日本循環器学会/ 日本心血管インターベンション治療学会/ 日本心臓病学会合同ガイドライン

2023 年JCS/CVIT/JCC ガイドライン

フォーカスアップデート版冠攣縮性狭心症と冠微小循環障害の診断と治療

JCS/CVIT/JCC 2023 Guideline Focused Update on Diagnosis and Treatment of Vasospastic Angina (Coronary Spastic Angina) and Coronary Microvascular Dysfunction

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本心血管インターベンション治療学会  日本心臓病学会

日本冠疾患学会  日本小児循環器学会

日本心臓血管内視鏡学会  日本心臓リハビリテーション学会  日本不整脈心電学会

班長

掃本 誠治熊本市立植木病院熊本市立植木病院海北 幸一宮崎大学医学部内科学講座宮崎大学医学部内科学講座循環器・腎臓内科学分野(副班長)循環器・腎臓内科学分野(副班長)

班員

髙橋 潤東北大学大学院医学系研究科東北大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学田中 篤和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科循環器内科

鈴木 洋昭和大学藤が丘病院昭和大学藤が丘病院

循環器内科循環器内科

石原 正治兵庫医科大学兵庫医科大学循環器・腎透析内科学循環器・腎透析内科学

辻田 賢一熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

循環器内科学循環器内科学寺川 宏樹

JR 広島病院JR 広島病院循環器内科循環器内科

田辺 恭彦新潟県立新発田病院新潟県立新発田病院

循環器内科循環器内科

田中 信大東京医科大学八王子医療センター東京医科大学八王子医療センター

循環器内科循環器内科

野出 孝一佐賀大学医学部佐賀大学医学部

循環器内科循環器内科松澤 泰志横浜市立大学附属市民総合医療センター横浜市立大学附属市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター

野田 崇東北大学病院東北大学病院循環器内科循環器内科

野口 暉夫国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

光武 良亮久留米大学医学部久留米大学医学部心臓・血管内科心臓・血管内科室原 豊明名古屋大学大学院医学系研究科名古屋大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

三谷 義英三重大学医学部附属病院三重大学医学部附属病院

周産母子センター周産母子センター

的場 哲哉九州大学病院九州大学病院循環器内科循環器内科

吉村 道博東京慈恵会医科大学東京慈恵会医科大学内科学講座循環器内科内科学講座循環器内科

安田 聡東北大学大学院医学系研究科東北大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

安 隆則獨協医科大学日光医療センター獨協医科大学日光医療センター

心臓・血管・腎臓内科心臓・血管・腎臓内科

協力員

石井 正将熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

循環器内科学循環器内科学石橋 耕平国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

池永 寛樹広島大学大学院医系科学研究科広島大学大学院医系科学研究科

循環器内科学循環器内科学

浅海 泰栄国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

小川 崇之東京慈恵会医科大学東京慈恵会医科大学内科学講座循環器内科内科学講座循環器内科神戸 茂雄東北大学大学院医学系研究科東北大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

今仲 崇裕兵庫医科大学兵庫医科大学循環器・腎透析内科学循環器・腎透析内科学

石原 隆行関西ろうさい病院関西ろうさい病院

循環器内科循環器内科2023 年3 月10 日発行

「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013 年改訂版)」 「急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)」「慢性冠動脈疾患診断ガイドライン(2018 年改訂版)」 から新たな知見をまとめ,フォーカスアップデートとして作成した.

外部評価委員

(五十音順,構成員の所属は2023 年3 月現在)

末田 章三愛媛大学大学院医学系研究科愛媛大学大学院医学系研究科

循環器内科循環器内科中川 義久

滋賀医科大学滋賀医科大学内科学講座循環器内科内科学講座循環器内科

下川 宏明国際医療福祉大学/ 東北大学国際医療福祉大学/ 東北大学小川 久雄

熊本大学熊本大学南野 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

目次

緒言7

表1推奨クラス分類7表2エビデンスレベル8

第1 章冠攣縮に関連する新たな疾患概念8 1. MINOCA ................................8

1.1 病態 ................................8図1 TP-NOCA とMINOCA の関連9

図2 MINOCA の想定される原因疾患9

1.2 疫学 .............................. 10表3急性心筋梗塞におけるMINOCA の割合, MINOCA 患者における冠攣縮合併の割合と予後

11 1.3 診断 .............................. 12図3 MINOCA における冠攣縮の診断フローチャート12

表4 MINOCA の急性期冠動脈造影時における冠攣縮薬物誘発試験

14 2. INOCA ................................ 14

2.1 疾患概念とUniversal Definition の提唱.................................. 14 2.2 定義 .............................. 15 2.3 病態と疫学 ........................ 15図4慢性冠症候群(CCS)のおもな虚血機序15

図5心外膜冠動脈および冠微小血管における構造的および機能的異常

16 図6 INOCA を生じる冠動脈機能異常と冠微小循環障害の成因

17 表5 INOCA の分類と心筋虚血の機序17

津田 悦子国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

小児循環器内科小児循環器内科仲野 泰啓

九州大学病院九州大学病院循環器内科循環器内科

樽谷 玲和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科循環器内科

田中 敦史佐賀大学医学部佐賀大学医学部

循環器内科循環器内科

横井 研介佐賀大学医学部佐賀大学医学部

循環器内科循環器内科若林 公平昭和大学江東豊洲病院昭和大学江東豊洲病院

循環器内科循環器内科

三浦 弘之国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

松浦 祐之介宮崎大学医学部内科学講座宮崎大学医学部内科学講座循環器・腎臓内科学分野循環器・腎臓内科学分野髙木 竜東京医科大学八王子医療センター東京医科大学八王子医療センター

循環器内科循環器内科田中 哲人名古屋大学医学部附属病院名古屋大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科

副島 弘文熊本大学熊本大学保健センター保健センター

白戸 崇東北大学病院東北大学病院臨床研究監理センター臨床研究監理センター

2.4 臨床の諸問題と展望 ................ 16 2.5 診断 .............................. 18表6 INOCA の診断における各種検査19

図7侵襲的な評価法によりINOCA の成因(endotype)を明らかにする手順

19 3. 腫瘍循環器(Onco-Cardiology) ........ 19

3.1 がん治療による血管障害と冠攣縮性狭心症 ............................ 19 3.2 がん薬物療法による冠攣縮性狭心症への対応 .............................. 20

第2 章病態に関する新たな知見20 1. 遺伝的要因 ............................ 20 2. ALDH2 多型とアルコール代謝 ............ 20図8 ALDH2 遺伝子型による冠攣縮性狭心症とアルコールフラッシング症候群の頻度の比較

21 3. 冠微小血管攣縮 ........................ 21

3.1 疾患概念 .......................... 21表7クリニカルシナリオに基づく冠微小循環障害(CMD)の臨床分類

22 表8微小血管狭心症の診断基準23

3.2 疫学 .............................. 23表9 INOCA/MINOCA におけるMVS の割合23 3.3 診断 .............................. 23図9冠微小血管攣縮の診断基準24 4. 薬剤溶出性ステント(DES)留置後の冠攣縮

...................................... 25 4.1 病態・疫学 ........................ 25 4.2 診断 .............................. 25表10 PCI 後狭心症症状持続・再燃時の冠攣縮誘発試験26 4.3 治療 .............................. 26 5. 小児の冠攣縮性狭心症 .................. 26表11 小児期発症冠攣縮性狭心症の症例報告のまとめ

(1985 ~2021 年)

26 図10 小児期発症冠攣縮性狭心症の胸痛発症状況と心電

図変化

27 6. 川崎病既往と冠攣縮性狭心症 ............ 27

第3 章診断に関する新たな知見28 1. 冠攣縮性狭心症の診断基準 .............. 28

1.1 2013 年改訂版とその後の改訂課題 .... 28図11 冠攣縮性狭心症の診断アルゴリズム29 1.2 「確定・疑い」の診断基準 ............ 28 2. 冠攣縮薬物誘発試験 .................... 30

2.1 概要 .............................. 30 2.2 アセチルコリン誘発試験 ............ 30 2.3 エルゴノビン誘発試験 .............. 31 2.4 適応基準 .......................... 32表12 冠攣縮薬物誘発試験の適応基準32 2.5 診断における意義 .................. 32 2.6 禁忌 .............................. 33 2.7 合併症 ............................ 33 3. 画像診断 .............................. 33

3.1 血管内超音波法(IVUS),光干渉断層法(OCT) ............................ 33表13 冠攣縮が疑われる患者におけるIVUS/OCT 34

図12 冠攣縮部位におけるOCT 像34

図13 冠攣縮発作時・非発作時のOCT 像35

3.2 血管内視鏡 ........................ 35 3.3 CT,MRI,核医学検査 .............. 36表14 冠攣縮性狭心症が疑われる患者における非侵襲的

画像診断

36 表15 微小血管狭心症の診断における非侵襲的画像診断37表16 MINOCA の診断における心臓MRI 39

4. 血管内皮機能検査と血管反応性 .......... 40

4.1 INOCA の血管機能評価 .............. 40 4.2 INOCA 患者の予後予測 .............. 40表17 非侵襲的血管内皮機能検査41 4.3 MINOCA の血管機能評価 ............ 41 4.4 末梢血管内皮機能検査の基準値 ...... 41図14 非侵襲的血管内皮機能検査FMD とRH-PAT での

基準値

42 5. 生理学的評価 .......................... 41

5.1 INOCA における冠攣縮と冠微小循環障害(CMD) ............................ 41 5.2 CFR .............................. 41 5.3 IMR .............................. 43図15 生理学的指標と冠動脈の障害部位43 5.4 包括的診断 ........................ 43図16 INOCA の侵襲的・包括的精査44 5.5 生理学的指標と予後の関係 .......... 43表18 INOCA の診療における生理学的評価44

第4 章治療に関する新たな知見45 1. 日常生活管理―包括的心臓リハビリテーション

など .................................. 45表19 INOCA 患者における包括的心臓リハビリテーション45 2. 薬物治療 .............................. 45

2.1 ファスジル(Rho キナーゼ阻害薬) .... 45図17 血管平滑筋の収縮弛緩制御とRho キナーゼ活性46

表20 難治性冠攣縮解除のためのファスジル冠動脈内投与46

2.2 デノパミン(β1 作動薬),アスピリン,漢方薬など ........................ 46表21 冠攣縮性狭心症患者に対するデノパミン47

表22 冠攣縮性狭心症患者に対するアスピリン47表23 冠攣縮性狭心症患者に対する漢方薬48

3. 非薬物治療 ............................ 48

3.1 ICD 植込み ........................ 48表24 冠攣縮性狭心症患者における死亡率とICD 適切作

動率

48 表25 冠攣縮性狭心症に対するICD 適応49

3.2 星状神経節ブロック,胸部交感神経節切除術 ............................ 49図18 星状神経節ブロック・胸部交感神経節切除術の冠

攣縮に及ぼす機序

50 表26 難治性・重症冠攣縮性狭心症に対する星状神経節

ブロック・胸部交感神経節切除術

50 第5 章市民・患者への情報提供51 Q1 冠攣縮性狭心症とは,どのような病気ですか?

...................................... 51 Q2 冠攣縮性狭心症では,どのような症状が生じ

ますか? .............................. 51 Q3 冠攣縮性狭心症の診断は,どのように行いま

すか? ................................ 51図19 冠攣縮誘発試験による冠動脈造影の見え方52

略語一覧

ACh acetylcholineアセチルコリンACE angiotensin converting enzymeアンジオテンシン変換酵素AHA American Heart Association米国心臓協会ALDH2 aldehyde dehydrogenase 2 2 型アルデヒド脱水素酵素ARB angiotensin II receptor blockerアンジオテンシンII受容体遮断薬ASCD aborted sudden cardiac death蘇生された心停止ATP adenosine triphosphateアデノシン三リン酸BMS bare metal stentベアメタルステントCa calciumカルシウムCABG coronary artery bypass grafting冠動脈バイパス術CCS chronic coronary syndrome慢性冠症候群CCTA coronary computed tomography angiography冠動脈CT CFR coronary flow reserve冠血流予備能CI confidence interval信頼区間CK creatine kinaseクレアチンキナーゼCK-MB creatine kinase MBクレアチンキナーゼMB 分画CMD coronary microvascular dysfunction冠微小循環障害

COVADIS Coronary Vasomotion Disorders International Study冠動脈機能異常に関する国際共同研究組織CT computed tomographyコンピュータ断層撮影CTP CT perfusion負荷心筋パーフュージョンCT DES drug eluting stent薬剤溶出性ステント

EAPCI European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions eNOS endothelial nitric oxide synthase内皮型一酸化窒素合成酵素

Erg ergonovineエルゴノビンESC European Society of Cardiology欧州心臓病学会FCA invasive functional coronary angiography FFR fractional flow reserve血流予備量比

FFRCT computed tomographyderived fractional flow reserve CT による冠血流予備量比FMD flow-mediated endotheliumdependent vasodilation血流依存性血管拡張反応ICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器IDP interventional diagnostic procedure IMR index of microcirculatory resistance冠微小血管抵抗指数

INOCA ischemia with nonobstructive coronary artery disease冠動脈閉塞を伴わない心筋虚血IVUS intravascular ultrasound血管内超音波法LGE late gadolinium enhancement遅延造影MBF myocardial blood flow心筋血流量MFR myocardial flow reserve心筋血流予備能Mg magnesiumマグネシウムMI-CAD myocardial infarction with coronary artery disease閉塞性冠動脈疾患を有する心筋梗塞

MINOCA myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries冠動脈閉塞を伴わない心筋梗塞MLC myosin light chainミオシン軽鎖MLCK myosin light chain kinaseミオシン軽鎖キナーゼMLCPh myosin light chain phosphataseミオシン軽鎖ホスファターゼ

Q4 冠攣縮性狭心症の治療は,どのように行いま

すか? ................................ 52 Q5 微小血管狭心症とは,どのような病気ですか?

...................................... 52

付表 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ................................................................ 54文献........................................................................................................ 59

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

MPRI myocardial perfusion reserve index MRI magnetic resonance imaging磁気共鳴像MVA microvascular angina微小血管狭心症MVS microvascular spasm微小血管攣縮OCT optical coherence tomography光干渉断層法PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPET positron emission tomographyポジトロン(陽電子)放出型断層撮影PLC phospholipase CホスホリパーゼC QOL quality of life生活の質RH-PAT reactive hyperemiaperipheral arterial tonometry反応性充血末梢動脈トノメトリー法SCAD spontaneous coronary artery dissection特発性冠動脈解離SCD sudden cardiac death心臓突然死

SPECT single photon emission computed tomography単光子放出型コンピュータ断層撮影TIMI thrombolysis in myocardial infarction TP-NOCA troponin-positive nonobstructive coronary arteriesトロポニン陽性非閉塞性冠動脈TWA T wave alternans T 波交互現象VF ventricular fibrillation心室細動VSA/CSA vasospastic angina/coronary spastic angina冠攣縮性狭心症VT ventricular tachycardia心室頻拍

123I-BMIPP 123I-β-methyl-p-iodophenylpentadecanoic acid 123I-MIBG 123I-metaiodobenzylguanidine 201Tl 201Thallium

緒 言

2008年「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」1) が日本循環器学会により作成され,2013年に改訂版が発表された2).その後,冠微小循環障害(coronary microvascular dysfunction: CMD),バイオマーカー,画像診断,生理機能,遺伝子などの多方面から新知見が集積され,また急性冠症候群に対する緊急冠動脈造影の普及,高感度トロポニンによる診断技術の発展と相俟って,冠動脈閉塞を伴わない心筋梗塞(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries: MINOCA)や心筋虚血(ischemia with non-obstructive coronary artery disease: INOCA)の新たな概念が提唱されている3, 4).18世紀半ばに命名された狭心症(angina pectoris)は,20世紀に異型(variant form) 5) が追加され,観血的・非観血的な検査・診断技術や薬物・カテーテル治療の進歩により, 21世紀には継続的なリスク管理の必要性を考慮した慢性冠症候群(chronic coronary syndrome: CCS)として欧州心臓病学会から提案された6).

地域差,人種差が指摘されていた冠攣縮は欧米でもまれではなく7, 8),冠動脈機能異常に関する国際共同研究組織(COVADIS)から,2017年に冠攣縮性狭心症9),2018年に微小血管狭心症10)の診断基準が示された.MINOCAやINOCAの症例を前に,器質的病変がないことで関心が薄れることなく,安易に心臓以外に胸部症状の原因を求めず,冠動脈機能異常(冠攣縮・CMD)を認識・考察することの重要性が問われている11-16).

本フォーカスアップデート版では,「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013年改訂版)」2),「急性冠症候群ガイドライン(2018年改訂版)」17),「慢性冠動脈疾患診断ガイドライン(2018年改訂版)」18) を基に,冠攣縮,CMD,冠微小血管攣縮,非閉塞性冠動脈疾患の位置づけを考えつつ,以下の改訂を行った.

1.  冠攣縮に関連する新たな疾患概念としてMINOCA,

INOCAを記載した.

2 冠攣縮の病態,診断,治療において,2013年改訂版

以降の新たな知見を追加した.具体的には, 1  病態では,2型アルデヒド脱水素酵素遺伝子多型,冠微小血管攣縮,薬剤溶出性ステント留置後,小児疾

患との関連2  診断では,基準の見直し,血管内超音波法,光干渉

断層法,血管内視鏡などの血管内イメージング,CTによる冠血流予備量比,磁気共鳴像などの画像診断,冠血流予備能,冠微小血管抵抗指数などの生理学的検査や,内皮機能検査3  治療では,薬物治療,非薬物治療,心臓リハビリテー

ションの面から追加を行った.

3 心臓カテーテル検査における冠攣縮薬物誘発試験にお

いて,局所的な冠攣縮のみならず,びまん性冠攣縮も陽性とした.

4 比較的太い心外膜の冠攣縮,血管造影では目視できな

い血管径の冠微小血管攣縮,さらにCMDの関与する微小血管狭心症について図を用いて関連性を理解できるようにした.

推奨クラスとエビデンスレベル

本フォーカスアップデート版では,推奨クラスとエビデンスレベルについて,表1,2の通り分類する.

表1 推奨クラス分類

クラスI手技・治療が有効・有用であるというエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している.クラスIIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高い.クラスIIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない.クラスIII No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している.クラスIII

Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している.

第1章 冠攣縮に関連する新たな疾患概念

1 MINOCA

1.1 病態

急性心筋梗塞の中で責任血管に閉塞・狭窄を認めない症例が以前から報告されていたが19, 20),2012年,冠動脈造影上,心外膜冠動脈に50%以上の有意狭窄病変を有さない急性心筋梗塞を表す用語として,冠動脈閉塞を伴わない心筋梗塞(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries: MINOCA)が提唱され注目されている4).閉塞性冠動脈疾患を有する心筋梗塞(myocardial infarction with coronary artery disease: MI-CAD)に対する診療の技術革新と相俟って,広く認識されるに至った.すなわち,微細な心筋傷害も検知可能な高感度心筋トロポニン測定系の確立,心筋トロポニン変動に基づく急性心筋梗塞のUniversal Definitionの提案21),そして急性心筋梗塞に対する緊急冠動脈造影がルーチンに施行可能となったことによるST上昇型心筋梗塞に対する再灌流療法の普及により,予後改善が進んだ.一方で,「閉塞血管を有さない」心筋梗塞が一定数存在し,その診断や治療に苦慮する場面に少なからず直面することとなり,その課題が浮き彫りとなってきた.

Universal Definition改訂第4版では,心筋トロポニンが健常人の99パーセンタイル値を超える上昇を示す心筋傷害

(myocardial injury)の中で,動脈硬化や血栓症,酸素の需

要と供給のインバランスといった急性心筋虚血に基づく心筋梗塞を明確に区別することが明記されている21).よって, MINOCAを診断するにあたって,急性冠症候群に類似した症状を呈する非心臓由来の心筋傷害(敗血症や腎機能障害など)や冠動脈疾患以外の原因による心筋傷害(心筋炎,心筋症など)を除外する必要がある.しかし,MINOCAは冠動脈造影施行時に有意狭窄を認めないことで暫定的に診断される“working diagnosis”であるため22–24),冠動脈造影の時点において非虚血性の心筋傷害をすべて除外することは,必ずしも現実的ではない.MINOCAの診断名が“working diagnosis”として用いられているか,最終診断として用いられているか,に留意する必要がある.混同を避けるために,非心臓由来の心筋傷害,冠動脈疾患以外の心疾患による心筋傷害を含めた心筋トロポニンの上昇を呈する病態の用語として,トロポニン陽性非閉塞性冠動脈(troponin-positive non-obstructive coronary arteries: TP-NOCA)が提唱されている25)(図1).重要なことは,心不全の原因の鑑別診断と同様,MINOCAを冠動脈造影時点の“working diagnosis”として捉え,後述のように(1.3 診断 を参照),種々のモダリティを用いてその原因を鑑別することである.

MINOCAの想定される原因疾患を図2 22, 25) に示す.冠動脈疾患として,プラーク破綻・びらん,冠攣縮,冠微小循環障害(coronary microvascular dysfunction: CMD),冠微小血管攣縮,特発性冠動脈解離(SCAD),冠動脈に及

このフォーカスアップデート版は日本循環器学会,日本心血管インターベンション治療学会,日本心臓病学会,日本冠疾患学会,日本小児循環器学会,日本心臓血管内視鏡学会,日本心臓リハビリテーション学会,日本不整脈心電学会の8学会に参画いただいた.基本的事項は2013年改訂版2)の通りであり,本稿はフォーカスアップデート版であることを忘れずに参考にして頂ければ幸いである.

表2 エビデンスレベル

レベルA複数のランダム化臨床試験またはメタ解析で実証されたもの.レベルB単一のランダム化臨床試験またはランダムではない大規模な臨床試験で実証されたもの.

レベルCランダム化介入でない小規模な臨床試験,後ろ向き研究,登録研究などの結果,または専門家の間での合意に基づくもの.

図1 TP-NOCA とMINOCA の関連GTN:glyceryl trinitrateトロポニン陽性非閉塞性冠動脈

TP-NOCA

冠動脈疾患以外の心疾患による心筋傷害

腎機能障害敗血症

心筋炎たこつぼ症候群

非心臓由来の心筋傷害

急性心筋梗塞の普遍的診断基準

突然発症の胸痛

V3

V4心筋トロポニン陽性

急性心筋梗塞に類似した明白な他の原因がない

非閉塞性冠動脈冠動脈疾患由来の心筋傷害

MINOCA冠攣縮

ACh GTN

図2 MINOCA の想定される原因疾患(Pasupathy S, et al. 2016 22),2017 25) より作図)

“Working Diagnosis”としてのMINOCA (トロポニン陽性非閉塞性冠動脈:TP-NOCA)

冠動脈疾患(確定診断としてのMINOCA)

・プラーク破綻・びらん・冠攣縮・CMD・冠微小血管攣縮・SCAD・冠動脈に及ぶ大動脈解離・冠動脈塞栓症・冠動脈slow-flow冠動脈疾患以外の心臓疾患

心筋由来・心筋炎・たこつぼ症候群・心筋症・心不全・重症大動脈弁狭窄症・頻脈,徐脈・心外傷

血栓性由来・プロテインC欠損症・プロテインS欠損症・第V因子Leiden変異・腎機能障害・肺血栓塞栓症・敗血症・貧血・出血・重度高血圧・低血圧,ショック・薬剤(カテコラミンなど)

非心臓疾患

ぶ大動脈解離,冠動脈塞栓症,冠動脈slow flowなどがある22, 24–26).非冠動脈疾患として心筋炎,たこつぼ症候群,心筋症,先天性凝固異常,肺血栓塞栓症,敗血症などがある.“working diagnosis”としてのMINOCAの診断にはじまり,原因が非冠動脈疾患である場合の除外と原因が冠攣縮などの冠動脈疾患である場合の原因疾患の鑑別を行うが,日常診療では必ずしも明確に区別できず,オーバーラップする病態もある27).MINOCAの原因の1つである冠動脈塞栓症の病因は,主に心房細動であるが,感染性心内膜炎による敗血症性塞栓や深部静脈血栓症による奇異性塞栓が原因のこともあり26),非冠動脈疾患による病態が併発している可能性を考慮する必要がある.また,たこつぼ症候群様の一過性の左室壁運動低下を呈する症例において,薬物誘発試験による誘発冠攣縮の合併が報告されている28,29).したがって,MINOCAにおいては単一あるいは複数の病因の重複を考慮して精査を進め,その病因に応じた治療の検討が必要である.

1.1.1 冠攣縮の関与

冠攣縮は,血管平滑筋細胞のRhoキナーゼ経路の亢進に基づく過収縮30) や血管内皮からの一酸化窒素の産生低下による内皮機能障害31),血管外膜および周囲脂肪組織の炎症32) が関与し,冠動脈局所の収縮を亢進させ,冠血流の低下とそれに引き続いて心筋虚血を生じさせる.また冠攣縮によって凝固系の亢進33),線溶活性の低下34),血小板の活性化と接着分子の放出促進35) が生じるため,易血栓形成の状態となる.冠攣縮による血栓形成を,血管内イメージングを用いて観察した報告がある.光干渉断層法(OCT)で冠攣縮部位を観察した研究では,冠攣縮部位あるいはその近位部の28%に血栓を認め,26%に血栓を伴うプラークびらんを認めた36).他の前向き観察研究では,冠攣縮による急性冠症候群と冠攣縮性狭心症の責任血管のOCT所見を比較し,冠攣縮による急性冠症候群にプラークびらん(69% vs. 27%),内膜の断裂(46% vs. 7%),血栓の付着(28% vs. 5%)が多いことが報告されている37).これらのOCTによる研究や剖検例38)から,急性冠症候群における不安定プラークの破綻の機序の1つとして,冠攣縮による機械的ストレスによってプラーク表層部の線維性被膜の断裂とプラーク内容物の血管内への突出により,血栓を生じることが想定される.またMINOCAの原因のひとつであるSCADにおいて,冠動脈解離の発症機序に冠攣縮の関与が指摘されている39, 40).一方で,10人のSCADに対してアセチルコリン誘発試験と冠血流予備能(CFR)の測定を行い,対照群と比較した後ろ向き研究では,冠攣縮やCMDの関与を認めなかったという報告もあり41),今後,大規模な前向き研究でMINOCAにおけるSCADと冠

攣縮の関連を検討する必要がある.その他,心筋架橋(myocardial bridge)と冠攣縮,MINOCAとの関連を検討した単施設前向き観察研究では,アセチルコリン誘発試験陽性所見は心筋架橋を有する症例におけるMINOCAの危険因子であることが報告されている42).またアセチルコリン誘発試験陽性例において心筋架橋はMINOCAの危険因子であるが,陰性例では心筋架橋はMINOCAの危険因子ではないことから,心筋架橋はMINOCAの原因の1つとして考えられ,さらに冠攣縮は心筋架橋によるMINOCA発症の病態に関与している可能性が示唆されている.

1.2 疫学

急性心筋梗塞におけるMINOCAの割合とMINOCA患者での冠攣縮合併の割合に関して,国内外からの報告をまとめて比較した(表3) 43–53).急性心筋梗塞におけるMINOCAの割合は約3.5~11.1%であり,報告間で大きな差を認めないが,一方でMINOCAにおける冠攣縮の割合に関しては3.7~72.6%と報告間のばらつきが大きい.心筋梗塞後の冠攣縮誘発試験での陽性率について,白人と比較し日本人やアジア人で多いとの報告があることから8, 54),人種差は冠攣縮発症の違いの要因の1つとして考えられていたが,一方で,ACOVA研究55)やわが国とドイツの共同研究56)では,欧米人においてもアセチルコリン誘発試験による冠攣縮陽性率が高いことが報告されており,人種差は認めないとの考えが共通認識となっている.さらに,各研究によってMINOCAの診断プロトコールや冠攣縮誘発試験における使用薬剤,投与量,投与経路や心筋梗塞後の誘発検査の施行時期が異なることも研究間の陽性率のばらつきの要因である.MINOCAの診断プロトコールについては,欧州心臓病学会(ESC),米国心臓協会(AHA)よりそれぞれ提言が出されており23, 24),またわが国も参加している国際的な研究グループであるCOVADISからは冠攣縮性狭心症の診断基準の標準化が提唱されている9).急性心筋梗塞におけるMINOCAの割合とMINOCA患者での冠攣縮合併の割合を明らかにするために,わが国のみならず世界で統一した診断基準や診断プロトコールの整備が望まれる.

MINOCAは,MI-CADと比較して若年で,女性が多く,脂質異常症や糖尿病,高血圧,喫煙歴などの冠危険因子が少なく,Killip分類における軽症が多いという特徴が多く報告されている43, 44, 48–52).また,MINOCAでは心不全や心房細動の既往のほか,慢性肺疾患,脳血管障害,末梢動脈疾患,肝障害,腎障害,血液透析などの全身性疾

では,喫煙歴が91%と高率であることが報告されている53).遺伝的要因として,内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)遺伝子の多型の1つであるGlu298Asp変異と冠攣縮性狭心症との有意な関連が報告されているが64),同遺伝子多型と急性心筋梗塞との関連も指摘されている65, 66).また,アルデヒド脱水素酵素のスーパーファミリーの1つである2型アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)の遺伝子多型と冠攣縮性狭心症との関連67)やST上昇型心筋梗塞例におけるCK高値との関連が報告されている68).これらの知見から冠攣縮によるMINOCAの発症機序の1つに遺伝子多型

患の合併が多いという報告が散見される44, 48, 49, 51).人種差を検討した2つの報告では,MI-CADに比べてMINOCAでは黒色人種の割合が多かった44, 50).外的環境要因として,微小粒子状物質であるPM2.5や黄砂などの大気汚染物質が虚血性心疾患による死亡やMI-CADの危険因子であることが知られているが57–59),MINOCAにおいても大気汚染物質の短期曝露が危険因子であることが報告されている60, 61).また喫煙は冠攣縮の重要な危険因子としても広く認識されているが62, 63),わが国で行われた単施設の後ろ向き観察研究では,冠攣縮によるMINOCAを発症した患者

表3急性心筋梗塞におけるMINOCA の割合,MINOCA 患者における冠攣縮合併の割合と予後

著者発行年研究デザイン急性心筋梗塞におけるMINOCAの割合(%) MINOCA 患者における冠攣縮合併の割合(%)院内全死亡率(%)遠隔期全死亡率(%)

Pasupathy Sら43) 2015システマティックレビュー/メタ解析6(95%CI 5~7) 28 MINOCA : 1.1 (95%CI -0.1~2.2)

MI-CAD : 3.2 (95%CI 1.8~4.6) 12ヵ月後MINOCA : 3.5 (95%CI 2.2~4.7)

MI-CAD : 6.7 (95%CI 4.3~9.0)

Smilowitz NRら44) 2017多施設観察研究(ACTION

Registry-GWTG) 5.9 - MINOCA : 1.1 MI-CAD : 2.9 -

Lindahl Bら45) 2017多施設観察研究(SWEDEHEART

Registry) 8.0 - - -

Montone RAら46) 2018単施設観察研究- 30 - - Safdar Bら47) 2018多施設観察研究(VIRGO Study) 11.1 3.7 - - Choo EHら48) 2019多施設観察研究(KAMIR-NIH

Registry) 3.5 24 MINOCA : 2.8 MI-CAD : 3.5 24ヵ月後MINOCA : 9.1 MI-CAD : 8.8

Eggers KMら49) 2019多施設観察研究(TOTAL-AMI 研

究) 9.5 - -追跡期間中央値3.8年MINOCA : 12.1 MI-CAD : 14.9

Dreyer RPら50) 2020多施設観察研究(National

Cardiovascular Data Registry CathPCI Registry) 5.9 - MINOCA : 2.1 MI-CAD : 4.1 12ヵ月後MINOCA : 12.3 MI-CAD : 16.7

Ishii Mら51) 2020多施設観察研究(JROAD-DPC

データベース) 9.5(working diagnosis の場合は10.2 ) 11.7 MINOCA : 6.4 MI-CAD : 6.2 -

Pasupathy Sら52) 2021システマティックレビュー/メタ解析8.1(95%CI 6.3 ~9.9) - MINOCA: 0.7 (95%CI 0.3~1.2)

MI-CAD: 2.2 (95%CI 1.3~3.1) 12ヵ月後MINOCA : 3.3 (95%CI 2.5~4.1)

MI-CAD : 5.6 (95%CI 4.1~7.0)

Sueda Sら53) 2021単施設観察研究6.3 72.6 - -

が,心原性ショック,心電図でのST上昇はMI-CADよりもMINOCAにおいて院内死亡との強い関連を認めた44).一方,冠攣縮は院内死亡の有意な予測因子ではなく48),むしろ低リスクであるとの報告もある51).MINOCAにおける遠隔期の予後不良因子として加齢,男性,非典型的な胸部症状,喫煙歴,心原性ショック,糖尿病,心不全,脳卒中の既往,末梢動脈疾患,癌,慢性肺疾患,心房細動,慢性腎臓病などが指摘されている48, 49).一方,ACE阻害薬・ARBやスタチンの服用は全死亡や主要心血管イベントのリスク低減因子であることが報告されており45, 48),さらにサブグループ解析にて年齢とACE阻害薬・ARBとの間に交互作用を認めており,70歳以上のMINOCAで,主要心血管イベントリスクの低下が報告されている(70歳未満: ハザード比[HR] 0.96, 95%CI 0.80~1.15, 70歳以上: HR 0.74, 95%CI 0.63 ~0.87)

45).

1.3 診断

MINOCAにおける冠攣縮の診断は,1.3.1 MINOCAの診断,および1.3.2 MINOCAの原因としての冠攣縮の診断からなる(図3).

の関与が想定されるが,さらなるエビデンスの確立に向け,今後の研究が待たれる.

MI-CADと比較したMINOCAの院内および遠隔期の全死亡率について表3 43–53) にまとめた.2015年に報告されたメタ解析43)では,MINOCAの院内全死亡率は1.1%,MI- CADは3.2%と,MINOCAの院内予後は良好であり,12ヵ月後においてもMINOCAの全死亡率(3.5%)は,MI-CAD (6.7%)に比し有意に低かった(オッズ比[OR]0.59, 95%CI

0.41~0.83).2021 年に報告されたメタ解析52) でもMINOCAの院内全死亡率は0.7%,MI-CADは2.2%と, MINOCAの院内予後は良好であり,12ヵ月後においてもMINOCAの全死亡率(3.3%)は,MI-CAD(5.6%)に比し有意に低かった(OR 0.60, 95% CI 0.5~0.7).また12ヵ月後の心血管死,再梗塞においてもMI-CADに比べてMINOCAは有意に低かったが(OR 0.40, 95%CI 0.2~0.7, OR 0.48, 95%CI 0.3~0.9),心不全増悪においては有意差を認めなかった.その他にもMINOCAの予後は良好であるとの報告は多いものの44, 49, 50, 69),ほとんど予後に差がない48),あるいはMINOCAの予後は不良であるとの報告もあり51),今後さらなる疫学調査が必要である.またMINOCAの院内死亡の予測因子についてはMI-CADと共通している

図3 MINOCA における冠攣縮の診断フローチャート*心筋梗塞の最終診断が得られていない場合は,TP-NOCAのworking diagnosisとして心筋傷害を生じる他疾患を除外する.斜体文字は鑑別診断に有用な検査.

心筋傷害を生じる

他疾患の除外

冠動脈造影上閉塞性病変の除外

MINOCAを生じる

他疾患の除外

IVUS/OCT血管内視鏡

心臓MRI

心筋梗塞の診断

冠攣縮の診断

MINOCAの診断*

・冠攣縮の証明(自然発作,誘発試験)

・非閉塞性(狭窄率<50%)冠動脈・心臓疾患(心筋炎,たこつぼ症候群など)・非心臓疾患(敗血症,肺血栓塞栓症など)

・閉塞性冠動脈疾患を有する心筋梗塞(MI-CAD)

・動脈硬化性冠動脈疾患(プラーク破綻・びらん)・非動脈硬化性冠動脈疾患(SCAD,冠動脈塞栓症など)・非冠動脈疾患(持続性頻脈,高度貧血など)

*

・心筋トロポニンが健常人の99パーセンタイル値を超える一過性の上昇・下降・心筋虚血の根拠となる症状,心電図変化,画像所見

ク)の破綻によるものと(タイプ1),酸素の需要・供給の不一致によるもの(タイプ2)とに大別される21).需要・供給の不一致は,持続性の頻拍や高度の血圧上昇などの需要増加と,供給低下に分けられる.供給低下には冠攣縮や特発性冠動脈解離(SCAD),冠動脈塞栓症など冠動脈に異常のあるもののほか,持続する徐脈や高度の貧血などの非冠動脈疾患も原因となる.冠攣縮の診断には,まずMINOCAを生じうる他の病態を除外することが必要である.

プラーク破綻は冠動脈造影において壁の不整やかすみ像(haziness)として認められるが,多くの場合はOCTなど血管内イメージングでの評価が必要である.プラーク破綻や壁在血栓を認めれば抗血小板薬の投与が必要であるが,冠攣縮性狭心症でもしばしば同様の所見が認められるため,これらの所見の存在だけで冠攣縮の関与を否定することはできない.プラーク破綻や壁在血栓の原因が冠攣縮であるか,あるいはオーバーラップして関与することが疑われる場合には,working diagnosisとしてカルシウム(Ca)拮抗薬を併用しつつ検査を進め,必要に応じて慢性期に冠攣縮薬物誘発試験で診断する.SCADは50歳以下の若年女性に多い.冠動脈造影で解離像と血流低下を伴う閉塞を認めるものもあるが,平滑で緩徐な先細りにより正常との区別が難しい場合もある.SCADの診断でも血管内イメージングが有用であり,冠動脈壁内に偽腔の存在を確認することができる.冠動脈塞栓症は造影上の冠動脈の突然の途絶として認められるが,心房細動や心筋症,弁膜症を基盤とする全身塞栓症のほか,冠動脈に生じた血栓が溶解される際に末梢に流れて塞栓をきたすものもある.

冠攣縮を原因とするMINOCAではすでに冠攣縮性狭心症と診断されている,あるいは冠攣縮性狭心症を疑わせる病歴のある場合もあるが,MINOCAが初発であることも少なくない.診断は本ガイドラインの診断基準(第3章1.冠攣縮性狭心症の診断基準)に従って行われるが,自然発作が捉えられることはまれであり,多くの場合で冠攣縮薬物誘発試験を必要とする.薬物誘発試験のタイミングについては,急性冠症候群の緊急冠動脈造影検査時における薬物誘発試験は従来危険と考えられ,2013年改訂版JCSガイドラインでは推奨クラスIIIとされ,安定化後の薬物誘発試験が推奨されていた2).2017年に発表されたCOVADISの冠攣縮性狭心症診断の国際標準化でも緊急時には同様に禁忌である9).一方,急性冠症候群におけるMINOCAの重要性が認識されるようになるにつれて,急性期冠動脈造影時における薬物誘発試験の安全性,有用性に関する研究も報告されるようになった.MINOCAと診断された80人を対象に,冠動脈造影に引き続きアセチ

1.3.1 MINOCAの診断

MINOCAは心筋梗塞のうち,閉塞性冠動脈病変を認めないものであり,その診断は,心筋梗塞の診断および非閉塞性冠動脈の証明からなる.

心筋梗塞のUniversal Definitionは欧米の学会が合同で提唱し,2018年に現行の第4版が発表された21).Universal Definitionでは心筋梗塞を「急性心筋虚血の根拠のもとに心筋バイオマーカーで検出された急性心筋傷害を認めるもの」と定義している.心筋トロポニンは心筋の筋原線維を構成する蛋白質であり,ほぼ心筋にのみ発現し,心筋の損傷により血中に放出される.心筋トロポニンには心筋トロポニンTと心筋トロポニンIがあるが,いずれもCKやCK-MBなど従来の心筋バイオマーカーに比べ感度,特異度がきわめて高く,心筋トロポニンの上昇は心筋傷害の存在を示唆する.心筋トロポニンには複数の分析法があるが,それぞれの分析法で健常人の99パーセンタイル値を超えるものを心筋傷害とし,心筋トロポニン値の上昇とその後の下降,あるいはそのいずれかをもって急性の心筋傷害と判断する.心筋トロポニンの上昇は心筋傷害を示唆するが,心筋傷害の原因は反映されない.そのため,心筋梗塞の診断には心筋トロポニンの上昇・下降に加え,虚血を示唆する症状,心電図変化あるいは新たな生存心筋の喪失や壁運動異常の出現により心筋虚血の存在が示されなければならない. MINOCAは冠動脈造影上50%以上の狭窄病変を認めない心筋梗塞であるが,その診断においては側枝閉塞などの見落としがないか,画像の見直しによる慎重な造影所見の評価が必要である23, 24).

緊急冠動脈造影の時点でトロポニン陽性の原因がMINOCAと特定できないものでは,TP-NOCAのworking diagnosisのもと他の原因疾患を除外する25).鑑別すべき疾患には急性心筋炎やたこつぼ症候群などの心臓由来のものと敗血症や急性肺血栓塞栓症などの非心臓由来のものとがある.急性心筋傷害が冠動脈疾患由来の心筋傷害によるものか冠動脈疾患以外の原因による心筋傷害かの鑑別は病歴や画像診断法などから総合的に判断するが,なかでも心臓磁気共鳴像(MRI)が有用である70).心筋梗塞では遅延造影(LGE)が心内膜下を含み冠動脈支配領域に一致するのに対し,心筋炎などの冠動脈疾患以外の原因による心筋傷害では心筋中層や心外膜側にLGEが限局していることが多い.LGEを認めないものでも,T2強調画像で心筋浮腫を示唆する高信号を同様の分布パターンで検出する.

1.3.2 MINOCAの原因としての冠攣縮の診断

MINOCAは原因により動脈硬化性冠動脈粥腫(プラー

冠微小血管攣縮もMINOCAを生じうるが,心筋虚血・梗塞の結果としてもCMDを生じるため,MINOCAにおけるCMDの評価には注意を要する73).

2 INOCA

2.1 疾患概念とUniversal Definitionの提唱

胸骨下の絞扼感など典型的狭心痛,放散痛・息切れなど狭心症に相当する症状 (angina equivalent),または心筋虚血を示唆する非侵襲的検査結果などから,狭心症が疑われて冠動脈造影検査を受けた患者の約半数は,冠動脈に器質的な有意狭窄病変を認めないことが知られている74–83).男女ともにこうした患者における冠動脈機能異常の高い罹患率と予後への悪影響79, 84–95),生活の質(QOL)の低下96),不安定狭心症による入院や冠動脈造影の再施行によって増大する医療費負担97–100) などが明らかにされ,その臨床的重要性が注目されるようになった.こうした狭心症を示唆する症状,徴候,検査所見を有するが冠動脈に器質的有意狭窄を認めない慢性の症候群として,冠動脈閉塞を伴わない心筋虚血 (ischemia with non-obstructive coronary artery disease: INOCA)という疾患概念が2017年に米国から提唱された3).さらに,2020年に欧州のEuropean Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)から, INOCAに関する初のExpert Consensus Documentが発表され,INOCAのUniversal Definition,診断,管理が提案された101).臨床的に狭心症を疑う典型的または非典型的症状があり,心筋虚血の客観的検査所見を有するにもかかわらず,冠動脈に器質的有意狭窄を認めない患者をINOCAとして扱い,心血管イベントのリスクが高い可能性があることを念頭に,冠攣縮誘発試験を含む冠動脈機能異常 (冠攣縮および冠微小循環障害[CMD])の侵襲的・包括的精査(interventional diagnostic procedure: IDPまたは invasive

functional coronary angiography: FCA)を行って INOCAの成因を明らかにすること (endotyping)を推奨している101). 2022年に英国から発表されたConsensus Documentにおいても,IDPまたはFCAによるINOCAのendotypingとその成因に基づく個別化治療を推奨している102).

ルコリンまたはエルゴノビンによる誘発試験を行った研究では,緊急時の薬物誘発試験による合併症はなく,37人が冠攣縮と診断された46).誘発試験が陽性であった患者は退院後の死亡や急性冠症候群による再入院が多く,高リスク患者の同定に有用であった.アセチルコリン誘発試験を緊急冠動脈造影時に施行した84人と非緊急時に施行した445人を比較した研究では,重篤な合併症の発生率は両群に差はなく(1.2% vs. 1.3%, P=1.00),死亡例はなかった71). MINOCAの診断冠動脈造影に引き続きアセチルコリン誘発試験を行った80人と安定したINOCAにアセチルコリン誘発試験を行った100人を比較した研究でも不可逆的な合併症は認めず,MINOCAの急性期でもINOCAと同様に安全に施行できたと報告している72).これらの結果をふまえ,プラーク破綻やSCADなど他の疾患が確実に除外され,安全性に十分な配慮がなされている条件下であれば,急性期冠動脈造影であっても引き続き冠攣縮薬物誘発試験を行うことを考慮してもよい(表4) 46, 71, 72).一方,心電図でのST上昇や冠動脈造影での閉塞ないし高度狭窄病変が自然にあるいはニトログリセリン投与により寛解するなど自然発作が捉えられ,すでに冠攣縮の診断に至っている症例では,急性期冠動脈造影時の薬物誘発試験に有用性は認められない.また高度心機能低下例やうっ血性心不全例など,誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が予測される患者に対して,急性期冠動脈造影時に薬物誘発試験は行うべきではない.

表4 MINOCA の急性期冠動脈造影時における冠攣縮薬物誘発試験の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

プラーク破綻やSCAD など他の疾患が確実に除外された患者に対して,安全性に十分な配慮がなされている条件下であれば,急性期冠動脈造影時に冠攣縮薬物誘発試験を行うことを考慮してもよい46, 71, 72). IIb C心電図でのST 上昇や冠動脈造影での閉塞ないし高度狭窄病変が自然にあるいはニトログリセリン投与により寛解するなど自然発作が捉えられた患者に対して,急性期冠動脈造影時に冠攣縮薬物誘発試験を行うことは推奨されない. III No benefit C誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が予測される患者(高度心機能低下例,うっ血性心不全例など)に対して,急性期冠動脈造影時に冠攣縮薬物誘発試験を行うべきではない. III Harm C

筋酸素の需要と供給の不均衡から心筋虚血を引き起こす(図4).2019年に発表されたESCの慢性冠症候群(chronic coronary syndrome: CCS)に関するガイドライン6)では,臨床現場で頻繁に経験する6つのサブタイプの1つ(CCS V)として,冠攣縮またはCMDを伴う狭心症患者が明確に位置付けられたが,INOCAはこのCCS Vに相当する.図5に示されるように,虚血機序は心外膜冠動脈または冠微小血管の構造的または機能的異常に分けられる.冠攣縮は,心外膜冠動脈または微小冠動脈の攣縮111)により,一過性に冠血流を低下させることで心筋虚血を生じる(supply ischemia/primary angina) (図5).一方,冠微小循環の構造的または機能的異常に起因する冠微小血管の代謝性拡張不全 (CFRの低下)や冠微小血管抵抗の増大(冠微小血管抵抗指数[IMR]の増大)により,労作性狭心症と同様に心筋酸素消費量の増大時に心筋虚血を引き起こす (demand ischemia/secondary angina) (図5).こうした機序は閉塞性冠動脈疾患と併存して心筋虚血に寄与しうるが,INOCAの定義上,閉塞性冠動脈疾患を有する患者は含まないことに留意する必要がある101)(図4).

2.3.2 INOCAにおける冠攣縮

冠攣縮のendotyping/phenotypingの重要性を示唆する知見がいくつか報告されている42, 106, 112–116).わが国で行われた冠攣縮誘発試験の大規模 (1,877人)な後ろ向き検討

2.2 定義

INOCAは次のように定義される: 1 安定した慢性的な(数週間以上の)胸部症状 (典型的な狭心痛)や非典型的症状を有し,2 心筋虚血の客観的な検査所見(安静時または負荷時の心電図,心エコー,MRI,核医学検査,心臓カテーテル検査による心筋乳酸産生の亢進など103–110))を認め, 3 冠動脈造影や冠動脈CT(CCTA)で50%以上の器質的狭窄 (閉塞性冠動脈疾患)や血流予備量比 (FFR) 0.80以下などで定義されるflow-limitingな生理的・機能的虚血を生じる狭窄がないこと3, 101).

INOCAは定義上,有症候性を前提にするが,初期評価で非心原性または非虚血性で狭心症様症状を生じうる疾患を十分に鑑別し,その心筋虚血を生じる機序を精査する101).

2.3 病態と疫学

2.3.1 心筋虚血の成因

INOCAにおける心筋虚血の2大成因は,冠攣縮とCMDである.これらは,心外膜冠動脈の器質的狭窄によらずに,単独あるいは非閉塞性の冠動脈疾患との組み合わせで,心

図4慢性冠症候群(CCS)のおもな虚血機序1,2,3,*の病態と機序は重複して存在しうる.INOCAは定義上, 有症候性を前提にし, 器質的有意狭窄を除外する. IOCA: ischemia with obstructive coronary artery disease, INOCA: ischemia with non-obstructive coronary artery disease

IOCA INOCA

1労作性狭心症【器質的冠動脈疾患】2冠攣縮性狭心症【機能的冠動脈疾患】

*冠微小血管攣縮【機能的冠動脈疾患】

3微小血管狭心症【器質的・機能的冠動脈疾患】

6) 134).CMDによる狭心症は微小血管狭心症(microvascular angina: MVA)と呼ばれ,2018年に国際的な診断基準が提唱されている10).CMDの診断に関しては,日米欧の各ガイドライン6, 24, 137)でも心臓カテーテル検査による包括的な冠動脈機能評価が推奨されており,CFRの低下,冠微小血管攣縮,IMRの増加,冠血流速度の低下(造影遅延やTIMIフレームカウントの増加)のいずれかで診断される10, 137–139).

2.3.4 成因の重複と共存

INOCAにおける冠攣縮とCMDの罹患率を検討した最近のシステマティックレビュー・メタ解析(56研究・14,427人)では,冠攣縮は40%,CMDは41%,両者の合併は23%,微小血管狭心症は24%に認められた140).女性は男性よりCMDが1.45倍多かった140).重要なことは,これら心外膜冠動脈および冠微小血管の攣縮を含む器質的・機能的異常は,個々の患者において種々の程度で重複して存在することが多く,予後や治療方針に影響を与える可能性がある点である14, 80, 104, 113, 141–146)(図4).2020年に発表されたEAPCIのExpert Consensus Document 101)では,IDPによる冠動脈精査の結果に基づいて,INOCAを5 つのendotypesに分類することを提唱している(表5)

101).

2.4 臨床の諸問題と展望

INOCAに関する情報,知識,そして認識がまだ不十分である.

で,局所的な(focal)冠攣縮の方がびまん性 (diffuse)冠攣縮よりも主要心血管イベント (平均観察期間49ヵ月)が多いことが報告された106).ガイドラインの診断基準に準拠して冠攣縮を診断した韓国の多施設前向き大規模レジストリー(2,960人)からの報告でも,中央値30ヵ月の観察期間中に,局所的な冠攣縮の方がびまん性冠攣縮よりも臨床転帰が不良であることが示された116).さらに,INOCAに相当する患者を対象に冠攣縮誘発試験とOCTによる血管内イメージングを実施したわが国からの報告(329人)では,中央値約3年間の追跡で,局所的な冠攣縮がもっとも主要心血管イベントの発生率が高く,プラーク内新生血管が関連した112).びまん性冠攣縮は局所的冠攣縮と微小血管攣縮との中間的な予後で血管壁内血管(vasa vasorum)が関連した112).機能と形態を組み合わせて評価することで予後層別化に役立つことが示唆された112).

2.3.3 INOCAにおける冠微小循環障害(CMD)

CMDは,さまざまな心血管病との関連が明らかにされ近年注目されているが80, 84, 88, 93, 117–130),INOCAにおける心筋虚血の機序としても重要である.CMDの機序は多因子性で,冠微小血管の構造的・器質的または機能的な異常に起因し,1 血管収縮性の亢進(微小血管攣縮 [microvascular spasm: MVS]),2 血管の拡張不全(血管内皮障害 [内皮依存性] または平滑筋障害 [内皮非依存性]),3 冠微小血管抵抗の増大(冠微小血管の内腔狭窄,リモデリング,分布密度低下,心肥大に伴う血管外からの圧排など)が単独または種々の組み合わせで心筋虚血を生じる131–136)(図

図5心外膜冠動脈および冠微小血管における構造的および機能的異常

心外膜冠動脈

INOCA

これらの機序は

重複しうる

器質的狭窄冠微小循環障害(CMD)

微小血管抵抗亢進・IMR 増大

slow flow現象・冠血流速度低下(TIMIフレームカウント増加)

微小血管拡張障害・CFR 低下

微小血管攣縮(MVS)・冠攣縮誘発試験陽性

構造的異常

機能的異常冠攣縮冠微小血管

れている112, 141, 147–152).冠攣縮性狭心症やCMDに器質的狭窄を合併すると,心筋虚血や予後を悪化させる14, 79, 91, 143, 147, 149, 150, 153–155).

2.4.2 診断法

冠攣縮およびCMDの診断に関しては,侵襲的な心臓カテーテル検査による包括的な冠動脈機能評価が日米欧のガイドライン6, 24, 137)やConsensus Document 101, 102)で推奨され,安全性46, 114, 156–161)と費用対効果162)も証明されているが,その方法に関しては統一されていない163).1回の心臓カ

2.4.1 INOCAと器質的冠動脈疾患

INOCAの定義上,50%以上の器質的狭窄(閉塞性冠動脈疾患)を有する患者は含まないが,2019年に発表されたESCの慢性冠症候群(CCS)に関するガイドラインでは, FFR 0.80以下などで定義される機能的狭窄でなければ,非閉塞性冠動脈疾患とみなして冠動脈機能異常の精査を考慮することもあると記載されている6).INOCAの定義上,閉塞性冠動脈疾患を有する患者は除外されるが,INOCA患者には種々の程度の冠動脈硬化症が存在することが知ら

表5 INOCA の分類と心筋虚血の機序

Endotype心筋虚血の機序

微小血管狭心症冠微小循環障害(CMD)冠攣縮性狭心症心外膜冠動脈の攣縮微小血管狭心症+冠攣縮性狭心症CMD+心外膜冠動脈の攣縮非心原性の胸痛症候群なし生理的/機能的虚血を生じない冠動脈疾患びまん性冠動脈硬化, 非閉塞性冠動脈疾患(Kunadian V, et al. 2020 101)より作表)

図6 INOCA を生じる冠動脈機能異常と冠微小循環障害の成因(Godo S, et al. 2021 134)を参考に作図)

血管収縮性の亢進

心外膜冠動脈

血管拡張不全構造的異常

冠微小血管抵抗の増大心外膜冠動脈の攣縮

INOCA冠微小循環障害(CMD)

冠微小血管の攣縮

小動脈 細動脈 微小循環

血管内皮依存性血管内皮非依存性

異度が高いことは証明されているが168),MVSに対する感度および特異度についてはいまだ明らかではない.

2.5.2 微小血管狭心症の診断(表6)

微小血管狭心症の診断基準は,1 心筋虚血による症状を有すること,2 心外膜冠動脈に有意狭窄病変がないこと,3 他覚的検査で心筋虚血が証明されていること,4 CMDを有すること,の4点が挙げられる10, 101).冠微小血管の機能評価として,カテーテル検査におけるガイドワイヤーを用いた侵襲的な評価法のほか,心臓MRIやポジトロン(陽電子)放出型断層撮影(PET),また経胸壁ドプラ心エコーなどの非侵襲的な評価法も用いられている.

ガイドワイヤーを用いた侵襲的な評価法として,現在わが国においては温度センサー付きプレッシャーワイヤーを用いることで,CFRやIMRを測定しCMDの診断が可能である.詳細は「第3章 5. 生理学的評価」に譲るが,CMDの最適なカットオフ値は欧米から報告されており6, 101, 169),また,カテーテル検査中にガイドワイヤーを用いた侵襲的な評価法によりCMDの診断を行うことで,endotypeに基づく層別化による心血管イベントリスクの低減や治療介入によるQOLの改善につながる可能性が示唆されている3, 11, 90, 170, 171).

非侵襲的な評価法として,心臓MRI 172, 173)またはPET 174)により心筋血流量(MBF)が測定可能であるほか,近年では心臓MRI 174–176)やPET 177–183)により測定した心筋血流予備能(MFR)を評価することにより,心血管イベント予測との関連を示すデータが示されている.なお,心臓MRIやPETなどによる冠微小循環の非侵襲的な評価法の詳細は「第3章3.3 CT,MRI,核医学検査」の項を参照されたい.

経胸壁ドプラ心エコーでの左冠動脈前下行枝におけるCFRと心血管イベントリスクとの関連についても報告されている.心臓MRIやPETと比較して報告が限られること184, 185),左冠動脈前下行枝に測定部位が限られることなどから,本ガイドラインフォーカスアップデート版では欧米のガイドライン6, 169)との整合性を考慮して,経胸壁心エコーによる左前下行枝のドプラ血流を用いたCFRの評価についてはクラスIIbの推奨とした(表6)

3, 10, 11, 90, 170, 171, 184, 185).

テーテル検査において冠攣縮とCMDのどちらを先に評価すべきかは今後の課題である.

2.4.3 治療と管理

INOCAの治療と管理に関する唯一のランダム化比較試験であるCORonary MICrovascular Angina(CorMicA)

11, 81)

では,IDPの結果に基づくINOCAのendotype別に層別化して介入を行った.冠動脈に有意狭窄を認めない胸痛患者を対象にアセチルコリン誘発で冠攣縮性狭心症を診断し,プレッシャーワイヤーで微小血管狭心症を評価し,前者であればCa拮抗薬,硝酸薬,ニコランジルを,後者であればβ遮断薬,Ca拮抗薬,ニコランジルを投与することにより,シアトル狭心症質問票で評価した狭心症症状のスコアが対照群に比較して27%改善された.一方,CorMicA試験では左前下行枝を主体とした冠動脈1枝のみの包括的冠動脈機能評価にとどまっており,今後さらなる研究が必要である.冠攣縮に対するCa拮抗薬の有効性に関しては,確立している6, 24, 137).微小血管狭心症に対するエンドセリンA受容体拮抗薬(zibotentan)の有効性を検証するPrecision Medicine with Zibotentan in Microvascular Angina(PRIZE)試験164),IDPの結果に基づくINOCAのendotype別の管理法を検証するCoronary Microvascular Function and CT Coronary Angiogram(CorCTCA)試験165),女性のINOCA患者に高強度スタチンとACE阻害薬/ARBの効果を検証するWomen’s IschemiA TRial to Reduce Events In Non-ObstRuctive CAD(WARRIOR)試験166)などのランダム化比較試験が現在進行中である.

2.5 診断

INOCAの成因(endotype)は心外膜冠動脈に生じる冠攣縮性狭心症と微小血管狭心症に大きく区分される.これらの成因は併存することもあるが,適切な治療を実践するために,endotypeを明らかにすることは重要である101).

2.5.1 冠攣縮性狭心症の診断

冠攣縮は心外膜冠動脈に生じるものと冠微小血管で生じるものに分けられるが,心外膜冠動脈における攣縮に対する検査方法については,「第3章 1. 冠攣縮性狭心症の診断基準」のとおり確立されている.MVSについての詳細は「第2章3. 冠微小血管攣縮」に譲るが10),薬物誘発試験時に,胸部症状と心電図変化だけでなく,冠静脈洞からの血液中の乳酸値による生化学的な虚血評価も行われている167).しかし,心外膜冠動脈における攣縮(冠攣縮性狭心症)に対するアセチルコリン誘発試験の検査感度および特

試験を行うことが推奨されている101, 102).しかし,「第2章

3 冠微小血管攣縮」の診断の項にも記載しているが,冠微

小血管機能評価を行う際に使用する抵抗血管を最大に拡張するための薬剤が,その後の冠攣縮誘発に影響を及ぼす可能性があり,わが国では冠攣縮誘発試験が先に行われることが一般的となっている143).より最適な診断法および診断手順の確立に向けて,引き続き研究が必要である.

3 腫瘍循環器(Onco-Cardiology)

3.1 がん治療による血管障害と冠攣縮性狭心症

従来の殺細胞性の抗がん剤に加えて新しい分子標的薬,免疫チェックポイント阻害薬を含めたがん治療の進歩により,がん患者の生存率や生存期間の大幅な改善がもたらされた.一方,これらの抗がん剤の中には循環器疾患を引き起こす可能性のある薬剤も含まれ,高血圧,不整脈,心不全,弁膜症,虚血性心疾患,静脈血栓症などさまざまな循環器疾患の合併が報告されている.虚血性心疾患においても機能的な異常である冠攣縮性狭心症,器質的な動脈硬化性冠疾患,血栓塞栓症による急性心筋梗塞とさまざまな病態をきたしうる.抗がん剤による心毒性には器質的・構造的障害と一過性の機能障害があるが,血管に対する毒性も2つに分けられる.年月をかけて構造変化をもたらす

表6 INOCA の診断における各種検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

狭心症を有し,心筋虚血が示されているが心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,冠動脈造影検査時に冠微小血管攣縮の有無を確認するために薬物誘発試験を行うことを考慮する10). IIa C狭心症を有し,心筋虚血が示されているが心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,ガイドワイヤーを用いたCFRやIMR の評価を考慮する3, 11, 90, 170, 171). IIa B狭心症を有し,心筋虚血が示されているが心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,経胸壁心エコーによる左前下行枝のドプラ血流を用いたCFR の評価を考慮してもよい184, 185). IIb B

2.5.3 侵襲的な評価法の手順(図7)

狭心症を有し,他覚的検査で心筋虚血が証明されている症例で,心臓CT検査や冠動脈造影検査により心外膜冠動脈に有意狭窄病変を認めない症例はINOCAが疑われる.冠動脈造影検査が行われた場合,引き続き冠攣縮誘発試験と,ガイドワイヤーを用いた冠微小血管機能の評価により,成因(endotype)を明らかにする.

冠攣縮誘発試験と冠微小血管機能評価のどちらを先に行うかについては,欧米では INOCA の診断手順として, CFR,IMR 計測を先行し,その後にアセチルコリン誘発

図7侵襲的な評価法によりINOCA の成因(endotype)を明らかにする手順

冠攣縮誘発試験

心外膜冠動脈に攣縮(+)両検査ともに陰性心外膜冠動脈に攣縮(ー)心筋虚血を疑う症状・心電図変化(+)

(冠静脈洞の乳酸値の上昇) CFR 2.0未満

IMR 25以上

ガイドワイヤーを用いた

冠微小循環評価

冠攣縮性狭心症(VSA/CSA)微小血管攣縮

(MVS)冠微小循環障害

(CMD)心臓由来の症状の

可能性は低い

INOCAが疑われる症例

心臓CT検査や冠動脈造影検査により

心外膜冠動脈に有意狭窄なし

1 遺伝的要因

冠動脈疾患には家族内発症が比較的多く認められ,生活習慣に問題がなくても発症する例もあることから,「遺伝的要因」の関与も示唆されている.近年,疾患の発症や病態に関わる遺伝子が多数クローニングされ,「2013年改訂版 冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」2) においても冠攣縮と遺伝子多型との関連性が記載されている.疾患の遺伝的要因が解明されると,個々の遺伝情報に基づいたオーダーメード医療により一次予防に寄与できる可能性がある.2013年の改訂版以降としては,アセチルコリン誘発試験において冠循環中の乳酸産生が増加する冠攣縮性狭心症患者では,-786T/C 遺伝子多型,女性,糖尿病が有意に関連していることが新たに示された107). 2 ALDH2多型とアルコール代謝

冠攣縮発作には個人差があるが,飲酒後酔い醒めの時間帯に多い.飲酒は冠攣縮の危険因子であり,アルコールの有害性の機序の1 つとして,飲酒によりマグネシウム(Mg)の尿排泄が増して組織でのMg欠乏が生じることに由来する199, 200).

エタノールの代謝過程において合成されるアセトアルデヒドは,口腔・咽頭・食道の癌のほかに,大腸癌,肝臓癌,乳癌などと関連しており201),循環器系では特に冠攣縮と関連がある67, 202).

ALDH2蛋白質はヒトの肝臓を中心にさまざまな組織や細胞においてエタノールの代謝産物であるアセトアルデヒドの酸化およびその無害化に寄与しており,さまざまな反

事故の回避とがん治療の継続であるが,現在,がん患者における胸痛の評価と治療に関する推奨をガイドラインで明記できるほど十分なエビデンスがない.5-フルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症において,抗がん剤治療中断や高用量投与を避けることが冠攣縮性狭心症のコントロールに効果的であるという報告や,冠攣縮性狭心症発作により一度治療が中断された場合,Ca拮抗薬や硝酸薬を前もって導入した上で5-フルオロウラシルを再開することが有効であるとの報告がある196–198).抗がん剤に関連する冠攣縮性狭心症は投与中に多く発生するため,抗がん剤による心血管毒性の既往がある患者に同薬剤を投与する場合は,前後の12誘導心電図と投与中から投与後までの心電図モニターによる心筋虚血,不整脈の観察を行うことも有効と考えられる.がん薬物療法に関連した冠攣縮性狭心症のスクリーニング,リスク評価,治療については今後の知見の蓄積が必要である.

血管毒性:タイプ1(ニロチニブ,ポナチニブなど)と,一過性で多くが機能的な障害をもたらす血管毒性:タイプ2 (5-フルオロウラシルなど)である186, 187).冠攣縮性狭心症をきたしうる薬剤としては,代謝拮抗薬に分類される抗がん剤の一種である5-フルオロウラシルと,その経口プロドラッグであるカペシタビンが代表的であり,最近の主な前向き研究では心筋虚血リスクは4.0~8.5%と報告されている188–190).これらの薬剤は血管平滑筋反応性を亢進させ191),血管内皮細胞への直接毒性による血管内皮機能障害を起こすことにより冠攣縮性狭心症を引き起こす192, 193).分子標的薬,免疫チェックポイント阻害薬を含むその他の抗がん剤投与例においても冠攣縮性狭心症の発生が報告されている194, 195).

3.2 がん薬物療法による冠攣縮性狭心症への対応

がん患者における冠攣縮性狭心症の治療の目的は,心

第2章 病態に関する新たな知見

応性アルデヒドの分解に重要な役割を果たしている203–206).さらにALDH2遺伝子多型により,アルコール代謝過程におけるアセトアルデヒド量の時間経過には個人差が生じる.

日本人の心血管病症例を対象としたゲノムワイド関連研究において207),欠損型ALDH2遺伝子型(ALDH2 *2)を示す遺伝子座(rs671)がその強い予測因子として特定された.また,東アジアのメタ解析でもALDH2 *2と冠動脈疾患および心筋梗塞との関連が報告されている208). ALDH2 *2は東アジア人に多く(30~50%),他の集団ではまれであり,飲酒後の顔面紅潮・吐き気・動悸・眠気・頭痛などを示すアルコールフラッシング症候群と関連している206).一方で,冠攣縮は,アルコールフラッシング症候群およびエタノールパッチテストの陽性反応と関連することから209),ケースコントロール研究がなされ,ALDH2 *2と冠攣縮性狭心症との有意な関係性が明らかとなった.これまでの遺伝的要因とともに,ALDH2 *2も冠攣縮の重要な因子といえる(図8) 67).冠攣縮性狭心症を疑う場合,遺伝子の検査ができなくても,病歴聴取の中でアルコールフラッシングの有無またはエタノールパッチテストの結果が参考になる.

さらに,ALDH2 *2が喫煙と組み合わさると,冠攣縮のリスクが相乗的に増幅する210).また,わが国の心筋梗塞症例においてはALDH2 *2が多いが,その要因として冠攣縮の関与が示されている68).

ALDH2はニトログリセリンの生物活性化にも影響を与える211).一方で,ニトログリセリンの継続投与は,ALDH2の不活性化と 活性酸素種レベルの上昇を通じて,その耐性化

を招き,心イベントさえも引き起こす206, 212).したがって, ALDH2 *2遺伝子型の保因者は,ニトログリセリンに対する反応性が低く,ニトログリセリン耐性になりやすく,活性酸素種の影響を受けやすい213, 214).

冠攣縮の発症頻度の人種差に関しては未だ十分な検討が行われているわけではないが,西洋人と比較して東アジア人に多いと一般的に考えられている8, 202).その理由はこれまで不明であったが,東アジア人におけるALDH2 *2の保因率の高さと喫煙率の高さで説明できる可能性がある.

アルコールフラッシングがある場合,一般的に飲酒は控えるべきであるが,冠攣縮性狭心症を疑う場合はなおさらである.一方で,アルコールフラッシングがない場合でも飲酒量が多ければアセトアルデヒドは体内で増えてその影響を受ける可能性が増すことから,冠攣縮性狭心症患者では節酒は必要である.

3 冠微小血管攣縮

3.1 疾患概念

3.1.1 冠微小循環障害(CMD)と冠微小血管攣縮

冠血管床は心外膜冠動脈および冠微小血管(前細動脈

図8 ALDH2 遺伝子型による冠攣縮性狭心症とアルコールフラッシング症候群の頻度の比較冠攣縮性狭心症(A)とアルコールフラッシング(B)の頻度は,ともに野生型遺伝子型ALDH2

*1/ *1グループよりも変異遺伝子型ALDH2 *2グループにおいて有意に高かった. (Mizuno Y, et al. 2015 67)より) https://www.ahajournals.org/journal/circ  (c) 2015 American Heart Association Inc.

冠攣縮性狭心症80 60

40 20

0

A

43.9% 70.5%

(%)

ALDH2*1/*1 (114人) ALDH2*2

(88人)

< 0.001 P < 0.001 P

アルコールフラッシング80 60

40 20

0

B

26.3% 95.5%

(%)

ALDH2*1/*1 (114人) ALDH2*2

(88人)

CMD)の診断基準を提唱している10, 16).微小血管狭心症の診断基準は労作時または安静時の狭心症症状,心外膜冠動脈の有意な器質的狭窄病変の否定,虚血のエビデンス,およびCMDのエビデンスとして,1 アデノシンに対する冠血流増加反応に代表される冠微小血管拡張反応の障害,2 MVS,3 IMRの増大,および 4 冠血流速度の低下(slow flow現象218))で構成される(表8) 16).

心外膜冠動脈における虚血の原因は,構造的異常(器質的狭窄)と機能的異常に分けることができるが,冠微小血管においては臨床検査法が限られており,構造的異常と機能的異常の峻別は容易ではない.また,個々の症例においては,心外膜冠動脈および冠微小血管における,構造的および機能的異常が重複して生じうる(図5,「第1章 2.3  病態と疫学」を参照).心外膜冠動脈の狭窄を除外した病態がINOCAを構成する.

CMDの病態機序は十分に解明されていないが,一部では,細胞内の活性酸素種の過剰生成による酸化ストレスとそれらに伴う炎症反応がCMDの機序と報告されている219).また,RhoA/Rhoキナーゼ経路の活性化による活性酸素,一酸化窒素による血管拡張反応の阻害,エンドセリン1(Endothelin 1:ET-1)による血管収縮活性の増強がCMDに関与すると報告されている16, 220).心外膜冠動脈攣縮を有しかつIMR高値を示す患者においては,Rhoキナーゼ阻害によりIMRの低下を認め,RhoキナーゼのCMDの病態への関与が示唆されている139, 143).

[500~100 μm,prearterioles],細動脈[<100 μm,arterioles],

前毛細血管[<20 μm,precapillary arterioles],毛細血管[capillaries])で構成されており133, 215, 216),心外膜冠動脈は有意狭窄病変がなければ全冠血管抵抗の約5%にしか関与しない.このことは冠微小血管が心筋血流調節の中心的な役割を果たしていることを意味しており,その調節機構の破綻は心外膜冠動脈の異常(狭窄あるいは攣縮)の有無にかかわらず虚血を惹起しうる.CMDは,冠微小血管の構造的・機能的変化,および血管外の要因により冠血流障害をきたし,最終的に心筋虚血・心筋梗塞を引き起こす幅広い病態を含む症候群である131, 217).

クリニカルシナリオに基づくCMDの臨床分類において,微小血管狭心症はCMDタイプ1,心筋疾患に合併するCMDはタイプ2,閉塞性冠動脈疾患に併存するCMDはタイプ3,PCIなどによって生じる医原性CMDはタイプ4に分類される10, 14, 131)(表7) 16, 132).CMDは,INOCA/MINOCAだけでなく,心外膜冠動脈疾患,一次性心筋症,たこつぼ症候群,心不全(特に駆出率の保たれた心不全)などの多くの心血管疾患において重要な役割を担っていると考えられている.

労作時あるいは安静時の狭心症様症状を訴え,冠動脈造影を施行された症例のなかに,心外膜冠動脈に血流を阻害する高度狭窄病変や冠攣縮のいずれも認められない症例が存在することが知られており,このような症例は微小血管狭心症と診断され,上述のCMD臨床分類ではタイプ1の CMDとされる.COVADISは微小血管狭心症(タイプ1

表7クリニカルシナリオに基づく冠微小循環障害(CMD)の臨床分類

臨床分類臨床症状臨床診断主要な病因

タイプ1閉塞性冠動脈疾患や心筋疾患なし(微小血管狭心症)狭心症狭心症様症状INOCA MINOCAたこつぼ症候群PCI/CABG後血管平滑筋機能障害血管リモデリング血管内皮機能障害

タイプ2心筋症や弁膜症に併発するもの呼吸困難運動耐容能低下糖尿病性心筋症大動脈弁狭窄症心アミロイドーシス心ファブリ病心筋炎高血圧性心疾患拡張型心筋症血管平滑筋機能障害血管リモデリング内腔狭窄・閉塞血管外からの圧排

タイプ3閉塞性冠動脈疾患に併発するもの狭心症狭心症様症状慢性冠症候群急性冠症候群血管平滑筋機能障害血管リモデリング血管内皮機能障害

タイプ4医原性時に無症状PCI関連CABG関連移植心冠動脈病変内腔狭窄・閉塞自律神経機能障害全身性炎症反応(Crea F, et al. 2014 132), 2022 16) を参考に作表)

性に多く,夜間・早朝の安静時のみに狭心症を呈することが多いが,労作性狭心症も呈する221).労作時に心電図ST上昇を伴う症例も報告されている223).欧米からの報告においても女性に多く,安静時および労作時双方の胸痛を呈する158, 224).MVSは単独で狭心症の原因となりうるが,さらに心外膜冠動脈の攣縮による冠攣縮性狭心症においても,冠攣縮誘発試験において心外膜冠動脈に有意な攣縮を認めない段階で心筋虚血を生じる症例においては, MVSが心筋虚血に寄与していることが示唆されている104).心外膜冠動脈の攣縮とMVSが合併する症例は女性に多く,また病歴上,典型的な狭心症症状に加えて30分以上続く胸痛の既往が多い104).MVS患者の生命予後は悪くないものの,心筋梗塞を呈する例も報告されている46, 105, 112, 225).

INOCAおよびMINOCAにおけるMVSの有病率が報告されている(表9)

16, 46, 105, 158, 226–230).冠攣縮誘発試験の実施

率および冠攣縮誘発試験における冠静脈洞血乳酸測定の実施率には研究による差異がみられるが,INOCAと診断された症例の13~53% 105, 158, 226–228),MINOCAと診断された症例の16~54% 16, 46, 227, 229, 230)にMVSが存在すると報告されている.さらにMVSは,冠動脈の器質的狭窄病変に起因する不安定狭心症でも虚血の原因となる可能性があり,虚血性心疾患全般にわたって病態を修飾していると考えられる231).

3.3 診断

冠微小血管攣縮を疑う患者は, 1 狭心症様の安静時または労作時を問わない自覚症状

を有する55, 117, 222) 2 原因病変が明らかでない心筋梗塞の患者も対象とな

る230, 232) 3 心外膜冠動脈には,狭窄率<50%(冠動脈径)あるいは

3.2 疫学

MVSは1998年にわが国から報告されており103, 221),それ以降,MVS関連の報告は年々増加している.MVSは微小血管で生じる冠攣縮であり,冠動脈内へのアセチルコリンもしくはエルゴノビン投与により,心外膜冠動脈に有意な攣縮が認められないにもかかわらず心筋虚血所見(狭心症症状,心電図上の虚血性変化,心筋乳酸産生)や冠血流速度の低下(造影遅延やTIMIフレームカウントの増加)を生じることで診断される10, 55, 101, 221, 222).

冠微小血管の攣縮は,心筋酸素需要の増加を伴わない,供給低下による安静時虚血(supply ischemia)を生じると考えられる.実際の報告においては,MVSは閉経後の女

表8微小血管狭心症の診断基準

1 心筋虚血の症状

•  労作性かつ/または安静時狭心症•  狭心症様症状(息切れなど)

2 非閉塞性冠動脈疾患

•  冠動脈CTによる評価•  侵襲的冠動脈造影による評価※上記検査で,心外膜冠動脈に有意狭窄病変を認めない

3 心筋虚血の証明

•  胸痛発作時の虚血性心電図変化•  負荷に伴う胸痛かつ/もしくは虚血性心電図変化

4 冠微小循環障害(CMD)

•  CFRの低下•  MVS(薬物誘発試験において症状や虚血性心電図変化が再現し,心外膜冠動脈の攣縮を伴わない) •  IMRの増大•  冠動脈slow flow現象(TIMIフレームカウント>25) (Crea F, et al. 2022 16)を参考に作表)

表9 INOCA/MINOCA におけるMVS の割合

INOCA MVS(%) MINOCA MVS(%) Keisuke Ohba. et al. (2012)105) 13 Rocco A Montone, et al. (2018)46) 35.1 Peter Ong. et al. (2014)158) 24.2 Rafael Vidal-Perez, et al. (2019)229) 25 Peter Ong. et al. (2018)226) 30 Giancarlo Pirozzolo, et al. (2020)230) 54 Sabine Probst, et al. (2021)227) 53 Sabine Probst, et al. (2021)227) 29 Satoru Suzuki, et al. (2021)228) 32 Filippo Crea, et al. (2022)16) 16

め,本ガイドラインには記載せず,今後の研究結果を待つこととする.

冠循環において乳酸摂取から産生に変われば虚血性心電図変化の代わりに虚血の証明となり10, 105, 222, 225),今後,冠微小血管攣縮の診断において冠静脈洞での乳酸測定が推奨されていくと思われる.近年,COVADISの国際基準10)に冠微小血管機能異常の証拠としてCFRの異常,冠微小血管抵抗の異常,冠動脈slow flow現象が示されている.CFRはDopplerガイドワイヤーを用いた測定手法105, 238)とプレッシャーワイヤーを用いた熱希釈による測定手法81, 239, 240)がある.CFRおよび冠微小血管抵抗81, 240, 241)については冠微小血管攣縮を示す証拠とはならない.また冠動脈slow flow現象を示すTIMI フレームカウント10, 222)も同様である. Dopplerガイドワイヤー105, 145, 242, 243)は,現時点では流通していないため使用できないが,アセチルコリンあるいはエルゴノビン誘発時に血流速度をリアルタイムに測定することにより誘発時の冠血流量を算出可能であり,その結果,冠微小血管攣縮を推定できる可能性がある105).ただし,冠微小血管攣縮を診断する薬物誘発時の冠血流量のカットオフ値はない.

COVADISグループはアセチルコリン誘発の前に冠微小血管機能検査を行うプロトコールを提唱している81, 240).一方,「第3章5.生理学的評価」の項に詳細は譲るが,わが国ではアセチルコリン誘発前に冠血管機能に影響を与える薬剤の投与を控える手技が一般的である.

FFR>0.80の冠血流制限がないことが前提81, 225, 233, 234),となる.冠微小血管の攣縮は造影で確認できないため235),絶対的な診断ではなく推定となる55, 222).わが国からの報告では,アセチルコリンだけでなくエルゴノビンによる冠攣縮の誘発も行われており157, 236),冠微小血管攣縮の診断についても両薬剤で診断可能である.

冠動脈機能異常を疑う患者にアセチルコリンまたはエルゴノビン誘発試験を行い,胸部症状が再現した際に一過性に虚血性心電図変化の出現を伴い,かつ,有意な心外膜冠動脈攣縮を伴わなかった場合に診断する10, 55, 237)(図9).ゆえに,1)胸部症状の再現がなかった場合,2)一過性の虚血性心電図変化の出現がなかった場合,3)有意な心外膜冠動脈攣縮が認められた場合,のいずれか1つがあると冠微小血管攣縮とは診断できない.有意な心外膜冠動脈攣縮が認められなくても,胸部症状または虚血性心電図変化のいずれかがなければ冠微小血管攣縮は否定的とする.有意な心外膜冠動脈攣縮が認められた場合は冠微小血管攣縮の診断は保留となり,冠攣縮性狭心症の診断基準に従う.

心外膜冠動脈攣縮に併存する冠微小血管攣縮の割合は高く,ニトログリセリンを投与して心外膜の冠動脈攣縮を抑制した状況でアセチルコリンを再投与することで併存する冠微小血管攣縮を診断できるとされている13).この報告は多施設共同研究であるものの95症例での検討であるた

図9冠微小血管攣縮の診断基準*心外膜冠動脈径で50%以上の狭窄を有する場合,誘発試験で陽性であっても冠微小血管攣縮と診断を確定できない.

心外膜または冠微小血管攣縮の関与が疑われる症候を有する患者*

アセチルコリン/エルゴノビン誘発試験

胸部症状の再現否定的なし

虚血性心電図変化否定的なしあり

心外膜冠動脈攣縮(第3章 2. 冠攣縮薬物誘発試験を参照)診断保留ありあり

冠微小血管攣縮と診断

なし

病理学的検討においても,第一世代DESと比較して第二世代DESではステントの被覆率が高く,炎症およびフィブリン沈着が少ないことが示されており257),これらの所見は第二世代DESにおける過収縮反応の減少に寄与していると考えられる.

DESによる冠動脈過収縮反応の病態機序として,前述の内皮機能障害とともに血管平滑筋収縮における分子スイッチであるRhoキナーゼ活性化が重要である111).Rhoキナーゼ活性化は,血管平滑筋におけるミオシン軽鎖ホスファターゼ(MLCPh)を阻害し,ミオシン軽鎖(MLC)の脱リン酸化が抑制されることで平滑筋を過収縮させる111). DES留置後の冠動脈過収縮反応におけるRhoキナーゼの関与は,ブタDESモデル258),冠動脈疾患患者259)において示されており,Rhoキナーゼ阻害薬(ファスジル塩酸塩)の冠動脈内注入はDESによる冠動脈過収縮反応を減弱させる.また,DESの構成要素である薬剤,ポリマー,金属ステントの冠動脈過収縮反応への影響についてブタDESモデルを用いて詳細に検討した報告では,ポリマーの使用がステント両端の炎症性変化とRhoキナーゼ活性化を介して冠動脈過収縮反応を惹起することが示された260).一方, DES留置により冠動脈外膜における血管壁内血管増生が惹起され,組織学的に炎症性変化の進展とRhoキナーゼの活性化を認め,血管壁内血管とDES留置後の冠動脈過収縮反応との関連が示された261).ブタDESモデルに18F-FDG PETを用いた検討では,DES留置後の冠動脈周囲脂肪組織(perivascular adipose tissue)の炎症性集積亢進が報告された262).さらに,ブタDESモデルではリンパ管の増生が惹起され,DES留置後のリンパ管結紮により冠動脈過収縮反応が悪化,組織学的には冠動脈外膜の炎症が遷延し,それらがRhoキナーゼ活性化と関連することが示された263).これら一連の検討からは,DES留置後の冠動脈過収縮反応の病態機序としてのRhoキナーゼ活性化には炎症の存在が重要であることが示唆される264).Rhoキナーゼ活性への介入については,ブタDESモデルにおいて長時間作用型Ca拮抗薬ニフェジピンの長期投与がDES留置後の冠動脈過収縮反応を抑制し,炎症反応,微小血栓形成,Rhoキナーゼ活性のいずれも抑制することが示された265).

4.2 診断

PCI後に狭心症症状が持続・再燃する患者における冠攣縮誘発試験の推奨とエビデンスレベルを表10に示す.

4 薬剤溶出性ステント(DES) 留置後の冠攣縮

4.1 病態・疫学

PCI後に狭心症症状が持続・再燃する症例における病態機序には,ステント内再狭窄,ステント血栓症,新規病変の進行など冠動脈の器質的狭窄により生じるものと,冠攣縮(過収縮)あるいはCMDによる冠動脈機能異常により生じるものが想定されている244).ベアメタルステント(BMS)を留置した血管においてもアセチルコリンによる冠動脈過収縮反応をきたすが245),第一世代DES留置血管ではBMS留置部と比較してステント両端のアセチルコリンによる冠動脈過収縮反応の程度が増大する246, 247).DESによる冠動脈過収縮反応は,第一世代・第二世代DESともに報告されており248, 249),中には重篤な症例報告がみられ,実地臨床における重要な課題である.わが国の報告では,第一世代DESを留置し慢性期フォローアップにアセチルコリンによる冠攣縮誘発試験を実施した42人のうち30人(71.2%)に有意な過収縮反応が認められている250).血管内視鏡による内皮被覆度とアセチルコリンの冠動脈内注入による内皮機能との関連を検討した報告では,第一世代DES留置部位の内皮被覆度が低いとステント遠位側の過収縮反応が増大することが示され,低い内皮被覆度とステントストラットへの血栓付着が過収縮反応に寄与する独立因子として同定され251),DES留置後の過収縮反応の機序としての内皮機能障害の重要性が示唆された.その後,2010年前後からわが国に臨床導入された第二世代DESでは,第一世代DESと比較してDESによる過収縮反応は減少した252, 253).PCI後6~8ヵ月にアセチルコリンによる冠攣縮誘発試験を実施し,同一個人内において第二世代DES留置部と非留置部の過収縮反応を比較検討した報告では,両者に有意差は認めなかった254).PCI後の冠攣縮に関連する心血管イベントについても,BMS,第一世代DESと比較して第二世代DESでもっとも少なく(BMS 2.9%,第一世代DES 3.2%,第二世代DES 0.4%),第二世代DESの使用とスタチンの使用が心血管イベントの回避に寄与する独立因子であると報告された255).また,事前にエルゴノビンによる冠攣縮誘発試験で冠攣縮性狭心症と診断された症例にPCIを実施すると,第一世代DESでは冠攣縮性狭心症非合併例と比較して有意に心血管イベントが増加したが,BMSと第二世代DESでは有意差は認めなかった256).

部痛,胸部違和感,失神などで,上腹部痛や嘔気を伴うことがある.まれながら,歯痛,急性心筋梗塞,心室細動(VF)の発症による突然の心停止がある272–274).患者背景として,モヤモヤ病の合併や一酸化窒素関連の遺伝子変異,全身性の血管内皮機能の指標である反応性血管指数の低下などがあった275–277).また,筋ジストロフィーなどの心筋症患者における冠攣縮や薬物誘発による冠攣縮も報告されている281).

診断は,症状と発作時の心電図変化(2誘導以上におけるST上昇・ST低下),硝酸薬による発作の改善などで診断されることが多い.ホルター心電図において,胸痛に一致するST上昇・低下も診断の契機となることがある.心臓カテーテル検査における冠攣縮誘発試験,過換気や運動による誘発試験も施行されている(第3章 2. 冠攣縮薬物誘発試験を参照) 278).誘発試験は循環器内科医との協力が必要である.血液検査所見として,心筋トロポニン陽性,心筋逸脱酵素の上昇がみられる場合がある.治療は,硝酸薬の内服・静脈内投与,Ca拮抗薬で改善されることが多い277, 279, 280).難治性冠攣縮性狭心症の場合,発作が持続し,硝酸薬,Ca拮抗薬,硫酸Mgの持続静脈内投与が必要となることがある.急性心筋梗塞,心原性ショックを発症した場合は,血行動態を維持するために,集中管理を必要とする282).文献報告では,VF,心停止に至った症例に対して,植込み型除細動器(ICD)によるデバイス治療が施行されていた283).難治例の剖検所見では,多枝病変の冠動脈壁肥厚による冠動脈閉塞の報告がある272, 275).

4.3 治療

第二世代DESであるエベロリムス溶出ステントを留置された安定冠動脈疾患症例100人を長時間作用型ニフェジピン投与群と対照群に割り付けたNOVEL試験において,8 ~10ヵ月後にアセチルコリンによる冠攣縮誘発試験を実施した結果,対照群と比較してニフェジピン投与群で有意に過収縮反応が抑制された266).また,ニフェジピン投与群では,慢性期における血漿中の高感度CRP低下とアディポネクチン増加を認め,ニフェジピン長期投与の有益性と抗炎症効果の関連が示唆された266).一方,1枝病変に対してエベロリムス溶出ステントを留置された症例52人をβ遮断薬(ビソプロロール73%)群とCa拮抗薬(アムロジピン77%)群に割り付け,9ヵ月時のアセチルコリンによる冠攣縮誘発試験陽性率と,24ヵ月の主要心血管イベント(全死亡,非致死性心筋梗塞,不安定狭心症,脳血管疾患,再血行再建)を検討したところ,誘発試験陽性率は両群で同等(26.9%)であったが,発生した主要心血管イベントは全て冠血行再建であるもののβ遮断薬群でCa拮抗薬群より有意に減少していた(3.8% vs. 19.2%,P=0.01) 267).ただし,本報告は,少数例での検討で統計学的検出力が足りず,さらなる検討が必要である.

5 小児の冠攣縮性狭心症

小児期の冠攣縮性狭心症はきわめて少なく,症例報告として散見される.胸痛時に一過性のST上昇がみられた場合に疑うが,診断が難しいため確定診断に至る症例は少ない.1985~2021年の文献検索では,2000年代から増加し, 31人の報告があった(表11 268–280),図10 268–280)).発症年齢は6~19歳で,中央値は13歳,性差では,男子は女子の2倍であった.発症は,安静時と運動が契機となる場合があり,安静時の発症が2/3以上を占めた.症状は,前胸表11 小児期発症冠攣縮性狭心症の症例報告の

まとめ(1985~2021 年) 268–280)

症例数31性別*男20 /女10発症年齢(歳) 13(6~19)胸痛発症時安静時22(71%)運動誘発・安静時3(10%)運動誘発6(19%)失神4(13%)心筋梗塞4(13%)心室細動・心肺蘇生7(23%)死亡2(6%)心筋トロポニン陽性9(30%)アセチルコリン誘発試験陽性18(58%)家族歴(心疾患) 5(16%) *1人 性別の記載なし

表10 PCI 後狭心症症状持続・再燃時の冠攣縮誘発試験の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

PCI 後に狭心症症状が持続・再燃する患者において,冠動脈造影で器質的狭窄が否定された場合,アセチルコリンまたはエルゴノビンによる冠攣縮誘発試験の実施を考慮する. IIa C

安静時と運動時に発症した急性心筋梗塞が1人ずつ報告されている285–287).また,妊娠・分娩時の冠攣縮性狭心症において,川崎病既往者が含まれていた288).川崎病冠動脈後遺症患者において,冠動脈の内皮機能異常について報告されているが,川崎病既往者に冠攣縮が生じやすいかどうかは不明である289–291).また,川崎病による冠動脈瘤退縮症例において,心外膜冠動脈の有意狭窄がない場合でも心筋血流量(MBF)の低下を示唆する報告がある292).川崎病既往者におけるCMDについては,今後解明されなければならない課題である.

6 川崎病既往と冠攣縮性狭心症

川崎病は5歳未満に好発する小児の急性熱性疾患で,原因不明の中小血管炎である.急性期の炎症により,特に冠動脈障害をきたしやすく,無治療では約20%に冠動脈瘤を生じる.最近では免疫グロブリン製剤を主体とした急性期治療により,冠動脈後遺症は2~3%に減少した284).川崎病既往患者における冠攣縮性狭心症の発症はまれである.

図10 小児期発症冠攣縮性狭心症の胸痛発症状況と心電図変化安静時発症が22人(71%)を占め(そのうち19人は12誘導心電図で所見確認),運動誘発・安静時が3人,運動を契機として発症した症例が6人みられた.安静時発症は早朝,就寝中にみられた.心電図所見は, ST上昇がもっとも多かった. 1985~2021年の症例報告のまとめ268-280).

安静時胸痛 19 人(61%)【12 誘導心電図】ST 上昇16 人ST 低下1 人陰性T 波2 人

計 31人

安静時胸痛 3 人(10%)【ホルター心電図】ST 上昇1 人ST 低下2 人

運動誘発•安静時胸痛 3 人(10%)【12 誘導心電図】ST 上昇 1 人ST 低下 1 人不明1 人

運動誘発胸痛 6 人(19%)【12 誘導心電図】ST 上昇2 人ST 低下1 人陰性T 波 1 人不明2 人

1 冠攣縮性狭心症の診断基準

1.1 2013年改訂版とその後の改訂課題

冠攣縮性狭心症の診断基準に関しては,2008年までは施設ごとの独自の判断基準で行われているのがわが国の現状であったが293),2008年版および2013年改訂の「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」1, 2) にて,それまでの報告などを参考に診断基準の統一が図られた.冠攣縮性狭心症の診断に関しては,ニトログリセリンによりすみやかに消失する狭心症発作で,1安静時(とくに夜間から早朝にかけて)に出現する,2運動耐容能の著明な日内変動(早朝の運動能の著明な低下)が認められる,3心電図上のST上昇を伴う,4過換気(呼吸)により誘発される,5Ca 拮抗薬によって抑制されるがβ 遮断薬によっては抑制されない,などの5つの条件のいずれか1つが満たされれば,冠動脈造影検査を施行しなくても診断が可能である294).ガイドライン2013年改訂版2)は本見解に基づいて作成されており,同改訂以降に提示された冠攣縮性狭心症の診断基準に関する国際標準化の取り組みにおいても,この見解が反映されている9, 295). 診断基準の中に参考項目を設定し,「冠攣縮性狭心症確定」,「冠攣縮性狭心症疑い」,「冠攣縮性狭心症否定的」の3段階で診断基準を作成した2013年のガイドライン改訂版2)の概要について変更はない.しかしながら,冠攣縮薬物誘発試験における冠動脈造影上の冠攣縮陽性の診断基準に,「びまん性冠攣縮」を含めるか否かに関しては,さらなるエビデンスの集積が必要との判断にて,2013年改訂時より検討課題となっていた.本フォーカスアップデート版では,国内外からの報告を踏まえ,「びまん性冠攣縮」を冠攣縮陽性診断基準に含めることとした.以下に冠攣縮性狭心症の診断基準を示し,診断アルゴリズムを図11 168, 296–299)に示した. 1.2 「確定・疑い」の診断基準

下記の条件1~3のいずれかにおいて,要件を満たす例を冠攣縮性狭心症「確定・疑い」とし,これらに該当しない例は冠攣縮性狭心症「否定的」とする.臨床的には,冠攣縮性狭心症確定例と疑い例を冠攣縮性狭心症と診断する. ●条件

以下の 1~3のいずれか. 1自然発作2 冠攣縮非薬物誘発試験(過換気負荷試験,運動負荷

試験など) 3 冠攣縮薬物誘発試験(アセチルコリン,エルゴノビン

など) ●要件【冠攣縮性狭心症確定】

発作時の心電図所見上,明らかな虚血性変化が認められた場合*1.その心電図所見が境界域の場合は,病歴,発作時の症状に加え,明らかな心筋虚血所見もしくは冠攣縮陽性所見が諸検査*2によって認められた場合とする.発作時の心電図変化が陰性もしくは心電図検査非施行の場合でも,下記の参考項目を1つ以上満たし,明らかな心筋虚血所見もしくは冠攣縮陽性所見が諸検査*2によって認められる場合は冠攣縮性狭心症確定とする.【冠攣縮性狭心症疑い】

発作時の心電図上虚血性変化が境界域で,明らかな心筋虚血所見もしくは冠攣縮陽性所見が諸検査*2により認められない場合,また,発作時の心電図変化が陰性もしくは心電図検査非施行の場合でも,下記の参考項目を1つ以上満たし,諸検査*2により,明らかな心筋虚血所見もしくは冠攣縮陽性所見が証明できない場合. *1:明らかな虚血性変化とは,12誘導心電図で関連する2誘導以上における一過性の0.1 mV以上のST上昇または0.1 mV以上のST下降か陰性U波の新規出現が記録された場合とする.虚血性心電図変化が遷延する場

第3章 診断に関する新たな知見

合は「急性冠症候群ガイドライン」296) に準じ対処する. *2:心臓カテーテル検査における冠攣縮薬物誘発試験,過換気負荷試験などをさす.2013年ガイドライン改訂時点では,アセチルコリンやエルゴノビンを用いた冠攣縮薬物誘発試験における冠動脈造影上の冠攣縮陽性診断基準において,びまん性冠攣縮を含めるか否かに関しては検討課題であったが, 2013年のガイドライン改訂以降,国内外からの複数の報告9, 101, 106, 112, 158)においては,びまん性冠攣縮が冠攣縮陽性診断基準に含まれていた.本ガイドラインフォーカスアップデート版では,冠攣縮陽性診断基準を追記変更し,改訂前の知見168, 297–300)と併せて,以下のように定義することとなった.「心筋虚血の徴候(狭心痛および虚血性心電図変化)を伴い,冠動脈の局所に誘発される一過性の完全または亜完全閉塞(>90%狭窄),または冠動脈の連続する

2つ以上のセグメントに誘発される90%のびまん性血管収縮」. ●参考項目

硝酸薬により,すみやかに消失する狭心症様発作で,以下の4つの項目の1つ以上を満たす.

1 とくに夜間から早朝にかけて,安静時に出現する. 2 運動耐容能の著明な日内変動が認められる(とくに早

朝の運動能の低下). 3 過換気(呼吸)により誘発される. 4 Ca 拮抗薬により発作が抑制されるが,β遮断薬では

抑制されない.

図11 冠攣縮性狭心症の診断アルゴリズム*1:明らかな虚血性変化とは,12 誘導心電図で,関連する2誘導以上における一過性の0.1 mV以上のST上昇, または 0.1 mV 以上のST下降か陰性 U 波の新規出現が記録された場合とする.虚血性心電図変化が遷延する場合は急性冠症候群ガイドライン296) に準じ対処する. *2:心臓カテーテル検査における冠攣縮薬物誘発試験,過換気負荷試験などをさす. なお,アセチルコリンやエルゴノビンを用いた冠攣縮薬物誘発試験における冠動脈造影上の冠攣縮陽性所見を「心筋虚血の徴候(狭心痛および虚血性心電図変化)を伴う冠動脈の局所に誘発される一過性の完全または亜完全閉塞(>90% 狭窄), または冠動脈の連続する2 つ以上のセグメントに誘発される90%のびまん性血管収縮」と定義する.168, 297-300)

安静,労作,安静兼労作時の狭心症様発作で冠攣縮性狭心症を疑う場合

自然発作時の心電図,ホルター心電図検査などで

虚血性心電図変化陽性*1

冠攣縮性狭心症

確定有無無

有

冠攣縮性狭心症

疑い冠攣縮性狭心症

否定的

虚血性心電図変化境界域

症状に関連した明らかな心筋虚血所見もしくは冠攣縮陽性所見が諸検査*2 によって認められる虚血性心電図変化陰性または心電図検査非施行

下記の参考項目を1 つ以上満たす

参考項目硝酸薬により,すみやかに消失する狭心症様発作で,以下の 4 つの項目の1つ以上が満たされれば冠攣縮疑いとする. 1 とくに夜間から早朝にかけて,安静時に出現する. 2 運動耐容能の著明な日内変動が認められる(とくに早朝の運動能の低下). 3 過換気(呼吸)により誘発される. 4 Ca 拮抗薬により発作が抑制されるがβ遮断薬では抑制されない.

遷延することがあり,血圧低下や心原性ショック,重症不整脈,心停止など危険な状態が起こりうる.このような場合,硝酸薬(ニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド)の冠動脈内注入により攣縮を解除する必要がある.また血圧低下に対しては昇圧薬(ノルアドレナリン)の投与も必要であり,重篤な不整脈にも直ちに対応しなければならない.

2.2.1 標準的誘発試験法168, 297–299, 304, 305)

1 左右の冠動脈のコントロール造影:各冠動脈の分枝が

もっとも分離される方向より造影し,アセチルコリン注入後も同じ方向より造影する. 2 右室内への一時的ペーシング電極の挿入:アセチルコ

リンの投与により,特に右冠動脈内投与により一時的に高度徐脈が出現するため,バックアップペーシング(40~50拍/分)を行う. 3 左冠動脈内アセチルコリン注入:37°Cの生理食塩水に

溶解したアセチルコリン20,50,100 μ g(各々5 mL溶液となるように濃度を調整する)の各量を左冠動脈内に20秒間で注入する.各量の注入開始1分後に冠動脈造影を行う.心電図の虚血性変化や胸痛が出現した場合は,その時点で造影を行う.各量のアセチルコリン投与は5分間隔で行う. 4 右冠動脈内アセチルコリン注入:20,50 μ g(各々5

mL溶液)の各量を右冠動脈内に20秒間で注入する.造影のタイミングは左冠動脈と同様である. 5 硝酸薬投与後の左右の冠動脈造影:硝酸薬を冠動

脈内に投与し,冠動脈が最大に拡張した状態で造影する.左右いずれの冠動脈から誘発試験を開始すべきという原則はないが,誘発された冠攣縮に対して,硝酸薬で解除後に対側の誘発試験を実施できないため,誘発試験評価を行う冠動脈枝数の観点から,左冠動脈から開始する場合が多い.アセチルコリン投与量に関しては,自然発作回数が多く,活動性が高いと考えられる例では少量(20 μg)で冠攣縮が誘発されることが多い.自然発作時に血圧低下や高度の徐脈が認められ,広範囲かつ高度の虚血の発生が予測される例では,さらに少量(10 μg)から投与開始することが奨められる.

アセチルコリンの半減期はきわめて短いため,エルゴノビンによる攣縮とは異なり,誘発された冠攣縮は多くの症例で自然寛解する.すなわち,一側の冠動脈内注入により冠攣縮が誘発されても硝酸薬投与を必要としないことが多く,他側の冠動脈の誘発試験に影響しないため,多枝冠攣縮の診断に有用である298).多枝冠攣縮発作はしばしば重篤で,異型狭心症例の予後規定因子の1つでもあり298, 306),

2 冠攣縮薬物誘発試験

2.1 概要

心臓カテーテル検査における冠攣縮薬物誘発試験は,アセチルコリンないしエルゴノビンを選択的に冠動脈内に注入して,冠動脈を造影して行われる.2013年改訂の「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」2),および2018年改訂の「慢性冠動脈疾患診断ガイドライン」18)にて,すでにその概要は記載されているが,その後の報告も加えて記載する.本試験は安静狭心症における冠攣縮の証明および冠動脈に有意狭窄病変のない胸痛患者における冠攣縮の除外を目的として施行される.一部の症例では,労作性狭心症や心筋梗塞例(詳細は「第1章 1.3 診断」を参照)も対象とされる.冠攣縮の検出は,感度・特異度ともに80~90%と高い.誘発試験前の薬物治療によって,また発作の活動性の低い患者では,感度が低くなる.多枝冠攣縮は長期予後が不良である.なお,アセチルコリンを用いた冠攣縮薬物誘発試験については,2017年8月25日付で「アセチルコリン(オビソート注射用0.1 g ®)」の効能・効果追加が承認され,アセチルコリン誘発試験に関しては, 2018年度に冠攣縮薬物誘発試験として正式に保険適用となっている.わが国では安静狭心症が多く存在し,冠動脈造影により冠攣縮が証明されることが多い301, 302).

代表的な薬物誘発試験としてアセチルコリン誘発試験168)およびエルゴノビン誘発試験がある303).本試験の適応例に対して,いずれの侵襲的検査実施前にも十分なインフォームドコンセントを得る必要がある.

2.2 アセチルコリン誘発試験

アセチルコリンは内皮より一酸化窒素を放出させて血管を拡張する作用を有するが,同時に強力な血管平滑筋収縮作用も示す.異型狭心症を対象とした臨床研究により,選択的冠動脈内アセチルコリン注入が,高感度かつ高特異度で冠攣縮を誘発することが示された168, 297, 298).同様の結果が特にわが国の多くの施設から報告され299),本試験は狭心症の病態としての冠攣縮を診断する誘発試験として確立されている.誘発試験実施にあたって注意すべき点として,特に冠攣縮の活動性が高い例や多枝冠攣縮例においては,高度かつ広範な冠攣縮が誘発され,誘発された冠攣縮が

動脈内投与エルゴノビンの診断率に関する報告は少ない.アセチルコリン誘発同様,本誘発試験実施にあたり注意すべき点も,活動性が高い症例や多枝冠攣縮例においては重篤な冠攣縮が誘発され,また誘発された冠攣縮が遷延し,血圧低下や心原性ショック,重症不整脈,心停止などの危険な状態が起こりうることである.このような場合,硝酸薬(ニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド)の冠動脈内注入により速やかに冠攣縮を解除する必要がある.また,血圧低下に対しては,昇圧薬(ノルアドレナリン)の投与も必要となる.重篤な不整脈出現時には,ただちに対応しなければならない.なお,当薬剤は保険適用外である.

2.3.1 標準的誘発試験法 冠動脈内投与法309–315)

1 左右冠動脈のコントロール造影:各冠動脈の分枝が

もっとも分離される方向より造影し,エルゴノビン注入後も同じ方向より造影する. 2 左冠動脈内エルゴノビン注入:生理食塩水に溶解し

たエルゴノビン20~60 μgを数分間(約2~5分間)で左冠動脈内に注入する.注入終了1~2分後に冠動脈造影を行う.心電図の虚血性変化や胸部症状出現時には,その時点で造影を行う.誘発試験陰性の場合は,5分後に右冠動脈誘発試験に移る. 3 右冠動脈内エルゴノビン注入:生理食塩水に溶解し

たエルゴノビン20~60 μgを数分間(約2~5分間)で右冠動脈内に注入する.造影のタイミングは左冠動脈と同様である. 4 硝酸薬投与後の左右冠動脈造影:十分量の硝酸薬を

冠動脈内に投与し,冠動脈が最大に拡張した状態で造影する.左右いずれの冠動脈から誘発試験を開始してもよい.エルゴノビン誘発試験で誘発された冠攣縮はアセチルコリンに比べて,自然寛解する可能性が低く,冠攣縮解除に硝酸薬の投与を必要とする場合が多い316).硝酸薬で解除後に対側の誘発試験を実施することで多枝冠攣縮を診断可能な場合もあり,血行動態が安定している状態であれば,対側のエルゴノビン誘発試験は実施可能である.多枝冠攣縮は,冠攣縮性狭心症の予後規定因子の1つであり,正確に診断することは予後改善の上で重要と考えられる306).エルゴノビン持続投与の際には,投与中に造影を行い,冠攣縮の有無を確認する.

冠動脈内投与法におけるエルゴノビン投与量は,施設ごとに異なる量を用いており,現在のところ一定の基準はない305).過去の報告から投与量は少なくとも左右冠動脈ともに20~60 μgを用いる施設が多く,安全性を考慮すれば,単回投与をなるべく避け,持続投与法を推奨する.持続投

正確に診断,治療することは患者の予後改善の上で重要と考えられる.

2.2.2 感度と特異度168, 299, 307, 308)

異型狭心症を対象とした検討168, 305)では,121人中112人(93%)において,発作時の心電図より冠攣縮の発生が予測された162枝の冠動脈中,144枝(89%)においてアセチルコリン投与により冠攣縮が誘発された(感度89~93%).誘発発作の66%でST上昇を,31%でST下降を,3%で陰性U波の新規出現が認められた.冠攣縮誘発には左右冠動脈とも2/3以上の例で50 μ g以上のアセチルコリンを要した.一方,有意狭窄病変のない非定型的胸痛例を対象とした検討168)では,86人中アセチルコリンにより冠攣縮が誘発された例はなく(特異度100%),軽度~中等度の血管収縮が,一部では血管拡張が認められた.90%以上の高度狭窄病変を有する例を対象とした検討307)では,安定労作性狭心症16人中4人で,心筋梗塞の既往を有する16人中11人で,狭窄部に一致して完全または亜完全閉塞が誘発された.有意狭窄のない例では診断的意義が高いが,高度狭窄を有する例では特異度は低く,診断的意義も少なくなると考えられる.また,日本人の冠攣縮の特徴としては,局所的な冠攣縮のみではなくびまん性冠攣縮も多く認められることが指摘されてきた.びまん性冠攣縮を冠攣縮誘発陽性所見として含めるか否かは,2013年改訂の「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」2)でも,さらなるエビデンスの集積が必要との判断にて,検討課題とされていたが,国内外の報告の現況を考慮し,本アップデート版より診断基準に含むこととした.

2.3 エルゴノビン誘発試験

エルゴノビンはセロトニン受容体とα受容体を刺激し,強力な血管平滑筋収縮作用を有する.異型狭心症例における自然発作時の冠攣縮と経静脈投与エルゴノビン誘発試験時の冠攣縮がほぼ同じであることが明らかとなり309),臨床使用が開始された.誘発試験開始当初は,高用量のエルゴノビン経静脈投与により死亡例も報告されているが310),その後,冠動脈内投与エルゴノビン誘発試験の有用性が報告され,選択的でより投与量が少なくてすむ冠動脈内投与エルゴノビン誘発試験が従来の経静脈投与エルゴノビン誘発試験に替わり普及した311, 312).わが国の多くの施設からエルゴノビン誘発試験に関する研究が報告され,アセチルコリン誘発試験と同様に冠攣縮薬物誘発試験として確立された.経静脈投与エルゴノビンの異型狭心症における冠攣縮の割合は48~85%であるが,異型狭心症における冠

を伴わず,造影上変化は認めるものの,陽性診断基準を満たさない冠攣縮の病的意義の評価も困難である.近年,診断能力の向上を目的に左冠動脈への200 μg投与,右冠動脈への80 μg投与の有用性に関して,欧米およびわが国から報告されているが,いまだ十分なエビデンスの蓄積に乏

与法は投与量も少量ですみ,合併症をより減少させる可能性がある.異型狭心症例に重症度判定目的でエルゴノビン誘発試験を施行する場合には,少量から開始すべきである.

また,冠攣縮性狭心症患者に対し,エルゴノビン,セロトニン,アセチルコリンを用いて冠攣縮薬物誘発試験を施行した検討では,各薬剤によって冠攣縮誘発部位が異なる可能性も示唆されている316, 317).したがって,誘発冠攣縮陰性の結果で,冠攣縮の存在を完全に否定することはできない.誘発試験前の投薬中止期間,狭心症の活動性なども考慮し,臨床症状から誘発冠攣縮陰性であっても冠攣縮性狭心症を強く疑う場合には,Ca拮抗薬を含めた治療を開始すべきである.

2.4 適応基準

表12に冠攣縮薬物誘発試験の適応基準として,2013年改訂の「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」2),および2018年改訂の「慢性冠動脈疾患診断ガイドライン」18)の適応分類を参考にまとめた106, 149, 150, 157, 158, 168, 297–299, 303, 309, 312–314, 318–320).

2.5 診断における意義

2.5.1 目的

冠攣縮薬物誘発試験の目的は,1 安静狭心症および一部の労作性狭心症における冠攣縮の証明,2 安静狭心症の重症度の診断,3 冠動脈に有意狭窄病変のない胸痛患者における冠攣縮の除外である.

2.5.2 診断能

冠攣縮薬物誘発試験は一般に感度・特異度ともに80~ 90%と高い168, 303, 312, 319–321).しかしながら誘発試験前に薬物治療が施行されている場合や,冠攣縮の活動性の低い患者では,ホルター心電図でST上昇が確認されている例でも冠攣縮が誘発されないことがある.また冠攣縮の活動性には日内変動があることが知られており,早朝においてのみ発作が誘発される例がある321).そのため,冠攣縮薬物誘発試験においては,診断精度を向上させるため,可能な限り午前中での誘発試験施行が望まれる.

また,服薬中のCa拮抗薬,持続性硝酸薬は可能であれば2日間以上休薬することが望ましい.一方,胸痛の既往がまったくない患者でも心電図変化を伴う冠攣縮が誘発されることがあり,これらの冠攣縮の病的意義の評価は困難である.さらに冠攣縮薬物誘発試験において,心電図変化表12 冠攣縮薬物誘発試験の適応基準の推奨と

エビデンスレベル2, 18, 106, 149, 150, 157, 158, 168, 297–299, 303, 309, 312–314, 318–320)

推奨クラスエビデンス

レベル

症候より冠攣縮性狭心症が疑われるが,非侵襲的評価法により診断されない症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を行う. I B非侵襲的評価法により冠攣縮が診断され,薬剤の効果が確認できないか,効果が十分でない症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を考慮する. IIa B非侵襲的評価法により冠攣縮が診断され,薬剤治療が有効であることが判明している症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を考慮してもよい. IIb B冠攣縮性狭心症を疑わせる症候のない症例で造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験は推奨されない. III No benefit C急性冠症候群に対する冠動脈造影時に,誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が予測される場合(高度心機能低下例,うっ血性心不全例など),冠攣縮薬物誘発試験を行うべきではない. III Harm C推奨クラスごとの文末記載に関する定型に準じて,および一部内容の見直しから,「慢性冠動脈疾患診断ガイドライン(2018年改訂版)」18)の表40に関して,列記する参照文献を参考に改変を行った.改変部(下線部)を以下に記載(変更前→変更後の順に記載).

第1項目:「非侵襲的評価法では診断されない症例での造影検査時の攣縮誘発試験」→ 「非侵襲的評価法により診断されない症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を行う」第2項目:「た症例で」→削除,「あるいは」→  削除,「効果が十分でない症例での造影検査時の攣縮誘発試験」 →「効果が十分でない症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を考慮する」第3項目:「症例での造影検査時の攣縮誘発試験」→ 「症例で,造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験を考慮してもよい」第4項目:「症例における造影検査時の攣縮誘発試験」→ 「症例で造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験は推奨されない」第5項目:「誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が強く予測される症例(左冠動脈主幹部病変例, 閉塞病変を含む多枝冠動脈病変例,高度心機能低下例,未治療のうっ血性心不全例など)での造影検査時の攣縮誘発試験」 → 「急性冠症候群に対する冠動脈造影時に,誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が予測される場合(高度心機能低下例,うっ血性心不全例など),冠攣縮薬物誘発試験を行うべきでない」「ACS 症例の緊急冠動脈造影検査時の攣縮誘発試験」の項目を削除(日本循環器学会.2018 18)より改変)

2.7 合併症

冠攣縮薬物誘発試験実施において,とくに冠攣縮活動性が高い例や多枝冠攣縮例においては,高度かつ広範な冠攣縮の誘発や,誘発冠攣縮が遷延することがあり,血圧低下や心原性ショック,重症不整脈,心停止などが生じる可能性がある.そのため,硝酸薬の冠動脈内注入による冠攣縮の早急な解除,血圧低下に対する昇圧薬の投与,および重篤な不整脈への即時対応が必要になることがある.合併症に関する最近の報告324)では,アセチルコリンおよびエルゴノビン冠動脈内投与による冠攣縮薬物誘発試験を施行した17,700人中,手技中の重篤な合併症の発生は0.89%に認められており,その中で,死亡が1人(0.006%),急性心筋梗塞が2人(0.01%)に認められている.

3 画像診断

3.1 血管内超音波法(IVUS),光干渉断層法 (OCT)

冠攣縮性狭心症において,冠動脈造影を用いた研究が盛んに行われてきた.しかし冠動脈造影には,血管内腔しか評価できないという大きな限界が存在する.IVUS, OCTといった生体内イメージングの進歩により,冠動脈壁そのものの観察が生体内で可能となり,形態学的特徴から冠攣縮性狭心症の病態や成因を究明することが可能となった.「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013年改訂版)」2)の発表から約10年が経過し,形態学的特徴について生体内イメージングを用いた多くの知見が報告されてきた.

3.1.1 IVUS

攣縮をきたす冠動脈は血管造影で有意な狭窄病変が認められないが,軽度の粥状動脈硬化が存在することがIVUSにて報告されている325, 326).さらに,攣縮部は末梢の対照血管径よりも径が縮小した負のリモデリングを高頻度に認める327–329).冠攣縮の形態には局所性攣縮とびまん性攣縮が知られるが,前者の内膜中膜複合体厚は後者のそれに比べて有意に厚く,したがって比較的進行した粥状動脈硬化を背景に局所性冠攣縮が誘発されうることが示唆された330, 331).また局所性攣縮では,プラーク面積やプラー

しい158, 322).

2.5.3 得られる結果とその意義

安静狭心症および一部の労作性狭心症において冠攣縮を証明することにより,狭心症として硝酸薬,Ca拮抗薬の長期投与が正当化される.さらに,冠攣縮を誘発する可能性があるβ遮断薬の投与を行うか否かという治療方針決定のための情報も得られる.安静狭心症の重症度の診断において,多枝同時冠攣縮を呈する患者は長期予後が不良であるとされている298).また,潜在する動脈硬化病変と予後との関連も指摘されている147).冠攣縮薬物誘発試験はこのような例で薬剤の投与量や投与期間の決定のための指針となる.冠動脈に有意狭窄病変のない胸痛患者における冠攣縮の除外は,とくに冠攣縮による狭心症が多いとされる日本人において重要である320).近年普及した多列CT装置による冠動脈評価法は陰性適中率が非常に高いため,胸痛患者における冠動脈狭窄病変の除外が心臓カテーテル法による冠動脈造影を行わずに可能となったが,冠動脈狭窄を認めない場合に,狭心症を否定することはできない.一方で狭心症の確定診断を得ずに,漫然と硝酸薬,Ca拮抗薬を長期投与することも問題である.胸痛を有する患者に冠攣縮薬物誘発試験を行い,治療の必要性を決定することは重要である.

2.6 禁忌

冠攣縮薬物誘発試験は患者にとって侵襲を伴う検査であり,検査の適応に関しては,慎重かつ細心の注意を払う必要がある.表12に記載しているように,1 冠攣縮性狭心症を疑わせる症候のない症例で造影検査時に冠攣縮薬物誘発試験は推奨されない,2 急性冠症候群に対する冠動脈造影時に,誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が予測される場合(高度心機能低下例,うっ血性心不全例など),冠攣縮薬物誘発試験を行うべきではない.急性期に冠攣縮薬物誘発試験を行う場合,プラーク破綻や特発性冠動脈解離(SCAD)などの他の疾患が確実に除外され,安全性に十分な配慮がなされていることが条件となる.また,アセチルコリンの使用に際して,禁忌に該当する併存疾患(「アセチルコリン(オビソート注射用0.1 g ®)」添付文書を参照)の有無を確認する必要がある.気管支喘息併存患者において,アセチルコリンの使用に関する安全性を検証した後ろ向き研究323)はあるものの,エビデンスは限定的である.

的病変の関与が疑われる場合,OCTでの観察が考慮される.また,器質的な病変を認めない症例であっても,中膜の肥厚341, 342)やそれに伴う内膜の盛り上がり(intimal bump)や歪な血管内腔形態を認めることが明らかにされた343, 344)(図13).さらに,内膜の盛り上がりが存在することにより生じる血管内腔の複雑性をshoreline development indexで求め,誘発せずに攣縮部位を見つけようとする試みもなされている343). a. OCTからみた冠攣縮性狭心症の機序

冠攣縮前後にて内膜面積に変化は生じないものの,中膜の面積や厚さに有意な増加が認められる341, 342).また,冠攣縮性狭心症患者では,無症候時にも血管収縮が起き,内

ク角などの動脈硬化病変の各指標は,冠攣縮性狭心症がない症例と比較し有意差を認めないが,石灰化病変は少ないと報告されている327, 330).IVUS画像のシグナル処理によりプラーク内の組織性状を4色に分類するvirtual histology-IVUS(VH-IVUS)を用いた研究で,誘発試験を行った狭心症では冠攣縮の有無で組織性状に差がないと報告されている332).

3.1.2 OCT

OCTは冠動脈壁を内膜,中膜,外膜の三層構造として描出でき,冠攣縮性狭心症においては内膜や中膜といった単位で,発作前後の変化を解析することが可能である. OCTが日常臨床で利用可能となった2010年以降,冠攣縮性狭心症の詳細な形態学的特徴について多くの知見が報告されてきた.冠動脈造影では有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者の攣縮部をOCTで観察すると,半数以上の症例で器質的な病変を認めることが明らかとなった36).その病変形態は多種にわたり,層状プラーク(layered plaque) 333–335),内膜裂孔(intimal tear) 36),血栓37, 336),冠動脈解離337, 338),マクロファージの集積339),血管壁内血管(vasa vasorum, intraplaque neovessels) 340)等が報告されている(表13 36, 37, 325–345),図12).そのため,OCTの操作および読影に習熟した施設において,血管内膜・中膜の器質表13 冠攣縮が疑われる患者におけるIVUS/OCT の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮が疑われる患者に対してIVUS 325–327, 330, 332)/OCT 36, 37, 333–340) を用いた冠攣縮部の動脈硬化病変の有無の観察を考慮してもよい. IIb C冠攣縮が疑われる患者に対してIVUS 327–331) /OCT 341–345) を用いた冠攣縮の機序に関する検索を考慮してもよい. IIb C

層状プラーク血栓

冠動脈解離内膜裂孔

マクロファージ集積血管壁内血管

1mm 1mm 1mm

1mm 1mm 1mm

図12 冠攣縮部位におけるOCT 像(和歌山県立医科大学 循環器内科教室 提供)

な構成成分は,線維性成分と平坦な血栓成分である.冠攣縮性狭心症で層状プラークがしばしばみられる理由の仮説としては,冠攣縮に伴って発生した内膜裂孔から血栓が発生・治癒し,その結果,層状プラークを形成するという説333)であるが,まだ十分な解明には至っていない.

3.2 血管内視鏡

血管内視鏡は,レンズを通して血管内腔表面をフルカラーの実像で直接観察できる血管内イメージングモダリティである.IVUSやOCTのように血管の断層面を評価することはできないが,血管内腔面の色調や表面の凹凸,可動性の有無などを詳細に観察することが可能であり,内膜障害や血栓の評価などに非常に優れている352, 353).

冠攣縮性狭心症において,冠攣縮の存在は基本的に冠動脈造影にて診断されるため,血管内視鏡検査がその臨床診断に必須というわけではなく,主に病態や機序を解明するための研究目的で使用されることが多い.血管内視鏡は,わが国でのみ臨床使用が認可されているデバイスということもあり,冠攣縮性狭心症の血管内視鏡所見に関する報告数は限られてはいるが,これまで得られてきた知見を以下にまとめる.

血管内視鏡で冠攣縮部を観察すると,約40%の例で内膜の不整,壁在血栓や黄色プラークが認められる354).最近の報告においても,冠攣縮が誘発されない部位では血栓の付着がみられないのに対して,冠攣縮誘発部には約30%の割合で壁在血栓が観察されている355).冠攣縮性狭心症患者において血栓が認められる病態に関しては以下の3つの機序が提唱されている:1 冠攣縮による外的な力によってプラーク破裂(plaque rupture)が起こる38, 356),2重度のまたは繰り返される冠攣縮によって内膜の過収縮や過伸展が引き起こされ,びらん(erosion)が起こる341), 3

膜の形態変化が起きていることが明らかとなった343).このことは冠攣縮の血管構造変化の主座は血管平滑筋からなる中膜の過収縮が重要な役割を担っていることを示唆している345).(表13) 36, 37, 325–345)動物実験から中膜における炎症と中膜平滑筋の過収縮がRhoキナーゼを中心とする分子機構で説明され346),さらに冠攣縮性狭心症患者においても冠攣縮部位に一致した炎症を示すことが明らかにされている32)ことから,それに合致する観察所見と考えられる. b. 血管壁内血管の関与

血管壁内血管(vasa vasorum: VV)は,血管周囲に存在する直径30~200 μ m大の血管網で,OCTを用いれば生体内で評価可能であることが報告されている347).血管壁への酸素や栄養供給がVVの主たる役割であるが,走行する部位により血管外膜を走行するadventitial VV(AVV)とプラーク内を走行するintraplaque neovessels(IPNV)に分類されている348).冠攣縮性狭心症においてVVは増殖しており,びまん性に攣縮するタイプの冠攣縮性狭心症ではAVVが増加し,一方で局所的に攣縮するタイプの冠攣縮性狭心症ではIPNVが増加することが報告されている112).また,心筋架橋(myocardial bridge)を伴う冠攣縮性狭心症では,心筋架橋部位のAVVが欠損していることが報告されている349).しかし,VVと冠攣縮性狭心症の表現型との関連についてはまだ不明な点が多く,今後の研究が期待される. c. 層状プラーク(layered plaque)の関与

冠攣縮性狭心症患者の半数以上で器質的な異常を認める36).そのうち,多くの症例で層状プラークを認めることが報告されている333).このような層状プラークは,無症候のプラーク破綻やプラークびらんが治癒した後のプラーク(healed plaque)であり,その治癒過程で初期に発生した血栓が線維性成分に置き換わり層状となった結果,形成されると考えられている350, 351).そのため,層状プラークの主

内膜の盛り上がり・中膜肥厚(非発作時)中膜肥厚(発作時)

1mm 1mm

図13 冠攣縮発作時・非発作時のOCT 像(和歌山県立医科大学 循環器内科教室 提供)

3.3 CT,MRI,核医学検査

3.3.1 冠攣縮性狭心症の診断における非侵襲的画像診断 の意義

冠攣縮性狭心症が疑われる患者における非侵襲的画像診断の推奨を表14 366)に示す。a. 冠動脈CT(CCTA)

冠攣縮性狭心症を疑う症状を有していても,症状や心電図からは閉塞性冠動脈疾患を除外することは困難な場合がある.冠攣縮性狭心症でみられる発作的な安静時胸痛は,冠動脈の器質的な高度狭窄が原因でも生じるため,注意が必要である.CCTAは閉塞性冠動脈疾患に対して高い陰性適中率を有しており,閉塞性冠動脈疾患の除外に有用である367).ESCガイドラインでは,硝酸薬やCa拮抗薬で緩解する安静時狭心症症状とST変化を有する患者において,冠動脈疾患の状態を評価する目的で心臓カテーテル検査あるいはCCTAを実施することが推奨されている6).そのため,冠攣縮性狭心症が疑われる例に対して,閉塞性冠動脈疾患を除外する目的にCCTAを考慮することは妥当である.

一方で,冠攣縮性狭心症の発作時にCCTAを撮像することが現実的ではないことや,通常CCTA撮影時には冠動脈の描出能をあげるためにニトログリセリンを用いて冠動脈を拡張させることを考慮すると,CCTAで冠攣縮性狭心症を診断することは困難である.CCTAで閉塞性冠動脈疾患を認めない場合には,冠攣縮性狭心症を含めたINOCAの評価の必要性について十分考慮する必要がある.また,閉塞性冠動脈疾患に冠攣縮性狭心症が併発することもあるため,CCTAで閉塞性冠動脈疾患を認めた場合にも,冠攣縮性狭心症が除外されるわけではない点にも留意する必要がある.

なお,CCTA施行時に,高心拍時の冠動脈描出能を向上

冠循環における血小板凝集の増加や血液凝固の活性化が引き起こされることによって,冠攣縮自体が血栓形成を促進する33,357).また,第一世代のDESを留置した血管にて内皮依存性の反応性をアセチルコリンの冠動脈内投与によって評価した研究においては,血管内視鏡にてDES内の新生内膜被覆が不良で,さらに血栓を認める血管において,DES遠位部に強い血管収縮反応が認められた251).同様の評価を,第二世代DESであるエベロリムス溶出ステント留置血管で行うと,DES内の新生内膜の被覆度は第一世代DESとほぼ変わらないが,血栓の付着は有意に少なく,アセチルコリンに対する血管収縮の程度も有意に小さかったと報告されている358).これらの報告より,冠動脈内の血栓と冠攣縮には関連性があると考えられる.血栓はステント留置後の血管治癒の初期段階で認める一方359),慢性期に認めた血栓はその後の心血管イベントを予測する因子であることが報告されている360).血栓の存在は,その部位の内皮細胞が傷害されていることが示唆されることより,冠攣縮の発生には内皮機能障害が大きく関与している可能性がある.

冠攣縮の性状によって,AHA分類で連続する 2 セグメント 以上の部位で攣縮が起きるびまん性攣縮もしくは特定の部位に攣縮が限局する局所性攣縮に分けて,血管内視鏡とOCTによる観察所見を比較した研究がある361).この研究では,びまん性攣縮が誘発される血管に比べて,局所性冠攣縮が誘発される部位では,血管内視鏡では黄色調が強いプラークや壁在血栓が多く観察され,そして,OCTではプラーク量がより多く,プラーク内の脂質成分の割合が高いことが報告されている361).この結果より,局所性攣縮は動脈硬化性変化に起因する局所的な過敏反応が関連しているのに対し325, 341, 362, 363),びまん性攣縮は血管運動の障害から構成されることが示唆されている361).そのため,局所性冠攣縮に対してはCa拮抗薬や硝酸薬のみならず,将来の心血管イベントの抑制のためにアスピリンやスタチンの投与を考慮するという報告もある147, 361, 364).また, DES留置後ではあるが慢性期に黄色プラークを認めた症例はその後の予後も不良であるとする報告もあり365),黄色プラークを高率に認める局所性攣縮はより注意が必要となる可能性がある.このように局所性攣縮とびまん性攣縮では,攣縮が発生する血管の動脈硬化の性状や進行度合いに違いがみられていることより,この両者では攣縮の発生機序にも違いがある可能性が示唆されているが,現段階では病態の解明には至ってはおらず,今後の報告が期待される.表14 冠攣縮性狭心症が疑われる患者における非侵襲的

画像診断の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮性狭心症が疑われる症例に対し,閉塞性冠動脈疾患の除外目的にCCTA を考慮する. IIa C冠攣縮性狭心症が疑われる症例に対し, 123I-BMIPP 心筋シンチグラフィを考慮してもよい366). IIb C

123I-BMIPP 心筋シンチグラフィでは,このようにして心筋内に集積した123I-BMIPPから,脂肪酸代謝を反映した画像を得ることができる.

脂肪酸のβ 酸化は,心筋のエネルギー代謝の約2/3を占めている.一方,心筋虚血があると,エネルギー代謝の基質が脂肪酸からブドウ糖へ移行する.また,虚血に伴う心筋脂肪酸代謝障害は,心筋虚血の解除後もしばらく持続するため(虚血メモリー) 369–371),その間に123I-BMIPP 心筋シンチグラフィを行うことで,負荷検査を行わなくとも心筋虚血に伴う心筋脂肪酸代謝障害を検出することができる.そのような性質から,冠攣縮性狭心症患者の診断においても有用であると考えられるが,器質的冠動脈疾患による虚血との鑑別は困難である点に留意する必要がある.また,診断感度は72.5%と高くはなく,陰性であることをもって冠攣縮性狭心症を除外することはできない.また,画像所見は虚血の重症度や虚血発作から撮影までの時間の影響を受けるため,その解釈にも注意を要する.

123I-BMIPP 心筋シンチグラフィには,治療経過のフォローアップにおける役割も期待されている.これまでの報告からは,冠攣縮性狭心症患者のうち75.5%において,症状の経過と123I-BMIPP 心筋シンチグラフィの経過は一致するとされているが,残る24.4%の患者においては症状経過と123I-BMIPP 心筋シンチグラフィの経過に乖離がみられるとされているため366), 123I-BMIPP 心筋シンチグラフィを用いたフォローアップ戦略の予後への影響については,さらなるエビデンスの蓄積が期待される.

3.3.2 微小血管狭心症の診断における非侵襲的画像診断 の意義

微小血管狭心症の診断における非侵襲的画像診断の推奨を表15 88, 174, 372–374)に示す.

させるためにβ 遮断薬が用いられることがあるが,一般にβ 遮断薬は冠攣縮を悪化させる懸念がある368).冠攣縮性狭心症を強く疑う病歴で,失神の既往や頻回の安静時胸痛などリスクが高いと判断される場合は,β遮断薬の使用について慎重に検討する必要がある.冠攣縮性狭心症の治療に用いられるベラパミルやジルチアゼムなどのCa拮抗薬は,心拍数を低下させる効果も期待できるため,これらの内服によりCCTA施行時のβ 遮断薬投与を回避することを考慮しても良いと考えられる. b. 心筋シンチグラフィ「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013年改訂版)」において,1 123I-MIBG( 123I-metaiodobenzylguanidine)心筋シンチグラフィ,2過換気負荷試験もしくは運動負荷試験と組み合わせた201Tl ( 201Thallium)心筋シンチグラフィ,

3 123I-BMIPP( 123I-β-methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic

acid)心筋シンチグラフィがいずれもクラスIIbとして,実施を考慮しても良いとされていた2).これらの検査法による冠攣縮性狭心症診断能に関して,1980年から2018年までの報告がまとめられている366). 123I-BMIPP 心筋シンチグラフィは感度72.5%,特異度82.7%と比較的高い診断能が報告されている一方で, 123I-MIBG 心筋シンチグラフィ(感度61.9%,特異度79%), 201Tl 心筋シンチグラフィ(運動負荷:感度56.6%,特異度はデータなし,過換気負荷:感度64.9%,特異度54.5%)の診断能は十分とは言いがたい366).また,これらの診断能を算出する元となっている報告は,全てアセチルコリンあるいはエルゴノビンの冠動脈内投与による冠攣縮誘発試験により冠攣縮性狭心症が評価された報告が対象となっているものの,冠攣縮性狭心症の陽性基準は統一されておらず,未だ小規模の研究が中心で,バイアスが排除できていない点に留意する必要がある366).また,これらの検査法について,近年あまり多くの研究は行われていないことも考慮し,今回のフォーカスアップデート版では,1 123I-MIBG 心筋シンチグラフィ, 2過換気負荷試験もしくは運動負荷試験と組み合わせた201Tl 心筋シンチグラフィの推奨度については,言及しないこととした.以下に, 123I-BMIPP 心筋シンチグラフィについて概説する. c. 123I-BMIPP 心筋シンチグラフィ

123I-BMIPP 心筋シンチグラフィは,心筋脂肪酸代謝を画像化する検査法である.投与された123I-BMIPPは,血液中の遊離脂肪酸と同様に心筋細胞内へ取り込まれ, 123I-BMIPP-CoAとなり,主に細胞内脂質プールに取り込まれ,一部がミトコンドリアに移行する. 123I-BMIPPはカルボキシル基のβ位にメチル基を導入した側鎖脂肪酸であり,β 酸化を受けにくく,しばらく心筋内に停滞する.表15 微小血管狭心症の診断における非侵襲的画像診断の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

安定した慢性的な胸部症状を有しているが,心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,13N-アンモニアPET を用いた心筋血流評価を考慮する88, 174). IIa B安定した慢性的な胸部症状を有しているが,心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,負荷心筋パーフュージョンMRI を用いた心筋血流評価を考慮してもよい372–374). IIb B

には,冠血管拡張薬による負荷中に撮像した心筋パーフュージョンMRI画像において,心外膜側の心筋に比較して心内膜側の心筋が低信号に描出される.心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例において,このような心筋虚血を示唆する所見が得られた場合には,CMDの関与を疑う377, 378).また,安静時と負荷時の心筋パーフュージョンMRI画像における,心筋の信号強度の経時変化から,MFRの半定量的評価指標であるmyocardial perfusion reserve index(MPRI)を評価することもできる.MPRIを用いることで,カテーテル検査により診断されたCMDを有する患者を検出することが可能であることも報告されおり373),予後との関連も示されている372, 374).

負荷心筋パーフュージョンMRI検査によるMBFの定量的評価法も開発が進んでいる.負荷心筋パーフュージョンMRI検査により定量評価したMBFは,PETにより評価したMBFと良好に相関するとの報告もあり,CMDの評価法として期待がもてる379).ただし,造影剤のdual bolus approachあるいはdual sequence,専用ソフトが必要であり,現状臨床で広く用いられるにはいたっておらず,今後さらなるエビデンスの蓄積が期待される.

薬物負荷に用いるアデノシンやATPなどの冠血管拡張薬は負荷心筋パーフュージョンMRI検査用医薬品としてはわが国において保険収載されておらず,本検査法の普及への障害となっている.また,心房細動などの不整脈が画質の低下につながりやすいことや,腎機能障害のある患者(長期透析が行われている終末期腎障害,非透析例でeGFRが30 mL/min/1.73 m 2未満の慢性腎不全,急性腎不全など380))ではガドリニウム造影剤を用いることができないという点は,本検査法の欠点である.しかし,PETとは異なり放射線被曝はなく,遅延造影MRIと組み合わせることで,心筋梗塞やその他の心筋症についても1回の検査で併せて評価する事もできるという利点がある. c. CCTA

CCTAは,閉塞性冠動脈疾患の診断において高い陰性適中率を有しており,冠動脈疾患が疑われる症例において,主に閉塞性冠動脈疾患の除外を目的に実施される367, 381).閉塞性冠動脈疾患を有さない患者においても,心筋虚血を示唆するような症状を有する場合には,INOCAの可能性を念頭に置いて評価をすすめていく必要がある.一方, CCTAの弱点として,閉塞性冠動脈疾患の診断における陽性適中率は十分とはいえず367, 382),CCTAで50%以上の狭窄病変が診断されても,侵襲的冠動脈造影検査では50%以上の狭窄病変は認めないことも少なくない.また通常のCCTA単独では,検出された冠動脈狭窄が機能的有意狭窄であるかどうかの評価も困難である.近年,CTによる

a. 13N-アンモニアPET PETでは

15O-水, 13N-アンモニア, 82ルビジウム( 82Rb)

といったトレーサを用いることで,心筋血流量(MBF)の定量評価ができる.MBFの非侵襲的な定量評価法としては,これまでにもっとも多く研究されてきており,ゴールドスタンダードといえる375).

トレーサの注入と同時か少し前からリストモードによる撮像を行い,ダイナミックデータを収集し,コンパートメント解析などの数理モデルを用いてMBFの評価を行う.また,アデノシンなどによる薬物負荷を行うことで,血管内皮非依存性の心筋内血管拡張によりMBFは増加するが,負荷時のMBFを安静時のMBFで除することにより,心筋血流予備能(MFR)が得られる.MFRは心外膜冠動脈狭窄およびCMDいずれにおいても障害されうるが,心外膜冠動脈に有意狭窄を認めない症例においては,冠微小血管機能評価に用いることができる.そして,心筋血流PETにより評価したMFRの低下は冠動脈狭窄の重症度とは独立して,心血管イベントに関連することが示されている174).また,心筋血流PETを用いてCMDの重症度を評価した研究において,MFRが2.0未満の患者では,MFRが保たれた患者と比較して,3年間の心イベント発生率が高いことが示されている88).

わが国では, 13N-アンモニアPET検査のみが,他の検査で判断のつかない虚血性心疾患の診断を目的として行う場合に保険適用となっている.しかし, 13N-アンモニアは施設内において小型サイクロトロンを用いた合成が必要なため,実施可能な施設が限られている. b. 負荷心筋パーフュージョンMRI

負荷心筋パーフュージョンMRI検査を行うことにより,心筋血流の低下を視覚的あるいは半定量的に評価することができる.負荷心筋パーフュージョンMRI検査による虚血診断能は高く,FFRを併用した冠動脈造影検査を標準としたメタ解析により,単光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を上回りPETに匹敵する診断能が報告されている(PET: 感度84%,特異度87%, MRI: 感度89%,特異度87%,SPECT: 感度74%,特異度79%) 376).心筋パーフュージョンMRI検査は,ガドリニウム造影剤をボーラス静注して心筋のダイナミックMRIを撮像し,ガドリニウム造影剤の心筋初回循環の動態を評価する検査法である.心筋虚血の評価のためには,アデノシンやアデノシン三リン酸(ATP)などの冠血管拡張薬による負荷を併用する必要がある.血流が保たれた心筋においては,ガドリニウム造影剤が心筋を灌流する際に高信号に描出されるが,血流が低下した心筋では信号強度の立ち上がりが緩徐であり,また相対的に低い信号強度にとどまる.心筋虚血を有する場合,典型的

3.3.3 MINOCAの診断における心臓MRIの意義

TP-NOCA患者の心筋傷害の原因を鑑別するうえで,心臓MRIは有用である(表16) 386, 387).心臓MRIで実施する代表的な撮像法として,シネMRIやT2強調画像,遅延造影MRIなどがある.遅延造影MRIではガドリニウム造影剤の投与が必要であるが,シネMRIやT2強調画像は造影剤を用いずに撮像することができる.

シネMRIでは,空間分解能の高い動画像を得ることができ,局所壁運動異常を検出することができる.任意の撮像断面を設定することができ,心臓超音波検査では評価が困難な右心室の評価も可能である.

T2強調画像では,浮腫のある組織を高信号に検出することができる.急性心筋梗塞や急性心筋炎,たこつぼ症候群により傷害された心筋はいずれもT2強調画像において高信号に描出されうる.

遅延造影MRIでは,心筋傷害の原因疾患によりさまざまなパターンの遅延造影所見を得ることができる.通常,心筋梗塞では冠動脈支配領域に一致して心内膜下優位あるいは貫壁性に遅延造影が認められる388).一方,心筋炎では,心筋の中層や心外膜側に遅延造影が認められることが多い388).たこつぼ症候群においては,通常遅延造影は認められない場合が多いが389),急性期には遅延造影を認める症例があることも報告されている390, 391).

ガドリニウム造影剤を用いた心臓MRIにより,TP- NOCA患者の87%で原因疾患を特定することができたと報告されている(急性心筋炎:37%,たこつぼ症候群:27%,急性心筋梗塞:21%)

387).また,TP-NOCA患者556人を含

むメタ解析において,ガドリニウム造影剤を用いた心臓MRIにより21%の患者で心筋梗塞を認め,33%の患者で心筋炎を認めたと報告されている386).

冠血流予備量比(FFRCT)が登場し,これらの弱点を補完しうる検査法として注目されている.また,負荷心筋パーフュージョンCT(CTP)を実施することで,心筋虚血の診断,さらにはMBFの定量評価も可能となってきている. d. FFRCT

FFRCTは,通常のCCTA画像から後解析により非侵襲的にFFRを推定する検査手法である.通常のCCTA画像から作成された冠動脈の3次元解剖学的モデル,および生理学的モデルをもとに,流体力学解析を適用して血流動態をシミュレーションし,冠動脈の各部位におけるFFRの推定値をFFRCT値として算出する.NXT試験では,侵襲的FFRで示された虚血を標準とした場合に,従来のCCTAと比較してFFRCTを用いることで,特異度や陽性適中率が向上することが示されている(CCTA:感度 94%,特異度34%,陽性適中率 40%,陰性適中率 92%,FFRCT:感度 86%,特異度79%,陽性適中率 65%,陰性適中率93%) 383).また,CCTAの画質がFFRCT値を解析するのに十分なものであれば,FFRCTはSPECTやPETと比較しても,高い診断能を有することが示されている176).

わが国でも,ハートフローFFRCTが2018年12月に保険収載されたが,適応となる施設は限定されている. e. 負荷心筋パーフュージョンCT(CTP)

CTPは,アデノシンやATPなどの冠血管拡張薬による負荷を併用し,静注されたヨード造影剤による心筋の造影効果を観察することで心筋虚血の評価を行う検査法である.CTPによる虚血診断能は高く,FFRを併用した冠動脈造影検査を標準としたメタ解析により,SPECTを上回りPETや負荷心筋パーフュージョンMRIに匹敵する診断能が報告されている(感度88%,特異度80%) 376).

CTPには,1心位相の画像データから評価を行う静的(static)CTPと,心筋への造影剤の初回循環を経時的に撮像するダイナミック(dynamic)CTPがある.冠動脈造影検査によるFFRを基準としたメタ解析では,いずれの撮像法でも高い診断能を有することが報告されている(静的CTP:感度72%,特異度90%,ダイナミックCTP:感度85%,特異度81%) 384).静的CTPでは相対的に被曝量を低減できる一方,ダイナミックCTPでは,MBFを定量評価できるという特徴がある.CTPでは,CCTAを同時に評価することにより閉塞性冠動脈疾患の有無についても併せて検査できるという特徴があり,INOCAの診断における有用性に関する報告も認めるようになってきている385).ただし,負荷心筋パーフュージョンMRI検査同様,薬物負荷に用いるアデノシンやATPなどの冠血管拡張薬はCTP検査用医薬品として保険収載されていない.表16 MINOCA の診断における心臓MRI の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

TP-NOCA 患者における心筋傷害の原因検索のためにガドリニウム造影剤を用いた心臓MRI を考慮する386, 387). IIa B

は血管平滑筋の収縮作用と血管内皮細胞を介在した血管拡張作用の両者の優位な反応を反映する.実際,INOCA患者における運動負荷心筋シンチグラフィでの心筋虚血や安静時の心筋虚血に,アセチルコリン冠動脈内投与で評価した左前下行枝の内皮機能障害が関与することが報告されている398, 399).微小血管の構造的リモデリングによる微小循環障害においても冠動脈内皮機能障害を合併することは多い80).

現在臨床の場で用いられる非侵襲的な末梢血管内皮機能検査は主に2つであり,血流依存性血管拡張反応(FMD)と指尖容積脈波を用いた反応性充血末梢動脈トノメトリー法(RH-PAT)である.これらの検査による末梢血管内皮機能は冠動脈内皮機能と正の相関があるため,冠動脈内皮機能の推定に有用である400, 401).また,INOCAにおいて冠動脈だけでなく全身の内皮機能障害が存在することはすでに報告されている402–404).INOCAにおける冠動脈内皮機能障害は腎臓の微小循環を反映するとされる尿中アルブミン/クレアチニン比と関連した405).さらに,CMD,冠微小血管攣縮,冠攣縮性狭心症を含むINOCA患者の臀部皮下脂肪を採取し,抵抗血管の薬物への反応性を調べた最近の研究では,末梢動脈の内皮依存性血管拡張反応が低下し,血管収縮物質への反応が亢進していた406).そのため, INOCAにおける心臓の血管障害は全身の血管障害の一部であると考えられ,非侵襲的に末梢血管内皮機能検査を行うことでINOCAを予測できる可能性がある.実際に, FMD,RH-PATそれぞれの検査での血管内皮機能障害がINOCAと関連し400, 407, 408),INOCA患者においてFMDとRH-PATで計測する血管内皮機能障害によってカテーテル検査前の高い予測能が報告されている400, 409).冠攣縮性狭心症患者においてもCMDの合併や,末梢血管内皮機能障害の合併がRH-PATやFMDを用いた研究で報告されている144, 410, 411).しかし,少数の報告においては,RH-PATとFMDはCMDと関連しなかった412, 413).冠攣縮性狭心症, CMDを含むINOCAが疑われる症例に対し,血管内皮機能検査の有用性が示唆されるが(表17),今後のさらなる研究が必要である.

4.2 INOCA患者の予後予測

CMDまたは冠攣縮性狭心症の患者は,心疾患がなく同様の心血管リスクを有する患者に比較して4~5倍の心血管死,心筋梗塞のリスクを有する414).特に,CMDに冠動脈内皮機能障害を合併すると予後が悪いことが報告されている414).そのためリスク評価が重要である.血管内皮機能は血管トーヌスの調節だけでなく,血管透過性,血小板機

4 血管内皮機能検査と血管反応性

4.1 INOCAの血管機能評価

冠攣縮の病態に血管内皮機能障害による一酸化窒素産生・放出の障害が重要な役割を果たしている.しかし,血管内皮機能障害は,動脈硬化全般に認められることであるが,全ての動脈硬化部位に冠攣縮が生じるわけではない.そのため,冠攣縮の病態メカニズムには内皮機能障害を直接的にもたらす遺伝素因群(eNOS遺伝子多型など)や血管平滑筋の収縮能の異常亢進などが複合的に関与していると考えられている.INOCAに関しては他の章(「第1章 2. INOCA」,「第2章 3. 冠微小血管攣縮」を参照)でも詳述されているが,心外膜の冠動脈攣縮に加えて,CMDが含まれる.CMDにおいては,1微小血管の構造的リモデリング, 2微小血管機能障害,のどちらか片方または両方の合併が主要な病態とされる392).構造的リモデリングは典型的には細動脈内腔方向への壁肥厚や毛細血管数の減少(capillary rarefaction)を意味する393).これらの機序により,微小血管の拡張能が低下し,最大血流と酸素供給能が制限される.アデノシンのような内皮非依存性血管拡張物質への冠動脈反応性で評価するCFRの低下やIMRの上昇が構造的リモデリングの評価方法として用いられている.微小血管機能障害は主に抵抗血管として機能するやや大きな細動脈の血管の拡張不全(血管内皮障害 [内皮依存性] または平滑筋障害[内皮非依存性])である392).生理的な作用としては末梢組織の酸素需要増加に伴い抵抗血管において内皮依存性の血管拡張反応が起こる.血管内皮機能が障害された状態においては,血管拡張反応の障害や場合によっては血管収縮を引き起こす394).アセチルコリンの冠動脈内投与による冠血流増加反応を調べることによって冠動脈内皮機能は侵襲的に評価されるが,アセチルコリンは冠動脈に対して2つの作用を有する395–397).アセチルコリンは平滑筋細胞上のムスカリン受容体M3サブタイプに結合することで細胞内へのCaイオン放出を促し血管を収縮させる.一方で内皮細胞上のM3受容体に結合することでCaイオン放出を促し,カルモジュリン依存性に一酸化窒素が放出される.一酸化窒素は血管平滑筋の可溶性グアニル酸シクラーゼ(soluble guanylate cyclase: sGC)を刺激して環状グアノシンーリン酸(cyclic guanosine monophosphate: cGMP)を増加させることにより血管を拡張する.このように,アセチルコリン

4.4 末梢血管内皮機能検査の基準値

血管内皮機能障害が動脈硬化の初期から進展,冠攣縮, CMDに至るまで広い病態で中心的な役割を果たしていることに関しては豊富なエビデンスがある.そして,心血管イベントを予測することも証明されている418).しかし,対象や研究デザインの違いや,測定方法の違いから一定の指針が決められていなかった.血管内皮機能検査を日常の臨床現場へ応用し,疾患の管理や治療を行っていくために日本循環器学会と日本血管不全学会によって診断指針が発表された421).臨床の場で利用可能な2つの非侵襲的血管内皮機能検査である前腕駆血法によるFMDとRH-PATでの基準値 を図14 421)に示す.ここに示す基準値は冠攣縮やINOCAを予測するために検討された値ではなく,血管内皮機能と予後を検討した研究報告から検討された値である.今後これらの基準値の妥当性についてはさらに検討される必要がある.

5 生理学的評価

5.1 INOCAにおける冠攣縮と冠微小循環障害 (CMD)

INOCAはいくつかの異なる病態生理を包括した概念であり,冠攣縮性狭心症,CMDなどが含まれる.冠動脈の能動的収縮(冠攣縮)に関しては,薬物(アセチルコリン,エルゴノビン)誘発に対する反応性を画像診断法にて確認することにより診断されるが,冠動脈,特に冠微小血管の拡張性の評価においては生理学的検査が必要となる.現在,冠微小血管の拡張反応を評価する方法としてCFR,冠微小血管最大拡張時の血流抵抗を評価するIMRが用いられる.CFRの低下,IMR高値は微小血管狭心症の診断基準の1つとして用いられる.INOCA診断のため検査を行った場合,冠攣縮性狭心症の陽性は約49%,CMDは約41%,両者の合併は約23%存在することが報告されている140).

5.2 CFR

CFRは,安静時血流に対して,最大充血時血流がどの程度増えるか,その予備能を表す指標である.心筋の酸素

能,凝固線溶機能,平滑筋増殖においても重要な役割を果たすため,INOCAだけでなく動脈硬化進展や急性冠動脈イベントにも関与する.INOCAにおいても冠動脈内皮機能障害はその後の心血管イベント発生と関連することがわかっている415, 416).さらには,INOCA患者において,非侵襲的なRH-PATを用いて評価した末梢血管内皮機能障害もその後の心血管イベントを予測した417).現在臨床で利用可能な末梢血管内皮機能検査はRH-PATとFMDの2つであるが,メタ解析ではRH-PATとFMDの予後との関連の度合いは同程度であり,どちらの検査も測定値が1 SD(標準偏差)悪化するとその後の心血管イベントリスクが2倍になることが示されている418).

このように血管内皮機能を非侵襲的に評価することはINOCAの存在の予測において,またINOCA患者の予後予測において有用性が示唆されている(表17).さらには非侵襲的という特徴から繰り返し評価することができ,患者ごとのモニタリングにも利用できる.

4.3 MINOCAの血管機能評価

MINOCAの機序としては,プラーク破綻またはびらん,冠攣縮,SCAD,CMD,その他の冠動脈有意狭窄はないが酸素需要供給不均衡をもたらすタイプ2心筋梗塞が含まれる(第1章 1. MINOCAを参照).プラーク破綻またはびらん,冠攣縮,CMDにおいては上述のように冠動脈内皮機能障害が重要な役割を果たし,末梢血管内皮機能検査であるRH-PATやFMDで評価した血管内皮機能障害と関連する.SCADと内皮機能障害との関連を検討した研究では一定の結果が得られていない41, 419, 420).しかしながら冠動脈内皮機能障害は多くのMINOCAの機序において関与していることが推察される.MINOCAの発症予測やMINOCA患者における予後予測に血管内皮機能検査が有用であるかどうかは今後の検討が待たれる.

表17 非侵襲的血管内皮機能検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮性狭心症,冠微小循環障害(CMD)を含むINOCA が疑われる症例に対し,血管内皮機能検査を考慮してもよい. IIb C INOCA 患者の予後予測に,血管内皮機能検査を考慮してもよい. IIb C

など)を投与し最大充血とした状態で再度Tmnを計測する.熱希釈法により,

血流量F = 血管容積V / Tmnとなる.CFRは安静時血流量F-restと最大充血時血流量F-hyperemiaの比であるから,

CFR = F-hyperemia / F-rest =(血管容積V / Tmnhyperemia)/ (血管容積V / Tmn-rest)血管容積Vは一定であるから,

CFR = Tmn-rest / Tmn-hyperemiaで求めることができる.

5.2.2 Doppler法によるCFR計測:標準的検査法

0.014インチのガイドワイヤー先端に超音波トランスデューサを装備し,Doppler超音波法により冠血流速度を計測する.正確に血流速を計測するためには,狭窄や血管の屈曲の影響を受けないよう十分距離を置いて直線部分に留置し,超音波ビームの方向を血流方向にできる限り平行に設定する.計測部位の血管面積を一定にするために硝酸薬を投与し,良好な血流速プロファイルが得られていることを確認したうえで,安静時の時間平均血流速(timeaveraged peak velocity: APV)を計測する.その後,抵抗血管を最大に拡張する薬剤(アデノシン,ATP,塩酸パパベリン,ニコランジルなど)を投与し,最大充血とした状態で再度APVを計測する.計測部位の血管断面積が一定とすれば,流速の比が血流量の比を表すので,

CFR = 最大充血時 APV / 安静時 APVで求めることができる.

需要増加に応じて冠血流が増加する能力を表す.主には500 μ m以下の冠微小血管(前細動脈,細動脈,前毛細血管,毛細血管)がその調節を担っている.

CFRは心筋外血管と冠微小血管の両者の異常を表す指標であり,心筋外血管に有意狭窄がない場合には,冠微小循環の指標として用いることが可能である.しかし,冠動脈狭窄以外にも,心筋の状態,心(圧・容量)負荷の状態,計測時の血圧,心拍数など多くの影響を敏感に受けることから,その解釈には注意が必要である.

CFRの評価は,侵襲的検査法としては,Dopplerガイドワイヤーを用いる方法,温度センサー付きガイドワイヤーによる熱希釈法を用いる方法があり,非侵襲的検査法としては,経胸壁心エコー法,心筋シンチグラフィ,PETなどを用いる方法がある.INOCA検査でのCFRによるCMDの検出率に関しては,侵襲的検査法と非侵襲的検査法を用いた研究間では差は認めていない140).非侵襲的検査法の中では,PETによる研究において検出率が高いと報告されている.

5.2.1 熱希釈法によるCFR計測:標準的検査法

0.014インチのガイドワイヤーに圧センサーと温度センサーが装着されたものを用いることにより,FFRとともに熱希釈法を用いたCFRを計測することが可能である.室温の生食を冠動脈内に投与した際のガイディングカテーテル内の熱希釈曲線,ワイヤー先端付近の温度センサーによる熱希釈曲線からその伝播にかかる時間mean transit time (Tmn)を計測する.その後,抵抗血管を最大に拡張する薬剤(アデノシン,ATP,塩酸パパベリン,ニコランジル

図14 非侵襲的血管内皮機能検査FMD とRH-PAT での基準値(日本循環器学会,日本血管不全学会.2021 421) より改変)

正常境界域血管内皮機能障害

2.10 1.67

正常境界域血管内皮機能障害

7.0% 4.0% FMD値

FMD(血流依存性血管拡張反応)

RH-PAT(反応性充血末梢動脈トノメトリー法)

RHI(反応性充血指数)

5.4 包括的診断(図16)

CFR低値,IMR高値は,いずれもCMDの診断に用いられる.INOCAの検査としてアセチルコリン誘発試験に引き続いてCFR,IMRを計測した報告では143),アセチルコリン誘発試験陽性が68%,CFR低値(CFR<2.0)が35%,IMR高値(IMR≧18)が40%に認められた.またこれらの多くは共存しており,アセチルコリン誘発陽性症例の中でCFR低値を合併したのは37%,IMR高値合併は48%,冠攣縮性狭心症,CFR低値,IMR高値すべてを合併したのは22%であった.一方,欧米ではINOCAの診断手順として,CFR,IMRの計測を先行し,その後にアセチルコリン誘発試験を行うことが推奨されているが101, 102),その診断手順においては,INOCA症例のうち微小血管狭心症単独(CFR<2.0,IMR≧25)と診断される症例が52%,冠攣縮性狭心症単独が17%,両者の合併が21%であった142).心外膜冠動脈攣縮および冠微小血管攣縮を除いた症例では,IMR高値(IMR≧25)が25%,CFR低値(CFR<2.0)が24%,両者の合併は9%であった.

この2 つの診断手順の違いにより,陰性(非心臓性)と判断されるのは11~16%と同程度であったが,冠拡張薬を先に投与する手法ではアセチルコリン誘発陽性率(冠攣縮性狭心症と診断)が低く(37% vs. 68%),微小血管狭心症単独と診断される症例が多くみられた(52% vs. 16%).診断手順の違いによって,INOCA endotypesの診断に影響を及ぼす可能性があり,注意が必要である.

5.5 生理学的指標と予後の関係

(表18) 11, 14, 81, 86, 101, 102, 142, 143, 427–430) INOCAにおいて生理学的指標により病態の層別化を行うことは,その後の予後予測に有効である可能性が示されている.

多施設国際共同前向き観察研究COVADISでは,冠動脈に有意狭窄が存在しない微小血管狭心症の診断基準に, CMDとしてCFR低下(侵襲的計測によるCFR<2.0,あるいは非侵襲的計測によるCFR<2.5),アセチルコリン誘発によるMVSの所見,IMR高値(IMR≧25),slow flowの存在(TIMIフレームカウント>25)の4つを挙げた.観察中のイベント発生は7.7%/年に生じたが,男女間差,人種間差は認めなかったことが報告された14).

アセチルコリンによる冠攣縮誘発試験に引き続きCFR, IMRを計測した報告では,冠攣縮陽性かつIMR高値(IMR ≧18)がイベント発生の高リスク群であった143).

5.3 IMR

冠動脈遠位部,すなわち心筋灌流枝の直前での冠内圧,冠血流を計測することにより,計測部位より遠位における血流抵抗を計測することが可能となる.圧センサーと温度センサーを用い熱希釈法から求めるIMR 422–425)と,圧センサー・超音波トランスデューサを装着したワイヤーにより求めるHMR(hyperemic microvascular resistance)がある145, 426).IMR,HMRはCFRと比べ,冠微小血管抵抗に特異的な指標として用いられる(図15).

5.3.1 IMR計測:標準的検査法

温度センサー付きプレッシャーワイヤーを用いて,冠動脈遠位部圧(Pd)および遠位部のTmnを同時計測することによりIMRを計算することが可能である.圧・温度センサーは,カテーテル先端より6 cm以上遠位に留置する.各冠動脈枝における留置位置は,LADでは中間~遠位2/3の部位,RCAでは4PD-4AV の分岐直前,LCXでは分枝の中でもっとも灌流域が広い枝,が推奨される.

TMR(true microvascular resistance) = Pd / F = Pd ・ Tmn / Vであるが,血管容積を一定と仮定すると,TMRはPd・Tmn にて近似することができる.すなわち,

IMR = Pd・Tmnとして,計算される.

図15 生理学的指標と冠動脈の障害部位

Epicardial artery stenosis

FFR

IMR/HMR

CFR Resistance vessel stenosis

INOCAの診断におけるCFR,IMR計測など侵襲的診断の結果をその後の治療方針に反映させた場合の効果を,前向きランダム化にて検討したCorMicA 試験では,侵襲的診断を行うことにより,その後の狭心症症状,QOLの改善に寄与した11, 81).ただし,CorMicA試験は左冠動脈前下行枝を主体とした内容であり,今後さらなる研究が必要である.

中等度狭窄に対しFFR,CFR,IMRを計測した後ろ向き研究において,FFR虚血陰性症例をCFR,IMRにより層別化すると,CFR低値(CFR≦2.0)かつIMR高値(IMR ≧23)の群がもっとも予後不良であった427).CFR,IMRは冠動脈狭窄の機能的重症度FFRとは独立した予後予測因子であることが多く報告されている86, 428–430).表18 INOCA の診療における生理学的評価の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

INOCA が疑われる場合,CFR,IMR 計測を用いた生理学的診断を考慮する11, 14,

81, 101, 102, 142, 143). IIa B INOCA 患者の予後予測に,CFR,IMRを考慮する86, 427–430). IIa B

図16 INOCA の侵襲的・包括的精査INOCAが疑われる症例における侵襲的診断手順

ステップ1 : 冠動脈造影

冠動脈病変の確認

参照→ 第3章 2. 冠攣縮薬物誘発試験

FFR ≦ 0.80 ↓見逃されている狭窄

びまん性病変誘発試験 陽性

+

↓冠攣縮性狭心症誘発試験 陽性

+

↓冠攣縮性狭心症と

CMDの合併誘発試験 陰性

+

↓ CMD

FFR > 0.80 CFR < 2.0 IMR ≧ 25誘発試験 陰性

+

↓心臓由来の可能性は低い

ステップ2:ACh / Erg誘発試験

冠攣縮の評価ステップ2:冠循環生理学的評価(FFR/CFR/IMR)

冠微小循環の評価

FFR > 0.80 CFR ≧ 2.0 IMR<25 FFR > 0.80 CFR < 2.0 IMR ≧ 25 FFR > 0.80 CFR ≧ 2.0 IMR < 25

1 日常生活管理―包括的心臓リハビリ

テーションなど

狭心症に相当する症状を有する症例のうち,冠動脈造影検査で有意狭窄を認めない例は50%に及び,その発生機序として心外膜側あるいは冠微小血管の攣縮,冠微小循環障害(CMD)がある6, 14, 140).冠攣縮性狭心症やCMDの病因の1つとして冠動脈内皮障害があげられ,IVUS検査で攣縮部位に一致してプラークが存在することが多いことから, INOCAの危険因子も動脈硬化性疾患とほぼ同様と考えられている14, 140).つまり,高血圧,糖尿病,喫煙,脂質異常症,肥満,運動不足などである.

包括的心臓リハビリテーションは,禁忌がなければINOCA患者においても通常の虚血性心疾患同様にクラスIで推奨される6, 431, 432).冠攣縮性狭心症,CMDともに,嫌気性代謝閾値レベルが中~高強度の有酸素運動を 30 分以上,週3回以上(できれば毎日)続ける6, 431, 432).早足歩行,ジョギング,水泳などの全身運動を1週間に140~180分程度継続して行うことが望ましい.運動中または運動直後に狭心症発作が出現することがあり,その場合には2つの機序が考えられる.運動により過換気となり冠攣縮性狭心症が誘発される場合とCMDによるものである.そのような症例においては,運動強度を下げてクールダウンの時間を長めにとり,過換気を予防するようにすると良い.冠攣縮性狭心症が否定されたCMDでは,このような労作性狭心症にβ遮断薬が有効である.冠攣縮性狭心症の危険因子の特徴は,喫煙のリスクが突出していることと433),アルコール多飲,ストレスや寒冷でも発作が誘発されることである(表19) 6, 431–433).

INOCA患者における日常生活管理の重要事項は,禁煙,内服治療の継続,運動の継続,血圧の管理,体重管理,脂質異常症の管理,糖尿病であれば血糖値の管理(運動時の低血糖に留意),節酒である. 2 薬物治療

2.1 ファスジル(Rhoキナーゼ阻害薬)

冠動脈攣縮は冠動脈局所の過収縮であり,血管平滑筋の収縮能亢進が主因と考えられている111).血管平滑筋の収縮弛緩制御において中心的役割を担うミオシン軽鎖(MLC)のリン酸化は,ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)活性とミオシン軽鎖ホスファターゼ(MLCPh)活性のバランスにより決定される(図17)

434, 435).血管平滑筋細胞内において,収縮

性血管作動物質の刺激に応答したホスホリパーゼC(PLC)により生成されたイノシトール三リン酸(IP3)は細胞内筋小胞体からのCa 2+ 放出を惹起する.また,血管平滑筋細胞膜L型Ca 2+ チャンネルも開口し,細胞外からのCa 2+ 流入が引き起こされる.細胞内外からのCa 2+ 放出・流入により細胞内Ca 2+ 濃度は上昇し,カルモジュリンとの複合体を形成してMLCKを活性化する.その結果,MLCはリン酸化され,アクチンとの間で相互反応を起こし血管平滑筋は収縮する.細胞内Ca 2+ 濃度が低下するとCa 2+ はカルモジュリンから解離してMLCK は不活化され,MLCPhが優位となる. MLCPhによりMLC は脱リン酸化され血管平滑筋は弛緩する.一方,RhoキナーゼはCa 2+濃度非依存的に血管平滑筋

第4章 治療に関する新たな知見

表19 INOCA 患者における包括的心臓リハビリテーションの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

禁忌がなければ,包括的心臓リハビリテーションを行う6, 431, 432). I A中~高強度の有酸素運動(30 分以上,週3 回以上)を行う6, 431, 432). I B

禁煙を行う433). I A

表20 難治性冠攣縮解除のためのファスジル冠動脈内投与の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

難治性冠攣縮解除のため,ファスジル冠動脈内投与を考慮する. IIa B

2.2 デノパミン(β1作動薬),アスピリン, 漢方薬など

2.2.1 デノパミン

冠攣縮性狭心症においては,Ca拮抗薬と硝酸薬が有用であるが,これらの薬剤でも約20%の症例が治療抵抗性であることが報告されており448),その他の薬剤の併用が考慮される.その中で,自律神経の関与が冠攣縮性狭心症の増悪や発症に関わっていることが報告されており449),アドレナリン受容体作動薬も考慮する.

慢性心不全治療薬としてわが国で開発された経口アドレナリンβ 1受容体選択的刺激薬であるデノパミンは,カテコラミン構造を含まないために,ノルアドレナリン,ドパミン等のカテコラミン製剤と作用機序が異なり,脈拍や血圧への過度な影響も少ないことが知られている450).また,デノパミンによるβ 1受容体刺激による冠血流増加作用,α受容体遮断による腎血流・大腿血流増加作用が報告されている450, 451).

臨床例では,自然発作か誘発試験で冠攣縮が証明されている冠動脈に有意狭窄のない冠攣縮性狭心症において,デノパミンの有用性が報告されている452–454).複数症例での報

の収縮弛緩を制御する.すなわち,収縮性血管作動物質の刺激により,G 蛋白に共役した受容体を介して低分子量G蛋白であるRho が活性化され,その標的蛋白であるRho キナーゼが活性化される.活性化されたRhoキナーゼは, MLCPhのミオシン結合サブユニットをリン酸化することで,その活性を阻害する.その結果,MLCK/MLCPh 活性のバランスにおいてMLCK優位になり,MLC のリン酸化が促進され,血管平滑筋は過収縮する436, 437).

Rho キナーゼは細胞内Ca 2+ 濃度非依存的に血管平滑筋の収縮弛緩を制御する重要な分子スイッチである438).Rhoキナーゼ阻害薬ファスジル塩酸塩水和物(以下,ファスジル)は血管平滑筋Rhoキナーゼを特異的かつ強力に抑制し冠攣縮の寛解をもたらす439).ファスジルと硝酸薬の作用機序は全く異なることから,ファスジルは硝酸薬とは異なる血管拡張効果を示す.硝酸薬投与後のファスジル追加投与により相加的に冠拡張を獲得することが可能である440).多くの症例報告から,多剤抵抗性・難治性冠攣縮に対するファスジル冠動脈内投与の有用性が強く示唆されるものの143, 441–446),従来使用される硝酸薬,ニコランジルに比べてファスジルの冠攣縮寛解効果が優れていることを客観的に示したランダム化比較試験や観察研究はこれまで存在しない.一方,ファスジルのslow flow改善効果を検討した後ろ向き観察研究447)では,冠動脈内にファスジル(中央値18 mg,最大投与量30 mg )を心電図モニター下で1~5分かけて投与された症例の22%において一過性血圧低下を認めたが,死亡や心筋梗塞といった重篤な合併症の発生はなく,ファスジル冠動脈内投与の安全性は示されている.硝酸薬などの従来使用される冠拡張薬に抵抗性を示す難治性冠攣縮に対して,Rhoキナーゼ阻害薬ファスジルの冠動脈内投与を選択肢として考慮する(表20).

図17 血管平滑筋の収縮弛緩制御とRho キナーゼ活性

Rhoキナーゼ阻害薬

ファスジル血管作動物質(アンジオテンシンII,

セロトニン,エンドセリン-1,など)

抑制受容体

Rho PLC IP3筋小胞体L型Caチャンネル

血管平滑筋細胞

RhoキナーゼMLCK

CaM

Ca2+

Ca2+

ADP

MLCPh MLCPh拡張収縮

P P

P P

ATP ADP ATP

ミオシンミオシン

では,急性心筋梗塞や胸痛の再発はアスピリン非投与群に比して投与群で有意に少なかった462)(表22) 456–462).また,OCTによる検討では,約1/4の冠攣縮誘発部位において血栓をともなう冠動脈プラークびらんが認められ36),冠攣縮と冠動脈プラークびらんの関連も注目されている.また,冠動脈プラーク破綻とそれに引き続く血栓形成が冠攣縮により誘導惹起され,急性冠症候群に進展する可能性も報告されている463).

冠攣縮性狭心症における抗血小板療法は,冠攣縮発作後の血小板活性化や,凝固能亢進に起因する冠動脈内血栓に対して予防効果が期待できる可能性があり,特に冠攣縮により不安定狭心症を発症している症例や,急性冠症候群の既往のある症例に対してはより有用と考えられる.しかし現時点で抗血小板薬の有効性は確立していない.一方,有意な器質的狭窄を合併した冠攣縮性狭心症においては,安定労作狭心症における抗血小板療法に準じて治療がなされるべきである.

2.2.3 漢方薬

冠動脈疾患と不安やうつ状態との関連は周知されているが,器質的冠動脈疾患に比べて,冠攣縮性狭心症には不安やうつ状態を有する症例がより多いことが報告されている464).近年,不安やうつ状態の改善に使用される漢方薬の冠攣縮性狭心症に対する有用性が指摘されている.

四逆散は,自律神経失調状態を含む心因性の症状をともなう冠攣縮性狭心症に有効との報告がある465).本論文では,ベニジピン,硝酸イソソルビド,ニコランジル投与でも胸痛がコントロールできない不安感が強い冠攣縮性狭心症患者に対して,副作用も考慮して四逆散と桂枝茯苓丸を少量より漸増し,胸痛発作が完全に消失した2症例が報告されている.

桂枝茯苓丸は,細動脈を拡張することにより血流改善をもたらし,赤血球のうっ滞を改善することにより末梢循環を改善する466, 467).また,血管内皮由来一酸化窒素の増加により,血管内皮機能を改善し冠攣縮改善効果を示す可能性がある467).エホニジピンではコントロールできず,副作

告では,冠攣縮性狭心症10人においてデノパミン40 mgの投与により70%の症例で発作が完全に消失し,発作回数やニトログリセリンの使用回数が有意に減少し,発作の増悪例は認められなかったことが示されている453).また,15 mg/日という低用量においても多剤併用の難治性冠攣縮性狭心症に対する有用性が報告されている454)(表21) 452–454).

しかし,デノパミンについては多くの症例報告で有効であるが,有効症例のみ報告されている可能性があり,また最近の報告や多数例を対象とした報告はない.一部の症例では有効である可能性はあるものの,その投与量等も含めさらなる研究結果がまたれ,現時点では予防効果のエビデンスが不十分である.

2.2.2 アスピリン

低用量アスピリンは,シクロオキシゲナーゼ-1を抑制することによりトロンボキサンA2の産生を低下させ,血栓形成抑制効果があるために,急性冠症候群のみならず慢性冠症候群の二次予防に推奨されている17).一方,一次予防ではアスピリンにより心血管イベントは抑制できたとしても,出血のリスクが上昇することは周知の事実であり,低用量アスピリンの真の有用性はそのバランスにより決定される455).

高用量アスピリンが冠攣縮性狭心症の症状を増悪させ可能性が報告され456),低用量アスピリンについては,メタ解析も含め報告されている457–461).冠動脈に有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者をアスピリン投与群と非投与群にわけて解析したところ,主要心血管イベントの発生率は両群で同等であったことが報告されている457–460).4 つの傾向スコアマッチング研究,1つの後ろ向き研究,1つの前向き多施設研究を対象としたシステマティックレビュー・メタ解析の論文では,冠動脈に有意狭窄を認めない冠攣縮性狭心症患者(アスピリン投与群と非投与群)の合計3,661人において,1~5年の観察期間で,アスピリンの使用と主要心血管イベントの発生に相関はなく,心筋梗塞や心臓死との関連も認められなかった461).一方,冠攣縮により急性冠症候群を発症した症例を対象にした後ろ向き研究

表21 冠攣縮性狭心症患者に対するデノパミンの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮性狭心症患者に対し,デノパミンの投与を考慮してもよい452–454).(本ガイドラインは適応外使用を推奨するものではない) IIb C表22 冠攣縮性狭心症患者に対するアスピリンの推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

有意な器質的狭窄のない冠攣縮性狭心症患者に対し,アスピリンの投与は推奨されない456–462). III No benefit B

トリーと考えられており474),急性期後期は遅延後脱分極や早期後脱分極を介した撃発活動が想定されている475).

3.1.2 致死性不整脈およびICD適切作動

冠攣縮性狭心症患者は,心臓突然死(SCD)を併発することがあり,内科的治療に抵抗性の場合や院外心停止既往例では,その発生率が高いと報告されている149).わが国の34施設から回答が得られたアンケート調査では,2014 ~2018年の5年間で5,726人のSCDを認め,冠攣縮性狭心症によるSCDは808人(14%)であった476).冠攣縮性狭心症によるSCDのうち,蘇生された心停止(ASCD)は169人(21%)で,そのうち117人(69%)でICDが使用された.

冠攣縮性狭心症での予後やICDの有用性に関する報告は多くないが(表24) 477–481),最近のシステマティックレビューでは482),平均観察期間4.2年で,冠攣縮性狭心症患者の6%が死亡しており,ASCD患者では心停止既往がない患者と比較して死亡率が高かった(9% vs. 5%).またASCD患者のうちICD植込みを受けた患者は受けなかった患者に比べて死亡率が低く(3% vs. 14%),ICDの適切作動も17%に認められた.難治性冠攣縮性狭心症患者に限られたことではないが,ICDの植込みを行っても無脈性電気活動(pulseless electrical activity: PEA)で死亡することがあることも報告されている476).

これらを踏まえ,ASCDを含むVT/VF既往例について,内科的治療に抵抗性の場合は推奨クラスIIa,内科的治療が

用のためにニコランジルを使用できない難治性冠攣縮性狭心症に対して桂枝茯苓丸を用い,長期間にわたり胸痛が完全に予防できたとの症例報告がある468).

冠攣縮性狭心症に使用されているその他の漢方薬としては,硝酸薬投与患者に対する柴朴湯も症状を改善する可能性がある469, 470).冠攣縮性狭心症と診断され,2種類以上の冠拡張薬でコントロール困難であった難治例に柴朴湯を追加投与し,胸痛発作の著しい減少およびQOLの向上を認めた3症例が報告されている469)(表23) 465, 468–470).

しかし,四逆散,桂枝茯苓丸,柴朴湯を含む漢方薬については多くの症例報告で有効であるが,有効症例のみ報告されている可能性がある.また最近の報告や比較対照群を有する多数例での研究報告がない.一部の症例では標準的薬剤の補助療法として有効である可能性はあるが,その投与量等も含めさらなる研究結果がまたれ,現時点では,予防効果が十分に証明されているとはいえない.

3 非薬物治療

3.1 ICD植込み

3.1.1 致死性不整脈発生機序

冠攣縮性狭心症で致死性不整脈(心室頻拍[VT]/心室細動[VF])を併発するメカニズムについて,詳しくはわかっていない.冠攣縮による虚血が再分極異常を引き起こすこと471)や冠攣縮での虚血により形成された心筋瘢痕が関与する472)と考えられている.冠動脈結紮モデルにおいて,急性期前期(虚血30分以内)と急性期後期(虚血12~ 48時間以内)で機序が異なることが報告されている473).急性期前期は虚血により発生した傷害心筋に関連したリエン

表24 冠攣縮性狭心症患者における死亡率とICD 適切作動率

研究平均(

*中央値)観察期間(年)観察期間中の死亡率(%)

ICD 適切作動率(%)全体心停止既往

なし心停止既往あり

全体ICDなしICDあり

Ahnら 2016 477) 7.5 * 8 8 13 14 4 21 Rodriguezら 2018 478) 4.9 * 10 NA 10 40 7 27 Vlastraら 2018 479) 7.5 3 0 9 0 13 25 Oginoら 2021 480) 4.2 * 9 NA 3 NA 3 20 Tateishiら 2021 481) 3.2 15 NA 11 0 20 60

表23 冠攣縮性狭心症患者に対する漢方薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮性狭心症患者に対し,漢方薬の投与を考慮してもよい465, 468–470).(本ガイドラインは適応外使用を推奨するものではない) IIb C

報告もある491).冠攣縮性狭心症患者で,特に院外心停止の既往がある患者では不整脈基質が存在する可能性はあるが,ICD適応を検討するためのEPSについての意義は確立していない.

その他の検査として,QTディスパージョン,T波交互現象(TWA)などがVT/VFの発生と関係していることが報告されている.冠攣縮性狭心症患者においてQTディスパージョンは大きく,中でもVT/VFを認めた群は認めなかった群よりQTディスパージョンが有意に大きかったことが報告されている492).TWAに関しても同様で,冠攣縮性狭心症患者でのTWA発現率が高く, VT/VFを有する群は有さない群と比較して有意に変動が大きかった493).このようにQT ディスパージョンやTWAは冠攣縮性狭心症患者において,VT/VFと関係している可能性があるが,ICD適応を決定できるほどのエビデンスはない.

3.2 星状神経節ブロック,胸部交感神経節 切除術

難治性あるいは重症冠攣縮性狭心症に対する非薬物治療として,星状神経節ブロックおよび胸部交感神経節切除術について記載する.なお,これらの治療はわが国では狭心症には保険適用外である.

冠攣縮には自律神経機能異常が関与しており494),深夜もしくは安静時といった迷走神経の活動が高い時に起こること,アセチルコリンで誘発されることは,副交感神経の関与を裏づける297, 363).一方,冠攣縮の際の血中カテコラミンレベルの増加や,夜間レム睡眠時の冠攣縮の出現は,迷走神経緊張の減少と交感神経を介したアドレナリンの増加を示し,交感神経の関与を示唆する495, 496).現在では交感神経,副交感神経のバランスが崩れて交感神経系の活動が優位になることが,冠攣縮に影響を与えていると考えられている497).また,交感神経系を介した血小板凝集により冠攣縮発作が惹起される可能性も指摘されている498, 499).労作時やストレス時に発作が生じる場合には,心筋酸素需要の増大も関与している可能性もある.

星状神経節ブロックや胸部交感神経節切除術は,1 血管平滑筋を収縮させるアドレナリンα 1受容体へのノルアドレナリン結合をブロックする作用,2 α 2受容体を介する血小板凝集によるセロトニンの遊離をブロックする作用, 3 胸部交感神経節切除時に認められる心拍数および収縮期血圧低下による心筋酸素需要の低下,4 虚血による痛覚の知覚神経経路を一部遮断することによる除痛効果,などの機序により狭心症を改善すると考えられる(図18).また,交感神経抑制,心拍変動およびQTディスパージョ

有効な場合でも推奨クラスIIbとすることが妥当と考えられる(表25)

149, 476–482).また,ASCDの患者では急性期に

着用型自動除細動器(wearable cardioverter defibrillator: WCD)を使用することも考慮される483).

3.1.3 致死性不整脈発生の危険因子

冠攣縮性狭心症患者では,多枝冠攣縮や器質的冠動脈病変を有さない限り,禁煙およびCa拮抗薬を継続すれば,長期生存率は高いと報告されている484).一方,ASCD 188人を含む2,032人の冠攣縮性狭心症患者を対象とした検討では,若年,高血圧,脂質代謝異常症,SCDの家族歴,多枝冠攣縮,左前下行枝の冠攣縮がASCDの危険因子であった477).また,心電図での早期再分極(ER)はVT/VFの危険因子と考えられている.冠攣縮性狭心症 265人の検討では,全体の64人(24%)にER patternを認め,VF既往群ではER patternが有意に多かった.VFの再発は,VF既往やER patternを認める例で有意に多かった485).最近のシステマティックレビューでは,ER patternがあるとVFのリスクは約5倍になるとされている486).逆にVF既往のある34人のER患者を対象とした報告では,13人(38%)の患者に冠攣縮性狭心症を認めており,両疾患の合併には注意が必要である487).さらに,ブルガダ症候群においても冠攣縮性狭心症の合併を認めることがある.冠攣縮はブルガダ症候群の不整脈基質に相加的あるいは相乗的に作用してVFを誘発する可能性が報告されており, 冠攣縮性狭心症でのASCD 症例ではブルガダ症候群の合併の有無を十分に評価する必要がある488, 489).

3.1.4 致死性不整脈発生リスク評価法

電気生理学的検査(electrophysiological study: EPS)はVT/VFのリスクを評価する場合に使用される.EPSによるVT/VFの誘発率は冠攣縮性狭心症患者で有意に高いことが報告されている490).また,院外心停止既往の患者において,EPSでVT/VFが誘発される例が多くみられるとの

表25 冠攣縮性狭心症に対するICD 適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠攣縮にともなう院外心停止を含むVT/ VF 既往例で内科的治療に抵抗性の場合, ICD 植込みを考慮する149, 476–482). IIa B冠攣縮にともなう院外心停止を含むVT/ VF 既往例で内科的治療が有効な場合, ICD 植込みを考慮してもよい149, 476–482). IIb C

性の問題により現実的には困難である.その他の問題点として,星状神経節ブロックにおける麻酔薬の投与量509),胸部交感神経節切除は両側において施行するのか,またその効果がいつまで持続するのか510),などがある.

現在のところ,冠攣縮性狭心症においては,禁煙や精神的ストレスの解除など生活習慣の厳格な管理に加え,種類の異なる複数の冠拡張剤を確実に内服しているにもかかわらず,1 ICDの頻回作動を含む致死的かつ重大な発作が生じた場合,2 狭心症の発作が交感神経亢進と関連しているとき(日中に頻繁に起こり,ストレスや身体活動により誘発される)に高頻度に生じる場合,非薬物治療の1つとして星状神経節ブロック・胸部交感神経節切除術を考慮してもよい(表26) 503, 505, 508).

ンの改善により,難治性あるいは重症冠攣縮性狭心症に合併する致死的不整脈を抑制する可能性を有する500–502).

星状神経節ブロックや胸部交感神経節切除術が難治性あるいは重症冠攣縮性狭心症における有用性を示した現在までの報告の多くは症例報告であり503–507),ランダム化された試験は単施設での少数例の試験しかない508).冠攣縮に対する胸部交感神経節切除術の効果を検討した唯一の前向きランダム化試験508)では,79人の薬剤抵抗性の冠攣縮性狭心症患者を胸腔鏡下での胸部交感神経節切除群と薬物療法群の2群にランダムに割り付けた.24ヵ月間での主要心血管イベントの発生率は,胸部交感神経節切除群16.2%,薬物療法群61.9%と有意に胸部交感神経節切除群で低率であった(P=0.0001).全死亡は胸部交感神経節切除群0%,薬物療法群14.2%であった(P=0.0001).この試験では冠攣縮発作時にST上昇を認めるものが60%,致死性不整脈を認めるものが50%と高リスクの患者が組み入れ対象となっている.

星状神経節ブロックおよび胸部交感神経節切除術の問題点として,治療効果にプラセボ効果が含まれている可能性が否定できないことが挙げられる509).この問題を解決するにはSham群を用いた対照研究が必要であるが,難治性あるいは致死的な心事故の既往を有する重症冠攣縮性狭心症患者のSham群を用いた研究は,症例数の確保や安全表26 難治性・重症冠攣縮性狭心症に対する星状神経節

ブロック・胸部交感神経節切除術の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

難治性・重症冠攣縮性狭心症に対して,星状神経節ブロック・胸部交感神経節切除術を考慮してもよい503, 505, 508)(いずれもわが国では保険適用外). IIb C

図18 星状神経節ブロック・胸部交感神経節切除術の冠攣縮に及ぼす機序

ブロック

ノルアドレナリン放出抑制セロトニン遊離抑制

冠動脈収縮抑制心筋酸素需要低下

除痛効果

心拍数低下収縮期血圧低下

感覚神経

交感神経

感覚神経

交感神経

冠攣縮性狭心症とは,どのような病気ですか?

「狭心症」は,心臓に栄養を供給する動脈(冠動脈)の血流が低下して心臓の筋肉(心筋)に十分な酸素が供給されなくなり(心筋虚血),胸が苦しくなる病気です.「労作性狭心症」は,冠動脈に動脈硬化によって著しく狭くなった部位(狭窄:きょうさく)があると,急いで歩いたり階段を昇ったりなどの運動(労作)時に,心筋に十分な酸素が供給されなくなるために心筋虚血を生じ,胸が苦しくなる病気です.「冠攣縮性狭心症」は,冠動脈が一時的に過度に収縮(攣縮:れんしゅく[スパスム])をきたすために著しく血流が低下し,心筋虚血を生じる病気です.冠攣縮性狭心症は労作性狭心症とは異なり,運動中ではなく安静時に生じやすく,おもに夜間就眠中から早朝の安静時に胸が苦しくなります.

冠攣縮性狭心症では,どのような症状が生じますか?

冠攣縮性狭心症の症状は,胸が圧迫される感じ,詰まる感じ,締め付けられる感じなどが多く,激しい胸の痛みで冷汗を伴うこともあれば,漠然とした胸の違和感くらいに弱い症状のこともあります.痛みは前胸部を中心に生じますが,奥歯や顎,左肩から左腕に及ぶこともあります.痛みは数分ほど持続することが多く,ニトログリセリンの舌下(舌の下に入れて溶かします)で速やかに消失します.胸痛を自覚した後に一時的に意識を失うこともあります(失神).冠攣縮が長く持続すると心筋梗塞を発症することもあり,またきわめてまれに突然死に至ることがあります.

これらの症状は冠動脈が攣縮を起こしやすい夜間就眠中から早朝起床後の安静時に生じることが多いものの,日中の安静時にも生じることがあります.労作性狭心症は体を動かしたときに生じますが,冠攣縮性狭心症は安静時に生じるのが特徴です.また冠攣縮性狭心症では早朝のみにごく軽い労作により,例えば起床後にトイレに行った時や,朝外に出て冷たい空気を吸った時などに生じることもあります.

冠攣縮性狭心症の診断は,どのように行いますか?

冠攣縮性狭心症の診断には症状の問診が一番の決め手になりますので,自覚症状を医師に詳しく伝えていただくことがもっとも重要になります.夜間から早朝にかけての安静時に胸痛を生じたときに12誘導心電図をとり,心筋虚血に特徴的な心電図所見が認められれば診断は確定します.しかし夜間から早朝の症状出現時に12誘導心電図をとることができるのは入院中に限られるため,症状出現時に心電図を記録するのは容易ではありません.24時間心電図を記録するホルター心電図検査を行った場合には,毎日のように症状が出現する患者さんでは症状出現時の心電図を記録できる可能性が高くなりますが,1ヵ月から数ヵ月に1回など症状の頻度が

Q1

Q2

Q3第5章 市民・患者への情報提供

低い患者さんでは,症状出現時の心電図を記録できる可能性は低くなります.

心臓カテーテル検査による冠攣縮誘発試験は,冠攣縮が生じたことを直接確認できるため,冠攣縮性狭心症の確定診断に有用な方法です.心臓カテーテル検査では,カテーテルという細い管を動脈に挿入して冠動脈の血管撮影(冠動脈造影)を行い,冠動脈に狭くなった部位(狭窄)がないかを観察します.次いで,冠動脈内に特殊な薬剤(アセチルコリンあるいはエルゴノビン)を注入し,冠動脈に攣縮が誘発されるか否かを観察します(図19).冠攣縮誘発試験にて冠動脈に一過性の完全閉塞や亜完全閉塞が生じて,いつもと同じ胸部症状が出現し,心電図に虚血所見が認められると,冠攣縮性狭心症と確定診断できます.なお,誘発された冠攣縮の多くは数分以内に消失します.症状出現時の心筋虚血が心電図で確認されている場合には,心臓カテーテル検査で冠動脈に狭窄がないことを確認するだけで診断することもあります.

冠攣縮性狭心症の治療は,どのように行いますか?

冠攣縮性狭心症と診断されたら,発作予防のためCa拮抗薬という冠攣縮を抑制する薬を内服します.また,胸痛出現時にはニトログリセリンを舌下に入れて溶かすと速やかに症状は軽快します.基本的に,Ca拮抗薬による冠攣縮予防は医師の指示により継続します.内服の急な中断により症状の悪化(リバウンド)を生じることがあるため,注意を要します.通常量の治療でも発作が生じる場合には,Ca拮抗薬の増量や長時間作用型硝酸薬の追加などが必要になります.完全に発作を抑制するために3~4種類の薬を併用しなければならないこともあります.また,冠攣縮は多量飲酒後の夜間や翌日早朝に生じやすくなるため,過度の飲酒を避けることや,飲酒時に薬の内服を忘れないことが大切です.喫煙は冠攣縮の重要な危険因子であり,禁煙も発作予防のために重要になります.

微小血管狭心症とは,どのような病気ですか?

心臓の周囲にある太い冠動脈には狭窄や攣縮がみられないにもかかわらず,胸痛とそれに伴う心筋虚血が起こるのが,「微小血管狭心症」です.微小血管狭心症は,冠微小血管の拡張反応

図19 冠攣縮誘発試験による冠動脈造影の見え方A:冠動脈造影にて右冠動脈に狭くなった部位(狭窄:きょうさく)は認めない. B: 冠攣縮誘発試験を行うと胸痛が生じ心電図に虚血所見が出現した.冠動脈造影にて右冠動脈近位部に完全閉塞を認め血流は途絶した. C:写真Bの説明.2分後には胸痛は治まり心電図も正常化,冠攣縮は消失し写真Aの所見に戻った.

A B C

攣縮(れんしゅく,スパスム)の部位

血液の流れがストップしている

Q4

Q5

異常により冠血流の増加が十分に起きない冠微小血管拡張反応障害や,微小血管の収縮性が著しく亢進している冠微小血管攣縮などにより心筋虚血を生じます.労作性狭心症や冠攣縮性狭心症とは異なり,比較的女性(特に閉経前後)に多く認められ,胸痛は労作時のみならず安静時にも生じ,10分以上持続することもあります.ニトログリセリンの舌下投与の効果が乏しい例も多く存在します.治療はカルシウム拮抗薬やベータ遮断薬などが推奨されていますが,症状が抑えられない場合には,アンジオテンシン変換酵素阻害薬などの血管拡張作用のある薬剤の追加が必要になることがあります.

付表  2023年 JCS/CVIT/JCC ガイドライン フォーカスアップデート版 冠攣縮性狭心症と冠微小循環障害の診断と治療:

班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2020年1月1日~2022年12月31日)

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保有・

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副班長:海北 幸一バイエル薬品第一三共大塚製薬ブリストル・マイヤーズ スクイブノバルティスファーマ第一三共アボットメディカルジャパン班員:石原 正治バイエル薬品日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカ大塚製薬興和第一三共ノバルティスファーマアムジェンアボットメディカルジャパンエムアイディオーバスネイチメディカルテルモニプロバイエル薬品フクダ電子ボストン・サイエンティフィック ジャパン興和小野薬品工業大塚製薬田辺三菱製薬アボットメディカルジャパン日本メドトロニック班員:鈴木 洋日本メドトロニックアボットメディカルジャパンアムジェンシー・ブイ・クエストシミックノバルティスファーマバイエル薬品JIMROエスアールディ日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本心臓財団アボットメディカルジャパンジェイ・シー・ティファイザー小野薬品工業班員:田中 篤ゼオンメディカルアボットメディカルジャパンニプロテルモアボットメディカルジャパンゼオンメディカル班員:田中 信大アボットメディカルジャパン第一三共カネカメディックスフィリップス・ジャパン

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班員:辻田 賢一アムジェンアストラゼネカアボットメディカルジャパン大塚製薬協和キリン興和第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニックノバルティスファーマバイエル薬品ファイザーヤンセンファーマAMI CSLベーリングEAファーマアレクシオンファーマアンジェスバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブJIMRO新日本科学PPD杉養蜂園持田製薬第一三共AMIアイティーアイアボットメディカルジャパンエドワーズライフサイエンスジョンソン・エンド・ジョンソンバイエル薬品小野薬品工業大塚製薬第一三共中外製薬日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業アイティーアイアボットメディカルジャパン(2 講座)

アボットジャパンカーディナルヘルスジャパン(2 講座)カネカメディックスジーエムメディカルテルモニプロバイオトロニックジャパンフクダ電子ボストン・サイエンティフィック ジャパン(2講座)メディカル・アプライアンスフィデスワン(2講座)日本メドトロニック日本ライフライン

班員:寺川 宏樹アストラゼネカ第一三共ヤンセンファーマノボ ノルディスク ファーマ日本イーライリリー日本医師会班員:野口 暉夫バイエル薬品武田薬品工業CSLベーリングI Q V I A サービシーズ ジャパンエア・ウォーターラボコープ・ディベロップメント・ジャパンテルモ喫煙科学研究財団藤井節郎記念大阪基礎医学研究奨励会興和ニプロ班員:野田 崇日本メドトロニックバイエル薬品バイオトロニックジャパンジョンソン・エンド・ジョンソン

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班員:野出 孝一MSDアステラス製薬アストラゼネカツムラノバルティスファーマノボ ノルディスク ファーマバイエル薬品興和持田製薬小野薬品工業大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業アステラス製薬ノバルティスファーマ旭化成持田製薬帝人ファーマ田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム富士薬品バイエル薬品帝人ファーマ日本メドトロニック班員:的場 哲哉バイエル薬品アムジェン興和アボットジャパン班員:室原 豊明アストラゼネカ興和日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品ヤンセンファーマ小野薬品工業ノバルティスファーマMSD第一三共第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム帝人ファーマファイザーバイエル薬品アステラス製薬武田薬品工業班員:安 隆則アストラゼネカ興和アボットジャパン班員:安田 聡ノバルティスファーマバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ小野薬品工業大塚製薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムN E C ソリューションイノベータ第一三共バイエル薬品アボットメディカルジャパンアミカス・セラピューティクスボストン・サイエンティフィック ジャパンロシュ・ダイアグノスティックス興和住友ファーマ大塚製薬大日本住友製薬田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイムアボットメディカルジャパンサウンドウェーブイノベーションゼオンメディカルテスコテルモバイオトロニックジャパン塩野義製薬興和持田製薬小野薬品工業大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン日本光電工業日本新薬武田薬品工業

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班員:吉村 道博アステラス製薬アストラゼネカヴィアトリス製薬ノバルティスファーマバイエル薬品ファイザー持田製薬大塚製薬第一三共田辺三菱製薬大塚製薬持田製薬協力員:浅海 泰栄テルモアボットメディカルジャパン協力員:石橋 耕平日本メドトロニックバイオトロニックジャパン協力員:石原 隆行ニプロカネカメディックス協力員:小川 崇之テルモカネカメディックスアボットメディカルジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン武田薬品工業大塚製薬オーバスネイチメディカル協力員:田中 敦史日本ベーリンガーインゲルハイムグラクソ・スミスクライン武田薬品工業ブリストル・マイヤーズ スクイブ協力員:松浦 祐之介アボットメディカルジャパン協力員:三浦 弘之CSLベーリング興和ニプロラボコープ・ディベロップメント・ジャパン協力員:横井 研介アボットメディカルジャパンフクダ電子外部評価委員:小川 久雄バイエル薬品外部評価委員:下川 宏明アボットメディカルジャパンバイエル薬品第一三共バイエル薬品第一三共アステラス製薬MSD大日本住友製薬日本新薬

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外部評価委員:中川 義久アストラゼネカアボットメディカルジャパンアムジェンノボ ノルディスク ファーマバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブボストン・サイエンティフィックジャパン大塚製薬第一三共武田薬品工業外部評価委員:南野 徹フクダ電子アストラゼネカノバルティスファーマノボ ノルディスク ファーマバイエル薬品興和住友ファーマ第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカルアボットメディカルジャパンアルバースエーザイエムシークロスウィルメディカルバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンロシュ・ダイアグノスティックス塩野義製薬メディカル・ハーツ興和持田製薬新日本科学大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン武田薬品工業*法人表記は略※以下の構成員については申告事項無し班長:掃本 誠治班員:髙橋 潤班員:田辺 恭彦班員:松澤 泰志班員:三谷 義英班員:光武 良亮協力員:池永 寛樹協力員:石井 正将協力員:今仲 崇裕協力員:神戸 茂雄

協力員:白戸 崇協力員:副島 弘文協力員:髙木 竜協力員:田中 哲人協力員:樽谷 玲協力員:津田 悦子協力員:仲野 泰啓協力員:若林 公平外部評価委員:末田 章三

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