朝野 仁裕朝野 仁裕国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

ゲノム医療部門ゲノム医療部門内田 徹郎内田 徹郎山形大学医学部山形大学医学部外科学第二講座外科学第二講座(心臓血管・呼吸器・小児外科学) (心臓血管・呼吸器・小児外科学)

阿古 潤哉阿古 潤哉*北里大学医学部北里大学医学部循環器内科学循環器内科学

相庭 武司相庭 武司国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

臨床検査部臨床検査部

片岡 雅晴片岡 雅晴産業医科大学医学部産業医科大学医学部

第2 内科学第2 内科学久保 亨久保 亨高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学

荻野 均荻野 均公益財団法人田附興風会公益財団法人田附興風会

医学研究所 北野病院医学研究所 北野病院

心臓血管外科心臓血管外科

大野 聖子大野 聖子国立循環器病研究センター国立循環器病研究センターメディカルゲノムセンターメディカルゲノムセンター

高村 雅之高村 雅之金沢大学大学院医学系研究科金沢大学大学院医学系研究科

循環器内科循環器内科田中 敏博田中 敏博東京医科歯科大学大学院東京医科歯科大学大学院

疾患多様性遺伝学分野疾患多様性遺伝学分野

斯波 真理子斯波 真理子大阪医科薬科大学大阪医科薬科大学循環器センター循環器センター

古庄 知己古庄 知己*信州大学医学部信州大学医学部遺伝医学教室遺伝医学教室班員

班長2024 年3 月8 日発行

今井 靖今井 靖自治医科大学自治医科大学臨床薬理学部門・循環器内科学部門臨床薬理学部門・循環器内科学部門

野村 征太郎野村 征太郎*東京大学大学院医学系研究科東京大学大学院医学系研究科

循環器内科・循環器内科・先端循環器医科学講座先端循環器医科学講座松村 貴由松村 貴由

自治医科大学自治医科大学分子病態治療研究センター分子病態治療研究センター

人類遺伝学研究部人類遺伝学研究部

西垣 昌和西垣 昌和国際医療福祉大学大学院国際医療福祉大学大学院遺伝カウンセリング分野遺伝カウンセリング分野

辻田 賢一辻田 賢一*熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

循環器内科学循環器内科学合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本心臓病学会  日本小児循環器学会

日本人類遺伝学会  日本心血管インターベンション治療学会  日本心不全学会日本不整脈心電学会  日本心臓リハビリテーション学会  日本心臓血管外科学会

日本胸部外科学会  日本血管外科学会

日本循環器学会/日本心臓病学会/日本小児循環器学会合同ガイドライン

2024 年改訂版

心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン

JCS/JCC/JSPCCS 2024 Guideline on genetic testing and counseling in cardiovascular medicine

草野 研吾草野 研吾*国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科(副班長) (副班長)

湊谷 謙司湊谷 謙司京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

心臓血管外科心臓血管外科南野 哲男南野 哲男香川大学医学部香川大学医学部循環器・腎臓・脳卒中内科学循環器・腎臓・脳卒中内科学森田 啓行森田 啓行東京大学大学院医学系研究科東京大学大学院医学系研究科

循環器内科学講座循環器内科学講座山岸 敬幸山岸 敬幸慶応義塾大学医学部慶応義塾大学医学部

予防医療センター予防医療センター

徳永 勝士徳永 勝士国立国際医療研究センター国立国際医療研究センターゲノム医科学プロジェクトゲノム医科学プロジェクト前村 浩二前村 浩二長崎大学大学院医歯薬学総合研究科長崎大学大学院医歯薬学総合研究科

循環器内科学循環器内科学

桑原 宏一郎桑原 宏一郎信州大学医学部信州大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室

木村 彰方木村 彰方東京医科歯科大学東京医科歯科大学

森崎 裕子森崎 裕子公益財団法人榊原記念財団附属公益財団法人榊原記念財団附属

榊原記念病院榊原記念病院臨床遺伝科臨床遺伝科

南野 徹南野 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科循環器内科外部評価委員

目次

改訂にあたって7

第1章本ガイドラインの基本姿勢8 1.遺伝学的検査と遺伝カウンセリング ..........8 2.本ガイドラインの適用範囲 ..................9 3.推奨クラスとエビデンスレベル ..............9表1推奨クラス分類9

表2エビデンスレベル9

第2章遺伝学的検査に関する指針9 1.遺伝学的検査の留意点 .................... 10表3遺伝情報の特性10

井上 峻輔井上 峻輔東京大学医学部附属病院東京大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科江花 有亮江花 有亮東京医科歯科大学病院東京医科歯科大学病院生命倫理研究センター生命倫理研究センター

伊藤 薫伊藤 薫理化学研究所生命医科学研究センター理化学研究所生命医科学研究センター

循環器ゲノミクス・循環器ゲノミクス・インフォマティクス研究チームインフォマティクス研究チーム

伊田 和史伊田 和史国立循環器病研究センター国立循環器病研究センターゲノム医療支援部遺伝相談室ゲノム医療支援部遺伝相談室

多田 隼人多田 隼人金沢大学附属病院金沢大学附属病院

循環器内科循環器内科辻 明宏辻 明宏国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

杉浦 健太杉浦 健太高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学

藏本 勇希藏本 勇希大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

前田 潤前田 潤東京都立小児総合医療センター東京都立小児総合医療センター

循環器科循環器科松永 圭司松永 圭司香川大学医学部附属病院香川大学医学部附属病院

抗加齢血管内科抗加齢血管内科

藤田 寛奈藤田 寛奈*東京大学大学院医学系研究科東京大学大学院医学系研究科循環器内科・循環器内科・コンピュータ画像診断学/ 予防医学講座コンピュータ画像診断学/ 予防医学講座

根木 玲子根木 玲子国立循環器病研究センター国立循環器病研究センターゲノム医療支援部ゲノム医療支援部遺伝相談室・産婦人科部遺伝相談室・産婦人科部協力員

山本 英一郎山本 英一郎

熊本大学病院熊本大学病院循環器内科循環器内科

山田 貴信山田 貴信ひかりホームクリニックひかりホームクリニック山口 智美山口 智美

*

信州大学医学部附属病院信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター遺伝子医療研究センター

略語一覧.................................................................................................... 6

*: ガイドライン作成に必要不可欠な人材であり,班員/協力員として参画したが,過去3 年間のCOI に「金額区分3/寄附講座所属」に該当する自己申告が含まれることから,ガイドラインの公正性および透明性を担保するため,ガイドライン策定に関する議決権は有しない.

(五十音順,構成員の所属は2024 年3 月現在)

2.遺伝学的検査の伝え方 .................... 10 3.個人情報の保護 .......................... 11 4.遺伝情報を扱う研究において留意すべき指針など ...................... 11

第3章遺伝学的検査の目的11 1.遺伝学的検査の目的 ...................... 11図1遺伝学的検査を行ううえで確認すべき事項とその準備

12 2.遺伝学的検査の有用性・留意点 ............ 12表4遺伝学的検査を行う有用性12

表5遺伝学的検査を行う対象別に留意すべき点13表6 ACMG v3.2 二次的所見として掲載されている遺伝子(遺伝性循環器疾患を提示)

14 3.循環器診療部門と遺伝子医療部門の協働による遺伝学的検査の実施 ............ 13 4.遺伝学的検査の実施状況に応じた区分 ...... 14

第4章遺伝学的検査の実際16 1.遺伝学的検査の方法 ...................... 16表7  遺伝学的検査で用いられる方法16

表8  新生児マススクリーニング対象疾患19

2.遺伝学的検査の実施体制 .................. 21図2  遺伝学的検査ワークフロー22

表9  遺伝学的検査が保険収載されている遺伝性循環器疾患の一覧

22 表10 ACMG/AMP ガイドライン2015 における病的バリアント評価基準の概要

23 表11 バリアント表記例(MYBPC3 を例に) 24

第5章遺伝学的検査を用いた診療・遺伝カウンセリング24 1.循環器専門医による遺伝学的検査の提出 .... 24 2.遺伝カウンセリング ...................... 25表12 臨床遺伝専門医の行動目標27

表13 認定遺伝カウンセラーの到達目標28

第6章周産期における対応30 1.心臓血管疾患をもつ女性における妊娠前遺伝カウンセリングの概要 .......... 30 2.プレコンセプションケア .................. 31 3.プレコンセプションケアの目的 ............ 31 4.心臓血管疾患をもつ女性の妊娠前遺伝カウンセリング ................ 32 5.心臓血管疾患をもつ女性における妊娠前遺伝カウンセリングの一般的注意事項 ...... 32 6.各疾患群の妊娠前遺伝カウンセリングの注意点 .................................. 33 7.出生前検査および診断の種類 .............. 34

第7章先天性心疾患・染色体異常36 1.染色体異常 .............................. 36表14 先天性心疾患を合併する主な染色体異常37

表15 先天性心疾患を合併する主な遺伝子異常症候群38表16 先天性心疾患(非症候群)の遺伝子異常39表17 染色体異常,遺伝子異常に対する遺伝学的検査40

2.遺伝子の病的バリアントによる先天性心疾患 ............................ 48 3.非症候群性先天性心疾患 .................. 51

第8章心筋症・心筋疾患52 1.肥大型心筋症(HCM) .................... 52表18 HCM の原因となりうる主要な関連遺伝子53

表19 HCM が疑われる患者と家族に対する遺伝カウンセリング

53 表20 HCM が疑われる患者における遺伝学的検査53表21 HCM 家族内調査53

2.拡張型心筋症(DCM) .................... 54表22 DCM との関連が報告されている遺伝子55

表23 DCM における遺伝学的検査56表24 DCM における遺伝カウンセリング56

3.不整脈原性右室心筋症(ARVC) .......... 56図3細胞間接着に寄与するデスモゾーム57

表25 ARVC の遺伝学的検査57

4.その他の心筋症 .......................... 57表26 表現型と疑うべき遺伝性疾患58

表27 二次性心筋症における遺伝学的検査58

第9章不整脈疾患60 1.QT 延長症候群(LQTS) .................. 60表28 LQTS の原因遺伝子61

表29 LQTS に対する遺伝学的検査62

2.その他の不整脈 .......................... 62表30 Brugada 症候群の遺伝学的検査63

表31 CPVT の原因遺伝子63表32 CPVT の遺伝学的検査64

第10章動脈疾患,結合織疾患65 1.症候群性遺伝性大動脈疾患 ................ 65表33 Marfan 症候群における遺伝学的検査66

表34 Ehlers-Danlos 症候群(EDS)の分類69表35 血管型EDS の診断基準(指定難病) 70表36 EDS における遺伝学的検査70

2.非症候群性大動脈瘤・解離(家族性胸部大動脈瘤・解離[FTAAD]) ................ 71表37 家族性大動脈瘤・解離における遺伝学的検査・遺伝カウンセリング

71 表38 家族性大動脈瘤・解離の原因遺伝子あるいは候補遺伝子

72 3.血管炎,末梢動脈疾患 .................... 73

第11章虚血性心疾患75 1.器質的冠動脈疾患(冠動脈硬化性心疾患) .... 75 2.機能的冠動脈疾患 ........................ 76 3.虚血性心疾患における多遺伝子リスクスコア(PRS) ............ 77

第12章肺高血圧症78 1.診断分類と遺伝学的検査 .................. 78表39 肺高血圧症における遺伝カウンセリングと遺伝学的検査

79 2.PAH 関連遺伝子 .......................... 78表40 肺動脈性肺高血圧症(PAH)関連遺伝子80 3.肺高血圧症専門施設と診療体制 ............ 81

第13章静脈血栓症82 1.疾患概念 ................................ 82 2.遺伝性血栓性素因のスクリーニング検査 .... 82表41 静脈血栓症の遺伝学的検査82

表42 AT,PC,PS 活性値および抗原値が低下する後天的因子

83 表43 内服の抗凝固薬によるAT,PC,PS 測定値に与える影響

83 3.遺伝学的検査 ............................ 83 4.遺伝子診断上の留意点 .................... 83 5.患者および家族への説明 .................. 84

第14章家族性高コレステロール血症84 1.家族性高コレステロール血症(FH) ........ 84 2.FH の原因遺伝子 ........................ 84表44 成人(15 歳以上)FH の診断基準85

表45 小児(15 歳未満)FH の診断基準85

3.FH の診断 .............................. 86 4.FH における遺伝カウンセリング .......... 86表46 FH に対する遺伝カウンセリングと遺伝学的検査86 5.FH の治療 .............................. 87

第15章市民・患者への情報提供88

付表1 循環器遺伝医療の実践 ................................................................................ 89付表2 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 .............................................................. 91文献........................................................................................................ 95

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

略語一覧ACMG American College of Medical Genetics and Genomics米国臨床遺伝・ゲノム学会AF atrial fibrillation心房細動ARH autosomal recessive hypercholesterolemia常染色体潜性(劣性)高コレステロール血症ARVC arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy不整脈原性右室心筋症ASD atrial septal defect心房中隔欠損[症] AVSD atrioventricular (AV) septal defect房室中隔欠損[症] BAV bicuspid aortic valve大動脈二尖弁CGH comparative genomic hybridization比較ゲノムハイブリダイゼーションCNV copy number variationコピー数多型CoA aortic coarctation, coarctation of the aorta大動脈縮窄[症] CPVT catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiaカテコラミン誘発多形性心室頻拍DCM dilated cardiomyopathy拡張型心筋症

DORV double outlet right ventricle両大血管右室起始[症]

DVT deep vein thrombosis深部静脈血栓症FH familial hypercholesterolemia家族性高コレステロール血症FISH fluorescence in situ hybridization蛍光 in situ ハイブリダイゼーションFTAAD familial thoracic aortic aneurysm and dissection家族性胸部大動脈瘤・解離GRS genetic risk score遺伝的リスクスコア

GWAS genome wide association studyゲノムワイド関連解析HCM hypertrophic cardiomyopathy肥大型心筋症

LQTS long QT syndrome QT 延長症候群

NGS next-generation sequencing次世代シーケンスNIPT non-invasive prenatal genetic testing非侵襲性出生前遺伝学的検査PAH pulmonary arterial hypertension肺動脈性肺高血圧症

PDA patent ductus arteriosus動脈管開存[症]

PRS polygenic risk score多遺伝子リスクスコアPVOD pulmonary venous occlusive disease肺静脈閉塞性疾患(肺静脈閉塞症) PVS pulmonary valve stenosis肺動脈弁狭窄

SNP single nucleotide polymorphism一塩基多型

SVAS supravalvular aortic stenosis大動脈弁上部狭窄

TOF tetralogy of Fallot Fallot 四徴症

VF ventricular fibrillation心室細動

VT ventricular tachycardia心室頻拍

VSD ventricular septal defect心室中隔欠損症

VTE venous thromboembolism静脈血栓塞栓症

VUS variant of uncertain significance病的意義不明のバリアントTGA transposition of great vessels [arteries]大血管転位

改訂にあたって

「心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン」の初版が2006 年刊行,2011年に改訂版が発刊,2024 年に今回2 回目の改訂を迎えた.この間,循環器診療について大きな進展があるとともに,遺伝子解析・分析技術の長足の進歩,遺伝学的検査の保険収載が顕著に増加し日常診療においても遺伝学的検査がさらに身近な存在となり,この状況を踏まえた大幅な改訂となった.

この改訂版は,日本循環器学会・日本心臓病学会・日本小児循環器学会との合同での作成という形を取り,日本人類遺伝学会,日本心血管インターベンション治療学会,日本心不全学会,日本不整脈心電学会,日本心臓リハビリテーション学会,日本心臓血管外科学会,日本胸部外科学会,日本血管外科学会の参画を得て,これら参加学会代表者を含めた班員構成を行い,ガイドライン改訂作業を実施した.ガイドライン作成組織構成員のCOI は巻末の付表に掲載した.

本ガイドラインにおいては,初版,第2 版と同様に心臓・血管疾患患者の診療に従事する医療従事者を対象とし,心臓・血管疾患における遺伝学的検査,遺伝カウンセリングに関する基本事項をまとめたものであり,臨床医が遺伝学的検査の適応判断あるいはその実施を決定する際のガイドとなることを目指し作成されている.また今回の改訂では日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)や,「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針(2023 改訂)」2)に則し,また,遺伝学的検査によって得られる情報は特に慎重な配慮を要する個人情報であることから,個人情報保護法などの法令の趣旨に則するように記述・改訂を実施した.遺伝学的検査を行うにあたっては,検査対象の疾患や病態にかかわらず,この日本循環器学会ガイドラインの総論を参照しつつ,遺伝学的検査を適切に日常診療において活用されることを期待する.

各論においてはこのガイドラインを利用する循環器領域の内科系・外科系を問わず臨床医が各々の疾患・病態および遺伝学的検査,さらに将来臨床応用される可能性のある遺伝学的研究について理解を深めるため,遺伝学的検査が本ガイドライン作成時(2022 ~2023 年)現在において必

ずしも日常診療にまで至っていないものについても,必携知識はもちろんのこと参考にすべき内容について詳述した.がん領域ではがん細胞における体細胞変異について生殖細胞系列細胞とともに分析され,その情報が病態生理・病理学的機序の解明のみならず,薬物治療等の治療戦略に活用されている.循環器領域においてもモノクローナル造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential: CHIP)などの体細胞変異と循環器疾病発症との関係性も近年注目されるところである.しかしこれら体細胞変異に関する事項については他のガイドライン,研究指針などに譲り,本ガイドライン改訂版では従来通り生殖細胞系列のバリアントに限定して取り扱うこととした.また薬物療法に関わる薬理遺伝学は,その遺伝情報が薬効予測,副作用の回避といった観点で利益になることがあっても,疾病診断あるいは罹患リスクの把握を行うことに比してデメリットは無いか非常に少ないため,本ガイドラインでは取り扱わないこととした.人類遺伝学あるいは臨床薬理学からの提言・ガイドラインを参照されたい.

本ガイドラインの最後に,循環器診療において遭遇機会が多い遺伝性疾患における患者・リスクを有する血縁者へのアプローチについて要点を一覧としてまとめた(付表1).是非,診療現場でご活用されたい.

なお,この日本循環器学会ガイドラインにおいては,次の用語を以下の通り定義する.遺伝学的検査:ヒト生殖細胞系列における遺伝子変異もしくは染色体異常に関する検査およびそれらに関連する検査を指す.腫瘍などにおける体細胞バリアント(somatic variant)と対比される.

医療の場において実施される遺伝学的検査には,すでに発症している患者の診断を目的とした検査はもちろんのこと,保因者検査,発症前検査,易罹患性検査,薬理遺伝学検査,出生前検査,先天代謝異常症等に関する新生児マススクリーニングなども包含される.遺伝カウンセリング:患者・家族のニーズに対応する遺伝学的検査の結果,臨床所見・家族歴等の遺伝情報 およびすべての関連情報を提供し,患者・家族がそのニーズ・価

値・予想等を理解したうえで意思決定ができるように援助する医療行為であり相互間での対話過程を指している.プライバシーと守秘義務:個人同士の関係において生じる概念であり,プライバシーは通常個人によってコントロールされる.守秘義務とは人と(医療)機関との関係において生じる概念であり,個人のプライバシーを手中にしている医療専門職などの他者が個人情報を管理する際に課される

義務を指す.未成年者,小児,新生児,胎児:原則的に,未成年者 は18 歳未満,小児は16 歳未満,新生児は生後 28 日以下,胎児は母胎内の胚を含む個体と定義する.

第1章 本ガイドラインの基本姿勢

心臓・血管疾患における遺伝学的検査の実施にあたっては,検査を受ける対象者の人権,すなわち,自己決定権および拒否権,知る権利・知らないでいる権利,差別を受けない権利等が,科学的,社会的利益よりも優先されなければならない.加えて,患者・家族にとって可能な限り利益が最大限に尊重されるべきであり,不利益あるいはリスクを最小化することが求められる.得られる遺伝情報については本人あるいは血縁者の医療のために利用されなければならず,本人およびその血縁者が遺伝的差別などの社会・経済的不利益を被ることがないよう十分な配慮がなされなければならない.

1 遺伝学的検査と 遺伝カウンセリング

遺伝学的検査とは遺伝子検査はもちろんのこと,染色体検査や遺伝生化学的検査を含める.特定の心臓血管疾患における遺伝子検査,染色体検査,遺伝生化学的検査に加えて, 確定診断のための検査,保因者検査,発症前検査,易罹患性検査,出生前検査等も対象に含める.遺伝学的検査においては,1検査結果は生涯変わらないこと(不変性),2個人の遺伝情報であると同時に血縁者もそれを共有していること(共有性),3将来の疾患発症を予測できる場合もあるが(予見性),発症時期や症状等について予測が困難あるいはできないこと,未知の遺伝子バリアントによる可能性もあること,遺伝性疾患であっても浸透率が相対的に低い場合など,変異遺伝子を有していても発症しない場合もあること(あいまい性),4患者やその家族が不

利益を被るなど社会的に不利益を生じる可能性があることなどが挙げられる.対象者あるいは代諾者より説明に基づいた同意(インフォームド・コンセント)を得るにあたっては,得られた結果が遺伝情報であるため,解析結果が対象者のみならず血縁者にも直接影響を生じる点などを含め,日常診療における一般検査と比較して特に十分な時間をかけて,かつ平易な言葉を用いて,また未成年者であれば適宜,アセントなどを活用しその対象者の理解度に準じて情報提供を行う必要がある.特に遺伝学的検査の利点・デメリット,情報の管理体制・個人情報保護,結果開示の手順,費用(保険診療か否か,保険診療でない場合,全額自費負担か,あるいは無償で病院経費・研究費などによる対応がなされるのか否かなど)説明がなされるべきである.また遺伝学的検査が実施された後の結果の開示については,専門性の高い遺伝子解析結果自体をそのまま還元しても,対象者がそれを理解することは容易でないため,解析結果について受検者の理解を促しつつ十分な説明を行うことが望ましい.受検者が希望される場合は臨床遺伝専門医,あるいは認定遺伝カウンセラーによる遺伝カウンセリングが行える体制を確保すべきであり,同意から結果説明までの体制を確保したうえで循環器診療の中で遺伝学的検査を活用されたい.

2 本ガイドラインの適用範囲

本ガイドラインの適用範囲は診療の一環として行う遺伝学的検査であり,日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)に基づく.診療の一環として行う遺伝学的検査については,有用性が確立されているものについてその臨床使用について論を待たないが,有用性は確立していないがその可能性が高いと考えられるもの,あるいはその区別が現段階では不明確なものが存在する.後者のような遺伝学的検査については “ 患者の不利益を最小限にとどめ,患者の利益を最大限に尊重する” という前提に基づいて十分な検討を行い,患者,家族へその可能性について十分な説明を行い実施する.特にその有用性が未確立な遺伝学的査は,研究の範疇との分離は容易ではないため,研究と判断される場合は,「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針(2021 年施行・2023 年改訂)」2)を遵守し,施設あるいは中央における倫理審査委員会による評価・承認を得て実施する必要性がある.

3 推奨クラスとエビデンスレベル

エビデンスレベルの決定においては,日本循環器学会の先行する各種ガイドラインとの整合性を保つように留意した.海外のエビデンスに基づいた資料を調査するとともに,わが国における遺伝学的検査・診療の実施体制・医療資

源・保険制度なども十分に検討を行い,外部評価委員の見解も含めて班員・協力員全体で議論のうえ,決定した.

推奨度とエビデンスのグレードは,米欧のガイドラインを参考しつつ日本循環器学会ガイドライン作成の手引き(改訂版2020 年3 月12 日発行)に準拠し,推奨の程度をクラス I,IIa,IIb,III(No benefit),III(Harm)に(表1),その根拠のレベルをレベル A,B,C に分類した(表2).

第2章 遺伝学的検査に関する指針

近年,次世代シーケンス(next-generation sequencing: NGS)を用いた遺伝学的検査の実施拡大に伴い,生殖細胞系列遺伝情報の取り扱いへの対応が求められるようになった.遺伝情報には不変性,予測性,共有性,およびあいまい性という特性がある.この特性ゆえ,これが漏えいした場合には,本人および血縁者が被る被害および苦痛は大き

なものとなるおそれがある3).遺伝学的検査を実施する際の指針として,「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)が2022 年3 月に改訂された.また「診療において実施するマイクロアレイ染色体検査のガイダン

表1 推奨クラス分類

クラス I手技・治療が有効,有用であるというエビデンスがある,あるいは見解が広く一致しているクラス IIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高い.クラス IIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない.クラス III No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致している.クラス III

Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致している.

表2 エビデンスレベル

レベル A複数のランダム化比較試験またはメタ解析で実証されたもの.レベル B単一のランダム化比較試験またはランダムではない大規模な臨床試験で実証されたもの.

レベル Cランダム化介入でない小規模な臨床試験,後ろ向き研究,登録研究などの結果,または専門家の間での合意に基づくもの.

ス」(日本小児遺伝学会,日本先天異常学会,日本人類遺伝学会,2020 年3 月)

4)では,ゲノムのコピー数変化の評

価に関する検査に関する基本原理や特性について記述されている.本稿もこれらの指針に準拠し,循環器診療として実施される遺伝子関連検査のうち,個人の遺伝情報の特性に基づいた配慮が求められる遺伝学的検査を対象としている.

遺伝情報は「個人情報の保護の法律施行令」(平成15 年政令第507 号)において個人識別符号と定義されている.医療・介護関係事業者の個人情報の適正な取り扱いのために,「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイダンス」(平成 29 年 4 月 14 日医政発0414 第 6 号)や,「診療情報の提供等に関する指針」(平成 15 年9 月 12 日医政発第 0912001 号)についても参照する.

1 遺伝学的検査の留意点

遺伝学的検査を実施する際に考慮すべき遺伝情報の特性について表3 に示す1).遺伝学的検査は,本人の遺伝子・染色体の変化に基づく体質,疾病の発症などに関する情報を得るために行われるが,遺伝情報には考慮すべき特性がある.まず,生涯変化しないという不変性が挙げられる.次に,血縁者で一部共有されるという共有性,そして,血縁者の遺伝型・表現型を予測できるという予測性である.

加えて,結果の病的意義・臨床的有用性が変わり得る,病的バリアントから予測される表現型には個人差があるといったあいまい性も考慮すべきである.

遺伝性疾患の患者は複数の診療科を受診することが多いため,遺伝情報は関与する医療従事者間で共有する必要がある.その際,これらの特性に配慮し,患者のプライバシーの保護に十分に留意しなければならない.

2 遺伝学的検査の伝え方

遺伝学的検査は,上記の特性に十分留意して,臨床的および遺伝学的に有用と考えられる場合に患者あるいはクライエントに提案され,説明と同意のうえで実施する.検査の実施に同意している場合においても,その検査結果が示す意味を正確に理解することが困難であったり,疾病の将来予測性に対してどのように対処すればよいかなど,本人および家族などが大きな不安を持つ場合が多い.医療機関において遺伝学的検査を行う場合には,臨床遺伝学の専門的知識を持つ者による遺伝カウンセリングを通じて,本人および家族などの心理的社会的支援を行う体制を整えておくことが必要である.

遺伝学的検査の結果は,診断の確定に基づき,臨床医学的情報・遺伝型と表現型の関係に関する情報などを,総合的に伝えられるべきである.同定されたバリアントのうち,新規のバリアントであってその病的意義を確定することが困難である場合,浸透率が必ずしも高くないと考えられる場合,臨床的有用性が確立していない遺伝子にバリアントが見つかった場合には,特に慎重な対応が求められる.

未成年者や同意能力のないものを対象として遺伝学的検査を実施する際にも,両親等による代諾を得たうえで本人の了解(アセント)を得ることが望ましい.一方,非発症保因者の診断や,成年期以降に発症する疾患の発症前遺伝学的検査については,原則として本人が成人し自律的に判断できるまで実施を延期すべきで,両親などの代諾で検査を実施すべきではない.

発症する前に将来の発症をほぼ確実に予測することを可能とする発症前遺伝学的検査においては,検査実施前に受検者が疾患の予防法や発症後の治療法に関する情報を十分に理解した後に実施する必要がある.浸透率が低い,あるいは不明な場合でも,何らかの医学的介入が臨床的に有用である可能性がある場合には,同様の対応を行う.結果の開示に際しては疾患の特性や自然歴,被検者個人の具体

表3 遺伝情報の特性

• 生涯変化しないこと. • 血縁者間で一部共有されていること. • 血縁関係にある親族の遺伝型や表現型が比較的正確な確率で予測できること. • 非発症保因者(将来的に病的バリアント(変異)に起因する疾患を発症する可能性はほとんどないが,当該病的バリアント(変異)を有しており,次世代に伝える可能性のある者)の診

断ができる場合があること. • 発症する前に将来の発症の可能性についてほぼ確実に予測することができる場合があること. • 出生前遺伝学的検査や着床前遺伝学的検査に利用できる場合があること. • 不適切に扱われた場合には,被検者および被検者の血縁者に社会的不利益がもたらされる可能性があること. • あいまい性が内在していること (あいまい性とは,結果の病的意義の判断が変わりうること,病的バリアント(変異)から予測される,発症の有無,発症時期や症状,重症度に個人差がありうること,医学・医療の進歩とともに臨床的有用性が変わりうること等である). (日本医学会.2011 1)より)

的健康管理法について再度十分に説明する.とくに,発症の予防法や発症後の根本的治療法が確立されていない疾患の発症前遺伝学的検査においては,検査前後の受検者の心理への配慮および支援は必須である.また,出生前遺伝学的検査および着床前遺伝学的検査は,医学的にも社会的および倫理的にも留意すべき多くの課題がある.心臓血管領域で適用されるケースはきわめて稀である.

本ガイドラインでは,多因子疾患の遺伝学的検査や全ゲノムを対象とする網羅的遺伝学的検査については対象としていないが,検査を実施するにあたっては科学的根拠を明確にしたうえで実施することが求められる.また,「未診断疾患イニシアチブ(initiative on rare and undiagnosed diseases;IRUD)」5)や「難病ゲノムデータ基盤構築にむけた先行的な全ゲノム等解析研究」などのような先駆的な施策においては,当初の検査目的ではない,二次的所見が認められるケースがある.受検者が罹患していない疾患の病的バリアントなどが該当し,本人のみならず家族にも有益な情報となりうるが,その取り扱いについては事前に十分考慮する必要がある6).

3 個人情報の保護

すでに発症している患者の診断を目的として実施された遺伝学的検査の結果や遺伝カウンセリングについては,「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイダンス」(平成 29 年 4 月 14 日医政発 0414 第 6

号)

7),や「診療情報の提供等に関する指針」(平成 15 年9月 12 日医政発第 0912001 号) 8)に基づき,診療の記録として取り扱われるため,診療録に記載し,長期間保持される必要がある.臓器横断的な情報であり,複数の診療科・多くの医療者により利活用されるが,同時に患者本人のみならず,血縁者に影響しうる情報であるため,遺伝情報にアクセスできる医療従事者に対して,遺伝医学の基本的知識および個人の遺伝情報の適切な取り扱いに関する事項について充分な教育・研修が求められる.

遺伝学的検査は血縁者にも配慮して検査をする反面,検査結果について受検者の同意なく血縁者を含む第三者へ開示してはならない.ただし,受検者の検査結果が血縁者の健康管理に役立ち,かつ他に同等の方法がない場合には倫理委員会等での承認を得て開示することも考慮される.

4 遺伝情報を扱う研究において 留意すべき指針など

また遺伝子解析研究は本ガイドラインの適合範囲ではないが,その解析結果を被検者に開示する場合には,医療における遺伝学的検査の結果として得られる情報と同等であることから,本ガイドラインに従うことが望ましい.また,別に「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」(2023 年改訂)

2)に則って実施する必要がある.

第3章 遺伝学的検査の目的

1 遺伝学的検査の目的

診療の一環で行われる遺伝子解析はクリニカル・シークエンスと呼ばれ,保険または非保険で実施されている.生殖細胞系列を解析する場合,遺伝学的検査と呼ばれる.遺

伝学的検査の目的は,遺伝情報を患者およびその血縁者の診療に役立て,その健康に貢献することである.

遺伝学的検査の実施は,すでに発症している患者に対する,診断の明確化,治療の選択と最適化,診療管理,発症後の病態進展予防や長期予後把握につながることはもちろん,未発症者の発症予防や早期診断・早期介入に対して有

用である.何より,患者および血縁者自身が疾患原因を知り疾患の理解を深めることは,本検査により得られる大きな意義のひとつである.

遺伝性循環器疾患の遺伝学的検査の多くは,症状が出現している個人に対する原因の確定的診断を目指して行われるものが多く,その目的の代表的なものを図1 に示す.この目的に留意して,遺伝学的検査を実施する対象と目的の整合性を確認し,検査の準備を行う.

他の遺伝性・先天性疾患と同様,遺伝性循環器疾患の遺伝学的検査の実施は,患者の自由意思に基づき,患者の人権が科学的・社会的利益より優先されるのはいうまでもない.さらに,得られた遺伝情報は患者の血縁者全体に共有されることがあるため,その遺伝学的検査は患者のみならず血縁者の健康へも貢献し得るが,この際にもその人権を尊重することが重要である.心臓血管疾患の遺伝学的検査は,日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)を遵守して実施される.

2 遺伝学的検査の有用性・留意点

遺伝学的検査を行う際には,遺伝情報には,「不変性」(生涯変化しない),「予測性」(将来の発症を予測できる可能性),「共有性」(血縁者で同じ情報を共有している可能性),あいまい性(結果の病的意義・臨床的有用性が変わりうる,病的バリアントから予測される表現型には個人差が

ある)といった特性があることに留意する.遺伝性循環器疾患を含む数多くの遺伝性・先天性疾患の原因遺伝子が同定されるなか,遺伝情報が持つこれらの特性を利用して,診断治療への直接利用だけでなく,精緻かつオーダーメイドな医療を,世代を越えて提供する枠組みが形作られてきた.こうした医療の進歩を背景に,遺伝学的検査の有用性は以下にまとめられる(表4).

遺伝学的検査は,受検者が患者か血縁者か,発症者か非発症者かなどによっても,選択される検査方法,検査の意義が変わる場合があるので注意が必要である.遺伝学的検査は患者の診断のために行われる「patient analysis」と血縁者の診断のために行われる「cascade screening」に大別される.「patient analysis」とは,患者における遺伝学的検査として,疑われる疾患の原因遺伝子の全領域に対して実施されるサンガー法や NGS による候補遺伝子パネル解

表4 遺伝学的検査を行う有用性

有用性

症状に関する遺伝学的根拠が示され,医学的な理解が進むことにより患者・家族の「納得」につながる.検診(サーベイランス)・予防に活かせる.急性イベント発症の予防を含む,疾患治療の提供につながる.指定難病,小児慢性特定疾病などが対象となる場合,疾患認定を通じて社会的支援を受けられる.血縁者の診断(cascade screening)を通じた早期介入により血縁者の健康に役立てられる.

誰に

なぜ

対象と目的の整合性の確認

検査の実施に向けた準備

受検者:検査を受ける対象

患者または血縁者発症者または非発症者遺伝学的検査を行う目的

• 病因診断を目的とした原因の同定• 精微な層別化による疾患の病型分類• 分類された病型に基づく病態管理と治療法選択• 病態進展の理解と疾患予後の予測• 突然死を含む急性イベント発症の予防• 未発症者の発症予防や早期診断・早期介入

遺伝学的検査の目的にしたがった検査種の決定遺伝学的検査の実施体制の構築

循環器診療部門と遺伝子医療部門が協働して実施遺伝学的検査の有用性・留意点の確認

図1 遺伝学的検査を行ううえで確認すべき事項とその準備

析などのことである.一方で,「cascade screening」とは,患者において病的バリアントが検出されている場合の血縁者における遺伝学的検査として,主にサンガー法によるシングルサイト解析として実施されるものである.そこで,この2 つの遺伝学的検査を行う際に留意すべき点を以下に示す(表5).

なお近年,臨床検査(保険,非保険)として実施されているがん遺伝子パネル検査や,研究として実施されている稀少未診断疾患やがんに対する網羅的遺伝子解析(全エクソーム解析,全ゲノム解析)の際に,二次的所見(secondary findings)として遺伝性循環器疾患の原因遺伝子に病的バリアントが見つかり,循環器診療を行う診療部門がその取扱いに関してコンサルテーションを受ける場合が出てきた.

国内で保険収載されているがん遺伝子パネル検査には,遺伝性循環器疾患の遺伝子が含まれている(Loeys-Dietz症候群の原因遺伝子SMAD3,TGFBR1,TGFBR2).網羅的遺伝子解析実施に開示を考慮すべき遺伝子としては,米国臨床遺伝・ゲノム学会(American College of Medical Genetics and Genomics: ACMG)が提唱するガイドライン(2023 年2 月時点での最新版はv3.2)が参照される(表6) 9).

遺伝性循環器疾患においては,未成年(18 歳未満)の遺伝学的検査は,患者の診断(patient analysis),血縁者の診断(cascade screening),いずれもの場合も有用性が高いことが多い10).適切な循環器サーベイランス,早期からの薬物投与(先天性QT 延長症候群[long QT syndrome: LQTS]におけるβ遮断薬投与,Marfan 症候群におけるβ

遮断薬・アンジオテンシン受容体遮断薬投与など)や生活上の工夫(激しい衝突系の運動を控え,安心して取り組めることを相談するなど)などに役立てられるからである11).

3 循環器診療部門と 遺伝子医療部門の協働による 遺伝学的検査の実施

遺伝学的検査を,遺伝性循環器疾患を有する患者・血縁者の診療に役立てるためには,循環器診療部門(循環器疾患の診療を専門とする部門)と遺伝子医療部門(遺伝性・先天性疾患の診療を専門とする部門)が協働して実施することが望ましい.

日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)では,「遺伝学的検査の事前説明と同意・了解の確認は,原則として主治医が行う.また,必要に応じて専門家による遺伝カウンセリングや意思決定のための支援を受けられるように配慮する」とされている.循環器疾患領域の専門医(循環器内科医,心臓血管外科医,小児循環器医,小児心臓外科医など)が遺伝学的検査を提出する施設が多いと考えられるが,結果報告書には,「病的(pathogenic)」「病的である可能性が高い(likely pathogenic)」といった疾患原因として確定的な解釈が可能なものばかりではなく,「病的意義不明のバリアント(variant of uncertain significance: VUS)」など解釈と患者への説明に

表5 遺伝学的検査を行う対象別に留意すべき点

留意点Patient analysis Cascade screening

身体的侵襲は皆無ではない.しかし,通常は採血という最小限のものである.想定した遺伝子に病的バリアントが検出されないことがある.

• 解析した遺伝子に実際には病的バリアントがあるにもかかわらず技術的限界で検出できない可能性• 解析していない遺伝子もしくはゲノム領域に病的バリアントがある可能性• 遺伝子の異常とは関係ない機序である可能性検出されたバリアントの病原性が確定できないことがある(病的意義不明のバリアント[variants of uncertain significance: VUS]).病的バリアントが見つかり,当該疾患と診断できたとしても,どういった合併症がいつから生じるかといった個別具体的なことはわからない.病的バリアントそのものを修正するといった治療は現時点ではできない.患者自身の今後の病状(進行,他に生じやすい病変など)や血縁者の罹患に関して心理的負担を生じる可能性がある.早期の診断の場合,心理的社会的負荷を生じる可能性がある.

おいて臨床遺伝学的専門性に基づいて慎重な判断を要する内容も多く含まれる.検査実施前の説明において,有用性を真摯に説明するとともに,前述の留意点に関しても責任を持って対応することを含め,丁寧に言及することが求められる(第5 章1. 循環器専門医による遺伝学的検査の提出を参照).遺伝医療専門家(臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラー)は,必要に応じて検査前の遺伝カウンセリングを担当したり,結果解釈の支援を含めた検査後の遺伝カウンセリングに関与することが望まれる.

さらに,遺伝性循環器疾患には,遺伝学的検査の有用性が留意点を上回る,いわゆるactionable な(予防法や治療法がある)常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患が多い.症状が顕在化する前の早期診断および介入の有用性が国際的にも認識されている.未成年を含む未発症者の診断(cascade screening)としての遺伝学的検査は,遺伝性循環器疾患の経験豊富な遺伝子医療部門との協働により遺伝カウンセリングを経て進めていくことが重要である(第5 章2.遺伝カウンセリングを参照).

なお,自施設内に遺伝子医療部門が整備されていない場合は,全国遺伝子医療部門連絡会議のホームページ12)内の遺伝子医療実施施設検索システムや,難病情報センター13)の難病の医療提供体制の一覧から,各地域の遺伝子医療部門を検索し,適切な医療機関と連携することができる.

4 遺伝学的検査の実施状況に応じた 区分

遺伝学的検査には,患者の診断,血縁者の診断,重篤な疾患における出生前診断,薬剤に対する効果・想定される副作用の発現を推定する薬理遺伝学検査,特定の多因子遺伝性疾患としての心臓血管疾患について遺伝的素因が存在するかを調べる易罹患性検査などが含まれる.

4.1 患者の診断:patient analysis

患者の診断は上述した通り,検査の目的,有用性,留意点を理解のうえ,循環器診療部門と遺伝子医療部門との協働で行われる.

4.2 血縁者の診断:cascade screening

遺伝性循環器疾患を有する患者に対して遺伝学的検査が行われ,原因遺伝子に病的バリアントが検出された場合,血縁者に対する遺伝学的検査がその健康管理に有益であ

表6 ACMG v3.2 二次的所見として掲載されている遺伝子(遺伝性循環器疾患を提示)

疾患遺伝子

拡張型心筋症MYH7,TNNT2,LMNA,FLNC,TTN

*,BAG3,DES,DSP, RBM20,TNNC1,SCN5A

肥大型心筋症MYH7,MYBPC3,TNNI3,TNNT2,TPM1,MYL3,ACTC1, PRKAG2,MYL2,FLNC不整脈原性右室心筋症PKP2,DSP,DSC2,TMEM43,DSG2先天性QT 延長症候群KCNQ1,KCNH2,SCN5A,CALM1,CALM2,CALM3,TRDN Brugada 症候群SCN5Aカテコラミン誘発多形性心室頻拍RYR2,CASQ2,TRDN,CALM1,CALM2,CALM3遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスTTR Fabry 病GLA Pompe 病GAA大動脈疾患(家族性大動脈瘤・解離,Marfan 症候群,Loeys-Dietz症候群を含む) FBN1,TGFBR1,TGFBR2,SMAD3,ACTA2,MYH11血管型Ehlers-Danlos 症候群COL3A1家族性高コレステロール血症LDLR,APOB,PCSK9遺伝性出血性毛細血管拡張症(Osler-Weber-Rendu 症候群) ENG,ACVRL1 * truncating variants などに限定(Miller DT, et al. 2023

9)を参考に作表)

る可能性がある.その際留意すべき点を以下に示す.

1浸透率:高い浸透率を示すことが多い代表的な遺伝性循環器疾患として,Marfan 症候群など遺伝性結合組織疾患,カテコラミン誘発多形性心室頻拍(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: CPVT),LMNA関連拡張型心筋症(dilated cardiomyopathy: DCM)などがある.中程度の浸透率を示すことが多い代表的な遺伝性循環器疾患として,肥大型心筋症(hypertrophic cardiomyopathy: HCM),先天性LQTS などがある.低い浸透率を示すことが多い代表的な遺伝性循環器疾患として,TTN関連DCM などがある.

2診断:上記浸透率を考慮すると,病的バリアントを受け継いでいることのみをもって血縁者の診断を行うことはできない.臨床症状および検査所見を総合して診断を行う必要がある.

3料金:未発症の血縁者に対する遺伝学的検査は令和5(2023)年時点での診療報酬上,非保険で行われる.しかしながら,未発症の血縁者に対する早期介入(遺伝学的検査,サーベイランス,予防内服など)はゲノム医療の根幹を成すものであり,循環器診療を行う専門医および遺伝子医療専門家は早期の保険収載を強く望む.

4.3 出生前遺伝学的検査

出生前遺伝学的検査・診断および検査対象,実施上の注意点については別項に譲る.わが国では,人工妊娠中絶は刑法上許容されておらず,母体保護法により限定的適用(妊娠の継続・分娩が妊婦の著しい経済的・身体的負荷になる場合,事件による妊娠の場合)が示されている.胎児の疾患・障害を直接の理由にした人工妊娠中絶は許容されていない.

近年登場した着床前遺伝学的検査(preimplantation genetic testing for monogenic: PGT)は,不育症・不妊症を対象としたPGT for aneuploidy(PGT-A),染色体構造異常を有するカップルを対象としたPGT for structural rearrangement(PGT-SR),および特定の単一遺伝子疾患の再発率が高いカップルを対象としたPGT for monogenic (PGT-M)を含む.PGT-M は非罹患胚のみを移植するため人工妊娠中絶を回避できるが,対象となる疾患・状況が非常に限定的であることに留意する必要がある.PGT はいず

れも日本産科婦人科学会の承認を受けた施設において実施され,特にPGT-M については日本産婦人科学会の審査委員会ならびに自施設の倫理委員会の慎重な審査を経て行われている.

4.4 薬理遺伝学検査

薬理遺伝学検査は薬剤に対する効果・想定される副作用の発現を推定する生殖細胞系列の遺伝学的検査である.結果として判明する遺伝情報が特定の疾患の診断や発症リスクに関わる場合でなければ,通常診療の中で行われる.

4.5 易罹患性検査

特定の多因子遺伝性疾患としての心臓血管疾患について,遺伝的素因が存在するかを調べ罹患性の程度を予測する易罹患性検査は現状では研究として実施されており,まだ臨床的有用性の検証段階である.多因子遺伝性の心臓血管疾患は,多くの遺伝要因と環境要因(高血圧,脂質異常症,糖尿病,虚血性心疾患,心房細動[atrial fibrillation: AF]など)によって発症するといわれている.1 つ1 つの遺伝要因の疾患発症への寄与率は小さいが,その組み合わせから発症予測に有用である可能性があり(虚血性心疾患およびAF の項目に詳記する),多因子遺伝性疾患においても遺伝学的検査の今後の臨床応用が期待される.

なお,医療機関を通さず直接消費者に提供されるDTC遺伝学的検査(Direct-to-Consumer Genetic Testing)は診療として実施されるものではないため,ここで述べる易罹患性検査には含めない.遺伝医学に詳しい専門家・医療機関を通さずに,直接消費者に遺伝学的検査サービスの提供が行われている.現時点では検査結果の内容に関して,分析的妥当性,臨床的有用性,科学的根拠,検査精度・質的保証,個人情報保護が担保され検証が十分に行われているか,確認できない場合がある.日本人類遺伝学会のDTC遺伝学的検査に関する見解にも「消費者が不利益を受けないように,関係者はあらゆる機会を通じて,一般市民に対し,遺伝学の基礎およびDTC 遺伝学的検査について教育・啓発を行なうべきである」と述べられている14).

第4章 遺伝学的検査の実際

1 遺伝学的検査の方法

遺伝学的検査の手法は,1分子遺伝学的診断法,2遺伝生化学的診断法,3細胞遺伝学的診断法の3 つに分類される.1はサンガー法に代表される塩基配列決定法や, NGS を用いる全エクソーム解析,全ゲノム解析など,2は塩基配列を決定しない先天代謝異常の酵素活性測定,3は染色体検査などである(表7).

1.1 分子遺伝学的診断法(遺伝子解析法)

1.1.1 PCR/塩基配列決定法(サンガー法)

サンガー法は,1980 年にノーベル化学賞を受賞したFrederic Sanger が開発した塩基配列決定法である.この手法は,細胞の中でゲノムDNA が複製されるのと同じように,一本鎖化したDNA をテンプレートとしてDNA ポリメラーゼが相補的な塩基(ヌクレオチド)を伸長していく

反応に基づいている.

本手法の原理を簡潔に以下に述べる.まず,調べたいDNA を一本鎖とし,塩基配列を調べたい領域の近傍に短いプライマーを結合させる.続いて,4種類のデオキシヌクレオチド(dATP, dTTP, dGTP, dCTP)に加えて1 種のジデオキシヌクレオチド(ddATP, ddTTP, ddGTP, ddCTP のどれか)が存在する状態で,DNA ポリメラーゼによる伸長反応を開始させる.その際,ジデオキシヌクレオチドのリボース環には次のヌクレオチドが結合するための3’ 位置のヒドロキシ基がないため,デオキシヌクレオチドの代わりにジデオキシヌクレオチドが取り込まれるとそこで鎖の伸長が停止する.ここで,4 種類のデオキシヌクレオチドを加えているため,ジデオキシヌクレオチドが取り込まれるタイミングによって,さまざまな長さのDNA が複数合成されることになる.実際には,4 種類のジデオキシヌクレオチドをそれぞれ1 種類ずつ加えた4 種類のDNA 合成反応を同時並行で行うこととなる.また,このときの4 種類のジデオキシヌクレオチドにはそれぞれ別々の色の蛍光色素で標識しておく.

最後に,シーケンス反応で得られた1 塩基違いのさまざまな長さの反応産物をキャピラリー電気泳動で分離させていく.反応産物をゲルポリマーが充填された長いガラスキャピラリーに電気的に取り込むと,DNA 断片は負の電荷を帯びているために電気泳動によって陽極側に流れていく.ゲルの中を移動する速度はDNA 断片の分子量に反比例し,短い断片は早く流れ,長い断片は時間がかかることによって,1 塩基違いの断片を分離していく.キャピラリーの端からレーザーを当てることによって,ジデオキシヌクレオチドが取り込まれてDNA 伸長が停止した場所を蛍光標識として読み取り,塩基情報に変換していく.

この手法では,読み取り誤差が少なく,読み取り塩基長が比較的長い(~1000 塩基)のが特徴となっており,後に示すNGS による結果の妥当性を検証する目的でも頻繁に使用される.

表7 遺伝学的検査で用いられる方法

1 分子遺伝学的診断法(遺伝子解析法)

1)PCR/ 塩基配列決定法(サンガー法) 2)MLPA * 法3)マイクロアレイ染色体検査4)次世代シーケンス(NGS)法

パネル解析全エクソーム解析法全ゲノム解析法

2 遺伝生化学的診断法

1)新生児マススクリーニング2)酵素診断3 細胞遺伝学的診断法(顕微鏡観察により行う染色体検査)

1)染色体検査(G 分染法) 2)FISH ** 法* MLPA:  Multiplex ligation-dependent probe amplification, ** FISH: fluorescence in situ hybridization(蛍光 in situ ハイブリダイゼーション)

1.1.2 MLPA 法

Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)法は,従来の遺伝子増幅法であるPCR 法による解析や遺伝子全体の配列解析法では解析が難しかった遺伝子の,大規模な欠失や増幅などを検出するときに用いられる.

本法の原理は,まず標的遺伝子の特定部分に隣り合って対合する2 つのDNA プローブを用意し,DNA プローブのハイブリダイゼーションと連結(ライゲーション),PCR増幅技術を組み合わせ,数十ヵ所の微細な遺伝子内部領域を調べる方法である.それぞれのプローブにはPCR 法を行うためのプライマー部位が結合されている.標的遺伝子の特定部位において,隣り合って対合した2 つのDNA プローブをリガーゼで結合させた後にPCR 反応を行わせると,特定部位が存在した場合にのみ,2 つのDNA プローブが結合した長さのDNA 断片が増幅される.1 回の反応で40 ヵ所程度の特定部位まで増幅反応を行うことができ,その増幅産物を電気泳動して,そのパタ-ンから遺伝子の欠失や増幅を判別する15).

MLPA 法は,特定の遺伝子疾患に関連するゲノム上のコピー数異常を検出するための多重連鎖反応によるPCR 法であり,欠失,重複,特定のコピー数多型(copy number variation: CNV)を検出する最も信頼性が高く,費用対効果の高い方法とされる.MLPA 検査で得られる結果には,以下の2 つの可能性がある.

1Positive(Pathogenic and likely pathogenic):対象となる疾患の表現型に関連する遺伝子の欠失または重複が確認されたことを示す.この場合,治療法,疾患の進行,予防戦略,家族への潜在的な影響などについて,遺伝カウンセリングを行うことができる.

2Negative:検査を実施した結果,病気の原因となる欠失や重複が確認されなかったことを示す.この結果は,受検者が健康であること,他の遺伝子疾患や病状がないことを保証するものではない.

一方,MLPA では,1均衡型相互転座,2テロメアの欠失と重複,3使用したMLPA プローブのターゲット外の欠失や重複,4点変異,小さな挿入や欠失,5ミトコンドリアDNA の反復配列や突然変異,を検出できない.

従来のサンガー法などの遺伝子検査法では,数塩基程度の小さな欠失・重複は検出可能であったが,それよりも大きな領域にわたる欠失・重複は検出することができなかった.しかし,MLPA 法の登場により,それが可能となり, Duchenne/Becker 型筋ジストロフィーの遺伝子検査は,保険適用されている.また,遺伝子検査としてだけではなく,アレイCGH(comparative genomic hybridization: 比較ゲ

ノムハイブリダイゼーション)やDNA チップなど網羅的探索研究により絞り込まれたターゲット領域を,多検体で検証する際にも簡便に実施できる.

1.1.3 マイクロアレイ染色体検査

マイクロアレイ法は,ゲノムの対象領域全体に対応させたDNA 断片を高密度にスライド上に配置し,その上に調べたい検体DNA を添加し,全ゲノムを対象にコピー数を検索する網羅的解析法であり,代表的な解析手法として,アレイCGH と,一塩基多型(single nucleotide polymorphism: SNP)アレイがある.両者は類似した解析手法であるが,検出の原理や検査設計,使用目的は異なる.

アレイCGH は,検査対象となる検体と,対照となる検体との2 つのサンプルを異なった蛍光で染色し,アレイ上の反応で量的比較を高密度で行う.SNP アレイでは,アレイチップ上に設計したプローブにより,一塩基の違いを解析することができる.染色体のコピー数とともに,プローブ位置の遺伝子型が,特定のホモ接合であるか,ヘテロ接合であるかも確認できる.これにより,染色体分染法ではわからなかった詳細な情報が得られるようになった.増幅領域で約2 Mb,欠失領域で10 Mb 以下の変化はこれまでの検出不可能であったが,アレイCGH により,さまざまな大きさのレベルでCNV を解析でき,検出不可能な微細な異常を検出できるようになった.また,一度に多数のゲノム領域の解析が可能である16).またSNP アレイのデータを用いたゲノムワイド関連解析(Genome Wide Association Study: GWAS)も2000 年代初頭から始まり,生活習慣病をはじめとした,さまざまな疾患における疾患感受性領域が同定されてきた.それらの疾患感受性領域が制御する遺伝子を標的とした創薬も成功している.昨今は,ひとつずつのSNP 領域のバリアントの影響に重みをつけて足し合わせて算出するポリジェニック・リスクスコア(polygenic risk score: PRS)の概念が確立し,さまざまな疾患を含む多数の形質を対象として遺伝的なリスクスコアを算出できるようになった.

CNV 探索のほか,トリソミー,高解像度のヘテロ接合性の喪失(loss of heterozygosity: LOH)領域の解析,片親性ダイソミー(uniparental disomy: UPD),低頻度モザイクなどが検出できる.しかし,コピー数変化を伴わない均衡型転座や逆位は検出できず,これらを調べるには,蛍光in situ ハイブリダイゼーション(fluorescence in situ hybridization: FISH)法などによる確認が必要である.

実際の臨床においては,これらのアレイはともに染色体の微小な量的変化を検出するために用いられることが多

い.特定の先天性疾患においては,染色体分染法よりもマイクロアレイ法による解析を優先すべきとの提言もある17).

ヒトのCNV のカタログとして,Database of Genomic Variants(DGV)

18)などがある.また染色体不均衡と疾

患との関係を収載しているデータベースとして,DE- CIPHER(DatabasE of Chromosome Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources)がある19).このデータベースでは,大きく分けて5 つの機能(Genome browser,Phenotype browser,Genes,CNV Syndromes, GeneReviews)を利用することができ,正確なゲノム位置と過去に報告されている表現型を関連づけることにより,特に人間の発達に影響を与える稀少なバリアントについての情報が体系的に理解できる.

マイクロアレイ法は解像度が高いため,正常バリアントを含むさまざまなバリアントを検出するが,コントロールのデータ整備が十分ではないため,病的意義が不明なCNV を検出し,解釈困難な場合がある.

また,薬事承認を得た体外診断用医薬品を用いて,染色体ゲノムDNA のコピー数変化およびヘテロ接合性の喪失を測定するアレイCGH 法では,染色体構造変異解析(D006-26)として定義された疾患に対して実施する場合は,保険収載として対応可能である20).しかし,それ以外の疾患については自費またはゲノム解析研究としてのみ実施可能である.

1.1.4 次世代シーケンス法(ショートリードシーケンス)

次世代シーケンス法は,解析したい配列に対して何度も配列断片の情報を取得していく手法である.1 例として,フローセル上でブリッジPCR を行ってDNA を増幅する技術を利用したSolexa 社のゲノムアナライザーが2006 年に登場した.その後,2007 年にSolexa 社がIllumina 社に合併されて現在の次世代シーケンス解析が広く普及した.以下にこの技術の原理を簡単に紹介する. a.ライブラリー調整

まず,調べたいDNA をランダムに断片化してシーケンスライブラリーを調整し,その後に5’ 側および3’ 側にアダプターをライゲーションする.もしくはタグメンテーションという技術によって,断片化とアダプターライゲーションを同時に行う.その後にアダプターが付加されたDNA 断片をPCR で増幅してゲル精製を行う. b.クラスター形成

続いて,アダプターに相補的なオリゴが配置されたフローセルにこのライブラリーをロードし,ライブラリーを補足する.そして,各断片をブリッジ増幅によって個別のクローナルクラスターに増幅する.このクラスター形成によって,シーケンスのためのテンプレートの準備が完了する.

c.シーケンス

4 種類のデオキシヌクレオチド(dATP,dTTP,dGTP, dCTP)に,それぞれを検出できるように異なる蛍光色素でラベルした可逆的ターミネーターを準備する(1 塩基のみ伸長する).上記のテンプレートに対して,4 種類の可逆的ターミネーター・DNA ポリメラーゼ・プライマーを添加して1 塩基合成反応を行い,レーザーで励起してどの色の塩基が取り込まれたかをイメージングで捉える.その後,蛍光標識とターミネーターを除去し,次のサイクルで再度ヌクレオチドの取り込みを行って蛍光検出を行う,という形でクラスターごとに1 塩基ずつ配列を決定していく.

この手法の特徴は,1 つずつのシーケンスリードは100 ~ 250 塩基と短いが,大量のリード数を出せることである.1塩基バリアントを検出する際には,すでに決められたレファレンスとなるゲノム配列を用いるため,大量のリード数を出力できるこの手法が有利である.一方で,ゲノムには少なからず繰り返し(リピート)配列が存在するが,本手法ではこのような配列の一部分しか読めないため,読めたリードがどこに該当するかを判定することができず解析に用いることができない.

次世代シーケンス技術を用いることによって,ヒトの全ゲノム領域を解析することが可能である.そして,全エクソーム領域,あるいは指定の遺伝子の領域のみなど,希望の領域に由来する DNA 分子だけを濃縮することで,さまざまな範囲について網羅的な解析を行うことができる.

1.1.5 次世代シーケンス法(ロングリードシーケンス)

前述した通り,短いリードを解析する次世代シーケンス解析では,リピート配列やアノテーションのついていない領域を解析することができなかった.これを克服すべく,Pacific Bioscience 社およびOxford Nanopore Technologies(ONT)社がロングリードシーケンス技術を開発してきた.これまでのロングリードシーケンスでは塩基配列決定の精度に問題があったが,その点が解消されて高精度の解析ができるようになってきた.この技術を用いたThe Telomere-to- Telomere(T2T)consortium によってヒトゲノムの全長の完全な配列が決定された21).ONT 社のナノポアシーケンス技術はDNA 分子を物理的・化学的に直接読み取る手法であり,シーケンスしたその場からデータ解析することができ,超高速で遺伝子診断が可能である.遺伝子診断を臨床の現場で実施するうえで今後重要なデバイスとなる可能性がある.

1.1.6 次世代シーケンス法における標的領域の選択

a.ターゲットシーケンス解析(パネル解析)

次世代シーケンス法では,標的領域を絞ってその部位のリードを増やすことによって,配列決定の精度を向上させることができる.ターゲットシーケンス解析は,全ゲノム領域のうち,標的とする遺伝子あるいはゲノム領域を選択的にキャプチャーしてシーケンスする手法である.この手法によって,疾患と関連するゲノム領域の塩基配列を対象に,大量のリードを用いて集約的に解析することができる.疾患と関連する遺伝子を選定して領域を設定することが一般的であるが,疾患と関連するイントロン領域や調節領域なども解析対象として組み込むことができる. b.全エクソーム解析法

全エクソームシーケンス解析は,遺伝子をコードするエキソン領域に由来するDNA 分子を選択的にキャプチャーしてシーケンスする解析法である.解析する領域が全ゲノム領域の2% 程度であるため,シーケンスコストを減らしながら,遺伝子上に存在する疾患原因バリアントを解析対象とすることができるため,効率よく解析を進めることができる.本手法によってエキソン上のバリアントを検出することができるが,それ以外の領域の塩基置換や,染色体の構造変化を検出することはできない. c.全ゲノム解析法

全ゲノムシーケンス解析は,その名の通り,32 億塩基対のヒトゲノムDNA の全領域の配列を解析する手法である.遺伝子をコードする領域に加え,イントロンや遺伝子間の領域を含めて,すべての領域を解析する.結果として,ゲノム上に存在するすべての塩基置換に加えて,欠失・挿入やCNV などの構造的な変化も検出することができる.シーケンスコストの急速な下落と大量データの迅速な産出能力によって,全ゲノムシーケンスはゲノム研究における強力なツールとなってきた.

1.2 遺伝生化学的診断法

1.2.1 新生児マススクリーニング

生後4 ~6 日目の新生児から少量の血液(ろ紙血)を採取し,タンデム型質量分析計(タンデムマス法)を用いてアミノ酸などの物質を検出することを目的として,自治体の公費で行われるスクリーニング検査である.全出生児の中から,治療可能で,かつ放置すれば障害を引き起こす疾患を有する子どもの早期発見・早期治療を行い,障害の発生を予防する目的で実施される. 1977 年より実施されていた先天代謝異常症4 疾患(高

フェニルアラニン血症・メープルシロップ尿症・ホモシスチン尿症1 型・ガラクトース血症)と内分泌2 疾患(先天性甲状腺機能低下症・先天性副腎皮質過形成症)に加え, 2013 年以降は,「尿素サイクル異常症」「有機酸代謝異常症」「脂肪酸代謝異常症」が追加された.対象疾患は一次対象疾患が20 疾患,二次対象疾患が5 疾患,総数25 疾患である(表8) 22).特に,脂肪酸代謝異常症はミトコンドリアでの脂肪酸β酸化が障害されることでエネルギー産生不全をきたす疾患群で,エネルギー需要の多い脳,心臓,肝臓,骨格筋などが障害されやすい.さらに近年,公費負担ではなく自己負担になるものの,重症複合免疫不全症(SCID),2021 年10 月からは脊髄性筋萎縮症(SMA),一

表8 新生児マススクリーニング対象疾患

1 アミノ酸代謝異常(6 疾患)

フェニルケトン尿症メープルシロップ尿症※ホモシスチン尿症シトルリン血症1型アルギニノコハク酸尿症高チロシン血症

2 有機酸代謝異常(8 疾患)

メチルマロン酸血症※プロピオン酸血症イソ吉草酸血症メチルクロトニルグリシン尿症ヒドロキシメチルグルタル酸(HMG)血症※複合カルボキシラーゼ欠損症グルタル酸血症1 型βケトチオラーゼ欠損症

3 脂肪酸代謝異常(8 疾患)

※中鎖アシルCoA 脱水素酵素(MCAD)欠損症※極長鎖アシルCoA 脱水素酵素(VLCAD)欠損症※三頭酵素(TFP)/ 長鎖3- ヒドロキシアシルCoA 脱水素酵素(LCHAD)欠損症※カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1 (CPT1)欠損症※カルニチンアシカルニチントランスロカーゼ欠損症※カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-2 (CPT2)欠損症※全身性カルニチン欠乏症※グルタル酸血症II 型

4 糖質代謝異常(1 疾患)

※ガラクトース血症

5 内分泌疾患(2 疾患)

※先天性甲状腺機能低下症※先天性副腎過形成症※循環器領域の表現型がみられるもの. (日本先天代謝異常学会.2019

22)より作表)

部のライソゾーム病を対象疾患とした拡大新生児マススクリーニング検査も実施されている.

新生児マススクリーニングの検査結果は1 ヵ月健診までに報告書が返却され,確実に正常と判断できない場合は再検査が実施される.精密検査が必要となる場合には,専門の小児医療機関への受診が必要となる.マススクリーニング陽性例の確定診断は,先天代謝異常症の場合,特異的な異常代謝産物の測定で,具体的には「血漿・尿中アミノ酸分析」「尿中有機酸分析」「濾紙血・血清アシルカルニチン分析」などの生化学的検査が用いられる.

1.2.2 酵素診断

小児のみならず成人も対象となり得る生化学的検査として酵素診断がある.ライソゾーム病として知られるFabry病やPompe 病,そして糖代謝の経路に関与する酵素の異常によって発症する糖原病などは,当該原因遺伝子の欠失(酵素欠損)が原因となり心疾患を合併するため,酵素診断が有用である.酵素診断はろ紙血の酵素活性測定により行われ,遺伝子解析に並ぶ遺伝学的検査の1 つとして健康保険診療項目に収載されている.しかし実際には必要経費を保険診療報酬の範囲内に収めることはまだ難しいことから,各疾患を専門とする研究機関で実施される場合もあり,日本先天代謝異常学会23)や国立成育医療研究センター24)のウェブサイトや,厚生労働省研究班「ライソゾーム病,ペルオキシソーム病(副腎白質ジストロフィーを含む)における良質かつ適切な医療の実現に向けた体制の構築とその実装に関する研究班」から検査施設を検索することが可能である.

1.3 細胞遺伝学的診断法 (顕微鏡観察により行う染色体検査)

1.3.1 染色体分染法(特にG 分染法)

一般的な染色体検査は,染色体を観察できる分裂期の細胞を得るための培養から始まり,分裂中期の細胞を蓄積するための細胞分裂阻害剤の添加,細胞を膨化させるための低張処理とその後の処理のための固定,スライドガラス上への染色体標本の展開,染色,顕微鏡観察,撮像画像解析により実施される.

分染法とは,染色体上に濃淡のある縞模様(バンド)の特徴を表出させて解析する方法の総称であり,各染色体の特徴的なバンドを解析する.なかでもG 分染法(G-banding) は,凝集した染色体を染色し核型を可視化するために細胞遺伝学で用いられる技術であり,最も一般的に用いられる手法である.G 分染法のほかには,Q 分染法,

R 分染法,C 分染法,DA/DAPI 分染法などがある.アデニンとチアミンの割合が多く遺伝子数が少ない傾向にあるヘテロクロマチン領域は,より濃く染まる.対照的に,グアニンとシトシンの割合(GC 含量)が多く転写が活発に行われるユークロマチン領域はあまり染まらず,明るいバンドに見える.染色体の各腕はセントロメアからテロメアまで番号が付けられており,これにより染色体上のすべてのバンドは一意に定まり,正確に記述できる.

G 分染法では,染色体の大きさやセントロメアの位置,濃淡のバンドで24 種の染色体を識別する.通常ハプロイド(半数体)あたり,550 バンドレベルで解析し,バンドの位置,並びで染色体の構造異常を判定する.理論的に1 バンドは約5Mb(遺伝子約50 個)であり,これ以下の微細な構造異常は検出不可能である.

染色体核型に異常があっても,表現型やリプロダクションに影響がないバリアントがあるので注意が必要であり,そのように表現型やリプロダクションに影響のないものを正常バリアントまたは正常多型という.染色体数の異常として,倍数体,常染色体トリソミー,性染色体数の異常,構造異常(相互転座,ロバートソン転座,欠失,重複,挿入,腕内逆位,腕間逆位,同腕染色体,リング染色体,マーカー染色体)などを検出する.先天異常および生殖障害に関する染色体検査では,無菌的に採取された末梢血リンパ球を用い,21,13,18 トリソミー,Turner 症候群, Kleinfelter 症候群などが対象疾患となる.必要に応じて, FISH 法を併用し,総合的な細胞遺伝学的診断を行う.

1.3.2 FISH 法

FISH 法では,目的とする遺伝子等の特定のゲノム領域を解析することができる.FISH 法は,特定のDNA 配列を含み蛍光色素で標識したオリゴヌクレオチドや抗体をプローブに用い,標的遺伝子に相補的に複合体を形成(ハイブリダイゼーション)させる.染色体がそのプローブと同じDNA 配列を有している場合には,そのDNA 配列の部分が蛍光シグナルを発するため,これを蛍光顕微鏡で観察し判断することができる.プローブ結合部位が蛍光で検出され,目的とする遺伝子の存在や数,部位を特定できる.使用するプローブにより,G 分染法で検出できない由来不明の染色体の同定,微小な構造異常の分析などが可能である.また,染色体分裂像が得られにくい検体の間期核細胞での解析や,目的とする特定の染色体数の異常の迅速診断が可能である.FISH 法は微小欠失や微小転座を視覚的に検出できるが,約1Mb 以下の微小重複の判定は困難である.低頻度モザイクの検出ではG 分染法よりも優れる.G 分染

法より容易に解析でき,迅速な結果報告が可能である.

臨床においては,以下の2 点に注意し,検査依頼および結果解釈を行う必要がある.

1FISH 法の解像度には限界があり,構造異常のサイズによっては検出不可能なものもあること.

2FISH 法による診断を行った場合,臨床症状の推測がどこまで可能であるか,臨床的有用性に関する検討が必要であること.

2 遺伝学的検査の実施体制

2.1 はじめに~遺伝学的検査の体制~

遺伝性循環器疾患を含む難病の遺伝学的検査の多くは,大学の研究室などにおいて研究として実施されてきた. 2018 年12 月1 日より施行された「医療法等の一部を改正する法律(平成29 年法律第57 号)の改正省令 (平成30 年厚生労働省令第93 号)」により,患者の診断など診療目的に行われる場合は,検体検査を行う区域が,都道府県などに申請する医療機関の建物の中に含まれていること,医療機関の管理者および検体検査の精度管理責任者の権限が及ぶことなどにより,医療機関の組織の一部として位置付けられている必要があるとされた(医療機関,衛生検査所などにおける検体検査に関する疑義解釈資料[Q&A][厚生労働省医政局] 25)).遺伝子関連検査・染色体検査においては,検体検査全般の精度管理責任者の他に遺伝子関連検査・染色体検査の精度管理責任者の設置(兼務も可),内部精度管理の実施,適切な研修の実施,各種標準作業書の作成,各種作業日誌・台帳の作成と保存が義務化された.また,外部精度管理調査の受検は努力義務とされ, ISO15189,米国病理医協会(College of American Pathologists: CAP) 26)など検査施設に対する第三者認定は勧奨とされた.

ISO15189 は,国際基準化機構(International Organization for Standardization: ISO)が策定した国際規格で,臨床検査室の品質と能力に関する要求事項を規定している27).品質に関する要求事項には,検査室で作成した品質方針,品質目標,品質マニュアルなどの文書に基づいて業務を行い,内部・外部監査結果や利用者によるフィードバックなどの定期的な分析を通して,その品質マネジメントシステムの適切性,妥当性,有効性を評価し,継続的に改善することを定めている.一方,能力に関する要求事項では,検査室要員の教育訓練や力量評価,環境整備,検査機器や試薬・

消耗品の管理,検査手順の妥当性確認,標準作業書の作成,内部・外部精度管理などについて規定している.日本国内においては,NGS を用いた生殖細胞系列遺伝子検査の項目でISO15189 認定を取得している施設はまだ少ない.なお,外部精度管理調査にはCAP が提供する技能試験などがある.

2.2 NGS を用いた遺伝学的検査の流れ

循環器領域の遺伝学的検査において,複数の遺伝子を同時に解析するNGS パネル検査はきわめて有用であり,世界中で幅広く利用されている.わが国では,数多くの遺伝学的検査が公益財団法人かずさDNA 研究所 かずさ遺伝子検査室28)などの衛生検査所で行われている.衛生検査所で実施する場合,血液検体が検査所に搬送され,DNA抽出,NGS を用いた検査が行われ,報告書が提出医に返却される.バリアントの病的意義の検証は衛生検査所ごとに独自の取り組みが行われている.かずさDNA 研究所では,希望により当該疾患の専門家のコメントが得られるサービスがある.

医療機関で実施する例として,信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターの取り組みを示す(図2) 29, 30, 30a).院内検体の場合,遺伝子医療研究センターの医師により電子カルテから遺伝学的検査の指示が出されると,それに紐付き中央採血室において採血が行われる.血液検体は診療チーム以外の学内外専門家によるバリアント検証を可能にするために専用システムで匿名化された後,自動抽出機でDNA 抽出が行われる.NGS による解析が行われ,病的バリアント(pathogenic variant),病的である可能性が高いバリアント(likely pathogenic variant),病的意義不明のバリアント(VUS)が検出された場合,NGS データを可視化するソフトウェアであるIntegrative Genomics Viewer (IGV) 31)およびサンガーシークエンスで確認される.病的意義の判定は分子遺伝学専門家,臨床遺伝専門医により行われ,学内外の専門家からなる会議を通じて検証される. NGS では検査の対象となる領域のデータが得られなかった場合,サンガーシークエンスが行われる.報告書が作成された後,匿名化が解除され,電子カルテに報告書が返却される.一連のプロセスは検体取り違えを防ぐためにバーコード管理されている.

その後,VUS については,de novo の確認(無症状の両親の遺伝型の検討),家系内での共分離解析(罹患状態と遺伝型の検討),機能解析(mRNA を用いたスプライス異常の検討など)などの追加解析が考慮される.さらに,病

院間契約,検査会社への検体搬送業務委託を通じ,一部施設から外部受託が行われている.

2.3 NGS を用いた遺伝学的検査の詳細

2.3.1 基本的考え方

遺伝学的検査を提供するうえで,その分析的妥当性・臨床的妥当性・臨床的有用性を考慮することが必要である.分析的妥当性とは,精度管理が適切に行われ,再現性の高い結果が得られるなど検査法が確立していることを示す.臨床的妥当性とは,疾患があるときの病的バリアント検出率(感度),疾患がないときの病的バリアント非検出率(特異度),病的バリアントが検出されたときの疾患保有率(陽性的中率),病的バリアントが検出されなかったときの疾患非保有率(陰性的中率)など検査結果の臨床的意味付けが十分になされていることを示す.臨床的有用性とは,検査対象疾患の診断がつけられることにより,適切な検診・予防・治療につながるなど診療上のメリットがあることを示す.

2.3.2 パネルの設計

カスタムパネルを使用する場合,パネルの作成,すなわち,検査の対象となる遺伝子の選定には,特定の疾患に当該遺伝子が関与しているという根拠が重要であり, ClinGen Gene-Disease Validity 32)などが参考にされる33).保険収載遺伝学的検査は2008 年の診療報酬改定において13 疾患で認められ,2 年ごとの改定で増加し,2022 年度の改定により201 疾患となっている.表9 に,遺伝学的検

査が保険収載されている遺伝性循環器疾患のリストを示す.衛生検査所では,HCM 以外の遺伝学的検査が実施されている.信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターでは,HCM を含め保険収載された遺伝性循環器疾患および保険未収載であるが臨床的有用性の高いDCM,不整脈原性右室心筋症(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: ARVC),CPVT,Brugada 症候群,遺伝性肺動脈性肺高血圧症(pulmonary arterial hypertension: PAH)の遺伝学的検査が実施されている(非保険にて).なお,疾患ごと解析する遺伝子は,指定難病の診断基準を参考に選択されている13).

図2 遺伝学的検査ワークフロー遺伝学的検査オーダーから結果返却まで

匿名化解除結果返却採血匿名化

報告書作成DNA 抽出

検証会議検証解析次世代シーケンス

オーダー

電子カルテ

表9 遺伝学的検査が保険収載されている遺伝性循環器疾患

の一覧カテゴリー(保険点数)疾患名(遺伝性循環器疾患,心臓血管症状を呈する遺伝性疾患を含む)容易(3,880 点) Fabry 病,Pompe 病,家族性アミロイドーシス複雑(5,000 点)肥大型心筋症,家族性高コレステロール血症,CFC 症候群,Costello 症候群, Osler 病,先天性プロテインC 欠乏症,先天性プロテインS 欠乏症,先天性アンチトロンビン欠乏症極複雑(8,000 点)先天性QT 延長症候群,Noonan 症候群,Marfan 症候群,Loeys-Dietz 症候群,家族性大動脈瘤・解離,Ehlers- Danlos 症候群(血管型),Ehlers- Danlos 症候群(古典型),ミトコンドリア病

2.3.3 NGS 解析

バリアントの検出:バリアントを検出する機器としてはショートリード型のNGS(ハイブリキャプチャ法を用いたイルミナ社の機種,マルチプレックスPCR 法を用いたサーモフィッシャーサイエンティフィック社の機種など)が用いられる.

バリアントへの情報付与と絞り込み:検出されたバリアントに対して,以下のような情報を付与(アノテーション)する.1バリアントの種類(ミスセンスバリアントなど), 2一般集団のデータベース(gnomAD 34) やjMorp 35) など)における頻度,3バリアントと疾患の関連性を示すデータベース(ClinVar 36),Human Gene Mutation Database(HGMD), Global Variome shared LOVD 36a),MGeND 37)など)における登録,4in silico 予測プログラム.候補バリアントの絞り込みは,一般集団における頻度と疾患頻度の比較や遺伝形式によって行われる.常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)疾患において2 つのバリアントが検出された場合には,複合ヘテロ接合体の確認のため両親解析などにより別の染色体上に存在するか否かの検討が行われる.

バリアントの評価:候補バリアントに対しては,ClinVarなどによる既報告かどうかの確認,既報告ならばその文献内容の確認が行われる.また,ACMG/AMP ガイドライン

2015 38)およびClinGen Sequence Variant Interpretation

Working Group の推奨事項39)にしたがって評価が行われる.表10 に示す各評価基準に基づき検討され,病的バリアント(pathogenic variant),病的である可能性が高いバリアント(likely pathogenic variant),病的意義不明のバリアント(VUS),良性の可能性が高いバリアント(likely benign variant),良性のバリアント(benign variant)と判断される.ACMG/AMP ガイドライン(2015) 38)が提唱されて以降,本ガイドラインをもとに各疾患に特化したガイドラインが提唱されており,循環器領域においては, ClinGen 心筋症エキスパートパネルガイドライン(MYH7), ClinGen RASopathy エキスパートパネルガイドライン(BRAF,CBL,HRAS,KRAS,LZTR 1,MAP 2 K 1,

MAP2K2,MRAS,NRAS,PPP1CB,PTPN11,RAF1, RIT1,RRAS2,SHOC2,SOS1,SOS2),ClinGen 家族性高コレステロール血症エキスパートパネルガイドライン(LDLR),ClinGen FBN1 エキスパートパネルガイドライン(Marfan 症候群)などが提唱されている40).

なお,NGS で検出されたバリアントに対してはサンガー法による確認が行われてきたが,最近NGS の精度向上に伴い行わない方針の施設もある41).

報告書の作成:報告書には,標準手順作業書(Standard Operating Procedures: SOP)にしたがって,検体の種類,

検査の方法,対象遺伝子,検査の限界の情報とともに,結果(検出されたバリアントの情報),その解釈,解釈のために必要な情報などが記載される.検査の限界に関する情報としては,翻訳領域およびスプライス部位以外の領域(転写調節領域,ディープイントロンなど)のバリアントは検出できないこと,対象領域内においても塩基配列特性上解析が困難な領域が存在することなどが示される.また,バリアントは,Human Genome Variation Society が推奨する表記法42)にしたがって示される(表11).

2.4 おわりに

遺伝学的検査の体制整備,解析の全体像および詳細な工程について解説した.遺伝性循環器疾患の遺伝学的検査は,衛生検査所および一部の医療機関において,NGSを用いた候補遺伝子パネル解析により標準的に実施されている.臨床的有用性の高い検査であり,さらなる発展と普及が期待される.

表10 ACMG/AMP ガイドライン2015 における病的バ

リアント評価基準の概要• 機能喪失が疾患の発症機序として知られている遺伝子におけるバリアントで,nonsense-mediated mRNA decay をもたらすと予想される. • 同じアミノ酸置換を生じる異なる種類の塩基置換が病的バリアントとして報告されている. • 別アミノ酸への置換を伴うバリアントが病的バリアントとして報告されている. • de novo バリアントである. • 機能解析が行われている. • 病的バリアントのホットスポットあるいは機能的に重要なドメインに存在する. • 病的バリアントとtrans に存在する(常染色体潜性遺伝 [劣性遺伝] 疾患の場合). • 家系内罹患者と共分離している. • ミスセンスバリアントが病的バリアントの多数を占める(病的でないミスセンスバリアントの割合は低い)遺伝子におけるミスセンスバリアントである. • 複数の機能予測プログラムが病原性を支持している. • 臨床症状あるいは家族歴から単一の遺伝子が原因として想定される. • 一般集団のデータベースに登録がない. (Richards S, et al. 2015 38)より作表)

第5章 遺伝学的検査を用いた診療・遺伝

カウンセリング

1 循環器専門医による 遺伝学的検査の提出

1.1 施設基準

1.1.1 検査を実施する施設

診療用に供する検体検査は,平成30 年度改正医療法等に従い,保険診療での検査として行う場合(D006-4 遺伝学的検査)は医療機関の検査部門,ブランチラボや衛生検査所で実施することとなった.研究所・大学研究室などでのゲノム・遺伝子解析研究とは明確に区別する.

1.1.2 検査を実施する主体

遺伝学的検査の実施に際しては,「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」1)を遵守し,「遺伝カ

ウンセリング」を含めた総合的な臨床遺伝医療が行える環境において(詳細は第3 章3.循環器診療部門と遺伝子医療部門の協働による遺伝学的検査の実施に記載),循環器専門医と遺伝子医療部門(臨床遺伝専門医または認定遺伝カウンセラー)と協働して実施することが望ましい.

1.1.3 個人情報の保護についての基準

遺伝情報にアクセスする医療関係者は,遺伝情報の特性を十分理解し,個人の遺伝情報を適切に扱うことが求められる.すでに発症している患者の診断を目的として行われた遺伝学的検査の結果は,原則として,他の臨床検査の結果と同様に,患者の診療に関係する医療者が共有する情報として診療録に記載する必要がある.

本ガイドラインでは,主に診療目的として実施される遺伝学的検査を対象とし,最終的に検査結果を診療録に記載するため患者情報の匿名化は必須ではない.検査会社あるいは病院の検査部には個人情報をしっかりと守ることが法

表11 バリアント表記例(MYBPC3 を例に)

バリアントの種類Coding DNA 表記(NM_000256.3)アミノ酸表記(NP_000247.2)

ミスセンスバリアントc.772G>A p.(Glu258Lys) coding DNA の塩基772 番目のG がA に置換,アミノ酸258 番目のグルタミン酸がリジンに置換することが予想される.

ナンセンスバリアントc.2526C>G p.(Tyr842*) あるいはp.(Tyr842Ter) coding DNA の塩基2526 番目のC がG に置換,アミノ酸842 番目のチロシンが終止コドン(

*あるいはTermination: Ter)に置換することが予想される.

同義置換c.2274C>T p.(Gly758=) coding DNA の塩基2274 番目のC がT に置換,アミノ酸は変化しない(=)ことが予想される.スプライスバリアントc.927-2A>G coding DNA の塩基927 番目で始まるエキソンから5’ 側に2 塩基離れたイントロン内のA がG に置換する.

欠失c.1800del p.(Lys600fs) あるいはp.(Lys600Asnfs*2) あるいはp.(Lys600AsnfsTer2) coding DNA の1800 番目の塩基が欠失,アミノ酸600 番目のリジン以降に変化が起きるフレームシフトバリアント(frameshift: fs)で,アスパラギンで始まる新たな読み枠

は2 アミノ酸目に終止コドンを生じると予想される.

的に義務づけられている.

1.2 適応の決定

疾患ごとの遺伝学的検査の適応決定については,各診療ガイドラインに従う.循環器疾患にて保険診療となっている疾患名は,第4 章の表9 を参照されたい.

1.3 インフォームド・コンセント

文書によるインフォームド・コンセントが必須である.遺伝情報の特性を十分に理解し,遺伝学的検査・診断を実施し,診療記録として共有する(2022 年日本医学会ガイドライン1)から「結果」をカルテに明記することが義務づけられた).

検査の実施にあたっては,患者または家族に遺伝学的検査の利点と注意点について説明と同意が必要である.特に家族性を疑う場合には,得られた結果によっては家族への影響も考える必要があることを説明し理解を得る.また未成年者に対する保因者診断や,成年期以降に発症する疾患の発症前診断については,原則として本人が成人し自立的に判断できる年齢になってから行うべきで,早期の検査を必要とする医学的な理由がない限り,両親などの代諾で安易に実施すべきではない1).

遺伝性不整脈などでは初発が致死性である場合もあり,先天性LQTS のようにactionable な(予防法や治療法がある)遺伝性疾患に対しては,未発症であっても小児期からの早期診断および介入の有用性が国際的にも認識されている.未成年を含む未発症者の血縁者の診断(cascade screening)としての遺伝学的検査は,遺伝性循環器疾患の経験豊富な医師と遺伝子医療部門との協働により遺伝カウンセリングを経て進めていくことが重要である(第3 章3.循環器診療部門と遺伝子医療部門の協働による遺伝学的検査の実施を参照).

NGS を用いた網羅的遺伝学的検査を診療に応用する場合には,二次的所見(遺伝性不整脈の原因検索の中で,遺伝性腫瘍症候群の病的バリアントが発見される場合など)の取り扱いや検査結果を開示する際の説明手順などを定めておくこと.

1.4 結果の開示・説明

まず遺伝学的検査について文書を用いてインフォームド・コンセントが得られていることが前提となる.さらに検査から同定されたバリアントが病的か否か,疾患との関係,家系内での整合性など結果の解釈について説明可能な医師

が結果の説明を行うべきである.臨床遺伝学に関する十分な知識を有する医師が,「保険収載されている」遺伝学的検査を実施し,その結果について患者またはその家族などに対し遺伝カウンセリング(後述)を行った場合には,遺伝カウンセリング加算として患者1 人につき月1 回に限り1,000 点(令和5 年)が加算される.なお,遺伝学的検査の保険点数および遺伝カウンセリング加算は,厚生労働大臣が定める施設基準(遺伝カウンセリングを要する治療に係る十分な経験を有する常勤医師がいること)に適合しているものとして地方厚生局長等に届け出た保険医療機関において所定の条件を満たした場合でのみ算定することができる.

1.5 研究として行われた 遺伝子解析結果の扱い

研究として行っている遺伝子解析は,本ガイドラインの対象にはならない.診療目的ではなく「研究」として実施する場合は倫理委員会の承認を得ておくことが必要である1). (第1 章2.本ガイドラインの適用範囲を参照).ただし,研究として行った場合であっても,その解析結果を分析的妥当性,臨床的妥当性ならびに臨床的有用性があるものとして受検者に開示する場合(診療の用に供する場合)には,医療としての遺伝学的検査の結果得られる情報と同等であることから,本ガイドラインに従うことが望まれる.なお受検者には,検査実施前に研究と診療の違いを説明し,結果の開示において,「研究として実施された結果であること」を説明し理解を求める.また医療として行われる遺伝学的検査であっても,研究的側面がある場合は,研究の指針(「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」2)など)にも則って行う必要がある.

2 遺伝カウンセリング

2.1 遺伝カウンセリングの目的

すべての疾患の発症には遺伝要因と環境要因の双方が関連している.疾患の遺伝要因には,人体を構成するタンパクをコードする遺伝子のバリアント,染色体の数的異常や構造異常が代表的である.これらが要因であることによって生じる遺伝性疾患の特徴は,患者にさまざまな医学的影

響,心理的影響,そして家族への影響をもたらす.

特徴の1 つは,親から子へ,世代間で引き継がれる「継承性」である.例えば,常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式を示す遺伝性疾患に罹患している場合,1/ 2 の確率で子も同じ疾患を発症しうる.このように,遺伝的要因によって家系内で同疾患の発症者が発生することを遺伝的再発という.そのような継承性をもつ疾患と診断された患者においては,自身の子をはじめとする血縁者において遺伝的再発が生じる可能性に対して恐れや罪悪感を抱くかもしれない.また,親も患者で,親からの遺伝要因の継承によって自身も発症した患者では,親に対して怒りを抱くかもしれない.これらのような負の心理的感情が生じること自体は自然な反応ともいえるが,それが過剰になることで患者や家族の疾患への適応が阻害されることを防ぐ必要がある.遺伝カウンセリングでは,各家系員の再発リスクの適切な評価をもとに,リスク認識を促し,再発リスクがもたらす医学的影響への対応(サーベイランス,予防)に関する教育を通して,継承性がもたらす影響に適応することを支援する.

もう1 つの特徴は,「(遺伝的)多様性」である.例えば, Marfan 症候群においては,FBN1 に病的バリアントを有することにより,ミクロフィブリルの主成分であるフィブリリン-1 の結合織における構造特性と制御特性が変化し,心血管系,筋骨格系にさまざまな表現型が生じる.このことは,患者やその家族の疾患への適応に少なからず影響を与える.生活習慣病や感染症など,環境要因の影響が明らかな疾患では,発症が自分の行動(食生活,身体活動,感染予防など)と連続することを認識しやすく,さらに行動は自身の意思でコントロール可能であるため,適応のはじめのステップである「疾患とともにある自分を認め,対処しようとする」ことを達成しやすい.一方で,遺伝要因を有すること自体には,患者はもちろん家系員の誰にも責任はない.しかし,それは現に存在し,かつ遺伝要因は不変であるため,自身のコントロールが及ばない.さらには,その遺伝要因によって,突然死等の重篤なものを含むさまざまな症状が,一般集団よりはるかに高い確率で起こりうる,という脅威にさらされることとなる.そのような状況の患者や家族に生じうる,否認,怒り,疾患への脅威,コントロール感の喪失等のさまざまな心理的影響は,疾患に適応し,自らに生じる課題に前向きに対処することを阻害する.

遺伝カウンセリングは,これらのような疾患の遺伝学的特徴ゆえに適応の過程で生じうる心理社会的課題に,患者や家族が対処する能力を身につけられるよう具体的な対処方法を提示するとともに,エンパワーメントや自己効力感の向上を目的に実施される.急速に発展する遺伝性循環器

疾患領域においても,患者や家族が疾患に適応していくプロセスにおいて,遺伝カウンセリングは重要な役割を担っている43, 44).

2.2 遺伝カウンセリングが提供されるべき 状況

日本医学会の「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」は,「遺伝学的検査・診断に際して,必要に応じて適切な時期に遺伝カウンセリングを実施する」としている.ここで,遺伝カウンセリングは,「疾患の遺伝学的関与について,その医学的影響,心理学的影響,および家族への影響を人々が理解し,それに適応していくことを助けるプロセス」と定義される1, 45).そのため,確定診断を目的とした遺伝学的検査の際の主治医による事前説明と,検査結果の説明も遺伝カウンセリングの一部と位置付けられる.そのため,遺伝カウンセリングに関する基礎知識・技能については,すべての医師が修得しておくことが望ましいとされている1).そのうえで,疾患に適応するプロセスの一部として,患者やその家族が遺伝学的検査・診断が持つ意義の十分な理解のもとに,検査を受検するか否かの意思決定をし,その結果(受検しない場合を含む)に基づいてその後の疾患管理・リスク管理に臨めるよう,遺伝カウンセリングが提供されるべきである.

ただし,冒頭に示した遺伝カウンセリングの目的からわかるように,遺伝カウンセリングは必ずしも遺伝学的検査・診断の実施に際してのみ行われるものではない.患者やその家族が疾患への適応に困難を感じているとき,適応の維持促進を目的としたフォローアップが必要なとき,患者やその家系員の成長発達やライフイベント(結婚,挙児等)に応じて新たに課題が生じるとき等,ニーズが顕在化するタイミング,あるいは,潜在するニーズを積極的に引き出すべきタイミングは患者・家族の生涯を通して生じうる.そのため,遺伝性疾患とともに生きる患者とその家族へは,世代を越えた縦断的な遺伝カウンセリングを提供することが必要である.このような状況での遺伝カウンセリングは,後述する遺伝医療専門職(臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラー,遺伝看護専門看護師)が対応するべきである.また,体制構築の一環として,保険制度の整備も必要である.2023 年現在では遺伝カウンセリングの診療報酬(1,000点)が,検体検査判断料に対する加算と位置付けられているため,加算の施設基準を満たした保険医療機関において保険適用となっており,遺伝学的検査の実施に関連するカウンセリングのみ医療保険が適用される.そのため,遺伝

学的検査の実施を伴わない遺伝カウンセリングは医療保険が適用されない.また,遺伝学的検査が保険適用となる循環器疾患は限られており,自費での遺伝学的検査を実施した場合には遺伝カウンセリングも自費となる.これらの制度上の問題点を解決することも,重要な課題である.

2.3 遺伝医療専門職

遺伝医療専門職は,疾患の治療にあたる各診療科や関連職種と協力し,患者や家族に,遺伝医療(遺伝学的検査・診断,遺伝性疾患マネジメント,遺伝カウンセリング,遺伝看護)を提供する.日本で認定されている主な遺伝医療専門職の資格として,臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラー,遺伝看護専門看護師がある.遺伝性循環器疾患患者とその家族への医療を提供するにあたっては,循環器専門医療の提供と並行して,遺伝医療専門職への紹介と協働を考慮する.

2.3.1 臨床遺伝専門医

臨床遺伝専門医は,表12 46)に定める行動目標が設定された,日本人類遺伝学会と日本遺伝カウンセリング学会が共同で認定している専門医資格である.臨床遺伝専門医は,日本専門医機構の定める基本的領域の学会の専門医(認定医),あるいは臨床遺伝専門医制度委員会が認める専門医(認定医)である医師が,認定研修施設での3 年以上の研修等の条件を満たしたのち,認定試験を経て認定される*. 2023 年12 月現在で1,725 人が活動している.詳細は臨床遺伝専門医制度委員会のウェブサイトを参照されたい47).

臨床遺伝専門医は,臨床遺伝学的な診察・検査をもとに,遺伝性疾患を診断(および家系内のat risk 者を同定)し,その遺伝性疾患の特徴に合わせた臓器横断的なマネジメント計画を立案し,関連科・関連職種と協力して診療・ケアを提供することを役割とする.患者やat risk 者の治療,リスクマネジメントにあたっては,循環器専門医と,臨床遺伝専門医が密に連携することが望ましい.

2.3.2 認定遺伝カウンセラー**

臨床遺伝専門医と同様に,日本人類遺伝学会と日本遺伝カウンセリング学会が共同で認定している.遺伝カウンセリングを専門職能とし,統一の到達目標(表13)

48)が設定

された修士課程(一部博士課程)に設置された養成課程を修了し,認定試験を経て認定される.認定遺伝カウンセラーは,遺伝医療を必要としている患者や家族に適切な遺伝情報や社会の支援体勢等を含むさまざまな情報提供を行い,心理的,社会的サポ-トを通して当事者の自律的な意思決定を支援することを役割とする.遺伝医療が予防・治療と密接に関連する循環器領域においては,疾患の発症・進展予防を目的とした行動変容支援の役割も担う.

2.3.3 遺伝看護専門看護師

専門看護師は,特定の専門看護分野において卓越した看護実践能力を有することを日本看護協会により認定された看護師である.特定の専門看護分野について大学院修士課程を修了し,かつ実務経験5 年以上(うち3 年以上は認定されようとする専門看護分野)を経て,認定審査にて認定される.専門看護分野として,がん看護,精神看護,地域看護等14 の分野が特定されている.遺伝看護の特徴として,「対象者の遺伝的課題を見極め,診断・予防・治療に伴う意思決定支援とQOL 向上を目指した生涯にわたる療養生活支援を行い,世代を超えて必要な医療・ケアを受けることができる体制の構築とゲノム医療の発展に貢献する.」(日本看護協会) 49)ことが挙げられている.遺伝看護は,2017 年より認定が始まった新しい分野であり,2023年12 月現在24 人が遺伝看護専門看護師として認定されている.専門看護師は,ケアとキュアを融合した看護実践

*  2023 年12 月現在では,日本専門医機構のサブスペシャリティ領域としては未認定. ** 認定遺伝カウンセラーは日本遺伝カウンセリング学会と

日本人類遺伝学会によって商標登録されており,類似の名称を用いて遺伝カウンセリングに係る役務を行うことはできない.2023 年12 月現在で389 人が活動している.

表12 臨床遺伝専門医の行動目標

1.基本的態度:遺伝医療の意義,必要性を認識し,その認識に基づいた実践ができる. 2.臨床遺伝学的知識:十分な臨床遺伝学的知識を有している. 3.臨床遺伝学的診察:遺伝学的診療およびケアを適切に提供できる. 4.遺伝学的検査:適切な遺伝学的検査の実施について管理できる. 5.遺伝学的マネジメント:遺伝学的診療におけるマネジメント計画を立てることができる. 6.遺伝診療における倫理:遺伝医学の持つ倫理的側面を意識し,実践できる. 7.遺伝学的研究:遺伝学的研究,トランスレーショナルリサーチに関与できる. 8.遺伝教育:遺伝教育に積極的に関与できる. 9.コミュニケーション能力:遺伝医療の実践に必要なコミュニケーション能力を有している. 10.医療システムにおける遺伝医学:医療システムと遺伝医学の関係を理解している. (20221201 臨床遺伝専門医行動目標46)より改変)

を専門とする看護師であり,遺伝医療が治療と密接にかかわる循環器領域における活動が期待される.

遺伝性循環器疾患について,専門性の高い遺伝医療・遺伝カウンセリングを日本全国で提供するために,遠隔遺伝カウンセリングが期待される.令和4(2023)年の診療報酬改定において,保険適用となっている遺伝カウンセリング(D006-4 に掲げる遺伝学的検査の実施時に行われる遺伝カウンセリング)については,遠隔連携遺伝カウンセリング加算が算定できるようになった.遺伝学的検査を実施した医療機関が,その検査の対象となる疾患に係る遺伝カウンセリングを専門的に実施する医療機関と連携し,通信機器を用いた遠隔遺伝カウンセリングを当該機関に依頼することで,診療報酬を算定できる.この仕組みを活用するために,遺伝性循環器疾患の診断・治療に当たる医療機関と,遺伝性循環器疾患に関する専門性の高い遺伝カウンセリングを提供する医療機関との連携作りが重要である.

2.4 遺伝性循環器疾患の遺伝学的検査に係る 遺伝カウンセリングのポイント

2.4.1 不確実性(不確かさUncertainty)への適応支援

発症への遺伝学的関与の大きさは,疾患によってさまざまである.単一遺伝子疾患は,ある1 つの遺伝子(=疾患原因遺伝子)における病的バリアントの存在が発症につながるため,遺伝学的関与がきわめて大きい疾患群といえる.しかし,発症年齢,出現する症状やその重症度といった表現型は,同じ単一遺伝子疾患でも患者によって異なる.その理由には,病的バリアントによって病原性に差異があるほか,同一病的バリアントを有する血縁者間でも表現型に差異があることから,環境要因や未知の遺伝要因による発症リスクの修飾,そして当然,確率的(=偶然)要素も存在すると考えられる.

また,近年のゲノム研究の進歩に伴って,1 つの表現型に対して,多数の遺伝子が関与していることや,反対に1つの遺伝子が複数の疾患と関与するような複雑性が明らかになってきている.遺伝性循環器疾患においても,さまざまな疾患において複数の遺伝子の関与が示され,エビデンスが常に更新されている.例えば,先天性LQTS では,これまでに17 の遺伝子と疾患の関連が示されているが,それらのうち明らか,もしくは強い関連があると分類されているのは7 遺伝子である50).HCM においても,従来の単一遺伝子探索のアプローチで同定された遺伝子だけでなく,複数の遺伝子の相互作用や,環境要因の影響が示唆されている.そのため,明らかな家族集積性を示す場合においても,単一遺伝子疾患としてとらえることが適切ではない可能性がある51).

これらの理由から,遺伝型と表現型の関係には多様性があり,遺伝学的検査結果に基づく診断や発症/ 進展リスクの評価には常にあいまい性を伴いうることには注意が必要である.臨床情報の適切な評価と遺伝学的検査によって,多くは確実な診断につながり,その後の治療方針決定にきわめて重要な役割を果たす.一方で,遺伝性循環器疾患の遺伝学的背景の複雑性やバリアントの病原性に関する情報集約が発展途上であることも影響し52),遺伝性循環器疾患の遺伝学的検査があいまい性を伴った結果を示す可能性には注意を払う必要がある.あいまいな検査結果が得られることによって,患者やその家族には混乱が生じ,疾患への適応が阻害される可能性がある.混乱を未然に防ぐためには,検査前の遺伝カウンセリングで遺伝学的検査の意義と

表13 認定遺伝カウンセラーの到達目標〈知識〉a.人類遺伝学の基本知識b.代表的な疾患の臨床像,自然歴,診断法,治療法に関する基

本的知識c. 遺伝学的検査とその適用に関する知識d.遺伝カウンセリングの歴史と基礎的知識〈技術〉e.基本的コミュニケーション技術f. 様々な分野の専門職との良好な人間関係維持と連携g.遺伝カウンセリングに関わる心理学的実践技術h.クライエントの心理的・社会的・倫理的・法的課題(ELSI) i. クライエントが最良の遺伝医療を受けるための調整および参画j. 遺伝医療の必要性に応じた家系情報の収集と家系図の作成k.  正確かつ最新の遺伝医学的情報の収集l. クライエントを取り巻く情報の整理と,相談支援および教育支

援m.  様々な遺伝カウンセリング提供方法に合わせたコミュニケー

ションスキルと課題n.  医療者や一般市民の需要,特性,状況に合わせた教育支援お

よび啓発活動o.  遺伝カウンセリング研究プロセス〈態度〉p.  我が国の社会保障制度・医療制度・関連法規・倫理に関する

知識の習得と遵守q.  認定遺伝カウンセラーとして,自身の心身および価値観やバ

イアスに対する内省的な態度の習得r.  エビデンスに基づいた遺伝カウンセリングの実践に必要な生

涯学習の重要性の理解と自己学習手段の習得s.  遺伝カウンセリング研修者に対する教育・人材育成に関する

役割の理解(認定遺伝カウンセラー到達目標(20220423) 48)より改変)

限界や,臨床診断との関連について十分な理解のうえで遺伝学的検査受検に臨むことが必要である53).

遺伝学的検査結果以外にも,遺伝性疾患の診断・治療・予防のさまざまな局面で不確実性が生じうる54).疾患に係る不確実性は,患者に心理社会的負担をもたらし,疾患やそのリスクに適応し,新たなライフスタイルを獲得することの障害となりうる55).特に,遺伝性循環器疾患では,一見健常人と同じように生活していても,ちょっとしたトリガーによって突然死など重篤な転帰をたどることがある.そしてそれがいつ生じうるかわからないことから,不確実性による心理的負担が大きくなるリスクがある.そのため,不確実性がクライエントにもたらす過大な影響を軽減するとともに,患者やその家族が不確実性に対処する能力を身につけるための支援が重要となる.まずは,治療にあたる医療スタッフと,遺伝医療の専門家が,検査の結果に関するあいまい性について共通した理解をもちつつ,治療やリスク管理の方法については一致した対応をし,患者やその家族が経験する不確実性を減らすことが重要である.そのうえで,不確実性によってもたらされる心理的負担には,遺伝カウンセリングの専門家が,心理的介入や後述する行動変容支援を通して対応する56, 57).

2.4.2 疾患の発症・進展予防を目的とした行動変容支援 としての遺伝カウンセリング

遺伝性疾患における遺伝カウンセリングのプロセスは,対象疾患への有効な治療や予防の選択肢を取りうる可能性(actionability)によって方向性が異なる58).ACMG が定めるactionable な遺伝性疾患の原因遺伝子81 のうち,約半数(40 遺伝子)を遺伝性循環器疾患の遺伝子が占める59) (表6)ことからもわかるように,遺伝性循環器疾患は早期の診断が治療,予防に結び付く可能性が高い疾患群といえる.そのため,遺伝性循環器疾患の遺伝カウンセリングは,遺伝性疾患の診断(必ずしも遺伝学的検査による診断によらない)とそれに基づく療養行動あるいは予防行動を,患者や家族の疾患への適応プロセスの中に取り込むことの支援に重点を置く.そのようにして,疾患がもたらす医学的影響への患者や家族の対処能力を高めつつ,同時に生じうる心理的影響や家族への影響について支援する.そのためには,治療を提供する医師,生活習慣指導・服薬指導を担当する看護師や薬剤師などと密に連携し,患者や家族の心理的課題への適応状態が療養や予防行動に悪影響をもたらしていないかをアセスメントし,適時的に遺伝カウンセリングを提供することが望ましい56). 2.5 小児,若年者への遺伝カウンセリング

遺伝性循環器疾患の中には,小児・若年から医学的管理の対象となる疾患も少なくない.小児・若年者が対象であっても,遺伝カウンセリングの目的は変わらないが,発達段階を考慮した遺伝カウンセリングが重要となる.小児・若年者は,自己のアイデンティティが周囲の人間との関係性のなかで形成されていく時期である.遺伝性循環器疾患を有することで,継続的な服薬,運動制限,通院等の自己管理行動をとらなければならないことにより,他者と異なるさまざまな経験をすることとなる.そのような経験そのものは,小児発症疾患共通といえる.

一方,遺伝性循環器疾患においては,それらのセルフマネジメント行動の主眼は,小児自身が知覚できる現有する症状に対してではなく,現在あるいは将来のイベント発生リスクに対する予防的観点にあることが特徴的である.そのため,児が行動の必要性や意義を認識することが難しく,行動を実践することによるさまざまな負担が重なって,児のアドヒアランス維持が困難になりうる.児が自らすすんでセルフマネジメント行動を継続できるよう,自身が置かれている独特な状態の理解を促進することが遺伝カウンセリングの目的となる60).小児に対する遺伝カウンセリングでは,成人の遺伝カウンセリング以上に,その効果が児と遺伝カウンセリング提供者との関係性に依存する61).そのため,遺伝性循環器疾患の遺伝カウンセリングにおいては,小児領域の遺伝カウンセリングのスキルを身につけておかなければならない.

また,児へのセルフマネジメント支援に加え,主介護者(一般的には親)への適応支援も重要である.遺伝性循環器疾患家系においては,突然死の家族歴があることも少なくない.その経験は,子において再発するリスクがあることへの恐怖につながりうる.その恐怖への対処が,児の生活に対する過度の制限や,児のセルフマネジメントを阻害するような過介入の形で現れることもある.反対に,遺伝性であることからコントロール感を喪失し,適切な介護者役割を果たすことができないこともある.主介護者においては,疾患のactionability に関して十分な理解を促し,適切な介護者行動をとることが適応支援の目的といえる.主介護者が受療行動を継続すること,家庭内や学校でのイベント発生に備えた行動(AED の設置や場所の確認等)を起こすこと,避けるべき事項(禁忌行動や薬剤等)を知りそれを実行することを支援し,そのコントロール感向上を図ることが有効である.また,児は発達とともに,主介護者の手を離れ,成人としてのセルフマネジメントに移行してい

く.児の発達段階とともに変化する主介護者との関係性に応じた移行支援も,遺伝カウンセリングの適応支援の一端といえる.

2.6 血縁者の遺伝カウンセリング

遺伝性循環器疾患はactionability が高く,早期からの介入による医学的メリットが大きい.特に,疾患原因遺伝子が明らかな疾患で,さらに患者に明らかな病的バリアントが見つかっている場合には,その病的バリアントを血縁者が有しているかどうかを遺伝学的検査(cascade screening)によって診断し,たとえ未発症であってもリスク状態を確定し,リスクに応じた予防戦略を提示することができる. cascade screening とそれに基づく心臓血管系サーベイランスは,費用対効果を含め有用性が高い62, 63)が,その運用には留意点が指摘されている.cascade screening とその後のサーベイランスの受検率には,家族への影響について遺伝カウンセリングが実施されるか64, 65),cascade screening後のサーベイランスの有用性や家族内でのコミュニケーションに関する教育が十分になされるか66),患者を介するのみでなく血縁者に直接遺伝カウンセリングを継続して実施されるか67)が影響する.

また,遺伝医療提供者によって,cascade screening の推奨に関する積極性にはばらつきが大きく,コンセンサスを形成していく必要がある68).その他にも,原疾患の遺伝学

的リスクにおける不確かさの大きさもcascade screening の実施に影響し,DCM 患者においては遺伝カウンセリングおよびcascade screening とサーベイランス実施率が他の遺伝性心疾患と比して低い傾向がある44, 69).

cascade screening の有用性は明らかであるが,患者が血縁者に伝えることを強制されたように感じたり70),血縁者の再発リスクが遺伝学的検査によって確定することに対して心理的な負担を抱えたりする可能性44)へ配慮しながら進める必要がある.また,cascade screening の結果,患者と同じ病的バリアントを持たないことが判明した場合でも, cascade screening を受けるまでに不確かさに苛まされていた血縁者においては,リスク認識をすぐには更新することが難しく,不必要なリスク管理行動をとろうとすることもある点にも留意が必要である71).

発端者の情報から,特徴的な病態や家族歴等から遺伝性の循環器疾患が疑われる場合には,遺伝学的検査で有意な結果が得られなくとも,予防的介入を血縁者に対して実施することも検討しなければならない.たとえ家族歴がない場合でも,血縁者の心臓血管系スクリーニングで病変が見つかることは稀ではなく72, 73),遺伝要因の関与が重視されている疾患においては遺伝学的検査の実施可否にかかわらず,家系内の再発リスクについて患者に情報提供し,遺伝カウンセリングの提供を検討することが望ましい74).

第6章 周産期における対応

1 心臓血管疾患をもつ女性における 妊娠前遺伝カウンセリングの概要

医療の進歩により,心臓血管疾患の予後は著明に改善している.これに伴い,心臓血管疾患を有する妊娠可能な女性の数は年々増加している.中でも,これまで成人期に達することの少なかった複雑心臓血管疾患の患者群が増加している75).妊娠時は非妊娠時と比べて,循環血液量の増加,血管壁

の脆弱化,凝固因子量の増加による血栓傾向などにより,さまざまな合併症が発症しやすくなる.こうした妊娠による変化が母体心疾患に及ぼす影響や胎児・新生児への影響,長期的な予後への影響,また妊娠特有の合併症が発症した場合の対応など,多くの問題が発生する可能性がある.さらに,児への遺伝的な影響,妊婦自身の遺伝性疾患の重症度も考慮しなければならない.これらの問題点を整理し,できれば妊娠前から医療者と患者との十分な話し合いの機会を持つことが重要である.

心疾患そのものの病態や妊娠・分娩管理などの詳細については,「心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン(2018 年改訂版)」を参照して頂きたい75).ここでは「遺伝性の心臓血管疾患を有する女性」への「妊娠・出産に関する遺伝カウンセリング」について,特に「プレコンセプションケア」および「妊娠前カウンセリング」の観点から解説する.

2 プレコンセプションケア

「プレコンセプションケア(Preconception care)」とは,「受胎前からの健康管理」のことである.妊娠前からの健康管理が,次世代の健康状態および自身のその後の人生の健康状態を改善するという考えに基づいている.近年,妊娠前からの母体の生活習慣や栄養状態が,妊娠中の母体や胎児に影響を及ぼすこと,あるいは将来の子どもたちの長期的な健康管理(ヘルスケア)や健康寿命に影響を及ぼすことが指摘されるようになった.これは胎児期や出生後早期の発達過程におけるさまざまな環境が,その後の将来の健康や特定の疾患へのかかりやすさに影響するDevelopmental Origins of Health and Disease (DOHaD) 76)という概念に基づいている.こうした観点から,妊娠前の女性やカップルの健康状態を把握し,適切な知識と情報を提供することがヘルス・リテラシーの向上につながると考えられる.

海外では,2006 年に米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention: CDC) 77),2012 年には世界保健機関(World Health Organization: WHO) 78)がプレコンセプションケアを本格的に推奨し,WHO では「妊娠前の女性とカップルに医学的・行動学的・社会的な保健介入を行うこと」と定義している.世界産婦人科連合(The International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO)もプレコンセプション期の栄養の重要性について推奨を出した79).国内でも国立成育医療研究センターにプレコンセプションケアセンターが2015 年に開設された80).

日本において「プレコンセプションケア」とは「女性やカップルを対象として将来の妊娠のための健康管理を促す取組」と定義されている(成育医療等の提供に関する施策の総合的な推進に関する基本的な方針[2021 年2 月]).この基本方針は,「安心・安全で健やかな妊娠・出産,産後の健康管理を支援するため,プレコンセプションケアの実施などの支援を求める者や,支援が必要と認められる成育過程にある者等に対して適切に支援を実施するなど,需要に適確に対応した切れ目のない支援体制を構築する」.あるいは「男女を問わず,相談支援や健診等を通じ,将来の

妊娠のための健康管理に関する情報提供を推進するなど,プレコンセプションケアに関する体制整備を図る.特に,若年女性の痩せは骨量減少,低出生体重児出産のリスク等との関連があることを踏まえ,妊娠前からの望ましい食生活の実践等,適切な健康管理に向けて,各種指針等により普及啓発を行う」とされ,政策として強化が図られている.

つまり,プレコンセプションケアとは,男女を問わず,思春期も含めた成育過程にある者等に対する健康管理(ヘルスケア)への医学的・行動学的・社会的な保健介入であるといえる.

3 プレコンセプションケアの目的

プレコンセプションケアの目的は,前述のWHO によると,妊娠前の女性とカップルの健康状態を改善し,母体や児の予後を悪化させる要因となる行動や個人的あるいは環境的要因を低下させること,そして究極の目的は母体と児の短期的あるいは長期的な予後の改善にあるとしている78).

プレコンセプションケアとして妊娠前に介入すべき項目をCDC とWHO がいくつか掲げている.一般的なプレコンセプションケアとして取り組むべき共通の課題は,家族計画,適切な運動による体重や栄養の管理,感染症治療のためのスクリーニング,適切なワクチン接種,胎児に影響を及ぼす薬剤の確認などが挙げられる.これらは,だれもが受けるべきプレコンセプションケアの項目である.

一方,基礎疾患を有する女性への各疾患に対する妊娠前のケアとカウンセリングも重要となる.この点を踏まえて,米国産婦人科学会(American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG)の推奨では,妊娠前カウンセリングとして,妊娠時に影響のある併存疾患の把握を挙げている.糖尿病,高血圧,甲状腺機能低下症,精神疾患,ヒト免疫不全ウイルス(HIV),血栓症,そして過去の周産期合併症などである.さらに,夫婦の遺伝性疾患の有無を含めて,家族歴および遺伝歴の確認を挙げている81).これら内科疾患の合併は妊娠前に厳重にコントロールされた状態であることが必須である.慢性疾患では,妊娠のアウトカムを最適化するよう,事前にコントロールしておくことが基本である82).

4 心臓血管疾患をもつ女性の 妊娠前遺伝カウンセリング

妊娠前カウンセリング(pre-pregnancy counselling,preconception counselling)は既知の心臓血管疾患を有するすべての生殖可能年齢の女性に勧められるべきである.妊娠中にカウンセリングが実施される場合は,妊娠中のできるだけ早期に心疾患に起因する産科的問題に関するカウンセリングを行うべきである83).

カウンセリングの目的は可能な限り母親と胎児に及ぼす妊娠のリスクを減らすことである.すなわち,正確な母体および胎児に対するリスクの層別化,心臓血管病変の最適化,妊娠前の介入の可能性についての議論,妊娠中の薬物の安全性の見直し,妊娠,分娩,および出産のための詳細な計画を立てることである83-85).母体と胎児の両面からのリスク評価が必要であり,母体では妊娠中の心血管イベント(心不全,不整脈,血栓塞栓症,感染性心内膜炎,大動脈解離など),妊娠中あるいは産褥期の妊産婦死亡のリスク,妊娠による長期的予後に及ぼす影響,あるいは妊娠を回避すべき場合の安全な避妊法などが挙げられる.

医学的にもっとも重要なカウンセリング内容は,妊娠のリスク評価である.リスク評価法について種々の研究がなされてきたが,現在のわが国の心疾患診療の実情においては,modified World Health Organization (WHO) 分類86, 87)を基本とし,これにわが国の現状を加味した概念がもっとも適切であると考えられている.必要に応じ,CAR- PREG II リスクスコア84),ZAHARA リスクスコア88)を適応させて,総合的にリスクを把握する75).

胎児のリスクについては,母体に投与された薬剤による先天性疾患のリスク,胎児発育不全や子宮内胎児死亡,早産のリスクについて説明する.Marfan 症候群,先天性LQTS などの児への遺伝のリスクについても説明する.必要があれば薬剤を妊娠前から計画的に変更する.「循環作動薬の妊娠中の内服」について,また「心疾患をもつ女性の妊娠前カウンセリング」については「心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関する ガイドライン(2018 年改訂版)」も参照されたい75).

なお,妊娠中は子宮外妊娠,流産,早産,多胎妊娠,前置胎盤,常位胎盤早期剥離,妊娠高血圧症候群,妊娠糖尿病,胎児発育不全,胎児機能不全などの産科合併症を発症することもあること,さらに高年妊娠では産科合併症のリスクや胎児染色体疾患の発症率が高まることなども,一般的な注意事項として必要である.HCM や肺高血圧症などの思春期以降に発症することの多い疾患においては妊

娠高血圧性腎症や早産といったハイリスクの妊娠合併症が多いという報告もある89).また,心臓血管疾患の増悪因子となる糖尿病,肥満,高脂血症90)などを改善しておく必要もある.

特に妊娠前の遺伝カウンセリングでは,児への遺伝リスクだけではなく,クライエント自身の心血管疾患の責任遺伝子の同定や,疾患の中でのタイプ分類が妊娠・出産に向けて重要な場合がある.結合織疾患や遺伝性不整脈では,循環器専門医,産婦人科専門医,臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラーなどを交えて十分なカウンセリングが必要である.

多くの心臓血管疾患は妊娠が許容されることが多いが,なかには妊娠が許容されない,あるいは禁忌の疾患もあるため,その場合は血栓リスクの少ない安全な避妊方法の指導も必要である.

産褥期以降もリスクが高い心疾患もあり,授乳や育児の負担の軽減や家族のサポートが得られるかといった点,あるいは長期的な予後への影響についても十分に話し合う必要がある.避妊方法も含めて詳細は「心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関する ガイドライン 2018 年改訂版」の(p.11)を参照されたい75).

5 心臓血管疾患をもつ女性における 妊娠前遺伝カウンセリングの一般 的注意事項

疾患ごとの遺伝カウンセリングの詳細については,該当する他章を参照されたい.心臓血管疾患患者の妊娠においては,心疾患の児への遺伝の可能性を遺伝学的な知識をもとに正確に伝える必要がある.またMarfan 症候群などの遺伝性結合組織疾患や先天性LQTS などの遺伝性不整脈など,クライエント自身の疾患が遺伝子診断に基づいたリスク層別化の可能性やタイプごとに治療方針が推奨されている場合は,遺伝学的検査が重要となる.

遺伝カウンセリングでは,クライエントの意思決定を誘導するのではなく(非指示性),意思決定の手助けをする姿勢(支援的態度)が求められる.そのため,心臓血管疾患の妊娠前遺伝カウンセリングは,遺伝学・心臓病学・疫学の十分な知識と経験をもち,遺伝カウンセリング一般の基礎的技術を身につけた習熟した臨床遺伝専門医あるいは認定遺伝カウンセラーで,かつ妊娠に伴う生理的な変化や妊娠が心血管に及ぼす影響を熟知した担当者によって実施されることが望ましい.カウンセリング担当者は必ずしも医

師である必要はないが,当該心臓血管疾患の診療に習熟した専門医と産婦人科専門医との十分な連携が不可欠である.

6 各疾患群の妊娠前遺伝カウンセリ ングの注意点

心疾患患者の妊娠前カウンセリングの詳細は「心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン (2018年改訂版)」75)と本ガイドラインの各論を参照されたい.ここでは,特に妊娠管理において注意を要する遺伝性循環器疾患について記述する.

6.1 先天性心疾患

先天性心疾患の多くは多因子遺伝と考えられており,メンデル遺伝様式には従わないことのほうが多い.しかし,先天性心疾患をもつ親から生まれる子どもたちは,先天性心疾患を有する頻度が高く,一般に比べて3 ~5 倍と考えられている.さらに,母親が先天性心疾患の場合は,父親が先天性心疾患である場合より2 倍以上高い.このため先天性心疾患を有する妊婦には,妊娠18 ~20 週に胎児心エコー検査によるスクリーニングを受けることが推奨される.近年,先天性心疾患の原因となる数多くの遺伝子異常が明らかになっている.遺伝子異常が判明している場合は,子どもへの再発率や可能な遺伝学的検査に関する正確な情報を提供する75).

6.2 Marfan 症候群と類縁疾患

Marfan 症候群は常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式をとり,子どもが罹患する確率は50% である.15 番染色体上(15q21)のフィブリリン 1 遺伝子(FBN1)が原因である. 75% は家族歴があり,25% は新生突然変異で発症する.

妊娠は本症に精通した臨床遺伝専門医や循環器専門医,認定遺伝カウンセラー,あるいはハイリスク妊娠管理に精通した産科医による適切な遺伝カウンセリングののちに考慮されるべきである.その理由は妊娠,分娩,産褥早期により急速な大動脈拡張や大動脈解離が発症することがあるからである.妊娠成立時に上行大動脈最大径が4 cm を超えている場合には,妊娠中に大動脈基部置換術を行う可能性も含め厳重な管理を要する.

ACE 阻害薬やARB は流産や催奇形性の可能性があるため中止し,予めβ遮断薬に変更しておく.機械弁置換術後症例では,妊娠中の内服による胎児の催奇形性,頭蓋内

出血などのリスクがあるため,妊娠中はワルファリンを未分画ヘパリン静注または皮下注へ切り替えることが多い.詳細は6.4 静脈血栓塞栓症と遺伝性血栓性素因に記載する.

Marfan 症候群類縁疾患として,Loeys–Dietz 症候群がある.トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)受容体(1型あるいは2 型)遺伝子(TGFBR1,TGFBR2)などに病的バリアントを認める.ほかの大動脈疾患に比べ,血管病変はより若年で生じ,大動脈拡張が軽度であっても解離に至る傾向が高いと指摘されているため,妊娠・出産に関しては厳重な管理を必要とする.

Ehlers–Danlos 症候群(EDS)のうち血管型EDS は,III型コラーゲン遺伝子(COL3A1)の病的バリアントによる.血管型においては,動脈病変(動脈解離・瘤・破裂,頸動脈海綿静脈洞瘻),臓器破裂(腸管,子宮),気胸といった重篤な合併症を生じるため,妊娠・出産に関しては厳重な管理を必要とする.

経膣分娩に伴う広範な組織損傷を避けるため帝王切開による計画分娩が選択されることが多いが,分娩には,血管外科医と一般外科医が加わることが推奨される.

6.3 遺伝性不整脈

若年女性が比較的多い遺伝性不整脈の代表的なものに,先天性LQTS が挙げられる.遺伝子診断に基づいたリスク評価,遺伝子型別の治療方針などは各種ガイドラインを参照されたい.LQTS 患者では妊娠出産自体がきわめて危険性が高いわけではないが,特にLQT2 型では妊娠・出産後にQT 延長が増悪し,心イベントが発生することがあり91),ハイリスク患者においてはβ遮断薬など治療を継続したうえでの妊娠・出産が望ましい.またCPVT も致死性不整脈を惹起する遺伝性不整脈で,妊娠出産に伴う交感神経緊張が不整脈イベントに繋がる可能性も否定できないためLQTS と同様にβ遮断薬服薬患者では妊娠中も継続が望ましい.

一方,ARVC などの不整脈を合併することのある心筋症では,妊娠自体が母体にとってリスクになる可能性もある.遺伝性不整脈疾患においても,妊娠に伴う母体および子どもへのリスクの説明とともに,児への疾患の遺伝に関する情報を提供する.

6.4 静脈血栓塞栓症と遺伝性血栓性素因

妊娠と関連して発症した静脈血栓塞栓症 (venous thrombo-

embolism: VTE) は,今なお妊産婦死亡に占める割合が高い.VTE は深部静脈血栓症 (deep vein thrombosis: DVT)と肺血栓塞栓症 (pulmonary thromboembolism: PTE) を合わせた疾患概念である.VTE 発症の誘因の1 つに遺伝性血栓性素因が挙げられる.血液凝固制御因子であるアンチトロンビン(AT),プロテインC (PC),プロテインS (PS)の先天的な欠乏は凝固優位となり,VTE の危険因子である.いずれも常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式を取る.遺伝性血栓性素因と妊娠関連DVT 患者の遺伝的背景に関する国内の研究では,妊娠関連DVT 患者全員のAT,PC, PS をコードする遺伝子,SERPINC1,PROC,PROS1 の遺伝学的検査の結果,18 人の妊娠関連DVT 患者のうち5人に凝固制御因子にバリアントを認め,特に日本人に多くみられるPS p.Lys196Glu は2 人に同定された.これより遺伝性血栓性素因は妊娠関連DVT の危険因子と考えられた92).なお,5 人の病的バリアント保有者は妊娠初期から中期にかけてDVT を発症していたことから,妊娠初期からの厳重な管理が必要であると考えられた.これら遺伝性血栓性素因は,現時点ではACMG が発表した,臨床検査としての網羅的遺伝子解析における二次的所見に関する勧告の中に記載はされていないが,予防的な介入ができるいわゆる actionable な疾患であるため,疾患についての正確な情報を伝えることが重要である.

ワルファリンは胎児の催奇形性,頭蓋内出血などのリスクがあるため,妊娠中の使用は勧められず,妊娠中は未分画ヘパリンによる治療が主体となる.そのためワルファリン服用中の女性が妊娠を希望する場合は計画的に妊娠する必要があり,妊娠した場合は妊娠6 週より前には投与を中止し,妊娠早期にヘパリンに切り替える.AT 欠乏症妊婦では特に量的欠乏症であるI型の場合は,AT 製剤の補充を検討する.詳細な妊娠中の管理方法については「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ &A」を参照されたい93, 94).

7 出生前検査および診断の種類

胎児における出生前検査および診断には,確定的検査(診断がほぼ確定)と非確定的検査(正確な診断には確定的検査がさらに必要)の2 つがある.絨毛・羊水検査は確定的検査であり,超音波検査,母体血清マーカー検査,コンバインド検査および非侵襲性出生前遺伝学的検査(noninvasive prenatal genetic testing: NIPT)は非確定的検査である. 7.1 実施対象

出生前検査および診断は,下記のような場合の妊娠で夫婦からの希望があり,検査の意義について十分な理解が得られた場合に行う.・ 夫婦のいずれかが染色体異常の保因者である場合.・ 染色体異常症に罹患した子どもを妊娠,分娩した既往を

有する場合.・ 高年妊娠の場合.・ 妊婦が新生児期もしくは小児期に発症する重篤なX 連

鎖遺伝性疾患のヘテロ接合体の場合.・ 夫婦のいずれもが,新生児期もしくは小児期に発症する

重篤な常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)性疾患のヘテロ接合体の場合.・ 夫婦のいずれかが,新生児期もしくは小児期に発症する

重篤な常染色体顕性遺伝(優性遺伝)性疾患のヘテロ接合体の場合.・ その他,胎児が重篤な疾患に罹患する可能性のある場

合.

7.2 遺伝学的検査および診断の注意点

日本産科婦人科学会の「出生前に行われる遺伝学的検査に関する見解」を尊重し,倫理的および社会的問題を包含していることに留意することが重要である.

特に以下の点に注意して実施する.・ 胎児が罹患児である可能性(リスク),検査法の診断限

界,母体・胎児に対する危険性,副作用などについて検査前によく説明し,十分な遺伝カウンセリングを行うこと.・ 検査は,十分な基礎的研修を受けて,安全かつ確実な検

査技術を習得した産科医により,またはその指導の下に行われること.・ 胎児循環器疾患の診断を目的とした出生前の遺伝学的検

査は実施されていない.

7.2.1 羊水検査

妊娠15 ~16 週以降に実施され,羊水中に浮遊する胎児由来の細胞を採取し,培養ののち染色体診断・遺伝子診断を行うものである.

流産や胎児死亡などの合併症が300 ~500 人に1 人程度の頻度で起こるといわれている.

7.2.2 絨毛検査

妊娠11 ~14 週頃に実施され,絨毛(後に胎盤になる組織)を採取し,染色体診断・遺伝子診断を行うものである.稀に胎盤限局性モザイク (confined placental mosaicism: CPM) が検出されることがあり,妊娠15 週以降に羊水検査が再度必要になることもある.

流産や胎児死亡などの合併症が100 人に1 人程度で起こるといわれているが,経腹的な絨毛検査の流産・胎児死亡のリスクは羊水検査と同等とする報告もある95).

7.2.3 超音波検査

超音波によるソフトマーカーを用いた遺伝学的検査と胎児形態異常を診断するための精密検査がある.ソフトマーカーには,NT (nuchal translucency の略語で,胎児項部透過像ともいわれる),鼻骨低形成などが含まれる.実施に際しては,日本産科婦人科学会の「産婦人科診療ガイドライン産科編2020」96)を参照されたい.

妊婦健診において,胎児徐脈・頻脈などの胎児不整脈,胎児心構築異常あるいは心筋緻密化障害などが偶然に見つかることがある.このような場合は,胎児診断での循環器疾患に対応できる高次施設あるいはハイリスク妊娠に対応できる「総合周産期母子医療センター」や「地域周産期母子医療センター」などに紹介する.

7.2.4 母体血清マーカー検査

母体血清中の胎児あるいは胎盤由来のホルモンやタンパク質の濃度を測定することで,胎児が21トリソミー,18トリソミー,神経管閉鎖障害に罹患している確率を推定する検査である.

厚生科学審議会先端医療技術評価部会出生前診断に関する専門委員会による「母体血清マーカー検査に関する見解」,日本人類遺伝学会倫理審議委員会による「母体血清マーカー検査に関する見解」,および日本産科婦人科学会周産期委員会による報告「母体血清マーカー検査に関する見解について」を十分に尊重して実施する. 7.2.5 コンバインド検査

妊娠11 ~13 週にNT をはじめとする超音波マーカーと母体血清マーカーを測定し,胎児が21トリソミー,18 トリソミーなどに罹患している確率を推定する検査である.

7.2.6 非侵襲性出生前遺伝学的検査(NIPT)

NIPT とは,NGS 等を用いて母体血漿中のcell-free DNA を解析することで胎児染色体異常の可能性を評価する検査である.他の非確定的検査と比較して感度・特異度ともに高いことが報告されている97-99). 妊娠早期から検査が可能なこと,母児に対して無侵襲なことなどのメリットがある反面,評価できる疾患が限定的であること,人工妊娠中絶につながりうる検査であること,胎盤由来のDNAを分析していることで胎盤性モザイクなどを検出することもあり,留意点がある.

本検査は,日本医学会の出生前検査認証制度等運営委員会より認証を受けた医療機関100)で実施され,その実施に関しては「NIPT 等の出生前検査に関する情報提供および施設(医療機関・検査分析機関)認証の指針」を遵守して行われる.対象疾患は,21トリソミー,18 トリソミー, 13トリソミーに限定されている.各染色体疾患の詳細については他章を参照されたい.

7.2.7 着床前検査および診断

きわめて高度な技術を要する医療行為であり,検査内容によっては臨床研究として行われる.倫理的側面からもより慎重に取り扱う.実施に際しては,日本産科婦人科学会会告「着床前診断に関する見解」に準拠する.実施には体外受精を必要とするため侵襲を伴うことに留意する.

7.2.8 性別

重篤なX 連鎖遺伝性疾患のために検査が行われる場合を除き,出生前診断として胎児の性別を告げない.

7.2.9 精度管理

出生前診断技術の精度管理については,常にその向上に努める.

第7章 先天性心疾患・染色体異常

先天性心疾患は出生1,000 人につき,5 ~10 人の頻度で発生し,新生児,乳児死亡の主要な原因の1 つである. 2021 年にわが国で行われた全国調査では,先天性心疾患の発生率は,出生1,000 に対して約1.4 であった101).先天性心疾患のうち,60% は多因子遺伝によるが,15% はゲノムコピー数異常,13% は染色体異常,12% は単一遺伝子病が原因と報告されており102),しばしば染色体異常・先天異常症候群の合併症の1 つとして認識される103).

近年,染色体異常,先天異常症候群の責任領域・疾患遺伝子が次々と明らかにされ,先天性心疾患の発症メカニズムの解明に寄与している.先天性心疾患を合併する頻度の高い染色体異常を表14 に,遺伝子異常を伴う先天異常症候群を表15 に示した.これらの疾患については,遺伝学的検査により遺伝的要因が明らかになることが,疾患の治療,管理に有用であることが多い.

一方,症候群を合併しない先天性心疾患においても,遺伝子解析技術の進歩・普及により原因候補遺伝子の同定が進み,主に心臓発生に必須な転写因子,シグナル伝達因子,構造蛋白をコードする遺伝子の変化が報告されている(表16) 102, 103).しかし,これらの報告は研究レベルであり,症候群を合併しない先天性心疾患の多くは多因子遺伝とされ,特定の遺伝子異常がその成因として明らかな割合はいまだに高くない10, 104).表17 に現時点での先天性心疾患に対する遺伝学的検査に対する推奨を示した.

1 染色体異常

1.1 22q11.2 欠失症候群

1.1.1 疾患概念

先天性心疾患,顔貌上の特徴,胸腺低形成,口蓋裂・鼻咽腔閉鎖不全,低カルシウム血症,精神発達遅滞を主徴とし,DiGeorge 症候群,velo-cardio-facial 症候群,および円錐動脈幹異常顔貌症候群などを含む染色体微細欠失症

候群.先天性心疾患では21トリソミーに次いで2 番目に多く,心臓流出路異常ではもっとも頻度が高い.

1.1.2 診断

染色体検査(FISH 法)でTUPLE1/HIRA 遺伝子を含むプローブを用い,22q11.2 微細欠失を証明する.検査は保険収載され,検査会社で行われている.

1.1.3 頻度

出生4,000 ~5,000 人に1 人.性差,人種差はない.染色体微細欠失症候群で最も頻度が高い.

1.1.4 遺伝学的原因

22 番染色体長腕q11.2 領域のヘテロ微細欠失に起因し,欠失領域(1.5 ~3Mb)にある遺伝子のハプロ不全と考えられる.FISH 分析により,95% 以上の患者で22q11.2 領域の3Mb または1.5Mb の欠失が認められる.染色体上の欠失領域の両端にDNA 反復配列が存在し,染色体組み換え時のミスマッチにより,均一な欠失が高率に起こると推測されている105, 106).欠失が均一であるにもかかわらず,臨床症状はきわめて多様で,遺伝子型と表現型に相関は認められない.欠失も遺伝的背景も同一の一卵性双生児で表現型が異なる症例が報告されており107),血流の差など胎内環境の違いが関与することを示唆する.

1.1.5 再発率

常染色体優性顕性遺伝(優性遺伝)で,どちらかの親に欠失がある場合,再発率は50%.多くは孤発性だが,10 ~ 20% は家族性.家族例では,母親由来が多い(約70 ~ 80%).原因として,男性患者の妊孕性が低いこと,男性の寿命が女性より短いこと,男性患者が所帯を担うことが困難であること,母親の方が父親より染色体検査を受ける機会が多いことが考えられている108).

1.1.6 出生前診断

羊水検査(15 週以降),絨毛検査(10 ~12 週)の染色体

表14 先天性心疾患を合併する主な染色体異常

染色体異常(症候群)合併する主な先天性心血管疾患合併頻度その他の主な症状

22q11.2 欠失(22q11.2 欠失症候群) Fallot 四徴症,総動脈幹遺残,大動脈弓離断B 型,心室中隔欠損,大動脈弓異常75%顔貌上の特徴,胸腺低形成,鼻咽腔閉鎖不全,低カルシウム血症,学習障害,精神障害,血小板減少,鎖肛7q11.23 欠失(Williams 症候群)大動脈弁上狭窄,末梢性肺動脈狭窄75%顔貌上の特徴,嗄声,視空間認識障害,乳児高カルシウム血症,歯の異常,高血圧21 トリソミー(Down 症候群)心室中隔欠損,房室中隔欠損,動脈管開存,心房中隔欠損,Fallot 四徴症,肺高血圧50%顔貌上の特徴,精神発達遅滞,筋緊張低下,白血病,高尿酸血症,環軸椎亜脱臼,甲状腺機能低下18 トリソミー(Edward 症候群)心室中隔欠損,動脈管開存,多発性弁形成異常99%顔貌上の特徴,子宮内発育障害,指の重なり,成長障害,精神発達遅滞,無呼吸13 トリソミー(Patau 症候群)心室中隔欠損,動脈管開存,心房中隔欠損90%顔貌上の特徴,筋緊張低下,成長障害,精神発達遅滞4,5 X(Turner 症候群)大動脈縮窄,大動脈二尖弁,大動脈弁狭窄,大動脈瘤,左心低形成症候群35%低身長,性腺異形成,翼状頸,外反肘,リンパ浮腫1p36 欠失(1p36 欠失症候群)動脈管開存,心室中隔欠損,拡張型心筋症,左室心筋緻密化障害44%顔貌上の特徴(尖ったオトガイ),小頭症,筋緊張低下,成長障害,精神発達遅滞,難聴1q32-qter トリソミー総動脈幹遺残,心房中隔欠損,心室中隔欠損90%顔貌上の特徴(逆三角形),低体重,小頭2p2 トリソミー大動脈狭窄,両大血管右室起始,動脈管開存80%顔貌上の特徴(腫れぼったい小さな目),小顎,骨格異常,精神発達遅滞3q2 トリソミー心室中隔欠損,大動脈縮窄,Fallot 四徴症,房室中隔欠損50%顔貌上の特徴(四角い顔),眼の異常,精神発達遅滞4p トリソミー心房中隔欠損,単心房20%顔貌上の特徴(満月様),小眼球,鎖肛4p モノソミー(4p 欠失症候群, Wolf Hirschhorn 症候群)心房中隔欠損,心室中隔欠損,動脈管開存50%顔貌上の特徴(ギリシャ兵士ヘルメット様),巨大耳介,小頭,精神発達遅滞,けいれん5p モノソミー(5p 欠失症候群)心室中隔欠損,動脈管開存,心房中隔欠損20%顔貌上の特徴(丸顔から成長とともに逆三角),小頭,甲高い泣き声,精神発達遅滞5p3 トリソミー心房中隔欠損,心室中隔欠損50%小頭,眼間開離,大きい目,小口6p2 トリソミー心房中隔欠損,心室中隔欠損,動脈管開存10%顔貌上の特徴(広く突き出た前額部),成長障害,腎奇形7p2 トリソミー大動脈縮窄,心室中隔欠損,Fallot 四徴症70%長頭,眼間開離,とがった鼻,小顎8 トリソミー(モザイク)心室中隔欠損50%厚い口唇,屈指症,深い目9 トリソミー(モザイク)心室中隔欠損,肺動脈閉鎖兼心室中隔欠損,両大血管右室起始60%小頭,深い目,骨格異常10p トリソミー大動脈縮窄,動脈管開存70%発育不全,精神発達遅滞,前額突出11q モノソミー(Jacobsen 症候群)左心低形成症候群,大動脈縮窄,大動脈弁狭窄,心室中隔欠損60%顔貌上の特徴,血小板減少,関節拘縮,成長障害,精神発達遅滞12p テトラソミーモザイク(Pallister-Killian 症候群)心室中隔欠損,心房中隔欠損40%顔貌上の特徴,皮膚色素異常,横隔膜ヘルニア,てんかん,精神発達遅滞20pter–q11 トリソミー心室中隔欠損,Fallot 四徴症,動脈管開存40%精神発達遅滞,丸顔,側彎22 トリソミー(モザイク)肺動脈狭窄,心室中隔欠損,動脈管開存,三尖弁閉鎖75%顔貌上の特徴,発育不全,小頭22pter-q11 トリソミー・テトラソミー(cat eye 症候群)総肺静脈還流異常,心房中隔欠損,心室中隔欠損50%虹彩欠損,鎖肛,腎異常,精神発達遅滞22q10-q11 トリソミー・11q23-qterトリソミー(Emanuel症候群)心室中隔欠損,心房中隔欠損,Fallot 四徴症,動脈管開存,総動脈幹遺残,三尖弁閉鎖60%精神発達遅滞,小頭,発育不全,耳介変形,難聴,口蓋裂,腎異常

表15 先天性心疾患を合併する主な遺伝子異常症候群

先天異常症候群(疾患原因遺伝子)合併する主な先天性心血管疾患合併頻度その他の主な症状Alagille 症候群(JAG1)肺動脈狭窄,Fallot 四徴症,心室中隔欠損,心房中隔欠損90%胆汁うっ滞,骨格異常,眼球異常,顔貌上の特徴CFC 症候群(BRAF 他)肺動脈弁狭窄,肥大型心筋症,心室中隔欠損,心房中隔欠損45%てんかん,大頭,顔貌上の特徴,精神発達遅滞Char 症候群(TFAP2B)動脈管開存70%手指異常CHARGE 症候群(CHD7) Fallot 四徴症,両大血管右室起始,房室中隔欠損75%コロボーマ,後鼻孔閉鎖・狭窄,脳神経麻痺,特徴的耳介,成長障害,精神発達遅滞,性腺機能低下Coffin-Lowry 症候群(RPS6KA3)弁異常,左室心筋緻密化障害,拘束型心筋症,心内膜弾性線維症5 ~15%顔貌上の特徴,成長障害,精神発達遅滞,骨格異常(指の先細り) Coffin-Siris 症候群(ARID1B1 他)心室中隔欠損,心房中隔欠損,動脈管開存,Fallot 四徴症35%第5 指低形成・欠損,顔貌上の特徴(疎,厚い口唇),成長障害,精神発達遅滞Costello 症候群(HRAS)肥大型心筋症,肺動脈弁狭窄60%カールした疎な頭髪,大頭,顔貌上の特徴,腫瘍,精神発達遅滞

Ehlers-Danlos 症候群(COL3A1 他)弁逸脱・閉鎖不全,大動脈拡張・(古典型など),動脈瘤・解離・破裂(血管型)皮膚過伸展性・脆弱性,関節可動性亢進・易脱臼性(古典型など),臓器破裂(血管型) Ellis-van-Creveld 症候群(EVC 他)房室中隔欠損,心房中隔欠損,単心房60%胸郭低形成,四肢短縮,多指,爪低形成Holt-Oram 症候群(TBX5)心房中隔欠損,心室中隔欠損75%橈骨側の上肢低形成歌舞伎症候群(KMT2D 他)大動脈縮窄,僧帽弁狭窄,心室中隔欠損,Fallot 四徴症,両大血管右室起始70%顔貌上の特徴(下眼瞼外側の外反),指尖膨隆,成長障害,精神発達遅滞Loeys-Dietz 症候群(TGFBR2 他)弁逸脱・閉鎖不全,大動脈拡張・瘤・解離眼間開離,二分口蓋垂,動脈蛇行(特に頭頸部) Marfan 症候群(FBN1)弁逸脱・閉鎖不全,大動脈拡張・瘤・解離80%水晶体偏位,骨格異常,気胸,腰仙部硬膜拡張, Mowatt-Wilson 症候群(ZEB2)心室中隔欠損,心房中隔欠損,動脈管開存60% Hirschsprung 病,てんかん,顔貌上の特徴,精神発達遅滞Noonan 症候群(PTPN11 他)心房中隔欠損,肺動脈弁狭窄,肥大型心筋症80%翼状頸,骨格異常,出血傾向,若年性骨髄単球性白血病,低身長,顔貌上の特徴Rubinstein-Taybi 症候群(CREBBP 他)心室中隔欠損,心房中隔欠損,動脈管開存30%幅広い母指趾,停留精巣,腎臓異常,顔貌上の特徴,低身長,精神発達遅滞Smith-Magenis 症候群(RAI1)心室中隔欠損,肺動脈弁狭窄,Fallot四徴症25%睡眠障害,感情爆発,筋緊張低下,顔貌上の特徴,精神発達遅滞Sotos 症候群(NSD1)心房中隔欠損,動脈管開存20%過成長,腫瘍,顔貌上の特徴,精神発達遅滞

FISH 分析による出生前診断が可能であるが,欠失が明らかになっても,児の表現型,重症度,予後の予測は困難で,慎重な対応が必要である.

方法:羊水検査(15 週以降),絨毛検査(10 ~12 週)の染色体FISH 分析により可能.

1.1.7 原因遺伝子

欠失領域には約30 の遺伝子が含まれているが,T-box型転写因子であるTBX1 が最も重要な原因遺伝子と考えら

れている.他にも複数の遺伝子の関与が報告されている. a.TBX1

胎生期の二次心臓領域(右心室,心臓流出路,心房に分化),原始咽頭弓(頭頸部器官,大動脈弓に分化)の細胞に発現し,背側の神経管から原始咽頭弓,心臓流出路に遊走する心臓神経堤細胞と相互作用して,これらの発達に関与する.Tbx1 ノックアウトマウスで本症候群の心疾患をはじ

表16 先天性心疾患(非症候群)の遺伝子異常

遺伝子心疾患転写因子CITED2心房中隔欠損,心室中隔欠損GATA4心房中隔欠損,心室中隔欠損,房室中隔欠損,肺動脈狭窄,Fallot 四徴症GATA5総動脈幹遺残,Fallot 四徴症HAND1房室中隔欠損,両大血管右室起始,左心低形成症候群,心房中隔欠損,心室中隔欠損HAND2 Fallot 四徴症,左室心筋緻密化障害,心室中隔欠損NKX2.5心房中隔欠損,房室ブロック,Fallot 四徴症,左心低形成症候群,心室中隔欠損NKX2.6総動脈幹遺残TBX1両大血管右室起始,Fallot 四徴症,大動脈弓離断,総動脈幹遺残,心室中隔欠損TBX5房室中隔欠損,Fallot 四徴症,二尖大動脈弁,大動脈縮窄,左室心筋緻密化障害,心房中隔欠損,心室中隔欠損TBX20心房中隔欠損,心室中隔欠損,僧帽弁狭窄,拡張型心筋症MEF2C両大血管右室起始NFATC1三尖弁閉鎖,房室中隔欠損ZFPM2/FOG2房室中隔欠損,両大血管右室起始,Fallot 四徴症,心室中隔欠損細胞内シグナル伝達因子ACVR1/ALK2房室中隔欠損,両大血管右室起始,完全大血管転位,心房中隔欠損CRELD1心房中隔欠損,房室中隔欠損GJA1左心低形成症候群,心室中隔欠損,肺動脈閉鎖HEY2房室中隔欠損JAG1 Fallot 四徴症,肺動脈狭窄NODAL完全大血管転位,両大血管右室起始,Fallot 四徴症,心室中隔欠損NOTCH1二尖大動脈弁,大動脈狭窄,左心低形成症候群,Fallot 四徴症,肺動脈狭窄,心房中隔欠損,大動脈縮窄,両大血管右室起始SMAD6二尖大動脈弁,大動脈縮窄,大動脈狭窄TMEM260総動脈幹遺残VEGFA Fallot 四徴症,動脈管開存,大動脈狭窄,二尖大動脈弁,大動脈縮窄,大動脈弓離断,心室中隔欠損心大血管構造蛋白ELN大動脈弁上部狭窄MYH6心房中隔欠損,肥大型心筋症,拡張型心筋症MYH7 Ebstein 病,左室心筋緻密化障害,肥大型心筋症,拡張型心筋症MYH11動脈管開存,胸部大動脈瘤(Yasuhara J, et al. 2021 102),Kodo K, et al. 2021 103)を参考に作表)

めとする主要症状が観察されること,TBX1 のみの変異で同症候群の症状を呈する症例があることから,TBX1 は本症候群の主要責任遺伝子とされている109).一方,TBX1 変異があっても心疾患がない症例もあり,22q11.2 領域の他の遺伝子,あるいは領域外の遺伝子の関与も示唆されている110). b.COMT, PRODH 109)

COMT はカテコラミン代謝酵素を,PRODH はプロリン脱水素酵素をコードする遺伝子で,これらの欠失による酵素の機能低下とParkinson 病や統合失調症との関連が示唆されている.ヒトではこれらの遺伝子の単独の変異の報告はない.

1.1.8 症状・予後・管理

先天性心疾患(75%),眼裂狭小,鼻根部扁平,鼻翼と鼻屋の接合不全,小さい口などの顔貌上の特徴(ほぼ全例),頸椎および頭蓋骨異常(ほぼ全例,無症状のものを含む),胸腺低形成に伴う免疫不全(重症1~2%),口蓋裂(9%),鼻咽腔閉鎖不全(32%),低カルシウム血症(無症候性47%,症候性12%),精神発達遅滞(軽症50%,中等度15%,重症3%)が身体的な主要症状である.他にも低身長,血小板減少,痙攣,斜視,気管支軟化症,側弯症,腎奇形,尿道下裂,鎖肛,鼠径ヘルニアなどの合併症があり,包括的な管理が必要である109).

先天性心疾患では,円錐動脈幹部(心臓流出路)と大動脈弓の異常を特徴とする.Fallot 四徴症(tetralogy of Fallot: TOF) (30%)(重症型である肺動脈閉鎖兼心室中隔欠損[PA-VSD],主要体肺動脈側副動脈[MAPCA]は10%)大動脈弓離断(B 型) (IAA-B) (15%),心室中隔欠損(ventricular septal defect: VSD) (15%),総動脈幹遺残(PTA) (10%).右大動脈弓,鎖骨下動脈起始異常の合併も多い(25%).先天性心疾患における本症候群の占める頻度は,IAA-B で60%,PA-VSD,MAPCA で55%,PTA で35%,TOF で15% である109-113).心疾患の重症度が本症候群の生命予後に大きく関与する.

精神疾患として,成人期の統合失調症(25%),若年(50歳未満)発症のParkinson 病(6%)などがあり,発症すると社会的自立が困難になるため,小児期から思春期の精神的支援が重要で,進学,就労に適切なサポートを要する.統合失調症は一般集団と比較して約20 ~30 倍頻度が高い.一方,統合失調症の約5% に22q11.2 欠失が認められ,統合失調症の遺伝的要因と考えられている.

1.2 Williams 症候群

1.2.1 疾患概念

幼児期の顔貌上の特徴,精神発達遅滞,特徴的な性格,大動脈弁上部狭窄(supravalvular aortic stenosis: SVAS),

末梢性肺動脈狭窄(PPS)などの心血管病変,乳児期の高カルシウム血症などを有する染色体微細欠失症候群.

1.2.2 診断

染色体検査(FISH 法)によりELN 遺伝子を含むプローブで,7q11.23 微細欠失を証明する.検査は保険収載され,検査会社で行われている.

1.2.3 発生頻度

7,500 人に1 人114).

1.2.4 遺伝的原因

7 番染色体長腕11.23 領域のヘテロ微細欠失に起因し,欠失領域(1.5 ~1.8Mb)にある遺伝子のハプロ不全と考えられる.22q11.2 欠失症候群と同様に,欠失領域の両端にDNA 反復配列が存在し,染色体組み換え時のミスマッチにより,均一な欠失が起こると推測されている.

1.2.5 再発率

常染色体顕性遺伝(優性遺伝)で,どちらかの親に欠失がある場合,再発率は50%.ほとんどは孤発例で,親子例は稀である115).

1.2.6 出生前診断

羊水検査(15 週以降),絨毛検査(10 ~12 週)の染色体FISH 分析による出生前診断が可能であるが,欠失が明らかになっても,児の表現型,重症度,予後の予測は困難で,慎重な対応が必要である.

1.2.7 原因遺伝子

染色体7 番q11.23 の欠失領域には,エラスチンをコードするELN 遺伝子を含む約20 の遺伝子が存在する. a.ELN 遺伝子

エラスチンは弾性線維の主要構成成分で,動脈中膜に存在し,血管の弾性に関与する.ELN 機能欠損マウスでは,全身の動脈中膜平滑筋層の肥厚による内腔狭窄が認められる.Williams 症候群の心外症状をもたないSVAS の家系においてELN 遺伝子の変異が報告されており116),ELN 遺伝子は,本症候群におけるSVAS の疾患遺伝子と考えられる. b.LIMK1

中枢神経系に高発現するLIM キナーゼをコードする遺伝子で,中枢神経細胞の情報伝達に重要な役割をもつ. LIMK1 ノックアウトマウスでは,海馬における樹状突起

表17 染色体異常,遺伝子異常に対する遺伝学的検査の推

奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

先天性異常症候群に合併する先天性心疾患に対する遺伝学的検査を実施する. I C症候群を伴わない先天性心疾患に対する遺伝学的検査の実施を考慮してもよい. IIb C

棘の異常を認め,視空間認知障害きたす117).

1.2.8 症状・予後・管理

子宮内発育遅延を伴う成長障害,精神発達遅滞,顔貌上の特徴(太い内側眉毛,眼間狭小,内眼角贅皮,腫れぼったい眼瞼,鞍鼻,上向き鼻孔,長い人中,厚い口唇)を認める.過剰に陽気で多弁な性格が特徴的で,言語発達,記憶力は良好なことが多い.

エラスチン異常による全身の動脈狭窄性病変を75% に認め,SVAS,PPS が特徴的である.通常前者は進行性,後者は自然軽快する.冠動脈狭窄が原因となり118),一般人口に比して25 ~100 倍突然死のリスクが高いという報告がある119).全身麻酔や鎮静と心停止の関連も報告されており120),心臓カテーテル検査や手術の際は注意が必要である.その他,高カルシウム血症(機序不明)

121)(15%),

高血圧(40%),泌尿器疾患(尿路結石,膀胱憩室,膀胱尿管逆流など)を合併する.腎動脈狭窄による腎血管性高血圧の鑑別が必要.

成人期には,幼児期の丸顔から面長,長い首に顔貌が変化する.平均の最終身長は-2 SD 程度となる.知的障害や視空間認知能力の障害により,社会的に自立できないことが多い.不安障害もしばしば認められる.先天性心疾患に加え,高血圧,脳血管障害,慢性便秘,肥満,耐糖能異常が合併する.加齢により精神神経症状,高血圧の頻度が増し122),治療,社会的支援が必要になる.

1.3 Down 症候群

1.3.1 疾患概念

21 番染色体の過剰(21トリソミー)に起因する先天異常症候群.

1.3.2 診断

染色体検査(G 分染法,または21 番染色体プローブを用いたFISH 法).検査は保険収載され,検査会社で行われている.

1.3.3 発生頻度

出生児の中で,最も発生頻度が高い染色体異常で,一般に出生700 ~1,000 人に1 人とされ,母体年齢とともに増加する(15 ~29 歳:1500 人に1 人,30 ~34 歳:800 人に1 人,35 ~39 歳:270 人に1 人,40 ~44 歳:100 人に1 人,45 歳以上:50 人に1 人)

123). 1.3.4 遺伝的原因124)

21 番染色体(責任領域21q22.3)トリソミーによる. a.標準型21 トリソミー[47,XY,+21 または47,XX,+21]:92.5%

孤発例が多い.母親年齢の影響が大きいとされるが,個々の例における原因は不明である.減数分裂時の染色体不分離により,約90% で母由来の21 番染色体が過剰であり,そのうちの70% は第1 減数分裂時の不分離に由来する.残りの10% は父由来の21 番染色体過剰であり,第1および第2 減数分裂時の不分離の頻度はほぼ同じである. b.モザイク[46,XY/47,XY,+21 または46,XX/47,XX,+21]:2.5%

孤発例が多い.トリソミー細胞と正常細胞が混ざっている状態で,体細胞分裂時の染色体不分離によると考えられている.各臓器のトリソミー細胞の比率により表現型は修飾される. c.転座型:5%

孤発例もしくは両親のどちらかが転座保因者.過剰な21番染色体は,端部着糸型であるグループD(13,14,15 番)染色体もしくはグループG(21,22 番)染色体に転座(Robertson 型転座)している頻度が高い.t(14q;21q),次いでt (21q;21q)が多い.Robertson 型転座では,長腕同士が動原体近傍で結合し短腕を喪失するが,短腕はごく短いため臨床的には問題にならない.

1.3.5 再発率

a.発症者が標準型21 トリソミーの場合

約1% とされる123, 124).母親の次子妊娠時の年齢上昇にも影響される. b.発症者が転座型の場合

両親のいずれかが均衡型Robertson 型転座保因者である可能性があり,再発率予測のため,染色体検査が勧められる.約50% の症例で両親のいずれかが均衡型Robertson型転座保因者であり,残りの50% は孤発性である.再発率については,経験的に母が均衡型Robertson 型転座保因者の母が保因者の場合に約10 ~15%,父が保因者である場合に約1 ~5% とされる.発端者の核型がt(21q;21q)の場合,両親のいずれかが均衡型Robertson 型転座保因者である確率は3% 以下であるが,保因者であれば再発率は100% である.

1.3.6 出生前診断

第1 子がDown 症候群の妊娠の場合,高年妊娠の場合,夫婦の希望があれば出生前診断が考慮される.妊娠11 ~

13 週の胎児超音波検査におけるNT 肥厚は,Down 症候群,18 トリソミー症候群,13 トリソミー症候群,Turner症候群(45,X など)などの染色体異常症や先天性心疾患などで認められる125).

母体の血清マーカーテストは,妊娠15 ~18 週に母血清中のAFP(αフェトプロテイン),uE3(非抱合型エストリオール),hCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)の濃度分布と母年齢をもとに,Down 症候群の可能性を推測する検査(トリプルマーカーテスト:Down 症候群 ではAFP 低下,非抱合型E3 低下,hCG 増加の傾向を示す)である125).母体血液中に混入する胎児DNA を用いたNIPT も用いられている.

超音波所見や血液検査の異常は推定に過ぎないため,羊水または絨毛細胞の染色体分析による確定診断を行う必要がある.

1.3.7 症状・予後・管理

外表異常として,短頭症,短頸,眼間開離,内眼角贅皮,眼瞼裂斜上,小耳,平坦な鼻根部,巨舌,歯牙形成異常,幅広い手,第2,5 中手骨短縮,第5 指内反,扁平足,第1,2 趾間開大などがある.新生児・乳児・小児期の症状として,筋緊張低下,関節可動域開大,精神運動発達遅滞,低身長が認められる123, 124).

40% に先天性心疾患を認め,わが国の報告では,その内訳はVSD(37%),房室中隔欠損(atrioventricular septal defect: AVSD) (30%),動脈管開存(patent ductus arteriosus: PDA) (11%),心房中隔欠損(atrial septal defect: ASD) (10%),TOF(7%)の順に頻度が高い126).出生後, Down 症候群が疑われた場合は,直ちに心臓超音波検査が勧められる. a.心室中隔欠損症(VSD)

日本の報告では,VSD の頻度が最大とするものが多い.流入部型VSD が多い.左右短絡に伴う肺高血圧の進行が早く,肺高血圧合併例は生後3 ~4 ヵ月までに心臓手術を行う.ASD やPDA を合併する頻度が高い. b.房室中隔欠損(AVSD)

欧米の報告では最も頻度が高く,日本の報告では2 番目に頻度高い.完全型,不完全型(一次孔欠損),中間型に分類される.完全型AVSD ではRastelli 分類A 型の共通房室弁の形態が多く,Down 症候群でもA 型の頻度が高い.Rastelli C 型は,非Down 症候群では稀だが,Down症候群で多いのが特徴である.

また,Down 症候群ではAVSD とTOF の合併がみられる127).完全型では肺高血圧の進行が速いため,生後4 ヵ月以内の手術が望ましい.AVSD では,房室中隔が欠如しているため,共通房室弁となり,弁閉鎖不全を合併するこ

とが多い.不完全型AVSD では,血行動態的にはASD と同じで,成長を待って手術を行う.共通房室弁では,左側房室弁(僧帽弁に相当)の裂隙を伴い,術後もしばしば房室弁逆流が残存する. c.動脈管開存(PDA)

肺高血圧の進行は一般群に比して早い. d.心房中隔欠損(ASD)

二次孔欠損が主. e.Fallot 四徴症(TOF)

AVSD を合併することがあり,Down 症候群に特徴的である. f.弁膜症

小児期に明らかな心疾患を認めない例も,成人期に僧帽弁逸脱や大動脈弁閉鎖不全を発症する頻度が高い128).感染性心内膜炎の予防が必要となる. g.肺高血圧

わが国の全国調査では,先天性心疾患をもつDown 症候群の38% に肺高血圧が合併すると報告されている129).また,早期に肺血管閉塞性病変が進行することが知られており,先天的・後天的な肺血管床の低形成,血管作動性因子の不均衡,血管再生機構の破綻などの機序が考えられている.

一方,VSD,AVSD の肺動脈の病理組織の検討では, Down 症候群と非Down 症候群で形態的な差を認めず,肺血管閉塞性病変は年齢,肺動脈圧と相関するという報告もある115).また,Down 症候群では,心疾患修復術後に肺動脈圧が発作性に上昇し,循環不全を呈する肺高血圧クリーゼを合併することが多く,注意を要する(VSD 術後症例:Down 症候群1.1% vs 非Down 症候群0.2%) 130). h.その他の症状123, 124) i.眼疾患

近視(70%),斜視(45%),眼振(35%),白内障(成人期30 ~60%). ii.耳鼻科的疾患

難聴(66%),滲出性中耳炎(60 ~80%). iii.消化管疾患

12% で先天性十二指腸閉鎖,鎖肛,Hirschsprung 病,輪状膵,便秘. iv.内分泌疾患

甲状腺機能低下症(10 ~40%),甲状腺機能亢進症,糖尿病,小陰茎,停留精巣. v.血液疾患

一過性骨髄異常増殖症(10%,GATA1 遺伝子異常),急性白血病(2 ~3%,急性巨核芽球性白血病が特徴的).一

過性骨髄異常増殖症は自然緩解するが,その後急性白血病のリスクが20 ~30% ある.固形腫瘍の頻度は低いが,精巣癌は多い. vi.神経疾患

てんかん(8%). vii.骨格系疾患

環軸椎関節亜脱臼(有症状1 ~2%),外反扁平足. viii.免疫不全

橋本病,1 型糖尿病などの自己免疫疾患の頻度が高い. ix.呼吸器疾患

喉頭・気管・気管支軟化症,気管狭窄(完全輪状軟骨輪),睡眠時無呼吸. x.精神疾患

抑うつ(6%),自閉症(7 ~16%),特にAlzheimer 病による認知症(60 歳までに50% が発症)が多い.Down 症候群の脳血管には有意にアミロイド沈着が多い131).統合失調症は一般集団に比して低頻度. xi.歯科疾患

歯列不正,不整咬合. Down 症候群の平均寿命は,1930 年代には8 歳であったが,医療の進歩により近年では60 歳代まで延びている132).易感染性,先天性心疾患,白血病が生命予後に大きく影響する.また,しわ,脱毛,白内障,難聴などの老化現象が成人期初期から出現し,トリソミー領域の遺伝子過剰発現による酸化ストレス亢進が原因であると推測されている133).社会適応性は,医療的・養育的支援により大きく変化する.小児期から精神療法,運動療法,言語療法を行い,成人期に専門的な手作業の習得を目指す.

1.4 18 トリソミー症候群

1.4.1 疾患概念

18 番染色体のすべてまたはその一部の重複を原因とし,種々の外表・内臓異常と精神運動発達遅滞を合併する症候群.90% 以上で先天性心疾患を伴う.中枢性無呼吸などの原因で,1 歳までに約90% が死亡するとされ,生命予後不良のため,従来心臓手術,特に開心術が控えられていた.近年では遺伝カウンセリングを経て,両親の意向を考慮して手術を行う症例が増加している.ただし,明確な手術適応基準はない.

1.4.2 診断

染色体検査(G 分染法,または18 番染色体プローブを用いたFISH 法).保険収載され,検査会社で行われている.

1.4.3 発生頻度

6,000 ~8,000 人に1 人.出生児の中で,Down 症候群に続き,二番目に発症頻度が高い常染色体異常.人種差なし.出生児では女児が多い(男:女=1:3).

1.4.4 遺伝的要因134)

最も表現型に関与する余剰染色体領域は18q11-q12. a.標準型18 トリソミー(93.7%)

配偶子形成過程の減数分裂時の染色体不分離が原因で, 95% は母由来.母体年齢とともに増加する傾向にあるが,個々の症例における原因は不明である. b.モザイク(4.6%)

体細胞分裂時の染色体不分離が主体.モザイク細胞の比率により,表現型,重症度に幅がある. c.転座型(1.7%)

不均衡型相互転座による部分トリソミー.

1.4.5 再発率

0.5 ~1%.

1.4.6 出生前診断

妊娠中期の胎児超音波検査で,18 トリソミーを示唆する所見として,脈絡叢嚢胞,苺状頭蓋,単一臍帯動脈,心疾患,手指の重なり,小脳低形成,子宮内発育遅延,羊水過多などがある.子宮内胎児死亡が多い.妊娠後期の母体血清トリプルマーカーテストで,uE3 低下,hCG 低下は18トリソミーを示唆する.NIPT により18 トリソミーの可能性について診断可能.確定診断には羊水検査が必要である.

1.4.7 症状・予後・管理

a.心疾患

90% 以上に先天性心疾患を合併する.VSD, ASD, PDA などの肺血流増加型心疾患が多く,心疾患が新生児期の致死的合併症になることは少ない.約10% は, AVSD,両大血管右室起始(double outlet right ventricle: DORV),大動脈縮窄(aortic coarctation: CoA),左心低形成症候群(hypoplastic left heart syndrome: HLHS)などの複雑型心疾患を呈する135).複数の房室弁,半月弁の余剰や肥厚した弁尖を認めることが多いが,狭窄や閉鎖不全は軽度であることが多い. b.肺高血圧

肺血流増加型心疾患では,Down 症候群と同様に乳児期

早期から肺高血圧の合併が多く,わが国の調査では52%に認められた136).剖検では,25 例中8 人(32%)に肺動脈中膜肥厚,内膜増生が認められた137).肺動脈の組織学的検討では,46.4% に肺小動脈の低形成を,14.3% に肺小動脈中膜の欠損を認め,高肺血流による物理的なストレスに対して,内膜の線維増生が招来され,肺血管閉塞性病変に移行する機序が推測されている.また,75% に肺胞壁肥厚,53.5% に肺胞低形成の所見が認められ,肺高血圧増悪のリスクと考えられる138). c.心臓手術の適応

生命予後不良の疾患であるため,従来は内科的治療が主体であったが,近年は生命予後向上と安定した在宅生活を目指して姑息術や心内修復術が行う施設が増加している.心外合併症の重症度,家族の意思を考慮して手術の適否を決める必要がある.近年,心内修復術後の生存例の報告も増加しており,米国の18 トリソミーの心臓手術65 人,13トリソミー30 人の調査では,心内修復術症例の術後生存率が姑息手術症例より有意に高いことが示され(15 年生存率 70.7% vs 30.8%),18 トリソミーの術後遠隔期の生存期間(中央値)は16.2 年であった139).わが国のNakai らの報告では,18 トリソミー,VSD 18 症例に対して,肺動脈絞扼術の後,両親が強く希望すれば心内修復術を行い,14人(78%)が退院後生存し,術後生存期間(中央値)は, 46.3 ヵ月であった140).

一方,心臓手術のために入院した18 トリソミーの死亡率は13% で,特に心室中隔欠損等の単純型心疾患の手術については,非トリソミーの場合より約10 倍高い死亡率であり,死亡例では,生存例より手術時に日齢が小さい,平均肺動脈圧が高い,肺血管抵抗値が高いという特徴が見られた139).術前に人工呼吸管理を要した症例で,術後の死亡率が高いという報告もされている141).HLHS などの複雑型心疾患に対しては,現状では積極的に手術は行われていない142).家族に心臓手術の適応を説明する際には,手術が生命予後を改善させる可能性があるが,手術に伴う生命のリスクは非18 トリソミーと比較して高い142)という事実も伝える必要がある. d.その他の症状i.悪性新生物

Wilms 腫瘍や肝芽腫を認める.Wilms 腫瘍は新生児期から腎腫瘤として発見されることがある.肝芽腫は腹部腫瘤,血清α-フェトプロテインの上昇から診断される.化学療法や手術による切除も行われている143). ii.中枢神経疾患

重度精神発達遅滞,筋緊張低下,亢進,中枢性無呼吸,けいれん,小頭症,小脳低形成,全前脳胞症,脳梁低形成・欠損など144).

iii.頭頸部症状

後頭部突出,頭蓋幅狭小,大泉門拡大,眼間開離,内眼角贅皮,白内障,角膜混濁,上向きの外鼻孔,短い鼻,後鼻孔閉鎖,耳介低位,眼裂短小,口蓋狭小,小顎,口唇口蓋裂,小眼球,難聴,小耳症. iv.骨格系症状

第2 指の第3 指への重なり,第5 指の第4 指への重なり(overlapping finger),合指症,第5 指単一屈曲線,橈骨欠損 ,外転尖足・外反踵骨,揺り椅子状の足底(rocker-bottom feet),関節拘縮,側弯,椎骨・肋骨形成異常. v.呼吸器疾患

肺低形成,喉頭軟化症,右肺分葉異常,気管食道瘻,気管軟化症. vi.消化管疾患

食道閉鎖,臍帯ヘルニア,鼠径ヘルニア,腸回転異常,回腸閉鎖,鎖肛・肛門位置異常.食道閉鎖に対して,胃瘻造設にとどめた症例より,一期的ないし二期的に食道吻合術を行った症例で1 年生存率が高いと報告されている144). vii.泌尿生殖器疾患

停留精巣,水腎症,多嚢胞腎. viii.内分泌疾患

甲状腺機能低下症,遷延性低血糖. ix.皮膚疾患

過剰皮膚,前頭部から背部の多毛,皮膚斑紋の強調.集学的治療により近年では生存率が改善している可能性があり,個々の症例に応じた柔軟な対応が求められるようになっている134, 145).

1.5 13 トリソミー症候群

1.5.1 疾患概念

13 番染色体のすべてまたはその一部の重複を原因とし,種々の外表・内臓異常と精神運動発達遅滞を合併する症候群.約90% に先天性心疾患を伴う.18 トリソミーと同様に,無呼吸などにより1 歳までに約90% が死亡するとされ,生命予後不良のため,心臓手術は控えられてきた.近年では綿密な遺伝カウンセリングを経て,手術を行う症例が増加している.ただし明確な手術適応基準はない.

1.5.2 診断

染色体検査(G 分染法,または13 番染色体プローブを用いたFISH 法).検査は保険収載され,検査会社で行われている.

1.5.3 発生頻度

5,000 ~12,000 人に1 人.出生児の中で,Down 症候群, 18 トリソミーに次いで,3 番目に発症頻度が高い常染色体異常.人種差なし.

1.5.4 遺伝的原因

a.標準型13 トリソミー(約80%)

配偶子形成過程の減数分裂時の染色体不分離が原因で,母由来が90%.第1 減数分裂での不分離が多い.母体年齢とともに増加する傾向にあるが,個々の症例における原因は不明である. b.  転座型(約5 ~20%)

他のトリソミーに比して転座型が多い.端部着糸型であるグループD(13,14,15 番)染色体もしくはグループG (21,22 番)染色体との転座で,13;14 Robertson 転座が主.

c.  モザイク(稀) d.  部分トリソミー

13q 遠位部部分トリソミー(13q14 →qter),13q 近位部部分トリソミー(13pter →q14)があり,いずれも著明な精神発達遅滞を呈する.生命予後は標準型よりよい145).

1.5.5 再発率

0.5 ~1% .

1.5.6 出生前診断

妊娠中期の胎児超音波検査で,13トリソミーを示唆する所見として,全前脳胞症,口唇口蓋裂,多指症,小頭症,舟底足,小眼球症,頭皮・頭蓋骨の部分欠損,臍ヘルニアなどがある.子宮内胎児死亡が多い.超音波検査による診断が契機であることが多い.母体血清トリプルマーカーでは診断できないが,NIPT で13トリソミーの可能性が診断可能.確定診断には羊水検査が必要である.

1.5.7 症状・予後・管理

a.  心疾患

約90% に先天性心疾患を合併する.ASD,VSD, PDA,TOF が主136).18 トリソミーに比して,弁疾患の合併は少ない.心疾患が新生児期の致死的合併症であることは少ないが,早期に肺高血圧が進行する136).18トリソミーと同様に,生命予後不良の疾患であるため,従来は心臓手術が控えられていたが,姑息術や心内修復術を行う施設が増加している. b.  心臓手術の適応

心外合併症の重症度,家族の意思を考慮して手術の適否を決める必要がある.近年,心内修復術後の生存例の報告

も増加しており,米国の13トリソミーの心臓手術30 症例の調査では,術後遠隔期の生存期間(中央値)は14.8 年であった139).18 トリソミーと同様に,単純型心疾患の手術については,非トリソミーの場合より約10 倍死亡率が高いこと139),術前の人工呼吸管理を要した症例で術後の死亡率が高いと報告されている141).家族に対して,手術の生命予後改善効果とともに,手術に伴う生命のリスクが高いことを伝える必要がある142). c.  その他の症状i.中枢神経疾患

全前脳胞症,無嗅脳症,けいれん,重度精神発達遅滞. ii.頭頸部症状

前額傾斜を伴う小頭症,頭皮および頭蓋骨の欠損,小または無眼球症,虹彩欠損,網膜異形成,耳介変形,耳介変形・低位,口唇口蓋裂. iii.骨格系症状

多指症,合指症,指の重なり,舟底足. iv.呼吸器疾患

喉頭・気管軟化症,無呼吸発作(新生児期,乳児期の主要な死因). v.消化管疾患

臍帯ヘルニア,胃食道逆流,腸回転異常,膵炎(異所性膵組織,膵管合流異常等). vi.泌尿生殖器疾患

停留精巣,双角子宮,多嚢胞腎. vii.内分泌疾患

甲状腺機能低下症,遷延性低血糖. viii.血液疾患

多核白血球の小突起増加,過分葉,ヘモグロビンF (HbF)高値.

18 トリソミーと同様に,集学的治療により近年では生存率が改善している可能性があり,個々の症例に応じた柔軟な対応が求められるようになっている146, 147).

1.6 Turner 症候群

1.6.1 疾患概念

最も頻度の高い性染色体異常.低身長,性腺異形成性による原発性無月経,特徴的な骨格,軟部組織,内臓所見を伴う症候群.

1.6.2 診断

染色体検査(G 分染法).検査は保険収載され,検査会

社で行われている.

1.6.3 発生頻度

出生女児2,000 ~2,500 人に1 人.

1.6.4 遺伝的原因

X 染色体1 本の完全欠失または短腕(Xp)端部を含む部分欠失による.約50% がX 染色体完全欠失(45,X)で, 25% が45,X/46,XX,45,X/47,XXX などのモザイク, 20% が同腕染色体や環状染色体などのX 染色体の構造異常による148).欠失や構造異常は父の精子由来が多い.トリソミーと異なり,父や母の年齢の上昇と本症候群発生の相関は明らかにされていない.X 染色体のうちの1 本は不活化されるため,X染色体上の遺伝子は正常でも1 コピーの発現であるが,X染色体短腕末端(Xp22.3)の偽常染色体領域(pseudoautosomal region 1: PAR1)内の遺伝子は不活化を免れ,本来2 コピー発現であるところ1 コピー発現にとどまり,ハプロ不全から臨床症状を呈する.

1.6.5 再発率

45,X 女性は性腺異形成による原発性性腺機能不全のため不妊を呈することが多い.Turner 症候群の約5% に自然妊娠を認めたという報告や45,X でも自然妊娠を認めたという報告がある149).

1.6.6 出生前診断

妊娠中期の胎児超音波検査で,NT 肥厚を認めた場合, Down 症候群,18 トリソミー,13トリソミーの他,Turner症候群が疑われ,夫婦の希望があれば羊水や絨毛を用いた染色体検査が考慮される.馬蹄腎や左心系閉塞性心疾患を認めた場合にもTurner 症候群の可能性がある.

1.6.7 原因遺伝子

PAR1 上のSHOX 遺伝子は軟骨の成長に関与し,そのハプロ不全が低身長の主な原因である.また,X 染色体短腕上のPAR1 とは別の部位にも不活化を免れる遺伝子の存在が推測されており,matrix metalloproteinase 阻害因子をコードするTIMP1 遺伝子のハプロ不全が,Turner 症候群に伴う大動脈二尖弁(bicuspid aortic valve: BAV),大動脈拡張や瘤形成に関与するという報告がある150).また, X 染色体の欠失や構造異常のため,減数分裂時の相同染色体対合不全や非特異的な分裂障害を起こす機序も推測されている148). 1.6.8 症状・予後・管理

a.Turner 徴候

翼状頸,外反肘,毛髪線低位,楯状胸,第4 中手骨短縮,足背・手背の浮腫.先天的なリンパ管低形成の関与が示唆されている. b.低身長

Turner 症候群女性の最終平均身長は,正常核型女性より約20cm 低く148),思春期の成長加速を認めない.成長ホルモン補充療法が有効である. c.性腺機能不全

二次性徴出現の遅れや,無月経を認める.減数分裂時の相同染色体対合不全により,卵母細胞が障害,喪失することにより性腺機能不全を生じる148).性成熟の誘導,骨粗鬆症予防のため,女性ホルモン補充療法が有効.思春期年齢からのエストロゲン製剤の経口投与により二次性徴を誘発し,その後Kaufmann 療法による月経誘導を行う. d.先天性心疾患(30 ~40%)

CoA(10 ~15%),BAV(25 ~30%),大動脈拡張(20 ~30%),大動脈弁狭窄(AS) (10%)などの左心系の異常が多い.翼状頸などリンパ管低形成による徴候を伴うことから,リンパ流の阻害が左心系閉塞性疾患の原因であると推測されているが,X 染色体上のリンパ管形成遺伝子は同定されていない151).ASD や部分肺静脈還流異常(特に左上肺静脈)もしばしば認められる.

Turner 症候群成人女性は,高血圧,冠動脈疾患,大動脈解離のリスクが高く,特に大動脈解離については,30 歳代でも認められ152),非Turner 症候群より100 倍リスクが高いと推測されている148).大動脈拡張に伴う大動脈解離のみならず,拡張がない若年女性であっても解離が起こりうると報告されており152),大動脈拡張のない症例で5 年に1 回,大動脈拡張がある場合は毎年1 回の画像評価が推奨されている148).

大動脈病変部組織では,Marfan 症候群と同様に囊胞性中膜壊死が認められる症例があるが,明らかな所見がない場合もある152).Turner 症候群成人女性の50% に若年から高血圧を認めるが,その機序は不明である153). e.腎臓疾患(25 ~40%)

馬蹄腎が最も多く(10%),重複腎盂・尿管,無形成腎などがある.

1.7 1p36 欠失症候群

1.7.1 疾患概念

1 番染色体短腕末端の1p36 領域の欠失により,成長障害,先天性心疾患,てんかん,精神発達遅滞をきたす疾患.

1.7.2 診断

染色体検査(FISH 法)で検出する.検査は保険収載され,検査会社で,1 番染色体短腕末端1p36 の共通欠失領域(CDC2L1 領域)を含むプローブを用いて行われている.

1.7.3 発生頻度

出生5,000 人に1 人.人種差なし.女児にやや多い.染色体微細欠失症候群では,22q11.2 欠失症候群に次いで頻度が高い151).

1.7.4 遺伝的要因

95% は新生突然変異.欠失する1 番染色体は母由来が60%,父由来が40%.マイクロアレイ染色体検査であるアレイCGH が普及し,原因不明の精神発達遅滞患者の遺伝学的スクリーニング検査の増加に伴い,1p36 欠失がしばしば同定されるようになった.欠失のサイズと臨床症状との相関は乏しい154).

1.7.5 再発率

ほとんどの症例が新生突然変異であり,再発率は低い.

1.7.6 症状・予後・管理

顔貌上の特徴(小頭,短頭,落ちくぼんだ眼,鼻根部平坦,尖ったオトガイ),手指内彎を認める.軽度から重度までの精神発達遅滞は必発である.ほぼ全例で新生児期に筋緊張低下,約50% でてんかんを合併する.けいれんは難治で,複数の抗てんかん薬を必要とすることもある.約70% に難聴を認める.心疾患の合併頻度は約40% で,そのうち先天性心疾患が約70%,DCM や左室心筋緻密化障害などの心筋症が約30% を占める.先天性心疾患では, VSD,ASD,PDA,TOF の頻度が高い151, 154).ほとんどの症例は成人期まで生存する154).また,遠位部欠失領域(1p36.32)に座位し,ミトコンドリア機能調節に関与する

PRDM16 遺伝子の機能喪失が左室心筋緻密化障害, DCM の発症に,遠位部欠失領域(1p36.23)に座位するRERE 遺伝子,近位部欠失領域(1p36.12)に座位するECE1 遺伝子がVSD やASD の発症に関与することが示唆されている155).成人期に心筋症が明らかになることもあ

り,生涯を通じた経過観察が必要である151).

1.8 4p 欠失症候群(Wolf-Hirschhorn 症候群)

1.8.1 疾患概念

4 番染色体短腕の部分欠失により,成長障害,精神発達遅滞,難治性てんかん,特徴的な顔貌をきたす染色体異常症候群.

1.8.2 診断

G 分染法による染色体検査による欠失の同定は50 ~ 60% であり,確定診断には4 番染色体短腕(4p)内のプローブを用いたFISH 法が必要である.検査は保険収載され,4p16 における疾患責任領域(WHSCR)を含むプローブを用いて行われている.

1.8.3 発生頻度

出生20,000 ~50,000 人に1 人.男女比は1:2 で,女児に多い156).

1.8.4 遺伝的要因

4 番染色体短腕上の4p16.3 の1.5Mb 領域 (WHSCR)の欠失による遺伝子群のハプロ不全により発症する156).さらに端部側の責任領域(WHSCR-2)の存在も報告されている157).50 ~60% は単純欠失に由来する.それ以外では4番環状染色体やモザイク,不均衡型転座を伴う4 番派生染色体などが関与する.

1.8.5 再発率

単純欠失の場合,再発率は低い.不均衡型転座による4p-症候群の場合は,親が均衡型転座保因者である可能性があり,次子の再発率は上昇する.母が均衡型転座保因者の場合は約10%,父が均衡型転座保因者の場合は約5%の再発率.

1.8.6 症状・予後・管理156)

幅広い鼻根部が前額部まで連続する顔貌上の特徴.その他,アーチ状の離れた眉毛,眼間開離,短い人中,小顎なども特徴的である.約80% に成長障害を認め,十分に栄養を摂取できても低身長,体重増加不良が持続することが多い.てんかんは90% 以上に合併し,生後6 ヵ月から1歳に発症のピークがある.てんかんは難治性で,複数の抗

てんかん薬を必要とすることが多い.約50% に先天性心疾患を合併し,ASD,VSD,PDA,肺動脈弁狭窄(pulmonary valve stenosis: PVS)など,単純型心疾患が多い.わが国の22 人の検討では,ASD が13 人(59%)と最も多く, PVS 6 人(27%),PDA 5 人(23%)で,複雑型心疾患は認められなかった.欠失の大きさや部位と心疾患の程度に相関は明らかではなかった.また,36% に高コレステロール血症が認められた158).

1.9 5p 欠失症候群

1.9.1 疾患概念

5 番染色体短腕の部分欠失により,小頭,成長障害,精神発達遅滞,筋緊張低下,顔貌上の特徴をきたす染色体異常症候群.

1.9.2 診断

G 分染法による染色体検査では欠失が同定されないことがある.5 番染色体短腕のプローブを用いた染色体検査(FISH 法)で検出されるが,検査会社では行われていない.マイクロアレイ検査(アレイCGH 法)で染色体ゲノムコピー数異常を検出し,本症候群を診断することができる.マイクロアレイ検査は保険収載され,検査会社に依頼して行うことができる.

1.9.3 頻度

出生15,000 ~50,000 人に1 人.

1.9.4 遺伝的要因

5 番染色体短腕の腕間または端部の欠失で,欠失範囲は560kb から40Mb まで幅広い.単純欠失が約80 ~90%を占め,精子形成時の染色体切断に由来することが多いとされ,欠失が起きる染色体の80 ~90% は父親由来である. 10 ~15% は不均衡型転座,その他,少数例で腕間欠失(3~ 5%),モザイク(1.4%),逆位(0.5%),環状染色体(0.5%)による159).

1.9.5 再発率

単純欠失の場合,再発率は低い.不均衡型転座による5p 欠失症候群の場合は,親が均衡型転座保因者である可能性があり,次子の再発率は上昇する.母が均衡型転座保因者の場合は約10%,父が均衡型転座保因者の場合は約5% の再発率である. 1.9.6 症状・予後・管理

成長障害,精神発達遅滞,筋緊張低下,猫が鳴くような甲高い泣き声を新生児期,乳児期から認め,小頭,眼間開離などの特徴的な顔貌を呈する.年齢が進むにつれ,低下していた筋緊張はむしろ亢進する.側弯の頻度も高い.約30% に先天性心疾患を合併し,ASD,VSD,PDA など,単純型が多い159).心疾患の責任領域として,5p 中間部の3.6Mb 領域が候補に挙げられている160).

2 遺伝子の病的バリアントによる 先天性心疾患

2.1 Alagille 症候群

2.1.1 疾患概念

細胞内シグナル伝達分子Jagged 1 の機能低下により,肝内胆汁うっ滞,先天性心疾患,骨格異常,眼の異常,特徴的な顔貌をきたす常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患.

2.1.2 頻度

出生30,000 人に1 人.

2.1.3 遺伝的要因

細胞内Notch シグナル伝達系に関与するJagged 1 タンパクをコードするJAG1 遺伝子(20p12.2),およびJagged 1 の受容体をコードするNOTCH2 遺伝子(1p12)の病的バリアントが同定されている.典型的な臨床症状を呈する大半の症例で,病的バリアントが検出される.約70% は新生突然変異で,表現型と遺伝子型の相関は認められない161, 162).Notch シグナルはあらゆる細胞間相互作用に関与しており,その障害は多臓器にわたる多彩な症状の原因となる.遺伝子検査は保険収載され,公益財団法人かずさDNA 研究所・かずさ遺伝子検査室28)で受託している.

2.1.4 症状・予後・管理

生後6 ヵ月以内に黄疸,灰白色便,肝脾腫などの胆汁うっ滞症状を認める.肝臓内の小葉間胆管の減少が特徴的であるが,6 ヵ月未満の乳児では,肝臓病理組織では明らかではないことがある161).無症状の肝機能障害から移植を要する肝不全まで,重症度は多様.広く突出した前額部,落ちくぼんだ眼,小さくとがった顎などの顔貌上の特徴を

呈する.後部胎生環(約70%),網膜色素変性などの眼科的疾患も特徴的である.約90% に先天性心疾患を合併し,肺動脈とその分枝,肺動脈弁の狭窄病変が多い.

2.2 CHARGE 症候群

2.2.1 疾患概念

胎生期の神経堤細胞由来の間葉組織に発現するCHD7タンパク質の異常で,他の遺伝子発現調節が障害され,多臓器に異常をきたす常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患.

2.2.2 頻度

出生12,000 人に1 人.

2.2.3 遺伝的要因

典型的な臨床症状を呈する大半の症例で,染色体8q12.1 に座位するCHD7(chromodomain helicase DNA-binding protein-7)遺伝子の病的バリアントを認め,大部分が孤発性である.CHD7 は2 個のN-terminal chromodomain(chromatin organization modifier), SWI2/SNF2-like ATPase/helicase domain,DNA-binding domain をもち,クロマチン構造変化を介して多くの遺伝子発現に影響を与える.CHD7 は,クラス3 セマフォリン(Sema3C など)の発現を制御すること,Tbx1 と相互作用すること,p53 を抑制することが報告され,胎生期に重要な役割を果たすと考えられている163-165).また,Chd7 病的バリアントをもつCHARGE 症候群モデルマウスの解析により,CHD7 がセマフォリンやエフリン受容体などの神経堤細胞や神経軸索の発生に関与する多くの遺伝子を制御することが示唆されている166, 167).CHARGE 症候群の臨床症状は多彩であり,遺伝子型と表現型の相関は明らかではない167).遺伝子検査は保険収載されており,公益財団法人かずさDNA 研究所・かずさ遺伝子検査室28)が受託している.

2.2.4 症状・予後・管理

コロボーマ(coloboma:虹彩,網膜,乳頭の欠損),先天性心疾患(heart defects),後鼻孔閉鎖(atresia choanae),成長障害および精神発達遅滞(retarded growth and development:軽度から重度まで,無嗅脳を合併することもある),外陰部異常(genital anomalies),耳介変形・難聴(ear anomalies:小耳,カップ状耳,垂耳)の頭文字をとって命名された.その他,口唇口蓋裂,多発脳神経異常,哺乳困難,鼻咽頭機能不全,泌尿器系異常,臍帯ヘルニア,気管食道瘻,肋骨・脊柱異常,第2・3 指間手掌の深い溝

(ホッケースティック様手掌線),下垂体性・視床下部性腺機能不全,成長ホルモン分泌不全などを合併する.特徴的な耳介,手掌線の形態は診断の端緒になる.経管栄養,補聴器,気管切開術などの管理を要することが多い.先天性心疾患の合併頻度は,75 ~80% で,VSD,ASD が多く,次いでAVSD,TOF,CoA,完全大血管転位(transposition of great vessels [arteries]: TGA)なども認められる151, 168).

2.3 Holt-Oram 症候群(心臓- 手症候群)

2.3.1 疾患概念

母指,橈骨側優位の上肢異常と先天性心疾患を主徴とする常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患.

2.3.2 頻度

出生100,000 人に1 人.

2.3.3 遺伝的要因

T-box 型転写因子をコードするTBX5 遺伝子(12q24)の病的バリアントが原因で,DNA 結合ドメインに集積する傾向がある.病的バリアントによるDNA 結合能の低下,転写活性能の低下,他の心臓発生に必須の転写因子NKX2.5 やGATA4 との相互作用の障害,核内移行の障害などが起こることが報告されている169, 170).臨床的に本症候群類似の症状を呈するが,腎臓,足,顔,脊椎,気管など,上肢および心臓以外に異常を有する症例では,TBX5病的バリアントの検出率は低い.遺伝子検査は研究室レベルでのみ行われている.

2.3.4 症状・予後・管理

拇指異常,橈骨欠損など,上肢内側の骨の異常による上肢低形成が特徴的である.多くは両側性で,下肢の異常はない.精神発達遅滞は認められない.75% に心疾患を合併し,ASD,VSD が多い.しばしば刺激伝導系の異常を伴う.出生時から洞性徐脈や1 度房室ブロックを呈することがあり,完全房室ブロックへの進行や,AF の合併も認められる171).

2.4 歌舞伎症候群

2.4.1 疾患概念

遺伝子発現制御に関わるメチル化酵素,脱メチル化酵素

の機能低下により,特徴的な顔貌,先天性心疾患,精神遅滞をきたす常染色体顕性遺伝(優性遺伝)またはX 連鎖性疾患.

2.4.2 頻度

出生32,000 人に1 人.

2.4.3 遺伝的要因

クロマチン構造の調節に関与し,遺伝子の転写制御を行うメチル化酵素をコードするKMT2D/MLL2 遺伝子(12q13.12),脱メチル化酵素をコードするKDM6A 遺伝子(Xp11.3)の病的バリアントにより発症する.KMT2D バリアントが約80% を占める172).ほとんどが新生突然変異で, KMT2D 遺伝子バリアントは常染色体顕性遺伝(優性遺伝),KDM6A 遺伝子バリアントはX 連鎖性遺伝形式で伝達される.KDM6A 遺伝子はX 染色体不活化を受けず,男女とも発症する.遺伝子検査は保険収載され,公益財団法人かずさDNA 研究所 かずさ遺伝子検査室28)で受託している.

2.4.4 症状・予後・管理

切れ長の眼裂で下眼瞼が外反し,歌舞伎役者の隈取のように見えることから命名された.加えて,外側1/3 の薄く疎な眉毛,先端がつぶれた鼻と短い鼻柱,突出した大きな耳介などの顔貌上の特徴を認める.指尖部の膨隆(finger pad)も特徴的な所見である.軽度から中等度の精神発達遅滞,成長障害(低身長),複数の臓器にわたる先天異常を合併する例が多い.中耳炎を繰り返し,伝音性難聴の原因となることがある.約70% に心疾患を合併し,CoA,僧帽弁狭窄など左心系閉塞性疾患が特徴的である.その他, BAV,VSD,僧帽弁逸脱,TOF,DORV,TGA,単心室など多岐にわたる173).

2.5 Noonan 症候群,CFC 症候群, Costello 症候群

2.5.1 概念

顔貌上の特徴,先天性心疾患,骨格異常,精神発遅滞,リンパ管異常を特徴とする常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患.

2.5.2 頻度

出生1,000 ~2,500 人に1 人. 2.5.3 遺伝的要因

臨床的に診断される症例の約70% で,遺伝子の病的バリアントが同定される.12 番染色体長腕q24.1 に座位するPTPN11(protein-tyrosine phosphatase nonreceptor-type 11)遺伝子の病的バリアントが最も多く,約半数に認められる.孤発例が多い.PTPN11 は非受容体型蛋白チロシンリン酸化酵素で,Noonan 症候群に認める病的バリアントはNSH2(N-terminal SRC homology 2)領域とPTP (phosphotyrosine phosphatase)領域に集積しており,病的バリアントによる機能獲得性変化がNoonan 症候群の発症に関与すると考えられている.従来LEOPARD 症候群と呼ばれていた多発性黒子を伴うNoonan 症候群(Noonan syndrome with multiple lentigines: NSML)では,しばしばHCM を合併し,PTPN11 遺伝子の機能喪失性変化の関与が示唆されている.PTPN11 以外にRAS/MAPK シグナル伝達経路に関与するSOS1(11%), RAF1(5%), RIT1 (5% 弱)などの病的遺伝子バリアントが判明している174).

Costello 症候群,cardio-facio-cutaneous (CFC)症候群は,いずれも顔貌上の特徴,相対的大頭,先天性心疾患, HCM,精神運動発達遅滞など,類似した臨床表現型を呈するが,近年各々の疾患原因遺伝子が,RAS/MAPK (mitogen-activated protein kinase)経路の細胞内シグナル伝達経路に関与していることが判明し,Noonan 症候群,NSML とともにRAS/MAPK シグナル異常症候群(RASopathies)として包括された175).Costello 症候群ではHRAS 遺伝子病的バリアント,CFC 症候群ではBRAF, MEK1/2,KRAS 遺伝子病的バリアントが原因と考えられている.これらの遺伝子検査は保険収載され,公共財団法人かずさDNA 研究所 かずさ遺伝子検査室28)で受託している.

2.5.4 症状・予後・管理

低身長,軽度の精神発達障害,特徴的な顔貌(眼瞼下垂,眼間開離,内眼角贅皮,眼裂斜下,鞍鼻,耳介低位・変形,小顎),翼状頸,後頭部毛髪線低位,胸郭異常(漏斗胸,鳩胸など),脊椎異常(側彎・前彎,二分脊椎など),停留精巣,出血傾向(第XI,XII,VIII凝固因子欠乏,血小板減少),若年性骨髄単球性白血病,リンパ浮腫,乳糜胸などを合併する.低身長に対して成長ホルモン補充療法が行われ,成長ホルモンによるHCM の発症や増悪を示すデータはないが,定期的な心エコー検査が推奨されている.

心疾患は80% に合併し,そのうちの60% は先天性心疾患,20% はHCM である.先天性心疾患では,弁異形成を伴うPVS やASD が多く,VSD,TOF,CoA,AVSD

なども認められる.また,Noonan 症候群では心疾患の有無と関連なく左軸偏位および左側前胸部誘導のrS パターンといった特徴的な心電図所見を呈することがあり,診断の一助になる176).

RASopathies であるCostello 症候群ではHCM(60%), PVS(40%),上室頻拍(50%),CFC 症候群ではPVS (45%),HCM(40%),ASD,VSD(20%)を合併する.CFC症候群ではけいれんの頻度が高い(50%)ことも特徴である174, 175).

3 非症候群性先天性心疾患

症候群性と非症候群性を厳密に分けることは難しい.非症候群性として報告されている主な遺伝子の病的バリアント(表16)について概説する.主に転写因子,細胞内シグナル伝達分子,構造蛋白質は,心臓発達の時間的,空間的な制御に必須であり,それらの異常が先天性心疾患の原因となりうる.

3.1 転写因子

ホメオボックス転写因子NKX2.5 の病的バリアントは,房室ブロックを伴うASD 家系の解析から,非症候群性先天性心疾患の原因としてはじめて報告された177).NKX2.5病的バリアントは,VSD,TOF,肺動脈閉鎖,HLHS などでも同定され,房室ブロックを伴うことが特徴である178-182). NKX2.5 のホメオドメインの病的バリアントがASD,それ以外の部位の病的バリアントはTOF の原因となることも報告されている183).先天性心疾患におけるNKX2.5 病的バリアントの同定により,完全房室ブロックの進行や心臓突然死のリスクに留意して管理を行うことが可能になる.

ジンクフィンガードメインと転写活性化ドメインを特徴とするGATA ファミリーであるGATA4,GATA5,GATA6の病的バリアントは,さまざまな先天性心疾患で同定されている.GATA4 病的バリアントはASD,VSD,AVSD, PVS,TOF で同定されている184-187).また,GATA5 病的バリアントはBAV,VSD,TOF,DORV などで,GATA6 病的バリアントはPTA 188),TOF,DORV,TGA,ASD,VSD, PVS で同定されている189, 190).またGATA6 は,心臓以

外に膵臓,横隔膜の発生にも関与することが示されている191).

T-box ファミリー転写因子では,TBX1 とTBX5 の病的バリアントが,各々22q11.2 欠失症候群,Holt-Oram 症候群の他,TOF や心中隔欠損などの非症候群性の先天性心疾患でも同定されている192-194).また,TBX20 病的バリアントは,非症候群性のVSD,TOF,僧帽弁狭窄症,DCMで認められている195-197).

3.2 細胞内シグナル伝達分子

細胞内シグナル伝達分子であるNOTCH は,心室や弁の発生に関与する細胞の分化に重要であり,非症候群性先天性心疾患の原因にも関連している198, 199).NOTCH1 の病的バリアントは,大動脈弁疾患の家系で最初に同定され200),BAV,AS,CoA,HLHS などの左心系閉塞性疾患の他,TOF などでも報告されている201).

左右軸決定を制御する細胞シグナル伝達分子NODALの遺伝子の病的バリアントは,内臓錯位症候群だけでなく, TGA,DORV,TOF,VSD などの非症候群性先天性心疾患でも報告されている202, 203).NODAL の制御を受けるFOXH1,CFC1,GDF1 などの遺伝子の病的バリアントも,種々の先天性心疾患で同定されている204-207).

3.3 心大血管構造蛋白

心筋サルコメアおよび細胞外マトリックスを構成する構造蛋白は,心筋の構造と機能維持に必須である.心筋サルコメア遺伝子の病的バリアントは心筋症の原因であるが,一部は非症候群性の先天性心疾患とも関連している. MYH6 の病的バリアントは,HCM,DCM の他,ASD の家系でも同定されている208, 209).MYH7 の病的バリアントは,Ebstein 病や左室心筋緻密化障害と関連している210, 211).また,ACTC1 の病的バリアントも,心筋症の他ASD の家系で212, 213),MYH11 の病的バリアントは,PDAおよび胸部大動脈瘤の家系で同定されている214).

細胞外マトリックスであるELN のハプロ不全は,Williams 症候群の原因であるが,非症候群性のSVAS やPVSで,ELN の病的バリアントが報告されている116).

第8章 心筋症・心筋疾患

1 肥大型心筋症(HCM)

1990 年にSeidman らのグループが,HCM の大家系に対して連鎖解析を行い,原因変異として心筋βミオシン重鎖遺伝子のミスセンス変異を報告した215).以降,HCM 発症の原因遺伝子として,心筋の収縮を司るサルコメア構成蛋白をコードする遺伝子を中心に11 種類以上の遺伝子において1400 種類を超える変異が報告されている.本疾患で同定される遺伝子変異は,心筋βミオシン重鎖遺伝子(MYH7)と心筋ミオシン結合蛋白C 遺伝子(MYBPC3)の変異が大半を占めるが216, 217) ,サルコメア以外の蛋白をコードする遺伝子の関与も報告されている.

HCM 患者の約60% が常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式に従う家族歴を有しており,そのうち40 ~60% で,サルコメア構成蛋白をコードする遺伝子において原因変異が認められる218-220).さらに近年では,全ゲノムシークエンスを行うことで,原因変異の検出率が高まることが報告されるなど221),原因変異検出率上昇のための試みが行われている.その一方で,これまでにHCM の原因候補遺伝子として報告されているものに対して再評価を行うと,現時点でHCM との関連が確実といえるエビデンスを有する遺伝子は8 つに限られるとの報告もあり(表18) 222),遺伝学的検査の結果については慎重な解釈が要求される.

HCM は単一遺伝子疾患と認識されているが,本疾患患者の中には家族歴や遺伝学的検査が陰性である例も少なくない.近年,GWAS を行いcommon variant による遺伝的リスクスコア(genetic risk score: GRS)を用いて検討したところ,サルコメア遺伝子における病的変異を認めない患者においても,common variant の集積がHCM 病態の発症に関与している可能性が報告されている223).これまでHCM は単一遺伝子疾患として捉えられてきたが,単独の原因変異が存在せずとも, HCM 病態が発生する可能性が示唆されるものであり,今後の展開が注目される. 1.1 HCM における遺伝学的検査の有用性

HCM に対する遺伝学的検査が2022 年に保険収載された背景から,今後HCM 患者の遺伝学的検査が行われる機会が増加してくるものと考えられる.HCM 患者に対する遺伝学的検査の有用性については以下のものが挙げられる.1早期診断 遺伝学的検査により,発端者の原因変異が同定されれば,家族内スクリーニングの促進につながる.血縁者内で原因変異の有無を確認することによって,早期診断につながる可能性がある.ある時点で心筋肥大を認めていなくても,その後に心筋肥大が出現する場合があり,HCM では加齢に伴って原因変異の浸透率が上昇することが知られている224, 225).そのため家族スクリーニングで未発症者に原因変異を保有することが判明した場合には,今後の臨床経過で心筋肥大が出現する可能性を考慮し,慎重なフォローアップを行うべきである.一方で未発症血縁者において,発端者と同じ原因変異を有さない場合には,発症の可能性が低く,定期的なフォローアップは不要となる.2二次性心筋症の診断 HCM 類似の病態を呈する遺伝性の二次性心筋症の鑑別・診断に有用である.特に,疾患特異的治療が存在する二次性心筋症を診断し治療介入につなげる意味は大きい.詳細は第8 章4. その他の心筋症の項に譲る.3予後予測 遺伝学的検査を行うことで, HCM 患者の予後予測につながる可能性がある.サルコメア遺伝子に原因変異が同定される患者は,変異が同定されていない患者と比較して予後不良であることが報告されている226, 227).しかしながら,同一の原因変異を有する患者間でも臨床病型・臨床経過は異なることが多く228),原因変異から臨床経過を正確に予測することは現時点では困難であると考えられている(表19,20,21).

遺伝学的検査の実施に際して,家系図をしっかりと作成すること,そして,事前に二次性心筋症に伴う心肥大の可能性について臨床的に評価を行い,可能な限り二次性心筋症を除外しておくことが望ましい.また,検査前確率を予測しておくことも重要となる.米国のMayo Clinic から検査前確率の予測スコアが提唱されており,5 つの陽性予測

表18 HCM の原因となりうる主要な関連遺伝子

遺伝子染色体座位タンパク頻度エビデンスの

クラス分類

MYBPC3 11p11.2心筋ミオシン結合蛋白C 40 ~45% Definitive MYH7 14q11.2-q12心筋ミオシン重鎖15 ~25% Definitive TNNI3 19q13.4心筋トロポニンI 1 ~7% Definitive TNNT2 1q32.1心筋トロポニンT 1 ~7% Definitive TPM1 15q22.2 α-トロポミオシン1 ~2% Definitive ACTC1 15q.14心筋αアクチン1 ~2% Definitive MYL2 12q24.11心室型ミオシン調節軽鎖1 ~2% Definitive MYL3 3p21.31心室型ミオシン必須軽鎖1 ~2% Definitive CSRP3 11p15.1 Cysteine and glycine-rich protein 3, muscle LIM protein <1% Moderate JPH2 20q13.12ジャンクトフィリン<1% Moderate TNNC1 3p21.1心筋トロポニンC <1% Moderate上記の遺伝子以外にも,病因としてのエビデンスレベルはさまざまであるが,肥大型心筋症と関連が指摘されている遺伝子は複数報告されている. (Ingles J, et al. 2019

222)を参考に作表)

表20 HCM が疑われる患者における遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肥大型心筋症としては非典型的な臨床像や特徴を示す二次性心筋疾患を疑う場合の遺伝学的検査による確定診断を行う. I B家族内調査が可能な肥大型心筋症患者における遺伝子診断を行う. I B突然死リスク評価としての遺伝子診断を考慮してもよい. IIb B

表19 HCM が疑われる患者と家族に対する遺伝カウンセ

リングの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肥大型心筋症患者に対しての遺伝カウンセリング(血縁者の診断[cascade screening]にかかわらず)を行う. I B遺伝子診断を受ける際の遺伝カウンセリング(遺伝子診断の意義および生じうるリスクについての説明)を行う. I B心血管疾患の遺伝学に精通した者による遺伝カウンセリングを考慮する. IIa B表21 HCM 家族内調査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肥大型心筋症患者の第1 度近親者に対する臨床的スクリーニング(遺伝学的検査の有無を問わず)を行う. I B発端者の原因変異が同定された場合,同一変異を有する未発症血縁者の臨床的スクリーニングの継続(20 歳までは少なくとも1 年~1 年半ごと,20 歳以降は少なくとも5 年に1 回)を行う. I B肥大型心筋症患者の原因変異が同定された場合,第1 度近親者の遺伝子診断を行う. I B発端者の原因変異が同定された場合,原因変異を有しない血縁者の継続的な臨床評価の中止(ただし,検診などでの心異常の指摘や心症状が出現した際には再評価を行う)を考慮する. IIa B発端者の原因変異が同定されていない場合の血縁者の遺伝子診断を行うべきではない. ※ただし,発端者に検出された変異が原因か否かを明らかにするための家族内調査(臨床的スクリーニングおよび遺伝学的検査)は推奨される. III Harm B

因子(診断時年齢,最大壁厚,HCM の家族歴の有無,突然死の家族歴の有無,左室のリバースカーブの形態の有無)と1 つの陰性予測因子(高血圧の有無)の項目を用いてスコア化される.このスコアの上昇に相関して,サルコメア遺伝子原因変異の検出率が高まることが示されている229).本スコアは日本人患者においても有用であることが検証された230).

1.2 遺伝学的検査の課題

前述のように,HCM に対する遺伝学的検査の実施は臨床上少なからず有用性があると考えられる.しかし,検査対象の家系情報が限られるなどの理由から,実際には同定されたバリアントが真の原因であるか判定することが困難である場合も多い.今後はバリアントの病原性判定法を含めた遺伝学的診療システムの構築,遺伝学的検査の精度保証,臨床情報とリンクした遺伝子解析結果のデータベース構築などが必要となる.

2 拡張型心筋症(DCM)

DCM発症には遺伝要因が関与している.ラミン(LMNA),タイチン(TTN),βミオシン重鎖(MYH7),心筋ナトリウムチャンネル(SCN5A),転写因子EYA4(EYA4),RNA結合モチーフタンパク20(RBM20)に関しては,DCM 家系の連鎖解析から責任染色体座位が判明しさらに原因変異同定に至った.しかし,DCM では連鎖解析に足る大家系が少ないこともあり,その他に関しては,候補遺伝子アプローチにより同定された「原因変異」である.そのため変異とDCM との因果関係の証明が十分でないケースも散見される.現在までに約40 種類の遺伝子に「原因変異/pathogenic variant」が報告されている(表22) 218, 230a).心機能に関与するいかなるパスウェイが障害を受けても結果としてDCM の病態(心筋細胞障害,細胞死,線維性置換)をきたしうると考えられる.すなわち,各バリアントは,力発生低下,カルシウム感受性低下,力伝達低下,カルシウム再取り込み低下などさまざまな機序を介して最終的に心機能低下を惹起すると考えられる.このように原因遺伝子のラインナップからみてもDCM はヘテロな発症原因・発症機序が混在した疾患カテゴリーであることがわかる.また,患者と同じ変異を有している血縁者でも患者と症状・重症度が異なる事例が経験されるので遺伝学的検査結果の解釈の際には注意が必要である. 2.1 ラミンA/C 遺伝子変異

DCM の原因遺伝子の中で最もエビデンスが確立しているのは,ラミン遺伝子 (LMNA)である.ラミンは核膜内側構成タンパクでありメカノセンシング,シグナル伝達,核-細胞質間輸送,DNA 複製を制御する.ラミン変異陽性のDCM は房室ブロックを合併するのが典型的である.したがって,伝導障害を合併するDCM ではラミン遺伝子の検査が強く勧められる.わが国における検討でも,ラミン遺伝子のtruncating mutation が50 歳未満の刺激伝導系障害,60 歳未満の心房性不整脈および左室駆出率(LVEF)低下(50% 未満)のリスクであることが明らかになっている231).近年,ラミン変異による心筋症はarrhythmogenic cardiomyopathy という疾患カテゴリーとして注目されている.ラミン変異陽性は心室頻拍(ventricular tachycardia: VT)等の心室性不整脈の予測因子としてきわめて優れており232),ICD 早期植込みを判断する根拠として有効と考えられる.また,ラミン変異陽性DCM は初期薬物治療に関する反応性(逆リモデリング)が不良で,心不全の進行,突然死が多く予後不良であることも確認された233).このように,ラミン遺伝子変異の検出は,DCM 患者の予後予測にも有効である.

2.2 タイチン遺伝子変異

タイチンはサルコメアのZ 帯からM 帯までをつなぐ巨大弾性タンパク(35991 アミノ酸)であり,受動的張力を制御するだけでなく心筋張力のセンサーとしてはたらく234).タイチン遺伝子(TTN)の選択的スプライシングにより異なる大きさのタイチンアイソフォームができる.心臓発生の過程で,また病態に応じてアイソフォームシフトを起こすことがタイチンの大きな特徴である.大きいN2BA タイチンはPEVK 繰り返し配列(受動的張力を制御する)を有する全長アイソフォームであり,よりcompliant な(伸びやすい)心筋,一方,小さいN2B タイチンはPEVK 繰り返し配列を一部欠いたアイソフォームであり,よりstiff な(伸びにくい)心筋と関係している.

DCM の「原因変異」としてTTN 変異が最も高頻度であり,C 末端欠損型タイチンタンパクの生成を惹起するtruncating variant が家族性DCM の25%,孤発性DCMの18% にみられる234).そもそもtruncating variant は理論上,タンパクの構造・機能に影響を及ぼすので原因変異として妥当と思われるが,実際には浸透率は低く,cosegregation(血縁者解析でバリアント陽性者がDCM 発症,

バリアント陰性者がDCM 非発症)を示せないものもある.また,TTN  truncating variant は健常者の3% にみられ235),一般人口集団においても,心機能・心リモデリングに影響するリスク因子として作用する236).米国におけるPennMedicine Biobank コホート,Geisinger コホートでも, TTN truncating variant は併せて,それぞれ1.2%,0.6%にみられ,DCM 発症の遺伝的リスクであった.また, DCM 診断で補正しても,AF,心不全,LVEF 低下の有意なリスクとして作用していた237).さらにTTN truncating variant の周産期心筋症,アルコール性心筋症,抗がん剤心筋症など二次性心筋症の発症への関与も明らかになってきた.TTN truncating variant は単独でDCM を発症するような「効果の強い」variant から,他の遺伝要因や環境リスク因子が共存してはじめて発症するような「効果の弱い」variant まで幅広いと考えられる.この「効果の弱い」variant にストレス(アルコール,妊娠,抗がん剤)が追加されると二次性心筋症を発症する.DCM においても,「効果の弱い」variant の場合にはそれ単独で発症に至るには効果が

不十分であり,他の遺伝要因あるいは環境リスク因子が共存してはじめて心筋症発症に至るという可能性(2 ヒット仮説)を考慮した方がよいと思われる.以上のように,TTN truncating variant の臨床的意義を解釈する際には注意が必要である.

2.3 バリアントの病的意義判断

NGS の活用により,DCM 患者に多くのバリアントが同定されるようになった.遺伝学的検査で同定されたバリアントの病的意義を的確に判断して,遺伝子診断につなぐ「variant classification」のステップこそが今や遺伝学的検査の最大のボトルネックである.家系が小さい,血縁者ゲノムの解析ができない,などの理由により,疾患との因果関係を有する「原因変異」と判定されるに至らず,VUS に分類せざるを得ないバリアントも相当数存在する.一般人

表22 DCM との関連が報告されている遺伝子

遺伝子染色体座位遺伝様式

○サルコメアcardiac actin(ACTC) 15q14 AD cardiac β-myosin heavy chain (MYH7) 14q11 AD cardiac troponin T(TNNT2) 1q32 AD cardiac troponin I(TNNI3) 19q13 AR cardiac troponin C(TNNC1) 3p21 AD α-tropomyosin(TPM1) 15q22 AD titin(TTN) 2q31 AD cardiac myosin binding protein C (MYBPC3) 11p11 AD cardiac α-myosin heavy chain (MYH6) 14q12 AD myosin light chain kinase 3(MYLK3) 16q11 AD ○Z 帯および関連分子αB-crystallin(CRYAB) 11q22 AD four and a half LIM protein 2(FHL2) 2q12 AD muscle LIM protein(CSRP3) 11p15 AD T-cap (telethonin)(TCAP) 17q12 AD cypher/ZASP(LDB3) 10q22-q23 AD α-actinin-2(ACTN2) 1q42-q43 AD BCL2-associated athanogene 3 (BAG3) 10q25-q26 AD nexilin(NEXN) 1p31 AD myopalladin(MYPN) 10q21 AD CARP(ANKRD1) 10q23 AD遺伝子染色体座位遺伝様式

○細胞骨格δ-sarcoglycan(SGCD) 5q33 AD β-sarcoglycan(SGCB) 4q12 AD dystrophin(DMD) Xp21 X-linked desmin(DES) 2q35 AD fukutin(FKTN) 9q31 AD metavinculin(VCL) 10q22-q23 AD laminin-α4(LAMA4) 6q21 AD integrin-linked kinase(ILK) 11p15 AD lamin A/C(LMNA) 1q21 AD emerin(EMD) Xq28 X-linked ○イオンチャネル・カルシウムハンドリングphospholamban(PLN) 6q22 AD K ATP channel(ABCC9) 12p12 AD cardiac sodium channel(SCN5A) 3p21 AD ○転写因子Eya4(EYA4) 6q23 AD ○その他presenilin 1(PSEN1) 14q24 AD presenilin 2(PSEN2) 1q31 AD RNA binding motif protein 20 (RBM20) 10q25 AD ○ミトコンドリアmitochondrial DNA Mitochondria Maternal AD:常染色体顕性遺伝,AR:常染色体潜性遺伝森田啓行. 日内会誌 2014;103:285-292

230a)より改変(心筋症診療ガイドライン(2018 年改訂版

218)より)

口集団における頻度が低く,DCM 原因変異として既報のバリアント,あるいは,家系におけるco-segregation が示されたバリアントを診療上意義のあるバリアントと判断するのが現実的な対応と考える.

二次性心筋症との鑑別を行ううえで,DCM の全エクソーム解析による遺伝学的検査(既報の原因遺伝子を含む)が推奨される.ラミンA/C 遺伝子変異の検出の有用性に関しては,日本人におけるエビデンスが確立しているので推奨クラスI とした.他の遺伝子変異に関しても今後の研究が進み,日本人におけるエビデンスが確立すれば,推奨クラスI となりうる.なお,2023 年10 月時点ではDCM の遺伝学的検査,遺伝カウンセリングは保険償還されない(表23,24). 3 不整脈原性右室心筋症(ARVC)

3.1 疾患概念

ARVC は,主に右室を主体とした心筋の線維脂肪化を原因とし,右室由来の心室不整脈および右室の拡大をきたす疾患である.最近は不整脈原性心筋症(arrhythmogenic cardiomyopathy: ACM)の1 つとして分類されている238).罹患頻度は2,000 ~5,000 人に1 人程度で,男性の頻度がやや高いとされている239).激しい運動がARVC の進行に影響を与えるため240),欧米などではスポーツ選手の突然死の原因として重要視されている.

3.2 診断

平均的なARVC の発症年齢は30 ~40 代で,VT/心室細動(ventricular fibrillation: VF)とそれに伴う失神や心肺停止で診断されることが多い.日本では学校心臓検診が普及しているため,心電図異常で診断されることもある. ARVC の診断は2010 年のTask Force Criteria 241)に基づいて実施される.「2022 年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン」242)の表34 に示すように,この診断基準は6 つの項目から成り立っており,それぞれの項目に大基準と小基準が設定され,基準を満たす項目数によって,Definite(確定),Borderline(境界),Possible(可能性)の3 段階で診断される.6 つ目の項目は家族歴であり,家系内にARVC 患者がいることのみならず,病因となる遺伝子変異が同定された場合も大基準に含まれる.

3.3 ARVC の原因

ARVC の主な原因は,細胞間接着に寄与するデスモゾーム(図3)をコードする遺伝子の変異である.デスモゾームは細胞膜上に発現しているDesmoglein とDesmocollin,細胞内に存在するPlakophilin とPlakoglobin,そしてDesmoplakioin の5 つのタンパクで構成されている.心臓で発現しているこれらのタンパクをコードする遺伝子が, DSG2,DSC2,PKP2,JUP とDSP であり,いずれの遺伝子変異もARVC の原因として報告されている243).他にもサルコメアや細胞骨格と関連した遺伝子がARVC の原因として報告されているが,最近のClinGen 244)の検討で,

表24 DCM における遺伝カウンセリングの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

拡張型心筋症患者に対しての遺伝カウンセリングを行う(血縁者の診断[cascade screening]にかかわらず). I B遺伝子診断を受ける際の遺伝カウンセリングを行う(遺伝子診断の意義および生じうるリスクについての説明). I B心血管疾患の遺伝学に精通した者による遺伝カウンセリングを考慮する. IIa B

表23 DCM における遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ラミン A/C 遺伝子変異の検出を行う. I B発端者において原因変異が確定した家系における,血縁者の当該原因変異有無の検査を行う. I Bタイチン,RBM20,ホスホランバン,フィラミンC,BAG3,デスミン,デスモプラキン,SCN5A 遺伝子変異,および肥大型心筋症にかかるサルコメア遺伝子変異など原因変異の検出を考慮する. IIa B

その大半は病原性に乏しいと分類された245).デスモゾーム関連遺伝子以外では,TMEM43 のみが確実な,DES とPLN については中等度の病原性のある原因遺伝子と分類されている.

欧米ではPKP2 が主要な原因遺伝子であるが,日本人ARVC ではDSG2 変異の頻度が高い.さらにわが国ではDSG2 ミスセンス変異のhomozygous または compound heterozygous が多い246, 247).日本人ARVC 患者に同定されるDSG2 変異は,一般住民コホートでもヘテロキャリアが存在するため,secondary finding として同定された場合には,遺伝カウンセリングにおいて注意が必要である.一方,孤発例と考えられているARVC であっても,DSG2 のhomozygous またはcompound heterozygous 変異キャリアである場合も少なくない.そのため,家族歴がないARVC の場合でも遺伝学的検査は有用であり,同胞の早期診断につながることもある.TMEM43 とPLN は特定の決まった変異(p.S358L 248)とp.R14del 249))が欧米の一部の地域集団に多く同定されており,日本人で同定されることは非常に稀である.

2022 年に発表された四大陸不整脈学会合同コンセンサス250, 291)では,ACM において,遺伝学的検査は診断・予後予測・治療法決定に有用であるとされており,ACM と診断された場合の遺伝子検査,および確実な原因遺伝子(2022 年時点ではPKP2,DSP,DSG2,DSC2,JUP, TMEM43,PLN,FLNC, DES,LMNA)のスクリーニングを推奨している.わが国では2024 年2 月時点でARVCの遺伝子解析は保険償還されていないが,ARVC の診断基準にも含まれており,ARVC を疑った場合には実施することが勧められる(表25). 4 その他の心筋症

4.1 二次性心筋症

二次性心筋症は,特発性心筋症とは異なる予後を示すことがあり,その原因によっては疾患特異的な治療が利用可能なものが含まれる.そのため,正確な診断に至ることは非常に重要である251).HCM 様形態を呈する患者のうち5 ~ 10% に二次性心筋症が潜んでいると考えられており218), DCM 様の形態を呈する疾患の種類はさらに多岐にわたる.

Desmoplakin

Plakophilin Plakoglobin Desmocollin

Desmoglein Desmoplakin Plakophilin

Plakoglobin Desmocollin Desmoglein

図3 細胞間接着に寄与するデスモゾーム

表25 ARVC の遺伝学的検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

臨床的もしくは剖検でARVC と診断された人を対象とする,ARVC の原因遺伝子として確率された遺伝子に対する遺伝学的検査を行う. I C ARVC の原因遺伝子として確立されたすベての遺伝子に対する遺伝学的検査を行う. I C遺伝カウンセラーや専門の臨床医によって3 世代にわたる家族歴の病歴聴取を行う. I C遺伝学と循環器学の専門家によって構成されたチームによって実施される遺伝学的検査の解釈を考慮する. IIa C

二次性心筋症の診断においては,遺伝学的検査が重要な役割を果たす疾患が存在する.遺伝学的検査の前に,既往歴,家族歴,心臓外の全身症状,検査所見などの臨床情報を正確に評価し,遺伝学的検査の検査前確率を上げることも重要である.表26 に各心筋症様形態をとる遺伝性二次性心筋症を記した.心筋症患者において,これらの疾患を疑った場合には診断のために積極的に遺伝学的検査を考慮すべきである(表27).

4.2 遺伝性トランスサイレチンアミロイドー シス

肝臓で産生される血漿蛋白であるトランスサイレチン(TTR)をコードするTTR 遺伝子異常を原因とし,常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式をとる疾患である252).旧病名である家族性アミロイドポリニューロパチーが示す通り,末梢神経症候,自律神経症候が多く,次いでHCM 様病態を示すことが多いとされる.これまで150 以上の変異が報告されており,その大部分がミスセンスバリアントである253).その中でもVal30Met が最も頻度の高い代表的なバリアントとして知られている253, 254).わが国での発症年齢は50 歳以下が多いとされるが,集積地(熊本県,長野県)か否か,Val30Met 変異か否かで好発年齢や予後が異なる255-257).初発症状としての心症候の合併は集積地のearly onset 型ではほとんど認めないものの,非集積地ではVal30Met で2 ~4%,非集積地の非Val30Met 型で35%と異なることも報告されている.

TTR 遺伝子変異によってTTR 四量体の不安定化を招き, TTR 単量体がミスフォールドすることにより,アミロイド

線維の形成に至る258, 259).そして,アミロイド線維が組織へ沈着することで,各臓器で症状が生じる.病態が進行すると,重度の末梢神経障害,心障害,呼吸障害を生じて死に至る.

トランスサイレチン心アミロイドーシスには遺伝性の他に野生型が存在する.近年診断技術の向上に伴って,野生型の診断が増加しているが,確定診断のためには遺伝性と野生型を鑑別する目的で遺伝学的検査が必須となる260).本疾患の詳細については「2020 年版心アミロイドーシス診療ガイドライン」260)も参照されたい.

4.3 Fabry 病

αガラクトシダーゼをコードするGLA の遺伝子変異により生じる,X 連鎖性の遺伝性疾患であり,これまでに1,000種類以上のGLA 遺伝子のバリアントが報告されている261).αガラクトシダーゼ活性が低下し,本来代謝されるはずの糖脂質であるGb3 が組織へ蓄積することで発症に至る262, 263).

小児期から四肢末端痛や低汗症,角膜混濁などの症状を

表27 二次性心筋症における遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

遺伝性二次性心筋症の確定診断のための遺伝学的検査を行う. I B

表26 表現型と疑うべき遺伝性疾患

心筋症の表現型疑うべき遺伝性疾患

肥大型心筋症様形態浸潤性疾患遺伝性ATTR アミロイドーシス

代謝異常Fabry 病Danon 病Pompe 病PRKAG2 遺伝子異常神経筋疾患Friedreich 失調症ミトコンドリア病MELAS 病,MERRF 病などMalformation Syndrome Noonan 症候群

拡張型心筋症形態浸潤性疾患遺伝性ATTR アミロイドーシス(進行期)

代謝異常Fabry 病(進行期) Pompe 病Hurler 症候群,Hunter 症候群全身症候性ミトコンドリア病,筋ジストロフィー,ラミノパチー

有し,心機能障害・腎機能障害・脳血管障害を示すものを古典型Fabry 病と呼ぶ.一方で,発症年齢が中年期と比較的遅く症状が心臓に限られる遅発性の心亜型Fabry 病も存在する264).

心病変はHCM 様の形態をとり,臨床的にHCM とされた患者の1% 前後を本疾患が占めると報告されているため,左室肥大を有する患者ではFabry 病を鑑別に挙げる必要がある265-268).

男性患者の場合には血漿や白血球のαガラクトシダーゼ活性の低下を証明することで診断できる.一方で,女性患者の場合にはヘテロ接合体となるため,臨床症状は軽症から重症までさまざまな表現型をとりうることに加え,酵素活性は正常値を示す場合もある269).したがって,女性患者においては酵素活性のみでは診断困難な症例が存在するため,遺伝学的検査が有用となる.

本症に対する疾患修飾療法として,現在,酵素補充療法と薬理学的シャペロン療法が利用可能である.薬理学的シャペロン療法は,有効と考えられる変異(amenable mutation)に適合する場合のみに使用されるため,治療法選択においても遺伝学的検査が重要となる.

4.4 ミトコンドリア病

ミトコンドリアの構造や機能に関与する遺伝子の異常が原因で酸化的リン酸化が障害されることにより生じる疾患である.1/5,000 ~10,000 の有病率とされ,ミトコンドリア病患者で心病変を認めるものは20 ~25% とされる270, 271).心病変としては,HCM 様,DCM 様,拘束型心筋症様のいずれの病型もとりうる272, 273).

ミトコンドリアDNA はすべて母親から子へ引き継がれる.そのため,ミトコンドリアDNA の変異を原因とする場合には,母系遺伝の遺伝形式をとる.患者の細胞内では正常型,異常型のミトコンドリアDNA が混在する,いわゆるヘテロプラスミーの状態となる.閾値効果,すなわち細胞内のミトコンドリアDNA の変異率が一定を超えると,症状が発症するとされる.ただし,各組織や臓器によっても障害の閾値は異なるとされる274).

ミトコンドリア病をきたす核遺伝子変異としてこれまでに250 種類以上が報告されており,遺伝形式は常染色体顕性遺伝(優性遺伝),常染色体潜性遺伝(劣性遺伝),X連鎖性遺伝などすべての遺伝形式が報告されている.この核遺伝子変異によって発症する場合には小児期の発症が多

いことも知られている275).

厚生労働省の診断基準276)において,遺伝学的検査を除いた臨床所見だけでは診断が困難なケースも存在する.そのため,その他の臨床所見からミトコンドリア病が疑われるケースにおいては,遺伝学的検査を考慮すべきであると考えられる.一部のミトコンドリア病の遺伝学的検査は保険償還されている.

4.5 Pompe 病

Pompe 病は常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)形式をとる疾患であり,GAA 遺伝子の異常により,酸性αグルコシダーゼの活性が低下あるいは欠損することで,ライソゾームへのグリコーゲン貯留が生じる疾患である277).結果として,心筋症と筋力低下,肝腫大などを発症する.完全酵素欠損症である古典型Pompe 病においては,急速に進行する心肥大をきたす.未治療では呼吸不全,心不全により1 歳までに死亡する.残存酵素活性を有する遅発型Pompe 病の場合,心筋症の合併は少ない278, 279).

4.6 Danon 病

Danon 病はライソゾーム関連膜プロテイン2(LAMP2)遺伝子異常が原因で発症するX 連鎖性遺伝形式をとる疾患である.骨格筋障害,心筋症,知的障害を3 主徴とする280).LAMP2 遺伝子異常のヘミ接合体である男性患者の場合は女性患者と比較して早期発症かつ重篤な転帰を辿るとされる281, 282).心筋症としては心肥大の形式をとることが多いとされ男性症例では約90% がHCM 様病態を呈するが,進行するとDCM 様となる.女性患者では,男性と比較しDCM 様形態をとることが多いと報告されている283).

4.7 筋ジストロフィー

Duchenne 型およびBecker 型筋ジストロフィーはX 連鎖性遺伝形式をとり,ジストロフィン遺伝子(DMD)異常を原因とする.いずれも骨格筋の筋力低下を示す疾患であるが,心筋症としてDCM 様形態をとりうる284).

第9章 不整脈疾患

1 QT 延長症候群(LQTS)

1.1 LQTS とは

LQTS は心電図上のQT 間隔の延長とT 波形の異常を特徴とし,トルサードドポアント(Torsade de Pointes: TdP)と呼ばれる多形性心室頻拍を生じ,失神発作や心臓突然死の原因となる疾患である.先天性LQTS はSchwartz score ≧3.5 点285) (「2022 年改訂版不整脈の診断とリスク評価に関するガイドライン」242)表20 を参照)または繰り返し記録された12 誘導心電図でQTc ≧500 msec を認める場合に診断されるが,LQTS 関連遺伝子に病的バリアントを認める場合にも診断される286).先天性LQTS は遺伝性不整脈疾患では比較的頻度が高く,欧米の報告では有病率は約2,000 人に1 人287),わが国の乳児健診では約1,100 人に1人が先天性LQTS と診断されている288).また先天性LQTS の他に,普段のQT 時間は正常あるいは境界域でも薬剤や低カリウム血症,徐脈などが誘因となりQT 延長, TdP をきたす後天性(2 次性)LQTS がある.後天性LQTS でも先天性と同じ病的バリアントが30% 近く見つかる289)ため,両者の区別はあいまいになりつつある.

1.2 遺伝学的背景

先天性LQTS は遺伝形式から常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式のRomano-Ward(RWS)と,先天性聾を伴い常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)形式のJarvell and Lange-Nielsen 症候群(JLNS)に分けられるが,先天性LQTS の多くはRWS である.先天性LQTS と臨床診断される患者の7 ~8 割に原因遺伝子が同定され290),そのほとんど(90%)がKCNQ1,KCNH2,SCN5A である.また上記3 遺伝子に加えてCALM1 ~3 が先天性LQTS の原因遺伝子として重要である(表28) 50, 250, 291).さらにTRDN の病的バリアントがホモ接合体の場合にLQTS の

原因の可能性があり,KCNQ1,KCNE1 のホモ接合体バリアントはJLNS の原因となり,KCNE1,KCNE2 は後天性LQTS との関連が強い.

QT 延長以外の表現型を合併する疾患として,CACNA1 CのG406R やG402S など一部の変異は特徴的な顔貌や合指症,徐脈や先天心奇形などを合併するTimothy 症候群,KCNJ2 は周期性四肢麻痺に著明なU 波と骨格奇形を伴うAndersen-Tawil 症候群の原因として重要である. CACNA1C のその他の病的バリアントも非TS 型LQTS の原因となるが292),エビデンス的にはやや劣る.

先天性LQTS の浸透率は100% ではなく,病的バリアントを有するが心電図上QT 延長を生じない例もある.また同じ遺伝子でもバリアントごとにQT 延長の程度や症状の有無などが異なる.遺伝子型でイオンチャネルの機能異常は異なり,心筋カリウムチャネルの遺伝子であるKCNQ1, KCNH2, KCNJ2 では機能低下・喪失型,心筋ナトリウムチャネルの遺伝子であるSCN5A やCa チャネルの遺伝子であるCACNA1C では機能獲得型のバリアントが原因である(表28) 250, 291).SCN5A の機能獲得型バリアントは表現型がLQTS だが,機能低下・喪失の場合はBrugada 症候群や洞不全症候群,進行性心臓伝導障害などになる.さらにSCN5A-E1784K のように機能獲得型と喪失型の両方の特徴を持つ変異があり,同一家系内でも表現型がLQTSとBrugada 症候群や伝導障害等が混在することもある293).

病的バリアントはミスセンス変異,ナンセンス変異やフレームシフト変異など多彩である.必ずしもバリアントの種類は疾患の重症度に関連しないが一部のバリアント(KCNQ1-A341V や,SCN5A-V411M など)では重症化リスクが高いことが知られている.

1.3 遺伝学的検査の適応

先天性LQTS の遺伝学的検査の適応は,これまでは12誘導心電図のQT 時間を基準にQT 延長が顕著(未成年: QTc ≧ 480 ms,成人:QTc ≧500 ms)な場合は積極的に, QT 延長の可能性が高い(未成年:480 >QTc ≧460 ms,成

人:500 >QTc ≧480 ms)場合も検査を考慮とされた286).一方,最近改訂された4 大陸合同指針250, 291)では, Schwartz score を基準に≧3.5 点の確実なLQTS 患者,またはJLN 症候群,Timothy 症候群,Andersen-Tawil 症候群,Triadin 症候群を疑うような患者は遺伝学的検査を強く推奨とされた.しかし先天性LQTS では必ずしも常に表現型を満たすとは限らず,循環器医が強くLQTSを疑う症例についても遺伝学的検査が望ましい.なお検査はLQTS の原因として確実な遺伝子(KCNQ1,KCNH2,SCN5A,CALM1, CALM2,CALM3)が強く推奨されるが,それ以外のLQTS 関連遺伝子(KCNE1,KCNE2,CACNA1c,TRDN)についても症例に応じて検査対象となる(表29).

LQTS 疑い例(Schwartz score:1.5 ~3.0 点または12誘導心電図でQTc:460 ~480 msec[未成年],480 ~ 500 msec[成人])も,LQTS の原因として確実な遺伝子について検査してもよい.また若年者における運動やストレス時の意識消失発作やVT・VF の原因としてLQTS の他にCPVT も鑑別に重要である.LQTS とCPVT は症状が類似していることが知られており,若年で有症状(失神発作やVF など)のLQTS 疑い症例に対しては,RYR2 を対象遺伝子に加えてもよい290).

LQTS の重症例では0 歳から発作を生じることもある.これまでも発端者に同定されたLQTS の原因遺伝子変異に対する,家系調査は推奨されていたが294),改訂された指針でも家系内の子供に対する予防的な遺伝学的検査は年齢

にかかわらず推奨されている.

1.4 遺伝学的検査

LQTS は遺伝学的検査(D006-4)のうち処理がきわめて複雑なものとして保険収載されている(8,000 点).医療法の改正に伴い,保険診療としてのLQTS の遺伝学的検査は,品質・精度管理に係る基準をクリアした医療機関内の検査室あるいはブランチラボ,または基準を満たす衛生検査所でのみ可能である.また遺伝学的検査は原則として患者1 人につき1 回に限り算定できるが,2 回以上実施する場合は,その医療上の必要性について診療報酬明細書の摘要欄に記載する必要がある.

1.5 結果の解釈と遺伝カウンセリングの 留意点

LQTS は遺伝型やバリアントの種類から生活指導やリスク評価,内服薬,予後などが推測できる.したがって遺伝学的検査の臨床的有用性について,検査前にきちんと説明し理解してもらうことがその後の生活指導や治療に大変重要である.結果を正しく患者・家族に説明できない場合は,本検査を安易に行うべきではない.検査について十分イン

表28 LQTS の原因遺伝子

遺伝子座位表現型タンパク(機能異常)頻度ClinGen 分類KCNQ1 11p15.5 LQTS, JLNS IKs チャネル (↓) 40 ~55%確実KCNH2 7q35-36 LQTS IKr チャネル(↓) 30 ~45%確実SCN5A 3p21-p24 LQTS Nav1.5 チャネル(↑) 5 ~10%確実CALM1 14q32.11 LQTS L- 型Ca channel (↑) <1%確実CALM2 2p21 LQTS L- 型Ca channel (↑) <1%確実CALM3 19q13.32 LQTS L- 型Ca channel (↑) <1%確実TRDN 6q22.31 Recessive LQTS L- 型Ca channel (↑) <1%可能性大KCNE1 21q22.1 LQTS, JLNS, a-LQTS IKs チャネル(↓) <1% JLNS(確実),aLQTS(可能性大) KCNE2 21q22.1 a-LQTS IKs チャネル(↓) <1% aLQTS(可能性大) KCNJ2 17q23 ATS IK1 チャネル(↓) <1% ATS(確実) CACNA1C 12p13.3 TS, LQTS L- 型Ca channel (↑) <1% TS(確実), LQTS(可能性あり)機能異常: (↓) 機能喪失 or (↑) 機能獲得型. a-LQTS:後天性QT 延長症候群,ATS:Andersen–Tawil syndrome,JLNS:Jervell and Lange-Nielsen syndrome,RWS:Romano– Ward syndrome,TS: Timothy syndrome. (Wilde AAM, et al. 2022

250, 291)より) © The European Society of Cardiology, the Heart Rhythm Society, the Asia Pacific Heart Rhythm Society, and the Latin American Heart Rhythm Society, 2022. CC BY-NC-ND 4.0

フォームド・コンセントを行ってから検査を実施すべきで,検査について患者・家族に対する説明・同意文書への署名が必要である.

LQTS の遺伝学的検査では,これまで報告のない新規のバリアントや,VUS も多い.このような場合には,家系内での遺伝型と表現型との整合性が参考になる.疾患との関連が不確実な遺伝子バリアントについての正しい評価が困難な場合,LQTS の遺伝学的検査について経験の多い施設でかつエキスパートパネルによる判断が必要である.さらに遺伝学的検査で病的バリアントは認められない結果が出たとしても,LQTS が否定されるものではない.

同胞,血縁者に対する遺伝学的検査は特に注意を要する. LQTS は必ずしも表現型の浸透率が100% ではない,つま

り安静時の通常心電図ではQT 延長を認めないバリアント保有者もいる.しかし一見すると正常にみえる心電図でもLQTS の病的バリアントの保因者の場合は,突発的なストレスや薬剤等などでQT 延長が顕在化し致死性不整脈をきたす恐れがあるため,血縁者診断による保因者診断はできれば実施したほうがよい.LQTS の心イベントは一般的に学童期~思春期に多いため,特に若年の同胞(兄弟姉妹)は積極的に検査を勧める(表29).

2 その他の不整脈

先天性LQTS 以外の遺伝性不整脈として,致死性の心室不整脈を生じるBrugada 症候群,CPVT,先天性QT 短縮症候群(SQTS)や,徐脈を生じる進行性伝導障害(Progressive cardiac conduction disease: PCCD)や家族性徐脈,さらにAF についても遺伝性が報告されている.

2.1 Brugada 症候群

Brugada 症候群は,壮年期男性に好発し,安静時心電図の右側胸部誘導でのST 上昇(Brugada 型心電図)を特徴とする疾患である.夜間から早朝にかけての安静時にVFから突然死を生じる疾患で,わが国ではポックリ病と呼ばれてきた.1998 年に原因遺伝子として心臓ナトリウムチャネルをコードするSCN5A が報告され295),それ以降20 を超える原因遺伝子が報告された.ただ最近のClinGen ではSCN5A のみが確実な原因遺伝子とされている296).

SCN5A はLQTS 3 型(LQT3)の原因遺伝子でもある. Brugada 症候群で同定されるSCN5A 変異は機能低下・喪失型のバリアントであり,心臓ナトリウムチャネル電流の減少がVF の原因となる.一方,LQT3 で同定されるSCN5A 変異は機能獲得型変異であり,遅延ナトリウム電流増加がQT 延長の原因となる.ただp.E1784K など,一部のSCN5A 変異においては機能喪失・獲得の両者の特徴を呈することがあり297),同定された変異のみならず,臨床像の詳細な観察が重要である.

一般住民でのBrugada 型心電図の頻度は0.1 ~0.3% 程度と高いものの,無症候性患者がVF を発症する頻度は年間0.3% 程度とされており,Brugada 型心電図を呈し,ハイリスクな患者を抽出することが重要である.最近の報告では,SCN5A 変異がイベント予測に有用であるとされている298).さらに同定された変異が機能喪失型である場合

表29 LQTS に対する遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

臨床経過,家族歴,心電図(安静時12 誘導心電図,ホルター,運動負荷試験)からLQTS と診断あるいは循環器医が強く疑う症例に対するLQTS の原因として確実な遺伝子(KCNQ1,KCNH2,SCN5A, CALM1, CALM2,CALM3)に対する遺伝学的検査を行う. I C Jervell and Lange-Nielsen 症候群を疑う場合;KCNQ1,KCNE1,Timothy 症候群を疑う場合;CACNA1C, Andersen- Tawil 症候群を疑う場合;KCNJ2,Triadin knockout 症候群を疑う場合;TRDN に対する遺伝学的検査を行う. I C先天性LQTS の家族または適切な血縁者に対して,発端者に同定されたLQTS 原因遺伝子変異に対する遺伝学的検査を行う. I C臨床経過,家族歴,心電図(安静時12 誘導心電図,ホルター,運動負荷試験)からLQTS と診断あるいは循環器医が強く疑う症例に対するCACNA1C,KCNE1, TRDN 遺伝子に対する遺伝学的検査を考慮する. IIa C後天性LQTS

*に対するKCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2 の遺伝学的検査を考慮する. IIa C Schwartz score:1.5 ~3.0 点または12誘導心電図で480 ≧QTc >460 msec (未成年)または500 ≧QTc >480 msec(成人)を呈する無症状のLQTS 症例に対する,すべての,またはLQTS の原因として確実な遺伝子についての遺伝学的検査を考慮してもよい. IIb C * 薬剤,低カリウム,徐脈などが誘因となるTdP を認め被疑薬等の

影響がない心電図でQTc>440 msec(男性),>450 msec(女性)

には,その予測能が向上する299).現時点で国内ではBrugada 症候群に対する保険適用はないが,遺伝学的検査に関する国際的な推奨250, 291)を表30 にまとめる.

Brugada 症候群での病的バリアント同定率は低く,ヨーロッパでは30% 程度,わが国では10% 程度とされている298).しかし病的なSCN5A バリアントが同定されていない家系でも遺伝性を呈している場合があり,多因子遺伝性疾患である可能性が示唆されている.それを解明するためにGWAS が実施されている.2013 年に報告されたGWAS 300)では,312 人のヨーロッパ系Brugada 症候群患者でChr.3 にあるSCN5A-10A 領域とChr.6 にあるHEY2領域に関連するSNP が同定され,これらのSNP については208 人の日本人Brugada 症候群でも感受性SNP であることが判明した.さらに2022 年になり,2,820 人のヨーロッパ系Brugada 症候群患者を対象にGWAS を実施したところ,既報のLocus に加え,10 個の新たな座位が同定された.つまり,Brugada 症候群はSCN5A の単一遺伝性疾患の側面と,多因子遺伝性の側面を持つことがわかる.同定されたバリアントにBrugada 症候群との関連に応じて重みづけを行い,PRS として,VF 発症のリスクを評価することが,今後可能になると考えられる.

2.2 カテコラミン誘発多形性心室頻拍 (CPVT)

CPVT は運動や興奮を契機に,二方向性または多形性心室期頻拍を発症する疾患である.主な原因遺伝子は心筋リアノジンチャネルをコードするRYR2 であり,CPVT 患者に同定される原因遺伝子バリアントの90% 以上がRYR2バリアントである.変異RYR2 は筋小胞体からの過剰なCa2+ 放出を生じ,遅延後再分極から心室不整脈を発症するとされている.RYR2 以外にも原因遺伝子が報告されており,表31 301)にまとめる.CPVT では遺伝子によって遺伝形式が異なっており,TRDN およびTECRL は常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)(autosomal recessive: AR),CASQ2についても,以前はAR のみとされていたが,最近は常染色体顕性遺伝(優性遺伝)(autosomal dominant: AD)の症例も報告されている302).TRDN とTECRL を原因とするCPVT は非常に稀で,これまでわが国からの報告はない.

CPVT についてもClinGen で原因遺伝子の評価が実施され301),RYR2 とAR のCASQ2, TRDN, TECRL が確実, CALM1, CALM2, CALM3 とAD のCASQ2 が中等度, KCNJ2 は否定的とされた.表現型として,RYR2 とCASQ2 バリアント保持者の場合,類縁疾患であるLQTSでみられるQT 延長を生じることはほとんどないが,それ以外の遺伝子においてはQT 延長を合併している場合もあ

る.特にKCNJ2 は安静時から心室期外収縮(PVC)が頻発するAndersen-Tawil 症候群の原因遺伝子であり,運動時にのみPVC が頻発するCPVT とは,表現型が異なっていると考えられる.

CPVT に同定されるRYR2 バリアントの約半数は新規突然変異であり303),家族性がない場合でも臨床像が典型的なCPVT である場合には,RYR2 バリアントが同定される.またRYR2 のモザイク変異で発症することもあり304),同胞に複数のCPVT 患者がいながら両親に有意なバリアントが同定されない場合には,モザイク変異を疑い検査を勧める必要がある.

2024 年2 月現在,わが国ではCPVT の遺伝子解析は保険適用とされていないが,欧米のガイドラインなどではその有用性が認識されており,臨床的にCPVT と診断された場合には,RYR2 を含めた原因遺伝子のスクリーニングが推奨されている(表32)

250, 291).

表30  Brugada 症候群の遺伝学的検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

正常肋間もしくは上位肋間でtype I Brugada 型心電図を自然発生的に,またはナトリウムチャネル阻害薬投与によって生じ,臨床所見または家族歴からBrugada 症候群と診断される症例を対象としたSCN5A に対する遺伝学的検査を行う. I C Brugada 症候群の原因となる変異が同定された症例の家族と血縁者に対する特定の変異に対する遺伝学的検査を行う. I C

表31 CPVT の原因遺伝子

遺伝子遺伝形式RYR2 AD確実CASQ2 AR/AD確実/ 中等度TRDN AR確実TECRL AR確実CALM1 AD中等度CALM2 AD中等度CALM3 AD中等度KCNJ2 AD否定的AD:常染色体顕性遺伝(優性遺伝),AR:常染色体潜性遺伝(劣性遺伝) (Walsh R, et al. 2022

301)を参考に作表)

2.3 先天性QT 短縮症候群(SQTS)

SQTS は2000 年に概念疾患がはじめて報告された比較的新しい疾患であり,心電図でのQT 時間の短縮とVF を特徴とし,AF の合併も多い.QT 時間短縮の基準については,2013 年のConsensus report で330 ~340 ms 以下,もしくは病的変異の保持や家族歴などがある場合には360 ms 以下とされている305).SQTS は常染色体顕性遺伝(優性遺伝)形式をとり,2004 年にKCNH2 306)とKCNQ1 307)が,2005 年にKCNJ2 308)がSQTS の原因遺伝子であることが報告された.さらにSLC4A3 が新規原因遺伝子として2017 年に報告されている309).L タイプカルシウムチャネル関連の遺伝子(CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2)も原因遺伝子として報告されていたが,2021 年に発表されたClinGen では否定的とされている301).

原因遺伝子のうち,KCNH2, KCNQ1, KCNJ2 はカリウムチャネルをコードする遺伝子であり,先天性LQTS の原因遺伝子でもある.LQTS で同定される変異が機能喪失型バリアントであるのに対し,SQTS で同定される変異は機能獲得型バリアントである.一方SLC4A3 は細胞膜上に発現しているCl-HCO3 交換体(Anion exchange protein 3: AE3)をコードしており,pH の変化がQT 短縮の原因と考えられている309).ただこれまで2 家系の1 つの変異(p.R370H)が同定されているのみであり,詳細な発症メカニズムには今後の研究が必要である.

2.4 進行性伝導障害(PCCD)

PCCD は加齢とともに伝導障害を生じる疾患である.PR間隔の延長,QRS 幅の拡大から各レベルの房室ブロックまで病態はさまざまである.心筋症合併の有無によって原因

遺伝子変異は異なっている.SCN5A とTRPM4 のバリアントを原因とするPCCD では心筋症の合併はないとされている.ただSCN5A 変異はDCM の原因となることがある.心筋症を合併するPCCD の重要な原因遺伝子はLMNA である.LMNA バリアントを原因とするラミン心筋症は予後の悪いDCM であるが218),初期症状は徐脈や房室ブロックであることが多い.そのため詳細な家族歴の聴取でラミン心筋症を疑った場合には,LMNA のスクリーニングが推奨される.他にもさまざまな心筋症に合併するPCCD があり,詳細は遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン(2017年改訂版)を参照のこと286).

2.5 心房細動(AF)

AF は最も罹患率の高い不整脈であり,AF の遺伝性については,家族性に発症する単一遺伝性疾患と,加齢とともに罹患者が増加する多因子疾患として考える必要がある.

家族性のAF はSCN5A やKCNQ1 の変異を原因とすることが多く,Brugada 症候群や先天性QT 短縮症候群を合併することが多い.また各種心筋症に合併することもある250, 291).

一方,多因子疾患としてのAF については,多くの疾患感受性座位がGWAS で同定されており,これらの情報はAF の発症リスクのみならず,薬剤への反応性310)やアブレーション治療後の再発リスクの予想311)にも有用であることが報告されている.

AF のGWAS が実施されるようになった初期から強い相関を示していたのが,4q25 のPITX2 近傍の領域である312).このPITX2 は転写因子であり,心臓の左右非対称性に関わるとともに,多くのイオンチャネルを含めた遺伝子発現に影響を及ぼしている310).その後,わが国単独,およびわが国を含めた世界的なコンソーシアムでAF に対するGWAS が実施されてきた.

2017 年に発表された8,180 人の日本人AF 患者を対象としたGWAS 研究では,それまでに報告されていたPRRX1,PITX2,GJA1–HSF2,CAV1,NEURL1,TBX5 and CUX2,ZFHX3 を含む7 つの領域に加え,KCND3 やHAND2 などと関連した新たな9 つの座位が,AF と関連していることが明らかになった313).2018 年には,日本人や欧米人を含む国際共同研究で97 の疾患感受性座位が同定され,これらは心臓の発生,電気生理学的機能,心筋収縮および構造的機能に関与しており,AF 発症の基盤にある生物学的メカニズムの解明に貢献した314).続いて,2023

表32 CPVT の遺伝学的検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CPVT の診断基準を満たす症例を対象とする,CPVT の確立された原因遺伝子(RYR2,CASQ2,CALM1-3,TRDN, TECRL)についての遺伝学的検査を行う. I C CPVT の原因となるバリアントが同定された症例の家族と血縁者に対する特定のバリアントに対する遺伝学的検査を行う. I C CPVT の病的バリアントを持っているリスクのある未発症の子どもに対する遺伝学的検査を行う. I C

年の研究では日本人対象者をさらに増加させ,5 つの新領域を含む31 の疾患感受性座位を同定した.またヨーロッパで実施された研究と組み合わせて,33 の新領域を含む150 の疾患感受性座位を同定した315).

AF のPRS に関しては,臨床的リスク因子が存在しない場合での疾患発症予測精度の向上や316-318),疾患の早期発見の予測など319, 320),いくつかの有用性が欧米人を中心に報告されていた(PRS については,第4 章,第11 章を参照).しかし,人種によって個々のバリアントの頻度は異なっており,PRS を算出するために用いるGWAS においても人種特異的な疾患感受性座位が同定される.つまり欧米人GWAS から算出されたPRS が,日本人にそのまま適応できるかが問題であった.

そこで,2023 年の研究では人種を限定したGWAS からPRS を算出した場合と人種横断的なGWAS から算出されたPRS のどちらが,日本人で性能が高いか検証された.まず日本人単独のGWAS から算出されたPRS と欧米人の

みを対象としたGWAS から算出されたPRS を比較したところ,日本人に対しては日本人のみを対象としたGWAS由来のPRS の方が有意に高性能であることが示された.次に日本人GWAS と欧米人GWAS の結果を組み合わせて算出されたPRS との比較が行われた.その結果,日本人単独GWAS で算出されたPRS より,人種横断的なGWAS から算出されたPRS の方が高性能であった.さらにこのAF に対するPRS は心原性脳梗塞のみならず,心血管死亡および脳卒中死亡との関連も認められた315).

このように,AF のGWAS から算出されたPRS は未発症者に対するリスク評価として有用である可能性が示唆されている321).しかし2023 年現在,実臨床においてはPRSの算出は実施されておらず,PRS に基づくAF に対する予防的介入は実施されていない.

第10章 動脈疾患,結合織疾患

大動脈瘤・大動脈解離を主とする大動脈疾患は,Marfan症候群やEhlers-Danlos 症候群などに代表されるそれぞれの疾患特異的な身体表現型を伴う症候群性大動脈瘤・解離(大動脈疾患)と,身体表現型を伴わない非症候群性大動脈瘤・解離(大動脈疾患)に大別されるため,第1 項で症候群性,第2 項は非症候群性と分けて概説する.症候性大動脈瘤・解離の多くは結合織疾患である.結合織疾患には必ずしも大動脈表現型を伴わないものもあるが,疾患の鑑別・理解に必要と考えられるものは記載した.第3 項では大動脈・末梢動脈を含めた血管炎および末梢動脈疾患について述べる. 1 症候群性遺伝性大動脈疾患

1.1 Marfan 症候群

1.1.1 疾患概念

Marfan 症候群は結合織異常が原因の遺伝性疾患で骨格,眼,大血管・心臓に主な表現型を呈する常染色体顕性遺伝(優性遺伝)疾患である322, 323).発生頻度は少なくとも 5,000人に1 人とされ性差はない.

1.1.2 遺伝子の異常

フィブリリン1 遺伝子(FBN1)異常による324, 325).従来,フィブリリン分子あるいはその多量体の構造学的異常によ

り疾病形成がなされると考えられてきたが,遺伝子改変マウス326)の解析さらに類縁疾患に見出される遺伝子変異の研究成果からTGFβ-smad シグナル系の慢性的な活性化が生じることにより病態形成がなされると考えられている. FBN1 遺伝子に検出されたバリアントがpathogenic か否かについてはClinGen FBN1 Expert Panel ガイドライン327)を参照されたいが,文献的にはナンセンス変異,ミスセンス変異,欠損・挿入, スプラインシング異常等,多彩な病的バリアントが報告されるが,ミスセンス変異については蛋白質のジスルフィド結合に関与するシステイン残基が関与するバリアントが病的意義が高いといわれている.また新生児期から早期発症・表現型も重度であることが多い新生児Marfan 症候群の場合,エキソン23-32 のバリアントが多いと言われている328).

また,わが国からの最近の報告では,フィブリリン1 の発現量が低下する遺伝型(ハプロ不全型:HI 型)とフィブリリン1 の機能が低下する遺伝型(ドミナント・ネガティブ型:DN 型)とに大別した場合,前者で大動脈瘤の拡大速度が速く,後者で相対的に遅いが,しかし後者DN 群の中でエキソン25-36,43-49 内でのシステイン残基に関連した変異は進行が速いとの報告がある329).

現在,Marfan 症候群の遺伝子診断は保険償還されており,FBN1 のみならず後述するTGF-smad 系の遺伝子群,家族性胸部大動脈瘤・解離(familial thoracic aortic aneurysm and dissection: FTAAD)関連遺伝子群についてパネル解析がなされることが多い.特に小児あるいは若年者においてはMarfan 症候群および類縁疾患において表現型が揃っていないことが少なくないため,早期から治療介入を行う点でも遺伝子診断を行う意義が高い.ただしバリアントが検出されないことで大動脈(結合織)疾患を否定することにはならないため,その点に留意を要する(表33).

1.1.3 診断基準

2010 年Ghent 基準の改訂版(revised Ghent nosology) 330)が提唱され,大動脈表現型(バルサルバ洞拡大(年齢・体格から考えられる平均的径からの偏移,すなわちZ score を求め331, 332),Z score が2 あるいは3 以上のものを有意な拡張とする,そのほか大動脈解離,大動脈瘤・解離に対するグラフト置換術などの外科治療後など)と水晶体

偏位,家族歴・遺伝子異常が特に重視されることとなり,従来診断基準の項目にあった身体的・整形外科的特徴,僧帽弁逸脱,皮膚所見,肺病変,硬膜拡大などはsystemic score としてスコア化し7 点以上の場合に身体所見ありとする診断法となった.本基準の概要は以下の通りである.

以下のいずれかを満たす場合,Marfan 症候群と診断する330).【家族歴がない場合】1大動脈拡大かつ水晶体偏位2大動脈拡大かつFBN1 異常3大動脈拡大かつ全身スコア7 点以上4水晶体亜脱臼かつ大動脈拡大を生じるFBN1 異常【家族歴がある場合】1水晶体亜脱臼かつ家族歴2全身スコア7 点以上かつ家族歴3大動脈拡張かつ家族歴

なお全身スコアは以下の項目について加点7 点以上を有意とする.

・ 手首徴候陽性かつ親指徴候陽性:3 点一方のみの場合1 点・ 鳩胸:2 点漏斗胸あるいは胸郭非対称は1 点・ 足部変形:2 点   偏平足のみは1 点・ 気胸:2 点・ 硬膜拡張:2 点・ 寛骨臼突出症:2 点・ 上節下節比の低下かつ指極長/ 身長比の増大(重度の

側弯がない):1 点・ 側弯あるいは胸腹部後弯:1 点・ 肘関節伸展障害:1 点・顔貌特徴:1 点(長頭,頬骨低形成,眼球陥凹,下顎後退症,眼瞼裂

外下方傾斜のうち3 つ以上)・ 皮膚線条:1 点・ -3D以上の近視:1点・ 僧帽弁逸脱症:1 点

1.1.4 心臓血管系の異常

先述の診断基準にも示したように,バルサルバ洞拡大,大動脈解離・大動脈瘤(特に胸部)が主な表現型であるが僧帽弁逸脱も頻度が高い.稀に僧帽弁輪石灰化,肺動脈拡張などが観察される.

表33 Marfan 症候群における遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

Marfan 症候群の確定診断のための遺伝学的検査を行う. I B

1.1.5 臨床検査・評価

胸部X線検査,心電図,心エコー(年2 回程度が目安), CT あるいはMRI 検査を行い診断する.特に放射線被曝がない点でMRI のメリットが大きい.大動脈瘤・拡大の進行が懸念される場合にはさらに検査頻度を増やす.

症候群であるため眼科検診,CT/MRI 時には肺病変(ブラ),骨格異常(側弯,漏斗胸など),硬膜拡張(dural ectasia)の有無など全身表現型の評価を行うことが肝要である.なお,欧米人と日本人とでは表現型に相違点があり,日本人では身体的表現型の頻度が相対的に低く,一方,気胸が相対的に多く認められる傾向がある333, 334).

1.1.6 注意すべき病状の進行

大動脈瘤・大動脈基部拡大の進行に注意が必要である.血管径拡大は大動脈解離のリスクとなるが,血管径拡大がなくとも解離を生じることがある.大動脈基部拡大を伴う場合は大動脈弁閉鎖不全,僧帽弁逸脱の場合には僧帽弁閉鎖不全の進行を伴うことがあり,それに関連した左心機能低下,心不全にも注意を要する.

1.1.7 治療および生活管理など

身体表現型にそって治療が行われるが大動脈拡大の進行予防にはβ遮断薬,アンジオテンシン受容体拮抗薬335, 336)が有効とされ,小児例では小児期から投与が行われる.その点で遺伝子診断は成人例のみならず小児においても治療介入を行うか否かの判断材料として有用と思われる.大動脈拡大,大動脈解離および瘤に対して人工血管を用いた外科手術が行われるが詳細は2020 年改訂版大動脈瘤・大動脈解離治療ガイドライン337)を参照されたい.大動脈基部拡大あるいは解離の症例で大動脈弁病変が含まれる場合,人工弁置換を伴うBentall 手術が従来実施されてきているが,大動脈弁位の自己弁を温存する自己弁温存大動脈基部置換術(Reimplantation 法や Remodeling 法)が普及し選択されることも多い.

運動制限は特に大動脈の拡大がある場合や解離を伴う場合には,重い物を持ち上げる,息こらえの必要な運動,激しい運動は回避するよう指導する.

妊娠出産に関してはバルサルバ洞径が40 mm 未満であれば妊娠許可,45 mm 以上は妊娠禁忌とされている338).女性患者では特に思春期から妊娠の可否に関する教育を行っておくことが肝要である.詳細は心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン(2018 年改訂版) 338)を参照されたい. 1.1.8 着床前診断

本症候群はその対象外であり,わが国での実施例はない.

1.1.9 予後

最近の手術成績は遠隔成績を含めて良好で,心血管病変を発症しても適切な外科手術および薬物療法・日常生活の管理により70 歳以上の生存が可能と思われる.他部位の血管病変の進行・発生による再手術は多く,10 年の再手術回避率は6 割程度と言われており,特に大動脈解離を合併する場合は残存病変に対する再・追加手術が多い傾向がある.きめ細やかな追跡と的確な治療介入が重要である.

1.1.10 類縁疾患・鑑別

他の身体所見を伴う症候性大動脈瘤・解離として,後述のTGFβ受容体・リガンドおよびその細胞内情報伝達系であるsmad 群の遺伝子異常に伴うMarfan 症候群類縁疾患, 血管型Ehlers-Danlos 症候群が鑑別にあがる.他の身体所見を伴わない家族性大動脈瘤・解離もある.それぞれ該当項目を参照されたい.

1.2 Loeys-Dietz 症候群

1.2.1 疾患概念および遺伝子の異常

Marfan 症候群類縁疾患としてTGFBR1/TGFBR2 に病的バリアントを有するLoeys-Dietz 症候群339-341)では血管の蛇行等が目立つとともに,より若年で重症の大動脈病変を呈することが多いと考えられており早期の鑑別が重要である.この症候群では身体表現型がMarfan 症候群に認められる所見とは異なり両眼解離症,口蓋裂/ 口蓋垂裂,上行大動脈拡張/ 解離が主な特徴といえる.TGFβリガンド(TGFB2 342), TGFB3 343)),SMAD3 344)の遺伝子異常がある場合にもMarfan 症候群に類似した表現型を示すことが知られている.

Marfan 症候群はもちろんのこと,Loeys-Dietz 症候群において遺伝子診断が保険償還されておりTGFBR1, TGFBR2 はもちろんのこと,FBN1,TGF-smad 系の遺伝子群をパネルで解析されることが多い.Loeys-Dietz 症候群は乳幼児期から表現型を呈することが多く,しかも血管蛇行を伴い脳血管など他臓器血管病変の合併も多い点から乳・幼児期にその疾患を疑い,遺伝学的検査の結果を参考にしつつ治療介入を行う必要性がある.

欧米でのLoeys-Dietz 症候群(TGFβ受容体遺伝子異常に限定せず,TGFβリガンド,SMAD 遺伝子異常を含め

る)における遺伝子解析において病的バリアントが同定される遺伝子頻度がTGFBR1 が20 ~25%,TGFBR2 が55 ~60%,SMAD3 が5 ~10%,TGFB2 が5 ~10%, TGFB3 が1 ~5% 345)と報告されており,これら遺伝子群をパネル解析する必要性が理解できる.

1.2.2 診断基準

Loeys-Dietz 症候群において,症状頻度の高い所見としては,心血管系症状(動脈瘤・動脈蛇行)と骨格症状(特徴的顔貌,側弯,漏斗胸または鳩胸,クモ状指趾,内反足)があげられるが,Marfan 症候群との鑑別が問題となることも少なくないため,この点からも遺伝子診断の意義が大きい.・ 心血管系:大動脈瘤・中小動脈瘤・蛇行,先天性心奇形(PDA,ASD,心室中隔欠損,BAV).・ 顔貌上の特徴:眼間開離,口蓋裂・二分口蓋垂,小顎・

顎後退,頬骨低形成,眼瞼裂斜下,青色強膜,斜視,高口蓋,叢歯など.・ 骨格系:側弯,漏斗胸・鳩胸,細長い指,先天性内反足,

頭蓋骨縫合早期癒合による頭蓋変形,頸椎不安定症・頸椎骨奇形,関節過可動性,関節拘縮,扁平足など.・ 皮膚:静脈血管が透けてみえる薄い皮膚,ヘルニア,創

傷治癒遅延など.・ その他:水晶体偏位は認めない.気胸はありうるが低頻

度.脊髄硬膜拡張もしばしば認める.頭蓋骨縫合早期癒合症や水頭症に伴うものを除けば,知的発達は正常とされる.

1.2.3 心臓血管系の異常

バルサルバ洞拡大,大動脈解離・大動脈瘤(特に胸部)が主な表現型であるが,小児・乳児期発症が多く進行が一般的に速い.小さい大動脈径でも解離を発症するといわれるが,一方,個人差も大きく血管径が大きくとも解離しない例も存在する.ただしMarfan 症候群では小児期の大動脈解離は比較的まれであるのに対し,Loeys-Dietz 症候群では小児でも解離を発症する傾向があり注意を要する.またLoeys-Dietz 症候群では,総腸骨動脈,鎖骨下動脈,上腸間膜動脈,脳動脈,冠動脈などの分枝動脈にも瘤形成あるいは解離を生じることがあり,全身の血管スクリーニングが求められる.動脈蛇行が目立ち頭頸部の動脈で特に高頻度に認められる.

1.2.4 臨床検査・評価

胸部X 線検査,心電図,心エコー,CT あるいはMRI検査を行うが,心臓・大動脈だけではなく,脳を含めた全身の血管のスクリーングを行うことが肝要である.小児期

から評価を要することが多く,実施可能であればMRI のメリットが大きい.

1.2.5 注意すべき病状の進行

大動脈瘤・大動脈基部拡大の進行,大動脈解離の有無および分枝血管の瘤・解離について注意を要する.

1.2.6 治療および生活管理など

Marfan 症候群と同様,β遮断薬,アンジオテンシン受容体拮抗薬が使用される.大動脈拡大,大動脈解離および瘤に対し2020 年改訂版大動脈瘤・大動脈解離診療ガイドライン337)に従いMarfan 症候群に比較し,より早期(拡大が少ない段階)に手術適応とする.

1.2.7 着床前診断

対象外でありわが国では実施されない.

1.2.8 予後

予後は,血管病変,特に大動脈病変に大幅に依存する.早期治療介入により大動脈合併症回避・予後改善につながる.一方,小児期に診断されないまま成人し,重篤な合併症である大動脈解離を発症し初めて診断される例も少なくない.Marfan 症候群と比較して血管表現型が重度であることが多くMarfan 症候群以上に慎重な経過観察と的確な時期の治療介入が求められる.

1.2.9 類縁疾患・鑑別

他の身体所見を伴う症候性大動脈瘤・解離として,先述のMarfan 症候群,この項で述べたTGFβ受容体・リガンドおよびその細胞内情報伝達系であるSmad 群の遺伝子異常に伴うもの,次項に詳述されている血管型Ehlers- Danlos 症候群が鑑別にあがる.加えて,Loeys-Dietz 症候群に類似した身体所見を有し大動脈表現型を示すX 染色体連鎖性遺伝形式をとるBGN 遺伝子変異346),COL1A1遺伝子またはCOL1A2 遺伝子の変異を認める骨形成不全症347)での大動脈疾患,そのほか表現型はEhlers-Danlos症候群に近似し,X 染色体連鎖性遺伝形式をとり異所性灰白質症を伴うFLNA 遺伝子変異348)などの報告もある.診断はそれぞれの臨床所見と当該病因遺伝子変異の同定によるが,現時点で未同定の病因遺伝子もあると考えられ,今後の研究の進展が期待される.

1.3 Ehlers-Danlos 症候群

1.3.1 疾患概念

Ehlers-Danlos 症候群(EDS)は,皮膚過伸展性,関節可動性亢進,各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患の総称である.2017 年に出版された国際分類・命名法では13 の病型に分類された(表34) 349, 350).その後, ACLP をコードするAEBP1 の両アレル性の病的バリアントにもとづく病型(類古典型EDS2 型)が追加された. 全病型を含めた有病率は1/5,000 人,主要病型である古典型では1/20,000 人,血管型では1/50,000 人,関節型では1/5,000 ~20,000 人と推定されている.

1.3.2 (原因)遺伝子

線維型コラーゲン分子(I,III,V 型),リボソームでのフォールディング・クロスリンキングに関与する酵素(LH1)・分子(FKBP22,C1r,C1s),細胞内プロセシングに関わる酵素(ADAMTS2),コラーゲン細線維の糖鎖修飾酵素(β4GalT7,β3GalT6,D4ST1,DSE),細胞外マトリクスを構成する非線維型コラーゲン(XII 型),その他の分子(ACLP)をコードする遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアントにより発症する(表34).関節型EDS の原因遺伝子は同定されていない.

表34 Ehlers-Danlos 症候群(EDS)の分類

病型略称遺伝形式原因遺伝子病因タンパク質

1 古典型Classical cEDS AD主:COL5A1, COL5A2稀:COL1A1 c.934C>T,p.(Arg312Cys) V 型コラーゲンI 型コラーゲン

2 類古典型Classical-like clEDS AR TNXB テネイシンXB

3 心臓弁型Cardiac-valvular cvEDS AR COL1A2(biallelic mutations that lead to COL1A2 NMD and absence of pro α2(I) collagen chains) I 型コラーゲン

4 血管型Vascular vEDS AD主:COL3A1稀:COL1A1 c.934C>T,p.(Arg312Cys) c.1720C>T,p.(Arg574Cys) c.3227C>T,p.(Arg1093Cys) III 型コラーゲンI 型コラーゲン

5 関節(過可動)型Hypermobile hEDS AD 不明 不明

6 多発関節弛緩型Arthrochalasia aEDS AD COL1A1, COL1A2 I 型コラーゲン

7皮膚脆弱型Dermatosparaxis dEDS AR ADAMTS2 ADAMTS-2 8後側彎型Kyphoscoliotic kEDS AR PLOD1 FKBP14 LH1 FKBP22 9脆弱角膜症候群Brittle cornea syndrome BCS AR ZNF469 PRDM5 ZNF469 PRDM5

10 脊椎異形成型 Spondylodysplastic spEDS AR B4GALT7 B3GALT6 SLC39A13 β4GalT7 β3GalT6 ZIP13

11 筋拘縮型Musculocontractural mcEDS AR CHST14 DSE D4ST1 DSE (DS-epi1)

12 ミオパチー型Myopathic mEDS ADあるいは

AR COL12A1 XII 型コラーゲン

13 歯周型Periodontal pEDS AD C1R C1S C1r C1s

AD:常染色体顕性遺伝(優性遺伝),AR:常染色体潜性遺伝(劣性遺伝),NMD:ナンセンス変異依存mRNA 分解機構(Malfait F, et al. 2017

349)より)

1.3.3 診断

2017 年の国際分類において,病型ごとに診断基準が示されている349).わが国における指定難病の診断基準もこれに準拠している13)(表35 に血管型EDS の診断基準のみを示す).関節型EDS を除き原因遺伝子が同定されているので,遺伝学的検査結果に基づき診断する.原因遺伝子として各種コラーゲンなど巨大な遺伝子が多いこと,病型間また他の遺伝性結合組織疾患との臨床的鑑別がしばしば困難であることから,EDS の各病型の原因遺伝子に加えてMarfan 症候群,Loeys-Dietz 症候群などの遺伝性結合組織疾患の原因遺伝子を搭載したNGS によるパネル解析が有用である349, 351, 352).発端者で病的バリアントが同定されれば,家系内 at risk 者は当該バリアントのみを解析することで診断できる(シングルサイト検査).現在,古典型EDS,血管型EDS の遺伝学的検査は保険償還されている(表36).

1.3.4 心臓血管系の異常

生命や日常生活に関わる重大な血管合併症を生じるのは血管型EDS である.血管型EDS における血管合併症には,動脈破裂・瘤・解離,動静脈瘻(頸動脈海綿静脈洞瘻)がある.動脈破裂は瘤・解離,動静脈瘻に続いて発症することもあるが,自然発生することもある.動脈破裂の部位としては,胸腹部(66%)が多く,頭頸部(17%),四肢(17%)が続く352, 353).

血管型EDS 以外でも心臓血管合併症を生じる.2018 年に出版された系統的レビューでは,467 人中77 人(17%)が血管合併症を発症,合計100 イベントのうち最も頻度が高かったのは血腫(53%,筋拘縮型EDS,古典型EDS に多かった),頭蓋内出血(18%,皮膚脆弱型EDS に多かった),動脈解離(16%,後側彎型EDS に多かった),動脈瘤(5%)が続いた.血管合併症による死亡は8 人(2%)であった354).また関節型EDS では起立性調節障害の,筋拘縮型EDS では先天性心疾患の合併頻度が高い(25%,ASD が最多) 355).

なお,血管型EDS における血管以外の合併症は,消化管破裂(S 状結腸が多い),(血)気胸,筋・腱破裂,先天性内反足などがある.

1.3.5 予後

血管型EDS において,米国の大規模調査では,20 歳までに25% が,40 歳までに80% が合併症を発症,生存期間の中央値は48 歳であった356).約5 ~10% を占めるハプロ不全例では軽症化する傾向にあり,発症時期が遅くなり平均予命が改善する357-359).

1.3.6 循環器検査

血管型EDS では,診断時,定期的また疼痛出現時に造影CT またはMRI による動脈合併症のサーベイランスを行う352, 353).

血管型EDS 以外では,大動脈基部拡張,弁異常(僧帽弁逸脱など)を呈する病型(古典型EDS,心臓弁型EDS,関節型EDS,筋拘縮型EDS)があり,診断時に心エコー

表35 血管型EDS の診断基準(指定難病) Definite を対象とする. A.症状

<大基準> 1. 2. 3. 4. 5.若年性動脈破裂腸管破裂妊娠中の子宮破裂頸動脈海綿静脈洞瘻家族歴<小基準> 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.易出血性薄く静脈が透見される皮膚顔貌上の特徴特発性(血)気胸末端早老症先天性内反足先天性股関節脱臼小関節の過可動腱・筋肉破裂円錐角膜歯肉後退・脆弱性若年発症静脈瘤B.検査所見

生化学所見:培養皮膚線維芽細胞中のIII型プロコラーゲン産生異常C.遺伝学的検査

COL3A1 などの病的バリアント<診断のカテゴリー>

Definite 1: A 症状のうち2 つ以上を認め

※,Bに該当する場合Definite 2: A 症状のうち2 つ以上を認め

※,C に該当する場合

※大基準,小基準のいずれの項目でも可とする. (Malfait F, et al. 2017 349)を参考に作表)

表36 EDS における遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

EDS の確定診断のための遺伝学的検査を行う. I B

で評価し,所見があれば継続的に観察する355, 360, 361).筋拘縮型EDS においては診断時に先天性心疾患の検索を行う355).

1.3.7 治療および生活管理等

血管型EDS では,動脈合併症の発症に関して,欧州を中心とする調査で血管拡張作用を有するβ遮断薬であるceliprolol の有用性が示された362-364).100 mg 分1 から開始し,可能であれば400 mg/日まで増量する.急性動脈病変(瘤の切迫破裂,解離,破裂)が生じた場合,入院の上降圧療法で可能な限り保存的に対処するが,病状が進行する場合は血管内治療を考慮する.手術が避けられない場合,血管および組織脆弱性を考慮し細心の注意を払う352, 353).

生活管理としては,全病型において,皮膚・関節の外傷リスクを低減するために,身体接触を伴う激しい運動や転倒のリスクのある活動を避ける360, 361).血管型においては,血圧上昇・不安定さを引き起こしうる衝突系・等尺性運動を避ける352).

1.3.8 遺伝カウンセリング

血管型EDS では,発端者の診断時の遺伝カウンセリングの場合,重篤な疾患であることを共有するとともに,定期検診・celiprolol 投与,緊急時の対応を含め最善の治療を責任を持って提供する姿勢を示すこと,また指定難病の申請による社会的支援などを通じた心理的支援を行う.罹患女性の妊娠・出産においては,子宮・動脈破裂に伴い死亡率が上昇する(5%)ことを踏まえ,妊娠前から産科,循環器内科,心臓血管外科,遺伝科とリスクに関して相談する(妊娠を許可されるか,許可される場合に陣痛発来前の人工早産など分娩様式をどうするか).また,at risk 血縁者,特に小児への発症前遺伝学的診断については,激しい運動を控えるなどの生活管理のうえでは有用と推測される.今後,celiprolol 予防投与の有効性などに関するエビデンスの蓄積が期待される.しかしながら,心理的インパクトも大きいため,経験の豊富な施設で遺伝カウンセリングを経て行うことが推奨される.

2 非症候群性大動脈瘤・解離(家族 性胸部大動脈瘤・解離[FTAAD])

2.1 疾患概念

一般的に大動脈瘤・大動脈解離は発症率が高齢者で高い傾向を示すが,若年者でも発症することがあり,特に胸

部については遺伝性・家族性が相対的に高く,2 割近くに家系内集積性があるといわれており365),顕性遺伝(優性遺伝)形式をとることが多いとされるが浸透率が高くない366).大動脈瘤・解離においては高血圧,閉塞型睡眠時無呼吸,大動脈炎,梅毒などの感染等も原因となるため,それらの可能性を考慮するとともに,それらの原因が除外できれば遺伝性大動脈疾患の可能性が相対的に高くなる.

胸部大動脈瘤および解離の原因としてMarfan 症候群やEhlers-Danlos 症候群に代表される結合組織異常に基づく症候性のものがあり,特徴的な身体所見を持ち合わせるか否か全身の診察所見および画像検査などから包括的に評価することが肝要である.

一方,身体的特徴を有さない胸部大動脈瘤・解離においても家族性・家系集積例は少なくなくFTAAD(familial thoracic aortic aneurysm and dissection)と称する(表37) 365, 367-375).

表37 家族性大動脈瘤・解離における遺伝学的検査・遺伝

カウンセリングの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

大動脈瘤(大動脈基部あるいは上行大動脈)あるいは大動脈解離の患者において,複数の世代に渡って胸部大動脈瘤,原因不明の突然死,末梢あるいは脳内血管の動脈瘤の家族歴について聴取を行う365, 368, 369). I B大動脈瘤(大動脈基部あるいは上行大動脈)あるいは大動脈解離に罹患し,遺伝性胸部大動脈疾患のリスク因子を有する患者において,病的あるい病的である可能性のあるバリアントを同定するための遺伝学的検査を行う370-372 ). I B家族性胸部大動脈疾患をきたす病的あるいは病的である可能性のあることが証明されているバリアントを有する患者においては,遺伝カウンセリングの実施および,患者の臨床的な管理について説明を行う214, 373-375). I B病的あるいは病的の可能性があるバリアントを有する胸部大動脈疾患を有する患者においては,リスクのある血縁者の診断(cascade screening)が推奨される.遺伝学的検査により,病的あるいは病的である可能性のあるバリアントを有する家族,あるいは病的あるいは病的である可能性があるバリアントが検出されなかった場合も,リスクのある家族においては経胸壁心エコー,CT,MRI などの画像イメージングを行う. I B

2.2 家族性胸部大動脈瘤・解離の原因遺伝子

現在までに大動脈瘤・解離の発症に関連する原因遺伝子としては10 数種類の報告がある一方,大動脈瘤・解離家系でそれらの遺伝子群を網羅的に調べても変異が検出されないことが少なからずあり,いまだ検出されていない原因遺伝子が一定数存在すること,既知の原因遺伝子診断での変異未検出が家族性大動脈瘤・解離の除外ができないことを留意すべきである.

主要な原因遺伝子として血管平滑筋の収縮自体あるいは制御に関わる蛋白質をコードする遺伝子(ACTA2,MYH11, MYLK)変異が知られている.その中でACTA2 変異376-378)が最も頻度が高く(全体の12 ~21%),遺伝子変異の部位・種類によっては冠動脈疾患,脳血管障害やもやもや病に似た脳動脈奇形を呈するものもある.瞳孔の収縮障害を示す症例も知られている.特にArg179 残基の変異を伴うものは散瞳(瞳孔収縮障害),内頸動脈の近位部拡張・遠位部狭窄,腸回転異常,弛緩性膀胱など身体表現型も多彩である他,大動脈表現型が重度で早発の傾向があるため注意を要するに認められ,また認められるため慎重な対応が必要である379).頻度は低い(1% 程度)がMYH11 遺伝子変異214)では,その保因者の中にPDA を伴うものがあり,その遺伝子改変マウスでも同様の表現型が観察されており収縮不全,接着分子・収縮蛋白の構造異常が背景にあると想定される380, 381).ミオシン軽鎖リン酸化酵素MYLK 382),さらに血管平滑筋弛緩に関係するcGMP 依存性蛋白キナーゼをコードするPRKG1 遺伝子変異も大動脈瘤・解離の原因遺伝子とされている375).それ以外にもNOTCH1, LOX, FOXE3 遺伝子等,またBAV(NOTCH1 遺伝子などが関与),多発性嚢胞腎,Turner 症候群などが大動脈解離・大動脈瘤に関連するとする報告がある202, 383-386).

FTAAD における遺伝子検査は現在,保険診療となっており,主要な原因遺伝子およびMarfan 症候群,Loeys- Dietz 症候群,血管型Ehlers-Danlos 症候群などの原因遺伝子を併せて評価されている(パネル解析).身体的表現型を認めない家族性胸部大動脈瘤・解離においてat risk と

なる家族を検出する面などを考えると遺伝子検査の有用性が考えられるが,浸透率が必ずしも高くない点から同一家系において,家系内の複数の罹患者さらには非罹患者を対象に遺伝子解析を行うことも考慮される.解析対象とされる遺伝子として,病原性が明らかなもの,関連性が示唆されるものについて表38 に示した387).

2.3 心臓血管系の異常

大動脈解離・大動脈瘤(特に胸部)が主たる表現型である.代表的なものとしてACTA2 変異では冠動脈疾患,脳血管障害やもやもや病に似た脳動脈奇形を呈するものもある.MYH11 遺伝子変異では,その保因者の中にPDA を伴うものがある.

2.4 臨床検査・評価

胸部X線検査,心電図,心エコー,CT あるいはMRI 検査を行い診断する.大動脈径の拡大がないからといって本疾患を除外することはできない.症候性の大動脈瘤・解離と鑑別するために眼科検診,CT/MRI 時には肺病変(ブラ),骨格異常(側弯,漏斗胸など),硬膜拡張(dural ectasia)の有無等,全身表現型の有無について評価を行うことが肝要である.

2.5 注意すべき病状の進行

大動脈瘤・大動脈拡大の進行に注意が必要である.血管径拡大は大動脈解離のリスクとなるが,血管径拡大がなくとも解離を生じることがある.大動脈瘤径の拡大がMarfan 症候群の0.1 cm/年に比して0.2 cm/年と有意に速いとの報告もあり定期的なフォローアップが重要である.発症部位・年齢は同一家族内でも必ずしも一定でない.また挙児希望の女性においては大動脈径の有意な拡大がなくとも妊娠・出産・産褥期に大動脈解離をきたすことがあり

表38 家族性大動脈瘤・解離の原因遺伝子あるいは候補遺伝子

確定的・強いエビデンスがあるACTA2,MYH11,MYLK COL3A1,FBN1,TGFBR1,TGFBR2,SMAD3 TGFB2,LOX,PRKG1中等度のエビデンスを伴い,診断的に有用である可能性があるEFEMP2,ELN,FBN2,FLNA,TGFB3 NOTCH1,SLC2A10,SMAD4,SKIエビデンスは限定的であるCBS,COL4A5,PKD1,PKD2 (Salmasi MY, et al. 2023 387)を参考に作表)

慎重な対応が望まれる.

2.6 治療および生活管理など

身体表現型にそって治療を行う.大動脈拡大の進行予防にはβ遮断薬が用いられることが多いが,Marfan 症候群へのアンジオテンシン受容体拮抗薬のような特異性のある薬剤に関するエビデンスに乏しい.

大動脈拡大,大動脈解離および瘤に対して人工血管を用いた外科手術が行われるが詳細は「2020 年改訂版大動脈瘤・大動脈解離診療ガイドライン」337)を参照されたい.

運動制限は特に大動脈の拡大がある場合や解離を伴う場合には,重い物を持ち上げる,息こらえの必要な運動,激しい運動は回避するよう指導する.

2.7 着床前診断

対象とならない.わが国での実施はない.

2.8 予後

最近の手術成績は遠隔成績を含めて良好で,心血管病変を発症しても適切な外科手術および薬物療法・日常生活の管理により長期生存も可能であるが,身体表現型がなく突然の大動脈解離あるいは瘤破裂などで発症した場合,救命困難となることも少なくない.

2.9 類縁疾患・鑑別

他の身体所見を伴う症候性大動脈瘤・解離として, Marfan 症候群(FBN1),TGFβ受容体・リガンドおよびその細胞内情報伝達系であるsmad 群の遺伝子異常に伴うMarfan 症候群類縁疾患(Loeys-Dietz 症候群),血管型Ehlers-Danlos 症候群(EDS)などが鑑別にあがる.それぞれ該当項目を参照されたい. 3 血管炎,末梢動脈疾患

3.1 血管炎(大動脈,中小動脈を含む)

3.1.1 高安動脈炎

高安動脈炎はアジア,中近東での症例が多い一方,北米ではメキシコを除き報告が少ない.また,稀ながら家系内発症も見られるため,遺伝的要因の関与が推測されていた. HLA-B*5201 との関連(オッズ比2 ~3 程度)はわが国での研究で古くより指摘されており388-390),海外でも同様の結果が得られている391, 392).これに加え,東アジアにみられる稀なアレルであるHLA-B*6701 もHLA-B*5201 と独立して高安動脈炎に関連していることがわが国の2 施設から報告されている393, 394).

2013 年にわが国および海外から高安動脈炎のGWAS 解析2 報が同時に発表され,IL12B が人種差を超えた疾患感受性領域と同定された390, 392).IL12B 領域SNP のオッズ比は1.75 程度と,他の自己免疫疾患の疾患感受性遺伝子と比べ高く,疾患の重症度とも関連することが示唆されている390, 395, 396).IL12B は乾癬,クローン病の疾患感受性遺伝子でもある.2018 年のわが国からのGWAS では,新規にPTK 2B,LILRA3/LILRB2,DUSP22,KLHL33, HSPA6/FCGR3A,chr21q22 が疾患感受性領域として同定された397).海外のGWAS では,HLA とIL12B の他, FCGR2A/FCGR3A,IL6,RPS9/LILRB3,chr21q22, PTK2B,VPS8,SVEP1,CFL2,chr13q21 が報告されている392, 398, 399).

3.1.2 巨細胞性動脈炎

高安動脈炎とともに,改訂版チャペルヒルコンセンサス会議(Chapel Hill Consensus Conference: CHCC)分類2012 で大型血管炎と分類される400).高安動脈炎はわが国に多く欧米に少ない一方,巨細胞性動脈炎はわが国に少なく欧米に多い.1998 年のわが国での疫学調査では50 歳以上の有病率は1.48 人/10 万人と米国の200 人,スペインの60 人と比較して少ない401).巨細胞性動脈炎はHLA- DRB1*0401,HLA-DRB1*0404 との関連が報告されている402, 403).このアレルは欧米白人に多く日本人に少ないことが,わが国に本疾患が少ない理由である可能性がある.巨細胞性動脈炎と高安動脈炎は病理学的に共通した特徴もあ

るため,両者の異同が問題になっていたが,疾患感受性HLA の観点からは別個の疾患と推測される.HLA 以外の疾患感受性領域として,PLG,P4HA2 が海外から報告されているが404),わが国からの報告はない.

3.1.3 川崎病

川崎病は改訂版CHCC 分類2012 で結節性多発動脈炎とともに中型血管炎に分類される.東アジアに多く欧米に少ないため,感染性の要因と遺伝性の要因の両面からの研究が進んでいる.2016 年のわが国における全国調査では5 歳未満児の罹患率は309.0 人/10 万人である一方405),2006 年の米国で5 歳未満児の川崎病による入院は

20.8 人/10 万人に過ぎない406).ハワイ在住の日系人と白

人の比較においても同様の民族差が報告されており,遺伝的要因の関与が推測される407).特定のHLA との関連についていくつかの報告があるが,結果は報告により必ずしも一致していない.わが国からのGWAS ではHLA-DQA2 とHLA-DOB の間のSNP との関連が示されている408).

多くのGWAS がわが国および海外から報告されており408-411),候補遺伝子の検索による同定も含めると,これまでに20 以上の疾患感受性遺伝子が報告されている.2008年にわが国より報告されたITPKC 遺伝子第一イントロン内のSNP は,川崎病発症および冠動脈病変合併に関連し, mRNA のスプライシング効率の低下によりリンパ球の過剰活性化をおこすと考えられている412).その他,GWAS で確認された疾患感受性遺伝子としては,FCGR2A,BLK, CD40 が挙げられる.さらに,ITPKC およびCASP3 のSNP については,日本人において治療抵抗性および冠動脈病変合併のリスクと関連するとの報告がある413).

3.1.4 結節性多発動脈炎

改訂版CHCC 分類2012 400)で大型・中型血管炎に分類される4 疾患のうち,上記3 疾患については多くの疾患感受性遺伝子の報告がある一方で,結節性多発動脈炎についての報告は非常に少ない.2014 年にADA2 遺伝子の機能欠損変異が小児期より結節性多発動脈炎に類似した病態をおこすことが報告された414-416).遺伝形式は常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)であり,わが国からも同疾患の報告がある417).

3.1.5 ベーチェット病

日本から中国,中央アジア,中東,地中海沿岸にかけて集積するためシルクロード病とも呼ばれる.人種差を超える最も強い遺伝要因としてHLA-B*5101 が知られており, HLA-A*26 もHLA-B*5101 と独立して関連があることがわが国から報告されている418).2010 年に初めてわが国お

よび海外からGWAS が同時に報告され419, 420),その後の報告も含め,IL23R-IL12RB2,IL10,CCR1,STAT4, KLRC4,ERAP1 など多くの遺伝子がベーチェット病の疾患感受性遺伝子として同定されている421-423).しかし,どの遺伝子が血管型,あるいは腸管型,神経型ベーチェット病を特徴づけるかについてはいまだ不明である.

3.1.6 バージャー病

南アジア,東アジア,トルコに多く,中央ヨーロッパ,北米,南米,アフリカに少ない.地域差があるものの,喫煙の関連が深い一方で,遺伝的素因に明らかなものは報告されていない.

3.2 末梢動脈疾患

これまでにいくつかのGWAS が報告されているが,その数は冠動脈疾患に比べると少ない424-428).2015 年のわが国からの報告ではIPO5/RAP2A,EDNRA,HDAC9 が疾患感受性遺伝子として同定され,HDAC9 についてはその後の海外での解析においても関連が確認されている425). 2019 年以降,患者数10,000 人を超えるGWAS が海外から報告されるようになった.2019 年のGWAS では,脂質関連のLDLR,LPL,LPA,CELSR2/SORT1,糖尿病関連のTCF7L2,血栓関連のF5(ライデン変異),喫煙関連のCHRNA3 他,HLA-B,HDAC9,IL6,ABO,CDKN2B- AS1,MMP3,CREB3L1,PTPN11,RP11-359M6.3, COL4A1,SMOC1,LOC732538 の19 遺伝子が同定され,最も関連が強い遺伝子はLPA,そのオッズ比は1.26 であった427).また,2021 年の報告でも同様に,LPA,CDKN2B- AS1,SH2B3/PTPN11,HDAC9,CHRNA3 の5 つとの関連が確認された428).2019 年の報告の19 遺伝子のうちLDLR,LPL,LPA など11 遺伝子は冠動脈疾患および脳血管疾患とも共通であった一方,RP11-359M6.3,HLA-B, CHRNA3,F5 の4 遺伝子は末梢動脈疾患のみに特異的な疾患感受性遺伝子であった.このため,末梢動脈疾患の発症には喫煙(CHRNA3)と血栓(F5)がより強く影響する可能性が示唆された.CHRNA3 遺伝子はニコチン性アセチルコリン受容体のサブユニットをコードし,ニコチン依存性と関連することが知られている429).F5 遺伝子は凝固第5 因子をコードし,その506 番目のアルギニンがグルタミンに置換された変異(p.R506Q)はライデン変異と呼ばれ430),欧米白人における血栓症の主要な危険因子であるが,アジア人にはこの変異は非常に少ない.

3.3 末梢動脈石灰化

大動脈から末梢動脈にかけて高度な石灰化をきたす常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)性疾患として,NT5E,ABCC6, ENPP1 欠損症があげられる.NT5E 遺伝子は細胞外のアデノシン一リン酸(AMP)をアデノシンとリン酸に分解するCD73 蛋白をコードする.そのホモ接合体変異は手足の関節周囲の石灰化と腹部および下肢動脈の著明な石灰化をきたすため,関節と動脈石灰化(calcification of joints and arteries: CALJA)あるいはCD73 欠損による動脈石灰化(arterial calcification due to deficiency of CD73: ACDC)と呼ばれる431).これまでの報告では40 歳代以降の診断が多く,わが国から大動脈弁狭窄症との合併例が報告されている432).ABCC6 遺伝子のホモ接合体変異は弾性線維性仮性黄色腫として知られる.弾性線維の断裂と石灰化によ

り皮膚,網膜,動脈など弾性線維に富む組織が傷害され,典型例では小児期から思春期に特徴的な皮膚所見(頸,腋,鼠経などの黄色丘疹),次いで眼所見(血管線条やオレンジ皮様外観)を呈し,成人期に動脈石灰化による間欠性跛行や心筋梗塞をきたす433, 434).ENPP1 遺伝子のホモ接合体変異は乳児期発症の動脈石灰化症(generalized arterial calcification of infancy 1: GACI1)をおこす.ENPP1 遺伝子は常染色体潜性(劣性)低リン血症性くる病の原因遺伝子の1 つとしても知られ,大型~中型血管に広範囲の石灰化をきたす.多くは生後半年以内に死亡する予後不良の疾患である435, 436).なお,上述のABCC6 遺伝子ホモ接合体変異の最重症例でもGACI1 と同様の病態を示すため437),その場合はGACI2 と呼ばれる.

第11章 虚血性心疾患

虚血性心疾患は,器質的冠動脈疾患と機能的冠動脈疾患に大別されるが,このうち機能的冠動脈疾患は病態主座の部位により,さらに冠攣縮性狭心症と微小血管狭心症に分類される.それぞれ危険因子や背景を異にしているため遺伝的素因の関与の程度も機序も当然異なる.よって,以下にはそれぞれの疾患別に疾患感受性遺伝子やバリアントに関して概説する.

1 器質的冠動脈疾患 (冠動脈硬化性心疾患)

高血圧症,糖尿病,脂質異常症などの危険因子を背景に発症する虚血性心疾患は多因子疾患であり,生活習慣などの環境要因と,複数の遺伝的素因の相互作用の結果で発症するとされる.虚血性心疾患の家系内集積について,古くは発端者の第一度近親者における発症リスクが2 ~4 倍になること438),発端者が45 歳以下の男性の場合,同胞が55歳までに冠動脈疾患を発症するリスクは6.7 ~11.4 倍になること439)が報告されている.また,既知の冠危険因子で

補正してもこれらが発症に寄与することから,既知の冠危険因子とは独立した遺伝的冠危険因子が存在することが示唆されている.わが国からは,Yamada らが112 のバリアントを用いたケースコントロール研究でconnexin 37,プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(PAI-1),マトリックスメタロプロテアーゼ3(MMP3)のバリアントが心筋梗塞発症の予測因子となることを以前報告している440).

最近ではわが国においても全ゲノムにわたってバリアントを検討した網羅的アプローチ(genome-wide approach)が積極的に行われており,高血圧症,糖尿病はじめ,多因子疾患である虚血性心疾患に関連するバリアントに関して多くの知見が得られつつある.これまでにGWAS により虚血性心疾患(狭心症,心筋梗塞)に関与する250 領域以上の感受性座位が欧米を中心に報告されてきた441-449).これらの座位には,従来の危険因子である高血圧症や糖尿病,脂質異常症,肥満にかかわる遺伝子だけでなく,免疫反応・炎症や血管収縮,血管新生,血管リモデリング,血栓,細胞増殖・転写制御などにかかわる遺伝子も含まれている.

わが国からは,バイオバンク・ジャパンのゲノムデータを用いた約2 万5 千人の冠動脈疾患患者におけるGWASで,これまでの欧米人集団を対象とした研究では同定されていなかった8 領域を含む,48 の冠動脈疾患に関わる疾患感受性座位が報告され,これらの多くはLDL 受容体(LDLR)やプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ ケキシン9 型(PCSK9)など脂質関連遺伝子を含むことが示された450).また,合計5 万人に及ぶ日本人集団の遺伝情報を用いて,2 つのGWAS のメタ解析が行われ,虚血性心疾患に関わる18 領域の疾患感受性座位が同定された451).さらに,人種横断的なメタ解析で新たな3 領域を含む76 領域の疾患感受性座位が同定され,この3 領域は免疫系を介した動脈硬化の進展に関与する1q21 のCTSS 座位452, 453)と11q22 のRDX-FDX1 座位454),脂質系に影響している10q26 のWDR11-FGR2 座位455)であることも分かった.上記の76 領域に関しては,心筋梗塞発症に関わる臓器・組織において日本人集団と欧米人集団では影響の違いがみられ虚血性心疾患の発症にも遺伝要因に人種差があることが示唆されている.さらに,やはりバイオバンク・ジャパンのゲノムデータを用いた42 疾患21 万人余りの日本人における疾患横断的GWAS では,全体で27 疾患の発症に関連する320 の疾患感受性座位が同定され,このうち冠動脈疾患に関連する11 番染色体上のATG16L2 遺伝子のミスセンスバリアントは,欧米人を対象としたGWASでは検出することができないものであった456).

これら欧米人ではみられない疾患感受性座位の同定は,日本人特有の虚血性心疾患の病因解明にもつながることが期待される.また,Tcheandjieu らが行った虚血性心疾患GWAS では,欧米人に加えてアフリカ系,ヒスパニック系民族でも大規模な解析が行われ,各民族の遺伝的基盤の異質性を明らかにした448).これらの結果は,多様な民族におけるゲノム解析が,包括的な疾患メカニズム解明に重要であることを示している.

2 機能的冠動脈疾患

2.1 冠攣縮性狭心症

虚血性心疾患の中でも心外膜冠動脈が攣縮する狭心症(冠攣縮性狭心症)では,日本人の発症率が高く逆に欧米人では低いことが古くから報告されている457, 458).冠攣縮の発症に関わる重要な環境因子は喫煙であることがすでに報告されているが459, 460),こうした生活習慣に加えて遺伝

的な背景が関与することにより,発症の地域差,人種差が生じると考えられる.

Yoshimura とNakayama らは,冠攣縮の発症機序に血管内皮機能障害が関与しており461),血管内皮で一酸化窒素(nitric oxide: NO)を合成する血管内皮型一酸化窒素合成酵素 (endothelial nitric oxide synthase: eNOS, NOS3)のバリアント,つまりeNOS 遺伝子の第7 エキソンの894G/T(Glu298Asp)と5’ 側非翻訳領域の-786T/C の一塩基多型(single nucleotide polymorphism: SNP)が冠攣縮性狭心症の発症と関連していることを以前報告している462, 463).この2 つのeNOS のバリアントの頻度は人種によって異なることから,虚血性心疾患の発症メカニズムの人種差の一因を示唆するものと思われる464, 465).eNOS のバリアントと冠攣縮を含めた虚血性心疾患との関連については,欧米人や同じ日本人で異なる報告があり,今後全ゲノムレベルなどでの再確認が望まれる.

日本人における冠攣縮と関連するバリアントについては, eNOS 以外の遺伝子にもいくつか報告があり,ホスホリパーゼC delta-1(PLCD1)のバリアントはアセチルコリンによる細胞内Ca 濃度を上昇させ466-468),尿素サイクルの主酵素であるオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)のバリアントはエルゴノビンによる冠動脈収縮性を高め469),それぞれ冠攣縮性狭心症への関与が報告されている.また, GWAS を用いて非翻訳領域のSNP であるrs10498345 が日本人女性の冠攣縮と関連していた報告がある470).

さらに,日本人冠攣縮性狭心症患者で候補遺伝子29 個を検索したところ,男性においてはチトクロームB-245α鎖(p22 phox)のバリアントのみが冠攣縮性狭心症との関連が認められた.一方,女性においては動脈硬化関連因子であるMMP3 とインターロイキン6(IL6)のバリアントが冠攣縮性狭心症と関連することが報告され,冠攣縮性狭心症における性差の一因が示唆された471).また,東アジア人に多いアルデヒド脱水素酵素2(ALDH2)の無活性化多型ALDH2 *2 が冠攣縮のみならず,ST 上昇型急性心筋梗塞との関連が深いこと472, 473),喫煙は相乗的にそのリスクを上昇させること474)が明らかにされており,日本人の冠攣縮の成因には血管内皮機能障害によるNO 産生の低下と酸化ストレスの増加のみならずALDH2 のバリアントによるアルデヒド代謝の停滞が関与することが示唆されている.

加えて,日本人冠攣縮性狭心症患者において発症リスクへの関連遺伝子としてRNF213 が報告された475).国立循環器病研究センターバイオバンクに登録された冠攣縮性狭心症66 人を含む冠動脈疾患1,088 人との症例対照研究で, RNF213 p.R4810K バリアントが7 人(10.6%)に認められ,

年齢,性別,高血圧症,糖尿病,脂質異常症,喫煙での調整後も有意な関連を認めた.このバリアントは,もともとわが国を含む東アジア圏のもやもや病の創始者バリアントとして同定され476),日本人の約2% が保有するとされるが,欧米ではほとんど認められないことから,冠攣縮性狭心症の人種差の一部を説明できる可能性が示唆された.また,同バリアントは,もやもや病のみならず,頭頸部血管狭窄をはじめとした末梢動脈疾患との関連が示唆されているほか477, 478),日本人遺伝性PAH における頻度の高い関連遺伝子としても報告されている479).RNF213 タンパクは脂質代謝,血管新生,細胞自律性免疫などさまざまな過程に関与するとされ,RNF213 遺伝子のバリアントは,さまざまな脳・心血管疾患の背景因子となり得るとともに,冠攣縮性狭心症も全身におけるRNF213 関連血管病の表現型の一部である可能性が示唆される.

このように,冠攣縮性狭心症の疾患感受性遺伝子に関しては現在でも未知な部分や異なる報告も多いが,今後も日本人独自のゲノムデータを用いたGWAS などによる疾患感受性遺伝子の同定と,さらなる病態の解明が望まれる.

2.2 微小血管狭心症

全ゲノムレベルで解析され候補遺伝子の検索も多数行われている前述の冠動脈性心疾患や冠攣縮性心疾患と比して,微小血管狭心症は全ゲノムレベルでの解析による直接証明はされておらず候補遺伝子の報告もほとんどない.しかし,数少ない報告の中でも,リポ蛋白の酸化保護作用をもつパラオキソナーゼ1(PON1)の遺伝子変異が日本人における微小血管狭心症に関与することが複数のグループから報告されている480, 481).さらに,同数の対照群に比して微小血管狭心症群に,日本人の約15%(欧米人では3 ~ 5%)にみられる肝臓での薬物代謝酵素チトクロームP450 (CYP2C19)のバリアントによる代謝活性欠損者(poor metabolizer)が有意に多いことも報告されており482),微小血管狭心症における日本人特有の疾患感受性遺伝子の存在が示唆される.

一部の家族性発症の例を除けば,これらいずれによる虚血性心疾患においても,前述のようなバリアントも含めた既知の遺伝的な素因を持っているものでも虚血性心疾患を発症しないこともあれば,逆に既知の遺伝的素因を持っていないものでも疾患発症することがある.特にGWAS で同定されるSNP は疾患発症オッズ比~1.2 程度と1 つ1つの効果は弱い441-449).つまり,このような遺伝的素因は単一のバリアントでもたらされることはきわめて稀であり,環境要因に加えて疾患関連遺伝子のバリアントが多数集積することにより発症すると考えられる.

このように1 つ1 つの疾患に関連するバリアントでは,疾患発症を予測するバイオマーカ―として使用することが難しい.このような状況の中,GWAS を中心とした網羅的アプローチによる虚血性心疾患感受性座位が数多く同定され,近年ではそのようなGWAS の結果を用いてPRS という各個人の遺伝要因の集積によるリスクをスコア化することが試みられており,疾患発症予測や治療層別化における個別化医療への応用が期待される.

3 虚血性心疾患における多遺伝子 リスクスコア(PRS)

虚血性心疾患においては,海外の双子研究で疾患発症要因の50 ~60% を遺伝要因が占めるといわれており483), GWAS の結果によるリスクスコアにより臨床診断の精度が向上するとともに治療方針決定においても有用となりえる. GWAS で同定されたバリアントのリスクアレルの数を効果量で重み付けしたものを,すべて足し合わせることによってできるものをGRS というが,GRS を拡張し疾患発症に関連する可能性のある多数の遺伝的マーカーを含めるようにしたのがPRS(polygenetic risk score)である.

PRS の臨床応用の可能性を示す論文はとくに虚血性心疾患において最近盛んに報告されており,Khera らは,冠動脈疾患PRS は生活習慣リスクと同等の患者リスク層別化能を示すこと,さらに高PRS 患者でも生活習慣改善により冠動脈イベントを有意に低下させることを報告している484).また,従来の高血圧や脂質異常症などの臨床的リスク因子にPRS を加えることによって,冠動脈イベント予測能を相加的に向上させることが示されている485, 486).さらにKoyama らは,冠動脈疾患PRS を用いて,冠動脈疾患の発症リスクを予測するだけでなく,長期的な心血管死のリスク層別化にも有用であることを示している450).また中等度の心機能が低下した心筋梗塞後患者において,虚血性心疾患PRS が突然死,不整脈死のリスクを層別し得たとの報告もある487).

PRS の治療方針決定への影響を検証した試験はまだ多くはないが,Kullo らは,従来の臨床リスクスコアに加えて虚血性心疾患PRS を患者に伝えることによって,高PRS 群において高い脂質低下効果が認められ,超高PRS群ではさらに強い効果が認められたと報告しており488),遺伝的リスクをPRS という形で認識することの行動変容効果を報告した.さらに虚血性心疾患PRS が高い患者ほど,スタチン系薬剤の虚血性心疾患関連イベント抑制効果が強

く認められ489, 490),加えてPCSK9 阻害薬の予後改善効果が有意に高かったということが,アリロクマブ491)とエボロクマブ492)でそれぞれ報告されている.医療コストに関しては,マルコフモデルを用いたモデルによる評価で,標準的な治療法にPRS を加えることによりコスト削減効果と疾患関連イベント抑制効果があることが示唆されている493).これらより,将来的にPRS が虚血性心疾患に対する治療プロトコルの向上や薬剤選択,治療方針決定に寄与できることが期待される.

一方,PRS は比較的新しい概念であるため疾患分離能や解釈の正確性,コストも含めた使用の適用,倫理的な問題も含めて日常診療に応用するために解決しなければなら

ない課題は多い494-497).とくにPRS 研究の多くは欧米人を中心に行われてきたことから,ゲノムの民族特異性という観点から,今後日本人の虚血性心疾患における高性能なPRS を創出するために日本人のためのゲノム情報を集積し独自の臨床エビデンスを構築しなければならない.虚血性心疾患におけるPRS に関しては,現時点ではガイドライン化するためのエビデンスが不足しているのが現状であるが,エビデンスの蓄積とともに将来的に虚血性心疾患リスク評価項目におけるPRS の有用性の確立ならびにガイドライン化が大いに期待される.

第12章 肺高血圧症

1 診断分類と遺伝学的検査

肺高血圧症における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングについて,推奨クラスとエビデンスレベルを表39 にまとめる.肺高血圧症に対する遺伝学的検査は,わが国では本ガイドライン発行時点(2024 年3 月)において保険適用ではない.検査の実施にあたっては,肺動脈姓肺高血圧(PAH)では10 ~30 代の年齢で発症が多いことから,患者の人生設計にも影響する検査でもあることなどを総合的に考慮し,適切な遺伝カウンセリングに基づく実施が求められる.

肺高血圧症では,血行動態評価によって肺高血圧症と診断された後に,鑑別診断によって原因に応じた細分類を行う.第2 群肺高血圧症の原因となる左心性心疾患,第3 群肺高血圧症の原因となる肺疾患(低酸素血症を含む)の存在を検索し,これらが否定されれば,第1 群のPAH,または第4 群の慢性血栓塞栓性肺高血圧症の可能性が高いと判断される.原因と思われる基礎疾患や心血管系疾患の既往歴がない第1 群PAH のうち,既知のPAH 関連遺伝子に病的バリアントが確認されるか,または家族性発症がみられる症例は,遺伝性PAH と細分類される498-500).よって,

正確な診断分類のために,特発性/ 遺伝性PAH に対する遺伝カウンセリングと遺伝学的検査の実施が推奨される(推奨クラスI).

2 PAH 関連遺伝子

2.1 BMPR2 遺伝子

2.1.1 疫学と浸透率

PAH 関連遺伝子の種類を表40 479, 499, 500)に示す.これらの遺伝子のうち,BMP 受容体II 型(bone morphogenetic protein receptor type 2: BMPR2)遺伝子の頻度が最も高く,欧州のPAH コホートに属する1,000 人以上のPAH 患者の解析では約15% の患者にBMPR2 のバリアントが認められ,それ以外の遺伝子については各1 ~2% 以下であったと報告されている501).海外からの報告では,BMPR2 バリアント保有者がPAH を発症する生涯リスクは約20% との報告があり,浸透率は男性(14%)と比較して女性(42%)

に高い502-504).このBMPR2 バリアントにおける男女の浸透率については,日本人患者を対象とした報告でも男性12.5%,女性43.8% とほぼ同等であった505).

2.1.2 バリアントの種類

BMPR2 による遺伝性PAH では,BMPR2 の単塩基置換のみでなく,エキソン欠失・重複といったコピー数多型(copy number variations: CNV)によって発症する症例が少なからず存在すると報告されている506).日本人患者を対象とした報告では,BMPR2 による遺伝性PAH 全体のうちCNVs による症例は23.1% と,約1/4 を占める505).よって,単塩基置換のみでなく,CNVs の検出も考慮することがBMPR2 バリアント陽性症例を見落としなく診断するために重要である(推奨クラスI).なお,BMPR2 以外のPAH 関連遺伝子においてCNVs の症例がどの程度存在するかについては,いまだ国内外から報告がほぼなく,今後の検討課題である. 2.1.3 治療反応性

バリアントを有する遺伝子の種類による治療反応性や予後の相違が近年報告されており,肺高血圧症における遺伝学的検査が個別化医療のために有用となる可能性が示唆される.日本人の成人PAH 患者では,肺血管拡張薬の持続静注療法または持続皮下注療法が必要となった患者において,BMPR2 バリアントを有する患者がそれ以外の患者と比較して予後が良いことが報告されている507).ただし,海外からのメタ解析報告ではBMPR2 バリアントを有する患者がそれ以外の患者と比較して予後不良とされており,国内外の報告で差異を認める508).この相反する結果は,日本と欧米では肺血管拡張薬の投与量や増量スピードに差がある可能性があること,メタ解析対象研究のすべてでCNVsも検出されているわけではないこと,後述する肺血管拡張薬への治療抵抗性であるRNF213 p.R4810K バリアント陽性症例が日本人患者に多く,欧米人患者ではほぼ認めないこと等の複数の要因によると考えられる.

2.1.4 スクリーニング

欧州で2022 年10 月に発行された肺高血圧症診断治療ガイドラインにおいては,PAH 関連遺伝子(BMPR2 遺伝子かどうかを問わず)のバリアント陽性者(未発症バリアント保有者),および,遺伝性PAH 患者の第1 度近親者(親・子・兄弟・姉妹)に対する,PAH のリスクに関するカウンセリングと年1 回のスクリーニング検査の実施が推奨されており(推奨クラスI) 499, 500),本ガイドラインでも同様の推奨とする.

特に,BMPR2 による遺伝性PAH 発症は表現促進現象が知られており,遺伝性PAH 患者の近親者に未発症バリアント保有者が存在する場合には,その保有者に対して適切なスクリーニングを行うことで,発症時点での早期診断が可能となることが期待される.よって,遺伝性PAH 患者の近親者(特に第1 度近親者)に対する遺伝学的検査は,未発症の時点で事前にバリアント保有者かどうかを判定しておくために有用といえる.未発症バリアント保有者のPAH 発症有無を評価するための確立したスクリーニング方法はないが,海外の肺高血圧症専門施設では,バリアント陽性である無症候性の近親者に対して年1 回の心エコー検査を実施する場合が多い509, 510).未発症バリアント保有者と近親者を前向きにスクリーニングした海外施設での研究では2.3%/年のPAH 発症率だったと報告されているが,この研究では心エコーのみでなく心電図やNT-pro BNP 測定等も含めたスクリーニングが実施されている502).適切なスクリーニング方法については今後さらに検討していく必

表39 肺高血圧症における遺伝カウンセリングと遺伝学的

検査についての推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肺動脈性肺高血圧症(PAH)における特発性/ 遺伝性PAH の診断分類のための遺伝カウンセリングと遺伝学的検査を行う. I B遺伝性PAH の原因遺伝子として頻度の高いBMPR2 遺伝子に対する,単塩基置換のみでなくコピー数多型(エキソン欠失・重複)を検出可能な遺伝学的検査を行う. I B PAH 関連遺伝子の変異陽性者(未発症変異保有者)および遺伝性PAH 患者の第1度近親者に対する,PAH の発症リスクに関するカウンセリングと年1 回のスクリーニング検査を行う499, 500). I C肺静脈閉塞性疾患/ 肺毛細血管腫症(PVOD/PCH)の徴候を伴うPAH の診断のための,臨床所見,画像診断,血液ガス分析,肺機能検査と組み合わせた遺伝学的検査を行う499, 500). I C遺伝性PVOD/PCH の診断のための遺伝学的検査による両アレルEIF2AK4 バリアントの同定を行う499, 500). I B肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングを含めた肺高血圧症診療体制の構築を行う499, 500). I C妊娠を希望する,または,妊娠しているPAH 女性患者に対する,意思決定と患者および家族への心理的支援のための,肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングを行う499,500). I C

要がある.

2.2 RNF213 遺伝子

日本人の遺伝性PAH 患者においてBMPR2 に次いで頻度の高い関連遺伝子としてRNF213 が報告された479).日本人PAH 患者139 人の検証でRNF213 p.R4810K (p.Arg4810Lys)バリアントが11 人(7.9%)に認められ,いずれも肺血管拡張薬に対する治療抵抗性があり, BMPR2 バリアント陽性PAH 患者と比較し予後不良であった511).このRNF213 p.R4810K バリアントは,日本を含む東アジア圏の創始者変異であり,欧米人のPAH コホートからは報告されてこないものであったと思われ,日本人患者での知見の集積がいかに重要であるかを示唆する.さらに,このRNF213 p.R4810K バリアントは,もやもや病や末梢性肺動脈狭窄症との関連が報告されており476, 512),全身血管病(RNF213 関連血管病)の一部としてPAH の表現型が出ている可能性がある513).特に,末梢性肺動脈狭窄

症ではRNF213 p.R4810K バリアントのホモ接合での発症との関連が報告されている512).

2.3 EIF2AK4 遺伝子

第1 群PAH のうち,肺動脈よりも肺静脈に病変主座が存在する症例は,第1 群の亜型として,肺静脈閉塞性疾患(肺静脈閉塞症) (pulmonary veno occlusive disease: PVOD)および/ または肺毛細血管腫症(pulmonary capillary hemangiomatosis: PCH)と細分類される.PVOD/PCH は臨床経過や画像診断から判断されることが多いが,PVOD/ PCH に対する肺血管拡張薬の投与は肺水腫合併のリスクがあるため,適切な診断が求められる.PVOD/PCH の適切な診断のためには,真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4(eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4: EIF2AK4)遺伝子に両アレルのバリアント(ホモ接合また

表40 肺動脈性肺高血圧症(PAH)関連遺伝子

遺伝子肺高血圧症診断分類および関連疾患推定分子機構遺伝形式患者層

BMPR2

遺伝性/ 特発性PAHハプロ不全AD小児・成人

ATP13A3不明AD成人AQP1不明AD成人ABCC8ハプロ不全AD成人KCNK3ハプロ不全AD成人SMAD9ハプロ不全AD成人Sox17遺伝性/ 特発性PAH先天性心疾患不明AD小児・成人CAV1遺伝性/ 特発性PAH脂肪異栄養症機能獲得; 優性阻害AD小児・成人

TBX4遺伝性/ 特発性PAH小膝蓋骨症候群実質性肺疾患気管支肺異形成症新生児遷延性肺高血圧症不明AD小児・成人(ただし成人は頻度低い) EIF2AK4肺静脈閉塞性疾患/ 肺毛細血管腫症機能喪失AR成人KDR遺伝性/ 特発性PAH機能喪失AD高齢発症の成人ENG

遺伝性/ 特発性PAH遺伝性出血性末梢血管拡張症不明AD小児・成人

ACVRL1ハプロ不全AD小児・成人GDF2ハプロ不全AD小児・成人

RNF213 (p.R4810K)遺伝性/ 特発性PAH末梢性肺動脈狭窄症もやもや病機能獲得AD(ただし末梢性肺動脈狭窄症や一部のもやもや病ではAR)小児・成人AD: autosomal dominant (常染色体顕性遺伝[優性遺伝]),AR: autosomal recessive (常染色体潜性遺伝[劣性遺伝]) (Suzuki H, et al. 2018

479),Humbert M, et al. 2022 499),Humbert M, et al. 2023 500)より作表)

は複合ヘテロ接合)が検出されることが有用であり,遺伝学的検査が重要な位置づけとなる514).

なお,近年ではPAH と診断された患者においてもEIF2AK4 に両アレルのバリアントを有する症例が報告されている501, 515, 516).欧州の大規模コンソーシアムを用いた研究では,一般集団では認めなかったEIF2AK4 の両アレルバリアントを,864 人のPAH 患者中9 人(1.04%)に認め,さらに,これらの患者では,PVOD/PCH の特徴の1つとされる肺拡散能の低下を認め,生命予後はEIF2AK4の両アレルバリアントを有さないPAH 患者よりも有意に悪かった515).

以上から,PAH と診断された症例においても, EIF2AK4 バリアントに基づく肺静脈病変が病態に関与している症例がPAH に一部含まれており,遺伝学的検査によってEIF2AK4 の両アレルバリアントを認めた場合にはPVOD/PCH に準じて治療方針を検討すべきと考えられる.欧州で2022 年10 月に発行された肺高血圧症診断治療ガイドラインにおいては,PVOD/PCH の徴候を伴うPAH の診断のための,臨床所見,画像診断,血液ガス分析,肺機能検査と組み合わせた遺伝学的検査の実施(推奨クラスI),および,遺伝性PVOD/PCH の診断のための遺伝学的検査による両アレルEIF2AK4 バリアントの同定(推奨クラスI),が推奨されており499, 500),本ガイドラインでも同様の推奨とする. 2.4 その他のPAH 関連遺伝子

日本人成人PAH 患者では,BMPR2 遺伝子,RNF213遺伝子の順に変異頻度が高く,これら以外の遺伝子は数%以下程度の頻度で認められる.ACVRL1 遺伝子やENG 遺伝子は遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT)(オスラー病)の発症関連遺伝子であり,HHT ではPAH の合併が知られているが,HHT の症状や家族歴を伴わないPAH 患者でもこれらの遺伝子バリアントを認めることがある517).また, SOX17 遺伝子は欧州のPAH コホートからPAH 関連遺伝子として報告され501),日本人PAH 患者でも病的バリアントの存在が報告されているが518),同時に,ASD などの先天性心疾患との関連も報告されている519).

3 肺高血圧症専門施設と診療体制

肺高血圧症診断治療ガイドライン499, 500)において,肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングを含めた肺高血圧症診療体制の構築が推奨された(推奨クラスI).また,従来はPAH 女性患者の妊娠・出産は禁忌とされてきたが,一概に禁忌とするのではなく,妊娠を希望する,または,妊娠しているPAH 女性患者に対する,意思決定と患者および家族への心理的支援のための,肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングの実施が推奨された(推奨クラスI).本ガイドラインでも同様の推奨とし,肺高血圧症専門施設と診療体制の適切な構築に向けて,わが国でも継続的に取り組む必要があると考えられる.

第13章 静脈血栓症

1 疾患概念

静脈血栓症とは,静脈内に血栓を生じることが原因で発症する疾患である.静脈血栓症の代表的な疾患として深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症がある.1856 年にRudolf Virchow は,血管内の血栓形成には,1)血流の停滞,2)血管内皮障害,3)血液凝固能の亢進の3 つの要因が関わることを提唱した.その要因により血管内の凝固と線溶のバランスが崩れ,過凝固状態になることで静脈内に血栓が生じると静脈血栓症を発症する.静脈血栓症は,環境的要因と遺伝的要因が絡み合って発症する場合がある.

わが国において静脈血栓症の遺伝性血栓性素因の代表的な疾患として,アンチトロンビン(AT)欠乏症,プロテインC(PC)欠乏症,プロテインS(PS)欠乏症があげられる520).いずれも遺伝形式は常染色体顕性遺伝(優性遺伝)である. AT,PC,PS は,血液凝固制御因子であり,血液凝固制御因子の機能低下により凝固因子活性亢進を抑制することができなくなり静脈血栓症を発症する.

これら3 つの遺伝性凝固制御因子欠乏に伴う血栓症は,特発性血栓症と呼ばれ,稀に重篤な血栓症を引き起こすことがある.2017 年4 月に「指定難病327:特発性血栓症(遺伝性血栓性素因によるものに限る)」として指定難病に認定されている.遺伝性血栓性素因を疑う特徴として,1誘因のないもしくは弱い曝露因子での若年発症(<50 歳), 2 静脈血栓症の家族歴(特に若年者発症),3 静脈血栓症の繰り返す再発,4 稀な位置(腸間膜静脈や脳矢状静脈など)での静脈血栓症がある521).これら1~4を認める場合は,積極的に遺伝性血栓性素因の検索を行う必要がある. 白人において静脈血栓症の遺伝的要因として凝固第V 因子Leiden バリアント(R506Q バリアント)とプロトロンビンG20210A バリアントが知られているが,日本人を含む東アジア人には認められない.

一方でPS 欠乏症の1 つであるPS p.K196E バリアントは,日本人に広く同定されている病的バリアントである. PS p.K196E バリアントは,日本人の約55 人に1 人認めら

れ,日本人に広くみられる遺伝子バリアントと考えられる.また最近プロトロンビン遺伝子バリアントが,アンチトロンビンレジスタンスとして静脈血栓症発症にかかわることが日本からはじめて報告され522),その後もわが国からの報告が続き注目を集めている523-525)

2 遺伝性血栓性素因の スクリーニング検査

特に遺伝性血栓性素因の特徴(前述1~4)を有している場合,凝血学的検査としてAT 活性,PC 活性およびPS 活性の測定を積極的に行う.各々の活性値が低ければ特発性血栓症の可能性を疑う.またAT,PC およびPS の抗原値の測定を追加することで欠乏症のタイプ分類も可能となる.抗原値および活性値の両者が低下していれば,量的欠乏症を示唆し,抗原は正常/ もしくは軽度低下で活性値が低下していれば質的欠乏症を示唆する.AT 欠乏症においては量的欠乏症の方が,質的欠乏症より発症年齢が早く,生涯VTE イベントフリーでいる可能性は低いことが報告されている526).静脈血栓症の遺伝性血栓性素因精査の特徴として最初に遺伝子検査を行うのでなく,AT,PC, PS 活性を測定することにより,各々の凝固制御因子の欠乏があるかどうかある程度予測することができる.

一方で活性および抗原測定に関しては,さまざまな後天的因子により低値をきたす場合がある.表41 に静脈血栓

表41 静脈血栓症の遺伝学的検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

遺伝性血栓性素因を疑う特徴を有する患者において積極的にAT,PC およびPS活性を測定する. I C AT,PC およびPS 活性が,他の誘因なく低下している場合,積極的に遺伝学的検査を考慮する. IIa C

症の遺伝学的検査に関する推奨を示す.表42 に示すさまざまな後天的因子がAT,PC,PS 活性値および抗原値に影響を及ぼす.それら後天的因子の存在を評価したうえで遺伝性血栓性素因の精査を行うべきかどうかを考える必要がある.また表43 のごとく抗凝固薬の種類や測定方法により活性値に影響を及ぼす527).年齢において,6 歳以下の新生~小児期でのAT,PC,PS 活性の正常下限値は,成人の正常下限値よりも低いことが報告されている528).6 歳以下の患者(もしくは家族)の活性値を測定する場合は,正常下限値の違いに留意する必要がある. 3 遺伝学的検査

AT 欠乏症,PC 欠乏症,PS 欠乏症の遺伝学的検査は,保険診療として行うことができる(各々1 検査につき5,000点の保険点数2023 年3 月時点).AT 欠乏症疑いの場合SERPINC1 遺伝子,PC 欠乏症疑いの場合PROC 遺伝子, PS 欠乏症疑いの場合PROS1 遺伝子を調べる.遺伝学的検査を行う際には,患者背景(発症年齢,発症形態,家族歴など),スクリーニング検査での活性値および抗原値,および後天的因子による低下の有無を総合的に評価して遺伝学的検査を行うかどうか検討する必要がある.「指定難病327:特発性血栓症(遺伝性血栓性素因によるものに限る.)」の診断基準において遺伝子検査は,診断のDefinite の一項目としてとりあげられている.

4 遺伝子診断上の留意点

AT 活性値,PC 活性値,PS 活性値の低下を認め,過去の報告において因果関係が明らかな遺伝子バリアントを同定できれば,遺伝性血栓症の確定診断となる.しかしながら,AT,PC ,PS の遺伝学的検査においても病的バリアントが同定できない場合もある.遺伝子バリアントが同定されない症例おいても遺伝性血栓症を完全に否定することはできない.患者背景と照らし合わせて診断を総合的に行うことが求められる.現時点では,遺伝子バリアントの相違による疾患リスクの層別化はなされていない.

表42 AT,PC,PS 活性値および抗原値が低下する後天

的因子

後天的因子低下する活性値/ 抗原値

ワルファリンなどの抗ビタミンK 製剤の内服PC,PS胆道閉鎖など胆汁分泌低下にビタミンK 吸収障害PC,PS肝硬変などによる肝臓自体での蛋白産生障害PC,PS,AT DIC PC,PS,AT急性期血栓症に伴う消費PC,PS,AT妊娠PS経口避妊薬などのエストロゲン製剤の使用PS大手術後,熱傷ATネフローゼ症候群AT未分画へバリン,L-アスパラギン酸の投与AT

表43 内服の抗凝固薬によるAT,PC,PS 測定値に与える影響

凝固検査測定方法トロンビン阻害薬(ダビガトラン) FXa 阻害薬(リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバン)抗ビタミンK 製剤

(ワルファリン)

PC 活性凝固時間法偽高値偽高値(リバーロキサバン)~

影響なし低下

合成基質法影響なし影響なし低下

PS 活性凝固時間法偽高値偽高値(リバーロキサバン,

エドキサバン)~影響なし低下

AT 活性合成基質法(トロンビン法)偽高値影響なし影響なし

合成基質法(Xa 法)影響なし偽高値影響なし

(門平靖子ら. 2018 527)より改変)

5 患者および家族への説明

遺伝学的検査を行う場合,本人だけでなく家族にも血栓性素因を有することを認識してしまう可能性があることを伝えるべきである.また遺伝学的検査のメリットとして静脈血栓症を発症した本人は,疾患の病態把握や今後の治

療方針の一助となりうる.未発症の家族が病的バリアント保有者であると判明した場合,妊娠や手術などの血栓症発症リスクに応じて静脈血栓症の予防対策を行うことにつながる.遺伝学的検査を行う際に十分に本人および家族に説明が必要であり,遺伝カウンセリングの体制を備えていることが望まれる.

第14章 家族性高コレステロール血症

1 家族性高コレステロール血症(FH)

家族性高コレステロール血症(familial hypercholesterolemia: FH)は,LDL 代謝経路に関わる遺伝子の変異により引き起こされる遺伝病であり,1高LDL コレステロール(LDL-C)血症,2早発性冠動脈疾患,3腱・皮膚黄色腫を3 主徴とする.きわめて稀(わが国に数家系)に認められる常染色体潜性(劣性)高コレステロール血症 (autosomal recessive hypercholesterolemia: ARH)以外は顕性遺伝(優性遺伝)形式をとる.

FH ヘテロ接合体は生下時から高LDL-C 血症を示し,早発性動脈硬化症による冠動脈硬化症の進展を認める529). FH ヘテロ接合体は,冠動脈疾患のリスクがきわめて高い疾患であり,未治療の男性で30 ~50 歳,女性で50 ~70歳の間に心筋梗塞,狭心症などの冠動脈疾患を認める530). FH ヘテロ接合体では,未治療の場合に冠動脈疾患発症リスクが非FH に比べて約13 倍高いとされている531).高LDL-C 血症自体は無症状であるので,高LDL-C 血症患者を診察する場合にはFH を常に念頭に置き,早期診断および適切な治療を行い,血縁者の診断(cascade screening)を実施することが若年死の予防につながる.

近年の分子疫学的研究のメタ解析によると,世界の一般人口における FH の頻度はおおむね300 人に 1 人程度存在すると考えられている532, 533).日本人においても他国と同様

300 人に1 人という 高頻度でFH ヘテロ接合体が存在し, 40 万人以上の患者がいると推定される.FH 患者を診療する医療従事者は,本疾患が主として常染色体顕性遺伝(優性遺伝)性疾患であることをよく認識し,その家族の診断と治療にも関わることが求められる.

FH ホモ接合体は,生下時より顕著な高LDL-C 血症を示し,特徴的な皮膚黄色腫を有することが多い.頻度は一般人口の約30 万人に1 人とされている.アキレス腱黄色腫,角膜輪,全身性動脈硬化症は,小児期において著明に進行する.動脈硬化症は,冠動脈だけでなく大動脈弁にも進行し,特徴的な弁上狭窄,弁狭窄を形成する534).大動脈弁上狭窄,弁狭窄,冠動脈狭窄が,乳幼児期に出現し,進行して30 歳までに狭心症,心筋梗塞,突然死を引き起こすことが知られている.

2 FH の原因遺伝子

FH は,LDL 受容体経路に関わる遺伝子バリアントによるものである.FH の原因となるのは,LDL 受容体の病原性遺伝子変異のほか,アポリポ蛋白B-100(アポB-100)の病原性変異およびproprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9)の病原性機能獲得型遺伝子変異(Gain-offunction mutation)で,いずれの分子もLDL 代謝におい

て重要な役割を果たす.臨床診断された FH ヘテロ接合体の6 ~8 割で原因遺伝子の変異が確認されている535, 536).高LDL-C 血症に加え,これらの遺伝子に病原性変異が確認されれば確定診断となる.診断基準は表44,45 の通りで必ずしも遺伝学的検査は必須ではない537, 538).遺伝学的検査はFH の診断をより確実なものとするが,遺伝学的検査ができる施設は限られている.また,発端者の遺伝子診断学的検査がなされている場合は,家族のFH 診断も確実となる.

FH ホモ接合体は対立遺伝子双方にLDL 受容体,アポB-100,または機能獲得型のPCSK9 の異常をもつものと定義される.ARH はlow-density lipoprotein receptor adaptor protein 1(LDLRAP1)遺伝子の病原性変異に起因する常染色体潜性遺伝(劣性遺伝)性疾患で,そのホモ接合体は臨床的にはFH ホモ接合体の表現型となり,FH ホモ接合体に含められる.

近年,上述のようなLDL 受容体およびその関連蛋白の稀少病原性遺伝子変異に伴うFH に加えて,LDL 代謝に関与する遺伝子座の高頻度遺伝子多型の重積に伴う,いわゆる多因子FH(polygenic FH)の存在が示唆され報告されている539).しかし,現時点で既知のいかなる組み合わせを考慮しても,高頻度遺伝子多型の重積のみで,いわゆるFH を発症する根拠は存在せず,FH の発症に関わるという

よりFH(およびその他の高LDL-C 血症)の表現型に影響を与えていると考えられる.

2.1 LDL 受容体

FH の原因遺伝子として,最初に同定されたのがLDL 受容体であり,FH の5 ~6 割は LDL 受容体の病的遺伝子変異が原因である.これまでに世界で1,000 種以上の病原性遺伝子変異が FH の原因として報告されている540).わが国に限っても100 種以上の変異が報告されている541). LDL 受容体は,細胞表面に存在し,LDL 中のアポリポ蛋白B100 と結合して細胞内にLDL を取り込んでいる.

2.2 Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9(PCSK9)

PCSK9 は元々は神経栄養因子として知られていたが, LDL 受容体が正常なFH 家系から連鎖解析でコレステロール代謝に大きく関わることが明らかになった542).PCSK9は LDL 受容体の分解に関与し,機能獲得型変異は LDL受容体を減少させて高 LDL-C 血症をきたす.PCSK9 機能獲得型変異は,必ずしも FH のような高度の高 LDL-C血症をきたすとは限らず,わが国では軽度機能獲得型で, LDL-C 上昇も比較的軽症な E32K 変異を一般人の 1 ~ 2%,

表44 成人(15 歳以上)FH の診断基準

1.高LDL-C 血症(未治療時のLDL-C 値180 mg/dL 以上) 2.腱黄色腫(手背,肘,膝等またはアキレス腱肥厚)あるいは皮膚結節性黄色腫3.FH あるいは早発性冠動脈疾患の家族歴(第一度近親者) • 他の原発性・続発性脂質異常症を除外した上で診断する. • すでに薬物治療中の場合,治療のきっかけとなった脂質値を参考にする. • アキレス腱肥厚はX 線撮影により男性 8.0 mm 以上,女性7.5 mm 以上,あるいは超音波により男性 6.0 mm 以上,女性 5.5 mm 以上にて診断する. • 皮膚結節性黄色腫に眼瞼黄色腫は含まない. • 早発性冠動脈疾患は男性55 歳未満,女性65 歳未満で発症した冠動脈疾患と定義する. • 2 項目目以上を満たす場合にFH と診断する. • 2 項目以上を満たさない場合でも,LDL-C が 250 mg/dL 以上の場合,あるいは 2 または 3 を満たし LDL-C が 160 mg/dL 以上の場合はFH を強く疑う. • FH 病原性遺伝子変異がある場合はFH と診断する. • FH ホモ接合体が疑われる場合は遺伝学的検査による診断が望ましい.診断が難しいFH ヘテロ接合体疑いも遺伝学的検査が有用である. • この診断基準はFH ホモ接合体にも当てはまる. • FH と診断した場合,家族についても調べることが強く推奨される. (Harada-Shiba M, et al. 2023

537)より) Copyright©2023 Japan Atherosclerosis Society. CC BY-NC-SA表45 小児(15 歳未満)FH の診断基準

1.高LDL-C 血症(未治療時のLDL-C 値140 mg/dL)以上,複数回確認) 2.FH の家族歴(親または同胞) 3.親のLDL-C が180 mg/dL 以上または早発性冠動脈疾患の家族歴(祖父母または親)他の原発性・続発性高LDL-C 血症を除外し,

• 項目1 と2 で,FH と診断する. • 項目1 と3 で,FH 疑いと診断する。本人のLDL-C180 mg/dL 以上の場合はFH と診断する. • 項目1 のみでも,250 mg/dL 以上はFH,180 mg/dL 以上はFH 疑いと診断する. • LDL-C が250 mg/dL 以上の場合や黄色腫が認められる場合,ホモ接合体を鑑別する. • 本人にFH の病原性遺伝子変異がある場合はFH と診断する.親または同胞にFH 病原性遺伝子変異が判明すればFH の家族歴(項目2)に加える. • 早発性冠動脈疾患は,男性55 歳未満,女性65 歳未満で発症した冠動脈疾患と定義する. • FH 疑い例は更なる精査や脂質低下療法が必要である. (Harada-Shiba M, et al. 2023

538)より) Copyright©2023 Japan Atherosclerosis Society. CC BY-NC-SA

臨床診断FH の 6% と高頻度に認めている.E32K 変異がLDL 受容体による FH ヘテロ接合体に合併すると FH ホモ接合体類似の臨床像を呈するが,薬物治療への反応性はLDL 受容体の FH ホモ接合体に比べると良好である.同様に V4I 変異を FH の 6% に認め,V4I 変異が LDL 受容体変異に合併すると FH ホモ接合体類似の臨床像を呈する535).臨床上 FH ホモ接合体と区別することは困難な場合があるが,LDL 受容体と PCSK9 変異をそれぞれの対立遺伝子に持つ場合は遺伝学的にはホモ接合体ではなく,ダブルヘテロ接合体となる.

2.3 LDL Receptor adapter protein 1 (LDLRAP1)

LDL 受容体のエンドサイトーシスにアダプター蛋白として関与し,遺伝子変異を両親から受け継いだ場合にARHとして発症する.ARH は巨大な黄色腫が認められ,顕著な高 LDL-C 血症から FH ホモ接合体が疑われるが,両親に高 LDL-C 血症が認められないときに疑うべき非常に稀な疾患である543, 544).本疾患は FH ホモ接合体として扱う.

3 FH の診断

FH は高 LDL-C 血症,アキレス腱肥厚や皮膚黄色腫,および家族歴により診断する(表44,45) 537, 538).アキレス腱肥厚は視診,触診にて診断するが,診断に迷うときはX 線撮影もしくは超音波検査を行い,アキレス腱の最大径を測定し,X 線撮影の場合には男性で8.0 mm 以上,女性で7.5 mm 以上で肥厚ありと診断し,超音波検査の場合には男性で6.0 mm 以上,女性では5.5 mm 以上で肥厚ありと診断する.皮膚・腱黄色腫は手,肘,膝関節などの伸側に好発する.家系内に早発性冠動脈疾患の発症を認めることが多く,家族歴を正しく聴取することが,正しい診断をするうえできわめて重要である.また,FH と診断された場合,必ず血縁者の診断(cascade screening)を検討する.

FH ホモ接合体の多くは血清総コレステロール値600 mg/dL 以上,小児期からみられる皮膚・腱黄色腫と動脈硬化性疾患,両親が FH へテロ接合体である特徴を有する.黄色腫のために小児期に皮膚科を最初に受診することがあり,この時点で皮膚科医が FH ホモ接合体を見逃さないことがきわめて大切である.FH ヘテロ接合体の重症例と区別が困難な場合もあり,FH ホモ接合体の確定診断には,遺伝学的検査が必要である538). FH 関連遺伝子の病的バリアントがある場合,FH と診断

する.FH(ヘテロ接合体およびホモ接合体)に対する遺伝学的検査は,2022 年4 月より保険適用になった.

4 FH における遺伝カウンセリング

遺伝学的検査・診断に際して,必要に応じて適切な時期に遺伝カウンセリングを実施する.遺伝カウンセリングは情報提供だけではなく,患者や血縁者の自発的選択が可能となるような心理的社会的支援が重要であることから,当該疾患の診療経験が豊富な医師と遺伝カウンセリングに習熟した者が協力し,チーム医療として実施することが望ましい.遺伝カウンセリングの内容について,記載内容がプライバシー等を損なうおそれがある場合には,通常の診療録とは切り離して記載・保存するなど,慎重な対応が求められる.FH の基本型は常染色体顕性遺伝(優性遺伝)性疾患であるので,ここでは3 つの病因遺伝子(LDLR, APOB,PCSK9)異常について説明する.子がFH ヘテロ接合体であればどちらかの親がFH ヘテロ接合体である.片親がFH ヘテロ接合体であれば50% の確率で子もFHヘテロ接合体となり,両親ともにFH ヘテロ接合体であれば,子は75% の確率で発症(25%:FH ホモ接合体, 50%:FH ヘテロ接合体)する.FH ヘテロ接合体患児の両親ともに臨床的に異常の見つからない時には,患児に起きた突然変異,両親の症状が軽い,あるいは養子等で真の血縁関係がないなどの可能性を考える必要がある.出生前診断や着床前診断も一部で試みられているが,たとえFH ホモ接合体であっても知的異常がなく治療法も存在するので,慎重に考える必要がある.

FH の遺伝学的検査施行,遺伝カウンセリングを行うことについて,単一のランダム化介入試験が行われ,LDL-C値の低下に対して有効であるとのエビデンスがある(表46) 545)(推奨クラスI,エビデンスレベルB)

表46 FH に対する遺伝カウンセリングと遺伝学的検査に

ついての推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

家族性高コレステロール血症に対して遺伝学的検査を実施するとともに遺伝カウンセリングを実施する. I B

FH に対する遺伝学的検査結果の留意点は,FH に限らずあらゆる遺伝性疾患とも共通するが,現状の遺伝学的検査にも限界がある.臨床的にFH と診断された例に対する解析での病原性変異の検出率は60 ~80% 程度と報告されている.さらにはFH の原因遺伝子変異のうち10% 程度はLDLR 遺伝子の構造変異とされている.したがって,解析手法によってはこのような構造変異が同定できないため注意が必要である.

5 FH の治療

FH ヘテロ接合体はきわめてASCVD  (atherosclerotic cardiovascular disease)の発症リスクが高く,とくに冠動脈疾患のリスクが高い疾患であることから,一次予防における発症リスクは少なくとも通常の二次予防に相当すると考えられる.したがって,一次予防のFH ヘテロ接合体患者のLDL-C 管理目標値は100 mg/dL 未満とすることが望ましい.二次予防のFH ヘテロ接合体患者においてはさらに高リスクと考えられるため,LDL-C 管理目標値は70 mg/dL 未満を目標とする.

スタチンは通常用量より開始し,その効果および副作用の有無を観察しながら増量する.スタチンによるLDL-Cの低下効果は用量依存的に増強するが,副作用の頻度や重症度も増すことがあるので注意が必要である.スタチン不耐性患者に対しては,別のスタチンの処方や投与間隔を工夫(隔日,週2 回など)し,最大耐用量まで増量を目指す546).スタチン単独投与で十分な効果が得られない場合,エゼチミブやPCSK9 阻害薬を用いる.通常の内服治療に加えてPCSK9 阻害薬の併用療法を実施しても,期待されるLDL-C 低下効果が得られない場合には,FH ホモ接合体の可能性が高いため,遺伝学的検査を含めて専門医

に紹介するべきである.

FH ホモ接合体では上記の生活習慣への介入のみではコントロールは不可能であり,冠動脈疾患の発症進展予防のためには若年期から強力なLDL-C 低下治療を要する.スタチンや陰イオン交換樹脂(レジン),PCSK9 阻害薬はいずれもその主要な作用機序がLDL 受容体の発現(活性)増強であるため,LDL 受容体活性がわずかに残っているdefective type では少ないながらも効果を認めるが,LDL受容体活性が完全に欠損しているnegative type ではLDL-C 低下効果を認めない547-549).成人FH ホモ接合体患者を対象とし,PCSK9 阻害薬のLDL-C 低下効果を検証した試験550)において,PCSK9 阻害薬のLDL-C 低下作用(30% 程度)は確認されているものの,このような観点および医療経済的な観点から,PCSK9 阻害薬を数回投与してもLDL-C がまったく低下しない場合には中止すべきである.FH ホモ接合体患者を対象として開発されたmicrosomal triglyceride transfer protein(MTP)阻害薬(ロミタピドメシル酸塩)は,LDL-C を約50% 低下させることが報告されている551).日本のFH ホモ接合体患者を対象とした治験も行われ552),上市されている.しかしながら, MTP 阻害薬は高頻度で脂肪肝や下痢の副作用が認められるため,食事中の脂質やアルコールの摂取量を厳格に管理することが肝要である553).全世界のFH ホモ接合体の登録研究より,FH ホモ接合体は,より多くの薬剤を用いて,よりLDL-C 値を低下させるほど,その予後がよいことが報告された554).また,FH ホモ接合体患者を対象として開発されたangiopoietin-like 3 阻害薬(ヒト化抗ANGPTL3モノク ローナル抗体)は,LDL-C を約50% 低下させることが報告され555),わが国において2024 年1 月に承認された.

心臓や血管の病気は,わが国においても多くの人が罹患し,また死亡原因としても重要な位置を占めます.その成り立ちについての理解は日々深まり,また薬物・カテーテルあるいは手術療法などの治療法の進歩には目をみはるものがあります.

心臓・血管の病気の中にはある1 つの遺伝子の変化(バリアントと呼びます)により病気が発症するもの(単一遺伝子疾患)から,複数の遺伝子の変化に喫煙・飲酒などの環境要因が加わって発症する(多因子疾患)もの(例えば心筋梗塞などの冠動脈疾患や心房細動などの不整脈)が知られおり,一部ではありますが,個別化医療「プレシジョンメディシン」も活かされるようになりました.

この遺伝あるいは遺伝子に関する研究は1970 ~1980 年代に始まり,2000 年前後のヒト全ゲノムの解読,さらに高速に遺伝子配列情報を読み解くことが可能なNGS(次世代シーケンス)技術の導入等により,近年飛躍的に進展し,多くの心臓・血管病の成因,遺伝子の役割またその遺伝子の変化,およびその結果の解釈について,たくさんの知識・情報が集積されました.

現在実施されている遺伝子解析は,病気と遺伝子の変化との関係性が明らかなものについて患者さんから対価を頂いて遺伝学的検査を行う「遺伝子診断」(すでに保険診療として認められているものも多くあります)と,いまだ遺伝子との疾病発症・重症度あるいは治療との反応性などが明らかでない場合,関連性を検討したり,新規の遺伝子の個人差を学術的視点から分析を行う「遺伝子研究」に分けることができます.

今回のガイドラインでは,心臓・血管の病気のさまざまな領域での遺伝子研究の最近の進歩や,将来の診療応用の可能性について触れていますが,ガイドラインの主眼は「遺伝子診断」,すなわち診療のために遺伝子を調べ,その結果を依頼者の診療と日々の生活に活かすことに力点を置きまとめました.遺伝子診断においては,検査・解析を実施することの倫理性や,結果が依頼者へ及ぼす影響が大きいため,依頼者の意思を最大限活かすことが必要と考えられます.そのためカウンセリングが大切であり,第一に依頼者の希望,依頼者本人・家族が抱えている問題を傾聴し寄り添うことが必要です.続いて依頼者が罹患中あるいは罹患の可能性がある疾患について医学的,遺伝学的情報を集め,併せて病気とその発症に関係する遺伝子およびその遺伝子の変化の可能性,また,それを調べるメリット・デメリットについて平易な言葉で分かりやすく説明することが肝要です.遺伝学的検査に同意が得られたのち,信頼性の高い手法・体制により遺伝学的検査が実施されます.また,解析が終了し得られた結果については,依頼者の希望を再確認したうえで,依頼者あるいは同席のご家族に対してわかりやすい形で,また反応を注意深く観察しながら説明が行われます.

この全体のプロセスは「チーム医療」,特に患者さんの病気に詳しく診療を担当される循環器領域を専門とする医師と,遺伝に詳しい臨床遺伝専門医・遺伝カウンセラーの連携体制によって実施されます.

このガイドラインが循環器診療に従事する医師および医療スタッフ,患者さん・ご家族にとってお役に立てるものとなれば幸甚に存じます.

第15章 市民・患者への情報提供

付表1 循環器遺伝医療の実践

疾患原因遺伝子浸透率*推奨事項

発端者at risk 血縁者介入cascade screening 時期サーベイランス介入

肥大型心筋症MYH7中~高(加齢ととも

に増加) β遮断薬,ICD,リスクを避ける(競技スポーツや激しい運動を制限),妊娠前~分娩後の管理~中学入学前病歴, ECG,心エコー♭心肥大の出現なければ介入なし

MYBPC3中~高(加齢ととも

に増加)

拡張型心筋症LMNA高(加齢ととも

に増加)薬物療法,ICD,心臓移植を考慮,リスクを避ける(激しい運動を制限),妊娠前~分娩後の管理中学入学前病歴, ECG,心エコー/ 年心異常の出現なければ介入なし

TTN中薬物療法,リスクを避ける(激しい運動を制限),妊娠前~分娩後の管理

QT 延長症候群KCNQ1中~高β遮断薬,メキシレチン,交感神経節切除, ICD,リスク# を避ける(QT 時間を延長する薬剤不使用,運動制限)乳幼児期~就学前安静時ECG(年1 ~2 回),運動負荷ECG,ホルターECG(適時)リスク# 管理(QT 延長程度により異

なる)

KCNH2中~高SCN5A中~高CALM1高CALM2高CALM3高

Brugada症候群SCN5A男性:中~高(成人以降),

女性:低ICD,薬物療法,発熱時の解熱剤使用中学生以降ECG/ 年高熱を避ける

カテコラミン誘発多形性心室頻拍RYR2高β遮断薬,フレカイニド,交換神経節切除, ICD,リスクを避ける(心拍数が急激に上昇

する運動の制限,ストレス回避)乳幼児期~就学前運動負荷ECG,ホルターECG(適時) β遮断薬,心拍数が急激に上昇する運動の制限,精神的ストレスの回避

CASQ2高(ホモ)

不明(ヘテロ)

CALM1高CALM2高CALM3高

不整脈原性右室心筋症PKP2中β遮断薬,心不全治療薬,ICD,競技スポーツへの参加制限,心臓移植を考慮中学入学前心電図,心エコー, CMR/1 ~3 年

競技スポーツへの参加制限DSG2

高(ホモ)低(ヘテロ)

Marfan 症候群・類縁疾患FBN1高β遮断薬,ARB(Marfan症候群のみ),大動脈基部置換,リスク(身体接触を伴う競技・競争,強い等尺性運動)を避ける,妊娠前~分娩後の管理乳幼児期~就学前X 線, ECG, US(CT)/ 6 ヵ月β遮断薬,ARB(Marfan症候群のみ),リスク(身体接触を伴う競技・

競争,強い等尺性運動)を避ける,妊娠前~分娩後の管理

TGFBR1 TGFBR2

SMAD3

(次ページに続く)

疾患原因遺伝子浸透率*推奨事項

発端者at risk 血縁者介入cascade screening 時期サーベイランス介入

血管型Ehlers- Danlos 症候群COL3A1高セリプロロール,リスクを避ける(身体接触を伴う競技,重量挙げ,高負荷筋トレ),妊娠前~分娩後の管理就学前(先天性内反足,顕著な内出血など関連症状があれば乳幼児期でも) X 線, ECG, US, CT/6 ヵ月セリプロロール,リスク(身体接触を伴う競技,重量挙げ,高負荷筋トレ)を避ける,妊娠前~分娩後の管理

家族性高コレステロール血症LDLR高(ヘテロ)高コレステロール血症に対して食事療法,運動療法を含む生活習慣の改善,スタチン,エゼチミブ,PCSK9 阻害薬10 歳まで採血(LDL-C 値を含む脂質プロファイル)/ 年高コレステロール血症に対して食事療法,運動療法を含む生活習慣の改善,スタチン,エゼチミブ,PCSK9 阻害薬

PCSK9高(ヘテロ)

Osler 病ENG高(加齢ととも

に増加)鼻出血,AVM(さまざまな部位)それぞれに新生児期(頭蓋内AVM を検索),頭蓋内AVM があり:罹患として管理・遺伝学的検査,頭蓋内AVM なし:乳幼児期~就学前SpO2, X 線, ECG, US, CT(AVM)/6 ヵ月AVM を有する場合,血管内治療・外科的手術,低酸素血症・肺高血圧を有する場合,酸素,肺血管拡張薬

ACVRL1

肺動脈性肺高血圧症BMPR2男性:低,女性:中酸素,利尿剤,肺血管拡張剤乳幼児期~就学前SpO2, X 線, ECG, US/6 ヵ月~1 年診断(発症確認)後ただちに肺血管拡張薬*  低:~40%,中:50 ~70%,高:80 ~100%. ♭  20 歳までは少なくとも1 年~1 年半ごと,20 歳以降は少なくとも5 年に1 回. #   LQTS のリスク;QT 延長作用の薬剤:各遺伝子型共通,KCNQ1:強い運動(特に長距離走・水泳など),KCNH2:精神的ストレス・音刺激・妊娠出産など,SCN5A:徐脈,CALM1~3:運動等. ICD:implantable cardioverter defibrillator(植込み型除細動器),ECG:electrocardiogram(心電図),CMR:cardiovascular magnetic resonance(心血管MR),US:ultrasonography(超音波検査),AVM:arteriovenous malformation(動静脈異常) ,SpO2:oxygen saturation of peripheral artery(末梢動脈血酸素飽和度)

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある

場合)

顧問株保有・

利益特許使

用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄

附金

班長 :今井 靖

第一三共トーアエイヨー副班長 :草野 研吾

日本メドトロニック第一三共バイエル薬品日本ベーリンガーインゲルハイムファイザー日立製作所第一三共日本メドトロニックバイオトロニックジャパンメビックスJSR IQVIA サービシーズ ジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンアボットメディカルジャパンGE Precision Healthcare EP クルーズ

班員 :阿古 潤哉ニプロ日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカバイエル薬品興和アボットメディカルジャパンノバルティスファーマ田辺三菱製薬第一三共大塚製薬小野薬品工業日本イーライリリーブリストル・マイヤーズ スクイブMSD田辺三菱製薬第一三共武田薬品工業ベーリンガーインゲルハイム(台湾)テルモアボットメディカルジャパン班員 :荻野 均テルモ日本ライフライン班員 :片岡 雅晴バイエル薬品ノバルティスファーマ日本新薬ヤンセンファーマ第一三共アストラゼネカトーアエイヨー日本ベーリンガーインゲルハイム持田記念医学薬学振興財団ヤンセンファーマ武田科学振興財団日本新薬第一三共アボットメディカルジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン塩野義製薬バイエル薬品田辺三菱製薬

付表2 2024 年改訂版 心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン:班構成員の利益相反

(COI)に関する開示(2021 年1 月1 日~2023 年12 月31 日)

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある

場合)

顧問株保有・

利益特許使

用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄

附金

班員 :久保 亨

ファイザー大日本住友製薬住友ファーマ武田薬品工業アストラゼネカ班員 :古庄 知己ビー・エム・エルサーモフィッシャーサイエンティフィック班員 :斯波 真理子リードファーマアムジェンレコルダティ・レア・ディジーズ・ジャパンメドペイス・ジャパン興和ビー・エム・エルプロトセラノバルティスファーマ班員 :田中 敏博アクトメッド

班員 :辻田 賢一

アムジェンアボットメディカルジャパン大塚製薬興和第一三共武田薬品工業テルモ日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマバイエル薬品ファイザーアストラゼネカ日本メドトロニック協和キリンヤンセンファーマ新日本科学PPDアレクシオンファーマCSL ベーリングJIMROアンジェスバイエル薬品ファイザー杉養蜂園第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブ持田製薬EA ファーマノボ ノルディスク ファーマPRA ヘルスサイエンス株式会社アイティーアイアボットメディカルジャパンAMI大塚製薬小野薬品工業第一三共武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品ボストン・サイエンティフィックジャパンアイティーアイアボットジャパンカネカメディックスジーエムメディカルテルモニプロ(2 講座)フィデスワンボストン・サイエンティフィックジャパン(2講座)アボットメディカルジャパンカーディナルヘルスジャパン日本メドトロニック日本ライフラインフクダ電子メディカル・アプライアンスフィリップス・ジャパンオーバスネイチメディカルゲティンゲグループ・ジャパンバイオトロニックジャパン日本ベーリンガーインゲルハイム

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある

場合)

顧問株保有・

利益特許使

用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄

附金

班 員 :野村 征太郎イドルシアファーマシューティカルズジャパンノボ ノルディスクファーマトーアエイヨータカラバイオ日本ベーリンガーインゲルハイムバイオストリーム班員 :湊谷 謙司日本ライフラインテルモ班員 :南野 哲男メロディ・インターナショナルコニカミノルタジャパンエー・アンド・デイファイザー大塚製薬班員 :山岸 敬幸アストラゼネカヤンセンファーマ協力員:藤田 寛奈

ハイメディックシーメンスヘルスケア協力員:山口 智美

ビー・エム・エルサーモフィッシャーサイエンティフィック外部評価委員:桑原 宏一郎

アストラゼネカ小野薬品工業大塚製薬協和キリン第一三共田辺三菱製薬日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマバイエル薬品アステラス製薬ファイザーノボ ノルディスク ファーマ興和アストラゼネカヤンセンファーマ日本ベーリンガーインゲルハイム奈良県立医科大学アムジェンノボ ノルディスク ファーマパレクセル・インターナショナル大塚製薬田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイムアボットメディカルジャパン(2 講座)日本メドトロニック(2 講座)バイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン(2講座)日本ライフラインテルモニプロカーディナルヘルスジャパンコーディスジャパン

外部評価委員:前村 浩二ノバルティスファーマ第一三共ファイザーバイオトロニックジャパン

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある

場合)

顧問株保有・

利益特許使

用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄

附金

外部評価委員:南野 徹フクダ電子バイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカノボ ノルディスク ファーマノバルティスファーマ住友ファーマ興和メディカル・ハーツクロスウィルメディカルエーザイバイオトロニックジャパン第一三共ボストン・サイエンティフィックジャパン大塚製薬新日本科学PPDエムシー日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカル日本メドトロニックアボットメディカルジャパン日本ライフラインアルバース塩野義製薬田辺三菱製薬ロシュ・ダイアグノスティックス小野医学研究財団※法人表記は略

※以下の構成員については申告事項なし班 員 :相庭 武司班 員 :朝野 仁裕班 員 :内田 徹郎班 員 :大野 聖子班 員 :高村 雅之班 員 :西垣 昌和班 員 :松村 貴由班 員 :森田 啓行協力員:伊田 和史協力員:伊藤  薫協力員:井上 峻輔協力員:江花 有亮協力員:藏本 勇希

協力員:杉浦 健太協力員:多田 隼人協力員:辻  明宏協力員:根木 玲子協力員:前田  潤協力員:松永 圭司協力員:山田 貴信協力員:山本 英一郎外部評価委員: 木村 彰方外部評価委員: 徳永 勝士外部評価委員: 森崎 裕子

※本ガイドライン作成に掛かるすべての費用は日本循環器学会が負担しており,民間企業からの資金提供は受けていない.

文献

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