脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会

(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー) モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。

(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存する社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止施策としての疾患研究の拠点化推進

目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64

【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin

1.はじめに脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そしてその克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。

注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加している。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要がある。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現する必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされることを祈念する。

2.総論(1)脳神経疾患とは脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれるが、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患していると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多くが医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血管性うつ病などがある。このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、すなわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わるとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living: ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じているが、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。

(2)脳神経疾患克服研究の現状神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられる。一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世

界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在するのも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを成功させる必要がある。また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められているが、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難ではないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌されて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していくためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残されている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全ての高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこがどのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結する。脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発となっている。

しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立されていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表されるように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンであり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しいニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかである。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多くの脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かしながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目

的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯にわたる脳の健康をめざす。この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデルなど方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ

ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多くの遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつながった。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチへと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対してはバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。

C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソース拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソースのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文

発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにすることが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さらに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見された後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあり、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しかし「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシーズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、かなり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてきわめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫

理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られている。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始されており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるかもしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトップを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失することが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入することができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えていくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチンチン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるようになった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断されれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase (AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨

床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明らかとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェアラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながりつつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっていることが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そのためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしている。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に

基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5Gの整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療あるいは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政との連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要である。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これらの課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and Public Involvement:PPI)の推進も重要である。

(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーションの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発

3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ることはできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプローチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケンサーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代になって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シーケンサーによる解析に期待が高まっている。B. ゲノム医学研究前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞれの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果たすべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待されている。

B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通している疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シーケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共同研究が重要となってくる。B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究として位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このような多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の

活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要である。

(2)疫学研究・臨床研究脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開データを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それを応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられるようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行われている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ

れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間がかかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラトリー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かしていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれを生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力となる。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network という統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能となっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用するネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されている。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然として個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているのが実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の

終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ることである。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用している。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソースは企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズムを解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。まず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるためには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデルによる病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセットの樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物にて、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、

CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をしている。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)といった画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これらの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多くの神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の

DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベクターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカスタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジストリと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるために、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極めて高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ

るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されている。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わが国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行われている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害などの領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。

(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者については、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッサ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことができる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー

タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報など多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有する必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関するデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性などを適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関しては、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展することは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め

るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断とそれによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がより高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラシー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要である。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろんのこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバリアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバイオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカーの開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の

頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要であるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映するバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するようなデジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフトを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別することを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とした。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能となっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダットスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ

カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確なバイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発などが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニタリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカーが主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要がある。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治療の開発は急務である。

(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組んできた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用いた免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているアミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたものである。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベースとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。

小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力するかたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進している。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとするために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環として、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告されている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析ならびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テスラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理するために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていないことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支える大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほか、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するために、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するために、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する

脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPETの脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装置の普及促進などが求められる。最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげられる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY: Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影響は極めて大きい。このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強することが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じている。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さらに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL® (Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して

いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビリテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばしながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることができる画期的な技術である。BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボットハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハードルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じたニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めたと報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のXより)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィードバックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用いた手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完的治療法としての臨床応用が期待されている。BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげていくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパン体制で研究推進を進める必要がある。

(15)医療と介護・福祉本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心となっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えながら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足である。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、その地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携についても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求められている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などのlong COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方についての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時からどのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。

(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティクス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチオミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミクスなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用できるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイオインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマティクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求される。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバンクをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。

4.各論II(疾患群別) (1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避する治療戦略確立のための臨床研究が進められている。急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべきである。磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占める。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞であると考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。

危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分である。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうけるのは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべきである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法などについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般における更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー

ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではないが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病について、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進行中である。以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種による幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。

(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。しかし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer Network)。さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法などの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディシンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているともいえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要がある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。

(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われていた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えられている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動まで行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者のスポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解すること、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際にスポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ばかりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について

検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポーツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつつある。

(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化で世界最先端を走るわが国の使命である。2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイオマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種のバイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でもJ-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーターなど人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少ない血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可されたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)などの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるような、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す

るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN- TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行中である。このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法の開発にも役割を果たすと考えられる。アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、これらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を強力に推進する必要がある。特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化との共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画像研究が特に重要となる。これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。

(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であり、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんかんの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能となり副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスによる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてますます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてんかんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目されたmTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけでなく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、てんかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデルの樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があることが明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーション効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかんネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多による慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をターゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さらに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアクセスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見いだされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をターゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっかけになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされてきたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なることが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導することが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させるためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これにより治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジストリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確となった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられている。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合していく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、かつ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているため、新規ワクチンの導入が準備されている。 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くことがあるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患として位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得られていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレックスPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれるため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることから、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかになり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にしたサトラリズマブの臨床試験が進行している。神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発することがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療戦略の策定が必要である。

(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中などを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下した高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイトカイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせてlong COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19 condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難になることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴いこれらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特にCOVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進すべき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。かかりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序として、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示したように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国でも速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法につなげることが求められる。

(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパチーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつある。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL- 6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げることが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミクス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性がある。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET などの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始された。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学より得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎がある。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウマチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などがある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫システムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

(11)末梢神経疾患

トピックス遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOLを大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドーシスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患などがある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさらなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトランスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつある。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進するため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾患は克服を目指すことが可能となる。

(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らかとし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われている。 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認された。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されていることに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセンが国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMDの8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ステロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によって失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められる。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者にみられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られている。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフのリピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これらの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

による毒性獲得の機序が想定されている。本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソースの蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な治療法開発に直結すると期待される。

提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、渡辺 宏久<協力者>青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017

Practical Guideline for Herpes Simplex Encephalitis 2017 © Japanese Society for Neuroinfectious Diseases, Societas Neurologica Japonica, Japanese Society of Neurological Therapeutics, 2017 Published by Nankodo Co., Ltd., Tokyo, 2017

監修 日本神経感染症学会,日本神経学会,日本神経治療学会編集 「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会

単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017

監修日本神経感染症学会・日本神経学会・日本神経治療学会

編集「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会

委員長亀井  聡日本大学医学部内科学系神経内科学分野 主任教授

副委員長細矢 光亮福島県立医科大学小児科学講座 主任教授

委 員河島 尚志東京医科大学小児科学分野 主任教授木村  宏名古屋大学大学院医学系研究科ウイルス学 教授楠原 浩一産業医科大学小児科学講座 教授西條 政幸国立感染症研究所ウイルス第一部 部長辻  省次国際医療福祉大学 教授/東京大学大学院医学系研究科分子神経学 特任教授中里 良彦埼玉医科大学神経内科 准教授中嶋 秀人大阪医科大学内科学IV(神経内科)講師三木 健司長岡西病院神経内科・リハビリセンター長森田 昭彦日本大学医学部内科学系神経内科学分野 准教授矢部 一郎北海道大学大学院医学研究院神経病態学分野神経内科学教室 准教授

委員・事務担当石川 晴美独立行政法人国立病院機構埼玉病院脳神経・認知症センター部長

作成協力者山本 知孝東京大学医学部附属病院医療評価・安全部 講師

評価・調整委員糸山 泰人国際医療福祉大学 副学長庄司 紘史久留米大学 名誉教授高須 俊明日本大学 名誉教授原  寿郎地方独立行政法人福岡市立病院機構福岡市立こども病院 病院長

(50 音順)

v

本書「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017」は,日本神経感染症学会によって作成された第1 版の改訂版です.第1 版は,2003 年の日本神経感染症学会第8 回総会のときのワークショップに始まり,小児科,神経内科の両分野からの委員9 名が作成を担当し,2004 年の同学会第9 回総会のワークショップで最終案が審議,決定され,2005 年10 月に刊行されました.第1 版は広く活用され,単純ヘルペス脳炎の診療に大きく貢献して参りましたが,発刊以来10 年を超え,多くの新しい知見も集積されてきたことから,2015 年,改訂版を作成することになりました.

今回の改訂版は,日本神経感染症学会が中心となり,日本神経学会,日本神経治療学会との合同の作成委員会により作成されました.したがって,作成委員の他に評価・調整委員が加わるなどの委員会構成も含め,日本神経学会にて刊行されている他の神経疾患診療ガイドラインと同様にevidence-based medicine(EBM)の考え方に基づいて作成され,Q & A(質問と回答)方式で記述されています.回答内容は,引用文献のエビデンスを精査し,エビデンスレベルに基づく推奨のグレードを示しています.内容によっては,エビデンスが十分でない領域もありますが,そのような場合であっても現時点で考えられる最適なガイドラインを示しています.

一般的なことですが,診療ガイドラインは,決して画一的な治療法を示したものではないことにも留意ください.同一疾患であっても,最も適切な治療は刻一刻と変化する患者さんごとに異なり,医師の経験や考え方によっても治療内容は異なるかもしれません.診療ガイドラインは,あくまで,治療法を決定する医師がベストの治療法を決定するうえでの参考としていただけるように,個々の治療薬や非薬物的治療の現状における評価を,一定の方式に基づく根拠をもとに提示したものです.

この診療ガイドラインが,診療現場で活躍する皆様の診療に有用なものとなることを願っております.単純ヘルペス脳炎の診療は日進月歩で進歩しており,今後も定期的な改訂が必要となります.この日本神経感染症学会・日本神経学会・日本神経治療学会監修の診療ガイドラインを多くの皆様に活用していただき,さらには皆様からのフィードバックをいただくことにより,診療ガイドラインの内容はよりよいものになっていきます.診療ガイドラインが,皆様の日常診療の一助になることを期待しますとともに,次なる改訂に向けてご意見とご評価をお待ちしております.

2017 年6 月

日本神経感染症学会 前理事長 水澤 英洋

日本神経学会 代表理事 髙橋 良輔日本神経治療学会 理事長 中島 健二

日本神経感染症学会 理事長/日本神経学会ガイドライン統括委員長 亀井  聡

単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017 の発行について

vii

単純ヘルペス脳炎は,初期治療が患者の転帰に大きく影響するため,緊急対応を要する疾患(neurological emergency)として位置づけられている.アシクロビルの開発により本症の死亡率は未治療の60〜70%から10〜15%と低下した.しかし,死亡と高度後遺症を含めた転帰不良率は33〜53%といまだ高く,社会復帰率も半数であり,更なる改善を目指した新たな治療薬や治療指針の構築が望まれている.従来,本症の転帰不良の要因のひとつとして,本症における適切な抗ウイルス薬の投与の遅れが指摘されていた.この問題解決には,第一線の一般医が本症を早期に疑うことの重要性を理解することについての周知の必要性と,本症の初期診断の難しさに対する一定の基準作成および不適切な治療に対する改善の必要性の理解が重要と考えられていた.このような背景をもとに,2005 年に日本神経感染症学会から本症の診療ガイドラインが公表された.このガイドライン作成により,この点に関する改善には,少なからず寄与できたのではないかと考えている.

しかしながら,この診療ガイドライン作成からすでに時間が経過しており,その改訂が強く求められてきた.今回,日本神経感染症学会・日本神経学会・日本神経治療学会の3 学会合同による本症の新たな診療ガイドラインが作成された.このガイドラインが日本における本症の診療向上に少しでも寄与できれば幸いである.

なお,この診療ガイドラインは現時点の日本における単純ヘルペス脳炎の診断と治療水準の向上を目的として作成しており,緊急の臨床の現場において対応しやすいように巻頭にフローチャートを示してある.また,本ガイドラインは臨床現場において刻々と変わる個々の患者の病態に合わせた臨床家の治療についての裁量権や今後の疫学的変化に対応した治療について規定するものではないことを,ここにお断りしておく.

2017 年6 月

「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会委員長

亀井 聡

序

viii

臨床症状より脳炎が疑われた場合の検査・治療フローチャート

・気道,呼吸,循環,意識状態評価・血糖検査

頭部CT/MRI が速やかに施行可能か? (速やかに頭部MRI が施行可能な場合にはMRI が優先される)

頭蓋内占拠性病変,脳ヘルニアの画像所見または臨床徴候を認めるか?

アシクロビル(ACV)治療開始

Yes

Yes

Yes

Yes No

No

No

No

No Yes

髄液検査・必須項目1髄液初圧 2細胞数と分画 3糖(同時血糖) 4蛋白5HSV DNA 高感度PCR*(保険収載はreal-time PCR 法を用い1 回のみ)・推奨6単純ヘルペスIgG 抗体価7単純ヘルペスウイルス分離(保険未収載)

MRI または髄液所見から脳炎が疑われる

緊急頭部CT/MRI 施行

単純ヘルペス脳炎

診断未確定単純ヘルペス脳炎

診断確定

15 歳以上の免疫正常例免疫不全

成人例

ACV 7 日間延長2 回陰性を確認しACV 終了

ACV 10mg/kg/ 回

8 時間毎14~21 日間

ACV を診断確定時と

同量で開始

ACV 10mg/kg/ 回

8 時間毎21 日間

髄液検査

ACV 治療抵抗性単純ヘルペス脳炎が疑われる

6 時 間 以 内 に 完 了

ビダラビン5 ~10 mg/kg/回・24 時間毎の静脈内投与を併用またはホスカルネット40 mg/kg/回・8 時間毎 の静脈内投与を併用

1 HSV PCR 2 回陰性を確認し終了髄液高感度PCR****

陽性

髄液検査

髄液高感度 PCR

陽性

ACV 終了***

代替診断脳ヘルニアの臨床徴候1視神経乳頭浮腫2一側,または両側瞳孔固

定・散大3除脳・除皮質肢位4シェーンストークス呼吸5固定した眼球変位6頻脈を伴う高血圧症

・初回の髄液検査が正常でも24 時間後に再検査・頭部MRI 未施行であるなら施行,または再検・髄液再検査,頭部MRI に関

連異常所見がなければ他疾患を疑う

・ショック状態,血小板減少や抗凝固療法などによる凝固系の異常,穿刺部の感染,呼吸不全の患者も髄液検査は禁忌である・抗凝固療法を行っている患

者では,拮抗薬を使用するか,拮抗薬がない薬剤では効果が減弱してから髄液検査を行う

6 時間以内に検査が完了できないなら,完了を待つことなく,受診6 時間以内にACV 投与を開始する副腎皮質ステロイド薬短期併用を考慮**

注)本文を参照頭部MRI 未施行であるなら施行(<24~48 時間)

意識障害,神経巣症状,痙攣発作,乳頭浮腫,免疫不全患者,60歳以上,乳頭浮腫の場合は髄液検査前にCT/MRIが推奨される

ビダラビン,ホスカルネットにも治療抵抗性が疑われる場合にはガンシクロビルを考慮

ix

低出生体重児(2,000 g 以下かつ生後7 日以前)

15 歳未満ではACV の1 回投与量は1,000 mg を超えないこと注6 時間毎1 日4 回投与は適応外使用* HSV PCR を初回髄液検査で行えなかった場合12 回目でPCR を行う210~14 日後の髄液HSV IgG を考慮する** 薬剤選択や投与量の推奨はない*** 以下の場合にACV 終了とする.・脳炎・脳症の原因が単純ヘルペス以外であった場合(原因が帯状疱疹であった場合には続行可能である)・「初回および初回から24~48 時間後の2 回にわたる髄液検査においてHSV DNA 高感度PCR が陰性」かつ「頭部MRI で単純ヘルペス脳炎を疑う所見がない」場合・「発症から72 時間以上後の髄液検査においてHSV DNA 高感度PCR が陰性」かつ「意識清明」かつ「頭部MRI で単純ヘルペス脳炎を疑う所見がない」かつ「髄液細胞数5/μL 以下」であった場合**** 髄液高感度PCR は7 日毎に行う.2 回連続陰性であることを確認し,ACV 終了とする.

ACV 20 mg/kg/回12 時間毎新生児~2 ヵ月

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎3 ヵ月~15 歳

ACV 15 mg/kg/回8 時間毎免疫不全状態

の小児

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎

治療開始7 日髄液高感度PCR

新生児~2 ヵ月

ACV 20 mg/kg/回6 時間毎注3 ヵ月~15 歳

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎免疫不全状態

の小児

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎

治療開始14 日髄液高感度PCR

新生児~2 ヵ月

ACV 20 mg/kg/回6 時間毎注3 ヵ月~15 歳

陰性

治療開始21 日髄液高感度PCR

2 回陰性を確認し治療28 日間で終了

陰性

2 回陰性を確認し治療21 日間で終了

陰性

ビダラビン併用あるいは

ホスカルネットを併用ビダラビン併用あるいは

ホスカルネットを併用陽性

陽性陽性

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎免疫不全状態

の小児

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎

新生児~2 ヵ月

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎3 ヵ月~15 歳

陽性陰性

ACV 15 mg/kg/回8 時間毎免疫不全状態

の小児

ACV 20 mg/kg/回8 時間毎

治療開始14 日髄液高感度PCR

x

単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017 について

1.ガイドライン作成の資金源および利益相反(conflict of interest:COI)について

このガイドラインは,日本神経感染症学会の経費負担により作成された.このガイドラインは,日本神経感染症学会,日本神経学会および日本神経治療学会のCOI 運用規程に基づき,適切なCOI マネージメントのもとに作成された.このガイドライン作成に携わる委員長,副委員長,委員,作成協力者,および評価・調整委員は上記3 学会の理事会および日本神経学会ガイドライン統括委員会・日本神経治療学会治療指針作成委員会の承認を得ている.「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会では,当該疾患に関与する企業との間の経済的関係につき,以下の基準で,各委員から過去1 年間の利益相反状況の申告を得た.

役員報酬など(100 万円以上),株式など(100 万円以上もしくは全株式の5 パーセント以上保有),特許権使用料(100 万円以上),講演料など(50 万円以上),原稿料など(50 万円以上),研究費・助成金など(200 万円以上),旅費・贈答品など(5 万円以上),奨学(奨励)寄付金など(200万円以上),寄付講座への所属.

COI で申告された企業はなかった.

2.作成手順と組織

このガイドラインは,一般医家を対象とし,主に脳炎を診療する神経内科・小児科・救急救命センター・内科の第一線の現場の医師の利用を想定して作成された.このガイドラインは,日本神経感染症学会・日本神経学会・日本神経治療学会の監修の下に,3 学会に所属する神経内科,小児科,および疫学の専門家により構成されている.

本ガイドラインの作成手順は,最近の診療ガイドラインにおける世界的な作成基準を踏まえ,日本医療機能評価機構の運営するMinds によってまとめられた「Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007」(以下,Minds 2007 と表記)を参照し,❶Clinical question(CQ)の形式を用いる, ❷文献検索の方法の統一と公開,❸作成案の公開(public comment),❹ガイドライン作成の資金源と委員の利益相反についての開示,❺外部評価(評価・調整委員)の実施,❻推奨と推奨グレード,文献のエビデンスレベルを明確に示すこと,❼推奨の決定については,担当作成委員が原案を作成し,NIH consensus development conferences 形式に基づき実施,❽本症がneurological emergency であり,患者を前にした場合の利便性を考え,診療フローチャートを巻頭に掲載した.

3.エビデンスレベルおよび推奨度について「序」に述べられているとおり,単純ヘルペス脳炎は早期の適切な治療が行われないと,極めて予後が悪い疾患であり,その医療水準の向上のためには,初期対応の改善が不可欠である.専門医以外の一般の実地臨床家にとって,わかりやすく実用的なガイドラインとするために,特に以下の点に配慮してエビデンスレベルの分類と推奨度の決定を行った.

エビデンスレベルの分類は,エビデンスの科学的妥当性の指標となるものであり,日本では,日本医療機能評価機構の運営するMinds によってまとめられたMinds 2007 が,現時点で最も標

xi

準的と考えられ,本ガイドラインではMinds 2007 で示されているエビデンスレベルを採用した(表1).

推奨度の分類に関しては,単純ヘルペス脳炎の臨床的特殊性を考慮に入れ,また一般医家にとってのわかりやすさにも配慮して,本ガイドラインで独自のものを作成した(表2).

推奨度の決定にあたっては,エビデンスレベルの高さを重視しつつも,現状での少ないエビデンス(Best Available Evidence)を最大限に生かし,臨床的有効性の大きさや適用性などを含めて総合的に判断することで,迅速な意思決定と対応が要求される第一線の診療現場での実用性に配慮した.

いうまでもなく,ランダム化比較試験(RCT)は,医療行為の科学的妥当性を検証するための理想的な方法論のひとつであるが,感染症においてはRCT を実施しにくい事情もあり,エビデンスレベルの高い研究は実際のところ極めて限られているという実情がある.一方で,現時点でエビデンスレベルが十分でない治療法でも,臨床の現場では必要なものが多いというのも事実である.

一般的なエビデンスレベルの尺度では,治療効果を直接評価する臨床研究の結論が重視される.たとえば単純ヘルペス脳炎の疫学的な頻度や薬剤耐性に関するデータはエビデンスの質としては低く評価されるが,これらのデータは感染症の治療上,早期における薬剤選択の重要な科学的根拠となる.このような意味での「科学的根拠」については,そのニュアンスの違いを強調する意味で,推奨度分類では「医学的根拠」という表現を用いている.疾患の特殊性と臨床現場の実情を踏まえた独自の推奨度分類であり,エビデンスに基づきながらも,その不足を補い的確な臨床的判断を行いやすいよう,専門家のノウハウ(Clinical Expertise)を加味して,各推奨度は設定されている.一線の臨床医へのわかりやすく実用的な診療指針(拘束ではなく支援)を提供することを強く意識したものであり,この点についてよくご理解をいただきたい.

表1 本ガイドラインで用いたエビデンスのレベル分類(質の高いもの順)

Iシステマティック・レビュー/RCT のメタアナリシスII 1 つ以上のランダム化比較試験によるIII非ランダム化比較試験によるIVa分析疫学的研究(コホート研究) IVb分析疫学的研究(症例対照研究,横断研究) V記述研究(症例報告やケース・シリーズ) VI患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見(Minds 診療ガイドライン選定部会監修:Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007,医学書院,東京,p15,2007 より転載)

表2 推奨度の分類

A行うよう強く勧められる(少なくともレベルII以上のエビデンスがある) B行うよう強く勧められる(少なくともレベルIV以上のエビデンスがある) C行うよう勧められる(レベルIV以上のエビデンスがないが,一定の医学的根拠がある) D科学的根拠がないので勧められないE行わないように勧められる

xii

本ガイドラインでは推奨度を「細菌性髄膜炎診療ガイドライン2014」と同様に,A,B,C, D,E の5 段階とした.推奨度C は,現時点でのエビデンスが十分でなくとも,これを行わない場合の予後に悪影響を与えるリスクについても十分な注意を払う必要があるという点で,臨床的には重要である.

当然のことであるが,実地臨床では,さらに患者の背景など様々な要素を踏まえた総合的な治療の意思決定がなされることが期待される.

なお,本書に記載したエビデンスレベルと推奨度は引用論文に対する評価ではなく,当該の記載文に対する評価である.

2017 年6 月

「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会

xiii

目 次

1.単純ヘルペス脳炎の疫学CQ 1–1          単純ヘルペス脳炎は日本でどれくらいの患者が発症するのか..............................2

2.単純ヘルペス脳炎の転帰・後遺症CQ 2–1       成人例の予後と後遺症はどのようになっているのか..........................................6 CQ 2–2       成人例の転帰に影響する要因にはどのようなものがあるのか..............................6 CQ 2–3       小児例の予後と後遺症はどのようになっているのか..........................................10 CQ 2–4       小児例の転帰に影響する要因にはどのようなものがあるのか..............................13

3.単純ヘルペス脳炎の症状・症候CQ 3–1       成人の症状や発症経過はどのようになっているのか..........................................16 CQ 3–2       小児の症状や発症経過はどのようになっているのか..........................................23

4.単純ヘルペス脳炎の検査CQ 4–1       単純ヘルペス脳炎を疑った場合の検査はどうするのか.......................................30

5.単純ヘルペス脳炎における単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断CQ 5–1       単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断(PCR)はどこまで可能か.また,どのような

点について注意すべきなのか........................................................................38 CQ 5–2       アシクロビル耐性株の検出において現在どのようなことがわかっているのか.........41

6.単純ヘルペス脳炎における感受性遺伝子の検索

CQ 6–1       単純ヘルペス脳炎になりやすい要因としては何がわかっているのか.....................48

7.単純ヘルペス脳炎の鑑別診断CQ 7–1       単純ヘルペス脳炎成人例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか............54 CQ 7–2       単純ヘルペス脳炎小児例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか............58補追           human immunodeficiency virus(HIV)検査は必要か.......................................63

8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

CQ 8–1–1    成人の単純ヘルペス脳炎にはどのような抗ウイルス薬がよいのか........................68 CQ 8–1–2    どのような患者にアシクロビルを投与するのか.また,そのタイミングはどうすればよいのか................................................................................................69 CQ 8–1–3    アシクロビルの投与量や投与期間はどうすればよいのか....................................71 CQ 8–1–4    成人例の治療においてどのような点に注意すべきなのか....................................75 CQ 8–1–5    成人の単純ヘルペス脳炎にアシクロビル投与後効果がない場合はどうすればよいのか.........................................................................................................78 CQ 8–1–6    成人の単純ヘルペス脳炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか.また,どのような点に注意すべきなのか................................................83 8–2.小児の治療CQ 8–2–1    小児の初期選択薬はどのような抗ウイルス薬がよいのか....................................89

xiv

CQ 8–2–2 どのような患者にアシクロビルを投与するのか.そのタイミングはどうすればよい

のか.また,投与量や投与期間はどうすればよいのか.......................................90 CQ 8–2–3    小児例の治療においてどのような点に注意すべきなのか....................................93 CQ 8–2–4    小児の単純ヘルペス脳炎にアシクロビル投与後効果がない場合はどうすればよいのか............................................................................................................95 CQ 8–2–5    小児の単純ヘルペス脳炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか.また,どのような点に注意すべきなのか................................................97

索 引.................................................................................................................................99

1.単純ヘルペス脳炎の疫学

回答⿟日本での単純ヘルペス脳炎の発生頻度は,年間100 万人あたり3.5〜3.9 人と推

計されている.日本での新生児・小児のみを対象とした報告はない.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎を含めた急性脳炎の発生率について多くの報告があるが,地域(先進国での検討か発展途上国での検討か)や年齢(全世代を対象とした検討か,小児あるいは成人のみを対象とした検討か),調査された集団の単位(一地域での検討か国単位での検討か),罹患者の定義(意識障害を伴う発熱患者すべてを対象とした報告か,神経放射線学的所見や脳波,髄液を含めた神経学的検査所見やウイルス学的検査所見(PCR 法などによるウイルスの同定あるいは抗体測定の結果)を加味したうえで対象を定義した報告か)などにより罹患者数が大きく変動してしまうという問題がある.以下,急性脳炎の発生頻度と単純ヘルペス脳炎の発生頻度について文献的に検討する.

■解説・エビデンス

Jmor らは1950 年から2007 年までに報告された急性脳炎に関する論文から発生頻度について詳細に検討されている25 報を抽出し,小児での急性脳炎の発生頻度は少なくとも10.5/10 万人/年,成人では2.2/10 万人/年と推計している1).また,Granerod らは1950 年から2002 年までの急性脳炎の発生頻度を詳細に検討した45 報から急性脳炎の発生頻度を0.07〜12.6 人/10 万人/年と推計している2).

単純ヘルペス脳炎は,先進国では散発性に起こるウイルス性脳炎のなかで最も頻度が高くかつ急速に重症化することも多い脳炎である.Whitley らの総説ではどの年齢でもみられるが小児や高齢者にやや多くみられ,年間250,000〜500,000 人に1 人の割合で発生すると記載されている3〜5).発生に性差や季節性はない6, 7).

日本における単純ヘルペス脳炎の発生頻度を検討した既報として,200 床以上の病床を有する病院を対象とし1989 年から1991 年に行われた全国疫学調査があり,この検討では単純ヘルペス脳炎の発生が3.5 人/100 万人/年と推計されている8).このほか,鳥取で2001 年から2005年に行われた16 歳以上を対象とした疫学調査では3.9 人/100 万人/年の単純ヘルペス脳炎の発生が推計されている9).日本での新生児・小児のみを対象とした報告はない.

諸外国での検討では,スウェーデンでの1990 年から2001 年に行われた全国疫学調査から,単純ヘルペスウイルス1 型による脳炎の発生が2.2 人/100 万人/年10),オーストラリアのニューサウスウェールズ州での1990 年から2007 年に行われた疫学調査から,単純ヘルペス脳炎の発

単純ヘルペス脳炎は日本でどれくらいの患者が発症するのか

Clinical Question 1-1 1.単純ヘルペス脳炎の疫学

1 疫 学

生が6.7 人/100 万人/年11)と推計されている.一方,ニュージーランドのオークランドでの2005年から2009 年に行われた15 歳以上を対象とした疫学調査では,単純ヘルペス脳炎の発生が0.54人/100 万人/年12)と推計され,英国での1998 年から2001 年に行われた小児のみを対象とした検討では,2〜11 ヵ月の児での単純ヘルペス脳炎の発生が15.6 人/100 万人/年,12〜35 ヵ月の児での発生が4.3 人/100 万人/年13)と推計されている.

■文献

1)Jmor F, Emsley HC, Fischer M, et al. The incidence of acute encephalitis syndrome in Western industrialised and tropical countries. Virol J. 2008; 5: 134. 2)Granerod J, Tam CC, Crowcroft NS, et al. Challenge of the unknown: a systematic review of acute encephalitis in non-outbreak situations. Neurology. 2010; 75: 924–932. 3)Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: adolescents and adults. Antiviral Res. 2006; 71: 141–148. 4)Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347– 373. 5)Kneen R, Michael BD, Menson E, et al. Management of suspected viral encephalitis in children - Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. J Infect. 2012; 64: 449–477. 6)Sköldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis: randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet. 1984; 2 (8405): 707–711. 7)Whitley RJ, Soong SJ, Linneman C Jr, et al. Herpes simplex encephalitis. Clinical Assessment. JAMA. 1982; 247: 317–320. 8)Kamei S, Takasu T. Nationwide survey of the annual prevalence of viral and other neurological infections in Japanese inpatients. Intern Med. 2000; 39: 894–900. 9)Wada-Isoe K, Kusumi M, Kai T, et al. Epidemiological study of acute encephalitis in Tottori Prefecture, Japan. Eur J Neurol. 2008; 15: 1075–1079. 10)Hjalmarsson A, Blomqvist P, Sköldenberg B. Herpes simplex encephalitis in Sweden, 1990-2001: incidence, morbidity, and mortality. Clin Infect Dis. 2007; 45: 875–880. 11)Huppatz C, Durrheim DN, Levi C, et al. Etiology of encephalitis in Australia, 1990-2007. Emerg Infect Dis. 2009; 15: 1359–1365. 12)Child N, Croxson MC, Rahnama F, et al. A retrospective review of acute encephalitis in adults in Auckland over a five-year period (2005-2009). J Clin Neurosci. 2012; 19: 1483–1485. 13)Ward KN, Ohrling A, Bryant NJ, et al. Herpes simplex serious neurological disease in young children: incidence and long-term outcome. Arch Dis Child. 2012; 97: 162–165.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月12 日) #1 Search (""Encephalitis, Herpes Simplex""[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND (""2004/01/01""[PDat] : ""2014/12/31""[PDat]) AND (""humans"" [MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]) 712 件#2 Search (""Incidence""[Mesh] OR ""Epidemiology""[Mesh] OR ""epidemiology"" [Subheading]) OR ((""Cohort Studies""[Mesh]) AND incidence)) OR ((""Prevalence""[Mesh]) OR ""Morbidity""[Mesh]) 1635238 件#3 Search #1 AND #2 87 件#1 and #2 and japan[mh] 15 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 (脳炎-ウイルス性/TH) and (SH=疫学) 779 件#2 (単純ヘルペス/TH) and (SH=疫学) or 単純ヘルペス/AL 件7,145 #3 #1 and #2 10 件#4 (脳炎-単純ヘルペス/TH) and (SH=疫学) 2 件#5 (脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL) or (脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペ

ス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) 2,080 件#6 (発生率/TH or 発生率/AL or 発症率/AL or 発症頻度/AL) 43,869 件#7 #5 and #6 8 件#8 #3 or #4 or #7 18 件#9 (#8) and (PT=会議録除くPDAT=2004//: 2014//) 14 件Cochrane ライブラリー(検索2014 年3 月12 日) Encephalitis Herpes Simplex 2 件

2.単純ヘルペス脳炎の転帰・後遺症

回答

成人例の予後と後遺症はどのようになっているのか

Clinical Question 2-1 2.単純ヘルペス脳炎の転帰・後遺症

成人例の転帰に影響する要因にはどのようなものがあるのか

Clinical Question 2-2

⿟成人の単純ヘルペス脳炎の死亡率は10〜15%であり,生存者の約25%に寝たき

り状態または高度の後遺症を認め,完全回復あるいは後遺症が軽度で社会復帰できる患者は約半数と推定される. ⿟後遺症の内訳では記憶障害や人格障害の頻度が高く,てんかん,見当識障害,運動

障害が続く. ⿟転帰不良因子として,高齢者やアシクロビル治療開始時の高度意識障害,アシクロ

ビル治療開始の遅れがあげられる.免疫抑制状態にある易感染性宿主では単純ヘルペス脳炎の転帰が不良になることが報告されている. ⿟また,アシクロビルと副腎皮質ステロイド薬の併用はアシクロビル単独治療に比べ

て予後が良好であったとの報告がある.

■背景・目的

抗ウイルス薬が開発される以前では単純ヘルペス脳炎の死亡率は70%以上あったが,アシクロビルが使用されるようになり死亡率は10〜15%に減少した1〜6).しかし,死亡と高度後遺症を合わせた転帰不良率は35%程度あり,治療6 ヵ月時点での社会生活復帰率も約半数にとどまる.成人の単純ヘルペス脳炎の転帰に影響を及ぼす要因について検討する.

■解説・エビデンス

1.成人例の予後

抗ウイルス薬が開発される以前の単純ヘルペス脳炎の死亡率は70%以上であったが,アシクロビルの登場後,1980 年代には20〜30%に低下し1, 2),その後,現在までの死亡率は10〜15%と報告されている3〜6).2000 年以降の検討では,治療6 ヵ月時点での死亡率は8〜14%,死亡と高度後遺症を合わせた転帰不良率は27〜35%,完全回復症例は14〜23%,軽度から中等度の後遺症を残した症例は40〜51%3, 4),治療1 年後の完全回復症例は17%,軽度から中等度の後遺症症例は42%と報告されており3),完全回復あるいは後遺症が軽度で社会復帰できる患者は約半数と推定される.

2 転 帰 ・ 後 遺 症

2.後遺症の頻度

後遺症の内訳では記憶障害と人格障害の頻度が高く,それぞれ53.8〜69%,30.8〜80%にみられる.このほか,てんかんや見当識障害,運動障害などがあげられる(表1)6〜8).嗅覚障害や味覚障害も単純ヘルペス脳炎の後遺症として頻度が高く6, 8),単純ヘルペス脳炎の好発部位である側頭葉,前頭葉(側頭葉内側面,前頭葉眼窩,島回皮質,角回)の病変,さらにウイルスが嗅神経を介して中枢神経内に侵入する機序に関連していると考えられる.

3.転帰影響要因

アシクロビルによる治療にもかかわらず,死亡と高度後遺症を合わせた転帰不良率は35%程度ある.転帰不良因子として,高齢者やアシクロビル治療開始時に高度意識障害を認めること,アシクロビル治療開始の遅れ(入院から治療開始が2 日以上)があげられる3, 6).さらにアシクロビル治療開始時にCT やMRI 画像所見で広範な病巣を認めること4, 9),入院時に全身状態が重篤なことも転帰不良因子とされる3).一方,アシクロビル治療開始時の髄液中の単純ヘルペスウイルスDNA コピー数と転帰との関連性は認められないが10〜13),ウイルスDNA 検出の遷延は転帰不良と関連する可能性がある12).

アシクロビル治療開始の遅れの要因として,重篤な全身状態やアルコール依存症,入院翌日以降の脳画像検査の施行,髄液検査における典型的所見の欠如(細胞数≦10/mm3)が報告されている14).

アシクロビルと副腎皮質ステロイド薬の併用はアシクロビル単独治療と比べて転帰が良好であったと報告されている15).髄液中のIFN-γ 濃度とIL-6 濃度が転帰不良群で有意に高く,IL-6濃度がアシクロビル単独治療に比べて副腎皮質ステロイド薬併用群で急速に低下することから,ウイルス感染時の宿主免疫反応による細胞傷害性を伴う炎症反応を抑制することが,副腎皮質ステロイド薬併用の有用性の機序として考えられる16).

免疫抑制状態にある易感染性宿主では単純ヘルペス脳炎の転帰が不良になることが報告されている17).免疫抑制宿主では発熱などの前駆症状,また局所的神経学的所見に乏しく,MRI ではより広範囲の大脳皮質病変を呈した.免疫抑制宿主の死亡率は免疫正常宿主の6 倍になり,発症から死亡するまでに期間も有意に短く,アシクロビル開始の遅れと髄液細胞数の低下が回復後の全身状態の低下に関連した.

表1 単純ヘルペス脳炎にみられる各種後遺症の頻度(成人)

McGrath ら6)塩田ら7)村上ら8)

記憶障害69% 53.8% 67%人格障害・行動異常45% 30.8% 80%てんかん24% 30.8% 13%見当識障害14% 38.5% 20%運動障害17% 15.4% 20%嗅覚障害65% - 27%味覚障害- - 33%排尿障害- - 13%

■文献

1)Sköldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis: randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet. 1984; 2 (8405): 707–711. 2)Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med. 1986; 314: 144–149. 3)Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of a multicenter study. Clin Infect Dis. 2002; 35: 254–260. 4)Sili U, Kaya A, Mert A; HSV Encephalitis Study Group. Herpes simplex virus encephalitis: clinical manifestations, diagnosis and outcome in 106 adult patients. J Clin Virol. 2014; 60: 112–118. 5)Hjalmarsson A, Blomqvist P, Sköldenberg B. Herpes simplex encephalitis in Sweden, 1990-2001: incidence, morbidity, and mortality. Clin Infect Dis. 2007; 45: 875–880. 6)McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, et al. Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosis and long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 63: 321–326. 7)塩田宏嗣,亀井 聡,高須俊明.単純ヘルペスウイルス脳炎成人例の臨床解析(第2 報).日大医学雑誌1998; 57: 498–515. 8)村上秀友,市川博雄,中島雅士,ほか.アンケート調査による辺縁系脳炎の自覚的後遺症.神経内科2011; 75: 93–95. 9)Taira N, Kamei S, Morita A, et al. Predictors of a prolonged clinical course in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. Intern Med. 2009; 48: 89–94. 10)Kamei S, Takasu T, Morishima T, et al. Serial changes of intrathecal viral loads evaluated by chemiluminescence assay and nested PCR with aciclovir treatment in herpes simplex virus encephalitis. Intern Med. 2004; 43: 796–801. 11)Hjalmarsson A, Granath F, Forsgren M, et al. Prognostic value of intrathecal antibody production and DNA viral load in cerebrospinal fluid of patients with herpes simplex encephalitis. J Neurol. 2009; 256: 1243–1251. 12)Schloss L, Falk KI, Skoog E, et al. Monitoring of herpes simplex virus DNA types 1 and 2 viral load in cerebrospinal fluid by real-time PCR in patients with herpes simplex encephalitis. J Med Virol. 2009; 81: 1432– 1437. 13)Poissy J, Champenois K, Dewilde A, et al. Impact of Herpes simplex virus load and red blood cells in cerebrospinal fluid upon herpes simplex meningo-encephalitis outcome. BMC Infect Dis. 2012; 12: 356. 14)Poissy J, Wolff M, Dewilde A, et al. Factors associated with delay to acyclovir administration in 184 patients with herpes simplex virus encephalitis. Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 560–564. 15)Kamei S, Sekizawa T, Shiota H, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1544– 1549. 16)Kamei S, Taira N, Ishihara M, et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytokine changes in herpes simplex virus encephalitis. Cytokine. 2009; 46: 187–193. 17)Tan IL, McArthur JC, Venkatesan A, et al. Atypical manifestations and poor outcome of herpes simplex encephalitis in the immunocompromised. Neurology. 2012; 79: 2125–2132.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月31 日) ((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) AND (Prognosis[Mesh] OR aftereffect OR sequela* OR complications[sh] OR mortality[Mesh])) AND (meta-analysis[mh] OR meta-analysis[pt] OR metaanaly*[tiab] OR "meta analysis" OR guideline[pt] OR randomized controlled trial[pt] OR review[pt] OR systematics[sh]) AND adult[Mesh] 32 件#1 Search ((""Encephalitis, Herpes Simplex""[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh])) AND (""2004/01/01""[PDat] : ""2014/12/31""[PDat]) AND ""humans""[MeSH Terms] AND (""English""[lang] OR ""Japanese""[lang])) 495 件#2 Search (Prognosis[Mesh] OR mortality[Mesh] OR cohort studies[Mesh] OR complications[sh] OR outcome

2 転 帰 ・ 後 遺 症

OR aftereffect OR sequela*) 3767693 件#3 Search (#1 AND #2) 406 件#4 Search (#3 NOT (infant[Mesh] OR child[Mesh] OR adolescent[Mesh] )) 247 件#5 Search (#3 AND adult[Mesh]) 264 件#6 Search (#4 OR #5) 315 件#7 Search (#6 NOT (comment[Publication Type] OR letter[Publication Type])) 287 件#8 Search (#7 NOT ""case reports""[Publication Type]) 143 件#9 Search (#7 AND ""review""[Publication Type]) 52 件#10 Search (#8 OR #9) 160 件(((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))))) AND ((Mortality[Mesh] OR Disease Progression[Mesh] OR Time Factors[Mesh] OR causality[Mesh] OR Prognosis[Mesh] OR Prevalence[Mesh] OR recurrence[Mesh] OR Predictor OR outcome[tiab])) 243 件(#1 AND (Adult[mesh] OR Aged[mesh])) 151 件(#1 NOT (infant[Mesh] OR child[Mesh] OR adolescent[Mesh])) 131 件#2 OR #3 186 件(#4 NOT (comment[Publication Type] OR letter[Publication Type])) 172 件(#5 NOT "case reports"[Publication Type]) 105 件(#5 AND "review"[Publication Type]))件37 件#6 OR #7 117 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL) or (脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL)) and ((転帰/AL) or ((予後/TH or 予後/AL)) or ((後遺症/TH or 後遺症/AL))) 13 件#1 (脳炎-ウイルス性/TH) and (SH=予後) 144 件#2 (単純ヘルペス/TH) and (SH=予後) or 単純ヘルペス/AL 7,088 件#3 #1 and #2 41 件#4 (脳炎-単純ヘルペス/TH) and (SH=予後) 24 件#5 (脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL) or (脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) 2,080 件#6 (転帰/AL) or ((予後/TH or 予後/AL)) or ((後遺症/TH or 後遺症/AL)) 548,324 件#7 #5 and #6 295 件#8 #3 or #4 or #7 295 件#9 (#8) and (PT=会議録除くPDAT=2004//: 2014//) 102 件#10 (小児/TH or 小児/AL) or (新生児/TH or 新生児/AL) 753,334 件#11 #9 and #10 30 件#12 #9 not #11 72 件((脳炎-ウイルス性/TH and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or 脳炎-単純ヘルペス/TH) and (DT=2004: 2014 PT=会議録除く)危険因子/TH or 致死的転帰/TH or @予後/TH or 治療成績/TH or 再発/TH or 予後改善/TA or 要因/TA or 転帰/TA #1 and #2 (#3) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12)) #3 not #4

回答

小児例の予後と後遺症はどのようになっているのか

Clinical Question 2-3 2.単純ヘルペス脳炎の転帰・後遺症

⿟35〜79%に神経学的後遺症を残す.特に新生児・未熟児では高率に死亡ないし重

篤な後遺症を残す.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例の予後と後遺症を検討する.

■解説・エビデンス

新生児とそれ以降で小児の単純ヘルペス脳炎は病像が異なる.新生児期では全身型に伴う型と中枢神経に限局する型に脳炎は分かれ,新生児期以降は中枢神経に限局する.さらに,原因ウイルスにはHSV-1 とHSV-2 とあるが,HSV-2 による脳炎は一般に母体の外陰部から感染するため,新生児期に発症する型のみである.過去の予後に関する調査では,生検診断例で無治療では70%は死亡する.現在では,診断法に高感度のPCR が利用され対象が広がり,軽症例や自然軽快例などが増えており,抗ウイルス薬が早期から十分な期間使用されるようになってきている.

単純ヘルペス脳炎の後遺症の頻度割合を表1 に示す.詳細に記載された最も新しい小児予後の報告は2012 年の英国の調査で,生後2〜35 ヵ月までの脳炎児19 例で死亡例はなかったが, 14 例(73.7%)に重篤な神経学的後遺症(発達障害,片麻痺,四肢麻痺,視覚障害)を残したとしている1).2007 年以降の予後調査の報告を整理すると,後遺症は35%,63%,62%である2〜4).各報告で診断基準や対象年齢,観察期間が異なるため一概に比較できないが,神経症状判明例のおよそ2/3 に後遺症が出ると考えられる.頻度として多いのは,てんかん,発達障害,認知障害,麻痺である.2005 年の米国での調査によれば,19%が死亡し,38%が正常,9%が中等度後遺症,53%が重篤な後遺症とされており5),予後は改善してきている.

後遺症のてんかんは,脳炎後数ヵ月して1 歳以降に発症する.発症した22 例(男児9 例,女児13 例),1〜140 ヵ月(平均21 ヵ月)の解析では,スパスムが14 例,焦点てんかんが8 例で,これらはスパスムで全例,焦点てんかんの60%が薬剤抵抗性であった.特に生後30 ヵ月以前の脳炎でスパスムが多かったとされる2).

新生児HSV 感染19 例の検討では,脳炎を起こした8/9 例(89%)は麻痺や言語障害が残り, 7/9(78%)が認知障害および注意欠陥と報告しており,高率に後遺症をきたす6).さらに,未熟児におけるHSV 感染9/12 例の調査では,全身型は全例死亡,脳炎型3 例は生存(1 例は正常, 1 例は脳性麻痺,1 例は不明)であったと報告されている7).

再発小児例(38 例)の文献的調査では,4 例が死亡,重度が10 例,中等度12 例,軽症3 例,

2 転 帰 ・ 後 遺 症

正常が2 例としており,再発例ではさらに予後不良となる8).しかし,近年の再発時の副腎皮質ステロイド薬や抗ウイルス薬による治療などにより死亡例は減少し,新生児で33%(2/6 例),新生児以降で44%(14/32 例)が正常であったと報告されてきている9).

このほか,晩期にみられる障害としてぶどう膜炎が指摘されている.

■文献

1)Ward KN, Ohrling A, Bryant NJ, et al. Herpes simplex serious neurological disease in young children: incidence and long-term outcome. Arch Dis Child. 2012; 97: 162–165. 2)Abel L, Plancoulaine S, Jouanguy E, et al. Age-dependent Mendelian predisposition to herpes simplex virus type 1 encephalitis in childhood. J Pediatr. 2010; 157: 623–629. 3)Hsieh WB, Chiu NC, Hu KC, et al. Outcome of herpes simplex encephalitis in children. J Microbiol Immunol Infect. 2007; 40: 34–38. 4)Elbers JM, Bitnun A, Richardson SE, et al. A 12-year prospective study of childhood herpes simplex encephalitis: is there a broader spectrum of disease? Pediatrics. 2007; 119: e399–e407. 5)Lewis P, Glaser CA. Encephalitis. Pediatr Rev. 2005; 26: 353–363. 6)Engman ML, Adolfsson I, Lewensohn-Fuchs I, et al. Neuropsychologic outcomes in children with neonatal herpes encephalitis. Pediatr Neurol. 2008; 38: 398–405. 7)O’Riordan DP, Golden WC, Aucott SW. Herpes simplex virus infections in preterm infants. Pediatrics. 2006; 118: e1612–e1620. 8)Valencia I, Miles DK, Melvin J, et al. Relapse of herpes encephalitis after acyclovir therapy: report of two new cases and review of the literature. Neuropediatrics. 2004; 35: 371–376. 9)Schleede L, Bueter W, Baumgartner-Sigl S, et al. Pediatric herpes simplex virus encephalitis: a retrospective multicenter experience. J Child Neurol. 2013; 28: 321–331. 10)Ito Y, Kimura H, Yabuta Y, et al. Exacerbation of herpes simplex encephalitis after successful treatment with acyclovir. Clin Infect Dis. 2000; 30: 185–187. 11)Lahat E, Barr J, Barkai G, et al. Long term neurological outcome of herpes encephalitis. Arch Dis Child. 1999; 80: 69–71. 12)Uren EC, Johnson PD, Montanaro J, et al. Herpes simplex virus encephalitis in pediatrics: diagnosis by detection of antibodies and DNA in cerebrospinal fluid. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 1001–1006. 13)Wang HS, Kuo MF, Huang SC, et al. Choreoathetosis as an initial sign of relapsing of herpes simplex encephalitis. Pediatr Neurol. 1994; 11: 341–345. 14)Kimura H, Aso K, Kuzushima K, et al. Relapse of herpes simplex encephalitis in children. Pediatrics. 1992; 89: 891–894.

表1 単純ヘルペス脳炎の後遺症の頻度割合(小児)神経学的予後Ward ら1)Hsieh ら3)Elbers ら4) Ito ら10) Lahat ら11)Uren ら12)Wang ら13)Kimura ら14)発表年2012 2007 2007 2000 1999 1993 1994 1992年齢2M~35M not written 2M~14Y 3M~16Y 9M~16Y正常から軽症8 (42%)26 (65%)6 (38%)8 (33%)16 (57%)4 (57%)1 (8%) 1 (8%)中等度3 (16%)12 (30%)5 (31%)6 (25%)10 (36%)7 (44%)2 (16%) 3 (23%)重症8 (42%) 2 (5%) 5 (31%)8 (33%) 0 (0%) 3 (19%)8 (66%) 7 (58%)死亡0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (8%) 2 (7%) 2 (12%)1 (8%) 1 (8%)計19 40 16 24 28 16 12 12

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月7 日) #1 Add Search(("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND "humans"[MeSH Terms] AND ("English"[lang] OR "Japanese"[lang])) 720 件#2 Add Search (Prognosis[Mesh] OR mortality[Mesh] OR cohort studies[Mesh] OR complications[sh] OR outcome OR aftereffect OR sequela*) 3767693 件#3 Add Search (#1 AND #2) 406 件#4 Add Search (#3 NOT adult[Mesh]) 142 件#5 Add Search (#3 AND (infant[Mesh] OR child[Mesh] OR adolescent[Mesh] )) 159 件#6 Add Search (#4 OR #5) 210 件#7 Add Search (#6 NOT (comment[Publication Type] OR letter[Publication Type])) 197 件#8 Add Search (#7 NOT "case reports"[Publication Type]) 137 件#9 Add Search (#7 AND "review"[Publication Type]) 48 件#10 Add Search (#8 OR #9) 147 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 (脳炎-ウイルス性/TH) and (SH=予後) 144 件#2 (単純ヘルペス/TH) and (SH=予後) or 単純ヘルペス/AL 7,088 件#3 #1 and #2 41 件#4 (脳炎-単純ヘルペス/TH) and (SH=予後) 24 件#5 (脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL) or (脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) 2,080 件#6 (転帰/AL) or ((予後/TH or 予後/AL)) or ((後遺症/TH or 後遺症/AL)) 548,324 件#7 #5 and #6 295 件#8 #3 or #4 or #7 295 件#9 (#8) and (PT=会議録除くPDAT=2004//: 2014//) 102 件#10 (小児/TH or 小児/AL) or (新生児/TH or 新生児/AL) 753,334 件#11 #9 and #10 30 件

2 転 帰 ・ 後 遺 症

⿟抗ウイルス薬の投与,GCS 6 点以下,HSV-2 による感染が有意に転帰に影響する.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例の転帰に影響する要因を検討する.

■解説・エビデンス

最も小児の予後(死亡率)に影響するのは,新生児や未熟児における感染であり,死亡率・後遺症率とも高い.新生児の単純ヘルペス脳炎は予後不良で,6%は死亡し,生存例の70%が中等度以上の重症な後遺症を伴う1).

次いで転帰に影響するのは,抗ウイルス薬の投与の有無である.新生児期の単純ヘルペスウイルス感染は,全身型,中枢神経限局型,皮膚・目・口腔型に分かれ,全身型では中枢神経にも浸潤が確認される.抗ウイルス薬の投与により,死亡率は全身型で85%から57%,中枢神経限局型で50%から10%にまで減少する.両者を合わせた死亡率は抗ウイルス薬投与により74%から38%に有意差をもって減少する.また,中枢神経限局型で1 歳の時点での正常発達は薬剤ありで50%,なしで17%とされる2).治療に関しては薬剤の種類,用量,治療開始までの日数,使用期間,後療法の有無,薬剤耐性により転帰は影響される.

ウイルス側による転帰に与える影響は,HSV-2 による脳炎は年齢を考慮しても予後不良である1, 3〜5).髄液ならびに血清中のウイルスDNA 量の比較の検討では,統計学的有意差は見い出せていないが,死亡ないし後遺症ありの群で高く,髄液中ではHSV-2 が有意に高い6).

アシクロビル(ACV)で治療を受けた新生児脳炎では,死亡率は未熟児と治療開始時に痙攣があると有意に高くなる.さらに,生存例で12 ヵ月の時点で,30%は正常発達であったが,人種,未熟児,治療開始時の痙攣やDIC,肺炎,肝機能障害,皮膚の発疹,結膜炎,不活発にて疾病率を検討し,治療開始時の痙攣ありのみが有意に予後不良となる1).また,新生児期では脳波異常と入院時の痙攣の有無が予後と関連する7, 8).

治療されている小児例から成人までの集計(6 ヵ月以降)で調査し,年齢(30 歳以下)入院時のGCS 10 以上は予後良好である.30 歳以下でのGCS 6 未満は全例死亡ないし重度後遺症を残している.治療開始まで4 日以上要した患者での死亡率は高くなる9).

脳炎28 例(9 ヵ月から16 歳)の後遺症あり・死亡群と後遺症なし群の比較では,GCS は後遺症あり・死亡群で有意に低いが,罹患年齢と症状の継続,入院時の痙攣の有無,脳波異常,画像異常に有意差はなかったとしている10).PCR にて脳炎を診断した最近の報告(35%が予後不良)でも,入院時の痙攣や不機嫌,画像や脳波異常,ACV の治療開始の遅れがいずれも高率で

回答

小児例の転帰に影響する要因にはどのようなものがあるのか

Clinical Question 2-4 2.単純ヘルペス脳炎の転帰・後遺症

あったが,性別,年齢分布,臨床像で統計学的有意差はないとしている.40 例中9 例(22.5%)は抗ウイルス薬の使用もなく自然軽快し予後良好であったとしている11).

また,遺伝的背景も指摘されており,UNC93B あるいはTLR3 の遺伝子変異により発症している患者もいる.家族歴のある発症者では再発率,障害を残す率は高率となる12).

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月31 日) (((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))))) AND ((Mortality[Mesh] OR Disease Progression[Mesh] OR Time Factors[Mesh] OR causality[Mesh] OR Prognosis[Mesh] OR Prevalence[Mesh] OR recurrence[Mesh] OR Predictor OR outcome[tiab])) 251 件(#1 AND (infant[mesh] OR child[mesh] OR adolescent[Mesh])) 112 件(#1 NOT (Adult[mesh] OR Aged[mesh])) 92 件#2 OR #3 147 件#4 NOT (comment[Publication Type] OR letter[Publication Type] 139 件#5 NOT "case reports"[Publication Type] 104 件#5 AND "review"[Publication Type] 35 件#6 OR #7 113 件医中誌(検索2014 年3 月12 日) ((脳炎-ウイルス性/TH and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or 脳炎-単純ヘルペス/TH) and (DT=2004: 2014 PT=会議録除く) 382 件危険因子/TH or 致死的転帰/TH or @予後/TH or 治療成績/TH or 再発/TH or 予後改善/TA or 要因/TA or 転帰/TA 411,764 件#1 and #2 34 件(#3) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12)) 10 件

3.単純ヘルペス脳炎の症状・症候

⿟発熱や頭痛,上気道感染症状(咳,鼻汁など)で発症し,数日後に意識障害や痙攣,

異常言動などの多彩な高次脳機能障害を呈する経過をたどるのが一般的である.経過中に様々な巣症状を伴うこともある.病初期に発熱や頭痛がないなどの非典型例も存在することを留意する必要がある.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎においては,神経症状,神経放射線学的所見を総合していくつかの臨床病型があげられている.高須らは単純ヘルペス脳炎の病型を,1側頭葉型または辺縁系型,2側頭葉・脳幹型,3脳幹型,4その他の型,5びまん性脳炎型に分けている1).そのうち,側頭葉型または辺縁系型が最も多く,米国および日本の単純ヘルペス脳炎のうち,約80%がこの型である1).側頭葉・脳幹型や脳幹型は日本では8〜20%を占めるとされている1).びまん性脳炎型は局在性脳炎から進展する場合がほとんどである.これらの病型に該当しない症例や遷延例や再発例などの非典型的な経過を示す症例も存在する2, 3).

本項では下記の条件により抽出された文献を渉猟し,成人発症単純ヘルペス脳炎の臨床症状を概説する.

■解説・エビデンス

1.発症年齢4〜101)

発症年齢の記載がある15 歳以上の134 例では,17 歳から90 歳までの発症報告があり,どの年齢層でも発症している.平均発症年齢は51.4±18.4(SD)歳であった.80 歳以上の高齢発症例も複数報告されている.

2.性別4〜71, 73〜100)

性別の記載があった201 例のうち,110 例が男性であり,残り91 例が女性であった.過去の報告同様,明らかな性差はない.

3.初発症状5〜7, 9, 10, 12, 14〜16, 18〜32, 34〜44, 47, 49〜53, 55〜71, 73〜81, 92, 95〜98)

病初期の経過が記載されている89 例のうち,その初発症状(病院に受診する契機となった症状)は,発熱43 例,頭痛20 例,上気道症状7 例,悪心や下痢などの消化器症状15 例,意識障害19 例,痙攣発作16 例,高次脳機能障害21 例,片麻痺などの巣症状が2 例であった.

回答

成人の症状や発症経過はどのようになっているのか

Clinical Question 3-1 3.単純ヘルペス脳炎の症状・症候

3 症 状 ・ 症 候

4.基礎疾患6, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 22, 24〜26, 28, 30, 36, 40, 44, 47, 49, 53〜61, 63, 64, 66〜71, 76, 77, 96, 98, 101)

治療中の基礎疾患について記載のあった38 例のうち,特に合併症がない症例が21 例,糖尿病が3 例,肝機能障害が4 例,悪性腫瘍が5 例(肺小細胞癌2 例,胃癌1 例,悪性リンパ腫1例,多発性骨髄腫1 例),小脳出血の開頭手術後1 例,胆管炎1 例,自己免疫性溶血性貧血1例,アトピー性皮膚炎1 例,虫垂炎術後1 例であった.先行感染として口唇ヘルペスを伴っていた症例が2 例,角膜ヘルペスを伴っていた症例が1 例あった.

5.発熱6, 8, 12, 13, 15, 16, 19, 21〜30, 32, 34〜37, 39〜44, 49, 51〜71, 73, 75, 76, 81, 92, 95〜98, 101)

初診時に発熱について記載されている63 例のうち,37°C未満で発熱を認めなかった症例が4例報告されている.それ以外の59 例では発熱があり,うち50 例は38°C以上の高熱であったが,残りの9 例は37°C台の発熱であった.過去の報告では発熱は経過中ほぼ全例で認められ,米国からの報告では92%の症例102),スウェーデンからの報告では全例でみられた103)と報告されている.発症当初,発熱の目立たない症例(発熱が脳症状ののちに明らかになる症例)も15%認められるとされている.病初期に発熱のない症例も存在することを留意しておかないと,早期診断が遅れるので注意が必要である.

6.頭痛8, 24, 29, 30, 34, 36, 37, 39, 42〜44, 52, 55, 56, 58, 59, 67, 70, 78, 81, 95, 96, 98, 101, 104)

頭痛を訴える症例は多いが,その性状については明確には報告されていない.頭痛について記載のある25 例のうち,極めて軽症な症例から重度なものまで多彩な頭痛症状が報告されている.頭痛を認めない症例も多く存在する.

7.髄膜刺激徴候6, 14, 24, 26, 29, 30, 34, 35〜37, 41, 43, 44, 52, 53, 55〜58, 66〜69, 73, 96, 98, 101)

髄膜刺激徴候の有無について記載のある32 例のうち,髄膜刺激徴候を認めた症例は19 例,認めない症例は13 例であった.過去の日本の報告では79〜86%105, 106),米国からの報告でも81%の症例で髄膜刺激徴候がみられている107).

8.痙攣発作5, 6, 16, 18, 29, 35〜37, 40, 42, 43, 49, 51, 52, 57〜61, 66, 69, 70, 72, 73, 77, 80, 95, 101, 108)

ミオクローヌスや複雑部分発作を呈する症例や強直間代発作を呈する症例がある.痙攣発作の性状について記載された27 例のうち,複雑部分発作を呈した症例が5 例,ミオクローヌスを呈した症例が3 例,全身痙攣を呈した症例が19 例と報告されている.過去の報告でもヘルペス脳炎全体の33〜72%の症例で痙攣が認められると報告されている105〜107).

9.意識障害5, 6, 12, 13, 15, 16, 22, 24〜29, 31, 34, 35, 42〜44, 49, 53, 55〜61, 63, 65, 67〜69, 72, 74, 75, 77, 78, 81, 92, 97, 98, 101)

初診時になんらかの意識障害を認める症例が多く報告されている.受診時の意識レベルについて記載されている34 例のうち,Japan Coma Scale(JCS)1 桁が16 例,2 桁が11 例,3 桁が5例で,意識清明は2 例のみであった.痙攣発作後の意識障害もこれらのなかに含まれている可能性はあるが,詳細な記載がないため不明である.過去の報告でもヘルペス脳炎の69〜100%に何らかの意識障害を認めると報告されている105〜107).

10.高次脳機能障害4, 8, 11, 13, 15, 18, 19, 24, 25, 29〜31, 34, 35, 37, 39, 41〜43, 46, 48, 50〜52, 55〜57, 61, 63, 66, 71, 73〜75, 77, 85, 87, 98, 99, 101, 109〜117)

本症の高次脳機能障害は,異常言動などの病初期からみられる精神症状と,意識障害や痙攣

発作などが発症早期からあり,急性期治療によりそれらが改善したのちに顕在化する記銘力障害を中心とした高次脳機能障害に大別される.前者について記載のある20 例では,幻視,妄想,異常行動,性格変化,多動多弁,見当識障害などが報告されている.せん妄に伴う錯乱を呈する症例もある.健忘症状も病初期から認められたとする報告もある.後者については,記銘力障害が中心であり,一般的に前向健忘の重症度のほうが逆行健忘の重症度より高いと報告されているが114),両方とも重度に障害されている症例も報告されている.Mini Mental State Examination(MMSE)や改訂長谷川式簡易知能評価スケール(Hasegawa’s Dementia Scale for Revised:HDS-R)などでは高次脳機能障害が検出されないが,ウエクスラー記憶検査(Wechsler Memory Scale - Revised:WMS-R)などにより詳細な高次脳機能検査ではじめて記銘力障害が明らかになる例もある.記銘力障害のみならず,見当識障害,病態失認,道順障害,性格変化,幻視や幻聴,相貌失認,喚語困難や錯語,意味性認知機能障害,Klüver-Bucy 症候群やKorsakoff 症候群を呈した症例など多彩な高次脳機能障害が報告されている72, 118).

11.巣症状6, 14, 20, 25, 28, 42, 44, 49, 57, 61, 63, 65, 67, 69, 72, 74, 92, 98)

高次脳機能障害以外に片麻痺や同名半盲,半側空間無視,拙劣症,足底反射陽性などの巣症状を呈する症例も報告されている.脳幹型では末梢性顔面神経麻痺や三叉神経障害,舌下神経障害など多彩な脳神経症状や眼振や運動失調,嚥下障害を伴う症例も報告されている.

12.再発例44, 66, 72, 116, 119)

少数ではあるが,再発・再燃例が報告されている.

13.遷延例44, 53, 72, 119)

遷延する症例も少数報告されている.ヘルペス脳炎後に急性散在性脳脊髄炎(ADEM)病態を合併し,それが遷延の原因であったとする報告もある53).統合失調症に類似した慢性経過例やHIV 感染や免疫抑制薬使用時に発症したヘルペス脳炎は非定型的症状を呈し,慢性経過をとる場合があることも報告されている.

検索後の知見として,最近,Armangue らが単純ヘルペス脳炎発症から中央値39 日(12〜51日)で,ウイルス陰性化にもかかわらず脳炎症状が再燃した14 例(そのうち10 歳代以上8 例)について報告している120).脳MRI でGadolinium 増強効果を伴うFLAIR 高信号域の拡大があり,抗NMDA 受容体抗体(5 例)や未知の神経抗原に対する抗体(3 例)が検出されている.いずれの症例においても,それらの抗体は脳炎発症時には陰性であったことから,脳炎改善後に自己免疫脳症を発症したものと考えられている.ステロイドや免疫グロブリン大量静注療法,血漿交換などの免疫療法が奏効すると報告されている.

14.その他26, 49)

SIADH を合併した症例も報告されている.

■文献

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3 症 状 ・ 症 候

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3 症 状 ・ 症 候

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■検索式・参考にした二次資料

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3 症 状 ・ 症 候

1.新生児期の単純ヘルペス脳炎の症状と発症経過⿟新生児ヘルペス感染症は,全身型,中枢神経型,表在型に分類され,全身型と中枢

神経型が単純ヘルペス脳炎を起こす. ⿟多くは分娩時の経産道感染によるものであり,単純ヘルペスウイルス1 型と2 型の

いずれもが同様に原因となりうる. ⿟全身型の多くは出生後7〜9 日以内に発症する.中枢神経型は出生後11〜15 日に

発症のピークがあり,多くは3 週間以内に発症する. ⿟初発症状としては,発熱,哺乳力低下,活気の低下などの非特異的症状が多い.皮

疹は20%以下に,痙攣は中枢神経型の約25%に認める. ⿟続発症状としては,呼吸障害,肝機能異常,出血傾向,皮疹,チアノーゼ,ショッ

クなどがある.続発神経症状として,易刺激性,大泉門膨隆,局所性あるいは全身性痙攣,弛緩性あるいは痙性麻痺などを呈する. ⿟皮疹はヘルペス感染症診断の参考になるが,皮疹がないことは単純ヘルペス脳炎の

否定にはならない. ※新生児においては,発熱,哺乳不良,活気の低下などの非特異的症状のみで,中枢

神経感染症を示唆する神経症状がない場合であっても,他に明らかな原因が見当たらない場合は,単純ヘルペス脳炎を疑う. 2.小児期の単純ヘルペス脳炎の症状と発症経過⿟1/3 は初感染時にウイルスが神経行性に上向し脳に達することにより,2/3 は潜伏

感染していたウイルスが再活性化して神経行性に上向し中枢神経系に感染すると考えられている. ⿟単純ヘルペスウイルス1 型の感染によるものがほとんどである. ⿟発症は6 歳以下に多い. ⿟初発症状としては,発熱,痙攣が高頻度にみられる.初発神経症状としては痙攣,

意識障害,構音障害が多く,性格変化を認めることがある. ⿟成人に比較して急速に進行し重篤な意識障害に至る例が多い. ⿟ヘルペス性歯肉口内炎を認めるのは小児期単純ヘルペス脳炎症例の10%未満であ

り,口内疹がないことが単純ヘルペス脳炎の否定にはならない. ⿟初発時の臨床症状から予後を予測することは困難である. ※小児期に,発熱に伴い痙攣,意識障害,構音障害,性格変化などの中枢神経症状を

認めた場合は,口内疹がなくとも,他に明らかな病因を認めなければ単純ヘルペス脳炎を疑う.

回答

小児の症状や発症経過はどのようになっているのか

Clinical Question 3-2 3.単純ヘルペス脳炎の症状・症候

3.小児期の単純ヘルペス脳炎治療後の神経症状の再発⿟小児期の単純ヘルペス脳炎では,不適切なアシクロビル静注療法が原因と考えられ

る脳炎の再燃が15〜25%にみられる. ⿟再燃は,初回治療終了2 週間前後が多く,ときに数ヵ月後の場合もある. ⿟再燃の症状としては,発熱のほかに意識障害や痙攣などの神経症状がある. ⿟治療終了後に舞踏病様アテトーゼや舌の異常運動など錐体外路症状を呈する症例が

あり,これは免疫学的機序による新たな発症と考えられている. ※小児期単純ヘルペス脳炎の治療終了後における神経症状の再発には,抗ウイルス療

法の不成功による脳炎の再燃と,免疫学的機序によると考えられる新たな錐体外路症状とがある.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎は,発症早期に適正な治療がなされない場合,致命的もしくは重度後遺症をきたす疾患である.現在,アシクロビルによる抗ウイルス療法が標準的な治療法として普及しているが1),それでもなお,半数以上が中等度以上の後遺症を残すか死亡しており2),早期診断・早期治療が望まれる.小児の単純ヘルペス脳炎を早期に診断するために,小児例の症状および発症経過について検討する.

■解説・エビデンス

単純ヘルペス脳炎の1/3〜1/2 が単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus:HSV)の初感染時に,残りの症例は潜伏感染後再発(relapse)3)や再感染によって起こるとされているが4),小児では初感染時に脳炎を発症する例が多い5).また,HSV の1 型(HSV-1)と2 型(HSV-2)のいずれもが単純ヘルペス脳炎の原因となりうる.新生児期とそれ以降の小児では感染経路と原因ウイルス,臨床症状と検査所見,および予後が異なる.

1.新生児単純ヘルペス脳炎

1原因ウイルスと感染経路新生児ヘルペス感染症は,全身型,中枢神経型,表在型に分類され,全身型と中枢神経型が脳炎を起こす.子宮内感染や出生後水平感染によっても成立するが,大部分の症例においては分娩時の経産道感染によって成立する6〜7).欧米では,HSV-2 による性器ヘルペスが多いため,新生児ヘルペス感染症においてもHSV-2 感染例が多いとされていたが4),現在では性器ヘルペスの約50%はHSV-1 に起因することが明らかとなり,新生児ヘルペス感染症もHSV-1 による例が増加している3).日本においては,1988 年に行われた新生児ヘルペス全国調査では約2:1の比率でHSV-1 感染例が多かったが8),2006 年から2008 年にかけて行われた全国調査では, HSV-1 とHSV-2 感染症例数はほぼ同数であった9).つまり,欧米と日本との間でみられていた起因ウイルスの差異はなくなり,HSV-1 とHSV-2 はほぼ等しく新生児ヘルペス感染症の起因ウイルスとなっている.新生児ヘルペス感染症の1 病型である単純ヘルペス脳炎においても,HSV-

回答

3 症 状 ・ 症 候

1 とHSV-2 のいずれもが同様に原因となる.

妊娠期間中に性器ヘルペスが再発した場合の新生児への感染リスクは1〜2%7, 10)であるのに対して,妊娠期間中に性器ヘルペスに初感染した妊婦例から出生した新生児の25〜50%でヘルペス感染がみられ,特に分娩直近に性器ヘルペスに初感染した場合には50〜80%の例で新生児ヘルペス感染が起こるとされている7).そのため,妊娠期間中に性器ヘルペスに初感染した妊婦から出生した児については,出生後の積極的なヘルペスウイルス対策が求められる.

新生児ヘルペス感染症の脳炎合併全身型および中枢神経型のいずれにおいても,髄液のみならず血清中にもウイルスが検出されることから11),ウイルス血症によりウイルスが播種した結果,中枢神経系を含む多臓器に障害をきたす全身型や中枢神経症状が主症状である中枢神経型の病態をとると考えられる.全身型はほとんどが出生後7〜9 日以内に発症するのに対し,中枢神経型は出生11〜15 日後に発症のピークがあり,多くは3 週間以内に発症する8, 12).

2臨床症状新生児ヘルペス感染症は非特異的な症状で発症することが多い.初発症状としては発熱,哺乳力低下,皮疹・水疱疹が多く(表1),その他,活気の低下やチアノーゼ,無呼吸などを認める8, 9).

続発症状としては,痙攣,呼吸障害,肝機能異常に伴うもの,皮疹・水疱疹があげられ,それら臨床症状の割合は年代別にみても変化はない(表1).また,全身型では,チアノーゼやショック,痙攣を認めることがある8, 9).続発する神経症状として,易刺激性,大泉門膨隆,局所性あるいは全身性痙攣,弛緩性あるいは痙性麻痺などを呈する.

新生児ヘルペス感染症において,全身型であっても初発症状としては発熱が74%,皮疹が16%に過ぎない8).また中枢神経型であっても初発症状として痙攣がみられるのは26%のみである8).初発症状および続発症状として皮疹がみられるのは新生児ヘルペス感染症全体の50%未満であり7〜9),さらに脳炎発症時には母親にヘルペス病変を認めないことがあることから8),ヘルペスによる皮疹がないことが単純ヘルペス脳炎を含む新生児ヘルペス感染症を否定することにはならない.

2.小児期の単純ヘルペス脳炎

1感染経路と原因ウイルス新生児期以降の小児期単純ヘルペス脳炎はHSV-1 感染によることがほとんどである.小児期単純ヘルペス脳炎(herpes simplex encephalitis:HSE)の1/3 はHSV-1 初感染時にウイルスが

表1 新生児ヘルペス感染症の臨床症状

森島ら8) Torii ら9)

調査対象年次1978~1987 2006~2008初発症状発熱61% 56%

哺乳力低下32% 28%皮疹28% 24%

続発症状肝機能異常に伴うもの43% 24%

呼吸障害39% 36%出血傾向38% 36%皮疹25% 12%

嗅神経や三叉神経を神経行性に上向し脳に達することにより脳炎を起こし,残りの2/3 は初感染後三叉神経節に潜伏感染していたウイルスが再活性化して中枢神経系に感染することによりHSE を発症すると考えられている13, 14).しかしながら,再感染とされたHSE 症例の1/3 において,末梢組織および中枢神経系から同じ型のウイルスが分離されたにもかかわらず,遺伝学的な相違がみられたとの報告もあり12),口腔内などから分離されたウイルスがHSE の原因ウイルスとは断定できない場合がある.

2臨床症状小児期単純ヘルペス脳炎は6 歳以下で多い.発熱,痙攣が高頻度にみられ,神経学的症状としては痙攣,意識障害,構音障害が多く(表2)2),性格変化を認めることがある14).成人例に比較すると,急速に進行し重篤な意識障害に至る例が多い2).これらの症状は非ヘルペス性脳炎(非単純ヘルペス脳炎)症例でもみられるため(表2)2),臨床症状から単純ヘルペス脳炎と診断することは困難である2, 13).また,HSV-1 初感染でみられるヘルペス性歯肉口内炎は単純ヘルペス脳炎症例の9%に認めるに過ぎないこと2)から,口内疹がないことで単純ヘルペス脳炎を否定することもできない.

単純ヘルペス脳炎の予後良好群と不良群との間で初発時の臨床症状を比較した報告では,予

表2 小児期HSE および非HSE 患者における臨床症状

臨床症状HSE非HSE

発熱100%(24/24) 85%(32/38)痙攣92%(22/24) 74%(28/38)神経学的初発症状痙攣45%(9/20) 40%(15/37)

意識障害35%(7/20) 57%(21/37)構音障害15%(3/20) 3%(1/37)

入院時の意識レベル(Glasgow Coma Scale) ≧11 9%(2/23) 13%(4/29)

7~10 35%(8/23) 21%(6/29) ≦6 56%(13/23) 66%(19/29)

(文献2 より)

表3 小児HSE 予後良好群と不良群での臨床症状

予後良好群( 26) No.(%)予後不良群( 14) No.(%)

性別男16(62) 7(50)

女10(39) 7(50)年齢1 歳未満5(19) 3(22)

1~6 歳15(58) 9(64) 6~12 歳4(15) 2(14) 12~18 歳2(8) 0(0)症状発熱19(73) 10(71) 0.689

痙攣15(58) 10(71) 0.307昏睡15(58) 9(64) 0.476意識障害12(46) 7(50) 0.714嘔吐9(35) 4(29) 0.491行動変化3(12) 2(14) 0.778頭痛1(4) 2(14) 0.276 (文献15 より)

3 症 状 ・ 症 候

後不良群で痙攣と昏睡を呈した症例が多いが,統計学的な有意差はなく,臨床症状から予後を予測することは困難である(表3)15).

3.小児期単純ヘルペス脳炎における神経症状の再発と病態

小児期単純ヘルペス脳炎の特徴のひとつとして,15〜25%の割合で再発がみられる16〜18).特に,アシクロビル静注療法の治療期間が短く総投与量が少ない群で再発が多いこと16, 17),一部の症例では再発時にPCR で髄液中にHSV DNA が検出されることから,不適切なアシクロビル静注療法によりHSV が再増殖しHSE が再燃したと考えられている.再燃は,初回治療終了2 週間前後が多く,ときに数ヵ月後の場合もある16〜18).再燃単純ヘルペス脳炎の症状としては発熱のほかに意識障害や痙攣などの神経学的症状があり16〜18),画像診断で新たな壊死像が確認され,アシクロビル静注療法にて軽快する18).

一方で,初回治療終了後,髄液中HSV DNA が検出されないにもかかわらず,舞踏病様アテトーゼや舌の異常運動など錐体外路症状を発症する症例が報告されている18, 19).このような症例ではCT またはMRI で単純ヘルペス脳炎に特徴的な壊死像が確認できないこと,アシクロビルに不応性であることから,錐体外路症状の出現はHSV の再活性化(単純ヘルペス脳炎の再燃)ではなく,何らかの免疫機序が関与して新たに発症したと考えられている18).このような錐体外路症状は各種抗痙攣薬に抵抗性で,数ヵ月間持続し,運動発達障害が進行し重度の後遺症を残すことが報告されている18, 19).

再発を繰り返す症例が報告されているが,そのような症例ではHSV に対する自然免疫応答異常の存在が疑われる20).

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月10 日) #1 (("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))) 712 件#2 (("sensitivity and specificity"[mh] OR sensitivity[tiab] OR specificity[tiab] OR likelihood ratio* OR practice guideline[pt] OR likelihood functions[mh]) OR "Signs and Symptoms/diagnosis"[Mesh]) 1255003 件#3 #1 AND #2 90 件#4 (((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))))) AND ((("Signs and Symptoms/diagnosis"[Mesh])) OR ((("sensitivity and specificity"[mh] OR sensitivity[tiab] OR specificity[tiab] OR likelihood ratio* OR practice guideline[pt] OR likelihood functions[mh])))) Filters: Child: birth-18 years 33 件

4.単純ヘルペス脳炎の検査

1.髄液検査⿟必須項目として髄液初圧,細胞数と分画,髄液糖,血糖,髄液蛋白,単純ヘルペス

ウイルスDNA 高感度PCR(HSV DNA real-time PCR またはnested PCR) (real-time PCR 法により測定した場合にのみ,一連として1 回保険算定できる)を行うべきである.髄液単純ヘルペスIgG 抗体価検査と単純ヘルペスウイルス分離(保険未承認)は必須項目ではないが推奨とする. 2.頭部CT ⿟単純ヘルペス脳炎の病初期に頭部CT 検査で異常を捉えることは困難である.速や

かに頭部MRI 検査が行える場合にはMRI 検査が優先される.意識障害,神経巣症状,痙攣発作,乳頭浮腫,免疫不全患者,60 歳以上の患者では髄液検査前に頭部画像検査が推奨されるが,速やかに頭部MRI 検査が施行できない場合には髄液検査前の頭部CT が推奨される. 3.頭部MRI ⿟単純ヘルペス脳炎が疑われた患者において頭部MRI 検査は強く推奨され,可及的速

やかに行われるべき検査である.水平断T1,T2,diffusion-weighted MRI image(DWI),T2 fluid attenuated inversion recovery(FLAIR)を施行することが望ましい. 4.脳波検査⿟特異的な検査ではないが,単純ヘルペス脳炎では高率に異常が認められる.特に精

神疾患との鑑別に有用である. 5.MR spectroscopy,脳血流SPECT,PET ⿟単純ヘルペス脳炎の診断において有用性は低い.治療効果や予後判定に有用な可能

性がある. 6.脳生検⿟MRI やPCR といった高い検出率の検査が可能となっており,単純ヘルペス脳炎の

診断においてはリスクを上回るメリットに乏しい.原因不明の脳炎の場合には施行が考慮される.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎の検査について検討する.

回答

単純ヘルペス脳炎を疑った場合の検査はどうするのか

Clinical Question 4-1 4.単純ヘルペス脳炎の検査

4 検 査

■解説・エビデンス

単純ヘルペス脳炎において髄液検査は確定診断に最も重要であり,髄液検査のリスクを有する患者を除くすべての患者で行われるべき検査である1〜4).単純ヘルペス脳炎では,髄液初圧は中等度上昇し,髄液の単核球,赤血球,蛋白の上昇を認める.糖は正常であることが多いが,ときに低下する3, 5, 6).その値は,髄液単核球131±174.4/mm3,髄液赤血球150±285.7/mm3,髄液蛋白75.8±49.8mg/dL,髄液糖71.8±16.8mg/dL,髄液糖/血糖比60.6±12.9%との報告がある.この報告では患者の25%に髄液糖の低下を認めた7).

髄液HSV DNA 高感度PCR は非常に有用で感度95%,特異度99%と感度・特異度ともに高い検査である.しかし,5〜10%の成人患者では初期の髄液細胞増多やPCR 検査陰性を示す8).

髄液単純ヘルペスIgG 抗体価は髄液HSV DNA 高感度PCR を行うことができないか,陰性の場合に有用である.通常10〜14 日後に検出され,1 ヵ月後にピークに達し数年間持続する.発症早期の迅速診断としては有用ではなく,必須項目ではなく推奨項目とする9).

単純ヘルペスウイルス分離(保険未承認)は困難であるため(CQ 5–2 参照),必須項目ではなく推奨項目とする.単純ヘルペス以外のウイルスが分離された場合,診断に有用である.

視神経乳頭浮腫,一側または両側瞳孔固定・散大,除脳・除皮質肢位,Cheyne-Stokes 呼吸,固定した眼球変位などの脳ヘルニアの徴候を認める患者と意識障害,神経巣症状,痙攣発作,免疫不全患者,60 歳以上の患者では髄液検査による脳ヘルニアの増悪や発症を避けるために,髄液検査前頭部画像検査を行う.また,ショック状態,血小板減少や抗凝固療法などによる凝固系の異常,穿刺部の感染,呼吸不全の患者も髄液検査は禁忌である.臨床症状(点状出血や紫斑がみられる場合)から,髄膜炎菌性菌血症などの凝固異常が想定される場合には,腰椎穿刺することなく直ちに治療を考慮する.抗凝固療法を行っている患者では,拮抗薬を使用するか,拮抗薬がない薬剤では効果が減弱してから髄液検査を行う1).免疫不全患者では髄液細胞増多を欠くことがある9).また小児,特に乳児ではさらにその比率は上昇する(表1).単純ヘルペス脳炎が疑われたのにもかかわらず初回髄液検査で異常が認められなかった場合には,24 時間後に髄液検査の再検査を行うことが推奨される.再検査を行うことで陽性率が上昇するとの報告がある3, 10〜12).

意識障害,神経巣症状,痙攣発作,乳頭浮腫,免疫不全患者,60 歳以上の患者では頭部CT

表1 髄液の正常値と各種髄膜炎の髄液所見

項目正常値単純ヘルペス

脳炎細菌性髄膜炎結核性髄膜炎小児・成人乳児

髄液初圧(mmCSF) 50~180 100 <180 <180 >180細胞数(/mm 3) ≦5 ≦8 25~300 1,000~5,000 25~500多形核球比率(%) 0 60 <50 ≧80 <50髄液蛋白(mg/dL) ≦45 20~170正常~125 100~500 > 50髄液糖(mg/dL) 45~80 34~119正常(25%で低下) ≦40 ≦40髄液糖/ 血糖比0.6 0.81 >0.6 <0.4 <0.5 (Welch H, Hasbun R. Lumbar puncture and cerebrospinal fluid analysis. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 96 (3rd series), Roos KL, Tunkel AR (eds), Bacterial Infections, Amsterdam, 2010: p30‒ 49. と文献7 より引用,一部改変)

にて脳ヘルニアが検出される可能性は高くなり,髄液検査前に頭部CT を行う意義が認められる13, 14).しかし,単純ヘルペス脳炎の病初期では,25%は頭部CT で正常もしくは微妙な画像所見しか呈さないといわれている15).

病初期においてMRI 検査はCT 検査に比較して病変の検出感度が高い4).MRI では48 時間で90%に異常が検出される.典型的な早期のMRI 変化は帯状回と内側側頭葉で認められる.T1 で低信号,T2 とFLAIR,DWI で高信号を示す16).

単純ヘルペス脳炎では83〜96%で側頭葉に,4〜17%で側頭葉以外に異常を認め,61〜79%で片側性に,20〜21%で両側性に異常を認めると報告されている8, 17).特にMRI 拡散強調画像(diffusion weighted image:DWI)は単純ヘルペス脳炎の早期変化を捉える可能性が高く,撮影条件に加えるべきである18〜23).gradient-echo imaging(T2*)は早期の出血性病変の検出に有用である.また,島病変は冠状断で検出しやすい24).

脳波検査は単純ヘルペス脳炎に特異的な検査ではないが,単純ヘルペス脳炎では高率(84〜86%)に異常を認め8, 9),特に非痙攣性てんかん重積状態や精神科領域の疾患との鑑別において有用な検査である1, 2).脳波異常は病初期から検出され,神経画像検査に先行して脳波異常が検出されるとの報告もある25).単純ヘルペス脳炎では側頭をフォーカスとするperiodic lateralized epileptiform discharges(PLEDs)を2〜14 病日に認めることが多い26, 27).

単純ヘルペス脳炎の診断に対するMR spectroscopy(MRS)や脳血流single photon emission computed tomography(SPECT)検査の有用性は乏しいが,MRS が治療効果判定に有用である可能性が報告されている28, 29).脳血流SPECT での血流低下が単純ヘルペス脳炎の予後不良を示唆する可能性が報告されている30).

fluorodeoxyglucose positron emission tomography(PET)では,病変が代謝亢進部位として描出される31).しかし,この所見が脳炎において何を示しているかは明確でなく検査としての意義に乏しい.

PCR 法による髄液からのウイルス検出感度が高くなった現在において,単純ヘルペス脳炎における脳生検の意義は低くなったといわざるを得ない.しかしながら,単純ヘルペスウイルス以外に起因する脳炎においてはいまだ有用な検査である.特に定位的アプローチによる脳生検は開頭脳生検と比べて安全になっている32).原因不明の脳炎に対して脳生検は考慮される. British Infection Association National Guidelines では,発症1 週間経過後も診断がつかない脳炎に対して定位的アプローチによる脳生検を考慮すべきと記載している.Infectious Diseases Society of America(IDSA)ガイドラインではアシクロビルに反応しない原因不明の脳炎に対して脳生検を考慮すると記載している4).

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4 検 査

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4 検 査

#1 and #2 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL)) and (DT=2004: 2014 PT=会議録除く) and ((SH=診断) or (SH=画像診断) or (SH=X 線診断) or (SH=放射性核種診断))髄液/TH OR "Polymerase Chain Reaction"/TH OR (髄液検査/TH or 髄液検査/AL) OR リアルタイムPCR/TH OR (脊椎穿刺/TH or 腰椎穿刺/AL) OR (頭部CT/TH or 頭部CT/AL) OR (X 線CT/TH or X 線CT/AL) OR (MRI/TH or MRI/AL) OR (脳波/TH or 脳波/AL) #1 and #2

5.単純ヘルペス脳炎における単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断

⿟PCR 法を用いた髄液中のHSV DNA 検出は,鋭敏かつ極めて信頼性が高く,単純

ヘルペス脳炎の非侵襲的診断法として推奨される.実施にあたっては,高感度な方法を選択することと,発症早期では偽陰性が起こりうることに留意する.

■背景・目的

1990 年代以降,PCR 法をはじめとする遺伝子診断法が,単純ヘルペス脳炎診断に広く応用された.現在,PCR 法による髄液中のHSV DNA 検出の診断的意義は確立し,米国Infectious Diseases Society of America(IDSA)では単純ヘルペス脳炎の病因診断法としてPCR 法を行うべきと推奨している1).一方,HSV の遺伝子診断法は,標準化がなされていない.施設内の独自のシステムを用いて実施するか,民間の検査会社に委託していることが多いが,用いる方法によっては感度が低く,偽陰性が生じることが報告されている.

■解説・エビデンス

脳生検により確定診断された単純ヘルペス脳炎との比較で,PCR 法による髄液中のHSV DNA検出は,感度が98%,特異度が94%と報告された2).この報告を含めた7 つの非ランダム化比較試験をまとめたメタアナリシスにおいても,PCR 法の感度は96%,特異度は99%と高く,同法による遺伝子診断は,単純ヘルペス脳炎患者の予後を改善し,不要な抗ウイルス薬治療を減らす可能性があるとしている3).また,European Federation of Neurological Societies が行ったレヴュー/ガイドラインにおいても,PCR 法は単純ヘルペス脳炎患者に対して実施すべき検査法としている4).

一方で,発症早期の髄液を用いた場合,偽陰性が起こりうることが少なからず報告されてきた5, 6).フランスからの報告では,発症後3 日以内の髄液では33 検体中8 検体(24%)が当初陰性であり,後の経過で陽性に転じたとしている6).しかし,これらの報告では,いわゆるsingle PCR(1 対のプライマーにより増幅後,電気泳動で増幅バンドを確認する感度の低い方法)が用いられており,より感度の高いPCR 法を用いていれば,これほど高い偽陰性が示されなかった可能性もある.PCR 法で陰性結果が得られても,患者の臨床症状と検体採取の時期を鑑み,慎重に判定する必要が指摘されている7).IDSA のガイドラインでは,PCR 陰性であっても,臨床症状が合致する,もしくは側頭葉への局在が画像診断で認めた場合には,3〜7 日後に再検することを勧めている4).他方,抗ウイルス薬使用後,髄液中のHSV DNA は徐々に陰性化する.

治療後のHSV DNA の長期存在は,予後不良因子を示唆する可能性があるが8),ルーチンにPCR 法を治療後再検することの是非については結論が出ていない4).

回答

単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断(PCR)はどこまで可能か.また,どのような点について注意すべきなのか

Clinical Question 5-1 5.単純ヘルペス脳炎における単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断

5 遺 伝 子 診 断

髄液中のHSV DNA 量は必ずしも多くなく,さらに発症早期では偽陰性も多いことから,可能な限り感度のよい方法を選択するのが望まれる.しかし,最も感度がよい(2 組のプライマーにより2 回増幅を行う)nested PCR 法は,手間もかかるうえ,精度管理が難しい.今日,日本においては,単純ヘルペス脳炎診断目的では,主にリアルタイムPCR 法が,一部でsingle PCR 法が実施されている.リアルタイムPCR 法は,nested PCR 法とほぼ同等の感度を有するうえに定量性もあるため8, 9),同法を用いることが勧められる.一方で,HSV DNA を定量することは,理論上は意義深いと考えられるが,予後予測に役立つとのエビデンスにはいまだ乏しい.

HSV の遺伝子診断は,長らく保険未収載であったが,2016 年4 月の診療報酬改定で,「単純疱疹ウイルス・水痘帯状疱疹ウイルス核酸定量」が,保険適用となった(CQ 8–1–3 の注)を参照).免疫不全状態であって,単純疱疹ウイルス感染症又は水痘帯状疱疹ウイルス感染症が強く疑われる患者を対象として,リアルタイムPCR 法により測定した場合にのみ,一連として1 回算定できることになっている.今後,感度がよく定量もできるリアルタイムPCR 法が,HSV の遺伝子診断法のスタンダードとなろう.

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

Herpes simplex encephalitis X Polymerase Chain Reaction で130 文献抽出

PubMed(検索2014 年3 月7 日) #1 Search ("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) 711 件#2 Search "Polymerase Chain Reaction"[MeSH Terms] OR "Polymerase Chain Reaction" OR PCR[Title/Abstract] 569048 件#3 #1 and #2 188 件#4 Search meta-analysis as topic[mh] OR meta-analysis[pt] OR metaanaly*[tiab] OR "meta analysis" OR multi-

center study[pt] OR evaluation studies[pt] OR validation studies[pt] OR systematic review* OR systematic[sb] 620143 件#5 Search #3 AND #4 20 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL) or ((脳炎/TH or 脳炎/AL) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 501 件#2 "Polymerase Chain Reaction"/TH or "Polymerase Chain Reaction"/AL or PCR/TA 50,793 件#3 #1 and #2 110 件

5 遺 伝 子 診 断

⿟アシクロビル治療に抵抗性を示す単純ヘルペス脳炎のすべてがアシクロビル耐性単

純ヘルペスウイルスによるとは限らない. ⿟ウイルス学的にアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスによる脳炎であると診断す

ることは難しいが,脳脊髄液中からvTK 遺伝子やDNApol 遺伝子を増幅し塩基配列を決定する,vTK の機能解析をすることにより可能な場合がある. ⿟薬剤感受性試験が実施できる研究施設が限られており,試験実施可能施設の充実や

試験法の標準化など課題が多い.薬剤感受性試験を必要とする場合には,国立感染症研究所などの専門の施設に相談する.

■背景・目的

単純ヘルペスウイルス(HSV)1 型,2 型(それぞれHSV-1,HSV-2)による中枢神経感染症である単純ヘルペス脳炎(herpes simplex encephalitis:HSE)に対する治療薬としてアシクロビル(ACV)が用いられるようになってすでに約40 年が経つ.HSE は病態から考えて成人におけるHSE と新生児ヘルペスに伴うHSE とに大別することができる.現時点において,治療効果においてACV を超える薬剤はなく,ACV はHSE の治療において第一選択薬である.ACV は副作用の頻度が低く(安全性),HSV 増殖を特異的に抑制する.

一方,HSE に対してACV が投与されるようになって長い年月が経過したが,ウイルス学的に証明されたACV 耐性HSE 患者報告は,AIDS 患者で認められたHSV-2 によるHSE 例1),新生児ヘルペスに伴うHSV-1 によるHSE 例2),および,関節リウマチの治療のために抗TNF-α単クローン抗体製剤(アダリムマブ)で治療されていた成人女性HSE 例3)などに限られている. ACV 耐性HSV によるHSE 患者報告4)がなされているが,その報告ではウイルス学的にACV耐性株によるHSE と診断できる根拠は示されていない.ACV 治療抵抗性のHSE 患者報告(抗ウイルス薬を変更して改善が認められた患者報告を含む)がなされていて4),実際のACV 耐性HSV による脳炎患者が考えられているより多い可能性は否定できない.この原因としてHSE 患者の脳脊髄液(cerebrospinal fluid:CSF)からウイルスを分離することが困難であることがあげられる.

本項では,ACV による治療に抵抗性を示すHSE 患者における病原ウイルスの薬剤感受性を評価するための方法を述べる.

回答

アシクロビル耐性株の検出において現在どのようなことがわかっているのか

Clinical Question 5-2 5.単純ヘルペス脳炎における単純ヘルペスウイルスの遺伝子診断

■解説・エビデンス

1.ACV の作用機序

ACV の作用機序は図1 のとおりである.ACV(グアノシンの誘導体)がグアノシンと異なるのは糖鎖の部分である.グアノシンの糖鎖は5 炭糖(デオキシリボース)であるが,ACV のそれは環状になっていない.HSV-1,HSV-2,水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)は感染細胞内で増殖する際に,ウイルス性チミジンリン酸化酵素(viral thymidine kinase:vTK)を発現する.このvTK がACV をリン酸化し,ACV-monophosphate にする.その後,この物質は細胞性リン酸化酵素でさらにリン酸化され,ACV-diphosphate(二リン酸体),次いでACV-triphosphate(三リン酸体)となる.これがHSV-1 のDNA ポリメラーゼ(DNApol)活性を阻害することと,ウイルスのDNA に取り込まれてウイルス遺伝子合成におけるチェーンターミネーターとして機能することで,その増殖を抑制する(図1).

ACV に耐性を示すHSV-1 では,vTK 遺伝子(UL23)およびDNA ポリメラーゼ遺伝子(DNApol, UL30)のどちらか,または両方に変異が認められる.vTK 遺伝子機能はin vitro における増殖には必須ではないが,DNApol 遺伝子のそれは必須である.

2.ACV 耐性HSV による脳炎とACV 治療に抵抗性を示す脳炎

上述したようにウイルス学的に証明されたACV 耐性HSE 患者報告は限られている.このことは,1HSE 患者の病原ウイルスの薬剤感受性を調べることが極めて困難であること,2HSE患者発生がまれである可能性があること,または,その両方によることを示唆している.ただし,1の理由からHSE 患者におけるACV 耐性HSV 感染症が正確に診断されていない,診断されることができない可能性があり,実際に考えられているよりも多い可能性がある.

ACV

ACV-monophosphate

ACV-diphosphate

ACV-triphosphate

ウイルスDNA 合成阻害

ウイルス性チミジンリン酸化酵素(vTK)

細胞性リン酸化酵素

細胞性リン酸化酵素

ウイルス性DNA ポリメラーゼ(DNApol)

図1アシクロビルの作用機序ACV はHSV やVZV 感染細胞内において,これらのウイルスが増殖する際に発現されるvTK により一リン酸化されてACVmonophosphate となり,次いで細胞性リン酸化酵素でリン酸化されてACV-diphosphate,ACV-triphosphate となる.これがウイルス性DNApol によりウイルスDNA に取り込まれ,チェーンターミネーターとして機能したり,DNApol 活性を阻害したりすることでウイルス増殖を抑制する. (Neuroinfection. 2013; 18: 102–107 より修正したうえで引用)

5 遺 伝 子 診 断

ACV 耐性HSV によるHSE とACV 治療に抵抗性を示すHSE は区別して論じられなければならない.

3.HSE の原因ウイルスのACV への感受性試験の限界

AIDS 患者で認められたHSV-2 によるHSE 例ではCSF からHSV-2 が分離され,薬剤感受性を直接調べることができたことからACV 耐性HSV-2 によるHSE とウイルス学的に診断することができた1).また,同ウイルスのvTK 遺伝子に変異を認め,それがACV 耐性を誘導していることが示されている.一方,HSV-1 による脳炎患者のCSF からHSV-1 が分離されたという報告はない.新生児ヘルペスによる脳炎患者は別として,成人におけるHSE 患者では,潜伏感染しているHSV-1 の再活性化により脳組織でHSV-1 やHSV-2 が増殖して脳炎を発症させるので,その時点では抗体(中和抗体を含む)が陽性である.CSF 中に中和抗体陽性であれば,増殖しているウイルスに抗体が結合し,それがウイルス分離を困難にしている可能性がある.多くの場合,HSE 患者のCSF からHSV を分離することが困難であるため,ACV 治療に抵抗性を示したHSE 患者の原因ウイルスの薬剤感受性を直接調べることはできない.

4.HSE 患者の病原ウイルスに対する薬剤感受性試験

HSE 患者のCSF からウイルスを分離することは極めて困難であるが,ウイルス遺伝子を増幅することは可能である.そこでCSF からvTK 遺伝子およびDNApol 遺伝子を増幅することができれば,以下の2 つの方法で薬剤感受性を判断することができる.ひとつは,1増幅された遺伝子の塩基配列を決定しACV 耐性のHSV-1 に関するvTK 遺伝子およびDNApol 遺伝子の既存のデータベースを比較することによる方法,もうひとつは,2vTK 遺伝子の全長を増幅させることに成功した場合には,その遺伝子を用いて組換えvTK を発現させ,ACV リン酸化能を直接的に,あるいは間接的に測定する方法である.病原ウイルスのvTK 遺伝子を用いて, vTK のTK 活性を直接的に測定する方法5),および間接的に測定する方法2, 6)は有用な方法である.しかし,成績が得られるまでに比較的長い時間を要するため,その結果をみて薬剤の変更などを考えるための方法というよりは,むしろ,後方視的に薬剤感受性を調べるための検査と言わざるを得ない.

病原ウイルスのvTK 遺伝子を増幅し組換えvTK を発現させACV のリン酸化能を間接的に測定する方法について解説する(図2)6).当該患者のサンプルからHSV-1 のvTK 遺伝子を増幅し,それを293T 細胞に哺乳細胞発現ベクターをトランスフェクションして組込み,組換えvTK を発現させる.陽性コントロールとして変異のないvTK が組込まれているベクターを,陰性コントロールとして空ベクターを293T 細胞にトランスフェクションさせる.それぞれの発現細胞にvTK 欠損高度ACV 耐性HSV-1 を感染させ,その細胞におけるACV のvTK 欠損高度ACV 耐性HSV-1 に対する増殖抑制効果を陽性および陰性コントロールを比較することにより,ACV リン酸化能を間接的に測定する方法である.当該vTK 発現細胞におけるvTK 欠損高度ACV 耐性HSV-1 に対する増殖抑制効果が陽性コントロールにおけるそれと同等の場合に感受性,低下している場合にACV 耐性と判定される.

1の方法はvTK 遺伝子およびDNApol 遺伝子を増幅して塩基配列を決定し薬剤感受性を推測する方法は迅速である.そのため,すでに知られている変異が検出されなければACV 耐性か否かを判定できないという制限がある.2の組換えvTK を発現させそのACV リン酸化能を解析する方法は,DNApol 遺伝子関連ACV 耐性株にその方法が応用できないという制限がある.

近年,2の方法を用いてHSV-1 によるぶどう膜炎がACV 耐性株によることが証明された例が報告された7).

1の方法の基盤となるデータを表1 に示す.病原HSV の薬剤感受性試験を実施することの可能な研究施設は限られている.国立感染症研究所(info@nih.go.jp)に相談するとよい.

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サンプルウイルス分離

vTK 遺伝子

vTK 発現ベクター

293T 細胞TK- 欠損HSV-1

:組換えvTK

vTK 遺伝子増幅(PCR)

293T 細胞へのトランスフェクション増殖したTK- 欠損HSV-1 の感染価または遺伝子量の測定

ACV 存在下での増殖

ACV 感受性の場合:増殖が抑制される

ACV に対する感受性が低下している場合:増殖が抑制されない

図2組換えvTK を293T 細胞に発現させ,vTK 欠損高度ACV 耐性HSV-1 を感染させた細胞におけるACV の増殖抑制能を,陽性コントロールおよび陰性コントロールのそれらと比較して,ACV リン酸化能を間接的に評価する方法の概略(Neuroinfection. 2013; 18: 102–107 より引用)

表1 アシクロビルに耐性を誘導するアミノ酸変異ウイルスACV に耐性を誘導するアミノ酸変異HSV-1 R51W,G56S/V,P57H,H58R/L,G59R/V,G61V,K62N,T63A/I/S, T65N,E83K,P84S,A104H,H105P,Q125E/L,P131S,G144N,L158P, D162A,R163H,A167H,A168T,P173L/R,A175V,R176Q,S182N, Q185R,V187M,A189V,G200C,T201P,R216H/C/S,R220C/H,R222C, T245M,L297S,C336Y,L364P HSV-2 D55N,G59P,Q105P,T131P,R177W,E201D,R217H,R223H,R271H, R272S,D273R,T287M感受性株のアミノ酸・アミノ酸位置番号・耐性株のアミノ酸の順に表示されている. (ACV に耐性を誘導させるvTK 遺伝子における既知のアミノ酸変異,平成23 年度厚生労働科学研究補助金/新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業「臓器移植患者におけるヘルペスウイルス感染症の診断・治療・予防マニュアル」)

5 遺 伝 子 診 断

5)Suzutani T, et al. Rapid phenotypic characterization method for herpes simplex virus and Varicella-Zoster virus thymidine kinases to screen for acyclovir-resistant viral infection. J Clin Microbiol. 2000; 38: 1839– 1844. 6)Shiota T, et al. Expression of herpes simplex virus type 1 recombinant thymidine kinase and its application to a rapid antiviral sensitivity assay. Antiviral Res. 2011; 91: 142–149. 7)van Velzen M, et al. Acyclovir-resistant herpes simplex virus type 1 in intra-ocular fluid samples of herpetic uveitis patients. J Clin Virol. 2013; 57: 215–221.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月7 日) #1 Add Search (""Encephalitis, Herpes Simplex""[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND (""2004/01/01""[PDat] : ""2014/12/31""[PDat]) AND (""humans""[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) 711 件#2 Add Search ""Acyclovir""[MeSH] OR Acyclovir OR ""Foscarnet""[MeSH] OR Foscarnet OR ""Vidarabine""[MeSH] OR Vidarabine 19046 件#3 Add Search ""Drug Resistance, Viral""[Mesh] OR resistan* 753467 件#4 Add Search #1 AND #2 AND #3 16 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL) or ((脳炎/TH or 脳炎/AL) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 501 件#2 Aciclovir/TH or アシクロビル/AL or Foscarnet/TH or ホスカルネット/AL or Vidarabine/TH or ビダラビン/AL 7,742 件#3 ""ウイルス薬剤耐性""/TH 1,284 件#4 #1 and #2 and #3 8 件

6.単純ヘルペス脳炎における感受性遺伝子の検索

⿟単純ヘルペス脳炎の発症のしやすさに関与する宿主側の遺伝的要因として,

UNC93B,TLR3,TRAF3,TRIF,TBK1,IRF3,STAT1,NEMO の遺伝子異常が指摘されている.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎は基本的には散発性に発生するが,家族集積性が認められる家系が報告され,また,そのような家系の一部に血族婚がみられることや,再発を繰り返す症例があることから,何らかの遺伝的要因が関与していることが示唆されていた.近年の免疫遺伝学的解析の進歩により,単純ヘルペス脳炎の発症のしやすさに関与する宿主側の遺伝的要因の解明が進んでいる.これまでに明らかになっている遺伝的要因はメンデル遺伝するもので,大部分がtolllike receptor 3(TLR3)の刺激からI型インターフェロン(IFN-α/β)とIII型インターフェロン(IFN-λ)の産生に至る経路(図1)の遺伝子異常である1).これらには,UNC93B,TLR3, TRAF3,TRIF,TBK1,IRF3 の遺伝子変異が含まれ,単純ヘルペス脳炎のみの疾患感受性を示す.一方,この経路とは別に,STAT1,NEMO の遺伝子変異も単純ヘルペス脳炎の疾患感受性に関与しているが,こちらは他の病原体に対する易感染性も示す.これら8 種の遺伝子の変異を有していても,単純ヘルペス脳炎を発症するとは限らない.

なお,単純ヘルペス脳炎は日和見感染症とは認識されておらず,一般的な免疫不全状態が単純ヘルペス脳炎に対する疾患感受性を上げることはないとされている2, 3).

■解説・エビデンス

1.単純ヘルペス脳炎に特異的な疾患感受性を示す遺伝子異常

1UNC93B 変異UNC-93B は,12 の膜貫通領域を有する小胞体の膜蛋白であり,TLR3,TLR7/8,TLR9 の小胞体からendolysosome への輸送に関与している(図1).2006 年にCasrouge らはHSE を発症し血族婚を認める2 家系を解析し,TLR3,7,8,9 の刺激に対してIFN-α,β,λ の産生がないことが,UNC-93B 欠損マウスに類似していることを見い出し,この所見をもとにUNC93B 遺伝子の解析を行い,両家系に1034del4,781G>A 変異をそれぞれホモで検出した4).いずれもフレームシフトによりpremature stop codon が出現する変異である.

2TLR3 変異TLR3 は,二本鎖RNA を認識し,抗ウイルス免疫応答に重要な役割を持つ自然免疫受容体であり(図1),上皮細胞や樹状細胞のほか,中枢神経系のミクログリアやアストロサイトに発現

回答

単純ヘルペス脳炎になりやすい要因としては何がわかっているのか

Clinical Question 6-1 6.単純ヘルペス脳炎における感受性遺伝子の検索

6 感 受 性 遺 伝 子 の 検 索

している.IRAK4 に変異があっても単純ヘルペスウイルスに対する易感染性はみられないが, TLR3 はUNC-93B に関連するTLRs のなかで唯一IRAK4 と無関係である.2007 年にZhang らは血縁関係のない2 症例にTLR3 遺伝子の1660C>T(P554S)変異をヘテロで検出した5).TLR3の細胞外ドメインはリガンド結合部位であるleucine-rich repeat で構成されているが,P554 はそのなかで二本鎖RNA との結合に重要な部位を占めており,種を越えて保存されている.この変異により,単純ヘルペスウイルス感染に対するIFN-β,IFN-λ の産生が低下することが脳炎発症につながっているものと考えられる.

同じグループのGuo らは,2011 年,1660C>T(P554S)と2236C>T(E746X)をcompound hetero で持つ,TLR3 完全欠損の単純ヘルペス脳炎例を報告した6).興味深いことに,本症例は,ほかのウイルスには易感染性を示さず,また,種々の血球細胞はHSV-1 刺激でIFN 産生を示したことから,TLR3 欠損の影響は中枢神経系におけるHSV 感染に限局していると考えられた.

3TRAF3(TNF receptor-associated factor 3)変異TRAF3 はTLR3TRIF[Toll/IL-1R(TIR)domain-containing adaptor inducing IFN-β]の下流にあり,IKK-related kinase であるTBK1 とIKKi を介して,IFN-α,β,λ の産生を誘導する(図1).2010 年にPérez de Diego らは,4 歳時に単純ヘルペス脳炎に罹患した18 歳女性について,

TLR9

MyD88

IRAK4

Type I/III インターフェロン

産生Type I/III インターフェロン

反応

NEMO TLR7/8 TLR3ウイルス

UNC‒93B

TRIF

TBK1

STING

IFN‒αR1

IFN‒αR2 TYK2

JAK1

DAI IFI16 DDX41

IKKi IKK complex DHX9 NOD2

RLRs ISGF3

ISGs STAT1 STAT2

IRF9

TRAF3 DDX1‒DDX21

‒DHX36

IPS‒1

IRF‒7 NF‒κB ISRE

IFN‒λ

IFN‒α/β IL‒10R2

IFN‒λR1

TYK2

JAK1

DNA dsRNA ssRNA

IRF‒3 DDX60 RNA pol III

図1ウイルスを認識するtoll-like receptor(TLR)とそのシグナル伝達

TLR3 からI型IFN 産生に至る経路に関連した8 分子の遺伝子解析を行い,TRAF3 遺伝子のexon 4 に352C>T(R118W)変異をヘテロで検出した7).この変異は,TNF receptor やTLR3 を含むIFN を誘導するreceptor からのTRAF3 を介したシグナル伝達を阻害すると考えられる.

4TRIF 変異TRIF はTLR3 の唯一のアダプター分子である(図1).2011 年にSancho-Shimizu らは単純ヘルペス脳炎の既往がある2 名の患者でTRIF の変異を見い出した8).1 人は,血族婚で生まれ, 2 歳時に単純ヘルペス脳炎に罹患した3 歳患者であり,nonsense 変異c.421C>T(R141X)をホモで有していた.この変異では,premature stop codon の出現により,TRIF の完全欠損が起こると考えられている.遺伝形式は常染色体劣性である.もう1 人は,21 ヵ月時に単純ヘルペス脳炎に罹患した18 歳の患者であり,missense 変異c.557C>T(S186L)をヘテロで有していた.この変異は,TRIF のN 末端に影響を与えるが,この領域は,IRF-3 の活性化やIFN-β のプロモーター誘導に重要な役割を果たしていることが知られている.こちらは常染色体優性遺伝と考えられる.いずれの症例も他のウイルスには易感染性を示していない.

5TBK1(TANK-binding kinase 1)変異TBK1 は,TLR3 の活性化の際にTRIF-TRAF3 の複合体にリクルートされ,IKKi とともに転写因子であるIRF-3 をリン酸化する,IKK 関連ファミリーのSer/Thr kinase である(図1).2012年にHerman らは単純ヘルペス脳炎の既往がある2 名の患者でTBK1 の変異を見い出した9).1人は,7 歳時に単純ヘルペス脳炎に罹患した17 歳患者であり,exon 5 にmissense 変異c.476G> C(G159A)をヘテロで有していた.この変異はTBK1 の予測される活性ループの直ぐ近くに位置している.もう1 人は,11 ヵ月時に単純ヘルペス脳炎に罹患した26 歳患者であり,exon 3 にmissense 変異c.149A>C(D50A)をヘテロで有していた.この変異はkinase domain に位置している.D50 とG159 はいずれも種を越えて保存されており,重要なアミノ酸と考えられる.

6IRF3(IFN regulatory factor 3)変異IRF-3 は,ウイルス感染を認識する多くのpattern recognition receptor(PNR)によって活性化され,I型IFN の産生に必須である.Andersen らは,単純ヘルペス脳炎の既往がある16 症例のwhole-exome sequencing を行い,うち1 名にIRF3 遺伝子のloss-of-function 変異(R285Q)を見い出した10).この変異では,I型IFN 産生,特にTLR3-TRIF 経路を介した産生が障害され,またS386 のリン酸化が障害されてIRF-3 がダイマーを形成できないため転写を活性化できないことが示されている.

2.他の病原体にも易感染性を示し,単純ヘルペス脳炎に疾患感受性を示す遺伝子異常

1STAT1(signal transducer and activator of transcription-1)変異STAT-1 は,2 つの転写複合体,STAT-1-STAT-2-p48/IRF-9 のtrimer から成るinterferon stimulated gamma factor 3(ISGF3)およびSTAT-1 のhomodimer であるgamma activated factor(GAF)を介してIFN-α/β,-λ,-γ,IL-27 に対する細胞応答を伝える蛋白である.STAT-1 のホモ欠損では,GAF が機能しなくなるためIFN-α/β,-λ,-γ に対するSTAT-1 依存性の応答がみられなくなり,抗酸菌や各種ウイルスに易感染性となる.これらのウイルスにはHSV-1 も含まれており,単純ヘルペス脳炎による死亡例が報告されている1).

2NEMO(nuclear factor-κB(NF-κB)essential moderator)変異NEMO は,NF-κB のシグナル伝達経路を活性化する,IKK complex の制御サブユニットである.また,TNF レセプター,T 細胞レセプター,B 細胞レセプター,IL-1 レセプター,TLR,

6 感 受 性 遺 伝 子 の 検 索

RIGI/IPS-1 経路などの複数のレセプターの下流に位置している.NEMO 欠損の1 病型であるX-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency(EDA-ID)の小児で致死性の単純ヘルペス脳炎が報告されている11).この患者の線維芽細胞や血球細胞では,TLR3 刺激やウイルスによる刺激に対するIFN-α/β,-λ の産生が障害されていた12).

■文献

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■検索式・参考にした二次資料

Herpes simplex encephalitis×Susceptibility で44 文献抽出

PubMed(検索2014 年3 月7 日) #1 Search ("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR ("herpes simplex" AND encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) 722 件#2 Search "Genetic Predisposition to Disease"[Mesh] OR "disease susceptibility"[MeSH Terms] 106123 件#3 Search #11 and #43 22 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL) or ((脳炎/TH or 脳炎/AL) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 504 件#2 疾病感受性/TH or 感受性遺伝子/AL or 疫学要因/TH 109,227 件#3 #1 and #2 10 件#4 ((脳炎-単純ヘルペス/TH) and (SH=病因)) and (PT=会議録除く) 10 件#5 #3 or #4 20 件

7.単純ヘルペス脳炎の鑑別診断

⿟辺縁系に主病変を生じる様々な疾患が鑑別の対象になりうる.

■背景・目的

成人の単純ヘルペス脳炎は主としてHSV-1 による.HSV-1 型脳炎の病変は,一側優位の海馬体を中心とする側頭葉内側,直回,島葉,および眼窩回など辺縁系に好発する.したがって,主として辺縁系に病変が生じる疾患が鑑別診断にあげられる1, 2).

■解説・エビデンス

単純ヘルペス脳炎と鑑別すべき疾患を表1 に示す.単純ヘルペス脳炎では初期治療の遅れが予後を悪化させるため,鑑別診断の検査結果を待たずにアシクロビル投与が推奨される.単純ヘルペス脳炎の確定診断は髄液PCR で単純ヘルペスウイルスの存在を証明することであり,結果が判明するまでは単純ヘルペス脳炎として治療を開始し,ほかの辺縁系脳炎の鑑別を行うことになる.初期の鑑別診断は臨床経過,神経放射線画像,一般髄液検査,脳波検査によって行われる3, 4).

以下に鑑別診断上,重要な疾患と鑑別のポイントを述べる.ウイルス性脳炎のなかで病変が側頭葉に限局する症例では単純ヘルペス脳炎と鑑別を要する.日本脳炎61 例の病巣部位を検討した報告では,11 例(17.7%)で側頭葉にMRI 異常があった.すべての例で海馬を含んでいたが,側頭葉のほかの部分と島は障害されていなかった.視床,黒質,基底核に病変を認めたことは日本脳炎の特徴で単純ヘルペス脳炎との鑑別に有用とされる5).急性期単純ヘルペス脳炎では細胞傷害性浮腫を反映しMRI でADC が低値となるが,日本脳炎では明らかでない6).HHV-6 では初期にMRI T2 またはFLAIR で側頭葉内側病変を認めるが,病変は一過性である.HHV-6 では下前頭側頭葉,島葉で異常を認めるが,基底核は障害されないのに対し,単純ヘルペス脳炎は持続的両側性で側頭葉以外にも病変を認める点が異なる7).そのほか,両側側頭葉病変をきたしたEpstein-Barr ウイルス脳炎の報告がある8).リステリア脳炎では50%の症例が髄液のグラム染色が陰性で,この場合には単純ヘルペス脳炎との鑑別を要する.急性脳炎で髄液の赤血球が陽性の場合,多くは両者の鑑別に限られるが,リステリア脳炎では髄液中の乳酸値が上昇している9, 10).神経梅毒で側頭葉内側病変を呈し,単純ヘルペス脳炎との鑑別を要した報告がある11, 12).認知症が亜急性に進行した場合には,Creutzfeldt- Jakob 病との鑑別を要する13).

初期治療を行ううえで,鑑別が最も問題になるのは非ヘルペス性辺縁系脳炎(NHLE)である. NHLE は単純ヘルペス脳炎以外の原因による辺縁系脳炎を包括的に示す広範な概念であるが,

回答

単純ヘルペス脳炎成人例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか

Clinical Question 7-1 7.単純ヘルペス脳炎の鑑別診断

7 鑑 別 診 断

多くは自己免疫が介在する病態である.したがって,鑑別診断の過程で免疫療法を行うか否かを考慮する必要がある.NHLE には複数の病態が含まれるが,初期診断時に各種自己抗体は不明であるので,自己免疫性辺縁系脳炎として一括して扱うことになる14).標的抗原の部位別に,細胞内抗原に対する抗体が関与する脳炎とシナプス・細胞表面に対する抗体が関与する脳炎に分類されている.このなかで抗NMDA 受容体脳炎は若年女性に発症することが多く,鑑別診断上,重要である15, 16).臨床症状として,急性発症,発熱,失語は単純ヘルペス脳炎に,精神症状は自己免疫性脳炎に有意に多い.単純ヘルペス脳炎はMRI で異常所見を検出する頻度が高く,病変は側頭葉にびまん性,島病変を伴いやすいのが特徴である.一方,自己免疫性脳炎では内側側頭葉に限局し,基底核病変を伴うことが多いことが鑑別点である17).

膠原病に合併する脳炎では,全身性エリテマトーデス(CNS ループス),Sjögren 症候群,再発性多発骨軟骨炎18),中枢神経限局性血管炎19, 20),神経Behçet 21),橋本病(橋本脳症)が辺縁系脳炎を呈することがあり鑑別にあがる.脱髄性疾患では急性出血性白質脳症で単純ヘルペス脳炎類似のMRI 病変を呈することがある22).脳血管障害では側頭葉に発症した脳梗塞で急性発症の単純ヘルペス脳炎と鑑別を要する.特に,高齢者が意識障害,発語障害,発熱で単純ヘルペス

表1 単純ヘルペス脳炎の鑑別疾患(成人) 1.感染症関連A)ウイルス性水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV),日本脳炎ウイルス

5, 6),ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)

7),サイトメガロウイルス, Epstein-Barr ウイルス

8),エンテロウイルス属ウイルス,インフルエンザウイルスなど

B)細菌性リステリア菌9, 10) C)結核性D)真菌性E)神経梅毒11, 12) F)原虫トキソプラズマ症G)遅発性ウイルス感染症進行性多巣性白質脳炎(PML),亜急性硬化性全脳炎(SSPE) H)プリオン病Creutzfeldt-Jakob 病13)

2.自己免疫性辺縁系脳炎17)A)細胞内抗原に対する抗体が関与する脳炎Hu,Yo,CRMP5,Ma-2, amphiphysin,GAD65 など

B)シナプス・細胞表面に対する抗体が関与する脳炎NMDAR,抗VGKC 複合体抗体(LGI1, CASPAR-2),GABAB receptor, AMPAR,mGluR5 など

3.膠原病・自己免疫疾患全身性エリテマトーデス(SLE),Sjögren症候群,再発性多発骨軟骨炎

18),中枢神経限局性血管炎

19, 20),神経Behçet 病21),橋本病など

4.脱髄性疾患急性散在性脳脊髄炎(ADEM),急性出血性白質脳症

22)

5.脳血管障害脳梗塞23) 6.腫瘍性疾患大脳神経膠腫(gliomatosis cerebri),膠芽腫

24),悪性リンパ腫25)など

7.代謝性疾患ミトコンドリア脳筋症(MELAS)

26), Wernicke 脳症など

8.てんかん重積27) 9.精神疾患うつ病,統合失調症29)など10.その他Alzheimer 病などの認知症

脳炎を発症し,救急診療を受診した場合には,肺炎などの感染症を合併した脳梗塞との鑑別を要することがある23).腫瘍性疾患が側頭葉に発生した場合,特に膠芽腫24),脳原発の悪性リンパ腫25)などはMRI 画像が単純ヘルペス脳炎と類似しており鑑別を要する.代謝性疾患では,ミトコンドリア脳筋症(MELAS)が亜急性脳炎の経過をとり,MRI で島を含む両側側頭葉内側病変を示すことがあるので注意を要する26).てんかん発作で,発症後早期に意識障害,痙攣重積発作となった場合にはMRI での異常所見,髄液検査異常が痙攣重積発作によるものか単純ヘルペス脳炎によるものかの鑑別を要する27).単純ヘルペス脳炎では髄液所見に異常を認めないことがあり28),精神症状で発症し,発熱などの全身症状が明らかでない場合には精神病(統合失調症)との鑑別を要する29).

以上のように,単純ヘルペス脳炎を疑う場合に鑑別を要する疾患は多岐にわたる.逆に,これらの疾患を疑った場合にも単純ヘルペス脳炎を鑑別にあげる必要がある.単純ヘルペス脳炎が疑われた77 例の調査では69 例(90%)に早期からアシクロビルが投与された.このうち単純ヘルペス脳炎確定例では平均11 時間(3〜118 時間)で治療が開始されていたが,初期治療が遅れた最も一般的な理由は単純ヘルペス脳炎を鑑別診断に考慮しなかったことであった30).

■文献

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7 鑑 別 診 断

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月7 日) ("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR ("herpes simplex"[MeSH Terms] AND "encephalitis, viral"[MeSH Terms]) OR ("encephalitis, herpes simplex"[MeSH Terms] OR ("encephalitis"[All Fields] AND "herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields]) OR "herpes simplex encephalitis"[All Fields] OR ("herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields] AND "encephalitis"[All Fields]))) AND ("differential diagnosis"[All Fields] OR "diagnosis, differential"[MeSH Terms]) AND (("2004/01/01"[PDAT] : "2014/12/31"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]) AND "adult"[MeSH Terms]) 60 件医中誌(検索2014 年3 月7 日) "#1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL)) 2,080 件#2 (大脳辺縁系/TH or 辺縁系/AL) and (脳炎/TH or 脳炎/AL) 1,318 件#3 #1 or #2 3,288 件#4 (鑑別診断/TH or 鑑別診断/AL) or 鑑別/AL 116,617 件#5 #3 and #4 208 件#6 (新生児/TH or 新生児/AL) or (小児/TH or 小児/AL) 753,334 件#7 #5 not #6 171 件#8 (#5 and #6) and (CK=青年期(13〜18),成人(19〜44),中年(45〜64),高齢者(65〜),高齢者(80〜)) 7 件#9 #7 or #8 178 件#10 (#9) and (DT=2004: 2014 PT=会議録除く) 113 件

⿟小児の単純ヘルペス脳炎の診断は,まず臨床症状より単純ヘルペス脳炎を疑い,神

経放射線学的検査(頭部CT,頭部MRI),脳波検査,髄液検査などにより単純ヘルペス脳炎を示唆する所見の有無を検索し,ウイルス学的検査にて単純ヘルペスウイルスの中枢神経感染を証明することによる. ⿟単純ヘルペス脳炎と同様の臨床症状を呈するために鑑別を要する疾患には,小児期

では,発熱と中枢神経症状を呈する疾患として,熱性痙攣(複雑型),熱せん妄,てんかん重積,急性脳症,急性散在性脳脊髄炎(ADEM),ウイルス性脳炎(単純ヘルペスウイルス以外),ウイルス性髄膜炎,細菌性髄膜炎,その他の中枢神経感染症などがある.新生児期においては,発熱,哺乳不良,活気の低下などの非特異的症状を呈するあらゆる疾患が鑑別の対象になる. ⿟単純ヘルペス脳炎と同様の検査所見を呈するために鑑別を要する疾患には,ウイル

ス性脳炎,脳血管障害,脳膿瘍あるいは硬膜下膿瘍,結核性脳炎,脳腫瘍,硬膜下血腫などがある.ウイルス性脳炎の原因としては,米国においてはセントルイス脳炎ウイルスや西部ウマ脳炎ウイルスなどのアルボウイルス,EB ウイルス,インフルエンザウイルス,エコーウイルスなどがあり,日本においては日本脳炎ウイルス,ムンプスウイルス,アデノウイルス,エコーウイルス,麻疹ウイルスなどがあげられる.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎は,緊急性が高く,診断と初期治療の遅れが転帰に影響を及ぼす.小児においては,臨床症状や身体所見から単純ヘルペス脳炎が否定できない場合は,画像診断や髄液検査などを施行して,単純ヘルペス脳炎と他の疾患を積極的に鑑別する必要がある.小児において単純ヘルペス脳炎と鑑別を要する疾患を検討する.

■解説・エビデンス

1.小児の単純ヘルペス脳炎の診断

小児において,単純ヘルペス脳炎を疑う臨床症状,単純ヘルペス脳炎に認められる検査所見,単純ヘルペス脳炎を診断する検査法は下記のとおりである.

1単純ヘルペス脳炎を疑う臨床症状小児期においては,発熱に伴い痙攣,意識障害,構音障害,性格変化などの中枢神経症状を認め,他に明らかな病因を認めない場合.

回答

単純ヘルペス脳炎小児例と鑑別する疾患としてどのような疾患があるのか

Clinical Question 7-2 7.単純ヘルペス脳炎の鑑別診断

7 鑑 別 診 断

新生児においては,発熱,哺乳不良,活気の低下などの非特異的症状のみで,中枢神経感染症を示唆する神経症状がない場合であっても,他に明らかな病因を認めない場合.

2単純ヘルペス脳炎に認められる検査所見神経放射線学的検査(頭部CT,頭部MRI)にて,特徴的な出血を伴う壊死像を側頭葉,島回,帯状回,前頭葉眼窩面などに(新生児では後頭葉にも)片側性に認めることが多い.MRI では,通常のT1,T2 強調画像に加え,FLAIR 画像や拡散強調画像を加えることにより,さらに病変を鋭敏に捉えることが可能である1〜3).単純ヘルペス脳炎においては,非単純ヘルペス脳炎に比較して,頭部CT 所見上,局所病変と側頭葉病変が有意に高い(表1)4, 5).

脳波検査にて,局在性の異常所見や単純ヘルペス脳炎に特徴的とされる周期性一側性てんかん型放電(PLEDs)を認めることが多い(表1)4, 5).

髄液検査では,単核球優位の軽度の細胞数増多,髄液蛋白濃度高値,髄液圧の上昇を示すことが多い.赤血球やキサントクロミーを認める場合もある.

3単純ヘルペス脳炎を診断するウイルス学的検査抗ウイルス薬投与前の髄液検体を用いて,PCR 法によりHSV DNA が検出される.髄液検体を用いた特異的HSV 抗体測定により,髄腔内抗体産生を示す所見がある.上記の1と2から単純ヘルペス脳炎が疑われる症例を「疑い例」,3によりウイルス学的に診断された症例を「確定例」と診断する.

2.鑑別診断

新生児期においては,発熱,哺乳不良,活気の低下などの非特異的症状を呈するすべての疾患が鑑別の対象になる.小児期においては,発熱に,痙攣,意識障害,構音障害,性格変化などの中枢神経症状を伴う疾患はすべて鑑別の対象になる.熱性痙攣(複雑型),熱せん妄,てんかん重積,急性脳症,急性散在性脳脊髄炎(ADEM)などの非感染性中枢神経疾患,ウイルス性脳炎(単純ヘルペスウイルス以外),ウイルス性髄膜炎,細菌性髄膜炎,その他の中枢神経感染症などの感染性中枢神経疾患(表2)6)がある7).このような症状を認めた場合には,頭部画像検査(頭部CT,頭部MRI),髄液検査,脳波検査などを施行し,単純ヘルペス脳炎を示唆する所見の有無を検索する.

頭部画像検査や脳波検査で片側性病変を示唆する所見が得られることから単純ヘルペス脳炎との鑑別が困難な疾患のうち,原因が判明したものとしては,ウイルス性脳炎が最多で,その他,脳血管障害,脳膿瘍あるいは硬膜下膿瘍,結核性脳炎,脳腫瘍,硬膜下血腫などがある(表

表1 小児HSE および非HSE 患者における頭部CT 所見と脳波所見の相違

HSE 群非HSE 群

頭部CT病変あり88%(21/24) 59%(19/32) 0.05

局在病変75%(18/24) 31%(10/32) 0.01側頭葉異常54%(13/24) 13%(4/32) 0.01脳波局在性異常64%(14/22) 14%(5/36) 0.01

PLEDs 36%(8/22) 0%(0/26) 0.01

PLEDs:PLEDs:periodic lateralized epileptiform discharges (文献4, 5 より)

3)8).ウイルス性脳炎の原因としては,セントルイス脳炎ウイルス,西部ウマ脳炎ウイルスなどアルボウイルスによるものが最多で,その他EB ウイルス,インフルエンザウイルス,エコーウイルスが多いとされる(表3)8)が,これらは米国からの成人例も含んだ報告である.日本で報告されるアルボウイルスによる脳炎は日本脳炎のみである.愛知県における15 歳以下の小児における急性脳症・脳炎の調査の結果(図1)5)をあわせて考えると,臨床症状と画像および脳波検査所見から単純ヘルペス脳炎との鑑別が困難となる可能性があるウイルス性脳炎には,日本脳炎,ムンプスウイルス,アデノウイルス,エコーウイルス,麻疹ウイルスによる脳炎があげられる.

■文献

1)水口 雅:【小児中枢神経画像診断top 10】感染症top 10"画像"が重要な小児中枢神経感染症.画像診断2006; 26: 959–968. 2)Baskin HJ, et al. Neuroimaging of herpesvirus infections in children. Pediatr Radiol. 2007; 37: 949–963. 3)Akyldz BN, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance is better than polymerase chain reaction for early diagnosis of herpes simplex encephalitis: a case report. Pediatr Emerg Care. 2008; 24: 377–379.

表2 急性脳炎および急性髄膜脳炎の原因

原因頻度

ウイルス単純ヘルペスウイルス1 型,2 型(HSV-1, HSV-2) +++

水痘・帯状疱疹ウイルス++ EB ウイルス+サイトメガロウイルス++ HHV-6 ++ HHV-7 +エンテロウイルス++インフルエンザウイルスA 型,B 型++ RS ウイルス+パラインフルエンザウイルス(1,2,3 型) +アデノウイルス+風疹ウイルス++ヒトコロナウイルス+ムンプスウイルス+++麻疹ウイルス++ヒトパルボウイルス+ロタウイルス+その他(アルボウイルス,狂犬病ウイルスなど) ++~+++細菌インフルエンザ菌+++

髄膜炎菌+++肺炎球菌+++結核菌など+++その他クラミジア+

マイコプラズマ++真菌++リケッチア+++

(文献6 より一部改変)

7 鑑 別 診 断

表3 臨床所見からHSE との鑑別が困難となることがある疾患

治療可能な疾患

感染性疾患膿瘍/ 硬膜下膿瘍細菌,リステリア菌,真菌,マイコプラズマ結核クリプトコッカスリケッチアトキソプラズマムコール症髄膜炎菌性髄膜炎ウイルス感染サイトメガロウイルスインフルエンザウイルスエコーウイルス腫瘍硬膜下血腫全身性エリトマトーデス副腎白質ジストロフィー治療困難な疾患非ウイルス感染性疾患脳血管障害中毒性脳症ライ症候群ウイルス感染アルボウイルスEB ウイルスムンプスウイルスアデノウイルスJC ウイルス(進行性多巣性白質脳症)リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス麻疹ウイルス(SSPE) (文献7, 8 より一部改変)

不明(59%)

その他(3%)

HHV-6(1%)

ムンプス(3%)

水痘(7%)

単純ヘルペス(8%)

風疹(9%)

麻疹(10%)

図1小児急性脳炎・脳症の原因(文献5 より)

4)Ito Y, et al. Polymerase chain reaction-proved herpes simplex encephalitis in children. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17: 29–32. 5)森島恒雄:【単純ヘルペスウイルスと水痘・帯状疱疹ウイルス感染症―α ヘルペスウイルスの分子病態解明と治療法の進歩】疫学―本邦臨床統計.日本臨牀2000; 58: 845–850. 6)Cherry JD, Shields WD, Bronstein DE. Encephalitis and meningoencephalitis. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 6th Ed, Feigin RD, Cherry J, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL (eds), Saunders, Philadelphia, 2009: p504–518. 7)細矢光亮:【クローズアップ―脳炎・脳症・髄膜炎】<特定の病原体による脳炎・脳症・髄膜炎>単純ヘルペス脳炎.小児内科2013; 45: 257–260. 8)Whitley RJ, et al. Diseases that mimic herpes simplex encephalitis. Diagnosis, presentation, and outcome. NIAD Collaborative Antiviral Study Group. JAMA. 1989; 262: 234–239.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月15 日) ((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR ("herpes simplex"[MeSH Terms] AND "encephalitis, viral"[MeSH Terms]) OR ("encephalitis, herpes simplex"[MeSH Terms] OR ("encephalitis"[All Fields] AND "herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields]) OR "herpes simplex encephalitis"[All Fields] OR ("herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields] AND "encephalitis"[All Fields]))) AND ("child"[MeSH Terms] OR "infant"[MeSH Terms])) AND ("sensitivity and specificity"[mh] OR "diagnostic errors"[MeSH Terms] OR sensitivity[tiab] OR specificity[tiab] OR (predictive value[All Fields] OR predictive values[All Fields]) OR (likelihood ratio*[All Fields]) OR (false negative*[All Fields]) OR (false positive*[All Fields]) OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trial[pt] OR "double-blind method"[MeSH Terms] OR "single-blind method"[MeSH Terms] OR practice guideline[pt] OR "diagnosis, differential"[MeSH Terms] OR consensus development conference[pt] OR (random*[tiab] ) OR "random allocation"[MeSH Terms] OR (single blind*[tiab]) OR (double blind*[tiab]) OR (triple blind*[tiab]) OR "likelihood functions"[MeSH Terms] OR "area under curve"[MeSH Terms] OR "reproducibility of results"[MeSH Terms])) AND (("2004/01/01"[PDAT] : "2014/12/31"[PDAT]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))) 41 件医中誌(検索2014 年3 月15 日) ((((((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or 脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) and ((小児/TH or 小児/AL) or (乳児/TH or 乳児/AL) or (新生児/TH or 新生児/AL) or (幼児/TH or 幼児/AL)) and ((鑑別診断/TH or 鑑別診断/AL) or鑑別/AL or (診断/TH or 診断/AL))) and ((脳炎-辺縁系/TH or 辺縁系脳炎/AL) or (大脳辺縁系/TH or 大脳辺縁系/AL) or (大脳/TH or 大脳/AL) or 辺縁/AL or (脳炎/TH or 脳炎/AL)))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 103 件

7 鑑 別 診 断

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎は日和見感染症とは認識されておらず,一般的な免疫不全状態が単純ヘルペス脳炎の疾患感受性を上げることはないとされている(CQ 6–1).しかし,単純ヘルペスウイルス感染症はAIDS 指標疾患であり,また,抗HIV 薬開始後の免疫再構築症候群として報告されているウイルス感染症でもある.皮膚感染が多いとされているが,単純ヘルペス脳炎の報告もある.日本では欧米に比べHIV 感染者数は少ないものの,HIV 陽性であった場合にはその治療も並行して行う必要があり,また,HIV 陽性患者に多いとされる脳炎・脳症の鑑別のためにもHIV 検査は必要である.以上の理由から,HIV 検査を補追とする.

■解説・エビデンス

ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus:HIV)感染によって生じる後天性免疫不全症候群(acquired immunodeficiency syndrome:AIDS)は,適切な治療が施されないと重篤な全身性免疫不全により日和見感染症や悪性腫瘍を引き起こす.HIV 感染新規報告件数は2008 年の1,126 件をピークとして,2007 年以降,年間1,000 件以上である.AIDS 患者2014 年の新規報告件数は455 件,2006 年以降は年間400 件以上が新規に報告されている(表1).1,500人/年前後の新規感染者およびAIDS 患者が発生しており,2014 年末の時点ではHIV 感染者16,903 件,AIDS 患者7,658 件で計24,561 件となっている.HIV 感染症は無症候期が長く続く慢性感染症であるため,HIV 感染が成立していたとしても,検査を行わない限り感染者として認識されない.AIDS を発症してはじめてHIV 感染が判明する例が,新規HIV 報告数の約3 割にあたる500 件/年近く報告されている.したがって,実際の国内HIV 感染者数は報告件数を大幅に上回っているとことが推測される1).

HIV 感染者では,1HIV 感染後抗体が陽転する時期にHIV 脳炎が発症する,2未診断のAIDS 患者がトキソプラズマ,サイトメガロウイルス,ニューモシスティス,クリプトコッカス,JC ウイルスなどの希少感染症を生じる,3肺炎球菌,単純ヘルペスウイルス1・2 型などの一般的な中枢神経感染症の発症率がやや増加している,ことから,脳炎が疑われる患者においてはHIV 検査が行われるべきである.123の中枢神経感染症は単純ヘルペス脳炎との鑑別を要する疾患である一方で,HIV 感染者であることは中枢神経感染症を積極的に疑う理由ともなる2).診断法については,米国CDC が2014 年6 月に公開したHIV 検査アルゴリズムLaboratory Testing for the Diagnosis of HIV Infection Updated Recommendations に示されている.

なお,厚生労働省エイズ動向委員会から報告されている2014 年エイズ発生動向年報年齢階級別年次推移1)によると,日本での小児におけるHIV 感染率は非常に低く,感染のリスクがない限り15 歳未満の小児に対し積極的に検査を行う必要はない.

human immunodeficiency virus(HIV)検査は必要か

補 追7.単純ヘルペス脳炎の鑑別診断

表1 2014 年エイズ発生動向年報 年齢階級別年次推移 厚生労働省エイズ動向委員会

[HIV]

年齢階級2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 10 歳未満3 1 3 0 0 0 1 0 0 0 3 1 0 1 1 10~14 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 15~19 4 7 6 8 11 10 18 14 19 16 15 15 17 10 16 20~24 52 68 59 65 90 90 88 117 133 123 132 120 101 127 137 25~29 96 153 153 136 160 189 176 199 200 180 197 209 188 194 212 30~34 108 134 134 126 199 198 234 263 222 209 184 198 177 194 190 35~39 64 90 75 110 114 123 156 176 206 216 213 170 187 187 157 40~44 26 49 53 62 61 68 101 137 133 105 115 133 150 155 152 45~49 35 41 42 47 54 53 63 62 69 52 75 68 66 83 91 50~54 22 35 36 30 35 42 42 30 42 42 47 55 52 55 50 55~59 22 17 28 28 27 30 39 45 57 41 38 32 22 30 29 60 歳以上30 26 24 28 28 28 34 37 44 37 56 54 42 70 56 (再掲) 60~64 - - - - - - - - - - - - 24 42 30 (再掲) 65~69 - - - - - - - - - - - - 11 17 19 (再掲) 70~74 - - - - - - - - - - - - 4 4 5 (再掲) 70 歳以上- - - - - - - - - - - - 3 7 2不明0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0合計462 621 614 640 780 832 952 1082 1126 1021 1075 1056 1002 1106 1091

[AIDS]

10 歳未満2 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 10~14 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 15~19 0 0 0 1 0 1 0 0 2 1 1 1 1 1 3 20~24 10 8 5 8 9 10 3 9 13 9 9 15 13 10 12 25~29 27 39 25 29 31 36 28 36 34 26 45 33 34 32 37 30~34 53 55 45 51 59 61 72 69 58 61 49 56 43 69 62 35~39 43 56 47 61 72 68 77 76 77 103 104 97 77 64 73 40~44 40 44 48 36 49 51 72 59 64 54 67 78 78 91 83 45~49 40 48 33 45 47 37 31 45 39 49 61 71 64 55 68 50~54 50 31 43 49 40 38 46 34 35 36 35 46 41 49 42 55~59 34 25 29 22 45 26 47 38 47 45 40 26 40 34 30 60 歳以上30 25 33 33 32 39 30 52 62 47 58 50 56 79 44 (再掲) 60~64 - - - - - - - - - - - - 28 47 20 (再掲) 65~69 - - - - - - - - - - - - 11 15 14 (再掲) 70~74 - - - - - - - - - - - - 8 10 5 (再掲) 70 歳以上- - - - - - - - - - - - 9 7 5不明0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0合計329 332 308 336 385 367 406 418 431 431 469 473 447 484 455

7 鑑 別 診 断

参考のため,新規HIV 感染者・AIDS 患者上位10 位の自治体を表2 に示す.

■文献

1)平成26(2014)年エイズ発生動向年報2)Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347– 373.

表2 新規HIV 感染者・AIDS 患者上位10 位の自治体

a.HIV 感染者上位自治体

自治体報告数自治体人口10 万対1東京都410 1東京都3.083 2大阪府156 2大阪府1.763 3神奈川県68 3沖縄県1.625 4愛知県67 4福岡県0.904 5福岡県46 5愛知県0.900 6千葉県36 6石川県0.777 7埼玉県24 7大分県0.764 9兵庫県23 8神奈川県0.749 9沖縄県23 9宮崎県0.714 10北海道19 10群馬県0.706

b,AIDS 患者上位自治体

自治体報告数自治体人口10 万対1東京都96 1沖縄県0.848 2大阪府53 2福井県0.755 3愛知県32 3東京都0.722 4神奈川県29 4大阪府0.599 5福岡県24 5岐阜県0.536 6埼玉県23 6鳥取県0.519 7千葉県21 7栃木県0.504 8沖縄県12 8福岡県0.472 9茨城県11 9宮崎県0.446 9岐阜県11 10奈良県0.434 9兵庫県11平成26(2014)年エイズ発生動向年報

8.単純ヘルペス脳炎の治療

推奨❶単純ヘルペス脳炎に対し,最も安全で有効性の高い抗ウイルス薬はアシクロビルで

ある(グレードA)(エビデンスレベルII).

■背景・目的

成人例における単純ヘルペス脳炎に対する抗ウイルス薬を検討する.

■解説・エビデンス

アシクロビルは,感染した細胞内において単純ヘルペスウイルス1・2 型および水痘・帯状疱疹ウイルスから誘導されるチミジンリン酸化酵素(TK)により選択的に一リン酸化される抗ウイルス薬であるため,治療指数(therapeutic index)の高い薬剤であると同時に,ウイルス非感染細胞に対する傷害性は低いと考えられている.

成人単純ヘルペス脳炎の死亡率は,無治療群が70%以上1〜3),アシクロビル19〜28%,ビダラビン50〜54%,予後良好であったのはアシクロビル38〜56%に対しビダラビン13〜14%と,アシクロビルは転帰を改善する4, 5).脳炎の原因は多岐にわたるが,ヘルペスウイルスは疾患特異的な治療が可能である.特に単純ヘルペス脳炎では,無治療や治療の遅れによる致死率は高く,アシクロビルを速やかに開始することにより,致死率や後遺症率が改善することが明らかである.

■文献

1)Olson LC, Buescher EL, Artenstein MS, Parkman PD. Herpesvirus infections of the human central nervous system. N Engl J Med. 1967; 277: 1271–1277 2)Illis LS, Merry RTG. Treatment of herpes simplex encephalitis. J R Coll Physicians Lond. 1972; 7: 34–44 3)Whitley RJ, Soong S-J, Dolin R, et al. Adenine arabinoside therapy of biopsy-proved herpes simplex encephalitis. National Institute of Allergy and Infectious Diseases collaborative antiviral study. N Engl J Med. 1977; 297: 289–294 4)Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet. 1984; 2: 707–711. 5)Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Eng J Med. 1986; 314: 144–149.

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–1–5 参照

成人の単純ヘルペス脳炎にはどのような抗ウイルス薬がよいのか

Clinical Question 8-1-1 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

推奨

8 治 療

❶単純ヘルペス脳炎を当初から病因確定診断することはできないため,「ウイルス性脳

炎が疑われるすべての患者」に対して,高感度HSV PCR の結果を待つことなくアシクロビルを開始する(グレードA)(エビデンスレベルII).実際には,次の1〜4の場合に投与を開始する. 1髄液検査や頭部画像所見は正常だが,臨床所見からウイルス性脳炎が疑われる場

合2臨床所見に加え,髄液検査・頭部画像所見の一方もしくは双方からウイルス性脳

炎が疑われる場合3臨床所見からウイルス性脳炎が疑われるが,髄液・頭部画像検査が行えない,ま

たは,行えたとしても結果が早期に得られず,受診から6 時間以内に治療を開始できない場合4髄液・頭部画像検査が未施行であるが,臨床所見からウイルス性脳炎が疑われ,

急速に増悪傾向にある場合❷受診からアシクロビル開始までの時間は「6 時間以内」が望ましい(グレードC) (エビデンスレベルIVa).

■背景・目的

成人例において,アシクロビルを投与する対象および投与開始について検討する.

■解説・エビデンス

本ガイドラインは単純ヘルペス脳炎診療ガイドラインであるが,英米では脳炎が疑われる際の診療ガイドラインが作成されており1, 2),脳炎が疑われる全例に経験的治療としてアシクロビルを開始するよう推奨されている.

単純ヘルペス脳炎42 例の検討において,入院からアシクロビル開始までの時間が,転帰良好群では1.8 日,不良群では4.0 日と転帰不良群でより長かった3).また,85 例の検討においては,入院からアシクロビル開始までが2 日よりも短かった患者は,転帰良好群で75%,不良群で30%であった4).つまり,単純ヘルペス脳炎に対する早期のアシクロビル投与は開始遅延例に比し予後が良好である.英国ガイドラインではこのことを踏まえ,入院から治療開始までの時間を6 時間以内と推奨している1).症状出現から治療開始までの平均日数が5.5±2.9 日,入院から治療開始までの平均日数が2±2.7 日と,発症から治療開始までに時間的損失が生じており4),また,入院から最初の頭部画像撮影までの平均日数は0.6±1.05 日4)と,頭部画像を撮影するた

どのような患者にアシクロビルを投与するのか.また,そのタイミングはどうすればよいのか

Clinical Question 8-1-2 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

めにも多くの時間が費やされていることが報告されている.確定診断が得られないことや診断のために行う検査によって,治療開始までの時間を無駄に長引かせないよう,本ガイドラインにおいても,アシクロビル投薬の対象を「脳炎が疑われるすべての患者」とし,受診から治療開始までの時間を,転帰不良となる2 日ではなく,6 時間とした.細菌性髄膜炎では治療開始までに6 時間以上かかった際に転帰不良例が増加するため,受診から治療開始までの時間が「1時間以内」と推奨されている一方で,単純ヘルペス脳炎では若干の時間的余裕が存在する.脳炎の原因は多岐にわたり,単純ヘルペス脳炎の頻度は脳炎の原因として最多ではあるが日本では約20%5)と高いとはいえず,アシクロビル投与前に脳炎の原因精査のために行う検査の意義は大きい.そのため,受診から6 時間以内であるなら治療開始の前に髄液・頭部画像(MRI)など診断のための検査を優先する.ただし,臨床症状が短時間で増悪している場合には,各種検査を行っていなかったとしても速やかにアシクロビルを開始する.アシクロビル治療により,通常,数日間は髄液HSV DNA PCR の感度は大きく低下しない4, 6, 7).1 週目はほぼ全例で,2 週目では30〜50%,15 日以上経過した々でも25%弱の割合で検出される8〜10).

■文献

1)Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347– 373. 2)Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 47: 303–327. 3)McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, et al. Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosis and long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 63: 321–326. 4)Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of a multicenter study. Clin Infect Dis. 2002; 35: 254–260. 5)Kamei S, et al. Nationwide survey of the annual prevalence of viral and other neurological infections in Japanese inpatients. Intern Med. 2000; 39: 894–900. 6)Steiner I, Schmutzhard E, Sellner J, et al. EFNS-ENS guidelines for the use of PCR technology for the diagnosis of infections of the nervous system. Eur J Neurol. 2012; 19: 1278–1291. 7)Steiner I, Budka H, Chaudhuri A, et al. Viral encephalitis: a review of diagnostic methods and guidelines for management. Eur J Neurol. 2005; 12: 331–343. 8)Rozenberg F, Lebon P. Amplification and characterization of herpesvirus DNA in cerebrospinal fluid from patients with acute encephalitis. J Clin Microbiol. 1991; 29: 2412–2417. 9)Linde A, Klapper PE, Monteyne P, et al. Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis. Clin Diagn Virol. 1997; 8: 83–104. 10)Schloss L, Falk KI, Skoog E, et al. Monitoring of herpes simplex virus DNA types 1 and 2 viral load in cerebrospinal fluid by real-time PCR in patients with herpes simplex encephalitis. J Med Virol. 2009; 81: 1432– 1437.

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–1–5 参照

推奨8 治 療

1.投与量❶アシクロビル10mg/kg/回を8 時間毎に静脈内投与する(グレードA)(エビデン

スレベルII).注)通常,アシクロビル250mg あたり100mL 以上の補液で希釈し,1 回投与量を

2 時間以上かけて点滴静注する. 2.投与期間❶アシクロビルは脳炎に対するemperic therapy として開始するため,診断確定時

の投与期間だけではなく投与中止基準についても推奨を記載する. 1)免疫正常例でのアシクロビル治療導入後の投与中止基準は以下1〜3のとおりで

ある(グレードB)(エビデンスレベルIII). 1脳炎・脳症の原因が単純ヘルペスウイルス以外であることが判明した場合.な

お,原因が帯状疱疹ウイルスであった場合には継続可能である. 2「初回および初回から24〜48 時間後の2 回にわたる髄液検査において,単

純ヘルペスウイルスDNA(HSV DNA)定量(real-time PCR)やnested PCR などの高感度PCR が陰性」かつ「頭部MRI で単純ヘルペス脳炎を疑う所見を認めない」場合3「発症から72 時間以後の髄液検査においてHSV DNA 高感度PCR が陰性」

かつ「意識清明」かつ「発症から72 時間以後の頭部MRI で単純ヘルペス脳炎を疑う所見を認めない」かつ「髄液細胞数5/μL 以下」であった場合*1〜3を満たしていたとしても単純ヘルペス脳炎が否定できない場合には,1

回の髄液HSV DNA 高感度PCR 陰性をもってアシクロビルを中止せず,2 回以上陰性であることを確認する必要がある. 2)髄液HSV DNA 高感度PCR 陽性の場合

1免疫正常例:最低でも14〜21 日間の投与が必要である(グレードA) (エビデ

ンスレベルII).髄液HSV DNA 高感度PCR が初回または2 回目において陽性の場合には,1 週間毎に再検し,2 回連続して陰性になるまでアシクロビルを投与する(グレードB)(エビデンスレベルIVa). 2免疫不全状態を有する例:最低でも21 日間である.髄液HSV DNA 高感度

PCR が初回または2 回目において陽性の場合には,1 週間毎に再検し,2 回連続して陰性になるまで投与する(グレードB)(エビデンスレベルIVa). 3)髄液HSV DNA 高感度PCR を施行できない場合(グレードC) (エビデンスレ

ベルVI) 1来院6 時間以内に治療を開始すると同時に,髄液HSV DNA 高感度PCR が

施行可能な医療機関への転院を考慮.

アシクロビルの投与量や投与期間はどうすればよいのか

Clinical Question 8-1-3 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

推奨2転院が困難な場合には,免疫不全状態の有無にかかわらず,アシクロビル

10mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与を少なくとも21 日間行う. 3アシクロビルを終了する前に,髄液所見が正常化しており,頭部MRI 上病巣の

進行性拡大や造影所見がないことを確認する.注)髄液HSV DNA 高感度PCR 保険承認は,「免疫不全状態であって,単純疱

疹ウイルス感染症又は水痘帯状疱疹ウイルス感染症が強く疑われる患者を対象としてリアルタイムPCR 法により測定した場合に,一連として1 回のみ算定できる」(2016 年4 月時点)とされている.コスト・技術に関する問題が発生しており,各臨床検査会社での対応は異なっている.

■背景・目的

成人例におけるアシクロビルの投与量や投与期間を検討する.

■解説・エビデンス

2 つの無作為試験によりアシクロビル10mg/kg 1 日3 回投与が臨床的転帰を改善することが示されており1, 2),成人単純ヘルペス脳炎死亡率は無治療群70%以上であるのに対し,アシクロビル10mg/kg 1 日3 回投与では20〜30%であった1〜5).

単純ヘルペス脳炎に対するアシクロビル無作為試験における治療期間は10 日間であったが,アシクロビル10 日間治療後の再発が報告され6〜9),免疫正常例では14〜21 日間,免疫不全状態を有する例では21 日間と投薬期間の延長が推奨されている10〜13).また,治療終了時の髄液HSV DNA PCR が陰性であった場合に良好な転帰であったことから,1 週間毎に再検し,陰性になるまで投与することが推奨されている10〜13).

【施行例】免疫正常例:

アシクロビル10mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与. 14〜21 日間または髄液HSV DNA 高感度PCR が2 回連続陰性化するまで. HSV の遺伝子診断は2016 年4 月の診療報酬改定で保険適用となった.「免疫不全状態であって,単純疱疹ウイルス感染症又は水痘帯状疱疹ウイルス感染症が強く疑われる患者を対象としてリアルタイムPCR 法により測定した場合に,一連として1 回のみ算定できる」(2016 年4 月時点)とされている.現時点では,コスト・技術に関する問題が発生しており,各臨床検査会社での対応が異なる.実際には保険診療で行うことは困難である.そのため,髄液HSV DNA 高感度PCR を施行できない場合について施行例を次に記載する.

8 治 療

【施行例】髄液HSV DNA 高感度PCR を施行できない場合:

・来院6 時間以内に治療を開始すると同時に,髄液HSV DNA 高感度PCR が施行可能な

医療機関への転院を考慮.・血清・髄液を採取する場合には,次の医療機関においても検査の追加依頼ができる十

分量の検体を採取し,搬送時に持参することが望ましい.転院が困難な場合:

・免疫不全状態の有無にかかわらず,アシクロビル10mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投

与を少なくとも21 日間行う.・アシクロビルを終了する前に,髄液所見が正常化しており,頭部MRI 上病巣の進行性

拡大や造影所見がないことを確認する.・アシクロビル終了後も臨床症状を厳重に観察し,頭部MRI・腰椎穿刺を適時施行し,

増悪がみられるようであればアシクロビルを直ちに再開.

免疫不全を有する例では,経過が長かったとしても臨床症状や検査所見が軽微となることが多く,軽度の意識障害でも脳炎を疑う必要がある.髄液検査では細胞数に異常を認めない場合もあり,臨床・画像所見から疑わしい場合にはアシクロビルを開始する.なお,免疫不全を有する例では髄液検査の前に必ず頭部画像診断を行い,髄液検査が禁忌となる所見がないことを確認する.

投与量は免疫正常例と同様で,アシクロビル10mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与であるが,投与期間は異なり,少なくとも21 日間行う12).髄液HSV DNA 高感度PCR は2 回連続陰性であることを確認したうえで終了する.アシクロビル静脈内投与終了後,CD4>200/μL が維持されるまでバラシクロビル(再発予防の保険適用は性器ヘルペスに対してのみ,免疫正常例では500mg/日,ヒト免疫不全ウイルス感染症例では1g/日):2g/回・1 日3 回を長期投与する12).

【施行例】免疫不全状態を有する例:

アシクロビル10mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与.投与期間は少なくとも21 日間.初回髄液HSV DNA 高感度PCR が2 回連続陰性化するまで. (参考)成人にアシクロビル10mg/kg を静注投与した際の髄液中濃度は血漿中濃度の約1/2 であると報告されている14).

■文献

1)Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al. Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet. 1984; 2: 707–711. 2)Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Eng J Med. 1986; 314: 144–149. 3)Olson LC, Buescher EL, Artenstein MS, Parkman PD. Herpesvirus infections of the human central nervous system. N Engl J Med. 1967; 277: 1271–1277 4)Illis LS, Merry RTG. Treatment of herpes simplex encephalitis. J R Coll Physicians Lond. 1972; 7: 34–44

5)Whitley RJ, Soong S-J, Dolin R, et al. Adenine arabinoside therapy of biopsy-proved herpes simplex encephalitis. National Institute of Allergy and Infectious Diseases collaborative antiviral study. N Engl J Med. 1977; 297: 289–294 6)VanLandingham KE, Marsteller HB, Ross GW, Hayden FG. Relapse of herpes simplex encephalitis after conventional acyclovir therapy. JAMA. 1988; 259: 1051–1053. 7)Dennett C, Klapper PE, Cleator GM. Polymerase chain reaction in the investigation of “relapse” following herpes simplex encephalitis. J Med Virol. 1996; 48: 129–132. 8)Yamada S, Kameyama T, Nagaya S, et al. Relapsing herpes simplex encephalitis: pathological confirmation of viral reactivation. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2003; 74: 262–264. 9)Valencia I, Miles DK, Melvin J, et al. Relapse of herpes encephalitis after acyclovir therapy: report of two new cases and review of the literature. Neuropediatrics. 2004; 35: 371–376. 10)Kennedy PG. Viral encephalitis. J Neurol. 2005; 252: 268–272. 11)Tunkel AR1, Glaser CA, Bloch KC. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 47: 303–327. 12)Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347– 373. 13)Tyler KL. Herpes simplex virus infections of the central nervous system: encephalitis and meningitis, including Mollaret’s. Herpes. 2004; 11(Suppl 2): 57A–64A. 14)Blum MR, Liao SH, de Miranda P. Overview of acyclovir pharmacokinetic disposition in adults and children. Am J Med. 1982; 73(1A): 186–192.

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–1–5 参照

推奨8 治 療

❶欧米では診断および治療終了の基準として必須とされている髄液HSV DNA 高感度

PCR は,日本ではreal-time PCR 法により測定した場合に一連として1 回のみ算定できるが,2 回目以降は保険未承認である. ❷脳炎では,入院から6 時間以内であるなら治療の前に髄液・頭部画像など診断のた

めの検査を優先するが,臨床症状が急速に増悪している場合には,各種検査を行っていなかったとしても速やかにアシクロビルを開始する. ❸免疫不全を有する例では軽度の意識障害でも脳炎を疑い髄液検査を行い,髄液細胞

数が正常であっても,臨床・画像所見から疑わしい場合にはアシクロビルを開始する(グレードA)(エビデンスレベルII). ❹腎機能が低下している患者では,アシクロビルの投与間隔を延長するか1 回量を減

量する(グレードB)(エビデンスレベルIII). ❺アシクロビル投与により約20%の患者に急性閉塞性腎症を生じ,結晶尿により腎障

害を生じるため,十分な補液を行う. ❻併用においてアシクロビルの血中濃度が上昇する薬物としてはプロベネシドとシメ

チジンが,アシクロビルと併用薬の双方の血中濃度が上昇する薬物としてはミコフェノール酸モフェチルが,併用薬の血中濃度が上昇する薬物としてテオフィリンがあげられる. ❼アシクロビル投与による副作用としては,腎障害のほかにアシクロビル脳症,アナ

フィラキシー,中毒性表皮壊死融解症(toxic epidermal necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群),骨髄抑制,肝機能障害,間質性肺炎などが生じうる. ❽ビダラビンは輸液約10mL をバイアル中に加えて,約15 秒間振り混ぜ懸濁させ,

この懸濁液をもとの輸液に戻し,40°C以上で約5 分間保ち完全に溶解させる必要がある.したがって,薬液温度を体温まで下げて用いること.ペントスタチンとの併用により,腎不全,肝不全,神経毒性などの重篤な副作用が発現したとの報告があり併用禁忌である. ❾ホスカルネット投与では,血清クレアチニン値を少なくとも隔日に測定し,腎機能

に応じて投与量を調節する.クレアチニンクリアランス値が0.4mL/分/kg 以下になった場合には休薬する.

■背景・目的

成人例の治療における注意点について検討する.

成人例の治療においてどのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 8-1-4 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

■解説・エビデンス

2016 年4 月の診療報酬改定で「単純疱疹ウイルス・水痘帯状疱疹ウイルス核酸定量」が保険適用となった.欧米では診断および治療終了の基準として必須とされている1, 2).日本ではリアルタイムPCR 法により測定した場合に一連として1 回算定できるのみで,再検は保険未承認である.

脳炎では,可能な限り早期の治療開始が望まれる細菌性髄膜炎と異なり,入院から6 時間以内であるなら治療の前に髄液・頭部画像など診断のための検査を優先する.ただし,臨床症状が急速に増悪している場合にはこの限りではなく,各種検査を行っていなかったとしても,速やかな投与が推奨されている抗菌薬と同時にアシクロビルを開始する.

アシクロビル治療により,通常,数日間は髄液HSV DNA PCR の感度は大きく低下しない.1週目はほぼ全例で,2 週目では30〜50%,15 日以上経過した後でも25%弱の割合で検出される(CQ 8–1–2 参照).

免疫不全を有する例では臨床症状が軽微となるため,軽度の意識障害でも脳炎を疑う.しかしながら,髄液細胞数が正常である場合もあり,臨床・画像所見から疑わしい場合にはアシクロビルを開始する.なお,免疫不全を有する例では髄液検査の前に必ず頭部画像診断を行い,髄液検査が禁忌となる所見がないことを確認する.HIV 感染の有無が確認できない場合には,検査結果を待つ必要はない.

腎機能が低下している患者では,表1 に従い,アシクロビルの投与間隔を延長するか1 回量を減量する.

アシクロビル投与により,約20%の患者に急性閉塞性腎症を生じ,結晶尿により腎障害を生じる.投与開始後4 日目頃に出現し,可逆的であることが多い.十分な補液を行い,腎機能に注意を払うことで減少しうる.また,通常,アシクロビル250mg あたり100mL 以上の補液で希釈し,1 回投与量を2 時間以上かけて点滴静注することも腎機能維持に重要である.併用においてアシクロビルの血中濃度が上昇する薬物としては,プロベネシドとシメチジンが,アシクロビルと併用薬の双方の血中濃度が上昇する薬物としてはミコフェノール酸モフェチルが,併用薬の血中濃度が上昇する薬物としてテオフィリンがあげられる.まれではあるが,アシクロビル投与によりアシクロビル脳症を生じることがある.その他,アシクロビル投与によりアナフィラキシー,中毒性表皮壊死融解症(toxic epidermal necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群),骨髄抑制,肝機能障害,間質性肺炎などが生じうるa).

ビダラビンは輸液約10mL をバイアル中に加えて,約15 秒間振り混ぜ懸濁させ,この懸濁液

表1 腎機能とアシクロビルの投与量・投与間隔クレアチニンクリアランス

(mL/min/1.73m 2)標準1 回投与量に対応する百分率

(%)投与間隔(時間)

>50 100 8 25~50 100 12 10~25 100 24 0~10 50 24

8 治 療

をもとの輸液に戻し,40°C以上で約5 分間保ち完全に溶解させる必要がある.したがって,薬液温度を体温まで下げて用いること.ペントスタチンとの併用により,腎不全,肝不全,神経毒性などの重篤な副作用が発現したとの報告があり併用禁忌である.

ホスカルネットは重度の腎障害を起こすことがあるので,血清クレアチニン値を少なくとも隔日に測定し,腎機能に応じて投与量を調節することが必要である.なお,クレアチニンクリアランス値が0.4mL/分/kg 以下になった場合には休薬し,腎機能が回復するまで投与しない.

■文献

1)Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 47: 303–327. 2)Solomon T, Michael BD, Smith PE, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347– 373.

■検索式・参考にした二次資料

a)アシクロビルインタビューフォームb)ビダラビンインタビューフォームc)ホスカルネットインタビューフォーム

CQ 8–1–5 参照

推奨❶治療抵抗性単純ヘルペス脳炎も考慮し,以下を推奨する(グレードC)(エビデンス

レベルV). 1ビダラビン5〜10mg/kg/回・24 時間毎の静脈内投与(300mg/V を5%ブド

ウ糖注射液または生理食塩液500mL に溶解し,輸液500mL あたり2〜4 時間かけて点滴静注)を併用または2ホスカルネット40mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与(保険未承認)を併用※いずれも,髄液HSV DNA 高感度PCR が2 回連続して陰性であることを確認し

投与終了する.

■背景・目的

成人例におけるアシクロビル投与後効果がない場合の治療について検討する.

■解説・エビデンス

単純ヘルペスウイルスは二本鎖DNA ウイルスで,150kb 以上のウイルス遺伝子DNA を有し,遺伝子上に発現するopen reading frame(ORF)は80 個以上である.薬剤耐性はウイルス遺伝子変異により生じる.単純ヘルペス感染症全般における薬剤耐性分離株の85〜95%にチミジンリン酸化酵素(TK)遺伝子(UL23 領域),5〜7.5%にDNA ポリメラーゼ遺伝子(UL30 領域)の突然変異を認める1).単純ヘルペス感染症全般における耐性ウイルスについての1,425 例の検討では,上記のほかにUL23・30 両方に突然変異がみられるウイルスと,両方に異常が見い出せないウイルスも報告されている1).

アシクロビルは,感染した細胞内に入ると単純ヘルペスウイルス1・2 型,水痘・帯状疱疹ウイルスから誘導されるTK により選択的に一リン酸化される抗ウイルス薬であるため,治療指数(therapeutic index)の高い薬剤であり,また同時にウイルス非感染細胞に対する障害は少ないと考えられている.リン酸化されたアシクロビルはウイルスのDNA 鎖に取り込まれ,DNA 鎖の伸長反応を止め,ウイルス増殖を抑制する.しかしながら,単純ヘルペスウイルス遺伝子が突然変異し,TK の活性低下や消失が生じるとアシクロビル耐性となる.一方,サイトメガロウイルス感染症の治療薬として承認されているホスカルネットは,ウイルスDNA ポリメラーゼのピロリン酸結合部位に直接作用してDNA ポリメラーゼ活性を抑制し,ウイルス増殖を抑制する.したがって,ウイルスのTK によるリン酸化の必要がなく,TK の活性低下や消失が生じるUL23 領域遺伝子の突然変異によるアシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスに対して効果を

成人の単純ヘルペス脳炎にアシクロビル投与後効果がない場合はどうすればよいのか

Clinical Question 8-1-5 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

8 治 療

及ぼすと考えられる.

アシクロビルを十分量投与しても効果が認められない場合には,アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスであることを考慮する.成人では再活性化により発症することもあり,ウイルスに抗体が結合し,それがウイルス分離を困難にしている(CQ 5–2 参照).このような理由から病原ウイルスの薬剤感受性を調べることは極めて困難であり,薬剤耐性か否かが正確に診断されないため,治療抵抗性を示す場合に必ずしも薬剤耐性ウイルスが原因ではないかもしれない.単純ヘルペス脳炎における薬剤耐性ウイルスの報告は極めてまれで,特に免疫正常成人例では1 例のみである2).しかしながら,ウイルス分離が困難であることより,実際には報告されているより頻度が高い可能性がある.アシクロビルが2〜3 週間投与されても髄液PCR においてウイルス量が減少しない場合や画像所見が拡大する場合には,ビダラビン併用またはホスカルネット(保険未適応)併用が推奨される3, 4).ビダラビンはDNA ポリメラーゼに作用することが推定されており,アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルスに効果を示す可能性がある.しかしながら,非耐性および耐性の区別をしない単純ヘルペス脳炎全般に対するアシクロビルとビダラビンの多施設ランダム化比較試験では,死亡率はアシクロビル19〜28%に対しビダラビンは50〜54%,予後良好であったのはアシクロビル38〜56%に対しビダラビン13〜14%と,ビダラビンはアシクロビルに劣っている5, 6).したがって,単独投与ではなく併用が望ましい.免疫正常例2, 7)やTNF-α 阻害薬使用例8)でホスカルネットが有効であったと報告されている.また,参考ではあるが,後天性免疫不全症候群を有する皮膚・粘膜のアシクロビル耐性単純ヘルペス感染症に対するランダム化比較試験では,ビダラビン治療群14 例のうち治療反応性があったのは2 例で治癒には至らず,また,毒性のために4 例で投薬中止,ホスカルネット治療群26 例中21 例で改善,治療を最後まで行った22 例中19 例は上皮形成された9).皮膚・粘膜アシクロビル耐性単純ヘルペス感染症の治療においては,ビダラビンに比し,ホスカルネットが効果を及ぼす.ホスカルネット90mg/kg の単回投与においては血漿濃度の54〜80%が髄液移行し,髄液中では試験管内で単純ヘルペスウイルスを完全に抑制する濃度に十分達しており10),定期投与の間には13〜68%の濃度で推移する11).以上より,多施設二重盲検試験は行われていないが,アシクロビル治療抵抗性単純ヘルペス脳炎ではアシクロビルとビダラビンの併用とともにホスカルネットを推奨している.【施行例】ビダラビン5〜10mg/kg/回・24 時間毎の静脈内投与をアシクロビルに併用.髄液HSV DNA 高感度PCR が2 回連続して陰性であることを確認し投与終了.

【施行例】ホスカルネット40mg/kg/回・8 時間毎の静脈内投与をアシクロビルに併用.髄液HSV DNA 高感度PCR が2 回連続して陰性であることを確認し投与終了.

単純ヘルペス感染症全般において,アシクロビルとホスカルネット両薬剤に耐性を持つ単純ヘルペスウイルスが報告されている12〜17).西條らによると,DNApol 変異によるACV 耐性クローンは,ganciclovir:GCV,brivudin:BVDU,sorivudine:BVaraU,spongothymidine: Ara-T には感性であったが,foscarnet:FOS,penciclovir:PCV,vidarabine:Ara-A に対し交差耐性を示した.cidofovir:CDV については,DNApol 変異によるACV 耐性6 クローンのうち5 クローンは感性であったが,1 クローンは耐性を示した18).GCV は日本では単純ヘルペス

感染症には未承認であるが,サイトメガロウイルス感染症の治療薬として承認されている.アシクロビルおよびホスカルネット耐性単純ヘルペス脳炎に対する治療薬としてGCV は考慮されるべきであろう.

単純ヘルペス感染症全般におけるアシクロビル耐性の頻度は,免疫能正常例では0.1〜0.7%1, 19〜25),免疫不全状態を有する例では3.5〜10%1, 21, 23, 26〜28),HIV 陽性例では3.5〜8.1%1, 24, 25, 27, 29〜31),実質臓器移植後例では1.1〜10%1, 23, 24),造血幹細胞移植全体では4.1〜10.9%1, 4, 24, 32〜38),同種造血幹細胞移植では30〜34.5%1, 39)と報告されている.免疫不全状態例では免疫正常例よりも多く,特に同種造血幹細胞移植例では高率である1, 39).遺伝子突然変異が生じた単純ヘルペスウイルスは感染力が低下するため発症頻度は少ないが,単純ヘルペス脳炎においても,免疫不全状態例や同種造血幹細胞移植を基礎疾患とする場合には,アシクロビルによる治療効果について,よりいっそう注意を払う必要がある.患者の免疫抑制の程度が薬剤耐性に進展する要因である.ウイルス分離が困難な治療抵抗性の単純ヘルペス脳炎では,このような背景が薬剤変更の判断をするのに有用であろう.

単純ヘルペス感染症治療薬を表1 40)に,抗ウイルス薬による抑制濃度(試験管内)を表2 に示す41).

■文献

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8 治 療

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表1 単純ヘルペス感染症治療薬

分類抗ウイルス薬投与方法経口プロドラッグ

ヌクレオチドアナログビダラビン静脈内投与

アシクロビル経口,静脈内投与バラシクロビルペンシクロビル経口,静脈内投与ファムシクロビルガンシクロビル静脈内投与バルガンシクロビル

ヌクレオチドアナログ(ホスホン酸化合物)シドフォビル静脈内投与ピロリン酸アナログホスカルネット静脈内投与(文献40 より引用)

表2 抗ウイルス薬による抑制濃度(試験管内)

IC50 value or range(μg/mL)

抗ウイルス薬アシクロビルペンシクロビルホスカルネットHSV-1 0.02~0.9 0.04~1.8 24~60 HSV-2 0.03~2.2 0.06~4.4 24~60 (文献41 より引用)

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月6 日) (((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR ("herpes simplex"[MeSH Terms] AND "encephalitis, viral"[MeSH Terms]) OR ("encephalitis, herpes simplex"[MeSH Terms] OR ("encephalitis"[All Fields] AND "herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields]) OR "herpes simplex encephalitis"[All Fields] OR ("herpes"[All Fields] AND "simplex"[All Fields] AND "encephalitis"[All Fields]))) NOT ("child"[MeSH Terms] OR "infant"[MeSH Terms])) AND "antiviral agents"[MeSH Terms]) AND (("2004/01/01"[PDAT] : "2014/12/31"[PDAT]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])))) AND ("research design"[MeSH Terms] OR "clinical trials as topic"[MeSH Terms] OR comparative study[pt] OR "placebos"[MeSH Terms] OR multicenter study[pt] OR clinical trial[pt] OR (random*[tiab]) OR (placebo*[tiab]) OR (clinical tria*[tiab]) OR controlled clinical trial[pt] OR randomized controlled trial[pt] OR practice guideline[pt] OR "feasibility studies"[MeSH Terms] OR "clinical protocols"[MeSH Terms] OR (single blind*[tiab]) OR (double blind*[tiab]) OR (triple blind*[tiab]) OR "treatment outcome"[MeSH Terms] OR "epidemiologic research design"[MeSH Terms] OR "double-blind method"[MeSH Terms] OR "pilot projects"[MeSH Terms]) 31 件医中誌(検索2014 年3 月6 日) (((((((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or 脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) and ((薬物療法/TH or 薬物療法/AL) or (抗ウイルス剤/TH or 抗ウィルス薬/AL)) not ((小児/TH or 小児/AL) or (乳児/TH or 乳児/AL) or (新生児/TH or 新生児/AL) or (幼児/TH or 幼児/AL)))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く))) and (PT=原著論文) 70件

推奨

8 治 療

❶成人の単純ヘルペス脳炎では副腎皮質ステロイド薬の併用は確立されていないが,

一定の医学的根拠があるので行うように勧められる(グレードC)(エビデンスレベルV).注)急性散在性脳脊髄炎や視神経脊髄炎など,副腎皮質ステロイドが効果的である疾

患が鑑別にあがるため,実際には併用が必要である.ゆえに副腎皮質ステロイド薬の用量や投与期間や投与タイミングは,単純ヘルペス脳炎と急性散在性脳脊髄炎などの両方を考慮して決定することが勧められる

■背景・目的

単純ヘルペスウイルスの中枢神経系への感染経路には,1鼻粘膜から嗅神経,2口唇ヘルペスや角膜炎から感覚神経を経由し到達する2 経路がある.ナチュラルキラー細胞とCD8 陽性Tリンパ球が感染防御の役割を担っているが1),それにもかかわらず単純ヘルペスウイルスは三叉神経節や嗅球に侵入し潜伏感染する.潜伏感染後においても,CD8 陽性T リンパ球は,単純ヘルペスウイルスの潜伏感染状態を維持し,再活性化を抑制している2).副腎皮質ステロイドは,感染および再活性化の防御因子であるナチュラルキラー細胞とCD8 陽性T リンパ球を阻害することにより,ウイルスの再活性化と増殖を助長する3〜5)一方で,炎症性サイトカイン・カスケードを抑制し神経障害を軽減する可能性がある.臨床症状を改善したとの報告が多くみられ,その有効性は期待されるが,現時点では,副腎皮質ステロイドの併用療法についての確立された論証はない.単純ヘルペス脳炎成人例における,副腎皮質ステロイド薬の併用について検討する.

なお,副腎皮質ステロイド薬併用の有用性を検討する成人372 例多施設無作為二重盲検(German trial of Acyclovir and corticosteroids in Herpes-simplex-virus-encephalitis(GACHE): a multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled German, Austrian and Dutch trial)が2008 年から行われていたが6),結果はいまだ報告されていない.この結果により,今後,ここに記載した推奨に変更が生じる可能性がある.

■解説・エビデンス

副腎皮質ステロイドホルモン療法を検討した動物実験およびcase series を表1 に示した7〜19). 2 つの動物実験の報告を除き有効性を示す結果である.case series を含めた症例報告では転帰を改善している.単純ヘルペス脳炎の発症起点が初・再感染のどちらが主体であるのかはいまだ

成人の単純ヘルペス脳炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか.また,どのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 8-1-6 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–1.成人の治療

わかっていない20).単純ヘルペスウイルスの感染が生じると,自然免疫反応の多くはnuclear factor(NF)-κB-mediated pathways を介して行われる.ひとつには,toll-like receptors(TLR)2 とTLR9 が,CD8 によるtumour necrosis factor(TNF)およびinterferon(IFN)産生を誘導する21)が,これはウイルスが活性化することなく潜伏感染状態を維持するのに重要である.もうひとつとして,TLR3 とTLR9 依存性のIFN 産生が行われるが,これはウイルス複製を早期に抑制す

表1 単純ヘルペス脳炎における副腎皮質ステロイドの有用性と有害作用

Reference Steroid treatment

onset Treatment modality * Reported benefi t Adverse eff ect

Animal experiment

Baringer, et al. (rabbit)

7) 1 DBI Isolated - Delay in viral clearance Thompson, et al. (rat)

8) 1 DPI Adjunctive Reduce area of HSV antigen staining - Meyding-Lamadé, et al. (mice)

9) 1 DPI Adjunctive Decrease brain HSV DNA copies, decrease iNOS transcripts -

Meyding-Lamadé, et al. (mice)

10) 14 DPI Adjunctive Decrease brain viral load, reduced severity of MRI abnormalities -

Sellner, et al. (mice)

11) 1 DPI Adjunctive D e c r e a s e d i n fla m m a t o r y chemokine expression (that is, CCL5, CXCL9, CXCL10 and CXCL11) - Sergerie, et al. (mice)

12) 0 DPI Isolated - Several clinical presentation, decreased survival Sergerie, et al. (mice)

12) 3 DPI Isolated Decreased viral TK, decreased inflammatory cytokines (that is, TLRs, IFN, TNF), decreased neuronal degeneration, reduced severity of symptoms, increased survival rate -

Human case reports

Upoton, et al. 13) Not reported Isolated Improved outcome - Habel, et al. 14) 3 DAS Isolated Clinical improvement - Habel, et al. 14) 3 DAA Isolated Clinical and EEG improvement - Musallam, et al.

15) 9 DAA Adjunctive Clinical improvement - Mesker, et al. 16) 5 DAA Adjunctive Clinical improvement - Lizarraga, et al.

17) Adjunctive Adjunctive Clinical improvement -

Human case series

Nakano, et al. 18) 5 DAS, >21 DAS Adjunctive Clinical improvement - Kamei, et al. 19) 0 DAA Adjunctive Predictive of good outcome - *Treatment modalities defined as administration of isolated steroid therapy without antivirals or adjunctive steroid and antiviral therapies. DAA, days after admission; DAS, days after symptom onset; DBI, days before inoculation; DPI, days post-inoculation; EEG, electroencephalogram; HSV, herpes simplex virus; IFN, interferon; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MRI, magnetic resonance imaging; TK, thymidine kinase; TLR, Toll-like receptor; TNF, tumour necrosis factor. (文献34 より引用)

8 治 療

る22, 23).ウイルス複製を制御することは,感染初期に生じる神経細胞死を防ぐために重要である24, 25).これらは感染防御として機能しているが,TLR2 依存性応答が長引くと,炎症性サイトカイン(TNF,interleukin-6(IL-6))やケモカイン(monocyte chemoattractant protein(MCP)-1, IL-8)が産生され,中枢神経障害は進行する22).

副腎皮質ステロイドは,感染初期においてNF-κB を抑制しウイルスを増加させる26)一方で,その後には,TLR2 依存性応答による炎症性サイトカインやケモカイン産生を抑制し神経障害を防ぐ役割を果たす.このことより,副腎皮質ステロイドは投与時期が重要であるかもしれない.

ウイルス感染初期4 日間のウイルス複製は活発だが,その後8 日間は低下し7, 8),4〜8 日の間は,inducible nitric oxide synthase(iNOS)9),matrix metalloproteinases 26),specific cytokines (TNF やIL-1,IL-6),chemokines(CCL5,CXCL9,CXCL10,CXCL11,MCP-1,IL-8)12, 27〜30)などの中枢神経炎症誘発性分子が増加していることが報告され,また,副腎皮質ステロイドが投与された群ではIL-6 が急速に減少し19),感染後1〜3 日に開始された場合に転帰が改善している9, 31)ことより,Ramos-Estebanez らはこの時期に副腎皮質ステロイドを開始し,約10 日間併用することを提案している(図1)34).

単純ヘルペス感染症全般におけるアシクロビル耐性の頻度は,免疫能正常例では0.1〜0.7%,免疫不全状態を有する例では3.5〜10%と免疫不全状態を有する例で多い(CQ 8–1–5 参照).単純

1)ウイルス複製8, 10, 22) PCRによる

髄液HSV DNA

検出

2)ウイルス量7,8,22,35)髄液ウイルス量

3)中枢神経炎症性マーカー9, 12, 28, 30, 31, 36~38)

5)神経放射線学的所見10, 28, 39)炎症のバイオマーカー(髄液IL‒1・IL‒6 など)

悪化

増悪改善

改善

リハビリアシクロビル+副腎皮質ステロイド薬

(抗ウイルス+抗炎症作用)抗ウイルス薬

リハビリアシクロビルと副腎皮質ステロイド薬アシクロビル

0 病日感染14~21 病日3~4 病日症状の初発

異常出現

7)一般的現行治療13, 15~19)

6)1~5)を踏まえての推奨治療9, 12, 17, 40, 41)

4)臨床所見28, 35)

図1臨床所見・病態生理・放射線学的相関および推奨治療

ヘルペス脳炎発症時にも,副腎皮質ステロイドを長期併用すると耐性ウイルスを誘発する可能性があり注意が必要である.また,頭部放射線照射を行い,脳浮腫予防のために副腎皮質ステロイドホルモンを使用した場合に,単純ヘルペス脳炎の発症率が高くなり,発症後に副腎皮質ステロイドを中断すると病状は悪化すると報告されている17, 25, 33).以上より,単純ヘルペス脳炎発症時には短期間での併用が望ましいと考えられる.

なお,急性散在性脳脊髄炎や視神経脊髄炎など,副腎皮質ステロイドが効果的である疾患が鑑別できない場合には,アシクロビルと併用することが必要である.

■文献

1)Reading PC, et al. NK cells contribute to the early clearance of HSV-1 from the lung but cannot control replication in the central nervous system following intranasal infection. Eur J Immunol. 2006; 36: 897–905. 2)Theil D, et al. Latent herpesvirus infection in human trigeminal ganglia causes chronic immune response.Am J Pathol. 2003; 163: 2179–2184. 3)Blewitt RW, et al. Mode of cell death induced in human lymphoid cells by high and low doses of glucocorticoid. Br J Cancer. 1983; 47: 477–486. 4)Freeman ML, et al. Psychological stress compromises CD8+ T cell control of latent herpes simplex virus type 1 infections. J Immunol. 2007; 179: 322–328. 5)Ashcraft KA, et al. Psychological stress impairs the local CD8+ T cell response to mucosal HSV-1 infection and allows for increased pathogenicity via a glucocorticoid receptor-mediated mechanism. Psychoneuroendocrinology. 2008; 33: 951–963. 6)Martinez-Torres F, et al. Protocol for German trial of Acyclovir and Corticosteroids in Herpes-simplexvirus-encephalitis (GACHE): a multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled German, Austrian and Dutch trial. BMC Neurol. 2008; 8: 40. 7)Baringer JR, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis. Effect of corticosteroids and pyrimidine nucleoside. Arch Neurol. 1976; 33: 442–446. 8)Thompson KA, et al. Herpes simplex replication and dissemination is not increased by corticosteroid treatment in a rat model of focal herpes encephalitis. J Neurovirol. 2000; 6: 25–32. 9)Meyding-Lamadé U, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: inhibition of the expression of inducible nitric oxide synthase in mouse brain tissue. Neurosci Lett. 2002; 318: 21–24. 10)Meyding-Lamadé UK, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: a combination therapy of acyclovir and glucocorticoids reduces long-term magnetic resonance imaging abnormalities. J Neurovirol. 2003; 9: 118–125. 11)Sellner J, et al. Acute and long-term alteration of chemokine mRNA expression after anti-viral and antiinflammatory treatment in herpes simplex virus encephalitis. Neurosci Lett. 2005; 374: 197–202. 12)Sergerie Y, et al. Delayed but not early glucocorticoid treatment protects the host during experimental herpes simplex virus encephalitis in mice. J Infect Dis. 2007; 195: 817–825. 13)Upton AR, et al. Dexamethasone treatment in herpes-simplex encephalitis. Lancet. 1971; 297: 861. 14)Habel AH, et al. Dexamethasone in herpes-simplex encephalitis. Lancet. 1972; 299: 695. 15)Musallam B, et al. Steroids for deteriorating herpes simplex virus encephalitis. Pediatr Neurol. 2007; 37: 229–232. 16)Mesker AJ, et al. Case report: a pregnant woman with herpes simplex encephalitis successfully treated with dexamethasone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 154: 231–232. 17)Lizarraga KJ, et al. Are steroids a beneficial adjunctive therapy in the immunosuppressed patient with herpes simplex virus encephalitis? Case Rep Neurol. 2013; 5: 52–55. 18)Nakano A, et al. Beneficial effect of steroid pulse therapy on acute viral encephalitis. Eur Neurol. 2003; 50: 225–229. 19)Kamei S, et al. Evaluation of combination therapy using acyclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1544–1549. 20)Steiner I: Herpes simplex virus encephalitis: new infection or reactivation? Curr Opin Neurol. 2011; 24: 268–274. 21)Lima GK, et al. Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR9 expressed in trigeminal ganglia are critical to viral control during herpes simplex virus 1 infection. Am J Pathol. 2010; 177: 2433–2445.

8 治 療

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■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月7 日) #1 Search ("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND ("2004/01/01"[PDat]: "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) 711 件#2 Search "steroids"[MeSH Terms] OR Steroids[Text Word] 723439 件#3 Search Adrenal Cortex Hormones[MH] 234900 件#4 Search #2 or #3 782232 件#5 Search #1 and #4 Filters: Humans 40 件#6 Search #5 Filters: Infant: birth-23 months; Infant: 1-23 months; Preschool Child: 2-5 years; Child: 6-12 years 8件#7 Search (#5 not #6) 32 件

医中誌(検索2014 年3 月7 日) #1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL)) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 454 件#2 ((Glucocorticoids/TH or ステロイド/AL) or (Steroids/TH or ステロイド/AL) or (副腎皮質ホルモン/TH or ステロイド/AL)) 227,473 件#3 ("パルス療法(薬物療法)"/TH or パルス療法/AL) 17,762 件#4 #2 or #3 229,908 件#5 #1 and #4 96 件#6 (#5) and (PT=症例報告除く) 47 件#7 (#6) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12)) 7 件#8 #6 not #7 40 件

推奨

8 治 療

❶小児単純ヘルペス脳炎に対し,最も安全で有効性の高い抗ウイルス薬はアシクロビ

ルである(グレードA)(エビデンスレベルII).

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例に対する初期選択薬を検討する.

■解説・エビデンス

ビダラビンが初期にヘルペス脳炎に使用され,その有効性は死亡率を著明に減少させた.その後,アシクロビルのほうがビダラビンよりも優れていることが確認され1),諸外国のガイドラインを含め現在もアシクロビルが第一選択薬となっている.

■文献

1)Whitley RJ, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med. 1986; 314: 144–149.

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–2–4 参照

小児の初期選択薬はどのような抗ウイルス薬がよいのか

Clinical Question 8-2-1 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–2.小児の治療

回答本ガイドラインが推奨する治療方針は以下のとおりである.

⿟ウイルス性脳炎が疑われる場合:単純ヘルペス脳炎を当初から確定診断することは

できないため,ウイルス性脳炎が疑われる場合には,アシクロビル投与を開始する. 1単純ヘルペス脳炎が疑われた段階で初期治療量のアシクロビルの投与を開始する. 2初期治療量は,新生児〜2 ヵ月は20mg/kg/回の8 時間毎(60mg/kg/日),

3 ヵ月〜15 歳は15mg/kg/回の8 時間毎(45mg/kg/日),低出生体重児(出生体重2,000g 以下かつ生後7 日以内)は20mg/kg/回の12 時間毎(40mg/kg/日),免疫不全状態は20mg/kg/回の8 時間毎(60mg/kg/日)とする.ただし,最大量は1 回1,000mg とする. 3髄液の単純ヘルペスウイルス高感度PCR 検査が陰性で,髄液検査や頭部MRI 検

査などで脳炎を疑う所見を認めない場合,アシクロビル投与を中止する.臨床的にウイルス性脳炎が否定できない場合は,初回から24〜48 時間後の髄液検体で高感度PCR 検査を再検し陰性を確認後に中止する. ⿟単純ヘルペス脳炎が確定した場合:髄液の単純ヘルペスウイルス高感度PCR 検査

が陽性の場合,単純ヘルペス脳炎と確定し,アシクロビル投与を継続する. 1初期治療量を投与する. 2治療開始後7 日毎にPCR 検査を施行する. 3治療7 日後のPCR 検査で陰性のときは,初期治療量を継続する. 42 回のPCR 検査で陰性を確認して薬剤投与終了とする.

■背景・目的

ウイルス性脳炎が疑われる小児例において,アシクロビルを投与する対象,投与のタイミング,投与量,投与期間を検討する.

■解説・エビデンス

単純ヘルペス脳炎の診断は,1ウイルス性脳炎を疑わせる臨床症状(小児期においては,発熱に伴い痙攣,意識障害,構音障害,性格変化などの中枢神経症状を認め,他に明らかな病因を認めない場合,新生児においては,発熱,哺乳不良,活気の低下などの非特異的症状のみで,中枢神経感染症を示唆する神経症状がない場合であっても,他に明らかな病因を認めない場合), 2ウイルス性脳炎を示唆する検査所見(神経放射線学的検査(頭部CT,頭部MRI),脳波検査,

どのような患者にアシクロビルを投与するのか.そのタイミングはどうすればよいのか.また,投与量や投与期間はどうすればよいのか

Clinical Question 8-2-2 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–2.小児の治療

8 治 療

髄液検査),3単純ヘルペス脳炎を示すウイルス学的検査所見(髄液検体より高感度PCR 法によるHSV DNA の検出)のうち,1や2によりウイルス性脳炎が疑われる症例を単純ヘルペス脳炎「疑い例」,3によりウイルス学的に証明された症例を単純ヘルペス脳炎「確定例」とする.ウイルス性脳炎が疑われた段階(単純ヘルペス脳炎「疑い例」)でアシクロビルの投与を開始し,単純ヘルペスウイルス性脳炎と確定したら(単純ヘルペス脳炎「確定例」),アシクロビル治療を継続する.髄液の単純ヘルペスウイルス高感度PCR 検査が陰性で,髄液検査や頭部MRI 検査などで脳炎を示唆する所見を認めない場合はアシクロビル投与を中止する.ただし,臨床的に単純ヘルペス脳炎が否定できない場合は,初回から24〜48 時間後の髄液検体で高感度PCR 検査を再検し陰性を確認後に中止する.

使用量はこれまでは,疑い例を含め注)アシクロビル10mg/kg を8 時間おき(30mg/kg/日)の14 日間静脈注射を行うとし,重症例では15mg/kg を8 時間おき(45mg/kg/日)に21 日間投与,予後不良である新生児の脳炎例では10〜20mg/kg を8 時間おき(30〜60mg/kg/日)の21 日間静脈注射を行うとしている.高用量(15〜20mg/kg)や使用日数の延長(21 日間投与)に関しては添付文書への記載がなく,家族へのインフォームドコンセントを得る必要があるとされていたが,2010 年6 月に添付文書が改訂され「必要に応じて投与期間の延長もしくは増量ができる.ただし,上限は1 回体重あたり20mg/kg までとする」となった1).

最も新しい2012 年の欧州のガイドライン2)では,急性脳炎では結果を待たずに疑い例を含め6 時間以内に治療開始することとし(エビデンスレベルII),アシクロビルの投与量を新生児〜3 ヵ月:20mg/kg を8 時間毎,3 ヵ月〜12 歳:500mg/mm2 を8 時間毎,>12 歳:10mg/kgを8 時間毎としている.腎不全時にはアシクロビルの減量が必要とされる(エビデンスレベルII).投与期間については,コントロールスタディはないが,25%に再発を認める3)ことなどから14〜21 日間,3 ヵ月〜12 歳では最低21 日間の投与が推奨されている(エビデンスレベルIII)4).米国のInfectious Diseases Society of America(IDSA)では,アシクロビル10mg/kg を8 時間毎に14〜21 日,新生児ではアシクロビル20mg/kg を8 時間毎に21 日間の投与が推奨されている5).

抗ウイルス薬投与開始後,通常,髄液中の単純ヘルペスウイルスDNA は徐々に減少し,陰性化する.治療を開始したにもかかわらずウイルスDNA が髄液中に長期間存在することは,予後不良を示唆する.治療開始後,ルーチンにPCR 法を再検することの是非については結論が出ていないが4),治療効果の判定や薬剤投与中止の目安に髄液中のDNA 消失を確認しておくことが望ましいと考えられる.

以上に基づき,十分なエビデンスがない点に関してはエキスパートの総合的判断にて補い,本ガイドラインにおいて推奨する小児単純ヘルペス脳炎の治療方針を提示した(巻頭フローチャート).その骨子は,1単純ヘルペス脳炎が疑われた段階で初期治療量のアシクロビルの投与を開始すること,2小児を年齢により新生児〜2 ヵ月と3 ヵ月〜15 歳に分け,低出生体重児(出生体重2,000 g 以下かつ生後7 日以内)と免疫不全状態を別にしたこと,3ACV の初期治療量は,新生児〜2 ヵ月は20mg/kg/回の8 時間毎(60 mg/kg/日),3 ヵ月〜15 歳は15 mg/kg/回の8 時間毎(45 mg/kg/日),低出生体重児は20mg/kg/回の12 時間毎(40 mg/kg/日),免疫不全状態は20 mg/kg/回の8 時間毎(60mg/kg/日)とし,小児の最大量は1 回1,000 mg としたこと, 4診断確定後の治療量は初期治療量と同じであること,57 日毎にPCR 検査を施行すること, 6治療7 日後のPCR 検査で陰性のときは,初期治療量を継続すること,72 回のPCR 検査で陰性を確認し,21 日間投与して薬剤投与終了とすること,である.

注)近年,Amirican Academy of Pediatrics から発熱,被刺激性,異常髄液所見に特に全身性

痙攣を伴っている場合にのみヘルペス感染を考慮するとし,不用意なアシクロビル使用をしないよう勧告をしてきている6).無呼吸やfocal seizure ではヘルペス脳炎の可能性はないとの報告もある7).

■文献

1)アシクロビル点滴静注用250mg 添付文書(※※2013 年11 月改訂(第10 版)) 2)Solomon T, et al. Management of suspected viral encephalitis in adults--Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. J Infect. 2012; 64: 347–373. 3)Kimura H, et al. Relapse of herpes simplex encephalitis in children. Pediatrics. 1992; 89: 891–894. 4)Kneen R, et al. National Encephalitis Guidelines Development and Stakeholder Groups. Management of suspected viral encephalitis in children - Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. J Infect. 2012; 64: 449–477. 5)Tunkel AR, et al. Infectious Diseases Society of America. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008; 47: 303–327. 6)Red Book: 2006 report of the Committee on Infectious Diseases. ELK Grove Village, IL: Amirican Academy of Pediatrics 2006 7)Meadows JT, et al. Acyclovir use in sick infants. Pediatr Emerg Care. 2010; 26: 495–498.

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–2–4 参照

回答

8 治 療

⿟アシクロビルは,2.5mg/mL 以下に希釈し,1 時間以上かけて持続静注する. ⿟アシクロビルの溶解に,5%ブドウ糖液は用いない. ⿟腎機能低下時は,クレアチニンクリアランスに応じて投与回数を減らす.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例の治療上の注意点を検討する.

■解説・エビデンス

アシクロビル治療に際し注意すべきこととして,急性腎不全や骨髄抑制(白血球減少,血小板減少など特に未熟児),肝機能障害(AST 上昇・ビリルビン上昇),発疹,振戦,下痢,嘔吐,ショック,皮膚粘膜眼症候群,アナフィラキシー様症状,DIC,意識障害,痙攣,錯乱などの中枢神経症状がある.特に低出生体重児(出生体重2,000g 以下かつ生後7 日以内)など腎機能が低い場合には,クレアチニンクリアランスに応じて投与回数を減らす必要がある.アシクロビルの高用量を急速静注すると腎臓内で結晶化し腎機能障害が発現しやすい.そのため新生児・未熟児では,1 時間以上かけて持続投与する.アシクロビルは1 バイアルあたり注射用蒸留水または生理食塩水(生食)10mL で溶解し,必要量を100mL 以上の補液で希釈して(2.5mg/mL 以下の濃度にする)から使用する1).しかし,新生児・未熟児に投与するには希釈液量が多くなるため,実際には海外の添付文書を参考に希釈液量を減量することが多い.米国では7mg/mL 以下,英国では5mg/mL 以下の濃度になるよう希釈するとされている.5%ブドウ糖液は結晶が析出するため溶解には用いない.溶解後のpH はアルカリ性で,酸性薬剤とは配合変化するため,単独投与が望ましい.添付文書に記載のある併用注意薬剤には,プロベネシド,シメチジン,ミコフェノール酸モフェチル,テオフィリンがある1).アシクロビルの海外での使用上の注意では,1最大量20mg/kg を8 時間毎,2急速注射を避ける(腎保護のため1 時間以上かける),3静脈炎に注意し点滴部位をローテートする,4血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)や溶血性尿毒症症候群(HUS)を起こしやすい患者,腎毒性の薬剤使用患者では注意,5投与24 時間以内のrash に注意,とされている2).

■文献

1)アシクロビル点滴静注用250mg 添付文書(※※2013 年11 月改訂(第10 版)) 2)PRESCRIBING INFORMATION ZOVIRAX® (acyclovir sodium) for Injection NDA 18-603/S-027

小児例の治療においてどのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 8-2-3 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–2.小児の治療

■検索式・参考にした二次資料

CQ 8–2–4 参照

回答

8 治 療

⿟アシクロビル初期治療量の投与7 日後の単純ヘルペスウイルス高感度PCR 検査で

陽性のときは,アシクロビルを3 ヵ月〜15 歳では20mg/kg/回に増量,新生児〜2 ヵ月の場合は20mg/kg/回の6 時間毎に増量(適応外),免疫不全状態は20mg/kg/回の8 時間毎を継続する.治療14 日後と21 日後の2 回のPCR 検査で陰性を確認し,28 日間投与にて薬剤投与終了とする. ⿟治療7 日後と14 日後の2 回のPCR 検査で陽性,あるいは治療7 日後が陰性で

14 日後に陽性化した場合は,臨床的に耐性と判断してビダラビン(適応あり)あるいはホスカルネット(適応外)への変更を考慮する.

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例でアシクロビル投与後効果がない場合の治療について検討する.

■解説・エビデンス

投与後に効果がみられない場合は,増量ないし延長,あるいは抗ウイルス薬の変更を考慮する.小児においては1 回20mg/kg まで増量が可能である.保険適用はないが,新生児における薬物代謝動態を考慮し,新生児では6 時間毎,1 日4 回投与を推奨する論文もある1).アシクロビル増量に対しても不応で,臨床的に耐性と考えられる場合はビダラビンやホスカルネットの使用を考慮する.ビダラビンは1 日1 回10〜15mg/kg を2 時間以上かけて緩徐に点滴静注する.投与期間は10〜14 日間,溶解性の問題や副作用(振戦,錯乱)に注意する.アシクロビルとの併用が奏効した例の報告がある2).ホスカルネットは血漿濃度の54〜80%が髄液移行し,試験管内で単純ヘルペスウイルスを完全に抑制する濃度に十分達するとされる3).60mg/kg/回・8 時間または90mg/kg/回・12 時間毎の静脈内投与14 日間継続する.ウイルスチミジンリン酸化酵素遺伝子やウイルスDNA ポリメラーゼ遺伝子の変異によるアシクロビル耐性はcompromised host で3.5〜10%,immunocompetent で0.1〜0.7%に認めると報告されており4),耐性ウイルスが確認された場合には,leflunomide やcidofovir なども選択されるが,これまでの報告はHIV 感染者などに限定される.

以上に基づき,十分なエビデンスがない点に関してはエキスパートの総合的判断にて補い,本ガイドラインにおいてアシクロビル初期治療量の投与にて効果のない小児単純ヘルペス脳炎に対する治療方針を提示した(巻頭フローチャート).その骨子は,1治療7 日後のPCR 検査で陽性のときは,3 ヵ月〜15 歳では20mg/kg/回に増量,新生児〜2 ヵ月の場合は20 mg/kg/回の6 時間毎に増量(適応外),免疫不全状態は20 mg/kg/回の8 時間毎を継続とすること,2治療

小児の単純ヘルペス脳炎にアシクロビル投与後効果がない場合はどうすればよいのか

Clinical Question 8-2-4 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–2.小児の治療

14 日後と21 日後の2 回のPCR 検査で陰性を確認し,28 日間投与にて薬剤投与終了とすること, 3治療7 日後と14 日後の2 回のPCR 検査で陽性,あるいは治療7 日後が陰性で14 日後に陽性化した場合は,臨床的に耐性としてビダラビン(適応あり)あるいはホスカルネット(適応外であるため保護者の同意が必要)への変更を考慮すること,4アシクロビル耐性遺伝子が同定された場合はleflunomide やcidofovir,への変更を考慮すること,である.

■文献

1)Sampson MR, et al. Population Pharmacokinetics of intravenous acyclovir in preterm and term infant. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33: 42–49. 2)里 龍晴,ほか.抗ウイルス薬.日本臨牀2011; 69: 505–510. 3)Hengge UR, et al. Foscamet penetrates the blood-brain barrier: rationale for therapy of cytomegalovi.ros encephalitis. Antimicmb Agents Chemother. 1993; 37: 1010–1014. 4)Piret J, et al. Resistance of herpes simplex viruses to nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management. Antimicrob Chemother. 2011; 55: 459–472.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月12 日) Search (((((((("Encephalitis, Herpes Simplex"[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis))))) AND (child[MH] or infant[MH]))) AND Antiviral Agents[MH])) AND (("2004/01/01"[PDat] : "2014/12/31"[PDat]) AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang]))) 50 件医中誌(検索2014 年3 月11 日) (((((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or 脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or ヘルペス脳炎/AL) and ((薬物療法/TH or 薬物療法/AL) or (抗ウイルス剤/TH or 抗ウィルス薬/AL)) and ((小児/TH or 小児/AL) or (乳児/TH or 乳児/AL) or (新生児/TH or 新生児/AL) or (幼児/TH or 幼児/AL)))) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く 73 件

推奨

8 治 療

❶副腎皮質ステロイド薬は,症状が急速に進行しているときや,症状が再燃しADEM

の画像所見を呈するときに抗ウイルス薬との併用で短期間用いることは推奨されるが,ルーチンに併用する必要はない(グレードC)(エビデンスレベルV).

■背景・目的

単純ヘルペス脳炎小児例でのステロイド薬の併用療法について検討する.

■解説・エビデンス

副腎皮質ステロイド薬の併用については,化膿性髄膜炎のように確立されたエビデンスは現在まで見い出されていない.抗ウイルス薬の出現前から副腎皮質ステロイド薬は有効と無効とするものとがあった.現在では,副腎皮質ステロイド薬は抗ウイルス薬との併用で特に著明な脳浮腫,脳の偏倚あるいは脳圧亢進時にしばしば用いられている.しかし,副腎皮質ステロイド薬による免疫抑制からウイルスの増殖を促進する可能性がある1).

現在,成人でのmulticenter なコントロールスタディが行われており2),有効性の結論は出ていない.しかしながら,髄液中でIFN-γ,IL-6,IL-10,sTNFR1 が有意に上昇しており,サイトカインを介した炎症の存在は,ステロイドの併用による予後改善の可能性を示唆する3).

急性脳炎に対して用いられる副腎皮質ステロイド薬はデキサメタゾンあるいはメチルプレドニゾロンによるステロイドパルス療法である.デキサメタゾンやメチルプレドニゾロンによるステロイドパルス療法はヘルペス脳炎を含む5 例での有効性を示唆する論文3〜5)や成人でのデキサメタゾンの有効例の報告6, 7)がある.現状での小児での適応はCT やMRI で急速に進行しているとき,再発にてウイルスDNA 陰性やADEM の画像を呈するとき8)などに抗ウイルス薬との併用で短期間用いることは推奨される.注意点として,消化管出血や高血糖,二次性発熱,感染などに留意する.副腎皮質ステロイド薬による凝固亢進に伴う血栓形成の予防としてパルス療法終了翌日までヘパリン100〜150IU/kg/日の持続点滴静注による抗凝固療法を併用する.副腎皮質ステロイド薬の使用中は,適時血圧を測定することや高血糖への注意が必要である.副腎皮質ステロイド薬による眼圧上昇があるため,投与前,投与期間中に眼圧の測定を行うことが望ましい.

小児の単純ヘルペス脳炎における副腎皮質ステロイド薬の併用は行ったほうがよいのか.また,どのような点に注意すべきなのか

Clinical Question 8-2-5 8.単純ヘルペス脳炎の治療8–2.小児の治療

■文献

1)Kneen R, et al. National Encephalitis Guidelines Development and Stakeholder Groups. Management of suspected viral encephalitis in children - Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. J Infect. 2012; 64: 449–477. 2)Martinez-Torres F, et al. GACHE Investigators. Protocol for German trial of Acyclovir and corticosteroids in Herpes-simplex-virus-encephalitis (GACHE): a multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled German, Austrian and Dutch trial [ISRCTN45122933]. BMC Neurol. 2008; 8: 40. 3)Nakano A, et al. Beneficial effect of steroid pulse therapy on acute viral encephalitis. Eur Neurol. 2003; 50: 225–229. 4)Venturini E, et al. Herpes simplex encephalitis with occipital localization in an infant: a different route of entry in the brain system? Pediatr Neurol. 2013; 48: 463–465. 5)Musallam B, et al. Steroids for deteriorating herpes simplex virus encephalitis. Pediatr Neurol. 2007; 37: 229–232. 6)Kamei S, et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytokine changes in herpes simplex virus encephalitis. Cytokine. 2009; 46: 187–193. 7)Kamei S, et al. Evaluation of combination therapy using aciclovir and corticosteroid in adult patients with herpes simplex virus encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1544–1549. 8)Cohen O, et al. Recurrence of acute disseminated encephalomyelitis at the previously affected brain site. Arch Neurol. 2001; 58: 797–801.

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2014 年3 月6 日) #1 Search (""Encephalitis, Herpes Simplex""[Mesh] OR (Herpes Simplex[Mesh] AND encephalitis, Viral[Mesh]) OR (herpes simplex encephalitis)) AND (""2004/01/01""[PDat]: ""2014/12/31""[PDat]) AND (""humans""[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Japanese[lang])) 711 件#2 Search ""steroids""[MeSH Terms] OR Steroids[Text Word] 723439 件#3 Search Adrenal Cortex Hormones[MH] 234900 件#4 Search #2 or #3 782232 件#5 Search #1 and #4 Filters: Humans 40 件#6 Search #5 Filters: Infant: birth-23 months; Infant: 1-23 months; Preschool Child: 2-5 years; Child: 6-12 years 8件医中誌(検索2014 年3 月6 日) #1 ((脳炎-ウイルス性/TH) and (単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス/AL)) or ((脳炎-単純ヘルペス/TH or 単純ヘルペス脳炎/AL) or 単純ヘルペスウイルス脳炎/AL or (脳炎-単純ヘルペス/TH or ヘルペス脳炎/AL)) and (DT=2004: 2014 and PT=会議録除く) 454 件#2 ((Glucocorticoids/TH or ステロイド/AL) or (Steroids/TH or ステロイド/AL) or (副腎皮質ホルモン/TH or ステロイド/AL)) 227,473 件#3 (""パルス療法(薬物療法)""/TH or パルス療法/AL) 17,762 件#4 #2 or #3 229,908 件#5 #1 and #4 96 件#6 (#5) and (CK=胎児,新生児,乳児(1〜23 ヶ月),幼児(2〜5),小児(6〜12)) 11 件

欧文索引

F fluorodeoxyglucose positron emission tomography (PET)32

H herpes simplex virus(HSV)24 human immunodeficiency virus(HIV)検査 63

I IRF3 50

M MR spectroscopy(MRS)32 MRI 検査 32

N NEMO 50 nested PCR 法 39

P PCR 法 38 periodic lateralized epileptiform discharges(PLEDs) 32 S single PCR 法 39 single photon emission computed tomography (SPECT)32 STAT1 50

T TBK1 50 TLR3 48 TRAF3 49 TRIF 50

U UNC93B 48和文索引

あアシクロビル 41, 68, 69, 71, 76, 78, 89, 95アシクロビル耐性 41, 79

い意識障害 17遺伝子診断 38

か鑑別診断 54

き記銘力障害 18

け痙攣発作 17検査 30

こ後遺症 6, 10抗ウイルス薬 68, 89高次脳機能障害 17

し小児例 10, 23, 58, 89, 90, 93, 95, 97腎機能低下 93新生児単純ヘルペス脳炎 24

す髄液HSV DNA 高感度PCR 31髄液単純ヘルペスIgG 抗体価 31髄膜刺激徴候 17頭痛 17

そ巣症状 18

た単純ヘルペスウイルス 24

索 引

ててんかん 10転帰 6, 13

と投与期間 71投与量 71

の脳波検査 32

は発生頻度 2発熱 17

ひビダラビン 76, 79, 95ふ副腎皮質ステロイド薬 83, 97ぶどう膜炎 11

ほホスカルネット 77, 79, 95

よ予後 6, 10

りリアルタイムPCR 法 39

2017 年8 月30 日 発行

単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン2017

監修者 日本神経感染症学会,日本神経学会,日本神経治療学会発行者 小立鉦彦発行所 株式会社 南 江 堂113─8410 東京都文京区本郷三丁目42 番6 号(出版)03─3811─7236 (営業)03─3811─7239ホームページ http://www.nankodo.co.jp/

印刷・製本 真興社

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ISBN978─4─524─25222─0

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