2023年改訂版循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン

2023年改訂版循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン 日本循環器学会・2023・103 ページ · 循環器（その他・小児・妊娠・リハ） · 呼吸器・睡眠

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加藤 雅彦加藤 雅彦鳥取大学医学部鳥取大学医学部病態検査学講座病態検査学講座苅尾 七臣苅尾 七臣

自治医科大学自治医科大学内科学講座循環器内科学部門内科学講座循環器内科学部門

長田 尚彦長田 尚彦聖マリアンナ医科大学東横病院聖マリアンナ医科大学東横病院

健康診断センター健康診断センター

安藤 眞一安藤 眞一福岡県済生会二日市病院福岡県済生会二日市病院循環器内科・睡眠医療センター循環器内科・睡眠医療センター

塩田 智美塩田 智美順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

呼吸器内科学呼吸器内科学清水 渉清水 渉日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

椎名 一紀椎名 一紀東京医科大学東京医科大学循環器内科学分野循環器内科学分野

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髙田 佳史髙田 佳史東京医科大学循環器内科学分野/東京医科大学循環器内科学分野/

杉並堀ノ内クリニック杉並堀ノ内クリニック田村 彰田村 彰へつぎ診療所へつぎ診療所循環器内科・睡眠時無呼吸センター循環器内科・睡眠時無呼吸センター

鈴木 圭輔鈴木 圭輔獨協医科大学獨協医科大学脳神経内科脳神経内科

城宝 秀司城宝 秀司富山大学学術研究部医学系富山大学学術研究部医学系

内科学第二講座内科学第二講座班員

協力員

班長2023 年3 月11 日発行

合田 あゆみ合田 あゆみ杏林大学医学部杏林大学医学部循環器内科学循環器内科学佐田 誠佐田 誠国立循環器病研究センター病院国立循環器病研究センター病院

呼吸器・感染症診療部呼吸器・感染症診療部

岩﨑 雄樹岩﨑 雄樹日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

安達 太郎安達 太郎昭和大学医学部昭和大学医学部内科学講座循環器内科学部門内科学講座循環器内科学部門

富田 康弘富田 康弘国家公務員共済組合連合会 虎の門病院国家公務員共済組合連合会 虎の門病院

睡眠呼吸器科睡眠呼吸器科内藤 亮内藤 亮順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

心血管睡眠呼吸医学講座・心血管睡眠呼吸医学講座・

循環器内科学循環器内科学

得能 智武得能 智武九州大学病院別府病院九州大学病院別府病院循環・呼吸・老年病内科循環・呼吸・老年病内科

須田 翔子須田 翔子順天堂大学医学部内科学教室順天堂大学医学部内科学教室

循環器内科学講座循環器内科学講座

2021‒ 2022 年度活動

2023 年改訂版

循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン

JCS 2023 Guideline on Diagnosis and Treatment of Sleep Disordered Breathing in Cardiovascular Disease

葛西 隆敏葛西 隆敏順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

三阪 智史三阪 智史福島県立医科大学医学部福島県立医科大学医学部

循環器内科学講座循環器内科学講座

成瀬 代士久成瀬 代士久浜松医科大学浜松医科大学内科学第三講座内科学第三講座外木 守雄外木 守雄日本大学歯学部日本大学歯学部口腔外科学講座口腔外科学分野口腔外科学講座口腔外科学分野福本 義弘福本 義弘久留米大学医学部内科学講座久留米大学医学部内科学講座

心臓・血管内科部門心臓・血管内科部門

寺田 二郎寺田 二郎成田赤十字病院呼吸器内科成田赤十字病院呼吸器内科千葉 伸太郎千葉 伸太郎

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義久 精臣義久 精臣福島県立医科大学医学部福島県立医科大学医学部

循環器内科学講座循環器内科学講座

山内 基雄山内 基雄奈良県立医科大学奈良県立医科大学呼吸器内科学講座呼吸器内科学講座合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本高血圧学会  日本呼吸器学会  日本呼吸ケア・リハビリテーション学会

日本耳鼻咽喉科学会  日本心臓病学会  日本心不全学会  日本睡眠学会

日本睡眠歯科学会  日本不整脈心電学会

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萩原 誠久萩原 誠久医療法人社団ゆみの/医療法人社団ゆみの/東京女子医科大学循環器内科東京女子医科大学循環器内科南野 徹南野 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

陳 和夫陳 和夫京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

呼吸管理睡眠制御学呼吸管理睡眠制御学

井手 友美井手 友美九州大学医学部九州大学医学部

循環器内科循環器内科百村 伸一百村 伸一さいたま市民医療センターさいたま市民医療センター外部評価委員

目次

改訂にあたって7

表1推奨クラス分類8表2エビデンスレベル8

第1章睡眠呼吸障害総論9 1. 正常睡眠と睡眠障害 ........................9

1.1 正常睡眠 ..............................9図1健常成人(20 歳)の睡眠経過図9

図2加齢に伴う睡眠の変化10

1.2 睡眠の評価 ............................9 1.3 睡眠段階の特徴と判定 ................ 10表3成人の睡眠段階の判定(AASM 2007 の睡眠段階とRechtschaffen & Kales の睡眠段階の基準)

10 表4睡眠ステージの特徴11

1.4 睡眠障害と循環器疾患との関連 ........ 10表5睡眠障害の分類11 2. 診断 .................................... 12

2.1 診断基準 ............................ 12表6 AASM のガイドラインに基づく重症度分類13 2.2 検査機器 ............................ 12表7検査機器のType 分類(AASM,ATS, ACCP の3 学会合同指針)

13 図3簡易モニターやPSG で実装される各種センサー14表8簡易モニターのスコアリングに求められる指標15図4 PSG 記録17表9 PSG のスコアリングに求められる指標18表10 循環器疾患に合併するSDB の診断・治療のための検査

19 2.3 スコアリングルール .................. 19図5無呼吸の分類20

表11 閉塞性低呼吸の特徴的所見20図6閉塞性低呼吸20図7チェーンストークス呼吸20

3. 疫学 .................................... 21

3.1 OSA の疫学 .......................... 21表12 SDB の有病率21

(五十音順,構成員の所属は2023 年3 月現在)

p.3

図8各心血管疾患におけるSDB 合併頻度22

3.2 CSA の疫学 .......................... 23 4. 病態 .................................... 24

4.1 OSA の病態 .......................... 24図9解剖学的バランスモデル24

図10 上気道開大・虚脱にかかわる解剖25表13 OSA(195 人)における自覚症状・他覚徴候の症状出現頻度

26 図11 OSA の陰圧が胸腔内に与える影響26表14 OHS の治療29

4.2 CSA の病態 ........................ 30図12 肺胞換気量とPaCO2 との関係31

図13 高二酸化炭素ガス換気応答がCSA-CSR 発現に及ぼす影響

31 図14 治療時出現中枢性睡眠時無呼吸の例33

5. 治療 .................................... 34

5.1 循環器疾患に合併するSDB の治療 .... 34 5.2 OSA の治療 .......................... 34表15 肥満外科手術の手術適応基準35

表16 外科手術適応となる肥満症患者35表17 OSA 患者における生活習慣の是正35表18 OSA 患者におけるCPAP 治療による症状やQOL の改善

37 表19 CPAP 治療における加湿器の効果37表20 CPAP 治療におけるEPR/FLEX の効果37図15 保険診療を考慮した睡眠時無呼吸の診断と治療のアルゴリズム

38 表21 OSA 患者に対する陽圧治療(CPAP 以外) 39表22 OSA に対するAHI 改善を目的としたOA 治療40表23 OSA に対する外科治療40表24 OSA に対する植込み型舌下神経刺激療法41図16 Inspire Medical System 社の刺激装置の構成42表25  植込み型舌下神経刺激療法の適応基準42

5.3 CSA の治療 .......................... 42表26 心不全に合併するCSA のAHI 減少を目的とした薬物治療

43 表27 CSA に対するデバイス・外科治療による心不全治療

43 図17 CO2 分圧,O2 分圧(40,50,60,100 mmHg), pH(7.3 と7.4)に対する肺胞換気量への影響

45 図18 陽圧換気療法における呼吸モード46図19 閉塞性・中枢性無呼吸に対するASV の動作47図20 陽圧換気療法による肺うっ血の改善47表28 CSA に対する薬物治療48

5.4 その他のSDB 治療 .................. 48表29 SDB 患者に対するAOP 48

表30 ESRD 患者におけるSDB 改善を目的とした透析治療

49 第2章各疾患との関連と治療50 1. 高血圧 .................................. 50

1.1 高血圧リスクとOSA .................. 50

p.4

1.2 OSA の自由行動下血圧の特徴 .......... 50表31 OSA の高血圧の特徴51

図21 OSA の高血圧の特徴と発生機序51

1.3 治療抵抗性高血圧 .................... 51表32 高血圧におけるOSA の評価52 1.4 高血圧と臓器障害の発症機序 .......... 51 1.5 OSA を考慮した高血圧診療プロセス .... 52表33 高血圧におけるOSA の治療52 1.6 OSA に合併した高血圧の治療 .......... 52図22 OSA を伴う高血圧患者の治療方針53 2. 糖尿病 .................................. 54表34 糖尿病におけるSDB の評価54

図23 OSA と2 型糖尿病との関連に介在する機序55

3. CKD/ESRD ............................ 56表35 CKD におけるSDB の評価56

3.1 SDB の頻度と特徴 .................... 56 3.2 SDB がCKD の発症と進行に与える影響 ................................ 56図24 OSA がCKD の発症と進行に与えるメカニズム57 3.3 CKD 患者におけるSDB 合併が予後に与える影響 .......................... 56 3.4 CKD 患者に合併するSDB に対する治療 ................................ 57 4. 高尿酸血症 .............................. 58 5. 心不全(HFrEF) ........................ 58

5.1 SDB の特徴 .......................... 58 5.2 関連のメカニズム .................... 58 5.3 HFrEF の予後に対するSDB の影響 .... 59 5.4 HFrEF に合併するSDB の検査 ........ 59 5.5 HFrEF に合併するSDB の治療 ........ 60表36 HFrEF におけるOSA の治療60

表37 HFrEF におけるCSA-CSR の治療61表38 SDB 合併心不全に対するHOT 62

6. 心不全(HFpEF) ........................ 63表39 HFpEF におけるSDB の治療63 7. 徐脈性不整脈 ............................ 64表40 徐脈性不整脈におけるSDB の評価と治療64

7.1 正常睡眠における徐脈性不整脈 ........ 64 7.2 SDB に関連した徐脈性不整脈 .......... 65 7.3 症候性徐脈性不整脈によるペースメーカ植込み患者に合併したSDB .. 65 8. 頻脈性不整脈(上室) .................... 65

8.1 SDB における頻脈性不整脈発生機序 .... 65図25 SDB における不整脈発生機序66

図26 心房性不整脈発生と進行におけるSDB の関与

66 8.2 心房細動 ............................ 67表41 心房細動におけるSDB の評価と治療67 9. 頻脈性不整脈(心室・突然死) ............ 68

9.1 心室性不整脈・突然死とSDB .......... 68 9.2 致死性心室性不整脈の予防と治療 ...... 69 10. 虚血性心疾患 .......................... 69表42 虚血性心疾患におけるSDB の評価と治療69

10.1 冠動脈疾患のSDB  .................. 69 10.2 SDB と冠動脈硬化の進展 ............ 70 10.3 SDB がACS に与える影響 ............ 70 10.4 ACS 発症時間とSDB ................ 70 10.5 慢性冠疾患,冠攣縮性狭心症とSDB .. 70 10.6 SDB から虚血性心疾患への進展 ...... 71

p.5

10.7 SDB を有する虚血性心疾患患者の予後 .. 71 11. 脳卒中 ................................ 72表43 脳卒中におけるSDB の評価と治療72

11.1 関連のメカニズム .................... 72 11.2 脳卒中一次予防 ...................... 72 11.3 脳卒中二次予防 ...................... 73 11.4 脳卒中患者のSDB 治療 .............. 73 12. 大動脈疾患/ 末梢動脈疾患 .............. 74表44 大動脈疾患/ 末梢動脈疾患におけるSDB の評価と治療

74 12.1 大動脈解離 .......................... 74 12.2 大動脈瘤 ............................ 74 12.3 末梢動脈疾患 ........................ 75 13. 肺高血圧(PH) ........................ 75表45 PH におけるSDB の評価と治療75

13.1 PH におけるSDB の概念 ............ 75表46 PH の臨床分類(改訂版) 76 13.2 関連のメカニズム .................... 76 13.3 PH 合併OSA の診断 ................ 76 13.4 PH 合併OSA の治療効果 ............ 76

第3章市民・患者への情報提供78

付表1 心不全症例におけるASV 適正使用に関するステートメント第2 報(2016 年10 月19 日) .................. 79付表2 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 .............................................................. 80文献........................................................................................................ 83

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

略語一覧AASM American Academy of Sleep Medicine米国睡眠医学会ACE angiotensin converting enzymeアンジオテンシン変換酵素ACS acute coronary syndrome急性冠症候群

AD aortic dissection大動脈解離

AHI apnea hypopnea index無呼吸低呼吸指数

AI apnea index無呼吸指数AOP atrial overdrive pacing心房オーバードライブペーシングARB angiotensin II receptor blockerアンジオテンシンII 受容体拮抗薬ArI arousal index覚醒反応指数

ARNI angiotensin receptor neprilysin inhibitorアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬ASV adaptive servo ventilation適応補助換気

bi-level PAP bi-level positive airway pressure二相性陽圧呼吸BMI body mass index体格指数,肥満指数,体容量指数CAHI central AHI中枢性無呼吸低呼吸指数CAI central apnea index中枢性無呼吸指数

CKD chronic kidney disease慢性腎臓病

p.6

COPD chronic obstructive pulmonary disease慢性閉塞性肺疾患CPAP continuous positive airway pressure持続的気道陽圧CRT cardiac resynchronization therapy心臓再同期療法CSA central sleep apnea中枢性睡眠時無呼吸

CSA-CSR central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration Cheyne-Stokes 呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸CTEPH chronic thromboebolic pulmonary hypertension慢性血栓塞栓性肺高血圧症EOV exercise oscillatory ventilation運動時周期性呼吸変動EPAP expiratory positive airway pressure呼気圧ESRD end stage renal disease末期腎不全

ESS Epworth sleepiness scaleエプワース眠気尺度

FAC fractional area change右室面積変化率

GFR glomerular filtration rate糸球体濾過量HCVR hypercapnic ventilatory response高二酸化炭素ガス換気応答HFNC high flow nasal cannula経鼻高流量酸素療法HFpEF heart failure with preserved ejection fraction左室駆出率の保たれた心不全HFrEF heart failure with reduced ejection fraction左室駆出率の低下した心不全HI hypopnea index低呼吸指数

HOT home oxygen therapy在宅酸素療法IPAP inspiratory positive airway pressure吸気圧LVAD left ventricular assist device左心補助人工心臓

LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率MACE major adverse cardiac event主要有害心血管イベントMMA maxillomandibular advancement上下顎骨前方移動術MT monitoring timeモニター時間

OA oral appliance口腔内装置OAHI obstructive AHI閉塞性無呼吸低呼吸指数OCST out of center sleep testing検査施設外睡眠検査

ODI oxygen desaturation index酸素飽和度低下指数OHS obesity hypoventilation syndrome肥満低換気症候群OSA obstructive sleep apnea閉塞性睡眠時無呼吸PaCO2 partial pressure of arterial carbon dioxide動脈血二酸化炭素分圧

PAD peripheral artery disease末梢動脈疾患

PAP pulmonary arterial pressure肺動脈圧

PAT peripheral artery tonometry末梢動脈波測定法PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPEEP positive end-expiratory pressure呼気終末陽圧PH pulmonary hypertension肺高血圧PLMD periodic limb movement disorder周期性四肢運動障害PLMS periodic limb movement in sleep睡眠中の周期性四肢運動PNS phrenic nerve stimulation横隔神経刺激療法

PSG polysomnography睡眠ポリグラフ

QOL quality of life生活の質RAA renin-angiotensin-aldosteroneレニン・アンジオテンシン・アルドステロンRCT randomized controlled trialランダム化比較試験

RDI respiratory disturbance index呼吸障害指数

REI respiratory event index呼吸イベント指数

RERA respiratory effort related arousal呼吸努力関連覚醒反応RIP respiratory inductance plethysmography呼吸インダクタンスプレチスモグラフィRLS restless legs syndromeレストレスレッグス症候群RWA REM sleep without atonia筋活動消失を伴わないレム睡眠SDB sleep disordered breathing睡眠呼吸障害SGLT2 sodium glucose cotransporter 2ナトリウム・グルコース共輸送体2 SH sustained hypoxia持続的な低酸素TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion三尖弁輪収縮期移動距離TAVI transcatheter aortic valve implantation経カテーテル大動脈弁留置術TECSA treatment-emergent central sleep apnea治療時出現CSA TRT total recording time総記録時間

TST total sleep time総睡眠時間UPPP uvulopalato pharyngo plasty口蓋垂軟口蓋咽頭形成術

p.7

改訂にあたって

睡眠呼吸障害(sleep disordered breathing: SDB)は睡眠障害のなかでもっとも頻度が高い病態の一つであり,わが国でも居眠り運転に起因する交通事故に関連し,メディアなどでたびたび取り上げられ,社会的な関心も高い疾患である.一方で,SDB は,さまざまな循環器疾患に合併し,循環器疾患の悪化に関与するだけでなく,循環器疾患の発症そのものに関与することも示唆され,循環器領域においても重要なリスク因子の一つと考えられている.このようなことから,SDB の診断・治療は,循環器領域の診療を担当する医師にとって大変重要であると認識されるようになり,2010 年に循環器領域の診療に携わる医師を対象としたSDB の診療に関する初めてのガイドラインとして「循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン」が発行された.このガイドラインによって循環器領域におけるSDB の重要性に関する認識がさらに高まり,循環器領域の診療を担当する多くの医師がSDB に注目するようになった.一方で,2022 年に報告された2012 ~ 2019 年のJROAD-DPC データにおける入院患者での推移をみると,とくにここ数年の実際の診断検査数や治療導入数はまだまだ十分といえない状況である1).さらに2010 年のガイドライン以後,循環器領域のSDB に関して,さまざまなエビデンスが示され,とくに心不全のSDB においては陽圧呼吸療法が短期的な心機能改善に寄与することが多数示された.しかしながら,いくつかの臨床試験の結果が報告されたものの,SDB への治療で長期予後を改善するか否かに関しては明確な答えが出ておらず,収縮能の低下した慢性心不全の中枢性睡眠時無呼吸に対する適応補助換気(adaptive servo ventilation: ASV)の心血管転帰をみたSERVE-HF 試験では,むしろ有害ともとれる結果が出たことで大きな混乱をきたした.これらの理由に関しては,治療に対するアドヒアランスの問題などが考えられているが,いまだ明らかではない.当時,これらの結果も踏まえ,「循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン」の改訂が検討されたが,同時期に日本呼吸器学会を中心として「睡眠時無呼吸症候群(SAS)の診療ガイドライン2020」2)の準備が進められていたこともあり,これと時期をずらす形で,より新しいエビデンスを含めて「循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療

に関するガイドライン」の全面改訂を今回行うこととなった.SDB が複数の臓器や組織,疾患にかかわる病態であるため,前回と同様に,さまざまな学会を代表する先生方にご参画いただき策定に至った.

本ガイドラインは2010 年のガイドラインの内容をUpdate し,循環器診療を担当する医師のSDB に対する認識をさらに高め,必要な症例に対して診断・治療導入を適切かつ十分に行うことの一助となることを目的としている.したがって,日常診療で診断・治療に関して診療マニュアル的に検索されることも想定し,クリニカルクエスチョンを設定し,GRADE システムに基づきシステマティック・レビューを行って推奨度を明示する形式は採用せず,従来の形式を踏襲した.2010 年のガイドライン以降のエビデンス,さらには「睡眠時無呼吸症候群(SAS)の診療ガイドライン2020」がカバーしている2017 年以降のエビデンスについても網羅的に触れるように心がけたが,ほかの循環器領域と異なりランダム化比較試験(RCT)やこれに準じるエビデンスの蓄積が十分でない事柄が多いことから,「Minds 診療ガイドライン作成の手引き」に準拠した形ではなく,従来の日本循環器学会作成のガイドラインと統一性を保つ形式として,「エビデンスレベル」(表1)と,「推奨クラス分類」(表2)の様式を採用した.「エビデンスレベル」と「推奨クラス」は,これまでの国内外の既出の論文に基づいて執筆担当者が判断し,最終的にはほかの班員および外部評価委員の見解も含め議論のうえで決定した.

2014 年に示された国際睡眠障害分類第3 版(The International Classification of Sleep Disorders 3rd: ICSD- 3) 3)では,SDB という言葉ではなく,睡眠関連呼吸障害(sleep related breathing disorder)とされているが,後者の日本語訳も英語もまだ一般的ではないこと,循環器領域では「循環器領域における“ 睡眠呼吸障害” の診断・治療に関するガイドライン」ということで浸透してきた経緯を踏まえ,本ガイドラインにおいてもSDB という言葉をそのまま使用した.また2010 年のガイドラインでも述べられているように,循環器領域に関連した研究では,自覚症状の有無を問わずに無呼吸低呼吸指数(apnea hypopnea index:

p.8

AHI)との関連に焦点が当てられている場合が多く,とくに循環器領域では,それらの結果に基づいて自覚症状の有無にかかわらず本症に対する治療介入が推奨されうる.したがって,本ガイドラインでは引き続き自覚症状の存在を前提とした,睡眠時無呼吸症候群(sleep apnea syndrome: SAS)という用語の使用は避け,2010 年のガイドラインと同様にとくに断りのない限り,自覚症状の有無を問わずAHI ≧5 のものをSDB と定義する.同様に,閉塞タイプ呼吸イベントが優位のものを「閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea: OSA)」,中枢タイプ呼吸イベントが優位のものを「中枢性睡眠時無呼吸(central sleep apnea: CSA)」とし,後者でチェーン・ストークス呼吸パ

ターンを伴うものを「Cheyne-Stokes 呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸(central sleep apnea with Cheyne-Stokes respiration: CSA-CSR)」と表記することとした.また,「閉塞性」「中枢性」のように“ 性” をつけてよぶか,「閉塞型」「中枢型」のように“ 型” をつけて呼ぶかに関しても,2010年のガイドラインに倣い,個々の無呼吸イベントについては「閉塞タイプ」「中枢タイプ」「混合タイプ」のように“ タイプ” をつけ,それぞれの病態名としては「閉塞性」「中枢性」のように“ 性” をつけることとした.さらに,最近の医学的根拠に基づいた診療指針と現行の保険診療との基準がかならずしも一致していない場合もあるため(たとえば持続気道陽圧療法[CPAP]の導入基準など),これらに関しては注釈をつけた.

最後に今回のガイドラインの改訂に関する主要なポイントを以下にまとめる. 1 “ 正常睡眠と睡眠障害” をより循環器領域の内容に特化

する形へ変更した. 2 “ 診断” に関してより最近の定義・スコアリングルール

に関する内容にUpdate した. 3 “ 疫学” における有病率などをより近年のデータに

Update した. 4 “ 病態” に関して近年提唱された新たな病因・病態生理

について言及した. 5 “ 治療” に関して全体をUpdate するとともに,わが国

でも保険収載された舌下神経電気刺激療法についてと,保険未収載ながら中枢性睡眠時無呼吸に対してエビデンスが出ているいくつかの治療の可能性に関して言及した. 6 “ 各論” の項目を拡充し,高血圧以外の循環器疾患リス

ク因子も言及し,多数のエビデンスが報告された不整脈(とくに心房細動)や心不全に関しては細分化し項目を分けて言及した.

表1 推奨クラス分類

クラス I手技・治療が有効,有用であるというエビデンスがある,あるいは見解が広く一致しているクラス IIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高い.クラス IIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない.クラス III No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致している.クラス III

Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致している.

表2 エビデンスレベル

レベル A複数のランダム化比較試験またはメタ解析で実証されたもの.レベル B単一のランダム化比較試験またはランダムではない大規模な臨床試験で実証されたもの.

レベル Cランダム化介入でない小規模な臨床試験,後ろ向き研究,登録研究などの結果,または専門家の間での合意に基づくもの.

p.9

第1章 睡眠呼吸障害総論

1 正常睡眠と睡眠障害

1.1 正常睡眠

睡眠は健康の維持および身体が正常に機能するために必須である4).心拍数と血圧には日周リズムがあり夜間に低下する.通常の24 時間血圧パターンとして,睡眠中では昼間の10% 以上収縮期血圧が低下する.しかし,睡眠不足や睡眠障害は,この生理的パターンを変化させ,循環器疾患の誘因となりうる.ヒトの正常睡眠は,浅いノンレム睡眠から始まり,深いノンレム睡眠に進行する.レム睡眠は睡眠開始80 ~100 分後に出現し,ノンレム睡眠と約90分周期で交互に周期的に繰り返される(図1).通常,睡眠の前半に深睡眠が集中し,睡眠の後半にはレム睡眠の割合が多くなる.加齢により深睡眠は減少し,中途覚醒や浅睡眠が増える.一方,レム睡眠は加齢により減少せず全体の20 ~25% である(図2) 5, 6).睡眠は,前日の睡眠不足,睡眠相のずれ,寝室の温度,内服薬や睡眠障害などの影響を受ける.たとえば,重症SDB 例では,深睡眠が著しく減少し,頻回の中途覚醒や翌日の日中の眠気をきたす. 1.2 睡眠の評価

睡眠状態の客観的評価には,睡眠ポリグラフ(polysomnography: PSG)がもっとも有用である.PSG では就寝中の脳波,眼球運動,筋電図,心電図,酸素飽和度,呼吸センサー,吸気努力を同時に記録する.これにより睡眠段階,睡眠効率,中途覚醒時間,入眠潜時などの評価が可能である.不眠症患者の自覚的な入眠潜時や中途覚醒時間と,PSG 上の客観評価による値が乖離することはまれではない.また,PSG では赤外線カメラにより,睡眠中の異常運動・異常行動の観察が可能である.さらに,レム睡眠行動異常症の診断に必須である睡眠時随伴症である筋活動消失を伴わないレム睡眠(REM sleep without atonia: RWA)の検出や,レストレスレッグス症候群(RLS)に高率に合併する睡眠中の周期性四肢運動(PLMS)の検出が可能である.

睡眠に関連する眠気の評価方法には,客観的な評価(反復睡眠潜時検査[MSLT],覚醒維持検査[MWT])と主観的な評価がある.MSLT,MWT については,循環器領域で行われる機会は少なく,詳細は成書を参考されたい.主観的な眠気の評価はエプワース眠気尺度(Epworth sleepiness scale: ESS) 7)を用いることが一般的である.24点満点で,通常11 点以上の場合に主観的な眠気があると判断する.

図1 健常成人(20 歳)の睡眠経過図W: 覚醒,R: レム睡眠,N1 ~N3: ノンレム睡眠

W R N1 N2 N3

22:00 23:00 0:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 6:00

Stage

睡眠段階

p.10

1.3 睡眠段階の特徴と判定

従来のRechtschaffen & Kales 基準8)では,ノンレム睡眠は浅睡眠(Stage 1,Stage 2)と徐波活動が増加する深睡眠(Stage 3,Stage 4)に分類されていた.米国睡眠医学会(AASM)が発刊したスコアリングマニュアル9)では,ノンレム睡眠は浅睡眠(Stage N1,Stage N2)と深睡眠(Stage N3)に分類され,現在では睡眠段階の判定には,AASM基準9)の使用が推奨されている(表3).各睡眠ステージの

判定は,30 秒を一区切りとした1 エポックごとに行われる. Stage N1 は覚醒時より脳波が低振幅,かつ頻度はα活動(8 ~13 Hz)が50% 未満で,4 ~7 Hz 優位となる.Stage

N2 では睡眠紡錘波やK 複合がみられるのが特徴であり,徐波活動は20% 未満である.Stage N3 では徐波活動(0.5 ~2.0 Hz,振幅>75μV)が1 エポックの>20% である.Stage R では,Stage N1 と類似した低頻度の背景活動を示し,鋸歯状波(sawtooth wave)がみられ,眼電図では急速眼球運動,顎筋電図にてノンレム睡眠中よりも筋緊張が低下することが特徴である10, 11)(表4).

1.4 睡眠障害と循環器疾患との関連

ICSD-3 では,睡眠障害は,不眠症や睡眠関連呼吸障害(本ガイドラインにおけるSDB と同義)を含めた7 つに大きく分類されている(表5) 3).慢性不眠症は,入眠困難,中途覚醒,早朝覚醒などの不眠症状により,日中の機能障害をきたす状態が,週3 回,3 ヵ月以上続く状態であり,その診断には不適切な睡眠環境やほかの原因となるSDBやRLS などの睡眠障害の除外が必須である.睡眠関連運動障害群のひとつであるRLS は,不快感を伴う下肢を動かしたいという衝動,運動による症状の改善,安静時や夜

表3 成人の睡眠段階の判定(AASM 2007 の睡眠段階と

Rechtschaffen & Kales の睡眠段階の基準)

AASM scoring manual 2007 Rechtschaffen

& Kales criteria, 1968

覚醒Stage W Stage W

ノンレム睡眠浅睡眠Stage N1 Stage 1

Stage N2 Stage 2

深睡眠徐波睡眠Stage N3 Stage 3

Stage 4

レム睡眠Stage R Stage REM (Rechtschaffen A , et al. 1968

8),American Academy of Sleep Medicine. 2007 9)を参考に作表)

図2  加齢に伴う睡眠の変化Stage 1: Stage N1,Stage 2: Stage N2,SWS: Stage N3(徐波睡眠), WASO(wake after sleep onset) : 中途覚醒時間,Sleep latency: 睡眠潜時(分) *Stage は米国睡眠医学会のスコアリングマニュアル(AASM)で記載した. (Ohayon MM, et al. 2004

5)より) Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the Sleep Research Society. Translation Disclaimer: OUP and the Sleep Research Society are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Licensee is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

600 500

400 300

200 100

0 5 10 15 25 35 45 55 65 75 85 (年齢)

Stage 1

Stage 2

SWS

REM

WASO Sleep Latency

(分)

p.11

間に症状が出現または増悪することを特徴とし,不眠の原因となる.RLS は鉄欠乏性貧血,末期腎臓病によく合併する.冠動脈疾患ではRLS 合併率は8.0% と比較的高頻度であり12),心不全においてもRLS 合併は14% にみられた13).

PLMS により睡眠障害をきたす疾患は周期性四肢運動障害(PLMD)であり,睡眠関連運動障害群に含まれる. PLMS はRLS 患者に高率に合併する.PLMS は睡眠中の交感神経活動を亢進し,血圧上昇や心拍増加をきたすことから,循環器疾患リスクとの関連を示唆する報告もある.

睡眠時間に関しては,短時間(5 ~6 時間未満)および長時間(8 ~9 時間超)の睡眠は,冠動脈疾患リスクおよび冠動脈疾患による死亡リスクと有意に関連し,長時間の睡眠は全循環器疾患リスクと関連することがメタ解析により報告されている14).ただし,主観的な睡眠時間の報告が多く,客観的な睡眠時間の報告は少ない.OSA やBMI ≧40 kg/m

2 の肥満および循環器疾患の既往を除いた,380,055 人の平

均11.1 年にわたる前向き研究では,質の悪い睡眠(不適切な睡眠時間・睡眠の時間帯や不眠,日中の眠気を含む)では,全死亡率,循環器疾患総死亡率,虚血性脳卒中死亡率と有意な関連がみられた15).さらに脳卒中を除くすべてのアウトカムに対する睡眠不足の悪影響は,身体活動レベ

ルが低いほど増幅された.循環器疾患ではSDB を含む睡眠障害を高率に合併する.ノンレム睡眠時には迷走神経の活動が高まり,心臓や末梢の交感神経活動が減少することにより安定した血圧と心拍数を維持することができる.一方,レム睡眠では自律神経活動が不安定なため,血圧や脈拍は変動し,その平均値はノンレム睡眠期より高い16).また,レム睡眠では筋活動が著しく抑制されるためノンレム睡眠時よりも上気道の虚脱が起こりやすく,OSA が重症化する場合も少なくない.実際に,レム睡眠中のSDB と高血圧や心血管イベントとの関連が報告されている17, 18). CSA はStage N3 よりも睡眠開始時や浅いノンレム睡眠期においてよくみられる.また,レム睡眠期は化学的感受性の鈍化した期間であり,CSA-CSR を含むCSA がしばしば改善する19).

RLS は冠動脈疾患12)や心不全13)のある患者の生活の質(QOL)悪化や不眠の重症化との関連が示されている.コホート研究におけるRLS 症状の頻度の層別化解析では, RLS 症状が連日(Wisconsin Sleep Cohort: WSC)

20)または

月15 日以上(Sleep Heart Health Study: SHHS) 21)あると循環器疾患の有病率の増加がみられた.RLS 患者におけるPLMS は,心拍数の上昇(約10%)および収縮期血圧(約22 mmHg)および拡張期血圧(約11 mmHg)の上昇をきたす22).1 時間あたりのPLMS 数が5 以上では,循環器疾患の発生率が約1.8 倍高かった23).急性非代償性心不全後に左室駆出率(LVEF)が低下した入院患者においては,SDB 重症度と独立して,重症PLMS の存在は臨床イベントの増加と有意に関連していた24). このようにSDB のみならず,RLS,PLMS などの睡眠障害や不眠および睡眠不足は心血管リスクとなり,循環器疾患患者の不眠やQOL 悪化との関連を示す報告が多い25, 26).したがって, SDB のみならず睡眠の評価やそのほかの睡眠障害のスク

表4 睡眠ステージの特徴

脳波眼電図筋電図の筋活動

覚醒(開眼)低振幅,高頻度,減弱するα活動瞬目,急速眼球運動(REMs)比較的高い覚醒(閉眼)低振幅,高頻度>50%α活動緩徐眼球運動比較的高いStage N1低振幅,混合頻度<50%α活動緩徐眼球運動覚醒時より低いStage N2睡眠紡錘波,K 複合があり,<20% 徐波活動覚醒時より低いStage N3 >20% 前頭優位の徐波活動通常低いStage R低振幅,混合頻度鋸歯状波(sawtooth wave)急速眼球運動の反復ノンレム睡眠中より低い顎筋電図の緊張低下(Geyer JD, Carney PR, eds. Atlas of polysomnography, third ed. Wolters Kluwer, 2018. 11)より)

表5 睡眠障害の分類

I. 不眠症II. 睡眠関連呼吸障害群III. 中枢性過眠症群IV.既日リズム障害・覚醒障害群V. 睡眠時随伴症群VI. 睡眠関連運動障害群VII.その他の睡眠障害(American Academy of Sleep Medicine. 2014 3)を参考に作表)

p.12

リーニングとマネジメントは,循環器疾患の一次・二次予防においても重要である.

2 診断

2.1 診断基準

2.1.1 成人のOSA に関するICSD 診断基準

ICSD-3 3)に定められている睡眠関連呼吸障害の下位分類にあたる,成人のOSA の診断基準は,次の【A とB】または【C】を満たす場合である.【A】1~4のうち最低1 つを満たす:1患者は眠気,非回復性の睡眠,疲労感,あるいは不眠の症状を訴える, 2患者は呼吸停止,喘ぎ,あるいは窒息感とともに目覚める.3ベッドパートナーや他の観察者が患者の睡眠中に習慣性いびき,呼吸の中断,あるいはその両方を報告する, 4患者が高血圧,気分障害,認知機能障害,冠動脈疾患,脳卒中,うっ血性心不全,心房細動,あるいは2 型糖尿病と診断されている.【B】PSG で1 時間あたり,あるいは検査施設外睡眠検査(OCST)で記録時間1 時間あたり,5 回以上の閉塞性優位な呼吸イベント(閉塞性あるいは混合性無呼吸,低呼吸や呼吸努力関連覚醒反応[RERA])が認められる場合.【C】PSG で睡眠1 時間あたり,あるいはOCST で記録時間1 時間あたり,15 回以上の閉塞性優位な呼吸イベント(無呼吸,低呼吸やRERA)が認められる場合.

なお,OCST はPSG と比較して,1 時間あたりの閉塞性呼吸イベントを過小評価するのが一般的である.これは原則として,脳波により判定される実際の睡眠時間が, OCST ではしばしば記録されていないためである.呼吸イベント指数(REI)という用語を総睡眠時間ではなく,記録時間に基づいたイベントの頻度を表すために使用する.呼吸イベントについては,AASM マニュアル(2.3.1「AASMマニュアル」を参照のこと)の最新版に従って定義される. RERA と低呼吸イベントは睡眠からの覚醒反応に基づいており,OCST では脳波による覚醒反応を記録できないため,判定できない.

ICSD-2 からの大きな変更点は,OCST による診断に言及したこと,合併症を有する場合にも5 回以上の呼吸イベントでOSA と診断するようになったことの2 点である.後述するが,米国におけるOCST はわが国における簡易モニターとは質の異なるものであることに注意が必要である.

また,米国では無呼吸・低呼吸イベントが5 回以上であれば,症状がなくても合併症を有するのみで治療対象となり,呼吸イベントが15 回以上で条件なしで治療対象となる.

わが国における成人のOSA の診断も,このICSD-3 の基準に準じて行うが,CPAP 治療の保険適用(PSG で無呼吸・低呼吸イベントが20 回以上,あるいは簡易モニターで40 回以上であり,かつ症状を伴うもの)は米国のものとは異なるため,注意が必要である.

2.1.2 CSA-CSR に関するICSD-3 診断基準

ICSD-3 3)に定められている睡眠関連呼吸障害の下位分類にあたるCSA-CSR の診断基準は,次の【A あるいはB】かつ【C】かつ【D】を満たす場合である.わが国における成人のCSA-CSR の診断も,この基準に準じて行う.【A】1~4のうち最低1 つが存在する:1眠気,2入眠や睡眠維持の困難,頻回の中途覚醒,あるいは非回復性の睡眠,3呼吸困難による覚醒,4いびき,5無呼吸の観察.【B】心房細動や粗動,うっ血性心不全,あるいは神経疾患が存在する.【C】PSG(診断検査あるいはPAP タイトレーション検査)で,次のすべてを満たす:1睡眠1 時間あたり5 回以上の中枢性無呼吸あるいは中枢性低呼吸が出現する(AASMマニュアルの最新版の定義による),2中枢性無呼吸と中枢性低呼吸の総数が無呼吸と低呼吸の総数のうち50% 以上を占める(該当しない場合にも,CSR はPSG の所見として報告できる),3換気パターンがCSR の基準を満たす(CSA-CSR の診断は,OSA の診断を除外するものではない).【D】その他の睡眠障害,薬物(オピオイドなど)や物質の使用では説明できない.

2.1.3 重症度分類

診断基準として規定されているものではないが,重症度分類は,AASM のガイドライン27)に基づいて,呼吸イベントの数により分類する(表6).

2.2 検査機器

2.2.1 検査機器のType 分類

米国では,表7 に示すように,AASM,米国胸部学会(American Thoracic Society: ATS),米国胸部疾患学会(American College of Chest Physician: ACCP)の合同指

p.13

針により,検査機器がタイプ1 ~4 に分類されている28).わが国におけるタイプ1 検査は,監視下PSG,タイプ2 は非監視PSG と同義になる.

また,米国を中心にOCST とよばれる在宅検査による診断が行われるようになったが,これに使用できる検査機器はタイプ2 とタイプ3 に限られている.わが国で簡易モニターとよぶ場合は,タイプ3 とタイプ4 を指す.

2.2.2 簡易モニター

簡易モニターはいびきや眠気などの自覚症状からOSAを疑った場合,あるいは循環器疾患に合併するSDB を疑った場合のスクリーニング検査となる.パルスオキシメータ以外の簡易モニターを用いた検査でSDB が非常に重症であり,かつ症状などからも典型的なOSA であると推測できる場合には,これをもって診断することもある.ただし,検査の実施にあたっては,睡眠脳波は記録されていないため,睡眠の質(睡眠深度や睡眠の分断)は判定できず,実際に寝ているかどうかも厳密には判定できないこと,在宅,非監視で行われるため,記録状態が保証されないことに留意する必要がある.

パルスオキシメータのみの検査も簡易モニターとよばれる場合があるが,ほかの簡易モニターと異なり「携帯用装置を使用した場合」として「終夜睡眠ポリグラフィー」の診療報酬は請求できず,「終夜経皮的動脈血酸素飽和度測定」として算定することに注意が必要である. a.センサー類(図3)

簡易モニターに実装されるセンサーは,表7 のタイプ3およびタイプ4 の項目に示されるように,気流,呼吸運動,脈拍,心電図,SpO2 といった項目を計測している.これに

加えてわが国の診療報酬の算定要件に記載されている気道音(いびき音)を記録するセンサーが追加され,機器によっては体位センサーなどのオプションを有するものもある. i.気流センサー

気流センサーには,圧センサーと温度センサーの2 種類がある.圧センサーは換気量と直線的ではないが相関があり,気流制限(フローリミテーション)を検出しやすいため,波形から呼吸イベントの存在を疑うことが可能である.低換気での感度が低く,低呼吸を無呼吸として過大評価する可能性がある.温度センサーは換気量とは相関せず,少しの気流でも感知するため,低呼吸を正常呼吸と過小評価する可能性がある.簡易モニターではどちらか一方を用いることが多いため,注意する必要がある. ii.いびき音センサー

マイクロフォンやピエゾ素子によりいびきによる振動を電気信号とするが,気流センサーとして使用される圧センサーから信号を変換して記録するタイプもある. iii.パルスオキシメータ

経皮的にSpO2 を記録する.同時に脈拍数を検出することができる.ただし,末梢血管の循環不全などがあるときには検出不良となる.ノイズ信号の処理のために移動平均処理を行い,その平均値を記録している.移動平均時間が長いとノイズは少なくなるが,無呼吸によるSpO2 の変化に追従できなくなることがある.AASM マニュアルでは,心拍数80 回/ 分における移動平均時間が3 秒以下の機器が推奨されている. iv.心電図

簡易モニターでは心電図あるいは脈拍の記録が必要とされており,パルスオキシメータで検出する脈波から脈拍を算出しているものが多い.実際に心電図記録を追加できる機器もある. v.呼吸運動センサー

胸腹ベルトセンサーによる呼吸運動の測定には,インダクタンス法,PVDF フィルム法,ピエゾ法がある.AASM

表7 検査機器のType 分類(AASM,ATS,ACCP の3 学会合同指針)

タイプチャンネル数検査項目(センサー)監視の有無

1 7 以上 脳波,眼電図,オトガイ筋筋電図,心電図か脈拍,気流,呼吸努力,酸素飽和度(SpO2)あり

2 7 以上 なし

3 4 以上2 つの呼吸変数(2 チャンネルの呼吸運動,あるいは呼吸運動と気流など),脈拍または心電図, SpO2

4 1 または2 SpO2 または気流

(Chesson AL Jr, et al. 2003 28)を参考に作表)

表6 AASM のガイドラインに基づく重症度分類

軽症:1 時間あたり呼吸イベントが5 以上15 未満

中等症:1 時間あたり呼吸イベントが15 以上30 未満

重症:1 時間あたり呼吸イベントが30 以上(Epstein LJ, et al. 2009 27)を参考に作表)

p.14

マニュアルで推奨とされるインダクタンス法を用いた測定は,呼吸インダクタンスプレチスモグラフィ(RIP)とよばれる.全周囲にコイルが縫い付けられたRIP ベルトを胸腹部の2 ヵ所に装着し,2 つのセンサーから得られた信号の和(RIP sum)から1 回換気量を推定できるため,時間微分したもの(RIP flow)から気流を推定できるとされており,気流センサーの役割も果たすことが可能である.

わが国の簡易モニターで呼吸運動センサーを実装している機器は少ないが,国際的には在宅検査という場合にこれを備えたもの(タイプ3)が標準的である. vi.末梢動脈波測定法(PAT)センサー

トノメトリーの手法で指尖部の末梢動脈波を連続記録するPAT センサーとパルスオキシメータを組み合わせて呼吸イベントを判定することができる機器がある. vii.体位センサー

一般的には,5 方向(仰臥位,左右側臥位,腹臥位,立位)の体位を検出する.簡易モニターではセンサーとして必須とはされていないが,体位に依存して悪化するOSAの特徴を捉えることができるため,検査結果を解釈する際に役立つ. b.評価項目

AASM マニュアル29)において,簡易モニターを実施する際に報告すべきとされている指標を表8 に示す.簡易モニターでは実装されているセンサー類が機器により異なるため,機器の種類,気流センサー,呼吸運動センサーの種類についても言及すべきとされている. i. モニター時間(MT)

PSG とは異なり,脳波により睡眠を判定することができないため,総記録時間(TRT)から明らかに覚醒と判断できる時間を除いたMT を呼吸イベント判定の対象とする. ii. 呼吸イベント指数(REI)

呼吸イベントの総数をMT で割ったものをREI とよぶ. PSG で算出されるAHI と考え方は同じで,従来は簡易モニターでもAHI としていたが,脳波による覚醒反応を判定できない分,低呼吸を過小評価し,睡眠と覚醒を判定できないために,MT がPSG の総睡眠時間(TST)よりは長くなり,REI はPSG のAHI より低値になることが多い.そのためPSG のAHI と区別する必要があることから簡易モニターではREI とよばれるようになった.保険診療下では簡易モニターによる診断であっても「無呼吸低呼吸指数」という言葉が用いられており,REI とAHI の区別があいま

図3 簡易モニターやPSG で実装される各種センサー

p.15

いだが,学術的には区別して用いるべきと考えられる.

類似した言葉で呼吸障害指数(RDI)があるが,こちらは無呼吸・低呼吸イベントに加えて,呼吸努力関連覚醒反応(RERA)をイベントとしてカウントする際に使用される指数である.しかしながら,RDI をREI の意味で用いられていることもあるため注意が必要である. iii. 酸素飽和度低下指数(ODI)

ベースラインのSpO2 から規定の値(たとえば3%,4%など)だけ低下して元に戻るというイベントを1 回とカウントし,MT で割ったものを,3%ODI,4%ODI などとよぶ. c.各種簡易モニターの特徴i.タイプ4

パルスオキシメータはタイプ4 に分類できるが,パルスオキシメータ単独ではあくまで一過性低酸素の頻度をみているものであり,無呼吸の頻度をみているものではない.ただし,スクリーニング検査として利活用されている. SpO2 の低下が顕著ではないSDB もあり,ODI 低値でもすべてのSDB を除外することは困難だが,循環器疾患患者においてはパルスオキシメータのODI(4%ODI ≧5)が不良な臨床転帰と関連するというデータが,わが国から複数報告されており30, 31),循環器領域で不良な臨床転帰を予測しリスク層別化をするための簡便な検査として活用でき

る.

タイプ4 のなかで一般的なものは,気流センサー,いびき音センサー(あるいは鼻圧センサーで代替),パルスオキシメータを有するが,呼吸運動センサーは実装されていない.気流センサーに用いるセンサーの種類,記録状態などによって結果の信頼性は変動する.呼吸運動センサーがないため,呼吸イベントが閉塞性であるか,中枢性であるかの判別はできない.一方,循環器疾患患者ではタイプ4 検査から得られたAHI(厳密にはREI)で検出されたSDB (AHI ≧5)と不良な臨床転帰が関連するというデータが報告されており32),PSG によるAHI でなくてもタイプ4 検査によるAHI(厳密にはREI)によりリスクを層別化できる可能性がある. ii.タイプ3

タイプ4 に加えて,呼吸運動センサーが追加されたものである.米国で用いられるOCST は,タイプ3 および非監視のPSG(タイプ2 検査)を指す.タイプ4 検査と同様,気流センサーに用いるセンサーの種類,記録状態を加味して結果を判断する必要がある.わが国からの報告では循環器疾患患者においてタイプ3 から得られたAHI(厳密には

表8 簡易モニターのスコアリングに求められる指標

指標英語表記備考

総記録時間TRT: total recording time (min)覚醒とアーチファクトを含むモニター時間MT: monitoring time (min) REI の算出に使用心拍数HR: heart rate平均,最大,最小呼吸イベント数respiratory events REI の算出に使用無呼吸数apneas無呼吸の分類はオプション低呼吸数hypopneas呼吸イベント指数REI: respiratory event index respiratory events × 60/MT仰臥位とそれ以外での体位でのREI *動脈血酸素飽和度測定以下の3 つのパラメータのうち1 つ酸素飽和度低下指数3%ODI or 4%ODI酸素飽和度SpO2平均,最大,最小酸素飽和度が88% 以下を占める時間の割合% of SpO2 ≦ 88% 88% 以外の任意の値でも可いびきの有無*以下PAT センサーの場合のみ適応睡眠/ 覚醒とレム睡眠の推定活動量計による判定推定睡眠時間MT の代わりに使用*オプション項目(American Academy of Sleep Medicine. 29)を参考に作表)

p.16

REI)で検出されたSDB(AHI ≧10)と不良な臨床転帰に関連がみられており33, 34),PSG によるAHI でなくてもタイプ3 によるAHI(厳密にはREI)でリスクを層別化できる可能性がある. iii.PAT センサーを用いた機器

PAT センサーにより検出した末梢動脈波とパルスオキシメータを組み合わせて呼吸イベントを判定することができる.PAT センサーを用いて算出した呼吸イベント数を推定睡眠時間で割ったものをpAHI としてレポートに報告し,簡易モニターのREI,PSG のAHI に代わる指標としている.ほかにpRDI,ODI という指標が報告される.また, PAT センサーによる血管の緊張度の変化や脈拍数の変化から深睡眠やレム睡眠の割合なども推定することができる.

タイプ3 として見なされることもあるが,米国の公的医療保険制度のひとつであるMedicare はタイプ4として扱っている.CSA とOSA を区別してpAHI を評価できるバージョンが利用可能となったため,今後はタイプ3 に近い位置づけになる可能性がある.呼吸イベントの解析が基本的に自動解析であるが,本体に内蔵されている活動量計を利用して睡眠と覚醒の区別も可能となっており,MT の代わりに推定睡眠時間を用いてpAHI を算出するため,pAHIは自動解析でもある程度の信頼がおける値であると考えられている.β遮断薬や血管拡張薬を内服している循環器疾患患者(心不全,心房細動を含む)においても, pAHI とPSG のAHI との相関・一致が高いことが示されている35, 36).一方で,動脈スティフネスの亢進した症例では差が出やすい可能性も報告されているため37),注意が必要である.

2.2.3 PSG

PSG では,脳波,眼電図,オトガイ筋筋電図の記録より睡眠段階を判定し,気流,胸腹壁の呼吸運動,SpO2 の記録を合わせて呼吸イベントを判定する.同時に体位,前脛骨筋筋電図,心電図,いびき,二酸化炭素分圧などの生体信号および映像音声も記録する.SDB の診断だけでなく,ナルコレプシーなどの中枢性過眠症,レム睡眠行動障害などの睡眠時随伴症,周期性四肢運動障害(PLMD)などの睡眠関連運動障害といった診断のためにも実施される.前述の簡易モニターやHolter 心電図などで異常所見がある場合,問診や診察などからSDB が疑われる場合,また, SDB の治療を要する可能性が高いと考えられる場合などで施行されることが多い.

監視下で行うもの(タイプ1)と監視を行っていないもの(タイプ2)に分けられ,タイプ1 ではセンサー装着状態の不良に対して,適宜検査中に介入が可能であり,タイプ2では検査後の解析で総合的に判断するしかない点に留意し

て,結果を解釈する.

治療の経過でSDB の状態を再評価する場合,陽圧呼吸療法や酸素吸入の治療効果を判定する場合にもPSG が行われることがある.陽圧呼吸療法のための装置を使用した状態や酸素吸入下でPSG を行い,圧設定や酸素流量を見定める,いわゆるタイトレーション検査が行われることもある.通常監視下で行われ,呼吸イベントの出現状況を観察しながら,治療圧や流量を調整して至適圧・至適流量を決定する.マニュアル調整の方法はAASM の定める方法38)に準じて行われるが,施設ごとにさまざまなルールで実施しているのが現状であり,オートCPAP の作動に任せて,不必要な圧上昇やマスクリークにのみ対応するという方法で実施している場合もある.循環器疾患に合併するSDB はCSA(CPAP により誘発されるものを含む)が出現することもまれではなく,固定圧をマニュアル調整しながら,マスクリークに注意して至適圧を探るのが望ましい. a.センサー類

PSG の解析においては,一般的に30 秒を1 エポックとよび,エポックごとに睡眠段階(2.3 「スコアリングルール」を参照のこと)を判定する.一晩の睡眠段階の遷移を図示したものをヒプノグラムとよぶ(図4 上段).

図4 下段の1~10は,下記のセンサーの記録にそれぞれ該当する.簡易モニターでも用いられることのあるセンサー類(いびき音センサー,気流センサー,呼吸運動センサー,心電図,パルスオキシメータ,体位センサー)に加えて,眼電図(EOG),オトガイ筋筋電図(EMG),脳波(EEG)が必須であり,さらに下肢筋電図などを同時計測する. b.評価項目(表9) i.総睡眠時間(TST)

PSG では,簡易モニターと異なり脳波により睡眠を判定することができるため,総記録時間(TRT)とは別に,TSTを算出する.時間あたりの指数を計算する場合の分母はTST を用いる. ii. 無呼吸低呼吸指数(AHI)

呼吸イベント(無呼吸および低呼吸)の総数をTST で割ったものをAHI とよび,無呼吸数,低呼吸数それぞれについて指数を算出したものを,それぞれ無呼吸指数(AI),低呼吸指数(HI)とよぶ.低呼吸を閉塞性,中枢性に分類することはオプション扱いとなっているが,この分類を行っていれば,閉塞性無呼吸低呼吸指数(OAHI),中枢性無呼吸低呼吸指数(CAHI)などを算出することも可能である.とくに心不全では,AHI に占める低呼吸イベントの割合が大きいことが多く,HI のタイプを分類することで,

p.17

閉塞性と中枢性のどちらが優位なのかを正確に評価できる. iii. 覚醒反応指数(ArI)

呼吸イベントとの関連を問わず,覚醒反応の総数をTSTで割ったものをArI とよぶ.睡眠を分断し,睡眠構築を悪化させることにつながるという意味で,睡眠の質を示唆する指標である.OSA 患者における覚醒反応は,呼吸イベントに伴うものが多いため,AHI と近い数値になるが,呼吸イベントと関係のない覚醒反応が頻回である場合には,別の理由で睡眠の質が低下している可能性もある.また,通常は年齢とともに増加する傾向がある. iv.呼吸努力関連覚醒反応(RERA)

無呼吸,低呼吸いずれの基準も満たさないものの,気流制限により覚醒反応が引き起こされるものをRERA とよぶ

が,AASM マニュアルでも報告すべきパラメータの推奨となっておらず,わが国ではPSG のレポートに含まれないことも実際には多い.

2.2.4 機器選択の指針

わが国の診療報酬制度の要件によれば,簡易モニター(携帯用装置)は「睡眠呼吸障害が強く疑われる患者に対して,睡眠時無呼吸症候群の診断のために用いる」ものとされる.しかし,米国がOCST を採用した経緯を踏まえて日本睡眠学会から出された声明でも強調されているとおり,非常に重症な典型例を除けば診断のためにはPSG が必要であり,簡易モニターはスクリーニングの位置づけである.

図4 PSG 記録1 眼電図(EOG):左右の目の外側に電極を装着し,眼球運動を測定する. 2 いびき音センサー3 オトガイ筋筋電図(EMG):下顎に電極を装着し,筋活動から睡眠段階を判定する. 4 脳波(EEG):F3,F4,C3,C4,O1,O2 を国際脳波学会の標準法(10/20 法)に従って装着し,基準電極(M1,M2)は左右の乳様突起に置く. 5 気流センサー:鼻圧センサー,口鼻温度センサーの両者を使用する.PAP タイトレーション時には温度センサーを使用せず,圧センサーをPAP 機器を通じた入力に変更する. 6 呼吸運動センサー:RIP ベルトのほか,肋間筋筋電図を使用する方法,呼吸努力を直接測定するために食道内圧を計測することもある. 7 心電図(ECG):修正第II 誘導を用いる.必要に応じて誘導を追加してもよい. 8 パルスオキシメータ9 下肢筋電図:両足の前脛骨筋に装着し,脚動を検出する.必要に応じて上肢やほかの筋電図を追加することもできる. 10 体位センサー

ヒプノグラム

3 2

1

4

5

6 7 8

9 10総記録時間(TRT)

1 エポック(30 秒)

p.18

表9 PSG のスコアリングに求められる指標

指標英語表記備考

睡眠判定データ総睡眠時間TST: total sleep time (min) Stage N1+N2+N3+R総記録時間TRT: total recording time (min)消灯時刻から点灯時刻まで入眠潜時SL: sleep latency (min)消灯から入眠までStage R 潜時Stage R latency入眠から最初のstage R まで入眠後覚醒WASO: wake after sleep onset (min) TRT-TST-SL睡眠効率SE: sleep efficiency TST/TRT × 100個々のstage 時間Stage N1, N2, N3, R個々のstage のTST 中% % Stage N1, N2, N3, R個々のstage 時間/TST × 100覚醒反応イベント覚醒反応数arousals覚醒反応指数ArI: arousal index覚醒反応数 × 60/TST心臓イベント心拍数HR: heart rate平均(睡眠中),最大(睡眠中,記録中)徐脈の有無Bradycardia最低心拍数心静止の有無Asystole最長ポーズ時間洞頻脈の有無Sinus tachycardia最大心拍数狭いQRS 幅の頻拍Narrow complex tachycardia最大心拍数広いQRS 幅の頻拍Wide complex tachycardia最大心拍数心房細動Atrial fibrillationほかの不整脈Other arrhythmias運動イベント睡眠時周期性四肢運動数PLMS: periodic limb movements覚醒反応を伴う睡眠中のPLMS 数PLMS with arousal PLMS 指数PLMSI: PLMS index PLMS × 60/TST PLMS 覚醒反応指数PLMSArI: PLMS arousal index PLMS with arousal × 60/TST呼吸イベント閉塞性無呼吸数obstructive apneas混合性無呼吸数mixed apneas中枢性無呼吸数central apneas低呼吸数hypopneas低呼吸の分類はオプション無呼吸指数AI: apnea index無呼吸数の総和 × 60/TST低呼吸指数HI: hypopnea index低呼吸数 × 60/TST無呼吸低呼吸指数AHI: apnea-hypopnea index無呼吸数と低呼吸数の総和 × 60/TST閉塞性無呼吸低呼吸指数* OAHI: obstructive AHI中枢性無呼吸低呼吸指数* CAHI: central AHI酸素飽和度低下指数* ODI: oxygen desaturation index 3%ODI, 4%ODI など酸素飽和度SpO2平均,最低チェーンストークス呼吸の持続時間CSB: Cheyne-Stokes breathing有無,持続時間(総時間あるいはTST での%)あるいはCSB イベント数いびきの有無* * オプション項目(American Academy of Sleep Medicine.29)より作表)

p.19

簡易モニターの解析において自動解析の数値をそのまま利用されていることも見受けられるが,自動解析の妥当性については未確立なため結果の解釈には注意が必要である.簡易モニターのみで診断する場合には,なるべくタイプ4ではなくタイプ3 機器を使用し,実波形を確認しながら判断をすることにより,より精度の高い診断に近づくことができる.

循環器疾患に合併するSDB については,CSA が混在することも多いため,簡易モニターのみで評価することは難しく,PSG を実施することが望ましい.簡易モニターにより評価を行う場合は,なるべくタイプ3 機器を使用して検査を行い,必要に応じてPSG を行うことを考慮する.

PSG により診断されたOSA においては,治療導入後の再評価を簡易モニターで行うこともあるが,初回のPSG においてほかの睡眠障害やCSA の混在が顕著でなければ適切である39).SDB の診断と治療のための検査に関する推奨とエビデンスレベルを表10 に記す.

2.3 スコアリングルール

2.3.1 AASM マニュアル

2010 年版「循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン」では,2007 年にAASM より刊行された「AASM マニュアル2007(The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events)」9)に基づいてスコアリングのためのルールが記載された.その後,

改訂が重ねられ,2022 年6 月現在,ver.2.6 29)が最新版である.本ガイドラインでもAASM のルールに基づいた解析を推奨する.AASM マニュアルは随時改訂が行われるものであり,どのバージョンで解析を行ったのかをレポートに記しておくのが望ましい.以下におもなルールを記載する. a.睡眠段階判定ルール

30 秒を1 エポックとよび,エポックごとに睡眠段階を判定する.覚醒状態をStage W,ノンレム睡眠をStage N1 ~3 に分類し,Stage N3 を深睡眠ともよぶ.睡眠段階としてのレム睡眠はStage R とよぶ. b.覚醒反応ルール

睡眠と判定したエポックにおいて,10 秒以上続く睡眠状態から3 秒以上にわたり脳波周波数が突然変化した場合を覚醒反応と判定する. c.呼吸ルール

呼吸ルールは成人と小児に分かれているが,ここでは成人に限定して記載する.呼吸イベントは無呼吸と低呼吸に大別される.無呼吸は中枢性無呼吸(central apnea),閉塞性無呼吸(obstructive apnea),混合性無呼吸(mixed apnea)に分類される.分類のためには呼吸努力のセンサーが必要である.低呼吸は閉塞性低呼吸(obstructive hypopnea),中枢性低呼吸(central hypopnea)に分類されるが,分類は任意のため低呼吸とのみ判定されている場合もある. i.無呼吸(図5)

サーミスタセンサーで気流の振幅低下から判定する.振幅が比較基準の90% 以上低下している状態が10 秒以上持続する状態を無呼吸と判定する.2012 年の改定(ver.2.0)までは,イベント中に気流の振幅低下が持続する時間が90% 以上を占めるという条件があったが,その基準は現行のバージョンでは削除されている.酸素飽和度低下基準は必要としない. ii.低呼吸

低呼吸の判定基準はマニュアルの改訂に伴い2007 年以降何度か変更されている.2013 年の改訂(ver.2.0.1)以降は,推奨基準と代替基準が併記される形となっており,わが国では推奨基準が用いられていることが多い.推奨基準において低呼吸は,鼻圧センサーにおいて10 秒以上気流が減弱した状態に加えて,3% のSpO2 低下,あるいはイベント終了時に覚醒反応を伴うことで定義されている.代替基準は米国Medicare の基準であり,呼吸イベントが過小評価されることになる.

2012 年の改訂(ver.2.0)から低呼吸の分類が任意で求め

表10 循環器疾患に合併するSDB の診断・治療のための検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

PSG により循環器疾患に合併するSDBの確定診断および治療効果の評価を行うI AすでにPSG により診断されたSDB に対して簡易モニター(パルスオキシメータ単独を除く)を用いて治療効果の評価を行うことを考慮するIIa C簡易モニター(パルスオキシメータ単独を除く)を用いてSDB のスクリーニング検査を行うことを考慮するIIa C簡易モニター(パルスオキシメータ単独を除く)を用いて循環器疾患に合併するSDB の診断・治療を行うことを考慮してもよいIIb

C

パルスオキシメータを用いてSDB のスクリーニング検査を行うことを考慮してもよいIIb C

p.20

られるようになった.一部の循環器疾患には中枢性呼吸イベントを合併することがあるため,循環器疾患合併例のPSG において分類する意義は大きい.中枢性低呼吸(central hypopnea)は表11 に示す閉塞性低呼吸の特徴とされる所見3 つのうちいずれもみられないものを中枢性とする.閉塞性低呼吸(obstructive hypopnea)は表11 に示す閉塞性低呼吸の特徴とされる所見3 つのうちいずれか1つでもみられれば閉塞性とする(図6). iii.チェーンストークス呼吸

中枢性の呼吸イベント(無呼吸・低呼吸)と過呼吸が交互に起こる周期的な呼吸の変動であり,漸増漸減パターンを取るため,図7 に示すようなラグビーボール型の形状を呈する.最低3 周期連続し,中枢性無呼吸低呼吸が1 時間あたり5 回以上(CAHI が5 回/ 時間以上)のときに, CSA-CSR があると判定するが,OSA が併存することもありうる. d.簡易モニターを用いる場合の呼吸ルール

2015 年のAASM ルールの改訂(ver.2.2) 40)で在宅検査のためのルールが新設された.わが国における簡易モニターは,睡眠の記録をとっていないため,モニター時間あたりの呼吸イベント数を,呼吸イベント指数として報告する.呼吸イベントには無呼吸と低呼吸があり,簡易モニターでは無呼吸の分類(中枢性,閉塞性,混合性)は任意である.PSG に準じた場合,SDB の重症度は5 ≦REI <15を軽症,15 ≦REI <30 を中等症,REI ≧30 を重症と分類することになるが,REI はAHI と比較して過小評価される可能性があり,注意が必要である.ODI は3%ODI, 4%ODI などイベントを判定する基準が異なるものを比較することはできないため,数値のみで一律に重症度を論じるのは難しい.

気流の計測は鼻口温度センサーあるいは鼻圧センサーのいずれかが用いられ,PSG のように無呼吸は鼻口温度セン

表11  閉塞性低呼吸の特徴的所見

• イベント中にいびきがある. • 吸気時に鼻圧センサーあるいはPAP 機器の気流信号に平坦化(フローリミテーション)をみとめる. • イベント前の呼吸では認めなかった胸腹部の奇異性運動がイベント中にみられる.低呼吸の基準を満たすイベントのうち,以上の所見のいずれもみられないものを中枢性低呼吸と判定する.

図6 閉塞性低呼吸

気流

呼吸運動

SpO2

図7 チェーンストークス呼吸2 分

気流

呼吸運動

SpO2

図5 無呼吸の分類

吸気努力が消失している

イベント中,吸気努力が持続あるいは増加している

気流

呼吸運動

SpO2

気流

呼吸運動

SpO2

気流

呼吸運動

SpO2

A	 中枢性無呼吸(Central apnea)

B	 閉塞性無呼吸(Obstructive apnea)

C	 混合性無呼吸(Mixed apnea)

イベント初期には吸気努力が消失しており,その後,吸気努力の再開を認める.イベントを通じて上気道は閉じており,閉塞性イベントに分類される

p.21

サーを,低呼吸は鼻圧センサーを用いて判定するといった指定はされていない.どのようなセンサーを用いたかにより,無呼吸あるいは低呼吸のイベント数は変化しうる.わが国では鼻圧センサーを用いた機器が多く,低呼吸を無呼吸と判定してしまうことがありうる.また口呼吸を呼吸イベントと誤って判定する可能性もある.

無呼吸の判定基準は,PSG と同様に,気流の振幅が比較基準の90% 以上低下している状態が10 秒以上持続する状態であるが,サーミスタセンサーで記録をしていない場合は,鼻圧センサーを用いて判定してよい.

低呼吸の判定には,PSG の推奨基準では気流の振幅基準に加えてSpO2 の低下あるいは覚醒反応を伴うことが条件となっていたが,睡眠を記録していない簡易モニターではSpO2 の低下のみで判定する.推奨基準では3%, Medicare に準拠した代替基準では4% の低下が条件となる.

PAT センサーを利用する簡易モニターの場合,REI を推定するためにpAHI を用いる. e.心臓ルール

心臓イベントとしてスコアリングする項目としては,洞性徐脈,洞性頻脈,心静止,頻脈発作,心房細動があげられている.洞性徐脈,洞性頻脈については,呼吸イベントや覚醒に関連した心拍変動を考慮する必要がある.

3 疫学

3.1 OSA の疫学

一般人口におけるSDB の有病率については数多くの報告があるが(表12) 41-46),コホート研究での適性という観点から簡易モニターを用いた研究が多いため,OSA とCSA を明確に区別できていない報告が多い.しかし一般人口においては,CSA の有病率はOSA に比べてきわめて少ないと考えられ,SDB 有病率≒OSA 有病率と理解される.1980 年代後半からの20 ~30 年のあいだに,肥満患者の増加や検査機器の精度向上,人口の高齢化等に伴い経時的に有病率は増加している.

世界各国のOSA 有病率を,AASM 2012 criteria に基づいた独自のアルゴリズムで推定すると,わが国のOSA 有病者数(有病率)はAHI ≧5 で約2,200 万人(32.7%), AHI ≧15 で約940 万人(14.0%)とされている44).1995年に報告されたわが国の一般住民910 人を対象とした疫学調査では,AHI ≧10 は男性3.3%,女性0.5%(全体で

1.7%)であった47, 48).

3.1.1 循環器疾患とOSA(図8)

OSA と循環器疾患との関連性は強く,双方の合併頻度が高いだけでなく,OSA により循環器疾患の病態が修飾される.SHHS のベースラインデータでは,AHI ≧11 における循環器疾患合併のオッズ比は,心不全2.4,脳卒中1.6,冠動脈疾患1.3 であった49). a.高血圧

OSA(AHI ≧5)患者の約50% に高血圧が認められ,逆に高血圧患者の59%(AHI ≧5)にOSA が認められる50-52).睡眠時間で補正された3%ODI で評価したわが国の研究では,高血圧患者の約20% にSDB(3%ODI ≧15)を認めている53).SHHS のベースラインデータでは,体格(BMI,首周り径,ウェスト・ヒップ比),アルコール摂取量,喫煙量などで補正したうえで,AHI ≧30 群とAHI <15 群を比較したところ,AHI ≧30 群で有意に高血圧罹患率が高かった54).治療抵抗性高血圧患者におけるOSA 有病率はさらに高く,83%(AHI ≧10)

55),64%(AHI ≧15) 56)と報

告されている. b.糖尿病

9 つのコホート研究のメタ解析によれば,OSA は2 型糖尿病発症のリスク因子である(相対リスク: 1.4) 57).OSA患者(AHI あるいは4%ODI ≧5)における2 型糖尿病の有病率は15 ~30% と報告されている58-60).また,OSA の重症度が増すと2 型糖尿病の有病率も高くなる(オッズ比:

表12 SDB の有病率

評価指標男性の有病率

(%)女性の有病率

(%)

WSC 41) AHI ≧5 24 9 WSC 42) (1988 ~1994) AHI ≧5 26.4 13.2 WSC 42) (2007 ~2010) AHI ≧5 33.9 17.4

HypnoLaus 43) AHI ≧5 83.8 60.8

AHI ≧15 49.7 23.4

CIRCS 45) 3%ODI ≧5 39.7 18.6

3%ODI ≧15 8.9 2.2

Nagahama 46) 3%ODI ≧5 81.0閉経前閉経後

25.8 60.2

3%ODI ≧15 23.7 1.5 9.5 3%ODI ≧30 4.4 0 1.2

p.22

軽症1.3,中等症1.7,重症1.9) 60).逆に,2 型糖尿病患者のOSA 有病率は86%(AHI ≧5),30% 以上(AHI ≧15)と報告されている57, 61).睡眠時間で補正された3%ODI で評価したわが国の研究では,肥満のない(BMI <25 kg/m 2)糖尿病で約20% にSDB(3%ODI ≧15)を認め,肥満のある(BMI ≧25 kg/m 2)で約45% にSDB(3%ODI ≧15)を認めたと報告されている53).一方,1 型糖尿病患者におけるOSA(AHI ≧5)有病率は,46% と報告されている62). c.慢性腎臓病

慢性腎臓病(CKD)患者におけるSDB 有病率は,65% (AHI ≧5) 63),41 ~50%(AHI ≧15) 63-65),22.5%(AHI ≧30)

66)と報告されている.SDB 有病率は腎機能低下とともに増加し,末期腎不全(ESRD)では57% に達する64).わが国からの報告によると,CKD 患者におけるOSA 有病率は,OSA 重症度別に,32%(軽症),25%(中等症),8% (重症)であった63).

d.虚血性心疾患

SHHS によると,重症OSA(AHI ≧30)は40 ~70 歳の男性の冠動脈疾患発症リスクをAHI <5 患者の1.7 倍高めた67).急性冠症候群(ACS)患者(2,551 人)の49.6%,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)後の患者(1,311 人)の45.3% にOSA(AHI ≧15)が認められている68, 69).メタ解析によれば,ACS 患者におけるSDB 有病率は69%(AHI >5),43%(AHI >15),25%(AHI > 30)である70).OSA 患者の虚血性心疾患の有病率は女性より男性のほうが高い71). e.心不全

慢性心不全(左室駆出率の低下した心不全[HFrEF])患者におけるSDB 有病率は,76%(AHI ≧5)

72),71%(AHI

≧10) 73),47%(AHI ≧15) 74),左室駆出率の保たれた心不全(HFpEF)患者では69.3%(AHI ≧5) 75),55%(AHI ≧10) 76),31.8%(AHI ≧15) 77)と報告されている.急性非代償性心不全患者におけるSDB 有病率は92%,97%(AHI ≧5),69%,76%,82%(AHI ≧15)と,さらに高率とされる78-80). f.不整脈・突然死

SHHS では,SDB(AHI ≧30)の患者における心房細動の有病率は4.8%,非持続性心室頻拍5.3% であった81).さらに年齢,性別,BMI,冠動脈疾患で調整すると, SDB患者(AHI ≧30)における不整脈合併リスクは,心房細動(オッズ比: 4.0),非持続性心室頻拍(3.4),心室性期外収縮(1.7)で有意に高い.一方,心房細動の患者におけるSDB 有病率も,74%(OSA[43%],CSR/CSA[31%], AHI >5)あるいは81.4%(AHI ≧5)と高い82, 83).夜間の不整脈はOSA 患者の50% 近くに認められる84).睡眠中に比較的よく認められるのは,心房細動,非持続性心室頻拍,洞停止,2 度房室ブロック,心室性期外収縮などである84).PSG 中の心電図解析では,重症SDB(AHI ≧ 30)は,対照群(AHI <5)に比べて夜間の不整脈のリスクを2 ~4 倍高めることがわかっている81).

PSG 後に心原性突然死をきたした112 人について,突然死を起こした各時間帯に分けて検討した報告では,OSA (AHI ≧5)症例の46% が深夜0 時~午前6 時の時間帯に突然死を起こしているのに対して,OSA のない症例で同時間に突然死しているのは21% であり,OSA の存在は,睡眠時間中に心原性突然死をきたすリスクとなる(相対リス

図8 各心血管疾患におけるSDB 合併頻度(とくに表示のない場合はすべてAHI ≧5 の頻度を示す)

高血圧 51)

治療抵抗性高血圧 55)

糖尿病 61)慢性腎臓病 63)急性冠症候群 68)

HFrEF 72) HFpEF 75)心房細動 82)

脳卒中 88)大動脈解離 97)胸部大動脈瘤 89)腹部大動脈瘤 90)

肺高血圧 103) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % 89

59 83(AHI≥10)

86 65

49.6(AHI≥15)

76 69.3

81.4 71(AHI>5)

68 63

63.4(AHI>5)

p.23

ク: 2.6 倍) 85). g.脳血管障害

50 歳以上を対象にした平均3.4 年間の観察研究によれば,AHI ≧5 のOSA における脳卒中および死亡のリスクは対照群(AHI <5)に比べ有意に高い(ハザード比: 2.0) 86).脳卒中あるいはTIA 後の患者におけるSDB 有病率の報告を対象としたメタ解析によると,脳卒中あるいはTIA 発症後1 ヵ月以内では,SDB 有病率は,66.8%(AHI ≧5), 50.3%(AHI ≧15),31.6%(AHI ≧30),発症後3 ヵ月以上経過で各々66.2%,33.1%,25.1%,全体で71%(AHI >5),40%(AHI >20),30%(AHI >30)と報告されている87, 88). h.大動脈疾患

胸部大動脈瘤におけるSDB の合併頻度について,208人を対象とした観察研究でAHI ≧5 の合併率は63% であった89).腹部大動脈瘤については,123 人を対象とした観察研究では,OSA の有病率は63.4%(AHI >5), 41.5%(AHI >10),27.6%(AHI >15),14.6%(AHI >30)と報告されている90).またMarfan 症候群では,頭蓋・顔面骨格の異常により咽頭腔の虚脱が起きやすいとされており91, 92),OSA の頻度は32.8 ~64% と報告されている93, 94).

大動脈解離におけるSDB の合併頻度は61 ~82% と報告されている95-99).OSA の大動脈解離発症リスクに関するメタ解析(5 つの観察研究,解析対象者56,291 人)では, AD におけるOSA の罹病率は45% であり,非OSA と比較したOSA の大動脈解離のオッズ比は1.60 であった100).さらにAHI ≧15 の中等症~重症OSA では,AD のオッズ比は4.43 であった. i.肺高血圧

OSA と肺高血圧(PH)は相互に合併頻度が高く,OSAのPH 病態形成への関与も指摘されている.AHI >20 のOSA 患者220 人の解析によれば,17% にPH(平均肺動脈圧≧20 mmHg)の合併が認められている101).OSA(AHI ≧5)患者37 人の解析では,PH を認めたOSA 患者8 人(21.6%)全員が重症OSA(AHI ≧30)(重症群中の33.3%)であった102).一方,PH 患者におけるOSA(AHI ≧5)有病率は89% で,内訳は22%(AHI 5 ~14),39% (AHI1 5 ~29),28%(AHI ≧30)と報告されている103).

3.2 CSA の疫学

一般人口(男性741 人)を対象とした米国のペンシルベニアにおけるコホート研究によれば,CSA(AHI ≧10)有病率は0.4%,65 歳以上の男性で1.1% であり,中枢性無呼吸指数(CAI)≧2.5 のCSA 患者は,20 ~44 歳,45 ~ 64 歳,65 ~100 歳で各々0%,1.7%,12% 認められたと

報告されている104).また,40 歳以上を対象としたSHHSにおける解析では,CSA(AHI ≧5)有病率は0.9%, CSA-CSR は0.4% であった105).さらに65 歳以上の男性2,911 人を対象としたコホートでのCSA 有病率(CAI ≧5)は7.5% と報告されている106).CSA は,心不全72, 107-113),脳血管障害88, 114-116),心房細動117, 118),CKD 119, 120),麻薬使用121)などの病態との関連が指摘されている.

3.2.1 循環器疾患とCSA

a.心不全

心不全患者におけるCSA(AHI ≧15)の合併率は21 ~ 40% と報告されている72, 74, 108).左室収縮機能障害例では, CSA-CSR は主要な予後予測因子の1 つであり,死亡リスクを2.1 倍上昇させる110).また,CSA-CSR 合併心不全患者は,CSA-CSR 非合併心不全患者に比べて有意に死亡率,心臓移植率が高い(相対危険度: 2.5)

111).重症心不全患者

60 人での検討によれば,日中の10% 以上の時間でCSRが認められる患者では,日中のCSR <10% の患者に比べて死亡率が3.8 倍高くなり,日中の10% 以上のCSR は独立した予後規定因子と考えられている112).心不全患者におけるCSA のリスク因子は,男性,心房細動,年齢≧60歳,低二酸化炭素血症(≦38 mmHg),利尿薬(ループ,サイアザイド系)使用と報告されている74, 109). b.脳血管障害

脳卒中患者におけるCSA(CAI ≧5)有病率は1.4% 114),脳卒中およびTIA 患者におけるCSA(AHI ≧5)有病率は12% と報告されている88).またCSR の有病率は脳卒中(lacunar stroke)患者で20.6% 115),脳卒中およびTIA 患者で26.1% 116)との報告がある.脳卒中およびTIA 患者のCAI は,急性期(発症48 ~72 時間後)で6.2,安定期(発症3 ヵ月後)で3.3 と減少するが,閉塞性無呼吸指数(OAI)は変わらない116). c.心房細動

CSA(AHI ≧10)患者における心房細動の有病率は27% と高く117),CSA 患者(CAI ≧5)やCSA-CSR 患者では心房細動の合併リスクが高くなる(オッズ比,CSA: 2.6,CSA-CSR: 2.3) 118). d.CKD

CKD 患者のなかでもESRD 患者ではCSA が認められ,血液透析を行っている慢性腎不全における検討では,CSA (AHI ≧15)の有病率は57%,CSR の有病率は12% であったと報告されている64, 119).この他にも,CKD 患者におけるCSA 有病率の報告は複数あるが,CSA 判定基準が適切でない研究もあり,有病率は0 ~75% と,かなりのば

p.24

らつきがある.8 つの報告に対するシステマティック・レビューでは,CKD 患者313 人中30 人でCSA 患者が確認されており,有病率9.6% と算出している120).

4 病態

4.1 OSA の病態

4.1.1 機序

a.上気道の解剖学的異常

一般的に,OSA 患者では健常人に比して,上気道周囲の軟部組織量,顎顔面形態,舌容積,扁桃肥大などによって解剖学的に上気道が小さい122-124).なかでも肥満による咽頭周囲への脂肪沈着は上気道の大きさに影響するもっとも重要な因子である.

欧米では,アジアに比して肥満人口比率が大きく,また肥満の程度が高度であるにもかかわらず,アジアと欧米のOSA の有病率に大きな差はない41, 125).その理由として,アジア人,とりわけ東アジア人では,肥満以外の要因が解剖学的上気道形態に大きく影響を及ぼしている.解剖学的上気道形態における人種間差異は解剖学的バランスモデル(図9)を用いて説明することができる126, 127).つまり,上顎,下顎,頚椎などの骨構造物で囲まれた器と,その器のなかに存在する軟部組織量のバランスによって上気道の大きさが決定される.欧米人では器が大きいため,かなりの肥満になるまで咽頭腔径は縮小しない(図9B).東アジア人では,セファロメトリー上,解剖学的骨格因子である前頭蓋底長の短縮,上顎長,下顎長の短縮が認められている128).つまり,東アジア人では骨構造物で囲まれた器が比較的小さいため,少量の軟部組織の増加で咽頭腔径が縮小する(図9C). b.上気道の神経性調節異常

閉塞性無呼吸が覚醒時には観察されず,睡眠時にのみ観察されることを考えると,解剖学的な上気道狭小化だけでOSA の病因病態生理を説明することはできない.鼻中隔尾側末端から喉頭蓋までの咽頭は,嚥下,嘔吐,おくび,発声をスムーズに行うために,柔軟に閉塞・開大を繰り返すことができる部位(図10)

129)であり,元来虚脱性が高い.

したがって,上気道開大筋群のなかでも重要な役割を持つオトガイ舌筋は,呼吸相に関係なく上気道の開存を維持すべく活動しており(tonic activity),加えて,吸気時には横隔膜が作り出す上気道内の陰圧に対して上気道虚脱を防ぐ

ように活動性をさらに高める(phasic activity)ことが知られている130).また,オトガイ舌筋は,呼吸リズム形成領域,中枢化学受容野,上気道陰圧受容器のみならず,脳幹部覚醒睡眠調節中枢からの入力を受けるため131),覚醒相から睡眠相への移行に伴ってオトガイ舌筋の活動性は低下し,上気道は虚脱する方向に向かう132).このような上気道開大筋群の代償機構の破綻が上気道の解剖学的異常と相まって,OSA の基本病態生理を形成すると考えられる131, 133).また,オトガイ舌筋の筋活動は,横隔膜の筋活動が上昇する前,すなわち吸気開始前から上昇し始めることがわかっている.これらは上気道内の陰圧に対する機械受容器の反射的代償機構では説明はできない事象であり,上気道開大筋群自体の調節異常もOSA の病因病態生理に関与すると考えられる122, 131). c.呼吸調節系の不安定性

OSA では呼吸調節系の不安定性(呼吸不安定性)をあわせ持つことがある134, 135).延髄呼吸中枢からの換気ドライブはオトガイ舌筋の支配神経である舌下神経へも作動するため,延髄呼吸中枢の不安定性が上気道抵抗にも影響を及ぼす.呼吸不安定性のなかで,換気ドライブが亢進した周期では,オトガイ舌筋の筋活動も亢進し上気道抵抗は低下するが,換気ドライブが低下した周期では,オトガイ舌筋の筋活動も低下するため上気道抵抗が増し閉塞性無呼吸が

図9 解剖学的バランスモデルReprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2022 American Thoracic Society. All rights reserved. Cite: Watanabe T, Isono S, Tanaka A, Tanzawa H, Nishino T. Contribution of body habitus and craniofacial characteristics to segmental closing pressures of the passive pharynx in patients with sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(2):260-5. The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine is an official journal of the American Thoracic Society. The authors, editors, and The American Thoracic Society are not responsible for errors or omissions in translations.

C) 骨構造物で囲まれた器が小さい

B) 軟部組織の増加

A) 健常人軟部組織骨構造物で囲まれた器咽頭腔

組織圧↑

組織圧↑

p.25

惹起される123, 131, 132, 136). d.覚醒閾値

脳波上の一過性の覚醒反応は睡眠中の閉塞性無呼吸を終息させるために必要な生体防御反応であると考えられてきた.しかし,覚醒反応は無呼吸を終息させるのに必須ではないとも考えられており,実際,閉塞性無呼吸の10 ~ 25% は覚醒反応を伴うことなく上気道閉塞が解除されると言われている.覚醒反応によって引き起こされる換気量の増大が動脈血中の二酸化炭素濃度の低下を招き,呼吸不安定性を惹起することから,覚醒反応が呼吸不安定性を介して閉塞性無呼吸を繰り返す要因になっている可能性もある137).

4.1.2 臨床症状

OSA では,きわめて大きないびきや呼吸停止が典型的症状であり,ベッドパートナーからの指摘での受診も多い.自覚的臨床症状としては,昼間の過剰な眠気が典型的であるが,週に2 回以上過剰な眠気を訴えるものは,AHI ≧5中年患者のうち,男性で22.6%,女性で15.5% である41).眠気の主観的尺度としてESS が使用され,11 点以上が異常な眠気あり,16 点以上で重度の眠気と判定する.日本人向けに一部改変されたものもあり,インターネットで入手可能である7).しかし,眠気は睡眠不足やほかのさまざまな原因でも生じ,とくに循環器疾患患者では自覚症状が乏しい場合も多く,たとえば心不全患者で,客観的にはより眠気の強い状態でありながら自覚的には眠気を感じることが少ないという報告や138),心房細動患者でも眠気を表すESS とOSA の程度との相関が非常に弱いとの報告

がある139).したがって,循環器疾患患者を診察する際には,肥満・顔面形態・咽頭形態の異常の有無に注意して,これらの異常が疑われる際には積極的にOSA を探すよう心がける必要がある.一方で,OSA 患者のうち,強い眠気を訴える群では,将来心不全となる可能性がほかの群より高いという報告もあり,注意が必要である140).わが国での検討によると,AHI ≧5 の群で日中の過剰傾眠,熟睡感の欠如,全身倦怠感,夜間頻尿,夜間呼吸困難などをはじめとする症状が報告されている(表13)

141).こうした症状

のうち,夜間の窒息感や喘ぎがもっともよくAHI が10,または15 のOSA の存在を予測したと報告されている142). OSA では詳細な機序はいまだ明らかではないが胃食道逆流症の合併が多く143),CPAP 治療で改善するという報告もある144).胃食道逆流症による夜間の安静時胸痛は冠攣縮性狭心症の症状と類似しているため,循環器診療にあたって注意が必要である.また,OSA 患者では夜間口呼吸をしており,口腔内・咽頭などが乾燥するために咽頭炎・扁桃炎を繰り返し生じることがあり,これがCPAP などの治療により軽減することもしばしば経験される.他覚徴候としては,OSA の象徴であるいびきがあげられるが,わが国の報告ではOSA の93% でいびきの合併を認めている141).一方,週3 回以上いびきをかく人の33% にAHI 5 ~15, 28% にAHI ≧15 のSDB を認めたと報告されている.その他,多くの症例で,ベッドパートナーなどから睡眠中の無呼吸や異常体動を指摘されている141).

図10 上気道開大・虚脱にかかわる解剖(Malhotra A, et al. 2002

129)より) Reprinted from The Lancet, 360(9328), Malhotra A, White DP., Obstructive sleep apnoea., 237-45., Copyright (2002), with permission from Elsevier.

気道虚脱性亢進

吸気時に発生する陰圧

・上気道周囲からの外圧・脂肪沈着・小顎症気道開存性亢進

咽頭開大筋の収縮(オトガイ舌筋)

肺容量(長軸方向への牽引)

p.26

4.1.3 血行動態への影響

OSA が心血管系に与える影響は,胸腔内が繰り返し高度の陰圧になること,低酸素状態・高炭酸ガス状態になり交感神経活動の活性が短期的・長期的に亢進すること,また低酸素のために生じる液性因子や血管内皮の変化などが重なって生じる. a.胸腔内陰圧の影響

OSA では上気道が閉鎖した状態で吸気が生じるため,胸腔内には,平均-40 ~-50 cmH2O,症例により-100 cmH2O を超す陰圧が一晩中繰り返して生じている145-147).これは心臓全体に対して外部から間欠的な吸引を行うことと同様の作用をもたらしており(transmural pressure の上昇),左室収縮時に左室壁にかかる力により後負荷を上昇させて,直接的に心収縮に悪影響を与えている148).一方,胸腔内が陰圧になると静脈還流が急速に増加し,右心系の容積が急激に増大する.その結果,心室中隔が左室側に変位するため,左室の拡張が妨げられ,一回拍出量は低下する145)(図11).こうした気道閉塞下の吸気は,重症OSAではレム睡眠時,ノンレム睡眠時に関わらず心拍出量を平均15% 減少させ,肺動脈楔入圧を平均8 mmHg 上昇させることが報告されている149, 150).このような心拍出量の低下は,酸素レベルを酸素投与で正常に保っても生じることより151),かならずしも低酸素が引き金にはなっておらず,胸腔内の陰圧化がもたらしている可能性が示唆されてい

る.覚醒時にOSA を模したMüller 法を用いた検討では,健常心でも心拍出量を低下させるが,不全心では心拍出量の低下はさらに大きくなる.さらには心拍出量や血圧の回復が遅延することが報告されており152),心不全患者ではOSA により夜間の心機能がさらに悪化する可能性が報告されている153).こうしたOSA のある心不全患者に1 ヵ月以上のCPAP 治療を行うと覚醒時のLVEF が改善するという報告が多くあるが154),この機序の1 つとして,以上のような物理的負荷の改善が考えられる.一方,胸腔内圧が陰圧になることで,おもに静脈還流の増大を通じた心腔の拡大や肺の圧受容器の刺激で生じる自律神経系の変化により,心筋の受攻性が亢進して心房細動が起こりやすくなると考えられている155-157). b. 低酸素血症

OSA では,一晩中,間欠的低酸素・高炭酸ガス状態を繰り返している.低酸素状態は,交感神経活動を亢進させ,心拍数や血圧が上昇するが,高炭酸ガス状態もあるとさらに亢進することが示されている158).夜間のOSA に伴う交感神経活動の急激な亢進は末梢血管の収縮による高血圧状態をきたし,胸腔内圧の陰圧によるtransmural pressureの上昇と合わせて,さらに心臓の後負荷を増大させる.しかし,低酸素血症による心収縮そのものへの影響について

表13 OSA *(195 人)における自覚症状・他覚徴候の症

状出現頻度

症状・徴候発現頻率 (%)

睡眠中のいびき93睡眠時の無呼吸指摘92日中の過剰傾眠83睡眠時の体動異常54全身倦怠感51寝汗51起床時熟睡感の欠如51夜間2 回以上排尿40睡眠中の窒息感を伴う覚醒38夜間3 回以上の覚醒35起床時の頭痛35集中力の低下28不眠19 *: AHI が5 以上で習慣性いびき,眠気などの何らかの自覚症状をもつ者(榊原博樹ほか.2000 141)より)図11 OSA の陰圧が胸腔内に与える影響

上気道の閉塞(1)が生じると,吸気時の呼吸筋運動(2)により,全身から静脈還流が増加(3)する結果,心室中隔は左心室の方向に張り出す(4).また,左心室に対する外部からの陰圧は(5),収縮に対する障害(後負荷の増大)となり,心機能が低下する.

p.27

は,正常人では酸素飽和度が75 ~80% 程度の短時間の低酸素状態では影響がないことが示されている159).一方,低酸素状態は左室の拡張障害を招く可能性が示唆されており160),正常心でも心機能全体として悪影響を受ける可能性がある.さらに,低酸素状態が肺動脈収縮を招き肺動脈圧が上昇することは古くから知られており161, 162),右心機能を悪化させる原因となる.

OSA では血管内皮機能が低下していることも示されており163, 164),心臓への負荷を一層増大させ,動脈硬化を進展させる原因と考えられているが,詳細は「4.1.5 炎症,酸化ストレス,NO(血管内皮,動脈硬化)への影響」を参照されたい.

4.1.4 交感神経活性と神経体液性因子への影響

a.OSA による交感神経系の亢進

OSA を有する患者における交感神経活動の亢進はマイクロニューログラムを使った直接的交感神経活動記録,血中あるいは尿中ノルアドレナリン濃度にて評価することができる165, 166).交感神経活動の亢進は睡眠中の無呼吸時だけでなく,無呼吸の生じていない覚醒時においても観察され167),血圧変動・血圧上昇に寄与する168).一方,CPAP治療後は6 ヵ月後に交感神経活動の低下が観察される169). i.睡眠時の交感神経活動亢進

無呼吸時における交感神経活動の一過性の亢進には,無呼吸に伴う低酸素血症,高炭酸ガス血症,肺伸展反射の消失,および中途覚醒が関係する. ii.低酸素血症・高炭酸ガス血症

無呼吸に伴い,動脈血酸素分圧は低下し,二酸化炭素分圧は上昇する.低酸素血症は頚動脈体の末梢化学受容器を刺激し反射性に交感神経活動を亢進させる170).一方,二酸化炭素分圧の上昇も中枢の化学受容野を介して交感神経活動を亢進させる170).また,二酸化炭素分圧の上昇は,末梢化学受容器の感受性を亢進させ,低酸素性反射を増幅させる効果がある158). iii.肺伸展反射の消失

無呼吸により肺伸展が消失すると,伸展反射の消失を介し交感神経系が脱抑制され,交感神経系が活性化する171). iv.覚醒反応

覚醒反応は交感神経活動を亢進させる.音により誘発された覚醒反応は交感神経活動,血圧,および心拍数の一過性の増加を惹起する172). b. 睡眠中の心拍・血圧変動との関係

無呼吸終了直後から血圧上昇が一過性に観察されるが,これは先述の機序を介した交感神経活動の亢進が寄与している.一方,無呼吸時には心拍数の低下が観察され,アトロピンにより消失,酸素投与により減弱する173).つまり無

呼吸による心拍数低下反応には副交感神経活動の亢進が関係している. c. 覚醒状態における交感神経活動の亢進

日中の無呼吸が観察されていない状態においても,交感神経活動の亢進が持続する.しかし,この現象は睡眠時の交感神経活動亢進の機序では説明できない.これには夜間・連日の数時間にわたる間欠的低酸素への曝露と覚醒反応の頻度が深く関係している174-176).また,覚醒時の交感神経活動はCPAP による無呼吸の是正により低下する169). i.間欠的低酸素

OSA により頻回に繰り返される低酸素状態(間欠的低酸素)は日中覚醒時の交感神経活動亢進と圧反射のセットポイントの変化,動脈圧反射のリセッティングに影響する. OSA による睡眠中の間欠的低酸素を模倣した実験系において,1日8 時間× 4 週間の間欠的低酸素曝露により交感神経活動が亢進,血圧上昇,内皮機能低下が観察された174).さらに,血圧- 交感神経活動の関係は右方偏位することから,間欠的低酸素により圧反射のリセッティングが生じると考えられる175). ii.覚醒反応

OSA 患者において,覚醒反応指数は日中に記録された安静時の交感神経活動と正の相関を認めた176).さらに,覚醒反応指数は間欠的低酸素の指標とは独立した交感神経活動の予測因子であることが示された176). d.OSA によるレニン・アンジオテンシン・アルドス

テロン系,ナトリウムペプチド系への影響間欠的低酸素により,腎交感神経活動の亢進を介し血漿レニン活性が上昇することが動物実験で示されている177).一方,OSA 患者では,血漿アンジオテンシンIIは上昇,血漿アルドステロン濃度は高血圧を有する群で上昇するが,血漿レニン活性は結果が一定していない178).また,心房ナトリウムペプチドは上昇し,CPAP により低下すると報告されている179, 180).

4.1.5 炎症,酸化ストレス,NO(血管内皮,動脈硬化) への影響

OSA と心血管イベント発症には密接な関連が報告されている181).その発症機序には複数の仮説が存在するが,現時点ではOSA による間欠的低酸素血症と再酸素化が体内に炎症や酸化ストレスを生じさせ,血管内皮機能障害,動脈硬化が進展するというエビデンスが多い182).心血管イベントの発症予測炎症マーカーとしては,血清あるいは血漿中の高感度C-reactive protein(CRP)値や血清CRP 値183, 184),Interleukin(IL)-6 値185),Tumor necrosis

p.28

factor(TNF)-α値186)などが広く用いられているが,OSA患者ではこれらの血中の炎症マーカー値が健常者に比して高値であり,その重症度が増すにつれて,より高値を示すことが報告されている184).最近では,血管の炎症や障害を反映する血漿中のマーカーであるPentraxin3 と動脈スティフネスの指標であるCAVI の関連も報告されている187).

In vitro では,Hela 細胞をそれぞれ持続的な低酸素(SH)条件下と間欠的低酸素血症条件下に置き,hypoxia inducible factor-1(HIF-1)依存性転写活性,NF-κB 依存性転写活性を測定した.その結果,SH 条件下ではHIF-1 依存性転写活性が有意に高値であり,間欠的低酸素血症条件下ではNF-κB 依存性転写活性が優位であった.OSA 患者をCPAP で加療することによりNF-κB 依存性転写活性の下流である血清TNFα値の改善が認められた188).一方, OSA 患者のなかでも低酸素血症が厳しい例では,HIF-1依存性転写活性が優位となり血清エリスロポエチン濃度が高値を呈するとの報告もある189-191).

酸化ストレスとは,生体における活性酸素(reactive oxygen species: ROS)の産生と抗酸化防御機構のバランスが崩れ,酸化に傾いた状態と定義される.酸化ストレスは,細胞や組織を傷害し,生体機能を障害することによって動脈硬化を来たす.OSA 患者の酸化ストレスマーカーとしては,チオレドキシン192),マロンジアルデヒド(malondialdehyde: MDA)

193),還元鉄(reduced iron) 194)がAHI や酸素飽和度の低下と相関するとの報告がある.CPAP 前後でチオレドキシンの改善が認められた報告が存在するが195),抗酸化物質投与による酸化ストレスマーカーの改善については一定の見解が得られておらず,今後のRCT の結果が待たれる.

血管内皮機能障害や動脈硬化の進展には,間欠的低酸素血症による炎症,酸化ストレスによる血管内皮の一酸化窒素(nitric oxide: NO)bioavailability の低下が関与している可能性がある.OSA 患者では,健常者に比して内皮依存性血管拡張薬による前腕血管血流の増加障害を来たし196),内皮型NO 合成酵素(endothelial NO synthase: eNOS)阻害作用のある血清Asymmetric dimethylarginine 値の上昇が報告されている197).さらにOSA 患者の静脈血管より採取された内皮細胞のeNOS とニトロチロシンをCPAP 前後で計測し,治療後にeNOS の亢進とニトロチロシンの抑制が観察され,OSA 患者ではNO bioavailability 低下による血管内皮機能障害が存在することが報告されている198). Flow-mediated vasodilation(FMD)とreactive hyperemia peripheral arterial tonometry(RH-PAT)を用いてOSA患者のCPAP 前後の血管内皮機能を評価すると,有意な改善が認められたとの報告があり,低酸素ストレスやNO bioavailability の改善には一定の効果があると考えられ

る199, 200).

4.1.6 インスリン抵抗性との関連

OSA が肥満などの交絡因子と独立してインスリン抵抗性と関連することは,多くの疫学研究や臨床研究の横断的解析において報告されている.米国の150 人の健常肥満男性を対象とした報告では,AHI は肥満と独立してインスリン抵抗性と関連していた201).非肥満の若年男性を対象とした症例対照研究でも,OSA とインスリン抵抗性には有意な関連が認められており202),OSA が年齢や肥満と独立してインスリン抵抗性と関連することが示唆される.非糖尿病男性を対象とした11 年間の観察研究でも,AHI 5 以上はHOMA-IR で表されるインスリン抵抗性と独立して関連していたことが示されている203).

OSA がインスリン抵抗性を惹起する機序として,OSAによる間欠的低酸素血症204),睡眠時間制限205, 206),そして睡眠の分断化207),交感神経活性や酸化ストレスの亢進,全身性炎症などの関与が考えられているが,まだ十分には解明されていない.動物実験モデルにおいて,間欠的低酸素曝露が膵β細胞におけるHIF-1 発現を介し,活性酸素産生が亢進することによりインスリン抵抗性をきたすことが示されている208).健康ボランティアにおける5 時間の間欠的低酸素曝露では,17% のインスリン感受性の低下を認めた204).一方,3 時間の間欠的低酸素暴露では,インスリン感受性に有意な影響を与えなかった209).この機序として,低酸素曝露初期には肝におけるインスリンクリアランスに影響を与えた可能性が推測されている.これらからは,低酸素の程度や曝露時間の違いによりインスリン抵抗性に与える影響が異なる可能性がある.また,健常人を対象とした聴覚的および機械的刺激による睡眠の分断化は,インスリン感受性を20 ~25% 低下させたことが報告されており207, 210, 211),OSA による睡眠の分断化も機序の1 つとして推測されている.

一方,CPAP によりインスリン抵抗性が改善するかに関しては,非糖尿病患者,糖尿病患者を対象とした多くの介入研究が行われてきた.インスリン抵抗性を評価項目としたRCT では,インスリン抵抗性の改善が得られた試験212, 213)と得られなかった試験214, 215)が混在しているが,これら非糖尿病患者を対象にした9 つのRCT のメタ解析と2 型糖尿病患者を対象にした7 つのRCT のメタ解析では,インスリン抵抗性の指標の1 つであるhomeostasis model assessment-insulin resistance(HOMA-IR)が有意に減少したことが示されている216, 217).しかしながら,これまでの研究はほとんどが小規模であり,インスリン抵抗性の

p.29

評価法や試験デザインもさまざまである.インスリン抵抗性評価のゴールドスタンダードであるHyperinsulinnamic euglycaemic clamp を用いた研究は比較的少ないが,短期間(2 日間) 218),中期間(3 ヵ月) 219)のCPAP によりインスリン抵抗性が有意に改善したことが報告されている.また,対象患者の糖尿病の有無,OSA の重症度,糖尿病罹患期間や糖尿病治療薬,CPAP アドヒアランスの差異などもその結果に影響している可能性があり,インスリン抵抗性に対するCPAP の効果に関してはさらなる大規模な検討が必要である.

4.1.7 血栓,血小板活性との関連

OSA は,疫学研究において心血管障害を発症する重大なリスク因子であることが明らかになっている84, 220).その心血管障害は,アテローム(動脈硬化)血栓ともよばれる動脈血栓を生じうる.また最近ではOSA が,フィブリンに富む静脈血栓発症のリスク因子でもあることも報告されている221).

OSA は間欠的低酸素血症や酸化ストレスの亢進,交感神経活性,炎症性サイトカインの産生亢進,血管内皮障害を介して血栓症を惹起する222).

また,OSA 患者では,Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1),vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1)などの接着因子の発現が亢進し223),炎症細胞の血管壁への接着を介して血栓形成を促進するが,動物実験によれば間欠的低酸素曝露のみではこれらの誘導はされず,交感神経活性に依存した誘導であることも報告されている224).さらにOSA では,凝固因子の増加,血小板活性化が促進され,血小板凝集能を亢進し溶解作用を障害することで血栓形成が促進されることも示されている225).

近年,OSA と深部静脈血栓発症のリスクに関しても多くの研究,総説が報告されている.海外の大規模コホート研究では,非OSA 患者と比べOSA 患者は平均5 年の追跡で2 倍221),平均3.6 年の追跡で3 倍226)の独立した深部静脈血栓症の発症リスクであることが報告されている.一方で,どちらの報告もCPAP の治療歴,治療アドヒアランスなどは示されておらず,今後のさらなる検討が必要である.

4.1.8 肥満肺胞低換気症候群(OHS)(表14) OHS は,肥満(BMI >30 kg/m

2)と日中覚醒時の肺胞

低換気(動脈血二酸化炭素分圧[PaCO2]>45 Torr)を特徴とし,かつ心臓,肺,神経・筋などの器質的疾患や先天性異常,薬剤の影響では説明がつかない病態をいう3, 227).眠気や倦怠感などの症状を伴い,低換気は睡眠中(とくにレム睡眠中)に増悪することが知られている.約90% でOSA 併存を認めるが3, 228),病態は上気道閉塞のみでは説

明できず,肥満に伴う呼吸への機械的負荷,慢性的な低換気に伴う換気応答減弱,液性因子の影響など病因解明が進められている3, 227, 229).OSA 単独の患者よりも循環器系の合併症が多く,無治療では入院の頻度も死亡率も高いため注意が必要である230).ICSD-3 では,睡眠関連低換気障害の一病態に分類されており,OSA が併存する場合は, OSA とOHS の両方を併記すべきとされている3).以前はPickwickian 症候群という名称が用いられてきたが,現在はあまり使用されていない.

治療は,減量と並行して,SDB に対して鼻あるいは鼻口マスクを介したCPAP や,二相性陽圧呼吸(bi-level PAP,バックアップ換気あり・なし)を用いる231, 232).減量は常に考慮されるべき治療法であり,米国胸部疾患学会では, 25 ~30% の減量とその維持を目標とする介入が勧められている(症例によっては肥満外科手術が検討される) 233). 70% 以上に重症OSA を認めることから,「CPAP,bi-level PAP 療法のどちらを第一選択すべきか」という臨床的疑問に対して,海外で4 つのRCT が行われており234-237),そのうち3 つをまとめたメタ解析も報告されている238).それらの結果では,安定期のOHS に対する初期治療では,入院頻度,入院期間,心血管イベント発生率,生命予後,眠気・血圧・血液ガス改善度などでは同等の効果が確認され,かならずしもbi-level PAP がCPAP より優れていることは示されていない.したがって,現時点における安定期OHSに対しては,1第一選択としてCPAP を使用し,2CPAP治療で治療効果または忍容性が不十分な場合はbi-level PAP を検討する.bi-level PAP へ変更し,その後安定した場合には,再度CPAP へ再度切り替えることも可能である234).ただし,感染などを契機に急激に低換気が悪化している例では,挿管- 人工呼吸を要す場合もあるため注意が必要である.その他,低換気が主病態で睡眠中OSA イベントが少ない患者に対しては,CPAP よりもbi-level PAP 療法が選択されるべき可能性がある233).

なお,本疾患のうち呼吸調節の異常が主たる病態で, CPAP やbi-level PAP でも日中の肺胞低換気が改善しない

表14 OHS の治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

安定期のOHS に対してCPAP 治療を考慮するIIa B CPAP 治療で治療効果または忍容性が不十分な場合はbi-level PAP 治療を考慮してもよいIIb B

p.30

OHS は,厚労省指定難病230 肺胞低換気症候群の一病態として調査研究が進められている(重症度によっては医療費助成対象) 239).

4.2 CSA の病態

4.2.1 機序

CSA は脳血管疾患,薬剤および高地環境などでも引き起こされるが,ここでは心不全に起因したCSA-CSR の機序について述べる.

呼吸調節系は,化学調節系,神経調節系,および行動調節系の3 つの系で形成されるが,覚醒時と睡眠時とでは呼吸に与えるこの3 つの系の寄与が変容する.とりわけノンレム睡眠では,呼吸は化学調節系が中心となって調節を受ける.したがって,PaCO2 レベルが重要な役割を果たす.一方,レム睡眠では,化学調節系に加えて行動調節系が呼吸調節に大きく影響するため,PaCO2 の変動によって生じるCSA が観察されることはまれである.なお,神経調節系は,換気運動が上気道や肺,呼吸筋に存在する機械的受容器を刺激し,求心性神経線維を介して肺のふくらみ具合など換気運動に関する情報を呼吸中枢に与える調節系であるが,心不全では後述する迷走神経無髄C 線維終末がCSA-CSR 発症機序に大きく関与している.

無呼吸が生じるPaCO2 レベルをPaCO2 無呼吸閾値といい,一過性の過換気によりPaCO2 が無呼吸閾値を下回ればCSA が生じる.これらの現象は代謝双曲線と高二酸化炭素ガス換気応答(HCVR)直線からなる肺胞換気量とPaCO2 との関係を用いて図12 で説明される.定常状態においてCO2 産生量が一定であるため,肺胞換気量とPaCO2 のあいだには両者の積が一定になる肺胞換気式という双曲線関係が成り立つ.この代謝双曲線とHCVR 直線の交点に相当する点で換気の定常状態が達成される(図12A: a 点[健常人],b 点[心不全患者]).HCVR 直線とX 軸との交点,つまり肺胞換気量がゼロになる点(図12A: c 点[健常人]d 点[心不全患者])がPaCO2 無呼吸閾値となる.

PaCO2 無呼吸閾値とeupnea PaCO2 の差であるCO2 リザーブとHCVR は,CSA-CSR を引き起こす重要な要素である.心不全患者では,肺うっ血のため,肺毛細管近傍の肺実質に存在する迷走神経無髄C 線維終末(C-fiber ending),いわゆるJ-receptor が刺激され換気が亢進し, PaCO2 は低値を呈する(図12A: a →b) 240).また,心不全患者ではHCVR は亢進していることが報告されている241). HCVR はO2-CO2 相互作用を有するため,低酸素血症を伴う心不全は化学受容体感受性,とりわけHCVR をさら

に亢進させる(図12A: 直線の傾きが健常人より急峻).さらに,心不全患者における交感神経活動の亢進が,HCVRを亢進させることも指摘されている242).以上の結果,心不全患者のPaCO2 無呼吸閾値は上昇し(図12A: c →d), CO2 リザーブが減少する.CO2 リザーブの減少は,わずかな換気亢進によってPaCO2 無呼吸閾値にまで達するので, CSA が出現する243-246).

HCVR は覚醒時と睡眠時では異なり,睡眠中は鈍化する(図12B: 直線の傾きがノンレム睡眠で緩やかになる).心不全患者がノンレム睡眠から何らかの原因により覚醒すると,肺胞換気量の上昇に伴いPaCO2 は低下し,図12B のf 点からe 点にシフトする.その後,再入眠すると,f 点に戻るまでのしばらくのあいだ,無呼吸を呈する.このような繰り返しがCSA-CSR をもたらす.また別の視点からも繰り返すCSA-CSR を説明することが可能である.すなわち図13 247)に示すように,HCVR が正常の場合(図13A)とHCVR が亢進している場合(図13B)では,ある一定の換気低下によってもHCVR 直線の傾き次第では無呼吸と過換気が繰り返されることが理解できる.

心拍出量や一回拍出量と負の相関を示す循環時間も,心不全患者のCSA-CSR 出現に重要な役割を果たす.つまり動脈血ガス分圧の情報が肺内から中枢および末梢受容体に到達するまでに遅延が生じると,理論上呼吸調節系が不安定となる.Mortara らは心不全患者のCSR は循環時間の遅延がおもな原因であると報告しているが248),循環時間での遅延のみではCSA-CSR を引き起こさないとの報告もある.

また,心不全患者で日中に貯留した下肢の水分が夜間臥位で睡眠中に上半身に移行して,肺うっ血を助長し,換気亢進を引き起こすことでPaCO2 が低下し,CSA-CSR を誘発させることも指摘されている249, 250).さらに,心不全患者に対する利尿薬投与による代謝性アルカローシスはPaCO2 無呼吸閾値を上昇させ,CO2 リザーブが減少することもCSA-CSR を誘発する1 つの機序であることも指摘されている.

4.2.2 臨床症状

CSA 患者に特徴的な自覚症状はなく,基本的にはOSA患者のそれと共通する.昼間の眠気,不眠(入眠や睡眠維持の困難,頻回の中途覚醒,あるいは非回復性の睡眠),呼吸困難による覚醒などがそれである251).年齢,性別,心不全の特徴などの患者背景因子により,CSA による臨床症状が異なるかについては,十分に検証されていない252). CSA 患者においては,CSA を有さない心不全患者よりも

p.31

S S

Alveolar ventilation Alveolar ventilation

time

time

A

B

S

S

FetCO2

FetCO2

図13 高二酸化炭素ガス換気応答がCSA-CSR 発現に及ぼす影響(Manisty CH, et al. 2006

247)より) (c) 2006 The Authors. Journal compilation © 2006 The Physiological Society

換気が安定しているポイント(S)から換気量低下によってPaCO2 が上昇(黄色矢印)したとしても,HCVR 直線の傾きが緩やかであるため,換気量の振り幅は小さく,呼吸が安定しやすい

肺胞換気量肺胞換気量呼気終末肺胞気CO2 分圧時間経過

呼気終末肺胞気CO2 分圧時間経過

PaCO2 の上昇に伴う換気亢進が生じても,換気は安定しているポイント(S)に戻りやすい

一方,A と違ってHCVR直線の傾きが急峻な場合(HCVR 亢進),換気量低下によるPaCO2 の上昇(黄色矢印)が同程度であっても,換気量の振り幅は大きく,呼吸がいつまでも安定しないPaCO2 の上昇に伴う換気亢進が生じると,換気は安定しているポイント(S)に戻ることなく,過換気・低換気を繰り返す

図12 肺胞換気量とPaCO2 との関係

B 覚醒からノンレム睡眠(心不全患者) A 健常人と心不全患者の比較(覚醒時)

肺胞換気量肺胞換気量

代謝双曲線心不全患者のHCVR 直線

健常人のHCVR 直線

d c b a e f

CO2 リザーブ(心不全) CO2 リザーブ(健常人) PaCO2 PaCO2無呼吸

覚醒時のHCVR 直線

ノンレム睡眠時のHCVR 直線

p.32

深睡眠が減少し,レム睡眠の割合が低下し,覚醒反応が増加している109).このようにCSA 患者の睡眠構築は障害されているにもかかわらず,CSA 患者において昼間の眠気の指標であるESS は変化せず138),AHI とも相関しない253).また,CSA と夜間発作性呼吸困難の関連が指摘されているが254),心不全に由来する呼吸困難と,CSA に由来する症状とを厳密に区別することは難しい.OSA 患者に比して, CSA 患者は,不眠などの自覚症状に乏しい傾向が示されている105).また,純粋なCSA 患者であればOSA 患者のようないびきを生ずることもない.このような理由から, CSA の存在を自覚症状から予測することは難しい.CSAを対象にした質問紙は今のところなく,PSG のような客観的検査が必要である.

CSA-CSR は,心不全や脳卒中などの基礎疾患を有する患者で認められる.中枢性無呼吸や中枢性低呼吸が,気流(あるいは一回換気量)の漸増漸減パターンを示す呼吸相と交互して繰り返し生じることが特徴である.周期長(呼吸相)は40 秒以上で,典型的には45 秒から60 秒を示す251).収縮機能の低下した心不全では,周期長がより長く,随伴する酸素飽和度低下の最低点はしばしば遅れて出現する251).OSA とCSA が混在している患者もあり,陽圧呼吸治療を行わなければ,CSA-CSR が顕在化しない場合もある.

CSA 患者のなかには,CSR を覚醒時にも示す症例がある112, 255).覚醒時のCSR は体位変換により変化し,574 人の心不全患者の検証で,34% で仰臥位のみ,14% で直立位および仰臥位ともにCSR が示されている.直立位CSRは,日中および夜間のAHI,CAI が高く,血中ノルエピネフリン,N 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NTproBNP)値が高く,CO2 化学感受性が亢進しており,予後が不良である113).また,覚醒時のCSR が安静時には明らかではなくとも,心肺運動負荷試験によって明確になる場合も少なくない256).睡眠時,安静時,運動時に生ずるこれらの周期的な呼吸は,共通する換気調節異常と関連していると考えられている.また,CSA 患者のAHI は最大酸素摂取量とは相関しないが,運動負荷による換気応答が亢進していることも特徴の1 つである253).

4.2.3 OSA との違い

CSA を伴う心不全患者はOSA を伴う心不全患者に比して,男性に多く,高齢で,BMI が低く,心房細動の頻度が高く,利尿薬の使用頻度が高く,動脈血二酸化炭素濃度が低く74, 109),肺動脈楔入圧が高い257).また,心不全治療により肺動脈楔入圧が低下するとCSA も改善する257).一晩のあいだでも換気量の増大や,動脈血二酸化炭素濃度の低下に応じて,OSA からCSA に移行する現象が認められ

る258).また,PSG を1 ヵ月以上の間隔を空けて行うと, CSA とOSA のあいだを相互に移行する症例も存在する259).このように,CSA は固定した現象ではなく,その病態に応じて変化しうる.

OSA と同様に,CSA を有する患者においては,交感神経活性は亢進している.CSA を伴う心不全患者は睡眠中の血中と尿中のノルエピネフリン濃度が高い260).CSA に対する治療介入が,就眠中の交感神経活性261)や心室性不整脈を軽減させる262).このような事実から,CSA が睡眠中の交感神経活性を亢進させ,負の効果を有すると考える根拠となっている.

無呼吸が血行動態に与える影響はOSA とCSA では異なる.OSA 患者の無呼吸中の胸腔内圧は-50 mmHg から-80 mmHg 程度まで低下する.この結果,静脈還流増加から,右室容量負荷が増大する.無呼吸による肺胞低換気から肺動脈攣縮を きたすことから右室圧負荷も加わり,右心室は心室中隔を圧排し,左室容積を減少させることもある145).また,心室内外の圧較差が増大し,左室後負荷も増大する.このような血行動態の変化が心機能低下につながる可能性がある.少数例の慢性心不全患者を対象とした短期間のランダム化化介入試験で,CPAP によるOSA 治療で左室収縮機能が改善するなどの有効性が示されている154).

一方,CSA においては,OSA で認めるような胸腔内圧変化は生じないため,心機能への影響も異なり,無呼吸相やCSR 相での心機能変化の検証がされている.一回拍出量は,閉塞タイプ無呼吸イベントで低下するが,中枢タイプイベントの際は僅かながら上昇することが示されている263).CSR は,心不全における適応応答と考える仮説も提唱されてきた264).CSA-CSR 合併心不全患者には,呼気終末肺気量が低下しているサブタイプが存在し,周期長が長く,NYHA 心機能分類は重症で,NT-proBNP 値が高いという特徴を有している265).CSR の過換気時において一回拍出量は一般的には低下するが,呼気終末肺気量が機能的残気量を下回った場合は,上回った場合に比して,一回拍出量低下が軽度であることも示されている266).この機序として,呼気時の胸腔内圧上昇による左室transmural pressure 軽減による影響が推察されている.少数例での検証ではあるが,CSA による血行動態への影響が症例により異なる可能性が示唆されることの臨床的意義は高く,CSAに対する治療が心不全の治療オプションとなりうる症例を明らかにするためにも,今後の更なる知見の蓄積が期待される.

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4.2.4 治療時出現CSA(TECSA)

a.定義

TECSA は,以前は複合性睡眠時無呼吸症候群(complex sleep apnea syndrome)とよばれていたが,閉塞タイプ呼吸イベントが主体と診断された患者の,おもにCPAP 治療時に,診断上問題となる中枢タイプ呼吸イベントが生じてくる現象を指している(図14).CPAP タイトレーション時のみならず,耳鼻科的手術治療後267),あるいはマウスピース治療時268)やその他の治療に際してもこうした現象が生じることは知られている269).Morgenthaler らは,CPAP タイトレーションが閉塞タイプ無呼吸低呼吸のイベントを消失させた後にCAI が5 以上残存するか,CSR が出現して呼吸が分断されるものをcomplex sleep apnea syndromeと初めて定義したが270),現在,TECSA はICSD-3 で以下の【A】~【C】の基準を満たす,CPAP 治療時に生じる現象とされている3).【A】PSG では,睡眠1 時間あたり5 回以上の閉塞性優位な呼吸イベント(閉塞性または混合性無呼吸・低呼吸あるいはRERA)を認める.【B】バックアップ換気なしの陽圧呼吸使用下でのPSGで,閉塞性イベントの大幅な改善と中枢性無呼吸あるいは中枢性低呼吸の出現あるいは残存が認められ,以下のすべてを満たす.

1 CAHI が睡眠1 時間あたり5 回以上2 中枢性無呼吸と中枢性低呼吸の数が無呼吸と低呼吸

の50% 以上【C】中枢性無呼吸がほかの中枢性睡眠時無呼吸障害(CSA-CSR や薬物または物質によるCSA など)では説明できない. b.頻度

当初,諸外国での検討では,OSA 患者の15 ~25% に生じると報告され,非常に高頻度に生じる現象と考えられたが270-272).その後のシステマティック・レビューなどでは

2.5 ~20% と報告されている270-280).わが国における3 つ

の調査では,CPAP タイトレーション時に4,582 人中194人(4.2%) 281),1,312 人中66 人(5.0%) 277),297 人中17 人(5.7%) 279)が報告されており,諸外国からの報告に比較して少ない.ICSD-3 の定義には入らないが,最近,わが国でも開始された舌下神経刺激装置によるOSA 治療では, 141 人の治療のうち5 人に生じたが,3 人で自然消失し,結局1 人のみ永続したと報告されている282). c.誘因・発生機序

TECSA の発生リスクに関しては,Split night タイトレーションを行った場合280),AHI や覚醒指数の高い場合や最適CPAP 圧が高い場合272),男性でBMI が小さい場合271, 283),あるいは,中枢性無呼吸指数が診断PSG の全体で275),または仰臥位・ノンレム睡眠期に大きいものが有意にTECSA を生じやすかったとする報告もある279).循環器疾患との関連については,心不全患者に多いという

図14 治療時出現中枢性睡眠時無呼吸の例Flow: 気流,THO: 胸郭運動,ABD: 腹部運動,SpO2: 経皮的酸素飽和度. CPAP 治療前(上段)には閉塞性睡眠呼吸障害であったものが,CPAP 治療時(下段)に中枢性睡眠呼吸障害に変化している.

CPAP(−)

CPAP(+)

p.34

報告もあるものの272),その他では関連性はない,ないしは弱いとされている273-277, 279, 281).また,TECSA 患者に循環器疾患が多く合併しているという報告もあるものの,高血圧・心不全・冠動脈疾患などの循環器疾患との関連はないという報告が多く284),現段階で特定の循環器疾患との関連は否定的である.

TECSA が発生する機序は明らかにされていないが, TECSA 患者をCPAP 開始後数ヵ月で再検すると,多くの患者でCSA が軽減または消失する点から276, 283, 285),CPAP開始に伴う急激な肺の伸展に対する反射性の呼吸抑制(Hering-Breuer reflex)や,覚醒反応閾値が低くHCVR が亢進している患者にOSA が合併している際に,CPAP治療を行うことにより,OSA 成分が消失しCSA が表面化し,TECSA という状況が生じる可能性も推定されている286-288).また,患者に低二酸化炭素血症を生じやすくなるすべての事象が,TECSA の誘因となりうる3). d.治療

多くの症例で数ヵ月のCPAP のみの治療で当初のCSAが消失していることから276, 278, 283, 289),CPAP 治療を許容できるのであれば,数ヵ月経過を観察することから開始すべきと考えられる.心機能が低下している患者はCSA を生じやすいが,こうしたSDB は心機能の改善とともに軽減・消失していく277, 290, 291).したがって,心機能低下の関与が疑われる患者では,心機能改善そのものが有効な治療法と考えられる.薬物治療としてはアセタゾラミドの使用でCSA 改善が報告されているが292),これがTECSA 患者にも適応できるかは不明である.同様に,陽圧呼吸回路内に回路内の二酸化炭素濃度が一定となるように微量の二酸化炭素を流すとCSA をコントロールできるという報告もあるが289),特殊な設備や機器が必要であり,現時点では一般的治療として勧められない.CPAP が無効のTECSA ではbi-level PAP とASV が有効であるが,ASV による治療成績がもっとも優れており293-295, 296),CPAP やbi-level PAPとASV によるRCT でもASV がより有効であったことから,現時点では,有効性という観点からはASV による治療が最善と考えられる285).ただし,わが国の保険医療体系では,これらの機器はきわめて高額,あるいは使用できないことを考えると,まずCPAP 治療を行った後に,残存するCSA が睡眠障害や低酸素の観点から許容できないかを十分考慮したうえで,こうした機器を使用していくことが妥当であると考えられる. 5 治療

5.1 循環器疾患に合併するSDB の治療

循環器疾患に合併するSDB は循環器疾患の状態が変化するため,同じ治療を漫然と継続せず全身状態・循環動態をみて定期的な評価と適切な調整が求められる.

5.2 OSA の治療

5.2.1 減量

肥満は,OSA のリスクと重症度を高める最大のリスク因子であり297),かつ改善可能な因子である.減量は,上気道の閉塞を減少させることで,無呼吸を軽減させる.WSCでは,4 年間で10% 体重が増加すると,AHI が32% 増加し,逆に10% 体重が減少すると,AHI が26% 減少することが報告されているが298),体格や顎顔面形態の異なるわが国の症例でこのような関係性を示すデータはない.OSA患者の減量については,複数のメタ解析の結果が報告されている.いずれも一貫して体重減少に伴いAHI が改善することが示されている299-304).そのため,肥満を合併したOSA では減量を実施することが推奨され305, 306),減量により循環器疾患リスク因子の改善も期待される182).

減量には,食事療法と運動療法などによる生活習慣への介入,高度肥満に対する治療法として肥満外科手術(bariatric surgery)がある.

生活習慣への介入は,食事療法,身体活動量の増加や,有酸素運動による運動療法,認知行動療法,睡眠衛生指導を組み合わせたプログラムが提供されている307).軽症から中等症のOSA に対する生活習慣への介入による効果をみたメタ解析では,14 kg の体重減少により,AHI が16 減少,SpO2 最低値が14% 上昇していた(日本人のデータは含まれていない) 302).しかしながら,生活習慣への介入のみで体重の10% 以上の減量を達成することは難しく,AHIが治療の目標値まで改善するほどの効果は見込めない308).そのため,減量は単独の治療法ではなく,CPAP や口内装具といった他の治療と併用することが推奨される215).

肥満外科手術は高度肥満に対する効果的な治療であり,持続的な体重減少および肥満関連の併存症と死亡率の減少をもたらす309).わが国で行われている肥満外科手術は腹

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腔鏡下スリーブ状胃切除術(胃を約80% スリーブ状に切除し胃管を形成する術式)で,食事制限を目的としたものである.わが国では,高度肥満者(SDB 合併の場合にはBMI >35)に対する肥満外科手術として,唯一保険収載されている(表15,表16) 310, 311).OSA に対する効果は,肥満外科手術と生活習慣の介入を比較したRCT があり,肥満外科手術は生活習慣への介入よりも有意に体重減少, AHI 改善を認めたとの報告がある312-315).メタ解析でも,肥満手術によってBMI およびAHI が有意に低下したことが報告されているが,多くの患者は手術後も肥満のままであり,OSA が残存していないかどうかを長期的にモニタリングし,症状や併存疾患を考慮しながら適切な治療を行うべきであることが示唆されている316-319).

わが国のOSA 患者は海外の患者に比して肥満が軽度な患者が多いため,これらの研究結果をそのままわが国のOSA 患者に適応することには注意が必要である.しかしながら,肥満のOSA 患者に対し減量のための食事や運動といった生活習慣に関する患者教育を行うことは重要である. 5.2.2 生活習慣の是正と運動(表17)

生活習慣の是正によるOSA の治療では,上気道を虚脱させる因子,上気道を開存させる因子の変化が期待される.それらの因子には,体重,喫煙,飲酒,睡眠薬,運動があげられる.飲酒は呼吸中枢に影響を与え320),上気道開大筋を弛緩させ上気道抵抗を増す321).メタ解析において,飲酒はBMI 調整後もOSA の発症リスクであり322),OSAの治療目的として,就寝前の飲酒の禁止が推奨される.一方,飲酒摂取制限がOSA の軽減,発症予防に有効であるかについては未解明である322).

米国の大規模コホート研究では,現喫煙者は非喫煙者に比して4.4 倍高い割合でOSA を発症するが,過去喫煙者は非喫煙者に比して有意性を認めず,喫煙によるOSA 発症リスクは喫煙期間中に限られる可能性も示唆されている323).したがって,OSA の発症リスクが高い患者においては,より積極的な禁煙指導を推奨する.喫煙(ニコチン曝露)による気道開大筋の弛緩(気道虚脱),上気道炎症の誘発,覚醒閾値の低下作用については,一定の見解が得られていない324).

ベンゾジアゼピン系睡眠薬を使用することで,上気道開大筋の弛緩や低酸素への換気応答が低下し,OSA の重症化が懸念される.小規模なRCT では,OSA の診断のない対象者への長時間作用型ベンゾジアゼピン系睡眠薬(フルラゼパム30 mg)投与群で,非投与群に比して無呼吸イベント数が増加し,無呼吸時間が延長した325).しかし,中等症~重症のOSA 患者への投与では,長時間作用型ベンゾジアゼピン系睡眠薬(テマゼパム10 mg,日本未発売)投与により,覚醒時に換気応答が亢進している患者ほど睡眠時の低酸素血症が悪化したが,AHI の悪化は認められな

表15 肥満外科手術の手術適応基準

保険適用(腹腔鏡下スリーブ状胃切除術,2022 年改訂) 6 ヵ月以上の内科的治療によっても十分な効果が得られない下記の肥満患者

• BMI が35 以上で,糖尿病,高血圧,脂質異常症,睡眠時無呼吸症候群のうち1 つ以上の合併. • BMI が32 ~34.9 で糖尿病のコントロールが不良(HbA1cが8.0%以上)で,高血圧症(収縮期血圧160 mmHg 以上),脂質異常症(LDL-C140 mg/dL 以上またはnon-HDL-C170 mg/dL 以上),または睡眠時無呼吸症候群(AHI30 以上の重症)の治療が不十分なもの1 つ以上の合併. (厚生労働省. 310)を参考に作表)

表16 外科手術適応となる肥満症患者手術適応となる肥満症患者は,原則として年齢が18 歳から65歳までの原発性(一次性)肥満症患者であり,6 ヵ月以上の内科的治療を行ったにもかかわらず,有意な体重減少および肥満に伴う合併症の改善が認められず,次のいずれかの条件を満たすもの. (ELIa 2a) 1) 減量が主目的の手術(Bariatric Surgery)の適応はBMI 35 kg/m

2 以上である.(EL2a) 2) 合併疾患(糖尿病,高血圧,脂質異常症,肝機能障害,睡眠時無呼吸症候群など)治療が主目的の手術(Metabolic Surgery)の適応は,糖尿病か,または糖尿病以外の2 つ以上の合併疾患を有する場合はBMI 32 kg/m

2 以上とする.(EL2b) 3) BMI 35 kg/m 2 未満への適応は臨床研究として取り扱うのが妥当であり,厳格なインフォームドコンセント,追跡調査,さらに臨床登録を必須とする.(EL6) (日本肥満症治療学会肥満外科治療ガイドライン策定委員会.2013. 311)より)表17 OSA 患者における生活習慣の是正に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

減量と組み合わせて運動を行うI B

禁煙を行うI Bベンゾジアゼピン系睡眠薬使用を避けることを考慮するIIa B非ベンゾジアゼピン系睡眠薬,オレキシン受容体拮抗薬の使用を考慮してもよいIIb B就寝前の飲酒の禁止を考慮してもよいIIb B

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かった326).一方,非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は,筋弛緩作用が弱く,中等症以上のOSA 患者において,エスゾピクロン3 mg 投与327),ゾルピデム10 mg 投与328)により,いずれもAHI を悪化させず,むしろ睡眠効率が改善した.近年,処方可能となったベンゾジアゼピン受容体に作用しないオレキシン受容体拮抗薬は,覚醒維持,レム睡眠の突発的出現の抑制を阻害し,催眠作用を引き起こす.OSA患者へのスボレキサント329),レンボレキサント330)投与でAHI や平均SpO2 に影響は認められなかった.したがって,ベンゾジアゼピン系睡眠薬は,OSA 発症リスクを有する患者には慎重に使用すべきであり,非ベンゾジアゼピン系睡眠,オレキシン受容体拮抗薬の使用が望ましい.SDB の有無を問わず依存性やせん妄および転倒転落リスクが低い薬剤の使用をまずは考慮する.

RCT によると,OSA 患者への有酸素持久運動とレジスタンス運動を併用した運動療法により,体重の減少がなくてもAHI に改善がみられた331).また,冠動脈疾患治療後の長期運動リハビリテーションにより,AHI に改善がみられた332).一方,大規模長期追跡研究では,OSA 患者への週に数時間の運動は,性別・年齢調整後ではOSA の発症リスクの軽減や診断後の増悪リスクが低下するが,BMI 調整後では有意差を認めなかった333).運動の効果としては,上気道開大筋への作用,呼吸筋が鍛えられることによる肺気量の増大が提唱されている.OSA の増悪予防に減量と併せての運動は推奨される.

5.2.3 体位療法

OSA 患者の半数以上では,睡眠中の特定体位(おもに仰臥位)に伴う咽頭気道狭窄による無呼吸が発生しやすく,別の体位では軽減することが知られている334).このような患者は体位依存性OSA(positional OSA)とよばれ,病態や重症度によっては後述する体位療法が効果を示す場合がある.本症は,Cartwright らが提唱した診断基準「睡眠中の体位が側臥位から仰臥位になった際に,AHI が2 倍になるOSA」335)が有名であるが,悪化体位や至適体位が患者ごとに異なるなどの理由から,さまざまな定義が用いられており国際的に統一された定義はない334).体位依存性OSA 患者は,男性,重症度が低い,BMI が低い,若年などの特性が知られている336).体位による無呼吸発生は, PSG や一部の簡易モニターでも確認可能である.

体位療法は,体位依存性OSA 患者に対して,無意識のうちに仰臥位になるのを防ぎAHI を軽減させる治療法である.古典的には患者寝衣の背中にポケットを作りテニスボールを入れる方法が広く知られているが,効果および継続率が十分とは言えない334).近年は,海外を中心に頚部や胸部に装着するバンド形状の機器(睡眠体位を感知する

小型センサーが仰臥位を感知すると振動が続き仰臥位を妨げる)が開発され337, 338),首に装着するNight shift は体位依存性OSA の治療として米国FDA より承認されている.

体位療法の効果に関する研究は,各種デバイスを用いてランダム化クロスオーバー試験などが複数行われている339-341).それらを統合したメタ解析342, 343)やシステマティック・レビュー344)などで結果がまとめられ,後者では体位療法(振動デバイス)とコントロールと比較した3 つの研究の統合でAHI が一定程度減少し,また,CPAP 治療と比較した2 つの研究統合では,CPAP ほど効果がない(アドヒアランスはCPAP に勝る可能性がある)ことが示されている344).しかし,小規模の研究が多いうえに長期効果検証が不十分であること,デバイスが標準化されておらず,日本人に対する報告はないなど不明な点が多い.したがって,現時点におけるOSA に対する体位療法は,CPAP治療の適応とならない体位依存性の軽症OSA 患者ならびにCPAP 治療などの標準治療が困難な例の代替治療として用いることが推奨される.

5.2.4 薬物治療

OSA に対する薬物治療は,現時点では単独で有効性が確立しているものはないが,CPAP 治療や口腔内装置(OA)以外の治療オプションとなる可能性があり検討されている.近年,Wellman らの提唱するOSA の病態生理を構成する4 つの要素(解剖学的要因,上気道代償性の低下,呼吸調節系の不安定性,低い覚醒閾値)とそれらを組み合わせた疾患多様性(フェノタイプ)の考え345, 346)に基づいて将来の候補薬,補助的作用をもつ薬剤が整理されつつある347).現在,わが国ではアセタゾラミドのみがOSA に対する保険適用がある. a.解剖学的要因に対する薬物治療

肥満,浮腫,鼻腔抵抗上昇に伴う上気道狭小化の改善が治療ターゲットとなる.肥満に対して,セロトニンとノルエピネフリン再吸収阻害薬のsibutramine(国内未承認) 348, 349),GLP-1 受容体作動薬のリラグリチド(2 型糖尿病に保険適用,肥満に保険適用なし) 350),交感神経作動とGABA 作動性の鎮静を組み合わせたphentermine– topiramate(国内未承認) 351)などで肥満改善に伴うAHI 減少が報告されているが,安全性は確立していない.心不全,浮腫など体液貯留がある症例では,アルドステロン拮抗薬のスピロノラクトンやその他の利尿薬の組み合わせなどで一定のAHI 改善効果が認められている352-354).鼻閉のある症例に対しては,噴霧ステロイド薬や点鼻用血管収縮薬の併用などで鼻腔の通気状態の改善に伴うAHI 改善の効果

p.37

が報告されている355, 356).しかし,いずれの報告も十分なエビデンスがあるとは言えない. b. 上気道開大筋群(とくにオトガイ舌筋)虚脱に対す

る薬物治療以前よりセロトニン作動薬357),コリン作動薬358),α1 受容体作動薬359)などが研究されてきたが,実臨床での有効性確立までに至っていない360, 361).しかし最近の報告では, OSA に対して選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬アトモキセチン(注意欠陥・多動性障害に対して保険適用)とムスカリン受容体拮抗薬オキシブチニン(過活動膀胱,不安定膀胱に対して保険適用)併用によるAHI 改善効果が報告されており,今後追加の検証が待たれる362, 363). c.呼吸調節系の不安定性に対する薬物治療

炭酸脱水素酵素阻害薬であるアセタゾラミドは,呼吸不安定性の改善を介したAHI 低下効果が以前より報告されている364, 365).過去の13 研究を統合したメタ解析では,中枢性無呼吸と同様にOSA 症例でもアセタゾラミド投与で一定のAHI 改善効果があることが示されている366)(現状でSDB に対する保険適用があるのはアセタゾラミドのみである).また,OSA に対するスルチアム(炭酸脱水酵素阻害作用をもつ)に関するRCT でも,AHI 改善効果が認められたとの報告がある367).しかしながら,いずれの報告も短期間の一定程度の効果のみで,長期間使用の有効性や安全性は確立していない. d.低い覚醒閾値に対する薬物治療

覚醒閾値が低いと頻回覚醒が起こり,これによる睡眠分断と換気応答変動によってOSA が悪化する可能性がある.このような頻回覚醒を介するOSA の悪化機序に対して睡眠薬が有効である可能性があるが,これまでに試みられたベンゾジアゼピン系薬剤368),非ベンゾジアゼピン系薬剤369),GABA- 再取り込み阻害薬370),メラトニン受容体作動薬371)では有効性が確立されていない(“5. 2. 2 生活習慣の是正と運動” 項を参照のこと). e.その他の薬物治療

甲状腺機能低下症や先端巨大症に伴うOSA は,原疾患に対するホルモン療法にてAHI 減少が期待できる372-376).限定的な報告ながら,治療抵抗性高血圧患者に合併するOSA に対してはアルドステロン拮抗薬であるスピロノラクトン内服治療でAHI 低減の可能性が示唆されている352).

また,CPAP 治療中のOSA 患者の残遺眠気に対するモダフィニルに関しては,睡気症状改善が報告されている377, 378).ただし同薬剤は,安全性の観点から,残遺眠気の診断手順,処方指針などが厳格に定められており,適正使用ガイド379)に沿って使用する必要がある. 5.2.5 CPAP(表18,表19,表20)

1981 年にColin Sullivan によって鼻マスクを介したCPAP 治療がOSA 患者の上気道虚脱を改善できる有効な手段として紹介された380).わが国では,1998 年より保険収載され,日中の眠気,倦怠感などの自覚症状を認め,かつPSG でAHI 20 以上,簡易モニターでAHI 40 以上の場合にCPAP 治療の適応となった.こちらに関しては,一般的に用いられる重症度分類(軽症: AHI 5 ~15/時間,中等症: AHI 15 ~30/時間,重症: AHI ≧30)や,米国での診療・治療適応のカットオフと異なり,AHI が15 ~20/時間の患者にCPAP が導入できないなどの問題点が残されている.現在の保険診療における適応を考慮した睡眠時無呼吸の診断と治療のアルゴリズムに関しては「睡眠時無呼吸症候群(SAS)の診療ガイドライン2020」で言及されて

表20 CPAP 治療におけるEPR/FLEX の効果に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

鼻腔抵抗の高い患者のアドヒアランス改善を目的としてEPR/FLEX の使用を考慮するIIa Cアドヒアランス改善を目的としてEPR/ FLEX の使用を考慮してもよいIIb C

表19 CPAP 治療における加湿器の効果に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

鼻閉の改善を目的として加湿器の使用を考慮するIIa C鼻粘膜の炎症の改善を目的として加湿器の使用を考慮するIIa Cアドヒアランスの改善を目的として加湿器の使用を考慮してもよいIIb C

表18 OSA 患者におけるCPAP 治療による症状やQOL

の改善に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

日中の眠気の改善を目的としてCPAP 治療を行うI A QOL の改善を目的としてCPAP 治療を考慮するIIa A

p.38

いるもの(図15)を参照されたい2).

OSA 患者の治療を進めるにあたっては,図15 のアルゴリズムを参照しつつ個々の患者の治療目標を踏まえてCPAP 治療を選択することが重要である.

OSA 患者に対するCPAP 治療には,交感神経活性の抑制作用169, 381, 382),炎症マーカーの低下作用184, 383, 384),血管内皮機能改善作用385),降圧作用386, 387),左室拡張能改善作用388),夜間心筋虚血の改善389)など,心血管イベント発症に関連する病態の改善が示されており,RCT では,質問票による眠気の改善390, 391),QOL 改善392)などが報告されているが,RCT によると,心血管イベントの予防を目的としたCPAP 治療の有効性は確立していない68, 393, 394).

しかし,上記のRCT の解釈には注意すべきポイントがあり,強い日中の眠気を呈する患者を倫理的な観点から対

象より除外している点や,CPAP 治療のアドヒアランスが不十分であることなどがあげられる.

最近の研究では,OSA 患者を年齢・性別やBMI などの臨床的背景,自覚症状やPSG 検査上の特徴(閉塞性無呼吸の割合や低酸素血症の程度)を用いてクラスター解析することにより,複数のphenotype に分類し,CPAP 治療が有効である患者を推定しながら治療戦略を立てる提案がなされている395).この方法は,いまだにRCT 試験によるエビデンスが確立されておらず,さらなる検討が必要である.

CPAP 導入患者の一部には,アドヒアランスが良好に維持できない例や,CPAP 治療導入当初の自覚症状の改善は著しかったが,その後,昼間の眠気が残存する例,鼻閉や

図15 保険診療を考慮した睡眠時無呼吸の診断と治療のアルゴリズム*:  AHI には,PSG のAHI,簡易モニターのrespiratory event index(旧来の本邦のrespiratory disturbance index),oxygen desaturation index が含まれる.点線: 考慮してよい検査または治療選択肢(日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン[2008-2009 年度合同研究班報告]循環器領域における睡眠呼吸障害の診断治療に関するガイドライン〈https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2010momomura.d.pdf〉を参考に作成)「日本呼吸器学会,厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業『難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究』班(監).睡眠時無呼吸症候群(SAS)の診療ガイドライン作成委員会(編): 睡眠時無呼吸症候群(SAS)の診療ガイドライン2020,p.vii, 2020, 南江堂」2)より許諾を得て転載.

睡眠時無呼吸が疑われる生活習慣の是正

肥満症状に対する減量,

減量が困難であればBMI ≧35 kg/m

2 で手術療法を考慮

簡易モニター(多点感圧センサーを含む)

AHI* <40/hr

PSG

睡眠時無呼吸は

否定的

自覚症状なし

経過観察

体位治療

AHI* ≧40/hr

自覚症状あり

AHI ≧20/hr AHI <5/hr 5/hr ≦AHI <20/hr

OA 療法

自覚症状あり

体位治療

CPAP 療法

使用困難

上気道疾患あり顔面形態異常あり

外科的手術考慮

p.39

夜間中途覚醒後の再装着が煩わしいなどの理由からCPAP治療に対するモチベーションが低下する例も経験する. CPAP 治療ではアドヒアランスを良好に維持することが臨床効果を得るために重要である.一般的には,高血圧や心血管イベントの頻度を抑制するためには,1 晩あたり4 時間以上のCPAP 使用が適切とされている396-398).また,アドヒアランスを維持するためのマスクフィッティング,圧設定,室温などの環境設定や,加湿器の併用などの指導管理も欠かせない.とくにCPAP 導入初期の患者では,マスク装着時に息の吐きづらさを訴える場合がある.圧リリーフ機能(expiratory pressure release[EPR/FLEX])の有効性については,使用時と非使用時の使用時間には有意差がなかったとの報告がある399)が,鼻腔抵抗が高い患者ではアドヒアランスが改善したとの報告がある400).鼻閉患者のCPAP アドヒアランスは著しく障害されるが,その際に加湿器の使用を提案することがある.加湿器の使用は鼻閉や鼻粘膜の炎症を改善したとの報告はあるが401),アドヒアランスの有意な改善が得られたとの報告は今のところ存在していない402).オートCPAP と固定CPAP のアドヒアランスについては,ほとんど差がないとの報告がある403).メタ解析でもオートCPAP は使用時間が長かったが,最低酸素飽和度は固定CPAP のほうにより改善が認められ,治療効果の差は明らかではないとされている404).

遠隔モニタリング指導については,CPAP アドヒアランスの改善,医療者側の負担軽減や患者側の利便性向上が期待されている.わが国のRCT において,3 ヵ月間隔毎月遠隔モニタリングあり,3 ヵ月間隔遠隔モニタリングなし,毎月受診遠隔モニタリングなしの3 群で比較し,3 ヵ月間毎月遠隔モニタリングありはほかの2 群に比して非劣性であった405).わが国では,CPAP 遠隔モニタリング加算が開始されているが,実際の運用に関する詳細は厚生労働科学研究補助金総合総括研究報告書を参照されたい406).OSA患者の無呼吸改善にはCPAP 治療が有効であると考えられるが,本治療への忍容性が低い患者も一定数存在する.したがって,CPAP 治療以外の治療の可能性も常に念頭に置いておく必要性がある.

5.2.6 その他の陽圧治療(表21)

OSA のCPAP 以外の陽圧治療として,ASV,bi-level PAP (バックアップ換気なし),bi-level PAP(バックアップ換気あり)などがある.ASV はおもにCSA の治療として用いられるため,5. 3. 3「CPAP」を参照されたい.また最近では,酸素投与と非侵襲的気道陽圧治療の中間に位置づけられている経鼻高流量酸素療法(HFNC)の,OSA 治療としての可能性も報告されている. CPAP とbi-level PAP では作用が異なる.CPAP は気道

開存作用,bi-level PAP は呼気圧(EPAP)と吸気圧(IPAP)を設定し,EPAP で気道開存作用,IPAP とEPAP の圧差により低呼吸を補う作用を有する.Bi-level PAP(バックアップ換気なし)とbi-level PAP(バックアップ換気あり)でも低呼吸を補うIPAP のかかり方が異なる.わが国では,前者はOSA に保険適用があるが,後者はOSA のみでは保険適用外である.

OSA へのCPAP とbi-level PAP 治療の効果の比較が報告されている.CPAP の忍容性が低い場合やCPAP の高圧を許容できない場合には,bi-level PAP(バックアップ換気なし)へ変更することで呼吸イベントが低下と使用率が改善し407, 408),また,CPAP のアドヒアランス不良のOSA 患者においてbi-level PAP(バックアップ換気あり)へ変更することでアドヒアランスが向上することが示されている409).OHS に対しては,4. 1. 8 「肥満肺胞低換気症候群(OHS)」を参照のこと.

低肺機能に伴う睡眠低換気,または睡眠中の中枢性肺胞低換気を伴うOSA 患者では,bi-level PAP(バックアップ換気あり)の適応である.Volume assured pressure support(VAPS)機能の設定により,肺胞換気量の目標量を設定することが可能で,睡眠中の体位や睡眠ステージで変動しうる睡眠中の換気(PaCO2 レベル)をより安定化させることが期待できる.

2010 年代にI 型急性呼吸不全および一部のII 型急性呼吸不全に導入され,広く普及したHFNC は,加温加湿された高流量空気が鼻腔内を覆う太いカニューレを通じて持続的に供給され,気道内圧を上昇させる.CPAP やbilevel PAP で設定する呼気終末陽圧(PEEP)とは異なり,設定流量や,開口・閉口で容易に気道内圧は変動する410).海外では,高齢の中等症までのOSA に対する有効性も示されている411).国内では,現在OSA に対するHFNC は保険適用外であり,CPAP の代替としての位置づけではない.国内のOSA へのHFNC の導入にむけては,適切な流量のタイトレーションをどのように行うか,大量に必要な滅菌

表21 OSA 患者に対する陽圧治療(CPAP 以外)の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

低肺機能による低換気を伴うOSA へbi-level PAP( バックアップ換気あり) を用いるI A高齢の中等症までのOSA へHFNC を行うことを考慮してもよい

* IIb B

*わが国ではOSA に対する保険適用がない

p.40

精製水の費用負担などの問題点も残り,今後の検討が必要である.

5.2.7 OA(表22)

OA は,わが国においては2004 年から保険適用となり, OSA の治療手段の1つとして広く普及している.通常OAは,上気道の閉塞・狭窄を改善することを目的に,下顎もしくは舌を前方に移動させる装置である.OAは患者の個々の歯列模型からオーダーメイドで作製される.小児では顎の成長変化のため適応が難しく,治療対象は成人が主となっている.

OSA に対するOA の効果について,AASM と米国睡眠歯科学会が2015 年に共同で策定した診療ガイドライン412)によれば,とくにAHI の装着後の変化のメタ解析(対象は軽症例から重症例)では,13.5 の低下であった.また2017年に日本睡眠歯科学会が策定した診療ガイドライン413)内のメタ解析では,プラセボOA に比してAHI の低下は, - 10.9 と優っていた.なおAHI に関して短期的効果はOAよりCPAP が優位であるが,OA は長期的なコンプライアンスに優れているので,使用効率対効果では同等であるとの報告がある414).この点からOA はOSA の軽症から中等症,またCPAP が継続使用できない症例に適応があるが,近年,適応を重症例まで含めるという意見が出ている. 2021 年に報告されたシステマティック・レビュー414)では,この点に主眼が置かれ,17 のRCT が採用され検討されたが,研究間の異質性が高く結論が述べられるに至っていない.

OA の循環器疾患に対する治療効果は,2018 年にde Vries ら415)がシステマティック・レビューを報告しており,降圧効果はみられたが心拍数の有意な低下は認めなかった.心拍数に関して,2 つのRCT のメタ解析が行われたが,治療後の低下は-1.1 と有意差はみられなかった.なお,このなかでOA がCPAP 同様に心血管系のイベントを減らすとした観察研究416)を紹介しているが,RCT ではないため,今後,循環器疾患に対する効果を評価するには,より丁寧な臨床研究が望まれる.

OA の副作用には,起床時の顎の違和感や使用時の唾液過多が知られているが,患者が受け入れられる程度のもの

で,一時的なことが多い.一方,重篤な副作用として咬合の変化が知られている413).OA はCPAP に比し簡便な治療である一方で,残歯の状態などで適応となり難い症例も少なくない.適応評価,治療導入後の残存歯へのリスク評価と患者への十分な説明が必要であるため,担当する歯科医師は睡眠歯科医療の経験が十分であること,担当医師もよく理解しておくことが求められる.一方,長期使用によって歯の移動はあっても歯周炎の増悪は少ないことが報告されている417).

OA の作製には,下顎の位置決めが要点である.これは歯科タイトレーションとよばれ,治療効果と副作用を勘案して行うため専門性を有する.また,OA 導入後の効果判定,経過追跡も必要である.睡眠歯科医療に精通している歯科医師の対応が推奨されている412).

5.2.8 外科治療(上気道手術) (表23)

2021 年にAASM は,1陽圧治療不耐または受容しない患者に対する代替治療としての睡眠外科的治療(強い推奨),2肥満患者の代替治療としての減量手術(強い推奨), 3CPAP アドヒアランス低下患者に対するサポートとしての睡眠外科治療(条件付き推奨),4上気道の解剖学的異常を合併する手術予定患者に対する(周術期のリスク管理目的での)初期治療としての陽圧治療(条件付き推奨),について睡眠外科医へのコンサルテーションに関する臨床ガイドラインを公表した418).わが国のガイドライン2, 419)では, OSA の治療開始前に上気道疾患の有無について診察が勧められており,上気道疾患を合併する場合は疾患の種類と治療の目的・手技により対応が分かれる.

第一に,腫瘍や副鼻腔炎など治療が必要な上気道疾患が合併する場合,OSA の治療と並行,あるいは優先して治療を行う.ただし,上述の4に従い,周術期管理目的に手術前に陽圧治療を開始すべきである.第二はCPAP の受容,継続に影響する鼻疾患に対しては,上述3に従い, CPAP など標準治療のサポート手術として行う.鼻手術の効果は少数のRCT で,CPAP の至適圧の降下と使用時間の延長が報告されている(CPAP 圧が11.6 cm から9.5 cm へ

表22 OSA に対するAHI 改善を目的としたOA 治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

軽症から中等症のOSA,またCPAP 治療が継続使用できない症例に対するAHI改善を目的としてOA 治療を考慮するIIa B表23 OSA に対する外科治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CPAP 治療のサポートとして鼻閉改善手術を考慮してもよいIIb C AHI 改善を目的として咽頭形成術を考慮してもよいIIb C

p.41

減少,使用時間が3.0 時間から5.5 時間に増加と報告) 420).一方,鼻手術はAHI の改善は認めないが,ESS や自覚的睡眠の質,QOL において有意な改善を認める421),これはAASM の臨床指針27)が掲げるOSA 治療の目的に合致する.したがって,鼻手術はCPAP 治療など標準治療のサポートとしてCPAP 治療と共存すべきもので,治療全体の中で適切な適応,タイミングで行うことが有効である.第三は上述1に位置付けられる,CPAP など標準治療が奏功しない場合に行われるサルベージ手術で,上気道周囲の軟組織手術,顎顔面形態手術,舌下神経刺激療法がある(顎矯正手術,舌下神経刺激療法は次項に記載).

口蓋垂軟口蓋咽頭形成術(UPPP)をはじめとする咽頭形成術は,Freidman 分類422)I(口蓋扁桃肥大がある.軟口蓋所見に異常がない.肥満がない)がよい適応である. UPPP はメタ解析において8 ヵ月後にAHI は35.6 から

13.9 に,ESS は11.6 から5.0 に改善したと報告されてい

る423).また,CPAP 脱落者を対象としたRCT によると,術後6 ヵ月でAHI は47.9 から20.8,ESS は12.4 から5.3に有意に改善したと報告されている424).一方,いびき治療であるレーザー手術(Laser-assisted uvuloplasty: LAUP)については治療効果が確認されず,瘢痕拘縮による気道狭窄出現の報告があり425),勧められない治療である.また,わが国では行われていないが,Trans oral robotic surgeryはAHI が48.1 から19.0,ESS が11.4 から5.6 への改善が報告されている426).上気道の軟組織手術の治療効果は適応選択に依存すること,また,術後長期の副症状としてUPPP 後の軟口蓋の閉鎖不全,咽頭違和感,嚥下への影響,味覚異常などが報告されていること427)から,睡眠外科治療は治療全体のなかでサポート手術あるいはサルベージ手術の位置づけを明確にし,手術適応を正確に診断し,副作用を十分に説明し,同意を得たうえで,安全管理下に行うことが必要である.

5.2.9 外科治療(顎矯正手術)

元来,顎矯正手術は顎骨の発育・形態異常によって生じた咬合異常を治療する方法の1 つで,顎骨を離断し適切な位置に移動後固定する外科的療法である.この手術技術を利用し,上下顎骨を前方に移動させ,OSA 患者の上気道の閉塞および狭窄の改善を図るものを上下顎骨前方移動術(MMA)とよんでいる.また,舌骨上筋群を挙上する舌骨上筋群牽引術(genio-hyoid advanecement: GA)がある. OSA の成因に顎顔面形態との関連が示唆されているが,顔面形態と咽頭気道の関連を報告したものでは,小下顎に開口を伴った場合,上気道が有意に狭いとある428).また,術前後での上気道の変化に関して検討したシステマティック・レビュー429, 430)では,MMA によって咽頭気道は増大

するとしている.

OSA に対するMMA の効果について,Ning らが2021に報告したシステマティック・レビュー431)では,RCT を1つ含めた(ほかは観察研究)19 の研究のメタ解析が行われている.AHI は術前57.3 から術後10.4 と低下がみられた.サブグループ解析では,AHI <40 の症例で-27.1,40 ≦ AHI <70 の症例で-44.1,AHI ≧70 の症例で-71.8 と術後に低下がみられた.また,MMA により睡眠効率が改善するという報告もある432).このようにMMA は軽症から重症例まで,その治療効果が確認されている.上記のシステマティック・レビューで採用された研究では治療評価は,術後半年から1 年で行われていたが,より長期的な治療評価に関するシステマティック・レビュー報告433)では,AHIの変化に関してメタ解析が行われ,術後4 ~8 年でのAHI の低下は-53.4,術後8 年以上でのAHI の低下は-

29.9 であった.以上から,AHI に関しては,短期的には顕

著な改善がみられるも,長期的には個々の加齢や体重変化に留意する必要がある.

合併症に関して,Ningらのシステマティック・レビュー431)では,死亡症例はなかったが,再手術,骨接合部の治癒不全(偽関節)や突然の呼吸困難といった大きな合併症は3.2% でみられた.そのほか,顔面の一過性の知覚異常(三叉神経II 枝・III 枝)は76.9% でみられ,18.5% は6 年の経過観察でも症状が遷延していた429).

MMA は侵襲を伴う治療方法ではあるが,顎顔面形態の問題とOSA と関連していると診断された場合,咬合不全と顔面形態異常,上気道の閉塞及び狭窄を改善できるので,その利点と欠点を患者に十分説明したうえで,同意を得て適応することが推奨される.

5.2.10 植込み型舌下神経刺激療法(表24)

舌下神経刺激療法はOSA の機能要因である咽頭開大筋群の反応性に着目した治療法で,わが国でその開発が始まり434),海外企業によって製品化された.2018 年にわが国の薬事承認を取得したInspire Medical System 社のInspire2(図16)では,肋間に埋め込まれたセンサーリード先端の圧センサーが吸気相を検知し,パルスジェネレー

表24 OSA に対する植込み型舌下神経刺激療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

AHI 改善を目的として植込み型舌下神経刺激療法を考慮するIIa B

p.42

ターから刺激リードを介して運動神経である舌下神経に電気刺激を送り,吸気時に気道を拡大し閉塞を防止する(図16).2014 年には多施設前向き臨床試験(STAR Trial)が行われ,登録された929 人の参加者のうち,最終的に124人(年齢54.5 歳,男女比83:17,白人97%,BMI 28.4)がフォローされた.12 ヵ月のAHI の中央値は,29 から9と68% 減少し435),その後,3 年,5 年後のフォローアップによる有効性が報告された436, 437).2019 年にはSTAR trial,German cohort,US cohort,ADHERER registry の計584 人の成績がまとめられ,外科治療基準(治療後, AHI <20 かつ50% 以上の減少) 438)で77.1% の効果が報告された439).さらに,2020 年には欧州医療技術評価ネットワークが,植込み型舌下神経刺激装置4 機種(Inspire2, Apnex,Genio,Aura6000system)について有効性と安全性について,1 つのRCT を含む8 つの文献の検討を行い, AHI,ODI,SpO2 <90%,ESS,睡眠アンケートの機能的結果において有意な改善を認め,安全性については患者1 人あたり平均1.02 件の有害事象(デバイスに関連する不快感/ 痛みなど)が報告され,3.4% の患者が重篤な有害事象(デバイスの交換および再挿入など)であった440).ドイツ睡眠学会は2017 年のガイドライン441)で,米国耳鼻咽喉科学会は2019 年のポジションステートメント442)でOSA に対する植込み型舌下神経刺激装置による治療の位置づけを明らかにし,米国,ドイツでは2019 年時点において約5,000 人が本治療を受けたとされる.わが国においては2021 年6 月に保険収載され,以下が適応基準となる(表25). 2021 年にAASM は外科治療のコンサルテーションに関

する臨床ガイドライン418)を公表したが,植込み型舌下神経刺激療法は1陽圧治療不耐または受容しない患者に対する代替としての睡眠外科治療(強い推奨)に位置付けられ,今後,わが国でも臨床応用が期待される.

5.3 CSA の治療

5.3.1 心不全治療のCSA への効果

a.薬物治療(表26)

ここでは心不全患者でみられるCSA-CSR に対する薬物治療について述べる.LVEF にかかわらず心不全に合併するCSA は心不全自体によりもたらされるので,ガイドラインに基づいた心不全治療の最適化が基本となる443).実際にこのようなCSA に対して,いくつかの心不全治療薬の有効性が示されている.慢性心不全患者(NYHA 心機能分類II/III)において,HFrEF の標準治療薬であるアンジ

表25 植込み型舌下神経刺激療法の適応基準

1  AHI が20 以上の閉塞性睡眠時無呼吸症候群であること. 2  CPAP 療法が不適または不忍容であること. 3  扁桃肥大等の重度の解剖学的異常がないこと. 4  18 歳以上であること. 5  BMI が30 kg/m 2 未満であること. 6  薬物睡眠下内視鏡検査で軟口蓋の同心性虚脱を認めないこと. 7  中枢性無呼吸の割合が25% 以下であること.

図16 Inspire Medical System 社の刺激装置の構成Inspire® Upper Airway Stimulation – P130008/S039 | FDA https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/inspirer-upperairway-stimulation-p130008s039?msclkid=84c49a7dbbb811ec95242a110c260a76

刺激リード

植込み型パルスジェネレータ(IPG)

センシングリード

p.43

オテンシン変換酵素(ACE)阻害薬カプトプリルがPSG で評価したAHI を減少させたことが小規模観察研究で報告されている444).利尿薬は肺うっ血の改善により心不全患者のCSA を減少させうるが257),ときに代謝性アルカローシスをもたらし,二酸化炭素・換気応答を右にシフトさせ, PaCO2 の無呼吸閾値を上昇させることにより,CSA を悪化させることがあるので注意が必要である246, 445).CSA 合併慢性心不全患者(NYHA 心機能分類II/III,LVEF < 50%)において,HFrEF の標準治療薬であるβ遮断薬カルベジロールがPSG で評価したAHI と中枢性無呼吸指数を有意に減少させ,その効果は用量依存性の可能性があることが小規模観察研究で報告されている446, 447).機序として,心不全の重症度の改善によるもののほかに,心不全で亢進している中枢性化学受容体のCO2 に対する感受性を低下されることが推察されている448).HFrEF の標準治療薬であるアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI)がHFrEF 患者のCSA を減少させたという症例報告449)が発表されて以来,HFrEF 患者において睡眠時無呼吸に対するARNI の効果を調べた研究結果がいくつか報告されている.安定HFrEF 患者を対象に行われた観察研究において,ACE 阻害薬またはアンジオテンシンII 受容体拮抗薬(ARB)からARNI への切り替え6 ヵ月後,CSA 群では24 時間心臓呼吸モニタリングで評価した24 時間,日中,夜間のAHI が減少したことが報告されている450).一方,標準的心不全治療にもかかわらず心不全症状が残存しているHFrEF 患者(NYHA 心機能分類II ~IV)を対象とした観察研究において,CSA 群(中枢性AHI ≧5,閉塞性AHI <15,AHI は簡易モニターで評価)では,AHI がARNI 開始3 ヵ月後に有意に減少したことも報告されており,ガイドラインに基づいた心不全に対する治療の最適化がCSA に有効であることが示されている443).なお,この研究では,OSA を有する群(閉塞性AHI ≧15)においてもAHI が減少傾向を認めたことも報告されている.機序としては,ARNI が夜間臥床による上気道間質への体液シフトを減少させたことが推察される.しかしながら,簡易モニターで評価したAHI ≧15 のSDB(ほとんどが閉塞性)を合併するHFrEF 患者(NYHA 心機能分類II/III)を

ARNI 群とエナラプリル群に振り分け,投与8 週間前後のAHI を比較した二重盲検RCT において,AHI の有意な減少を認めなかったとの相反する結果も報告されている451).なお,左室収縮能に関係なく心不全の標準治療薬として推奨されているナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬が心不全に合併するCSA におよぼす影響をみた研究はこれまでに報告されていない.

心不全に対する最適化治療により,心不全が改善した場合,CSA が減少・消失し,OSA が顕在化することがあるので注意が必要である246, 446, 449). b.デバイス・外科治療(表27)

心不全の治療において薬物治療だけで症状を抑えることができないとき非薬物治療を行う452).非薬物治療には,心臓再同期療法(CRT)や左心補助人工心臓(LVAD)などのデバイス治療,弁膜症手術や心臓移植などの外科治療がある.

心不全が重症化すると心室内の伝導障害や同期不全を合併することがある.CRT は左室,右室から時間差をおいてペーシングすることにより同期不全を解消し心機能を向上させ,自覚症状や予後の改善をもたらす453, 454).CRT は適切な薬物治療を行ってもなお中等症~重症の心不全で, LVEF が低下しており,QRS 幅が120 ~150 msec 以上の患者に有効としているが,NYHA 心機能分類によりその適応は分かれる455).一方で,慢性心不全患者にみられるCSA がCRT によって減少することが報告されている291, 456, 457).Sinha らの最初の報告458)では,CSA 合併の心不全患者14 人にCRT の植込みを行ったところ,17 ± 7週後にAHI が有意に低下し(AHI 19.2 から4.6),SpO2 の最低値は有意に上昇し,睡眠の質の改善を認めた.一方, CSA を合併しない10 人ではCRT 植込み後も睡眠の質は改善しなかった.Skobel ら459)は,CSA またはSDB のない32 人の心不全患者を6 ヵ月間経過観察し,CRT は

表26 心不全に合併するCSA のAHI 減少を目的とした薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ガイドラインに基づいた心不全に対する薬物治療の最適化を行うI B HFrEF においてはカルベジロール,ARNIの投与を考慮するIIa B表27 CSA に対するデバイス・外科治療による

心不全治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CSA を合併する心不全患者において適応基準を満たした心不全へのデバイス・外科治療を行うI C心不全へのデバイス・外科治療を施行後に再評価しCSA 患者への治療を考慮するIIa C CSA の減少のみを目的に心不全へのデバイス・外科治療を行うべきではないIII Harm C

p.44

CSA を改善するだけでなく,これらの患者の睡眠の質と症候性うつ病も改善すると報告した.Oldenburg らの5.3 ± 3 ヵ月間の観察では,OSA が主体の群ではAHI は変化しないが,CSA が主体の群では有意に低下すること,CRTへの反応が良好な患者においてのみAHI が低下することが示されている460).CSA を合併する心不全患者にCRTを導入した後のCSA の改善度は,CRT の治療効果の判定に有用である可能性がある461).しかし,CRT の導入によるAHI の減少が,心不全患者に対するCRT の有効性にどの程度寄与しているかは不明であり,今後の検討が必要である.現状ではCSA の改善のみを目的としたCRT の導入は容認できない.

CRT 以外の非薬物治療によるCSA の変化を観察した報告も散見される.虚血性心筋症患者へのカテーテル治療後462)やバイパス術後463, 464),僧帽弁閉鎖不全症患者への僧帽弁形成術後465-467)にCSA が改善することが報告されている.近年,大動脈弁狭窄症に対して経カテーテル大動脈弁留置術(TAVI)が施行されるようになったが,TAVI前後における重症大動脈狭窄とSDB,CSA との関係を評価した報告がある468).重症大動脈狭窄患者29 人を対象に,TAVI 施行前と施行3 ヵ月後に簡易モニターで評価した結果,TAVI 施行前,41% がCSA,31% がOSA で, CSA とTAVI 施行前の左室拡張末期圧とのあいだに強い相関が認められたが,LVEF,収縮期肺動脈圧,NT-pro BNP とのあいだに相関はみられなかった.TAVI 施行後,とくにCSA 群においてAHI が有意に改善(43.5 から19.4),SDB の有病率は72% から59% に減少し,重症度も減少した.

重症心不全患者に対してLVAD の植込み術を行い,前後でCSA の変化を観察した報告では,LVAD の植込み術後に血行動態や主要臓器の機能が改善したにもかかわらず,植込み前に認めたCSA は残存していたという469).近年,LVAD 術後の患者群にポンプの回転数を変化させることによる短期的な影響を検討した論文が報告され, LVAD のポンプ回転数をあげることにより心拍出量依存性にCSA は減少するが,肺胞- 毛細血管間のガス拡散を悪化させるため,少ない値ではあるがOSA を増加させるも,総合的にAHI は著明に改善したと報告している470).心臓移植によるCSA への影響をみた報告では,心機能が正常に復すとCSA は消失する例は多いが,なお持続してみられる場合がある471).心臓移植前にCSA を認め,移植6 ヵ月以降も正常な心機能を維持し,交感神経活動の亢進が正常化した13 人の患者のうち,移植後に7 人はCSA が消失したが,3 人は残存し,4 人はOSA に移行している290).重症心不全患者では非薬物治療によって心機能が正常化しても,呼吸中枢が不可逆的に障害されている可能性があり,

CSA が残存する例が存在すると考えられる.ステロイドホルモンの使用に伴い心臓移植後に体重増加し,OSA の増悪をきたす可能性があるため,注意深く観察する必要性も指摘されている472). c.その他の治療(運動療法など)

デバイスや外科治療以外の心不全非薬物治療として重要なものに,運動療法がある473, 474).運動療法による運動耐容能改善効果の多くは,骨格筋や呼吸筋機能の改善や血管内皮機能改善効果475, 476)などの末梢機序を介するものであると考えられている.また,神経体液性因子や,炎症マーカー(CRP,TNF-α,IL-6 など)の低下,自律神経機能異常の改善が報告されている473, 474).CSA の病態は労作時過剰換気と関連し253, 477),運動療法は労作時過剰換気やCO2 化学受容体の亢進を改善させることも報告されている478, 479).運動時周期性呼吸変動(EOV)とCSA は発生機序が類似しており480-482),運動療法によりEOV の改善が認められることから483),同様にCSA の改善も期待できる.しかしながら,CSA とEOV の有無で4 群に分けて予後を検討した研究において,EOV のみ,CSA のみ,CSA とEOV の合併の順に予後不良となり,組み合わせで予後に差を認めることから,CSA とEOV がそれぞれ独立した意義があると考えられる256).また,運動療法は,骨格筋内の過剰なエルゴ受容体反射を改善し,運動時の過剰な換気を調整することから484),CSA の改善にもつながると考えられる.このように,運動療法によって心不全患者のCSAが改善する可能性があるものの,CSA に対して,運動療法のみによる介入効果をみた研究は乏しく485, 486, 487),今後の大規模な検証が期待される.心不全の運動療法は,基本的に運動処方にしたがって行われるべきであり,とくに高齢者や左室機能の著明低下例,危険な不整脈や虚血出現の可能性がある例などでは監視下で行われるのが望ましい.CSA を有する患者における,疾患特異的な運動処方のエビデンスは現時点では確立していない.

心不全の増悪の予防には包括的な疾病管理が重要である.生活習慣是正,栄養指導,服薬アドヒアランスや合併症の評価と管理,心理的カウンセリングなどを運動療法と並行して実施する.とくに心不全増悪因子の検討とそれに関する患者教育について,心臓リハビリテーションチームが中心となって多職種で実施する.CSA の治療という観点でもこれらについては行われるべきであると考えられる.

5.3.2 在宅酸素療法(HOT)

a.適応と機序

夜間HOT は2004 年よりCSA に対する治療としてわが

p.45

国において使用可能となった.保険適用は「NYHA 心機能分類III 度以上の慢性心不全患者で睡眠時のチェーン・ストークス呼吸が観察されAHI が20 以上であることが終夜睡眠ポリグラフ上確認されている症例」であり,治療実施に先立ち心不全重症度とAHI,CSR の有無について明確にする必要がある.

CSR の発生にはCO2 化学受容体の感受性亢進(PaCO2の上昇に対する換気量の増加の程度)が深く関与しており241),増大するほど呼吸のゆらぎが大きくなる488).CO2化学受容体の感受性は血中酸素分圧が低下するほど増加する489)(図17)ことから,酸素療法によりPaO2 を上昇させることによりCO2 化学受容体の感受性亢進を是正しCSA を減じる可能性がある. b.CSA に対するHOT の有効性

CSA に対するHOT の効果は,CSA-CSR の減少とSaO2 <90% の占める時間の減少として確認されてきた490). CSA の減少はCSA と関連するさまざまな諸症状に影響することが期待され,副次的な効果としてこれまでに以下のことが示された.1睡眠の質の向上(総睡眠時間増加,無呼吸頻度および夜間覚醒頻度の減少)

491),2交感神経系

亢進の是正261),3LVEF の改善492, 493),4運動耐容能の改善494, 495).以上のように夜間HOT はCSA に対して一定の減少・改善効果が期待できる.一方,CSA の背景疾

患としての心不全自体に対して心血管死亡を改善する効果は認めない.しかし,身体活動能(心不全症状)は2つの試験ともに約1 メッツ増加し,治療効果が認められた492, 493). c.問題点と課題

CSA に対するHOT の有効性が明らかにされた一方で,心不全をきたすすべての原因疾患に対して同じなのかは不明である.虚血性・非虚血性あるいは心房細動の有無におけるHOT の有益性の差異に関しては今後の検討が必要である.またこれまでの酸素療法の臨床試験は1 ~5 L/ 分のあいだで行われているが,個別のCSA に合わせ酸素濃度をタイトレーションした報告はない.組織への過剰な酸素供給が酸素化の過飽和状態により引き起こされる酸化ストレスの増加を惹起する可能性がある496).一方で,SDB に関連して引き起こされる低酸素と急速な酸素化の繰り返し(間欠的低酸素)は持続的な低酸素状態よりも酸化ストレスの産生を増大させることがin vitro で示されている188).以上のことから,CSA に対して過不足のない最適な酸素量を投与することが課題である.

5.3.3 CPAP

陽圧呼吸には,気道開存のためにフラットなPEEP を加えるCPAP のほか,bi-level PAP,一定の呼気終末陽圧に加え,自発呼吸に順応したpressure support を加えるASVがある.ASV は過呼吸と無呼吸を周期的に繰り返すCSRや周期性呼吸に対して,呼吸状態に合わせてpressure support の程度を変動させ換気量や呼吸数を安定させる(図18) 497).

標準的な心不全治療を徹底したあとにもCSA-CSR が残存する症例があり,CPAP,bi-level PAP,ASV といった呼吸補助療法が考慮される2, 498).CPAP を含む陽圧治療がCSA-CSR の減少に有効であると想定される機序は,SDB自体の改善効果に加えて胸腔内圧の陽圧化により,前負荷および後負荷軽減を介して心仕事量を軽減し,右心および左心負荷を軽減し,心機能の改善をもたらすことが考えられる.さらに肺を拡張させて交感神経活性を抑制し,CO2に対する感受性を低下させる機序や,残気量を増加させて低酸素血症を改善させる機序,CPAP 使用によるPaCO2の上昇などが想定される.CSA-CSR を合併する心不全に対するCPAP 治療に関して,AHI が15 以上でCSA-CSR優位のLVEF が45% 以下の慢性心不全患者をCPAP 群と対照群に割付し予後を評価したRCT であるCANPAP 試験では,SDB とLVEF の改善を認めたが,予後改善効果は認められなかった499).しかし,CPAP 群の約半数が

0 10 20 30 40 50 60

肺胞換気量(L/分) pH=7.4 pH=7.3 PO2(mmHg)

40 50 60 100 40 50

60 100

肺胞PCO2(mmHg)

60 50

40 30

20 10

0

図17 CO2 分圧,O2 分圧(40,50,60,100 mmHg),

pH(7.3 と7.4)に対する肺胞換気量への影響(Hall JE, et al. 2021

489)より) Used with permission of Elsevier, Inc., from Guyton and Hall. Chapter 42 Regulation of respiration. Textbook of medical physiology fourteenth edition 2 021; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

p.46

AHI が15 以上のままであり,その後のサブ解析でAHI が15 未満へ抑制された“responder(CPAP にてCSA が改善した群)” はLVEF や予後が改善したことが明らかとなり, CSA-CSR 自体を改善することの重要性が示唆された500).

5.3.4 その他の陽圧治療

bi-level PAP による短期間でのLVEF の改善が報告されている501)が,設定の難しさや長期予後改善に関するデータがないこともあり実臨床で使用されることは少ない1).一方で,ASV はCPAP,bi-level PAP,酸素療法よりもCSA-CSR を効果的に改善する502).ASV は,患者呼吸をモニターして,過呼吸と無呼吸を周期的に繰り返すCSRやCSA に対して,pressure support やバックアップ換気を調整し,呼吸補助の程度を変動させ換気量や呼吸数を安定させる(図19)

503).

さらに,上気道開存のためのPEEP を設定するオートCPAP と同様な機能も搭載されており,心不全に合併するOSA およびCSA 両者への対応が可能となっている.また,わが国では,ASV はSDB の有無にかかわらず心不全における肺うっ血を改善する効果も期待されている473).肺うっ血の残存する心不全では,肺静脈や肺毛細管圧が上昇し,肺胞への水分濾出を来たす.また,肺間質の浮腫,肺コン

プライアンスの低下,気道抵抗の増加を来たし,換気血流比が悪化している.ASV により,PEEP を加えることによって,肺毛細管からの水分濾出軽減,無気肺・虚脱肺胞の再拡張,機能的残気量の増加,肺コンプライアンスや気道抵抗の改善,呼吸筋仕事量の軽減が期待される(図20) 497).さらに,生理的に陰圧である胸腔内を陽圧化することにより,静脈還流を減少して,前負荷を軽減し,左室収縮時に左室壁にかかる力(transmural pressure)を減少させることにより,心臓の後負荷を減少させ,心拍出量の増加,左室拡張末期圧の低下,機能的僧帽弁逆流の軽減が期待される.

5.3.5 横隔神経刺激療法(PNS)

PNS は,睡眠中に横隔神経に電気刺激を与え,CSA エピソード中に横隔膜の筋肉を収縮させて呼吸をさせる方法で,患者のアドヒアランスの影響を受けず,安全かつ効果的な中等症~重症の成人CSA 患者の治療として米国では食品医薬品局によって2017 年に植込み型デバイスのRemedē System が承認された504, 505).これは,パルスジェネレーター,刺激リード,感知リードから構成されており,

CPAP

ASV

Bi-level PAP

0 10 20 30sec

0 10 20 30sec

0 10 20 30sec

Pressure support

Pressure support

Pressure (cm H2O)

15 10

5

0 15

10 5

0 15

10 5 0

呼気気道陽圧

呼気気道陽圧

呼気気道陽圧

吸気気道陽圧

吸気気道陽圧

図18 陽圧換気療法における呼吸モード(義久精臣ほか.2019 497)より)

p.47

左右どちらかの前胸部上部の皮下にポケットを作成し,パルスジェネレーターを植込み,このジェネレーター内に存在するセンサーで患者の体位・動きを検知する.刺激リードは腋窩静脈もしくは鎖骨下静脈からアクセスし,経静脈的に左心膜横隔膜静脈もしくは右腕頭静脈に留置し,(感知リードは必要に応じて奇静脈に留置)隣接する横隔神経に神経刺激を与えることで結果として横隔膜を収縮させ,胸腔内圧の陰圧化を引き起こし通常の呼吸パターン(自然呼吸と同様)を回復させる504, 506).

PNS によりAHI,CSA の重症度,覚醒反応指数の減少,低酸素血症の改善,またESS,全般的なQOL(QOL- GPA),ミネソタ心不全QOL 質問票スコアの改善が認められることが報告されている504-509).心不全患者を対象とした前向き多施設非ランダム化試験では,治療群はAHI が48%,CAI は90% 減少し,その他覚醒反応指数の減少,低酸素血症の改善も認めた509).前向き多施設RCT であるThe Remedē System Pivotal Trial では,PSG を施行し, AHI >20 である対象患者にデバイスの植込みを行い,治療群と対照群に無作為に割付され比較した.その結果, 6 ヵ月後のAHI が50% 以上低下した割合は,治療群(51%, 68 人 中35 人)において対照群(11%,73 人中8 人)より有意に高く(群間差41%) 505),12 ヵ月後もその効果が維持された504).副次評価項目については,治療群は対照群に比して4%ODI が有意に減少し(P <0.0001),QOL- PGA,ESS も有意に改善した505).また,観察研究506, 510-512),RCT 505)を含むメタ解析513)では,204 人の患者において治療群は対照群に比してAHI は26.7 減少した.同様にCSA も治療群では対照群に比して22.5 回/ 時低下した. The Remedē System Pivotal Trial 505)の心不全患者と非心不全患者の探索的事後比較で,対照群の心不全患者は45

人中2 人(4%)に対し治療群の心不全患者は35 人中22人(63%)が6 ヵ月でAHI が50% 以上減少した.非心不全患者においても,AHI が50% 以上低下した割合は,治療群(23 人中13 人,57%)で対照群(28 人中6 人,21%)より有意に高かった.このように心不全患者だけでなく非心不全患者においてもAHI が低下することが示されている505).デバイスの植込みに関連する死亡例はなく,リード変位,創部感染,血腫等の合併症はほかの経静脈的植込みデバイスと同様であることが報告されており,安全に施行できる治療法といえる505, 506, 514).デバイスのバッテリーの平均寿命は4 年程度512)である.

5.3.6 薬物治療(表28)

慢性心不全に合併するCSA-CSR そのものに対して,いくつかの薬物治療の有効性が検討されてきた.

図19 閉鎖性・中枢性無呼吸に対するASV の動作(義久精臣ほか.2017 503)より)

閉塞性無呼吸と判断

呼吸

デバイス圧呼吸

デバイス圧

呼吸

デバイス圧呼吸

デバイス圧

PEEP を上昇

CSA,CSA-CSR と判断Pressure support や呼吸回数を調節する

陽圧管理肺うっ血や心拍出量を改善する

肺胞

間質

肺毛細血管

図20 陽圧換気療法による肺うっ血の改善(義久精臣ほか.2019 497)より)

p.48

a.アセタゾラミド

左室収縮不全を伴う心不全を対象とした二重盲検RCTで,アセタゾラミド群ではAHI が55 から34,CAI が44から23 へと,いずれも有意に低下した292).15 の臨床研究,計256 人を含むメタ解析では,アセタゾラミドはAHI を有意に低下させた(平均差-15.82)

515).重炭酸イオンの尿

中排泄によりもたらされる代謝性アシドーシスが二酸化炭素・換気応答を左にシフトさせ,PaCO2 の無呼吸閾値との差を増大させること445),末梢化学受容体のO2 とCO2 に対する感受性抑制516),利尿作用による肺うっ血の改善などが無呼吸の改善に寄与すると考えられている.わが国ではSDB に対して保険適用があるが,代謝性アシドーシス,電解質異常,知覚異常などの副作用の懸念もあり,慢性心不全に合併するCSA-CSR に対する長期使用の有効性は確立していない. b.テオフィリン

二重盲検RCT で,テオフィリン群はAHI が47 から18, CAI が26 から6 とともに明らかに減少し517),非RCT においても,テオフィリンはAHI が42.6 から20.8,中枢性AHI が31.5 から10.1 と減少した518).テオフィリンが呼吸抑制作用を有するアデノシンと競合して換気を増加させ519-522),またホスホジエステラーゼIII 阻害作用による陽性変力作用による心拍出量増加を介してCSA を減少させると推察されている523, 524).テオフィリンは催不整脈作用を有し,長期使用の有効性は確立していない. c.睡眠薬

ベンゾジアゼピン系睡眠薬のトリアゾラムは,一般的に健康なCSA を有する患者においてプラセボ,0.125 mg,

0.2 mg 内服に割りあてたランダム化二重盲検交差試験で

両用量のトリアゾラムは閉塞性無呼吸指数に影響を与えずにプラセボと比較して中枢性無呼吸指数を約50% 減少させた525).また,心不全患者においてはテマゼパムが睡眠中の覚醒反応を低下させる可能性が報告された526).CSA- CSRの過呼吸期に発生する睡眠からの覚醒は換気オーバーシュートを引き起こすと広く考えられている.このオーバーシュートは次により大きな低炭酸ガス血症を引き起こし,新しくより長い中枢性無呼吸につながるため,覚醒を防ぐ

ことがCSA-CSR を低減もしくは抑制する治療のオプションになる可能性も示唆されている527).しかし,ベンゾジアゼピン系睡眠薬は上気道の筋肉の緊張を低下させ気道閉塞の一因となる可能性があるため,肥満,いびきなどOSAの要素をもつ患者への投与には注意が必要である526).非ベンゾジアゼピン系睡眠薬のゾルピデムは,特発性CSA 20 人に対する非RCT で酸素化や閉塞性イベントを悪化させることなくAHI,中枢性AHI を有意に減少させ(30.0 →13.5,26.0 →7.1),覚醒や睡眠の質,日中の眠気を改善させた528).心不全患者における無作為二重盲検プラセボ対照交差試験でAHI は減少しなかったが,総睡眠時間(324.7 →383.2 分),深睡眠(ステージN3,

20.4 →27.1%)を増やすも,最低SpO 2 を低下

(83.6 →80.7%)させた529).覚醒を減らし睡眠が安定するが低酸素を悪化させる可能性があり,今後さらなる検討を要する. d.その他の薬物

セロトニン5-HT1A 受容体アゴニストであるブスピロンは,単施設でのプラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー比較試験で,CSA を合併する慢性心不全患者のCO2 化学感受性を減少させ,日中,夜間両方のAHI,中枢性無呼吸指数を有意に減少させた530).buspirone はわが国では未承認であるが,全般性不安障害に長きにわたり安全に用いられている薬剤であることから大規模な研究でのさらなる検討が期待される.

5.4 その他のSDB 治療

5.4.1 心房オーバードライブペーシング(AOP)(表29)

Garrigue ら531)は徐脈の診断でペースメーカの植込み術を施行し,CSA とOSA が混在している15 人を対象に平均夜間心拍数よりも15 拍/ 分早くAOP を行うとAHI が減少することを報告した.効果の機序としてペーシングによる交感神経緊張により,相対的に副交感神経抑制を生じ

表28 CSA に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アセタゾラミド,テオフィリンの投与を考慮してもよいIIb Bベンゾジアゼピン系睡眠薬,非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の投与を考慮してもよいIIb C表29 SDB 患者に対するAOP の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

OSA 患者に対してAOP を行うことは推奨されないIII No benefit B CSA 患者に対してAOP を行うことを考慮してもよいIIb B

p.49

させることを考察したが,明確な根拠は示されていない.

Lüthje ら532)は,ペースメーカまたは電気的除細動器を植込んだ,心不全のない洞調律で平均AHI 20.9 の20 人を対象に3 連夜,夜間心拍数よりも7 拍/ 分または15 拍/ 分速くAOP を施行したが,どちらの心拍数もAHI の有意な低下は認めなかったと報告した.その他の研究もOSA 患者においてAOP で有意なAHI の改善を示した報告はない533-535).一方で,CSA を含む心不全患者に対してCRTを施行のうえ,一晩のみAOP を追加し急性効果をみた検討では,AHI の有意な減少(23.8 から21.5)をもたらした536).

メタ解析の結果,CSA に対するAOP の効果の有用性について検討の余地は残されていると報告されている537, 538).一方で,最新のメタ解析によると,OSA に対するAOP の効果は,有意にAHI が低下したが,低下の度合いは小さく,ほかの治療の補助として使用できる可能性があるものの効果は否定的であるとされている539).

5.4.2 透析(表30)

ESRD 患者はSDB を高率に合併し,その頻度は50 ~ 90% とされる64, 540).これには,夜間における体液移動・体液貯留に伴う上気道浮腫に起因するOSA と,呼吸調節系の不安定性を中心とするCSA の機序が考えられている.とくに,尿毒症毒素の蓄積,代謝性アシドーシスは,中枢性・末梢性CO2 化学反射を亢進させ,ESRD 患者におけるCSA を誘導すると考えられている541).

ESRD に対する治療が,SDB 改善効果につながるという報告がなされている.ESRD 患者における夜間の透析療法が,合併するSDB の治療として有効である可能性がある.週3 回日中に行う通常の維持血液透析から連日夜間8時間行う血液透析に変更することにより,SDB の改善につながったとの複数の報告がなされており,3 つのクロスオーバー試験のメタ解析では,AHI は24.6 から12.6 へと改善し542),平均SpO2 も1.3% の改善を認めた543).一方,夜間血液透析では,全睡眠時間はむしろ低下しており,睡眠の質に関する自覚症状の改善は得られていない点も併せて報告されている543).腹膜透析においては,夜間腹膜透析

から持続的腹膜透析への変更では反対にAHI は増悪するとされ544),このAHI 増加はMRI で測定された舌咽頭軟部組織の体積量の増加と関連していた.夜間腹膜透析のほうがより多くの除水量と尿素排泄が得られており,これらがOSA とCSA 両方に影響したと考えられる.

また,維持血液透析中の中等症SDB を合併するESRD患者を対象に,血液透析直前・直後でSDB の変化を検討した臨床試験では,血液透析後AHI の有意な低下を認めなかったが,OSA およびHI の有意な低下を認めた545).血液透析前後での体液量の変化量が,OSA の変化数と正の相関を認め,OSA の改善を予測する独立した因子であった.さらに,ESRD 患者における限外濾過による追加除水(平均2.1 L)がSDB に与える効果を検討した臨床試験では,AHI は43.8 から28.0 へと改善を認め,これはOSAおよびCSA で同等の低下を認めていた546).このAHI 低下は全身の細胞外液量の低下と正の相関を認めていたことから,除水により,頚部軟部組織を含む全身の体液量の低下を介して,OSA が改善されたことが示唆される.同時に,限外濾過による除水による水分除去が,経皮的PCO2 を増加させており,亢進したCO2 化学受容体の改善といったCSA に対する改善効果も示唆される.限外濾過は尿毒症や代謝には影響しなかったことからも546),ESRD では,透析療法での効果的な除水によるうっ血の解除がOSA とCSA 双方に対する治療につながる可能性がある.維持透析患者が腎移植を受けた場合でもAHI の改善を認めるとされるが547),完全なSDB の抑制効果は得られておらず,これはESRD 患者が肥満などのSDB の背景を有していることが理由と考えられる547).夜間血液透析,透析療法による厳密な体液管理あるいは腎移植が,ESRD に合併するSDB の治療につながる可能性があるが,ESRD 患者では心血管疾患を中心とするほかの併存症を複数有している場合が多いため,症例に応じて,CPAP 治療などの適応を検討する必要がある.

5.4.3 弾性ストッキング

弾性ストッキングは,下肢の静水圧を高めることで,血管内から間質への体液の漏出を防ぎ,下肢の体液貯留を減少させることから548-550),体液シフトの改善を介しOSA の改善が期待される.実際に,中等症から重症の非肥満OSA 男性6 人を対象とした最初の非ランダム化非対照研究では,大腿までの弾性ストッキングを1 日間使用することで,体液シフトが40% 減少し,AHI が37% 減少した551).同じグループによるランダム化交差試験研究では,下肢静脈機能不全を認める12 人の中等症から重症の非肥

表30 ESRD 患者におけるSDB 改善を目的とした透析治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

血液透析・限外濾過による体液管理を中心としたESRD 治療自体の最適化を考慮するIIa B夜間血液透析を考慮してもよいIIb C

p.50

満OSA 患者を対象に,大腿までの弾性ストッキングを1週間着用したところ,体液シフトが62% 減少し,AHI が36% 減少した552).肥満患者を含む45 人のOSA 患者を対象としたRCT で,膝下の弾性ストッキングを2 週間着用すると,体液シフトの減少と朝の上気道内径の増加に関連してAHI が25% 減少することが示された553).

血液透析中の軽度から重症のOSA 患者14 人を対象としたランダム化クロスオーバー比較試験において,弾性ストッキングの1 週間の着用とCPAP の1 晩の装着の効果の

比較で,弾性ストッキング着用では,CPAP 装着と比較し, AHI 改善効果,日中の下肢体液の蓄積および全身体液の減少効果は認めなかった554).これは透析患者が,弾性ストッキングでは過剰な体液を排出できないためであると考えられる.これらの4 つの研究を含めたメタ解析では,弾性ストッキングのAHI 改善に対する有用性が示されている555).

第2章 各疾患との関連と治療

1 高血圧

閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)と高血圧はたがいに合併率が高く,OSA は高血圧の成因となる.また,OSA はもっとも頻度が高い二次性高血圧の原因であり,治療抵抗性高血圧を含むコントロール不良高血圧の原因疾患でもある.その重要性は日本高血圧学会の「高血圧治療ガイドライン2019」のなかでも強調されており556),高血圧診療では,絶えずOSA を念頭に置く必要がある557-559).

1.1 高血圧リスクとOSA

OSA と高血圧は単なる合併ではなく,OSA 自体が高血圧の成因となりうる.これまでの地域住民を対象とした前向き研究であるWisconsin Sleep Cohort study(WSC)において,年齢やBMI と独立してAHI の増加が将来の高血圧の発症リスクになることが示されている560).OSA の高血圧リスクとしてのインパクトは若年でより大きく,高齢者ではその影響は減少する.高齢者の収縮期高血圧に対する影響は少ない561).

青年期若年者を対象に活動量計を用いた研究では,睡眠時間の短縮(6.5 時間未満)が2.5 倍,睡眠効率の低下(85%未満)が3.5 倍,ほかの因子とは独立した高値血圧(年齢,性別,身長の90 パーセンタイル以上の血圧と定義)のリス

クとなっていたことから,高血圧の発症リスクとして睡眠の量と質が重要であることがうかがえる562).わが国においても,高血圧のみならず,高値血圧(130~139/85~89 mmHg)も将来の心血管疾患,とくに脳卒中のリスクになっているが563),その規定因子として肥満がある.高血圧ならびに高値血圧の規定因子として肥満の影響はより若年で大きい564).45 歳の住民を対象として,4 年間の体重の増減とOSA の発症を検討した研究では,体重の10% 増加が中等症~重症OSA の発症リスクを6 倍増加させており,その発症は減量により抑制されていることが示されている298).したがって,より若年から適正体重の維持に努めることが,OSA に関連した高血圧の発症抑制にもつながると考えられる.また,Sleep Heart Health Study(SHHS)では,前向き研究デザインで,ベースライン時の正常血圧時に睡眠ポリグラフ(PSG)で評価した深睡眠(Stage N3)の減少が,OSA や断眠指標とは独立して,将来の高血圧の新規発症リスクになることを示している565).

1.2 OSA の自由行動下血圧の特徴(表31)

OSA で発生する高血圧は神経原性高血圧(neurogenic hypertension)ともいわれ566),血圧変動が著しい夜間高血圧を特徴とする(表31,図21) 566).

これまで,夜間高血圧や,血圧日内変動異常で夜間血圧下降が減少しているnon-dipper 型,逆に夜間血圧が上昇

p.51

するriser 型では,高血圧性臓器障害や将来の心不全や動脈硬化性心血管疾患の発症リスクが高いことが知られている567-571).睡眠時間の短縮と夜間高血圧は独立して心血管疾患のリスクとなる572).これら夜間高血圧(non-dipper・riser 型)の発生病態として,循環血液量の増加(心不全や慢性腎臓病[CKD]など),自律神経障害(糖尿病など),睡眠の質の低下(睡眠呼吸障害[SDB]や抑うつ状態など)などが知られている557, 571).これらの発生病態である心不全, CKD,糖尿病などでは,OSA の合併頻度が高い557, 571).

さらに,OSA の夜間無呼吸発作時に,最大の胸腔内陰圧負荷に加え,無呼吸後半から無呼吸が解除される時相に一致して,著明な血圧上昇(睡眠サージ血圧)が発生する571, 573, 574).このような血圧上昇が起こることは古くから知られているが,臨床的に重要な点は,同程度の酸素分圧の低下にもかかわらず,このサージ血圧は20 mmHg 程度から100 mmHg 以上まで,幅広い個人差があることである.この夜間サージ血圧の増大は,OSA でみられる夜間発症の心血管イベントの誘因になると考えられる.

睡眠サージ血圧は,酸素分圧の低下を検出してオシロメトリック法で血圧測定を行う夜間トリガー血圧計や,トノメトリー法を用いて1 心拍ごとの血圧変動が測定可能な手首連続血圧計で検出できる571, 573-575).また,脈波伝達時間(PTT)から推定するPTT 血圧計も用いられている576, 577).

これらの血圧計は,いずれも一定間隔の夜間血圧測定よりも,より高い睡眠中のピーク血圧を検出できる.

OSA 患者では昇圧反応が亢進しているが,その機序として,夜間低酸素血症による血管反応性や,化学受容体感受性の亢進により,交感神経の亢進や交感神経刺激に対する血管収縮が増大することなどが考えられる557).動脈硬化が生じていない小児のOSA 患者においても,夜間血圧の上昇のみならず,血圧モーニングサージも増強している578).

1.3 治療抵抗性高血圧(表32)

OSA は治療抵抗性高血圧の原因にもなる556-558).通常,治療抵抗性高血圧は,利尿薬を含む3 剤以上の降圧薬を投与中にもかかわらず,診察室血圧が140/90 mmHg 未満にコントロールできない場合と定義する556).治療抵抗性高血圧の80% 以上にAHI ≧10 のOSA がみられたとの報告や55),OSA が50 歳未満の高血圧患者の血圧コントロール不良の独立した規定因子となることが報告されている579).OSA 患者において,血中アルドステロンレベルの上昇が治療抵抗性高血圧と関連していることが報告されている580).とくに,降圧薬の就寝前投与などの夜間・早朝高血圧に対する特異的治療を行っても,家庭血圧で測定した早朝血圧レベルが持続して高値(135/85 mmHg 以上)を示す治療抵抗性早朝高血圧では,OSA を疑う.その際,早朝血圧と就寝時の血圧差(ME 差)も参考にする581-584).

1.4 高血圧と臓器障害の発症機序

OSA は,虚血性心疾患,心不全,不整脈,大血管疾患

↑ 交感神経活性↓ 副交感神経活性↑RAA 系活性↓ 一酸化窒素濃度

閉塞性睡眠時無呼吸

間欠的な低酸素・高炭酸ガス状態

胸腔内陰圧化

覚醒と睡眠の分断夜間高血圧

夜間高血圧(non-dipper/riser 型)

血圧変動性の増大

↑ エンドセリン↑ 酸化ストレス↑ 炎症反応↓ 肺伸展反射高血圧

図21 OSA の高血圧の特徴と発生機序(Kario K, et al. 2021

566)より) © 2021 American Heart Association Inc.

表31 OSA の高血圧の特徴

• 治療抵抗性高血圧• 仮面高血圧• 夜間高血圧(non-dipper・riser 型,夜間サージ血圧) • 早朝高血圧(血圧モーニングサージの増強) • 心拍数増加を伴う高血圧• 若年の拡張期(優位)高血圧

p.52

や脳血管障害など,あらゆる領域の高血圧に関連した循環器疾患のリスクとなる585, 586).これらのリスクのもっとも上流にあるのが交感神経活性の亢進である.OSA が高血圧とその臓器障害のリスクを増大させるメカニズムは多様である587).OSA による胸腔内陰圧化,肺の伸展受容体刺激の低下,化学受容体刺激,低酸素血症,高二酸化炭素血症,微小覚醒などが高血圧発生に関わる.OSA 患者では炎症反応の指標である血中高感度CRP が増加しているが,その増加はnon-dipper 型血圧日内変動を示すOSA 患者では,dipper 型患者よりもより大きい588).このことは, OSA 患者においても夜間高血圧(non-dipper・riser 型)で心血管リスクが増加していることを示している.したがって,OSA 患者では携帯型24 時間血圧モニター(ambulatory blood pressure monitoring: ABPM)を行い,夜間血圧を評価することが推奨される.

OSA による夜間血圧サージは腎交感神経デナベーションにより抑制される589).

1.5 OSA を考慮した高血圧診療プロセス

高血圧患者はOSA に関連する自覚症状がない場合も多い.したがって,高血圧診療では,自覚症状がなくてもOSA を疑い,詳細な問診を行うことが重要である.

OSA を考慮した仮面高血圧の診療プロセスを以下に示す557).まず,家庭血圧計により早朝血圧を測定し,そのレベルが135/85 mmHg 以上の場合,早朝高血圧と考え,早朝血圧をターゲットとした降圧治療を行う.早朝血圧レベルが135/85 mmHg 未満のときは,ABPM を測定し,24時間血圧レベルが平均で130/80 mmHg 以上である場合,昼間血圧が高いとストレス性高血圧,夜間血圧が高いと夜間高血圧と考え,それらをターゲットにした降圧治療を行う.24 時間血圧レベルが平均で130/80 mmHg 以上で夜間・早朝血圧のコントロールがつかない治療抵抗性夜間早朝高血圧であった場合はOSA を疑う557).さらに,夜間尿,

夜間呼吸困難,夜間発症の心血管イベント(心筋梗塞,脳卒中,急性大動脈解離,上室性・心室性不整脈など)の既往や,正常血圧にもかかわらず左室肥大などを有する例では,夜間血圧を含めた24 時間血圧が正常レベルであっても,OSA を積極的に疑う.24 時間血圧が130/80 mmHg未満と正常にコントロールされている場合においても,臓器障害の進行例,とくに圧負荷の影響を受けやすい左室肥大の合併例ではOSA を疑う557).OSA では,ABPM により評価した夜間血圧を含む24 時間血圧が正常レベルであったとしても,無呼吸時の胸腔内陰圧により左室壁に強い圧負荷がかかり,高血圧性心疾患が進展する.

1.6 OSA に合併した高血圧の治療(表33)

1.6.1 非薬物治療

肥満と高血圧は密接な関連があり590),肥満OSA 患者では,減量と運動がもっとも有効である.また,アルコールとSDB は高血圧の明確なリスク因子であることから591)節酒を指導し,喫煙者には禁煙を指導する.個人レベルで,これらの生活習慣の修正を支援するデジタル治療は,有意の降圧を示すことから,OSA 患者への有効性が期待される592).

表33 高血圧におけるOSA の治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

中等症・重症OSA を合併する高血圧患者に対してCPAP 治療を考慮する

* IIa A

中等症・重症OSA を合併する治療抵抗性高血圧患者に対してCPAP 治療を考慮する

* IIa A軽症・中等症OSA を合併する高血圧患者に対してOA 治療を考慮するIIa A軽症・中等症OSA を合併する高血圧患者に対して夜間血圧120/70 mmHg 未満を目標とした厳格な降圧療法を考慮するIIa C CPAP 治療を拒否ないしは自己中断した中等症・重症OSA を合併する高血圧患者に対して夜間血圧120/70 mmHg 未満を目標とした厳格な降圧療法を考慮するIIa C * わが国のCPAP の保健適用はPSG 検査でAHI が20 以上,また

は簡易モニターでAHI が40 以上である.

表32 高血圧におけるOSA の評価に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

治療抵抗性高血圧患者にOSA のスクリーニング検査を行うI A夜間尿,夜間呼吸困難,夜間発症の心血管イベントの既往がある高血圧患者にOSA のスクリーニング検査を考慮するIIa C正常血圧にもかかわらず左室肥大を有する患者にOSA のスクリーニング検査を考慮するIIa B

p.53

1.6.2 持続的気道陽圧(CPAP)

中等症・重症OSA を合併する高血圧患者では,まずCPAP 治療を行う(図22) 557).CPAP 治療により,多くの患者で降圧効果が得られ,夜間の血圧サージは低下する. CPAP 群と酸素投与群の降圧効果を比較した臨床試験では,CPAP 治療群のみで降圧がみられた593).これまでの31 のRCT を対象としたメタ解析では,コントロール群に比し,CPAP 群では収縮期血圧が2.6 mmHg,拡張期血圧が2.0 mmHg,有意に低下した594).CPAP の効果には個人差があり,より血圧レベルが高い高血圧,未治療高血圧,夜間高血圧,治療抵抗性高血圧などの特徴を有する高血圧例では,CPAP による降圧効果が大きい386, 595-597).とくに夜間高血圧(non-dipper・riser 型)では,CPAP により睡眠中の血圧がより選択的に低下し,正常dipper 型に回復する場合が多い598).さらに,BMI 高値386, 599)でより重症のOSA(AHI ≧30)では,CPAP による降圧の程度が大きい.また,昼間の眠気の有無もCPAP の降圧効果に影響を与える.OSA 患者では,CPAP による日中血圧の降圧効果が乏しい場合もあり599-601),CPAP 治療の継続率も低い. CPAP 治療による降圧効果は,CPAP に対するアドヒアランスが良好である場合に期待でき,一晩に3 時間以上使用し595),より長期に使用することが重要である602).遠隔医療の介入により,CPAP のアドヒアランスがよい状態で保

たれることが多施設前向きRCT で示されている405). CPAP 治療の一晩に4 時間以上の使用は,4 時間未満の使用に比して,CPAP 使用翌日の早朝家庭血圧を低下させ,その低下度は冬期に顕著となる603).

とくに治療抵抗性高血圧を合併するOSA 患者では, CPAP 治療の降圧効果が大きい566).4 つのRCT のメタ解析では,コントロール群に比し,CPAP 群では収縮期血圧

6.7 mmHg,拡張期血圧5.9 mmHg 低下した604).治療抵

抗性高血圧を合併するOSA 患者を対象としたHIPARCO RCT では,CPAP 未施行群に比して3 ヵ月のCPAP 治療で24 時間血圧が約3 mmHg 程度低下し,その低下度はCPAP 使用時間に比例した.さらに,夜間血圧変動パターン別での検討でも,CPAP 群では正常dipper 型が2.4 倍多かった396).本研究でのCPAP アドヒアランスが良好であった患者のサブ解析では,低酸素(酸素分圧90% 未満)時間の増大,重症OSA(AHI ≧30),ベースライン時の血圧高値の人で,降圧の度合いがより大きかった605).また,3 剤以上の降圧薬で治療中の高血圧を合併したOSA 患者においても,コントロール群に比し,CPAP 治療は24 時間血圧を収縮期血圧4.4 mmHg,拡張期血圧2.9 mmHg 低下させ,さらに血中トロポニンI とBNP レベルを有意に低下させた606).

1.6.3 降圧治療

軽症・中等症OSA を合併する高血圧患者や,CPAP 拒否ないしは自己中断した中等症・重症OSA を合併する高血圧患者では,心血管疾患リスクが残存する.このような患者は高リスク高血圧患者と考え,より厳格な24 時間にわたる降圧治療を行うことが望ましい557).目標降圧レベルに関するエビデンスはまだないが,胸部大動脈や心臓への無呼吸発作時の胸腔内陰圧負荷の増大を加味し,とくに夜間血圧をその基準値である120/70 mmHg 未満に抑制しておくことが重要である587).降圧薬の種類に関する明確なエビデンスはまだない.中枢性作用があるメチルドパやβ遮断薬,カルシウム(Ca)拮抗薬,ACE 阻害薬など,いずれのクラスの降圧薬もAHI を変化させないことから,SDB自体には影響を与えない607, 608).少数例の検討では,Ca 拮抗薬,ACE 阻害薬,ARB,利尿薬に比して,β遮断薬では,診察室拡張期血圧が有意に低下した.また,β遮断薬では,Ca 拮抗薬,ACE 阻害薬,ARB に比して,昼間・覚醒時血圧の低下度に差はないが,夜間収縮期・拡張期血圧が有意に低下したという報告もある(利尿薬との差はない) 609).しかし,β遮断薬を含めて単剤投与では,昼間の血圧は低下するものの,夜間睡眠時血圧のコントロールは

図22 OSA を伴う高血圧患者の治療方針(Kario K. 2022

557)より) © 2022 John Wiley & Sons Ltd. Published 2022 by John Wiley & Sons Ltd.

OSA を伴う高血圧

減量・節酒・禁煙

CPAP継続不可能降圧薬投与

≧20            <20

AHI

診察室血圧<140/90 mmHg早朝血圧<135/85 mmHg夜間睡眠時血圧<120/70 mmHg

降圧目標

達成未達成

継続可能

p.54

難しいとの報告もあり610),β遮断薬のOSA に対する特異的な有効性には一定の見解は得られていない.OSA の治療抵抗性高血圧では血中アルドステロンレベルが増加している580).OSA 患者203 人において原発性アルドステロン症をスクリーニングした研究では,原発性アルドステロン症が検出されたのは,白人の11.8%,中国人の5.9% と多くはなかったが,血中アルドステロンレベルとAHI とのあいだには,白人において相関がみられた611).アルドステロン拮抗薬であるスピロノラクトンは,OSA の重症度と血圧を有意に低下させた612).臓器障害の抑制の観点からは, OSA 患者,とくに肥満の合併例では,レニン・アンジオテンシンン・アルドステロン(RAA)系が亢進し,左室肥大の合併が多いことから,RAA 系抑制薬が有用であると考えられる.心不全を合併するOSA 高血圧患者では,利尿薬投与により,咽頭周囲粘膜における体液貯留が改善し, OSA の改善が期待できる613).一方,ACE 阻害薬で空咳が生じるOSA 患者では,咳により上気道に炎症が生じてOSA 自体を悪化させる可能性も指摘されている614).

新規の心不全治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害薬615-617)やアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬(ARNI) 618-620)は,夜間高血圧患者の24 時間血圧を低下させるが,OSA 患者の降圧にも有効である可能性がある557, 568, 621).SGLT2 阻害薬はOSA 患者の心血管イベントも低下させる622).また,心不全を合併した睡眠時無呼吸患者の前向きコホート研究で,ARNI はAHIを低下させた443).

1.6.4 その他の治療

平均AHI が25.6 のOSA 患者に対するCPAP と口腔内装置(OA)のRCT では,CPAP はAHI 低下効果に優れるものの,アドヒアランスはOA のほうが優れており,24 時間平均血圧の低下度は2 群で差がなかった.RCT のメタ解析では,OA で収縮期・拡張期血圧ともに2.7 mmHg低下している623).口蓋垂軟口蓋咽頭形成術のRCT では収縮期血圧は9.4 mmHg,拡張期血圧は6.4 mmHg 低下した624).治療抵抗性高血圧を合併した中等症・重症OSA患者を対象としたRCT では,腎交感神経デナベーションはAHI と診察室・24 時間血圧を低下し,心エコーのglobal longitudinal strain も有意に改善している625).舌下神経刺激はAHI やOSA 重症度は改善するが435),24 時間降圧効果に関する十分なエビデンスはない. 2 糖尿病(表34)

OSA と2 型糖尿病は,肥満をはじめとする共通のリスク因子を有するため,相互の合併に関する疫学研究が多数報告されている.

OSA が2 型糖尿病を発症させる機序としては,夜間の間欠的低酸素血症や睡眠分断化による交感神経活動亢進が,視床下部- 下垂体- 副腎系(hypothalamic-pituitaryadrenal: HPA axis)機能を亢進させ,糖代謝異常やインスリン抵抗性を惹起すると考えられている(図23) 57).

2 型糖尿病患者におけるOSA の合併が心血管イベント予後に与える影響に関しては,これまで小規模の研究で報告されているのみであった.運動負荷心エコー検査を施行した2 型糖尿病患者を対象とした研究では,OSA は冠動脈疾患(調整ハザード比: 1.9),心房細動(2.9)や心不全(3.5)の新規発症と有意に関連していた626).また,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行後の患者を対象とした研究では,2 型糖尿病患者におけるOSA の合併は,主要脳心血管イベントを約2 倍に増加させた627).しかし,これらの研究は,いずれも小規模でかつ限定された集団を対象とした検討であった.その後,3,667 人を対象とした14年間の英国からの大規模な後ろ向きコホート研究628)では, 2 型糖尿病患者におけるOSA の合併は,心血管イベント発症と有意に関連していた.(複合心血管疾患: 調整ハザード比1.54,虚血性心疾患: 1.55,心不全: 1.67,脳卒中/ 一過性脳虚血: 1.57,心房細動: 1.53,全死亡: 1.24).これにより,OSA を合併した2 型糖尿病患者は,心血管イベントの高リスク集団であり,2 型糖尿病患者の管理におけるOSA 合併の有無を評価することの重要性が示されたことになる.

多くの横断的研究により,OSA と糖尿病性微小血管合併症との関連性が検討されている.OSA と2 型糖尿病が共通して酸化ストレスに対する感受性を高めることにより629, 630),網膜内皮細胞,腎糸球体のメサンギウム細胞,末梢神経の神経細胞やシュワン細胞に影響を及ぼす可能性

表34 糖尿病におけるSDB の評価の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI B

p.55

が推測されている.234 人の2 型糖尿病患者を対象とした横断研究では,OSA 合併2 型糖尿病患者の60% に末梢神経障害を認め,交絡因子での補正後もOSA は末梢神経障害とオッズ比2.72 で有意に関連していた631).556 人の成人糖尿病患者での検討では,AHI 15 以上のOSA を合併した群の7.6% に糖尿病性腎症,5.2% に糖尿病性網膜症を認めた632).経時的な関連をみた縦断研究では,前述の後ろ向きコホート研究で628),2 型糖尿病患者におけるOSA の合併はCKD の重症度分類G3 ~G5 の新規発症を

1.18 倍増加させた.今後さらに,2 型糖尿病を合併した

OSA 患者に対するCPAP の心血管イベント・微小血管障害抑制効果をRCT で検討する必要がある.

2 型糖尿病を合併したOSA 患者に対するCPAP が糖代謝異常に及ぼす効果については相反する結果が示されている.3 ~6 カ月のフォローアップで,3 つの研究ではHbA1c の有意な低下を認めなかったが633-635),最近の2 つのRCT ではインスリン抵抗性や血糖コントロールの有意な改善を認めた212, 213).また,CPAP が血糖変動に及ぼす効果についても一定の結論を得ていない.一晩のCPAP 使用が血糖変動を改善した報告636)もあれば,12 週間のCPAP 使用は血糖変動を改善しなかったとの報告637)もある.これらの研究からは,少なくともCPAP 単独でほかの因子による影響を凌駕するほどの臨床的効果が期待できるとは考えにくい.それに対し,CPAP と減量の両者による

介入は,HbA1c を有意に改善すること215, 638)が示されており,CPAP のみならず生活習慣の是正の必要性が示唆されている.

一方,2 型糖尿病の治療薬であるSGLT2 阻害薬エンパグリフロジンが,2 型糖尿病患者における新規OSA 発症リスクを低下させることが,EMPA-REG OUTCOME 試験のサブ解析で報告された622).OSA の合併のない2 型糖尿病患者における追跡期間中(中央値3.1 年)の新規OSA発生率は,エンパグリフロジン群で0.57%(25 / 4,421 人),プラセボ群で1.13%(25 / 2,208 人)であり,エンパグリフロジンによって新規OSA 発生リスクは52% 低下した.これより,エンパグリフロジンは,2 型糖尿病患者における新規OSA 発症を抑制する可能性が示唆された.詳細な機序は不明であるが,この効果は体重,HbA1c,ヘマトクリットや収縮期血圧などの古典的OSA リスク因子の改善と独立していたことより,エンパグリフロジンによる体液シフトの改善など従来のリスク因子とは独立した機序の存在が示唆された.中等症から重症のOSA,肥満,糖尿病を有する日本人患者を対象とした小規模の介入試験でも,低用量のダパグリフロジンを24 週間投与することにより,代謝パラメータの改善と3% 酸素飽和度低下指数(ODI)の有意な減少が認められた639).また,OSA を合併した日

OSA

肥満・メタボリックシンドローム

酸化ストレス

全身炎症

視床下部−下垂体−副腎系機能亢進

アディポネクチン分泌低下

2 型糖尿病

β細胞機能不全インスリン抵抗性

交感神経活性亢進

睡眠分断化間欠的低酸素

図23 OSA と2 型糖尿病との関連に介在する機序(Reutrakul S, et al. 2017 57)を参考に作図)

p.56

本人2 型糖尿病患者18 人を対象とした後ろ向き研究でも, SGLT2 阻害薬投与前後で,HbA1c や体重の低下とともにAHI は平均31.9 から18.8 に有意に減少していた640).今後OSA に関連した残余心血管イベントリスクに対するSGLT2 阻害薬の有効性を検証する前向きRCT が求められる.

3 CKD/ESRD(表35)

CKD は,糸球体濾過量(GFR)が60 mL/ 分/1.73 m 2 未満あるいはアルブミン尿の存在といった腎臓の異常が3 ヵ月以上持続することで診断される.原疾患(Cause: C), GFR(G),蛋白尿・アルブミン尿(Albuminuria: A)に基づくCGA 分類によりCKD の重症度はG1 からG5 に分類され,GFR 15 mL/ 分/1.73 m 2 未満のステージG5 では末期腎不全(ESRD)と定義される.CKD とSDB は互いに高率に合併し64, 641),CKD とSDB には双方向の因果関係の可能性がある.CKD 患者におけるSDB の合併は予後不良因子であることが示唆されており642),CKD 患者におけるSDB の診断と治療は重要な位置づけと考えられる.

3.1 SDB の頻度と特徴

CKD 患者において,SDB を合併する頻度は25 ~70%である.CKD のステージ進行に伴いSDB を合併する頻度やSDB の重症度が高くなる64).CKD に合併するSDB の主体はOSA であるが,とくにESRD 患者ではCSA が認められる64).ESRD では,尿毒症毒素による睡眠構築の変化や呼吸筋の易疲労性,化学受容体の感受性亢進に伴う中枢の呼吸ドライブの不安定性,夜間の体液シフトと体液貯留による上気道の浮腫に伴う気道の狭小化,といったCSAおよびOSA 両方の発生機序につながる特徴を有する.

CKD 患者は,非CKD 患者よりも,いびきや早朝の頭痛といったSDB 症状が出現しにくいとの報告がある643, 644).一方,日中の易疲労感や熟睡感の欠如などのSDB 症状は, CKD 自体の症状やほかの併存症の症状と重なる場合が多い.さらに,不眠,中途覚醒,日中の傾眠,レストレスレッグス症候群(RLS)は,ESRD でよくみられる症状である.そのため,CKD 患者の訴える症状がSDB 由来かどうかを明確に判断することは難しく,SDB のスクリーニング検査が重要である.CKD 患者に,睡眠に関連する症状や治療抵抗性高血圧を認めた場合などでは,SDB を積極的に疑い,精査を行うことが推奨される.

3.2 SDB がCKD の発症と進行に 与える影響

一般人口におけるOSA の存在は,CKD の発症および経時的なGFR 低下に関する独立したリスク因子であり645, 646),とくに夜間低酸素が腎障害の進行と強く関連している647).ステージG3,G4 のCKD 患者においても,中等症以上のSDB の存在は,軽症以下のSDB の群に比して有意にGFR の低下速度が速く,夜間低酸素がGFR 低下に関する独立したリスク因子であった648).さらに,SDBが重症であるほどアルブミン尿を有する割合は増加し649), AHI と尿蛋白とは正の相関を認めた.

SDB に伴う低酸素血症,RAA 系活性化,交感神経活性の亢進が,CKD に影響する中心的なメカニズムと考える641).とくに腎髄質は低酸素に感受性が高いとされ,慢性的な夜間低酸素血症は尿細管間質障害を引き起こす.また,間欠的低酸素は腎組織の活性酸素種の増加や炎症反応を促進させ,筋線維芽細胞の分化や細胞外マトリックスの蓄積を誘導する.同時に,間欠的低酸素は全身および腎臓のRAA 系を活性化し,糸球体内圧増加,腎組織の間質線維化を引き起こす.加えて,酸化ストレス,血管内皮機能障害,動脈硬化,血圧上昇といったSDB による全身的な影響が複雑に関与して,CKD の発症と進展に影響を及ぼすと考えられる(図24).SDB に伴う超短期的血圧変動とCKD との関連性が報告され,夜間における拡張期血圧の変動(標準偏差)がCKD に影響することが示唆されている577).

3.3 CKD 患者におけるSDB 合併が 予後に与える影響

CKD 患者におけるSDB の合併は,CKD 患者の予後悪

表35 CKD におけるSDB の評価の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI B体液管理を含むCKD の治療自体の最適化を行うI A中等症以上のOSA を合併するCKD 患者に対して腎予後改善を目的としたCPAP治療を考慮するIIa B

p.57

図24 OSA がCKD の発症と進行に与えるメカニズムOSA に伴う低酸素血症,RAA 系活性化が直接的に腎障害を引き起こし,さらに血圧上昇や動脈硬化を中心とした全身的影響が複雑に関与して,CKD の発症と進行に関与する.

低酸素RAA 系活性化

尿細管間質障害糸球体内圧増加酸化ストレス糸球体過剰濾過炎症反応糸球体硬化間質線維化

腎臓における影響全身における影響

CKD交感神経活性亢進

酸化ストレス血圧上昇血圧変動血管内皮障害

動脈硬化

OSA

化につながることが示唆されている.CKD 患者とSDB の予後との関連性を検討したメタ解析では,SDB の存在はCKD 患者の生命予後を悪化し(リスク比1.47) 642),維持透析中のESRD 患者では心血管イベント発生を増加させる(リスク比2.45).また,ステージG4,G5 のCKD 患者を対象とした観察研究では,SDB の重症度が高いほど総死亡のリスクが高くなり,多変量解析では平均酸素飽和度低値と酸素飽和度90% 未満の睡眠時間の割合が独立した予後規定因子であった650).

3.4 CKD 患者に合併するSDB に対する 治療

SDB に対するCPAP 治療は,腎臓の血行動態を改善し, RAA 系活性を低下させ,腎障害の進行を抑制する可能性がある.短期的なCPAP 治療がOSA 患者の腎機能に与える効果を検討した臨床試験では,1 ヵ月間のCPAP は,腎血流量を増加させ,血漿アルドステロンと尿蛋白を低下させ,アンジオテンシンII に対する腎血漿流量の反応性を改善した651).また,3 ヵ月間のCPAP 治療によりOSA 患者のアルブミン尿の低下を認め649),メタ解析では3 ヵ月間以上CPAP を使用しているOSA 患者においてGFR の改善効果が示されている652).OSA 患者における長期CPAP 治療の腎機能への影響を検討した研究では,541 日間の観察期間において,固定CPAP はオートCPAP に比して,経時的なGFR 低下の抑制効果が示された653).OSA を合併するステージG3 ~G5 のCKD 患者を対象とした検討では, 1 日4 時間以上で70% 以上のアドヒアランス良好なCPAP使用にて,GFR 低下の抑制や尿蛋白の抑制効果が認めら

れている654).しかし,OSA 患者に対するCPAP のRCTであるSAVE 試験のサブ解析では,CPAP 群は,非CPAP群に比して腎予後改善につながらなかった655).考慮すべき点として,対象のほとんどがCKD ステージG2 より軽症のGFR が正常な患者であること,CPAP アドヒアランスが不良であったことや重度夜間低酸素を有する患者が除外されていたことなどの影響が指摘されている.また,OSAを合併するステージG3,G4 のCKD 患者を対象にCPAPの腎機能への影響を検討したRCT では,12 ヵ月間の観察期間において,CPAP 群と非CPAP でGFR とアルブミン尿の変化に差を認めなかった656).しかし,CKD 進行の低リスク患者では,CPAP によるGFR の改善効果の可能性が示唆されており,今後の長期的な腎予後の検討や大規模臨床研究によるエビデンスの蓄積が待たれる.CKD 患者は心血管疾患を有していることが多いため,その併存症も考慮して,症例に応じてCPAP 治療介入の適応を検討する必要がある.CPAP 以外のSDB 治療では,心不全を有するCKD 患者における6 ヵ月間の適応補助換気(ASV)療法が,GFR やシスタチンC の改善につながったとの報告がある657).CKD の治療によりSDB が改善するかどうかに関しては,ESRD 患者において夜間透析療法や腎移植によるSDB の改善効果が示唆されている542, 547)が,詳細は第1 章の5.4.2 「透析」を参照されたい.

p.58

4 高尿酸血症

SDB は肥満と独立した機序で生活習慣病の発症や悪化に関与することが示されており,高尿酸血症に関しても同様であると考えられている.台湾からの報告では,約25%に高尿酸血症が合併するとされている658).ブラジルの報告では,AHI が5 ~14.9 のOSA 患者では,対照に比して年齢,性別,BMI,心血管リスク因子などで補正後も尿酸値が有意に高値であった659).これはメタ解析でも示されている660).SDB が尿酸値上昇に関連する機序として,夜間の組織低酸素によってミトコンドリア電子伝達系の酸化的リン酸化によるATP 合成が低下することで,ATP・ADP・AMP の分解およびヒポキサンチンの産生が亢進し,低酸素に引き続いて起こる再酸素化はキサンチンオキシダーゼを介するヒポキサンチン,キサンチンの代謝を促進し最終産物である尿酸が過剰に産生されることが考えられる.実際に,OSA による夜間の組織低酸素の指標として尿酸排泄を調べたデータによると,低酸素血症が顕著なOSA では尿酸排泄が亢進し661),CPAP によりOSA 患者の尿酸排泄量が対照と変わらないレベルまで低下することが報告されている662).したがって,CPAP によるOSA の抑制により,血中尿酸値が低下する可能性があるが,糖尿病を有するOSA 患者に対するCPAP 治療の尿酸低下効果を検討したRCT では,介入前後の尿酸値の変化に有意差はなかった663).これは,ほかの生活習慣病のあるOSA 患者では,高尿酸血症の原因はOSA による低酸素の影響のみならず多因子であり,尿酸排泄低下の影響などで尿酸値の低下が不十分となる可能性が考えられている.一方, CPAP の使用状況によって尿酸値の低下に差があることも示されている664).OSA 患者において尿酸値が血管障害や循環器疾患発症のリスクになる可能性についても示されており,尿酸値の増加が,心房細動リスクと関連する心電図のP 波幅の拡大665),心房細動666),動脈スティフネスの亢進667),および循環器疾患の合併と関連すること668)が報告されている.また,OSA 患者に対するアロプリノールによる血管内皮機能改善を評価したRCT では,同薬による血管内皮機能の改善が認められた669).OSA 患者における高尿酸血症は将来的な循環器疾患発症のリスクとなる可能性があるため666, 667),血管内皮機能改善効果を有する尿酸産生低下薬であるキサンチンオキシゲナーゼ阻害薬の効果が期待されるが,OSA 患者においても,それ以外の集団においても,この薬剤が心血管予後を改善するという明確なエビデンスは得られていない.尿酸排泄低下薬で同様か否

かは明らかでなく,今後の研究成果が期待される.

5 心不全(HFrEF)

5.1 SDB の特徴

心不全患者におけるSDB の特徴は,OSA に加え,チェーン・ストーク呼吸を伴う中枢性睡眠時無呼吸(CSA- CSR)を高率に合併することである.左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)患者におけるSDB の存在を規定する因子として,男性,年齢,BMI,LVEF,心房細動が挙げられている670).心不全患者において,OSA のみ,CSA- CSR のみということはむしろまれであり,両者が混在している例が多い.標準的な心不全治療を受けているNYHA心機能分類II 度以上のHFrEF 患者963 人を調査した報告では,AHI ≧15 のOSA は16%,CSA-CSR は42% に合併していた671).また,標準的心不全治療下に安定しているAHI ≧15 のSDB を合併したHFrEF 患者1,557 人の内訳は,OSA が29%,CSA が31%,両者の合併(閉塞タイプの呼吸イベントがAHI の20% 以上,かつ中枢タイプの呼吸イベントが20 ~80% を占める)は40% であった672).心不全の重症度,治療内容などによってその優位性がしばしば変化し,一晩の睡眠中にOSA からCSA-CSR へシフトすることもあるため,その優位性はSDB の評価の時期により異なると考えられる.

5.2 関連のメカニズム

5.2.1 OSA が心不全を発症,進展する機序

睡眠中に上気道の閉塞により繰り返される低酸素血症と中途覚醒は,夜間および日中の交感神経活性を亢進させ,血圧上昇,心拍数増加をきたす.さらには,気道閉塞時の努力性呼吸により胸腔内には-80 cmH2O にも及ぶ過剰な陰圧が生じ,それが一晩中呼吸イベントのたびに繰り返される.そのため左心室には高いtransmural pressure がかかり,後負荷が増大し,左室肥大をきたし,左室機能に悪影響を及ぼす148).その結果,心筋への酸素供給と需要のバランスが崩れ,心筋虚血,心筋収縮障害,不整脈のリスクが高まる84, 244, 673).同時に生じる低酸素性肺血管収縮による肺血管抵抗の増大と静脈還流の増加による右室充満の

p.59

増大は,右心不全の誘因となるほか,拡張期に心室中隔を圧排して左室充満を障害し,心拍出量が低下する145, 674). OSA が心血管障害の誘発に介在する機序として,血行力学的な負荷のほかに,内皮機能障害,酸化ストレス,炎症,凝固機能の亢進,さらには肥満,インスリン抵抗性などの代謝機能障害が挙げられている675).これらの詳細は他項に譲るが,冠動脈プラークの破綻,心筋障害,不整脈などを惹起し,心不全の原因となる基礎心疾患を発症・進展させ,最終的に心不全に至らしめる243, 676).心不全では全身的な体液貯留が起こるが,昼間の活動時には立位をとることにより主に下肢に過剰な体液が貯蓄される.睡眠中の仰臥位の姿勢により下肢から体液シフトが起こり,上気道周囲の浮腫が生じることでOSA が増悪するという悪循環も知られている244, 250, 677).

米国の大規模コホート研究において,未治療の重症OSA を合併する男性は,心不全発症リスクが高いことが示されており49, 67),最近の研究では,AHI よりも低酸素の重症度(sleep apnea-specific hypoxic burden: SASHB)のほうが心不全の発症に強く関連することが報告されている678). OSA を合併したHFrEF 患者の予後は不良であり107), HFrEF 患者に合併するOSA への治療により心機能や予後が改善する報告もあることから154, 679),OSA は心不全の発症,増悪のリスク因子として位置づけられ,慢性心不全の各ステージにおいてその進展に影響を与えると考えられる.

5.2.2 CSA-CSR 発生の機序

OSA が主に心不全のリスク因子と位置づけられるのに対し,CSA-CSR は心不全の結果とみなされている.CSA- CSR を伴う心不全患者は,伴わない患者よりも心不全の重症度が高い傾向があり,肺動脈楔入圧が高く257),左室拡張末期容積が大きく240),尿中ノルアドレナリン濃度が高く680),筋交感神経活動が亢進し681),運動時の換気応答が亢進している253).HFrEF 患者におけるCSA-CSR の主要な予測因子として,高齢,男性,心房細動,低炭酸ガス血症(PaCO2 ≦38 mmHg)が挙げられており109, 241, 672),女性ではCSA-CSR の合併はまれである72, 499, 682).CSA-CSRの発生機序の詳細は,第1 章4. 2. 1「機序」を参照されたい.

5.3 HFrEF の予後に対するSDB の影響

心不全患者に併存するOSA が長期予後へ及ぼす影響をみた研究は少ない.予後に影響しないという報告もあるものの683),中等症以上のOSA の合併は予後を悪化させるとの考えが支配的である.LVEF が45% 以下の心不全患者の観察研究では,AHI ≧15 のOSA を認めたが,治療を

受けなかった群は,AHI <15 の群よりも予後が不良であり,多変量解析ではAHI ≧15 の未治療のOSA は予後を規定する因子であった107).

一方,CSA-CSR は心不全の結果として生じるが,心機能が著しく低下した例では無呼吸に伴う低酸素,再酸素化や中途覚醒に伴う交感神経活性の亢進は,心機能にさらなる悪影響を及ぼすと考えられ,実際,不良な予後との関連を示した多くの報告がある.CSA-CSR を合併した心移植待機患者の長期予後は不良であり111),低左心機能患者(LVEF ≦35%)においてAHI ≧30 のCSA-CSR は心臓死の独立した規定因子であり684),より軽症レベルから不良な予後との関連を示した報告もある110).さらに,HFrEF患者において入院中に実施された検査で検出されたAHI ≧15 のCSA は,6 ヵ月以内の心イベントによる再入院を規定する因子である685).

SDB はその型によらずHFrEF 患者の予後に悪影響を及ぼすとする報告も多い.HFrEF 患者の急死の原因となる致死的不整脈の発生は,OSA,CSA を問わずSDB 合併例で高く,ICD 植込み治療の必要度が高いことが報告されている686, 687).急性非代償性心不全患者(LVEF ≦45%)の退院後の生存率を3 年間観察した研究では,入院中の睡眠検査で検出されたAHI ≧15 のOSA,CSA は,ともに予後を規定する因子であり,これらを治療しない場合の予後は不良であった688).最近の報告においても,SDB の型を問わずAHI ≧15 である急性心不全患者で陽圧治療を受けない場合には,退院後の死亡または心不全による再入院が高頻度であった689).

一方,AHI よりも低酸素の重症度(SpO2 <90% の総時間)のほうが,HFrEF 患者の生命予後を強く規定することが報告されており671),心不全患者のSDB の評価指標について今後さらなる研究が望まれる.

5.4 HFrEF に合併するSDB の検査

心不全患者では日中の過度の眠気などのSDB の症状が顕著に現れないことが多い690).その一方で,SDB を合併したHFrEF 患者において,日中に過度の眠気がない患者は,眠気のある患者よりも死亡率が高いことが報告されている691).したがって,慢性心不全患者においては,常にSDB の存在を念頭に置く必要があり,とくに内科的治療の最適化を行っても心不全症状の改善が得られない症例では,昼間の眠気などの症状の有無にかかわらず,病態把握の観点からスクリーニングを行うことが推奨される.急性非代償性心不全で入院した患者においては,退院前のパル

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スオキメータでの評価で4%ODI ≧5 の場合は,心不全再入院を含めた予後が不良であることが報告されており30),パルスオキシメータによるスクリーニングも一定の価値があると考えられる.一方で,心不全患者に対する簡易モニターでの評価は,SDB の重症度,型ともにPSG とよい相関を示す報告があるものの692),呼吸運動の検出が可能なシステムであっても,一般的にCSA の判断精度が低く,CSA の診断としては推奨されていない2).心不全患者の睡眠の質の評価や不良な予後と関連する周期性四肢運動24, 693)の合併の評価も重要であることから,とくに中等症以上のSDB が疑われた場合はPSG の実施が望まれる.

5.5 HFrEF に合併するSDB の治療

5.5.1 心不全自体の治療

OSA については,そのリスク因子あるいは増悪因子である肥満の治療,禁煙,節酒,適切な運動などの生活習慣の修正は心不全自体にも有用であるため,まず積極的に行うべきである.心不全自体の治療のなかで利尿薬がOSA を軽減するとの報告があるが613),これは体液の適正化により上気道周囲粘膜における浮腫が改善したことに加え,夜間の体液シフトの軽減も寄与したと考えられる.

一方,CSA-CSR は心不全の結果もたらされる病態であることから心不全自体の治療の適正化が最も重要である.詳細は第1 章5. 3. 6「薬物治療」を参照されたい.心不全治療を最適化したうえでもSDB が残存する場合は,SDBへの直接的な介入を考慮する.

5.5.2 HFrEF に合併するOSA に対する陽圧治療(表36)

OSA については心不全の有無にかかわらずCPAP を中心とした治療法がほぼ確立している2, 498).HFrEF 患者においては,重症OSA 154),さらには軽症から中等症を含めたOSA 694)を合併した患者を対象としたRCT によりLVEFの改善が報告されており,メタ解析においても同様の効果が確認されている695).一方で,予後の改善効果については,中等症以上のOSA をCPAP で治療することにより心不全の予後改善につながるとの観察研究の結果があるが107, 679, 696),心不全患者にかかわらず多数の患者を対象としてCPAP による心血管疾患の一次予防,二次予防効果を評価したRCT はいずれも対照群と有意な差がつかない結果に終わっている393, 394, 397).重大な原因の一つとしてCPAP に対するアドヒアランスの低さが指摘されており,心血管イベントの減少効果を得るには4 時間以上の使用時間が必要との考えが支持されている697, 698).OSA 合併心不全患者を対象としたCPAP の予後改善効果についてのRCT

はこれまで行われていない.中等症以上のOSA もしくはCSA-CSR を合併したLVEF が45% 未満の心不全患者を対象としたASV の多施設共同ランダム化臨床試験ADVENT- HF 699)の結果が2022 年8 月のEuropean cardiology society Congress にて発表された.全体の解析でASV によるSDB 治療の心血管イベントに対する有意な効果は確認できず,OSA 優位な症例におけるサブグループ解析でも同様の結果であった.一方で,ミネソタ心不全QOL 質問票スコアは全体でもOSA サブグループでも有意な改善を示した.詳細な情報を含む論文の発表が待たれる.

現時点では,日中の眠気などOSA に関連する症状がある場合は心不全の有無にかかわらず治療されるべきであり,また中等症以上のOSA を有するHFrEF 患者に対しては,LVEF の改善を目的としてCPAP 治療を考慮する(表36) 473).

5.5.3 HFrEF に合併するCSA-CSR に対する 陽圧治療(表37)

a.CPAP 治療

CPAP はHFrEF に合併したCSA-CSR の抑制のみならず,交感神経活性の低下,LVEF の改善,運動耐容能の改善など短期的な効果が示されている243).しかしながら, CSA-CSR を伴う心不全患者の予後に対するCPAP の効果を検証したRCT であるCANPAP 試験499)では,対照群に比してCPAP 群でAHI が半減し,LVEF の増加,6 分間歩行距離の短期的な改善が得られたものの,生命予後の改善効果は証明されなかった.一方で,CANPAP の事後解析では,CPAP 開始3 ヵ月後の再検査時にCPAP 使用下でAHI <15 に改善した群(CPAP responder)は,改善しなかった群より予後は良好であり,CPAP responder の予後は対照群に比して有意に良好であることが示されている500)

表36 HFrEF におけるOSA の治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

症候性OSA 患者に対するガイドラインに準拠したCPAP 治療を行うI A中等症

*以上のOSA を伴うHFrEF 患者に対する左心機能の改善を目的としたCPAP 治療を考慮するIIa A中等症

*以上のOSA を伴うHFrEF 患者の予後改善を目的としたCPAP 治療を考慮してもよいIIb C * 中等度はAHI ≧15 と定義されることが一般的であるが,わが国

の保険適用レベルはAHI ≧20 である

p.61

b.ASV

CSA-CSR をCPAP よりもさらに有効に治療できる陽圧治療機器であるASV については,CSA-CSR を合併したHFrEF のLVEF や運動耐容能が改善し,脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が低下するというRCT やメタ解析の結果が発表された700, 701).CSA-CSR およびOSA を併存する心不全症例においても,CPAP とASV を比較したところ,ASV のほうがアドヒアランス良好で,3 ヵ月後のLVEF,血中BNP 濃度が改善した702).さらに,CPAP にてCSA-CSR が残存する患者にASV を使用することで, CSA-CSR およびLVEF が改善した703).その他,ASV による呼吸状態・血行動態の改善704)に加え,BNP 低下657, 704), LVEF 改善657, 704, 705),交感神経活性抑制706-710),炎症抑制657),腎機能改善657, 711),心房細動や心室性不整脈の抑制効果712, 713)など,さまざまな効果がわが国の研究を中心として多数報告されている.また,少数例の観察研究では,心臓死および心不全再入院率が低下した657, 704).心臓再同期療法(CRT)はSDB の改善に寄与するが,CRT 後も中等症以上のSDB が残存することも少なくない.CRT 後にSDB が残存する患者に対して,ASV は血中BNP 濃度を低下させ,心不全による再入院を減少させた714).いずれも比較的少数例の検討結果ではあったが,その後のメタ解析では,SDB 合併慢性心不全患者において,CPAP は生命予後を改善する傾向にあり,ASV は生命予後を改善するとされた715).しかし,AHI ≧15 のCSA 優位のSDB を合

併するLVEF ≦45% の慢性心不全患者1,325 人を対象に, ASV の予後改善効果を検討した大規模RCT であるSERVE- HF 試験682)では,一次エンドポイントである総死亡,救命的心血管介入(心移植,LVAD 植込み,心停止からの蘇生, ICD 適切作動),心不全による予期せぬ入院を複合した心血管イベントは,ASV 群で対照群に比して同等で,副次エンドポイントであったものの総死亡と心血管死亡はASV群でむしろ増加するという結果であった.これを踏まえ, 2016 年ESC ガイドラインおよび2017 年ACC/AHA/ HFSA ガイドラインの改訂において,CSA 主体のLVEF ≦45% の慢性心不全患者に対してASV 使用は推奨されない(クラスIII “not recommended”)という位置づけとなった716, 717).急性非代償性心不全で入院した患者のSDB (AHI ≧15)を早期に検出し,ASV 群と対照群に割り付けたCAT-HF 試験は,SERVE-HF の結果によって進行途中で中止となった718).しかし,SERVE-HF という1 つのRCT の結果のみでASV の評価を決定づけることは早計であるという考えも根強くある.SERVE-HF 試験では,2 群間におけるクロスオーバー患者が多いこと,intention to treat 解析の問題点,わが国の患者背景や先行研究結果との相違点など多くの問題点も指摘されている719-721).on treatment 解析では,ASV を途中で中止した群で予後不良の傾向であり,ASV を途中から開始した群では予後の悪化はなかったことから,ASV 導入および切り替えに関する症例選択バイアスの影響も示唆された722).SERVE-HF 試験のサブ解析では,ASV 使用の有無と心不全増悪入院に関して,LVEF との交互作用を認め,LVEF 30% 以下ではASV 群で心不全増悪が多い一方,LVEF 36% より高い症例ではASV 群の心不全増悪は低い傾向であったため723),重症HFrEF 患者における長期ASV 使用による低心拍出などのリスクも示唆される682).同様に,SDB 中のCSA- CSR 比率に関しても交互作用を認め,CSA-CSR 比率が20% 未満の症例においてASV 群にて心不全増悪が少ない傾向である一方,CSA-CSR 比率が50% より高い症例ではASV 群で心不全増悪が有意に高率であった682, 723).これらの結果を受け,CSA-CSR は心不全における代償機序であり,CSA-CSR による過呼吸自体が,CO2 の低下,内因性呼気終末陽圧(PEEP)の増加,心拍出量の上昇などをきたし,心保護的に作用するとの説もあり724),現在でもCSA-CSR 自体に関する治療の可否に関するエビデンスは十分に確立されてはいない状況である.一方,CSA-CSRの病態形成に関与する肺うっ血・循環遅延・過呼吸関与の程度により出現するCSA-CSR のフェノタイプが異なる可能性が指摘され265, 266, 712),CSA-CSR の詳細なタイプ分類

表37 HFrEF におけるCSA-CSR の治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CSA-CSR を合併し,HFrEF 患者に対する心不全ガイドラインに準拠した心不全治療自体の最適化を行うI A中等症以上のCSA-CSR を合併するHFrEF 患者に対して,自覚症状,運動耐容能,左心機能改善を目的としたCPAP治療を考慮するIIa B中等症以上のCSA-CSR を合併するHFrEF 患者のうち,CPAP 治療に忍容性のない,あるいはCPAP 治療が無効のHFrEF 患者(LVEF ≦45%)に対して,自覚症状,運動耐容能,左心機能改善を目的としたASV 治療を考慮してもよいIIb B CSA-CSR を伴うHFrEF 患者(LVEF ≦ 45%)に対して,心不全の改善または安定化後も漫然とASV 治療を継続する

*ことは行うべきではない. III Harm B * SERVE-HF 試験に組み入れられた患者と同様の背景を有する

HFrEF 症例に対し,SERVE-HF 試験と同じ条件(ASV 機種や圧設定など)にて継続使用する場合でとくに注意が必要.

p.62

を行うことにより,陽圧治療を行うべきCSA-CSR とすべきでないCSA-CSR が存在する可能性が示唆される.さらに,SERVE-HF 試験では,HFpEF 患者やOSA 優位のSDB 患者,急性および亜急性心不全患者は含まれておらず,この結果をすべての心不全患者に一般化すべきではないと考察される682).HFrEF のSDB に対してASV を用いて治療し,心血管イベントへの効果を検証したRCT であるADVENT-HF 試験699)では,CSA が優位なサブグループにおいてASV が予後悪化に関与するという結果は得られておらず,有意ではないもののASV 介入群で死亡が少ない傾向があったと報告されており(学会発表のみで論文は未発表),サブグループ解析であり有意ではない結果ではあったが,SERVE-HF 試験とは異なる傾向がみられたことは注目に値する.さらにADVENT-HF 試験では, CSA サブグループにおいてもミネソタ心不全QOL 質問票スコアはASV 群で有意な改善を示していた.死亡リスクの増加がないことと,QOL 指標の改善が得られていることなど,SERVE-HF 試験と異なる傾向がみられた理由に関して,現時点では組み入れされた患者の違い(組み入れ・除外基準は類似しているがSERVE-HF 試験ではより重症のHFrEF が多いなど),ASV の機種や設定などの条件の違い(SERVE-HF 試験では付加された圧が軒並み高めであるなど)が影響した可能性が考えられている. c.わが国におけるHFrEF 患者に対するASV

わが国では,SDB 合併の有無を問わずにHFrEF 患者を対象に実施された多施設共同RCT であるSAVIOR-C 試験が行われた.その結果,副次評価項目ではあるが,6 ヵ月後の症状と心不全の増悪を複合した臨床複合反応がASV 群で有意に改善した725).これを踏まえて,SERVE- HF 試験の後も,日本循環器学会および日本心不全学会によるステートメント(第2 報)(付表1)や,急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017 年改訂版)における記述に基づいて,わが国ではCSA 優位なHFrEF に対してもASVの導入および継続は禁忌ではなく可能である一方で, SERVE-HF 試験の結果を踏まえて慎重を期すべきとされている473, 726,).とくにSAVIOR-C 試験での臨床複合反応に関しては6 ヵ月での評価であり,それより長期間でのASV 治療の影響が不明である.そのため,6 ヵ月を超えて中央値31 ヵ月とより長期フォローしているSERVE-HF 試験での心血管死亡増加の可能性を考慮し,漫然と長期間使用することを避け,ASV 導入後も可能な場合に関してはCPAP への切り替えを検討する473).わが国の実臨床では,これらに留意しつつASV を長期使用している患者も多く存在しており,平均で約3.5 年とSERVE-HF 試験と同様に長期フォローしているADVENT-HF 試験で異なる傾向がみられたことを考慮すると,現時点ではSERVE-HF 試

験に組み入れられた症例と同様の背景を有するHFrEF 症例に対し,SERVE-HF 試験と同じ条件(ASV 機種や圧設定など)にて継続使用する場合にとくに注意が必要である.

SAVIOR-C 試験の副次評価項目である臨床複合反応の改善については,実臨床で標準的治療を行ってもうっ血に基づく症状が改善しない重症心不全患者に対して,SDB合併の有無を問わずASV を行うことによって,症状のみならず心機能が安定する症例が経験されること,また重症心不全患者に対してうっ血に基づく症状の改善などを目的として使用されリアルワールドで一定の効果を得てきたという経緯もあり473),わが国では保険診療下で,うっ血解除の目的でASV を使用し退院後もそれを継続することが可能となっている.ただし,SERVE-HF 試験の結果を考慮して臨床的に心不全が安定化していると判断された時点で,またはASV 導入後6 ヵ月が経過した時点で,かならずASV からの離脱やASV 以外の治療へ変更可能かを再検討する必要があるとされている.こちらもSERVE-HF 試験に組み入れられた患者と同様の背景を有するHFrEF 症例に対し,SERVE-HF 試験と同じ条件(ASV 機種や圧設定など)にて継続使用している場合において,とくに再検討することが求められる.

5.5.4 CSA-CSR への酸素療法(表38)

夜間酸素療法の短期間の検討では,慢性心不全患者のCSA-CSR の消失,交感神経活性の抑制,運動耐容能の改善,血漿BNP 濃度の低下が報告されている495, 706, 727).わが国において慢性心不全患者に対する夜間酸素療法(3 L/ min)の効果を検証した多施設共同研究(CHF-HOT 試験)では,CSA-CSR を有するLVEF ≦45% の慢性心不全患者(NYHA 心機能分類II ~III 度)を酸素投与群と従来の薬物治療群に無作為に割付けし,3 ヵ月間追跡した結果,酸素投与群でAHI が低下し,身体活動指数で評価した自覚症状は有意に改善した.このことは1 年間のRCT においても確認された492, 493).ただし,酸素投与群において心

表38 SDB 合併心不全に対するHOT の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

中等症

*以上のCSA-CSR を伴うNYHA心機能分類III 度以上のHFrEF 患者(LVEF ≦45%)に対する心機能および自覚症状の改善を目的としたHOT を考慮するIIa B * 中等症はAHI ≧15 と定義されることが一般的であるが,わが国

の保険適用レベルはAHI ≧20 である

p.63

不全入院と心血管死亡を合わせた複合心血管イベントの減少は示されなかった.

一方で,最近わが国で行われたRCT では,3 ヵ月間の夜間酸素療法では,ASV に比してAHI の低下は軽度であり,またLVEF の改善は有意ではなかった728).夜間酸素療法は,その簡便性から患者への負担が少なくコンプライアンスも良好であるが,慢性肺疾患や高度肥満例ではPaCO2 が上昇し意識障害を引き起こすことがまれにあるため,その流量の調節については慎重な判断と病態の理解が必要である.また,CSA を合併したLVEF 50% 以下の慢性心不全患者を対象とした酸素療法の大規模RCT が実施中であり729),心血管死亡を含めた有効性と有害事象を含めた安全性についてさらなる検討が待たれる.

5.5.5 CSA への横隔神経刺激療法(PNS)

CSA を減少させる新しい治療として,Remedē Systemという装置を用いて経静脈の片側にある横隔神経を刺激するPNS が国外から報告されている506, 509).治療方法の詳細は他項に譲り,ここでは心機能や予後への影響について言及する.151 人のCSA を合併するHFrEF 患者を対象にRCTが実施され,6 ヵ月後のAHI が50% 以上低下するとともに,36 ヵ月間の安全性と忍容性が確認されている505, 514).この治療の開始12 ヵ月の時点において,質問票による眠気の改善,生活の質の改善が確認されている508).The Remedē System Pivotal Trial の事後解析では,心不全患者のLVEF がPNS 後12 ヵ月後においてベースラインと比較し有意に改善したという報告もあり508),PNS は患者アドヒアランスに影響されることなく,CSA の改善を介して心不全患者の死亡や心不全入院などの転帰を改善させる可能性がある.今後,心不全または循環器疾患に合併するCSA を対象とした大規模なRCT で心機能や予後を検証することが求められる.

6 心不全(HFpEF) (表39)

左室駆出率の保たれた心不全(HFpEF)は,HFrEF に比して,SDB を含めた併存する疾患や病態,他臓器障害の影響が大きい730-733).また,HFpEF の予後改善に有効な薬物治療が十分に確立しておらず選択肢が少ないこともあり473, 734),併存疾患管理の重要性が示唆される473, 735).とくに,HFpEF のフェノタイプに応じた治療736, 737)を考慮する際に,高血圧,心房細動,冠動脈疾患,腎機能障害などと同様に,SDB の影響を考慮すべき症例が存在する. HFpEF におけるSDB の合併はHFrEF 同様に高頻度であ

るが,OSA 優位とCSA 優位の比率としてはOSA 優位49% とCSA 優位51% 697).OSA 優位57%,CSA 優位43% 75),OSA 優位56%,CSA 優位44% 738)と大体半分ずつを占める.HFpEF にOSA を合併すると予後は不良である739).

HFpEF の病態形成には,左室肥大,拡張障害に加え,動脈スティフネスの亢進,高血圧,心房細動,冠動脈疾患などが複雑に関連するが,いずれもSDB と密接に関連する243, 740, 741).SDB による左室拡張障害への影響に関して, OSA の重症化とともに左房拡大,左室肥大,左室拡張障害を認め742),メタボリックシンドロームの合併により,左室拡張障害や左室求心性肥大はより進行し743),SDB がHFpEF 発症の病態生理に関わる心臓の構造変化に関連する可能性がある.さらに,すでに心不全を発症したHFpEF におけるその後の左室リモデリングにもSDB が関与する739, 744).とくにOSA に伴う胸腔内圧変動や交感神経活性によりもたらされる心拍数や血圧の上昇は, HFpEF の病態形成に関与しており739, 741),その管理が有用である可能性がある.AHI よりも低酸素の程度のほうが,より左室肥大745)や予後671, 746)と関連するとの報告もあり, CSA-CSR よりも低酸素血症や胸腔内圧変動への影響の強いOSA は,CSA-CSR に比して,HFpEF 患者において,

表39 HFpEF におけるSDB の治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

症候性OSA を合併するHFpEF 患者に対してOSA 症状改善を目的としてCPAP治療を行うI A中等症以上のOSA を合併するHFpEF 患者に対して自覚症状,運動耐容能,心機能,併存疾患などの病態関連因子の改善を目的としてCPAP 治療を考慮するIIa A中等症以上のOSA を合併したHFpEF 患者に対して予後改善を目的としてCPAP治療を考慮してもよいIIb C中等症以上のCSA-CSR を合併し, CPAP 治療に忍容性がない,あるいはCPAP 治療が無効のHFpEF 患者に対して自覚症状,運動耐容能,心機能改善を目的としてASV 治療を考慮するIIa A中等症以上のCSA-CSR を合併し, CPAP 治療に忍容性がない,あるいはCPAP 治療が無効のHFpEF 患者に対して予後改善を目的としてASV 治療を考慮してもよいIIb B

p.64

より治療すべき病態である可能性がある.OSA 患者に対するCPAP にて,左室心筋重量,右房および左房の容積が減少したとの報告747)がある.さらに,OSA 管理による肥満,高血圧,糖尿病,心房細動,冠動脈疾患,腎機能障害などのHFpEF 関連因子の改善により,HFpEF の発症予防やHFpEF 患者の予後改善へつながる可能性がある741).

HFpEF に合併するOSA 管理に関して,心不全の有無を問わないOSA についての治療と同様に,CPAP を中心とした治療を検討すべきである.とくにOSA に関連する症状を呈する場合は強く推奨される2, 473, 498, 748).その他,減量・アルコール摂取・睡眠体位や睡眠導入薬の選択などに関する指導も重要であり,OA の使用も有用である2).日本循環器学会/ 日本心不全学会による「急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017 年改訂版)」では,日中の眠気などOSA に関連する症状がある症候性OSA の場合はHFrEF, HFpEF を問わず既存のSDB 診療のガイドラインに従って治療されるべきとされている473).症候性OSA を合併するHFpEF 患者に対してOSA 症状改善を目的としたCPAP治療は推奨される(表39).前述のようにOSA に対するCPAP 治療によって心臓の構造的異常の改善が得られることや,HFpEF の病態関連因子に対する効果を考慮して, HFpEF に合併するOSA に対してこれらの改善を目的としたCPAP の導入は有用である可能性が高い(表39).一方, OSA を伴う心不全患者の予後改善を目的としたエビデンスは確立されておらず,とくにHFpEF に合併したOSA に対する治療で予後を改善したエビデンスはない(表39).「急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017 年改訂版)」では,中等症以上のOSA を伴う心不全患者の予後改善を目的としたCPAP 治療は推奨クラスIIb,エビデンスレベルC とされているが473),これはHFrEF を対象とした観察研究の結果を踏まえたものであり,今後HFpEF に合併したOSA に対する治療に関するエビデンスの蓄積が必要である.HFpEF に合併したOSA に対するOA による治療についての報告はほとんどなく,短期間の心機能改善などを評価する臨床試験が進行中である749).

一方,HFpEF に合併するCSA-CSR 管理に関する治療指針はさらに確立されていない.前述したSERVE-HF 試験のサブ解析では,ASV 使用と心不全増悪入院の関係についてLVEF との交互作用を認め,LVEF 30% 以下ではASV 群で心不全増悪が多い一方,HFrEF 患者のなかでもLVEF が36% より高い症例においてASV 群の心不全増悪は低い傾向であった723).HFrEF に比してHFpEF では,心拍出量は維持されており750, 751),陽圧治療による低心拍出の危険性は少なく,より安全に心不全管理が行える可能性がある.CSA-CSR を含むSDB を合併したHFpEF 患者において,ASV 治療にて6 ヵ月後に左室拡張能,動脈ス

ティフネスや血管内皮機能の改善を認め,心臓死および心不全再入院率が低下した752).また,CSA-CSR を含むSDB 合併HFpEF 患者にCPAP やASV を適宜使用することで,呼吸機能,右心機能,運動耐容能,生命予後が改善した753).同様にCSA 優位なHFpEF 患者において,ASVにてCSA の改善と併せて,推定肺動脈圧やBNP が低下し,左室拡張能指標に加え,三尖弁輪収縮期移動距離(TAPSE)や右室面積変化率(FAC)など右心機能が改善した718, 754, 755).うっ血性心不全に対するASV 療法の効果をみたCAT-HF 試験でもHFpEF 患者にて複合エンドポイントの改善が認められた718).

7 徐脈性不整脈(表40)

7.1 正常睡眠における徐脈性不整脈

正常睡眠において,器質的心疾患を伴わなくても徐脈性不整脈を認めることはまれではない.洞性徐脈は睡眠中に起こる徐脈性不整脈のなかでもっとも頻度が高いものであるが,洞静止,洞房ブロック,房室ブロック,接合部調律も睡眠中に認められる.これらは若年者やアスリートでとくに頻度が高く,中高年になるにつれ低下するといわれている756-759).50 人の医学生にホルター心電図を施行したところ,28% に1.75 秒以上の洞静止を,6% にI 度房室ブロックを認め757),128 人のアスリートでは9% にI 度房室ブロックを,2% にWenckebach 型II 度房室ブロックを認めたと報告された759).睡眠中の徐脈の機序として,ノンレム睡眠における交感神経活性減弱と副交感神経活性亢進が

表40 徐脈性不整脈におけるSDB の評価と治療に関する

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI C睡眠に関連した徐脈や伝導障害があり, OSA を合併している症例においてSDBの治療(CPAP 治療や減量)を行うI C徐脈や伝導障害に対してペースメーカ植込みを予定している,もしくはすでにペースメーカが植込まれている患者に対してSDB のスクリーニング検査を考慮するIIa C

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提唱されている760).睡眠中の徐脈の多くは生理的な反応であり無症候性であるため,治療介入の必要がない.2018年の「徐脈性不整脈に対する評価と管理に関するACC/ AHA/HRS ガイドライン」では,睡眠中に生じる洞性徐脈や一過性の洞静止・房室伝導障害に対してペースメーカ植込みを行うべきではない(Class III)と明記されている761).

7.2 SDB に関連した徐脈性不整脈

SDB を有する症例においては,おもに無呼吸イベント中に徐脈や伝導障害を生じる頻度が高い762, 763).SDB の400人(平均49 歳)に終夜PSG とホルター心電図を施行したところ,43 人に2.5 ~13 秒の洞静止を,31 人にII 度房室ブロックを認めた763).徐脈頻脈反応の典型的なパターンとしては,無呼吸発作時に徐脈となり,無呼吸発作の終了時に頻脈や高血圧となることが知られている81).その機序としては無呼吸発作により低酸素血症が生じ,それに続く覚醒反応を繰り返すことで急激な自律神経緊張の変動をきたし伝導障害を引き起こすとされており,酸素投与により徐脈が改善することも報告されている173).SHHS ではSDBを有している群はそうでない群に比して心室性期外収縮や心房細動が有意に多かった.一方で,徐脈性不整脈に関しては有意差を認めなかったと報告されているが81),平均年齢が71 歳と高く自律神経活動の変動が減弱していた可能性が示唆されている.睡眠時無呼吸発作に伴う夜間の徐脈性不整脈を有する症例は無症状が多く,また日中に徐脈が出現することはまれである.無呼吸発作時の洞静止を有する15 人に電気生理学的検査を行ったところ,8 割で洞機能は正常であったことも報告されており764),SDB に伴う徐脈性不整脈患者においてはペースメーカ植込みよりSDB に対する治療が優先される.SDB 患者における夜間の睡眠に関連した徐脈性不整脈の頻度はSDB に対する治療により劇的に減少する765-768).これらの報告によると重度の洞性徐脈,洞静止,房室ブロックはCPAP 治療により72 ~89% 減少したとされている.夜間の徐脈性不整脈を合併したSDB の17 人にCPAP 治療を行い,54 ± 10 ヵ月経過観察した研究によると,症候性の徐脈性不整脈は1 人も生じなかったことを報告している767).ペースメーカ植込み適応として不整脈医に紹介された無症候性の睡眠に関連した徐脈性不整脈の7 人にSDB のスクリーニングを行ったところ,全症例でこれまで診断されていなかったSDBが判明し,SDB を治療することは無呼吸に関連した症状を和らげるだけではなく,大部分の患者においてペースメーカ植込みの必要がなくなることにつながったとの報告もある769).上記より,夜間の徐脈を認める症例におけるSDBのスクリーニング(症状聞きとりやSDB が疑われる症例

に対する精密検査)とOSA を合併している睡眠中の徐脈性不整脈症例におけるOSA 治療(CPAP や減量)が推奨される.

7.3 症候性徐脈性不整脈によるペースメーカ 植込み患者に合併したSDB

98 人のペースメーカ植込み患者にESS とPSG による睡眠時無呼吸のスクリーニングを行ったところ,SDB の症状(ESS ≧11)は25% にしか認めなかったものの,59% の症例で,PSG によりSDB と診断され,29% は重症であった770).つまり,ペースメーカ植込みを検討している患者群はSDB の高リスク群であり,たとえ無症候性であってもSDB のスクリーニングを行うことが推奨される.

また,最近のペースメーカには胸郭インピーダンスセンサーによるSDB のモニタリング機能が搭載されている機種もある.4 つの論文をまとめたメタ解析では,PSG による評価でのAHI ≧30 をゴールドスタンダードとした場合の植込みデバイスによるSDB の検出精度はROC 曲線のAUC で0.87 と高かったことが報告されている771). RESPIRE study では,ペースメーカ植込みが行われた553人中172 人(31%)がペースメーカのモニタリングによる重症SDB を指摘され,重症SDB を指摘された群はそうでない群に比して心房細動の合併が多かったと報告されている772).

8 頻脈性不整脈(上室)

8.1 SDB における頻脈性不整脈発生機序

SDB では,1胸腔内圧の変動,2周期的低酸素血症, 3自律神経活性の変化などが不整脈発生に深く関与する(図25).SDB に併発する不整脈には,治療介入を必要としない無症状の心房期外収縮・心室期外収縮から,心臓突然死につながる致死性不整脈までさまざまなものがある.また心房細動のように不整脈自体の緊急性はないものの,心不全や脳梗塞の発症リスクが高まり,正確な診断と適切な治療が求められるものもある.そして,SDB は生活習慣病をはじめとする多くの併存する疾患と関連があり,これらは相加相乗的に不整脈発生に関与するため,不整脈のみの治療では不十分なことが多く,包括的な治療を必要とす

p.66

る.

不整脈発生においては,加齢に伴う心筋線維化や高血圧などの併存疾患,基礎心疾患が不整脈基質を形成するが,初期の段階ではこれらの構造的変化は軽度であるため大きく関与はしない.しかしSDB を有する場合には,この変化に加えて毎晩繰り返される無呼吸によりさらなる構造的・電気的リモデリングを惹起する.さらに,無呼吸エピソードごとの不整脈発生リスクも存在し,心房性不整脈と心室性不整脈とでは,その機序は異なるが,不整脈のトリガー

となる.SDB や併存疾患,基礎心疾患への適切な介入がないと不整脈基質が水面下で形成され,ある時期になると不整脈発生閾値を超えて心房細動や致死性心室性不整脈の不整脈発症につながることになる.心房細動の場合には,発作性心房細動から経過とともに持続性心房細動に移行し,最終的には永続化する(図26).このようにSDB は,無呼吸の急性変化・慢性変化の両者が頻脈性不整脈発症

図25 SDB における不整脈発生機序

・静脈還流量増加・心房伸展・心室壁内外圧差増大・心室中隔左室側変位・後負荷増大・心拍出量低下

胸腔内圧の変動(強い陰圧化)周期的低酸素血症

自律神経活性の変化(交感神経・副交感神経活性亢進)・心筋虚血・電気的リモデリング・炎症性サイトカイン増加・線維化促進・内皮細胞障害・血管硬化

・血中カテコラミン増加・有効不応期短縮・炎症性サイトカイン増加

図26 心房性不整脈発生と進行におけるSDB の関与

有効不応期短縮心房期外収縮・自律神経修飾・心房伸展・低酸素血症構造的リモデリング

心肥大・拡張能障害・心房拡大・心房線維化・伝導障害心房性不整脈

無呼吸に伴う不整脈リスク

SDB / 基礎疾患に伴う不整脈原性基質

心房性不整脈閾値

発作性持続性永続性

不整脈発生リスク

時間

p.67

に深く関与する特徴を有している.

8.2 心房細動(表41)

SDB に合併する上室性不整脈として心房細動がある.心房細動は,加齢とともに有病率が増加することが知られており,高齢化社会を迎えたわが国では今後も増加することが推計されている773).心房細動患者にSDB を併発する頻度は報告により差があるが21 ~74%と高い774).とくに,わが国のコホート研究では,心房細動に対するカテーテルアブレーションを受けた母集団において,AHI が15 以上の症例が全体の53.3% と高率にSDB を併存していることが示された775).一方で,SDB に心房細動が合併する頻度は4.8% である774).しかし,SDB が心房細動を新規に発生するリスクは経時的に増加776)するため,罹患期間が長くなるほどその心房細動合併頻度は高くなる.お互いに合併する疾患であり,SDB の患者では心房細動の併発リスクを評価し,心房細動の患者を診たらSDB のスクリーニングを検討することが重要である.

8.2.1 SDB による血行動態の変化

上気道が閉塞した状態では,呼吸運動により胸腔内圧の陰圧化がより顕著となり-50 mmHg 以下になる147).この際の心室のtransmural pressure は,左室収縮期圧が120 mmHg の場合,170 mmHg となる.胸腔内圧が-10 mmHg と正常の場合で左室収縮期圧が160 mmHg の高血圧患者と同等の負荷となり,これが毎晩睡眠のために継続することにより心臓リモデリングが促進し不整脈原性基質となる.OSA 症例のメタ解析では重症度に応じて左室肥大が顕著になることが示されている777).胸腔内圧の陰圧化の増強により静脈還流が増加する一方で,心拍出量が低下するため,血液分布様式が閉塞性無呼吸中に変化する(図25).また,睡眠時に仰臥位になることによる体液シフトが上気道閉塞に関与するという報告もある.下肢から上

半身への体液の再分布により,静脈還流が増加するのみならず,上気道周囲の軟部組織への分布が増加し上気道閉塞を助長することが示されている778).睡眠に伴う体液シフトおよび無呼吸のエピソードごとに伸展を繰り返すダイナミックな血行動態の変化が,構造的なリモデリングを惹起する大きな要因の一つと考えられている.

8.2.2 SDB による心房筋の電気生理学的変化

OSA に伴う急性期の電気生理学的変化として,心房有効不応期の短縮があり,胸腔内圧の陰圧化に伴う自律神経活動の変化,とくに副交感神経活性亢進の関与が示唆されている155, 779).副交感神経活性亢進により,心房有効不応期は短縮し,それに加えて心房伸展,低酸素の複合的な要因により心房細動が発生しやすい電気生理学的素地が形成されることが考えられる155, 779-781).これらの変化は一過性であるが,OSA のエピソードとともにその不整脈発生確率は上昇する.実際にOSA が生じている期間に不整脈の発生が多く,とくに心房細動は夜間の正常呼吸状態に比して無呼吸中もしくはその直後では発生リスクが17.9 倍と高いことが報告されている782).高齢者に比して若年者の発作性心房細動は夜間に多いが783),心房細動発症のリスク因子がなく,心房の構造的変化がみられない状況でも,OSAによって心房細動は発症する可能性がある.比較的若年発症の心房細動症例で高血圧や糖尿病などの明らかなリスク因子を有さない症例に対しては,SDB のスクリーニングを行うことは治療方針を決定するうえでも重要となる.

また,心房細動の基質として心房筋の構造的リモデリングがあり,心房筋の線維化促進や細胞結合蛋白であるコネキシン発現量の低下や分布様式が変化することが基礎研究により示されており784, 785),その結果として心房の伝導速度が低下し,リエントリー回路を形成し心房細動を持続させやすくする.カテーテルアブレーション時に施行した電位波高マッピングでは,OSA 患者では左心房自体に低電位領域が確認されており,構造的リモデリングの進行を示唆するものである.また,肺静脈隔離術を施行後に,OSAを合併しない患者では,非肺静脈からの心房細動発症の契機となる心房期外収縮が11.6% で確認されたが,OSA 患者では41.8% と有意に高いことが示され,OSA 患者では心房内での広範囲な不整脈基質が形成されていることが示唆されている786).さらにOSA 患者におけるP 波およびP波の加算平均心電図でのP 波の持続時間(SAPWD)は重症度に応じて延長し,CPAP 治療によりSAPWD が短縮することが報告されており665, 787),OSA に伴う心房の電気的・構造的変化を示唆するものである.

表41 心房細動におけるSDB の評価と治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニングを行うI A SDB の治療とともに心房細動の併存疾患や基礎疾患に対するリスク因子の包括的治療を行うI B心房細動の再発予防,心房細動の治療(カテーテルアブレーションを含む)効果の改善を目的としてSDB の治療を考慮するIIa B

p.68

8.2.3 SDB に合併した心房細動の治療

OSA に併発する心房細動は抗不整脈薬による洞調律維持効果が少ないことが報告されており788),有症候性心房細動では発作性・持続性ともにカテーテルアブレーションが治療選択として挙げられる455).1998 年に,肺静脈から発生する期外収縮が契機となり心房細動が発症することが報告された789).その後,3 次元マッピングシステム・アブレーションカテーテルの進歩,バルーンテクノロジーの発達によって,心房細動に対する有効性・安全性はここ10年間で飛躍的に向上してきている.「2021 年JCS/JHRS ガイドラインフォーカスアップデート版不整脈非薬物治療」でも,有症候性発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションは推奨クラスI,低心機能を伴う心不全を有する心房細動症例においても推奨クラスIIa の治療として位置づけられている455, 790).ただし,肺静脈隔離術が成功したとしても,OSA に対する適切な治療がなければ有意に再発率が高くなることが示されている791).これは,心房細動罹患期間が短い場合,肺静脈からの心房期外収縮がトリガーの中心となるため,肺静脈隔離を施行して洞調律を維持できたとしても,OSA があると,心房全体に不整脈原性基質を形成するために,心房筋のリモデリングが潜在的に進行するため,肺静脈以外からの心房期外収縮の発生によって心房細動が再発することが考えられる.一方で,カテーテルアブレーション後のCPAP 治療導入例では,未導入症例に比して心房細動再発率が約50 ~60% 抑制されることが報告されている774, 791).メタ解析では,SDB 合併心房細動においてCPAP は心房細動再発を37% 低減したと報告されている792).また,禁酒や体重管理も心房細動発症予防に有効であるため,OSA の治療とともに包括的な治療が重要とされる793, 794).

心房細動では,脳梗塞・全身塞栓症の発症リスクが増加することが知られており,リスクに応じて抗凝固療法が導入される.欧米諸国ではCHA2DS2-VASc スコアが用いられているが,わが国での統合解析の結果,血管病変(V),年齢65 歳以上75 歳未満(A),女性(Sc)は血栓塞栓症のリスクとはならないことが明らかとなり,CHADS2 スコアが踏襲され広く使用されている795).とくに,高血圧,糖尿病,心不全は心房細動の脳梗塞や全身塞栓症のリスク因子としても知られており796),不整脈自体の治療ではないが,リスクに応じた抗凝固療法の適応について検討する必要がある795).OSA 自体では抗凝固療法を考慮する病態とはならないが,脳梗塞の独立したリスク因子であることが報告されている797).心房細動カテーテルアブレーションで洞調律を維持できていたとしても,CHADS2 スコアが2 点以上の場合には,抗凝固療法は継続することが望ましい.1 点

以下の場合であっても,心房細動再発のリスクはあり,慎重な経過観察が必要である.心房細動の治療方針を決定するうえでもっとも求められるものは,年齢や心房細動の進行度,症状の強さの3 要素であることを勘案して,薬物治療・非薬物治療の有益性と危険性を患者および家族に説明する.そして,患者自身からは,価値観や個人的・社会的な情報を提示し,お互いに情報を共有することである.

9 頻脈性不整脈(心室・突然死)

9.1 心室性不整脈・突然死とSDB

SDB 患者における心室性不整脈・突然死発症機序を検討した報告は少ない.SDB に伴う繰り返される全身の低酸素血症は,心室心内膜側での虚血を惹起し,突然死をきたす構造的・電気的リモデリングの形成に寄与する798).とくにL 型カルシウムチャネルの心室心内膜側での発現増加からQT 間隔が延長することが報告されている799).細胞内カルシウムの増加は,撃発活動の発生を助長し致死性心室性不整脈を発症しうる.また,間欠的な低酸素状態は交感神経活性亢進を引き起こし,心室性不整脈発生に寄与する(図25).実際に,SDB 患者では,重症度に応じてQT 間隔が延長することが報告されている.心室性不整脈の予測因子として用いられるTp-Te(T 波のピークと終末部の間隔)やQTc で補正したTp-Te/QTc は,OSA 患者でも増大し,予後と関連することが示唆されている800).非持続性心室頻拍の発生は,閉塞性無呼吸エピソード中もしくはその直後に多く,17.4 倍にも上り,低酸素状態,自律神経活動の変化,胸腔内圧の陰圧化の関与が示唆されている782)(図25).

OSA 患者における心臓突然死の頻度に関するデータは限られているが,PSG を施行した10,701 人での検討では平均観察期間5.3 年で蘇生された症例を含む心臓突然死が142 人で確認された801).このコホート研究での心臓突然死発症リスクは1 年あたり0.27% となる.多変量解析の結果では,睡眠中の最低酸素飽和度は心臓突然死の発症リスクの独立したリスク因子(10% 低下ごとに14% のリスク増加)であることが示された801).AHI は独立したリスク因子とならなかったが,睡眠中の低酸素が突然死に関連していることを示した重要なコホート研究と考えられる.OSA と心臓突然死は,年齢,高血圧,心不全,糖尿病,脂質異常症,

p.69

冠動脈病変,肥満といった共通するリスク因子を有しており,とくに心不全や冠動脈病変の併発がOSA 患者の心臓突然死に関与していることが推定される.従来の報告では,心臓突然死は起床後の6 時から増加し12 時にピークを迎える日内変動を示すことが知られている802).しかし, OSA 患者では,真夜中12 時から朝6 時までのあいだの突然死発生リスクが一般集団と比較して2.57 倍高いと報告されている85).原因として冠動脈疾患の関与が示唆されているが,心筋虚血を認めない場合でも突然死は生じており,低酸素,酸化ストレス,自律神経系障害,胸腔内圧変化や血管収縮物質の関与など,複合的な要因が考えられている.日中に発生する非持続性心室頻拍や自然停止する持続性心室頻拍であれば動悸や失神発作として自覚するが,実際に心室性不整脈として心電図に記録され検出される頻度は少ない.しかも,突然死の日内変動から推定されるように,就寝中に突然死に至らない心室性不整脈が生じていたとしても自覚する可能性は低い.そのため,不整脈が検出される頻度は低く,正確な心室性不整脈の発症頻度は不明である.植込み型デバイスを植え込んだ症例では,不整脈の連続モニタリングが可能となるため,デバイスの適応となる症例に限定されるが,正確な不整脈の発症頻度を検討することが可能となる.CRT 機能付き植込み型除細動器(CRT-D)を植込んだ心不全患者472 人のなかで,CPAPもしくはASV 治療が行われていない283 人を2 年間追跡すると,55.9% にあたる140 人で心室性不整脈が検出された686).CRT-D を植え込んだ症例に限られた検討ではあるが,不整脈イベントはSDB を有する群で有意に高く, OSA もしくはCSA を有する患者群では有意に致死性心室性不整脈発生までの期間が短く,デバイスの適切作動が多く,SDB 自体が致死性心室性不整脈発生のリスク因子となることが示されている803).AHI ≧10 の群はAHI <10の群に比して,夜間帯(0 時から6 時)のICD 適切作動が有意に高いと報告されている803).

9.2 致死性心室性不整脈の予防と治療

心臓突然死のCPAP 治療による予防効果については明らかでない.心不全にCSR を合併したICD 植込み患者において,ASV の導入によりICD の作動が有意に減少したと報告されている804).一方で,SERVE-HF 試験は,心不全とCSA を併発した1,325 人を対象として,ASV が長期的な生命予後の改善効果を示すかを検討した前向き多施設RCT であったが,ASV 治療群で全死亡および心血管死が有意に多いという結果であった.ASV 治療群の約30% が脱落しており,本試験の解釈については議論が分かれるところであるが,心臓突然死一次予防としてのCPAP 治療の

有効性を示すには多数の症例が必要であり,今後の課題であると考えられる.

10 虚血性心疾患(表42)

10.1 冠動脈疾患のSDB

冠動脈疾患は高率にSDB を合併していることが知られている805-807).とくに急性冠症候群(ACS)におけるSDBの合併の頻度は高い243, 808, 809).ACS では循環動態の不安定性や交感神経活性などの影響により,その合併頻度は増加すると考えられている.Moruzzi らは,AHI ≧10 の頻度は急性心筋梗塞では慢性虚血性心疾患の約2 倍の22%,不安定狭心症では約3 倍の36% であったと報告している809).ただし,SDB の確認をACS 発症後の,どの時期に,どの検査法で行ったか,さらに有病率はAHI カットオフ値の設定により影響を受けるために解釈には注意が必要である.Tsukamoto らは急性心筋梗塞3 ~5 病日に施行したPSG は,慢性期のPSG に比してOSA もCSA も一過性の悪化を呈していると報告している810).これはACS 発症直後の交感神経活性亢進や心機能低下が,一過性にSDB を増悪させているものと考えられている.Hayashi らは急性心筋梗塞発症14 病日の時点ではAHI ≧5 であったのは95.3%,AHI ≧15 であったのは54.3% と高頻度であ

表42 虚血性心疾患におけるSDB の評価と治療に関する

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI B重症OSA に対して虚血性心疾患発症予防を目的としてCPAP 治療を考慮するIIa B虚血性心疾患に合併するOSA に対して心血管イベント抑制目的にアドヒアランスが維持されたCPAP 治療(4 時間以上のCPAP 使用)を考慮するIIa B OSA に対して動脈硬化進展の抑制を目的としてCPAP 治療を考慮してもよいIIb C夜間発作を有する虚血性心疾患に合併する重症OSA に対してCPAP 治療を考慮してもよいIIb C

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るものの,発症後2 ヵ月では,平均AHI は22.0 から18.5へと改善する傾向を認めていたとしている.この改善はCSA が有意に改善し,OSA は遷延する傾向によるものであり811),CSA はACS 発症の結果として出現し,経時的に改善していく可能性を示唆している.

10.2 SDB と冠動脈硬化の進展

近年,冠動脈CT 検査や血管内超音波などを用いて, OSA と冠動脈硬化の関係性を証明する報告が多く認められている.OSA が重症なほど冠動脈硬化の程度は強く,メタ解析では,OSA の重症度は冠動脈石灰化の程度とのあいだに有意な関連があった812).血管内超音波検査による検討では,AHI ≧15 のOSA 患者で責任血管のatheroma volume が多く,このようなOSA はatheroma volume の独立規定因子だと報告している813).また非石灰化病変や冠動脈プラークなども重症OSA 患者では多い814-816).OSAの程度と冠動脈の石灰化が関連している,OSA の重症度と冠動脈石灰化には相関があるなどの報告も多数存在する817-819).OSA が冠動脈の石灰化病変に関与しているのか,非石灰化病変に関与しているのか,または両者に関与しているのかは,一貫しておらず,今後さらなる研究結果が待たれるところである.

10.3 SDB がACS に与える影響

SDB では動脈硬化が進行しやすい49).SDB によって生じる低酸素が虚血を惹起するだけでなく,プラークの不安定化,凝固異常などが加わることによりACS へ進展すると考えられている820-826).また,SDB は多血症を合併しやすいことも,ACS 発症の要因になっている可能性がある.多血症の発生要因として,1 つは無呼吸に伴い胸腔内圧が著しく低下し,右房および右室の容量負荷が増強し,心房性BNP 分泌が亢進することによる循環血液量の低下がある.もう1 つは,夜間低酸素血症に伴うエリスロポエチン産生亢進が挙げられている820, 821).多血症は血栓形成を起こしやすく,ACS に認められる血栓形成の一因を担っている可能性がある.その他,夜間の血小板凝集能亢進や凝固系亢進なども血栓の形成の一翼を担っていると考えられる822).また,高血圧,脂質異常症,肥満などは動脈硬化や血管内皮障害の原因であり,さらに夜間の無呼吸に伴う低酸素血症や交感神経活性亢進が,冠動脈の動脈硬化プラークの不安定性を引き起こした可能性がある823, 824).

急性心筋梗塞後の心機能改善が,SDB を有する群ではより障害され,発症後の心機能低下につながると報告されている.Nakashima らは退院前とPCI 直後のLVEF の変

化は,OSA の重症度と関連し,AHI が上がるにつれLVEF の改善が乏しいと報告している827).また,Buchnerらは心臓MRI 検査を用いて,SDB を有している症例は有していない症例に比して心筋サルベージ指数が低下することを報告している828).一方でOSA 患者は非OSA 患者に比して間欠的低酸素による心筋プレコンディショニングが生じ,貫壁性心筋梗塞の頻度が少なくなるとの報告もある829).ST 上昇型急性心筋梗塞でのドプラガイドワイヤーを使用して組織灌流を評価したところ,AHI ≧15 の群ではコントロール群に比して組織灌流不良群が多い830). OSA は気絶心筋の範囲の拡大を起こし,心筋梗塞発症後の心筋収縮能の回復を妨げている可能性が考えられる.

10.4 ACS 発症時間とSDB

OSAを有する急性心筋梗塞はOSAのない症例に比して,発症時間が午前0 時~6 時の時間帯に有意に多く,この時間帯に発症する急性心筋梗塞の91% がOSA を有していると報告している831).これはSDB に伴う夜間の交感神経活性亢進,血小板凝集能亢進,凝固能亢進などが関与して発症すると考えられている.しかし,午前中に発症ピークがあるとの報告もあり一定していない831).Nakashima らは軽症OSA には一定の傾向は認めなかったが,中等症から重症のOSA を有する急性心筋梗塞では午前中の発生頻度が増加し,多変量解析でも中等症以上のOSA は午前中発症の独立した因子であると報告している832).ACS 発症時間はOSA を有していると午前中に多くなるとの報告が多いが833),午前中のどの時間帯に多くなるのかはさらなる検討が必要である.心筋梗塞を含む夜間の突然死とOSA との関連性も示唆されており,その機序としてはAHI よりもSpO2 の低下の程度との関連性が報告されている801).

10.5 慢性冠疾患,冠攣縮性狭心症とSDB

OSA を有する虚血性心疾患患者は夜間睡眠中にST 低下を認め,CPAP 治療により改善することが報告されている389, 834).OSA によって生じる低酸素血症以外にもいくつかの心筋虚血を助長する因子があると報告されている. OSA では胸腔内圧の陰圧化により,transmural pressureが上昇する152).このことは一回拍出量低下や心筋と冠動脈の酸素供給の不釣り合いを起こし,心筋虚血を増悪させる.Hamilton らは冠動脈疾患を有する患者のカテーテル検査中に出現したOSA と冠動脈血流量,心筋仕事量との関係を報告している.OSA の気道が解放されるときには心

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筋仕事量は増加するが,冠動脈血流量は増加しなかったことより,OSA 気道解放時に心筋酸素需要と供給のアンバランスが生じて心筋虚血を引き起こす可能性がある835).

冠攣縮性狭心症の発作は夜間から早朝にかけての睡眠中,とくにレム睡眠に一致して出現しやすいことが知られているが,レム睡眠は交感神経と副交感神経,およびセロトニンとの活動が激しく変動する時期である.この時期にアセチルコリン,ノルアドレナリン,セロトニンなどの血管平滑筋収縮物質が放出されることにより,冠動脈は攣縮しやすくなると考えられている.しかし,冠攣縮性狭心症とSDB の関連性に関する報告は非常に少なく,発生機序に関しても不明な点が多い.今後はこの機序解明に関する研究が待たれる836, 837).

10.6 SDB から虚血性心疾患への進展

WSC では,24 年間の追跡で,重症のOSA 群では未治療群に比して冠動脈疾患または心不全の発症は,ハザード比が2.6 であったとしている838).SHHS における2001 年の横断的解析からの報告では,AHI ≧11 の群では冠動脈疾患合併がコントロール群に比較して1.27 倍高いと報告している49).2010 年のSHHS 追跡調査では,AHI ≧30 の群ではコントロール群に比して冠動脈疾患の発症が1.68倍高いと報告している67).しかし,OSA が心血管イベントの独立した因子であったのは70 歳以下の男性のみであり,高齢男性や女性には関連は認められなかった.Marin らはスペインの睡眠外来受診者の追跡調査から,地域住民を対象とした研究の健常サンプルと比較して,重症OSA は致死的な心血管イベントが2.87 倍,非致死的な心血管イベントが3.1 倍多いと報告している676).SDB に対するCPAP などの陽圧治療による虚血性心疾患の発症予防との関連についてはいくつもの報告がある.もっとも有名な報告は前述のスペインの観察研究である.Marin らはAHI ≧30 のOSA でもCPAP 治療がなされた群では,心血管イベントの頻度がOSA のないコントロール群と同等レベルであると報告している676).また,Barbe らはRCT でCPAP の心血管イベントの予防効果について検討している. CPAP 治療群ではイベントは減少する傾向を認めたが,有意ではなかった397).しかし,4 時間以上CPAP を使用した患者群においては有意な心血管イベント抑制効果が認められ,CPAP 治療を長時間使用することにより虚血性心疾患などの予後を改善できる可能性が考えられている.ただし,これは事前規定された解析ではないため,今後,前向きのアドヒアランスを考慮した大規模RCT が待たれる. 10.7 SDB を有する虚血性心疾患患者の予後

冠動脈疾患患者がSDB を有していることは,死亡,心筋梗塞,脳血管障害などの心血管イベントの発生につながるとの多数の報告がある31, 33, 69, 839-842).Mooe らは5 年間の観察研究で,冠動脈疾患患者では,OSA を有する群は有しない群に比して有意に予後不良であったとしている839).近年のPCI 治療は薬剤溶出性ステントの登場により治療血管の開存率などの治療成績は飛躍的に向上している.Leeらは,冠動脈疾患にOSA が合併することにより,心血管イベント発症率が有意に高かったと報告している.その際には治療標的血管の開存率には差がなかったとしている69).Nakashima らの報告では,ACS の再発はOSA 群においてコントロール群に比して有意に高値であり,約4年の経過観察で主要有害心血管イベント(MACE)はOSA群で有意に高値であった.また,PCI 病変部位における再血行再建術の割合はOSA 群とコントロール群ではほぼ同等であったとしている.それに対し,新規病変に対するPCI を行った割合はOSA 群ではコントロール群に比して有意に高かった841).新しいステントの登場後であっても, SDB の存在はPCI 治療後のイベント発生につながっている可能性がある.最近の研究報告では,OSA と糖尿病の両者が合併することにより,ACS 後の心血管イベントが増加するとの報告もあり,今後さらなる検討が必要と考える627, 843).

冠動脈疾患患者に合併しているSDB に対するCPAP などの陽圧治療により予後改善ができるか,これまでに検討がされてきた697, 844-846).Milleron らの観察研究では,7.2年間の観察期間で,SDB を治療した虚血性心疾患患者群では非治療群に比して,イベント発症率が有意に低かった844).また,Cassar らはPCI 治療後のOSA 患者における観察研究で,CPAP 治療の有無による予後への影響を比較している.CPAP 治療群は非治療群に比して有意に心血管死亡が少なかったと報告している.ただしこの研究では心血管イベントについては両群で有意差を認めていない845).

2016 年に発表されたRCT であるSAVE 試験では,心血管死亡,心筋梗塞,脳卒中,不安定狭心症,心不全,および一過性脳虚血発作のいずれかによる入院をエンドポイントとして,冠動脈疾患または脳血管障害の既往のある患者をCPAP 群と非CPAP 群に割り付けた.結果的にCPAP使用は心血管イベントなどの予後を改善することはできなかった393).SAVE 試験の問題点として,CPAP の平均使用時間が3.3 時間程度であり,CPAP アドヒアランス不良

p.72

がCPAP 効果を減弱させた可能性がある.SAVE 試験も含めたメタ解析や2016 年に報告されたRICCADSA 試験などは,CPAP のアドヒアランスが良好な症例では心血管イベント発症率が低下すると報告している394, 847, 848).ただし,SAVE 試験で,CPAP 群からアドヒアランス良好群を抽出して,コントロール群と比較しても結果が変わらなかったとの報告もあり,SAVE 試験で有意差が出なかったことをCPAP アドヒアランス不良だけに求めるのは難しいとも考えられている393, 849).また,SAVE 試験では研究対象者の選定も,CPAP 効果を弱めた可能性がある. ESS ≧15 の重度の眠気がある対象者と重症の低酸素(SpO2 ≦80% が記録時間の10% 以上)が研究から除外されている点である.これは倫理的な観点からOSA を対象としたRCT の限界であるともいえる.本研究は重症のOSA 患者を対象から除外している研究であり,軽症~中等症のOSA が多くなったためにCPAP 効果が減弱した可能性も考えられる.

その後にも,虚血性心疾患患者に合併したOSA に対するCPAP が心血管イベントを抑制するかについていくつかの報告があったが,有意なCPAP 治療の効果が認められたものはない.OSA を有する冠血行再建術後患者をCPAP治療群と無治療対照群に無作為に割り付けしたRICCADSA 試験では,心血管死,心筋梗塞,脳梗塞ならびに再血行再建術の施行を含む複合イベントの発生は,両群間で差がなかった848).しかし,この試験でもCPAPの平均使用時間が一晩あたり4 時間以上であることは,主要エンドポイント発生リスクの低下と関連していたとしている.

さらに,OSA を有するACS 患者に,CPAP 治療群と無治療対照群に無作為割り付けしたISAACC 試験の結果では,SAVE 試験と同様に,日中の眠気などの改善は認めたが,心血管死,非致死的心筋梗塞,非致死的脳卒中,不安定狭心症・心不全・一過性脳虚血発作による入院を含む複合イベントの発生は両群間で差がなかった68).この試験でもCPAP 群のCPAP の平均使用時間が一晩あたり2.8 時間と短く,イベント発生に有意差が生じなかった理由として挙げられる.重度の低酸素を有している虚血性心疾患や4時間以上のCPAPを使用した場合は効果がどうなるかなど,さらなる研究結果が待たれるところである.

11 脳卒中(表43)

脳卒中や一過性脳虚血発作の既往があると,高率にSDB を有していることが知られている850).SDB は脳卒中

を含めた血管疾患のリスクを上昇させる可能性があり,実際にSDB は脳卒中の独立したリスク因子であると報告されていることから851, 852),脳卒中の予防のために適切なSDB の診断と治療を行う必要がある.

11.1 関連のメカニズム

SDB が脳卒中発症のリスクを上昇させるメカニズムは,以下のように考えられる.SDB による気道抵抗の増大や低酸素・高炭酸ガス状態から,覚醒反応の繰り返しが起こり,交感神経の亢進や酸化ストレスを増加させる.交感神経の亢進は無呼吸後の覚醒と呼吸再開に一致して認め,一過性のものである853)が,頻回の無呼吸は,繰り返し交感神経活動を亢進させ,重症例では日中の交感神経活動亢進の原因となりうる.24 時間血圧計で測定を行うと,SDB 患者においては高血圧(non-dipper 型)になることが多く,早朝高血圧を認める587, 854).睡眠中の無呼吸に一致して,血圧が200 mmHg 以上にまで急上昇する症例も報告されている.このような交感神経亢進は重症のSDB の場合,一過性で留まらず,日中にも持続するようになり167),血圧上昇や耐糖能異常,脂質異常などメタボリックシンドロームを介したアテローム血栓性脳梗塞やラクナ梗塞,脳出血が増加する.低酸素による多血症も一つの要因である.その他,異なるメカニズムとしてSDB による心房細動発症増加によって起こる心原性脳梗塞もSDB がもたらす脳卒中として重要である.

11.2 脳卒中一次予防

SDB には,肥満症例のようにメタボリックシンドロームを合併する症例も多いため,最終的には動脈硬化の進展を通じて脳卒中発症の促進要因になると考えられる.心房細動の合併が多いことも,脳卒中の発症リスクとなりえる.実際,SDB に関心が高まったころに発表された重症SDB患者の予後の悪化原因は心筋梗塞と脳出血の増加が主体

表43 脳卒中におけるSDB の評価と治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニングを検査行うI B脳卒中患者の機能予後改善を目的としてCPAP 治療を考慮するIIa B

p.73

であった855).50 歳以上を対象にした平均3.4 年間の観察研究によれば,AHI ≧5 のOSA 患者群における脳卒中および死亡のリスクは対照群に比して有意に高い(オッズ比: 1.97) 86).別の報告でも,AHI ≧5 であるだけで,脳卒中の発症リスクが2.89 倍高まるといわれている856).脳卒中の病因別割合は,小動脈閉塞(39%),大動脈(22%),出血性(20%),心原性(15%)と報告されているが,この報告ではOSA 患者においてはOSA のない場合に比して,小動脈によるラクナ梗塞が多い(44% vs. 26%) 857).また, SDB は脳卒中のリスクと同時に血管性認知症のリスクも増加させる858).脳卒中の発症時間別の検討では,起床時に脳卒中症状がみられた群40 人中,OSA を29 人(72.5%)に認め,日中覚醒時に脳卒中を発症した群67 人中30 人(45%)にOSA を認めたこと859)から,前者において有意にOSA 合併が多く,OSA は睡眠中に脳卒中を起こしやすい一つの要因であると考えられる.

脳卒中予防に対するCPAP 治療の有効性に関して, RCT の結果では全体としては治療群と非治療群に差が認められなかった393, 860).CPAP 治療のシステマティック・レビュー(9 つのRCT と4 つのコホート研究)においても,コホート研究ではCPAP による有意な脳卒中リスク低下がみられたが,9 つのRCT では有意差がなかった861).しかし,RCT のサブグループ解析では,中等症から重症のSDB(AHI >15)だけを対象にして,かつ十分なアドヒアランスを保ってCPAP を使用すると脳卒中を減少させることが報告された.

11.3 脳卒中二次予防

脳卒中発症後の症例を検討しても,SDB 合併が多いことが報告されているが,脳卒中生存者のみを対象としていることに注意が必要である.また,脳卒中患者のSDB 合併は多いが,実際に脳卒中患者でのスクリーニングはあまり積極的に行われていないことが多く862),啓発が必要である.SDB スクリーニングのアンケートとしてSTOP- BANG リスクスコアを使うが,脳卒中患者で調べると,中大脳動脈の血流測定による血管反応性が低下している群において有意にSTOP-BANG スコアが高かったという報告863)や,無呼吸イベント時に脳血流が低下することが報告されている864).

一過性脳虚血発作を起こした患者におけるSDB 有病率は,AHI ≧10 のSDB が62% であり,これはコントロール群の12% に比して有意に多い865).同様に,急性の脳梗塞や一過性脳虚血発作の患者に施行した検査で,62.8% と高率にAHI ≧5 のSDB が指摘されている866).また,脳卒中におけるOSA の合併率は,AHI ≧5 で75%,AHI

≧15 で57% と報告されている697).脳卒中の急性期では,脳卒中自体による呼吸中枢などに対する脳障害の結果, OSA のみならずCSA が引き起こされる可能性もある.脳血管障害発症後にリハビリテーション目的で入院した患者132 人における検討では,OSA,CSA,混合型の合併頻度は各々17%,21%,1.5% であったと報告されている867).脳卒中の二次予防にも,CPAP 等のSDB 治療が必要であると考えられるが,脳卒中後のSDB 患者に対して, 22% しかSDB の治療が行われていなかったという報告もある868).

11.4 脳卒中患者のSDB 治療

脳卒中患者においても軽症OSA であれば,非脳卒中患者と同様に減量,体位療法などを行い,軽症から中等症の場合,あるいは比較的やせ型ではOA を作成することもある.中等症から重症のOSA に対しても非脳卒中患者と同様にCPAP 治療等を検討する.CPAP に関して,脳卒中患者,とくに高齢者や,麻痺で手指不自由がある場合などはマスクの装着などで家人など介助者の助けが必要なことが多い.マスクの装着が困難な場合は重症例であってもOAを選択することもある.脳梗塞後のCPAP 使用率を検討した研究では,191 人のCPAP が必要なSDB を有する脳梗塞患者において,3 ヵ月後,6 ヵ月後,12 ヵ月後,24 ヵ月後,60 ヵ月後のCPAP 使用率はそれぞれ,58%,53%, 48%,45%,39% 857)と脳梗塞発症後,徐々に減少傾向を認めた.とくに最初の3 ヵ月での脱落例が顕著であり,導入時期に継続して使えるかどうかが重要である.

脳卒中のSDB 合併症例にCPAP を使用し,予後を検討した臨床研究は,数十人程度の小規模なものが多く,十分な効果が得られた報告は少ない.1 ~2 ヵ月程度の短期間CPAP 使用で,一晩あたりのCPAP の使用時間が短い研究では,神経学的機能に有意な改善を認めなかった869, 870). 22 人ずつのCPAP 群とコントロール群を比較した試験では,CPAP が平均約5 時間程度使用されており,CPAP 群において神経学的機能改善が示された871).CPAP 群(20人)とコントロール群(16 人)の比較では,CPAP 使用平均時間が一晩あたり2.5 時間と短かったものの,脳梗塞後の認知機能を改善させたという報告もある872).CPAP 使用開始後1 年間フォローした研究では,CPAP の平均使用時間が4.2 時間,平均76% の日数使用率で,CPAP 群34 人とコントロール群36 人の比較したところ,血管イベントはそれぞれ1 人(3.33%),6 人(15%)と少数であったが差はなかった873).また,脳卒中後にOSA と診断された40 人の

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患者について,20 人ずつCPAP 治療を行う群と行わない群に分けてその後の認知機能を検討した結果,CPAP 治療群において有意に認知機能の改善を認めている874).同様にOSA を有する基底核の脳卒中患者の観察研究にて, CPAP 治療6 ヵ月後に,SDB 指標の改善とともに, National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS),Fugl- Meyer Assessment Scale(FMA),Barthel Index(BI), Minimental State Examination(MMSE),Hamilton Anxiety Scale(HAMA),Hamilton Depression Rating Scale for Depression(HRSD)のスコアを,コントロール群と比べて有意に改善させた(P <0.05) 875).このように小規模ながら,CPAP による神経学的な改善効果が示されたものもあるが,有意差の出なかった研究結果も多い. CPAP の効果がみられなかった一因としては,CPAP アドヒアランス不良が考えられるため,今後は十分なCPAP 使用状況を維持した大規模な臨床研究の報告が待たれる.

このように,脳卒中患者においても十分なSDB 治療によって予後改善が期待されているが,現時点ではさらなるエビデンスの蓄積が必要である.眠気などの自覚症状の改善やQOL 改善を期待して,脳卒中患者でもSDB スクリーニングを積極的に行い,とくに中等症から重症のSDB ではCPAP など適切な治療をすることが勧められる.

12 大動脈疾患/ 末梢動脈疾患(表44)

動脈硬化や炎症を主体とする大動脈解離(AD),大動脈瘤,末梢動脈疾患(PAD)は,SDB に関連して発症する可能性がある.胸部AD や胸部大動脈瘤は動脈硬化のみならずOSA による胸腔内陰圧による大動脈への直接刺激も発症に寄与すると考えられる.日本循環器学会の「2020 年改訂版大動脈瘤・大動脈解離診療ガイドライン」876)では, SDB によって大動脈瘤の瘤径拡大率が高くなることが記載されているが,SDB の診断・治療についての推奨事項はなく,「2022 年改訂版末梢動脈疾患ガイドライン」877)ではSDB に関する記載はない.

12.1 大動脈解離

AD に合併するSDB はOSA が主である97).OSA のAD 発症に関わる病態として,閉塞性無呼吸時の吸気努力による胸腔内陰圧化,無呼吸から覚醒する際の交感神経過活性を介した血圧上昇,OSA による間欠的低酸素血症と再酸素化を介した酸化ストレスが考えられる.吸気努力による胸腔内陰圧化は-50 ~-80 cmH2O に及ぶと報告さ

れ878, 879),大動脈の血管壁ストレスの原因となりうる880, 881). OSA における交感神経活性亢進は夜間のみならず日中にも遷延するとされ,交感神経過活性を介した夜間高血圧,日中の血圧高値に影響し,動脈硬化や大動脈壁へのストレス増大に寄与する.また,OSA による酸化ストレスは血管内皮障害を介して大動脈のリモデリングに関わると考えられる.一方,OSA を合併するAD 患者では,ほかの動脈硬化性疾患と同様にESS が高くないとされており97),AD患者では主観的眠気の有無に関わらずSDB のスクリーニングを行うことが望ましい.

AD とSDB の重症度の関連については,胸部AD 症例と年齢・性別・体格をマッチさせた高血圧症例との比較において,胸部AD 症例におけるAHI が有意に高く97),わが国の研究でもAD 症例では重症SDB を合併する割合が高いことが報告されている96).SDB 合併AD の予後に関するエビデンスはないが,AD 症例における下行大動脈の偽腔拡大とOSA の重症度に関連があることが報告されており,AHI 5 ~30 で大動脈径の拡大が1 ~3 mm/ 年である一方,重症OSA(AHI ≧30)では7.5 mm/ 年と偽腔拡大率が有意に高かった882).OSA に対するCPAP のAD 発症および再発抑制効果についてはエビデンスがない.

12.2 大動脈瘤

胸部大動脈瘤/ 腹部大動脈瘤に合併するSDB はOSAが主である.AD と同様に,OSA の大動脈瘤発症に関わる病態は無呼吸から覚醒する際の交感神経過活性を介した血圧上昇,OSA による間欠性低酸素血症と再酸素化を介した酸化ストレス,および閉塞性無呼吸時の吸気努力による胸腔内陰圧化が考えられる.無呼吸から覚醒する際の血圧

表44 大動脈疾患/ 末梢動脈疾患におけるSDB の評価と

治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

大動脈解離患者にSDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI C大動脈瘤患者にSDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を考慮してもよいIIb C OSA を合併するMarfan 症候群における大動脈拡大予防を目的としてCPAP 治療を考慮してもよいIIb C末梢動脈疾患患者にSDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニング検査を行うI C

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上昇は80 mmHg に及ぶとされており883),繰り返す急激な血圧変動が大動脈壁へのストレスを介して大動脈拡張をきたすと考えられる.OSA に伴う間欠的低酸素血症・再酸素化は酸化ストレス,血管内皮障害,および血管の炎症を惹起し,動脈硬化の原因となりうる.一方,吸気努力による胸腔内陰圧化は,理論上,大動脈壁の壁応力増加を介して胸部大動脈を拡張させると考えられるが880, 881),胸腔内臓器ではない腹部大動脈への影響は少ないと考えられる.

OSA と胸部大動脈拡張の関連について分析したわが国の報告では,OSA を有する集団は非OSA 症例に比してCT での平均上行大動脈径が5.3 mm 大きかった(36.8 mm vs. 31.5 mm) 881).また,腹部大動脈瘤患者においてAHI ≧30 の集団では,AHI 0 ~5 に比して大動脈径拡大率が

2.2 mm/ 年有意に高かった90).さらに,OSA を合併する

Marfan 症候群では,非合併例と比較して大動脈径が大きいことが報告されており,Marfan 症候群においてOSA は大動脈疾患のリスク因子と考えられる91-94, 884).

SDB に対するCPAP 治療の大動脈瘤患者における予後改善効果について,OSA を合併するMarfan 症候群に対してCPAP 治療を導入することにより,大動脈径の増大が減弱するという症例報告もあり91, 92),大動脈瘤における陽圧治療の予後改善効果が期待される92).

12.3 末梢動脈疾患

OSA に伴う間欠的低酸素血症は炎症,酸化ストレスを介した血管内皮障害,エンドセリンを介した血管収縮および交感神経亢進を介した血圧高値により動脈硬化疾患850)を発症すると考えられており,PAD とOSA との関連についての検討は少ないものの,脳卒中や冠動脈疾患と同様の関連が報告されている.SDB 合併PAD では,ほかの動脈硬化性疾患と同様に,ESS で評価した主観的眠気の訴えは少ない885).PAD の重症度とSDB の重症度の関連については,Fontaine 分類のIV 度(皮膚潰瘍や壊死を伴う重症PAD)の下肢PAD では軽症と比較してAHI が高い886)とする報告もあるものの強固な関連性は示されていない.

SDB 合併PAD の予後について,下肢動脈血行再建術を行う84 人を対象にOSA の心血管イベントへの影響に関する調査では,平均観察期間52 ヵ月間でAHI ≧20 のOSAの心血管イベント(心臓死,心筋梗塞,冠血行再建術,入院を要する狭心症,脳卒中)についてのハザード比は5.1であり885),PAD の長期予後にOSA が影響する可能性が示唆されている.SDB に対するCPAP のPAD 発症および進展抑制効果については明らかとなっていないが,PAD 自体が冠動脈疾患等のほかの動脈硬化性疾患を合併する割合が高く,OSA は冠動脈疾患や脳血管疾患の予後不良因

子であることが知られているため31),PAD 患者におけるSDB のスクリーニングや,特に重症OSA 症例におけるCPAP 治療の導入の意義は高いと考えられる.

13 肺高血圧(PH) (表45)

13.1 PH におけるSDB の概念

現在,PH は,病態生理学的メカニズム,臨床像,血行動態特性,治療管理に基づいて分類されており,2022 年8月のESC/ERS のガイドラインでアップデートされた(表46) 887).第1 群の肺動脈性PH は,器質的肺動脈病変および肺動脈攣縮による,進行性の肺血管抵抗上昇および肺動脈圧上昇が特徴であり,肺血管拡張薬による治療が行われている.一方,第2 群の左心疾患に伴うPH,第3 群の呼吸器疾患に伴うPH は,肺動脈の異常には起因しないPHであり,それぞれ原疾患に対する治療が原則である.第4群には慢性血栓塞栓性PH が分類され,慢性肺血栓塞栓症を原因とするPH である.外科的あるいはバルーンによる内膜への治療,肺血管拡張薬による治療が行われている. OSA と睡眠関連低換気/ 低酸素症候群では高頻度にPHを合併することが報告されている101, 888-891).睡眠関連低換気/ 低酸素症候群においてはSDB に対する治療によりPHが改善する可能性が期待されている.

表45 PH におけるSDB の評価と治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SDB の臨床症状の聞きとりとスクリーニングを行うI B適応基準を満たすSDB 症例に対する肺動脈圧低下を目的としてCPAP 治療を考慮するIIa B重症夜間低換気を呈するPH 症例に対してNPPV 治療を考慮するIIa B CPAP/NPPV 治療が困難で,高度呼吸不全を伴うPH 症例に対して在宅酸素療法を考慮してもよいIIb C

p.76

13.2 関連のメカニズム

頻回かつ重度の間欠的低酸素血症やOHS では,持続的低酸素血症による肺血管攣縮から肺動脈リモデリングを起こすことが機序として想定されている892-894).一般的に, SDB に伴うPH における肺動脈圧上昇の程度は軽く,平均肺動脈圧は25 ~30 mmHg 程度にとどまる893).OHS でも同程度にとどまるという報告もあるが,平均肺動脈圧が40 mmHg という報告もありさまざまである895).SDB は左室拡張末期圧の上昇もきたすこともあり896),その場合は左心不全に合併し,また慢性閉塞性肺疾患(COPD)との合併も知られているため,より重度のPH を認める場合は,左心疾患によるPH や,COPD によるPH の存在を念頭に

入れる必要がある.OHS に関しては同じ程度の肥満を有する非OHS に比べ生命予後不良である897).一方で,肺疾患および/ または低酸素血症による肺高血圧症患者のコホート研究では,OHS 合併肺高血圧症例の3 年生存率は90% であり,他の肺疾患および/ または低酸素血症による肺高血圧症のなかでもっとも予後良好であった898).また,低換気に伴う低二酸化炭素血症が肺高血圧症に関連するという報告もある895).

その他,SDB は静脈血栓症のリスク因子となることから,第4 群に含まれる慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)の関連も示されている899, 900).

13.3 PH 合併OSA の診断

PH はまず,労作時呼吸困難,全身倦怠感などにより疑う901).次に,心電図(右軸偏位や右室肥大など),胸部X線写真(肺動脈拡張傾向など)から何らかの心血管疾患の存在が疑われた場合,心エコー・ドプラ法によりPH の推定と半定量評価を行う901).PH の原因検索として,まず左心疾患の有無を検索する.次に肺疾患(低酸素血症の含む)の存在を検索し,これらが否定されれば,第1 群の肺動脈性PH か,第4 群のCTEPH の可能性が高いと判断される901).膠原病や先天性心疾患,門脈圧亢進症などの肺動脈性PH の原因となりうる疾患を検索し,心臓カテーテル検査にて肺血行動態を評価し,PH と診断する901).PH はこれまで,安静時平均肺動脈圧が25 mmHg 以上と定義されてきたが,2018 年2 月末のニース会議で,その定義を変更する提言がなされ887),2022 年8 月のESC/ERS のガイドラインでは平均肺動脈圧20 mmHg より高値と修正された.

SDB の診断は他項の記載の通り,スクリーニングを行い,一部の重症例は簡易モニターにて治療導入が,多くの場合は入院で行うPSG にて診断を確定する.左心疾患の存在やCOPD の存在の確認のために心臓超音波検査や呼吸機能検査を行う.

13.4 PH 合併OSA の治療効果

肥満傾向のあるSDB 患者やOHS においては,根治的な治療となる可能性があるので減量を促す902).しかしながら,減量は困難であることが多く,対症療法ではあるがSDB に対してもっとも効果的な治療であるCPAP が用いられる(表46) 903).数ヵ月間のCPAP 治療により肺動脈圧が低下したという少数例のRCT を含む複数の報告がなさ

表46 PH の臨床分類(改訂版)

1 肺動脈性肺高血圧症(PAH)

1.1 特発性肺動脈性肺高血圧症(IPAH) 1.2 遺伝性肺動脈性肺高血圧症(HPAH) 1.3 薬物・毒物誘発性肺動脈性肺高血圧症1.4 各種疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症1.4.1 結合組織病1.4.2  HIV 感染症1.4.3 門脈肺高血圧1.4.4 先天性心疾患1.4.5 住血吸虫症1.5 カルシウム拮抗薬に長期にわたり反応する肺高血圧症1.6  肺静脈閉塞性疾患(PVOD)および/ または肺毛細血管腫症(PCH) 1.7  新生児遷延性肺高血圧症(PPHN)

2 左心疾患に伴う肺高血圧症

2.1 HFpEF に伴う肺高血圧症2.2 HFrEF に伴う肺高血圧症2.3 心臓弁膜症2.4 後毛細血管性肺高血圧症につながる先天性/ 後天性心血管疾患

3 肺疾患および/ または低酸素による肺高血圧症

3.1 閉塞性肺疾患3.2 拘束性肺疾患3.3 拘束性と閉塞性の混合障害を伴う他の肺疾患3.4 肺疾患を伴わない低酸素症3.5 先天性肺疾患

4 肺動脈閉塞に伴う肺高血圧症

4.1 慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH) 4.2  その他の肺動脈閉塞症

5 詳細不明な肺高血圧症

5.1 血液疾患5.2 全身性疾患5.3  その他5.4 複雑先天性心疾患(Simonneau G, et al. 2019

887)より) Reproduced with permission of the © ERS 2023.

p.77

れているが904, 905),アドヒアランスが問題である906).また, HOT は,CPAP 治療の受け入れが困難な場合などで検討されることもあるが,単独ではSDB に対する効果は不十分であり,肺動脈圧に対する効果も明らかではない.左心疾患やCOPD の合併が否定され,SDB に対する適切な治療の後もPH が持続する場合は,PH に対する特異的薬物治療も検討されるが,SDB に伴うPH 患者における有効性の検証はなされていないことを十分に考慮する必要があ

る.OHS でも,CPAP でSDB を治療することが可能な症例もあるが,CPAP 下でも夜間の低換気が明らかであれば, bi-level PAP を用いて換気を維持することが重要である. OHS に対する3 ヵ月間のbi-level PAP によって肺動脈圧が低下したという報告もある895).

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日中に過度の眠気を引き起こし,交通事故などに関与することで知られる睡眠時無呼吸などの睡眠呼吸障害は,心臓・血管系の障害である循環器疾患との関連が強く,その原因となる可能性や循環器疾患の悪化に関与する可能性があるため,循環器領域の診療に携わる多くの医師が睡眠呼吸障害の診療も行っています.本ガイドラインは,睡眠呼吸障害に関して,とくに循環器疾患に関連する部分に焦点を当て診療指針を記述しております.循環器疾患やそのリスクを有する患者さんにおかれましては,このような睡眠呼吸障害との密接な関係性に関してご存じでない方もまだまだ多く,普及・啓発が必要です.とくに循環器疾患を有する患者さんでは,日中の過度の眠気など睡眠呼吸障害に典型的な自覚症状に乏しい方も多く,ご家族から睡眠中のいびきや無呼吸を指摘されて初めて認識することが少なくありません.したがいまして,睡眠呼吸障害の検査や治療に関して,患者さん自身のみならず,そのご家族にも,病気のことをよく知っていただく必要があると考え,今回の改訂版から本章を設けました.循環器領域における睡眠呼吸障害の診断と治療に関する基本的情報を下記にお示しいたします.

1.	睡眠呼吸障害は睡眠中に呼吸が一過性に止まる/ 弱くなることで睡眠を妨げるだけでなく,全身に影響を与えます. 2.	循環器疾患を有する患者さんにとくに多い疾患で,循環器疾患の発症や悪化に関与します.

3 睡眠呼吸障害への有効な治療によって,症状の改善のみならず循環器疾患の安定化につな

がる可能性があります.

4 日中の眠気などの自覚症状がはっきりしない場合が多いため,いびきや無呼吸の指摘を受

けたことがある方や,循環器疾患の患者さんでは,自覚症状がない場合でも検査を受ける

ことをお勧めします. 5.	循環器疾患でかかりつけの医療機関でも検査や治療を受けられることがあります.

本章を通じて,睡眠呼吸障害と循環器疾患の関連が広く市民の皆様に認知され,それにより患者さんやご家族の生活の質(QOL)の向上につながることを願っております.

第3章 市民・患者への情報提供

p.79

心不全症例におけるASV 適正使用に関するステートメント第2 報(2016 年10 月19 日)

日本循環器学会,日本心不全学会

1) SERVE-HF 試験の被験者と同じ状態の患者(中枢型優位の睡眠時無呼吸を伴い安定状態にある左室収縮機

能低下[左室駆出率≦45%]に基づく心不全患者)へのASVこれらの患者に対するASV の導入・継続は禁忌ではないが,慎重を期する必要がある.実臨床においては,わが国のガイドライン1, 2)に明示されているように,まずCPAP の導入を検討し,CPAP では睡眠時無呼吸の改善が不十分な場合やCPAP に忍容性がない場合に,ASV 導入を考慮することが望ましい.ASV 継続中も,経過を慎重に観察しCPAP へ変更可能と判断される症例ではCPAP への変更を考慮する.いずれにしても,わが国のガイドラインのみならずこれまでの複数の小規模臨床試験3)とSERVE-HF 試験4),SAVIOR-C 試験5)の結果や欧米でのガイドライン,行政機関による使用規制の状況を対象患者およびその家族に説明し同意を得た上での導入および継続が必須である. 2) 上記 1)に該当しないが睡眠時無呼吸を有する心不全患者(閉塞型優位の睡眠時無呼吸を伴う心不全患者,

睡眠時無呼吸を有する左室収縮能の保持された心不全患者[LVEF>45%]など)へのASV現在のところ,これらの患者へのASV の導入・継続を制限する理由はない.ただし安全性を考慮して,導入・継続後の経過を慎重に観察する必要がある.導入に際してはCPAP で治療可能か検討した上で必要症例に限ってASV を導入することが望ましい(保険適応に関しては,個別に考慮する必要がある). 3)  睡眠時無呼吸の有無と関係なく高度のうっ血に対しASV が使用され奏効した心不全患者へのASV

心不全による入院中に,通常の内科治療を行っても高度のうっ血があるため睡眠時無呼吸の有無と関係なくASV が使用され,奏効した心不全患者のうち,ASV の中止により心不全の悪化が予想される患者では,ASVを継続使用してもよい.ただし,経過中,臨床的に心不全が安定化していると判断された時点で,またはASV導入後6 ヵ月が経過した時点で必ずASV からの離脱やASV 以外の治療へ変更可能か再検討する必要がある.この際,可及的に睡眠時無呼吸の有無を評価し,睡眠時無呼吸を合併する症例に関しては上記1, 2)に従うものとする. 4) 上記1-3)以外の患者へのASV上記1-3)以外でのASV の使用に関しては,その是非を含め今回のステートメントの範疇に含まない. 5) 臨床研究におけるASV

SERVE-HF 試験の被験者と同じ状態の患者であっても,各施設の倫理規定に基づいて行われる臨床研究においてASV の使用は制限されない.しかしながら,臨床研究以外での使用状況や,これまでの複数の小規模臨床試験とSERVE-HF 試験,SAVIOR-C 試験の結果が,被験者またはその家族に説明がなされた上で同意が得られていることが必要である.また,すでに進行中のASV を使用する臨床研究においてはSERVE-HF 試験の結果を安全性に関する新たな情報として各施設の該当部署へ報告する必要がある. 6)  その他の注意事項

1-5)の記述に関してSERVE-HF 試験やその他の研究から新たな情報が明らかになった場合は適宜修正,加筆が行われるものとする.

参考文献1)循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2008 -2009 年度合同研究班報告)循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン. Circ J 2010; 74(Suppl. II): 963-1051. 2)NPPV(非侵襲的様圧換気療法)ガイドライン. 改訂第2 版 ed.東京: 南江堂; 2015 2015 年2 月10 日. 3)Aurora RN, Bista SR, Casey KR, et al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2 0 1 2 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Liter- ature Review and Meta-Analyses”. J Clin Sleep Med 2016; 12: 757-761. 4)Cowie MR, Woehrle H, Wegscheider K, et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med 2015; 373: 1095-1105. 5)Momomura S, Seino Y, Kihara Y, et al. Adaptive servo-ventilation therapy for patients with chronic heart failure in a confirmatory, multicenter, randomized, controlled study. Circ J 2015; 79: 981-990.

付表1 心不全症例におけるASV 適正使用に関するステートメント第2 報(2016 年10 月19 日)

p.80

付表2 2023 年改訂版 循環器領域における睡眠呼吸障害の診断・治療に関するガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2020 年1 月1 日~2022 年12 月31 日)

* 敬称略 構成員区分ごとに五十音順

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班長:葛西 隆敏第一三共エーザイ小野薬品工業大塚製薬アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイム旭化成フィリップス・ジャパンパラマウントベッドイタマー・メディカルレスメドカルビー班員:安藤 眞一帝人ファーマフィリップス・ジャパンフクダライフテックエーザイ第一三共班員:苅尾 七臣ヴィアトリス製薬大塚製薬オムロン ヘルスケアCureAppノバルティスファーマJIMROエー・アンド・デイ三和化学研究所第一三共テルモマイランEPD大塚メディカルデバイス小野薬品工業バイエル薬品CureApp Alivasフクダ電子オムロン ヘルスケア大正製薬生産開発科学研究所エー・アンド・デイ三和化学研究所大塚製薬住友ファーマ第一三共大日本住友製薬武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイム班員:河野 隆志バイエル薬品大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマ班員:椎名 一紀フクダライフテックフィリップス・ジャパンオムロン ヘルスケアアサヒカルピスウェルネス帝人ファーマ班員:清水 渉第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブバイエル薬品ノバルティスファーマ大塚製薬日本メドトロニック小野薬品工業第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマ班員:寺田 二郎帝人ファーマ

p.81

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班員:外木 守雄AO foundation AOCMF Japanジーシーオルソリー松風班員:福本 義弘帝人ファーマ班員:山内 基雄Inspire Medical Systems村田製作所サノフィ班員:義久 精臣フクダ電子フクダライフテックフクダ電子南東北販売フクダライフテック南東北協力員:安達 太郎ブリストル・マイヤーズ スクイブファイザーフィリップス・ジャパンフクダライフテック協力員:岩﨑 雄樹日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック第一三共アボットメディカルジャパン協力員:得能 智武フクダライフテック協力員:富田 康弘エーザイレスメド協力員:内藤 亮フィリップス・ジャパンフクダ電子レスメド協力員:成瀬 代士久日本メドトロニック日本メドトロニックバイオトロニックジャパンアボットメディカルジャパン日本メドトロニック協力員:三阪 智史フクダ電子フクダライフテックフクダ電子南東北販売フクダライフテック南東北外部評価委員:井手 友美バイエル薬品日本ベーリンガーインゲルハイムメディネットアクテリオン外部評価委員:陳 和夫フィリップス・ジャパン(2 講座)フクダライフテック京滋フクダライフテック東京フクダ電子(2講座)レスメド(2 講座)外部評価委員:萩原 誠久アストラゼネカ日本メドトロニック大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイム

p.82

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

外部評価委員:萩原 誠久(続き)ノバルティスファーマ大塚製薬バイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共武田薬品工業小野薬品工業外部評価委員:南野 徹フクダ電子アストラゼネカノバルティスファーマノボノルディスクファーマバイエル薬品興和住友ファーマ第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカルアボットメディカルジャパンアルバースエーザイエムシークロスウィルメディカルバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンロシュ・ダイアグノスティックス塩野義製薬メディカル・ハーツ興和持田製薬新日本科学大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン武田薬品工業外部評価委員:百村 伸一フクダライフテックフィリップス・ジャパン帝人ファーマ帝人ファーマ※法人表記は略

※以下の構成員については申告事項無し班 員:長田 尚彦班 員:加藤 雅彦班 員:塩田 智美班 員:城宝 秀司班 員:鈴木 圭輔班 員:髙田 佳史班 員:田村 彰班 員:千葉 伸太郎協力員:合田 あゆみ協力員:佐田 誠協力員:須田 翔子以上

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文献

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