脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会

(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー) モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。

(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存する社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止施策としての疾患研究の拠点化推進

目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64

【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin

1.はじめに脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そしてその克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。

注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加している。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要がある。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現する必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされることを祈念する。

2.総論(1)脳神経疾患とは脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれるが、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患していると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多くが医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血管性うつ病などがある。このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、すなわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わるとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living: ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じているが、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。

(2)脳神経疾患克服研究の現状神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられる。一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世

界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在するのも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを成功させる必要がある。また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められているが、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難ではないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌されて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していくためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残されている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全ての高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこがどのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結する。脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発となっている。

しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立されていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表されるように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンであり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しいニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかである。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多くの脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かしながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目

的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯にわたる脳の健康をめざす。この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデルなど方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ

ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多くの遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつながった。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチへと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対してはバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。

C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソース拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソースのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文

発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにすることが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さらに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見された後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあり、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しかし「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシーズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、かなり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてきわめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫

理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られている。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始されており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるかもしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトップを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失することが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入することができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えていくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチンチン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるようになった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断されれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase (AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨

床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明らかとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェアラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながりつつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっていることが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そのためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしている。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に

基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5Gの整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療あるいは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政との連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要である。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これらの課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and Public Involvement:PPI)の推進も重要である。

(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーションの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発

3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ることはできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプローチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケンサーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代になって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シーケンサーによる解析に期待が高まっている。B. ゲノム医学研究前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞれの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果たすべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待されている。

B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通している疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シーケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共同研究が重要となってくる。B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究として位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このような多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の

活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要である。

(2)疫学研究・臨床研究脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開データを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それを応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられるようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行われている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ

れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間がかかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラトリー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かしていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれを生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力となる。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network という統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能となっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用するネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されている。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然として個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているのが実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の

終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ることである。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用している。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソースは企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズムを解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。まず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるためには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデルによる病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセットの樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物にて、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、

CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をしている。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)といった画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これらの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多くの神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の

DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベクターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカスタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジストリと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるために、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極めて高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ

るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されている。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わが国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行われている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害などの領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。

(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者については、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッサ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことができる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー

タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報など多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有する必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関するデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性などを適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関しては、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展することは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め

るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断とそれによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がより高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラシー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要である。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろんのこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバリアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバイオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカーの開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の

頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要であるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映するバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するようなデジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフトを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別することを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とした。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能となっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダットスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ

カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確なバイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発などが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニタリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカーが主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要がある。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治療の開発は急務である。

(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組んできた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用いた免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているアミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたものである。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベースとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。

小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力するかたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進している。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとするために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環として、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告されている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析ならびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テスラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理するために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていないことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支える大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほか、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するために、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するために、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する

脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPETの脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装置の普及促進などが求められる。最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげられる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY: Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影響は極めて大きい。このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強することが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じている。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さらに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL® (Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して

いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビリテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばしながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることができる画期的な技術である。BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボットハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハードルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じたニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めたと報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のXより)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィードバックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用いた手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完的治療法としての臨床応用が期待されている。BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげていくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパン体制で研究推進を進める必要がある。

(15)医療と介護・福祉本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心となっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えながら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足である。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、その地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携についても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求められている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などのlong COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方についての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時からどのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。

(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティクス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチオミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミクスなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用できるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイオインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマティクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求される。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバンクをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。

4.各論II(疾患群別) (1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避する治療戦略確立のための臨床研究が進められている。急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべきである。磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占める。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞であると考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。

危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分である。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうけるのは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべきである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法などについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般における更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー

ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではないが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病について、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進行中である。以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種による幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。

(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。しかし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer Network)。さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法などの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディシンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているともいえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要がある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。

(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われていた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えられている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動まで行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者のスポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解すること、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際にスポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ばかりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について

検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポーツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつつある。

(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化で世界最先端を走るわが国の使命である。2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイオマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種のバイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でもJ-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーターなど人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少ない血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可されたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)などの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるような、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す

るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN- TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行中である。このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法の開発にも役割を果たすと考えられる。アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、これらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を強力に推進する必要がある。特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化との共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画像研究が特に重要となる。これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。

(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であり、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんかんの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能となり副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスによる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてますます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてんかんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目されたmTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけでなく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、てんかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデルの樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があることが明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーション効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかんネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多による慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をターゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さらに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアクセスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見いだされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をターゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっかけになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされてきたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なることが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導することが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させるためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これにより治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジストリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確となった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられている。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合していく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、かつ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているため、新規ワクチンの導入が準備されている。 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くことがあるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患として位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得られていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレックスPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれるため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることから、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかになり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にしたサトラリズマブの臨床試験が進行している。神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発することがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療戦略の策定が必要である。

(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中などを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下した高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイトカイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせてlong COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19 condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難になることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴いこれらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特にCOVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進すべき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。かかりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序として、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示したように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国でも速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法につなげることが求められる。

(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパチーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつある。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL- 6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げることが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミクス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性がある。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET などの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始された。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学より得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎がある。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウマチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などがある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫システムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

(11)末梢神経疾患

トピックス遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOLを大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドーシスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患などがある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさらなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトランスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつある。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進するため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾患は克服を目指すことが可能となる。

(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らかとし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われている。 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認された。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されていることに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセンが国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMDの8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ステロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によって失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められる。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者にみられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られている。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフのリピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これらの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

による毒性獲得の機序が想定されている。本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソースの蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な治療法開発に直結すると期待される。

提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、渡辺 宏久<協力者>青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班・日本神経学会

プリオン病感染予防ガイドライン2020

日本神経学会では,2001 年に当時の柳澤信夫理事長の提唱に基づき,理事会で主要な神経疾患について治療ガイドラインを作成することを決定し,2002 年に「慢性頭痛」,「パーキンソン病」,「てんかん」,「筋萎縮性側索硬化症」,「痴呆性疾患」,「脳卒中」の6 疾患についての「治療ガイドライン2002」を発行しました.「治療ガイドライン2002」の発行から時間が経過し,新しい知見も著しく増加したため,2008年の理事会(葛原茂樹元代表理事)で改訂を行うことを決定し,「治療ガイドライン2010」では,「慢性頭痛」(2013 年発行),「認知症」(2010 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行),「脳卒中」(2009 年発行)の6 疾患の治療ガイ

ドライン作成委員会,および「遺伝子診断」(2009 年発行)のガイドライン作成委員会が発足しました.「治療ガイドライン2010」の作成にあたっては,本学会としてすべての治療ガイドラインについて一貫性のある作成委員会構成を行いました.利益相反に関して,このガイドライン作成に携わる作成委員会委員は,「日本神経学会利益相反自己申告書」を代表理事に提出し,日本神経学会による「利益相反状態についての承認」を得ました.また,代表理事のもとに統括委員会を置き,その下に各治療ガイドライン作成委員会を設置しました.この改訂治療ガイドライン

では,パーキンソン病を除く全疾患について,他学会との合同委員会で作成されました. 2009 年から2011 年にかけて発行された治療ガイドラインは,代表的な神経疾患に関するものでした.しかしその他の神経疾患でも治療ガイドラインの必要性が高まり,2011 年の理事会(水澤英洋元代表理事)で新たに6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・

フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を作成することが決定されましたが,この6 つのガイドライン以降は、診断・検査を含めた「診療ガイドライン」として作成することが併せて決定されました.これらは2013 ~2014 年に発行され,「ガイドライン2013」として広く活用されています.

日本神経学会代表理事 戸田 達史

前ガイドライン統括委員長 亀井 聡ガイドライン統括委員長 青木 正志

今回のガイドライン改訂・作成は2013 年の理事会で,「遺伝子診断」(2009 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「認知症疾患」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行)の改訂,「単純ヘルペス脳炎」と「ジストニア」の作成,2014 年の理事会(高橋良輔元代表理事)で「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症」,2019 年の理事会で「プリオン病感染予防」の作成が承認されたのを受けたものです.これらのガイドライン改訂・作成は従来同様,根拠に基づく医療(evidence-based medicine: EBM)の考え方に従い,「Minds 診療ガイドライン作成の手引き」2007 年版,および2014 年版が作成に利用できたものに関しては2014 年版に準拠して作成されました(2014 年版準拠は多発性硬化症・視神経脊髄炎,パーキンソン病,てんかんの診療ガイドラインなど).2014 年版では患者やメディカルスタッフもクリニカルクエスチョン作成に参加するGRADE システムの導入を推奨しており,GRADE システムは新しいガイドラインの一部にも導入されています.診療ガイドラインは,臨床医が適切かつ妥当な診療を行うための臨床的判断を支援する目的で,現時点の医学的知見に基づいて作成されたものです. 個々の患者さんの診療はすべての臨床データをもとに,主治医によって個別の決定がなされるべきものであり,診療ガイドラインは医師の裁量を拘束するものではありません,診療ガイドラインはすべての患者に適応される性質のものではなく,患者さんの状態を正確に把握したうえで,それぞれの治療の現場で参考にされるために作成されたものです.神経疾患の治療も日進月歩で発展しており,診療ガイドラインは今後も定期的な改訂が必要となります.新しい診療ガイドラインが,学会員の皆様の日常診療の一助になることを心から願いますとともに,次期改訂に向けて,診療ガイドラインをさらによいものにするためのご評価,ご意見をお待ちしております.

2020 年3 月

プリオン病感染予防ガイドライン作成委員長

水澤英洋

プリオン病はクロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、致死性家族性不眠症、クールーなどプリオン(蛋白性感染粒子)によって引き起こされる稀な神経疾患である。主には急速進行性の認知症を呈するが、運動失調症、ミオクローヌス、パーキンソニズム、痙縮、自律神経症状などが目立ったり、経過がゆっくりであったりと様々な臨床像を呈しうる。病原因子であるプリオンは正常プリオン蛋白質の高次構造が、何らかの理由で変化し異常プリオン蛋白質に転換したものとされ、正常蛋白質を次々に異常化し増殖するとともに、他の個体にも伝達(transmission) される。この伝達のことを感染と表現することもあり、わが国では5 類感染症に分類されている。羊のスクレイピーなど動物にもプリオン病は存在するが、牛のプリオン病である牛海綿状脳症のプリオンで汚染された食物からヒトへの感染である変異型ヤコブ病が出現したときは全世界が震撼した。また、わが国では脳外科手術で使われたヒト屍体由来硬膜からのクロイツフェルト・ヤコブ病が多発している。発症すれば治療法は無く、多くは急速に100%死に至るプリオン病の感染予防は極めて重要である。プリオン病の感染予防のポイントは、感染因子であるプリオンすなわち異常プリオン蛋白質を不活性化することである。ウイルスや細菌などの生物性病原体ではないために、特別の方法と注意が必要であり、これまでも感染予防に特化したガイドラインが発刊されており、この度ここにその最新版をお届けする。きちんとガイドラインに従って対応すれば、感染予防は十分に可能である。また、通常の診療では感染の危険性はなく、過剰な対応を避けることも大切である。本ガイドラインを十分に活用してプリオン病の感染予防と適切な診療に役立てていただければ幸いである。

2020 年3 月

(1)対象と目的

本ガイドラインは、利用者として一般医家、脳神経内科医や看護・介護従事者を対象とし、日常診療・看護・介護から、脳外科手術、手術器具の滅菌・消毒、剖検・病理学的検査などまでプリオン病に関わる様々な状況における感染予防の参考にしてもらうことを目的としている。プリオン病はその名前「蛋白性感染粒子」が示すように、プリオンすなわち異常プリオン蛋白質そのものが感染因子であるという特徴を有し、通常の消毒・滅菌法(不活性化法) では感染性が完全には除去されない。他方、本態は蛋白質であり通常の診療などで感染することはなく、プリオン病への罹患を理由に患者や家族が不利益を受ける事がないように配慮が必要である。このような背景から、プリオン病診療ガイドラインとは別に、特に感染予防に特化した本ガイドラインが作成された。

(2)作成経費と利益相反

本ガイドラインは日本神経学会が厚生労働省科学研究費補助金、難治性疾患政策研究事業「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班(以後、研究班) (班長:水澤英

洋)」と合同で作成委員会を構成して作成した。なお、日本歯科医師会、日本手術医学会、日本眼科学会、日本整形外科学会、日本消化器内視鏡学会には厚生労働省と共同で依頼し作成委員を推薦して戴いた。作成経費は主に研究班から支出された。このガイドライン作成に携わる委員長、委員、外部委員、評価調整委員、協力者は、「日本神経学会治療ガイドライン作成に係る利益相反自己申告書」を日本神経学会代表理事に提出し、日本神経学会による利益相反状態についての承認を得た。COIで申告された企業を以下に示す。

(3)作成関係者

本ガイドラインの作成には、以下に示すように、プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班および日本歯科医師会、関連学会からの作成委員・研究協力者、日本神経学会からの評価・調整委員、ガイドライン作成のエキスパートとしての外部委員、日本医学図書館協会からの委員が参加した。・株式会社パイオラックス

・バイエル薬品株式会社・富士フィルム株式会社・富士フィルムメディカル株式会社・株式会社メディカルトラスト・株式会社リコー

・EAファーマ株式会社・エーザイ株式会社・千寿製薬株式会社・第一三共株式会社・株式会社中外医学社・株式会社電通・日本血液製剤機構

国立精神・神経医療研究センター・理事長財務省診療所・所長帝京大学医学部付属溝口病院脳卒中センター・センター長・客員教授東北大学大学院医学系研究科病態神経学・客員教授医療法人幸寿会平岩病院・院長(日本手術医学会)東京大学医学部付属病院手術部・研究員(日本手術医学会)東京大学医学部附属病院脳神経外科・教授聖マリアンナ医科大学脳神経外科学・准教授群馬大学大学院医学系研究科脳神経病態制御学講座眼科学・准教授(日本眼科学会)九州歯科大学・理事長・学長(日本歯科医師会)川崎市立多摩病院(指定管理者:聖マリアンナ医科大学)整形外科・病院教授(日本整形外科学会)日本大学医学部内科学系消化器肝臓内科学・教授(日本消化器内視鏡学会)埼玉医科大学国際医療センター脳神経内科・脳卒中内科 ・教授公益財団法人脳血管研究所附属 美原記念病院・看護部長金沢大学医薬保健研究域医学系脳老化・神経病態学(脳神経内科学)・教授FMC東京クリニック医療情報・遺伝カウンセリング部・部長順天堂大学医学部附属順天堂医院ゲノム診療センター・遺伝カウンセラー自治医科大学地域医療学センター公衆衛生学・教授

水澤英洋黒岩義之

毛利資郎大久保憲上寺祐之齊藤延人太組一朗戸所大輔

西原達次松下和彦

後藤田卓志髙尾昌樹髙橋陽子山田正仁田村智英子

中村好一

研究協力者

国立精神・神経医療研究センター病院地域連携室・室長金沢大学附属病院脳神経内科・講師東京大学医学部附属病院脳神経外科・助教九州歯科大学健康増進学講座感染分子生物学・教授

塚本 忠濱口 毅高柳俊作有吉 渉

評価調整委員

東京都健康長寿医療センター神経内科・高齢者ブレインバンク・バイオリソースセンター・部長、同センター研究所老年病理学研究チーム・神経病理学研究部長北海道大学・名誉教授、函館中央病院・名誉臨床顧問近畿大学医学部内科学講座脳神経内科部門・教授東京医科歯科大学大学院脳神経病態学分野(脳神経内科)・特任教授長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻保健科学分野脳神経内科学専攻・教授

村山繁雄

佐々木秀直楠進三條伸夫佐藤克也

外部委員

京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学・教授中山健夫

文献担当委員

日本医学図書館協会・専務理事河合富士美

基本的に マインズの推奨する MINDS2017 に準拠して作成した。この場合、文献のエビデンスレベルを記載する必要はないとされているが、対象疾患が稀少疾患で治験の論文数が極めて少ないことから、診療ガイドライン作成統括委員会に相談の上、症例報告なども採用し、文献のエビデンスレベルも記載する MINDS2014 の様式に従うこととした。診療ガイドラインは別に刊行されていることから、プリオン病とプリオンに関する説明は感染予防の理解に必要なものに限っている。様々な状況における感染予防については解説が主体であり必ずしも推奨文に適さない項目 (background question) も多いが、クリニカル・クエスチョン (CQ) 形式を採用し分かり易くなるように工夫した。

推奨の強さ「1」:強く推奨する推奨の強さ「2」:弱く推奨する(提案する) (推奨の強さ「なし」:明確な推奨ができない)

推奨の強さの記載方法

A(強):効果の推定値に強く確信があるB(中):効果の推定値に中等度の確信があるC(弱):効果の推定値に対する確信は限定的であるD(とても弱い):効果の推定値がほとんど確信できない

推奨決定のための、アウトカム全般のエビデンスの強さ

1)患者Pに対して治療Iを行うことを推奨する(1A) =(強い推奨、強い根拠に基づく) 2)患者Pに対して治療Iを行うことを条件付きで推奨する(2C) =(弱い推奨、弱い根拠に基づく) 3)患者Pに対して治療Iを行わないことを推奨する(2D) =(弱い推奨、とても弱い根拠に基づく) 4)患者Pに対して治療Iを行わないことを強く推奨する(1B) =(強い推奨、中等度の根拠に基づく)

推奨文の記載方法

本ガイドラインは「プリオン病感染予防ガイドライン2008」の改訂版との位置づけであり、基本的な枠組み、すなわち目次構成はほぼ踏襲したが、内容をアップデートし、必要な所を拡充し、さらに看護・ケア、剖検・病理標本作製、他の神経変性疾患などの章を新たに追加した。また、プリオン病にはまだ有効な治療薬が1 つも無いことや、このガイドラインが診療の中でも感染予防に特化したものである事から旧版は解説方式であったが、本ガイドラインでは、前述のようにMINDS に準拠してclinical question (CQ) 方式を採用した。まず、プリオン病とプリオンについて概説し、プリオン(異常プリオン蛋白質)の消毒・滅菌すなわち不活性化の基礎研究とそれにもとづく推奨すべき不活性化法を記載した。その後、脳神経外科、眼科、歯科、整形外科、消化管内視鏡検査の各診療領域におけるポイントを解説している。さらに、今回初めて非侵襲的医療行為と看護・ケア、剖検・病理標本作成という、医療・看護・ 介護・検査などについての注意点を取り上げた。看護やケアの領域でも役立つことを期待したい。最後に、現在やはり関連蛋白質がプリオンとしての性状を有するとの研究成果が増えてきているアルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患についての現状を解説し、さらに心理・社会的支援、社会的問題、インシデント事例への対応についての整理を行った。また、各種の定義や用語の解説は用語集としてまとめるとともに、必要に応じて本文中でも解説するようにした。剖検と病理検査については「プリオン病の剖検マニュアル(2017、第2版)」を巻末に綴じ込んであるため参考にされたい。

(6)作成経過、追加情報および改訂

本ガイドラインは、前のプリオン病感染予防ガイドライン2008 が厚生労働省の主催するプリオン病の感染予防に関する会議を経て作成された経緯から長らく厚生労働省と協議してきたが、2018 年度になり方針が決まり、7 月から厚生労働省と共同で日本歯科医師会と日本手術医学会、日本眼科学会、日本整形外科学会、日本消化器内視鏡学会に委員の推薦を依頼し、順次委員の推薦を得た。同時に日本神経学会には合同で作成委員会を立ち上げる申し入れを行いガイドライン統括委員会と理事会で承認された。これらを受けて、2018 年9 月13 日に準備委員会、12 月23 日に第1 回の作成委員会を開催して以来、7 回の委員会を開催し、2020 年1 月20 日に最終の委員会で原稿の確定を行った。作成委員会には、毎回、作成委員以外に協力者、評価・調整委員、外部委員、日本医学図書館協会委員にもご出席いただき審議を行った。この間、緊密なメール審議も行った。その後、日本神経学会ガイドライン統括委員会と日本神経学会会員へのパブリックコメント、さらに患者団体であるヤコブ病サポートネットワーク、全国プリオン病の患者・家族会への意見聴取を行い、それらに対する修正を行って2020 年3 月に最終版を確定した。今後、日本神経学会の他のガイドラインと同様に5 年ごとに改訂を行う予定であるが、経過中に改訂すべき事柄が生じたときには速やかに部分改訂を行って対応する予定である。

(7)著作権

本ガイドラインの著作権は厚生労働省厚生労働行政推進調査事業費補助金(難治性疾患政策研究事業)プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班および日本神経学会に所属している。2020 年3 月吉日

プリオン病感染予防ガイドライン作成委員会委員長

水澤英洋

本ガイドラインの文献検索はガイドライン作成委員から提示されたキーワードと代表的文献をもとに日本医学図書館協会が行った。データベースは PubMedと医中誌 Webを使用した。以下に、その結果をまとめて示す。各々の担当者は、文献データベース以外に最新文献、図書、報告書など重要な資料をハンドサーチで追加調査して作成した。各章、CQにある文献はこれらをスクリーニングした結果、代表的なものを選んで記載されている。

検索式一覧

第1章 プリオンとプリオン病

CQ1-1: プリオンとは何ですか.

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prions/history"[Mesh]) OR (("Prions"[Majr]) AND (overview[TW]))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]) OR ((("Prions"[Majr]) AND Review[PT]) AND (English [LA] OR Japanese[LA]) AND 2014[DP] : 2018[DP])検索結果210件医中誌 Web(2019/2/19検索) ((((@Prions/MTH)) and (PT=解説 ,総説 )))検索結果145件

CQ1-2: プリオンの感染はウイルスや細菌の感染とどのように違うのですか.

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prions"[Mesh]) AND ("Disease Transmission, Infectious"[Mesh])) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果139件医中誌 Web(2019/2/19検索) ((((@Prions/MTH)) and (PT=解説 ,総説 )))検索結果145件

CQ1-3: プリオン病とはどのような病気ですか .

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prion Diseases"[Majr]) AND (review[PT])) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 2016 [DP] : 2018[DP]) OR ((("Prion Diseases"[Majr]) AND (overview[TW])) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP])検索結果178件医中誌 Web(2019/2/19検索) (((( プリオン病 /MTH)) and (PT= 総説 )))検索結果55 件

CQ2-1: プリオンに対して通常の感染症に対する滅菌(不活性化)法は無効ですか. CQ2-2: プリオンの滅菌(不活性化)法として推奨できるものはありますか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prions"[Mesh]) AND (("Decontamination"[Mesh]) OR (Sterilization[Mesh]))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果151件医中誌 Web(2019/2/16検索) (((Prions/TH or Prions/AL) and (滅菌 /TH or 滅菌 /AL or 殺菌 /AL or 消毒 /AL or 不活性化 /AL))) and (PT=会議録除く )検索結果59件

第3章 ハイリスク手技に用いられた手術器械

CQ3-1:  手術器械を介したプリオン感染の予防法として何が推奨されますか . CQ3-2:  プリオン対策に「手術器械の再生処理方法の基本原則」は推奨できますか . CQ3-3:  プリオン不活性化を目指した信頼性の高い実践的な滅菌法として何が推奨されますか .【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Surgical Equipment"[Mesh]) OR ("Operating Rooms" [Mesh]) OR ("Surgical Wound Infection"[Mesh]) OR ("Surgical Procedures, Operative"[Mesh])) AND (("Decontamination"[Mesh]) OR ("Infection Control"[Mesh]) OR ("Equipment Reuse"[Mesh]) OR (reus*[TIAB] OR reprocess*[TIAB] OR dispos*[TIAB]) OR ("Disposable Equipment"[Mesh]))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果194件医中誌 Web(2019/2/19検索) (((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン/AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH)) and (((滅菌/TH or 滅菌 /AL)) or ([ディスポーザブル用品 ]/TH) or (不活化 /AL) or ((機器の洗浄 /TH or 洗浄/AL))))) and (PT=会議録除く )検索結果74件

CQ4-1: 脳神経外科の手術器械はどのような滅菌法が推奨されますか .

PubMed(2019/2/11検索 ) (((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND ((("Surgical Equipment"[Mesh]) OR ("Operating Rooms" [Mesh]) OR ("Surgical Wound Infection"[Mesh])) OR ("Neurosurgery"[Mesh] OR "Neurosurgical Procedures"[Mesh]))) AND (("Decontamination"[Mesh]) OR ("Infection Control"[Mesh]))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果124件医中誌 Web(2019/2/19検索) (((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症/TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((脳神経外科 /TH or 脳神経外科学 /TH or 脳神経外科医 /TH) or ([脳神経疾患 ]/TH)) and (((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH)))) and (PT=会議録除く )検索結果49件

CQ4-2: 過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌はどのような場合に推奨されますか .

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Hydrogen Peroxide"[TW]) AND (("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW]))) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果89件医中誌 Web(2019/2/19検索) (((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((ステラッド /AL) or ((過酸化水素 /TH or 過酸化水素 /AL)) or (プラズマガス /TH or プラズマ /AL))検索結果41件

第5章 眼科治療

CQ5-1: 眼科手術におけるハイリスク手技は何ですか . CQ5-2: 角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がありますか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Eye"[Mesh]) OR ("Ophthalmologic Surgical Procedures" [Mesh]) OR (cornea*[TW]) OR ("Eye Diseases/surgery"[Mesh]))) AND Humans[Mesh] AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果140件

(((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((眼科学 /TH or 眼科 /AL)) or ((眼疾患 /TH or 眼疾患 /AL)) or ((角膜 /TH or 角膜 /AL)) or ([眼科外科 ]/TH)) and ((((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH)) or (((滅菌 /TH or 滅菌 /AL)) or ([ディスポーザブル用品 ]/TH) or (不活化 /AL) or ((機器の洗浄 /TH or 洗浄 /AL)))))) and (PT=会議録除く )検索結果37件

第6章 歯科治療

CQ6-1: 歯科治療におけるハイリスク手技は何ですか . CQ6-2: 歯科治療におけるプリオン病の感染予防策として何が推奨されますか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/27検索 ) ((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Mouth Diseases"[Mesh] OR "Mouth"[Mesh]) OR ("Dental Facilities"[Mesh]) OR ("Dentists"[Mesh]) OR (oral[TI] OR dental[TI]))) AND Humans [Mesh] AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果92件医中誌 Web(2019/3/2検索) (((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((口腔疾患 /TH) or (歯科医療従事者 /TH) or ((歯科学 /TH or 歯科/AL)) or (口腔外科 /TH) or ([口腔衛生 ]/TH)) and (((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH) or ([医用材料と歯科材料 ]/TH) or ([医原病 ]/TH) or (感染予防管理/TH)))) and (PT=会議録除く )検索結果32件

第7章 整形外科治療

CQ7-1: 整形外科手術におけるハイリスク手技は何ですか . CQ7-2: 整形外科手術におけるハイリスク手技に対する感染予防対策として何が推奨されま

すか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Orthopedics"[Mesh]) OR ("Orthopedic Procedures" [Mesh]) OR ("Musculoskeletal Diseases/surgery"[Mesh]) OR (orthopedic*[TIAB] OR orthopaedic* [TIAB]) OR ("Musculoskeletal System/surgery"[Mesh]) OR (spine[TIAB]))) AND Humans[Mesh] AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果59件

(((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((整形外科 /TH or 整形外科 /AL)) or (筋骨格系疾患 /TH)) and (((((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH)) or (((滅菌 /TH or 滅菌 /AL)) or ([ディスポーザブル用品 ]/TH) or (不活化 /AL) or ((機器の洗浄 /TH or 洗浄 /AL)))) or (医原病 /TH) or (感染予防管理 /TH))検索結果23件

第8章 消化管内視鏡検査

CQ8-1: 通常の消化管内視鏡洗浄・消毒法でプリオンの不活性化はできますか . CQ8-2: 消化管内視鏡検査・治療でプリオン病は感染しますか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Endoscopy, Digestive System"[Mesh]) OR (esophagogastroduodenoscop*[TIAB]) OR (colonoscop*[TIAB]) OR (endoscop*[TIAB]))検索結果45件医中誌 Web(2019/2/19検索) (((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((外科手術 /TH or 手術 /AL)) or ([外科用器具 ]/TH) or ((滅菌/THor 滅菌 /AL)) or ([ディスポーザブル用品 ]/TH) or (不活化 /AL) or ((機器の洗浄/TH or 洗浄/AL)) or (医原病 /TH) or (感染予防管理 /TH)) and ((内視鏡 /TH or 内視鏡 /AL))検索結果27件

第9章 非侵襲的医療行為と看護ケア

CQ9-1: 非侵襲的診療、看護でもプリオン病は感染しますか .

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prion Diseases/diet therapy"[Mesh] OR "Prion Diseases/nursing"[Mesh] OR "Prion Diseases/rehabilitation"[Mesh]) OR (("Prion Diseases"[Mesh]) AND (("Nurses"[Mesh]) OR ("Specimen Handling" [Mesh]) OR ("Oral Hygiene"[Mesh]) OR ("Infusions, Intravenous"[Mesh]) OR ("Urinary Catheters" [Mesh]) OR ("Nutritional Support"[Mesh]) OR ("Patient Care"[Mesh])))) AND Humans[Mesh] AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001[DP] : 2018[DP]検索結果247件

((((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病 /AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((看護 /TH or 看護 /AL)) or (医療ケア /AL) or ((採血 /TH or 採血 /AL)) or ((採尿 /TH or 採尿 /AL)) or ((脊椎穿刺 /TH or 腰椎穿刺 /AL)) or ((挿管法 /TH or 挿管/AL)) or ((清拭 /TH or 清拭 /AL)) or ((口腔ケア /TH or 口腔ケア /AL)) or ((静脈内注入 /TH or 点滴 /AL)) or (((尿路カテーテル法 /TH or 膀胱カテーテル /AL) or (尿路カテーテル /TH or 膀胱カテーテル /AL))) or ((経腸栄養 /TH or 経鼻栄養 /AL)) or ((静脈栄養 /TH or 経静脈栄養/AL))))and ((医原病 /TH) or (感染予防管理 /TH)))) and (PT=会議録除く )検索結果51件

CQ9-2: 針刺し、メスでの切創、体液の眼球への飛沫汚染などの場合, どのような対応が推奨

されますか.

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Body Fluids"[Mesh]) AND (("Iatrogenic Disease/prevention and control"[Mesh]) OR (risk [TW])OR ("Risk Management"[Mesh]) OR (Infection Control[Mesh]))) AND (("Prion Diseases" [Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW]))検索結果68件

医中誌 Web(2019/2/19検索) (((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((針刺し /AL) or (注射針刺傷 /TH) or (体液と分泌物/TH)) and (((医原病 /TH or 医原病 /AL)) or (感染予防管理 /TH) or ((安全性 /TH or 安全 /AL)) or (防護/AL))検索結果36件

第10章 剖検・病理標本作製(含む針刺し事故)

CQ10-1: プリオン病の安全な病理解剖,病理標本作製としてどのような方法が推奨されますか .

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prion Diseases/history"[Mesh]) OR (((cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel* [TW] OR prion[TW]) OR ("Prions"[Mesh] OR "Prion Diseases"[Mesh])) AND (("Autopsy"[Mesh]) OR (autopsy[TIAB])))) AND (((Infection Control[Mesh]) OR ("Needlestick Injuries"[Mesh]) OR (needle* [TIAB]) OR ("Risk Management"[Mesh]) OR (risk[TW])) OR ("Iatrogenic Disease" [Mesh]))検索結果76件

(((((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病 /AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((医原病 /TH or 医原病 /AL)) or (感染予防管理 /TH) or ((安全性 /TH or 安全 /AL)) or (防護 /AL)) and ((病理 /AL) or ((剖検 /TH or 剖検 /AL))))) and (PT=会議録除く ))) and (CK=ヒト )検索結果45件

第11章 アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などの神経変性疾患

CQ11-1: アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などの神経変性疾患が

個体間を伝達するエビデンスはありますか . CQ11-2: アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などの神経変性疾患の

個体間伝達を予防する方法として何が推奨されますか .

【まとめて検索】

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Alzheimer Disease/transmission"[Mesh]) OR ("Parkinson Disease/transmission"[Mesh]) OR ((("Multiple System Atrophy"[Mesh]) OR ("Alzheimer Disease"[Mesh]) OR ("Parkinson Disease" [Mesh]) OR ("Neurodegenerative Diseases"[Mesh:noexp]) OR (altzheimer*[TW]) OR (parkinson* [TW]) OR (Neurodegenerative[TW])) AND (("Disease Transmission, Infectious"[Mesh]) OR (transmission[TI])))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001 [DP] : 2018[DP]) AND Humans [Mesh]検索結果223件

医中誌 Web(2019/2/20検索) ((((((神経変性疾患 /TH or 神経変性疾患 /AL)) and ((伝播 /AL) or (感染症伝播 /TH)))) and (PT=会議録除く and CK=ヒト ))) and (PT=原著論文 ,総説 )検索結果33件

第12章 論理的問題と心理支援

CQ12-1: プリオン病の感染予防に関連した患者や家族の心理支援のポイントは何ですか.

PubMed(2019/2/11検索 ) (("Prion Diseases/psychology"[Mesh]) OR (("Prion Diseases"[Mesh]) AND (("Communication" [Mesh]) OR ("Psychology, Social"[Mesh]) OR ("Health Education"[Mesh]) OR ("Psychology, Applied"[Mesh]) OR ("Social Support"[Mesh])))) AND (English[LA] OR Japanese[LA]) AND 0001 [DP] : 2018[DP]検索結果303件

(((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((社会心理学 /TH) or (カウンセリング /TH) or (社会的支援 /TH) or ((医学心理学 /TH or 医療心理学 /AL))))) and (PT=会議録除く )検索結果37件

CQ12-2: プリオン病の感染予防に関連して留意すべき倫理的問題は何ですか.

PubMed(2019/2/11検索 ) ((("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion [TW])) AND ((("Ethics"[Mesh] OR "ethics"[Subheading] OR "Ethics Consultation" [Mesh]) OR (ethic*[TIAB])) OR ("Social Behavior"[Mesh]))) AND (English[LA] OR Japanese [LA]) AND 0001 [DP] : 2018[DP]検索結果107件

医中誌 Web(2019/2/20検索) (((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((生命倫理 /TH) or (社会学 /TH) or ((倫理 /TH or 倫理 /AL))))) and (PT=会議録除く )検索結果93件

第13章 社会的問題

CQ13-1: プリオン病の感染予防に必要な経費は誰が負担するのですか . CQ13-2: インシデント事例が発生した場合に必要な経費は誰が負担するのですか.

また,公表は必要ですか . CQ13-3: プリオン病患者を在宅や施設で介護できますか .【まとめて検索】

PubMed(2019/2/27検索 ) (((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (Economics[Mesh:noexp] OR "Costs and Cost Analysis"[mh] OR Economics, Nursing[mh] OR Economics, Medical[mh] OR Economics, Pharmaceutical[mh] OR Economics, Hospital[mh] OR Economics, Dental[mh] OR "Fees and Charges"[mh] OR Budgets[mh] OR budget*[tiab] OR economic*[tiab] OR cost[tiab] OR costs[tiab] OR costly[tiab] OR costing[tiab] OR price[tiab] OR prices[tiab] OR pricing[tiab] OR pharmacoeconomic*[tiab] OR pharmaco-economic*[tiab] OR expenditure[tiab] OR expenditures[tiab] OR expense[tiab] OR expenses[tiab] OR financial[tiab] OR finance[tiab] OR finances[tiab] OR financed[tiab] OR value for money[tiab] OR monetary value*[tiab] OR models, economic[mh] OR economic model* [tiab] OR markov chains[mh] OR markov[tiab] OR monte carlo method[mh] OR monte carlo[tiab] OR Decision Theory[mh] OR decision tree*[tiab] OR decision analy*[tiab] OR decision model* [tiab])) AND (English[LA] OR Japanese[LA])) AND Humans[MH]検索結果236件

(((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and (((経済学 /TH or 経済学 /AL)) or (社会問題 /TH) or ((医療費 /TH or費用 /AL))))) and (PT=会議録除く )検索結果72件

第14章 プリオン病インシデント事例への対応

CQ14-1: プリオン病のインシデントとはどのようなことですか . CQ14-2: プリオン病のインシデントではどのような対応が推奨されますか .

PubMed(2019/3/2検索 ) ((("Prions"[Mesh]) OR ("Prion Diseases"[Mesh]) OR (cjd[TW] OR vcjd[TW] OR nvcjd[TW] OR creutzfel*[TW] OR prion[TW])) AND (("Medical Errors"[Mesh]) OR (incident*[TW]) OR ("Needlestick Injuries"[Mesh]))) AND Humans[Mesh] AND (English[LA] OR Japanese[LA])検索結果100件

医中誌 Web(2019/3/2検索) (((((Prions/TH or Prions/AL)) or ((プリオン病 /TH or プリオン病 /AL)) or (プリオン /AL) or (クロイツフェルト /AL) or ((Creutzfeldt-Jakob病 /TH or CJD/AL)) or ((ウシ海綿状脳症 /TH or 狂牛病/AL)) or (Creutzfeldt/AL)) and ((医療過誤 /TH or 医療事故防止 /TH) or (注射針刺傷 /TH) or (針刺し /AL) or (医原病 /TH)))) and (PT=会議録除く and CK=ヒト )検索結果147件

第1章 プリオンとプリオン病 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ1-1:プリオンとは何ですか.

CQ1-2:プリオンの感染はウイルスや細菌の感染とどのように違うのですか.

CQ1-3:プリオン病とはどのような病気ですか.

第2章 プリオンの不活性化 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ2-1:プリオンに対して通常の感染症に対する滅菌(不活性化)法は無効ですか.

CQ2-2:プリオンの滅菌(不活性化)法として推奨できるものはありますか.

第3章 ハイリスク手技に用いられた手術器械 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ3-1:手術器械を介したプリオン感染の予防法として何が推奨されますか.

CQ3-2:プリオン対策に「手術器械の再生処理方法の基本原則」は推奨できますか.

CQ3-3:プリオン不活性化を目指した信頼性の高い実践的な滅菌法として何が推奨されますか.

第4章 脳神経外科手術 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ4-1:脳神経外科の手術器械はどのような滅菌法が推奨されますか.

CQ4-2:過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌はどのような場合に推奨されますか.

第5章 眼科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ5-1:眼科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ5-2:角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がありますか.

第6章 歯科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ6-1:歯科治療におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ6-2:歯科治療におけるプリオン病の感染予防策として何が推奨されますか.

第7章 整形外科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ7-1:整形外科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ7-2:整形外科手術におけるハイリスク手技に対する感染予防対策として何が推奨されますか.

第8章 消化管内視鏡検査 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ8-1:通常の消化管内視鏡洗浄・消毒法でプリオンの不活性化はできますか.

CQ8-2:消化管内視鏡検査・治療でプリオン病は感染しますか.

第9章 非侵襲的医療行為と看護ケア ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ9-1:非侵襲的診療、看護でもプリオン病は感染しますか.

CQ9-2:針刺し、メスでの切創、体液の眼球への飛沫汚染などの場合,どのような対応が推奨されますか.

第1章 プリオンとプリオン病 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ1-1:プリオンとは何ですか.

CQ1-2:プリオンの感染はウイルスや細菌の感染とどのように違うのですか.

CQ1-3:プリオン病とはどのような病気ですか.

第2章 プリオンの不活性化 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ2-1:プリオンに対して通常の感染症に対する滅菌(不活性化)法は無効ですか.

CQ2-2:プリオンの滅菌(不活性化)法として推奨できるものはありますか.

第3章 ハイリスク手技に用いられた手術器械 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ3-1:手術器械を介したプリオン感染の予防法として何が推奨されますか.

CQ3-2:プリオン対策に「手術器械の再生処理方法の基本原則」は推奨できますか.

CQ3-3:プリオン不活性化を目指した信頼性の高い実践的な滅菌法として何が推奨されますか.

第4章 脳神経外科手術 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ4-1:脳神経外科の手術器械はどのような滅菌法が推奨されますか.

CQ4-2:過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌はどのような場合に推奨されますか.

第5章 眼科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ5-1:眼科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ5-2:角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がありますか.

第6章 歯科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ6-1:歯科治療におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ6-2:歯科治療におけるプリオン病の感染予防策として何が推奨されますか.

第7章 整形外科治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ7-1:整形外科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

CQ7-2:整形外科手術におけるハイリスク手技に対する感染予防対策として何が推奨されますか.

第8章 消化管内視鏡検査 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ8-1:通常の消化管内視鏡洗浄・消毒法でプリオンの不活性化はできますか.

CQ8-2:消化管内視鏡検査・治療でプリオン病は感染しますか.

第9章 非侵襲的医療行為と看護ケア ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ9-1:非侵襲的診療、看護でもプリオン病は感染しますか.

CQ9-2:針刺し、メスでの切創、体液の眼球への飛沫汚染などの場合,どのような対応が推奨されますか. 1

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第10章 剖検・病理標本作成(含む針刺し事故) ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ10-1:プリオン病の安全な病理解剖,病理標本作製として

CQ10-1:どのような方法が推奨されますか.

第11章 アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患・・・・・・・・・・・・

CQ11-1:アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患が個体間を伝達するエビデンスはありますか.

CQ11-2:アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患の個体間伝達を予防する方法として何が推奨されますか.

第12章 倫理的問題と心理支援 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ12-1:プリオン病の感染予防に関連した患者や家族の心理支援のポイントは何ですか.

CQ12-2:プリオン病の感染予防に関連して留意すべき倫理的問題は何ですか.

第13章 社会的問題 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ13-1:プリオン病感染予防に必要な経費は誰が負担するのですか.

CQ13-2:インシデント・ケースが発生した場合に必要な経費は誰が負担するのですか.また、公表は必要ですか.

CQ13-3:プリオン病患者を在宅や施設で介護できますか.

第14章 プリオン病インシデント事例への対応 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ14-1:プリオン病のインシデントとはどの様なことですか.

CQ14-2:プリオン病のインシデントではどの様な対応が推奨されますか.

付録 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

索引 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

問合せ先一覧 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

プリオン病の剖検マニュアル 第2版

第10章 剖検・病理標本作成(含む針刺し事故) ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ10-1:プリオン病の安全な病理解剖,病理標本作製として

CQ10-1:どのような方法が推奨されますか.

第11章 アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患・・・・・・・・・・・・

CQ11-1:アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患が個体間を伝達するエビデンスはありますか.

CQ11-2:アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患の個体間伝達を予防する方法として何が推奨されますか.

第12章 倫理的問題と心理支援 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ12-1:プリオン病の感染予防に関連した患者や家族の心理支援のポイントは何ですか.

CQ12-2:プリオン病の感染予防に関連して留意すべき倫理的問題は何ですか.

第13章 社会的問題 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ13-1:プリオン病感染予防に必要な経費は誰が負担するのですか.

CQ13-2:インシデント・ケースが発生した場合に必要な経費は誰が負担するのですか.また、公表は必要ですか.

CQ13-3:プリオン病患者を在宅や施設で介護できますか.

第14章 プリオン病インシデント事例への対応 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

CQ14-1:プリオン病のインシデントとはどの様なことですか.

CQ14-2:プリオン病のインシデントではどの様な対応が推奨されますか.

付録 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

索引 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

問合せ先一覧 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

プリオン病の剖検マニュアル 第2版83 87

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略語・用語原語(略語の場合)日本語訳あるいは解説

オートクレーブ(高圧蒸気滅菌器)ウシ海綿状脳症アメリカ疾病管理予防センタークロイツフェルト・ヤコブ病

脳脊髄液慢性消耗病硬膜移植後 CJD (クロイツフェルト・ヤコブ病)拡散強調画像致死性家族性不眠症MRIにおける撮像法の1つ遺伝性 CJD (クロイツフェルト・ヤコブ病)ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病据付時適格性確認国際標準化機構,それによる国際規格運転時適格性確認(滅菌保証のガイドライン2015による)超音波により異常プリオン蛋白質を増幅する方法稼動時適格性確認ヒトのプリオン蛋白質遺伝子プリオン蛋白質正常プリオン蛋白質(Cは細胞質を意味するcellularに由来する)周期性同期性放電異常プリオン蛋白質(Scは羊のプリオン病であるScrapieに由来する)振盪により異常プリオン蛋白質を増幅する方法孤発性CJD (クロイツフェルト・ヤコブ病)ドデシル硫酸ナトリウム標準予防策単回使用器材伝達性海綿状脳症

変異型CJD (クロイツフェルト・ヤコブ病)プロテアーゼに様々な程度に感受性を示す異常プリオン蛋白質による非典型的なプリオン病洗浄消毒装置世界保健機関

AC BSE CDC CJD CSF CWD dCJD DWI FFI FLAIR gCJD GSS IQ ISO OQ

PMCA PQ PRNP PrP PrPC

PSD PrPSc

RT-QuIC sCJD SDS SP SUDs TSE vCJD VPSPr

WDs WHO autoclave

bovine spongiform encephalopathy Centers for Disease Control and Prevention Creutzfeldt-Jakob disease

cerebrospinal fluid chronic wasting disease dura mater graft-associated CJD

diffusion weighted image fatal familial insomnia fluid-attenuated inversion-recovery genetic CJD

Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease installation qualification International Organization for Standardization operational qualification

protein misfolding cyclic amplification

performance qualification

prion protein

periodic synchronous discharge

real-time quaking-induced conversion

sporadic CJD

sodium dodecyl sulfate standard precautions single use devices transmissible spongiform encephalopathy variant CJD

variably protease-sensitive prionopathy

washer-disinfectors World Health Organization

CQ1-1: プリオンとは何ですか.

1 回答

プリオンとは、クロイツフェルト・ヤコブ病など伝達性海綿状脳症の伝達因子のことである。伝達因子が蛋白質のみから構成されるため、蛋白性感染粒子という意味で造られた用語である。したがって、異常プリオン蛋白質そのものと考えられている。

2 解説

クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease:CJD) の研究の中で、まず食人に関わるパプアニューギニアのクールー(kuru) が、次いで病理所見の類似性からCJD がチンパンジーに伝達可能である事がGajdusek らにより発見され、伝達性海綿状脳症(Transmissible Spongiform Encephalopathy:TSE) の概念が確立した。その後、TSE の伝達因子の研究で当初疑われた遅発性ウイルスではなく蛋白質そのものであるとして、蛋白性感染粒子(proteinaceous infectious particle) という意味で、1982 年にPrusiner により提唱されたのがプリオン(prion) である。したがって、プリオンは伝達性(感染性)を持つ異常プリオン蛋白質(PrPSc)そのものである1)。またプリオンにより引き起こされる疾患がプリオン病ということ

になる2)。正常プリオン蛋白質(cellular prion protein:PrPC)は、20 番染色体上にあるPrP 遺伝子(PRNP)からつくられ、主に中枢神経系で、少量はリンパ系組織など全身で発現しており、プロ

テアーゼ感受性で“感染性”はない。PrPC がプロテアーゼ抵抗性のPrPSc に変化し、主に脳内で神経細胞を障害するとプリオン病が発症する。PrPC とPrPSc はアミノ酸配列(1 次構造)は同一で、2 次構造・3 次構造だけが異なると言われている(PrPSc はβシート構造に富んでいる)。PrPSc と接触した宿主細胞のPrPC は、PrPSc を鋳型にして自らもPrPSc に構造変換するものと考えられている。プリオン病にはいろいろな病型があるが、それぞれ特有のPrPSc により発症すると考えられており、この特有のPrPSc は株(strain)と呼ばれる。PRNP のコドン129 番ではMethionine/Methionine(MM),Methionine/Valine(MV),Valine/Valine(VV)の3 種類、コドン219 番ではGlutamate/Glutamate(EE)、Glutamate/Lysine(EK)、Lysine/Lysine(KK)の3 種類の正常多型がそれぞれ存在する。この多型の頻度は人種間で大きく異なり、プリオン病の疾患感受性や病像に関与している。また、PRNPに病原性のある変異が起こることで遺伝性プリオン病が発症する。後述するように、近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの原因蛋白質と考えられているアミロイドβ蛋白質、タウ蛋白質、αシヌクレイン蛋白質、TDP-43蛋白質なども動物脳への伝達が可能であることが示され、一部ではヒトへの感染を示唆する報告もある(第11章参照)。これらの蛋白質も蛋白質のみで伝達(感染)するという意味ではプリオンであることから、PrusinerはCJDの原因として同定された異常プリオン蛋白質はTSEプリ

ることを提唱している3),4)。

3 文献

Prusiner, SB.Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982;216:136–144. doi:10.1126/science.6801762 Diener TO, McKinley MP, Prusiner SB. Viroids and prions. Proc Natl Acad Sci USA.1982;79:5220-5224. Soi: 10.1073/pnas.79.17.5220 O'Carroll A, Coyle J, Gambin Y. Prions and Prion-like assemblies in neurodegeneration and immunity: The emergence of universal mechanisms across health and disease. Semin Cell Dev Biol 2020;99:115-130. pii:S1084-9521(19)30280-0.  doi: 10.1016/j.semcdb.2019.11.012. Prusiner SB. Biology and genetics of prions causing neurodegeneration. Annu Rev Genet. 2013;47:601-23. doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155524.

1)

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CQ1-2: プリオンの感染はウイルスや細菌の感染とどのように

違うのですか.

1 回答

細菌やウイルスは遺伝情報として核酸(DNA や RNA) を持ち生体内に侵入後、みずからの遺伝情報をもとに複製を繰り返して増殖する。プリオンは遺伝情報である核酸を持たず、蛋白質のみで次々に正常プリオン蛋白質を異常プリオン蛋白質に変換することで“感染” (伝達)を引き起こす。

2 解説

正常プリオン蛋白質(PrPC) は、中枢神経系を中心に全身の臓器で細胞膜上に発現している。異常化し感染(伝達)性をもつ異常プリオン蛋白質(PrPSc) がPrPC に作用してその構造を変化させPrPSc に変換させると考えられている1)。PrPSc はβシートに富み凝集しやすいとされ、その立体構造はまだ不明のままである。PrPSc は、蛋白質分解酵素であるプロテアーゼK による分解や、熱水消毒や132°C10 分程度のオートクレーブ、アルコールによる不活性化など、通常の蛋白質であるなら機能が喪失するような条件でも、その感染(伝達)能が消失しない。細菌やウイルスなどによる感染とは、感染防御の面からも全く異なった対応をする必要がある。また、変異型CJD(vCJD) プリオンのように、ウシからヒトへと種の壁を越えて感染することもあり人獣共通感染症でもある(ヒト以外の種のプリオン病が必ずしも全てヒトに感染するわけではない)。感染症は、通常は原虫類、真菌、細菌やウイルス、特殊な場合にウイロイドなどの病原体により個体と個体の間の感染が媒介される。これらのうち、ウイルス・ウイロイド以外は、多細胞生物・単細胞生物であり、すなわち細胞膜につつまれた細胞質や核が存在し、その核内にある遺伝物質である核酸の作用により、感染された個体の内外でそれら病原体は増殖する。また、ウイルスは細胞膜を持たず、核酸(DNA の場合とRNA の場合がある)の周りをカプシド(capsid) と呼ばれる蛋白質の殻が覆っている。なお、植物の感染症を引き起こすウイロイドはさらに短い環状の一本鎖RNA のみで構成されており、蛋白質を構成因子として持たない2)。多細胞生物からウイロイドまで、これら感染症を引き起こす病原体に共通している特性として、必ず核酸を構成因子として持ち、自らの体を複製して増殖することである。一方、プリオン病の感染(伝達)因子であるプリオンは核酸ではなく異常構造を持った蛋白質である。したがって、プリオン病で感染(infection) とはPrPSc がPrPC をどんどんPrPSc に変換し自己増殖( 伝播propagation) して、個体間でも伝達(transmission) することであり、通常の感染ではないことに注意が必要である。感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律(感染症法)では5 類感染症に分類されているため、本ガイドラインでは感染という用語を用いるが、その意味するところは前述の通りである3)。プリオンの感染(伝達)の機序、神経細胞障害の機序についてはまだ不明な点が多い。

Prusiner, SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982;216:136–144. doi:10.1126/science.6801762 Diener TO, McKinley MP, Prusiner SB. Viroids and prions. Proc Natl Acad Sci USA.1982;79:5220-5224. Soi: 10.1073/pnas.79.17.5220 O'Carroll A, Coyle J, Gambin Y. Prions and Prion-like assemblies in neurodegeneration and immunity: The emergence of universal mechanisms across health and disease. Semin Cell Dev Biol 2020;99:115-130. pii:S1084-9521(19)30280-0. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.11.012.

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CQ1-3: プリオン病とはどのような病気ですか.

1 回答

プリオン病は“感染”因子プリオンによる人獣共通感染症で、認知症を中心として様々な神経症状を呈する進行性で致死的な神経疾患の一群である。伝達性があり特徴的な病理像から伝達性海綿状脳症と呼ばれる。現時点で有効な治療法はない。ヒトのプリオン病は約1〜2 人/100 万人/ 年の発症率で、プリオンの由来により(1)特発性プリオン病[孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病]、(2)遺伝性プリオン病[遺伝性CJD(V180I 変異、E200K 変異、M232R 変異など)、Gerstmann-Strӓussler-Scheinker 病(GSS :P102L変異、P105L 変異など) 、致死性家族性不眠症(fatal familial insomnia :FFI、D178N変異)、その他]、(3)獲得性プリオン病[医原性CJD(硬膜移植後CJD など)、変異型CJD ほか]に分類される。孤発性プリオン病の典型例は急速進行性の認知症、運動失調、視覚異常、ミオクローヌス、錐体路・錐体外路徴候などを示し無動性無言に至るが、比較的緩徐進行性の非典型例もある1 )。

2 解説

プリオン病とはプリオン(異常プリオン蛋白質PrPSc)が原因となる疾患の総称で、種の壁を越えて伝達しうる人獣共通感染症である。多くの病型での病理学的な特徴から伝達性海綿状脳症(transmissible spongiform encephalopathy:TSE)とも呼ばれるが、病型によっては海綿状変化がみられないこともある。クロイツフェルト・ヤコブ病 (Creutzfeldt-Jakob disease:CJD) はヒトが罹患するプリオン病の代表的疾患である。孤発性CJD は急速に進行する認知症を特徴とし、年間人口100 万人あたり約1〜2 人が罹患する極稀な神経疾患である。現時点で有効な治療法が全くなく致死的である。原因は中枢神経系に存在する異常プリオン蛋白質(PrPSc) とされている。本疾患は伝達(感染) 性を有することで知られるが、通常の社会的接触を介して人々の間に広がるということはない。しかしヒト乾燥硬膜移植手術やヒト下垂体抽出物を用いたホルモン治療などの医療行為を受けた人々にCJD が多発したため、医療現場でのCJD の感染予防が重要になっている。ヒトのプリオン病はプリオンの由来により、1特発性プリオン病[孤発性CJD](プリオンの由来が不明)、2遺伝性プリオン病(PrP 遺伝子(PRNP) 変異によるプリオン病)、3獲得性プリオン病(プリオンに曝露した病歴が明瞭でる)

に大別される。わが国のサーベイランスにおける病型毎の頻度では、孤発性CJD76.8%、遺伝性プリオン病19.9%、獲得性プリオン病2.8%の順であった1)。わが国の獲得性プリオン病は変異型CJD 1 例を除き、すべて硬膜移植後CJD であり患者数は累計で154 例であった(2020 年2月現在) 1)。ほとんどのプリオン病は中枢神経系のみが冒されるが、近年、PRNP コドン178 の2塩基欠失変異を伴い、中年期に自律神経・末梢神経障害を主徴として発症し、後に認知症を呈し、末梢神経を含む全身臓器にもPrPSc 沈着を認める全身性PrP アミロイドーシスの家系が報告された2)。5

CJD の多くは孤発性であり、わが国ではCJD 全症例の約4 分の3 を占める1)。初老期に発症(平均64 歳) し、認知症、ミオクローヌス、小脳症状、視覚異常、錐体路・錐体外路徴候を示し、脳波で周期性同期性放電(periodic synchronous discharge:PSD) を呈し、発症から数ヵ月以内に無動性無言に至り、平均15.8 ヶ月で死亡する。診断のための補助検査として、頭部MRI 拡散強調画像(diffusion weighted images:DWI) や脳脊髄液生化学検査(14-3-3 蛋白、総tau 蛋白、RT-QuIC 検査)が利用されている。DWI では大脳皮質に沿ってリボン状の高信号域や大脳基底核の高信号が認められ、感度92.3%、特異度93.8%とCJD の診断に有用である。

2遺伝性プリオン病PrP 遺伝子(PRNP) 変異によって発症するプリオン病で、基本的に常染色体優性遺伝を示す。多くの変異が知られているが、わが国に多いのはV180I 変異、E200K 変異、M232R 変異、P102L 変異である。症状によって孤発性CJD に似た症状を示す遺伝性CJD(V180I 変異、E200K 変異、M232R変異)、Gerstmann-Strӓussler-Scheinker 病(GSS)、致死性家族性不眠症(fatal familial insomnia:FFI)、その他に分けられる。P102L 変異によるGSS は進行性の小脳性運動失調の2〜3 年後、認知症などが加わり、やがて死の転帰をとる。病理学的にはkuru 斑と呼ばれるアミロイド斑が小脳、大脳、大脳基底核などにみられる。頻度は少ないがP105L 変異は日本に特異的で、パーキンソニズムや痙性対麻痺などがみられる。歩行障害と認知症が緩徐に進行し、全経過は約5〜10 年、末期には無動無言状態となる。わが国に多いV180I 変異は、家族内発症はほとんどなく“孤発例”として発症する。

3獲得性(感染性)プリオン病[医原性CJD、変異型CJD]パプアニューギニアのFore 種族に限られて発症したクールー(kuru)、医療行為を介して伝達した医原性CJD、そして変異型CJD(variant CJD:vCJD) があげられる。Kuru は脳組織の経口摂取によってヒトからヒトヘと感染する疾患であり、1959 年カニバリズム(食人)の廃止に伴って、以降に生まれた世代での発症は見られていない。医原性CJD の具体例としては、ヒト乾燥硬膜移植、ヒト下垂体ホルモン製剤注射、角膜移植、脳深部電極・脳外科手術器具などによる二次感染が報告されている3)。わが国では脳硬膜移植例の医原性CJD が多く、アルカリ処理をしていなかったドイツ製のヒト屍体由来の乾燥硬膜(商品名Lyodura®) を使用した例が多い。vCJD は1996 年に英国で初めて確認された。牛海綿状脳症(bovine spongiform encephalopathy:BSE) プリオンで汚染された食品の経口摂取によってヒトに伝達したと考えられている。1994 年よりイギリスを中心に発生し、vCJD の死亡数は2000 年にピークを迎えた。vCJDの発症年齢は平均29 歳と若年である。初期には抑うつ、焦燥、不安、不眠、錯乱、興奮、性格変化、異常行動、記憶障害等の精神症状が中心である。進行すると失調症状を認めるようになる。PSDは認められない場合がほとんどであり、MRI では視床枕にDWI やFLAIR 画像で高信号領域が認められる(視床枕徴候:pulvinar sign)。日本におけるvCJD の発生は、2005 年に報告された英国で感染したと考えられる1 例のみであるが、この例ではPSD が認められている4)。

3 文献

A.ヒトのプリオン柄特発性  孤発性 Creutzfeldt-Jakob病(sCJD) “variably protease-sensitive prionopathy”(VPSPr)遺伝性  遺伝性 CJD Gerstmann-Strӓussler-Scheinker病(GSS)致死性家族性不眠症(fatal familial insomnia:FFI)その他:全身性 PrPアミロイドーシスなど獲得性  クールー(kuru)医原性 CJD:硬膜移植(dCJD)、下垂体製剤、角膜移植、脳深部電極、脳外科手術ほか、輸血(vCJDの場合)変異型 CJD(variant CJD:vCJD) B.動物のプリオン病ヒツジ・ヤギ:スクレイピー(scrapie)ウシ:ウシ海綿状脳症(bovine spongiform encephalopathy: BSE)シカ:慢性消耗病(chronic wasting disease: CWD)ネコ:ネコ海綿状脳症 (feline spongiform encephalopathy; FSE)ミンク類:伝達性ミンク脳症 (transmissible mink encephalopathy: TME)ラクダ:ラクダプリオン病 (camel prion disease, CPD)

山田正仁、水澤英洋(編集).プリオン病 の診療ガイドライン2020 . 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班」、厚生労働行政推進調査事業費補助金難治性疾患等政策研究事業「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班」、2020年3月Matsuzono K, Honda H, Sato K, et al. ‘PrP systemic deposition disease’ : clinical and pathological characteristics of novel familial prion disease with 2-bp deletion in codon 178. Eur J Neurol. 2016:23;196-200. doi: 10.1111/ene.12905 Kobayashi A, Kitamoto T, Mizusawa H. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease.In Pocchuari M, Manson J, eds, Handb Chini Neurol, Vol 153(3rd series), Human Prion Disease, Elsevier, Amsterdam, 2018, pp207-218. Shinde A, Kunieda T, Kinoshita Y, et al. The first Japanese patient with variant Creutzfeldt-Jakob disease(vCJD). Neuropathology 2009:29;713-719. doi: 10.1111/j.1440-1789.2009.01006.x

1)

2)

3)

4)

CQ2-1: プリオンに対して通常の感染症に対する

滅菌(不活性化)法は無効ですか.

1 回答

プリオン病の病原因子であるプリオンは、CQ1-2 の回答に示されているように、通常のウイルスや細菌などの病原体とは異なる、蛋白性の感染粒子である。したがって、通常のウイルスや細菌などの病原微生物に用いられる一般的な滅菌・消毒法で不活性化させる事ができない。しかも、プリオンは構造変化により、蛋白消化酵素のみならず、蛋白質変性剤にも一部抵抗を示すことが知られている。加えて、プリオンは乾燥すると熱などによる不活性化に対して抵抗性がより高くなる。

2 解説

プリオンは感染性の蛋白粒子と定義されており、感染宿主の正常なプリオン蛋白質(PrPC)が、アミノ酸の一次構造は変わらず高次構造が変化することにより、異常なプリオン蛋白質(PrPSc)が生成される。したがって、プリオンが感染するというのは、感染源となるプリオンを

鋳型として宿主のPrPC の高次構造がPrPSc に変換・増殖する現象と考えられている。この点でも、病原体自身が核酸を有して宿主の中で増殖する細菌やウイルスとは全く異なる病原体である。したがって、細菌やウイルスのような滅菌という概念そのものが当てはまらない。プリオンの滅菌には不活性化(inactivation)という用語が一般的である。滅菌指標については、PrPSc の検出レベルと感染性が必ずしも一致しないことから、実験動物に対する伝達性を失活させるバイオアッセイ(bioassay)で評価すべきとされている1 )。プリオン病には、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、ウシの海綿状脳症(BSE)、ヒツジのスクレイピー、シカのCWD (Chronic Wasting Disease)など種類の異なる複数のプリオンが存在する。さらに、CJD の中に

も性質の異なる複数のプリオンが存在し、それぞれに伝達性や不活性化に対する抵抗性も異なることが知られている。バイオアッセイにおいてはそれぞれのプリオンに対応する適切な実験動物の選択も重要である。通常の感染症に用いられる滅菌法で、プリオンにおける伝達性の不活性化に対して不完全もしくは無効と報告されている方法は以下の通りである。オートクレーブ(121°C 90 分、134°C 18 分) 2 )、ホルマリン3 )、グルタルアルデヒド、エタノール、過酢酸4 )、紫外線5 )、NaOH(2 規定 、室温) 6 )。

Giles G, Woerman AL, Berry DB, et al. Bioassays and Inactivation of Prions. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017; 9: a023499 McDonnell G, Dehen C, Perrin A, et al. Cleaning, disinfection and sterilization of surface prion contamination. J Hosp Infect 2013; 85: 268-273 Taylor DM, McConnell I. Autoclaving does not decontaminate formol-fixed scrapie tissues. Lancet 1988;(1  8600): 1463-4. Dickinson AG, Taylor DM. Resistance of scrapie agent to decontamination. N Engl J Med 1978; 299: 1413–4. Alper T, Haig DA, Clarke MC. The exceptionally small size of the scrapie agent. Biochem Biophys Res Commun 1966; 22: 278–84. Tateishi J, Tashima T, Kitamoto T. Practical methods for chemical inactivation of Creutzfeldt-Jakob disease pathogen. Microbiol Immunol. 1991; 35: 163-6.

1)

2)

3)

4)

5)

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CQ2-2: プリオンの滅菌(不活性化)法として推奨できる

ものはありますか.

1 回答

プリオンは感染性蛋白で構成される病原体であり、その滅菌(不活性化)は容易ではなく、蛋白質を変性させる方法がよく用いられる。以下に推奨される不活性化法を示す。1. プリオンを完全に不活性化する方法高温による焼却1 ),2 )

2 感受性実験動物に対する伝達性を失わせるレベルの不活性化

次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)(次亜塩素酸ナトリウムとして2%、もしくは20,000ppm以上)3 )、高濃度アルカリ洗浄剤(pH12 以上)4 )、ドデシル硫酸ナトリウム/ 水酸化ナトリウム(SDS/NaOH)(SDS0.2% を含むNaOH3% 水溶液 )4 )

3 不完全な不活性化(伝達性が残存)

オートクレーブ(AC :134°C,18 分)4 )、3%SDS ボイリング、1M〜2M NaOH(20°C,1 時間 )8 )、中濃度アルカリ洗浄液(pH12 以下,55°Cもしくは65°C)4 ),7 )過酸化水素ガス滅菌(濃度、温度条件により伝達性が検出できない場合もある)5 ),6 )

4 ほとんど不活性化されない(伝達性がかなり残る)

過酢酸3 )、SDS( 室温)4 )、過酸化水素水5 )、酵素洗浄剤3 ),5 )

不完全な不活性化法であっても組み合わせることで伝達性を検出限界以下にすることが可能である4 )。したがって、実際に不活性化を行う場合、複数の不活性化法を組み合わせて行う事が強く推奨される(1C)。例えば、アルカリ洗浄剤とオートクレーブを組み合わせることにより高いレベルの不活性化が可能となる。実際的な方法については第3 章およびそれぞれの章に記載されている。

プリオンの滅菌(不活性化)の手段、条件について、実験動物を用いた伝達性の指標が示されている論文(エビデンス)を基にその効果の高い順にいくつかの推奨する方法を示した。不活性化は、同一手法を用いても微妙な条件によって伝達性(感染性)が検出できる場合や、逆に、できない場合が報告されている。それぞれの報告で相反する場合があることも認識すべきである。これは、プリオンの特殊性により、プリオンの種類、いわゆる株やバイオアッセイに用いる実験動物の感受性など伝達性の指標の差異が不活性化効果の違いとなっているのも一要因である。プリオンの不活性化については、現場で実践、適用可能な方法を用いることを強く推奨する。例えば、SDS は方法によっては高い不活性化がえられるが、 その取り扱いの観点から現場には不向きである。それぞれのリスクや現場の状況により、不活性化の方法が、機材・器具、それらの材質によって異なること、あるいは、プリオンの種類によって十分であるとは限らない場合もあり得ることに注意する。第3 章およびそれぞれの章で推奨されている現実的不活性化法を参照していただきたい。ディスポーザブルの器具・機材は、感染性廃棄物として廃棄する。感染性廃棄物は「環境省.廃棄物処理法に基づく感染性廃棄物処理マニュアル」(2018 年3 月)で処理されるが、焼却設備を用いて焼却する方法、もしくは溶融設備を用いて溶融する方法で最終処理される事を確認しておかなければならない9 )。最終処理までの過程における不測の事態に備えて、廃棄前に完全不活性化でなくても何らかの不活性化処理を行うことが推奨される。なお、プリオンは乾燥により熱抵抗性が著しく増すことが報告されている10 ),11 )。不活性化の際に真空乾燥工程のあるプレバキューム方式(真空脱気プレバキューム式)では、事前に十分な洗浄が必須であることに注意する。

3 文献

Brown P, Rau EH, Johnson BK, et al. New studies on the heat resistance of hamster-adapted scrapie agent: threshold survival after ashing at 600 degrees C suggests an inorganic template of replication. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3418–21. Matsuura Y, Ishikawa Y, Murayama Y,et al. Eliminating transmissibility of bovine spongiform encephalopathy by dry-heat treatment. J Gen Virol. 2020; 101: 136-42. doi: 10.1099/jgv.0.001335. Fichet G, Comoy E, Duval C, et al. Novel methods for disinfection of prion-contaminated medical devices.  Lancet 2004; 364: 521–26. Lemmer K, Mielke M, Kratzel C, et al. Decontamination of surgical instruments from prions. II. In vivo findings with a model system for testing the removal of scrapie infectivity from steel surfaces. J Gen Virol 2008; 89: 348–58 McDonnell G, Dehen C, Perrin A, et al. Cleaning, disinfection and sterilization of surface prion contamination. J Hosp Infect 2013; 85: 268-73

1)

2)

3)

4)

5)

Fichet G, Antloga K, Comoy E, et al. Prion inactivation using a new gaseous hydrogen peroxide sterilisation process. J Hosp Infect 2007; 67  : 278-86 Rogez-Kreuz C, Yousfi R, Soufflet C, et al. Inactivation of animal and human prions by hydrogen peroxide gas plasma sterilization. Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30: 769-77 Tateishi J, Tashima T, Kitamoto T.  Practical methods for chemical inactivation of Creutzfeldt-Jakob disease pathogen. Microbiol Immunol. 1991; 35: : 163-6.環境省 . 廃棄物処理法に基づく感染性廃棄物処理マニュアル 2018  < https://www.env.go.jp/recycle/kansen-manual1> MatsuuraY, Ishikawa Y, Bo X, et al. Quantitative analysis of wet-heat inactivation in bovine spongiform encephalopathy. Bioch Biophys Res Commun 2013; 432: 86-91 Fernie K, Steele PJ, Taylor DM, et al. Comparative studies on the thermostability of five strains of transmissible-spongiform-encephalopathy agent. Biotechnol Appl Biochem 2007; 47: 175-83.  doi: 10.1042/BA20060249

7)

8)

9)

10)

11)

CQ3-1: 手術器械を介したプリオン感染の予防法として

何が推奨されますか.

・・

・

1 回答

手術前にクロイツフェルト・ヤコブ病を見逃さない。手術には可能な限り単回使用器材を用いることを強く推奨する。使用可能な古い器械を用いて、手術終了後に廃棄焼却するのも良い方法である。ハイリスク手技の手術は全てプリオン感染の可能性があると考える。再使用する器械を再生処理するときには、プリオンの不活性化が確立された方法を用いることが強く推奨される。(1C)(図1、2、3)

2 解説

手術に使用する器械は、単回使用器材(SUDs:single use devices) と再使用する器械(reusable devices) に大別される。SUDs は、再使用しない限り器材を介するプリオン感染の原因にはならない。プリオン病患者あるいはプリオン病を疑う患者の手術には、SUDs を用いることが推奨される。使用後には廃棄焼却する。十分に使用可能な古い器械を用いて手術を行い、手術終了後に廃棄焼却することも良い方法である。再使用する器械は、手術に使用するごとに再生処理(reprocessing) されて次の手術に用いられる。再生処理の方法は洗浄、消毒、滅菌の各工程からなりたつ。プリオン病の原因であるプリオンは、医療機関において行われる通常の消毒・滅菌法に対して極めて強い抵抗性を示す。手術器械を介したプリオン感染の防止対策を困難にしている原因の一つである1),2),3)。米国CDC 隔離予防策2007 は、手術室で感染管理を行うときの重要な指針である1)。この指針は、標準予防策と感染経路別予防策から成り立つ。手術室では患者の血液・体液が付着した手術器械を日常的に取扱う。標準予防策では、全ての患者の血液・体液は感染症の有無にかかわらず感染性を有すると考える。プリオン病への対応法としては、プリオン病患者あるいはプリオン病が疑われる患者をケアするときには標準予防策を用いると記載されている。手術器械の再生処理方法については、世界保健機関(World Health Organization:WHO) の勧告を紹介するとともに、CDC においてもレビュー中であると記載されている。WHO の勧告はプリオン対策に関する多くの有用な情報を提供している2)。現時点では、プリオン病の有無を100% 確実に術前診断できる簡便かつ実用的な方法は存在しない。そのため、手術が終了してから数日後に、プリオン病であることが判明することもある。その間、この患者に使用した手術器械は、既に他の患者に使用されていたということも起こり得る(第14 章参照) 3),4),5),6)このような事態を未然に防ぐためには、プリオン病患者(疑い例を含む)を術前に見逃さないよう努めるべきである。主治医らの診療チームはプリオン病の可能性に常に留意する。麻酔科医の術前回診や看護師の術前訪問においては、表1 に示す項目を確認することが強く推奨

さらに、プリオン不活性化に有効な手術器械の再生処理方法を、標準的な通常の日常業務にできるだけ取り入れることも強く推奨される。幸い、後述する『手術器械の再生処理方法の原則』に『プリオン不活性化をめざした洗浄・滅菌条件』を採用することは、現実的に可能であると思われる( 図1)。プリオン不活性化に役立つ実用的な方法としては、

(1) (2)

(3)

(4)

(5)十分な洗浄を行って器械表面に付着したプリオンを物理的に除去する。

ウォッシャーディスインフェクター(washer-disinfectors:WDs)を用いて高温アルカリ洗浄を行うと十分な洗浄を行えるだけでなく、プリオンの化学的性質を変化させて感染力を低下させることができる(destabilization effects)。耐熱性かつ耐アルカリ性、そして、洗浄液に全体を浸漬できる器械には WDs による高温アルカリ洗浄を行なう。耐熱性の手術器械には、真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌器(オートクレーブ) (prevacuum autoclaves)を用いる。

非耐熱性の手術器械には、適切な洗浄液で十分な洗浄を行った後に、過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌を行う。ただし、使用する機種ごとに、プリオン不活性化の効果が確認された滅菌プログラムを用いる。

などである( 図1、2、3)7),8),9),10),11)。プリオン対策を容易にするSUDs や手術器械を採用することも強く推奨される。深部脳波電極、硬膜穿刺に使用する穿刺針、内腔面を洗浄しにくい吸引管などをSUDs にすると良い。最近では、動力付き器械( 気動式ドリル、サージカルソーなど) もWDs を用いて高温アルカリ洗浄できる機種が開発されている。手術に使用する器械の再生処理方法を確認することは大切である。ちなみに、ISO 17664 は『再滅菌可能な医療機器の処理に関し製造業者が準備すべき情報』を定めている(ISO:international Organization for Standardization 国際標準化機構)。再使用する器械に関しては、器械の製造業者に対して、用手的および機械洗浄法、消毒法、滅菌方法などを取扱説明書に記載することを求めている( 図1)。器械の再生処理にあたっては、ISO 17664 に準拠することは滅菌法の原則として重要である12)。このようにして、手術室におけるプリオン対策のチーム医療体制を構築することは重要である。術後に初めてプリオン病の存在が判明しても、問題のない器械の再生処理方法を日頃から行うべきである。

3 文献

1)

2) Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, et al. Guideline for isolation precautions preventing trans-

mission of infectious agents in healthcare settings. Am J Infect Control 2007;35:S65-164. doi:10.1016/j.ajic.2007.10.007 World Health Organization,Department of Communicable Disease Surveillance and Response.WHO infection control guidelines for transmissible spongiform encephalopathies: Report of a WHO consultation, Geneva, Switzerland, 23-26 March 1999. [Geneva]: World Health Organization, Dept. of Communicable Disease Surveillance and Response; 2000.

4)

5)

6)

7)

8)

9)

10)

11)

12)

13)

14) 15)

16) McDonnell G. Prion disease transmission: Can we apply standard precautions to prevent or

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* 基本原則の主な内容は、・ISO 17664 に準拠して、器械の製造業者が指示する再生処理方法を行う。・耐熱性の器械には高圧蒸気滅菌( オートクレーブ) 法を行なう。・アルカリ洗浄剤を使用できる耐熱性の器械には高温アルカリ洗浄を行う。

→

→ +

→ →

手術手技

ハイリスク

手技その他の

手技

滅菌法の基本原則*滅菌法の基本原則*

プリオン不活性化に有効な洗浄・滅菌法

( 図2、3参照)

図1. 手術に使用した器械の再生処理方法

(A) アルカリ洗浄剤を使用できる器械(必ず、高温アルカリ洗浄を行う!)

(B) アルカリ洗浄剤を使用できない器械

ウォッシャーディス

インフェクター(washer-disinfector

: WD) による高温アルカリ洗浄

(90 ~93°C)* →真空脱気プレバキューム

高圧蒸気滅菌(134°C、8 ~10 分間)§

→真空脱気プレバキューム

高圧蒸気滅菌(134°C、18 分間)

適切な洗浄剤による

十分な洗浄( 洗浄剤の濃度、洗浄

温度等はメーカー

の指示に従う)

* 手術などのハイリスク手技において単回使用器材(SUD) を使用できない場合には、高温アルカリ洗浄が可能な器材を用いる(WD の使用が望ましい)。高温アルカリ洗浄を2回繰り返すことも推奨される。

*§ 高圧蒸気滅菌( オートクレーブ) の設定時間を18 分間に延長することも推奨される。

図2. 耐熱性の器械に行うプリオン不活性化に有効な洗浄・滅菌法

十分な洗浄* ( 洗浄を2回繰り

返すことも推奨される) →過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌

* 洗浄剤の種類、濃度、洗浄温度等はメーカーの指示に従う。アルカリ洗浄剤を使用できる場合には、必ずアルカリ洗浄を行う。

§ 滅菌器の機種ごとに、プリオン不活性化の効果および、

器材との適合性が確認されている滅菌プログラムを使用する。

図3. 非耐熱性の器械に行うプリオン不活性化に有効な洗浄・滅菌法

CQ3-2: プリオン対策に「手術器械の再生処理方法の基本原則」は

推奨できますか.

1 回答

・・

・・・・・プリオン対策として、『手術器械の再生処理方法の基本原則』が強く推奨される(1C)。現段階では、日常的に行われている洗浄・滅菌法を正しく行なうことは、手術器械を介したプリオン感染を防止するために役立つと考えられる。 ただし、WDs や滅菌器においてバリデーションと日常管理を適切に行うことが強く推奨される (1C)( 図4、5、6)。器械出し看護師は手術中に器械を滅菌蒸留水で清拭する。器械に付着した汚染物を乾燥させない。消毒薬で凝固させない。手術に使用した手術器械を、手術終了後に速やかに洗浄する。洗浄を十分に行って手術器械に付着した汚染量を減少させる。耐熱性の手術器械には、WDs とオートクレーブ法を用いる ( 図1、2、3)。

2 解説

洗浄は、滅菌を確実に行うために必要な重要な作業である。『滅菌は洗浄に始まり、洗浄に終わる』とまで言われる。洗浄は、器械に付着した様々な汚染物、すなわち、血液、体液、組織片、細菌・ウイルスなどの各種微生物、プリオン、エンドトキシンを除去するために役立つ1),2)。手術器械の洗浄は、手術中から始まる。器械出し看護師(scrub nurse)は、外科医から返された器械を、滅菌蒸留水を浸したガーゼを用いて清拭する。付着した汚染物を乾燥させないように注意することも大切である。器械に付着した汚染物が乾燥すると洗浄により除去しにくくなる。同様に、蛋白質性の汚染物は消毒薬(エタノールやホルマリン等のアルデヒド類)に触れて凝固すると洗浄しにくくなる4),5)。プリオンは乾燥すると、消毒・滅菌法に対する抵抗性がより一層増強する。消毒薬に触れて凝固しても抵抗性は増強する。WDs による高温洗浄と熱水消毒、および、オートクレーブ法は、温度と時間を管理するだけで行える信頼性の高い方法である。しかも、“WDs による高温アルカリ洗浄”と“オートクレーブ法”の併用は、『器械の再生処理法』として最も基本的な方法である。プリオン不活性化にも有効であるので、可能なときには必ず実行することが強く推奨される。なお、アルカリ性洗浄剤の器械への影響にも十分に注意することも大切である(表2)1),2),3),4)。洗浄方法には、用手洗浄(manual cleaning)と機械洗浄(mechanical cleaning)がある。機械洗浄には、ジェット水流を用いるWDs、ならびに、超音波洗浄装置が使用される。機械洗浄により均一な洗浄効果が常に期待できる。作業者の安全も確保しやすい。WDs に関する国際規格ISO 15883 は、管腔構造を有する器械や動力付き器械の洗浄にもWDs を使用する方法を記載している(図2)5),6),7),8)。

者が推奨する方法に従って丁寧かつ十分に洗浄する。用手洗浄においては、作業者が洗浄剤や汚染物に曝露される危険性は特に大きい。個人防護具を着用して、安全確保に十分注意すべきである1),2)。洗浄済みの手術器械は、滅菌パウチや滅菌用コンテナなどの包装材(packaging systems)に入れた状態で滅菌される。器械の滅菌性を保ちながら長期間保管できる。必要に応じて直ちに手術に供給できるので、円滑な手術の施行に役立つ。包装材は手術器械を効率的に使用するために重要な役割を担っている2)。一方、滅菌剤が包装材内の滅菌物に均一に作用しなければ滅菌不良の原因となる。たとえば、オートクレーブ法においては包装材に入れた器械の全表面に飽和水蒸気を均一に浸透させなければならない。蒸気の浸透力を高めるために、病院では真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌器を用いる。また、動力付き器械のような重量物では、意図した温度にまで達しない部位(cold spots)は容易に発生しうる7),8),9)。最近のWDs や滅菌器は、マイクロプロセッサー制御の使い易い装置になっている。その結果、ボタンを押すだけで洗浄や滅菌ができると安易に思い込みがちである。ところが、重量物のオートクレーブ法のように、実際には意図した温度にまで到達していないことも起こりうる。さらに、WDs や滅菌器の中で行われる工程はブラックボックスであるとも言える。何らかの方法を用いて、十分に消毒・滅菌されたかを日常的に確認しなければならない。そのために考え出されたのが、バリデーションと日常管理の手法である(図4、5、6)。日常管理は、通常、毎日、各種インジケータを用いて行う。WDs には洗浄評価用のインジケータを用いる(図7)。オートクレーブ法には、温度・時間などの物理学的パラメータ、滅菌剤への曝露により変色する化学的インジケータ、細菌芽胞を用いる生物学的インジケータを用いる(図8) 4),5),6)。バリデーションは体系的に行う。その基本構造は、据付時適格性確認(IQ:installation qualification)、運転時適格性確認 (OQ:operational qualification)、稼働性能適格性確認(PQ:performance qualification)、再バリデーション(requalification)である(図6)。IQ で

は、装置が適格に設置されていることを確認する。OQ は空運転で、PQ は普段使いの状態で、意図する条件が実現していることを確認する。PQ において各種インジケータの性能確認を行なうことは日常管理の信頼性を確保するために重要である。再バリデーションは、バリデートされた状態を維持するために行う。通常、1 年ごとに行う定期的なものと、洗浄剤や滅菌プログラムなどを変更したときに行うものがある7),8),9),10),11),12),13)。最近では、手術器械の員数、使用履歴、故障履歴、再生処理方法、滅菌有効期限を、二次元バーコードなどを用いてコンピュータ管理できるシステムが普及しつつある。このようなシステムを構築すると、手術終了後に判明したCJD 症例に用いた器械の再生処理方法や、CJD 症例に使用した後に同じ器械を用いて手術された症例を発見して追跡調査(follow up)するために役立つ2)。現在の手術室では、重力置換式高圧蒸気滅菌器を使用することは殆どない。この滅菌器を使用するときには、手術器械を無包装の状態で滅菌する。歴史的には、手術中に床に落ちた器械

ねくことや不完全な滅菌になりうることから推奨されない1),2)。一方、滅菌用コンテナに入れた器械を真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌器で滅菌すると、コンテナ内部の温度は比較的緩徐に上昇する。滅菌終了後には、コンテナ内で緩徐に室温にまで冷却する(図5) 10),12)。

3 文献

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1)

2)

3)

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14)

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図4. ウォッシャーディスインフェクター(WD)を用いる高温アルカリ洗浄

( 管腔構造を有する器械に使用する洗浄用ラックの一例)

A. WD の一例

B. 洗浄液の水温と水圧制御の一例

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A. オートクレーブ法の実例

B. オートクレーブ法の温度・圧力制御の一例

図5. 真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌器(prevacuum autoclaves) によるオートクレーブ法

(IQ: installation qualification)・装置が適切に正しく据え付けられていることを確認する。

(OQ : operational qualification)・空運転の状態で、意図した条件が現実することを確認する。

(PQ: performance qualification)・普段使いの状態で、意図した条件が現実することを確認する。・日常管理に使用する各種インジケータの性能確認も行う。

・意図する条件の事実を維持するために

通常、定期的(通常、1 年毎)に行う。

・洗浄剤や滅菌プログラムを変更したときなどに、

適宜、行う。

・日常管理に使用する各種インジケータの

性能確認も行う。

(1)据付時適格性確認

(2)運転時適格性確認

(3)稼動性能適格性確認

(4)再バリデーション(requalification)

図6. バリデーションの基本構成

図7. WDs の洗浄効果の評価に使用

する各種インジケータ

A. 物理学的パラメータ

の確認B. 化学的インジケータ(134°C.18 分オートクレーブ用)

C. 生物学的インジケータの一例

図8. オートクレーブの日常管理に使用する

各種インジケータ

CQ3-3: プリオン不活性化を目指した信頼性の高い実践的な

滅菌法として何が推奨されますか.

1 回答

•

(1)

(2)

(3)プリオン不活性化の効果が、in vivo およびin vitro 法を用いて確認されている実用的な方法を用いる以下の方法が強く推奨される(1C、図1)。ウォッシャーディスインフェクター(WDs)によるアルカリ洗浄+真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌134°C、8〜10 分間適切な洗浄剤による十分な洗浄+真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌134°C、18 分間アルカリ洗浄(洗浄剤の濃度、洗浄温度等はメーカーの指示に従う)+過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌(滅菌器の機種ごとにプリオン不活性化の効果が確認されている滅菌プログラムを使用する)

・・・水酸化ナトリウム(NaOH)1 規定、18〜25°Cで1時間

次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)20,000ppm,18〜25°Cで1時間真空脱気プレバキュームオートクレーブ 134.0°Cで18 分間

2 解説

プリオン不活性化の効果は、マウスやハムスターを用いるin vivo 試験、および、Westernblot 法やprotein misfolding cyclic amplification(PMCA) 法などを用いるin vitro 試験により検討される。プリオンには、マウスやハムスターに順応させたヒツジのScrapie 株、BSE株、ヒトCJD 由来株などを用いる1),2),3),4)。フランスにおいては、2011 年に、手術などの侵襲性医療行為を介したプリオン感染防止ガイドラインが発行された1)。2018 年には、器械を再生処理する方法のプリオン不活性化の効果を検証するためのガイドラインも発行された。同国のガイドラインの概要を述べる。プリオン不活性化を評価するときに対照として用いる方法として、

をあげている。そして、以下のような注意点にも言及している。NaOH はアルミニウム製の手術器械には使用できない。NaOCl はステンレス製の手術器械などの多くの器材に対して腐食作用を有する。オートクレーブ法(134.0°C、18 分間) は感染力価を104程度、低下させると述べた上で、プリオンの感染性は残存しうると指摘している1),3)。さらに、手術器械の再生処理に用い易いプリオン不活性化法を具体的に示している。各々の方法について、洗浄剤の商品名と使用条件、低温滅菌器の商品名と使用すべき滅菌プログラムを記載している。動物由来材料を用いた医療機器の安全性についても言及して、プリオン対策を補完している1),2),3)。フランスのガイドラインにおいては、まず、再使用する手術器械を、オートクレーブ法

・・・・・バリデーションを行なった再生処理方法を用いること

軟性内視鏡を使用後、速やかに再生処理することアルカリ性洗浄剤を使用することプリオンを凝固する可能性のある処理を行なわないこと内視鏡用洗浄ブラシおよび洗浄液を内視鏡ごとに単回使用すること

ハイリスク手技とその他の手技に分類するとともに、患者因子をプリオン病か否か不明の場合と、プリオン病患者またはプリオン病が疑われる場合に分類する。そして、各々の場合の再生処理方法について解説している1)。ハイリスク手技では、プリオン不活性化の有効性が実証された洗浄を行った後に、オートクレーブ法(134.0°C、18 分間) を行う。行えない器械には、2 回洗浄( 仏 double nettoyage、英double cleaning) を行った後に、121°Cの高圧蒸気滅菌あるいは低温滅菌を行う1)。なお、2 回洗浄法あるいは低温滅菌法はプリオン不活性化の効果を有すると記載している。2 回洗浄法の一例として、非耐熱性の軟性内視鏡および器械に対して、10 分間以上の1 回目の洗浄、すすぎ、5 分間以上の2 回目の洗浄を行なう方法が報告されている5),6)。洗浄剤には多くの成分が含まれている( 表3)。これらの成分が総合的に作用して良好な洗浄効果やプリオン不活性化の効果が発現すると考えられる。このように、近年では洗浄の重要性はますます認識されている5),6),7),8),9),10)。2020 年に、英、独、仏、オーストリア、オランダの研究者による軟性内視鏡の再処理方法に関する総説論文が出版された。主に変異型 CJD の伝播防止の観点から書かれているものの、再処理方法の要点を以下のようにまとめている。

、などである11)。洗浄においては、洗浄液の排水方法も重要な検討事項である。フランスのガイドラインでは、プリオン病か否か不明の患者の手術については、洗浄に用いた洗浄液は、特別な処理を行わないで、そのまま排水すると記載している。一方、プリオン病患者あるいはプリオン病を疑う患者の手術においては、洗浄工程の排水にプリオンを不活性化する処理を行うことを求めている。NaOH やNaOCl を用いて処理した後に排水する方法を記載している。NaOH を使用するときには中和剤によりpH を6.5〜8.5 にした後に排水する。排水を凝固剤で固形状にした後に焼却する方法も記載している1)。

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11) Instruction DGS/R13 no 2011-449 du 1er décembre 2011 relative à l’actualisation des recom-

mandations visant à réduire les risques de transmission d’agents transmissibles non conventionnels lors des actes invasifs. ESB et dispositifs médicaux d'origine animale(https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/Creutzfeldt-Jakob-et-produits-de-sante/ESB-et-dispositifs-medicaux-d-origine-animale/ (offset)/3). Protocole standard prion 2018 (PSP v2018). Taylor DM. Inactivation of transmissible degenerative encephalopathy agents: A review. Vet J 2000; 159: 10-17. Darbord JC. Importance of cleaning for reprocessing endoscopes and thermolabile sterile medical devices: French use and regulations. J Hosp Infect 2004; 56: 40-3 doi:10.1016/j.jhin.2003.12.028 Darbord JC, Viard C, Vadrot C, et al. Validation of double cleaning for invasive medical devices Implications for management of the prion risk. Zentr Steril 2008; 16: 91-102. Lehmann S, Pastore M, Rogez-Kreuz C, et al. New hospital disinfection processes for both conventional and prion infectious agents compatible with thermosensitive medical equipment. J Hosp Infect 2009; 72: 342-350. Rochefort F. The Role of Detergents in Prevention of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease. Zentr Steril 2010; 18: 401-405大久保 憲(監修) . 医療現場における洗浄(中央材料室編) . クリーンケミカル(株)、東京、2015佐々木 次雄、ほか . ISO/JIS規格準拠ヘルスケア製品の滅菌及び滅菌保証 . 日本規格協会、東京、2011 Kampf G, Jung M, Suchomel M, et al. Prion disease and recommended procedures for flexible endoscope reprocessing: A review of policies worldwide and proposal for a simplified approach. J Hosp Infect 2020;104:92-110. doi:10.1016/j.jhin.2019.08.005

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CQ4-1: 脳神経外科の手術器械はどのような滅菌法が

推奨されますか.

1 回答

1 硬膜をあけて、直接、脳にふれる脳神経外科手術は、プリオン病二次感染のハイリスク

手技であるため、その手術で使用された機器の洗浄・滅菌は以下の方法を行う。前処理として手術機器に付着した組織をていねいに拭き取った後、機器別に以下に示す方法により処理を行うことが強く推奨される(1C、CQ3-1、図2 参照)。a. アルカリ洗浄剤を使用できる耐熱性器械(必ずアルカリ洗浄を行う)ウォッシャーディスインフェクターを用いて高温アルカリ洗浄(90 ~93°C)+真空脱気プレバキューム式高圧蒸気滅菌134°C、8 ~10 分b. アルカリ洗浄剤を使用できない耐熱性器械適切な洗浄剤による十分な洗浄( 洗浄剤の濃度、洗浄温度等はメーカーの指示に従う ) +真空脱気プレバキューム式高圧蒸気滅菌134°C、18 分c. 非耐熱性機器については、CQ4-2 参照2. プリオン病患者に対しての手術とその使用した手術機器の滅菌に関しては、以下のとおりに行うことが強く推奨される(1C)。・手術の適応を、慎重に検討する・可能な限りディスポーザブルの機器を使用し、使用後は焼却する・廃棄不可能な機器に対しては、上記1a、b の滅菌方法を行う

2 解説

プリオン病の病因である異常プリオン蛋白質が最も蓄積される臓器は、脳や脊髄等の中枢神経である。脳神経外科の手術においては、術者も手術機器も直接脳や脊髄に触れるため、プリオン病の二次感染防止には厳重な取り組みが不可欠である(詳細は巻末の組織の感染性と手術のリスクのリストを参照)。本ガイドラインでは、いくつかの洗浄・滅菌法を提案しているが、プリオン病感染予防ガイドライン(2008 年版) と大きな変更はない。また、日本以外の国・地域(WHO、アメリカ、イギリス、フランスなど) でも、プリオン病の二次感染防止策を、それぞれ論文やウェブサイトなどを通じて発表している1-5)。今後も、感染予防ガイドラインや推奨される洗浄・滅菌条件は変更される可能性があり、留意されたい。なお、本ガイドラインで提示する方法は、ヒト以外の他動物種におけるプリオン実験の結果をもとに示されたものであり、ヒトに対するものではない(第2 章参照)。

2)脳神経外科では、多くは顕微鏡を用いた手術を行っており,このため、微細でfragile な

機器も少なくない。これらの機器の滅菌には、従来、酸化エチレンガス滅菌(EOG)などが用いられてきたが、これらの滅菌方法は異常プリオン蛋白質に対して全く無効である。脳組織が目に見える形で付着したまま手術器具を滅菌してしまうと、滅菌薬の不浸透に繋がり、不完全な滅菌として弱いながらプリオンの感染性が保持されつづけ、むしろ完全な滅菌に対して抵抗性となる。前処置として、目に見えるような組織はガーゼなどの可燃物で取り除き、そのガーゼなどを焼却処理に回すことが重要である。組織除去が不十分なまま手術機器を乾燥させると、プリオンの滅菌抵抗性が増加するため、滅菌前の十分な洗浄が重要である。この際、アルカリ洗浄剤が使用できる耐熱性器械に対しては、必ず、ウォッシャーディスインフェクターを用いて高温アルカリ洗浄(90 ~ 93°C)を行うことを推奨する。現在、単独処理の滅菌法としては、アルカリ処理、SDS 処理、オートクレーブ処理などあげられるが、滅菌効果の確認のための感染実験によると、いずれも、単独処理による完全なプリオンの不活性化は不可能であった。しかし、アルカリ処理+ オートクレーブ処理のように組み合わせることで感染性を確実に低下させることができることが明らかとなった6)。なお、SDS を用いた処理は、取り扱いが困難なために、今回のガイドラインでは推奨されていない。手術機器の滅菌には全国的に高圧蒸気(オートクレーブ)滅菌が用いられている。脳神経外科領域で用いるオートクレーブ滅菌は全てプレバキューム方式が望ましく、134°C以上を推奨する。アルカリ洗浄を用いることができない器械の場合には、適切な洗浄剤(洗浄剤の濃度、洗浄温度等はメーカーの指示に従う)で十分に洗浄した後に、プレバキューム式高圧蒸気滅菌(134°C、18 分間)にて滅菌する、という方法が推奨される。手術で使用された機器類について、患者名をはじめ、使用された日付の記録等が現時点ではなされてないことが多い。手術の種類によって前もって組み込まれたセットに対して、使用した患者名や患者ID と日付を記録してトレーサビリテイを確保しておくことが重要である。

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プリオン病と診断された患者に対する脳神経外科手術の際の二次感染予防プリオン病と診断された患者あるいはプリオン病が疑われる患者に対して、ハイリスク手技である脳神経外科手術を行う場合は、その適応を、脳神経外科だけでなく脳神経内科など、他部署も含めて、慎重に検討する必要がある。その後、手術を施行するとなった場合は、手術部や麻酔科とも事前に協議を行い、以下のとおりに対応することを推奨する。

手術室:床にディスポーザブルの防水シーツを敷きつめる。術者の周囲にパーティションを設置して防水シーツで囲む。手術室入室者:手術着、マスクなど使い捨ての製品を用いる。全員が手術用手袋を二重に装着し、注射針等の針刺しに注意する。単回使用のゴーグルを必ず装着する。使用器具および装置:手術器具は可能な限りディスポーザブル製品を用いる。顕微鏡等の診断・手術装置は可能な限り防水シーツでカバーする。使用器具の術後の滅菌法および感染防止処理

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2

4 38

手術機器等でどうしても焼却できないものは、必ず、上記1.回答の1a、b の洗浄、滅菌処理を行う。軟性内視鏡などの非耐熱性器械は使用しない。あるいは、古い器械で十分に使用できるものを使用して、使用後に焼却廃棄する。プリオン病の剖検マニュアル(第2 版) 7 )に従って、手術台、麻酔器等が汚染した可能性がある場合には、1 規定の水酸化ナトリウムまたは3 ~5%次亜塩素酸ナトリウム溶液で表面を繰り返し(5 回)清拭し、その後、水洗いする。

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3 文献

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CQ4-2: 過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌はどのような場合

に推奨されますか?

1 回答

オートクレーブ滅菌が困難な軟性内視鏡などの非耐熱性機器に対しては、アルカリ洗浄( 洗浄剤の濃度、洗浄温度等はメーカーの指示に従う) の後、過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌 ( 滅菌器の機種ごとに、プリオン不活性化の効果が確認されている滅菌プログラムを使用する) を行うことが強く推奨される(1C)。

2 解説

軟性内視鏡やバッテリーなどの非耐熱性機器に対しては、適切な洗浄剤による十分な洗浄+過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌を行う。これは、CQ4-1:1a,b で提示した方法と比較すると感染性の低下に関して効果は減少するが現実的に実施可能でかつ最も有効な方法である。現時点ではこれによる方法以外は推奨されない1)(CQ3-3 を参照)。2008 年にアルカリ洗浄+過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌の有効性が報告された。そこでは、アルカリ洗浄剤での洗浄後に過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌器にて、2 サイクル滅菌を実施すれば不活性化が確認されている。さらに、2007 年に本邦に導入された過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌器では、1 サイクル滅菌において、不活性化が報告されている。ただし、アルカリ洗浄剤を使用する場合には、器材との適応性に留意が必要である2 )。現在、過酸化水素を用いた滅菌器としては、過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌器だけではなく、プラズマなしの過酸化水素低温滅菌器も発売されている3),4)。フランスのAgence nationale de securite du medicament et des produits de sante(AFSSAPS) から発行されたマニュアルでは、製品ごとにサイクル指定、あるいは組み合わせる洗浄剤などが決められており、概ね既出論文の結果に従って規定されている5),6)。本ガイドラインにおいても、きちんとした論文による根拠がない不活性化方法については推奨されていない7), 脚注1)。

CQ3-3[解説]にも述べられているように、2020 年にヨーロッパの研究者によって、非耐熱性

器械の代表である軟性内視鏡の洗浄・滅菌方法に関する総説論文が出版された8)。そこでは、洗浄・滅菌方法の要点を以下のようにまとめている。

脚注1:2020 年3 月現在、わが国において使用を推奨できる滅菌器はステラッド NX (Advanced Sterilization Products (ASP) 社)、ステラッド100NX(ASP 社)である。

・・・・・バリデーションを行なった洗浄・滅菌方法を用いること

軟性内視鏡を使用後、速やかに再生処理することアルカリ性洗剤を使用することプリオンを凝固する可能性のある処理を行なわないこと内視鏡用洗浄ブラシおよび洗浄液を内視鏡ごとに単回使用すること

Rogez-Kreuz C, Yousfi R, Soufflet C, et al. Inactivation of animal and human prions by hydrogen peroxide gas plasma sterilization.Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30: 769-77 doi:10.1086/598342 Yan ZX, Heeg SP, Roth K, et al. Low-tenperature inactivation of prion protein on surgical steel surfaces with hydrogen peroxide gas plasma sterilization. Zentr Steril 2008;16:26-34. Fichet GG. Novel methods for disinfection of prion-contaminated medical devices. Lancet 2004; 364: 521-6. 10.1016/S0140-6736(04)16810-4 Fichet GG. Prion inactivation using a new gaseous hydrogen peroxide sterilisation process. J Hosp Infect 2007; 67: 278-86. doi:10.1016/j.jhin.2013.08.003 McDonnell G. Dohen C, Perrin A, et al. Cleaning, disinfection and sterilization of surface prion contamination. J Hosp Infect 2013; 85: 268-73. doi:10.1016/j.jhin.2013.08.003 Liste des produits et procuits inactivants totaux au regard du PSP (novembre 2011), utilisables dans le cadre des proce able prrce a par l’instruction DGS/RI3/2011/449 du 1 er dr 1 er  2011 <file:///C:/Users/takayanagi/Documents/Downloads/Liste_Produits- Inactivants-PSP_Mars-2019.pdf>太組一朗.  過酸化水素低温ガス滅菌器の国内販売状況調査. 厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業). プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究(研究代表者、水澤英洋). 平成27 年度 総括・分担研究報告書.(厚生労働科学研究成果データベース閲覧システム <https://mhlw-grants.niph.go.jp/niph/search/Download.do?nendo=2015&jigyoId=153051&bunkenNo=201510109A_upload&pdf=201510109A0012.pdf >) Kampf G, Jung M, Suchomel M, et al. Prion disease and recommended procedures for flexible endoscope reprocessing - a review of policies worldwide and proposal for a simplified approach. J Hosp Infect 2020; 104: 92-110. doi: 10.1016/j.jhin.2019.08.005

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CQ5-1: 眼科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

1 回答

網膜硝子体手術および眼窩手術が眼科手術におけるハイリスク手術である。これには死体角膜ドナーからの眼球摘出術も含まれる。

2 解説

孤発性CJD、変異型CJD および遺伝性CJD においてウェスタンブロット法および免疫組織染色により網膜と視神経に異常プリオン蛋白質が検出されること1-4 )から、CJD 患者の網膜および視神経には異常プリオン蛋白質が存在すると考えるべきである。これまでに眼科手術機器を介した医原性CJD の報告はまだないが、可能性を否定することはできない5 ),6 )。表1 に示す網膜硝子体手術、眼窩手術に用いた手術機器は、本ガイドライン第3 章で推奨されているいずれかの方法で滅菌することを強く推奨する(1C)。また、網膜硝子体手術における単回使用機材の再利用は行うべきではない。問題となるのは、手術を行ったあとで患者がCJD と診断される場合である(第14 章インシデント事例への対応を参照)。とくに孤発性CJD では発症初期に視覚障害のみを訴える病型(Heidenhain 型)が存在し、CJD の約20% が霧視、視野欠損、変視症、皮質盲などの視覚症状で発

症するという報告もある7)。Heidenhain 型CJD の77% は最初に眼科を受診すると報告されている8)。また、本邦の CJD 患者の約2% は発症前後に眼科手術を受けている9)。もし視機能障害に見合うだけの異常眼所見がない場合には、本症の可能性を疑い脳神経内科医にコンサルテーションする必要がある。通常、自覚症状の発現から数週間で精神・神経症状が顕性化するため、緊急性がない眼科手術は数週間の経過観察ののちに行うことを推奨する(1C)。近年、異常プリオン蛋白質の高感度検出法である RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) 法を用いると、孤発性 CJD 患者の網膜と視神経以外に角膜、水晶体、脈絡膜、強膜、外眼筋、硝子体からも異常プリオン蛋白質が検出されることが報告されている10)。しかし、これらが感染性を有するか否かは不明である。したがって現時点では、ハイリスク手術以外に用いた眼科手術器具については通常どおりの滅菌法を行う。可能であれば本ガイドラインで推奨する滅菌法を行うか(2C)、トレーサビリティを確保することが望ましい(2C)。

1.視神経または網膜に関する手技(1)眼窩手術(ア)眼窩内容除去術(イ)眼球内容除去術(ウ)眼球摘出術(角膜移植のためのドナー眼球摘出も含む) (エ)眼球摘出及び組織又は義眼台充填術(オ)眼窩内異物除去術、眼窩内腫瘍摘出術および眼窩悪性腫瘍手術については術中操作により手術器具が視神経に接触した場合(2)網膜・硝子体手術(ア)黄斑下手術(イ)硝子体茎顕微鏡下離断術(ウ)増殖性硝子体網膜症手術(エ)網膜復位術(オ)その他の網膜硝子体手術において術中操作により手術器具が網膜に接触した場合

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CQ5-2: 角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がありますか.

1 回答

角膜移植により医原性 CJD を発症した例は、確実(definite)1 例とほぼ確実(probable)1 例が報告されており、きわめて低い頻度であるが角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がある。

2 解説

角膜移植により医原性CJD を発症した症例が報告されている。ドナーとレシピエントがいずれも剖検により確定診断された確実(definite)1 例1)、ドナーが剖検により亜急性海綿状脳症と確定診断され角膜移植から30 年後にCJD を発症し死亡したほぼ確実(probable)1 例 2)、その他数例の疑い(possible)症例が報告されている3-5)。また、動物実験においても角膜移植によりCJD が感染したことが証明されている6)。厚生労働省からの国会報告によると、本邦では1997(平成9)年度から2018(平成30)年度までに累計32,267 件の角膜移植手術が行われたが、国内の角膜移植後の医原性 CJD は1994(平成6)年の可能性のある(possible)1 例5)以来報告されていない。以上より、きわめて低い頻度であるが角膜移植によりプリオン病に感染する可能性がある。角膜ドナー全例の異常プリオン蛋白質をスクリーニングすることは技術的および費用対効果的に現実的ではない。したがって現時点では、厚生労働省より通知された「クロイツフェルト・ヤコブ病及びその疑い」の取り扱い(表1)に従ってドナースクリーニングを行い、臓器の移植に関する法律(臓器移植法)に定められたとおりドナー情報に関する書類を保管する。海外アイバンクからの輸入ドナー角膜を使用する場合も、必ずドナーID 番号等を含む書類を保管し、必要に応じてドナーに関する情報をトレースできることが必要である。

眼球のあっせんに伴う「クロイツフェルト・ヤコブ病及びその疑い」の取り扱い(平成22 年1 月27 日 健発0127 第6 号) (1)臓器あっせん機関は、臓器提供施設の医師に臓器提供者がクロイツフェルト・ヤコブ病に

感染した可能性が認められるかどうかを確認し、その可能性が認められるとされた場合には、当該提供者の臓器を移植に用いない。※クロイツフェルト・ヤコブ病に感染した可能性とは、病理診断による確定診断だけではなく、臨床診断を含む。

(参考)〈クロイツフェルト・ヤコブ病に感染した可能性〉

クロイツフェルト・ヤコブ病には、スクリーニング方法はない。このため、臓器提供者(ドナー)に対する問診を徹底して行い、クロイツフェルト・ヤコブ病の病因プリオン

に感染した可能性があるかどうかを慎重に判断する必要がある。クロイツフェルト・ヤコブ病に感染した可能性は、以下を参考に行うこととする。なお、詳細については、「難病の診断と治療指針」(六法出版社)を参照されたい。〈確定診断〉

基本的には病理診断であるが、現在では異常プリオン蛋白質の証明が必要である。異常プリオン蛋白質の証明には、免疫染色法またはウエスタンブロット法で行う。〈臨床診断〉

確実例:特徴的な病理所見を有する例で、ウエスタンブロット法や免疫染色法で脳に異常プリオン蛋白質の検出しえたもの。ほぼ確実例:病理所見がない症例で、進行性認知症を示し、脳波でPSD を認める。さらに、ミオクローヌス、錐体路・錐体外路障害、小脳症状、視覚異常、無動・無言状態のうち2 項目以上を示す症例。疑い例:ほぼ確実例と同じ臨床症状を呈するが、PSD を欠く症例。

〇

〇

・

・

・

ヒト成長ホルモンの投与を受けた者硬膜移植歴がある者(注)角膜移植歴がある者クロイツフェルト・ヤコブ病およびその類縁疾患の家族歴がある者クロイツフェルト・ヤコブ病およびその類縁疾患と医師に言われたことがある者使用された硬膜が生物由来でないことを確認された場合については、クロイツフェルト・ヤコブ病の二次感染のリスクが存在しないことから硬膜移植歴に該当しない。

1 2 3 4

5 (注)

(2)臓器あっせん機関は、臓器提供施設の医師等に協力を求め、以下に示すような、臓器提供

者の病歴、海外渡航歴及びその血縁者の病歴等を詳細に把握するよう努め、下記1~5に該当する提供者からの臓器の提供は見合わせること。

滞在国通算滞在歴滞在時期

英国1 ヵ月以上

(1996 年まで)

6 ヵ月以上(1997 年から)

6 ヵ月以上

6 ヵ月以上2

3

A

B 1

2

1 1980 年~2004 年

アイルランド、イタリア、オランダ、スペイン、フランス、ベルギー、ポルトガル、サウジアラビア

スイス1980 年~

1980 年~2004 年オーストリア、ギリシャ、スウェーデン、デンマーク、フィンランド、ルクセンブルグ

アイスランド、アルバニア、アンドラ、クロアチア、サンマリノ、スロバキア、スロベニア、セルビア、モンテネグロ、チェコ、バチカン、ハンガリー、ブルガリア、ポーランド、ボスニア・ヘルツェゴビナ、マケドニア、マルタ、モナコ、ノルウェー、リヒテンシュタイン、ルーマニア1980 年~ 5 年以上

5 年以上

タ)注射剤使用歴を有する者からの臓器の提供は、原則として見合わせるものの、移植医療における緊急性、代替性等にかんがみ、当分の間、臓器提供者が下表に掲げる欧州渡航歴を有する者であっても、臓器あっせん機関は、レシピエント候補者の検索を行うこととし、当該レシピエント候補者が、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)並びに移植に伴うその感染リスク及び移植後の留意点について移植医から適切な説明を受けた上で、当該臓器提供者からの臓器の提供を受ける意思を明らかにしている場合にあってはこの限りではない。また、この取扱いにより移植が行われる場合には、臓器あっせん機関は、当該移植医に対して、vCJD の発症に関する当該レシピエントのフォローアップを十分行うよう促すこと。

B に掲げる国の滞在歴を計算する際には、A に掲げる国の滞在歴を加算するものとする。

(注1)

(4)臓器あっせん機関は、移植医が患者に対して移植に伴う感染のリスクを十分説明するよう

促すこと。

Duffy P, Wolf J, Collins G, et al. Letter: Possible person-to-person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. New Engl J Med 1974;290:692-693. Heckmann JG, Lang CJ, Petruch F, et al. Transmission of Creutzfeldt-Jakob disease via a corneal transplant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:388-390. doi:10.1136/jnnp.63.3.388 Venkataraman A, Tandon R, Shukla G. Cruetzfeldt -Jakob disease following corneal transplantation. Natl Med J India 2011;24:312-213. Rabinstein AA, Whiteman ML, Shebert RT. Abnormal diffusion-weighted magnetic resonance imaging in Creutzfeldt-Jakob disease following corneal transplantations. Arch Neurol 2002;59:637-639. doi:10.1001/archneur.59.4.637内山伸治、石田千穂、矢後閑葉、ほか.プリオン病研究の最近の進歩 保存硬膜・角膜移植例 角膜移植後に発症した CJDの1剖検例 . Dementia.1994;8(4):466-73. Manuelidis EE, Angelo JN, Gorgacz EJ, et al. Experimental Creutzfeldt-Jakob disease transmitted via the eye with infected cornea. New Engl J Med 1977;296:1334-1336. doi:10.1056/NE- JM197706092962308

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CQ6-1: 歯科治療におけるハイリスク手技は何ですか.

1 回答

プリオン病患者の口腔内組織におけるプリオンの検出結果やプリオン病の発症リスクとなる歯科治療について明確な報告はない。したがって、現状ではプリオン病患者の歯科治療においてはハイリスク手技に該当するものはない。一方、変異型 CJD (vCJD) に関しては歯科治療、特に外科的処置では感染のリスクが否定できないことから十分な配慮が求められる。

2 解説

これまでに孤発性CJD(sCJD) 患者の歯科治療におけるハイリスク手技に関する報告はない。あわせて、ヒトの口腔組織からのプリオンの検出や歯科医療によりsCJD が発症したという交差感染例の報告もない。一方、vCJD では、患者の唾液腺組織よりプリオンが検出され1)、vCJD モデルマウスの脳ホモジネートで汚染された歯科用ファイルの歯肉縁への接触で、マウスに臨床症状が観察されたという結果が報告されている2)。しかし、vCJD についても歯科治療の主たる対象となる歯肉や歯髄では検出されたという報告は見られない3)。このような実験結果から考え合わせると、一般歯科診療における感染の可能性は少ないと考えられるものの、プリオン病もしくはプリオン病が疑われる患者の場合、血液に触れるスケーリングや抜歯等の一般的な歯科治療においても、感染予防対策に細心の注意を払う必要がある。そのような観点から、歯科治療該当患者にプリオン病が疑われた場合には、歯科治療を行うにあたり、速やかに脳神経内科医にコンサルトを求める等、十分な医科歯科連携が求められる。さらに、高齢者プリオン病症例に対する積極的な口腔ケア介入によって、肺炎に対する予防効果が示唆された報告もあり4)、プリオン病もしくはプリオン病が疑われる患者に対して口腔ケア歯科医療を行う状況が想定される。そこでCJD 患者の口腔ケアについては、「CQ9-1解説4.4.4」に具体的手法が記載されているので、そちらを参照されたい。再生歯科療法において、ウシ由来の骨移植材を用いた検証では、プリオン感染の危険性について否定的な見解が報告されているが5)、補填材としてウシ骨を原材料としたものについての報告例はきわめて少ないことから、今後のエビデンスの集積のもと判断することが求められる。

Douet JY, Lacroux C, Aron N, et al. Distribution and quantitative estimates of variant Creutzfeldt-Jakob disease prions in tissues of clinical and asymptomatic patients. Emerg Infect Dis 2017; 23: 946-56. doi:10.3201/eid2306.161734 Kirby E, Dickinson J, Vassey M, et al. Bioassay studies support the potential for iatrogenic transmission of variant Creutzfeldt Jakob Disease through dental procedures. PLoS One 2012; 7: e49850. doi: 10.1371/journal.pone.0049850 Head MW, Ritchie D, McLoughlin V, et al. Investigation of PrPres in dental tissues in variant CJD. Br Dent J 2003; 195: 339-43. doi:10.1038/sj.bdj.4810536大岩直子、川村倫子、辻奈緒、ほか.クロイツフェルト・ヤコブ病3症例の口腔ケアの経験.日本歯科衛生学会誌 2017; 11: 67-72. Sogal A, Tofe AJ. Risk assessment of bovine spongiform encephalopathy transmission through bone graft material derived from bovine bone used for dental applications. J Periodontol 1999; 70: 1053-63. doi:10.1902/jop.1999.70.9.1053

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CQ6-2 歯科治療におけるプリオン病の感染予防策として

何が推奨されますか.

1 回答

基本的には標準予防策による感染予防の徹底に尽きる。プリオン病と診断されている患者の歯科治療時の感染予防は、単回使用のディスポーザブル器具を使用し、再使用する器具についてはプリオンの不活性化が実証された方法を行う(1C)。

2 解説

プリオンは従来の微生物に対する滅菌・消毒法が無効で、特別の不活性化が必要である(第2,3 章を参照)。プリオン病もしくはプリオン病が疑われる患者に歯科治療が必要になった場合、適応を含め専門家と相談して対応することが望ましい。そこで使用した器具への対処法については正しい理解が必要である(第3 章参照)。1)歯科医療従事者の感染防御歯科治療時、ゴーグル、マスク、グローブ、ディスポエプロンもしくはガウンを着用し、汚染物質への曝露防止を徹底する。グローブは二重が望ましい。口腔外バキュームも使用する。2)器具・機械のバリアチェア、テーブル、グリップ等はラッピングまたはバリアフィルムでカバーを行い、ヘッドレストカバーを使用する。また、エアロゾルを懸念し、ユニットには最小限の器具のみ置くようにする。3)プリオン病もしくはプリオン病が疑われる患者に使用した器具の対応1 ディスポーザル器具再使用しない限り器具を介するプリオン感染は起こり得ない。グローブ、マスク、ピンセット、ミラー、ガウン、紙コップ、エプロン、ヘッドレスト、カバー替え刃メス、スリーウェイシリンジの先、ラッピング製品は廃棄、焼却する。種々の消毒や滅菌を施した歯科用ファイルの顕微鏡視下の観察結果において、蛋白質の残留が確認されている1)。バー類や根管治療用器具も単回使用とすることが推奨されている2)。2 耐熱性器具原則として、アルカリ洗浄剤を用いたウォッシャーディスインフェクター洗浄後に、プレバキューム方式のオートクレーブで 134°C、8 ~10 分処置を行う。アルカリ洗浄剤を用いることができない器具の場合、適切な洗浄剤による十分な洗浄を行い、プレバキューム方式のオートクレーブで 134°C、18 分処置を行う(第3 章を参照)。歯科用ハンドピースに関しては、ウォッシャーディスインフェクターとハンドピース洗浄器の使用により、残留蛋白質レベルが有意に減少を示したと報告されている3)。

適切な洗浄剤による十分な洗浄に加えて、過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌による処理を行う(第3 章を参照)。いずれにしても、歯科診療を行うにあたり、臨床症状や家族歴、既往歴などから、プリオン病もしくはプリオン病が疑われる患者の場合には、速やかに専門家にコンサルトを求める。

3 文献

Smith A, Letters S, Lange A, et al. Residual protein levels on reprocessed dental instruments. J Hosp Infect 2005;61:237-241. doi:10.1016/j.jhin.2005.01.021 Walker JT, Dickinson J, Sutton JM, et al. Cleanability of dental instruments-implications of residual protein and risks from Creutzfeldt-Jakob disease. Br Dent J 2007;203:395-401. doi:10.1038/bdj.2007.893 Smith A, Smith G, Lappin DF, et al. Dental handpiece contamination: a proteomics and surface analysis approach. Biofouling 2014;30:29-39. doi:10.1080/08927014.2013.839782

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CQ7-1: 整形外科手術におけるハイリスク手技は何ですか.

1 回答

整形外科領域でハイリスク手技とされるのは、1硬膜を穿刺または切開する手技、2脊髄後根神経節を包む周囲組織を展開して神経節自体に接触する手技、3硬膜外の手術であっても術中操作により、髄液の漏出が見られる等、結果的に硬膜を穿刺または切開した場合とされている。

2 解説

プリオン病患者の組織で高感染性とされるのは、脳、脊髄、脊髄神経節、硬膜、視神経、網膜、下垂体とされている1)(CQ9-1 および巻末の付録を参照)。したがって整形外科では特に脊椎外科領域で注意が必要である。プリオン病の感染性が高いハイリスク組織を扱う手技(ハイリスク手技)とされるのは、1硬膜を穿刺または切開する手技、2脊髄後根神経節を包む周囲組織を展開して神経節自体に接触する手技、3硬膜外の手術であっても術中操作により、髄液の漏出が見られる等、結果的に硬膜を穿刺または切開した場合とされている2)。2018 年の米国CDC の報告によると、これまでに世界中で250 例以上の医原性プリオン病が報告されている。その内訳はプリオンで汚染された成長ホルモン、硬膜、角膜、脳神経外科手術器機を介しての感染である3)。汚染された手術器機を介しての医原性プリオン病の報告は6 例とされており、内訳は脳神経外科手術器機が4 例、脳深部電極が2 例である3)。幸いにも整形外科領域の手術が原因の医原性プリオン病の報告はないが、ハイリスク手技では手術器具を介しての感染が確実に否定できる根拠も見あたらない。世界の国々は感染の危険があるものとして対処しており、ハイリスク手技では十分な注意が必要である。

World Health Organization. WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products 2003. <https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_regulation/BLO OD_TSE_2003.pdf.>黒岩義之、水澤英洋(編集).プリオン病感染予防ガイドライン(2008年度版).厚生労働省厚生科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班、2009 <http://www.nanbyou.or.jp/entry/240> CDC Infection control: Creutzfeldt-Jakob disease, classic (CJD). < http://www.cdc.gov/prions/cjd/infection-control.html>

1)

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CQ7-2: 整形外科手術におけるハイリスク手技に対する感染予防CQ7-2: 対策として何が推奨されますか.

1 回答

プリオン病患者におけるハイリスク手技で使用した手術器具については、第2 ~4 章のハイリスク対応滅菌を行うことが強く推奨される (1C)。

2 解説

1.整形外科領域でプリオン病発症者がハイリスク手技の対象となるのは極めて稀と思われるが、その場合はまず適応も含めて専門家や手術室関係者と緊密に協議することが望ましい。実際の手術では可能な限りディスポーザブル製品を使用する。二次感染予防に関してはCQ3-1を参照されたい。プリオン病発症者の骨折に対する手術など、ハイリスク手技以外の通常の整形外科手術で使用される手術器具についても、後述するハイリスク対応滅菌が推奨される.

2.脳内にはプリオン病発症以前より異常プリオン蛋白質の蓄積がみられるとされている1),2)。脊髄にもプリオン病発症以前より異常プリオン蛋白質が蓄積している可能性が否定できず、手術時にプリオン病を発症していなくとも注意が必要である(第14 章を参照)。したがって、プリオン病患者におけるハイリスク手技(脊椎外科領域)で使用される手術器具については、第2 ~4 章に準拠した下記の滅菌法が推奨される。組織除去が不十分なまま手術機器を乾燥させると、プリオンの滅菌抵抗性が増加するため3)、滅菌前の十分な洗浄が重要である。1) 耐熱性手術器具1アルカリ洗浄可能な手術器具アルカリ洗浄剤を用いたウォッシャーディスインフェクター(90 ~93°C) 洗浄 +真空脱気プレバキューム式高圧蒸気滅菌134°C、8 分~10 分2アルカリ洗浄できない手術器具適切な洗浄剤による十分な洗浄 + 真空脱気プレバキューム式高圧蒸気滅菌134°C、18 分2) 非耐熱性手術器具手術用内視鏡などの非耐熱性器具については下記の滅菌方法が推奨される.適切な洗浄剤による十分な洗浄+過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌

3 脊椎外科領域のハイリスク手技で使用される手術器具については、ハイリスク手技に対応

した滅菌法が推奨される。この手術では業者貸出手術器械 (loan instruments: LI) が必要欠くべからざる存在である。手術医療の実践ガイドライン(改訂第3版) 4)では LI の洗浄および滅菌について次のように記載しており、これを遵守する必要がある。

納品時に LI に添付する。2) 業者が自社内で洗浄および滅菌をおこなっていない場合(滅菌業者に外注、または前回使用施設に依頼した場合)には、洗浄および滅菌をおこなった施設で責任を持って洗浄・滅菌記録書に記入して LI に添付しなければならない。このように、医療施設と貸出業者間で洗浄および滅菌記録書(履歴情報)を交換するシステムを構築するとある。ハイリスク手技に対応した滅菌法のシステムを医療施設と貸出業者間で構築する必要がある。

3 文献

Satoh K, Nakaoke R, Nishiura Y, et al. Early detection of sporadic CJD by diffusion-weighted MRI before the onset of symptoms. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2011; 82: 942-3. doi:10.1136/jnnp.2008.155242 Iwasaki Y, Kato H, Ando T, et al. MM1-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease with 1-month total disease duration and early pathologic indicators. Neuropathology 2017; 37: 420-5. doi:10.1111/neup.12379 Matsuura Y, Ishikawa Y, Bo X, et al. Quantitative analysis of wet-heat inactivation in bovine spongiform encephalopathy. Biochem Biophys Res Commun 2013; 432: 86-91. doi:10.1016/j.bbrc.2013.01.081中田精三、ほか(編集). 手術医療の実践ガイドライン(改訂第3版).日本手術医学会、東京、2019

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CQ8-1: 通常の消化管内視鏡洗浄・消毒法でプリオンのCQ8-1: 不活性化はできますか.

1 回答

『消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン』で推奨されている高水準消毒薬ではプリオンの不活性化はできない。

2 解説

消化管軟性内視鏡はセミクリティカル器具に分類され1)、芽胞以外の病原体の殺滅を目的として滅菌または高水準消毒が推奨されている。しかし、消化管軟性内視鏡には耐熱性がなく高圧蒸気滅菌での処理が不可能であるため、高水準消毒薬(過酢酸、グルタラール、フタラール)による再生処理を行うことが『消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン』で推奨されている。よって、材質や構造上の問題から熱による滅菌に耐えられない消化管軟性内視鏡では、プリオンの完全な不活性化はできない。不活性化できないだけでなく、蛋白質分解酵素に耐性があり乾燥剤または化学物質によって固定されていると長期間感染力を保つことがある。なお、十分なアルカリ洗浄と過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌が二次感染予防に効果的とされているが(CQ3-1〜3 参照) 4)、軟性内視鏡などの挟管構造をもつ製品の滅菌は保証されない可能性もあるためメーカーの指示による滅菌プログラムを使用する。この方法はクリティカル器具に対する滅菌法の1つであるが、所要コストの問題からディスポーザブル製品の使用が推奨されている。

注)セミクリティカル器具:粘膜または創傷のある皮膚に接触する器具で、消毒水準は高水準消毒となる。注)クリティカル器具:無菌組織や血管に挿入する器具で、消毒水準は滅菌となる。

Spaulding EH. Chemical disinfection of medical and surgical materials. Disinfection, sterilization and preservation. Eds Lawrence CA, Block SS. Lea & Febiger, Philadelphia, 1968;517-531.岩切龍一、田中聖人、後藤田卓志、ほか.  消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン. 日本消化器内視鏡学会雑誌 2018;60:1370-1396. Jung MJ, Pistolesi D, Pana A. Prions, prion diseases and decontamination. Ig Sanita Pubbl 2003;59:331-344. Fichet G, Antloga K, Comoy E, et al. Prion inactivation using a new gaseous hydrogen peroxide sterilization process. J Hosp Infect 2007;67:278-286. doi:10.1016/j.jhin.2007.08.020

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CQ8-2: 消化管内視鏡検査・治療でプリオンは感染しますか.

1 回答

『消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン』に従った再生処理によって、孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病の感染リスクは極めて低いが、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病の感染リスクは否定できない。

2 解説

『消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン』1)に従った消化管軟性内視鏡の再生処理によって、孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病(sCJD)のプリオンが感染する危険性は無視できると考えられる2)。sCJD は感染性を持つ組織が中枢神経系や眼などにほぼ限られているためである。米国CDC も、sCJD 患者に使用した消化管軟性内視鏡については通常の洗浄・消毒法を変更する必要はないとしている3)。ただし、用手法による十分なアルカリ洗浄と高水準消毒による洗浄消毒を行うことが重要である。よって、適応の問題はあるがsCJD 感染者に対する内視鏡的胃瘻造設は一般施設でも可能である4)。一方で、現在は世界的にも発生がほぼ制御された変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)においては扁桃や腸管のパイエル板などのリンパ系組織にプリオンが比較的高レベル

で存在している5),6),7)。よって、消化管軟性内視鏡が感染性組織で汚染される危険性を過小評価してはならない8)。生検などの観血的操作が行われた場合は、消化管軟性内視鏡の感染リスクはさらに高くなる。生検鉗子などは血液汚染によって汚染の可能性が高いため9)、ディスポーザブル製品を用いるべきである10),11)。消化管軟性内視鏡がプリオンに汚染され長期間の感染力を維持する危険性を無視することはできないため、別の検査法がある場合は消化管軟性内視鏡の使用を避けることが望ましい。また、使用した消化管軟性内視鏡はvCJD 患者専用として一般患者への使用を避けるべきである。vCJD の診断がついている場合は、専門施設に検査依頼をすることも検討するべきである。臨床上問題となるのは、vCJD の潜伏期間あるいはvCJD かどうか不明の患者への対応である12)。前述の様に現在わが国でvCJD が発生する可能性はきわめて低いが、欧州出身者や欧州に居住した経歴があり進行性の精神・神経症状を有している患者に対して、消化管内視鏡検査を行う場合には vCJD 感染の可能性も考慮して脳神経内科医などの専門家に相談することが望ましい。消化管軟性内視鏡を介した感染の報告はないが13)、vCJD 感染の可能性を考慮しつつ14)、感染拡大リスクを最小限に抑えるため細心の注意を払いつつガイドラインを厳守することが重要である15)。

用いた機械的洗浄と洗浄薬を用いた化学的洗浄の併用により汚染度を減らす。特に、消化管軟性内視鏡の鉗子チャンネルは構造的に洗浄が困難であることから17)、自動洗浄消毒装置を用いる場合でも適正なブラシを用いて用手的に厳重に洗浄しておく必要がある18)。この工程を省くと、その後の自動洗浄消毒装置でも滅菌しきれない可能性があり交差感染が危惧される19)。細心の注意を払った再生処理が行われている限りプリオンの感染の危険性は極めて低いため20),21)、消化管軟性内視鏡によるvCJD を含むプリオンの感染を防ぐためには十分なアルカリ洗浄によってプリオンを希釈し物理的に除去してしまうことが重要である(CQ3-3 およびCQ4-2 参照) 22),23),24)。また感染管理の観点から、消化管軟性内視鏡の洗浄消毒剤を含めた履歴管理は重要である25)。なお、標準予防策の概念に基づき26 )、27 )、検査医および介助者は体液の曝露から自身を守るため個人用防護具を身に着け手袋の交換と手指衛生を適切に行う必要がある。

3 文献

岩切龍一、田中聖人、後藤田卓志、ほか.  消化器内視鏡の洗浄・消毒標準化にむけたガイドライン.日本消化器内視鏡学会誌  2018; 60: 1370-96 WHO infection control guidelines for transmissible spongiform encephalopathies. Report of a WHO consultation, Geneva, Switzerland, 23-26 March 1999. <https://www.who.int/csr/resources/publications/bse/WHO_CDS_CSR_APH_ 2000_3/en/> Alvarade CJ, Reichelderfer M. APIC guideline for infection prevention and control in flexible endoscopy. Am J Infect Control 2000; 28: 138-155. Axon ATR, Beilenhoff U, Bramble MG, et al. Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) and gastrointestinal endoscopy. Endoscopy 2001; 33: 1070-80. doi:10.1055/s-2001-18937 Will R G, Ironside J W, Zeidler M. et al A new variant of Creutzfeldt‐Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 92105 doi:10.1016/s0140-6736(96)91412-9 Hill AF, Butterworth RJ, Joiner S, et al. Investigation of variant Creuztfeldt-Jakob disease and other human prion disease with tonsil biopsy samples. Lancet 1999; 353:183-9. doi:10.1016/s0140-6736(98)12075-5 Hilton DA, Fathers E, Edwards P, et al. Prion imnoreactivity in appendix before clinical onset of variant Cruetzfeldt-Jakob disease. Lancet 1998; 352: 703-4. doi:10.1016/S0140-6736(98)24035-9 Herzog C, Sales N, Etchegaray N, et al. Tissue distribution of bovine spongiform encephalopathy agent in primates after intravenous or oral infection. Lancet 2004: 363: 422-8 doi:10.1016/S0140-6736(04)15487-1 Baraza W, Brown S, Shorthouse AJ, et al. Direct photographic documentation of ileal mucosa in routine colonoscopy is not an independent valid or reliable proof of completion: quality assurance issues for the national colorectal cancer-screening programme. Colorectal Dis 2009; 11: 89-93. doi:10.1111/j.1463-1318.2008.01511.x Rey JF. Endoscopic disinfection: a worldwide problem. J Clin Gastroenterol 1999; 28: 291-7. doi:10.1097/00004836-199906000-00003

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27)

CQ9-1: 非侵襲的診療,看護でもプリオン病は感染しますか.

1 回答

非侵襲的診療、看護、介護などでプリオン病が感染する科学的根拠はない。こういった臨床場面において接触する可能性があるもの(血液、脳脊髄液、唾液、涙液、尿、便など)は、すべて低感染性か非感染性に分類され、高感染性のものはない。

2 解説

2.1 日常診療や看護で接触する可能性のある体液・組織などの感染性

ヒトに対するプリオン感染性のランダム化比較試験を行うことは、倫理的な面から不可能である。しかし、プリオン病患者の臓器や体液の感染性を理解することで、日常診療や看護における安全で適切な手技や方法を行うことができる。通常の診療、看護は、一般の患者と異なることはなく、標準予防策を行う。体液が飛散する可能性がある場合は、マスク、ゴーグル、フェイスシールドなどの着用が必須である。通常の診察器具は、プリオン病以外の患者と同一でよい。針、ルレットなど侵襲性のある器具は患者専用にするか、使い捨ての爪楊枝などで代用する。口腔ケアの器具も患者専用にして、かつ使い捨てとする。血液、血液が付着した物品、経鼻栄養チューブ、吸引カテーテル、尿バッグなどは感染性廃棄物として処分する。脳脊髄液検査では、マキシマルバリアプレコーションを遵守し、使用器具はすべて使い捨てとする。感染性廃棄物を処理するときは、「廃棄物の処理および清掃に関する法律」に基づく環境省のマニュアルに従って適切に行う。入院患者の個室管理は不要であり、病院(一般病床)や施設などへの入院、入所に問題はない(CQ13-3 も参照)。採血後の針刺しといった危険性の高い行為やそれに伴う事故に関しては CQ9-2 を参照されたい。侵襲的な手術や、病理解剖における対応は第3 ~8 章と第10 章に記載されている。WHO は、プリオン病における臓器別の感染性を以下の3 段階に分類している1),2)。(記載方法が異なる英国の指針もあるが3)、本ガイドラインでは WHO 分類を基準とした。巻末の付録を参照)。

感染性が高い組織(表1):中枢神経系組織と中枢神経系に関連する一部の組織で、病気の進行期に高度の感染性が確認される。感染性は低い組織(表2):末梢臓器で、感染性あるいは疾患関連性の異常プリオン蛋白質(PrPSc)がプリオン病の中の少なくとも1 病型で確認される(実験的な感染性が証明され

ていないものも含まれる)。感染性はないといえる組織(表3):感染性とPrPSc が確認されていない(検討されていないものもある)。

●

●

●

尿、便など)は、すべて感染性は“低い”か“ない”と考えられ、高い感染性のものはない(表2、3)。

表1:感染性が高い(High-infectivity tissues):通常の診療で接触する機会はない。

表2:感染性が低い組織(Lower-infectivity tissues):日常の診療、 看護で接触する可能性があるものを含む。

注)実験的な感染性が証明されていないものも含められている。vCJD:変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(*)角膜に関しては、CQ5-2 を参照

脳脊髄網膜視神経脊髄神経節三叉神経節下垂体硬膜

末梢神経リンパ網内系組織

消化管

生殖器系

他の臓器

体液、分泌物など日常診療や看護で触れる機会がある部位末梢神経、腸管神経叢

脾臓、リンパ節、扁桃、瞬膜、胸腺食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸胎盤肺、肝、腎、副腎膵、骨髄、舌、 血管、唾液腺脳脊髄液、血液(vCJD)角膜(*)、鼻粘膜

表3:感染性がないといえる組織(Tissues with no detected infectivity or PrPTSE)日常の診療、看護で接触する可能性があるものを含む。

2.2 基本的な対応

現在までの症例の蓄積や前述のデータなどからも、非侵襲的診療、看護で医療従事者へクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むプリオン病が感染するという科学的エビデンスはない。医療従事者では、病理組織標本作成に関わっていた技師や病理医がCJD を発症したという症例報告がなされている4),5)。こういった報告をもとに、高感染性の組織を扱う医師などはプリオン病の感染リスクが高いとされることもあるが、いくつかの症例対照研究や文献によれば、CJD が医療職種(高感染性組織を扱う職種を含む)に特に多く発症することはないと考えられている6),7)。よって、プリオン病患者に対する非侵襲的診療行為(頭部CT やMRI などの検査を含む)や看護ケアは、非プリオン病患者と全く同様に行ってよい8)。このことは、プリオン病の理解が深まってきた1977 年当時でも指摘されていた9)。また入院患者の個室管理は不要であり、入院拒否や入所拒否などを行わないようにする(注1)。

2.3 感染予防の基本

2.3.1 標準予防策と必要な個人用防護具

標準予防策とは感染性の有無に関わらず「すべての患者の血液、体液( 汗を除く)、 分泌物、排泄物、傷のある皮膚、粘膜は伝播し得る病原体を含んでいるかもしれないとみなして取り扱う」ことで、多くの通常の処置が対象となる。標準予防策に必要な個人用防護具(粘膜、気道、皮膚および衣服を病原体との接触から守るため)として、使い捨てのキャップ、フェイスシールドやゴーグル、マスク、手袋、ガウン、エプロン、シューズカバーなどを単独あるいは組み合わせて適切に使用する。体液が飛散する可能性のある場合は、マスク、フェイスシールド、ゴーグルなどの着用が必須である。

精巣、前立腺、上皮小体、精嚢、精子、卵巣、子宮、羊水、胎児、胚骨、骨格筋、心臓、心外膜、腱歯肉、歯、気管、皮膚、脂肪、甲状腺、乳腺、乳房母乳(初乳を含む)、臍帯血、唾液、汗、涙液、鼻汁、胆汁、尿、便

生殖系

筋および骨など

他の組織

体液、分泌物など

したがって、非感染性の体液など(表3)を扱う診療や看護では(一部表2 にある鼻粘膜などに接する可能性はあるが日常の診療では問題ない)、非プリオン病患者と同様の対応でよい。ただし、出血などによって、血液に接触する可能性も考えられるし、採血での針刺し事故なども想定される。この点に関してはCQ9-2 を参照されたい。特に、診療や看護の場面において、具体的な手技や対応方法がわからないという意見が多いので、非侵襲的診療手技や看護ケアにおける方法を具体的に解説する。

マキシマルバリアプレコーション: 中心静脈カテーテル挿入時などに、キャップ、マスク、滅菌ガウン、滅菌手袋、大型滅菌全身用ドレーブなどを使用して、無菌操作で処置を行う。中心静脈カテーテル挿入、脳脊髄液検査などが適応である。

2.3.3 感染性廃棄物処理の規定に沿った適切な取り扱い

CJD は感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律(感染症法)で5 類感染症であるため、ほとんどの物品が感染性廃棄物扱いである。感染性廃棄物の処分方法は廃棄物の処理および清掃に関する法律に基づく環境省のマニュアルに従う(表4) 10)。これによれば、感染性廃棄物は、医療関係機関等の施設内の焼却設備で焼却、溶融設備で溶融、滅菌装置で滅菌または肝炎ウイルスに有効な薬剤または加熱による方法で消毒(感染症法その他の法律に規定されている疾患に係る感染性廃棄物にあっては、当該法律に基づく消毒)することとなっている。実際は、自施設で処理をすることは難しく、特別管理産業廃棄物処分業者等に委託して処理することになる。プリオン病に関しては、その感染性を完全に消失させるためには、焼却あるいはそれに準じた方法により一定以上の温度が必要である(注1)。表4:プリオン病の診療などで使用された物品で感染性廃棄物に該当するもの。

・治療,検査等に使用された後,排出された医療器材(注射針,メス,ガラスくず等)・使い捨ての医療機材(ピンセット,注射器,カテーテル類,透析回路,輸液点滴セット,手袋,血液バック,リネン類等)・衛生材料(ガーゼ,脱脂綿等)・紙おむつ(血液が付着した場合のみ)・標本等(環境省のマニュアルではプリオン病ではなく、クロイツフェルト・ヤコブ病という用語が使用されているが、クロイツフェルト・ヤコブ病以外のプリオン病も同様に扱う)

感染性廃棄物の廃棄容器には、国際的に統一されたバイオハザードマーク(図1)が表示されている。各施設のマニュアルや基準に従い適切に分別し処理する。特に、廃棄物容器内に7 ~8割たまった時点で廃棄する、廃棄物の移し替えをしない。

図1 バイオハザードマークは色により廃棄するものが異なる。

通常の診療において、廃棄できないものが体液などで汚染された際には、次亜塩素酸ナトリウムによる消毒を行う。指針により若干の違いがあるが、プリオンの不活性化には2%の次亜塩素酸ナトリウム(20,000ppm という記載もある)を使用する。薬品として市販されているもの、あるいは家庭用漂白剤として市販されているものなど多種の次亜塩素酸ナトリウムがある。薬品として市販されているものは5 ~12%である。家庭用の多くは5 ~6%であるが1%程度のものもあるので注意を要する(プリオンの不活性化の詳細は第2 章を参照)。市販の次亜塩素酸ナトリウムの濃度は様々であるので、以下に2%溶液の調製方法、いくつかの市販品の名前(すべてではない)をまとめる。

原液を使って2%の濃度の次亜塩素酸ナトリウムを作成する方法

濃度A% の次亜塩素酸ナトリウムをB (mL)使用して、2%溶液を作成するためには、加える水の量は(A-2)×B/2(mL)である。

ハイターE(6%)、キッチンハイター(6%)、キッチンブリーチ(6%)、花王ブリーチ(6%)、病院用ハイター(6%)、ピューラックス(6%)、ピューラックス-S(6%)、除菌漂白剤(ブリーチ) (6%)、アルボースキレーネ(10%)

次亜塩素酸ソーダ(アサヒラック) (6,12%)、トーソーキューブ(6、12%)、メイプシア(6、12%)、ジアノック(6、12%)、ピューラックス-10(10%)、ハイポライト(10%)、次亜塩

素酸ナトリウム(12%)、ハイパーブリーチ(12%)、サンラックS(12%)、サニクロン(12%)、メックロン(12%)、オートラック(12%)

市販されている家庭用漂白剤の例

業務用次亜塩素酸ナトリウムの例

原液(購入時)濃度(%)原液の量 (mL)

B総量(mL)加える水(水道水)の量(mL)

(A-2)×B/2

5 6 10 12 40 30 20 20 60 60 80 100 100 90 100 120

3 診察

3.1 通常の診察(一般身体所見、神経学的所見など)

非プリオン病患者と同様に行うことができる。ペンライト、眼底鏡(眼球に直接接触させない)、聴診器、打腱器(ハンマー)など侵襲性のない診察器具は共用できる。また、特別な消毒は不要である。口腔内診察のための舌圧子は使い捨てのものを用いる。痛覚検査のためのルレットは使用しない(日常の診療でも、プリオン病に限らず、爪楊枝などの使い捨て物品を使用するよう指導されている)。同様に、痛覚を評価する安全ピンや針なども使い捨てとするが、出血リスクもあり使用すべきではない。バビンスキー反射などを調べるために皮膚を擦る際、 打腱器の把持する部位の先端などを使用する場合もあるが、使い捨てにできないことから使用すべきではない。仮に使用してしまった物品は、その患者専用とし、最終的には感染性廃棄物として処分する。

A

脳脊髄液は低感染性である(表2)。一般的な脳脊髄液検査におけるアメリカ疾病予防管理センター(CDC)の指針で、髄腔内への薬剤注射やカテーテル挿入においてフェイスマスクの装着を推奨、脳脊髄液の採取だけであってもフェイスマスクの使用を検討するとしている11)。従って、脳脊髄液の飛散による眼球汚染などを防ぐために、プリオン病を疑って施行する脳脊髄液検査においては、フェイスマスクやゴーグルなども使用し、マキシマルバリアプレコーションを遵守する。施行に際して、髄液による汚染防止のため、体の下面には防水シート、その上に吸水シートを敷き、髄液や血液が吸収できるようにする。検査に使用する器具、スパイナル針、圧棒、注射器などはすべて使い捨てとして、感染性廃棄物として処理する。採取した髄液の細胞数を数えるFuchs-Rosenthal 計算盤も、使い捨てのものが販売されているのでそれを使用する(図2)。以前は、圧棒、Fuchs-Rosenthal 計算盤といったガラス製の物品は、3%SDS 溶液煮沸法で消毒することも可能と記載されてきたが、現在SDS は実用性の観点から推奨されない(第2 章参照)。使い捨て用品の使用が原則である。

3.3 経鼻栄養チューブの挿入、気管カニューレの交換、口腔・気管吸引

標準予防策を遵守する。経鼻栄養チューブの挿入、気管カニューレの交換、口腔・気管吸引といった処置において、接触する体液や組織に感染性はない(表3)。しかし、血液の混入なども否定できず、眼球への飛沫を防ぐためのフェイスシールドまたは、ゴーグルを用いる。使用後のチューブなどは感染性廃棄物として処分する(注2)。

図2 使い捨てのFuchs-Rosenthal 計算盤。カバーグラスをかける手間も不要で、ケガをするリスクは少ない。廃棄も容易である。

4 看護ケア12),13)

4.1 療養環境

4.1.1 病室

一般患者と同様の対応で面会制限の必要はない(注2)。床などが血液で汚染したときは、使い捨てクロスやモップで血液や体液を吸い取った後、2%次亜塩素酸ナトリウムを浸した布で

清拭する。清拭1 時間後に、水で濡らした使い捨てクロスなどで消毒液を拭き取る。4.1.2  ベッドメーキング

血液や脳脊髄液で汚染されていないリネンは通常の対応とする。汚染された場合、廃棄できないものは、2%次亜塩素酸ナトリウムに2 時間浸漬し洗濯をする。

図3 プリオン病患者の排尿・排便介助における差し込み便器の使用法。人形を用いて示した。便器におむつを入れることで、使用後にそのまま廃棄できる。また、尿が飛散しないように紙をあてることで汚染を防ぐことができる。

4.2.1 食事介助

食器類も含め、一般患者と同様に扱う。

4.2.2 経管栄養

一般患者と同様でよいが、3.3 および注3 を参照のこと。胃内容物の吸引や、気泡音の確認に使うカテーテルチップシリンジは患者専用として使用後は破棄する。

4.3 排泄援助

4.3.1 自然排尿・排便

プリオン病患者の尿や便には感染性はないとされ(表3)、原則として一般の扱いと同様である(注3、4)。使用後の尿器、差し込み便器、ポータブルトイレは一般患者と同様にベッドバンウオッシャーで洗浄するか、洗剤と流水で洗浄する。血液が付着したときは、よく拭き取った後に、2%次亜塩素酸ナトリウム溶液に2 時間浸漬することを推奨する。その際、手袋、ビニールエプロン、フェイスシールドまたはゴーグルを着用して、飛沫が飛ばないように洗い流す。差し込み便器においては、予めさしこみ便器の容器をおむつで覆い(図3)、排便後はおむつのみを廃棄するなどの工夫をするとよい。また、使い捨ての尿器(男性・女性用)もある。使用した紙おむつは、通常のゴミとして処分(血液が付着した場合は感染性廃棄物として処分する) 10)。

4.3.2 導尿用カテーテル、膀胱留置カテーテルの挿入

一般患者と同様に行う。抜去したカテーテルはビニール袋に入れ感染性廃棄物として処分する。挿入時には出血などで汚染が生じないよう注意をする。

4.3.3 浣腸

一般患者と同様である。女性では、排便時に尿が飛散する場合があるため、縦に折った長めのトイレットペーパーを陰部にあてるなど工夫するとよい(図3)。

一般患者と同様である。実施者の爪を短く切り、着用する手袋(2 枚重ねがよい) に破損などがないかを確認する。出血を生じないように注意をする。

4.4 清潔・衣生活援助

4.4.1 清拭

一般患者と同様である。血液付着が目視で確認できる清拭タオルは廃棄をする。使い捨ての清拭タオルでもよい。

4.4.2 洗髪

一般患者と同様である。整髪のブラシは共用しない。

4.4.3 爪切り

手袋を着用し、爪切りは患者専用とする。切創を生じないように注意する。

4.4.4 口腔ケア

唾液は感染性がないので(表3)、一般患者と同様に対応できる。フェイスシールドを含め、飛沫への対応を行う。使用するスポンジブラシ、デンタルミラー、ピンセット、開口器、トレーなどは患者専用かつ使い捨てとする(図4)。スポンジブラシを湿らせるために用いる容器などは廃棄できる紙コップとする。意識障害のある患者は、口にものが入った刺激で反射的に口を閉じたり、歯を食いしばったりすることで、治療者が咬傷を受ける例があるため、バイトブロックを使用する。バイトブロックは患者専用として、使用後は洗浄、自然乾燥して保管し、最終的には廃棄する。

図4.使い捨ての口腔ケアの必要物品。すべて、患者専用として、 使用後は感染性廃棄物として処分する。

開口器口腔ケアスポンジットミラー歯間ブラシフロスピンセット

患者専用の電気かみそりを準備し、他の患者と共用しない。カミソリなどは血液汚染の可能性があるので使用しない。

4.4.6 入浴介助

一般患者と共用の浴室でよい。入浴によるプリオン病感染拡大の危険性はない。

4.4.7 部分浴・陰部ケア・おむつ交換

一般患者と同様に標準予防策で行う。陰部ケアの際に使用する洗浄ボトルは、患者専用とし、他の患者と共用しない。おむつ交換(紙おむつを使用)では、排泄物がもれないように、おむつを内側に丸めて処理する。その際、寝衣やベッドを汚染しないように、処置用シーツを敷く。紙おむつの取り扱いは表4 を参照。

4.4.8 寝衣(寝間着、パジャマ)交換

一般患者と同様である。ただし、血液で汚染した寝衣は、2%次亜塩素酸溶液に2 時間浸漬した後、洗濯する。

4.5 呼吸・循環

4.5.1 酸素吸入

使い捨ての酸素マスクを使用し、使用後は感染性廃棄物として廃棄する。

4.5.2 吸引

使い捨てのカテーテルを使用し、使用後は感染性廃棄物として廃棄する。吸引の際はフェイスシールドかゴーグルを使用する(注3)。吸引ビンについては、使い捨ての吸引ビンを使用し、

喀痰を固形化した後、感染性廃棄物として廃棄する。4.5.3 人工呼吸器装着する機会は少ないと考えられるが、その際には、患者負担で呼吸器を購入する場合があ

る。

4.6 罨法(あんぽう)

罨法には、温罨法と冷罨法がある。温罨法では、湯たんぽや電気あんかなどを用い、冷罨法では氷枕や氷のうなどを用いる。扱い方は一般患者と同様である。血液などで汚染した場合、廃棄可能なものは破棄する。廃棄できない場合は、使い捨てクロスで血液や体液を吸い取った後、2%次亜塩素酸ナトリウムで拭き、2 時間後に使い捨てクロスなどで消毒液を拭き取る。

4.7.1 褥瘡予防

体圧分散マットレスは、一般患者と同様に清拭・消毒する。血液汚染の場合は、使い捨てクロスやモップで血液を吸い取った後、2%次亜塩素酸ナトリウムで清拭し、2 時間後に使い捨てクロスなどで消毒液を拭き取る。体位変換やポジショニングで使用するクッションなどが血液などで汚染した場合、廃棄可能なものは廃棄する。廃棄できないものは、2%次亜塩素酸ナトリウムに2 時間浸漬し洗濯する。

4.7.2 創傷処置

一般患者と同様に対応できる。骨格筋には感染性はないとされるが(表3)、血液なども付着するのでピンセット、メスなどの器材は使い捨てとし、ハサミなどは患者専用とし、最終的に廃棄する。

4.8 与薬

4.8.1 外用薬・直腸内の与薬

一般患者と同様に対応する。

4.8.2 注射・採血と検体の取り扱い

一般患者と同様に対応し、抜去した針はリキャップをせずに針捨て容器に破棄する。針刺し事故についてはCQ9-2 を参照されたい。

4.8.3 採尿と検体の取り扱い

一般患者と同様に対応する。

5 中心静脈カテーテル挿入

一般患者と同様、マキシマルバリアプレコーションを遵守する。血液などで汚染しないように、処置用シーツ(血液などによる汚染を防ぐために用いる吸水シート)などを十分に使用する必要がある。物品は、すべて感染性廃棄物として処理する。

6 家族への説明

患者家族にプリオン病の感染リスクが高まるという科学的根拠は示されていない。通常の生活(他人との接触、食器の共用、性行為といったこと)でプリオン病が感染するという医学的証拠は得られていない14)。プリオン病を発症している患者の家族が、患者に触れる、患者の物品を触るといった場合に、手袋をする必要はない。ただし、吸引などで家族が患者の体液に接触する可能性がある処置では、手袋を着用する。

注1:

注2:

注3:

注4:プリオンの完全な不活化は焼却であると記載している指針などが多いが、個々の病院で

不活化に十分な焼却施設を有することは難しく(1000°C以上であれば完全であるとされている) 3)、多くは外部委託である。その際に、焼却以外の方法も法的には認められていることから、委託業者がどのような方法で処分をしているかを確認することが求められる(例:ロータリーキルン式焼却溶融炉、1300°Cなど)。

厚生労働省の通知「療担規則及び薬担規則並びに療担基準に基づき厚生労働大臣が定める掲示事項等」及び「保険外併用療養費に係る厚生労働大臣が定める医薬品等の実施上の留意事項について」の一部改正について(保医発0305 第6 号、平成30 年3 月5 日) <https://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-12400000-Hokenkyoku/00002 03027.pdf>により、クロイツフェルト・ヤコブ病の患者が個室に入室する場合は、患者が通常の個室よりも特別の設備の整った個室への入室を特に希望した場合を除いて、特別療養環境室に係る特別の料金(個室差額ベッド代)を請求してはならないとなっている。動物実験においては、血液や体液の脳内接種や皮下、筋肉内接種で感染を惹起した報告15)や、羊のプリオン病であるスクレーピーのマウスの脳から作製したエアロゾル16)や、鹿のプリオン病である慢性消耗病(Chronic Wasting Disease:CWD) のシカのリンパ組織を使用して、空気感染をさせた報告がある17)が、このような経路でのヒトへの感染の証拠はない。また、CWD においては、唾液や便にPrPSc を認め18),19)、シカとシカとの水平感染の原因となっているが、ヒトではこのようなことは知られていない20),21)。通常の診療行為や看護ケアでは、感染性がないとされる体液を扱うが、口腔内や気管内吸引時に、唾液や喀痰が医療者の眼球に飛散したり、口腔内に入ることを予防するために、標準予防策を行う。近年の研究で、CJD 患者の嗅上皮表面をブラシで採取したものから、高感度の増幅法(RT-QuIC) によってPrPSc が検出され、診断補助として使用できるという報告がある22)。また、CJD 患者の解剖で得られた臓器の検討では、肺からPrPSc がRT-QuIC により検出されているが、その量は脳と比較して極めて微量であり、感染性はないと考えられる23)。以上のことから、経鼻栄養チューブの挿入、口腔・気管吸引あるいは気管カニューレの交換で、感染性を有するまでのPrPSc が経鼻栄養チューブや吸引カテーテル、気管カニューレに付着するとは考えられない(例:経鼻栄養チューブを挿入時に、嗅上皮は上鼻甲介から鼻中隔にあたるが、そこだけを選択的に擦過することは考えにくい)。孤発性CJD 及び変異型CJD の患者尿から、高感度の検査法によってPrPSc を検出できたとする報告がある24),25)。しかし、ただちにCJD 患者の尿が感染性を有するわけではない。

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25) body fluids in health care workers: a review of pathogens transmitted in published cases. Am J

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CQ9-2: 針刺し,メスでの切創、体液の眼球への飛沫汚染など

の場合,どのような対応が推奨されますか.

1 回答

針刺しや切創では、経験的に2%次亜塩素酸ナトリウムで創を消毒するといった方法が行われている。体液による眼球の飛沫汚染に関しては、水道水や生理食塩水での洗浄を頻回に行う(1D) 。

2 解説

「プリオン病感染予防ガイドライン(2008 年版)」とUCSF Memory and Aging Center における針刺しの際の手順をもとにまとめた指針を示す(表1)。単発の針刺しや飛沫汚染などでプリオン病に感染するという科学的根拠はない。クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含むプリオン病患者の採血、脳脊髄液検査などの診療行為に関連して、医療従事者に生じる針刺しや切創、あるいは患者の診療やケア時の体液飛散による眼球汚染などに対して、医療従事者に行うべき処置の方法は確立していない 。表1. プリオン病患者の処置に関連し医療従事者に生じた針刺し、切創などにおける対応方法

針刺しや切創によって、プリオン病が感染したとする科学的根拠は示されていない。しかし、プリオンに感染した中枢神経組織が混入したと推定されるヒト屍体の下垂体から抽出したヒト由来成長ホルモン(c-hGH)の筋肉内注射(特に1977 年より以前の製品)により、医原性CJD が発症した1),2)。発症率は1.1%~ 10.2%(国により発症率の違いがある)と高率であった3)。すなわち、高度のプリオン感染性を有する組織を筋肉内に注射することでCJD が発症する可能性がある。一方、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)の輸血に関連した感染も報告されている4)。またvCJD 発症前の患者の血液からも感染する可能性が指摘されている5)。そのため、CJD の患者、その血縁者、c-hGH を受けた場合、角膜など移植を受けた場合、vCJD に感染するリスクのあった時期に英国などで滞在した人は、我が国で献血をすることができない(表) 6)。vCJDとsCJD の患者血漿を用いてマウスへの感染性を示した実験もあるが5),8)、sCJD の血液を介するヒトへの感染は確認されていない。

針刺し、切創1. 針刺し部位を、2%次亜塩素酸ナトリウム(CQ9-1 の調整方法を参照)に30 分浸す。

10 分ごとに液を交換する。

2 創を石鹸と流水でよく洗う。手洗いブラシなど、皮膚に創がつく可能性のあるもので

強くこすらない。

3 感染対策室へ報告

体液の眼球への飛沫汚染など

1 目に飛散した場合、口腔内に飛散した場合は、ただちに水道水や生理食塩水で洗浄を

頻回に行う。次亜塩素酸ナトリウムは、眼球、口腔内などの粘膜には使用できない。

種部位による発症のしやすさは、脳内接種>静脈内接種>腹腔内接種=筋肉内接種>皮下接種>経口接種の順であると記載されている9)。したがって、針刺し等による損傷の際、創の深さの程度により処置の必要性の度合いが異なる可能性はあるが、個別の方針が確立しているわけではない。診療における針刺しや切創では、輸血のように大量の血液が身体に入るわけではなく、高感染性の組織に触れたメスで切創を生じることも考えにくい。したがって、1 回の事例(曝露)で、プリオン病に感染する可能性は極めて低いと考えられるが、非常に潜伏期が長い疾患であることから評価自体も難しい。留意すべき点は、針刺しのリスクを低下させるためにも、不要な採血や脳脊髄液検査などは行わないことである。また採血を行うときは手袋をつけ、体液が飛散するリスクのある場合は、マスクに加え、必ずゴーグルやフェイスシールドなどを使用する。メスは確実に処分し、針のリキャップはしないといった基本的な手技を遵守することが重要である。とくに手に怪我をしている場合などは、血液が付着しないように注意する。処置のあとには、必ず手を洗うことも必須であり、手に創がつきやすい手洗いブラシなどは用いない。

※日本赤十字社ホームページよりプリオン病に関連する項目を抜粋。2019 年11 月12 日アクセス。<http://www.jrc.or.jp/donation/about/refrain/detail_11/>

●クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)の方、またはそれと疑われる方

1. クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)または類縁疾患と診断された。2. 血縁者に CJD または類縁疾患と診断された人がいる。3. ヒト由来成長ホルモンの注射を受けた。4. 角膜移植を受けた。5. 硬膜移植を伴う脳神経外科手術を受けた。●海外旅行者および海外で生活した方

(変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)にかかわる項目)

1 英国に1980(昭和55)年から1996(平成8)年までに、通算1 カ月(31 日)以上の滞在歴の

ある方。

2 英国に1997(平成9)年から2004(平成16)年までに、通算6 カ月以上の滞在(居住)歴の

ある方(通算6 カ月の計算には1 の滞在(居住)歴も含みます)。

3 アイルランド、イタリア、オランダ、サウジアラビア、スペイン、ドイツ、フランス、

ベルギー、ポルトガルに、1980(昭和55)年から2004(平成16)年までに、通算6 カ月以上の滞在( 居住) 歴のある方(通算6 カ月の計算には1、2、4 の滞在(居住)歴も含みます)。

4 スイスに1980(昭和55)年から今日までに、通算6 カ月以上の滞在(居住)歴がある方

(通算6 カ月の計算には1、2、3 の滞在(居住)歴も含みます)。

5 オーストリア、ギリシャ、スウェーデン、デンマーク、フィンランド、ルクセンブルグに、

1980(昭和55)年から2004(平成16)年までに、通算5 年以上の滞在(居住)歴のある方(通算5 年の計算には1、2、3、4、6 の滞在(居住)歴も含みます)。

6 アイスランド、アルバニア、アンドラ、クロアチア、サンマリノ、スロバキア、スロベニア、

セルビア(2008 年に分離独立した「コソボ」含む)、チェコ、ノルウェー、バチカン、ハンガリー、ブルガリア、ポーランド、ボスニア・ヘルツェゴビナ、マケドニア、マルタ、モナコ、モンテネグロ、リヒテンシュタイン、ルーマニアに、1980(昭和55)年から今日までに、通算5 年以上の滞在(居住)歴がある方(通算5 年の計算には1、2、3、4、5 の滞在

(居住)歴も含みます)。

Fradkin JE, Schonberger LB, Mills JL, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in pituitary growth hormone recipients in the United States. JAMA 1991; 265: 880-4 Belay ED, Schonberger LB. The public health impact of prion diseases. Ann Rev Publ Health 2005; 26: 191-212 Brown P, Brandel JP, Sato T, et al. Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease, final assessment. Emerg Infect Dis 2012; 18: 901-7 Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RS, et al. Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion. Lancet  2004; 363: 417-21 Thompson AGB, Mead SH. Review: Fluid biomarkers in the human prion diseases. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 81-92. doi: 10.1016/j.mcn.2018.12.003.厚生労働省 . 1980年から1996年の間に英国に1日以上滞在された方からの献血見合わせ措置に関するQ&A. < https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iyaku hin/kenketsugo/minaoshi.html>日本赤十字社 . 献血をご遠慮いただく場合< http://www.jrc.or.jp/donation/about/refrain/> Douet JY, Zafar S, Perret-Liaudet A, et al. Detection of infectivity in blood of persons with variant and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Emerg Infect Dis 2014; 20: 114-7黒岩義之、水澤英洋(編集). プリオン病感染 予 防 ガ イ ド ラ イ ン(2008 年 版 ).厚生労働省厚生科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班. 2009 < http://prion.umin.jp/guideline/cjd_2008all.pdf.>

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CQ10-1: プリオン病の安全な病理解剖,病理標本作製としてCQ10-1: どのような方法が推奨されますか.

1 回答

・プリオン病患者の頭部を中心とする病理解剖は、「プリオン病の剖検マニュアル(第2 版)」を遵守することで特別の施設でなくても可能である。・病理解剖後の組織標本作成に関しては、異常プリオン蛋白質の不活化の手順、特別な免疫染色が必要となるので、ふだんプリオン病の病理診断を行っていない施設では、上記マニュアルにある専門施設に依頼することが望ましい(1C)。

2 解説

2.1 プリオン病における病理解剖の重要性

プリオン病の確定診断には,脳組織を用いた以下のどちらかの検索が必須である。・脳組織においてプリオン病に特徴的な病理所見を証明する。・脳組織を用いてウェスタンブロット法や免疫組織学的検査で異常プリオン蛋白質(PrPSc)を検出する。したがって、脳の病理解剖はプリオン病あるいは原因不明の認知症の診断には必須である。また、こういった病理解剖は、研究、臨床と病理との関連、疫学的調査、公衆衛生などの観点からも重要である。実際、我が国ではじめて報告された変異型CJD 症例も、脳波のPSD やMRI-DWIでの皮質と基底核の高信号病変を認めるなど、英国サーベイランス委員会との協議では孤発

型CJD のと臨床診断であったが、病理解剖によって確定診断された2),3)。2.2 病理解剖に関する家族への説明

病理解剖による確定診断は重要である.患者家族への説明を記載した簡潔なパンフレット4)

もあるので病理解剖の説明などに活用することができる(CQ12-2 も参照). 2.3 病理解剖の手順

第9 章(CQ9-1)で示したように、プリオン病の中枢神経系組織は高度の感染性を有する臓器に分類される5)。そのため、通常の施設では病理解剖ができないと判断され、病理解剖自体が拒否されるケースもある。過去には、症例報告として、病理医や病理検査技師にプリオン病が発症した報告があるが6-8)、疫学的にみて、医療従事者や特定の分野の医師(病理医など)にプリオン病の発症が多いということは示されていない6),9)。したがって、通常の病理解剖室を使用して、適切な手順を遵守することで、病理解剖自体は可能であると考えられている10-12)。しかし、誤って中枢神経系組織が口にはいってしまうなどといった事故のないように、病理解剖においては、適切な防御を行うことが重要である。具体的方法に関しては「プリオン病の剖検マニュアル(第2 版)」1)が、プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班と

るので、それを参照して病理解剖を施行する(本ガイドラインにも巻末に添付してある)。このマニュアルには、具体的な解剖の方法や、相談可能な施設、死後のご遺体の処置などが示され

ている。2.4 病理標本の作製

病理標本作製にあたっては、プリオンの不活性化、抗プリオン抗体を使用する免疫染色など、通常の病理診断では施行しない手順が含まれる。自施設での対応ができないときは、下記に示す、プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班あるいは前述の剖検マニュアル1)に掲載されている専門施設へ相談を行うことが望ましい。病理解剖可能な施設の選定、解剖手順の詳細など病理解剖に関することで不明な点についての相談も受け付けている。

プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班事務局国立精神神経・医療研究センター内〒187-8551 東京都小平市小川東町4-1-1電話:042-341-2712 ( 内線3131),E-mail: prion-ncnp@ncnp.go.jp

プリオン病の病理解剖などに関する連絡先

3 文献

高尾昌樹、水澤英洋(編集). プリオン病の剖検マニュアル第2版.厚生労働行政推進調査事業費補助金(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業))プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班・日本神経病理学会プリオン病剖検・病理検査推進委員会、2017 <  http://prion.umin.jp/file/prion_autopsy_manual.pdf.> Shinde A, Kunieda T, Kinoshita Y, et al. The first Japanese patient with variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD). Neuropathology. 2009; 29: 713-9 Yamada M, Variant CJD Working Group, Creutzfeldt-Jakob Surveillance Committee. The first Japanese case of variant Creutzfeldt-Jakob disease showing periodic electroencephalogram. Lancet 2006; 367: 874高尾昌樹、水澤英洋(編集). クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)と診断をされた患者さんとご家族の皆様へ. 厚生労働行政推進調査事業費補助金(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業))プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究

班、2017. < http://prion.umin.jp/file/prion_patient.pdf.> World Health Organization. WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products 2003. < https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_regulation/BLOOD_TS E_2003.pdf.> Alcalde-Cabero E, Almazan-Isla J, Brandel JP, et al. Health professions and risk of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, 1965 to 2010. Eurosurveillance: bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. 2012; 17(15).

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Miller DC. Creutzfeldt-Jakob disease in histopathology technicians. New Engl J Med 1988; 318: 853-4 Terry SS. Doctor Antonio Ruiz Villaespesa, pathologist and CJD researcher deceased because of Creutzfeldt-Jakob Disease SPAIN. 2009 [updated Apr 21, 2009] < http://cjdusa.blogspot.com/2009/04/doctor-antonio-ruiz-villaespesa.html  > Will RG. Epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease. Br Med Bullet 1993; 49: 960-70 Budka H, Aguzzi A, Brown P, et al. Tissue handling in suspected Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and other human spongiform encephalopathies (prion diseases). Brain Pathol  1995; 5: 319-22 Ironside JW, Bell JE. The 'high-risk' neuropathological autopsy in AIDS and Creutzfeldt-Jakob disease: principles and practice. Neuropathol Applied Neurobiol 1996; 22: 388-93 Richard M, Biacabe AG, Perret-Liaudet A, et al. Protection of personnel and environment against Creutzfeldt-Jakob disease in pathology laboratories. Clin Exp Pathol 1999; 47: 192-200

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第11章 アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などの第11章 神経変性疾患

CQ11-1: アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などのCQ11-1: 神経変性疾患が個体間を伝達するエビデンスはありますか.

1 回答

・動物実験では、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症などの神経変性疾患の神経病理学的特徴であるアミロイドβ蛋白質、タウ蛋白質、αシヌクレインの脳への沈着あるいは凝集の個体間伝達が可能であるというエビデンスが積み上げられてきている。・ヒトでは、ヒト屍体由来硬膜の移植や脳下垂体製剤の投与という特殊な条件下でアミロイドβ蛋白質やαシヌクレインの個体間伝達が起こっている可能性が報告されている。

2 解説

遺伝子改変アルツハイマー病(Alzheimer’s disease:AD)モデルマウスやAD 患者の脳ホモジネートを若年の遺伝子改変 AD モデルマウスの脳や腹腔内に接種することで、通常ではアミロイドβ蛋白質(amyloid β protein:Aβ)沈着が始まらない月齢でAβの沈着を認めることが報告されている1-16)。これらの実験では、脳ホモジネートからAβを取り除くとAβ沈着の促進を認めず5)、合成Aβ線維の脳への接種でもAβ沈着が促進されることから9)、脳のAβ沈着あるいはAβ凝集体が個体間を伝達(transmission) していると考えられている。また、主に医原性プリオン病剖検脳を用いた研究で、ヒト屍体脳下垂体由来成長ホルモン製剤による治療やヒト屍体由来乾燥硬膜を用いた硬膜移植を受けた症例で、ヒトでの脳のAβ沈着の個体間伝達の可能性が報告されている17-23)。さらに、最近は幼少時に脳外科手術を受けた症例で数十年後に脳血管へのAβ沈着(脳アミロイドアンギオパチー)による脳出血が報告されている24-26)。タウ蛋白質は神経細胞に存在する微小管結合蛋白で、AD の病理学的特徴の1 つである神経原線維変化の主要構成成分で、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、ニーマン・ピック病タイプC といった他の神経変性疾患においても、その異常蓄積が報告されている。タウ蛋白質については、ヒトのタウ蛋白質遺伝子を発現したマウスを用いた研究だけでなく野生型マウスでも個体間伝達することが報告されている27-34)。ヒトによる検討で脳のタウ沈着が個体間伝達することを示唆した報告はない。

(dementia with Lewy body; DLB)、多系統萎縮症(multiple system atrophy;MSA)といった

神経変性疾患の特徴として、αシヌクレインの神経細胞やグリア細胞内への沈着があげられる。αシヌクレインの沈着や凝集体については、遺伝子変異を持ったα- シヌクレインを過剰発現したマウスや遺伝子変異を持たない野生型マウスを用いた研究で個体間を伝達することが報告されている35-49)。さらに、ヒトにおいてはPD 患者で胎児のドーパミン神経細胞移植を受け、移植11 ~16 年後と長期生存した症例の剖検所見にて、移植した胎児神経細胞内にPD のLewy 小体と同様にαシヌクレインが沈着していることが報告された50-52)。これらの症例は、αシヌクレイノパチーが宿主から移植された細胞へ伝達した可能性を示している。また、迷走神経切断術を受けた人ではPD の発症が少ないという疫学的データが報告されており53),54)、消化管から脳へのαシヌクレインの伝達の可能性が議論されている。しかし、これまでの研究では外科手術や成長ホルモン製剤投与などの医療行為がAD、PD、DLB、MSA 発症の独立した危険因子としては見出されていない55-62)。また、医療行為によって個体間伝達しAD、PD、DLB、MSA を発症したことが確認された症例の報告もなく、ヒトにおいてAD、PD、DLB、MSA が個体間で伝達(感染)するというエビデンスはない

3 文献

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第11章 アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などの第11章 神経変性疾患

CQ11-2: アルツハイマー病,パーキンソン病,多系統萎縮症などのCQ11-2: 神経変性疾患の個体間伝達を予防する方法として何がCQ11-2: 推奨されますか.

2 解説

1 回答

・動物実験では、アルツハイマー病の脳に沈着するアミロイドβ蛋白質は1 時間の70%蟻酸による処理や過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌による処理が、パーキンソン病の脳に沈着するαシヌクレインは134°Cオートクレーブ20 分間の処理が個体間伝達を軽減する効果があることが報告されている。・ヒトにおいて個体間伝達を予防する不活性化法として確立したものはない。

アミロイドβ蛋白質(amyloid β protein:Aβ)の脳への沈着の個体間伝達については、遺伝子改変アルツハイマー病 (Alzheimer’s disease:AD) モデルマウス脳にAβを多量に含む脳ホモジネートを接種する実験で、95°C加熱処理を5 分間行った脳ホモジネートを接種した場合は個体間伝達が起こったが、70% 蟻酸処理を1 時間行うと個体間伝達が完全に消失したと報告されている1)。また、Aβを豊富に含む脳ホモジネートに浸したステンレス製の針金を遺伝子改変AD モデルマウス脳に移植する実験では、10 分間の95°Cの熱処理ではAβの個体間伝達は起こったが、ステラッド®100S(ジョンソン・エンド・ジョンソン)を用いた過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌を行うとAβの個体間伝達は消失したと報告されている2)。一方、4% のフォルムアルデヒド処理を48 時間行なった遺伝子改変AD モデルマウス脳や4.5% のフォルムアルデヒド処理を1-2 年間行なったヒトAD 剖検脳組織は個体間伝達が可能であったと報告されている3)。タウ蛋白質の脳病理所見の個体間伝播を予防する処理については、動物実験レベルでも報告がない。αシヌクレインの病理所見の個体間伝達については、合成マウスαシヌクレイン線維を野生型マウス脳に接種する実験で、100°Cで3 分間加熱処理を行っても、処理無しのものと同様に個体間伝達を認めた4)。また、120°Cで20 分間のオートクレーブや134°Cで20 分間のオートクレーブ、さらにそれぞれのオートクレーブに0.1% ドデシル硫酸ナトリウム(sodium dodecyl sulfate:SDS)処理を加えたものといった4 つの処理で個体間伝達を検討したところ、全ての処理で個体間伝達の程度は減弱し、特に134°Cで20 分間のオートクレーブ単独処理が最も個体間伝達を減弱した4)。ヒトのMSA 剖検脳のホモジネートを野生型マウス脳に接種する実験では、脳ホモジネートを100°Cで3 分間加熱した場合は脳へのαシヌクレインの沈着を認めたが、脳ホモジネートを134°Cで20 分間オートクレーブすると脳へのαシヌクレインの沈着を認めなかった4)。さらに別の実験では、脳にαシヌクレインの沈着を認める遺伝子改変モ

遺伝子改変モデルマウス脳に接種しても、αシヌクレインの脳病理所見の個体間伝達が成立したと報告されている5)。しかし、ヒトについてこれらの蛋白質の個体間伝達を阻止できることが科学的に証明された方法の報告はない。現時点でAD、PD、MSA の個体間伝達を予防する方法として確立したものはないが、強いてあげるとすればプリオン対応の消毒・滅菌法(第3 章)を常に用いることが有用であるかもしれない。

3 文献

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CQ12-1: プリオン病の感染予防に関連した患者や家族のCQ12-1: 心理支援のポイントは何ですか.

1 回答

・プリオン病の感染予防に関連した最新で十分で正確な情報を、患者・家族にわかりやすく伝える。・生活上の具体的な対策や、情報資源、当事者団体などの情報も伝える。・患者・家族の疑問に丁寧に答える。・感染性に関連して他者の発言や行為によって心理的に傷つく場合があるかもしれないことをあらかじめ伝えて、心の準備を促す。・患者・家族が感じている心理的負担について、話を傾聴し、否定せずに認めて、共感的理解を示す。・医療機関においては、葬儀業者などを含む院内外の関係者・組織に対し疾患の感染性に関して患者・家族を傷つける言動をとることがないように啓発を進める。

2 解説

十分な情報提供は、大きな心理支援につながる。人はたとえ厳しい内容でも状況が把握できていると感じられると気持ちが落ち着くことが多い。疾患に関して、感染予防に関する事項を含め、最新で正確で十分な情報を、隠さずにわかりやすく何度でも伝えることは、心理支援上、意義があるだけでなく、診療上のやりとりを円滑にしたり、医療機関におけるトラブルを減らしたりすることにもつながる。情報提供の際には、医学的情報だけでなく、生活上の工夫などの具体的なノウハウや、各種情報資源や当事者団体を紹介することも有用である。表1 にプリオン病に関連した情報資源を示す。情報提供の際には、患者・家族の疑問に丁寧に答えていくことも重要であり、患者・家族と医療者の間での信頼関係構築につながる。プリオン病の患者・家族には、様々な心理的、社会的問題が生じる。表2 に、プリオン病の感染性に関連して患者・家族が抱く様々な思いを示す。プリオン病患者・家族に接する機会のある医療者は、プリオン病のように大きな困難に直面した人々が、怒り、悲嘆、苦悩、不安などを抱くのは自然なことだと理解し、否定せずに認めることが重要である。多くの人は、時間の経過とともに自ら事実に向き合い気持ちを整理していく力をもっているが、患者の病状も進行する中で心理的に状況に適応するには時間がかかるため、医療者は、人々の不安や心痛の軽減や解消を早急に目指すのではなく、人々の心理的適応過程を理解し、人々の気持ちを否定せずに聴き、落ち着いて見守ることが肝要である。同時に、感染性に関連して他者の発言や行為によって心理的に傷つく可能性があることに配慮し、そうしたことがあり得ることをあらかじめ伝えて心の準備を促したり、患者・家族が感じている心理的負担について、共感的理解をもって話を傾聴したりすることが有意義である。プリオン病患者に対応する医療機関においては、患者・家族が疾患の感染性に関して理解

を含めプリオン病患者・家族に接する可能性のある関係者や組織において、適切な対応方法の教育を行うことが望ましい。患者・家族に対して、困っていることや傷ついたことがないか、随時聞き取りを行い、現場にフィードバックしていく努力も必要である。

表1.プリオン病に関する情報サイト

プリオン病研究班のホームページhttp://prion.umin.jp/index.html難病情報センターの疾患情報ホームページプリオン病(1)クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD) http://www.nanbyou.or.jp/entry/80プリオン病(2)ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病(GSS) http://www.nanbyou.or.jp/entry/88プリオン病(3)致死性家族性不眠症(FFI) http://www.nanbyou.or.jp/entry/51プリオン病患者家族の方々、プリオン病のリスクの不安のある方々へのカウンセリング(プリオン病研究班ホームページ内)

http://prion.umin.jp/prion/counseling.htmlヤコブ病サポートネットワーク(日本の当事者団体) http://www.cjdnet.jp/全国プリオン病患者・家族会(日本の当事者団体) http://nanbyo.jp/sapo/prion/ CJD Support Network(英国の当事者団体) http://www.cjdsupport.net/ Creutzfeldt-Jakob Disease Foundation(米国の当事者団体) http://www.cjdfoundation.org/

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3 文献

・プリオン病の感染性に対する不安やとまどい・どの程度の感染性かわからないことによる不安、混乱・介護上の感染に関する不安・感染予防のために他の患者と異なる扱いをされることの不快感・医療者や周囲の人々における感染性に関する過剰反応や誤解、偏見によって引き起こされる怒り、苛立ち、不快感・誤解や偏見を受けるかもしれないことから、周囲の人々に対して患者の状況をオープンに話すことができないことによる心理的ストレス・状況を知った親族や周囲の人々が抱く感染性の不安に対して、患者の家族が気を使ったり説明したりしなければならないことに対する心理的ストレス・硬膜移植などによる感染が原因で家族がプリオン病を発症したときの怒りや無念さ、やるせなさなどの感情・手術などで感染しているかもしれないと伝えられた場合の心理的ストレス、不安、怒り(インシデント事例の場合、第14 章を参照)・遺伝性プリオン病家系内の未発症者において、疾患が遺伝しているかもしれないので手術や侵襲的検査を受けるときなどには感染予防のために医療者に伝えるようにと言われたり、臓器移植や献血を控えるように言われたりすることに伴う不安、不快感

田村智英子 . プリオン病患者・家族の心理社会的サポートシステムに対する考察 . 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究 平成17 年度総括・分担研究報告書(研究代表者、水澤英洋)、2006、pp99-111田村智英子.プリオン病患者家族の方々へのカウンセリング.日本臨床 2007; 65:1447-53田村智英子.患者・家族に対する心理社会的支援(第1部プリオン病,I.ヒト・プリオン病.第21 章).In 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班(編集)プリオン病と遅発性ウイルス感染症、金原出版、東京、2010、pp213-219 Schwartz M, Brandel J-P, Babonneau ML et al. Genetic testing in prion disease: psychological consequences of the decisions to know or not to know. Front Genet 2019; 10: 895.  doi: 10.3389/fgene.2019.00895.

1)

2) 3)

4)

CQ12-2: プリオン病の感染予防に関連して留意すべきCQ12-2: 倫理的問題は何ですか.

1 回答

・医療や介護に従事する者は守秘義務を順守し、感染症法に基づく届け出やサーベイランス事業への登録などに際し、プライバシーには十分な配慮がなされていることを患者・家族に伝える。・医療者は本感染予防ガイドラインの内容を理解・活用し、プリオン病患者が必要な治療・ケアが受けられなかったり、入院をことわられたりすることがないように努力する.・患者が亡くなった後の剖検に関しては、剖検実施の重要性、剖検に関連した様々な留意事項をふまえた上で、患者の家族に丁寧に説明し十分な話し合いを行う。

2 解説

プリオン病は稀少疾患であり、医療者や社会における一般の人々が疾患の実態について十分に理解しているとは言い難い。その上、プリオン病には感染性があり、さらに一部には遺伝性も認められるため、ともすれば患者・家族が様々な偏見の目でみられる可能性がある。一方、プリオン病患者が発生した場合は、感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律(感染症法)に基づいて届け出が必要(5 類感染症として匿名での届出)であったり、サーベイランス事業に登録(匿名化された情報として)されたりと、患者・家族の立場としては患者の情報がどこまで伝わっているのか心配し、神経質になっている場合もある。したがって、医療や介護に従事する者はプリオン病患者・家族の病状やプライベートな情報を他者にもらすことのないように 守秘義務を順守するとともに、様々な手続きにおいてプライバシーへの配慮が十分になされていることを患者・家族に丁寧に伝えることが重要である。たとえば、感染症法上の届け出には氏名や生年月日、住所などは記載されないことなどを丁寧に説明することが有用である。プリオン病の診療・ケアにおいては、感染性を理由に、患者が必要な治療やケアを受けられなかったり入院を拒否されたりすることがある。本感染予防ガイドラインの情報が有効活用されることにより、そのような事例が減少することに期待したい。プリオン病患者の剖検は、確定診断に必須であるだけでなく、公衆衛生上、予防医学上、あるいは医療保障の観点からも重要である。しかし、感染性疾患であるプリオン病患者の脳組織を扱う剖検の実施は、様々な要因から進まない現状があり、家族が希望しても剖検実施に至らない例も存在する。剖検に関しては、剖検や病理標本作成、解析診断などの実施場所を決定し、ご遺体の搬送などが円滑に行われるように体制を整えつつ、「プリオン病の剖検マニュアル(第2版)」などに沿って、患者の家族に剖検の重要性を伝えるとともに十分な話し合いを行い、最終的には家族の意思を尊重する。剖検後のご遺体の扱いに関しては、葬儀業者に注意事項(第10 章参照)を伝えるとともに、

と、葬儀において棺を開けてのお別れはできないことなどについて、あらかじめよく説明し、ご理解いただくことも重要である。なお、感染予防に限らずプリオン病の診療全般にいえることであるが、患者の治療やケア、遺伝子解析を含む各種検査、患者が亡くなった後の剖検などに際しては、その都度十分に話し合い、患者・家族の意思を最大限尊重することが大切である。患者・家族が疾患の経過を理解し様々な支援制度などの選択肢の情報を十分に得た上で自律的な決断を行うことができるように、病状の経過や予後に関して、あるいは、医療・介護福祉・社会的な資源などについて、十分な情報提供を行うことも必要である。さらに、プリオン病患者の多くは、自分自身で意思決定ができる状況にないため、治療やケアの方針、転院や療養施設の選択などの様々な決断に際しては、患者の最善の利益を考慮した決断を行うことができる適切な代諾者との間で、十分な話し合いを行う。プリオン病のように予後不良でしばしば急速に症状が進行する疾患の場合、医療者と患者・家族の間でコミュニケーション上の行き違いが生じたり、患者・家族の疾患状況に対する感情が医療者や施設に対する怒りの形で表出されてトラブルになったりすることが少なからずある。そうしたことを減らすために、患者・家族への情報提供や話し合いの充実につとめるとともに、必要に応じて医療ソーシャル・ワーカーや、家族カウンセリングに詳しい心理の専門家などにも助言をあおぎながら、患者・家族の思いを理解して対応していくことが求められる。

プリオン病剖検・病理検査推進委員会(編集).プリオン病剖検・病理検査ガイドライン2008.日本神経病理学会、2008高尾昌樹、水澤英洋(編集).プリオン病の安全な剖検と病理検査のために.厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班・日本神経病理学会プリオン病剖検・病理検査推進委員会、2012高尾昌樹、水澤英洋(編集).プリオン病の剖検マニュアル第2版.厚生労働行政推進調査事業費補助金(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業))プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班・日本神経病理学会プリオン病剖検・病理検査推進委員会、2017

1)

2)

3)

CQ13-1: プリオン病感染予防に必要な経費は誰が負担するのですか.

1 回答

・患者個人と医療機関で分けて考える必要がある。・患者個人が他者に感染させないようにするために必要な経費は、診療として実施される医療費(公的医療保険、指定難病に対する医療費公費負担など) 以外は、患者個人の負担となる。・医療機関での感染予防については医療費として徴収できるものは医療費として公的医療保険の保険者(患者自己負担を含む)や指定難病に対する医療費公費負担制度で対応できるが、それ以外のものは医療機関自身の負担となる。

2 解説

公衆衛生学的に考えると、プリオン病を社会に蔓延させないためには公の責任でその予防対策を講じる必要がある。しかしながら現状では対策は進んでいない。例えば感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律(感染症法)ではプリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病)は5 類感染症に分類され、診断した医師は保健所への届出義務があるが、届出には患者の氏名や住所などの個人情報を含まない(性別、年齢のみ)ので、患者に対する個別の対策を行政が取ることができない。一方で多くの感染予防対策は医療として保険診療の範囲内でまかなえるので、これらについては公的医療保険の保険者、患者(自己負担分)、難病の患者に対する医療等に関する法律(難病法)による指定難病に対する医療費公費負担制度で支給されることになるが、これを超

える部分については患者本人の負担、あるいは医療機関の負担とならざるを得ないのが現状である。

3 文献

感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律(感染症法) https://elaws.e-gov.go.jp/search/elawsSearch/elaws_search/lsg0500/detail?lawId=410AC0000000114

難病の患者に対する医療等に関する法律(難病法) https://elaws.e-gov.go.jp/search/elawsSearch/elaws_search/lsg0500/detail?lawId=426AC0000000050

1)

2)

CQ13-2: インシデント事例が発生した場合に必要な経費はCQ13-2: 誰が負担するのですか. また,公表は必要ですか.

1 回答

インシデント事例(CQ14-1参照)が発生した場合に要する経費は原則として発生した医療機関の負担となる。インシデント事例に該当する患者(リスク保有可能性者)には医療(問題が発生していないことの確認)や日常生活上の注意点を充分に説明し、理解を求める必要があるが、インシデント事例が発生したことを公表する必要はない。

2 解説

インシデント事例への対応はCQ14-1 で解説したとおりであるが、これらに要する経費(対象者[リスク保有可能性者]への説明、10 年間に渡る健康の確認など)は全て医療機関の負担となる。一方でプリオン病は感染症法の5 類感染症であり、患者自身に対しても医療以外の個別な対応を行ってはおらず、従って感染した可能性があるリスク保有可能性者についても社会としての個別の対応は不要であり、公表は必要ない。さらに、個人情報保護の観点からリスク保有可能性者の個人情報(氏名、住所など)を公表することはあり得ず、従ってインシデント事例が発生したこと自体の公表にも意味がない。インシデント事例が発生しないように、プリオン病が疑われる患者のハイリスク手術の前には脳神経内科の専門医にコンサルトすること、プリオン病かどうか不明の患者のハイリスク手術ではプリオン対応の消毒・滅菌法を行うことが重要である。

CQ13-3: プリオン病患者を在宅や施設で介護できますか.

2 解説

1 回答

非侵襲的診療や看護でプリオン病が感染したという報告はなく、在宅や施設でプリオン病患者を介護することは十分に可能であり、通常の対応で構わない。

第9 章で示したとおり、通常の看護ではプリオン病患者に特別な扱いは必要ない。従って、介護においても同様で、通常の対応や感染予防を適切に行えば問題はない。一方で、出血、在宅医療(歯科診療を含む)、医療機関受診など、医療従事者の関与が必要な場合には、プリオン病患者としての対応が必要となる。詳細は本ガイドラインの各章に示されているが、医療従事者(医師、看護師など)がこれらの処置を行うためには、当該患者がプリオン病に罹患していることを知る必要がある。そのために、(1)医療機関から施設(老人保健施設、特別養護老人ホームなど)に患者が移る場合には、当該施設にプリオン病患者であることを含めて紹介する、(2)感染予防については本ガイドラインを参考に、プリオン病としての特別な処置は必要ないことを説明する、(3)他の施設(医療機関、在宅診療所、訪問看護ステーションなど)の医療従事者などが当該患者に関与する場合には、プリオン病患者であるという情報を伝えることを徹底する、の3 点が必要となる。なお、在宅に移行するのであれば家族はプリオン病の情報は得ているために、改めての病名告知は不要であるが、地域医療・介護への引き継ぎのときに十分な説明を行う。

CQ14-1: プリオン病のインシデントとはどのようなことですか.

1 回答

プリオン病のインシデントとは、手術器械等を介したプリオン病二次感染リスクを有する可能性のある患者(リスク保有可能性者)が発生した事案のことである。

2 解説

プリオン病のインシデントとは、1脳神経外科手術などのプリオン病ハイリスク手技が行われた症例のうち、2ある一定期間内(孤発性プリオン病なら術後1 年、遺伝性プリオン病では術後2 年後)にプリオン病の診断がなされ、かつ、3その際の手術で使用した手術器械の洗浄・滅菌対策が、本ガイドラインに準拠する方法で行われなかったものをさす。異常プリオン蛋白質を完全に不活化することは難しいが、現実的な滅菌を行うことにより、手術器械を介した医原性CJD を未然に防ぎたいとの考えから出された概念である1),2)。プリオン病ハイリスク手技とプリオン病診断時期の関係から見たプリオン病インシデント可能性事例についての関係を図1に示す。(B) はプリオン病と診断後にプリオン病ハイリスク手技が行われる事例である。(C) はプリオン病が発症していながらプリオン病と診断されずにプリオン病ハイリスク手技が行われるものである。(D) は、プリオン病発症の1 ~2年前に、プリオン病ハイリスク手技が行われたものである。プリオン病インシデント委員会では、孤発性プリオン病なら発症前1 年、遺伝性プリオン病では発症2 年前から伝達(感染)性があると考えて、たとえ手術時点でプリオン病を発症していなくても、発症時期を遡ったとき上記発症前期間に該当する場合には、プリオン病インシデント事例となる3)。

齊藤延人、太組一朗.プリオン病 -up to date.ヒトのプリオン病.インシデント対策と2次感染予防 . Clin Neurosc 2013;31:1044-1047.太組一朗、斉藤延人、 山田正仁、 ほか.器機の洗浄・滅菌. In 松谷雅生、ほか(編集)脳神経外科 周術期管理のすべて、メジカルビュー社、東京、2014、pp9-17.太組一朗、三條伸夫、高柳俊作、ほか.プリオン病の感染予防対策:インシデント事例対策を中心に.神経内科 2016;84:280-284.

1)

2)

3)

CJD インシデント可能性事例

臨床症状CJD 発症前期間(1-2 年)

CJD 診断前期間CJD 診断ハイリスク手技

A手術CJD サーベイランス(Yrs,)

B

C

D

E図1.

CQ14-2: プリオン病のインシデントでは、どのようなCQ14-2: 対応が推奨されますか.

1 回答

・インシデント事例かどうかは、厚生労働省プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班に設置されたプリオン病インシデント委員会が調査を行い、助言を与える。・リスク保有可能性者に対しては、インシデント委員会の協力のもと、当該医療機関が告知と術後10 年間の定期的なフォローアップ(年1 回程度の基本的診察)を行う (1C)。

2 解説

手術時期やプリオン病発症時期からプリオン病インシデント事例の可能性が判明した場合、厚生労働省研究班に設置されたプリオン病インシデント委員会による詳細な現地調査が行われる。手術に供された手術器械の洗浄・滅菌法が、すべて、本ガイドラインが提案する方法に準拠していると判定されれば、調査は終了するが、何らかのガイドライン非対応状況が判明すればインシデント事例と判断しフォローアップを指導することになる。調査結果や指導内容はプリオン病インシデント委員会で審議される。ガイドラインに準拠していなかった手術器械等を介したプリオン病二次感染リスクを有する可能性のある患者を、本ガイドラインでは「リスク保有可能性者」と呼ぶ。プリオン病対策の進んでいる英国のプリオン病インシデントパネルは、「患者の各組織における感染性と二次患者に使われる手術器具等から移行する異常プリオン蛋白質の比率を様々に変えたシナリオにおいて、感染リスクは、連続して患者に使用する場合、劇的に減少し、20 回手術器具等を再使用する前にほぼゼロとなる」というシナリオを用い、プリオン病診断以前に行われた手術事例の際のリスク保有可能性者を10 名までとしている。これを参考にして、当該手術後に同一器械を使用された連続10 症例を「リスク保有可能性者」であると定義する。同定されたリスク保有可能性者に対しては、手術を実施した医療機関が、プリオン病インシデント委員会の助言のもとで、プリオン病感染のリスクの程度と感染予防のための留意事項について本人に告知するとともに、10 年間の経過観察を行うことが求められている。

3 文献

(1)日常生活等での留意事項等・通常の生活で、他者へプリオン病を感染させるリスクはないこと。・定期的(1 年に1 回程度)に、手術を受けた医療機関を受診すること。(2)医療機関受診の際の留意事項・脳・脊髄、眼球の手術を受ける場合は、手術の担当医にリスク保有可能性者であることを伝えるとともに、経過観察を実施している医療機関に相談すること。・日常診療においては、通常、感染のリスクがないので、リスク保有可能性者であることを担当医に伝える必要はないこと。(3)献血、臓器提供等の際の留意事項・献血、移植のための臓器・骨髄、角膜等の提供は控えること。なお、告知の際は、本人に及ぼす精神・心理的影響や人権について十分配慮した上で行うことが重要である。術後少なくとも10 年間は、原則として、リスク保有可能性者が手術を受けた医療機関が経過観察を行うものとし、その内容は基本的診察で十分と考えられる。プリオン病を疑わせる症状を有する場合は、必要に応じ脳波、髄液検査、MRI 検査等を行う。リスク保有可能性者が術後10 年以降も引き続き経過観察を希望する場合は、同一の医療機関が経過観察を行うことが望ましい。リスク保有可能性者の診療録等については、10 年の経過観察以後も引き続き、医療機関に保存しておくことが望ましい。なお、2019 年11 月現在、インシデント委員会では、インシデント事案17 事例をフォローアップしているが、これまでのところ、プリオン病の二次感染事例はない1),2)

齊藤延人、高柳俊策.プリオン病の二次感染リスク者のフォローアップに関する研究. 厚生労働行政推進調査事業費補助金 難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業)プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究(研究代表者、水澤英洋)平成30年度総括・分担研究報告書、2019、pp125-6 Belay ED. Management of neurosurgical instruments and patients exposed to Creutzfeldt-Jakob disease. Infect Control Hosp Epidemiol 2013; 34: 1272-80. doi:10.1086/673986

1)

2)

(1) 臓器の感染性によるカテゴリー別分類(WHO. Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies. 2006) URL: https://www.who.int/bloodproducts/cs/TSEPUBLISHEDREPORT.pdf

表1. 感染性が高いカテゴリーに含まれる組織(High-infectivity tissues)

variant type of CJD (変異型CJD) Transmissible Spongiform Encephalopathies伝達性海綿状脳症(プリオン病とほぼ同義である)感染性がある、もしくはPrPTSE が存在する。感染性が検出されない、もしくはPrPTSE が検出されない。議論が残ってるデータ限定的もしくは予備的なデータNot tested. 調べられていない。TSE を来す異常プリオン蛋白質、すなわち本ガイドラインで用いているPrPSc と同じ意味である

PrPTSE

+ + + + + + + -

感染性

+ + + NT NT NT + +

PrPTSE

+ + + + + + + -

感染性

+ + NT NT + + NT NT

組織

脳脊髄網膜視神経脊髄神経節三叉神経神経節

下垂体

硬膜他のTSEs vCJD

ヒトTSEs

: :

: : : : : :

vCJD TSEs

+ - ? () NT PrPTSE

組織

末梢神経*腸間神経叢

脾臓リンパ節

扁桃胸腺

食道

胃十二指腸

空腸回腸虫垂大腸

胎盤

肺肝臓腎臓副腎膵臓骨髄骨格筋

舌血管鼻粘膜唾液腺

角膜

脳脊髄液

血液感染性

+ NT

+ + + NT

NT NT NT NT NT

- +

NT

NT NT NT NT NT

- NT NT NT NT NT NT

- + PrPTSE

+ +

+ + + +

- - - + + + +

-

- - - + - - + - + NT

- -

- ?感染性

(-) NT

+ + NT NT

NT NT NT NT NT NT NT

(+)

+ + + - NT (-) (-) NT NT NT NT +

+ - PrPTSE

+ (-)

+ - - -

- NT NT

- - - -

-

- - - - - - + - + + NT

-

- ?

表2. 感染性のより低いカテゴリーに属する臓器(Lower-infectivity tissues)

*ここでの末梢神経は、脊髄神経節と三叉神経節を除いたものである。

消化管

他のTSEs vCJD

生殖組織

他の組織

体液

リンパ網内系組織

末梢神経系

ヒトTSEs

感染性

NT

NT

NT NT

NT NT NT

NT NT NT

NT NT NT NT NT NT NT

NT NT NT NT NT NT NT NT NT NT PrPTSE

-

-

- -

NT NT NT

NT

- NT

- - - - - - NT

NT NT NT

- NT NT

- NT NT NT感染性

(-)

(-)

(-) NT

(-) NT NT

NT

- NT

- NT NT NT (-) (-) NT

(-) (-) (-) - - - - NT

- - PrPTSE

-

-

- -

NT NT NT

NT

- NT

- - - - - - NT

NT NT NT NT NT NT NT NT

- NT

組織

精巣

精液卵巣

羊水胎児胚・胎芽

骨心臓/ 心膜

腱

歯肉組織

歯髄気管皮膚脂肪組織

甲状腺乳腺/ 乳房

乳汁初乳臍帯血

唾液

汗涙液鼻粘液

胆汁

尿便

(Tissues with no detectable infectivity)

生殖組織

- NT -

骨格筋組織

他の組織

体液、分泌物、排泄物

子宮( 非妊娠)

前立腺/精巣上体/

精嚢

NT他のTSEs vCJD

ヒトTSEs

特に脳神経外科手術・眼科手術について、どのような手術がハイリスク手技に当てはまるかが以下の文献で記載されている。[NICE(National Institute for Health and Care Excellence). Interventional procedures guidance: Reducing the risk of transmission of Creutzfeldt-Jakob disease(CJD) from surgical instruments used for interventional procedures on high-risk tissues.2020 年1 月22 日発行] URL:www.nice.org.uk/guidance/ipg666

A. 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) 27) 28) 29) 30) 31) 32)脳神経外科手術でハイリスク手技にあたるもの

Major excision of tissue of brain Excision of lesion of tissue of brain Stereotactic ablation of tissue of brain Open biopsy of lesion of tissue of brain Drainage of lesion of tissue of brain Other open operations on tissue of brain Other biopsy of lesion of tissue of brain Neurostimulation of brain Other operations on tissue of brain Creation of connection from ventricle of brain Attention to component of connection from ventricle of brain Other operation on connection from ventricle of brain Other open operations on ventricle of brain Other operations on ventricle of brain Operations on subarachnoid space of brain Graft to cranial nerve Intracranial transection of cranial nerve Other intracranial destruction of cranial nerve Excision of lesion of cranial nerve Repair of cranial nerve Intracranial stereotactic release of cranial nerve Other decompression of cranial nerve Neurostimulation of cranial nerve Exploration of cranial nerve Other operations on cranial nerve Extirpation of lesion of meninges of brain Repair of dura Other operations on meninges of brain Excision of pituitary gland Destruction of pituitary gland Other operations on pituitary gland Operations on the pineal gland

34) 35) 36) 37) 38) 39) 40) 41) 42) 43) 44) 45) 46) 47) 48) 49) 50) 51) 52) 53) 54) 55) 56) 57) 58) 59) 60) 61) 62) 63) 64) 65) 66) 67) 68) 69) 70) 71) 72) Other open operations on cerebral artery

Chordectomy of spinal cord Extirpation of lesion of spinal cord Excision of lesion of intradural intramedullary spinal cord Excision of lesion of intradural extramedullary spinal cord Other specified partial extirpation of spinal cord Unspecified partial extirpation of spinal cord Stereotactic chordotomy of spinal cord Open chordotomy of spinal cord Myelotomy of spinal cord Open biopsy of lesion of spinal cord Removal of foreign body from spinal cord Open aspiration of lesion of spinal cord Other specified other open operations on spinal cord Needle destruction of substantia gelatinosa of cervical spinal cord Radiofrequency controlled thermal destruction of spinothalamic tract Percutaneous chordotomy of spinal cord Other specified other destruction of spinal cord Biopsy of lesion of spinal cord Aspiration of lesion of spinal cord Insertion of neurostimulator adjacent to spinal cord Attention to neurostimulator adjacent to spinal cord Removal of neurostimulator adjacent to spinal cord Insertion of neurostimulator electrodes into the spinal cord Other specified other operations on spinal cord Freeing of spinal tether Closure of spinal myelomeningocele Closure of spinal meningocele Complex freeing of spinal tether Other specified repair of spina bifida Unspecified repair of spina bifida Extirpation of lesion of meninges of spinal cord Freeing of adhesions of meninges of spinal cord Biopsy of lesion of meninges of spinal cord Other specified other operations on meninges of spinal cord Unspecified other operations on meninges of spinal cord Cerebrospinal syringostomy Creation of syringoperitoneal shunt Extirpation of lesion of spinal nerve root

B.眼科手術でハイリスク手技にあたるもの

Posterior eye surgery i)Orbit 1)Excision of eye * 2)Insertion of prosthesis of eye * 3)Attention to prosthesis of eye * ii)Operations on optic nerve 1)Excision of lesion of optic nerve 2)Repair of optic nerve 3)Decompression of optic nerve 4)Exploration of optic nerve 5)Radial Optic Neurotomy iii) Sclera and iris 1)Buckling operations for attachment of retina iv) Retina, other parts of eye anaesthetics 1)Operations on vitreous body ** 2)Operations on retinal membrane 3)Photocoagulation of retina for detachment, only when the retina is handled directly 4)Destruction of lesion of retina, only when the retina is handled directly (for insertion of radiotherapy plaques is specifically excluded.) 5)Translocation of retina 6)Other operations on retina 7)Fixation of retina 8)Other operations on eye 9)Destruction of subretinal lesion 10)Operations on posterior segment of eye * これら眼窩手術は、手技・器具が視神経や網膜組織に接触する場合にのみ、ハイリスク手技にあてはまる。** 後部硝子体面に接触するときにのみハイリスク手技にあてはまる。

p11,p19,p27,p41,p53

p47,p48

p73 p87,p93 p87,p93 p5,p43,p46,p79,p109 p3,p5,p37,p43,p46,p57,p65,p83,p109,p111,p113

p5,p43 p33,p43,p109

p103 p109,p110,p111 p43,p105,p109,p113,p111 p24,p30,p31,p32 p16,p28,p33,p37,p53,p46,p57

p6 p30 p3,p9,p19,p29,p53,p93

p65,p95,p97,p99,p107 p3,p5,p9,p15,p46,p47,p51,p53,p55,p61,p74,p75,p79,p103,p105,p107

p9,p11,p12,p13,p15,p37,p41,p43,p53,p61,p65,p69,p79,p83,p91,p93

p3,p9 p11,p65,p68,p69,p70,p71,p72,p73,p74

p5 p5,p44,p49,p81

p11,p41

p11 p16,p20,p41,p53,p57,p59,p93 p74,p83,p84,p95,p97,p99,p107

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p43 p70,p79 p65,p66,p67,p76,p107 p65,p67,p70,p75,p79 p67,p83,p95,p96,p97,p99

p23 p57 p5,p9,p46,p47,p52,p61,p67,p68,p75,p81,p84,p96,p103

p5 p15,p65,p79,p99

p103,p105 p17,p79,p81,p82,p97,p112

p3 p5,p61 p5,p43,p51,p75

p5 p16,p19,p20,p23,p37,p38

p59 p51,p52,p65,p72

アルカリ洗浄剤あっせん罨法(あんぽう)アミロイドβ蛋白質アルツハイマー病医原性CJD異常プリオン蛋白質遺伝性CJD遺伝性プリオン病医療費インシデントインシデント事例インジケータウォッシャーディスインフェクター(washer-disinfectors: WDs)牛海綿状脳症(bovine spongiform encephalopathy: BSE)運転性能適格性確認(OQ: operational qualification)オートクレーブ

介護感染感染性核酸感染性廃棄物獲得性プリオン病角膜移植過酸化水素過酸化水素ガス滅菌過酸化水素低温ガスプラズマ滅菌家族稼働性能適格性確認(PQ: performance qualification)眼科手術眼窩手術眼球汚染看護看護ケア患者・家族機械洗浄(mechanical cleaning)業者貸出手術器械(loan instruments: LI)クロイツフェルト・ヤコブ病クールー(kuru)ケア経費献血5 類感染症孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病孤発性 CJD硬膜移植後CJD高温アルカリ洗浄高水準消毒薬口腔ケア

あ

か

p15,p16,p19,p23,p24,p33,p34,p41,p59,p61,p62

p20,p33 p16,p24,p29

p24 p95,p99

p3,p5 p11,p33,p39,p69,p40,p69,p70,p71,p73,p74,p79

p23,p24 p51,p53 p59,p60,p61,p62

p65,p69,p111

p87,p88,p93

p11 p24,p30

p41 p41 p1,p3 p12,p20,p33-p39,p41,p53,p55,p57,p59,p61,p71,p79,p111

p18,p55,p57 p59 p72,p79,p80 p43 p95,p96,p100

蛋白性感染粒子単回使用器材(SUDs: single use devices)タウ蛋白質多系統萎縮症致死性家族性不眠症(fatal familial insomnia: FFI)伝達(transmission)伝達性海綿状脳症伝播 (propagation)特発性プリオン病ドデシル硫酸ナトリウム

た

さ再生処理真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌真空脱気プレバキューム高圧蒸気滅菌器再バリデーション(Requalification)心理支援人獣共通感染症次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)重力置換式高圧蒸気滅菌器歯科治療消化器内視鏡診察神経変性疾患水酸化ナトリウム(NaOH)据付時適格性確認(IQ: installation qualification)ステラッド NXステラッド 100NX正常プリオン蛋白質洗浄整形外科セミクリティカル器具切創臓器移植法葬儀業者

な軟性内視鏡二次感染予防二次感染リスク脳神経外科脳脊髄液検査脳アミロイドアンギオパチー

はバイオアッセイ(bioassay)排水方法ハイリスク手技ハイリスク手術針刺しパーキンソン病非侵襲的診療標準予防策p1 p15,p20 p1,p87,p93 p87,p88,p93 p5,p6,p7,p94 p1,p2,p3,p5,p6,p87,p88,p93,p109

p5,p113 p3 p5,p6 p11,p93

p9 p34 p15,p43,p51,p55,p57,p109,p116

p43,p105 p38,p65,p79,p83 p87,p93 p65,p107 p15,p53,p62,p65

p34,p37,p39,p41,p59

p57,p59 p109,p111,p112 p18,p37,p38 p65,p68,p70,p79

p87

は病理解剖病理標本作製プリオン不活性化(inactivation)変異型クロイツフェルト・ヤコブ病( 変異型CJD、vCJD)防護具剖検ベッドサイド洗浄

まマキシマルバリアプレコーション滅菌滅菌法の基本原則網膜硝子体手術

や用手洗浄(manual cleaning)

らリスク保有可能性者レビー小体型認知症倫理的問題

A amyloid β protein(Aβ) α-synuclein(αシヌクレイン)

C cold spots

D dementia with Lewy body(DLB)

V vCJD

W WDs p65,p83

p83 p1,p3,p5,p9,p11,p15,p23,p33,p41,p51,p53,p59

p9 p3,p5,p43,p48,p51,p75,p79,p81,p83,p113

p24,p62,p67 p39,p46,p49,p83,p84,p87,p88,p93,p99,p100,p101

p62

p65,p68,p70,p74 p9,p11,p15,p43,p53,p57,p59,p93,p105,p109,p111

p19 p43,p44

p23,p24,p62

p105,p109,p111,p112

p88 p95,p99

p87,p88,p93,p94 p87,p88,p93,p94

p24

p88

G Gerstmann-Strӓussler-Scheinker 病(GSS) p6,p7

p16,p19,p35

H Heidenhain 型p43

I ISO p16,p23,p31,p33

p3,p6,p39,p48,p51,p61,p66,p76,p79,p84,p113

・厚生労働省健康局難病対策課

TEL:03-5253-1111(ext.2356)

・難病情報センター https://www.nanbyou.or.jp/

・都道府県難病担当窓口 https://www.nanbyou.or.jp/entry/5212

・全国プリオン病患者・家族会( 日本難病・疾病団体協議会内)

https://www.nanbyo.jp/sapo/prion/

・ヤコブ病サポートネットワーク http://www.cjdnet.jp/

・プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班【事務局】

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター〒187-8551 東京都小平市小川東町4-1-1 TEL:042-341-2712(ext.3131)  FAX:042-346-3576 E-mail:prion-ncnp@ncnp.go.jp

https://www.mhlw.go.jp

2012 年3 月  第1 版 「プリオン病の安全な剖検と病理検査のために」2017 年6 月  第2 版 「プリオン病の剖検マニュアル」

厚生労働行政推進調査事業費補助金

(難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業))プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班

日本神経病理学会 プリオン病剖検・病理検査推進委員会

プリオン病の剖検マニュアルプリオン病の剖検マニュアル

第2 版

プリオン病は,大変まれですが私たちの誰もが発病する可能性のある病気で,一旦発症すれば進行性に増悪して,平均1 年半程度で必ず死に至る難病中の難病です.さらに遺伝性のものがあり,ヒトと動物に共通の感染症でもあります.3つのノーベル賞を含む多くの研究がなされていますが,その発症のメカニズムはまだ十分には解明されておらず治療法も全くありません.約20 年前には,牛のプリオン病からヒトに感染した変異型クロイツフェルト・ヤコブ病に多くの人々は恐れ慌てふためきましたが,今やほとんど忘れ去られようとしています.しかし,鹿のプリオン病は着実に増加しており,アルツハイマー病やパーキンソン病の原因蛋白質もプリオンと同様であるとの報告も出てきています.

プリオン病の克服はまさに人類の課題であり,全世界の人々が協力し合って初めて達成されると思われます.それには,まず私たち医療や医学に関わるものが,この病気を正しく理解し偏見を廃して診療や研究に努力することだと思います.そしてまわりの市民の方々にもそれを伝えて,理解と支援を広めていく必要があります.

プリオン病の研究を進めるには,亡くなった患者さんの剖検や病理検査が是非必要です.そして,それはガイドラインに従えば安全に行うことができます.この小冊子の第一版は,2011 年4 月に第100 回日本病理学会総会のシンポジウムと展示で述べられたことを中心にまとめたものですが,この度,この間の研究の進歩を取り入れるなど内容を充実させ,さらに分かり易く書き直しました.プリオン病ならびにその剖検や病理検査の重要性や実際についてご参考にしていただければ幸甚です.

2017 年6 月

プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班 研究代表者

日本神経病理学会プリオン病の剖検・病理検査推進委員会 委 員 長

国立精神・神経医療研究センター 理事長 水 澤 英 洋

序文

プリオン病とは・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 3孤発性CJDの診断基準 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4プリオン病の剖検の重要性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5プリオン病の感染性はどのように考えればよいか・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7プリオン病症例の剖検を安全に行うためのポイント・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8プリオン病(疑い例を含む)の剖検,剖検後の組織診断などの依頼に関して ・・・ 13プリオン病に関わる参考情報・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 16参考文献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20

目次

● 正常プリオン蛋白質が,“感染性”を有する異常プリオン蛋白質に変化し主に中枢神経系に

蓄積するなどして神経系を障害する疾患で,現在根本的な治療法はありません. ● 死後の剖検(病理解剖)による組織診断が,唯一確定診断につながります.したがって病態

解明や公衆衛生学的見地からも剖検による確定診断とヒト死後脳の研究が非常に重要です. ● ヒトのプリオン病は,以下のように分類されています.

● 特発性 [原因となるプリオンの由来が不明]

孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病(sporadic CJD) ● 獲得性 [原因となるプリオンの由来が判明している]

● クールー● 医原性CJD(特に硬膜移植後CJD) ● 変異型CJD(variant CJD) ● 遺伝性 [原因はプリオン蛋白質遺伝子の変異]

● 遺伝性CJD ● ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病 (GSS) ● 致死的家族性不眠症 (FFI) ● その他

● クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)が代表的疾患です. ● 有病率は約1/100 万人で世界的にみても地域差はありません. ● 発症年齢は平均63.0±10.4歳(25~85)ですが,若年発症や高齢発症の症例もあることに注

意が必要です. ● 典型的には,認知症,ミオクローヌス,小脳失調,錐体路・錐体外路症状,無動無言などを

認めますが,数週間の期間で,急速に認知症が進行し,多くは数ヶ月で寝たきり,無動無言状態になります.まれに非典型的な症状を呈する例があるので注意が必要です.

プリオン病とは

以下のWHOの診断基準が,国の難病対策でも採用されており,医療費の公費負担のための基準に使用されています.確実例でなくても,難病の指定をうけることはできます.一方,確実に診断をするためには,脳組織を用いた検討をおこなわなければならないという点が重要です.

● 確実例(definite)

脳組織においてCJDに特徴的な病理所見を証明するか,またはウェスタンブロット法か免疫組織学的検査で異常プリオン蛋白質が検出されたもの.

● ほぼ確実例(probable)

病理所見がない症例で,進行性認知症を呈し脳波に周期性同期性放電(17ページ)を認める.さらにミオクローヌス,錐体路/錐体外路徴候,小脳症状(ふらつき歩行を含む)/視覚異常,無動無言状態のうち2項目以上を満たす.あるいは「疑い例」に該当する例で髄液14-3-3蛋白陽性で全臨床経過が2年未満の症例.

● 疑い例(possible)

ほぼ確実例と同様の臨床症状を呈するが,脳波上の周期性同期性放電を認めない.注:診断基準にはありませんが,臨床的には頭部MRI拡散強調画像により得られる所見は,診断の重要な手がかりとなっています(17ページ).また,脳脊髄液中の異常プリオン蛋白を検出するRT-QUIC法も有用な診断ツールとなっています.

孤発性C J D の診断基準

プリオン病の確定診断には,脳組織を用いた以下のどちらかの検索が必須です. ● 脳組織においてプリオン病に特徴的な病理所見を証明する. ● 脳組織を用いてウェスタンブロット法や免疫組織学的検査で異常プリオン蛋白質を検出する.

剖検は最終確定診断だけでなく,以下のような目的があります.

● 公衆衛生上の観点:(例)生前にプリオン病が疑われず,剖検ではじめて診断される症例も

少なくありません.正確な罹患率,感染予防の点からも重要です.また,本邦初の変異型CJDは,生前は英国の専門家からも孤発性CJDと診断されていました.剖検により初めて変異型CJDと確定診断され,長期経過した変異型CJDは孤発型CJDと同様の検査所見を呈しうることが世界で初めて明らかにされました.BSEとの関連からも見逃されてはいけない事例です. ● 医療補償の観点:(例)硬膜移植後CJDの確定診断には剖検が必須です.また剖検による確

定診断がなければ,国からの補償費用確定にも影響し,患者家族へ重大な不利益を生じることになります.このため,御家族や弁護士から,剖検が依頼されることもあります. ● 予防医学上の観点:(例)CJDを発症した患者さんが,発症前に何らかの手術を受けている

こともあります.特に手術期日が感染リスク期間内の場合には,使用された手術器具をプリオン病対応の消毒滅菌法で処理せずに再び用いて,他の症例に脳外科手術が行われている場合は,その手術器具を用いて後に治療をうけた患者さんをリスク保有可能性者として長期間フォローすることも必要で,そういった体制も構築されています.

剖検率が低いことが我が国を含めて世界的な問題です.

● 感染性疾患であるプリオン病に対して,医療サイドが拒否的になってしまうことがあります.

入院拒否もみられ,特に,日本のプリオン病の剖検率は平均15%以下と,他の先進国に比し極めて低く,わが国のプリオン病の診断精度は低いという批判を受けています. ● 剖検が原則として義務化されている国もあります.

プリオン病の剖検の重要性

● 本邦では病理解剖は義務化されていません.しかし,病理解剖を施行すると,厚生労働省,

各都道府県からのプリオン病剖検に対する手厚い補助金支給制度があります(16ページ).そのことからも,国としてもプリオン病の剖検は重要であると位置づけていることがわかります.

プリオン病の“感染性”はやや特殊ですが,牛のプリオン病の原因であるBSEプリオンで汚染された食品などから感染した変異型CJDの発生を受けて,厚生労働省でもプリオン病を第5類感染症に分類しました.したがって,診断をした医師は7日以内に保健所長を経由して都道府県知事への届出義務があります.

幸い牛のプリオン病もヒトの変異型CJDも発生はほぼゼロとなり,現在,ヒトに経口感染するプリオンを有するプリオン病は殆どありません.前述の脳外科手術で滅菌が不十分な場合のように,感染力のある組織を脳内に移植するようなことが無ければ感染しないと考えられています.この現象を感染 (infection) でなく伝達 (transmission) と呼ぶべきとの考えもあり実際,プリオン病は従来,伝達性海綿状脳症 (transmissible spongiform encephalopathy: TSE)と呼ばれています.一方,プリオンは感染性蛋白粒子という造語であり,感染という概念を含んでいます.したがって,単に感染とか伝達といった言葉のみで議論するのではなく,プリオン病の感染とは蛋白質による疾患の伝達であるという実態を理解することが大切です.

特に感染性が高いハイリスク臓器として,脳,脊髄,脊髄神経根,視神経・網膜など中枢神経系組織があげられます.しかし,通常の医療や看護,ケア,介護の場面で感染したとする報告や,生検,剖検を通して感染した報告はありません.したがって,プリオン病診療ガイドラインにしたがえば,安全に剖検を施行することが十分可能です.また,医療関係者における,プリオン病の発症に関する研究でも,特定の診療科の医師に多いといったことはなく,また医療関係者自体に多いといったこともありません.

しかし,このガイドラインでは,念には念を入れるやり方で,非常に安全度を高めた方式を記載しました.

プリオン病の感染性はどのように考えればよいか

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剖検前の準備術者に関すること

● 最低2名で剖検にあたり,1名は記録や汚染部位のチェックを行います. ● 頭から被る保護服(皮膚を露出しないことが重要.写真では術衣の下の白い防護服で,ひろ

く化学薬品や感染防護に使用されるタイベックソフトウェアIII型キットなどを使用します). ● まずラテックス手袋とN95マスクを着用します.続いて感染防護衣を着用し,さらにニトリルグ

ローブを付けた後で,防水エプロンを着用します. ● 顔面防護のためフェイスガードを装着したら,長靴にシューズカバーを着用します.術者は

さらに軍手を着用します. ● 補助者は軍手の代わりにさらにニトリルグローブを付け,剖検中に術者と接触などがあった

ときは,新しいニトリルグローブと交換します. ● 剖検終了後,すべての物品は感染性廃棄物として焼却処分をします. ● 外科用ゴム手袋の上に軍手をつけています.写真では下の手袋が見えるように途中まで装着

しています.

プリオン病症例の剖検を安全に行うためのポイント

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剖検室と剖検台の準備

● まず術者の動線に沿って,床に撥水シートを敷きます(下図左上から順に). ● 剖検台には撥水シート,吸水シートを巻いた枕,脳外科用ドレープ,吸水シートの順に敷い

ていきます.脳外科用のドレープはなくても,防水シートと吸水シート(紙おむつなどで可能)で,解剖台の頭部に対応する部位を覆うことが重要です.こういった準備で床などが汚染することを十分に避けられます. ● 全身剖検の場合は,体幹の下も,頭部と同様に撥水シート,吸水シートでしっかりと敷き詰

めます.こういった対応で,解剖台を汚染することはありません.

解剖台を頭側からみたところ.

● 遺体の頭部を覆う準備をします(下図).これは,頭蓋骨を切断するときに,骨片や脳脊髄

液などが飛散しないようにするためです.大きめのビニールで直接頭部を覆う方法でもかまいませんが,架台などで袋をつるすようにしてもかまいません.

左は四隅に棒を立てビニール袋を,右は架台にビニール袋を貼ったもの.

● いつでも使用できるように,3%次亜塩素酸ナトリウム溶液を染みこませたガーゼやペーパタ

オルを用意し,床や台などを汚染した際の消毒として使用します. ● 手鋸,電動解剖鋸など,解剖器具はプリオン専用とします.メスなどの用具は使い捨てとし

ます. ● 大量のゴミが出るので,感染性廃棄物用のゴミ箱を刃物用,非鋭利用と準備します.凍結試

料を作成するために,ドライアイスを使用した場合も,そのドライアイスはゴミ箱へいれます(廃水に流してはいけません). ● 剖検終了後に再利用の器具消毒するための,専用鍋など準備します.

剖検室と剖検台の準備

● 乾式で行うようにします.すなわち血液・体液は紙おむつなどに確実に吸着させ,解剖台や

床にこぼさないようにして,焼却します. ● 開頭におけるポイント

● 頭部皮膚の切開の際に,血液が流れるようであれば,少し切開するごとに,紙おむつで血

液を吸収しながら行います.頭蓋骨の切断は,一気に深く切り込まないようにします.脳にまで鋸の歯がはいると,脳脊髄液が飛散します.

● 硬膜を切開する際に,髄液をペーパ-タオルや紙おむつで,少し切断するごとに完全に吸

収するようにします.

● 全身剖検時のポイント

● プリオン病において,一般臓器の剖検はできないとされる場合もありますが,中枢神経系

と比較すれば,むしろ安全にできると考えられます. ● 一般臓器を先に行うことを原則とします. ● 中枢神経系と同様に,乾式で行いますが,組織は一部のみを採取して,残りの臓器はその

ままにして閉腹をします. ● 胸腹部を正中に切開することは,通常の剖検と同様です.鎖骨下を左右に切る場合は,範

囲を広くすると,左右に体液が流れ安くなります. ● 切開を少し加えては,血液や体液を紙おむつに吸収させます. ● 臓器をすべて切除するのではなく,肉眼所見を確認したら,必要な範囲の組織を,胸腔や

腹腔内で採取するようにします.残りの臓器はそのままとします.心臓に関しても,心室壁に貫壁性にメスをいれずに,壁を採取すると,心臓内からの出血を回避できます. ● 腸管も腹腔内で必要部位だけを採取し,腹腔外へだす場合は,紙おむつを体幹の両脇へお

いて,その上に広げるようにします.

● 臓器摘出後は,体液の浸出防止のため,高分子吸収剤(ゲル化剤,たとえばサンフレッシュ

ST500D, HOGY PPY-01)を頭蓋内に散布し体液を凝固させます.

摘出した臓器の処置

● ウェスタンブロット 用に小さな脳組織(各1 g 程度)を前頭葉と小脳から採取し,tube や

Ziplocに入れ可能であれば-80°C(困難であれば-20°C)で凍結します(可能であれば,上記以外の多数の部位からの保存を行います). ● 一般臓器も,可能な範囲で凍結組織を作成します.ドライアイスや液体窒素で凍結する場合,

中枢神経系組織の混入を防ぐため,中枢神経系組織の凍結に使用したドライアイスや液体窒素を,一般臓器凍結に使用してはいけません.必ず新しいものに交換してください. ● 脳は型どおりホルマリンにいれます(ただし,ホルマリンではプリオン蛋白は不活化されま

せん).一般臓器も同様にホルマリンで固定します.

剖検後の処置

● 焼却可能なものはすべて焼却処分とします.剖検に使用する際のメス,鑷子は使い捨てのも

のとしてください.臓器を切るための俎板は,市販のプラスチックのものを使用して,使い捨てにすると便利です. ● 焼却できないものは,3% SDS 溶液で100度3~5 分煮沸後(+オートクレーブ処理)を行

い,感染ごみとして廃棄します(原則として,金属の剖検器具以外は,その都度感染性廃棄物として処分します). ● 剖検台などは,1 N 水酸化ナトリウム溶液または3~5% 次亜塩素酸ナトリウム溶液で表面を

繰り返し(5回)清拭し,その後水洗いします. ● 剖検後,ご遺体の頭部を3%次亜塩素酸で消毒します(全身剖検の場合は,全身を消毒).頭

部には,シャワーキャップを二重に下被せたあと,ニット帽をかぶせます. ● エンジェルケアを行う看護師らも,エプロン,手袋,帽子,マスク(ゴーグル付き)を使用

します.

● ご遺体を透明の内袋にいれ,さらに外袋にいれます(下図).内袋はその後,開けないよう

にしていただきます.ご遺体は棺にいれたあとは,自宅などで通夜のために外にださないようにします.また,ご家族の方にも,直接頭部には触れないように説明します.

1 本ガイドラインによっても,プリオン病の剖検が困難な場合,あるいはプリオン病症例の剖

検自体は施行できても,その後の臓器の処置などが困難な場合は,プリオン病の剖検自体を依頼することや,プリオン病の標本作製を受け入れている施設に,標本作製,診断依頼を行うことが可能です.

2 病理標本作成・診断と分子生物学的検査のどちらも可能な施設.凍結脳からのウェスタンブ

ロット解析,遺伝子解析は極めて重要ですが,対応できる施設は限られております.また, 3,4にある施設で剖検を施行した場合でも,凍結試料は適切に採取され,以下の施設のどちらかへ送付され検討が行われます.

東北大学大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センタープリオン病コアセンター病態神経学分野 北本哲之〒980-8575 宮城県仙台市青葉区星陵町2番-1号Tel: 022-717-8147,Fax: 022-717-8148 E-mail: kitamoto@med.tohoku.ac.jp

九州大学大学院医学研究院 神経病理学分野 岩城 徹〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1 Tel: 092-642-5536,(医局:092-642-5537),Fax: 092-642-5540 E-mail: iwaki@np.med.kyushu-u.ac.jp

3 病理標本作成と診断,剖検が可能な施設.ご遺体をお迎えにあがり,剖検終了後にご遺体を

ご希望の場所までお送りする施設.あるいは,担当医がご依頼の施設まで剖検に出張することも行っている施設(費用はいただいておりません).

財団法人脳血管研究所美原記念病院 美原 樹,高尾昌樹〒372-0006 群馬県伊勢崎市太田町366 Tel: 0270-24-3355 E-mail: mmh-kenkyu@mihara-ibbv.jp http://www.mihara-ibbv.jp/hp/

プリオン病(疑い例を含む)の剖検,剖検後の組織診断などの依頼に関して

4 病理標本作成と診断が可能な施設(持ち込み剖検から可能な場合もあるので,お近くの施設

へ直接ご相談ください)

新潟大学脳研究所 病理学分野柿田明美〒951-8585 新潟市中央区旭町通1-757 Tel: 025-227-0636 http://www.bri.niigata-u.ac.jp/path/

愛知医科大学 加齢医科学研究所吉田眞理〒480-1195 愛知県長久手市岩作字雁又1-1 Tel: 0561-62-3311(12080),Fax: 0561-63-3531 http://www.aichi-med-u.ac.jp/institute/outline/ak.html

東京都健康長寿医療センター 高齢者ブレインバンク村山繁雄〒173-0015 東京都板橋区栄町35-2 Tel: 03-3964-3241 E-mail: mci@tmig.or.jp http://www.mci.gr.jp/BrainBank/

国立精神・神経医療研究センター病院 臨床検査部齊藤祐子〒187-8551 東京都小平市小川東町4-1-1 Tel: 042-341-2711(ext.7285),Fax: 042-346-1848 Email: BrainBank@ncnp.go.jp http://www.ncnp.go.jp/hospital/index.html

国立感染症研究所 感染病理部高橋秀宗〒162-8640 東京都新宿区戸山1-23-1 Tel: 03-5285-1111 (2626),Fax: 03-5285-1189 E-mail; htakahas@nih.go.jp

5 プリオン病の剖検自体が施設として可能である,あるいははじめて剖検をされるなどで,手

順などの確認や技術的支援が必要な場合は,下記にご連絡をいただければ,出張による支援も含めて対応させていただきます.その際には,特に交通費などは発生しません.また近隣で剖検などが可能な施設のご案内なども含めて対応をさせていただきます.どうぞ,お気軽にご連絡ください.剖検施行後,はじめてプリオン病が判明した場合も,ご連絡ください.

埼玉医科大学国際医療センター 神経内科  高尾昌樹E-mail: msktakao@saitama-med.ac.jp TEL: 042-984-4359

6. プリオン病の剖検に関しては,補助金が支給されています.剖検を施行された施設が,

国立か私立かなどによりシステムが異なりますので,詳しいことは厚生労働省ホームページ「CJDの剖検に関する補助金の申請について」(http://www.mhlw.go.jp/stf/ seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/cjd/index.html)あるいは,厚生労働省「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班」 (E-mail: prion-ncnp@ ncnp.go.jp) へお問い合わせください.

7. 各施設へのご相談は,主治医から直接ご連絡くださいますようお願いします.

1.最も多い病型は孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病です.

1 9 9 9 年4 月から2 0 1 6 年9 月までに、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)サーベイランス委員会にて調査された5711例の内,プリオン病と判定された2917例の内訳変異型CJD(ウシ海綿状脳症と関連したプリオン病)は,本邦では1例しか報告されていません.

2.特徴的な脳波と頭部MRI所見

CJD患者の典型的脳波です(周期性同期性放電;PSD).ほぼ規則的な三相性の棘徐波複合と,その間の抑制が特徴的です.頭部MRI拡散強調画像を用いると明瞭な高信号域を大脳皮質,基底核(↑)に認めることが多く,診断の補助的検査として用いられています.

プリオン病に関わる参考情報

3.クロイツフェルト・ヤコブ病の神経病理所見

著しい大脳の萎縮により,脳溝が開大していることがあきらかです.特に前頭葉や側頭葉において顕著です(左上).前額断の割面を見ると,大脳皮質の色調が褐色を呈し,その幅も狭くなっていることがわかります.また,側脳室の開大もみられます(右上).大脳皮質のHE染色では,基質に小さい小孔が多数みられ,一部は融合している部分もあります.いわゆる海綿状変化の所見です(左下).抗プリオン蛋白抗体による免疫染色で大脳皮質を染色すると,異常プリオン蛋白の沈着が明らかとなります.ここにはシナプス型というパターンを示しています(右下).

4.クロイツフェルト・ヤコブ病の病型分類

プリオン蛋白 コドン129 多型+不溶性プリオン蛋白のウェスタンブロットによるタイプとの組み合わせによる分類

MM:メチオニン/メチオニン,MV1:メチオニン/バリン,VV:バリン/バリン.CJD:クロイツフェルト・ヤコブ病. コドン129多型の後ろにつく数字は,ウェスタンブロット法によるタイプ1,2を示す.T視床型.C皮質型.

クロイツフェルト・ヤコブ病の原因である異常プリオン蛋白はプロテアーゼ抵抗性です.剖検(生検)で得られたクロイツフェルト・ヤコブ病の脳組織を,プロテアーゼ(Proteinase K)で処置すると,プリオン蛋白のN末端切断部位により,ウェスタンブロットで2つのタイプの不溶性プリオン蛋白が検出されることがわかっています.それらを,タイプ1,タイプ2と呼びます.また,プリオン蛋白コドン129番目は,遺伝子多型により,メチオニンとバリンがあることが知られています.この,ウェスタンブロットのタイプと,コドン129の多型を組み合わせることで,クロイツフェルト・ヤコブ病の主な臨床あるいは病理学的な分類が可能となっています.本邦では,コドン129番目がメチオニン/メチオニン(MM)で,ウェスタンブロットがタイプ1である症例が多くみられ,典型的な臨床経過をとることが一般的です.しかし,MM2といった,比較的緩徐な臨床経過をとる症例もみられ,クロイツフェルト・ヤコブ病と診断されていない場合もあり,注意が必要です.

5.プリオンに対する剖検時滅菌法の概要

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プリオン病全般に関するもの

1 プリオン病診療ガイドライン2017.http://prion.umin.jp/guideline/guideline_2017.pdf 2 プリオン病と遅発性ウイルス感染症.プリオン病及び遅発性ウイルス感染症の調査研究班編.金原出版.

2010 3 厚生労働省研究「プリオン病及び遅発性ウイルス感染症の調査研究班」,「プリオン病のサーベイラン

スと感染予防に関する調査研究班」ホームページ http://prion.umin.jp/ 4 プリオン病感染予防ガイドライン(2008年版).プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査

研究班編. http://prion.umin.jp/guideline/cjd_2008all.pdf 5 Nozaki I, Hamaguchi T, Sanjo N, Noguchi-Shinohara M, Sakai K, Nakamura Y, Sato T,

Kitamoto T, Mizusawa H, Moriwaka F, Shiga Y, Kuroiwa Y, Nishizawa M, Kuzuhara S, Inuzuka T, Takeda M, Kuroda S, Abe K, Murai H, Murayama S, Tateishi J, Takumi I, Shirabe S, Harada M, Sadakane A, Yamada M. Prospective 10-year surveillance of human prion diseases in Japan. Brain. 2010;133:3043-57

プリオン病の剖検に関するもの

1 厚生労働省.CJDの剖検に関する補助金の申請について.

http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kenkou/cjd/index.html 2 日本神経病理学会 プリオン病剖検・病理検査ガイドライン2008.医学検査 2009: 58, 1029-39 3 佐々木健介,岩城徹.プリオン病の病理解剖と標本作製の留意点.病理と臨床2007: 25, 1124-30 4 高尾昌樹.剖検における神経病理診断-神経内科の立場から-.診断病理 2016: 33, 267-282 5 Ironside JW, Seilhean D, Head MW, Hauw JJ. Investigation of prion disease. In Neuropathology,

Love S ed. 2001, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, pp179-205.

日本神経病理学会 プリオン病剖検・病理検査推進委員会 プリオン病の剖検マニュアル担当:埼玉医科大学国際医療センター 神経内科・脳卒中内科 高尾昌樹

参考文献

2020年 3月25日 発行2020年 7月 1日 改訂