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抗微生物薬適正使用の手引き 第四版 薬剤耐性菌感染症の抗菌薬適正使用編 厚生労働省健康・生活衛生局感染症対策部 感染症対策課
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目次 1. 入院患者の感染症で問題となる微生物4 (1) 黄色ブドウ球菌(MRSA[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌]を含む) ...................... 4 (2) 腸球菌(VRE[バンコマイシン耐性腸球菌]を含む) .............................................. 7 (3) 腸内細菌目細菌 .......................................................................................................... 9 (i)基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生腸内細菌目細菌 ................................ 9 (ii) AmpC β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌 .................................................................. 12 (iii) CRE(カルバペネム耐性腸内細菌目細菌) ................................................................. 16 (4) 緑膿菌 .......................................................................................................................23 (5) その他のグラム陰性桿菌(緑膿菌以外のブドウ糖非発酵菌) ..................................28 (i)アシネトバクター属菌 .................................................................................................. 28 (ii)ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)............. 33 (6) クロストリジオイデス・ディフィシル(Clostridioides difficile) ..............................36 (7) カンジダ属菌 ............................................................................................................42 2. 引用文献46 3. 付録61 (1) 黄色ブドウ球菌(MRSA[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌]を含む) .....................61 (i)表1. 黄色ブドウ球菌菌血症の治療に用いられる抗菌薬(補足) ............................. 61 (2) 腸球菌(VRE[バンコマイシン耐性腸球菌]を含む) .............................................61 (i)ダプトマイシンに関するエビデンス ............................................................................ 61 (ii)表2. VRE による血流感染症の単剤治療の例(補足) .............................................. 61 (3) ESBL 産生腸内細菌目細菌 ........................................................................................62 (i)治療薬に関する既存のエビデンス ................................................................................ 62 (ii)表3. ESBL 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例(補足) ........................................ 63 (4) AmpC β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌 ...............................................................63 (i)プラスミド性AmpC 産生菌とESBL の鑑別法に関して .............................................. 63 (ii)用量依存的感性(susceptible dose dependent:SDD)について............................... 63 (iii)セフェピムのMIC がSDD(4~8 μg/mL)領域にある染色体性AmpC 産生菌におけるセフェピム使用の是非について .................................................................................... 63 (iv)表4. AmpC 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む) ......................... 64 (5) CRE ..........................................................................................................................67 (i)感染症法の定義するCRE と世界標準でのCRE との違い ........................................... 67 (ii) CRE 獲得のリスク因子 ................................................................................................. 67 (iii) CRE 感染症における併用療法のエビデンス ................................................................ 67 (iv) CRE 感染症における新規β-ラクタム系抗菌薬のエビデンス ...................................... 68 (v) Non-CP-CRE のカルバペネム耐性機序 ........................................................................ 69 (vi)表5. カルバペネム耐性腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む) .............. 70 (6) 緑膿菌 .......................................................................................................................74 (i)感染症法の定義する薬剤耐性緑膿菌と世界標準でのMDRP との違い ........................ 74 (ii)緑膿菌のβ-ラクタム系抗菌薬への耐性機序と日本での疫学 ....................................... 74 (iii)耐性緑膿菌感染症における新規β-ラクタム系抗菌薬のエビデンス ............................ 74 (iv)薬剤耐性緑膿菌の分類と定義 ....................................................................................... 75 (v)表7. カルバペネム耐性緑膿菌感染症の治療例(留意点を含む) ............................. 76 (7) アシネトバクター属菌(主にA. baumannii) ...........................................................79 (i)アシネトバクター属菌における薬剤耐性の問題とその機序 ........................................ 79
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(ii)微生物検査に関する留意事項 ....................................................................................... 79 (iii)治療薬に関する既存のエビデンス ................................................................................ 80 (iv)表10 アシネトバクター属菌に対する抗菌薬の主な選択肢と注意点(補足) ......... 82 (8) S. maltophilia ............................................................................................................83 (i)微生物検査に関する留意事項 ....................................................................................... 83 (ii)薬剤耐性の機序 ............................................................................................................. 83 (iii)治療薬に関する既存のエビデンス ................................................................................ 84 (9) C. difficile ..................................................................................................................86 (i)表11. CDI の治療例(留意点を含む) ....................................................................... 86 (ii)抗菌薬の終了が困難な時のCDI の治療について ......................................................... 87 4. 引用文献88
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1 入院患者の感染症で問題となる微生物 (1) 黄色ブドウ球菌(MRSA[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌]を含む) 疫学の概要と臨床的特徴 ブドウ球菌属は皮膚や粘膜に常在する菌の一種であり、健康人の鼻腔に約30%の割合で存在していると言われている。この菌は、毛のう炎等のシンプルな皮膚感染症から、骨髄炎、肺炎、感染性心内膜炎等、命に関わる重篤な感染症、トキシックショック症候群といった毒素産生に関連した病態等幅広い病態を起こすことで知られている。また、細菌感染症に関連した死亡の原因菌として頻度が高い細菌である1。 なお、黄色ブドウ球菌と異なり、病原性が比較的弱いコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(Coagulase-negative Staphylococci:CNS)が血液培養から検出された場合、真の感染症かコンタミネーションかの評価も必要になることが多い。しかし、CNS の中でも、Staphylococcus lugdunensis は臨床的に黄色ブドウ球菌と同様に振る舞うことが知られている。このため本菌が血液培養から検出された場合には、黄色ブドウ球菌と同様の扱いが必要になる2。 以下に臨床的に重要な「黄色ブドウ球菌菌血症」という病態にフォーカスを当てて5 つのポイントを述べる。 微生物学的診断1 血液培養で検出されたら必ず原因菌として考える 血液培養から黄色ブドウ球菌が検出された場合に、コンタミネーションの可能性は1~1.5%程度と言われている3,4。黄色ブドウ球菌菌血症は感染性心内膜炎を含めた様々な病態を合併し、死亡率も高い疾患である5。このため、血液培養から黄色ブドウ球菌が検出された場合、例えそれが1 ボトルだけであったとしても、コンタミネーションとは即断せずに、可能性が否定できるまでは本物の黄色ブドウ球菌菌血症として治療を行う必要がある。薬剤感受性検査を実施する。 治療2 感染症医へのコンサルテーションが勧められる 感染症専門医へのコンサルテーションは、黄色ブドウ球菌菌血症患者において、治療の質(早期感染巣コントロール、血液培養再検、心臓超音波検査、抗菌薬の選択及び投与期間等)を改善するだけでなく、患者死亡率の低下、早期退院につながるという結果が示されている5。
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3 黄色ブドウ球菌菌血症の評価・治療は「セット」で行う 黄色ブドウ球菌菌血症を確認した場合、まずは「複雑性」か「非複雑性」の菌血症かの見極めが必要になる。これにより治療期間が変わるためとても大事な評価であり、以下の評価をセットで必ず行う。以下のa)~e) の条件すべてを満たした場合に「非複雑性」の菌血症と判断される。 a) 感染性心内膜炎の除外 すべての患者において、心エコーを行うことが必須と考えられる。特に感染性心内膜炎ハイリスクと考えられる患者(塞栓症状のある患者、ペースメーカー留置患者、感染性心内膜炎の既往のある患者、人工弁術後の患者、静脈内薬物使用者)に関しては、経食道的心エコー(Transesophageal echocardiography: TEE)が必要である6。b) 体内に異物が入っていない 人工弁やペースメーカー/植込み型除細動器、人工関節等がないか確認する。c) 2~4 日以内に繰り返して行った血液培養が陰性である 黄色ブドウ球菌菌血症の治療を行う場合、必ず血液培養の陰性化を確認する。また治療期間の決定という観点からは、初回陽性検体の採取日から2~4 日以内に血液培養を繰り返す必要がある。d) 適切な抗菌薬治療開始後72 時間以内に解熱しているe) 転移病巣(血行性に移行した二次感染巣)がない 転移病巣として頻度が高いものに心臓弁、骨や関節、椎間板、硬膜外腔、それに腹腔内臓器(肝臓、腎臓、脾臓等)が挙げられる7。感染のフォーカスと考えられる部位に関しては、積極的にドレナージや除去を考える。感染したカテーテルを留置し続けることは再発のリスクを上げる7。 4 治療期間は最低2〜4 週間、点滴で行う 黄色ブドウ球菌菌血症は、その再発率の高さや疾患の性質から、非複雑性菌血症の場合は「最低でも2 週間」、複雑性菌血症の場合は「最低でも4 週間」点滴治療を行う必要がある8。菌血症診断時に、静脈カテーテル等抜去可能な血管内異物がある場合は、可能な限り抜去する。 5 初期抗菌薬選択の際はMRSA を念頭に 黄色ブドウ球菌が血液培養から検出され、感受性がわからない期間は、その菌がMRSA である可能性を念頭に抗MRSA 薬(バンコマイシン等)で初期治療を行う。一方で、この際に、抗MRSA 薬に加えMSSA のカバー目的にセファゾリンを併用す
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るという考え方もある7,9。どちらのアプローチが良いかという点に関しては現時点では結論は出ていない。 表1. 黄色ブドウ球菌菌血症の治療に用いられる抗菌薬薬剤名対象通常腎機能での投与量特徴的な副作用 セファゾリン7,10 MSSA点滴静注1 回2 g 8 時間毎¶ —バンコマイシン11 MRSA点滴静注初回投与量1 回25~30 mg/kg維持量1 回20 mg/kg 12 時間毎TDM により投与量調整目標AUC 400~600 μg∙h/mL 1 g では1 時間以上かけて点滴時間※ 1 g 以上では500 mg あたり30 分以上を目安に投与時間を延長※1腎機能障害バンコマイシン過敏症DRESSバンコマイシン注入反応 ※1 ダプトマイシン12,13 MRSA点滴静注1 回6~10 mg/kg を24 時間毎¶30 分かけて※2横紋筋融解症(定期的にCK 値をモニターする)好酸球性肺炎AUC:area under the concentration time curve(薬物血中濃度時間曲線下面積) DRESS:Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms TDM:Therapeutic Drug Monitoring(治療薬物モニタリング)本表は原則的に薬剤感受性が判明し、表中に記載されている薬剤への感性が確認されていることを前提としている。MSSA に関しては中枢神経移行性等の観点からセフトリアキソンが用いられる場合もある。また、MRSA に関してはテイコプラニン・リネゾリドが使用される場合もある。いずれも詳細については成書参照。※1 バンコマイシンの急速な静注ではヒスタミン遊離作用により本反応(紅斑の出現、稀に低血圧や血管浮腫も 生じうる)が起こるため投与時間に注意する。※2 肺サーファクタントに結合し、不活性化されるため、肺炎に対して投与しないこと。¶ 表内は海外用量を含むため、国内の電子化された添付文書(以下、電子添文)の用量と診療報酬支払基金の診療情報提供事例については付録p.61 参照
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(2) 腸球菌(VRE[バンコマイシン耐性腸球菌]を含む) ヒトの感染症に関連する腸球菌として臨床的に分離頻度が高く重要なのはEnterococcus faecalis、次いでEnterococcus faecium、Enterococcus gallinarum、Enterococcus casseliflavus 等である。腸球菌は、消化管の常在菌であり、特に重症患者や免疫抑制患者において、医療関連感染症を引き起こす。 入院患者は院内環境・医療従事者・デバイス等を介してバンコマイシン耐性腸球菌(vancomycin-resistant Enterococci:VRE)を獲得後消化管内等に保菌し、その一部が発症する。VRE 獲得のリスク因子としては、抗菌薬曝露歴・在院日数・重症患者・侵襲的デバイスの使用・ICU 入室・長期介護施設入所・VRE の保菌者や汚染された環境への曝露等が知られている14。海外で医療曝露歴のある患者でも検出例が散見される15。 VRE 感染症は、感染症法に基づく5 類感染症で全数把握対象疾患である16。VREの国内での届け出数は2011~2019 年までは年間100 例未満であったが、2020 年以降は年間120 件以上が検出されている17。VRE の大半はE. faecium である。VRE を含む腸球菌は医療施設関連UTI(特にCAUTI)の重要な原因菌であり、また、CRBSI・感染性心内膜炎・腹腔内感染症・皮膚軟部組織感染症・SSI等の原因となる14。VRE 菌血症の致命率はバンコマイシン感性腸球菌に比べ1.8 倍であったとする報告もある18。 微生物学的特徴と診断 VRE では細胞壁のペプチドグリカン前駆体末端のグリコペプチド系抗菌薬の結合親和性が低下することで耐性化する。E. gallinarum やE. casseliflavus はバンコマイシンに自然耐性を示す19。感染症法の届出基準では、分離腸球菌株に対するバンコマイシンのMIC が16 μg/mL 以上のものがVRE と定義されている16。耐性型に関しては、VanA 型やVanB 型等の一部は遺伝子検査機器で判定が可能である(又は感染症法に基づく届出に際して、地方衛生研究所等に依頼を検討)。耐性型により耐性度や各グリコペプチド系抗菌薬への感性が異なる19。VanA 型、VanB 型、VanD 型、VanF 型、VanM 型ではバンコマイシン高度耐性となる20。薬剤感受性検査を実施する。 治療方針 VRE 感染症の治療に際しては感染症専門医への相談が推奨される。治療に先立って重要な点は、感染巣の特定と主要な抗菌薬(アンピシリン・テイコプラニン)への感性並びにアレルギー歴の確認である。感染性心内膜炎や髄膜炎の場合、抗菌薬併用療法も含めた対応が必要となる。膿瘍を伴う感染症やCRBSI 等抗菌薬のみでの
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治癒は困難で、外科的ドレナージやカテーテル除去等を要する場合もある。アンピシリン感性VRE の治療において、アンピシリンは重要な薬剤である。ペニシリンアレルギー歴を自己申告した患者のうち、実際にペニシリンが使用できないアレルギーのあった患者は少ないとされている21。必要に応じて感染症専門医やアレルギー専門医、薬剤師による評価も行う。 VRE による血流感染症(感染性心内膜炎症例を除く)への単剤治療の例を表2 にまとめた。E. faecalis やVanC 型VRE はアンピシリン感性のことが多い。また、VanB、VanC 型VRE では通常テイコプラニン感性である。これら以外のVRE の治療では、ダプトマイシンやリネゾリドが抗菌薬治療の軸となる2,14。ダプトマイシンはVRE 感染症に対して電子添文上の適応はないが、殺菌的に働き各種ガイドライン等で推奨され治療に用いられている2,19,22(付録 p.61 参照)。リネゾリドは電子添文上、E. faecium 感染症に適応があるが、静菌的な活性、重篤かつ頻度の高い副反応、耐性誘導、他剤に比した治療失敗率の高さ等の観点から第一選択になり難い19,23。菌血症や感染性心内膜炎に対しては、他剤が無効又は薬剤耐性や副反応等で使用できない場合にのみ使用を検討する。 表2. VRE による血流感染症の単剤治療の例(感染性心内膜炎症例を除く)2,14,19感性のパターン例薬剤と正常腎機能の場合の用法用量 (例)重要な副作用 アンピシリン感性 E. faecalis、VanC 型 (E. gallinarum、E. casseliflavus)アンピシリン点滴静注1 回2 g 4~6 時間毎¶ — アンピシリン耐性かつテイコプラニン感性VanB 型E. faeciumテイコプラニン点滴静注¶体重毎の用量設定かつローディング投与必要。腎機能障害、テイコプラニン過敏症、第8 脳神経障害、血球減少等アンピシリン耐性かつテイコプラニン耐性VanA 型E. faeciumダプトマイシン点滴静注1 回8~12 mg/kg 24 時間毎¶ 30 分かけて筋毒性が認められることがあるので、CK 値を定期的にモニターする。好酸球性肺臓炎を生じることがあるので、呼吸器症状、低酸素血症や胸部異常影出現に留意する。 リネゾリド点滴静注(ダプトマイシンの代替薬) 1 回600 mg 12 時間毎30 分~2 時間かけて血球減少・神経障害(視神経障害を含む)・乳酸アシドーシス等を生じることがある。 ¶ 表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.61 参照
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(3) 腸内細菌目細菌 (i) 基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生腸内細菌目細菌疫学と臨床的特徴 基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ(Extended-spectrum β-lactamase:ESBL)は、通常、ペニシリン系、第1 世代~3 世代セファロスポリン系、モノバクタム系抗菌薬は分解できるものの、セファマイシン系やカルバペネム系抗菌薬は分解できず、クラブラン酸等のβ-ラクタマーゼ阻害薬によって阻害される特徴を持つ酵素である24。以前はTEM 型・SHV 型ESBL を産生する肺炎桿菌が主であったが、2000 年代以降はCTX-M 型のESBL 産生大腸菌が主体となっている25。JANIS の2023 年(入院検体)のデータでは、全国の医療機関の入院患者におけるセフォタキシム耐性の大腸菌と肺炎桿菌の割合は各々27.0%、13.7%であり、セフォタキシム耐性菌の多くがESBL 産生腸内細菌目細菌(以下、ESBL 産生菌)であると考えられる26。また、外来検体においても大腸菌の17.6%はセフォタキシム耐性であり27、ESBL 産生大腸菌の市中への拡大が問題になっている。臨床像としてはUTI が最も多く、肝胆道系感染症を始めとした腹腔内感染や、それらに起因する敗血症、さらに肺炎や皮膚軟部組織感染症の原因菌ともなりえる。感染リスク因子には過去1 年以内の抗菌薬使用歴、長期療養型等の施設滞在歴、入院歴やICU 滞在歴、医療デバイス留置歴、海外渡航歴(特に南アジア・東南アジア)等があるが28-30、市中での感染リスク等不明な点も少なくない。 微生物学的診断 ESBL 産生の有無を確認することが推奨されており、CLSI においてその基準が定まっている菌種は、大腸菌及び肺炎桿菌、Klebsiella oxytoca、P. mirabilis であるが31、これ以外の腸内細菌目細菌をはじめとするグラム陰性桿菌にも多く存在する。第3世代セファロスポリン系やアズトレオナムのスクリーニング基準を満たした株においてESBL の阻害剤を用いた確認試験が推奨される32。CTX-M 型等一部のESBL 遺伝子は遺伝子検査機器でも同定可能である。薬剤感受性検査を実施する。 治療方針 ESBL 産生菌が喀痰・ドレーン先端等の無菌的でない検体から検出された際は、必ずしも感染を起こしているとは限らず、単に保菌しているのみ(無症候性保菌)の場合もある。また、無症候性細菌尿に関しても、特殊な患者背景(妊婦、泌尿器科的侵襲的処置前、腎移植1 か月後以内)のない場合は通常治療対象とはならない33。ESBL 産生菌による感染症の場合、特に重症例・免疫不全者等ではカルバペネム系抗菌薬が推奨される。一方でカルバペネム系抗菌薬の使用はカルバペネム耐性菌保菌
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のリスクを増やす可能性もあり34、使用可能な状況ではカルバペネム代替療法の使用も検討する。治療薬に関する既存のエビデンス等の詳細は別に示した(付録p.62参照)。経口抗菌薬に関しては、特に大腸菌ではフルオロキノロン系抗菌薬に対しては耐性を示す場合が多いため、薬剤感受性検査の結果、感性が確認された場合のみ使用する。UTI に対する経口カルバペネム・ペネム系抗菌薬の有効性を示唆する研究もあるものの35,36、ESBL 産生菌に対する有効性のエビデンスとしては十分とは言えず、現状では積極的な使用は推奨されない。また、タゾバクタム/セフトロザン、レレバクタム/イミペネム/シラスタチン、アビバクタム/セフタジジム、セフィデロコルはいずれもESBL への活性は有するものの、ESBL 産生腸内細菌目細菌感染症に関しては既存薬で十分有効性の見込まれる薬剤があり、適正使用の観点からはこれらの薬剤をESBL 産生腸内細菌目細菌のみの感染症に優先的に用いることは推奨されない37。 図1. ESBL 産生腸内細菌目細菌感染症治療のフローチャート ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。
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表3. ESBL 産生腸内細菌目細菌感染症治療例薬の用法用量例37-40 点滴静注 メロペネム点滴静注 1 回1 g 8 時間毎セフメタゾール点滴静注 1 回1 g 8 時間毎レボフロキサシン点滴静注 1 回500~750 mg、24 時間毎¶41点滴時間 500 mg の場合は1 時間FDA の添付文書では750 mg の場合90 分以上かけてと記載 経口投与 非複雑性膀胱炎スルファメトキサゾール/トリメトプリム(ST 合剤)2 錠(トリメトプリム[80 mg/錠]と して160 mg)/回、1 日2 回経口投与クラブラン酸(125 mg)/アモキシシリン(250 mg)1 錠/回 + アモキシシリン(250 mg)1 錠/回、1 日3 回経口投与42レボフロキサシン500~750 mg/回、1 日1 回経口投与¶41 腎盂腎炎・複雑性UTI・その他の感染症(肺炎・腹腔内感染症等)レボフロキサシン500~750 mg/回、1 日1 回経口投与¶41 ST 合剤2~4 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として4~6 mg/kg/回)、1 日2 回経口投 与¶43 A. 用量に関しては腎機能正常例のものを提示した。腎機能に合わせた調整を要する。B. アミノグリコシド系抗菌薬は腎機能正常であれば、非複雑性膀胱炎(単回投与)、や腎盂腎炎・複雑性UTI に 対し選択肢になりうる(AmpC 産生腸内細菌目細菌の項参照)。C. レボフロキサシン、ST 合剤、クラブラン酸/アモキシシリンは耐性である可能性あり、必ず感性を確認してか ら使用する。ST 合剤に関しては点滴静注での投与も可能(AmpC 産生腸内細菌目細菌の項参照)。D. クラブラン酸/アモキシシリンに関しては、MIC が8 μg/mL 以下であった場合にESBL 産生大腸菌による膀胱炎 への髙い有効性(93%)を示すデータがある(表3 の用量で5~7 日間投与)42。一方で、IDSA による治療ガイダンス(以下、IDSA ガイダンス)37 では、大腸菌による膀胱炎に対するRCT44(クラブラン酸/アモキシシリン 125mg/500 mg、1 日2 回を3 日間)での有効性(58%)が十分でなく、シプロフロキサシンより低かったことやESBL 産生腸内細菌目細菌における非複雑性膀胱炎への有効性の確固たるデータがないことから、積極的に推奨しないスタンスとなっている。このため使用時には慎重な経過観察を行う。D. セフメタゾールはシミュレーションデータでは1 回1 g 6 時間毎の投与で1 回1 g 8 時間毎の投与よりPK/PD ブレイクポイント(薬剤感受性検査結果から、抗菌薬の治療効果を予測するために使用する基準値)が高くなるため、セフメタゾールのMIC が8 μg/mL 以上のESBL 産生腸内細菌目細菌の感染例で非UTI の症例等では臨床的状況も鑑み使用を検討してもよい38。なお、大腸菌のセフメタゾールのMIC が16 μg/mL 以上の場合、セフメタゾールが無効なAmpC 産生菌の頻度が増えるという国内報告があるため、注意を要する45。E. セフメタゾールに代わり、フロモキセフも使用可能だがヒトでのESBL 産生菌治療に関する用法用量に関する データがセフメタゾールより少ない39。フロモキセフ使用時はシミュレーションデータに基づき点滴静注1 回1 g 6 時間毎が推奨される38。F. 治療期間は原疾患とその経過に応じて決定する。G. メロペネムとバルプロ酸の併用は禁忌¶ 表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.62 参照
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(ii) AmpC β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌疫学の概要と臨床的特徴 AmpC 遺伝子を染色体にコードする代表的な腸内細菌目細菌としては、Enterobacter cloacae、Klebsiella aerogenes、Citrobacter freundii、Serratia marcescens、Morganella morganii、Providencia rettgeri、Hafnia alvei 等がある。 染色体性AmpC 産生腸内細菌目細菌(以下、染色体性AmpC 産生菌)感染症の最大の特徴は、治療前に第3 世代以下のセファロスポリン系抗菌薬に感性があったとしても、同剤で治療中にAmpC を過剰産生することで耐性化し、最終的に治療に失敗する可能性がある、という点である。臨床研究での治療中の耐性化率は最大でも約20%程度46 であり、また耐性化する(つまり、微生物学的な治療失敗)ことが即ち、臨床的に治療に失敗するということを意味するわけではない47。第3 世代セファロスポリン系抗菌薬に曝露した場合に耐性化するリスクは、前述の染色体性AmpC産生菌の菌種間でも差があり、具体的にはE. cloacae、K. aerogenes、C. freundii の3 菌種ではリスクが高い一方48で、それ以外の菌種では、相対的にリスクが低いか、あるいはリスクがどの程度なのかまだ分かっていない。 また、AmpC 遺伝子を染色体にコードしていない肺炎桿菌、Klebsiella oxytoca、Proteus mirabilis あるいは染色体にコードしていてもそれが臨床的に問題となることが殆どない大腸菌等の菌種でも、プラスミド等を介して、染色体性AmpC 産生菌由来のAmpC 遺伝子を獲得する場合がある。これらのプラスミド性AmpC 産生菌は、原則的に感受性検査では第3世代以下のセファロスポリン系抗菌薬に非感性を示す。 微生物学的診断 プラスミド性AmpC 産生大腸菌及び肺炎桿菌、K. oxytoca、P. mirabilis 等の菌種では、第3 世代セファロスポリン系抗菌薬に非感性を示した場合、ESBL との鑑別が必要になる。ESBL 産生の場合、セファマイシン系やオキサセフェム系抗菌薬に感性を示す一方で、プラスミド性AmpC では多くの場合、低感性~非感性を示す。スクリーニング陽性株に対しては、表現型等による確認検査を行う(付録p.63 参照)。薬剤感受性検査を実施する。 治療方針 第4 世代セファロスポリン系抗菌薬であるセフェピムは、AmpC 過剰産生株に対しても活性が安定しており、観察研究では染色体性AmpC 産生菌感染症において、カルバペネム系抗菌薬と同等の治療成績が報告されており49、現時点での第一選択薬となる。ただし、染色体性AmpC 産生菌において、セフェピムのMIC が感性域
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(≤2 μg/mL)にない場合には、ESBL 産生菌の可能性があり、確認検査でESBL 産生菌と判定された場合には、セフェピムは選択肢とならない(付録p.63 参照)。 第3 世代セファロスポリン系抗菌薬に関しては、染色体性AmpC 産生菌感染症において、セフェピムやカルバペネム系抗菌薬による治療と比較して死亡率が上昇することを示した研究はない50-53。一方で、第3 世代セファロスポリン系抗菌薬では、研究ごとに様々に定義される「臨床的治療失敗」が増加する可能性が、特に過剰産生のリスクが高いE. cloacae、K. aerogenes、C. freundii が原因菌の症例を中心に指摘されている50,53。したがって、第3 世代セファロスポリン系抗菌薬は、症例を限定して使用すべきであり、特にAmpC 過剰産生のリスクが高いE. cloacae、K. aerogenes、C. freundii が原因菌の場合、膀胱炎等軽症の尿路感染症を除いて、治療に用いることは推奨されない。それ以外のS. marcescens、M. morganii、P. rettgeri、H. alvei 等が原因菌の場合、原則的に感性が確認できれば治療の選択肢として検討できるが、菌量が多いことが予測される場合や、ドレナージやカテーテルの抜去等による感染巣のコントロールが困難な場合には、第3 世代セファロスポリン系抗菌薬の使用は慎重に検討する必要がある。 タゾバクタム/ピペラシリンは、第3 世代セファロスポリン系抗菌薬よりも治療中の耐性化率に関するデータ54,55も他剤と比較した臨床研究も限られている。AmpC産生菌菌血症においてメロペネムと比較したRCT56 では、臨床的及び微生物学的転帰の複合アウトカムで予後に差を認めなかったが、症例数が少なく(両群併せて72例)、決定的な結論は得られず、今後のより大規模なRCT が待たれる状況である。タゾバクタム/ピペラシリンで死亡率が上昇することを示した観察研究はない57,58 が、染色体性AmpC 産生菌菌血症において、セフェピムやカルバペネム系抗菌薬よりもタゾバクタム/ピペラシリンで「臨床的治療失敗」のリスクが上昇する可能性が指摘されているため50,57、特に重症感染症でのタゾバクタム/ピペラシリンの使用は慎重に検討する必要がある。 タゾバクタム/セフトロザン、レレバクタム/イミペネム/シラスタチン、アビバクタム/セフタジジム、セフィデロコルはいずれもAmpC への活性は有するものの、AmpC 産生腸内細菌目細菌感染症に関しては既存薬で十分有効性の見込まれる薬剤があり、適正使用の観点からはこれらの薬剤をAmpC 産生腸内細菌目細菌のみの感染症に優先的に用いることは推奨されない37。 非β-ラクタム系抗菌薬はAmpC の影響を受けないため、染色体性AmpC 産生菌感染症であっても、感性さえ確認できれば、ST 合剤やフルオロキノロン系抗菌薬は全身感染症、アミノグリコシド系抗菌薬はUTI において、有効な治療選択肢となる。特にST 合剤やフルオロキノロン系抗菌薬は経口吸収率も高いため、早期の経口抗菌
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薬への切り替えを目指す際にも利用できる59。いずれの状況であれ、判断困難な場面では感染症専門医や院内のAST へのコンサルトを推奨する。 表4. AmpC 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例37 抗菌薬名推奨投与量菌種A※1菌種B※2セフトリアキソン点滴静注 1 回1~2 g 12~24 時間毎× △セフェピム※3 (MIC≤2 μg/mLあるいは、MIC 4~8 μg/mL=SDDでかつESBL の可能性が否定されている場合)点滴静注 1 回1~2 g 8 時間毎 ¶60,61〇〇タゾバクタム/ピペラシリン点滴静注 1 回4.5 g 6 時間毎 ¶56 △ △メロペネム※4点滴静注 1 回1 g 8 時間毎〇〇レボフロキサシン点滴静注/経口投与 1 回500~750 mg 24 時間毎¶43,62点滴時間 500 mg の場合は1 時間FDA の添付文書では750 mg の場合90 分以上かけてと記載〇〇ST 合剤膀胱炎(経口投与): 2 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として160 mg/回)、1 日2 回その他の感染症: <経口投与> 2~4 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として4~ 6 mg/kg/回)、1 日2 回¶43 <点滴静注> 2~4 アンプル/回(トリメトプリム[80 mg/アンプル]として4~6 mg/kg/回)を12 時間毎¶〇〇アミカシン膀胱炎: 15 mg/kg/回 単回点滴静注腎盂腎炎・複雑性UTI:初回15 mg/kg で点滴静注後、TDM(peak/ MIC 8-10、トラフ値<5 μg/mL)37〇〇※ 留意点を含む詳細は付録p.64-66 参照※1 菌種A:AmpC 過剰産生のリスクが相対的に高い菌種(E. cloacae, K. aerogenes, C. freundii 等) ※2 菌種B:AmpC 過剰産生のリスクが相対的に低いか、リスクの程度がよく分かっていない菌種 (S. marcescens, M. morganii, P. rettgeri, H. alvei 等) ※3 特に腎機能障害患者で、過量投与による意識障害・痙攣等の精神神経症状を起こすことがある。※4 バルプロ酸との併用は禁忌¶ 表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.64-66 参照
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図2. 染色体性AmpC 産生菌の標的治療フローチャート※ ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。※1 第3 世代セファロスポリンとはセフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジムのいずれかを指す。治療 に利用する場合、感性が確認されている限り適正使用の観点からセフタジジムよりその他の2 剤(セフトリアキソン、セフォタキシム)が優先される。※2 心内膜炎や髄膜炎、ドレナージ不可の膿瘍/胆道感染等※3 第3 世代セファロスポリンと比較すると、タゾバクタム/ピペラシリンの治療中耐性化リスクはやや低い。特に複数菌による感染(例:腹腔内)で感染巣のコントロールができている場合、あるいは他剤で有害事象(例:セフェピム脳症)を認める場合に治療選択肢となる。
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(iii) CRE(カルバペネム耐性腸内細菌目細菌)疫学の概要と臨床的特徴 カルバペネム耐性腸内細菌目細菌(carbapenem-resistant Enterobacterales:CRE)感染症は5 類全数届出疾患である63。日本では、2025 年4 月7 日以降、感染症法の届出基準からイミペネム及びセフメタゾール耐性が削除されて、メロペネム非感性あるいはCPE であることが確認された株へと変更された64(詳細は付録p.67 参照)。なお、2025 年4 月6 日までの(イミペネム及びセフメタゾール耐性を含む)旧基準に基づいて届け出られるCRE のうちの約15~18%がカルバペネマーゼ産生腸内細菌目細菌(carbapenemase-producing Enterobacterales:CPE)であり、残りの80%以上はカルバペネマーゼ非産生のカルバペネム耐性腸内細菌目細菌(noncarbapenemase-producing Enterobacterales:non-CP-CRE)である。カルバペネマーゼにはいくつかの酵素型があり、国内で分離頻度が高いのは、IMP 型(CPE 全体の80~90%)、次いでNDM 型(CPE 全体の5~15%)であり65、これらはいずれもメタロ-β-ラクタマーゼ(metallo-β-lactamase:MBL)に分類される。つまり、国内で分離されるCPE の≥95%がMBL 産生菌ということになる。一方、海外で分離頻度が高い酵素型としてはVIM 型(MBL の一酵素型)、KPC 型、OXA-48-like 型等があり65、国内ではこれらの酵素型は年間数例分離されるにすぎない。一方でCPE がすべてCRE とは限らず、日本で分離されるCPE の11.5%が現行の届出基準を満たさないことが報告されている66。CRE 獲得(定着/感染いずれも含む)のリスク因子は付録p.67 参照。 CRE 感染症において、最も頻度が高い感染臓器はUTI であり、菌血症、呼吸器感染症と次ぐ26,65。国内のCPE を含むCRE 感染症での死亡率は~15%程度67-70 と、他国と比較して死亡率が低い傾向がある68,71。 微生物学的診断 CRE 感染症において、カルバペネマーゼ産生とカルバペネム耐性のどちら(あるいはいずれも)が予後と相関するのか、CPE とnon-CP-CRE で予後が異なるのかどうかという議論に関してはまだ結論がついていない72。さらに、日本で分離されるIMP 型の中で最も頻度が高いIMP-1 型の約13.3%がメロペネムに、次いで頻度が高いIMP-6 型はほぼ全例がイミペネムに感性を示すことが報告されているが66、これらのカルバペネム感性CPE 感染症をカルバペネム系抗菌薬で治療した場合にどのような予後が得られるのかはまだ分かっておらず72、治療中に耐性化して治療に失敗する可能性が懸念される73。したがって、カルバペネム感性株であったとしても可能な限りカルバペネマーゼ産生の有無を評価することが望ましく、CPE のスクリーニング基準としてはメロペネムのMIC≥0.25 μg/mL が推奨される74。スクリーニング
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基準を満たした株に対してはmCIM、あるいはCarba NP 法で確認検査を行う31。これらの検査でカルバペネマーゼ陽性と判断された株に対しては、mCIM とeCIM を組み合わせてMBL かどうかの判定を行うか、あるいはイムノクロマトグラフィー法や遺伝子検査(PCR、マイクロアレイ法)を用いて具体的な酵素型を判定する(図1)。 治療方針1 総論 CRE 感染症で治療に難渋する最大の理由は、カルバペネムを含めた既存のβ-ラクタム系抗菌薬に広範な耐性を示すために、コリスチンやチゲサイクリン、アミノグリコシド系、ホスホマイシン点滴静注等の臨床的有効性が確立しておらず、かつ有害事象の頻度も高い、バランスに欠いた非β-ラクタム系抗菌薬(以下、これら4 系統の抗菌薬を既存薬と呼ぶ)を利用しなければならなくなるためである。そのために、米国では2015 年以降、アビバクタム/セフタジジムやバボルバクタム/メロペネム(国内未承認薬)、レレバクタム/イミペネム/シラスタチン、セフィデロコル等、いずれも米国で最も頻度の高いカルバペネマーゼであるKPC 型に対して活性を有する複数の新規β-ラクタム系抗菌薬が開発されて市場に導入され、重症例を中心に利用されてきた背景がある。実際、新規β-ラクタム系抗菌薬の一部(特にアビバクタム/セフタジジム)では、CPE を含むCRE による重症感染症において、これらの既存薬による最善の治療(best available therapy:BAT)よりも予後が改善することが示されている(詳細は付録p.67-69 参照)75-77。 一方で、フルオロキノロン系やST 合剤等の非β-ラクタム系抗菌薬への感性が確認された場合、特に軽症あるいは尿路感染症例では、カルバペネム感性腸内細菌目細菌による感染症と同様、治療に利用可能である。既に、腸内細菌目細菌菌血症62、あるいはESBL/AmpC 産生腸内細菌目細菌菌血症59 では、特に非重症例において、経口吸収率の高いフルオロキノロン系抗菌薬やST 合剤による経口ステップダウン治療を行っても、静注抗菌薬によって治療を継続する場合と比較して予後は悪化しないことが明らかとなっている。 CRE による重症感染症において、新規β-ラクタム系抗菌薬が利用できない状況下での併用療法の有用性に関してはまだ議論は決していない(詳細は付録p.67-69 参照) 78。仮に併用療法を行う場合でも、どの抗菌薬の併用が優れているのかを示したデータは殆どなく、特に日本で頻度の高いMBL 産生CPE 感染症(あるいはnon-CP-CRE感染症)に特化して、併用療法と単剤治療を比較したデータはない79。なお、日本のCPE を含むCRE 感染症は大半が単剤で治療されており67,80、症例数は限定されるが併用療法による死亡率の低下は確認されていない。一方で、新規β-ラクタム系抗
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菌薬(特にアビバクタム/セフタジジム)を利用する場合には、併用療法の有用性は示されておらず81、現時点では単剤治療が支持されている37。 まとめると、CRE 感染症では、尿路感染症や非尿路感染症の軽症例、さらには重症例であっても経静脈抗菌薬治療によって状態が安定した後の経口ステップダウン治療において、フルオロキノロン系抗菌薬やST 合剤等の抗菌薬単剤での治療を検討できない合理的な理由はない。一方で、非尿路感染症の特に重症例で新規β-ラクタム系抗菌薬が利用できず、フルオロキノロン系抗菌薬やST 合剤、あるいは既存薬を利用せざるを得ない場合には、臨床的有効性がまだ十分に確立していないために単剤治療よりも併用療法が提案される82。ただし、一旦状態が安定した後は、有害事象のリスクを考慮して単剤治療への変更を検討する。 2 日本におけるCPE 感染症での治療戦略(図4) 欧州臨床微生物・感染症学会(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases:ESCMID)による多剤耐性グラム陰性桿菌治療ガイドライン(以下、「ESCMID ガイドライン」)82 及び米国感染症学会(Infectious Diseases Society of America:IDSA)による多剤耐性グラム陰性桿菌治療ガイダンス(以下、IDSA ガイダンス)37 のいずれも、IMP 型を含むMBL 型CPE 感染症では、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法、あるいはセフィデロコル単剤治療を推奨している。実際、日本で分離されるIMP 型の99.2%はセフィデロコル感性である83。また、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法は、IMP 型と同じMBL 型に属するNDM 型あるいはVIM 型CPE 感染症において、ポリペプチド系を軸とした治療と比して予後を改善することが示されている84。一方でセフィデロコルに関しては、MBL 型CPE 感染症における既存薬との比較データは殆どない85。MBL 型CPE 感染症においてアビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法とセフィデロコルを直接比較した研究はまだない86 ため、どちらを優先すべきかに関しては結論が出ていない(詳細は付録p.67-69 参照)。 なお、セフィデロコルは、MBL 型CPE 感染症において、現存する唯一の単剤で治療可能なβ-ラクタム系抗菌薬であり、その活性をMBL 型CPE に対して温存するために、MBL 型以外のCPE 感染症、non-CP-CRE 感染症での使用は極力控えるべきである。 国内で主流のCPE であるIMP 型66と(米国で主流の)KPC 型やNDM 型71,87を、抗菌薬感性という視点で比較した場合の最大の相違点は、IMP 型は非β-ラクタム系抗菌薬、具体的にはST 合剤やフルオロキノロン系、アミノグリコシド系抗菌薬の感性が維持されやすいという点である。したがって、非尿路感染症であればフルオロキノロン系抗菌薬やST 合剤、尿路感染症であればこれらに加えてアミノグリコシド
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系抗菌薬を治療選択肢とすることができる67,70。実際の治療経験でも最も頻度の高い選択肢となっており69,80、前述のようにこれらの抗菌薬による治療の結果として、死亡率は~15%程度に収まっている67,69,70。 3 non-CP-CRE 感染症での治療戦略 non-CP-CRE のカルバペネム耐性機序は付録p.69 参照のこと。non-CP-CRE 感染症でもCPE 感染症と同様、感性が確認できている限りフルオロキノロン系やST 合剤、(尿路感染症に限れば)アミノグリコシド系といった非β-ラクタム系抗菌薬を治療に利用することができる。実際、日本で分離されるnon-CP-CRE の約90%でこれらの非β-ラクタム系抗菌薬いずれかへの感性が保たれている88。加えて、CPE 感染症との相違点として、イミペネムにのみ非感性でメロペネムには感性を示すnon- CP-CRE 株による感染症では、(特に軽症例や尿路感染症において)高用量・長時間投与法によるメロペネムを治療選択肢とすることができる37。 なお、日本で分離されるnon-CP-CRE に対する新規β-ラクタム系抗菌薬の感性は、アビバクタム/セフタジジムやセフィデロコル(≥95%)、次いでレレバクタム/イミペネム/シラスタチン(=約70%)の順で高く83、重症例や他の抗菌薬が利用できない(例:イミペネムにもメロペネムにも非感性)症例では、これらの新規β-ラクタム系抗菌薬が治療選択肢となる。
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表5. カルバペネム耐性腸内細菌目細菌感染症の治療例37 ※ 留意点や臨床効果と安全性のバランスを含む詳細は付録p.70-73 参照※1 チゲサイクリン及びコリスチンの使用に当たっては、日本化学療法学会が適正使用に関する指針をそれぞれ 公開している96,97 ※2 コリスチンの投与により低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症があらわれることがある ので、定期的に検査を行うこと。(電子添文参照) ¶ 表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.70-73 参照 抗菌薬名推奨投与量(肝腎機能正常者) In vitro での活性 Non-CP-CRE CPE(IMP 型 を想定) レボフロキサシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照〇〇ST 合剤AmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照〇〇アミカシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照〇〇コリスチン※1,※2点滴静注 初回900 万単位(300 mg に相当)を負荷投与後、1 回450 万単位(150 mg に相当) 12 時間毎投与89 30 分以上かけて点滴静注¶〇〇チゲサイクリン※1点滴静注 初回100~200 mg 単回投与後、1 回50~100 mg 12 時間毎¶90 30~60 分かけて91〇〇メロペネム(イミペネム/シラスタチン非感性でもメロペネムに感性の場合)膀胱炎:点滴静注1 回1 g 8 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)その他の感染症: 点滴静注1 回2 g 8 時間毎 ¶92,93 (1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討) △ × レレバクタム/イミペネム/シラスタチン点滴静注1 回1.25 g 6 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)〇×アズトレオナム点滴静注1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)¶94 × △セフィデロコル点滴静注1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与) CCr≥120 mL/min の患者では1 回2 g 6 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)に増量〇〇アビバクタム/セフタジジム点滴静注1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)95〇×アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法アビバクタム/セフタジジム1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)とアズトレオナム1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)を(Y 字管や複数ルート、中心静脈の複数ルーメン等を用いて)同時投与〇〇
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図3. CRE の診断フローチャート 図4. CRE の標的治療フローチャート※ ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。特に新規β-ラクタム系抗菌薬の使用に当たっては、抗菌薬適正使用支援チームや感染症専門医への相談が推奨される。※1 イミペネム非感性/メロペネム感性の場合には、特に尿路感染症や軽症例では高用量(1 回2 g 8 時間毎)、長時 間投与法(1 回あたり3 時間かけて投与)によるメロペネムでの治療を選択肢とすることができる。※2 重症例での併用療法において既存薬を使用する場合の感染臓器の条件 尿路肺腹腔内血流皮膚軟部組織フルオロキノロン系〇〇〇〇〇ST 合剤〇〇〇〇〇アミノグリコシド系※3〇× △ △ △ チゲサイクリン※4 △ △〇△〇ホスホマイシン(静注) △ × × × × コリスチン※3〇×~△ △ △ △メロペネム※5(MIC≤8 μg/mL) △ △ △ △ △ ×の抗菌薬は、該当臓器では併用薬の1 剤とはならない。△よりも〇の抗菌薬が優先される。△の抗菌薬は該当臓器においては単剤治療を避けることが望ましい。※3 アミノグリコシド系とコリスチンの併用療法は腎障害のリスクを高めるため避ける。※4 特に肺炎や血流感染で用いる場合には倍量(1 回100 mg 12 時間毎)投与を検討。¶(付録 p.71 参照) ※5 メロペネム非感性であってもメロペネムのMIC が≤8 μg/mL の場合には、高用量、長時間投与法でのメロペネ ムを併用療法の1 剤として検討可能。
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以下3 つのすべてに合致する場合、「非重症例」の判断の目安とする。いずれか1つ以上に合致しない場合、「重症例」の判断の目安とする。 表6. 非尿路感染症の重症例と非重症例の判断の目安98-102 血行動態が安定化している<例> • 初期輸液蘇生で血圧維持が可能で昇圧剤の使用を要さない• 頻脈(130 回/分以上)や頻呼吸(25 回/分以上)がない• SpO2 93%以上(既知の慢性閉塞性肺疾患[chronic obstructive pulmonary disease: COPD]がある場合、89%以上)を維持するためにFiO2 40%相当以上の酸素投与が必要ではない• 収縮期血圧が90 mmHg 以上(又は普段の収縮期血圧が40 mmHg 以上) • 18 時間以上の無尿状態ではない、又は0.5 mL/kg/時以上の尿量がある• 皮膚・口唇・舌のチアノーゼ皮膚の蒼白、斑状皮疹がない• 「圧迫にて退色しない皮疹」がない免疫不全がない(又は免疫不全があるが患者の状態は安定している) <例> • 好中球減少症(<500 /μL) • AIDS 確定例(CD4<200 mm3 又はAIDS 指標疾患あり) • ステロイド使用(プレドニゾロン20 mg と同等量/日以上を2 週間以上) • 6 か月以内の抗がん剤治療• 1 か月以内の免疫抑制剤・生物学的製剤(TNF 阻害薬、抗IL-6 受容体抗体、T 細胞選択的共刺激調節剤、抗CD20 抗体、メトトレキサート等) • 1 年以内の造血幹細胞移植• 固形臓器移植• 先天性免疫不全ソースコントロールができている<例> • 感染した人工物やカテーテル・デバイスの除去、感染性液体貯留のドレナージ、感染した尿路・胆道の閉塞の解除等
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(4) 緑膿菌 疫学の概要と臨床的特徴 国内では薬剤耐性緑膿菌感染症は5 類定点把握届出疾患103 であるが、感染症法で定義される薬剤耐性緑膿菌と、世界標準での多剤耐性緑膿菌(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa:MDRP)の定義は異なっている点には注意を要する(詳細は付録p.74 参照)。 なお、過去の薬剤耐性菌に関する定義では各抗菌薬カテゴリーの重みづけは成されておらず、効果と毒性のバランスが取れている抗菌薬(例:β-ラクタム系やフルオロキノロン系)とバランスを欠いている抗菌薬(例:アミノグリコシド系やポリペプチド系)が同列で扱われている点が臨床に落とし込む際に難点となっていたため、近年新たに難治耐性緑膿菌(difficult-to-treat resistant P. aeruginosa:DTR-PA)という概念が提唱されている104。DTR-PA は、(新薬を除く)全β-ラクタム系抗菌薬とフルオロキノロン系抗菌薬に非感性を示す緑膿菌株、と定義される。つまり、DTR-PA感染症では、既存薬の中ではアミノグリコシド系、ポリペプチド系抗菌薬しか活性のある抗菌薬がない、ということになる。この臨床に即したDTR-PA の概念は、海外の耐性菌治療のガイダンスやガイドラインでも広く採用されている37,82。 微生物学的診断 日本における、カルバペネム(正確にはメロペネム)耐性緑膿菌の中で、カルバペネマーゼ産生株は5%未満にすぎず105、最も頻度の高いカルバペネマーゼはIMP型である(詳細は付録p.74-75 参照)。IMP 型に関してはメロペネムに高度耐性を示すため106、CPE のようにカルバペネム感性のカルバペネマーゼ産生株を懸念する必要性は乏しく、原則的にカルバペネム(メロペネム)耐性でのスクリーニングが可能である。 スクリーニング陽性株に対してはmCIM やCarba NP 法31、あるいはCIMTris 法107 で確認検査を行う。これらの検査でカルバペネマーゼ陽性と判定された株に対しては、イムノクロマトグラフィー法や遺伝子検査法(PCR、マイクロアレイ法)を用いて具体的な酵素型を決定する。 治療方針 以下、断りのない限り、薬剤感受性及びカルバペネマーゼ非産生株であることが確認されている前提で述べる。MDRP 感染症の場合、既存のβ-ラクタム系抗菌薬のいずれかに感性が保たれていれば、(たとえカルバペネム系抗菌薬に耐性であったとしても)感性の確認されたβ-ラクタム系抗菌薬を選択できる37。ただし、MDRP 感
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染症でも、感染巣のコントロールができていないか、あるいは重症の場合には、後述の新規β-ラクタム系抗菌薬も治療選択肢となる。 より治療選択肢に困るのは、DTR-PA 感染症である。この場合、既存薬では、UTIを除いて臨床的有効性が確立しておらず、かつ有害事象の頻度が高いアミノグリコシド系抗菌薬とコリスチンしか選択できる抗菌薬がない。2014 年以降に、米国で承認された新規β-ラクタム系抗菌薬の中で、特にタゾバクタム/セフトロザンは耐性緑膿菌感染症における臨床実績が豊富であり、MDRP 感染症において、アミノグリコシド系抗菌薬やコリスチンを中心としたBAT と比較して、臨床転帰が改善し腎障害の頻度は低下することが複数の観察研究で示されている108,109。一方でそれ以外の新規β-ラクタム系抗菌薬の耐性緑膿菌感染症での臨床実績はまだ限られている(詳細は付録p.74-75 参照)。 また、MDRP やDTR-PA 感染症を対象として新規β-ラクタム系抗菌薬同士を比較した臨床研究に関しては、タゾバクタム/セフトロザンとアビバクタム/セフタジジムを比較した観察研究がいくつかある110-114 が、いずれにおいても死亡率に差はない。その他の臨床転帰に関しては、過去最大規模の観察研究においてタゾバクタム/セフトロザンで臨床的治癒率が高かったことが報告されている110。微生物学的転帰、特に耐性株の出現率に関しては研究ごとに結果が割れており、タゾバクタム/セフトロザンで低い113 とするものもあれば、逆にアビバクタム/セフタジジムで低い111 とするものもある。 現時点では、新規β-ラクタム系抗菌薬間での比較試験が不足していること、BATとの比較試験で死亡率の低下が示されており、かつ臨床経験が最も豊富であること、市販の検査機器で薬剤感受性が測定可能なことを理由として、DTR-PA感染症においてはタゾバクタム/セフトロザンが第一選択薬となる。ただし、タゾバクタム/セフトロザンは使用中及び使用後に最大20%の頻度で耐性株が出現することが報告されている115。タゾバクタム/セフトロザン使用後の耐性化が確認されているDTR-PA 症例では極力、その他の新規β-ラクタム系抗菌薬の感性を確認することが望ましいが、残念ながら現時点で感受性検査の利用可能性が限定的である。タゾバクタム/セフトロザンに耐性化した場合、アビバクタム/セフタジジムは交叉耐性のリスクが高いため116、タゾバクタム/セフトロザン曝露後に耐性化し、その他の新規β-ラクタム系抗菌薬の薬剤感受性検査ができない場合には、レレバクタム/イミペネム/シラスタチンかセフィデロコルを選択するのが賢明である。ただし、セフィデロコルはその他の新規β-ラクタム系抗菌薬と異なり、重症カルバペネム耐性グラム陰性桿菌を対象としてBAT と比較した第3 相試験内のサブ解析で、カルバペネム耐性緑膿菌感染症においてBAT 群と比較して死亡率の低下を認めず117、さらにはMBL 産生菌感染症に
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おいて現存する唯一の単剤で治療可能なβ-ラクタム系抗菌薬であるため、他剤が利用できる場合にはセフィデロコルの使用は極力控えるべきである。 なお、これらの新規β-ラクタム系抗菌薬を利用する場合には、単剤治療よりも併用療法が優れているというエビデンスはなく109,118、併用療法は推奨されない。 一方で、カルバペネマーゼ産生株であることが確認された場合、日本ではその多くがIMP 型のMBL 産生株であるため105、非β-ラクタム系抗菌薬であるフルオロキノロン系やアミノグリコシド系抗菌薬と共にセフィデロコルが治療選択肢となる85。MBL 型CPE で治療選択肢となった、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法は、MBL 産生緑膿菌では治療選択肢とはならない点に注意する(詳細は付録p.74-75 参照)。
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表7. カルバペネム耐性緑膿菌感染症の治療例37 抗菌薬分類抗薬名推奨投与量既存のβ-ラクタム系セフタジジム点滴静注1 回2 g 8 時間毎 ¶119 重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討120 セフェピム点滴静注1 回1~2 g 8 時間毎 ¶121重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討121ピペラシリン点滴静注 1 回4 g 6 時間毎重症例では1 回あたり4 時間かけて投与する長時間投与を検討122タゾバクタム/ピペラシリン点滴静注1 回4.5 g 6 時間毎 ¶重症例では1 回あたり4 時間かけて投与する長時間投与法を検討122,123アズトレオナム点滴静注1 回2 g 8 時間毎 124¶重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討94,125 フルオロキノロン系レボフロキサシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照 シプロフロキサシン 膀胱炎: 1 回400 mg 12 時間毎 点滴静注 1 時間かけて投与あるいは、1 回500 mg 12 時間毎 経口投与¶43,46その他の感染症: 1 回400 mg 8 時間毎 点滴静注 1 時間かけて投与 あるいは、1 回500~750 mg 12 時間毎 経口投与¶43,46 新規β-ラクタム系タゾバクタム/セフトロザン膀胱炎:点滴静注1 回1.5 g 8 時間毎(1 回あたり1 時間かけて投与 )その他の感染症:点滴静注1 回1.5~3 g 8 時間毎 (1 回あたり1 時間かけて投与)重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討126 レレバクタム/イミペネム/シラスタチン点滴静注1 回1.25 g 6 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)アビバクタム/セフタジジム点滴静注1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与95)セフィデロコル点滴静注1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与) CCr≥120 mL/min の患者では1 回2 g 6 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)に増量 アミノグリコシド系アミカシンAmpC β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌の項を参照 トブラマイシン11,37 膀胱炎: 5 mg/kg/回 単回点滴静注その他の感染症:初回7 mg/kg で点滴静注後、peak/MIC 8~10、 トラフ値<1 μg/mL になるよう調整 ゲンタマイシン11,37 膀胱炎: 5 mg/kg/回 単回点滴静注その他の感染症:初回7 mg/kg で点滴静注後、peak/MIC 8~10、 トラフ値<1 μg/mL になるよう調整 ポリペプチド系コリスチンCRE の項参照※留意点を含む詳細は付録p.76-78 参照¶表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.76-78 表7 参照
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図5. カルバペネム耐性緑膿菌の診断フローチャート 図6. CRPA の標的治療フローチャート※ CRPA:Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa、CPPA:Carbapenemase-producing P. aeruginosa、MDRP:Multidrug-resistant P. aeruginosa、DTR-PA:Difficult-to-treat resistant P. aeruginosa ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。特に新規β-ラクタム系抗菌薬の使用に当たっては、抗菌薬適正使用支援チームや感染症専門医への相談が推奨される。※1 既存のβ-ラクタム系とは、セフタジジム、セフェピム、ピペラシリン、タゾバクタム/ピペラシリン、アズトレオナム、あるいは(感性の温存されている)カルバペネム系抗菌薬を指す。
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(5) その他のグラム陰性桿菌(緑膿菌以外のブドウ糖非発酵菌) (i) アシネトバクター属菌疫学の概要と臨床的特徴 国内では薬剤耐性アシネトバクター感染症は5 類感染症全数把握疾患であるが127、感染症法での耐性と判定されるMIC のカットオフ基準と、世界的によく参照されるCLSI の定める基準が異なる点には注意を要する(詳細は付録p.79 参照)。 アシネトバクター属菌はブドウ糖非発酵のグラム陰性桿菌であり、土壌や河川水等の環境に広く存在する128。病院環境でも長期に生存可能で、院内伝播の原因となる。アシネトバクター属菌の中でもヒトの感染症の原因となるのは主にAcinetobacter baumannii complex(以降、A. baumannii)である128。A. baumanniiは院内肺炎、血流感染症や創傷感染症等の原因となり、臨床的に特に問題となるのは院内肺炎、中でもVAP である128,129。アシネトバクター属菌による感染症のリスク因子として、高齢、重篤な基礎疾患の存在、免疫不全、外傷や熱傷、外科治療があり、さらに、体内カテーテル挿入や人工呼吸器管理、長期入院、抗菌薬曝露等もリスクとなる130。オーストラリアやオセアニア、中国や台湾、タイ等の温暖・湿潤な国では市中感染症(主に肺炎)の原因となることも知られているが131、日本での報告は限られる132。 A. baumannii は内因性の薬剤耐性機構を豊富に有し、同時に外因性の薬剤耐性機構を獲得する能力も備え(詳細は付録p.79 参照)、世界的に薬剤耐性化が問題となっている128。世界保健機関は、新規抗菌薬の研究開発が急がれる薬剤耐性菌の中で、カルバペネム耐性A. baumannii(Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: CRAB)を最も緊急性の高い「critical」に分類している133。ただし、日本ではCRABならびに多剤耐性アシネトバクター(MDRA)の頻度は諸外国と比べて低い状態が維持されている134。JANIS(Japan Nosocomial Infections Surveillance:院内感染対策サーベイランス事業)による2023 年データでは、検出されたアシネトバクター属菌のメロペネム非感性率は1.6%、MDRA の分離された医療機関の割合は0.5%であった26。近年では海外で医療曝露があった症例を介して多剤耐性アシネトバクター属菌(Multidrug-resistant Acinetobacter spp.:MDRA)が日本の医療機関に持ち込まれる事例が報告され、一部の医療機関でのアウトブレイクにつながっている15,135,136。そのため、海外から持ち込まれる可能性の高い薬剤耐性菌としても認識が必要である137。
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微生物学的診断 アシネトバクター属菌の菌種同定検査として、頻用される生化学的な同定法では菌種レベルの分類は困難で、報告された菌種名が必ずしもその菌種とは限らない。近年普及してきた質量分析法(マトリックス支援レーザー脱離イオン化法-飛行時間型質量分析法:MALDI-TOF MS)による菌種同定は高精度で同定が可能であると報告されている138,139。 カルバペネム耐性には主にβ-ラクタマーゼ、特にOxacillinase(OXA)が関わり、OXA-23、-40/24、-51、-58 が主要なものである(詳細は付録p.79-80 参照)140-142。カルバペネマーゼの検出においては、腸内細菌目細菌で頻用されるmCIM の感度が低く使用が勧められず、CIMTris 等のアシネトバクター属菌に適した変法が考案されている107,143。 治療方針 アシネトバクター属菌は院内肺炎、中でも人工呼吸器関連肺炎が主な侵襲性感染症である128,129。また、CRBSI やフォーカス不明の菌血症の原因となる144。血液や髄液等の無菌検体から検出された場合は治療の適応であるが、呼吸器検体や創部検体等の無菌検体以外では定着である可能性が高いため145、これらの検体から分離された場合には、感染症の原因となっているかを評価する2,146。感染か定着かの判断は、症状・バイタルサイン・身体所見の変化、支持療法の需要増大(人工呼吸器設定や昇圧剤等)、CRP やプロカルシトニン等のバイオマーカーの推移、画像評価の変化等を総合して行う146。人工物感染における人工物抜去やCRBSI におけるカテーテル抜去等の感染巣のソースコントロールを行う。 薬剤感受性が保たれていれば、β-ラクタム系抗菌薬が治療の第一選択である2,129。中でも、カルバペネム系抗菌薬が最も信頼できる薬剤と考えられており、重症感染症では第一選択とされている129,147。セフェピム等第4 世代セファロスポリン系、セフタジジムやタゾバクタム/ピペラシリンも感性であれば使用が可能である148。さらに、β-ラクタマーゼ阻害薬として知られるスルバクタムが活性を有し149、感性である場合、治療の選択肢と考えられている37,146,147,150。アレルギー等の要因でβ-ラクタム系抗菌薬が使用できない場合、薬剤感受性があれば、フルオロキノロン系抗菌薬(シプロフロキサシン又はレボフロキサシン)やテトラサイクリン系抗菌薬(ミノサイクリン又はチゲサイクリン)が治療の選択肢となる。さらに、尿路感染症の場合、アミノグリコシド系も選択肢となる。 IDSA ガイダンスでは、スルバクタム/デュロバクタム(国内未承認薬)とカルバペネム系抗菌薬の併用が第一選択として挙げられているが、執筆時点で日本では未承認である37。日本で使用可能な薬剤としては、スルバクタム/アンピシリンと、ミノ
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サイクリン・セフィデロコル・ポリミキシンB いずれか一剤との併用療法がCRABの代替抗菌薬として挙げられている37。ただし、日本ではポリミキシンB が局所投与又は経口投与のみの適応となっており151、静注製剤として使用できない。ESCMID ガイドラインでも重症例ではスルバクタムを含む抗菌薬とアミノグリコシド系・ポリペプチド系(コリスチン)・チゲサイクリンの併用が推奨されている82。ただし、IDSA の推奨ではスルバクタム/アンピシリンの1 日量で27 g(スルバクタムとして9 g)と、国内電子添文の記載(最大1 日量12 g)を大幅に上回る投与量(高用量)が推奨されている37。一方、スルバクタム感性株(MIC ≤ 4 μg/mL)であれば、スルバクタム/アンピシリンの標準的な用法用量である1 回3 g 6 時間毎で十分な血中濃度が維持できると示唆され152、非重症の尿路感染症等では通常量での使用を提案する総説もある153。ただ、薬剤感受性検査の不確実性が指摘されており(詳細は付録 p.80-82 参照)154、IDSA ガイダンスではスルバクタム/アンピシリンを高用量で使用することを推奨している37。 CRAB に感性を示しうる抗菌薬として、先述のスルバクタム以外に、テトラサイクリン(グリシルサイクリン)系抗菌薬であるミノサイクリン・チゲサイクリンやコリスチン、セフィデロコルが挙げられるが146,153,155、臨床効果に懸念があり、単剤での治療は最新のIDSA ガイダンスでは推奨されておらず、前述のスルバクタムを含むレジメンの併用薬として位置付けられている37。また、ESCMID ガイドラインにおいてセフィデロコルは、その臨床データの乏しさから条件付きで使用を推奨しないとされている82。こうした状況から、CRABの治療に関しては院内外の感染症専門医に相談することも考慮する。治療薬に関する既存のエビデンスの詳細は付録p.80-82 参照。
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表8. アシネトバクター属菌に対する抗菌薬の主な選択肢と注意点37薬剤名1 回投与量投与間隔注意点メロペネム1~2 g¶点滴静注8 時間毎• 1 回2 g を1 日3 回での投与は電子添文では化膿性髄膜炎の場合にのみ適応• バルプロ酸との併用は禁忌セフェピム2 g¶60点滴静注8~12 時間毎• 電子添文上最大4 g/日• 特に腎機能障害患者で、過量投与による意識障害・痙攣等の精神神経症状を起こすことがあるスルバクタム/アンピシリン3~9 g (スルバクタム: 1~3 g)¶156-159点滴静注6 時間毎• IDSA ガイダンスでは1 日投与量27 g(1 回9 g 8 時間毎 1 回4 時間かけて、又は24 時間持続投与)と記載されている一方、1 日投与量12 g でもスルバクタム感性株であれば十分な血中濃度を維持できるとする報告もある(詳細は本文を参照) • 電子添文上、最大12 g/日ミノサイクリン200 mg¶点滴静注12 時間毎• 特に中等症・重症・治療反応性の悪い例等では併用療法としての使用が推奨を考慮する• 日本では初回のみ200 mg に増量して投与可能• 歯の色素沈着が起こりうるため、8 歳以下の小児への投与は避ける• 血管痛が起こりやすいが、点滴時間を延ばすことで対応可能な場合が多い。• IDSA ガイダンスでは200 mg 12 時間毎を推奨しているが、電子添文上の最大投与量200 mg/日を超える。チゲサイクリンCRE の項参照— • 併用療法としての使用が推奨• IDSA はミノサイクリンを優先することを推奨コリスチンCRE の項参照— • 併用療法としての使用が推奨¶表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録p.79-82 参照※電子添文の適応菌種にアシネトバクター属菌が含まれているのは、セフェピム、ミノサイクリン注、チゲサイクリン、コリスチンである。 図7. Acinetobacter baumannii complex 検出時の評価
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図8. Acinetobacter baumannii complex に対する治療※ ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。特に新規β-ラクタム系抗菌薬の使用に当たっては、抗菌薬適正使用支援チームや感染症専門医への相談が推奨される。
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(ii) ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)疫学の概要と臨床的特徴 ステノトロフォモナス・マルトフィリア(以下S. maltophilia)はブドウ糖非発酵のグラム陰性桿菌である160,161。病院内外の栄養に乏しい水生環境で生存可能で、プラスチックにも付着しバイオフィルムを形成する160。そのため、静脈カニューレをはじめとした臨床現場で使用される人工物や、透析液、水道水、シンク等の院内環境から検出される160。 S. maltophilia による感染症は、CRBSI を含む菌血症、呼吸器感染症の頻度が高い161,162。特に血液悪性腫瘍患者において、急速に進行する出血性肺炎が死亡率の高い病態として知られている163,164。その他、眼内炎、心内膜炎、髄膜炎、皮膚軟部組織感染症、インプラント関連感染症等幅広い感染症の原因として報告がある160。 S. maltophilia 感染症の罹患のリスクとして、悪性腫瘍(特に血液悪性腫瘍、中でも造血幹細胞移植レシピエント)・嚢胞性線維症・HIV 感染症といった基礎疾患、静脈薬物使用、事故による外傷、手術・長期入院・静脈内カテーテルや尿道カテーテルの使用、ICU 入室、人工呼吸器使用、免疫抑制治療等の要因が挙げられる160。 日本で利用可能な薬剤感受性検査についてCLSI では、ST 合剤・レボフロキサシン・ミノサイクリン・セフィデロコルにおけるMIC の判定基準を定めており31、一方、EUCAST ではST 合剤のみMIC の判定基準を定めている(詳細は付録p.83 参照) 165。また、CLSI 及びEUCAST はコリスチンとチゲサイクリンに対するブレイクポイント166(薬剤感受性検査結果から、抗菌薬の治療効果を予測するために使用する基準値)を定めていない165。また、ミノサイクリンの感性のブレイクポイントはMIC ≤ 1 μg/mL であり、腸内細菌目細菌のブレイクポイントとは異なることに注意が必要である31。 治療方針 S. maltophilia は罹患リスクのある患者において、主にCRBSI や肺炎の原因となる162。特に呼吸器には定着しやすく、特にICU 入室が長い患者や抗菌薬曝露(特にカルバペネム系抗菌薬)がある患者、気管切開後の患者では定着しやすい。そのため、無菌検体以外の臨床検体から分離された場合、侵襲性感染症の原因となっているかどうかを評価する162。CRBSI におけるカテーテルの抜去等の感染巣のソースコントロールを行う167,168。 S. maltophilia は様々な系統の抗菌薬に対して内因性の耐性機構を備えており(詳細は付録p.83 参照)、抗菌薬の選択肢が限られる。また、抗菌薬治療について、レジメン間の有効性を比較したRCT はない。使用経験の豊富さと感性が保たれているこ
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とからST 合剤が第一選択とされ、広く使用されてきた37,169。一方、腎障害や肝障害、輸液負荷や高カリウム血症、骨髄抑制、皮疹といった副作用がST 合剤による治療の懸念点であり170,171、さらに近年、ST 合剤のPK/PD データにも懸念があることが複数報告された172-175。ST 合剤以外の治療薬の選択肢として、ミノサイクリン、レボフロキサシン等のフルオロキノロン系抗菌薬、セフィデロコル、及びアビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法が挙げられる(それぞれの薬剤におけるエビデンスは付録p.84-85参照)176。しかし、フルオロキノロン系抗菌薬では治療中の耐性化のおそれ171,177、テトラサイクリン系抗菌薬では分布容積の大きさにより血中濃度が上がりにくい155、という懸念がそれぞれある。また、近年承認されたセフィデロコルはin vitro での非常に高い感性率を誇るが178,179、有効性の根拠となる臨床データは非常に乏しい。そのため、併用療法の優位性を示す十分なデータはないものの180、2024 年度版のIDSA ガイダンスでは、ST 合剤、ミノサイクリン、レボフロキサシン、セフィデロコルのうち感性を示す2 剤の併用療法を初期治療として推奨している37。また、代替レジメンとして、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用を推奨しているが、こちらも根拠となる臨床データは乏しい37。なお、本菌は内因性に複数のβ-ラクタマーゼを有していることから、セフタジジムは、重症度を問わず治療に用いるべきではない37。 表9. Stenotrophomonas maltophilia に対する抗菌薬の主な選択肢37 薬剤名投与法 ST 合剤<経口投与> 3〜6 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として5〜7.5 mg/kg/回)、1 日2 回¶ <点滴静注> 3〜6 アンプル/回(トリメトプリム[80 mg/アンプル]として5〜7.5 mg/kg/回)を12 時間毎¶レボフロキサシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項参照¶ミノサイクリンAcinetobacter 属の項参照¶チゲサイクリンCRE の項参照¶セフィデロコルCRE の項参照アズトレオナムカルバペネム耐性緑膿菌の項参照¶アビバクタム/セフタジジムCRE の項参照¶ ※電子添文上の適応菌種にS. maltophilia が含まれているのは、ミノサイクリン注とセフィデロコルのみ。¶ 表内は海外用量を含むため、国内電子添文での適応症や用量に関しては付録の各項を参照
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図9. Stenotrophomonas maltophilia 検出時の評価 図10. Stenotrophomonas maltophilia に対する治療※ ※本図は原則的に薬剤感受性検査結果が判明し、図中に記載されている薬剤に対して「感性」が確認されていることを前提としている。特に新規β-ラクタム系抗菌薬の使用に当たっては、抗菌薬適正使用支援チームや感染症専門医への相談が推奨される。
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(6) クロストリジオイデス・ディフィシル(Clostridioides difficile) 疫学の概要と臨床的特徴 Clostridioides difficile(以下C. difficile)は、偏性嫌気性のグラム陽性桿菌である。芽胞を形成することで熱や放射線、乾燥、高圧処理、薬剤等に抵抗性を示し、院内環境で長期間生存可能で、院内感染対策上重要である181。C. difficile による感染症(C. difficile infection:CDI)は、代表的な医療関連感染症であり、米国で2015 年に行われた横断的調査では、主要な医療関連感染症の中でCDI が最も多かったと報告されている182。2020 年に報告されたシステマティックレビュー&メタアナリシスでは、院内発症のCDI は、8.3 件/10,000 患者日数であると報告されている183。日本で行われた多施設の前向き研究では、7.4 件/10,000 患者日数であった。欧米同様の頻度であり、日本でも重要な感染症である184。 腸管細菌叢の破綻が生じることでC. difficile は増殖・定着する。さらに、腸管内での毒素産生が病態に大きく関与しており、トキシンA・トキシンB がその中心である185。トキシンA/B はほぼ共通した機序で病原性を発揮し、腸管上皮細胞の細胞骨格やタイトジャンクションを破壊、炎症性サイトカイン及びアポトーシスを誘導、結果として腸管上皮バリアの更なる破綻をもたらす185。近年、binary toxin と呼ばれる第3 の毒素も病態に関与していることがわかってきた。毒素非産生株はCDI の原因とならず、トキシンA/B を持たずbinary toxin のみでCDI を起こす症例もあるが、頻度はまれである186。一方、毒素産生株が検出されても無症候性保菌であることも多く、特に乳児では無症候性保菌の頻度が高い187。主に北米では特定の菌のクローンが重症感染の原因となっており、特にリボタイプ027 に分類される027/BI/NAP1株が高い死亡率と関連していると報告されている188, 189。日本ではリボタイプ027 の分離頻度はまれである190。CDI は主に入院患者に生じる下痢症として発症する。便性状は典型的には水様便で、特徴的な臭気を呈し、血便となることはまれである191。1日数回の下痢のみを呈する症例が多いが、20~30%の症例では随伴症状として発熱や腹痛を伴い191,192。重症例ではイレウス、中毒性巨大結腸症、腸管穿孔や敗血症等の致死的な合併症を生じうる。また、菌血症や腹腔内感染等の腸管外の感染症の原因となることもあるが、頻度は0.17%とまれである193。 CDI の多くは抗菌薬投与中又は投与終了後まもなく発症するが、過去3 か月以内の抗菌薬曝露がリスクになることが報告されており194、外来での下痢症でも過去の抗菌薬曝露がある時には鑑別として上げる。また、1 回の抗菌薬投与でもCDI は起こりうることが知られている195。諸外国では市中感染のCDI が問題となっているが196、国内における市中感染CDI の疫学は不明である197。
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抗菌薬曝露以外の発症リスクとして、年齢、入院歴と長い入院期間、抗がん剤治療歴、消化管手術歴、経腸栄養使用(特に幽門後方栄養)、胃酸抑制薬(プロトンポンプ阻害薬[proton pump inhibitor:PPI]、H2 受容体拮抗薬を含む)の使用、炎症性腸疾患、固形臓器移植等が報告されており、入院中の患者ではいずれも頻度の高いリスク因子である198,199。 CDI は再発することが特徴的な感染症である。再発性CDI は、CDI 発症後8 週間以内にCDI を再度発症したものと定義されている197,200,201。適切な治療後でも30%程度が再発することが報告されており、初感染後の再発は10~20%、再発例の再発(再々発)は40~65%に及ぶ202-205。国内ガイドラインでは、再発のリスク因子には以下のようなものが挙げられている197:高齢(65 歳以上)、抗菌薬の使用、重篤な基礎疾患の存在、CDI の既往、PPI の使用、医療関連CDI(発症前3 か月以内の入院歴)。 微生物学的診断 24 時間以内に3 回以上の下痢(Bristol Stool Scale で5 以上:半固形のやわらかい便、不定形の泥状便、固形物を含まない液体状の便)を認める時や平常時よりも多い便回数の時にCDI を想起する必要がある198。なお、国内ガイドライン(Clostridioides difficile 感染症診療ガイドライン2022)では排便が自立していない高齢者等では回数に固執する必要はないと推奨している197。院内で新規の下痢を見た時には、まずは検査を考慮する。頻度は低いが、下痢を認めずイレウスや中毒性巨大結腸症を来すことがあるため、入院中で上記を認めた時にはCDI を想起すべきである。 トキシンとGDH 抗原を同時に検出するキット、核酸増幅検査(Nucleic Acid Amplification Test:NAAT)又は便培養が国内では利用可能である。GDH(グルタミン酸脱水素酵素)抗原陽性はC. difficile の存在を示唆する。施設によって利用可能なものが異なるが、トキシンとGDH を同時検出できるキットをベースにトキシン陰性・GDH 陽性の時にはNAAT 又は便培養を行うアルゴリズムが提唱されている(CDI 診断のフローを参照)197,200。GDH 抗原が陽性でNAAT が陰性の場合、CDI の可能性は低く、別の原因を検索する。一方、NAAT が陽性であるがトキシンが陰性である場合、(1)CDI だがトキシン産生が少ない、(2)トキシン検査の偽陰性、(3)毒素産生CD 株の保菌、の3 パターンが考えられる。無症候でもNAAT が陽性となる場合が多くみられ、過剰な治療につながっていることも指摘されている206。そのため、下痢、イレウスや中毒性巨大結腸症等のCDI を疑う症候を伴わない患者には検査を行わないことを推奨するが、検査を実施してNAAT 陽性・トキシン陰性となっ
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た場合も原則治療の対象としない。一方、下痢症状等のCDI に合致する症候がある場合、他の原因も検索した上で、CDI が原因と考えやすい場合には治療を考慮する。 また、陰性であった場合の再検査(ただし、1 週間経過しても可能性が残る時は再検も考慮される)、治療終了後の検査は推奨されない。転院時等に治療後の患者に検査を求めないことを推奨する。 治療方針 まず、使用中の抗菌薬があれば、終了可能なものは終了する。抗菌薬の中止のみで改善する症例もあるが、多くはC. difficile に対する治療が行われる。まず、諸外国のデータでは2000 年以降に実施されたRCT を含めたメタアナリシスでメトロニダゾールは治癒率・再燃率でバンコマイシンより劣ると報告された201。また、フィダキソマイシンとバンコマイシンの比較では、治癒率の差はないが、再発率でみるとフィダキソマイシンの方が低い207。そのため、米国(IDSA/SHEA)及び欧州(ESCMID)のガイドラインではフィダキソマイシンが第一選択として推奨されている200,201。一方、国内のガイドラインでは2018 年に実施した5 つのRCT に対するメタアナリシスの結果から208、非重症例ではメトロニダゾールを推奨し、重症例ではバンコマイシンを推奨している197。これら薬剤間ではコストの面の違いも大きく、再発か否かや重症度を元に治療選択をする必要がある207,209。なお、国内ガイドラインでは2 回以上の再発例を難治例と定義している(標準治療期間終了後も下痢が改善しない例も難治例と定義される)197。CDI の治療は通常経口で投与されるが、中毒性巨大結腸症やイレウスのある場合、経口内服不能の患者で何らかの原因で胃管を含めた経口投与経路の確保できない場合は、メトロニダゾール静注製剤やバンコマイシン散の経肛門投与を検討する200,201。 表10. CDI の重症度の評価例197,200,201 ガイドライン重症劇症IDSA/米国病院疫学学会WBC>15,000 cells/mL、又は、血清Cre≥1.5 mg/dL血圧低下、ショック、イレウス又は中毒性巨大結腸症ヨーロッパ感染症学会WBC>15,000 cells/mL 又は血清Cre がベースラインより>50%、又は、体温>38.5°C の時血圧低下、ショック、乳酸値の上昇、イレウス、中毒性巨大結腸症、消化管穿孔日本感染症学会明確な基準の記載なし
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表11. CDI の治療例197,200,201 薬剤1 回投与量(記載ないものは経口投与)投与間隔投与期間 非重症・非劇症例(初回)メトロニダゾール500 mg 8 時間毎10 日間バンコマイシン125 mg 6 時間毎10 日間フィダキソマイシン200 mg 12 時間毎10 日間非重症・非劇症例(初回再発)フィダキソマイシン初回と同じバンコマイシン初回と同じバンコマイシンパルス・漸減療法(付録p.86 参照)非重症・非劇症例(再々発、難治例)フィダキソマイシン初回と同じバンコマイシンパルス・漸減療法(付録p.86 参照)重症例バンコマイシン初回と同じフィダキソマイシン初回と同じ劇症例バンコマイシン+メトロニダゾールバンコマイシン経口投与1 回500 mg 6 時間毎+メトロニダゾール点滴静注1 回500 mg 8 時間毎(20 分以上かけて点滴静注) 10~14 日間フィダキソマイシン初回と同じ※ 留意点を含む詳細は付録p.86 参照 外科的治療としての大腸全摘やDiverting loop ileostomy(迂回ループ回腸瘻造設術)の適応については、経験のある外科医や感染症専門医に相談が望ましい。再発例に関する糞便移植については、高い再発予防効果を有することが知られているが、日本では保険診療は適応されていない。また、重篤な有害事象の報告もあるため、考慮する場合には、感染症専門医へ相談することが望ましい。プロバイオティクスについてはCDI の発症・再発予防としての使用やCDI の治療時の併用薬としての十分なエビデンスはなく、積極的な使用は推奨されない。患者背景によってはプロバイオティクスによる菌血症を起こすことがあり、使用する際も適応を吟味する必要がある210。抗菌薬の終了が困難な時のCDI の治療については付録p.87 参照に記した。
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図11. CDI の診断のフローの例
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図12. CDI 治療のフローの例
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(7) カンジダ属菌 疫学の概要と臨床的特徴 世界では年間約650 万人が侵襲性真菌感染症を罹患し、このうち380 万人(約60%)が亡くなっている211。このうち、侵襲性カンジダ症は156 万人を占め、侵襲性アスペルギルス症の211 万人に次いで多い。カンジダ血症や深在性カンジダ症あるいはいずれも認める侵襲性カンジダ症の死亡率は、63.6%と不良である211。侵襲性カンジダ症の主な侵入門戸は、皮膚や血管内カテーテル、消化管である212。 カンジダの主要5 菌種はCandida albicans、Candida glabrata、Candida tropicalis、Candida parapsilosis、Candida krusei で、C. glabrata とC. krusei のアゾール耐性、C. parapsilosis のキャンディン自然耐性やバイオフィルム形成によるCRBSI が問題となっている212-214。また、C.glabrata についてはFKS 遺伝子変異によるキャンディン耐性の増加が世界各地で報告されており215-217、国内からの報告218 でも32.6%でカスポファンギン、4.7%でミカファンギンに耐性、4.7%に多剤耐性を示した。国内で2009 年に初めて耳道検体から検出されたCandida auris は、その後世界各地で検出されるようになり、生化学性状を基にした同定検査機器では同定困難であること、アゾール耐性(87~100%)だけでなく、ポリエンに対しても耐性(8~35%)であること、死亡率が29~62%と予後不良であることが問題となっている215-217,219-221。 侵襲性カンジダ症のリスク因子は、広域抗菌薬使用、中心静脈カテーテル、中心静脈栄養、腹部外科術後、APACHEII スコア高値、悪性腫瘍、好中球減少、化学療法、移植後、急性腎障害、血液透析、糖尿病、長期入院やICU 入室、未熟児・低出生体重等である213,214。 微生物学的診断 侵襲性カンジダ症の臨床診断に参考とできる血清診断法スクリーニング検査としては血中β-D-グルカン(感度65~85%、特異度75~85%)218,219,222,223 やカンジダ抗原(感度79~87%、特異度82~90%)214、確定診断には血液培養(感度~50%、特異度不明)212 やFilmArray®血液培養パネル(bioMérieux 社)224 がある。現在国内で使用可能なβ-D-グルカンの測定キットには複数のものがあるが、それぞれにカットオフ値が異なる点に留意する。陰性的中率は高い一方、抗菌薬やアルブミン投与下で偽陽性になることに留意する224,226。カンジダ抗原は、血液培養陰性の肝・脾・中枢神経カンジダ症の検出に有用である。血液培養は陽性化までに2~3 日間必要であることに加え、陽性率も低いことに留意する212-214。FilmArray®血液培養パネルは2017 年10 月に保険収載された遺伝子検査で、血液培養陽性ボトルから直接、約1 時間程度でグラム陽性菌・グラム陰性菌・酵母様真菌の菌種24 種類を同定可能である。
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しかし、先述した主要5 菌種以外の同定はできないこと、過去の報告では十分な陽性検体数が評価されていないことに留意すべきである227,228。 カンジダスコアは侵襲性カンジダ症を予測するスクリーニング検査で、1中心静脈栄養(1 点)、2手術(1 点)、3複数部位でのコロニゼーション(1 点)、4重要敗血症(2 点)の4 項目(計5 点)中のうち3 点以上で侵襲性カンジダ症発症を予測する(感度81%、特異度74%[実際の研究では点数を整数化せずに、カットオフ2.5点で計算])229。 治療方針 治療は大きく抗真菌薬治療と感染巣コントロール(血管内カテーテルや人工物の抜去、外科的ドレナージやデブリドマン)に分けられ、前者はさらに目的別で以下へ分類される213。a) 予防投与的治療:無症状で造血幹細胞や臓器移植後の持続する好中球減少症例 に実施b) 経験的治療:有症状でICU に96 時間以上滞在し、広域抗菌薬投与中で中心静脈 栄養、消化管手術又は敗血症がある症例に実施c) 先制治療:経験的治療で挙げられた条件に加えてβ-D-グルカン陽性あるいは複 数部位でのコロニゼーションが確認された症例に実施d) 標的治療:無菌部位から培養が検出された症例に対して実施 抗真菌薬は、その作用機序により細胞壁合成を阻害(エキノキャンディン系)あるいは細胞膜を破壊(ポリエン系)する殺菌性抗真菌薬と細胞膜合成阻害(アゾール系)する静菌性抗真菌薬へと分類される213,230。抗真菌薬の分類(表12)と投与量(表13)を以下に示す。 好中球減少のない侵襲性カンジダ症に対する殺菌性抗真菌薬と静菌性抗真菌薬の有効性を8 つの無作為化比較試験1335 症例で比較したメタアナリシスでは231、治療成功率(OR 1.61、95%信頼区間 1.27~2.03、P<0.0001)、持続感染や再発(OR 1.82、95%信頼区間 1.35~2.51、P<0.0005)はそれぞれ殺菌性抗真菌薬で有意に有効だったが、長期生存率は両群間に有意差を認めなかった(OR 0.97、95%信頼区間0.77~1.21、P=0.77)。また、侵襲性カンジダ症に対するエキノキャンディン系、ポリエン系、アゾール系抗真菌薬の効果を13 の無作為化比較試験3,528 症例で比較したメタアナリシスでは、エキノキャンディン系抗真菌薬が最も治療成功率が高かったが、生存率の有意差は見られなかった232。以上の結果を踏まえ、侵襲性カンジダ症に対しては、殺菌性作用を示すエキノキャンディン系(ミカファンギン、カスポファンギン)かポリエン系(アムホテリシンB、アムホテリシンBリポソーム製剤)
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が第一選択で213,230,233、一般的には薬剤の副作用や耐性が比較的少ないエキノキャンディン系抗真菌薬を選択することが多い。C. parapsilosis に対しては薬剤感受性結果に基づき、アゾール系やエキノキャンディン系を選択する。C. glabrata とC. krusei に対してはエキノキャンディン系抗真菌薬を選択する233。C. auris に対しては、エキノキャンディン系を第一選択として臓器移行性の悪い神経・眼・尿路感染にはアムホテリシンB+フルシトシンを選択する215,216。 カンジダ菌血症を認めた場合は、早期に眼内炎を評価するための眼底検査(7 日以内)と感染性心内膜炎を除外するための心エコー検査(できれば24 時間以内)を実施する230,233。 治療開始から5~7 日間経過しカンジダ菌血症消失を確認し、全身状態が安定しており薬剤感受性が良好であれば、エキノキャンディン系やポリエン系からアゾール系抗真菌薬への狭域化を検討する230,233。 抗真菌薬の一般的な投与期間は、感染転移巣や好中球減少のないカンジダ菌血症では陰性化が確認されるまで毎日(あるいは隔日)血液培養を繰り返し、培養陰性化と症状消失から14 日間、カンジダ感染性心内膜炎で手術後最低6 週間(手術不可能な場合は長期間)、カンジダ腹腔内感染症では感染巣がコントロールされ症状消失するまで、カンジダ眼内炎では最低4~6 週間、カンジダ複雑性尿路感染では14 日間である230,233。 感染症科へのコンサルテーションはカンジダ血症の30 日予後で独立した改善因子であり、可能な施設では積極的に感染症専門医へのコンサルテーションを考慮する234。 表12. 抗真菌薬の分類 エキノキャンディン系ポリエン系アゾール系主な薬剤ミカファンギンカスポファンギンアムホテリシンB上記のリポソーム製剤フルコナゾール作用殺菌性殺菌性静菌性機序細胞壁合成阻害細胞膜破壊細胞膜合成阻害 注意点眼・尿路・中枢神経へ浸透しにくい点滴のみ肝・腎障害電解質異常発熱 肝障害薬剤相互作用多い催奇形性
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表13. 各抗真菌薬の投与量 薬剤名初期投与量維持投与量(日)付記 ミカファンギン—点滴静注1 回100 mg 24 時間毎1 時間以上かけて重症例では、1 回150 mgまでの増量を検討 カスポファンギン初日1 回70 mg 24 時間毎約1 時間かけて点滴静注点滴静注1 回50 mg 24 時間毎約1 時間かけて肝障害(Child-Pugh 7~ 9)では維持投与量35 mg/日へ減量 アムホテリシンBリポソーム製剤—点滴静注1 回2.5~ 5 mg/kg 24 時間毎1~2 時間以上かけて— フルコナゾール—静注1 回400 mg 24 時間毎 CCr<50 で維持量を50%へ減量内服及び腸管吸収が可能な場合は、同量のまま点滴から経口投与へ変更を検討 表14. 眼内炎を伴わない侵襲性カンジダ治療薬の推奨例233 推奨薬(各薬剤への感受性を確認) <経験的治療> <標的治療> C. albicans C. glabrata, C. krusei C. parapsilosis ミカファンギン、カスポファンギンフルコナゾールミカファンギン、カスポファンギン 薬剤感受性に基づきフルコナゾール、ミカファンギン、カスポファンギンより選択
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3 付録 (1) 黄色ブドウ球菌(MRSA[メチシリン耐性黄色ブドウ球菌]を含む) (i) 表1. 黄色ブドウ球菌菌血症の治療に用いられる抗菌薬(補足) 電子添文での上限はセファゾリン5 g/日、ダプトマイシン6 mg/kg となっている。セファゾリンについては、社会保険診療報酬支払基金の診療情報提供事例において、原則として、「セファゾリンナトリウム水和物【注射薬】を「現行の適応症の重症例」に対し「1 回2 g を8 時間毎、静脈内に投与」した場合、当該使用事例を審査上認める」ことが示されている。 (2) 腸球菌(VRE[バンコマイシン耐性腸球菌]を含む) (i) ダプトマイシンに関するエビデンス VRE 菌血症、特に感染性心内膜炎に対しては耐性誘導の懸念等から高用量(8~ 12 mg/kg)での使用の推奨もあるが、適応外の用量となるため個別の慎重な判断や各医療機関において使用に際し必要な手続きを行う必要がある1-3。ダプトマイシンとβ-ラクタム系抗菌薬(アンピシリン等)との併用は臨床研究及びin vitro 試験の両方で有望な結果を示しており、サルベージ療法としてチゲサイクリンとの併用の報告もある4。特にダプトマイシンの最小発育阻止濃度(MIC)が3~4 μg/mL に上昇している場合、単剤でVRE 菌血症治療を行うと、MIC が低い群と比べて微生物学的治療失敗が多いとの報告があり5,6、特に感染性心内膜炎等ではアンピシリン等他剤との併用が勧められる。(ii) 表2. VRE による血流感染症の単剤治療の例(補足) アンピシリンの電子添文では「アンピシリンとして、通常、成人には1 日量1~ 4 g(力価)を1~2 回に分けて輸液100~500 mL に溶解し1~2 時間かけて静脈内に点滴注射する。敗血症、感染性心内膜炎、化膿性髄膜炎については、一般に通常用量より大量を使用する。なお、年齢、症状により適宜増減する。」とされており、審査情報提供事例では、『原則として、「アンピシリンナトリウム【注射薬】」を「細菌性髄膜炎」に対して「1 回2 g を4 時間毎、静脈内に投与」した場合、当該使用事例を審査上認める。』と記載されている。 テイコプラニンの電子添文では、適応菌種は「本剤に感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)」と記載されている。また、「投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。」と記載されている。
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ダプトマイシンの電子添文では、適応菌種は「ダプトマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)」となっており、敗血症、感染性心内膜炎の場合は、「通常、成人にはダプトマイシンとして1 日1 回6 mg/kg を24 時間毎に30 分かけて点滴静注又は緩徐に静脈内注射する。」と記載されている。 (3) ESBL 産生腸内細菌目細菌 (i) 治療薬に関する既存のエビデンス タゾバクタム/ピペラシリンは海外でのランダム化比較試験(MERINO 試験)の結果、ESBL 産生大腸菌(n=328、86%)又は肺炎桿菌(n=51、13%)による血流感染症に対し、カルバペネム系抗菌薬に対する非劣性が証明されなかった7。このため、タゾバクタム/ピペラシリンはESBL 産生菌の血流感染症患者に対して一般的に使用は推奨されない8。しかし、MERINO 試験に含まれたESBL 産生菌のうち、ESBL 以外のβ-ラクタマーゼ(OXA-1)産生する株が7 割近くに上ったことが判明しており、これがタゾバクタム/ピペラシリンのMIC 上昇等その有効性にマイナスの影響を与えた可能性も考察されている9。MERINO 試験におけるタゾバクタム/ピペラシリンのMIC が16 μg/mL を超える菌株を除いた解析ではタゾバクタム/ピペラシリンのメロペネムに対する30 日死亡率に関し、統計学的に有意な絶対リスク増加はなくなった9。日本国内の過去の検討ではESBL 産生大腸菌のうち、OXA-1 産生株の頻度は遥かに低く、タゾバクタム/ピペラシリンのMIC もMERINO 試験のコホートより低めの傾向がある10,11。このため、日本国内では、タゾバクタム/ピペラシリンのMIC が8 μg/mL 以下(2022 年からはCLSI のブレイクポイントが引き下げられ、8 μg/mL 以下が感性となっている)等十分に低く、既に改善傾向を示している尿路感染症やドレナージのされた肝胆道系疾患の症例等では必ずしも全例をカルバペネム系抗菌薬に変更する必要はないが、症例ごとに慎重な判断が求められる。 セファマイシン系やオキサセフェム系抗菌薬はESBL 産生大腸菌に対する血流感染症に対して過去の観察研究ではカルバペネム系抗菌薬に対する非劣性が示されている11。しかし、血液悪性腫瘍患者や好中球減少者は解析から除外されていることから、これらへの患者への有効性は不明であり使用を避けるのが望ましい。特にESBL 産生大腸菌による尿路感染症においては別の多施設観察研究でも非劣性が確認されている11。現在、ESBL 産生大腸菌による血流感染症を対象にしたセフメタゾールとカルバペネム系抗菌薬のRCT が施行中である12。大腸菌以外のESBL 産生菌に関してはセフメタゾールの臨床的有効性を示すデータはこれまでのところ乏しい。
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(ii) 表3. ESBL 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例(補足) レボフロキサシンの国内電子添文上の上限は、経口投与の場合と点滴静注の場合ともに500 mg/回 1 日1 回となっている。ST 合剤(経口)国内電子添文上の一般感染症への治療用量は1 日4 錠(2 錠/回、1 日2 回)となっている。 (4) AmpC β-ラクタマーゼ産生腸内細菌目細菌 (i) プラスミド性AmpC 産生菌とESBL の鑑別法に関して セフメタゾールの場合にはMIC≥16 μg/mL、フロモキセフではMIC≥4 μg/mL をプラスミド性AmpC 産生のスクリーニング基準とすると最もESBL との鑑別能が高くなるとする国内からの報告があり13、セフメタゾール非感性(≥32 μg/mL)を基準とすると、プラスミド性AmpC 産生株の半数以上を見逃す可能性がある。 (ii) 用量依存的感性(susceptible dose dependent:SDD)について SDD とは通常用量・用法の抗微生物薬では臨床効果が得られないが、投与量・頻度を増やした場合に臨床効果が期待される感性カテゴリーを指す14。(iii) セフェピムのMIC がSDD(4~8 μg/mL)領域にある染色体性AmpC 産 生菌におけるセフェピム使用の是非について台湾で実施されたEnterobacter cloacae 菌血症の標的治療においてセフェピムとカルバペネム系抗菌薬を比較した観察研究15では、セフェピムのMIC がSDD 領域にある場合にセフェピムで治療すると、それがESBL 産生株であれば全例死亡(10/10 例)したのに対して、非ESBL 産生株であれば、死亡例を認めなかった(0/6 例)ことが報告されている。一方で、SDD 領域であっても、高用量・長時間投与法で使用された場合に、カルバペネム系抗菌薬と比較して予後が劣らなかったとする報告もある16。また、MIC がSDD 領域にある場合にESBL 産生株である頻度は地域によって異なっており、ほとんどESBL 産生株が含まれない地域もある17。現時点では、セフェピムのMIC がSDD 領域にある場合、少なくとも確認試験を実施してESBL 産生の可能性を除外してからセフェピムの使用を検討すべきであり、確認試験が実施できないのであれば、セフェピムの使用は慎重に検討する必要がある。
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(iv) 表4. AmpC 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む) 付録表1. AmpC 産生腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む)8 抗菌薬名推奨投与量AmpC 過剰産生 のリスクが相対的に高い菌種(E. cloacae、K. aerogenes、C. freundii 等) AmpC 過剰産生の リスクが相対的に低いか、リスクの程度がよく分かっていない菌種(S. marcescens、 M. morganii、P. rettgeri、H. alvei 等)留意点 セフトリアキソン 点滴静注 1 回1~2 g 12~24 時間毎× △ — セフェピム(MIC≤2 μg/mL又は、MIC が4~8 μg/mL=SDDでかつESBL の可能性が否定されている場合)点滴静注1 回1~2 g 8 時間毎 ¶16,18〇〇MIC がSDD 領域(4~8 μg/mL)にある場合、表現型検査あるいは遺伝子検査によって、ESBL 産生菌でないことを確認する。ESBL 産生が確認された場合、セフェピムの使用は控える15。MICがSDD 領域であってもESBL 非産生であった場合にセフェピムが利用できるかどうかは結論がついていないが、利用する場合は少なくとも最大投与量(1 回2 g 8 時間毎)を長時間投与法(1 回あたり3 時間かけて投与)で用いることが望ましい16。重症例でも長時間投与法を検討。電子添文上最大4 g/日特に腎機能障害患者で、過量投与による意識障害・痙攣等の精神神経症状を起こすことがある。
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抗菌薬名推奨投与量AmpC 過剰産生 のリスクが相対的に高い菌種(E. cloacae、K. aerogenes、C. freundii 等) AmpC 過剰産生の リスクが相対的に低いか、リスクの程度がよく分かっていない菌種(S. marcescens、 M. morganii、P. rettgeri、H. alvei 等)留意点 タゾバクタム/ピペラシリン点滴静注1 回4.5 g 6 時間毎 ¶19 △ △長時間投与法に十分な臨床的根拠があるわけではないが、グラム陰性桿菌感染症において、長時間投与法と通常投与法を比較した臨床研究のメタ解析(ただし、P. aeruginosa 感染症例が最多)では、長時間投与法によって、臨床予後が改善する可能性が示唆されている20。このため1回あたり4 時間かけて投与する長時間投与法を検討。電子添文では疾患ごとに推奨用量が異なり、1 回4.5 g 6 時間毎の投与は発熱性好中球減少症の場合の用法用量であり、肺炎の場合は症状、病態に応じて1 回4.5 g 6 時間毎の投与に増量できると記載されている。メロペネム点滴静注 1 回1 g 8 時間毎〇〇過去、第一選択薬と捉えられてきたが、カルバペネム耐性グラム陰性桿菌が臨床を席巻している現在では、カルバペネムを温存する治療戦略の構築が望ましい。したがって、他剤で治療可能な場合には極力使用を控える。重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討バルプロ酸との併用は禁忌レボフロキサシン 点滴静注/ 経口投与1 回500 (~750) mg 24 時間毎¶21,22点滴時間 500 mgの場合は1 時間FDA の添付文書では750 mg の場合90 分以上かけてと記載〇〇経口吸収率が高いため、状態が安定すれば、経口への切り替えを検討できる8。痙攣の発症や重篤な心疾患のある患者におけるQT 延長、高齢者における腱断裂に留意する。国内電子添文上の上限は500 mg/回 1 日1 回
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抗菌薬名推奨投与量AmpC 過剰産生 のリスクが相対的に高い菌種(E. cloacae、K. aerogenes、C. freundii 等) AmpC 過剰産生の リスクが相対的に低いか、リスクの程度がよく分かっていない菌種(S. marcescens、 M. morganii、P. rettgeri、H. alvei 等)留意点 ST 合剤膀胱炎: <経口投与> 2 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として160 mg/回)、1 日2 回その他の感染症: <経口投与> 2~4 錠/回(トリメトプリム[80 mg/錠]として4~6 mg/kg/回)、1 日2 回¶22 <点滴静注> 2~4 アンプル(トリメトプリム[80 mg/アンプル]として4~6 mg/kg/回)を12 時間毎¶〇〇膀胱炎には2 アンプル(トリメトプリム[80 mg/アンプル]として160 mg/回)を12 時間毎も可能。経口吸収率が高いため、状態が安定すれば、経口スイッチを検討できる8。皮膚障害、肝障害、血液障害の出現に注意。急性腎障害や電解質異常にも留意。ニューモシスチス肺炎やS. maltpophilia 感染症で推奨される12~15 アンプル/日ほどの高用量は要さないため、副作用の頻度も低減できる。ST 合剤の点滴静注は1 アンプル(トリメトプリム80 mg)あたり5%ブドウ糖液又は生理食塩水125 mL(輸液量に制限がある場合、75 mL)の割合で混合して投与。ST 合剤(経口)国内電子添文上の一般感染症への治療用量は1日4 錠(2 錠/回、1 日2 回)。適応菌種にS. marcescens は含まれていない。点滴静注では適応症はニューモシスチス肺炎のみ。アミカシン膀胱炎: 15 mg/kg/回単回点滴静注腎盂腎炎・複雑性UTI:初回15 mg/kg で点滴静注後、TDM(peak/MIC 8-10、トラフ値<5 μg/mL)8抗菌薬TDM 臨床実践ガイドライン2022 を参照23 〇〇アミノグリコシド系抗菌薬は非UTI での臨床実績が乏しく、予後が悪化し腎障害のリスクも上昇する可能性があるため、少なくとも単剤治療は避ける24。アミノグリコシド系抗菌薬の中で最も感性が維持されやすいのはアミカシンである25ため、ここではアミカシンを取り上げたが、トブラマイシンやゲンタマイシンも感性が確認できれば同様に利用可能である。抗菌薬TDM 臨床実践ガイドラインではAMK1 日単回投与の場合の目標トラフ値<4 μg/mL だが23、IDSA ガイダンスに従って、目標トラフ値<5 μg/mL とした8。
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(5) CRE (i) 感染症法の定義するCRE と世界標準でのCRE との違い 2014 年9 月以降、5 類感染症で定義するCRE 感染症の届出基準は、イミペネムMIC≥2 μg/mL かつセフメタゾールMIC≥64 μg/mL、又はメロペネムMIC≥2 μg/mL のいずれかを満たした株と定義されていた。しかし、イミペネムかつセフメタゾール耐性基準で届け出られるCRE 株の多くはnon-CP-CRE、一方で、メロペネム耐性で届け出られるCRE 株は約2/3 がCPE であり26、イミペネムかつセフメタゾール耐性の基準によるCPE 検出に対して特異度が低いことが指摘されていた。2025 年4 月以降、この基準を削除し、メロペネムMIC≥2 μg/mL か、あるいはメロペネムのMIC 基準を満たさない場合であっても、イムノクロマト法によるカルバペネマーゼ産生やカルバペネマーゼ遺伝子が確認された株へと変更された27。 (ii) CRE 獲得のリスク因子 CRE 獲得(定着/感染いずれも含む)のリスク因子は、海外渡航歴(特に現地での医療曝露や抗菌薬曝露歴)、広域抗菌薬(特に過去3 か月以内のカルバペネム系を含む広域なβ-ラクタム系、フルオロキノロン系抗菌薬)の使用歴、濃厚な医療曝露歴(長期入院や施設入所、尿路や血管内カテーテル等医療デバイスの使用、手術や人工呼吸器管理等侵襲的処置歴)、ADL 低下、併存疾患が多いこと、等が挙がる28,29。特に日本ではCRE に占めるカルバペネマーゼ産生腸内細菌目細菌(Carbapenemase-producing Enterobacterales:CPE)の頻度は低く、かつCPE の80~90%をIMP 型が占めるため、IMP 型以外のCPE に関しては海外渡航歴が重要なリスク因子となる。 (iii) CRE 感染症における併用療法のエビデンス IDSA による治療ガイダンス(以下、IDSA ガイダンス)8 及び欧州臨床微生物学会(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases:ESCMID)による多剤耐性グラム陰性桿菌治療ガイドライン(以下、ESCMID ガイドライン)30はいずれも、2015 年以降に海外で承認されているアビバクタム/セフタジジム、メロペネム/バボルバクタム(国内未承認)、レレバクタム/イミペネム/シラスタチン、セフィデロコルを含む新規β-ラクタム系抗菌薬の感性が確認され、これらの新規β-ラクタム系抗菌薬でCRE 感染症を治療する場合、併用療法を支持していない。実際、最も使用実績の豊富なアビバクタム/セフタジジムに関しては、CRE 感染症においてメタ解析で単剤治療と併用療法で予後に差がないことが示されている31,32。ただし、含まれるCRE 感染症の大半がKPC 型CPE あるいはnon-CP-CRE 感染症である点に
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は注意が必要である。残念ながら、IMP 型を含むMBL 産生CPE 感染症に関しては、新規β-ラクタム系抗菌薬の中で単剤でも活性が期待できるのはセフィデロコルに限られており、MBL 産生菌を含むCRE 感染症においてセフィデロコルを単剤で使用すべきなのか、併用療法で使用すべきなのかという命題については、まだデータがない。カルバペネム耐性グラム陰性桿菌による重症感染症を対象として既存薬とセフィデロコルを比較した第3 相試験33 では併用療法が許容されていたが、実際にはMBL 型CPE 症例の8/10 例(80%)ではセフィデロコル単剤で治療が行われていた34一方で、その後にイタリアで実施されたMBL 型CPE 感染症を対象とした観察研究ではセフィデロコル治療群の29/33 例(87.9%)で併用療法がおこなわれていた35。いずれの検討でもセフィデロコル治療群における単剤治療と併用療法での治療成績の比較は成されていない。また、含まれるMBL 型CPE の大半はNDM あるいはVIM型である点には注意が必要である。 ESCMID ガイドライン30ではCRE 感染症において、これらの新規β-ラクタム系抗菌薬が利用できない重症感染症では、既存薬の中から2 剤以上の活性のある抗菌薬での治療を条件付きで推奨している。一方で軽症感染症においては、単剤治療を有益性の高い医療行為(good practice statement)として推奨している。 観察研究ではメロペネムのMIC≤8 μg/mL の場合にはメロペネムを併用レジメンに含むことによって36、特に重症患者37 では予後が改善する可能性が示唆されている。カルバペネム耐性グラム陰性桿菌菌血症において、コリスチンとメロペネムの併用療法とコリスチン単剤治療を比較した2 つのランダム化比較試験38,39 内のCRE 菌血症のみでのサブ解析では、症例数が少なく統計学的有意差には至らないものの、数字上は併用療法で死亡率が低下することがいずれの研究でも示されている。注意が必要なのは、併用療法と単剤治療を比較した各研究において対象となっているCRE感染症はKPC 型CPE 感染症が大半を占めているという点で、残念ながら、日本で最も頻度の高いIMP 型を含むMBL 産生CPE 感染症において併用療法と単剤治療を比較した研究はない40。 (iv) CRE 感染症における新規β-ラクタム系抗菌薬のエビデンス アビバクタム/セフタジジムはKPC 型を中心としてCRE 感染症における治療実績が最も豊富であり、既にメタ解析(含まれるのは観察研究のみ)で、CRE 感染症41、KPC 型CPE 感染症42においてポリペプチド系やアミノグリコシド系を軸としたbest available therapy(BAT)と比して死亡リスクが低下し、腎毒性のリスクが減少することが示されている。また、OXA-48-like 型CPE 菌血症においても、BAT と比して死亡率が低下することが複数の観察研究で示されている43。
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アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法は、メタ解析(含まれるのは観察研究のみ)44 で、MBL 型CPE(殆どがNDM 型)菌血症においてBAT 群と比して死亡リスクが低下することが示されている45。 一方でその他の新規β-ラクタム系抗菌薬に関してはまだCRE 感染症においてBATと比して予後が改善するのか分かっていない。レレバクタム/イミペネム/シラスタチンに関しては、イミペネム耐性グラム陰性桿菌感染症を対象としてイミペネムとコリスチンの併用療法と比較した第3 相試験45 中には、腸内細菌目細菌症例は僅か7例(うち2 例がレレバクタム/イミペネム/シラスタチン群)しか含まれておらず、市場導入後はCRE 感染症においてBAT と比較した臨床研究もない。 セフィデロコルに関しては、カルバペネム耐性グラム陰性桿菌感染症を対象としてBAT と比較した第3 相試験内でのCRE 症例のサブ解析で、BAT 群と死亡率に差を認めなかった33。この第3 相試験と、院内肺炎を対象としてメロペネムと比較した第3 相試験46の2 つのRCT 内のMBL 型CPE 症例20 例のみ(うち15 例がセフィデロコル群)を抽出して統合して、対照薬(BAT あるいはメロペネム)と比較した検討では、数字上はセフィデロコル群で死亡率は低かった(13.3 vs 60.0%)34。 なお、MBL 型CPE 感染症においてアビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法とセフィデロコルによる治療を比較した検討はないが、イタリアでのMBL 産生CPE 感染症(NDM 型が殆ど)での治療予後に関する検討では、各治療群での未調整の30 日死亡率が示されており、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナム併用療法群での死亡率は48/215 例(22.3%)、セフィデロコル群での死亡率は11/33 例(33.3%)であった35。(v) Non-CP-CRE のカルバペネム耐性機序 カルバペネマーゼを産生しなくとも、AmpC やESBL 等の広域β-ラクタマーゼ産生に加えて、β-ラクタム系抗菌薬の外膜透過性を低下させる耐性機序が相加的・相乗的に作用することでカルバペネム系抗菌薬に耐性を示すようになる。
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(vi) 表5. カルバペネム耐性腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む) 付録表2. カルバペネム耐性腸内細菌目細菌感染症の治療例(留意点を含む)8 抗菌薬名推奨投与量(肝腎機能正常者) In vitro での活性 留意点Non- CP- CRE CPE (IMP型を想 定) レボフロキサシン AmpC 産生腸内細菌 目細菌の項を参照〇〇感性が確認されれば、カルバペネム感性腸内細菌目細菌感染症と同様の効果が期待できる。経口吸収率も高く、状態が安定すれば経口スイッチを検討する8。国内電子添文上の上限は500 mg/回 1日1 回 ST 合剤AmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照〇〇感性が確認されれば、カルバペネム感性腸内細菌目細菌感染症と同様の効果が期待できる。経口吸収率も高く、状態が安定すれば経口スイッチを検討する8。ST 合剤(経口)国内電子添文上の一般感染症への治療用量は1 日4 錠(2 錠/回、1 日2 回)。点滴静注では適応症はニューモシスチス肺炎のみ。アミカシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照〇〇アミノグリコシド系抗菌薬は非UTI での臨床実績が乏しく、予後が悪化し腎障害のリスクも上昇する可能性があるため、少なくとも単剤治療は避ける24。アミノグリコシド系抗菌薬の中で最も感性が維持されやすいのはアミカシンである47ため、ここではアミカシンを取り上げたが、トブラマイシンやゲンタマイシンも感性が確認できれば同様に利用可能である。コリスチン※1,※2点滴静注900 万単位(300 mg に相当)を負荷投与後、1 回450 万単位(150 mg に相当) 12 時間毎 ¶国内電子添文では1 回1.25~ 2.5 mg/kg を1 日2回、30 分以上かけて点滴静注〇〇腎毒性と神経毒性の2 大有害事象のために、1980 年代に市場から衰退した薬剤であるが、2000 年代に入り、コリスチンしか活性が期待できない多剤耐性グラム陰性桿菌感染症が出現したために、最後の砦(last resort)として、2015 年に再承認された背景がある。同じポリペプチド系であるpolymyxin B と比較して血中濃度が不安定で、腎毒性のリスクも高い48。また、ポリペプチド系は肺移行性が悪く、気道感染症においては、全身投与する場合でも吸入療法の併用が望ましい49が、日本では静注投与でしか利用できない。また、電子添文には記載がないが、血中濃度が不安定であることもあり、国際ガイドラインでは、初回投与時は高用量(300 mg)のローディングが推奨されている49。より安全性の高い他剤が選択できる場合には選択すべきではない。
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抗菌薬名推奨投与量(肝腎機能正常者) In vitro での活性 留意点Non- CP- CRE CPE (IMP型を想 定) ホスホマイシン海外推奨量 1 回4 g 6 時間毎、又は1 回6 g 8 時間毎点滴静注¶〇〇静注製剤であるホスホマイシン・ナトリウムはCRE 感染症におけるデータが相対的に乏しく、また耐性化リスクが高いため、非UTI では単剤治療は控える50。また、国内電子添文では2~4 g が最大投与量であるが、CRE 感染症の治療に関する臨床研究において、この投与量での検討は皆無である。ただし、特に高用量で投与する場合にはナトリウム負荷による心不全に注意が必要である51。米国ではホスホマイシンの経口製剤が、耐性グラム陰性桿菌による膀胱炎での治療選択肢となるが、経口製剤は日本ではホスホマイシン・カルシウム、米国ではホスホマイシン・トロメタモールと国内外で製剤が異なっており、日本の製剤は経口吸収率や尿路移行性が低く、臨床実績も乏しいため、多剤耐性腸内細菌目細菌感染症における治療選択肢とならない。チゲサイクリン※1 点滴静注初回100~ 200 mg 単回投与後、1 回50~ 100 mg 12 時間毎¶52電子添文上の用量: 100 mg 単回投与後、1 回50 mg を12 時間毎点滴静注30~60 分かけて53〇〇投与後すぐに組織に分布するため安定した血中濃度が得にくく、また尿路移行性が乏しいため、血流感染症とUTI では、(少なくとも単剤では)治療選択肢とならない8。CRE 感染症(特に肺炎や血流感染症)では、1 回100 mg 12 時間毎の高用量投与が望ましい54。 メロペネム膀胱炎:点滴静注1 回1 g 8 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)その他の感染症:点滴静注1 回2 g 8 時間毎 ¶39,55 (1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討)電子添文上は化膿性髄膜炎の場合のみ上記用量の適応あり△ ×イミペネム非感性でもメロペネム感性の場合には、高用量メロペネムが治療選択肢となる(非膀胱炎例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討)8。CPE 感染症では、メロペネム感性であっても、少なくとも単剤治療は避ける。バルプロ酸との併用は禁忌 レレバクタム/イミペネム/シラスタチン点滴静注1 回1.25 g 6 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)〇×室温での安定性に限界があることから、長時間投与法は確立していない。Non-CP-CRE に対する感性率はアビバクタム/セフタジジムやセフィデロコルと比べるとやや下がる56が、感性が確認できれば治療選択肢となる。バルプロ酸との併用は禁忌
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抗菌薬名推奨投与量(肝腎機能正常者) In vitro での活性 留意点Non- CP- CRE CPE (IMP型を想 定) アズトレオナム点滴静注1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)¶57 電子添文1 日最大4 g まで× △ In vitro では、アズトレオナムはIMP 型を含むMBL に対して活性を有する。ただし、CPE の多くはカルバペネマーゼと共にESBL やAmpC 等別の広域β-ラクタマーゼを共産生するため、それらによってアズトレオナムは加水分解されてしまい、結果的に耐性を示すことが多い。アビバクタム/セフタジジムをアズトレオナムと併用することで、アビバクタム/セフタジジムによって(CPE が共産生する)ESBL やAmpC 等の広域β-ラクタマーゼを阻害し、アズトレオナムが加水分解されることを回避し、その活性をMBL に発揮させることが理論上は成立し、またin vitro のデータでもNDM 型MBL を中心に両剤の併用によるMBL の阻害効果が報告されている58,59。臨床研究でも両剤の併用療法は既存薬(コリスチンやアミノグリコシド系を軸とした治療)と比してMBL 型CPE 感染症の治療予後を改善することが示されている60。併用療法は同時投与が原則で、IDSA ガイダンス8ではY 字管の利用が推奨されている。代替案は2 つのルートからの同時投与、あるいは中心静脈等の複数ルーメンからの同時投与であるがいずれにせよ煩雑な作業となる。また、併用療法時のアズトレオナムはPK/PD 上は、6→8 g/日への増量(この場合は両剤ともに24 時間の持続投与)にとって殺菌効果が高まることが指摘されている61が、健康成人を対象とした第1 相試験では、アズトレオナムの高用量(6 ~8 g/日)投与群で高頻度(17/32 例)に肝障害が出現している点は懸念される62。アズトレオナムの電子添文上の最大投与量は2~ 4 g/日であるが、MBL 産生菌感染症において、この投与量での検討は皆無である。 セフィデロコル点滴静注1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与) CCr≥120 mL/min の患者では1 回2 g 6 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)に増量〇〇MBL に対して唯一単剤で活性を有する抗菌薬であり、その活性をMBL に温存するために、その他のCPE 及びnon-CP-CRE 感染症では使用を控える必要がある。重症患者等で、腎クリアランスが過剰亢進(augmented renal clearance:ARC)している患者では、左記のように1 回2 g 6 時間毎に増量が必要。アビバクタム/セフタジジム点滴静注1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)63〇× Non-CP-CRE に対して、新規β-ラクタム系抗菌薬の中で最も感性率が高い56。MBL 型CPE に対するアズトレオナムと併用療法に関しては、アズトレオナムの項を参照。
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抗菌薬名推奨投与量(肝腎機能正常者) In vitro での活性 留意点Non- CP- CRE CPE (IMP型を想 定) アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法アビバクタム/セフタジジム1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)とアズトレオナム1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)を(Y 字管や複数ルート、中心静脈の複数ルーメン等を用いて)同時投与〇〇併用療法のエビデンスに関しては、アズトレオナムの項を参照。※1 チゲサイクリン及びコリスチンの使用に当たっては、日本化学療法学会が適正使用に関する指針をそれぞれ 公開している64,65。※2 コリスチンの投与により低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うこと。(電子添文参照)
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(6) 緑膿菌 (i) 感染症法の定義する薬剤耐性緑膿菌と世界標準でのMDRP との違い 感染症法の定義する薬剤耐性緑膿菌の耐性と判定されるMIC のカットオフは、CLSI の定める判定基準に照らし合わせると、2011 年まで利用されていた基準が採用されており、現行の基準66とは異なっている。 (ii) 緑膿菌のβ-ラクタム系抗菌薬への耐性機序と日本での疫学 緑膿菌がカルバペネム耐性を示す場合には、1カルバペネマーゼの獲得及び産生、2外膜蛋白OprD の欠損/変異による透過性低下、3多剤排出ポンプの過剰産生/変異による細胞質から細胞外への汲み出し、のいずれかの機序が関与する。国内で最も頻度の高いカルバペネマーゼはIMP 型67であり、その他、近年ではVIM 型68やGES型69も報告されているが、カルバペネム耐性株のうちカルバペネマーゼ産生株は5%未満に過ぎない67。 (iii) 耐性緑膿菌感染症における新規β-ラクタム系抗菌薬のエビデンス タゾバクタム/セフトロザンに関しては、市販後の耐性緑膿菌感染症を対象としてコリスチンやアミノグリコシド系を軸とした既存薬による最善の治療(best available therapy:BAT)群と比較した複数の観察研究(タゾバクタム/セフトロザン群の症例数は82~100 例程度)では、いずれの研究においてもタゾバクタム/セフトロザン治療群で臨床的治癒率は上昇し、腎障害の頻度は低下することが示されている70,71。 レレバクタム/イミペネム/シラスタチンに関しては、イミペネム非感性のグラム陰性桿菌感染症を対象としてイミペネムとコリスチンの併用療法と比較した第3 相試験内でのイミペネム非感性緑膿菌感染症のみ(レレバクタム/イミペネム/シラスタチン群の症例数は16 例)でのサブ解析72 では、臨床的奏功率は81.3 vs 62.5%と症例数は少なく統計学的な有意差は認めなかったが、数字上はレレバクタム/イミペネム/シラスタチン群で高く、かつ研究全体での腎障害の頻度も低かった。 アビバクタム/セフタジジムに関しては、カルバペネム耐性緑膿菌感染症を対象としてポリミキシンB と比較した後方視検討(アビバクタム/セフタジジム群の症例数は51 例)で、アビバクタム/セフタジジム群で死亡率が低下することが示されている73。 セフィデロコルに関しては、重症のカルバペネム耐性グラム陰性桿菌感染症を対象として、BATと比較した第3相試験内でのカルバペネム耐性緑膿菌感染症のみ(セフィデロコル群の症例数は12 例)のサブ解析では、全死亡率は35 vs 17%と数字上
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はセフィデロコル群で高かった。ただし、アシネトバクター属菌が同時に分離された症例を除くと、両群間で死亡率の差は認められなかった(両群とも18%)33。 ここまで示したようにタゾバクタム/セフトロザン以外ではMDRP あるいはDTR- PA 等の耐性緑膿菌感染症において他剤と比較した臨床研究は極めて限られている。 一方で、MDRP やDTR-PA 感染症を対象として新規β-ラクタム系抗菌薬同士を比較した研究に関しては現時点でタゾバクタム/セフトロザンとアビバクタム/セフタジジムを比較した観察研究がいくつか存在する74-78。いずれの研究においても両群間で死亡率に差はないが、その他の臨床転帰に関しては、過去最大規模のMDRP 肺炎及び菌血症を対象とした後方視検討では、臨床的治癒率に関してタゾバクタム/セフトロザン群で高かった(61.0 vs 51.9%)ことが報告されている74。一方で微生物学的転帰に関しては研究ごとに結果が割れており、特に耐性出現率に関しては、アビバクタム/セフタジジムで高いとする研究77 から、逆にタゾバクタム/セフトロザンで高い75とする研究まで様々である。 (iv) 薬剤耐性緑膿菌の分類と定義 付録表3. 薬剤耐性緑膿菌の分類と定義分類定義 難治耐性緑膿菌(difficult-to-treat resistant P. aeruginosa:DTR-PA) (新規β-ラクタム系抗菌薬を除く)既存のβ-ラクタム系とフルオロキノロン系抗菌薬に非感性を示す緑膿菌株世界標準での多剤耐性緑膿菌(multidrugresistant P. aeruginosa:MDRP)79 1抗緑膿菌用ペニシリン系抗菌薬とβ-ラクタマーゼ阻害薬の合剤、2抗緑膿菌用セファロスポリン系、3抗緑膿菌用カルバペネム系、4モノバクタム系(アズトレオナム)、5抗緑膿菌用フルオロキノロン系、6アミノグリコシド系、7ホスホマイシン系(ホスホマイシン)、8ポリペプチド系の8 カテゴリーのうち≥3 カテゴリーで非感性の抗菌薬が存在する菌株超多剤耐性緑膿菌(Extensively drugresistant P. aerugionsa:XDR-PA)上記の8 カテゴリーのうち、全薬剤に感性が残っているのが≤2カテゴリーの菌株感染症法で定義される薬剤耐性緑膿菌イミペネムのMIC≥16 μg/mL、アミカシンのMIC≥32 μg/mL、シプロフロキサシンのMIC≥4 μg/mL の3 つの基準をすべて満たす菌株
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(v) 表7. カルバペネム耐性緑膿菌感染症の治療例(留意点を含む) 付録表4. カルバペネム耐性緑膿菌感染症の治療例(留意点を含む)8抗菌薬分類抗菌薬名推奨投与量留意点既存のβ-ラクタム系セフタジジム点滴静注1 回2 g 8 時間毎 ¶80重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討81添付文書電子添文 1 日最大4 g まで社会保険診療報酬支払基金の診療情報提供事例において『原則として、「セフタジジム水和物【注射薬】」を「発熱性好中球減少症」に対し「1 回2 g を8 時間毎、静脈内に投与」した場合、当該使用事例を審査上認める。』と記載されている。既存のβ-ラクタム系(すなわち、セフタジジム、セフェピム、ピペラシリン、タゾバクタム/ピペラシリン、アズトレオナム)やフルオロキノロン系抗菌薬に感性が確認された場合、カルバペネム系よりも、より狭域なこれらの薬剤を優先的に選択する。カルバペネム耐性の場合でも、既存のβ-ラクタム系抗菌薬に感性が確認できれば、これらの薬剤の高用量・長時間投与法による治療が可能である。ただし、重症の場合や、感染巣のコントロールが不良の場合には、新規β-ラクタム系抗菌薬による治療も考慮される。アズトレオナムの電子添文上の最大投与量は4 g/日であるが、緑膿菌感染症の治療に関する臨床研究において、この投与量での検討は皆無である。セフェピムについて、特に腎機能障害患者で、過量投与による意識障害・痙攣等の精神神経症状を起こすことがある。 セフェピム点滴静注1 回1~2 g 8 時間毎 ¶18重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討82電子添文 1 日最大4 g までピペラシリン点滴静注 1 回4 g 6 時間毎重症例では1 回あたり4 時間かけて投与する長時間投与を検討83電子添文では難治性又は重症感染症には1 回4 g1 日4 回に増量できると記載されているタゾバクタム/ピペラシリン点滴静注1 回4.5 g 6 時間毎 ¶重症例では1 回あたり4 時間かけて投与する長時間投与法を検討80,83電子添文では疾患ごとに推奨用量が異なり、1 回4.5 g 6 時間毎の投与は発熱性好中球減少症の場合の用法用量であり、肺炎の場合は症状、病態に応じて1 回4.5 g 6 時間毎の投与に増量できると記載されている。アズトレオナム 点滴静注1 回2 g 8 時間毎 ¶84,85 重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討57,86電子添文 1 日最大4 g まで
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抗菌薬分類抗菌薬名推奨投与量留意点フルオロキノロン系レボフロキサシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照シプロフロキサシンがレボフロキサシンよりも耐性化しにくいこと87、またグラム陽性球菌への活性を考慮するとシプロフロキサシンの方がより狭域であることから、緑膿菌単一による感染症において、レボフロキサシンをシプロフロキサシンに優先して選択すべきではない。シプロフロキサシンの電子添文上の最大投与量は経口の場合600 mg/日であるが、緑膿菌感染症の治療に関する臨床研究において、この投与量での検討は極めて限られている。 シプロフロキサシン膀胱炎:点滴静注1 回400 mg 12 時間毎1 時間かけて投与あるいは、経口投与1 回500 mg 12 時間毎 ¶22 その他の感染症:点滴静注1 回400 mg 8 時間毎1 時間かけて投与あるいは、経口投与1 回500~750 mg 12 時間毎 ¶22国内電子添文上の用法用量シプロフロキサシン注1 回400 mg 12 時間毎 点滴静注1 時間かけて投与患者の状態に応じて8 時間毎に増量可シプロフロキサシン錠1 回100~200 mg 8~12 時間毎経口投与(適宜増減)成人の場合、シプロフロキサシン注射薬の電子添文上の適応症は敗血症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、炭疽に限られているが、社会保険診療報酬支払基金の診療情報提供事例において、『シプロフロキサシン【注射薬】』を「膿胸・肺膿瘍・肺化膿症・慢性呼吸器疾患の二次感染」、「好中球減少時の不明熱」、「子宮内感染症」に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認める。』としている。 新規β-ラクタム系タゾバクタム/セフトロザン膀胱炎:点滴静注1 回1.5 g 8 時間毎(1 回あたり1 時間かけて投与)その他の感染症:点滴静注1 回1.5~3 g 8 時間毎(1 回あたり1 時間かけて投与)重症例では1 回あたり3 時間かけて投与する長時間投与法を検討PK/PD 理論上、特に気道感染症では高用量投与が推奨される88。 レレバクタム/イミペネム/シラスタチン点滴静注1 回1.25 g 6 時間毎(1 回あたり30 分かけて投与)室温での安定性に限界があることから、長時間投与法は確立していない。バルプロ酸との併用は禁忌
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抗菌薬分類抗菌薬名推奨投与量留意点新規β-ラクタム系アビバクタム/セフタジジム点滴静注1 回2.5 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)63 MBL 産生緑膿菌では、アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法は治療選択肢とはならない。これは緑膿菌でのアズトレオナム耐性機序が、β-ラクタマーゼ非依存性の場合が多く、その結果アビバクタム/セフタジジムではアズトレオナムの活性を回復することが困難なためである89。 セフィデロコル 点滴静注 1 回2 g 8 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与) CCr≥120 mL/min の患者では1 回2 g 6 時間毎(1 回あたり3 時間かけて投与)に増量MBL 産生緑膿菌における唯一の治療選択肢であるため、MBL 以外のカルバペネマーゼ産生緑膿菌やDTR-PA で他剤が利用できる場合には他剤を優先する。重症患者等で、腎クリアランスが過剰亢進(augmented renal clearance:ARC)している患者では、左記のように2 g 6 時間毎に増量が必要 アミノグリコシド系アミカシンAmpC 産生腸内細菌目細菌の項を参照アミノグリコシド系抗菌薬は非UTIでの臨床実績が乏しく、予後が悪化し腎障害のリスクも上昇する可能性があるため、少なくとも単剤治療は避ける24。アミノグリコシド系抗菌薬の中で最も感性が維持されやすいのはアミカシンである90。一方で最も抗緑膿菌活性が高いのはトブラマイシンである91。したがって、感性が確認できている場合には、トブラマイシンを優先する。 トブラマイシン 膀胱炎: 5 mg/kg/回 単回点滴静注その他の感染症:初回7 mg/kg で点滴静注後、peak/MIC 8~10、トラフ値<1 μg/mL になるよう調整8抗菌薬TDM 臨床実践ガイドライン2022 を参照23 ゲンタマイシン 膀胱炎: 5 mg/kg/回 単回点滴静注その他の感染症:初回7 mg/kg で点滴静注後、peak/MIC 8~10、トラフ値<1 μg/mL になるよう調整8抗菌薬TDM 臨床実践ガイドライン2022 を参照23 ポリペプチド系コリスチンCRE の項参照コリスチンの有害事象、投与量に関する注意に関しては、CRE の項参照のこと。
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(7) アシネトバクター属菌(主にA. baumannii) (i) アシネトバクター属菌における薬剤耐性の問題とその機序 全世界での薬剤耐性菌が寄与する死亡を推定した報告では、2021 年にカルバペネム耐性A. baumannii(CRAB)が寄与した死亡は78,100 人で、1990 年と比べて約1.5 倍に増加した92。 特に、東南アジア・南アジア諸国、南米諸国、ロシアを含む東欧諸国におけるCRAB の広がりが問題となっている92-95。また、欧州・北米でもCRAB が問題で、臨床分離株におけるメロペネム感性率は、1997~2000 年に欧州で55.7%、北米で88.8%であったが、2013~2016 年ではそれぞれ13.7%、54.9%まで悪化したと報告された94。 カルバペネム耐性には主にβ-ラクタマーゼ、特にOxacillinase(OXA)が関わり、OXA-23、-40/24、-51、-58 が主要なものと知られる96-98。このうち、OXA-51 は通常染色体性に保有しプロモーター活性を有す挿入配列を獲得することにより発現する。一方、OXA-23、-40/24、-588 はプラスミド性に伝播・獲得する。メタロ-β-ラクタマーゼ(MBL)も関与する99。MBL はプラスミド等を介して種を超えて伝播可能で100、カルバペネム耐性が広がる機序の一つとなっている。ペニシリン結合蛋白(PBP)の変異、細胞外膜のポーリンの減少や排出ポンプが関与することもある99。カルバペネム耐性に寄与する機序は地域ごとに分布が異なり、欧州ではOXA-23 が80%以上を占めるのに対して、米国ではOXA-23 は50%程度で、OXA-24 も約30%に、カルバペネマーゼ陰性のものも10%以上で認められた101。 (ii) 微生物検査に関する留意事項 発生届上の「薬剤耐性」の定義は、広域β-ラクタム系抗菌薬(基準上はカルバペネム系)・アミノ配糖体(アミノグリコシド系)・フルオロキノロン系抗菌薬の3 系統の薬剤に対して耐性を示す(イミペネムのMIC≥16 μg/mL、アミカシンのMIC≥32 μg/mL、シプロフロキサシンのMIC≥4 μg/mL)ことである102。これらの耐性と判定されるMIC のカットオフは、CLSI の定める判定基準に照らし合わせると、2011 年まで利用されていた基準が採用されており、現行の基準66 とは異なっている点には注意を要する103。また、JANIS のMDRA の基準では、イミペネム又はメロペネムのMIC≥16 μg/mL、アミカシンのMIC≥32 μg/mL、シプロフロキサシンのMIC≥4 μg/mL 又はレボフロキサシンのMIC≥8 μg/mL と規定されている(厚生労働省院内感染対策サーベイランス:薬剤耐性菌判定基準[ver3.2])104。さらに、国内でも使用されることの多い微生物感受性検査装置等、リファレンス法以外の方法を用
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いて薬剤感受性検査を実施した場合、スルバクタム/アンピシリンの感受性検査結果は不確実である可能性が指摘されている105,106。 カルバペネマーゼの検出においては、腸内細菌目細菌で頻用されるmCIM の感度が低く使用が勧められず、CIMTris 法が有用と報告されている107,108。一方、イムノクロマト法(NG-Test CARBA5)についてアシネトバクター属は対象菌種外であり、非常に高い確率でIMP が偽陽性に出るため108、注意が必要である。(iii) 治療薬に関する既存のエビデンス1 スルバクタム/アンピシリン及びその併用療法 CRAB に対する治療レジメンを比較した複数の研究では、いずれも小規模で各々の研究で有意な差を認めていないものの、スルバクタム/アンピシリンを含むレジメンで共通して死亡率が同等か低い傾向にあった109-113。しかし、根拠となる研究の多くが比較的小規模な観察研究で、さまざまなレジメンがさまざまな用量で用いられており、結果の解釈を難しくしている113。近年報告された、network meta-analysisの手法を用いて併用治療の有効性を検討した複数の研究では、主にコリスチンを主体とした治療と比較した場合のスルバクタムを含む併用療法の死亡率に与える影響について、相反した結果が得られている114-116。このように混沌とした状況ではあるが、PK/PD データや腎毒性はコリスチンより有利である。CRAB に対して2024 年のIDSA ガイダンスではスルバクタムをベースとした併用療法を代替レジメンとして推奨しており106、ESCMID ガイドラインでも感性であればスルバクタム/アンピシリンを第一選択として推奨している(重症や高リスクの場合は併用療法を推奨)30。ただし、A. baumannii complex におけるスルバクタム/アンピシリンの感性率は50%未満と報告されており117、使用においては感受性検査結果を確認する必要がある。 2 テトラサイクリン系抗菌薬、コリスチン テトラサイクリン系抗菌薬の忍容性は比較的高いものの、速やかに組織移行し分布容積が大きいことにより、血中濃度が上がりにくいことが菌血症を伴う重症感染症に用いる場合の懸念点である118。チゲサイクリンについて、観察研究で他剤を用いた治療に比し治療効果が劣ると報告されている119,120。また、MDRA による肺炎に対するチゲサイクリンと他の治療を比較したメタアナリシスで、治療成功率や死亡率に差はなかったが、微生物学的効果が有意に劣ったと報告されている121。さらに、CLSI 及びEUCAST はアシネトバクター属菌のチゲサイクリンに対する感受性判定のブレイクポイントを定めていない66,122。そのため、IDSA ガイダンスではテトラサイクリン系抗菌薬を併用薬の一つとして位置付けており、中でもミノサイクリンがよ
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り好ましいとしている。コリスチンは、腎障害の発現頻度が高く治療域が狭いことが懸念点であり123-124、特に高齢者では腎機能の慎重なフォローが求められる124。 3 セフィデロコル セフィデロコルは高い感性率を誇るが、カルバペネム耐性グラム陰性菌感染症に対し、他の治療薬と比較した第3 層試験において、アシネトバクター属菌が分離された症例では28 日死亡率が高かったと報告されており33、ESCMID ガイドラインでは、データが少ないため条件付きではあるが使用を推奨していない30。また、別の試験においても、症例数の限られたサブグループ解析の結果ではあるが、CRAB による肺炎で非感性であるメロペネムによる治療と比較し死亡率が同等であった46。さらに、CRAB 感染症においてコリスチンを主体とした治療と比較した観察研究では、30 日死亡率はセフィデロコル群で有意に少なかったものの、微生物学的治療失敗がセフィデロコル群で多い傾向にあり、さらにその半数でセフィデロコル耐性の出現が認められた46。複数の観察研究ではセフィデロコルがコリスチンを含むレジメンを中心とした他の治療と同等か低い死亡率を示した126,127。これらの結果を鑑み、2024 年版のIDSA ガイダンスでは、セフィデロコルは他の薬剤が使用できないか他の薬剤治療に反応しない場合に、併用療法の一部として用いることを推奨している106。 4 スルバクタムを含まない併用療法 多くのランダム化比較試験(RCT)において単剤治療に対する併用療法の優位性が示せておらず38,39,128-131、例えば、コリスチンとメロペネムの併用については2 つのRCT で優位性が認められなかった38,39。また、優位性の示されたRCT は非盲検で対象患者が39 名と比較的少数であった132。さらに、コリスチン(ポリペプチド系抗菌薬)を主軸とした併用療法が用いられることが多いが133、先述のように副作用の懸念が大きく、また、併用療法の適切な組み合わせも明確ではない。 5 国内未承認薬 国内未承認であるが、スルバクタムにβ-ラクタマーゼ阻害薬であるデュロバクタムを組み合わせたスルバクタム/デュロバクタムは、in vitro で高い感性率を示し117、治療薬として有望視され134、近年報告された、CRAB に対する有効性をコリスチンと比較した第3 層試験(両群ともイミペネム/シラスタチンを併用)で非劣性を示し、腎障害も少なかった135。さらに、スルバクタム単剤に耐性だったA. baumannicalcoaceticus complex の95%がスルバクタム/デュロバクタムには感性だった136。
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そのため、2024 年度版のIDSA ガイダンスではスルバクタム/デュロバクタムとカルバペネム系抗菌薬の併用がCRAB 治療の第一選択として提示されている106。 その他の国内未承認薬剤では、エラバサイクリン137 等が有望視されているが十分な臨床データがなく、今後のデータの蓄積が待たれる138,139。(iv) 表10 アシネトバクター属菌に対する抗菌薬の主な選択肢と注意点(補 足)メロペネムの1 回2 g を1 日3 回での投与は電子添文では化膿性髄膜炎の場合にのみ適応となっている。また、メロペネム電子添文の適応菌種に、アシネトバクター属は含まれていない。 セフェピムの電子添文上限は最大4 g/日である。スルバクタム/アンピシリンについては、IDSA ガイダンスでは1 日投与量27 g と記載されているが8、電子添文上限は最大12 g/日である(ただし、電子添文上の適応菌種にアシネトバクター属は含まれていない)。社会保険診療報酬支払基金の審査情報事例には、『原則として、「スルバクタムナトリウム・アンピシリンナトリウム【注射薬】」を「脳膿瘍」に対して「1 回3~4.5 g を6 時間毎、静脈内に投与」した場合、当該使用事例を審査上認める。』と記載がある。 ミノサイクリンは、IDSA では200 mg 12 時間毎を推奨しているが8、電子添文上の最大投与量200 mg/日を超える。チゲサイクリンの電子添文での用法用量は、「通常、成人には、チゲサイクリンとして初回用量100 mg を30~60 分かけて点滴静脈内投与、以後12 時間毎に50 mg を30~60 分かけて点滴静脈内投与する。」である65。
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(8) S. maltophilia (i) 微生物検査に関する留意事項 ST 合剤・レボフロキサシンにおいて、ディスク拡散法やE-test、及び頻用されている微生物感受性分析装置において再現性に懸念があることが報告されており140,141、解釈に注意を要す。また、ST 合剤以外の薬剤に関しては薬剤感受性結果と治療アウトカムの関連を支持するデータが乏しいことにも留意する必要がある8,142。 さらに、S. maltophilia は近年保険適用となった、多項目遺伝子関連検査、特にマルチプレックスPCR 法やマイクロアレイ法による血液培養陽性培養液に対する細菌核酸・薬剤耐性遺伝子同時検出システムにおいて、検出対象となっていない製品もあるため、注意を要する(「Verigene®血液培養グラム陰性菌・薬剤耐性核酸テスト(BC-GN)」、「FilmArray®血液培養パネル」では検出対象外、「BioFire®血液培養パネル2」では検出対象に含まれる)。 (ii) 薬剤耐性の機序 S. maltophilia は内因性にL1・L2 と呼ばれる2 種類のβ-ラクタマーゼを保有する143。L1 はメタロ-β-ラクタマーゼでカルバペネム系を含む幅広いβ-ラクタム系抗菌薬(アズトレオナムを除く)を分解することが可能で、一方、L2 はClass A に分類されるβ-ラクタマーゼで広域スペクトラムのセファロスポリン系抗菌薬及びアズトレオナムを分解可能である。また、アミノグリコシド系抗菌薬についても内因性に保有する薬剤排泄ポンプ等複数の耐性機構を備えている143。フルオロキノロン系抗菌薬に対しても、薬剤排泄ポンプの過剰発現や変異、薬剤の作用点であるDNA gyrase・トポイソメラーゼIV を保護するSmqnr の過剰発現等複数の耐性機構をもつ144,145 治療の第一選択とされるスルファメトキサゾール/トリメトプリム(ST 合剤)に対しても、薬剤排泄ポンプの過剰発現やプラスミドを介したclass I integron によるsul・dfrA の獲得により耐性化することが知られている146,147。 薬剤感受性について、近年報告された日本での多施設研究では(78 株)、レボフロキサシン・ミノサイクリン・ST 合剤に対する感性率はそれぞれ、65%・87%・100%であった148。また、2013~2023 年に分離されたS. maltophilia146 株を対象とした単施設検討では、レボフロキサシン・ミノサイクリン・ST 合剤・セフィデロコルに対する感性率はそれぞれ、78%・100%・94.5%・99.3%であった149。ただし、ミノサイクリンに対する感性はいずれもMIC ≤ 4 μg/mL を基準に判定されている。
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(iii) 治療薬に関する既存のエビデンス S. maltophilia の治療レジメンの有効性を比較したランダム化比較試験はなく、エビデンスは観察研究によるものである。 1 ST 合剤 薬剤感受性について、259 施設が参加し1997~2016 年まで実施された国際研究では、ST合剤の感性率は2001~2004年が97.2%に対して2013~2016年が95.7%と、大きな悪化がなかった94。一方、薬物動態に関する近年の研究からは、ヒトでの高用量(トリメトプリム 15~20 mg/kg/day)に相当する量を用いても、十分な殺菌力が得られないことがわかってきた150,151。また、観察研究において他剤が臨床的な有効性で同等であるとする報告が複数ある(以下、各薬剤の項目に詳述)。そのため、S. maltophilia 感染症治療におけるST 合剤の位置付けは相対的に低下している。 2 レボフロキサシン ST 合剤との有効性を比較した複数の観察研究では152-157,159、死亡率や臨床治癒率等のアウトカムが同等であったと報告されている。また、14 の観察研究・663 例を対象としたメタ解析において、フルオロキノロン(シプロフロキサシン又はレボフロキサシン)はST 合剤よりも有意に死亡率が低かったが(25.7% vs 33.4%、[オッズ比(OR):0.62、95%信頼区間:0.39~0.99])、菌血症に限ると死亡率の差は有意ではなかった158。 3 テトラサイクリン系抗菌薬 ミノサイクリン155,160-162及びチゲサイクイリン160,163は複数の観察研究において、ST 合剤と比較して死亡率や臨床治癒率に差がなかったと報告されている。一方、報告によっては、再燃がST 合剤よりも多いとするもの161、フルオロキノロンと比べ死亡率は変わらないものの臨床的・微生物学的な有効性が劣ったとするものもある164。 4 セフィデロコル S. maltophilia 感染症における他剤との比較研究は執筆時点で見つからなかった。免疫不全患者の多剤耐性グラム陰性菌感染症におけるセフィデロコルの治療効果を調べた研究(CEFI-ID)では、114 例中24 例をS. maltophilia が占め(うち13 例は単独感染)、他の菌と比較して死亡率や治療奏功率に差がなかったと報告している165。
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5 併用療法 主にST 合剤とフルオロキノロンやミノサイクリン等による併用療法と単剤治療の効果について、複数の小規模な観察研究間で相反する結果が得られ評価が一定していない166-168。近年報告された、S. maltophilia による院内肺炎における併用療法と単剤治療をプロペンシティ・スコア・マッチングを用いて比較した多施設観察研究では、全体では併用療法は30 日死亡率を低下させなかったが、免疫不全患者及び重症患者では有意に30 日死亡のリスクを低下させた169。 6 アビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法 MBL であるL1 による分解を受けないがL2 による分解は受けるアズトレオナムに、L2 を不活化するアビバクタムを併用することにより抗菌力を発揮する143。サーベイランスデータでは高い感性率を誇るが、有効性の根拠となる臨床データは限られており170,171、また肝障害が40%で生じたとする報告もされている62。なお、CLSI はアビバクタム/セフタジジムとアズトレオナムの併用療法の感受性検査にはbroth disk elution 法を用いることを推奨している66,172。 7 国内未承認薬剤 エラバサイクリン170,173、も治療の選択肢として有望視されているが、臨床データの十分な蓄積がない。 なお、電子添文上の適応菌種にS. maltophilia が含まれているのは、ミノサイクリン注とセフィデロコルのみである。ST 合剤(経口)国内電子添文上の一般感染症への治療用量は1 日4 錠(2 錠/回、1 日2 回)となっており、点滴静注の適応症はニューモシスチス肺炎のみである。
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(9) C. difficile (i) 表11. CDI の治療例(留意点を含む) 付録表5. CDI の治療例(留意点を含む)174-176 薬剤投与量留意点非重症・非劇症例(初回)フィダキソマイシン経口投与1 回200 mg、12 時間毎、10 日間欧米のガイドラインでは第1 選択治癒率では、バンコマイシンと差がないが、バンコマイシンよりも再発率が低いため、日本のガイドラインでは再発リスクが高い症例で推奨されている。バンコマイシン(約800~900 円/500 mg)に比較して薬価は高い(4012.8 円/日:2025 年4 月現在)バンコマイシン経口投与1 回125 mg、6 時間毎、10 日間再発リスクが少ない症例では、治癒率はフィダキソマイシンと差がないためコストを考慮すると選択肢となるメトロニダゾール経口投与1 回500 mg、8 時間毎、10 日間再発リスクがない軽症例には考慮されるが、欧米ガイドラインでは、上記2 剤が手に入らない時のレジメンとされている非重症・非劇症例(初回再発)フィダキソマイシン経口投与1 回200 mg、12 時間毎、10 日間バンコマイシン経口投与1 回125 mg、6 時間毎、10 日間バンコマイシンパルス・漸減療法欧米ガイドラインでは記載されている治療を完遂する困難さがある治療レジメンの1 つを下記に示す(経口投与) 1 回125 mg、1 日4 回、10~14 日間→ 1 回125 mg、1 日2 回、1 週間→ 1 回125 mg、1 日1 回、1 週間→ 1 回125 mg、2~3 日に1 回、2~8 週間非重症・非劇症例(再々発、難治例)フィダキソマイシン経口投与1 回200 mg、12 時間毎、10 日間バンコマイシンパルス・漸減療法重症例バンコマイシン経口投与1 回125 mg、6 時間毎、10 日間フィダキソマイシン経口投与1 回200 mg、12 時間毎、10 日間劇症例バンコマイシン +メトロニダゾールバンコマイシン経口投与1 回500 mg、6 時間毎+メトロニダゾール点滴静注1 回500 mg、8 時間毎(20 分以上かけて点滴静注)、10~14 日間米国のガイドラインでは、併用を推奨。イレウス時の経直腸的なバンコマイシンの投与も記載している。一方、ESCMID によるガイドラインではルーチンにメトロニダゾール点滴静注を追加することを推奨していない。ただし、経口内服ができない状況では、バンコマイシン又はフィダキソマイシンの腸管内投与にメトロニダゾール点滴静注の併用を考慮することを推奨している。フィダキソマイシン経口投与1 回200 mg、12 時間毎、10 日間ESCMID によるガイドラインに記載
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(ii) 抗菌薬の終了が困難な時のCDI の治療について データが少ないが、以下のような例が提唱されている177。CDI 治療薬ではない抗菌薬の数や期間について確認し、投与する抗菌薬の数を減らす・日数を短縮することを検討、さらにリスクの低い抗菌薬に変更する。 可能であればプロトンポンプ阻害薬(proton pump inhibitor:PPI)を中止する。メトロニダゾールで治療しない(治療失敗や30 日死亡率の増加が報告されている) CDI のリスクの高い薬剤としてはフルオロキノロン系抗菌薬、クリンダマイシン、広域ペニシリン系抗菌薬及び第2 世代以上のセファロスポリン系抗菌薬、カルバペネム系抗菌薬等が報告されている178。
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「抗微生物薬適正使用の手引き 第四版」作成の経緯 本手引きは、平成29 年6 月1 日に公表された「抗微生物薬適正使用の手引き 第一版」、乳幼児編の項目を新たに加筆して令和元年12 月5 日に公表された「抗微生物薬適正使用の手引き 第二版」、入院患者編の項目を新たに加筆して令和5年9月28日に公表された「抗微生物薬適正使用の手引き 第三版」をさらに改訂し、歯科編の項目を新たに加筆したものである。第6 回(令和6 年11 月19 日)抗微生物薬適正使用(AMS)等に関する作業部会(座長 大曲 貴夫)において議論が行われ、その後、第7 回(令和7 年5 月26 日、持ち回り開催)、第8 回(令和7 年6 月24 日)、第9 回(令和7 年9 月19 日、持ち回り開催)を経て、第12回 薬剤耐性(AMR)に関する小委員会(委員長 大曲 貴夫、令和7 年10月8 日)及び第99 回 厚生科学審議会感染症部会(部会長 脇田 隆字、令和7 年10 月22 日)での審議を経て、令和8 年1 月16 日に公表された。微生物薬適正使用(AMS)等に関する作業部会委員(敬称略・五十音順 ○:座長) ○ 大曲 貴夫国立健康危機管理研究機構 危機管理・運営局 感染症臨床政策部 部長伊藤 正明(公社)日本歯科医師会 理事(第6回、第7回)金子 心学医療法人社団美心会 黒沢病院 ISO事務局 事務局長(~第6回)北野 夕佳聖マリアンナ医科大学 救急医学准教授/横浜市西部病院救命救急センター副センター長(第7回~)北原 隆志(一社)日本病院薬剤師会 理事清祐 麻紀子 九州大学病院 検査部 副臨床検査技師長(第7回~)具 芳明東京科学大学大学院 医歯薬総合研究科 統合臨床感染症学分野 教授菅野 みゆき 東京慈恵会医科大学柏病院 感染対策室 副室長徳田 安春群星沖縄臨床研修センター長(第6回)早川 佳代子 国立健康危機管理研究機構 国立国際医療センター 総合感染症科 医長林 淑朗亀田総合病院集中治療科 主任部長本田 仁藤田医科大学病院 感染症科 教授宮入 烈浜松医科大学 小児科学講座 教授山本 舜悟大阪大学大学院 医学系研究科 変革的感染制御システム開発学寄付講座 准教授吉野 耕司公益社団法人 日本歯科医師会 理事(第9回)(第8回は参考人)参考人(微生物薬適正使用[AMS]等に関する作業部会)菅井 基行国立健康危機管理研究機構 国立感染症研究所 薬剤耐性研究センター長(第6回)中村 竜也京都橘大学 健康科学部 臨床検査学科 教授(第6回、第8回)松永 展明国立健康危機管理研究機構 国立国際医療センター AMR臨床リファレンスセンター副センター長 臨床疫学室長(第6回~)松野 智宣日本歯科大学附属病院 口腔外科 教授(第8回、第9回)執筆協力者(敬称略・五十音順 ☆:リーダー) <医科・外来編:成人編>北 和也医療法人やわらぎ会やわらぎクリニック 院長本田 仁藤田医科大学病院 感染症科 教授☆ 山本 舜悟大阪大学大学院 医学系研究科 変革的感染制御システム開発学寄付講座 准教授<医科・外来編:小児・乳幼児編>笠井 正志兵庫県立こども病院 小児感染症科 科長永田 理希医療法人社団希惺会ながたクリニック 院長堀越 裕歩東京都立小児総合医療センター 感染症科 医長☆ 宮入 烈浜松医科大学 小児科学講座 教授
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<医科・入院編、薬剤耐性菌感染症の抗菌薬適正使用編>狩野 惠彦厚生連高岡病院 総合診療科・感染症内科 診療部長篠原 浩京都大学医学部附属病院 検査部・感染制御部 助教鈴木 早苗国立健康危機管理研究機構 国立国際医療センター AMR臨床リファレンスセンター特任研究員谷崎 隆太郎 市立伊勢総合病院 総合診療教育研究センター長中村 竜也京都橘大学 健康科学部 臨床検査学科 准教授西村 翔兵庫県立はりま姫路総合医療センター 感染症内科 診療科長☆ 早川 佳代子 国立健康危機管理研究機構 国立国際医療センター 総合感染症科 医長牧野 淳東京都立墨東病院 集中治療科 部長<歯科編>伊藤 真かくたま歯科医院 院長太田 耕司広島大学大学院 医系学研究科 口腔健康科学講座 教授金子 明寛池上総合病院 歯科口腔外科・口腔感染センター長岸本 裕充兵庫医科大学歯科口腔外科講座 教授田頭 保彰東京科学大学大学院 医歯薬総合研究科 統合臨床感染症学分野 講師沼部 幸博日本歯科大学 生命歯学部 歯周病学講座 教授☆ 松野 智宣日本歯科大学附属病院 口腔外科 教授事務局(厚生労働省健康・生活衛生局 感染症対策部 感染症対策課)木庭 愛感染症対策課 課長小谷 聡司エイズ対策推進室/結核対策推進室 室長亀谷 航平課長補佐栗島 彬主査山路 正登主査
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抗微生物薬適正使用の手引き 第四版 令和8 年1 月16 日発行発行厚生労働省健康・生活衛生局 感染症対策部 感染症対策課〒100-8916 東京都千代田区霞が関1 丁目2-2厚生労働省健康・生活衛生局感染症対策部 感染症対策課編. 抗微生物薬適正使用の手引き 第四版. 東京:厚生労働省健康・生活衛生局感染症対策部 感染症対策課; 2026. Manual of Antimicrobial Stewardship. The 4th Edition Division of Infectious Disease Prevention and Control, Department of Infectious Disease Prevention and Control, Public Health Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare, ed. Manual of Antimicrobial Stewardship. The 4th Edition. Tokyo: Division of Infectious Disease Prevention and Control, Department of Infectious Disease Prevention and Control, Public Health Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare; 2026