班長牧山 武牧山 武京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本不整脈心電学会  日本小児循環器学会  日本心臓病学会  日本心不全学会

相澤 卓範相澤 卓範京都大学医学部京都大学医学部

循環器内科循環器内科青木 寿明青木 寿明大阪母子医療センター大阪母子医療センター

循環器内科循環器内科伊藤 薫伊藤 薫千葉大学大学院医学研究院千葉大学大学院医学研究院

先端データ医科学先端データ医科学伊藤 英樹伊藤 英樹

広島大学病院広島大学病院医療安全管理部医療安全管理部

今村 知彦今村 知彦京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科社会健康医学専攻予防医療学分野社会健康医学専攻予防医療学分野小澤 淳一小澤 淳一長岡赤十字病院長岡赤十字病院

小児科小児科柏 麻美柏 麻美新潟市民病院新潟市民病院

循環器内科循環器内科加藤 愛章加藤 愛章国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

小児循環器科小児循環器科

相庭 武司相庭 武司国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

臨床検査部臨床検査部大野 聖子大野 聖子国立循環器病研究センター国立循環器病研究センターメディカルゲノムセンターメディカルゲノムセンター森田 宏*森田 宏*岡山大学学術研究院岡山大学学術研究院

先端循環器治療学先端循環器治療学清水 渉清水 渉

新東京病院新東京病院心臓内科心臓内科

池田 隆徳池田 隆徳東邦大学医学部東邦大学医学部

循環器内科循環器内科加藤 浩一加藤 浩一

滋賀医科大学滋賀医科大学循環器内科循環器内科草野 研吾*草野 研吾*国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科笹野 哲郎笹野 哲郎

東京科学大学東京科学大学循環制御内科学循環制御内科学

志賀 剛志賀 剛東京慈恵会医科大学東京慈恵会医科大学

臨床薬理学臨床薬理学鈴木 博鈴木 博新潟大学医歯学総合病院新潟大学医歯学総合病院魚沼地域医療教育センター小児科魚沼地域医療教育センター小児科髙木 雅彦髙木 雅彦関西医科大学総合医療センター関西医科大学総合医療センター

不整脈治療センター不整脈治療センター髙橋 尚彦*髙橋 尚彦*大分大学医学部大分大学医学部循環器内科・臨床検査診断学講座循環器内科・臨床検査診断学講座

中島 忠中島 忠藤岡市国民健康保険鬼石病院藤岡市国民健康保険鬼石病院

内科内科中野 由紀子中野 由紀子

広島大学医学部広島大学医学部

循環器内科循環器内科林 研至林 研至金沢大学附属病院金沢大学附属病院

循環器内科循環器内科松山 高明松山 高明

昭和医科大学昭和医科大学法医学講座法医学講座

班員

協力員2026 年4 月13 日更新2026 年3 月20 日発行

日本循環器学会 / 日本不整脈心電学会 合同ガイドライン

2026 年改訂版

遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン

JCS/JHRS 2026 Guideline on Diagnosis and Management of Inherited Arrhythmias

吉田 葉子吉田 葉子大阪市立総合医療センター大阪市立総合医療センター小児循環器・不整脈内科小児循環器・不整脈内科

鎌倉 令鎌倉 令国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科川治 徹真*川治 徹真*

三菱京都病院三菱京都病院循環器内科循環器内科園田 桂子園田 桂子国立循環器病研究センター国立循環器病研究センターメディカルゲノムセンターメディカルゲノムセンター永瀬 聡*永瀬 聡*川崎医科大学総合医療センター川崎医科大学総合医療センター総合内科学3(循環器内科・腎臓内科)総合内科学3(循環器内科・腎臓内科)

改訂にあたって10

表1  推奨クラス分類10表2  エビデンスレベル11

第1章総論11 1. 定義,疫学,機序 ........................ 11図1 遺伝性不整脈の分子基盤と心筋活動電位12 2. 診断 .................................... 12 3. 遺伝学的検査,血縁者の検査,遺伝カウンセリング ...................... 13

3.1 遺伝学的検査 ........................ 13 3.2 血縁者の検査 ........................ 14 3.3 遺伝カウンセリング .................. 14 4. 治療 .................................... 14

第2章先天性QT 延長症候群(先天性LQTS) 15 1. 概論 .................................... 15目次

略語一覧.................................................................................................... 9

西村 基西村 基千葉大学医学部附属病院千葉大学医学部附属病院検査部・遺伝子医療部・検査部・遺伝子医療部・

がんゲノムセンターがんゲノムセンター二宮 由美子二宮 由美子独立行政法人国立病院機構独立行政法人国立病院機構鹿児島医療センター小児科鹿児島医療センター小児科長谷川 奏恵長谷川 奏恵

福井大学医学部福井大学医学部

循環器内科循環器内科福山 恵福山 恵地域医療機能推進機構地域医療機能推進機構

滋賀病院循環器内科滋賀病院循環器内科

村越 伸行村越 伸行筑波大学医学医療系筑波大学医学医療系

循環器内科循環器内科連 翔太連 翔太福岡市立こども病院福岡市立こども病院

循環器科循環器科村田 広茂村田 広茂

日本医科大学日本医科大学循環器内科循環器内科山形 研一郎山形 研一郎東京大学医学部附属病院東京大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科

芳本 潤芳本 潤静岡県立こども病院静岡県立こども病院

不整脈内科不整脈内科

今井 靖今井 靖自治医科大学自治医科大学臨床薬理学部門・循環器内科学部門臨床薬理学部門・循環器内科学部門北岡 裕章北岡 裕章高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学住友 直方住友 直方埼玉医科大学国際医療センター埼玉医科大学国際医療センター

小児心臓科小児心臓科堀江 稔堀江 稔滋賀医科大学滋賀医科大学

循環器内科循環器内科

外部評価委員

蒔田 直昌蒔田 直昌札幌禎心会病院札幌禎心会病院

循環器内科循環器内科吉永 正夫吉永 正夫独立行政法人国立病院機構独立行政法人国立病院機構鹿児島医療センター小児科鹿児島医療センター小児科

* ガイドライン作成に必要不可欠な人材であり,班員/ 協力員として参画したが,過去3 年間のCOI に「金額区分3/寄附講座所属」に該当する自己申告が含

まれることから,ガイドラインの公正性および透明性を担保するため,ガイドライン策定に関する議決権は有しない.

(構成員の所属は2026 年3 月現在)

2. 疫学 .................................... 15

2.1 有病率 .............................. 15 2.2 年齢 ................................ 16 2.3 性別 ................................ 16 2.4 人種・地域差 ........................ 16 3. 遺伝的背景 .............................. 16表3先天性LQTS の原因遺伝子17

図2 LQTS における遺伝型の分布17

4. 臨床症状・病態生理 ...................... 17図3先天性LQTS 患者にみられるtorsade(s) de points(TdP)

18 図4 LQT1,LQT2,LQT3 における臨床像の特徴18図5先天性LQTS における遺伝型別の代表的心電図所見

19 4.1 LQT1(原因遺伝子KCNQ1) .......... 19 4.2 LQT2(原因遺伝子KCNH2) .......... 19 4.3 LQT3(原因遺伝子SCN5A) .......... 20 4.4 Andersen-Tawil 症候群([ATS],LQT7,原因遺伝子KCNJ2) .................. 20 4.5 Timothy 症候群(TS),非Timothy 型LQTS(LQT8,原因遺伝子CACNA1C) .. 20 4.6 カルモジュリン関連LQTS (CALM-LQTS) ...................... 20 4.7 遺伝型不明LQTS .................... 21 4.8 その他 .............................. 21 5. 診断 .................................... 21

5.1 診断基準 ............................ 21表4 LQTS スコア(Schwartz スコア) 22

推奨表1先天性LQTS の診断21

5.2 診断方法 ............................ 22推奨表2 LQTS に対する遺伝学的検査23

図6先天性LQTS 診断フローチャート23表5 LQTS 遺伝型別にみた運動負荷時QTc 変化の特徴

24 6. 予後・リスク評価 ........................ 24

6.1 心電図 .............................. 24 6.2 その他の心電図所見 .................. 25 6.3 年齢・性別 .......................... 25図7先天性LQTS における心イベントリスク25 6.4 家族歴 .............................. 25 6.5 心イベントの既往と初発年齢 .......... 25 6.6 遺伝学的背景 ........................ 26 6.7 リスク層別化 ........................ 26 7. 治療(成人) ............................ 26

7.1 急性期治療 .......................... 26 7.2 予防的治療 .......................... 27表6 先天性LQTS 患者の運動または競技スポーツ参加の目安

28 図8先天性LQTS 患者の運動または競技スポーツ参加の目安(フローチャート)

29 推奨表3先天性LQTS に対するβ遮断薬27図9先天性LQTS に対する治療フローチャート30推奨表4先天性LQTS に対するβ遮断薬以外の薬剤28推奨表5先天性LQTS に対するICD 植込み30

推奨表6先天性LQTS に対する左心臓交感神経節切除術(LCSD)

31 8. 小児における注意点 ...................... 31

8.1 臨床像 .............................. 31 8.2 診断 ................................ 31 8.3 生活指導 ............................ 32 8.4 薬物治療 ............................ 32 8.5 非薬物治療 .......................... 32 9. 二次性/ 後天性QT 延長症候群 ............ 32

9.1 疾患概念 ............................ 32表7二次性・後天性LQTS のおもな原因33

図10 二次性・後天性LQTS の原因または修飾因子34

9.2 疫学 ................................ 32 9.3 診断・リスク評価 .................... 32 9.4 遺伝学的背景と発症機序 .............. 33 9.5 治療 ................................ 34

第3章ブルガダ症候群(BrS) 35 1. 概論 .................................... 35図11 BrS の心電図35 2. 疫学 .................................... 36

2.1 有病率 .............................. 36 2.2 年齢,性差,家族歴 .................. 36 2.3 予後 ................................ 36図12 BrS の予後36

図13 海外の研究も含めたBrS の予後37

3. 診断 .................................... 37

3.1 BrS 診断基準 ........................ 37図14 BrS の診断フローチャート38 3.2 診断のための追加検査 ................ 37図15 Na チャネル遮断薬負荷試験によるブルガダ心電図の出現

39 3.3 鑑別診断 ............................ 39表8 Brugada phenocopy を呈する病態39 4. 遺伝的背景・病態生理 .................... 40

4.1 遺伝的背景 .......................... 40図16 SCN5A バリアントおよび予後40

推奨表7 BrS の遺伝学的検査40

4.2 病態生理 ............................ 41 5. リスク層別化 ............................ 41

5.1 危険因子・リスク評価法 .............. 41 5.2 症候別のリスク評価 .................. 42図17 BrS のリスク評価43 5.3 他のサブグループ .................... 43 6. 治療 .................................... 44

6.1 生活指導 ............................ 44 6.2 薬物治療 ............................ 44表9 BrS に対する薬物治療44

推奨表8 BrS に対する生活指導と薬物療法44

6.3 植込みデバイス(ICD,ILR) .......... 45推奨表9 BrS に対するICD・ILR 適応45 6.4 カテーテルアブレーション ............ 46推奨表10  BrS のVF に対するカテーテルアブレーション

46 6.5 BrS の検査,治療方針 ................ 47図18 無症候性BrS の検査および治療指針47

図19 失神を有するBrS の検査および治療指針48図20 VF を有するBrS の治療指針48

第4章カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT) 49 1. 概論 .................................... 49図21 運動負荷時に記録された二方向性VT 49 2. 疫学 .................................... 49 3. 遺伝的背景・病態生理 .................... 49表10 CPVT の原因遺伝子50

図22 心筋リアノジン受容体(RyR2)模式図50推奨表11 CPVT における遺伝学的検査51

4. 診断 .................................... 51

4.1 臨床症状 ............................ 51 4.2 心電図診断 .......................... 51 4.3 負荷試験 ............................ 51 4.4 診断基準 ............................ 51表11 CPVT の診断51 4.5 鑑別診断 ............................ 51 5. リスク評価 .............................. 52 6. 治療 .................................... 52図23 CPVT の治療フローチャート53

6.1 急性期治療 .......................... 52推奨表12 CPVT によるVT/VF の急性期治療52 6.2 心室不整脈の予防 .................... 52推奨表13 CPVT による心室不整脈予防のための生活管理・薬物治療

54 表12 CPVT 患者の運動参加および競技復帰の目安54図24 CPVT 患者の運動参加および競技復帰の目安(フローチャート)

55 6.3 非薬物治療 .......................... 53図25 CPVT におけるVF・VT による頻回ICD 作動55

推奨表14 CPVT に対するICD 植込み56

7. 小児における特徴,リアルワールドにおける課題 .............. 56

第5章QT 短縮症候群(SQTS) 57 1. 概論 .................................... 57図26 SQTS の心電図57 2. 疫学 .................................... 57 3. 遺伝的背景・病態生理 .................... 57表13 SQTS の原因遺伝子58

推奨表15  SQTS における遺伝学的検査58

4. 診断 .................................... 58

4.1 臨床症状 ............................ 58 4.2 心電図診断・負荷試験 ................ 58 4.3 鑑別診断 ............................ 58 4.4 診断基準 ............................ 59推奨表16 SQTS の診断59 5. リスク評価と治療 ........................ 59

5.1 リスク評価 .......................... 59 5.2 治療 ................................ 59図27 SQTS に対する治療方針59

推奨表17 SQTS の治療60

第6章早期再分極症候群(ERS) 60 1. 概論 .................................... 60 2. 疫学 .................................... 61

2.1 有病率 .............................. 61表14 一般住民およびIVF 患者におけるER 有病率61 2.2 性差 ................................ 61 2.3 年齢 ................................ 61 2.4 家族歴 .............................. 61 2.5 予後 ................................ 61表15 一般住民におけるER と予後の関連62 3. 遺伝的背景 .............................. 62表16 ERS の原因遺伝子,蛋白,イオンチャネルへの影響

63 4. 診断 .................................... 63

4.1 臨床症状 ............................ 63 4.2 心電図診断 .......................... 63図28 ER 波形の分類63 4.3 ER の変動要因 ...................... 63 4.4 鑑別診断 ............................ 64 4.5 診断基準 ............................ 64表17 ER およびERS の診断基準64 5. リスク評価・治療 ........................ 64

5.1 リスク評価 .......................... 64図29 ERS に対する治療フローチャート65 5.2 治療 ................................ 66推奨表18 ERS に対するICD・ILR 適応66

第7章特発性心室細動(IVF) 67 1. 概論・疾患概念 .......................... 67 2. 疫学 .................................... 67 3. 遺伝的背景 .............................. 67図30 short-coupled variants of torsade de pointes(scTdP)の心電図

67 4. 治療 .................................... 68

第8章進行性心臓伝導障害(PCCD) 68 1. 概論 .................................... 68 2. 疫学 .................................... 68

2.1 一般人における心臓伝導障害の有病率 .. 68 2.2 小児における心臓伝導障害 ............ 69 2.3 神経筋疾患と関連するPCCD .......... 69 3. 遺伝的背景 .............................. 69

3.1 PCCD の原因遺伝子 .................. 70表18 PCCD の原因遺伝子70 4. 診断 .................................... 70

4.1 心臓伝導障害による症状・徴候 ........ 70 4.2 遺伝型による臨床経過・心臓伝導障害以外の臨床症状 .......... 70 4.3 診断基準の提唱 ...................... 70 4.4 検査と鑑別診断 ...................... 71 5. リスク評価 .............................. 71 6. 治療 .................................... 71推奨表19  PCCD に対するデバイス治療の適応71

第9章家族性心房細動(AF) 72 1. 概論 .................................... 72 2. 疫学 .................................... 72

3. 遺伝的背景 .............................. 72表19 AF において単一遺伝子異常として報告されている遺伝子

72 図31 AF に対する多民族ゲノムワイド関連解析(Manhattan plot)

73 4. 診断 .................................... 73 5. 治療 .................................... 74

第10章家族性洞不全症候群(SSS) 74 1. 概論 .................................... 74 2. 疫学 .................................... 75 3. 遺伝的背景 .............................. 75表20 家族性SSS のおもな原因遺伝子・領域75 4. 診断 .................................... 76 5. 治療 .................................... 76

第11章不整脈原性右室心筋症(ARVC) 77 1. 概論 .................................... 77 2. 疫学 .................................... 77 3. 遺伝的背景 .............................. 77図32 介在板とデスモゾームを含む構造蛋白78

表21 ARVC の原因遺伝子・保有率・表現型の特徴78推奨表20 ARVC における遺伝学的検査79

4. 診断 .................................... 79

4.1 臨床経過・症状 ...................... 79 4.2 診断基準 ............................ 79表22 ARVC の診断基準80 4.3 画像・組織診断 ...................... 79図33 ARVC の経胸壁心エコー図像81

図34 ARVC の心臓MRI 像81図35 ARVC の病理所見82

4.4 心電図診断 .......................... 81図36 ARVC で記録される心電図82 4.5 負荷試験 ............................ 82 4.6 鑑別診断 ............................ 83 5. 治療・リスク評価 ........................ 83

5.1 心臓突然死に関するリスク評価 ........ 83推奨表21 ACM/ARVC のICD 植込み83

図37 ARVC におけるICD 植込み適応フローチャート83

5.2 二次予防 ............................ 83 5.3 一次予防 ............................ 83 5.4 治療方針 ............................ 84推奨表22 ARVC の生活指導および不整脈治療84

第12章ラミン心筋症85 1. 概論 .................................... 85 2. 疫学 .................................... 85

2.1 有病率・性差 ........................ 85 2.2 経過と予後 .......................... 85図38 ラミン心筋症の臨床経過85 3. 遺伝的背景 .............................. 86図39 ラミン心筋症の発症機序86 4. 診断 .................................... 87

5. リスク評価 .............................. 87図40 ラミン心筋症におけるICD/CRT-D 植込み適応フローチャート

87 6. 治療 .................................... 88推奨表23 ラミン心筋症の治療88

第13章予期せぬ突然死(SUD)/ 予期せぬ乳幼児突然死(SUDI) 89 1. 概論・疾患概念 .......................... 89 2. 疫学 .................................... 89 3. 遺伝的背景,遺伝学的検査の意義,予防への取り組み ................................ 90

第14章先天性LQTS,CPVT 女性患者の妊娠,出産,産褥期における注意点90 1. 概略 .................................... 90 2. 薬物治療 ................................ 91図41 先天性LQTS 女性患者における遺伝型および妊娠期別の心イベント発生率91

推奨表24 先天性LQTS またはCPVT 女性患者の妊娠,出産,産褥期の管理

91 3. 非薬物治療 .............................. 92 4. 注意点 .................................. 92

4.1 妊娠悪阻 ............................ 92 4.2 胎児の観察 .......................... 92 4.3 分娩・出産 .......................... 92 4.4 新生児の観察 ........................ 93

第15章市民・患者への情報提供94 1. 学校心臓検診でQT 延長を指摘されました.どうしたらよいですか? .......................................... 94 2. QT 延長症候群,カテコラミン誘発多形性心室頻拍と診断された場合,運動制限は必要ですか?スポーツは続けられますか? ........................................................ 94 3. 会社の健診でブルガダ型心電図といわれました.どうしたらよいですか? ...................................... 95 4. 若年性突然死の血縁者がいます.不整脈は遺伝しますか?どうしたらよいですか? .............................. 96

付表97付表1 遺伝性不整脈における遺伝学的検査の対象遺伝子 ........................................................ 97付表2 健診で指摘された無症候性LQTS・BrS 疑い例の評価とフォロー .......................................... 98付表3 LQTS で避けるべき薬剤 .............................................................................. 99付表4 BrS で避けるべき薬剤 .............................................................................. 100付表5 遺伝性不整脈に対する薬物治療(内服薬)の処方例 .................................................... 101付表6 LQTS, CPVT, BrS の急性期治療 .................................................................... 102付表7 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ............................................................ 103

文献...................................................................................................... 105

(無断転載を禁ずる)

略語一覧ACM arrhythmogenic cardiomyopathy不整脈原性心筋症

ACMG American College of Medical Genetics and Genomics米国臨床遺伝・ゲノム学会AE3 anion exchanger 3アニオン交換輸送体3 AED automated external defibrillator自動体外式除細動器AF atrial fibrillation心房細動APHRS Asia Pacific Heart Rhythm Societyアジア太平洋不整脈学会ARVC arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy 不整脈原性右室心筋症ATS Andersen-Tawil syndrome Andersen-Tawil 症候群BrS Brugada syndromeブルガダ症候群CALM- LQTS calmodulin-related long QT syndromeカルモジュリン関連LQTS

CPVT catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiaカテコラミン誘発多形性心室頻拍CRT-D cardiac resynchronization therapy defibrillator両室ペーシング機能付き植込み型除細動器CRDS calcium release deficiency syndromeカルシウム放出不全症候群DCM dilated cardiomyopathy拡張型心筋症EHRA European Heart Rhythm Association欧州不整脈学会EPS electrophysiological study電気生理学的検査

ER early repolarization早期再分極ERS early repolarization syndrome早期再分極症候群ESC European Society of Cardiology欧州心臓病学会EV-ICD extravascular implantable cardioverter defibrillator血管外植込み型除細動器FGR fetal growth restriction胎児発育不全GWAS genome wide association studyゲノムワイド関連解析HCM hypertrophic cardiomyopathy肥大型心筋症HR hazard ratioハザード比

HRS Heart Rhythm Society米国不整脈学会ICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器ILR implantable loop recorder植込み型ループレコーダIVF idiopathic ventricular fibrillation特発性心室細動JLNS Jervell and Lange-Nielsen syndrome Jervell and Lange- Nielsen 症候群

LAHRS Latin America Heart Rhythm Societyラテンアメリカ不整脈学会LCSD left cardiac sympathetic denervation左心臓交感神経節切除術LQTS long QT syndrome QT 延長症候群LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率NGS next generation sequencer次世代シーケンサーNSVT nonsustained ventricular tachycardia非持続性心室頻拍PCCD progressive cardiac conduction disturbance進行性心臓伝導障害PVC premature ventricular contraction心室期外収縮RCT randomized controlled trial無作為化比較試験RVEF right ventricular ejection fraction右室駆出率RWS Romano-Ward syndrome Romano-Ward 症候群RyR2 ryanodine receptor 2心筋リアノジン受容体

SAD sudden arrhythmic death不整脈突然死

SCD sudden cardiac death心臓突然死S-ICD subcutaneous implantable cardioverter defibrillator皮下植込み型除細動器SIDS sudden infant death syndrome乳幼児突然死症候群SQTS short QT syndrome QT 短縮症候群SR sarcoplasmic reticulum筋小胞体

SSS sick sinus syndrome洞不全症候群SUDI sudden unexpected death in infancy予期せぬ乳幼児突然死SUD sudden unexpected/ unexplained death予期せぬ/ 説明できない突然死TdP torsade(s) de pointesトルサードドポアントTpTe T wave peak-to-end interval T 波頂点-T 波終末部間隔TS Timothy syndrome Timothy 症候群TV-ICD transvenous implantable cardioverter defibrillator経静脈植込み型除細動器TWA T wave alternans T 波オルタナンスVF ventricular fibrillation心室細動

VT ventricular tachycardia心室頻拍

改訂にあたって

遺伝性不整脈は心臓突然死の重要な原因の1 つであり,とくに若年者や明らかな器質的心疾患を認めない症例において,その一因を占める.それまで元気に日常生活を送っていた若年者が,致死性不整脈により突然死に至る場合もあり,社会的にも重要な課題である.わが国では,従来,学校心電図検診や職域健診が体系的に実施されており,近年は自動体外式除細動器(AED)の普及や救急医療体制の整備を背景として,突然死への対応や予防の重要性が社会的に広く認識されている.

さらに近年,遺伝子解析技術の進歩と臨床・基礎研究の進展により,遺伝性不整脈の病態に関する理解は大きく深まり,診断および治療戦略の考え方も発展してきた.これにともない,遺伝学的検査の普及やリスク層別化に関するエビデンスの蓄積を背景に,遺伝性不整脈の診療にはより個別化された対応が求められるようになっている.また,致死性不整脈の予防のみならず,家族スクリーニングや遺伝カウンセリングの重要性についても,国内外で認識が一層高まっている.これらの知見を踏まえ,遺伝性不整脈患者の早期診断と適切な治療による突然死予防を目的とした診療の標準化は重要な課題である.あわせて,将来の発症リスクを有する家族も考慮した包括的な診療が求められる.

本ガイドラインは,遺伝性不整脈疾患の診断・リスク評価・治療方針について,「遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017 年改訂版)」1)を基盤とし,現在のエビデンスおよび専門家コンセンサスにもとづき整理し,臨床現場での診療の標準化を目的として作成されたものである.本ガイドラインでは遺伝性不整脈として,先天性QT 延長症候群(LQTS),Brugada 症候群(BrS),カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT),QT 短縮症候群(SQTS),早期再分極症候群(ERS),特発性心室細動(IVF),進行性心臓伝導障害(PCCD),家族性心房細動(AF),家族性洞不全症候群(SSS),ならびに遺伝性不整脈が一因となりうる突然死症候群(SUD/SUDI)を対象に含めた.また,不整脈原性右室心筋症(ARVC)およびラミン心筋症については,本来は原発性心筋症に分類されるが,不整脈が臨床的に重要な位置を占める疾患群であることを踏まえ,遺伝性不整脈の診療対象に含めた.近年,遺伝性不整脈患者の運動・スポーツ活動について

は,国際的な動向として,一律の運動制限ではなく,専門的評価と共同意思決定(shared decision making)にもとづき個別に判断する考え方が示されている.本ガイドラインではこれらの動向を踏まえ,LQTS およびCPVT 患者における運動・スポーツ活動の指針を表として整理した.さらに,LQTS およびCPVT の女性患者における妊娠,出産,産褥期の管理についても章を設け,治療継続の重要性を含めた留意点および指針を示した.巻末には,遺伝性不整脈の診療において比較的遭遇することが多い事項(遺伝学的検査の対象遺伝子,健診で指摘されたLQTS 疑い・BrS疑い例への対応,避けるべき薬剤,内服治療の処方例,急性期治療)について,日常診療で参照しやすいよう要点を整理した付表を掲載した.

本ガイドラインでは,従来の方法に準じて,各診断法・治療法の適応に関する推奨の程度を推奨クラスI,IIa, IIb,III(No benefit,Harm)に分類し,その根拠となるエビデンスレベルをA,B,C として示した(表1,2).遺伝性不整脈は希少疾患を多く含み,エビデンスの性質も多様であることから,Minds にもとづく推奨グレード分類は採用していない.

本ガイドラインは,日本循環器学会学術委員会の要請にもとづき,ガイドライン作成委員会の班員および協力員の執筆・校正・討議を経て作成された.加えて,外部評価者による査読および助言を反映し,わが国における遺伝性不表1 推奨クラス分類

クラスI評価法・治療が有用,有効であることについて証明されているか,あるいは見解が広く一致している.クラスIIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高い.クラスIIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない.クラスIII No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している.

クラスIII

Harm評価法・治療が有用でなく,ときに有害となる可能性が証明されているか,あるいは有害との見解が広く一致している.

整脈の診療指針を示すものである.ガイドライン作成組織構成員の利益相反(COI)は巻末の付表に掲載した.改訂にあたっては,既存の日本循環器学会合同研究班による各ガイドラインとの整合性に配慮しつつ,診断技術や治療法の進歩にともなう新たな知見,ならびに近年報告された重要なエビデンスを反映した.また,わが国におけるレジストリ研究の知見も取り入れ,わが国の診療実態にも配慮した推奨を提示した.本ガイドラインが臨床現場における遺伝性不整脈診療の一助となることを期待する.今後,新たな知見の集積に応じて適宜改訂されることが望まれる.

表2 エビデンスレベル

レベル A複数の無作為化介入臨床試験またはメタ解析で実証されたものレベル B単一の無作為化介入臨床試験または無作為化介入でない大規模な臨床試験で実証されたものレベル C専門家および/ または小規模臨床研究(後ろ向き研究および登録を含む)で意見が一致したもの

第1章 総論

1 定義,疫学,機序

遺伝性不整脈は,心筋細胞の電気的興奮および刺激伝導を担う分子機構に関与する遺伝子,すなわち心筋イオンチャネルおよびその関連蛋白(調節蛋白,細胞間結合蛋白,細胞骨格関連蛋白など)をコードする遺伝子の病的バリアントに起因し,明らかな器質的心疾患を認めない,もしくは軽微であるにもかかわらず,心室・上室不整脈や心臓突然死をきたしうる疾患群を指す.海外では,inherited arrhythmia syndrome(IAS),inherited primary arrhythmia syndrome(IPAS),primary electrical diseaseなどの名称で総称されている2, 3).

本ガイドラインでは,遺伝性不整脈として,先天性LQTS, BrS,CPVT,SQTS,ERS,IVF,PCCD,家族性AF,家族性SSS,ならびに遺伝性不整脈が一因となりうる突然死症候群(SUD/SUDI)を対象に含めた.ARVC およびラミン心筋症は,原発性心筋症に分類されるものの,器質的心機能異常が軽微な段階から重症不整脈をきたしうること,また不整脈が臨床経過や予後に大きく影響する点を踏まえ,遺伝性不整脈スペクトラムの一部として本ガイドラインの対象に含めた.遺伝性不整脈はまれな疾患と考えられてきたが,近年の

疫学研究により,一般集団において一定の有病率で存在することが明らかとなっている.先天性LQTS の有病率は約2,000 人に1 人と推定され4, 5),BrS も心電図所見にもとづく調査により約2,000 ~5,000 人に1 人と報告されている5, 6).とくに東アジアで有病率が高く,日本人成人では0.1~0.3% とされている7-9).

また,遺伝性不整脈は心臓突然死の重要な背景因子の1つである.心臓突然死は,米国で年間約20 ~45 万人,欧州で約30 万に及ぶと報告されており10, 11),その約70 ~ 80% は冠動脈疾患などの器質的心疾患に起因する12).若年者では器質的心疾患に起因する割合が低下し,原因不明あるいは不整脈性突然死の比率が相対的に高いと考えられている.わが国における心臓突然死は年間約8 ~9 万人と推計されており,院外心停止レジストリ研究により発生実態が報告されている12, 13).国内の地域疫学調査では,5 ~ 19 歳の若年者突然死発生率は年間約2 ~3/10 万人で14),剖検で明らかな器質的心疾患を認めない突然死が約20 ~ 40% を占め,その一部にLQTS,BrS,CPVT などの遺伝性不整脈が含まれることが示されている15).さらに原因不明突然死例を対象とした遺伝学的剖検(molecular autopsy)研究では,不整脈関連遺伝子の病的バリアントが海外で約20% 前後16, 17),日本人集団でも約10 ~20% に同定されており18-21),遺伝性不整脈が若年者突然死や器質

的心疾患を認めない突然死において重要な役割を果たしていることが示されている.

遺伝性不整脈の発症機序の基本は,心筋細胞の電気的興奮および刺激伝導を担う分子機構の機能異常にある. Na,K,Ca チャネルおよびその調節蛋白に加え,細胞間結合蛋白,細胞骨格関連蛋白,転写因子などをコードする遺伝子における病的バリアントは,活動電位の形成,再分極過程,局所的な伝導様式に影響を及ぼし,不整脈発生の基盤となる(図1).

近年,遺伝性不整脈の病態は,かならずしも単一の病的バリアントのみで規定されるものではなく,ポリジェニックリスクスコアに代表される複数の遺伝子バリアントによる多因子的機序が提唱されており22, 23),臨床表現型の多様性(clinical variability)や家系内における浸透度(penetrance)の差を理解するうえで重要である.さらに,非DNA コード領域の遺伝子バリアントに起因する遺伝子発現制御異常が不整脈発症に関与しうることや24),BrS において右室流出路心外膜側の線維化などの構造的変化が電気生理学的異常と相まって,不整脈基質となりうることが報告されている25-27).

以上より,遺伝性不整脈は,単一の病的バリアントにより発症する症例から,複数の遺伝的要因や電気生理学的・構造的基質が関与する症例までを含む疾患スペクトラムと

して理解する必要がある.

2 診断

遺伝性不整脈の診断は,臨床的診断と遺伝学的診断から成り立つが,原則として臨床的診断が優先される.たとえば先天性LQTS では,LQTS スコア(Schwartz スコア)3.5点以上または繰り返す12 誘導心電図でQTc ≧500 ms を認める場合,BrS であればコブド型ST 上昇をともなう特徴的心電図所見,ARVC では診断基準であるTask Force Criteria などが用いられる(各疾患の診断基準については各論を参照).一方,近年の遺伝学的検査技術の進歩により,かならずしも臨床診断基準を満たしていない段階であっても,病的バリアントの同定を契機として診断に至る症例が増加している.原因遺伝子や遺伝学的検査の適用については各論において詳述する.

診断に至る契機としては,動悸,めまい,失神,VF/ 心停止などの症状を呈して医療機関を受診する場合と,無症状であっても学校・職場検診における心電図異常や家族解

筋小胞体細胞質

核DSG2 PKP2 DSC2 DSP

デスモゾーム

T 管

CaM細胞膜

細胞間隙

核膜

PLB

I Na I Kr I Ks I K1 I to

Na +

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+

Na +

K+ K+ K+ K+

I CaL

ラミンA/C

NCX

Ca 2+

RyR2

LQT3/BrS PCCD SSS/AF LQT2 SQT1 LQT1 SQT2 ATS SQT3 ERS

IVF

LQT8 (TS)

DCM PCCD SSS AF

CPVT ARVC

CALM- LQTS SERCA2

CASQ2

心筋細胞活動電位

心電図

延長短縮

I to I Na

QT間隔EAD DAD

R

P

Q S T

I CaL

I Kr

I Ks

I K1活動電位持続時間-90mV

+30mV

図1 遺伝性不整脈の分子基盤と心筋活動電位左:心筋活動電位とイオンチャネル電流(心室筋).右:遺伝性不整脈に関わる心筋細胞関連分子.赤字は関連する遺伝性不整脈・心筋症. EAD:早期後脱分極,DAD:遅延後脱分極,I Na:心臓Na チャネル電流,I to:一過性外向きK 電流,I CaL:L 型Ca チャネル電流,I Ks:遅延整流性K 電流(緩徐成分),I Kr:遅延整流性K 電流(速成分),I K1:内向き整流性K 電流,NCX:Na

+/Ca2+交換輸送体,RyR2 :心筋リアノジン受容体,CaM:カルモジュリン,CASQ2:カルセクエストリン2,SERCA2:筋小胞体カルシウムATP アーゼ2,PLB:ホスホランバン, DSG2:デスモグレイン2,PKP2:プラコフィリン2,DSC2:デスモコリン2,DSP:デスモプラキン

析を契機として診断される場合とがある.先天性LQTS やCPVT では,運動や興奮を契機とした失神が多く,BrS では夜間・安静時に心イベントが発生しやすいなど,疾患ごとに特徴的な発症状況を呈する.家族歴(できれば3 親等まで)の聴取はきわめて重要であり,かならず家系図の作成を行う.突然死(とくに40 歳以下の若年者,溺水や交通事故によるものを含む),てんかんと診断されていた症例,若年でのペースメーカ植込み,心不全の既往などにはとくに注意を要する3, 28).また,QT 延長やブルガダ型心電図変化,不整脈を惹起しうる薬剤の使用歴についても確認が重要である.

身体所見は多くの遺伝性不整脈では正常であるが, LQTS の一部の遺伝型では感音性難聴,特異的顔貌,四肢異常などの随伴所見を認めることがあり,身体診察も診断上重要である.検査としては12 誘導心電図が基本であるが,QT 間隔やJ 波,ST-T 波形態には日内・日差変動があるため,複数回の記録による評価が推奨される.24 時間ホルター心電図やイベント心電図は不整脈の検出や症状との関連評価に有用である.これらの検査でも原因が特定できない失神を繰り返す症例では,致死性不整脈のリスクを評価したうえで,ただちにICD の適応とならない場合には,植込み型ループレコーダ(ILR)による長期心電図モニタリングが原因検索に有用である.トレッドミル運動負荷試験はLQTS およびCPVT の診断に有用である.一方,Naチャネル遮断薬による薬物負荷試験は,自然発生のコブド型ST 上昇を認めないもののBrS が強く疑われる症例において実施され,コブド型心電図が誘発された場合には診断が確定する.これらの誘発試験は致死性心室不整脈を誘発する危険性があるため,専門医の監視下で実施すべきである.また,電解質異常(K+,Mg2+など)は不整脈発生や心電図所見に影響を及ぼすため,あわせて評価を行う.

遺伝性不整脈では原則として明らかな器質的心疾患を認めないが,二次性不整脈や他の心疾患を除外する目的で画像診断は重要である.心臓超音波検査や心臓MRI はARVC /不整脈原性心筋症(ACM)やラミン心筋症の診断に有用である.電気生理学的検査(EPS)は,遺伝性不整脈の診断ではルーチンに行われないが,BrS では限られた症例においてEPS による不整脈誘発性の評価がリスク層別化の参考として用いられることがある.なお,遺伝性不整脈の発症および表現型は,遺伝的要因のみならず,年齢・性別・環境要因が関与するため,診断に際してはこれらの点を踏まえた総合的判断が必要である. 3 遺伝学的検査,血縁者の検査, 遺伝カウンセリング

遺伝性不整脈において,遺伝学的検査や遺伝カウンセリングは,診断,治療方針の選択,予後予測,患者および家族の疾患理解,さらに家族の健康管理において重要な役割を果たす.これらの基本的な考え方,目的,有用性および留意点については,「2024 年改訂版心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」29)を参照されたい.本章では同ガイドラインにもとづき,遺伝性不整脈に特有のポイントについて概説する.なお遺伝学的検査で同定されたバリアントは,米国臨床遺伝・ゲノム学会(ACMG)の基準にもとづき,病的(pathogenic: P)・病的の可能性が高い(likely pathogenic: LP)・病的意義不明(variant of unknown significance: VUS)・良性の可能性が高い(likely benign)・良性(benign)に分類される.ただし本ガイドラインでは,疾患の原因と考えらえるバリアント(P,LP,および一部のVUS)を「病的」と表現しており,ACMG ガイドラインの分類とはかならずしも一致しない点に留意されたい.

3.1 遺伝学的検査

生殖細胞系列の遺伝情報は生涯変化せず,将来の疾患発症リスクを予測しうるとともに,血縁者間で共有され,子孫に受け継がれる可能性がある.この特性を踏まえ,遺伝学的検査の実施時には,十分な説明とインフォームドコンセントを行うとともに,原則として遺伝カウンセリングが必要である.

遺伝学的検査には,分子遺伝学的診断法,遺伝生化学的診断法,細胞遺伝学的診断法の3 種類があるが29),遺伝性不整脈では主として分子遺伝学的診断法が用いられる.

一般的には,末梢白血球からゲノムDNA を抽出し,現在は多数の遺伝子を同時に解析可能な次世代シーケンサー(NGS)を用いた解析が主流となっている.NGS 解析は,解析範囲により1疾患関連遺伝子に限定したパネル解析,2すべてのエクソン領域を解析する全エクソン解析,3全ゲノム領域を解析する全ゲノム解析に大別される.遺伝性不整脈の診療においては,まず疾患関連遺伝子パネル解析が用いられることが多い.一方で,特定の遺伝子やバリアントを対象とする場合や,NGS で同定されたバリアントの確認目的には,従来法であるサンガー法が

用いられる.また,比較的大きな欠失や重複などのコピー数多型は,NGS データ解析で推定されるほか,アレイCGH(comparative genomic hybridization)法やMLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)法で評価される.近年では,より複雑な構造バリアントの同定にロングリード型NGS が用いられる場合もある.このような検査法で同定されたバリアントは,一般集団での頻度,既知の知見,機能的影響などを総合的に評価したうえで疾患との関連が検討され,結果が依頼者に報告される.

3.2 血縁者の検査

発端者に疾患の原因となる病的バリアントが同定された場合,血縁者にも遺伝学的検査を行い,当該バリアントの有無を確認すること(カスケードスクリーニング)は,未発症者の発症予防や早期診断・早期介入の観点から重要な意義を有する.家系図を作成し,家系内の臨床所見を確認するとともに,発症リスクのある血縁者について遺伝学的検査を検討する.遺伝性不整脈では,バリアントを保持者が未発症である場合もあり,臨床所見のみで将来の発症リスクを判断することは困難である.CPVT やラミン心筋症では浸透率(バリアント保持者が発症する割合)が高く, LQTS の浸透率は中等度とされており,遺伝学的検査の結果にもとづいて,未発症段階から生活指導や治療介入を検討できる.

一方で,遺伝学的リスクが明らかになったとしても,発症時期や重症度を個別に予測することはできない.そのため,検査の意義と限界,留意点について十分に説明したうえで,専門家による遺伝カウンセリングを併用することが推奨される29, 30).

3.3 遺伝カウンセリング

3.3.1 循環器専門医による遺伝学的検査の提出

遺伝性不整脈のうち,先天性LQTS に対する遺伝学的検査は保険適用されており,保険医療機関であれば特定の施設基準なしに遺伝学的検査を提出可能である*.先天性LQTS の有病率はおよそ2,000 人に1 人(0.05%)

4)と推定

され比較的有病率が高く,循環器診療の現場ですでに遺伝学的検査が広く実施可能となっている.一方,LQTS 以外の遺伝性不整脈やARVC,ラミン心筋症などに対する遺伝学的検査は保険適用されておらず,自費または研究として医療機関や研究機関で行わざるをえない状況である(実施

施設については,全国遺伝子医療部門連絡会議ホームページなどを参照).ただし,遺伝学的検査の実施は保険適用の有無にかかわらず,遺伝子医療部門(遺伝カウンセリング)と連携した対応が重要である.診断目的で実施される遺伝学的検査については,厚生労働大臣が定める施設基準に適合しているものとして,地方厚生局長などに届け出た保険医療機関,もしくは登録衛生検査所で実施される必要がある.

3.3.2 循環器診療部門と遺伝子医療部門協働の必要性

LQTS をはじめとする遺伝性不整脈は,未発症段階であっても早期診断・介入により予後改善が期待できる,いわゆるactionable な遺伝性疾患である31).多くが常染色体顕性(優性)遺伝形式であることから,遺伝学的検査は未発症血縁者に対する診断(カスケードスクリーニング)として有用性が高い.そのため検査提出前から,循環器科主治医と遺伝子医療部門の臨床遺伝専門医・臨床遺伝カウンセラーおよび遺伝看護専門看護師らと協働し,対応を計画しておくことが望ましい.近年は解析対象遺伝子数の増加により,結果の解釈が高度化しており,この点からも遺伝子医療部門(遺伝カウンセリング)との協働が必要となっている.

3.3.3 長期医療と多部門間連携

遺伝情報は生涯不変であるが,発症リスクは年齢や環境要因の影響を大きく受ける.いわゆる精密医療の時代となり発症・重症化予防が可能となった現在,小児期(とくにスポーツ指導),成人期,妊娠・出産期など,患者のライフステージに応じた長期的視点での医療連携が不可欠である.小児循環器,循環器内科,産科,遺伝子医療部門が継続的に協働し,遺伝学的検査結果についても電子カルテなどを通じて適切に共有することが重要である.

4 治療

遺伝性不整脈の一部は,無症状で日常生活に支障がない場合であっても,致死性不整脈による心臓突然死をきたすリスクを有するため,その予防が治療のもっとも重要な目的である.一方で,すべての患者が高リスクというわけではなく,正確な診断と適切なリスク評価にもとづき,個々の症例に応じた治療方針を決定する必要がある.

治療として,運動制限などの生活指導,β遮断薬などの

* 検査提出には適切な病名付与が必要である.

薬物治療,ならびに高リスク例に対するデバイス治療などがある.デバイス治療としては,心臓突然死予防を目的とした植込み型除細動器(ICD)や心不全治療を兼ねた両室ペーシング機能付き植込み型除細動器(CRT-D)がある32, 33).またβ遮断薬治療に抵抗性のLQTS やCPVT などに対しては,左心臓交感神経切除術(LCSD)が選択される場合もある.適切な治療法は,疾患の種類,症状の有無,突然死の家族歴,各種検査所見などを総合的に考慮して判断される.各疾患・遺伝型・病態に応じた運動制限,薬物治療およびデバイス治療の具体的な適応については各論を参照されたい.

遺伝性不整脈では,遺伝学的検査結果が診断のみならずリスク評価や治療法選択にも影響するようになってきている.病歴や家族歴などの臨床所見に加え,遺伝型やバリ

アント情報を踏まえた,より個別化された治療選択が可能となりつつある.一方で,臨床診断(表現型)と遺伝学的診断(遺伝型)がかならずしも一致しない場合もあり,両者を総合したリスク評価にもとづく治療選択が求められる.さらに,遺伝性不整脈は若年で診断されることが多く,学校生活,就労,スポーツ活動,家族関係などの社会的背景にも十分配慮したうえで治療方針を決定することが重要である.多くの遺伝性不整脈は,現時点の医療では根治が困難であり,治療や経過観察は生涯にわたり継続される.そのため,患者および家族に対して十分なインフォームドコンセントと遺伝カウンセリングを行うことが,治療継続や長期予後の改善につながると考えられる29, 30).

第2章 先天性QT延長症候群(先天性LQTS)

1 概論

QT 延長症候群(LQTS)は,心電図QT 間隔の延長とおもに運動やストレスなどがきっかけでトルサードドポアント(TdP)とよばれる多形性心室頻拍(VT)やVF を生じ,失神や突然死を引き起こす症候群である34, 35)(図1).一般に初発症状は若年(学童~思春期)に多いが,成人以降も発症リスクはあり,小児から成人に至るまで幅広い年齢層に患者を認める36).LQTS の多くは常染色体顕性(優性)遺伝形式をとる.LQTS の約7 割に心筋イオンチャネルやそれに関連する蛋白をコードする遺伝子に病的バリアントが同定されており,LQTS の診断における遺伝学的検査の役割はきわめて重要である37).

以前は先天性(congenital)と後天性・2 次性(acquired)に分けて考えられていたが,原因遺伝子に病的バリアントを有する先天性LQTS の約3 割はQT 間隔が正常であり38),一方,後天性LQTS と診断された患者の3 割に先天性LQTS の原因となるバリアントを認めることから39),両者の区別はあいまいとなりつつある.近年では,LQTS 関連

遺伝子の種類,バリアントごとに予後が異なることが示されており,治療方針にも影響する.最新のエビデンスにもとづき,わが国におけるLQTS 患者の適切な診断と治療を実施するための指針が求められる.

2 疫学

2.1 有病率

先天性LQTS の有病率は,イタリアの心電図スクリーニングと遺伝学的検査の結果では,新生児約2,000 人に1 人(0.05%)であり4),わが国の乳児1 ヵ月健診における4,285人を対象としたスクリーニングでは,4 人(0.09%)に継続してQT 延長(QTc ≧470 ms)を認めた40).すなわち,先天性LQTS の有病率は新生児1,000 ~2,000 人に1 人と考えられる.一方,わが国の小中学生7,961 人を対象としたコホート研究では,先天性LQTS 確定(LQTS スコア

[Schwartz スコア]≧3.5)が3 人(0.038%),疑い(同1.0 ~3.0)が8 人(0.10%)であり,約1,000 人に1 人の割合であった41).

2.2 年齢

先天性LQTS の失神や突然死など初回心イベントは,乳児期から成人期まで幅広い年齢に認められる.臨床診断される患者は学童期から思春期に多く,発症年齢は男性8 ± 7 歳,女性14 ± 10 歳といわれ,わが国の診断年齢(中央値)は14 歳である36, 42, 43).ただし発症年齢やリスクは,遺伝子やバリアントによって異なる.胎児・新生児期から乳児期早期にTdP や房室ブロックをともなって発症する重症例の多くは,LQTS2 型(LQT2)またはLQTS3型(LQT3)であるが,まれにLQTS8 型(LQT8)(Timothy症候群) 44, 45)やCALM1~3 遺伝子が原因のLQTS もある46, 47)(後述).

一方,LQTS 患者は成人後も決して心イベントのリスクが消失するわけではない.とくに女性や失神の既往, LQT3 例では40 歳を超えてもイベントリスクが高いといわれる48).また2 次性LQTS 患者でも約1/3 にLQTS 関連の遺伝子にバリアントがみつかり39),高齢者ほど何らかの2 次的要因を合併した際にQT 延長が顕在化し,TdP を生じると考えられる49).

2.3 性別

性差はLQTS 患者のリスクにおいて重要な因子である.小児期(13 歳まで)では男児の方が女児より致死性イベントリスクが高い50, 51),とくにLQTS1 型(LQT1)の男児でリスクが高いといわれる.しかし思春期以降,15 歳を超えると初回心イベント発症率は女性の方が高くなり52, 53),とくに女性のLQT2 患者のリスクが高くなる54, 55).理由として,女性ホルモン(エストロゲン)はQT 延長に作用し56),性周期や周産期におけるQT 間隔の変化に関係し57),催不整脈性を高める可能性が考えられる.とくにLQT2 の女性では性周期とQT 間隔に関連が認められ,プロゲステロン/ エストロゲン比が高いほどQTc が短いとされる58).逆にテストステロンはQT 短縮に関与すると考えられ59, 60),思春期以降では一般的に男性が女性よりQT 間隔(QTc)が短い61).なお男性でも前立腺癌,前立腺肥大,脱毛症に対するホルモン療法でQT 間隔が延長することがある62, 63).このような理由で,とくに思春期~成人における先天性LQTS 患者は女性に多い傾向にあり,女性が後天性LQTS (後述)のリスクにもなる. 2.4 人種・地域差

QTc には人種差があるといわれ,たとえばハワイの住民1,415 人を対象とした安静時12 誘導心電図の解析では,日系人は白人に比べQTc が有意に長いといわれている64). LQTS 関連遺伝子の病的バリアントには人種差・地域差があり,たとえばLQT1 の原因であるKCNQ1 のバリアントの種類・頻度は日本人と欧米人で異なる65).LQT3 の原因であるSCN5A のバリアント,E1784K も日本人では沖縄や南九州地方に多い66).またQT 間隔に影響を与えるコモンバリアント(遺伝子多型) 67)も,その有病率は人種や地域によって異なる68).すなわちQT 間隔の人種・地域差の原因の1 つにはおのおのの遺伝子バリアントの違いが関係している可能性がある.

3 遺伝的背景

先天性LQTS では,診断が確定された患者の約75% に原因遺伝子の病的バリアントが同定される.ほとんどは常染色体顕性(優性)遺伝形式で,感音性難聴をともなわないRomano-Ward 症候群(RWS)だが,まれに常染色体潜性(劣性)遺伝で感音性難聴をともなうJervell and Lange- Nielsen 症候群(JLNS)も認める.1995 年~1996 年にRWS のLQT1,LQT2,LQT3 の原因遺伝子としてKCNQ1 69),KCNH2 70),SCN5A 71)が相次いで報告された.これまでに17 種類の遺伝子が関連遺伝子として報告されたが,かならずしもこれらすべてが先天性LQTS の確実な原因遺伝子とはいえない72-74).実際にLQTS 患者の遺伝学的検査で同定される遺伝子の9 割はKCNQ1, KCNH2,SCN5A であり36, 75),この3 遺伝子の他にカルモジュリンの遺伝子であるCALM1,CALM2,CALM3 とTRDN がLQTS の原因遺伝子として確実とされた74).その他ではKCNE1,KCNJ2,CACNA1C が先天性LQTSあるいはその関連疾患の原因遺伝子とされている76).また, JLNS の原因遺伝子として,それぞれKCNQ1,KCNE1が確実とされている(表3) 74).わが国のLQTS レジストリ3,770 人における遺伝学的解析で同定された遺伝型の分布を図2 36)に示す.

先天性LQTS の浸透率は100% ではなく,病的バリアントを有していてもQT 延長や心イベントのない“ 無症候性”保因者が存在する38).逆に,表現型は遺伝性LQTS でも病的バリアントがみつからない(遺伝型不明または陰性)

LQTS も2 ~3 割存在する.

先天性LQTS は比較的単一遺伝性(monogenic)の疾患と考えられてきた77).しかし,同じ病的バリアントを有する家族でも重症度に違いがあり,たとえばKCNE1- D85N 78)やNOS1AP 遺伝子多型79)のように,比較的有病率の高いコモンバリアントがQT 間隔に影響することが知

られている80).ゲノムワイド関連解析(GWAS)の結果からも,LQTS のリスクにはいわゆる原因遺伝子以外にもコモンバリアントの影響が示唆される67).先天性LQTS に対する遺伝学的検査については,5.2.6 遺伝学的検査で推奨レベルを示す.

4 臨床症状・病態生理

先天性LQTS の典型的な臨床症状は失神,けいれん発作,突然死であるが,先天性LQTS の原因遺伝子に病的バリアントを有する患者の約半数は無症状で,10 ~40%は明らかなQT 延長を認めない36, 38).先天性LQTS 患者の病態は,無症候性から若年での突然死まで患者により多様である.

先天性LQTS に特徴的なTdP(図3)は失神やけいれんの原因となり,VF へ移行し突然死に至ることがある.TdPの多くは自然停止するが,先天性LQTS 患者の5 ~9% に初発症状として突然死あるいは心停止を認める36, 75).失神発作は通常5 ~15 歳に多く認められ,症候性患者の約半数(とくに男児)が12 歳までに,90% が40 歳までに最初の心イベントを経験するといわれる81).また,症候性患者の約半数は運動や興奮にともなって症状を呈し,これらに

表3 先天性LQTS の原因遺伝子

遺伝子表現型機能異常保有率LQTS 原因遺伝子としての確実性KCNQ1 LQTS(LQT1) JLNS IKs(↓) 40 ~55% <1%確実KCNH2 LQTS(LQT2) IKr(↓) 30 ~45%確実SCN5A LQTS(LQT3) INa(↑) 5 ~10%確実CALM1 LQTS(LQT14)

Calmodulin /おもにICaL(↑)まれ<1%確実

CALM2 LQTS(LQT15)まれ<1%確実CALM3 LQTS(LQT16)まれ<1%確実TRDN LQTS(LQT17) Triadin / おもに

ICaL(↑)きわめてまれ<1%可能性- 大

KCNE1 LQTS(LQT5),JLNS,a-LQTS IKs(↓) <1%限定的(JLNS では確実,a-LQTS では確実性- 大) KCNE2 a-LQTS IKs(↓), IKr(↓) <1%懐疑的(a-LQTS では確実性- 大) KCNJ2 ATS (LQT7) IK1(↓) 2 ~3%限定的(ATS では確実) CACNA1C TS,非TS-LQTS(LQT8) ICaL (↑) 1 ~2%確実性- 中(TS では確実) JLNS:Jervell and lange-Nielsen 症候群,a-LQTS:後天性LQTS,ATS: Andersen-Tawil 症候群,TS: Timothy 症候群(Wilde AAM, et al. 2022

74)を参考に作成)

図2  LQTS における遺伝型の分布わが国のLQTS レジストリにおいて同定された遺伝型.二重/ 複合ヘテロ接合変異:LQTS 関連遺伝子における二重または複合ヘテロ接合変異,UN:不明(Aiba T, et al. 2025

36)より)

, 314, 8.3% UN, 220, 5.8%

二重/ 複合ヘテロ接合変異,

47, 1.2%

その他,10, 0.3%

, 4, 0.1%

, 1, 0.0%

, 100, 2.7%

, 58, 1.5%

, 13, 0.3%

SCN5A

KCNE1

KCNE2

KCNJ2

CACNA1C

CALM1, 2

遺伝型KCNQ1 , 1710,

45.4%

KCNH2 , 1293,

34.3%

, 314, 8.3% UN, 220, 5.8%

二重/ 複合ヘテロ接合変異,

47, 1.2%

その他,10, 0.3%

, 4, 0.1%

, 1, 0.0%

, 100, 2.7%

, 58, 1.5%

, 13, 0.3%

SCN5A

KCNE1

KCNE2

KCNJ2

CACNA1C

CALM1, 2

遺伝型KCNQ1 , 1710,

45.4%

KCNH2 , 1293,

34.3%

ともなう失神は突然死の前兆を示唆する重要な所見である50).1985 年に最初のLQTS 国際多施設コホート研究34)が報告されて四半世紀以上が経ち,分子遺伝学の進歩と多くのエビデンスの蓄積,リスク評価法の確立によってLQTS患者の予後は改善されている82).

先天性LQTS では遺伝型により心電図所見や心イベントの発症年齢や性別に違いがあり,また心イベントの誘因や最適な薬物療法も異なる(図4).先天性LQTS の約7 割

を占めるLQT1 ~3 においては,遺伝型と表現型の関係がある程度明確にされており83-85),臨床像や心電図のT 波形態(図4,5),負荷検査などから遺伝型をある程度類推することも可能である86, 87).

治療法や予後についても遺伝型,さらには同じ遺伝型であってもバリアント部位や種類によって異なっており83-85),

A

B

図3 先天性LQTS 患者にみられるtorsade(s) de points(TdP)先天性LQTS 患者における多形性VT(TdP)発生時のモニター心電図.おもに徐脈時にQT 間隔が延長し,RR 間隔が短─長─短(short-longshort)と変動した後にTdP が発生する場合(A:short-long-short パターン)と,心拍数が増えT 波の形態が1 心拍ごとに変化するT 波オルタナンス(TWA,▲)からTdP が出現するパターン(B:increased sinus rate パターン)がある.

図4 LQT1,LQT2,LQT3 における臨床像の特徴

LQT1 LQT2 LQT3原因遺伝子KCNQ1 KCNH2 SCN5A好発年齢・性差10 歳代思春期以降 女>男なし誘因運動・水泳(とくに持続的運動)音刺激,驚愕,産褥期,安静,

睡眠安静,睡眠

T 波の特徴幅広いT 波平低ノッチ型T 波遅発性T 波

β遮断薬の効果著効(推奨クラスI)ナドロール,プロプラノロール著効(推奨クラスI)

ナドロール女性で有効(?)

効果が示されているその他の抗不整脈薬-メキシレチン,ベラパミルメキシレチン

V5

先天性LQTS の遺伝学的検査は診断・予後予測・治療法決定の観点からもきわめて重要な検査である(遺伝学的検査の適応については5.2.6 遺伝学的検査を参照,推奨クラスI) 37).

以下,原因遺伝子が確実あるいは確実性の高いLQTSサブタイプについて概説する.

4.1 LQT1(原因遺伝子KCNQ1)

LQTS で遺伝型が同定される例の40 ~55% を占める(図2) 36).原因遺伝子であるKCNQ1 がコードするKv7.1蛋白は,KCNE1 がコードするMinK 蛋白と会合することにより遅延整流カリウム電流の遅い成分(IKs)を構成し,心室筋活動電位の再分極に寄与する.KCNQ1 の機能喪失型バリアントによりIKs が減少し,QT 延長を生じる88).IKsは交感神経刺激(β受容体刺激)で活性化するため,健常者では運動による頻脈時のQT 短縮に寄与する.しかしLQT1 では,交感神経(β受容体)刺激時/ 運動時に内向き

電流(ICaL)の増加に対しIKs は相対的にさらに減少するため,QTc は延長する.したがってLQT1 患者の心イベントは,運動,とくにマラソンや水泳など持続的な運動で起こりやすく(図4) 89),若年(15 歳以下)では男児で心イベントが多い90).

4.2 LQT2(原因遺伝子KCNH2)

LQTS で遺伝型が同定される例の30 ~45% を占める(図2) 36).原因遺伝子であるKCNH2 がコードするKv11.1蛋白(HERG チャネル)は遅延整流カリウム電流の速い成分(IKr)を構成し,心室筋活動電位の再分極に寄与する. KCNH2 変異によるKv11.1 の機能喪失によりIKr が減少し, LQT2 をきたす91).LQT2 患者の心イベントはとくに情動や音刺激などで起こりやすい89, 92)(図4).IKr は徐脈時に再分極への寄与が大きいため,LQT1 とは異なり安静時

図5 先天性LQTS における遺伝型別の代表的心電図所見A:KCNQ1(LQT1),B:KCNH2(LQT2),C:SCN5A(LQT3),D:KCNJ2(ATS),E:CACNA1C (TS,LQT8),F:CALM2 A:LQT1 では幅広い(broad-based)T 波,B:LQT2 ではノッチをともなう平低(low-amplitude, notched)T 波,C:LQT3 では長い等電位のST 部分とT 波のピークが後ろにある遅発性T 波(lateappearing T)が特徴的である.遅発性T 波や伝導障害などはE:TS(LQT8)やF:CALM-LQTS でもみられることがある.D:ATS では特徴的なU 波(異常U 波,*)と,安静時に2 方向性PVC(矢印)が特徴である(SCN5A・CACNA1C・CALM1-3 バリアントによるLQTS のT 波形状は酷似している).矢印:2 方向性PVC

KCNQ1(LQT1)

KCNH2(LQT2)

SCN5A(LQT3) KCNJ2(ATS)

CACNA1C(TS,LQT8)

CALM2

A

B

C D

E

F

II

V5 1.0 s

1.0 s

1.0 s 1.0 s 1.0 s

1.0 s

II

V5 II

V5 II

V5

II

V5

II

V5 *

*

や睡眠時の心イベントも多い89).IKr は女性ホルモンの影響を受けるため(前述)

56),LQT2 患者のイベントは思春期

以降の女性に多く90),さらに産褥期にも心イベントが起こりやすい93, 94).またKCNH2 の一部のバリアントでは,発熱がQT 延長/ 心イベントを惹起しやすいともいわれる95-97).

先天性LQTS ではてんかんを合併することがあるが98), LQT2 では他のLQTS 遺伝型と比較して,てんかん,あるいはてんかん性脳波の合併が多いと報告されている99).

4.3 LQT3(原因遺伝子SCN5A)

LQTS で遺伝型が同定される例の5 ~10% を占める(図2) 36).原因遺伝子であるSCN5A がコードするNav1.5 蛋白は心臓の電位依存性Na チャネル/ 電流(INa)を構成し,心筋活動電位の脱分極相(0 相)に寄与する.LQT3 ではSCN5A の機能獲得型変異によりINa の不活性化が遅延し,プラトー相や再分極相の遅延成分のINa(late INa)が増加するためQT 延長を生じる100)(表3).SCN5A バリアント(例:p.E1784K)の中にはNa チャネルの機能獲得と機能喪失の両方をきたすものもあり,QT 延長に加えてBrS やSSS,PCCD などを合併しうる101).

LQT3 患者の心イベントに明らかな年齢との関連はないが新生児でもイベントが出現する場合もあり36, 75),LQT1, LQT2 と比べ致死的心イベントの比率が高い89, 90).またLQT3 では安静時や睡眠時に心イベントが多く(図4), QTc が長いほど致死性不整脈のリスクが高く,失神の既往も危険因子である85).

4.4 Andersen-Tawil 症候群([ATS], LQT7,原因遺伝子KCNJ2)

Andersen-Tawil 症候群(ATS)は,QTc は境界域のことが多いが36),心電図上異常U 波を認めることが多く(図5),安静時から心室不整脈(心室期外収縮や二方向性および多形性VT)を認めることが特徴である.心外病変として周期性四肢麻痺,特徴的な顔貌(小顎症,眼間開離,耳介低位など),斜指症/ 合指症などを呈する疾患(LQTS の3%)である102)(表3,図2).心外病変が軽微であるATS症例も存在する103).

2001 年,内向き整流カリウム電流(IK1)を構成するKir2.1 をコードするKCNJ2 が1 型ATS(ATS1)の原因遺伝子として報告された104).ATS1 はかならずしもQT 延長を呈するわけではなく,KCNJ2 はLQTS の原因遺伝子としては限定的だが,心電図上著明なU 波,安静時から出現する二方向性・多形性VT や,異形症,周期性四肢麻痺など多彩な心外表現型を呈するATS(ATS1)の原因遺伝子

としては確実である72, 104).

4.5 Timothy 症候群(TS),非Timothy 型 LQTS(LQT8,原因遺伝CACNA1C)

Timothy 症候群(TS)はQT 延長とその他の心病変(先天性心奇形)と多様な心外病変(合指症,自閉症,免疫不全,神経発達障害など)を合併する症候群である44).心筋の電位依存性L 型Ca チャネル(ICaL)を構成するCav1.2をコードするCACNA1C のG406R およびG402S バリアントは,TS の原因として初期に報告された105).いずれのバリアントもCav1.2 の機能獲得によりICaL の不活性化が著明に遅延しQT 間隔が延長する.TS はきわめてまれだが,CACNA1C のバリアントにはCav1.2 の機能獲得が軽度で,典型的なTS の症状を呈さない(非TS 型)LQT8 も存在する106, 107).これら非TS-LQTS の有病率は比較的高く,LQT8 の有病率は先天性LQTS の2% 程度と報告されている36, 76, 108)(表3,図2).

4.6 カルモジュリン関連LQTS(CALM- LQTS)

カルシウム結合蛋白であるカルモジュリンは細胞質に豊富に存在し,細胞内でカルシウムイオン(Ca 2+)と結合し,さまざまなカルシウム感受性酵素,イオンチャンネルなどを制御し,心臓では電気的安定性の維持に重要な役割を果たしている.カルモジュリンをコードする遺伝子CALM1, CALM2,CALM3 は独立した遺伝子であり,それぞれ異なるmRNA に転写されるが,いずれも同一の149 個からなるカルモジュリン蛋白をコードしている.カルモジュリン変異体は,Nav1.5,Kv7.1,Cav1.2,心筋リアノジンチャネルなどのチャネル機能に影響し心室不整脈を惹起する47, 109).ICaL のカルシウム依存性不活性化の遅延を生じ110, 111),またKv7.1 との結合によりIKs が減少しQT 延長をきたす112)と考えられている.有病率はきわめてまれ(わが国のLQTS の0.3% 程度と推定36))だが,カルモジュリン関連遺伝子バリアントの約半数がLQTS(CALM-LQTS),次いでCPVT,LQTS とCPVT のオーバーラップが多い46, 47).さらに心筋症や先天性心奇形(心房中隔欠損,心室中隔欠損,動脈管開存など),左室緻密化障害などを,心外病変として神経疾患(自閉症,てんかんなど)を合併することがある.カルモジュリン遺伝子バリアントによる疾患はカルモジュリノパチー(calmodulinopathy)とよばれ,新生児期,幼児期~小児期におもに運動や情動により致死性心

イベントを発症し,重症例が多い113-117).報告されているバリアントのほとんどは新規突然変異であるが,重症度が比較的低く家族性を有するバリアントも報告されている118).頻度はまれだが,小児/ 低年齢児(6 歳以下)期に致死性心イベントを発症した場合のカルモジュリン遺伝子バリアントの同定率は高く46),遺伝学的検査が強く推奨される.

4.7 遺伝型不明LQTS

先天性LQTS 患者の約75%に原因となる遺伝子の病的バリアントを認めるが,逆に25% の患者は網羅的な遺伝学的検査を行っても原因がみつからない.しかし,遺伝型が不明であっても臨床的にLQTS と診断される場合は, LQTS として治療やリスク管理にあたるべきである.最近の日欧共同研究によれば,遺伝型不明LQTS でも遺伝型が同定されたLQTS と比べ,予後に大きな違いはないことが示されている42).

4.8 その他

先天性LQTS 患者の多くは,単一の病的バリアントによって発症するが,遺伝型が同定される先天性LQTS 患者の約8% は,2 つ以上の遺伝子に病的バリアントを保有している119).複数の病的バリアントをもつ患者は,一般に単一の病的バリアントをもつ患者より重症である.このため,同一家系で同じ病的バリアントのキャリアでありながら重症度に差を認める場合は,複数の病的バリアントの関与を疑う必要がある.

CPVT の原因遺伝子であるRYR2 は,QT 延長を呈することもあり,先天性LQTS とCPVT のオーバーラップ症例が報告されている120).さらにRYR2 病的バリアントに起因するcalcium release deficiency syndrome(CRDS)の一部はLQTS,あるいは,LQTS に類似する表現型を呈することがある(RYR2-LQTS)

121).RYR2 の単一変異により,

LQTS とCPVT のオーバーラップ表現型を呈することや122),家系内でLQTS あるいはCPVT といった異なる表現型を呈することが報告されている123).CRDS は新規に提唱された疾患であるためRYR2-LQTS の報告はまだ少ないが,今後増加すると考えられる.以上から,LQTS の主要遺伝子に病的バリアントが同定されない場合はRYR2の解析が推奨される. 5 診断

5.1 診断基準

本ガイドラインでは,これまでのわが国のガイドライン1, 37, 124)あるいは4 大陸合同ステートメント74)に沿った先天性LQTS 診断基準を採用し,LQTS スコア(Schwartzスコア) (表4)≧3.5 点125),または繰り返し記録された12誘導心電図でQTc(Bazett 補正式)≧500 ms を認める場合,あるいはLQTS 関連遺伝子に病的バリアントを認める場合に先天性LQTS と診断する(推奨クラスI) 2, 74)(推奨表1,「2022 年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン」124)表19 を参照).なお,2022 年の欧州心臓病学会(ESC)心室不整脈の診療ガイドラインでは, QTc 480 ms 以上あるいはLQTS スコア(Schwartz スコア) 3.0 点以上でLQTS と診断することが推奨されている3).

推奨表1  先天性LQTS の診断に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

QT 延長をきたす二次性因子が存在しない状況でLQTS スコア(Schwartz スコア) ≧3.5 の場合,先天性LQTS と診断する. I C QT 延長をきたす二次性因子が存在せず,繰り返し記録した12 誘導心電図で, Bazett の補正式で求めたQTc ≧500 msを示す場合,先天性LQTS と診断する. I C LQTS 関連遺伝子に明らかな病的バリアントを認める場合,先天性LQTS と診断する. I C LQTS 関連遺伝子に病的バリアントを認めず,QT 延長をきたす二次性因子が存在しない状況で,説明のつかない失神を認める症例において,繰り返し記録した12誘導心電図でQTc 480 ~499 ms を示す場合,先天性LQTS と診断することを考慮する. IIa C二次性LQTS を除外したうえで,繰り返し記録された心電図でQTc 480 ms 以上を先天性LQTS と臨床診断することを考慮してもよい. IIb C

5.2 診断方法

LQTS の診断は,臨床所見すなわち12 誘導心電図によるQT 延長の確認が基本である.さらに運動負荷心電図,臨床症状(失神の有無),家族歴(確実なLQTS,若年の突然死),遺伝学的検査を考慮して診断をすすめる(推奨表2,図6).医療機関での心電図評価は,薬物や電解質異常による二次性QT 延長の要因(後述)を除外したうえで実施する.また,JLNS で認められる感音性難聴,ATS に特徴的な顔貌や低身長,周期性四肢麻痺の有無の確認,TS でみられる多合指症の有無を確認する.

なおわが国では小中高の学校心臓検診にて心電図を記録され,それを機にLQTS と診断あるいは疑われる例が多い.この点については「2025 年JCS/JSPCCS ガイドラインフォーカスアップデート版学校心臓検診」126)を参照されたい. 5.2.1 安静時12 誘導心電図

QT 間隔の計測はT 波終末の決定に大きく左右される.原則としてV5 またはII 誘導で,用手的に接線法を用いて計測することが推奨されている(図6).Bazett 法による心拍補正されたQTc の値で診断する127, 128).用手法による接線法では検者間格差が問題となる一方,域値法や微分法を基にした自動計測では,接線法に比べてQT 間隔は長く計測される傾向がある129).とくにスクリーニング目的で自動計測されたQT 間隔は,接線法による再計測が必須である(「2025 年JCS/JSPCCS ガイドラインフォーカスアップデート版学校心臓検診」126)を参照).小児では年代でのQTc の変化も大きく,もっとも長いQTc がその予後と関連するため130),定期的に心電図評価を行うことが望ましい.

QT 間隔以外に,T 波形に注目するとLQTS 遺伝型により特徴的な波形を呈することが知られており,LQT1 では幅広い(broad-based)T 波,LQT2 ではノッチをともなう平低(low-amplitude, notched)T 波,LQT3 では長い等電位のST 部分とT 波のピークが後ろにある遅発性(lateappearing T)T 波が特徴的で,診断の参考となる(図5).

表4 LQTS スコア(Schwartz スコア)

基準項目点数

心電図所見QT 間隔の延長(QTc) *1 ≧480 ms 3

460 ~479 ms 2 450 ~459 ms(男性) 1

運動負荷後4 分のQTc ≧480 ms 1 TdP *2 2視覚可能なT 波オルタナンス1 Notched T 波(3 誘導以上) 1年齢不相応の徐脈*3 0.5

臨床症状失神*2ストレス時2

非ストレス時1

先天性難聴0.5

家族歴*4確実な先天性LQTS *5 の家族歴1

30 歳未満での突然死の家族歴0.5

点数の合計により,≧3.5 点:診断確実,1.5 ~3 点:疑診,≦1 点:可能性が低い,に分類される. *1 治療前あるいはQT 延長を引き起こす因子がない状態で記録し,Bazett の補正式を用

いてQTc を算出する*2 TdP と失神が両方ある場合は計2 点*3 各年齢の安静時心拍数の2 パーセンタイル値を下回る場合*4 両方ある場合は計1 点*5 LQTS スコア≧3.5 の家族歴(Schwartz PJ, et al. 2011

125)より) © 2011 American Heart Association, Inc.

図6 先天性LQTS 診断フローチャート先天性LQTS の臨床診断は繰り返し記録された安静時12 誘導心電図でBazett 補正によるQTc が500 ms 以上,あるいはLQTS スコア(Schwartz スコア)から計算された点数が3.5 点以上を満たせば診断確定である.臨床的に先天性LQTS と診断確定されても,遺伝学的検査は遺伝型・バリアントに即した選択的治療が可能なため,遺伝学的検査は強く推奨される.LQTSスコア(Schwartz スコア)が1.5 ~3.0 はLQTS の疑いとされ,遺伝学的検査を考慮し,病的バリアントがみつかれば先天性LQTS と診断確定される.LQTS 疑いで,遺伝学的検査で病的バリアントがみつからない場合や,遺伝学的検査を未実施の場合には,定期的な心電図検査のサーベイランスを行う.LQTS スコア(Schwartz スコア)が1.0 以下では,先天性LQTS の可能性は低く,必要に応じて繰り返し心電図検査を行う. *推奨表2 を参照

QTc ≧500 ms (繰り返し記録された心電図) LQTS スコア(Schwartz スコア)の算出  (運動負荷心電図で回復期のQTc を計測)

≧3.5 1.5 ~3.0 ≦1.0

先天性LQTS と診断確定遺伝型不明

LQTS

遺伝型(+)LQTS

遺伝型・バリアントに即した選択的治療LQTS の疑いLQTS の可能性低い

• 繰り返しの心電図検査• ホルター心電図• 負荷試験を考慮• 他の疾患を考慮

なし

病的バリアントあり考慮

病的バリアントあり遺伝学的検査(推奨クラスIIb)考慮

検診・症状・家族歴などからLQTS と診断または疑われる症例

用手的に接線法を用いてQT 間隔を計測しQTc(Bazett 補正式)を算出(薬物,電解質異常,代謝疾患,器質的心疾患など二次性QT 延長を除外)

遺伝学的検査(推奨クラス I ~IIa *)

なし接線法

V5 またはII 誘導

QT 間隔

推奨クラスエビデンス

レベル

臨床経過,家族歴,心電図(安静時12 誘導心電図,ホルター,運動負荷試験)からLQTS と診断,または循環器医が強く疑う症例に対して,LQTS の原因として確実な遺伝子(KCNQ1,KCNH2, SCN5A,CALM1,CALM2,CALM3)の遺伝学的検査を行う. I C JLNS を疑う場合はKCNQ1,KCNE1, TS を疑う場合はCACNA1C,ATS を疑う場合はKCNJ2,Triadin knockout 症候群を疑う場合はTRDN の遺伝学的検査を行う. I C先天性LQTS の家族または適切な血縁者に対して,発端者に同定されたLQTS の原因となる病的バリアントに対する遺伝学的検査を行う. I C推奨

クラスエビデンス

レベル

臨床経過,家族歴,心電図(安静時12 誘導心電図,ホルター,運動負荷試験)からLQTS と診断または循環器医が強く疑う症例に対し,CACNA1C,KCNE1, TRDN の遺伝学的検査を考慮する. IIa C後天性LQTS

*対するKCNQ1,KCNH2, SCN5A,KCNE1,KCNE2 の遺伝学的検査を考慮する. IIa C LQTS スコア(Schwartz スコア)1.5 ~ 3.0 点または12 誘導心電図で460 < QTc ≦480 ms(未成年)または480 < QTc ≦500 ms(成人)を呈する無症状のLQTS 症例に対する,すべての,またはLQTS の原因として確実な遺伝子についての遺伝学的検査を考慮してもよい. IIb C *薬剤,低K

+,徐脈などが誘因となるTdP を認め被疑薬などの影響がない心電図でQTc >440 ms(男性),>450 ms(女性)

推奨表2  LQTS に対する遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

1 拍ごとにT 波の極性が変化するT 波オルタナンス(TWA)は,再分極過程の不安定性を反映し131),診断基準の一項目である.また,年齢不相応の徐脈はとくに3 歳以下の小児LQTS 例で顕著であると報告されており45, 132),小児のLQTS の診断に有用な所見である.

LQT8 でも心電図上遅発性T 波を認めることが多く, LQT3 との鑑別を要する133).ATS1(LQT7)のQT 間隔は境界域のことが多いが特徴的なU 波を認めることが多い134)(図5).

5.2.2 運動負荷心電図

運動負荷心電図はLQTS スコア(Schwartz スコア)に含まれ1),診断,治療方針の決定に有用であり,とくに負荷後4 分の回復期におけるQTc が重要である135).マスター二階段試験は簡便であり,最初に実施されることが多いが,十分な負荷に至らない場合も多く,競技スポーツをしている症例や,運動中の連続的心電図記録が必要と考えられる症例は積極的にトレッドミル運動負荷検査を行う.なお,LQT1 では最大運動時および回復期4 分のQTc が負荷前と比較して有意に延長し,LQT2 では最大運動時のQTc はむしろやや短縮し,回復期で再び延長する86).一方LQT3 では運動中,回復期ともにQTc は短縮すると報告されている136, 137).LQTS 遺伝型別にみた運動負荷時のQTc変化の特徴を表5 に示す.

5.2.3 ホルター心電図

ホルター心電図は不整脈診断のほか,深夜や明け方の一過性のQT 延長の診断に有用である138, 139).また小児例では,ホルターの最大QTc 値の方がが安静時12 誘導心電図のQTc よりも心イベントの予測に有用であったと報告されている130).ただしホルター心電図では基線の揺れや,心拍変動にともない一過性にQTc が長く算出されたり,フィルターの特性上などQT 間隔の解釈には注意が必要である.

5.2.4 植込み型ループレコーダ(ILR)

失神発作が不整脈イベントか否かの鑑別にILR は有用である140, 141).ESC ガイドラインでは心臓突然死のリスクが低い原因不明の失神を繰り返すLQTS 患者には,ICDではなくILR が推奨となっている(推奨クラスIIa) 28). 5.2.5 その他の負荷心電図

LQTS の診断に参考となる負荷試験として,カテコラミン負荷試験,立位負荷試験,顔面冷水負荷試験などがある.

カテコラミン負荷試験は,エピネフリン(0.1 μg/kg)を静注後に5 分間持続投与(0.1μg/kg/ 分)し,投与開始前と開始後1 ~2 分(最大効果時),開始後3 ~5 分(定常状態)のQTc の変化を計測する87).カテコラミン負荷検査はLQTS の診断および遺伝型の鑑別に参考となるが,遺伝学的検査の普及により,2025 年のESC の薬物負荷試験のクリニカルコンセンサスステートメント142)では,ルーティンでの施行は推奨されておらず,小児ではとくに要注意とされている.

立位負荷試験は,坐位から立位になった後の心拍数上昇にともなうQTc 変化を計測する.簡便な検査であるが,特異度はあまり高くない.単独で診断に使えるものではなく,補助的な検査である143).

顔面冷水負荷は,0 ~10 °Cの冷水に最大吸気位で顔面浸水し,開始した直後は交感神経優位で頻脈となり,浸水を続けると副交感神経優位で徐脈となった際にQT 延長が顕在化することがある144).小児領域では以前から行われてきたが,診断精度や遺伝学的検査の普及により,最近ではあまり行われていない.

5.2.6 遺伝学的検査

診断基準に含まれ,治療方針決定に直接かかわる検査であり,わが国では先天性LQTS に関する遺伝学的検査は保険適用となっている.推奨表2 に先天性LQTS に対する遺伝子診断の推奨とエビデンスレベルを示す.実施基準,結果の解釈,患者への説明などについては「2024 年改訂版心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」29),2022 年の欧州不整脈学会(EHRA)/ 米国不整脈学会(HRS)/ アジア太平洋不整脈学会(APHRS)/ ラテンアメリカ不整脈学会(LAHRS)の合同ステートメント74)を参考にされたい.

6 予後・リスク評価

6.1 心電図

QT 間隔はLQTS のリスクを図る指標として確立されて

表5 LQTS 遺伝型別にみた運動負荷時QTc 変化の特徴

時期LQT1 LQT2 LQT3運動最大負荷時↑ ↓(軽度) ↓運動終了後4 分(回復期) ↑ ↑ ↓

いる.遺伝型(LQT1 ~3)にかかわらずQTc ≧500 ms の例は高リスクとされる145).さらに,QTc が10 ms 増加するごとにリスクが15% 増加するとされ146),基本的にQTc が長いほど心イベントリスクは大きい.遺伝型ごとでは, LQT1 ではQTc >530 ms は<500 ms の3.25 倍83), LQT2 ではQTc >530 ms は<460 ms の3.33 倍84),心イベント発生率が高いと報告されている.LQT3 でもQTc ≧ 500 ms を示す例は心イベントリスクが高い85).逆に遺伝学的検査において遺伝型が陽性でも,QTc ≦460 ms の不顕性(潜在性)LQTS は比較的予後良好とされている146).

6.2 その他の心電図所見

徐脈が心イベントリスクに関連すると報告されている81).とくにLQT3 において徐脈時のリスク上昇が懸念される89).またTWA がTdP 発現の危険因子になることが報告されている147-149).

6.3 年齢・性別

LQT1,LQT2 いずれにおいても,13 歳以前では男性の心イベントリスクが高い.一方,13 歳以上になると女性のイベントリスクが高くなり,思春期を境に男女のイベントリスクが逆転するといわれる83, 84).QTc が500 ms 未満でも, LQT1 またはLQT2 の13 歳未満の男性,同13 歳以上の女性においては,中等度のリスクがある(図7)

150).LQT3 に

ついては明らかな性差は認められていないが,年齢に依存して女性のリスクが高くなり,男性に比べ女性の方がβ遮断薬による心イベント低減効果が高い可能性が報告された85).このような年齢・性別によるリスクの違いは,性ホルモンの心筋再分極への影響と考えられている(前述).また,LQT2 においては,周産期(妊娠中,産後1 年)に心イベントリスクが高くなり93, 94),より慎重な経過観察が必要である(「第14 章 先天性LQTS,CPVT 女性患者の妊娠,出産,産褥期における注意点」を参照).逆に思春期後の男性に特化したLQTS リスク評価もある151).

6.4 家族歴

家族歴の聴取はLQTS の診断に不可欠である.しかし,突然死や心イベントの家族歴が心イベントの危険因子になるかどうかについては,一定の見解が得られていない. 6.5 心イベントの既往と初発年齢

心イベント(失神,心停止)既往例は非既往例に比べてその後の心イベントが有意に多く[ハザード比(HR)3.1] 81),近年の報告でも,LQTS 診断前の致死性不整脈イベントは,その後の心イベントの独立した予測因子と報告されている(HR 2.56)

146).心停止既往のある例では,β遮断薬を使用

していても再発のリスクが高く,治療開始後5 年以内の心イベント発生率が14% と報告されている152).また,十分な薬物治療を行っても失神やTdP を経験した患者では,重症不整脈イベントのリスクが有意に高く153, 154),ICD 治療が考慮される(後述).

初発心イベント発生平均年齢はLQT1,LQT2,LQT3の順に若い.LQT1 とLQT2 は心イベントとして失神が多いのに比して,LQT3 ではTdP・心停止・突然死などの致死的心イベントが多い150).早期心イベント発生も危険因子であり,1 歳未満で失神を起こす例はとくに重症で,治療抵抗性のことが多い153, 155).

先天性LQTS のリスク評価ピラミッド

高リスク

中リスク

低リスクQTc ≧500 ms

LQT1 ~3 *

QTc <500 ms LQT1:男性<13 歳,女性≧13 歳

LQT2:女性(年齢問わず)

QTc <500 ms LQT1:男性≧13 歳,女性<13 歳LQT2:男性(年齢問わず)遺伝子変異を有するキャリア(潜在性症例)

図7 先天性LQTS における心イベントリスク繰り返し記録される安静時心電図にてQTc ≧500 ms は遺伝型にかかわらず高リスクである.QTc <500 ms 例ではLQT2 の女性は年齢に問わず中リスクであり,LQT1 では13 歳未満の男性と13 歳以上の女性は中リスクである.QTc <500 ms のLQT2 男性,LQT1の13 歳以上の男性と13 歳未満の女性,LQTS 遺伝子の病的バリアントを有するがQT 延長を認めない症例は低リスクとされる. *LQT1:膜貫通領域の変異,LQT2:膜貫通ポア領域ミスセンスバリアントはとくに高リスク(Priori SG, et al. 2003

150 )を参考に作成)

6.6 遺伝学的背景

先天性LQTS(RWS)のなかで,LQT2 とLQT3 はLQT1 と比べ不整脈リスクが高い36, 146).さらに同じ遺伝型でも,バリアントの部位,タイプ,機能異常の程度によってリスクに違いがある.

LQT1 では,KCNQ1 の膜貫通領域バリアント,ミスセンスバリアント,またdominant negative effect を示すバリアントの症例は,QT 間隔が長く,心イベント発生率が高いと報告されている83, 156).さらに近年,KCNQ1 のバリアントでもとくにA341V 変異の重症度がきわめて高く,次にA341V 周辺のチャネル孔(pore)にあたるS6 領域の変異が重症と報告されている157).一方で,比較的予後が良好とされるC 末端領域であっても,重篤な表現型をきたすミスセンスバリアントが存在する158).

KCNQ1(ときにKCNE1)バリアントの潜性(劣性)遺伝形式を原因とし,QT 延長に感音性難聴を合併するJLNSでは,一般にQT 間隔も長く高リスク例が多い153).

LQT2 でもKCNH2 の膜貫通孔領域のミスセンスバリアント例は重症といわれる84).さらに近年dominant negative effect を示すミスセンスバリアント例は,非ミスセンスバリアントまたはハプロ不全ミスセンスバリアント例と比較して,QTc が長く,心イベントのリスクが高いと報告された159).

LQT3 では,バリアントの部位と予後については十分解明されていないが,SCN5A のミスセンスバリアントのなかでも,V411M 160, 161)やΔ KPQ バリアント162)を有する例は高リスクであることが報告されている.逆にE1784K やD1790G 例は比較的予後良好とされる85).いずれにせよ,バリアントの局在のみで病原性を判断することは容易ではなく,個々のバリアントごとのリスク評価が重要である.

LQT1 ~3 以外の遺伝型については,バリアントごとの重症度評価は未確定である.しかしながらCALM-LQTSの予後はきわめて不良であり46),これまでの報告では半数以上が10 歳までに致死性不整脈を発症している47).ATSは従来,比較的良性と考えられており163),わが国の最近の報告でも,心イベント発症率は1 年間あたり0.25% である164).一方,欧州からは、高い致死性心イベント発症率(7.9%/ 年)が報告されており102),治療薬による影響も考えられている. 6.7 リスク層別化

LQTS のリスク層別化にはさまざまな評価法が提唱されている.従来のLQTS スコア(Schwartz スコア)

1)はQT

間隔(QTc),症状,家族歴からスコアを算出し診断基準にもなる,もっとも基本的な評価法である.一方で同スコアには年齢・性別や遺伝子情報が加味されておらず,それらを総合的に層別化したピラミッドが提唱されている125, 150) (図7)

150).さらにPriori らはQTc と遺伝型(LQT1 ~3)を入力するだけで5 年間の致死性不整脈の発症リスクを算出する1-2-3 LQTS Risk Calculator を開発した146, 165, 166). 5% 以上のリスクの場合にはICD 植込みを提唱しているが, LQTS 患者リスクは治療や経過とともに変化する. Schwartz らはQTc,心停止の既往,治療後のイベント有無,ICD 植込み年齢から算出したM-FACT スコア167)が≧2 を継続している患者が高リスクであると報告している168).

7 治療(成人)

先天性LQTS の治療は,QT 延長にともなって生じる致死性不整脈(TdP やVF)発生時の急性期治療と,それらを予防するための非急性期治療(予防的治療)に分けられる.

7.1 急性期治療

TdP は自然停止する場合と持続してVF に移行する場合がある.自然停止する場合はめまい,ふらつきや失神発作として自覚されるが,自然停止せずVF に移行した場合はただちに心肺蘇生と電気的除細動が必要となる.TdP の停止と急性期の再発予防には,硫酸マグネシウムの静注(30 ~40 mg/kg,すなわち体重60 kg の成人で硫酸マグネシウム2 g を5 ~10 分間で静注し,さらに3 ~20 mg/分で持続点滴)が有効である124).β遮断薬(プロプラノロール,ランジオロール)の静注169)も有効であり,患者によっては抗不整脈薬(リドカインおよびメキシレチン)あるいはCa 拮抗薬(ベラパミル)

170)がTdP の抑制に有効なこ

ともある.

徐脈がQT 延長を増悪させTdP の発生を助長する場合には,一時的ペーシングあるいはイソプロテレノールで心拍数を増加させる124).また,低K+血症はTdP 発生を助

長するので,できるだけ血清K+値≧4.0 mEq/L を目標に是正する.

7.2 予防的治療

先天性LQTS の心イベント(致死性不整脈)に対する予防的治療として,生活指導,薬物治療,非薬物治療がある.どの治療を選択するかは患者ごとのリスクの程度に応じて検討される(6.7 リスク層別化の項参照).

7.2.1 生活指導(運動制限)

先天性LQTS 患者では生活指導が重要である.先天性LQTS の全患者に,QT 延長作用を有する薬物(マクロライド系抗生剤など,9. 二次性/ 後天性QT 延長症候群,表7,付表3 参照)の服用を避けるため,医療機関を受診する際はかならず病名を申告するように指導する.また低K+血症をきたすような無理なダイエットは禁止する.LQT2では目覚まし時計や電話などの突然の音刺激を避けるように指導する.

運動や競技スポーツ参加の許可に関する明確な基準はないが,学校における生活や運動可否については「2025 年JCS/JSPCCS ガイドラインフォーカスアップデート版学校心臓検診」126)を参照されたい.一般的に高リスク例や運動中に失神発作を起こした例では,激しい運動や競技スポーツは避けるべきで,とくにLQT1 では運動や水泳などで心イベントが多い89)ことから,より積極的な運動制限が必要である125).

しかし近年,遺伝型にかかわらず適切な予防的治療がなされれば,たとえ運動強度の高い競技スポーツでも致死性心イベントの発生率は増加しないことが米国から相次いで報告された171-173).そこで2024 年HRS エキスパートコンセンサスステートメントでは,LQTS 患者の運動や競技スポーツへの参加を一様に禁忌とするのではなく,医療者側と患者本人(未成年者の場合は保護者も含め)がリスクを共有し,また服薬遵守,運動中の適切な水分・電解質補給,運動中には(可能であれば患者本人用の)AED の準備,心肺蘇生の講習を受けたスタッフの監視下で行う,などの条件を共有したうえで,shared decision making を行えば,運動や競技スポーツへの参加を許可できるのではないかと述べている174).

日米で人種,社会制度,治療内容(β遮断薬内服率やICD 植込み率)などが異なり,本内容がただちにわが国のLQTS 患者の運動制限緩和に直結するとはいえないが,少なくともshared decision making という考え方は,今後のLQTS 患者の競技スポーツ参加に大いに参考となりうる.上記をもとに,本ガイドラインでは,先天性LQTS 患者の

運動または競技スポーツ参加の目安を表6,図8 に示す.

7.2.2 薬物治療

a. β遮断薬

β遮断薬はLQT1 とLQT2 の初回心イベントをそれぞれ74% 83),63% 84)抑制し,致死性心イベントもそれぞれ70%,53% 抑制すること175)が示されており,ほとんどの先天性LQTS で第一選択薬である.β遮断薬の内服は失神の既往やVT・VF を認めた症例では有用であり(推奨クラスI),無症状でもQTc ≧470 ms(LQT3 は除く)の場合は有用(推奨クラスI),無症状かつQTc <470 ms でも有用である可能性が高い(推奨クラスIIa)

125).LQT3 では,

国際多施設登録研究において,女性患者でβ遮断薬の有効性が認められたが84),その後の報告では有効性は示されなかった176).そこで本ガイドラインでは,無症状のLQT3では,QTc ≧470 ms で推奨クラスIIa,またQTc <470 ms では推奨クラスIIb とした(推奨表3).

さらにβ遮断薬の中でも,β1 選択性の高いメトプロロール,アテノロールと比べ,β1 非選択性のナドロール,プロプラノロールの方が有効性が高い177, 178).とくにLQT2 ではナドロールが推奨される178).また,アドレナリン誘発性の失神歴を有するLQT1 では,致死性心イベント抑制効果

推奨表3  先天性LQTS に対するβ遮断薬の推奨と

エビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベル

失神の既往やVT/VF を認めた症例に対し, β遮断薬を投与する. I B QTc ≧470 ms の無症候例(LQT3 は除く)に対し,β遮断薬を投与する. I B QTc <470 ms の無症候例のうち, LQT1,LQT2 の症例* に対しβ遮断薬投与を考慮する. IIa B QTc ≧470 ms の無症候例LQT3 に対し, β遮断薬投与を考慮する. IIa C QTc <470 ms で,失神の既往やVT/VFはないが心室不整脈による症状を有するLQT7 症例に対し,β遮断薬投与を考慮する. IIa C QTc <470 ms の無症候例のうち, LQT3,遺伝学的検査陰性または未検査の症例に対し,β遮断薬投与を考慮してもよい. IIb C *LQT2 または重症LQT1 に対しては,非選択性β遮断薬(ナドロールまたはプロプラノロール)が推奨される.

が示されているのは非選択性β遮断薬のみである175).以上から,LQT1 とLQT2 患者では,第一選択薬としてナドロール(またはプロプラノロール)が推奨される124, 178)(推奨表3,図9).ナドロール,プロプラノロールの維持量はともに体重換算で1 mg/kg が推奨されるが,β遮断薬の忍容性は個人差が大きく,投薬開始時は維持量の1/2 ~1/4程度から始め,漸増することが望ましい(とくにナドロールの場合).

LQT2 女性患者では,産褥期に心イベントが多く,産褥期のβ遮断薬内服は心イベントを抑制することから94),妊娠中~産褥期にも内服が推奨される93, 179)(第14 章参照). b. Na チャネル遮断薬(メキシレチン)

LQT3 はSCN5A の機能獲得型バリアントによる遅延性INa の増大が原因のため,遅延性INa 遮断薬であるメキシレチンはQTc を有意に短縮し180),心イベントを抑制する181, 182).また,メキシレチンはLQT2 に対してもQTc短縮効果と心イベント抑制効果があることが示され,β遮断薬単独では心イベント抑制が不十分な重症例への有効性

表6 先天性LQTS 患者の運動または競技スポーツ参加の目安

症状の有無遺伝型適切な予防的治療心イベント再発運動強度

低中高競技スポーツ

有症状LQT1,または非LQT1 で運動時心イベントあり,または未検査

*1

必須あり△ △ × ×

なし○ ○ △ ×

非LQT1 で運動時以外で心イベントありあり○ ○ △ △~× *2

なし○ ○ ○ △

無症状LQT1 または未検査*1なしなし○ △ △ ×

あり○ ○ ○ △~× *2

非LQT1なし○ ○ ○ △

あり○ ○ ○ ○

運動強度*3学校生活管理指導表の運動強度低<3 METs息がはずまない程度の運動(ウォーキング,ストレッチなど)軽い運動C・D・E は可中3 ~6 METs息がはずむが,息苦しくなく,会話が可能な程度の運動(野球,ゴルフなど)中等度の運動D・E は可高>6 METs息がはずみ,息苦しさを感じ,会話が困難な程度の運動(サッカー,バスケットボールなど)強い運動E のみ可・ 本表の適応には,本人(保護者)- 医療者間でのshared decision making(本文参照)が形成されていることを前提とする.・ 高強度・競技レベルの運動参加については,競技による心事故のリスクやAED の準備も含め,患者とその家族,競技指導者などと十分な協議をして参加の可否を決め,予防措置やより安全な環境を整え,LQTS の診療経験が豊富な医師と相談のうえ,決定すること. ○:許可,△:禁止が望ましい(ただし,本人または保護者の強い希望があれば許可も考慮),×:禁止*1 遺伝学的検査未実施の場合,LQT1 に準じる.有症状LQTS で適切な予防的治療を実施していない症例は本表の対象外*2 水泳や登山など,発作時に救命措置が困難な競技は禁止*3 METs(metabolic equivalents)は代謝強度を示す生理学的指標であり,学校生活管理指導表の運動区分は学校生活上の安全管理を目的とし

た管理区分である.両者は定義が異なるため,本対比は概念的な目安を示すものであり,厳密な対応関係ではない.また運動強度については,成人と小児でMETs は異なる.

推奨表4  先天性LQTS に対するβ遮断薬以外の薬剤の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

VF/CPA または失神既往のLQT3 に対し,メキシレチン単独または追加治療を行う. I C QTc ≧500 ms のLQT3 に対し,メキシレチン単独または追加治療を行う. I C QTc <500 ms のLQT3 に対し,メキシレチン単独または追加治療を考慮する. IIa C LQT2 に対し,メキシレチン単独または追加治療を考慮する. IIa C LQT7 に対し,フレカイニド単独または追加治療を考慮する. IIa C低K +血症例(K

+<4.0 mEq/L)に対し, K 製剤の追加治療を考慮する. IIa C重症例またはLQT8 に対し,Ca 拮抗薬(ベラパミル)の追加治療を考慮してもよい. IIb C

が期待されている183)( 推奨表4,図9). c. Ca チャネル拮抗薬

Ca チャネル拮抗薬(ベラパミル)は早期後脱分極を抑制し,TdP の発生抑制に寄与すると考えられる184).β遮断薬のみでは心イベントの再発を完全に抑制できない症例に補助的な効果が期待されるが,エビデンスは少ない. d. カリウム薬/ カリウム補充

低K+血症は外向きカリウム電流を減少させるため,QT延長の増悪因子の1 つである.とくにLQT2 では血清K+を高値(≧4.0 mEq/L)に保つことがQT 間隔を短縮させ,心イベント抑制に寄与すると考えられている185, 186).

7.2.3 LQTS 関連疾患に対する薬物治療

a. ATS(LQT7)

ATS に対して,CPVT 同様にフレカイニドの不整脈抑制作用が示されている187),心室期外収縮(PVC)の減少目的にβ遮断薬+フレカイニド併用が推奨される124)(推奨表4)一方,β遮断薬単独またはβ遮断薬+I 群抗不整脈薬(フレカイニドまたはプロパフェノン)はPVC の数を減少させるが,致死性不整脈発症の抑制効果は明らかではない102) (推奨表4).ベラパミルはATS のPVC に対し抑制効果があるとされるが188, 189),長期的な不整脈抑制や予後改善効果は不明である.アミオダロンは,むしろ致死性不整脈の

発症を増加させる102).急性期治療として,ベラパミルやATP の静注は二方向性VT を停止させたとの症例報告がある190). b. TS,非TS 型-LQTS(LQT8)

LQT8(TS,非TS)ではCACNA1C の機能獲得変異によりICaL の増大が原因のため,ベラパミルが有効との報告がある133, 191).しかし,LQT8 に対するCa 拮抗薬の長期投与のエビデンスは十分ではない. c. CALM-LQTS

LQTS のなかでも予後不良であるが36),きわめてまれで治療法は確立されていない.β遮断薬(ナドロールまたはプロプラノロール)に加え,メキシレチンまたはフレカイニドの3 剤併用療法の致死性イベント抑制効果が期待されているが,エビデンスとしては確立されていない46, 47, 118).

7.2.4 非薬物治療

非薬物治療には,ペースメーカ,ICD などのデバイス治療と左心臓交感神経節切除術(LCSD)がある.これらの非薬物治療は,一般に生活指導や十分な薬物治療を行ったうえでも致死性不整脈をコントロールできない場合に選択される.

図8 先天性LQTS 患者の運動または競技スポーツ参加の目安(フローチャート)

運動強度および注釈は表6 参照.有症状

適切な予防的治療

運動でイベント

再発ありLQT1 以外

再発なし運動以外で

イベント無症状

治療あり治療なし

LQT1・未検査LQT1 以外LQT1・未検査

再発あり再発なし

○ ○ ○ ○ ○ △ ○ ○ ○ △ ○ ○ △~× *2 × ○ △

治療あり治療なし

低△ ○ ○ ○中△ ○ ○ ○高× △ △ ○競技× × △~× *2 △

運動強度

a. ICD

VF または心停止の既往を有する,いわゆる突然死2 次予防の先天性LQTS 症例はICD の推奨クラスI 適応となる(推奨表5,図9).わが国では,1 次予防目的でのICDは,従来は1TdP/ 失神の既往,2突然死の家族歴,3β遮断薬に対する治療抵抗性のうち2 項目以上を満たす場合を推奨クラスIIa としてきた125).この中で突然死の家族歴については,リスク評価項目としてかならずしもエビデンスは確立されておらず(前述),欧米のガイドラインでもICD の適応基準に含まれていない.そこで本ガイドラインでは,β遮断薬内服と遺伝型特異的治療がなされているにもかかわらず失神発作を繰り返す高リスクの症例を適応(推奨クラスI),β遮断薬内服と遺伝型特異的治療に忍容推奨表5  先天性LQTS に対するICD 植込みの推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

VF または心停止の既往を有する症例に対し,ICD 植込みを行う. I B β遮断薬投与と遺伝型特異的治療がなされているにもかかわらず有症候性の症例に対し,ICD 植込みを行う. I C β遮断薬内服と遺伝型特異的治療に忍容性がない,または禁忌であり有症候性の症例に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa C無症状でβ遮断薬も試されていない症例に対し,ICD 植込みを行うべきではない. III Harm C

図9 先天性LQTS に対する治療フローチャート先天性LQTS に対する治療は,まず患者が無症状か有症状に分けられる.有症状でVF または心停止の既往例はICD と薬物治療が絶対適応であり,失神(治療前)の既往例ではLQT1,2 ではβ遮断薬を,LQT3 ではメキシレチンが第一選択薬となる.無症候性の場合はQT の長さや遺伝型によってβ遮断薬あるいはメキシレチンなどの薬剤を考慮する.これら薬物治療が無効あるいは忍容性がない患者ではICD を考慮し,ICD 植込み後の適切作動や失神を生じる例ではLCSD も考慮する.図中の遺伝型以外のLQTS に対する薬物治療の適応はエビデンスが十分ではない.症例に応じて専門医療機関で判断する.なお,すべての治療法は生活指導を行ったうえで実施すること. *1 非選択性β遮断薬(ナドロールまたはプロプラノロール)が推奨される, *2 EV-ICD 含む, *3 ATS は心室不整脈による症状ありQTc <470ms QTc ≧470 ms QTc の程度によらず

遺伝学的検査

LQT3 へのメキシレチンVF/心停止または失神の既往

(推奨クラスI) QTc ≧ 500 ms (推奨クラスI) QTc <500 ms (推奨クラスIIa)

有症状で薬物治療が無効または忍容性がない・禁忌

LQT2メキシレチン(推奨クラスIIa) ATSフレカイニド(推奨クラスIIa)低K

+血症例K 製剤(推奨クラスIIa)重症例ベラパミル(推奨クラスIIb)

β遮断薬に忍容性がないまたは効果不十分な場合に追加

LCSD薬物治療

QTc・遺伝型によらず

VF または心停止の既往失神(治療前)の既往無症状

ICD/S-ICD *2 (推奨クラスI) +薬物治療(推奨クラスI)

ICD/S-ICD *2 (推奨クラスIIa)

・	 頻回のICD 適切作動,失神・	 ICD 植込みを患者が拒否・	 ICD 植込みが禁忌LQT1, 2 など(LQT3 以外) LQT3 LQT1, 2 など(LQT3 以外) LQT3・LQT1・LQT2・ATS

*3・	LQT3・	 遺伝型不明

または未検査

β遮断薬*1 (推奨クラスI) β遮断薬*1

(推奨クラスIIa)

β遮断薬*1 (推奨クラスIIb)

性がない,または禁忌であり失神を繰り返す症例にも適応(推奨クラスIIa)とした124)( 推奨表5,図9).

ペーシングを必要としない症例には皮下植込み型除細動器(S-ICD)または血管外植込み型除細動器(EV-ICD)を考慮する192, 193).無症状でβ遮断薬未導入の症例には行うべきではない(推奨クラスIII-harm).薬物療法の有効性が確立していないATS1 では,失神やVT の既往は致死性不整脈イベント発症の危険因子であり102),これらの危険因子を有する患者ではICD が考慮される. b. ペースメーカ

β遮断薬の投与により徐脈となり,徐脈による症状が出現した場合は,ペースメーカ植込みが有効である194).徐脈が増悪因子となりTdP をきたす例も適応となるが,ICD の普及により経静脈植込み型除細動器(TV-ICD)が使用されることが多い.とくに徐脈を誘因とした2 次性LQTS でTdP をきたした高齢者に対して,ペースメーカかTV-ICDかの選択は明確な基準がない. c. 左心臓交感神経切除術(LCSD)

2022 年版ESC ガイドラインでは,ICD 適応であるが患者が拒否あるいは禁忌である症例,またはICD が植込まれているが頻回な適切作動あるいは失神を認める症例ではLCSD が推奨クラスI とされている124).わが国ではLQTSに対するLCSD は保険適用外で,可能な施設も限られているため,施行例は欧米に比べきわめて少ない.しかし,とくに薬剤抵抗性LQTS 例に対する選択肢の1 つとして,今後普及すべき治療と考えられる(図9).LCSD の推奨レベルを推奨表6 に示す. d. カテーテルアブレーション

安静時よりPVC が多発するLQT7/ATS1 では高周波カテーテルアブレーションが試みられているが,PVC の起源は単一ではないことから成績は良好ではなく,現時点では先天性LQTS への治療戦略は確立されていない195).

8 小児における注意点

先天性LQTS,CPVT は小児期に発症することが多い遺伝性不整脈である.成人の臨床像と重なる部分も多いが,小児期に特有な重篤な経過を呈する一群がおり,小児の特性に合わせた管理が必要である.

8.1 臨床像

小児期の失神の原因の多くは反射性である196).逆に運動中の失神は心原性の可能性が高く197),とくにLQT1 は

水泳中に発症することで溺水の原因となることが多数報告されている198).

小児期のLQTS は失神などの症状から発見される以外に,わが国では学校心臓検診が実施されていることから,小学校1 年生,中学校1 年生,高校1 年生での心電図記録199)や遺伝性LQTS の家族スクリーニング検査から診断される例も多い.学校心臓検診では,若年突然死の家族歴の聴取も含まれ,無症状でもLQTS が数多く診断されている200, 201).

一部では胎児~新生児期の徐脈や心不全を契機に発見され,洞性徐脈202),著明なQT 延長による機能性2:1 房室ブロックというLQTS としてはこの時期に特有な臨床像を呈し,TdP が出現し重篤な経過となることがある45).

8.2 診断

小児独自のLQTS 診断基準は存在せず,基本的には成人同様にLQTS スコア(Schwartz スコア)

1, 203),2013 年の

HRS/EHRA/APHRS 合同ステートメントでの診断基準2)が広く用いられている.ただし,学校心臓検診で用いられるQT 間隔の補正は,Bazett 補正式では心拍数の高い小児において過剰補正となるため,「学校心臓検診のガイドライン」では,QT 間隔をRR 間隔の3 乗根で除するFridericia 補正を用いることを推奨している199).QT 間隔は年齢によって変化するため204),成長段階にある小児についてはボーダーライン症例においても経時的な観察が必要である.

推奨表6  先天性LQTS に対する左心臓交感神経節切除術

(LCSD)の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ICD 適応であるが患者が拒否,または禁忌である症例に対し,LCSD を行う. I C β遮断薬投与,遺伝型特異的治療に加えICD 植込みが行われているが,頻回のICD 適切作動または失神を認める症例に対し,LCSD を行う. I C β遮断薬内服と遺伝型特異的治療に忍容性がないか禁忌であり,ICD 植込みの有無にかかわらず,頻回のICD 適切作動または失神を認める症例に対し,LCSD を考慮する. IIa C

8.3 生活指導

小児に対しても成人同様に遺伝型にもとづく対応が必要である.LQT1 では激しい運動,水泳,マラソンは避け, LQT2 では目覚まし時計など突然の音刺激を避けるように指導する.ただし,運動は小児の発育発達に不可欠であり,医師は学校生活管理指導票などを用いて,許容される運動強度を示す必要がある199).LQTS 患児において,安全に過ごすために運動制限が必要となることはあるが,必要以上の運動制限も避けるべきである.「2025 年JCS/JSPCCSガイドラインフォーカスアップデート版学校心臓検診」126)を参考にし,shared decision making のうえで運動強度,管理区分を決定する[7.2.1 生活指導(運動制限),表6,図8 参照].運動以外のレクリエーションとして,電子ゲームは比較的安全と認識されていたが,ゲーム中に致死性不整脈を発症した例がある205).ゲームによる情動ストレスが誘因となっていると想定されているが,ゲームの可否に関する指導は慎重を要する.

8.4 薬物治療

小児における独自の薬物治療基準は確立されておらず,基本的には成人の治療基準に準ずる.いずれの遺伝型でも非選択性のβ遮断薬が中心に用いられ,無症状でもQTcが470 ms 以上あれば,LQT3 を除き,β遮断薬投与は推奨クラスI の適応とされる(LQT3 は推奨クラスIIa) 2, 124, 125, 206).LQT3 ではおもにメキシレチンを使用する(7.2.2 薬物治療参照).ただし,わが国においては学校心臓検診で抽出される小児例が多く,それ以外で抽出された症例とはその後の不整脈イベントの経過が異なる201).学校心臓検診で抽出された,無症状でQT 間隔が比較的短く,突然死の家族歴もない症例の場合,成人と同じ基準に沿っての投薬の是非については,今後も検討が必要である.リスク層別化においては,6.7 リスク層別化を参考にされたい.

8.5 非薬物治療

胎児・新生児期発症の重症型LQTS は,徐脈やpauseがTdP の契機となることが多く,β遮断薬を中心とした薬物治療を進めるためにも,ペースメーカが必要な場合がある207, 208).また年長症例に対して,ペーシング+β遮断薬によってQT 短縮と心イベント抑制効果が期待される209).

小児のICD 治療は成人に比して,リード合併症,血管閉塞,リード抜去時の合併症が多いため210),適切なリスク評価と植込み方法の検討が求められる.LQTS における突

然死予防のICD 治療の立ち位置は,LCSD の可否によって異なってくる.欧米においては,一部の症例ではLSCDが2 次予防においてICD の代替治療となるとされているが208),わが国においてLSCD は保険適用外であり,実施できる施設は限られる.経静脈リードICD が難しい場合, S-ICD(またはEV-ICD)をある程度の年齢まで使用する方法もある193).

9 二次性/ 後天性QT 延長症候群

9.1 疾患概念

平常時にはQT 間隔の延長が認められないが,薬剤,電解質異常,徐脈性不整脈,摂食障害など,多くは二次的(後天的)な影響でQT 間隔が延長してTdP をきたし,失神または突然死の原因となる疾患である.日常診療では,先天性LQTS よりも高い確率で遭遇する.原因としてもっとも多いのは薬剤であり,キニジン(TdP 発症率は約8%) 211)は古くから失神をきたすと知られていた212).抗不整脈薬以外にも抗生剤や抗アレルギー薬,向精神薬,抗がん剤など多岐にわたり,報告例も増加している213-215)(表7,図10,付表3).CredibleMeds 216)にはTdP を引き起こす危険性がある薬剤の情報が掲載されている.

9.2 疫学

後天性LQTS の有病率は明らかではないが,ドイツでTdP 発生率は100 万人年あたり男性2.5 人,女性4.0 人という報告や217),カリフォルニア大学サンフランシスコ校の集中治療室などで2 ヵ月間治療を要した成人におけるTdPの発生率は0.06% で,心停止の6% はTdP が原因であるという報告もある218).さらに,背景となる後天性QT 延長の発生率は,TdP の発生率よりもはるかに高い可能性がある.

高齢者は,生体機能の低下にともない,洞機能,腎・肝代謝機能の低下が生じ,多剤服用もあいまって,とくに女性では後天性LQTS をきたしやすい.

9.3 診断・リスク評価

後天性LQTS は,1誘発因子に曝露後QT 延長が認め

られる,2通常はQT 時間が正常内から境界域である,3 QT 延長をきたす要因が存在する,の3 条件がそろうことで診断される.

QTc ≧500 ms またはQTc が60 ms 以上延長した場合には,TdP のリスクが高くなる211).後天性LQTS の予測因子としては,女性,心筋梗塞の診断,敗血症,左室機能不全,2 種類以上のQT 延長作用のある薬剤,ループ利尿薬の内服,68 歳以上,血清K+値が3.5 mEq/mL 未満,入院時QTc ≧450 ms があげられ,これらの要因が多いほど後天性LQTS リスクが増加するといわれる219). 9.4 遺伝学的背景と発症機序

健常者ではQT 延長作用のある薬剤などに曝露したからといって,QT 間隔はわずかに延長するのみでTdP をきたすことはまずない.1990 年代に提唱された再分極予備能仮説によれば,KCNQ1-Y315C やR555C のような比較的軽度の機能低下をきたすバリアントでは,普段のQT 間隔はほとんど正常に近く潜在性遺伝性LQTSを呈しているが,本来備わっている再分極予備能は低下しているため,外的要因(薬剤や低K など)によりQT 延長が顕在化し,催不整脈性が高まると考えられる220-223).臨床的にも後天性

表7 二次性・後天性LQTS のおもな原因

薬剤

抗不整脈薬Ia 群(キニジン,ジソピラミド,プロカインアミド,シベンゾリンなど)

Ic 群(プロパフェノン,フレカイニドなど) III 群(ソタロール,ニフェカラント,アミオダロンなど) IV 群(ベプリジル)

抗菌薬・抗真菌薬(マクロライド系,ニューキノロン系,ST 合剤,イトラコナゾール,フルコナゾールなど)抗COVID-19 薬(ヒドロキシクロロキン,クロロキンなど)抗ヒスタミン薬(テルフェナジン*,アステミゾール*,シフェンヒドラミンなど)胃酸分泌抑制薬(シメチジン

*,ファモチジン)消化管運動促進薬(シサプリド

*)

抗高脂血症薬(プロブコール)向精神薬(ハロペリドール,クロルプロマジン,スルトプリド,三環系抗うつ薬,エスシタロプラム,スルピリド,ドネペジルなど)抗不安薬(選択的セロトニン再取り込み阻害薬など)抗がん剤(ドキソルビシン,チロシンキナーゼ阻害薬,三酸化二ヒ素など)利尿薬(低K +血症を惹起するループ利尿薬,サイアザイド系利尿薬,甘草など)徐脈性不整脈

房室ブロック,洞不全症候群,short-long-short シークエンスをともなう期外収縮など電解質異常

低K +血症,低Mg 2+血症,低Ca 2+血症心疾患

心不全,急性心筋梗塞,肥大型心筋症(HCM),たこつぼ型心筋症など頭蓋内病変

脳出血,脳梗塞,くも膜下出血,頭蓋内手術後など代謝異常

甲状腺機能低下症,神経性食思不振症女性高齢*販売中止

LQTS と診断された患者の3 割に,先天性LQTS の原因遺伝子にバリアントが同定されると報告されている39).また後天性LQTS 患者に全エクソーム解析を施行した結果,先天性LQTS に関連する遺伝子バリアントが検出されている224).

後天性LQTS と診断された患者で,とくに140 歳未満での発症,2QT 間隔を延長させる要因がないときのQTcが440 ms 以上,3前失神,失神,TdP,VT,VF,心停止などを認めた有症候性である,のうち2 つ以上当てはまる場合,積極的に遺伝学的検査を勧めることが推奨されている39).

9.5 治療

失神または前失神症状があり,QT 間隔の延長がある場合には入院管理として心電図モニタリングを開始し,QT間隔が正常化するまでモニタリングを継続する.少なくとも8 時間に1 度は12 誘導心電図を行い,QTc 間隔の測定を行う211).

もっとも重要な点は,QT 間隔を延長させる要因を除去し,その原因治療を行うことである.QT 延長に関与する

被疑薬がある場合には中止し,低K+血症,低Mg2+血症,および低Ca2+血症を是正する.血清K+値は,4.5 ~5.0 mEq/mL を目指す.血行動態が不安定なTdP には除細動を行えるように除細動器の準備をし,VF に移行した場合にはただちに除細動する.

患者の血清Mg2+濃度に関係なく,硫酸マグネシウム静脈内投与にて,Ca チャネル阻害による早期後脱分極を抑制しTdP を停止できる可能性があり,投与する225)(30 ~ 40 mg/kg,すなわち体重60 kg の成人で硫酸マグネシウム2 g を5 ~10 分間で静注し,さらに3 ~20 mg/ 分で持続点滴).徐脈を合併する場合には,short-long-short シークエンスの期外収縮を予防するためにも,心房または心室オーバードライブペーシングを行う.ペーシングレートは70 回/ 分以上が推奨される226).すぐにオーバードライブペーシングができない状況であれば,ペーシングできるまでの間,心拍数の増加を狙ってイソプロテレノールの投与を検討する.期外収縮の抑制とQT 間隔の短縮目的に, Ib 群抗不整脈薬のリドカインが有用なこともある227).

AFに対する最近の薬物的除細動

房室ブロック

洞徐脈

徐脈QT 延長作用を有する

薬物の急速投与/

複数併用電解質異常

女性

代謝因子

肝障害糖尿病

合併症拒食症肥満

僧帽弁逸脱器質的心疾患

左室肥大冠動脈疾患慢性心不全潜在性遺伝性LQTS

脳梗塞

脳血管疾患

脳出血

脳挫傷くも膜下出血

CYP 代謝薬物の使用低Ca2+低Mg2+

低K+

二次性・後天性LQTS

図10 二次性・後天性LQTS の原因または修飾因子

第3章 ブルガダ症候群(BrS)

1 概論

Brugada 兄弟が1992 年,右側胸部誘導のST 上昇をともなうIVF をBrS として報告して以来228),30 年以上が経過した.「遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017年改訂版)」発表以降,心外膜アブレーションのエビデンスの増加,原因遺伝子・バリアントの見直し,プログラム刺激によるリスク評価,ILR の有効性229-232),心外膜下心筋症の概念233)などが新たに報告されている.

心外膜アブレーションはNademanee らが2011 年に施行し234),近年は欧米やアジアからの報告が増加している235, 236).2023 年には前向き研究であるBRAVO 237)が報告され,重症例に対するカテーテル治療の有効性が確立された.原因遺伝子は1998 年のSCN5A の同定238)以降,十数種類に及ぶ遺伝子が報告されたが,2018 年,SCN5A 以外の遺伝子バリアントは単独ではBrS を引き起こさず239),遺伝・環境などの多因子が発症に結びつくとの考えが出された.SCN5A の病的バリアントは単独でもリスクが高く,わが国の登録研究240, 241)やメタ解析242)でその重要性が示

されている.

プログラム刺激でのリスク評価は長らく議論が多かったが,近年,誘発性がリスク評価に結びつくという報告が増え243, 244),直近では海外の多数例での有用性が報告されている245, 246).心臓電気生理学的検査(EPS)は侵襲性が高く,タイプ1 心電図(図11)の全例に行うことは困難なため,最近では複数の因子を組み合わせてリスクを評価する方法が提唱されている247-249).しかし,研究ごとに取り上げている因子が異なり,いまだ十分なコンセンサスは得られていない250).

BrS は,組織学的には心外膜下心筋の線維化を認め, ERS とあわせて,心外膜下心筋症とする概念が報告されている233).今後は人工知能251)や多遺伝子リスクスコア252, 253)を用いたリスク評価法や,アブレーション治療の長期的予後についての検討が期待される.

タイプ1タイプ2タイプ3完全右脚ブロックをともなうタイプ1 波形V1

V2

V3

図11 BrS の心電図タイプ1 波形はコブド型(弓状のST 上昇)から陰性T 波を呈する,タイプ2 波形はサドルバック型波形でJ 点のST上昇から下に凸のST 部分,陽性T となる波形(図中V2 誘導),タイプ3 波形はコブドないしサドルバック型でST上昇が1 mm 未満のものを指す.完全右脚ブロックをともなうタイプ1 波形はQRS のR’ 波の下行脚から弓状のST上昇が始まる.

2 疫学

2.1 有病率

BrS は東アジアで有病率が高く,タイプ1 心電図(コブド型,3. 診断を参照)の有所見率は,欧米の成人では

0.02 ~0.15% であるのに対し254-256),わが国の成人では

0.1~0.3% と報告されている7-9, 257, 258).サドルバック型ST上昇の有所見率はさらに高く,40 歳以上(平均年齢58 歳)の集団では,右脚ブロックで0.1 mV 以上のST 上昇を呈する例は全体で0.7%,男性で2.14% と報告されている7).東アジア人における有病率がもっとも高く,白人はその約1/10 であり,ヒスパニックやアフリカ系人種はさらに低い259).

2.2 年齢,性差,家族歴

BrS の発症率は小児期に低く,20 ~40 歳代をピークに加齢とともに低下する8, 260).日本人学童での有所見率は

0.005 ~0.0098% と報告されている261, 262).VF 発生率も

同様に30 ~40 歳代をピークとし,加齢とともに低下し, 70 歳以上でのVF 発症はまれである260, 263).

家系例を多く含む欧米の研究では,男性が全体の7 ~8割を占めるが,主として発端者を集積したわが国の報告では,男性が95% を占める264-269).BrS が男性に多い理由として,男性では右室心外膜側心筋のイオンチャネルの分布

様式により,SCN5A などの病的バリアントや種々の外的要因によるイオン電流の影響を受けやすいことがあげられる270).また,BrS では血中テストステロン値が有意に高く,肥満指数が低いことも報告されている271).

突然死の家族歴を有する症例について,45 歳未満の突然死の家族歴は,わが国の循環器委託研究では15% 264),欧州のレジストリであるFINGER 研究では26% と報告されている265).突然死の年齢や親等にかかわらない突然死の家族歴は,20 ~55% と報告されている264-269, 272).海外のレジストリでは家系例を含めているものが多く,わが国より突然死の家族歴が高く報告されている.

2.3 予後

わが国のBrS の予後に関し,厚生労働省の循環器病委託研究(図12A,B) 264)によると,2001 ~2007 年におけるわが国26 施設のタイプ1 心電図を有する発端者245人のフォローアップ期間(平均48.7 ± 15.0 ヵ月)の心イベント発生率は,VF 既往例10.2% /年,失神既往例0.6% /年,無症候で0.5% /年であった.Takagi らの報告(図12C) 272)では,タイプ1 心電図を有する460 人のフォローアップ期間(平均50 ± 32 ヵ月)の心イベント発生率は,VF 既往群8.4% /年,失神既往群1.7% /年,無症候で0.3% /年で,循環器委託研究とほぼ同等であった.この結果は,欧州のレジストリであるFINGER 研究ともほぼ一致している(VF 既往群7.7% /年,失神既往群1.9% /年,無症候群0.5% /年) (図13) 243, 245, 246, 264, 265, 269, 272-295).

図12 BrS の予後A:タイプ1 例,B:非タイプ1 例,C:症状別予後(タイプ1,非タイプ1 含む) (A,B:Kamakura S, et al. 2009

264),C:Takagi M, et al. 2013

272)より) A, B:© 2009 American Heart Association, Inc., C: © 2013 Heart Rhythm Society, with permission from Elsevier.

A B C無症候群無症候群無症候群

失神群失神群失神群

VF 群

VF 群VF 群

P<0.0001 P=0.009 Log rank 検定P<0.0001

累積心イベント回避率1 0.8

0.6 0.4 0.2

0累積心イベント回避率1 0.8

0.6 0.4 0.2

0累積心イベント回避率1 0.8

0.6 0.4

0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 70(月) 観察期間

0 10 20 30 40 50 60 70(月)

観察期間観察期間

0 20 60 40 80 100 120(月)

患者数無症候群154 152 142 123 113 90 48失神群46 45 42 35 33 26 10 VF 群45 40 31 27 25 23 13患者数無症候群53 53 52 43 40 29 16失神群21 21 20 19 16 13 7 VF 群11 11 11 7 6 3 2患者数無症候群 267 228 141 87 60 24 1失神群109 92 60 43 26 18 2 VF 群84 61 38 26 15 14 2

3 診断

3.1 BrS 診断基準

BrS は他の器質的心疾患がなく,心電図(図11)において第2 ~4 肋間で記録した右側胸部誘導(V1 ~V2)の1誘導以上で自然発生,あるいは負荷試験後にJ 点が0.2 mV 以上のコブド型ST 上昇を示し,陰性T 波に移行するタイプ1 波形が認められる場合に診断される296).タイプ2 (サドルバック型:J 点高≧2 mm,下に凸のST 部分[STレベル≧1 mm]と陽性T 波),タイプ3(コブドないしサドルバック型ST 上昇でST 部分<1 mm)といった非タイプ1 波形297)は,薬物負荷などによってタイプ1 に変化しない限り,BrS とは診断しない.

BrS におけるST 上昇には日差変動や日内変動が存在し,持続的なST 上昇はむしろまれである297).そのため,非タイプ1 波形の心電図がとらえられた場合,ホルター心電図298)や3 ~6 ヵ月程度の期間をあけて心電図記録を行ったり,また第2 肋間までV1,V2 を上げたりすることでタイプ1 波形の有無を確認することが重要である245, 299-301).

近年の研究では,無症候例で各種負荷試験のみによってタイプ1 となる場合,心イベントが少ないことが示されている.そのため,薬剤誘発性タイプ1 波形の場合,1 VT・VF が確認される場合,2心室不整脈を疑わせる失神や夜間の苦悶様呼吸の存在,3BrS または原因不明の40 歳未満の突然死の家族歴のいずれかがある場合,BrSと診断することとした.以上から,本ガイドラインでは以下をBrS の診断基準と

する(図14). 1 自然発生タイプ1 心電図がみられる(上位肋間のV1,

V2 誘導記録や一過性出現も含む). 2 薬剤負荷試験後にタイプ1 心電図がみられる場合は,

心室不整脈の確認,不整脈性失神,BrS の家族歴,若年ないし濃厚な突然死の家族歴,SCN5A の病的バリアントのいずれかを有する. 3 発熱時のST 上昇はVF との直接関連が報告されてお

り302),日常生活で起こりうる変化であることから,本ガイドラインでは欧米のガイドラインと異なり自然発生タイプ1 に分類する. 4 運動負荷回復期のタイプ1 出現・ST 上昇は心イベント

のリスクとされており303),自然タイプ1 波形に準ずるものと考える.非タイプ1 例で運動負荷回復期の波形変化を認めた場合,日内・日差変動による自然タイプ1 波形が出現する可能性を考慮し,日を変えてくり返し心電図を記録することが必要である.遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017 年改訂版)

1)や2022 年改訂版 不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン304)と若干異なる点に注意が必要である.また,スコアリングシステムによるBrS の診断基準も国際的に提唱されており296),上記の診断基準を基本として,診断の参考にする所見と考える.

3.2 診断のための追加検査

BrS 診断のためにNa チャネル遮断薬負荷試験,運動負荷試験,遺伝学的検査が行われる.

図13 海外の研究も含めたBrS の予後症状別の自然発生タイプ1 波形,非タイプ1 波形別の予後を示す.A:無症候例,B:失神例,C:VF 例. (文献243, 245, 246, 264, 265, 269, 272-295 より作成)

(%)

100 80

60 40

20 0 0 50 100 150 経過観察期間(月)

累積イベント発生率(%)

100 80

60 40

20 0 0 50 100 150 経過観察期間(月)

累積イベント発生率(%)

100 80

60 40

20 0 0 50 100 150 経過観察期間(月)

累積イベント発生率

A.無症候例B.失神例C.心室細動例

●  自然発生タイプ1 ●  非タイプ1

自然発生タイプ1: y=0.078x非タイプ1: y=0.022x自然発生タイプ1: y=30.48*log(X)-10.47非タイプ1: y=0.402x

自然発生タイプ1: y=0.276x非タイプ1: y=0.091x 30 100 500

30 100 400

30 100 500 3 10 30

3.2.1 薬物負荷試験方法

無症候例でBrS が疑われるが,非タイプ1 の心電図のみが認められる場合,Na チャネル遮断薬負荷試験でタイプ1に変化しても,致死性不整脈イベントのリスクは低い.このため健診・検診で偶発的にみつかった例では施行する必要はない.ただし,1失神・心停止既往,2BrS の家族歴,3突然死家族歴があり,発作状況などからBrS が疑われる際には考慮すべき検査といえる.非タイプ1 波形例ではこの1~3がある場合に薬物負荷試験を考慮する.

Na チャネル遮断薬負荷試験は,負荷によりタイプ1 心電図を顕在化させるために行う305)(図15).薬物の入手性から,わが国では通常ピルジカイニド(1 mg/kg を10 分で静注) 306)が用いられる.その他,フレカイニド(2 mg/ kg を10 分で静注),プロカインアミド(10 mg/kg を10 分で静注) 307)などが使用可能であるが308, 309),欧州でおもに使用されるアジマリンはわが国では入手できない.

薬物負荷中に致死性不整脈が引き起こされることがあるため310),心電図モニター,除細動器,VF ストームになった際に有効なイソプレテレノール311)などを準備し,可能なら入院にて行うことが望ましい.薬物負荷開始後はタイプ1 波形の出現,心室不整脈・洞停止・高度房室ブロックの

出現,QRS 幅の30% を超える延長がある場合は終了とする312).一方,すでに自然発生タイプ1 がみられた場合,薬物負荷に診断的意義はないが,リスク評価に用いることができる可能性はある.ただし,重症不整脈発症リスクが高く,アジマリンが使用される欧州では推奨クラスIII とされている検査であり,ピルジカイニド負荷施行に際しては必要性を十分に検討し,危険性を十分に考慮すべきである3, 285).

3.2.2 運動負荷試験

トレッドミル負荷試験の回復期にコブド型ST 上昇の顕在化・増悪が報告されており,リスク評価の手段として使用できる可能性がある303, 313).運動負荷後のV6 誘導におけるQRS 延長もBrS で特徴的に認められるため,診断の一助となる314).

3.2.3 遺伝学的検査

現在までに20 以上のBrS と関連する遺伝子が報告されているが,診断学的意義を有するものはSCN5A のみである239).一方,SCN5A バリアントの保有のみでBrS と診断

図14 BrS の診断フローチャート

自然タイプ 1 波形(通常〜上位肋間記録,日内変動含む)非タイプ 1 波形

下記状況でのタイプ1 波形の出現(通常〜上位肋間,日内変動含む)

発熱時運動負荷回復期

運動負荷以外の心電図で

タイプ1 波形の確認

薬物負荷試験ピルジカイニド 1 mg/Kg/10 分で静注

タイプ1 波形の出現

BrS と診断

BrS 疑い

以下の所見を有する場合に薬物負荷施行を考慮する

1 心室不整脈の確認2 不整脈性失神3 BrS の家族歴4 若年かつ濃厚な突然死家族歴5SCN5A 病的バリアント

することは推奨されず,コブド型が認められた発端者に限って実施し,病的バリアントが同定された場合には,家族に対する遺伝学的検査(カスケードスクリーニング)により家族の疾患リスク評価を行うことができる315, 316)(注: BrS に対するSCN5A の遺伝学的検査は2026 年3 月現在保険適用外).

3.3 鑑別診断

コブド型ST 上昇波形は種々の要因によって引き起こされ,Brugada phenocopy とよばれる(表8).Brugada phenocopy と真のBrS の境界は明瞭なものではなく317),また心電図のみで鑑別することは困難である318).Brugada phenocopy を別疾患として扱うべきか,誘発試験のように意義があるものと考えるかは明らかではなく,慎重な経過観察を要する319).

他の不整脈(AF など)に対してI群抗不整脈薬を内服後にタイプ1 波形が出現した場合は,すみやかに当該薬剤を休薬し,薬剤誘発性タイプ1 波形として症状の確認やリスク評価を行う.

図15 Na チャネル遮断薬負荷試験によるブルガダ心電図の出現A:通常肋間,B:1 肋間上ピルジカイニド投与により,通常肋間ではV1,1 肋間上ではV1 ~V2 誘導でコブド型波形が出現する.

A B

負荷前負荷後負荷前負荷後V1

V2

V3 V1

V2

V3

表8 Brugada phenocopy を呈する病態

非定型右脚ブロック左脚ブロック左室肥大早期再分極(とくに運動選手)急性心筋虚血(とくに右室流出路を灌流する円錐枝・右室枝の

閉塞)冠攣縮性狭心症急性大動脈解離急性心膜炎・心筋炎急性肺塞栓症不整脈原性右室心筋症筋強直性ジストロフィーデュシェンヌ型筋ジストロフィーフリードリヒ失調症球脊髄性筋萎縮症中枢神経障害低体温除細動後電解質異常(高K +血症,低K +血症,低Na +血症,高Ca 2+血

症)右室流出路の機械的圧迫(腫瘍,漏斗胸など)

4 遺伝的背景・病態生理

4.1 遺伝的背景

1998 年にBrS 症例で心筋Na チャネルαサブユニットをコードするSCN5A のバリアントがはじめて報告され238),以降20 以上の原因遺伝子が報告されてきた320).しかし, SCN5A 以外の原因遺伝子バリアントはいずれも保有率が低く,現時点で病態との関連が確立しているのはSCN5Aとされている239, 321).もっとも,SCN5A 病的バリアントの検出率もBrS 全体の約10 ~30% にとどまる(わが国約10%,欧州約30%) 239).

SCN5A 病的バリアントの予後への影響については,心イベントリスクとの関係は当初少数例の報告のみで322, 323),懐疑的であったが265, 267),2017 年の日本人BrS 患者を対象とした多施設共同研究において,心イベント発生の予測因子であることが示され240),さらにバリアントによるNa電流障害の程度と予後が強く関連することも報告された(図16) 241).近年,バリアントの病的意義に関する検証が進み, SCN5A 病的バリアントが予後予測に有用であるとする報告が増えている242, 322, 324, 325).現時点でわが国ではBrS に対する遺伝学的検査の保険適用はないが,国際的な推奨74)を推奨表7 にまとめる.またBrS の発症にかかわるSCN5A バリアントは機能低下型であり,非キャリアと比較して強い伝導障害326-328)や,より広範囲の右室流出路の線維化を示す324).SCN5A を共通の原因遺伝子とする「心筋Na チャネル病」329)として,LQT3 101),PCCD 330),SSS 331, 332), AF 333),ERS 334),拡張型心筋症(DCM) 335),乳幼児突然

死症候群(SIDS) 336)などがあげられ,BrS とのオーバーラップ症候群としても認められる337, 338).

BrS は長年「イオンチャネル病」として単一遺伝子疾患と 捉えられてきた.実際にSCN5A バリアントにより単独で表現型を呈する症例も存在する.一方で,原因遺伝子の同定率が低く,予後への影響も限定的であることから241, 339, 340),近年では,複数のリスク遺伝子多型が関与する多因子疾患としての側面も示唆されている77, 252-254, 339, 341). 2013 年に発表されたGWAS では,SCN5A-SCN10A 領域とHEY2 領域に疾患感受性一塩基多型(バリアント)が日欧のBrS 患者に共通して同定され342),台湾およびタイでも追認された343-345).以降も新規の疾患感受性座位が同定されており,人種を超えて保存されるバリアントとともに,日本人特有のバリアントが存在することは,わが国と欧米との臨床像の違いに影響している可能性がある252, 345, 346).今後は,これらBrS 感受性一塩基多型の重みづけを行い,

図16 SCN5A バリアントおよび予後SCN5A バリアント,とくに機能喪失型の病的バリアントではVF リスクが高い. (Ishikawa T, et al. 2021

241)より) Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the European Society of Cardiology are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Licensee is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

(%)

100 80

60 40

累積生存率(%) (%)

100 80

60 40

累積生存率(%) (%)

100 80

60 40

累積生存率(%)

0 72 144 216 0 72 144 216 0 72 144 216 経過観察期間(月) 経過観察期間(月) 経過観察期間(月)

Log rank P=0.017機能喪失なし(n=15)

機能喪失(n=45) Log rank P=0.019 Log rank P=0.001機能喪失(n=45)

A B C

変異あり

(n=60) SCN5A

変異なし

(n=355) SCN5A変異なし

(n=355) SCN5A

SCN5A

機能喪失なしかつ変異なし(n=370)

推奨表7  BrS の遺伝学的検査に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

正常肋間もしくは高位肋間でタイプ1 心電図を自然発生的に,または発熱時やNaチャネル遮断薬投与によって生じ,臨床所見または家族歴からBrS と診断される症例に対し,SCN5A に対する遺伝学的検査を行う

*. I C BrS の原因となるバリアントが同定された症例の家族と血縁者に対し,該当バリアントの遺伝学的検査を行う

*. I C

*2026 年3 月現在保険適用外

多遺伝子リスクスコアとして疾患発症や予後を予測することが期待される253, 340, 347).

4.2 病態生理

BrS における心電図およびVF の発生機序として「再分極異常説」と「脱分極異常説」が提唱されている74, 341, 348-350).カテーテル治療時の心外膜マッピングでは脱分極異常を示唆する所見が多く報告されているが25, 234, 351, 352),再分極異常353-356)とされる所見もあり,両者が混在している可能性もある357, 358). 1 再分極異常説:心筋細胞の活動電位は内向き電流(INa

やICaL)と外向き電流(Ito,IKr,IKs)により形成されるが359, 360),BrS で同定される遺伝子バリアントは,内向き電流の減少または外向き電流の増加をきたすことで心外膜側活動電位波形が変化する320, 361).心筋層内におけるチャネル発現量の差により心内膜・心外膜側活動電位の変化が不均一となり,心電図上特徴的なST-T 変化を形成する.さらに,心外膜層内の活動電位のばらつきにより機能的リエントリー(phase 2 reentry)が発生する270, 348, 361-363).BrS における性差も,心筋細胞におけるチャネル発現量の性差270)や性ホルモンの影響にもとづくと考えられる271, 364-366). 2 脱分極異常説:活動電位の開始にかかわるINa の減少や

器質的変化25, 324, 367, 368)などにより右室流出路の心外膜下心筋層に伝導遅延が存在することで,右室内・心筋層内に電位勾配を生じ,心電図変化およびPVC の発生からVF へ移行する233, 349, 361).BrS 症例では右心室心外膜側の線維化やCx43 の減少が報告されており25),加算平均心電図における遅延電位369)やQRS 棘波370)は脱分極異常を支持する所見である.右室流出路心外膜に認められる異常電位はさまざまな形態を呈し371),脱分極異常とともに再分極異常を観察している可能性も報告されている234, 237, 370, 372).

5 リスク層別化

BrS ではさまざまな予後予測指標が報告されている373).しかし,単独の一因子のみで高リスク例を同定することは困難であり,研究によっては一致しない指標も多く,わが国と欧米,あるいは症状ごとで危険因子が異なる可能性がある.最近では複数の危険因子を組み合わせて評価する報告が多くなっているが247-249, 288, 290-292, 294, 374-390),否定的な報告もある250).以下,VF イベントと関連しているとされる

因子を述べる.

5.1 危険因子・リスク評価法

5.1.1 年齢・家族歴

BrS の心イベントは,小児例には少ないが,20 ~40 歳代をピークとし,その後は加齢とともに減少し230),70 歳を超えると初発発作のリスクは低い263, 391).一般に女性は男性よりもリスクが低い(5.3 他のサブグループ参照).

突然死の家族歴は予後と関連しないとする報告が多いが247, 260, 265, 375),Kamakura らは45 歳未満の突然死家族歴でHR 3.3 264),Sieira らは35 歳未満の家族の突然死でHR 2.9 247)と報告している.また,アジアからのメタ解析でも,若年での突然死や複数の突然死がある場合は注意すべきであるとされている392).本ガイドラインでは,若年の突然死の定義として動脈硬化性疾患による突然死の状況も考慮し,40 歳以下の突然死とする.

5.1.2 心臓電気生理検査

心室プログラム刺激によるVF の誘発を用いたリスク評価の有用性は長らく議論されてきたが265, 267-269, 273, 393-396),近年ではメタ解析や長期経過観察データなどで有効性が示されるようになった243, 244, 303).現時点では,プログラム刺激(2 連心室期外刺激以下)で,停止に除細動を要するVF が誘発された場合,ICD 植込みが考慮される206, 243, 303, 381, 397).最短刺激間隔は200 ms とするものが多い265, 273, 290, 381).ただし,VF 誘発の陽性的中率は高くなく,陰性的中率が高いため282, 293, 295, 375),原因不明の失神や突然死の家族歴がある症例,無症候例で高リスクと判定された症例に行うべきである.

プログラム刺激の有用性は無症候例244, 290),失神例282, 293),薬剤誘発性タイプ1(無症候性例)

246),一次予防例230, 243, 375,

381)で報告されているが,失神歴のある薬剤誘発性タイプ1例246, 295)や女性398)では否定的な報告もみられる.誘発以外の指標としては,右室不応期短縮(<200 ms) 273),右室内不応期のばらつき(>60 ms) 399),心外膜異常電位領域面積355, 400)が報告されている.

5.1.3 SCN5A 病的バリアント

心臓Na チャネル遺伝子をコードするSCN5A の病的バリアントを保持しているとVF リスクが高く(HR 2.0 ~ 2.22) 240-242, 322, 400, 401),再発も多い249, 322, 400, 402).・高リスクバリアント:機能喪失型SCN5A バリアント241,

403, 404, 404a)・高リスクバリアント領域:ポア領域,膜貫通領域,細胞

外ループ240, 405, 406)

5.1.4 心電図指標

下記のごとく,さまざまな危険因子が報告されている.自然発生タイプ1 波形以外は確立したものはなく,参考所見として,複数の異常がある場合はリスクが高いと判定する. a. 再分極異常指標・ 自然発生タイプ1 型波形(高位肋間記録を含む) 8, 265, 267-

269, 301, 407)・ 四肢誘導でのタイプ1 波形383, 388, 408)・ ST 上昇自然変動≧1 mm 297, 369, 409)・ T 波交代現象310, 410, 411)・ 下側壁誘導早期再分極264, 272, 284, 376, 378, 412-414)・ 水平・下行型ST 部分272)・ T 波頂点-T 波終末部間隔(TpTe)≧100 ms,TpTe/QT

≧0.205,TpTe ばらつき284, 290, 379, 383, 415-417)・ QTc 延長(V2 QTc ≧420 ms) 272)・ V1 タイプ1 波形低電位417a) b. 脱分極異常指標・PQ 延長(170 ~200 ms 以上),高度房室ブロック418-421)・QRS 幅,RJ 間隔延長(QRS ≧120/110 ms/90 ms,RJ

≧80 ms/90 ms) 379, 422-424)・QRS 異常:aVR(R 波≧0.3 mV またはR/q ≧0.75),I 誘

導(S 波:幅≧0.04 秒または深さ異常0.1 mV) 280, 283, 425)・完全右脚ブロック284, 427, 428)・QRS 棘波273, 290, 370, 371, 378)(V1 ~V3 誘導のいずれかで陽

性R 波が4 以上370, 376),ないし3 誘導の陽性R 波の合計が8 以上.四肢・側壁誘導では陽性R 波が3 以上の誘導が2 誘導以上連続する) 371) c. 上室不整脈・AF 248, 272, 279, 284, 380, 385, 387, 429)ないし洞不全277)の存在d. 負荷試験

運動負荷試験,摂食・満腹430, 431),Na チャネル遮断薬負荷試験が報告されている.Na チャネル遮断薬負荷試験は,非タイプ1 波形でのBrS 診断のために用いられるが,予後予測因子となる可能性はある.以下のものが心イベントとの関連が報告されている.・運動負荷:回復期ST 上昇出現・増強303),PVC 発生313)・Na チャネル遮断薬負荷試験:負荷後ST 上昇(≧+0.3

mV),心室不整脈の発生250, 285),四肢誘導におけるタイプ1 波形出現383, 388, 408) e. 加算平均心電図

・加算平均心電図での遅延電位陽性369, 374, 432-434)

5.1.5 発熱・高体温

発熱時にブルガダ波形が出現・増悪し,まれにVF をきたす302, 435).発熱誘発性タイプ1 のVF 発症率は0.9% /年とされる302).発熱は男性では全年齢でリスクとなるが,女性では未成年,高齢者でリスクが高い436).とくに小児ではVF 発生の高リスクとなる401, 437, 438).

5.2 症候別のリスク評価(図17)

5.2.1 無症候例

国内外の研究で,比較的エビデンスが多い因子としては,若年・濃厚な突然死家族歴,自然タイプ1 波形,早期再分極,TpTe 延長,QRS 延長,QRS 棘波,SCN5A バリアントがあげられる244-246, 277, 278, 290, 439).長期経過観察中のQRS延長,QRS 棘波増加,TpTe 間隔延長,自然タイプ1 波形持続は注意を要する.自然タイプ1 波形を有する症例において,若年(40 歳以下)・濃厚な突然死家族歴,またはSCN5A バリアントを認める場合,心臓電気生理検査(EPS)を考慮する.また,家族歴,SCN5A バリアントを認めなくても,早期細分極(ER),TpTe 延長,QRS 延長,QRS 棘波などの心電図異常を複数認める場合も,EPS を考慮してもよい440).

5.2.2 失神例

不整脈性失神はVF のリスクが高い(HR 6.3 ~14.9)が287, 288, 293, 374, 375, 388, 441-444),致死的イベント前に失神症状があるものは20% にすぎない445).反射性失神,起立性低血圧,てんかんなどの鑑別が必要であり,詳細な失神前後の症状・状況の聴取が重要である441-443).反射性失神は予後が良好なため,無症候性と同等に扱う441-443, 446).てんかんは睡眠中の発作やけいれんをともなうため,鑑別が困難な場合もある447).不整脈性失神では特定の前駆症状や状況がないことが多く441-443),前兆があっても10 秒未満,特定状況がなく,失神後1 分以内にすみやかに回復するものは非不整脈性失神の可能性は低いとされる442).反射性失神と不整脈性失神の鑑別が困難な場合や,失神時の状況が不明の場合は,原因不明の失神として扱う.失神例を対象としたILR を用いた報告では,不整脈性失神の原因として徐脈性不整脈や上室性不整脈がまれならず認められるため229-232),原因が明らかな場合はそれぞれの不整脈に対して治療を行う.

1 低リスク・前兆:霞目,冷汗,呕気・嘔吐,顔面蒼白,回転性めま

い,頭痛,気分不良・特定状況:立位,排尿時,混雑,暑さ,情動ストレス,

採血時,痛み2 高リスク・随伴症状:異常呼吸,けいれん,尿失禁・特定状況:臥位での失神

5.2.3 心停止,VF 既往例

VF 既往例では再発が多く,以下の因子が再発の予測因子として報告されている.・下側壁早期再分極(再発,電気的ストームと関連) 284, 412-

414, 448),TpTe 延長(≧95 ms),ST 高(V2,≧0.52 mV), QRS 棘波284),SCN5A 陽性240, 322, 400)

5.3 他のサブグループ

5.3.1 非タイプ1 波形

非タイプ1 波形症例はタイプ1 波形より予後良好245, 265, 273, 285, 295, 312, 449)であるが,不整脈性失神やVF 既往例では突然死リスクを有する264, 281, 286, 289, 295).以下のものが心イベント危険因子として報告されている.・SCN5A 病的バリアント246, 295),心室プログラム刺激でのVF 誘発246, 281, 295, 389)

・VF 再発リスク:発作前後の下側壁誘導J 波増大,V1 ~

V3 誘導の早期再分極289, 414)・非タイプ1 の有症状例(失神,心停止既往):QRS 幅延

長(>90 ms)かつプログラム刺激でVF 誘発されるもの389)

5.3.2 女性

無症候例で女性は男性よりもVF リスクが低いが,VF・不整脈性失神の既往例では男性と同様に高リスクである450, 451).女性は,自然タイプ1,プログラム刺激での誘発は少ないが,小児では性差がなく452),高齢者では発作率が上昇する451).・女性の心イベント危険因子:心停止既往,失神,AF,洞

不全,QRS 幅>120 ms,QRS 棘波,SCN5A 病的バリアント386, 398, 450, 453)・自然タイプ1,プログラム刺激は女性では危険因子とな

らないとする報告がある386, 398, 450, 453)・妊娠中の不整脈リスク増加はないとされるが454),発作を

きたす例が報告されている455).

5.3.3 若年者・小児

わが国における報告では,小児ブルガダ型心電図波形はまれであり(0.005%) 262),16 歳未満の発症は少ない260). 20 歳以下でBrS と診断された小児57 人(発端者)の解析

発作誘因・発熱・過量飲酒・薬剤(ブルガダ波形を増悪させるもの)

図17 BrS のリスク評価

危険因子・突然死家族歴(濃厚・若年)・SCN5A バリアント( 病的・病的可能性)・心室プログラム刺激・心電図指標(参考所見)・QRS 延⻑・QRS 棘波・Tpeak-Tend 間隔延⻑・ER(J 波)・運動負荷回復期ST 上昇・PVC・加算平均心電図の遅延電位ICD適応アブレーション

適応最高リスク

高リスク

中等度リスク

低リスク無症候性非タイプ 1(薬剤誘発性タイプ 1 波形)

無症候性自然タイプ 1 波形(非心原性失神含む)

危険因子(家族歴,                バリアント,心室プログラム刺激誘発性 VF)を有する無症候性自然タイプ 1 波形

不整脈性失神を伴うタイプ 1 波形

(自然・薬剤誘発性)

多形性 VT・ VF を伴うタイプ 1

(自然・薬剤誘発性)

多形性 VT・ VF を伴うタイプ 1 かつ下側壁誘導の早期再分極(頻回 VF・ストームリスク)

SCN5A

患者の比率(log scale)

では,10 歳以前ではBrS と診断される例の半数が女性であるが,それ以後は男性のみであり,また女性で思春期以後に致死的イベントを発症する例はいなかった452).小児では発熱が発作の誘因となることが多い437).また, SCN5A バリアント保持者では心室中隔欠損症の合併が報告されており,心エコー図検査も必要である456).・危険因子:自然タイプ1 波形,伝導障害(房室ブロック,

心室内伝導障害,I 誘導S 波),有症候性(失神,心停止既往),洞不全,心房不整脈,SCN5A 病的バリアント,発端者229, 380, 385, 401, 457-459)

6 治療

6.1 生活指導

BrSと診断されたすべての患者に生活指導は重要である.日常生活においてとくに注意すべき点を以下に示す460). 1 発熱に対する迅速な解熱治療302, 461, 462).また,体温上

昇をきたす長時間・高温の入浴は避けるべきである463). 2 ブルガダ型心電図変化を誘発あるいは増悪させる可能

性のある薬剤464)の回避465, 466)(付表4 参照).付表4 には抗不整脈薬(とくにNa チャネル遮断薬),向精神薬,麻酔薬/ 鎮痛薬などが含まれており,それらの薬剤を把握しておくことが重要で,β遮断薬,抗ヒスタミン薬なども注意が必要である. 3 アルコールの過剰摂取を避ける462) 4 低K+血症,高K+血症,代謝性アシドーシスなどの代

謝障害は,BrS の心電図変化を明らかにすることが報告されており467, 468),代謝障害に迅速に対応することが推奨される.患者には常に血清K+値を正常範囲内に維持することを促す. 5 家族には適切な心肺蘇生が行えるよう講習会への参加

を促す. 6.2 薬物治療(表9,推奨表8)

6.2.1 慢性期治療

a. キニジン

クラスIa 薬に分類され,Na 電流遮断により活動電位の第0 相を延長するが469),Ito を阻害し,活動電位の第2 相中にICaL 電流を阻害することが示されている470).BrS においては,キニジンの抗不整脈効果の中で,Ito の阻害がもっとも重要であると考えられている471, 472).QUIDAM 試験473)では,プラセボに対する有効性は示されなかったが,ハイドロキニジン治療を受けた患者には致死性不整脈イベントは認めなかった.一次予防で完全に致死性不整脈イベント

表9 BrS に対する薬物治療

薬剤名薬物分類用量投与経路適応イソプロテレノールβ刺激薬1 ~2μg をボーラス投与後0.15 μg / 分または0.003 ~0.006 μg /kg/ 分静脈VF ストームキニジンIa 群抗不整脈薬200 ~600 mg/ 日経口ICD 適切作動,高リスク症例の1 次予防VF ストームベプリジルIV 群抗不整脈薬100 ~200 mg/ 日経口ICD 適切作動シロスタゾールPDEIII 阻害薬100 ~200 mg/ 日経口ICD 適切作動

推奨表8  BrS に対する生活指導と薬物療法の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

生活指導ブルガダ心電図変化を誘発または増悪させる可能性のある薬剤を回避する. I A発熱に対し,迅速な解熱治療を行う. I A

アルコールの過剰摂取を避ける. I B薬物療法VF ストームに対し,イソプロテレノールの静脈内投与を考慮する. IIa B VF ストームの抑制およびICD 適切作動症例に対し,キニジンの投与を考慮する. IIa B高リスクと判定された無症候BrS に対し,キニジンの投与を考慮してもよい. IIb B頻回のICD 適切作動に対し,ベプリジルまたはシロスタゾールの使用を考慮してもよい. IIb B

が抑制できるエビデンスはないが,二次予防でICD 植込み後適切作動を認める症例,無症候であるが不整脈リスクを有する症例には期待できる474).キニジンの副作用は用量に関連し,下痢,血小板減少,貧血,発熱,ループス反応,神経学的影響,催不整脈作用(VT・徐脈性不整脈)などがある470).低用量キニジン(硫酸キニジンとして200~300 mg で開始,最大600 mg/ 日程度まで) 470, 475)の使用でも,副作用を回避しつつ,抗不整脈効果が得られることが報告されている.SCN5A バリアント陽性でQT 延長を合併101)した例ではキニジンの使用は避けた方がよいと考えられる.同じIa 群のジソピラミドも有効との報告があるが476),エビデンスは少ない.不整脈リスクが高いと判断される無症候例での予防投薬は,夕・眠前などで開始する. b. ベプリジル

クラスIV 薬に分類され,Ca チャネル拮抗薬であるが, Ito 電流を抑制し,Na 電流を増強し,発作が予防される477).海外では使用不可能で,わが国での少数例の報告がみられる478-480). c. シロスタゾールまたはミルリノン(保険適用外)

PDEIII 阻害薬はICaL を増加させることで心拍数が増加し,Ito 電流を減少させる481).シロスタゾールは通常200 mg /日の投与で発作が抑制されると報告されている482).

6.2.2 急性期治療(VF ストーム時)

a. イソプロテレノール

イソプロテレノールのおもな抗不整脈作用は,ICaL の増加である413).BrS のVF 頻回発生・ストーム例では,イソプロテレノールの静脈内持続投与が推奨される348, 413, 483, 484).

初回のVF 蘇生例での使用においては,虚血性心疾患の鑑別が必要である.またJ 波症候群のVF ストーム症例で,シロスタゾールとベプリジルとの併用が有効であったと報告されているが485),現状では,ベプリジルはわが国でしか使用できない.

6.3 植込みデバイス(ICD,ILR) (推奨表9)

BrS 患者の突然死予防に有効であることが証明されている唯一の治療法はICD 植込みである486).タイプ1 心電図に加えて,心肺停止・蘇生歴あるいはVF の既往を有する例はICD 植込みの推奨クラスIの適応である.VF の既往がない例についてはタイプ1 心電図を有し487),不整脈性失神あるいは夜間の苦悶様呼吸を有する例では推奨クラスIIa,原因不明の失神を有する例では,2 連心室期外刺激以下でVF が誘発される場合は推奨クラスIIa とした.無症候例では1無症候で若年・濃厚な突然死家族歴かつSCN5A 病的バリアントを認める例で,EPS にて2 連心室

期外刺激以下でVF が誘発される場合は推奨クラスIIa, 2無症候で若年・濃厚な突然死家族歴を認めるもののSCN5A 病的バリアントを認めない,もしくは遺伝学的検査未実施でEPS にて2 連心室期外刺激以下でVF が誘発される場合は推奨クラスIIb,3若年・濃厚な家族歴がない無症候例では自然発生タイプ1 心電図を有し,考慮すべきその他の臨床所見(年齢,性別),心電図所見(QRS 棘波, J 波など)を複数有する場合には,EPS にて2 連心室期外

推奨表9  BrS に対するICD・ILR 適応の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

タイプ1 心電図に加えてVF 既往または心肺停止蘇生歴を有する症例に対し, ICD 植込みを行う. I Bタイプ1 心電図で不整脈性失神または夜間の苦悶様呼吸を有する症例に対し, ICD 植込みを考慮する. IIa Cタイプ1 心電図と原因不明の失神があり, 2 連心室期外刺激以下のプログラム心室刺激でVF が誘発される症例に対し,ICD植込みを考慮する. IIa Cタイプ1 心電図と原因不明の失神がある症例において,失神の原因検索目的でのILR 植込みを考慮する. IIa C自然タイプ1 波形を有する無症候例で,若年・濃厚な突然死家族歴

*かつSCN5A病的バリアントを有し,EPS の2 連心室期外刺激以下でVF が誘発される症例に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa B自然タイプ1 波形を有する無症候例で,若年・濃厚な突然死家族歴

*があり, SCN5A 病的バリアントがない,もしくは未検査で,EPS の2 連心室期外刺激以下でVF が誘発される症例に対し,ICD植込みを考慮してもよい. IIb B自然タイプ1 波形を有する無症候例で,考慮すべき臨床所見(年齢,性別),心電図異常所見(QRS 棘波,J 波など)を複数有し,EPS の2 連心室期外刺激以下でVF が誘発される症例に対し,ICD 植込みを考慮してもよい. IIb C 12 ヵ月以上の余命が期待できない場合は,ICD,ILR いずれも植込みを行うべきではない. III Harm C精神障害などで治療に際し患者の同意や協力が得られない場合はICD,ILR いずれも植込みを行うべきではない. III Harm C *若年者(≦40 歳)かつ,1二親等以内の突然死,または2親族内の複数の突然死(突然死:BrS でICD 適応となるものを含む).

刺激以下でVF が誘発される場合に,推奨クラスIIb のICD 適応とした.「遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017 年度改訂版)」1)では,原因不明の失神例においてEPS でのVF誘発性を参考にICD の適応を決めているが,国内7 施設の後ろ向き研究において,EPS の妥当性に関しては,ガイドラインにしたがって適切なリスク層別化が可能となっていることが報告されている291).一方で,2016 年のAPHRS/EHRA/HRS/ ラテンアメリカ心臓刺激・電気生理学会(SOLAECE)合同会議397),2022 年版ESC ガイドライン3)では,原因不明の失神例に対してはILR 植込みを推奨している.

近年,原因不明の失神歴を有するBrS 症例におけるILRの有用性が報告されており230-232),BruLoop 研究では18施設370 例のILR が植込まれたBrS 症例において,心室不整脈は7% の患者にのみ検出された.心房不整脈や徐脈性不整脈が高率に検出され,ILR により原因不明の失神例において適切なマネージメントが可能となることが報告されている230).このため,本ガイドラインでは,原因不明の失神を有する例では,EPS にて2 連心室刺激以下でVF が誘発される場合にICD 植込みを推奨クラスIIa に加え,失神の原因検索の目的でのILR 植込みを推奨クラスIIa とした.

わが国では2016 年から,S-ICD が使用可能となっている.わが国の循環器疾患診療実態調査(JROAD)を元にした研究では,BrS において年々S-ICD の使用率が上昇しており,2019 年にはICD 植込みが行われたBrS 症例のうち,77% にS-ICD が選択されていた488).BrS において, TV-ICD とS-ICD の有効性,安全性を直接比較した前向きRCT は存在しないため,両者の比較は困難であるが,多施設研究によるS-ICD の植込み後のBrS 症例の前向き研究では,既報のTV-ICD の報告より不適切作動やデバイス関連合併症発生率が低かったことが報告されている489, 490).ペーシングの必要がないBrS では,リードに関連する合併症の低減が期待できるS-ICD は第1 選択になりうる.しかしながら,BrS では心電図波形の日内・日差変動をしばしば認め,S-ICD の心電図スクリーニングテストが運動や薬剤負荷により不適合となる症例が比較的多いことが報告されている491-495).S-ICD を選択する際にはT波オーバーセンシングによる不適切作動を避けるためにも慎重な心電図スクリーニングが求められる192, 496).また, SCN5A 陽性例では徐脈性不整脈を合併することがあり,ペーシングを要する場合は,TV-ICD が考慮される.

2025 年よりシングルチャンバ型血管外ICD システム(EV-ICD)が保険適用となり,BrS 症例に対する植込みも行われるようになった.BrS 症例でのEV-ICD の不適切作

動率・合併症率については今後の症例の蓄積が必要である.

6.4 カテーテルアブレーション(推奨表10)

ICD 頻回作動をともなうBrS において,VF の契機となるPVC に対する心内膜アブレーション法と右室流出路の異常電位部位に対する心外膜アブレーション法が報告されている234, 497).右室流出路心外膜側の異常電位に対する高周波カテーテルアブレーションが,ブルガダ型心電図波形を正常化し,術後のVF 誘発性と長期的なVF 再発を抑制することに関してはすでに多数の報告がある498-500). BRAVO レジストリでは159 人のVF 既往のあるBrS に対する心外膜アブレーション成績を報告し,約4 年のフォローアップ期間中に単回のアブレーション後のVF 非再発率は81% で,再アブレーション後の最終成功率は96% であった237).とくに,アブレーション後に薬剤負荷試験を行いタイプ1 心電図が出現しない例では,5 年のVF 非発生生存率が98% と非常に良好な結果であった.

また,洞調律時の右室流出路心外膜側の異常電位を指標とするのみならず,Na チャネル遮断薬により拡大した異常電位部位を含むアブレーションや,右室流出路自由壁以外の右室下壁や左室側壁に存在する異常電位を指標としたアブレーションの有効性が報告されている501-503).

心外膜アブレーションの長期成績については不明な点も多く,失神例や無症候例に対する心外膜アブレーションの有効性に関するデータは乏しいため,現時点では,心室不整脈が確認されていない失神例や無症候例に対するアブレーションは原則として推奨されない.VF・心停止例は原則ICD 植込みが必須であるが,ICD 拒否・不適応例で,少数ながら心外膜アブレーションの有効性が報告されている504, 505).さらに,2025 年に報告された高リスクBrS 症例を対象とした2 つの無作為化比較試験(RCT)においても,心外膜アブレーションはVF 発生率を有意に抑制することが報告されている506, 507).「2024 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデー

推奨表10  BrS のVF に対するカテーテルアブレーション

の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

VF に対するICD 頻回作動をともない,薬物治療が無効または副作用のため使用できないBrS に対し,心内膜もしくは心外膜アブレーション施行を考慮する. IIa B

ト版不整脈治療」32)では,薬物治療に抵抗性の頻回のVF発作に対して,VF の契機となるPVC に対する心内膜アブレーションと右室流出路自由壁の異常電位部分に対する心外膜アブレーションの適応が推奨クラスIIb からIIa となっており,本ガイドラインにおいても踏襲した.

またBrS ではAF をしばしば合併することが知られている357, 508).AF はVF との関連や357),ICD 植込み例では不適切作動の原因となることから,治療が推奨される.カテーテルアブレーションによる肺静脈隔離509),薬物治療の

場合はNa チャネル遮断薬は禁忌であり,ベプリジル投与を考慮する.

6.5 BrS の検査,治療方針

症候別の検査,治療方針を図18 ~20 に示す.

図18 無症候性BrS の検査および治療指針*170 歳以上でもフローチャートの下の項目で高リスクと判定される症例は慎重に経過観察*2 若年(≦ 40 歳)かつ濃厚な突然死の家族歴(複数,または2 親等以内,ICD 適応となるBrS 家族も含む) *3 QRS 延長,QRS 棘波,Tpeak-Tend 延長,早期再分極,運動負荷回復期ST 上昇・PVC,加算平均心電図の遅延電位など*4 EPS および予防的ICD 植込みについては患者・家族と十分な意思決定機会を設ける*5 キニジン,ベプリジル,シロスタゾール*6 保険適用外*7 運動負荷試験(トレッドミル検査),長時間心電図などを考慮*8 通常はピルジカイニド静注を使用自然発生タイプ1 波形非タイプ1 波形

有事再診

1 若年・濃厚な突然死家族歴*2 2 複数の心電図危険因子*3

年齢<70 歳*1

半年〜1 年ごとフォローアップ

EPS *4 2 連心室期外刺激でのVF 誘発

治療希望

なし薬物療法*5

(推奨クラスIIb) ICD適応クラスは下記

1	若年・濃厚な突然死家族歴

*2 +SCN5A バリアント

*6

あり:推奨クラス IIaなし・未検査:推奨クラス IIb 2	複数の心電図危険因子:推奨クラス IIb年齢<70 歳*1

・心電図再検査・追加検査

*7

若年・濃厚な突然死家族歴*2有事再診

Na チャネル遮断薬負荷試験*8

タイプ1 あり

いいえ

いいえ

いいえ

タイプ1 なしタイプ1 あり

タイプ1 なし

はい

いいえ

いいえ

はい

図19 失神を有するBrS の検査および治療指針*1EPS,ICD 植込みを希望しない場合は植込み型ループレコーダ(ILR)を考慮する, *2 キニジン,ベプリジル,シロスタゾール

失神

原因不明

失神

詳細な病歴聴取

自然発生タイプ 1 波形

Na チャネル遮断薬

負荷試験

タイプ 1 波形

ILR (推奨クラスIIa)非心原性

失神

無症候例として扱う

一般の失神検査

2 連心室期外刺激以下のVF 誘発

EPS *1 (推奨クラスIIa)

不整脈性失神夜間苦悶様呼吸

ICD 拒否・

適応外

ICD (推奨クラスIIa)

ILR (推奨クラスIIa)薬物療法(推奨クラスIIb)

*2はいいいえ

はい

いいえいいえ

はい

VF VT心停止

ICD (推奨クラスI)

VFストーム繰り返す適切作動

急性期:イソプロテレノール

(推奨クラスIIa)

急性期再発

カテーテル焼灼術(推奨クラスIIa)薬物療法キニジン(推奨クラスIIa)

ベプリジル(推奨クラスIIb)シロスタゾール(推奨クラスIIb)

再発薬物療法(推奨クラスIIb)カテーテル焼灼術(推奨クラスIIb)

ICD 植込み拒否

・適応外

はいいいえ

図20 VF を有するBrS の治療指針

第4章 カテコラミン誘発多形性心室頻拍

(CPVT)

1 概論

CPVT は,運動や興奮を契機としてVT やVF を発症し,若年者の失神発作や突然死の原因となる疾患である510-513).安静時心電図は軽度徐脈を呈する程度でほぼ正常であるため,通常の健康診断などで無症状のCPVT 患者を診断することは困難である.CPVT は,器質的心疾患や安静時心電図に異常所見を認めず,運動もしくはカテコラミンが分泌されるような状況により,他に原因が考えられない二方向性VT(図21)や,多形性PVC/VT が生じる40 歳未満の患者において臨床診断される.CPVT 患者の60 ~70%に病的バリアントが同定され,心筋リアノジン受容体(RyR2)をコードするRYR2 が主要な原因遺伝子である.その他CASQ2,CALM1~3,TRDN,TECRL などが原因遺伝子として報告されている.原因不明の若年性心臓突然死の一部は,CPVT が原因である可能性がある514).

2 疫学

CPVT は比較的まれな疾患で,有病率は10,000 人に1人程度と考えられている.ただし,安静時心電図での診断は困難で,若年性心臓突然死症例にCPVT が含まれている可能性もあることから,正確な有病率は不明である2).3歳頃から症状を呈することがあり,好発年齢は10 歳前後であるが,乳幼児での発症はまれである515).若年時には診断されず,30 代以降に診断が確定する症例もある516). 2010 年代までの報告では女性が多い傾向があったが516- 518),最近の報告では性差はない515, 519, 520).CPVT は遺伝性疾患であるが,新規突然変異による発症が多く521),まれに常染色体潜性(劣性)遺伝形式で発症することもあるため74),家族歴がない場合も多い.

CPVT と診断された症例のうち60 ~70% が失神や心停止などの心イベントを経験し,有症候例の30 ~40% が

20 歳未満で初回の心イベントを経験している515, 516, 518).なお,20 歳未満の症例で検討された平均発症年齢は10 歳前後であった515, 522).また初回の心イベントが心停止あるいは突然死であった症例は20% 程度と非常に高率であった515, 518, 522).乳幼児突然死症候群の症例にCPVT の原因遺伝子であるRYR2 の病的バリアントを認めた報告はあるが523, 524),CPVT に特徴的な心電図の記録はなく,CPVTによる突然死かどうかは不明である.

3 遺伝的背景・病態生理

CPVT は常染色体顕性(優性)遺伝形式または常染色体

図21 運動負荷時に記録された二方向性VT起源の異なるPVC(↓)が規則的に繰り返されている

V1

V2

V3

V4

V5

V6

I

II

III

aVR

aVL

aVF

潜性(劣性)遺伝形式のいずれかで発症し74),新規突然変異の割合も高い521).表10 113, 115, 525-532)にCPVT の原因遺伝子をまとめる.CPVT の約60% に原因となる病的バリアントが同定され,そのうちRyR2 をコードするRYR2 がもっとも多い2, 74).

RyR2 は筋小胞体(SR)の膜上にあり,L タイプCa チャネルからのCa2+ 流入を契機として,SR からCa2+ を放出する役割を担っている533)(図22).CPVT に同定されるRYR2 の病的バリアントは機能獲得型であり,過剰なSRからのCa2+ 放出を原因として遅延後脱分極を生じ,心室不整脈を引き起こす533).RYR2 の病的バリアントは新規突然変異が多いものの,両親のいずれかのモザイク変異によって子供が発症している場合があり534),同胞の再発には注意を要する.また家族性に発症する場合は母親がバリアントを保持していることが多いが,母親はCPVT の症状を呈していないこともある534).RYR2 にはCPVT の病的バ

リアントが多く同定される領域(hot spot)があり535),チャネル領域を含むC 端のバリアントを保持しているとVT のリスクが高いとする報告がある518).

CASQ2 は常染色体潜性(劣性)遺伝形式をとるCPVTの原因遺伝子として報告された527).その後,常染色体顕性(優性)遺伝形式をとるCPVT も報告されているが528),常染色体顕性(優性)遺伝形式によるCPVT のエビデンスは,常染色体潜性(劣性)遺伝形式と比べ限定的とされている536).

カルモジュリンをコードするCALM1,CALM2,CALM3は,LQTS に加えCPVT の原因となる46, 47).CPVT の原因となる変異はRyR2 への結合が強く,SR からのCa2+ 放出を促進する529).

TECRL とTRDN の変異は常染色体潜性(劣性)遺伝形

表10 CPVT の原因遺伝子

遺伝子遺伝形式機能変化保有率(%)文献RYR2 AD SR 上にあるRyR2 からの過剰なCa 2+放出60 ~70 525, 526 CASQ2 AR/AD RyR2 不安定化によるSR からの過剰なCa 2+放出5 527, 528 CALM1 AD

変異カルモジュリンによるRyR2 への結合能上昇にともなうRyR2 からの過剰なCa

2+放出<1 113

CALM2 AD <1 115, 529 CALM3 AD <1 530 TECRL AR脂質代謝系の異常によるCa 2+動態の変化<1 531 TRDN AR発現低下にともなうCa 2+動態の変化<1 532 AD:autosomal dominant[常染色体顕性(優性)],AR:autosomal recessive[常染色体潜性(劣性)],SR:sarcoplasmic reticulum(筋小胞体) (文献113, 115, 525-532 を参考に作成)

図22 心筋リアノジン受容体(RyR2)模式図L タイプCa チャネル(LTCC)からCa イオン(Ca

2+)が細胞内に流入すると,筋小胞体(SR)膜上にあるRyR2 から大量のCa

2+が放出される. LTCC筋小胞体

Triadin

Junctin

CaM

RyR2 Casq2

Casq2

Casq2細胞膜

細胞質

T 管

Ca 2+

式でCPVT の原因となるため,血族結婚の多い地域から報告された531, 532).ただ,わが国でもTECRL の複合ヘテロ接合体で発症した報告がある537).

推奨表11 にCPVT の遺伝学的検査に関する推奨とエビデンスレベルを示す.

4 診断

4.1 臨床症状

CPVT は運動や興奮を契機としたVT/VF によって生じる失神・心停止を主徴とする74).無症状ながら検診などでPVC を指摘され,運動負荷やホルター心電図で二方向性・多形性VT を認め診断に至ることもある.洞徐脈や上室性不整脈を合併することも多く,乳幼児期にSSS や上室頻拍と診断され,経過中にCPVT の症状を呈することもある512, 538-540).上室頻拍にともなう動悸を訴えることもある.発達障害を合併していることもあり,そのフォロー中にCPVT にともなう失神や心停止を発症することがある541).

4.2 心電図診断

安静時心電図は正常のことが多い.洞徐脈は20% の症例に,AF やSSS などの上室性不整脈は16 ~26% の症例に認められる512).また,一部の患者では顕著なU 波が観察される542).ホルター心電図は,運動負荷試験が実施困難な幼児例や蘇生後例などにおいて,日常生活上での不整脈検出に有用である.CPVT による失神が疑われるものの,負荷試験などで診断に至らない場合には,ILR の使用も検討される124). 4.3 負荷試験

運動負荷試験はCPVT の診断に用いられる主要な診断法である.運動により心拍数100 ~130 bpm になるとPVC が単発で出現し,心拍数増加にともなってPVC は増加し,さらに続けると二方向性VT や多形性VT となる543) (図21).負荷終了後,心拍数の減少とともにPVC は消失する.PVC は左脚ブロック+下方軸(47%)または右脚ブロック+ 上方軸(29%)が多い516, 544).通常の運動負荷試験では診断可能な心室不整脈が記録できないこともあるため516, 545),急激に負荷を上げる運動負荷プロトコールの有用性も報告されている546).また運動負荷試験は,安静時にもPVC が頻発するATS との鑑別にも有用である544).

エピネフリン負荷試験は,特異度は高いものの(98%),感度は低いため(28%) 547),運動負荷試験が実施困難な症例には実施を検討してもよい3).

4.4 診断基準

CPVT は,2013 年のHRS/EHRA/APHRS 合同ステートメントの診断基準にもとづき診断される(表11) 2).

4.5 鑑別診断

CPVT との鑑別を要する疾患として,てんかん,冠動脈起始異常,LQTS などがあげられる.

CPVT による不整脈性失神がてんかんと診断されている症例は多いが548),CPVT 症例にてんかんを合併することもある541).てんかんと診断されている症例からCPVT を見逃さないためには,脳波を記録するとともに,運動負荷

推奨表11 CPVT における遺伝学的検査の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CPVT の診断基準を満たす症例に対し,確立された原因遺伝子(RYR2,CASQ2, CALM1-3,TRDN,TECRL)の遺伝学的検査を行う. I C CPVT の原因となるバリアントが同定された症例の家族と血縁者に対し,当該バリアントを対象とした遺伝学的検査を行う. I C表11 CPVT の診断

1 40 歳未満で,器質的心疾患を認めず,安静時心電図が正常な症例において,他に原因のない運動またはカテコラミン刺激により,二方向性VT または多形性PVC/VT が認められるもの. 2 CPVT の原因となる病的バリアントを有する症例(発端者または家族). 3器質的心疾患を認めず,運動により誘発されるPVC または二方向性/ 多形性VT を呈するCPVT 発端者の家族.

4 40 歳以上で,器質的心疾患および冠動脈疾患を認めず,安静時心電図が正常な症例において,他に原因のない運動またはカテコラミン刺激により,二方向性VT または多形性PVC/VT が認められるもの. 1, 2, 3 は確定,4 は疑い(Priori SG, et al. 2013

2)より) © 2013 Heart Rhythm Society. with permission from Elsevier.

試験などを実施することが重要である.

冠動脈起始異常は,若年競技者の突然死の原因疾患の1つとして知られている.無症状時の一般的な心電図や心エコー図検査で所見が得られにくい.致死的心発作に先行して運動時の胸部症状・失神が30% 以上に認められるとの報告があり,本疾患を念頭に置くことにより冠動脈CT で診断できる549).

LQTS の中でも1 型(LQT1)は,小児期(10 歳前後)に多い運動関連性失神を主徴として鑑別にあがる.蘇生後に軽度のQT 延長を認めるとLQT1 と診断されることがあり,注意を要する522).CPVT と表現型は異なるものの,RYR2の機能喪失型バリアントによって軽度のQT 延長を呈する場合もある121).またATS は,安静時に二方向性VT を示すことがあるが,心拍上昇にともない消失することが多い544).ClinGen の分類で,KCNJ2 はCPVT の原因としては限定的なエビデンスとされているが536),KCNJ2 バリアント保持者の中には,安静時のPVC は少なく,CPVTと同様,運動誘発性にPVC が増加する症例があり103), ATS とCPVT との鑑別には注意を要する.LQTS との鑑別においては,遺伝学的検査が有用である.

5 リスク評価

CPVT における心イベント発生の危険因子やその評価法については,確定されたものはない.CPVT の心イベント危険因子として,診断前に心停止を経験した症例,運動負荷試験で2 連発以上のPVC を認めた症例,より低年齢で診断された症例,β遮断薬が投与されていない症例, CASQ2 の潜性(劣性)遺伝などが報告されている3, 511, 519, 550-552).133 人を対象とした多施設前向き研究では,危険因子として報告のあった1発端者,2若年発症,3男性の3 項目が検討され,発端者であることのみが早期発症の危険因子であると報告された515).

CPVT 診断時の安静時心電図の早期再分極(ER)パターンにもとづいたリスク評価では,ER パターンを示す患者群で失神の既往が有意に多かったが,心停止の既往には差がなかった553).

RYR2 の病的バリアントの部位による分類では,C 末端のバリアントは,N 末端のバリアントと比較して,NSVTのリスクが高い518).またRYR2 の新規突然変異はC 末端に多く,より若年で心イベントを生じる521).

EPS における心臓突然死のリスク評価は推奨されていない3). 6 治療

図23 に治療のフローチャートを示す.

6.1 急性期治療(推奨表12)

CPVT における二方向性/ 多形性VT は,遅延後脱分極による撃発活動によって生じているため,ベラパミルやアデノシン三リン酸の有効性が報告されている511, 554).またβ遮断薬静注も有効である555, 556).VT ストームには深鎮静やフレカイニドが有効であったとする報告がある557).一方,アミオダロンは無効で555, 557),低体温でVT が増悪する可能性がある555).

6.2 心室不整脈の予防(推奨表13)

生活指導やβ遮断薬を中心とした薬物治療が実施される550).なお服薬遵守と薬効評価のため,定期的にホルター心電図や運動負荷心電図を行う.妊娠中から産褥期にかけての不整脈イベントは増加しないが558),妊娠中のβ遮断薬内服(新規・継続)は推奨される179)(第14 章参照).

6.2.1 生活指導

CPVT と診断されたすべての症例において,激しい運動や高ストレス環境を回避することが推奨される.水泳中の不整脈イベントによる溺水も多く198, 559),水泳の実施には慎重な判断を要する.家族,学校や職場との連携は必須であり,不整脈イベントの際にAED 使用を含む心肺蘇生の必要性を周知する560).基本的には競技スポーツを控えることが推奨される.欧米のガイドラインではアスリートが競

推奨表12  CPVT によるVT/VF の急性期治療の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CPVT によるVT/VF に対し,深鎮静を行う. I C CPVT によるVT/VF に対し,β遮断薬静注を考慮する. IIa C CPVT によるVT/VF に対し,Ca 拮抗薬静注またはアデノシン三リン酸静注を考慮してもよい. IIb C

技復帰を強く希望する場合は,運動負荷試験で心室不整脈が誘発されないことを原則として慎重に検討してもよいとしている174, 561).ただβ遮断薬とフレカイニド内服や左交感神経節切除術によっても心室不整脈を認める場合は,競技復帰は推奨されない3, 174).最終的には患者本人,家族や指導者などとともに十分な検討(shared decision making)を行い,決定する必要がある3, 174, 560)(表12,図24).なお表12,図24 の無症状で病的バリアントのある例は臨床的にCPVT と診断されない血縁者を想定している.

6.2.2 薬物治療

a. β遮断薬

非選択性のβ遮断薬であるプロプラノロールやナドロールの有効性がとくに示されている520, 562).怠薬時に不整脈イベントが多く513, 563),服薬遵守をするための工夫が必要である.また低用量の投与では不整脈イベントを完全に抑えられないことがあり513, 562),忍容性を示す十分量を投与することが重要である. b. フレカイニド

運動負荷検査の結果なども考慮し,β遮断薬で治療不十分な症例ではフレカイニドの追加投与が推奨される564-567).副作用のためβ遮断薬が内服困難な場合には,フレカイニドの単独投与も選択肢となりうる568).

6.3 非薬物治療

6.3.1 ICD

ICD は,適切な生活指導,β遮断薬,フレカイニドなどの十分な薬物療法,交感神経節切除を行ったにもかかわらず心停止を起こした患者に適応となる3, 208).ただし,初発がVF/ 心停止の場合は2 次予防としてICD を適用せざるを得ないこともある.また,国内では交感神経節切除術が保険適用されていないため,薬物治療不応性のCPVT に対してはICD が植え込まれることもある.その場合でもCPVT と診断後は上述の薬物治療を併用すべきである.

図23 CPVT の治療フローチャート*ICD 植込み時には十分な薬物療法と生活指導を実施する.若年者のICD 植込みについては,十分な薬物治療を行ったうえで,体格による植込み手技,ICD の種類,年齢による不適切作動・リード耐久性,頻回作動によるストーム・死亡,移植後の作動設定についてCPVT の治療経験豊富な医師と相談する.

ICD 植込み

*運動制限・興奮を避ける

β遮断薬(推奨クラス I) β遮断薬(推奨クラスI)

運動制限 興奮を避ける(推奨クラス I)

β遮断薬(推奨クラスIIb)

臨床症状・運動負荷試験・遺伝学的検査により CPVT と診断

心停止

VF不整脈性失神二方向性 / 多形性 VT無症状

病的バリアント(+)だが二方向性 / 多形性 VT(-)

フレカイニド(推奨クラス IIa)フレカイニド(推奨クラス IIa)

失神興奮時の二方向性 / 多形性 VT

ICD 植込み* (推奨クラス IIa) ICD 植込み

* (推奨クラス IIb)

失神頻回の ICD 作動

左心臓交感神経節切除(LCSD) (推奨クラス IIa,保険適用外)

CPVT に対するICD の問題点として,ICD ショックによる内因性カテコラミンの上昇によって誘発される電気的ストーム569)(図22),不適切作動,合併症519, 570)などがあげられ,これらを考慮し適応を決定する必要がある.不適切作動は24.7% に起こり,リード破損や電気的ストーム,デバイス感染などの合併症は28.9% にみられた570).ICD の一次予防適応については,薬物による心室不整脈抑制効果

も期待できるため,薬物療法などの管理を慎重に行ったうえでのICD 植込みが検討される.とくに体格の小さい小児ではICD の適応は慎重に考慮すべきである.家族例などの無症状のCPVT 患者にはICD は禁忌である208).

ICD の設定については,CPVT のVT は自然停止することが多いことや(図25) 569),上室頻拍を高頻度に合併することを考慮する571).具体的には,1VT に対しては抗頻拍ペーシングを含めて作動させず,VF 移行後に作動させる, 2上室頻拍への作動を抑制する設定にする,3頻拍のdetection rate を上げる,4detection から作動までの時間を長くして,意識消失後に作動するようにする,5心房リードを留置し,上室頻拍鑑別機能を使用する,6抗頻拍ペーシング機能はオフにする,などがあげられる.過去の報告では経静脈リードを用いたICD(TV-ICD)の報告がほとんどである.S-ICD の報告もあるが572),TV-ICD のように詳細な設定ができないことが問題点であり,2026 年3 月現在,CPVT に対するS-ICD の有用性は不明である. ICD 適応に関する推奨を推奨表14 に示す.

6.3.2 左心臓交感神経節切除術(LCSD)

LCSD は,ICD 植込み患者において主要心イベントを68% 減少させたとする報告がある573).海外では1ICD 植込み患者でICD ショックを減らす,2適切な生活指導,薬物治療を行っても失神やVT を認める症例3)などがLCSD の適応とされている574).CPVT での運動制限や内服の不遵守と心イベントの関連が報告されており575),運

推奨表13  CPVT による心室不整脈予防のための生活管

理・薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CPVT と診断されたすべての症例に対し,生活指導(競争的スポーツ,激しい運動,高ストレス環境の回避)を行う. I C CPVT と診断されたすべての有症候例に対し,β遮断薬を投与する. I C β遮断薬投与下でも再発する失神,多形性/ 二方向性VT,または運動時PVC が持続するCPVT 症例に対し,フレカイニドを投与する. I B CPVT と診断された有症候例に対し,フレカイニド投与を考慮する. IIa C CPVT 関連遺伝子に病的バリアントが同定されている無症候例に対し,β遮断薬投与を考慮する. IIa C CPVT 関連遺伝子に病的バリアントが同定され,β遮断薬を投与中の無症候例に対し,フレカイニド投与を考慮してもよい. IIb C

表12 CPVT 患者の運動参加および競技復帰の目安

症状の有無病的バリアント運動負荷試験適切な予防的治療内服後の運動負荷試験運動強度

競技スポーツ低中高

有症状有無を問わず有無を問わず必須陽性△ △ × ×

陰性〇〇△ ×

無症状有無を問わず陽性必須陽性〇△ × ×

陰性〇〇△ ×

あり陰性あり不要〇〇△ △~× *

なし〇〇△ ×

本表の適応には,本人(保護者)医療者間でshared decision making が形成されていることを前提とする.高強度・競技レベルの運動参加については,CPVT の診療経験が豊富な医師と相談の上で決定する. ○:許可,△:禁止が望ましい(ただし本人または保護者の強い希望があれば許可を考慮),×:禁止*水泳,登山など発作時に救命措置が困難な競技は禁止運動負荷試験陰性:心拍数>130 bpm でもPVC なし~単発の単源性PVC まで.運動負荷試験陽性:単発の単源性PVC を超える重症度の心室不整脈の出現.適切な予防的治療には,β遮断薬,フレカイニド,必要に応じて左交感神経節切除も含む.運動負荷試験陽性または有症状CPVT で適切な予防的治療を実施していない症例は,本表の対象外.運動強度については,表6 を参照.

図25 CPVT におけるVF・VT による頻回ICD 作動VT zone 180 bpm, VF zone 230 bpm 設定下で,VT zone 5 回,VF zone 4 回のショック(赤矢印)が作動したが除細動は得られず,VF 認識後も追加治療は行われなかった(青矢印).その後約18 秒で洞調律に復帰した(緑矢印). (Aoki H, et al.2024

569)より改変) ©Aoki H, et al.2024. CC BY-NC 4.0.追加治療なし

途中省略,この間に4 回のショックあり

洞調律に復帰

図24 CPVT 患者の運動参加および競技復帰の目安(フローチャート) *運動強度は表6 を参照.注釈は表12 を参照.

運動強度

低△ ○ ○ ○ ○ ○中△ ○ △ ○ ○ ○高× △ × △ △ △競技× × × × △~× * ×

有症状

運動負荷試験陰性運動負荷試験陽性

治療あり無症状治療あり治療なし

運動負荷試験陰性運動負荷試験陰性

治療あり

運動負荷試験陽性

運動負荷試験陽性病的バリアントあり

動制限や内服が遵守できない患者でも心イベント抑制効果が期待でき,LCSD が適応となる可能性がある.わが国における保険適用は手掌多汗症に限定されているが,CPVT患者への実施報告もある576, 577).LCSD の効果は症例によって異なり,左側のみで劇的に改善する症例や,左のみでは効果不十分で両側の神経節切除で効果が得られる症例もある.眼瞼下垂,無汗症,神経痛などの合併症がみられるが,その程度は軽度である578).LCSD のわが国におけるCPVT に対する保険適用がまたれる.

6.3.3 カテーテルアブレーション

CPVT の心室不整脈に対し,トリガーとなるPVC に対するアブレーション治療によって,心室不整脈が抑制されたとの報告はあるが579, 580),長期予後は不明であり,今後の検証が必要である. 7 小児における特徴, リアルワールドにおける課題

症候性CPVT 患者の初発症状出現年齢のピークは10 代前半であり562),突然死予防には小児期から長期にわたる服薬が必要となる.治療開始後の心イベント発生に関与する服用量の適正性と服薬不遵守は重要な課題である.

成長期の小児患者は体重増加に応じた薬剤増量が必要である.CPVT 患者の国際共同研究の大規模コホートでは,薬物の副作用は20.6% にみられた562).β遮断薬の副作用には倦怠感,起立性低血圧,うつ状態,低血糖(とくに幼少患者)などがある.CPVT は洞結節機能不全を合併する場合があり,β遮断薬投与時の症候性徐脈の出現にも注意する.薬物副作用は服薬不遵守の一因となるため十分に注意する必要がある.

服薬不遵守は一般には思春期患者にリスクがある.国際共同研究の大規模コホートでは,服薬不遵守は15% にみられ,女性・フレカイニド単剤治療・長期投与への患者の不安が危険因子であった575).服薬回数の軽減はアドヒアランス向上に寄与するため,長時間作用型薬剤も検討する.発育発達に応じた若年患者自身への患者教育と心理的サポートも重要である.RYR2 の病的バリアントを保持する患者においては知的障害やその他の神経発達障害の合併も報告されており,薬物自己管理を開始する年齢ではとくに注意を要する541).安定期の患者であっても,外来では服用状況の問診やフレカイニドの血中濃度測定を定期的に行い,服薬不遵守の早期発見に努める.

ICD に関する小児の問題点については別項(6.3.1)を参照されたい.

推奨表14  CPVT に対するICD 植込みの推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心停止既往のあるCPVT に対し,β遮断薬およびフレカイニド内服のうえでICD植込みを行う. I C β遮断薬とフレカイニドを最高用量投与しても不整脈性失神を生じるCPVT に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa C β遮断薬とフレカイニドを最高用量投与しても二方向性/ 多形性VT を生じるCPVT に対し,ICD 植込みを考慮してもよい. IIb C無症候性CPVT に対し,ICD 植込みを行うべきではない. III Harm C CPVT におけるVT に対し,抗頻拍ペーシングは行うべきではない. III Harm C

第5章 QT短縮症候群(SQTS)

1 概論

先天性SQTS は,心電図におけるQT 時間短縮(図26)と合併するVF による失神・突然死を特徴とする疾患であり,AF を高率に合併する.若年性AF 症例と原因不明の失神・突然死を呈した症例の心電図において,著明なQT時間短縮(≦280 ms)を認めたことが2000 年にはじめて報告された581).それ以降,VF による心臓突然死をきたす疾患として疾患概念が確立された.現在では,QTc ≦320 ms の場合,またはQTc ≦360 ms で他の関連した所見が認められる場合に診断される3).VT/VF 発症のリスクが高い予後不良の疾患であるため,早期診断・早期介入が重要である3).

2 疫学

SQTS はきわめてまれな疾患であり,有病率は,成人で

0.02 ~0.1% 3, 581-583),小児で0.05% と報告されている584).

日本人集団でも同程度の有病率が報告されている585).学校心臓検診においては,QT <330 ms のSQTS 診断基準を満たす割合は0.1 ~1.3% と,有病率を上回っており586, 587),心電図所見のみで真のSQTS を鑑別することは困難である可能性が示唆されている.性差についてはLQTS と対照的に,SQTS では男性の方が高い588).

SQTS の家族歴は,小児患者の32% と成人患者の44%に認められる588, 589).SQTS では心停止が初発症状となる割合が高く(28%) 590),無症状であっても心電図所見や家族歴などからSQTS が疑われる場合は注意を要する591). SQTS 患者の7 ~9 割は男性であり588, 590),テストステロンの血中濃度やX 染色体上の何らかの遺伝子がこの男性優位な傾向をもたらしている可能性が示唆されている592).

SQTS における心停止のリスクは高く,40 歳までに41%の人が心停止を生じると報告されている588).またSQTS

では男性の有病率が高いものの,性別による予後の差は認められていない588).治療に関しては,キニジン内服による予後改善効果が示されている593).

3 遺伝的背景・病態生理

SQTS は常染色体顕性(優性)遺伝性疾患をとり,これまでに複数の原因遺伝子が報告されているが,2021 年のClinGen による再評価が行われ,KCNH2,KCNQ1, KCNJ2,SLC4A3 の4 つがSQTS の原因遺伝子として確立された(表13) 536).ただ症例数が少ないため,遺伝型によるリスク層別化は報告されていない.

KCNH2,KCNQ1 はそれぞれLQT2 およびLQT1 の原因遺伝子であり,KCNJ2 はLQTS 亜型であるATS(LQT7)の原因遺伝子である.これらはいずれもK チャネルをコードする遺伝子である.ただLQTS の原因となるバリアントが機能喪失型であるのに対し,SQTS の原因となるバリア

I

II

III

aVR

aVL

aVF V1

V2

V3

V4

V5 V6

図26 SQTS の心電図(QTc 280 ms)

ントは機能獲得型である74).外向きのカリウム電流が増加し,再分極が促進され活動電位持続時間が短縮し,心電図上はQT 短縮を呈する.その結果,有効不応期が短縮するとともに,貫壁性再分極の不均一性が生じてリエントリー回路が形成され,AF やVT/VF の基質となる594).KCNQ1バリアントを原因とするSQTS の中でもp.V141M は,胎児期から高頻度に徐脈を呈し,ペースメーカ植込みを必要とする症例が多いなど,多様な表現型を呈すること報告されている595).

SLC4A3 は2017 年にはじめて報告された比較的新しいSQTS の原因遺伝子である596).SLC4A3 は細胞膜上に発現し,Cl-/HCO3-を交換するアニオン交換輸送体3(AE3)をコードする.SQTS の原因となるバリアント(p.R370H)はHCO3-の細胞外への汲み出しが障害されており,細胞内pH の上昇をきたし,AE3 をノックダウンしたゼブラフィッシュではQT 時間短縮が確認されている596).ただし, AE3 の機能低下による細胞内pH 上昇がQT 短縮をきたす機序は解明されていない.

SQTS と診断された患者およびその家族に対する遺伝学的検査については,推奨表15 に示すように,ClinGen でdefinitive ~moderate と評価された4 遺伝子について推奨される.

4 診断

4.1 臨床症状

KCNQ1p.V141M バリアントでは,他のSQTS 例と異なり,QT 短縮に加えてAF やVF など多様な表現型を呈するとされている.多形性VT やVF により失神,心停止,突然死をきたし,初発症状が心停止のこともある588, 597). AF の合併は多く588, 597),これにともなう動悸を訴える症例もある.胎児徐脈で診断されAF を合併する家系に, SQT2 の原因であるKCNQ1 p.V141M が同定された報告

がある598, 599).また家族内検索や検診で偶然診断される無症候例も存在する.心イベントは安静時または就寝中に多いが,労作時の発症例も報告されている588, 597).症状の初発は思春期以降から40 歳代の男性に多いものの,1 歳未満での発症も報告されており,注意を要する588, 597).

4.2 心電図診断・負荷試験

QTc 短縮は診断においてもっとも重要な所見であるが,健常者とのオーバーラップが存在する.成人ではQTc <330 ms となることは非常にまれであるが582, 585, 600, 601),小児期・思春期ではQTc 短縮を示す症例が多い586, 587).とくに思春期男性に多く,高校1 年生男性では600 人に1 人がQTc<330 ms を示したとの報告がある586).また特徴的なT 波形を呈することがあり,診断の補助になるとともに,遺伝型と表現型との関連が示唆されている582, 602-604).ERの合併が多く,診断の参考になるとの報告もあるが587, 605),思春期・若年男性では健常者でもER の有病率が高いため,有用性は限定的と考えられる587, 605).運動負荷試験やホルター心電図でのQT 間隔は常に短縮しており,正常に比し心拍数変化にともなうQT 間隔の変化が乏しいのが特徴である606).ホルター心電図はAF の合併評価にも有用である.若年者ではILR によるVT/VF の評価も検討される.診断を目的とした薬剤負荷試験の報告はなく,EPS の有用性も限定的で,推奨されない.

4.3 鑑別診断

QT 間隔が短縮する他の原因として,高K+血症,高Ca2+血症,高体温,アシドーシス,自律神経機能障害,ジギタリスやカテコラミンなどの薬剤使用,カルニチン欠乏などがあり,これらを除外する必要がある607).

表13 SQTS の原因遺伝子

遺伝子蛋白機能変化ClinGen 評価KCNH2 Kv11.1 IKr 増加確実KCNQ1 Kv7.1 IKs 増加強いKCNJ2 Kir2.1 IK1 増加中等度SLC4A3 AE3細胞内pH 上昇中等度(Walsh R, et al. 2022 536)を参考に作表)推奨表15  SQTS における遺伝学的検査の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SQTS の診断基準を満たす患者に対し,遺伝学的検査(KCNH2,KCNQ1, SLC4A3)を行う. I C SQTS の診断基準を満たす患者に対し,遺伝学的検査(KCNJ2)を考慮する. IIa C SQTS と診断された発端者の家族に対して,発端者で同定された原因遺伝子バリアントを対象とした遺伝学的検査を行う. I C

4.4 診断基準

健常者でもQTc <330~340 ms のSQTS 基準を満たすQT 短縮例が存在するため,QTc 短縮所見のみでSQTS の診断は困難である.2022 年版ESC ガイドライン3)を基にしたSQTS の診断基準および推奨を推奨表16 に示す. 5 リスク評価と治療

5.1 リスク評価

SQTS は非常にまれな疾患であり,唯一コンセンサスが得られている心イベントの危険因子は,心停止の既往または自然発生した持続性VT の記録のみである588).無症候例ではEPS や遺伝学的検査を含め,リスク層別化のための有効な手段はない588, 597).

5.2 治療

SQTS の治療方針について,図27,推奨表17 にまとめる.

5.2.1 ICD

心停止や持続性VT の既往を有する症例に対しては,二次予防としてのICD 植込みが推奨される3, 593).一次予防については議論されているところだが,不整脈性失神が疑われる症例や突然死の家族歴を有する症例では初発症状が心停止の場合もあり,ICD 植込みが考慮される588, 593). SQTS 症例に対するICD 治療では,T 波オーバーセンシン

SQTS と診断された患者

無症候性有症候性

心停止の既往持続性VT の記録不整脈性失神

VT/VF の再発を繰り返す症例心臓突然死の家族歴

ICD (推奨クラスIIa) ICD (推奨クラスI)

ICD 植込み禁忌/ 拒否症例

キニジン(推奨クラスIIb) ICD (推奨クラスIIb)

キニジン(推奨クラスIIb)

キニジン(推奨クラスIIb)

図27 SQTS に対する治療方針

推奨表16 SQTS の診断に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

QTc ≦360 ms で,以下のいずれかを満たす場合にSQTS と診断する. 1 SQTS の原因となる病的バリアントが同定されている場合2 SQTS の家族歴がある場合3 他の心疾患がなく,VT/VF からの蘇生

後である場合I C QTc ≦320 ms の場合,SQTS の診断を考慮する. IIa C 320 ≦QTc ≦360 ms で不整脈性失神を有する場合,SQTS の診断を考慮する. IIa C 320 ≦QTc ≦360 ms で40 歳未満での突然死の家族歴を有する場合,SQTS の診断を考慮してもよい. IIb C

グや,AF の合併による不適切作動の発生率が高いことに注意が必要である201, 608).

5.2.2 薬物治療

ICD 治療の適応があるものの,何らかの理由で植込みができない症例や,ICD 植込み後も心室不整脈の再発を繰り返す症例では,心室不整脈の予防目的でキニジン投与を考慮する.キニジンはQT 間隔および心室有効不応期を延長させ,心室不整脈を抑制することが報告されている593, 609-611).また,電気的ストームに対する急性期治療としはイソプロテレノロールの使用も検討される3, 612).

5.2.3 生活指導

競争的スポーツへの参加の可否については議論があるが174, 613),運動に関連した不整脈性失神の既往がある症例では参加を制限することが考慮される.

推奨表17 SQTS の治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心停止の既往または自然発生した持続性VT を認める症例に対し,ICD 植込みを行う. I C不整脈性失神が疑われる症例に対し, ICD 植込みを考慮する. IIa C心臓突然死の家族歴を有する無症候例に対し,ICD 植込みを考慮してもよい. IIb C ICD 植込み後VT/VF の再発を繰り返す症例に対し,キニジン投与を考慮してもよい. IIb C ICD 植込みが推奨されるものの,ICD 植込み禁忌または拒否した症例に対し,キニジン投与を考慮してもよい. IIb C不整脈性失神が疑われる症例に対し,キニジン投与を考慮してもよい. IIb C心臓突然死の家族歴を有する無症候例に対し,キニジン投与を考慮してもよい. IIb C電気的ストームを認める症例に対し,イソプロテレノール投与を考慮してもよい. IIb C運動に関連した失神の既往を有する症例に対し,競争的スポーツの禁止を考慮する. IIa C若年症例に対し,ILR による評価を考慮する. IIa C SQTS 患者における心臓突然死リスク評価のためのEPS は推奨されない. III No benefit C

第6章 早期再分極症候群(ERS)

1 概論

1993 年,Aizawa らは,心電図でQRS 波の終末部にノッチ(J 波)を呈し,J 波が徐脈依存性に増大しVF をきたす症例を報告した614).2008 年,Haïssaguerre らは,IVF 患

者206 人のうち31% で下壁および側壁誘導に0.1 mV 以上のJ 点上昇を認めることを報告し,「早期再分極症候群(ERS)」という疾患概念を提唱した615).2010 年,Antzele-

vitch らは,遺伝性と考えられるERS を,J 波の出現誘導によりタイプ1(前側壁:I,V4 ~V6),タイプ2(下壁: II,III,aVF),タイプ3(広範)に分類した616).タイプ1 は

健常男性やアスリートに多く,VF はまれであるのに対し,タイプ2 は男性に多くVF をきたし,タイプ3 は男性に多くVF リスクがもっとも高く,電気的ストームを呈する場合もあるとされている.ER は健常者にも高頻度に認められるため,リスク層別化や健診などで偶発的に指摘された場合のフォローアップが課題である.J 点の上昇をER と定義するが,J 点上昇をJ 波と表記する報告も多いため,本章ではER ≒J 波として記述する.

2 疫学

2.1 有病率

2008 年のHaïssaguerre らの報告617)以降,一般住民と比較し,IVF 症例で有病率が高いことが報告されている.表14 615, 618-627)に一般住民および特発性VF 症例における,性別・人種別のER 有病率をまとめる.ER の有病率は,定義や年齢によりばらつきがある.

2.2 性差

一般住民およびIVF 症例のいずれにおいても,心電図で記録されるER は男性に多く認められ618),ERS 患者の多くは男性である627).また,アンドロゲン抑制治療により

J 点上昇が改善したとの報告があり,ER にはテストステロンの関与が示唆されている628).

2.3 年齢

ER は思春期の男性にもっとも多く認められ,加齢にともない有所見率は低下する619).また,ER は男性ホルモン(テストステロン)の投与により増強することが報告されている629).

2.4 家族歴

欧米の一般住民において,ER を認める者の兄弟姉妹630),また両親や子631)にもER を認めやすいことが報告されており,遺伝的要因の関与が示唆されている.不整脈性突然死をきたした144 家系363 人の家族とコントロール359 人を比較した研究では,突然死をきたした家族群においてER の有病率が有意に高かった626).

2.5 予後

一般住民におけるER と予後との関連について,フィンランドの一般住民10,864 人(調査開始時平均年齢44 歳,男性5,693 人)を対象とした報告がある618).このコホートにおいて,0.1 mV 以上のER を認めたのは630 人(5.8%)

表14 一般住民およびIVF 患者におけるER 有病率

全体男性女性人種・国発表年全症例ER %全症例ER %全症例ER %

一般住民10,864 630 5.8 5,963 422 7.1 5,171 208 4フィンランド人2009 618), 2011 619)

6,213 811 13 3,035 439 14.4 3,178 372 11.7ドイツ人2010 620) 9,444 423 4.5 7,131 321 4.5 2,313 102 4.4ヨーロッパ系2011 621) 5,976 1,429 24 2,612 815 31.2 3,364 614 18.3日本人2011 622) 15,141 1,866 12.3 6,707 1,420 21.2 8,434 446 5.3 73% ヨーロッパ系, 27% アフリカ系2011 623) 7,630 264 3.5 3,108 253 8.1 4,522 11 0.2日本人2013 624) 14,592 278 1.9 6,444 132 2 8,148 146 1.8 74% ヨーロッパ系, 26% アフリカ系2016 625)

IVF 症例206 64 31 122 46 37.7 84 18 21.4 92% ヨーロッパ系 2008 615)

363 84 36.3 155 32 20.6 208 52 25 94% ヨーロッパ系, 5% アジア系 2011 626)

64 24 37.5 46 22 47.8 18 2 11.1 日本人 2013 627)

(文献615, 618-627 を参考に作成)

であり,いずれかの誘導に0.1 mV 以上のER を認める場合,心原性死亡の相対リスクは1.28 ~1.62 と上昇していた.ただし,ER 陽性例における心イベント死亡リスクの上昇は登録後15 年以降,約60 歳以降に認められており, ER を認める者では将来的な虚血性心疾患,およびそれにともなう致死性不整脈の発症が多いことが示唆されている618).

わが国の30 歳以上の一般住民7,600 人を対象とした研究(調査開始時平均年齢52 歳,男性3,108 人)では,264人(3.5%)にER を認め,15 年間の観察期間において心イベント死亡リスクの相対リスクは2.54 と上昇していた.とくに虚血性心疾患死亡の相対リスクは4.66 と高く,フィンランドの研究と同様の結果であった624).このわが国の研究では,調査開始時年齢60 歳未満と60 歳以上で層別解析が行われており,60 歳未満群における虚血性心疾患死亡の相対リスクは10.71 と,60 歳以上群(相対リスク2.66)と比較しても著明に高かった.

ER の形状については,J 波が高いほど高リスクであり,スラー型またはノッチ型のER,ならびに水平型または下降型ST 上昇が予後不良と関連することが報告されている.一般住民におけるER と追加の危険因子,予後との関連について表15 618-620, 622, 624)に示す.

3 遺伝的背景

ERS における不整脈発症原因の1 つとして,活動電位第1 相から第2 相にかけての心外膜側と心内膜側の心室筋における電気的不均一性が考えられている26).そのため,活動電位第1 相から第2 相にかけて機能するイオンチャネル

関連遺伝子がERS の原因となりうる(図1 参照).ERS の最初の原因遺伝子として報告されたのはKATP チャネルの構成要素の1 つであるKir6.1 をコードするKCNJ8 p.S422L であるが632),アシュケナージ系ユダヤ人でのヘテロバリアントキャリアが4% もいることがわかり,ERSの原因としては否定的とされている633).他には,KCND3やSCN5A などの遺伝子についてERS との関連が報告されている74, 334, 634)(表16) 334, 634).ERS に対する遺伝学的検査の適応について,VF の既往を有するERS 症例に対しては検討されるべきだが,心電図でER を認めるのみの無症候例に対しては推奨されない74).

KCND3 は外向き一過性K チャネルのαサブユニットであるKv4.3 をコードする遺伝子であり,ERS に同定されたバリアントはいずれも機能獲得型で,一過性K チャネル電流(Ito)を増加させる634, 635).この増加したIto が活動電位第2 相における心外膜でのノッチを増大させ,J 波を増高させると考えられている.

SCN5A は心臓Na チャネルをコードする遺伝子であり,機能喪失型変異がERS の原因となる334).SCN5A の機能喪失型バリアントはERS のみならず,BrS やPCCD の原因となる.またERS でSCN5A バリアントが同定された家系内で,同一バリアントキャリアがBrS やPCCD の表現型を呈することがあるが,この表現型の差が生じる機序は明らかになっていない636).

心電図のER 所見は,GWAS による関連遺伝子・多型の同定も進められている.ヨーロッパ系のER がある2,181人と23,641 人のコントロールを対象としたGWAS のメタ解析では,KCND3 に関連する一塩基バリアントがER と関連することが同定された637).ただし2026 年3 月現在,

表15 一般住民におけるER と予後の関連

J 波高追加の危険因子予後相対リスク95% 信頼区間人種・国発表年

0.1 mV 以上なし不慮の死1.83 1.12 ~2.97日本人2011 622)

心血管死2.54 1.40 ~4.58日本人2013 624)

下壁誘導のER心血管死1.28 1.04 ~1.59 フィンランド人 2009 618)

3.71 1.44 ~9.53 ドイツ人 2010 620)

下壁および側壁誘導のER不慮の死2.5 1.29 ~4.83日本人2011 622)スラー型およびノッチ型のER不慮の死2.09 1.06 ~4.12日本人2011 622)水平型/ 下降型ST不整脈死1.43 1.05 ~1.94フィンランド人2011 619)

0.2 mV 以上下壁誘導のER心血管死2.98 1.85 ~4.92フィンランド人2009 618)

下壁誘導のER および水平型/下降型ST不整脈死3.14 1.56 ~6.30フィンランド人2011 619)

(文献618-620, 622, 624 を参考に作成)

ERS やVF リスクに関するポリジェニックリスクスコアは報告されていない.

4 診断

4.1 臨床症状

ERS の臨床症状としては,VF にともなうめまい,失神,苦悶様呼吸,心肺停止,心臓突然死などがあげられる.症状の出現はBrS と同様に,夜間の睡眠中や安静時,あるいは低強度の身体活動中に多いとされている296).ただし一部の症例ではそのような傾向は認めないとする報告もある638).また,わが国からはAF を23% に合併するという報告がある639).

4.2 心電図診断

VF を有する患者において,12 誘導心電図でER を認める場合にERS と診断される.一般的に,ERS 診断基準となるER は,下壁誘導の2 誘導以上,または側壁誘導の2誘導以上,あるいはその両者に認められる0.1 mV 以上のJ 点上昇と定義されている.ER はその波形からスラー型およびノッチ型に分類される640, 641).ただし,心電図のlow- pass filter の設定でER の有無そしてスラー型あるいはノッ

チ型の判定も変動することに注意が必要である642).ER に続くST 上昇の有無は問わない.ST 部分は上昇型,水平型,下降型に分類されることもある296, 640)(図28).またER を認めない誘導におけるQRS 幅は,一般に120 ms 未満と定義されている641).

4.3 ER の変動要因

これまでにERS の確定診断に有用な負荷試験の報告はない.ただしJ 波を増強あるいは減弱させる因子・薬剤はいくつか報告されている.

ERS を疑う場合には,日内および日差変動を考慮した繰り返しの心電図検査が有用と考えられる643-645).心イベントが安静・夜間時に比較的多いことから643-646),ホルター心電図などを用いて自律神経活動とJ 波との関係を評価することも考慮される.また,発熱時にJ 波が増強したとする報告もある636).IVF 症例で,J 波と自律神経との関連について心室遅延電位を用いて評価した研究では,J 波を有する症例で心室遅延電位陽性率が高いことが報告されている647).

他にJ 波の振幅にかかわる要因として心拍変動がある.多くの場合J 波形成にIto が関与すると想定されており,再分極相に機能するIto チャネルは不活性化からの回復が遅いため648),J 波は低心拍時に増高し,高心拍時に減高する649, 650).一方で,非Ito 性のJ 波では,高心拍時に増高

スラー型

II

IIIノッチ型上昇型水平型下降型

II

III

図28 ER 波形の分類A:J 波,B:ST 部分A B

表16 ERS の原因遺伝子,蛋白,イオンチャネルへの影響

遺伝子蛋白イオンチャネルへの

影響

K チャネルKCND3 Kv4.3 Ito 増加Na チャネルSCN5A Nav1.5 INa 減少(Watanabe H, et al. 2011 334),Takayama K, et al. 2019 634)を参考に作成)

することがあり,脱分極異常の関与が示唆されている651, 652).期外収縮前後,ペーシング,バルサルバ法,運動負荷やイソプロテレノール負荷にともなう心拍変動は,J 波の成因評価に役立つ可能性がある653, 654).

BrS の診断に有用なNa チャネル遮断薬負荷は,ERS においてJ 波の減高を呈することが多い655).ただしこれは,負荷後に左室心外膜局所での単極電位記録においてJ 波は増強しているものの,心電図上はQRS 幅の延長にともないJ 波が埋没するためと考察されている656).治療薬として用いられるイソプロテレノール,キニジン,シロスタゾールは一般にJ 波を減高させる485, 615, 617, 653, 657, 658).一方,プロプラノロールやベラパミルはJ 波を増高させるとの報告もある653).アセチルコリンの冠動脈内投与でJ 波の出現や増大が報告されているが,確立された負荷試験ではない659).

4.4 鑑別診断

心電図におけるER は,心室内伝導障害を有する例では判読が困難な場合がある296).ER は,致死性不整脈をきたしうるさまざまな心疾患において認められ,BrS,ARVC,虚血性心疾患,心筋炎,心外膜炎,心臓腫瘍などが鑑別診断としてあげられる296).とくにER がBrS に合併した場合,VF 発症の高リスクになることが示唆されており272, 412, 413),高位肋間やNa チャネル遮断薬負荷などの心電図波形評価によるBrS の除外が重要である.また冠攣縮によりER が出現し,失神やVF をきたすことがあるため,鑑別診断として重要である660).心疾患以外の原因としては,低体温症や電解質異常(低Ca2+血症,高K+血症)などがあげられる296, 616).

4.5 診断基準

ERS は,器質的心疾患をともなわないVF または多形性VT 症例において,ER(4.2 参照)を認める場合に診断される(表17) 2, 3).原因不明の心肺蘇生例や心臓突然死例も,

ER を認める場合にはERS と診断されうるが,冠攣縮を含む心疾患やてんかんなどの除外は重要である.ER は健常者の5 ~20% 程度に同定されるが,現時点ではERS の診断には臨床症状の存在が必須である.2016 年のHRS/ EHRA/APHRS カンファレンスレポートでは,ERS の診断基準として,臨床症状および心電図所見に家族歴と遺伝子診断を加えた上海スコアが提唱された296).しかし,わが国においてERS と診断される患者のうち,突然死の家族歴を有するのは10% 程度にとどまる639).また,表15 の基準でERS と診断された症例のうち,J 点上昇が0.2 mV 未満で家族歴を有しない症例は,上海スコアでは「疑い」の診断基準しか満たさない.このように,無症候性ER 例の取り扱いを含め,今後さらなる検討が必要である.

5 リスク評価・治療

5.1 リスク評価

VF 既往例および心停止からの蘇生歴を有するERS 例におけるVF 再発の危険因子に関する報告は認めるものの,失神例や無症候例におけるリスク評価は困難である.健診やスクリーニングによりER を認めた場合であっても,将来的なVF 発症の危険性はきわめて低く,現時点で検査所見のみでVF 発症を予測することは困難であると考えられる.

5.1.2 12 誘導心電図

12 誘導心電図において,下側壁の広範な誘導におけるJ点上昇,0.2 mV を超えるJ 点上昇618),ST 部分が水平型または下降型619)が,VF 発症の高リスク心電図所見として報告されている.しかし,これらの所見は健常者において

表17 ER およびERS の診断基準

ER の診断12 誘導心電図において,下壁誘導の2 誘導以上または側壁誘導の2 誘導以上,あるいはその両者において0.1 mV 以上のJ点上昇(=ノッチ型またはスラー型のJ 波)を認める場合ERS の診断以下の症例において,早期再分極を認める場合・器質的心疾患を伴わないVF 症例,または多形性VT 症例・原因が明らかではない心肺蘇生症例,または心臓突然死症例(Priori SG, et al. 2013 2),Zeppenfeld K, et al. 2022 3)を参考に作成)

も比較的高頻度に認められ,もともとのVF 発症リスク自体が低いことから,心電図のみでICD 適応を判断することは困難である.また,VF 既往例では波高変動の大きなJ波が認められることが報告されているが649),健診など単回の心電図検査でこれを検出することは難しい.無症候例において日内・日差変動の大きなJ 波がVF 発症リスクとなることを示した報告はなく,本ガイドラインではこれらの所見をフローチャートから除外した(図29).その他の非侵襲的検査についても,発症リスク評価における有用性を示す十分なエビデンスは示されていない.

5.1.3 VF 既往例におけるVF 再発の危険因子

VF 既往のあるERS 例においては,国内多施設研究により,下側壁誘導に加えて前胸部誘導にJ 波を有する症例でVF 再発が多いことが報告されている448).Morita らはERS におけるVF 再発の予測因子として,QRS 幅の拡大(≧100 ms),fragmented QRS,J 波幅の拡大(≧57 ms), II 誘導におけるR 波の減高にともなうT/R 比(≧0.42)といった心電図所見が有用であることを報告している662).これらの所見を有する症例では,ICD 植込みに加え,VF 再発に対する慎重なフォローアップが望ましい.

EPS については十分なエビデンスはなく,VF 既往のあるERS 患者におけるVF 誘発は,フォローアップ期間中のVF 再発予測には有用ではないことが報告されている663).

5.1.4 失神・家族歴

Kamakura らは,フランスの多施設研究において,143人のJ 波を有する失神例について報告している664).経過観察中に心室不整脈を発症した5 人はすべて,前駆症状や誘因を伴わない不整脈性失神が疑われる症例であり,J 波を有する症例において失神の詳細な病歴聴取が重要としている.ERS 患者において突然死の家族歴を有するのは2~18% であり,VF 発症の危険因子となるかどうかは明らかではない448, 639).一方で,濃厚な突然死の家族歴を有する症例が存在することも事実であり654),不整脈原性と考えられる失神や濃厚な若年性突然死の家族歴を有する症例の管理については,ICD 適応を含め,慎重に判断する必要がある.

図29 ERS に対する治療フローチャート

薬剤抵抗性ICD (推奨クラスI)

VF または多形性VT あり

VF ストーム心停止の既往VF または多形性VT不整脈性失神

けいれん夜間苦悶様呼吸

急性期:イソプロテレノール点滴静注

(推奨クラスIIa)キニジン内服(推奨クラスIIa)

ICD (推奨クラスI)高リスク心電図所見若年性突然死の濃厚な家族歴

ERS の家族歴のいずれか1 つがある場合

頻回の適切作動

カテーテルアブレーション

(推奨クラスIIb)

キニジン(推奨クラスIIa)シロスタゾール(推奨クラスIIb)ベプリジル(推奨クラスIIb) ILR (推奨クラスIIa) ICD (推奨クラスIIb)

早期再分極

5.2 治療

5.2.1 薬物治療

BrS に有効な薬物はERS にも有効である.イソプロテレノール点滴静注はストームの抑制にもっとも有効な薬剤である.その後の内服薬としてはキニジンの有効性が高い617).日本人にはキニジンによる悪心や下痢などの消化器系副作用が多いことも知られている.ベプリジルやシロスタゾール,あるいはこれらの併用もVF 抑制に有効であることが報告されているが485, 665, 666),長期的な有効性については不明である.

5.2.2 非薬物治療

有症候性ERS において,VF 既往あるいは心肺停止蘇生歴を有する症例はICD 植込みの推奨クラスI適応である.持続性頻脈性心室不整脈の既往がある場合も推奨クラスI とした.2016 年APHRS/EHRA/HRS/SOLAECE 合同会議397),および2022 年版ESC ガイドライン3)ではICD の推奨クラスIIa 適応は設定されていない.「遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017 年改訂版)」1)では,推奨クラスIIb 適応として,失神,けいれん,夜間の苦悶様呼吸を有し,かつ濃厚な若年性心臓突然死家族歴を有する症例,無症候であっても,高リスク心電図所見を有し,かつ濃厚な若年性心臓突然死家族歴を有する症例があげられている.家族歴については,VF 既往例や失神例においてVF 発症の危険因子とはならないとする報告もある448, 664).本ガイドラインでは2022 年版ESC ガイドラインに準拠し,不整脈性失神例において,高リスク心電図所見,若年性突然死の家族歴,ERS の家族歴のいずれか1 つを有する場合をICD の推奨クラスIIb とした(推奨表18).無症候例では,ICD の有用性に関する明らかなエビデンスは乏しいが,高リスク心電図所見を有し,かつ濃厚な若年性心臓突然死家族歴またはERS の家族歴を有する場合をICD 植込みの推奨クラスIIb 適応とした.

ERS におけるILR 植込みのエビデンスは限られているが,フランスの多施設研究において,J 波をともなう失神例84 人にILR 植込みが行われ,平均68 ヵ月のフォローアップ期間中に20 人(23.8%)で失神の原因が同定された.おもな原因は心室不整脈ではなく,徐脈性不整脈であっ

た664).本ガイドラインでは,ER をともない不整脈性失神が疑われる場合にILR の植込みを推奨クラスIIa とした.

ERS に対するカテーテルアブレーションは,VF の起源となる同一波形のPVC が頻発している場合は,PVC をターゲットとすることができる.Haïssaguerre らは,8 人で26 ヵ所のPVC 発生源がマッピング可能で,心室起源が16 ヵ所,プルキンエ起源が10 ヵ所であったことを報告している615).Nademanee らは,再発性VF を有する18 人のERS 症例に対して心内膜,心外膜マッピングを行い,11人でER の局在に一致する心外膜領域に脱分極異常が示唆される異常電位を認め,アブレーションによりVF が抑制されたことを報告している501).残りの7 人では異常電位は認められず,プルキンエ起源PVC へのアブレーションが有効であったことを報告している.薬剤抵抗性のVF の場合,カテーテルアブレーションは有効な治療となりうるため,推奨クラスIIb の適応としたが,経験豊富な施設で考慮されるべきである.カテーテルアブレーションの長期的な有効性については今後さらなる症例の集積が必要である.

推奨表18  ERS に対するICD・ILR 適応の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心肺停止蘇生歴またはVF 既往を有する症例に対し,ICD 植込みを行う. I B不整脈性失神が疑われる症例に対し,ILR植込みを考慮する. IIa C不整脈性失神,けいれん,夜間苦悶様呼吸の既往のいずれかを有し,高リスク心電図所見,濃厚な若年性心臓突然死の家族歴,ERS の家族歴のいずれかを認める症例に対し,ICD 植込みを考慮してもよい. IIb C無症状だが以下の高リスク心電図所見を有し,かつ濃厚な若年性心臓突然死の家族歴,またはERS の家族歴を有する症例に対し,ICD 植込みを考慮してもよい. 1 下側壁の広範な誘導におけるJ 点上昇2 0.2 mV を超えるJ 点上昇3 ST 分画が水平型または下降型IIb C

第7章 特発性心室細動(IVF)

1 概論・疾患概念

IVF は,心停止あるいはVF が確認され蘇生された患者において,心臓,呼吸器,代謝異常,毒物などの原因が除外されていることを条件とし,BrS やERS のような安静時心電図の特徴がない.

IVF と診断するためには,安静時心電図,心エコー図検査,運動負荷検査,薬物負荷検査(エピネフリン,Na チャネル遮断薬),冠動脈造影や心筋生検を含めた心臓カテーテル検査などを実施し,QT 延長症候群,BrS,CPVT などの遺伝性不整脈疾患や何らかの心筋症を除外することが必要である2).突然死の家族歴を聴取することは必要であるが,IVF の診断における遺伝子診断の有用性については明らかではない667). 2 疫学

IVF の有病率は明らかではないが,心停止後生存例の44% が原因不明であったと報告されており668),病院外心停止患者の5% 程度がIVF と考えられている669, 670).

3 遺伝的背景

一部のIVF は家族性に発症するが,その多くは原因遺伝子が明らかになっていない.オランダの突然死家系における連鎖解析の結果,dipeptidyl peptidase-like 6(DPP6)との関連が報告されている671).また,IVF の一亜型で,連結期の極端に短い(<300 ms)PVC がVF のトリガーとなるshort-coupled variants of torsade de pointes(scTdP,図30)の原因の1 つとして,RYR2 の機能喪失型および機能獲得型バリアントが報告されている121, 672, 673).現在,この病態はcalcium release deficiency syndrome(CRDS)と名

図30 short-coupled variants of torsade de pointes(scTdP)の心電図連結期の極端に短いPVC(赤矢印)がVF のトリガーとなっている.

付けられ674),運動や情動ストレスなどによるカテコラミンレベルの上昇をともなわずにscTdP やVF を発症する点が特徴である.病態として,小胞体Ca2+過負荷誘発性Ca2+遊離(store overload-induced Ca2+: SOICR)の閾値上昇による小胞体からのCa 2+ 放出障害が考えられている. SCN5A のバリアントが同定されたscTdP の報告例もある675). 4 治療

ICD による治療を行う.ICD 治療が困難な場合やICDの頻回作動を認める場合は,キニジンの投与やVF プログラム刺激によって有効であると判断された抗不整脈薬の投与も考慮される2).また,VF のトリガーとなる期外収縮が定まっている場合はカテーテルアブレーションを考慮してよい2).IVF 患者の血縁で,原因不明の失神発作を認めた場合,遺伝カウンセリングを実施のうえ,ICD による治療を考慮してもよい2).

第8章 進行性心臓伝導障害(PCCD)

1 概論

PCCD は,進行性の房室ブロック・脚ブロックを特徴とし,His 束以下の刺激伝導系の変性によって失神や突然死の原因となる遺伝性疾患で,時にペースメーカの植込みが必要となる676, 677).2013 年のHRS/EHRA/APHRS 合同ステートメント2)では,「PCCD は50 歳未満の若年者にみられる構造的に正常な心臓に原因不明の進行性伝導障害をきたした状態で,骨格筋ミオパチーを伴わないもの」とされたが,心筋症・骨格筋ミオパチー合併例の除外に関しては統一された見解はない.このため,「遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017 年改訂版)」では心筋症および骨格筋ミオパチー合併例の中で,疾患の初期に伝導障害のみが先行して心筋症やミオパチーの鑑別がつかないものを含めた診断基準を提唱した1).本章では,これを狭義のPCCD あるいは単にPCCD と定義し,先天性心奇形,神経筋疾患/ 骨格筋ミオパチー,蓄積病,ミトコンドリア病などの心外病変・全身疾患をともない続発性に伝導障害を呈する遺伝疾患を広義のPCCD と定義する.以下,狭義のPCCD について概説する.

2 疫学

PCCD の有病率についてはさまざまな報告がみられる. PCCD の定義や年齢,二次的要因(自己免疫性疾患やサルコイドーシス,動脈硬化性疾患など)の除外基準などによって,有病率は異なる.

2.1 一般人における心臓伝導障害の有病率

一般人における伝導障害の有病率は,人種や地域,集団の年齢別人口などさまざまな要素の影響を受ける.1 度房室ブロックの有病率は1 ~数% と幅があり,白人に比べ黒人に多く,男性に多い678).ウェンケバッハ型房室ブロック,モビッツ2 型房室ブロック,完全房室ブロックの有病率は,それぞれ1 ~2%,0.003%,0.02 ~0.04% 程度である678).一部の地域では伝導障害の有病率やペースメーカ植込み率が高いことや679),両親のいずれかが伝導障害を有する場合,あるいは一親等血縁者にペースメーカ患者がいる場合

は,伝導障害を有する,あるいはペースメーカ植込みをうけるリスクが約60% 増加することから680),伝導障害には遺伝的要因の関与が強いと考えられる.

若年時に房室ブロックを理由としてペースメーカ植込みをうけた患者の多くがPCCD と考えられるが,ペースメーカ植込みをうけた全患者のうち,55 歳以下は72/3,124 人(2.3%) 681),50 歳以下は35/2,510 人(1.4%) 682)であった.

一方,若年時にペースメーカ植込みをうけた患者における,特発性または遺伝性の割合についての報告がある.50歳以下で房室ブロックによりペースメーカ植込みをうけた517/1,027 人(50%)は原因不明で,遺伝性は6 人(0.6%)であった683).また,ペースメーカ植込みをうけた全患者2,510 人中50 歳以下の特発性高度房室ブロックは15 人(0.6%)であり,その有病率は年間10 万人に0.7 人と算出されている682).

わが国における伝導障害の疫学研究に,病院で記録された心電図を基礎とした報告がある.器質的心疾患を有する例も含めて,0.4% にQRS 幅延長がみられた684).また, PQ 間隔,QRS 幅が経時的に延長する症例では心不全入院,心血管死,総死亡のリスクが高いことも示されている.

2.2 小児における心臓伝導障害

先天性房室ブロックは1.5 ~2 万出生に対し1 人とされ685, 686),新生児の先天性房室ブロックは9 割以上の症例が母体由来の抗SS-A/Ro・SS-B/La 自己抗体による新生児ループスである687, 687a).

新生児ループスや器質的心疾患が除外された小児の房室ブロックの予後や家族歴に関する疫学研究がある.15 歳未満の(子宮内診断も含む)小児の心臓伝導障害141 人(女性72 人,1 度および2 度房室ブロック41 人,完全房室ブロック100 人)の検討では,1 度および2 度房室ブロックの71% は平均2.8 年の追跡期間中に完全房室ブロックに移行した688).10 歳までに80% でペースメーカ植込みが必要となったが,死亡やDCM の出現はみられず,予後は良好であった.同コホート130 人の両親の心電図を調べたところ,伝導障害は50.8% にみられ,PQ 間隔の延長が18.5%,右脚ブロックが39.2%,左脚ブロックが15.4% であった.また突然死の家族歴が1.4%,PCCD の家族歴が11.1% にみられ,SCN5A のみ解析したところ2 人に病的バリアントを認めた689).小児の心臓伝導障害で新生児ループスや器質的心疾患が除外された場合は,遺伝の関与が濃厚であることが示された.

一方,学校健診での心臓伝導障害に関する報告がある.先天性心疾患を除いた伝導障害は小学校および高校健診で0.49%(小学生0.32%,高校生0.63%)にみられ,不完

全右脚ブロックが0.31%,完全右脚ブロックが0.11%,心室内伝導障害が0.014%,1 度房室ブロックが0.044%,2度房室ブロックが0.0046%,完全房室ブロックは0.0021%であった690).伝導障害は男児にやや多い傾向があり(男児0.54%,女児0.44%)2 度房室ブロック,不完全・完全右脚ブロック,心室内伝導障害は有意に男児に多かった.伝導障害の有病率は年齢とともに高くなり,とくに不完全・完全右脚ブロック,1・2 度房室ブロックは高校生で有意に高率であり,完全房室ブロックは小学生で0.0005% (1/197,012)ときわめてまれであるのに対し,高校生では0.0034%(8/235,154)とまれながらも有病率の上昇がみられた.これらのことから学校健診はPCCD の抽出に有用であると考えられる.

2.3 神経筋疾患と関連するPCCD

筋強直性ジストロフィー1 型やエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィーなどの神経筋疾患ではしばしば,心筋症や伝導障害,心房・心室不整脈を合併する.一般にこれらの不整脈は心筋症や重症心不全にともなって発生するが,一部の神経筋疾患では心筋症・心不全なしに,あるいは先行して伝導障害のみがみられることや,伝導障害の進行にともなって心不全症状が出現して心筋症へと至ることもある691).このようにPCCD と神経筋疾患にはオーバーラップがあり,完全に分離することは難しいと考えられる.

3 遺伝的背景

本ガイドラインで定義するPCCD と考えられる患者の遺伝的背景に関する知見が集積されはじめている.大多数がPCCD と考えられる若年時にペースメーカ植込みをうけた患者(ペースメーカ植込み時年齢50 歳以下が15 人または39 人,55 歳以下が15 人,65 歳以下が23 人の異なるコホート)では,PCCD の疾患関連遺伝子にACMG で定義される病的(pathogenic)または病的の可能性あり(likely pathogenic)と分類されるバリアントが7 ~48%,意義不明のバリアント(variant of unknown significance: VUS)まで含めると38~67% 同定される681, 682, 692, 693).

多くのPCCD は常染色体顕性(優性)遺伝形式をとる.しかし,神経筋疾患とオーバーラップするPCCD の一部は伴性(X 連鎖性)遺伝形式をとり,男性では高率に表現型が出現するが,女性ではX 染色体不活化の影響もあり,

変異キャリアの約半分に表現型が出現する.

3.1 PCCD の原因遺伝子

SCN5A,TRPM4,LMNA が主要な原因遺伝子であり(表18) 330, 331, 404, 406, 419, 427, 694-704),PCCD の遺伝学的検査は保険適用されていないものの,PCCD 症例および血縁者では,これらの遺伝子を対象とした遺伝学的検査が推奨される.本章ではLMNA 以外の遺伝子について概説する(LMNA については第12 章参照).

SCN5A は洞結節の中心部を除くほとんどすべての心筋細胞に発現しており,心臓の電位依存性Na チャネル(INa)をコードする.SCN5A の機能喪失型バリアントによるINaの機能減弱は,心筋活動電位の立ち上がりを抑えることにより刺激伝導系の伝導障害を起こし330, 694),INa 減弱の程度が強いほど伝導障害が強い404).SCN5A はBrS の主要な原因遺伝子であるが,SCN5A の機能喪失型バリアントの54% がBrS 単独,3% がPCCD 単独の表現型をきたす406).またBrS はPCCD を高率に合併し331, 419, 427),伝導障害の合併は予後予測因子の1 つとなる.SCN5A の機能喪失型バリアントは,他にSSS,AF,IVF,DCM など多彩な表現型をきたし,複数の疾患を合併しうる695).これらの疾患が同定された場合にはPCCD 合併の有無を評価し,一方,PCCD 患者およびその血縁者においてはこれらの疾患の合併の有無の評価を行い,リスクに応じて治療方針を決定する.

TRPM4 は,Ca2+活性化非選択性陽イオンチャネル(CAN)をコードし,発現は遍在しているが,心臓ではプルキンエ線維に多く発現している705).TRPM4 バリアントによるCAN の機能増強,機能減弱ともにPCCD をきたすことが報告されている698, 699, 706).TRPM4 バリアントはBrSやLQTS をきたすとの報告があるが700-702),現時点ではこれらの疾患の原因遺伝子として確実とはいえない.まれな原因遺伝子が他にも複数報告されている707-716). 4 診断

4.1 心臓伝導障害による症状・徴候

PCCD では,心臓の刺激伝導系が障害され,心電図上,脚ブロック,房室ブロックの所見を呈する.症状は伝導障害の進行度により異なり,心電図異常のみを示す無症候例から,徐脈性不整脈にともなう脳虚血症状により,めまい,失神(Adams-Stokes 発作),突然死をきたしうる症例まである.

4.2 遺伝型による臨床経過・ 心臓伝導障害以外の臨床症状

一部の遺伝型においては,特徴的な臨床経過が示されている.SCN5A バリアント陽性の PCCD では,発症年齢および重症度はさまざまである.小児期に伝導障害を呈しペースメーカ治療を要する例から717),成人後に心電図異常として認められるのみ,あるいは加齢にともなう伝導障害の出現が早まる程度にとどまる例まで幅広い718).また,同じバリアントを持つ家系内でも表現型に差異を認める694, 719).BrS,DCM とのオーバーラップや,SCN5A-E1784Kのように,LQTS3 とBrS,PCCD のオーバーラップを起こしうるバリアントも報告されている720).LMNA バリアント陽性例に関しては,第12 章を参照のこと.

4.3 診断基準の提唱

PCCD に確立された診断基準はないが,本疾患の臨床的特徴を踏まえ,2013 年の改訂前ガイドラインにて下記の4

表18 PCCD の原因遺伝子

原因遺伝子蛋白合併しうるおもな不整脈・症候群/ 心筋症

(心外症状)遺伝形式文献

SCN5A INa(Nav1.5) BrS,SSS,AF,IVF,LQTS/DCM AD 330, 331, 404, 406, 419, 427, 694, 695, 701, 702 TRPM4 Ca

2+活性化非選択性陽イオンチャネル(CAN) BrS *,LQTS * AD 696-700

LMNA核膜構成蛋白(ラミンA/C) SSS,AF,VT/DCM(筋ジストロフィー) AD/AR 703, 704 AD:常染色体顕性(優性)遺伝,AR:常染色体潜性(劣性)遺伝,

*確実とはいえない(文献330, 331, 404, 406, 419, 427, 694-704 を参考に作成)

条件が提唱され,本ガイドラインでもこれを引き続き記載する. 1 進行性の伝導障害を示す心電図所見:二束ブロックま

たはモビッツII 型2 度以上の房室ブロック2 失神などの徐脈による症状またはペースメーカ植込みの

既往歴や家族歴がある3 診断時の年齢が70 歳未満4 診断時の除外項目:器質的心疾患,骨格筋ミオパチー,

サルコイドーシス,自己免疫性疾患,動脈硬化性疾患(経過の途中で心筋症や骨格筋ミオパチーを合併した場合でも,徐脈による症状・病態がそれに先だっている,あるいは徐脈の関与が疑われる症例は除外しない)

4.4 検査と鑑別診断

診断時に,器質的心疾患(心筋症・虚血性心疾患・動脈硬化性疾患など)・骨格筋ミオパチーが存在し,それにともなって発症する続発性心臓伝導障害は,広義のPCCDとして分類される.

成人における房室ブロックでは,サルコイドーシス,アミロイドーシス,ファブリー病は鑑別すべき疾患である.前者は通常家族発症はみられない.後二者では,心肥大など他の症候により判別されることも多い.よって,成人例においては,上述の器質的心疾患およびこれらの二次性心筋症除外のための各種検査が推奨される.

一方,新生児の先天性房室ブロックでは,心奇形,心筋炎とともに,母体由来の抗SS-A/Ro・SS-B/La 自己抗体による新生児ループスの鑑別を要する718).

PCCD は,加齢にともなうSSS や脚ブロックなどの伝導障害との区別が難しいことがあるが,家族歴や発症年齢により遺伝的関与を疑い,詳細な病歴聴取,家族歴調査(PCCD 以外の合併しうる不整脈疾患・心筋症,突然死を含む)を行うことが重要である.家族歴がある場合には,遺伝学的検査を考慮する.また,すでに血縁者にPCCDの原因となるバリアントが同定されている場合にカスケードスクリーニングを行うことは,未発症者の早期発見の観点から重要である. 5 リスク評価

PCCD は進行性の疾患であり,軽微な伝導障害を示す無症候例であっても,12 誘導心電図,ホルター心電図でのフォローアップにより,伝導障害の進行を早期に発見することが重要である.2 枝ブロックをともなう1 度房室ブロック(3 枝ブロック),症候性の高度房室ブロックは突然死の危険因子となりうる2).LMNA バリアントを有する場合には第12 章ラミン心筋症に沿ってより詳細なリスク評価と,使用するデバイスの選択を行う.

6 治療

進行性の伝導障害に対して,適切なタイミングでデバイス治療を検討する必要がある.2013 年のHRS/EHRA/ APHRS 合同ステートメント2) をもとに,PCCD に対するデバイス治療の適応を推奨表19 に示す.症状がある場合や第3 度房室ブロックではペースメーカ植込みが推奨される(推奨クラスI).第1 度房室ブロックの有無によらず,2枝ブロックであっても,PCCD と診断された時点でペースメーカの植込みを検討してよい(推奨クラスIIa).BrS やLQTS を合併する場合,LMNA バリアントを有する場合には本ガイドラインの各疾患の章に沿ってデバイスの使用を考慮する.

推奨表19  PCCD に対するデバイス治療の適応に関する

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

間欠性または恒久性の第3 度もしくは高度房室ブロック症例にペースメーカ植込みを行う. I C症候性のモビッツI 型(ウェンケバッハ型)またはII 型第2 度房室ブロック症例にペースメーカ植込みを行う. I C 2 枝ブロック(1 度房室ブロックの有無は問わない)症例にペースメーカ植込みを行うことを考慮する. IIa C

第9章 家族性心房細動(AF)

1 概論

AF は,臨床でもっとも一般的にみられる不整脈の1 つであり,高齢化社会において有病者数が増加している.また,脳卒中や心不全などの合併症リスクを増大させる重要な不整脈である.発症には,心房筋の肥大・線維化などの構造的変化や,活動電位持続時間・伝導障害といった電気生理学的変化が関与する.加齢,高血圧,肥満,アルコール摂取,器質的心疾患など多くの危険因子が関与する一方で,遺伝的素因も重要な役割を果たすことが明らかとなっている.AF の遺伝的背景を理解することは,将来AF を発症する高リスク者の早期同定に資する可能性があり,その疫学的知見および遺伝学的研究が進んでいる.

2 疫学

おもに第一度近親者がAF である場合は,AF の発症リスクは総じて2 ~3 倍に上昇するとされている.Framingham 研究では,AF 患者の約30% に家族歴があり,AF 患者の家族における発症リスクは,第一度近親者は1.8 倍,

親子双方75 歳未満では3.23 倍であった721).アイスランドの5,000 人の検討でも第一度近親者は1.77 倍,60 歳未満では4.67 倍であった722).スウェーデンの全国レジストリでは親1.95 倍,同胞3.08 倍で,若年例や多発家系では5 ~8 倍に達した723).台湾の大規模研究でも1.92 倍のリスク増加が示された724).さらにデンマークの双生児研究では,一卵性で12%,二卵性双生児で22% の発症リスクが示され725),別コホートでは孤発性AF の発症率比が第1度近親者3.48,第2 度親族1.64 であった726).予後に関しては,台湾およびデンマークの解析727)ではAF 発症後の主要心血管イベントや死亡,血栓塞栓症は家族歴の有無で大差なく,発症後予後を悪化させる明確な証拠は乏しい.ただしLMNA 関連心筋症など器質的異常をともなう病態では血栓症リスクが高く,注意を要する.

3 遺伝的背景

AF の多くは多因子性疾患であるが,単一遺伝子異常が主要因となる家族性AF が一部に存在する(表19).最初の遺伝学的報告は,連鎖解析により10q22–q24 領域が同定された家系であり728),続いてイオンチャネル遺伝子の病

表19 AF において単一遺伝子異常として報告されている遺伝子

カテゴリー代表的遺伝子

イオンチャネル関連(K・Na・Ca チャネル) KCNQ1, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNE5, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCNA5, KCND3, SCN5A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN10A, CACNB2, CACNA2D4 Ca 2+ハンドリング関連RYR2, FKBP12.6, CASQ2, GREM2転写因子・心臓発生関連PITX2, ZFHX3, GATA4, GATA5, GATA6, NKX2-5, NKX2-6, TBX3, TBX5細胞骨格・構造蛋白(核膜・サルコメア・膜蛋白を含む) LMNA, NUP155, SYNE2, MYH6, MYL4, PLEC, JPH2, CAV1ギャップ結合GJA1(Cx43), GJA5(Cx40)シグナル伝達・その他NPPA(ANP), ABCC9, RAAS 関連遺伝子(ACE, AGT など)

的バリアントが相次いで明らかとなった.代表的な例として,再分極短縮を介してAF を生じるKCNQ1 の機能獲得型バリアント729)があり,KCNE1/2,KCNH2,さらに心臓Na チャネルをコードするSCN5A 333, 730)などの病的バリアントも家族性AF と関連する.また,サルコメアや細胞骨格などの構造関連遺伝子のバリアントも若年発症AF にて報告されている731-733).一方,60 歳以下・後天的危険因子のない早期発症AF 患者200 人の解析では,確立されたAF 関連遺伝子における病的バリアント検出率は3.0% にとどまり,若年例でも単一遺伝子疾患としてのAF は限定的と考えられる734).

多因子疾患としてのAF の遺伝的背景は,2007 年以降のGWAS により大きく進展した.欧州の大規模GWAS では,心臓発生関連(PITX2,ZFHX3),イオンチャネル関連(KCNN3,HCN4),細胞骨格・接着分子関連など多数の座位が同定され,AF が発生学・電気生理・構造リモデリングといった多層的異常を基盤とすることが示された735).続いて実施された多民族メタ解析では97 座位(67 新規)が同定され,同様に多様な経路にまたがることが確認され

た736).さらに,これらの座位を遺伝子発現や組織特異性データと統合した解析により,心臓発生,電気生理調節,細胞骨格,炎症・免疫応答など複数経路の寄与が体系的に整理され,AF が高度なポリジェニック疾患であることが示された737).わが国ではBioBank Japan を用いたGWAS で31 座位(5 新規)が同定され(図31) 738),東アジア集団に固有の遺伝的背景やポリジェニックスコアの臨床的有用性が示されている738).また,カテーテルアブレーション後再発に関連する座位も報告されており739),臨床応用への可能性が広がりつつある.

4 診断

AF の基本的な診断法は,家族性でも非家族性AF と同じである.ただ若年発症者が多いこともあり,家族性AF

PERM1-HES4 MIR5069 RHBDL2 PALMD MOB1B LIN54 PFDN1-HBEGF HDGFL1-LOC105374972 LOC101928540 LOC101928304-ALDH8A1 CDHR3 EXT1 PAPPA-ASTN2 CCDC7 C10ORF128-C10ORF71-AS1 ZMIZ1 STIM1 SPON1 LOC100129203-FAM76B APOLD1 HCFC2 MVK-FAM222A RPH3A MICU2 KLF12 MYH11 NFATC1 BICRA KIAA1755 SDF2L1 MEI1 PTCHD1 ZIC3-LINC00889

log10 BF

0 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1920 2122 X 8

10 20

30 40

50 New Known

710 720 新規

既報

Log10BF

図31 AF に対する多民族ゲノムワイド関連解析(Manhattan plot)日本人(BioBank Japan)を含む大規模多民族メタ解析(77,690 人)によるAF GWAS の結果.新規座位を赤,既報座位を青で示す.電気生理・発生・構造,さらに炎症・免疫を含む多様な経路の関与が示された. (Miyazawa K et al, 2023

738)より) @Miyazawa K, et al. 2023. CC BY 4.0

のスクリーニングとして家族歴を聴取することはきわめて重要である.診断には心電図記録が必須であり,「2022 年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン」に詳細が記載されている124).また家族性AF(またはまれな病的バリアントが比較的同定されやすい45 歳以下での早期発症例)では,遺伝性不整脈や心筋症に合併することがあるため注意を要する.たとえば,AF の背景に先天性SQTS やBrS がある場合,家系内の突然死に関する家族歴の聴取が必要である.さらに,HCM やDCM に合併することもあり,AF 診断時には画像所見を含めた評価が必要である33, 74, 740-743).

家族性AF の診断基準は確立していないが,AF 罹患率が低い60 歳未満での発症や,家系内に若年発症AF 患者が複数いる場合は,家族性AF も考慮する.

5 治療

AF の基本的な治療戦略である薬物治療(レートコントロール,リズムコントロール,抗凝固療法)およびカテーテルアブレーションを主軸とした非薬物療法については,家族性AF と非家族性AF で違いはない.詳細については「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」744)および

「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」33)を参照のこと.家族性AF に対する薬物療法で注意すべき点は,基礎心疾患を考慮し適切な種類・時期を選択することである.たとえばBrS に合併したAF では,Ic 群の抗不整脈投与によりコブド型心電図変化が出現または増強し,致死性不整脈発症リスクが高まる恐れがある.またHCM に合併したAF では塞栓症のリスクが高いため745, 746),若年者においても早期の抗凝固療法が必要である747, 748).さらにHCM 合併AF では,薬物療法と比較し,アブレーション治療の優位性が高くないため,その適応について慎重に検討する必要がある749-751).

AF 患者を対象としたGWAS で得られた疾患感受性バリアントについて,4q25 にあるPITX2 領域のバリアントは発症リスクのみならず752-754),抗不整脈薬への感受性755-757)やアブレーション治療の効果判定758-764)にも有用であることが報告されている.2024 年のわが国における3,067 人のAF 患者を対象にした報告でも,AF アブレーション治療後の再発とPITX2 領域のバリアントが関連していることが示された765).ただし,2026 年3 月現在,バリアントにもとづいた治療は実施されておらず,今後の検証が必要である.

第10章 家族性洞不全症候群(SSS)

1 概論

SSS は,一般的に加齢や器質的心疾患にともない発症し,高齢者において有病率の高い徐脈性不整脈疾患である.またSSS は,さまざまな臨床病型(洞徐脈,洞停止,洞房ブロック,徐脈頻脈症候群)を示す広い疾患概念である. SSS は洞結節の発生と分化,または洞結節細胞における活動電位形成の異常,つまり洞結節機能不全(sinus node dysfunction: SND)によって生じる.一方,心筋細胞の線

維化・変性が関与する洞結節から心房への伝導障害(洞房進出ブロック)によっても発症する.

SSS で家族内発症や若年者発症を認めることがあり,遺伝学的要因の関与が示唆されてきた766).このうち家族内集積があり,遺伝性の明らかなものを家族性SSS と呼称している766, 767).しかし厳密な定義はなく,他の遺伝性不整脈の表現型の1 つとして報告されることが多い.また,伝導障害をともなって生じる家族性SSS は,進行性房室ブロックや脚ブロックを主体とするPCCD に包括されることもあり,両者の遺伝学的背景は一部共通している.さらに

家族性SSS は,他の遺伝性不整脈疾患,先天性疾患に合併して発症することが多いため,単一の疾患概念としての遺伝学的背景や疫学が十分に明らかになっていない.そこで本ガイドラインでは,PCCD とは異なり,他の疾患合併の有無にかかわらず,「50 歳以下で発症し家族内集積を認めるSSS」を家族性SSS と臨床的に定義した.

2 疫学

わが国の新規ペースメーカ植込み患者は2020 年以降年間42,000 人を超えており,植込み理由の約4 割がSSS であるとすると,年間ではおよそ17,000 人と概算される768).しかしSSS の多くは65 歳以上の高齢者であり,65 歳未満で発症するSSS(若年性SSS)はまれである.米国のコホート研究によると769),45 歳以上の20,572 人を17 年間フォローアップしたところ291 人(1.4%)でSSS を認め,一般人口におけるSSS の罹患率は,0.8/1000 人・年と報告されている.性差は,女性にくらべ男性で多く,加齢にともない罹患率は上昇(5 歳ごとにHR が1.73 上昇)し,やはり若年(54 歳未満での)発症はまれであると報告されている.台湾の学童43 万人(わが国の小学生~高校生にあたる)の健診データによると690, 770),学童期における洞徐脈の有病率は0.025% で,男児にやや多い傾向が報告されている.

わが国においては,平成28 年度厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患等政策研究事業「家族性洞不全症候群の遺伝的背景と臨床的特徴に関する研究」において,蒔田らが日本人家族性SSS の38 家系を解析した771).38 家系のうち2 家系でHCN4 バリアント,3 家系でSCN5A バリアントを同定しており,既報のSSS を加えてメタ解析を施行している772).HCN4 バリアント16 家系,SCN5A バリアント32 家系,そして非家族性SSS(孤発例)538 人を含めたメタ解析の結果,発症年齢(平均±標準誤差)は,孤発例

(74.3 ± 0.4 歳)に比較して家族性SSS(35.5 ± 5.4 歳)で有意に低かった.SCN5A バリアント32 家系は,HCN4 バリアント14 家系に比較して,さらに若年発症であり(20.0 ± 17.6 vs. 39.1 ± 21.7),ペースメーカ植込み年齢も低かった(17.8 ± 16.5 vs. 43.5 ± 22.1).なお,HCN4 バリアント症例は,55 歳以降の発症も少なからず認めており,最高齢は74 歳であった.よって年齢のみで家族性SSS を否定することはできないことに注意が必要である.

3 遺伝的背景

SCN5A,HCN4 の2 つが主要な家族性SSS の原因遺伝子として報告されている772-776).そのほか洞結節細胞および心房筋に発現するイオンチャネル遺伝子,細胞内構造や心筋症発症に関連する遺伝子,洞結節細胞の発生に関与する転写因子が家族性SSS の原因遺伝子として報告されている.わが国においては,日本人家族性SSS の38 家系を解析した結果,3 家系にSCN5A バリアント,2 家系にHCN4 バリアントを同定している.またSCN5A とHCN4の両バリアント陰性の日本人SSS 家系を対象とした検討によって,MYH6 バリアントが同定されているが777),検出率は高くない.とくに検出率の高い主要な原因遺伝子・領域を表20 に示す.

SSS の疾患感受性遺伝子として,アイスランドで行われた小規模なGWAS 778)においてMYH6,その後の欧米で行われた2 回のGWAS 779, 780)によって,さらにAF と共通する疾患感受性遺伝子であるPITX2 とZFHX3 そして心筋症発症に関与するTTN/CCDC14 などが報告されている.また細胞内構造蛋白としては,PCCD と同様にLMNA バリアントが重要である781).なお,ANK2 バリアント782)やGNB2 バリアント783)による家族性SSS の報告もあるが,

表20 家族性SSS のおもな原因遺伝子・領域

遺伝子/ 領域遺伝子座蛋白(機能変化)表現型/ 症候群SCN5A 3p22.2 Sodium voltage-gated channel alpha subunit 5(機能喪失,INa 電流の低下) AF, PCCD, LQTS, BrS HCN4 15q24.1 Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated potassium channel 4(機能喪失,If 電流の低下) AF, LVNC LMNA 1q22 Lamin A/C(核構造異常,遺伝子制御異常など) AF, PCCD, DCMゲノム領域(PITX2 近傍)

* 4q25 Paired like homeodomain 2(PITX2 の不適切な過剰発現) AF, ASD, LQTS

*このゲノム領域はPITX2 遺伝子近傍の非コードDNA 領域にあり,エクソーム解析や遺伝子パネル解析では異常を検出できない.

現在のところ保有率が低いか主要な原因遺伝子ではない可能性がある.

2025 年に報告されたSSS を対象としたGWAS 780)で, SSS との強い関連が示唆されているPITX 2 は,側性遺伝子とも呼称される身体の左右を決定する転写因子の1 つであり,洞結節細胞の分化にも関与することが知られている24).PITX 2 の発現調節を行う領域(4q25 の非コードDNA 領域)の欠損によって常染色体顕性(優性)遺伝形式の家族性SSS を生じることが報告され,発生初期にPITX2 が過剰発現することで洞結節機能不全(洞結節細胞の分化効率低下)が生じることが示されている24).そのほか洞結節細胞の分化に関与する転写因子としてTBX5 バリアント784)やSHOX2 バリアント785, 786)も家族性SSS の原因となるが,報告は少ない.

4 診断

家族性SSS の明確な診断基準は存在しない.しかし,一般的なSSS が70 ~80 歳代にもっとも多く769, 787),逆に65 歳以下では著しく少ない769)のに対し,家族性SSS 症例では若年での発症が多く,家系内に複数のSSS 患者・ペースメーカ植込み患者を認めることが多い.原因となる遺伝子ごとにその臨床的特徴が異なり,SCN5A バリアントを原因とする場合はBrS を,HCN4 バリアント例では左室緻密化障害などの器質的異常を合併することがしばしばある331, 772, 774, 788, 789).また,TBX やSHOX2 などの心臓転写因子関連遺伝子のバリアントでは,心房中隔欠損などの先天性心疾患を合併することが多い785, 790).とくにTBX5 の病的バリアントによって生じるホルト・オーラム症候群は上肢の形成異常と先天性心疾患に徐脈を合併することで知られている791).そこで,本ガイドラインでは,以下の条件のいずれかに当てはまるものは,家族性SSS を疑い遺伝学的検査を検討することを推奨する.家族性SSS を疑う特徴

・ 明らかな器質的心疾患を伴わない50 歳以下初発の

SSS・ 左室緻密化障害を合併した50 歳以下初発のSSS・ 先天性心疾患および器質的心疾患の有無を問わず,家

系内に複数のSSS 患者・ペースメーカ植込み患者を有する場合のSSS・ 他の遺伝性不整脈疾患が確認された家系内にみられる

50 歳以下初発のSSS以下に鑑別疾患として考慮すべき病態をあげる.心サルコイドーシスでは,房室伝導を最初の臨床像として呈することが一般的だが,時に洞不全を呈するものも存在する.若年孤発例では鑑別にあげるべきである.遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス,ファブリー病などの遺伝性代謝異常症では,心筋への沈着物により洞不全を呈することがある.

5 治療

家族性SSS に特異的な治療は存在しない.徐脈にともなう症状があれば,ペースメーカの植込みが推奨される.家族性SSS の若年患者の場合,無症状ではあるが左室の拡大がみられることがあり,徐脈による心拍出量低下が左室拡大により代償されている代償期心不全である可能性や,心筋症を合併している可能性が考えられる.このような症例では,ペースメーカ植込みによる心拍数上昇が左室拡大の進展を抑制する可能性があり,無症状であっても早期のペースメーカ植込みを検討する.家族性SSS の一部は, SCN5A の機能喪失型バリアントによることが知られており,BrS にSSS を合併する患者や,同一家系内でBrS とSSS の両方がみられることが知られている.しかし,表現型がSSS のみである症例に,VF による突然死予防を兼ねてICD を植込むことは推奨されていない.

第11章 不整脈原性右室心筋症(ARVC)

1 概論

ARVC は,右室を中心とした心筋の線維脂肪置換による進行性の心筋障害を特徴とする,遺伝性の心筋症である792).右室起源の心室不整脈を生じ,突然死の原因となる.右心室のみならず両心室あるいは左心室単独に病変が認められる場合もあり,ACM という包括的な用語も使用される. 2019 年HRS のエキスパートコンセンサスステートメントによると,ACM は虚血・高血圧・弁膜症に起因しない,不整脈(心房不整脈・心室不整脈・伝導障害)を呈する心筋症と定義されており,遺伝性疾患だけではなくサルコイドーシス・アミロイドーシスなどの全身性疾患・孤発性の心筋炎・シャーガス病などの感染性疾患を含み,不整脈を呈するDCM や左室緻密化障害ともオーバーラップする,非常に範囲の広い疾患概念である793).本ガイドラインは遺伝的要因を重視したものであり,病因と表現型の関連性を重要視した2023 年版ESC ガイドライン794)の内容を取り入れ,原則ARVC に関して記載する.

2 疫学

ARVC の有病率は約2,000~5,000 人に1 人と報告されている795).ARVC の年齢層は若年から高齢者まで幅広いが,発症年齢は20 ~40 歳代で,20 歳代半ばがもっとも多い796, 797).男性が女性より多く798),50 歳未満では女性より男性に不整脈イベントが多い799).ARVC と診断された患者の約半数は家族歴を有している800).ただし,ARVCの原因となるバリアントは不完全浸透で発症が限定的なため,家族内有病率が過少評価されている可能性もある796).日本人では後述するようにDSG2 バリアントの潜性(劣性)遺伝形式で発症することが多いため801),家系内発症者がいないこともある.ARVC 患者の予後は,不整脈と心室機能障害による心不全に大きく依存する.若年(<35 歳)で

は突然死が多い796).おもに高リスク患者が含まれる医療機関ベースの研究からは死亡率が0.08 ~3.6%/ 年とされているが,地域ベースの研究では1%/ 年未満とされ,長期予後はかならずしも悪くない800).わが国を含めたアジアでのARVC/ACM の疫学データは十分でない.

3 遺伝的背景

ARVC のおもな原因はデスモソーム関連遺伝子(PKP2, DSG2,DSC2,DSP)と,TMEM43,DES,PLN である802) (図32).

ARVC 患者の約60% に原因遺伝子バリアントが同定される.欧米ではPKP2 が主要な原因遺伝子であるが,日本人ARVC ではDSG2 バリアントがもっとも多い801).欧米ではJUP やDSP のバリアントの潜性(劣性)遺伝形式で皮膚や毛髪の異常を合併するARVC も報告されているが803),わが国では非常にまれである.一方わが国では,毛髪や皮膚の異常を伴わないDSG2 やDSC2 のホモ接合や複合ヘテロ接合といった潜性(劣性)遺伝形式をとるバリアントが報告されている804, 805).潜性(劣性)遺伝の場合,発端者の同胞のみが罹患者になる可能性があり,親や子は症状のない保因者になるため,孤発例のようにみえることがある.そのため家族歴のないARVC 患者に対しても,遺伝学的検査は有用である.ARVC の表現型は原因遺伝子により異なり,典型的な臨床像はPKP2 バリアントを原因とするARVC 患者に多い.各原因遺伝子の特徴を表21 801, 806-821)に記載した.

ARVC の遺伝学的検査についての推奨を推奨表20 に示す.詳細は「2024 年改訂版心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」29)を参照のこと.

アドヘレンスジャンクション

デスモソーム

ギャップジャンクション

細胞内細胞膜細胞間隙細胞膜細胞内

N- カドヘリン

デスモグレイン2

デスモコリン2

α-カテニンP120- カテニン

アクチン

ビンキュリンプラコグロビン

プラコフィリン2デスモプラキン

β-カテニン

中間線維(デスミン)

コネキシンコネキシン

図32 介在板とデスモゾームを含む構造蛋白

表21 ARVC の原因遺伝子・保有率・表現型の特徴

遺伝子蛋白ARVC における推定保有率

(%)遺伝形式臨床的特徴欧米日本

PKP2 Plakophilin 2 45 ~55 20 ~24 AD・ 古典的なARVC 臨床像,右室障害が主体

DSP Desmoplakin 5 ~15 2 ~2.5 AD/AR・ 心筋の炎症・線維化・左室収縮障害の合併が多い806)

・ 女性の心室不整脈リスクが高い807)・ Carvajal 症候群:まれなホモ接合バリアントが原因で,

羊毛状毛髪と角皮症をともなう808, 809)

DSG2 Desmoglein 2 2 ~17 31 ~40 AD/AR・ 左室収縮障害の合併が多い810, 811)

・ 日本人ARVC ではp.R292C,p.D494A のホモ接合ま

たは複合ヘテロ接合バリアントが多い801)

DSC2 Desmocollin 2 1 ~2 2.5 AD/AR・ 左室収縮障害を合併する812)

JUP Junction plakoglobin <1 <1 AR・ ナクソス病:まれなホモ接合バリアントが原因,羊毛状

毛髪と角皮症をともなう・ ナクソス島および周辺の島々に多い811)

TMEM43 Transmembrane protein 43 <1 <1 AD・ 右室障害が主体・ ニューファンドランド島をはじめ北米・欧州中心に

p.S358L が大部分を占める815)・ 男性の心室不整脈発症率が高く,p.S358L の浸透率は

100% 816)

PLN Phospholamban 3 ~5 <1 AD・ 左室収縮障害の合併が多く,DCM の原因でもある・ オランダを中心にp.R14del が大部分を占める817, 819)

DES Desmin 1 2 AD・ 左室機能障害の合併が多い820)

・ DES バリアントは筋原線維性ミオパチーにともなう心筋

症(拡張型主体)でも同定され,房室伝導障害をともなうことがある821)

AD:常染色体顕性(優性)遺伝,AR:常染色体潜性(劣性)遺伝(文献801, 806-821 を参考に作成)

4 診断

4.1 臨床経過・症状

ARVC は大きく3 つの病期に分けられる800).早期は構造的異常がないか,あっても軽度で,むしろ不整脈リスク(運動時)が高い.最初の心事故が突然死ということもある.次は顕性期でVT などが出現し,右室を中心とした(一部は左室にも)構造的異常が認められる.後期ではさらに右室および左室の心筋障害が進行し,右心不全あるいは両心不全が病態の中心となる.

このような病態の経過にともない,不整脈および心不全にともなった動悸,めまい,(とくに労作にともなう)失神,呼吸困難,胸痛,そして心停止/ 心臓突然死といったさまざまな症状が出現する800, 822-824).心室不整脈として,PVC, VT,VF があり,AF を含む持続性(≧30 秒)上室性不整脈の合併も22% で認めるとされる825).病初期にはARVCとしての構造的・機能的異常が軽度で無症状の場合もあり,病態進行にともなって症状が出現する.一般的に臨床症状は20 ~40 歳代で明らかとなる場合が多い800).注意すべき点は,ARVC 症例の10~20% において初発症状として心停止/ 心臓突然死を認めることがあり,そのうち72% が労作中であったとの報告もある823, 826, 827).心不全にともなう症状は,初期には軽度であるが疾患進行にともなって増悪し,一部症例では難治性心不全により移植適応となる828, 829).難治性心不全よりも少ないが,難治性心室不整脈により移植適応となる場合もある.最初の症状が35 歳

以下で出現することは心移植が必要となる予測因子とされている828).

4.2 診断基準

ARVC 診断において2010 年に発表されたTask Force Criteria(2010-TFC)が現在でも標準的な指針と考えられる830).その後,画像診断と遺伝学的検査の進歩,高頻度の左室病変合併などから,2019 年のHRS エキスパートコンセンサスステートメント793),そして2020 年のPadua criteria 831)においてACM および不整脈原性左室心筋症(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy: ALVC)という包括的名称とあわせて診断基準が提唱された.しかし,この名称と診断基準の妥当性に関しては議論の余地があり,2020 年の国際エキスパートレポート832)では原則2010-TFC を踏襲し,ACM およびALVC に関するコメントは限定的となっている.そのため,本ガイドラインでもARVC に関する診断基準は2010-TFC を基本指針として掲載する124, 793)(表22) 830).2010-TFC では14 歳以下では再分極異常でのARVC の診断基準は提唱されていないが,わが国における小児のARVC をまとめた報告では, V1 ~V3 の陰性T 波,前胸部誘導のT 波の不連続性がARVC の有用な所見となりうることが報告された833).

4.3 画像・組織診断

4.3.1 経胸壁心エコー(図33)

右室の拡大に加え,局所的あるいはびまん性の収縮不全,瘤形成を,また進行にともない顕著化した左室病変を認める.右室拡大については肺高血圧や肺塞栓症,右室梗塞などとの鑑別も重要であるなど,心エコーでの異常所見はARVC に特異的ではなく,また右室の観察が困難な場合もあり,近年はMRI の重要度が増加している.

4.3.2 MRI(図34)

右室の拡大,駆出率低下,壁運動異常・菲薄化・瘤状変化・部分的突出などを認め,心筋線維化,脂肪浸潤の評価も可能である.右室のみならず左室病変の検出感度も心エコーに比べて高い.2020 年に発表されたARVC の新しい診断基準,Padua criteria では線維化を示す遅延ガドリニウム造影像が診断基準に含まれている831).

推奨表20  ARVC における遺伝学的検査に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

臨床的もしくは剖検でARVC と診断された人に対し,ARVC の原因遺伝子として確立された遺伝子の遺伝学的検査を行う. I C ARVC の原因遺伝子として確立されたすベての遺伝子の遺伝学的検査を行う. I C遺伝カウンセラーや専門の臨床医によって,3 世代にわたる家族の病歴聴取を行う. I C遺伝学と循環器学の専門家によって構成されたチームにより,実施される遺伝学的検査の解釈を考慮する. IIa C

表22 ARVC の診断基準(2010 modified Task Force Criteria より改変)

大基準小基準

1 全体・局所の機能障害と構造変化

心エコー局所的な右室の無収縮,奇異性収縮または瘤があり,かつ以下のいずれか1 つを満たす・傍胸骨長軸像での右室流出路32 mm 以上(体表面積あたり19

mm/m

2 以上)・傍胸骨短軸像での右室流出路36 mm 以上(体表面積あたり21

mm/m

2 以上)・右室面積変化率33% 以下局所的な右室の無収縮または奇異性収縮を認め,かつ次のいずれか1 つを満たす(拡張末期)・傍胸骨長軸像での右室流出路29 以上32 mm 未満(体表面積あた

り16 以上19 mm/m

2 未満)・傍胸骨短軸像での右室流出路32 以上36 mm 未満(体表面積あた

り18 以上21 mm/m

2 未満)・右室面積変化率33% より大きく,40% 以下

MRI局所的な右室の無収縮,奇異性収縮または非同期右室収縮を認め,かつ以下のいずれか1 つを満たす・右室の体表面積あたり拡張末期容積が110 mL/m

2 以上(男性), 100 mL/m 2 以上(女性)・RVEF40% 以下局所的な右室の無収縮, 奇異性収縮または非同期右室収縮を認め,かつ以下のいずれか1 つを満たす・右室の体表面積あたり拡張末期容積が100 以上110 mL/m

2 未満(男性),90 以上100 mL/m

2 未満(女性)・RVEF 40% より大きく,45% 以下

右室造影局所的な右室の無収縮, 奇異性収縮または瘤を認める

2 心室壁の組織学的特徴

右室自由壁組織標本の1 つ以上で線維化組織置換を認め,残存心筋細胞が60% 未満(推定評価の場合50% 未満).心内膜心筋生検組織での脂肪置換の有無は問わない右室自由壁組織標本の1 つ以上で線維化組織置換を認め,残存心筋細胞が60 ~70%(推定評価の場合50 ~65%).心内膜心筋生検組織での脂肪置換の有無は問わない.

3 再分極異常

15 歳以上でQRS 幅が120 ms 以上の完全右脚ブロックがない場合において,前胸部誘導(V1 ~V3),もしくはそれを越えての陰性T波15 歳以上で完全右脚ブロックがない場合において,V1 とV2 誘導での陰性T 波,またはV4 ~V6 いずれかの誘導での陰性T 波

15 歳以上で完全右脚ブロックがある場合のV1 ~V4 の陰性T 波

4 脱分極・伝導の異常

右前胸部誘導(V1 ~V3)におけるイプシロン波(QRS 波の終わりからT 波の始まりの間の再現性のある低振幅波) QRS 間隔が標準心電図で110 ms 未満の場合において,加算平均心電図での遅延電位の3 つの基準のうち1 つ以上を満たす・ filtered QRS duration(fQRS)114 ms 以上・ QRS 終末部で40μV 未満の低電位の持続時間(LAS40)

*1 が38 ms 以上・ QRS 終末部40 ms で記録された電位の2 乗の平均値の平方根(RMS40)

*2 20μV 以下

完全右脚ブロックがない場合,V1 ~V3 のいずれかで,S 波の最深部からR’ を含むQRS 終末までの終末伝播時間(TAD)が55 ms 以上

5 不整脈

上方軸(II,III,aVF 誘導が陰性または不定で,aVL 誘導が陽性)の左脚ブロック型非持続性または持続性VT下方軸(II,III,aVF 誘導が陽性で,aVL 誘導が陰性)または不定軸を示す左脚ブロック型の右室流出路由来の非持続性または持続性VT

ホルター心電図で500 回/24 時間以上のPVC

(次ページに続く)

4.3.3 組織診断(図35)

肉眼所見では右室壁の菲薄化・瘤を認め,右室腔は拡大傾向となる.線維化は心内膜面にも広がり,肉柱も萎縮する.脂肪置換は心外膜面に目立ち,左室側にも生じる.ミクロ標本では心筋の線維脂肪化を認めるが,心内膜心筋生検での脂肪置換は必須ではない.

4.4 心電図診断

ARVC における12 誘導心電図の代表的な所見は,イプシロン波,終末伝播時間(terminal activation duration: TAD)延長,陰性T 波である(図36A).また出現するPVC,VT のQRS 波形はとくに左脚ブロック型上方軸で

表22 続き

6 家族歴

現在の診断基準でARVC と確定された第1 度近親者(自分と1/ 2 の遺伝子を共有している親子・兄弟姉妹)がいる本診断基準では確定診断されないが,過去にARVC と診断された第1 度近親者がいる剖検または外科手術で病理学的にARVC と診断された第1 度近親者がいるARVC が疑われ35 歳未満で突然死をした第1 度近親者がいる精査の段階で,ARVC の病因となる遺伝子バリアントが同定される病理学的あるいは本診断基準でARVC と診断された第2 度近親者(遺伝子を1/ 4 共有)がいる. definite(確実):大基準2,または,大基準1 と小基準2,または,小基準4 を満たす場合borderline(境界型):大基準1 と小基準1,または,小基準3 を満たす場合possible(可能性あり):大基準1,または,小基準2 を満たす場合各陽性基準は,すべて異なるカテゴリーから算出する*1 duration of terminal QRS <40μV,

*2 root-mean-square voltage of terminal 40 ms (Marcus FI, et al. 2010

830)より改変) Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the European Society of Cardiology are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Licensee is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

図33 ARVC の経胸壁心エコー図像A:傍胸骨長軸像,B:傍胸骨短軸像拡大した右室流出路(白色両矢印)が確認できる.

図34 ARVC の心臓MRI 像右室壁の菲薄化(白矢印),瘤状突出/ 波状変化(白矢頭),および著明な右室拡大を認める.

ある場合,特異度が高いと考えられる834, 835)(図36B).また左脚ブロック型・下方軸のPVC/VT については,I 誘導のQRS 幅≧120 ms,QRS のノッチ,そして移行帯がV5あるいはV6,が特発性VT ではなくARVC を強く示唆する所見とされている834, 835).加算平均心電図では心室遅延電位を高率に認める.ただしこれらの所見は総じてARVCに特異的ではなくARVC 以外でも認められるため,注意が必要である.また心室ペーシング下では当然ながらPVC/VT 波形以外の上記所見はすべて判定不能となる. 4.5 負荷試験

一般にARVC における心室不整脈はいわゆる交感神経活性亢進で出現,増悪することから,運動負荷試験およびイソプロテレノール負荷試験の有用性が報告されている836-838).運動負荷試験では,症候性ARVC,および無症候のARVC 病的バリアント保持者において,イプシロン波やPVC が多く出現していた839).またイソプロテレノール持続投与ではARVC 患者において91% と高率に特徴的な心室不整脈が誘発され,また運動負荷試験と比べても有意

図35 ARVC の病理所見左:移植心の肉眼所見(両心室横断面)右室を主体に線維化がみられ,肉柱も菲薄化している.心外膜から脂肪変性も顕著で,左室側にも病変が及んでいる(LV:左室,RV:右室).右:心内膜心筋生検組織所見マッソン・トリクローム染色.心筋細胞間に線維化(青染色部分)を認め,間質に脂肪組織をともない心内膜の肥厚もみられる.Bar =50 μm

図36 ARVC で記録される心電図A:洞調律.イプシロン波(黒矢印)と陰性T 波( *)を認める.B:VT.左脚ブロック型,上方軸を呈している.

I

II

III

aVR

aVL

aVF V1

V2

V3

V4

V5

V6

A V1

V2 V3

V4 V5 V6

I

II III

aVR

aVL aVF

B

に誘発されやすいとされている838, 840).一方,心肺運動負荷試験では,運動中の換気効率の指標(VE/VCO2 slope)が34 を超える患者では,中等度/ 重度の右室拡張と心不全が多い傾向にあり,その後の心移植と関連していた841).

4.6 鑑別診断

ARVC 診断基準を満たす他の心疾患があるため,鑑別診断は重要である823, 824, 836).特発性VT やサルコイドーシスに加え,DCM,エブスタイン病,ウール病,静脈還流異常,肺高血圧,右室梗塞なども鑑別候補となる842, 843).各種検査を含めた総合的な評価が重要である.心臓サルコイドーシスはARVC と類似した所見を呈してその鑑別が問題となることが多い844, 845).心電図での房室伝導障害所見やMRI での心室中隔病変の存在はARVC よりも心臓サルコイドーシスが示唆される843, 846, 847).BrS との類似性については,臨床症状や心電図,画像所見,遺伝学的検査などの所見に相違点も多く,完全なオーバーラップ症例は非常にまれである848-853).

5 治療・リスク評価

5.1 心臓突然死に関するリスク評価

ARVC では突然死リスクが高く,ICD 適応を決定するためのリスク評価が重要になる.以前は単一リスクを評価した小規模研究が多く,それらのメタ解析ではARVC 患者の心室不整脈イベント年間発症率は3.7~10.6% であり,いずれの研究でも一致している予測因子は,男性,失神,胸部誘導陰性T 波,右室機能低下,VT・VF の既往であった854).2015 年国際タスクフォースコンセンサスステートメント855)を筆頭に,包括的なアプローチによるリスク評価が行われるようになった3, 793, 794, 856).本ガイドラインにおけるARVC のICD 植込みに関する推奨を推奨表21,ICD 植込みに関するフローチャートを図37 に示す.

5.2 二次予防

心停止・VF および血行動態の不安定な持続性VT の既往があるARVC 患者には突然死二次予防としてICD 植込みを推奨する.二次予防目的のICD 植込みARVC 患者では適切作動率が高く,ICD の有用性が示唆されている857). 5.3 一次予防

一次予防については,心室不整脈と心臓突然死の個別化したリスク予測を目指し,持続性心室不整脈既往の無いARVC 患者528 人(欧州・北米)を対象とした後ろ向き観察研究を基に,ARVC risk calculator 858) が作られた859).性別・年齢・失神の既往・非持続性VT(NSVT)の既往・PVC 数・陰性T 波の誘導数・MRI での右室駆出率(RVEF)

推奨表21  ACM/ARVC のICD 植込みに関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

蘇生に成功した心停止,または血行動態を破綻させるVT・VF 既往のある症例に対し,ICD 植込みを行う. I B血行動態の安定した持続性VT の既往がある症例に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa C十分な薬物治療を行ってもLVEF ≦35%でNYHA 心機能分類II 度以上の心不全症状を有する症例に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa B高リスク因子(不整脈性失神,NSVT, RVEF <40%,LVEF <45%,EPS における持続性単形性VT の誘発)を有する症例に対し,ICD 植込みを考慮する. IIa C

ARVC と診断

心停止・VF・血行動態を

破綻させるVT ICD (推奨クラスI)

ICD (推奨クラスIIa)血行動態の安定したVT

高リスク因子・	 不整脈性失神・	 NSVT・	 RVEF <40%・	 LVEF <45%・	 EPS における持続性単形性

VT 誘発あり

あり

なし

なし

図37  ARVC におけるICD 植込み適応フローチャート

という既存の危険因子を用い,持続性心室不整脈発症リスクを予測するモデルである.モデルの妥当性は複数の外的検証により確認されているが,ICD 植込みを推奨する明確なカットオフ値は定まっていない860, 861).さらにPKP2 以外の遺伝子にバリアントを有する患者や,バリアントが同定されていない患者では予測能が低下することが指摘されており861),DSP やFLN(p.Arg14del)のバリアント保持者についてはおのおの専用のrisk calculator が発表されている817, 862).日本人ARVC 患者ではPKP2 バリアント保持者が約20% と少ないため801),ARVC risk calculator 858)による評価を適応できるかは不確定であるため,本ガイドラインでは採用していない.心臓突然死のみを予測するモデルも発表されているが863),2024 年時点では外的検証が実施されておらず,その臨床的有用性は不明である.現時点では,年齢,既存の危険因子,ICD 治療のリスク・ベネフィットを考慮し,十分なインフォームドコンセントを患者および家族に行ったうえでICD 植込みを総合的に判断する.

5.4 治療方針

ARVC は現時点で根治治療がなく,生命予後の改善(突然死予防を含めた)と症状,生活の質の改善が治療目標となる.ARVC の心室不整脈の治療に関する推奨を推奨表22 に示す.

5.4.1 心室不整脈

a. 生活指導

ARVC 患者では,運動や交感神経緊張が心室不整脈発生の契機となる.したがって,心室不整脈のリスクを軽減し疾患進行を抑制するために,ARVC 患者の激しい運動に対する制限が推奨される864-867).ARVC の原因遺伝子に病的バリアントを有している無症状の血縁者についても,心室不整脈発症予防のため激しい運動は避けるのが妥当である.ARVC 患者あるいは病的バリアントを有している血縁者がアスリートとなる選択を行う際には,患者・家族と医療者による継続的な話し合いと共同意思決定が必要である(推奨表22).

b. 薬物治療

β遮断薬が第一選択であり,心室不整脈の抑制には最大耐用量まで漸増する868).ソタロールの効果は限定的である869).β遮断薬のみで効果不十分の場合は抗不整脈薬を併用する.少人数のコホートからはアミオダロンの優位性が報告されているが869),長期治療では副作用に注意する.左室収縮能が保たれている患者ではフレカイニドとβ遮断薬の併用が有効であるとの報告がある870)(推奨表22).

c. 侵襲的治療

突然死予防のためリスク評価(上述)にもとづいたICD植込みを行う(図37).カテーテルアブレーション治療はVT の発生を減らし,ICD 頻回作動(電気的ストーム)抑制に有用であるが(推奨表22),再発率が高い点に注意する855, 871, 872).

5.4.2 その他

a. 心不全「2025 年改訂版心不全診療ガイドライン」に準ずる873).左心機能低下を合併した重症心不全患者に対しては,左心補助人工心臓/ 両心室補助装置植込みや心移植を行う. b. 心室瘤

ARVC では右室を中心に心室瘤が形成され,心室内血栓の原因となる874).右室内血栓は肺塞栓症や奇異性塞栓症の原因となる.心室内血栓が確認された場合,抗凝固療法を行う.予防的抗凝固療法の有効性についての前向き試験はなく,治療効果と出血性合併症のリスクのバランスをふまえて開始するかどうかを十分検討する必要がある. c. 心房不整脈

顕性期以降に出現するAF に対してはアミオダロンによる洞調律維持744)あるいはβ遮断薬による心拍数コントロール3, 855),抗凝固療法3, 875)を行う.AF 発現早期であればカテーテルアブレーションを検討してもよい825, 876).

推奨表22  ARVC の生活指導および不整脈治療に関する推

奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

強度の高い運動を避ける. I C

心室不整脈に対しβ遮断薬を投与する. I C β遮断薬のみで心室不整脈が抑制できない患者に対し,アミオダロン併用を考慮する. IIa C左室収縮能が保たれている患者に対し, β遮断薬とI 群抗不整脈薬の併用を考慮する. IIa C β遮断薬/ 抗不整脈薬治療を行ってもVTを繰り返す,またはICD の適切作動や頻回作動を起こす患者のVT に対し,カテーテルアブレーションを考慮する. IIa C

第12章 ラミン心筋症

1 概論

ラミン心筋症(LMNA 関連心筋症)は,核膜の裏打ち蛋白質であるラミンA およびC をコードするLMNA の病的バリアントにより発症する常染色体顕性(優性)遺伝形式の心筋症であり,DCM とPCCD を特徴とする703).徐脈性不整脈を高率に認め,家族性ペースメーカ植込み例に潜在している場合がある.多くは成人期に発症し,伝導障害の進行にともないAF を合併しやすく,心原性動脈血栓塞栓症のリスクが高い.約半数の症例で左室収縮能低下による心不全を呈し,経過中に致死性心室不整脈による突然死をきたしうる.家族性の徐脈または伝導障害を認める症例では本疾患を鑑別に含め,左室機能低下をともなう場合にはとくに考慮するべきである.診断には遺伝学的検査を積極的に行う.治療は,抗凝固療法,突然死リスクに応じたデバイス治療,重症例では心移植を含めた包括的管理を行う.また,本疾患は浸透度が非常に高いことから,家系内病的バリアント保持者のフォローも重要である.

2 疫学

2.1 有病率・性差

ラミン心筋症は,特発性DCM の約5~10% を占めると報告されている704, 877, 878).また,家族性DCM に房室伝導障害をともなう集団ではLMNA 病的バリアントが約30%に検出されることが報告されている879).本疾患は,常染色体顕性(優性)遺伝形式をとり,性差に関しては,明らかな偏りは報告されていないが704, 878),男性は致死性心室不整脈発症の危険因子の1 つとされている880, 881). 2.2 経過と予後

ラミン心筋症はDCM の中でもっとも予後不良な一群である882, 883).多くは30 ~40 歳代で心臓伝導障害(SSS,房室ブロック,左脚ブロックなど)を発症し,AF・心房粗動を高率に合併する.これにともない心原性動脈血栓塞栓症(脳塞栓症など)のリスクが高い781, 884).本疾患では心房筋の変性が高度で,AF は虚血性脳卒中リスクを約9 倍に増加させ884),LMNA の病的バリアント保因自体も血栓塞栓イベントの独立した危険因子(約4.8 倍)と報告されている885).伝導障害は進行性で,多くの症例においてペースメーカあるいはICD などのデバイス植込みが必要となる.その後,40 代後半から左室収縮不全へと進展し,50 代半ば以降には末期心不全や死亡に至ることがある781, 878, 881, 884, 886)(図38) 781).また,経過中にVT・VF をきたすことが多く(平均発症年齢49 歳),心機能が比較的保たれている段階で突然死に至る症例もあり,注意を要する781, 887).病的バリアント保持者における心臓表現型(伝導障害を含む)

図38 ラミン心筋症の臨床経過* 70 歳までの各表現型の浸透度(Nishiuchi S, et al. 2017

781)を参考に作成)バリアント保有例

における浸透度*

約50%

約70%

約70%

90% 以上

心室不整脈

LVEF 低下

AF

伝導障害(心不全進行)

(脳梗塞の原因)

(VT/VF,突然死の原因)

10 20 30 40 50 60 70 (歳)

デバイス植込み(PM,ICD,CRT-D)

の浸透率は高く,30 代後半で60% を超え,60 代ではほぼ全例に何らかの心臓表現型が認められる781, 878, 888).

2005 年の報告ではおもな死因は心臓突然死(46%)であったが888),2010 年以降の研究では心不全死が最多で,次いで心臓突然死が多いとされており880, 881),わが国の多施設研究でも同様の傾向が示されている884).この変化は, ICD 植込みにより一定数の突然死が回避されるようになったことが寄与していると考えられる.予後については,7 ~ 8 年の追跡で8~13% が死亡したとの報告に加え878, 881),近年のわが国を含む報告では,3.5 ~5 年間で17~19%に達する高い累積死亡率が示されている880, 884).

3 遺伝的背景

LMNA は核膜の裏打ち蛋白質である核ラミナを構成するA 型ラミンをコードし,RNA の選択的スプライシングによりラミンA およびラミンC が生成される(図39).ラミンA,C は中間径フィラメントに属し,ほぼすべての分化した真核細胞で発現している.これらは多量体を形成して核ラミナを構築し,核の構造維持,クロマチン構造形成,遺伝子発現制御,DNA 損傷修復などに関与する889-891).LMNA病的バリアントにより多彩な臓器障害を引き起こし,横紋筋では,DCM と進行性心臓伝導障害を特徴とするラミン心筋

症1)やエメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー892),脂肪組織では,家族性部分性脂肪萎縮症(Dunnigan 型) 893),末梢神経では,シャルコー・マリー・トゥース病2B1 型894),さらに早老症としてハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS) 895)などをきたす.これらの疾患群は,総称してラミノパチーとよばれ896),約500 個のバリアントが報告されている.LMNA の病的バリアントは遺伝子全体に分布し,心筋症では,頭部および桿状領域に多いとされるが703, 781, 897),バリアントによる臓器特異性や加齢依存的な発症機序については十分に解明されていない.

心筋症における疾患発症機序として,ヘテロ接合の非ミスセンスバリアントでは蛋白量が半減するハプロ不全が主な機序と考えられており,一方,ミスセンスバリアントでは変異蛋白自体の機能障害が関与すると考えられている.臨床的には,非ミスセンスバリアントはミスセンスバリアントと比較して心イベントが多く880),より早期に発症することが報告されており781),後述するリスク評価においても危険因子の1 つとされている.

LMNA c.1824C>T などファルネシル化prelamin A の核膜蓄積

早老症(HGPS)

核ラミンA

ラミンC coil 1a coil 1b coil 2 Ig-fold coil 1a coil 1b coil 2 Ig-fold

coil 1a coil 1b coil 2 Ig-fold

頭部領域αヘリカルコイルドコイル桿状領域尾部領域

心筋症,筋ジストロフィー核局在化シグナル

核膜

細胞質

ラミンA/C

図39 ラミン心筋症の発症機序ラミン心筋症の分子メカニズム

・	核ラミナ構造異常(核膜脆弱化)・	メカノトランスダクション障害(LINC 複合体)・	シグナル伝達異常(MAPK,PDGF)・	クロマチン・遺伝子発現異常・	DNA 損傷応答(TP53 経路)・	ミトコンドリア機能異常・	炎症・線維化(cGAS–STING)

4 診断

ラミン心筋症は,とくに心臓伝導障害の浸透度が高く,家族性の徐脈やペースメーカ植込み例,とくにDCM を合併する症例では本疾患を鑑別にあげ,家族歴の聴取および遺伝学的検査を積極的に検討することが重要である.本疾患では心房筋変性が高度で,AF や心房静止を生じやすく,心原性血栓塞栓症が多い点も特徴である781).また,約20% で筋ジストロフィーを合併するとされ880),血清CK上昇や筋力低下などの随伴所見にも注意を要する.診断は,臨床所見に加え,遺伝学的検査によるLMNA 病的バリアントの同定により確定する.

2022 年版ESC ガイドラインでは3),50 歳未満でDCMに房室伝導遅延を認める患者や突然死の家族歴を有する一親等血縁者を持つ患者に対し,遺伝学的検査が推奨されている.心臓MRI では,左室中隔中層(とくに基部~中部)に遅延造影を認めることが多いが非特異的である898).生検組織における抗ラミンA/C 抗体による免疫染色やウェスタンブロット法による組織学的評価も報告されている899).鑑別としては,ARVC の病態を呈する症例があるほか900, 901), PCCD を呈する他疾患(第8 章参照)があげられる.とく

に,SCN5A の病的バリアントによるDCM は,類似した伝導障害や致死性心室不整脈を呈するため,最終的には遺伝学的検査による鑑別を要する902).

5 リスク評価

LMNA 病的バリアント保持者では,LVEF が保たれている場合であっても致死性不整脈を発症しうるため,突然死リスクの評価およびデバイス治療適応の検討が重要である3, 781, 794, 884, 887, 903-905).突然死一次予防を目的としたICD植込みの適応判断や,伝導障害によりデバイス植込みが必要となった場合に,ペースメーカとICD のいずれを選択すべきかは臨床上の重要な課題である.さらに,左室機能低下の進行を見据え,ICD に代えてCRT-D を選択すべきかについても検討する必要がある(図40) 487, 906-908).

269 人のラミン心筋症患者を対象とした解析では,1 NSVT,2LVEF<45%,3男性,4LMNA 非ミスセンスバリアントが致死性心室不整脈の独立した危険因子として同定され,イベントはこれらのうち少なくとも2 因子を有する症例に限って発生していた880).わが国の報告にお

図40 ラミン心筋症におけるICD/CRT-D 植込み適応フローチャート*LVEF <50% で,かつ,高率心室ペーシングが見込まれる場合,または心室内伝導障害を有する場合には,CRT-D を考慮する(高率心室ペーシング:おおむね20 ~40% 以上の心室ペーシングが見込まれる状態を指す906, 907).心室内伝導障害の定義は,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版),2024 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療におけるCRT 適応基準に準ずる487, 908)).

ペースメーカ(またはICD)

いいえ

LMNA 病的バリアント保持者

心停止,VF,血行動態不安定なVT の既往

以下のいずれか1 つを有する・	 血行動態の保たれた持続性,または,非持続性VT・	 LVEF <45%・	 心室不整脈によると思われる心原性失神・	 高度房室ブロック

徐脈(SSS や心房静止)治療目的でペースメーカ植込み適応がある,またはすでに植込み後

標準治療・フォローアップICD/CRT-D *

(推奨クラスI)

ICD/CRT-D * (推奨クラスIIa)

ICD/CRT-D * (推奨クラスIIa)

はい

いいえ

いいえ

いいえ以下のいずれか1 つを有する・	 1 度房室ブロック・	 MRI にて遅延造影陽性・	 男性・	 病的非ミスセンスバリアント

はい

はいはい

いても,非ミスセンスバリアントは,ミスセンスバリアントと比較して,心臓伝導障害,上室不整脈,およびLVEF 低下の早期発症と関連していた781).一方,別の研究では,房室ブロックが致死性心室不整脈の追加の危険因子として報告されており909),男性,非ミスセンスバリアントの寄与は限定的とする報告もある910, 911). さらに,バリアントの遺伝子上の位置に関して,tail ドメインまたはexon 7–12 のミスセンスバリアントは致死性不整脈イベントが比較的少ないとの報告もある911a).

致死性心室不整脈の発症を予測するリスク計算ツール(LMNA-risk VTA calculator) 909)は2022 年版ESC ガイドライン3)に記載されているが,外部検証では,感度は高い一方で特異度が低く,リスクを過大評価する可能性が指摘されている911).そのため,本ガイドラインでは本ツールをリスク評価には採用していない.

また,非虚血性心筋症全体において,心臓MRI による遅延造影の存在は,LVEF とは独立した致死性不整脈の強力な予測因子であり912-914),ラミン心筋症においても積極的な評価が望ましい.

一方で,伝導障害のみを有し,ペースメーカデバイスで長期に安定した経過をたどる症例も存在する.遺伝学的検査結果のみで予後を判断することは困難であり,年齢や臨床所見,前述の危険因子を総合的に評価することが重要である.

6.治療(図40,推奨表23 487, 906-908))

ラミン心筋症に疾患特異的な治療薬はなく,一般的な心不全治療薬による早期介入が発症予防や進行抑制に有効かどうかは明らかでない.競技スポーツへの参加は心臓突然死リスクを高めるため推奨されない915, 916).AF に対しては,血栓塞栓症リスクが高く,危険因子の有無にかかわらず早期から抗凝固療法を開始することが推奨される(推奨クラスIIa) 781, 880).

非薬物治療として,上室不整脈に対するカテーテルアブレーションが行われるが心房筋変性が高度なため再発率は高い917, 918).突然死予防に関しては,心停止,VF,血行動態不安定なVT の既往を有する症例では,二次予防目的のICD 植込みが推奨される(推奨クラスI).一方,ラミン心筋症例では,DCM における一次予防の一般的基準(LVEF ≦35%)よりも早期からICD 植込みを検討すべきである.一次予防として,1血行動態が安定した持続性または非持続性VT,2LVEF <45%,3 心室不整脈が原因と考えられる失神,4 高度房室ブロックのいずれかを認める症

例では,ICD 植込みが推奨される(推奨クラスIIa).また,徐脈治療としてペースメーカ適応を有するLMNA 病的バリアント保持者において,心臓MRI 遅延造影陽性,1 度房室ブロック,男性,LMNA 非ミスセンスバリアントのいずれかを有する場合もICD 植込みが推奨される(推奨クラスIIa).ただし,ラミン心筋症における突然死一次予防を目的とした ICD 植込みのリスク層別化に関するエビデンスは依然として限られており,今後のさらなる知見の蓄積が望まれる.ICD 植込みの判断にあたっては,疾患およびデバイスに関連するリスクとベネフィットを患者と共有し, shared decision making にもとづいて行うことが重要である.また,ICD 植込み適応例のうち,1LVEF<50% で

推奨表23  ラミン心筋症の治療に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

二次予防LMNA 病的バリアント保持者で心停止, VF,血行動態不安定なVT の既往を有する場合には,ICD/CRT-D 植込み

*を行う. I B

一次予防LMNA 病的バリアント保持者におけるAF または心房粗動に対しては,血栓塞栓症危険因子の有無にかかわらず,抗凝固療法の開始を考慮する. IIa C LMNA 病的バリアント保持者において,以下のいずれか1 つを有する場合には, ICD/CRT-D 植込み* を考慮する. 1血行動態の保たれた持続性VT またはNSVT 2LVEF <45% 3心室不整脈によると思われる心原性失神4高度房室ブロックIIa Cペースメーカ適応を有する,またはすでに植込み後のLMNA 病的バリアント保持者において,以下のいずれか1 つを有する場合には,ICD/CRT-D 植込み* を考慮する. 11 度房室ブロック2心臓MRI にて遅延造影陽性3男性4LMNA 病的非ミスセンスバリアントIIa C *LVEF <50% で,かつ,高率心室ペーシングが見込まれる場合または心室内伝導障害を有する場合には,CRT-D を考慮する(高率心室ペーシング:おおむね20 ~40% 以上の心室ペーシングが見込まれる状態を指す906, 907).心室内伝導障害の定義は,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版),2024 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療におけるCRT 適応基準に準ずる487, 908).

高率心室ペーシングが予想される症例,2 心臓再同期療法適応となるQRS 幅延長症例487, 908)では,最初からCRT-D を選択することを考慮する.

さらに,本疾患は進行性であるため,重症心不全や難治性心室不整脈を呈する症例では,早めの心移植治療の検討

が望まれる919, 920).また,浸透度が高いことから,家系内病的バリアント保持者に対するカスケードスクリーニングと継続的フォローが重要である.

第13章 予期せぬ突然死(SUD)/

予期せぬ乳幼児突然死(SUDI)

1 概論・疾患概念

突然死の定義は,WHO では発症から24 時間以内の予期せぬ内因性死亡としている921).近年の研究では,目撃された症例では発症から1 時間以内,目撃されていない症例では生存が確認されてから24 時間以内の死亡とするものが多い922).

心臓突然死(SCD)の定義には現在でも議論の余地がある.2022 年版ESC ガイドラインによれば3),心臓が原因と推定される突然死であり,剖検例においては心臓が原因と特定されたもの,あるいは原因不明のものを指し,剖検陰性のものは不整脈突然死(SAD)と同義としている.とくに若年者においては,SCD の中でSAD が占める割合は高い3, 923, 924).なお,前述のガイドラインでは剖検をせず不明とされた突然死もSCD に含めているが,これをSCD に含めない場合もある.またSCD にSAD を含めずに分類している報告もある15, 925).

乳児期の予期せぬ突然死は,国際的に sudden unexpected death in infancy(SUDI) と総称される.このうち,詳細な死因調査や解剖を経てもなお死因が特定できないものが,sudden infant death syndrome(SIDS) であり,最新の国際疾病分類第11 版(ICD-11)において,SIDS は原則として1 歳未満の症例と定義され,1 歳以上の症例である sudden unexplained  death in childhood(SUDC) と区別されている.一方,わが国においては,厚生労働省の診断指針や死亡統計,および母子保健施策の枠組みにおいて,SUDC をも包括しうる広義の呼称として,「乳幼児突然死症候群(SIDS)」の用語が広く用いられている926).

良好な健康状態にあったてんかん患者にみられる,外傷や溺水が原因ではない予期せぬ死亡(sudden unexpected death in epilepsy: SUDEP)はてんかん患者の主要な死因として重要であり,心臓イオンチャネル病との関連が指摘されている927).

2 疫学

SUD,SCD,SAD の発生率は,母集団や診断基準が異なるため報告間でばらつきがある.わが国では毎年90人/10 万人の院外心停止が発生し,高齢者ほど多い928). 20 歳以上の全剖検例のうち,SUD は14.6%,SCD は9.7%,SAD は1.7% を占める929).一方,米国のPOST- SCD 研究では,SCD のうち55.8% がSAD であった930). SCD のうち,高齢者では虚血性心疾患が,若年者では遺伝性疾患が多く931),この原因の違いが年齢による発生率の差に寄与している.SCD は男性で多く発生する(男:女=7:3) 930).男性で虚血性心疾患が多いことが関連している可能性がある932).SUD やSAD の家族では,遺伝性心疾患と関連する遺伝子の病的バリアントが検出されることが多い933, 934).

SUDI(ICD-10 コード:R95–99,W75,W78)の発生率は,欧米では1,000 出生中0.19 ~1.01 で,わが国では0.60 である935).約半数の西欧諸国では減少傾向にあるが,日米では下げ止まっている936-938).わが国のSIDS は6,000 ~7,000 出生に1 人とされるが926),SUDI におけるSIDS

第14章 先天性LQTS,CPVT女性患者の妊娠,

出産,産褥期における注意点

1 概略

遺伝性不整脈を有する女性の妊娠・出産・産褥期においては,多職種による管理体制を構築し,心イベント抑制のため治療継続が重要である179, 952).本章では先天性LQTSおよびCPVT 女性患者の妊娠・出産・産褥期における薬物治療,非薬物治療ならびに管理上の注意点を概説する.以下に要点を示す.あわせて,「2026 年JCS/JSOG ガイドラインフォーカスアップデート版 心血管疾患患者の妊娠・出産の適応と診療」953)を参照されたい.

先天性LQTS,CPVT 女性患者における妊娠,出産,産褥期の管理上の要点・ 多職種で母体および胎児のリスクを評価し,分娩・周産

期管理体制を整える・ β遮断薬適応例では,妊娠中から産褥期を通じて原則内

服治療を継続する・ とくにLQT2 では産褥期の心イベントリスクが高く,β

遮断薬の確実な継続が重要である・ β遮断薬はナドロールまたはプロプラノロールを第一選

択とする

(R95)の割合は,わが国は32.6% で,他国(50.6 ~ 72.5%)と比べて著明に低い928).一方で,わが国では, SUDI の44.8% がその他の突然死(R96)と分類されており,こうした医師による分類の違いがSIDS の発生率を見かけ上低くしているかもしれない.SIDS 発生は生後2 ~ 4 ヵ月がピークで,生後6 ヵ月までに約90% のSIDS が発生する939).近年では死亡月齢が若年化しているとの報告もある940).SIDS は男性で多く発生する(男:女=6:4) 940). SIDS 児の同胞のSIDS リスクは一般人口より4.3 倍高いが,家庭の育児環境や遺伝的因子との関連性が考えられている941).

3 遺伝的背景,遺伝学的検査の意義, 予防への取り組み

SUD やSUDI における遺伝学的検査陽性率は,用いる検査法や病原性判定に際してのACMG/ 米国分子病理学協会(Association for Molecular Pathology: AMP)ガイドライン採用の有無の違いにより報告間でばらつきがある.次世代シーケンシングで検査しACMG/AMP ガイドラインで病原性を判定した研究において,遺伝性不整脈/ 心筋症関連遺伝子の病的・病的可能性の高いバリアントは,

SUD の52% 925),SCD の27% 15),SAD の13% に検出される942).乳児においては,同バリアントがSIDS の5.3%に認められる943).SIDS は外的ストレス,発達臨界期,脆弱性の3 因子が重複して発症する多因子疾患であり(triple risk model) 944),他の疾患群と比べて遺伝的影響は少ない可能性がある.遺伝学的検査を通じてSUD/SUDI の原因を特定することは,突然死リスクのある血縁者に対する早期介入につながるだけでなく,遺族に対するグリーフケアの点でも有用である945).

死因究明に当たっては,解剖,薬毒物検査,心臓病理検査などの包括的検査を行う946-948).遺伝性疾患が疑われる場合や病理検査後も明確な死因が不明である場合は,血液や組織サンプルを保管しておき,必要に応じて遺伝学的検査を実施する948, 949).これらの検査を通じて遺伝性疾患が特定された場合は,血縁者に対する遺伝学的検査も考慮する667, 950, 951).しかし,現状,遺伝学的検査が保険適用されている遺伝性不整脈/ 心筋症は先天性LQTS とHCM に限られており,その他の疾患に対する遺伝学的検査は研究機関自身の研究資金もしくは家族の自費診療にて行われている.得られた検査結果は遺伝カウンセリングを通じて血縁者に説明し,原因疾患に合わせた予防策を講じる.

・ 妊娠悪阻などに伴う電解質異常(低K+血症・低Mg2+

血症)は適切に補正する・ 症例に応じて無痛分娩を考慮する

2 薬物治療

先天性LQTS 女性患者では,妊娠中の心イベント発症リスクは妊娠前と比べ増加しないが93, 954),β遮断薬を内服していないLQTS 女性患者では,妊娠中に一定の頻度で心イベントが発症することが報告されている94).一方,産褥期(出産後9 ヵ月間)には,とくにLQT2 患者において心イベント発症リスクが非妊娠時より高くなり,さらにβ遮断薬内服が産褥期の心イベント発症リスクを減少させることが報告されている93, 955)(図41) 93).これらの知見から,妊娠中から産褥期を通じてβ遮断薬治療を継続することが推奨される179, 952, 956).

妊婦がβ遮断薬を内服した場合,胎児仮死や流産,児の奇形の発生リスクは増加しないとされているが,児への影響として,胎児発育不全(FGR),徐脈,低血糖,呼吸抑制などが報告されている957).FGR の多くは軽度で管理可能とされているが94, 958),周産期予後に影響しうるため,慎重な胎児発育の経過観察が必要である.また,徐脈,低血糖,呼吸抑制などの新生児合併症も多くは一過性であり,適切な周産期管理により対応可能である.β遮断薬の種類により児への影響度は異なり,アテノロールはFGR リスクが高いことから,妊娠中は別のβ遮断薬を選択することが

推奨されている957).

先天性LQTS 患者では,とくに交感神経刺激を誘因とする心イベント歴を有するLQT1 患者,ならびにLQT2 患者において,β1 選択性β遮断薬よりも非選択性β遮断薬の方が心イベント予防効果が高いことが示されており,なかでもナドロールまたはプロプラノロールが推奨される146, 175, 177, 178).そのため,妊娠前からこれらの薬剤を内服中の場合には妊娠中にも継続し,β遮断薬内服の適応があるにもかかわらず未投与の場合には,新規開始することが推奨される179, 952, 956).

メキシレチンの児への安全性は十分に確立されていないが956),メキシレチン治療が適応となるLQT3(およびLQT2)女性患者では,母体への有益性が児への危険性を上回る場合には,十分な説明を行ったうえでshared decision making にもとづき,妊娠・出産に際しても治療継続が考慮される952, 956).

一方,CPVT 女性患者では,妊娠中から産褥期にかけての心イベント発症リスクは非妊娠時と比較して増加しないとの報告がある558).しかし,分娩・出産時の身体活動,情動,疼痛などは致死性不整脈の誘因となる可能性があることから,CPVT 妊婦では,非妊娠時と同様に,重症度にか

推奨表24  先天性LQTS またはCPVT 女性患者の妊娠,

出産,産褥期の管理に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

多職種で母体・胎児のリスクを評価し,周産期管理体制を整える. I C LQTS 女性患者で,非妊娠時と同様の基準でβ遮断薬内服の適応がある場合,妊娠,出産,産褥期を通じてβ遮断薬内服を継続する

*. I C CPVT 女性患者で,非妊娠時と同様の基準でβ遮断薬内服の適応がある場合,妊娠,出産,産褥期を通じてβ遮断薬内服を継続する

*. I C LQT2 女性患者では,心イベントリスクがとくに高い産褥期においてβ遮断薬内服を確実に継続する

*. I C

CPVT 女性患者において,妊娠中にβ遮断薬内服下でも心イベントを認める場合,フレカイニドを追加する. I C LQTS またはCPVT 女性患者において,妊娠悪阻を伴う場合には,低K

+血症および低Mg

2+血症のモニタリングと適切な補正を行う. I C *β遮断薬の種類に関して,β1 選択性より非選択性β遮断薬(ナドロール,プロプラノロール)が推奨される.

図41 先天性LQTS 女性患者における遺伝型および妊娠期

別の心イベント発生率生児出産を経験した女性391 人における,妊娠関連の各期間別・遺伝型別の年間心イベント率を示す.心イベントは,失神,心停止からの蘇生,またはLQTS 関連死亡とした. (Seth R, et al. 2007 93)より) © 2007 American College of Cardiology Foundation, with permission from Elsevier.

初回妊娠前妊娠前妊娠中産褥期産褥期後

0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0

年間心イベント発生率

LQT1 (82 人) LQT2 (59 人) LQT3 (12 人)遺伝型

不明(238 人)

かわらずβ遮断薬治療を継続することが推奨される179, 952, 956)(推奨表24).先天性LQTS ほどのエビデンスは蓄積されていないものの,非選択性β遮断薬(ナドロール,プロプラノロール)はβ1 選択性β遮断薬と比較して,心イベント予防効果が優れた傾向が示されており,推奨される179, 952, 956, 959)(推奨表24).β遮断薬に対する忍容性が不十分な場合や治療抵抗性の場合には,フレカイニドの追加が推奨される172, 952, 956).ただし,フレカイニドは妊娠初期おける安全性データが限られているため注意を要するが956),既存の報告および臨床経験にもとづく総合評価としては,妊娠中および授乳中ともに,十分な説明のもとshared decision making により使用することは容認されると考えられている179, 952, 956).

なお,妊娠中に致死性不整脈を発症した場合には, LQTS およびCPVT のいずれにおいても,非妊娠時と同様の方針で対応する.

β遮断薬および抗不整脈薬は母乳中へ移行し,新生児に影響を及ぼす可能性がある.しかし,先天性LQTS またはCPVT の女性患者がナドロール内服により安定している場合には,産褥期および授乳期ともに治療継続が推奨される179, 952, 956).プロプラノロールはナドロールと比較して母乳への移行が少なく,乳児曝露は低い179, 952, 956).

なお,ナドロールは添付文書上,妊婦への投与は禁忌とされているが,わが国の「心疾患患者の妊娠・出産の適応・管理に関するガイドライン(2018 年改訂版)」960)では,妊娠中および授乳中の使用について,データは限られるものの類薬および臨床経験にもとづき,総合的にはおそらく安全と評価されている.また,海外ガイドライン(HRS2023, ESC2025)

179, 952)では,LQTS,CPVT を有する妊婦におい

てナドロールまたはプロプラノロールの継続使用が推奨されており,実臨床では十分な説明のもとshared decision making にもとづき使用されている.

3 非薬物治療

先天性LQTS またはCPVT 女性患者が,非妊娠時と同様の基準で妊娠中にICD 適応となった場合には,妊娠中でもICD/S-ICD 移植が推奨される179).また,妊娠中にLCSD 適応となった場合には,妊娠中であってもLCSD が考慮される179).

妊娠中にICD 適応となったが,何らかの理由でICD/ S-ICD 植込みが困難な場合には,有効性に関するエビデンスは乏しいが,妊娠中の一時的対応として,着用型除細動器の装着が考慮される179).

4 注意点

先天性LQTS またはCPVT 女性患者の妊娠・出産においては,多職種(循環器内科医,産婦人科医,小児科医,新生児科医,薬剤師など)の連携が重要である.妊娠が判明した時点で,多職種間で情報を共有し,母体および胎児のリスク評価を実施したうえで,分娩・出産に向けた管理体制を整えることが望ましい(推奨表24).

4.1 妊娠悪阻

妊娠中に悪阻が強い場合は,退薬や薬剤吸収不良,低K+血症や低Mg2+血症などの電解質異常を生じる可能性がある.その際は必要に応じて心電図モニターによる観察や適切な電解質補正を行う952).悪阻に対する制吐薬にはQT延長作用を有するものがあるため,投与には慎重を要する.

4.2 胎児の観察

妊婦または胎児の父親が先天性LQTS またはCPVT と診断されている場合,常染色体顕性(優性)遺伝形式では胎児が病的バリアントを約50% の確率で継承しうることを踏まえ,胎児心音ドプラ,胎児心拍数陣痛図(cardiotocography),胎児エコーを用いて徐脈や不整脈の有無を評価する179).先天性LQTS を有する胎児は,徐脈傾向であることが知られている.胎児にTdP が認められた場合には,第一選択治療として妊婦へ硫酸マグネシウムの静脈内投与を行う179, 961).無効な場合には妊婦に対してリドカインまたはβ遮断薬(プロプラノロール)の静脈内投与を行う179, 961).

4.3 分娩・出産

分娩・出産に際しては,多職種で連携してリスク評価を行い,分娩体制を整える必要がある.妊婦がβ遮断薬を内服している場合には,定期的に胎児の発育や心拍数を評価し,総合的に分娩時期や分娩法を決める必要がある.分娩法の選択に関する明確な基準はなく,施設や経験による差が大きいためその施設で最も安全と思われる方法での分娩が望ましい(通常は経腟分娩が可能952)).中・高リスク症例では,脊髄幹鎮痛による無痛分娩を考慮し,分娩時には心電図モニターによる観察を行うとともに,除細動器の準

備,静脈路の確保,静注用β遮断薬および抗不整脈薬を準備する179, 956).

4.4 新生児の観察

出生後には心電図による評価を行い,その所見に応じて小児循環器医による管理を行う.また,家系内に病的バリアントが同定されている場合には,遺伝カウンセリングのうえ,遺伝学的検査を行うことが推奨される.妊婦がβ遮断薬を内服していた場合には,出産後2~3 日間(ナドロール使用例では約5 日間),児の徐脈,低血糖,呼吸抑制などの有無について観察する必要がある957).

学校心臓検診でQT 延長を指摘されました.どうしたらよいですか?

「QT 延長」とは心電図のQT 間隔(おおよそ心臓が電気的に収縮して収縮前の状態に戻るまでの時間)が延長していることを意味します.年齢・性別によって若干異なりますが,学校心臓検診では0.44 ~0.45 秒までは正常範囲とされ,それ以上の場合に「QT 延長」または「QT延長症候群」の疑いとして2 次検診を勧められます.QT 間隔は心拍数や自律神経の影響で変化し,心電図をとるたびに変化するので,複数回検査することが大切です.学校心臓検診でQT 延長を指摘されたからといって,ただちに病気(QT 延長症候群)というわけではありません.必要に応じて詳しい検査(運動負荷心電図や24 時間ホルター心電図,血液検査,心臓超音波検査など)を行います.

学校心臓検診の目的は,心臓の病気を早期に見つけ,適切な管理や指導を行うことで,突然死を防ぎ,生活の質を高めることにあります.その中で「QT 延長」を指摘するのは,QT 間隔が非常に長くなると多形性心室頻拍とよばれる危険な不整脈が起こりやすくなり,意識消失(失神)発作や心臓突然死を引き起こす可能性があるためです.このような状態を「QT 延長症候群(LQTS)」とよびます.明らかにQT 間隔が延長している(0.5 秒以上),過去に意識消失発作を起こしたことがある,家族にQT 延長症候群や30 歳以下で突然死した人がいる,などが該当する場合には先天性QT 延長症候群の可能性があります.

先天性QT 延長症候群の約7 ~8 割は生まれつき受け継いだ体質(遺伝)が関係していると考えられています.遺伝子を調べることで,日常や学校生活の留意点(運動制限など),不整脈の発作を予防するための薬の種類など適切な治療法の選択が可能です.実際には軽度のQT 延長のみで,QT 延長症候群の診断に至らない「疑い」の場合も多くあります.学校心臓検診でQT 延長を指摘された場合は,かならず2 次または3 次検査を専門医療機関で受けることが大切です.

QT 延長症候群,カテコラミン誘発多形性心室頻拍と診断された場合,運動制限は必要ですか?スポーツは続けられますか?

QT 延長症候群(LQTS)やカテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)の患者さんは,運動中に心室頻拍や心室細動といった危険な不整脈が発生し,意識消失(失神)発作や心臓突然死をきたす可能性があるため,運動制限が必要となる患者さんが多いのは事実です.

ただし,すべてのLQTS やCPVT の患者さんに一律の運動制限が必要というわけではありません.最近では症状や治療の有無,病気のタイプ,心電図のQT 時間延長の程度など,患者さんごとのリスクに応じた運動制限や生活指導が必要であることがわかってきました.

たとえばLQT1 型では運動中(とくに水泳中)に不整脈が起こりやすいことが知られています.そのため,適切な予防的治療を行っても失神発作をおこす患者さんでは運動制限は必須で,

Q1

Q2第15章 市民・患者への情報提供

とくに強度が高い運動や競技スポーツは禁止となります.しかし,無症状あるいは症状があっても運動とは関係がなく,かつ適切な予防的治療が行われ,経過が安定している患者さんは,ある程度までの運動は可能です.

CPVT では運動にともなう失神や突然死のリスクが高いため,競技スポーツや水泳は控えるべきです.リクリエーション程度のスポーツは可能ですが,通常では不整脈が起こらない強度でも興奮などが重なると不整脈が誘発されることがあります.軽めの運動をする場合でも治療薬を確実に内服し,万一に備えて自動体外式除細動器(AED)などを使用できる環境下が望ましいです.

本ガイドラインでは,LQTS やCPVT 患者さんの運動または競技スポーツ参加の“ 目安” となる図表を加えましたが,その運用にあたっては患者さんおよびご家族と医療関係者の間で共同意志決定(shared decision making)が不可欠であり,とくに高強度・競技レベルの運動参加については専門の医師と相談のうえ決定することが望ましいです.また仮に運動が許可された場合でも,日々の内服薬は確実に服用し,運動時はAED の準備や指導者等の監視下ですぐに対応できる体制で行う必要があります.

会社の健診でブルガダ型心電図といわれました.どうしたらよいですか?

ブルガダ症候群は,心電図で「コブド型ST 上昇(タイプI)」とよばれる特徴的な波形を認めた場合に診断される心臓の病気です.ブルガダ症候群は日本を含むアジア人の若年から中年(30 ~50 歳代)の男性に多く(男:女=9:1),日本人成人では0.1 ~0.3% にみられるとされています.その多くが無症状で,健診などでみつかることから別名「ブルガダ(型)心電図」とよばれることがありますが,ブルガダ症候群と同じ意味です.

ブルガダ症候群(ブルガダ型心電図)が注目される理由は,この心電図をもつ人では,おもに夜間・睡眠中に「心室細動」という危険な不整脈を生じ,意識消失や心臓突然死を引き起こす可能性が一般の人よりも高いからです.ただし「突然死リスクが高い」といってもあくまで一般の人と比べた場合の話で,症状のないブルガダ症候群(ブルガダ型心電図)の人の突然死発生率は,1 年間に0.3 〜0.5% 程度と報告されています.

さらに,健診で「ブルガダ型心電図」と指摘されても,即ブルガダ症候群と診断されるわけではありません.ブルガダ症候群と診断するためには前述の「コブド型」とよばれる心電図波形が確認されることが必須ですが,健診で指摘される心電図の中には,この波形がはっきりしない「疑い」のものも含まれ,かならずしも真のブルガダ症候群とは限りません.ブルガダ型(コブド型)心電図かどうかの診断は,基準があるものの実際には判断に迷う例も多く,正確な診断には経験豊富な専門医の判断が重要ですので,専門医療機関の受診をお勧めします.とくに意識消失(失神)や突然死の家族歴がある場合には,早めに不整脈専門医を受診してください.

ブルガダ症候群(ブルガダ型心電図)と診断された方のうち約90% は,失神や危険な不整脈を起こしたことがない「無症候性」の状態です.このような無症候性ブルガダ症候群の方の予後はそれほど悪くないことが知られており,少なくとも「ブルガダ型心電図」だけで,突然死予防のため植込み型除細動器(ICD)を入れることはありません.通常は年1 回程度の心電図検査を受け,症状(失神など)が出現した場合はすぐに医療機関を受診することが大切です.また,いくつかの生活上の注意が推奨されています.1過度な飲酒や多量の食事を避ける,2特定の薬(抗不整脈薬,向精神薬,麻酔薬など)の使用を避ける(使用を避けるべき薬については,本ガイドラインの「ブルガダ症候群の生活指導」をご参照ください),3発熱したときは早めに解熱剤を使って熱を下げる,暑い場所などで体温が上がりすぎないよう注意し,こまめに

Q3

水分補給を行う,4病院受診時や薬局では「ブルガダ型心電図がある」ことを医療スタッフに伝える,などです.

健診でブルガダ型心電図といわれても過度に心配しすぎず,専門医に相談し,正しい診断と適切な生活指導などを受けましょう.

若年性突然死の血縁者がいます.不整脈は遺伝しますか? どうしたらよいですか?

突然死を引き起こす心臓の病気には遺伝が関係するものとしないものの両方があります.また,たとえ遺伝が関係する場合でも,循環器病の多くは遺伝子の変化だけで100%発症するわけではありません.このように,遺伝子に変化があっても発症しないことがある状態を「不完全浸透」とよびます.さらに,不整脈は偶発的(確率的)な要素が大きく,突然死するような不整脈がいつ起こるかを正確に予測することは現在の医療でもきわめて難しいとされています.すなわち仮にある特定の遺伝的な変化(病気に関係するバリアント)がみつかったとしても,かならずしも全員が病気を発症するわけではなく,実際に発症してもその病気の程度は人によって大きく異なります.

若年(35 ~40 歳未満)で突然死を引き起こす心臓の病気として,心臓の筋肉の病気である「心筋症」や致死性不整脈を引き起こす「遺伝性不整脈疾患」があります.若年性突然死の血縁者がいる場合,遺伝性の不整脈疾患や心筋症を持っている可能性がありますので,とくに第1度近親者(本人の親・子・きょうだい)は医療機関を受診し,心電図検査などの詳しい検査が必要です.第1 度近親者に突然死の原因となりうる異常がみつかった場合には,第3 度近親者まで検査を行うことが望ましいです.

ただし,近い血縁者に若年の突然死(不整脈死)の方がいたとしても,同じことが自分におこるかどうかを正確に予測するのは容易ではありません.また亡くなった方の原因(診断),臨床情報,遺伝子情報などがわからない状態で,いきなり遺伝学的検査を実施しても正確な診断が得られる可能性は低く,病気に関係する遺伝子バリアントがみつかってもみつからなくても,不整脈疾患を肯定も否定もできません.まずは専門医療機関を受診して自身の心電図や画像検査,血液検査などの一般的なスクリーニング検査をうけることが大切です.その結果を踏まえて何か異常があればそれに応じて定期的な観察を行い,家族性の疾患を強く疑う場合には,十分な説明(遺伝カウンセリング)を受けたうえで遺伝学的検査を検討することが適切です.なおさらに詳しい内容については,「2024 年改訂版心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」

29)に書かれていますので,ご参照ください.

Q4

付表1 遺伝性不整脈における遺伝学的検査の対象遺伝子

遺伝子LQTS CPVT SQTS ERS BrS PCCD家族性AF家族性

SSS ARVCラミン心筋症

KCNQ1 ●●● ●● ● KCNH2 ●●● ●● ● SCN5A ●● ● ●●● ● ● ●● KCNE1 ● KCNE2 ● KCNJ2 ●(ATS) ● KCND3 ● CACNA1C ●

RYR2 ●●● CASQ2 ● *1 TECRL ● *2 CALM1 ● ● CALM2 ● ● CALM3 ● ● TRDN ● ● SLC4A3 ● HCN4 ● TRPM4 ● ● PKP2 ●●● DSP ● DSG2 ●●● DSC2 ● JUP ● TMEM43 ●

PLN ● DES ● ● LMNA ●● ● ● ●●● 4q25 (PITX2 近傍) ● ●臨床診断例における保有率は, 〇〇〇:高(>10%),〇〇:低(1 ~10%),〇:まれ(<1%)で示す.疾患との関連に関するエビデンスは, 紺色:確定的,青色:強い~中等度,灰色:限定的を示す. *1 ホモ接合体,または複合ヘテロ接合体の場合,確定的なエビデンス.ヘテロ接合体の場合,中等度のエビデンス. *2  ホモ接合体,または複合ヘテロ接合体で発症する. 2026 年3 月現在,遺伝学的検査の保険適用は LQTS に限られる.LQTS 以外の遺伝性不整脈疾患については,専門の検査機関または研究施設と協議のうえで実施を検討する(実施施設については,全国遺伝子医療部門連絡会議ホームページなどを参照).

付表

付表2 健診で指摘された無症候性LQTS・BrS 疑い例の評価とフォロー

健診コメント初診時フォローに関して

検査項目診断診断に応じたフォローの例

(検査項目,間隔)生活指導・運動制限

LQTS 疑い(QT 間隔延長) 12 誘導心電図(反復してQTc 評価) *1

病歴・家族歴

*2・併用薬(QT 延長作用を有する薬剤)の確認血液検査(K

+/Mg 2+/Ca 2+含む)運動負荷心電図(最大運動時,回復期4 分のQTc 間隔) 24 時間ホルター心電図心エコー図検査遺伝学的検査(LQTS 疑い例,保険適用)確診

[LQTS スコア(Schwartz スコア) ≧3.5,または,繰り返しQTc(B) ≧ 500 ms]専門医

*4 と連携し,治療方針を決定・ β遮断薬内服開始例:診察ベースでフォロー・ β遮断薬内服開始となら

ない例:心電図6 ~ 12 ヵ月ごと(第2 章先天性LQTS 参照) QT 延長作用を有する薬剤を回避(付表3,CredibleMeds

*5 など参照)

電解質異常があれば是正遺伝型に応じたイベント回避のための生活指導(トリガー;LQT1 :水泳,持続的な運動,LQT2:音刺激・驚愕,情動ストレス)運動制限:一律ではなくリスクに応じた指導(第2 章先天性LQTS 参照)

疑い[LQTS スコア(Schwartz スコア)

1.5 ~3 点]心電図 6 ~12 ヵ月ごと

(必要時)運動負荷心電図・24 時間ホルター心電図再検査QT 延長作用を有する薬剤を回避(付表3,CredibleMeds

*5 など参照)

電解質異常があれば是正運動制限:原則として制限しないが,競技スポーツについては専門医

*4 による評価を要する

可能性が低い[LQTS スコア(Schwartz スコア) ≦1 点]心電図 年1 回程度(健診ベース)運動制限:原則として制限しない症状出現時やQTc 延長の進行が認められる場合には,専門医

*4 による評価を要する

BrS 疑い(ブルガダ型心電図) 12 誘導心電図(反復,V1 ~V3 高位肋間誘導

含む)病歴・家族歴・発熱歴・併用薬確認血液検査(クレアチンキナーゼ含む)心エコー図検査胸部X 線[正面,側面(漏斗胸の合併など)] 24 時間ホルター心電図運動負荷心電図(回復期ST 上昇) SCB 試験*3 (非タイプ1 心電図で突然死・BrS 家族歴を有する例)遺伝学的検査(BrS 診断例,保険適用外,検査施設に相談)確診(タイプ1 心電図)専門医

*4 と連携し,治療方針を決定・ 治療開始例:診察ベースでフォロー・ 治療開始とならない例:心電図 6 ~12 ヵ月ごと(第3 章BrS 参照)

増悪させる可能性のある薬剤を回避(付表4,BrugadaDrugs.org

*6 など参照)発熱時すみやかに解熱アルコールの過剰摂取を避ける

運動制限:原則として制限しない疑い[非タイプ1 心電図(タイプ2, 3)]

心電図 年1 回程度(健診ベース)突然死・BrS 家族歴を有する例:心電図 年1 回

*1 小児では心拍数が高いため,心拍数>90/ 分(目安)ではBazett 補正(QTcB)ではなくFridericia 補正(QTcF)を用いる. *2 家族歴は,家系図を作成する(できれば3 親等まで). *3 Na チャネル遮断薬負荷試験,できるだけ入院で行う. *4 遺伝性不整脈に関する診療経験が豊富な医師. *5 https://crediblemeds.org/ *6 https://www.brugadadrugs.org/

付表3 LQTS で避けるべき薬剤

抗菌薬・抗真菌薬マクロライド系抗菌薬(クラリスロマイシン*1,エリスロマイシン*1,アジスロマイシン*1,ロキシスロマイシン*1 など)ニューキノロン系抗菌薬(モキシフロキサシン*1,レボフロキサシン*1,シプロフロキサシン*1,スパルフロキサシン*1 など) ST 合剤*2,アゾール系抗真菌薬(フルコナゾール*1,イトラコナゾール*3,ボリコナゾール*3,ポサコナゾール*3)抗不整脈薬Ia 群(キニジン*1,ジソピラミド*1,プロカインアミド*1,シベンゾリン*1 など) Ic 群(フレカイニド*1,プロパフェノン*3 など) III 群(ソタロール*1,ニフェカラント*1,アミオダロン*1 など)その他(ベプリジル*1)向精神薬抗精神病薬(ハロペリドール*1,クロルプロマジン*1,スルトプリド*1,クエチアピン*3,リスペリドン*3,ドロペリドール*1 など)抗うつ薬[三環系抗うつ薬(アミトリプチリン*3,クロミプラミン*3 など),SSRI/SARI など(エスシタロプラム*1,セルトラリン

*3,トラゾドン

*3 など]認知症治療薬(ドネペジル*1)消化器系薬消化管運動促進薬(シサプリド*1, *4)制吐薬(ドンペリドン*1,オンダンセトロン*1 など)胃酸分泌抑制薬(ファモチジン*3)抗ヒスタミン薬テルフェナジン*1, *4,アステミゾール*1, *4,ジフェンヒドラミン*3その他脂質異常症治療薬(プロブコール*1),抗マラリア薬/ 免疫調整薬(ヒドロキシクロロキン*1,クロロキン*1),抗がん剤[三酸化二ヒ素*1,一部のチロシンキナーゼ阻害薬(オシメルチニブ*1,バンデタニブ*1 など)]本記載は代表例であり,CredibleMeds (https://crediblemeds.org/)などの最新情報を参照すること*1 QT 延長・TdP リスクが報告されている薬剤*2 高K +血症などを介して,間接的に不整脈リスクが増大する薬剤*3 条件によりQT 延長リスクが増大することが知られている薬剤*4 過去にQT 延長リスクが問題となり,販売中止となった薬剤(QT 延長リスクは CredibleMeds を参考に整理した)

付表4 BrS で避けるべき薬剤

I.投与を避けるべき薬物(禁忌)抗不整脈薬フレカイニド,ピルシカイニド,プロカインアミド,プロパフェノン,アジマリン*1向精神薬・抗てんかん薬アミトリプチリン,クロミプラミン,デシプラミン,ノルトリプチリン,ロキサピン,リチウム,オクスカルバゼピン,トリフルオペラジン麻酔薬・鎮痛薬ブピバカイン,プロカインその他の薬物・嗜好品アセチルコリン,アルコール(中毒量),大麻,コカイン,エルゴノビンII.できれば投与を避けるべき薬物(相対的禁忌) *2抗不整脈薬*3アミオダロン,シベンゾリン,ジソピラミド,リドカイン*4,プロプラノロール,ベラパミル向精神薬・抗てんかん薬ブプロピオン,カルバマゼピン,クロチアピン,シアメマジン,ドスレピン,ドキセピン,フルオキセチン,フルボキサミン,イミプラミン,ラモトリギン,マプロチリン,パロキセチン,ペルフェナジン,フェニトイン,チオリダジン麻酔薬・鎮痛薬ケタミン,トラマドール,プロポフォール*5抗ヒスタミン薬・制吐薬ジメンヒドリナート,ジフェンヒドラミン,メトクロプラミド抗コリンエステラーゼ薬エドロフォニウム利尿薬・降圧薬インダパミド抗ヒスタミン薬(旧世代)テルフェナジン*1,フェキソフェナジン本記載は代表例であり,ブルガダ症候群における薬剤使用リスクの評価は随時更新されるため,BrugadaDrugs.org(https://www. brugadadrugs.org/)などの最新情報を参照すること. *1 わが国ではすでに販売中止. *2 投与が必要な場合は投与後の心電図を適宜記録すること. *3 不整脈専門医の判断で使用することがある. *4 局所麻酔薬としてのリドカインは,低用量アドレナリン含有製剤で局所使用に限る場合には安全に使用できると考えられている.ただし,全

身投与や高用量投与は避ける. *5 適切な管理下ではおおむね安全に使用されるが,長期間の持続投与では催不整脈性の可能性がある.

付表5 遺伝性不整脈に対する薬物治療(内服薬)の処方例

内服薬対象疾患・推奨クラス処方例(成人)処方例(小児)おもな注意点・

有害事象

ナドロールLQTS:推奨クラスI CPVT:推奨クラスI 0.5 ~1 mg/kg/日(分1)

低用量(1/4 ~1/2 量)から開始,忍容性をみながら漸増0.5 ~2 mg/kg/日(分1),若年成人30 ~60 mg/日(分1)

低用量(1/4 ~1/2 量)から開始,忍容性をみながら漸増徐脈,倦怠感,易疲労感,低血圧

プロプラノロールLQTS:推奨クラスI CPVT:推奨クラスI 60 mg/日(分3)[1 ~2 mg/kg/日(分3)]

低用量から開始,忍容性をみながら漸増1 ~4 mg/kg/ 日(分3 ~4),若年成人で40 ~240 mg/ 日

低用量から開始,忍容性をみながら漸増徐脈,倦怠感,易疲労感,低血圧

メキシレチンLQT3:推奨クラスI LQT2:推奨クラスIIa 150 ~300 mg/日(分3) 5 ~10 mg/kg/日(分3)消化器症状ベラパミルLQTS:推奨クラスIIb 120 ~240 mg/日(分3) 3 ~6 mg/kg/日(分3, 1 日240 mg を超えない)徐脈,低血圧

カリウム製剤LQTS:推奨クラスIIa塩化カリウム,L- アスパラギン酸カリウム,グルコン酸カリウム(K 4.0 mEq/L 以上を目標に補正) L-アスパラギン酸カリウム 5 ~ 15 mg/kg/日(分2 ~3), 塩化カリウム75 ~125 mg/kg/日(分3)高K +血症

フレカイニドCPVT:推奨クラスIIa ATS:推奨クラスIIa 100 ~200 mg/日(分2)生後6 ヵ月以上50 ~100 mg/ m

2/ 日(分2 ~3)生後6 ヵ月未満  50 mg/m

2/日(分2 ~3, ただし1 日最高用量は200 mg/m 2)伝導障害

キニジンBrS:推奨クラスIIa ~ IIb ERS:推奨クラスIIa SQTS:推奨クラスIIb 200 ~600 mg/日(分2 ~3)

少量より開始,心電図,肝機能をフォロー20 ~60 mg/kg/日(分3)消化器症状,肝機能障害, QT 延長

ベプリジルBrS:推奨クラスIIb ERS:推奨クラスIIb 50 ~150 mg/ 日(分2)

QT 延長,TdP に注意して少量から調整1 ~2 mg/kg/ 日(分2) QT 延長,徐脈, TdP

シロスタゾールBrS:推奨クラスIIb ERS:推奨クラスIIb 100 ~200 mg/日(分2)小児量の記載はないため,ハルナック換算表などを参考に計算する動悸,頻脈,頭痛LQTS,CPVT においては,非選択性β遮断薬である,ナドロール,プロプラノロールが第一選択.各疾患とも最初に突然死リスク評価を行いICD 適応を検討することが重要である.

付表6 LQTS, CPVT, BrS の急性期治療

治療(薬剤など)用法・用量・補記投与経路作用コメント

LQTS TdP 時の急性期治療硫酸マグネシウム30 ~40 mg/kg(2 g/50 kg)を5 ~ 10 分で静注,3 ~20 mg/ 分で持続点滴静脈再分極過程の安定化優先的に投与

一時的ペーシング心拍数90 ~110/ 分を目標ー徐脈によるQT 延長を改善徐脈時

プロプラノロール0.01 ~0.02 mg/kg を緩徐に静注,その後0.5 ~3μg/kg/ 分で持続点滴静脈β遮断作用

ランジオロール1 ~10 μg/kg/分持続静注静脈β遮断作用

リドカイン1 ~1.5 mg/kg 静注,その後1 ~4 mg/ 分で持続点滴静脈Na チャネル遮断作用効果は患者による(とくにLQT3)ベラパミル5 ~10 mg を緩徐静注,その後2 ~10 mg/ 時で持続点滴静脈Ca チャネル遮断作用効果は患者による

カリウム製剤K

+≧4.5 を目標に補正(投与速度:末梢静脈 10 mEq/ 時,中心静脈 20 mEq/ 時を超えない)静脈低K +血症改善低K +血症時

CPVT VT/VF ストーム時の急性期治療上記,硫酸マグネシウム,プロプラノロール,ランジオロールの投与静脈

フレカイニド1 ~2 mg/kg を10 分で緩徐に静注静脈RyR2 安定化作用

BrS VT/VF ストーム時の急性期治療イソプロテレノール1 ~2μg をボーラス投与後 0.15 μg /分または0.003 ~0.006 μg/ kg/分静脈β刺激作用,ICaL を増加

付表7 2026 年改訂版 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2023 年1 月1 日~2025 年12 月31 日)

個人COI申告者の一親等内

の親族等COI組織COI

氏名役員,顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学(奨励)

寄附金寄附講座その他役員株保

有特許使用研究費奨学(奨励)

寄付金班長:牧山 武

サノフィアストラゼネカ班員:池田 隆徳

第一三共ファイザー班員:草野 研吾

日本メドトロニック第一三共アボットメディカルジャパンジョンソン・エンド・ジョンソンAnumana,Inc.日本メドトロニックバイオトロニックジャパンJSRボストン・サイエンティフィックジャパンアボットメディカルジャパンGE Precision Healthcare, LLCブルーインダストリーズQ’sfix

班員:笹野 哲郎第一三共日本メトドロニックヤンセンファーマTDKソニートヨタ自動車フクダ電子班員:志賀 剛ブリストル・マイヤーズスクイブ第一三共アストラゼネカトーアエイヨー小野薬品工業班員:清水 渉

第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムジョンソン・エンド・ジョンソン旭化成ゾールメディカル班員:髙木 雅彦

日本ライフライン日本メドトロニック第一三共バイオトロニックジャパンアボットジャパン日本ライフライン

班員:髙橋 尚彦

ファイザー第一三共日本メドトロニックノバルティスファーマ大塚製薬班員:中野 由紀子

第一三共日本メドトロニック

バイオトロニックジャパンアボットメディカルジャパン中国電力日本ライフライン班員:森田 宏

日本メドトロニック協力員:相澤 卓範

持田記念医学薬学振興財団福田記念医療技術振興財団

個人COI申告者の一親等内

の親族等COI組織COI

氏名役員,顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学(奨励)

寄附金寄附講座その他役員株保

有特許使用研究費奨学(奨励)

寄付金協力員:鎌倉 令

ジョンソン・エンド・ジョンソン協力員:川治 徹真

日本メドトロニック協力員:永瀬 聡

日本メドトロニック協力員:西村 基

エスアールエル協力員:村田 広茂ファイザー協力員:山形 研一郎

日本メドトロニックバイオトロニックジャパン外部評価委員:今井 靖

第一三共

外部評価委員:北岡 裕章アストラゼネカファイザーブリストル・マイヤーズスクイブAlnylam Japanアレクシオンファーマバイエル薬品※法人表記は略※以下の構成員については申告事項無し班員:相庭 武司班員:大野 聖子班員:加藤 浩一班員:鈴木 博班員:中島 忠班員:林 研至班員:松山 高明班員:吉田 葉子協力員:青木 寿明協力員:伊藤 薫協力員:伊藤 英樹協力員:今村 知彦協力員:小澤 淳一協力員:柏 麻美協力員:加藤 愛章協力員:園田 桂子協力員:二宮 由美子協力員:長谷川 奏恵協力員:福山 恵協力員:村越 伸行協力員:連 翔太協力員:芳本 潤外部評価委員:住友 直方外部評価委員:蒔田 直昌外部評価委員:堀江 稔外部評価委員:吉永 正夫

※本ガイドライン作成に掛かるすべての費用は日本循環器学会が負担しており,民間企業からの資金提供は受けていない.

文献

1 日本循環器学会.遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017

年改訂版). 2. Priori SG, Wilde AA, Horie M, et al. HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013. Heart Rhythm 2013; 10: 1932- 1963. PMID: 24011539 3. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022; 43: 3997-4126. PMID: 36017572 4. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation 2009; 120: 1761-1767. PMID: 19841298 5. Mizusawa Y, Horie M, Wilde AA. Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome. Circ J 2014; 78: 2827-2833. PMID: 25274057 6. Postema PG. About Brugada syndrome and its prevalence. Europace 2012; 14: 925-928. PMID: 22417721 7. Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 771-774. PMID: 11527631 8. Matsuo K, Akahoshi M, Nakashima E, et al. The prevalence, incidence and prognostic value of the Brugada-type electrocardiogram: a population-based study of four decades. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 765-770. PMID: 11527630 9. Furuhashi M, Uno K, Tsuchihashi K, et al. Prevalence of asymptomatic ST segment elevation in right precordial leads with right bundle branch block (Brugada-type ST shift) among the general Japanese population. Heart 2001; 86: 161-166. PMID: 11454832 10. Chugh SS, Reinier K, Teodorescu C, et al. Epidemiology of sudden cardiac death: clinical and research implications. Prog Cardiovasc Dis 2008; 51: 213-228. PMID: 19026856 11. Timmis A, Townsend N, Gale C, et al. ESC Scientific Document Group. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017. Eur Heart J 2018; 39: 508-579. PMID: 29190377 12. Hayashi M, Shimizu W, Albert CM. The spectrum of epidemiology underlying sudden cardiac death. Circ Res 2015; 116: 1887-1906. PMID: 26044246 13. Otsuki S, Aiba T, Tahara Y, et al. Japanese Circulation Society With Resuscitation Science Study (JCS-ReSS) Group. Intra-day change in occurrence of out-of-hospital ventricular fibrillation in Japan: The JCS-ReSS study. Int J Cardiol 2020; 318: 54-60. PMID: 32569698 14. 北田実男,中島節子,小川實.大阪府における若年者突然死の実態.日本小児循環器学会雑 1999; 15: 654-661. 15. Bagnall RD, Weintraub RG, Ingles J, et al. A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. N Engl J Med 2016; 374: 2441-2452. PMID: 27332903 16. Tester DJ, Ackerman MJ. Postmortem long QT syndrome genetic testing for sudden unexplained death in the young. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 240-246. PMID: 17222736 17. Semsarian C, Ingles J. Molecular autopsy in victims of inherited arrhythmias. J Arrhythm 2016; 32: 359-365. PMID: 27761159 18. Otagiri T, Kijima K, Osawa M, et al. Cardiac ion channel gene mutations in sudden infant death syndrome. Pediatr Res 2008; 64: 482-487. PMID: 18596570 19. Hata Y, Kinoshita K, Mizumaki K, et al. Postmortem genetic analysis of sudden unexplained death syndrome under 50 years of age: A next-generation sequencing study. Heart Rhythm 2016; 13: 1544-1551. PMID: 27005929 20. Oshima Y, Yamamoto T, Ishikawa T, et al. Postmortem genetic analysis of sudden unexpected death in infancy: neonatal genetic screening may enable the prevention of sudden infant death. J Hum Genet 2017; 62: 989-995. PMID: 28747690 21. Miura A, Yamamoto T, Funayama K, et al. Postmortem Identification of Genetic Variations Associated with Sudden Unexpected Death in Young People. Int Heart J 2024; 65: 55-62. PMID: 38296580 22. Turkowski KL, Dotzler SM, Tester DJ, et al. Corrected QT Inter-

val-Polygenic Risk Score and Its Contribution to Type 1, Type 2, and Type 3 Long-QT Syndrome in Probands and Genotype-Positive Family Members. Circ Genom Precis Med 2020; 13: e002922. PMID: 32469608 23. Tadros R, Tan HL, et al. ESCAPE-NET Investigators. Predicting

cardiac electrical response to sodium-channel blockade and Brugada syndrome using polygenic risk scores. Eur Heart J 2019; 40: 3097-3107. PMID: 31504448 24. Baudic M, Murata H, Bosada FM, et al. TAD boundary deletion causes PITX2-related cardiac electrical and structural defects. Nat Commun 2024; 15: 3380. PMID: 38643172 25. Nademanee K, Raju H, de Noronha SV, et al. Fibrosis, Connexin-43, and Conduction Abnormalities in the Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1976-1986. PMID: 26516000 26. Antzelevitch C, Yan GX. J-wave syndromes: Brugada and early repolarization syndromes. Heart Rhythm 2015; 12: 1852-1866. PMID: 25869754 27. Frustaci A, Priori SG, Pieroni M, et al. Cardiac histological substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation 2005; 112: 3680-3687. PMID: 16344400 28. Brignole M, Moya A, de Lange FJ, et al. ESC Scientific Document Group . 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J 2018; 39: 1883-1948. PMID: 29562304 29. 日本循環器学会,日本心臓病学会,日本小児循環器学会.2024

年改訂版 心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/ uploads/2024/03/JCS2024_Imai.pdf 30. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022; 24: 1307- 1367. PMID: 35373836 31. Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al. ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2023; 25: 100866. PMID: 37347242 32. 日本循環器学会,日本不整脈心電学会.2024 年 JCS/JHRS ガイドラ

イン フォーカスアップデート版 不整脈治療.https://www.j-circ.or.jp/ cms/wp-content/uploads/2024/03/JCS2024_Iwasaki.pdf 33. 日本循環器学会,日本不整脈心電学会.不整脈非薬物治療ガイドラ

イン(2018 年改訂版).https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/ uploads/2018/07/JCS2018_kurita_nogami.pdf 34. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, et al. The long QT syndrome: a prospective international study. Circulation 1985; 71: 17-21. PMID: 2856865 35. Schwartz PJ. 1970-2020: 50 years of research on the long QT syndrome-from almost zero knowledge to precision medicine. Eur Heart J 2021; 42: 1063-1072. PMID: 33057695 36. Aiba T, Ohno S, Takegami M, et al. Clinical Impact of Genetic Testing for Long QT Syndrome - Evidence From a Nationwide LQTS Registry in Japan. Circ J 2025; 89: 835-844. PMID: 40159220 37. Imai Y, Kusano K, Aiba T, et al. Japanese Circulation Society, Japanese College of Cardiology, Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery Joint Working Group. JCS/JCC/ JSPCCS 2024 Guideline on Genetic Testing and Counseling in Cardiovascular Disease. Circ J 2024; 88: 2022-2099. PMID: 39343605 38. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact. Circulation 1999; 99: 529-533. PMID: 9927399 39. Itoh H, Crotti L, Aiba T, et al. The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening. Eur Heart J 2016; 37: 1456-1464. PMID: 26715165 40. Yoshinaga M, Ushinohama H, Sato S, et al. Electrocardiographic screening of 1-month-old infants for identifying prolonged QT intervals. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6: 932-938. PMID: 24036083 41. Hayashi K, Fujino N, Uchiyama K, et al. Long QT syndrome and associated gene mutation carriers in Japanese children: results from ECG screening examinations. Clin Sci (Lond) 2009; 117: 415-424. PMID: 19371231 42. Shimamoto K, Dagradi F, Ohno S, et al. Clinical Features, Long-

Term Prognosis, and Clinical Management of Genotype-Negative Long QT Syndrome Patients. JACC Clin Electrophysiol 2024; 10: 2584-2596. PMID: 39387742 43. Locati EH, Zareba W, Moss AJ, et al. Age- and sex-related differences in clinical manifestations in patients with congenital long-QT syndrome: findings from the International LQTS Registry. Circulation 1998; 97: 2237-2244. PMID: 9631873 44. Splawski I, Timothy KW, Decher N, et al. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 8089-8096. PMID: 15863612 45. Horigome H, Nagashima M, Sumitomo N, et al. Clinical characteristics and genetic background of congenital long-QT syndrome diagnosed in fetal, neonatal, and infantile life: a nationwide questionnaire survey in Japan. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 10-17. PMID: 19996378 46. Fukuyama M, Horie M, Kato K, et al. Calmodulinopathy in Japanese Children - Their Cardiac Phenotypes Are Severe and Show Early Onset in Fetal Life and Infancy. Circ J 2023; 87: 1828- 1835. PMID: 37380439 47. Crotti L, Spazzolini C, Nyegaard M, et al. Clinical presentation of calmodulin mutations: the International Calmodulinopathy Registry. Eur Heart J 2023; 44: 3357-3370. PMID: 37528649 48. Goldenberg I, Moss AJ, Bradley J, et al. Long-QT syndrome after age 40. Circulation 2008; 117: 2192-2201. PMID: 18427134 49. Tomidokoro D, Nakamura T, Oka S, et al. Yield of Genetic Testing for Long-QT Syndrome in Elderly Patients With Torsades de Pointes. Circ Genom Precis Med 2024; 17: e004671. PMID: 39469765 50. Hobbs JB, Peterson DR, Moss AJ, et al. Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome. JAMA 2006; 296: 1249-1254. PMID: 16968849 51. Goldenberg I, Moss AJ, Peterson DR, et al. Risk factors for aborted cardiac arrest and sudden cardiac death in children with the congenital long-QT syndrome. Circulation 2008; 117: 2184-2191. PMID: 18427136 52. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, et al. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. N Engl J Med 1998; 339: 960-965. PMID: 9753711 53. Kutyifa V, Daimee UA, McNitt S, et al. Clinical aspects of the three major genetic forms of long QT syndrome (LQT1, LQT2, LQT3). Ann Noninvasive Electrocardiol 2018; 23: e12537. PMID: 29504689 54. Liu JF, Jons C, Moss AJ, et al. International Long QT Syndrome Registry. Risk factors for recurrent syncope and subsequent fatal or near-fatal events in children and adolescents with long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 941-950. PMID: 21329841 55. Ozawa J, Ohno S, Hisamatsu T, et al. Pediatric Cohort With Long QT Syndrome – KCNH2 Mutation Carriers Present Late Onset But Severe Symptoms. Circ J 2016; 80: 696-702. PMID: 26823142 56. Odening KE, Koren G. How do sex hormones modify arrhythmogenesis in long QT syndrome? Sex hormone effects on arrhythmogenic substrate and triggered activity. Heart Rhythm 2014; 11: 2107-2115. PMID: 24954242 57. Nakagawa M, Ooie T, Takahashi N, et al. Influence of menstrual cycle on QT interval dynamics. Pacing Clin Electrophysiol 2006; 29: 607-613. PMID: 16784426 58. Bjelic M, Zareba W, Peterson DR, et al. Sex hormones and repolarization dynamics during the menstrual cycle in women with congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 2022; 19: 1532-1540. PMID: 35525425 59. Gutierrez G, Wamboldt R, Baranchuk A. The Impact of Testosterone on the QT Interval: A Systematic Review. Curr Probl Cardiol 2022; 47: 100882. PMID: 34103195 60. Bai CX, Kurokawa J, Tamagawa M, et al. Nontranscriptional regulation of cardiac repolarization currents by testosterone. Circulation 2005; 112: 1701-1710. PMID: 16157773 61. Rautaharju PM, Mason JW, Akiyama T. New age- and sex-specific criteria for QT prolongation based on rate correction formulas that minimize bias at the upper normal limits. Int J Cardiol 2014; 174: 535-540. PMID: 24825030 62. Salem JE, Yang T, Moslehi JJ, et al. Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes. Circulation 2019; 140: 1070-1080. PMID: 31378084 63. Hasegawa K, Ito H, Kaseno K, et al. Impact of Medical Castration on Malignant Arrhythmias in Patients With Prostate Cancer. J Am Heart Assoc 2021; 10: e017267. PMID: 33599136 64. Grandinetti A, Seifried S, Mor J, et al. Prevalence and risk factors

for prolonged QTc in a multiethnic cohort in rural Hawaii. Clin Biochem 2005; 38: 116-122. PMID: 15642272 65. Itoh H, Dochi K, Shimizu W, et al. A Common Mutation of Long

QT Syndrome Type 1 in Japan. Circ J 2015; 79: 2026-2030. PMID: 26118460 66. Takahashi K, Shimizu W, Miyake A, et al. High prevalence of the SCN5A E1784K mutation in school children with long QT syndrome living on the Okinawa islands. Circ J 2014; 78: 1974- 1979. PMID: 24871449 67. Lahrouchi N, Tadros R, Crotti L, et al. Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome. Circulation 2020; 142: 324-338. PMID: 32429735 68. Rosenberg MA, Lubitz SA, Lin H, et al. Validation of Polygenic Scores for QT Interval in Clinical Populations. Circ Cardiovasc Genet 2017; 10: e001724. PMID: 28986454 69. Wang Q, Curran ME, Splawski I, et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 1996; 12: 17-23. PMID: 8528244 70. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 1995; 80: 795-803. PMID: 7889573 71. Wang Q, Shen J, Splawski I, et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 1995; 80: 805-811. PMID: 7889574 72. Adler A, Novelli V, Amin AS, et al. An International, Multicentered, Evidence-Based Reappraisal of Genes Reported to Cause Congenital Long QT Syndrome. Circulation 2020; 141: 418-428. PMID: 31983240 73. Landstrom AP, Fernandez E, Rosenfeld JA, et al. Amino acid-level signal-to-noise analysis of incidentally identified variants in genes associated with long QT syndrome during pediatric whole exome sequencing reflects background genetic noise. Heart Rhythm 2018; 15: 1042-1050. PMID: 29501670 74. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. J Arrhythm 2022; 38: 491-553. PMID: 35936045 75. Aiba T. Recent understanding of clinical sequencing and genebased risk stratification in inherited primary arrhythmia syndrome. J Cardiol 2019; 73: 335-342. PMID: 30910390 76. Ohno S, Ozawa J, Fukuyama M, et al. An NGS-based genotyping in LQTS; minor genes are no longer minor. J Hum Genet 2020; 65: 1083-1091. PMID: 32681117 77. Bezzina CR, Lahrouchi N, Priori SG. Genetics of sudden cardiac death. Circ Res 2015; 116: 1919-1936. PMID: 26044248 78. Nishio Y, Makiyama T, Itoh H, et al. D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 812-819. PMID: 19695459 79. Tomás M, Napolitano C, De Giuli L, et al. Polymorphisms in the NOS1AP gene modulate QT interval duration and risk of arrhythmias in the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2745- 2752. PMID: 20538168 80. Schwartz PJ, Crotti L, George AL Jr. Modifier genes for sudden cardiac death. Eur Heart J 2018; 39: 3925-3931. PMID: 30215713 81. Moss AJ, Schwartz PJ, Crampton RS, et al. The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families. Circulation 1991; 84: 1136-1144. PMID: 1884444 82. Rohatgi RK, Sugrue A, Bos JM, et al. Contemporary Outcomes in Patients With Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 453-462. PMID: 28728690 83. Moss AJ, Shimizu W, Wilde AA, et al. Clinical aspects of type-1 long-QT syndrome by location, coding type, and biophysical function of mutations involving the KCNQ1 gene. Circulation 2007; 115: 2481-2489. PMID: 17470695 84. Shimizu W, Moss AJ, Wilde AA, et al. Genotype-phenotype aspects of type 2 long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2052- 2062. PMID: 19926013 85. Wilde AA, Moss AJ, Kaufman ES, et al. Clinical Aspects of Type 3 Long-QT Syndrome: An International Multicenter Study. Circulation 2016; 134: 872-882. PMID: 27566755 86. Takenaka K, Ai T, Shimizu W, et al. Exercise stress test amplifies genotype-phenotype correlation in the LQT1 and LQT2 forms of the long-QT syndrome. Circulation 2003; 107: 838-844. PMID: 12591753 87. Shimizu W, Noda T, Takaki H, et al. Diagnostic value of epinephrine

test for genotyping LQT1, LQT2, and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Heart Rhythm 2004; 1: 276-283. PMID: 15851169

88 Shalaby FY, Levesque PC, Yang WP, et al. Dominant-negative

KvLQT1 mutations underlie the LQT1 form of long QT syndrome. Circulation 1997; 96: 1733-1736. PMID: 9323054 89. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: 89-95. PMID: 11136691 90. Zareba W, Moss AJ, Locati EH, et al. International Long QT Syndrome Registry. Modulating effects of age and gender on the clinical course of long QT syndrome by genotype. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 103-109. PMID: 12849668 91. Nakajima T, Furukawa T, Tanaka T, et al. Novel mechanism of HERG current suppression in LQT2: shift in voltage dependence of HERG inactivation. Circ Res 1998; 83: 415-422. PMID: 9721698 92. Wilde AA, Jongbloed RJ, Doevendans PA, et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999; 33: 327-332. PMID: 9973011 93. Seth R, Moss AJ, McNitt S, et al. Long QT syndrome and pregnancy. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1092-1098. PMID: 17349890 94. Ishibashi K, Aiba T, Kamiya C, et al. Arrhythmia risk and β -blocker therapy in pregnant women with long QT syndrome. Heart 2017; 103: 1374-1379. PMID: 28292826 95. Amin AS, Herfst LJ, Delisle BP, et al. Fever-induced QTc prolongation and ventricular arrhythmias in individuals with type 2 congenital long QT syndrome. J Clin Invest 2008; 118: 2552-2561. PMID: 18551196 96. Nakajima T, Kaneko Y, Kurabayashi M. Unveiling specific triggers and precipitating factors for fatal cardiac events in inherited arrhythmia syndromes. Circ J 2015; 79: 1185-1192. PMID: 25925977 97. Usuda K, Hayashi K, Nakajima T, et al. Mechanisms of feverinduced QT prolongation and torsades de pointes in patients with KCNH2 mutation. Europace 2023; 25: euad161. PMID: 37386841 98. Haugaa KH, Vestervik TT, Andersson S, et al. Abnormal electroencephalograms in patients with long QT syndrome. Heart Rhythm 2013; 10: 1877-1883. PMID: 24080067 99. Anderson JH, Bos JM, Cascino GD, et al. Prevalence and spectrum of electroencephalogram-identified epileptiform activity among patients with long QT syndrome. Heart Rhythm 2014; 11: 53-57. PMID: 24103226 100. Makita N, Shirai N, Nagashima M, et al. A de novo missense mutation of human cardiac Na+ channel exhibiting novel molecular mechanisms of long QT syndrome. FEBS Lett 1998; 423: 5-9. PMID: 9506831 101. Makita N, Behr E, Shimizu W, et al. The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long QT syndrome. J Clin Invest 2008; 118: 2219-2229. PMID: 18451998 102. Mazzanti A, Guz D, Trancuccio A, et al. Natural History and Risk Stratification in Andersen-Tawil Syndrome Type 1. J Am Coll Cardiol 2020; 75: 1772-1784. PMID: 32299589 103. Kimura H, Zhou J, Kawamura M, et al. Phenotype variability in patients carrying KCNJ2 mutations. Circ Cardiovasc Genet 2012; 5: 344-353. PMID: 22589293 104. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell 2001; 105: 511-519. PMID: 11371347 105. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, et al. CaV1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 2004; 119: 19-31. PMID: 15454078 106. Boczek NJ, Best JM, Tester DJ, et al. Exome sequencing and systems biology converge to identify novel mutations in the L-type calcium channel, CACNA1C, linked to autosomal dominant long QT syndrome. Circ Cardiovasc Genet 2013; 6: 279-289. PMID: 23677916 107. Nakajima T, Kawabata-Iwakawa R, Tamura S, et al. Novel CACNA1C R511Q mutation, located in domain I-II linker, causes non-syndromic type-8 long QT syndrome. PLoS One 2022; 17: e0271796. PMID: 35862440 108. Fukuyama M, Wang Q, Kato K, et al. Long QT syndrome type 8: novel CACNA1C mutations causing QT prolongation and variant phenotypes. Europace 2014; 16: 1828-1837. PMID: 24728418 109. Hussey JW, Limpitikul WB, Dick IE. Calmodulin Mutations in Human Disease. Channels (Austin) 2023; 17: 2165278. PMID: 36629534 110. Limpitikul WB, Dick IE, Joshi-Mukherjee R, et al. Calmodulin mutations associated with long QT syndrome prevent inactivation of cardiac L-type Ca2+ currents and promote proarrhythmic behavior in ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol 2014; 74: 115-124. PMID: 24816216 111. Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, et al. Allele-specific ablation rescues electrophysiological abnormalities in a human iPS cell model of long-QT syndrome with a CALM2 mutation. Hum Mol Genet 2017; 26: 1670-1677. PMID: 28335032 112. McCormick L, Wadmore K, Milburn A, et al. Long QT syndrome-associated calmodulin variants disrupt the activity of the slowly activating delayed rectifier potassium channel. J Physiol 2023; 601: 3739-3764. PMID: 37428651 113. Nyegaard M, Overgaard MT, Søndergaard MT, et al. Mutations in calmodulin cause ventricular tachycardia and sudden cardiac death. Am J Hum Genet 2012; 91: 703-712. PMID: 23040497 114. Crotti L, Johnson CN, Graf E, et al. Calmodulin mutations associated with recurrent cardiac arrest in infants. Circulation 2013; 127: 1009-1017. PMID: 23388215 115. Makita N, Yagihara N, Crotti L, et al. Novel calmodulin mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ Cardiovasc Genet 2014; 7: 466-474. PMID: 24917665 116. Marsman RF, Barc J, Beekman L, et al. A mutation in CALM1 encoding calmodulin in familial idiopathic ventricular fibrillation in childhood and adolescence. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 259-266. PMID: 24076290 117. Reed GJ, Boczek NJ, Etheridge SP, et al. CALM3 mutation associated with long QT syndrome. Heart Rhythm 2015; 12: 419-422. PMID: 25460178 118. Kato K, Isbell HM, Fressart V, et al. Novel CALM3 Variant Causing Calmodulinopathy With Variable Expressivity in a 4-Generation Family. Circ Arrhythm Electrophysiol 2022; 15: e010572. PMID: 35225649 119. Itoh H, Shimizu W, Hayashi K, et al. Long QT syndrome with compound mutations is associated with a more severe phenotype: a Japanese multicenter study. Heart Rhythm 2010; 7: 1411-1418. PMID: 20541041 120. Nagata Y, Watanabe R, Eichhorn C, et al. Targeted deep sequencing analyses of long QT syndrome in a Japanese population. PLoS One 2022; 17: e0277242. PMID: 36480497 121. Hirose S, Murayama T, Tetsuo N, et al. Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome. Europace 2022; 24: 497-510. PMID: 34661651 122. Taniguchi Y, Miyazaki A, Sakaguchi H, et al. Prominent QTc prolongation in a patient with a rare variant in the cardiac ryanodine receptor gene. Heart Vessels 2017; 32: 229-233. PMID: 27401738 123. Hasegawa H, Tamura S, Nakajima T, et al. Diverse Phenotypic Manifestations in a Family with a Novel RYR2 E4107A Variant. Int Heart J 2024; 65: 580-585. PMID: 38825499 124. 日本循環器学会,日本不整脈心電学会.2022 年改訂版 不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/cms/ wp-content/uploads/2022/03/JCS2022_Takase.pdf 125. Schwartz PJ, Crotti L. QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation 2011; 124: 2181- 2184. PMID: 22083145 126. 日本循環器学会,日本小児循環器学会.2025 年 JCS/JSPCCS ガイドライン フォーカスアップデート版 学校心臓検診.https://www.j-circ.

or.jp/cms/wp-content/uploads/2025/03/JCS2025_Iwamoto.pdf 127. Vink AS, Neumann B, Lieve KVV, et al. Determination and Interpretation of the QT Interval. Circulation 2018; 138: 2345-2358. PMID: 30571576 128. Postema PG, Wilde AA. The measurement of the QT interval. Curr Cardiol Rev 2014; 10: 287-294. PMID: 24827793 129. Alqarawi W, Allwaim M. Prevalence and predictors of false positive QTc prolongation by the automated measurement. Front Cardiovasc Med 2024; 11: 1465264. PMID: 39450233 130. Yoshinaga M, Ninomiya Y, Tanaka Y, et al. Holter Electrocardiographic Approach to Predicting Outcomes of Pediatric Patients With Long QT Syndrome. Circ J 2024; 88: 1176-1184. PMID: 38044147 131. Shimizu W, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under long-QT conditions. Circulation 1999; 99: 1499- 1507. PMID: 10086976 132. Vincent GM. The heart rate of Romano-Ward syndrome patients. Am Heart J 1986; 112: 61-64. PMID: 3728288 133. Fukuyama M, Ohno S, Ozawa J, et al. High Prevalence of Late- Appearing T-Wave in Patients With Long QT Syndrome Type 8. Circ J 2020; 84: 559-568. PMID: 32161207 134. Rijnbeek PR, Witsenburg M, Schrama E, et al. New normal limits for the paediatric electrocardiogram. Eur Heart J 2001; 22: 702-711. PMID: 11286528 135. Sy RW, van der Werf C, Chattha IS, et al. Derivation and validation of a simple exercise-based algorithm for prediction of genetic

testing in relatives of LQTS probands. Circulation 2011; 124: 2187-2194. PMID: 22042885 136. Abrahams T, Davies B, Laksman Z, et al. Provocation testing in congenital long QT syndrome: A practical guide. Heart Rhythm 2023; 20: 1570-1582. PMID: 37481219 137. Yang Y, Lv TT, Li SY, et al. Utility of Provocative Testing in the Diagnosis and Genotyping of Congenital Long QT Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc 2022; 11: e025246. PMID: 35861842 138. Page A, Aktas MK, Soyata T, et al. “QT clock” to improve detection of QT prolongation in long QT syndrome patients. Heart Rhythm 2016; 13: 190-198. PMID: 26334569 139. Yodogawa K, Aiba T, Sumitomo N, et al. Differential diagnosis between LQT1 and LQT2 by QT/RR relationships using 24-hour Holter monitoring: A multicenter cross-sectional study. Ann Noninvasive Electrocardiol 2021; 26: e12878. PMID: 34245193 140. Avari Silva JN, Bromberg BI, Emge FK, et al. Implantable Loop Recorder Monitoring for Refining Management of Children With Inherited Arrhythmia Syndromes. J Am Heart Assoc 2016; 5: e003632. PMID: 27231019 141. Nakayama H, Aiba T, Miyazaki Y, et al. Implantable loop recorder uncovered torsades de pointes in long-QT syndrome type 1 with multi cause of syncope. J Cardiol Cases 2024; 29: 214-217. PMID: 39100517 142. Behr ER, Winkel BG, Ensam B, et al. The diagnostic role of pharmacological provocation testing in cardiac electrophysiology: a clinical consensus statement of the European Heart Rhythm Association and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) of the ESC, the ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy, the Association of European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), the Paediatric & Congenital Electrophysiology Society (PACES), the Heart Rhythm Society (HRS), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace 2025; 27: euaf067. PMID: 40165484 143. Vink AS, Hermans BJM, Hooglugt JQ, et al. Diagnostic Accuracy of the Standing Test in Adults Suspected for Congenital Long-QT Syndrome. J Am Heart Assoc 2023; 12: e026419. PMID: 37421262 144. Yoshinaga M, Kamimura J, Fukushige T, et al. Face immersion in cold water induces prolongation of the QT interval and T-wave changes in children with nonfamilial long QT syndrome. Am J Cardiol 1999; 83: 1494-1497. PMID: 10335770 145. Sauer AJ, Moss AJ, McNitt S, et al. Long QT syndrome in adults. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 329-337. PMID: 17239714 146. Mazzanti A, Maragna R, Vacanti G, et al. Interplay Between Genetic Substrate, QTc Duration, and Arrhythmia Risk in Patients With Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 1663-1671. PMID: 29650123 147. Yang J, Luo J, Li K, et al. T-Wave Alternans Measured by 24-Hour Ambulatory Recordings Rather Than Exercise Stress Tests as a Risk Stratification Marker in Patients With Long QT Syndrome. J Am Heart Assoc 2024; 13: e033619. PMID: 38979841 148. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S, et al. T wave alternans in idiopathic long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1541-1546. PMID: 8195511 149. Cruz Filho FE, Maia IG, Fagundes ML, et al. Electrical behavior of T-wave polarity alternans in patients with congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 167-173. PMID: 10898429 150. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 1866-1874. PMID: 12736279 151. Bjelic M, Goldenberg I, Younis A, et al. Risk Prediction in Male Adolescents With Congenital Long QT Syndrome: Implications for Sex-Specific Risk Stratification in Potassium Channel-Mediated Long QT Syndrome. J Am Heart Assoc 2024; 13: e028902. PMID: 38240206 152. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome. Circulation 2000; 101: 616-623. PMID: 10673253 153. Spazzolini C, Mullally J, Moss AJ, et al. Clinical implications for patients with long QT syndrome who experience a cardiac event during infancy. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 832-837. PMID: 19695463 154. Jons C, Moss AJ, Goldenberg I, et al. Risk of fatal arrhythmic events in long QT syndrome patients after syncope. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 783-788. PMID: 20170817 155. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with betablockers. JAMA 2004; 292: 1341-1344. PMID: 15367556 156. Shimizu W, Horie M, Ohno S, et al. Mutation site-specific differ- ences in arrhythmic risk and sensitivity to sympathetic stimulation in the LQT1 form of congenital long QT syndrome: multicenter study in Japan. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 117-125. PMID: 15234419 157. Schwartz PJ, Moreno C, Kotta MC, et al. Mutation location and IKs regulation in the arrhythmic risk of long QT syndrome type 1: the importance of the KCNQ1 S6 region. Eur Heart J 2021; 42: 4743- 4755. PMID: 34505893 158. Kashiwa A, Itoh H, Makiyama T, et al. Clinical characterization of type 1 long QT syndrome caused by C-terminus Kv7.1 variants. Heart Rhythm 2024; 21: 1113-1120. PMID: 38367891 159. Aizawa T, Wada Y, Hasegawa K, et al. Non-missense variants of KCNH2 show better outcomes in type 2 long QT syndrome. Europace 2023; 25: 1491-1499. PMID: 36861347 160. Blich M, Khoury A, Suleiman M, et al. Specific Therapy Based on the Genotype in a Malignant Form of Long QT3, Carrying the V411M Mutation. Int Heart J 2019; 60: 979-982. PMID: 31257342 161. Yokoyama Y, Aiba T, Ueda N, et al. Subcutaneous and transvenous implantable cardioverter defibrillator in high-risk long-QT syndrome type 3 associated with Val411Met mutation in SCN5A. J Cardiol Cases 2020; 22: 238-241. PMID: 33133318 162. Liu JF, Moss AJ, Jons C, et al. Mutation-specific risk in two genetic forms of type 3 long QT syndrome. Am J Cardiol 2010; 105: 210-213. PMID: 20102920 163. Delannoy E, Sacher F, Maury P, et al. Cardiac characteristics and long-term outcome in Andersen-Tawil syndrome patients related to KCNJ2 mutation. Europace 2013; 15: 1805-1811. PMID: 23867365 164. Kato K, Higo Y, Aizawa T, et al. Long-Term Arrhythmic Outcomes of KCNJ2 Variant Carriers in Japan. Circ Genom Precis Med 2025; 18: e005188. PMID: 41025222 165. Mazzanti A, Trancuccio A, Kukavica D, et al. Independent validation and clinical implications of the risk prediction model for long QT syndrome (1-2-3-LQTS-Risk). Europace 2022; 24: 614-619. PMID: 34505884 166. University of Pavia, Istituti Clinici Scientifici Maugeri. 1-2-3 LQTS Risk calculator. https://1-2-3-lqt.unipv.it/ 167. Schwartz PJ, Spazzolini C, Priori SG, et al. Who are the long-QT syndrome patients who receive an implantable cardioverterdefibrillator and what happens to them?: data from the European Long-QT Syndrome Implantable Cardioverter-Defibrillator (LQTS ICD) Registry. Circulation 2010; 122: 1272-1282. PMID: 20837891 168. Dusi V, Dagradi F, Spazzolini C, et al. Long QT syndrome: importance of reassessing arrhythmic risk after treatment initiation. Eur Heart J 2024; 45: 2647-2656. PMID: 38751064 169. Kitajima R, Aiba T, Kamakura T, et al. Landiolol suppression of electrical storm of torsades de pointes in patients with congenital long-QT syndrome type 2 and myocardial ischemia. J Arrhythm 2017; 33: 501-504. PMID: 29021858 170. Shimizu W, Ohe T, Kurita T, et al. Effects of verapamil and propranolol on early afterdepolarizations and ventricular arrhythmias induced by epinephrine in congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1299-1309. PMID: 7594047 171. Tobert KE, Bos JM, Garmany R, et al. Return-to-Play for Athletes With Long QT Syndrome or Genetic Heart Diseases Predisposing to Sudden Death. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 594-604. PMID: 34330632 172. Martinez KA, Bos JM, Baggish AL, et al. Return-to-Play for Elite Athletes With Genetic Heart Diseases Predisposing to Sudden Cardiac Death. J Am Coll Cardiol 2023; 82: 661-670. PMID: 37587576 173. Lampert R, Day S, Ainsworth B, et al. Vigorous Exercise in Patients With Congenital Long QT Syndrome: Results of the Prospective, Observational, Multinational LIVE-LQTS Study. Circulation 2024; 150: 516-530. PMID: 39051104 174. Lampert R, Chung EH, Ackerman MJ, et al. 2024 HRS expert consensus statement on arrhythmias in the athlete: Evaluation, treatment, and return to play. Heart Rhythm 2024; 21: e151-e252. PMID: 38763377 175. Younis A, Bos JM, Zareba W, et al. Association Between Syncope Trigger Type and Risk of Subsequent Life-Threatening Events in Patients With Long QT Syndrome. JAMA Cardiol 2023; 8: 775-783. PMID: 37436769 176. Hermida A, Gourraud JB, Denjoy I, et al. Type 3 long QT syndrome: Is the effectiveness of treatment with beta-blockers population-specific? Heart Rhythm 2024; 21: 313-320. PMID: 37956775 177. Chockalingam P, Crotti L, Girardengo G, et al. Not all betablockers are equal in the management of long QT syndrome types 1 and 2: higher recurrence of events under metoprolol. J Am Coll

Cardiol 2012; 60: 2092-2099. PMID: 23083782 178. Abu-Zeitone A, Peterson DR, Polonsky B, et al. Efficacy of different beta-blockers in the treatment of long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1352-1358. PMID: 25257637 179. Joglar JA, Kapa S, Saarel EV, et al. 2023 HRS expert consensus statement on the management of arrhythmias during pregnancy. Heart Rhythm 2023; 20: e175-e264. PMID: 37211147 180. Funasako M, Aiba T, Ishibashi K, et al. Pronounced Shortening of QT Interval With Mexiletine Infusion Test in Patients With Type 3 Congenital Long QT Syndrome. Circ J 2016; 80: 340-345. PMID: 26632536 181. Ruan Y, Liu N, Bloise R, et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients. Circulation 2007; 116: 1137-1144. PMID: 17698727 182. Mazzanti A, Maragna R, Faragli A, et al. Gene-Specific Therapy With Mexiletine Reduces Arrhythmic Events in Patients With Long QT Syndrome Type 3. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1053-1058. PMID: 26940925 183. Crotti L, Neves R, Dagradi F, et al. Therapeutic Efficacy of Mexiletine for Long QT Syndrome Type 2: Evidence From Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes, Transgenic Rabbits, and Patients. Circulation 2024; 150: 531-543. PMID: 38939955 184. Aiba T, Shimizu W, Inagaki M, et al. Cellular and ionic mechanism for drug-induced long QT syndrome and effectiveness of verapamil. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 300-307. PMID: 15653031 185. Compton SJ, Lux RL, Ramsey MR, et al. Genetically defined therapy of inherited long-QT syndrome. Correction of abnormal repolarization by potassium. Circulation 1996; 94: 1018-1022. PMID: 8790040 186. Etheridge SP, Compton SJ, Tristani-Firouzi M, et al. A new oral therapy for long QT syndrome: long-term oral potassium improves repolarization in patients with HERG mutations. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1777-1782. PMID: 14642687 187. Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, et al. Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations. Heart Rhythm 2015; 12: 596-603. PMID: 25496985 188. Kannankeril PJ, Roden DM, Fish FA. Suppression of bidirectional ventricular tachycardia and unmasking of prolonged QT interval with verapamil in Andersen’s syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 119. PMID: 15028088 189. Erdogan O, Aksoy A, Turgut N, et al. Oral verapamil effectively suppressed complex ventricular arrhythmias and unmasked U waves in a patient with Andersen-Tawil syndrome. J Electrocardiol 2008; 41: 325-328. PMID: 18353348 190. Sumitomo N, Shimizu W, Taniguchi K, et al. Calcium channel blocker and adenosine triphosphate terminate bidirectional ventricular tachycardia in a patient with Andersen-Tawil syndrome. Heart Rhythm 2008; 5: 498-499. PMID: 18313615 191. Jacobs A, Knight BP, McDonald KT, et al. Verapamil decreases ventricular tachyarrhythmias in a patient with Timothy syndrome (LQT8). Heart Rhythm 2006; 3: 967-970. PMID: 16876748 192. Lambiase PD, Eckardt L, Theuns DA, et al. Evaluation of subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator performance in patients with ion channelopathies from the EFFORTLESS cohort and comparison with a meta-analysis of transvenous ICD outcomes. Heart Rhythm O

2 2020; 1: 326-335. PMID: 34113890 193. Mori H, Sumitomo N, Tsutsui K, et al. Efficacy of SubcutAneous implantable cardioVErter-defibrillators in ≤18 year-old CHILDREN: SAVE-CHILDREN registry. Int J Cardiol 2023; 371: 204-210. PMID: 36087632 194. Dorostkar PC, Eldar M, Belhassen B, et al. Long-term follow-up of patients with long-QT syndrome treated with beta-blockers and continuous pacing. Circulation 1999; 100: 2431-2436. PMID: 10595956 195. Keegan R, Onetto L, Gregorietti F, et al. Catheter ablation of frequent monomorphic ventricular arrhythmias in Andersen-Tawil syndrome: case report and focused literature review. J Interv Card Electrophysiol 2023; 66: 729-736. PMID: 34665385 196. Schunk PC, Ruttan T. Pediatric Syncope: High-Risk Conditions and Reasonable Approach. Emerg Med Clin North Am 2018; 36: 305-321. PMID: 29622324 197. Miyake CY, Motonaga KS, Fischer-Colbrie ME, et al. Risk of cardiac disease and observations on lack of potential predictors by clinical history among children presenting for cardiac evaluation of mid-exertional syncope. Cardiol Young 2016; 26: 894-900. PMID: 26277987 198. Tester DJ, Medeiros-Domingo A, Will ML, et al. Unexplained drownings and the cardiac channelopathies: a molecular autopsy series. Mayo Clin Proc 2011; 86: 941-947. PMID: 21964171 199. Sumitomo N, Baba R, Doi S, et al. Japanese Circulation Society and the Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery of Joint Working. Guidelines for Heart Disease Screening in Schools (JCS 2016/JSPCCS 2016) - Digest Version. Circ J 2018; 82: 2385-2444. PMID: 30101812 200. Yoshinaga M, Kucho Y, Nishibatake M, et al. Probability of diagnosing long QT syndrome in children and adolescents according to the criteria of the HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement. Eur Heart J 2016; 37: 2490-2497. PMID: 27026747 201. Fukuyama M, Horie M, Aoki H, et al. School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome. Europace 2022; 24: 1496-1503. PMID: 35060598 202. Mitchell JL, Cuneo BF, Etheridge SP, et al. Fetal heart rate predictors of long QT syndrome. Circulation 2012; 126: 2688-2695. PMID: 23124029 203. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, et al. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88: 782-784. PMID: 8339437 204. Vink AS, Clur SB, Geskus RB, et al. Effect of Age and Sex on the QTc Interval in Children and Adolescents With Type 1 and 2 Long-QT Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e004645. PMID: 28356306 205. Lawley CM, Tester M, Sanatani S, et al. Life-threatening cardiac arrhythmia and sudden death during electronic gaming: An international case series and systematic review. Heart Rhythm 2022; 19: 1826-1833. PMID: 37850595 206. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 1677-1749. PMID: 29097294 207. Aziz PF, Tanel RE, Zelster IJ, et al. Congenital long QT syndrome and 2:1 atrioventricular block: an optimistic outcome in the current era. Heart Rhythm 2010; 7: 781-785. PMID: 20197117 208. Shah MJ, Silka MJ, et al. Writing Committee Members. 2021 PACES Expert Consensus Statement on the Indications and Management of Cardiovascular Implantable Electronic Devices in Pediatric Patients. Heart Rhythm 2021; 18: 1888-1924. PMID: 34363988 209. Kataoka S, Yagishita D, Yazaki K, et al. Double-device therapy in a patient with long QT syndrome. J Arrhythm 2024; 40: 639-642. PMID: 38939789 210. Olde Nordkamp LR, Postema PG, Knops RE, et al. Implantable cardioverter-defibrillator harm in young patients with inherited arrhythmia syndromes: A systematic review and meta-analysis of inappropriate shocks and complications. Heart Rhythm 2016; 13: 443-454. PMID: 26385533 211. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, et al. American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Nursing, American College of Cardiology Foundation. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010; 121: 1047-1060. PMID: 20142454 212. Selzer A, Wray HW. Quinidine Syncope. Paroxysmal Ventricular Fibrillation Occurring during Treatment of Chronic Atrial Arrhythmias.  Circulation 1964; 30: 17-26. PMID: 14197832 213. Schwartz PJ, Woosley RL. Predicting the Unpredictable: Drug- Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1639-1650. PMID: 27150690 214. Tisdale JE, Chung MK, Campbell KB, et al. American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical Cardiology and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. Drug-Induced Arrhythmias: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2020; 142: e214-e233. PMID: 32929996 215. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022; 43: 4229-4361. PMID: 36017568 216. CredibleMeds ®. QTDrugs Lists. https://www.crediblemeds.org/ 217. Sarganas G, Garbe E, Klimpel A, et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and Torsade de Pointes in Germany. Europace 2014; 16: 101-108. PMID: 23833046

218. Pickham D, Helfenbein E, Shinn JA, et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: results of the QT in Practice (QTIP) Study. Crit Care Med 2012; 40: 394-399. PMID: 22001585 219. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 479-487. PMID: 23716032 220. Aiba T, Shimizu W, Hidaka I, et al. Verapamil suppresses torsade de pointes by reducing transmural dispersion of repolarization and preventing early afterdepolarization in acquired model of long-QT syndrome. Circulation 2002; 106 Suppl: II-22. 221. Donger C, Denjoy I, Berthet M, et al. KVLQT1 C-terminal missense mutation causes a forme fruste long-QT syndrome. Circulation 1997; 96: 2778-2781. PMID: 9386136 222. Roden DM. Taking the “idio” out of “idiosyncratic”: predicting torsades de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21: 1029- 1034. PMID: 9604234 223. Napolitano C, Schwartz PJ, Brown AM, et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 691-696. PMID: 10868744 224. Weeke P, Mosley JD, Hanna D, et al. Exome sequencing implicates an increased burden of rare potassium channel variants in the risk of drug-induced long QT interval syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1430-1437. PMID: 24561134 225. Banai S, Tzivoni D. Drug therapy for torsade de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1993; 4: 206-210. PMID: 8269292 226. Pinski SL, Eguía LE, Trohman RG. What is the minimal pacing rate that prevents torsades de pointes? Insights from patients with permanent pacemakers. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1612- 1615. PMID: 12494620 227. Johannesen L, Vicente J, Mason JW, et al. Late sodium current block for drug-induced long QT syndrome: Results from a prospective clinical trial. Clin Pharmacol Ther 2016; 99: 214-223. PMID: 26259627 228. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1391-1396. PMID: 1309182 229. Bergonti M, Ciconte G, Cruzalegui Gomez J, et al. Continuous Rhythm Monitoring With Implanted Loop Recorders in Children and Adolescents With Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2024; 84: 921-933. PMID: 39197982 230. Bergonti M, Sacher F, Arbelo E, et al. Implantable loop recorders in patients with Brugada syndrome: the BruLoop study. Eur Heart J 2024; 45: 1255-1265. PMID: 38445836 231. García-Izquierdo E, Scrocco C, Palacios-Rubio J, et al. Arrhythmia detection using an implantable loop recorder after a negative electrophysiology study in Brugada syndrome: Observations from a multicenter international registry. Heart Rhythm 2024; 21: 1317- 1324. PMID: 38458509 232. Scrocco C, Ben-Haim Y, Devine B, et al. Role of subcutaneous implantable loop recorder for the diagnosis of arrhythmias in Brugada syndrome: A United Kingdom single-center experience. Heart Rhythm 2022; 19: 70-78. PMID: 34487893 233. Miles C, Boukens BJ, Scrocco C, et al. Subepicardial Cardiomyopathy: A Disease Underlying J-Wave Syndromes and Idiopathic Ventricular Fibrillation. Circulation 2023; 147: 1622-1633. PMID: 37216437 234. Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation 2011; 123: 1270-1279. PMID: 21403098 235. Nakano Y, Shimizu W. Brugada Syndrome as a Major Cause of Sudden Cardiac Death in Asians. JACC Asia 2022; 2: 412-421. PMID: 36339362 236. Shimizu W, Kusumoto FM, Agbayani MF, et al. Statement from the Asia Summit: Current state of arrhythmia care in Asia. Heart Rhythm O2 2023; 4: 741-755. PMID: 38034890 237. Nademanee K, Chung FP, Sacher F, et al. Long-Term Outcomes of Brugada Substrate Ablation: A Report from BRAVO (Brugada Ablation of VF Substrate Ongoing Multicenter Registry). Circulation 2023; 147: 1568-1578. PMID: 36960730 238. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998; 392: 293-296. PMID: 9521325 239. Hosseini SM, Kim R, Udupa S, et al. National Institutes of Health Clinical Genome Resource Consortium. Reappraisal of Reported Genes for Sudden Arrhythmic Death: Evidence-Based Evaluation of Gene Validity for Brugada Syndrome. Circulation 2018; 138: 1195-1205. PMID: 29959160 240. Yamagata K, Horie M, Aiba T, et al. Genotype-Phenotype Correlation of SCN5A Mutation for the Clinical and Electrocardiographic Characteristics of Probands With Brugada Syndrome: A Japanese Multicenter Registry. Circulation 2017; 135: 2255-2270. PMID: 28341781 241. Ishikawa T, Kimoto H, Mishima H, et al. Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome. Eur Heart J 2021; 42: 2854- 2863. PMID: 34219138 242. Doundoulakis I, Pannone L, Chiotis S, et al. SCN5A gene variants and arrhythmic risk in Brugada syndrome: An updated systematic review and meta-analysis. Heart Rhythm 2024; 21: 1987-1997. PMID: 38614189 243. Sroubek J, Probst V, Mazzanti A, et al. Programmed Ventricular Stimulation for Risk Stratification in the Brugada Syndrome: A Pooled Analysis. Circulation 2016; 133: 622-630. PMID: 26797467 244. Kusumoto FM, Bailey KR, Chaouki AS, et al. Systematic review for the 2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm 2018; 15: e253-e274. PMID: 29097318 245. Gaita F, Cerrato N, Giustetto C, et al. Asymptomatic Patients With Brugada ECG Pattern: Long-Term Prognosis From a Large Prospective Study. Circulation 2023; 148: 1543-1555. PMID: 37830188 246. Russo V, Caturano A, Migliore F, et al. IBRYD Study Group. Long-term clinical outcomes of patients with drug-induced type 1 Brugada electrocardiographic pattern: A nationwide cohort registry study. Heart Rhythm 2024; 21: 555-561. PMID: 38242222 247. Sieira J, Conte G, Ciconte G, et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada Syndrome. Eur Heart J 2017; 38: 1756-1763. PMID: 28379344 248. Kawada S, Morita H, Antzelevitch C, et al. Shanghai Score System for Diagnosis of Brugada Syndrome: Validation of the Score System and System and Reclassification of the Patients. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 724-730. PMID: 29929664 249. Rattanawong P, Mattanapojanat N, Mead-Harvey C, et al. Predicting arrhythmic event score in Brugada syndrome: Worldwide pooled analysis with internal and external validation. Heart Rhythm 2023; 20: 1358-1367. PMID: 37355026 250. Kamakura T, Takagi M, Komatsu Y, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation (J-IVFS) Investigators. Validation of novel risk prediction models in patients with Brugada syndrome: A multicenter study in Japan. Heart Rhythm 2025; 22: 1710-1717. PMID: 39288881 251. Nakamura T, Aiba T, Shimizu W, et al. Prediction of the Presence of Ventricular Fibrillation From a Brugada Electrocardiogram Using Artificial Intelligence. Circ J 2023; 87: 1007-1014. PMID: 36372400 252. Ishikawa T, Masuda T, Hachiya T, et al. Brugada syndrome in Japan and Europe: a genome-wide association study reveals shared genetic architecture and new risk loci. Eur Heart J 2024; 45: 2320- 2332. PMID: 38747976 253. Wijeyeratne YD, Tanck MW, Mizusawa Y, et al. SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families. Circ Genom Precis Med 2020; 13: e002911. PMID: 33164571 254. Hermida JS, Lemoine JL, Aoun FB, et al. Prevalence of the brugada syndrome in an apparently healthy population. Am J Cardiol 2000; 86: 91-94. PMID: 10867101 255. Junttila MJ, Raatikainen MJ, Karjalainen J, et al. Prevalence and prognosis of subjects with Brugada-type ECG pattern in a young and middle-aged Finnish population. Eur Heart J 2004; 25: 874-878. PMID: 15140536 256. Gallagher MM, Forleo GB, Behr ER, et al. Prevalence and significance of Brugada-type ECG in 12,012 apparently healthy European subjects. Int J Cardiol 2008; 130: 44-48. PMID: 18054807 257. Atarashi H, Ogawa S, Harumi K, et al. Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. Three-year follow-up of patients with right bundle branch block and ST segment elevation in the right precordial leads: Japanese Registry of Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1916-1920. PMID: 11401132 258. Sakabe M, Fujiki A, Tani M, et al. Proportion and prognosis of healthy people with coved or saddle-back type ST segment elevation in the right precordial leads during 10 years follow-up. Eur Heart J 2003; 24: 1488-1493. PMID: 12919772

259. Vutthikraivit W, Rattanawong P, Putthapiban P, et al. Worldwide Prevalence of Brugada Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Acta Cardiol Sin 2018; 34: 267-277. PMID: 29844648 260. Milman A, Andorin A, Gourraud JB, et al. Age of First Arrhythmic Event in Brugada Syndrome: Data From the SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome) in 678 Patients. Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e005222. PMID: 29254945 261. Yamakawa Y, Ishikawa T, Uchino K, et al. Prevalence of right bundle-branch block and right precordial ST-segment elevation (Brugada-type electrocardiogram) in Japanese children. Circ J 2004; 68: 275-279. PMID: 15056820 262. Oe H, Takagi M, Tanaka A, et al. Prevalence and clinical course of the juveniles with Brugada-type ECG in Japanese population. Pacing Clin Electrophysiol 2005; 28: 549-554. PMID: 15955188 263. Kamakura T, Wada M, Nakajima I, et al. Evaluation of the necessity for cardioverter-defibrillator implantation in elderly patients with Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 785-791. PMID: 26067668 264. Kamakura S, Ohe T, Nakazawa K, et al. Brugada Syndrome Investigators in Japan. Long-term prognosis of probands with Brugada-pattern ST-elevation in leads V1-V3. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2: 495-503. PMID: 19843917 265. Probst V, Veltmann C, Eckardt L, et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010; 121: 635-643. PMID: 20100972 266. Eckardt L, Probst V, Smits JP, et al. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circulation 2005; 111: 257-263. PMID: 15642768 267. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002; 105: 1342-1347. PMID: 11901046 268. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 2003; 108: 3092-3096. PMID: 14623800 269. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, et al. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundlebranch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation 2002; 105: 73-78. PMID: 11772879 270. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, et al. Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation 2002; 106: 2004-2011. PMID: 12370227 271. Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, et al. Sex hormone and gender difference role of testosterone on male predominance in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2007; 18: 415-421. PMID: 17394456 272. Takagi M, Aonuma K, Sekiguchi Y, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. The prognostic value of early repolarization (J wave) and ST-segment morphology after J wave in Brugada syndrome: multicenter study in Japan. Heart Rhythm 2013; 10: 533-539. PMID: 23274366 273. Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, et al. Risk stratification in Brugada syndrome: results of the PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE) registry. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 37-45. PMID: 22192666 274. Roos M, Sarkozy A, Brodbeck J, et al. The importance of class-I antiarrhythmic drug test in the evaluation of patients with syncope: unmasking Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 290-295. PMID: 21985403 275. Daoulah A, Alsheikh-Ali AA, Ocheltree AH, et al. Outcome after implantable cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: the Gulf Brugada syndrome registry. J Electrocardiol 2012; 45: 327-332. PMID: 22074744 276. Sacher F, Probst V, Maury P, et al. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study-part 2. Circulation 2013; 128: 1739-1747. PMID: 23995538 277. Sieira J, Ciconte G, Conte G, et al. Asymptomatic Brugada Syndrome: Clinical Characterization and Long-Term Prognosis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1144-1150. PMID: 26215662 278. Sieira J, Conte G, Ciconte G, et al. Prognostic value of programmed electrical stimulation in Brugada syndrome: 20 years experience. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 777-784. PMID: 25904495 279. Casado-Arroyo R, Berne P, Rao JY, et al. Long-Term Trends in Newly Diagnosed Brugada Syndrome: Implications for Risk Stratification. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 614-623. PMID: 27491905 280. Calò L, Giustetto C, Martino A, et al. A New Electrocardiographic Marker of Sudden Death in Brugada Syndrome: The S-Wave in Lead I. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1427-1440. PMID: 27012403 281. Sieira J, Ciconte G, Conte G, et al. Long-term prognosis of drug-induced Brugada syndrome. Heart Rhythm 2017; 14: 1427-1433. PMID: 28479512 282. Giustetto C, Cerrato N, Ruffino E, et al. Etiological diagnosis, prognostic significance and role of electrophysiological study in patients with Brugada ECG and syncope. Int J Cardiol 2017; 241: 188-193. PMID: 28606693 283. Ragab AAY, Houck CA, van der Does LJME, et al. Usefulness of the R-Wave Sign as a Predictor for Ventricular Tachyarrhythmia in Patients With Brugada Syndrome. Am J Cardiol 2017; 120: 428-434. PMID: 28583685 284. Morita H, Watanabe A, Kawada S, et al. Identification of electrocardiographic risk markers for the initial and recurrent episodes of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2018; 29: 107-114. PMID: 28940628 285. Ueoka A, Morita H, Watanabe A, et al. Prognostic Significance of the Sodium Channel Blocker Test in Patients With Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2018; 7: e008617. PMID: 29748178 286. Delise P, Allocca G, Sitta N, et al. Cardiac arrest and Brugada syndrome: Is drug-induced type 1 ECG pattern always a marker of low risk? Int J Cardiol 2018; 254: 142-145. PMID: 29180267 287. Pablo Flórez J, García D, Valverde I, et al. Role of syncope in predicting adverse outcomes in patients with suspected Brugada syndrome undergoing standardized flecainide testing. Europace 2018; 20: f64-f71. PMID: 29309564 288. Letsas KP, Bazoukis G, Efremidis M, et al. Clinical characteristics and long-term clinical course of patients with Brugada syndrome without previous cardiac arrest: a multiparametric risk stratification approach. Europace 2019; 21: 1911-1918. PMID: 31638693 289. Nagayama T, Nagase S, Kamakura T, et al. Clinical and Electrocardiographic Differences in Brugada Syndrome With Spontaneous or Drug-Induced Type 1 Electrocardiogram. Circ J 2019; 83: 532-539. PMID: 30643106 290. Asada S, Morita H, Watanabe A, et al. Indication and prognostic significance of programmed ventricular stimulation in asymptomatic patients with Brugada syndrome. Europace 2020; 22: 972-979. PMID: 32167564 291. Wakamiya A, Kamakura T, Shinohara T, et al. Improved Risk Stratification of Patients With Brugada Syndrome by the New Japanese Circulation Society Guideline - A Multicenter Validation Study. Circ J 2020; 84: 2158-2165. PMID: 33071242 292. Giustetto C, Nangeroni G, Cerrato N, et al. Ventricular conduction delay as marker of risk in Brugada Syndrome. Results from the analysis of clinical and electrocardiographic features of a large cohort of patients. Int J Cardiol 2020; 302: 171-177. PMID: 31771792 293. Hernandez-Ojeda J, Arbelo E, Jorda P, et al. The role of clinical assessment and electrophysiology study in Brugada syndrome patients with syncope. Am Heart J 2020; 220: 213-223. PMID: 31864099 294. Shinohara T, Takagi M, Kamakura T, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. Risk stratification in asymptomatic patients with Brugada syndrome: Utility of multiple risk factor combination rather than programmed electrical stimulation. J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32: 507-514. PMID: 33368830 295. Russo V, Pafundi PC, Caturano A, et al. Electrophysiological Study Prognostic Value and Long-Term Outcome in Drug-Induced Type 1 Brugada Syndrome: The IBRYD Study. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1264-1273. PMID: 33933405 296. Antzelevitch C, Yan GX, Ackerman MJ, et al. J-Wave syndromes expert consensus conference report: Emerging concepts and gaps in knowledge. J Arrhythm 2016; 32: 315-339. PMID: 27761155 297. Veltmann C, Schimpf R, Echternach C, et al. A prospective study on spontaneous fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and risk stratification. Eur Heart J 2006; 27: 2544-2552. PMID: 16952922 298. Scrocco C, Ben-Haim Y, Ensam B, et al. The role for ambulatory electrocardiogram monitoring in the diagnosis and prognostication of Brugada syndrome: a sub-study of the Rare Arrhythmia Syndrome Evaluation (RASE) Brugada study. Europace 2024; 26: euae091. PMID: 38584469 299. Shimizu W, Matsuo K, Takagi M, et al. Body surface distribution and response to drugs of ST segment elevation in Brugada syndrome: clinical implication of eighty-seven-lead body surface potential mapping and its application to twelve-lead electrocardiograms. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 396-404. PMID:

10809492 300. Hisamatsu K, Morita H, Fukushima Kusano K, et al. Evaluation of the usefulness of recording the ECG in the 3rd intercostal space and prevalence of Brugada-type ECG in accordance with recently established electrocardiographic criteria. Circ J 2004; 68: 135-138. PMID: 14745148 301. Miyamoto K, Yokokawa M, Tanaka K, et al. Diagnostic and prognostic value of a type 1 Brugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to V2 recording in men with Brugada syndrome. Am J Cardiol 2007; 99: 53-57. PMID: 17196462 302. Mizusawa Y, Morita H, Adler A, et al. Prognostic significance of fever-induced Brugada syndrome. Heart Rhythm 2016; 13: 1515- 1520. PMID: 27033637 303. Makimoto H, Nakagawa E, Takaki H, et al. Augmented ST-segment elevation during recovery from exercise predicts cardiac events in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1576-1584. PMID: 21029874 304. Takase B, Ikeda T, Shimizu W, et al. Japanese Circulation Society and Japanese Heart Rhythm Society Joint Working Group. JCS/ JHRS 2022 Guideline on Diagnosis and Risk Assessment of Arrhythmia. J Arrhythm 2024; 40: 655-752. PMID: 39139890 305. Shimizu W, Antzelevitch C, Suyama K, et al. Effect of sodium channel blockers on ST segment, QRS duration, and corrected QT interval in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 1320-1329. PMID: 11196553 306. Fujiki A, Usui M, Nagasawa H, et al. ST segment elevation in the right precordial leads induced with class IC antiarrhythmic drugs: insight into the mechanism of Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1999; 10: 214-218. PMID: 10090224 307. Moore BM, Chan D, Davies B, et al. Safety, Utility, and Outcomes of Procainamide Challenge for the Diagnosis and Exclusion of Brugada Syndrome. Circulation 2026; 153: 154-163. PMID: 41342099 308. Obeyesekere MN, Klein GJ, Modi S, et al. How to perform and interpret provocative testing for the diagnosis of Brugada syndrome, long-QT syndrome, and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011; 4: 958-964. PMID: 22203660 309. Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, et al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 2000; 101: 510-515. PMID: 10662748 310. Morita H, Morita ST, Nagase S, et al. Ventricular arrhythmia induced by sodium channel blocker in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1624-1631. PMID: 14607450 311. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1061-1070. PMID: 8609322 312. Wilde AAM, Amin AS, Morita H, et al. Use, misuse, and pitfalls of the drug challenge test in the diagnosis of the Brugada syndrome. Eur Heart J 2023; 44: 2427-2439. PMID: 37345279 313. Morita H, Asada ST, Miyamoto M, et al. Significance of Exercise- Related Ventricular Arrhythmias in Patients With Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2020; 9: e016907. PMID: 33222599 314. Chakraborty P, Rahimi M, Suszko AM, et al. Exercise-Induced QRS Prolongation in Brugada Syndrome: Implications for Improving Disease Phenotyping and Diagnosis. JACC Clin Electrophysiol 2024; 10: 1813-1824. PMID: 38934974 315. Hofman N, Tan HL, Alders M, et al. Active cascade screening in primary inherited arrhythmia syndromes: does it lead to prophylactic treatment? J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2570-2576. PMID: 20513597 316. Vohra J, Rajagopalan S. CSANZ Genetics Council Writing Group. Update on the Diagnosis and Management of Brugada Syndrome. Heart Lung Circ 2015; 24: 1141-1148. PMID: 26412486 317. Baranchuk A, Nguyen T, Ryu MH, et al. Brugada phenocopy: new terminology and proposed classification. Ann Noninvasive Electrocardiol 2012; 17: 299-314. PMID: 23094876 318. Gottschalk BH, Anselm DD, Brugada J, et al. Expert cardiologists cannot distinguish between Brugada phenocopy and Brugada syndrome electrocardiogram patterns. Europace 2016; 18: 1095- 1100. PMID: 26498159 319. Monasky MM, Micaglio E, Locati ET, et al. Evaluating the Use of Genetics in Brugada Syndrome Risk Stratification. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 652027. PMID: 33969014 320. Campuzano O, Sarquella-Brugada G, Fernandez-Falgueras A, et al. Genetic interpretation and clinical translation of minor genes related to Brugada syndrome. Hum Mutat 2019; 40: 749-764. PMID: 30821013 321. Milman A, Andorin A, Postema PG, et al. Ethnic differences in patients with Brugada syndrome and arrhythmic events: New insights from Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome. Heart Rhythm 2019; 16: 1468-1474. PMID: 31284050 322. Nishii N, Ogawa M, Morita H, et al. SCN5A mutation is associated with early and frequent recurrence of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Circ J 2010; 74: 2572-2578. PMID: 21048329 323. Sommariva E, Pappone C, Martinelli Boneschi F, et al. Genetics can contribute to the prognosis of Brugada syndrome: a pilot model for risk stratification. Eur J Hum Genet 2013; 21: 911-917. PMID: 23321620 324. Ciconte G, Monasky MM, Santinelli V, et al. Brugada syndrome genetics is associated with phenotype severity. Eur Heart J 2021; 42: 1082-1090. PMID: 33221895 325. Chen C, Tan Z, Zhu W, et al. Brugada syndrome with SCN5A mutations exhibits more pronounced electrophysiological defects and more severe prognosis: A meta-analysis. Clin Genet 2020; 97: 198-208. PMID: 30963536 326. Smits JP, Eckardt L, Probst V, et al. Genotype-phenotype relationship in Brugada syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5A-related patients from non-SCN5A-related patients. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 350-356. PMID: 12106943 327. Hong K, Brugada J, Oliva A, et al. Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation 2004; 110: 3023-3027. PMID: 15520322 328. Yokokawa M, Noda T, Okamura H, et al. Comparison of long-term follow-up of electrocardiographic features in Brugada syndrome between the SCN5A-positive probands and the SCN5A-negative probands. Am J Cardiol 2007; 100: 649-655. PMID: 17697823 329. Rivaud MR, Delmar M, Remme CA. Heritable arrhythmia syndromes associated with abnormal cardiac sodium channel function: ionic and non-ionic mechanisms. Cardiovasc Res 2020; 116: 1557-1570. PMID: 32251506 330. Tan HL, Bink-Boelkens MT, Bezzina CR, et al. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease. Nature 2001; 409: 1043-1047. PMID: 11234013 331. Makiyama T, Akao M, Tsuji K, et al. High risk for bradyarrhythmic complications in patients with Brugada syndrome caused by SCN5A gene mutations. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 2100-2106. PMID: 16325048 332. Takehara N, Makita N, Kawabe J, et al. A cardiac sodium channel mutation identified in Brugada syndrome associated with atrial standstill. J Intern Med 2004; 255: 137-142. PMID: 14687250 333. Makiyama T, Akao M, Shizuta S, et al. A novel SCN5A gain-offunction mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1326-1334. PMID: 18929244 334. Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, et al. Electrocardiographic characteristics and SCN5A mutations in idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011; 4: 874-881. PMID: 22028457 335. McNair WP, Ku L, Taylor MR, et al. Familial Cardiomyopathy Registry Research Group. SCN5A mutation associated with dilated cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia. Circulation 2004; 110: 2163-2167. PMID: 15466643 336. Ackerman MJ, Siu BL, Sturner WQ, et al. Postmortem molecular analysis of SCN5A defects in sudden infant death syndrome. JAMA 2001; 286: 2264-2269. PMID: 11710892 337. Probst V, Allouis M, Sacher F, et al. Progressive cardiac conduction defect is the prevailing phenotype in carriers of a Brugada syndrome SCN5A mutation. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17: 270-275. PMID: 16643399 338. Smits JP, Koopmann TT, Wilders R, et al. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families. J Mol Cell Cardiol 2005; 38: 969-981. PMID: 15910881 339. Crotti L, Marcou CA, Tester DJ, et al. Spectrum and prevalence of mutations involving BrS1- through BrS12-susceptibility genes in a cohort of unrelated patients referred for Brugada syndrome genetic testing: implications for genetic testing. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1410-1418. PMID: 22840528 340. Ghouse J, Have CT, Skov MW, et al. Numerous Brugada syndrome-associated genetic variants have no effect on J-point elevation, syncope susceptibility, malignant cardiac arrhythmia, and all-cause mortality. Genet Med 2017; 19: 521-528. PMID: 27711072 341. Behr ER, Ben-Haim Y, Ackerman MJ, et al. Brugada syndrome and reduced right ventricular outflow tract conduction reserve: a

final common pathway? Eur Heart J 2021; 42: 1073-1081. PMID: 33421051 342. Bezzina CR, Barc J, Mizusawa Y, et al. Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. Nat Genet 2013; 45: 1044-1049. PMID: 23872634 343. Nakano Y, Ochi H, Onohara Y, et al. Common Variant Near HEY2 Has a Protective Effect on Ventricular Fibrillation Occurrence in Brugada Syndrome by Regulating the Repolarization Current. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e003436. PMID: 26729854 344. Jimmy Juang JM, Liu YB, Julius Chen CY, et al. Validation and Disease Risk Assessment of Previously Reported Genome-Wide Genetic Variants Associated With Brugada Syndrome: SADS-TW BrS Registry. Circ Genom Precis Med 2020; 13: e002797. PMID: 32490690 345. Makarawate P, Glinge C, Khongphatthanayothin A, et al. Common and rare susceptibility genetic variants predisposing to Brugada syndrome in Thailand. Heart Rhythm 2020; 17: 2145-2153. PMID: 32619740 346. Barc J, Tadros R, Glinge C, et al. KORA-Study Group. Genomewide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility. Nat Genet 2022; 54: 232-239. PMID: 35210625 347. Cerrone M, Remme CA, Tadros R, et al. Beyond the One Gene-One Disease Paradigm: Complex Genetics and Pleiotropy in Inheritable Cardiac Disorders. Circulation 2019; 140: 595-610. PMID: 31403841 348. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation. Circulation 1999; 100: 1660-1666. PMID: 10517739 349. Meregalli PG, Wilde AA, Tan HL. Pathophysiological mechanisms of Brugada syndrome: depolarization disorder, repolarization disorder, or more? Cardiovasc Res 2005; 67: 367-378. PMID: 15913579 350. Sieira J, Dendramis G, Brugada P. Pathogenesis and management of Brugada syndrome. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 744-756. PMID: 27629507 351. Nagase S, Kusano KF, Morita H, et al. Epicardial electrogram of the right ventricular outflow tract in patients with the Brugada syndrome: using the epicardial lead. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1992-1995. PMID: 12084598 352. Nademanee K, Hocini M, Haïssaguerre M. Epicardial substrate ablation for Brugada syndrome. Heart Rhythm 2017; 14: 457-461. PMID: 27979714 353. Kurita T, Shimizu W, Inagaki M, et al. The electrophysiologic mechanism of ST-segment elevation in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 330-334. PMID: 12106940 354. Nagase S, Kusano KF, Morita H, et al. Longer repolarization in the epicardium at the right ventricular outflow tract causes type 1 electrocardiogram in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1154-1161. PMID: 18355652 355. Letsas KP, Vlachos K, Conte G, et al. Right ventricular outflow tract electroanatomical abnormalities in asymptomatic and highrisk symptomatic patients with Brugada syndrome: Evidence for a new risk stratification tool? J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32: 2997-3007. PMID: 34596938 356. Nagase S, Kataoka N, Morita H, et al. Demonstration of Arrhythmia Substrate-Associated Dispersion of Repolarization by Epicardial Unipolar Mapping in Brugada Syndrome. JACC Clin Electrophysiol 2024; 10: 1576-1588. PMID: 38864810 357. Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, et al. Atrial fibrillation in patients with Brugada syndrome relationships of gene mutation, electrophysiology, and clinical backgrounds. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1169-1175. PMID: 18355654 358. Makimoto H, Kamakura S, Aihara N, et al. Clinical impact of the number of extrastimuli in programmed electrical stimulation in patients with Brugada type 1 electrocardiogram. Heart Rhythm 2012; 9: 242-248. PMID: 21939629 359. The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Circulation 1991; 84: 1831- 1851. PMID: 1717173 360. Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches to anti-arrhythmic drug therapy. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 1034-1049. PMID: 17139288 361. Wilde AA, Postema PG, Di Diego JM, et al. The pathophysiological mechanism underlying Brugada syndrome: depolarization versus repolarization. J Mol Cell Cardiol 2010; 49: 543-553. PMID: 20659475 362. Aiba T, Shimizu W, Hidaka I, et al. Cellular basis for trigger and maintenance of ventricular fibrillation in the Brugada syndrome model: high-resolution optical mapping study. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2074-2085. PMID: 16697328 363. Morita H, Zipes DP, Wu J. Brugada syndrome: insights of ST elevation, arrhythmogenicity, and risk stratification from experimental observations. Heart Rhythm 2009; 6 Suppl: S34-S43. PMID: 19880072 364. Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, et al. Disappearance of the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male preponderance. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26: 1551-1553. PMID: 12914638 365. Furukawa T, Kurokawa J. Regulation of cardiac ion channels via non-genomic action of sex steroid hormones: implication for the gender difference in cardiac arrhythmias. Pharmacol Ther 2007; 115: 106-115. PMID: 17583354 366. Asatryan B, Yee L, Ben-Haim Y, et al. Sex-Related Differences in Cardiac Channelopathies: Implications for Clinical Practice. Circulation 2021; 143: 739-752. PMID: 33587657 367. Ohkubo K, Watanabe I, Okumura Y, et al. Right ventricular histological substrate and conduction delay in patients with Brugada syndrome. Int Heart J 2010; 51: 17-23. PMID: 20145346 368. Miles C, Asimaki A, Ster IC, et al. Biventricular Myocardial Fibrosis and Sudden Death in Patients With Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 1511-1521. PMID: 34620408 369. Ikeda T, Sakurada H, Sakabe K, et al. Assessment of noninvasive markers in identifying patients at risk in the Brugada syndrome: insight into risk stratification. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1628- 1634. PMID: 11345376 370. Morita H, Kusano KF, Miura D, et al. Fragmented QRS as a marker of conduction abnormality and a predictor of prognosis of Brugada syndrome. Circulation 2008; 118: 1697-1704. PMID: 18838563 371. Morita H, Watanabe A, Morimoto Y, et al. Distribution and Prognostic Significance of Fragmented QRS in Patients With Brugada Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e004765. PMID: 28314845 372. Szél T, Antzelevitch C. Abnormal repolarization as the basis for late potentials and fractionated electrograms recorded from epicardium in experimental models of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2037-2045. PMID: 24657694 373. Adler A, Rosso R, Chorin E, et al. Risk stratification in Brugada syndrome: Clinical characteristics, electrocardiographic parameters, and auxiliary testing. Heart Rhythm 2016; 13: 299-310. PMID: 26341603 374. Ikeda T, Takami M, Sugi K, et al. Noninvasive risk stratification of subjects with a Brugada-type electrocardiogram and no history of cardiac arrest. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005; 10: 396-403. PMID: 16255748 375. Delise P, Allocca G, Marras E, et al. Risk stratification in individuals with the Brugada type 1 ECG pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysiologic approach. Eur Heart J 2011; 32: 169-176. PMID: 20978016 376. Tokioka K, Kusano KF, Morita H, et al. Electrocardiographic parameters and fatal arrhythmic events in patients with Brugada syndrome: combination of depolarization and repolarization abnormalities. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2131-2138. PMID: 24703917 377. Okamura H, Kamakura T, Morita H, et al. Risk stratification in patients with Brugada syndrome without previous cardiac arrest – prognostic value of combined risk factors. Circ J 2015; 79: 310-317. PMID: 25428522 378. Conte G, de Asmundis C, Sieira J, et al. Prevalence and Clinical Impact of Early Repolarization Pattern and QRS-Fragmentation in High-Risk Patients With Brugada Syndrome. Circ J 2016; 80: 2109-2116. PMID: 27558008 379. Kawazoe H, Nakano Y, Ochi H, et al. Risk stratification of ventricular fibrillation in Brugada syndrome using noninvasive scoring methods. Heart Rhythm 2016; 13: 1947-1954. PMID: 27424075 380. Gonzalez Corcia MC, Sieira J, Pappaert G, et al. A Clinical Score Model to Predict Lethal Events in Young Patients ( ≤19 Years) With the Brugada Syndrome. Am J Cardiol 2017; 120: 797-802. PMID: 28728742 381. Takagi M, Sekiguchi Y, Yokoyama Y, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. The prognostic impact of single extra-stimulus on programmed ventricular stimulation in Brugada patients without previous cardiac arrest: multi-centre study in Japan. Europace 2018; 20: 1194-1200. PMID: 29016800

382. Subramanian M, Prabhu MA, Rai M, et al. A novel prediction model for risk stratification in patients with a type 1 Brugada ECG pattern. J Electrocardiol 2019; 55: 65-71. PMID: 31082614 383. Delinière A, Baranchuk A, Giai J, et al. Prediction of ventricular arrhythmias in patients with a spontaneous Brugada type 1 pattern: the key is in the electrocardiogram. Europace 2019; 21: 1400-1409. PMID: 31177270 384. Leong KMW, Ng FS, Jones S, et al. Prevalence of spontaneous type I ECG pattern, syncope, and other risk markers in sudden cardiac arrest survivors with Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 2019; 42: 257-264. PMID: 30569504 385. Michowitz Y, Milman A, Andorin A, et al. Characterization and Management of Arrhythmic Events in Young Patients With Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 1756-1765. PMID: 30975291 386. Berthome P, Tixier R, Briand J, et al. Clinical presentation and follow-up of women affected by Brugada syndrome. Heart Rhythm 2019; 16: 260-267. PMID: 30193851 387. Tse G, Zhou J, Lee S, et al. Incorporating Latent Variables Using Nonnegative Matrix Factorization Improves Risk Stratification in Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2020; 9: e012714. PMID: 33170070 388. Honarbakhsh S, Providencia R, Garcia-Hernandez J, et al. Brugada Syndrome Risk Investigators. A Primary Prevention Clinical Risk Score Model for Patients With Brugada Syndrome (BRUGA- DA-RISK). JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 210-222. PMID: 33602402 389. Shinohara T, Takagi M, Kamakura T, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. Long-term prognosis in patients with non-type 1 Brugada electrocardiogram: Results from a large Japanese cohort of idiopathic ventricular fibrillation. Ann Noninvasive Electrocardiol 2021; 26: e12831. PMID: 33608945 390. Probst V, Goronflot T, Anys S, et al. Robustness and relevance of predictive score in sudden cardiac death for patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2021; 42: 1687-1695. PMID: 33289793 391. Conte G, DE Asmundis C, Sieira J, et al. Clinical characteristics, management, and prognosis of elderly patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2014; 25: 514-519. PMID: 24400668 392. Rattanawong P, Kewcharoen J, Kanitsoraphan C, et al. Does the Age of Sudden Cardiac Death in Family Members Matter in Brugada Syndrome? J Am Heart Assoc 2021; 10: e019788. PMID: 34013737 393. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: A prospective evaluation of 52 families. Circulation 2000; 102: 2509-2515. PMID: 11076825 394. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease. Circulation 1998; 97: 457-460. PMID: 9490240 395. Brugada P, Brugada R, Brugada J. Should patients with an asymptomatic Brugada electrocardiogram undergo pharmacological and electrophysiological testing? Circulation 2005; 112: 279-292. PMID: 16009809 396. Priori SG, Napolitano C. Should patients with an asymptomatic Brugada electrocardiogram undergo pharmacological and electrophysiological testing? Circulation 2005; 112: 279-292. PMID: 16013094 397. Antzelevitch C, Yan GX, Ackerman MJ, et al. J-Wave syndromes expert consensus conference report: Emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016; 13: e295-e324. PMID: 27423412 398. Rodríguez-Mañero M, Jordá P, Hernandez J, et al. Long-term prognosis of women with Brugada syndrome and electrophysiological study. Heart Rhythm 2021; 18: 664-671. PMID: 33359877 399. Rossi A, Giannoni A, Nesti M, et al. Prognostic value of right ventricular refractory period heterogeneity in Type-1 Brugada electrocardiographic pattern. Europace 2023; 25: 651-659. PMID: 36196034 400. Santinelli V, Ciconte G, Manguso F, et al. High-risk Brugada syndrome: factors associated with arrhythmia recurrence and benefits of epicardial ablation in addition to implantable cardioverter defibrillator implantation. Europace 2023; 26: euae019. PMID: 38252933 401. Andorin A, Behr ER, Denjoy I, et al. Impact of clinical and genetic findings on the management of young patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2016; 13: 1274-1282. PMID: 26921764 402. Makarawate P, Chaosuwannakit N, Vannaprasaht S, et al. SCN5A Genetic Polymorphisms Associated With Increased Defibrillator Shocks in Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2017; 6: e005009. PMID: 28584071 403. Pannone L, Bisignani A, Osei R, et al. Genetic Testing in Brugada Syndrome: A 30-Year Experience. Circ Arrhythm Electrophysiol 2024; 17: e012374. PMID: 38426305 404. Meregalli PG, Tan HL, Probst V, et al. Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of-function sodium channelopathies. Heart Rhythm 2009; 6: 341-348. PMID: 19251209 404a.Aizawa T, Makiyama T, Huang H, et al. SCN5A variant typedependent risk prediction in Brugada syndrome. Europace 2025; 27:euaf024. PMID: 39931825 405. Amin AS, Reckman YJ, Arbelo E, et al. SCN5A mutation type and topology are associated with the risk of ventricular arrhythmia by sodium channel blockers. Int J Cardiol 2018; 266: 128-132. PMID: 29709244 406. Hermida A, Jedraszak G, Ader F, et al. Systematic analysis of SCN5A variants associated with inherited cardiac diseases. Heart Rhythm 2025; 22: 844-851. PMID: 39134129 407. Nakano Y, Shimizu W, Ogi H, et al. A spontaneous Type 1 electrocardiogram pattern in lead V2 is an independent predictor of ventricular fibrillation in Brugada syndrome. Europace 2010; 12: 410-416. PMID: 20123697 408. Rollin A, Sacher F, Gourraud JB, et al. Prevalence, characteristics, and prognosis role of type 1 ST elevation in the peripheral ECG leads in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2013; 10: 1012-1018. PMID: 23499630 409. Take Y, Morita H, Wu J, et al. Spontaneous electrocardiogram alterations predict ventricular fibrillation in Brugada syndrome. Heart Rhythm 2011; 8: 1014-1021. PMID: 21315838 410. Morita H, Zipes DP, Lopshire J, et al. T wave alternans in an in vitro canine tissue model of Brugada syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H421-H428. PMID: 16648179 411. Tada T, Kusano KF, Nagase S, et al. Clinical significance of macroscopic T-wave alternans after sodium channel blocker administration in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 56-61. PMID: 17916151 412. Kawata H, Morita H, Yamada Y, et al. Prognostic significance of early repolarization in inferolateral leads in Brugada patients with documented ventricular fibrillation: a novel risk factor for Brugada syndrome with ventricular fibrillation. Heart Rhythm 2013; 10: 1161-1168. PMID: 23587501 413. Kaneko Y, Horie M, Niwano S, et al. Electrical storm in patients with brugada syndrome is associated with early repolarization. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 1122-1128. PMID: 25221333 414. Kamakura T, Wada M, Nakajima I, et al. Significance of electrocardiogram recording in high intercostal spaces in patients with early repolarization syndrome. Eur Heart J 2016; 37: 630-637. PMID: 26261291 415. Maury P, Sacher F, Gourraud JB, et al. Increased Tpeak-Tend interval is highly and independently related to arrhythmic events in Brugada syndrome. Heart Rhythm 2015; 12: 2469-2476. PMID: 26209263 416. Zumhagen S, Zeidler EM, Stallmeyer B, et al. Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio in patients with Brugada syndrome. Europace 2016; 18: 1866-1872. PMID: 26941339 417. Tse G, Gong M, Li CKH, et al. International Health Informatics Study (IHIS) Network. Tpeak-Tend, Tpeak-Tend/QT ratio and Tpeak-Tend dispersion for risk stratification in Brugada Syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Arrhythm 2018; 34: 587-597. PMID: 30555602 417a. Nagase S, Kamakura T, Kataoka N, et al. Low-Voltage Type 1 ECG Is Associated With Fatal Ventricular Tachyarrhythmia in Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2018; 7: e009713. PMID: 30571377 418. Miyamoto A, Hayashi H, Makiyama T, et al. Risk determinants in individuals with a spontaneous type 1 Brugada ECG. Circ J 2011; 75: 844-851. PMID: 21343656 419. Maury P, Rollin A, Sacher F, et al. Prevalence and prognostic role of various conduction disturbances in patients with the Brugada syndrome. Am J Cardiol 2013; 112: 1384-1389. PMID: 24011739 420. Migliore F, Testolina M, Zorzi A, et al. First-degree atrioventricular block on basal electrocardiogram predicts future arrhythmic events in patients with Brugada syndrome: a long-term follow-up study from the Veneto region of Northeastern Italy. Europace 2019; 21: 322-331. PMID: 29986018 421. Kamakura T, Sacher F, Katayama K, et al. High-risk atrioventricular block in Brugada syndrome patients with a history of syncope. J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32: 772-781. PMID: 33428312 422. Atarashi H, Ogawa S. Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. New ECG criteria for high-risk Brugada syndrome. Circ J

2003; 67: 8-10. PMID: 12520143 423. Takagi M, Yokoyama Y, Aonuma K, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. Clinical characteristics and risk stratification in symptomatic and asymptomatic patients with brugada syndrome: multicenter study in Japan. J Cardiovasc Electrophysiol 2007; 18: 1244-1251. PMID: 17900255 424. Junttila MJ, Brugada P, Hong K, et al. Differences in 12-lead electrocardiogram between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 380-383. PMID: 18081770 425. Babai Bigi MA, Aslani A, Shahrzad S. aVR sign as a risk factor for life-threatening arrhythmic events in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2007; 4: 1009-1012. PMID: 17675073 426. deleted in proof. 427. Wada T, Nagase S, Morita H, et al. Incidence and Clinical Significance of Brugada Syndrome Masked by Complete Right Bundle-Branch Block. Circ J 2015; 79: 2568-2575. PMID: 26447120 428. Morimoto Y, Morita H, Ejiri K, et al. Significant Delayed Activation on the Right Ventricular Outflow Tract Represents Complete Right Bundle-Branch Block Pattern in Brugada Syndrome. J Am Heart Assoc 2023; 12: e028706. PMID: 37158059 429. Vitali F, Brieda A, Balla C, et al. Standard ECG in Brugada Syndrome as a Marker of Prognosis: From Risk Stratification to Pathophysiological Insights. J Am Heart Assoc 2021; 10: e020767. PMID: 33977759 430. Ikeda T, Abe A, Yusu S, et al. The full stomach test as a novel diagnostic technique for identifying patients at risk of Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17: 602-607. PMID: 16836706 431. Nishizaki M, Sakurada H, Mizusawa Y, et al. Influence of meals on variations of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 62-68. PMID: 17900254 432. Ajiro Y, Hagiwara N, Kasanuki H. Assessment of markers for identifying patients at risk for life-threatening arrhythmic events in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 45-51. PMID: 15673386 433. Huang Z, Patel C, Li W, et al. Role of signal-averaged electrocardiograms in arrhythmic risk stratification of patients with Brugada syndrome: a prospective study. Heart Rhythm 2009; 6: 1156-1162. PMID: 19632627 434. Brito J, Cortez-Dias N, da Silva GL, et al. Association between the number of altered late potential criteria and increased arrhythmic risk in Brugada syndrome patients. J Interv Card Electrophysiol 2024; 67: 1133-1143. PMID: 37966657 435. Junttila MJ, Gonzalez M, Lizotte E, et al. Induced Brugada-type electrocardiogram, a sign for imminent malignant arrhythmias. Circulation 2008; 117: 1890-1893. PMID: 18391123 436. Michowitz Y, Milman A, Sarquella-Brugada G, et al. Fever-related arrhythmic events in the multicenter Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome. Heart Rhythm 2018; 15: 1394-1401. PMID: 29649615 437. Probst V, Denjoy I, Meregalli PG, et al. Clinical aspects and prognosis of Brugada syndrome in children. Circulation 2007; 115: 2042-2048. PMID: 17404158 438. Chockalingam P, Clur SA, Breur JM, et al. The diagnostic and therapeutic aspects of loss-of-function cardiac sodium channelopathies in children. Heart Rhythm 2012; 9: 1986-1992. PMID: 22885917 439. Letsas KP, Liu T, Shao Q, et al. Meta-Analysis on Risk Stratification of Asymptomatic Individuals With the Brugada Phenotype. Am J Cardiol 2015; 116: 98-103. PMID: 25933735 440. Morita H, Miyamoto M, Watanabe A, et al. Progression of electrocardiographic abnormalities associated with initial ventricular fibrillation in asymptomatic patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2018; 15: 1468-1474. PMID: 29953954 441. Take Y, Morita H, Toh N, et al. Identification of high-risk syncope related to ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2012; 9: 752-759. PMID: 22123317 442. Sacher F, Arsac F, Wilton SB, et al. Syncope in Brugada syndrome patients: prevalence, characteristics, and outcome. Heart Rhythm 2012; 9: 1272-1279. PMID: 22504046 443. Olde Nordkamp LR, Vink AS, Wilde AA, et al. Syncope in Brugada syndrome: prevalence, clinical significance, and clues from history taking to distinguish arrhythmic from nonarrhythmic causes. Heart Rhythm 2015; 12: 367-375. PMID: 25311410 444. Delise P, Probst V, Allocca G, et al. Clinical outcome of patients with the Brugada type 1 electrocardiogram without prophylactic implantable cardioverter defibrillator in primary prevention: a cumulative analysis of seven large prospective studies. Europace 2018; 20: f77-f85. PMID: 29036426 445. Raju H, Papadakis M, Govindan M, et al. Low prevalence of risk markers in cases of sudden death due to Brugada syndrome relevance to risk stratification in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2340-2345. PMID: 21636035 446. Rattanawong P, Kewcharoen J, Yinadsawaphan T, et al. Type of syncope and outcome in Brugada syndrome: A systematic review and meta-analysis. J Arrhythm 2023; 39: 111-120. PMID: 37021016 447. Asada S, Morita H, Mizuno T, et al. Syncope and loss of consciousness after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: Prevalence and characteristics in longterm follow-up. Heart Rhythm O2 2023; 4: 641-649. PMID: 37936673 448. Kamakura T, Shinohara T, Yodogawa K, et al. Long-term prognosis of patients withJ-wave syndrome. Heart 2020; 106: 299-306. PMID: 31391205 449. Evain S, Briec F, Kyndt F, et al. Sodium channel blocker tests allow a clear distinction of electrophysiological characteristics and prognosis in patients with a type 2 or 3 Brugada electrocardiogram pattern. Heart Rhythm 2008; 5: 1561-1564. PMID: 18984533 450. Sieira J, Conte G, Ciconte G, et al. Clinical characterisation and long-term prognosis of women with Brugada syndrome. Heart 2016; 102: 452-458. PMID: 26740482 451. Milman A, Gourraud JB, Andorin A, et al. Gender differences in patients with Brugada syndrome and arrhythmic events: Data from a survey on arrhythmic events in 678 patients. Heart Rhythm 2018; 15: 1457-1465. PMID: 29908370 452. Imamura T, Makiyama T, Ozawa J, et al. Sex-specific clinical course of young patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2025; 46: 1263-1266. PMID: 39908976 453. Benito B, Sarkozy A, Mont L, et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1567-1573. PMID: 19007594 454. Rodríguez-Mañero M, Casado-Arroyo R, Sarkozy A, et al. The clinical significance of pregnancy in Brugada syndrome. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2014; 67: 176-180. PMID: 24774391 455. Sharif-Kazemi MB, Emkanjoo Z, Tavoosi A, et al. Electrical storm in Brugada syndrome during pregnancy. Pacing Clin Electrophysiol 2011; 34: e18-e21. PMID: 20353417 456. Suzuki K, Sonoda K, Aoki H, et al. Association Between Deleterious SCN5A Variants and Ventricular Septal Defect in Young Patients With Brugada Syndrome. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 297-305. PMID: 35331424 457. Gonzalez Corcia MC, Sieira J, Sarkozy A, et al. Brugada syndrome in the young: an assessment of risk factors predicting future events. Europace 2017; 19: 1864-1873. PMID: 27738063 458. Righi D, Porco L, Calvieri C, et al. Clinical characteristics and risk of arrhythmic events in patients younger than 12 years diagnosed with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2021; 18: 1691-1697. PMID: 34147702 459. Pannone L, Bisignani A, Osei R, et al. Genetic testing in children with Brugada syndrome: results from a large prospective registry. Europace 2023; 25: euad079. PMID: 37061847 460. Krahn AD, Behr ER, Hamilton R, et al. Brugada Syndrome. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 386-405. PMID: 35331438 461. Amin AS, Meregalli PG, Bardai A, et al. Fever increases the risk for cardiac arrest in the Brugada syndrome. Ann Intern Med 2008; 149: 216-218. PMID: 18678856 462. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111: 659-670. PMID: 15655131 463. Smith J, Hannah A, Birnie DH. Effect of temperature on the Brugada ECG. Heart 2003; 89: 272. PMID: 12591828 464. BrugadaDrugs.org. https://www.brugadadrugs.org/ 465. Yap YG, Behr ER, Camm AJ. Drug-induced Brugada syndrome. Europace 2009; 11: 989-994. PMID: 19482855 466. Postema PG, Wolpert C, Amin AS, et al. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website (www.brugadadrugs.org). Heart Rhythm 2009; 6: 1335-1341. PMID: 19716089 467. Araki T, Konno T, Itoh H, et al. Brugada syndrome with ventricular tachycardia and fibrillation related to hypokalemia. Circ J 2003; 67: 93-95. PMID: 12520160 468. Postema PG, Vlaar AP, DeVries JH, et al. Familial Brugada syndrome uncovered by hyperkalaemic diabetic ketoacidosis. Europace 2011; 13: 1509-1510. PMID: 21576130 469. Lei M, Wu L, Terrar DA, et al. Modernized Classification of Cardiac Antiarrhythmic Drugs. Circulation 2018; 138: 1879-1896.

PMID: 30354657 470. Vitali Serdoz L, Rittger H, Furlanello F, et al. Quinidine-A legacy within the modern era of antiarrhythmic therapy. Pharmacol Res 2019; 144: 257-263. PMID: 31026503 471. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation 2004; 110: 1731- 1737. PMID: 15381640 472. Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, et al. Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1853-1860. PMID: 15145111 473. Andorin A, Gourraud JB, Mansourati J, et al. The QUIDAM study: Hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017; 14: 1147- 1154. PMID: 28411139 474. Anguera I, García-Alberola A, Dallaglio P, et al. Shock Reduction With Long-Term Quinidine in Patients With Brugada Syndrome and Malignant Ventricular Arrhythmia Episodes. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1653-1654. PMID: 27150692 475. Márquez MF, Bonny A, Hernández-Castillo E, et al. Long-term efficacy of low doses of quinidine on malignant arrhythmias in Brugada syndrome with an implantable cardioverter-defibrillator: a case series and literature review. Heart Rhythm 2012; 9: 1995- 2000. PMID: 23059185 476. Belhassen B, Rahkovich M, Michowitz Y, et al. Management of Brugada Syndrome: Thirty-Three-Year Experience Using Electrophysiologically Guided Therapy With Class 1A Antiarrhythmic Drugs. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1393-1402. PMID: 26354972 477. Kang L, Zheng MQ, Morishima M, et al. Bepridil up-regulates cardiac Na+ channels as a long-term effect by blunting proteasome signals through inhibition of calmodulin activity. Br J Pharmacol 2009; 157: 404-414. PMID: 19371335 478. Murakami M, Nakamura K, Kusano KF, et al. Efficacy of low-dose bepridil for prevention of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome with and without SCN5A mutation. J Cardiovasc Pharmacol 2010; 56: 389-395. PMID: 20625312 479. Aizawa Y, Yamakawa H, Takatsuki S, et al. Efficacy and safety of bepridil for prevention of ICD shocks in patients with Brugada syndrome and idiopathic ventricular fibrillation. Int J Cardiol 2013; 168: 5083-5085. PMID: 23954005 480. Brodie OT, Michowitz Y, Belhassen B. Pharmacological Therapy in Brugada Syndrome. Arrhythm Electrophysiol Rev 2018; 7: 135-142. PMID: 29967687 481. Szél T, Koncz I, Antzelevitch C. Cellular mechanisms underlying the effects of milrinone and cilostazol to suppress arrhythmogenesis associated with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2013; 10: 1720- 1727. PMID: 23911896 482. Tsuchiya T, Ashikaga K, Honda T, et al. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 698-701. PMID: 12139296 483. Watanabe A, Fukushima Kusano K, Morita H, et al. Low-dose isoproterenol for repetitive ventricular arrhythmia in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2006; 27: 1579-1583. PMID: 16760208 484. Ohgo T, Okamura H, Noda T, et al. Acute and chronic management in patients with Brugada syndrome associated with electrical storm of ventricular fibrillation. Heart Rhythm 2007; 4: 695-700. PMID: 17556186 485. Shinohara T, Ebata Y, Ayabe R, et al. Combination therapy of cilostazol and bepridil suppresses recurrent ventricular fibrillation related to J-wave syndromes. Heart Rhythm 2014; 11: 1441-1445. PMID: 24813378 486. Nademanee K, Veerakul G, Mower M, et al. Defibrillator Versus beta-Blockers for Unexplained Death in Thailand (DEBUT): a randomized clinical trial. Circulation 2003; 107: 2221-2226. PMID: 12695290 487. Nogami A, Kurita T, Abe H, et al. JCS/JHRS Joint Working Group. JCS/JHRS 2019 Guideline on Non-Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias. Circ J 2021; 85: 1104-1244. PMID: 34078838 488. Tonegawa-Kuji R, Inoue YY, Nakai M, et al. Current clinical practice of subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator: Analysis using the JROAD-DPC database. Heart Rhythm 2022; 19: 909-916. PMID: 35158088 489. Gourraud JB, Sacher F, Badenco N, et al. Subcutaneous implantable cardiac defibrillator in Brugada syndrome: a prospective multicentre study. Eur Heart J 2026; 47: 269-271. PMID: 41055900 490. Migliore F, Ottaviano L, Arestia A, et al. S-ICD Rhythm Detect Investigators. Subcutaneous Implantable Defibrillator Therapy in Patients With Brugada Syndrome: Data From a Large Multicenter Registry. JACC Clin Electrophysiol 2025; 11: 1572-1582. PMID: 40156599 491. Kamakura T, Sato T, Wada M, et al. T-wave oversensing during drug challenge test after subcutaneous implantable cardioverterdefibrillator implantation in a patient with Brugada syndrome. HeartRhythm Case Rep 2016; 2: 391-394. PMID: 28491718 492. Kamakura T, Wada M, Ishibashi K, et al. Impact of electrocardiogram screening during drug challenge test for the prediction of T-wave oversensing by a subcutaneous implantable cardioverter defibrillator in patients with Brugada syndrome. Heart Vessels 2017; 32: 1277-1283. PMID: 28523371 493. Kawabata M, Goya M, Sasaki T, et al. Surface Electrocardiogram Screening for Subcutaneous Implantable Cardioverter-Defibrillators in Japanese Patients With and Without Brugada Syndrome. Circ J 2017; 81: 981-987. PMID: 28367844 494. Tachibana M, Nishii N, Morita H, et al. Exercise stress test reveals ineligibility for subcutaneous implantable cardioverter defibrillator in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2017; 28: 1454-1459. PMID: 28800177 495. Conte G, Kawabata M, de Asmundis C, et al. High rate of subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator sensing screening failure in patients with Brugada syndrome: a comparison with other inherited primary arrhythmia syndromes. Europace 2018; 20: 1188- 1193. PMID: 28340026 496. Russo V, Caturano A, Guerra F, et al. IBRYD Study Group. Subcutaneous versus transvenous implantable cardioverter-defibrillator among drug-induced type-1 ECG pattern Brugada syndrome: a propensity score matching analysis from IBRYD study. Heart Vessels 2023; 38: 680-688. PMID: 36418560 497. Talib AK, Takagi M, Shimane A, et al. Efficacy of Endocardial Ablation of Drug-Resistant Ventricular Fibrillation in Brugada Syndrome: Long-Term Outcome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e005631. PMID: 30354308 498. Brugada J, Pappone C, Berruezo A, et al. Brugada Syndrome Phenotype Elimination by Epicardial Substrate Ablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1373-1381. PMID: 26291334 499. Zhang P, Tung R, Zhang Z, et al. Characterization of the epicardial substrate for catheter ablation of Brugada syndrome. Heart Rhythm 2016; 13: 2151-2158. PMID: 27453126 500. Pappone C, Brugada J, Vicedomini G, et al. Electrical Substrate Elimination in 135 Consecutive Patients With Brugada Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e005053. PMID: 28500178 501. Nademanee K, Haissaguerre M, Hocini M, et al. Mapping and Ablation of Ventricular Fibrillation Associated With Early Repolarization Syndrome. Circulation 2019; 140: 1477-1490. PMID: 31542949 502. Cheniti G, Haissaguerre M, Dina C, et al. Left Ventricular Abnormal Substrate in Brugada Syndrome. JACC Clin Electrophysiol 2023; 9: 2041-2051. PMID: 37480873 503. Kamakura T, Cochet H, Juhoor M, et al. Role of endocardial ablation in eliminating an epicardial arrhythmogenic substrate in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm 2021; 18: 1673- 1681. PMID: 34182174 504. Conte G, Probst V. Time to consider catheter ablation as an alternative to implantable cardioverter-defibrillator therapy in highrisk patients with Brugada syndrome? Europace 2023; 25: euad338. PMID: 37949829 505. Li L, Ding L, Zhou L, et al. Outcomes of catheter ablation in highrisk patients with Brugada syndrome refusing an implantable cardioverter defibrillator implantation. Europace 2023; 26: euad318. PMID: 37889958 506. Nademanee K, Wongcharoen W, Chimparlee N, et al. Brugada Syndrome Ablation for the Prevention of Ventricular Fibrillation Episodes (BRAVE). Heart Rhythm 2025; 22: 1975-1983. PMID: 40294736 507. Pappone C, Ciconte G, Vicedomini G, et al. Epicardial ablation in high-risk Brugada syndrome to prevent ventricular fibrillation: results from a randomized clinical trial. Europace 2025; 27: euaf097. PMID: 40401314 508. Morita H, Kusano-Fukushima K, Nagase S, et al. Atrial fibrillation and atrial vulnerability in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1437-1444. PMID: 12392834 509. Sairaku A, Yoshida Y, Nakano Y, et al. Ablation of atrial fibrillation in Brugada syndrome patients with an implantable cardioverter defibrillator to prevent inappropriate shocks resulting from rapid atrial fibrillation. Int J Cardiol 2013; 168: 5273-5276. PMID: 23988302 510. Leenhardt A, Lucet V, Denjoy I, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients. Circulation 1995; 91: 1512-1519. PMID: 7867192

511. Sumitomo N, Harada K, Nagashima M, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death. Heart 2003; 89: 66-70. PMID: 12482795 512. Lieve KV, van der Werf C, Wilde AA. Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circ J 2016; 80: 1285-1291. PMID: 27180891 513. Roston TM, Vinocur JM, Maginot KR, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children: analysis of therapeutic strategies and outcomes from an international multicenter registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 633-642. PMID: 25713214 514. Leinonen JT, Crotti L, Djupsjöbacka A, et al. The genetics underlying idiopathic ventricular fibrillation: A special role for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia? Int J Cardiol 2018; 250: 139-145. PMID: 29032884 515. Kallas D, Roston TM, Franciosi S, et al. Evaluation of age at symptom onset, proband status, and sex as predictors of disease severity in pediatric catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2021; 18: 1825-1832. PMID: 34333088 516. Sy RW, Gollob MH, Klein GJ, et al. Arrhythmia characterization and long-term outcomes in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2011; 8: 864-871. PMID: 21315846 517. Priori SG, Napolitano C, Memmi M, et al. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2002; 106: 69-74. PMID: 12093772 518. van der Werf C, Nederend I, Hofman N, et al. Familial evaluation in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: disease penetrance and expression in cardiac ryanodine receptor mutation-carrying relatives. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5: 748-756. PMID: 22787013 519. Lamba A, Roston TM, Peltenburg PJ, et al. An international multicenter cohort study on implantable cardioverter-defibrillators for the treatment of symptomatic children with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2024; 21: 1767-1776. PMID: 38588993 520. Mazzanti A, Kukavica D, Trancuccio A, et al. Outcomes of Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Treated With β-Blockers. JAMA Cardiol 2022; 7: 504-512. PMID: 35353122 521. Shimamoto K, Ohno S, Kato K, et al. Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 1. Heart 2022; 108: 840-847. PMID: 35135837 522. Ozawa J, Ohno S, Fujii Y, et al. Differential Diagnosis Between Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia and Long QT Syndrome Type 1 - Modified Schwartz Score. Circ J 2018; 82: 2269-2276. PMID: 29925740 523. Tester DJ, Dura M, Carturan E, et al. A mechanism for sudden infant death syndrome (SIDS): stress-induced leak via ryanodine receptors. Heart Rhythm 2007; 4: 733-739. PMID: 17556193 524. Tester DJ, Wong LCH, Chanana P, et al. Cardiac Genetic Predisposition in Sudden Infant Death Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 1217-1227. PMID: 29544605 525. Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, et al. Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001; 103: 485-490. PMID: 11157710 526. Priori SG, Napolitano C, Tiso N, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001; 103: 196-200. PMID: 11208676 527. Lahat H, Pras E, Olender T, et al. A missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine-induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel. Am J Hum Genet 2001; 69: 1378- 1384. PMID: 11704930 528. Gray B, Bagnall RD, Lam L, et al. A novel heterozygous mutation in cardiac calsequestrin causes autosomal dominant catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2016; 13: 1652-1660. PMID: 27157848 529. Gao J, Makiyama T, Yamamoto Y, et al. Novel Calmodulin Variant p.E46K Associated With Severe Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Produces Robust Arrhythmogenicity in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. Circ Arrhythm Electrophysiol 2023; 16: e011387. PMID: 36866681 530. Gomez-Hurtado N, Boczek NJ, Kryshtal DO, et al. Novel CPVT-Associated Calmodulin Mutation in CALM3 (CALM3- A103V) Activates Arrhythmogenic Ca Waves and Sparks. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e004161. PMID: 27516456 531. Devalla HD, Gélinas R, Aburawi EH, et al. TECRL, a new life-threatening inherited arrhythmia gene associated with overlapping clinical features of both LQTS and CPVT. EMBO Mol Med 2016; 8: 1390-1408. PMID: 27861123 532. Roux-Buisson N, Cacheux M, Fourest-Lieuvin A, et al. Absence of triadin, a protein of the calcium release complex, is responsible for cardiac arrhythmia with sudden death in human. Hum Mol Genet 2012; 21: 2759-2767. PMID: 22422768 533. Priori SG, Mazzanti A, Santiago DJ, et al. Precision Medicine in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: JACC Focus Seminar 5/5. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2592-2612. PMID: 34016269 534. Ohno S, Hasegawa K, Horie M. Gender Differences in the Inheritance Mode of RYR2 Mutations in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Patients. PLoS One 2015; 10: e0131517. PMID: 26114861 535. Medeiros-Domingo A, Bhuiyan ZA, Tester DJ, et al. The RYR2-encoded ryanodine receptor/calcium release channel in patients diagnosed previously with either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia or genotype negative, exercise-induced long QT syndrome: a comprehensive open reading frame mutational analysis. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2065-2074. PMID: 19926015 536. Walsh R, Adler A, Amin AS, et al. Evaluation of gene validity for CPVT and short QT syndrome in sudden arrhythmic death. Eur Heart J 2022; 43: 1500-1510. PMID: 34557911 537. Shimamoto K, Sumitomo N, Nabeshima T, et al. Novel Compound Heterozygous Variants in Trans-2,3-Enoyl-Coenzyme A Reductase-Like Gene Associated With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. JACC Case Rep 2024; 29: 102364. PMID: 38756419 538. Kawamura M, Ohno S, Naiki N, et al. Genetic background of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in Japan. Circ J 2013; 77: 1705-1713. PMID: 23595086 539. Miyata K, Ohno S, Itoh H, et al. Bradycardia Is a Specific Phenotype of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Induced by RYR2 Mutations. Intern Med 2018; 57: 1813-1817. PMID: 29434162 540. Sumitomo N, Sakurada H, Taniguchi K, et al. Association of atrial arrhythmia and sinus node dysfunction in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ J 2007; 71: 1606-1609. PMID: 17895559 541. Lieve KVV, Verhagen JMA, Wei J, et al. Linking the heart and the brain: Neurodevelopmental disorders in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2019; 16: 220-228. PMID: 30170228 542. Aizawa Y, Komura S, Okada S, et al. Distinct U wave changes in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). Int Heart J 2006; 47: 381-389. PMID: 16823244 543. Dochi K, Watanabe H, Kawamura M, et al. Flecainide reduces ventricular arrhythmias via a mechanism that differs from that of β-blockers in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Arrhythm 2013; 29: 255-260. 544. Inoue YY, Aiba T, Kawata H, et al. Different responses to exercise between Andersen-Tawil syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Europace 2018; 20: 1675-1682. PMID: 29309601 545. Giudicessi JR, Ackerman MJ. Exercise testing oversights underlie missed and delayed diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in young sudden cardiac arrest survivors. Heart Rhythm 2019; 16: 1232-1239. PMID: 30763784 546. Roston TM, Kallas D, Davies B, et al. Burst Exercise Testing Can Unmask Arrhythmias in Patients With Incompletely Penetrant Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 437-441. PMID: 33888264 547. Marjamaa A, Hiippala A, Arrhenius B, et al. Intravenous epinephrine infusion test in diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 194-199. PMID: 21954897 548. Fujita S, Nishida K, Irabu H, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia managed as orthostatic dysregulation and epilepsy in 11- and 15-year-old sisters. Pediatr Int 2018; 60: 998-1001. PMID: 30157307 549. Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 2003; 349: 1064-1075. PMID: 12968091 550. Hayashi M, Denjoy I, Extramiana F, et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009; 119: 2426-2434. PMID: 19398665 551. Roston TM, Yuchi Z, Kannankeril PJ, et al. The clinical and genetic spectrum of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: findings from an international multicentre registry.

Europace 2018; 20: 541-547. PMID: 28158428 552. Lieve KV, van der Werf C, Kallas D, et al. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia mediated by ryanodine receptor 2: a validated risk stratification. Eur Heart J 2025; ehaf965. PMID: 41416846 553. Tülümen E, Schulze-Bahr E, Zumhagen S, et al. Early repolarization pattern: a marker of increased risk in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Europace 2016; 18: 1587-1592. PMID: 26705564 554. Sumitomo N, Sakurada H, Mugishima H, et al. Adenosine triphosphate terminates bidirectional ventricular tachycardia in a patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2008; 5: 496-497. PMID: 18313614 555. Carinci V, Gamberini L, Coniglio C, et al. Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: Challenges During Resuscitation and Post-Cardiac Arrest Care. J Emerg Med 2020; 58: 677-681. PMID: 32204998 556. Roston TM, AlAhmari L, Krahn AD, et al. Choking-induced cardiac arrest unmasks a diagnosis of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. HeartRhythm Case Rep 2015; 1: 494-497. PMID: 28491614 557. Hong RA, Rivera KK, Jittirat A, et al. Flecainide suppresses defibrillator-induced storming in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Pacing Clin Electrophysiol 2012; 35: 794-797. PMID: 22553997 558. Cheung CC, Lieve KV, Roston TM, et al. Pregnancy in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. JACC Clin Electrophysiol 2019; 5: 387-394. PMID: 30898243 559. Choi G, Kopplin LJ, Tester DJ, et al. Spectrum and frequency of cardiac channel defects in swimming-triggered arrhythmia syndromes. Circulation 2004; 110: 2119-2124. PMID: 15466642 560. Finocchiaro G, Westaby J, Sheppard MN, et al. Sudden Cardiac Death in Young Athletes: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2024; 83: 350-370. PMID: 38199713 561. Ostby SA, Bos JM, Owen HJ, et al. Competitive Sports Participation in Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: A Single Center’s Early Experience. JACC Clin Electrophysiol 2016; 2: 253-262. PMID: 29766881 562. Peltenburg PJ, Kallas D, Bos JM, et al. An International Multicenter Cohort Study on β-Blockers for the Treatment of Symptomatic Children With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation 2022; 145: 333-344. PMID: 34874747 563. O’Donovan CE, Waddell-Smith KE, Skinner JR, et al. Predictors of β-blocker adherence in cardiac inherited disease. Open Heart 2018; 5: e000877. PMID: 30613409 564. Bergeman AT, Lieve KVV, Kallas D, et al. Flecainide Is Associated With a Lower Incidence of Arrhythmic Events in a Large Cohort of Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation 2023; 148: 2029-2037. PMID: 37886885 565. Kannankeril PJ, Moore JP, Cerrone M, et al. Efficacy of Flecainide in the Treatment of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2017; 2: 759-766. PMID: 28492868 566. van der Werf C, Kannankeril PJ, Sacher F, et al. Flecainide therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2244-2254. PMID: 21616285 567. Watanabe H, Chopra N, Laver D, et al. Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans. Nat Med 2009; 15: 380-383. PMID: 19330009 568. Padfield GJ, AlAhmari L, Lieve KV, et al. Flecainide monotherapy is an option for selected patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia intolerant ofβ-blockade. Heart Rhythm 2016; 13: 609-613. PMID: 26416620 569. Aoki H, Nakamura Y. Electrical storms induced by multiple shocks in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, spotlight. J Arrhythm 2024; 40: 1214-1216. PMID: 39416250 570. van der Werf C, Lieve KV, Bos JM, et al. Implantable cardioverterdefibrillators in previously undiagnosed patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia resuscitated from sudden cardiac arrest. Eur Heart J 2019; 40: 2953-2961. PMID: 31145795 571. Miyake CY, Webster G, Czosek RJ, et al. Efficacy of implantable cardioverter defibrillators in young patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: success depends on substrate. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6: 579-587. PMID: 23667268 572. Eckert H, El-Battrawy I, Veith M, et al. Pooled Analysis of Complications with Transvenous ICD Compared to Subcutaneous ICD in Patients with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Arrhythmia. J Pers Med 2022; 12: 536. PMID: 35455651 573. De Ferrari GM, Dusi V, Spazzolini C, et al. Clinical Management of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia: The Role of Left Cardiac Sympathetic Denervation. Circulation 2015; 131: 2185-2193. PMID: 26019152 574. Schwartz PJ, Ackerman MJ. Cardiac sympathetic denervation in the prevention of genetically mediated life-threatening ventricular arrhythmias. Eur Heart J 2022; 43: 2096-2102. PMID: 35301528 575. Peltenburg PJ, van den Heuvel LM, Kallas D, et al. Insights into adherence to medication and lifestyle recommendations in an international cohort of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Europace 2024; 26: euae044. PMID: 38349347 576. Okajima K, Kiuchi K, Yokoi K, et al. Efficacy of bilateral thoracoscopic sympathectomy in a patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. J Arrhythm 2016; 32: 62-66. PMID: 26949433 577. Mori M, Aoki H, Matsuo K, et al. Cardiac sympathetic denervation for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in the light of the medical situation in Japan. J Arrhythm 2024; 40: 1005- 1009. PMID: 39139908 578. Waddell-Smith KE, Ertresvaag KN, Li J, et al. Cardiac Inherited Disease Group New Zealand. Physical and Psychological Consequences of Left Cardiac Sympathetic Denervation in Long-QT Syndrome and Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1151-1158. PMID: 26224781 579. Kaneshiro T, Naruse Y, Nogami A, et al. Successful catheter ablation of bidirectional ventricular premature contractions triggering ventricular fibrillation in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia with RyR2 mutation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5: e14-e17. PMID: 22334434 580. Shen L, Liu S, Hu F, et al. Electrophysiological Characteristics and Ablation Outcomes in Patients With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. J Am Heart Assoc 2023; 12: e031768. PMID: 38063176 581. Gussak I, Brugada P, Brugada J, et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology 2000; 94: 99-102. PMID: 11173780 582. Anttonen O, Junttila MJ, Rissanen H, et al. Prevalence and prognostic significance of short QT interval in a middle-aged Finnish population. Circulation 2007; 116: 714-720. PMID: 17679619 583. Gallagher MM, Magliano G, Yap YG, et al. Distribution and prognostic significance of QT intervals in the lowest half centile in 12,012 apparently healthy persons. Am J Cardiol 2006; 98: 933-935. PMID: 16996877 584. Guerrier K, Kwiatkowski D, Czosek RJ, et al. Short QT Interval Prevalence and Clinical Outcomes in a Pediatric Population. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1460-1464. PMID: 26386018 585. Funada A, Hayashi K, Ino H, et al. Assessment of QT intervals and prevalence of short QT syndrome in Japan. Clin Cardiol 2008; 31: 270-274. PMID: 18543308 586. Hazeki D, Ninomiya Y, Ueno K, et al. Tentative Screening Criteria for Short QT Interval in Children and Adolescents. Circ J 2018; 82: 2627-2633. PMID: 30047504 587. Suzuki H, Horie M, Ozawa J, et al. Novel electrocardiographic criteria for short QT syndrome in children and adolescents. Europace 2021; 23: 2029-2038. PMID: 34179980 588. Mazzanti A, Kanthan A, Monteforte N, et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1300-1308. PMID: 24291113 589. Villafañe J, Atallah J, Gollob MH, et al. Long-term follow-up of a pediatric cohort with short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1183-1191. PMID: 23375927 590. Giustetto C, Di Monte F, Wolpert C, et al. Short QT syndrome: clinical findings and diagnostic-therapeutic implications. Eur Heart J 2006; 27: 2440-2447. PMID: 16926178 591. Suzuki H, Hoshina S, Ozawa J, et al. Short QT syndrome in a boy diagnosed on screening for heart disease. Pediatr Int 2014; 56: 774-776. PMID: 25335996 592. Jørgensen IN, Skakkebaek A, Andersen NH, et al. Short QTc interval in males with klinefelter syndrome-influence of CAG repeat length, body composition, and testosterone replacement therapy. Pacing Clin Electrophysiol 2015; 38: 472-482. PMID: 25615644 593. El-Battrawy I, Besler J, Liebe V, et al. Long-Term Follow-Up of Patients With Short QT Syndrome: Clinical Profile and Outcome. J Am Heart Assoc 2018; 7: e010073. PMID: 30571592 594. Hancox JC, Whittaker DG, Du C, et al. Emerging therapeutic targets in the short QT syndrome. Expert Opin Ther Targets 2018; 22: 439-451. PMID: 29697308 595. Horie M, Saiki H, Aizawa T, et al. Congenital Short QT Syndrome

- Review Focused on KCNQ1 p.Val141Met Variant. Circ J 2025 May 13. doi: 10.1253/circj.CJ-24-0927. PMID: 40368814 596. Thorsen K, Dam VS, Kjaer-Sorensen K, et al. Loss-of-activity-mutation in the cardiac chloride-bicarbonate exchanger AE3 causes short QT syndrome. Nat Commun 2017; 8: 1696. PMID: 29167417 597. Giustetto C, Schimpf R, Mazzanti A, et al. Long-term follow-up of patients with short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 587-595. PMID: 21798421 598. Hong K, Piper DR, Diaz-Valdecantos A, et al. De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero. Cardiovasc Res 2005; 68: 433-440. PMID: 16109388 599. Takechi F, Kato K, Makiyama T, et al. Ventricular Fibrillation in a Family with Short QT Syndrome Type 2 Carrying a Heterozygous KCNQ1-V141M Variant. J Pediatr Cardiol Card Surg 2022; 6: 31-36. 600. Kobza R, Roos M, Niggli B, et al. Prevalence of long and short QT in a young population of 41,767 predominantly male Swiss conscripts. Heart Rhythm 2009; 6: 652-657. PMID: 19303371 601. Moriya M, Seto S, Yano K, et al. Two cases of short QT interval. Pacing Clin Electrophysiol 2007; 30: 1522-1526. PMID: 18070308 602. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: proposed diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 802-812. PMID: 21310316 603. Hattori T, Makiyama T, Akao M, et al. A novel gain-of-function KCNJ2 mutation associated with short-QT syndrome impairs inward rectification of Kir2.1 currents. Cardiovasc Res 2012; 93: 666-673. PMID: 22155372 604. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res 2005; 96: 800-807. PMID: 15761194 605. Watanabe H, Makiyama T, Koyama T, et al. High prevalence of early repolarization in short QT syndrome. Heart Rhythm 2010; 7: 647-652. PMID: 20206319 606. Giustetto C, Scrocco C, Schimpf R, et al. Usefulness of exercise test in the diagnosis of short QT syndrome. Europace 2015; 17: 628-634. PMID: 25833882 607. Patel C, Yan GX, Antzelevitch C. Short QT syndrome: from bench to bedside. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 401-408. PMID: 20716721 608. El-Battrawy I, Besler J, Ansari U, et al. Long-term follow-up of implantable cardioverter-defibrillators in Short QT syndrome. Clin Res Cardiol 2019; 108: 1140-1146. PMID: 30879093 609. El-Battrawy I, Besler J, Li X, et al. Impact of Antiarrhythmic Drugs on the Outcome of Short QT Syndrome. Front Pharmacol 2019; 10: 771. PMID: 31427960 610. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, et al. Short QT syndrome: pharmacological treatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1494- 1499. PMID: 15093889 611. Mazzanti A, Maragna R, Vacanti G, et al. Hydroquinidine Prevents Life-Threatening Arrhythmic Events in Patients With Short QT Syndrome. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 3010-3015. PMID: 29241489 612. Bun SS, Maury P, Giustetto C, et al. Electrical storm in short-QT syndrome successfully treated with Isoproterenol. J Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 1028-1030. PMID: 22493951 613. Heidbuchel H, Arbelo E, D’Ascenzi F, et al. Recommendations for participation in leisure-time physical activity and competitive sports of patients with arrhythmias and potentially arrhythmogenic conditions. Part 2: ventricular arrhythmias, channelopathies, and implantable defibrillators. Europace 2021; 23: 147-148. PMID: 32596731 614. Aizawa Y, Tamura M, Chinushi M, et al. Idiopathic ventricular fibrillation and bradycardia-dependent intraventricular block. Am Heart J 1993; 126: 1473-1474. PMID: 8249808 615. Haïssaguerre M, Derval N, Sacher F, et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008; 358: 2016-2023. PMID: 18463377 616. Antzelevitch C, Yan GX. J wave syndromes. Heart Rhythm 2010; 7: 549-558. PMID: 20153265 617. Haïssaguerre M, Sacher F, Nogami A, et al. Characteristics of recurrent ventricular fibrillation associated with inferolateral early repolarization role of drug therapy. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 612-619. PMID: 19215837 618. Tikkanen JT, Anttonen O, Junttila MJ, et al. Long-term outcome associated with early repolarization on electrocardiography. N Engl J Med 2009; 361: 2529-2537. PMID: 19917913 619. Tikkanen JT, Junttila MJ, Anttonen O, et al. Early repolarization: electrocardiographic phenotypes associated with favorable longterm outcome. Circulation 2011; 123: 2666-2673. PMID: 21632493 620. Sinner MF, Reinhard W, Müller M, et al. Association of early repolarization pattern on ECG with risk of cardiac and all-cause mortality: a population-based prospective cohort study (MONICA/ KORA). PLoS Med 2010; 7: e1000314. PMID: 20668657 621. Noseworthy PA, Tikkanen JT, Porthan K, et al. The early repolarization pattern in the general population: clinical correlates and heritability. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 2284-2289. PMID: 21600720 622. Haruta D, Matsuo K, Tsuneto A, et al. Incidence and prognostic value of early repolarization pattern in the 12-lead electrocardiogram. Circulation 2011; 123: 2931-2937. PMID: 21646495 623. Olson KA, Viera AJ, Soliman EZ, et al. Long-term prognosis associated with J-point elevation in a large middle-aged biracial cohort: the ARIC study. Eur Heart J 2011; 32: 3098-3106. PMID: 21785106 624. Hisamatsu T, Ohkubo T, Miura K, et al. NIPPON DATA90 Research Group. Association between J-point elevation and death from coronary artery disease –15-year follow up of the NIPPON DATA90. Circ J 2013; 77: 1260-1266. PMID: 23358431 625. O’Neal WT, Wang YG, Wu HT, et al. Electrocardiographic J Wave and Cardiovascular Outcomes in the General Population (from the Atherosclerosis Risk In Communities Study). Am J Cardiol 2016; 118: 811-815. PMID: 27596326 626. Nunn LM, Bhar-Amato J, Lowe MD, et al. Prevalence of J-point elevation in sudden arrhythmic death syndrome families. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 286-290. PMID: 21737021 627. Sekiguchi Y, Aonuma K, Takagi M, et al. Japan Idiopathic Ventricular Fibrillation Study (J-IVFS) Investigators. New clinical and electrocardiographic classification in patients with idiopathic ventricular fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24: 902-908. PMID: 23600374 628. Ezaki K, Nakagawa M, Taniguchi Y, et al. Gender differences in the ST segment: effect of androgen-deprivation therapy and possible role of testosterone. Circ J 2010; 74: 2448-2454. PMID: 20834186 629. Saito N, Nagahara D, Ichihara K, et al. Gender-affirming hormone treatment causes changes in gender phenotype in a 12-lead electrocardiogram. Heart Rhythm 2021; 18: 1203-1209. PMID: 33706005 630. Norton N, Li D, Rampersaud E, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project and the Exome Sequencing Project Family Studies Project Team. Exome sequencing and genome-wide linkage analysis in 17 families illustrate the complex contribution of TTN truncating variants to dilated cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet 2013; 6: 144-153. PMID: 23418287 631. Reinhard W, Kaess BM, Debiec R, et al. Heritability of early repolarization: a population-based study. Circ Cardiovasc Genet 2011; 4: 134-138. PMID: 21282333 632. Haïssaguerre M, Chatel S, Sacher F, et al. Ventricular fibrillation with prominent early repolarization associated with a rare variant of KCNJ8/KATP channel. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20: 93-98. PMID: 19120683 633. Veeramah KR, Karafet TM, Wolf D, et al. The KCNJ8-S422L variant previously associated with J-wave syndromes is found at an increased frequency in Ashkenazi Jews. Eur J Hum Genet 2014; 22: 94-98. PMID: 23632791 634. Takayama K, Ohno S, Ding WG, et al. A de novo gain-of-function KCND3 mutation in early repolarization syndrome. Heart Rhythm 2019; 16: 1698-1706. PMID: 31173922 635. Nakajima T, Kawabata-Iwakawa R, Kaneko Y, et al. Novel Cardiocerebral Channelopathy Associated with a KCND3 V392I Mutation. Int Heart J 2020; 61: 1049-1055. PMID: 32921676 636. Zhang ZH, Barajas-Martínez H, Xia H, et al. Distinct Features of Probands With Early Repolarization and Brugada Syndromes Carrying SCN5A Pathogenic Variants. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 1603-1617. PMID: 34649698 637. Teumer A, Trenkwalder T, Kessler T, et al. Lifelines Cohort Study. KCND3 potassium channel gene variant confers susceptibility to electrocardiographic early repolarization pattern. JCI Insight 2019; 4: e131156. PMID: 31600170 638. Kamakura T, Wada M, Ishibashi K, et al. Differences in the onset mode of ventricular tachyarrhythmia between patients with J wave in anterior leads and those with J wave in inferolateral leads. Heart Rhythm 2017; 14: 553-561. PMID: 27890733 639. Watanabe H, Nogami A, Ohkubo K, et al. Clinical characteristics and risk of arrhythmia recurrences in patients with idiopathic ventricular fibrillation associated with early repolarization. Int J Cardiol 2012; 159: 238-240. PMID: 22709726 640. Antzelevitch C. Genetic, molecular and cellular mechanisms underlying the J wave syndromes. Circ J 2012; 76: 1054-1065. PMID: 22498570 641. Macfarlane PW, Antzelevitch C, Haissaguerre M, et al. The Early

Repolarization Pattern: A Consensus Paper. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 470-477. PMID: 26205599 642. Nakagawa M, Tsunemitsu C, Katoh S, et al. Effect of ECG filter settings on J-waves. J Electrocardiol 2014; 47: 7-11. PMID: 24369740 643. Kim SH, Nam GB, Baek S, et al. Circadian and seasonal variations of ventricular tachyarrhythmias in patients with early repolarization syndrome and Brugada syndrome: analysis of patients with implantable cardioverter defibrillator. J Cardiovasc Electrophysiol 2012; 23: 757-763. PMID: 22353358 644. Aizawa Y, Sato M, Ohno S, et al. Circadian pattern of fibrillatory events in non-Brugada-type idiopathic ventricular fibrillation with a focus on J waves. Heart Rhythm 2014; 11: 2261-2266. PMID: 25131664 645. Maeda S, Takahashi Y, Nogami A, et al. Seasonal, weekly, and circadian distribution of ventricular fibrillation in patients with J-wave syndrome from the J-PREVENT registry. J Arrhythm 2015; 31: 268-273. PMID: 26550081 646. Mizumaki K, Nishida K, Iwamoto J, et al. Vagal activity modulates spontaneous augmentation of J-wave elevation in patients with idiopathic ventricular fibrillation. Heart Rhythm 2012; 9: 249-255. PMID: 21939630 647. Abe A, Ikeda T, Tsukada T, et al. Circadian variation of late potentials in idiopathic ventricular fibrillation associated with J waves: insights into alternative pathophysiology and risk stratification. Heart Rhythm 2010; 7: 675-682. PMID: 20189495 648. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation 1996; 93: 372-379. PMID: 8548912 649. Aizawa Y, Sato A, Watanabe H, et al. Dynamicity of the J-wave in idiopathic ventricular fibrillation with a special reference to pause-dependent augmentation of the J-wave. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1948-1953. PMID: 22624834 650. Nishiwaki S, Shizuta S, Tanaka M, et al. Atrial pacing successfully suppressed drug-resistant ventricular fibrillation in a patient with early repolarization syndrome. HeartRhythm Case Rep 2022; 8: 488-492. PMID: 35860766 651. Aizawa Y, Sato M, Kitazawa H, et al. Tachycardia-dependent augmentation of “notched J waves” in a general patient population without ventricular fibrillation or cardiac arrest: not a repolarization but a depolarization abnormality? Heart Rhythm 2015; 12: 376-383. PMID: 25460863 652. Aizawa Y, Takatsuki S, Nishiyama T, et al. Tachycardia-Induced J-Wave Changes in Patients With and Without Idiopathic Ventricular Fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e005214. PMID: 28687671 653. Shinohara T, Takahashi N, Saikawa T, et al. Characterization of J wave in a patient with idiopathic ventricular fibrillation. Heart Rhythm 2006; 3: 1082-1084. PMID: 16945806 654. Gourraud JB, Le Scouarnec S, Sacher F, et al. Identification of large families in early repolarization syndrome. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 164-172. PMID: 23273290 655. Kawata H, Noda T, Yamada Y, et al. Effect of sodium-channel blockade on early repolarization in inferior/lateral leads in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome. Heart Rhythm 2012; 9: 77-83. PMID: 21855521 656. Nakagawa K, Nagase S, Morita H, et al. Left ventricular epicardial electrogram recordings in idiopathic ventricular fibrillation with inferior and lateral early repolarization. Heart Rhythm 2014; 11: 314-317. PMID: 24184784 657. Nam GB, Kim YH, Antzelevitch C. Augmentation of J waves and electrical storms in patients with early repolarization. N Engl J Med 2008; 358: 2078-2079. PMID: 18463391 658. Aizawa Y, Chinushi M, Hasegawa K, et al. Electrical storm in idiopathic ventricular fibrillation is associated with early repolarization. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1015-1019. PMID: 23747791 659. Maruyama T, Fujita K, Irie K, et al. Intracoronary acetylcholine application as a possible probe inducing J waves in patients with early repolarization syndrome. J Arrhythm 2017; 33: 424-429. PMID: 29021844 660. Sato A, Tanabe Y, Chinushi M, et al. Analysis of J waves during myocardial ischaemia. Europace 2012; 14: 715-723. PMID: 22037542 661. deleted in proof. 662. Morita H, Asada S, Ueoka A, et al. Risk stratification for the occurrence of ventricular fibrillation in patients with early repolarization syndrome. Heart Rhythm 2024; 21: 1787-1794. PMID: 38710349 663. Mahida S, Derval N, Sacher F, et al. Role of electrophysiological studies in predicting risk of ventricular arrhythmia in early repolarization syndrome. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 151-159. PMID: 25593056 664. Kamakura T, Gourraud JB, Clementy N, et al. Outcome of patients with early repolarization pattern and syncope. Heart Rhythm 2022; 19: 1306-1314. PMID: 35395407 665. Iguchi K, Noda T, Kamakura S, et al. Beneficial effects of cilostazol in a patient with recurrent ventricular fibrillation associated with early repolarization syndrome. Heart Rhythm 2013; 10: 604-606. PMID: 23142636 666. Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, et al. Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. Int J Cardiol 2014; 172: 519-522. PMID: 24491875 667. Wilde AAM, Semsarian C, Márquez MF, et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for Cardiac Diseases. Heart Rhythm 2022; 19: e1-e60. PMID: 35390533 668. Krahn AD, Healey JS, Chauhan V, et al. Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 2009; 120: 278-285. PMID: 19597050 669. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation 1998; 98: 2334-2351. PMID: 9826323 670. Survivors of out-of-hospital cardiac arrest with apparently normal heart. Need for definition and standardized clinical evaluation. Consensus Statement of the Joint Steering Committees of the Unexplained Cardiac Arrest Registry of Europe and of the Idiopathic Ventricular Fibrillation Registry of the United States. Circulation 1997; 95: 265-272. PMID: 8994445 671. Alders M, Koopmann TT, Christiaans I, et al. Haplotype-sharing analysis implicates chromosome 7q36 harboring DPP6 in familial idiopathic ventricular fibrillation. Am J Hum Genet 2009; 84: 468-476. PMID: 19285295 672. Jiang D, Xiao B, Yang D, et al. RyR2 mutations linked to ventricular tachycardia and sudden death reduce the threshold for store-overload-induced Ca2+ release (SOICR). Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 13062-13067. PMID: 15322274 673. Fujii Y, Itoh H, Ohno S, et al. A type 2 ryanodine receptor variant associated with reduced Ca2+ release and short-coupled torsades de pointes ventricular arrhythmia. Heart Rhythm 2017; 14: 98-107. PMID: 27756708 674. Sun B, Yao J, Ni M, et al. Cardiac ryanodine receptor calcium release deficiency syndrome. Sci Transl Med 2021; 13: eaba7287. PMID: 33536282 675. Sonoda K, Ohno S, Shimizu Y, et al. SCN5A mutation identified in a patient with short-coupled variant of torsades de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 2020; 43: 456-461. PMID: 32323320 676. Lenegre J. Etiology and pathology of bilateral bundle branch block in relation to complete heart block. Prog Cardiovasc Dis 1964; 6: 409-444. PMID: 14153648 677. Lev M, Kinare SG, Pick A. The pathogenesis of atrioventricular block in coronary disease. Circulation 1970; 42: 409-425. PMID: 5451227 678. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, et al. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2018; 137: e67-e492. PMID: 29386200 679. Gourraud JB, Kyndt F, Fouchard S, et al. Identification of a strong genetic background for progressive cardiac conduction defect by epidemiological approach. Heart 2012; 98: 1305-1310. PMID: 22717692 680. Kaess BM, Andersson C, Duncan MS, et al. Familial Clustering of Cardiac Conduction Defects and Pacemaker Insertion. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019; 12: e007150. PMID: 31216886 681. Tassetti L, Girolami F, Fumagalli C, et al. Prevalence of Inherited Cardiac Diseases Among Young Patients Requiring Permanent Pacing. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e010562. PMID: 34814702 682. Auricchio A, Demarchi A, Özkartal T, et al. Role of genetic testing in young patients with idiopathic atrioventricular conduction disease. Europace 2023; 25: 643-650. PMID: 36352534 683. Rudbeck-Resdal J, Christiansen MK, Johansen JB, et al. Aetiologies and temporal trends of atrioventricular block in young patients: a 20-year nationwide study. Europace 2019; 21: 1710-1716. PMID: 31424500 684. Kawaguchi T, Hayashi H, Miyamoto A, et al. Prognostic implications of progressive cardiac conduction disease. Circ J 2013; 77: 60-67. PMID: 23018635 685. Michaëlsson M, Engle MA. Congenital complete heart block: an international study of the natural history. Cardiovasc Clin 1972; 4:

85-101. PMID: 4273004 686. Michaelsson M, Riesenfeld T, Jonzon A. Natural history of congenital complete atrioventricular block. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20: 2098-2101. PMID: 9272517 687. Baruteau AE, Probst V, Abriel H. Inherited progressive cardiac conduction disorders. Curr Opin Cardiol 2015; 30: 33-39. PMID: 25426816 687a.Boutjdir M, Chen L, Zhang ZH, et al. Arrhythmogenicity of IgG and anti-52-kD SSA/Ro affinity-purified antibodies from mothers of children with congenital heart block. Circ Res 1997; 80: 354-362. PMID: 9048655 688. Baruteau AE, Fouchard S, Behaghel A, et al. Characteristics and long-term outcome of non-immune isolated atrioventricular block diagnosed in utero or early childhood: a multicentre study. Eur Heart J 2012; 33: 622-629. PMID: 21920962 689. Baruteau AE, Behaghel A, Fouchard S, et al. Parental electrocardiographic screening identifies a high degree of inheritance for congenital and childhood nonimmune isolated atrioventricular block. Circulation 2012; 126: 1469-1477. PMID: 22899775 690. Chiu SN, Wang JK, Wu MH, et al. Taipei Pediatric Cardiology Working Group. Cardiac conduction disturbance detected in a pediatric population. J Pediatr 2008; 152: 85-89. PMID: 18154906 691. Groh WJ. Arrhythmias in the muscular dystrophies. Heart Rhythm 2012; 9: 1890-1895. PMID: 22760083 692. Balla C, Margutti A, De Carolis B, et al. Cardiac conduction disorders in young adults: Clinical characteristics and genetic background of an underestimated population. Heart Rhythm 2024; 21: 1363-1369. PMID: 38467355 693. Hayashi K, Teramoto R, Nomura A, et al. Impact of functional studies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiac conduction system diseases. Cardiovasc Res 2020; 116: 2116-2130. PMID: 31977013 694. Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. Nat Genet 1999; 23: 20-21. PMID: 10471492 695. Sasaki T, Ikeda K, Nakajima T, et al. Multiple arrhythmic and cardiomyopathic phenotypes associated with an SCN5A A735E mutation. J Electrocardiol 2021; 65: 122-127. PMID: 33610078 696. Kyndt F, Probst V, Potet F, et al. Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family. Circulation 2001; 104: 3081-3086. PMID: 11748104 697. Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, et al. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 2002; 110: 1201- 1209. PMID: 12393856 698. Kruse M, Schulze-Bahr E, Corfield V, et al. Impaired endocytosis of the ion channel TRPM4 is associated with human progressive familial heart block type I. J Clin Invest 2009; 119: 2737-2744. PMID: 19726882 699. Liu H, El Zein L, Kruse M, et al. Gain-of-function mutations in TRPM4 cause autosomal dominant isolated cardiac conduction disease. Circ Cardiovasc Genet 2010; 3: 374-385. PMID: 20562447 700. Liu H, Chatel S, Simard C, et al. Molecular genetics and functional anomalies in a series of 248 Brugada cases with 11 mutations in the TRPM4 channel. PLoS One 2013; 8: e54131. PMID: 23382873 701. Janin A, Bessière F, Georgescu T, et al. TRPM4 mutations to cause autosomal recessive and not autosomal dominant Brugada type 1 syndrome. Eur J Med Genet 2019; 62: 103527. PMID: 30142439 702. Hof T, Liu H, Sallé L, et al. TRPM4 non-selective cation channel variants in long QT syndrome. BMC Med Genet 2017; 18: 31. PMID: 28315637 703. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, et al. Missense mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease. N Engl J Med 1999; 341: 1715- 1724. PMID: 10580070 704. Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, et al. Familial Dilated Cardiomyopathy Registry Research Group. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 771-780. PMID: 12628721 705. Guinamard R, Chatelier A, Demion M, et al. Functional characterization of a Ca2+-activated non-selective cation channel in human atrial cardiomyocytes. J Physiol 2004; 558: 75-83. PMID: 15121803 706. Bianchi B, Ozhathil LC, Medeiros-Domingo A, et al. Four TRPM4 Cation Channel Mutations Found in Cardiac Conduction Diseases Lead to Altered Protein Stability. Front Physiol 2018; 9: 177. PMID: 29568272 707. Makita N, Seki A, Sumitomo N, et al. A connexin40 mutation associated with a malignant variant of progressive familial heart block type I. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5: 163-172. PMID: 22247482 708. Seki A, Ishikawa T, Daumy X, et al. Progressive Atrial Conduction Defects Associated With Bone Malformation Caused by a Connexin-45 Mutation. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 358-370. PMID: 28705318 709. Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, et al. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest 2003; 111: 1537-1545. PMID: 12750403 710. Zhou J, Ding WG, Makiyama T, et al. A novel HCN4 mutation, G1097W, is associated with atrioventricular block. Circ J 2014; 78: 938-942. PMID: 24492017 711. Macri V, Mahida SN, Zhang ML, et al. A novel traffickingdefective HCN4 mutation is associated with early-onset atrial fibrillation. Heart Rhythm 2014; 11: 1055-1062. PMID: 24607718 712. Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, et al. Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia. J Biol Chem 2004; 279: 27194-27198. PMID: 15123648 713. Servatius H, Porro A, Pless SA, et al. Phenotypic Spectrum of HCN4 Mutations: A Clinical Case. Circ Genom Precis Med 2018; 11: e002033. PMID: 29440115 714. van Spaendonck-Zwarts KY, van Hessem L, Jongbloed JD, et al. Desmin-related myopathy. Clin Genet 2011; 80: 354-366. PMID: 20718792 715. Gearhart AS, Batra AS. Isolated left bundle branch block progressing to complete heart block and asystole: A novel presentation of a desmin mutation. HeartRhythm Case Rep 2018; 4: 184-186. PMID: 29915714 716. Rinné S, Ortiz-Bonnin B, Stallmeyer B, et al. POPDC2 a novel susceptibility gene for conduction disorders. J Mol Cell Cardiol 2020; 145: 74-83. PMID: 32535041 717. Baruteau AE, Kyndt F, Behr ER, et al. SCN5A mutations in 442 neonates and children: genotype-phenotype correlation and identification of higher-risk subgroups. Eur Heart J 2018; 39: 2879-2887. PMID: 30059973 718. Smits JP, Veldkamp MW, Wilde AA. Mechanisms of inherited cardiac conduction disease. Europace 2005; 7: 122-137. PMID: 15763526 719. Asatryan B, Medeiros-Domingo A. Molecular and genetic insights into progressive cardiac conduction disease. Europace 2019; 21: 1145-1158. PMID: 31087102 720. Veltmann C, Barajas-Martinez H, Wolpert C, et al. Further Insights in the Most Common SCN5A Mutation Causing Overlapping Phenotype of Long QT Syndrome, Brugada Syndrome, and Conduction Defect. J Am Heart Assoc 2016; 5: e003379. PMID: 27381756 721. Fox CS, Parise H, D’Agostino RB Sr, et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004; 291: 2851-2855. PMID: 15199036 722. Arnar DO, Thorvaldsson S, Manolio TA, et al. Familial aggregation of atrial fibrillation in Iceland. Eur Heart J 2006; 27: 708-712. PMID: 16428254 723. Zöller B, Ohlsson H, Sundquist J, et al. High familial risk of atrial fibrillation/atrial flutter in multiplex families: a nationwide family study in Sweden. J Am Heart Assoc 2012; 2: e003384. PMID: 23525409 724. Chang SH, Kuo CF, Chou IJ, et al. Association of a Family History of Atrial Fibrillation With Incidence and Outcomes of Atrial Fibrillation: A Population-Based Family Cohort Study. JAMA Cardiol 2017; 2: 863-870. PMID: 28678986 725. Christophersen IE, Ravn LS, Budtz-Joergensen E, et al. Familial aggregation of atrial fibrillation: a study in Danish twins. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2: 378-383. PMID: 19808493 726. Oyen N, Ranthe MF, Carstensen L, et al. Familial aggregation of lone atrial fibrillation in young persons. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 917-921. PMID: 22726627 727. Gundlund A, Olesen JB, Staerk L, et al. Outcomes Associated With Familial Versus Nonfamilial Atrial Fibrillation: A Matched Nationwide Cohort Study. J Am Heart Assoc 2016; 5: e003836. PMID: 27866162 728. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, et al. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med 1997; 336: 905-911. PMID: 9070470 729. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science 2003; 299: 251-254. PMID: 12522251 730. Ellinor PT, Nam EG, Shea MA, et al. Cardiac sodium channel mutation in atrial fibrillation. Heart Rhythm 2008; 5: 99-105. PMID: 18088563

731. Gudbjartsson DF, Holm H, Sulem P, et al. A frameshift deletion in the sarcomere gene MYL4 causes early-onset familial atrial fibrillation. Eur Heart J 2017; 38: 27-34. PMID: 27742809 732. Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zingman LV, et al. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. N Engl J Med 2008; 359: 158-165. PMID: 18614783 733. Thorolfsdottir RB, Sveinbjornsson G, Sulem P, et al. A Missense Variant in PLEC Increases Risk of Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 2157-2168. PMID: 29050564 734. Chalazan B, Freeth E, Mohajeri A, et al. Genetic testing in monogenic early-onset atrial fibrillation. Eur J Hum Genet 2023; 31: 769-775. PMID: 37217627 735. Ellinor PT, Lunetta KL, Albert CM, et al. Meta-analysis identifies six new susceptibility loci for atrial fibrillation. Nat Genet 2012; 44: 670-675. PMID: 22544366 736. Roselli C, Chaffin MD, Weng LC, et al. Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation. Nat Genet 2018; 50: 1225- 1233. PMID: 29892015 737. Nielsen JB, Thorolfsdottir RB, Fritsche LG, et al. Biobank-driven genomic discovery yields new insight into atrial fibrillation biology. Nat Genet 2018; 50: 1234-1239. PMID: 30061737 738. Miyazawa K, Ito K, Ito M, et al. BioBank Japan Project. Crossancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction. Nat Genet 2023; 55: 187-197. PMID: 36653681 739. Sakai T, Furutani M, Nakashima M, et al. Genome-Wide Association Study of Atrial Fibrillation Recurrence After Radiofrequency Catheter Ablation in a Japanese Population. J Cardiovasc Electrophysiol 2025; 36: 1494-1503. PMID: 40296270 740. Goodyer WR, Dunn K, Caleshu C, et al. Broad Genetic Testing in a Clinical Setting Uncovers a High Prevalence of Titin Lossof-Function Variants in Very Early Onset Atrial Fibrillation. Circ Genom Precis Med 2019; 12: e002713. PMID: 31638414 741. Yoneda ZT, Anderson KC, Quintana JA, et al. Early-Onset Atrial Fibrillation and the Prevalence of Rare Variants in Cardiomyopathy and Arrhythmia Genes. JAMA Cardiol 2021; 6: 1371-1379. PMID: 34495297 742. Kany S, Jurgens SJ, Rämö JT, et al. Genetic testing in earlyonset atrial fibrillation. Eur Heart J 2024; 45: 3111-3123. PMID: 39028637 743. Vad OB, Monfort LM, Paludan-Müller C, et al. Geisinger MyCode Community Health Initiative and the Regeneron Genetics Center (RGC) Research Team. Rare and Common Genetic Variation Underlying Atrial Fibrillation Risk. JAMA Cardiol 2024; 9: 732-740. PMID: 38922602 744. 日本循環器学会,日本不整脈心電学会.2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/ uploads/2020/01/JCS2020_Ono.pdf 745. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, et al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001; 104: 2517-2524. PMID: 11714644 746. Guttmann OP, Rahman MS, O’Mahony C, et al. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with hypertrophic cardiomyopathy: systematic review. Heart 2014; 100: 465-472. PMID: 24014282 747. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2011; 58: e212-e260. PMID: 22075469 748. Elliott PM, Anastasakis A, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35: 2733-2779. PMID: 25173338 749. Zhao DS, Shen Y, Zhang Q, et al. Outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis. Europace 2016; 18: 508-520. PMID: 26612881 750. Providencia R, Elliott P, Patel K, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review and meta-analysis. Heart 2016; 102: 1533-1543. PMID: 27234160 751. Pierri A, Albani S, Merlo M, et al. Transcatheter Ablation of Atrial Fibrillation in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: A Multicenter Propensity Score-Based Analysis. JACC Adv 2024; 3: 100899. PMID: 38939638 752. Mommersteeg MT, Hoogaars WM, Prall OW, et al. Molecular pathway for the localized formation of the sinoatrial node. Circ Res 2007; 100: 354-362. PMID: 17234970 753. Mommersteeg MT, Brown NA, Prall OW, et al. Pitx2c and Nkx2-5 are required for the formation and identity of the pulmonary myocardium. Circ Res 2007; 101: 902-909. PMID: 17823370 754. Hill MC, Kadow ZA, Li L, et al. A cellular atlas of Pitx2-dependent cardiac development. Development 2019; 146: dev180398. PMID: 31201182 755. Parvez B, Vaglio J, Rowan S, et al. Symptomatic response to antiarrhythmic drug therapy is modulated by a common single nucleotide polymorphism in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 539-545. PMID: 22726630 756. Syeda F, Kirchhof P, Fabritz L. PITX2-dependent gene regulation in atrial fibrillation and rhythm control. J Physiol 2017; 595: 4019- 4026. PMID: 28217939 757. Syeda F, Holmes AP, Yu TY, et al. PITX2 Modulates Atrial Membrane Potential and the Antiarrhythmic Effects of Sodium-Channel Blockers. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1881-1894. PMID: 27765191 758. Husser D, Adams V, Piorkowski C, et al. Chromosome 4q25 variants and atrial fibrillation recurrence after catheter ablation. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 747-753. PMID: 20170812 759. Benjamin Shoemaker M, Muhammad R, Parvez B, et al. Common atrial fibrillation risk alleles at 4q25 predict recurrence after catheter-based atrial fibrillation ablation. Heart Rhythm 2013; 10: 394-400. PMID: 23178686 760. Shoemaker MB, Bollmann A, Lubitz SA, et al. Common genetic variants and response to atrial fibrillation ablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 296-302. PMID: 25684755 761. Choi EK, Park JH, Lee JY, et al. Korean Atrial Fibrillation (AF) Network: Genetic Variants for AF Do Not Predict Ablation Success. J Am Heart Assoc 2015; 4: e002046. PMID: 26272656 762. Rattanawong P, Chenbhanich J, Vutthikraivit W, et al. A Chromosome 4q25 Variant is Associated with Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Atr Fibrillation 2018; 10: 1666. PMID: 29988284 763. Reyat JS, Chua W, Cardoso VR, et al. Reduced left atrial cardiomyocyte PITX2 and elevated circulating BMP10 predict atrial fibrillation after ablation. JCI Insight 2020; 5: e139179. PMID: 32814717 764. Choe WS, Kang JH, Choi EK, et al. A Genetic Risk Score for Atrial Fibrillation Predicts the Response to Catheter Ablation. Korean Circ J 2019; 49: 338-349. PMID: 30808078 765. Ikenouchi T, Nitta J, Inaba O, et al. Embryological Classification of Arrhythmogenic Triggers Initiating Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2024; 84: 2116-2128. PMID: 39453361 766. Morris GM, Kalman JM. Fibrosis, electrics and genetics. Perspectives in sinoatrial node disease. Circ J 2014; 78: 1272-1282. PMID: 24837708 767. Ishikawa T, Tsuji Y, Makita N. Inherited bradyarrhythmia: A diverse genetic background. J Arrhythm 2016; 32: 352-358. PMID: 27761158 768. 日本循環器学会.2023 年循環器疾患診療実態調査報告書.https:// www.j-circ.or.jp/jittai_chosa/media/jittai_chosa2022web_4revise20241021.pdf 769. Jensen PN, Gronroos NN, Chen LY, et al. Incidence of and risk factors for sick sinus syndrome in the general population. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 531-538. PMID: 25104519 770. Chiu SN, Lin LY, Wang JK, et al. Long-term outcomes of pediatric sinus bradycardia. J Pediatr 2013; 163: 885-889.e1. PMID: 23623512 771. 蒔田直昌,石川泰輔,住友直方,他.家族性洞不全症候群の遺伝的背景と臨床的特徴に関する研究.平成28 年度厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業))『小児期心筋症の心電図学的抽出基準、心臓超音波学的診断基準の作成と遺伝学的検査を反映した診療ガイドラインの作成に関する研究』分担研究報告書.https://mhlw-grants.niph.go.jp/ system/files/2016/162051/201610062A_upload/201610062A0013. pdf 772. Ishikawa T, Ohno S, Murakami T, et al. Sick sinus syndrome with HCN4 mutations shows early onset and frequent association with atrial fibrillation and left ventricular noncompaction. Heart Rhythm 2017; 14: 717-724. PMID: 28104484 773. Benson DW, Wang DW, Dyment M, et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J Clin Invest 2003; 112: 1019-1028. PMID: 14523039 774. Abe K, Machida T, Sumitomo N, et al. Sodium channelopathy

underlying familial sick sinus syndrome with early onset and predominantly male characteristics. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 511-517. PMID: 24762805 775. Makita N, Sasaki K, Groenewegen WA, et al. Congenital atrial standstill associated with coinheritance of a novel SCN5A mutation and connexin 40 polymorphisms. Heart Rhythm 2005; 2: 1128- 1134. PMID: 16188595 776. Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Ruscone T, et al. Familial sinus bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. N Engl J Med 2006; 354: 151-157. PMID: 16407510 777. Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, et al. Novel mutation in the α -myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 400-408. PMID: 25717017 778. Holm H, Gudbjartsson DF, Sulem P, et al. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus syndrome. Nat Genet 2011; 43: 316-320. PMID: 21378987 779. Thorolfsdottir RB, Sveinbjornsson G, Aegisdottir HM, et al. Genetic insight into sick sinus syndrome. Eur Heart J 2021; 42: 1959-1971. PMID: 33580673 780. Weng LC, Rämö JT, Jurgens SJ, et al. The impact of common and rare genetic variants on bradyarrhythmia development. Nat Genet 2025; 57: 53-64. PMID: 39747593 781. Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, et al. Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers. Circ Cardiovasc Genet 2017; 10: e001603. PMID: 29237675 782. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003; 421: 634-639. PMID: 12571597 783. Stallmeyer B, Kuß J, Kotthoff S, et al. A Mutation in the G-Protein Gene GNB2 Causes Familial Sinus Node and Atrioventricular Conduction Dysfunction. Circ Res 2017; 120: e33-e44. PMID: 28219978 784. Nomura Y, Ishikawa T, Ohno S, et al. Atypical Holt-Oram syndrome: Early-onset sick sinus syndrome in a Japanese family with a novel TBX5 mutation, Q469. J Cardiol Cases 2025; 32: 10-14. PMID: 40697198 785. Li N, Wang ZS, Wang XH, et al. A SHOX2 loss-of-function mutation underlying familial atrial fibrillation. Int J Med Sci 2018; 15: 1564-1572. PMID: 30443179 786. Hoffmann S, Paone C, Sumer SA, et al. Functional Characterization of Rare Variants in the SHOX2 Gene Identified in Sinus Node Dysfunction and Atrial Fibrillation. Front Genet 2019; 10: 648. PMID: 31354791 787. Daley WR, Kaczmarek RG. The epidemiology of cardiac pacemakers in the older US population. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 1016-1019. PMID: 9706894 788. Schweizer PA, Schröter J, Greiner S, et al. The symptom complex of familial sinus node dysfunction and myocardial noncompaction is associated with mutations in the HCN4 channel. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 757-767. PMID: 25145518 789. Milano A, Vermeer AM, Lodder EM, et al. HCN4 mutations in multiple families with bradycardia and left ventricular noncompaction cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 745-756. PMID: 25145517 790. Li QY, Newbury-Ecob RA, Terrett JA, et al. Holt-Oram syndrome is caused by mutations in TBX5, a member of the Brachyury (T) gene family. Nat Genet 1997; 15: 21-29. PMID: 8988164 791. Postma AV, van de Meerakker JB, Mathijssen IB, et al. A gain-offunction TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation. Circ Res 2008; 102: 1433-1442. PMID: 18451335 792. Thiene G, Nava A, Corrado D, et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988; 318: 129-133. PMID: 3336399 793. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2019; 16: e301-e372. PMID: 31078652 794. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023; 44: 3503-3626. PMID: 37622657 795. McKenna WJ, Maron BJ, Thiene G. Classification, Epidemiology, and Global Burden of Cardiomyopathies. Circ Res 2017; 121: 722-730. PMID: 28912179 796. McKenna WJ, Judge DP. Epidemiology of the inherited cardiomyopathies. Nat Rev Cardiol 2021; 18: 22-36. PMID: 32895535 797. Bosman LP, Te Riele ASJM. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a focused update on diagnosis and risk stratification. Heart 2022; 108: 90-97. PMID: 33990412 798. Basso C, Corrado D, Marcus FI, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 2009; 373: 1289-1300. PMID: 19362677 799. Protonotarios A, Anastasakis A, Panagiotakos DB, et al. Arrhythmic risk assessment in genotyped families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Europace 2016; 18: 610-616. PMID: 25825460 800. Corrado D, Link MS, Calkins H. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. N Engl J Med 2017; 376: 61-72. PMID: 28052233 801. Wada Y, Ohno S, Aiba T, et al. Unique genetic background and outcome of non-Caucasian Japanese probands with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Mol Genet Genomic Med 2017; 5: 639-651. PMID: 29178656 802. James CA, Jongbloed JDH, Hershberger RE, et al. International Evidence Based Reappraisal of Genes Associated With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Using the Clinical Genome Resource Framework. Circ Genom Precis Med 2021; 14: e003273. PMID: 33831308 803. Protonotarios N, Tsatsopoulou A. Naxos disease and Carvajal syndrome: cardiocutaneous disorders that highlight the pathogenesis and broaden the spectrum of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovasc Pathol 2004; 13: 185-194. PMID: 15210133 804. Chen L, Rao M, Chen X, et al. A founder homozygous DSG2 variant in East Asia results in ARVC with full penetrance and heart failure phenotype. Int J Cardiol 2019; 274: 263-270. PMID: 30454721 805. Zankov DP, Batbaatar MA, Tsuchimochi H, et al. Biventricular Dysfunction in Knock-in Mice With Dsg2 Variants Specific for Japanese Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circ J 2025; 90: 126-133. PMID: 40887256 806. Smith ED, Lakdawala NK, Papoutsidakis N, et al. Desmoplakin Cardiomyopathy, a Fibrotic and Inflammatory Form of Cardiomyopathy Distinct From Typical Dilated or Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation 2020; 141: 1872-1884. PMID: 32372669 807. Gasperetti A, Carrick RT, Protonotarios A, et al. Clinical features and outcomes in carriers of pathogenic desmoplakin variants. Eur Heart J 2025; 46: 362-376. PMID: 39288222 808. Carvajal-Huerta L. Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 418-421. PMID: 9738775 809. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum Mol Genet 2000; 9: 2761-2766. PMID: 11063735 810. Christensen AH, Platonov PG, Jensen HK, et al. Genotypephenotype correlation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy-risk of arrhythmias and heart failure. J Med Genet 2022; 59: 858-864. PMID: 34400560 811. Hermida A, Fressart V, Hidden-Lucet F, et al. High risk of heart failure associated with desmoglein-2 mutations compared to plakophilin-2 mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Eur J Heart Fail 2019; 21: 792-800. PMID: 30790397 812. Chen L, Hu Y, Saguner AM, et. al. Natural History and Clinical Outcomes of Patients With DSG2/DSC2 Variant-Related Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation 2025; 151: 1213-1230. PMID: 40123482 813. Coonar AS, Protonotarios N, Tsatsopoulou A, et al. Gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with diffuse nonepidermolytic palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease) maps to 17q21. Circulation 1998; 97: 2049-2058. PMID: 9610536 814. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). Lancet 2000; 355: 2119-2124. PMID: 10902626 815. Merner ND, Hodgkinson KA, Haywood AF, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 5 is a fully penetrant, lethal arrhythmic disorder caused by a missense mutation in the TMEM43 gene. Am J Hum Genet 2008; 82: 809-821. PMID: 18313022 816. Hodgkinson KA, Howes AJ, Boland P, et al. Long-Term Clinical Outcome of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy in Individuals With a p.S358L Mutation in TMEM43 Following Implantable Cardioverter Defibrillator Therapy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e003589. PMID: 26966288 817. Verstraelen TE, van Lint FHM, Bosman LP, et al. Prediction of

ventricular arrhythmia in phospholamban p.Arg14del mutation carriers-reaching the frontiers of individual risk prediction. Eur Heart J 2021; 42: 2842-2850. PMID: 34113975 818. van der Zwaag PA, van Rijsingen IA, Asimaki A, et al. Phospholamban R14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2012; 14: 1199-1207. PMID: 22820313 819. van Rijsingen IA, van der Zwaag PA, Groeneweg JA, et al. Outcome in phospholamban R14del carriers: results of a large multicentre cohort study. Circ Cardiovasc Genet 2014; 7: 455-465. PMID: 24909667 820. Bermúdez-Jiménez FJ, Carriel V, Brodehl A, et al. Novel Desmin Mutation p.Glu401Asp Impairs Filament Formation, Disrupts Cell Membrane Integrity, and Causes Severe Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Circulation 2018; 137: 1595-1610. PMID: 29212896 821. Brodehl A, Gaertner-Rommel A, Milting H. Molecular insights into cardiomyopathies associated with desmin (DES) mutations. Biophys Rev 2018; 10: 983-1006. PMID: 29926427 822. Hulot JS, Jouven X, Empana JP, et al. Natural history and risk stratification of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 1879-1884. PMID: 15451782 823. Krahn AD, Wilde AAM, Calkins H, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 533-553. PMID: 35450611 824. Wang W, James CA, Calkins H. Diagnostic and therapeutic strategies for arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy patient. Europace 2019; 21: 9-21. PMID: 29688316 825. Cardona-Guarache R, Åström-Aneq M, Oesterle A, et al. Atrial arrhythmias in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Prevalence, echocardiographic predictors, and treatment. J Cardiovasc Electrophysiol 2019; 30: 1801-1810. PMID: 31310380 826. Bhonsale A, Te Riele ASJM, Sawant AC, et al. Cardiac phenotype and long-term prognosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia patients with late presentation. Heart Rhythm 2017; 14: 883-891. PMID: 28215569 827. Gupta R, Tichnell C, Murray B, et al. Comparison of Features of Fatal Versus Nonfatal Cardiac Arrest in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2017; 120: 111-117. PMID: 28506445 828. Gilljam T, Haugaa KH, Jensen HK, et al. Heart transplantation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy - Experience from the Nordic ARVC Registry. Int J Cardiol 2018; 250: 201-206. PMID: 29107359 829. Tedford RJ, James C, Judge DP, et al. Cardiac transplantation in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 289-290. PMID: 22240135 830. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the Task Force Criteria. Eur Heart J 2010; 31: 806-814. PMID: 20172912 831. Corrado D, Perazzolo Marra M, Zorzi A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: The Padua criteria. Int J Cardiol 2020; 319: 106-114. PMID: 32561223 832. Corrado D, van Tintelen PJ, McKenna WJ, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evaluation of the current diagnostic criteria and differential diagnosis. Eur Heart J 2020; 41: 1414-1429. PMID: 31637441 833. Imamura T, Sumitomo N, Muraji S, et al. Impact of the T-wave characteristics on distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from healthy children. Int J Cardiol 2021; 323: 168-174. PMID: 32877757 834. Hoffmayer KS, Bhave PD, Marcus GM, et al. An electrocardiographic scoring system for distinguishing right ventricular outflow tract arrhythmias in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from idiopathic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2013; 10: 477-482. PMID: 23246596 835. Hoffmayer KS, Machado ON, Marcus GM, et al. Electrocardiographic comparison of ventricular arrhythmias in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and right ventricular outflow tract tachycardia. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 831-838. PMID: 21835319 836. Corrado D, Basso C, Judge DP. Arrhythmogenic Cardiomyopathy. Circ Res 2017; 121: 784-802. PMID: 28912183 837. Philips B, Madhavan S, James C, et al. High prevalence of catecholamine-facilitated focal ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6: 160-166. PMID: 23275260 838. Denis A, Sacher F, Derval N, et al. Diagnostic value of isoproterenol testing in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 590-597. PMID: 24970294 839. Perrin MJ, Angaran P, Laksman Z, et al. Exercise testing in asymptomatic gene carriers exposes a latent electrical substrate of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1772-1779. PMID: 23810883 840. Denis A, Sacher F, Derval N, et al. Arrhythmogenic response to isoproterenol testing vs. exercise testing in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy patients. Europace 2018; 20: f30-f36. PMID: 29401235 841. Scheel PJ 3rd, Florido R, Hsu S, et al. Safety and Utility of Cardiopulmonary Exercise Testing in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. J Am Heart Assoc 2020; 9: e013695. PMID: 32009524 842. Morin DP, Mauer AC, Gear K, et al. Usefulness of precordial T-wave inversion to distinguish arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from idiopathic ventricular tachycardia arising from the right ventricular outflow tract. Am J Cardiol 2010; 105: 1821-1824. PMID: 20538137 843. Steckman DA, Schneider PM, Schuller JL, et al. Utility of cardiac magnetic resonance imaging to differentiate cardiac sarcoidosis from arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Cardiol 2012; 110: 575-579. PMID: 22595349 844. Dechering DG, Kochhäuser S, Wasmer K, et al. Electrophysiological characteristics of ventricular tachyarrhythmias in cardiac sarcoidosis versus arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Rhythm 2013; 10: 158-164. PMID: 23070261 845. Shiraishi J, Tatsumi T, Shimoo K, et al. Cardiac sarcoidosis mimicking right ventricular dysplasia. Circ J 2003; 67: 169-171. PMID: 12548003 846. Gasperetti A, Rossi VA, Chiodini A, et al. Differentiating hereditary arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from cardiac sarcoidosis fulfilling 2010 ARVC Task Force Criteria. Heart Rhythm 2021; 18: 231-238. PMID: 32976989 847. Philips B, Madhavan S, James CA, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy and cardiac sarcoidosis: distinguishing features when the diagnosis is unclear. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 230-236. PMID: 24585727 848. Cerrone M, Lin X, Zhang M, et al. Missense mutations in plakophilin-2 cause sodium current deficit and associate with a Brugada syndrome phenotype. Circulation 2014; 129: 1092-1103. PMID: 24352520 849. Corrado D, Basso C, Buja G, et al. Right bundle branch block, right precordial st-segment elevation, and sudden death in young people. Circulation 2001; 103: 710-717. PMID: 11156883 850. Corrado D, Zorzi A, Cerrone M, et al. Relationship Between Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy and Brugada Syndrome: New Insights From Molecular Biology and Clinical Implications. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e003631. PMID: 26987567 851. Kataoka N, Nagase S, Kamakura T, et al. Clinical Differences in Japanese Patients Between Brugada Syndrome and Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy With Long-Term Follow-Up. Am J Cardiol 2019; 124: 715-722. PMID: 31284935 852. Kataoka S, Serizawa N, Kitamura K, et al. An overlap of Brugada syndrome and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia. J Arrhythm 2016; 32: 70-73. PMID: 26949435 853. Ueda N, Nagase S, Kataoka N, et al. Prevalence and characteristics of the Brugada electrocardiogram pattern in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Arrhythm 2021; 37: 1173-1183. PMID: 34621416 854. Bosman LP, Sammani A, James CA, et al. Predicting arrhythmic risk in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: A systematic review and meta-analysis. Heart Rhythm 2018; 15: 1097-1107. PMID: 29408436 855. Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia: An International Task Force Consensus Statement. Circulation 2015; 132: 441-453. PMID: 26216213 856. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm 2018; 15: e73-e189. PMID: 29097319 857. Corrado D, Leoni L, Link MS, et al. Implantable cardioverterdefibrillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia.

Circulation 2003; 108: 3084-3091. PMID: 14638546 858. ARVC Risk Calculator. https://arvcrisk.com/ 859. Cadrin-Tourigny J, Bosman LP, Nozza A, et al. A new prediction model for ventricular arrhythmias in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Heart J 2022; 43: e1-e9. PMID: 35441664 860. Jordà P, Bosman LP, Gasperetti A, et al. Arrhythmic risk prediction in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: external validation of the arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy risk calculator. Eur Heart J 2022; 43: 3041-3052. PMID: 35766180 861. Protonotarios A, Bariani R, Cappelletto C, et al. Importance of genotype for risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy using the 2019 ARVC risk calculator. Eur Heart J 2022; 43: 3053-3067. PMID: 35766183 862. Carrick RT, Gasperetti A, Protonotarios A, et al. A novel tool for arrhythmic risk stratification in desmoplakin gene variant carriers. Eur Heart J 2024; 45: 2968-2979. PMID: 39011630 863. Nakagawa H, Ikeda A, Sharma T, et al. Comparison of In Vivo Tissue Temperature Profile and Lesion Geometry for Radiofrequency Ablation With High Power-Short Duration and Moderate Power-Moderate Duration: Effects of Thermal Latency and Contact Force on Lesion Formation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e009899. PMID: 34138641 864. Elliott PM, Anastasakis A, Asimaki A, et al. Definition and treatment of arrhythmogenic cardiomyopathy: an updated expert panel report. Eur J Heart Fail 2019; 21: 955-964. PMID: 31210398 865. James CA, Bhonsale A, Tichnell C, et al. Exercise increases age-related penetrance and arrhythmic risk in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated desmosomal mutation carriers. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1290-1297. PMID: 23871885 866. Lie ØH, Dejgaard LA, Saberniak J, et al. Harmful Effects of Exercise Intensity and Exercise Duration in Patients With Arrhythmogenic Cardiomyopathy. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 744-753. PMID: 29929667 867. Saberniak J, Hasselberg NE, Borgquist R, et al. Vigorous physical activity impairs myocardial function in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and in mutation positive family members. Eur J Heart Fail 2014; 16: 1337-1344. PMID: 25319773 868. Gasperetti A, Targetti M, Olivotto I. Anti-arrhythmic drugs in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: The importance of optimal beta-blocker dose titration. Int J Cardiol 2021; 338: 150-151. PMID: 34139230 869. Marcus GM, Glidden DV, Polonsky B, et al. Multidisciplinary Study of Right Ventricular Dysplasia Investigators. Efficacy of antiarrhythmic drugs in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a report from the North American ARVC Registry. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 609-615. PMID: 19660690 870. Ermakov S, Gerstenfeld EP, Svetlichnaya Y, et al. Use of flecainide in combination antiarrhythmic therapy in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart Rhythm 2017; 14: 564-569. PMID: 27939893 871. Daimee UA, Assis FR, Murray B, et al. Clinical outcomes of catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Insights from the Johns Hopkins ARVC Program. Heart Rhythm 2021; 18: 1369-1376. PMID: 33933674 872. Gandjbakhch E, Laredo M, Berruezo A, et al. Outcomes after catheter ablation of ventricular tachycardia without implantable cardioverter-defibrillator in selected patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Europace 2021; 23: 1428-1436. PMID: 34427302 873. 日本循環器学会,日本心不全学会.2025 年改訂版 心不全診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2025/03/ JCS2025_Kato.pdf 874. Wlodarska EK, Wozniak O, Konka M, et al. Thromboembolic complications in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Europace 2006; 8: 596-600. PMID: 16760233 875. Toso E, De Lio F, Bocchino PP, et al. Risk of cardioembolic ischemic events and relation to atrial fibrillation/flutter in patients with arrhythmogenic cardiomyopathy during a long-term follow-up. Int J Cardiol 2023; 389: 131200. PMID: 37482095 876. Hofer S, Schlimp CJ, Casu S, et al. Management of Coagulopathy in Bleeding Patients. J Clin Med 2021; 11: 1. PMID: 35011742 877. Parks SB, Kushner JD, Nauman D, et al. Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2008; 156: 161-169. PMID: 18585512 878. Hasselberg NE, Haland TF, Saberniak J, et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J 2018; 39: 853-860. PMID: 29095976 879. Arbustini E, Pilotto A, Repetto A, et al. Autosomal dominant dilated cardiomyopathy with atrioventricular block: a lamin A/ C defect-related disease. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 981-990. PMID: 11897440 880. van Rijsingen IA, Arbustini E, Elliott PM, et al. Risk factors for malignant ventricular arrhythmias in lamin a/c mutation carriers a European cohort study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 493-500. PMID: 22281253 881. Kumar S, Androulakis AF, Sellal JM, et al. Multicenter Experience With Catheter Ablation for Ventricular Tachycardia in Lamin A/C Cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e004357. PMID: 27506821 882. Tobita T, Nomura S, Fujita T, et al. Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling. Sci Rep 2018; 8: 1998. PMID: 29386531 883. Paldino A, Dal Ferro M, Stolfo D, et al. Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol 2022; 80: 1981-1994. PMID: 36396199 884. Nakajima K, Aiba T, Makiyama T, et al. Clinical Manifestations and Long-Term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers From a Japanese Multicenter Registry. Circ J 2018; 82: 2707-2714. PMID: 30078822 885. van Rijsingen IA, Bakker A, Azim D, et al. Lamin A/C mutation is independently associated with an increased risk of arterial and venous thromboembolic complications. Int J Cardiol 2013; 168: 472-477. PMID: 23073275 886. Brodt C, Siegfried JD, Hofmeyer M, et al. Temporal relationship of conduction system disease and ventricular dysfunction in LMNA cardiomyopathy. J Card Fail 2013; 19: 233-239. PMID: 23582089 887. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, et al. Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006; 354: 209-210. PMID: 16407522 888. van Berlo JH, de Voogt WG, van der Kooi AJ, et al. Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do lamin A/C mutations portend a high risk of sudden death? J Mol Med (Berl) 2005; 83: 79-83. PMID: 15551023 889. McKeon FD, Kirschner MW, Caput D. Homologies in both primary and secondary structure between nuclear envelope and intermediate filament proteins. Nature 1986 ; 319: 463-468. PMID: 3453101 890. Fisher DZ, Chaudhary N, Blobel G. cDNA sequencing of nuclear lamins A and C reveals primary and secondary structural homology to intermediate filament proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83: 6450-6454. PMID: 3462705 891. Janin A, Gache V. Nesprins and Lamins in Health and Diseases of Cardiac and Skeletal Muscles. Front Physiol 2018; 9: 1277. PMID: 30245638 892. Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 1999; 21: 285-288. PMID: 10080180 893. Vigouroux C, Magré J, Vantyghem MC, et al. Lamin A/C gene: sex-determined expression of mutations in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy and absence of coding mutations in congenital and acquired generalized lipoatrophy. Diabetes 2000; 49: 1958- 1962. PMID: 11078466 894. De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, et al. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet 2002; 70: 726-736. PMID: 11799477 895. Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, et al. Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 2003; 423: 293-298. PMID: 12714972 896. Worman HJ, Schirmer EC. Nuclear membrane diversity: underlying tissue-specific pathologies in disease? Curr Opin Cell Biol 2015; 34: 101-112. PMID: 26115475 897. Jakobs PM, Hanson EL, Crispell KA, et al. Novel lamin A/C mutations in two families with dilated cardiomyopathy and conduction system disease. J Card Fail 2001; 7: 249-256. PMID: 11561226 898. Holmström M, Kivistö S, Heliö T, et al. Late gadolinium enhanced cardiovascular magnetic resonance of lamin A/C gene mutation related dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson 2011; 13: 30. PMID: 21689390 899. Narula N, Favalli V, Tarantino P, et al. Quantitative expression of the mutated lamin A/C gene in patients with cardiolaminopathy. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1916-1920. PMID: 23062543

900. Quarta G, Syrris P, Ashworth M, et al. Mutations in the Lamin A/C gene mimic arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Heart J 2012; 33: 1128-1136. PMID: 22199124 901. Kato K, Takahashi N, Fujii Y, et al. LMNA cardiomyopathy detected in Japanese arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy cohort. J Cardiol 2016; 68: 346-351. PMID: 26620845 902. Peters S, Thompson BA, Perrin M, et al. Arrhythmic Phenotypes Are a Defining Feature of Dilated Cardiomyopathy-Associated SCN5A Variants: A Systematic Review. Circ Genom Precis Med 2022; 15: e003432. PMID: 34949099 903. Anselme F, Moubarak G, Savouré A, et al. Implantable cardioverter-defibrillators in lamin A/C mutation carriers with cardiac conduction disorders. Heart Rhythm 2013; 10: 1492-1498. PMID: 23811080 904. Gigli M, Merlo M, Graw SL, et al. Genetic Risk of Arrhythmic Phenotypes in Patients With Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 1480-1490. PMID: 31514951 905. Escobar-Lopez L, Ochoa JP, Mirelis JG, et al. Association of Genetic Variants With Outcomes in Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 1682-1699. PMID: 34674813 906. Kiehl EL, Makki T, Kumar R, et al. Incidence and predictors of right ventricular pacing-induced cardiomyopathy in patients with complete atrioventricular block and preserved left ventricular systolic function. Heart Rhythm 2016; 13: 2272-2278. PMID: 27855853 907. Chung MK, Patton KK, Lau CP, et al. 2023 HRS/APHRS/LAHRS guideline on cardiac physiologic pacing for the avoidance and mitigation of heart failure. Heart Rhythm 2023; 20: e17-e91. PMID: 37283271 908. Iwasaki YK, Noda T, Akao M, et al. Japanese Circulation Society and Japanese Heart Rhythm Society Joint Working Group. JCS/ JHRS 2024 Guideline Focused Update on Management of Cardiac Arrhythmias. Circ J 2025; 89: 1012-1073. PMID: 39956587 909. Wahbi K, Ben Yaou R, Gandjbakhch E, et al. Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation 2019; 140: 293-302. PMID: 31155932 910. Barriales-Villa R, Ochoa JP, Larrañaga-Moreira JM, et al. Risk predictors in a Spanish cohort with cardiac laminopathies. The REDLAMINA registry. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2021; 74: 216-224. PMID: 32616434 911. Rootwelt-Norberg C, Christensen AH, Skjølsvik ET, et al. Timing of cardioverter-defibrillator implantation in patients with cardiac laminopathies-External validation of the LMNA-risk ventricular tachyarrhythmia calculator. Heart Rhythm 2023; 20: 423-429. PMID: 36494026 911a.Bhaskaran A, Ben Yaou R, Helms AS, et al. Location of LMNA Variants and Clinical Outcomes in Cardiomyopathy. JAMA Cardiol 2025; 10: 896-903. PMID: 40601341 912. Klem I, Klein M, Khan M, et al. Relationship of LVEF and Myocardial Scar to Long-Term Mortality Risk and Mode of Death in Patients With Nonischemic Cardiomyopathy. Circulation 2021; 143: 1343-1358. PMID: 33478245 913. Di Marco A, Brown PF, Bradley J, et al. Improved Risk Stratification for Ventricular Arrhythmias and Sudden Death in Patients With Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2890-2905. PMID: 34112317 914. Mirelis JG, Escobar-Lopez L, Ochoa JP, et al. Combination of late gadolinium enhancement and genotype improves prediction of prognosis in non-ischaemic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2022; 24: 1183-1196. PMID: 35485241 915. Pasotti M, Klersy C, Pilotto A, et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1250-1260. PMID: 18926329 916. Skjølsvik ET, Hasselberg NE, Dejgaard LA, et al. Exercise is Associated With Impaired Left Ventricular Systolic Function in Patients With Lamin A/C Genotype. J Am Heart Assoc 2020; 9: e012937. PMID: 31957533 917. Chauvel R, Derval N, Duchateau J, et al. Persistent atrial fibrillation ablation in cardiac laminopathy: Electrophysiological findings and clinical outcomes. Heart Rhythm 2021; 18: 1115-1121. PMID: 33812085 918. El-Harasis MA, Yoneda ZT, Anderson KC, et al. Ablation for Atrial Fibrillation in Patients With Rare Pathogenic Variants in Cardiomyopathy and Arrhythmia Genes. JACC Clin Electrophysiol 2024; 10: 2359-2370. PMID: 39243256 919. Pethig K, Genschel J, Peters T, et al. LMNA mutations in cardiac transplant recipients. Cardiology 2005; 103: 57-62. PMID: 15539782 920. Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, et al. Genotypephenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol 2017; 106: 127-139. PMID: 27576561 921. Sudden cardiac death. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1985; 726: 5-25. 922. Warming PE, Ågesen FN, Lynge TH, et al. ESCAPE-NET Investigators. Harmonization of the definition of sudden cardiac death in longitudinal cohorts of the European Sudden Cardiac Arrest network - towards Prevention, Education, and New Effective Treatments (ESCAPE-NET) consortium. Am Heart J 2022; 245: 117-125. PMID: 34936862 923. Lynge TH, Albert CM, Basso C, et al. Autopsy of all young sudden death cases is important to increase survival in family members left behind. Europace 2024; 26: euae128. PMID: 38715537 924. Lynge TH, Nielsen JL, Risgaard B, et al. Causes of sudden cardiac death according to age and sex in persons aged 1-49 years. Heart Rhythm 2023; 20: 61-68. PMID: 36075534 925. Wang S, Chen Y, Du J, et al. Post-mortem genetic analysis of sudden unexplained death in a young cohort: a whole-exome sequencing study. Int J Legal Med 2023; 137: 1661-1670. PMID: 37624372 926. 厚生労働省.乳幼児突然死症候群(SIDS)診断ガイドライン(第2 版). https://www.mhlw.go.jp/content/11908000/000846941.pdf 927. Whitney R, Sharma S, Jones KC, et al. Genetics and SUDEP: Challenges and Future Directions. Seizure 2023; 110: 188-193. PMID: 37413779 928. Kitamura T, Iwami T, Kawamura T, et al. Japanese Circulation Society Resuscitation Science Study Group. Nationwide improvements in survival from out-of-hospital cardiac arrest in Japan. Circulation 2012; 126: 2834-2843. PMID: 23035209 929. Nagata M, Ninomiya T, Doi Y, et al. Temporal trends in sudden unexpected death in a general population: the Hisayama study. Am Heart J 2013; 165: 932-938. PMID: 23708164 930. Tseng ZH, Olgin JE, Vittinghoff E, et al. Prospective Countywide Surveillance and Autopsy Characterization of Sudden Cardiac Death: POST SCD Study. Circulation 2018; 137: 2689-2700. PMID: 29915095 931. Tfelt-Hansen J, Garcia R, Albert C, et al. Risk stratification of sudden cardiac death: a review. Europace 2023; 25: euad203. PMID: 37622576 932. Deo R, Albert CM. Epidemiology and genetics of sudden cardiac death. Circulation 2012; 125: 620-637. PMID: 22294707 933. Behr E, Wood DA, Wright M, et al. Sudden Arrhythmic Death Syndrome Steering Group. Cardiological assessment of first-degree relatives in sudden arrhythmic death syndrome. Lancet 2003; 362: 1457-1459. PMID: 14602442 934. Tan HL, Hofman N, van Langen IM, et al. Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation 2005; 112: 207-213. PMID: 15998675 935. Taylor BJ, Garstang J, Engelberts A, et al. International comparison of sudden unexpected death in infancy rates using a newly proposed set of cause-of-death codes. Arch Dis Child 2015; 100: 1018-1023. PMID: 26163119 936. de Visme S, Chalumeau M, Levieux K, et al. National Variations in Recent Trends of Sudden Unexpected Infant Death Rate in Western Europe. J Pediatr 2020; 226: 179-185. PMID: 32585240 937. Shapiro-Mendoza CK, Woodworth KR, Cottengim CR, et al. Sudden Unexpected Infant Deaths: 2015-2020. Pediatrics 2023; 151: e2022058820. PMID: 36911916 938. 今村知彦,牧山武,大野聖子,他.予期せぬ乳幼児突然死症例における遺伝性不整脈の関与と死亡状況の検討.日本SIDS・乳幼児突然死予防学会雑誌 2022; 22: 4-12. 939. Moon RY, Horne RS, Hauck FR. Sudden infant death syndrome. Lancet 2007; 370: 1578-1587. PMID: 17980736 940. Pease A, Turner N, Ingram J, et al. Changes in background characteristics and risk factors among SIDS infants in England: cohort comparisons from 1993 to 2020. BMJ Open 2023; 13: e076751. PMID: 37832988 941. Glinge C, Rossetti S, Oestergaard LB, et al. Risk of Sudden Infant Death Syndrome Among Siblings of Children Who Died of Sudden Infant Death Syndrome in Denmark. JAMA Netw Open 2023; 6: e2252724. PMID: 36696110 942. Lahrouchi N, Raju H, Lodder EM, et al. Utility of Post-Mortem Genetic Testing in Cases of Sudden Arrhythmic Death Syndrome. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2134-2145. PMID: 28449774 943. Cazzato F, Coll M, Grassi S, et al. Investigating cardiac genetic background in sudden infant death syndrome (SIDS). Int J Legal Med 2024; 138: 2229-2237. PMID: 38849547

944. Filiano JJ, Kinney HC. A perspective on neuropathologic findings in victims of the sudden infant death syndrome: the triple-risk model. Biol Neonate 1994; 65: 194-197. PMID: 8038282 945. Garstang J, Griffiths F, Sidebotham P. What do bereaved parents want from professionals after the sudden death of their child: a systematic review of the literature. BMC Pediatr 2014; 14: 269. PMID: 25319926 946. 中山雅弘,中川聡,青木康博,他.日本SIDS 学会診断基準検討委員会.乳幼児突然死症候群(SIDS) 診断の手引き 改訂第2 版.日本SIDS学会雑誌 2006; 6: 73-97. 947. Behr ER, Casey A, Sheppard M, et al. Sudden arrhythmic death syndrome: a national survey of sudden unexplained cardiac death. Heart 2007; 93: 601-605. PMID: 17237131 948. Stiles MK, Wilde AAM, Abrams DJ, et al. 2020 APHRS/HRS expert consensus statement on the investigation of decedents with sudden unexplained death and patients with sudden cardiac arrest, and of their families. Heart Rhythm 2021; 18: e1-e50. PMID: 33091602 949. Semsarian C, Ingles J, Wilde AA. Sudden cardiac death in the young: the molecular autopsy and a practical approach to surviving relatives. Eur Heart J 2015; 36: 1290-1296. PMID: 25765769 950. Kelly KL, Lin PT, Basso C, et al. Sudden cardiac death in the young: A consensus statement on recommended practices for cardiac examination by pathologists from the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 2023; 63: 107497. PMID: 36375720 951. Koike K, Nishigaki M, Wada T, et al. Implementation of Molecular Autopsy for Sudden Cardiac Death in Japan - Focus Group Study of Stakeholders. Circ J 2022; 87: 123-129. PMID: 36372399 952. De Backer J, Haugaa KH, Hasselberg NE, et al. ESC Scientific Document Group. 2025 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease and pregnancy. Eur Heart J 2025; 46: 4462- 4568. PMID: 40878294 953. 日本循環器学会,日本産科婦人科学会.2026 年JCS/JSOG ガイドラインフォーカスアップデート版心血管疾患患者の妊娠・出産の適応と診療.https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2026/03/

JCS2026_Kamiya_Katsuragi.pdf 954. Heradien MJ, Goosen A, Crotti L, et al. Does pregnancy increase cardiac risk for LQT1 patients with the KCNQ1-A341V mutation? J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1410-1415. PMID: 17010804 955. Rashba EJ, Zareba W, Moss AJ, et al. Influence of pregnancy on the risk for cardiac events in patients with hereditary long QT syndrome. LQTS Investigators. Circulation 1998; 97: 451-456. PMID: 9490239 956. Roston TM, van der Werf C, Cheung CC, et al. Caring for the pregnant woman with an inherited arrhythmia syndrome. Heart Rhythm 2020; 17: 341-348. PMID: 31400520 957. Welzel T, Donner B, van den Anker JN. Intrauterine Growth Retardation in Pregnant Women with Long QT Syndrome Treated with Beta-Receptor Blockers. Neonatology 2021; 118: 406-415. PMID: 34186538 958. Hammond BH, El Assaad I, Herber JM, et al. Contemporary maternal and fetal outcomes in the treatment of LQTS during pregnancy: Is nadolol bad for the fetus? Heart Rhythm 2022; 19: 1516- 1521. PMID: 35525421 959. Leren IS, Saberniak J, Majid E, et al. Nadolol decreases the incidence and severity of ventricular arrhythmias during exercise stress testing compared with β1-selective β-blockers in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2016; 13: 433-440. PMID: 26432584 960. 日本循環器学会,日本産科婦人科学会.心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン(2018 年改訂版).https://www. j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2018/06/JCS2018_akagi_ ikeda.pdf 961. Miyoshi T, Kim KS, Kan N, et al. Transplacental treatment of foetal ventricular tachycardia: a Japanese, nationwide survey. Eur Heart J 2026 Feb 20: ehag111. PMID: 41718723