p.80 抽出テキスト

要がある.

2.2 RNF213 遺伝子

日本人の遺伝性PAH 患者においてBMPR2 に次いで頻度の高い関連遺伝子としてRNF213 が報告された479).日本人PAH 患者139 人の検証でRNF213 p.R4810K (p.Arg4810Lys)バリアントが11 人(7.9%)に認められ,いずれも肺血管拡張薬に対する治療抵抗性があり, BMPR2 バリアント陽性PAH 患者と比較し予後不良であった511).このRNF213 p.R4810K バリアントは,日本を含む東アジア圏の創始者変異であり,欧米人のPAH コホートからは報告されてこないものであったと思われ,日本人患者での知見の集積がいかに重要であるかを示唆する.さらに,このRNF213 p.R4810K バリアントは,もやもや病や末梢性肺動脈狭窄症との関連が報告されており476, 512),全身血管病(RNF213 関連血管病)の一部としてPAH の表現型が出ている可能性がある513).特に,末梢性肺動脈狭窄

症ではRNF213 p.R4810K バリアントのホモ接合での発症との関連が報告されている512).

2.3 EIF2AK4 遺伝子

第1 群PAH のうち,肺動脈よりも肺静脈に病変主座が存在する症例は,第1 群の亜型として,肺静脈閉塞性疾患(肺静脈閉塞症) (pulmonary veno occlusive disease: PVOD)および/ または肺毛細血管腫症(pulmonary capillary hemangiomatosis: PCH)と細分類される.PVOD/PCH は臨床経過や画像診断から判断されることが多いが,PVOD/ PCH に対する肺血管拡張薬の投与は肺水腫合併のリスクがあるため,適切な診断が求められる.PVOD/PCH の適切な診断のためには,真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4(eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4: EIF2AK4)遺伝子に両アレルのバリアント(ホモ接合また

表40 肺動脈性肺高血圧症(PAH)関連遺伝子

遺伝子肺高血圧症診断分類および関連疾患推定分子機構遺伝形式患者層

BMPR2

遺伝性/ 特発性PAHハプロ不全AD小児・成人

ATP13A3不明AD成人AQP1不明AD成人ABCC8ハプロ不全AD成人KCNK3ハプロ不全AD成人SMAD9ハプロ不全AD成人Sox17遺伝性/ 特発性PAH先天性心疾患不明AD小児・成人CAV1遺伝性/ 特発性PAH脂肪異栄養症機能獲得; 優性阻害AD小児・成人

TBX4遺伝性/ 特発性PAH小膝蓋骨症候群実質性肺疾患気管支肺異形成症新生児遷延性肺高血圧症不明AD小児・成人(ただし成人は頻度低い) EIF2AK4肺静脈閉塞性疾患/ 肺毛細血管腫症機能喪失AR成人KDR遺伝性/ 特発性PAH機能喪失AD高齢発症の成人ENG

遺伝性/ 特発性PAH遺伝性出血性末梢血管拡張症不明AD小児・成人

ACVRL1ハプロ不全AD小児・成人GDF2ハプロ不全AD小児・成人

RNF213 (p.R4810K)遺伝性/ 特発性PAH末梢性肺動脈狭窄症もやもや病機能獲得AD(ただし末梢性肺動脈狭窄症や一部のもやもや病ではAR)小児・成人AD: autosomal dominant (常染色体顕性遺伝[優性遺伝]),AR: autosomal recessive (常染色体潜性遺伝[劣性遺伝]) (Suzuki H, et al. 2018

479),Humbert M, et al. 2022 499),Humbert M, et al. 2023 500)より作表)