2024年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療

2024年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療 日本循環器学会・2024・80 ページ · 不整脈・デバイス・アブレーション

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草野 研吾草野 研吾*国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科栗田 隆志栗田 隆志*

近畿大学病院近畿大学病院心臓血管センター心臓血管センター

井上 耕一井上 耕一国立病院機構大阪医療センター国立病院機構大阪医療センター

循環器内科循環器内科

赤尾 昌治赤尾 昌治*国立病院機構京都医療センター国立病院機構京都医療センター

循環器内科循環器内科

清水 渉清水 渉日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野鈴木 信也鈴木 信也心臓血管研究所付属病院心臓血管研究所付属病院

循環器内科循環器内科

篠原 徹二篠原 徹二大分大学医学部大分大学医学部循環器内科・臨床検査診断学講座循環器内科・臨床検査診断学講座

里見 和浩里見 和浩*東京医科大学病院東京医科大学病院

循環器内科循環器内科

夛田 浩夛田 浩福井大学医学部福井大学医学部循環器内科学循環器内科学永井 利幸永井 利幸北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

循環病態内科学循環病態内科学

外海 洋平外海 洋平*大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

副島 京子副島 京子*杏林大学医学部杏林大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室班員

班長2025 年5 月26 日更新2024 年3 月8 日発行

岩﨑 雄樹岩﨑 雄樹日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

勝目 有美勝目 有美杏林大学医学部杏林大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室加藤 寛之加藤 寛之地域医療機能推進機構中京病院地域医療機能推進機構中京病院

循環器内科循環器内科

岡 崇史岡 崇史大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

上田 暢彦上田 暢彦国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

近藤 祐介近藤 祐介千葉大学大学院医学研究院千葉大学大学院医学研究院

循環器内科学循環器内科学田中 宣暁田中 宣暁桜橋渡辺病院心臓血管センター桜橋渡辺病院心臓血管センター

循環器内科循環器内科

黒木 健志黒木 健志山梨大学医学部山梨大学医学部

循環器内科循環器内科

鎌倉 令鎌倉 令国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

安岡 良文安岡 良文近畿大学医学部近畿大学医学部

循環器内科循環器内科山﨑 浩山﨑 浩筑波大学医学医療系筑波大学医学医療系

循環器内科循環器内科

村田 広茂村田 広茂日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

牧元 久樹牧元 久樹自治医科大学データサイエンス自治医科大学データサイエンス

センター・内科学講座センター・内科学講座

循環器内科学部門循環器内科学部門協力員

日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会合同ガイドライン

2024 年JCS/JHRS ガイドライン

フォーカスアップデート版不整脈治療

JCS/JHRS 2024 Guideline Focused Update on Management of Cardiac Arrhythmias

山根 禎一山根 禎一東京慈恵会医科大学東京慈恵会医科大学

循環器内科循環器内科

藤野 紀之藤野 紀之東邦大学医学部内科学講座東邦大学医学部内科学講座

循環器内科学分野循環器内科学分野

平野 照之平野 照之*杏林大学医学部杏林大学医学部脳卒中医学教室脳卒中医学教室

淀川 顕司淀川 顕司日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

山下 省吾山下 省吾東京慈恵会医科大学東京慈恵会医科大学

循環器内科循環器内科合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本不整脈心電学会  日本心血管インターベンション治療学会

日本心不全学会  日本脳卒中学会

野田 崇野田 崇東北大学病院東北大学病院循環器内科循環器内科(副班長) (副班長)

「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」,「2021 年JCS/ JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」からあらたな知見をまとめ,フォーカスアップデート版として作成した.

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奥村 謙奥村 謙済生会熊本病院心臓血管センター済生会熊本病院心臓血管センター

循環器内科循環器内科野上 昭彦野上 昭彦東京ハートサミット東京ハートサミット東京心臓不整脈病院東京心臓不整脈病院

池田 隆徳池田 隆徳東邦大学医療センター大森病院東邦大学医療センター大森病院

循環器内科循環器内科

青沼 和隆青沼 和隆水戸済生会総合病院水戸済生会総合病院

循環器内科循環器内科

南野 徹南野 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科循環器内科

三田村 秀雄三田村 秀雄国家公務員共済組合連合会国家公務員共済組合連合会

立川病院立川病院外部評価委員

目次

緒言7

表1  推奨クラス分類8表2  エビデンスレベル8

第1章植込み型心臓電気デバイス8 1. 植込み型除細動器(ICD)の一次予防適応  ....8

1.1 高齢者  ................................9表3  ICD の一次予防適応9 1.2 致死性不整脈の危険因子とICD 適応 .... 10 1.3 虚血性心筋症 ........................ 10 1.4 非虚血性心筋症 ...................... 11 2. 心臓サルコイドーシスに対するICD ........ 11

2.1 心臓サルコイドーシスの臨床像 ........ 11 2.2 VT/VF の発生に関連する因子 .......... 12 2.3 心臓サルコイドーシスに対するICD の有用性 ........................ 12表4心臓サルコイドーシスにおけるICD 植込み13

図1  ICD 植込み適応の判断のアルゴリズム13

3. リードレスペースメーカ .................. 13図2本邦で使用可能なリードレスペースメーカ(2024 年2 月現在)

14 図3  心臓内のリードレスペースメーカ植込み模式図14表5  リードレスペースメーカ植込み14

3.1 適応年齢 ............................ 14 3.2 安全性 .............................. 14 3.3 新たなリードレスペースメーカ ........ 15 3.4 VDD モード .......................... 15 3.5 合併症のリスク評価 .................. 15 3.6 デバイス抜去後の代替としてのリードレスペースメーカ .............. 15 PQ 1  リードレスペースメーカと経静脈ペースメーカをどう使い分けるか?.......... 16

略語一覧.................................................................................................... 6

*: ガイドライン作成に必要不可欠な人材であり,班員/協力員として参画したが,過去3 年間のCOI に「金額区分3/寄附講座所属」に該当する自己申告が含まれることから,ガイドラインの公正性および透明性を担保するため,ガイドライン策定に関する議決権は有しない.

(五十音順,構成員の所属は2024 年3 月現在)

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4. 反射性失神に対するペースメーカ治療 ...... 17表6  反射性失神に対するペースメーカ治療17 5. 植込み型除細動器の今後の進歩 ............ 17 6. 刺激伝導系ペーシング(CSP) ............ 18表7  CSP の適応18

図4  右室ペーシングの利点と欠点19図5  心臓ペーシング発展の歴史19

6.1 定義 ................................ 18 6.2 HBP とLBBAP の特徴と相違点 ........ 20図6  刺激伝導系ペーシングにおけるペーシング部位ならびにヒス束および左脚ペーシングによる12 誘導波形

20 6.3 CSP に用いるシステム ................ 21 6.4 徐脈性不整脈に対するCSP の適応 .... 21

6.4.1 心機能正常の徐脈性不整脈.......... 21 6.4.2 心機能軽度低下の徐脈性不整脈...... 21 6.5 刺激伝導系障害と心不全を有する(CRT 適応)症例 .................... 22 6.6 房室ブロック作製術を必要とする症例 .. 22 7. Mid-range QRS に対するCRT ............ 23表8  各学会ガイドラインのmid-range QRS に対するCRT 植込みに関する推奨(洞調律の場合)

23 7.1 CRT の適応に関するQRS 幅の下限 .... 23 7.2 適応 ................................ 24表9  mid-range QRS に対するCRT 植込み(洞調律の場合)

24 表10 mid-range QRS に対するCRT植込みの推奨(洞調律の場合)

25 7.2.1 120 ms ≦QRS 幅<150 ms かつLBBB に対する適応 .............. 24 7.2.2 120 ms ≦QRS 幅<150 ms かつ非LBBB に対する適応 ............ 25

第2章カテーテルアブレーション25 1. 肺静脈隔離術以外の心房細動カテーテルアブレーション手技 ............ 25表11 肺静脈隔離術以外の心房細動カテーテルアブレーション手技の適応

26 1.1 追加焼灼の実施についての議論 ........ 25 1.2 左房後壁隔離 ........................ 26 1.3 低電位領域アブレーション  ............ 27 1.4 マーシャル静脈エタノール注入化学的アブレーション ................ 27 1.5 その他の追加通電 .................... 27 2. 心房細動カテーテルアブレーションの適応拡大 ................................ 28

2.1 第一選択治療としての心房細動カテーテルアブレーション .... 28表12 発作性心房細動に対する第一選択治療としてのクライオバルーンアブレーションの有効性を示した3 つのRCT の結果

28 表13 症候性再発性の発作性心房細動に対するクライオバルーンアブレーション

29 2.2 無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションの適応 ...... 29

2.2.1 早期リズムコントロールの影響...... 29 2.2.2 症候性と無症候性の比較............ 29

p.4

2.2.3 カテーテルアブレーションによる心房細動の進行の抑制.............. 29 2.2.4 カテーテルアブレーションによる患者予後の改善.................... 29 2.2.5 まとめ............................ 30表14 無症候性再発性の発作性心房細動に対するカテーテルアブレーション

30 2.3 心不全をともなう心房細動に対するカテーテルアブレーション ............ 30

表15 近年の心不全合併心房細動の治療に関するRCT(カテーテルアブレーションと薬物療法の比較)

31 表16 心不全をともなう心房細動に対するカテーテルアブレーション

32 CQ 1 高齢者(80 歳以上)に対して心房細動カテーテルアブレーションを行うべきか?........................ 33 2.4 心房細動カテーテルアブレーション後の肺静脈狭窄に対する血管形成術 ........ 34図7肺静脈隔離施行後に生じた高度肺静脈狭窄に対する経皮的肺静脈形成術

35 3.  新しい心房細動カテーテル治療:パルスフィールドアブレーション(PFA) .... 35

3.1 原理と特性 .......................... 35 3.2 臨床データ .......................... 36 3.3 安全性 .............................. 36 3.4 展望 ................................ 37 4.  心室期外収縮(PVC)/VT カテーテルアブレーションの進歩 .................... 37

4.1  PVC/VT 患者における不整脈基質の評価 · 37 4.2  適応とタイミング .................... 37

4.2.1 器質的心疾患にともなうVT に対するカテーテルアブレーション.......... 37 4.2.2 特発性PVC/VT .................. 38 4.2.3 ブルガダ症候群に対する心外膜アブレーション.............. 38表17  VF に対するICD 頻回作動をともなうブルガダ症候群に対するカテーテルアブレーション

39 CQ 2  症状がなく心機能低下を認めない特発性PVC に対する治療選択は? .... 39 4.3  新たなアブレーション手法 ............ 40

4.3.1 新たな不整脈基質のマッピング...... 40 4.3.2 特殊なアブレーション法............ 41

第3章心房細動の薬物治療と包括管理41 1. 本邦独自の脳梗塞リスク評価ツール: HELT-E2S2 スコア ...................... 41

1.1  HELT-E2S2 スコア開発の背景 .......... 41表18 HELT-E2S2 スコア42 1.2 HELT-E2S2 スコア .................... 42図8  HELT-E2S2 スコアによる脳梗塞発症率42

図9  HELT-E2S2 スコアによる経口抗凝固薬の有無別の脳梗塞発症率

43 1.3 HELT-E2S2 スコアと既存のリスクスコアとの比較・整合性 .. 42

表19 心房細動患者における心原性塞栓症のリスク評価

44 1.3.1  高血圧............................ 43

p.5

1.3.2  BMI 18.5 kg/m 2 未満,持続性/ 永続性心房細動 ............ 44 1.3.3 糖尿病,心不全.................... 44 PQ 2  抗凝固療法の対象から外れる症例とは?.......................... 45 2. 抗凝固療法高リスクの高齢患者への対応  .... 47

2.1 腎機能障害 .......................... 47表20  抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(腎機能障害)への対応

48 2.2 低体重  .............................. 48表21  抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(低体重,フレイル,認知症,ポリファーマシー)への対応

48 2.3 フレイル ............................ 49 2.4 認知症 .............................. 49 2.5 ポリファーマシー .................... 49 2.6  抗血小板薬使用 ...................... 50表22  抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(抗血小板薬使用)への対応

51 2.7 超高齢高出血リスク .................. 51表23  抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(超高齢高出血リスク)への対応

51 3.  第Xa 因子(FXa)阻害薬に対する特異的中和薬 ............................ 52

図10 心房細動患者における抗凝固療法中の活動性出血への対応

53 表24 FXa 阻害薬に対する中和薬53図11 DOAC 投与中の出血発現時における中和薬の投与法と中和効果時間

54 4. ジギタリス製剤と心房細動 ................ 54表25 心房細動に対する心拍数調節療法の薬物治療55 5. 心房細動と生活習慣管理・包括管理 ........ 56

5.1 心房細動と生活習慣管理 .............. 56

5.1.1 アルコールとカフェイン............ 56表26 心房細動患者のアルコール摂取56 5.1.2 身体活動.......................... 56表27 心房細動患者の身体活動57 5.2 心房細動患者の包括管理: 4 段階の治療ステップ ................ 57

5.2.1 第1 段階:急性期の管理 .......... 58図12 心房細動の包括管理58 5.2.2 第2 段階:増悪因子の管理  ...... 58表28 心房細動患者におけるリズムコントロール59 5.2.3 第3 段階:脳梗塞の予防 .......... 58 5.2.4 第4 段階:症状の改善 ............ 59表29  リズムコントロールが望ましいと考えられる心房細動の患者像

59 第4章市民・患者への情報提供61

図13 植込み型医療機器のMRI 撮影に対する安全性基準(ASTM インターナショナル規格)

61 付表 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ................................................................ 65文献........................................................................................................ 69

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

p.6

略語一覧ACT activated clotting time活性化凝固時間

ADL activities of daily living日常生活動作

BMI body mass indexボディマスインデックスCCr creatinine clearanceクレアチニンクリアランスCFAE complex fractionated atrial electrogram複雑性分裂心房電位CLBBB complete left bundle branch block完全左脚ブロックCLS closed loop stimulation ―

CO cardiac output心拍出量COPD chronic obstructive pulmonary disease慢性閉塞性肺疾患CRT cardiac resynchronization therapy心臓再同期療法CRT-D cardiac resynchronization therapy defibrillator両室ペーシング機能付き植込み型除細動器CRT-P cardiac resynchronization therapy pacemaker植込み型両室ペースメーカCSP conduction system pacing刺激伝導系ペーシング

DBP diastolic blood pressure拡張期血圧

DOAC direct oral anticoagulant直接型経口抗凝固薬eGFR estimated glomerular filtration rate推算糸球体濾過量EPS electrophysiological study心臓電気生理学的検査EV-ICD extra vascular- implantable cardioverter defibrillator血管外植込み型除細動器FLNC filamin CフィラミンC

HBP His bundle pacingヒス束ペーシングHFpEF heart failure with preserved ejection fraction左室駆出率の保たれた心不全HFrEF heart failure with reduced ejection fraction左室駆出率の低下した心不全ICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器INR international normalized ratio国際標準比

LBB left bundle branch左脚

LBBA left bundle branch area左脚領域LBBAP left bundle branch area pacing左脚領域ペーシングLBBB left bundle branch block左脚ブロック

LBBP left bundle branch pacing左脚ペーシングLMNA lamin A/CラミンA/C

LVAD left ventricular assist device左心補助人工心臓LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率MMSE mini-mental state examinationミニメンタルステート検査NCDR National Cardiovascular Data Registry米国循環器病データベースNSAIDs non-steroidal antiinflammatory drugs非ステロイド性抗炎症薬NSVT nonsustained ventricular tachycardia非持続性心室頻拍NYHA New York Heart Associationニューヨーク心臓協会

OAC oral anticoagulant経口抗凝固薬PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPCWP pulmonary capillary wedge pressure肺毛細管楔入圧PFA pulsed field ablationパルスフィールドアブレーションPLN phospholambanホスホランバンPVC premature ventricular contraction心室期外収縮PVI pulmonary vein isolation肺静脈隔離術

QOL quality of life生活の質

RBB right bundle branch pacing右脚RBM20 RNA binding motif protein 20 RNA 結合モチーフ蛋白質20 RCT randomized controlled trialランダム化比較試験

RVP right ventricular pacing右室心尖部ペーシング

SBP systolic blood pressure収縮期血圧S-ICD subcutaneous implantable cardioverter defibrillator皮下植込み型ICD SPRM Seattle Proportional Risk Modelシアトル比例リスクモデルV6RWPT V6 R wave peak timeペーシングからV6 誘導R 波ピークまでの時間VOM vein of Marshallマーシャル静脈

VF ventricular fibrillation心室細動

VT ventricular tachycardia心室頻拍

6MWD 6-minute walking distance 6 分間歩行距離

p.7

緒言

フォーカスアップデートにあたって

「不整脈薬物治療に関するガイドライン」は,2004 年の初版発行以降,2009 年の改訂1)の後に2013 年の「心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)」2)を挟み, 2020 年に全面改訂が行われ,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)として発行された.

前回の改訂から数年の経過であるが,その間に不整脈治療に関連する薬剤が臨床で使用可能となり,また従来の薬剤についても効能効果が見直されるエビデンスが報告された.特に,心房細動治療においては,脳梗塞や全身性塞栓症の予防のための抗凝固療法が広く普及し,中和薬を含めたさまざまなエビデンスが国内外より蓄積されてきている.

また,高齢化社会を迎えた本邦では,単一の不整脈疾患として薬剤を処方するのではなく,フレイルや認知機能といった多様な患者背景を十分に勘案し,治療にあたることが求められる時代となってきている.薬物治療のみならず,さまざまな修飾可能な危険因子を同定し,介入を行う包括管理の重要性が世界的にも認識されるようになり,心筋イオンチャネルを標的とした薬物治療からはじまった不整脈治療から,新しい概念でのステージに移行したともいえる.

不整脈の非薬物治療については,2000 年の「不整脈の非薬物治療ガイドライン」発行以来,2006 年と2011 年4)にカテーテルアブレーション,ペースメーカや植込み型除細動器治療,不整脈外科手術に関するガイドラインとして改訂された.その後も,医療工学技術のめざましい進歩や治療手技・手術方式の確立から,心房細動カテーテルアブレーション手技が一般化されるとともに,不整脈の非薬物治療は多様化し,心室同期療法を含む植込み型心臓電気デバイス治療,カテーテルアブレーション,不整脈外科治療,左心耳閉鎖術などについて統合した「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」5)が発行された.さらに「2021年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」6)として一部改訂された.

このように,最近では不整脈の非薬物治療が驚異的な速さで発展し,患者治療に活かされる時代となっている.年間65,000 人にも上るとされる心臓突然死7, 8)に加えて, 2025 年問題といわれる心不全パンデミックを迎えつつある

本邦では,カテーテルアブレーション・植込み型心臓電気デバイス治療などの非薬物治療の役割はきわめて重要であり,今後の需要はますます増大していくものと予想される.

不整脈治療については,従来から薬物治療と非薬物治療に大別され,それぞれのガイドラインが作成されてきた.しかし,両者は互いに排他的な治療法ではない.実臨床では両者を併用したハイブリッド治療が多く行われており,エビデンスの構築においても両者を含めた臨床試験が多く行われている.今回は,不整脈に対する治療内容の整合性・統一性を重視し,また不整脈診療に携わる臨床実地の医師にとって利便性を高めることを目的とし,「不整脈薬物治療」と「不整脈非薬物治療」を統一した「2024 年JCS/ JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療(以降,本フォーカスアップデートと記す)」として作成した.

推奨クラスとエビデンスレベル

本フォーカスアップデートでは,推奨クラスとエビデンスレベルについて,表1 および表2 の通り分類した.欧米諸国の不整脈に関するガイドラインとの整合性も考慮し,推奨クラスの文言も統一した.なお,不整脈治療は古くから用いられている治療も多く含まれており,ランダム化比較試験(RCT)などのエビデンスが不十分で,統一した文献検索式によるシステマティックレビューが難しい領域である.そのため,「Minds 診療ガイドライン作成の手引き」に準拠したMinds 推奨グレードおよびMinds エビデンスレベル分類については割愛した.

Clinical Question(CQ)

日本循環器学会ガイドラインでは,臨床上の質問(clinical question: CQ)を設定し,GRADE システムを用いてシステマティックレビューを行い,推奨度を明示する形式を導入している.今回はフォーカスアップデートであるため,ガイドライン執筆作成委員と独立したシステマティックレビュー班は設けず,日常診療で問題となる2 つのCQ を設定し作成した.また,治療方針を決める際に参考となるようなテーマを2 つ設け,臨床的疑問に応えるかたちで

p.8

practical question(PQ)として作成した.

市民・患者への情報提供

現在,日本循環器学会ガイドラインの利用者は,実際に診療に従事する当該疾患の専門医はもちろんのこと,非専門医・プライマリーケア医に加えて,一般市民・患者にまで広がっている.このようなガイドライン利用者の多様化の背景には,患者・家族と医療従事者とで病気や治療について情報を共有し,十分に協議し合意を形成するプロセス

の重要性が浸透してきていることがあげられる.さらに共同意思決定を推進していくうえで,市民・患者への情報提供は重要であり,本フォーカスアップデートも不整脈治療に関する6 つの話題について掲載した.

ガイドラインの公表と利益相反(COI)

本フォーカスアップデートは日本循環器学会,日本不整脈心電学会が合同で作成し,日本心血管インターベンション治療学会,日本心不全学会,日本脳卒中学会の3 学会に参加してもらった.COI について,班長・副班長・班員・協力員は日本循環器学会の定める指針にしたがい, 2021 ~2023 年の3 年間について申告を行った.ガイドライン作成組織構成員のCOI は巻末の付表に掲載した.6 人の専門の外部評価委員に査読を依頼し,得られた意見に基づいて適宜修正を行い,日本循環器学会診療ガイドライン部会の承認を得て最終稿とした.

最後に,本フォーカスアップデートの役割は,他の日本循環器学会ガイドラインと同様に,日常診療で最新の治療を安全かつ有効に実施できるような情報を提供することである.しかし実臨床においては,患者や臨床背景はさまざまであり,また治療に対する反応も多様であることから,画一的な治療が難しい.具体的な患者治療や管理に関する最終判断は担当医師や医療スタッフが,その患者や家族と個別に目標を設定し情報共有・意思共有を適宜行いながら治療方針を決定していくことが必要である.本フォーカスアップデートがその一助になればと考える.

表1 推奨クラス分類

クラスI手技・治療が有効・有用であるというエビデンスがある,あるいは見解が広く一致しているクラスIIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高いクラスIIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていないクラスIII No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致しているクラスIII

Harm手技・治療が有害であるとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している

第1章 植込み型心臓電気デバイス

1 植込み型除細動器(ICD)の 一次予防適応

低心機能症例に対するICD の一次予防適応に関しては,複数のRCT において検討され,左室駆出率(LVEF)≦ 35% の心不全患者に対する突然死予防効果が示されてい

る9, 10).一方で,DANISH では,非虚血性心筋症患者における一次予防について,ICD の有用性は明確でないという結果であった11).DANISH を加えた6 つの非虚血性心筋症に関する試験のメタ解析12)では,ICD によって相対死亡率が有意に低下することが示されたものの,ICD がより有用な患者集団を抽出することが必要である.

表2 エビデンスレベル

レベルA複数のランダム化介入臨床試験またはメタ解析で実証されたものレベルB単一のランダム化介入臨床試験またはランダム化介入でない大規模な臨床試験で実証されたものレベルC専門家および/ または小規模臨床試験(後ろ向き研究および登録を含む)で意見が一致したもの

p.9

Sasaki らはNippon Storm のサブ解析において,一次予防でICD を植込んだ非虚血性心筋症患者において,平均775 日の経過観察中に21% の患者でICD の適切作動を認めたことを報告した13).またHINODE 14)では,日本人心不全患者の予後やICD の適切作動率はMADIT- RIT と同様であったことが示された.同試験では,心不全患者354 人のうち患者背景を揃えた一次予防患者171 人を抽出し,MADIT-RIT 15)に参加した985 人と比較した.年間の全死亡回避率(HINODE 群96.3% vs. MADIT-RIT群96.9%,P =0.29)および年間の致死性不整脈回避率(それぞれ94.7% vs. 96.8%,P =0.61)において,両群には有意差は認められなかった.本邦での近年の心不全患者における致死性不整脈発生率は欧米と差はなく,以前考えられていたよりも高いと述べている.

1.1 高齢者(表3)

高齢者に対する一次予防のためのICD は,致死性不整脈による突然死の予防効果はあるものの,若年者と比較して併存疾患による非不整脈死のリスクが高いため,慎重に適応を検討する必要がある.Zakine らは,一次予防ICDに関してフランスの15 施設,8,333 人をスクリーニングし, 80 歳以上・80 歳未満のICD 患者各150 人を比較した16).平均3.0 年の観察期間にて,ICD の作動(19.4% vs. 21.6%,P =0.48)およびICD 植込み手術による合併症(21.2% vs. 14.0%,P =0.10)に関しては有意差を認めなかったものの,全死亡は高齢者のほうが有意に高かった(36.3% vs. 12.9%,P =0.005).4 つのMADIT から作成されたMADIT-ICD ベネフィットスコアに関する報告では,年齢(75 歳以上)は非不整脈死亡の危険因子であった17).

EU-CERT-ICD は,欧州15 ヵ国の44 施設から登録された虚血・非虚血性心疾患の心機能低下症例(ニューヨーク心臓協会[NYHA]心機能分類II/III:LVEF ≦35%, NYHA 心機能分類I:LVEF ≦30%)2,247 人(ICD 植込み群1,516 人,非植込み群731 人)に関する前向きコホート研究である18).本研究において,傾向スコアを用いた共変量調整後,全体ではICD 植込み群では非植込み群に比べ死亡率が有意に低下したが(5.6% /年 vs. 9.2% /年,ハザード比[HR]0.73,P =0.014),75 歳以上ではICD による有意な死亡率低下は認められなかった(HR 1.06,P = 0.821).非虚血性心筋症1,116 人におけるICD の前向き比較試験であるDANISH のサブ解析においても,70 歳以下ではICD による死亡率低減効果を認めたものの(HR 0.70, P =0.03),70 歳を超える症例では低減効果は認められなかった(HR 1.05,P =0.84).70 歳以下では非突然死が100 人年あたり2.7 であったのに対し,70 歳を超える症例

では100 人年あたり5.4 と,死亡様式に差があることが示された19).

このように高齢者においては,非不整脈死の可能性が若年者より高く,ICD による死亡率低減効果は限定的である.そのため高齢者でのICD 一次予防適応を決定する場合には,ICD による不整脈死の予防効果が高く,非不整脈死のリスクが低い症例を抽出することが重要である.

非不整脈死のリスクを考慮するうえで,フレイル,認知症,併存疾患の評価を行うことが重要である20).米国の循環器病データベースであるNational Cardiovascular Data Registry(NCDR)において,2006 ~2009 年に登録された一次予防ICD 患者83,792 人に関する報告では,10% にフレイルを,1% に認知症を認めた.1 年死亡率は全体では12% であったのに対して,フレイル症例では22%,認知症症例では27% と高かった21).フレイルとICD に関するメタ解析では,フレイルと死亡率は相関するものの,フレイルの定義がcumulative deficit model,low physical component summary score,低体重,6 分間歩行距離など,

表3 ICD の一次予防適応に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

高齢者のICD 適応を検討する際,不整脈死リスクが高く,非不整脈死リスクが低い症例を抽出するため,フレイルと認知症を含めた併存疾患の評価を考慮するIIa C心不全患者での不整脈死および非不整脈死のリスク評価に,MADIT-ICD ベネフィットスコア

*1 やSeattle Proportional Risk Model(SPRM)

*2 のスコアリングの使用を考慮するIIa B LVEF <50% の非虚血性心筋症患者で,心臓MRI のガドリニウム遅延造影陽性かつLMNA,PLN,FLNC,RBM20 の遺伝子のいずれかに病的変異を認める場合, ICD を考慮する

*3 IIa B

*1: https://redcap.urmc.rochester.edu/redcap/surveys/index.

php?s=3H888TJ8N7 *2: https://depts.washington.edu/sprm/about.php *3: 厚生労働省が定めた医科診療報酬(K599 植込型除細動器移植術:保医発1228 第2 号)および特定保険医療材料(植込型除細動器:保医発0305 第5 号)の算定条件には,一次予防目的でのICD 使用は明記されていない.その一方で,各社ICD の添付文書にはその使用目的として「心室性の不整脈による突然死リスクが高い」という条件が記載され,一次予防適応を否定していない.また,本邦で示された多くのエビデンスは欧米と同等のICD 一次予防の有効性を示し,添付文書の基準を重要視した一次予防適応が医学的にも社会的にも広く認められている. LMNA:ラミンA/C,PLN:ホスホランバン,FLNC:フィラミンC,RBM20:RNA 結合モチーフ蛋白質20

p.10

各研究間で統一されていないという問題点が指摘されている22).

また,ICD 植込み後の高齢者121 人に関する報告23)では,併存疾患から予測死亡率を算出するスコアであるチャールソン併存疾患指数(Charlson Comorbidity Index: CCI) 24)が高いほど生存率が有意に低く,CCI が0 ~1,2 ~ 3,4 以上の症例における5 年生存率は,それぞれ78%, 57%,29% であった.高齢者でのICD 適応を検討する際には,フレイルや認知機能,および併存疾患を考慮し,個々の症例に応じた適応を検討することが必要である.

1.2 致死性不整脈の危険因子とICD 適応(表3)

ICD の一次予防適応決定においては,患者個々の致死性不整脈による突然死のリスクと非不整脈死のリスクを検討する必要がある.近年,両リスクを勘案したスコアリングが発表されている.MADIT-ICD ベネフィットスコアでは,8 つの心室不整脈危険因子(LVEF ≦25%,心房性不整脈,脈拍>75 拍/ 分,血圧<140 mmHg,心筋梗塞, 75 歳未満,男性,非持続性心室頻拍[NSVT]の既往),7つの非不整脈死危険因子(ICD か両室ペーシング機能付き植込み型除細動器[CRT-D]か,NYHA 心機能分類≧II,糖尿病,(body mass index[BMI]<23 kg/m 2,心房性不整脈,LVEF ≦25%,75 歳以上)から一次予防ICD の有用性を検討するスコアリングシステムが提唱されている(https://is.gd/madit) 17).

同システムでのスコアが高い群(76 ~100)においては,致死性不整脈発生のリスクが非不整脈死リスクの約3 倍であった(20% vs. 7%,P <0.001).また,Dauw らは心臓再同期療法(CRT)患者475 人において,MADIT- ICD ベネフィットスコアの有用性を検討し,観察期間34 ヵ月(中央値)でベネフィットスコアが最低/ 中間/ 最高の群における致死性不整脈の発生率はそれぞれ1.8%/4.1%/14.4%,非不整脈死は19.4%/14.6%/3.3% であったと報告した25).このように,MADIT-ICD ベネフィットスコアは,CRT 患者における除細動機能の必要性の検討についても有用な可能性がある.

しかし,本スコアリングシステムには,基礎となるデータに突然死のリスクが低いとされているアジア人がほとんど含まれていないこと26-29)や,RCT の組み入れ基準を満たさない症例(複数の合併症を持つ症例や心機能が比較的保たれている症例)が含まれていないという限界が指摘されている30).

また,Seattle Proportional Risk Model: SPRM(http:// depts.washington.edu/sprm/about.php)を使用した不整脈死のリスクと全死亡の予測を用いたICD 適応も提唱されて

いる.SPRM はICD 非植込みの心不全患者9,885 人から患者背景をもとに作成された突然死と非突然死の予測モデルであり,NYHA 心機能分類,糖尿病,ジゴキシンの使用,年齢,BMI,LVEF,収縮期血圧,血清ナトリウム値,血清クレアチニン値を評価因子として使用する31).

Bilchick らは,NCDR を用いて,SPRM の妥当性を検討した32).低心機能心不全患者(LVEF ≦35%)98,846 人(ICD 植込み87,914 人,非植込み10,932 人)において, SPRM により算出されたリスクに基づき,5 群に分けて比較を行った.ICD による死亡率低下に関しては,その効果がもっとも低い群では19% であったのに対して,もっとも高い群では40% と,約2 倍の差があった.Fukuoka らは, SPRM の本邦の心不全患者に対する妥当性を検討し,低心機能症例(LVEF ≦35%)667 人において,SPRM で突然死リスクが高い症例では,ICD により30% の死亡率低減が期待できることを報告している33).

このように,致死性不整脈のリスクと非不整脈死のリスクを勘案したスコアリングの有用性が示されているが,これらのリスク層別化スコアは,今後本邦のデータをもとに検証されるべきである.実際の適応決定においてはスコアリングのみでなく,致死性不整脈リスクを考慮したICD のメリット,併存疾患などを考慮した患者予後を踏まえ, ICD の有益性を総合的に判断する必要がある.また情報を十分に提供し,患者中心の意思決定を行うことが重要である.

1.3 虚血性心筋症

本邦の虚血性心筋症患者では,心筋梗塞後の突然死リスクが低いという考えが広まっていたことから34, 35),ガイドラインでICD 適応となっている患者におけるリアルワールドでの使用率が低いことが示されている36).

一般的に,一次予防症例は二次予防症例に比べICD の作動率が低いとされる37).しかし,ICD 植込み後の虚血性心筋症患者493 人のうち,背景因子を調節した266 人(一次予防症例,二次予防症例各133 人)について検討したNippon Storm のサブ解析では,2 年間のICD 適切作動率はそれぞれ15.3%,23.9% であり,有意差を認めなかった(P =0.114) 38).虚血性心筋症患者392 人(一次予防165人,二次予防227 人)を対象にしたJID-CAD registry でも,一次予防群および二次予防群のICD 適切作動率は同程度であった(P =0.576) 39).このように,本邦の虚血性心筋症では,ICD 適切作動率は一次予防症例と二次予防症例で変わらず,虚血性心筋症患者でのICD の一次予防

p.11

としての使用が十分でない可能性が示唆されている.またAn らは,MADIT-II の組み入れ基準を満たす虚血性心筋症患者(LVEF ≦30%)でのICD 適切作動率が3 年時に37% であったと報告している40).

2022 年の欧州心臓学会(ESC)ガイドラインでは, NYHA 心機能分類II ~III,LVEF ≦35% の心不全患者に対する一次予防ICD は推奨クラスI とされており, NSVT の有無は項目として含まれていない41).一方, NSVT は突然死予測因子かつICD 適切作動の危険因子であることが報告されている.過去のメタ解析の結果から, NSVT の心機能低下症例における突然死予測の特異度は89 ~97% と高く42),Makimoto らは一次予防ICD 患者において,ICD 植込み後の記録で32% にNSVT を認め, NSVT が記録された症例は,その後のICD 適切作動リスクが高かったと報告している43).また本邦の前向き登録研究JANIES-SHD(66% が虚血性心疾患)において,LVEFの低下およびホルター心電図でのNSVT の存在は,致死性不整脈イベントの独立予測因子であることが示されている44).

以上から,NSVT がとらえられた症例は致死性不整脈のリスクが明らかに高いものの,一方でNSVT の定義に関する問題がある.本邦での近年の虚血性心筋症患者における致死性不整脈発生率は欧米と同等と考えられ,心機能が低下している虚血性心筋症症例では,NSVT を認めなくても, ICD の使用を積極的に考慮する必要がある.

1.4 非虚血性心筋症(表3)

非虚血性心筋症の致死性不整脈リスクの層別化に,心臓MRI の遅延造影と遺伝子検査が有用であると報告されている.非虚血性心筋症に関する2,948 人のメタ解析では,一次予防ICD 症例において42% で心臓MRI での遅延造影を認め,致死性不整脈の年間発生率は遅延造影のある群ではそれがない群に比して有意に高かったが(17.2% vs. 2.1%,HR 7.8,P =0.007),遅延造影とLVEF に相関はなかった(P =0.22) 45).さらに,非虚血性心筋症1,020 人に関する検討でも,致死性不整脈発生は心臓MRI の遅延造影と有意に関連していたが,LVEF の低下(≦35%)との相関はなかった46).これらの結果は,非虚血性心筋症の致死性不整脈発生リスクをLVEF だけで予測することの限界を示していると考えられた.

遺伝子検査については,非虚血性心筋症487 人に対する検討において,37% に病原性遺伝子変異が確認され,特に核膜の裏打ち蛋白であるラミンA をコードする遺伝子(LMNA)の変異を有する症例では,突然死および致死性不整脈発生のリスクが有意に高かったと報告さ

れている47).

これらをふまえて,2022 年のESC ガイドラインでは,左室機能低下症例(LVEF <50%)において,以下の4 つのリスク(1失神,2心臓MRI の遅延造影,3電気生理学的検査で誘発された単形性VT,4LMNA/PLN/ FLNC/ RBM20 の病原性遺伝子変異)のうち2 つ以上を有する症例ではICD の適応が推奨されている41).適応を検討する際の致死性不整脈リスク評価に心臓MRI の遅延造影や遺伝子検査(2024 年2 月現在本邦保険未収載)を考慮することが重要である.

2 心臓サルコイドーシスに対するICD

サルコイドーシスは原因不明の非乾酪性肉芽腫を特徴とする,全身性の炎症性疾患である48).罹患臓器のうち,肺病変の合併がもっとも高率であるが,約5% に心臓病変(心臓サルコイドーシス)を認め,サルコイドーシスによる死因の約半数が心臓病変によるものであった49, 50).近年,心臓のみに病変を有する心臓限局性サルコイドーシスの存在がクローズアップされ51),予後不良であることから52),鑑別診断の重要性が増している.

2.1 心臓サルコイドーシスの臨床像

心臓サルコイドーシスの臨床像は,左室機能障害による心不全,高度房室ブロックや致死性心室不整脈(VT/心室細動[VF])による心臓突然死に特徴づけられる53).完全房室ブロックは肉芽腫炎症54),VT/VF は組織線維化による瘢痕形成に起因することが多いが,炎症が直接関連する可能性も示唆されている55).本症は炎症が病態の首座であるため,治療の中心はステロイド剤を含む免疫抑制療法である56, 57).したがって,ICD の適応と判断された症例でも,十分な免疫抑制療法を施行する必要がある.

近年の国内外における比較的大規模な疫学調査では,本症における主要有害事象のなかでも,VT/VF や突然死の発生率が高いことが明らかとなった58, 59).また,一次予防ICD 植込み例での検討でも,拡張型心筋症と比較して, VT/VF がICD 植込み早期から頻回に生じることが報告されている60).フィンランドの351 人を対象とした多施設後ろ向き研究では,約14% に心臓突然死が認められ,死因の約80% を占めていた58).また,本邦における512 人を対象とした多施設後ろ向き研究でも,診断後5 年間におけ

p.12

るVT/VF あるいは心臓突然死の発生率は約20% と報告されている59, 61).

2.2 VT/VF の発生に関連する因子

VT/VF の発生と関連する代表的因子としては,1LVEF ≦35% 61, 62),2高度房室ブロック63, 64),3心臓MRI における右室あるいは左室の遅延造影65-68),4炎症残存があげられる.LVEF が比較的保たれた症例においてもVT/VFや突然死が生じることがあり,このような症例では心臓電気生理学的検査(EPS)

69, 70),心臓MR における遅延造影68),

心臓18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography(18F-FDG-PET)やgallium-67(Ga)シンチグラフィによるリスク層別の有用性が報告されている68, 71, 72).

Mehta らは,心臓外サルコイドーシスが組織学的に診断され,かつ18F-FDG-PET,心臓MR で異常所見を有する無症候例76 人を対象とし,EPS の予後予測能力を検討した.8 /76 人(11%)でVT/VF が誘発され,経過観察中(中央値5 年),6/8 人にVT/VF あるいは死亡が認められた.一方,VT/VF が誘発されなかった68 人における死亡は1人のみであった73).したがって,EPS をリスク評価目的に用いることは妥当と考えられる.

2.3 心臓サルコイドーシスに対する ICD の有用性

心臓サルコイドーシスに対するICD の有用性に関しては,これまで一次・二次予防ともに複数の報告が存在する74-76).一次予防を目的としたICD 植込みに関しては, LVEF ≦35% の症例に特に有用であることが以前から示されてきており62, 74),欧米のガイドラインでも強く推奨されている(推奨クラスI)

41, 77).また,上述した通り,高度房

室ブロックで恒久的ペースメーカが適応となる場合(特にNSVT を認める場合78)),あるいは心臓MR で広範囲の遅延造影を認める場合においてはVT/VF あるいは心臓突然死の発生リスクが有意に増大することが明らかとなっており68, 75, 79),ICD 植込みを考慮すべきである41, 77).

なお,近年心臓MR における遅延造影の定量評価が可能となり,VT/VF や突然死の予測における有用性が複数報告されているが66, 80, 81),確実なコンセンサスが得られた定量評価法は確立されていない.しかし,免疫抑制薬投与後の炎症がコントロールされた後においても,おおむね心筋重量の20% 以上に遅延造影が認められるものを広範囲の定義とし,これらを高リスクであるとするものが多い59, 66, 80, 81). 18F-FDG-PET や67Ga シンチグラフィーに関しては,

前述のようにリスク層別における有用性を示唆する報告は存在するものの71, 72, 82),否定的な報告もあり83),単独でのリスク評価は困難である.特に,18F-FDG-PET 撮影については,標準摂取率値の施設間での差異が大きく,定量化が難しいため,予防的なICD 植込みの適応判断に用いることは現状困難であると考えられる.

しかし,右室へのFDG 集積がある場合や,血流シンチグラフィーによる異常部位への炎症残存例が特に高リスクであるという報告もあり82),免疫抑制薬に不応性の炎症が残存すると判断された症例では,心機能,心臓MR における遅延造影,EPS の結果を参考に突然死リスク評価がなされるべきである.Kazmirczak らは,米国心臓病学会(ACC)/ 米国心臓協会(AHA)/ 米国不整脈学会(HRS)ガイドラインを用い,これらの危険因子を290 人の後ろ向きコホートで検証した.ICD 適応推奨クラスI あるいはIIaに該当する症例では,それぞれ年率19.4 ~81.7%,2.1 ~ 19.6% の心臓突然死あるいはVT/VF の発生を認め,ガイドラインの妥当性が示唆された84).本邦における後ろ向きコホート188 人を対象とした検証においても,米国ガイドラインのICD 適応推奨クラスI あるいはIIa に該当する症例では,それぞれ年率3.9 ~6.8%,2.4 ~2.5% の心臓突然死あるいはVT/VF の発生を認め,おおむねその妥当性を支持する結果であった85).

したがって,本邦における心臓サルコイドーシスのICD植込み適応をエビデンスにもとづき判断する場合,欧米のガイドラインと基本的事項に関しては一致する.心臓サルコイドーシスに対するICD 植込みの推奨とエビデンスレベルを表4,推奨に基づくICD 植込み適応判断に関するアルゴリズムを図1 に示す.

心臓サルコイドーシス患者のなかには,恒久的ペースメーカ植込み後,体内金属植込み後や腎機能障害などで心臓MR による遅延造影の評価ができない場合もある.推奨に十分なエビデンスではないものの,12 誘導心電図におけるFragmented QRS 86, 87),T-peak to T-end interval to QT interval ratio 88),心エコーにおける心室中隔基部菲薄化はVT/VF の発生と有意に関連することが報告されている89).また,Nordenswan らは,米国ガイドラインの推奨クラスIあるいはIIa 適応を満たさない心臓サルコイドーシス患者における突然死の5 年発生率は4.8%(95% 信頼区間[CI]

1.2 ~19.1)と,決して低くないことを示しており90),より

精密なリスク層別法の開発が待たれる.

p.13

3 リードレスペースメーカ

リードレスペースメーカ(図2,3)の適応について,「2021 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」6)では静脈アクセス温存の必要性,静脈閉塞,狭窄がある患者を条件として採用した.その後

もリードレスペースメーカの適応は拡大が続き,さまざまなエビデンスが明らかになっている.本フォーカスアップデートでは使用可能となった機種やモード,有効性・安全

表4 心臓サルコイドーシスにおけるICD 植込みに関する

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心停止もしくは持続性VT の既往がある場合,ICD の植込みを行うI B LVEF ≦35% の場合,ICD の植込みを行うI B 35% <LVEF <50%,かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込みが適応となる場合,ICD(CRT-D)の植込みを考慮するIIa B 35% <LVEF <50%,かつ心臓MRI で広範囲の遅延造影を認める場合,ICD の植込みを考慮するIIa B致死性心室不整脈(VT/ VF などの頻脈性心室不整脈)が原因と考えられる失神の場合,ICD の植込みを考慮するIIa B原因不明の失神,かつ電気生理学的検査で持続性VT あるいはVF が誘発された場合,ICD の植込みを考慮するIIa B 35% <LVEF <50%,かつ電気生理学的検査で持続性VT あるいはVF が誘発された場合,ICD の植込みを考慮するIIa C LVEF ≧50%,かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込みが適応となる場合,ICD の植込みを考慮してもよいIIb C LVEF >35%,かつステロイド剤を含む十分な免疫抑制療法後においても心臓PET あるいはガリウムシンチグラフィーにおいて活動性炎症の十分な抑制が得られない場合は,ICD の植込みを考慮してもよいIIb C厚生労働省が定めた医科診療報酬(K599 植込型除細動器移植術:保医発1228 第2 号)および特定保険医療材料(植込型除細動器:保医発0305 第5 号)の算定条件には,一次予防目的でのICD 使用は明記されていない.その一方で,各社ICD の添付文書にはその使用目的として「心室性の不整脈による突然死リスクが高い」という条件が記載され,一次予防適応を否定していない.また,本邦で示された多くのエビデンスは欧米と同等のICD 一次予防の有効性を示し,添付文書の基準を重要視した一次予防適応が医学的にも社会的にも広く認められている.

図1 ICD 植込み適応の判断のアルゴリズムICD 植込み推奨クラスI

ICD 植込み推奨クラスIIa

ICD 植込み推奨クラスIIb

なし

なし

なし

なし

なし

なし

なし

なし

心停止もしくは持続性VT の既往

35%<LVEF <50%かつEPS 陽性

LVEF ≦35%

35%<LVEF <50%かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込み適応

35%<LVEF <50%かつ心臓MRI における広範囲の

遅延造影

原因不明の失神かつEPS 陽性

致死性心室不整脈が原因と考えられる失神

ICD 植込み適応外

心臓サルコイドーシスの

確定診断

あり

あり

あり

あり

あり

あり

あり

あり

なしLVEF >35%かつ十分な免疫抑制療法後も心筋の活動性炎症残存あり

LVEF ≧50%かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込み適応

p.14

性に関する新たな知見に関して記述する.リードレスペースメーカ植込みに関する推奨を表5 に示す.

3.1 適応年齢

リードレスペースメーカはこれまで使用可能であったVVIR,またはVDDR モード(MicraTM AV)のように房室同期性が得られない(あるいは得にくい)という特性から,おもに徐脈性心房細動や高齢者に対して用いられる傾向があった.しかし,若年患者における経静脈的ペースメーカ植込みには感染リスクへの曝露が長期化すること,高い活動性がリード損傷のリスクを増大させるという懸念があることより,若年患者におけるリードレスペースメーカの有用性が再考されつつある.

電池消耗時の対処法(新規植込み時に抜去すべきか否か)に関しては結論が出ていないものの,英国のエキスパートコンセンサス91)では,40 歳以下の若年患者に対するリードレスペースメーカの植込みについて,78% のエキスパートが妥当であると回答した.リードレスペースメーカ植込みが推奨される患者として,感染リスクが高い,末期腎不全,デバイス感染の既往,経静脈リードを植込みにくい解剖学的制約,ステロイドや免疫抑制薬などの薬物療法中,放射線治療中,先天性心疾患,40 歳以下,血管内カテーテル留置中,またはその必要性が高い場合などがあげられている.

18 ~40 歳の患者35 人を対象にした多施設の後ろ向き観察研究では,平均26 ヵ月の観察において,安全性エンドポイント(システムや手技に起因する主要な合併症がない)は100% 達成され,ペーシング閾値は0.24 ms のパルス幅の2 V 未満で安定した.また,有効性エンドポイント(植込み時からの閾値上昇が1.5 V 以下)は94% であった92).

今後は若年者に対する植込みの拡大が予想されるが, 2021 年のESC ガイドラインでは,20 年を超える余命が予想される患者においては慎重に判断すべきとコメントされている93).複数植込みの可能性や電池消耗時の判断(抜去か留置かの選択など)の検討が必要である.

3.2 安全性

Micra CED study は米国メディケアのデータを用い, VVI 型リードレスペースメーカMicraTM VR 植込み例(6,219 人)と経静脈VVI ペースメーカ(10,212 人)を抽出し,植込み後3 年の中期成績を評価した試験である.MicraTM VR は経静脈VVI ペースメーカに比して,全死亡率は同等であったものの(HR 0.97,95%CI 0.92 ~1.03),遠隔期図2 本邦で使用可能なリードレスペースメーカ(2024 年

2 月現在)左:VVI タイプ,右:VVI タイプ・VDD タイプ

図3 心臓内のリードレスペースメーカ植込み模式図

表5 リードレスペースメーカ植込みに関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

下記の条件を有する患者に対し,リードレスペースメーカの植込みを行う1感染リスクが高い,2末期腎不全,3デバイス感染の既往,4先天性心疾患などで経静脈リードの植込みが難しい解剖学的原因がある,5ステロイドや免疫抑制薬などの薬物治療中,6放射線治療中, 7長期的血管内カテーテル留置中あるいはその既往I Bリードレスペースメーカによる心筋穿孔・心囊液貯留のリスク(年齢≧85 歳,BMI <20 kg/m

2,女性,心不全,陳旧性心筋梗塞,肺高血圧症,慢性閉塞性肺疾患,透析の有無)評価を行うI B

p.15

合併症罹患率(HR 0.68,95%CI 0.59 ~0.78),デバイス治療再介入率(HR 0.59, 95%CI 0.44 ~0.78),感染症罹患率(<0.2% vs. 0.7%,P<0.0001),心不全入院率(HR 0.90,95%CI 0.84 ~0.97)について,有意な低下が認められた94).この結果より,リードレスペースメーカの利点は中期的に維持されることが示された.

3.3 新たなリードレスペースメーカ

AveirTM VR(アボット社)は本邦で2022 年12 月に承認され,植込みが開始された.前身であるNanostim の改良型の本リードレスペースメーカの特徴は,固定前の電気的情報の測定が可能であること,将来的なDDD へのアップグレードが可能なことである(DDD は2024 年2 月現在本邦未承認).2023 年6 月に発表された,患者300 人に対し行われたDDD リードレスペースメーカの前向き研究では,植込み成功率が98.3%,デバイスや手技に関連した合併症(術中ディスロッジメント1.7%,術後ディスロッジメント1.7%,心囊液貯留が0.7% など)が約9.7%,植込み3 ヵ月後における70% 以上の房室同期は90.2% の患者で認められた95).LEADLESS-II Phase 2 では患者200 人に対してAveirTM VR の植込みが行われ,平均3.9 ヵ月の経過観察の結果,安全性(96.0%,95%CI 92.2 ~98.2%)・有効性エンドポイント(95.9%,95%CI 92.1 ~98.2%)ともに良好であることが示された.もっとも多かった合併症はタンポナーデ3 人(1.5%,2 例で開胸術)と不完全な留置(1.5%)であり,MicraTMとおおむね同様の結果を示していると考えられた96).また,AveirTMの前身であるNanostimTMでは最長9 年後の抜去の報告97)があり,抜去用システムも使用可能である.長期的な抜去の難易度に関しては比較検討されておらず,不明である.

3.4 VDD モード

MicraTM AV では加速度センサーを利用して心房の収縮を感知し,心房に同期した心室ペーシング,VDD ペーシングが可能である.洞結節機能正常および完全房室ブロックの患者を対象としたMARVEL2 では,VVI モードと比較してVDD モードで高い房室同期ペーシング率が示されたが,比較的短時間での安静時における評価に限定された98).

またAccel AV では,房室ブロック患者152 人にMicraTM AV を植込み,1 ヵ月時点での日常生活における房室同期が評価された.MicraTM AV のVDD モードでは,安静時において平均85.4% の房室同期が認められ,生活の質(QOL)改善も示された99).一方で,活動時の房室同期は

74.8% と低めであったが,丁寧に再設定することで10%以上の追加的改善が認められた.心拍数の増加による心室拡張期(A3)から心房収縮(A4)までの期間であるA3A4の癒合や,体動による心房収縮のセンシング低下などが考えられた.活動性が高い患者や洞機能が保たれている房室ブロックの患者,心房機能障害がある患者においては, MicraTM AV では房室同期率が低下する可能性がある.患者が日常生活に戻った段階で外来でのプログラム設定の最適化が重要と考えられる100).

3.5 合併症のリスク評価

リードレスペースメーカは経静脈ペースメーカと比較してリード・ポケット関連合併症が少ないものの,心筋穿孔・心囊液貯留が1 ~2% に認められる101, 102).心筋穿孔に対して開胸術を要する症例もあるため,術前のリスク評価は重要である.

Piccini ら103)はMicraTMを用いた3 つの国際的臨床試験から2,817 人のデータを収集し,心囊液貯留を認めた32人について,植込みにおける心囊液貯留のリスクスコアを検証した.多くの臨床的特徴のうち,最終的に85 歳以上, BMI <20 kg/m2,女性,心不全,陳旧性心筋梗塞,肺高血圧,慢性閉塞性肺疾患(COPD),透析がリスク増強因子, 85 歳未満,心房細動,心臓手術後,冠動脈疾患がリスク低減因子と判断された.彼らは増強因子をプラス1 点(COPD は2 点),低減因子をマイナス1 点としてリスクスコアを作成し,中リスク(1 点)および高リスク(2 点以上)の患者は低リスク(0 点)患者に比べ,心囊液貯留が有意に多い(それぞれの予測値が0.4%,1.5%,4.8%)ことを示した.このような高リスク患者群では特にMicraTMの繰り返す心腔内展開(deployment)によって心囊液貯留リスクが上昇するため,注意が必要と考えられる.

また,本邦におけるMicra VR Acute Performance レジストリでは,患者300 人における術後1 ヵ月ならびに6 ヵ月の主要合併症は国際的レジストリと同程度であったが,日本人患者は高齢,低BMI で女性が多く,心囊液貯留の危険因子をより多く有していた104).

3.6 デバイス抜去後の代替としての リードレスペースメーカ

感染によるデバイス抜去後,ペーシング依存の患者に対する一時ペーシングの代替としてのリードレスペースメーカ植込みに関しては,複数の報告がある.Beccarino らは,

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菌血症が認められた患者65 人を含む86 人について,デバイス抜去と同時にリードレスペースメーカを植込み,術後163 日の追跡を行った.感染の再発はなかった.死亡は25人(29%)で,そのうち88% は感染との因果関係はなかったが,9 人にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染またはカンジダ感染,3 人にリード抜去にかかわらず持続性感染を認めた105).

Breeman らは,デバイス抜去前(4 人),抜去と同時(5人),抜去後(20 人)のタイミングでリードレスペースメーカ植込み術を施行した.32 ヵ月の追跡期間において,再感染は全例で認めなかったが,大腿動脈からの出血を2 人に認めた106).Bicongらも感染による抜去後にリードレスペースメーカ植込みを行った39 人を解析し,平均2 年間の追跡において再感染は認めなかったが,合併症3 人(穿刺部

血腫,大腿動静脈瘻,ペースメーカ症候群)が発生したと報告している107).

デバイス抜去後のリードレスペースメーカ植込み(184人)と,初回リードレスペースメーカ植込み(995 人)を比較した多施設研究では,33 ヵ月の追跡期間において,植込み関連合併症(リード抜去後植込み群1.6% vs. 初回植込み群2.2%)や全死亡(5.4% vs. 7.8%)のいずれも有意差を認めなかった108).

デバイス抜去後のリードレスペースメーカ植込みは有用であると考えられるが,長期的な成績に関してはさらなる研究が必要である.

2024 年2 月現在,本邦で承認されているリードレスペースメーカはVVI タイプ(MicraTMVR はタイン型, AveirTMVR はスクリュー型)とVDD タイプ(MicraTM AV)の2 種類である.VVI またはVDD という性質上,房室同期は100% ではなく,おもに徐脈性心房細動や高齢者に対して植込みが行われてきた.しかし,若年者に対してもデバイス感染,リード損傷,静脈閉塞などのリスク低減・回避が可能なリードレスペースメーカが再考されつつある.適応の判断は,1静脈アクセスや感染リスク,2心房ペーシングの必要性,3高い房室同期の必要性に基づいてなされることが多い1).

リードレスペースメーカは右室内に本体が留置されるため,経静脈ペースメーカでの静脈内リードや前胸部皮下ポケットが不要である.このため,ペースメーカの合併症の原因の多くを占める皮下ポケットや,リードに関連する合併症が回避される.米国のメディケアのデータを用いたCED で,リードレスペースメーカにおいて,合併症が3 年間で3 割減少したことが示されている2).リードレスペースメーカ本体は血流の速い右室内に留置され,比較的早期に内皮化すること,血流の遅い静脈内に留置される静脈リードの表面積に比較して圧倒的に小さいこと,などから感染リスクが低減したと考えられている.そのためステロイドや免疫抑制薬などで治療されている患者,血液透析,デバイス感染既往,先天性心疾患や何らかの理由により鎖骨下静脈など通常のリードの経路が閉塞・狭窄している患

者,放射線治療中,血管内カテーテルやポートなどが留置されている場合や,留置予定でアクセスを確保しておく必要のある患者などでは,リードレスペースメーカが選択されることが多い.

本邦におけるリードレスペースメーカで2024 年2 月現在可能なモードはVVIR とVDD であり,いずれも心房刺激はできない.心房刺激や房室同期が必須で,心房リード挿入のリスクよりもそのメリットが大きい患者,または刺激伝導系ペーシングを必要とする患者においては,経静脈ペースメーカが推奨される.VDD のペースメーカではトラッキング可能な上限心房レートは115 拍/ 分程度であるため,活動性が高く,それを超えた頻拍が多い患者では,運動時に房室同期がなくなることが現行システムの限界である.特に,運動時の房室ブロックに対する治療としては,現段階ではリードレスペースメーカでは房室同期が維持されず,ペースメーカ症候群をきたす可能性も否定できないため,経静脈ペースメーカが推奨される.電池寿命は12年程度であるものの,次世代のものは寿命の延長が期待される.なお,MicraTMでは内皮化により抜去は難しいとされている.海外では成長期の小児へ,将来の経静脈ペースメーカまでのブリッジとして,リード断線や静脈閉塞のリスクのないリードレス植込みを行っている報告もあり,今後の適応の変化が予測される.

リードレスペースメーカと経静脈ペースメーカをどう使い分けるか?

PQ 1解説

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4 反射性失神に対する ペースメーカ治療(表6)

反射性失神に対するペースメーカ治療は,本邦では長い心停止(症状時>3 秒,無症状時>6 秒)が確認されている40 歳以上の患者で,かつ身体的圧上昇手技や起立調節訓練法などの他の治療が無効の場合にかぎり,2 腔型ペースメーカの適応が推奨クラスIIb とされている5).

近年,再発性の心抑制型反射性失神患者に対するclosed loop stimulation センサー付き二腔ペースメーカ(DDD-CLS)の失神再発抑制効果が報告された.CLS は右室リードによる心内インピーダンスの変化から心筋の収縮性を推定し,ペーシングレートを調整するアルゴリズムである.

小規模のランダム化オープン試験では,DDD-CLS 群における失神再発抑制効果が確認され109, 110),二重盲検試験

でもDDD-CLS の失神再発抑制および初回失神までの期間延長111, 112)やQOL 改善効果113)が報告されている.5 年間追跡した後ろ向き研究では,DDD-CLS は理学療法と比較し,失神リスクを有意に減少させた114).DDD ペースメーカ植込み後にヘッドアップチルト試験を行った多施設研究では,DDD-CLS はDDD と比較し,ヘッドアップチルトによる失神や血圧低下を抑制したことが示された115).反射性失神の初期段階からCLS センサーにより心拍数を上昇させて心拍出量を維持し,失神を予防したと考えられる.

以上のエビデンスより,本フォーカスアップデートでは, 40 歳以上の再発性心抑制型反射性失神患者に対してヘッドアップチルト試験を行い,心抑制型を示す場合に, DDD-CLS ペースメーカ治療を推奨クラスIIa とした. CLS の有無を比較したランダム化二重盲検試験はこれまでになく,長期成績も不明であり,今後大規模試験による検討が望まれる.なお,ヘッドアップチルト試験で,血圧低下反応を認める反射性失神に対する通常のペースメーカの予防効果は示されていないため116),従来通り推奨クラスIII とした.

5 植込み型除細動器の今後の進歩

皮下植込み型ICD(S-ICD)では,経静脈ICD に比較してリード関連合併症が3 割減少することがPRAETORIANの二次解析で示されたものの117),徐脈に対するペーシング,ならびにVT に対する抗頻拍ペーシングができないため,S-ICD の植込みを諦めざるを得ない場合があった.近年,S-ICD と専用のリードレスペースメーカを組み合わせてこの課題を解決するシステムが開発された.抗頻拍ペーシングが無効である場合,S-ICD から除細動を行う.動物実験ではS-ICDとリードレスペースメーカ間の良好な通信,ならびに抗頻拍ペーシング成功率が報告されている118-120).

ヒトを対象とした多施設前向きの単一アーム試験は2024年2 月現在進行中であり,S-ICD とリードレスペースメーカの併用治療の安全性および有効性の結果が待たれる.

1 Roberts PR, ElRefai M, Foley P, et al. UK Expert Consensus

statement for the optimal use and clinical utility of leadless pacing systems on behalf of the British Heart Rhythm Society. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022 Apr:11: e19. PMID: 36304202 2 Crossley GH, Piccini JP, Longacre C, et al. Leadless versus

transvenous single-chamber ventricular pacemakers: 3 year followup of the Micra CED study. J Cardiovasc Electrophysiol 2023; 34: 1015-1023. PMID: 36807378

文献

表6 反射性失神に対するペースメーカ治療の推奨と

エビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベル

40 歳以上の再発性心抑制型反射性失神で,かつヘッドアップチルト試験において心抑制型を示す症例に対し,DDD- CLS ペースメーカを考慮するIIa C 40 歳以上の再発性反射性失神患者で,心電図で心抑制型の自然発作(症状時>3秒の心停止,無症状時>6 秒)が確認され,かつ他の治療法が無効な症例に対し, DDD ペースメーカ治療を考慮してもよいIIb C 40 歳未満の反射性失神患者に対するペースメーカ治療は推奨されないIII No benefit C 40 歳以上であっても,心電図で失神発作がとらえられておらず,心抑制型と判断できない患者に対するペースメーカ治療は推奨されないIII No benefit C反射性失神で,40 歳以上であっても心電図で自然発作がとらえられておらず,ヘッドアップチルト試験において血管抑制型を示す患者に対して,CLS 機能を有さないペースメーカ治療は推奨されないIII No benefit C

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S-ICD は本邦において,経静脈ICD 植込み適応があり,静脈アクセスが困難,もしくは感染の高リスクであり,徐脈に対するペーシング,VT に対する抗頻拍ペーシングやCRT の必要のない患者において,推奨クラスI とされている5).S-ICD に加えて,リードを胸骨下に留置する血管外植込み型除細動器(EV-ICD)が開発され,本邦でも2024年2 月現在治験が行われている.EV-ICD のリードは胸骨下の心臓近傍に留置され,徐脈に対するペーシングや抗頻拍ペーシングが可能で,かつS-ICD よりも低エネルギーでの除細動が可能である.しかし,経静脈ICD に比較してペーシング閾値が高いため,持続的にペーシングを要する患者には適さない.胸骨下のリード留置の際は,心筋損傷や気胸などを回避するため,多方向からの透視画像により,その位置を確認する.リードには2 つのコイルと2 つのリング電極があるため,複数のセンシング・ペーシングベクトルの選択が可能である.

多施設前向き単一アーム試験(316 人)におけるEV-ICD植込み時除細動成功率は98.7%(エネルギー中央値15 J)で,術中合併症はなかったとされている.抗頻拍ペーシング成功率は50.8% であった.植込み後6 ヵ月時点での合併症は7.3% で,血腫,感染,疼痛,創部離開,リード移動,不適切作動が認められた.不適切作動は29 人に認められ,P 波のオーバーセンシングがもっとも多かった121).除細動不成功例において,CT 画像を解析した研究では,胸郭幅が大きいこと,心筋の最後面と胸骨の距離が長いこと(背骨寄りに位置),心臓の位置が低位であることなどの解剖学的要素が原因と推定されたが,多変量解析では有意差はなかった122).EV-ICD についてはさらなる研究によるエビデンスの蓄積が必要と考えられる.

6 刺激伝導系ペーシング(CSP) (表7)

徐脈に対する右室心尖部ペーシング(RVP)は心拍数維持効果は得られるものの,非同期的収縮を生じ状態を悪化させる可能性があり(図4),ペーシング率の増加(ペーシング率>20 ~40%)にともない,LVEF の低下や心不全増悪などの心血管イベントが増加することが報告されている123-125).右室心尖部以外に右室中隔ペーシングが試みられてきたが,心血管イベントの抑制効果は示されなかった126).

心室ペーシングにともない経時的にLVEF の低下が生じる病態はペーシング誘発性心筋症とよばれ,ペースメーカ植込み症例の12 ~20% に認められる127).高い心室ペーシング率,ペーシングQRS 幅>160 ms,術前のLVEF の

低下などがペーシング誘発性心筋症の危険因子として報告されており,特にLVEF が軽度~中等度に低下した症例でその影響は顕著である128, 129).

右室心尖部や中隔の局所心筋ではなく,刺激伝導系を直接捕捉するヒス束ペーシング(HBP)は,動物実験130)や臨床例131)で生理的な興奮伝播様式が保持されることが示されて期待されたが,手技成功率が低いことが大きな課題であった132).近年,デリバリーカテーテルを活用したリード留置が可能となり,HBP のみならず左脚領域を直接捕捉することにより生理的な興奮伝播様式を保持するCSPの手技成功率の向上ならびに臨床的有用性が徐々に明らかとなり,ふたたびCSP の可能性に注目が集まっている(図5 98, 101, 129, 132-141)).

6.1 定義

CSP は,刺激伝導系(ヒス束,右脚,左脚本幹ならびに左脚枝)を捕捉するペーシング法の総称である.ペーシン

表7 CSP の適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

徐脈性不整脈に対するCSP の適応ペースメーカ適応の房室伝導障害患者で,高頻度の心室ペーシング(>20%)が予測され,かつ軽度~中等度の左室収縮能低下(LVEF 36 ~50%)を認める場合,刺激伝導系ペーシングを考慮する

* IIa C

ペースメーカ適応の房室伝導障害患者で,高頻度の心室ペーシング(>20%)が予測され,かつ左室収縮能低下を認めない場合,ペーシング誘発性心筋症を回避する目的で,刺激伝導系ペーシングを考慮してもよい

* IIb C房室ブロック作製術を必要とする症例に対して,刺激伝導系ペーシングを考慮してもよい

* IIb C CRT の代替療法としてのCSP の適応心臓再同期ペーシング適応の左脚ブロック,もしくは高頻度の心室ペーシング(> 20%)を必要とする患者において,通常の経冠静脈的左室リードペーシングが無効,または何らかの理由により確立できない場合,刺激伝導系ペーシングを考慮する

* IIa C *:2024 年2 月現在,左脚領域ペーシングに対するルーメンレスもしくはスタイレットルーメンのある経静脈リードは,いずれも保険適用外使用

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改善

悪化徐脈左室収縮不全

ペーシングによる心拍数維持効果実質的恩恵

実質的損害

ペーシングによる心拍数維持効果ペーシングによる心拍数維持効果右室ペーシングによる非同期的収縮

右室ペーシングによる非同期的収縮

右室ペーシングによる非同期的収縮

図4 右室ペーシングの利点と欠点徐脈が主たる病態である場合はペーシングによる心拍数維持効果が大きいため, 右室ペーシングによる非同期的収縮の誘発は大きな問題になりにくい. 一方, 左室収縮不全が主たる病態の場合は,右室ペーシングによる非同期的収縮(harmful effect)が心拍数維持効果を大きく凌駕し,病状を悪化させる.縦軸:右室ペーシングによる病状の改善あるいは悪化,横軸:患者の病態における徐脈と左室収縮不全が関与する比率(左はおもに徐脈が,右は収縮不全が主たる病態であること),黒の横線:右室ペーシングが招来する正味のベネフィット

図5 心臓ペーシング発展の歴史60 年以上にわたる心臓ペーシング発展の歴史を示す.徐脈患者を対象として開発された心臓ペーシング法は,いまや収縮不全を有する患者に対する心不全治療をもその視野に入れている.同等のインパクトがあった臨床試験は他にもあるが,本図では代表的な大規模臨床試験に絞って表示した.赤丸:本フォーカスアップデート版作成のために参照した論文,LBBA:左脚領域

2020 MARVEL 2 Study 98) VDD 型リードレスペースメーカ

2021 Vijayaraman P ら141)

LBBA ペーシング

2015 LEADLESS II Study 139) 2016 Micra Transcatheter Pacing Study 101)

リードレスペースメーカ

2015 Sharma PS ら140) 2016 Zanon F ら132)

ヒス束ペーシング

2013 BLOCK HF 138)徐脈患者に対するCRT の効果

2007 SAVE PACe 135) DDD での右室ペーシング抑制は

心房細動と心不全を抑制2009 MADIT - CRT およびRAFT 136, 137)

軽症心不全患者に対するCRT の確立

1956 VOO からVVI へVF の予防2002 DAVID 129)

右室ペーシングは心不全を予防しない,むしろ悪化させる

2004 CARE HF 134)左脚ブロック患者に対するCRT の確立2000 CTOPP 133)

VVI からDDD へ;DDD は心房細動を

抑制

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グ出力を変更することにより,刺激伝導系ならびに局所心筋の捕捉されるタイミングが異なる結果,QRS 波形が出力に依存して変化することが特徴とされる.

HBP は,三尖弁輪の心房側または心室側にリードを留置してヒス束を捕捉する方法で,もっとも生理的な興奮伝播様式が得られる.ペーシング出力を変更することにより,ヒス束の単独捕捉(selective pacing)もしくはヒス束と局所心筋の同時捕捉(non-selective pacing)が観察される.

左脚領域ペーシング(LBBAP)は,右室中隔の深部にリードを進め,左室中隔心内膜下からペーシングを行う方法で,左脚本幹あるいは左脚枝を捕捉することを目的とする.HBP と異なり,かならずしもリード先端で左脚電位は記録されない.LBBAP では右室への興奮伝播が遅延するため,心電図波形で通常V1 誘導のQRS 終末部にR 波を認めるのが特徴である.

左脚の直接的な捕捉を示唆する所見として,ペーシング出力の変更にともなうQRS 波形の変化,ペーシングからV6 誘導R 波ピークまでの時間(V6RWPT)と記録された左脚電位からV6RWPT が近似(±10 ms) 142),ペーシングか

らV6RWPT <75 ms(QRS 幅正常/ 右脚ブロック単独例)もしくは<80 ms(左脚ブロック[LBBB]/ 心室内伝導障害/ 右脚ブロック+脚枝ブロックなどの伝導障害を認める症例) 143),V6 誘導とV1 誘導のR 波ピーク時間差>44 ms 144)などが報告されている.左脚と左室中隔が捕捉された場合(non-selective pacing)と左脚の捕捉が失われた左室中隔のみの捕捉では,ペーシングからV6RWPT に10 ms以上の差が生じると報告されているが145),左脚の捕捉の有無が予後に与える影響は明らかではない.

現時点では,左脚を直接的に捕捉しない左室中隔ペーシングもCSP の一部として扱われている143, 146).

6.2 HBPとLBBAP の特徴と相違点(図6)

HBP はもっとも生理的なペーシング法であるが,リード留置が可能な領域が狭く,かつ伝導途絶部位の遠位側を捕捉する必要がある.一般的に手技難易度は高いとされるが,

図6 刺激伝導系ペーシングにおけるペーシング部位(左図)ならびにヒス束および左脚ペーシングによる12 誘導波形(右図) Non-selective pacing では刺激伝導系(ヒス束もしくは左脚)と局所心筋が同時に捕捉されているが,selective pacing では刺激伝導系が単独で捕捉されているLBB:左脚,RBB:右脚,LVSP:左室中隔ペーシング,LBBP:左脚ペーシング,LBBAP:左脚領域ペーシング

I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6

リード先端単極電位

100 ms

HBP LBBP

自己QRS non-selective

HBP selective

HBP自己QRS non-selective

LBBP selective

LBBP

LBB RBB

ヒス束ブロック

部位

LBBP LBB

RBB

distal HBP

LVSP

LBBAP P

P

ヒス束

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左室のみでなく右室の興奮伝播も保持されるため147),右脚ブロック心不全患者においてもQRS 幅の短縮効果やLVEF の改善が示されている148).デリバリーカテーテルの改良によりHBP の手技成功率は92% 前後にまで改善されたが132),センシング不全(心房電位のオーバーセンス,心室電位のアンダーセンス)や,術後早期・遠隔期のペーシング閾値上昇と,それにともなうリード再留置(7 ~11%)がいまだ大きな懸念点である149-151).そのため,ペーシング依存症例に対してHBP を試みる際には,バックアップペーシング用のリード留置を検討する必要がある93, 146).

LBBAP の特徴は,リード留置の標的となる領域が広く,心室波高やペーシング閾値がHBP より優れている点である.LBBAP による左室興奮伝播時間はHBP と同等であり147),手技成功率は90 ~98% 前後と高い152-155).

徐脈性不整脈に対する初期のLBBAP 植込み成績を検討した本邦の多施設観察研究では,手技成功率は86.7%であり,心室中隔厚>11 mm,心室内伝導障害,重度の三尖弁逆流が手技不成功因子と報告された156).また,心不全患者に対するHBP とLBBAP の手技成功率は,房室伝導障害症例と比較していずれも10 ~20% 低いことも示されており,植込みに際しては心臓形態および心室内伝導障害の評価が重要である154-158).

LBBAP には心室中隔穿孔や中隔内血腫,冠動脈中隔枝の損傷といった特有の合併症が存在する.欧州の多施設レジストリでは,侵襲的治療介入を要した症例は限られていたものの,LBBAP 関連合併症が8.3% の症例で報告されている154).国内の多施設研究では,周術期のLBBAP 関連合併症が4%(いずれも心室中隔穿孔)で認められたが,治療介入を要した症例はなく,リードの再留置は安全に可能であった156).CSP を行う際には,心室中隔深部への留置にともなうリードの特有の挙動159),リード先端の電位変化160, 161),慢性期のリードパラメータ,ならびに起こりうる合併症を十分理解することが不可欠である.

6.3 CSP に用いるシステム

CSP の植込みには,先端のヘリックス電極が格納されていない特徴的な構造を有する細径(4.1 Fr)のルーメンレスリード(SelectSecure TM リード)がもっとも多く使用されている.一方,スタイレットルーメンのある経静脈リード(ルーメンリード)を留置する手法も試みられており,手技成績はルーメンレスリードと同等もしくはより優れていたとする報告もある154, 162).しかしながら,ルーメンリードを用いたLBBAP では,術後に左脚領域の捕捉が失われる症例がルーメンレスリードに比して有意に多い(32% vs. 12%)ことが多施設の観察研究で示されている163).また,リードの

ヘリックス電極の破損やリード断線も報告されている164, 165).

CSP リードの抜去については,ルーメンレスリードを用いたHBP において,植込み後中期(25 ± 18 ヵ月)の高い成功率(97%)が報告されている166).一方,LBBAP リードの抜去に関する報告は限定的であり167),中隔深部に長期留置されたLBBAP リード抜去の安全性に関しては,リードの種類を問わず今後の検証が必要である.なお,いずれのリードを用いたLBBAP も,国内においては2024 年2月現在保険適用外となることに留意が必要である.

6.4 徐脈性不整脈に対するCSP の適応

6.4.1 心機能正常の徐脈性不整脈 心室ペーシングの必要性が高いと予測される,心機能正

常かつ徐脈性不整脈症例に対するCSP の有用性は,複数の観察研究で検証されている.初期の報告では,心室ペーシング率が40% を超える症例において,CSP は従来のRVP と比較して心不全入院を減少させることが示された140, 149).最近では,心室ペーシング率が20% を超える症例においても,CSP は心不全増悪・CRT へのアップグレード・全死亡の複合エンドポイントを47% 低下させることが示されている168).また,LBBAP のみを対象とした観察研究では,LBBAP はRVP と比較して心不全増悪・CRT へのアップグレード・全死亡の複合エンドポイントを54% 低下させた169).

以上より,正常心機能症例において,心室ペーシング率が20% を超える,もしくは将来心室ペーシング率が増加すると予測される病態では,ペーシング誘発性心筋症を回避する目的でCSP を考慮してもよいと考えられる.ただし, CSP では刺激伝導系の障害,医原性の三尖弁閉鎖不全症,遅発性の心室中隔穿孔,血栓塞栓症153, 154, 170)などの合併症が報告されており,遠隔期の成績もまだ十分に明らかではない.そのため,心室ペーシング率の増加が見込まれない症例に対するCSP は推奨されない.

6.4.2 心機能軽度低下の徐脈性不整脈

ペーシング適応のある房室ブロック例で,かつ軽度~中等度の心不全(LVEF ≦50%)を対象としたBLOCK-HFでは,CRT はRVP と比較して主要エンドポイント(全死亡・利尿薬の経静脈投与を要する心不全増悪・左室収縮終末容積係数15% 以上の増加)を有意に低下させた138).一方,CSP はペーシングにともなうLVEF への悪影響がなく,ペーシング後にLVEF を有意に改善することが観察研

p.22

究やメタ解析で示されている132, 171).房室ブロックかつ軽度~中等度の心機能低下例のみを対象とした小規模のRCT や観察研究では,CSP はRVP と比較してLVEF を有意に改善させた172, 173).また,RVP からCRT またはCSP へアップグレードした症例を対象としたメタ解析においても,CSP はRVP と比較してLVEF を有意に改善させ,その効果はCRT と同等であることが確認された174).CRTでなくCSP を選択する利点は,リード本数が2 本と少ないため,デバイス感染や静脈閉塞のリスクを低減できる可能性があり175, 176),より長い電池寿命が期待できる点である.

以上より,ペースメーカ適応の房室伝導障害患者で,高頻度の心室ペーシング(>20%)が予測され,かつ軽度~中等度の左室収縮能低下を認める場合は,患者の病態を踏まえたうえでCSP を考慮してもよいと考えられる.

6.5 刺激伝導系障害と心不全を有する (CRT 適応)症例

HBP は,CRT と比較して心室内伝導や血行動態指標を有意に改善し,LVEF の改善や逆リモデリング効果に優れていることが観察研究やランダム化クロスオーバー試験で示されている158, 177-181). CRT 適応患者に対するLBBAPの手技成功率は高く(82 ~97%) 182-184),同一患者内でCSP(HBP,LBBAP)とCRT の効果を比較した研究では, HBP とLBBAP の有効性は同等で,CSP はCRT よりも有意に電気的同期不全を解消し,血行動態を改善した147). CRT 適応症例を対象とした複数の観察研究・小規模ランダム化クロスオーバー試験・メタ解析では,LBBAP はCRT よりもQRS 幅の短縮効果が高く,LVEF を有意に改善し,全死亡や心不全入院を減少させた185-192).

また,CRT 適応症例に対してCSP を第一選択治療として行った群とCRT 治療群を比較した観察研究では,CSPはCRT より心不全入院を有意に減少させたが,CSP の手技成功率は有意に低かった(84.4% vs. 94.7%) 193).さまざまな臨床研究において,CRT 適応症例に対するCSP の可能性が示されているが,大規模なRCT によるCRT との比較検証はされていない.また,CSP の効果を検証した臨床試験の多くは,LBBB や高頻度の右室ペーシングを必要とする症例が対象であり,非LBBB 症例に対するCSP の有効性は明らかではない148, 194).

一方,CRT は,複数の大規模試験で予後改善効果が示されており,伝導障害をともなった心不全患者に対する確立されたペーシング治療である137, 195, 196).そのため,CRT適応症例(特にLBBB 例)に対しては,現状CRT が第一選択治療となる5).しかしながら,解剖学的に至適な冠静脈が存在しない症例,リード留置が技術的に困難な症例,

横隔神経刺激や高ペーシング閾値のためCRT の継続が困難な症例,CRT による十分な効果が得られない症例(ノンレスポンダー)が一定数存在する.

Sharma らは,冠静脈へのリード留置困難例もしくはCRT ノンレスポンダー例に対するHBP の有効性を検証し,高い手技成功率ならびにQRS 幅の短縮,LVEF の改善,心不全症状の改善を報告した171).また,LBBAP においても同様の結果が多施設観察研究で示されている197).そのため,LBBB もしくは高頻度の心室ペーシングを必要とするCRT 適応症例において,左室リードを用いたCRT が無効な場合や何らかの理由により確立できない場合,CSP を考慮してもよいと考えられる.

CRT やCSP 単独では十分に電気的な同期不全の解消が得られない症例に対しては,CSP と冠静脈洞内からの左室ペーシングを組み合わせたCRT(His-optimized CRT: HOT-CRT,LBB-optimized CRT: LOT-CRT)が試みられている198, 199).本手法は,電気的同期不全をより改善させることが示されており,CRT ノンレスポンダー例に対する新たな治療選択肢として期待されている.CSP は,原則として植込み型両室ペースメーカ(CRT-P)デバイスを用いて行う必要がある.CRT-D デバイスを用いて行う場合には,通常と異なるリードやポートの使用が必要となり143),2024年2 月現在保険適用外使用となる.

6.6 房室ブロック作製術を必要とする症例

房室ブロック作成後のペーシングにおいて,CRT はRVP と比較してLVEF を保持することが複数のRCT で示されている200, 201).一方,CSP においても,房室ブロック作製術を要する症例を対象としたRCT で同様の効果が示されている202).また,永続性心房細動の心不全患者(LVEF ≦40%)では,CSP はCRT よりもLVEF を有意に改善することが確認されている203).

以上より,房室ブロック作製術を要する症例に対するペーシングには,CSP を考慮してもよいと考えられる.なお,デバイス植込みが房室ブロック作製術に先行して行われる際には,LBBAP リード留置の方がHBP リード留置よりも周術期ならびに遠隔期のリード関連有害事象を減少させ,確実な房室ブロックの作製に有用であることが報告されている204).

p.23

7 Mid-range QRS に対するCRT

CRT は複数のRCT において,適切な薬物治療を行ってもLVEF が低下した中等度~重度の心不全を有し,かつQRS 幅が120 ms 以上の症例において,その有効性が示されてきた205-210).これらのRCT やメタ解析では,完全左脚ブロック(CLBBB)波形,幅広いQRS(150 ms 以上)がCRT の有用性を予測し205-212),QRS 幅が120~150 ms のmid-range QRS 症例ではCRT の効果が十分でない,いわゆる“ ノンレスポンダー” になる確率が高くなるとされている211, 212).一方,より高いCRT 効果を得るための臨床的特徴として,性差,体格(人種の違いを含む),心臓の大きさなどが提唱されており,これらを考慮すれば,mid-range QRS 症例に対してもCRT を有効に利用できる可能性がある134, 195, 213-217).

しかし,このような臨床的特徴の解釈についてはコンセンサスが得られておらず,各学会ガイドラインでのmidrange QRS の定義やCRT の推奨クラスには差があるのが現状である93, 146, 218, 219)(表8).本フォーカスアップデートを作成するにあたり,「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」5)作成以降に報告された研究結果をふまえ,推奨分類の見直しを行った. 7.1 CRT の適応に関するQRS 幅の下限

CRT が推奨されるべき心不全患者のmid-range QRS の下限については,以前より議論の分かれるところである. Yu らは,LVEF ≦35% かつQRS 幅が狭い症例の中に心エコー図(組織ドプラ)にてdyssynchrony を認める症例が存在することを報告し,CRT のレスポンダーとなり得ることを示唆した220, 221).しかし,その後の多施設前向き研究(PROSPECT)において,心エコー図上のdyssynchronyがCRT レスポンダーを高率に予測することは難しいと報告された222).

さらに2013 年には,LVEF ≦35%,QRS 幅≦130 msかつ心エコー図でdyssynchrony を認めた症例を対象としたRCT であるEchoCRT の結果が示された223).本試験では全例にCRT デバイスを植込んだうえでCRT-on 群とCRT-off 群の2 群を比較した.両群間で一次エンドポイント(心不全入院+死亡)の発生率に有意差は認めず(HR 1.2,95%CI 0.92 ~1.57,P=0.15),死亡率はCRT-on 群のほうが有意に高かった(HR 1.81,95%CI 1.11 ~2.93,P= 0.02).以上の結果より,QRS <130 ms の症例におけるCRT の有効性は低いと判断され,ESC およびCCS のガイドラインでは,推奨クラスIII とされた93, 219).

一方,EchoCRT の発表後,120 ms ≦QRS 幅<130 msであっても,CRT の有効性を示唆する報告が相次いで発

表8 各学会ガイドラインのmid-range QRS に対するCRT 植込みに関する推奨(洞調律の場合)

ガイドライン推奨クラスエビデンス

レベルQRS の形態LVEF(%)QRS 幅(ms)NYHA 心機能

分類その他

2023 HRS/APHRS/LAHRS 146) I A LBBB ≦35 120 ~149 II ~IV女性など

IIa B-R LBBB ≦35 120 ~149 II ~IV IIb B-NR非LBBB ≦35 120 ~149 III ~IV III B-R非LBBB ≦35 120 ~149 I ~II

2022 AHA/ACC/HFSA 218) IIa B-NR LBBB ≦35 120 ~149 II ~IV

IIb B-NR非LBBB ≦35 120 ~149 III ~IV

2021 ESC 93) IIa B LBBB ≦35 130 ~149 -

IIb B非LBBB ≦35 130 ~149 -

2017 CCS 219) I A LBBB <35 130 ~149 II ~IV

III - LBBB <35 <120 ~129 II ~IV

HRS:米国不整脈学会,APHRS:アジア太平洋不整脈学会議,LAHRS:ラテンアメリカ不整脈学会,AHA:米国心臓協会,ACC:米国心臓病学会,HFSA:米国心不全学会,ESC:欧州心臓病学会,CCS:カナダ心臓血管学会,-:記載なしエビデンスレベルA:複数のRCT またはメタ解析で実証されたもの,B:単一のRCT またはランダム化介入でない大規模な臨床試験で実証されたもの,B-R:1 件以上のRCT から得られた質が中等度のエビデンス,B-NR:1 件以上の適切にデザインされ,実施された非RCT,観察試験,症例登録試験から得られた質が中等度のエビデンス

p.24

表された.De Pooter らはLBBB 患者において,CRT の反応性をもっとも高く予測するとされる心エコー図上のseptal flash の発生率を検討し,QRS 幅120 ~130 ms を有する女性の6 割以上で同所見を認めたと報告している224).さらにEchoCRT のサブ解析において,左室拡張末期容積が小さい症例に対するCRT の有用性が示され214),性別,体格,左室サイズの評価がCRT を選択するプロセスに有用であることが示唆された.

欧米と比して体格が小さい心不全患者の多い本邦においては,CRT の反応性が海外と異なる可能性があり,いくつかの臨床研究が報告されている.Oka らは本邦の多施設CRT データベースを用い,対象をQRS 形態(LBBB,非LBBB)とQRS 幅により5 群に分け,イベント発生率(全死亡または心不全による入院の複合),ならびに心エコー図指標によるレスポンダー率を後ろ向きに解析した225). LBBB かつQRS 幅≧150 ms の患者におけるイベント発生率は28.9% ともっとも低く,レスポンダー率は74% ともっとも高かった.それに比して,120 ms ≦QRS 幅< 150 ms ではレスポンダー率が有意に低かったものの,半数以上(LBBB の51%,非LBBB の52%)に良好な反応が観察されたと報告している.

Varma らは,CLBBB 症例におけるCRT を解析し,女性においては左室の容積で修正されたQRS 幅が,心エコー図で規定したCRT の有効性と相関することを示した213).また,他の研究では左室拡張末期容積で修正したQRS 幅が,特に体格の小さな女性においてCRT 症例の予後と有意な関係があったと報告されている216).5 つのRCT のメタ解析においても,性別,QRS 幅,心不全の病因,左室拡張末期径,身長が全死亡および心不全による初回入院に影響を与えることが示唆された215).

さらにVarma らは,日本人を含むアジア人CRT 症例251 人(登録数の27%)を登録したレジストリであるAdvanced CRT のデータを解析し,アジア人は非アジア人に比べて症状スコアで定義した際のCRT のレスポンダー率が,120 ms ≦QRS 幅<150 ms およびQRS 幅≧150 ms の両群において有意に高かったことを報告した217).さらに,心臓死や心不全イベントをエンドポイントとした場合も,アジア人においては,120 ms ≦QRS 幅<150 msの群でCRT の有用性が示され,身長にて修正したQRS幅がCRT の有効性と強く相関していた.

このように,CRT を推奨するQRS 幅の下限値設定についてはいまだ議論の余地のあるところであるが,CRT の有効性を示した多くのRCT の対象がQRS 幅≧120 msであったこと,体格の小さな症例が多い本邦においてはmid-range QRS症例でも反応性が期待できることを考慮し,本フォーカスアップデートのQRS 幅の下限を120 ms とし

た.ただし,CRT の有効性はQRS 幅130 ms 以上において強固なエビデンスが存在することに留意するべきである226).

7.2 適応

洞調律のmid-range QRS におけるCRT 適応に関する推奨を表9,その条件についての一覧表を表10 に示す.

7.2.1 120 ms ≦QRS 幅<150 ms かつLBBB に 対する適応

前述の通り,性差はCRT の有効性に影響を与えることが示唆されている.RAFT,MADIT-CRT,REVERSE のメタ解析は,LBBB 症例における心不全入院または死亡に対するCRT の有益性について,QRS 幅120 ~180 ms の10 ms 刻みで層別化を行い,性差の影響を解析した227).その結果,120 ms ≦QRS 幅<130 ms 群では性差は認められなかったが,130 ms ≦QRS 幅<140 ms 群と140 ms ≦QRS 幅<150 ms 群では,女性においてのみ有益性が有意に高かった(相対リスク低減率は,それぞれ85%, 69%).しかしQRS 幅≧150 ms 群では,CRT は性差なく心不全と死亡および死亡単独を有意に減少させていた. CRT の反応性における性差の潜在的メカニズムは,解剖学的な違い,特に身長に関連している(身長が低いほどより大きな効果が認められる)可能性が考えられる213, 216, 227-234).

表9 mid-range QRS に対するCRT 植込みに関する推奨とエビデンスレベル(洞調律の場合)

推奨クラスエビデンス

レベル

LVEF ≦35% で,NYHA 心機能分類II ~ IV の心不全患者のうち,120 ms ≦QRS幅<150 ms かつLBBB で女性の場合にCRT 植込みを行うI A LVEF ≦35% で,NYHA 心機能分類II ~ IV の心不全患者のうち,120 ms ≦QRS幅<150 ms かつLBBB で男性の場合にCRT 植込みを行うことを考慮するIIa B LVEF ≦35% で,NYHA 心機能分類III ~IV の心不全患者のうち,120 ms ≦ QRS 幅<150 ms かつ非LBBB の場合にCRT 植込みを行うことを考慮してもよいIIb B LVEF ≦30% で,NYHA 心機能分類II の心不全患者のうち,120 ms ≦QRS 幅< 150 ms かつ非LBBB の場合にCRT 植込みを行うことを考慮してもよいIIb B

p.25

これらの結果より,NYHA 心機能分類II 以上の心不全患者のうち,120 ms ≦QRS 幅<150 ms のmidrange QRS かつLBBB が認められる症例におけるCRT植込みは,女性で推奨クラスI,男性で推奨クラスIIa とした(表9).

7.2.2 120 ms ≦QRS 幅<150 ms かつ非LBBB に 対する適応

非LBBB でmid-range QRS の症例におけるCRT の有効性を示す臨床研究は,いまだ限定的である.非LBBB (右脚ブロックが22.2%,心室内伝導障害が77.8%)かつQRS ≧120 ms を有する心不全患者(LVEF <35% でNYHA 心機能分類II 以上)99 人の観察研究においては, 13 ヵ月の観察期間でCRT がLVEF を4% 改善させた235).その後,NYHA 心機能分類II の症例を多く登録した2 つ

の大規模RCT(MADIT-CRT,RAFT)において非LBBB症例に関するサブ解析が行われ136, 137),いずれもCRT の有用性を示せなかった.

上記の結果から,非LBBB でmid-range QRS(120 ms ≦QRS 幅<150 ms)の症例におけるCRT の推奨クラスは,「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」

5)か

らの変更はなく,NYHA 心機能分類III 以上ではLVEF ≦ 35% を,同分類II 以上ではLVEF ≦30% を条件に推奨クラスIIb の推奨とした.

ただし,120 ms ≦QRS 幅<130 ms に対するCRT の有効性に関してはガイドラインにより相違がある93, 146, 218, 219)ため,症例ごとに慎重に適応を検討する必要がある.

第2章 カテーテルアブレーション

1 肺静脈隔離術以外の 心房細動カテーテルアブレーショ ン手技(表11)

心房細動に対するカテーテルアブレーションにおいて,標準術式である肺静脈隔離のみでは洞調律維持効果が得られない症例が,特に持続性心房細動においてよく観察される.肺静脈隔離に加えて,非肺静脈領域を対象とする追加焼灼の手法(beyond PVI)がさまざまに提唱されており,洞調律維持への有効性を検討したRCT が多数行われてい

る.本フォーカスアップデートでも更新を行う.

1.1 追加焼灼の実施についての議論

STAR-AF II は,持続性心房細動に対するカテーテルアブレーションについて,肺静脈隔離に左房線状焼灼(左房天蓋部ライン,僧帽弁輪峡部ライン),または心房細動中の複雑性分裂心房電位(CFAE)焼灼を追加することの有効性を検証した試験である236).大方の予想に反し,追加通

表10 mid-range QRS に対するCRT 植込みの推奨(洞調律の場合)

推奨クラスエビデンスレベルQRS の形態LVEF(%) QRS 幅(ms) NYHA 心機能分類その他

I A LBBB ≦35 120 ~149 II ~IV女性IIa B-R LBBB ≦35 120 ~149 II ~IV IIb B-NR非LBBB ≦35 120 ~149 III ~IV IIb B-R非LBBB ≦30 120 ~149 II

p.26

電の有効性は確認されなかった.同時期に行われたCHASE-AF でも同様の結果であり237),持続性心房細動の肺静脈隔離術に追加焼灼を行うことの是非が議論となった.

一方で,持続性心房細動症例において,肺静脈隔離+追加通電(後壁隔離を含む線状焼灼,もしくはCFAE)に対する肺静脈隔離単独の治療効果の非劣性を検証したEARNEST-PVI では,肺静脈隔離単独群で再発率が高い傾向にあり,非劣性は示されなかった238).

この結果の違いは,技術の進歩が関連している可能性がある.心房細動カテーテルアブレーション後の再発の原因として,隔離した肺静脈の再伝導と,非肺静脈の不整脈基質残存があげられる.STAR-AF II やCHASE-AF が行われていた頃は,再発例のほとんどで肺静脈の再伝導が認められており,これが再発の主因であったと考えられる.近年,アブレーションカテーテル先端のコンタクトフォースの安定性を考慮した通電指標,組織側の局所インピーダンス低下をガイドとするアブレーション法やクライオバルーンアブレーションが広く普及し,再発時に肺静脈電位の再伝導がない症例が増えている239).これらの症例における再発の機序には非肺静脈の不整脈基質が関与していると考えられるため,非肺静脈に対する追加通電の効果が顕在化したものと考察されている.このように,カテーテルアブレーションに関連するテクノロジー(アブレーションカテーテルやその周辺機器)の進歩によって,追加焼灼の効果が変わってしまうという点は,その有効性を考えるうえでも重要な点である.

さらに,EARNEST-PVI の事後解析で,追加通電が有効な患者群と,有効でない患者群の特徴が検討された.本

研究では左房低電位領域を予測するDR-FLASH スコア(糖尿病,腎障害,女性,左房拡大,高齢,高血圧,持続性心房細動)で患者を層別化し,不整脈基質が多いと考えられる患者群において追加焼灼が有効であった240).どのようなテクノロジーを用いて,どのような背景の患者に,どのような焼灼法を追加すべきかが,実臨床で追加通電の施行を決定する際にディスカッションされるべきである.

1.2 左房後壁隔離

代表的な追加通電として,左房天蓋部ラインと左房後壁底部ラインを肺静脈隔離に追加する左房後壁隔離がしばしば行われる.近年,左房後壁隔離の効果を検討したRCTがいくつか行われているが,その結果は一定ではない.

CAPLA では,初回の持続性心房細動カテーテルアブレーションにおいて,肺静脈隔離に追加した左房後壁隔離の効果が乏しいという結果に終わった241).本試験では,後壁隔離群で心房頻拍による再発が多く認められる傾向がみられ,後壁隔離のための線状焼灼が再伝導してギャップを形成することにより医原性心房頻拍の回路が形成されてしまい,治療効果が相殺された可能性が示唆されている.また,RILI においては,心房細動の再カテーテルアブレーション時に肺静脈の再伝導を認めた症例において,肺静脈再隔離に追加した後壁隔離の有効性が検討されたが,その効果は乏しいという結果であった242).本試験では,肺静脈再隔離の効果により後壁隔離の追加効果がマスクされた可能性が否定できない.

一方で,左房後壁隔離の有効性を示した試験も存在する.左房に低電位領域を有さない持続性心房細動患者で,連続刺激法により心房性不整脈が誘発された群において,後壁隔離を追加することにより治療成績が向上したという報告や243),持続性心房細動のクライオバルーンアブレーションにおいて,肺静脈隔離に後壁隔離を追加することにより治療成績が向上したとする報告もある244, 245)(本邦ではバルーンアブレーションによる左房後壁隔離は2024 年2 月現在,保険適用外使用).肺静脈隔離に追加した左房後壁隔離の効果に関する統合解析では,左房後壁隔離の追加は発作性心房細動に対しては有効ではないが,持続性心房細動に対しては有効であることが示唆された246).

このように,後壁隔離をルーチンで施行することについてはRCT からの十分なエビデンスは得られていないものの,後壁隔離を行う患者を選択すれば有効である可能性がある.なお,左房後壁隔離の懸念事項として,左房食道瘻を含む食道関連合併症もあり247),症例選択が重要と考え

表11 肺静脈隔離術以外の心房細動カテーテルアブレー

ション手技の適応に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

持続性心房細動に対する初回アブレーションにおいて,肺静脈隔離に追加して後壁隔離を考慮してもよいIIb B左房低電位領域を有する持続性心房細動において,肺静脈隔離に追加して同領域に対するアブレーションを考慮してもよいIIb B VOM が回路の一部となっている心房頻拍であって,他の方法によるカテーテルアブレーションによる不整脈の焼灼が困難である場合に,VOM-EI を考慮してもよいIIb C長期持続性心房細動に対するカテーテルアブレーションにおいて,従来の肺静脈隔離にVOM-EI の追加を考慮してもよいIIb B

p.27

られる.

1.3 低電位領域アブレーション

左房低電位領域は,不整脈基質となりうる心筋障害を反映する所見として注目されており,肺静脈隔離に低電位領域焼灼を追加することにより,アブレーションの治療成績が向上する可能性が後ろ向き研究で示唆されていた248).

近年,左房低電位領域アブレーションについて,いくつかのRCT が行われているが,低電位領域アブレーションの追加効果は乏しいとする報告と,効果が得られたとする報告が混在している249-253).肺静脈隔離に追加した低電位領域アブレーションに関するメタ解析では,発作性心房細動では効果は認められないものの,持続性心房細動においては非再発率が有意に高かったとされている254).

ERASE-AF では,持続性心房細動のアブレーションにおいて,肺静脈隔離に低電位領域アブレーションを追加した群で再発率が低かった252).65 歳以上の発作性心房細動患者を対象としたRCT であるSTABLE-SR-III では,低電位領域アブレーションを追加した群で有意に再発率が低く,特に低電位領域を認めた症例における再発率は半減していた(HR 0.49,95%CI 0.25 ~0.94,P=0.03) 253).低電位領域アブレーションの有効性を検討したこれらの試験では,低電位領域の定義(低電位のカットオフ値,使用する多点マッピング電極カテーテル),焼灼エンドポイント(低電位領域のhomogenization,または後壁隔離や前壁ラインなど線状焼灼の完成),患者背景(低電位領域をもつ患者の割合)にばらつきを認める.低電位領域アブレーションの標準的手法の確立は,重要な課題である.また,低電位領域の存在は心房心筋全体の線維化を反映しており255),このような症例ではアブレーション後の不整脈基質のさらなる進展が想定されるため,一時的に効果は得られても長期的な再発予防効果が低い可能性が危惧される.

このように,低電位領域アブレーションは,持続性心房細動症例に対して行われた研究のメタ解析や近年の複数のRCT などにより有効性のエビデンスが増えつつあるが,現時点では確立された方法とまではいえず,広範な通電による左房機能への悪影響や心房頻拍の基質となる可能性があるという懸念も踏まえ,本フォーカスアップデートでは左房低電位領域を有する持続性心房細動症例において推奨クラスIIb の適応とした. 1.4 マーシャル静脈エタノール注入 化学的アブレーション

マーシャル静脈(VOM)は胎生期の左上大静脈の遺残物であるが,心筋細胞を含むとともに自律神経系の強い影響を受けていることから,心房細動の開始と維持に関与しているとされている256).また,VOM 自体が不整脈回路の一部を形成し,僧帽弁輪峡部への線状焼灼時のブロック形成困難や,心内膜側からでは焼灼困難な心房頻拍(VOM 関連心房頻拍)の原因となる.

VOM への逆行性バルーンカニュレーションとエタノール注入(VOM-EI)は,VOM の支配領域に化学的焼灼巣を作り出す.VOM-EI によりVOM の心筋細胞と自律神経が除去され,さらにVOM の支配領域である僧帽弁輪峡部周辺の心筋に心外膜側から傷害を加えられることで,心房細動の治療に寄与する可能性が提唱されてきた257).

VENUS では長期持続性心房細動のカテーテルアブレーションに対して,肺静脈隔離にVOM-EI を追加し基質修飾を行った群(VOM-EI 群)では,通常治療群に比べて再発率が有意に低かった258).同試験を含めたメタ解析においても,VOM-EI 群は通常治療群に対して治療成績が有意に良好であった259).VOM が回路の一部となっている心房頻拍や,難治性の長期持続性心房細動の症例においてはVOM-EI が有効であり,VOM-EI を考慮することは妥当である.

ただし,独自の技術と経験を要すること,エタノール注入による組織損傷の範囲を制御することが難しく,潜在的にリスクがある手技となること,専用の機器に乏しく, 2024 年2 月現在,既存の医療機器を保険医療で認可されていない目的で使用する必要があることなど,解決すべき点も多く存在する.

1.5 その他の追加通電

その他の追加通電部位の同定方法および使用機器として,ローターアブレーションを目的としたfocal impulse and rotor modulation(FIRM)マップやCardioInsight, ExtraMap が提唱されているが,「2021 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」6)発行以降,エビデンスとしての進展はない.

新たなアブレーション手法として,Non-PV トリガーの発生源と考えられる,洞調律中のfractionated signal areas in the atrial muscle(FAAM)を追加焼灼する方法260)や,心房細動のドライバーとしてspatio-temporal electrogram

p.28

dispersion を標的とする方法が提唱されている261).また, BELIEF では肺静脈隔離に左心耳隔離を追加することの有効性が報告された262).さらに,左房に広範な低電位を有する症例における左心房隔離も提唱されている263).しかし,これらの隔離の難易度が高いこと,また隔離後の血栓リスクが高いことが問題となる.ここに示した追加通電法については,いまだエビデンスには乏しいことから,施行の是非は慎重に検討されるべきである.

2 心房細動カテーテルアブレーショ ンの適応拡大

2.1 第一選択治療としての 心房細動カテーテルアブレーション

症候性の発作性心房細動に対する第一選択治療のカテーテルアブレーションは,「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」において推奨クラスIIa とされている5).近年,発作性心房細動に対する第一選択治療としてのクライオバルーンアブレーションの有効性を検討した3 件のRCT が報告された264-267)(表12).

STOP AF First 264)は,米国の24 施設における症候性発作性心房細動患者203 人を対象として,クライオバルーンによる肺静脈隔離術を抗不整脈薬(I 群あるいはIII 群)と比較した.12 ヵ月の経過観察後,治療成功率(手術成功,心房性不整脈非再発など)はアブレーション群において有意に高かった(74.6% vs. 45.0%,P <0.001).アブレーション群において手術に関連する合併症(心囊水貯留および心筋梗塞)が2 人認められたが,重篤な合併症はまれと結論づけている.

Early-AF 265)は,カナダの18 施設における未治療・症候性発作性心房細動患者303 人に対し,クライオバルーンによる肺静脈隔離術と抗不整脈薬によるリズムコントロー

ルを比較した.全症例で植込み型心電計による不整脈検知を行い,12 ヵ月の経過観察を行った.頻脈性心房不整脈(心房細動,心房粗動,心房頻拍)の再発率はアブレーション群において有意に低かった(42.9% vs. 67.8%,P <0.001).重篤な合併症はアブレーション群5 人(3.2%,横隔神経麻痺3 人,症候性徐脈2 人),抗不整脈薬群6 人(4.0%, wide-QRS 頻拍2 人,失神1 人,心不全悪化1 人,症候性徐脈2 人)に発生したが,有意差は認めなかった.

Cryo-FIRST 266)は,未治療・症候性発作性心房細動患者218 人について,クライオバルーンアブレーションと抗不整脈薬治療を比較した.12 ヵ月の経過観察において,頻脈性心房不整脈の再発率はアブレーション群で有意に低かったが(17.8% vs. 32.4%,P=0.01),重篤な合併症は両群間で有意差はなかった.

これら3 件のRCT のメタ解析も報告されている267).心房細動に対する初回治療をクライオバルーンアブレーションと薬物治療で比較した場合,アブレーションは薬物治療に比べ有意に頻脈性心房不整脈の再発が少なく,症状およびQOL の改善が良好であり,また医療資源利用率(入院)が削減された.重篤な副作用は両群間で同程度であった.

以上より,症候性・再発性の発作性心房細動に対する初回治療として,クライオバルーンアブレーションが薬物治療よりも優れていることが示された.本フォーカスアップデートでは症候性再発性の発作性心房細動に対する第一選択治療として,クライオバルーンアブレーションを推奨クラスI とした(表13).なお,3 件のRCT はいずれもハイボリュームセンターとよばれる経験豊富な施設群での治療結果であること,また1 年という短期の結果であるため,長期の有効性は不明であることに留意する必要がある.

発作性心房細動に対するアブレーション方法として,高周波もクライオバルーンと同等の成績が報告されており268-270),薬剤抵抗性の有無を問わない第一選択治療としても同様の効果が期待できる.ただしエビデンスの追加が

表12 発作性心房細動に対する第一選択治療としてのクライオバルーンアブレーションの有効性を示した3 つのRCT の結果

試験名施行国登録患者数

(人)対象の心房細動の病型

(%)観察期間

(月)不整脈検知法再発率(%)

*

STOP-AF First 264)米国203発作性100 12外来心電図心電計テレモニター(毎週)ホルター心電図(6,12 ヵ月後) 25.4/55.0 EARLY-AF 265)カナダ303発作性95 12植込み型心電計42.9/67.8

Cryo-FIRST 266)オーストラリア,欧州,南米218発作性100 12外来心電図7 日間ホルター心電図17.8/32.4 *:アブレーション/ 薬物治療

p.29

ないため,本フォーカスアップデートではクライオバルーンアブレーションのみの言及を行った.

2.2 無症候性心房細動に対する カテーテルアブレーションの適応

心房細動はただちに生命に関わる疾患ではないことから,カテーテルアブレーションは洞調律維持による患者のQOL 改善を目的として施行されてきた.つまり,心房細動カテーテルアブレーションの適応は症候性心房細動が原則であり,欧米のガイドラインでは,無症候性心房細動への適応は記載されていない.「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」においては,無症候性発作性心房細動で再発性のものにかぎり,推奨クラスIIb とされている5).臨床現場におけるカテーテルアブレーションの適応は症候性心房細動以外にも拡大されている実情があり,近年報告された新たなエビデンスを紹介する.

2.2.1 早期リズムコントロールの影響

EAST-AFNET 4 271)は,心房細動症例への早期リズムコントロール治療が患者予後に影響を与えることをはじめて報告したRCT である.診断確定から1 年以内の心房細動患者を,早期リズムコントロール群(抗不整脈薬治療またはカテーテルアブレーション)と通常治療群(レートコントロール群)にランダム化し,予後を比較した.平均5.1 年の経過観察にて,一次エンドポイント(心血管死・脳卒中・心不全または急性冠症候群の悪化による入院)の発生率が通常治療群で有意に高かったため(3.9/100 人年 vs. 5.0/100人年,P=0.005),早期終了となった.

本試験のアブレーション施行率は早期リズムコントロール群19.4%,通常治療群7.0% と比較的低かったが,心房細動患者では早期リズムコントロールを目指すことが予後改善に関連することをはじめて明らかにした意義は大きい.その後のサブ解析によって,無症候性患者と症候性患者で同様の結果であったことが追加報告された272).さらに,早

期リズムコントロールの予後改善効果は,CHA2DS2-VAScスコア≧4 点の塞栓症高リスク群においてのみ認められたことも追加解析で示されている273).

2.2.2 症候性と無症候性の比較

CODE-AF 274)は韓国における前向き多施設観察研究で,心房細動患者1,515 人(発作性64%)を症候性・無症候性の2 群に分けて予後(一次エンドポイント:心不全入院,脳梗塞,心臓死)を比較した.その結果,症候性心房細動群は無症候性心房細動群よりも有意に予後不良であり(P= 0.04),リズムコントロールはレートコントロールと比して,症状の有無にかかわらず一次エンドポイント発生率が有意に低かった.無症候性群における解析では,発作性心房細動,左心房径<50 mm,CHA2DS2-VASc スコア≧3 点が予後改善と関連していた.

2.2.3 カテーテルアブレーションによる 心房細動の進行の抑制

ATTEST 275)では,高周波カテーテルアブレーションは抗不整脈薬治療に比べ,発作性心房細動から持続性心房細動への進行を抑制しうるか否かを検討した.患者255 人を1:1 でランダム化し,3 年間の経過観察を行った.その結果,持続性心房細動(または心房頻拍)への進行はアブレーション群2.4% と,抗不整脈薬治療群17.5% に比べ抑制されることが示された.

またEARLY-AF のサブ解析276)では,発作性心房細動に対し第一選択治療としてクライオバルーンアブレーションを施行した群において,抗不整脈薬治療群と比して持続性心房細動への進行が有意に抑制されたことが報告されている(アブレーション群1.9% vs. 抗不整脈薬群7.4%,HR 0.25,95%CI 0.09 ~0.70).さらにこの研究では,アブレーション群において有意なQOL 改善がみられるとともに,抗不整脈薬群と比して入院率が69% 低率であったことが示されている276).

上記の2 つのRCT は,カテーテルアブレーションが心房細動の進行を抑制することをはじめて示唆した点で意味が大きく,心房細動カテーテルアブレーションが症状の改善だけを目的として施行されるものではないことを示している.

2.2.4 カテーテルアブレーションによる患者予後の改善

「2021 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」6)にも記載されているが,心房細動カテーテルアブレーションが薬物治療と比して患者予後

表13 症候性再発性の発作性心房細動に対するクライオバ

ルーンアブレーションの推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベル

症候性再発性の発作性心房細動に対する第一選択治療として,クライオバルーンを用いたカテーテルアブレーションを行う(患者がアブレーションを希望した場合,他の選択肢や治療のリスクなどの十分な説明を行ったうえで選択する) I A

p.30

の改善に寄与するか否かを比較した大規模RCT であるCABANA は,カテーテルアブレーションの優位性を明瞭に示すものではなかった.一次エンドポイントのintensionto-treat 解析では両群で有意差はなかったが,per-protocol解析においてアブレーション群では薬物治療に比べ有意な改善がみられた(P=0.046) 277).

2.2.5 まとめ

無症候性心房細動患者の予後をカテーテルアブレーションが改善することを明瞭に示したRCT は発表されていないが,1早期の洞調律維持治療が心房細動患者予後に関連する,2カテーテルアブレーションは心房細動の進行を抑制する,に関して新たなエビデンスが集積されつつある.

心房細動カテーテルアブレーションの目的が,患者の症状およびQOL 改善のみではないことに加え,現場の実情や需要を鑑み,本フォーカスアップデートでは,上記EAST-AFNET 4 271)およびCODE-AF 274)の結果をもとに,無症候性発作性再発性心房細動でCHA2DS2-VASc スコアが3 点以上の患者に対するカテーテルアブレーションを推奨クラスIIa,エビデンスレベルB とした(表14).

2.3 心不全をともなう心房細動に対する カテーテルアブレーション

近年,RCT をまとめたメタ解析において,心不全合併心房細動におけるカテーテルアブレーションの有効性が示されている278, 279).多くのRCT は低左心機能を有する心不全患者(HFrEF)を対象としており,カテーテルアブレーションは薬物治療に比し全死亡を抑制し,LVEF,6 分間歩行,QOL を改善させた.しかし,それぞれのRCT は患者背景や観察期間,アブレーション方法などが一様ではなく,結果の解釈には十分な注意が必要である277, 280-288)(表15).

RAFT-AF 280)は近年でもっとも大規模なRCT であり,アブレーション群は薬物治療(レートコントロール)群に比べ,全死亡および心不全入院を減少させる傾向を認めた(P=0.066).統計学的有意差は示されなかったが,18 ヵ月以降イベントがみられていることから,観察期間が不十分

であった可能性が考えられる.比較的大規模なCASTLE- AF 283),AATAC 285),CABANA サブ解析282)においては,アブレーションが薬物治療に比して死亡率を有意に低減させており,予後改善に関する有効性は高いと考えられる.

十分な観察期間という点では,49 ヵ月間の観察を行ったCABANA が注目されるが,心不全合併群(35%)に焦点を当てたサブ解析では,アブレーションは薬物治療に比して一次エンドポイント(死亡/ 後遺症を伴う脳卒中/ 大出血/ 心停止の複合エンドポイント)を有意に減少させ,心房細動再発や心房細動バーデン,QOL も有意に低下,改善した(心房細動再発率56% vs. 72%,HR 0.56,95%CI

0.42 ~0.74) 282).ただし,本試験は軽症心不全患者(76%

がNYHA 心機能分類II,LVEF 中央値55%)が対象となっていたことに留意する必要がある.

また,CAMTAF 286)とARC-AF 287)を合わせた長期成績(観察期間7.8 年)が報告された.アブレーション群と薬物治療群で死亡/ 心血管入院に有意差はなかったが,試験終了後に薬物治療群の54% がアブレーションを受けていた.治療ベースで予後を解析したところ,アブレーション群は薬物治療群に比して死亡率(HR 0.43,95%CI 0.20 ~0.91, P=0.028),死亡/ 心血管入院とも有意に減少した(HR 0.48,95% CI 0.24 ~0.94,P=0.031) 288).

AMICA では,LVEF≦35% の持続性心房細動患者を対象に心機能(LVEF)の改善効果を一次エンドポイントとして検討した.1 年後の洞調律維持率はアブレーション群で高かったものの(73.5% vs. 50%),LVEF の改善は両群で同程度であった281).本試験は観察期間が1 年と短いことや,対象患者のLVEF が26% と他の試験に比し著明に低く,60% がNYHA 心機能分類III であったこと, CRT-D 植込み患者の割合が43% と高いことから,対象患者に重症心不全が多く含まれていたことが影響した可能性がある.ARC-HF においてもLVEF の改善に有意差は認められなかったが,LVEF 24% と著明な低左心機能の患者が対象となっていた287).

心機能をMRI で評価したCAMERA-MRI では,アブレーション群においてLVEF の改善を有意に認めた.特にアブレーション群においては左室心筋内の遅延造影なし群において有意なLVEF 改善(22.3% vs. 11.6%,P=0.0069),およびLVEF 正常化(EF ≧50% と定義,73% vs. 29%,P =0.0093)が高く284),その後4 年の長期観察においても結果は同様であった289).さらに同試験のサブ解析で,特発性低左心機能を有する持続性心房細動患者における心機能改善効果が検討され,びまん性線維化の指標となるT1値がアブレーション群で有意に低下し,心機能改善に関連

表14 無症候性再発性の発作性心房細動に対するカテーテ

ルアブレーションの推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベル

無症候性再発性の発作性心房細動でCHA2DS2-VASc スコア≧3 点の場合にカテーテルアブレーションを考慮するIIa B

p.31

表15 近年の心不全合併心房細動の治療に関するRCT(カテーテルアブレーションと薬物療法の比較)

試験名試験年(年)登録患者

数(人)年齢(歳)心房細動

の病型NYHA 心

機能分類左房径(mm) LVEF (%)観察期間

(月)一次エンドポイントの結

果(薬物治療に対して)その他の結果(薬物治療に対して)

RAFT-AF 280) 2022 411 67発作性/持続性II ~III 46 30 37全死亡/ 心不全減少, HR 0.71(P =0.066) LVEF/QOL 改善, NT-proBNP 低下AMICA 281) 2019 202 65持続性II ~III 50 26 12 LVEF 改善に有意差なし(P =0.36)洞調律維持率高く心房細動/ 心房頻拍バーデン減少, 6MWD/QOL/BNP 改善に有意差なしCABANA 277, 282) 2019 778 68発作性/持続性II ~IV - 55 49死亡/ 脳卒中/ 出血/ 心停止減少,HR 0.64 (95%CI 0.41 ~0.99)死亡率減少,QOL 改善CASTLE-AF 283) 2018 363 64発作性/持続性II ~IV 48 32 37.6全死亡/ 心不全減少, HR 0.62(P =0.007) LVEF 改善,6MWDは改善なしCAMERA- MRI

284) 2017 68 61 持続性 II ~IV 48 33 6 LVEF 改善 (P<0.0001) LVEF/ 左房容積/BNP減少,NYHA 改善, 6MWD は改善したが有意差なしAATAC 285) 2016 203 61持続性II ~III 47 30 24高い洞調律維持率(P <0.0001)入院/ 死亡軽減, LVEF/6MWD/QOL 改善CAMTAF 286) 2014 50 58持続性II ~III 51 33 6 LVEF 改善(P <0.001) LVESD 減少, VO2 max/QOL 改善, BNP 低下ARC-HF 287) 2013 52 63持続性II ~III 48 24 12 peak VO2 増加(P =0.018) BNP 低下, QOL/VO2 max/6MWD改善, LVEF 改善されるも有意差なし6MWD:6 分間歩行距離,NT-proBNP:N 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド,BNP:脳性ナトリウム利尿ペプチド

していた290).これは心房細動由来の心筋症に対するアブレーションの治療効果を示すものである.この結果より,心房細動起因性心筋症(頻脈や不規則かつ非同期性の心筋収縮による二次性の心機能低下,もしくは不整脈治療により回復する心機能低下)が強く疑われる場合はアブレーションによって心機能障害回復が期待できるため,アブレーションが推奨される290-293).

その一方で,CASTLE-AF においてアブレーションは薬物治療に比して死亡/ 心不全を有意に減少させたが, NYHA 心機能分類III やLVEF<25% の群では薬物治療に対する有意性を示されなかった283).AMICA 281)やARC- HF 287)の結果もふまえ,低左心機能の原因や程度,また心不全の重症度によって得られる効果が異なる可能性に注意する必要がある.

心臓移植もしくは左心補助人工心臓(LVAD)を検討する末期心不全を合併した心房細動患者に対し,カテーテルアブレーション+ 薬物治療併用と薬物治療単独を比較したCASTLE-HTx の結果が2023 年8 月に発表された294).本

試験では18 ヵ月の観察期間において,アブレーション+薬物治療併用群が薬物治療単独群に比し複合一次エンドポイント(全死亡,心臓移植,LVAD 植込み)を有意に減少させた(8% vs. 30%,HR 0.24,95%CI 0.11 ~0.52,P < 0.001).その背景には,アブレーション+薬物治療併用群における心房細動バーデンの有意な減少(減少率:30.8% /年 vs. 8.3% /年),および心機能の有意な改善(LVEF 改善率:7.8% /年 vs. 1.4% /年)があった.これらより,重症末期心不全に合併した心房細動においても,状態が安定していれば薬物治療にカテーテルアブレーションを併用する意義があることが示された.しかし,本試験においてもLVEF<25% の患者ではその有効性は示せてはいない.

以上より,HFrEF に合併した心房細動におけるカテーテルアブレーションの適応は,その患者背景を十分考慮したうえで薬物治療を含め検討すべきと考えられる.

心縮能が保たれた心不全(HFpEF)を合併した心房細動

p.32

患者に対するカテーテルアブレーションの有効性については,単施設研究レベルで数多く報告されており295),カテーテルアブレーションによるHFpEF 患者の洞調律維持率は非心不全患者およびHFrEF(EF <50%)患者と同等であることや296),洞調律維持率および心不全入院回避率, QOL 改善度が薬物治療に比して有意に高いことがメタ解析でも示されている297).RCT に基づいたエビデンスはいまだ乏しいが,CABANA のLVEF>50% 患者に限定した事後解析では,カテーテルアブレーションは薬物治療に比し死亡率を60% 減少させたと報告されている(3.3% vs. 8.6%,HR 0.40,95%CI 0.18 ~0.88) 282).さらに,HFpEF合併心房細動患者に対するカテーテルアブレーション(16人)と薬物治療(15 人)の効果を比較したRCT では,対象患者は限定的ではあるものの,カテーテルアブレーションは薬物治療に比し6 ヵ月後の血行動態(肺毛細管楔入圧[PCWP],心拍出量[CO])および運動耐容能(peak VO2),QOL を有意に改善させた.特にカテーテルアブレーション群において,洞調律を維持できた患者の75%は血行動態的に心不全から正常の状態に回復しており, HFpEF 患者における洞調律維持の重要性が示されている298).

以上のように,心不全を合併した心房細動に対するカテーテルアブレーションの有効性が高いことが示されているが,その病態は多様であり,心機能,NYHA,基礎心疾患,心房細動持続期間など患者背景に応じてカテーテルアブレーションの適応を判断する必要がある.特に重症心不全に進行した心房細動が合併している症例においては,安易にカテーテルアブレーションを施行することが予後を悪化させてしまう可能性もある.また複雑な手技や高齢者,多くの合併疾患(心不全,腎機能障害,高血圧など)はアブレーション手技に関連する周術期の合併症リスクを高めるため,症例ごとに慎重な対応が望まれる299, 300).

これらのエビデンスを踏まえ,本フォーカスアップデートにおいては前回から一部変更を加え,「明らかな基礎心疾患をともなわず,心房細動起因性の低左心機能が強く疑われる心房細動患者において,心機能を改善させ死亡率や入院率を低下させるためのカテーテルアブレーション」を推奨クラスI,「心不全の要因となる合併疾患がなく心機能が保たれた心不全(HFpEF)を有する心房細動患者において,死亡率や入院率を低下させるためのカテーテルアブレーション」を推奨クラスIIb とした(表16).

表16 心不全をともなう心房細動に対するカテーテルアブ

レーションに関する推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベル

明らかな基礎心疾患をともなわず,心房細動起因性の低左心機能が強く疑われる心房細動患者において,死亡率や入院率を低下させるために,カテーテルアブレーションを行うI Cガイドラインにもとづく標準的心不全治療が行われている,LVEF の低下した心不全(HFrEF)を有する心房細動患者の一部において,死亡率や入院率を低下させるためにカテーテルアブレーションを考慮するIIa A心不全の要因となる合併疾患がなくLVEF の保たれた心不全(HFpEF)を有する心房細動患者において,死亡率や入院率を低下させるためにカテーテルアブレーションを考慮してもよいIIb B

p.33

高齢者(80歳以上)に対して心房細動カテーテルアブレーションを行うべきか?

CQ 1

症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションの選択肢を,高齢(本フォーカスアップデートでは80歳以上と定義する)であるという理由のみでは排除しないことを推奨する.

無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションを,高齢者に対して予後改善効果を目的として施行しないことを推奨する.

推奨

付帯事項1) まずは症状を評価する.動悸・息切れなどの心不全症

状や,心房細動にともなう心機能低下によるQOL や日常生活動作(ADL)の低下を認めないかを確認する. 2) 高齢者の全身状態(フレイル,認知能力,併存疾患)は

個人差が大きい.個々の症例において全身状態を評価し,心房細動の進行度(持続期間や左房リモデリング)を勘案しつつ,カテーテルアブレーションにより得られるベネフィット(症状の改善)とリスクを包括的に検討し,患者との共有意思決定のうえ,カテーテルアブレーションを選択する.背景,本CQ の優先度

加齢は心房細動発症の主要な危険因子であり,高齢者における心房細動の有病率は高い.心房細動カテーテルアブレーションは侵襲的な治療であるため,身体的予備能が低く,併存疾患が多い高齢者においては施術に慎重であるべきだが,リアルワールドにおいて心房細動カテーテルアブレーションを受ける患者に占める高齢者の割合は著しく増加している.

本邦のカテーテルアブレーションレジストリによると,心房細動カテーテルアブレーションを受けた患者における75 歳以上の割合は,2011 年の8.5%(J-CARAF レジストリ)から,2021 年は28.3%(J-AB レジストリ)に増加していた1).このような高齢者における心房細動アブレーションの急速な普及が適当か否かを検証することは,重要な臨床的課題と考えられる.しかし,高齢者に特化したRCTはないため,登録研究やRCT のサブ解析から判断する必要がある.エビデンスの要約

PICO P:高齢心房細動患者I:カテーテルアブレーションC:非高齢心房細動患者O:アウトカム

益に関する重大なアウトカム:非再発率,QOL の改善,予後の改善

害に関する重大なアウトカム:手技にともなう合併症高齢心房細動患者におけるアブレーションの安全性

登録研究におけるカテーテルアブレーションの安全性を,高齢者と非高齢者で比較したメタ解析が行われている2-4).これらの研究で,年齢は一貫して合併症の独立予測因子であった.また,本邦のDPC データベースを用いた研究でも,年齢は合併症と関連しており,60 歳未満と60 ~64歳の比較ですら合併症発症率に有意差が認められた5).85歳以上の群における合併症発症率(6.8%)は60 歳未満の群のそれ(2.5%)の2.8 倍程度であった.2011 年のJ-CARAF による調査で全体の合併症発症率が5.8% であったことを考えると6),現在は85 歳以上の群においても施術を不適当とするほど著しく高くはないといえるが,非高齢者と比べた場合,より慎重な適応の判断が求められる.高齢心房細動患者におけるカテーテルアブレーションの有効性

登録研究におけるカテーテルアブレーション後の再発率を高齢者と非高齢者で比較したメタ解析は,年齢は再発と関連があるとする報告2, 3),両群の再発率に有意差を認めなかったとする報告4)が混在する.このことは,適切な患者選択を行った場合に合理的なアウトカムが期待できることを示している.高齢心房細動患者におけるカテーテルアブレーションのQOL 改善効果

カテーテルアブレーションが症候性心房細動患者のQOL を有意に改善することは過去にも示されている7, 8).年齢別のサブ解析においても,高齢者間と非高齢者間にて,保存的治療と比較した場合のアブレーションの優位性は一貫しており,症候性心房細動においては年齢にかかわらずカテーテルアブレーションでQOL が改善することが見込まれる8).

解説

p.34

高齢心房細動患者におけるカテーテルアブレーションの予後改善効果

心房細動カテーテルアブレーションが患者の予後を改善するというエビデンスは確立されていない.CABANA は危険因子を有する心房細動の治療について,カテーテルアブレーションと薬剤治療を比較した試験であるが,両群間に有意差は認められなかった9).ただし年齢別サブ解析では,若年者ではカテーテルアブレーション群のほうが予後が良好であったものの,高齢者ではその傾向はなく,有意な交互作用が認められた10).

心不全合併患者において,心房細動カテーテルアブレーションが全死亡および予期しない心不全入院を大幅に減少させうることを示したCASTLE-AF においても,高齢者群(≧65 歳)ではこのような効果は認められなかった11).高齢者においては,心房細動以外の要素が予後に影響している可能性が考えられる.このため,予後改善を第一の目的

とした無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションは,一般的には推奨されない.

以上より,高齢者に対する心房細動カテーテルアブレーションの合併症リスクは高いものの,心房細動の抑制効果は非高齢者と大きな差はないと考えられる.高齢者における合併症発症率は極端には高くなく,高齢であることのみを根拠にカテーテルアブレーションが不適当であるとまではいえない.また,カテーテルアブレーションによる洞調律維持効果により,QOL は改善が期待できるものの,予後改善効果までは明らかではない.このため,高齢者における心房細動カテーテルアブレーションは,施術によるリスクが高くないと想定される壮健な早期の心房細動を適切に選択し,症候性心房細動によって低下したQOL やADLを回復させることを目的として行われるべきである.

2.4 心房細動カテーテルアブレーション後の 肺静脈狭窄に対する血管形成術

心房細動カテーテルアブレーションの合併症の1 つとして,肺静脈狭窄症が知られている.発症率は論文により

1.3 ~42.4% とばらつきがあるが,治療を要するものは

0.5% 程度とされる301, 302).発症率は心房細動カテーテルアブレーションの開始当初は比較的高かったが,高周波アブレーションの焼灼部位を肺静脈近位部へと移行することで,いったんは報告が減少した.しかし,バルーンアブレーションの普及とともに再度増加傾向であり,注意が必要である.発症率のばらつきが論文によって大きいのは,肺静脈狭

窄を検知する方法が異なるためである.症状のある症例のみに対し精査を施行する場合がある一方で,カテーテルアブレーション施行患者全例で術後のCT 検査を施行する報告もある.

症状としては,咳,息切れ,呼吸困難,胸痛,血痰,再発性の肺炎などがあげられる303).一般的に狭窄が1 本の肺静脈に限られている場合は無症状のことが比較的多いが,複数の肺静脈に及ぶ場合には上記症状を呈しやすい304).特に同側上下の肺静脈に狭窄が生じた場合には強い症状が生じやすく,3,4 本の肺静脈に狭窄が及んだ場合には生命に関わることもあり得る.

肺静脈狭窄に対する対処法は,従来ガイドラインなどで

1 The Japanese Heart Rhythm Society. Summary report on the results

of all eight surveys from the catheter ablation registry for atrial fibrillation (J-CARAF). https://new.jhrs.or.jp/pdf/case-registy/ j-caraf202002_01.pdf; 2020 2. Lee WC, Wu PJ, Chen HC, et al. Efficacy and safety of ablation for symptomatic atrial fibrillation in elderly patients: a meta-analysis. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 734204. PMID: 34616785 3. Li F, Zhang L, Wu LD, et al. Do elderly patients with atrial fibrillation have comparable ablation outcomes compared to younger ones? Evidence from pooled clinical studies. J Clin Med 2022; 11: 4468. PMID: 35956085 4. Prasitlumkum N, Tokavanich N, Trongtorsak A, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation in the elderly >75 years old: systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2022; 33: 1435-1449. PMID: 35589557 5. Yokoyama Y, Miyamoto K, Nakai M, et al. Complications associated with catheter ablation in patients with atrial fibrillation: a report from the JROAD-DPC Study. J Am Heart Assoc 2021;10: e019701. PMID: 34041920 6. Inoue K, Murakawa Y, Nogami A, et al. Current status of catheter

ablation for atrial fibrillation--updated summary of the Japanese Catheter Ablation Registry of Atrial Fibrillation (J-CARAF). Circ J 2014; 78: 1112-1120. PMID: 24632790 7. Raine D, Langley P, Shepherd E, et al. Effect of catheter ablation on

quality of life in patients with atrial fibrillation and its correlation with arrhythmia outcome. Open Heart 2015; 2: e000302. PMID: 26380100 8. Mark DB, Anstrom KJ, Sheng S, et al. Effect of catheter ablation vs medical therapy on quality of life among patients with atrial fibrillation: The CABANA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019; 321: 1275-1285. PMID: 30874716 9. Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy on mortality, stroke, bleeding, and cardiac arrest among patients with atrial fibrillation: the CABANA randomized clinical trial. JAMA 2019; 321:1261-1274. PMID: 30874766 10. Bahnson TD, Giczewska A, Mark DB, et al. Association between age and outcomes of catheter ablation versus medical therapy for atrial fibrillation: results from the CABANA trial. Circulation 2022; 145: 796-804. PMID: 34933570 11. Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, et al. CASTLE-AF

Investigators. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 2018; 378: 417-427. PMID: 29385358

文献

p.35

図7 肺静脈隔離施行後に生じた高度肺静脈狭窄に対する経皮的肺静脈形成術左上肺静脈の高度狭窄に対して下肢用デバイスを用いてバルーン血管形成術およびステント留置術を施行した. ABL:アブレーション,BA:バルーン血管形成術,AP:前後方向,BMS:ベアメタルステント

ABL前ABL 6ヵ月後ステント後

AP AP

BA前ステント後

BMS(8.0x14 mm)

明記されたものはなかった.肺静脈狭窄(閉塞)に対する治療として,本邦305)および海外306)において経皮的カテーテル肺静脈形成術(拡張術)が行われ,その有効性が報告されているが,本邦において,肺静脈に対する経皮的カテーテル肺静脈形成術(拡張術)は2024 年2 月現在,保険未承認である(図7).

肺静脈専用の治療機器(血管拡張用バルーンおよびステント)が存在しないため,下肢血管用のデバイスをおもに使用して経皮的カテーテル肺静脈形成術(拡張術)が行われ,その有効性と安全性が単施設レベルで報告されている305-308).本手技にともなう合併症は心タンポナーデ,ステント脱落,脳梗塞などを含め3.5 ~11.6% とされているが301, 309),本邦からの報告では合併症はなかった305).本手技においては合併症のほか,拡張後の再狭窄についても留意する必要があるが,ステント留置の再狭窄率はバルーン拡張のみに比し有意に低く,大きな拡張径を得ることが重要である307, 308).肺静脈狭窄(閉塞)に対して外科的形成術の報告も散在する310)がまとまったものはなく,その有効性と安全性については明らかではない.

心房細動カテーテルアブレーション後の肺静脈狭窄は症例数が少なく,本手技の有効性と安全性が確立されているとはいい難い.有症状もしくは肺機能低下を呈する肺静脈

狭窄(閉塞)症例に対し,やむを得ず施行されているのが実情であり,本フォーカスアップデートにおいて現状を記載した.治療の必要性を十分に吟味し,患者のインフォームドコンセントを得たうえで,心臓血管外科のバックアップと十分な経験のある不整脈専門医および虚血専門医の協力体制の下で行われることが推奨される.

3 新しい心房細動カテーテル治療: パルスフィールドアブレーション (PFA)

3.1 原理と特性

極端に短いパルス幅(ナノ秒~マイクロ秒)の直流通電により,外部より細胞に電場(electric field)を与えると,電界強度の大きさに応じた力が細胞膜に加わる.この力が細胞膜の構造を維持する以上に大きくなると,膜の脂質二重層に小孔が形成される.印加電圧が臨界電圧(細胞膜を

p.36

破壊するぎりぎりの電界強度を与える電圧)付近で,きわめて短時間の場合,細胞膜に形成される穴は小さく,膜の自発的修復が可能である(可逆的電気穿孔[electroporation]).しかし,臨界電圧をはるかに超える電場がかかると,膜に修復不可能な大きな穴が開き,細胞死に至る(不可逆的electroporation).PFA はカテーテルを用い,標的となる心筋細胞に不可逆的electroporation を引き起こし,病変を作製する310a).

心筋細胞における不可逆的electroporation の電界強度閾値は,血管平滑筋,内皮細胞,神経細胞に比べきわめて低い.熱エネルギーを介する現行のカテーテルアブレーションでは周囲組織への影響(肺静脈狭窄,横隔神経麻痺,左房食道瘻,胃蠕動運動障害など)が認められるが,PFAは標的心筋細胞を選択的に傷害するため,それらを引き起こすリスクはきわめて低い310a).

また,PFA は高周波のようにカテーテルと標的の間にコンタクトフォースを発生させる必要がないため,コンタクトフォースが不十分なために効果が減弱することもない. PFA による作製病変は電界強度に依存するため,カテーテルと標的部位が極端に離れていなければ肺静脈隔離の持続性(durability)も保たれると考えられる.このように,PFAは現行のカテーテルアブレーションの有効性,安全性のいずれをも大きく改善することが期待されている.

3.2 臨床データ

PFA のfirst-in-human の臨床試験(IMPULSE/PEFCAT)は,発作性心房細動患者81 人に対して施行された310b).使用されたカテーテルは12 Fr のオーバーザワイヤータイプ(FARAWAVETM,ボストン・サイエンティフィック社製)であり,先端形状がバスケット型あるいは花びら型に変化し,肺静脈入口部の形状に追従する.肺静脈隔離のためのPFA 送出時間は3 分以内,総術時間は左房内の三次元マッピング作成時間(平均18 分)を含めて1 時間半であった.

同試験は,出力波形を試験開始時の単相性設定から二相性1 →2 →3 と改良して行われ,3 ヵ月後の肺静脈隔離維持率は,単相性設定時の18% から二相性3 設定では100% まで改善した.安全性においても心タンポナーデ1人を認めたのみであり,その他の有害事象(脳卒中,横隔神経麻痺,肺静脈狭窄,食道損傷)は認められなかった.症例数を計121 人まで加えて追跡が継続され,1 年後の追跡では全例で78.5%,最適化された出力波形(二相性3 設定)で84.5% の洞調律維持率が示された310c).

肺静脈隔離用のPFA カテーテルは,FARAWAVETM以外にも複数の他社製カテーテルを使用した臨床試験が進行中であり,2023 年,ループ型PFA カテーテル

(PulseSelect TM,メドトロニック社製)を用いたPULSED

AF の結果が発表された311).本試験は本邦を含む世界9 ヵ国,41 施設で行われた多施設前向き観察研究で,心房細動患者300 人(発作性150 人,持続性150 人)が解析対象となった.1 年間の追跡で,有効性一次エンドポイント(急性期の手技不成功/ 不整脈再発/ 抗不整脈薬のエスカレーションの回避率)は,発作性・持続性心房細動でそれぞれ66.2%・55.1% であった.安全性一次エンドポイント(手技あるいはデバイスに関連した有害事象)は,両群ともに0.7%(脳血管障害1/150 人,心タンポナーデ1/150 人)にとどまった.

さらに同じく2023 年,可変式ループ型カテーテル(VARIPULSE ®,バイオセンスウェブスター社製)を用いた肺静脈一括隔離の1 年の追跡結果(inspIRE)も報告された312).VARIPULSE ® カテーテルの特長は同社の三次元マッピングシステムCARTO システムと統合されており,同一のカテーテルでマッピングとPFA が可能な点である.肺静脈一括隔離を目的としたデバイスとしては現状唯一のものといえる.本試験では薬物治療抵抗性の症候性発作性心房細動患者226 人のうち,83 人が1 年追跡に到達した.症候性の心房細動・心房粗動・心房頻拍の非再発率は78.9% で,その間に主要な有害事象は確認されなかった.

これらの3 試験はいずれもPFA 群単独の前向き研究であるが,2023 年8 月,PFA 群と高周波/ クライオアブレーション群とを比較した前向きRCT(ADVENT)の結果が報告され,PFA は有効性,安全性いずれも非劣性を示している313).

3.3 安全性

左房食道瘻はまれながら致死的な合併症である.その回避は重要な課題であり,PFA の心筋選択性に期待が寄せられている.ブタの食道へのアブレーションモデルを使用した実験からは,高周波群(4 例)では全例で食道損傷(左房食道瘻1 例を含む)が確認されたが,PFA 群(6 例)では確認されなかった314).また,PFA では横隔神経への影響も小さいことが動物実験で示されている315).ブタの右房から横隔神経へ200 J 単回のPFA が行われたが,横隔神経はアブレーション直後では17/19 例,30 分後では19 例全例で捕捉された.15 例は3 ~13 週後にフォローされたが,横隔神経に問題はなかった.臨床的にもPFA 直後の一過性の横隔神経麻痺は報告されているものの316),長期的には問題ないと考えられている.

肺静脈狭窄についても,動物実験にてPFA による影響

p.37

が検討された317).ブタ10 頭を対象に,片方の肺静脈の内側でPFA,もう片方の肺静脈の内側で高周波カテーテルアブレーションが施行され,その前後および3 ヵ月後に血管造影にて評価された.PFA では直後に肺静脈径11% の減少がみられたものの,3 ヵ月後には19% の増加がみられた.一方,高周波では直後に23% 減少し,3 ヵ月後でも7% 減少していた.同様の結果はIMPULSE/PEFCAT 試験のサブ解析から臨床的にも示されており318),PFA による肺静脈狭窄への影響はないか,あるいはきわめて低いと考えられる.

冠動脈攣縮は,PFA の周辺臓器への影響として今のところ唯一とも考えられる懸念事項である.僧帽弁狭部へのPFA 後に左回旋枝に誘発された冠攣縮(1 人)が報告され319),その後,冠攣縮への影響が包括的に検討されている320).肺静脈隔離(25 人)および後壁隔離後(5 人)には冠攣縮は確認されなかったが,三尖弁下大静脈狭部へのアブレーション(5 人)後には全例で重度の右冠動脈狭窄が誘発され,ニトログリセリン投与により平均5.5 分で回復した.その後15 人にニトログリセリンを冠注(5 人)あるいは静注(10 人)後に三尖弁下大静脈へのPFA を施行したところ,中等度1 人,軽度2 人の冠攣縮を認めたが,重度のものは誘発されなかった.冠動脈の直近でPFA を施行する場合は,冠攣縮を念頭に置く必要がある.

3.4 展望

PFA は直流通電により数秒間で心筋を傷害するため,従来の高周波やクライオエネルギーと比較すると治療時間は短く,心筋細胞を選択的に標的とする特性から周辺臓器への傷害も少ない.有効性に関しても,これまでの臨床試験からは少なくとも短期的には同等レベルとみられる.今後熱エネルギーに替わってカテーテルアブレーションの第一選択のエネルギーソースとなることが期待されるものの,エビデンスはまだ少なく,有効性・安全性をひきつづき慎重に評価する必要がある. 4 心室期外収縮(PVC)/VT カテーテ ルアブレーションの進歩

4.1 PVC/VT 患者における不整脈基質の 評価

心室不整脈を認める場合,冠動脈疾患を含む器質的心疾患の有無を評価することが重要である.2022 年のESC ガイドライン41)では,12 誘導心電図,心エコー図,CT や冠動脈造影による冠動脈評価に加え,心臓MRI で器質的心疾患の検索を行うことを推奨クラスIIa としている.瘢痕関連VT において,心臓MRI による遅延造影の部位診断はアブレーション戦略の決定にも有用である.特発性と考えられるケースにおいても,MRI による潜在性器質的心疾患の検索が同様に推奨されている.

4.2 適応とタイミング

4.2.1 器質的心疾患にともなうVT に対する カテーテルアブレーション

ICD 植込み後患者において,陳旧性心筋梗塞にともなう持続性単形性VT のカテーテルアブレーションによる再発予防を検討する,SMASH VT 321),VTACH 322),SMS 323), VANISH 324)などのRCT が行われている.特に虚血性心疾患では,アミオダロン服用中に起こるVT 再発の予防法として,カテーテルアブレーションの有効性が示されている.「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」

5)以

降に発表されたRCT では,アブレーションをVT 再発予防の第一選択として,より早期に行う方針を支持するものが多い.

近年,三次元マッピングシステムと多極カテーテルを用いた高密度マッピングの技術の進歩と普及により,アブレーション部位の同定が容易になった.SURVIVE-VT 325)は,陳旧性心筋梗塞にともなう持続性VT の再発予防のための第一選択治療として,カテーテルアブレーションと抗不整脈薬を比較した.2 年間の追跡期間において,アブレーション群で複合エンドポイント(心血管死,適切作動,心不全による予定外入院,治療に関連する重篤な合併症の複合)の改善がみられた(アブレーション群28.2% vs. 薬物治療群46.6%,HR 0.52,95%CI 0.30 ~0.90,P=0.021).この差はおもに薬物治療群において,薬物の副作用や,抗

p.38

不整脈薬使用によるICD のVT 検出ゾーンを下回るslow VT の出現などの重篤な薬物治療関連合併症の発症率が有意に高かったことによる.心血管死発生率は両群で差は認められなかった.なお,2024 年2 月現在,持続性VT に対する第一選択治療としてのカテーテルアブレーションの優位性を検討するVANISH2(NCT02830360)が進行中である.

PAUSE-SCD は単形性VT 既往のある器質的心疾患患者において,ICD 植込みに先行したVT カテーテルアブレーションと薬物治療を比較したアジアの多施設RCT である326).虚血性心疾患に加え,拡張型心筋症や不整脈原性右室心筋症も含まれており,これまでの虚血性心疾患のみを対象としていたRCT とは異なる.平均31.3 ヵ月の追跡期間中に主要エンドポイント(VT 再発,心血管イベントによる入院,死亡)発生率はアブレーション群で有意に低かった(アブレーション群49.3% vs. 対照群65.5%,HR 0.58,95%CI 0.35 ~0.96,P=0.04).これはおもにVT再発が減少したことによるもので,心血管イベントによる入院と死亡については,有意差は認められなかった.

同時期に発表されたPARTITA 327)は欧州の多施設RCTで,ICD 植込み後の初回のショック作動をともなうVT に対し,カテーテルアブレーションと内科的治療を比較した.本試験でもアブレーションがICD 作動を減少させ,複合エンドポイント(死亡,心不全悪化による入院)も改善させた(アブレーション群4% vs. 対照群42%,HR 0.11, 95%CI 0.01 ~0.85,P=0.034).

BERLIN VT 328)も欧州で行われた多施設RCT である.陳旧性心筋梗塞にともなう持続性VT 患者において,VTアブレーションを行うのに至適な時期について検討した. ICD/CRT-D 植込み前の予防的アブレーション群と,ICD/ CRT-D 植込み後に3 回以上ICD の適切ショック作動があった後にアブレーションを行う待機的アブレーション群を比較したところ,持続性VT 発生率は予防的アブレーション群で低下したものの,心不全悪化による入院が増加し,予後の改善効果も認められなかった(予防的アブレーション群32.9% vs. 待機的アブレーション群27.7%,HR 1.09,95%CI 0.62 ~1.92,P=0.77).VT 再発を予防する目的でデバイス植込み前にアブレーションを行うことの妥当性は示されない結果となった.

以上より,おもに虚血性心疾患を背景とした持続性VTにおいて,カテーテルアブレーションによる早期治療介入は,抗不整脈薬治療と比較してVT 再発やICD 作動を有意に減らすことが示された.一方で,VT カテーテルアブレーションが死亡や心血管イベントによる入院を減らすことができるかという点については相反する結果であり,今後の検討が必要であろう.また,治療経験が豊富な施設を

中心に行われたこれらのRCT においても,アブレーション合併症発症率は2.8 ~8.7% と報告されている321-328).アブレーションは治療経験を豊富に有する施設で,患者リスクを考慮して行う必要がある.

4.2.2 特発性PVC/VT

右室流出路や左室束枝起源の特発性のPVC/ VT に対して,カテーテルアブレーションは成功率が高く合併症もまれであることが報告されており,右室流出路起源の特発性のPVC/ VT についてはカテーテルアブレーションが抗不整脈薬治療より有効であることがRCT でも示されている329, 330).2022 年のESC ガイドラインでは,症状を有する右室流出路起源,左室束枝起源のPVC/VT に対する第一選択治療として,カテーテルアブレーションが推奨クラスI となった41).また,症状を有するそれ以外の起源のPVC/VT に対しては,カテーテルアブレーションもしくはフレカイニド投与が推奨クラスIIa とされている.

流出路起源以外のPVC/VTに対するカテーテルアブレーションの成功率は,流出路起源に比べやや劣る329).本フォーカスアップデートにおいては,「不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)」5)を踏襲する(症状を有するPVC で薬物治療が無効または副作用のため使用不能な場合,あるいは患者が薬物治療を希望しない場合に,特発性右室あるいは左室流出路起源のPVC に対して推奨クラスIIa,それ以外の部位のPVC に対しては推奨クラスIIb 適応とする).

4.2.3 ブルガダ症候群に対する心外膜アブレーション

ICD 頻回作動をともなうブルガダ症候群において,VFの契機となるPVCに対する心内膜あるいは心外膜アブレーション,ならびに右室流出路自由壁の異常電位部位に対する心外膜アブレーションが報告されている331, 332).特に,心外膜アブレーションに関してはすでに多数の症例が報告されており,その長期成績も良好である333).

BRAVO レジストリ334)では,ブルガダ症候群159 人に対する心外膜カテーテルアブレーションの成績を報告している.約4 年の追跡期間中,単回のアブレーション後のVF 非再発率は81%,再アブレーション後の最終成功率は96% であった.特に,アブレーション後に薬剤負荷試験を行い,タイプ1 心電図が出現しなかった症例では,5 年のVF 非発生生存率が98% と非常に良好であった.

このため,本フォーカスアップデートでは,薬物治療に抵抗性の頻回のVF 発作に対して,VF の契機となるPVCに対する心内膜アブレーションと,右室流出路自由壁の異

p.39

常電位部分に対する心外膜アブレーションの適応を推奨クラスIIa とした(表17).2024 年2 月現在,ブルガダ症候群に対する心外膜アブレーションの有効性を検討した2 つのRCT が進行中である(NCT03294278,NCT02704416).

近年,右室流出路自由壁以外にも右室下壁や左室側壁に異常電位を有する症例があることが報告されている333, 334).特に12 誘導心電図で下側壁誘導に早期再分極パターンを有する症例において,多く認めるとされている333).右室流出路自由壁以外にもみつかる異常電位が,VF の発生に関与しているかどうか,焼灼の必要があるかどうかについてはまだ十分に解明されていない.

付帯事項1) まずはPVC の発生率(バーデン),NSVT の有無,器

質的心疾患の有無(心エコー,心臓造影MRI)を評価する. 2) 定期的な心電図や心機能の追跡が推奨される.症状(動

悸,意識消失など)の出現や心機能低下を認めた場合は,患者との共有意思決定のうえ,カテーテルアブレーションを選択する.背景,本CQ の優先度

PVC は自覚症状をともなわないことも多く,器質的心疾患を合併しない場合(特発性PVC),予後は良好である1).一方,特発性PVC に対するカテーテルアブレーションの有効性は高く,合併症発症率も低い.なお,発生はまれながらPVC 誘発性心筋症による心機能低下や,致死性不整脈のトリガーとなる可能性が懸念され,これらについてもアブレーションの有効性が報告されている2, 3).現時点ではPVC 誘発性心筋症や致死性心室不整脈の発生を正確に予測できる方法はない.症状のない特発性PVC 患者にとって,アブレーションがメリットのある治療であるのか吟味することは重要な臨床的課題と考えられる.エビデンスの要約

PICO P:特発性PVC I:カテーテルアブレーションC:経過観察O:アウトカム益に関する重大なアウトカム:心臓突然死,LVEF 増悪,心不全増悪による入院の抑制害に関する重大なアウトカム:手技にともなう合併症(心タンポナーデ) PVC 誘発性心筋症の危険因子

PVC 発生率が高い症例(PVC バーデンが高い)ほど, PVC 誘発性心筋症となるリスクが高いことが知られている.Baman らは,特発性PVC 患者174 人において,24時間ホルター心電図でPVC バーデンが1 日総心拍数の24% 以上の場合,PVC 誘発性心筋症の発生リスクが高くなる一方で,PVC バーデンが10% 未満の場合には心機能の低下がみられなかったことを報告している4).

PVC の出現率には日内・日差変動があり,Hsia らは正確なPVC バーデンの評価のためには24 ~48 時間のモニタリングでは不十分で,1 週間以上の長時間モニタリングが重要であるとしている5).今後,長時間心電図モニタリング評価による,より正確なPVC バーデンに基づいたリ

解説表17 VF に対するICD 頻回作動をともなうブルガダ症候

群に対するカテーテルアブレーションの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

VF に対するICD 頻回作動をともない,薬物治療が無効または副作用のため使用できないブルガダ症候群の症例で,カテーテルアブレーションを考慮するIIa B

症状がなく心機能低下を認めない特発性PVCに対する治療選択は?

CQ 2

症状がなく心機能低下を認めない特発性PVC患者において,まずは経過観察を行い,継続的に下記の評価を実施し,治療を検討することを推奨する.

推奨

p.40

スク評価の確立が望まれる. PVC 誘発性心筋症に対するカテーテルアブレーション

1 つのメタ解析が報告されている.術前のPVC バーデンは24%,カテーテルアブレーション成功率は66 ~90%,平均LVEF 改善率は7.7%(95%CI 6.1 ~9.4%)であった6).別の報告ではカテーテルアブレーションによる合併症は2.4%,手技に関連する死亡は認めなかった7). PVC 誘発性心筋症の予後

症状のない特発性PVC 患者を無治療で経過観察した場合の自然予後については,Lee らが特発性PVC 患者100人の経過を前向きに調査している8).登録時の平均PVCバーデンが18.4% であった患者群のなかで,平均15.4 ヵ月の追跡期間中44 人(44%)でPVC が自然軽快した.また本研究では,100 人中4 人(4%)のPVC の消失を認めなかった患者ではLVEF が50% 未満に低下し,そのうち1 人(1%)で心不全を認めた.本邦からはNiwano らが,1日1,000 拍以上の流出路起源のPVC 患者239 人を平均5.6年間追跡したところ,13 人(5.4%)でLVEF が6% 以上低下したが,心不全症状が顕在化した症例は認めなかったことを報告している9).この研究では,1 日20,000 拍以上のPVC がある症例で心機能低下が多かった.これらの研究

結果から,特発性PVC 患者では経過中にLVEF が低下することはまれであり,心不全が顕在化してくる症例はさらにまれといえる.

PVC 誘発性心筋症になった場合でも,カテーテルアブレーションによりPVC の抑制が得られれば,心機能は多くの症例で4 ~6 ヵ月以内に回復してくるため,全般的な予後は良好と考えられる2, 10).

以上から,症状のない特発性PVC に対する治療介入についての明確なコンセンサスはなく,カテーテルアブレーションを第一選択治療とするエビデンスは乏しい.まずは定期的な心電図や心機能の追跡が推奨される.

PVC バーデンが高い場合など,PVC 誘発性心筋症発生のリスクが懸念される場合,患者背景,アブレーションの成功率,手技にともなうリスクを検討したうえで,カテーテルアブレーションが考慮されうる.2022 年のESC ガイドライン11)においても,症状のない特発性PVC では,定期的な心機能の追跡がまず推奨されており(推奨クラスI), PVC バーデンが20% 以上の場合にのみ,カテーテルアブレーションが推奨クラスIIb とされている.

4.3 新たなアブレーション手法

4.3.1 新たな不整脈基質のマッピング

心室に瘢痕組織を有するVT で,単形性VT が誘発できない場合や,VT 中の血行動態が不安定な場合に,洞調律時に治療標的となる不整脈基質を同定する必要がある.これまで心内電位の低電位領域,あるいはQRS 波後方に記録される遅延電位や孤立性遅延電位が,VT 時の頻拍回路

峡部となることから,これらを標的として解剖学的に異常電位を焼灼する方法が報告されていた335, 336).一方,頻拍の発症や維持に関係のない部位も焼灼してしまう可能性があった.

近年,洞調律時やペーシング時に,多極電極を用いて高密度マッピングし,描出される興奮伝播マップからVT 時の頻拍回路峡部の位置を推定する機能的基質同定の手法の有用性が報告されている337-339).興奮伝播が心室内の他の

1 Kennedy HL, Whitlock JA, Sprague MK, et al. Long-term follow-

up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy. N Engl J Med 1985; 312: 193-197. PMID: 2578212 2. Yokokawa M, Kim HM, Good E, et al. Relation of symptoms and symptom duration to premature ventricular complex-induced cardiomyopathy. Heart Rhythm 2012; 9: 92-95. PMID: 21855522 3. Bogun F, Crawford T, Reich S, et al. Radiofrequency ablation of frequent, idiopathic premature ventricular complexes: Comparison with a control group without intervention. Heart Rhythm 2007; 4: 863-867. PMID: 17599667 4. Baman TS, Lange DC, Ilg KJ et al. Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm 2010; 7: 865-869. PMID: 20348027 5. Hsia BC, Greige N, Patel SK, et al. Determining the optimal duration for premature ventricular contraction monitoring. Heart Rhythm 2020; 17: 2119-2125. PMID: 32679267 6. Zang M, Zhang T, Mao J, et al. Beneficial effects of catheter ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function. Heart 2014; 100: 787-793. PMID: 24670420 7. Latchamsetty R, Yokokawa M, Morady F, et al. Multicenter outcomes for catheter ablation of idiopathic premature ventricular complexes. JACC Clin Electrophysiol 2015; 1: 116-123. PMID: 29759353 8. Lee AKY, Andrade J, Hawkins NM, et al. Outcomes of untreated fre

quent premature ventricular complexes with normal left ventricular function. Heart 2019; 105: 1408-1413. PMID: 31142596 9. Niwano S, Wakisaka Y, Niwano H, et al. Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function. Heart 2009; 95: 1230-1237.  PMID: 19429571 10. Gopinathannair R, Etheridge SP, Marchlinski FE, et al. Arrhythmia- Induced Cardiomyopathies: Mechanisms, Recognition, and Management. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1714-1728. PMID: 26449143 11. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. 2022 ESC

guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022; 43: 3997-4126. PMID: 36017572

文献

p.41

部位と比較して相対的に遅くなる部位が,VT 時の頻拍回路峡部と高確率で相関する.

Aziz らは患者120 人を対象に,isochronal late activation map(ILAM)という方法で描いた興奮伝播マッピングのうち,isochrone の密になっている部分(心室内で伝導遅延がある領域:deceleration zone)がVT の回路に一致し,同部位の通電で良好なアブレーション成績が得られたことを報告している338).また,ペーシングで心室内の興奮伝播様式を変化させることで,洞調律時には明らかではなかった異常電位領域が顕在化することがあり,複数のペーシング方向を用いることが異常不整脈基質の同定に有用である.近年明らかになった異常電位の描出方法として,期外刺激を用いたプロトコールがある340-342).期外刺激を行いながら心室内をマッピングすると,洞調律時には明らかではなかった異常電位が顕在化し,かつ期外刺激時に伝導遅延を示す部位がVT の頻拍回路峡部と関連することが報告されている340-342).

4.3.2 特殊なアブレーション法

VT 中の心内膜,心外膜の高密度マッピングの報告から, VT の回路は心内膜あるいは心外膜側のいずれかの単一平面を旋回する二次元の回路というよりは,心筋内を三次元

的に旋回する回路が多いことが明らかとなっている343). VT 起源が心筋中層に存在する場合,心内膜および心外膜アプローチも無効である可能性がある.このような場合に,従来からの冠動脈枝へのエタノール注入に加え,近年冠静脈枝へのエタノール注入の有効性が報告されている. Valderrábano らは通常のカテーテルアブレーションに抵抗性のVT 患者に対し,冠静脈枝へのエタノール注入を行い, 1 年間のVT 非再発率は84% であった344).定位放射線治療は難治性VT に対して,非侵襲的にVT 再発率を減少させることができる治療として期待される.これは2024 年2 月現在本邦において未承認の治療であり,多くの臨床研究が進行中である345, 346).遠隔期に心膜食道瘻の重篤な合併症の報告もあり,安全性の検討が必要である347).

その他の心筋深部の頻拍起源に対するアプローチとして,低い浸透圧のイリゲーション液の使用(half normal saline)

348)や,左室基部起源の心室不整脈に対して20 ~ 35 W の出力でインピーダンス低下を注意深く観察しながら2 分以上(最長5 分まで)の長時間通電の有効性が報告されている349).これらの手法についても有効性と安全性を勘案し,適応を検討する.

第3章 心房細動の薬物治療と包括管理

1 本邦独自の脳梗塞リスク評価ツー ル:HELT-E2S2 スコア

1.1 HELT-E2S2 スコア開発の背景

脳梗塞発症リスクを判断するための簡便なリスクスコアとして,CHADS2 スコア,CHA2DS2-VASc スコアが従来用いられてきた.しかし,海外で開発されたこれらのリスクスコアを本邦に適用できるか否かについて,日本人を対象とした3 つのレジストリ(J-RHYTHM レジストリ, Fushimi AF レジストリ,Shinken Database)で統合解析を

行ったところ350),両スコアの構成要素のなかで脳梗塞発症に寄与する独立危険因子として同定されたのは年齢75歳以上,高血圧,脳卒中既往の3 因子のみであった350).

さらに,上記の3 つにHokuriku-Plus AF レジストリ, Keio Interhospital Cardiovascular Study を加えた5 つのレジストリの統合解析であるJ-RISK が行われた351, 352).ここで得られた独立危険因子は,年齢75 ~84 歳,年齢85 歳以上,高血圧,脳卒中既往,BMI 18.5 kg/m2 未満,持続性/ 永続性心房細動,の6 因子であった351).すなわち,CHADS2 スコア,CHA2DS2-VASc スコアと共通する危険因子として年齢,高血圧,脳卒中既往の3 因子が追認された一方,糖尿病,心不全,血管疾患は独立危険因子と

p.42

して同定されなかった.かわりに,85 歳以上,BMI 18.5 kg/m2 未満,持続性/ 永続性心房細動という新たな危険因子が同定された(表18)

352).

1.2 HELT-E2S2 スコア

J-RISK で同定された6 つの危険因子に対して,HR から重みづけを行い,高血圧(H: Hypertension),年齢75 ~ 84 歳(E: Elderly),BMI 18.5 kg/m2 未満(L: Low BMI),持続性/ 永続性心房細動(T: Type of AF)を1 点,年齢85歳以上(E: Extreme elderly),脳卒中既往(S: previous Stroke)を2 点とする合計7 点(年齢のE が2 つあるが配点は互いに背反)のリスクスコア評価法を定め,HELT- E2S2 スコアと名付けた(表18) 352).HELT-E2S2 スコア別の脳梗塞発症率は,抗凝固療法なしの場合,0 点で0.57%/年,1 点で0.73% /年,2 点で1.37% /年,3 点で2.59%/年, 4 点で3.96% /年,5 点以上で5.82% /年とはっきりと点数依存性に上昇した.また,HELT-E2S2 スコア2 点以上における脳梗塞発症率は,抗凝固療法ありの場合はなしの場合に比べて半分程度であった(図8) 352).抗凝固薬の有無の脳梗塞発症に対するハザードをHELT-E2S2 スコア別に検討すると,HELT-E2S2 スコア2 点以上の患者で有意なハザード低下を認めた(図9)

352).ただし,患者背景による調

整を行っていないため,抗凝固療法の有無による脳梗塞発症率の違いがかならずしも抗凝固療法の効果を表すものではない点に注意が必要である(図8,9)

352).

1.3 HELT-E2S2 スコアと 既存のリスクスコアとの比較・整合性

J-RISK の対象患者において,HELT-E2S2 スコアの脳梗塞発症に対するC 統計量は0.681 で,CHADS2 スコア(0.647),CHA2DS2-VASc スコア(0.641)を有意に上回った(それぞれP=0.027,P=0.008) 352).抗凝固療法なし/

ありの場合のC 統計量は,HELT-E2S2 スコア0.703/0.685, CHADS2 スコア0.657/0.655(HELT-E2S2 スコアに対する比較検定P=0.108/0.077),CHA2DS2-VASc スコア0.655/0.646(同比較検定P=0.052/0.027)であった352).

また,国内の2 つの多施設研究(RAFFINE,SAKUFA AF レジストリ)の統合データにより行われた外部妥当性検証において,HELT-E2S2 スコアのC 統計量は0.661 で, CHADS2 スコア(0.644),CHA2DS2-VASc スコア(0.650)を数値的には上回った(HELT-E2S2 スコアに対する比較検定P=0.15,P=0.37 で有意差は認めず) 353).この2 つのレジストリによる統合解析において,HELT-E2S2 スコア構成因子のうち高血圧を除くすべてが独立因子として同定された353).一方で,HELT-E2S2 スコアを抗凝固療法開始のための判断基準として実臨床で用いるうえでは,現時点においていくつかの課題が残されている.もっとも重要な課題は,「HELT-E2S2 スコアの何点以上を抗凝固療法開始基

抗凝固療法なし(3,197 人)抗凝固療法あり(9,092 人)

8

6

4

2

0

脳梗塞発症率(/100 人年)

0 1 2 3 4 ≧5

HELT-E2S2 スコア

0.57 0.10 0.730.52 1.37 0.62 2.59 1.26 3.96 2.45 5.82 3.01

図8 HELT-E2S2 スコアによる脳梗塞発症率(Okumura K, et al. 2021 352)より)

表18 HELT-E2S2 スコア

頭文字危険因子点数

H Hypertension Hypertension高血圧高血圧1 E Elderly, age 75–84 years Elderly, age 75–84 years年齢75 ~84 歳年齢75 ~84 歳1 L Low BMI (<18.5 kg/m Low BMI (<18.5 kg/m 2) BMI 18.5 未満BMI 18.5 未満1 T Type of AF(persistent/permanent) Type of AF(persistent/permanent)持続性/ 永続性心房細動持続性/ 永続性心房細動1 E2 Extreme elderly, age ≧85 years Extreme elderly, age ≧85 years年齢85 歳以上年齢85 歳以上2 S2 previous Stroke previous Stroke脳卒中既往脳卒中既往2 (Okumura K, et al. 2021 352)より改変)

p.43

図9 HELT-E2S2 スコアによる経口抗凝固薬の有無別の脳梗塞発症率OAC:経口抗凝固薬(Okumura K, et al. 2021 352)より)

A B C

D E

0 点1 点2 点

3 点≧4 点

HR 0.19,95%CI 0.02 〜1.59, P =0.08

脳梗塞累積発症率脳梗塞累積発症率HR 0.73,95%CI 0.37 〜1.43, P =0.35 HR 0.46,95%CI 0.26 〜0.80, P =0.005

HR 0.49,95%CI 0.27 〜0.87, P =0.01 HR 0.58,95%CI 0.37 〜0.93, P =0.02

OAC あり

OAC なし

OAC あり

OAC なし

OAC あり

OAC なし

OAC あり

OAC なし

OAC あり

OAC なし

日日日

日日リスク人数

OAC なしOAC あり

リスク人数OAC なしOAC あり

リスク人数OAC なしOAC あり

リスク人数OAC なしOAC あり

リスク人数OAC なしOAC あり

準とするか」であるが,その決定には大出血などを考慮したネットクリニカルベネフィットに関する解析が必要であろう.

また,もう1 つの課題として,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)ではCHADS2 スコア1 点以上の患者に抗凝固療法の開始を推奨してきたが,この判断基準をHELT-E2S2 スコアに置き換えることが妥当なのかについても検討しなければならない.

HELT-E2S2 スコアには,CHADS2 スコアの構成因子のうち年齢(75 歳以上),高血圧,脳卒中既往の3 つが含まれるが,糖尿病,心不全の2 つは含まれない.しかし,糖尿病や心不全が脳梗塞の独立危険因子として同定されなかったとしても,それぞれの中には高リスクな患者が内包されている(後述).したがって,CHADS2 スコア1 点以上の患者に抗凝固療法開始を推奨する現行のガイドラインの判断基準は依然として十分な妥当性があると考えられる.

一方で,HELT-E2S2 スコアの構成因子のうち,CHADS2スコアに含まれないBMI 18.5kg/m2 未満,持続性/ 永続性心房細動については,すでに「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)において抗凝固療法開始を考慮して

よい「その他のリスク」に実質的に含まれている(現在はBMI については低体重[≦50 kg]で記載).以上より,本フォーカスアップデートにおいては,「心房細動における抗凝固療法の推奨」のフローチャート(「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」図12)を変更せず現状維持とし,今後さらなる検証データの蓄積をまつことが妥当であると判断した.以上をふまえ,各リスクスコアに関する推奨を表19 に示す.

以下に,HELT-E2S2 スコアの登場を踏まえた各危険因子の考え方について概説する.

1.3.1 高血圧

高血圧はCHADS2 スコアとCHA2DS2-VASc スコアの両方に含まれ,3 つのレジストリの統合解析においても脳梗塞の独立危険因子として同定されている.

高血圧の脳梗塞への影響を考えるとき,血圧の管理状況が大きく左右することが知られる.J-RISK では,ベースラインの収縮期血圧(SBP)≧150 mmHg の患者は<150 mmHg の患者に対し,脳梗塞発症リスクの有意差は認め

p.44

られなかった(HR 1.41,P=0.097) 354).一方で, J-RHYTHM レジストリにおいて,ベースラインのSBP ≧ 136 mmHg(第4 四分位)の患者における脳梗塞発症リスクは<116 mmHg(第1 四分位)の患者に対し同程度であったが(HR 1.01,P=0.968),脳梗塞発症時にもっとも近い血圧を考慮すると,同じSBP で分割した際は上昇が認められた(HR 2.80,P<0.001)

355).拡張期血圧(DBP)につ

いても,イベント発生リスクが高まる血圧(80 mmHg 以上,第4 四分位)は65 mmHg 未満(第1 四分位)に対しリスクが上昇していた(HR 1.65,P=0.046)

355).つまり,脳梗塞

発症の危険因子としての高血圧は,経過中の血圧管理状況によって大きく影響されるといえる.

たとえ高血圧であっても,SBP ≦136 mmHg,DBP < 80 mmHg 未満に常に管理できている場合355),実質的な脳梗塞発症リスクは低い可能性がある.一方で,SBP,DBPのいずれかが管理不十分である場合,実質的な脳梗塞発症リスクは非常に高まると考えられる.それと同時に,血圧管理不良は脳出血発症の危険因子ともなるため,抗凝固療法開始に先立って十分な血圧管理を行うことが重要である.

1.3.2 BMI 18.5 kg/m 2 未満,持続性/ 永続性心房細動

低BMI または低体重が脳梗塞発症の危険因子となるか否かについて,これまでに国内のレジストリで検討が行われてきた.J-RHYTHM レジストリでは18.5kg/m 2 未満での塞栓症のHR(対18.5 ~24.9 kg/m 2)は1.22(95%CI

0.63 ~2.38)であり,増悪させる傾向を認めるものの有意

差はなかった356).Fushimi AF レジストリでは,体重50 kg 未満の低体重での脳卒中または全身性塞栓症のHR(対50 kg 以上)は2.19(P<0.01)であった357).この危険因子の解釈として,癌やCOPD などの悪性疾患と関連するサロゲートマーカーである可能性や,過度の低体重であることそのものが,神経体液因子の活性亢進や内皮機能低下,血小板活性亢進,全身の炎症活性亢進などをもたらし,凝固活性を促進するなどの可能性が考察されている357).こ

れらの国内レジストリの結果を受けて,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」では「体重50 kg 未満」を抗凝固療法考慮可能な危険因子に加えた.

持続性/ 永続性心房細動は,過去の大規模臨床試験のサブ解析などを根拠に358),発作性心房細動と塞栓症発症リスクは同等であるという考えが広く認識されていたが,近年,発作性心房細動と比べて脳梗塞発症リスクが高いというデータが複数報告されるようになり,考えが見直されつつある.ANAFIE レジストリでは,持続性/ 永続性心房細動の脳梗塞発症リスクは発作性心房細動に比較して上昇がみられた(それぞれのHR 1.64/1.68,いずれもP<0.001) 359).Fushimi AF レジストリでは,発作性心房細動から持続性心房細動に移行したときの脳梗塞発症リスクがもっとも高く(持続性心房細動に移行しない発作性心房細動に対しHR 4.10,P<0.001),すでに持続性心房細動以上に進行したケースに対しても上昇していた(HR 2.20,P=0.025) 360).

持続性/ 永続性心房細動は左房リモデリングの進行と密接に関連しており,この左房リモデリングには,加齢,高血圧,心不全など,他の危険因子が複雑に関連しあっている.左房リモデリングは,組織障害をきたすという観点からはVirchow の3 徴のうち「内皮障害」と関連すると考えられる.一方で,心房細動の持続時間そのものがVirchowの3 徴のうち「血液の停滞」と関連している.このように,「持続性/ 永続性心房細動」という病型は,心房細動の血栓形成の本質的な病態と深く関わっている.持続性/ 永続性心房細動もまた,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)ですでに,抗凝固療法が考慮可能な危険因子に加えられている.

1.3.3 糖尿病,心不全

CHADS2 スコアに含まれる糖尿病と心不全はHELT- E2S2 スコアに含まれない.しかし,前述のように,糖尿病や心不全が脳梗塞発症に関する独立危険因子として同定されなかったとしても,それぞれのなかには高リスク患者が含まれていることに留意する必要がある.

心房細動患者における糖尿病の脳梗塞発症リスクを,糖尿病の背景別に検討した複数の報告がなされている. ATRIA の検討では,発症3 年未満の糖尿病の脳梗塞発症リスクは,糖尿病非発症者と変わらなかった361).また,糖尿病合併心房細動患者を対象とした検討では,糖尿病発症から5 年未満の脳梗塞発症リスクに比して,5 年以上10年未満の脳梗塞発症リスクは同等(HR 1.20,P=0.12)である一方で,糖尿病発症から10 年以上の脳梗塞発症リス

表19 心房細動患者における心原性塞栓症のリスク評価の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CHADS2 スコアを用いるI B

HELT-E2S2 スコアの使用を考慮するIIa B CHA2DS2-VASc スコアの使用を考慮してもよいIIb B

p.45

クはHR 1.45(P=0.001)と有意差があった362).また,同コホートにおいて,HbA1c 7% 以上8% 未満の脳梗塞発症リスクは6% 以上7% 未満と同等(HR 1.08,P=0.47)である一方で,8% 以上の脳梗塞発症リスクはHR 1.44(P= 0.004)であった362).

日本人高齢心房細動患者(75 歳以上)を対象としたANAFIE レジストリにおいて,HbA1c レベルによらず90% 以上に抗凝固療法が行われていた.HbA1c 7% 以上8% 未満の脳卒中/ 全身性塞栓症リスクはHbA1c 6% 未満と同等(HR 1.10)であったが,HbA1c 8% 以上はリスク上昇傾向(HR 1.48,有意差なし)があり,ATRIA と同様の傾向が認められた363).なお,糖尿病合併心房細動患者を対象としたコホートにおいて,糖尿病の経過が10年以上の患者は38%,HbA1c 8% 以上の患者は13% であった362).また,PREFER in AF の検討では,インスリンを必要としない糖尿病患者の脳梗塞発症リスクが非糖尿病患者に対して同等(HR 0.93,P=0.80)であったのに対して,インスリン治療中の糖尿病患者の脳梗塞リスクはHR 2.19(P=0.009)であった364).こうした実質的な脳梗塞発症リスクの高い糖尿病患者に対しては,抗凝固療法を検討すべきであろう.

心房細動患者における心不全の脳梗塞発症リスクについては,CHADS2 スコアの原著365)における心不全の定義が「最近心不全を発症した患者」となっており,心不全発症時期と脳梗塞発症リスクの関係に注目することは重要である.欧米のコホート研究では366-368),心不全入院から30 日以内の脳梗塞発症リスクは約5 ~17 倍であると報告している.一方で,デンマーク国家データベース研究では,心不全入院をした患者の脳梗塞発症リスクは,30 日経過後も1.5 ~

2 倍のリスクが30 年にわたって持続したとしている366). Fushimi AF レジストリによる検討でも同様の知見が得られており,心房細動患者の脳卒中/ 全身性塞栓症は心不全入院後30 日以内にもっとも多く,さらに心不全入院後30 日から360 日にかけてもその発生リスクは高く,心不全入院のない患者に対するHR は3.94(95%CI 2.42 ~6.17)であった369).

直接型経口抗凝固薬(DOAC)の第III 相試験では, LVEF≦40%,NYHA 心機能分類≧II,3 ~6 ヵ月以内の心不全症状のいずれかを満たす場合を心不全の定義としており,J-RISK に含まれる各レジストリの心不全の定義もほぼ同様となっている351).こうした心不全の定義は,わかりやすく明確である一方で,今日の心不全治療薬で十分な治療を受けている安定した心不全患者の多くは実質的な脳梗塞発症の高リスクとならない可能性がある.一方で,心不全入院の既往のある患者については有意な脳梗塞発症リスクを有することが報告されている369).

また,BNP が脳梗塞発症リスクの判断基準となる可能性がある.Fushimi AF レジストリにおいて,BNP またはNT-proBNP 高値群(それぞれ中央値169.4 pg/mL 以上または1,457 pg/mL 以上)は同低値群と比較して脳卒中/ 全身性塞栓症リスクが上昇していた(HR 1.97,P=0.03)

369).

また,Hokuriku-Plus AF レジストリにおいても,BNP 170 pg/mL 以上の高値群は同低値群と比較し,虚血性脳卒中を含む血栓塞栓症リスクの上昇がみられた(HR 3.86,P= 0.0003) 370).

DOAC が広く使用されるようになり,より多くの患者に抗凝固療法を行うことが可能となったが,抗凝固療法の対象になりづらい患者は一定数存在する.DOAC のうちダビガトランはクレアチニンクリアランス(CCr)30 mL/ 分未満,リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバンはCCr 15 mL/ 分未満で禁忌となる.また,維持透析患者にワルファリンを投与することは,出血を増やすのみならず,塞栓症をも増やす可能性が指摘されているため,日本透析医学会では維持透析患者に対するワルファリン投与を原則禁忌としている1).本フォーカスアップデートにおいても,

維持透析患者に対するワルファリン投与は原則禁忌として扱うが,心房細動アブレーション周術期にはワルファリンの使用は一般的であり,また機械弁症例や脳梗塞二次予防など,ワルファリンを使用せざるを得ない場合もある2).

腎機能が抗凝固療法の適応範囲内であったとしても,以下のような場合には現実的に抗凝固療法の継続が困難となる.1 つは,出血を繰り返す症例や,生命を脅かす大出血既往のある症例である.抗凝固療法下で出血をきたし抗凝固薬を中止した場合,出血源の止血によって再開可能とな

抗凝固療法の対象から外れる症例とは?

PQ 2解説

p.46

る場合も多い.しかし,大腸憩室出血など出血源の止血が困難で,出血を繰り返す場合には,抗凝固療法の継続は困難となる.もう1 つは,患者に認知機能障害や知的障害,精神障害などがあり,かつ,内服管理をサポートする家族や施設スタッフなどがいないために,服薬アドヒアランスが保てない場合である.

高齢を理由に抗凝固療法中止の判断をすべきか否かについて,定まった見解はない.80 ~90 代に対する抗凝固療法について,ワルファリン時代を含めたメタ解析では,効果・出血ともに有意な影響は認められなかったが3), DOAC 時代のデータでは,90 代の患者におけるネットクリニカルベネフィットが得られるとの報告がある4).

本邦のデータとしては,75 歳以上の高齢心房細動患者約3 万人(うち85 歳以上は約8,000 人)を登録したANAFIEレジストリのサブ解析として,年齢別の抗凝固療法施行率が報告されている.高齢心房細動患者への抗凝固療法施行に対する高い指向が示されており,90 歳まで90% 以上の施行率が維持され,95 ~99 歳は80%,100 歳以上は50% であった5).本解析ではCCr 30 mL/ 分未満の重度腎機能障害患者が85 ~89 歳で20% 超,90 歳以上で40%超含まれていたが,裏返せば,それぞれの年齢層にCCr 30 mL/ 分以上の患者も比較的多く含まれている.抗凝固療法の可否は年齢だけで判断するのではなく,腎機能や出血リスクなど患者の個別性を踏まえつつ,添付文書通りの抗凝固療法を行うことを原則とすべきである.

実臨床では,主治医の判断や患者の希望などを踏まえ,抗凝固療法の対象とすべき患者でも抗凝固療法が行われな

い場合がある.ANAFIE レジストリにおいて,抗凝固療法が行われていない2,445 人を対象にクラスター分析を行ったところ,背景の異なる2 群が同定された6).1 つは低リスク群(1,388 人)であり,平均年齢は80.9 歳,発作性心房細動は100% で,カテーテルアブレーション既往が21.0% と多く,脳卒中/ 全身性塞栓症1.08% /年,大出血0.69% /年,全死亡率2.72% /年と予後も比較的良好であった.もう1 つは高リスク群(1,057 人)であり,平均年齢は

84.9 歳,出血既往は10.8% といずれも多く,脳卒中/ 全身

性塞栓症3.30% / 年,大出血1.19% /年,全死亡率8.81% /年と予後不良であった.

前者は発作性心房細動発作の発生率が低いために抗凝固療法が行われていない可能性があるが,経過中に発作発生率が上昇すれば脳梗塞リスクが高まる可能性があることから,慎重な追跡が必要である.後者は脳梗塞発症率が高い一方で,大出血発生率は予期より低かった.出血既往やCCr <15 mL /分,透析患者など,一部のきわめて出血リスクの高い患者および抗凝固療法が禁忌の患者を除けば,抗凝固療法開始を慎重に検討することができる患者が含まれている可能性がある.

以上,高齢心房細動患者に対する抗凝固薬非投与の判断は,抗凝固療法の禁忌,患者の出血リスク,患者の希望などを踏まえてやむを得ずなされるものである.医師が抗凝固薬非投与の判断をする際には,患者・家族への十分な説明と理解のもとで慎重に実行に移すべきである.

1 Hirakata H, Nitta K, Inaba M, et al, Japanese Society for

Dialysis Therapy. Japanese Society for Dialysis Therapy guidelines for management of cardiovascular diseases in patients on chronic hemodialysis. Ther Apher Dial 2012; 16: 387-435. PMID: 23046367 2.  日本循環器学会/日本不整脈心電学会.不整脈薬物治療ガイドライン(2020年改訂版).https://www.j-circ.or.jp/cms/wpcontent/uploads/2020/01/JCS2020_Ono.pdf 3.  Barssoum K, Kumar A, Thakkar S, et al. Meta-analysis of safety and efficacy of anticoagulation versus no anticoagulation in octogenarians and nonagenarians with atrial fibrillation. High Blood Press Cardiovasc Prev  2021; 28: 271-282. PMID: 33742366 4.  Raposeiras-Roubín S, Alonso Rodríguez D, Camacho Freire SJ, et al. Vitamin K antagonists and direct oral anticoagulants in nonagenarian patients with atrial fibrillation. J Am Med Dir Assoc 2020; 21: 367-373.e1. J Am Med Dir Assoc. 2020 Mar;21(3):367- 373.e1. PMID: 31753740 5.  Hiasa K-I, Kaku H, Inoue H, et al. Age-related differences in

the clinical characteristics and treatment of elderly patients with atrial fibrillation in Japan - insight from the ANAFIE (All Nippon AF In Elderly) registry. Circ J 2020; 84: 388-396. PMID: 31969518 6.  Suzuki S, Yamashita T, Akao M, et al. Clinical phenotypes of

older adults with non-valvular atrial fibrillation not treated with oral anticoagulants by hierarchical cluster analysis in the ANAFIE Registry. PLoS One 2023; 18:e0280753. PMID: 36753467

文献

p.47

2 抗凝固療法高リスクの 高齢患者への対応

心房細動患者の脳梗塞予防のための抗凝固療法は,2011年に最初のDOAC であるダビガトランが登場してから10 年が経過し,DOAC は本邦の日常診療に着実に浸透した371).その間,抗凝固療法の施行にあたってさまざまなリスクを有する高齢患者に関するデータも集積されてきている.また本邦では,後期高齢者である75 歳以上の心房細動患者を高齢者として扱い,多くの臨床研究が行われている359, 372).本項では,そうした抗凝固療法高リスク高齢患者への対応について,最新のエビデンスをまとめた.

2.1 腎機能障害

心房細動と腎機能障害は合併することが多いだけでなく,心房細動は腎機能障害の進行を助長し,逆に腎機能が低下すると心房細動の発症率が増加する.腎機能障害は脳梗塞および大出血双方の危険因子であるため,適切な抗凝固療法を行うことが肝要である.しかし,DOAC はいずれも腎臓で排泄されるため(腎排泄率はダビガトラン80%,エドキサバン50%,リバーロキサバン35%,アピキサバン27%),CCr 25 または30 mL/分未満の腎機能障害患者はDOAC の大規模RCT において除外対象となり,リアルワールドデータも乏しかった.

添付文書用量のアピキサバンを内服している75 歳以上の日本人心房細動患者3,015 人を対象としたJ-ELD AF レジストリにおいて,455 人(15.1%)が15 mL/ 分≦CCr < 30 mL/分であり,ほとんどの患者(97.4%)が低用量服用基準に該当した373).この患者群における脳卒中または全身性塞栓症の年間発症率は1.67% であり,CCr ≧50 mL/分(1,165 人,38.6%)の1.76% と同等であった.入院を要する出血の年間発生率は,CCr ≧ 50 mL/分の1.39% に比べて,15 mL/分≦CCr <30 mL/分では3.13% と高い傾向がみられた(HR 2.00,P=0.075).一方,年間全死亡率と心血管死亡率は15 mL/分≦CCr <30 mL/分でそれぞれ7.87%,2.62% であり,CCr ≧50 mL/ 分の1.75%, 0.46% に対して有意に高かった.

ANAFIE レジストリのサブ解析において,75 歳以上の日本人非弁膜症性心房細動患者26,202 人中,CCr ≧50 mL/分,30 mL/分≦CCr <50 mL/分,15 mL/分≦CCr <30 mL/分,CCr <15 mL/分の割合は,それぞれ44.2%,41.1%,13.2%,1.5% であった374).脳卒中または全身性塞栓症,大出血の発生率はいずれも腎機能低下が

進行するにつれて上昇し,CCr ≧50 mL/分 vs. 15 mL/分≦CCr <30 mL/分はそれぞれ,2.6% /年 vs. 4.0% /年(HR 1.31.P =0.032),1.8% /年 vs. 2.8% /年(HR 1.12,P = 0.439)であった.

DOAC 群とワルファリン群の比較では,30 mL/分≦ CCr <50 mL/分における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は,2.7% /年 vs. 3.8% /年(HR 0.75,P = 0.024),大出血の発生率は1.7% /年 vs. 2.8% /年(HR 0.64,P = 0.003)であり,いずれもDOAC はワルファリンと比較して有意に低かった.一方,15 mL/分≦CCr <30 mL/分における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は3.6% /年 vs. 4.0% /年(HR 0.89,P=0.541),大出血の発生率は2.4%/年 vs. 3.5%/ 年(HR 0.67,P =0.065)といずれも同等であった.

また,抗凝固薬を投与していない群とワルファリン群の比較では,15 mL ≦CCr <30 mL/分における脳卒中または全身性塞栓症の発症率は5.9%/年 vs. 4.0%/年(HR 1.80, P =0.047)と非投与群のほうが高かったが,大出血の発生率は2.3%/年 vs. 3.5%/年(HR 0.65,P=0.306)と有意差を認めなかった.

腎機能障害患者は高齢者が多く,フレイルをともなっていることも多い.また,高血圧,糖尿病,虚血性心疾患,心不全などの併存疾患の合併率も高い.これらは薬物代謝能の低下を助長するだけでなく,ポリファーマシーとなることによって,薬物相互作用による抗凝固薬血中濃度上昇の懸念が高まり,ワルファリンの国際標準比(INR)を至適域で維持することが困難になる.

DOAC の大規模RCT のメタ解析において,30 mL / 分≦CCr <50 mL/分群ではDOAC はワルファリンよりも脳卒中/ 全身性塞栓症,大出血いずれのリスクも低下させることが示されていたが375),ANAFIE レジストリの結果は,これと矛盾しないものであった.CCr <30 mL/分を対象としたDOAC とワルファリンを比較したRCT は存在しないが,ANAFIE レジストリの結果は,CCr <30 mL/分においてDOAC が少なくともワルファリンと同等以上の有効性と安全性を有することを示した.アピキサバンとエドキサバンは,大規模RCT の腎機能サブ解析にて30 mL/分≦CCr <50 mL/分における大出血リスクが低かったこと376, 377)を踏まえると,15 mL/分≦CCr <30 mL/分においてDOAC を使用する際には,これらを選択することは妥当と考えられる376, 377).

このように,中等度~重度腎機能障害患者に対するDOAC のリアルワールドデータが集積されてきた.維持透析導入後の患者においてDOAC は禁忌であり,ワルファ

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リンについても,心房細動アブレーション周術期,機械弁症例や脳梗塞二次予防など,例外的に使用せざるを得ない場合があるが,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」では原則禁忌として扱うとされている.

以上を踏まえて,本フォーカスアップデートでは,各腎機能障害の段階に応じて抗凝固療法の推奨を定めた(表20).抗凝固薬内服患者において1 年間で20% 以上CCrが低下する例が16.4% を占め378),腎機能障害患者において推算糸球体濾過量(eGFR)は経時的に1 ~2 mL/分/1.73 m 2/ 年低下する379)ため,定期的な血液検査による腎機能確認,具体的には「CCr 値/10」ヵ月に1 回(例:CCr 30 mL/分であれば3 ヵ月に1 回)行い,腎機能,肝機能,ヘモグロビンを適宜把握するなど,慎重な追跡が求められる.

2.2 低体重(表21)

心房細動患者における低体重は脳梗塞発症の危険因子である.HELT-E2S2 スコアにおいて,BMI <18.5(HR 1.55)は6 つの独立危険因子の1 つとして同定された352).また,低体重心房細動患者では,全死亡,心血管死の発生率が高いと報告されている356).

低体重は,加齢,フレイル,慢性腎臓病,癌など他の危険因子や併存疾患に付随することが多い380).そのため,低体重患者では抗凝固療法が差し控えられる傾向にある.ワルファリン使用の際には,INR 至適域を維持することが難しく357, 381),DOAC 使用においても,血中濃度が上昇して大出血をきたしやすくなる懸念がある382).

DOAC またはワルファリンを投与された低体重患者のアウトカムを比較した韓国の観察研究では,傾向スコアマッチングにより背景因子を補正した体重60 kg 以下の患者において,DOAC(14,013 人)は,ワルファリン(7,576 人)と比較して,脳梗塞(HR 0.591,P <0.0001)および頭蓋内出血(HR 0.554,P<0.0001)を含む大出血(HR 0.705, P<0.0001),全死亡(HR 0.705,P<0.0001)が少なかった.体重50 kg 以下においても,DOAC のワルファリンに対する優位性は一貫していた383).

添付文書用量のアピキサバンを内服している75 歳以上の日本人心房細動患者を対象としたJ-ELD AF レジストリにおいて,体重60 kg 超は1,019 人(33.7%),50 ~60 kg は1,126 人(37.2%),50 kg 未満は880 人(29.1%)と,60 kg以下が過半数を占めた.各群の脳卒中/ 全身性塞栓症発症率は1.69% /年,1.82% /年,1.23% /年(P=0.6),入院を要する出血は1.37% /年,1.73% /年,2.73% /年(P =0.154)であった.多変量解析で患者背景を調整すると,50 kg 未満の低体重は,脳卒中/ 全身性塞栓症,入院を要する出血

のいずれにおいても有意な危険因子ではなかった384).

血栓塞栓症の独立した危険因子である低体重の心房細動患者に抗凝固療法を行う意義は大きく,DOAC はワルファリンに比べ有効性,安全性のいずれにおいても優位性があり,使用が好ましい.その際,低体重ではeGFR 値より低値をとりやすいCCr を正確に把握する.また,体重が減量基準に含まれるDOAC もあり,不適切な高用量にならないよう留意する.

表21 抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(低体重,

フレイル,認知症,ポリファーマシー)への対応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ポリファーマシー患者に対して抗凝固療法を行う際には,心血管疾患予防の必要性に十分配慮しつつ薬剤数を最小限とし,抗血小板薬やNSAIDs など出血リスクを高める可能性のある薬剤の使用を最大限回避するI B低体重の有無によらず抗凝固療法施行を考慮するIIa Bフレイルの有無によらず抗凝固療法施行を考慮するIIa B認知機能低下(MMSE ≦23 点)の有無によらず抗凝固療法施行を考慮するIIa B

表20 抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(腎機能障

害)への対応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

30 mL/ 分≦CCr <50 mL/ 分の軽度~中等度腎機能障害患者に対して抗凝固療法を行う(ワルファリンよりもDOAC を優先する) I A 15 mL/ 分≦CCr <30 mL/ 分の重度腎機能障害患者に対し,DOAC(ダビガトラン以外)を用いた抗凝固療法施行を考慮するIIa B CCr <30 mL/ 分かつ非透析導入の末期腎機能障害患者に対し,ワルファリンを用いた抗凝固療法施行を考慮してもよいIIb C維持透析患者に対してワルファリンを用いることは推奨されない* III No benefit B *: 心房細動アブレーション周術期,機械弁術後,脳梗塞既往の場合

は使用可

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2.3 フレイル(表21)

フレイルとは,一般的には加齢に関連した生理機能の低下によってもたらされる,全身的な虚弱状態と定義される.フレイルの有病率は年齢とともに上昇し,85 歳以上では35.1% と報告される385).フレイル患者はさまざまな慢性疾患を併存しやすく,心不全,認知症,COPD,糖尿病,慢性腎臓病などの有病率が高い.また,転倒リスクが高く,低栄養やポリファーマシーの患者も多い.したがって,このような背景を持つフレイル患者への抗凝固療法は難しいというのが一般的な考え方であり,超高齢のフレイル患者への抗凝固療法は避けられる傾向にあった.

ANAFIE レジストリでは,登録患者のうち厚生労働省の定めた基本チェックリスト386)によるフレイル評価を行った2,951 人を,健常群(基本チェックリスト8 点以下959 人),プレフレイル群(9 ~14 点924 人),フレイル群(15 点以上1,068 人)に分け,検討した.それぞれの群に対して,抗凝固療法は95.6%,94.7%,94.1% に施行されていた387).各群の全死亡率は1.45%/年,2.56%/年,7.15%/年であり(P<0.001),患者背景を反映していた.また,脳卒中/ 全身性塞栓症発症率は1.20% /年,1.67% /年,2.37% /年(P=0.025),大出血発生率は0.76% /年,0.63% /年, 1.41% /年であった(P=0.029).多変量モデルにおけるフレイル群の補正後HR(健常群に対して)は,脳卒中/ 全身性塞栓症が1.05(P=0.857),大出血が1.69(P=0.155)であり,いずれも有意差は示されなかった.上記のフレイルと患者アウトカムの関係は,おおむねENGAGE-AF でみられた傾向と同様であった388).

ANAFIE レジストリのデータは,75 歳以上の心房細動患者に対し,フレイルの有無によらず95% の患者に抗凝固療法(6 割がDOAC)を施行した結果を示している.フレイル患者を対象とした抗凝固療法の効果に関するデータは不足しているが,一般に抗凝固療法により脳梗塞が約1/ 3 に減少する389)ことを考えると,抗凝固療法を施行しなかった場合の脳卒中/ 全身性塞栓症発症率は上記の約3 倍と見積もることができる.フレイル患者は多くの併存疾患を有するため出血リスクが高い事実は確認できるものの,抗凝固療法による塞栓症予防のメリットの方が大きいことを再認識すべきである.フレイル患者に対しては,DOACは減量基準に該当することが多く387),ワルファリンよりも安全性においてメリットが大きい可能性がある388). 2.4 認知症(表21)

認知症は,認知機能の低下により自立した日常生活に支障が生じた状態を指し,疾患というよりは症候群としてとらえられている.心房細動患者に対する抗凝固療法を行ううえで,認知機能の低下は大きな障壁となる.認知機能低下例では転倒および外傷による頭蓋内出血,服薬間違い,低アドヒアランスなどの問題が多くみられるからである390).とくに経口抗凝固薬がワルファリンのみであった時代においては,用量調整の煩雑さや頭蓋内出血リスクの高さなどから,認知機能低下患者への抗凝固療法は難しいと考えるのが一般的であった.しかし,DOAC の登場により高齢者への抗凝固療法が簡便になっており,このような患者に対する抗凝固療法を再検討すべき状況にある.

ANAFIE レジストリでは,全登録者のうち2,963 人に対し,登録時にミニメンタルステート検査(MMSE)を行い,正常認知機能群(MMSE≧24 点)と認知機能障害群(同≦23 点)の2 群に分けて比較した391).認知機能障害群は正常認知機能群に比べ,年齢が高く(83.9 歳 vs. 80.7 歳, P<0.001),心不全(44.7% vs. 29.4%,P<0.001)や脳血管障害(35.5% vs. 23.0%,P<0.001)の有病率が高かった.認知機能障害群の全死亡率は正常認知機能群の約4 倍(9.49% /年 vs. 2.38% /年,P<0.001)であったが,脳卒中または全身性塞栓症(2.11% /年 vs. 1.65% /年,P=0.307)や大出血(1.30% /年 vs. 0.75% /年,P=0.090)には有意差を認めなかった.本結果は,前項のフレイル患者のデータと同様に,正常認知機能群,認知機能障害群ともに90%以上に抗凝固薬が投与された患者群の成績である.

認知機能障害を対象とした抗凝固療法の効果に関する明確なデータはないものの,一般に,抗凝固療法が行われていなければ脳梗塞発症率が約3 倍となる389)と見積もると,大出血への懸念よりも脳梗塞予防のメリットのほうが大きいことが再認識される.服薬管理が簡便にできるDOACを用いることを前提に,認知機能が低下した高齢心房細動患者に対しても抗凝固療法を検討することが望ましい.その際,家族や施設,訪問服薬指導など,服薬管理をサポートする環境を確認する必要がある.

2.5 ポリファーマシー(表21)

ポリファーマシーとは,単に服用する薬剤数が多いことではなく,それに関連して薬物有害事象のリスク増加,服薬過誤,服薬アドヒアランス低下などの問題につながる状態をさす.心房細動は高齢者に多く,さまざまな心血管疾

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患や生活習慣病と密接に相関するため,服薬数は必然的に増加する.服薬数の多い心房細動患者に対して抗凝固薬投与を控える必要があるのか,あるいは,特別な減量基準を設定する必要があるのか否かは明らかではない.

高齢心房細動患者において,薬剤数を最小限とすべきという議論はあるが,高齢心房細動患者における多剤併用は負の側面のみを有するものとはいえない.心血管系危険因子である高血圧,糖尿病,慢性腎臓病などへの治療介入や,心筋梗塞や心不全などに対する予防的介入は,多くの高齢患者に対して生命予後改善や症状緩和につながるものである.

心房細動患者を対象としたDOAC の大規模RCT のサブ解析では392,393),薬剤数の増加にともなっての脳卒中または全身性塞栓症の増加は認められなかったが,大出血と全死亡の増加が認められた.大出血と全死亡の増加は,多剤併用患者において,さまざまな併存疾患を有するマルチモービディティー394),多数の慢性疾患を有するフレイル患者395)が多いという側面を表している.一方で,血栓性イベントの増加を認めなかったことは,投与された薬剤が効果を発揮して血栓性イベントを抑制しているという側面を示していると考えられる.

多剤併用患者に対しても,抗凝固療法の効果についてのデータは不十分である.ANAFIE レジストリ396)における服薬数中央値は6 剤で,5 剤以上の多剤併用患者397)が約6 割を占めていた.服薬数により0 ~4 剤,5 ~8 剤,9 剤以上の3 群に分割して検討を行ったところ398),いずれの群でも90% 以上に抗凝固薬が投与されていた.脳卒中または全身性塞栓症発症率はそれぞれ1.5% /年,1.7% /年, 1.8% /年(P=0.780)と有意差はなかったが,大出血発生率は0.8% /年,1.1% /年,1.7% /年(P<0.001)と9 剤以上で有意な増加を認めた.一方で,ELDERCARE-AF サブ解析399, 400)において抗凝固療法施行群のプラセボ群に対する脳卒中または全身性塞栓症予防効果を示すHR は高リスク群(高齢,腎機能障害)ほど小さかった.有意な交互作用は認めないものの,少なくとも同等以上の予防効果が得られることが示唆された.

多剤併用患者には高齢,腎機能障害が多いこともあわせて考えると,抗凝固療法により脳卒中または全身性塞栓症は,前項と同様に約1/ 3 程度,あるいはそれ以下にまで減少すると推測される.したがって,ポリファーマシー患者に対しても,出血の増加に十分に注意しながら抗凝固療法を行うべきである.

多剤併用患者に対して抗凝固療法を行う際に特別な減量設定が必要かどうかについて,ワルファリンはさまざまな薬剤との間に相互作用を有する401)うえに,毎回の採血による用量調整を行う必要がある.DOAC は他の薬剤との相

互作用が少ない薬剤であるが,例外として,ダビガトランの減量推奨やエドキサバンの減量基準には,ベラパミルやアミオダロンなど一部のP 糖蛋白阻害薬併用が含まれる.このように,心房細動患者の抗凝固療法においては,他剤併用による血中濃度変動への対応が,添付文書に定められた用量設定にすでに組み込まれている.

ANAFIE レジストリにおいて,薬剤数9 剤以上群で増加したイベントとして,消化管出血(1.3% /年,2.0% /年 vs. 3.1% /年,P<0.001)と転倒骨折イベント(4.5% /年, 6.6% /年 vs. 9.2% /年,P<0.001)があった.頭蓋内出血発生率の高いワルファリンを使用する際には,特に転倒に注意する.また,消化管出血を予防するうえでも402),転倒による頭蓋内出血を予防するうえでも403),抗血小板薬・非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)など出血リスクを高める可能性のある薬剤の併用はできるだけ回避すべきである.このように,抗凝固療法は添付文書用量での投与を行いつつ,多剤併用患者に併存しやすい出血リスクを可能なかぎり回避することが重要である.

以上,服用薬剤数の多い高齢心房細動患者に対しても,原則として添付文書通りの抗凝固療法を行うべきである.一方で,服用薬剤数の多い高齢心房細動患者に対して抗凝固療法を行う際には,心血管疾患予防の必要性に十分配慮しつつ薬剤数(および用量)を最小限とし,出血リスクを高める可能性のある薬剤の使用を最大限回避するように配慮すべきである.

2.6 抗血小板薬使用(表22)

動脈硬化性疾患を合併する心房細動症例に対しては,これまで抗凝固薬と抗血小板薬の併用療法が行われてきた.本邦発の大規模臨床試験であるAFIRE 404)では,安定型冠動脈疾患を合併する心房細動患者において,抗凝固薬単剤群と抗凝固薬+抗血小板薬併用群(本試験では抗凝固薬はリバーロキサバンが用いられた)が比較され,抗凝固薬単剤の優位性が示された.国内外のガイドラインでもこうした患者においては抗凝固薬単剤が推奨クラスI とされた.

AFIRE では,併用群で全死亡リスクが高いことが示されたが,その一因として大出血後の心血管イベントの増加が考えられ,特に大出血後30 日以内に多いことが明らかとなった405).サブグループ解析においては,特に血栓リスクの高い患者においても単剤が優位であるのかが検証され,心筋梗塞や末梢動脈疾患既往のあるような動脈硬化高リスク集団406),心不全既往のある集団407),多枝病変

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表22 抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(抗血小板

薬使用)への対応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

抗血小板薬は,原則として使用すべきではない

* III Harm B *: PCI 施行後1 年以内は抗凝固薬と抗血小板薬の併用療法が必要で

あるが,それ以外は,抗凝固薬の適応となる高齢者における抗血小板薬の使用はむしろ有害である.ただし,ごく一部の症例(ステント血栓症既往例,複雑病変に対するPCI 症例,ワルファリン管理不安定なPCI 症例,左心耳閉鎖デバイス留置症例など)では,抗血小板薬を使用せざるを得ない場合もあると考えられ,判断に悩む場合は,専門医にコンサルトすることが望ましい.表23 抗凝固療法高リスクの高齢心房細動患者(超高齢高

出血リスク)への対応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

承認用量での抗凝固薬投与が困難な超高齢高出血リスク

*  患者に対して,エドキサバン15 mg を開始するI B *: 80 歳以上かつ,次の1~5のいずれか.115 mL ≦CCr <

30 mL/ 分,2体重≦45 kg,3重要部位での出血既往(脳出血を含む),4NSAIDs の常用,5抗血小板薬の使用.ただし,4, 5においては,その必要性をまずは吟味すること.

や左主幹部病変のような重症冠動脈疾患の集団408),ステントの種類(ベアメタル/ 薬剤溶出性第一世代/ 第二世代)

404, 409)のいずれにおいても,単剤の優位性が証明された.また,ステント留置からの経過期間が長い患者ほど,単剤の優位性が際立つことも示され409),長年にわたって併用が継続されている患者においても,単剤へのde-escalationが推奨される.

アスピリンは心房細動患者における脳梗塞予防効果は乏しいことが示され410),ESC のガイドラインでは脳梗塞予防を目的とした抗血小板薬の使用を推奨クラスIII としている411).以上を踏まえると,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行後1 年以内は抗凝固薬と抗血小板薬併用療法が必要であるが,それ以外は,抗凝固薬の適応となる高齢者における抗血小板薬の使用はむしろ有害であると考えられた.そのため本フォーカスアップデートでは,心房細動患者には原則として抗血小板薬を投与すべきでない,という総括的な推奨を設けることとした.ただし,血栓リスクのきわめて高いごく一部の症例(ステント血栓症既往例,複雑病変に対するPCI 症例,ワルファリン管理不安定なPCI 症例,左心耳閉鎖デバイス留置症例など)では,抗血小板薬を使用せざるを得ない場合もあると考えられる.判断に悩む場合は,専門医にコンサルトすることが望ましい.

2.7 超高齢高出血リスク(表23)

4 種類のDOAC は,いずれも標準用量と減量用量の2種類の用量があり,患者特性に応じて選択する.なおエドキサバンに関しては,1 日1 回60 mg あるいは30 mg 投与の用量に加えて,ELDERCARE-AF 412)の結果から高齢かつ出血リスクの高い患者において,1 日1 回15 mg の超低用量が2021 年8 月に追加されている.

ELDERCARE-AF の対象は,CHADS2 スコア2 点以上の超高齢(80 歳以上)の日本人非弁膜症性心房細動患者で,

かつ出血リスクが高く,承認用量での経口抗凝固療法が困難ないし不適格とみなされる患者である.「高出血リスク」は,以下の5 つのいずれかを満たすものと定義された.1 15 mL /分≦CCr <30 mL/分,2体重≦45 kg,3重要部位での出血既往(脳出血を含む),4抗血小板薬の使用が必須,5NSAIDs を連用.

このような患者を1:1 でエドキサバン15 mg またはプラセボにランダム化し,有効性と安全性を検討したところ,エドキサバン15 mg はプラセボに比較し,主要有効性エンドポイント(脳卒中または全身性塞栓症)を有意に減らし(HR 0.34,P<0.001),主要安全性エンドポイント(ISTH基準大出血)は数値的には多かったが有意差はなく(HR 1.87,P=0.09),エドキサバン15 mg の有用性が示された.

上記の主解析に続いて,サブ解析の結果も発表されている.年齢サブ解析399)では,80 ~84,85 ~89,90 歳以上の3 群に分けて検討され,どの年齢層でもおおむね一貫した結果であった.ただし,90 歳以上の群では有意差はないものの,エドキサバン群で大出血が多い傾向がみられた.腎機能サブ解析400)では,CCr を15 ~29 mL/分,30 ~ 49 mL/分,50 mL/ 分以上の3 群に分けて解析され,有効性はいずれの群でも一貫していた.しかし安全性については,大出血イベントの多くが15 ~29 mL/分群に集中して起きていた.フレイルのサブ解析413)では,フレイルの有無でエドキサバン15 mg の有効性や安全性に差はなかった. BNP サブ解析414)では,登録時のBNP 値を200 未満, 200 ~400,400 以上の3 群に分けて解析され,これも3群間で有効性や安全性に差はなかった.さらに,エドキサバン15 mg で大出血を起こしやすい危険因子を検討したサブ解析415)では,CCr 15 ~29 mL/分,貧血,プロトロンビン時間延長が有意な因子として認められた.

以上の結果より,ELDERCARE-AF の登録基準を満たすような,超高齢で高出血リスクの心房細動患者において

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は,患者背景にかかわらずエドキサバン15 mg の有用性が示されたが,特に90 歳以上やCCr <30 mL/ 分の患者では出血に注意すべきことが示された.エドキサバン15 mgの保険適用は,ELDERCARE-AF の登録基準を踏襲したものとなっているが,これを満たさない患者におけるエビデンスはない.添付文書に則って患者選択をするよう心掛けるべきである.

またELDERCARE-AF は,ランダム化前の8 週間以内に抗凝固療法が行われていない患者のみが対象となっていた.適正用量でDOAC を投与していた患者を,ELDERCARE- AF の登録基準を満たすからという理由で15 mg に減量することが妥当か否かについても,エビデンスがないことに留意すべきである.

こうしたELDERCARE-AF 登録基準に合致する患者が,実臨床の現場でどのくらいいるのかを検討したFushimi AF レジストリのデータでは416),合致例は全体の12.8%, 80 歳以上でCHADS2 スコア2 点以上の患者の52.9% であった.実臨床における合致例は多く,非合致例と比較して高齢で合併疾患も多く,あらゆるイベントの発生率も有意に高かった.合致例でも,登録時点では48.8% に抗凝固薬が処方されていたが,経時的にみると年率15.5% で抗凝固薬が中止されていた.同様に,ANAFIE レジストリの検討でも417),合致例(全体の22.0%)は,非合致例と比較してイベント発生率が高く,脳梗塞/ 全身性塞栓症(2 年間の累積3.8% vs. 2.8%),大出血(2.8% vs. 1.8%),全死亡(12.5% vs. 5.4%),心血管死(4.3% vs. 1.4%),といずれも有意に高かった.合致例でも89.0% に抗凝固薬が処方されており,DOAC 投与群のほうがワルファリン投与群に比べて,イベント発生率が低い傾向がみられた.

3 第Xa 因子(FXa)阻害薬に対する 特異的中和薬

FXa 阻害薬(アピキサバン,エドキサバン,リバーロキサバン)に対する中和薬であるアンデキサネット アルファが使用可能となった(図10).DOAC(直接トロンビン阻害薬,FXa 阻害薬)とワルファリン,つまり経口抗凝固薬すべてが中和薬を持つに至ったことは,専門診療科を問わず全医師が認識しておきたい.非大出血などに対する安易な中和薬使用は控えるべき一方で,生命を脅かす出血または止血困難な出血の発現時は,経口抗凝固薬内服患者すべてに中和薬が適切に投与されるべきである.

アンデキサネット アルファは,改変型遺伝子組み換えによるFXa のデコイ蛋白であり,FXa が本来持つプロトロンビンからトロンビンへの触媒作用を不活化するよう改変さ

れている.アンデキサネット アルファが投与されると, FXa 阻害薬は本来の標的であるFXa ではなく,アンデキサネット アルファに結合する.このことによりFXa の機能が保持され,FXa 阻害効果は中和される.

アンデキサネット アルファはFXa 阻害薬に対し,高用量,低用量の2 種類の投与法を行うことで,1 剤でFXa 阻害薬3 剤の中和薬として機能する(図11).FXa 阻害薬内服から18 時間以内の急性大出血症例に対してアンデキサネット アルファを投与した国際共同第III 相ANNEXA-4 418)の最終報告419)(日本人19 人を含む479 人)によると,アンデキサネット アルファ急速静注後,アピキサバン群172 人(93%),エドキサバン群28 人(71%),リバーロキサバン群132 人(94%)のFXa 阻害作用が示され,中和効果は2時間の持続静注終了まで保たれていた.アンデキサネットアルファの血中半減期は約4 時間であるため,静注終了後は徐々に中和効果は減弱し,80% の症例で良好な止血を得た.10% の症例で投与後に塞栓症イベントが発生したが,すべて経口抗凝固薬再開前であった.本フォーカスアップデートでは,心房細動患者において,早急にFXa 阻害薬の効果を是正する必要がある生命を脅かす出血または止血困難な出血時におけるアンデキサネット アルファ投与を推奨する(表24).

先行して臨床使用可能となった,ダビガトランに対する中和薬であるイダルシズマブの投与法と中和効果時間を図11 に示す.急速静注で24 時間の中和効果が維持されるイダルシズマブに対して,アンデキサネット アルファは急速静注後,2 時間の持続注射を行うことで投与期間中和効果を発現する(図11).具体的には,FXa 阻害薬の最終投与から8 時間未満は,リバーロキサバンとエドキサバンは高用量投与,アピキサバンは低用量投与,FXa 阻害薬の最終投与から8 時間以上経過している場合は,すべて低用量投与となる.アンデキサネット アルファは,血漿中でヘパリンの抗IIa 活性および抗Xa 活性を用量依存的に無効化するため,ヘパリン投与下でのアンデキサネット アルファ使用時は活性化凝固時間(ACT)などのモニタリングを要する.

アンデキサネット アルファを使用する状況を考えると,投与量を確認することに時間を取られることで投与開始が遅れることは避けるべきである.アンデキサネット アルファを,まず負荷用量2 バイアル(400 mg),30 mg/分で投与開始し,投与終了までに該当する用量(高用量か低用量)を確認する.高用量であれば,負荷用量終了後,同じ負荷用量をもう一度繰り返した後に持続注射へ移行し,低用量であれば,1 回の負荷用量終了後,持続注射へ移行する使

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図10 心房細動患者における抗凝固療法中の活動性出血への対応(日本循環器学会.2020 3)より)抗凝固療法の適応がある場合,可及的すみやかに再開

経過観察休薬・減量(血栓塞栓症のリスクを説明)重要臓器(脳や眼底など)の出血では,中等度から重度に準じての対応を考慮経過観察DOAC 1 回もしくは1 日分休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)

重要臓器(脳や眼底など)の出血では,中等度から重度に準じての対応を考慮

軽度

中等度から

重度

抗凝固療法の情報収集(種類,量,最終内服時間,最終INR など)

抗凝固療法中の活動性出血への対応

出血の評価(循環動態の評価,血圧,血算,凝固検査,腎機能など)

休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)止血(圧迫・外科・内視鏡処置など)輸液(必要時輸血)出血性脳卒中時の十分な降圧中和(通常は1+3を考慮) 1プロトロンビン複合体製剤2新鮮凍結血漿3ビタミンK休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)

活性炭投与(内服4 時間以内)止血(圧迫・外科・内視鏡処置など)輸液(必要時輸血)出血性脳卒中時の十分な降圧中和

ダビガトラン→イダルシズマブXa 阻害薬→アンデキサネット アルファDOAC →プロトロンビン複合体製剤/ 遺伝子組換え第VII 因子製剤(いずれも保険適用外)

ワルファリンDOAC

表24 FXa 阻害薬に対する中和薬に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

生命を脅かす出血または止血困難な出血の発現時,早急にFXa 阻害薬の効果を是正する必要がある状況において,アンデキサネット アルファの投与を行うI B

用法が実用的である.

DOAC 内服下で重大な出血,または止血困難な出血の発現時にイダルシズマブ,アンデキサネット アルファあるいはプロトロンビン複合体製剤のいずれかを使用した研究のメタ解析では420),イダルシズマブ群では76.7%,アンデキサネット アルファ群では80.7% で良好な止血を得る

ことができた.死亡率は,イダルシズマブ群17.4%,アンデキサネット アルファ群 18.9% であった.塞栓症発症率は,イダルシズマブ群3.8%,アンデキサネット アルファ群10.7% とアンデキサネット アルファ群で高かった.中和薬だけでなく,患者自身が有する塞栓症リスク,出血にともなう凝固亢進,そして抗凝固薬中止自体が,大出血後の塞栓症発症率に影響を与える.たとえば,塞栓症を続発するリスクが高い頭蓋内出血の割合は,アンデキサネット アルファを使用したANNEXA-4 418)では69% と高かったが,ダビガトランに対するイダルシズマブの中和効果を検証したRE-VERSE AD 421)では33% であった.

実際に大出血をきたしたFXa 阻害薬投与下の患者にお

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いて,アンデキサネット アルファ投与自体が過凝固,塞栓症を引き起こすリスクを有しているのか否かは定かではない422).FXa 阻害薬内服下の頭蓋内出血に対してアンデキサネット アルファと従来治療を比較するRCT(ANNEXA-1)の最終結果により明らかになるであろう.

大出血に対する救急処置に従事する可能性がある医師は,それぞれの抗凝固薬に対する中和薬の保管場所,投与場所までの最短搬入経路を事前に確認しておく必要がある.そして投与法をシミュレーションして,いざ中和薬が必要になった際に迅速に正確な対応ができるように備えたい.

また,FXa 阻害薬投与下での大出血発生の際,アンデキサネット アルファが容易に入手できない施設もあると予測される.その場合,2024 年2 月現在保険適用外ではあるが,プロトロンビン複合体製剤の使用が検討される.プロトロンビン複合体製剤は前述のDOAC 内服下で重大な出血発現時のメタ解析において,止血達成80.1%,死亡率17.4%,塞栓症発症率4.3% と,特異的な中和薬と比較しても許容できる成績であった.本研究では良好な止血を得られなかった場合の死亡リスクは,3.63 倍に上昇することが示されている420).

ワルファリンと比較してDOAC 使用率が多くなっている本邦では,今後DOAC 服用患者における大出血の増加が見込まれる.抗凝固薬内服患者に生命を脅かす出血または止血困難な出血が発現した際は,どの抗凝固薬をいつ最終

内服したかをできるかぎり正確に情報収集して,適切な中和薬を使用する.その後安定期に入った際は続発する塞栓症予防のために抗凝固療法を適宜再開することを念頭に置くことが肝要である.

4 ジギタリス製剤と心房細動

ジギタリス製剤は古くから,心房細動の心拍数調節薬として用いられてきた.1993 ~2014 年に発表された19 試験のメタ解析では423),ジギタリス製剤の使用は死亡率の増加と関連し,とくに心不全をともなわない心房細動で関連性が高いと報告した.そのため,近年のガイドラインでは,心機能が温存された心房細動患者でのジギタリス製剤の使用は推奨されていない.

心機能低下をともなう心房細動の心拍数調節においては,ジギタリス製剤が有する強心作用で心機能の改善が期待できることから,臨床で使用されることが多い.しかしながら,これまでの臨床研究では,ジギタリス製剤の長期使用は死亡率を増加させることが報告されている424-426). 2020 年に発表されたAF-CHF の追加解析でも424),ジギタリス製剤の使用は,全死亡,心臓死,不整脈関連死と関

図11 DOAC 投与中の出血発現時における中和薬の投与法と中和効果時間

最終内服から

8 時間未満最終内服から

8 時間以上

エドキサバンリバーロキサバン高用量初期負荷 800 mg(30 mg/ 分),持続注射8 mg/ 分× 2 時間(= 960 mg)低用量初期負荷 400 mg(30 mg/ 分),持続注射4 mg/ 分× 2 時間(= 480 mg)

アピキサバン低用量初期負荷 400 mg(30 mg/ 分),持続注射4 mg/ 分× 2 時間(= 480 mg)低用量初期負荷 400 mg(30 mg/ 分),持続注射4 mg/ 分× 2 時間(= 480 mg)

FXa 阻害薬の種類と最終内服からの時間によるアンデキサネット アルファの用量

FXa 阻害作用抑制

急速+持続静注

2 時間直接トロンビン作用抑制

A ダビガトラン中和薬(イダルシズマブ)投与法

B FXa 阻害薬中和薬 (アンデキサネット アルファ)投与法

5 g 急速静注

24 時間

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表25 心房細動に対する心拍数調節療法の薬物治療の推奨

とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ジギタリス製剤ジゴキシン血中濃度を定期的に管理している場合,心拍数調節またはQOL の改善を目的としたジゴキシンの経口投与を考慮してもよいIIb C【改変箇所】ジギタリス製剤の第2 項目(頻脈性心房細動患者に対する長年に渡る心拍数調節 推奨クラスIII,エビデンスレベルC)を上記(ジゴキシン血中濃度を定期的に管理している場合,心拍数調節またはQOL の改善を目的としたジゴキシンの経口投与を考慮してもよい 推奨クラスIIb,エビデンスレベルC)に変更(2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン.2020 3)を改変)

連することが示された.これらの結果を受け,「2021 年JCS/JHFS ガイドラインフォーカスアップデート版急性・慢性心不全診療」では,ジギタリス製剤の長期間の使用を推奨クラスIII(Harm)と記載した427).また,ジギタリス製剤はβ遮断薬に比して予後改善効果が劣性であることから426),「2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン」3)では,心機能低下にともなう心房細動の心拍数調節においてはβ遮断薬を第1 選択,ジギタリス製剤を第2 選択と位置づけた.

このような状況のなか,2020 年に発表されたランダム化オープンラベル試験であるRATE-AF 428)で,これまでと異なる結果が報告された429).本試験の対象患者は,心不全症状(NYHA 心機能分類II 以上)を有する永続性心房細動患者(160 人,平均心拍数100 ± 18 拍/ 分)である.ジゴキシン群(平均161μg /日)とビソプロロール群(平均3.2 mg /日)の2 群に均等に割り付け,内服加療により心拍数100 拍/ 分以下を目標に用量調整を行い(効果が乏しい場合他剤併用は可),QOL 改善効果が比較検討された.

6 ヵ月の時点の安静時心拍数(ジゴキシン群76.9 ± 12.1拍/ 分 vs. ビソプロロール群74.8±11.6 拍/ 分,P=0.40)に差はなく,QOL も両群で同等の結果であった.さらに, 12 ヵ月の時点でのNT-proBNP 中央値はジゴキシン群960 pg/mL,ビソプロロール群1,250 pg/mL(P=0.005),日々の活動度や治療満足度,NYHA 心機能分類などの副項目においてジゴキシン群の方が良好であった.有害事象においても,ジゴキシン群の方が少なかった(25% vs. 64%,P <0.001).

これまで,心不全合併心房細動の心拍数調節において, β遮断薬に対するジギタリス製剤の優位性を示す報告はなかった.しかし,心不全合併心房細動に対するβ遮断薬使用は,メタ解析により予後改善効果に疑問が投げかけられていることも受け430),β遮断薬を優先的に使用するのではなく,他の薬剤もバランスよく使用するべきと報告されたのである429).ただし,本研究は症例数が少なく,永続性心房細動のみを対象とし,あくまでもQOL や症状の改善効果を評価した研究である.長期の予後改善効果を検討していないことから,ジギタリス製剤を優れた薬剤と単純に評価すべきものではない.

一方で,ジギタリス製剤が予後不良と関連するという報告は観察研究やRCT の後付け解析が多く,ジギタリス製剤と患者背景の交絡をみているのではないかとの指摘がある430).また,ジギタリス製剤のRCT では予後に影響しないことがメタ解析で示されている431).

以上を踏まえ,本フォーカスアップデートでは,ジギタリス製剤の長期間の使用を推奨クラスIII(harm)とまではいえないと考え,推奨クラスIIb(使用可能)に変更した(表

25 3)).

ジギタリス製剤を使用する際の注意点ジギタリス製剤は半減期の長い腎排泄の薬剤で,かつ血中濃度の治療域がきわめて狭いことから,注意を要する.とくに,高齢者は低体重で腎機能が悪いことが多く,ジギタリスの効果が強まるリスクがあるため,年1,2 回血中濃度の測定を行い,副作用を疑う嘔気や食思不振などの症状を確認する.洞調律心不全患者を対象としたRCT の後付け解析において,ジゴキシン開始から1 ヵ月後の血中濃度が1.2 ng/mL 以上では死亡率が高いことが報告されており429),死亡率を減少させることが示された0.5 ~0.8 ng/ mL で管理することが推奨された429).副作用予防の観点から,心房細動患者に使用する際も同様にジゴキシン開始後の血中濃度を測定すべきであり,その後も長期的に使用するならば,定期的にジゴキシンの血中濃度を測定し,適切な血中濃度が維持されていることを確認していくことが望ましい.

心アミロイドーシスや閉塞性肥大型心筋症が基礎疾患にある場合は,使用は禁忌とされている.2020 年度版心アミロイドーシス診療ガイドラインでも推奨クラスIII とされており432),ジギタリス製剤はアミロイド蛋白と結合するため薬剤の感受性が亢進し,致死性不整脈をきたす可能性がある.また,ジギタリス製剤はP-糖蛋白質を基質とするため,アミオダロン,ベラパミル,利尿薬(スピロノラクトン,トルバプタン)などの薬剤においては血中濃度上昇の恐れがあるため併用に注意を要する.

p.56

5 心房細動と生活習慣管理・ 包括管理

5.1 心房細動と生活習慣管理

心房細動は,高齢者のみならず高血圧など生活習慣病を有する中高年層に多く,血栓塞栓症,脳卒中,心不全などの合併症を引き起こす411).そのため,心房細動患者においては,心房細動そのものの治療だけでなく,併存疾患や心血管発症リスクを減らすための管理・指導も重要である.「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)においても,心房細動患者の併存疾患・生活習慣管理(心不全,心臓弁膜症,高血圧,糖尿病,閉塞性睡眠時呼吸障害,慢性腎臓病,肥満,喫煙)について言及している.本フォーカスアップデートでは,生活習慣管理として新しいエビデンスが報告されているアルコールとカフェイン,身体活動を加えた.

5.1.1 アルコールとカフェイン

従来,過度のアルコール摂取は心房細動誘発の危険因子であることが知られている433-436).また,アルコールの過剰摂取は,抗凝固療法中の出血の危険因子である437).「2020年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」

3)においては,心房

細動患者における出血性合併症のリスク評価をHAS- BLED スコアを用いて行うことを推奨しているが(推奨クラスI),アルコール多飲は同スコア構成因子の1 つである.さらに,心房細動患者におけるアルコールの過剰摂取は血栓塞栓症の発症や死亡リスクを増加させる438).最近のRCT では,常用飲酒している心房細動患者において,禁酒は心房細動再発を抑制することが報告されている439).

以上から本フォーカスアップデートでは,心房細動発症予防および抗凝固療法を考慮する心房細動患者においてはアルコールの過剰摂取を避けるための助言と管理を行うべきとした(表26,推奨クラスIIa).

一方,カフェイン摂取は,心房細動発症の契機となる上室期外収縮発生の危険因子と考えられる440).「2020 年改

訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)では上室期外収縮がQOL を損なう場合には,カフェイン摂取の制限を推奨している(推奨クラスI).しかし,近年は適切なカフェイン摂取習慣は心房細動のリスクを高めず441, 442),むしろ1 日1 ~3 杯の習慣的なコーヒー飲用は心房細動発症リスクを軽減する443)との報告もある.ただし,カフェイン摂取は心房細動とは無関係の動悸症状を増加させる可能性があることに留意すべきである444).

5.1.2 身体活動

これまでの多くの臨床研究により,適度な運動・身体活動は心血管系の健康に有益であることが示されている445).しかし,一部の運動競技者では心房細動発症率が高い傾向があり,複数の小規模な臨床研究では,激しい身体活動(おもに持久競技)が心房細動発症を増加させることを報告している446-448).一方,少数例での検討ではあるが(対照25 人 vs. 運動療法26 人),心房細動患者に対して運動療法を行わないと,経過とともに心房細動累積持続時間(心房細動バーデン)は増加するが,適切な運動療法は心房細動バーデンを有意に抑制した449).これらを踏まえると,心房細動の発生や再発を予防するために積極的に運動を行うように奨励するべきである.ただし,特に50 歳以上の場合,心血管系への負荷が大きい過度の持久運動(マラソンや長距離トライアスロンなど)は避けるべきであろう.

一方,慢性心不全患者に対する心臓リハビリテーションの有用性が注目されている.興味深いことに,心不全を合併した心房細動患者では,心臓リハビリテーションによって運動耐容能およびQOL が改善すると報告されている450).「2021 年改訂版心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン」451)においては,運動耐容能が低下した,または心不全を合併する心房細動患者に対し,運動耐容能とQOL の改善を目的に運動療法を考慮することが推奨されている(推奨クラスIIa).ただし,心拍数コントロールがついていない頻脈性心房細動患者に対する運動療法は,相対的禁忌であることに注意する451).

心房細動と身体活動に関しては,どの程度の運動・身体活動が効果的なのか十分に解明されていない.一般的には,患者の心拍数や血圧の反応,症状の出現などをモニタリングしながら,適切な運動強度を維持することが推奨される.本フォーカスアップデートでは,心房細動患者に対して心房細動発症または再発を予防するために適度な身体活動を指導することを推奨する(表27,推奨クラスIIa).

表26 心房細動患者のアルコール摂取に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アルコールの過剰摂取を避けるための助言と管理を考慮するIIa B

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表27 心房細動患者の身体活動に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心房細動の発症または再発を予防するために,適度な身体活動の指導を考慮する(ただし,心房細動を誘発する可能性がある過度の持久運動は除く) IIa C

5.2 心房細動患者の包括管理: 4 段階の治療ステップ

2050 年には本邦の心房細動患者は約103 万人,総人口の約1.1% を占めると予測されている3).心房細動の有病率上昇は,おもに社会の高齢化および危険因子や併存疾患の増加によってもたらされ,心房細動が引き起こす脳梗塞や心不全などの合併症は,医療資源の不足や医療費上昇の原因となっている411, 452, 453).

これらを是正するために,1心房細動の早期診断,2個々の心房細動患者の特性把握,3包括的な管理,というアプローチが必要である.まず,1心房細動の診断は心電図記録による診断が基本であり,12 誘導心電図記録もしくは30 秒以上の単極誘導心電図記録で診断する.次に,2個々の心房細動患者の脳梗塞リスク,症状の程度,発作性か持続性かを含めた心房細動の持続時間,心房細動を発症・進展させる要因となる心筋の状態や心血管系の危険因子を評価する.そして,3心房細動患者の併存疾患および生活習慣を踏まえた統合的な治療介入を行う.「2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン」は,心房細動患者の急性期および慢性期の管理として5 段階の治療ステップ(第1 段階:急性期の管理,第2 段階:増悪因子の管理,第3段階:脳梗塞リスクの管理,第4 段階:心拍数の評価,第5 段階:症状の評価)を提唱した3).

近年,ESC から心房細動患者を対象に医療レベルや専門性を問わず,統合的な治療を行うことを目的としたABCパスウェイ(「A」Anticoagulation/Avoid stroke:抗凝固療法・脳梗塞予防,「B」Better symptom management:症状の改善,「C」Cardiovascular and Comorbidity optimization:増悪因子の検出と管理)が提唱された411).ABC パスウェイの実施は,全死亡,脳卒中/ 大出血/ 心血管死と初回入院の複合転帰の改善454),心血管イベント発生率の低下455, 456),医療関連コストの低下457)をもたらすことが報告されている.

リズムコントロールとレートコントロールに関しては,約20 年前に行われた,抗不整脈薬を用いて洞調律維持を積

極的に行ったリズムコントロール群と,症状軽減を目的として心拍数コントロールを行ったレートコントロール群を比較したAFFIRM 458)において,生命予後に有意差がなかったことから(HR 1.15,95%CI 0.99 ~1.34,P=0.08),レートコントロールはリズムコントロールに遜色のない安全な治療法であると認識されてきた.しかし,当時は心房細動に対するカテーテルアブレーションが普及しておらず,カテーテルアブレーションが広く行われている現在においては再評価の必要がある.

この課題について,発症早期(初回診断から1 年未満)の心房細動患者において,早期のリズムコントロール(抗不整脈薬またはカテーテルアブレーションを使用)とレートコントロールの有効性および安全性を比較検討したEAST-AFNET 4 271)(早期リズムコントロール群1,395 人vs. レートコントロール(通常治療)群1,394 人)では,早期リズムコントロールはレートコントロールに比較して心血管イベント発生(心血管死,脳卒中,心不全や急性冠症候群による入院)を有意に減らした(3.9/100 人年 vs. 5.0/100 人年,HR 0.79,96%CI 0.66 ~0.94,P=0.005).

さらに,心房細動患者22,635 人が登録された韓国のコホート研究では,心血管死亡,脳梗塞,心不全入院,急性心筋梗塞の複合エンドポイントについて2 年間追跡した.発症から1 年以内の発症早期心房細動患者ではリズムコントロール群のほうがレートコントロール群よりも複合エンドポイントが少なかったが(HR 0.81,95%CI 0.71 ~0.93, P=0.002),発症から1 年以上経過した心房細動患者では両群で差を認めなかった(HR 0.97,95%CI 0.78 ~1.20, P=0.76)

459).このような報告から,近年心房筋リモデリングなどの有害事象が進展する前の早期にリズムコントロールを行うことの重要性が指摘されている460).ただし,EAST-AFNET 4 271)においては初発の心房細動患者が多く,両群ともに2 年後の時点でリズムコントロール治療を受けていない患者が多かったことに留意しなければならない(早期リズムコントロール群34.9% vs. レートコントロール(通常治療)群85.4%).

このように,近年,リズムコントロールの重要性が再認識されてきたことを受けて,本フォーカスアップデートでは,「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」3)における心房細動患者に対する5 段階の治療ステップに小改訂を行い,リズムコントロールとレートコントロールを並列で「第4 段階:症状の改善」として記載し,どちらの治療方法を選択するかについては個々のケースに応じて判断することとした.

p.58

5.2.1 第1 段階:急性期の管理(図12)

急性期に適切な心拍数調節または洞調律維持を行い,血行動態を安定させる.血行動態が破綻している場合は,緊急に電気的除細動を行って洞調律化を図る.

5.2.2 第2 段階:増悪因子の管理(図12)

併存疾患を適切に治療し,食生活習慣を改善することで,心房細動の発症および進行に関連する心血管イベントのリスクを減少させる.心房細動患者における合併症の発症には,併存疾患(心血管代謝危険因子としての高血圧,心不全,冠動脈疾患,糖尿病,睡眠時呼吸障害など)の存在,および好ましくない生活習慣(肥満,喫煙,過度のアルコール摂取,身体活動不足など)が大きく関係している.第2段階の増悪因子の管理には,これらの併存疾患・生活習慣の特定と適切な管理が含まれる.

たとえば,体重減少,禁煙,過剰なアルコール摂取量の削減,定期的な身体活動など修正可能な危険因子を改善することは,心房筋リモデリングの抑制のほか,心房細動の再発抑制をもたらす.RACE 3(RCT)では,発症1 年以内の持続性心房細動と心不全を有する患者を対象に,高血圧,脂質異常症,心不全,食事指導,心臓リハビリテーションなどの危険因子に対する標的治療介入(119 人)を行ったところ,対照群(126 人)と比較して洞調律維持率が有意に

高かった(75% vs. 63%,オッズ比1.765,95%CI 下限値1.021,P<0.042) 461).一方,カテーテルアブレーション術後の心房細動患者に対して積極的な血圧低下のみを行った研究からは,心房細動再発を抑制する効果は認めなかった(HR 0.94,95%CI 0.65 ~1.38,P=0.763) 462).このことは,心房細動の再発抑制と予後改善目的には単独の危険因子是正ではなく,包括的な改善が必要であることを示唆している.

本フォーカスアップデートでは,心房細動の発症および再発リスクを低減するために,高血圧,糖尿病,睡眠時呼吸障害などの併存疾患の治療,および肥満,喫煙,過度の飲酒など生活習慣の改善の指導を推奨することにした(表28,推奨クラスI).

5.2.3 第3 段階:脳梗塞の予防(図12)

脳梗塞のリスクを評価し,高リスクの患者には経口抗凝固薬を投与する.これによって脳梗塞を予防する.心房細動は脳卒中の発症リスクを約5 倍に高める463).このリスクは,心房細動患者に一様ではなく,脳梗塞発症の危険因子およびそれらの修飾因子の存在によって高くなる464).以前は,心房細動が発作性であっても持続性であっても血栓塞栓症のリスクは同程度と認識されていたが,近年,持続性

図12 心房細動の包括管理

第1 段階: 急性期の管理急性期に適切な心拍数調節または洞調律維持を行い,血行動態を安定させる

第2 段階 :増悪因子の管理併存疾患の治療・食生活習慣の改善によって,心房細動の発症および進行に関連する

心血管イベントのリスクを減少させる

第3 段階: 脳梗塞の予防脳梗塞のリスクを評価し(CHADS2 スコアなど),リスクのある患者には抗凝固薬を投与し,脳梗塞を予防する

第4 段階 :症状の改善リズムコントロール(洞調律維持)およびレートコントロール(適切な心拍数調節)を行い,症状の改善を図る

・抗不整脈薬・電気的除細動・カテーテルアブレーション手術・メイズ手術・β遮断薬・ジギタリス製剤・Ca 拮抗薬(非ジヒドロピリジン系)

(低心機能症例では使用不可)

リズムコントロールレートコントロール

患者・家族と適宜話し合いどちらのコントロールを

行うか決定する

p.59

表28 心房細動患者におけるリズムコントロールに関する

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

リズムコントロールの有効性を高めるために,高血圧,糖尿病,睡眠時呼吸障害などの併存疾患の治療,および肥満,喫煙,過度の飲酒など生活習慣の改善を行うI B発症早期の心房細動患者において,リズムコントロール療法を考慮するIIa A表29 リズムコントロールが望ましいと考えられる心房細

動の患者像1 症状(動悸,眼前暗黒感,胸部不快感など)が強い2 心房細動が持続することで,心不全の発症・増悪が危惧され

る3 心房細動発症関連の併存疾患が比較的少ない4 左房径が高度に拡大していない,および心房内伝導遅延が少

ない(心房筋のリモデリングが軽度である) 5 患者がリズムコントロールを希望する

心房細動は発作性心房細動よりもリスクが高いことが明らかになってきた.最近のメタ解析では,持続性心房細動は発作性心房細動と比較して血栓塞栓症の増加(HR 1.38, 95%CI 1.19 ~1.61,P<0.001)と関連することが明らかになっている465).本邦で行われたJ-RISK 352)でも,持続性/ 永続性心房細動は,脳梗塞発症に寄与する独立した危険因子とされた(詳細については第3 章1.1 参照).心房細動患者における脳梗塞発症のリスク評価は,簡便性と実用性,そして正確性のバランスを考慮する必要がある466, 467).「2020 年改訂版不整脈薬物治療ガイドライン」

3)では,心原

性脳梗塞のリスク評価はCHADS2 スコア(心不全,高血圧,年齢75 歳以上,糖尿病,脳梗塞や一過性脳虚血発作の既往)

468)を基本としたが,本フォーカスアップデートにおいてはCHADS2 スコアおよびHELT-E2S2 スコアを用いたリスク評価を推奨する(表19).

抗凝固薬の内服は心房細動患者の心原性脳梗塞発症と死亡のリスクを低減する469).経口抗凝固薬には,ビタミンK 拮抗薬(ワルファリン)とDOAC があるが,投与の簡便性,効果の安定性,食事や他の薬剤との相互作用の少なさ,頭蓋内出血の少なさなどからDOAC が望ましく411, 470, 471),ワルファリンはDOAC が使用できない場合の使用に留めるべきである.

一方,出血リスクがきわめて高い患者にDOAC を投与すべきか否かについては,長らく議論されてきた.この問題を解決するため,出血への懸念から既存の経口抗凝固薬の承認用法・用量での投与が困難な80 歳以上の日本人非弁膜症性心房細動患者を対象に,エドキサバン15 mg 1 日1 回投与の脳卒中または全身性塞栓症の発症抑制効果が検証され,プラセボに対する優位性が確認された412)(詳細については第3 章2.7 参照).また,長期的な抗凝固療法が必要ではあるが,出血リスクが高く抗凝固療法が適切ではない患者においては,左心耳閉鎖デバイスを用いた経皮的左心耳閉鎖術や胸腔鏡下左心耳閉鎖術を症例に応じて考慮してもよい472). 5.2.4 第4 段階:症状の改善(図12)

洞調律維持(リズムコントロール)および適切な心拍数調節(レートコントロール)を行い,症状の改善を図る.リズムコントロールは洞調律へ復帰・維持させる治療戦略である.抗不整脈薬,電気的除細動,カテーテルアブレーション,メイズ手術がリズムコントロールの主たる手段である.洞調律の復帰・維持は,心房細動の症状に加え,運動能力284)とQOL の向上473),LVEF の改善282),左房径減少285),入院イベントの減少474)にも有効である.

近年,心房細動に対するアブレーションテクノロジーの進歩は目覚ましく,その有効性と安全性は著しく向上している.LVEF の低下した心不全(HFrEF)を合併した心房細動症例を対象としたCASTLE-AF 283)において,カテーテルアブレーションによるリズムコントロールは薬物治療(レートコントロール)に比較して全死亡(HR 0.53,95%CI 0.32 ~0.86,P=0.01),心不全増悪による入院(HR 0.62, 95%CI 0.43 ~0.87,P=0.007)を有意に抑制した.一方,前述したEAST-AFNET 4 271)では,割付から2 年後のアブレーション施行率は19.4% とそれほど高くなく,抗不整脈薬が投与されていた患者の割合が45.7% であったことから,早期の心房細動に対する抗不整脈薬の有用性が示された.

表29 にリズムコントロールが望ましいと考えられる患者像を示す.これらの患者に対しては,カテーテルアブレーションや抗不整脈薬を用いたリズムコントロールを積極的に考慮すべきであろう.年齢に関しては,韓国のコホート研究において475),早期リズムコントロールによる改善効果が高齢になるにしたがって減弱し,75 歳未満の心房細動患者でより有益であったことに留意する. EAST-AFNET 4 271)の結果を鑑みると,少なくとも発症早期の心房細動患者においてはリズムコントロールを優先すべきであることから,本フォーカスアップデートでは,発症早期の心房細動患者に対し,症状およびQOL の改善の

p.60

ためにリズムコントロール療法を考慮することを推奨する(表28,推奨クラスIIa).

一方,レートコントロールは心房細動時の心拍数を適切にコントロールすることで動悸や心不全の発症・増悪を予防することを目的とする.洞調律を維持することが困難と考えられる持続性および永続性心房細動患者がおもな対象になる.使用される薬剤には,β遮断薬,ジギタリス製剤,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(低心機能症例では使用不可)がある.

p.61

第4章 市民・患者への情報提供

心臓電気デバイス植込み患者のMRI 撮影について教えてください

心臓電気デバイス植込み患者のMRI 撮影は,デバイスの機種によっては条件付きで可能です.

図13 に示すように,植込み型医療機器のMRI 撮影に対する安全性基準は「安全」,「条件付きで可能」,「危険」の3 段階に分けられており,MRI 対応心臓電気デバイスは条件付きで可能に該当します.

MRI 撮影は,MRI 対応機種の心臓植込み型デバイスとリードが胸部に植込まれ,かつMRIに対応していない他の機器や金属片が体内にないことを条件として可能となります.この場合,「条件付きMRI 対応カード」がデバイス製造会社から発行されます(カードを紛失しても再発行が可能です).

MRI 対応機種とはいっても,病院に行けばすぐにMRI 撮影ができるわけではありません.担当医が患者さんの状態と植込みデバイスの必要条件(電池残量など)が満たされていることを確認し,さらに撮影前にデバイスの設定を一時的に変更することが必要です.一時的に変更すると,必須の機能は維持されますが,一部の治療はできない状態になります.

したがって,MRI 撮影時には不測の事態に対応できるよう,専門的な設備や管理が求められます.撮影は特定の施設(施設基準を満たし,所定の研修を修了した医療従事者が勤務している施設)でのみ可能となります.

Q1

図13 植込み型医療機器のMRI 撮影に対する安全性基準(ASTM インターナショナル規格) *:MRI 対応心臓電気デバイスでは,デバイス手帳の表紙やMRI 対応カードにこのマークが掲載されています

いかなるMR 環境下でも既知の危険性がない(人工関節や胸骨ワイヤーなど)

安全条件付で可能*危険

特定の条件およびMR 環境において危険をともなわない(MRI 対応心臓電気デバイス)すべてのMR 環境において

危険をともなう(MRI 非対応心臓電気デバイスや

神経刺激装置など)

p.62

心臓電気デバイスのリード抜去について教えてください

リード(導線)の抜去は正式名称を経静脈リード抜去術とよび,心臓や血管に植込まれたペースメーカや除細動器のリードを体内から取り除く手術です.リード抜去は,おもにデバイスやリードに感染を起こした患者さんに行われますが,リードが長期間使われたことによる摩耗や血管の閉塞,強い痛みなどに対応して行われる場合もあります.

リードは植込みから長時間経過すると,心臓や血管に癒着します.柔軟な樹脂で覆われたリードを壊さず,安全かつ完全に抜去するためには,専用の機器と専門的知識,技術が必要となります.リード抜去を行うには施設および術者の認定基準を満たす必要がありますので,かかりつけ医療機関が基準を満たしていない場合は,専門施設へ紹介が必要となります.

リード抜去はそれを必要とする患者さんには大変有用な治療ですが,リードが強く癒着している位置によっては生命を脅かすような大出血が起こる危険性があり,そのリスクは最大で約2% と報告されています.大出血が生じた場合は外科的な開胸手術が必要になりますので,心臓血管外科医との連携も大変重要です.

感染がある場合は,原則として心臓電気デバイスのすべてのリードを抜去することが推奨されています.感染がない場合には治療による利益と危険性を慎重に検討し,決める必要があります.担当医と十分に相談されることをお勧めします.

心臓突然死を予防するために必要な治療を教えてください

日本では毎年約8 万人が心臓突然死で命を落としています.そのおもな原因は,心筋梗塞などの虚血性心疾患や重症な不整脈などです.

心筋梗塞は,心臓に栄養を運んでいる冠動脈が動脈硬化や血の塊で閉塞して血流が途絶えた結果,心筋が壊死する病気です.心筋梗塞は急性心不全や重症の不整脈を引き起こし,突然死の原因となります.また,心臓のリズムが乱れる不整脈のなかでも,心臓がけいれんする心室細動や心室頻拍は心臓突然死を引き起こす重症の不整脈です.この不整脈が起きたときには,すみやかに心肺蘇生が行われ,電気的除細動(電気ショック)により脈を正常化しなければ救命は難しく,助かっても重篤な後遺症が残ってしまうこともまれではありません.

これらが発症する危険性は,適切な予防と治療により軽減することができます.心臓疾患の既往,肥満,高血圧,糖尿病,遺伝的要因などが危険因子(病気の発症率を高める可能性がある要素)です.健康的なライフスタイルを維持し,定期的な健康診断を受けること,そして危険因子がある場合は専門医による適切な治療を受けることが重要です.

不整脈による突然死のリスクが特に高い方には,植込み型除細動器(ICD)による治療を行います.ICD は,いつ発生するか予想が難しい不整脈に対して,心臓の電気的活動を常に監視し,致死性の不整脈を感知するとすぐに電気ショックによる治療を行い,不整脈を自動的に停止させる装置です.心室細動や心室頻拍を起こしたことがある方,重度の心室機能低下や特定の遺伝性心疾患を持つ方に用いられます.

心室頻拍や一部の心室細動は,カテーテルアブレーションで治療することも可能です.カテーテルアブレーションでは,専用のカテーテルを使って,不整脈の原因となる心臓組織を焼いて除くことが可能です.これらの治療は,専門医による適切な診断と評価が必要です.循環器(不整脈)専門医と相談し,適切な治療を受けるよう努めてください.

Q2

Q3

p.63

心房細動はすべてカテーテルアブレーションで治るのですか?

心房細動は,発症してからの進行状態によって治りやすさが異なります.早期段階(発作性心房細動)では原因が一部の領域(肺静脈領域)に限局していることが多いため,カテーテルアブレーションの基本手技である肺静脈隔離術を行うことで,多くの(8 ~9 割)患者さんが心房細動から解放されます.

しかし,持続性心房細動や慢性心房細動(心房細動で固定した場合)へと進行すると,心房筋の障害が進むために治りにくくなり,肺静脈隔離術による治癒率は低下してしまいます(持続性:6 ~7 割程度,慢性:3 ~5 割程度).

低い治療成績を補うために,心房筋に対する追加治療もいろいろな方法が考案されていますが,心房細動の原因を根絶することはできません.複数回の治療を行って効果を高めることもしばしば必要となり,2 ~3 回と治療を重ねてもなかなか十分な効果が得られない場合もあります.また,いったん治ったようにみえても,しばらくしてから(数ヵ月~数年後に)再発することもまれではありません.そのために「カテーテルアブレーションで心房細動が治った」という表現は(厳密にいうと)適切ではなく,治療して抑えることができたという表現が適当ともいわれています.動悸などの症状がよくなったとしても安心せず,定期的な受診や健康診断での心電図検査を受けることが大切です.

このように,すべての心房細動患者さんがカテーテルアブレーションで治るわけではないこと,そして心房細動の早期段階でカテーテルアブレーションを行うほうが治りやすく,進行するにしたがって治りにくくなることが重要なポイントです.また,心房細動の発生や進行と手術後の再発は,高血圧・糖尿病などの生活習慣病の管理に加え,体重コントロール(肥満の防止)・節酒・禁煙といった生活管理によって軽減できることが知られています.全身疾患の1つという認識が重要です.

心房細動に対する抗凝固薬はいつまで飲み続けるのですか?

抗凝固薬を服用することにより,心房細動から脳梗塞が起こる確率は3 分の1 に低下します.最たる危険因子である75 歳以上,高血圧,糖尿病,心不全,脳梗塞の既往に該当する方だけでなく,他の危険因子を有する場合も,開始した抗凝固薬を飲み続けることで脳梗塞の予防につながります.現在心房細動が出ていない場合や,症状がなかったとしても,抗凝固薬は原則必要になります.

カテーテルアブレーションにより心房細動がなくなると,脳梗塞が起こる確率が低い方にかぎり抗凝固薬を終了することが可能です.ただし,前述した危険因子が2 つ以上ある,または脳梗塞の既往がある方は,カテーテルアブレーション後も再発する可能性などに備え,抗凝固薬の服用を継続することが望ましいです.

一方,年齢を重ねるにつれて,抗凝固薬を服用することにより出血しやすくなります.たとえば重大な出血が起きた際は,抗凝固薬を一時休止する必要があります.その後抗凝固薬を再開する際は,今の状態に合った抗凝固薬をかかりつけ医と相談して下さい.抗凝固薬は継続が困難な状況になるまで,服用を続けることが脳梗塞予防のために大切になります.

脳梗塞の危険因子は年月の経過とともに積み重なってくることが多いため,抗凝固薬服用を継続すること,そして,高血圧,糖尿病などの生活習慣病を管理することで,より脳梗塞の予防が期待できます.

Q4

Q5

p.64

心房細動になったら,日常生活はどんな点に気をつければよいですか?

心房細動は,心臓のリズムが不規則になる病気で,高齢者に多くみられます.心房細動になった場合,以下の点に注意して日常生活を過ごしてください.

1医師の指示に従う

担当医の指示にしたがって,定期的に診察を受けることが大切です.特に,高血圧,糖尿病,睡眠時呼吸障害(睡眠中に何度もいびきをかいて呼吸が止まったり,浅くなったりする)などがある方は,きちんと治療を受けてください. 2飲酒や喫煙を控える

アルコールやタバコは心臓に悪影響を与えるため,心房細動の発作を引き起こし,脳梗塞や心不全などの合併症を起こしやすくします. 3担当医と相談して適度な運動を行う

無理のない運動は心臓にとってよい刺激となり,健康維持に役立ちます.ただし,過度の運動は避けましょう. 4バランスの取れた食生活を心がける

塩分の多い食品は控え,肥満の方はダイエットを心がけてください. 5ストレスを軽減する

精神的ストレスや睡眠不足も心臓に負担をかけるため,ストレスを軽減することが大切です.ストレスを感じる場合は,リラックスする方法をみつけましょう. 6困ったら医師に相談する

症状がよくならない,もしくは不安を感じる場合は,かかりつけ医にご相談ください.

心房細動は,生活習慣の改善と適切な薬物治療によってうまく付き合うことができますし,カテーテルアブレーションで治療することもできます.ただし,たとえカテーテルアブレーションが奏功しても,状況によっては脳梗塞予防のための抗凝固薬を継続または再開する必要があることに留意してください.担当医と相談し,ご自身に最適と思われる治療方針を選んで実施することが大切です.

Q6

p.65

氏 名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・

財産を共有する者についての申

告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場に

ある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

副班長:野田 崇日本メドトロニックバイオトロニックジャパンバイエル薬品ジョンソン・エンド・ジョンソン班員:赤尾 昌治第一三共バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共バイエル薬品班員:井上 耕一

ジョンソン・エンド・ジョンソン日本メドトロニック日本ライフライン日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品ファイザーボストン・サイエンティフィックジャパン第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブ班員:草野 研吾

日本メドトロニック第一三共バイエル薬品日本ベーリンガーインゲルハイムファイザー

日立製作所第一三共日本メドトロニックバイオトロニックジャパンメビックスJSR IQVIA サービシーズ ジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンアボットメディカルジャパンGE Precision Healthcareイーピーエス班員:栗田 隆志

日本メドトロニックバイエル薬品バイオトロニックジャパン第一三共トーアエイヨーアボットメディカルジャパン日本ライフライン班員:里見 和浩

日本メドトロニックアボットメディカルジャパン日本ライフラインテルモジョンソン・エンド・ジョンソンアボットメディカルジャパン日本ベーリンガーインゲルハイム

班員:里見 和浩(続き)バイエル薬品ボストン・サイエンティフィックジャパン

付表 2024 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈治療:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2021 年1 月1 日~2023 年12 月31 日)

p.66

氏 名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・

財産を共有する者についての申

告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場に

ある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班員:清水 渉

第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブファイザー小野薬品工業ノバルティスファーマ大塚製薬日本メドトロニックアボットメディカルジャパンジョンソン・エンド・ジョンソン班員:鈴木 信也

ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共班員:副島 京子

第一三共アボットメディカルジャパン日本メドトロニックジョンソン・エンド・ジョンソン日本ベーリンガーインゲルハイムバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン班員:外海 洋平

ブリストル・マイヤーズ スクイブアボットメディカルジャパンボストン・サイエンティフィックジャパンアボットメディカルジャパントーアエイヨージョンソン・エンド・ジョンソンロシュ・ダイアグノスティックスブリストル・マイヤーズ スクイブニプロトーアエイヨーテルモニプロ島津製作所朝日インテック

班員:夛田 浩日本メドトロニックバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブノバルティスファーマアボットメディカルジャパン班員:永井 利幸協和キリンバイエル薬品ヴィアトリス製薬日本ベーリンガーインゲルハイム田辺三菱製薬

p.67

氏 名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・

財産を共有する者についての申

告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場に

ある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班員:平野 照之

第一三共バイエル薬品ファイザー日本ベーリンガーインゲルハイム大塚製薬班員:山根 禎一

日本メドトロニックアボットメディカルジャパンビーイージー日本ライフライン

協力員:上田 暢彦

日本メドトロニック協力員:加藤  寛之

日本メドトロニックアボットメディカルジャパン協力員:鎌倉 令

ジョンソン・エンド・ジョンソン日本メドトロニックバイオトロニックジャパン協力員:黒木 健志

日本メドトロニックアボットメディカルジャパン協力員:近藤 祐介

ボストン・サイエンティフィックジャパンアボットメディカルジャパンバイオトロニックジャパン第一三共バイエル薬品協力員:田中 宣暁

バイエル薬品ジョンソン・エンド・ジョンソン日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカ日本メドトロニック協力員:牧元 久樹

三菱電機

協力員:村田 広茂ファイザー協力員:山﨑 浩日本メドトロニックアボットメディカルジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン東レ外部評価委員:池田 隆徳

バイエル薬品第一三共ファイザー外部評価委員:奥村 謙

日本ライフライン日本メドトロニック第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイムジョンソン・エンド・ジョンソンバイエル薬品

p.68

氏 名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・

財産を共有する者についての申

告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場に

ある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

外部評価委員:野上 昭彦ジョンソン・エンド・ジョンソンアボットメディカルジャパン日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本メドトロニックディーブイエックス外部評価委員:南野 徹フクダ電子バイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカノボ ノルディスク ファーマノバルティスファーマ住友ファーマ興和メディカル・ハーツクロスウィルメディカルエーザイバイオトロニックジャパン第一三共ボストン・サイエンティフィック ジャパン大塚製薬新日本科学PPDエムシー日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカル日本メドトロニックアボットメディカルジャパン日本ライフラインアルバース塩野義製薬田辺三菱製薬ロシュ・ダイアグノスティックス小野医学研究財団

※法人表記は略

※以下の構成員については申告事項なし班 長:岩﨑 雄樹班 員:篠原 徹二班 員:藤野 紀之協力員:岡  崇史協力員:勝目 有美協力員:安岡 良文協力員:山下 省吾協力員:淀川 顕司外部評価委員: 青沼 和隆外部評価委員: 三田村 秀雄

※本ガイドライン作成に掛かるすべての費用は日本循環器学会が負担しており,民間企業からの資金提供は受けていない.

p.69

文献

1 日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2008 年度合同研究班報告):不整脈薬物治療に関するガイドライ

ン(2009 年改訂版). 2. 日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2012 年度合同研究班報告):心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版). 3. 日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会.不整脈薬物治療ガイドライン(2020 年改訂版).https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/ uploads/2020/01/JCS2020_Ono.pdf 4. 日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2010 年度合同研究班報告):不整脈の非薬物治療ガイドライン(2011 年改訂版). 5. 日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会.不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版).https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/ uploads/2018/07/JCS2018_kurita_nogami.pdf 6. 日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会.2021 年JCS/JHRS ガイドライン フォーカスアップデート版 不整脈非薬物治療.https:// www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/ 2021/ 03/JCS 2021_ Kurita_Nogami.pdf 7. 総務省消防庁.令和3 年版 救急救助の現況.https://www.fdma. go.jp/publication/rescue/post-3.html 8. 日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会.2022 年改訂版 不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/ cms/wp-content/uploads/2022/03/JCS2022_Takase.pdf 9. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002; 346: 877- 883. PMID: 11907286 10. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 225-237. PMID: 15659722 11. Køber L, Thune JJ, Nielsen JC, et al. DANISH Investigators. Defibrillator implantation in patients with nonischemic systolic heart failure. N Engl J Med 2016; 375: 1221- 1230. PMID: 27571011 12. Golwala H, Bajaj NS, Arora G, et al. Implantable cardioverterdefibrillator for nonischemic cardiomyopathy: an updated meta-analysis. Circulation 2017; 135: 201-203. PMID: 27993908 13. Sasaki S, Noda T, Okumura K, et al. Effectiveness of implantable cardioverter defibrillator in patients with non-ischemic heart failure with systolic dysfunction ― subanalysis of the Nippon Storm Study. Circ J 2022; 87: 92-100. PMID: 35922910 14. Aonuma K, Ando K, Kusano K, et al. HINODE Investigators. Primary results from the Japanese Heart Failure and Sudden Cardiac Death Prevention Trial (HINODE). ESC Heart Fail 2022; 9: 1584-1596. PMID: 35365936 15. Moss AJ, Schuger C, Beck CA, et al. MADIT-RIT Trial Investigators. Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD programming. N Engl J Med 2012; 367: 2275- 2283. PMID: 23131066 16. Zakine C, Garcia R, Narayanan K, et al. Prophylactic implantable cardioverter-defibrillator in the very elderly. Europace 2019; 21: 1063-1069. PMID: 30891608 17. Younis A, Goldberger JJ, Kutyifa V, et al. Predicted benefit of an implantable cardioverter-defibrillator: the MADIT-ICD benefit score. Eur Heart J 2021; 42: 1676-1684. PMID: 33417692 18. Zabel M, Willems R, Lubinski A, et al. EU-CERT-ICD Study Investigators. Clinical effectiveness of primary prevention implantable cardioverter-defibrillators: results of the EU-CERT-ICD controlled multicentre cohort study. Eur Heart J 2020; 41: 3437- 3447. PMID: 32372094 19. Elming MB, Nielsen JC, Haarbo J, et al. Age and outcomes of primary prevention implantable cardioverter-defibrillators in patients with nonischemic systolic heart failure. Circulation 2017; 136: 1772-1780. PMID: 28877914 20. Savelieva I, Fumagalli S, Kenny RA, et al. EHRA expert

consensus document on the management of arrhythmias in frailty syndrome, endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). Europace 2023; 25: 1249- 1276. PMID: 37061780 21 Green AR, Leff B, Wang Y, et al. Geriatric conditions in patients

undergoing defibrillator implantation for prevention of sudden cardiac death: prevalence and impact on mortality. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016; 9: 23-30. PMID: 26715650 22. Chen MY, Orkaby AR, Rosenberg MA, et al. Frailty, implantable cardioverter defibrillators, and mortality: a systematic review. J Gen Intern Med 2019; 34: 2224-2231. PMID: 31264082 23. Poupin P, Bouleti C, Degand B, et al. Prognostic value of Charlson Comorbidity Index in the elderly with a cardioverter defibrillator implantation. Int J Cardiol 2020; 314: 64-69. PMID: 32291172 24. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40: 373-383. PMID: 3558716 25. Dauw J, Martens P, Nijst P, et al. The MADIT-ICD benefit score helps to select implantable cardioverter-defibrillator candidates in cardiac resynchronization therapy. Europace 2022; 24: 1276- 1283. PMID: 35352116 26. Zheng ZJ, Croft JB, Giles WH, et al. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation 2001; 104: 2158-2163. PMID: 11684624 27. Berdowski J, Berg RA, Tijssen JG, et al. Global incidences of out-of-hospital cardiac arrest and survival rates: systematic review of 67 prospective studies. Resuscitation 2010; 81: 1479- 1487. PMID: 20828914 28. Ueda N, Noda T, Kusano K, et al. Use of implantable cardioverterdefibrillators for primary prevention of sudden cardiac death in Asia. JACC Asia 2023; 3: 335-345. PMID: 37323866 29. Fukuoka R, Kawamura A, Kohsaka S. Prediction of sudden arrhythmic death in patients with heart failure: towards validation in a worldwide broader range of patients. Eur Heart J 2021; 42: 4772-4773. PMID: 33734360 30. Younis A, Goldenberg I. Extending the MADIT-ICD benefit score to heterogenous heart failure populations. Eur Heart J 2021; 42: 4774-4775. PMID: 33734323 31. Shadman R, Poole JE, Dardas TF, et al. A novel method to predict the proportional risk of sudden cardiac death in heart failure: derivation of the Seattle Proportional Risk Model. Heart Rhythm 2015; 12: 2069-2077. PMID: 26142301 32. Bilchick KC, Wang Y, Cheng A, et al. Seattle heart failure and proportional risk models predict benefit from implantable cardioverter-defibrillators. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2606- 2618. PMID: 28545633 33. Fukuoka R, Kohno T, Kohsaka S, et al. Prediction of sudden cardiac death in Japanese heart failure patients: international validation of the Seattle proportional risk model. Europace 2020; 22: 588-597. PMID: 32155253 34. Tanno K, Miyoshi F, Watanabe N, et al. Are the MADIT II criteria for ICD implantation appropriate for Japanese patients? Circ J 2005; 69: 19-22. PMID: 15635196 35. Shiga T, Hagiwara N, Ogawa H, et al. Heart Institute of Japan Acute Myocardial Infarction-II (HIJAMI-II) Investigators. Sudden cardiac death and left ventricular ejection fraction during long-term follow-up after acute myocardial infarction in the primary percutaneous coronary intervention era: results from the HIJAMI-II registry. Heart 2009; 95: 216-220. PMID: 18728065 36. Satake H, Fukuda K, Sakata Y, et al. CHART- 2 Investigators. Current status of primary prevention of sudden cardiac death with implantable cardioverter defibrillator in patients with chronic heart failure--a report from the CHART-2 Study. Circ J 2015; 79: 381-390. PMID: 25476195 37. van Welsenes GH, van Rees JB, Borleffs CJ, et al. Long-term follow-up of primary and secondary prevention implantable cardioverter defibrillator patients. Europace 2011; 13: 389-394. PMID: 21208947 38. Kondo Y, Noda T, Sato Y, et al. Comparison of 2-year outcomes between primary and secondary prophylactic use of defibrillators in patients with coronary artery disease: a prospective propensity score-matched analysis from the Nippon Storm Study. Heart Rhythm O2 2021; 2: 5-11. PMID: 34113899 39. Kabutoya T, Mitsuhashi T, Shimizu A, et al. Prognosis of Japanese patients with coronary artery disease who underwent implantable cardioverter defibrillator implantation ― The JID-CAD Study. Circ Rep 2021; 3: 69-76. PMID: 33693292 40. An Y, Ando K, Soga Y, et al. Mortality and predictors of appro-

p.70

priate implantable cardioverter defibrillator therapy in Japanese patients with multicenter automatic defibrillator implantation trial II criteria. J Arrhythm 2017; 33: 17-22. PMID: 28217224 41. Zeppenfeld K, Tfelt-Hansen J, de Riva M, et al. 2022 ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022; 43: 3997-4126. PMID: 36017572 42. de Sousa MR, Morillo CA, Rabelo FT, et al. Non-sustained ventricular tachycardia as a predictor of sudden cardiac death in patients with left ventricular dysfunction: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2008; 10: 1007-1014. PMID: 18692437 43. Makimoto H, Zielke S, Clasen L, et al. Clinical significance of precedent asymptomatic non-sustained ventricular tachycardias on subsequent ICD interventions and heart failure hospitalization in primary prevention ICD patients. Eur J Med Res 2020; 25: 5. PMID: 32183891 44. Kinoshita T, Hashimoto K, Yoshioka K, et al. Risk stratification for cardiac mortality using electrocardiographic markers based on 24-hour Holter recordings: the JANIES-SHD study. J Cardiol 2020; 75: 155-163. PMID: 31474497 45. Di Marco A, Anguera I, Schmitt M, et al. Late gadolinium enhancement and the risk for ventricular arrhythmias or sudden death in dilated cardiomyopathy: systematic review and meta-analysis. JACC Heart Fail 2017; 5: 28-38. PMID: 28017348 46. Klem I, Klein M, Khan M, et al. Relationship of LVEF and myocardial scar to long-term mortality risk and mode of death in patients with nonischemic cardiomyopathy. Circulation 2021; 143: 1343- 1358. PMID: 33478245 47. Gigli M, Merlo M, Graw SL, et al. Genetic risk of arrhythmic phenotypes in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 1480-1490. PMID: 31514951 48. Muchtar E, Blauwet LA, Gertz MA. Restrictive cardiomyopathy: genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Circ Res 2017; 121: 819-837. PMID: 28912185 49. 日本循環器学会.心臓サルコイドーシスの診療ガイドライン. https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/ 2020/ 02/ JCS2016_terasaki_h.pdf 50. De Bortoli A, Birnie DH. Diagnosis and treatment of cardiac sarcoidosis. Circ J 2023; 87: 471-480. PMID: 36624070 51. Terasaki F, Kusano K, Nakajima T, et al. The characteristics of Japanese guidelines on diagnosis and treatment of cardiac sarcoidosis compared with the previous guidelines. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2022; 39: e2022028. PMID: 36791038 52. Takaya Y, Nakamura K, Nishii N, et al. Clinical outcomes of patients with isolated cardiac sarcoidosis confirmed by clinical diagnostic criteria. Int J Cardiol 2021; 345: 49- 53. PMID: 34743890 53. Birnie DH, Nery PB, Ha AC, et al. Cardiac sarcoidosis. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 411-421. PMID: 27443438 54. Banba K, Kusano KF, Nakamura K, et al. Relationship between arrhythmogenesis and disease activity in cardiac sarcoidosis. Heart Rhythm 2007; 4: 1292-1299. PMID: 17905334 55. Kusano KF, Satomi K. Diagnosis and treatment of cardiac sarcoidosis. Heart 2016; 102: 184-190. PMID: 26643814 56. Nagai T, Nagano N, Sugano Y, et al. Effect of corticosteroid therapy on long-term clinical outcome and left ventricular function in patients with cardiac sarcoidosis. Circ J 2015; 79: 1593-1600. PMID: 25877828 57. Nagai T, Nagano N, Sugano Y, et al. Effect of discontinuation of prednisolone therapy on risk of cardiac mortality associated with worsening left ventricular dysfunction in cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol 2016; 117: 966-971. PMID: 26805658 58. Ekström K, Lehtonen J, Nordenswan HK, et al. Sudden death in cardiac sarcoidosis: an analysis of nationwide clinical and causeof-death registries. Eur Heart J 2019; 40: 3121- 3128. PMID: 31230070 59. Nabeta T, Kitai T, Naruse Y, et al. Risk stratification of patients with cardiac sarcoidosis: the ILLUMINATE-CS registry. Eur Heart J 2022; 43: 3450-3459. PMID: 35781334 60. Takaya Y, Kusano K, Nishii N, et al. Early and frequent defibrillator discharge in patients with cardiac sarcoidosis compared with patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol 2017; 240: 302-306. PMID: 28438355 61. Kusano K, Ishibashi K, Noda T, et al. Prognosis and outcomes of clinically diagnosed cardiac sarcoidosis without positive endomyocardial biopsy findings. JACC Asia 2021; 1: 385-395. PMID: 36341209 62. Kandolin R, Lehtonen J, Airaksinen J, et al. Cardiac sarcoidosis:

epidemiology, characteristics, and outcome over 25 years in a nationwide study. Circulation 2015; 131: 624-632. PMID: 25527698 63 Nordenswan HK, Lehtonen J, Ekström K, et al. Outcome of

cardiac sarcoidosis presenting with high-grade atrioventricular block. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e006145. PMID: 30354309 64. Takaya Y, Kusano KF, Nakamura K, et al. Outcomes in patients with high-degree atrioventricular block as the initial manifestation of cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol 2015; 115: 505-509. PMID: 25529542 65. Nadel J, Lancefield T, Voskoboinik A, et al. Late gadolinium enhancement identified with cardiac magnetic resonance imaging in sarcoidosis patients is associated with long-term ventricular arrhythmia and sudden cardiac death. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16: 634-641. PMID: 25617029 66. Ekström K, Lehtonen J, Hänninen H, et al. Magnetic resonance imaging as a predictor of survival free of life-threatening arrhythmias and transplantation in cardiac sarcoidosis. J Am Heart Assoc 2016; 5: e003040. PMID: 27139734 67. Murtagh G, Laffin LJ, Beshai JF, et al. Prognosis of myocardial damage in sarcoidosis patients with preserved left ventricular ejection fraction: risk stratification using cardiovascular magnetic resonance. Circ Cardiovasc Imaging 2016; 9: e 003738. PMID: 26763280 68. Coleman GC, Shaw PW, Balfour PC Jr, et al. Prognostic value of myocardial scarring on CMR in patients with cardiac sarcoidosis. JACC Cardiovasc Imaging 2017; 10: 411-420. PMID: 27450877 69. Okada DR, Smith J, Derakhshan A, et al. Electrophysiology study for risk stratification in patients with cardiac sarcoidosis and abnormal cardiac imaging. Int J Cardiol Heart Vasc 2019; 23: 100342. PMID: 31321283 70. Zipse MM, Tzou WS, Schuller JL, et al. Electrophysiologic testing for diagnostic evaluation and risk stratification in patients with suspected cardiac sarcoidosis with preserved left and right ventricular systolic function. J Cardiovasc Electrophysiol 2019; 30: 1939- 1948. PMID: 31257683 71. Segawa M, Fukuda K, Nakano M, et al. Time course and factors correlating with ventricular tachyarrhythmias after introduction of steroid therapy in cardiac sarcoidosis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2016; 9: e003353. PMID: 27301264 72. Blankstein R, Osborne M, Naya M, et al. Cardiac positron emission tomography enhances prognostic assessments of patients with suspected cardiac sarcoidosis. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 329-336. PMID: 24140661 73. Mehta D, Mori N, Goldbarg SH, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in silent cardiac sarcoidosis: role of programmed ventricular stimulation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011; 4: 43-48. PMID: 21193539 74. Kron J, Sauer W, Schuller J, et al. Efficacy and safety of implantable cardiac defibrillators for treatment of ventricular arrhythmias in patients with cardiac sarcoidosis. Europace 2013; 15: 347- 354. PMID: 23002195 75. Azoulay LD, Waintraub X, Haroche J, et al. Factors associated with implantable cardioverter defibrillators appropriate therapy in cardiac sarcoidosis: a meta-analysis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2020; 37: 17-23. PMID: 33093765 76. Mohsen A, Jimenez A, Hood RE, et al. Cardiac sarcoidosis: electrophysiological outcomes on long-term follow-up and the role of the implantable cardioverter-defibrillator. J Cardiovasc Electrophysiol 2014; 25: 171-176. PMID: 24433308 77. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2018; 138: e 210-e 271. PMID: 29084733 78. Kamada H, Ishibashi K, Miyazaki Y, et al. Fatal arrhythmic risks in cardiac sarcoidosis with mildly impaired cardiac function. JACC Asia 2023; 3: 755-763. PMID: 38094999 79. Stevenson A, Bray JJH, Tregidgo L, et al. Prognostic value of late gadolinium enhancement detected on cardiac magnetic resonance in cardiac sarcoidosis. JACC Cardiovasc Imaging 2023; 16: 345-357. PMID: 36752432 80. Crawford T, Mueller G, Sarsam S, et al. Magnetic resonance imaging for identifying patients with cardiac sarcoidosis and preserved or mildly reduced left ventricular function at risk of ventricular arrhythmias. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 1109-1115. PMID: 25266311 81. Ise T, Hasegawa T, Morita Y, et al. Extensive late gadolinium

enhancement on cardiovascular magnetic resonance predicts adverse outcomes and lack of improvement in LV function after

p.71

steroid therapy in cardiac sarcoidosis. Heart 2014; 100: 1165- 1172. PMID: 24829369 82. Bekki M, Tahara N, Tahara A, et al. Localization of myocardial FDG uptake for prognostic risk stratification in corticosteroidnaïve cardiac sarcoidosis. J Nucl Cardiol 2022; 29: 2132- 2144. PMID: 34228338 83. Gowani Z, Habibi M, Okada DR, et al. Utility of cardiac magnetic resonance imaging versus cardiac positron emission tomography for risk stratification for ventricular arrhythmias in patients with cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol 2020; 134: 123- 129. PMID: 32950203 84. Kazmirczak F, Chen KA, Adabag S, et al. Assessment of the 2017 AHA/ACC/HRS guideline recommendations for implantable cardioverter-defibrillator implantation in cardiac sarcoidosis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019; 12: e007488. PMID: 31431050 85. Takenaka S, Kobayashi Y, Nagai T, et al. Applicability of the AHA/ ACC/HRS guideline for implantable cardioverter defibrillator implantation in Japanese patients with cardiac sarcoidosis. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1410-1418. PMID: 34217654 86. Ogura S, Nakamura K, Morita H, et al. Fragmented QRS as a predictor of cardiac events in patients with cardiac sarcoidosis. J Cardiol 2022; 79: 446-452. PMID: 34799215 87. Hagiwara H, Watanabe M, Kadosaka T, et al. Fragmented QRS on 12-lead electrocardiogram predicts long-term prognosis in patients with cardiac sarcoidosis. Heart Vessels 2023; 38: 803-816. PMID: 36635468 88. Kobayashi Y, Nagai T, Takenaka S, et al. Long-term prognostic significance of ventricular repolarization dispersion in patients with cardiac sarcoidosis. Am J Cardiol 2021; 152: 125- 131. PMID: 34127248 89. Nagano N, Nagai T, Sugano Y, et al. Association between basal thinning of interventricular septum and adverse long-term clinical outcomes in patients with cardiac sarcoidosis. Circ J 2015; 79: 1601-1608. PMID: 25947001 90. Nordenswan HK, Pöyhönen P, Lehtonen J, et al. Incidence of sudden cardiac death and life-threatening arrhythmias in clinically manifest cardiac sarcoidosis with and without current indications for an implantable cardioverter defibrillator. Circulation 2022; 146: 964-975. PMID: 36000392 91. Roberts PR, ElRefai M, Foley P, et al. UK expert consensus statement for the optimal use and clinical utility of leadless pacing systems on behalf of the British Heart Rhythm Society. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022; 11: e19. PMID: 36304202 92. Strik M, Clementy N, Mondoly P, et al. Implantation of a leadless pacemaker in young adults. J Cardiovasc Electrophysiol 2023; 34: 412-417. PMID: 36583963 93. Glikson M, Nielsen JC, Kronborg MB, et al. 2021 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J 2021; 42: 3427-3520. PMID: 34455430 94. Crossley GH, Piccini JP, Longacre C, et al. Leadless versus transvenous single-chamber ventricular pacemakers: 3 year follow-up of the Micra CED study. J Cardiovasc Electrophysiol 2023; 34: 1015-1023. PMID: 36807378 95. Knops RE, Reddy VY, Ip JE, et al. Aveir DR i2i Study Investigators. A dual-chamber leadless pacemaker. N Engl J Med 2023; 388: 2360-2370. PMID: 37212442 96. Reddy VY, Exner DV, Doshi R, et al. LEADLESS II Investigators. Primary results on safety and efficacy from the LEADLESS II-Phase 2 worldwide clinical trial. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 115-117. PMID: 34863657 97. Neuzil P, Petru J, Chovanec M, et al. PO- 693- 05 removal of a chronically-implanted leadless ventricular pacemaker after 9-years using a highly torque retrieval catheter a case report. Heart Rhythm 2022: 19 Suppl: S407-S408. 98. Steinwender C, Khelae SK, Garweg C, et al. Atrioventricular synchronous pacing using a leadless ventricular pacemaker: results from the MARVEL 2 study. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6: 94-106. PMID: 31709982 99. Chinitz LA, El-Chami MF, Sagi V, et al. Ambulatory atrioventricular synchronous pacing over time using a leadless ventricular pacemaker: primary results from the AccelAV study. Heart Rhythm 2023; 20: 46-54. PMID: 36075532 100. Neugebauer F, Noti F, van Gool S, et al. Leadless atrioventricular synchronous pacing in an outpatient setting: early lessons learned on factors affecting atrioventricular synchrony. Heart Rhythm 2022; 19: 748-756. PMID: 34971817 101. Reynolds D, Duray GZ, Omar R, et al. Micra Transcatheter Pacing Study Group. A leadless intracardiac transcatheter pacing system. N Engl J Med 2016; 374: 533-541. PMID: 26551877 102. Garg A, Koneru JN, Fagan DH, et al. Morbidity and mortality in patients precluded for transvenous pacemaker implantation: experience with a leadless pacemaker. Heart Rhythm 2020; 17: 2056-2063. PMID: 32763431 103. Piccini JP, Cunnane R, Steffel J, et al. Development and validation of a risk score for predicting pericardial effusion in patients undergoing leadless pacemaker implantation: experience with the Micra transcatheter pacemaker. Europace 2022; 24: 1119-1126. PMID: 35025987 104. Ando K, Inoue K, Harada T, et al. Safety and performance of the Micra VR leadless pacemaker in a Japanese cohort ― comparison with global studies. Circ J 2 0 2 3 ; 8 7 : 1 8 0 9 - 1 8 1 6 . PMID: 37532552 105. Beccarino NJ, Choi EY, Liu B, et al. Concomitant leadless pacing in pacemaker-dependent patients undergoing transvenous lead extraction for active infection: mid-term follow-up. Heart Rhythm 2023; 20: 853-860. PMID: 36764351 106. Breeman KTN, Beurskens NEG, Driessen AHG, et al. Timing and mid-term outcomes of using leadless pacemakers as replacement for infected cardiac implantable electronic devices. J Interv Card Electrophysiol 2023; 66: 1477-1485. PMID: 36534325 107. Bicong L, Allen JC, Arps K, et al. Leadless pacemaker implantation after lead extraction for cardiac implanted electronic device infection. J Cardiovasc Electrophysiol 2022; 33: 464-470. PMID: 35029307 108. Mitacchione G, Schiavone M, Gasperetti A, et al. Outcomes of leadless pacemaker implantation following transvenous lead extraction in high-volume referral centers: real-world data from a large international registry. Heart Rhythm 2023; 20: 395- 404. PMID: 36496135 109. Occhetta E, Bortnik M, Audoglio R, et al. INVASY Study Investigators. Closed loop stimulation in prevention of vasovagal syncope. Inotropy Controlled Pacing in Vasovagal Syncope (INVASY): a multicentre randomized, single blind, controlled study. Europace 2004; 6: 538-547. PMID: 15519257 110. Russo V, Rago A, Papa AA, et al. The effect of dual-chamber closed-loop stimulation on syncope recurrence in healthy patients with tilt-induced vasovagal cardioinhibitory syncope: a prospective, randomised, single-blind, crossover study. Heart 2013; 99: 1609- 1613. PMID: 23723446 111. Baron-Esquivias G, Morillo CA, Moya-Mitjans A, et al. Dualchamber pacing with closed loop stimulation in recurrent reflex vasovagal syncope: the SPAIN study. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 1720-1728. PMID: 28958328 112. Brignole M, Russo V, Arabia F, et al. BioSync CLS trial Investigators. Cardiac pacing in severe recurrent reflex syncope and tilt-induced asystole. Eur Heart J 2021; 42: 508-516. PMID: 33279955 113. Barón-Esquivias G, Moya-Mitjans A, Martinez-Alday J, et al. Impact of dual-chamber pacing with closed loop stimulation on quality of life in patients with recurrent reflex vasovagal syncope: results of the SPAIN study. Europace 2020; 22: 314-319. PMID: 31713631 114. Russo V, Rago A, De Rosa M, et al. Does cardiac pacing reduce syncopal recurrences in cardioinhibitory vasovagal syncope patients selected with head-up tilt test? Analysis of a 5-year follow-up database. Int J Cardiol 2018; 270: 149- 153. PMID: 29980368 115. Palmisano P, Dell’Era G, Russo V, et al. Effects of closed-loop stimulation vs. DDD pacing on haemodynamic variations and occurrence of syncope induced by head-up tilt test in older patients with refractory cardioinhibitory vasovagal syncope: the Tilt test-Induced REsponse in Closed-loop Stimulation multicentre, prospective, single blind, randomized study. Europace 2018; 20: 859-866. PMID: 28407148 116. Fananapazir L, Epstein ND, Curiel RV, et al. Long-term results of dual-chamber (DDD) pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Evidence for progressive symptomatic and hemodynamic improvement and reduction of left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90: 2731-2742. PMID: 7994815 117. Knops RE, Pepplinkhuizen S, Delnoy PPHM, et al. Device-related complications in subcutaneous versus transvenous ICD: a secondary analysis of the PRAETORIAN trial. Eur Heart J 2022; 43: 4872-4883. PMID: 36030464 118. Breeman KTN, Swackhamer B, Brisben AJ, et al. Long-term performance of a novel communicating antitachycardia pacingenabled leadless pacemaker and subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator system: a comprehensive preclinical study. Heart Rhythm 2022; 19: 837-846. PMID: 35066181 119. Quast ABE, Tjong FVY, Koop BE, et al. Device orientation of a leadless pacemaker and subcutaneous implantable cardioverterdefibrillator in canine and human subjects and the effect on intrabody communication. Europace 2018; 20: 1866-1871. PMID: 29462311

p.72

120. Tjong FVY, Brouwer TF, Koop B, et al. Acute and 3-month performance of a communicating leadless antitachycardia pacemaker and subcutaneous implantable defibrillator. JACC Clin Electrophysiol 2017; 3: 1487-1498. PMID: 29759829 121. Friedman P, Murgatroyd F, Boersma LVA, et al. Extravascular ICD Pivotal Study Investigators. Efficacy and safety of an extravascular implantable cardioverter-defibrillator. N Engl J Med 2022; 387: 1292-1302. PMID: 36036522 122. Molnár L, Crozier I, Haqqani H, et al. The extravascular implantable cardioverter-defibrillator: characterization of anatomical parameters impacting substernal implantation and defibrillation efficacy. Europace 2022; 24: 762-773. PMID: 34662385 123. Tops LF, Schalij MJ, Bax JJ. The effects of right ventricular apical pacing on ventricular function and dyssynchrony implications for therapy. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 764-776. PMID: 19695453 124. Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, et al. MOde Selection Trial Investigators. Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 2003; 107: 2932- 2937. PMID: 12782566 125. Kiehl EL, Makki T, Kumar R, et al. Incidence and predictors of right ventricular pacing-induced cardiomyopathy in patients with complete atrioventricular block and preserved left ventricular systolic function. Heart Rhythm 2016; 13: 2272- 2278. PMID: 27855853 126. Kaye GC, Linker NJ, Marwick TH, et al. Protect-Pace trial investigators. Effect of right ventricular pacing lead site on left ventricular function in patients with high-grade atrioventricular block: results of the Protect-Pace study. Eur Heart J 2015; 36: 856-862. PMID: 25189602 127. Huizar JF, Kaszala K, Tan A, et al. Abnormal conduction-induced cardiomyopathy: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2023; 81: 1192-1200. PMID: 36948737 128. Lamas GA, Lee KL, Sweeney MO, et al. Ventricular pacing or dual-chamber pacing for sinus-node dysfunction. N Engl J Med 2002; 346: 1854-1862. PMID: 12063369 129. Wilkoff BL, Cook JR, Epstein AE, et al. Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial Investigators. Dual-chamber pacing or ventricular backup pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002; 288: 3115-3123. PMID: 12495391 130. Mabo P, Scherlag BJ, Munsif A, et al. A technique for stable His-bundle recording and pacing: electrophysiological and hemodynamic correlates. Pacing Clin Electrophysiol 1995; 18: 1894- 1901. PMID: 8539158 131. Deshmukh P, Casavant DA, Romanyshyn M, et al. Permanent, direct His-bundle pacing: a novel approach to cardiac pacing in patients with normal His-Purkinje activation. Circulation 2000; 101: 869-877. PMID: 10694526 132. Zanon F, Ellenbogen KA, Dandamudi G, et al. Permanent His-bundle pacing: a systematic literature review and metaanalysis. Europace 2018; 20: 1819-1826. PMID: 29701822 133. Connolly SJ, Kerr CR, Gent M, et al. Canadian Trial of Physiologic Pacing Investigators. Effects of physiologic pacing versus ventricular pacing on the risk of stroke and death due to cardiovascular causes. N Engl J Med 2000; 342: 1385-1391. PMID: 10805823 134. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005; 352: 1539-1549. PMID: 15753115 135. Sweeney MO, Bank AJ, Nsah E, et al. Minimizing ventricular pacing to reduce atrial fibrillation in sinus-node disease. N Engl J Med 2007; 357: 1000-1008. PMID: 17804844 136. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med 2009; 361: 1329-1338. PMID: 19723701 137. Tang AS, Wells GA, Talajic M, et al. Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiacresynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010; 363: 2385-2395. PMID: 21073365 138. Curtis AB, Worley SJ, Adamson PB, et al. Biventricular versus Right Ventricular Pacing in Heart Failure Patients with Atrioventricular Block (BLOCK HF) Trial Investigators. Biventricular pacing for atrioventricular block and systolic dysfunction. N Engl J Med 2013; 368: 1585-1593. PMID: 23614585 139. Reddy VY, Exner DV, Cantillon DJ, et al. LEADLESS II Study Investigators. Percutaneous implantation of an entirely intracardiac leadless pacemaker. N Engl J Med 2015; 373: 1125-1135. PMID: 26321198 140. Sharma PS, Dandamudi G, Naperkowski A, et al. Permanent His-bundle pacing is feasible, safe, and superior to right ventricular pacing in routine clinical practice. Heart Rhythm 2015; 12: 305-312. PMID: 25446158 141. Vijayaraman P. Left bundle branch pacing optimized cardiac resynchronization therapy: a novel approach. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1076-1078. PMID: 34332867 142. Jastrzębski M, Kiełbasa G, Curila K, et al. Physiology-based electrocardiographic criteria for left bundle branch capture. Heart Rhythm 2021; 18: 935-943. PMID: 33677102 143. Burri H, Jastrzebski M, Cano Ó, et al. EHRA clinical consensus statement on conduction system pacing implantation: endorsed by the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Canadian Heart Rhythm Society (CHRS), and Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace 2023; 25: 1208- 1236. PMID: 37061848 144. Jastrzębski M, Burri H, Kiełbasa G, et al. The V 6-V 1 interpeak interval: a novel criterion for the diagnosis of left bundle branch capture. Europace 2022; 24: 40-47. PMID: 34255038 145. Wu S, Chen X, Wang S, et al. Evaluation of the criteria to distinguish left bundle branch pacing from left ventricular septal pacing. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1166-1177. PMID: 33933414 146. Chung MK, Patton KK, Lau CP, et al. 2023 HRS/APHRS/LAHRS guideline on cardiac physiologic pacing for the avoidance and mitigation of heart failure. Heart Rhythm 2023; 20: e 17-e 91. PMID: 37283271 147. Ali N, Arnold AD, Miyazawa AA, et al. Comparison of methods for delivering cardiac resynchronization therapy: an acute electrical and haemodynamic within-patient comparison of left bundle branch area, His bundle, and biventricular pacing. Europace 2023; 25: 1060-1067. PMID: 36734205 148. Sharma PS, Naperkowski A, Bauch TD, et al. Permanent His bundle pacing for cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and right bundle branch block. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e006613. PMID: 30354292 149. Vijayaraman P, Naperkowski A, Subzposh FA, et al. Permanent His-bundle pacing: long-term lead performance and clinical outcomes. Heart Rhythm 2018; 15: 696-702. PMID: 29274474 150. Teigeler T, Kolominsky J, Vo C, et al. Intermediate-term performance and safety of His-bundle pacing leads: a single-center experience. Heart Rhythm 2021; 18: 743-749. PMID: 33418127 151. Palmisano P, Ziacchi M, Dell’Era G, et al. Rate and nature of complications of conduction system pacing compared with right ventricular pacing: results of a propensity score-matched analysis from a multicenter registry. Heart Rhythm 2023; 20: 984- 991. PMID: 36906165 152. Padala SK, Master VM, Terricabras M, et al. Initial experience, safety, and feasibility of left bundle branch area pacing: a multicenter prospective study. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6: 1773- 1782. PMID: 33357573 153. Su L, Wang S, Wu S, et al. Long-term safety and feasibility of left bundle branch pacing in a large single-center study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e009261. PMID: 33426907 154. Jastrzębski M, Kiełbasa G, Cano O, et al. Left bundle branch area pacing outcomes: the multicentre European MELOS study. Eur Heart J 2022; 43: 4161-4173. PMID: 35979843 155. Raymond-Paquin A, Verma A, Kolominsky J, et al. Left bundle branch area pacing in patients with atrioventricular conduction disease: a prospective multicenter study. Heart Rhythm 2022; 19: 1484-1490. PMID: 35562056 156. Kato H, Sato T, Shimeno K, et al. Predictors of implantation failure in left bundle branch area pacing using a lumenless lead in patients with bradycardia. J Arrhythm 2023; 39: 766-775. PMID: 37799795 157. Upadhyay GA, Vijayaraman P, Nayak HM, et al. His-SYNC Investigators. His corrective pacing or biventricular pacing for cardiac resynchronization in heart failure. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 157-159. PMID: 31078637 158. Vinther M, Risum N, Svendsen JH, et al. A randomized trial of His pacing versus biventricular pacing in symptomatic HF patients with left bundle branch block (His-alternative). JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1422-1432. PMID: 34167929 159. Jastrzębski M, Moskal P, Hołda MK, et al. Deep septal deployment of a thin, lumenless pacing lead: a translational cadaver simulation study. Europace 2020; 22: 156-161. PMID: 31722391 160. Ponnusamy SS, Basil W, Vijayaraman P. Electrophysiological characteristics of septal perforation during left bundle branch pacing. Heart Rhythm 2022; 19: 728-734. PMID: 35066178 161. Shali S, Wu W, Bai J, et al. Current of injury is an indicator of lead

p.73

depth and performance during left bundle branch pacing lead implantation. Heart Rhythm 2022; 19: 1281- 1288. PMID: 35500789 162. De Pooter J, Calle S, Timmermans F, et al. Left bundle branch area pacing using stylet-driven pacing leads with a new delivery sheath: a comparison with lumen-less leads. J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32: 439-448. PMID: 33355969 163. Tan ESJ, Lee JY, Boey E, et al. Predictors of loss of capture in left bundle branch pacing: a multicenter experience. Heart Rhythm 2022; 19: 1757-1758. PMID: 35690252 164. le Polain de Waroux JB, Wielandts JY, Gillis K, et al. Repositioning and extraction of stylet-driven pacing leads with extendable helix used for left bundle branch area pacing. J Cardiovasc Electrophysiol 2021; 32: 1464-1466. PMID: 33825263 165. Thaler R, Sinner MF, Joghetaei N, et al. Early sudden distal conductor fracture of a stylet-driven lead implanted for left bundle branch area pacing. HeartRhythm Case Rep 2023; 9: 28- 30. PMID: 36685682 166. Vijayaraman P, Subzposh FA, Naperkowski A. Extraction of the permanent His bundle pacing lead: safety outcomes and feasibility of reimplantation. Heart Rhythm 2019; 16: 1196- 1203. PMID: 31200093 167. Vijayaraman P. Extraction of left bundle branch pacing lead. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6: 903-904. PMID: 32703579 168. Tan ESJ, Soh R, Lee JY, et al. Clinical outcomes in conduction system pacing compared to right ventricular pacing in bradycardia. JACC Clin Electrophysiol 2023; 9: 992-1001. PMID: 36752453 169. Sharma PS, Patel NR, Ravi V, et al. Clinical outcomes of left bundle branch area pacing compared to right ventricular pacing: results from the Geisinger-Rush Conduction System Pacing Registry. Heart Rhythm 2022; 19: 3-11. PMID: 34481985 170. Ayala Valani L, Dion D, Daneault B, et al. Deep septal perforation during left bundle branch area pacing resulting in left ventricular capture and delayed systemic embolism. Can J Cardiol 2023; 39: 1432-1435. PMID: 37127065 171. Sharma PS, Dandamudi G, Herweg B, et al. Permanent His-bundle pacing as an alternative to biventricular pacing for cardiac resynchronization therapy: a multicenter experience. Heart Rhythm 2018; 15: 413-420. PMID: 29031929 172. Kronborg MB, Mortensen PT, Poulsen SH, et al. His or para-His pacing preserves left ventricular function in atrioventricular block: a double-blind, randomized, crossover study. Europace 2014; 16: 1189-1196. PMID: 24509688 173. Slotwiner DJ, Raitt MH, Del-Carpio Munoz F, et al. Impact of physiologic pacing versus right ventricular pacing among patients with left ventricular ejection fraction greater than 35%: a systematic review for the 2018 ACC/AHA/HRS guideline on the evaluation and management of patients with bradycardia and cardiac conduction delay: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2019; 140: e 483-e 503. PMID: 30586773 174. Kaza N, Htun V, Miyazawa A, et al. Upgrading right ventricular pacemakers to biventricular pacing or conduction system pacing: a systematic review and meta-analysis. Europace 2023; 25: 1077- 1086. PMID: 36352513 175. Krahn AD, Longtin Y, Philippon F, et al. Prevention of arrhythmia device infection trial: the PADIT trial. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 3098-3109. PMID: 30545448 176. Kolek MJ, Dresen WF, Wells QS, et al. Use of an antibacterial envelope is associated with reduced cardiac implantable electronic device infections in high-risk patients. Pacing Clin Electrophysiol 2013; 36: 354-361. PMID: 23252988 177. Arnold AD, Shun-Shin MJ, Keene D, et al. His resynchronization versus biventricular pacing in patients with heart failure and left bundle branch block. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 3112- 3122. PMID: 30545450 178. Moriña-Vázquez P, Moraleda-Salas MT, Manovel-Sánchez AJ, et al. Early improvement of left ventricular ejection fraction by cardiac resynchronization through His bundle pacing in patients with heart failure. Europace 2020; 22: 125-132. PMID: 31746996 179. Kato H, Yanagisawa S, Sakurai T, et al. Efficacy of His bundle pacing on LV relaxation and clinical improvement in HF and LBBB. JACC Clin Electrophysiol 2 0 2 2 ; 8 : 5 9 - 6 9 . PMID: 34454880 180. Lustgarten DL, Crespo EM, Arkhipova-Jenkins I, et al. His-bundle pacing versus biventricular pacing in cardiac resynchronization therapy patients: a crossover design comparison. Heart Rhythm 2015; 12: 1548-1557. PMID: 25828601 181. Upadhyay GA, Vijayaraman P, Nayak HM, et al. His-SYNC Investi- gators. On-treatment comparison between corrective His bundle pacing and biventricular pacing for cardiac resynchronization: a secondary analysis of the His-SYNC Pilot Trial. Heart Rhythm 2019; 16: 1797-1807. PMID: 31096064 182. Huang W, Wu S, Vijayaraman P, et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with nonischemic cardiomyopathy using left bundle branch pacing. JACC Clin Electrophysiol 2 0 2 0 ; 6 : 849-858. PMID: 32703568 183. Zhang W, Huang J, Qi Y, et al. Cardiac resynchronization therapy by left bundle branch area pacing in patients with heart failure and left bundle branch block. Heart Rhythm 2019; 16: 1783- 1790. PMID: 31513945 184. Vijayaraman P, Ponnusamy S, Cano Ó, et al. Left bundle branch area pacing for cardiac resynchronization therapy: results from the International LBBAP Collaborative Study Group. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 135-147. PMID: 33602393 185. Chen X, Ye Y, Wang Z, et al. Cardiac resynchronization therapy via left bundle branch pacing vs. optimized biventricular pacing with adaptive algorithm in heart failure with left bundle branch block: a prospective, multi-centre, observational study. Europace 2022; 24: 807-816. PMID: 34718539 186. Wang Y, Zhu H, Hou X, et al. LBBP-RESYNC Investigators. Randomized trial of left bundle branch vs biventricular pacing for cardiac resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2022; 80: 1205-1216. PMID: 36137670 187. Wu S, Su L, Vijayaraman P, et al. Left bundle branch pacing for cardiac resynchronization therapy: nonrandomized on-treatment comparison with His bundle pacing and biventricular pacing. Can J Cardiol 2021; 37: 319-328. PMID: 32387225 188. Pujol-Lopez M, Jiménez-Arjona R, Garre P, et al. Conduction system pacing vs biventricular pacing in heart failure and wide QRS patients: LEVEL-AT trial. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 1431-1445. PMID: 36424012 189. Vijayaraman P, Sharma PS, Cano Ó, et al. Comparison of left bundle branch area pacing and biventricular pacing in candidates for resynchronization therapy. J Am Coll Cardiol 2023; 82: 228-241. PMID: 37220862 190. Vijayaraman P, Zalavadia D, Haseeb A, et al. Clinical outcomes of conduction system pacing compared to biventricular pacing in patients requiring cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm 2022; 19: 1263-1271. PMID: 35500791 191. Ezzeddine FM, Pistiolis SM, Pujol-Lopez M, et al. Outcomes of conduction system pacing for cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure: a multicenter experience. Heart Rhythm 2023; 20: 863-871. PMID: 36842610 192. Parlavecchio A, Vetta G, Caminiti R, et al. Left bundle branch pacing versus biventricular pacing for cardiac resynchronization therapy: a systematic review and meta-analysis. Pacing Clin Electrophysiol 2023; 46: 432-439. PMID: 37036831 193. Diaz JC, Sauer WH, Duque M, et al. Left bundle branch area pacing versus biventricular pacing as initial strategy for cardiac resynchronization. JACC Clin Electrophysiol 2023; 9: 1568- 1581. PMID: 37212761 194. Tan ESJ, Soh R, Lee JY, et al. Conduction system versus biventricular pacing in heart failure with non-left bundle branch block. J Cardiovasc Electrophysiol 2023; 34: 976-983. PMID: 36906813 195. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION) Investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350: 2140-2150. PMID: 15152059 196. Goldenberg I, Kutyifa V, Klein HU, et al. Survival with cardiacresynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med 2014; 370: 1694-1701. PMID: 24678999 197. Vijayaraman P, Herweg B, Verma A, et al. Rescue left bundle branch area pacing in coronary venous lead failure or nonresponse to biventricular pacing: results from International LBBAP Collaborative Study Group. Heart Rhythm 2022; 19: 1272-1280. PMID: 35504539 198. Vijayaraman P, Herweg B, Ellenbogen KA, et al. His-optimized cardiac resynchronization therapy to maximize electrical resynchronization: a feasibility study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019; 12: e006934. PMID: 30681348 199. Jastrzębski M, Moskal P, Huybrechts W, et al. Left bundle branch-optimized cardiac resynchronization therapy (LOT-CRT): results from an international LBBAP collaborative study group. Heart Rhythm 2022; 19: 13-21. PMID: 34339851 200. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. PAVE Study Group. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: 1160-

p.74

1165. PMID: 16302897 201. Orlov MV, Gardin JM, Slawsky M, et al. Biventricular pacing improves cardiac function and prevents further left atrial remodeling in patients with symptomatic atrial fibrillation after atrioventricular node ablation. Am Heart J 2010; 159: 264- 270. PMID: 20152225 202. Huang W, Wang S, Su L, et al. His-bundle pacing vs biventricular pacing following atrioventricular nodal ablation in patients with atrial fibrillation and reduced ejection fraction: a multicenter, randomized, crossover study-The ALTERNATIVE-AF trial. Heart Rhythm 2022; 19: 1948-1955. PMID: 35843465 203. Occhetta E, Bortnik M, Magnani A, et al. Prevention of ventricular desynchronization by permanent para-Hisian pacing after atrioventricular node ablation in chronic atrial fibrillation: a crossover, blinded, randomized study versus apical right ventricular pacing. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1938-1945. PMID: 16697308 204. Pillai A, Kolominsky J, Koneru JN, et al. Atrioventricular junction ablation in patients with conduction system pacing leads: a comparison of His-bundle vs left bundle branch area pacing leads. Heart Rhythm 2022; 19: 1116-1123. PMID: 35351624 205. Cazeau S, Ritter P, Bakdach S, et al. Four chamber pacing in dilated cardiomyopathy. Pacing Clin Electrophysiol 1994; 17: 1974-1979. PMID: 7845801 206. Bakker PF, Meijburg HW, de Vries JW, et al. Biventricular pacing in end-stage heart failure improves functional capacity and left ventricular function. J Interv Card Electrophysiol 2000; 4: 395-404. PMID: 10936005 207. Cazeau S, Leclercq C, Lavergne T, et al. Multisite Stimulation in Cardiomyopathies (MUSTIC) Study Investigators. Effects of multisite biventricular pacing in patients with heart failure and intraventricular conduction delay. N Engl J Med 2001; 344: 873-880. PMID: 11259720 208. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. MIRACLE Study Group. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002; 346: 1845-1853. PMID: 12063368 209. Leclercq C, Walker S, Linde C, et al. Comparative effects of permanent biventricular and right-univentricular pacing in heart failure patients with chronic atrial fibrillation. Eur Heart J 2002; 23: 1780-1787. PMID: 12419298 210. Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) Study Group. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 2026-2033. PMID: 12084604 211. Daubert JC, Saxon L, Adamson PB, et al. 2012 EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac resynchronization therapy in heart failure: implant and follow-up recommendations and management. Europace 2012; 14: 1236-1286. PMID: 22930717 212. Sipahi I, Chou JC, Hyden M, et al. Effect of QRS morphology on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis of randomized controlled trials. Am Heart J 2012; 163: 260-267. PMID: 22305845 213. Varma N, Lappe J, He J, et al. Sex-specific response to cardiac resynchronization therapy: effect of left ventricular size and QRS duration in left bundle branch block. JACC Clin Electrophysiol 2017; 3: 844-853. PMID: 29759781 214. Varma N, Sogaard P, Bax JJ, et al. Interaction of left ventricular size and sex on outcome of cardiac resynchronization therapy among patients with a narrow QRS duration in the EchoCRT trial. J Am Heart Assoc 2018; 7: e009592. PMID: 29807890 215. Linde C, Cleland JGF, Gold MR, et al. The interaction of sex, height, and QRS duration on the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality: an individual-patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail 2018; 20: 780- 791. PMID: 29314424 216. Zweerink A, Friedman DJ, Klem I, et al. Size matters: normalization of QRS duration to left ventricular dimension improves prediction of long-term cardiac resynchronization therapy outcome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e006767. PMID: 30541355 217. Varma N, Wang JA, Jaswal A, et al. CRT efficacy in “Mid-Range” QRS duration among Asians contrasted to non-Asians, and influence of height. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 211- 221. PMID: 34838518 218. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/ HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022; 145: e895-e1032. PMID: 35363499 219. Ezekowitz JA, O’Meara E, McDonald MA, et al. 2017 Comprehen- sive update of the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the management of heart failure. Can J Cardiol 2017; 33: 1342- 1433. PMID: 29111106 220. Yu CM, Lin H, Zhang Q, et al. High prevalence of left ventricular systolic and diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration. Heart 2003; 89: 54-60. PMID: 12482792 221. Yu CM, Chan YS, Zhang Q, et al. Benefits of cardiac resynchronization therapy for heart failure patients with narrow QRS complexes and coexisting systolic asynchrony by echocardiography. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2251-2257. PMID: 17161255 222. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L, et al. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008; 117: 2608-2616. PMID: 18458170 223. Ruschitzka F, Abraham WT, Singh JP, et al. EchoCRT Study Group. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex. N Engl J Med 2013; 369: 1395- 1405. PMID: 23998714 224. De Pooter J, Kamoen V, El Haddad M, et al. Gender differences in electro-mechanical characteristics of left bundle branch block: Potential implications for selection and response of cardiac resynchronization therapy. Int J Cardiol 2018; 257: 84- 91. PMID: 29506744 225. Oka T, Inoue K, Tanaka K, et al. Effect of QRS morphology and duration on clinical outcomes after cardiac resynchronization therapy ― analysis of Japanese multicenter registry. Circ J 2018; 82: 1813-1821. PMID: 29628460 226. Nakai T, Mano H, Ikeya Y, et al. Narrower QRS may be enough to respond to cardiac resynchronization therapy in lightweight patients. Heart Vessels 2020; 35: 835-841. PMID: 31776736 227. Zusterzeel R, Selzman KA, Sanders WE, et al. Cardiac resynchronization therapy in women: US Food and Drug Administration meta-analysis of patient-level data. JAMA Intern Med 2014; 174: 1340-1348. PMID: 25090172 228. Cheng YJ, Zhang J, Li WJ, et al. More favorable response to cardiac resynchronization therapy in women than in men. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 807-815. PMID: 25146838 229. Salden OAE, van Stipdonk AMW, den Ruijter HM, et al. Heart size corrected electrical dyssynchrony and its impact on sex-specific response to cardiac resynchronization therapy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e008452. PMID: 33296227 230. Steffel J, Varma N, Robertson M, et al. Effect of gender on outcomes after cardiac resynchronization therapy in patients with a narrow QRS complex: a subgroup analysis of the EchoCRT trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2 0 1 6 ; 9 : e 0 0 3 9 2 4 . PMID: 27282848 231. Varma N, Manne M, Nguyen D, et al. Probability and magnitude of response to cardiac resynchronization therapy according to QRS duration and gender in nonischemic cardiomyopathy and LBBB. Heart Rhythm 2014; 11: 1139-1147. PMID: 24704570 232. Varma N, Mittal S, Prillinger JB, et al. Survival in women versus men following implantation of pacemakers, defibrillators, and cardiac resynchronization therapy devices in a large, nationwide cohort. J Am Heart Assoc 2017; 6: e005031. PMID: 28490521 233. Poole JE, Singh JP, Birgersdotter-Green U. QRS duration or QRS morphology: what really matters in cardiac resynchronization therapy? J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1104- 1117. PMID: 26940932 234. Stewart RA, Young AA, Anderson C, et al. Relationship between QRS duration and left ventricular mass and volume in patients at high cardiovascular risk. Heart 2011; 97: 1766- 1770. PMID: 21835757 235. Rickard J, Bassiouny M, Cronin EM, et al. Predictors of response to cardiac resynchronization therapy in patients with a non-left bundle branch block morphology. Am J Cardiol 2011; 108: 1576- 1580. PMID: 21890086 236. Verma A, Jiang CY, Betts TR, et al. STAR AF II Investigators. Approaches to catheter ablation for persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2015; 372: 1812-1822. PMID: 25946280 237. Vogler J, Willems S, Sultan A, et al. Pulmonary vein isolation versus defragmentation: the CHASE-AF clinical trial. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 2743-2752. PMID: 26700836 238. Inoue K, Hikoso S, Masuda M, et al. OCVC Arrhythmia Investigators. Pulmonary vein isolation alone vs. more extensive ablation with defragmentation and linear ablation of persistent atrial fibrillation: the EARNEST-PVI trial. Europace 2021; 23: 565-574. PMID: 33200213 239. De Pooter J, Strisciuglio T, El Haddad M, et al. Pulmonary vein reconnection no longer occurs in the majority of patients after a single pulmonary vein isolation procedure. JACC Clin Electro-

p.75

physiol 2019; 5: 295-305. PMID: 30898231 240. Sato T, Sotomi Y, Hikoso S, et al. Osaka Cardio Vascular Conference (OCVC)‐Arrhythmia Investigators. DR-FLASH score is useful for identifying patients with persistent atrial fibrillation who require extensive catheter ablation procedures. J Am Heart Assoc 2022; 11: e024916. PMID: 35929474 241. Kistler PM, Chieng D, Sugumar H, et al. Effect of catheter ablation using pulmonary vein isolation with vs without posterior left atrial wall isolation on atrial arrhythmia recurrence in patients with persistent atrial fibrillation: the CAPLA randomized clinical trial. JAMA 2023; 329: 127-135. PMID: 36625809 242. Kim D, Yu HT, Kim TH, et al. Electrical posterior box isolation in repeat ablation for atrial fibrillation: a prospective randomized clinical study. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 582- 592. PMID: 35589170 243. Yamaji H, Higashiya S, Murakami T, et al. Efficacy of an adjunctive electrophysiological test-guided left atrial posterior wall isolation in persistent atrial fibrillation without a left atrial low-voltage area. Circ Arrhythm Electrophysiol 2020; 13: e 008191. PMID: 32660260 244. Ahn J, Shin DG, Han SJ, et al. Does isolation of the left atrial posterior wall using cryoballoon ablation improve clinical outcomes in patients with persistent atrial fibrillation? A prospective randomized controlled trial. Europace 2022; 24: 1093-1101. PMID: 35138376 245. Aryana A, Allen SL, Pujara DK, et al. Concomitant pulmonary vein and posterior wall isolation using cryoballoon with adjunct radiofrequency in persistent atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 187-196. PMID: 33602399 246. Jiang X, Liao J, Ling Z, et al. Adjunctive left atrial posterior wall isolation in treating atrial fibrillation: insight from a large secondary analysis. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 605-618. PMID: 35589173 247. Thiyagarajah A, Kadhim K, Lau DH, et al. Feasibility, safety, and efficacy of posterior wall isolation during atrial fibrillation ablation: a systematic review and meta-analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019; 12: e007005. PMID: 31401853 248. Rolf S, Kircher S, Arya A, et al. Tailored atrial substrate modification based on low-voltage areas in catheter ablation of atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 825- 833. PMID: 25151631 249. Kircher S, Arya A, Altmann D, et al. Individually tailored vs. standardized substrate modification during radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation: a randomized study. Europace 2018; 20: 1766-1775. PMID: 29177475 250. Yang G, Zheng L, Jiang C, et al. STABLE-SR-II Investigators. Circumferential pulmonary vein isolation plus low-voltage area modification in persistent atrial fibrillation: the STABLE-SR-II trial. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 882- 891. PMID: 35863814 251. Masuda M, Asai M, Iida O, et al. Additional low-voltage-area ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation: results of the randomized controlled VOLCANO trial. J Am Heart Assoc 2020; 9: e015927. PMID: 32578466 252. Huo Y, Gaspar T, Schönbauer R, et al. Low-voltage myocardiumguided ablation trial of persistent strial fibrillation. NEJM Evid 2022; 1. doi: 10.1056/EVIDoa2200141 253. Chen H, Li C, Han B, et al. STABLE-SR-III Investigators. Circumferential pulmonary vein isolation with vs without additional low-voltage-area ablation in older patients with paroxysmal atrial fibrillation: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2023; 8: 765-772. PMID: 37378966 254. Junarta J, Siddiqui MU, Riley JM, et al. Low-voltage area substrate modification for atrial fibrillation ablation: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Europace 2022; 24: 1585-1598. PMID: 35696286 255. Yamaguchi T, Otsubo T, Takahashi Y, et al. Atrial structural remodeling in patients with atrial fibrillation is a diffuse fibrotic process: evidence from high-density voltage mapping and atrial biopsy. J Am Heart Assoc 2022; 11: e024521. PMID: 35261287 256. Hwang C, Chen PS. Ligament of Marshall: why it is important for atrial fibrillation ablation. Heart Rhythm 2009; 6 Suppl: S35-S40. PMID: 19959141 257. Valderrábano M, Chen HR, Sidhu J, et al. Retrograde ethanol infusion in the vein of Marshall: regional left atrial ablation, vagal denervation and feasibility in humans. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2: 50-56. PMID: 19756206 258. Valderrábano M, Peterson LE, Swarup V, et al. Effect of catheter ablation with vein of Marshall ethanol infusion vs catheter ablation alone on persistent atrial fibrillation: the VENUS randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 1620-1628. PMID: 33107945 259. Mhanna M, Beran A, Al-Abdouh A, et al. Adjunctive vein of Marshall ethanol infusion during atrial fibrillation ablation: a systematic review and meta-analysis. J Atr Fibrillation 2021; 14: 20200492. PMID: 34950366 260. Hirokami J, Hiroshima K, Yamaji K, et al. Relationship between fractionated signal areas in the atrial muscle during sinus rhythm and atrial pacing and non-pulmonary vein foci: novel mapping strategy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2020; 13: e008667. PMID: 32628515 261. Chen J, Arentz T, Cochet H, et al. Extent and spatial distribution of left atrial arrhythmogenic sites, late gadolinium enhancement at magnetic resonance imaging, and low-voltage areas in patients with persistent atrial fibrillation: comparison of imaging vs. electrical parameters of fibrosis and arrhythmogenesis. Europace 2019; 21: 1484-1493. PMID: 31280323 262. Di Biase L, Burkhardt JD, Mohanty P, et al. Left atrial appendage isolation in patients with longstanding persistent AF undergoing catheter ablation: BELIEF trial. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1929- 1940. PMID: 27788847 263. Zedda A, Huo Y, Kronborg M, et al. Left atrial isolation and appendage occlusion in patients with atrial fibrillation at end-stage left atrial fibrotic disease. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e010011. PMID: 34270906 264. Wazni OM, Dandamudi G, Sood N, et al. STOP AF First Trial Investigators. Cryoballoon ablation as initial therapy for atrial fibrillation. N Engl J Med 2021; 384: 316-324. PMID: 33197158 265. Andrade JG, Wells GA, Deyell MW, et al. EARLY-AF Investigators. Cryoablation or drug therapy for initial treatment of atrial fibrillation. N Engl J Med 2021; 384: 305-315. PMID: 33197159 266. Kuniss M, Pavlovic N, Velagic V, et al. Cryo-FIRST Investigators. Cryoballoon ablation vs. antiarrhythmic drugs: first-line therapy for patients with paroxysmal atrial fibrillation. Europace 2021; 23: 1033-1041. PMID: 33728429 267. Andrade JG, Wazni OM, Kuniss M, et al. Cryoballoon ablation as initial treatment for atrial fibrillation: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2021; 78: 914-930. PMID: 34446164 268. Karl-Heinz K, Brugada J, Fürnkranz A, et al. FIRE AND ICE Investigators. Cryoballoon or radiofrequency ablation for paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2016; 374: 2235- 2245. PMID: 27042964 269. Sørensen SK, Johannessen A, Worck R, et al. Radiofrequency versus cryoballoon catheter ablation for paroxysmal atrial fibrillation: durability of pulmonary vein isolation and effect on atrial fibrillation burden: the RACE-AF randomized controlled trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021; 14: e009573. PMID: 33835823 270. Andrade JG, Champagne J, Dubuc M, et al. CIRCA-DOSE Study Investigators. Cryoballoon or radiofrequency ablation for atrial fibrillation assessed by continuous monitoring: a randomized clinical trial. Circulation 2019; 140: 1779-1788. PMID: 31630538 271. Kirchhof P, Camm AJ, Goette A, et al. EAST-AFNET 4 Trial Investigators. Early rhythm-control therapy in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020; 383: 1305-1316. PMID: 32865375 272. Willems S, Borof K, Brandes A, et al. Systematic, early rhythm control strategy for atrial fibrillation in patients with or without symptoms: the EAST-AFNET 4 trial. Eur Heart J 2022; 43: 1219- 1230. PMID: 34447995 273. Rillig A, Borof K, Breithardt G, et al. Early rhythm control in patients with atrial fibrillation and high comorbidity burden. Circulation 2022; 146: 836-847. PMID: 35968706 274. Kim JY, Park HS, Park HW, et al. Clinical outcomes of rhythm control strategies for asymptomatic atrial fibrillation according to the quality-of-life score: the CODE-AF (Comparison Study of Drugs for Symptom Control and Complication Prevention of Atrial Fibrillation) registry. J Am Heart Assoc 2022; 11: e025956. PMID: 36073646 275. Kuck KH, Lebedev DS, Mikhaylov EN, et al. Catheter ablation or medical therapy to delay progression of atrial fibrillation: the randomized controlled atrial fibrillation progression trial (ATTEST). Europace 2021; 23: 362-369. PMID: 33330909 276. Andrade JG, Deyell MW, Macle L, et al. EARLY-AF Investigators. Progression of atrial fibrillation after cryoablation or drug therapy. N Engl J Med 2023; 388: 105-116. PMID: 36342178 277. Packer DL, Mark DB, Robb RA, et al. CABANA Investigators. Effect of catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy on mortality, stroke, bleeding, and cardiac arrest among patients with atrial fibrillation: the CABANA randomized clinical trial. JAMA 2019; 321: 1261-1274. PMID: 30874766 278. Simader FA, Howard JP, Ahmad Y, et al. Catheter ablation improves cardiovascular outcomes in patients with atrial fibrilla-

p.76

tion and heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Europace 2023; 25: 341-350. PMID: 36305545 279. Şaylık F, Çınar T, Akbulut T, et al. Comparison of catheter ablation and medical therapy for atrial fibrillation in heart failure patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Lung 2023; 57: 69-74. PMID: 36084398 280. Parkash R, Wells GA, Rouleau J, et al. Randomized ablation-based rhythm-control versus rate-control trial in patients with heart failure and atrial fibrillation: results from the RAFT-AF trial. Circulation 2022; 145: 1693-1704. PMID: 35313733 281. Kuck KH, Merkely B, Zahn R, et al. Catheter ablation versus best medical therapy in patients with persistent atrial fibrillation and congestive heart failure: the randomized AMICA trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2019; 12: e007731. PMID: 31760819 282. Packer DL, Piccini JP, Monahan KH, et al. CABANA Investigators. Ablation versus drug therapy for atrial fibrillation in heart failure: results from the CABANA trial. Circulation 2021; 143: 1377- 1390. PMID: 33554614 283. Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, et al. CASTLE-AF Investigators. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 2018; 378: 417-427. PMID: 29385358 284. Prabhu S, Taylor AJ, Costello BT, et al. Catheter ablation versus medical rate control in atrial fibrillation and systolic dysfunction: the CAMERA-MRI study. J Am Coll Cardiol 2017; 70: 1949- 1961. PMID: 28855115 285. Di Biase L, Mohanty P, Mohanty S, et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial. Circulation 2016; 133: 1637-1644. PMID: 27029350 286. Hunter RJ, Berriman TJ, Diab I, et al. A randomized controlled trial of catheter ablation versus medical treatment of atrial fibrillation in heart failure (the CAMTAF trial). Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 31-38. PMID: 24382410 287. Jones DG, Haldar SK, Hussain W, et al. A randomized trial to assess catheter ablation versus rate control in the management of persistent atrial fibrillation in heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1894-1903. PMID: 23500267 288. Zakeri R, Ahluwalia N, Tindale A, et al. ARC-HF and CAMTAF Investigators. Long-term outcomes following catheter ablation versus medical therapy in patients with persistent atrial fibrillation and heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2023; 25: 77-86. PMID: 36221809 289. Sugumar H, Prabhu S, Costello B, et al. Catheter ablation versus medication in atrial fibrillation and systolic dysfunction: late outcomes of CAMERA-MRI study. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6: 1721-1731. PMID: 33334453 290. Prabhu S, Costello BT, Taylor AJ, et al. Regression of diffuse ventricular fibrosis following restoration of sinus rhythm with catheter ablation in patients with atrial fibrillation and systolic dysfunction: a substudy of the CAMERA MRI trial. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 999-1007. PMID: 30139501 291. Martin CA, Lambiase PD. Pathophysiology, diagnosis and treatment of tachycardiomyopathy. Heart 2017; 103: 1543- 1552. PMID: 28855272 292. Raymond-Paquin A, Nattel S, Wakili R, et al. Mechanisms and clinical significance of arrhythmia-induced cardiomyopathy. Can J Cardiol 2018; 34: 1449-1460. PMID: 30404750 293. Brembilla-Perrot B, Ferreira JP, Manenti V, et al. Predictors and prognostic significance of tachycardiomyopathy: insights from a cohort of 1269 patients undergoing atrial flutter ablation. Eur J Heart Fail 2016; 18: 394-401. PMID: 26833591 294. Sohns C, Fox H, Marrouche NF, et al. CASTLE HTx Investigators. Catheter ablation in end-stage heart failure with atrial fibrillation. N Engl J Med 2023; 389: 1380-1389. PMID: 37634135 295. Johner N, Namdar M, Shah DC. Safety, Efficacy and prognostic benefit of atrial fibrillation ablation in heart failure with preserved ejection fraction. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022; 11: e 18. PMID: 36304203 296. Aldaas OM, Lupercio F, Darden D, et al. Meta-analysis of the usefulness of catheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiol 2021; 142: 66-73. PMID: 33290688 297. Gu G, Wu J, Gao X, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a meta-analysis. Clin Cardiol 2022; 45: 786-793. PMID: 35544952 298. Chieng D, Sugumar H, Segan L, et al. Atrial fibrillation ablation for heart failure with preserved ejection fraction: a randomized controlled trial. JACC Heart Fail 2023; 11: 646- 658. PMID: 36868916 299. Hosseini SM, Rozen G, Saleh A, et al. Catheter ablation for cardiac arrhythmias: utilization and in-hospital complications, 2000 to 2013. JACC Clin Electrophysiol 2017; 3: 1240- 1248. PMID: 29759619 300. Yokoyama Y, Miyamoto K, Nakai M, et al. Complications associated with catheter ablation in patients with atrial fibrillation: a report from the JROAD-DPC study. J Am Heart Assoc 2021; 10: e019701. PMID: 34041920 301. Raeisi-Giglou P, Wazni OM, Saliba WI, et al. Outcomes and management of patients with severe pulmonary vein stenosis from prior atrial fibrillation ablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e006001. PMID: 29752377 302. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 32- 38. PMID: 19995881 303. Packer DL, Keelan P, Munger TM, et al. Clinical presentation, investigation, and management of pulmonary vein stenosis complicating ablation for atrial fibrillation. Circulation 2005; 111: 546-554. PMID: 15699274 304. Holmes DR Jr, Monahan KH, Packer D. Pulmonary vein stenosis complicating ablation for atrial fibrillation: clinical spectrum and interventional considerations. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 267-276. PMID: 19463436 305. Ogawa T, Yamashita S, Oseto H, et al. Pulmonary vein angioplasty for pulmonary vein stenosis after ablation therapy for atrial fibrillation ― a report of 7 cases. Circ J 2022; 86: 1229- 1236. PMID: 35786690 306. Almakadma AH, Sarma D, Hassett L, et al. Pulmonary vein stenosisballoon angioplasty versus stenting: a systematic review and meta-analysis. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 1323- 1333. PMID: 36117046 307. Prieto LR, Schoenhagen P, Arruda MJ, et al. Comparison of stent versus balloon angioplasty for pulmonary vein stenosis complicating pulmonary vein isolation. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 673-678. PMID: 18284494 308. Li YJ, Pan X, Wang C, et al. Stent implantation for severe pulmonary vein stenosis or occlusion secondary to atrial fibrillation ablation. Int J Cardiol 2020; 301: 85-89. PMID: 31813682 309. Fender EA, Widmer RJ, Hodge DO, et al. Severe pulmonary vein stenosis resulting from ablation for atrial fibrillation: presentation, management, and clinical outcomes. Circulation 2016; 134: 1812- 1821. PMID: 27793993 310. Schoene K, Sommer P, Arya A, et al. Complex cases of acquired pulmonary vein stenosis after radiofrequency ablation: is surgical repair an option? Europace 2019; 21: 73-79. PMID: 29444219 310a. Ramirez FD, Reddy VY, Viswanathan R, et al. Emerging technologies for pulmonary vein isolation. Circ Res 2020; 127: 170- 183. PMID: 32716722 310b. Reddy VY, Neuzil P, Koruth JS, et al. Pulsed field ablation for pulmonary vein isolation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 315-326. PMID: 31085321 310c. Reddy VY, Dukkipati SR, Neuzil P, et al. Pulsed field ablation of paroxysmal atrial fibrillation: 1-year outcomes of IMPULSE, PEFCAT, and PEFCAT II. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 614-627. PMID: 33933412 311. Verma A, Haines DE, Boersma LV, et al. PULSED AF Investigators. Pulsed field ablation for the treatment of atrial fibrillation: PULSED AF Pivotal trial. Circulation 2023; 147: 1422- 1432. PMID: 36877118 312. Duytschaever M, De Potter T, Grimaldi M, et al. inspIRE Trial Investigators. Paroxysmal atrial fibrillation ablation using a novel variable-loop biphasic pulsed field ablation catheter integrated with a 3-dimensional mapping system: 1-year outcomes of the multicenter inspIRE Study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2023; 16: e011780. PMID: 36735937 313. Reddy VY, Gerstenfeld EP, Natale A, et al. ADVENT Investigators. Pulsed field or conventional thermal ablation for paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2023; 389: 1660-1671. PMID: 37634148 314. Koruth JS, Kuroki K, Kawamura I, et al. Pulsed field ablation versus radiofrequency ablation: esophageal injury in a novel porcine model. Circ Arrhythm Electrophysiol 2020; 13: e008303. PMID: 31977250 315. van Driel VJ, Neven K, van Wessel H, et al. Low vulnerability of the right phrenic nerve to electroporation ablation. Heart Rhythm 2015; 12: 1838-1844. PMID: 25998897 316. Pansera F, Bordignon S, Bologna F, et al. Catheter ablation induced phrenic nerve palsy by pulsed field ablation-completely impossible? A case series. Eur Heart J Case Rep 2022; 6: ytac361. PMID: 36128440

p.77

317. van Driel VJ, Neven KG, van Wessel H, et al. Pulmonary vein stenosis after catheter ablation: electroporation versus radiofrequency. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 734-738. PMID: 24958397 318. Kuroki K, Whang W, Eggert C, et al. Ostial dimensional changes after pulmonary vein isolation: pulsed field ablation vs radiofrequency ablation. Heart Rhythm 2020; 17: 1528- 1535. PMID: 32380290 319. Gunawardene MA, Schaeffer BN, Jularic M, et al. Coronary spasm during pulsed field ablation of the mitral isthmus line. JACC Clin Electrophysiol 2021; 7: 1618-1620. PMID: 34600850 320. Reddy VY, Petru J, Funasako M, et al. Coronary arterial spasm during pulsed field ablation to treat atrial fibrillation. Circulation 2022; 146: 1808-1819. PMID: 36134574 321. Reddy VY, Reynolds MR, Neuzil P, et al. Prophylactic catheter ablation for the prevention of defibrillator therapy. N Engl J Med 2007; 357: 2657-2665. PMID: 18160685 322. Kuck KH, Schaumann A, Eckardt L, et al. VTACH study group. Catheter ablation of stable ventricular tachycardia before defibrillator implantation in patients with coronary heart disease (VTACH): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 31-40. PMID: 20109864 323. Kuck KH, Tilz RR, Deneke T, et al. SMS Investigators. Impact of substrate modification by catheter ablation on implantable cardioverter-defibrillator interventions in patients with unstable ventricular arrhythmias and coronary artery disease: results from the multicenter randomized controlled SMS (Substrate Modification Study). Circ Arrhythm Electrophysiol 2017; 10: e 004422. PMID: 28292751 324. Sapp JL, Wells GA, Parkash R, et al. Ventricular tachycardia ablation versus escalation of antiarrhythmic drugs. N Engl J Med 2016; 375: 111-121. PMID: 27149033 325. Arenal Á, Ávila P, Jiménez-Candil J, et al. Substrate ablation vs antiarrhythmic drug therapy for symptomatic ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2022; 79: 1441-1453. PMID: 35422240 326. Tung R, Xue Y, Chen M, et al. PAUSE-SCD Investigators. First-line catheter ablation of monomorphic ventricular tachycardia in cardiomyopathy concurrent with defibrillator implantation: the PAUSE-SCD randomized trial. Circulation 2022; 145: 1839-1849. PMID: 35507499 327. Della Bella P, Baratto F, Vergara P, et al. Does timing of ventricular tachycardia ablation affect prognosis in patients with an implantable cardioverter defibrillator? Results from the multicenter randomized PARTITA trial. Circulation 2022; 145: 1829- 1838. PMID: 35369700 328. Willems S, Tilz RR, Steven D, et al. BERLIN VT Investigators. Preventive or deferred ablation of ventricular tachycardia in patients with ischemic cardiomyopathy and implantable defibrillator (BERLIN VT): a multicenter randomized trial. Circulation 2020; 141: 1057-1067. PMID: 32000514 329. Latchamsetty R, Yokokawa M, Morady F, et al. Multicenter outcomes for catheter ablation of idiopathic premature ventricular complexes. JACC Clin Electrophysiol 2015; 1: 116- 123. PMID: 29759353 330. Ling Z, Liu Z, Su L, et al. Radiofrequency ablation versus antiarrhythmic medication for treatment of ventricular premature beats from the right ventricular outflow tract: prospective randomized study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 237- 243. PMID: 24523413 331. Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation 2011; 123: 1270-1279. PMID: 21403098 332. Talib AK, Takagi M, Shimane A, et al. Efficacy of endocardial ablation of drug-resistant ventricular fibrillation in Brugada syndrome: long-term outcome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; 11: e005631. PMID: 30354308 333. Nademanee K, Haissaguerre M, Hocini M, et al. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with early repolarization syndrome. Circulation 2019; 140: 1477- 1490. PMID: 31542949 334. Nademanee K, Chung FP, Sacher F, et al. Long-term outcomes of Brugada substrate ablation: a report from BRAVO (Brugada Ablation of VF Substrate Ongoing Multicenter Registry). Circulation 2023; 147: 1568-1578. PMID: 36960730 335. Di Biase L, Santangeli P, Burkhardt DJ, et al. Endo-epicardial homogenization of the scar versus limited substrate ablation for the treatment of electrical storms in patients with ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 132-141. PMID: 22766340 336. Jaïs P, Maury P, Khairy P, et al. Elimination of local abnormal ventricular activities: a new end point for substrate modification in patients with scar-related ventricular tachycardia. Circulation 2012; 125: 2184-2196. PMID: 22492578 337. Anter E, Kleber AG, Rottmann M, et al. Infarct-related ventricular tachycardia: redefining the electrophysiological substrate of the isthmus during sinus rhythm. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 1033-1048. PMID: 30139485 338. Aziz Z, Shatz D, Raiman M, et al. Targeted ablation of ventricular tachycardia guided by wavefront discontinuities during sinus rhythm: a new functional substrate mapping strategy. Circulation 2019; 140: 1383-1397. PMID: 31533463 339. Hattori M, Komatsu Y, Naeemah QJ, et al. Rotational activation pattern during functional substrate mapping: novel target for catheter ablation of scar-related ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2022; 15: e010308. PMID: 34937390 340. Jackson N, Gizurarson S, Viswanathan K, et al. Decrement evoked potential mapping: basis of a mechanistic strategy for ventricular tachycardia ablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: 1433- 1442. PMID: 26480929 341. de Riva M, Naruse Y, Ebert M, et al. Targeting the hidden substrate unmasked by right ventricular extrastimulation improves ventricular tachycardia ablation outcome after myocardial infarction. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 316-327. PMID: 30089556 342. Srinivasan NT, Garcia J, Schilling RJ, et al. Multicenter study of dynamic high-density functional substrate mapping improves identification of substrate targets for ischemic ventricular tachycardia ablation. JACC Clin Electrophysiol 2020; 6: 1783- 1793. PMID: 33357574 343. Tung R, Raiman M, Liao H, et al. Simultaneous endocardial and epicardial delineation of 3D reentrant ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol 2020; 75: 884-897. PMID: 32130924 344. Valderrábano M, Fuentes Rojas SC, Lador A, et al. Substrate ablation by multivein, multiballoon coronary venous ethanol for refractory ventricular tachycardia in structural heart disease. Circulation 2022; 146: 1644-1656. PMID: 36321460 345. Cuculich PS, Schill MR, Kashani R, et al. Noninvasive cardiac radiation for ablation of ventricular tachycardia. N Engl J Med 2017; 377: 2325-2336. PMID: 29236642 346. Robinson CG, Samson PP, Moore KMS, et al. Phase I/II trial of electrophysiology-guided noninvasive cardiac radioablation for ventricular tachycardia. Circulation 2019; 139: 313-321. PMID: 30586734 347. Haskova J, Jedlickova K, Cvek J, et al. Oesophagopericardial fistula as a late complication of stereotactic radiotherapy for recurrent ventricular tachycardia. Europace 2022; 24: 969. PMID: 35138366 348. Nguyen DT, Tzou WS, Sandhu A, et al. Prospective multicenter experience with cooled radiofrequency ablation using high impedance irrigant to target deep myocardial substrate refractory to standard ablation. JACC Clin Electrophysiol 2018; 4: 1176- 1185. PMID: 30236391 349. Garg L, Daubert T, Lin A, et al. Utility of prolonged duration endocardial ablation for ventricular arrhythmias originating from the left ventricular summit. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 465-476. PMID: 35450601 350. Suzuki S, Yamashita T, Okumura K, et al. Incidence of ischemic stroke in Japanese patients with atrial fibrillation not receiving anticoagulation therapy--pooled analysis of the Shinken Database, J-RHYTHM Registry, and Fushimi AF Registry. Circ J 2015; 79: 432-438. PMID: 25501800 351. Okumura K, Tomita H, Nakai M, et al. J-RISK AF Research Group. Risk factors associated with ischemic stroke in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation. JAMA Netw Open 2020; 3: e202881. PMID: 32293685 352. Okumura K, Tomita H, Nakai M, et al. J-RISK AF Research Group. A novel risk stratification system for ischemic stroke in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J 2021; 85: 1254- 1262. PMID: 33762526 353. Yamauchi T, Okumura Y, Nagashima K, et al. External validation of the HELT-E2S2 score in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation ― a pooled analysis of the RAFFINE and SAKURA registries. Circ J 2023; 87: 1777-1787. PMID: 37558457 354. Kodani E, Tomita H, Nakai M, et al. J-RISK AF Research Group. Impact of baseline blood pressure on adverse outcomes in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: the J-RISK AF. Eur Heart J Open 2022; 2: oeac081. PMID: 36583077 355. Kodani E, Atarashi H, Inoue H, et al. J‐RHYTHM Registry Investigators. Impact of blood pressure control on thromboembolism and major hemorrhage in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a subanalysis of the J-RHYTHM registry. J Am Heart Assoc 2016; 5: e004075. PMID: 27620886

p.78

356. Inoue H, Kodani E, Atarashi H, et al. J-RHYTHM Registry Investigators. Impact of body mass index on the prognosis of Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Am J Cardiol 2016; 118: 215-221. PMID: 27255662 357. Hamatani Y, Ogawa H, Uozumi R, et al. Low body weight is associated with the incidence of stroke in atrial fibrillation patients - insight from the Fushimi AF registry. Circ J 2015; 79: 1009-1017. PMID: 25740669 358. Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J, et al. ACTIVE W Investigators. Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W substudy. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 2156- 2161. PMID: 18036454 359. Yamashita T, Suzuki S, Inoue H, et al. Two-year outcomes of more than 30 000 elderly patients with atrial fibrillation: results from the All Nippon AF In the Elderly (ANAFIE) registry. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2022; 8: 202-213. PMID: 33822030 360. Ogawa H, An Y, Ikeda S, et al. Fushimi AF Registry Investigators. Progression from paroxysmal to sustained atrial fibrillation is associated with increased adverse events. Stroke 2018; 49: 2301- 2308. PMID: 30355097 361. Ashburner JM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of diabetes and glycemic control on ischemic stroke risk in AF patients: ATRIA study. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 239-247. PMID: 26796386 362. Abdel-Qadir H, Gunn M, Lega IC, et al. Association of diabetes duration and glycemic control with stroke rate in patients with atrial fibrillation and diabetes: a population-based cohort study. J Am Heart Assoc 2022; 11: e023643. PMID: 35132863 363. Terauchi Y, Inoue H, Yamashita T, et al. Impact of glycated hemoglobin on 2-year clinical outcomes in elderly patients with atrial fibrillation: sub-analysis of ANAFIE registry, a large observational study. Cardiovasc Diabetol 2023; 22: 175. PMID: 37438827 364. Patti G, Lucerna M, Cavallari I, et al. Insulin-requiring versus noninsulin-requiring diabetes and thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation: PREFER in AF. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 409-419. PMID: 28126158 365. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: 2864- 2870. PMID: 11401607 366. Adelborg K, Szépligeti S, Sundbøll J, et al. Risk of stroke in patients with heart failure: a population-based 30-year cohort study. Stroke 2017; 48: 1161-1168. PMID: 28377383 367. Witt BJ, Brown RD Jr, Jacobsen SJ, et al. Ischemic stroke after heart failure: a community-based study. Am Heart J 2006; 152: 102-109. PMID: 16824838 368. Alberts VP, Bos MJ, Koudstaal P, et al. Heart failure and the risk of stroke: the Rotterdam Study. Eur J Epidemiol 2010; 25: 807-812. PMID: 21061046 369. Iguchi M, Tezuka Y, Ogawa H, et al. Incidence and risk factors of stroke or systemic embolism in patients with atrial fibrillation and heart failure ― the Fushimi AF registry. Circ J 2018; 82: 1327- 1335. PMID: 29526914 370. Hayashi K, Tsuda T, Nomura A, et al. Hokuriku-Plus AF Registry Investigators. Impact of B-type natriuretic peptide level on risk stratification of thromboembolism and death in patients with nonvalvular atrial fibrillation ― the Hokuriku-Plus AF registry. Circ J 2018; 82: 1271-1278. PMID: 29491320 371.  Akao M, Ogawa H, Masunaga N, et al. 10-year trends of antithrombotic therapy status and outcomes in Japanese atrial fibrillation patients ― the Fushimi AF registry. Circ J 2022; 86: 726- 736. PMID: 35283403 372.  Okumura K, Yamashita T, Suzuki S, et al. A multicenter prospective cohort study to investigate the effectiveness and safety of apixaban in Japanese elderly atrial fibrillation patients (J-ELD AF Registry). Clin Cardiol 2020; 43: 251-259. PMID: 31737921 373. Akao M, Yamashita T, Suzuki S, et al. Impact of creatinine clearance on clinical outcomes in elderly atrial fibrillation patients receiving apixaban: J-ELD AF Registry subanalysis. Am Heart J 2020; 223: 23-33. PMID: 32135338 374. Shimizu W, Yamashita T, Akao M, et al. Renal function and clinical outcomes among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation from ANAFIE. JACC Asia 2023; 3: 475-487. PMID: 37396416 375. Del-Carpio Munoz F, Gharacholou SM, Munger TM, et al. Meta-analysis of renal function on the safety and efficacy of novel oral anticoagulants for atrial fibrillation. Am J Cardiol 2016; 117: 69-75. PMID: 26698882 376. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012; 33: 2821-2830. PMID: 22933567 377. Bohula EA, Giugliano RP, Ruff CT, et al. Impact of renal function on outcomes with edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation 2016; 134: 24-36. PMID: 27358434 378. Nakagawara J, Ikeda T, Ogawa S, et al. Real-world outcomes of rivaroxaban treatment in patients with nonvalvular atrial fibrillation and worsening renal function. J Cardiol 2019; 74: 501-506. PMID: 31371191 379. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2481- 2493. PMID: 26065986 380. Murakawa Y, Ikeda T, Ogawa S, et al. Impact of body mass index on real-world outcomes of rivaroxaban treatment in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation. Heart Vessels 2020; 35: 1125-1134. PMID: 32253531 381. Boriani G, Ruff CT, Kuder JF, et al. Relationship between body mass index and outcomes in patients with atrial fibrillation treated with edoxaban or warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J 2019; 40: 1541-1550. PMID: 30624719 382. Park CS, Choi EK, Kim HM, et al. Increased risk of major bleeding in underweight patients with atrial fibrillation who were prescribed non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Heart Rhythm 2017; 14: 501-507. PMID: 28042092 383. Lee SR, Choi EK, Park CS, et al. Direct oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation and low body weight. J Am Coll Cardiol 2019; 73: 919-931. PMID: 30819360 384. Kadosaka T, Nagai T, Suzuki S, et al. J-ELD AF investigators. Association of low body weight with clinical outcomes in elderly atrial fibrillation patients receiving apixaban-J-ELD AF registry subanalysis. Cardiovasc Drugs Ther 2022; 36: 691-703. PMID: 33830400 385. Kojima G. Frailty as a predictor of disabilities among community-dwelling older people: a systematic review and meta-analysis. Disabil Rehabil 2017; 39: 1897-1908. PMID: 27558741 386. 厚生労働省.基本チェックリスト.https://www.mhlw.go.jp/ topics/2009/05/dl/tp0501-1f_0005.pdf 387. Akishita M, Suzuki S, Inoue H, et al. Frailty and outcomes in older adults with non-valvular atrial fibrillation from the ANAFIE registry. Arch Gerontol Geriatr 2022; 101: 104661. PMID: 35303601 388. Wilkinson C, Wu J, Searle SD, et al. Clinical outcomes in patients with atrial fibrillation and frailty: insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. BMC Med 2020; 18: 401. PMID: 33357217 389. Segal JB, McNamara RL, Miller MR, et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. a meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med 2000; 15: 56- 67. PMID: 10632835 390. Gumbinger C, Holstein T, Stock C, et al. Reasons underlying non-adherence to and discontinuation of anticoagulation in secondary stroke prevention among patients with atrial fibrillation. Eur Neurol 2015; 73: 184-191. PMID: 25633474 391. Nagata K, Inoue H, Yamashita T, et al. Impact of cognitive impairment on clinical outcomes in elderly patients with atrial fibrillation: ANAFIE registry. BMJ Neurol Open 2023; 5: e 000370. PMID: 36727104 392. Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB, et al. Polypharmacy and the efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2016; 133: 352-360. PMID: 26673560 393. Jaspers Focks J, Brouwer MA, Wojdyla DM, et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ 2016; 353: i2868. PMID: 27306620 394. Alexander KP, Brouwer MA, Mulder H, et al. ARISTOTLE Investigators. Outcomes of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and multi-morbidity: insights from the ARISTOTLE trial. Am Heart J 2019; 208: 123-131. PMID: 30579505 395. Gutiérrez-Valencia M, Izquierdo M, Cesari M, et al. The relationship between frailty and polypharmacy in older people: a systematic review. Br J Clin Pharmacol 2018; 84: 1432- 1444. PMID: 29575094 396. Koretsune Y, Yamashita T, Akao M, et al. Baseline demographics and clinical characteristics in the All Nippon AF in the Elderly (ANAFIE) registry. Circ J 2 0 1 9 ; 8 3 : 1 5 3 8 - 1 5 4 5 . PMID: 31168044 397. Mannucci PM, Nobili A, Pasina L. REPOSI Collaborators. Polypharmacy in older people: lessons from 10 years of experience with the REPOSI register. Intern Emerg Med 2018; 13: 1191- 1200. PMID: 30171585

p.79

398. Yamashita T, Akao M, Atarashi H, et al. Effect of polypharmacy on clinical outcomes in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation ― a sub-analysis of the ANAFIE registry. Circ J 2022; 87: 6-16. PMID: 35858804 399. Kuroda M, Tamiya E, Nose T, et al. Effect of 15-mg edoxaban on clinical outcomes in 3 age strata in older patients with atrial fibrillation: a prespecified subanalysis of the ELDERCARE-AF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2022; 7: 583-590. PMID: 35416910 400. Yoshida T, Nakamura A, Funada J, et al. Efficacy and safety of edoxaban 15 mg according to renal function in very elderly patients with atrial fibrillation: a subanalysis of the ELDERCARE-AF trial. Circulation 2022; 145: 718-720. PMID: 35226559 401. Wang M, Zeraatkar D, Obeda M, et al. Drug-drug interactions with warfarin: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021; 87: 4051-4100. PMID: 33769581 402. Chen A, Stecker E, A Warden B. Direct oral anticoagulant use: a practical guide to common clinical challenges. J Am Heart Assoc 2020; 9: e017559. PMID: 32538234 403. Scotti P, Séguin C, Lo BWY, et al. Antithrombotic agents and traumatic brain injury in the elderly population: hemorrhage patterns and outcomes. J Neurosurg 2019; 1-10. PMID: 31277068 404. Yasuda S, Kaikita K, Akao M, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation with stable coronary disease. N Engl J Med 2019; 381: 1103-1113. PMID: 31475793 405. Kaikita K, Yasuda S, Akao M, et al. Bleeding and subsequent cardiovascular events and death in atrial fibrillation with stable coronary artery disease: insights from the AFIRE trial. Circ Cardiovasc Interv 2021; 14: e010476. PMID: 34474583 406. Matsuzawa Y, Kimura K, Yasuda S, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation and coronary artery disease in patients with prior atherothrombotic disease: a post hoc analysis of the AFIRE trial. J Am Heart Assoc 2021; 10: e020907. PMID: 34658247 407. Yazaki Y, Nakamura M, Iijima R, et al. Clinical outcomes of rivaroxaban monotherapy in heart failure patients with atrial fibrillation and stable coronary disease: insights from the AFIRE trial. Circulation 2021; 144: 1449-1451. PMID: 34694893 408. Ishii M, Akao M, Yasuda S, et al. Rivaroxaban monotherapy in patients with atrial fibrillation and coronary stenting at multiple vessels or the left main trunk: the AFIRE trial subanalysis. J Am Heart Assoc 2022; 11: e027107. PMID: 36285792 409. Matoba T, Yasuda S, Kaikita K, et al. Rivaroxaban monotherapy in patients with atrial fibrillation after coronary stenting: insights from the AFIRE trial. JACC Cardiovasc Interv 2021; 14: 2330- 2340. PMID: 34736731 410. Själander S, Själander A, Svensson PJ, et al. Atrial fibrillation patients do not benefit from acetylsalicylic acid. Europace 2014; 16: 631-638. PMID: 24158253 411. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J 2021; 42: 373-498. PMID: 32860505 412. Okumura K, Akao M, Yoshida T, et al.  Low-dose edoxaban in very elderly patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020; 383: 1735-1745. PMID: 32865374 413. Akashi S, Oguri M, Ikeno E, et al. Outcomes and safety of very-lowdose edoxaban in frail patients with atrial fibrillation in the ELDER- CARE-AF randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2022; 5: e2228500. PMID: 35997978 414. Okazaki O, Higashino Y, Yokoya K, et al. Prognosis of elderly non-valvular atrial fibrillation patients stratified by B-type natriuretic peptide: ELDERCARE-AF subanalysis. Am Heart J 2022; 250: 66-75. PMID: 35568194 415. Mikami T, Hirabayashi K, Okawa K, et al. Laboratory test predictors for major bleeding in elderly ( ≥80 years) patients with nonvalvular atrial fibrillation treated with edoxaban 15 mg: sub-analysis of the ELDERCARE-AF trial. J Am Heart Assoc 2022; 11: e024970. PMID: 36056729 416. Ide Y, Ogawa H, Ishigami K, et al. Clinical characteristics and outcomes of very elderly patients with atrial fibrillation at high bleeding risk ― the Fushimi AF registry. Circ Rep 2021; 3: 629-638. PMID: 34805602 417. Okumura K, Yamashita T, Akao M, et al. Oral anticoagulants in very elderly nonvalvular atrial fibrillation patients with high bleeding risks: ANAFIE registry. JACC Asia 2022; 2: 720- 733. PMID: 36444326 418. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. ANNEXA- 4 Investigators. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2019; 380: 1326-1335. PMID: 30730782 419. Milling TJ Jr, Middeldorp S, Xu L, et al. ANNEXA-4 Investigators. Final study report of andexanet alfa for major bleeding with factor Xa inhibitors. Circulation 2023; 147: 1026-1038. PMID: 36802876 420. Gómez-Outes A, Alcubilla P, Calvo-Rojas G, et al. Meta-analysis of reversal agents for severe bleeding associated with direct oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2987-3001. PMID: 34140101 421. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377: 431-441. PMID: 28693366 422. Lu G, Conley PB, Leeds JM, et al. A phase 2 PK/PD study of andexanet alfa for reversal of rivaroxaban and edoxaban anticoagulation in healthy volunteers. Blood Adv 2020; 4: 728- 739. PMID: 32092140 423. Vamos M, Erath JW, Hohnloser SH. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur Heart J 2015; 36: 1831-1838. PMID: 25939649 424. Elayi CS, Shohoudi A, Moodie E, et al. AF-CHF Investigators. Digoxin, mortality, and cardiac hospitalizations in patients with atrial fibrillation and heart failure with reduced ejection fraction and atrial fibrillation: an AF-CHF analysis. Int J Cardiol 2020; 313: 48-54. PMID: 32320783 425. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin--analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2013; 34: 1481-1488. PMID: 23186806 426. Fauchier L, Grimard C, Pierre B, et al. Comparison of beta blocker and digoxin alone and in combination for management of patients with atrial fibrillation and heart failure. Am J Cardiol 2009; 103: 248-254. PMID: 19121446 427. 日本循環器学会/日本心不全学会.2021 年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療.https://www.j-circ.or.jp/

cms/wp-content/uploads/2021/03/JCS2021_Tsutsui.pdf 428. Kotecha D, Bunting KV, Gill SK, et al. Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE-AF) Team. Effect of digoxin vs bisoprolol for heart rate control in atrial fibrillation on patient-reported quality of life: the RATE-AF randomized clinical trial. JAMA 2020; 324: 2497-2508. PMID: 33351042 429. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289: 871-878. PMID: 12588271 430. Kotecha D, Holmes J, Krum H, et al. Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384: 2235-2243. PMID: 25193873 431. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ 2015; 351: h4451. PMID: 26321114 432. 日本循環器学会.2020 年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン. https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/ 2020/ 02/ JCS2020_Kitaoka.pdf 433. Ettinger PO, Wu CF, De La Cruz C Jr, et al. Arrhythmias and the “Holiday Heart”: alcohol-associated cardiac rhythm disorders. Am Heart J 1978; 95: 555-562. PMID: 636996 434. Liang Y, Mente A, Yusuf S, et al. ONTARGET and TRANSCEND Investigators. Alcohol consumption and the risk of incident atrial fibrillation among people with cardiovascular disease. CMAJ 2012; 184: E857-E866. PMID: 23027910 435. Conen D, Albert CM. Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation: how much is too much? J Am Coll Cardiol 2014; 64: 290-292. PMID: 25034066 436. Larsson SC, Drca N, Wolk A. Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation: a prospective study and dose-response meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 281-289. PMID: 25034065 437. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: 1093-1100. PMID: 20299623 438. Overvad TF, Rasmussen LH, Skjøth F, et al. Alcohol intake and prognosis of atrial fibrillation. Heart 2013; 99: 1093- 1099. PMID: 23766449 439. Voskoboinik A, Kalman JM, De Silva A, et al. Alcohol abstinence in drinkers with atrial fibrillation. N Engl J Med 2020; 382: 20-28. PMID: 31893513 440. Prineas RJ, Jacobs DR Jr, Crow RS, et al. Coffee, tea and VPB. J Chronic Dis 1980; 33: 67-72. PMID: 6153390 441. Cheng M, Hu Z, Lu X, et al. Caffeine intake and atrial fibrillation

p.80

incidence: dose response meta-analysis of prospective cohort studies. Can J Cardiol 2014; 30: 448-454. PMID: 24680173 442. Krittanawong C, Tunhasiriwet A, Wang Z, et al. Is caffeine or coffee consumption a risk for new-onset atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2021; 28: e13-e15. PMID: 34647581 443. Bodar V, Chen J, Gaziano JM, et al. Coffee consumption and risk of atrial fibrillation in the Physicians’ Health Study. J Am Heart Assoc 2019; 8: e011346. PMID: 31378120 444. Robertson D, Frölich JC, Carr RK, et al. Effects of caffeine on plasma renin activity, catecholamines and blood pressure. N Engl J Med 1978; 298: 181-186. PMID: 339084 445. Menezes AR, Lavie CJ, De Schutter A, et al. Lifestyle modification in the prevention and treatment of atrial fibrillation. Prog Cardiovasc Dis 2015; 58: 117-125. PMID: 26184674 446. Baldesberger S, Bauersfeld U, Candinas R, et al. Sinus node disease and arrhythmias in the long-term follow-up of former professional cyclists. Eur Heart J 2008; 29: 71-78. PMID: 18065754 447. Molina L, Mont L, Marrugat J, et al. Long-term endurance sport practice increases the incidence of lone atrial fibrillation in men: a follow-up study. Europace 2008; 10: 618-623. PMID: 18390875 448. Nielsen JR, Wachtell K, Abdulla J. The relationship between physical activity and risk of atrial fibrillation-a systematic review and meta-analysis. J Atr Fibrillation 2013; 5: 789. PMID: 28496815 449. Malmo V, Nes BM, Amundsen BH, et al. Aerobic interval training reduces the burden of atrial fibrillation in the short term: a randomized trial. Circulation 2016; 133: 466-473. PMID: 26733609 450. Luo N, Merrill P, Parikh KS, et al. Exercise training in patients with chronic heart failure and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 1683-1691. PMID: 28359513 451. 日本循環器学会/ 日本心臓リハビリテーション学会.2021 年改訂版 心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/ 2021/ 03/ JCS2021_Makita.pdf 452. Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J 2013; 34: 2746- 2751. PMID: 23900699 453. Burdett P, Lip GYH. Atrial fibrillation in the UK: predicting costs of an emerging epidemic recognizing and forecasting the cost drivers of atrial fibrillation-related costs. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2022; 8: 187-194. PMID: 33346822 454. Proietti M, Romiti GF, Olshansky B, et al. Improved outcomes by integrated care of anticoagulated patients with atrial fibrillation using the simple ABC (Atrial Fibrillation Better Care) pathway. Am J Med 2018; 131: 1359-1366. PMID: 30153428 455. Yoon M, Yang PS, Jang E, et al. Improved population-based clinical outcomes of patients with atrial fibrillation by compliance with the simple ABC (Atrial Fibrillation Better Care) pathway for integrated care management: a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2019; 119: 1695-1703. PMID: 31266082 456. Pastori D, Pignatelli P, Menichelli D, et al. Integrated care management of patients with atrial fibrillation and risk of cardiovascular events: the ABC (Atrial fibrillation Better Care) pathway in the ATHERO-AF study cohort. Mayo Clin Proc 2019; 94: 1261-1267. PMID: 30551910 457. Pastori D, Farcomeni A, Pignatelli P, et al. ABC (Atrial fibrillation Better Care) pathway and healthcare costs in atrial fibrillation: the ATHERO-AF study. Am J Med 2019; 132: 856- 861. PMID: 30659810 458. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. Atrial Fibrillation

Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825- 1833. PMID: 12466506 459. Kim D, Yang PS, You SC, et al. Treatment timing and the effects of rhythm control strategy in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2021; 373: n991. PMID: 33975876 460. Schnabel RB, Marinelli EA, Arbelo E, et al. Early diagnosis and better rhythm management to improve outcomes in patients with atrial fibrillation: the 8th AFNET/EHRA consensus conference. Europace 2023; 25: 6-27. PMID: 35894842 461. Rienstra M, Hobbelt AH, Alings M, et al. RACE 3 Investigators. Targeted therapy of underlying conditions improves sinus rhythm maintenance in patients with persistent atrial fibrillation: results of the RACE 3 trial. Eur Heart J 2018; 39: 2987- 2996. PMID: 29401239 462. Huxley RR, Misialek JR, Agarwal SK, et al. Physical activity, obesity, weight change, and risk of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7: 620-625. PMID: 24907285 463. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-988. PMID: 1866765 464. Pisters R, Lane DA, Marin F, et al. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation. Circ J 2012; 76: 2289-2304. PMID: 23001018 465. Ganesan AN, Chew DP, Hartshorne T, et al. The impact of atrial fibrillation type on the risk of thromboembolism, mortality, and bleeding: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2016; 37: 1591-1602. PMID: 26888184 466. Killu AM, Granger CB, Gersh BJ. Risk stratification for stroke in atrial fibrillation: a critique. Eur Heart J 2019; 40: 1294- 1302. PMID: 30508086 467. Alkhouli M, Friedman PA. Ischemic stroke risk in patients with nonvalvular atrial fibrillation: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 3050-3065. PMID: 31865973 468. Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikainen P, et al. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2012; 367: 1587-1595. PMID: 23094720 469. Lip GYH. The ABC pathway: an integrated approach to improve AF management. Nat Rev Cardiol 2017; 14: 627- 628. PMID: 28960189 470. Lip G, Freedman B, De Caterina R, et al. Stroke prevention in atrial fibrillation: Past, present and future. Comparing the guidelines and practical decision-making. Thromb Haemost 2017; 117: 1230- 1239. PMID: 28597905 471. Lip GYH, Banerjee A, Boriani G, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2018; 154: 1121-1201. PMID: 30144419 472. Kotalczyk A, Mazurek M, Kalarus Z, et al. Stroke prevention strategies in high-risk patients with atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2021; 18: 276-290. PMID: 33110242 473. Khan MN, Jaïs P, Cummings J, et al. PABA-CHF Investigators. Pulmonary-vein isolation for atrial fibrillation in patients with heart failure. N Engl J Med 2008; 359: 1778-1785. PMID: 18946063 474. Muhammad ZK, Safi U K, Adeel A, et al. Meta-analysis of catheter ablation versus medical therapy in patients with atrial fibrillation without heart failure. J Atr Fibrillation 2020; 12: 2266. PMID: 33024486 475. Kim D, Yang PS, You SC, et al. Age and outcomes of early rhythm control in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. JACC Clin Electrophysiol 2022; 8: 619-632. PMID: 35589174