脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会

(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー) モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。

(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存する社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止施策としての疾患研究の拠点化推進

目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64

【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin

1.はじめに

脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そしてその克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。

注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加している。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要がある。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現する必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされることを祈念する。

2.総論

(1)脳神経疾患とは

脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれるが、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患していると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多くが医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血管性うつ病などがある。このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、すなわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わるとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living: ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じているが、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。

(2)脳神経疾患克服研究の現状

神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられる。一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世

界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在するのも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを成功させる必要がある。また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められているが、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難ではないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌されて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していくためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残されている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性

脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全ての高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこがどのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結する。脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発となっている。

しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立されていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表されるように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンであり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しいニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかである。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多くの脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かしながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化

脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目

的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯にわたる脳の健康をめざす。この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデルなど方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ

ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発

脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多くの遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつながった。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチへと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対してはバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。

C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソース拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソースのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文

発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにすることが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さらに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見された後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあり、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しかし「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシーズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、かなり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現

各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてきわめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫

理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られている。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始されており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるかもしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトップを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進

脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失することが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入することができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えていくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチンチン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるようになった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断されれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase (AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨

床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明らかとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携

1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェアラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながりつつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっていることが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そのためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしている。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に

基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5Gの整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療あるいは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政との連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要である。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)

他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これらの課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and Public Involvement:PPI)の推進も重要である。

(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーションの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発

3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学

A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ることはできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプローチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケンサーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代になって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シーケンサーによる解析に期待が高まっている。

B. ゲノム医学研究

前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞれの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果たすべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待されている。

B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通している疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シーケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共同研究が重要となってくる。B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究として位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このような多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の

活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要である。

(2)疫学研究・臨床研究

脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開データを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それを応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられるようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行われている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ

れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間がかかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラトリー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かしていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれを生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース

脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力となる。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network という統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能となっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用するネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されている。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然として個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているのが実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の

終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ることである。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用している。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソースは企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズムを解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。まず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるためには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデルによる病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセットの樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物にて、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、

CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をしている。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)といった画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これらの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多くの神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の

DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベクターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカスタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジストリと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるために、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極めて高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ

るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進

められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨

床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されている。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わが国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行われている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害などの領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。

(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者については、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッサ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことができる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー

タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報など多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有する必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関するデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性などを適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関しては、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展することは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め

るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断とそれによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がより高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラシー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要である。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろんのこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバリアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバイオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカーの開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の

頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要であるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映するバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するようなデジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフトを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別することを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とした。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能となっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダットスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ

カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確なバイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発などが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニタリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカーが主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要がある。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治療の開発は急務である。

(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組んできた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用いた免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているアミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたものである。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベースとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。

小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力するかたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進している。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究

人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとするために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環として、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告されている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析ならびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テスラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理するために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていないことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支える大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほか、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するために、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するために、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する

脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPETの脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装置の普及促進などが求められる。最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげられる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)

我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY: Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影響は極めて大きい。このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強することが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じている。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さらに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL® (Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して

いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビリテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばしながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)

神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることができる画期的な技術である。BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボットハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハードルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じたニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めたと報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のXより)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィードバックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用いた手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完的治療法としての臨床応用が期待されている。BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげていくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパン体制で研究推進を進める必要がある。

(15)医療と介護・福祉

本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心となっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えながら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足である。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、その地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携についても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求められている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などのlong COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方についての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時からどのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。

(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティクス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチオミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミクスなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用できるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイオインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマティクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求される。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバンクをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。

4.各論II(疾患群別)

(1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避す

る治療戦略確立のための臨床研究が進められている。

急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべき

である。

磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を

駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。

腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占める。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞であると考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。

危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分である。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうけるのは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべきである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法などについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般における更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー

ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではないが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病について、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進行中である。以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種による幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。

(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。

 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが

開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。しかし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer Network)。さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法などの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディシンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているともいえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要がある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。

(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。

 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われていた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えられている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動まで行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者のスポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解すること、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際にスポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ばかりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について

検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポーツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつつある。

(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化で世界最先端を走るわが国の使命である。2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイオマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種のバイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でもJ-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーターなど人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少ない血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可されたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)などの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるような、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す

るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN- TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行中である。このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法の開発にも役割を果たすと考えられる。アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、これらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を強力に推進する必要がある。特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化との共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画像研究が特に重要となる。これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。

(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。

 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。

 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であり、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんかんの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能となり副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスによる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてますます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてんかんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目されたmTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけでなく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、てんかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデルの樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があることが明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーション効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかんネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。

 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。

片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多による慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をターゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さらに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアクセスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見いだされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をターゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっかけになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされてきたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なることが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導することが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させるためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これにより治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジストリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確となった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられている。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合していく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、かつ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。

 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているた

め、新規ワクチンの導入が準備されている。

 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くことがあるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患として位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得られていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレックスPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれるため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることから、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかになり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にしたサトラリズマブの臨床試験が進行している。神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発することがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療戦略の策定が必要である。

(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。

 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。

 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中などを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下した高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイトカイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせてlong COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19 condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難になることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴いこれらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特にCOVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進すべき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。かかりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序として、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示したように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国でも速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法につなげることが求められる。

(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。

 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。

 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパチーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつある。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL- 6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げることが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミクス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性がある。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET などの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始された。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学より得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎がある。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウマチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などがある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫システムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

(11)末梢神経疾患

トピックス

遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOLを大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドーシスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患などがある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさらなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトランスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつある。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進するため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾患は克服を目指すことが可能となる。

(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピ

ート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らか

とし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。

 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。

 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。

 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 など

を対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われてい

る。

 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。

 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。

 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認された。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されていることに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセンが国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMDの8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ステロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によって失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められる。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者にみられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られている。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフのリピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これらの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

による毒性獲得の機序が想定されている。本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソースの蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な治療法開発に直結すると期待される。

提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、

鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、

福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>

青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、

大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、

桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、

永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、

村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、

渡辺 宏久

<協力者>

青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、

徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014

Practical Guideline for Bacterial Meningitis 2014 © Societas Neurologica Japonica, Japanese Society of Neurological Therapeutics, Japanese Society for Neuroinfectious Diseases, 2014 Published by Nankodo Co., Ltd., Tokyo, 2014

監修 日本神経学会,日本神経治療学会,日本神経感染症学会編集 「細菌性髄膜炎診療ガイドライン」作成委員会

細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014

菌細「集編

本日修監イラドイガ療診炎膜髄性菌

療治経神本日,会学経神本会員委成作」ンイ

会学症染感経神本日,会学

会

監修日本神経学会,日本神経治療学会,日本神経感染症学会

編集「細菌性髄膜炎診療ガイドライン」作成委員会

委員長亀井  聡日本大学医学部内科学系神経内科学分野 主任教授

副委員長細矢 光亮福島県立医科大学小児科学講座 主任教授

委 員石川 晴美日本大学医学部内科学系神経内科学分野 助教岩田  敏慶應義塾大学医学部感染症学教室 教授生方 公子北里生命科学研究所病原微生物分子疫学研究室 前教授慶應義塾大学医学部感染症学教室 非常勤講師齋藤 昭彦新潟大学大学院医歯学総合研究科小児科学分野 教授辻  省次東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経内科学分野 教授中嶋 秀人大阪医科大学内科学I神経内科 講師細川 直登亀田メディカルセンター(亀田総合病院)感染症科/臨床検査科 部長三木 健司川口市立医療センター神経内科 前副部長長岡西病院神経内科 リハビリセンター長水口  雅東京大学大学院医学系研究科国際保健学専攻発達医科学分野 教授

委員・事務担当森田 昭彦日本大学医学部内科学系神経内科学分野 助教

評価・調整委員糸山 泰人国際医療福祉大学 副学長倉田  毅国際医療福祉大学(国際医療福祉大学塩谷病院) (中央検査部長)教授高須 俊明日本大学医学部 名誉教授原  寿郎九州大学大学院医学系研究院成長発達医学(小児科)主任教授

作成協力者山本 知孝東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経内科学分野 助教

(50 音順)

「日本発」の「日本における」診療ガイドラインの構築が極めて重要との認識に格別のご理解を賜り,「日本発」のエビデンス構築のための臨床治験および「日本における」疫学的現況についての実態調査にご尽力賜りました諸先生,さらに本ガイドライン作成にあたり多大なご助言およびご尽力を賜りました諸先生に感謝申しあげます.ここにお名前とご所属を掲載させていただき,心より御礼申し上げます.

荒木 俊彦川口市立医療センター神経内科荒木 信夫埼玉医科大学病院神経内科・脳卒中内科市山 高志鼓ヶ浦こども医療福祉センター小児科岩崎 泰雄東邦大学医療センター大森病院内科学講座神経内科上田 美紀名古屋掖済会病院神経内科落合  淳名古屋掖済会病院神経内科片山 容一日本大学医学部脳神経外科学系神経外科学分野河端  聡旭川赤十字病院神経内科黒田  宙東北大学病院神経内科小林  麗国立病院機構名古屋医療センター神経内科佐藤  滋広南会広南病院神経内科佐藤 晶論福島県立医科大学小児科学講座進藤 克郎倉敷中央病院神経内科鈴木 靖士国立病院機構仙台医療センター神経内科田北 智裕国立病院機構熊本医療センター神経内科高橋 恵子日本大学医学部内科学系神経内科学分野高橋 昌里日本大学医学部小児科学系小児科学分野中山 智祥日本大学医学部病態病理学系臨床検査医学分野丹羽 淳一愛知医科大学病院神経内科林  直毅国立病院機構名古屋医療センター神経内科平山 哲之国立病院機構名古屋医療センター神経内科福嶌 由尚雪の聖母会聖マリア病院救命救急センター藤田 之彦日本大学医学部小児科学系小児科学分野三鴨 廣繁愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学南  正之日本大学医学部内科学系神経内科学分野麦島 秀雄日本大学医学部小児科学系小児科学分野山岸 由佳愛知医科大学病院感染制御部吉田 一人旭川赤十字病院神経内科吉野 篤緒日本大学医学部脳神経外科学系神経外科学分野

謝 辞

vii

日本神経学会では,2001 年に当時の柳澤信夫理事長の提唱に基づき,理事会で主要な神経疾患について治療ガイドラインを作成することを決定し,2002 年に「慢性頭痛」,「パーキンソン病」,「てんかん」,「筋萎縮性側索硬化症」,「痴呆性疾患」,「脳血管障害」の6 疾患についての「治療ガイドライン2002」を発行しました.「治療ガイドライン2002」の発行から時間が経過し,新しい知見も著しく増加したため,2008年の理事会(葛原茂樹前代表理事)で改訂を行うことを決定し,「治療ガイドライン2010」では,「慢性頭痛」,「認知症」(2010 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行),「脳血管障害」の6 疾患の治療ガイドライン作成委員会,および「遺伝子診断」(2009 年発行)のガイドライン作成委員会が発足しました.「治療ガイドライン2010」の作成にあたっては,本学会としてすべての治療ガイドラインについて一貫性のある作成委員会構成を行いました.利益相反に関して,このガイドライン作成に携わる作成委員会委員は,「日本神経学会利益相反自己申告書」を代表理事に提出し,日本神経学会による「利益相反状態についての承認」を得ました.また,代表理事のもとに統括委員会を置き,その下に各治療ガイドライン作成委員会を設置しました.この改訂治療ガイドラインでは,パーキンソン病を除く全疾患について,他学会との合同委員会で作成されました.

2009 年から2011 年にかけて発行された治療ガイドラインは,代表的な神経疾患に関するものでしたが,その他の神経疾患でも治療ガイドラインの必要性が高まり,2011 年の理事会で新たに6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を2013 年に発行することが決定されました.また,ガイドラインでは,診断や検査も重要であるため,今回のガイドライン作成では「診療ガイドライン2013」という名称を用いることになりました.各診療ガイドライン作成委員会委員長は代表理事が指名し,各委員長が委員,研究協力者,評価・調整委員の候補者を推薦して,候補者は利益相反自己申告書を提出し,利益相反審査委員会の審査と勧告に従って各委員長と調整した上で,理事会で承認するという手順を取っています.また,今回も他学会との合同委員会で作成されました.快く合同委員会での作成に賛同いただいた各学会には深謝いたします.「診療ガイドライン2013」は,2002 年版,2010 年版と同じくevidence-based medicine (EBM)の考え方に基づいて作成され,Q & A(質問と回答)方式で記述されていますので, 2010 年版と同様に読みやすい構成になっています.回答内容は,引用文献のエビデンスを精査し,エビデンスレベルに基づく推奨のグレードを示しています.しかしながら,疾患や症状によっては,エビデンスが十分でない領域もあり,薬物治療や脳神経外科治療法が確立されているものから,薬物療法に限界があるために非薬物的介入や介護が重要なものまで,治療内容は疾患ごとに様々であり,EBM の評価段階も多様です.さらに,治療目標が症状消失や寛解にある疾患と,症状の改善は難しくQOL の改善にとどまる疾患とでは,治療の目的も異なります.

神経疾患診療ガイドラインの発行について

viii

そのような場合であっても現時点で考えられる最適なガイドラインを示しています.

診療ガイドラインは,決して画一的な治療法を示したものではないことにも留意下さい.同一疾患であっても,最も適切な治療は患者さんごとに異なり,医師の経験や考え方によっても治療内容は異なるかもしれません.診療ガイドライン2013 は,あくまで,治療法を決定する医師がベストの治療法を決定する上での参考としていただけるように,個々の治療薬や非薬物的治療の現状における評価を,一定の方式に基づく根拠をもとに提示したものです.

診療ガイドライン2013 が,診療現場で活躍する学会員の皆様の診療に有用なものとなることを願っております.神経疾患の治療も日進月歩で発展しており,今後も定期的な改訂が必要となります.日本神経学会監修の診療ガイドライン2013 を学会員の皆様に活用していただき,さらには学会員の皆様からのフィードバックをいただくことにより,診療ガイドラインの内容はより良いものになっていきます.診療ガイドライン2013 が,学会員の皆様の日常診療の一助になることを期待しますとともに,次なる改訂に向けてご意見とご評価をお待ちしております.

2014 年12 月

日本神経学会

前代表理事 水澤 英洋

代表理事 髙橋 良輔

前ガイドライン統括委員長 辻 貞俊ガイドライン統括委員長 祖父江 元

追補

当初計画では6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を2013 年内に発行する予定でしたが,作成に時間を要したため,重症筋無力症,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,細菌性髄膜炎については2014 年の発行となりました.上記では,「診療ガイドライン2013」との表記を用いていますが,これら3 神経疾患も同様の位置付けのものとご理解ください.

ix

細菌性髄膜炎は,初期治療が患者の転帰に大きく影響するため,緊急対応を要する疾患(Neurological emergency)として位置づけられている.新たな抗菌薬や検査方法の進歩した現在でも,世界的にみてもいまだ十分に満足しうる治療成績とはいえない.その大きな要因として,本症における適切な抗菌薬の投与の遅れが指摘されていた.この問題解決には,第一線の一般医が本症を早期に疑うことの重要性を理解することについての周知の必要性と,本症の初期診断の難しさに対する一定の基準作成および不適切な治療に対する改善の必要性の理解が重要と考えられていた.このような背景をもとに,2006 年11 月に日本神経学会・日本神経治療学会・日本神経感染症学会の3 学会合同による本症の診療ガイドラインが公表された.この作成では,一般医が読んでわかりやすいガイドラインの記載にすることと,救急現場において直ちにこのガイドラインを参考にして治療できるように,最初の見開きにフローチャートを示し,このガイドラインが上記3 学会ホームページから学会員以外のすべての人が閲覧できるような体制を構築した.このガイドライン作成により,これら上記の諸問題に対する改善には,少なからず寄与できたのではないかと考えている.

しかしながら,この診療ガイドライン作成からすでに時間が経過しており,さらにその後導入されたワクチンの対応なども含めて,その改訂が強く求められてきた.

今回,本症の診療ガイドラインの改訂にあたり,作成委員が共有した基本的認識について,ここでまず触れておく.

本症の治療は,基本的に肺炎などのほかの感染症と異なり,数時間で意識清明から昏睡になり死亡する場合もあり,その緊急性と病態を理解して臨む必要がある.基本的に本症の治療は,その地域における年齢階層別主要起炎菌の分布,耐性菌の頻度および宿主のリスクを考慮し,抗菌薬選択を行うことが必要である.実際に,海外における本症の診療ガイドラインにおける治療選択は,その国の疫学的現況を背景に作成されており,国により推奨されている治療が異なっている現状がある.

このような現状を踏まえ,今回の診療ガイドラインの全面改訂に際し,われわれはできる限り,現時点の日本における細菌性髄膜炎の疫学的現況を把握することから始め,この現況を踏まえて診療ガイドラインを構築することを試みた.つまり,単に欧米の診療ガイドラインを参考にして作成するのではなく,本症についての「日本発」の「日本における」診療ガイドラインの構築が極めて重要との認識に立脚し作成作業を行った.さらに,従来の欧米のガイドラインで未検討であった点についても,「日本発」のエビデンス構築の点から,今回,臨床治験を実施し,その検討を行った.

しかしながら実際に,これらの実施は極めて困難な作業であり,他疾患のガイドラインで用いている高いエビデンスレベルに基づいたデータ構築の点からは十分なものとはいえないかもしれない.しかし,「日本の」「日本による」「日本のための」ガイドライン構築という基本認識

序

x

にご理解を賜り,限られた時間のなかで非常に困難な作業を実施していただいた作成委員・作成協力者および前述の疫学調査や臨床治験の実施に際し,多大な御尽力を賜った諸先生には,この場をおかりして心より感謝するものである.

なお,作成作業中の2013 年4 月からワクチンの小児における公費負担(定期接種化)が実施され,接種率が90%以上に急激に上昇し,現時点で,少なくとも小児におけるインフルエンザ菌性髄膜炎の発症は大きく減少してきており,これらの動向把握にも時間を要した.この動向を踏まえたうえで,限られた時間のなかで治療指針の作成を各委員には行っていただいた.

2013 年11 月より現在の7 価の結合型肺炎球菌ワクチンから,13 価のワクチンへの導入・切り替えが実施されており,これによりさらなる発症動向の変化が予想されている.以上のことを踏まえていうならば,このガイドラインの診療指針は,あくまで現時点における推奨であり,今後想定される本症の発症動向の変化や各種抗菌薬に対する耐性化の変化などにより,この推奨が変更される可能性も残されている.

したがって,この診療ガイドラインは現時点の日本における細菌性髄膜炎の診断と治療水準の向上を目的として作成しており,臨床現場において刻々と変わる個々の患者の病態に合わせた臨床家の治療についての裁量権や今後の疫学的変化に対応した治療について規定するものではないことを,ここにお断りしておく.

2014 年12 月

「細菌性髄膜炎診療ガイドライン」作成委員会委員長

亀井 聡

xi

フローチャート・巻頭表

血液検査・血液培養

2 セット

頭部CT が速やかに施行可能か?

以下の場合はCT が推奨される

意識障害神経巣症状痙攣発作乳頭浮腫免疫不全患者

60歳以上

頭部CT 施行頭蓋内占拠性病変もしくは,脳ヘルニア

の画像所見は認めるか?髄液検査【必須項目】1髄液初圧2細胞数と分画3髄液糖,血糖4髄液蛋白5グラム染色6髄液細菌培養7イムノクロマトグラムによる肺炎球菌抗原検出【可能であれば行われるべき検査】8細菌PCR【グラム染色で菌が検出されない場合に参考ととなる検査】9ラテックス凝集法による細菌抗原検査【ウイルス性髄膜炎と鑑別を要する場合に参考となる検査】10血清プロカルシトニン11髄液C反応性蛋白12髄液乳酸値13髄液サイトカイン

Yes

1 時間以内に完了を目標にする

抗菌薬の治療開始

Yes Yes No

臨床症状より細菌性髄膜炎が疑われた場合の検査手順

No脳ヘルニアの臨床徴候は認めるか?

視神経乳頭浮腫一側,または両側瞳孔固定/ 散大

除脳/ 除皮質肢位Cheyne‒Stokes 呼吸固定した眼球変位

No

【巻頭フローチャート:検査手順】

xii

細菌性髄膜炎の

臨床診断

塗抹について,迅速かつ信頼性のある結果を得られる施設か

得られる

グラム染色で菌検出

あり

想定された菌に対する選択薬を投与する

抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用副腎皮質ステロイド薬併用にエビデンスがあるのは,肺炎球菌.インフルエンザ菌・髄膜炎菌も使用してよい.ただし,ブドウ球菌は併用を推奨できない.

グラム陽性球菌肺炎球菌ブドウ球菌レンサ球菌グラム陰性球菌髄膜炎菌グラム陽性桿菌リステリア菌グラム陰性桿菌インフルエンザ菌緑膿菌大腸菌群得られない

*

**

***

*** +

+

+ + *** ***

なし

最近の外科的手術・手技および外傷(脳室シャントも含む)の既往

なし

なし慢性消耗性疾患や免疫不全状態を有する場合

年齢

新生児1 ヵ月~ 4 ヵ月未満4 ヵ月~ 16 歳未満16 ~50 歳未満50 歳以上

抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用

◆アンピシリン+セフォタキシム◆カルバペネム系抗菌薬[パニペネム・ベタミプロンま

たはメロペネム] +第3 世代セフェム系抗菌薬[セフォタキシムまたはセフトリアキソン] ◇効果が得られない場合適時バンコマイシンを追加◆カルバペネム系抗菌薬[パニペネム・ベタミプロン

またはメロペネム] ◇効果が得られない場合適時バンコマイシンを追加バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用◆第3 世代セフェム系抗菌薬[セフォタキシムまたはセフトリ

アキソン] +バンコマイシン+アンピシリンまたは◆メロペネム+バンコマイシン(ESBL 産生株が想定される場合) ◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用

【巻頭フローチャート:治療】

xiii

免疫能が正常

慢性消耗性疾患や免疫不全状態を有する場合

あり

あり

小児例

成人例

新生児1 ヵ月~16 歳未満16 歳以上

+ ***

抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用+ ***

抗菌薬の投与直前に副腎皮質ステロイド薬を併用

◆カルバペネム系抗菌薬[メロペネムまたはパニペネム・ベタミプロン合剤] +バンコマイシン◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用

◆メロペネム+バンコマイシンまたは◆セフタジジム+バンコマイシン◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用

◆カルバペネム系抗菌薬[メロペネム] +バンコマイシン◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用◆カルバペネム系抗菌薬[メロペネム]

+バンコマイシン◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用◆セフタジジム+バンコマイシン+アンピシリンまたは◆メロペネム+バンコマイシン(ESBL 産生株が想定される場合)

◇バンコマイシンが使えない場合にはリネゾリドを使用

*:グラム染色の結果は,それを判定する者の経験や手技的な要因および検体の取り扱い状況に大きく依存する.つまり,迅速かつ信頼性のある結果が十分に確立できない場合には,フローチャートの「得られない」を選択して治療を開始する.なお,グラム染色の結果に基づいて治療を開始し,臨床症状および髄液所見から効果不十分と判断された場合には,フローチャートの「得られない」を選択し直し,治療を変更する(培養および感受性結果が得られるまで). **:慢性消耗性疾患や免疫不全状態を有する患者:糖尿病,アルコール中毒,摘脾後,悪性腫瘍術後,担癌状態,慢性腎不全,重篤な肝障害,心血管疾患,抗癌剤や免疫抑制薬の服用中,放射線療法中,先天性および後天性免疫不全症候群の患者. ***:副腎皮質ステロイド薬の併用の投与方法:新生児を除く乳幼児・学童および成人の副腎皮質ステロイド薬の併用を推奨する.基本的には,抗菌薬の投与の10〜20 分前に,デキサメタゾンを0.15mg/kg・6 時間毎(体重60kg の場合,デキサメタゾン36mg/日),小児では2〜4 日間,成人では4 日間投与する.ただし,新生児および頭部外傷や外科的侵襲に併発した細菌性髄膜炎では,副腎皮質ステロイド薬の併用は推奨しない(第7 章–2「副腎皮質ステロイド薬の併用」の項を参照).

【治療の原則】

⿟細菌性髄膜炎は未治療では転帰不良で,致死的であるため,菌の培養結果を待たずに,前述の経験的治療を早急に開始すべきである.この初期の抗菌薬投与は,起炎菌が同定され抗菌薬の感受性結果が得られた場合,その結果に基づき変更する.なお,この治療指針は,現時点での日本における細菌性髄膜炎の起炎菌の出現頻度および抗菌薬に対する非感性(中間型と耐性)菌の検出頻度を踏まえ作成されている.したがって,今後の耐性菌の検出頻度や抗菌薬に対する感性の変化によって,選択薬が代わる場合もありうる. ⿟起炎菌が同定され,薬剤感受性結果が得られたら,直ちにその結果をもとに抗菌薬を変更する.一方,感受性結果から,投与が不要な抗菌薬は直ちに中止する.特にバンコマイシンは,バンコマイシン非感性(中間型と耐性)菌(腸球菌や肺炎球菌)の出現が懸念されるので,不要の場合は直ちに投与を中止する. ⿟主要な抗菌薬の標準的な投与量と投与方法【成人例】(1 日最大投与量) (1)パニペネム・ベタミプロン(カルベニン®):1.0 g・6 時間毎に点滴静注(4 g/日)[保険適用は2 g/日] (2)メロペネム(メロペン®):2.0 g・8 時間毎に点滴静注(6 g/日) (3)セフォタキシム(セフォタックス®・クラフォラン®):2.0 g・4〜6 時間毎に静注または点滴静注(12 g/日)[保険適用は4 g/日] (4)セフトリアキソン(ロセフィン®):2.0 g・12 時間毎に静注または点滴静注(4 g/日) (5)バンコマイシン(塩酸バンコマイシン®):30〜60 mg/kg/日・8〜12 時間毎に点滴静注(3 g/日)[保険適用は2 g/日] (6)アンピシリン(ビクシリン®):2.0 g・4 時間毎に静注または点滴静注(12 g/日)[保険適用は4 g/日] (7)セフタジジム(モダシン®):2.0 g・8 時間毎に静注または点滴静注(6 g/日)[保険適用は4 g/日] (8)リネゾリド(ザイボックス®):600 mg・12 時間毎に点滴静注(1,200 mg/日)[保険適用は1,200 mg/日]【小児例】(1)パニペネム・ベタミプロン(カルベニン®):100〜160 mg/kg/日・分3〜4・点滴静注(2)メロペネム(メロペン®):120 mg/kg/日・分3・点滴静注(3)ドリペネム(フィニバックス®):120 mg/kg/日・分3・点滴静注(4)セフォタキシム(セフォタックス・クラフォラン®):200〜300 mg/kg/日・分3〜4・静注または点滴静注(新生児:日齢で0〜7 日は100〜150 mg/kg/日・分2〜3,8〜28 日は150〜200 mg/kg/日・分3〜4) (5)セフトリアキソン(ロセフィン®):80〜120 mg/kg/日・分1〜2・静注または点滴静注(6)バンコマイシン(塩酸バンコマイシン®):40〜60 mg/kg/日・分3〜4・点滴静注(新生児:日齢で0〜7 日は20〜30 mg/kg/日・分2〜3,8〜28 日は30〜45 mg/kg/日・分3〜4)[血清トラフ値を15〜20μg/mL に維持する] (7)アンピシリン(ビクシリン®):300〜400 mg/kg/日・分3〜4・静注または点滴静注(新生児:日齢で0〜7 日は150 mg/kg/日・分3,8〜28 日は200 mg/kg/日・分3〜4) (8)リネゾリド(ザイボックス®):1,200 mg/日・分2・点滴静注(12 歳未満30 mg/kg/日・分3 で,1 回量は600 mg を超えないこと)注)ただし,上記(1)〜(7)の小児における1 日投与量は,いずれも成人における1 日最大用量を超えないこと.【投与期間】

投与期間は検出菌や感染源(中耳炎や副鼻腔炎,手術創など)の状況により異なる.一般に解熱し,症状が改善した後7〜10 日間は抗菌薬の継続投与が望ましい.表1 のような投与日数が推奨されている.しかし,これらはあくまで目安であって個々の症例における臨床経過によって投与日数を決定すべきである.抗菌薬の投与期間は複雑な症例や改善が遅い場合は長めのほうが安全と考えられている.また,前医で抗菌薬がすでに投与された,部分的治療を受けた患者では,起炎菌が検出されない場合もある.臨床症状が改善したとしても,抗菌薬の投与続行が不可能な状況にない限り(副作用の出現など),途中での投与量の減量や推奨投与期間前の中止は慎む.

xiv

巻頭表1 標準的な投与期間

起炎菌投与期間(日)

髄膜炎菌7

7 10~14

B 群レンサ球菌(GBS) 14~21好気性グラム陰性菌21リステリア菌≧ 21

xv

巻頭表2 起炎菌が判明した場合の抗菌薬の標準的選択(成人) * *薬剤選択指針:塗抹染色や培養検査で菌が判明したが,薬剤感受性が不明の場合は,その菌の耐性菌を考慮して薬剤を選択する.薬剤感受性試験によるMIC あるいはPCR 法による薬剤耐性遺伝子が判明したあとは,それに基づいて薬剤を選択する.

病原微生物標準治療薬第2 選択薬

肺炎球菌バンコマイシン+第3 世代セフェムメロペネムパニペネム・ベタミプロン

ペニシリンG のMIC ≦0.06 μg/mL ≧0.12 μg/mLセフトリアキソンまたはセフォタキシムのMIC <1.0 μg/mL ≧1.0 μg/mLペニシリンG またはアンピシリン

第3 世代セフェムバンコマイシン+第3 世代セフェム第3 世代セフェム

メロペネムパニペネム・ベタミプロンメロペネムパニペネム・ベタミプロン

インフルエンザ菌

アンピシリン感性BLNAR BLPACRアンピシリンセフトリアキソンセフトリアキソンセフトリアキソンメロペネムメロペネム髄膜炎菌

ペニシリンG のMIC <0.1 μg/mL ≧0.1 μg/mLペニシリンG またはアンピシリン第3 世代セフェム第3 世代セフェムメロペネムリステリア菌アンピシリンまたはペニシリンG ST 合剤B 群レンサ球菌(GBS)アンピシリンまたはペニシリンG第3 世代セフェム大腸菌およびその他の腸内細菌科第3 世代セフェムメロペネムアズトレオナムST 合剤アンピシリン

ESBL 産生株メロペネム緑膿菌球セフタジジム(セフェピム:髄膜炎の保険適用はない)メロペネムアズトレオナムシプロフロキサシン黄色ブドウ球菌

メチシリン感性(MSSA)セフェピムメロペネムバンコマイシンメチシリン耐性(MRSA)バンコマイシンST 合剤リネゾリド表皮ブドウ球菌バンコマイシンリネゾリド腸球菌属

アンピシリン感性アンピシリン耐性アンピシリン・バンコマイシン耐性アンピシリン+ゲンタマイシンバンコマイシン+ゲンタマイシンリネゾリド註)BLNAR:β‒ラクタマーゼ陰性アンピシリン耐性インフルエンザ菌,BLPACR:β‒ラクタマーゼ産生アモキシシリン/ クラブ

ラン酸耐性インフルエンザ菌,ESBL:基質特異性拡張型β‒ラクタマーゼ産生株,MRSA:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

xvi

巻頭表3 起炎菌が判明した場合の抗菌薬の標準的選択(小児) * *薬剤選択指針:塗抹染色や培養検査で菌が判明したが,薬剤感受性が不明の場合は,その菌の耐性菌を考慮して薬剤を選択する.薬剤感受性試験によるMIC あるいはPCR 法による薬剤耐性遺伝子が判明したあとは,それに基づいて薬剤を選択する.

起炎菌標準治療薬第2 選択薬

B 群レンサ球菌(GBS)アンピシリン第3 世代セフェム肺炎球菌パニペネム・ベタミプロンパニペネム・ベタミプロン+バンコマイシン

ペニシリンG のMIC <0.1 μg/mL ≧0.1 μg/mLアンピシリンパニペネム・ベタミプロン第3 世代セフェムパニペネム・ベタミプロン+バンコマイシン薬剤耐性遺伝子gPSSP gPISP(pbp2x) gPISP(pbp2b,1a+2x,2x+2b) gPRSP(pbp1a+2x+2b)アンピシリンアンピシリンパニペネム・ベタミプロンパニペネム・ベタミプロン第3 世代セフェム第3 世代セフェムパニペネム・ベタミプロン+バンコマイシンパニペネム・ベタミプロン+バンコマイシンブドウ球菌属バンコマイシン

MRSA・MRSE MSSAバンコマイシンリネゾリドパニペネム・ベタミプロンまたはメロペネムまたはセフォゾプラン腸球菌属アンピシリン+ゲンタマイシン

アンピシリン感性アンピシリン耐性アンピシリン+ゲンタマイシンバンコマイシン+ゲンタマイシンリネゾリドリステリア菌アンピシリン±ゲンタマイシン髄膜炎菌アンピシリン

アンピシリンのMIC <0.1 μg/mL ≧0.1 μg/mLアンピシリンセフトリアキソンメロペネムインフルエンザ菌メロペネムまたはセフトリアキソンメロペネム+セフトリアキソン

アンピシリンのMIC <1.0 μg/mL ≧1.0 μg/mLアンピシリンメロペネムまたはセフトリアキソンメロペネム+セフトリアキソン薬剤耐性遺伝子gBLNAS gBLPAR

gBLNAR・gBLPACRアンピシリンセフォタキシムまたはセフトリアキソン

メロペネムまたはセフトリアキソンメロペネムまたはパニぺネム・ベタミプロンまたはドリぺネムメロペネム+セフトリアキソン

緑膿菌メロペネムセフタジジムまたはアズトレオナム大腸菌セフォタキシムメロペネムまたはパニペネム・ベタミプロン

ESBL 産生株大腸菌メロペネムまたはパニペネム・ベタミプロン註)ESBL:基質特異性拡張型β‒ラクタマーゼ産生株大腸菌,MRSA:メチシリン耐性黄色ブドウ球菌,MRSE:メチシリン耐性表皮

ブドウ球菌,MSSA:メチシリン感性黄色ブドウ球菌

xvii

細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014 について

1.ガイドライン作成の資金源および利益相反(conflict of interest:COI)について

このガイドラインは,日本神経学会の経費負担により作成された.このガイドラインは,日本神経学会および日本神経治療学会などのCOI 運用規程に基づき,適切なCOI マネージメントのもとに作成された.このガイドライン作成に携わる委員長,副委員長,委員,作成協力者,および評価・調整委員は各学会の理事会および日本神経学会ガイドライン統括委員会・日本神経治療学会治療指針作成委員会の承認を得ている.

「細菌性髄膜炎診療ガイドライン」作成委員会では,当該疾患に関与する企業との間の経済的関係につき,以下の基準で,各委員から過去1 年間の利益相反状況の申告を得た.

役人報酬など(100 万円以上),株式など(100 万円以上もしくは全株式の5 パーセント以上保有),特許権使用料(100 万円以上),講演料など(50 万円以上),原稿料など(50 万円以上),研究費・助成金など(200 万円以上),旅費・贈答品など(5 万円以上),奨学(奨励)寄付金など(200万円以上),寄付講座への所属.

COI で申告された企業を以下に示す.・ヤンセンファーマ株式会社・株式会社ニコン・MSD 株式会社・アステラス製薬株式会社・エーザイ株式会社・ファイザー株式会社・塩野義製薬株式会社・大日本住友製薬株式会社・田辺三菱製薬株式会社

2.作成手順と組織

このガイドラインは,一般医家を対象とし,主に髄膜炎を診療する神経内科・小児科・救急救命センター・内科の第一線の現場の医師の利用を想定して作成された.このガイドラインは,日本神経学会・日本神経治療学会・日本神経感染症学会の監修のもとに,3 学会に所属する神経内科,小児科,および疫学の専門家により作成委員会が構成されている.

本ガイドラインの作成手順は,最近の診療ガイドラインにおける世界的な作成基準を踏まえ,日本医療機能評価機構の運営するMinds によってまとめられた「Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007」(以下,Minds 2007 と略記)を参照し,❶Clinical question:CQ の形式を用いる, ❷文献検索の方法の統一と公開,❸作成案の公開(public comment),❹ガイドライン作成の資金源と委員の利益相反についての開示,❺外部評価(評価・調整委員)の実施,❻推奨と推奨グレード,文献のエビデンスレベルを明確に示すこと,❼推奨の決定については,担当作成委

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員が原案を作成し,NIH consensus development conferences 形式に基づき実施,❽本症がneurological emergency であり,患者を前にした場合の利便性を考え,診療フローチャートを巻頭に掲載とした.

3.エビデンスレベルおよび推奨度について「序」に述べられているとおり,細菌性髄膜炎はタイミングよく適切な治療が行われないと,極めて予後が悪い疾患であり,その医療水準の向上のためには,初期対応の改善が不可欠である.専門医以外の一般の実地臨床家にとって,わかりやすく実用的なガイドラインとするために,特に以下の点に配慮してエビデンスレベルの分類と推奨度の決定を行った.

エビデンスレベルの分類は,エビデンスの科学的妥当性の指標となるものであり,日本ではMinds 2007 が,現時点で最も標準的と考えられ,本ガイドラインではMinds 2007 で示されているエビデンスレベルを採用した(表1).http://minds4.jcqhc. or.jp/minds/glgl/glgl.pdf

推奨度の分類に関しては,急性細菌性髄膜炎の臨床的特殊性を考慮に入れ,また一般医家にとってのわかりやすさにも配慮して,本ガイドラインで独自のものを作成した(表2).

推奨度の決定にあたっては,エビデンスレベルの高さを重視しつつも,現状での少ないエビデンス(Best Available Evidence)を最大限に生かし,臨床的有効性の大きさや適用性などを含めて総合的に判断することで,迅速な意思決定と対応が要求される第一線の診療現場での実用性に配慮した.

いうまでもなく,ランダム化比較試験(RCT)は,医療行為の科学的妥当性を検証するための理想的な方法論のひとつであるが,起炎菌の違い,耐性菌の頻度,ワクチン接種の状況など,地域や時代により対象集団の背景が異なると,研究結果をそのまま適用することはできない.さらに,感染症においてはRCT を実施しにくい事情もあり,エビデンスレベルの高い研究は実際のところ極めて限られているとうのが実情である.

表1 本ガイドラインで用いたエビデンスのレベル分類(質の高いもの順)

Iシステマティック・レビュー/RCT のメタアナリシスII 1 つ以上のランダム化比較試験によるIII非ランダム化比較試験によるIVa分析疫学的研究(コホート研究) IVb分析疫学的研究(症例対照研究,横断研究) V記述研究(症例報告やケース・シリーズ) VI患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見(Minds 診療ガイドライン選定部会監修:Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007,医学書院,東京,p15,2007 より転載)

表2 推奨度の分類

A行うよう強く勧められる(少なくともレベルII以上のエビデンスがある) B行うよう強く勧められる(少なくともレベルIV以上のエビデンスがある) C行うよう勧められる(レベルIV以上のエビデンスがないが,一定の医学的根拠がある) D科学的根拠がないので勧められないE行わないように勧められる

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しかしながら,現時点でエビデンスレベルが十分でない治療法でも,臨床の現場では必要なものが多いというのも事実である.

特に初期治療の現場では,変化し続ける薬剤耐性菌の種類や頻度をも考慮に入れた迅速な対応が要求される.一般的なエビデンスレベルの尺度では,治療効果を直接評価する臨床研究の結論を重視するために,たとえば起炎菌の頻度とその薬剤感受性に関する疫学的データはエビデンスの質としては低く評価される.しかし,これらは感染症の治療上,薬剤選択の重要な科学的根拠となる.

このような意味での「科学的根拠」については,そのニュアンスの違いを強調する意味で,推奨度分類では「医学的根拠」という表現を用いている.疾患の特殊性と臨床現場の実情を踏まえた独自の推奨度分類であり,エビデンスに基づきながらも,その不足を補い的確な臨床的判断を行いやすいよう,専門家のノウハウ(Clinical Expertise)を加味して,各推奨度は設定されている.一線の臨床医へのわかりやすく実用的な診療指針(拘束ではなく支援)を提供することを強く意識したものであり,この点についてよくご理解をいただきたい.

これまでの細菌性髄膜炎のガイドラインでは,感染症分野で標準的なエビデンスが少ない実情を考慮して,A,B,C1,C2,D,E と細かく設定したが,C2 とされたものが数のうえで非常に少なかったこともあり,今回の改訂版では,よりわかりやすいものにするということを考慮して,A,B,C,D,E の5 段階とした.推奨度C は,これまでのC1 に相当し,現時点でのエビデンスが十分でなくとも,これを行わない場合には,それが予後に悪影響を与えるリスクについても十分な注意を払う必要があるという点で,臨床的には重要である.

当然のことであるが,実地臨床では,さらに患者の背景など様々な要素を踏まえた総合的な治療の意思決定がなされることが期待される.

なお,本書に記載したエビデンスレベルと推奨度は引用論文に対する評価ではなく,当該の記載文に対する評価である.

2014 年12 月

細菌性髄膜炎診療ガイドライン作成委員会

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1.細菌性髄膜炎の疫学的現況CQ 1–1 細菌性髄膜炎は日本でどれくらいの患者が発症するのか..........................................2 CQ 1–2 日本における年齢層別の主要起炎菌はどのようになっているのか..............................4 CQ 1–3 起炎菌を特定するうえでの注意点は何があげられるのか

各起炎菌の特徴としてどのようなことがあげられるのか..........................................8 CQ 1–4 抗菌薬に対する耐性化の状況はどのようになっているのか....................................12 CQ 1–5 日本における本症患者の有するリスク別の起炎菌(成人)はどのようになっているのか...............................................................................................................20 CQ 1–6 成人例の院内感染例ではどのような菌がみられるのか..........................................25 CQ 1–7 小児例の院内感染例ではどのような菌がみられるのか..........................................28

2.細菌性髄膜炎の転帰・後遺症CQ 2–1 成人例の細菌性髄膜炎の予後と後遺症はどのようになっているのか........................32 CQ 2–2 小児例の細菌性髄膜炎の予後と後遺症はどのようになっているのか........................34

3.細菌性髄膜炎の症状・症候CQ 3–1 成人の症状や発症経過はどのようになっているのか.............................................38 CQ 3–2 小児の症状や発症経過はどのようになっているのか.............................................44

4.細菌性髄膜炎の検査CQ 4–1 細菌性髄膜炎を疑った場合の検査はどうするのか................................................50 CQ 4–2 どのような場合に頭部CT を実施したほうがよいのか.............................................54 CQ 4–3 どのような場合に腰椎穿刺を行ってはいけないのか.............................................55

5.細菌性髄膜炎における起炎菌の遺伝子診断CQ 5–1 起炎菌の遺伝子診断はどのように行うのか.........................................................60 Knowledge gaps(今後の課題)

近年開発されつつある起炎菌の遺伝子診断にはどのようなものがあるのか...............65

6.細菌性髄膜炎の鑑別診断CQ 6–1 細菌性髄膜炎成人例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか.....................70 CQ 6–2 細菌性髄膜炎小児例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか.....................74

目 次

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7.細菌性髄膜炎の治療7–1.抗菌薬の選択CQ 7–1–1成人の起炎菌未確定時の初期選択薬はどのような抗菌薬がよいのかまた,どのような点に注意すべきなのか.........................................................80 CQ 7–1–2成人の起炎菌が判明した場合,どのような抗菌薬を使用するのか........................89 CQ 7–1–3小児の起炎菌未確定時の初期選択薬はどのような抗菌薬がよいのかまた,どのような点に注意すべきなのか.........................................................98 CQ 7–1–4小児の起炎菌が判明した場合,どのような抗菌薬を使用するのか........................103 7–2.副腎皮質ステロイド薬の併用CQ 7–2–1成人の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか

............................................................................................................112 CQ 7–2–2小児の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか

............................................................................................................115

8.細菌性髄膜炎の発症予防CQ 8–1 日本で受けられる細菌性髄膜炎の予防のためのワクチンにはどのようなものがあるのか

細菌性髄膜炎予防ワクチンのメリットとデメリットにはどのようなものがあるのか今後,予防接種について行政に望むものとしては何があるのか..............................118

付 録..............................................................................................................................120索 引..............................................................................................................................121

1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

回答⿟日本の細菌性髄膜炎は,診断信頼性の高い調査にて年間約1,500 人の発生と推定さ

れていた.しかし,本症に対するワクチンの定期接種化後,少なくとも小児を中心にインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b 型髄膜炎および肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎の発症数は減少している.しかし,現時点での診断信頼性の高い本症発生数の報告はない.

■背景・目的

日本の細菌性髄膜炎の発生頻度を検討する.

■解説・エビデンス

日本の細菌性髄膜炎は,診断信頼性の高い全国調査において年間約1,500 人の発生と推定される1)(エビデンスレベルIVb).従来は小児例が7 割を占め,成人例は年間約400〜500 人と推定されていた1).日本では,2008 年にヘモフィルスインフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチン,2009年7 価結合型肺炎球菌ワクチン(PCV7)が導入された.Hib ワクチン接種率8 割以上の国では,インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)細菌性髄膜炎が80〜95%激減し2)(エビデンスレベルIVb),PCV7 を導入し接種率が高い米国では,2 歳以下および65 歳以上の肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎がおのおの64%と54%減少した3)(エビデンスレベルIVb).しかし,日本では,これらワクチンは当初,任意接種であったため,接種率は低い値にとどまり,その効果は不十分であった.しかし,2013 年4 月からようやく,これらワクチンの小児への定期接種化(公費負担)が開始され,接種率が急速に向上し90%以上に達した.さらに,2013 年11 月からPCV7 がより広い血清型をカバーするPCV13 に置き換えられた.それにより,現在,この2013 年の夏以後において,日本でも少なくともインフルエンザ菌b 型髄膜炎の発症数は小児を中心に大きく減少を呈している状況にある.現在,このように小児を中心に発症者数は大きく減少してきている.現時点の診断信頼性の高い発生数の報告はないが,国立感染症研究所からの定点観測4)の2011 年までのデータに2012 年,2013 年の全国週別発症者数から割り出した数値を集計してみると,導入後小児においてインフルエンザ菌b 型髄膜炎は約90%,肺炎球菌髄膜炎は約70%減少したが,細菌性髄膜炎の全体数に大きな変化はない.また,2014 年10 月からは65 歳以上と,60 歳以上65 歳未満の心臓,腎臓もしくは呼吸器の機能障害またはヒト免疫不全ウイルスによる免疫機能障害を有する患者に対し23 価肺炎球菌ワクチン(PPSV23)が定期接種化された.2012 年6 月,米国予防接種諮問委員会(ACIP)は,19 歳以上の成人で免疫不全,無脾(解剖的または機能的),髄液漏,または人工内耳の者に対しては,従前より勧告されてい

細菌性髄膜炎は日本でどれくらいの患者が発症するのか

Clinical Question 1-1 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

たPPSV23 に加え,PCV13 がルーチンに使われるよう勧告した.さらに,2014 年8 月にはACIP から65 歳以上の成人に対するPCV13 が肺炎球菌性感染症の予防の点から推奨され,日本でも成人に対してPCV13 が薬事承認された.

米国では,小児へのPCV7 の導入後に小児のみならず成人侵襲性肺炎球菌感染症(IPD)も減少し,さらに,成人IPD の血清型置換が報告されている.日本では,2013 年度成人IPD 研究班と感染症流行予測事業において,2006〜2007 年と比較し,PCV7 含有血清型(4,6B,14,19F, 23F)頻度の減少とPCV7 非含有血清型(3,19A,22F,6C,15A)頻度の増加が報告されている.集団免疫効果による65 歳以上の細菌性髄膜炎罹患率の減少については言及されていないが,血清型の置換は集団免疫効果に起因することが推察される.

しかしながら,ワクチン導入後,IPD におけるPCV7・PCV13・PPSV23 のワクチンカバー率は低下しており,今後,ワクチンを導入した諸外国と同様にPCV7 非含有,PCV13 含有血清型の変化と非ワクチンタイプの血清型を持つ肺炎球菌髄膜炎の増加が予想され,診断信頼性の高い新たな疫学的調査が望まれる.

■文献

1)Kamei S, Takasu T. Nationwide survey of the annual prevalence of viral and other neurological infections in Japanese inpatients. Intern Med. 2000; 39: 894–900. 2)Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995: Active Surveillance Team. N Engl J Med. 1997; 337: 970–976. 3)Hsu HE, Shutt KA, Moore MR, et al. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis. N Engl J Med. 2009; 360: 244–256. 4)国立感染症研究所.IDWR 2012 年第16 号<速報>細菌性髄膜炎.2006〜2011 年. http://www.nih.go.jp/niid/ja/bac-megingitis-m/bac-megingitis-idwrs/2113-idwrs-1216.html

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 Search Meningitis, Bacterial [MeSH Terms] 19162 件#2 Search Incidence [MeSH Terms] 151022 件#3 Search #1 and #2 736 件#4 Search ("Meningitis, Bacterial/epidemiology" [MeSH] OR "Meningitis, Bacterial/ethnology" [MeSH]) 3514件#5 Search #3 and #4 3559 件#6 Search japan [MeSH Terms] 90155 件#7 #5 and #6 Filters: Humans 35 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((((髄膜炎-細菌性/TH) and (発生率/TH))) and (PT=会議録除くand CK=ヒト))) 42 件

回答⿟1 ヵ月未満:B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS)と大腸菌が多

い. ⿟1〜3 ヵ月:GBS が多い. ⿟4 ヵ月〜5 歳:インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b 型性髄膜炎は減

少している.肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)もワクチンの導入により減少している.その他には,リステリア菌,髄膜炎菌,レンサ球菌もみられる. ⿟6〜49 歳:約60〜70%は肺炎球菌,残りの10%はインフルエンザ菌. ⿟50 歳以上:肺炎球菌が最も多いが,無莢膜型のインフルエンザ菌に加え,GBS や

腸内細菌,緑膿菌もみられる.

■背景・目的

日本の細菌性髄膜炎における年齢階層別の主要起炎菌を検討する.

■解説・エビデンス

小児細菌性髄膜炎の起炎菌については,砂川ら1, 2)が小児科病棟を有する100 を超える医療機関に対し,長年にわたってアンケート方式による疫学調査を行ってきた成績が全国規模での唯一の成績である.

表1 には,砂川ら,ならびに生方らが組織した「化膿性髄膜炎全国サーベイランス研究班」において解析した成績3)を併せ,年齢別に推定される起炎菌の割合を示す.

年齢区分は,主要な起炎菌の頻度と年齢との関係,そして免疫学的成熟度を考慮して,11 ヵ月未満,21〜3 ヵ月,34 ヵ月〜5 歳,46〜49 歳,550 歳以上の5 区分とした.

1)1 ヵ月未満

この時期にみられる細菌性髄膜炎は,出産時における母親からの垂直感染,あるいはそれを遠因とする例が圧倒的に多い.なかでも,B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS)と大腸菌による例が多くを占める.

GBS 感染症は生直後6 日以内にみられる早発型感染(early onset disease:EOD)と,7 日以降3 ヵ月までの遅発型感染(late onset disease:LOD)に分けられるが,本感染症は,妊婦が腸管や腟にGBS を保菌することと深く関連している.近年,日本においても,妊娠後期(33〜37 週)例に対するGBS 検査陽性例に対する抗菌薬予防投与についてのガイドライン4)の普及によってEOD 例は減少している.それに対し,LOD 例は期待したほどには必ずしも減少しておらず,

日本における年齢層別の主要起炎菌はどのようになっているのか

Clinical Question 1-2 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

EOD とLOD の割合が1:4〜5 となっているのが特徴である5).

一方,分娩時のトラブルなどにより妊婦に抗菌薬が投与されたような例では,大腸菌やクレブシエラ属,エンテロバクター属,サイトロバクター属,あるいはセラチア属など抗菌薬に耐性を示す腸内細菌も起炎菌となりうる.

その他,低出生体重児において入院中の生後2 ヵ月以内に発症する細菌性髄膜炎では,上記の菌種のほかにMRSA を含む黄色ブドウ球菌の場合もありうる(「院内感染による発症例」の項参照).

極めてまれではあるが,出産時にトラブルを認めなかったにもかかわらず,黄色ブドウ球菌,表皮ブドウ球菌,あるいは緑膿菌などが起炎菌と考えられる場合には,皮膚洞を通じての感染が考えられる.念のために,その有無をよく調べることも重要である.

また,本来は4 ヵ月以上の年齢で最も発症頻度の高い肺炎球菌(S. pneumoniae)やインフルエンザ菌(H. influenzae)例もまれではあるが認められる場合もある.

2)1〜3 ヵ月

GBS によるLOD 例が最も多い.その80%の株が病原因子のひとつである莢膜III型菌で,残りはIa とIb 型であり,その他の型は少ない5).大腸菌による発症例もわずかに認められる.この頃になると,児の置かれた環境からの感染によるインフルエンザ菌や肺炎球菌による発症例が散見され始める.そのほかにはリステリア菌や髄膜炎菌例も極めてまれにではあるが経験されることがある.

表1 細菌性髄膜炎例における起炎菌(推定される頻度)

菌種1 ヵ月未満1~3 ヵ月4 ヵ月~5 歳6~49 歳≧50 歳

1.B 群レンサ球菌(GBS) ◎50~60 ◎40~50 <1 <1 ○5~10 2.大腸菌◎20~30 ◎5~10 <1 <1 <5 3.クレブシエラ属,エンテロバクター属など腸内細菌○10 ○5 <1 <1 <5 4.リステリア菌<5 1~2 <1 <5 <2 5.その他レンサ球菌<5 1~2 <1 5 5 6.緑膿菌,その他のブドウ糖非発酵菌<5 <5 <1 <5 <5 7.黄色ブドウ球菌<5 <5 <1 <1 <5 8.肺炎球菌<5 ○5~10 ◎>60 ◎60~65 80 9.インフルエンザ菌○5 ◎10~20 ◎20~30 ○5~10 c 5 10.髄膜炎菌不明1~2 1~2 <5不明11.その他の細菌,真菌a <5 b <5 <5 <5 10著者らによって実施されてきた全国規模の化膿性髄膜炎サーベイランス研究(2000~2011 年)の成績,あるいは砂川らの継続的サーベイランスの成績に基づく. Hib ならびに肺炎球菌結合型ワクチン(PCV7,PCV13)の定期接種化,高齢者あるいは基礎疾患を有するヒトに対する肺炎球菌ワクチン(PPSV23)の普及に伴い,今後,起炎菌の種類とその割合は大きく変化するであろうことが予測される.表に示す割合は2011 年時点の推定であることに注意されたい. a:その他にはクリプトコッカスを含む. b:産道感染症によるなどによる場合がごくまれにみられる. c:成人由来のインフルエンザ菌はその2/3 が無莢膜型である.

3)4 ヵ月〜5 歳

免疫学的に最も未熟な時期に相当し,細菌性髄膜炎の発症率が最も高い年齢層である.この時期の起炎菌は,ヘモフィルスインフルエンザ菌b 型(Hib)・肺炎球菌ワクチンの普及により2011 年以降その割合が急激に変化してきている.特に,インフルエンザ菌b 型例は激減している6).2013 年度から両ワクチンが定期接種化され,起炎菌の割合が変化している.エンピリックに選択される初期治療抗菌薬も,それに伴って変更される必要がある(耐性菌の現況については後述).

その他には,リステリア菌,髄膜炎菌,GBS を含むレンサ球菌による髄膜炎もまれにみられ,さらに基礎疾患を有している児ではその他の細菌も起炎菌となりうる.

4)6〜49 歳

小児では6 歳を過ぎると免疫学的にほぼ成人に近い状態に近づき,この年齢以降での細菌性髄膜炎は極めてまれとなる.前述の全国規模の「化膿性髄膜炎サーベイランス研究班」の成績によると,この年齢層における発症例の半数は様々な基礎疾患を有している.

起炎菌の約60〜70%は肺炎球菌,残りの10%はインフルエンザ菌である.インフルエンザ菌による発症例の2/3 は無莢膜菌(non-typeble:NTHi)によるもので,この点が乳幼児例と異なる.まれに髄膜炎菌,その他A 群溶血性レンサ球菌(GAS)やその他のレンサ球菌による発症例もみられる7).

留意すべきは,日本では髄膜炎菌やリステリア菌による発症頻度は欧米8)に比して著しく低いことである.また,腸内細菌やブドウ糖非発酵菌による発症例もまれである.

明らかな基礎疾患を有しない20 歳代から40 歳代にかけての年齢層にみられる肺炎球菌髄膜炎は,保菌する乳幼児からの家族内感染の可能性もありうることを考慮する.

5)50 歳以上

この年齢層は,感染防御能が次第に低下してくる年代である.つまりは先祖返りともいえる.依然として肺炎球菌が最も多いが,無莢膜型のインフルエンザ菌に加え,新生児期にみられたGBS や腸内細菌,緑膿菌を含むブドウ糖非発酵菌も起炎菌として再び留意しなければならない.その他,GBS 以外の溶血性レンサ球菌例も認められる.この年齢層においては,発症直前に抗菌薬投与の前歴があるか否かも起炎菌を推定するうえで大切となる.

[慢性消耗性疾患を有する患者および免疫不全宿主]

このような状態にある症例では,どのような細菌によっても髄膜炎を発症する場合があることを念頭に置く.起炎菌を推定するうえでは,髄液所見で優位に観察される細胞が多形核球なのかあるいは単核球なのか,さらには蛋白濃度と糖濃度が細菌性髄膜炎を示唆するデータなのか否かということが重要である.培養は検査所見に基づいて可能性の高い細菌から実施する(CQ 1–5 を参照).

■文献

1)砂川慶介,野々山勝人,高山陽子,ほか.本邦における1997 年7 月以降3 年間の小児化膿性髄膜炎の動向.感染症学雑誌. 2001; 75: 931–939.

1 疫 学 的 現 況

2)新庄正宜,岩田 敏,佐藤吉壮,ほか.本邦における小児細菌性髄膜炎の動向(2009–2010).感染症学雑誌. 2012; 86: 582–591. 3)Chiba N, Murayama SY, Morozumi M, et al. Rapid detection of eight causative pathogens for the diagnosis of bacterial meningitis by real-time PCR. J Infect Chemother. 2009; 15: 92–98. 4)日本産科婦人科学会,日本産婦人科医会(編):産婦人科診療ガイドライン—産科編2011,日本産科婦人科学会,東京,2011. 5)Morozumi M, Wajima T, Kuwata Y, et al. Associations between capsular serotype, multilocus sequence type, and macrolide resistance in Streptococcus agalactiae isolates from Japanese infants with invasive infections. Epid Infect. 2014; 142: 812–819. 6)Ubukata K, Chiba N, Morozumi M, et al. Longitudinal surveillance of Haemophilus influenzae isolates from pediatric patients with meningitis throughout Japan, 2000–2011. J Infect Chemother. 2013; 19: 34–41. 7)厚生労働科学研究費補助金,新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業(H22–新興–一般–013).重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析,その診断・治療に関する研究(研究代表 生方),新日本印刷,2012. 8)Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998–2007. N Engl J Med. 2011; 364: 2016–2025.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 Search "pathologenic bacterium" or "pathologenic bacteria" 7793 件#2 Search japan [MeSH Terms] 90155 件#3 Search #1 and #2 32 件#4 Search #3 Filters: Humans; English; Japanese 18 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((((起炎菌/AL or 病原菌/AL or 原因菌/AL or 起因菌/AL or 病原性細菌/AL) and ((年齢階層/AL) or (年齢別/AL) or ((年齢分布/TH or 年齢分布/AL))))) and (PT=会議録除くand CK=ヒト))) 93 件

回答【起炎菌を特定するうえでの注意点】

⿟抗菌薬が投与されていると,髄液培養検査の陽性率は低下する. ⿟菌量が少ない場合には,鏡顕で見い出せない場合がある.【各起炎菌の特徴】⿟B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS):グラム陽性レンサ球菌.新

生児の細菌性髄膜炎や敗血症の起炎菌として最も分離頻度の高い菌.髄膜炎の原因としては莢膜型III型,敗血症ではIa,Ib,III型が多い.最近,ペニシリン系薬に軽度耐性を示す菌が分離され始めている.新生児由来のIII型菌には耐性菌は認められていないが,今後注意を要する. ⿟大腸菌:グラム陰性桿菌.新生児の細菌性髄膜炎でグラム陰性桿菌をみたら考慮す

る. ⿟肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae):通常グラム陽性のやや細長い球菌と

して観察される.非常に自己融解しやすく,グラム陰性を呈したり,膨化・変形して桿菌として報告されることもある.起炎菌として肺炎球菌の頻度が高い成人例の塗抹結果は,医師自身がこの点を留意して判断する. ⿟インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae):グラム陰性短桿菌.Hib ワクチ

ンの定期接種化に伴いHib 発症例は激減している.今後type b 以外の莢膜型株に留意が必要. ⿟リステリア菌:グラム陽性桿菌.発症例は1%前後と低いが,新生児・乳幼児期お

よび高齢者で留意. ⿟黄色ブドウ球菌,腸球菌:グラム陽性球菌.基礎疾患を有している場合,成人では

それに加えて開頭術,脳室シャントの設置後に生じやすい. ⿟髄膜炎菌:グラム陰性球菌.本菌による症例は,日本ではまれである.

■背景・目的

起炎菌を特定するうえでの注意点および各起炎菌の特徴を明らかにする.

■解説・エビデンス

1)起炎菌を特定するうえでの注意点

細菌性髄膜炎が疑われる際には,抗菌薬投与前に無菌操作を厳重に行いつつ髄液を採取する.迅速診断の項で述べるように,すでに注射用抗菌薬が投与されていると,起炎菌の判明率は明

起炎菌を特定するうえでの注意点は何があげられるのか各起炎菌の特徴としてどのようなことがあげられるのか

Clinical Question 1-3 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

らかに低下する1).

まず,髄液はグラム染色を施して観察するが,髄液が混濁していればその5μL をプレパラートに直接広げてグラム染色を行い,光学顕微鏡(×1,000 倍)で観察する.混濁が明瞭でない場合には,5,000rpm,10 分の遠心操作を行い,その沈渣部分の5μL をプレパラートに広げてグラム染色を行い注意深く鏡検する.一般的に,103/mL 以上の菌が存在すれば,5μL 中には5 個の菌が存在する計算になるので,顕微鏡下に見い出せるはずである.それ以下の菌量の場合には,鏡検で見つけるのは困難な場合が多く,PCR などの高感度の検査法が必要となる.なお,同時に染色される細胞が多形核球優位であれば,細菌性が強く疑われる(結核菌,真菌性髄膜炎などの場合は単核球優位).

2)主な起炎菌のグラム染色像

1B 群レンサ球菌(GBS)(図1a) B 群レンサ球菌(Streptococcus agalactiae:GBS)は生直後の新生児に発症する細菌性髄膜炎,あるいは敗血症の起炎菌として最も分離頻度の高い細菌である.図1a に示すように,グラム陽性に染まる4〜5 個の連鎖した球菌が観察された際にはGBS がまず疑われる.本菌の病原因子としていくつか知られているが,菌体表層の莢膜が重要である.莢膜型は現在Ia,Ib,II,III, IV〜IXと10 タイプが知られている.髄膜炎の原因としてはIII型が約80%を占め,そのほかはIa 型とIb 型である2).基礎疾患を有している場合を除き,小児ではそれ以外の莢膜型菌ではめったに発症しない.

本菌はまた,高齢者の尿や成人女性の腟からも15〜20%の割合で分離されるが,通常ほとんどは常在菌である.しかし,高齢化社会の到来とともに,70 歳代をピークとしてGBS による侵襲性感染症が増加しており,それらのなかに5%前後の髄膜炎例が認められる3).成人発症例の70%は基礎疾患保持例で,起炎菌の莢膜型は多様である.

GBS においては,最近,ペニシリン系薬に軽度耐性を示す菌が分離され始めている4).新生児由来のIII型菌には耐性菌は認められていないが,今後その動向には注意が必要である.

本菌の耐性化状況は次項に記す.

c a b d

e f h g

図1細菌性髄膜炎における主な起炎菌a:B 群レンサ球菌,b:大腸菌,c:肺炎球菌,d:インフルエンザ菌,e:リステリア菌,f:ブドウ球菌,g:クリプトコッカス, h:髄膜炎菌

2大腸菌(図1b)生直後の発症例における髄液検査にてグラム陰性に染まる比較的明瞭な桿菌が認められた際には,大腸菌が最も疑われる.次いで,クレブシエラ属やエンテロバクター属なども疑われるが,それらを光学顕微鏡下に区別することは不可能で,培養の結果を待たねばならない.

成人例の髄液中にグラム陰性桿菌が認められた場合には,むしろ大腸菌以外の腸内細菌の確率が高い.グラム陰性桿菌に対する使用抗菌薬は,症例の基礎疾患の有無,そして菌側のβ–ラクタマーゼ産生性の有無も考慮する.

3肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)(図1c)肺炎球菌が起炎菌の場合には,菌量が多ければ赤く染まった好中球とともに,グラム陽性に染まる双球菌が観察される.ただし,容易に自己融解を起こしやすい菌なので,しばしばグラム陰性に染色されて観察される.菌の大きさは病原性にかかわる莢膜型の違いで多少異なり, 2 個あるいは4 個と偶数でレンサ状にみえる場合もある.β–ラクタム系薬がすでに投与されていると,薬剤の影響によって菌が膨化し,変形して観察されることがある.

注意深く鏡検すると,莢膜は菌体周囲にハローのように認められる.まれに,菌が多数観察されるにもかかわらず,好中球がほとんどみえない例があるが,このような症例は劇症型の臨床経過をとりやすい.

本菌の耐性化状況や莢膜型の成績については,次項に記す. 4インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(図1d)従来,インフルエンザ菌は,乳幼児期の細菌性髄膜炎で最も頻度の高い起炎菌であったが,ヘモフィルスインフルエンザ菌b 型(Hib)結合型ワクチンが普及するに伴い,Hib 発症例は激減,ワクチン未接種あるいは接種が完了していない1 歳未満児の発症例がまれにみられる程度となった.今後はtype b 以外のtype a,c,d,e,f などによる発症例の動向に注意を要する.

本菌は図1d にみられるようにグラム陰性の小桿菌で,しばしば球桿菌状の多形性を示す.グラム染色でも染色性の劣ることが特徴である.

本菌においても薬剤耐性化が急速に進行しているが,それについては後述する. 5リステリア菌(図1e)リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)菌はグラム陽性桿菌である.「ハ」状の陽性桿菌が観察された際には本菌を疑う.発症例は1%前後と低いが,新生児・乳幼児期から高齢者まで幅広い年齢層にみられる.本菌は,貪食された細胞内で典型的な形態をとらない場合があるので,薬剤に触れて形が変化したGBS や肺炎球菌との鑑別が重要である.

6黄色ブドウ球菌,腸球菌(図1f)黄色ブドウ球菌やそれ以外のブドウ球菌属,あるいは腸球菌属は,図1f のようにグラム陽性の球菌として観察される.菌塊や菌を貪食した多形核球が認められれば,これらの菌を起炎菌として疑う.

ブドウ球菌による髄膜炎は,何らかの基礎疾患を有している場合,成人ではそれに加えて開頭術,脳室シャントの設置後に生じやすい(後述の日本成人例における宿主の有するリスクによる起炎菌の割合を参照).

なお,黄色ブドウ球菌はクラスター状(ブドウの房状)を呈するのに対し,腸球菌は短いレンサ状を呈するため,GBS や肺炎球菌と類似していて間違われやすい.

7クリプトコッカス(図1g)クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)は,真菌性髄膜炎の代表的な

1 疫 学 的 現 況

ものである.図1g は墨汁染色を施した髄液所見であるが,墨汁に染まらない厚い莢膜を有し,大きな菌として観察される.本菌による感染は,主として免疫能の低下した成人が空気中の本菌を吸い込むことによって発症する.脳圧亢進が著明で,髄液の細胞所見は単核球優位である.

8髄膜炎菌(図1h)髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)による髄膜炎は,各年齢層においてまれにみられる.本菌はブドウ球菌に似た形態を呈するが,グラム陰性の球菌でブドウ球菌よりもやや大きい球菌であることが特徴である.図1h は髄液から分離した菌にグラム染色を施したものである.

9その他その他には,緑膿菌を含むブドウ糖非発酵菌,多剤耐性のセラチア菌なども,新生児や高齢者の長期入院例においてはまれにみられる.このような発症例の大部分は,免疫能低下に関連する基礎疾患を有している.

■文献

1)Chiba N, Murayama SY, Morozumi M, et al. Rapid detection of eight causative pathogens for the diagnosis of bacterial meningitis by real-time PCR. J Infect Chemother. 2009; 15: 92–98. 2)Morozumi M, Wajima T, Kuwata Y, et al. Associations between capsular serotype, multilocus sequence type, and macrolide resistance in Streptococcus agalactiae isolates from Japanese infants with invasive infections. Epid Infect. 2014; 142: 812–819. 3)厚生労働科学研究費補助金,新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業(H22–新興–一般–013).重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析,その診断・治療に関する研究(研究代表 生方),新日本印刷,2012. 4)Kimura K, Suzuki S, Wachino J, et al. First molecular characterization of group B streptococci with reduced penicillin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 2890–2897.

回答⿟B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS):薬剤感受性試験上,注射薬

剤として抗菌力が優れているのはパニぺネム/ベタミプロン,メロペネム,セフォタキシム,ペニシリンG,アンピシリンであり,第1,第2 世代セフェム系薬に属する注射薬の抗菌力は劣る.ペニシリン軽度耐性GBS(penicillin-resistant GBS:PRGBS)が出現している.これらの株ではβ–ラクタム系薬の作用標的である隔壁合成酵素をコードするpbp2x 遺伝子が変異しているため,感性菌に比べ薬剤感受性は約10 倍低下している.治療には十分な薬剤濃度が必要となる. ⿟大腸菌を含む腸内細菌属:新生児を除き,これらの菌種による髄膜炎例の多くは,

何らかの抗菌薬投与を頻回に受けていることが多い.β–ラクタマーゼ産生性の多剤耐性菌である可能性が高く,感受性検査は必須である. ⿟肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae):小児由来株での遺伝子変異に基づく

ペニシリン耐性菌(PRSP)の割合は,PCV7 の普及の影響で,2012 年には26%と半減している.成人由来株でも影響が認められ,PRSP は21%の割合となっている.ペニシリン感性菌(PSSP)は少なく,50〜60%はペニシリン軽度耐性菌(PISP)である.MIC の値からは,PRSP に対してはPAPM/BP が最も優れ,次いでMEPM とバンコマイシン(VCM)である. ⿟インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae):現在,β–ラクタマーゼ非産生ア

ンピシリン耐性菌(β–lactamase non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae:BLNAR)の頻度は60%を超える.さらに,β–lactamaseproducing amoxicillin/clavlanic acid-resistant(BLPACR)株も10%前後分離されている.

■背景・目的

日本における抗菌薬に対する耐性化の状況を検討する.

■解説・エビデンス

1)B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS)

表1 にGBS による細菌性髄膜炎の治療に使用される主な注射用ペニシリン系薬と第3 世代セフェム系薬,カルバペネム系薬,およびバンコマイシンの感受性成績を示す.本菌はマクロライド系薬やニューキノロン系薬など,経口抗菌薬に対しても耐性化しつつある.

MIC の値からは,注射薬剤として抗菌力が優れているのはパニぺネム/ベタミプロン,メロ

抗菌薬に対する耐性化の状況はどのようになっているのか

Clinical Question 1-4 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

ペネム,セフォタキシム,ペニシリンG,アンピシリンであり,第1,第2 世代セフェム系薬に属する注射薬の抗菌力は劣る.またバンコマイシンの抗菌力もそれほど優れてはいない.

注目すべきことは,すでに木村ら1)によって報告されているように,ペニシリン系薬やセフェム系薬に対する感受性が低下したペニシリン軽度耐性GBS(penicillin-resistant GBS:PRGBS)が出現していることである.これらの株ではβ–ラクタム系薬の作用標的である隔壁合成酵素(PBP2X)をコードするpbp2x 遺伝子が変異している.そのため,PRGBS の感受性は感性菌のそれに比べ約10 倍前後低下している.何よりも菌が殺菌されにくいため,MIC が0.25μg/mL 程度であっても治療には十分な薬剤濃度が必要となる.

現在,PRGBS は喀痰由来株中にのみ認められるが,髄膜炎の原因となる莢膜III型を示す株にもすでに耐性菌が確認されているため,新生児にPRGBS による感染が生じないよう妊婦の保菌検査に対しても細心の注意が必要である.

2)大腸菌を含む腸内細菌属

これらの細菌による発症例は極めて限られており,起炎菌の耐性化状況を把握するのは難しい.しかし,このような菌種での髄膜炎例の多くは基礎疾患を有し,また何らかの抗菌薬投与を頻回に受けていることが多いことから,β–ラクタマーゼ産生能を持つ多剤耐性菌である可能性が高い.発症例の背景因子をよく調べると同時に,感受性測定を迅速に実施し,結果を参考にする.

それぞれの菌種の耐性化状況は,各医療機関において集計されている血液培養分離菌の耐性化状況とほぼ同じと考えて差し支えない.

3)肺炎球菌

図1 には,過去12 年間にわたる肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎例の年齢分布を示す.すべて全国の医療機関から送付を受けた菌株である.小児では1 歳以下が70.6%と多く, 5〜19 歳の例は少ない.5 歳以上の症例は基礎疾患を有していることが多い.

一方,成人例ではそのうちの60%に基礎疾患が認められている.そのことを反映し,成人発症例における死亡例の割合は17.7%,重篤な後遺症を残した例が23.8%と,小児のそれぞれ

表1 GBS のβ‒ラクタム系薬とバンコマイシン感受性

抗菌薬MIC range MIC50 MIC90ペニシリンG 0.016~0.125 0.063 0.063アンピシリン0.031~0.25 0.125 0.125セファゾリン0.063~0.5 0.125 0.25セフォチアム0.125~2 0.5 0.5セフォタキシム0.016~0.125 0.031 0.063パニペネム0.008~0.031 0.016 0.031メロペネム0.031~0.125 0.063 0.063バンコマイシン0.25~0.5 0.5 0.5軽度耐性株1)太字でMIC 値を示した株は,すでにβ‒ラクタム系薬の作用標的である遺伝子に変異が生じている.そのため,β‒ラクタム系薬に対する感受性が低下している. 2)軽度耐性株は,現在成人由来株に認められている. 3)軽度耐性株の莢膜型は,III,Ia,Ib,V型などである.

5.3%と17.2%に比して有意に高いことが注目される.

図2 には肺炎球菌の耐性化状況について,β–ラクタム系薬の作用標的であるPBP 遺伝子の解析結果に基づく成績を示す.3 種類のPBP 遺伝子(pbp1a,pbp2b,pbp2x)変異を有する場合をgenotype(g)に基づくgPRSP(1a+2x+2b),1〜2 遺伝子に変異を有する場合はgPISP とするが,図中ではgPISP(1a+2x)のように遺伝子名を記してある.

小児由来株での遺伝子変異に基づくPRSP の割合は,PCV7 普及の影響を受け,2012 年には26%と半減した.成人由来株にもその影響が認められ,PRSP は21%である.PSSP は少なく, 50〜60%はPISP である.PRSP に対する注射用抗菌薬のMIC90[90%の分離株の発育を阻止する濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)]はPAPM/BP が最も優れ,次いでMEPM とバンコマイシン(VCM)である.

生物学的感受性測定法によるMIC と遺伝子変異との関係,あるいは米国のClinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)のブレイクポイント(BP)2)との関係は図3 に示す.肺炎球菌髄膜炎に対するCLSI のBP は0.063μg/mL 以下が感性(S),0.125μg/mL 以上は感性菌ではない(R)と考えて治療するよう記載されている.MIC と遺伝子解析の結果を併せると,gPSSP のMIC は0.031μg/mL 以下,gPISP(2x)は0.063μg/mL であり,このレベルまでが感性とみなして治療抗菌薬が選択できることになる.MIC が0.125μg/mL 以上の菌は,感性菌ではないと判断する.髄液への薬剤移行濃度と殺菌性の強弱が治療効果に影響するためであり,治療には少なくとも最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration:MBC)の20〜30 倍近い髄液濃度が必要3, 4)で,MBC 以上の濃度の維持時間が95〜100%を占めた場合に最大効果が得られると報告されている5)(治療の項参照).

表2 には肺炎球菌髄膜炎に使用される可能性のある注射用抗菌薬の感受性成績を示す.併せ

小児:505 例(死亡:5.3%,後遺症例(+):17.2%),

成人:320(死亡:17.7%,後遺症(+):23.8%) (%)

0~6M

7~11M 1 2 3 4 5~9 10s 20s 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s不明

20 15

10

5

0 図1 肺炎球菌性化膿性髄膜炎(2000〜2011 年)

1 疫 学 的 現 況

てCLSI のBP も記してある.また,同じMIC であるなら,カルバペネム系薬の殺菌性が明らかに優れている6).

4)インフルエンザ菌

図4 には,肺炎球菌と同様に過去6 年間にわたって全国各地から収集され,解析されたインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)髄膜炎例の年齢分布と遺伝子変異からみた耐性化の状況を

小児

gPRSP

26% gPSSP

21%

gPISP(pbp2x)

39% gPISP(pbp1a+2x)

5%

gPISP(pbp2x+2b)

9%

注:小児への肺炎球菌結合型ワクチン(PCV7, PCV13)の定期接種化に伴い,起炎菌が劇的に変化した.化膿性髄膜炎は半減し,耐性菌も同時に半減した.成人gPRSP

21%

gPSSP 14%

gPISP(pbp2x)

46%

gPISP(pbp2b)

2%

gPISP(1a+2x)

6%

gPISP(2x+2b)

11%

注:小児へのPCV7,PCV13 の定期接種化による起炎菌の変化の影響を受け,耐性菌がやや減少している.

図2耐性遺伝子解析に基づくβ–ラクタム系薬耐性化の状況:2012 年分離株

gPSSP(n=77) gPISP(pbp1a+2x:n=79) gPISP(pbp2x:n=169) gPISP(pbp2x+2b:n=23)

gPISP(pbp2b:n=5) gPISP(pbp1a+2b:n=2) gPRSP(pbp1a+2x+2b:n=278) (%)

MIC(μg/mL)

)炎膜髄( I S L C )炎膜髄非( I S L C S I R

S R

0.008 0.016 0.031 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

20 25

30 35

15 10

5

0 図3 肺炎球菌のペニシリンG 感受性(n=633)

示す.6 年間で592 例が集積されたが,β–ラクタム系薬の作用標的である細胞壁合成酵素(PBP3)をコードするftsI 遺伝子上の変異によるアミノ酸置換を有するβ–lactamase non-producing ampicillin-resistant インフルエンザ菌(gBLNAR)の割合が高く,2010 年以降は60%を超えている7).その他に,β–ラクタマーゼ(TEM 型酵素)産生能とPBP3 変異を同時に有するβ–lactamase-producing amoxicillin/clavlanic acid-resistant インフルエンザ菌(gBLPACR)も近年増加傾向がみられる.

表2 肺炎球菌に対する主な注射用抗菌薬のMIC90 とMIC range

耐性遺伝子型(genotype) MIC90(μg/mL)& MIC range

ペニシリン

Gアンピシリ

ンセフォタキ

シムセフトリア

キソンメロペネムパニペネムドリペネム

gPSSP 67 0.016

(0.016~0.031)

a) 0.016 (0.016~0.031) 0.016 (0.016~0.125) 0.031 (0.016~0.125) 0.016 (0.008~0.016) 0.004 (0.002~0.004) 0.008 (0.004~0.008)

gPISP 22 0.125

(0.063~0.125) 0.031 (0.016~0.031) 0.063 (0.063) 0.063 (0.031~0.125) 0.031 (0.031) 0.008 (0.008) 0.016 (0.016)

gPISP 76 0.063

(0.031~0.063) 0.063 (0.031~0.063) 0.25 (0.125~0.25) 0.25 (0.125~0.5) 0.016 (0.016~0.031) 0.004 (0.002~0.008) 0.016 (0.008~0.031)

gPISP + 34 0.25

(0.125~0.5) 0.25 (0.063~0.5) 1 (0.25~2) 1 (0.5 ~1) 0.063 (0.031~0.125) 0.016 (0.008~0.031) 0.063 (0.016~0.125)

gPISP + 14 0.25

(0.063~0.5) 0.25 (0.063~0.5) 0.25 (0.125~0.5) 0.25 (0.125~0.5) 0.063 (0.031~0.125) 0.016 (0.008~0.031) 0.031 (0.031~0.125)

gPRSP + 87 2

(0.5~2) 2 (0.5~2) 1 (0.5~2) 2 (0.5~4) 0.5 (0.125~0.5) 0.063 (0.031~0.125) 0.5 (0.063~0.5)

CLSI のBP S:≦0.063 S:≦0.063 S:≦0.5 S:≦0.5 S:≦0.25 MEPM に順ずるMEPM に順ずる

不明(n=16) gBLPACR-II8(n=42) gBLPACR-I(n=22) gBLPAR(n=18) gBLNAR(n=309) gLow-BLNAR(n=114) gBLNAS(n=71)

(n)

1 歳2 歳

小児:592 例

7~11ヵ月≦6ヵ月3 歳4 歳≧5 歳

80 100

120 140

160 180

200

60 40

20

0 図4 インフルエンザ菌による髄膜炎例(2006〜2011 年)

1 疫 学 的 現 況

髄膜炎由来のインフルエンザ菌では莢膜型が重要であるが,乳幼児に対するHib ワクチンの定期接種化に伴い,インフルエンザ菌b 型(Hib)髄膜炎の発症例は激減している.

このように髄膜炎由来のHib におけるgBLNAR の高い割合は日本における特異的な現象8)で,1990 年代にはすでにHib ワクチン接種が施行された米国やEU では問題とならない耐性菌であった.このため,CLSI が勧告2)するインフルエンザ菌に対するアンピシリンのBP は,非髄膜炎を想定した値であるので,日本の髄膜炎例に対する治療用抗菌薬にこのBP をあてはめることはできない.あくまでも参考程度にとどめたい.

図5 は,髄液から分離されたHib 株のアンピシリン感受性と遺伝子変異の関係である.そもそも,インフルエンザ菌に対するアンピシリンの感受性は優れているわけではなく,本薬のgBLNAR に対するMIC は2mg/mL 以上である.CLSI の肺炎などに対するBP でも感性(S)ではないという成績になる.また,インフルエンザ菌に対するβ–ラクタム系薬の感受性は,接種菌量の影響を非常に受けやすく,結果のバラツキが大きいことにも留意が必要である.

インフルエンザ菌髄膜炎に対して用いられるアンピシリン,CTX,セフトリアキソン(CTRX), MEPM,PAPM/BP,およびドリペネムのそれぞれのMIC90 とMIC range を遺伝子変異別に表3 に示した.これらの成績をみると,一見CTRX あるいはMEPM の単独治療でも治療効果は十分に得られる印象を受けるが,セフェム系薬作用後にみられる隔壁合成のみが阻害され伸長化したインフルエンザ菌は,死滅しているわけではないので,両者の併用が望ましい.薬剤が消失すると容易にもとの桿菌へとregrowth することができる.また,gBLNAR に対する一定時間内での殺菌性はgBLNAS に対する作用と比べると明らかに低下している.動物実験の成績であるが,MIC が優れるMEPM での治療に際しては,投与回数を多くし,MIC を上まわる髄液中濃度をほぼ100%になるように設定した場合に,最も殺菌作用が優れていたと報告されている9)

(%)

MIC(μg/mL)

gBLNAS(24.4%) gLow-BLNAR(14.5%) gBLPACR-I(3.3%) gBLPAR(0.3%) gBLNAR(47.9%) gBLPACR-II(9.1%)

S : )炎膜髄非( I S L C I R

0.031 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64

20 30

40 50

10

0 図5 インフルエンザ菌のアンピシリン感受性とPBP3 遺伝子(ftsl)変異との関係(n=191)

(治療の項参照).

[細菌性髄膜炎の発症率と起炎菌の急激な変化]

近年,行政施策は重症感染症の予防へと大きくシフトし,2010 年に「ワクチン接種緊急促進事業」が開始され,2013 年度からは小児に対するインフルエンザ菌b 型(Hib)とPCV7 の定期接種化が開始された.2012 年にはワクチン接種対象年齢の乳幼児の90%が両ワクチンの接種を受けたと推定されている.庵原ら10)の10 県を対象とした発症率推移では,5 歳未満児におけるインフルエンザ菌b 型髄膜炎例は2008 年の対10 万人あたり8.3 人から2011 年には3.3 人へと激減,肺炎球菌においても2008 年の10 万人あたり3.1 人から2011 年には2.1 人へと減少傾向にあることが報告されている.しかし,肺炎球菌においては2011 年の後半からPCV7 ではカバーできない莢膜型の肺炎球菌による発症例が増えつつある11).今後,肺炎球菌においては莢膜型の変化と発症例の動向に注視する必要があろう.

■文献

1)Kimura K, Suzuki S, Wachino J, et al. First molecular characterization of group B streptococci with reduced penicillin susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 2890–2897. 2)Clinical and Laboratory Standard institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: Twenty-first informational supplement M100–S21, 2011 3)Täuber MG, Zak O, Scheld WM, et al. The postantibiotic effect in the treatment of experimental meningitis caused by Streptococcus pneumoniae in rabbits. J Infect Dis. 1984; 149: 575–583.

表3 インフルエンザ菌に対する主な注射用抗菌薬のMIC90 とMIC range

耐性型(genotype)菌株数MIC90(μg/mL)& MIC range

アンピシリ

ンセフォタキ

シムセフトリア

キソンメロペネムパニペネムドリペネム

感性菌(gBLNAS) 34 0.5 (0.125~1) 0.031 (0.004~0.063) 0.008 (0.002~0.016) 0.063 (0.031~0.25) 0.5 (0.25~1) 0.125 (0.063~0.25)軽度耐性菌(gLow-BLNAR a) 44 1 (1~2) 0.125 (0.031~0.25) 0.031 (0.008~0.125) 0.25 (0.125~0.5) 1 (0.5~1) 1 (0.25~1)耐性菌(gBLNAR b) 90 4 (1~8) 1 (0.125~2) 0.25 (0.031~0.25) 0.5 (0.125~0.5) 1 (0.25~2) 1 (0.25~4) β‒ラクタマーゼ産生菌(gBLPAR c) 7 32 (8~>64) 0.016 (0.004~0.063) 0.004 (0.002~0.016) 0.125 (0.063~0.125) 0.25 (0.125~0.25) 0.125 (0.063~0.125) β‒lac(+)+ gLow-BLNAR (gBLPACR-I

d) 7 64 (8~>64) 0.063 (0.031~0.125) 0.016 0.016 0.25 (0.125~0.25) 0.5 (0.25~1) 0.5 (0.25~0.5)

β‒lac(+)+ gBLNAR (gBLPACR-II e) 24 32 (16~>64) 0.5 (0.125~2) 0.25 (0.125~0.25) 0.25 (0.125~0.5) 1 (0.5~2) 1 (0.125~4) a:526 番目のアスパラギンがリジンに置換した軽度耐性菌b:526 番目のアスパラギンがリジン,385 番目のセリンがトレオニンへ置換した耐性菌c:β‒ラクタマーゼ産生菌d:β‒ラクタマーゼ産生のgLow-BLNAR 株e:β‒ラクタマーゼ産生のgBLNAR 株

1 疫 学 的 現 況

4)Täuber MG, Doroshow CA, Hackbarth CJ, et al. Antibacterial activity of beta-lactam antibiotics in experimental meningitis due to Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis. 1984; 149: 568–574. 5)Lutsar I, McCracken GH Jr, Friedland IR. Antibiotic pharmacodynamics in cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis. 1998; 27: 1117–1127. 6)千葉菜穂子,小林玲子,長谷川恵子,ほか.肺炎球菌に対するカルバペネム系薬抗菌薬の抗菌作用の比較.日本化学療法学会雑誌. 2002; 50: 161–169. 7)Ubukata K, Chiba N, Morozumi M, et al. Longitudinal surveillance of Haemophilus influenzae isolates from pediatric patients with meningitis throughout Japan, 2000–2011. J Infect Chemother. 2013; 19: 34–41. 8)Hasegawa K, Kobayashi R, Takada E, et al. High prevalence of type b β–lactamase non-producing ampicillin-resitant Haemophilus influenzae in meningitis: the situation in Japan where Hib vaccine has not been introduced. J Antimicrob Chemother. 2006; 57: 1077–1082. 9)Fujimoto K, Kanazawa K, Takemoto K, et al. Therapeutic effect of meropenem on an experimental guinea pig model of meningitis with type b β–lactamase-nonproducing ampicillin-resistant Haemophilus influenza.J Infect Chemother. 2013; 19: 593–598. 10)庵原俊昭,菅 秀,浅田和豊,ほか.インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンおよび7 価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV7)導入が侵襲性細菌感染症に及ぼす効果について.IASR. 2012; 33: 71–72. 11)Chiba N, Morozumi M, Shouji M, et al. Changes in capsule and drug Resistance of pneumococci after introduction of PCV7, Japan, 2010–2013. Emerg Infect Dis. 2014; 20: 1132–1139.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 Search Drug Resistance, Microbial [MeSH Major Topic] 41824 件#2 Search Search "Japan" [MeSH] 90155 件#3 Search #1 and #2 492 件#4 Search #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Review; Meta-Analysis; Practice Guideline; Randomized Controlled Trial; Systematic Reviews; English; Japanese 46 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((((耐性菌/AL) or (細菌薬剤耐性/TH)) and (日本/TH))) and (PT=会議録除くand CK=ヒト))) 238 件

回答⿟3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置(脳室ドレナージや脳室シャントなど)後に発症した

細菌性髄膜炎の起炎菌(1)は,ブドウ球菌属が半数以上と多く,このブドウ球菌の耐性化率は,MRSA を含み85%と高率である.緑膿菌は2.6%である. ⿟慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者に発症した細菌性髄膜炎の起炎菌(2)は,

ブドウ球菌属が25.7%,レンサ球菌属が41.4%と多い.緑膿菌も5.1%で認められる.ブドウ球菌属全体の70%,レンサ球菌属全体の56.3%が耐性化している. ⿟3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後で,かつ慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患

者であった患者に随伴した細菌性性髄膜炎の起炎菌(1+2)は,ブドウ球菌属が44.6%,レンサ球菌が19.5%と多く,緑膿菌は8.3%であった.耐性化率は,ブドウ球菌属で81.3%,レンサ球菌属で71.4%と高率であった.

■背景・目的

日本の細菌性髄膜炎成人例における宿主の有するリスク別の起炎菌を検討する.

■解説・エビデンス

今回のガイドライン作成において,従来報告がなかった日本成人例における宿主の有するリスクによる起炎菌の割合を調査した1)(エビデンスレベルIVb).今回,患者の有するリスクとして,「3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置」または「慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者」およびその両者を有する患者を条件として,細菌性髄膜炎成人例の起炎菌とその耐性化率を, 1984〜2012 年に日本大学板橋病院および駿河台日大病院に入院した成人103 症例の113 菌をもとに調査を行った.つまり,このなかには宿主にリスクを有しない市中感染の細菌性髄膜炎成人例は含まれていない.その結果の概略を下の図に記載する(図1〜3).

この結果によれば,日本の現況は,脳室ドレナージや脳室シャントなど外科的処置後に発症した細菌性髄膜炎ではブドウ球菌属が55.3%と多く,緑膿菌は2.6%と限られている.そして,このブドウ球菌における耐性化率は,MRSA(全体の15.8%)を含み85%と高率である.一方,慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者に発症した細菌性髄膜炎成人例の起炎菌では,ブドウ球菌属が25.7%,レンサ球菌属が41.4%と多く,前者ではMRSA 10.3%を含み,ブドウ球菌属全体の70%が耐性化している.後者ではPRSP 10.3%,PISP 12.8%が含まれ,レンサ球菌属全体の56.3%が耐性化している.また,緑膿菌も5.1%でみられた.さらに,3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後で,かつ慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者であった患者に随伴した細菌性性髄膜炎成人例の起炎菌では,ブドウ球菌属が44.6%,レンサ球菌が19.5%と多く,緑膿菌

日本における本症患者の有するリスク別の起炎菌(成人)はどのようになっているのか

Clinical Question 1-5 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

a. 起炎菌割合(侵襲的処置後) 35例38菌

. .

others(*1)

2.6% PR S. aureus

2.6% CNS 5.3% S. aureus

5.3% MRSA 15.8%

S. epidermidis

23.7%

GPC 2.6% GNR 13.2%

GPR 13.2%

E. coli 2.6%

P. aeruginosa

2.6%

Streptococcus sp.

2.6% Staphylococcus sp.

55.3%

E. faecalis

7.9%

図1a日本における3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後に伴った細菌性髄膜炎成人例の起炎菌の割合

b.耐性菌割合(侵襲的処置後)

耐性菌非耐性菌

100%

85.0%

0%

100% 33.3%

100%

100%

100% 100%

0% 100% 87.5%

others(*1)

PR S. aureus

CNS

S. aureus

MRSA

S. epidermidis

PRSP

E. coli

P. aeruginosa

K. pneumoniae

E. faecalis

PISP PSSP others(*2)

図1b外科的処置後に伴った細菌性髄膜炎の起炎菌の耐性化率の割合(横軸は症例数の長さ) S.; Staphylococcus sp.; Staphylococcus species,MRSA; methicillin-resistant Staphylococcus aureus,PRS. aureus; penicillin-resistant Staphylococcus aureus,CNS; coagulase negative Staphylococcus,Str.; Streptococcus sp.; Streptococcus species,PSSP; penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae,PISP; penicillin-intermediatie sensitive Streptococcus pneumoniae,PRSP; penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,CNS; coagulase negative Staphylococcus,Others(1); その他のStaphylococcus sp.,Others(2); その他のStreptococcus sp.,K. pneumoniae; Klebsiella pneumoniae,P. aeruginosa; Pseudomonas aeruginosa,E. faecalis; Enterococcus faecalis,E. coli; Escherichia coli,GPC; gram-positive coccus,GPR; gram-positive rod,GNC; gram-negative coccus,GNR; gram-negative rod

a. 起炎菌割合(慢性消耗性疾患) 37例39菌

others(*2)

10.3% PSSP

7.7% PRSP 10.3% S. aureus

7.7%

MRSA 10.3% PR S. aureus

7.7%

GNC 2.6% GNR 10.3%

GPR 2.6%

E. coli 2.6% P. aeruginosa

5.1%

Streptococcus sp.

41.1% Staphylococcus sp.

25.7%

K. pneumoniae

10.2%

PISP 12.8%

図2a日本における慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者に発症した細菌性髄膜炎成人例の起炎菌

b. 耐性菌割合(慢性消耗性疾患)

耐性菌非耐性菌

56.3%

70.0%

不明0% 75.0%

0%

0%

100% 75.0% 100%

0%

100% 100%

others(*1)

PR S. aureus

CNS

S. aureus

MRSA

S. epidermidis

PRSP

E. coli

P. aeruginosa

K. pneumoniae

E. faecalis

PISP

PSSP others(*2)

図2b慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者における細菌性髄膜炎成人例の起炎菌の耐性化率の割合(横軸は症例数の長さ)

1 疫 学 的 現 況

a. 起炎菌割合(処置後+消耗性疾患) 31例36菌

others(*1)

5.6% PR S. aureus

5.6%

CNS 5.6%

S. aureus

2.8%

MRSA 11.1%

S. epidermidis

13.9%

GNR 5.6% GPR 5.6% E. coli 5.6%

P. aeruginosa

8.3%

Streptococcus sp.

19.5% Staphylococcus sp.

44.6%

E. faecalis

5.6%

K. pneumoniae

5.6%

others(*2)

5.6% PISP 2.8% PRSP 11.1%

図3a日本における3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後で,かつ慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者であった患者に発症した細菌性性髄膜炎成人例の起炎菌の割合

b.耐性菌割合(処置後+消耗性疾患)

耐性菌非耐性菌

71.4%

81.3%

50.0% 50.0%

100%

100% 100% 100%

100%

100%

0%

0% 50.0%

100% 100% 80.0%

others(*1)

S. aureus

CNS

PR S. aureus

MRSA

S. epidermidis

PRSP

E. coli

P. aeruginosa K. pneumoniae

E. faecalis

PISP PSSP others(*2)

図3b日本における3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後で,かつ慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者であった患者に随伴した細菌性性髄膜炎成人例の起炎菌の耐性化率の割合(横軸は症例数の長さ)

は8.3%であった.耐性化率は,ブドウ球菌属で81.3%,レンサ球菌属で71.4%と高率であった.

■文献

1)高橋恵子,石川晴美,森田昭彦,ほか.院内感染による細菌性髄膜炎本邦成人例における起因菌と転帰影響要因.臨床神経学. 2013; 53: 1461.

回答1 疫 学 的 現 況

⿟院内感染の髄膜炎は,多くは侵襲的な手技や,複雑性の頭部外傷,まれには院内発

症の菌血症に伴い発症する.脳外科術後,開放性の外傷後に長期入院している場合,または頭蓋底骨折はブドウ球菌または好気性グラム陰性桿菌が関与する.脳室内ドレーンなどの異物が関与する場合はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌や皮膚の常在菌が原因となる. ⿟日本の成人例では,ドレナージやシャントなど脳外科的処置後に発症した細菌性髄

膜炎ではブドウ球菌属が55.3%と多い.このブドウ球菌における耐性化率は, MRSA(全体の15.8%)を含み85%と高率である.

■背景・目的

細菌性髄膜炎成人例における院内感染例の起炎菌を検討する.

■解説・エビデンス

院内感染の髄膜炎は,多くは侵襲的な手技や,複雑性の頭部外傷,まれには院内発症の菌血症に伴い発症する1).脳外科領域の術後の感染症は,通常の細菌性髄膜炎とは発症の仕方,病原微生物,臨床経過が異なる.脳外術後の髄膜炎については,2 つの症例数の多い報告があり,発生率は,それぞれ0.8%,1.5%と報告されている2, 3)(エビデンスレベルIVb).脳室内カテーテル感染は4〜17%に発症するとされる4, 5)(エビデンスレベルIVb).その他に脳室外カテーテル,腰椎カテーテルなどがリスクファクターとしてあげられる.頭部外傷では閉鎖的な外傷の場合は頭蓋底骨折に伴うものが大部分を占め,クモ膜下腔と副鼻腔が交通することにより髄膜炎を起こす.感染率は25%に及ぶ6)(エビデンスレベルIVb), 7)(エビデンスレベルIII).

特定の病原微生物はそれぞれのリスクファクターと強い関連がある.脳外科術後,開放性の外傷後に長期入院している場合,および頭蓋底骨折はブドウ球菌または好気性グラム陰性桿菌が関与する.脳室内ドレーンなどの異物が関与する場合は,コアグラーゼ陰性ブドウ球菌やPropionibacterium acnes のような皮膚の常在菌が原因となる.頭蓋底骨折や早期の耳鼻科手術後では,鼻咽腔の細菌叢,特にStreptococcus pneumoniae が関与する1).それぞれの菌についての耐性率に関する調査はないが,耐性菌の症例報告としてAcinetobacter baumannii,Stenotrophomonas maltophilia,セフタジジム耐性Klebsiella pneumoniae によるものが報告されている8〜10)(エビデンスレベルV).

1993 年の報告ではあるが,院内発症髄膜炎の病原微生物の割合が報告されている.それによるとグラム陰性桿菌が38%を占めており,Streptococci,Staphylococcus aureus とCoaglase nega-

成人例の院内感染例ではどのような菌がみられるのか

Clinical Question 1-6 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

tive Staphylococci がそれぞれ,9%を占めていた.市中感染で最も多いStreptococcus pneumoniaeは5%で,Listeria monocytogenes は3%,Neisseria meningitidis は1%であった11)(エビデンスレベルIVb).

日本における院内感染の髄膜炎をまとめた報告は従来なかった.院内感染の定義として,米国のCenters for Disease Control and Prevention(CDC)から「入院後48 時間以後の発症」との規定がある12).しかしながら,細菌性髄膜炎についてこの規定を考えた場合,実際に米国および欧州を含む公表されているすべての診療ガイドラインのフローチャートや推奨されている薬剤選択の条件として,この「48 時間以後」に準拠し作成されているものはない.確かに,市中と院内感染を区分する「48 時間以後」という規定はそれなりには理解はできる.しかし,細菌性髄膜炎において47 時間は市中感染で,48 時間は院内感染とする時間のカットオフ値設定による市中と院内発症の区別には理論的な根拠は乏しく,実地臨床での対応の点からは受け入れにくい.事実,この「入院48 時間以後」に準拠した院内感染例の細菌性髄膜炎の報告(韓国)では,その対象例のほとんどは,前述の脳室内シャントの外科的手技に併発した細菌性髄膜炎であった.したがって,欧米の現在の診療ガイドラインは,いずれも患者の年齢やその有するリスクに準じて,その薬剤選択が規定されているのが現況であるといえる.

一方,近年日本における担癌患者においてその化学療法は,化学療法室などの活用により,外来での実施が可能となり,必ずしも入院での治療とは限らない.また,多くの診療科の治療において,免疫抑制薬の使用が増加している現況がある.以上のことを踏まえれば,この「入院後48 時間以後」という設定による「院内感染」の規定よりも,患者の有するリスクで区分して薬剤選択を行うほうが,現場の実地臨床には即していると考える.

以上を踏まえ,今回は,「3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置および頭部外傷」または「慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者」およびその両者を有する患者の条件にて,細菌性髄膜炎成人例の起炎菌とその耐性化率を,1984〜2012 年に日本大学板橋病院および駿河台日大病院に入院した成人103 症例の113 菌をもとに調査を行った13)(エビデンスレベルIVb).つまり,このなかには宿主にリスクを有しない市中感染の細菌性髄膜炎成人例は含まれていない.その結果の概略は疫学のCQ 1–5 に記載した.この結果によれば,日本の成人例の現況は,ドレナージやシャントなど脳外科的処置後に発症した細菌性髄膜炎ではブドウ球菌属が55.3%と多く,緑膿菌は2.6%と限られている.そして,このブドウ球菌における耐性化率は,MRSA(全体の15.8%)を含み85%と高率であった.

一方,慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者に発症した細菌性髄膜炎成人例の起炎菌では,ブドウ球菌属が25.7%,レンサ球菌属が41.4%と多く,前者ではMRSA 10.3%を含み,ブドウ球菌属全体の70%が耐性化している13).後者ではPRSP 10.3%,PISP 12.8%が含まれ,レンサ球菌属全体の56.3%が耐性化している.さらに,3 ヵ月以内の外科的侵襲的処置後で,かつ慢性消耗性疾患および免疫不全状態の患者に随伴した細菌性性髄膜炎成人例の起炎菌では,ブドウ球菌属が44.6%,レンサ球菌が19.5%と多く,緑膿菌は8.3%であった.耐性化率は,ブドウ球菌属で81.3%,レンサ球菌属で71.4%と高率であった.

■文献

1)van de Beek D, Drake JM, Tunkel AR. Nosocomial bacterial meningitis. N Engl J Med. 2010; 362: 146–154. 2)Korinek AM, Baugnon T, Golmard JL, et al. Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy:

1 疫 学 的 現 況

role of antibiotic prophylaxis. Neurosurgery. 2006; 59: 126–133; discussion –133. 3)McClelland S 3rd, Hall WA. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures. Clin Infect Dis. 2007; 45: 55–59. 4)Conen A, Walti LN, Merlo A, et al. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shuntassociated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period. Clin Infect Dis. 2008; 47: 73– 82. 5)Vinchon M, Dhellemmes P. Cerebrospinal fluid shunt infection: risk factors and long-term follow-up. Childs Nerv Syst. 2006; 22: 692–697. 6)Baltas I, Tsoulfa S, Sakellariou P, et al. Posttraumatic meningitis: bacteriology, hydrocephalus, and outcome. Neurosurgery. 1994; 35: 422–426; discussion 6–7. 7)Bullock MR, Chesnut R, Ghajar J, et al. Surgical management of depressed cranial fractures. Neurosurgery. 2006; 58 (3 Suppl): S56–S60; discussion Si–iv. 8)Siegman-Igra Y, Bar-Yosef S, Gorea A, et al. Nosocomial acinetobacter meningitis secondary to invasive procedures: report of 25 cases and review. Clini Infect Dis. 1993; 17: 843–849. 9)Yemisen M, Mete B, Tunali Y, et al. A meningitis case due to Stenotrophomonas maltophilia and review of the literature. Int J Infect Dis. 2008; 12: e125–e127. 10)Segal-Maurer S, Mariano N, Qavi A, et al. Successful treatment of ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae ventriculitis with intravenous meropenem and intraventricular polymyxin B: case report and review. Clin Infect Dis. 1999; 28: 1134–1138. 11)Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute bacterial meningitis in adults: a review of 493 episodes. N Engl J Med. 1993; 328: 21–28. 12)Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, et al. CDC definitions for nosocomial infections. In: APIC Infection Control and Applied Epidemiology, Principles and Practice, Olmsted RN (ed), Mosby, St. Louis, 1996: pA1– A20. 13)高橋恵子,石川晴美,森田昭彦,ほか.院内感染による細菌性髄膜炎本邦成人例における起因菌と転帰影響要因.臨床神経学. 2013; 53: 1461.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月30 日) #1 Cross infection 44024 件#2 Drug resitance, Bacterial 97544 件#3 #1 and #2 8932 件#4 #3 and adult 2429 件#5 #4 and review; Randomized Controlled Trial; Clinical Trial; Systematic Reviews; Meta-Analysis; Practice Guideline; Humans 1505 件#6 #5 and meningitis 9 件

医中誌(検索2012 年3 月30 日)エビデンスとなる文献は見つからなかった.

回答⿟小児の院内発症例は,成人例と同様に頭部外傷や脳外科手術,あるいは髄液穿刺な

どの機械的損傷では直接的に,免疫能の低下した患者では血行性に,微生物が中枢神経系に侵入して発症する. ⿟原因となる微生物としては,コアグラーゼ陰性ブドウ球菌,黄色ブドウ球菌,肺炎

球菌(Streptococcus pneumoniae)などのグラム陽性球菌,大腸菌,緑膿菌などのグラム陰性桿菌が多く,新生児ではB 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS),大腸菌が多い.抗菌薬長期投与例や,低栄養状態などでは,真菌も考慮する必要がある.

■背景・目的

細菌性髄膜炎小児例における院内感染例の起炎菌を検討する.

■解説・エビデンス

成人と同様に,小児の院内発症の髄膜炎の多くは,頭部外傷や脳外科手術などの侵襲性処置,あるいは髄液穿刺などの機械的損傷では直接的に,新生児や免疫能の低下した患者では血行性に,微生物が中枢神経系に侵入して発症する1〜5).頭部外傷や脳外科手術などの侵襲性処置後の場合はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌,黄色ブドウ球菌,肺炎球菌(S. pneumoniae)などのグラム陽性球菌が多く,時に腸内細菌科のグラム陰性桿菌や,緑膿菌,アシネトバクターなどのブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌も原因となる1〜3, 6, 7).新生児期の場合は,B 群レンサ球菌(GBS)や大腸菌が多く,時に緑膿菌などのブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌も原因となる4〜6, 8, 9).また新生児では,Campylobacter fetus による髄膜炎の院内感染例の報告もある10).免疫能の低下した患者,抗菌薬長期投与例,低栄養状態などでは,血行性に侵入した真菌も考慮する必要がある1, 2).

院内発症の小児の細菌性および真菌性髄膜炎101 例について検討したKrcméry らの報告によれば,院内発症髄膜炎の主な危険因子は,脳外科手術,脳室内シャント,広域抗菌薬の前投与,中心静脈へのカテーテル挿入,超低出生体重の早期産児,中心静脈栄養であり,起炎菌の分離頻度は,グラム陽性球菌が76 例(75.1%),グラム陰性桿菌が29 例(28.7%),真菌が10 例(9.9%)とされている1)(エビデンスレベルIVb).グラム陽性球菌では,コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が49 例(48.1%)と最も多く,以下黄色ブドウ球菌12 例(11.8%),腸球菌7 例(7.9%), B 群レンサ球菌(GBS)5 例(4.9%),緑色レンサ球菌2 例(1.9%)となっている.またグラム陰性菌では,腸内細菌科のグラム陰性桿菌が13 例(12.9%)と最も多く,以下,緑膿菌7 例(6.9%),アシネトバクター属6 例(5.9%)となっている.真菌のなかではCandida albicans が7 例(6.9%)

小児例の院内感染例ではどのような菌がみられるのか

Clinical Question 1-7 1.細菌性髄膜炎の疫学的現況

1 疫 学 的 現 況

と最も多かった.

日本における2011〜2012 年の全国アンケート調査の集計では,起炎菌の判明した344 例中院内発症は33 例(6%)であり,その内訳は,GBS 13 例(39.4%),肺炎球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が各4 例(12.1%),黄色ブドウ球菌,レンサ球菌属,緑膿菌が各3 例(9.1%),腸球菌属2 例(6.1%),大腸菌1 例(3.0%)であった8)(エビデンスレベルIVb).黄色ブドウ球菌3株中1 株がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA),コアグラーゼ陰性ブドウ球菌4 株はいずれもメチシリン耐性株であった.

■文献

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3.細菌性髄膜炎の症状・症候

回答⿟頭痛85.9〜87%,項部硬直82〜84.3%,発熱77〜97%,意識障害66〜

95.3%,成人で三徴を呈する典型例は44〜51%である. ⿟発症経過は,1数時間のうちに急速に進行する急性劇症型と,2数日かけ進行性に

悪化する場合がある.

■背景・目的

急性発症である中枢神経系感染症には,細菌性髄膜炎,無菌性髄膜炎,脳炎,脳膿瘍および硬膜下膿瘍,感染性血栓性静脈炎などが含まれる.いずれも頭痛・発熱などの非特異的な臨床症状を初期に引き起こし,その後,髄膜刺激徴候(項部硬直,Kernig 徴候,Brudzinski 徴候)と,無菌性髄膜炎以外では意識状態の変化,局所神経症状,痙攣発作が出現する.つまり,臨床症候のみではほかの急性髄膜(脳)炎との鑑別ができず,細菌性髄膜炎を確定診断する決め手とはならない.しかし,細菌性髄膜炎では治療開始までの時間が生命予後に大きく影響するため,受診時の症状が軽微であったとしても,常に念頭に置き診療にあたることが最も重要である.

細菌性髄膜炎成人例の症状および発症経過について検討する.

■解説・エビデンス

1)発症経過

1数時間のうちに急速に進行する急性劇症型と,2数日かけ進行性に悪化する場合,がある.しばしば上気道感染が髄膜炎症状に先行している1).

細菌性髄膜炎はサイトカイン・カスケードによって起こる強い炎症がその本態である(CQ 7– 2–1 参照).病態の進行経過は以下のとおりである.髄腔内では宿主の免疫防御機構が機能しないため,血行性または直達性に髄腔内に達した細菌は急速に増殖することができる.増殖した細菌自体は直接的な組織障害を引き起こすことはなく,細菌の溶解と細胞壁成分のくも膜下腔への放出により炎症性サイトカインやケモカインが産生・分泌される.加えて菌血症や炎症性サイトカインにより,興奮性アミノ酸,活性酸素,活性窒素など神経細胞死を誘導するメディエーターが産生されるようになる.結果として,抗菌薬により髄腔が無菌化されたあとも神経の損傷は進行しうる.また,これらの物質は血液脳関門の透過性を高めて,血管原性浮腫と血清蛋白の漏出を生じる.くも膜下腔に滲出した蛋白や白血球は,脳脊髄液の流れを妨げ,硬膜静脈洞のくも膜顆粒からの吸収も低下させるため,閉塞性水頭症,交通性水頭症,間質性浮腫を引き起こす.水頭症や浮腫は頭蓋内圧を上昇させ脳灌流が減少,脳血流量を増加させるため

成人の症状や発症経過はどのようになっているのか

Clinical Question 3-1 3.細菌性髄膜炎の症状・症候

3 症 状 ・ 症 候

に脳血管拡張が生じた結果,さらに頭蓋内圧が上昇,やがては自動調節能が消失する.また,くも膜下腔の化膿性滲出物や動脈壁への炎症細胞浸潤により血管炎を引き起こし,動脈,静脈洞,脳皮質静脈に血栓性病変を生じ脳虚血や梗塞に陥る.

2)症状

成人および高齢者細菌性髄膜炎の臨床症状の発現頻度2〜4)を表1 に示す.古典的三徴は発熱,項部硬直,意識障害であり,それに頭痛を加えたものを四徴という.アイスランド2),スペイン3),オランダ4)からの報告によると,それぞれの症状の頻度は,頭痛85.9〜87%,項部硬直82〜84.3%,発熱77〜97%,意識障害66〜95.3%であった.しかしながら成人で三徴を呈する典型例は44〜51%とけっして多くはない.また,四徴のうちの少なくとも2つの症状を認める割合は高率であるものの,四徴のうち1 つしか認めない患者や1 つも症状がないものも存在する.

したがって,三または四徴が揃っていなかったとしても,それらのうちの2 つがある場合には細菌性髄膜炎を疑うことは当然で,2 つの症状がなかったとしても,高齢者や免疫能の低下した患者では臨床症候が乏しい(微熱,傾眠など)ことがあるので,禁忌事由がない限り積極的に髄液検査を行い,鑑別することが重要である.慢性副鼻腔炎,中耳炎,肺疾患・心疾患,慢性尿路感染症,慢性消耗性疾患(アルコール依存症,糖尿病,血液疾患,悪性腫瘍),免疫抑制状態,外傷,髄液漏のような因子が約半数に存在する3, 4)ことも手がかりになるであろう.

なお,転帰は他項で扱われるが,耐性菌が多い日本からの71 例の症例を多変量解析した報告では,治療開始時の意識障害の程度と血小板数の減少が有意な転帰影響要因とされている5).

以下に主な徴候をあげる(表1). 1頭痛細菌性髄膜炎に特徴的な頭痛はない.髄膜炎すべてにおいて,早期に出現し,頻度も高い.髄膜炎では体動により増強するのが特徴である.髄膜炎の病状を反映し,改善とともに消失する.

jolt accentuation of headache(head jolt sign)は1 秒間に2〜3 回の早さで頭部を水平方向に回旋させたときに頭痛の増悪がみられる現象である.有用であるとの報告は日本からの1 件6)のみであり,症例数は少ないが,髄膜炎診断における感度97%,特異度60%と高いとの結果が示

表1 細菌性髄膜炎でみられる臨床症候の発現頻度

アイスランド(1997 年) 2)

( 132)スペイン(2003 年) 3)

( 64)オランダ(2004 年) 4)

( 696)

body temperature(≧38°C) 97% 95.4% 77% headache 85.9% 87% nausea or vomiting 37% 74% seizure 10% 12.5% 5% rash 52% 16.9% 26% abdominal mental state 66% 95.3% 83% triad of fever, neck stiff ness, and change in mental status 51% 44% focal neurological defi citis 9.3% 33% neck stiff ness 82% 84.3% 83% predisponding factors 68.5% 54%

されている.髄液細胞数増多の指標として検討されており,細菌性髄膜炎に特異的ではなく,その後の報告では感度は6.06〜63.9%と大きく差があり,陰性であっても積極的に髄液検査を検討すべきである.検索施行後の知見を含め表2 に示す6, 8〜11).

2髄膜刺激徴候髄膜炎が疑われた患者では,項部硬直(nuchal rigidity,neck stiffness),Kernig 徴候, Brudzinski 徴候はそれぞれ,感度13〜42.9%,2〜25%,2〜11.1%,特異度68〜100%,75.2〜100%,93.4〜98%であった6〜10)(表2).成人では,これらの診察所見から髄膜炎もしくは細菌性髄膜炎を除外診断することはできない.

3頭蓋内圧亢進意識障害を生じる主な原因で,細菌性髄膜炎では常に予想すべき危険な合併症である.悪心・嘔吐,進行性意識障害,乳頭浮腫,一側または両側散瞳および対光反射減弱,外転神経麻痺,除脳硬直,Cushing 反射(徐脈,不整脈,不規則呼吸)が現れる.脳ヘルニアに至る頻度は1〜8%と高くない11).

4痙攣約5〜17%の患者でみられる2〜4, 12).培養にて起炎菌が確定した市中細菌性髄膜炎696 例の観察横断研究では,痙攣がない群と比し死亡率が優位に高く,副鼻腔炎,脳浮腫,脳炎,膿瘍などのCT 異常所見が多かった.入院前もしくは入院48 時間以内の痙攣が75%を占め,発作回数の中央値は2,起炎菌では肺炎球菌(S. pneumoniae)に多かった.初回発作が局在性であってもその半数以上がその後全般化している12).

表2 predicting pleocytosis

Uchihara, 1991 6)

( 54) bacterial 1 viral 28 tuberculous 1

others 4 Thomas, 2002 7)

( 297) bacterial 3 viral 9 Cryptococcus 6

unknown 62 Waghdhare, 2010 8)

( 190) viral 62 bacterial 7 tuberculous 30 Tamune, 2013 9)

( 531) bacterial 1 viral 56 tuberculous 1 carcinomatous 3 Nakao, 2014 10)

( 240)

meningitis non

meningitis meningitis non

meningitis meningitis non

meningitis meningitis non

meningitis meningitis non

meningitis

neck stiff ness patients (%) 5/34 (15) 0/20 (0) 24/80 (30) 69/217 (32) 39/99 (39) 27/91 (30) 50/95 (52.6) 51/197 (25.9) 6/47 (12.8) 37/182 (20.3)

sensitivity 14.7 30 39.4 52.6 13 specifi city 100 68 70.3 74.1 80

Kernig’s sign patients (%) 3/34 (9) 0/20 (0) 3/66 (5) 8/171 (5) 14/99 (14) 7/91 (8) 13/52 (25.0) 30/121 (24.8) 1/47 (2.1) 5/182 (2.7)

sensitivity 8.8 5 14.1 25 2 specifi city 100 95 92.3 75.2 97

Brudzinski’s sign patients (%) NA NA 3/66 (5) 8/170 (5) 11/99 (11) 6/91 (7) NA NA 1/47 (2.1) 4/182 (2.2)

sensitivity 5 11.1 2 specifi city 95 93.4 98

head jolt sign patients (%) 33/34 (97) 8/20 (40) NA NA 6/99 (6) 1/91 (1) 39/61 (63.9) 75/132 (56.8) 9/43 (20.9) 28/154 (18.2)

sensitivity 97.1 6.06 63.9 21 specifi city 60.0 98.9 43.2 82

3 症 状 ・ 症 候

5神経局所徴候および脳神経麻痺巣症状は9.3〜33%に生じており2〜4),失語,片麻痺,四肢麻痺,脳神経障害などである.局所症状は,脳梗塞,脳浮腫,硬膜下膿瘍,痙攣発作後のTodd の麻痺などのためである.

第III,VI,VII,VIII脳神経障害が2〜7%で生じる可能性がある4).脳神経麻痺は,脳表,特に脳底部や脳神経の脳幹からの起始部付近に化膿性滲出液が蓄積すること,海綿静脈洞血栓,頭蓋内圧亢進などにより生じる.ちなみに,結核性髄膜炎でも頭蓋底部の炎症が強く,脳神経麻痺の合併が生じる.

6聴覚障害細菌性髄膜炎の経過中に生じた感覚神経性聴力損失は5〜40%である4, 13〜18).主に蝸牛障害によるとされている19).肺炎球菌髄膜炎では,聴覚障害例の約半数に耳炎が存在する20, 21).髄膜炎の病態や髄液検査所見の重症度,莢膜型などが危険因子として検討されているが,統一見解はない.MRI 3D FIESTA で内耳付近を撮影すると,蝸牛の石灰化が認められることがある.このような例では人工内耳を植え込むこともある.

7皮疹16.9〜52%の頻度で出現している2〜4).起炎菌として髄膜炎菌の場合が多く,髄膜炎菌63%,肺炎球菌2.2%,リステリア3.3%と報告されている4).髄膜炎菌血症の皮疹はびまん性の紅斑として始まり,急速に点状出血となる.感染に伴い急激に皮膚の壊死性紫斑が進行し,最終的に乾性壊死をきたすものを急性感染性電撃性紫斑病という.いずれの皮疹もインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae),肺炎球菌,黄色ブドウ球菌,溶血性レンサ球菌感染症などでも生じることから,現在では髄膜炎菌感染症に特異的ではなく,重症感染症に一般的に起こりうるものであるとの認識である.髄膜炎菌血症の皮疹に類似した皮疹を呈する感染症として,インフルエンザ菌,肺炎球菌,エンテロウイルスによる髄膜炎,薬剤性発熱を伴った部分的治療された髄膜炎,淋菌やエコーウイルス9 型による敗血症やウイルス血症,黄色ブドウ球菌性心内膜炎,ロッキー山紅斑熱,西ナイルウイルス脳炎,レプトスピラ,ライム病,AIDS,結核,サルコイドーシス,真菌など様々な感染症があげられる22).

これまで述べたとおり細菌性髄膜炎に特徴的臨床徴候はないが,特異的な臨床像から起炎菌を特定するための手がかりが得られる場合があり,以下に述べる.

●肺炎球菌(S. pneumoniae)高齢者で肺炎や中耳炎に合併した髄膜炎は,肺炎球菌が起炎菌であることが多い.痙攣,びまん性脳浮腫,水頭症,動脈性ないし静脈性脳血管障害などの髄膜炎に伴う頭蓋内合併症が多い20, 23).

●グラム陰性桿菌慢性肺疾患や副鼻腔炎,脳神経外科処置,慢性尿路感染などに合併することが多い. ●リステリア菌失調症,脳神経麻痺,眼振などの急性脳幹症状を呈することもある24, 25). ●髄膜炎菌呼吸器分泌物からの飛沫あるいは直接感染である.ほとんどは直ちに消失するか保菌者となり,髄膜炎を発症するのはごく一部である.近年,日本では極めてまれな疾患となっているが, 2011 年に宮崎県の高校の寮で成人を含み集団発生,高校生1 名が死亡している.集団生活26)と発症前2 週間から1 ヵ月に先行する上気道症状27)がキーワードである.

まれではあるが,1軽度の髄膜刺激徴候および髄液圧の上昇があるがほかの所見に乏しく数日で軽快する軽症または不全型と,2増悪,軽快を繰り返す慢性型が存在する.

●Waterhouse–Friderichsen syndrome 1911 年にWaterhouse 28)とFriderichsen 29)は劇症型髄膜炎菌感染症に合併し,急性副腎機能不全によるショックと全身性紫斑をきたす症候群を報告し,その後,Waterhouse–Friderichsen syndrome と呼ばれるようになった.インフルエンザ菌,肺炎球菌,黄色ブドウ球菌,溶血性レンサ球菌感染症などでも生じることから,現在では重症感染症に併発する場合でもいう.髄膜炎を併発している場合,突然発症し,強い頭痛,高熱,痙攣,意識障害を呈し,多くは12〜48時間以内にDIC(播種性血管内凝固症候群),ショックに陥って死に至る.

■文献

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3 症 状 ・ 症 候

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■検索式・参考にした二次資料

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医中誌(検索2012 年3 月25 日) (((((((髄膜炎-細菌性/MTH) and (徴候と症状/TH)) or (((髄膜炎-細菌性/MTH)) and (SH=合併症,転移性,欠損・欠乏,疫学,予後)))) and (PT=会議録除くand CK=ヒト))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜))) 181 件

回答⿟小児の細菌性髄膜炎の症状は,年齢が低いほど軽微で,かつ典型的な症状や徴候が

出現しにくい.このため,小児では,非特異的な症状や徴候の組み合わせから細菌性髄膜炎を疑う必要がある. ⿟小児の細菌性髄膜炎の発症経過は,1非特異的症状(発熱,不活発,易刺激性など)

が数日間先行する場合,21 日程度で特異的症状が出現する場合,3電撃的な経過をとり発症後急速に状態が悪化する場合がある.

■背景・目的

細菌性髄膜炎はneurological emergency であり,適切な早期治療の有無が患者の転帰を左右する.小児の細菌性髄膜炎を早期に診断するために,小児例の症状および発症経過について検討する.

■解説・エビデンス

小児の細菌性髄膜炎の症状・徴候は多様である.多くは発熱に加えて,嘔気,嘔吐,易刺激性,食欲低下,頭痛,錯乱,背部痛,項部硬直などを呈する.乳児では低体温,黄疸,下痢,大泉門膨隆などを示すこともある1〜3).

症状は年齢に依存するところが大きく,一般には年齢が低いほど症状が軽微で,かつ典型的な症状や徴候が出現しにくい4).また,小児では細菌性髄膜炎に単独で特異的といえる症状や徴候はなく1),細菌性髄膜炎の三徴である発熱,項部硬直,意識障害が揃うことは少ない5).

すなわち,乳幼児や新生児は細菌性髄膜炎のリスクが高い一方,典型的な症状や徴候が現れにくいことを念頭に置いて,非特異的な症状や徴候の組み合わせから細菌性髄膜炎を疑い,早期診断につなげることが重要である.

1)発症経過

Radetsky 6)は,22 の文献に基づいて,小児の細菌性髄膜炎において診断に至るまでの経過を以下の3 つの型に分類している.

1髄膜炎と診断されるまでに数日間,発熱,不活発,易刺激性,嘔吐などの非特異的症状が

先行する型2電撃的な経過をとり,発症後急速に症状が悪化する型3電撃的とはいえないが,1 日程度で髄膜炎の特異的症状が出現する型1の型が最も多く,2に相当する症例は,入院前後に痙攣や昏睡をきたす頻度が高いとされ

小児の症状や発症経過はどのようになっているのか

Clinical Question 3-2 3.細菌性髄膜炎の症状・症候

3 症 状 ・ 症 候

ている7).

2)代表的な症状・徴候

細菌性髄膜炎の症状・徴候は,髄膜の炎症によるもの,脳浮腫・神経細胞傷害によるもの,脳圧亢進によるもの,脳神経麻痺,脳血管障害によるもの,硬膜下液貯留によるもの,全身症状に伴うものなどに分けられる.

髄膜の炎症による症状・徴候には,嘔吐,嘔気,易刺激性,食欲不振,頭痛,背部痛,髄膜刺激徴候など,脳浮腫・神経細胞傷害による症状・徴候には,意識状態の変化,痙攣,局所神経徴候など,脳圧亢進による症状・徴候には,大泉門膨隆,知覚過敏などがある.

Kaplan ら8)は,小児の細菌性髄膜炎の入院時の症状や徴候に関する報告7, 9, 10)をまとめている(表1).

1発熱最も頻度が高い症状であり,85〜99%に認める7, 10).しかし,年長児症例の44%では診断時に無熱であったとの報告もあり11),発熱がないことが髄膜炎を否定する根拠にならない.また,逆に,発熱が唯一の症状である場合もありうる5, 9).

2意識状態の変化易刺激性から,不活発,せん妄,傾眠傾向,昏睡まで様々なレベルの意識状態の変化を伴うことが多い.約10%の症例は入院時に昏睡状態にある8)が,一方,約20%の患児は意識レベルが正常であったとの報告がある8, 12).高度の意識障害(半昏睡〜昏睡)は,予後不良因子である13).

3痙攣10〜30%の症例において,入院前から入院2 日以内に痙攣を認める14 , 15).部分発作,部分発作の二次性全般化,全身発作のいずれもが発現しうる.部分痙攣は予後不良因子である15).

細菌性髄膜炎における痙攣は通常発熱を伴うため,小児においては熱性痙攣との鑑別が問題になる.小児の痙攣の管理に関するガイドライン16)では,発熱と痙攣を呈した小児に以下のいずれかがみられる場合には,除外診断がなされるまで髄膜炎として扱うべきであると記載されている.1痙攣前の傾眠傾向,2項部硬直,3出血性発疹,4大泉門膨隆,5痙攣後1 時間以上経過した時点における意識レベルの低下(改訂Glasgow coma scale で15 未満)

表1 小児細菌性髄膜炎患者の入院時の症状と徴候

報告者Kilpi らKornelisse らAndersen ら起炎菌すべて肺炎球菌髄膜炎菌症例数286 83 81年齢平均2.9 歳(3 ヵ月~15 歳)平均8 ヵ月(3 生日~12.3 歳) 0~14 歳発熱85%(>38°C)記載なし* 99%(>37.5°C)意識障害7%(unconscious) 12%(comatose) 0%(coma)嘔吐59% 18% 54%易刺激性65% 34%(alert or irritable)記載なし項部硬直78% 67% 96%局在性神経徴候7%記載なし記載なし痙攣19% 30% 11% *:41 名(49%)に発熱+項部硬直+意識状態の変化(文献8 より一部改変)

4髄膜刺激徴候一般に,小児では,髄膜刺激徴候はほかの徴候に遅れて明らかになる場合が多い4)ので留意する.インフルエンザ菌b 型や肺炎球菌による細菌性髄膜炎では,項部硬直,Kernig 徴候, Brudzinski 徴候といった髄膜刺激徴候を60〜80%の症例で認める7, 9).髄膜刺激徴候が新生児でみられることはまれである4).乳幼児においても,髄膜刺激徴候は必発の所見ではないので,陰性であっても細菌性髄膜炎を否定できない8).

5頭痛,嘔吐頭痛は,髄膜の炎症により知覚神経が刺激されることにより起こる.乳幼児では頭痛を明確に訴えることができない.嘔吐は患児の50〜70%でみられる7, 9, 10).日本での報告によれば,嘔吐は細菌性髄膜炎の初期症状として重要である17)が,特異的症状とはいえず,単独あるいは発熱との組み合わせのみで細菌性髄膜炎を強く疑うことはできない.

6大泉門膨隆大泉門膨隆は,大泉門が開存している乳幼児では頭蓋内圧亢進を示す重要な所見である.しかし,感度,特異度ともに高いとはいえない.ウイルス性髄膜炎を含めた髄膜炎患児の20%にみられる8).病状が進行するまでみられないことも多い.

7局所神経症状片麻痺,四肢麻痺,顔面神経麻痺,視野狭窄などの局所神経症状は,頭蓋内圧亢進や血流障害が原因とされ,入院時に約10%9),全経過中に15%の症例で認める15).失調は内耳の炎症によるとされており,聴覚障害を伴うことが多い.乳頭浮腫は,合併症のない細菌性髄膜炎の初期にみられることはまれである.局所神経症状は予後不良因子である9).

8非特異的徴候「何となく元気がない,何となくおかしい(not doing well)」は,細菌性髄膜炎を疑ううえで重要な非特異的徴候である.乳幼児では,哺乳不良,食欲低下,活気低下,易刺激性などもよくみられる.体温の変動(高体温,低体温),呼吸窮迫,傾眠傾向,無呼吸,腹部膨満,黄疸,嘔吐,下痢,痙攣,筋緊張低下などは,新生児における細菌性髄膜炎を含む重症感染症でみられる非特異的徴候である18).

9皮膚所見髄膜炎菌細菌性髄膜炎では,約25%に紫斑を伴う斑状丘疹がみられる8).しかし,インフルエンザ菌b 型や肺炎球菌でも同様の皮疹がみられることがある19).

10全身状態の悪化重症細菌性髄膜炎では敗血症を伴っている場合が多く,急激に全身状態が悪化し,ショックや無呼吸を呈する.特に,新生児の細菌性髄膜炎では敗血症からショック状態に陥りやすい.

■文献

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3 症 状 ・ 症 候

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 meningitis, bacterial 19161 件#2 Signs and Symptoms 1448 件#3 #1 AND #2 2142 件#4 Meningitis, Bacterial/complications 1919 件#5 #3 or #4 3502 件#6 #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Meta-Analysis; Randomized Controlled Trial; Review; Systematic Reviews; Practice Guideline; English; Japanese; Child: #6 Search #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Meta-Analysis; Randomized Controlled Trial; Review; Systematic Reviews; Practice Guideline; English; Japanese; Child: 153 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) (((((((髄膜炎-細菌性/MTH) and (徴候と症状/TH)) or (((髄膜炎-細菌性/MTH)) and (SH=合併症,転移性,欠損・欠乏,疫学,予後)))) and (PT=会議録除くand CK=ヒト))) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12),青年期(13〜18))) 167 件

4.細菌性髄膜炎の検査

推奨❶頭部CT や臨床所見より脳ヘルニアが疑われず,かつ髄液検査の禁忌でない限り,

腰椎穿刺による髄液検査(髄液細胞数,髄液糖濃度,血清糖,髄液蛋白量,グラム染色)を速やかに行う.ただし,検査を行うことで治療開始が1 時間以上遅れる場合にはこの限りではない(グレードB). ❷臨床症状より細菌性髄膜炎が疑われた場合の検査手順を巻頭フローチャート(p.xi)

に示す(グレードB).

■背景・目的

新たな抗菌薬や検査手法の開発にもかかわらず,細菌性髄膜炎の転帰不良率は高く,いまだ満足すべき治療成績ではない.良好な転帰は適切な早期の治療開始が必須であるが,このためには早期診断が重要である.細菌性髄膜炎の検査について,検査手順も含め検討する.

■解説・エビデンス

1)髄液検査

細菌性髄膜炎の確定診断は腰椎穿刺による髄液検査のみで可能であり,ランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)は存在しないが,必ず行われるべき検査であると考えられる1, 2).

髄液検査では,髄液初圧,細胞数と分画,髄液糖,髄液蛋白量,グラム染色と鏡検は行われるべきである.髄液初圧上昇,髄液多形核球優位の細胞増加,髄液糖の低下(髄液糖/血糖比≦0.4),蛋白濃度の増加は細菌性髄膜炎を疑う所見である.注意すべき点として,新生児細菌性髄膜炎の髄液検査でしばしば典型的な細胞増多,蛋白高値,髄液糖濃度低値を示さない症例に遭遇する.B 群レンサ球菌(GBS)による髄膜炎ではその30%が髄液細胞数増多を示さないことが知られている3).

各種髄膜炎(表1)と細菌性髄膜炎における髄液検査所見を示す(表2)4, 5). 1髄液初圧細菌性髄膜炎の髄液初圧は200〜500mmCSF を示すことが多いが1),小児ではこれより低くなる.初圧が200mmCSF を超える場合は髄液圧測定を中止し,速やかに髄液採取を行うと同時にグリセオール点滴を行うのが望ましい.

2髄液細胞数正常範囲は年齢とともに変化する.満期出産新生児の髄液細胞数正常上限は22/mm3 で,生後0〜8 週の乳児では30/mm3,生後8 週以上では5/mm3 である.細菌性髄膜炎の髄液多形核

細菌性髄膜炎を疑った場合の検査はどうするのか

Clinical Question 4-1 4.細菌性髄膜炎の検査

4

検査球数は1,000〜5,000/mm3 を示すことが多い6).

3髄液糖/血糖比同時血糖の0.6 以下が異常値で,0.4 以下の場合は細菌性髄膜炎が強く疑われる.生後2 ヵ月の細菌性髄膜炎では,髄液糖/血糖比が0.4 以下の場合,感度80%,特異度98%との報告がある2)(エビデンスレベルV), 7)(エビデンスレベルIVb).

4髄液蛋白量成人では40mg/dL 以下で,新生児では150 mg/dL 以下である.髄液蛋白量の上昇は細菌性髄膜炎でも上昇するが,非特異的所見である8).

5グラム染色,鏡検グラム染色は簡易で速やかに結果が得られる検査であり,髄膜炎を疑うすべての患者に推奨される.感度50〜90%,特異度60〜90%,最小検出感度は105 colony forming units(cfu)/mLと報告されている5, 9)(エビデンスレベルIVb).また,菌ごとにグラム染色の検出感度は異なり,肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)では90%,インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)では86%,髄膜炎菌では75%,リステリア菌では50%以下と報告されている10)(エビデンスレベルIVb).採取された髄液は速やかに検査室に送るべきである.髄液を遠心分離器にかけることで

表1 髄液の正常値と各種髄膜炎の髄液所見

項目正常値細菌性髄膜炎ウイルス性髄膜炎結核性髄膜炎小児・成人乳児髄液初圧(mmCSF) 50~180 100 >180 <180 >180細胞数(/mm 3) ≦5 ≦8 1,000~5,000 100~1,000 25~500多形核球比率(%) 0 60 ≧80 0 <50髄液蛋白(mg/dL) ≦45 20~170 100~500 50~100 >50髄液糖(mg/dL) 45~80 34~119 ≦40正常域≦40髄液糖/ 血糖比0.6 0.81 <0.4 >0.6 <0.5 (Roos KL, Tunkel AR (eds). Handbook of Clinical Neurology, Vol. 96, 3rd series, Bacterial Infections, p37より改変)

表2 細菌性髄膜炎でみられる髄液検査所見

アイスランド(1997 年)

( 132) 4)オランダ(2004 年)

( 696) 5)

初圧(mmCSF) 0~180 4/31 例(13%) 370 ± 130

181~300 12/31 例(39%)

>300 15/31 例(48%)

細胞数(/mm

3)平均7,753 ± 14,736

0~100 16/102 例(16%) <100 47/645 例(7%) 101~10,000 66/102 例(64%) 100~999 93/645 例(14%)

>10,000 20/102 例(20%) >999 505/645 例(78%)

蛋白(mg/dL) >50 82/97 例(85%) 490 ± 450糖<9mg/dL 83/93 例(89%)血糖/ 髄液糖比0.2 ± 0.2塗抹陽性率57/100 例(57%)培養陽性率88/110 例(80%)

検出感度が大きく改善されることが知られている11)(エビデンスレベルIVb).抗菌薬使用前の髄液では75〜90%の検出感度だが,髄液検査前に抗菌薬が使用された場合には40〜60%に低下したと報告されている12)(エビデンスレベルV).

6髄液細菌培養・血液細菌培養細菌性髄膜炎に対して,血液培養・髄液培養の有用性を確認したRCT はない.細菌が髄膜炎に至るには,敗血症を発症し側脳室の脈絡叢を通って髄腔内に侵入するか,もしくは別の部位の血液脳関門の透過性を変えて侵入する.したがって,細菌性髄膜炎を疑った場合には,血液培養を行うことが強く推奨される.特に,頭蓋内圧亢進などにより髄液検査が施行不可能な場合は血液培養の結果が起炎菌同定に重要となる.髄液培養の陽性率は,未治療では70〜80%だが,抗菌薬治療群では50%以下といわれている.細菌性髄膜炎において,髄液培養の陽性率は,その採取量が多いほど,また遠心(1,500〜2,500× g,15 分)を行うほど検出率は高くなる13)(エビデンスレベルV).しかし,遠心を高度にかけすぎると細胞や細菌が壊れて検出しにくくなるので留意する.培養には3〜4mL が必要で最終判断には48 時間ほどかかる.

7イムノクロマトグラム法による肺炎球菌抗原検査(Binax NOW®)迅速イムノクロマト膜アッセイ(Binax NOW Streptococcus pneumoniae Urinary Antigen Test,Binax 社)は患者の尿より肺炎球菌抗原を検出可能で,感度は64〜86%,特異度95%と報告されている14, 15)(エビデンスレベルIVb).本法は肺炎球菌細胞膜に存在するC 多糖類を検出することによって,すべての肺炎球菌サブタイプを検出可能としている16).米国では患者髄液にも使用されており,髄液を直接キットにアプライすることで検出され,その感度・特異度ともに高いと報告されている14).日本でも2013 年7 月1 日より「肺炎球菌莢膜抗原定性(髄液)」として,髄液での検査も保険収載となった.ラテックス凝集法による細菌抗原検査と同様の理由で,髄液検査前に抗菌薬投与が行われていた場合やグラム染色陰性例に行うことが勧められる.ただし,肺炎球菌ワクチン接種後は偽陽性を示す可能性があり,ワクチン接種後5 日間は検査を行わないことが推奨されている.

可能であれば行われるべき検査として,下記の項目があげられる. 8細菌PCR第5 章を参照.

グラム染色で菌が検出されない場合に参考となる検査として,下記の項目があげられる. 9ラテックス凝集法による細菌抗原検査結果が15 分ほどで得られ,髄液検査前に抗菌薬投与が行われていた場合でも陽性に検出が可能な点がラテックス凝集法による細菌抗原検査の利点である.ただし,対象菌が限られ,耐性菌の判別が不可能な点と偽陽性が出る点が欠点としてあげられる17, 18).細菌ごとの検出率は異なるが,インフルエンザ菌b 型で78〜100%,肺炎球菌で67〜100%,髄膜炎菌で50〜93%と報告されており,いずれも良好といえる19)(エビデンスレベルV).

しかしながら近年,米国感染症学会ガイドラインおよび米国診療ガイドライン委員会では,細菌抗原テストをルーチンで行うことが疑問視されている.これは,ルーチンで行うことで時折不必要な治療や長期入院が起こりうるためとされている.根拠としては,髄膜炎901 例の検討では陽性例26 例のうち,細菌抗原テスト結果により治療が変更になったのは4 例のみであったとの報告を理由としてあげている20)(エビデンスレベルV).

4 検 査

細菌抗原検査は,髄液検査前に抗菌薬投与が行われていた場合やグラム染色陰性例に行うことが勧められる(ただし,2014 年5 月現在,日本ではビオメリュー社製スライデックスメニンギートキットは2007 年8 月に発売中止になっている.バイオラッド社製PASTOREX メニンジャイスは入手可能で,肺炎球菌,インフルエンザ菌b 型,髄膜炎菌,B 群レンサ球菌について検索可能である).

ウイルス性髄膜炎との鑑別を要する場合に参考となる検査として下記の項目があげられる. 10血中プロカルシトニンプロカルシトニンは甲状腺C 細胞で合成され末梢血白血球より放出される物質で,重症感染症時に高度に上昇する物質である.プロカルシトニンは重症炎症のマーカーであり,細菌・真菌感染で上昇し,ウイルス感染では軽度の上昇にとどまることより,ウイルス性髄膜炎と細菌性髄膜炎の鑑別に有用であると報告されている21〜24)(エビデンスレベルII).細菌性髄膜炎とウイルス性髄膜炎の鑑別が困難な場合に,その測定が有用であると考えられる.ただし,検査前に抗菌薬投与例や免疫不全例ではプロカルシトニンの上昇が軽度で鑑別に有用でない場合がある.

髄液中のプロカルシトニンは脳炎や髄膜炎患者だけではなくアルツハイマー病,血管性認知症,レビー小体型認知症,前頭側頭型認知症でも上昇することが知られている25).

11髄液のC 反応性蛋白(CRP)多くの前向き研究や対象研究で,髄液CRP はウイルス性髄膜炎に比べて細菌性髄膜炎で有意に上昇すると報告されている26, 27)(エビデンスレベルV).髄液CRP が100ng/mL を超える場合,感度87%で細菌性髄膜炎を示すとの報告もある28)(エビデンスレベルIVb).

12髄液乳酸値近年2 つのメタアナリシスが報告された29, 30).いずれの研究も髄液乳酸値の測定は,細菌性髄膜炎と無菌性髄膜炎の鑑別において感度(0.97,0.93),特異度(0.94,0.96)の高い検査であることを示している29, 30)(エビデンスレベルI).カットオフ値は35mg/dL で感度0.93,特異度

0.99 とされ30),細菌性髄膜炎と無菌性髄膜炎の鑑別に有効と考えられる.ただし,抗菌薬の治

療をすでに受けていた場合には,有用でない可能性がある.

13髄液サイトカイン(TNF, IL–1) TNF やIL–1 などの炎症性サイトカインは血管内皮と好中球の接着分子の形成を促進する.髄液TNF が増加後75 時間で髄液細胞増多がみられ,細菌性髄膜炎の82%でTNF 濃度の上昇を認めるのに対して,非細菌性髄膜炎では6.4%にしかTNF 濃度の上昇を認めなかった31, 32)(エビデンスレベルV).髄液のTNF やIL–1 の測定は,ウイルス性髄膜炎と細菌性髄膜炎の鑑別に有用である可能性がある27, 28).

なお,ここでは触れないが,治療開始後に髄膜炎の原因検索を行う必要がある.たとえば,副鼻腔炎や中耳炎などからの波及では,骨条件でのCT 検査なども行う必要がある.

CQ 4–1 の文献と検索式,参考にした二次資料は,CQ 4–3 の項目に併せ記載した.

推奨❶必ずしも全例で行う必要はない.意識障害,神経巣症状,痙攣発作,乳頭浮腫,免

疫不全患者,60 歳以上の患者では,頭部CT が推奨される.ただし,頭部CT のために治療開始が1 時間以上遅れるような場合にはこの限りではない(グレードB).

■背景・目的

細菌性髄膜炎患者における頭部CT の実施要件を検討する.

■解説・エビデンス

確立されたランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)は存在しない.多くのretrospective study は,細菌性髄膜炎が疑われた患者の腰椎穿刺前にルーチンで頭部CT を行う必要はないことを示唆している33〜36)(エビデンスレベルV).

2001 年に行われた成人を対象とした301 例の前向き研究において頭部CT で異常が検出されたのは,年齢60 歳以上,免疫不全患者,1 週間以内の痙攣発作,中枢神経疾患の既往であった34) (エビデンスレベルV).

意識障害,神経巣症状,痙攣発作,乳頭浮腫,免疫不全患者,60 歳以上の患者では頭部CTにて異常所見が検出される可能性は高くなり,行う意義が認められる33〜35).

一方,腰椎穿刺前の頭部CT の結果から脳ヘルニアの発生を予測することについては,困難とするretrospective study が多い34).腰椎穿刺と脳ヘルニアの因果関係についても意見が分かれているが,一部のretrospective study で小児の場合には,腰椎穿刺と脳ヘルニアとの間に有意な関係があるとする報告もある37).

CQ 4–2 の文献と検索式,参考にした二次資料は,CQ 4–3 の項目に併せ記載した.

どのような場合に頭部CT を実施したほうがよいのか

Clinical Question 4-2 4.細菌性髄膜炎の検査

推奨

4 検 査

❶視神経乳頭浮腫,一側・または両眼の瞳孔固定または散大,除脳・除皮質肢位,

Cheyne–Stokes 呼吸,固定した眼球偏位は脳ヘルニアの徴候であり腰椎穿刺は禁忌となる(グレードB).

■背景・目的

細菌性髄膜炎患者における腰椎穿刺の禁忌について検討する.

■解説・エビデンス

細菌性髄膜炎による脳ヘルニアの危険率は6〜8%であるが,成人の場合腰椎穿刺と脳ヘルニアの因果関係ははっきりしない.英国および米国で行われたretrospective study では,腰椎穿刺による脳ヘルニアの発生頻度は成人,小児ともに1%との報告がある33, 38).また,髄液検査後に脳ヘルニアを起こした1,053 例のうち418 例は視神経乳頭浮腫を伴っていたと報告されている39) (エビデンスレベルV).

小児の場合には腰椎穿刺は脳ヘルニアの危険因子であるとの報告がある37).発熱・項部硬直などにより細菌性髄膜炎が疑われ,一側または両眼の瞳孔固定や散大,除脳・除皮質肢位, Cheyne–Stokes 呼吸,固定した眼球偏位を呈し,脳ヘルニアが起きていると疑われた場合には,腰椎穿刺は行わずに速やかに抗菌薬治療を開始すべきである21, 40).

■文献

CQ 4–1〜CQ 4–3 の文献と検索式1)Tunkel AR. Bacterial Meningitis, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001. 2)Bonadio WA. The cerebrospinal fluid: physiologic aspects and alterations associated with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 423–431. 3)Saez-Llorens X, MacCraken GH Jr. Perinatal bacterial diseases. In: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 4th Ed, Feigin RD, Cherry JD, (eds), W.B. Saunders, Philadelphia, 1998: p892–926. 4)Sigurdardóttir B, Björnsson OM, Jónsdóttir KE, et al. Acute bacterial meningitis in adults: a 20-year overview. Arch Intern Med. 1997; 157: 425–430. 5)van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, et al. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2004; 351: 1849–1859. 6)Conly JM, Ronald AR. Cerebrospainal fluid as a diagnostic body fluid. Am J Med. 1983; 75 (1B): 102–016. 7)Donald P, Malan C, van der Walt A. Simultaneous determination of cerebrospinal fluid glucose concentrations in the diagnosis of bacterial meningitis. J Pediatr. 1983; 103: 413–415. 8)Greenlee JE. Approach to diagnosis of meningitis: cerebrospinal fluid evaluation. Infect Dis Clin North Am. 1990; 4: 583–598.

どのような場合に腰椎穿刺を行ってはいけないのか

Clinical Question 4-3 4.細菌性髄膜炎の検査

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4 検 査

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■検索式・参考にした二次資料

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医中誌(検索2012 年3 月25 日) (((((脊椎穿刺/TH or 腰椎穿刺/AL)) or ((頭部CT/TH or 頭部CT/AL)) or ((脳ヘルニア/TH or 脳ヘルニア/AL))) and (((髄膜炎-細菌性/MTH)) and (CK=ヒトand SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断)))) and (PT=会議録除く) 161 件

5.細菌性髄膜炎における起炎菌の遺伝子診断

回答⿟従来のPCR 法(conventional PCR)に替わり,蛍光色素を結合させたプローブ

を用いるreal-time PCR 法が臨床に応用され始めている.細菌性髄膜炎の起炎菌を効率的に検索するため選択すべき菌種として,1大腸菌,2B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS),3肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae), 4インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae),5髄膜炎菌,6リステリア菌, 7黄色ブドウ球菌,8肺炎マイコプラズマの8 菌種があげられる.抗菌薬投与のない症例における起炎菌の検出率は,培養法で70%,PCR 法で90%近くであり, PCR 法のほうが検出感度に優れている.

■背景・目的

細菌性髄膜炎における起炎菌の遺伝子診断を検討し,実際の具体的方法を示す.

■解説・エビデンス

1)検索菌種

近年,髄液からのDNA 抽出や電気泳動などが煩雑であった従来のPCR 法(conventional PCR)に替わって,蛍光色素を結合させたプローブを用いるreal-time PCR 法が注目され,臨床に応用され始めている1〜4).また,サーベイランスにルーチンとして取り入れようという試みもみられる5).欧米ではすでにキット化されたものもあるが,対象菌種を肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae),インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae),そして髄膜炎菌としたものが多い4, 6〜8).

一方,日本では検体数が極めて少ないため,このようなキットの有用性は認められるものの,残念ながら「細菌性髄膜炎起炎菌検索キット」として市販化には至っていない.日本において,実際に実験室レベルで実施されている具体例を示す.

新生児から成人の髄膜炎までの起炎菌を想定し,表1 に示す8 菌種のプライマーとプローブを設計,髄液そのものについて培養と併行してreal-time PCR 法を実施し,その感度と特異度について検証している.これらのプライマーを参考にしていただきたい1).

化膿性髄膜炎の起炎菌を効率的に検索するため選択した菌種は,1大腸菌,2B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS),3肺炎球菌,4インフルエンザ菌,5髄膜炎菌,6リステリア菌,7黄色ブドウ球菌,8肺炎マイコプラズマの8 菌種である.2 菌種をひとつのチューブで検索できるようにし,蛍光色素は発色強度の異なる2 種の蛍光色素を使用する考え方をしたが,検索したい菌種は院内発症か市中発症かによって異なるのでそれぞれの目的に応じて変更されるのが望ましい.

起炎菌の遺伝子診断はどのように行うのか

Clinical Question 5-1 5.細菌性髄膜炎における起炎菌の遺伝子診断

5 起 炎 菌 の 遺 伝 子 診 断

2)real-time PCR 法の原理

real-time PCR 法の原理を図1 に示す.本方法では増幅すべき遺伝子にセンスプライマーとリバースプライマーを設計すると同時に,さらにその内側にプローブを設計する.プローブにはTaqMan®プローブ,サイクリングプローブ,モレキュラービーコン(MB)プローブなどが使用される.MB プローブの使用では,図1 に示すように増幅されるDNA 断片の内部に15〜20 bpの相補的な塩基配列を選択し,5’側に蛍光色素のFAM(6–carboxy fluorescein)あるいはHEX (6–carboxy–2’,4,4’,5’,7,7’–hexachlorofluorescein),3’側にその蛍光発色を抑制するBHQ–1(black hole quencher 1)を結合させたプローブを設計し,合成を依頼する.

髄液中に8 菌種いずれかのDNA 断片(死菌でも可)が存在すれば,プライマーによってDNAが増幅されると同時に,増幅されたDNA にさらにプローブが結合し,蛍光色素と蛍光抑制物質の位置が離れて発色,その蛍光量を機器が読み取るという原理である.ほかのプローブ法も蛍光量の変化を測定する点では原理は同じである.

表1 8 菌種検索用プライマーと蛍光標識プローブtube (paired) Species, primer,

and probe Primer or probea sequence Target

gene Amplicon size(bp)

A Sense primer Reverse primer Probe 5’‒CAACCGTACAGAATGAAGCGG‒3’ 5’‒TTATTCGTGCAATACTCGTGCG‒3’ HEX‒CGCGATCAGGTCTCAGCATTCCAACCGCCGATCGCG‒BHQ1 lytA 319

A Sense primer Reverse primer Probe 5’‒TTGACATCCTAAGAAGAGCTC‒3’ 5’‒TCTCCTTTGAGTTCCCGACCG‒3’ FAM‒CGCGATCCTGACGACAGCCATGCAGCACGATCGCG‒BHQ1 16S rRNA 167

B Sense primer Reverse primer Probe 5’‒GGGAGTAAAGTTAATACCTTTGC‒3’ 5’‒CTCAAGCTTGCCAGTATCAG‒3’ HEX‒CGCGATCACTCCGTGCCAGCAGCCGCGGATCGCG‒BHQ1 16S rRNA 204

B Sense primer Reverse primer Probe 5’‒AGGAATACCAGGCGATGAAC‒3’ 5’‒AGGCCCTACGATAAATCGAG‒3’ FAM‒CGCGATCATTTGGCTAGTTATGAAGTCCCTTATGCGATCGCG‒BHQ1 dltS 331

C Sense primer Reverse primer Probe 5’‒CATATCGGAACGTACCGAGT‒3’ 5’‒GCCGCTGATATTAGCAACAG‒3’ HEX‒CGCGATCCTATTCGAGCGGCCGATATCGATCGCG‒BHQ1 16S rRNA 356

C Sense primer Reverse primer Probe 5’‒CGCTTTTGAAAGATGGTTTCG‒3’ 5’‒CTTCCAGTTTCCAATGACCC‒3’ FAM‒CGCGATCGCGGCGTTGCTCCGTCAGACTTGATCGCG‒BHQ1 16S rRNA 457

D Sense primer Reverse primer Probe 5’‒GTAATACTTTAGAGGCGAACG‒3’ 5’‒TACTTCTCAGCATAGCTACAC‒3’ HEX‒CGCGATACCAACTAGCTGATATGGCGCAATCGCG‒BHQ1 16S rRNA 225

D Sense primer Reverse primer Probe 5’‒TACATGTCGTTAAACCTGGTG‒3’ 5’‒TACAGTTGTACCGATGAATGG‒3’ FAM‒CGCGATCCAAGAACTTGTTGTTGATAAGAAGCAACCGATCGCG‒BHQ1 spa 224 a)Stem oligonucleotides are underlined

3)real-time PCR の髄液に対するプロトコール

髄液サンプル(200〜500μL)は図2 に示すプロトコールに従い,無菌操作に十分配慮しながら4°C,10,000rpm,10 分間の遠心を行い集菌する.髄液が混濁していれば遠心の必要はないが,一般的には遠心操作が必要である.上清は別の滅菌チューブへ移し,150 μL の沈渣とする. 100μL の沈渣部分からExtragenIIkit(東ソー社)を用いてDNA を抽出する.所要時間は10〜15 分である.むろんほかのDNA 抽出キット(QIAGEN 社やタカラバイオ社)を用いても構わないが,検出感度が保たれていることの確認が必要である.

MB プローブを使用するreal-time PCR 反応液(50μL)の組成は,125μL のiQ Multiplex powermix(バイオラッドラボラトリーズ社),20.3μM の各プライマー,30.3μM の各MB プローブとする.これらの反応液はあらかじめチューブ(200μL 用)へ分注し,要時まで−30°Cに保存できる.なお,TaqMan®プローブ検出系にはPremix Ex TaqTM,サイクリングプローブ検出系にはCycleavePCR® Reaction Mix が推奨されており,推奨された試薬を用いないと感度に影響する.

試薬の入ったチューブは使用時には氷上で融かし,2μL ずつのDNA サンプルを加え,直ちにPCR を実行する.PCR はファーストステップとして95°C,30 s の熱処理,続いて95°C, 15s/50°C,30 s/75°C,20s を1 サイクルとして40 サイクル実行する.ネガティブコントロールとポジティブコントロールを必ずおく.DNA 抽出からreal-time PCR 終了までの所要時間はおおよそ1.5〜2 時間である.

なお,real-time PCR 用の機器として,Thermal Cycler Dice®(タカラバイオ社),LightCycler® (ロシュアプライドサイエンス社),Stratagene Mx3000PTM(アジレントテクノロジー社), Applied Biosystems リアルタイムPCR システム(アプライドバイオシステムズ社)などが発売されている.購入に際してはそれぞれの機器の特徴を把握することが重要である.

4)real-time PCR の感度と特異度

MB プローブを用いた目的菌の検出限界(感度)は,1.3 × 100〜6.5×101cfu/チューブで,非特

蛍光色素(FAM:6‒carboxy fluorescein)蛍光抑制物質(BHQ‒1:black hole quencher 1)

ステム構造

reverse primer

sense primer発色

5’ 5’

3’ 3’

3’

5’

ループ構造(ターゲット遺伝子に相補的な20bp 程度の配列)

図1 real-time PCR 法の原理:molecular beacon(MB)プローブの場合

5 起 炎 菌 の 遺 伝 子 診 断

異の陽性反応は認められていない1).ただし,陽性反応を示すサイクル数(Ct 値)が30 サイクル以上では,チューブあたりの菌数が検出限界に近いため,必ず電気泳動で目的のDNA 断片が増幅されているのか否か確認する必要がある.特異度は100%である.ただし,検査材料直接のサンプルであるため,サイクル数を40 サイクル以上とすると偽陽性出現の可能性が高まる.理論的にPCR 法で陽性と判定できるのは35 サイクルまでである.それ以上のサイクル数で陽性反応がみられた際には,検査値と照らし合わせた慎重な判断が要求される.

5)real-time PCR の有用性

送付を受けた髄液サンプルに対して実行されたreal-time PCR と,同時に実施した培養による起炎菌判明率の比較を図3 に示す.判明率に最も影響するのは抗菌薬の前投与の有無で,特に

沈渣(100μL)

遠心10,000rpm/10min DNA 抽出(15 分) DNA 抽出液:2μL を分注

A

PCR 反応条件

A B B C C

D

D

95°C 30sec

所要時間:1.75 時間

報告40 cycle

95°C 15sec 50°C 30sec 75°C 20sec

図2髄液に対するreal-time PCR 法のプロトコール

H. influenzae

S. pneumoniae

Other

抗菌薬前投与(+):62 例培養法:29% PCR 法:58% PCR 法

21.0 38.7

6.5 12.9 1.6 6.5

H. influenzae

S. pneumoniae

Other

抗菌薬前投与(-):53 例培養法:70% PCR 法:89% 32.1 47.2

32.1 1.5

0 10 20 30 40 50 (%)

5.7 71.0培養法

図3抗菌薬投与の有無と培養およびPCR での起炎菌判明率の関係(n=115)

注射用抗菌薬が投与されていた場合の培養での菌判明率30%程度である.髄液中の菌量が少なく,かつ抗菌薬が使用されていた際には,培養法ではほとんど菌を証明できていない.このような場合,無菌的に採取された髄液が残っていれば,real-time PCR にて約半数例に菌を証明することができる.

抗菌薬投与のない症例では,培養法で70%,PCR 法で90%近い判明率であるが,特にGBSやリステリア菌,マイコプラズマ,髄膜炎菌の確定に有用である.いずれにしてもPCR での菌検索は培養法に比べ有意に優れているといえる.

6)まれな菌種が疑われる場合

髄液の検査データから細菌性であることかが強く示唆されるものの,上述した8 菌種以外の関与が否定できない場合には,髄液サンプルから抽出したDNA に対し16S rRNA 遺伝子を増幅するプライマーを用いてDNA の増幅を行い,増幅産物がみられれば,次に塩基配列解析を行って既存の菌種データとマッチングを行い,菌種を確定する(broad-range PCR 法).わずかな症例数の経験ではあるが,この方法で起炎菌を証明できている.特に成人例において口腔内レンサ球菌が起炎菌の場合,菌種同定はこの方法が効率的である.

16S rRNA 遺伝子DNA 増幅のためのセンス側プライマーはAGAGTTTGATCMTGGCTCAG,リバースプライマー1はAAGGAGGTGWTCCARCC,リバースプライマー2はCTAGC- GATTCCGACTTCA である.1,500bp 前後を増幅したのち,塩基解析する.

■文献

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回答

5 起 炎 菌 の 遺 伝 子 診 断

⿟細菌性髄膜炎の診療において,病原微生物ゲノムに特異的なPCR による病原微生

物の検出が行われてきており,臨床上その有用性は高い.将来への展望としては, 16S rRNA 遺伝子解析(broad-range PCR 法)は,対象とする病原微生物が特定できない場合や難培養性の場合などにおいて,非常に有力な解析方法となると期待される.特に,抗菌薬投与下のように難培養性の条件下で威力を発揮する.今後さらに,次世代シーケンサーと呼ばれる新型高速シーケンサー用いたメタゲノム解析も,本症の起炎菌同定において,有用であると考える.

■背景・目的

抗菌薬の開発が進んでいる現代においても,多剤耐性菌の出現,新興感染症,再興感染症の出現など,今日においても,感染症は,診療上重要な領域であり続ける.特に,神経感染症の領域では,よりよい機能予後のためには,早期の診断と,一刻も早い適切な治療の開始が望まれる.細菌性感染症の診断は,起炎菌の培養による菌種の同定と抗菌薬に対する感受性の分析が基本であるが,起炎菌の培養に一定の時間を要すること,また,日常診療においては,empiricに抗菌薬の投与が行われ,そのような条件下では,起炎菌の培養が困難であり,起炎菌の同定ができないケースが少なくない.起炎菌の速やかな同定を目的として,迅速抗原検査やポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction:PCR)を用いた起炎菌のゲノムDNA を検出する方法が開発され,日常診療に導入され,診療上不可欠の検査となってきている.特に,結核菌の検出などにおいては,培養に長期の期間を要することからその有用性は高い.

一方,PCR による遺伝子検査は,検出感度が高いこと,数時間という短時間で結果が得られるという大きな利点があるが,PCR に用いるプライマーを選択するうえで,対象となる起炎菌をあらかじめ設定する必要があり,様々な種類の病原菌を可能性のひとつとして考慮する必要のある日常診療においては,PCR による検査法には一定の限界があることも留意すべきである.

現時点では,研究レベルでの対応であるが,病原菌のゲノム配列を直接的に解析することにより起炎菌を同定する方法が開発されており,日常診療のうえで,大変有用になると期待されている.

以上の背景を踏まえ,細菌性髄膜炎の起炎菌の遺伝子診断について検討する.

■解説・エビデンス

1)特定の病原微生物の検出を目的とする遺伝子検査(PCR による病原微生物の同定方法)

現在では,PCR による病原微生物の検出が日常診療において頻用されるようになってきてい

近年開発されつつある起炎菌の遺伝子診断にはどのようなものがあるのか

Knowledge gaps(今後の課題) 5.細菌性髄膜炎における起炎菌の遺伝子診断

る.たとえば東京大学神経内科では,結核菌の迅速診断が必要であると考え,1990 年にPCR を用いた結核菌の検出法を報告した1).結核菌に関しては,鏡検による検出率が10〜20%程度,培養による結核菌の同定には,8 週間もの期間を要すること,培養により結核菌同定ができるのは50%以下であることを考えると,画期的な方法であった.PCR による結核菌の検出の感度を高めるために,nested PCR 法などの改良がなされてきており,検出感度はさらに高くなってきている2, 3).また,1 回のPCR で複数の病原体の検出を行うmultiplex PCR 法なども開発されてきている.

2)ゲノム配列解析を応用した,病原微生物の同定方法

病原微生物のゲノム配列解析ができれば,原理的に病原微生物の同定が可能になると考えられる.ゲノム配列の解析方法としては,大きく分けて,1細菌間で保存性の高い16S rRNA 遺伝子の領域にプライマーを設定してPCR により増幅し,塩基配列解析をする方法(broad-range PCR 法とも呼ばれる),2検体中に存在する病原微生物のゲノムについて,丸ごとゲノム配列解析を行い,そのデータを分析することにより,そこに存在する微生物をすべて同定しようとする,メタゲノム解析と呼ばれる方法の2 つがある.

116S rRNA 遺伝子解析による病原菌の同定(broad-range PCR 法)細菌の16S rRNA(リボソームRNA)をコードする遺伝子は,機能に関連すると考えられる保存性の高い領域に可変領域が混在する構造を取っている.可変領域には,9 個の高頻度可変領域(hypervariable region)が含まれている.この高頻度可変領域は,50〜100 塩基の長さで,この配列を調べることで,菌種の同定が可能である.すなわち,保存性の高い領域にPCR プライマーを設定すれば,いずれの細菌の16S rRNA 遺伝子であっても増幅することができ,得られたPCR 産物について,直接塩基配列解析により高頻度可変領域の塩基配列を決定すれば菌種の同定が可能である4).

東京大学神経内科では,起因菌の同定が困難で,empiric therapy を継続するも,病状の悪化がみられた脳膿瘍の症例について,脳膿瘍の穿刺液を用いて,16S rRNA 遺伝子のPCR 増幅,塩基配列解析を行い,Streptococcus intermedius が起因菌であることを同定することができた事例もある5).また,肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎の症例で,経過中に両側腸腰筋膿瘍を合併した.腸腰筋膿瘍の穿刺生検を施行し,培養により起因菌の同定を試みたがno growth であった.その後,抗菌剤投与にもかかわらず,膿瘍は増大した.CT ガイド下右腸腰筋膿瘍ドレナージ術を施行した.ドレナージ液の培養では起炎菌は同定されなかったが,16S rRNA 遺伝子解析を施行したところ,肺炎球菌(Hungary19A-6 株)と直ちに同定でき,髄膜炎と同一の起因菌と考えられた.このように,培養では起因菌の同定ができない場合であっても,16S rRNA 遺伝子解析により速やかに起因菌の同定ができたことは,診療上,特に,抗菌薬の選択において大変有用であった.

16S rRNA 遺伝子解析では,細菌に共通な16S rRNA 領域の増幅を行い,直接塩基配列解析を実施し,高頻度可変領域の塩基配列により細菌の同定が可能となるので,起炎菌について幅広く検索できるという点が最大のメリットである.また,抗菌薬投与下においては,培養が困難なことが多く,その点でも,16S rRNA 遺伝子解析の有用性は高い.この方法では,抗菌薬の感受性まで調べることはできないものの,菌種が同定されると,抗菌薬の選択に反映できることが多く,大変有用である.また,適切な培地,培養法を選択することにより培養可能になることもあり,その点でも有用である.

5 起 炎 菌 の 遺 伝 子 診 断

課題としては,16S rRNA 遺伝子解析は,現在のところ,研究レベルで行われており,保険収載されておらず,このような解析技術を持っている研究室も限られており,普及していない点である.診療上の有用性は極めて高いので,技術の普及,保険収載の実現など,今後関係者の努力が期待されるところである.

2メタゲノム解析による微生物の同定16S rRNA 遺伝子解析は,細菌の16S rRNA をターゲットにした解析方法であるが,未知の病原微生物を幅広く検索するうえでは,限界もある.これに対して,微生物のゲノムについて,丸ごと塩基配列解析をして,そこに存在する微生物を網羅的に同定しようという方法がメタゲノム解析(metagenomics)と呼ばれる.従来のシーケンサーでこのような解析をすることは困難であったが,スループットが極めて大きい次世代シーケンサーと呼ばれる新型高速シーケンサーが実用化されたことにより,メタゲノム解析が可能になってきている.

メタゲノム解析により病原微生物を同定できた例として,2010 年にデンマークで発生したミンクの神経疾患(振戦,足取りの異常,失調症状)のアウトブレイクの例をあげることができる6).脳homogenates を用いた伝播実験で発症が確認され,感染症であることは確定したものの,通常の病原微生物の探索方法では病原微生物を同定することができなかった.そこで,脳homogenates を用いて,メタゲノム解析を行ったところ,astrovirus のゲノム配列が確認された.astrovirus は,離乳前のミンクにみられる下痢症の起因ウイルスとして知られていたが,ゲノム配列解析からは,下痢症を引き起こすastrovirus に対しての相同性は80.4%で,新種のastrovirus と確認された.

日本では,原因不明の下痢症患者の便を用いたメタゲノム解析が報告されている7).急性期と回復期の便のメタゲノム解析により,急性期にのみ存在した細菌として,Campylobacter jejuni が確認された.最近では,ヒラメ喫食に関連する嘔吐下痢症について,ヒラメ筋肉組織を用いたメタゲノム解析が行われ,Kudoa septempunctata が検出され,予防のための対策がとられた8).このように,今後この次世代シーケンサーによるメタゲノム解析も本症における起炎菌同定にも活用される可能性があると考える.

■文献

1)Kaneko K, Onodera O, Miyatake T, et al. Rapid diagnosis of tuberculous meningitis by polymerase chain reaction (PCR). Neurology. 1990; 40: 1617–1618. 2)Takahashi T, Nakayama T, Tamura M, et al. Nested polymerase chain reaction for assessing the clinical course of tuberculous meningitis. Neurology. 2005; 64: 1789–1793. 3)Takahashi T, Tamura M, Takahashi SN, et al. Quantitative nested real-time PCR assay for assessing the clinical course of tuberculous meningitis. J Neurol Sci. 2007; 255: 69–76. 4)Petrosino JF, Highlander S, Luna RA, et al. Metagenomic pyrosequencing and microbial identification. Clin Chem. 2009; 55: 856–866. 5)Saito N, Hida A, Koide Y, et al. Culture-negative brain abscess with Streptococcus intermedius infection with diagnosis established by direct nucleotide sequence analysis of the 16s ribosomal RNA gene. Intern Med. 2012; 51: 211–216. 6)Blomstrom AL, Widen F, Hammer AS, et al. Detection of a novel astrovirus in brain tissue of mink suffering from shaking mink syndrome by use of viral metagenomics. J Clin Microbiol. 2010; 48: 4392–4396. 7)Nakamura S, Maeda N, Miron IM, et al. Metagenomic diagnosis of bacterial infections. Emerg Infect Dis. 2008; 14: 1784–1786. 8)Kawai T, Sekizuka T, Yahata Y, et al. Identification of Kudoa septempunctata as the causative agent of novel food poisoning outbreaks in Japan by consumption of Paralichthys olivaceus in raw fish. Clin Infect Dis. 2012; 54: 1046–1052.

6.細菌性髄膜炎の鑑別診断

推奨❶細菌性髄膜炎成人例の鑑別疾患を表1 に示す1〜4)(グレードC).

■背景・目的

細菌性髄膜炎は緊急性が高くneurological emergency ともいわれ,診断と初期治療の遅れが転帰に影響を及ぼす.成人において,年齢,基礎疾患,病歴,発症様式は髄膜炎の原因を推測するうえで重要であり,神経画像診断(CT,MRI)に加えて禁忌事項がない限り積極的に髄液検査を施行することが鑑別診断に重要である.細菌性髄膜炎成人例の鑑別疾患について検討する.

■解説・エビデンス

細菌性髄膜炎は敗血症から細菌が血行性に中枢神経に到達するか,副鼻腔炎や中耳炎から直達的に侵入することが原因で生じる.成人では細菌性髄膜炎の四徴(頭痛,発熱,項部硬直,意識障害)を示すのは44%,古典的三徴(発熱,項部硬直,意識障害)を示すのは全体の2/3 以下とされ,髄液検査は細菌性髄膜炎の診断,また,ほかの病原体による髄膜炎の鑑別に重要である.細菌性髄膜炎の起炎菌を決定し適切な治療法を選択するためには,髄液のグラム染色,髄液培養検査,髄液細菌抗原検査,髄液PCR 検査が必要であり,敗血症を伴っていることが多い

細菌性髄膜炎成人例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか

Clinical Question 6-1 6.細菌性髄膜炎の鑑別診断

表1 鑑別疾患1.細菌以外の感染性髄膜炎A)ウイルス性髄膜炎B)結核性髄膜炎C)真菌性髄膜炎(クリプトコッカス) D)梅毒性髄膜炎2.急性脳炎・脳症A)単純ヘルペス脳炎B)その他のウイルス性脳炎C)インフルエンザ脳症D)Reye 症候群E)非ヘルペス性辺縁系脳炎F)自己免疫介在性脳炎・脳症G)代謝性脳症(Wernicke 脳症) 3.頭蓋内局所感染症A)脳膿瘍B)硬膜下膿瘍4.頸椎疾患A)crowned dens syndrome (環軸関節偽痛風) B)頸椎骨髄炎5.自己免疫疾患A)全身性エリテマトーデス(CNS ループス) B)サルコイドーシスC)神経Behçet D)Wegener 肉芽腫症E)血管炎6.腫瘍性疾患A)がん性髄膜炎(軟膜・髄膜転移) B)白血病の中枢神経浸潤C)傍腫瘍性辺縁系脳炎7.薬剤性髄膜炎非ステロイド性消炎鎮痛薬,免疫グロブリン製剤8.中枢神経疾患A)脱髄性疾患(急性散在性脳脊髄炎: ADEM) B)血管性疾患(くも膜下出血,脳梗塞,脳出血,静脈洞血栓症) C)てんかんD)片頭痛9.熱性疾患(文献1 ~4 より)

6 鑑 別 診 断

ので,血液培養を行うことも強く推奨される.

1)髄液検査

髄液初圧の上昇,髄液多形核白血球数の増加,髄液糖の低下(髄液/血清糖比≦0.4),髄液蛋白の上昇(≧50mg/dL)は細菌性髄膜炎を示唆する所見である.コホート研究によると,細菌性髄膜炎の40%の症例で髄液初圧が400mmCSF 以上に上昇するとし,意識レベル低下との関連を指摘している.また,88%の症例が髄液糖34mg/dL 以下,髄液糖/血糖比0.23 以下,髄液蛋白220mg/dL 以上,髄液細胞数2,000/mm3 以上の4 項目中1 項目以上を有していたと指摘している5)(エビデンスレベルIVa).

2)ウイルス性髄膜炎

ウイルス性髄膜炎では,原因となるウイルスが同定されることは少ないが,85%はエンテロウイルスが原因であり,エンテロウイルスとしてエコーウイルスとコクサッキーウイルスB 群が多く,複数の血清型が病原体となり毎年夏季に多発する.近年のウイルス分離状況では,ある程度の周期性を示しており,流行の規模は年ごとに異なる.エンテロウイルス以外には小児ではムンプス,成人ではヘルペスウイルスが知られている.ヘルペスウイルスでは単純ヘルペスウイルス,帯状疱疹ウイルス,Epstein–Barr(EB)ウイルス,サイトメガロウイルスのいずれのウイルスも原因となるが,基礎疾患のない成人では単純ヘルペスウイルスと帯状疱疹ウイルスが多く,サイトメガロウイルスの感染はHIV 感染者など免疫不全宿主に多い.髄液所見では蛋白の上昇,糖は正常を示し,髄液細胞数は50〜1,000/mm3 のことが多く,髄液細胞分画は単核球優位となるが,エンテロウイルス髄膜炎では,その病初期では,しばしば多形核球となり,その後単核球優位に移行する.

細菌性髄膜炎との鑑別において髄液乳酸値の有用性が示されている.具体的には髄液乳酸値35mg/dL 以上の場合,感度93%,特異度96%で細菌性髄膜炎を示すとされている6)(エビデンスレベルIVa).また,敗血症のマーカーである血清プロカルシトニン値が細菌性髄膜炎とウイルス性髄膜炎の鑑別において有用であるとの報告がある.小児に比べ成人では感度が落ちるとの指摘もあるが,血清プロカルシトニン値の上昇は細菌性髄膜炎を示唆し,CRP 値よりも有用であると報告している7, 8)(エビデンスレベルIVb).

3)結核性髄膜炎9)

結核性髄膜炎は亜急性の経過をとることが多く,高齢者,ステロイドや免疫抑制薬の投与, HIV 感染症や糖尿病などの基礎疾患を有する免疫抑制状態にある患者に発症することが多い.亜急性に進展することから,初期には発熱,食欲不振など非特異的症状が多く,次第に頭痛が増強して,痙攣や意識障害などを呈するようになる.髄液所見は,通常,細菌性髄膜炎と異なり,単核球優位あるいは混合型の細胞増多が多く,蛋白濃度の上昇,糖の減少を認め,クロール値は低下する.しかし,時には病初期などで多形核球優位の細胞増多を呈し,細菌性髄膜炎に類似する場合もある.髄液ADA 上昇は補助診断になるが,髄液中のリンパ球が増加する疾患で上昇する傾向があり特異的ではない.髄液から結核菌が検出されれば診断確定になるが,塗抹検査で確認されることはまずなく,培養検査も時間がかかるため,PCR 検査が有効である.結核感染症に対する検査としてクォンティフェロンTB 検査(QFT)がツベルクリン検査にかわって広く用いられるようになったが,QFT は結核感染の既往でも陽性になるため,結核性髄膜炎

の確定診断にはPCR 検査や培養検査による同定が必要である.

4)真菌性髄膜炎10)

成人の場合,真菌性髄膜炎の90%はクリプトコッカス髄膜炎でありCryptococcus neoformans によって起こる.結核性髄膜炎と同様に,HIV 感染,腎疾患,膠原病,悪性腫瘍,ステロイド投与,糖尿病を有している患者など免疫不全患者がハイリスク群となり,そのなかでもHIV 感染は最も大きな危険因子である.亜急性から慢性の経過をとることが多く,頭痛,発熱のほか,無気力,昏睡,人格変化,記憶障害などが徐々に進行することが多い.髄液検査所見は通常,単核球優位の細胞増多,蛋白の上昇,糖の減少を認めるが,HIV 陽性患者の場合は細胞数や生化学所見が正常であることがある.診断に特異的な墨汁染色は墨汁に染まらない厚い莢膜を有した大きな細胞が観察されるもので,HIV 陰性患者の50%,陽性患者の75〜88%で陽性であるといわれている.また,クリプトコッカス抗原検査は非常に鋭敏で,血清と髄液での検査が診断に有用である.

5)単純ヘルペス脳炎3)

単純ヘルペス脳炎は成人における急性ウイルス性脳炎のなかで最も頻度が高く,起因ウイルスが判明したウイルス性脳炎の約60%,脳炎全体のなかでは約20%を占めるとされる.臨床症状として,発熱,頭痛,意識障害,項部硬直を認めるため細菌性髄膜炎との鑑別を要する.その他の症状として,痙攣は46〜72%と中〜高頻度に,片麻痺や記憶障害など神経局在徴候は低〜中頻度に認められ,人格変化や見当識障害で発症するものも少なくない.髄液検査はウイルス性髄膜炎と同様に単核球優位の細胞増多,蛋白の上昇を示し,糖は正常のことが多い.側頭葉,辺縁系に病巣を示すことが多く,CT やMRI の画像所見が参考となるが,確定診断にはPCR 法によるHSV DNA の検出,HSV 抗体価上昇を確認するためのウイルス学的検査が必要である.

6)急性脳炎・脳症

単純ヘルペスウイルス以外に水痘・帯状疱疹ウイルス,サイトメガロウイルス,EB ウイルス,ヒトヘルペスウイルス6 型などヘルペス属ウイルスやムンプスウイルス,エンテロウイルスは急性脳炎の原因となる.ウイルス感染に続発する急性脳症も発熱,意識障害,痙攣を示すことが多く,細菌性髄膜炎との鑑別が必要となることがある.これらのウイルス性急性脳症は小児に好発するが,近年,インフルエンザ脳症では成人例の報告も増えている.髄液検査にて,脳炎では単核球優位の細胞増多,圧上昇,蛋白増加をしばしば認めるが,細菌性髄膜炎に比較して軽度である.また,脳症では圧上昇以外には異常を認めないことが多い.最近,非ヘルペス性辺縁系脳炎のなかで抗NMDA 受容体脳炎,抗VGKC 複合体抗体関連脳炎,橋本脳症など自己免疫性脳炎の疾患概念が示されるようになった.これらの自己免疫性脳炎は,亜急性から慢性経過で,発熱,意識障害,痙攣に加えて精神症状や不随意運動を示し,髄液検査は正常か軽度の細胞増多と蛋白上昇にとどまることが多い.

7)頸椎疾患

環軸関節偽痛風であるcrowned dens syndrome あるいは頸椎骨髄炎・化膿性椎体炎では,高度の頸部痛,発熱,炎症反応,頸部の可動域制限を示す.crowned dens syndrome は高齢者に多く,頸椎環軸十字靱帯に沈着したピロリン酸カルシウムが原因であり,CT で歯突起周囲を取

6 鑑 別 診 断

り巻く冠状の石灰化沈着が認められる.

8)自己免疫疾患

膠原病など自己免疫疾患では,中枢神経病変の合併がみられることがある.全身性エリテマトーデスにおける中枢病変はCNS ループスと呼ばれ,精神症状と痙攣,頭痛,意識障害がみられる.また,Behçet 病における中枢神経病変は神経Behçet 病と呼ばれ,脳実質病変を伴って精神症状や進行性の認知症症状を示すこともある.これらの自己免疫疾患では発熱を伴った急性髄膜炎の型をとることもあり,細菌性髄膜炎との鑑別を要することもある.髄液検査では細胞数と蛋白の増加を認めることが多いが,細菌性髄膜炎と比較して軽度である.自己免疫性疾患では皮膚,眼,肺など中枢神経系以外の病変を合併することも多いので,全身的検索と血液検査が重要である.

■文献

1)細菌性髄膜炎の診療ガイドライン作成委員会(編).細菌性髄膜炎の診療ガイドライン.神経治療学. 2007; 24: 71–132. 2)Mace SE. Acute bacterial meningitis. Emerg Med Clin North Am. 2008; 26: 281–317. 3)日本神経感染症学会.ヘルペス脳炎のガイドライン.Neuroinfection. 2005; 10: 78–87. 4)濱田潤一.髄膜炎の診断—鑑別を中心に—.神経内科. 2001; 55: 415–422. 5)van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, et al. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2004; 351: 1849–1859. 6)Sakushima K, Hayashino Y, Kawaguchi T, et al. Diagnostic accuracy of cerebrospinal fluid lactate for differentiating bacterial meningitis from aseptic meningitis: a meta-analysis. J Infect. 2011; 62: 255–262. 7)Schwarz S, Bertram M, Schwab S, et al. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis. Crit Care Med. 2000; 28: 1828–1832. 8)Knudsen TB, Larsen K, Kristiansen TB, et al. Diagnostic value of soluble CD163 serum levels in patients suspected of meningitis: comparison with CRP and procalcitonin. Scand J Infect Dis. 2007; 39: 542–553. 9)Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, et al; British Infection Society. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect. 2009; 59: 167–187. 10)深在性真菌症の診療ガイドライン作成委員会(編).深在性真菌症の診療ガイドライン2007,協和企画,東京,2007.

■検索式・参考にした二次資料

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医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((髄膜炎-細菌性/TH) and (鑑別診断/TH))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜))) or (((髄膜炎-細菌性/TH) and (鑑別診断/TH)) not (((#3) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12),青年期(13〜18))) or ((#3) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜))))) 121 件

回答⿟幼児期以降においては,発熱に加え何らかの髄膜刺激症状や中枢神経症状がある場

合には細菌性髄膜炎を疑い,ウイルス性髄膜炎,熱性痙攣,熱せん妄,急性脳炎,急性脳症などと鑑別する. ⿟新生児〜乳児においては,発熱や活気不良が主な症状で,髄膜炎を示唆する症状が

ない場合であっても,ほかに明らかな原因が見当たらない場合は,細菌性髄膜炎を鑑別疾患に加える.すなわち,意識障害や痙攣などの神経症状を呈する疾患や,活気不良や哺乳力低下などの非特異的症状を呈する疾患と鑑別する必要がある. ⿟鑑別疾患を表1 に示す.

■背景・目的

細菌性髄膜炎は緊急性が高くneurological emergency ともいわれ,診断と初期治療の遅れが転帰に影響を及ぼす.小児においては,特異的症状がない場合であっても細菌性髄膜炎を疑うことが大切であり,禁忌事項がない限り積極的に髄液検査を施行して,ほかの疾患から細菌性髄膜炎を鑑別する必要がある.細菌性髄膜炎小児例と鑑別を要する疾患を検討する.

■解説・エビデンス

1)臨床症状からの鑑別

幼児期以降では,発熱に加え頭痛,嘔吐,項部硬直,背部痛,Kernig 徴候,Brudzinski 徴候

細菌性髄膜炎小児例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか

Clinical Question 6-2 6.細菌性髄膜炎の鑑別診断

表1 鑑別疾患1.細菌以外の感染性髄膜炎ウイルス性髄膜炎結核性髄膜炎真菌性髄膜炎2.細菌性髄膜炎以外の細菌感染症急性腎盂腎炎急性中耳炎,急性副鼻腔炎その他の重症細菌感染症3.急性脳炎単純ヘルペスウイルス脳炎その他のウイルス性脳炎4.急性脳症インフルエンザ脳症その他の感染症に伴う脳症5.痙攣性疾患など熱性痙攣,熱せん妄てんかん6.頭蓋内局所感染症脳膿瘍硬膜下膿瘍7.脱髄性疾患急性散在性脳脊髄炎8.その他の中枢神経系疾患腫瘍性疾患血管性疾患外傷(虐待を含む) 9.その他の感染症急性気道感染症急性消化器感染症急性尿路感染症

6 鑑 別 診 断

などの髄膜刺激症状/徴候を呈しうる.新生児〜乳児では,病初期に特徴的な髄膜刺激症状/徴候を呈することはむしろ少なく,発熱と「何となく元気がない」,「ぐったりしている」,「飲みがわるい」などの非特異的症状を示す場合が多い.脳圧の亢進や周囲への炎症の波及に伴い,大泉門膨隆,易刺激性,痙攣,せん妄,意識障害,無呼吸,脳神経麻痺,局所神経症状などを呈するようになる.

したがって,幼児期以降においては,発熱に加え何らかの髄膜刺激症状や中枢神経症状がある場合には細菌性髄膜炎を疑い,ウイルス性髄膜炎,熱性痙攣,熱せん妄,急性脳炎,急性脳症などと鑑別する.新生児〜乳児においては,発熱や活気不良が主な症状であり,積極的に髄膜炎を示唆する症状がない場合であっても,ほかに明らかな原因が見当たらない場合は,細菌性髄膜炎を鑑別疾患に加える.

2)検査所見による鑑別

小児においては,血液検査にて高度の炎症反応(末梢血白血球数増加,核の左方移動,CRP 高値など)を認めた場合,重症細菌感染症の可能性が高く,細菌性髄膜炎を鑑別に加える.ただし,細菌性髄膜炎であっても,病初期には軽度の炎症反応にとどまることがあることに留意する.

細菌性髄膜炎では,髄液検査にて多形核球優位の細胞増多,蛋白高値,糖低値を示す.細菌性髄膜炎以外で多形核球優位の髄液細胞増多を示す疾患には,治療前の脳膿瘍,真菌性髄膜炎の一部,あるいはエンテロウイルス性髄膜炎の病初期などがある.抗菌薬がすでに投与された細菌性髄膜炎では,単核球優位の細胞増多を示す.この場合は,結核性髄膜炎,真菌性髄膜炎,ウイルス性髄膜炎,ウイルス性脳炎,急性散在性脳脊髄炎,全身性エリテマトーデス,神経Behçet 病などとの鑑別を要する.

3)鑑別を要する主な疾患

1ウイルス性髄膜炎ウイルス性髄膜炎の病初期には多形核球優位の髄液細胞増多を示すことがあり1),細菌性髄膜炎との鑑別を要することがあるが,髄液蛋白の増加や糖の低下は伴わず,血液検査にて高度の炎症所見は認めない.病原ウイルスとしてはエンテロウイルスが最も多く,次いでムンプスウイルスであり,その他,単純ヘルペスウイルス,水痘・帯状疱疹ウイルス,アデノウイルス,EBウイルスなどがあげられる2).PCR 法などでウイルス遺伝子を髄液中に確認できれば,ウイルス性髄膜炎の診断が確定する.好発年齢は幼児期後半〜学童期で,細菌性髄膜炎のそれよりやや高い.

髄液細胞増多を有する小児患者において,髄液グラム染色陽性,髄液多形核球1,000/mm3 以上,髄液蛋白濃度80mg/dL 以上,末梢血好中球数10,000/mm3 以上,痙攣にて発症の5 項目について1 項目もなければ,98.3%の感度で細菌性髄膜炎を否定できるとの報告がある3)(エビデンスレベルIVb).

2結核性髄膜炎髄液所見が細菌性髄膜炎に類似しており,鑑別の対象となる.5 ヵ月〜5 歳に好発する.発症の経過は細菌性髄膜炎より緩徐であり,初期には発熱,不機嫌,食欲不振などの非特異的症状が多いが,次第に痙攣や意識障害などの中枢神経症状を呈するようになる.BCG 未接種,結核患者との接触が診断のポイントである.結核菌の培養には長時間を要するので,迅速診断にはPCR 法などを用いる.

結核性髄膜炎をほかの髄膜炎から識別する指標として,7 日以上の前駆期,視神経萎縮,局所神経欠落症状,錐体外路症状,髄液細胞中の多形核球が50%未満の5 項目をあげ,少なくとも1 項目の陽性は98.4%の感度で結核性髄膜炎を予知し,3 項目以上の陽性は98.3%の特異度で結核性髄膜炎を予測するとしている4)(エビデンスレベルIVb).

3真菌性髄膜炎髄液所見が細菌性髄膜炎に類似しており,鑑別の対象となる.ただし,単核球優位の細胞増多である.免疫不全状態での発症がほとんどであり,小児ではまれな疾患である5)(エビデンスレベルIVb).発熱以外に症状を認めないことが多く,頭痛や嘔吐などの髄膜刺激症状よりも,意識障害,痙攣,異常行動,眼球運動異常などの中枢神経症状を呈しやすい.小児においてはカンジダが原因のことが多い.免疫抑制状態にある児における不明熱では,本症を疑って積極的に検索する.

4熱性痙攣中枢神経系の感染症がないことが熱性痙攣の診断条件である.特に,痙攣や意識障害が遷延する場合は,細菌性髄膜炎を鑑別する必要がある.熱性痙攣は乳児期後半から幼児期の有熱性痙攣の大半を占める.多くは発熱後24 時間以内に起こる.痙攣直前の状態は比較的良好であることが多い.熱性痙攣の既往歴や家族歴も参考になる.全身性左右対称性の短時間の強直間代痙攣で,受診時に意識清明で,麻痺がなく,全身状態が良好であれば,いわゆる単純型熱性痙攣である可能性が高い.

Akpeda ら6)は,ナイジェリアにおける発熱に痙攣を伴った1 ヵ月〜6 歳の小児522 例の観察から,熱性痙攣に比較して細菌性髄膜炎に多くみられる項目として,年齢が6 ヵ月未満,局所の痙攣あるいは繰り返す痙攣,熱性痙攣の家族歴がない,昏睡状態の遷延,頭蓋外の感染巣の存在をあげている.すなわち,熱性痙攣としては非典型的な場合,細菌性髄膜炎との鑑別に注意を必要とする.単純型熱性痙攣の臨床像を呈した者のなかに細菌性髄膜炎はないが,複雑型熱性痙攣の臨床像を呈した者の1.5%は細菌性髄膜炎だったとの報告がある7, 8)(エビデンスレベルIVb).

5急性脳症発熱,痙攣,意識障害がある場合,急性脳症との鑑別が必要である.小児の急性脳症は,ほとんどがウイルス感染に続発する.最も多いインフルエンザ脳症では,インフルエンザの発症初期に発熱,痙攣,意識障害,異常言動・行動で発症し,急激に重症化する例が多い9).高サイトカイン血症より血管内皮障害をきたし,全脳浮腫を呈する.死亡あるいは重度の後遺症を残す頻度が高い.

突発性発疹(ヒトヘルペスウイルス6 型感染症)に伴う急性脳症では,初期の痙攣重積状態からいったん回復後,数日して痙攣群発をきたし,脳機能障害を残す二相性の神経症状を呈する急性脳症の割合が多い.

急性脳症の髄液所見は,髄液圧の上昇のほかには,細胞数,蛋白濃度,糖濃度などに異常を認めない場合が多いので,細菌性髄膜炎との鑑別に有効である.頭部画像検査では,びまん性脳浮腫や局所病変が検出されることがあり,急性脳症を積極的に診断する助けとなる.

6急性脳炎発熱,痙攣,意識障害がある場合,急性脳炎との鑑別が必要である.単純ヘルペス脳炎は,頭痛,発熱,髄膜刺激症状,意識障害,痙攣などを呈し,臨床症状からは細菌性髄膜炎との鑑別が困難なことが多い.単純ヘルペス脳炎に比較的特徴的な所見として,神経局所徴候(失語

6 鑑 別 診 断

症,聴覚失認や幻聴などの聴覚障害,味覚障害,嗅覚障害,記銘力障害,運動麻痺,視野障害,異常行動など)があるが,これも絶対的なものではない.

手足口病(エンテロウイルス71 感染症)に伴う急性脳炎10)は,脳幹脳炎を呈することが多く,この場合,生命予後が不良である.

急性脳炎における髄液所見は,単核球優位の細胞増多,圧の上昇,蛋白増加であるが,細菌性髄膜炎に比較すると髄液細胞増多は軽度であり,その種類が異なるので,鑑別が可能である.

■文献

1)Sato M, Hosoya M, HonzumiK, et al. Cytokine and cellular inflammatory sequence in enteroviral meningitis. Pediatrics. 2003; 112: 1103–1107. 2)Cherry JD, Nielsen KA. Aseptic meningitis and viral meningitis. In: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th Ed, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, et al (eds), Saunders, Philadelphia, 2004: p497–505. 3)Nigrovic LE, Kuppermann N, Macias CG, et al. Clinical prediction rule for identifying children with cerebrospinal fluid pleocytosis at very low risk of bacterial meningitis. JAMA. 2007; 297: 52–60. 4)Kumar R, Singh SN, Kohli N. A diagnostic rule for tuberculous meningitis. Arch Dis Child. 1999; 81: 221– 224. 5)Arisoy ES, Arisoy AE, Dunne WM Jr. Clinical significance of fungi isolated from cerebrospinal fluid in children. Pediatr Infect Dis J. 1994; 13: 128–133. 6)Akpede GO, Sykes RM, Abiodun PO. Identifications for lumbar puncture in children presention with convulsions and fever of acute onset: experience in the Children’s Emergency Room of the University of Benin Teaching Hospital, Nigeria. Ann Trop Periatr. 1992; 12: 385–389. 7)Hom J, Medwid K. The low rate of bacterial meningitis in children, ages 6 to 18 months, with simple febrile seizures. Acad Emerg Med. 2011; 18: 1114–1120. 8)Seltz LB, Cohen E, Weinstein M. Risk of bacterial or herpes simplex virus meningitis/encephalitis in children with complex febrile seizures. Pediatr Emerg Care. 2009; 25: 494–497. 9)MorishimanT, Togashi T, Yokota S, et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin Infect Dis. 2002; 35: 512–517. 10)Huang CC, Liu CC, Chang YC, et al. Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection. N Engl J Med. 1999; 341: 936–942.

■検索式・参考にした二次資料

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医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((髄膜炎-細菌性/TH) and (鑑別診断/TH))) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12),青年期(13〜18))) 53 件

7.細菌性髄膜炎の治療

推奨日本における細菌性髄膜炎の疫学的現況を踏まえ,成人例においては下記の初期選

択薬を推奨する. ❶免疫能が正常と考えられる16〜50 歳未満

市中感染の起炎菌は60〜65%が肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae), 5〜10%がインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)である.日本における肺炎球菌における耐性化率は高く,肺炎球菌性髄膜炎成人例の8 割がペニシリン非感受性菌である.

以上より,「カルバペネム系抗菌薬であるパニペネム・ベタミプロン(PAPM/BP)またはメロペネム(MEPM)」を推奨する.この治療で効果が得られない場合,適時バンコマイシンを追加とする.なお,バンコマイシン耐性やその副作用により使用できない場合にはリネゾリド(LZD)の使用を推奨する(グレードB). ❷免疫能が正常と考えられる50 歳以上の成人例

50 歳以上では,起炎菌として肺炎球菌が最も頻度が高いこと,しかも耐性化している場合が多く,メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus:MRSA)を含むブドウ球菌やリステリア菌もありうることを念頭に置かなければならない.

なお,日本でも腸内細菌科のE. coli やKlebsiella などのなかで基質特異性拡張型β–ラクタマーゼ(ESBL)産生株が増加している.これらが予想される状況,すなわち以前にESBL 産生株が検出された患者,院内でESBL が多く分離されている施設においてはカルバペネム系抗菌薬(MEPM)の併用も考慮する.

以上より,宿主にリスクのない50 歳以上の成人例の初期治療として「アンピシリン(ABPC),バンコマイシン(VCM),および第3 世代セフェムの3 剤併用」または「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の2 剤併用」の両者を推奨する(グレードB). ❸慢性消耗疾患や免疫不全状態を有する成人例

日本における慢性消耗疾患や免疫不全状態を有する成人例の起炎菌は肺炎球菌を含むレンサ球菌41.1%,ブドウ球菌25.7%であり,おのおの耐性化率は56.3%, 70%であり,高率である.しかも,緑膿菌が5.1%でみられている.したがって,この場合には緑膿菌までカバーする治療が望まれる.一方,ESBL 産生株が予想される状況ではカルバペネム系抗菌薬の併用が考慮される.

以上より,「セフタジジム(CAZ)とVCM とABPC の3 剤併用」または「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の2 剤併用」の両者を推奨する(グレードC). ❹免疫能が正常と考えられる宿主に頭部外傷や外科的侵襲(脳室内ドレナージやシャン

成人の起炎菌未確定時の初期選択薬はどのような抗菌薬がよいのかまた,どのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 7-1-1 7.細菌性髄膜炎の治療7-1.抗菌薬の選択

推奨7 治 療

トなど)を受けた患者に併発した成人例

起炎菌は,ブドウ球菌55.3%であり,グラム陽性桿菌13.2%,グラム陰性桿菌13.2%と続く.レンサ球菌は2.6%と極めて少ない.ブドウ球属では表皮ブドウ球菌が23.7%,MRSA が15.8%と続いている.つまり,ブドウ球属の1/4 がMRSA であり,ブドウ球菌属全体でも85.0%が耐性化している.一方,グラム陰性桿菌の存在を考えた場合,第3 世代セフェムの併用では限界がある.

以上より,「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の併用」を推奨する(グレードC). ❺慢性消耗性疾患や免疫不全を有する患者で,かつ外科的侵襲を受けた場合の成人例

ブドウ球菌属が44.6%(MRSA は全体の11.1%),レンサ球菌属が19.5% (PRSP は全体の11.1%),緑膿菌も8.3%でみられる.

したがって,「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の併用」または「セフタジジム(CAZ)とVCM の併用」を推奨する(グレードC).

[注意すべき点] 1できるだけ早期に適切な抗菌薬を静脈内投与すること. 2迅速に神経放射線学的検査が施行できない場合および転院の場合には,まず抗菌薬

の投与を開始すること. 3肺炎球菌はグラム陽性球菌だが,非常に自己融解しやすく,グラム陰性を呈したり,

膨化・変形して桿菌として報告されることもある.したがって,肺炎球菌が多い成人例の塗抹結果は留意すること. 4抗菌薬が前投与された症例やリステリア菌性髄膜炎では髄液において単核球優位の

細胞増多を示す場合があること.に注意する. (グレードB)

■背景・目的

成人例における起炎菌未確定の初期選択薬を検討する.

■解説・エビデンス

1)免疫能正常な16〜50 歳未満

50 歳未満の成人例の起炎菌は,現在,肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)が最も多く,インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)が続いている.髄膜炎菌の頻度は欧米に比較し低い.細菌性髄膜炎から検出される肺炎球菌は,最近耐性化が一段と進み,成人例におけるペニシリン結合蛋白(PBP)遺伝子の解析では,2010 年以後ペニシリン高度耐性肺炎球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae:PRSP)の頻度は30%,中等度耐性(penicillin-intermediate S. pneumoniae:PISP)は40%を占めており,ペニシリン感受性(penicillin-susceptible S.pneumoniae:

PSSP)は20%に低下している.細菌性髄膜炎は肺炎と異なり,PISP は高度耐性菌として治療することが必要で,肺炎球菌性髄膜炎成人例の8 割が高度耐性菌としての治療が必要といえる1, 2).これゆえに,日本の肺炎球菌性髄膜炎における成人例の死亡率は17.7%,重篤な後遺症率が23.8%と,小児の5.3%と17.2%に比し転帰不良を示している(疫学の項目参照).

一方,日本ではワクチン導入が遅れたことにより,欧米と異なりインフルエンザ菌髄膜炎の割合が小児を中心に増加した.米国よりも約20 年も遅れて,2008 年12 月にヘモフィルスb 型インフルエンザ菌(Hib)ワクチン,約10 年遅れて2009 年10 月に7 価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV7)がようやく日本において導入された.しかし,当初は任意接種であったため接種率は低く,30〜50%にとどまっていた.しかし,2013 年4 月より,これらワクチンが定期接種となり,接種率は90%と急速に向上し,現在,小児のインフルエンザ菌髄膜炎の発症数は減少してきている.しかし,いましばらくは若年成人例でもインフルエンザ菌髄膜炎に留意が必要である.

日本では欧米と異なり,多剤耐性インフルエンザ菌であるβ–ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性株(β–lactamase non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae:BLNAR)の頻度は,2000 年の5.8%から2004 年34.5%へ増加し,現在BLNAR 株の割合は60%を超えており,さらにβ–lactamase-producing amoxicillin/clavlanic acid-resistant(BLPACR)株も分離されてきている3)(エビデンスレベルIVb).

細菌性髄膜炎の病原体に対する最適の抗菌薬選択は,主として2 つの要因により規定される.ひとつは,その地域(今回であれば日本)における疫学的現況をもとに,想定された病原体に対する抗菌薬の抗菌活性,具体的には90%最小発育阻止濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)を考慮することが必要である.そして,もうひとつは,薬剤移送,つまり髄液移行を考慮する必要がある2).この血液脳関門の透過性は,炎症による血液脳関門の破綻の程度,薬剤の分子量,脂溶性,蛋白結合能,および抗菌薬の代謝排出能などが関連する.たとえば,β–ラクタム系抗菌薬の成人の髄液移行性のデータは極めて乏しい.最近,メロペネム(MEPM)の高用量における成人例の細菌性髄膜炎での検討が日本においてなされ,投与後3 時間以後において全例髄液濃度はMIC を超えることが確認され,髄液移行性が良好であったという結果であった4)(エビデンスレベルV).カルバペネム系抗菌薬はPK/PD パラメーターに則れば,頻回に高用量の投与を行うことにより,有効な髄液濃度に達し,高い抗菌活性を示し,しかも副作用は少ない.

日本の細菌性髄膜炎患者から分離されたPRSP のMIC90 は,パニペネム・ベタミプロン(PAPM/BP)が最も低値で,2 管差でメロペネム(MEPM)とバンコマイシン(VCM)が続いている5)(エビデンスレベルIVb).一方,日本におけるインフルエンザ菌のBLNAR 株のMIC90 はCTRX が最も低く,1 管差でMEPM,さらに1 管差でPAPM/BP やCTX が続いている6)(エビデンスレベルIVb).以上より,MIC が低く,耐性菌までスペクトラムがあり,かつ髄液移行も比較的良好であるカルバペネム系抗菌薬であるPAPM/BP またはMEPM を推奨した.なお,ドリペネム(DRPM)は,確かに小児において本症に対して高用量での保険適用があり,MIC は比較的良好であるが,成人の細菌性髄膜炎例における髄液移行のデータがなく,現時点では今後の課題と考える.一方,イミペネムについては,痙攣を誘発する副作用7)(エビデンスレベルV)が知られており,髄膜炎における使用は避けるべきである.この治療で効果が得られない場合,適時VCM を追加とする.なお,起炎菌がVCM 耐性および中間型の場合やVCM が副作用で使えない場合にはリネゾリド(LZD)が第2 選択として推奨される8〜10)(エビデンスレベルV). LZD は,オキサゾリジノン骨格を有する合成抗菌薬でグラム陽性菌に効果がある.本薬の髄液

7 治 療

移行性は高く,高い治癒率も報告8〜10)されている.しかし,標準的投与量(1,200mg/日:12 時間毎600mg)では約半数の患者で髄液濃度が十分な濃度に至らなかったとの報告11)(エビデンスレベルV)もあり,より高用量での投与が細菌性髄膜炎では必要である可能性もあり,今後留意が必要である.

米国感染症学会ガイドラインでは,2〜50 歳未満の第1 選択として,「第3 世代セフェム抗菌薬(CTX またはCTRX)+VCM」が推奨されている12).この初期選択は,抗菌薬のスペクトラムとしては十分である.しかし,米国のようにVCM が生後1 ヵ月以後の全年齢で推奨され,その使用が広く増加した場合,VCM 耐性菌の出現頻度が上昇することが予測され,この状況をできる限り抑制したいとの考えに立脚し,今回はカルバペネム系抗菌薬を第1 選択として推奨した.実際に,VCM が広く使用されている米国では,VCM 耐性腸球菌やVCM 耐性肺炎球菌による髄膜炎が報告されている13, 14)(エビデンスレベルV).肺炎球菌は,Vnc S histidine kinaseの低下によりVCM に耐性化するが,同時に菌体構造を変化させてしまうのでほかの薬剤に対しても耐性化する15).現時点で日本では,本症におけるVCM 耐性菌による髄膜炎の報告はない.このような背景をもとに,今回は日本の疫学的現況を踏まえ,VCM は温存し,カルバペネム系抗菌薬(PAPM/BP またはMEPM)を推奨した.ただし,このカルバペネム系抗菌薬についても,その使用頻度の増加に併せ,その分離株のMIC が上昇し,耐性化することも今後十分に想定される.さらに,最近米国CDC や国立感染症研究所から,カルバペネム耐性腸内細菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:CRE)に対する注意喚起がなされており16, 17),不必要なカルバペネム系抗菌薬の使用は避けるべきである.したがって,この点についても,今後その動向に十分な留意が必要である.

抗菌薬の投与量や投与方法は,PK/PD パラメーターが重要である.カルバペネム系,ペニシリン系,セフェム系抗菌薬はいずれも,時間依存性殺菌作用を有し,持続効果が短いため,分割投与が重要である12, 18, 19).MEPM については,2.0g・8 時間毎の静脈内投与が推奨される.一方,PAPM/BP は日本で開発され,欧米では発売されていないこともあり,十分な臨床および基礎データに乏しい.成人例における高用量での髄液移行性についての十分なデータはない.したがって,本症成人例での至適投与量はいまだ明らかでない.しかしながら,セフェム系抗菌薬やMEPM での至適用量が,肺炎などの最大用量の約2〜3 倍であることを鑑み,1.0g・6 時間毎の静注を推奨した.【投与例】

ᅠPAPM/BP:1.0g・6 時間毎の静脈内投与

またはᅠMEPM:2.0g・8 時間毎の静脈内投与なお,この治療で効果が得られない場合,適時VCM を追加する. ᅠVCM:30〜60mg/kg/日(8〜12 時間毎投与) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] ※VCM 耐性および中間型の場合やVCM が副作用にて使えない場合,VCM の代わりに

リネゾリド(LZD)を追加する. ※VCM 増量しても,血中濃度がトラフ値に十分に達しない場合がある.このような場合

には,腎機能に対する問題もあり,単にVCM を増量せずにLZD への変更を考慮する. ᅠLZD:600mg・12 時間毎の静脈内投与

2)免疫能正常な50 歳以上の成人例

起炎菌として肺炎球菌の頻度が高いこと,しかも耐性化している場合が多いこと,その他としてMRSA を含むブドウ球菌やリステリア菌もありうることを念頭に置かなければならない. MRSA を念頭に置いた抗菌薬選択となると,やはりVCM を中心に選択せざるを得ない.

なお,日本でも腸内細菌科のE. coli やKlebsiella などのなかでESBL 産生株が増加している.これらが予想される状況,すなわち以前にESBL 産生株が検出された患者,院内でESBL が多く分離されている施設においてはカルバペネム系抗菌薬(MEPM)の併用も考慮する.

以上より,宿主にリスクのない50 歳以上の成人例の初期治療として「アンピシリン(ABPC),バンコマイシン(VCM),および第3 世代セフェムの3 剤併用」または「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の2 剤併用」の両者を推奨する.

抗菌薬の投与量や投与方法については,VCM は濃度依存性薬剤であるため,1 日投与量が重要である.VCM は髄液移行性が低いこともあり,1 日投与量を2.0〜3.0g とし,体重あたりでは30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎に静注する2, 12, 19)が,血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持することが望ましい12).なお,ペニシリン・セフェム系抗菌薬に高度耐性の場合でも,VCM は第3 世代セフェム系と併用すべきであり,VCM の単独使用はすべきでない.セフォタキシム(CTX)は,2.0g・4〜6 時間毎に静注し2, 12, 19),セフトリアキソン(CTRX)は,2.0g・12 時間おきに静注する2, 12, 19).また, ABPC は2.0〜3.0g・4 時間毎に静注する2, 12, 19).

なお,前述のようにVCM が副作用などで使用できない場合や上記VCM 含む治療に奏効しない場合(VCM 耐性菌の場合)には,VCM に替わり,リネゾリド(LZD)が第2 選択として考慮される.【投与例】

ᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与[血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠABPC:2.0〜3.0g・4 時間毎

+ ᅠCTX:2.0g・4〜6 時間毎,またはCTRX:2.0 g・12 時間毎  またはᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与[血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠMEPM:2.0g・8 時間毎の静脈内投与※VCM 耐性および中間型の場合やVCM が副作用にて使えない場合,VCM の代わりに

リネゾリド(LZD)を追加する. ※VCM 増量しても,血中濃度がトラフ値に十分に達しない場合がある.このような場合

には,腎機能に対する問題もあり,単にVCM を増量せずにLZD への変更を考慮する. ᅠLZD:600mg・12 時間毎の静脈内投与

7 治 療

3)慢性消耗性疾患や免疫不全状態を有する成人例

日本における慢性消耗疾患や免疫不全状態を有する成人例の場合は肺炎球菌を含むレンサ球菌41.1%,ブドウ球菌25.7%であり,おのおの耐性化率は56.3%,70%であり,高率である.しかも,緑膿菌が5.1%でみられている20)(エビデンスレベルIVb).したがって,この場合には緑膿菌までカバーする治療が望まれる.

以上より,「セフタジジム(CAZ)とVCM とABPC の3 剤併用」または「カルバペネム系抗菌薬(MEPM)とVCM の2 剤併用」の両者を推奨する.一方,ESBL 産生株の可能性が想定される状況では,セフェム系は有効でなく後者が推奨される.【投与例】

ᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与[血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠABPC:2.0〜3.0g・4 時間毎

+ ᅠセフタジジム(CAZ):2.0g・8 時間毎の静注または点滴静注またはᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与[血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠMEPM:2.0g・8 時間毎の静脈内投与※VCM 耐性および中間型の場合やVCM が副作用にて使えない場合,VCM の代わりに

リネゾリド(LZD)を追加する. ※VCM 増量しても,血中濃度がトラフ値に十分に達しない場合がある.このような場合

には,腎機能に対する問題もあり,単にVCM を増量せずにLZD への変更を考慮する. ᅠLZD:600mg・12 時間毎の静脈内投与

4)免疫能が正常と考えられる宿主に頭部外傷や外科的侵襲(脳室内ドレナージやシャントな

ど)後に併発した成人例日本での成人多数例の疫学的検討は従来なかった.このガイドラインの疫学(CQ 1–5 参照)にて示したデータがはじめてのデータである20).従来,院内感染例の髄膜炎の多くが外科的処置後の患者であり,台湾・韓国・スイスからおのおの報告21〜23)(エビデンスレベルIVb)がなされているが,いずれも今回のわれわれの報告と同様に,順位に相違はあるものの,グラム陰性桿菌・黄色ブドウ球菌・コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が上位を占めている.今回の日本成人例のデータでは,免疫能が正常な患者の外科的侵襲後の髄膜炎では,肺炎球菌や緑膿菌は比較的少なく,ブドウ球菌が多く,55.3%と半数以上を占め,グラム陽性桿菌13.2%,グラム陰性桿菌13.2%と続いていた.レンサ球菌は2.6%と極めて少ない.ブドウ球属では表皮ブドウ球菌が23.7%,MRSA が15.8%と続いていた.つまり,ブドウ球属の1/4 がMRSA であり,しかもブドウ球菌属全体でも85.0%が耐性化している.一方,グラム陰性桿菌の存在を考えた場合,第3世代セフェムの併用では限界がある20).この点を踏まえ,「MEPM とVCM の併用」を推奨する.

【投与例】

ᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与(3g/日) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠMEPM:2.0g・8 時間毎の静脈内投与

5)慢性消耗性疾患や免疫不全を有する患者で,かつ外科的侵襲を受けた場合の成人例

欧米も含め従来の報告はなかったが,今回は慢性消耗性疾患や免疫不全を有する患者における外科的処置後の場合についても検討した.その結果,この場合には,前者と異なり,ブドウ球菌属が44.6%(MRSA は全体の11.1%),レンサ球菌属が19.5%(PRSP は全体の11.1%),緑膿菌も8.3%でみられる20).

したがって,以上より,緑膿菌に対するカバーも考慮し「MEPM とVCM の併用」または「セフタジジム(CAZ)とVCM の併用」を推奨する.

【投与例】

ᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与(3g/日) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠMEPM:2.0g・8 時間毎の静脈内投与またはᅠVCM:30〜60mg/kg/日・8〜12 時間毎投与(3g/日) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値:薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠセフタジジム(CAZ):2.0g・8 時間毎の静注または点滴静注

[注意すべき点]

細菌性髄膜炎は検査所見から病因を迅速に推定して治療し,病因診断で確定する.病院到着から適切な抗菌薬投与までの時間は平均で4 時間といわれ24),これが6 時間以上になると,有意に死亡率が高くなる25)(エビデンスレベルIVb).そして,この2 時間超過の主因は,腰椎穿刺する前の神経放射線検査の実施にある.したがって,頭部CT・MRI が直ちにできない場合は,まず抗菌薬を開始することが必要である.また,確定診断は髄液からの起炎菌の同定である.塗抹・培養は診断信頼性が高いが,塗抹の最小検出感度は105colony forming units(cfu)/mLで,毎視野に菌を検出するには107cfu/mL 以上必要である.しかし,リステリア菌は通常103cfu/mL 以下であり,塗抹の検出率は低い.肺炎球菌は通常グラム陽性の球菌として同定されるが,非常に自己融解しやすく,グラム陰性を呈したり,膨化・変形して桿菌として報告されることもある.したがって,肺炎球菌が多い成人例の塗抹結果は留意を要する.一方,抗菌薬が前投与された症例やリステリア菌髄膜炎の1/3 の症例では髄液において単核球優位の細胞増多を示す.したがって,地域の流行性ウイルス性髄膜炎の情報を持ち,核左方移動を示した白血球増加や血清CRP の著明な高値(CRP 値>2.0 mg/dL が目安)(エビデンスレベルVI),髄液糖濃度の低値,意識障害を呈した急性髄膜炎では,本症を疑い抗菌薬を直ちに開始すること

7 治 療

が必要である.

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 anti-bacterial agents/therapeutic use 63368 件#2 meningitis, bacterial 19158 件#3 #1 and #2 835 件#4 #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Meta-Analysis; Practice Guideline; Randomized Controlled Trial; Review; Systematic Reviews; 168 件#6 Search #4 Filters: Adult: 51 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((((起炎菌/AL or 病原菌/AL or 原因菌/AL or 起因菌/AL or 病原性細菌/AL) and ((抗感染剤/TH or 抗菌薬/AL)) and ((髄膜炎-細菌性/TH or 細菌性髄膜炎/AL))) and (CK=ヒト))))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜)) 75 件

推奨7 治 療

❶細菌性髄膜炎成人例において,起炎菌が判明した場合には,感受性検査の結果に従

い,適切な抗菌薬に変更する必要がある(グレードC). ❷初期治療で投与されていた抗菌薬が,複数の菌を対象としていた場合は,原則的に

検出された菌のみを対象にした抗菌薬処方に変更する(グレードC).同定された病原微生物別に推奨される抗菌薬は巻頭表2(p.xv)を参照.推奨される抗菌薬の投与量を表1 に示す.投与期間は巻頭表1(p.xiv)を参照.なお,治療期間は臨床試験に基づいて決められたものではなく,複雑な症例や改善が遅い場合は長めのほうが安全と考えられている.

■背景・目的

neurological emergency である細菌性髄膜炎成人例において,起炎菌が判明した場合の抗菌薬選択について検討する.

成人の起炎菌が判明した場合,どのような抗菌薬を使用するのか

Clinical Question 7-1-2 7.細菌性髄膜炎の治療7-1.抗菌薬の選択

表1 推奨される投与量(1 回あたりの投薬量,1 日の投薬間隔)

薬剤投与量

アンピシリン2g 4 時間毎アズトレオナム2g 6~8 時間毎セフェピム2g 8 時間毎セフォタキシム2g 4~6 時間毎セフタジジム2g 8 時間毎セフトリアキソン2g 12 時間毎シプロフロキサシン400mg 8~12 時間毎ゲンタマイシン1.7mg/kg 8 時間毎メロペネム2g 8 時間毎ペニシリンG 400 万単位4 時間毎リファンピシン600mg 24 時間毎スルファメトキサゾール/ トリメトプリム1) 5mg/kg 6~12 時間毎バンコマイシン2) 15~20mg/kg 8~12 時間毎1):トリメトプリム量換算2):1 回投与量が2g を超えないこと.1 日投与量が60mg/kg を超えないこと.血清トラフ値を15~20 μg/mL に調節する. (Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1267. より引用改変)

■解説・エビデンス

巻頭表2 に示した抗菌薬については倫理的な問題から,偽薬を対象とした個別の抗菌薬についての研究はなく,治療薬の推奨はin vitro の感受性検査結果と臨床経験の集積によって行われる.基本的には従来から治療に使用されてきた標準的な薬剤を使用することが重要であり,感受性があるということのみを理由に標準的でない薬剤を使用することは科学的および経験的な検証を経ていないというリスクが伴うと考えらえる.可能な限り標準的な治療薬を使用することが望ましい.しかし,病原微生物の耐性化が進行するなど,抗菌薬選択にかかわる状況は将来にわたり変化する可能性があり,新たなエビデンスが得られた場合は,エビデンスに基づいた抗菌薬選択を行うことが望ましい.

病原微生物別の抗菌薬選択は髄液のグラム染色で菌が明らかになった場合と,培養・感受性検査が明らかになった場合に分けられる.すでに経験的治療として抗菌薬投与が開始されている場合も,培養・感受性結果が判明した場合はあらためて抗菌薬を適切なものに変更する.

治療の期間は臨床試験に基づいて決められたものではなく,複雑な症例や改善が遅い場合は長めのほうが安全と考えられている.

1)肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)

肺炎球菌は成人の細菌性髄膜炎で最も一般的にみられるものである.米国において2000 年に7 価肺炎球菌ワクチン(PCV7)が導入されてからの調査では,肺炎球菌の割合は減少しているが,成人症例では依然として最も多い病原微生物となっている1).

日本では髄膜炎の全数把握が正確になされていないが,砂川らのアンケート方式による全国調査では6〜49 歳と50 歳以上の年齢層において,それぞれ60〜65%,80%と最も多くなっており2, 3),成人においては最も多い病原微生物であることが予想される.

日本では2010 年にPCV7 が導入され,接種率が向上するに従って,米国と同様にワクチン型肺炎球菌感染症例数は減少すると推測される.ペニシリン感性の株がほとんどを占めていた時代は,ペニシリンG 単剤で2 週間治療,というのが標準的な治療であった.また,第3 世代セフェムのセフトリアキソンまたはセフォタキシムの投与も良好な結果が得られていた4).

しかしながら,現在では世界的なペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)の増加により感受性検査の結果ペニシリンG に感性があると判明するまでは使用できない.日本で最もよく使われている感受性判定基準である米国のCLSI(Clinical and Laboratory Standard Institute)による基準では2008 年から髄膜炎においてはペニシリンG が感性と判断されるMIC は0.06μg/mL 以下で, 0.12μg/mL 以上は耐性と判断される.中等度耐性(PISP)と判断される基準はなくなった(表2).

表2 肺炎球菌における感受性判断のためのブレイクポイント

Antibiotic Susceptible Intermediate ResistantペニシリンG(parenteral) Meningitis ≦0.06 mcg/mL -- ≧0.12 mcg/mLセフォタキシム,セフトリアキソンMeningitis ≦0.5 mcg/mL 1 mcg/mL ≧2 mcg/mL (Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Nineteenth Informational Supplement. CLSI document M100‒S19. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087, USA, 2009. より引用改変)

7 治 療

年齢層別の起炎菌の項目から,ペニシリンG のMIC が≦0.06μg/mL となるものは約39%であった.pbp 遺伝子による解析ではgPSSP(耐性となる遺伝子変異を持たないもの)とgPISP(2x)がペニシリンG のMIC が≦0.06μg/mL に入るとされ,これらの遺伝子を持つ株は成人に限ると43.8%となる.したがって,日本では約40%程度の株がペニシリンG に感性と判断され,その場合はペニシリンG が治療薬として使用可能である.投与量は400 万単位を4 時間毎,1 日6 回点滴静注する4, 12) (エビデンスレベルV).また,第3 世代セフェム系抗菌薬の使用も合理的である.セフトリアキソン2g を12 時間毎,1 日2 回または,セフォタキシム2g を4〜6 時間毎,1 日4〜6 回を点滴静注する4, 12).

ペニシリンG に耐性と判断された場合は,第3 世代セフェム系抗菌薬のMIC が0.5μg/mL 以下で感性であれば,セフトリアキソンまたはセフォタキシムの使用が推奨される4〜6)(エビデンスレベルV).

ペニシリン耐性で,かつ第3 世代セフェム系抗菌薬のMIC が1.0 μg/mL より高い場合は,バンコマイシンと第3 世代セフェム系抗菌薬を併用が推奨されている12) (エビデンスレベルV).第3 世代セフェム系抗菌薬に耐性でもバンコマイシンに併用する理由は動物実験において,バンコマイシン単独治療よりも第3 世代セフェム系抗菌薬との併用のほうが相乗効果によりより有効であるとされることによる6).また,バンコマイシンの髄液移行性は不安定であり,単剤での使用は避けることが推奨されている7).

バンコマイシンの投与は1 回2g または1 日量で,60mg/kg を超えない範囲で使用し,トラフ値は15〜20μg/mL の間に保つように測定しながら調節する4).

デキサメタゾンを投与されている患者はバンコマイシンの髄液への移行性が低下し,予後が悪化する可能性がある8, 9).しかし,適切な投与量でバンコマイシン血中濃度を確保すれば,髄液中の濃度を確保することができるとの報告があり,血清濃度を測定しながら投与量を調節する10) (エビデンスレベルV).

ペニシリンと第3 世代セフェム系抗菌薬に耐性の株に対して,バンコマイシンと第3 世代セフェム系抗菌薬の代替薬としてカルバペネム系薬があげられる.メロペネムとパニペネム/ベタミプロンが日本では髄膜炎に対する適用が認められているが,標準的な治療であるバンコマイシンと第3 世代セフェム系抗菌薬による治療とメロペネムまたはパニペネム/ベタミプロンによる治療成績を直接比較した検討はない.成人の髄膜炎由来肺炎球菌株の感受性に関するまとまったデータはないが,小児においてはカルバペネムを含む各抗菌薬と遺伝子変異の関係が示されており(CQ 1–4 参照),gPRSP に分類されるものについてはメロペネムのMIC が0.5μg/mL となり非感性の領域に入っている.パニペネム/ベタミプロンについては0.063 μg/mL と感性領域にあり,in vitro ではパニペネムの抗菌効果が勝っている.MIC が低く,耐性菌までスペクトラムがあり,かつ髄液移行も比較的良好であるメロペネムとパニペネム/ベタミプロンは代替薬として使用を考慮できる.パニペネム/ベタミプロンに関する成人における肺炎球菌菌血症に関する後方視的研究では,ほかのカルバペネムに対して死亡率が低かったとの報告があるが11),パニペネム/ベタミプロンの有用性に関しては,前向きの無作為コントロール試験で確認する必要があり,未解決の問題である.

フルオロキノロンについては肺炎球菌に対してin vitro での抗菌力を強化したものが開発されたが,副作用の問題で市場から取り除かれており12),現在入手可能なものはモキシフロキサシン(moxifloxacin)だけである.しかしこれも経口製剤しかなく,髄膜炎の治療には使用できず,推奨できる抗菌薬は存在しない.

2)インフルエンザ菌(Haemophils influenzae)

小児と異なり成人ではインフルエンザ菌による髄膜炎は比較的まれである.米国などインフルエンザ菌ワクチンの接種率が8 割以上の国では,インフルエンザ菌髄膜炎の激減が報告されている1).日本でもようやく2008 年12 月にヘモフィルスb 型インフルエンザ菌(Hib)ワクチンが導入された.2013 年からは定期接種化され接種率も上昇し,今後,インフルエンザ菌髄膜炎は日本でも激減することが予想される.本ガイドラインの年齢層別の起炎菌の項(CQ 1–2)に記載されている砂川らの「化膿性髄膜炎全国サーベイランス研究班」の調査では,6〜49 歳の年齢層では5〜10%,50 歳以上の年齢層では5%とされている.

欧米と異なりペニシリン結合蛋白(PBP)に変異を持つ耐性菌であるβ–lactamase-nonproducing ampicillin-resistant(BLNAR)インフルエンザ菌が60%を超えており(CQ 1–4 参照),またβ–ラクタマーゼ産生能とPBP3 変異を同時に有するβ–lactamase-producing amoxicillin/ clavlanic acid-resistant(BLPACR)インフルエンザ菌も分離されるため,今しばらくは耐性インフルエンザ菌を念頭にした治療が必要である.

第3 世代セフェム系抗菌薬は過去に多くの臨床試験で有用性が確認されており標準的な治療薬として確立している13)(エビデンスレベルII),14, 15)(エビデンスレベルV).in vitro ではBLNAR,BLPACR に対してセフォタキシムと比較しセフトリアキソンはMIC が低いので,セフトリアキソンを優先して用いる16)(エビデンスレベルV).カルバペネム系薬についてはインフルエンザ菌に対してセフトリアキソンと直接比較したスタディはないが,第3 世代セフェムと同等の有効性と安全性があるとの報告がある17, 18).in vitro ではセフトリアキソンと同様にBLNAR,BLPACR に対して抗菌力があり使用可能と考えられる12)(エビデンスレベルV).どちらが有用かについては未解決の問題であるが,不必要なカルバペネム使用を抑制するためにはセフトリアキソンで治療可能な場合はそちらを使用することが抗菌薬選択の原則にかなっていると考える.しかし,MIC だけで決定されるわけではなく,臨床上いずれの単剤のみでは治療反応性が十分望めない場合もあり,両者の併用も考慮される.

3)髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)

髄膜炎菌は成人では若年成人でリスクが高いとされるが,日本では欧米に比べて頻度が極めて低い.本ガイドラインの年齢層別の起炎菌の項(CQ 1–2)に記載されている砂川らの「化膿性髄膜炎全国サーベイランス研究班」の調査では6 歳から49 歳の年齢層では5%未満,50 歳以上では頻度不明となっている.しかし日本でも2011 年に宮崎県で高校生のアウトブレイク事例が報告されており19),注意が必要である.

感受性検査が判明するまでは第3 世代セフェム系抗菌薬のセフトリアキソンまたはセフォタキシムが標準的な治療薬である4).感受性検査でペニシリンG が感受性(MIC<0.1μg/mL)であればペニシリンG に変更して治療を継続することが可能である4).ペニシリンG に対するMICが0.1μg/mL 以上の場合は第3 世代セフェム系抗菌薬を継続する4).

4)リステリア(Listeria monocytogenes)

リステリアは成人では高齢者20),妊婦21),細胞性免疫不全22)を合併している場合にリスクが高いとされるが,日本の「化膿性髄膜炎全国サーベイランス研究班」の調査では6〜49 歳の年齢層で<5%,50 歳以上の年齢層で<2%であり,欧米と比較して頻度は少ない.リステリアは基本的にすべてのセファロスポリンに耐性であり,ペニシリン系に感受性がある.直接比較した臨

7 治 療

床試験はないが一般にペニシリンG よりもアンピシリンが優先して使用される23).したがって,リステリアの場合はアンピシリンが標準的な治療薬である4).アンピシリンで治療する際にはゲンタマイシンの併用を考慮する24)(エビデンスレベルV).ゲンタマイシンは相乗効果を目的として髄液への移行は悪いにもかかわらず併用することが推奨されている.ペニシリン系薬にアレルギーがある場合はST 合剤が代替薬として用いられる25)(エビデンスレベルV).イミペネムとメロペネムもin vitro ではリステリアに対して強い抗菌力がある.メロペネムを治療に用いてよい結果が得られたという報告26, 27)と,臨床的に無効であった28)という両方の報告がある.メロペネムが有用かどうかはさらなる知見が必要であり未解決の問題である.

5)好気性グラム陰性桿菌(Escherichia coli)(大腸菌),Klebsiella pneumoniae ほか

成人ではまれであるが日本の調査では大腸菌が6〜49 歳では<1%,50 歳以上では<5%, Klebsiella 属,Enterobacter 属などの腸内細菌科がそれぞれ<1%,<5%であった.市中感染の起炎菌としてはまれであるが,東アジアではKlebsiella pneumoniae の強毒株による髄膜炎が報告されている29).医療関連感染髄膜炎の原因としてはまれではなく,多くは脳外科術後の髄膜炎の起因菌である17).

標準的な治療薬は第3 世代セフェム系抗菌薬でセフトリアキソンかセフォタキシムが用いられる30, 31)(エビデンスレベルV).セフタジジムは抗緑膿菌活性があるため,緑膿菌を対象にするとき以外は使用しないことが望ましい.第4 世代セフェムも抗緑膿菌活性を有するため,緑膿菌を対象にする場合以外は基本的には使用を控えたほうがよいが,どの抗菌薬を使用するかは感受性検査の結果により決定する4).代替薬としてはアズトレオナム,フルオロキノロン,メロペネム,ST 合剤,アンピシリンがあげられるが,いずれも感受性検査の結果をもとに選択する必要がある.

なお,日本でも腸内細菌科のE. coli やKlebsiella などのなかでESBL 産生株が増加している.これらが予想される状況,すなわち以前にESBL 産生株が検出された患者,院内でESBL が多く分離されている施設においてはカルバペネム系抗菌薬(MEPM)の併用も考慮する.

グラム陰性菌の髄膜炎では治療が有効であるかを判断するために,治療開始後2〜3 日の時点で髄液検査の再検を行う17, 32).

6)緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa),Enterobacter 属など

緑膿菌に対しては抗緑膿菌活性のある第3 世代セフェム系抗菌薬としてセフタジジム,または,第4 世代セフェム系抗菌薬のセフェピムが標準的な治療薬である33, 34)(エビデンスレベルV).セフェピムに関しては,日本において細菌性髄膜炎の保険適用がないが,小児の髄膜炎においてセフォタキシムとの比較において同等の効果を有するという報告があり35),Enterobacterの髄膜炎に有用であったという報告があるが36, 37),緑膿菌の髄膜炎に対する効果を直接評価した報告はない.しかし,in vitro でのEnterobacter や緑膿菌に対する抗菌力が第3 世代セフェム系抗菌薬に対して優れているため38, 39),これらの病原微生物に対する抗菌薬として推奨されている4).セフォゾプランについては欧米で使用されていないため,日本のデータのみになるが,小児科領域についての緑膿菌に対する抗菌力と髄液中の濃度が検討されている40).セフェピムと同じ第4 世代セフェム系抗菌薬として抗緑膿菌活性を持つ薬剤としてエビデンスは乏しいが使用を考慮してもよいと考える.

7)その他のグラム陰性耐性菌(Acinetobacter baumannii)

Acinetobacter baumannii は近年,医療関連感染の起炎菌として重要性が増加しており,多剤耐性株の増加も問題となっている41, 42).4 つのスタディによる281 例のレビューでは院内発症髄膜炎の3.6%を占めており,小児の院内発症髄膜炎の報告では11.2%であった42).米国と台湾の報告では院内発症髄膜炎の5 番目に多い起炎菌であり32, 43),さらに近年のトルコからの報告では,脳外科的術後の髄膜炎起炎菌のうちグラム陰性桿菌のなかでは最も多い菌種であった44, 45).

Acinetobacter baumannii はしばしばセフタジジム,セフェピムに耐性で,2,000 株以上を集めたスタディではセフタジジムは47.7%,セフェピムには44.6%が感性であったとと報告されている46).したがって,これらの抗菌薬はAcinetobacter baumonnii が疑われるときは初期治療として使用しにくい.IDSA のガイドラインに従って処方しても薬物動態学的にこれらの薬剤はAcinetobacter baumannii の髄膜炎には十分な効果が得られないことが予想され,感性があると判断されても不適切な選択となる可能性がある42).

Acinetobacter baumannii は一般にはカルバペネムが第1 選択薬とされるが,イミペネムは痙攣を誘発するリスクが相対的に高く実際にイミペネムで治療されたAcinetobacter baumannii 髄膜炎の15 例中3 例が痙攣を発症している42).メロペネムは痙攣のリスクが低いと考えられており,メロペネムが標準的治療薬としてあげられる12, 42)(エビデンスレベルV).しかし,カルバペネムを投与中に耐性が出現した報告もある47〜49).Pseudomonas aeruginosa の髄膜炎に対して薬剤の滴下時間を延長して投与するとカルバペネム耐性の発生率が低いとの報告があり,これに準じて滴下時間を延長(3〜4 時間かけて)して投与することを勧める意見もある42).フルオロキノロンの臨床データは限られているが,シプロフロキサシンであれば,400mg またはそれ以上を8 時間毎,レボフロキサシンであれば750mg を24 時間毎に投与することが勧められている42)(エビデンスレベルV).コリスチンまたはポリミキシンB がカルバペネムを含む多剤耐性のグラム陰性菌に対してin vitro あるいはin vivo の感受性を示すので,このような場合に使用される12, 50) (エビデンスレベルV).コリスチンメタンスルホン酸2.5〜5mg/kg(コリスチン換算)/日を2〜4 回に分けて投与,またはポリミキシンB 1.5〜2.5mg/kg/日を2 回に分けて投与する42).静注のみでは不十分な可能性が指摘されており42),コリスチンの髄注,脳室内投与の報告が集積されて来ている.51 例の術後A. baumannii 髄膜炎の8 例に対して静注と併用し,死亡例,神経毒性の発現はなかったとの報告がある41).IDSA のガイドラインではポリミキシンB の脳室内投与は成人で5mg,コリスチンまたはコリスチンメタンスルホン酸は10 mg/日が推奨されている4).しかし日本では現時点で未発売である.

8)黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)

黄色ブドウ球菌は主に脳外科術後または髄液シャントの設置に伴い発症する.メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)の標準的治療薬は,世界的には抗ブドウ球菌ペニシリン(ナフシリン,オキサシリンなど)であるが,日本にはこれらの抗ブドウ球菌ペニシリン製剤が単剤では存在しない.これは大きな問題で,中枢神経系の感染症以外は第1 世代セフェムのセファゾリンが日本での標準治療薬となっているが,第1 世代セフェムは髄液への移行性が悪く中枢神経系感染症には使用できない.したがって,MSSA の髄膜炎に第1 選択となる薬剤が存在しない.現状では代替薬として様々な薬剤が使用されているが,どれも治療に関するエビデンスは乏しく,第1 選択薬とはなり得ない.まとまった臨床スタディはなく経験も乏しいが,第3 世代セフェム(CTRX),第4 世代セフェム(CFPM),メロペネムなどが使われる.第3 世代セフェムは

7 治 療

中枢神経系への移行は良好であるが,MSSA に対する抗菌力は劣る.第4 世代セフェムは第3世代よりもMSSA への抗菌力が高いと考えられているが,直接比較した報告はない.メロペネムも同様である.抗ブドウ球菌ペニシリンであるクロキサシリンとアンピシリンの1:1 の合剤が入手可能であり,これを用いてクロキサシリンの投与量をもとに,投与する方法もあるが,アンピシリンが同時に投与されてしまい,β–ラクタム薬としての投与量が多くなってしまう欠点がある.この方法もまとまった臨床試験の報告はない.

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の割合は,病院のローカルファクターにより異なるが,感受性検査結果が判明するまでの間,バンコマイシンをエンピリカルに投与することは許容される51)(エビデンスレベルV).ダプトマイシンはCSF への移行性は悪いが,殺菌性であり限られたデータではあるが治療に成功したという症例報告もある52).リネゾリドは静菌性の抗菌薬で本来髄膜炎には向かないが,コントロールスタディと症例報告が存在する53).CSF への移行性は様々で通常量では50%の患者が治療域に達しないと考えられている54).使用する場合は高用量の使用が必要かもしれない.

[投与期間]

投与期間については病原微生物と重症度と抗菌薬により幅があると考えられる.メタアナリシスが存在し,4〜7 日の短期間治療が7〜14 日間の治療と比較して違いがなかったとの報告がある55).一般にインフルエンザ菌と髄膜炎菌は7 日間,肺炎球菌は10〜14 日間の治療が受け入れられている4, 56).

■文献

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7 治 療

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 anti-bacterial agents/therapeutic use 63368 件#2 meningitis, bacterial 19158 件#3 #1 and #2 835 件#4 #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Meta-Analysis; Practice Guideline; Randomized Controlled Trial; Review; Systematic Reviews; 168 件#6 Search #4 Filters: Adult: 51 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) ((((((起炎菌/AL or 病原菌/AL or 原因菌/AL or 起因菌/AL or 病原性細菌/AL) and ((抗感染剤/TH or 抗菌薬/AL)) and ((髄膜炎-細菌性/TH or 細菌性髄膜炎/AL))) and (CK=ヒト))))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜)) 75 件

推奨日本における細菌性髄膜炎の疫学的現況を踏まえ,菌の薬剤感受性と薬剤の髄液移

行を考慮して抗菌薬を選択する.小児例においては下記の初期選択薬を推奨する. ❶新生児

起炎菌ではB 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS)と大腸菌の頻度が高く,さらにまれではあるがリステリア菌がみられる.

以上より,アンピシリン(ABPC)とセフォタキシム(CTX)との併用を推奨する(グレードC). ❷生後1 ヵ月から4 ヵ月未満

起炎菌では,GBS や大腸菌に加え,インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)や肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)による例がある.

以上より,耐性菌を考慮して,「パニペネム・ベタミプロン(PAPM/BP)またはメロペネム(MEPM)」と「セフトリアキソン(CTRX)またはセフォタキシム(CTX)」との併用を推奨する.効果が得られない場合はバンコマイシン(VCM)を追加する(グレードB). ❸生後4 ヵ月〜16 歳未満

インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンと結合型肺炎球菌ワクチン(PCV)の普及に伴い,インフルエンザ菌と肺炎球菌の検出数は減少してきているが,検出割合は依然として高く,両者のペニシリン耐性割合も高い.

以上より,耐性菌を考慮して,「パニペネム・ベタミプロン(PAPM/BP)またはメロペネム(MEPM)」と「セフトリアキソン(CTRX)またはセフォタキシム(CTX)」との併用を推奨する.効果が得られない場合はバンコマイシン(VCM)を追加する(グレードB). ❹頭部外傷,脳神経外科的処置後,シャント留置を受けた小児に併発した例

これらの場合,グラム陽性菌および陰性菌のいずれも起炎菌となる. 1頭蓋底骨折を伴う外傷例起炎菌としては鼻腔内保有菌が多く,肺炎球菌とインフルエンザ菌,MRSA を含むブドウ球菌などを想定する.

2貫通性の外傷やシャント留置例起炎菌として,黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌および緑膿菌をはじめとしたグラム陰性桿菌が起炎菌となることが多く,また,これらの菌については薬剤耐性化を考慮する必要がある.

以上より1,2ともに,バンコマイシン(VCM)と「メロペネム(MEPM)またはパニペネム・ベタミプロン(PAPM/BP)」との併用を推奨する(グレードC).

小児の起炎菌未確定時の初期選択薬はどのような抗菌薬がよいのかまた,どのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 7-1-3 7.細菌性髄膜炎の治療7-1.抗菌薬の選択

推奨7 治 療

❺免疫不全を有する小児

起炎菌としてあらゆる菌種を想定する必要がある.特に,薬剤耐性のブドウ球菌,インフルエンザ菌,肺炎球菌,緑膿菌などを念頭に置く.

以上より,バンコマイシン(VCM)とメロペネム(MEPM)との併用を推奨する(グレードC).

[❶〜❺についての留意点]

起炎菌未確定の初期治療を単剤で行うと無菌化に失敗する例,後遺症を残す例があることから,初期は適切な抗菌薬の組み合わせによる併用療法を行う.可能な限り抗菌薬投与前に血液培養,髄液培養を行い,起炎菌の分離・同定を試み,起炎菌とその薬剤感受性が判明したあとは,その結果により抗菌薬を変更する.

[注意すべき点] 1抗菌薬投与前:早期治療開始が重要である.抗菌薬投与前に可能な限り腰椎穿刺を

行い,髄液のグラム染色の結果や年齢などから起炎菌を推定し,経験的抗菌薬治療を開始する(empiric therapy).また,同時に血液培養を行う.起炎菌の分離後は薬剤感受性に応じて狭域の抗菌薬への変更を行う(de-escalation) (グレードB). 2抗菌薬投与後:治療開始後48 時間以内に,髄液の無菌化が図られないと神経学的

後遺症を残すリスクが高くなる.特に,薬剤耐性肺炎球菌が起炎菌と考えられる場合や治療に対する反応が十分でないと判断される場合,新生児などでは,治療開始後48 時間から72 時間に再度髄液検査を行う(グレードB).

■背景・目的

細菌性髄膜炎は,初期治療が患者の転帰に大きく影響するため,緊急対応を要する疾患(neurological emergency)である.その治療では,日本における年齢階層別主要起炎菌の分布,耐性菌の頻度および宿主が有するリスクを考慮して,抗菌薬の選択を行う必要がある.小児例における起炎菌未確定時の初期選択薬を検討する.

■解説・エビデンス

細菌性髄膜炎は,小児の重症感染症のなかでも最も重篤な疾患であり,抗菌薬による治療法が発達した現在においても,治療に難渋し後遺症を残す症例や不幸にして死に至る症例もある.予後の改善には,早期に診断し,早期から適切な抗菌薬を投与することが重要である.

細菌の分離・同定および薬剤感受性試験の結果が得られるまでには時間を要するため,起炎菌が未確定時の初期治療では,起炎菌を想定して投与する抗菌薬を選択する.

治療開始前に採取した髄液を用いてグラム染色を実施し,グラム陽性菌と陰性菌,球菌と桿菌とを鑑別することで,起炎菌をおおよそ推定することが可能である.また,市販されているラテックス凝集反応を利用した抗原検出キットを利用することで,短時間でインフルエンザ菌,

肺炎球菌,髄膜炎菌,GBS,大腸菌の検出を行うことも可能である.これらの検査が適切に実施できない場合は,患者の年齢などより起炎菌を推測する.想定された菌の,その地域における薬剤感性などを考慮して投与する抗菌薬を選択する.

2005 年から2006 年1),2007 年から2008 年2)に日本で行われた小児細菌性髄膜炎の調査によると,起炎菌としてはインフルエンザ菌が全体の約55%を占め,次いで肺炎球菌,GBS,大腸菌(E. coli)が続き,これら4 菌種で全体の90%前後を占める(エビデンスレベルIVb).欧米で重要な起炎菌として知られる髄膜炎菌(N. meningitidis)については,日本では上述の調査において各1 例の報告があるのみである.年齢別に見た各菌種の検出頻度はそれ以前に行われていた全国調査とほぼ同様である.新生児期は,GBS と大腸菌がほとんどであり,リステリア菌,クレブシエラ属やエンテロバクター属などの腸内細菌,GBS 以外のレンサ球菌,黄色ブドウ球菌を含むブドウ球菌,緑膿菌やその他のブドウ糖非発酵菌などがわずかに検出される.生後4 ヵ月以降では,インフルエンザ菌と肺炎球菌が主な起炎菌となり,リステリア菌,髄膜炎菌,GBSを含むレンサ球菌による髄膜炎もまれにみられる.生後1 ヵ月から3 ヵ月にかけては,これらいずれの菌も起炎菌となる.2011 年以降,インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンと結合型肺炎球菌ワクチン(PCV)の普及に伴い,インフルエンザ菌の検出数は著減し,肺炎球菌の検出数は減少しつつある.

1)新生児

起炎菌としてGBS と大腸菌をはじめとするグラム陰性桿菌,リステリア菌を想定し,ABPCと第3 世代セフェムとの併用療法が推奨される.セフトリアキソンは,高ビリルビン血症の未熟児・新生児には投与しないこととされており,またカルシウムを含有する注射剤と同時に投与した場合に死亡に至った症例が報告されていることから,新生児に使用する第3 世代セフェムにはセフォタキシムを選択する.【投与例】

ᅠアンピシリン:150〜200mg/kg/日・分3〜4(CQ 7–1–4・表1 参照)

+ ᅠセフォタキシム:100〜200mg/kg/日・分2〜4(CQ 7–1–4・表1 参照)

2)生後1〜4 ヵ月未満

この時期の細菌性髄膜炎起炎菌は,従来,GBS と大腸菌が大半を占めたが,近年は4 ヵ月以上の年齢で発症頻度の高いインフルエンザ菌や肺炎球菌による髄膜炎例もみられており,耐性菌を想定して薬剤を選択する必要がある.したがって,GBS,大腸菌,インフルエンザ菌,肺炎球菌,リステリア菌に効果が期待できる「パニぺネム・ベタミプロンまたはメロペネム」と「セフトリアキソンまたはセフォタキシム」の併用療法が推奨される.この治療で効果が十分でない場合はバンコマイシンを追加する.【投与例】

ᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160 mg/kg/日・分3〜4  またはᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3

+ ᅠセフトリアキソン:80〜120mg/kg/日・分1〜2またはᅠセフォタキシム:200〜300mg/kg/日・分3〜4

7 治 療

※この治療で効果が十分でない場合はバンコマイシンを追加ᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期はCQ 7–1–4・表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持]

3)生後4 ヵ月〜16 歳未満

日本では,インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンと結合型肺炎球菌ワクチン(PCV)の普及により,インフルエンザ菌と肺炎球菌の検出数は減少しつつあるものの,依然としてインフルエンザ菌と肺炎球菌の検出割合が高い.インフルエンザ菌と肺炎球菌の薬剤耐性については,臨床検体から分離される薬剤耐性株の割合は一時期より減少傾向にあるものの,近年においても分離株の50%以上が薬剤耐性株であることを考慮する必要がある.アンピシリン耐性インフルエンザ菌[主にβ–ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性菌(BLNAR)]に対して有効な抗菌薬は,第3 世代セフェムのセフトリアキソンやセフォタキシム,カルバペネム系のメロペネムがあげられる.一方,ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)に対してはパニぺネム・ベタミプロン,次いでメロペネムが優れている.また,バンコマイシンにも良好な抗菌作用が期待できる.これらのことから,インフルエンザ菌と肺炎球菌が起炎菌の大半を占める生後4 ヵ月以降で,起炎菌が同定されていない場合のempiric therapy としては,「パニぺネム・ベタミプロンまたはメロペネム」と「セフトリアキソンまたはセフォタキシム」の組み合わせによる併用療法が推奨される.この治療で効果が十分でない場合はバンコマイシンを追加する.【投与例】

ᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160mg/kg/日・分3〜4またはᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3

+ ᅠセフトリアキソン:80〜120mg/kg/日・分1〜2またはᅠセフォタキシム:200〜300mg/kg/日・分3〜4 ※この治療で効果が十分でない場合はバンコマイシンを追加ᅠバンコマイシン:60mg/kg/日・分3〜4(新生児期はCQ 7–1–4・表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持]

4)頭部外傷,脳神経外科的処置後,シャント留置

病院内で発症した細菌性髄膜炎の起炎菌を検討した結果では,新生児期・早期乳児期に発症するGBS 以外に,メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)やMRSA を含むブドウ球菌属,レンサ球菌属,腸球菌属,緑膿菌,大腸菌を含むグラム陰性桿菌,肺炎球菌,およびインフルエンザ菌が検出されている.すなわちグラム陽性菌および陰性菌のいずれも起炎菌となる.基礎疾患別には,頭蓋底骨折を伴う外傷では,起炎菌としては鼻腔内保有菌が多く,肺炎球菌とインフルエンザ菌,MRSA を含むブドウ球菌などを想定して「メロペネムまたはパニぺネム・ベタミプロン」とバンコマイシンとの併用療法を選択する3).貫通性の外傷やシャント留置例では,黄色ブドウ球菌やコアグラーゼ陰性ブドウ球菌および緑膿菌が起炎菌となることが多く,これらの薬剤耐性化を考慮して,同様に「メロペネムまたはパニぺネム・ベタミプロン」とバンコマイシンとの併用を選択する3)(エビデンスレベルIVb).VP シャント留置例で

はまれにバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)が原因となることもあり,この場合はリネゾリド(LZD)投与が必要になる.

【投与例】

ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3またはᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160mg/kg/日・分3〜4

+ ᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期はCQ 7–1–4・表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持]

5)免疫不全を有する小児

起炎菌としてインフルエンザ菌や肺炎球菌の頻度が高いが,それ以外にもMRSA を含むブドウ球菌,腸球菌,緑膿菌やリステリア菌など,あらゆる菌種が原因となりうる.特に,MRSAを念頭に置く必要があり,バンコマイシンを中心とした選択になる.バンコマイシンは薬剤耐性肺炎球菌や腸球菌にも有効である.薬剤耐性インフルエンザ菌を想定しメロペネムを加える.メロペネムは薬剤耐性大腸菌,髄膜炎菌,リステリア菌に対しても効果が期待できる.バンコマイシンが副作用などで使用できない場合や無効な場合は,リネゾリド(LZD)投与が必要になる.【投与例】

ᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期はCQ 7–1–4・表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3

[注意すべき点]

1抗菌薬投与前可能な限り抗菌薬投与前に髄液を採取しグラム染色による起炎菌の同定を試み,細菌の分離・培養と薬剤感受性試験を行う.また,小児では菌血症を起こしていることが多いため同時に血液培養(2 点培養)も行う3).抗菌薬投与前に髄液採取が困難な場合は,血液培養が必須である3).

市販されているラテックス凝集反応を利用した抗原検出キットを利用することで,短時間でインフルエンザ菌,肺炎球菌,髄膜炎菌,GBS,大腸菌の検出を行うことも可能である.

細菌性髄膜炎では早期治療が求められるため,起炎菌が同定されない場合は,年齢などにより起炎菌を想定して,経験に基づく抗菌薬治療を開始する(empiric therapy).起炎菌の分離後は薬剤感受性に応じて狭域の抗菌薬への変更を行う(de-escalation).

2抗菌薬投与後抗菌薬投与による治療開始後48 時間以内に,髄液の無菌化が図られないと神経学的に後遺症をきたすリスクが高くなる3).特に薬剤耐性肺炎球菌でその傾向が強い.薬剤耐性肺炎球菌が起炎菌と考えられる場合や治療に対する反応が十分でないと判断される場合,新生児などでは,治療開始後48 時間から72 時間に再度髄液検査を行う4)(エビデンスレベルIVb).

CQ 7–1–3 の文献と検索式,参考にした二次資料は,CQ 7–1–4 の項目に併せ記載した.

推奨7 治 療

細菌性髄膜炎では,如何に病初期に適切な抗菌薬を選択し,菌を消滅させられるかが治療のポイントになる.起炎菌が判明したが,薬剤感性が不明な場合においては,その菌の耐性を考慮して,以下の抗菌薬を推奨する. ❶主要起炎菌別の推奨

䀝GBS に対しては,アンピシリンを推奨する(グレードC).䀝肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)に対しては,薬剤耐性化が進んでい

るため,パニぺネム・ベタミプロン単剤(グレードB)またはバンコマイシンとの併用(グレードC)を推奨する.䀝ブドウ球菌に対しては,薬剤耐性を考慮して,バンコマイシンを推奨する(グレー

ドC).䀝腸球菌に対しては,薬剤耐性を考慮して,バンコマイシンと ゲンタマイシンとの併

用を推奨する(グレードC).䀝リステリア菌に対しては,アンピシリン単剤またはアンピシリンとゲンタマイシ

ンの併用を推奨する(グレードC).䀝髄膜炎菌に対しては,アンピシリンを推奨する(グレードC).䀝インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)に対しては,薬剤耐性化が進ん

でいるため,メロペネム,セフトリアキソン,または両者の併用を推奨する(グレードB).䀝緑膿菌に対しては,薬剤耐性を考慮して,メロペネムを推奨する(グレードC).䀝大腸菌に対しては,第3 世代セフェム(セフォタキシム)またはカルバペネム系抗

菌薬(メロペネムまたはパニぺネム・ベタミプロン)を推奨する(グレードC). ❷菌の薬剤感受性が判明すれば,それに応じて抗菌薬を変更する(グレードB).

■背景・目的

neurological emergency である細菌性髄膜炎小児例において,起炎菌が判明した場合の抗菌薬選択について検討する.

■解説・エビデンス

[起炎菌別抗菌薬の選択(巻頭表3(p.xvi)参照)]

細菌性髄膜炎では,起炎菌が判明していない場合は年齢などにより起炎菌を推定し,経験に基づく抗菌薬治療を開始する(empiric therapy).起炎菌が判明すれば,その菌の地域における薬

小児の起炎菌が判明した場合,どのような抗菌薬を使用するのか

Clinical Question 7-1-4 7.細菌性髄膜炎の治療7-1.抗菌薬の選択

剤感受性を考慮して抗菌薬を選択する.分離菌の薬剤感受性が判明すれば,それに応じて抗菌薬を変更する(de-escalation).

1)グラム陽性球菌:B 群レンサ球菌,肺炎球菌,ブドウ球菌,腸球菌

1B 群レンサ球菌(Group B Streptococcus:GBS,S. agalactiae)細菌性髄膜炎の原因となったB 群レンサ球菌(GBS)のβ–ラクタム薬に対する耐性化は現時点では問題となっていないため,アンピシリンが第1 選択である.しかし,1995 年から2005 年に国内で喀痰から分離されたGBS 14 株について,ペニシリンのみならずセフェピム(CFPM),セフトリアキソンに対して低感受性であったことが報告されている5)(エビデンスレベルV).また,米国では同様のペニシリン低感受性菌が,血液培養からも同定されていることから,今後,ペニシリン低感受性GBS が髄膜炎の起炎菌となる可能性があるため,分離菌の薬剤感受性を監視する必要がある.【投与例】

ᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC)

2肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)肺炎球菌は,細菌性髄膜炎の起炎菌としてインフルエンザ菌に続き第2 位であった1, 2).欧米では,肺炎球菌ワクチンが導入された以降,肺炎球菌による髄膜炎の頻度が減少している6)(エビデンスレベルIVa).日本でも2010 年に7 価肺炎球菌ワクチン(PCV7)が導入され,2011 年より公費助成が,2013 年より定期接種化がなされ,接種率が向上するとともに肺炎球菌による髄膜炎症例が減少しつつある.しかし,米国ではPCV7 導入後,PCV7 に含まれない血清型(特に19A)による肺炎球菌髄膜炎の割合が増加しており,またその重症度もPCV7 に含まれる血清型による髄膜炎と同様であった6).このため,2010 年にPCV7 からより広い血清型をカバーする13 価肺炎球菌ワクチン(PCV13)に変更された.日本においても,2013 年11 月にPCV7 からPCV13 に切り替わった.今後非ワクチン血清型肺炎球菌による髄膜炎症例数の推移に注意を払う必要がある.

肺炎球菌が髄膜炎の起炎菌である場合,薬剤感受性について検討する必要がある.小児の髄膜炎において,薬剤耐性肺炎球菌の割合は減少傾向にあるものの,依然として分離株の約6 割が薬剤耐性である.2006 年以前に小児侵襲性感染症から分離された肺炎球菌の薬剤感受性結果をみると,ペニシリン感性肺炎球菌(PSSP)に対してはアンピシリンが,ペニシリン中等度耐性肺炎球菌(PISP)やPRSP に対してはパニぺネム・ベタミプロン,メロペネム,バンコマイシンが同等に有効であった.しかし,2007 年以降に小児侵襲性感染症から分離された肺炎球菌の薬剤感受性の結果ではパニぺネム・ベタミプロンに対する感性は依然として良好であるが,メロペネムに対しては非感性株(MIC が0.5μg/mL 以上)の割合は3.5%に過ぎないものの,MIC が0.25μg/mL を低感性とすると,分離された肺炎球菌全体の1/4 がメロペネムに対して感受性が低下していた7)(エビデンスレベルIVb).細菌性髄膜炎の適応が追加されたドリぺネムは,薬剤感性試験上の抗菌力がメロペネムとほぼ同等であり,また細菌性髄膜炎での使用経験が少ない.なお,米国では肺炎球菌に対しては,メロペネムやバンコマイシンが推奨されているが,これは米国ではパニぺネム・ベタミプロンの使用経験がないためである.髄膜炎に対するパニぺネム・ベタミプロンと他薬剤のランダム化比較試験は行われていないが,肺炎球菌の薬剤感受性,薬剤の髄液移行性,およびメロペネムへの感性低下に対する懸念から,薬剤感受性の不

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明な肺炎球菌に対しては,薬剤耐性を想定し,パニぺネム・ベタミプロンが第1 選択となる.パニぺネム・ベタミプロンの効果が十分でないと判断されたときには,バンコマイシンを追加する.バンコマイシンは髄腔への移行率が比較的低く,炎症が治まるとさらに髄液移行性が低下することより,バンコマイシン単独での治療は失敗に終わることがあるため3),第3 世代セフェムや髄液移行性のよいリファンピシン(RFP)を併用する3)(エビデンスレベルV).

薬剤感受性試験によるMIC あるいはPCR 法による薬剤耐性遺伝子が判明したあとは,それに基づいて薬剤を選択する.【投与例】

薬剤感受性が不明な場合→薬剤耐性菌を想定するᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160 mg/kg/日・分3〜4(グレードB)上記で効果が十分でない場合はバンコマイシンを追加ᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持]ペニシリン感性肺炎球菌の場合ᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードB)

3ブドウ球菌2007 年から2008 年に行われた小児細菌性髄膜炎における調査によると2),黄色ブドウ球菌(S. aureus)と表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)が原因となった髄膜炎はおのおの全体の5.7%と0.3%に過ぎない.しかし,いずれも薬剤耐性化が問題となっているため,メチシリン耐性黄色ブド

表1 小児における抗菌薬の投与量小児における抗菌薬の投与量は,成人における1 日最大用量を超えないこと.

抗菌薬1 日あたりの投与量(投与間隔(時間))

新生児期(日齢)乳幼児期以降0~7 日8~28 日

アンピシリン150mg/kg(8) 200mg/kg(6~8) 300~400mg/kg(6~8)セフォタキシム100~150mg/kg(8~12)150~200mg/kg(6~8)200~300mg/kg(6~8)セフトリアキソン・・・・・・80~120mg/kg(12)セフォゾプラン80~120mg/kg 120~160mg/kg 160~200mg/kg(6~8)セフタジジム150mg/kg(6~12) 150mg/kg(6~12) 150mg/kg(6~12)アズトレオナム40mg/kg(12) 40~60mg/kg(8~12) 150mg/kg(6~8)ゲンタマイシン5mg/kg(12) 7.5mg/kg(8) 7.5mg/kg(8)パニぺネム・ベタミプロン・・・・・・100~160mg/kg(6~8) *メロペネム・・・・・・120mg/kg(8)ドリぺネム・・・・・・120mg/kg(8)バンコマイシン20~30mg/kg(12) 30~45mg/kg(8) 40~60mg/kg(6~8) **リネゾリド・・・・・・1,200mg(12) *** ABPC:アンピシリン,CTX:セフォタキシム,CTRX:セフトリアキソン,CZOP:セフォゾプラン,CAZ:セフタジジム, AZT:アズトレオナム,GM:ゲンタマイシン,PAPM/BP:パニペネム・ベタミプロン,MEPM:メロペネム,DRPM: ドリぺネム, VCA:バンコマイシン,LZD:リネゾリド*:添付文書上の最高用量は100mg/kg/ 日**:血清トラフ値を15~20 μg/mL に維持する***:12 歳未満は30mg/kg/ 日・分3,ただし1 回最高600mg

ウ球菌(MRSA)やメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(MRSE)が疑われるときには,速やかにバンコマイシンを投与する.

pharmacokinetics-pharmacodynamics(PK/PD)の観点から,血清中バンコマイシンのトラフ値は15〜20μg/mL に維持するように血中濃度のモニタリングを行う.また,バンコマイシンのMIC が2μg/mL 以上を示す場合,有効な抗菌力を期待するためにはバンコマイシンのトラフ値を腎障害発現のリスクが高まる20μg/mL 以上に維持する必要があるため9),リネゾリド(LZD)へ変更する(エビデンスレベルV).テイコプラニン(TEIC)は髄液移行率が低く,一般に髄膜炎に対する適応はないが,MRSA による髄膜炎において有効であったとする症例が報告されている10)(エビデンスレベルV).

メチシリン感性黄色ブドウ球菌(MSSA)に対して,欧米ではオキサシリンが使用されているが,日本では使用できない.したがって,日本にはMSSA の髄膜炎に第1 選択となる薬剤が存在しない.MSSA であっても第3 世代セフェムのセフォタキシムやセフタジジムは抗菌力が劣るので11),カルバペネム系抗菌薬や第4 世代セフェムのセフォゾプラン(CZOP)を選択する(エビデンスレベルV).

薬剤感受性の不明なブドウ球菌に対しては,薬剤耐性を想定し,バンコマイシンと第3 世代セフェムとの併用を選択する.薬剤感受性試験結果が判明したあとは,それに基づいて薬剤を選択する.【投与例】

薬剤感受性が不明な場合→薬剤耐性菌を想定するᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20 μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠセフォタキシム:200〜300mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照) またはᅠセフトリアキソン:80〜120mg/kg/日・分1〜2(グレードC)メチシリン感受性ブドウ球菌(MSSA)の場合ᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160mg/kg/日・分3〜4またはᅠセフォゾプラン:160〜200mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC)

4腸球菌(Enterococcus)臨床検体から検出される腸球菌のうち,その80%がE. faecalis であり,それ以外のほとんどがE. faecium である.腸球菌は元来β–ラクタム系(主にセフェム系),アミノグリコシド系,ST 合剤,キノロン系の抗菌薬に自然耐性を示し,さらに耐性を獲得しやすい性質を持っている.したがって,重症感染症には併用療法が推奨されており,感性を有しているならば,アンピシリンとアミノグリコシド系抗菌薬との併用が選択され,アンピシリン耐性ならばバンコマイシンを選択し,アミノグリコシド系抗菌薬を併用する12)(エビデンスレベルV).アンピシリンおよびバンコマイシンの両薬剤に耐性を示す際には,リネゾリドを選択する3)(エビデンスレベルIVb).

薬剤感受性が不明の場合はアンピシリン耐性を想定し,バンコマイシンとゲンタマイシンとの併用を選択する.薬剤感受性試験の結果が判明した後は,それに基づいて薬剤を選択する.なお,ゲンタマイシンは投与開始2〜4 日目の点滴開始1 時間後に採血して薬物血中濃度(C peak

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値)を確認する.2 回目以降は安全性(腎・耳毒性発現)の評価のため,トラフ値,つまり,投与前30 分以内に採血し血中濃度を測定する.ゲンタマイシンのC peak 値は20 μg/mL を目標にし,トラフ値は<1μg/mL にする.【投与例】

薬剤感受性が不明の場合→薬剤耐性菌を想定するᅠバンコマイシン:40〜60mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照) [血中濃度のモニタリングにおいて15〜20μg/mL(トラフ値: 薬剤静注開始後,次回投与直前の血中濃度)を維持] + ᅠゲンタマイシン:7.5mg/kg/日・分3(日齢7 以下では5mg/kg/日・分2)(グレード

C)アンピシリン感性の場合ᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)

+ ᅠゲンタマイシン:7.5mg/kg/日・分3(日齢7 以下では5mg/kg/日・分2)(グレード

C)

2)グラム陽性桿菌:リステリア菌

1リステリア菌(Listeria monocytogenes)日本ではリステリア菌による髄膜炎の割合は1%未満である1, 2).リステリア菌はセフェム系抗菌薬に耐性で,アンピシリンに感性を有しているため,アンピシリン単独,またはアンピシリンとアミノグリコシドとの併用を選択する3)(エビデンスレベルIVb).特に新生児においては,アンピシリンとアミノグリコシドの併用が推奨される.しかし,臨床的にはアンピシリン不応例もあることから13),アンピシリンが無効と考えられる場合にはパニぺネム・ベタミプロンやメロペネムなどのカルバペネム系抗菌薬の選択を考慮する3, 13)(エビデンスレベルIVb).【投与例】

リステリア菌にはアンピシリン単独,またはアンピシリンとアミノグリコシドとの併用

を選択するᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)

± ᅠゲンタマイシン:7.5mg/kg/日・分3(日齢7 以下では5 mg/kg/日・分2)(グレード

C)アンピシリンに不応の場合ᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160 mg/kg/日・分3〜4またはᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3(グレードB)

3)グラム陰性球菌:髄膜炎菌

1髄膜炎菌(Neisseria meningitis)日本において髄膜炎菌が原因となる髄膜炎の割合は1%未満である1, 2)(エビデンスレベルIVb).現時点において,一般にペニシリンG(PCG)に対する感性は良好であるが,ペニシリンG とアンピシリンの双方に中等度耐性を示す株も検出されている14)(エビデンスレベルV).第

3 世代セフェムではセフトリアキソンが,カルバペネム系ではメロペネムが良好なMIC を示す.薬剤感受性試験の結果から,ペニシリンに対するMIC が0.1μg/mL 未満であればペニシリンGまたはアンピシリンを選択し,0.1μg/mL 以上であればセフトリアキソンまたはメロペネムを選択する3).【投与例】

薬剤感性が不明の場合ᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC)ペニシリン耐性の場合ᅠセフトリアキソン:80〜120mg/kg/日・分1〜2またはᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3(グレードB)

4)グラム陰性桿菌:インフルエンザ菌,緑膿菌,大腸菌

1インフルエンザ菌(H. influenzae)日本では小児細菌性髄膜炎の約6 割がインフルエンザ菌によるものである1, 2)(エビデンスレベルIVb).日本で細菌性髄膜炎から分離されたインフルエンザ菌については,その多くがアンピシリン耐性菌であり,2009 年の時点において分離されたインフルエンザ菌のうち,64.1%がβ–ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性(BLNAR)である15)(エビデンスレベルIVb).β–ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性菌(BLPAR)であれば,セフォタキシムまたはセフトリアキソンが依然として優れた感性を有しているため,これらのいずれかを選択するが,BLNAR に対してはセフォタキシムの感性が低下してきていること,これに対してカルバペネム系抗菌薬のうちメロペネムがBLNAR に対しても抗菌力を期待できることから,第3 世代セフェムではセフトリアキソンを,カルバペネム系ではメロペネムを選択する.なお,同じカルバペネム系抗菌薬でもパニぺネム・ベタミプロンはインフルエンザ菌に対する抗菌力がやや劣る.細菌性髄膜炎の適応が追加されたドリぺネムは,薬剤感性試験上の抗菌力がパニぺネム・ベタミプロンとほぼ同等であり,また細菌性髄膜炎での使用経験が少ない.

日本において,2007 年にインフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンが導入され,2011 年より公費助成が,2013 年より定期接種化がなされ,接種率が向上するとともにインフルエンザ菌b 型による髄膜炎症例が減少した.今後,ほかの血清型インフルエンザ菌による髄膜炎症例数の推移に注意を払う必要がある.

薬剤感受性の不明なインフルエンザ菌に対しては,薬剤耐性を想定し,メロペネム単剤,セフトリアキソン単剤,または両者の併用を選択する.薬剤感性試験によるMIC あるいはPCR法による薬剤耐性遺伝子が判明したあとは,それに基づいて薬剤を選択する.【投与例】

薬剤感受性の不明な場合ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3  または/およびᅠセフトリアキソン:80〜120mg/kg/日・分1〜2(グレードB)アンピシリン感受性菌の場合ᅠアンピシリン:300〜400mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードB)

2緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)緑膿菌による細菌性髄膜炎の割合は1%未満である1, 2)(エビデンスレベルIVb).薬剤感受性

7 治 療

であれば,カルバペネム系のメロペネム,第3 世代セフェムのセフタジジムやアズトレオナムを用いる3).薬剤への感受性が低下している時には,これら薬剤とアミノグリコシド系抗菌薬との併用療法が効果的であるとされている3)(エビデンスレベルIVb), 16, 17)(エビデンスレベルV).近年,緑膿菌の薬剤感受性低下がみられるため18)(エビデンスレベルV),分離された緑膿菌は必ず薬剤感受性をモニタリングし,適切な抗菌薬を選択する.【投与例】

薬剤感受性が不明の場合ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3またはᅠセフタジジム:150mg/kg/日・分3(新生児期は表1 参照)またはᅠアズトレオナム:150mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC)薬剤感受性が低下している場合ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3

+ ᅠアミカシン:15〜30mg/kg/日・分3(グレードC)

3大腸菌大腸菌による細菌性髄膜炎の割合は2〜3%である1, 2)(エビデンスレベルIVb).大腸菌髄膜炎は新生児期に多いので,治療には第3 世代セフェムのセフォタキシムを選択する.セフォタキシムに対する薬剤感性によっては,カルバペネム系抗菌薬に変更する3, 17).基質特異性拡張型β–ラクタマーゼ(ESBL)産生株の場合,セフェム系抗菌薬は無効なので,カルバペネム系抗菌薬を選択する19)(エビデンスレベルV).【投与例】

薬剤感受性が不明の場合ᅠセフォタキシム:200〜300mg/kg/日・分3〜4(新生児期は表1 参照)(グレードC) ESBL 産生大腸菌の場合ᅠメロペネム:120mg/kg/日・分3またはᅠパニぺネム・ベタミプロン:100〜160mg/kg/日・分3〜4(グレードC)

[注意すべき点]

抗菌薬の髄液への移行率はもともと低いため,細菌性髄膜炎では常用量よりも多い投与量となる.具体的な投与量については表1 に示す3, 20).

細菌性髄膜炎の初期には炎症部位への抗菌薬の移行性は比較的保たれているが,炎症が治まると移行性が低下するため,臨床所見に改善がみられても抗菌薬は減量してはなら.特に,デキサメタゾン療法を併用する場合には,炎症が早期に鎮静化されるため注意が必要である3).

PK/PD により,ペニシリン系,セフェム系,カルバペネム系などのβ–ラクタム系抗菌薬は,投与後24 時間経過するまでの血中濃度がMIC 以上である時間の割合(%time above MIC:%T> MIC)を高く保つ必要があり,40〜50%の%T>MIC で有効な殺菌力が期待できる21).β–ラクタム系抗菌薬のうちセフトリアキソンなどの一部の抗菌薬を除くと,ほとんどのβ–ラクタム系抗菌薬の半減期は短いため,投与間隔を調節し1 日あたりの投与回数を増やすことが必要となる.さらに,細菌性髄膜炎では,髄液移行性を考慮すると1 回量についても増量する必要がある.

アミノグリコシド系抗菌薬は血中最高濃度(Cmax)とMIC の比(Cmax/MIC),または血中濃

度時間曲線下面積(AUC)とMIC の比(AUC/MIC)が殺菌作用を表す指標とされている21).また,アミノグリコシド抗菌薬は,薬剤の濃度がMIC 以下になっても細菌の増殖を抑制する効果(post antibiotic effect:PAE)が期待できるため,Cmax を十分に高くする目的で1 回投与量を増量しても投与間隔をあけることで腎障害などの副作用を回避できる.欧米では小児でも1 日1回投与による効果が確認されているが22, 23),日本ではまだ一般的ではない.

グリコペプチド系抗菌薬であるバンコマイシンのPK/PD パラメーターはAUC/MIC で, AUC/MIC≧400 を保つことが臨床効果と相関がある.そのため,髄膜炎では定常状態(VCM 投与3〜4 日目)でのトラフ値を15〜20μg/mL に維持するように投与方法を設定する3, 9).

抗菌薬の投与日数については,解熱後7〜10 日間は継続投与することが望ましい4)とされている(エビデンスレベルV).一般に,巻頭表1(p.xiv)のような投与日数が推奨されている3).しかし,これらはあくまで目安であって個々の症例における臨床経過によって投与日数を決定すべきである.

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月25 日) #1 anti-bacterial agents/therapeutic use 63368 件#2 meningitis, bacterial 19158 件#3 #1 and #2 835 件#4 #3 Filters: Humans; Clinical Trial; Meta-Analysis; Practice Guideline; Randomized Controlled Trial; Review; Systematic Reviews; 168 件#6 Search #4 Filters: Child: 97 件

医中誌(検索2012 年3 月25 日) (((((起炎菌/AL or 病原菌/AL or 原因菌/AL or 起因菌/AL or 病原性細菌/AL) and ((抗感染剤/TH or 抗菌薬/AL)) and ((髄膜炎-細菌性/TH or 細菌性髄膜炎/AL))) and (CK=ヒト))) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12),青年期(13〜18))) 78 件

推奨❶日本における成人の細菌性髄膜炎では副腎皮質ステロイド薬の併用が推奨される(肺

炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎に対してグレードA,その他の起炎菌に対してグレードC). ❷ただし,頭部外傷や外科的侵襲に併発した細菌性髄膜炎には,副腎皮質ステロイド

薬の併用は推奨しない.

■背景・目的

本症の病態は,細菌の直接的侵襲による障害だけでなく,細菌の微小構造物(たとえば,細菌の壁産物など)や産生物質(たとえば,エンドトキシン)による宿主の免疫応答を介した炎症過程の亢進が,大きく関与する.したがって,治療上,これら宿主免疫応答を基盤とした病態に対する治療も重要である.

細菌が髄膜へ播種し増殖をすると,細菌の細胞壁や膜関連産物であるタイコ酸,ペプチドグリカン,エンドトキシンなどが髄液内へ遊離する.抗菌薬投与により菌が融解すると壁産物放出が増強する.これら産物は,tumor necrosis factor(TNF)–α,interleukin(IL)–1β,IL–6, platelet activating factor(PAF),酸化窒素,プロスタグランジンなど炎症性サイトカイン・ケモカイン・活性酸素の産生を惹起する.この産生は,脳血管内皮細胞の破綻・白血球吸着促進受容体の活性により,血液脳関門の透過性亢進で血管原性脳浮腫・プロテアーゼやラジカル放出による細胞障害性脳浮腫を惹起する.一方,蛋白濃度や細胞増多で髄液粘稠度は上昇し,髄液循環障害を起こし間質性脳浮腫が出現する.つまり,頭蓋内圧亢進を呈する.頭蓋内圧亢進は,髄液循環障害や脳内虚血の増悪,脳の代謝・血流に変化をきたし,脳障害・アポトーシスが進行する.一方,血管拡張作用のあるメディエーターを介し炎症亢進による血管炎の併発からも脳内虚血を呈する.なお,抗菌薬に副腎皮質ステロイド薬を併用すると,TNF–α やIL–1β のmRNA 転写およびプロスタグランジンやPAF の産生を抑制し,脳浮腫が軽減し酸化窒素産生が抑えられ,脳障害が軽減されると考えられる.

日本における細菌性髄膜炎成人例における,副腎皮質ステロイド薬の併用について検討する.

■解説・エビデンス

成人の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用については,2002 年に細菌性髄膜炎成人例301 例を対象にデキサメタゾン群とプラセボ群の前向き二重盲検において,デキサメタゾン投与は,1転帰不良の軽減(投与群15%vs. 未投与群25%,相対リスク0.59,95%信頼区間0.37〜0.94,p=0.03),2死亡率の減少(投与群7%vs. 未投与群15%,相対リスク0.48,

成人の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか

Clinical Question 7-2-1 7.細菌性髄膜炎の治療7-2.副腎皮質ステロイド薬の併用

7 治 療

95%信頼区間0.24〜0.96,p=0.04)に寄与していたと報告され1)(エビデンスレベルII),有用性が確立したと評価された.この二重盲験におけるデキサメタゾン投与は,10mg・6 時間毎を抗菌薬投与10〜20 分前に開始し,4 日間投与であった.しかし,この報告の起炎菌の多くが肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)であり,菌種別のサブ解析にて,肺炎球菌髄膜炎では投与により死亡率が34%から14%に有意に低下していたが,ほかの菌種では有意差はなかった.この点から,肺炎球菌以外による細菌性髄膜炎と判明したら副腎皮質ステロイド薬は中止すべきとの意見もあった2)(エビデンスレベルVI).しかし,細菌性髄膜炎成人例の副腎皮質ステロイド薬の併用についての過去の5 試験の定量評価が報告された3)(エビデンスレベルI).その結果,肺炎球菌は有意に有効性が示されたが,その他の菌では有意差はなかった.しかしながら,髄膜炎菌の相対リスクは0.87[95%信頼区間0.23〜3.27],インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)では0.86[95%信頼区間0.49〜1.51]を示しており,確かに症例数に限りもあり,いずれの菌も有意でないが相対リスクは1 より低値であった.つまり,肺炎球菌以外に副腎皮質ステロイド薬を使用しても,少なくとも悪化するとのエビデンスがあるわけではない.しかし,その後,副腎皮質ステロイド薬併用が有効性を示さなかった二重盲検が報告された4, 5).ひとつは,成人465 例を対象にした報告4)(エビデンスレベルII)であるが,その実施地域はタンザニアのMalawi であり,対象例の90%はHIV 陽性例で,しかも副腎皮質ステロイド薬の導入時間が入院後平均72 時間と前述のオランダにおいて有効性を示した研究の24 時間に比較し極めて遅く,副腎皮質ステロイド薬の機序が前述のようにサイトカイン・カスケードの抑制という点から考えれば,投与開始が遅すぎると考えられる.さらに,用いている抗菌薬や患者の救急搬送体制,および頭部CT やMRI などの補助診断の実施にも限りがあると考えられる.つまり,resourcepoor な状況下での結果といえる.もうひとつは,ベトナムからの成人例の報告5)(エビデンスレベルII)で,細菌性髄膜炎を疑った患者435 例の二重盲検において,1 ヵ月後の死亡率と6 ヵ月後の転帰不良率において副腎皮質ステロイド薬の併用群が有用との有意な差を認めなかった.しかしながら,細菌性髄膜炎が確定した300 例に限れば,1 ヵ月後の死亡率(相対リスク0.43 [95%信頼区間0.20〜0.94])および6 ヵ月後の転帰不良率(オッズ比0.56[95%信頼区間0.32〜0.98])において,副腎皮質ステロイド薬の併用群が低かったと報告されている.この疑い例全体で有意差を認めなかった理由としては,そのなかに結核性髄膜炎が含まれており,抗結核薬の未投与にて副腎皮質ステロイド薬が投与され,これによる修飾が大きかったためと考えられる.実際,本症の後遺症についての最近のメタアナリシスによれば,アフリカ(推定リスク25.1%[95%信頼区間18.9〜32.0])や東南アジア(21.6%[95%信頼区間13.1〜31.5])は欧州(9.4%[95%信頼区間7.0〜12.3])に比較し,後遺症の推定頻度は約2 倍と有意に高い(p< 0.0001)6)(エビデンスレベルI).

したがって,上記の2 報告は発展途上国の報告であり,日本も含め先進国では副腎皮質ステロイド薬の併用は導入すべきであると考える.最近の先進国においての本症成人例の投与は,肺炎球菌髄膜炎についてはエビデンスが確立している7)(エビデンスレベルI).市中感染による細菌性髄膜炎については,抗菌薬投与直前にデキサメタゾン0.15 mg/kg・6 時間毎の静脈内投与が推奨されている7).

なお,外科的侵襲後の細菌性髄膜炎に関する副腎皮質ステロイド薬の併用については,成人・小児ともに信頼に足りる報告がなく,現時点としては不明である.さらに,今回,本ガイドラインの疫学において提示した日本の外科的侵襲後の細菌性髄膜炎における起炎菌の分布において,グラム陰性桿菌・黄色ブドウ球菌・コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が多くを占めている.つ

まり,日本のデータではブドウ球菌が多く,しかも80%が耐性菌であり,MRSA が多い.このブドウ球菌属に対する副腎皮質ステロイド薬の併用について評価した報告はなく,本ガイドラインにおいて推奨する根拠は現時点ではないと判断した.今後の検討課題と考える.

なお,今回述べた副腎皮質ステロイド薬の短期併用は,あくまで炎症性サイトカイン・ケモカイン・活性酸素の産生を抑制するための治療であり,血管炎を抑制するには不十分と考える.したがって,本症に併発する血管炎を基盤とした脳梗塞が存在したり,脳梗塞がその後に出現してきた場合には,下記の短期併用と異なり,血小板凝集抑制薬と副腎皮質ステロイド薬を併用する.しかし,その使用期間は結核性髄膜炎の副腎皮質ステロイド薬の併用に準拠し比較的ゆっくりと漸減して使用することが考慮される.

【投与例】

ᅠデキサメタゾン:0.15mg/kg・6 時間毎の静脈内投与

抗菌薬投与10〜20 分前に開始し,4 日間投与※ただし,外科的侵襲後の細菌性髄膜炎に関する副腎皮質ステロイド薬の併用は推奨し

ない.

■文献

1)de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2002; 347: 1549–1556. 2)Tunkel AR, Scheld WM. Acute bacterial meningitis. Lancet. 1995; 346 (8991–8992): 1675–1680. 3)van de Beek D, Farrar JJ, de Gans J, et al. Adjunctive dexamethasone in bacterial meningitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Neurol. 2010; 9: 254–263. 4)Scarborough M, Gordon SB, Whitty CJ, et al. Corticosteroids for bacterial meningitis in adults in sub-Saharan Africa. N Engl J Med. 2007; 357: 2441–2450. 5)Nguyen TH, Tran TH, Thwaites G, et al. Dexamethasone in Vietnamese adolescents and adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2007; 357: 2431–2440. 6)Edmond K, Clark A, Korczak VS, et al. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010; 10: 317–328. 7)Borchorst S, Møller K. The role of dexamethasone in the treatment of bacterial meningitis: a systematic review. Acta Anaesthesiol Scand. 2012; 56: 1210–1221.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月10 日) #1 "corticosteroid/administration and dosage" or "corticosteroid/adverse effects or "corticosteroiod/therapeutic use" 76168 件#2 meningitis, bacterial 19158 件#3 #1 and #2 437 件#4 #3 Filters: Humans; 215 件#5 #4; Adult: 131 件

医中誌(検索2012 年3 月10 日) ((((((髄膜炎-細菌性/TH) and (((副腎皮質ホルモン/TH)) and (SH=治療的利用)))) and (CK=ヒト))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜))) and (((((((起炎菌/AL or 病原菌/AL or 原因菌/AL or 起因菌/AL or 病原性細菌/AL) and ((抗感染剤/TH or 抗菌薬/AL)) and ((髄膜炎-細菌性/TH or 細菌性髄膜炎/AL))) and (CK=ヒト))))) and (CK=成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜))) 208 件

推奨

小児の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか

Clinical Question 7-2-2 7.細菌性髄膜炎の治療7-2.副腎皮質ステロイド薬の併用

7 治 療

❶乳児期以降の小児の細菌性髄膜炎では副腎皮質ステロイド薬の併用が推奨される(イ

ンフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)髄膜炎に対してグレードA,乳幼児〜学童に対してグレードB,新生児に対してグレードC).

■背景・目的

日本における細菌性髄膜炎小児例における,副腎皮質ステロイド薬の併用について検討する.

■解説・エビデンス

小児の細菌性髄膜炎における副腎皮質ステロイド薬の併用については1980 年代から多くの研究が行われてきたが,その臨床的有益性については見解が分かれた.

1988〜1996 年に刊行された複数のRCT 研究論文のレビューによるメタアナリシスでは,デキサメタゾン併用がインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)髄膜炎による後遺症のうち高度難聴の頻度を有意に下げる効果が認められた.肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)髄膜炎における有益性は明確でなかったが,発症後早期に使用した場合に有用である可能性が示唆された.ほかの神経学的後遺症に関しては,有意な効果はなかった1)(エビデンスレベルI).多くの研究は対象(先進国か発展途上国か,成人か小児か,起炎菌の種類など)や方法(デザイン,アウトカムなど)が異なり,結果や結論も著しく異なった.概してインフルエンザ菌以外の起炎菌1),新生児2),発展途上国(とりわけHIV 罹患率の高いアフリカなど)3)では,デキサメタゾンの有益性はないとする報告が多い(エビデンスレベルIVb).ただし先進国の小児を対象とした後方視的研究で,肺炎球菌髄膜炎に対する副腎皮質ステロイドの早期使用が死亡と後遺症を減らしたとの報告もある4)(エビデンスレベルIV).近年,インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンの普及した国ではインフルエンザ菌髄膜炎が著減しており,そのような地域で行われた調査では,デキサメタゾン併用の有無による致死率や入院期間に有意差はみられなかった5) (エビデンスレベルIVb).

米国小児科学会が2003 年に出した勧告6)によると,デキサメタゾンを用いた補助療法はインフルエンザ菌髄膜炎の乳幼児および小児に対して推奨される,また肺炎球菌髄膜炎の乳幼児および小児(6 週齢以上)に対しては有効性と危険性を比較検討したうえで考慮されるとしている.日本では2012 年現在,インフルエンザ菌髄膜炎の頻度が減少しつつあるものの,いまだ無視できない状況にあり,その可能性が考えられる年齢層(乳幼児期)においてはデキサメタゾン併用が推奨される.しかし今後の起炎菌の動向によっては,推奨度の再検討を要する可能性がある.

感音性難聴の病態は髄膜炎の早期に進行することが示されており,副腎皮質ステロイド薬が

十分な効果を発揮するためには,早期診断に基づく早期治療が望ましい.デキサメタゾン静注は抗菌薬の投与前または投与開始と同時に行うべきである.

■文献

1)MacIntyre PB, Berkey CS, King SM, et al. Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis: a meta-analysis of randomized clinical trials since 1988. JAMA. 1997; 278: 925–931. 2)Daoud AS, Batieha A, Al-Sheyyab M, et al. Lack of effectiveness of dexamethasone in neonatal bacterial meningitis. Eur J Pediatr. 1999; 158: 230–233. 3)Molyneux EM, Walsh AL, Forsyth H, et al. Dexamethasone treatment in childhood bacterial meningitis in Malawi: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360 (9328): 211–218. 4)Mongelluzzo J, Mohamad Z, Ten Have TR, et al. Corticosteroids and mortality in children with bacterial meningitis. JAMA. 2008; 299: 2048–2055. 5)McIntyre PB, MacIntyre CR, Gilmour R, et al. A population based study of the impact of corticosteroid therapy and delayed diagnosis on the outcome of childhood pneumococcal meningitis. Arch Dis Child. 2005; 90: 391–396. 6)Amerian Academy of Pediatrics. Pneumococcal infections. In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th Ed, Pickering LK, (ed), American Academy of Pediatrics, Elk Glove Village, 2009.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2012 年3 月10 日) #1 "corticosteroid/administration and dosage" or "corticosteroid/adverse effects or "corticosteroiod/therapeutic use" 76168 件#2 meningitis, bacterial 19158 件#3 #1 and #2 437 件#4 #3 Filters: Humans; 215 件#5 #4; Child 128 件

医中誌(検索2012 年3 月10 日) ((((((髄膜炎-細菌性/TH) and (((副腎皮質ホルモン/TH)) and (SH=治療的利用)))) and (CK=ヒト))) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12),青年期(13〜18))) 127 件

8.細菌性髄膜炎の発症予防

回答

日本で受けられる細菌性髄膜炎の予防のためのワクチンにはどのようなものがあるのか細菌性髄膜炎予防ワクチンのメリットとデメリットにはどのようなものがあるのか今後,予防接種について行政に望むものとしては何があるのか

Clinical Question 8-1 8.細菌性髄膜炎の発症予防

⿟日本で使用できる細菌性髄膜炎予防ワクチンには,2014 年11 月現在,インフル

エンザ菌b 型(Hib)ワクチンと結合型13 価肺炎球菌ワクチン(PCV13)がある. ⿟メリットとして,適切な接種を行うことで,細菌性髄膜炎を予防することが可能で

ある.Hib ワクチンはインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b 型による髄膜炎を,PCV ワクチンは肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)による髄膜炎を予防することができる.デメリットとして,一般的な不活化ワクチンの副反応があげられるが,一時的なものであり,メリットがデメリットを大きく上回る. 2011 年3 月にHib ワクチンと結合型7 価肺炎球菌ワクチン(PCV7)を含むワクチンの同時接種後に7 名の死亡例が報告されたが,ワクチンとの直接の因果関係はないとして,2011 年4 月より接種勧奨が再開された.その後,これらのワクチン接種との直接的な因果関係が疑われる死亡例は報告されていない.

■背景・目的

日本における細菌性髄膜炎の発症予防のためのワクチン接種について検討する.

■解説・エビデンス

日本で使用できる細菌性髄膜炎予防ワクチンには,2014 年11 月現在,ヘモフィルスインフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンと結合型肺炎球菌ワクチン(PCV)がある.それぞれ,2008 年12月と2010 年2 月に接種が可能となった.なお,肺炎球菌ワクチンについては,2013 年11 月に, 7 価ワクチン(PCV7)から13 価ワクチン(PCV13)への切り替えが行われた.

細菌性髄膜炎予防のためのワクチン接種によって,2 つの細菌による細菌性髄膜炎,ならびに重症感染症の発症予防が可能である.

メリットとして,適切な接種を行うことで,細菌性髄膜炎を予防することが可能である.Hibワクチンはインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)b 型による髄膜炎を1)(エビデンスレベルIVb),PCV は肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)による髄膜炎を予防することができる2)(エビデンスレベルIVb).適切な予防を行うためには,両ワクチンとも,乳児早期(生後2 ヵ月)から

8 発 症 予 防

の接種開始と,生後1 歳での追加接種が必要である.髄膜炎以外にも,この2 つの細菌による重症感染症である肺炎,菌血症,骨髄炎,関節炎などを予防することが報告されている1, 2.日本でもこれらのワクチンの導入と接種率の向上により,髄膜炎を含む侵襲性感染症の発生率が低下してきている3)(エビデンスレベルIVb).

デメリットとして,接種後の接種部位の発赤,腫脹,疼痛などの局所反応や発熱などの一般的な不活化ワクチンの副反応があげられるが,一時的なものである.その他に,接種後の全身性反応が報告されているが,まれであり,特異的な副反応は知られていない.

結合型7 価肺炎球菌ワクチンの接種が普及している諸外国では,7 価以外の血清型(特に19A)による重症感染症の患者数が増加している4, 5)(エビデンスレベルIVb).そのため,それらの国では,より多くの血清型を含むワクチンに切り替えが進んでいる.日本でも,2013 年11 月より,13 価肺炎球菌ワクチンに切り替えられた.2014 年8 月には米国予防接種諮問委員会(ACIP)から65 歳以上の成人に対するPCV13 が肺炎球菌性感染症の予防の点から推奨され,日本でも成人に対してPCV13 が薬事承認された.

2011 年3 月に,Hib ワクチンとPCV7 を含むワクチンの同時接種後に7 名の死亡例が報告されたが,ワクチンとの直接の因果関係はないとして,2011 年4 月より接種勧奨が再開された6) (エビデンスレベルIVb).その後,これらのワクチンの接種が進んでいるが,直接的な因果関係が疑われる死亡例は報告されていない.これらのワクチンは,2010 年11 月より,ワクチン緊急接種対策事業として地方自治体による接種費用助成が始まり,2013 年4 月より,定期接種のワクチンとなり,接種率が向上し,疾患の疫学に変化をきたしている7).

2013 年4 月,厚生労働省に厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会とその下に3 つの部会(予防接種基本方針部会,研究開発及び生産・流通部会,副反応検討部会)がつくられ,予防接種施策についての検討が行われている.予防接種を国策として考え,科学的事実をもとに予防接種施策が議論され,それが確実に実施されることを期待する8).

■文献

1)Progress toward eliminating Haemophilus influenzae type b disease among infants and children: United States, 1987–1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998; 47: 993–998. 2)Tsai CJ, Griffin MR, Nuorti JP, et al. Changing epidemiology of pneumococcal meningitis after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the United States. Clin Infect Dis. 2008; 46: 1664–1672. 3)インフルエンザ菌b 型(Hib)ワクチンおよび7 価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV7)導入が侵襲性細菌感染症に及ぼす効果について.IASR 2012; 33; 71–72. 4)Hsu HE, Shutt KA, Moore MR, et al. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis. N Engl J Med. 2009; 360: 244–256. 5)Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction: eight states, 1998– 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008; 57: 144–148. 6)Saitoh A, Singh KK, Powell CA, et al. An MDR1-3435 variant is associated with higher plasma nelfinavir levels and more rapid virologic response in HIV-1 infected children. AIDS. 2005; 19: 371–380. 7)Saitoh A, Okabe N. Recent progress and concerns regarding the Japanese immunization program: addressing the "vaccine gap"? Vaccine. 2014; 32: 4253–4258. 8)Kamiya H, Okabe N. Leadership in Immunization: the relevance to Japan of the U.S.A. experience of the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Vaccine. 2009; 27: 1724–1728.

付録表1 抗菌薬の髄液移行率

抗菌薬髄液移行率

非髄膜炎髄膜炎

β ‒ ラクタマーゼベンジルペニシリン0.02 0.1アモキシシリン・アンピシリン0.01 0.05セフォタキシム0.1 0.2セフトリアゾン0.007 0.1メロペネム0.1 0.3アミノグリコシドゲンタマイシン0.01 0.1アミカシンno data 0.1グリコペプチドバンコマイシン0.01 0.2テイコプラニン0.01 0.1フルオロキノロンシプロフロキサシン0.3 0.4モキシフロキサシン0.5 0.8レボフロキサシン0.7 0.8その他クロラムフェニコール0.6 0.7リファンピシン0.2 0.3新規抗菌薬セフェピム0.1 0.2リネゾリド0.5 0.7ダプトマイシンno data 0.05チゲサイクリンno data 0.5 (van de Beek D, et al. Advances in treatment of bacterial meningitis. Lancet 2012; 380 (9854): 1693‒1702 より)

付 録