p.79 抽出テキスト
に高い502-504).このBMPR2 バリアントにおける男女の浸透率については,日本人患者を対象とした報告でも男性12.5%,女性43.8% とほぼ同等であった505). 2.1.2 バリアントの種類 BMPR2 による遺伝性PAH では,BMPR2 の単塩基置換のみでなく,エキソン欠失・重複といったコピー数多型(copy number variations: CNV)によって発症する症例が少なからず存在すると報告されている506).日本人患者を対象とした報告では,BMPR2 による遺伝性PAH 全体のうちCNVs による症例は23.1% と,約1/4 を占める505).よって,単塩基置換のみでなく,CNVs の検出も考慮することがBMPR2 バリアント陽性症例を見落としなく診断するために重要である(推奨クラスI).なお,BMPR2 以外のPAH 関連遺伝子においてCNVs の症例がどの程度存在するかについては,いまだ国内外から報告がほぼなく,今後の検討課題である. 2.1.3 治療反応性 バリアントを有する遺伝子の種類による治療反応性や予後の相違が近年報告されており,肺高血圧症における遺伝学的検査が個別化医療のために有用となる可能性が示唆される.日本人の成人PAH 患者では,肺血管拡張薬の持続静注療法または持続皮下注療法が必要となった患者において,BMPR2 バリアントを有する患者がそれ以外の患者と比較して予後が良いことが報告されている507).ただし,海外からのメタ解析報告ではBMPR2 バリアントを有する患者がそれ以外の患者と比較して予後不良とされており,国内外の報告で差異を認める508).この相反する結果は,日本と欧米では肺血管拡張薬の投与量や増量スピードに差がある可能性があること,メタ解析対象研究のすべてでCNVsも検出されているわけではないこと,後述する肺血管拡張薬への治療抵抗性であるRNF213 p.R4810K バリアント陽性症例が日本人患者に多く,欧米人患者ではほぼ認めないこと等の複数の要因によると考えられる. 2.1.4 スクリーニング 欧州で2022 年10 月に発行された肺高血圧症診断治療ガイドラインにおいては,PAH 関連遺伝子(BMPR2 遺伝子かどうかを問わず)のバリアント陽性者(未発症バリアント保有者),および,遺伝性PAH 患者の第1 度近親者(親・子・兄弟・姉妹)に対する,PAH のリスクに関するカウンセリングと年1 回のスクリーニング検査の実施が推奨されており(推奨クラスI) 499, 500),本ガイドラインでも同様の推奨とする. 特に,BMPR2 による遺伝性PAH 発症は表現促進現象が知られており,遺伝性PAH 患者の近親者に未発症バリアント保有者が存在する場合には,その保有者に対して適切なスクリーニングを行うことで,発症時点での早期診断が可能となることが期待される.よって,遺伝性PAH 患者の近親者(特に第1 度近親者)に対する遺伝学的検査は,未発症の時点で事前にバリアント保有者かどうかを判定しておくために有用といえる.未発症バリアント保有者のPAH 発症有無を評価するための確立したスクリーニング方法はないが,海外の肺高血圧症専門施設では,バリアント陽性である無症候性の近親者に対して年1 回の心エコー検査を実施する場合が多い509, 510).未発症バリアント保有者と近親者を前向きにスクリーニングした海外施設での研究では2.3%/年のPAH 発症率だったと報告されているが,この研究では心エコーのみでなく心電図やNT-pro BNP 測定等も含めたスクリーニングが実施されている502).適切なスクリーニング方法については今後さらに検討していく必 表39 肺高血圧症における遺伝カウンセリングと遺伝学的 検査についての推奨とエビデンスレベル 推奨クラスエビデンス レベル 肺動脈性肺高血圧症(PAH)における特発性/ 遺伝性PAH の診断分類のための遺伝カウンセリングと遺伝学的検査を行う. I B遺伝性PAH の原因遺伝子として頻度の高いBMPR2 遺伝子に対する,単塩基置換のみでなくコピー数多型(エキソン欠失・重複)を検出可能な遺伝学的検査を行う. I B PAH 関連遺伝子の変異陽性者(未発症変異保有者)および遺伝性PAH 患者の第1度近親者に対する,PAH の発症リスクに関するカウンセリングと年1 回のスクリーニング検査を行う499, 500). I C肺静脈閉塞性疾患/ 肺毛細血管腫症(PVOD/PCH)の徴候を伴うPAH の診断のための,臨床所見,画像診断,血液ガス分析,肺機能検査と組み合わせた遺伝学的検査を行う499, 500). I C遺伝性PVOD/PCH の診断のための遺伝学的検査による両アレルEIF2AK4 バリアントの同定を行う499, 500). I B肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングを含めた肺高血圧症診療体制の構築を行う499, 500). I C妊娠を希望する,または,妊娠しているPAH 女性患者に対する,意思決定と患者および家族への心理的支援のための,肺高血圧症専門施設における遺伝カウンセリングを行う499,500). I C