脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会

(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー) モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。

(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存する社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止施策としての疾患研究の拠点化推進

目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64

【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin

1.はじめに

脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そしてその克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。

注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加している。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要がある。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現する必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされることを祈念する。

2.総論

(1)脳神経疾患とは

脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれるが、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患していると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多くが医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血管性うつ病などがある。このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、すなわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わるとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living: ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じているが、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。

(2)脳神経疾患克服研究の現状

神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられる。一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世

界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在するのも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを成功させる必要がある。また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められているが、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難ではないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌されて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していくためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残されている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性

脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全ての高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこがどのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結する。脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発となっている。

しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立されていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表されるように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンであり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しいニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかである。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多くの脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かしながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化

脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目

的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯にわたる脳の健康をめざす。この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデルなど方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ

ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発

脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多くの遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつながった。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチへと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対してはバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。

C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソース拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソースのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文

発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにすることが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さらに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見された後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあり、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しかし「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシーズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、かなり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現

各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてきわめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫

理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られている。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始されており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるかもしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトップを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進

脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失することが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入することができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えていくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチンチン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるようになった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断されれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase (AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨

床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明らかとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携

1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェアラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながりつつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっていることが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そのためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしている。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に

基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5Gの整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療あるいは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政との連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要である。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)

他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これらの課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and Public Involvement:PPI)の推進も重要である。

(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーションの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発

3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学

A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ることはできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプローチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケンサーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代になって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シーケンサーによる解析に期待が高まっている。

B. ゲノム医学研究

前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞれの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果たすべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待されている。

B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通している疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シーケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共同研究が重要となってくる。B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究として位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このような多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の

活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要である。

(2)疫学研究・臨床研究

脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開データを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それを応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられるようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行われている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ

れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間がかかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラトリー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かしていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれを生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース

脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力となる。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network という統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能となっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用するネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されている。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然として個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているのが実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の

終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ることである。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用している。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソースは企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズムを解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。まず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるためには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデルによる病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセットの樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物にて、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、

CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をしている。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)といった画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これらの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多くの神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の

DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベクターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカスタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジストリと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるために、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極めて高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ

るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進

められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨

床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されている。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わが国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行われている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害などの領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。

(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者については、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッサ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことができる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー

タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報など多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有する必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関するデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性などを適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関しては、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展することは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め

るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断とそれによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がより高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラシー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要である。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろんのこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバリアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバイオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカーの開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の

頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要であるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映するバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するようなデジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフトを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別することを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とした。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能となっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダットスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ

カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確なバイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発などが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニタリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカーが主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要がある。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治療の開発は急務である。

(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組んできた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用いた免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているアミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたものである。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベースとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。

小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力するかたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進している。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究

人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとするために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環として、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告されている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析ならびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テスラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理するために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていないことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支える大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほか、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するために、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するために、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する

脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPETの脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装置の普及促進などが求められる。最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげられる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)

我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY: Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影響は極めて大きい。このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強することが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じている。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さらに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL® (Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して

いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビリテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばしながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)

神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることができる画期的な技術である。BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボットハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハードルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じたニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めたと報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のXより)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィードバックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用いた手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完的治療法としての臨床応用が期待されている。BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげていくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパン体制で研究推進を進める必要がある。

(15)医療と介護・福祉

本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心となっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えながら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足である。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、その地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携についても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求められている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などのlong COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方についての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時からどのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。

(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティクス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチオミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミクスなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用できるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイオインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマティクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求される。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバンクをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。

4.各論II(疾患群別)

(1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避す

る治療戦略確立のための臨床研究が進められている。

急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべき

である。

磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を

駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。

腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占める。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞であると考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。

危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分である。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうけるのは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべきである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法などについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般における更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー

ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではないが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病について、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進行中である。以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種による幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。

(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。

 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが

開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。しかし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer Network)。さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法などの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディシンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているともいえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要がある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。

(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。

 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われていた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えられている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動まで行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者のスポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解すること、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際にスポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ばかりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について

検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポーツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつつある。

(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化で世界最先端を走るわが国の使命である。2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイオマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種のバイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でもJ-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーターなど人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少ない血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可されたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)などの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるような、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す

るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN- TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行中である。このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法の開発にも役割を果たすと考えられる。アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、これらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を強力に推進する必要がある。特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化との共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画像研究が特に重要となる。これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。

(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。

 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。

 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であり、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんかんの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能となり副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスによる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてますます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてんかんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目されたmTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけでなく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、てんかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデルの樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があることが明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーション効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかんネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。

 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。

片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多による慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をターゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さらに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアクセスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見いだされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をターゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっかけになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされてきたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なることが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導することが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させるためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これにより治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジストリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確となった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられている。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合していく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、かつ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。

 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているた

め、新規ワクチンの導入が準備されている。

 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くことがあるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患として位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得られていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレックスPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれるため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることから、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかになり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にしたサトラリズマブの臨床試験が進行している。神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発することがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療戦略の策定が必要である。

(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。

 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。

 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中などを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下した高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイトカイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせてlong COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19 condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難になることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴いこれらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特にCOVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進すべき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。かかりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序として、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示したように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国でも速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法につなげることが求められる。

(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。

 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。

 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパチーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつある。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL- 6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げることが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミクス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性がある。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET などの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始された。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学より得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎がある。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウマチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などがある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫システムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

(11)末梢神経疾患

トピックス

遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOLを大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドーシスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患などがある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさらなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトランスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつある。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進するため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾患は克服を目指すことが可能となる。

(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピ

ート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らか

とし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。

 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。

 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。

 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 など

を対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われてい

る。

 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。

 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。

 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認された。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されていることに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセンが国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMDの8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ステロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によって失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められる。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者にみられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られている。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフのリピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これらの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

による毒性獲得の機序が想定されている。本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソースの蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な治療法開発に直結すると期待される。

提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、

鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、

福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>

青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、

大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、

桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、

永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、

村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、

渡辺 宏久

<協力者>

青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、

徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

ii

監修日本神経学会[協力機関]日本神経治療学会日本神経免疫学会日本神経感染症学会日本HTLV-1 学会日本リウマチ学会日本移植学会厚生労働省 「HAM ならびに類縁疾患の患者レジストリによる診療連携体制および相談機能の強化と診療ガイドラインの改訂」 研究班 (JPMH22FC1013)統括日本神経学会ガイドライン統括委員会編集HTLV-1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン作成委員会

委員長佐藤 知雄      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター

委員梅北 邦彦      宮崎大学医学部内科学講座呼吸器・膠原病・感染症・脳神経内科学分野片山 修一      全国HAM 患者友の会 「アトムの会」鴨居 功樹      東京科学大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野久保田龍二      鹿児島大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター神経免疫学分野佐々木信幸      聖マリアンナ医科大学リハビリテーション医学講座佐藤 克也      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻保健科学分野 (神経内科学専攻)佐藤 賢文      熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センターゲノミクス・トランスクリプトミクス学分野菅付加代子      NPO 法人スマイルリボン竹之内徳博      関西医科大学微生物学講座永井 将弘      愛媛大学医学部附属病院臨床薬理神経内科中島  孝      国立病院機構新潟病院脳神経内科中村 英樹      日本大学医学部内科学系血液膠原病内科学分野野坂 生郷      熊本大学病院血液内科松浦 英治      鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座脳神経内科・老年病学松尾 朋博      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科泌尿器科学松崎 敏男      医療法人三州会大勝病院脳神経内科山内 淳司      ユタ大学医学部腎臓高血圧内科学

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ガイドライン作成協力者石原  聡      琉球大学病院循環器・腎臓・神経内科 (第三内科)笠井 高士      京都府立医科大学大学院医学研究科脳神経内科学田辺健一郎      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター渡嘉敷 崇      国立病院機構沖縄病院脳神経内科中島  誠      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター新野 正明      国立病院機構北海道医療センター臨床研究部原   誠      日本大学医学部内科学系神経内科学分野舩本 桂子      NPO 法人スマイルリボン松下 拓也      高知大学医学部脳神経内科学村井 弘之      国際医療福祉大学医学部脳神経内科学森尾 裕志      湘南医療大学保健医療学部リハビリテーション学科八木下尚子      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター渡邉  充      九州大学病院脳神経内科

システマティックレビュー委員鷹尾 直誠      聖マリアンナ医科大学脳神経内科学高田 礼子      聖マリアンナ医科大学予防医学

外部委員 (診療ガイドライン作成方法専門家)中山 健夫      京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康情報学分野

評価・調整委員青木 正志      東北大学大学院医学系研究科神経内科学分野磯部 紀子      九州大学大学院医学研究院神経内科学橋詰  淳      名古屋大学大学院医学系研究科臨床研究教育学福井 翔一      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科先進予防医学共同専攻リウマチ・膠原病内科学湯沢 賢治      社会医療法人財団古宿会小美玉市医療センター

パネル会議パネリスト石原  聡      琉球大学病院循環器・腎臓・神経内科 (第三内科)梅北 邦彦      宮崎大学医学部内科学講座呼吸器・膠原病・感染症・脳神経内科学分野笠井 高士      京都府立医科大学大学院医学研究科脳神経内科学片山 修一      全国HAM 患者友の会 「アトムの会」鴨居 功樹      東京科学大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野久保田龍二      鹿児島大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター神経免疫学分野佐々木信幸      聖マリアンナ医科大学リハビリテーション医学講座佐藤 克也      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科医療科学専攻保健科学分野 (神経内科学専攻)菅付加代子      NPO 法人スマイルリボン

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竹之内徳博      関西医科大学微生物学講座田辺健一郎      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター永井 将弘      愛媛大学医学部附属病院臨床薬理神経内科中島  誠      聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター新野 正明      国立病院機構北海道医療センター臨床研究部野坂 生郷      熊本大学病院血液内科原   誠      日本大学医学部内科学系神経内科学分野松浦 英治      鹿児島大学大学院医歯学総合研究科神経病学講座脳神経内科・老年病学松尾 朋博      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科泌尿器科学松下 拓也      高知大学医学部脳神経内科学村井 弘之      国際医療福祉大学医学部脳神経内科学森尾 裕志      湘南医療大学保健医療学部リハビリテーション学科渡邉  充      九州大学病院脳神経内科

v

日本神経学会では,2001 年に柳澤信夫理事長の提唱に基づき,理事会で主要な神経疾患について治療ガイドラインを作成することが決定され,2002 年に 「慢性頭痛」「パーキンソン病」「てんかん」「筋萎縮性側索硬化症」「痴呆性疾患」「脳血管障害」 の6 疾患についての 「治療ガイドライン 2002」 を発行しました.

その後,日本神経学会では 「治療ガイドライン 2002」 の発行から時間が経過し,新しい知見も著しく増加したため,2008 年の理事会で改訂を行うことを決定し,さらにそれ以降も関連学会と協力してガイドラインごとに作成委員会を設置して順次改訂や新規作成に取り組んできました.現在では18 のガイドラインを出版本やホームページで公表しています.ガイドラインは,当初 「治療ガイドライン」 として作成されていましたが,2010 年に改訂版として公表した 「てんかん」「認知症疾患」「多発性硬化症」「パーキンソン病」 のガイドラインからは,検査・診断を含めた 「診療ガイドライン」 として作成・公表されるようになりました.

HTLV‐1 関連脊髄症 (HTLV‐1‐associated myelopathy:HAM) に関するガイドラインとしては,根拠に基づく医療 (evidence‐based medicine:EBM) の考え方に基づいたQ&A 方式 (質問と回答形式) を取り入れ,日本神経学会の監修のもと,「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」 が作成され公表されました.

今回のガイドラインは,2019 年版の改訂版で,日本神経学会監修のもと,日本神経治療学会,日本神経免疫学会,日本神経感染症学会,日本HTLV‐1 学会,日本リウマチ学会,日本移植学会および厚生労働省 「HAM ならびに類縁疾患の患者レジストリによる診療連携体制および相談機能の強化と診療ガイドラインの改訂」 研究班 (研究代表者:山野嘉久) の協力によりガイドライン作成委員会を構成し,作業を進めて,「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2025」として公表するにいたったものです.

HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン作成委員会の委員長,委員,ガイドライン作成協力者,システマティックレビュー委員,外部委員,評価・調整委員は毎年日本神経学会代表理事に利益相反自己申告書を提出し,日本神経学会利益相反委員会がこれを審査し重大な利益相反が生じないようマネジメントを行うとともに,その申告状況については本ガイドライン内で公表しています.

本ガイドラインの改訂・作成は従来同様,根拠に基づく医療 (EBM) の考え方に従い,日本医療機能評価機構による 「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver.3.0」 に準拠して作成されました.

診療ガイドラインは,臨床医が適切かつ妥当な診療を行うための臨床的判断を支援する目的で,現時点の医学的知見に基づいて作成されたものです.個々の患者さんの診療はすべての臨床データをもとに,主治医によって個別の決定がなされるべきものであり,診療ガイドラインは医師の裁量を拘束するものではありません,診療ガイドラインはすべての患者に適応される

神経疾患診療ガイドラインの発行にあたって

vi

性質のものではなく,患者さんの状態を正確に把握したうえで,それぞれの治療の現場で参考にされるために作成されたものです.

HAM の治療も日進月歩で発展しており,今後も定期的な改訂が必要となります.本ガイドラインを各関係学会員の皆様に活用していただき,さらには学会員の皆様からのフィードバックをいただくことにより,診療ガイドラインの内容はよりよいものになっていきます.本ガイドラインが,皆様の日常診療の一助になることを期待しますとともに,次なる改訂に向けてご意見とご評価をお待ちしております.

2025 年9 月

日本神経学会 代表理事 西山 和利

日本神経学会ガイドライン統括委員会 委員長 小野寺 理

vii

HTLV‐1 関連脊髄症 (HTLV‐1‐associated myelopathy:HAM) は,指定難病であり,希少疾患である.そのため,神経内科専門医であっても診療経験が乏しいことが多い.2019 年,全国的なHAM の診療の質向上を図るために,厚生労働省 「HAM ならびにHTLV‐1 陽性難治性疾患に関する国際的な総意形成を踏まえた診療ガイドラインの作成」 研究班 (代表:山野嘉久) が,「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下,2019 年版) を発刊した.それから6 年が経過し,その間にHAM 患者を対象としたステロイド治療のランダム化比較試験の結果報告や,HAM におけるHTLV‐1 感染細胞のクローナリティの重要性に関する報告など,新たなエビデンスが蓄積された.また,「HTLV‐1 母子感染予防対策マニュアル (第2 版)」 や 「HTLV‐ 1 キャリア診療ガイドライン2024」 などの関連するマニュアルや診療ガイドラインの整備も進んだ.さらに,抗HTLV‐1 抗体検査であるPA 法の終売など,HAM の診療を取り巻く様々な環境の変化が生じた.そうした変化を受けて,今回の改訂版を作成することになった.「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2025」(以下,2025 年版) は,日本神経学会監修のもと,厚生労働省 「HAM ならびに類縁疾患の患者レジストリによる診療連携体制および相談機能の強化と診療ガイドラインの改訂」 研究班 (代表:山野嘉久) と関連・協力学会のご協力により,HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン作成委員会の活動により作成された.

今回の改訂の主なポイントは以下のとおりである. 1) ステロイドパルス療法に関する推奨文の提示:2019 年版作成時点でエビデンスの不足によ

り提示できなかった推奨文が追加された (第2 章 CQ 2 参照). 2) HAM 診断アルゴリズムの改訂:抗HTLV‐1 抗体検査PA 法4 倍に代わるHAM の診断の

目安となる陽性基準が提示された. 3) HAM 治療アルゴリズムの改訂とQ&A の追加:治療後など必要に応じた疾患活動性の再評

価,ATL を含めHAM に合併しやすい疾患のスクリーニングの定期的な実施,HAM の妊娠・出産など,いくつかの新しい内容が追加された. 4) 共有意思決定をテーマとした第4 章の新設:患者本人の意思を考慮せず治療方針が決定さ

れた事例が共有され,患者と医療者の対等な関係性や,ともに治療方針を決定していくプロセス,いわゆる患者と医療者の共有意思決定 (shared decision making:SDM) が必ずしも実行されていないのではないかとの議論を経て,章の新設にいたった.これらHAM の診療に関することはもちろん,HTLV‐1 陽性関節リウマチおよびHTLV‐1 陽性臓器移植に関する診療の対応についても加筆修正された.

今後,厚生労働省研究班とHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の活動を通じて,本改訂版の普及・導入・評価をさらに進めることが重要であろう.これにより,全国的なHAM の診療のさらなる質の向上が期待される.また,AMED 研究班による新規エビデンスの創出により, HAM の治療薬開発が進み,本書改訂の必要に迫られる状況になることを期待したい.最後に,

序

viii

本ガイドラインの作成にあたって多大なご協力をいただいたガイドライン作成委員会の構成員の皆様ならびに日本神経学会,関連・協力学会関係者の皆様に心からの謝意を表したい.

2025 年9 月

HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン作成委員会 委員長

佐藤 知雄

ix

目的

本診療ガイドラインは,HAM やHTLV‐1 陽性患者の診療において,患者の身体機能の長期予後ならびに生命予後を改善させるために,適切な臨床上の判断を行うための情報や推奨を提供することを目的としている.本診療ガイドラインでは,現時点で利用可能なエビデンスに基づき,患者の価値観にも配慮したうえで推奨を提供するように努めた.

利用者

本診療ガイドラインの利用者は,主にHAM やHTLV‐1 陽性患者の診療に従事する専門医を想定したが,総合診療医,家庭医,一般医,他領域専門医などの非専門医や,看護師,薬剤師,理学療法士,検査技師などの医療従事者,ならびに患者やその家族も利用できるように配慮した.

対象者

HAM 患者,HTLV‐1 陽性の関節リウマチ患者,HTLV‐1 陽性の臓器移植候補者 (ドナーおよびレシピエント) を対象とした.HAM 患者のみ成人を対象とし,HTLV‐1 陽性の関節リウマチ患者および臓器移植候補者の年齢は問わない.なお,性別・臨床状況・除外基準などは設定していない.

治療目標

身体機能の長期予後の改善ならびに生命予後の改善を目指す.

治療方針

•身体機能障害をできるだけ速やかに改善し,改善した状態を長期間維持する. •合併症の適切な管理によって生活の質 (quality of life:QOL) の改善に努める. •薬剤の適正使用により有害事象の発現を予防あるいは低減し,生じた場合は適切に対応す

る. •治療法の選択には患者と情報を共有し,共有意思決定 (shared decision making:SDM) を

行う.

作成方針

本診療ガイドラインの作成方針として,公益財団法人日本医療機能評価機構 EBM 普及推進事業 (Minds) の 「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver.3.0」 に準拠することをガイドライン作成委員会にて合意した.

内容

本診療ガイドラインは4 章から構成されている.第1 章には,HAM 患者およびHTLV‐1 陽

本診療ガイドラインの基本理念および概要

x

性患者を診療するうえでの基本情報を掲載した.第2 章には,成人HAM 患者の薬物療法に関するクリニカルクエスチョン (clinical question:CQ) について,システマティックレビューとパネル会議を経て決定した推奨文を掲載した.文献検索式などシステマティックレビューおよび推奨文作成に要した詳しい資料は日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.第3 章には,エビデンスが不十分で推奨が作成できないが,重要な臨床課題をQ&A 形式で解説した.第4 章には,患者と医療者の共有意思決定 (SDM) に関する内容を掲載した.エビデンスが不十分で推奨を提示できない重要臨床課題が多くあったが,基本情報やQ&A を掲載することで,診療現場の支援となるように努めた.

本診療ガイドラインの位置づけ

本診療ガイドラインは,作成時点に存在したHTLV‐1 関連疾患・その他およびHTLV‐1 キャリアなどを対象とした複数のガイドライン,マニュアル,手引きなどとの整合性に注意して作成された (図1 参照).

取り扱う臨床上の課題

本診療ガイドラインでは,成人HAM 患者に対する薬物療法の以下の4 つのCQ に対してシステマティックレビューを行い,推奨を提示した (第2 章).

CQ 1 成人HAM 患者において,ステロイド内服治療は推奨されるか

CQ 2 成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法は推奨されるか

CQ 3 成人HAM 患者において,インターフェロンα治療は推奨されるか

CQ 4 成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は推奨されるか

HTLV-1関連疾患・その他

ATL患者HAM患者,HTLV-1陽性RA患者, HTLV-1陽性臓器移植患者

HTLV-1陽性RA患者

造血器腫瘍診療ガイドライン第3.1版2024年版(2024年)

造血細胞移植ガイドライン成人T細胞性白血病・リンパ腫

(2018年) HU/HAU患者

HTLV-1関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2025(2025年) HTLV-1関連ぶどう膜炎診療の手引き(2015年)

HTLV-1陽性関節リウマチ患者診療の手引(Q&A)第3版(2025年)

関節リウマチ診療ガイドライン2024改訂(2024年)

HTLV-1キャリア

HTLV-1キャリア(全ライフステージ) HTLV-1キャリア妊婦/授乳婦

整合性

HTLV-1キャリア診療ガイドライン2024(2024年)

HTLV-1キャリア診療ガイドライン2024別冊

「HTLV-1の基礎知識Q&A」(2024年) HTLV-1キャリア指導の手引(2011年)産婦人科診療ガイドライン

産科編2023(2023年)

HTLV-1母子感染予防対策マニュアル 第2版(2022年)

図1 本診療ガイドラインの位置づけ

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エビデンスが不十分で推奨が作成できない重要臨床課題は,以下の4 つのテーマに分けてQ& A として取り上げた (第3 章).

1.HAM の診療に関するQ&A 2.HTLV‐1 陽性関節リウマチ (RA) 患者の診療に関するQ&A 3.臓器移植におけるHTLV‐1 感染への対応に関するQ&A 4.ATL のスクリーニングに関するQ&A

患者・市民参画 (patient and public involvement:PPI)「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver.3.0」 において,PPI の重要性が説かれている.それによれば,診療ガイドラインの目的は,医療現場で医療利用者と医療提供者によるSDM を支援することであり,医療者からの視点だけではなく,当該疾患に罹患した経験のある人や,家族,ケア提供者,支援者 (患者団体などの担当者),一般市民の視点を反映することが求められる.本診療ガイドラインの作成にあたっては,HAM 患者3 名が意見交換会やパネル会議を通して,アウトカムの重要性評価や推奨決定のパネル会議に参画した.また,本診療ガイドラインは共有意思決定をテーマとした第4 章を新設し,上記3 名の方に 「患者から医療者へ望むこと」 というタイトルで原稿を執筆いただいた.

透明性の確保

本診療ガイドラインの作成にあたり,ガイドライン統括委員会,ガイドライン作成グループ,システマティックレビューチームの構成員が,原則として独立してそれぞれの作業を進めることで,作成過程の透明性を確保した.また,推奨決定の過程をガイドライン本文中に記載した.

資金

本診療ガイドラインは厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業 (難治性疾患政策研究事業) 「HAM ならびに類縁疾患の患者レジストリによる診療連携体制および相談機能の強化と診療ガイドラインの改訂」(JPMH22FC1013) の資金により作成され,ほかの組織・団体・企業からの資金提供は一切受けていない.本ガイドライン作成委員会の構成員に日当などは支払われていない.

利益相反 (conflict of interest:COI)

本診療ガイドライン作成委員会のすべての構成員は,経済的COI について,日本神経学会へCOI 自己申告書を提出した.日本神経学会では,日本医学会診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンスの改正に伴い,2024 年7 月,日本神経学会理事会において,COI 規程,診療ガイドライン規程,ガイドライン作成指針を改正する方針を決定し,同年11 月に改正した.改正後の厳格なCOI 管理にあわせて,COI 自己申告額が参加資格基準を超えたものはガイドライン作成委員会の委員長・委員を担当できないため,作成委員会の構成員の見直しを行った.参加資格基準は以下のとおりである.(https://neurology‐jp.org/gaiyo/kaisoku.html)

xii

参加資格基準

最終的に決定した作成委員会のすべての構成員における経済的COI の具体的な状況は以下に示すとおりである.

COI 申告状況

2024 年申告分 (2023 年1 月~12 月分),2023 年申告分 (2022 年1 月~12 月分),2022 年申告分 (2021 年1 月~12 月分) 申告内容 (五十音順)

COI 申告基準1顧問料:1 つの企業・団体からの報酬額が年間100 万円以上2株保有・利益:1 つの企業の1 年間の利益が100 万円以上のもの,あるいは当該株式の5%

以上保有3特許権使用料:1 つの特許使用料が年間100 万円以上4講演料:1 つの企業・団体からの講演料が年間合計50 万円以上5原稿料:1 つの企業・団体からの原稿料が年間合計50 万円以上6研究費:1 つの臨床研究 (治験,共同研究,受託研究など) に対して総額年間100 万円以上7奨学寄付金:1 つの企業・団体から,所属する講座・分野または研究室に支払われた総額

が年間100 万円8寄付講座:実質的に使途を決定し得る寄付金で実際に割り当てられた年間100 万円以上9旅行・贈答品等:1 つの企業・団体から受けた報酬が年間5 万円以上

申告項目委員長申告金額区分委員等の構成員

申告金額区分

1 企業や営利団体の役員,顧問職の報酬額1未満100 万円未満1未満100 万円未満2 株の保有と,その株式から得られる利益1未満100 万円未満1未満100 万円未満3 企業や営利団体から特許権使用料等の報酬額1未満100 万円未満1未満100 万円未満4 企業や営利団体より,会議の出席に対して支払われた日当,講演料等の報酬2未満100 万円未満3未満200 万円未満5 企業や営利団体が作成するパンフレット,記事などの執筆等の原稿料2未満100 万円未満3未満200 万円未満6 企業や営利団体が提供する研究費2未満1000 万円未満3未満2000 万円未満7 企業や営利団体が提供する奨学 (奨励) 寄附金2未満500 万円未満3未満1000 万円未満8 企業などが提供する寄附講座100 万円以上でない100 万円以上でない9 その他の報酬 (研究とは直接に関係しない旅行,贈答品など) 2未満20 万円未満3未満50 万円未満注意1:配偶者,1 親等親族または収入・財産的利益を共有する者が申告する申告項目1 ~3 の金額区分は1未満である.注意2:金額区分2を有する委員総数が委員総数の過半数を超えてはならない.

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また,作成委員会のすべての構成員におけるシステマティックレビュー (systematic review: SR) 作成・パネリストの担当状況および学術的COI の具体的な状況を以下に示す.パネル会議のパネリストは,患者代表,神経内科医,泌尿器科専門医,眼科専門医,理学療法士,HTLV‐ 1 の研究者など様々なステークホルダーから構成され,当該CQ のシステマティックレビューに関与していない22 名が参加した.22 名全員が診療ガイドライン策定参加資格基準を満たしていた.ただし,一部のメンバーは日本神経学会のCOI 開示対象となるCOI を有していた.COI マネジメント体制における課題があったことは,今後の改善点として留意する必要がある.

COI 申告状況の詳細

氏名1 2 3 4 5 6 7 8 9佐々木信幸- - -帝人ファーマ- - - - -佐藤 賢文- - - - - KM バイオロジクス, Meiji Seika ファルマ,デンカ- - -永井 将弘- - -エーザイ,小野薬品工業,武田薬品工業-ルンドベック- - -中村 英樹- - - - - -エーザイ,中外製薬,日本イーライリリー- -松尾 朋博- - -キッセイ薬品工業,グラクソスミスクライン,ファイザー- - - - -笠井 高士- - - - -環境衛生薬品住友ファーマ- -中島 誠- - - - -武田薬品工業- - -新野 正明- - -アレクシオンファーマ,田辺三菱製薬,中外製薬,ノバルティスファーマ,バイオジェン・ジャパン- - - - -松下 拓也- - -ノバルティスファーマ- - - - -村井 弘之- - -アルジェニクスジャパン,アレクシオンファーマ,ユーシービージャパン- - - - -渡邉 充- - -バイオジェン・ジャパン- - - - -中山 健夫- - -小野薬品工業- I &H,NTT データ,中川調剤薬局,阪神調剤ホールディングユヤマ- -青木 正志- - -第一三共,田辺三菱製薬- - - - -磯部 紀子- - -アレクシオンファーマ,田辺三菱製薬,中外製薬,ノバルティスファーマ,バイオジェン・ジャパン-住友ファーマ,田辺三菱製薬,ノバルティスファーマ,バイオジェン・ジャパンエーザイ,中外製薬- -法人表記は省略下記の構成員については申告事項なし委員長:佐藤知雄委員:梅北邦彦,片山修一,鴨居功樹,久保田龍二,佐藤克也,菅付加代子,竹之内徳博,中島孝,野坂生郷,松浦英治,松崎敏男,山内淳司ガイドライン作成協力者:石原聡,田辺健一郎,渡嘉敷崇,原誠,舩本桂子,森尾裕志,八木下尚子システマティックレビュー委員:鷹尾直誠,高田礼子評価・調整委員:橋詰淳,福井翔一,湯沢賢治

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作成委員会のすべての構成員におけるSR 作成・パネリストの担当状況および学術的COI の具体的な状況

氏名SR 作成パネリスト学術的COI(アカデミックCOI)佐藤 知雄CQ 1~ 4 -日本神経学会ガイドライン統括委員会委員HAM 診療ガイドライン2019 システマティックレビュー委員HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 システマティックレビュー委員石原 聡- CQ 1~ 3 HAM 診療ガイドライン2019 パネル会議パネリスト (崎間洋邦代理)梅北 邦彦- CQ 1~ 3 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員

HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 作成委員会委員

笠井 高士- CQ 1~ 4 なし片山 修一- CQ 1~ 4 なし鴨居 功樹- CQ 1~ 3 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員

HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 作成委員会委員

久保田龍二- CQ 1~ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員

HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 作成委員会委員

佐々木信幸- CQ 1~ 4 なし佐藤 克也- CQ 1~ 4 なし佐藤 賢文- -なし菅付加代子- CQ 1~ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員

HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 作成委員会臨時委員

竹之内徳博- CQ 1~ 3 なし田辺健一郎- CQ 1~ 4 なし永井 将弘- CQ 1~ 4 Restless legs 症候群診療ガイドライン2024 作成委員会委員中島 孝- - HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員中村 英樹- -シェーグレン症候群診療ガイドライン2025 年版作成委員会委員抗SS-A 抗体陽性妊娠の診療ガイドライン作成委員会委員中島 誠- CQ 1~ 4 なし新野 正明- CQ 1~ 4 日本神経学会ガイドライン統括委員会委員

多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン2023 作成委員会委員長日本神経学会重篤副作用疾患別対応マニュアル(進行性多巣性白質脳症)作成委員会委員長

野坂 生郷- CQ 1~ 4 造血器腫瘍診療ガイドライン2023 執筆委員原 誠- CQ 1~ 4 なし松浦 英治- CQ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員松尾 朋博- CQ 1~ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員松崎 敏男- - HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員山内 淳司- - HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 作成委員会委員渡嘉敷 崇- -なし舩本 桂子- -なし松下 拓也- CQ 1~ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員村井 弘之- CQ 1~ 4 日本神経学会ガイドライン統括委員会委員

HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員重症筋無力症/ ランバート・イートン筋無力症診療ガイドライン2022 作成委員会委員長

森尾 裕志- CQ 1~ 4 HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会作成協力者八木下尚子- - HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024 システマティックレビュー委員渡邉 充- CQ 4多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン2023 システマティック

レビュー委員

鷹尾 直誠CQ 1~ 4 -なし高田 礼子CQ 3, 4 - HAM 診療ガイドライン2019 システマティックレビュー委員中山 健夫- -診療ガイドライン作成委員:HAM,特発性肺線維症,重症筋無力症/ ランバート・イート

ン筋無力症候群,キャッスルマン病・TAFRO 症候群,シェーグレン症候群,慢性炎症性脱髄性多発神経炎/ 多巣性運動ニューロパチー,多様性に配慮した循環器診療,閉塞性睡眠時無呼吸症に対する口腔内装置に関する診療診療ガイドライン評価委員:慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH),特発性/ 遺伝性肺動脈性肺高血圧症(IPAH/HPAH),肺静脈閉塞症/ 肺毛細血管腫症(PVOD/PCH),筋萎縮性側索硬化症(ALS)アドバイザー:高齢者におけるがん化学療法の診療ガイドライン

青木 正志- -なし磯部 紀子- -多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害診療ガイドライン2023 作成委員会副委員長橋詰 淳- -なし福井 翔一- -なし湯沢 賢治- - HAM 診療ガイドライン2019 作成委員会委員

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さらに,本診療ガイドラインの監修にあたった一般社団法人日本神経学会の組織のCOI に関する具体的な状況は以下に示すとおりである.

外部評価

本診療ガイドライン草案に,診療の専門家およびガイドラインの専門家の意見を取り入れて,より質の高いガイドラインとするための外部評価を受けた.具体的には,日本神経学会をはじめ,日本神経治療学会,日本神経免疫学会,日本神経感染症学会,日本HTLV‐1 学会,日本リウマチ学会,日本移植学会による外部評価を受けた.外部評価の結果は,可能な限りガイドラインに反映させた.主なコメントとコメントに対する対応は外部評価返答リストにまとめて記載した (日本神経学会Web サイト上に掲載予定).また,次期改訂を見据えてMinds の公開後評価を受ける予定である.HTLV‐1 陽性関節リウマチ患者に対する診療の対応については,リウマチ医が参照しやすいように,本ガイドラインの内容と整合性をとった 「HTLV‐1 陽性関節リウマチ患者診療の手引 (Q&A) 第3 版」 を作成し,日本リウマチ学会より外部評価を受ける予定である.

診療ガイドライン利用促進の工夫

本診療ガイドラインは書籍として刊行し,日本神経学会Web サイト (https://www.neurology‐ jp.org/guidelinem/index.html) およびMinds Web サイト (https://minds.jcqhc.or.jp/) にて公開の予定である.また,本診療ガイドラインの内容を患者向けにまとめた小冊子も改訂する(https://htlv1.jp/hamnet/hamnet_patient/hambrochure/).さらに今後,ガイドラインのなかから “診療プロセスにおける重要項目” を抽出し,それらの実践度を定量的に評価する診療の質評価指標 (quality indicator:QI) を開発し,全国調査を実施する計画である.

利用にあたっての注意

本診療ガイドラインは,あくまで臨床医が適切かつ妥当な診療を行うための臨床的判断を支援するものであり,すべての患者に適応されるものではなく,また医師の裁量を拘束するものでもない.個々の患者の診療は,すべての臨床データをもとに患者の状態を正確に把握し,さらに患者の価値観や診療の実態を踏まえたうえで,主治医によって個別の決定がなされるべきものであり,その過程で参考となるよう作成されたものである.

一般社団法人日本神経学会の組織のCOI 状況開示

年第三者組織・団体等

の名称内訳提供額対象となる事業活動

2025 年田辺三菱製薬教育助成費600 万円神経難病の疾患啓発・医療提供体制の充実につながる取り組み2024 年田辺三菱製薬教育助成費300 万円神経難病の疾患啓発・医療提供体制の充実につながる取り組み2023 年田辺三菱製薬教育助成費300 万円神経難病の疾患啓発・医療提供体制の充実につながる取り組み2022 年ノバルティスファーマ研究費600 万円難治性神経疾患基礎研究支援事業備考:学術集会開催に関連する企業提供資金以外となっている.

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改訂予定

本診療ガイドラインは,新しい臨床試験や外部評価などの結果を受けて,日本神経学会ガイドライン統括委員会が主体となり,3~5 年後に改訂予定である.ただし,重要な知見が得られた場合には,必要に応じて改訂時期の前倒しや部分改訂を検討する.

2025 年9 月

HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン作成委員会

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<HTLV-1 感染の診断のためのフローチャート>

HAM の診療の流れ

一次検査:CLEIA, CLIA, ECLIA, IC*1

陽性

陽性判定保留陰性「陽性」と確定PCRを実施*2 「陰性」と確定

陽性陰性「陽性」と確定陰性もしくは検出感度以下

確認検査:LIA

【HTLV-1感染の判定】陰性非感染

*1:2023年1月薬事承認. *2:保険適用は妊婦,移植者(生

体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る)または臓器等提供者(生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る).

CLEIA(chemiluminescent enzyme immunoassay:化学発光酵素免疫測定法) CLIA(chemiluminescence immunoassay:化学発光免疫測定法) ECLIA(electro-chemiluminescence immunoassay:電気化学発光免疫測定法) IC(immunochromatography:イムノクロマト法) LIA(line immunoassay:ラインブロット法) PCR(polymerase chain reaction:ポリメラーゼ連鎖反応)

(HTLV-1 感染の診断指針 (第3 版) (2024 年3 月),2023 年度日本医療研究開発機構委託研究開発費 (AMED 補助金) 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 「HTLV-1 水平感染の動向と検査法・検査体制の整備」(代表 三浦清徳) より引用)

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<HAM の診断アルゴリズム>

HAMの疑い(足がつっぱり歩きにくい,頻尿,下肢のしびれ・痛み)

両下肢の痙性麻痺所見

(+) (-)

血清抗HTLV-1抗体検査「HTLV-1感染の診断のためのフローチャート」参照HAM以外

HAM以外

HAM以外

HAM以外

陽性陰性

陽性陰性

脳脊髄液抗HTLV-1抗体検査*1,2または髄液細胞HTLV-1核酸検出(PCR)*1,3

脊髄MRIなどによる鑑別診断*4

HAMの確定診断

第3章1-Q1

*1:保険未承認(2025年4月現在) *2:陽性の目安を以下に示す. CLEIA:ルミパルス/ルミパルスプレストHTLV-I/II:COI 4.7以上CLIA:HTLV・アボット:S/CO 2.5以上ECLIA:エクルーシス試薬Anti-HTLV I/II :COI 2.5以上COI=カットオフインデックス,S/CO=サンプル発光強度/カットオフ値HTLV-1キャリアであっても陽性となる場合がある点に注意*3:HTLV-1キャリアであっても陽性となる場合がある点に注意*4:他の脊髄疾患(遺伝性痙性対麻痺,他の脊髄炎,圧迫性脊髄障害,脊髄腫瘍,多発性硬化症,

視神経脊髄炎スペクトラム障害,亜急性連合性脊髄変性症,脊髄小脳変性症,スモン,副腎脊髄ニューロパチーなど)で同様の神経症状を示す可能性があるため,脊髄MRI,遺伝学的検査などの検査を行って他の疾患を鑑別し,診断を確定することが望ましい

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<HAM の治療アルゴリズム>

HAMの確定診断

バイオマーカー(髄液CXCL10など),発症様式,臨床経過,MRI所見に基づく疾患活動性分類基準

ATLの合併が疑われる場合

HAMの妊娠・出産ステロイド内服治療

インターフェロンα治療

ATLの合併を認めない場合

疾患活動性:低疾患活動性:中疾患活動性:高

ATLのスクリーニング(問診,身体所見,検査)

血液内科にコンサルト

HU/HAU:眼科関節炎,シェーグレン症候群:膠原病内科肺病変:呼吸器内科へそれぞれコンサルト

第1章2.11第3章1-Q5, Q6

第3章1-Q2~Q4

第3章1-Q9 CQ1,CQ3;第3章1-Q8 CQ2,第3章1-Q7

第3章1-Q10

第3章1-Q17

第3章1-Q18, Q19

ステロイドパルス療法(導入療法)ステロイド内服およびインターフェロンα治療

慎重に判断

ステロイド内服治療(維持療法) +

第1章2.14第3章1-Q11~Q13運動療法(リハビリテーション治療)

第1章2.15.2第3章1-Q14, Q15神経因性膀胱の治療

第1章2.12.3対症療法(抗痙縮薬,疼痛治療薬など)第3章1-Q16 HAMに合併しやすい疾患のスクリーニング

(問診,身体所見,検査)

合併が疑われる場合

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第1 章 HAM やHTLV-1 陽性患者の診療における基本情報

1.HTLV-1 について............................................................................................................1 1.1.HTLV-1 とは.........................................................................................................1 1.2.HTLV-1 の疫学・感染経路.......................................................................................4 1.3.HTLV-1 感染の診断と告知.......................................................................................5 1.3.1.HTLV‐1 感染診断の考え方.................................................................................5 1.3.2.HTLV‐1 感染診断の実際....................................................................................5 1.3.3.留意事項.........................................................................................................6

1.3.4.感染の告知......................................................................................................8 1.3.5.HTLV‐1 キャリアから出生した児への対応............................................................9 1.4.HTLV-1 キャリアの診療方法や検査について...............................................................11 1.4.1.問診............................................................................................................12 1.4.2.診察・検査...................................................................................................12【診療メモ:結核検査とHTLV‐1 感染】...............................................................13 1.5.HAM 以外のHTLV-1 関連疾患および関連が示唆される疾患の概要.................................15 1.5.1.成人T 細胞白血病・リンパ腫 (ATL)..................................................................15 1.5.2.HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 (HU/HAU).......................................22 1.5.3.シェーグレン症候群.......................................................................................24 1.5.4.関節炎・関節リウマチ....................................................................................27 1.5.5.HTLV‐1 感染者にみられる肺病変........................................................................27 1.6.HTLV-1 キャリアにおけるATL スクリーニングの方法について.......................................32 1.7.臓器移植におけるHTLV-1 のリスクについて...............................................................33 1.7.1.臓器移植ガイドラインにおけるHTLV‐1 の位置づけ.............................................33 1.7.2.臓器移植におけるHTLV‐1 感染のリスク............................................................34 1.7.3.臓器移植におけるHTLV‐1 感染への対応............................................................35 2.HAM について...............................................................................................................38 2.1.疾患概念・疫学・要因.............................................................................................38

2.1.1.疾患概念......................................................................................................38 2.1.2.疫学............................................................................................................38 2.1.3.要因............................................................................................................38 2.2.病理・病態............................................................................................................40 2.2.1.HAM の病理...................................................................................................40 2.2.2.HAM におけるHTLV‐1 感染細胞の特徴...............................................................40 2.2.3.HAM における炎症慢性化機構...........................................................................40 2.3.診断基準...............................................................................................................42 2.3.1.厚生労働省研究班の診断基準...........................................................................42 2.3.2.Belem の診断基準..........................................................................................42 2.4.検査.....................................................................................................................44 2.5.画像所見...............................................................................................................46

目 次

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2.6.症状・症候............................................................................................................47 2.6.1.運動障害......................................................................................................47 2.6.2.感覚障害......................................................................................................48 2.6.3.排尿障害と便秘.............................................................................................48 2.6.4.自律神経障害................................................................................................49 2.7.初期症状 (HAM を見逃さないために)........................................................................50 2.8.重症度分類基準 (臨床的重症度評価指標)..................................................................51 2.8.1.運動障害重症度評価指標.................................................................................51 2.8.2.排尿障害重症度評価指標.................................................................................51 2.8.3.感覚障害重症度評価指標.................................................................................52 2.9.経過・予後............................................................................................................55 2.9.1.経過・機能予後.............................................................................................55 2.9.2.生命予後......................................................................................................56 2.10.予後不良因子......................................................................................................57 2.10.1.HAM の予後不良因子....................................................................................57 2.10.2.ATL 発症リスク因子.......................................................................................57 2.11.疾患活動性分類基準.............................................................................................59 2.12.薬物治療............................................................................................................60 2.12.1.HAM の治療薬.............................................................................................60 2.12.2.疾患活動性に応じた治療法..............................................................................61 2.12.3.対症療法......................................................................................................62 2.13.薬物治療の副作用対策..........................................................................................64 2.13.1.副腎皮質ステロイド.......................................................................................64 2.13.2.インターフェロンα .......................................................................................65 2.14.運動療法 (リハビリテーション治療)........................................................................66 2.14.1.機能障害 (impairment) の進行予防..................................................................66 2.14.2.運動療法の必要性..........................................................................................66 2.14.3.適切な運動療法.............................................................................................66 2.14.4.HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法......................................................67 2.14.5.補装具の必要性.............................................................................................67 2.15.神経因性膀胱の検査と治療....................................................................................69 2.15.1.神経因性膀胱の検査.......................................................................................69 2.15.2.神経因性膀胱の治療.......................................................................................70 2.16.注意すべき合併症とその治療.................................................................................75 2.16.1.尿路感染症...................................................................................................75 2.16.2.ATL ............................................................................................................75 2.16.3.深部静脈血栓症.............................................................................................76 2.17.社会福祉支援......................................................................................................77 2.18.患者会情報.........................................................................................................79 2.19.災害時の対応......................................................................................................80 2.20.HAM 患者レジストリ (HAM ねっと).....................................................................82 2.21.関連情報サイト...................................................................................................83 2.22.研究班による診療支援..........................................................................................84 2.22.1.ホームページの開設.......................................................................................84 2.22.2.各種検査......................................................................................................84

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第2 章 HAM 診療のCQ と推奨

CQ の設定と推奨の作成方法................................................................................................86 CQ 1 成人HAM 患者において,ステロイド内服治療は推奨されるか..........................................91 1.背景,この問題の優先度.............................................................................................91 2.解説........................................................................................................................92 3.パネル会議...............................................................................................................92 4.関連するほかの診療ガイドラインの記載........................................................................93 5.治療のモニタリングと評価..........................................................................................93 6.今後の研究課題 (future research question).....................................................................94 CQ 2 成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法は推奨されるか.......................................95 1.背景,この問題の優先度.............................................................................................95 2.解説........................................................................................................................95 3.パネル会議...............................................................................................................96 4.関連するほかの診療ガイドラインの記載........................................................................97 5.治療のモニタリングと評価..........................................................................................97 6.今後の研究課題 (future research question).....................................................................97 CQ 3 成人HAM 患者において,インターフェロンα治療は推奨されるか....................................99 1.背景,この問題の優先度.............................................................................................99 2.解説........................................................................................................................99 3.パネル会議............................................................................................................100 4.関連するほかの診療ガイドラインの記載.....................................................................101 5.治療のモニタリングと評価.......................................................................................101 6.今後の研究課題 (future research question)..................................................................101 CQ 4 成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は推奨されるか............103 1.背景,この問題の優先度..........................................................................................103 2.解説.....................................................................................................................103 3.パネル会議............................................................................................................104 4.関連するほかの診療ガイドラインの記載.....................................................................105 5.治療のモニタリングと評価.......................................................................................105 6.今後の研究課題 (future research question)..................................................................105

第3 章 HAM ならびにHTLV-1 陽性患者の診療におけるQ&A

1.HAM の診療に関するQ&A .......................................................................................108

1.1.HAM の診断に関するQ&A ....................................................................................108 [HAM の診断アルゴリズム]....................................................................................108 Q1 HAM の診断に脳脊髄液抗HTLV‐1 抗体検査は有用か.............................................109 1.2.HAM の治療に関するQ&A ....................................................................................111 [HAM の治療アルゴリズム]....................................................................................112 Q2 HAM 患者にATL のスクリーニングを行うべきか................................................114 Q3 HAM 患者のATL 発症リスク評価にHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析は有用か...116 Q4 HAM・HTLV‐1 陽性患者に対する免疫抑制療法はATL 発症リスクに影響を与えるか...118 Q5 HAM 患者を疾患活動性に応じて分類することは有用か..........................................119 Q6 血液検査・脳脊髄液検査はHAM の疾患活動性を判断するうえで有用か.....................121

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Q7 疾患活動性の高いHAM 患者に対する初期治療の第一選択として,ステロイドパルス療法,ステロイド内服治療,インターフェロンα治療のいずれの治療を行うべきか............122 Q8 疾患活動性が中等度のHAM 患者に対する治療の第一選択として,ステロイド内服治療,インターフェロンα治療,ステロイドパルス間欠療法のいずれの治療を行うべきか...124 Q9 疾患活動性が低いHAM 患者にどのような治療を行うべきか....................................126 Q10 HAM 患者において,どのような場合に疾患活動性を再評価するのがよいか............127 Q11 HAM 患者に運動療法 (リハビリテーション治療) を行うべきか..............................128 Q12 HAM の治療として,HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法は有効か............130 Q13 HAM の治療として,反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) 療法は有効か...........................132 Q14 HAM 患者の蓄尿障害の治療として,β3 受容体刺激薬,抗コリン薬,ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法,仙骨神経刺激療法をどのように選択すべきか...........................134 Q15 HAM 患者の排出障害の治療として,α1 受容体遮断薬,コリン作動薬,清潔間欠的自己導尿をどのように選択すべきか........................................................................136 Q16 HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングを行うべきか.........138 Q17 HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングは,定期的に実施するのがよいか...................................................................................................140 Q18 HAM 患者は治療を継続しながら妊娠・出産は可能か..........................................141 Q19 HAM 患者が妊娠・出産する際,気をつけるべきことは何か.................................143 2.HTLV-1 陽性関節リウマチ (RA) 患者の診療に関するQ&A.......................................145 [HTLV-1 陽性RA 患者来院時の診療フローチャート]...................................................145

【診療メモ:潜在性結核感染症 (LTBI) スクリーニング検査と HTLV‐1 感染】..................146 Q1 HTLV‐1 陽性のRA 患者にATL のスクリーニングを行うべきか..............................147 Q2 ATL 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか....................................149 Q3 HTLV‐1 陽性のRA 患者にHAM やHU/HAU のスクリーニングを行うべきか............150 Q4 HAM 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか....................................151 Q5 HU/HAU 既往 (合併を含む) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか............152 Q6 HTLV‐1 陽性のRA 患者において,抗リウマチ薬治療はHTLV‐1 感染の活性化やHTLV‐1関連疾患 (ATL,HAM,HU/HAU) の発症に影響を与えるか.................................153 Q7 HTLV‐1 陽性 (ATL,HAM,HU/HAU 非合併) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか......................................................................................................154 Q8 HTLV‐1 の感染はRA 患者の抗リウマチ薬治療効果に影響するか..............................155 Q9 HTLV‐1 陽性のRA 患者において,HTLV‐1 プロウイルス量を測定すべきか...............156 Q10 HTLV‐1 感染が判明していないRA 患者において,全例に抗HTLV‐1 抗体検査を行うべきか............................................................................................................158 3.臓器移植におけるHTLV-1 感染への対応に関するQ&A .............................................160 [HTLV-1 陽性臓器移植候補者の診療アルゴリズム (生体)] ..........................................160

Q1 臓器移植希望のドナーおよびレシピエントに対してHTLV‐1 検査を行うべきか............162 Q2 HTLV‐1 陽性の臓器移植ドナーおよびレシピエントに対して,臓器移植前にATL のスクリーニングを行うべきか.......................................................................................163 Q3 HTLV‐1 陽性ドナーから陰性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか..................165 Q4 HTLV‐1 陽性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか..................167 Q5 HTLV‐1 陰性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか..................169

4.ATL のスクリーニングに関するQ&A ........................................................................170 Q1 HTLV‐1 感染者において,ATL のスクリーニングはどのような項目を行うべきか.........170第4 章 患者と医療者の共有意思決定 (SDM) について

はじめに.....................................................................................................................174 1.EBM から共有意思決定 (SDM) に向けて.....................................................................175 2.患者から医療者へ望むこと (1).................................................................................179 3.患者から医療者へ望むこと (2).................................................................................182 4.患者から医療者へ望むこと (3).................................................................................183 5.HAM の診療で気をつけたいこと.................................................................................187

索引.................................................................................................................................191

xxiv

xxv

CQ 1

成人HAM 患者において,ステロイド内服治療は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,ステロイド内服治療を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

現在 (2025 年4 月),保険未承認であることに注意を要する.長期の運動機能予後の改善が示された多施設共同後ろ向きコホート研究1)におけるプレドニゾロン投与量は4.8[3.0~ 5.75]mg/日 (中央値[四分位範囲]) であった.また,ステロイドの用量依存的な副作用発現を考慮して,プレドニゾロン内服投与量は3~10 mg/日が好ましいと考えられる.ただし,疾患活動性の個人差は幅広く,投与量は個別に慎重に判断する.ステロイドの作用機序から,脊髄の炎症レベルが正常範囲内の症例には有用性が少ないことが想定されるため,一律に使用するのではなく,現時点で最も妥当と考えられる本診療ガイドラインの治療アルゴリズムに基づいて使用するのが望ましい (第3 章 1.2 「HAM の治療アルゴリズム」[p.112]参照).また,本治療法の実施にあたっては,副作用予防に十分な対策を講じることが必須である.

文献

1)Coler‐Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, et al. Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of Human T‐Lymphotropic Virus Type 1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Neurotherapeutics 2017; 14: 1084‐1094

CQ ダイジェスト

xxvi

CQ 2

成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

現在 (2025 年4 月),保険未承認であることに注意を要する.ステロイドの作用機序および益と害のバランスを考慮して,一律に使用するのではなく,脊髄の炎症レベルが高く,疾患活動性が高い症例に対して使用することが望ましい (第3 章 1.2 「HAM の治療アルゴリズム」[p.112]参照).本治療法の有効性は,疾患活動性が高い急速進行HAM 患者を対象としたステロイドパルス療法のランダム化比較試験1)において示唆されている.当該ランダム化比較試験では,メチルプレドニゾロン点滴静注1 g/日を3 日間連日投与したあと,ステロイド内服維持療法を行うプロトコルで実施された.本治療法の実施にあたっては,副作用の予防に十分な対策を講じることが必須である.本治療法を複数回実施した場合の有効性や安全性は,現時点で不明である.

文献

1)Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET‐P). Viruses 2022; 14: 136

xxvii

CQ 3

成人HAM 患者において,インターフェロンα治療は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,インターフェロンα治療を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

保険診療上,成人HAM 患者に対しては1 日1 回300 万国際単位を皮下または筋肉内に投与するよう決められているが,ほとんどの文献において投与方法は筋注であることを付記しておく.投与を継続する期間に関して,年単位の長期投与の効果を確認したエビデンスは存在しない.また,投与終了後の年単位の長期的な有効性を確認したエビデンスも存在しない.本治療法の実施にあたっては,白血球減少,血小板減少などの重篤な副作用が生じる頻度が高いため,定期的に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察する必要がある.

CQ 4

成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) を使用しないことを推奨

する.

[推奨の強さ:強い,エビデンスの確実性:低]

[付帯事項]

抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は,HTLV-1 プロウイルス量を低下させる効果やHAM の臨床的改善効果を認めず,副作用は一定の割合で患者に出現する.

xxviii

主な用語

ウイルスとその関連疾患の名称は,歴史的に様々なものが使用されてきたが,本診療ガイドラインでは以下の名称を用いる.

【ウイルス名】

ヒトT 細胞白血病ウイルス1 型 human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1)ヒトT 細胞好性ウイルス1 型 human T‐lymphotropic virus type I (HTLV‐1)ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型 human T‐lymphotropic virus type I (HTLV‐1)成人T 細胞白血病ウイルス adult T‐cell leukemia virus (ATLV) [本診療ガイドラインで採用するウイルス名]

ヒトT 細胞白血病ウイルス1 型 human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1)

【病名1】

HTLV‐1 関連脊髄症 HTLV‐1‐associated myelopathy (HAM)熱帯性痙性対麻痺 tropical spastic paraparesis (TSP) HTLV‐1 関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺 HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic

paraparesis (HAM/TSP)熱帯性痙性対麻痺/HTLV‐1 関連脊髄症 tropical spastic paraparesis/HTLV‐1‐associated

myelopathy (TSP/HAM) [本診療ガイドラインで採用する病名1]

HTLV‐1 関連脊髄症 HTLV‐1‐associated myelopathy (HAM)

【病名2】

成人T 細胞白血病・リンパ腫 adult T‐cell leukemia‐lymphoma (ATL)成人T 細胞白血病/リンパ腫 adult T‐cell leukemia/lymphoma (ATLL)成人T 細胞白血病 adult T‐cell leukemia (ATL) [本診療ガイドラインで採用する病名2]

成人T 細胞白血病・リンパ腫 adult T‐cell leukemia‐lymphoma (ATL)

【病名3】

HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 HTLV‐1 uveitis/HTLV‐1‐associated uveitis (HU/HAU) HTLV‐1 ぶどう膜炎 HTLV‐1 uveitis (HU) HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 HTLV‐1‐associated uveitis (HAU)

本診療ガイドラインで用いる主な用語および略語

xxix

[本診療ガイドラインで採用する病名3]

HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 HTLV‐1 uveitis/HTLV‐1‐associated uveitis (HU/HAU)

また,本診療ガイドラインで使用する用語の定義は以下に示すとおりである.

略語一覧用語定義

HTLV-1 関連疾患HTLV-1 との関連が示され,疾患単位として確立しているHAM,ATL,HU/HAUの3 疾患をいう. HTLV-1 感染者HTLV-1 に感染しているすべての人を指す. HTLV-1 キャリアHTLV-1 感染者のうち,健常なHTLV-1 感染者を指す. HTLV-1 陽性患者HTLV-1 感染者のうち,HTLV-1 関連疾患を除く何らかの疾患を有する患者を指す.

略語英語表記日本語表記2 MWT 2 minute walk test 2 分間歩行テスト95%CI 95% confidence interval 95%信頼区間ADL activities of daily living日常生活動作AMED Japan Agency for Medical Research and Development日本医療研究開発機構AMP doxorubicin, ranimustine, and prednisone/ prednisoloneドキソルビシン,ラニムスチン,プレドニゾロンAMPC amoxicillinアモキシシリンATL adult T-cell leukemia-lymphoma成人T 細胞白血病・リンパ腫ATL-PI ATL-prognostic index ATL 予後指標AYA adolescents and young adults - BI Barthel IndexバーセルインデックスBi-CHOP biweekly CHOP - CAC cybernic autonomous controlサイバニック自律制御CADM1 cell adhesion molecule 1細胞接着分子1 CAUTI catheter-associated urinary tract infectionカテーテル関連尿路感染症CAZ ceftazidimeセフタジジムCCR4 C-C chemokine receptor type 4 C-C ケモカイン受容体4 CCRCT Cochrane Central Register of Controlled Trials - CDSR The Cochrane Database of Systematic Reviews - CFPM cefepimeセフェピムCHOP cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, vincristine, and prednisone/prednisoloneシクロホスファミド,ドキソルビシン,ビンクリスチン,プレドニゾロンCIC clean intermittent self-catheterization清潔間欠的自己導尿CLEIA chemiluminescent enzyme immunoassay化学発光酵素免疫測定法CLIA chemiluminescence immunoassay化学発光免疫測定法CLSS core lower urinary tract symptom score主要下部尿路症状スコアCOI conflict of interest またはcut of index利益相反またはカットオフ値CPFX ciprofloxacinシプロフロキサシン

xxx

CQ clinical questionクリニカルクエスチョンCR complete response完全奏効Cr creatinine血清クレアチニンCRP C-reactive protein C 反応性蛋白CT computed tomographyコンピューター断層撮影CTRX ceftriaxoneセフトリアキソンCv clonality valueクローナリティ値CVA/AMPC clavulanate/amoxicillinクラブラン酸/ アモキシシリンCVC cybernic voluntary controlサイバニック随意制御CXCL10 C-X-C motif chemokine ligand 10 CXC ケモカインリガンド10 CXCR3 C-X-C motif chemokine receptor 3 CXC ケモカイン受容体3 D - HTLV-1-negative donor HTLV-1 陰性ドナーD + HTLV-1-positive donor HTLV-1 陽性ドナーDMARDs disease modified anti-rheumatic-drugs疾患修飾性抗リウマチ薬DMAT disaster medical assistance team災害派遣医療チームDNA deoxyribonucleic acidデオキシリボ核酸DO detrusor overactivity排尿筋過活動DSD detrusor sphincter dyssynergia排尿筋- 括約筋協調不全EBM evidence-based medicine科学的根拠に基づく医療ECLIA electro-chemiluminescence immunoassay電気化学発光免疫測定法eGFR estimated glomerular filtration rate推算糸球体濾過量ESSDAI EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index EULAR シェーグレン症候群疾患活動性指数ESSPRI EULAR Sjögren’s syndrome patient reported index EULAR シェーグレン症候群患者報告指数EtD evidence to decision - EULAR European Alliance of Associations for Rheumatology欧州リウマチ学会連合EZH enhancer of zeste homolog - FIM functional independence measure機能的自立度評価法GDT GRADEpro guideline development tool - GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation - GVHD graft-versus-host disease移植片対宿主病HAB HTLV-1-associated bronchopneumonopathy HTLV-1 関連気管支肺症HABA HTLV-1-associated bronchioloalveolar disorder HTLV-1 関連細気管支・肺胞異常症HAL Hybrid Assistive Limb - HAM HTLV-1-associated myelopathy HTLV-1 関連脊髄症HAM-BDSG HAM-bladder dysfunction severity grade HAM 膀胱機能障害重症度分類HAM-BDSS HAM-bladder dysfunction symptom score HAM 膀胱機能障害症状スコアHBZ HTLV-1 bZIP factor HTLV-1 塩基性ロイシンジッパー因子HIV human immunodeficiency virusヒト免疫不全ウイルスHLA human leukocyte antigenヒト白血球抗原HTLV-1 human T-cell leukemia virus type IヒトT 細胞白血病ウイルス1 型HU/HAU HTLV-1 uveitis/ HTLV-1-associated uveitis HTLV-1 ぶどう膜炎/ HTLV-1 関連ぶどう膜炎IC immunochromatographyイムノクロマト法IC informed consentインフォームドコンセントICIQ-SF International Consultation on Incontinence Questionnaire-Short Form尿失禁症状・QOL 評価質問票

xxxi

IFN interferonインターフェロンIgG immunoglobulin G免疫グロブリンG IL interleukinインターロイキンIMiDs immunomodulatory drugs免疫調整薬IPEC Insituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas - I-PSS International Prostate Symptom Score国際前立腺症状スコアJAID/JSC Japanese Association for Infectious Diseases/ Japanese Society of Chemotherapy日本感染症学会/ 日本化学療法学会JAK janus kinaseヤヌスキナーゼJCOG Japan Clinical Oncology Group日本臨床腫瘍研究グループJCOG-PI Japan Clinical Oncology Group-prognostic index日本臨床腫瘍研究グループ 予後指標JMDP Japan Marrow Donor Program日本骨髄バンクJSPFAD Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development HTLV-1 感染者コホート共同研究班La/SS-B Sjögren’s syndrome antigen B(La antigen) - LD(LDH) lactate dehydrogenase乳酸脱水素酵素LIA line immunoassayラインブロット法LTBI latent tuberculosis infection潜在性結核感染症LVFX levofloxacinレボフロキサシンM3R M3 muscarinic acetylcholine receptor M3 ムスカリン作動性アセチルコリン受容体Minds Medical Information Network Distribution Service医療情報ネットワーク提供サービス(EBM 普及推進事業の愛称) MMT manual muscle testing徒手筋力テストmPSL methylprednisoloneメチルプレドニゾロンMRC Medical Research Council - MRI magnetic resonance imaging磁気共鳴画像法MST mean survival time生存期間中央値MTX methotrexateメトトレキサートNGS next-generation sequencer次世代シーケンサーNPO non-profit organization非営利団体N-QOL Nocturia-Quality of Life夜間頻尿特異的QOL 質問票OABSS overactive bladder symptom score過活動膀胱症状スコアOMDS Osame’s motor disability score納の運動障害重症度OS overall survival全生存期間PA particle agglutination methodゼラチン粒子凝集法PCR polymerase chain reactionポリメラーゼ連鎖反応PD progressive disease進行PET-CT positron emission tomography-CT陽電子放出断層撮影-CT PICO Patient/Population, Intervention, Comparison, Outcome - PPI patient and public involvement患者・市民参画PR partial response部分奏効PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses - PS performance statusパフォーマンスステータスPSA prostate-specific antigen前立腺特異抗原PSL prednisoloneプレドニゾロンPTH parathyroid hormone副甲状腺ホルモンPVL proviral loadプロウイルス量

xxxii

QOL quality of lifeクオリティ・オブ・ライフR - HTLV-1-negative recipient HTLV-1 陰性レシピエントR + HTLV-1-positive recipient HTLV-1 陽性レシピエントRA rheumatoid arthritis関節リウマチRAISING Rapid Amplification of Integration Site without Interference by Genomic DNA contamination - RANKL receptor activator of NF-kappaB ligand RANK リガンドRNA ribonucleic acidリボ核酸RCT randomized controlled trialランダム化比較試験Ro/SS-A Sjögren’s syndrome antigen A(Ro antigen) rTMS repetitive transcranial magnetic stimulation反復経頭蓋磁気刺激療法SBTPC sultamicillinスルタミシリンS/CO signal-to-cutoffサンプルの発光強度/ カットオフ値SD stable disease安定SDM shared decision making共有意思決定SERM selective estrogen receptor modulator選択的エストロゲン受容体モジュレーターsIL-2R soluble interleukin-2 receptor可溶性インターロイキン2 受容体SLR straight leg raising下肢伸展挙上SNS social networking serviceソーシャル・ネットワーキング・サービスSR systematic reviewシステマティックレビューSS Sjögren’s syndromeシェーグレン症候群TAZ/PIPC tazobactam / piperacillinタゾバクタム/ ピペラシリンTh helper TヘルパーT TNF tumor necrosis factor腫瘍壊死因子Treg regulatory T cell制御性T 細胞TUG timed up and go testタイムアップアンドゴーテストVAS visual analog scale視覚的評価スケールVCAP vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone/prednisoloneビンクリスチン,シクロホスファミド,ドキソルビシン,プレドニゾロンVECP vindesine, etoposide, carboplatin, and prednisone/prednisoloneビンデシン,エトポシド,カルボプラチン,プレドニゾロンWB western blottingウエスタンブロット法%YAM % young adult mean若年成人比較%

第1 章HAM やHTLV-1 陽性患者の

診療における基本情報

1.HTLV-1 について

1.1.HTLV-1 とは

HTLV‐1 はヒトT 細胞白血病ウイルス1 型 (human T‐cell leukemia virus type I) の略称である1).ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型 (human T‐lymphotropic virus type I) とも呼ばれる. 1980 年にはじめてヒトのレトロウイルスとして報告され2),成人T 細胞白血病・リンパ腫 (adult T‐cell leukemia‐lymphoma:ATL) の原因ウイルスであることが明らかとなった3~5).HTLV にはtype I (HTLV‐1) からtype IV (HTLV‐4) まで報告されているが,type I以外の病原性は明確でない.またHTLV‐1 のgenotype はsubtype A (HTLV‐1a) からG (HTLV‐1g) の7 つに大きく分かれ,地域性を反映する.日本のHTLV‐1 はsubtype A (HTLV‐1a) に含まれる6).サルにはHTLV に非常に近縁のsimian T‐cell leukemia virus が存在する7).

HTLV‐1 はHTLV‐1 感染者の主にCD4 陽性 T リンパ球より検出される8).HTLV‐1 が感染すると細胞のゲノムにウイルス遺伝子が組み込まれ4),プロウイルスとして細胞中に長期にわたり存在・維持される.HTLV‐1 感染者の末梢血液中にはHTLV‐1 感染リンパ球が存在するが,B 型肝炎ウイルスなどと異なり,血清 (血漿) 中にはほとんどウイルスを検出できない.このためHTLV‐1 感染の診断は,ウイルスそのものの検出ではなく,通常,HTLV‐1 に対する抗体の検出(血清学的検査) によって行われる9).すなわち抗HTLV‐1 抗体陽性であればHTLV‐1 に感染していることを意味する.一度HTLV‐1 に感染すると自然にウイルスが消失することはないと考えられており,終生感染が持続する.また,HTLV‐1 感染者の末梢血単核細胞 (peripheral blood mononuclear cell:PBMC) から,ポリメラーゼ連鎖反応 (polymerase chain reaction:PCR) 法によりHTLV‐1 プロウイルスDNA を検出することが可能である.特にリアルタイムPCR 法を用いれば,HTLV‐1 感染者におけるHTLV‐1 プロウイルス量を定量的に評価することができる.具体的には,宿主ゲノムに組み込まれたHTLV‐1 プロウイルスDNA を定量し,その結果をHTLV‐1 プロウイルス量として表現する.HTLV‐1 は多くの場合,1 細胞あたり1 コピー組み込まれるため,HTLV‐1 プロウイルス量はHTLV‐1 感染細胞数を意味する10).

HTLV‐1 の遺伝子は全長約9 kb の2 本のプラス鎖RNA である.ウイルスゲノムはコア蛋白質,エンベロープ蛋白質,逆転写酵素などのほかに種々の機能性蛋白質をコードする.この機能性蛋白質のなかでもTax 蛋白質はHTLV‐1 プロウイルスの遺伝子発現促進に加えて,HTLV‐ 1 感染細胞のヒトゲノム上の遺伝子にもトランスに働き,HTLV‐1 感染細胞の増殖促進的な働きをする.また,Tax 蛋白質はヒト体内での免疫の標的としても重要であることが報告されている11).マイナス鎖がコードするHTLV‐1 bZIP factor (HBZ) はHTLV‐1 感染細胞では恒常的に発現しており,免疫原性が弱く,HTLV‐1 感染細胞の腫瘍化に重要であることが報告されている12).

HTLV‐1 感染が原因となって発症する主な疾患としては,成人T 細胞白血病・リンパ腫 (adult T‐ cell leukemia‐lymphoma:ATL),HTLV‐1 関連脊髄症[HTLV‐1‐associated myelopathy:HAM,別名:熱帯性痙性対麻痺 (tropical spastic paraparesis:TSP)] 13, 14),HTLV‐1 ぶどう膜炎 /HTLV‐1関連ぶどう膜炎 (HTLV‐1 uveitis/HTLV‐1‐associated uveitis:HU/HAU) 15, 16)がある.しかし,

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

HTLV‐1 キャリアのうち実際に上記の疾患を発症するのはごく一部 (おおよそ5%以下) であり,大半のHTLV‐1 キャリアは生涯HTLV‐1 関連疾患を発症することはない17).なぜ一部のHTLV‐ 1 キャリアからHTLV‐1 関連疾患が発症するかはいまだ不明であるが,HTLV‐1 プロウイルス量が高いHTLV‐1 キャリアではHTLV‐1 関連疾患の発症リスクが高いと考えられている18, 19).また,HTLV‐1 感染と関節,呼吸器,皮膚などの慢性炎症性疾患,一部の膠原病などとの関連も疑われており,これらの疾患とHAM との合併頻度が高いことも知られている20, 21).

文献1)Gallo RC, Willems L, Tagaya Y. Time to Go Back to the Original Name. Front Microbiol 2017; 8: 1800 2)Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, et al. Detection and isolation of type‐C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T‐cell lymphoma. Proc Nat Acad Sci USA 1980; 77: 7415‐7419 3)Hinuma Y, Nagata K, Hanaoka M, et al. Adult T‐cell leukemia: antigen in an ATL cell line and detection of antibodies to the antigen in human sera. Proc Natl Acad Sci U S A 1981; 78: 6476‐6480 4)Yoshida M, Miyoshi I, Hinuma Y. Isolation and characterization of retrovirus from cell lines of human adult T‐cell leukemia and its implication in the disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79: 2031‐2035 5)Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, et al. Adult T‐cell leukemia: clinical and hematologic features of 16 cases. Blood 1977; 50: 481‐492 6)Gessain A, Cassar O. Epidemiological Aspects and World Distribution of HTLV‐1 Infection. Front Micro‐ biol 2012; 3: 388 7)Watanabe T, Seiki M, Tsujimoto H, et al. Sequence homology of the simian retrovirus genome with human T‐cell leukemia virus type I. Virology 1985; 144: 59‐65 8)Richardson JH, Edwards AJ, Cruickshank JK, et al. In vivo cellular tropism of human T‐cell leukemia virus type 1. J Virol 1990; 64: 5682‐5687 9)Andersson S, Thorstensson R, Ramirez KG, et al. Comparative evaluation of 14 immunoassays for detec‐ tion of antibodies to the human T‐lymphotropic virus types I and II using panels of sera from Sweden and West Africa. Transfusion 1999; 39: 845‐851 10)Kuramitsu M, Okuma K, Yamochi T, et al. Standardization of Quantitative PCR for Human T‐Cell Leukemia Virus Type 1 in Japan: a Collaborative Study. J Clin Microbiol 2015; 53: 3485‐3491 11)Peloponese JM Jr, Kinjo T, Jeang KT. Human T‐cell leukemia virus type 1 Tax and cellular transformation. Int J Hematol 2007; 86: 101‐106 12)Ma G, Yasunaga J, Matsuoka M. Multifaceted functions and roles of HBZ in HTLV‐1 pathogenesis. Retro‐ virology 2016; 13: 16 13)Osame M, Usuku K, Izumo S, et al. HTLV‐1 associated myelopathy, a new clinical entity. Lancet 1986; 1 (8488): 1031‐1032 14)Gessain A, Barin F, Vernant JC, et al. Antibodies to human T‐lymphotropic virus type‐I in patients with tropical spastic paraparesis. Lancet 1985; 2 (8452): 407‐410 15)Mochizuki M, Watanabe T, Yamaguchi K, et al. HTLV‐1 uveitis: a distinct clinical entity caused by HTLV‐ 1. Jpn J Cancer Res 1992; 83: 236‐239 16)Ohba N, Nakao K, Isashiki Y, et al. A multicenter case‐control study of HTLV‐I associated uveitis. Study Group for HTLV‐I Associated Ocular Diseases. Jpn J Ophthalmol 1994; 38: 162‐167 17)Cassar O, Gessain A. Serological and Molecular Methods to Study Epidemiological Aspects of Human TCell Lymphotropic Virus Type 1 Infection. Methods Mol Biol 2017; 1582: 3‐24 18)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al. Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development investigators. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219 19)Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al. Analysis of HTLV‐I proviral load in 202 HAM/TSPpatients and 243 asymptomatic HTLV‐I carriers: high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 1998; 4: 586‐593 20)Quaresma JA, Yoshikawa GT, Koyama RV, et al. HTLV‐1, Immune Response and Autoimmunity. Viruses 2015; 8: 5 21)Martin F, Taylor GP, Jacobson S. Inflammatory manifestations of HTLV‐1 and their therapeutic options. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 1531‐1546

1.2.HTLV-1 の疫学・感染経路

世界的には,日本,中南米,アフリカなどにHTLV‐1 キャリアの多い地域があることがわかっている1).しかし,世界全体におけるHTLV‐1 キャリアの分布については,未調査な地域が多く,また地域住民を網羅的に調査した研究がまれであるため,明確でない.日本国内の分布については比較的よく調査されており,西高東低,特に九州・沖縄地方にHTLV‐1 キャリアが多く存在する2).このように特定の地域にHTLV‐1 キャリアが多い原因については諸説あるが,結論は出ていない.1985 年の調査では日本のHTLV‐1 キャリア数は120 万人程度とされていたが2), 2006 年から2007 年の献血者のデータをもとにした推測では108 万人程度存在することが報告された3).その後,2020 年から2021 年の調査では少なくとも65.8 万人と推定されている4).近年では,大都市圏でHTLV‐1 キャリアが増加傾向にあることが判明しており,HTLV‐1 キャリアの地域分布に変化がみられる.HTLV‐1 キャリアの多い宮崎県における疫学調査では,若年者よりも高齢者,男性よりも女性にHTLV‐1 キャリアの頻度が高いことが示されている5).これは世代における感染率の違いや男女間の水平感染が影響しているためと考えられている.

HTLV‐1 キャリアの体液中に遊離したウイルス粒子はほとんど検出されず,ウイルスの伝播にはHTLV‐1 感染細胞が非感染者の体内に入ることが必要である.そのためHTLV‐1 の主な感染経路は,母子感染とパートナー間の水平感染である6).母子感染に関しては母乳を介したウイルスの伝播が主であり,特に長期の母乳哺育はHTLV‐1 感染成立のリスク因子である7).母乳哺育を行わないことで児への感染をほぼ抑えることができるが,低率ではあるものの母乳以外の感染経路があることも判明している.水平感染は性行為に関連したパートナー間での伝播が主と考えられ,男性から女性へのウイルスの伝播が優位に起こりやすい8).以前は輸血を介した感染も存在したが,1986 年以降は血液製剤に対するHTLV‐1 スクリーニング検査が行われており, HTLV‐1 陽性血液は除外されるため,現在では輸血感染の危険性はほとんどない9).まれなウイルスの伝播経路として臓器移植によるHTLV‐1 陽性ドナーからレシピエントへの感染がある10).

文献1)Verdonck K, González E, Van Dooren S, et al. Human T‐lymphotropic virus 1: recent knowledge about an ancient infection. Lancet Infect Dis 2007; 7: 266‐281 2)重松逸造ほか.平成2 年度厚生省心身障害研究 「成人T 細胞白血病 (ATL) の母子感染防止に関する研究」総括報告書 https://www.niph.go.jp/wadai/mhlw/1990/h0211002.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 3)Satake M, Yamaguchi K, Tadokoro K. Current prevalence of HTLV‐1 in Japan as determined by screening of blood donors. J Med Virol 2012; 84: 327‐335 4)Satake M, Sagara Y, Hamaguchi I. Lower prevalence of anti‐HTLV‐1 as expected by previous models among first‐time blood donors in Japan. J Med Virol 2023; 95: e28606 5)Mueller N, Okayama A, Stuver S, et al. Findings from the Miyazaki Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996; 13 (Suppl 1): S2‐S7 6)Tajima K, Kamura S, Ito S, et al. Epidemiological features of HTLV‐I carriers and incidence of ATL in an ATL‐endemic island: a report of the community‐based co‐operative study in Tsushima, Japan. Int J Cancer 1987; 40: 741‐746 7)Hino S. Establishment of the milk‐borne transmission as a key factor for the peculiar endemicity of human T‐lymphotropic virus type 1 (HTLV‐1): the ATL Prevention Program Nagasaki. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 2011; 87: 152‐166 8)Iga M, Okayama A, Stuver S, et al. Genetic evidence of transmission of human T cell lymphotropic virus type 1 between spouses. J Infect Dis 2002; 185: 691‐695 9)Inaba S, Okochi K, Sato H, et al. Efficacy of donor screening for HTLV‐I and the natural history of transfu‐ sion‐ transmitted infection. Transfusion 1999; 39: 1104‐1110 10)Taylor GP. Human T‐lymphotropic virus type 1 infection and solid organ transplantation. Rev Med Virol 2018; 28. doi: 10.1002/rmv.1970

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

1.3.HTLV-1 感染の診断と告知

HTLV‐1 キャリアは全国に少なくとも65.8 万人存在する1).しかし,その多くは自分がHTLV‐ 1 キャリアであることを知らないまま生活していると考えられる.HTLV‐1 キャリアであること,もしくはその可能性があることを知るきっかけとして,1家族がHTLV‐1 関連疾患を発症した,2家族がHTLV‐1 キャリアと判明した,3献血時に日本赤十字社からHTLV‐1 検査の陽性通知が送付された,4妊婦健診での検査で陽性であった,などの場面が考えられる.しかし, ATL やHAM などのHTLV‐1 関連疾患が希少疾患であることから,HTLV‐1 キャリアと診断・告知された本人はもちろん,医療者であってもHTLV‐1 に関する知識が乏しい場合が多い.本邦では年間2,800 人以上の新規水平感染が生じ,特に16~34 歳の思春期・若年成人 (AYA) 世代で著増していると推測されていることから2),医療者への早急な正しい知識の普及が求められている.このような現状に対応して,日本HTLV‐1 学会監修の 「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」 が発行され,無料公開されている3).

1.3.1.HTLV-1 感染診断の考え方

HTLV‐1 感染の診断は,一次検査 (スクリーニング検査) により血清抗HTLV‐1 抗体の有無を確認し,一次検査陽性者に対して,確認検査であるラインブロット法 (line immunoassay:LIA)を行い,陽性であった場合に感染の診断が確定する4).一次検査陽性者のなかには,一定の 「偽陽性者」 が含まれるため,確認検査は必須である.確認検査は従来のウエスタンブロット法(western blotting:WB) からLIA になり 「判定保留」 となる例が減った.しかし,頻度は減ったもののいまだ 「判定保留」 となることがある.この 「判定保留」 例に対し,血液中の細胞のゲノムDNA に組み込まれたHTLV‐1 プロウイルスDNA を特異的に増幅させ検出するPCR がHTLV‐ 1 感染の確定に有用である.2025 年現在,確認検査 (LIA) 判定保留の妊婦,移植者 (生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る) または臓器等提供者(生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る) に対して,PCR によるHTLV‐1 核酸検出検査が保険適用となっている.

1.3.2.HTLV-1 感染診断の実際

HTLV‐1 感染の診断方法としては,2023 年度AMED 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 「HTLV‐1 水平感染の動向と検査法・検査体制の整備」 研究班 (研究代表者:三浦清徳) より報告された 「HTLV‐1 感染の診断指針 (第3 版)」 がある4).以下,その診断指針より抜粋した. 1) 一次検査

検査全体のフローを次ページの図1-1 に示す.一次検査ではCLEIA,CLIA,ECLIA,IC のなかから利用可能な抗体検査法を選択し,検査を行う.

一次検査の判定は以下のとおり (図1-1). 1一次検査 「陽性」 の場合:一次検査で 「陽性」 結果が出た場合,検査キットごとに一定の割合

で 「偽陽性」*1 が含まれるため,この時点でHTLV‐1 感染が陽性であると確定することはできない.被検者の正確な診断を確定させるためには,必ず下記2) の確認検査を行う. 2一次検査 「陰性」 の場合:「非感染 (感染はない)」 と判定を確定する. *1 偽陽性:検査対象者が感染していない場合でも検体と検査キットとの非特異的な反応に

より,一定の割合で陽性となることがあり,偽陽性といわれる (詳しくは,留意事項5参照). 2) 確認検査

一次検査で 「陽性」 の結果の場合は,LIA で確認検査を行う.確認検査LIA の判定は以下のとおり (図1-1). 1LIA 「陽性」 の場合:陽性と判定を確定し,HTLV‐1 感染 (症) と診断する. 2LIA 「陰性」 の場合:陰性と判定を確定し,非感染 (感染はない) と診断する. 3LIA 「判定保留」 の場合:追加の検査として,HTLV‐1 核酸検出 (PCR) を行う. PCR の判定は以下のとおり (図1-1).

ア) PCR 「陽性」 の場合:陽性と判定を確定し,HTLV‐1 感染 (症) と診断する.イ) PCR 「陰性」 の場合:陰性もしくは検出感度以下と判定する.

1.3.3.留意事項

1) 検査における留意点

1一次検査の陽性者に対する説明:多くの被検者は,一次検査が陽性であっても,確認検査

で陽性が確定されない限り 「HTLV‐1 感染 (症)」 とは診断されないことを理解していない.そのため担当する医療者は,一次検査陽性者への説明に際しては,「一次検査の結果が陽性であり,これから確認検査を行うこと,確認検査の結果が出るまで感染は明らかでないこ

一次検査:CLEIA, CLIA, ECLIA, IC*1

陽性

陽性判定保留陰性「陽性」と確定PCRを実施*2 「陰性」と確定

陽性陰性「陽性」と確定陰性もしくは検出感度以下

確認検査:LIA

【HTLV-1感染の判定】陰性非感染

*1:2023年1月薬事承認. *2:保険適用は妊婦,移植者(生

体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る)または臓器等提供者(生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植または生体部分小腸移植の場合に限る).

CLEIA(chemiluminescent enzyme immunoassay:化学発光酵素免疫測定法) CLIA(chemiluminescence immunoassay:化学発光免疫測定法) ECLIA(electro-chemiluminescence immunoassay:電気化学発光免疫測定法) IC(immunochromatography:イムノクロマト法) LIA(line immunoassay:ラインブロット法) PCR(polymerase chain reaction:ポリメラーゼ連鎖反応)

図1-1 HTLV-1 感染の診断のためのフローチャート(HTLV-1 感染の診断指針 (第3 版) (2024 年3 月),2023 年度日本医療研究開発機構委託研究開発費 (AMED 補助金) 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 「HTLV-1 水平感染の動向と検査法・検査体制の整備」(代表 三浦清徳) より引用)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

と」 を,被検者が確実に理解できるようにする必要がある.説明を担当する医療者は,一次検査陽性の被検者に誤解や不安を与えないように配慮し,慎重に対処されたい. 2HTLV‐1 感染の判定確定後の診療:キャリアの診療は, 「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライ

ン2024」 に準拠して対応する3). 3HTLV‐1 相談窓口:各都道府県の相談窓口・医療機関は,厚生労働省のホームページ(https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku‐kansenshou29/) に紹介されている.また,HTLV‐1 情報ポータルサイト 「HoT LiVes ほっとらいぶ」(https://htlv1.jp/) 内に,下記の無料電話相談とキャリア向けオンライン相談が案内されている.ア) キャリアと医療従事者のためのHTLV‐1 無料電話相談対象:キャリアやご家族,パートナー,および対応する保健医療行政や医療従事者https://htlv1.jp/telcounseling/ TEL:0120‐870‐556 (平日14 時~17 時)イ) 専門の医師が対応するオンライン相談 (オンライン受診勧奨に則って実施)対象:HTLV‐1 の感染について様々な疑問や悩みを抱えるキャリアhttps://htlv1.jp/onlinecounseling/ 4抗HTLV‐1 抗体検査のウインドウ期:一般的にウイルスの感染初期では,感染していても

抗体価が検出できるレベルにいたらず検査で偽陰性となる期間があり,この期間をウインドウ期という.HTLV‐1 の場合,献血の抗体陽転者の解析から,CLIA やCLEIA ではウインドウ期は新規感染後それぞれ2.2±0.6 および2.6±1.7 ヵ月の期間であると推定されている5). 5偽陽性について:HTLV‐1 (およびHTLV‐2) 感染をスクリーニングする一次検査において

は,その性質上,高感度に抗体を検出する検査方式となっているため,感染していない場合でも検体と検査キットとの非特異的な反応により,陽性判定基準値以上を示す場合がある.このような事例はHTLV 特異抗体を検出する確認検査では陽性判定を得られないことから,一次検査での陽性判定は偽陽性と考えられる. 6PCR の感度・目的:PCR では,HTLV‐1 感染の診断確定のための感度を得るには,1μg 程

度のゲノムDNA を使用することが望ましい6).また,図1-1 に示すPCR は定性的な検査であり,HTLV‐1 プロウイルス量の測定 (定量) を目的としたものではない. 2) 妊産婦診療における留意点

1HTLV‐1 感染の判定確定後の妊産婦診療は,厚生労働科学研究班による 「HTLV‐1 母子感染

予防対策マニュアル (第2 版)」(2022 年11 月) 7)に準拠して対応する. 2妊婦健診でHTLV‐1 感染と診断された妊婦のうち,6~10%が以前の妊娠時の検査で陰性で

あったことが示されており8, 9),前回の妊娠時の抗体検査以降にHTLV‐1 に感染し,抗体検査の結果が陽転化する場合があることに留意する. 3妊産婦診療において,PCR 検査の結果が検出感度以下である場合,母子感染の可能性は極

めて低いと考えられているが*2,長期母乳の安全性について結論は出ていない. *2 妊婦の末梢血単核球に16 コピー/105 細胞未満のHTLV‐1 感染細胞が存在する母親が授乳

した場合に,児が感染する可能性は約3%とされている10, 11).したがって,本確認検査の検出感度以下の場合はさらにウイルス量が少ないことから,児が感染する可能性は3%より低くなると考えられる.母子感染率3%という値はHTLV‐1 感染が確定した母親が完全人工乳栄養を選択した場合の母子感染率とほぼ同程度のリスクである7, 12, 13).

3) 保険診療上の留意点

2025 年現在,LIA 判定保留例に対するHTLV‐1 核酸検出 (PCR) の保険適用は妊婦,移植者(生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植,または生体部分小腸移植の場合に限る) または臓器等提供者 (生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植,または生体部分小腸移植の場合に限る) に限定されている. 4) その他の留意事項

HTLV‐2 感染の判定:現在利用可能な一次検査法および確認検査法LIA はHTLV‐2 抗体も検出可能であり,HTLV‐1 と同様のフローでHTLV‐2 の感染についても判定を確定することができる.HTLV‐2 感染者からATL やHAM,HU/HAU などの発症の報告はなく,HTLV‐2 感染と疾患との関連は未解明な点が多い.

1.3.4.感染の告知

確認検査まで実施しHTLV‐1 感染が確定した場合,本人にHTLV‐1 に感染していることを伝える.HTLV‐1 の感染を告げられた本人の不安は大きく,動揺して感情的に受け入れにくいケースも考えられる.HTLV‐1 に対する過剰な不安を可能な限り解消するには,的確な情報を十分納得がいくまで丁寧に説明する必要がある.ただし,このような対応はHTLV‐1 に詳しくない一般医療機関の医師にとって難しい可能性があることから,「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」 のHTLV‐1 キャリア診療アルゴリズムでは,診療経験がないなどの理由により対応困難な場合に 「キャリア診療を行っている専門医療機関へ紹介」 としている3).キャリア診療を行っている専門医療機関としては,日本HTLV‐1 学会登録医療機関 (https://square.umin.ac.jp/htlv/), HTLV‐1 感染者コホート共同研究班 (JSPFAD) 参加医療機関 (https://htlv1.jp/jspfad/jspfad_ facility/jspfad_facilitylist/) などがある.専門医療機関が遠いなど,場合によってはHTLV‐1 情報ポータルサイト (https://htlv1.jp/) で案内する無料電話相談やオンライン相談が有用である.

HTLV‐1 キャリアへの告知に際しては,わかりやすく説明することが肝要である.そのうえで,HTLV‐1 キャリアであることを家族に説明するかどうかは,本人によく考えて決めてもらう.安易に告知すると,誤解や知識不足などから思わぬトラブルに発展することがあり,非常にデリケートな問題であると認識しておくべきであり,本人の許可なく家族,パートナーなどに話すことは絶対にあってはならない.以下に,わかりやすい説明の例をあげる.

1決してまれではないこと:HTLV‐1 キャリアは全国に70 万人とも100 万人ともいわれ,国

民の100 人から150 人に1 人の割合で存在しており,HTLV‐1 に感染していることが決してまれではないことを説明する.また,新興感染症ではなく,縄文時代から多くの日本人に受け継がれてきたウイルスであることを説明する. 2HTLV‐1 キャリアとは病気を発病していない状態であること:HTLV‐1 キャリアはウイルス

が体内に潜伏している状態であり,病気を発症している状態ではないことを伝える.また,遺伝性のものではないことを伝える. 3HTLV‐1 キャリアの場合,将来多くの人が発症せず生涯を全うできること:ATL の発症率

は約5%,HAM の発症率は約0.3%であり,多くの人がHTLV‐1 関連疾患を発症しないで生涯を送ることを説明する. 4これまで同様,普段どおりの生活をしてもよいこと:一般的に授乳および性行為を除く日

常生活において感染することはなく,感染させることもない.銭湯やプール,浴室やトイレの共有,握手やキスなどでもHTLV‐1 には感染しないことを伝える.なんら生活の制限

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

は必要なく,これまでどおりの生活を送ってよいことを伝える.必要に応じて性行為による感染の可能性と,それを防ぐためにはコンドームの使用が有効と考えられることも説明する. 5いつでも相談してくださいと伝える:感染を告げられたHTLV‐1 キャリアは,その場で何

を質問してよいかわからないことも多い.疑問が出てきたらいつでも相談できる体制を整えたい.HTLV‐1 に関するWeb サイト (HTLV‐1 情報ポータルサイト[https://htlv1.jp/]など) を紹介することも有用である.本人の希望があれば相談をすることができるように,各医療機関で相談窓口を決め,その連絡先を伝えることが望ましい. 6パンフレットなどを読んでもらう:感染をはじめて告げられたHTLV‐1 キャリアは,かな

り動揺することが多いため,説明してもほとんど頭に残らないことも多い.パンフレットを利用することで,あとから落ち着いて見返すことができ,また家族などに説明する際にも役に立つ.HTLV‐1 情報ポータルサイト (https://htlv1.jp/) や日本HTLV‐1 学会のWeb サイト (https://square.umin.ac.jp/htlv/) からダウンロードできる.

1.3.5.HTLV-1 キャリアから出生した児への対応

出生後,児へのHTLV‐1 感染の有無に関する検査については,母親からの移行抗体が消失し,かつHTLV‐1 感染により抗体が確実に出現する満3 歳以降に実施することが望ましい.ただし,幼少期にキャリアであるかどうかを知るメリットは少なく,両親が子供の検査をすることの意義を理解し,かつその結果を正しく理解し受け止められるように指導したうえで,児の検査を希望する場合に実施する.

文献1)Satake M, Sagara Y, Hamaguchi I. Lower prevalence of anti‐HTLV‐1 as expected by previous models among first‐time blood donors in Japan. J Med Virol 2023; 95: e28606 2)Sagara Y, Nakamura H, Satake M, et al. Increasing horizontal transmission of human T‐cell leukemia virus type 1 in adolescents and young adults in Japan. J Clin Virol 2022; 157: 105324 3)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 4)HTLV‐1 感染の診断指針第3 版 (2024 年3 月),2023 年度日本医療研究開発機構委託研究開発費 (AMED補助金) 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 「HTLV‐1 水平感染の動向と検査法・検査体制の整備」(代表 三浦清徳) 5)Sagara Y, Nakamura H, Yamamoto M, et al. Estimation of the window period of human T‐cell leukemia virus type 1 and 2 tests by a lookback study of seroconverters among Japanese voluntary blood donors. Transfusion 2021; 61: 484‐493 6)Kuramitsu M, Sekizuka T, Yamochi T, et al. Proviral Features of Human T Cell Leukemia Virus Type 1 in Carriers with Indeterminate Western Blot Analysis Results. J Clin Microbiol 2017; 55: 2838‐2849 7)厚生労働科学研究班によるHTLV‐1 母子感染予防対策マニュアル第2 版 (2022 年11 月),厚生労働科学研究費補助金 (健やか次世代育成総合研究事業) HTLV‐1 母子感染対策および支援体制の課題の検討と対策に関する研究 (代表 内丸薫) 8)Suzuki S, Hoshi SI, Sekizawa A, et al. Recent Prevalence of Human T‐cell Leukemia Virus Type 1 Carrier Associated with Horizontal Transmission in Pregnant Japanese Women. Jpn J Infect Dis 2021; 74: 576‐578 9)Komatsu N, Iwanaga M, Hasegawa Y, et al. Frequency of HTLV‐1 seroconversion between pregnancies in Nagasaki, Japan, 2011‐2018. Front Microbiol 2022; 13: 1036955 10)Li HC, Biggar RJ, Miley WJ, et al. Provirus load in breast milk and risk of mother‐to‐child transmission of human T lymphotropic virus type I. J Infect Dis 2004; 190: 1275‐1278 11)Biggar RJ, Ng J, Kim N, et al. Human leukocyte antigen concordance and the transmission risk via breast‐ feeding of human T cell lymphotropic virus type I. J Infect Dis 2006; 193: 277‐282 12)HTLV‐1 母子感染予防対策 保健指導マニュアル.厚生労働科学特別研究事業 「ヒトT 細胞白血病ウイルス‐1 型 (HTLV‐1) 母子感染予防のための保健指導の標準化に関する研究」 班 (代表 森内浩幸) 平成22 年度研

究報告書13)厚生労働省科学研究費補助金・特別研究事業 「HTLV‐1 の母子感染予防に関する研究」 班 (代表 齋藤滋) 平成21 年度総括・分担研究報告書 (医師向け手引き)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

1.4.HTLV-1 キャリアの診療方法や検査について

HTLV‐1 感染を告知されたHTLV‐1 キャリアは,様々な不安を抱いて来院することが多い.医療者はHTLV‐1 キャリアがどのような目的で来院したかを把握し,正確な知識と情報を丁寧に説明し,HTLV‐1 キャリアの疑問や不安を解消する努力をすることが最も重要である.HTLV‐ 1 キャリアの診療方法に関しては,「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」 に掲載されているHTLV‐1 キャリア診療アルゴリズム (図1-2) とその解説が全体像を把握するのに有用である1).

1)LIA法陰性の偽陽性通知に注意する(非感染が確定) 2)現在はLIA法,以前はWB法やIF法3)「HTLV-1感染の診断指針(第3版)」に基づく(p.5~6参照) 4)キャリア妊婦の場合には,児の栄養法の選択などの相談支援が必要で,産科・小児科との連携が望まれる5)肺病変,関節炎・関節リウマチ,シェーグレン症候群など6)「HTLV-1キャリアにおけるHTLV-1関連疾患の発症リスク評価とその後のフロー」(p.13参照) 7)HTLV-1情報ポータルサイト(https://htlv1.jp/)を参照8)発症リスク評価やHTLV-1関連疾患のスクリーニングが可能な日本HTLV-1学会登録医療機関(https://htlv.umin.jp/info/hospital_ichiran.html),JSPFAD参加医療機関(https://htlv1.jp/jspfad/jspfad_facilitylist/)など9)ATL:血液内科/皮膚科:HAM:脳神経内科:HU/HAU:眼科:肺病変:呼吸器内科:関節炎・関節リウマチ,シェーグレン症候群:リウマチ・膠原病内科10)ATL:アグレッシブATLレジストリ実施医療機関(https://htlv1.jp/atl/atl_facility/),HAM:HAMねっと参加医療機関(https://htlv1.jp/hamnet/hamnet_facility/)など

献血でHTLV-1の通知を受けた場合1) HTLV-1陽性と言われたことがあり,関連疾患を懸念した場合妊婦健診または医療機関などでHTLV-1陽性と言われた場合家族・パートナーに関連疾患患者やキャリアがいるなどの理由で自らの感染を懸念した場合HTLV-1陽性と言われたことはないが関連疾患を懸念した場合血液に曝露した場合(針刺し事故

など)水平感染の可能性を懸念した場合

受診理由

LIA法陰性

HTLV-1感染の診断3)

HTLV-1感染の確定HTLV-1感染の告知HTLV-1キャリアへの問診・

説明・生活指導4) HTLV-1キャリアからの

質問に回答

確認検査2)未実施,不明または判定保留

HTLV-1関連疾患(ATL, HAM, HU/HAU, その他5))に関するスクリーニング(問診,身体所見,

検査)と発症リスク評価6) Webサイトの

案内7)

非感染

非感染解決

無料電話相談7)・オンライン相談7)

キャリア診療を行っている専門医療機関8 )へ紹介

いったん終診・必要時来院またはリスクに応じて定期的な経過観察適切な診療科9)および専門医療機関10)へ紹介

「確認検査2)陽性」または「確認検査2)判定保留+PCR陽性」医療機関

対応困難な場合

ATL:成人T細胞白血病・リンパ腫HAM:HTLV-1関連脊髄症HU/HAU:HTLV-1ぶどう膜炎/

HTLV-1関連ぶどう膜炎疑いなし疑いあり

図1-2 HTLV-1 キャリア診療アルゴリズム(日本HTLV-1 学会 (監修).HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024,p.xii 1)より引用)

1.4.1.問診

HTLV‐1 キャリアの診療において,問診は非常に重要である (図1-2 中央).下記のような項目を中心に聞き取りを行う.

1HTLV‐1 感染を知った経緯:献血,妊婦健診,家族がHTLV‐1 キャリアなど,どのような

きっかけで知ったかを問う. 2本人や両親,配偶者の出身地:HTLV‐1 キャリアの多い地域の出身かどうかを確認する. 3輸血歴の有無:輸血によるHTLV‐1 感染の有無,輸血を受けた場合,その時期を聞く (1986

年以降は,献血供給血に対しHTLV‐1 スクリーニング検査が実施されている). 4家族歴 (HTLV‐1 関連疾患) の有無:HTLV‐1 関連疾患の家族歴がある場合,HTLV‐1 関連

疾患の発症リスクは若干高い. 5これまでにどのような検査を受けたか:HTLV‐1 感染に対する確認検査まで行われている

かは必ず確認すること.特にHTLV‐1 キャリアの少ない地域の場合は抗体偽陽性者の頻度が高くなるため,スクリーニング検査が陽性というだけでHTLV‐1 キャリアだと思い込んでいて,確認検査を実施したところ陰性であったという事例が時々みられる. 6気になる症状があるか:すでにHTLV‐1 関連疾患を発症していないか確認する. 7どのようなことを知りたいか,不安に思うことがあるか:HTLV‐1 に関することをどの程

度知っているかを確認し,適切な対応を行う.

1.4.2.診察・検査

HTLV‐1 感染が確定していて,HTLV‐1 キャリアとして現状の評価などを目的として受診している場合,あるいは相談目的の受診であっても医師の判断により必要に応じて,HTLV‐1 関連疾患 (HAM,ATL,HU/HAU など) に関するスクリーニング (問診,身体所見,検査) と発症リスク評価を行う.

HAM のスクリーニングに関しては,歩行障害,排尿障害,下肢のしびれなどの有無,膝蓋腱反射亢進やBabinski 反射,下肢の痙性の有無を確認する.ATL に関しては,表在リンパ節腫脹や皮疹 (紅斑,局面,結節,腫瘤) の有無,血液像にて異常リンパ球の出現,LD (LDH) 上昇や可溶性インターロイキン2 受容体 (sIL‐2R) の増加がないかを確認する (詳細は第1 章 1.6 [p.32],第3 章 4‐Q1[p.170]参照).なお,異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があり,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.HU/HAU に関しては,目のかすみなど自覚症状の有無,眼球結膜の充血の有無を確認する.話を聞くだけでなく,身体的な診察を行うことにより初期症状の見逃しを防ぎ,また患者の安心感も得られる.

HTLV‐1 関連疾患の発症リスク評価において,末梢血HTLV‐1 プロウイルス量 (proviral load: PVL) 定量検査は有用である.PVL が高いほどHTLV‐1 関連疾患の発症リスクが高いことが知られている.特にPVL 1%以上がHAM の発症リスク因子であり2),4%以上がATL の発症リスク因子である3).PVL の定量検査は通常の検査機関では実施できず,特定の研究施設に限られているが,JSPFAD に登録されたJSPFAD 参加医療機関 (https://htlv1.jp/jspfad/jspfad_facility/jspfad_ facilitylist/) ではPVL とsIL‐2R が無料で測定可能である.また,発症リスク評価において, HTLV‐1 感染細胞のクローナリティも有用で,正確なATL 発症リスク評価を可能にする有益な情報を提供する.第3 章 1‐Q3[p.116]において,HAM 患者を対象にHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析の有用性を詳しく解説しているが,HTLV‐1 キャリアにもあてはまる内容となっているので参照されたい.

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

HTLV‐1 関連疾患に関するスクリーニングでHTLV‐1 関連疾患を疑わせる所見を認められず,発症リスクも高くない場合はいったん終診・必要時来院とするが,その場合でもHAM やATLの初期症状を十分説明し,気になる症状が生じたときや,健診で異常を指摘されたときなどに速やかに受診するように伝える.

以上の点が考慮された 「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」 の 「HTLV‐1 関連疾患の発症リスク評価とその後のフロー」(図1-3) は参考になる.

【診療メモ:結核検査とHTLV-1 感染】

HTLV‐1 キャリアやHTLV‐1 陽性関節リウマチ患者において,結核および潜在性結核感染症を診断する際,T‐SPOT.TB®における陰性コントロールのスポット数が10 を超え,判定不可に

HTLV-1キャリア

HTLV-1関連疾患(ATL, HAM, HU/HAUなど)に関する診察

・末梢血HTLV-1プロウイルス量(PVL)定量1)・末梢血異常リンパ球(目視)1)・血清sIL-2R濃度1)

・HTLV-1感染細胞クローナリティ2)

PVL:1%または末梢血異常リンパ球:5%以上または血清sIL-2R濃度:高値

クローナル増殖を認める(モノクローナルに近い)ポリクローナル

神経学的所見あり(下肢の痙性,膝蓋腱反射亢進など)

ATLハイリスク群として

フォローHAMリスク群として

フォロー眼症状出現あり(霧視,飛蚊症,視力低下など)

血液内科/皮膚科コンサルト脳神経内科コンサルト眼科コンサルト

いったん終診・

必要時来院

・HAS-Flow法・体細胞遺伝子変異検査

症候がある.または受診者が希望する場合いずれにも該当しない場合

甲状腺機能亢進症(バセドウ病)

合併の有無

の確認

リンパ節腫脹,皮膚症状.不明熱の有無などの確認

1)日本HTLV-1学会登録医療機関(http://htlv.umin.jp/info/hospital_ichiran.html)やJSPFAD参加医療機関(https://htlv1.jp/jspfad/jspfad_facility/jspfad_facilitylist)では,ここに示す3つの検査が実施できる場合が多い2)プロウイルスの挿入部位に基づくクローナリティ解析法は複数報告されているが,本邦で外注可能な検査法はサザンブロット法とRAISING-NGS法である.ただし,いずれも保険適用外である

図1-3 HTLV-1 キャリアにおけるHTLV-1 関連疾患の発症リスク評価とその後のフロー本フローチャートは保険適用外の検査を含み,すべての医療機関で実施できるものではないことに留意する. (日本HTLV-1 学会 (監修).HTLV-1 キャリア診療ガイドライン2024,p.xiii 1)より引用)

なりやすいことが報告された4~6).また,そのような患者のHTLV‐1 PVL は高い傾向にある4~6). T‐SPOT.TB® 以外のインターフェロンγ遊離試験としてクオンティフェロン (QuantiFERON: QFT) があるが,T‐SPOT.TB®が判定不可となったHTLV‐1 陽性膠原病リウマチ性疾患患者においてもQFT は判定可能であることが示されている6).

文献

1)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 2)Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al. Analysis of HTLV‐I proviral load in 202 HAM/TSP patients and 243 asymptomatic HTLV‐I carriers: high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 1998; 4: 586‐593 3)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al; Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development investigators. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219 4)Umekita K, Hashiba Y, Okayama A, et al. Human T‐cell leukemia virus type 1 may invalidate T‐SPOT.TB assay results in rheumatoid arthritis patients: A retrospective case‐control observational study. PLoS ONE 2020; 15: e0233159 5)Herai Y, Yahaba M, Igari H, et al. Factors Influencing the Indeterminate Results in a T‐SPOT.TB test: A Matched Case‐control Study. Intern Med 2023; 62: 3321‐3326 6)Kimura M, Umekita K, Iwao C, et al. Antiviral immune response against HTLV‐1 invalidates T‐SPOT.TB® results in patients with HTLV‐1‐positive rheumatic diseases. Front Immunol 2024; 15: 1480506

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

1.5.HAM 以外のHTLV-1 関連疾患および関連が示唆される疾患の概要

本項ではHAM 以外のHTLV‐1 関連疾患として,まずHTLV‐1 が病因として明確な 「成人T細胞白血病・リンパ腫 (ATL)」 および 「HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎(HU/HAU)」 を取り上げる.特に,ATL はHAM とまったく別の病態からなると考えられているが,HAM 患者がATL を合併することもあるため,脳神経内科医であってもATL に関する知識が求められる.また,HTLV‐1 との関連が示唆される疾患 (あるいは病態) である 「シェーグレン症候群」,「関節炎・関節リウマチ」,「HTLV‐1 感染者にみられる肺病変」 を取り上げた.その他にも筋炎,皮膚炎などHTLV‐1 との関連が疑われている病態が知られている.

1.5.1.成人T 細胞白血病・リンパ腫 (ATL)

1) 疾患概念

成人T 細胞白血病・リンパ腫 (adult T‐cell leukemia‐lymphoma:ATL) は,病因であるhuman T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) に感染したリンパ球が腫瘍化して発症する末梢性T 細胞腫瘍である. 2) 発症率,疫学情報

本邦においてHTLV‐1 キャリアは九州,沖縄地区に多く,全体の40%以上がその地域に集中しており,ATL 発症の地理的分布もHTLV‐1 キャリアの分布を忠実に反映する.近年人口の大都市への移動に伴い,首都圏など大都市圏での患者数は増加傾向である.

HTLV‐1 キャリアの大多数は生涯無症状で,HTLV‐1 キャリアにおけるATL の生涯発症率は3~5%と推定されている.患者年齢は高齢者に偏り,40 歳以下での発症は極めてまれで,発症ピークは60 歳代の後半である (図1-4) 1).男女比は約1.2:1 でHAM とは逆にやや男性に多い.

2010~2011(mean age, 67.5 years) 1996~1997(mean age, 61.1 years) 1988~1989(mean age, 58.4 years)

Age at diagnosis(歳)

40 30

20 10

0 Study year

Proportion of total number(%)

<40 ≧80 40~49 50~59 60~69 70~79

図1-4 ATL 患者の年齢分布(Nosaka K, et al. Cancer Sci 2017; 108: 2478-2486 1)より引用)

3) 主な症候

ATL は,下山分類 (表1-1) に従って末梢血中の異常リンパ球の割合,リンパ球増多の有無,臓器浸潤の有無および部位,LD (LDH) やカルシウムの値などにより,1くすぶり型,2慢性型,3リンパ腫型,4急性型の4 病型に分類され,病型によって症状,治療方針,予後が大きく異なる2).ATL の代表的な病型といえる急性型,リンパ腫型では全身倦怠感,食欲不振,全身リンパ節腫脹,皮膚病変,肝脾腫などの所見・症状が認められ,またいわゆる腫瘍熱として発熱をみる症例が多い.ATL の皮膚病変には種々のものがみられ,紅斑型,多発丘疹型,結節腫瘤型,紅皮症型など様々な形態を取りうることが知られている (図1-5) 3).重要臓器にATL 細胞が浸潤することによるこれらの症候のほか,高カルシウム血症を伴うときはそれによる口渇や意識障害が前景に立つこともあり,また細胞性免疫の低下により真菌症やニューモシスチス肺炎などの日和見感染を合併する例もあり,症候には症例差が大きい.一方,くすぶり型は無症状であることが多く,あってもほとんどは皮膚病変のみである.慢性型も同様であるが,リンパ節腫脹を伴うケースもある (表1-1). 4) 診察・検査所見

診察所見は,前述の 「3) 主な症候」 に記載したとおりである.検査所見は病型によって異なる.くすぶり型は末梢血液像で異常リンパ球 (腫瘍細胞) が5%以上認められるのが唯一の異常所見であることが多い.この異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があり,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.慢性型は白血球,リンパ球増多がみられる.くすぶり型,慢性型ともにLD (LDH),sIL‐2R の上昇を認めることがある.ATL の腫瘍

表1-1 ATL の下山分類

くすぶり型慢性型リンパ腫型急性型

抗HTLV-1 抗体陽性リンパ球数(/μL) 4,000 未満4,000 以上(a) 4,000 未満*異常リンパ球(%) 5%以上あり(b) 1%以下ありフラワー細胞時折時折なしありLD(LDH)正常上限の

1.5 倍以下正常上限の

2 倍以下* *

補正カルシウム値(mEq/L)正常正常* *組織で確認されたリンパ節腫脹なし*あり*腫瘍病変皮膚病変** * * *

肺病変** * * *リンパ節の腫れなし*あり*肝腫大なし* * *脾腫大なし* * *中枢神経なしなし* *骨なしなし* *腹水なしなし* *胸水なしなし* *消化管なしなし* * *:ほかの病型で規定される条件以外の制約はないことを示す. **:ほかの条件を満たせば必須ではない.しかし,異常リンパ球が末梢血で5%以下の場合,組織で確認される腫瘍病変が必要. (a):T リンパ球増加(3,500/μL)を伴う. (b):異常リンパ球が5%以下の場合,組織で確認される腫瘍病変が存在すること. (Shimoyama M. Br J Haematol 1991; 79: 428-437

2)より作成)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

細胞は形態的には核に複雑な切れ込みのみられるフラワー細胞 (図1-6) が有名であるが,くすぶり型と慢性型ではフラワー細胞がみられることは少なく,ほとんどの腫瘍細胞は軽度の核のくびれがみられる異型性の軽いものであり,形態診断には注意を要する.急性型やリンパ腫型では,通常LD (LDH),sIL‐2R が著増する.リンパ腫型は末梢血に腫瘍細胞をほとんど認めない.急性型の定義はATL のうち,ほかの3 病型の定義を満たさないものということであるが,通常白血球増多を認め,末梢血中に多数のATL 細胞が出現する.表面マーカー上,腫瘍細胞は通常CD4 陽性であるが,まれにCD8 陽性,CD4/CD8 double positive,CD4/CD8 double nega‐ tive などの症例も存在する.T 細胞マーカーのCD7 は通常陰性で,CD25 が陽性である.また,約90%の症例はCCR4 が陽性であるが,新規治療薬モガムリズマブ投与の適応決定のためにはCCR4 の発現を調べる必要がある.

a b

c d

e f

図1-5 ATL の皮膚病変a:紅斑型,b:局面型,c:多発丘疹型,d:結節腫瘤型,e:紅皮症型,f:紫斑型(Sawada Y, et al. Blood 2011; 117: 3961-3967 3)より許諾を得て転載)

5) 画像所見

CT (computed tomography) などによりリンパ節腫脹,肝脾腫などの症状に応じた所見が認められ,PET‐CT (positron emission tomography‐CT) による取り込みが陽性である.肺はATL の好発臓器であり,基本的な病態はびまん性の浸潤で,画像所見としてはすりガラス陰影となるが,結節浸潤影も認められる.ATL では強い免疫不全のため,ほかの血液疾患でも合併がみられる細菌性肺炎,真菌性肺炎以外に,造血幹細胞移植後以外の通常の血液疾患化学療法ではほとんど問題にならないサイトメガロウイルス,ニューモシスチス・イロベチイ,結核菌などによる感染症の合併がみられる.これらの画像所見が混在することによりさらに複雑な像を呈することがある. 6) 診断

ATL の診断は成熟T 細胞性の腫瘍の患者で抗HTLV‐1 抗体が陽性であることを確認することから始まる.具体的には,1リンパ節腫脹や皮膚病変のある患者の生検病理診断でT 細胞リンパ腫と診断された場合,2末梢血中にモノクローナルなT 細胞増加を認めた場合,3末梢血中にATL を疑わせる異常リンパ球を認めた場合に抗HTLV‐1 抗体をチェックして陽性であればATL を強く疑う.HTLV‐1 キャリアにATL 以外のT 細胞腫瘍が発生することも可能性としてはありうるので4),腫瘍細胞へのHTLV‐1 のモノクローナルな組み込みをサザンブロットで確認することでATL の診断が確定する (図1-7).

図1-6 フラワー細胞

ATL の診断

1)ATL を疑わせる臨床所見の存在◦急性型,慢性型などでリンパ球増加(T 細胞),フラワー細胞,異常リンパ球の存在◦急性型などでリンパ節以外の臓器病変と生検での成熟T 細胞リンパ腫の証明◦リンパ腫型でリンパ節腫大と生検での成熟T 細胞リンパ腫の証明◦皮疹のあるケースで生検による皮膚T 細胞リンパ腫の証明2)抗HTLV-1 抗体の証明3)非典型的な症例などでは,腫瘍細胞がHTLV-1 感染細胞の腫瘍であることの証明(サザンブロット)

図1-7 ATL の診断

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

7) 病型分類

前述の 「3) 主な症候」 で述べたように,ATL は下山分類 (表1-1) に従って,末梢血中の異常リンパ球の割合,リンパ球増多の有無,臓器浸潤の有無および部位,高LD (LDH) 血症や高カルシウム血症の有無などにより,くすぶり型,慢性型,リンパ腫型,急性型の4 病型に分類される.慢性型ATL 症例においてLD (LDH) の正常値を外れる高値,BUN の高値,アルブミンの低値のいずれかを有する症例は予後不良であることが報告されており5),これらは予後不良慢性型ATL と呼ばれる.この予後不良慢性型ATL と急性型,リンパ腫型のATL は急激な経過をとりaggressive ATL,くすぶり型と予後不良因子を持たない慢性型ATL は比較的緩慢な経過をとるのでindolent ATL と分類されている. 8) 経過・予後

くすぶり型,予後不良因子を持たない慢性型のindolent ATL は無治療で経過観察されるが,経過中,急性型に進展する (急性転化).急性転化までの期間は非常に症例間の差が大きいが,急性転化した症例の予後は不良である.2010 年の報告ではindolent ATL の診断からの生存期間中央値は4.1 年と報告されており6) (図1-8),この群に対する有効な治療の開発も待ち望まれる.一方,急性型やリンパ腫型,予後不良慢性型のいわゆるaggressive ATL の予後は不良であり (図1-9),標準的化学療法であるmLSG15 療法 (VCAP‐AMP‐VECP 療法と同じ,VCAP[ビンクリスチン+シクロホスファミド+ドキソルビシン+プレドニゾロン]-AMP[ドキソルビシン+ラニムスチン+プレドニゾロン]-VECP[ビンデシン+エトポシド+カルボプラチン+プレドニゾロン]からなる) でも生存期間中央値は13 ヵ月,3 年生存率24%と満足できるものではない7).同種造血幹細胞移植実施例では40%前後の長期生存が報告されており期待できるデータであるが,ドナーの適時の確保が問題である8).aggressive ATL の予後分類についてはいくつか報告されている.代表的なものは Ann Arbor 病期,performance status (PS),年齢,血清アルブミン値,sIL‐2R 値から計算されるATL‐PI 9),血清カルシウム濃度とPS から計算されるJCOG‐PI などがあり10),indolent ATL に対するものとしてはindolent ATL‐PI があげられ,sIL‐2R 値が6,000 IU/L 以上の症例は予後が不良である11).

Chronic 65 Smoldering 25

a:overall survival(n=90)

100 80

60 40

20 0 0 5 10 Years since diagnosis

15 20

Cumulative probability(%)

No. at risk b:overall survival by clinical subtype

100 80

60 40

20 0 0 5 10 Years since diagnosis

15 20

90 35 12 3 0 27

8 10 2 0

Chronic ATL(n=65) Smoldering ATL(n=25)

P=.36

図1-8 indolent ATL の生存曲線(Takasaki Y, et al. Blood 2010; 115: 4337-4343 6)より引用)

9) 治療

1くすぶり型,予後不良因子を持たない慢性型 (indolent ATL)通常無症状で緩慢な経過をたどり,早期に治療介入することによる予後の改善がみられないため,急性型に移行 (急性転化) するまで無治療経過観察 (watch and wait) される.皮膚病変があり有症状の場合は紫外線照射などの皮膚局所療法が行われる.またはエトポシド少量経口療法が行われることもある.

2予後不良慢性型,リンパ腫型,急性型 (aggressive ATL)ア) 化学療法:多剤併用化学療法が行われるが,成績は不良である.現在最もよい成績が報告

されているのはmLSG15 療法であるが,それでも生存期間中央値13 ヵ月と成績は不良である7) (図1-9).その他,CHOP (シクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン+プレドニゾロン) 療法ベースの化学療法などが行われる.イ) 同種造血幹細胞移植:化学療法による成績が不良なため,年齢が70 歳以下で適切なドナー

が得られる場合には同種造血幹細胞移植が検討される.55 歳以上の症例では骨髄非破壊的移植が行われるが,HLA 一致ドナーからの移植では3 年生存率40%程度と期待できる成績が得られている8) (図1-10).ATL は早期に化学療法耐性になりやすく,寛解導入療法中に化学療法に耐性化することも珍しくない.そのため早期に造血幹細胞移植を導入することが望ましく12),化学療法開始とともにドナーの検索にかかり,ドナーの準備ができ次第, partial response (PR) 以上の治療効果が得られていれば造血幹細胞移植を実施する方針がとられる.ウ) モガムリズマブ:ATL 症例の約90%でケモカイン受容体であるCCR4 がATL 細胞表面に

発現しており,ヒト化抗CCR4 モノクローナル抗体 (モガムリズマブ) が難治例,再発例を中心に用いられる.再発aggressive ATL を対象とした第II相臨床試験では有効率50%であり,病勢コントロールに果たす役割が期待されているが,重篤な皮疹に注意を要する13).さらに初発のaggressive ATL に対してモガムリズマブをmLSG15 療法と併用すると,その完全寛解率が高まった14).一方,同種造血幹細胞移植症例で移植前にモガムリズマブを投与すると移植片対宿主病 (graft‐versus‐host disease:GVHD) が増悪し治療関連死亡が増加することが報告されており15),造血幹細胞移植の方針を持つ症例ではモガムリズマブの投与は慎重に判断されなければならない.

0.5 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6

0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 Time After Random Assignment(years)

MST=11M 3year OS(%)=13

7

Proportion OS Hazard ratio=0.751(95% Cl, 0.50 to 1.13) One-sided P=.085

VCAP-AMP-VECP(n=57) Bi-CHOP(n=61)

MST=13M 3 year OS(%)=24

図1-9 mLSG15 (VCAP-AMP-VECP) 療法の生存曲線(Tsukasaki K, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5458-5464 7)より引用)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

エ) レナリドミド:免疫調整薬 (immunomodulatory drugs:IMiDs) と位置づけられる薬剤で

あり,多発性骨髄腫に対して高い有効性が示されているが,最近,再発・難治のaggressive ATL に対しても有効であることが示され16),2017 年3 月から実臨床にも導入されている.オ) ブレンツキシマブ・ベドチン:CD30 を標的とした抗CD30 モノクローナル抗体に抗悪性

腫瘍剤であるモノメチルアウリスタチンE (MMAE) を付加した薬剤である.CD30 陽性のホジキンリンパ腫やT 細胞リンパ腫に対して使用される.ATL についても効果を示しており17),初発,再発,難治ともに使用される.カ) ツシジノスタット:ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬として作用する経口薬である.再発.

難治例に対して第II相試験において30%の全奏効割合,平均生存期間は7.9 ヵ月と報告され18),実臨床でも使用されている.キ) バレメトスタット:ヒストンH3K27 のトリメチル化に関与するEZH1 とEZH2 両方を抑

制する経口薬である.第II相試験において,全奏効割合が48%,平均生存期間が15.6 ヵ月と報告され19),実臨床において使用されている. aggressive ATL に対する治療方針のアルゴリズムを図1-11 に示す. 10) 今後の課題

ATL の治療に関しては今後取り組むべき課題が山積している.化学療法単独での治療成績には限界がみえてきていることから新規の薬剤の治療効果が期待される.モガムリズマブについては,その最も有効な使用方法の検討が必要であり,レナリドミドについては,どのような症例に有効かの検討などが早急に解決されるべき課題である.さらに新規の薬剤の開発も進められている.同種造血幹細胞移植に関しては,移植の至適時期での実施に向け,非血縁ドナーのコーディネート期間の短縮,臍帯血移植,HLA 半合致移植などのATL 移植における有用性の検証による代替移植ソースの検討などが必要である.また,indolent ATL の予後の改善のため,これらに有効な治療の開発も重要であり,インターフェロンα+ジドブジンと無治療経過観察を比較するJCOG1111 試験の解析結果が待たれるところである.さらにindolent ATL と病態的に区別が困難なATL 発症ハイリスクキャリアの同定と治療介入の検討も今後の課題となるであろう.

100 75

50 25

0

0 154 43 99 90 1 2 3 4 5 6 Time after transplantation(years) 8 7

75 12 48 22 56 9 36 14 41 6 23 13 30 3 9 8 21 3 4 3 17 1 2 2 2 0 0 0

7 1 0 0

Unadjusted probability of Overall survival(%)

HLA-matched related HLA-mismatched related Unrelated, bone marrow

Unrelated, cord blood HLA-matched related(92 events) HLA-mismatched related(32 events) Unrelated, bone marrow(63 events) Unrelated, cord blood(74 events)

Number at risk

図1-10 ATL に対する移植成績(Hishizawa M, et al. Blood 2010; 116: 1369-1376 8)より引用)

1.5.2.HTLV-1 ぶどう膜炎/HTLV-1 関連ぶどう膜炎 (HU/HAU)

1) 疾患概念

ぶどう膜炎は眼内組織に生じる炎症疾患の総称である.ぶどう膜炎の病因は人種 (ethnicity),国,地域により差異があるが,一般的に感染性ぶどう膜炎は15~20%,非感染性ぶどう膜炎は35~40%,病因が特定できない特発性ぶどう膜炎は30~40%である.また,炎症の部位によって,前部ぶどう膜炎,中間部ぶどう膜炎,後部ぶどう膜炎,汎ぶどう膜炎の4 つの病型に分類される.

HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 (HTLV‐1 uveitis/ HTLV‐1‐associated uveitis: HU/HAU) は,HTLV‐1 キャリアに生じるぶどう膜炎で,眼内浸潤したHTLV‐1 感染細胞が様々な免疫反応を介して眼内に炎症を引き起こし,中間部~汎ぶどう膜炎の病型を呈する20, 21). HU/HAU 患者の眼局所からは,HTLV‐1 プロウイルス22, 23),ウイルス粒子24),ポリクローナルなHTLV‐1 感染T 細胞が検出される25).HTLV‐1 プロウイルス量は,末梢血ではHU/HAU 患者のほうがHTLV‐1 キャリアよりも有意に高く26),HU/HAU 患者における眼内液と末梢血の比較では,眼内液のほうが有意に高い23).眼内浸潤したHTLV‐1 感染T 細胞はIL‐1α,IL‐6 など様々な炎症性サイトカインを産生する24).

ぶどう膜炎の発症機序としては,1末梢血のHTLV‐1 プロウイルス量が増加,2血液眼関門が破綻,3眼内にHTLV‐1 感染細胞が集積,4眼内で種々の炎症性サイトカインを産生,というプロセスを経てHU/HAU が発症すると考えられている. 2) 有病率,疫学情報

HU/HAU の有病率は,九州の筑後地方における調査によって,112.2 (男性58.6,女性152.0)人/HTLV‐1 キャリア人口100,000 人と推計されている27).疫学情報として,直近の後ろ向き調査では,全国の大学病院を受診したぶどう膜炎患者のうち,HU/HAU と診断された患者は全体の

PR :部分奏効CR :完全奏効SD :安定PD :進行JMDP:日本骨髄バンク

aggressive

ATL年齢>70 歳CHOP 療法様レジメン

低用量化学療法

mLSG15 療法開始&血縁ドナーサーチ開始

血縁ドナーあり

バンクドナー選定できず

バンクドナー

選定PR, CR

PR, CR

SD, PD救援療法(レナリドミド,モガムリズマブなど)

ベストサポーティブケア

年齢≦70 歳

同種造血幹細胞移植血縁造血幹細胞移植非血縁造血幹細胞移植臍帯血移植

血縁ドナー

サーチ血縁ドナーなしJMDP 登録

迅速コース血縁造血幹細胞移植の準備

非血縁造血幹細胞移植の準備

代替移植源(臍帯血,HLA 半合致ドナー)

の準備

図1-11 aggressive ATL の治療方針のアルゴリズム

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

0.9%であった28).地域別の統計では,HTLV‐1 キャリアの多い地域である九州南部では14.2%29),東京においては1.0%となっており30),地域によって隔たりがある. 3) 主な症状

主訴としては,霧視が最多で,次いで飛蚊症,視力低下,目の充血,眼痛,羞明感がみられる29, 31, 32). 4) 診察・検査所見

HU/HAU は女性に多く,罹患眼としては,片眼性と両眼性はほぼ同数程度である29).最も頻度の多い所見は,硝子体に炎症細胞が中等度~高度に浸潤することで生じる硝子体混濁である.網膜血管炎もみられることがある.また,前部ぶどう膜炎をごく軽度に伴うことが多い.このようにHTLV‐1 ぶどう膜炎の大半の患者は 「中間部ぶどう膜炎」 あるいは 「汎ぶどう膜炎」 の病型を呈する31, 32).

眼合併症としては,白内障,緑内障,ドライアイ,黄斑浮腫,黄斑上膜などがみられる.特に視力低下が顕著となる緑内障,黄斑浮腫などには注意が必要である.全身合併症としては,甲状腺機能亢進症が最も多い.HAM の合併もみられるが,ATL の合併は少ない.他にも炎症性疾患である関節リウマチ,間質性肺炎,シェーグレン症候群の合併がみられる29, 33). 5) 画像所見

細隙灯顕微鏡検査で細胞浸潤が前房~硝子体に観察される.眼底写真では,硝子体混濁のために眼底の透見性が低下する.蛍光眼底造影検査では,網膜血管炎のため網膜血管からの蛍光色素の漏出がみられる20, 21, 34)(図1-12).

a b

c d

右眼左眼

図1-12 右眼に生じたHU/HAU上列:眼底写真. 下列:蛍光眼底造影写真眼底写真において,硝子体混濁のため眼底の透見性が低下している (a).蛍光眼底造影検査では,網膜血管炎による色素漏出がみられる (c).

6) 診断基準

特徴的なぶどう膜炎所見が認められ,血清抗HTLV‐1 抗体が陽性 (HTLV‐1 感染の診断方法は第1 章 1.3.2[p.5~6]参照).かつHTLV‐1 以外の病因を除外することでHU/HAU と診断される20, 21).除外診断の際,最も多い原因疾患で,類似した硝子体混濁を呈するサルコイドーシスを鑑別することは特に重要である.血清アンジオテンシン変換酵素,胸部X 線・CT 検査,ツベルクリン反応など全身検索の結果を考慮して鑑別する.

HU/HAU は除外診断であるため,HU/HAU と診断してもHTLV‐1 キャリアに発症したほかの原因によるぶどう膜炎である可能性が残ることに留意しながら,経過を観察する必要がある. 7) 重症度分類

規定はないが,一般的に汎ぶどう膜炎の病型を呈するHU/HAU は重症度が高い. 8) 経過・予後

一般的にHU/HAU は副腎皮質ステロイドに比較的よく反応し,視力予後は比較的良好である.一方,再発は30~40%にみられ,続発緑内障など不可逆的な視力低下をきたす合併症を生じることがあり,長期的な経過観察を要する29). 9) 治療

HU/HAU は,副腎皮質ステロイドの点眼あるいは内服で治療を行う.眼内炎症の活動性が強い症例にはトリアムシノロンアセトニドの後部テノン囊下注射,ステロイドパルス療法を選択する場合もある.基礎研究において,副腎皮質ステロイドは眼内浸潤したHTLV‐1 感染T 細胞から産生されたIL‐1α,IL‐6 など様々な炎症性サイトカインを抑制することが証明されている24).

注) HU/HAU 診断時にはHTLV‐1 関連疾患であるATL やHAM の合併を評価するために専

門医 (ATL は血液内科,HAM は脳神経内科) へコンサルトすることが望ましい. 10) 今後の課題

HU/HAU の発症機序はいまだ不明な点が多い.HU/HAU 患者の末梢血のHTLV‐1 感染T 細胞が増加する機序,血液眼関門の破綻の機序,HTLV‐1 感染細胞が眼内に集積する機序など,多くが明らかではなく,今後の基礎研究の推進が期待される31).

近年,ぶどう膜炎の治療に免疫抑制薬,生物学的製剤が導入され,多くのぶどう膜炎患者に使用されている.しかし,HU/HAU あるいはHTLV‐1 キャリアに発症したほかの原因のぶどう膜炎における治療効果や安全性の詳細は明らかになっておらず,生物学的製剤の使用でHU/HAU が再燃したという報告もある35).一方で,一部の生物学的製剤においては,HTLV‐1キャリアに投与した際の眼における安全性がin vitro で確認されているものもある36~39).今後,長期的な視点で効果と安全性の検討が必要である.

1.5.3.シェーグレン症候群

1) 疾患概念 (病理・病態を含む)

シェーグレン症候群 (Sjögren syndrome:SS) は,口腔乾燥,眼乾燥を主徴とする自己免疫疾患であり40),間質性肺炎などの臓器障害,抗核抗体や抗Ro/SS‐A, La/SS‐B 抗体などの自己抗体出現を特徴とする.発症原因としては,α‐フォドリン41)やM3 ムスカリン作動性アセチルコリン受容体 (M3R) 42)などの自己抗原をHLA‐class IIによって認識する獲得免疫が主体であるが,獲得免疫異常の契機としてtoll 様受容体などを介した自然免疫の関与が考えられる43).病理学的所見では,唾液腺や涙腺に単核球浸潤がみられ,多くはCD4+T 細胞であるが,浸潤巣の拡大に伴いB 細胞浸潤もみられるようになる.単核球浸潤により腺構造が破壊され,外分泌機能低

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

下を呈する. 2) HTLV-1 とSS のかかわり (発症頻度,疫学情報も含む)

抗HTLV‐1 抗体陽性SS では,ぶどう膜炎,筋症,反復性の発熱が多いという臨床データもあり44),肺病変では細気管支病変が多い.長崎市のSS 患者では抗HTLV‐1 抗体陽性率が23%と非SS 患者と比して有意に高く45),放射線影響研究所の被爆者検診対象者において,HTLV‐1 はSS発症を3.8 倍上昇させると示された46).HAM 患者では米国・欧州予備分類基準を用いた第一報では,60%と高率にSS が合併していた47).HAM における高率なSS 合併頻度は,2002 年の米国・欧州改訂分類基準による再検討の第二報でも示されたが48),抗Ro/SS‐A 抗体の出現頻度は3 割と低頻度であった. 3) 主な症状 (どのようなときにシェーグレン症候群を疑うか)

眼や口腔の乾燥症状はSS の主な腺症状であり,SS の70~80%にみられる49).口腔乾燥に関連して,齲歯の多発でSS が疑われる場合もある.眼乾燥も同様にSS の主な腺症状であるが,涙が出ない,眼が充血する,まぶしい,眼の異物感で気づかれることが多い.唾液腺・涙腺以外の臓器障害を腺外症状と呼称する.腺外症状の代表的なものとして呼吸器病変がある.SS の3~11%程度に間質性肺炎が合併し,乾性咳嗽や呼吸困難を呈する50).間質性腎炎では自覚症状に乏しいが,尿細管アシドーシスをきたすと四肢脱力や多尿がみられる.神経症状では,末梢神経障害が10~35%にみられ,感覚失調性ニューロパチーが多いが,三叉神経炎など多彩である.ほかに自他覚的に気づかれやすいものとして,皮膚の環状紅斑や高γグロブリン性紫斑があり,これらの存在からSS が疑われる場合がある.また,自覚的であるが,倦怠感の割合が高いのもSS の特徴である. 4) 診察・検査所見

口腔では,口腔・舌乾燥,舌乳頭萎縮や口角炎が特徴的である.口腔乾燥に伴い歯肉炎や口腔カンジダ症を呈することもある.唾液分泌量測定は後述する厚生省診断基準にも取り入れられているサクソンテストがあり,毎秒1 回の速さで2 分間ガーゼを咬み,測定した唾液量が2 g以下であれば陽性と判断する.眼科的検査では,専用の試験紙を用いたシルマーテストが行われ,5 分間で5 mm 以下であれば陽性である.角結膜染色検査も診断上重要であり,眼科で施行するフルオレセイン染色などがある.腺外症状の検査所見は,呼吸器・腎・神経・皮膚などそれぞれの臓器に応じて行われる.血液検査では,白血球や血小板の減少がよくみられ,赤沈,免疫グロブリンIgG の上昇がみられる.抗核抗体やリウマトイド因子も高率に陽性となる.また,自己抗体である抗Ro/SS‐A 抗体が70~80%,抗La/SS‐B 抗体が10~20%にみられ,抗セントロメア抗体もSS の10%程度にみられる. 5) 画像所見

日本の診断基準に含まれている唾液腺造影は,カテーテルを用いて唾液腺開口部より逆行性に造影剤を注入し,stage I:punctate,stage II:globular,stage III:cavitary,stage IV: destructive の4 つのstage に分類される.唾液腺シンチグラフィーはテクネシウムを用いた唾液腺への核種の集積や洗い出し率をみるものであり,SS では集積低下が特徴的である. 6) 診断基準

SS は2015 年1 月に指定難病に登録され,その診断には日本の厚生省診断基準 (1999 年) が用いられる (図1-13).4 項目のうち2 項目陽性であればSS と診断する単純なものであるが,複数の検査が必要な点が特徴的である.厚生省基準以外にも2002 年の米国・欧州改訂分類基準51)や2016 年の米国・欧州リウマチ学会によるスコアリング化を用いた分類基準52)があり,2016 年

基準と日本基準の整合性について現在検討が進んでいる.欧米の基準は診断基準ではなく分類基準であるため,除外基準が設けられている. 7) 重症度分類

重症度・活動性についての日本独自の分類は存在しないが,欧州リウマチ学会 (The European League Against Rheumatism:EULAR) が作成した2 つの国際的指標として,患者による自覚症状評価のためのEULAR Sjögren’s syndrome patient reported index (ESSPRI) と,医師がSS活動性を評価するためのEULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI) がある53, 54). ESSDAI は乾燥症状による長期病変ではなく,現在のSS の疾患活動性を評価するものである. ESSDAI 5 点以上の患者が指定難病として医療費助成の対象となる. 8) 経過・予後

口腔乾燥症状や眼乾燥症状などの腺症状についての正確な長期経過や予後は知られていない.しかし,小児SS では乾燥症状に乏しいことがひとつの特徴であることから55),成人期のある時期に乾燥症状が顕在化し,その後数十年に及んで乾燥症状が持続すると考えられる.予後に関しては,SS 診断時のクリオグロブリン血症や高い疾患活動性が死亡率に関連するリスク因子であるという報告が27 ヵ国,11,372 名の患者データをもとに公表された56). 9) 治療

現時点でHTLV‐1 感染やHAM 合併の有無により,SS に対する治療方針の変更を示唆するエビデンスは存在しないため,以下に一般的なSS に対する治療方針を示す.口腔乾燥症状に対する治療は麦門冬湯などの漢方薬や人工唾液など補充療法が主であったが,セビメリン塩酸塩やピロカルピン塩酸塩などのムスカリンアゴニストが使用されるようになった.眼乾燥についても古くから自己血清点眼法やヒアルロン酸ナトリウム点眼・レバミピド点眼が使用されてきたが,近年ジクアホソルナトリウム点眼が使用されるようになってきた.腺外症状について,現状では,間質性肺炎や筋炎などの腺外症状が目立つ場合は,ステロイドや免疫抑制薬が使用される. 10) 今後の課題

欧米でCD40 に対するモノクローナル抗体イスカリマブのSS 疾患活動性に対する効果が報告され57),現在,日本でも分子標的治療薬の治験がようやく開始されたが,抗HTLV‐1 抗体陽性

厚生省診断基準(1999 年)

口腔乾燥・眼乾燥があり,間質性肺炎や環状紅斑,抗核抗体陽性などでSS が疑われた場合. 4 項目中いずれかの2 項目があればSS と診断.

1)生検病理検査(口唇または涙腺で4 mm2 あたり50 個以上のリンパ球浸潤が1 フォーカス以上) 2)口腔検査(唾液腺造影でstage I以上または唾液分泌量低下があること:ガムテスト・サクソンテストいずれか陽性かつ唾液腺シンチグラフィーで機能低下あり) 3)眼科検査(シルマーテスト陽性かつローズベンガルテストか蛍光染色テスト陽性) 4)血清検査(抗Ro/SS-A 抗体または抗La/SS-B 抗体陽性)

図1-13 厚生省診断基準 (1999 年)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

の場合に抗体陰性者と同様に投与可能であるか臨床および基礎的検討が必要である.長期的に抗HTLV‐1 抗体陽性SS では,非SS 患者と比較してATL やHAM の発症頻度が多いかについても検討が待たれる.

1.5.4.関節炎・関節リウマチ

関節リウマチ (rheumatoid arthritis:RA) は,多関節の滑膜炎を主体とする自己免疫病態である.関節の痛みと機能障害,長期的には関節の破壊が起こり著しい生活の質の低下をきたす炎症性疾患である.1990 年代にRA 患者において抗HTLV‐1 抗体の陽性率が対照献血者集団よりも高いことが報告され58),HTLV‐1 感染とRA の発症との関連が疑われた.また,HTLV‐1 陽性関節炎患者のなかに,関節液中の異型リンパ球や滑膜組織におけるHTLV‐1 遺伝子が検出される症例が報告され,HTLV‐I associated arthropathy (HAAP) という概念も提唱された59).

しかしながら,RA は比較的ありふれた疾患 (日本の有病率約0.5%) であり,最近の検討では, HTLV‐1 キャリアの多い地域であってもRA 患者全体に占めるHTLV‐1 キャリアの割合は限られている (10%以下) 60).さらに (抗HTLV‐1 抗体を測定することなしに) HTLV‐1 陽性RA を診断できるほど特徴的な臨床症状や検査所見はない.したがって,HTLV‐1 キャリアの多発関節炎をひとつの疾患概念とすることは困難であり,現在までにHTLV‐1 感染が多発関節炎やRAの直接的な原因であることを示すエビデンスは存在しない61).一方で,本邦はHTLV‐1 蔓延国であり,RA 患者のなかにHTLV‐1 キャリアが一定の割合で存在する.長崎県の原爆者健診コホートにおいて,RA 患者における抗HTLV‐1 抗体検査の陽性率は非RA 対照集団よりも高い(27.3% vs. 10.1%) ことが報告されている62).また,HAM 患者において,関節炎・RA を合併する頻度が高いという報告が複数みられる63~65).さらに,HTLV‐1 陽性RA 患者は陰性患者に比べてCRP で代表される炎症所見が強いことが報告されている66).HTLV‐1 感染は,その関連疾患以外の炎症病態 (シェーグレン症候群による唾液腺炎や慢性気管支炎) と関連する可能性も論じられており67),HTLV‐1 の主な感染標的T 細胞の活性化や形質の変化などが慢性炎症に影響することは十分考えられる.したがって,HTLV‐1 感染が関節炎・RA の発症や増悪の共因子 (環境要因) である可能性は否定できない.

さらに近年,RA を中心とした膠原病およびその類縁疾患に対する免疫学的治療法の進歩に伴い,再度HTLV‐1 陽性RA 患者の病態についての検討が行われている.HTLV‐1 陽性RA 患者は,陰性患者に比べて生物学的製剤のひとつであるTNF 阻害療法に治療抵抗性を示すことが報告されている66, 68).また,HTLV‐1 陽性RA 患者は,入院を要する重篤な感染症を起こしやすい可能性も示された69).そして,免疫抑制 (調整) 薬や生物学的製剤による治療を行う場合に, HAM やATL のようなHTLV‐1 関連疾患の発症が増加しないかは重要な問題であるが,これらのclinical questions について結論を下せるようなエビデンスはいまだ得られていない.第3 章「2.HTLV‐1 陽性関節リウマチ (RA) 患者の診療に関するQ&A」[p.145]において現状を解説する.

1.5.5.HTLV-1 感染者にみられる肺病変

HTLV‐1 感染者は,様々な肺病変を合併することが報告されている70, 71).古くはHAM 患者に合併したT 細胞性肺胞炎 (T cell alveolitis) の報告があり72),その後,HAM 患者のみならずHTLV‐1 キャリアにおいても肺病変をしばしば認めることが報告されている.HAM およびHTLV‐1 キャリアの肺病変を示すHTLV‐1‐associated broncho‐pneumonopathy (HAB) あるい

はHTLV‐1‐associated bronchioloalveolar disorder (HABA) という概念がある.胸部CT にてHTLV‐1 キャリアに認める肺の異常所見としては,小葉中心性結節,気管支血管束の肥厚,すりガラス陰影など,気管支炎/細気管支炎パターンまたは間質性肺炎パターンの頻度が高く,それらの病変は病理学的にはリンパ球の浸潤であることが示されている73, 74).また,気管支拡張症の頻度も高い73, 74).

肺病変へのHTLV‐1 の関与は,HTLV‐1 感染に起因した活性化T 細胞による免疫応答が想定されており,気管支肺胞洗浄液などを用いて検討されている.小葉中心性結節,すりガラス状影,気管支拡張などの肺病変を有するHTLV‐1 キャリアから採取した気管支肺胞洗浄液中の細胞に,HTLV‐1 ウイルス蛋白であるTax の発現を認めること75),びまん性汎細気管支炎の気管支肺胞洗浄液をHTLV‐1 感染者と非感染者で比較した研究において,HTLV‐1 感染者では活性化リンパ球比率が有意に高いことなどが報告されている76).また,疫学的には,オーストラリア中央部の原住民の胸部CT の検討で,HTLV‐1c 感染者は非感染者と比較して気管支拡張症および気管支炎/細気管支炎の頻度が有意に高いこと77),英国においてHAM 患者に気管支拡張症が多いことなどが報告されている78).以上のように,HTLV‐1 感染と,気管支炎/細気管支炎,間質性肺炎,気管支拡張症などの肺病変との関連が示唆されているが,現在のところHAB やHABA は確実な疾患概念としては確立されておらず,今後のさらなる研究が必要である.

一方で,HTLV‐1 感染者にみられる肺病変は,ATL の肺浸潤やニューモシスチス肺炎などの感染症の場合もある79).ATL の肺病変としては,胸部CT にてすりガラス状影,小葉中心性結節,気管支血管束の肥厚,浸潤影などを呈する頻度が高く,ときに胸水やリンパ節腫脹を認めることがある80).また,HTLV‐1 感染は肺結核症81)や非結核性抗酸菌症82),市中肺炎83)の危険因子である可能性が報告されている.HTLV‐1 陽性RA 患者では,肺炎による入院治療を要するリスクが高いことも示唆された84).肺感染症をHAB やHABA と診断してステロイド治療を行うと,肺感染症を悪化させる危険があり注意が必要である.したがって,HTLV‐1 感染者に肺病変を認めた場合には,ATL や感染症である可能性も慎重に評価・鑑別する必要がある.

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1.6.HTLV-1 キャリアにおけるATL スクリーニングの方法について

本邦においてHTLV‐1 感染が判明する機会としては,1HTLV‐1 関連疾患であるHAM, ATL,HU/HAU が疑われ医療機関で検査を受けた場合,2家族がHTLV‐1 関連疾患であることが判明し検査を受けた場合,3献血や妊婦検診を受けた場合,4臓器移植のドナーまたはレシピエントとなった場合などがある.HTLV‐1 感染が新たに判明した場合,一度はATL のスクリーニング (問診,身体所見,検査) を受けておくことが望ましいと思われる (第1 章 1.4.2 [p.12],第3 章 4‐Q1[p.170]参照).

HTLV‐1 キャリアにおけるATL スクリーニングの手順は,1念のため,HTLV‐1 抗体の確認検査が行われているかどうか確かめる,2病歴聴取と診察,3血液検査や画像検査となる.

まず,ほかの医療機関などからの紹介の場合,HTLV‐1 抗体の確認検査が行われているかどうかを確かめる.確認検査で抗HTLV‐1 抗体が陽性であった場合は,例外なくHTLV‐1 キャリアである.最初に,病歴を聴取し,症状,身体所見で発熱,発疹,リンパ節腫脹,肝臓,脾臓の腫大などがないことを確かめる1).慢性型,くすぶり型のATL では症状がないことも多い2).また,深部カンジダ症やニューモシスチス肺炎のような日和見感染を合併することもあるので,念頭に置く必要がある.ATL の家族歴がある場合は,発症リスクが高いとされており3),家族歴の有無について確認することが望ましい.

ATL スクリーニングのための検査としては,最初に末梢血液検査を行い,白血球分類でフラワー細胞と呼ばれる核に切れ込みのある異常リンパ球 (第1 章 1.5.2 図1‐6[p.18]参照)の有無を確かめる.異常リンパ球は検査機器による判読ではみつけられないこともあり,目視 (鏡検) で確認することが望ましい.フラワー細胞はATL 診断の決め手となることが多いが,リンパ腫型では認められないこともある.次に生化学検査を行う.通常の白血病やリンパ腫と同様にLD (LDH) の上昇などがみられないか注意する.ATL では高カルシウム血症を認めることがあり4),著しい場合は意識障害をきたすことがある.必要に応じて胸部X 線を撮影し,縦隔リンパ節腫脹や日和見感染などを含めた肺野病変がないか確認する.ここまでがスクリーニング検査であり,以上のような症状,身体所見,スクリーニング検査において,ATL が疑われる場合は血液内科専門医に紹介する.専門医においてATL の疑いが強まれば,末梢血液白血球のフローサイトメトリー,サザンブロット法,RAISING 法などによる感染細胞のクローナリティ解析,CT,ガリウムシンチグラフィー,PET‐CT,リンパ節や発疹の生検など確定診断,病変の広がりを知るための検査が行われる.

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1 診 療 に お け る 基 本 情 報

1.7.臓器移植におけるHTLV-1 のリスクについて

1.7.1.臓器移植ガイドラインにおけるHTLV-1 の位置づけ

臓器移植とは,重要臓器が機能不全に陥った患者に対して,ほかの方の臓器を移植して機能を回復する医療である.移植が行われる臓器には,心臓・肺・肝臓・腎臓・膵臓・小腸および眼球がある.また,臓器提供者 (ドナー) の種類により,死後に臓器提供を行う死体移植と,生きている親族が臓器提供を行う生体移植に分類される.学会などが定めた適応基準を参考に,移植の可否が判定される.日本国内の死体移植の臓器の分配は, (公社) 日本臓器移植ネットワークが管理している.一方,生体移植は各移植施設が管理しており,死体移植と生体移植で異なる適応基準が使用されている.ここでは,現在 (2025 年4 月時点) の適応基準におけるHTLV‐1の取り扱いについて整理する.

まずドナーの適応基準についてであるが,HTLV‐1 は臓器移植によりドナーから臓器受領者(レシピエント) に感染する可能性があるため,日本国内の死体移植においてはHTLV‐1 感染者からの臓器は使用しないことが定められている (表1-2) 1).一方,生体移植では,膵臓移植でのみHTLV‐1 感染者からの提供は禁忌となっており2),その他の臓器ではHTLV‐1 に関する記載はない3~6).

次にレシピエントの適応基準であるが,心臓移植では移植前HTLV‐1 検査は必須とされているが,「陽性の場合は個別に移植適応の判断」 と記載されている7).その他の臓器では,移植前HTLV‐1 検査およびHTLV‐1 陽性レシピエントへの対応に関する記載はない2~4, 6, 8).したがって,臓器移植の可否は各移植施設の判断に委ねられている.

海外の主要なガイドライン (表1-2) においても,HTLV‐1 の取り扱いは様々である9~13).生体腎移植ドナーを対象としたAmsterdam Forum report (2005 年) では,HTLV‐1 検査を行うこと

表1-2 臓器移植ガイドラインにおけるHTLV-1 に関する記載

組織臓器移植前検査・HTLV-1 陽性ドナー

の取り扱い

厚生労働省通知死体移植:全臓器(2023 年) 1)HTLV-1 陽性ドナーは禁忌日本膵・膵島移植研究会生体膵臓移植(2010 年) 2) HTLV-1 陽性ドナーは禁忌日本移植学会生体部分肺移植(2008 年) 3)記載なし日本移植学会生体肝移植(2008 年) 4)記載なし日本移植学会・日本臨床腎移植学会生体腎移植(2010 年) 5)記載なし日本小腸移植研究会生体小腸移植(2016 年) 6)記載なしAmsterdam Forum生体腎移植(2005 年) 9)検査は実施するが,感染ドナーの取り扱いに関する記載はなし. American Society of Transplantation全臓器(2019 年) 10)感染リスクが高い場合は検査を考慮する. HTLV-1 感染が確認されたドナーの臓器は特殊な状況でのみ使用を検討する. British Transplantation Society生体肝移植(2015 年) 11)全例検査を実施する.HTLV-1 陽性ドナーは禁忌.

生体腎移植(2018 年) 12)全例検査を実施する.HTLV-1 陽性ドナーは禁忌.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes生体腎移植(2017 年) 13)記載なし

を推奨しているものの,HTLV‐1 陽性ドナーの取り扱いは記載されていない9).American Society of Transplantation (米国) 臓器移植ガイドライン (2019 年) では,北米のHTLV‐1 感染率は低いためドナー候補者全例のHTLV‐1 検査は推奨していないが,感染率の高い地域からの移民などハイリスク集団にはHTLV‐1 検査を考慮することを提案している10).なお,同ガイドラインにはHTLV‐1 陽性ドナーからの移植は,特殊な状況でのみ行われるべきと記載されている.British Transplantation Society (英国) の生体肝移植 (2015 年) および生体腎移植 (2018 年) ドナーガイドラインでは,全例でのHTLV‐1 検査を推奨しており,HTLV‐1 陽性ドナーからの移植は禁忌となっている11, 12).

以上のように,世界的にも臓器移植におけるHTLV‐1 への対応は十分に整備されていない.日本はHTLV‐1 感染率が高い地域であり,臓器移植の安全性確保のためにガイドラインによる医療の標準化が必要である.

1.7.2.臓器移植におけるHTLV-1 感染のリスク

臓器移植におけるHTLV‐1 感染のリスクは2 つにわけて考える必要があり,ひとつはHTLV‐ 1 陽性ドナー (D+) からHTLV‐1 陰性レシピエント (R-) への移植 (D+/R-移植) によって,ドナーからレシピエントにHTLV‐1 が感染するリスクである.もうひとつは,HTLV‐1 陽性レシピエント (R+) が臓器移植を受ける (D-/R+またはD+/R+移植) 場合に,移植後にHTLV‐ 1 関連疾患を発症するリスクである.レシピエントは移植臓器に対する拒絶反応を抑制するために生涯にわたって免疫抑制薬の服用が必要で,免疫抑制状態にあることからHTLV‐1 関連疾患の発症率が増加する可能性が懸念される.実際に,D+/R-移植によってHTLV‐1 に感染し移植後数ヵ月から数年でHAM を発症した症例14~19)や,移植後にHAM 20)またはATL 21~25)を発症したHTLV‐1 キャリアの症例が報告されている.

HTLV‐1 キャリアをドナーまたはレシピエントとする国内の腎移植症例の全国調査が2016 年に実施されている (観察期間中央値4.5 年,表1-3) 26).D+/R-腎移植10 例のうち,移植後にHTLV‐1 感染の有無を評価した8 例中7 例のレシピエントにHTLV‐1 感染を認めた.さらに,そのうち4 例に移植後中央値3.8 年でHAM の発症を認め,D+/R-腎移植によってレシピエントは高率にHTLV‐1 に感染し,比較的早期にHAM を発症する危険性が示された.この結果は腎移植後HAM の症例報告にD+/R-移植症例が多いことと一致する.一方で,HTLV‐1 キャリアへの腎移植 (D+/R+腎移植30 例,D-/R+腎移植59 例) では,D-/R+腎移植の1 例にのみHAM とATL を合併した症例を認めた.単施設の症例集積報告においても,HTLV‐1 キャリアへの腎移植においてHTLV‐1 関連疾患の発症は少ないことが報告されており27~32),HTLV‐1

表1-3 HTLV-1 陽性腎移植の予後調査(日本国内)

抗HTLV-1 抗体

D+/R-(n =10)D+/R+(n =30)D-/R+(n =59)

HAM 発症数(%) 4(40.0%) 0(0%) 1(1.7%) HAM 発症までの期間(年)1.3,2.1,5.4,8.4 - 8.3 ATL 発症数(%) 0(0%) 0(0%) 1(1.7%) ATL 発症までの期間(年) - - 10.2 D:ドナー,R:レシピエント,+:抗HTLV-1 抗体陽性,-:抗HTLV-1 抗体陰性(Yamauchi J, et al. N Engl J Med 2019; 380: 296-298

26)より作成)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

キャリアが移植後にHTLV‐1 関連疾患を発症する頻度が特に高いということはなさそうである.

HTLV‐1 キャリアの肝移植に関しても,国内から多施設共同研究が報告されている (移植後観察期間平均値4.5 年,表1-4) 33).D+/R-肝移植6 例のうちHAM・ATL を発症した症例はなかったが,4 例は移植後早期に死亡しており,D+/R-肝移植のリスク評価は難しい.ただし, D+/R-肝移植後1~2 年でHAM を発症した症例が報告されており14, 19),D+/R-腎移植と同様の注意が必要と考えられる.HTLV‐1 キャリアへの肝移植に関しては,D+/R+肝移植12 例のうちHAM 1 例,ATL 2 例,D-/R+肝移植70 例のうちHAM 1 例,ATL 3 例の発症を認めたが,この頻度が高いか否かを評価することもまた難しい.ただし,ATL 5 例のうち3 例は移植後1 年以内の早期に発症しており,移植前からATL に近い状態であった可能性や,肝移植または免疫抑制療法がATL の発症に影響した可能性なども危惧される.

以上から,D+/R-移植は,レシピエントが高率にHTLV‐1 に感染し移植後比較的早期にHAM を発症する可能性がある.少数ながらD+/R-移植後2~3 年でATL を発症した症例報告もあり25, 34),頻度は不明だがATL のリスクも否定はできない.一方,D+/R+およびD-/R+移植のレシピエントは,当然ながら移植後にHTLV‐1 関連疾患を発症する可能性はあるが,その発症率が特に高いというエビデンスは現在のところ得られていない.ただし,移植後比較的早期にATL を発症したHTLV‐1 キャリア症例も報告されていることから,ATL に関する慎重な術前評価と術後のフォローアップが必要と考えられる.HTLV‐1 プロウイルス量やHTLV‐1感染細胞のクローナリティの検査によってATL 発症の高危険群を同定できる可能性が報告されているが,研究段階であり保険未承認である (第3 章 1‐Q3[p.116]参照).

1.7.3.臓器移植におけるHTLV-1 感染への対応

現在のところ,HAM やATL に対する治療法は確立されておらず,感染予防が最も重要であるが,感染予防法も確立されていない.そのような現状を踏まえ,エビデンスは十分ではないが,HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019 作成委員会において 「HTLV‐1 陽性臓器移植候補者の診療アルゴリズム (生体)」 が作成されており,本ガイドラインにおいてもそれを踏襲する (第3 章 「3. 臓器移植におけるHTLV‐1 感染への対応に関するQ&A」[p.160]参照).また,臓器移植におけるHTLV‐1 感染リスクに関するエビデンスを蓄積し診療ガイドラインに反映させることを目的として,HTLV‐1 陽性臓器移植患者を長期間にわたってフォローアップするレジストリが2020 年より開始されている.

文献

1)日本臓器移植ネットワーク.臓器提供者 (ドナー) 適応基準https://www.jotnw.or.jp/files/page/medical/manual/doc/donor_adjustment_standard.pdf[最終閲覧日:

表1-4 HTLV-1 陽性肝移植の予後調査(日本国内)

抗HTLV-1 抗体

D+/R-(n =6)D+/R+(n =12)D-/R+(n =70)

HAM 発症数(%) 0(0%) 1(8.3%) 1(1.4%) HAM 発症までの期間(年) - 1.3 3.8 ATL 発症数(%) 0(0%) 2(16.7%) 3(4.2%) ATL 発症までの期間(年) - 0.5,2.3 0.7,0.8,3.6 D:ドナー,R:レシピエント,+:抗HTLV-1 抗体陽性,-:抗HTLV-1 抗体陰性(Yoshizumi T, et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2016; 23: 333-341

33)より作成)

2025 年4 月3 日] 2)日本移植学会.日本膵・膵島移植研究会生体膵臓移植ガイドライン http://www.asas.or.jp/jst/pdf/guide‐ line_004.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 3)日本移植学会.生体部分肺移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_003haiishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 4)日本移植学会.生体肝移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_001kanishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 5)日本移植学会.生体腎移植のドナーガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/manual/008.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 6)日本移植学会.日本小腸移植研究会生体小腸移植実施指針http://www.asas.or.jp/jst/pdf/info_20180401.pdf?isbn=9784307470421[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 7)日本循環器学会ほか.2025 年改訂版心臓移植に関するガイドラインhttps://www.j‐circ.or.jp/cms/wp‐content/uploads/2025/03/JCS2025_Saiki.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3日] 8)日本移植学会.生体腎移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_002jinishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 9)A Report of the Amsterdam Forum On the Care of the Live Kidney Donor. Transplantation 2005; 79 (Suppl 2): S53‐S66 10)Kaul DR, Sharma TS. Human T‐cell lymphotrophic virus in solid‐organ transplant recipients: Guidelines from the American society of transplantation infectious diseases community of practice. Clin Transplant 2019; 33: e13575 11)British Transplantation Society. BTS UK Guidelines Living Donor Liver Transplantation, July 2015 https://bts.org.uk/wp‐content/uploads/2016/09/03_BTS_LivingDonorLiver‐1.pdf[最終閲覧日:2025 年4月3 日] 12)British Transplantation Society. BTS/RA Living Donor Kidney Transplantation Guidelines 2018 https://bts.org.uk/wp‐content/uploads/2018/03/BTS_RA_LDKT_Guidelines_FINAL_12.03.18.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 13)Lentine KL, Kasiske BL, Levey AS, et al. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Care of Living Kidney Donors. Transplantation 2017; 101 (8S Suppl 1): S7‐S105 14)Toro C, Rodés B, Poveda E, et al. Rapid development of subacute myelopathy in three organ transplant recipients after transmission of human T‐cell lymphotropic virus type I from a single donor. Transplanta‐ tion 2003; 75: 102‐104 15)Ramanan P, Deziel PJ, Norby SM, et al. Donor‐transmitted HTLV‐1‐associated myelopathy in a kidney transplant recipient‐case report and literature review. Am J Transplant 2014; 14: 2417‐2421 16)Nagamine Y, Hayashi T, Kato Y, et al. Human T lymphotropic virus type‐1‐associated myelopathy mani‐ festing shortly after living‐donor renal transplantation. Intern Med 2015; 54: 75‐78 17)Gövert F, Krumbholz A, Witt K, et al. HTLV‐1 associated myelopathy after renal transplantation. J Clin Virol 2015; 72: 102‐105 18)Tajima Y, Matsumura M, Yaguchi H, et al. Two cases of human T‐Lymphotropic virus type I‐associated myelopathy /tropical spastic paraparesis caused by living‐donor renal transplantation. Case Rep Neurol Med 2016; 2016: 4203079 19)Wakabayashi T, Obara H, Seki M, et al. Myelopathy due to human T‐cell leukemia virus type‐1 from the donor after ABO‐incompatible liver transplantation. Ann Hepatol 2019; 18: 397‐401 20)Soyama A, Eguchi S, Takatsuki M, et al. Human T‐cell leukemia virus type I‐associated myelopathy fol‐ lowing living‐donor liver transplantation. Liver Transplant 2008; 14: 647‐650 21)Tsurumi H, Tani K, Tsuruta T, et al. Adult T‐cell leukemia developing during immunosuppressive treat‐ ment in a renal transplant recipient. Am J Hematol 1992; 41: 292‐294 22)Jenks PJ, Barrett WY, Raftery MJ, et al. Development of human T‐cell lymphotropic virus type I‐associated adult T‐cell leukemia/lymphoma during immunosuppressive treatment following renal transplantation. Clin Infect Dis 1995; 21: 992‐993 23)Suzuki S, Uozumi K, Maeda M, et al. Adult T‐cell leukemia in a liver transplant recipient that did not progress after onset of graft rejection. Intern J Hematol 2006; 83: 429‐432 24)Motomura T, Yoshizumi T, Kosai‐Fujimoto Y, et al. Adult T‐cell leukemia after deceased donor liver trans‐ plantation for acute liver failure: a case report. Transplant Proc 2019; 51: 1978‐1981 25)Kawano N, Yamada K, Miyoshi H, et al. The development of adult T‐cell leukemia/lymphoma in renal transplant recipients; Report of two cases with literature review. Ren Replace Ther 2023; 9: 36 26)Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K. Risk of human T‐cell leukemia virus type 1 infection in kidney trans‐ plantation. N Engl J Med 2019; 380: 296‐298

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

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2.HAM について

2.1.疾患概念・疫学・要因

2.1.1.疾患概念

HAM は,HTLV‐1 によって発症する両下肢の痙性麻痺を主徴とする慢性炎症性脊髄疾患である.膀胱直腸症状や下肢の感覚障害を高頻度に合併する.また,HU/HAU,シェーグレン症候群,筋炎,細気管支炎など,HTLV‐1 との関連が示唆される炎症性疾患がHAM 発症の前後に併発することがある.なお,ATL による腫瘍細胞の脊髄浸潤による神経症状とは区別される.

2.1.2.疫学

1987 年および1988 年の全国調査によると,HTLV‐1 キャリアにおけるHAM の生涯発症率は約0.3%,有病率は一般人口10 万人あたり約3 人と報告されている.2009 年の全国調査でも同様に,有病率は10 万人あたり約3 人,総患者数は約3,000~3,600 人と推定されている1).患者はHTLV‐1 キャリアの多い九州,沖縄を中心とした西日本に多いが,1990 年代の調査と比較すると2009 年の調査では東京や大阪などの大都市で顕著に増加が確認されている.HAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 を用いた疫学調査 (2012 年3 月~2016 年12 月;n=486) では,男女比1:3 で女性に多く,平均発症年齢は44.8 歳であった2).HAM は母子感染,輸血,性行為のいずれの感染経路でも発症し,発症までの期間にばらつきがある.輸血後や腎移植後にHTLV‐1に感染し,数週間で発症した例も報告されており,この点で感染後長期間経過してから発症するATL とは異なっている.1986 年11 月以降,日本赤十字社による献血者の抗HTLV‐1 抗体スクリーニングが開始され,抗HTLV‐1 抗体陽性の血液は使用されなくなったため,その後,輸血によるHAM 発症は報告されていない.

2.1.3.要因

HAM では,HTLV‐1 キャリアと比較して末梢血リンパ球中のHTLV‐1 プロウイルス量 (PVL)が有意に高値であり,PVL 1%以上はHAM 発症の重要なリスク因子と考えられている3).HAMの発症危険因子に関する研究では,感染ウイルスのサブタイプや宿主の遺伝子多型が発症リスクに影響を与えることが示されている.日本人の感染者に多いHTLV‐1a サブタイプには,大陸横断型サブタイプ (主にtax A) と日本型サブタイプ (主にtax B) が存在し,tax A の感染者はtax B の感染者に比べて2.46 倍高いHAM 発症リスクを持つと報告されている4).宿主因子として,HLA‐A*02 およびCw*08 は発症抑制に,HLA‐B*54 およびDRB1*0101 は発症促進に関与していると示されている5).さらに,HTLV‐1 に対する細胞傷害性T リンパ球 (CTL) の頻度が高いことが,HAM 発症に関与していると考えられている6).

文献

1)平成21 年度厚生労働科学研究費補助金・新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 「本邦におけるHTLV‐1 感染及び関連疾患の実態調査と総合対策」 総合研究報告書 (研究代表者:山口一成)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227 3)Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al. Analysis of HTLV‐I proviral load in 202 HAM/TSPpatients and 243 asymptomatic HTLV‐I carriers: high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 1998; 4: 586‐593 4)Furukawa Y, Yamashita M, Usuku K, et al. Phylogenetic subgroups of human T cell lymphotropic virus (HTLV) type I in the tax gene and their association with different risks for HTLV‐I‐associated myelopa‐ thy/tropical spastic paraparesis. J Infect Dis 2000; 182: 1343‐1349 5)Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, et al. HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 6)Nozuma S, Kubota R, Jacobson S. Human T‐lymphotropic virus type 1 (HTLV‐1) and cellular immune response in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Neurovirol 2020; 5: 652‐663

2.2.病理・病態

HAM の主な病態は,HTLV‐1 感染細胞の増加と活性化に起因する脊髄の慢性炎症によって,脊髄組織の破壊と変性が引き起こされ,病態が形成されると考えられる.

2.2.1.HAM の病理

病理学的特徴として,肉眼的所見では,慢性期には頸髄下部から腰髄上部までびまん性の萎縮がみられ,脊髄の横断面では両側索の萎縮と変性が観察される.病理組織所見では,慢性炎症過程が脊髄,特に胸髄中・下部に優位にみられる.病変は左右対称性で,小血管周囲から脊髄実質に広がる炎症細胞浸潤と周囲の脊髄実質,すなわち髄鞘や軸索の変性脱落がみられる.主として両側側索に強くみられ,灰白質にも及んでいる1).HTLV‐1 の感染は浸潤したT 細胞にのみ確認され,周辺の神経細胞やグリア細胞には確認されておらず,HTLV‐1 が直接的に神経細胞を傷害するのではなく,浸潤した感染T 細胞を中心とした免疫応答が過剰となり,慢性炎症病巣を形成・維持することが病態の中心であることを示唆している.

2.2.2.HAM におけるHTLV-1 感染細胞の特徴

HTLV‐1 は獲得免疫系の司令塔であるCD4+ ヘルパーT (Th) 細胞に持続感染する.このTh細胞はナイーブT 細胞からTh1,Th2,Th17,制御性T 細胞 (Treg) などのTh サブセットに分化し,それぞれ特徴的な転写因子やサイトカイン,ケモカイン受容体を発現している.通常,Thサブセットはバランスを保って存在しているが,そのバランスが破綻すると宿主の免疫異常が引き起こされると考えられており,このバランス破綻にTh 細胞の分化異常の重要性が注目されている2).HAM におけるHTLV‐1 感染細胞は,主にTreg やTh2 細胞に発現するケモカイン受容体CCR4 陽性のCD4+ T 細胞であり,またHAM の脳脊髄液 (髄液) や脊髄病変部におけるCCR4+CD4+ T 細胞は,Th1 マーカーであるCXCR3 を共発現し,炎症性サイトカインIFN‐γを産生するTh1 細胞様の異常細胞に変化し増加していた.その分子機序として,HTLV‐1 由来の機能遺伝子Tax が,転写因子Sp1 を介してTh1 マスター転写因子T‐bet の発現を誘導することで,HAM 患者のHTLV‐1 感染細胞がTh1 様の異常分化を示すことが明らかとなっている3).また,Tax と同様,HTLV‐1 由来の機能遺伝子HBZ の発現も,Treg の免疫制御機能の低下を誘導することが報告されている4).このようにHAM 患者における感染T 細胞は炎症促進的な機能異常を伴って増加しており,それがTh サブセットのバランスに影響を与え免疫の恒常性を破綻し,HAM 発症の引き金になっていると予想される.

2.2.3.HAM における炎症慢性化機構

HAM の病態の特徴のひとつは,脊髄での慢性的な炎症である.脊髄の慢性炎症に関与するケモカインを網羅的に解析した結果,HAM 患者の髄液中で高値を示す炎症性ケモカインのなかで,CXCR3 のリガンドであるCXCL10 だけが,血清よりも髄液中で高い濃度勾配を示した5). HAM 患者の髄液や脊髄病変には,CXCR3 を発現するT 細胞が優先的に占拠しており,髄液中CXCL10 濃度と髄液中細胞数は強い相関を示すため,CXCL10 が病変部への細胞浸潤や遊走に重要な役割を担っていると考えられる.CXCR3+CD4+ T 細胞の一部にはHTLV‐1 感染細胞が含まれており,HTLV‐1 感染細胞が脊髄へ遊走する機序も同様にCXCL10 が中心的な役割を果たしていると予想される.脊髄病変部でのCXCL10 の主な産生源は,アストロサイトと呼ばれる

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

グリア細胞の一種であり,アストロサイトは浸潤したHTLV‐1 感染細胞や炎症細胞が産生するIFN‐γにより刺激されることで,CXCL10 を過剰に産生する5).

これらの知見をまとめると,異常なTh1 様細胞へ変化したHTLV‐1 感染T 細胞が脊髄病巣へ浸潤し,IFN‐γにより刺激されたアストロサイトがCXCL10 を過剰産生することで,さらに多くのTh1 様のHTLV‐1 感染細胞や炎症細胞が脊髄病巣へと遊走する.このような炎症のポジティブフィードバックループ (IFN‐γ‐CXCL10‐CXCR3 ループ) が,HAM における炎症の分子基盤の主軸であり,脊髄病巣の形成・維持に決定的な役割を果たしていると考えられる.

文献

1)Izumo S, Umehara F, Osame M. HTLV‐I‐associated myelopathy. Neuropathology 2000; 20 (Suppl): S65‐ S68 2)Zhou X, Bailey‐Bucktrout SL, Jeker LT, et al. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the gener‐ ation of pathogenic memory T cells in vivo. Nat Immunol 2009; 10: 1000‐1007 3)Araya N, Sato T, Ando H, et al. HTLV‐1 induces a Th1‐like state in CD4+CCR4+ T cells. J Clin Invest 2014; 124: 3431‐3442 4)Yamamoto‐Taguchi N, Satou Y, Miyazato P, et al. HTLV‐1 bZIP Factor Induces Inflammation through Labile Foxp3 Expression. PLoS Pathog 2013; 9: e1003630 5)Ando H, Sato T, Tomaru U, et al. Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus‐associated myelopathy. Brain 2013; 136 (Pt 9): 2876‐2887

2.3.診断基準

HAM は両下肢の痙性麻痺所見に加え,血清抗HTLV‐1 抗体が陽性で,髄液抗HTLV‐1 抗体または髄液細胞HTLV‐1 核酸検出 (PCR) が陽性の場合,ほかの類似疾患を除外して診断される.日本では,WHO の診断基準1)に則って作成された以下の厚生労働省研究班の診断基準 (本研究班により一部改変) が用いられる2).この診断基準に基づくHAM の診断アルゴリズムはp.xviiiに示した.その他には,海外で使用されるBelem の診断基準 (第1 章 2.3.2[p.42]参照) がある3).なお,いずれの診断基準も感度や特異度について検証された報告はないが,この2 つの診断基準を比較した報告では,definite HAM の診断精度については差が認められなかった4).なお, HTLV‐1 に感染している場合,ほかの神経疾患であっても,髄液の抗HTLV‐1 抗体や髄液細胞HTLV‐1 核酸検出 (PCR) が陽性となる場合があるので,典型的な臨床的特徴を示していない症例については慎重な判断が求められる.

2.3.1.厚生労働省研究班の診断基準

a.主要事項 (下記の1~4 をすべて満たすものをHAM と診断する.)

1.両下肢の痙性麻痺2.血清抗HTLV‐1 抗体が陽性3.髄液抗HTLV‐1 抗体または髄液細胞HTLV‐1 核酸検出 (PCR) が陽性4.ほかの脊髄疾患を除外できる (遺伝性痙性対麻痺,ほかの脊髄炎,圧迫性脊髄障害,脊

髄腫瘍,多発性硬化症,視神経脊髄炎スペクトラム障害,亜急性連合性脊髄変性症,脊髄小脳変性症,スモン,副腎脊髄ニューロパチーなど) b.診断の参考となる事項

・通常,緩徐進行性の経過をとるが,数週間から数ヵ月で急速に進行する例がある.・感覚障害は軽度であることが多く,しびれ感や痛みなど自覚的な症状が主体となる.・直腸膀胱障害をしばしば伴い,初発症状のこともある.・下半身の発汗障害,インポテンツなどの自律神経障害をしばしば伴う.・神経症状・徴候は対称性で,左右差はあっても軽度にとどまる.・上肢の障害は通常みられないか軽微にとどまるが,しばしば腱反射は亢進し,病的反射

が陽性となることがある.

2.3.2.Belem の診断基準

ブラジルの研究者らを中心としたグループが2006 年に発表した診断基準がある3).この基準は,definite,probable,possible に分類されており,上記の厚生労働省の診断基準に該当する患者は,Belem の基準のdefinite に該当する.以下に,Belem の基準を示す.ただし,日本では血清抗HTLV‐1 抗体の一次検査が陽性であった場合の確認検査に,現在ウエスタンブロット法を用いることはなく,LIA を用いる (「HTLV‐1 感染の診断のためのフローチャート」 第1 章

1.3.2 図1‐1[p.6]参照).また,髄液抗HTLV‐1 抗体の陽性をウエスタンブロット法で確認する

こともなく,一次検査法 (CLEIA,CLIA,ECLIA) を用いて,「HAM の診断アルゴリズム」[p.xviii 参照]の注釈2 で示したカットオフをHAM の診断の目安を用いることが望ましい.

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

a.definite HAM

1.寛解のない進行性の痙性対麻痺で,患者の自覚する明らかな歩行障害を伴う.感覚障害

は伴うことがある.伴う場合は軽度であることが多く,クリアカットなレベルを伴わない.排尿障害と排便障害は伴うことがある. 2.血清と髄液で抗HTLV‐1 抗体が陽性 (ウエスタンブロット法で要確認) かつ/あるいは血

液と髄液でHTLV‐1 PCR 陽性3.類似の疾患を除外b.probable HAM

1.寛解のない臨床症候:両下肢の痙性あるいは腱反射亢進あるいはBabinski 反射陽性 (軽

度の感覚障害は伴うことがある).あるいは,urodynamic study で確認できた膀胱機能障害2.血清かつ/あるいは髄液で抗HTLV‐1 抗体が陽性 (ウエスタンブロット法で要確認) かつ/

あるいは血液と髄液でHTLV‐1 PCR 陽性3.類似の疾患を除外c.possible HAM

1.臨床症候がすべてあるいは一部揃う2.血清かつ/あるいは髄液で抗HTLV‐1 抗体が陽性 (ウエスタンブロット法で要確認) かつ/

あるいは血液と髄液でHTLV‐1 PCR 陽性3.類似の疾患を除外できていない

文献

1)Review of WHO Kagoshima meeting and diagnostic guidelines for HAM/TSP. Human Retrovirology: HTLV, Blattner W (ed), Raven Press, 1990: p.191‐197 2)HAM 診療マニュアル第2 版,2016 3)Castro‐Costa CM, Araújo AQC, Barreto MM, et al. Proposal for diagnostic criteria of tropical spastic para‐ paresis/ HTLV‐I‐associated myelophaty (TSP/HAM). AIDS Res Human Retrovirus 2006; 22: 931‐935 4)Slater CM, Ribeiro LC, Puccioni‐Sohler M. Difficulties in HAM/TSP diagnosis. Arq Neuropsiquiatr 2012; 70: 686‐690

2.4.検査

HAM の診断には 「血清抗HTLV‐1 抗体が陽性」,すなわちHTLV‐1 感染の証明が必須である.感染の診断は 「HTLV‐1 感染の診断のためのフローチャート」(第1 章 1.3.2 図1‐1[p.6]参照)に従う.一次検査だけでなく必ず確認検査も実施する.次に,「髄液抗HTLV‐1 抗体または髄液細胞HTLV‐1 核酸検出 (PCR) が陽性」 がHAM の診断に有用である.これまで髄液抗HTLV‐1抗体はPA 法により測定され,診断の目安に抗体価4 倍以上が用いられてきた.しかし,2024年4 月以降,PA 法は利用できなくなったため,一次検査に用いられるCLEIA,CLIA,ECLIAを用いる.その際,血清の陽性基準であるCOI 1.0 またはS/CO 1.0 を用いると特異度が低くなり,HTLV‐1 キャリアが多く含まれてしまうため,「HAM の診断アルゴリズム」[p.xviii]注釈2 で示したカットオフをHAM の診断の目安として用いることが望ましい1).一方,髄液細胞HTLV‐1 プロウイルス核酸検出 (PCR) は,HAM をキャリアと分ける感度・特異度は不明であるが,髄液抗HTLV‐1 抗体出現以前にPCR 陽性で,のちに髄液抗HTLV‐1 抗体が検出されHAMの診断にいたった症例が報告されている2).

血液検査では,HTLV‐1 プロウイルス量がHTLV‐1 キャリアに比して高値のことが多く,長期予後との相関が報告されている3).また,血清中のsIL‐2R 濃度が高いことが多く,末梢レベルでのHTLV‐1 感染細胞の活性化やウイルスに起因する免疫応答の亢進を非特異的に反映していると考えられる.末梢血所見では,核の分葉化を示すリンパ球が散見される例があるが,ATLでみられるフラワー細胞はまれで,典型的なフラワー細胞 (第1 章 1.5.2 図1‐6[p.18]参照) の出現はATL の合併を考える必要がある.一般的にHAM およびHTLV‐1 キャリアでの末梢血異常リンパ球の出現は5%未満であるが,異常リンパ球は末梢血スメアの機械判定では検出されないことがあり,目視 (検鏡) による検査が望ましい.異常リンパ球が5%を超えるときにはATLの鑑別が必要になる.また,HAM では一般的にaquaporin (AQP)‐4 抗体は陰性であり4),この特徴は視神経脊髄炎スペクトラム障害との鑑別が必要な場合に有用である.

髄液検査では細胞数増加 (単核球優位) を約3~4 割に認めるが,HAM の炎症を把握するには感度が低い.一方,髄液中のCXCL10 やネオプテリンの増加は多くの患者に認め,これらの濃度は進行度と相関が強く,感度も優れている.よって,CXCL10 やネオプテリンはHAM の脊髄炎症レベルを把握し疾患活動性の評価や治療効果を判定するうえでバイオマーカーとなりうる重要な検査であり,測定することを強く推奨する5, 6).なお,髄液CXCL10,HTLV‐1 プロウイルス量定量 (末梢血および髄液) の検査は保険未承認であるが,厚生労働省研究班の活動として,聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センターにて研究目的の測定を受け付けている (第1 章2.22.2[p.84]参照).

文献

1)Sato T, Yagishita N, Araya N, et al. Diagnostic Value of Anti‐HTLV‐1‐Antibody Quantification in Cere‐ brospinal Fluid for HTLV‐1‐Associated Myelopathy. Viruses 2024; 16: 1581 2)Akino K, Tanigawa K, Shibata H, et al. Time to consider additional diagnostic criteria for HTLV‐I‐associat‐ ed myelopathy? Lancet 1995; 345 (8964): 1570 3)Olindo S, Lézin A, Cabre P, et al. HTLV‐1 proviral load in peripheral blood mononuclear cells quantified in 100 HAM/TSPpatients: a marker of disease progression. J Neurol Sci 2005; 237: 53‐59 4)von Glehn F, Jarius S, Penalva de Oliveira AC, et al. Aquaporin‐4 antibodies are not related to HTLV‐1 associated myelopathy. PLoS One 2012; 7: e39372 5)Sato T, Coler‐Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7:

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

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2.5.画像所見

すでにHAM と診断されている患者の脊髄MRI 検査では全脊髄が萎縮しているため髄液領域が広くみえる.しかし,逆に広範囲にわたる脊髄腫脹をみることもある.これらはHAM の炎症が局所的ではないことを示唆している.海外では急性期のHAM 患者の半数前後に脊髄高信号を認めたという報告もある1).一方,局所的あるいは数椎体にわたるT2 強調画像での高信号も国内外において多数報告されている.多くは頸髄ないし頸髄から胸髄に広がる異常信号であり,ときにガドリニウム造影効果を認めることもあるが,これらの異常信号はステロイドなどの投与により改善することが多く,脊髄の強い炎症を反映したものと考えられている.

HAM 患者の大脳MRI 検査では,T2 強調画像で大脳白質の高信号病変が古くから指摘されてきた2).病理学的に大脳白質への炎症細胞浸潤が確認され3),HAM の病勢との関連も報告されているため4),これらの白質病変はHTLV‐1 感染に関連していると考えられる.同病変により神経学的巣症状や認知機能低下を呈した患者は国内から報告されていない.一方,海外からはHTLV‐1 感染が認知機能低下に関連したとする報告5)と関連しないとする報告6)があり,一定の見解をみていない.さらに海外においてはHTLV‐1 脳症とする症例報告もあるが7),自己免疫性脳炎などを十分に除外したものか不明であり,これも今後の知見の蓄積が待たれる.

文献

1)Dixon L, McNamara C, Dhasmana D, et al. Imaging Spectrum of HTLV‐1‐Related Neurologic Disease: A Pooled Series and Review. Neurol Clin Pract 2023; 13: e200147 2)Stack EH, Okar SV, Wu T, et al. Radiological Changes in the Spinal Cord and Brain of Patients with HTLV‐ 1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). Pathogens 2024; 13: 920 3)Aye MM, Matsuoka E, Moritoyo T, et al. Histopathological analysis of four autopsy cases of HTLV‐I‐asso‐ ciated myelopathy/tropical spastic paraparesis: inflammatory changes occur simultaneously in the entire central nervous system. Acta Neuropathol 2000; 100: 245‐252 4)Tamaki K, Ouma S, Takahashi N, et al. Association between Brain White Matter Lesions and Disease Activity in HAM/TSP Patients. Neurol Int 2024; 16: 202‐209 5)Kalil RS, Vasconcellos I, Rosadas C, et al. Association between high proviral load, cognitive impairment, and white matter brain lesions in HTLV‐1‐infected individuals. J Neurovirol 2021; 27: 810‐819 6)Erickson LD, Hedges DW, Brown BL, et al. Association between Cognitive Function and Depression with Human T‐Cell Lymphotropic Virus 1 Seropositivity and Serointensity in UK Adults. Pathogens 2021; 10: 1409 7)Crawshaw AA, Dhasmana D, Jones B, et al. Human T‐cell lymphotropic virus (HTLV)‐associated encephalopathy: an under‐recognised cause of acute encephalitis? Case series and literature review. J Neu‐ rol 2018; 265: 871‐879

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.6.症状・症候

HAM は胸髄中下部を中心とした脊髄組織傷害による両下肢の痙性脊髄麻痺を主徴とする疾患である.運動障害は必発であるが,感覚障害や膀胱直腸障害,自律神経障害などが併存することが多く,その症状は多彩である.

2.6.1.運動障害

臨床症状の中核は進行性の痙性対麻痺で,両下肢の筋力低下と痙性による歩行障害を示す.初期症状として歩行障害が目立たない場合もあるが1),一般的には歩行の違和感,足のつっぱり感,転びやすいなどの症状で始まり,大腿部や腰帯部の筋力低下により階段昇降が困難となってくる.痙性による夜間の筋硬直もしばしばみられるが,痙性が進行すると,大腿内転筋群の緊張が亢進するため,典型的なはさみ足歩行に移行する場合もある.多くは進行し,杖歩行,さらには車椅子が必要となり,重症例では下肢の完全麻痺や体幹の筋力低下により坐位保持困難となり,寝たきりになる場合もある.

神経所見は,典型例では両下肢の痙性が著明であり,腸腰筋や大腿二頭筋など両下肢屈筋群の筋力低下が特徴的である.上肢は基本的には正常であるが,手指振戦を認めるケースがわずかにある.腱反射は両下肢で亢進し,両足クローヌスも出現しやすい.Babinski 反射やChad‐ dock 反射の出現も特徴的であり,HAM の診断に重要である.下肢に加え上肢腱反射も亢進する例が多いが,上肢の筋力低下は目立たない.下顎反射の亢進もみられることがある.長期進行例では,Babinski 反射は示すものの,下肢の痙性は減弱し,むしろ弛緩性麻痺に移行する例もある.腹壁反射消失は高頻度にみられる.これらの症状は基本的には左右対称的であるが,軽度の左右差が認められることもある.HAM の運動障害の評価には納の運動障害重症度(Osame’s motor disability score:OMDS) (表2-1) 2)が広く用いられており,病勢の進行と治療による改善をよく反映するため,治療効果の判定にも用いられる.図2-1 に,OMDS スコア6以下の判断に有用な評価手順を示した.

表2-1 納の運動障害重症度重症度運動機能

0 歩行,走行ともに異常を認めない

1 走るスピードが遅い

2 歩行異常(つまずき,膝のこわばり)

3 かけ足不能

4 階段昇降に手すりが必要

5 片手によるつたい歩き

6 片手によるつたい歩き不能:両手なら10m 以上可能

7 両手によるつたい歩き5m 以上,10m 未満可能

8 両手によるつたい歩き5m 未満可能

9 両手によるつたい歩き不能,四つばい移動可能

10 四つばい移動不能,両手による移動可能

11 自力では移動不能,寝返り可能

12 寝返り不可能

13 足の指も動かせない

(Osame M, et al. Hematol Rev 1990; 3: 271-284 2)より引用)

2.6.2.感覚障害

下半身の触覚,温痛覚や振動覚の低下,しびれ,疼痛などの感覚障害は約6 割に認められる1, 2).下肢の遠位に強く,その境界は不明瞭のことが多いが,ときに胸腹部から両下肢に広く認めることもある.特に下肢の疼痛が強いケースでは日常生活に支障をきたすこともあり,疼痛コントロールが必要な場合もある.

2.6.3.排尿障害と便秘

排尿障害は9 割以上にみられ,病初期より出現する.症状は様々で,頻尿,切迫性尿失禁,排尿困難など,蓄尿障害および排出障害のいずれも呈し,また合併することも多い.歩行障害などの運動障害に先行して,排尿障害を初発症状として発症する例もあり,繰り返す膀胱炎などで泌尿器科を受診するケースもある.多くが排尿筋過活動による過活動膀胱であるが,排尿筋低 (無) 活動の場合もあり,重症例では自己導尿が必要な例もある.便秘も高率に出現し,病状の進行に伴い,治療に難渋する場合もある1, 3).

※たとえば,病院の廊下のような段差などのない平坦な所

平坦な所※を歩行する際に,常に両手の支えが必要

(両手の支えがあれば10m 以上歩行可能)

いいえ,より軽症であるスコア6はい

平坦な所※を歩行する際に,片手の支えが必要

(片手の支え50%~100%)

いいえ,より軽症であるスコア5はい

階段を昇る・降りるの両方,またはいずれかの際に手すりが必要(平坦な所※で片手の支え50%未満)

いいえ,より軽症であるスコア4はい

かけ足は不可能であるが,階段昇降に手すりは不要

いいえ,より軽症であるスコア3はい

何らかの歩行異常(つまずき,膝のこわばり)はあるが,

かけ足は可能

いいえ,より軽症であるスコア2はい

走るスピードが遅いスコア1はい

図2-1 納の運動障害重症度の評価手順 (スコア6 以下)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.6.4.自律神経障害

HAM の症状のなかで自律神経障害としての下半身の発汗障害は特徴的である.代償的に上半身の発汗過多がみられることがあるが,体温調整が困難となる場合もある.その他,起立性低血圧やインポテンツがしばしばみられる1).

文献

1)Coler‐Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, et al. Nation‐wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM‐net). Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 69 2)Osame M, Igata A, Matsumoto M, et al. HTLV‐I‐associated myelopathy (HAM) Treatment trials, Retro‐ spective survey and clinical and laboratory findings. Hematol Rev 1990; 3: 271‐284 3)Nakagawa M, Izumo S, Ijichi S, et al. HTLV‐I‐associated myelopathy: Analysis of 213 patients based on clinical features and laboratory findings. J Neurovirol 1995; 1: 50‐61

2.7.初期症状 (HAM を見逃さないために)

初期症状は,歩行の違和感,足のつっぱり感,転びやすい,足のしびれなどであり,整形外科をはじめに受診するケースも多い.また,頻尿などの排尿障害が初発症状の場合もしばしばみられ,泌尿器科を受診する場合も多く,繰り返す膀胱炎や排尿障害を呈する患者では,足のつっぱり感や転びやすいなどの症状がないか気をつけたい.

なお,HAM は,早期の診断と治療介入が極めて重要で,病気を見逃さない注意が必要であるため,このような症状の患者を診たらHAM の可能性も検討し,できるだけ早めに脳神経内科に紹介する.

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.8.重症度分類基準 (臨床的重症度評価指標)

2.8.1.運動障害重症度評価指標

HAM の運動障害を評価する指標には,日本で開発された 「納の運動障害重症度 (Osame’s motor disability score:OMDS)」 がある (第1 章 2.6.1 表2‐1[p.47]参照) 1).主に下肢の運動障害を,0 点 (正常) から13 点 (足の指も動かせない) の14 段階で評価する.その他の指標に,ブラジルで開発されたIPEC‐1 (Insituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas disability scale) がある2).IPEC‐1 は,HAM で認められる運動,痙性,感覚,括約筋の機能障害に関する全10 項目のスコアを合計して0~29 点で評価するものであるが,このうち運動機能障害の歩行に関する評価項目 (歩行パート) では,主に下肢の運動機能を0 点 (正常) から11 点 (下肢は自力で動かない) の12 段階で評価しており,OMDS と類似する.たとえば,IPEC‐1 の5 はおおよそOMDS 6 に相当する.IPEC‐1 を採用した論文を読む際の参考として,以下に両指標を比較した表を示す (表2-2).

2.8.2.排尿障害重症度評価指標

HAM の排尿障害に有用な重症度評価指標としては,1国際前立腺症状スコア (I‐PSS),2過活動膀胱症状スコア (OABSS),3主要下部尿路症状スコア (CLSS),4尿失禁症状・QOL 評価質問票 (ICIQ‐SF),5夜間頻尿特異的QOL 質問票 (N‐QOL) などがある.実際,I‐PSS とOABSS はHAM 患者の排尿障害に対する過活動膀胱治療薬の治療効果判定に用いられている3).

表2-2 納の運動障害重症度(OMDS)とIPEC-1(歩行パート)の比較

納の運動障害重症度(OMDS) IPEC-1(歩行パート)スコア状態スコア状態

0 歩行,走行ともに異常を認めない 0 正常

1 走るスピードが遅い

1 何らかの異常があるが,特に支えは必要な い 2 歩行異常(つまずき,膝のこわばり)

3 かけ足不能

4 階段昇降に手すりが必要 2 時々片手の支えが必要

5 片手によるつたい歩き 3 常に片手の支えが必要

4 時々両手の支えが必要

6 片手によるつたい歩き不能:両手なら 10m 以上可能 5 常に両手の支えが必要

7 両手によるつたい歩き5m 以上,10m 未 満可能 6 常に両手の支えが必要で時々車椅子が必要

8 両手によるつたい歩き5m 未満可能 7 常に車椅子が必要,支えなしで立ち上がり, 支えなしで立位保持

9 両手によるつたい歩き不能,四つばい移動 可能 8 常に車椅子が必要,立ち上がりに 支えが必要,支えなしで立位保持 10 四つばい移動不能,両手による移動可能

11 自力では移動不能,寝返り可能 9 常に車椅子が必要,立ち上がりに 他人の補助が必要,支えありで立位保持

12 寝返り不可能 10 常に車椅子が必要,立ち上がり不可,下肢 を自分で動かすことはできる

13 足の指も動かせない 11 常に車椅子が必要,立ち上がり不可,下肢 は自力で動かない

しかし,これらの評価指標は個々に着目する症状が異なり,また重複する質問項目もあり,そのすべてがHAM の排尿障害の重症度評価に適しているわけではない.そこでHAM に特化した排尿障害重症度評価指標が作成された4).ひとつはHAM 膀胱機能障害重症度分類 (HAM/TSP‐ bladder dysfunction severity grade:HAM‐BDSG) で,HAM 患者をグレード0 (排尿に関する障害がなく,薬物治療も行っていない) からグレードIII (尿道カテーテルを留置している) まで5 段階に分類する (図2-2).もうひとつがHAM 膀胱機能障害症状スコア (HAM/ TSP‐bladder dys‐ function symptom score:HAM‐BDSS) で,蓄尿症状と排出症状をそれぞれ20 点,計40 点満点で評価する (図2-3).HAM‐BDSS は蓄尿症状と排出症状に分けて評価できるため,排尿障害に対する治療方針の決定を容易にし,患者の症状に応じた治療を可能にする.これら評価指標は2025 年現在,患者向け冊子 「HAM と診断された患者さまへ」(https://htlv1.jp/hamnet/hamnet_ patient/hambrochure/) やHAM 手帳 (https://htlv1.jp/pdf/ham‐techou_20230524ver.pdf) にも掲載されている.

2.8.3.感覚障害重症度評価指標

HAM では下半身の触覚や温痛覚の低下,しびれ,疼痛などの感覚障害は約6 割に認められるが,感覚障害の重症度評価指標は現在のところ確立されていない.しびれおよび疼痛はvisual analog scale (VAS) によりその程度を評価し,さらにその頻度 (なし・時々・常に) を聴取する.触覚低下は,下肢と健常部 (上肢など) と比較し,健常部を100 としてVAS により評価する.振動覚の異常は音叉を用いて評価する. ೘ಓླཱྀ ஔじふがぷࣗ ݾಋ೘

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図2-2 HAM 膀胱機能障害重症度分類 (HAM-BDSG) (Yamakawa N, et al. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 175 4)より引用)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

この1ヵ月の間に,尿をしてから2時間以内にもう一度しなくてはならないことがありましたか

合計点数  蓄尿症状スコア 小計A点

点数質問回答

この1ヵ月の間に,夜寝てから朝起きるまでに,ふつう何回尿をするために起きましたか

この1週間で,急に尿がしたくなり,我慢できずに尿をもらすことがありましたか

この1週間で,急に尿がしたくなり,我慢が難しいことがありましたか0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5全くない5回に1回の割合より少ない2回に1回の割合より少ない2回に1回の割合くらい2回に1回の割合より多いほとんどいつも0回1回2回3回4回5回以上なし週に1回より少ない週に1回以上1日に1回くらい1日2~4回1日5回以上なし週に1回より少ない週に1回以上1日1回くらい1日2~4回1日5回以上

蓄尿症状スコア

この1ヵ月の間に,尿をしてあとにまだ尿が残っている感じがありましたか

合計点数  排出症状スコア 小計B点

合計A+B点

点数質問回答

この1ヵ月の間に,尿をしている間に尿が何度もとぎれることがありましたか

この1ヵ月の間に,尿をし始めるまえにお腹に力を入れることがありましたか

この1ヵ月の間に,尿の勢いが弱いことがありましたか0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5全くない5回に1回の割合より少ない2回に1回の割合より少ない2回に1回の割合くらい2回に1回の割合より多いほとんどいつも全くない5回に1回の割合より少ない2回に1回の割合より少ない2回に1回の割合くらい2回に1回の割合より多いほとんどいつも全くない5回に1回の割合より少ない2回に1回の割合より少ない2回に1回の割合くらい2回に1回の割合より多いほとんどいつも全くない5回に1回の割合より少ない2回に1回の割合より少ない2回に1回の割合くらい2回に1回の割合より多いほとんどいつも

排出症状スコア

図2-3 HAM 膀胱機能障害症状スコア (HAM-BDSS) (Yamakawa N, et al. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 175 4)より引用)

文献

1)Osame M, Igata A, Matsumoto M, et al. HTLV‐I‐associated myelopathy (HAM) Treatment trials, Retro‐ spective survey and clinical and laboratory findings. Hematol Rev 1990; 3: 271‐284 2)Schmidt F, Oliveira AL, Araujo A. Development and Validation of a Neurological Disability Scale for Patients with HTLV‐1 Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP): The IPEC‐1 Scale. Neurology 2012; 78 (1 Suppl): P03.258 3)Matsuo T, Miyata Y, Nakamura T, et al. Efficacy of mirabegron for overactive bladder with human T cell lymphotropic virus‐1 associated myelopathy. Low Urin Tract Symptoms 2019; 11: O65‐O70 4)Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, et al. Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 175

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.9.経過・予後

2.9.1.経過・機能予後

HAM の経過は一般に緩徐進行性と考えられているが,実は “経過に個人差が大きい” という特徴があり,HAM 患者を診療するうえではその点に留意することが推奨される.

HAM の自然経過に関する追跡調査研究には,フランスと英国,日本の研究グループからの報告がある.フランス (マルティニーク島) における無治療のHAM 患者123 例を長期追跡した報告によると,歩行障害発現から片手杖歩行レベルまでの移行期間 (中央値) が約6 年,両手杖歩行レベルまでに約13 年,歩行不能レベルまでに約21 年と示されている1).また,英国におけるHAM 患者48 例を長期追跡した報告では,歩行障害発現から片手杖歩行レベルまでの移行期間 (中央値) が約11 年,車椅子レベルまでに約18 年と示されている2).また,重要なことに,これらの報告では発症してから急速に症状が進行する患者群の存在が示されており,発症から3年以内に片手杖歩行レベルへ進行が全体の30.1% (フランス) 1),発症から2 年以内に歩行不能が全体の6.3% (英国) 2)であった.このような急速進行例の報告はほかにもあり,発症から2 年以内に片手杖歩行レベルへ進行した例が全体の21.5% (ペルー) 3),日本からも初診前2 年間に納の運動障害重症度 (OMDS) が3 段階以上悪化した症例が全体の9.3%存在したと報告4)されている.一方で,歩行障害が長期にわたりほとんど進行しない患者群の存在も,仏英からの報告で示されている1, 2).近年,日本におけるHAM 患者の臨床経過に関する知見は,全国規模のHAM患者レジストリ (HAM ねっと:https://htlv1.jp/hamnet/,第1 章 2.20[p.82]参照) により蓄積されている.このレジストリを用いた484 例の疫学的解析によると,歩行障害の進行速度は,中央値で発症から片手杖歩行まで8 年,両手杖歩行まで12.5 年,歩行不能まで18 年であった5).また,発症後急速に進行し2 年以内に片手杖歩行レベル以上に悪化する患者が全体の19.7%存在し,その集団の長期予後は有意に悪く,高齢発症や輸血歴のある患者が多いことが示された5, 6).一方で,発症後20 年以上経過しても杖なしで歩行可能な集団も存在した.このように,日本のHAM 患者の経過の特徴は諸外国の特徴とほぼ共通している.

これらの特徴を整理すると,HAM 患者の約7~8 割は発症後緩徐に進行し (2緩徐進行例),約2 割弱は発症後急速に進行し2 年以内で自立歩行不能になる (1急速進行例) (図2-4).一方

重症症状の程度軽症1急速進行例2緩徐進行例3進行停滞例

発症からの期間

10 20(年)

図2-4 HAM の臨床経過の特徴

で頻度は全体の1 割弱と少ないが,運動障害が軽度のまま進行しない例 (3進行停滞例) もある.このようにHAM の経過は個人差が大きく,予後と相関することから,治療方針を決定するうえで考慮する必要がある.

2.9.2.生命予後

HAM はATL と異なり,生命予後は悪くないと考えられてきたが,HAM 患者レジストリ(HAM ねっと) による5 年間の前向きコホート研究の結果,HAM 患者の標準化死亡比は2.25 と一般集団よりも生命予後が悪いことが判明した7).その死亡原因としてATL が最も多く,HAM患者におけるATL の発生率は1,000 人年あたり約3.8 であった.また,HTLV‐1 感染細胞クローナリティ解析の研究から,HAM 患者の4%がATL 発症ハイリスク群に属したとのデータが示された8).したがって,HAM 患者を診察する医師は,HAM 患者のなかにATL を発症するリスクの高い一群が存在すること,その発症が患者の生命予後に重大な影響を及ぼすことに注意を払う必要がある.

文献

1)Olindo S, Cabre P, Lézin A, et al. Natural history of human T‐lymphotropic virus 1‐associated myelopa‐ thy: A 14‐year follow‐up study. Arch Neurol 2006; 63: 1560‐1566 2)Martin F, Fedina A, Youshya S, et al. A 15‐year prospective longitudinal study of disease progression in patients with HTLV‐1 associated myelopathy in the UK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1336‐ 1340 3)Gotuzzo E, Cabrera J, Deza L, et al. Clinical characteristics of patients in Peru with Human T cell lym‐ photropic virus type 1‐associated tropical spastic paraparesis. Clin Infect Dis 2004; 39: 939‐944 4)Nakagawa M, Izumo S, Ijichi S, et al. HTLV‐I‐associated myelopathy: analysis of 213 patients based on clinical features and laboratory findings. J Neurovirol 1995; 1: 50‐61 5)Coler‐Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, et al. Nation‐wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM‐net). Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 69 6)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/ Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 7)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691 8)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.10.予後不良因子

2.10.1.HAM の予後不良因子

「急速発症」,「脊髄炎症マーカー高値」,「高齢発症」,「末梢血HTLV‐1 プロウイルス量高値」 が予後不良因子として考えられている.「急速発症」 を示す疾患活動性の高い患者は長期の機能予後が不良である1).この 「急速発症」 と同じく,高い疾患活動性を意味する 「脊髄炎症マーカー(髄液中のCXCL10,ネオプテリン,細胞数,抗HTLV‐1 抗体価,または総蛋白) の高値」 も, HAM の予後不良因子と考えられる1~3).また,高齢 (50 歳以上) で発症したHAM 患者は若年(50 歳未満) で発症した患者と比べて急速に進行することが多く,「高齢発症」 は予後不良因子である4~6).さらに,発症年齢や罹病期間に有意差のないHAM の進行群と非進行群の2 群を比較したところ,進行群の末梢血HTLV‐1 プロウイルス量は非進行群よりも有意に高いことから,「末梢血HTLV‐1 プロウイルス量高値」 は発症年齢や罹病期間とは独立した予後不良因子であることが示唆されている7, 8).こうした予後不良因子を有する症例では,早期からより適切な治療の導入が求められる.

2.10.2.ATL 発症リスク因子

前項 「2.9.2. 生命予後」 で述べたように,HAM 患者であってもATL を発症するリスクを有する.ATL 発症リスク因子としては 「高齢」,「ATL の家族歴」,「HTLV‐1 プロウイルス量4% (4 コピー/100 cells) 以上」,「免疫抑制状態」 が知られ,最近になって 「HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖」 も発症リスク因子と考えられるようになった.「高齢」,「ATL の家族歴」,「4%以上のHTLV‐ 1 プロウイルス量」 がATL 発症のリスク因子であることは,JSPFAD の疫学調査より明らかにされている9).特にHTLV‐1 プロウイルス量は,年齢,性別,家族歴で補正してもATL 発症に関与したことから,独立したリスク因子とされている.「免疫抑制状態」 がATL 発症リスク因子と考えられるのは,抗リウマチ薬による免疫抑制療法中のHTLV‐1 キャリアからATL を発症した例や生体肝移植後の免疫抑制療法中のHTLV‐1 キャリアから移植後早期にATL を発症した例が複数報告されているからである10).なお,HAM からATL を発症した患者群とATL 未発症のHAM 患者群を比較して,ステロイド内服治療を受けていた割合に差はなく,ステロイド内服治療がATL の発症リスクを高めていることを示すデータは認められていない11).「HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖」 は,HTLV‐1 感染細胞のクローナリティが高いと表現することができ,クローナリティが高いほどATL で認められる 「モノクローナル」 に近く,逆にクローナリティが低いほど 「ポリクローナル」 であることを意味する.クローナリティを調べる方法には,サザンブロット法やRAISING 法があるが,いずれも保険未承認である.「HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖」 がATL の発症リスクに関連することは複数の報告がある11~16).そのなかのひとつ,RAISING 法を用いた研究において,ATL 発症者は発症前からクローナリティが高く,その状態はHTLV‐1 プロウイルス量やsIL‐2R の上昇前から認められることが多いことが示された16).

文献

1)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/ Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 2)Sato T, Coler‐Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479

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1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.11.疾患活動性分類基準

HAM の疾患活動性には個人差があり,適切な治療強度は患者ごとに異なる.このいわゆる個別化医療 (personalized medicine) を進めるには,個々の患者の疾患活動性を正しく判断する必要がある.また,不可逆的な神経障害を引き起こす本疾患においては,急速進行例のように疾患活動性が高く病状の進行が速い場合もあり,速やかな治療方針の決定が求められ,そのためには,できるだけ早期に疾患活動性を把握する必要がある.

この疾患活動性の判定には,1バイオマーカー (髄液CXCL10,髄液ネオプテリン),2発症様式,3臨床経過,4MRI 画像所見を指標とした以下の分類基準を用いるとよい (表2-3).髄液CXCL10 や髄液ネオプテリンと比較して感度,特異度に劣るが,疾患活動性を判断するうえで参考となるその他の指標として,末梢血HTLV‐1 プロウイルス量,髄液細胞数,髄液抗HTLV‐ 1 抗体価や髄液総蛋白がある.

※疾患活動性分類基準を用いる際の留意事項

判定の際,すべての項目を満たす必要はなく,総合的に判断する.バイオマーカーの髄液CXCL10 および髄液ネオプテリンの測定については現時点 (2025 年4 月現在) で保険未承認であるが,髄液CXCL10 (CBA 法) は厚生労働省研究班の活動 (HAM ねっと) として,聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センターにて研究目的の測定を受け付けている (第1 章 2.22.2[p.84]参照).なお,2024 年7 月にCXCL10 ELISA 「コスミック」 が体外診断用医薬品製造販売承認を取得したため,近い将来,髄液CXCL10 (ELISA 法) が保険適用となると考えられる.

表2-3 HAM の疾患活動性分類基準

疾患活動性1バイオマーカーに基づく分類基準2発症様式に基づく分類基準3臨床経過に基づく分類基準4MRI画像所見

髄液CXCL10 * pg/mL (ELISA 法)髄液CXCL10 **

pg/mL (CBA 法)髄液ネオプ

テリン† pmol/mL

高2,500 以上4,400 以上44 以上急速進行例:運動障害発現から2 年以内にOMDS grade 5以上直近2 年未満でOMDS が2 段階以上進行脊髄の腫大あるいはT2WI で高信号域

中180 以上2,500 未満320 以上4,400 未満6 ~43緩徐進行例:急速進行群,進行停滞群のいずれにも該当せず

低180 未満320 未満5 以下進行停滞例:運動障害発現から10 年でOMDS grade 3 以下* 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センターにてCXCL10 ELISA「コスミック」を用いた測定値に基づく. ** 聖マリアンナ医科大学難病治療研究センターにてBD 社cytometric bead array を用いた測定値に基づく. † 株式会社エスアールエルにおいて測定された値に基づく.

2.12.薬物治療

HAM の治療の最終目的は,HTLV‐1 感染細胞を除去し,脊髄神経組織の破壊を抑制し,運動機能,生活動作などのQOL を維持し,さらには生命予後を改善することである.しかし,いまだHTLV‐1 感染細胞を除去する根治療法は開発されていない.これまでの研究から,脊髄組織の損傷はHTLV‐1 感染細胞による炎症に起因しており,また臨床的な進行度 (疾患活動性) も脊髄の炎症レベルと相関していることが報告されているので,脊髄の炎症を抑えることが現時点で最適なHAM の治療戦略と考えられる.

HAM では免疫調整作用を主とした治療法が選択されるが,そのなかでは後述のようにプレドニゾロン内服治療による奏効率が最も高い.特に進行期においては顕著に効果があらわれるが,慢性期でも効果は期待できる.抗ウイルス効果が期待されるインターフェロンαは,HAMの治療法として唯一のランダム化比較試験によって効果が確認された薬剤であり,HAM に対して保険適用のある薬剤である.HAM 患者レジストリ (HAM ねっと) を用いた研究では,2012 ~2016 各年におけるプレドニゾロン使用率は48.2~50.7%,インターフェロンα使用率は2.6~ 3.5%と日常診療において約半数の患者でプレドニゾロンが使用されている1).また,プレドニゾロンの平均用量は5.0 mg/日と比較的低用量で治療が行われている1).その他,痙性による歩行障害の改善のためにエペリゾン塩酸塩やバクロフェンなどが使用され,一定の効果をあげている.一方,現在までにHTLV‐1 に有効な抗ウイルス薬は開発されていない.HIV‐1 の逆転写酵素阻害薬であるジドブジンとラミブジンやテノホビルを使用した臨床試験 (ランダム化比較試験を含む) が行われたが,HTLV‐1 プロウイルス量の低下効果や臨床的な効果は認められなかった.抗CCR4 抗体製剤モガムリズマブは,現在ATL 治療薬として使用されているが,HTLV‐1感染細胞を破壊することで脊髄の慢性炎症や症状の改善をもたらすことが期待され,HAM に対する臨床試験が行われた.第I/IIa 相臨床試験では下肢痙性と運動機能に有意な改善がみられたが2),国内多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験では,血中HTLV‐I プロウイルス量,髄液ネオプテリンおよび髄液CXCL10 値の有意な低下はみられたが,主要評価項目である納の運動障害重症度 (OMDS) に有意な改善がみられず3),薬事承認にはいたらなかった.

2.12.1.HAM の治療薬

1) 副腎皮質ステロイド (第2 章 CQ 1[p.91]およびCQ 2[p.95]参照)

HAM を対象としたステロイド治療の有効性に関する報告は古くからある4~8).最初の報告では,4 例に経口プレドニゾロン30~60 mg/日を投与し著明な効果を示し,早期の減量によって悪化したので,再び増量して漸減したと報告されている4).また,規模の大きなものでは,HAM 131 例を対象として経口プレドニゾロン1~2 mg/kg 連日または隔日投与で治療開始され,1 ヵ月投与後に6 ヵ月かけて減量し,81.7%に有効,特にOMDS で1 段階以上改善した症例が69.5%と,高い有効率が示された6).この報告でも,ステロイドの減量によって悪化し,再投与となった症例の存在が指摘されている.さらに,急速進行の経過を示す症例に対して,経静脈的メチルプレドニゾロン (mPSL) パルス療法 (500~1,000 mg/日を3 日間連日) が10 例中6 例で有効であったと報告されている6).

HAM においてステロイド治療は短期的な有効性のみでなく,継続投与によって機能障害の進行を抑制する効果を有することが多施設で示されている.HAM でのプレドニゾロン内服では,髄液ネオプテリン値は有意に低下し,プレドニゾロン5~20 mg/日内服では,治療開始5 年

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

後に,末梢血HTLV‐1 プロウイルス量が治療前と比較し有意に低下したとの報告がある9).また,HAM の治療の最終目標は長期予後の改善であるが,ステロイド内服治療の継続群は,無治療群と比較して長期予後改善効果を有することが後ろ向きコホート調査研究によって示された10).

最近,初のHAM を対象とした経口プレドニゾロンを用いた無作為化比較試験の結果が報告された11).緩徐進行症例に対するプラセボ対照二重盲検試験では,実薬群 (15 例) とプラセボ群(15 例) における10 m 歩行時間の変化 (主要評価項目) は,実薬群で-13.8% (95%CI -20.1~ 7.1,p<0.001),プラセボ群で-6.0% (95%CI -12.8~1.3,p=0.10) であった.このように実薬群において10 m 歩行時間の短縮率が大きかったが,2 群間に有意差はみられなかった (p=0.12) 11).また,急速進行症例は3 日間のmPSL パルス療法施行群 (4 例),非施行群 (4 例) の2 群に割り付けられ,その後全例で経口プレドニゾロンが使用された.パルス療法施行群4 例全例と非施行群4 例中1 例が主要評価項目を達成したが,2 群間に有意差はみられなかった (p=0.14) 11).しかし,緩徐進行症例30 例,急速進行症例8 例とサンプルサイズが十分でなく,本試験の結果のみでHAM に対する経口プレドニゾロンおよびmPSL パルス療法の有効性の有無を判断することは困難である.

上記無作為化比較試験で経口プレドニゾロンの有効性は立証されなかったが,いくつかの臨床研究の結果から,HAM に対するステロイド治療の有効性は示唆されており,ステロイド治療を超える薬物治療がない現時点においては,今後もステロイド治療は第一選択療法であり続けると思われる.しかし,ステロイドは様々な副作用があるため,常に治療の有効性と患者の不利益を検討しながら治療を行うべきである (第1 章 2.13[p.64]参照). 2) インターフェロンα (第2 章 CQ 3[p.99]参照)

抗ウイルス作用と免疫調整作用の両者を期待した治療として,天然型インターフェロンα (スミフェロン®) について,日本で多施設ランダム化二重盲検法による比較用量設定試験が行われた.その結果は300 万単位/回を1 日1 回筋肉内注射し4 週間連日投与したあとの有効率が40.0%であり,投与終了4 週間後も有効率は46.2%保たれていた12).この結果に基づき,インターフェロンαは日本で保険適用となった.その後の効果の持続は1~3 ヵ月の間確認されたが12),長期的投与による効果を確認したエビデンスは今のところない.また,インターフェロンα治療で末梢血HTLV‐1 プロウイルス量が低下したとの報告がある13).

2.12.2.疾患活動性に応じた治療法

HAM はできるだけ発症早期に疾患活動性を判定し,治療内容を検討することが求められる.現時点では,これらのステロイドやインターフェロンαなどの既存の薬剤に関して,疾患活動性別の患者を対象とした臨床試験はこれまで実施されておらず,治療対象となる基準,投与量,投与期間などに関するエビデンスに乏しいが,本ガイドラインでは,作成委員会でコンセンサスを得た以下の疾患活動性に応じた治療を提案する (第3 章 1‐Q7~Q9[p.122~126]参照). 1) 「疾患活動性が高」 の症例

疾患活動性が高い症例は,OMDS が数ヵ月単位,ときには数週間単位で悪化し,髄液検査ではネオプテリン濃度,CXCL10 濃度が高く,細胞数や蛋白濃度も高いことが多い.治療はステロイドパルス療法後にプレドニゾロン内服維持療法が一般的である.疾患活動性が高い症例は,発症早期に歩行障害が進行し2 年以内に片手杖歩行レベル (OMDS 5) 以上となる症例が多く,治療のwindow of opportunity (好機) が存在すると考えられ,治療によって改善が見込める時

期を逃さないこと,すなわち早期発見・早期治療が強く求められる. 2) 「疾患活動性が中」 の症例

疾患活動性が中の症例は症状が緩徐に進行する場合が多く,HAM 患者の約7~8 割を占める.一般的にOMDS のレベルが1 段階悪化するのに数年を要するので,臨床的に症状の進行具合を把握するのは容易でなく,疾患活動性を評価するうえで髄液検査の有用性は高い.髄液検査では,ネオプテリン濃度,CXCL10 濃度は中等度増加を示し,細胞数は正常から軽度増加を示す.髄液細胞数は炎症を検出するためには感度の低い検査であるため,ネオプテリンやCXCL10 を測定することを強く推奨する.治療前に髄液検査 (ネオプテリンやCXCL10) でステロイド治療を検討すべき炎症の存在について確認し,有効性の評価についても髄液検査での把握が望まれる.治療は,プレドニゾロン内服かインターフェロンαが有効な場合がある.

プレドニゾロン3~10 mg/日の継続投与で効果を示すことが多いが,疾患活動性の個人差は幅広く,投与量は個別に慎重に判断する.ステロイドの長期内服に関しては,継続することで長期予後改善効果 (進行抑制効果) が示されているが,常に副作用を念頭に置き,症状や髄液所見を参考に維持量はできるだけ減量の可能性を検討する.インターフェロンαは,300 万単位を28 日間連日投与し,その後に週2 回の間欠投与が行われるのが一般的である. 3) 「疾患活動性が低」 の症例

HAM 患者には,疾患活動性が低く発症後長期にわたり症状がそれほど進行しない,あるいはある程度の障害レベルに到達したのち,数年間以上症状がほとんど進行しないケースがある.このような症例では,髄液検査でも,細胞数は正常範囲で,ネオプテリン濃度・CXCL10 濃度も低いあるいは正常範囲であり,ステロイド治療やインターフェロンα治療の適応は乏しいと考えられている.ただし,髄液炎症所見が乏しくてもHTLV‐1 プロウイルス量が高い症例では症状の進行が認められる場合があり,このような症例の治療方針については一定の見解がない.

2.12.3.対症療法

下肢痙縮に対して,経口薬治療としてエペリゾン塩酸塩150~300 mg/日,バクロフェン30 mg/日,チザニジン6~9 mg/日,ダントロレン75~150 mg/日などが選択される.経口薬治療は最も簡便である一方で,効果は上肢も含めた全身に及ぶ点に注意が必要である.経口薬以外の治療として,バクロフェン髄注療法とボツリヌス毒素治療がある.バクロフェン髄注療法は体内に埋め込んだポンプで脊髄腔内にバクロフェンを投与するものであり,脊髄腔内チューブの先端から下の広範囲の痙縮に持続的な効果を得られるメリットがある一方で,手術が必要となる.ボツリヌス毒素治療は注射で目的の痙縮筋のみをそれぞれ治療するものであり,局所の筋肉ごとに筋力と痙縮を調整できるメリットがある一方で,数ヵ月に一度繰り返し注射する必要がある.痙縮すべてが有害なわけではなく,過度の治療により逆に立位が困難になる場合もあるため,それぞれの痙縮治療のメリット・デメリットを把握したうえで目的にあった治療を選択する.

下肢の疼痛に対しては,プレガバリンやデュロキセチンの投与が有効な場合がある.いずれの治療法もHAM 患者を対象とした十分なエビデンスが得られているわけではないが, HAM 患者が呈する下肢の痙縮や疼痛などの症状緩和に有効な場合がある.

文献

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1 診 療 に お け る 基 本 情 報

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2.13.薬物治療の副作用対策

2.13.1.副腎皮質ステロイド

副腎皮質ステロイドには多彩な副作用があるため,常に治療の有効性と患者の不利益を検討しながら治療を行うべきである.投与開始後,比較的早期に起こる副作用として,糖尿病,精神障害 (うつ状態を含む),高血圧症,消化性潰瘍,ステロイド筋症などがある.長期投与による重要な副作用として,骨粗鬆症,無菌性骨壊死,肥満,白内障,緑内障,易感染性,動脈硬化などがある.その他,脂肪肝,満月様顔貌,多毛,不眠,紫斑,月経異常,脱毛,浮腫,低カリウム血症などの頻度が高い.さらに重篤な副作用として,細菌性肺炎,B 型肝炎の再活性化,結核の再燃,ニューモシスチス肺炎,真菌症などの免疫力低下に伴う疾患に十分留意する.ステロイドの急激な減量・休薬により副腎不全をきたすこともあり,患者教育も十分に行う必要がある.

長期ステロイド治療における最も重要な副作用のひとつがグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症である.ステロイド治療開始後の骨量減少率ははじめの数ヵ月間は8~12%と高く,その後は2~4%/年の割合で減少する1).プレドニゾロン (PSL) 換算5 mg/日以上のステロイドを3 ヵ月以上内服すると,骨折率は50%増加し,長期使用患者の30~50%に骨折が発生する2).したがって,ステロイド治療開始後速やかに骨密度低下を予防し,骨折リスクを低下させることが重要である.日常診療においては,「グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン2023」 に則った早期の対応が望まれる (図2-5) 2).長期経口ステロイド投与が必要な症例においては,早期からの速やかな経口ビスホスホネート製剤の開始が骨粗鬆症関連骨折の抑制に有

経口GC を3ヵ月以上使用中あるいは使用予定

スコア危険因子既存骨折

年齢(歳)

GC 投与量(PSL 換算mg/ 日)

腰椎骨密度(%YAM)

一般的指導

危険因子の評価(既存骨折,年齢,GC 投与量,骨密度)

薬物療法・窒素含有ビスホスホネート製剤(経口,注射剤)・抗RANKL 抗体・テリパラチド・活性型ビタミンD・SERM経過観察スコアを用いた定期的な骨折リスク評価※

スコア<3スコア≧3なし0

あり7 50 未満0 50~65 未満2

65 以上4 5 未満0 5~7.5 未満1

7.5 以上4 80 以上0 70~80 未満2

70 未満4

図2-5 グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の診療アルゴリズムGC:グルココルチコイド,RANKL:receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,SERM:選択的エストロゲン受容体モジュレーター,PSL:プレドニゾロン,YAM:young adult mean ※:6 ヵ月から1 年ごとの腰椎単純X 線撮影,骨密度測定(日本骨代謝学会 グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン作成委員 (編).グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン2023,南山堂,p.xiii,図2,2023 2)より許諾を得て転載)

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

効であることが報告されており使用が推奨されている3).活性型ビタミンD は腰椎骨密度増加効果,非椎体骨折予防効果を示すため使用が推奨されている.副甲状腺ホルモン1 型 (PTH1) 受容体作動薬のうちテリパラチドは腰椎骨密度の増加効果や椎体骨折の予防効果のエビデンスがあり,骨折の危険性の高い症例への使用が推奨されている.抗RANKL 抗体は,腰椎・大腿骨密度の増加効果や椎体骨折予防効果のエビデンスがあることから使用が推奨されている.選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症のリスクのある閉経後女性において,椎体,非椎体骨折予防効果のエビデンスはないが,腰椎・大腿骨骨密度の増加を認めるため使用が提案されている. <グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症に対する処方例>

・アレンドロネート経口(錠剤またはゼリー) 1 回35 mg 週1 回 起床時または点滴静注1 回1 バッグ(900μg) 4 週に1 回・リセドロネート経口1 回17.5 mg 週1 回 起床時  または 経口1 回75 mg 月1 回 起床時

2.13.2.インターフェロンα

インターフェロンαには多彩な副作用があるため,投与時には注意深い副作用モニターが必要である.頻度の高い副作用として,発熱・全身倦怠感などのインフルエンザ様症状,頭痛,白血球減少,血小板減少があげられる.そのほかに,精神障害 (抑うつなど),眼の障害 (網膜出血など),間質性肺炎,肝機能障害,貧血,脱毛,皮疹などを起こすことがある.また,インターフェロンαは自己抗体の産生や自己免疫疾患の増悪および新規発症を引き起こすことがあり,甲状腺機能異常や1 型糖尿病などが報告されている.インターフェロンα投与前の既往歴の確認および治療開始後の注意深い経過観察が重要である.

文献

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2.14.運動療法 (リハビリテーション治療)(第3 章 1‐Q11[p.128]参照)

2.14.1.機能障害 (impairment) の進行予防

HAM 患者では,発病前から脊髄側索に炎症が認められ,これが痙性対麻痺,膀胱直腸障害,感覚障害などの機能障害を引き起こしている.これらの機能障害により歩行能力や日常生活動作が阻害されると,廃用性の筋力低下や関節可動域制限を生じやすくなる1).このように機能障害と日常生活活動性の低下は,相互に悪影響を及ぼす悪循環の関係にある2).したがって,脊髄の炎症を抑制する根本的な治療に加えて,この悪循環の進行を抑制するリハビリテーション治療が不可欠である.

HAM の運動機能障害の評価として,納の運動機能障害重症度 (第1 章 2.6.1 表2‐1[p.47]参照) が一般的に用いられる.個別の筋力評価には,徒手筋力テスト (manual muscle testing: MMT) が最も一般的であるが,さらに詳細な評価として,ギラン・バレー症候群やICU acquired weakness の筋力評価に用いられるMedical Research Council (MRC) スケールも有用であろう3).歩行障害の評価には,10 m 歩行テスト,timed up and go test (TUG),6 分間歩行テストなどが用いられる.日常生活動作の評価には,Barthel Index (BI) やfunctional independ‐ ence measure (FIM) が頻用される.発症早期からの継続的な評価は,障害の進行と治療効果を把握するうえで重要であり,リハビリテーション治療において不可欠な要素となっている.

2.14.2.運動療法の必要性

HAM 患者の痙性対麻痺による歩行障害は,現代の医学では完全な抑制が困難であり,リハビリテーション治療が不可欠である.痙性対麻痺は単なる筋力低下ではなく,異常な筋緊張である 「痙縮」 を特徴とする.痙縮筋は伸張されると脊髄反射により過剰な筋収縮が惹起され,歩行パターンの変化と伸張痛が生じやすくなる.さらに,この異常歩行パターンが持続すると,中枢神経系がそれを学習し,改善が困難となりやすい.そのため,正しい歩行パターンへの回復を目指し,筋・関節の状態に応じた綿密なリハビリテーション治療計画が必要である.下肢筋力の低下は,腸腰筋,ハムストリングス筋,中臀筋といった近位帯から始まり,発症初期から末期まで一貫して認められる4).また,痙縮が顕著な部位は,股関節内転筋群と足関節底屈筋群に多い5).こうしたHAM 患者に対するリハビリテーション治療を実施するうえで,長時間・長距離の歩行は膝折れするなど転倒リスクが高まるため,十分な注意が必要である.

2.14.3.適切な運動療法

現在,標準的な運動療法は存在せず,症例ごとに適切な運動療法が工夫されている6) (第3 章 1‐ Q11[p.128]参照).近年,保険適用を取得したHAL®医療用 (下肢タイプ) を含む歩行支援ロボットの活用により,正しい歩行パターンの反復学習と筋力増強が可能となり,歩行持続時間の延長が実現可能となっている (第1 章 2.14.4[p.67],第3 章 1‐Q12[p.130]参照).また,反復経頭蓋磁気刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation:rTMS) 療法は歩行障害が比較的軽度なHAM 患者に実施することで歩行速度の改善を認め,治療法のひとつとして期待されている (第3 章 1‐Q13[p.132]参照) 7).今後,薬物療法と正しい歩行パターン学習を含めた様々なリハビリテーション治療の組み合わせによって,歩行自立期間を延長できる可能性がある.

歩行障害は日常生活動作全般に影響するため,二次性に両下肢以外の廃用性変化も生じる.この機能障害から来る廃用性変化を予防するためには,医療機関で実施されるリハビリテーショ

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

ン治療のみならず,家庭における日常的な運動習慣も重要である8).また,痙縮による疼痛や脊髄症による神経障害性疼痛は日常生活動作および歩行の阻害となるため,痛みを軽減する工夫が必要である9).これには持続伸張や振動刺激などの併用が有用である.しかし,それだけでは筋力強化にはつながらないため,筋力増強トレーニングとの併用が重要である.

2.14.4.HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法

HAL® (Hybrid Assistive Limb®) は山海が提唱する,サイバニクス (Cybernics) 概念により開発された装着型サイボーグ® (wearable cyborg®) の総称であり,大学発スピンオフ企業のサイバーダイン株式会社が医療機器製造販売を行っている.HAL®医療用 (下肢タイプ) は人と機器とのinteractive biofeedback 理論に基づき,随意運動改善効果と脊髄central pattern generator の再調整により歩行障害を改善すると考えられている10).

多施設共同医師主導治験のNCY‐3001 試験 (脊髄性筋萎縮症,筋萎縮性側索硬化症,球脊髄性筋萎縮症,シャルコー・マリー・トゥース病,筋ジストロフィー,遠位型ミオパチー,先天性ミオパチー,封入体筋炎の神経筋8 疾患を対象) 10~13)およびNCY‐2001 試験 (HAM,遺伝性痙性対麻痺などの痙性対麻痺を対象) により11~13),歩行持久力の指標である2 分間歩行テストを主要評価項目として,HAL®医療用 (下肢タイプ) による歩行運動療法がホイスト歩行運動療法 (対照) に比して,有意な改善効果と安全性が検証された.HAM を含む上記の10 疾患に対する医療機器承認により診療報酬 (J118‐4 歩行運動処置) が適用され医療現場に普及してきている.

今まで,HAM などの痙性麻痺に対する運動療法は模索されてきたが,無作為化比較対照試験で有効性が検証されたものはなかった.HAL®医療用 (下肢タイプ) は検証された唯一の運動療法である10~13).HAL®医療用 (下肢タイプ) による運動療法は,サイバニックインピーダンス制御(CIC) により装着者の自己固有受容器が乱されず,歩行状態が装着者に感覚フィードバックされると同時に,サイバニック自律制御 (CAC) による正しい歩行運動学習と装着者の随意意図に基づくサイバニック随意制御 (CVC) が,サイバニクス技術により融合しており,他の歩行運動療法と画期的に異なる10, 13).今まで,HAM など歩行障害患者の歩行運動療法は身体的負担が大きかったが,HAL®医療用 (下肢タイプ) の特徴は,正しい歩行運動学習が疲労なく長期間繰り返して継続できることである.

2.14.5.補装具の必要性

装具や歩行補助具はHAM 患者の症状に応じて適切に選択することが重要である.患者の多くは上肢機能に問題がないため,装具や歩行補助具の取り扱いは支障ないが,使用する装具・歩行補助具によって体重支持性や重心移動のしやすさが大きく異なる.そのため,医師や理学療法士などの専門家の助言のもと,様々な装具・歩行補助具を試すことが望ましい.重要なことは立位・歩行時における努力性を最小限に抑えることである.本来の立位・歩行は,力を必要とせず半自動的に行われるべきで,過剰な努力性のもと行えば痙縮筋の強化,つまり痙縮の悪化を招く可能性がある.したがって,無理なく立位・歩行できる装具や歩行補助具を慎重に選択する必要がある.

立位を無理なく維持するためには,踵がしっかり接地した状態でも膝関節が完全に伸展し,重心垂直線の少し後方に膝関節が位置するような肢位をとる必要がある.足関節の痙縮や可動域制限により尖足となった場合は,踵を高くする足底板や靴 (補高靴),短下肢装具などを用いてその肢位に調整する.膝関節伸展筋力が不十分な場合は,膝関節伸展装具の利用を検討する

が,装着が困難なケースも少なくない.短下肢装具のみでも,その材質や角度設定により荷重時の膝関節伸展や歩行時の重心推進を補助できる.膝関節可動域が制限され完全伸展が不能となった場合,立位はスクワット姿勢となり,通常以上の筋力が要求される.このため,上肢で体重を支える歩行補助具の検討が必要となる.軽度の補助であればT 字杖やストックが適しているが,手関節に過剰な負荷がかかる場合は,ロフストランド・クラッチなどでより高い体重支持性を得られる.臀筋群の低下により体幹が前傾する場合,杖のみでの支持が困難となることがある.このような状況では歩行器が有効だが,ピックアップ歩行器,サークル型歩行器,シルバーカーにはそれぞれ長所と短所があり,使用環境 (屋内外・床材) によって適性が大きく異なるため注意が必要である.立位移動が著しく困難な場合は,普通型または電動型車椅子を検討する.ただし,車椅子生活による坐位時間の延長は,股関節・膝関節の屈曲拘縮を進行させるため,関節可動域維持のためのリハビリテーション治療を十分に行うことが重要である.

繰り返しになるが,最も重要なのは過剰な努力性の軽減である.自力のみで立位・歩行に固執し,生活活動性が低下してしまっては本末転倒である.装具・歩行補助具・車椅子などの使用は,訓練と生活で分けて考える,屋内外で使い分けるといったような,症状に合わせた柔軟な対応が望ましい.

文献1)Sá KN, Macêdo MC, Andrade RP, et al. Physiotherapy for human T‐lymphotropic virus 1‐associated myelopathy: review of the literature and future perspectives. J Multidiscip Healthc 2015; 8: 117‐125 2)Kimura M, Yamauchi J, Sato T, et al. Health‐Related Quality of Life Evaluation Using the Short Form‐36 in Patients With Human T‐Lymphotropic Virus Type 1‐Associated Myelopathy. Front Med (Lausanne) 2022; 9: 879379 3)Kleyweg RP, van der Meché FG, Schmitz PI. Interobserver agreement in the assessment of muscle strength and functional abilities in Guillain‐Barré syndrome. Muscle Nerve 1991; 14: 1103‐1109 4)Matsuura E, Nozuma S, Dozono M, et al. Iliopsoas Muscle Weakness as a Key Diagnostic Marker in HTLV‐1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). Pathogens 2023; 12: 592 5)Caiafa RC, Orsini M, Felicio LR, Puccioni‐Sohler M. Muscular weakness represents the main limiting fac‐ tor of walk, functional independence and quality of life of myelopathy patients associated to HTLV‐1. Arq Neuropsiquiatr 2016; 74: 280‐286 6)Britto VL, Correa R, Vincent MB. Proprioceptive neuromuscular facilitation in HTLV‐I‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Rev Soc Bras Med Trop 2014; 47: 24‐29 7)Sasaki N, Sato T, Yamatoku M, Yamano Y. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation for gait disturbance in HTLV‐1 associated myelopathy. NeuroRehabilitation 2022; 51: 519‐526 8)Facchinetti LD, Araújo AQ, Silva MT, et al. Home‐based exercise program in TSP/HAM individuals: a fea‐ sibility and effectiveness study. Arq Neuropsiquiatr 2017; 75: 221‐227 9)Santos DN, Santos KO, Paixão AB, et al. Factors associated with pain in individuals infected by human Tcell lymphotropic virus type 1 (HTLV‐1). Braz J Infect Dis 2017; 21: 133‐139 10)Nakajima T, Sankai Y, Takata S, et al. Cybernic treatment with wearable cyborg Hybrid Assistive Limb (HAL) improves ambulatory function in patients with slowly progressive rare neuromuscular diseases: a multicentre, randomised, controlled crossover trial for efficacy and safety (NCY‐3001). Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 304 11)HAL 医療用下肢タイプ添付文書https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/kikiDetail/ResultDataSetPDF/331437_22700BZX00366000_A_03_03 [最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 12)HAL 医療用下肢タイプ使用ガイド,改訂第3 版https://www.cyberdyne.jp/products/pdf/HT010911A‐U01_R3.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 13)Nakajima T. Chapter 11, Innovative technology, clinical trials and the subjective evaluation of patients: the cyborg‐type robot HAL and the treatment of functional regeneration in patients with rare incurable neuro‐ muscular diseases in Japan. In: Brucksch S, Sasaki K, editors. Humans & Machines in Medical Contexts ‐ Case Studies from Japan. UK: Palgrave Macmillan, 2021

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.15.神経因性膀胱の検査と治療

2.15.1.神経因性膀胱の検査

HAM 患者は,程度の差こそあれ初期より神経因性膀胱による膀胱機能障害をほぼ必発する.また,膀胱機能障害のみで発症するケースや,運動障害は無~軽度にもかかわらず,膀胱機能障害のみが進行する場合もあり注意を要する.排出障害および蓄尿障害のいずれも出現し, HAM の病状の進行や経過によりその症状も変化することがわかっている1~4).さらにHAM の発症年齢時期は前立腺肥大症や過活動膀胱のそれともオーバーラップするため,これらの疾患との鑑別も重要である.排尿筋過活動や残尿過多による膀胱尿管逆流症が5~10%,水腎症を約5%に認める5).

以下のような検査を行い,適切に診断を行うことは排尿障害の鑑別や十分な排尿管理だけでなく,尿路感染症や腎機能障害を予防するうえでも非常に重要である.尿流動態検査は泌尿器科領域で行う検査であるが,泌尿器科非専門医であっても十分な問診,尿検査,ベッドサイドでの腹部超音波検査は施行可能である. 1) 問診

外来での医療面接時の一般的な問診で症状や病歴の聴取を行うが,下記に示す質問票を使用した症状の把握が有用であることが多い.代表的な問診票としては,1国際前立腺症状スコア(IPSS),2過活動膀胱症状スコア (OABSS),3主要下部尿路症状スコア (CLSS),4尿失禁症状・QOL 評価質問票 (ICIQ‐SF) などがある.また最近,これらの質問票をもとにHAM 患者に特化したHAM 膀胱機能障害症状スコア (HAM‐BDSS) およびHAM 膀胱機能障害重症度分類(HAM‐BDSG) が開発された (第1 章 2.8.2 図2‐2[p.52],図2‐3[p.53]参照) 6).これは排尿障害のスクリーニングにとどまらず,治療および経過観察の過程においても使用でき,非常に有用である. 2) 排尿日誌

1排尿時刻,21 回排尿量,3尿意切迫感の有無,4尿失禁の有無,5飲水量,6その他排尿に関する生活上の変化を3 日間程度日誌に記載してもらう.日誌の記載にあたり患者の負担も少なくはないが,生活習慣を見直すきっかけにもなり,各種排尿症状の鑑別にも非常に有用な診断ツールである.排尿日誌に関しては日本排尿機能学会のホームページ (https://japanese‐ continence‐society.or.jp) より無料でダウンロード可能である. 3) 尿検査

HAM 患者のみではなく,尿路感染や尿路悪性腫瘍,尿路結石の存在下では頻尿や尿意切迫感を訴えることがあるため,尿検査でのスクリーニングは重要である.

尿中白血球や細菌尿の出現時には膀胱炎をはじめとする尿路感染症の存在を疑う.また,尿中赤血球の出現は感染症,膀胱腫瘍,膀胱結石などの可能性を示唆する.尿路感染があれば尿培養を提出し適切な抗生剤を投与する.尿中赤血球が持続する場合には尿細胞診によって尿路悪性腫瘍の鑑別を行うべきである7). 4) 血液検査

残尿過多や排尿筋過活動の影響により慢性的な膀胱尿管逆流症をきたした場合,腎機能障害を発症するリスクが高い.そのため血清クレアチニン (Cr) や推算糸球体濾過量 (eGFR) を測定し腎機能評価を行っておく.HAM 患者では下肢の筋肉が萎縮している症例も比較的多く,血清Cr やeGFR が見かけ上,基準値内におさまっている場合もある.筋肉量の低下が著明な患者

では筋肉の影響を受けない血清シスタチンC での検討が必要である8).また,排尿困難を訴える中高年の男性には前立腺癌の鑑別目的に血清前立腺特異抗原 (PSA) の測定が強く推奨される9). PSA は重度の排尿困難や尿道カテーテル操作,強い便秘などにより左右されることもあるので,それらの影響がなくなってから検査する9).PSA が基準値以上の場合には泌尿器科専門医へ紹介する. 5) 腹部超音波検査

腹部超音波検査は侵襲が少なく,得られる情報も多いため非常に有用である.実際には尿路結石や水腎症,尿路悪性腫瘍のスクリーニングを行う.排尿困難が強い場合には膀胱憩室がみられる場合もある.また,排尿直後に膀胱部の超音波検査を行うことにより,残尿の測定が可能であり (図2-6),排出障害の有無の鑑別が容易となる.実臨床では排尿直後の残尿が100 mL以上の場合を残尿過多と判断することが多い. 6) 排尿時膀胱造影検査

膀胱の形態の観察が可能である.排尿時に連続撮影することで膀胱の動的観察ができ,水腎症や尿路感染の原因となりうる膀胱尿管逆流症や膀胱憩室,尿道狭窄の存在や残尿の有無を確認する.また,同時に撮影する尿路単純X 線写真により尿路結石なども診断できる.さらに簡易的ではあるが,蓄尿時に,膀胱の膀胱容量や膀胱の膨らみやすさ (コンプライアンス) の測定も可能である. 7) 尿流動態検査 (図2-7)

この検査は泌尿器科専門医が主体となって行う検査である.膀胱容量や,膀胱の収縮力をあらわす排尿筋圧,尿流測定,排尿筋過活動 (DO),排尿筋–括約筋協調不全 (DSD) の存在などが検出可能である10).HAM による神経因性膀胱患者の尿流動態検査所見に特徴的なものは少なく,その所見は実に多彩であり,前立腺肥大症やほかの疾患により誘発される過活動膀胱などとの鑑別には包括的な判断が求められる11).

2.15.2.神経因性膀胱の治療

一般的に神経因性の下部尿路機能障害 (神経因性膀胱) では,原疾患の治療を優先させて行うことにより排尿障害に対する効果も期待できる.HAM においても例外ではないと考えられるが,HAM 治療薬であるステロイドやインターフェロンαの投与により排尿障害が改善したと

残尿量測定

横断面

長径

! !矢状断短径

前後径

残尿(mL)=(長径× 短径× 前後径)/2

図2-6 排尿直後の膀胱部超音波検査による残尿量測定

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

の報告がある一方で3, 12),十分な効果が確認されなかったという報告もある13, 14).すなわち, HAM 治療薬の排尿障害に対する効果に関しては一定の見解を得られていないのが現状である.

HAM における膀胱機能障害に対する各治療効果のエビデンスは非常に少ないが,一般的に行われている泌尿器科的な治療としては,1行動療法,2薬物療法,3神経変調療法,4清潔間欠的自己導尿があげられる.以下各治療方法について述べる. 1) 行動療法

複数の方法を,医療従事者が十分な時間をかけ1患者教育 (病態の理解),2過度な塩分や水分摂取制限,3アルコール,カフェイン摂取制限,4排尿指導・膀胱訓練,5便秘改善などの指導を包括的に組み合わせた場合,症状が改善することがある15, 16).また,長時間の坐位や下半身の冷えの回避,適度な運動の促し,外出時のトイレ位置の確認などの生活指導などが有用となる場合がある. 2) 薬物療法 (表2-4)

一般的には下記に示すような薬物療法がHAM で出現する膀胱機能障害の治療の中心である.低活動膀胱,過活動膀胱,排尿筋‐括約筋協調不全など症例ごとに症状が多彩であり,経過とともに症状も変化するため,泌尿器科医と連携して治療することが望ましい.

1排出障害に対する治療薬ア) α1 受容体遮断薬:HAM 患者では排尿筋‐括約筋協調不全などを合併した場合,容易に排

尿困難に陥る.α1 受容体遮断薬は前立腺,膀胱頸部,尿道における内因性のカテコラミンとα1 受容体との結合を阻害することにより効果を発現する.一般的にα1 受容体の効果は比較的早期に出現するが起立性低血圧や低血圧の発症には注意が必要である.近年,使用可能となった薬剤はいずれも受容体の選択性や臓器特異性が高いため有害事象は比較的少ない.イ) コリン作動薬:低活動膀胱を有する患者に対して使用する.膀胱収縮力を強める薬剤であ

る.禁忌は消化管または尿路に器質的閉塞のある患者で副作用は下痢,発汗などである.

尿流量(mL/sec )

排尿筋圧(cmH2O)

膀胱内圧(cmH2O)

腹圧(cmH2O)

尿道括約筋筋電図(cmH2O)

図2-7 尿流動態検査

コリン作動性クリーゼを発症することがあるため注意が必要である. 2蓄尿障害に対する治療薬ア) β3 受容体刺激薬:蓄尿期の膀胱容量を増やし,排尿期には影響をほとんど与えない.さ

らに全身の有害事象も少ない薬剤として期待され,第一選択薬として現在本邦ではミラベグロンとビベグロンの2 剤が使用可能である.日本人の過活動膀胱を有するHAM 患者を対象とした前向き研究でも有効性が確認されている17).ミラべグロンの禁忌は重篤な心疾患などであり,生殖可能な患者への投与は避けること,および抗不整脈薬投与中の患者では注意を要する.一方,ビベグロン使用に関する禁忌はないが,尿閉などの有害事象が出現することがある.イ) 抗コリン薬:頻尿や尿意切迫感を中心とした過活動膀胱を有する患者に使用する.抗コリ

ン薬は特に蓄尿時に膀胱平滑筋に作用し,アセチルコリンのムスカリン作動性アセチルコリン受容体への結合を遮断することで効果を発現する.残尿の増加や排尿困難から尿閉にいたる可能性もあるため,定期的に超音波検査などで残尿量をフォローしながら処方する必要性がある.ムスカリン受容体は全身に存在し,膀胱以外にも腸管や唾液腺,認知機能などに影響を及ぼす可能性があり注意が必要である. 3漢方薬過活動膀胱などの症状緩和目的や,有害事象などにより他剤の内服ができない場合に牛車腎気丸や八味地黄丸などの漢方薬が使用されることがある.尿勢や残尿量など他覚所見の改善ま

表2-4 一般的に使用される内服薬とその投与量

薬剤の分類一般名一般的な投与量主な有害事象排出障害に対してα1 受容体遮断薬*タムスロシン1 回0.1~0.2mg  1 日1 回血圧低下,起立性低血圧,鼻閉感,頭痛,射精障害などナフトピジル1 回25~75mg  1 日1 回

シロドシン1 回2~4mg  1 日2 回ウラピジル1 回15~45mg  1 日2 回

コリン作動薬臭化ジスチグミン1 回5mg  1 日1 回下痢,徐脈,唾液分泌過多など蓄尿障害に対してβ3 受容体刺激薬**ミラベグロン1 回25~50mg  1 日1 回血圧上昇,頻脈などビべグロン1 回50mg  1 日1 回抗コリン薬***ソリフェナシン1 回5~10mg  1 日1 回便秘,口渇,眼圧上昇,排尿困難,認知機能低下などフェソテロジン1 回4~8mg  1 日1 回

イミダフェナシン1 回0.1~0.4mg  1 日2 回プロピベリン1 回10~40mg  1 日1 回オキシブチニン1 回2~3mg  1 日3 回オキシブチニン1 日1 枚(73.5mg)  貼付

漢方薬八味地黄丸6.0g,7.5g を1 日2~3 回分割投与肝機能障害,間質性肺炎など

牛車腎気丸1 日7.5g  2~3 回分割投与

* ウラピジル以外のα1 受容体遮断薬は「前立腺肥大症に伴う排尿障害」にのみ保険適用あり,女性に使用不可.ウラピジルは「神経因性膀胱」での保険適用もあり. ** ミラベグロンおよびビベグロンは「過活動膀胱」に保険適用あり. *** オキシブチニン,プロピベリンは「神経因性膀胱」に保険適用がある.ほかの抗コリン薬は「過活動膀胱」に

保険適用.

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

では期待できない.

4ボツリヌス毒素膀胱壁内注入過活動膀胱症状の改善が期待される.コリン作動性神経の神経終末に結合し,アセチルコリン放出を阻害して筋弛緩作用を示す.眼臉痙攣,顔面痙攣,痙性斜頸などで治療薬として用いられている.本治療はボツリヌス毒素を膀胱鏡を用い膀胱筋層内に注入する手術療法のひとつで,やや侵襲度が高い.よって適応は既存の治療法に不応性の過活動膀胱や神経因性膀胱の患者である.HAM 患者に対する治療応用について本邦からも報告18)されており,十分な効果が期待される一方で,効果は可逆的とされ,再発を繰り返す場合,6~12 ヵ月おきに再投与が必要である.また有害事象として排尿困難,尿閉に陥る場合もあり19, 20),一時的であっても導尿やカテーテル留置の必要性があることを術前にしっかりインフォームドコンセントしておく.また,ボツリヌス毒素の使用は,日本泌尿器科学会認定専門医で,規定の資格セミナー (講習・実技セミナー) を修了した医師に認められている. 3) 神経変調療法

膀胱・尿道機能を支配する末梢神経を様々な方法で刺激し,神経変調により膀胱・尿道機能の調整を図る治療法である.主に過活動膀胱症状に有効である.

1干渉低周波療法約4,000 Hz の中周波電流を体内で交差するように流し,うなり様に発生する干渉波により体内深部にある対象器官を刺激する治療法である.

2仙骨神経刺激療法保存的治療が無効であった難治性過活動膀胱症例に対し,先に述べたボツリヌス毒素療法とともに,近年,選択症例が増加している.これは体内電気刺激装置を仙骨孔 (通常はS3) に埋め込み,持続電気刺激することで排尿反射を抑制する方法である.内服療法やボツリヌス毒素療法などと比べ,治療効果が優れている.HAM 患者に対する有用性を示す報告は現時点ではないが,同様の下部尿路症状をきたす多発性硬化症患者を含んだ検討においても本治療は有効であった21).一方,ボツリヌス毒素療法との比較に基づく費用対効果に関しては,依然として明確な結論にいたっていない.本治療法は他の治療法と比較し,侵襲性は高い.主な合併症は1電極の移動,2疼痛,3感染などであり,重度の場合にはデバイスの抜去が必要である.デバイスの改良に伴い,特定の条件下ではあるもののMRI の撮像も可能である. 4) 清潔間欠的自己導尿 (clean intermittent self-catheterization:CIC)

各種治療に抵抗性を示し,残尿が多い (100 mL 以上が大まかな目安) 場合には本治療法の適応となる.また,過活動膀胱症状が強い場合には,抗コリン薬やβ3 受容体刺激薬などの保存的療法や上述の他の治療法と自己導尿を併用する.本治療法のメリットは,1膀胱機能と腎機能の温存,2残尿や頻尿による尿路感染症や尿失禁の予防,3留置カテーテルによる体動の制限がなく (早期の社会復帰が可能),4尿閉の自己解除 (緊急時に通院する必要がない) などである.膀胱容量や,尿意の間隔にもよるが1 日3~5 回程度 (1 回導尿量が400 mL 以下) から開始する.使用するカテーテルの種類には,1再利用型,2使い捨て型があり,さらに使い捨て型には,親水性コーティングが施されており,カテーテルの尿道抵抗を抑える工夫がされたものもある.夜間頻尿が強い場合には間欠式バルーンカテーテル (ナイトバルーン) を使用すると,夜間の導尿の煩わしさから解放され,安眠を得られることも多い.

文献1)WHO. Virus disease: Human T‐lymphotropic virus type I, HTLV‐I. WHO Weekly Epidemiol Rec 1989; 49: 382‐383 2)De Castro‐Costa CM. Tropical spastic paraparesis: a necessary redefinition. Arq Neuropsiquiatr 1996; 54: 131‐135 3)波間孝重,相馬文彦,今林健一ほか.HTLV‐1 associated myelopathy (HAM) による神経因性膀胱の2 例.日泌会誌 1990; 81: 475‐478 4)Oliveira P, Castro NM, Carvalho EM. Urinary and sexual manifestations of patients infected by HTLV‐I. Clinics (Sao Paulo) 2007; 62: 191‐196 5)今村 章.Human T‐lymphotropic Virus Type 1 Associated Myelopathy (HAM) による神経因性膀胱の検討.日泌会誌 1994; 85: 1106‐1115 6)Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, et al. Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 175 7)日本腎臓学会/日本泌尿器科学会/日本小児腎臓病学会/日本臨床検査医学会/日本臨床衛生検査技師会血尿診断ガイドライン編集委員会 (編).血尿診断ガイドライン2013,ライフサイエンス出版,2013 8)波間孝重,佐竹洋平.脊髄損傷患者におけるクレアチニンとシスタチンC を用いた推定子宮体濾過量の比較.日排尿機能会誌 2012; 25: 66‐67 9)日本泌尿器科学会 (編).前立腺がん検診ガイドライン2010 年増補版,金原出版,2010 10)Matsuo T, Miyata Y, Nakamura T, et al. Prosultiamine for treatment of lower urinary tract dysfunction accompanied by human T‐lymphotropic virus type 1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Int J Urol 2018; 25: 54‐60 11)松尾朋博,宮田康好,酒井英樹.<脊髄・脊椎疾患による神経因性膀胱>感染症 (脊髄炎・HTLV‐1 関連脊髄症).臨泌 2017; 71: 161‐166 12)Viana GM, Silva MA, Souza VL, et al. Interferon beta‐1a treatment in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: a case report. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2014; 56: 443‐445 13)斎藤政彦,加藤久美子,近藤厚生ほか.HAM (HTLV‐1associated myelopathy) に合併した神経因性膀 胱.泌紀 1991; 37: 1005‐1008 14)Matsuo H, Nakamura T, Tsujihata M, et al. Human T‐lymphotropic virus (HTLV‐I) associated myelopathy in Nagasaki: Clinical features and treatment of 21 cases. Jpn J Med 1989; 28: 328‐334 15)Breyer BN, Phelan S, Hogan PE, et al; Look AHEAD Research Group. Intensive lifestyle intervention reduces urinary incontinence in overweight/obese men with type 2 diabetes: results from the Look AHEAD trial. J Urol 2014; 192: 144‐149 16)Khoo J, Piantadosi C, Duncan R, et al. Comparing effects of a low‐energy diet and a high‐protein low‐fat diet on sexual and endothelial function, urinary tract symptoms, and inflammation in obese diabetic men. J Sex Med 2011; 8: 2868‐2875 17)Matsuo T, Miyata Y, Nakamura T, et al. Efficacy of mirabegron for overactive bladder with human T cell lymphotropic virus‐1 associated myelopathy. Low Urin Tract Symptoms 2019; 11: O65‐O70 18)Matsuo T, Nakamura T, Sato K, et al. Intravesical injection of onabotulinumtoxinA in neurogenic overac‐ tive bladder patients with human T‐cell leukemia virus type 1‐associated myelopathy: A single‐institution case series. IJU Case Reports 2021; 4: 251‐254 19)Carneiro Neto JA, Bittencourt VG, de Oliveira C, et al. The use of botulinum toxin type A in the treatment of HTLV‐1‐associated overactive bladder refractory to conventional therapy. Rev Soc Bras Med Trop 2014; 47: 528‐532 20)Carneiro Neto JA, Santos SB, Orge GO, et al. Onabotulinumtoxin type A improves lower urinary tract symptoms and quality of life in patients with human T cell lymphotropic virus type 1 associated overac‐ tive bladder. Braz J Infect Dis 2018; 22: 79‐84 21)Wang CN, Chung DE. Neuromodulation for lower urinary tract symptoms in special populations. Neu‐ rourol Urodyn 2022; 41: 1948‐1957

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.16.注意すべき合併症とその治療

2.16.1.尿路感染症

HAM 患者では各種排尿障害を高率に有しており,排出障害による残尿過多から膀胱炎を,蓄尿障害による過活動膀胱,腎盂尿管逆流症から腎盂腎炎などを発症しやすい.HAM 患者の場合,これらの感染症は反復性に起こることが多く,また難治例も少なくない.HAM を基礎疾患とするいわゆる複雑性尿路感染症を疑った場合には尿検査は必須の項目で,有熱性病変であれば血液検査を施行し,炎症の重症度を把握する.また,水腎症や腎盂腎炎に及んだ場合には患側背部の叩打痛を認めることがあり,診断の一助となる1).超音波検査などの画像所見で尿路結石や水腎症,著明な残尿など尿路感染のリスク因子になりうるものがあった場合や,治療抵抗性の患者は泌尿器科専門医へ紹介する.

治療に関しては複雑性膀胱炎の治療指針に沿い,セフェム系やニューキノロン系抗生剤の経口投与で治療開始する2).高齢者や再発を繰り返す患者の場合には薬剤耐性を有していることもあり,治療開始前に,尿培養を提出し,薬剤感受性試験の結果に基づき治療を継続する.腎盂腎炎の場合には,水腎症や結石など尿のドレナージが必要な場合には泌尿器科へ紹介する.また,HAM 患者では排出障害を有する場合,カテーテルが留置されていることも多い.何らかの症状を有するカテーテル関連尿路感染症 (catheter‐associated urinary tract infection:CAUTI)をきたした場合には,迅速にカテーテルを交換したうえで薬物療法を行う一方で,自己導尿の導入も含めた尿路管理を泌尿器科に委ねるほうがよい.治療の詳細に関しては,「JAID/JSC 感染症治療ガイド2023」 を参照されたい2).

<複雑性膀胱炎に対する代表的な処方例>・CVA/AMPC 経口1 回 (AMPC として) 250 mg・1 日3 回・7~10 日間・SBTPC 経口1 回375 mg・1 日3 回・7~10 日間・LVFX 経口1 回500 mg・1 日1 回・7~10 日間・CPFX 経口1 回200 mg・1 日2~3 回・7~10 日間<複雑性腎盂腎炎に対する代表的な処方例*>・CAZ 点滴静注1 回1~2 g・1 日3 回 (最大4 g/日まで,ただし保険適用外)・CTRX 点滴静注1 回1~2 g・1 日1~2 回・TAZ/PIPC 点滴静注1 回4.5 g・1 日3 回*:治療開始後3 日目後を目安に効果を判定し,尿培養の結果を参考に治療を継続し,解熱な

どの症状緩解を目処に内服抗生剤に変更し合計14 日間投与する. <カテーテル関連尿路感染症に対する代表的な処方例>・TAZ/PIPC 点滴静注1 回4.5 g・1 日3 回・7~14 日・CAZ 点滴静注1 回1~2 g・1 日3 回・7~14 日 (最大4 g/日まで,ただし保険適用外)・CFPM 点滴静注1 回1~2 g・1 日3 回・7~14 日 (最大4 g/日まで,ただし保険適用外)

2.16.2.ATL

HAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 のデータに基づくと,HAM 患者527 名中16 名 (3.0%)がATL を合併していた3).また,HTLV‐1 キャリアのATL 発症率が1,000 人年あたり1.08 という過去の報告4)と比べて,HAM 患者のATL 発症率は1,000 人年あたり3.81 と高かった3).このようにHAM であってもATL を発症する患者がある一定の割合で存在する.したがって,脳

神経内科医により行われることの多いHAM 患者の診療においても,血液疾患であるATL の発症可能性を念頭に置いて,定期的な検査 (異常リンパ球の割合,HTLV‐1 プロウイルス量など) を実施することが望まれる.第1 章 2.10.2 「ATL 発症リスク因子」[p.57]で述べたように,特に, ATL の発症リスク因子である 「高齢」,「ATL の家族歴」,「HTLV‐1 プロウイルス量4% (4 コピー/100 cells) 以上」,「免疫抑制状態」,「HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖」 を有する例には注意を要する.なお,異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があり,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.

2.16.3.深部静脈血栓症5)

HAM 患者の深部静脈血栓症に関する疫学は明らかではないが,下肢麻痺による歩行能力の低下や長時間の車椅子の使用および臥床などにより静脈の血液停滞が起こりやすいため,下肢深部静脈血栓症の発症に注意が必要である.急性期の主な症状は,患肢の腫脹,疼痛,色調変化であるが,無症状のことも多い.慢性期には慢性還流障害による静脈瘤,色素沈着,皮膚炎などがみられる.身体所見として,患肢の浮腫腫脹,下腿筋の硬化や圧痛が重要である.深部静脈血栓症が疑われる場合には,Wells スコアなどを用いて検査前臨床的確率を評価し,低~中確率の場合は,血液中D ダイマーの測定を行う.陰性であれば深部静脈血栓症はほぼ除外できるが,陽性であれば下肢静脈超音波検査や造影CT 検査により確定診断する.高確率の場合は, D ダイマー陰性でも否定できないため,上述の検査を行う.深部静脈血栓症は,血栓中枢端が膝窩静脈より中枢側に及ぶ中枢型と,及ばない末梢型に分けられ,特に中枢型の場合には肺塞栓症の合併に注意する必要がある.

治療は中枢型に対しては一般的に抗凝固療法 (ヘパリン,フォンダパリヌクス,ワルファリン,直接作用型経口抗凝固薬) を行う.抗凝固療法が施行されていれば歩行を行っても肺塞栓症は増加せず,ベッド上安静よりも早期歩行が推奨されるが,巨大な浮遊血栓がある場合は症例ごとに判断する.末梢型は画一的に抗凝固療法を施行することは避け,1抗凝固療法を行わずに7 ~14 日後に超音波で中枢伸展の経過観察を施行する,2再発の高リスク症例のみに抗凝固療法を施行することが妥当と考えられる.圧迫療法に弾性ストッキングがあるが,深部静脈血栓症急性期では一律の着用は推奨されていない.慢性期では,血栓後症候群予防には有用の報告がある.

文献

1)Pietrucha‐Dilanchian P, Hooton TM. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Urinary Tract Infection. Microbiol Spectr 2016; 4: 10 2)JAID/JSC 感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会 (編).尿路感染症.JAID/JSC 感染症治療ガイド2023,日本感染症学会・日本化学療法学会,2023: p.280‐304 3)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691 4)Kondo H, Soda M, Sawada N, et al. Smoking is a risk factor for development of adult T‐cell leukemia/lym‐ phoma in Japanese human T‐cell leukemia virus type‐1 carriers. Cancer Causes Control 2016; 27: 1059‐ 1066 5)日本循環器学会, ほか.2025 年改訂版肺血栓塞栓症・深部静脈血栓症および肺高血圧症に関するガイドラインhttps://www.j‐circ.or.jp/cms/wp‐content/uploads/2025/03/JCS2025_Tamura.pdf[最終閲覧日:2025 年4月3 日]

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2.17.社会福祉支援

1) 指定難病の医療費助成

HAM は指定難病に指定されている.指定難病の医療費助成を受けるには,特定医療費 (指定難病) 受給者証 (以下 「医療受給者証」) が必要である.住民票のある都道府県・指定都市の窓口,保健所など (自治体により異なる) にて申請し,認定されると 「医療受給者証」 が交付され,医療費の負担額が自己負担限度額を超えた場合,超過した自己負担額が支給される.現在の制度では,1重症度分類に照らして病状の程度が一定程度以上,2軽症高額該当 (重症度分類を満たさないものの,月ごとの医療費総額が33,330 円を超える月が年3 回以上) の場合に受けることができる.HAM の場合,上記1の認定基準は,運動機能障害の重症度が片手によるつたい歩き (納の運動障害重症度5) 以上,あるいはバーセルインデックス85 点以下が対象である.なお,申請には難病指定医に臨床調査個人票を作成してもらう必要がある. 2) 身体障害者福祉法

身体障害者のための福祉制度では,身体障害者手帳の交付申請をし,交付されると障害の程度 (等級) に応じて各種福祉サービスや税の控除などを受けることができる.また,重度心身障害者医療費助成制度 (自治体により名称は異なる) では,身体障害者手帳1~2 級 (一部3 級) の交付を受けている人などが,医療機関に通院・入院した際にかかる費用の一部もしくは全額が補助される場合がある.対象者や補助額は自治体により異なる. 3) 障害者総合支援法

障害者総合支援法では障害者の範囲に難病が加わり,HAM は障害者総合支援法の対象となる難病のひとつでもある.住民票のある市区町村の担当窓口に申請し,障害支援区分の認定や支給認定などの手続きを経て,必要と認められたサービスを使用することができる.この制度を利用できる場合は,介護保険が申請できない65 歳未満であっても,補装具 (短下肢装具や足底板)・歩行器・車椅子・電動車イス・日常生活用具などの補助を受けることができる. 4) 介護保険

介護保険は,65 歳以上で介護を必要とする人が介護サービスを受けられるようにサポートする制度であるが,介護保険を申請し,認定されると1 割から3 割の自己負担で介護度に応じた介護サービスを受けることができる.自己負担割合は前年度の所得により変わる.なお,65 歳以下でも制度を利用できる16 の特定疾病があるが,HAM はこの特定疾病には含まれていない. 5) 税金の医療費控除

税金の医療費控除では,1 年間の医療費の自己負担額が一定額を超えた場合,確定申告することにより所得税などが還付される場合がある.また身体障害者の認定を受けている場合は,障害者控除が受けられる. 6) 障害年金

障害年金は初診時に加入している年金保険より,障害の程度に応じて年金が支給される場合がある制度である.年金の加入,保険料の納付,障害認定日に法令で定められた等級に該当などの要件がある. 7) その他の支援

その他,病院で支払う1 ヵ月の健康保険の自己負担額が一定の限度額を超えた場合に超過した自己負担額を支給する高額医療費制度がある.

リハビリテーション治療は公的医療保険または介護保険により受けることが可能である.た

だし,公的医療保険の場合,期間の制限を受ける場合がある.2023 年10 月から,HAL®医療用(下肢タイプ) が公的医療保険のもとで受けられるようになった.しびれや除痛,痙性緩和を目的として行うマッサージあるいは鍼灸治療は一般的に公的医療保険外であるが,主治医の同意書または診断書があると公的医療保険で受けられる場合があるため,治療施設に相談してみるのもよい.

職場での環境整備に関しては,職場内での移動手段,職場までの通勤手段,就労中の補助具などの使用など,事前に職場の産業医および職場責任者と話し合うことで,安全に仕事ができる環境を整備できる場合がある.病院によっては治療と仕事の両立について相談する専門窓口がある場合や,専門のソーシャルワーカーが勤務している場合もある.治療と仕事の両立を考えている場合には,病院に勤務しているスタッフに声をかけてみるのもよい.

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.18.患者会情報

2003 年6 月7 日,「全国HAM 患者友の会」(アトムの会) が設立された.HAM の国の難病への指定を目指して,患者会は医療従事者や行政の方々に様々な形で働きかけ,2009 年からHAMは難病に指定された.この結果,厚生労働省は正式にHAM を研究対象として認定し,現在の研究推進につながっている.またアトムの会では,長年,全国各地のHAM 患者からの相談窓口として患者自身が活躍している.患者同士でしかわかり合えないことは多く,様々な悩みに真摯に向き合い,これまで数え切れないくらいの患者相談の経験を積み重ねてきている.患者会は次第に大きくなり,関東や関西,福岡,名古屋などに支部が増えていったが,近年は患者会メンバーの高齢化やコロナ感染症蔓延の影響が重なり,関東,関西・愛知,福岡,鹿児島の支部において活動を続けている状況である.それでもHAM 患者のみならず,HTLV‐1 キャリアやATL 患者,さらにはその家族らからの相談を受け付け,また厚生労働省や日本HTLV‐1 学会と協力しながら,啓発活動にも積極的に取り組んでいる.また,様々な研究者への協力を惜しまず,治験や 「HAM ねっと」 などの観察研究への参加を会員の皆さんに案内している.HAMの病態解明や治療薬開発,そして診療ガイドライン作成への貢献度は大きい.

2005 年11 月,アトムの会だけではHTLV‐1 の撲滅を目指すことは難しいといった背景から, NPO 法人 「日本からHTLV ウイルスをなくす会」(スマイルリボン) が設立された.スマイルリボンの活動によって,2010 年から国がHTLV‐1 総合対策を決定し,今にいたっている.

現在,アトムの会は,スマイルリボンの活動の一部として活動を継続しており,以下のURLから連絡することが可能となっている.

●HAM 患者会関連サイト

全国HAM 患者友の会 (アトムの会):https://www.smileribbon.or.jp/pa.php#atom

●一般向けの読み物

1成人T 細胞白血病 (ATL) とHAM  吉嶺明人 (著)  南方新社[HAM 患者,HAM 患者会,ATL 患者による主な出版物]

1教えて!HTLV‐1 のこと  菅付加代子 (著)  トライ社2患者と作る医学の教科書  坂巻哲夫 (編)  日総研出版3運命を生きる  浅野史郎著  岩波書店4教えて!先生 ATL (成人T 細胞白血病) のこと  宇都宮 與 (著)  南方新社5教えて!先生 HAM (HTLV‐1 関連脊髄症) のこと  松﨑敏男 (著)  南方新社6教えて!先生 HTLV‐1 の母子感染とキャリアのこと  根路銘安仁 (著)  南方新社

4~6:「教えて!HTLV‐1 のこと」 シリーズ (2023 年発刊)

2.19.災害時の対応

わが国は,その位置,地形,地質,気象などの自然的条件から,台風,豪雨,豪雪,洪水,土砂災害,地震,津波,火山噴火など,様々な災害が発生しやすい国土である.災害が発生した際に,いかに少ない被害にとどめるかは,平時からの備えと,災害発生時の適切な判断,適切な行動が重要であるのはいうまでもない.災害発生時,周囲はHAM 患者に対して特に配慮することが必要であるが,常に周囲が完全に支援できる状況にあるとは限らない.そのため, HAM 患者自身の災害に対する備えもまた重要である.以下に,災害への対策について概説する.

大地震は,高い確率で発生することが予測されている.地震発生時にどこにいるのか,誰にも予測することはできない.そしてまた,自宅の備えは,HAM 患者自身とその家族でしか行うことができない.自宅にいるときに地震が発生したことを想定した平時からの備えは,HAM患者とその家族が行うべき大切なことである.

HAM 患者にとっては,避難経路の確保がとりわけ重要となる.そのため,なるべく部屋にものを置かない,家具の配置を工夫する,家具の転倒・落下・移動を防ぐ対策をする,出火・延焼を防ぐ対策をするなどの 「室内の備え」 が必要である.

備蓄品,非常持ち出し品など 「物の備え」 もまた重要であるが,特にHAM 患者のなかでステロイドを服用している患者,自己導尿をしている患者は注意が必要である.ステロイドを服用しているHAM 患者が,突然服用をやめることは危険であるため,少なくとも1 週間分の薬は常備しておく必要がある.また,非常時には処方せんがなくてもおくすり手帳の提示で薬を提供してもらえる可能性が高い.1 週間分の薬,おくすり手帳はすぐに持ち出せるよう備えておく必要がある.自己導尿をしているHAM 患者は,少なくとも (1 日に導尿をする回数) ×3 日分の導尿器具を常備し,すぐに持ち出せるよう備えておく必要がある.

さらに,居住地域がどのような危険性がある地域なのかを,市町村などから配布されるハザードマップや国土交通省ハザードマップポータルサイト (https://disaportal.gsi.go.jp/hazardmap/)などであらかじめ把握しておくことが大切である.そして,居住地域の危険性を知ったうえで,地域の一時避難場所,避難場所などへの避難ルートを平時より確認しておき,自宅の倒壊,火災などにより危険が増した際には,その避難ルートで速やかに避難することが求められる.特にHAM 患者は,静脈血栓塞栓症 (エコノミークラス症候群) を起こしやすいため,車中泊などは避け,避難所などへ避難するべきである.

また,平時より近隣住民とのコミュニケーションを密にとり,災害発生時の要配慮者であることをあらかじめ知っておいてもらうこともまた重要である.災害発生時は,助け合いがすべてである.HAM 患者が要配慮者であることに遠慮をする必要はない.人の助けたいと思う気持ちを引き出せるように,謙虚な態度を示す,感謝の気持ちを正確に伝えるなど,上手に支援が受けられるようなふるまいができるよう,日頃から心がけておくことが大切である.現在,全国的に広まっている 「ヘルプマーク」 があるが,これは東京都が 「義足や人工関節を使用している方,内部障害や難病の方,または妊娠初期の方など,外見からわからなくても援助や配慮を必要としている方々が,周囲の方に配慮を必要としていることを知らせることで,援助を得やすくなるよう,作成したマーク」 である.災害時にHAM 患者がこのヘルプマークを所持することも,上手に支援を受けやすくする方策のひとつである.災害発生時の急性期には,トレーニングを受けた医療チームであるdisaster medical assistance team (DMAT) などの救護班が支

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

援に入る.HAM 患者自身は,地域にある医療機関を日頃から調べておき,どの医療機関が災害拠点病院になるのかを知っておくと有用である.

地震以外の災害には,台風,豪雨,豪雪,洪水,土砂災害,火山噴火などがあるが,これらの災害に対しては情報収集と避難の判断がとりわけ重要となる.地震への備えと同様に,居住地域がどのような危険性がある地域なのかを,ハザードマップであらかじめ把握し,居住地域の危険性を知ったうえで,地域の一時避難場所,避難場所などへの避難ルートを平時より確認しておく必要がある.避難情報は,警戒レベル1 「早期注意情報」,警戒レベル2 「大雨・洪水・高潮注意報」,警戒レベル3 「高齢者等避難」,警戒レベル4 「避難指示」,警戒レベル5 「緊急安全確保」 の5 段階で発令される1).HAM 患者は,警戒レベル3 「高齢者等避難開始」 に該当するため,この避難情報が発令された際には,躊躇せず,あらかじめ確認しておいた避難ルートで速やかに避難を開始することが望ましい.どのような状況になったら避難するかを,家族や介護者とあらかじめ十分に話し合っておくことも必要である.

文献

1)内閣府.防災情報のページ 「避難勧告等に関するガイドライン」https://www.bousai.go.jp/oukyu/hinankankoku/index.html[最終閲覧日:2025 年4 月3 日]

2.20.HAM 患者レジストリ (HAM ねっと)

HAM は,全国の患者数が推定約3,000 名の希少疾患であるため,患者が全国の医療機関に点在してしまい,治療薬の開発に必要なHAM の自然歴や予後因子,治療効果,治療効果判定指標など,疾患にかかわるあらゆる情報が集約できないという大きな問題がある.さらに,希少疾患では治験を行うための症例数の確保が難しく,治験が実施できないという問題もある.そこで,これらの問題を解決するために,2012 年から全国的なHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の研究が開始され (UMIN000028400),2019 年からは生体試料に臨床情報をリンクさせた新たな 「HAM ねっと」 の研究に移行した (UMIN000039930,https://htlv1.jp/hamnet/).

HAM ねっとでは,患者情報やHAM の症状などを1 人の登録患者につき年に1 回,電話による聞き取り調査を実施しているが,質の高い情報を,高い充足率で継続的に得るために,患者より臨床情報を聴収する立場となる 「キュレーター (看護師・CRC などの医療知識を有する者)」 を設けている.また,得られた情報は,アクセスがコントロールされ,矛盾したデータの入力が制限されるデータシステムに入力し,さらに入力データのダブルチェックを行うことで,情報管理体制および情報の信頼性を高める工夫をしている.なお,データシステムはWeb サーバー上に構築し,すべての通信を暗号化している.これらHAM ねっとの運営にかかわる業務全般について,手順書および運営マニュアルを整備することで,業務の標準化を図っている.

HAM ねっとへの登録申し込みは,郵送,電話,FAX,Web サイト,E メールのいずれの手段でも可能としている.なお,登録患者に対しては,広報誌 「HAM ねっと通信」 を通じてHAMの知識やHAM にかかわる治療薬開発などの最新情報の提供を行っている.すなわち患者にとっては,「HAM ねっと」 に登録し,調査に協力することで,われわれ医療関係者がいち早く入手できる情報を得られるしくみとなっている.

近年,患者レジストリのデータの重要性が広く認識されるようになってきており,レジストリにより収集したデータは,真の実態を示す有効なデータ,すなわちリアルワールドデータとして考えられている1).HAM ねっとからもリアルワールドデータが得られており2),その成果のひとつとしてステロイド療法の多施設共同医師主導治験の開始がある (UMIN000023798).この治験へのリクルートに対するHAM ねっとの役割も大きく,今後のHAM ねっとの発展が大いに期待される.

文献

1)Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real‐World Evidence ‐ What Is It and What Can It Tell Us? N Eng J Med 2016; 375: 2293‐2297 2)Coler‐Reilly ALG, Yagishita N, Suzuki H, et al. Nation‐wide epidemiological study of Japanese patients with rare viral myelopathy using novel registration system (HAM‐net). Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 69

1 診 療 に お け る 基 本 情 報

2.21.関連情報サイト

HAM に関連するインターネット上の情報サイトとして以下のサイトがある.

1難病情報センター:HTLV-1 関連脊髄症 (HAM)(指定難病26)

公益財団法人 難病医学研究財団が運営する 「難病情報センター」 内にあるページ.

https://www.nanbyou.or.jp/entry/50

2HAM ねっと「HAM ねっと」 の研究を紹介するホームページ. HAM ねっとへの登録患者方法,主治医に向けた検査依頼方法,研究者へ向けた利用申請方

法などを掲載している. https://htlv1.jp/hamnet/

3HTLV-1 (ヒトT 細胞白血病ウイルス1 型) に関する情報

厚生労働省のサイト内にあるページ.

https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku‐kansenshou29/

4HTLV-1 情報ポータルサイト HoT LiVes (ほっとらいぶ)

HTLV‐1 やHTLV‐1 キャリア,HTLV‐1 関連疾患を幅広く取り扱うHTLV‐1 に関する総合ペー

ジ. https://htlv1.jp

5HTLV-1 感染症とは

国立健康危機管理研究機構 (JIHS) 感染症情報提供のサイト内にあるページ.

https://id‐info.jihs.go.jp/diseases/alphabet/htlv/010/htlv‐1‐gintro.html

6日本HTLV-1 学会

日本HTLV‐1 学会が運営するサイト.

https://square.umin.ac.jp/htlv/

2.22.研究班による診療支援

2.22.1.ホームページの開設

厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業および日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業におけるHAM 関連の研究班は,HAM 患者登録サイトとして 「HAM ねっと(https://htlv1.jp/hamnet/)」 を開設し,HAM ねっとへの登録患者を募集するとともに,HAM に関連する事項や最新の研究成果などを解説している.また,次項 「2.22.2. 各種検査」 で解説する各種検査の依頼方法を掲載している.

2.22.2.各種検査

厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業および日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業におけるHAM 関連の研究班は,HAM 患者の診療を行ううえで重要であるにもかかわらず,保険承認されていない検査を請け負うことで,全国の医師のHAM の診断・診療を支援している.

具体的な項目は以下のとおり.・血液:HTLV‐1 プロウイルス量, プロウイルス量1%以上の場合:HTLV‐1 感染細胞クローナ

リティ (RAISING‐サンガー法)・髄液:CXCL10 濃度,抗HTLV‐1 抗体価 (初回のみ),HTLV‐1 プロウイルス量

連絡先:聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター 病因・病態解析部門〒216‐8512 川崎市宮前区菅生2‐16‐1 TEL 044‐977‐8111 (内線 4007) FAX 044‐977‐9772 http://nanchiken.jp/ham/

第2 章HAM 診療のCQ と推奨

CQ の設定と推奨の作成方法

本章では,HAM に対する薬物療法に関する以下の4 つの臨床課題 (clinical question:CQ) を取り上げ,システマティックレビューを行って推奨を提示している.また,CQ とその推奨を示すだけでなく,背景,解説,パネル会議,関連するほかの診療ガイドラインの記載,治療のモニタリングと評価,今後の研究課題 (future research question) について簡潔に示した.システマティックレビューおよび推奨文作成に要した詳しい資料は日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.

A.取り扱う臨床上の課題

1.成人HAM 患者において,ステロイド内服治療は推奨されるか2.成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法は推奨されるか3.成人HAM 患者において,インターフェロンα治療は推奨されるか4.成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は推奨されるか

B.推奨作成方法の概略

推奨作成方法を含めた本診療ガイドラインの作成方針として,公益財団法人日本医療機能評価機構 EBM 普及推進事業 (Minds) の 「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver.3.0」1)に準拠することをガイドライン作成委員会にて合意した.そのため,エビデンスの確実性と推奨の強さをグレーディングする方法は,上記マニュアルに準拠した.

C.CQ の設定

HAM 患者,HTLV‐1 陽性関節リウマチ患者およびHTLV‐1 陽性臓器移植候補者の診療現場における重要臨床課題について 「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下, 2019 年版) で取り上げた項目に加え,追加すべき項目をガイドライン作成委員会のキックオフミーティング (2024 年8 月4 日) と意見交換会 (2024 年8 月21 日) において検討した.提案された多くの重要臨床課題はエビデンスが不十分で推奨を作成できないため,第3 章 「HAM ならびにHTLV‐1 陽性患者の診療におけるQ&A」 で取り上げることとなった.一方,推奨を作成できる可能性のある重要臨床課題として,2019 年版で取り上げたHAM の薬物治療に関する4 つのCQ を取り扱うことが決定された.

次に,患者にとって重要と考えられるアウトカムについて,ガイドライン作成委員会で討議し,その重要度についてはGoogle フォームを用いたデルファイ法にて決定した.具体的には,決められた期間内に各委員が電子メールにあるリンクからWeb 上の入力フォームにアクセスし,その重要性の点数を入力する形式で1 回の評価を行った.集計結果を返すとともに,点数の範囲が3 点以内に全員の回答が集約されるまで繰り返した.ただし,投票回数は最大5 回までとした.採用する点数は最終投票結果の中央値とした.点数は1~9 点とし,得点が高いほどそのアウトカムはキャリアにとって重要性が高いとした.この方法で付与した点数からアウトカム

2 C Q と 推 奨

を選択する重みづけとしては,1~3 点は 「重要でない (not important)」,4~6 点は 「重要(important)」,7~9 点は 「重大 (critical)」 として分類した.システマティックレビューを行うアウトカムは 「重大」 なものと 「重要」 なものから採用することとした.実際,システマティックレビューを行うアウトカムは,システマティックレビュー時に入手可能なエビデンスを踏まえて再評価し,システマティックレビューチームが決定した.採用したアウトカムはいずれも 「重大」なアウトカムとなり (表1,表2),パネル会議にて承認を得た.

表1 ガイドライン作成委員会が決定したアウトカムと重要度

アウトカムの内容重要度

意思決定として重大(7~9 点)死亡9

ATL の発症8長期の運動機能予後の改善8長期臥床への進展8短期の運動機能予後の改善7疾患活動性(進行速度)の改善7 ADL(日常生活動作)の改善7 QOL(生活の質)の改善7全般的機能障害の改善7患者全般評価(患者満足度) 7排尿障害の改善7排便障害の改善7両下肢の痛みの改善7腰背部痛の改善7重篤な副作用の発生7重篤な感染症の発生7就業の継続7

意思決定として重要だが重大ではない(4~6 点)しびれの改善6

骨折の発生6薬剤の継続6医療費の負担(保険外によるものも含む) 6 HTLV-1 プロウイルス量の改善6糖尿病の発生5倦怠感の発生5抑うつの発生5髄液CXCL10 濃度の改善5髄液ネオプテリン濃度の改善5

表2 システマティックレビューに採用されたアウトカムと重要度

アウトカムの内容益or 害重要度長期の運動機能予後の改善益8短期の運動機能予後の改善益7排尿障害の改善益7全般的機能障害の改善益7重篤な副作用の発生害7

D.文献検索と文献 (エビデンス) の選択基準・除外基準

2019 年版と同じ文献検索式を用いて,系統的な文献検索を実施した.データベースはPubMed/Medline,医中誌Web,Cochrane Library (CDSR,CCRCT) を用い,検索対象は2024 年11 月末までの英語または日本語で記載された文献とした.2018 年5 月末までは2019 年版で検索・抽出された論文を採用した.文献検索式および文献選択の流れ (PRISMA チャート)はほかの資料と合わせて日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.

システマティックレビュー論文も検索に含めるが,原則として個別研究論文を検索した.個別研究論文としては,ランダム化比較試験,非ランダム化比較試験,対照群のある観察研究,症例集積研究を検索対象とした.1st スクリーニングおよび2nd スクリーニングにはRayyan (https://www.rayyan.ai/) を用いた.スクリーニングは1 つのCQ に対して2 名が独立して行った.意見が割れた場合は2 名で話し合いのうえ,採用か不採用かを決定した.

E.システマティックレビューの方針

システマティックレビュー論文が存在する場合でも,原則,個別研究論文を対象として,新たにシステマティックレビューを実施する方針とした.新たなシステマティックレビューでは,ランダム化比較試験,非ランダム化比較試験,比較対照群のある観察研究を対象とし,症例集積研究はあくまでも参考とした.なお,採用条件を満たす比較対照群のある観察研究結果以上のエビデンスがない場合は,システマティックレビューを実施しない方針とした.

F.エビデンスの統合とエビデンスの確実性の評価

各CQ に合致した論文について,アウトカムごとにまとめられた文献集合の個々の研究に対する評価は,Minds の評価シートを利用した.エビデンス総体の評価にはGRADEpro GDT を利用しエビデンスプロファイルを作成した.同時に,定性的システマティックレビューも行い,これらの結果より,SR レポートのまとめを作成した.効果指標の統合は,質的な統合を基本とした.量的な統合には通常メタアナリシスが用いられるが,いずれのCQ も2 つ以上のランダム化比較試験が存在するアウトカムが存在しなかったため,メタアナリシスは実施しなかった.

エビデンスの確実性の評価においては,「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル」 に従い,表3 のように4 段階にグレーディングした.

G.エビデンスの総括および推奨文草案の作成

エビデンスプロファイルとSR レポートのまとめを踏まえて,CQ ごとにGRADE Evidence to Decision (EtD) テーブル (問題の優先度,介入の望ましい効果・望ましくない効果,エビデンスの確実性,価値観,効果のバランス,費用対効果,必要資源量,容認性,実行可能性の要約と評価) の原案を作成した.その後,CQ,推奨文,CQ に対するエビデンスの総括などからなる推奨文草案を作成した.

表3 エビデンスの確実性の評価

高効果の推定値に強く確信がある中効果の推定値に中程度の確信がある低効果の推定値に対する確信は限定的である非常に低効果の推定値がほとんど確信できない

2 C Q と 推 奨

H.パネル会議による推奨の決定

パネル会議のパネリストは,患者代表,神経内科医,泌尿器科専門医,眼科専門医,理学療法士,HTLV‐1 の研究者など様々なステークホルダーから構成され,当該CQ のシステマティックレビューに関与していない22 名が参加した.22 名全員が診療ガイドライン策定参加資格基準を満たしていた.ただし,一部のメンバーは日本神経学会のCOI 開示対象となるCOI を有していた.その詳細はp.xii~xiv に掲載した.パネル会議 (CQ 1~CQ 3:2025 年1 月6 日,CQ 4: 2025 年1 月15 日) はZoom を用いてWeb 上で開催され,エビデンスプロファイル,EtD テーブル原案および推奨文草案を共有・閲覧し,討論を行い,推奨を決定した.

具体的には,EtD テーブル原案をもとにEtD テーブルの各項目について討論し,各項目に対する判断を決定した.討論で合意が得られなかった項目は投票を行った.EtD テーブルのすべての項目について討論を行ったあと,CQ に対する推奨を投票にて決定した.投票には,Web会議ツールZoom の投票機能を利用した.このような手順でCQ 1 からCQ 4 すべてに関して討論し推奨を決定した.

パネル会議では,冒頭に以下の4 項目についてパネリスト全員の合意を得てから,CQ の討論に入った.

1) パネル会議における推奨決定のプロセスGRADE grid 法を用いて推奨を決定する.パネリストがEtD テーブルや推奨草案をもとに討論し,その結果をもとに推奨決定のための投票 (Web 会議ツールZoom の投票機能を利用) を行う.投票があらかじめ決めておいた一定の集中を得た場合に合意とするが,集中が得られなかった場合は,投票結果を提示後に再度討論を行い再投票する.3 回の投票を行っても合意が得られない場合は,「推奨なし」 とする.

2) 推奨の強さの表現方法推奨は表4 のいずれかの表現で提示する.

3) 投票による推奨決定の基準パネリストは以下の4 つの選択肢から1 つを選択して投票する.特定の介入に対して,その介入に賛成する人が50%以上,かつ比較対照の介入のほうが 「強く好ましい」 とする人が20%未満の場合に,その介入を支持する推奨を採択する.加えて,70%以上の人が 「強い推奨」 を支持した場合に,「強い推奨」 を採択する (表5).

4) EtD 項目の投票による判断決定の基準EtD の各項目について討論によって合意が得られなかった場合は,投票によってパネル会議

表4 推奨の強さ・推奨する (強い推奨)・条件付きで推奨する (弱い推奨)

表5 推奨決定・行うことを推奨する (強い推奨)・行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)・行わないことを条件付きで推奨する (弱い推奨)・行わないことを推奨する (強い推奨)

の判断を決定する.1 回の投票によって1 つの判断に過半数の集中が得られた場合には,その判断を採択する.1 回の投票で集中が得られなかった場合は,集計結果を提示後に上位2 位の判断のみで再投票を行い,過半数の集中が得られた判断を採択する.

I.診療ガイドラインの執筆

パネル会議で決定した推奨をもとに,各種資料をまとめて診療ガイドラインを作成した.

文献

1)Minds 診療ガイドライン作成マニュアル編集委員会.Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver. 3.0.公益財団法人日本医療機能評価機構EBM 医療情報部https://minds.jcqhc.or.jp/methods/cpg‐development/minds‐manual/[最終閲覧日:2025 年4 月5 日]

2 C Q と 推 奨

CQ 1

成人HAM 患者において,ステロイド内服治療は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,ステロイド内服治療を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

現在 (2025 年4 月),保険未承認であることに注意を要する.長期の運動機能予後の改善が示された多施設共同後ろ向きコホート研究1)におけるプレドニゾロン投与量は4.8[3.0~ 5.75]mg/日 (中央値[四分位範囲]) であった.また,ステロイドの用量依存的な副作用発現を考慮して,プレドニゾロン内服投与量は3~10 mg/日が好ましいと考えられる.ただし,疾患活動性の個人差は幅広く,投与量は個別に慎重に判断する.ステロイドの作用機序から,脊髄の炎症レベルが正常範囲内の症例には有用性が少ないことが想定されるため,一律に使用するのではなく,現時点で最も妥当と考えられる本診療ガイドラインの治療アルゴリズムに基づいて使用するのが望ましい (第3 章 1.2 「HAM の治療アルゴリズム」[p.112]参照).また,本治療法の実施にあたっては,副作用予防に十分な対策を講じることが必須である.

1.背景,この問題の優先度

HAM の病態は,HTLV‐1 感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症と,それによる神経の破壊・変性と考えられている2, 3).実際,脊髄の炎症レベルはHAM の進行度や予後とも相関している4, 5).経口ステロイドによる強力な抗炎症作用は,脊髄の炎症レベルを低下させ,HAM の病態を改善する可能性があるとされ,全国規模のHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の情報をまとめた報告によれば,約半数のHAM 患者がステロイド内服治療を受けている6).

実際ステロイド内服治療は,日本でのHAM の発見に関する最初の論文7)にも掲載されるほど古くからHAM に使用されている治療法である.当時HAM に対して高用量のプレドニゾロンを比較的長期間使用したあと,減量し,6~12 ヵ月後に中止する方法がとられていた.この減量・中止により悪化することから,ステロイドの効果は用量依存性で,骨粗鬆症に伴う骨折,消化性潰瘍,耐糖能障害などの副作用の懸念があり,その使用については一定の見解がない状態が続いた.しかし近年,ステロイドの副作用に対する予防・治療法としてビスホスホネート製剤,抗RANKL 抗体製剤,プロトンポンプ阻害薬,経口血糖降下薬などの選択肢も増え,副作用へ対処しやすい状況となった.そうしたなか,5 mg/日程度の低用量プレドニゾロンを継続的に使用することで長期の運動機能予後を改善できる可能性が示された1).さらに最近,緩徐進行HAM 患者を対象としたステロイド内服治療のプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験8)が実施され,本治療法の有効性,安全性を改めて見直すことが必要と考えられた.

2.解説

エビデンスの要約HAM 患者を対象としたステロイド治療に関する文献を網羅的に検索し,「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下,2019 年版) 作成後に公開され,選択基準を満たした新規文献4 編を抽出した.2019 年版の採用文献10 編と合わせて計14 編となった.内訳は,1編がシステマティックレビュー (SR) 論文,1 編がランダム化比較試験 (RCT),2 編が対照群のある観察研究,残り10 編が症例集積研究であった.SR 論文が1 編存在したが,「CQ の設定と推奨の作成方法」 に記載したとおり,個別研究論文を対象として新たにSR を実施した (注:当該SR 論文のステロイド内服治療に関して取り上げられた論文は,すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた).文献検索式および文献選択の流れ (PRISMA チャート) はほかの資料と合わせて日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.

SR の実施にあたって,HAM 患者における1長期の運動機能予後の改善 (年単位),2短期の運動機能予後の改善 (月単位),3排尿障害の改善,4重篤な副作用の発生という4 つのアウトカムを評価した.対照群のある観察研究2 編が,4 つのアウトカムのうち,最も重要度が高いアウトカムである長期の運動機能障害の改善を取り扱っていた.このうち1 編 (Tamaki 2019) 8)はバイアスリスクが非常に深刻であり,非直接性も深刻であったため,もう1 編 (Coler‐Reilly 2017) 1)のデータと統合せず,効果量の推定に採用しなかった.結果的に残った1 編 (Coler‐Reilly 2017) 1)によると,低用量のステロイド内服治療は,長期の運動機能障害を改善する患者を増やし,悪化する患者を減らす結果であった (改善:リスク比10.18[1.44~72.09],悪化:リスク比0.55[0.30~1.01]).また,短期の運動機能予後の改善に関して検討されたRCT 1 編 (Yamauchi 2022) 9)において,緩徐進行HAM 患者に対するプレドニゾロン内服治療は主要評価項目 (24 週時点での10 m 歩行時間の変化) を達成できなかったが,改善傾向を認めた (p=0.12).

害のアウトカムである重篤な副作用の発生に関係する文献は,RCT 1 編9)と参考としての症例集積研究3 編であった.RCT 1 編9)は,二重盲検期である24 週時点までプレドニゾロン群とプラセボ群の両群において重篤な副作用の発生を認めなかった.参考とした症例集積研究3 編において骨折の記載が多く認められた.しかし,いずれも初期投与量が30~80 mg/連日or 隔日と高用量であり,ステロイド性骨粗鬆症の治療薬であるビスホスホネート製剤,抗RANKL 抗体製剤がまだ使用できない時代の報告であったことに留意する必要がある.

3.パネル会議

a) アウトカム全般に関するエビデンスの確実性はどうか「長期の運動機能予後の改善」 と 「短期の運動機能予後の改善」 のエビデンスの確実性がバイアスリスク,不精確さなどの問題により,それぞれ 「非常に低 (弱い)」 と 「低 (弱)」 となり,システマティックレビュー段階のエビデンスの確実性はより低い方を採用し,「非常に低」 となった.しかし,「低」 でよいのではないかという意見,逆に 「低」 といってもRCT 1 編のみのエビデンスしかないのではないかといった意見が出た.そこでパネリストに対して,アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実性に関して投票を実施したところ,「非常に低」 12 票,「低」 8 票となったことから,「非常に低 (D)」 に決定した.

b) 利益と害のバランスはどうか望ましい効果については,エビデンスの要約で記載したとおり,ステロイド内服治療は長期の運動機能障害を改善する患者を増やし,悪化する患者を減らす結果 (改善:リスク比10.18

2 C Q と 推 奨

[1.44~72.09],悪化:リスク比0.55[0.30~1.01]) が得られ,短期の運動機能障害も1 編ではあるが,RCT により改善傾向を認めていることから,全会一致で 「中」 となった.一方,望ましくない効果については,少し議論があったものの最終的に2019 年版作成時のパネル会議の結果と同じ 「さまざま」 と判断された.これらの結果を踏まえ,効果のバランスについては,全会一致で 「おそらく介入が優位」 に決定した.

c) 患者の価値観や好みはどうかHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 登録HAM 患者を対象とした 「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(2019 年版 第4 章 図4‐2) によれば, HAM 診療において最も重視する点として 「症状の改善」(85.1%),「副作用が少ない」(33.7%)があげられ,本CQ で評価した4 つのアウトカムを患者が重視していることは確からしい.また,患者2 名を含むガイドライン作成委員会メンバーによるアウトカムの重要性評価において, 4 つのアウトカムはいずれも重大なアウトカムと評価されている.これらを踏まえて,全会一致で 「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」 と判断された.

d) 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか費用の面では,プレドニゾロン自体の薬価は月額294~1,290 円 (3~10 mg/日を想定) と安価であるが,副作用の予防に必要な薬剤費や外来通院費も考慮に入れる必要がある.しかし,指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため,必要資源量は患者により 「さまざま」と判断された.本治療の施行に,特別な医療施設・医療資器材を必要とせず,HAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の情報によれば,HAM 患者の約半数がステロイド内服治療を受けており,他疾患でも一般的に行われている.ただし,本薬剤はHAM に対して保険未承認である.パネル会議では,こうした点が考慮され,容認性,実行可能性はともに 「おそらく,はい」 に決定した.

e) 推奨のグレーディングパネル会議では,上記の点についての話し合いが行われたあと,推奨決定に関する投票を実施した.その結果,全会一致で 「行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 に決定した.

4.関連するほかの診療ガイドラインの記載「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」10)において,HAM 患者に対するステロイド内服治療に関する記載がある.記載内容は,本診療ガイドラインの2019 年版に基づいた記載となっている.

5.治療のモニタリングと評価

ステロイド内服治療の有効性に関しては,臨床症状 (納の運動障害重症度,10 m 歩行時間など) や神経学的所見 (modified ashworth scale,徒手筋力テストなど) により評価可能である.さらに,治療のモニタリングのためには,脊髄の炎症レベルを反映する髄液中のCXCL10 濃度またはネオプテリン濃度を測定することが望ましい (2025 年4 月現在,いずれも保険未承認).髄液CXCL10 濃度は聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センターにて研究目的の受託測定を受け付けている (第1 章 2.22.2[p.84]参照).髄液CXCL10 と比較して感度,特異度に劣るが,治療効果を判断するうえで参考となるその他の指標として,末梢血HTLV‐1 プロウイルス量,髄液細胞数,髄液抗HTLV‐1 抗体や髄液総蛋白がある.副作用に関しては,ステロイド性骨粗鬆症とそれによる骨折,易感染性,糖尿病,消化性潰瘍,高脂血症などがあるため,副作用予防

対策を行うとともに定期的な血液検査,骨塩定量検査を実施し,早期の副作用発見に努める (第1 章 2.13.1[p.64]参照).また,眼科的副作用 (緑内障,白内障) もあるため,眼科の定期受診が勧められる.

6.今後の研究課題 (future research question)

今回の改訂において,ステロイド内服治療の有効性を検証するランダム化比較試験 (HAM 患者を対象としたステロイド第IIb 相治験) の結果を反映することができた9).しかしながら,当該治験は主要評価項目を達成せず,有効性を示唆する結果にとどまった.この理由として,登録症例数が限定的であった点もあるが,一方でステロイドは用量依存的に副作用が出現するため,高用量を継続できず,脊髄で生じている炎症を抑えきれないというステロイド内服治療の限界を示している可能性がある.実際,低用量のステロイド内服治療ではHAM の進行を阻止できていないことを示すリアルワールドデータが報告された11).したがって,今後はHAM の進行を阻止可能な,ステロイドに代わる,あるいはステロイドと併用する新規薬剤の開発が求められる.HAM の新規治療薬として可能性のある薬剤としては,B 細胞を標的とする治療薬12)やカンナビノイド受容体作動薬13)などがある.

文献1)Coler‐Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, et al. Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of Human T‐Lymphotropic Virus Type 1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Neurotherapeutics 2017; 14: 1084‐1094 2)Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T‐lymphotropic virus‐type 1‐associated myelopa‐ thy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 3)Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic parapare‐ sis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 4)Sato T, Coler‐Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479 5)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 6)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227 7)Osame M, Usuku K, Izumo S, et al. HTLV‐I associated myelopathy, a new clinical entity. Lancet 1986; 1: 1031‐1032 8)Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, et al. Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV‐1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Front Microbiol 2019; 10: 2110 9)Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET‐P). Viruses 2022; 14: 136 10)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 11)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227 12)Lv A, Fang Y, Lin X, et al. B‐cell depletion limits HTLV‐1‐infected T‐cell expansion and ameliorate HTLV‐ 1‐associated myelopathy. Ann Clin Transl Neurol 2024; 11: 2756‐276 13)Fadaee A, Mohammadi FS, Ariaee N, et al. Cannabinoid receptors as new targets for HTLV‐1 associated myelopathy (HAM/TSP) treatment. Mult Scler Relat Disord 2024; 87: 105659

2 C Q と 推 奨

CQ 2

成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,ステロイドパルス療法を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

現在 (2025 年4 月),保険未承認であることに注意を要する.ステロイドの作用機序および益と害のバランスを考慮して,一律に使用するのではなく,脊髄の炎症レベルが高く,疾患活動性が高い症例に対して使用することが望ましい (第3 章 1.2 「HAM の治療アルゴリズム」[p.112]参照).本治療法の有効性は,疾患活動性が高い急速進行HAM 患者を対象としたステロイドパルス療法のランダム化比較試験1)において示唆されている.当該ランダム化比較試験では,メチルプレドニゾロン点滴静注1 g/日を3 日間連日投与したあと,ステロイド内服維持療法を行うプロトコルで実施された.本治療法の実施にあたっては,副作用の予防に十分な対策を講じることが必須である.本治療法を複数回実施した場合の有効性や安全性は,現時点で不明である.

1.背景,この問題の優先度

HAM の病態は,HTLV‐1 感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症と,それによる神経の破壊・変性と考えられている2, 3).実際,脊髄の炎症レベルはHAM の進行度や予後とも相関している4, 5).ステロイドパルス療法は500 mg から1 g の大量のメチルプレドニゾロンを短期間 (通常3 日間)連日投与する治療法で,その強力な抗炎症作用により,脊髄の炎症レベルを低下させ,HAM の病態を改善すると考えられている.一方,本治療法は大量のステロイドを集中的に投与するため,安全性にも注意を払う必要がある.そのような背景から,「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下,2019 年版) においてすでに本CQ を取り上げているが,その時点ではエビデンスが不足し,本CQ に対する推奨を出すことができなかった.しかし,6 年が経過し,新たなエビデンスが追加された.こうした現状を踏まえ,これまでのステロイドパルス療法の有効性と安全性に関する報告を改めて評価し,HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられた.

2.解説

エビデンスの要約HAM 患者を対象としたステロイドパルス療法に関する文献を網羅的に検索し,2019 年版作成後に公開され,選択基準を満たした新規文献3 編を抽出した.2019 年版の採用文献6 編と合わせて計9 編となった.内訳は,1 編がSR 論文,1 編がランダム化比較試験 (RCT),残り7 編

が症例集積研究であった.SR 論文が1 編存在したが,「CQ の設定と推奨の作成方法」 に記載したとおり,個別研究論文を対象として新たにSR を実施した (注:当該SR 論文のステロイドパルス療法に関して取り上げられた論文は,すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた).文献検索式および文献選択の流れ (PRISMA チャート) はほかの資料と合わせて日本神経学会のWebサイト上に掲載した.

SR の実施にあたって,HAM 患者における1長期の運動機能予後の改善 (年単位),2短期の運動機能予後の改善 (月単位),3排尿障害の改善,4重篤な副作用の発生という4 つのアウトカムを評価した.4 つのアウトカムのうち,最も重要度が高いアウトカムである長期の運動機能障害の改善を評価したRCT および対照群のある観察研究は存在しなかった.しかし,ステロイドパルス療法の長期の運動機能予後は,パルス療法後のステロイド内服維持療法の有無により左右されることが,1 編の採用文献 (Tamaki 2019) 6)に示されている.したがって,単回のステロイドパルス療法自体の効果は短期の運動機能予後で評価する必要がある.この短期の運動機能予後に関して検討されたRCT 1 編 (Yamauchi 2022) 1)において,急速進行HAM 患者に対するステロイドパルス療法は2 週目の運動機能障害を改善する患者を増やす傾向を認めた (リスク比4.00[0.73~21.8]).排尿障害の改善に関しては,一定の傾向は認められなかった.

害のアウトカムである重篤な副作用の発生に関係する文献は,RCT 1 編1)と参考としての症例集積研究3 編であった.RCT 1 編1)において,24 週間ではステロイドパルス療法実施群と未実施群の2 群とも重篤な副作用は発生せず比較できなかった.参考とした症例集積研究3 編の計42例において,重篤な副作用と判断される例は1 例のみであった.

3.パネル会議

a) アウトカム全般に関するエビデンスの確実性はどうか「短期の運動機能予後の改善」,「排尿障害の改善」,「重篤な副作用の発生」 という3 つのアウトカムに関して,エビデンスが存在した.この3 つのアウトカムに関するエビデンスの確実性は,いずれもバイアスリスク,不精確さなどの問題により 「非常に低」 であった.そのため,アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの確実性も,全会一致で 「非常に低 (D)」 と判断された.

b) 利益と害のバランスはどうか望ましい効果については,エビデンスの要約に記載したとおり,急速進行HAM 患者に対するステロイドパルス療法が2 週目の運動機能を改善する患者を増やす傾向 (リスク比4.00[0.73 ~21.8]) を認めたため,システマティックレビュー時点において 「中」 と判断された.しかし,パネル会議において,先に検討したインターフェロンα治療 (CQ 3[p.99]参照) は,リスク比が4 と比べて高いにもかかわらず望ましい効果が 「小」 となっていて一貫性がないのではないか,一方で,経験的にはステロイドパルス療法の効果を実感しているとの意見があがった.こうした議論を経て,また本治療法を疾患活動性の高い症例に対して実施することを付帯事項に記載することを前提として,望ましい効果の大きさに関する投票を実施した.結果は 「中」 13 票,「小」6 票,「分からない」 1 票となったことから,望ましい効果は 「中」 に決定した.一方,望ましくない効果は,単回のステロイドパルス療法自体の評価であるが,重篤な副作用の発生はほとんど報告されていないこと,また他の疾患において一般的に使用され,重篤な副作用の頻度は比較的まれと考えられていること7)から,「小」 と判断された.これらの結果を踏まえ,効果のバランスについては,全会一致で 「おそらく介入が優位」 に決定した.

2 C Q と 推 奨

c) 患者の価値観や好みはどうかHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 登録HAM 患者を対象とした 「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(2019 年版 第4 章 図4‐2) によれば, HAM 診療において最も重視する点として 「症状の改善」(85.1%),「副作用が少ない」(33.7%)があげられ,本CQ で評価した4 つのアウトカムを患者が重視していることは確からしい.また,患者2 名を含むガイドライン作成委員会メンバーによるアウトカムの重要性評価において, 4 つのアウトカムはいずれも重大なアウトカムと評価されている.これらを踏まえて,全会一致で 「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」 と判断された.

d) 正味の利益とコストや資源のバランスはどうかメチルプレドニゾロン500~1,000 mg,3 日間投与を想定したステロイドパルス療法自体の薬価として6,000~10,000 円かかり,その他に入院費用または外来通院費などが発生する.しかし,指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため,必要資源量は患者により 「さまざま」 と判断された.本薬剤はHAM に対して保険未承認であるが,HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」 の情報によれば,HAM 患者の約40%が本治療法を受けた経験があり,本治療法自体は他疾患でも一般的に行われている.また,本治療の施行に,特別な医療施設・医療資器材を必要としない.パネル会議ではこうした点が考慮され,容認性,実行可能性はともに 「おそらく,はい」 に決定した.

e) 推奨のグレーディングパネル会議では,上記の点についての話し合いが行われたあと,推奨決定のための投票が実施された.その結果,「行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 19 票,「行うことを推奨する (強い推奨)」 1 票となり,事前に決めておいた判断基準に基づいて 「行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 に決定した.

4.関連するほかの診療ガイドラインの記載「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」8)にHAM 患者に対するステロイドパルス療法に関する記載がある.記載内容は,本診療ガイドラインの2019 年版に基づいた記載となっている.

5.治療のモニタリングと評価

CQ 1[p.91]のステロイド内服治療に準じた治療のモニタリングや評価を実施する.

6.今後の研究課題 (future research question)

特になし

文献

1)Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET‐P). Viruses 2022; 14: 136 2)Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T‐lymphotropic virus‐type 1‐associated myelopa‐ thy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 3)Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic parapare‐ sis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 4)Sato T, Coler‐Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479 5)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐

thy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 6)Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, et al. Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV‐1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Front Microbiol 2019; 10: 2110 7)Baethge BA, Lidsky MD, Goldberg JW. A study of adverse effects of high‐dose intravenous (pulse) methylprednisolone therapy in patients with rheumatic disease. Ann Pharmacother 1992; 26: 316‐320 8)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日]

2 C Q と 推 奨

CQ 3

成人HAM 患者において,インターフェロンα治療は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,インターフェロンα治療を行うことを条件付きで推奨する.

[推奨の強さ:弱い,エビデンスの確実性:非常に低]

[付帯事項]

保険診療上,成人HAM 患者に対しては1 日1 回300 万国際単位を皮下または筋肉内に投与するよう決められているが,ほとんどの文献において投与方法は筋注であることを付記しておく.投与を継続する期間に関して,年単位の長期投与の効果を確認したエビデンスは存在しない.また,投与終了後の年単位の長期的な有効性を確認したエビデンスも存在しない.本治療法の実施にあたっては,白血球減少,血小板減少などの重篤な副作用が生じる頻度が高いため,定期的に臨床検査を行うなど患者の状態を十分に観察する必要がある.

1.背景,この問題の優先度

HAM の病態は,HTLV‐1 感染細胞の増加と活性化,それによる脊髄の慢性炎症から神経組織の破壊・変性が引き起こされると考えられている1, 2).インターフェロンαは,抗ウイルス作用,免疫調整作用が知られており,こうした作用がHAM の病態改善に寄与していると考えられている3).実際,本治療は現在HAM に対して唯一保険適用されている治療法である.これは1996年に出雲らによって報告されたランダム化比較試験の結果に基づいている4).その有効性は2007年の市販後調査の結果により再確認されたが,一方で白血球減少,血小板減少,抑うつなど重篤な副作用の出現が比較的高い頻度で認められた5).また,本治療法は筋肉内注射による苦痛や費用の負担もあることなどから,患者がデメリットを受ける可能性も懸念される.したがって, HAM 患者に対する限られた治療の選択肢のなかで,インターフェロンα治療をどのように位置づけるかを明らかにするために,本治療の有効性,安全性を改めて見直すことが必要と考えられた.

2.解説

エビデンスの要約HAM 患者を対象としたインターフェロンα治療に関する文献を網羅的に検索し,「HTLV‐1関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下,2019 年版) 作成後に公開され,選択基準を満たした新規文献1 編を抽出した.しかし,抽出された新規文献はSR 論文で,本SR 論文中でインターフェロンα治療に関して取り上げられた論文は,すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた.したがって,今回の改訂で追加すべき個別研究論文はなく,2019 年版の採用文献13編 (内訳:RCT 1 編,症例集積研究 12 編) を対象として,改めてSR を実施した.文献検索式お

よび文献選択の流れ (PRISMA チャート) はほかの資料と合わせて日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.

SR の実施にあたっては,HAM 患者における1長期の運動機能予後の改善 (年単位),2短期の運動機能予後の改善 (月単位),3排尿障害の改善,4全般的機能障害の改善,5重篤な副作用の発生という5 つのアウトカムを評価した.5 つのアウトカムのうち,最も重要度が高いアウトカムである長期の運動機能障害の改善を評価したRCT および対照群のある観察研究は存在しなかった.1 編のRCT 4)において,インターフェロンα高用量群 (300 万国際単位,28 日間連日投与) は低用量群 (30 万国際単位,28 日間連日投与) と比較して,運動機能予後,全般的機能障害の短期的な改善を認めた (リスク比:10.31[1.19~105.3],23.44[3.36~227.9]).同じ1 編に記載された副作用に関する記述では,高用量群 (16 例) において白血球減少4 例 (25%),血小板減少3 例 (18.8%) を認め,臨床検査値異常全体の頻度も低用量群と比較して高用量群で有意に高かった (p=0.037).また,市販後調査結果をまとめた症例集積研究1 編 (Arimura 2007) 5)において,重篤な副作用が167 名中24 名 (14.4%) 計46 件認められた.46 件のうち 8 件は白血球減少,4 件は血小板減少であった.

3.パネル会議

a) アウトカム全般に関するエビデンスの確実性はどうかSR の対象となったRCT が1 編にとどまること,また.このRCT は益と害のアウトカムが異なる方向を示していて,そのなかで害に関する重大なアウトカム 「重篤な副作用の発生」 に関するエビデンスの確実性が 「非常に低 (D)」 であることから,5 つのアウトカム全般に関するエビデンスの確実性は,非常に低 (D) と考えられた.この点を踏まえて,全会一致で 「非常に低(D)」 と判断された.

b) 利益と害のバランスはどうか望ましい効果については,文献上,短期的な効果を認めたものの,最も重要視している長期的な運動機能予後に関するエビデンスはなく,2019 年版でのパネル会議の結果も踏まえて,システマティックレビュー段階では 「小さい」 とした.今回のパネル会議では,「小さい」 という判断でよいという意見もあれば,1 編のRCT のみで短期 (4 週間) の運動機能障害の改善ではあるが,このデータに基づけば効果の大きさは 「中」 程度あるのではないかといった議論があった.こうした議論を経て,望ましい効果の大きさに関する投票を実施した.結果は 「小さい」 10 票,「中」9 票,「分からない」 1 票となったことから,過半数に達した 「小さい」 に決定した.一方,望ましくない効果については,現在あるエビデンスに基づいて,「さまざま」 と判断された.議論のなかで,重篤ではないが,投与を継続できない副作用 (熱発,倦怠感など) が比較的多いという意見があがった.これらの議論を経て,効果のバランスについては,「さまざま」 に決定した.

c) 患者の価値観や好みはどうかHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 登録HAM 患者を対象とした 「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(2019 年版 第4 章 図4‐2) によれば, HAM 診療において最も重視する点として 「症状の改善」(85.1%),「副作用が少ない」(33.7%)があげられ,本CQ で評価した5 つのアウトカムを患者が重視していることは確からしい.また,患者2 名を含むガイドライン作成委員会メンバーによるアウトカムの重要性評価において, 5 つのアウトカムはいずれも重大なアウトカムと評価されている.これらを踏まえて,全会一致で 「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」 と判断された.

2 C Q と 推 奨

d) 正味の利益とコストや資源のバランスはどうかインターフェロンαは筋肉内注射を連日あるいは週2~3 回投与するのが一般的であるが,在宅での自己注射が可能になっている.インターフェロンαの薬価は月額11 万~42 万円 (週2 回から連日投与を想定) と費用がかかるが,HAM は指定難病であるため,医療費の補助を受けられる方もいる.そのため,必要資源量は患者により 「さまざま」 と判断された.費用面では,上記 「必要資源量」 で述べたとおり 「さまざま」 であるが,HAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の情報によれば,インターフェロンα治療を受けているHAM 患者は約3%前後で,費用面も含めて,容認性も患者により 「さまざま」 と判断された.実行可能性については,本治療がHAMを含めていくつかの疾患に対して保険適用されており,その施行に特別な医療施設・医療資器材を必要としない点から 「はい」 とされた.

e) 推奨のグレーディングパネル会議では,上記の点についての話し合いが行われたあと,推奨決定に関する投票を実施した.その結果,「行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 19 票,「行わないことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 1 票となり,事前に決めておいた判断基準に基づいて 「行うことを条件付きで推奨する (弱い推奨)」 に決定した.

4.関連するほかの診療ガイドラインの記載「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」6)にHAM 患者に対するインターフェロンα治療に関する記載がある.記載内容は,本診療ガイドラインの2019 年版に基づいた記載となっている.

5.治療のモニタリングと評価

インターフェロンα治療の有効性に関しては,臨床症状 (納の運動障害重症度,10 m 歩行時間など) や神経学的所見 (modified ashworth scale,徒手筋力テストなど) により評価可能である.副作用に関しては,骨髄抑制,肝機能障害などを見逃さないために,定期的な血液検査を実施する.間質性肺炎の増悪や抑うつ,自殺企図などの副作用もあるため,患者の状態を十分に観察し,異常が認められた場合には減量,休薬などの適切な処置を行う.

6.今後の研究課題 (future research question)

インターフェロンα治療がHAM 患者の長期運動機能予後に与える影響に関して比較検討された研究が存在しないことが明らかとなった.この点は今後の研究課題であると考えられる.インターフェロンα治療はHAM に対して唯一保険適用となっている治療法であるが,HAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の情報からインターフェロンα治療を受けているHAM 患者は3%前後しかいない現状が判明している.したがって,インターフェロンα治療に関する研究の実施には困難が予想されるが,HAM 患者に対する限られた治療選択肢のなかで,インターフェロンα治療をどのように位置づけるか明らかにすることが求められる.

文献

1)Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T‐lymphotropic virus‐type 1‐associated myelopa‐ thy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 2)Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic parapare‐ sis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 3)Ijichi S, Izumo S, Nagai M, Shinmyozu K, Hall WW, Osame M. Anti‐viral and immunomodulatory effects

of interferon‐alpha on cultured lymphocytes from patients with human T lymphotropic virus type I‐asso‐ ciated myelopathy (HAM/TSP). J Neuroimmunol 1995; 61: 213‐221 4)Izumo S, Goto I, Itoyama Y, et al. Interferon‐alpha is effective in HTLV‐I‐associated myelopathy: a multi‐ center, randomized, double‐blind, controlled trial. Neurology 1996; 46: 1016‐1021 5)Arimura K, Nakagawa M, Izumo S, et al. Safety and efficacy of interferon‐alpha in 167 patients with human T‐cell lymphotropic virus type 1‐associated myelopathy. J Neurovirol 2007; 13: 364‐372 6)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日]

2 C Q と 推 奨

CQ 4

成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は推奨されるか

推奨

●成人HAM 患者において,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) を使用しないことを推奨

する.

[推奨の強さ:強い,エビデンスの確実性:低]

[付帯事項]

抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) は,HTLV-1 プロウイルス量を低下させる効果やHAM の臨床的改善効果を認めず,副作用は一定の割合で患者に出現する.

1.背景,この問題の優先度

HTLV‐1 プロウイルス量はHAM の長期機能予後と相関することが報告されているため1, 2),プロウイルス量を低下させることはHAM の有効な治療法になると考えられてきた.そのため,同じレトロウイルスであるHIV の制御に有用な抗レトロウイルス薬が,HTLV‐1 プロウイルス量を低下させることでHAM の治療薬になる可能性が考えられ,主に海外において臨床研究が行われてきた.そのような背景から,本CQ は 「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」(以下,2019 年版) に取り上げられた.2019 年版作成から6 年が経過し,新たなエビデンスが追加された可能性もあることから,これまでの抗レトロウイルス薬の有効性と安全性に関する報告を改めて評価し,HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられた.

2.解説

エビデンスの要約HAM 患者を対象とした抗レトロウイルス薬治療に関する文献を網羅的に検索し,2019 年版作成後に公開され,選択基準を満たした新規文献1 編を抽出した.しかし,抽出された新規文献はSR 論文で,抗レトロウイルス薬投与に関して取り上げられた論文は,すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた.したがって,今回の改訂で追加すべき個別研究論文はなく,2019年版の採用文献5 編 (内訳:RCT 1 編,症例集積研究4 編) を対象として,改めてSR を実施した.文献検索式および文献選択の流れ (PRISMA チャート) はほかの資料と合わせて日本神経学会のWeb サイト上に掲載した.

SR の実施にあたって,HAM 患者における1長期の運動機能予後の改善 (年単位),2短期の運動機能予後の改善 (月単位),3排尿障害の改善,4重篤な副作用の発生という4 つのアウトカムを評価した.採用された1 編のRCT 3)では,介入群 (ジドブジン300 mg とラミブジン150 mg,1 日2 回) はプラセボ対照群と比較して,短期の運動機能障害の改善および排尿障害の

改善を認めなかった (いずれもp>0.05).最も重要視するアウトカムである長期の運動機能予後の改善に関するエビデンスは存在しなかったが,短期の改善が期待できないため,長期も期待できないことが想定される.一方で,同じ1 編に記載された副作用に関する記述では,計16 名中5 名に貧血2 名 (1 名を輸血を要した),胃腸症状1 名,動作緩慢と知覚異常1 名,傾眠1 名が生じ,ジドブジンの投与を中止している.

3.パネル会議

a) アウトカム全般に関するエビデンスの確実性はどうかアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの確実性は,分析対象となった1 編のランダム化比較試験においてすべてのアウトカムが害の方向へ向いていて,そのなかで最も高いエビデンスの確実性が非直接性,不精確さの問題により低 (C) であったため,全体的なエビデンスの確実性としても低 (C) と考えられた.この点を踏まえて,全会一致で 「非常に低 (D)」 と判断された.

b) 利益と害のバランスはどうか望ましい効果については,上記ランダム化比較試験1 編において,プラセボ対照群と介入群の間で,短期の運動機能障害および排尿機能障害の変化量に全く差が認められなかったが,文献から効果量を推定することができないため,「分からない」 という判断で全会一致となった.一方,望ましくない効果については,現在あるエビデンスに基づいて,全会一致で 「中」 と判断された.その後,効果のバランスについては全会一致で 「比較対照がおそらく優位」 という判断に決定した.

c) 患者の価値観や好みはどうかHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 登録HAM 患者を対象とした 「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(2019 年版 第4 章 図4‐2) によれば, HAM 診療において最も重視する点として 「症状の改善」(85.1%),「副作用が少ない」(33.7%)があげられ,本CQ で評価した4 つのアウトカムを患者が重視していることは確からしい.また,患者2 名を含むガイドライン作成委員会メンバーによるアウトカムの重要性評価において, 4 つのアウトカムはいずれも重大なアウトカムと評価されている.これらを踏まえて,全会一致で 「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」 と判断された.

d) 正味の利益とコストや資源のバランスはどうかジドブジン,ラミブジン,テノホビルといった抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) をHIV 感染症と同じ用量で使用した場合にかかる薬価はいずれも月額3 万~4 万円である.その他に検査費用,外来受診料などが発生する.しかし,指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため,必要資源量は患者により 「さまざま」 と判断された.しかし,HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬治療は,症状改善効果が認められないので,副作用やコスト,通院や連日服用の負担に見合うものではないことが想定される.そのため,容認性は 「おそらく,いいえ」 となった.実行可能性についても,抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) はHTLV‐ 1 感染症に対する保険適用がなく,日常臨床の場において使用することは困難であることから,「おそらく,いいえ」 と判断された.

e) 推奨のグレーディングパネル会議では,上記の点についての話し合いが行われたあと,推奨決定に関する投票を実施した.その結果,「行わないことを推奨する (強い推奨)」 15 票,「行わないことを条件付きで

2 C Q と 推 奨

推奨する (弱い推奨)」 3 票となり,事前に決めておいた判断基準に基づいて 「行わないことを推奨する (強い推奨)」 に決定した.

4.関連するほかの診療ガイドラインの記載

HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) 投与について記載しているガイドラインはない.

5.治療のモニタリングと評価

HAM 患者に対して抗レトロウイルス薬 (逆転写酵素阻害薬) を使用しないことを推奨するため,特になし.

6.今後の研究課題 (future research question)

HAM 患者のHTLV‐1 プロウイルス量は,HTLV‐1 キャリアよりも有意に高値4)で,長期機能予後とも相関1, 2)し,病態との関連も示唆されている.したがって,HTLV‐1 プロウイルス量を低下させる薬剤の開発が求められている.HTLV‐1 プロウイルス量を低下させる薬剤として考えられるもののひとつが抗レトロウイルス薬である.今後,HIV に対する薬剤でHTLV‐1 にも効果が期待される抗レトロウイルス薬や,HTLV‐1 特異的な抗レトロウイルス薬が開発された場合には,HAM 患者を対象とした新規薬剤の有用性や安全性が調べられることが期待される.

文献

1)Olindo S, Lézin A, Cabre P, et al. HTLV‐1 proviral load in peripheral blood mononuclear cells quantified in 100 HAM/TSP patients: a marker of disease progression. J Neurol Sci 2005; 237: 53‐59 2)Matsuzaki T, Nakagawa M, Nagai M, et al. HTLV‐I proviral load correlates with progression of motor dis‐ ability in HAM/TSP: analysis of 239 HAM/TSP patients including 64 patients followed up for 10 years. J Neurovirol 2001; 7: 228‐234 3)Taylor GP, Goon P, Furukawa Y, et al. Zidovudine plus lamivudine in Human T‐Lymphotropic Virus type‐I‐associated myelopathy: a randomised trial. Retrovirology 2006; 3: 63 4)Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al. Analysis of HTLV‐I proviral load in 202 HAM/TSPpatients and 243 asymptomatic HTLV‐I carriers: high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 1998; 4: 586‐593

第3 章HAM ならびにHTLV-1陽性患者の診療におけるQ&A

1.HAM の診療に関するQ&A

本章では,エビデンスが不十分で推奨が作成できない重要臨床課題について,ガイドライン作成委員会にて合意を得た内容をQ&A 形式で解説する.

1.1.HAM の診断に関するQ&A

HAM を診断するために,厚生労働省研究班の診断基準 (第1 章 2.3.1[p.42]参照) に基づいて 「HAM の診断アルゴリズム」 が作成された (図3-1).ここでは,この診断アルゴリズムを用いてHAM を診断するにあたり,重要なポイントとなる以下の臨床課題 (Q1) について,Q&A方式で解説する.

Q1:HAM の診断に脳脊髄液抗HTLV-1 抗体検査は有用か

HAMの疑い(足がつっぱり歩きにくい,頻尿,下肢のしびれ・痛み)

両下肢の痙性麻痺所見

(+) (-)

血清抗HTLV-1抗体検査「HTLV-1感染の診断のためのフローチャート」参照HAM以外

HAM以外

HAM以外

HAM以外

陽性陰性

陽性陰性

脳脊髄液抗HTLV-1抗体検査*1,2または髄液細胞HTLV-1核酸検出(PCR)*1,3

脊髄MRIなどによる鑑別診断*4

HAMの確定診断

*1:保険未承認(2025年4月現在) *2:陽性の目安を以下に示す. CLEIA:ルミパルス/ルミパルスプレストHTLV-I/II:COI 4.7以上CLIA:HTLV・アボット:S/CO 2.5以上ECLIA:エクルーシス試薬Anti-HTLV I/II :COI 2.5以上COI=カットオフインデックス,S/CO=サンプル発光強度/カットオフ値HTLV-1キャリアであっても陽性となる場合がある点に注意*3:HTLV-1キャリアであっても陽性となる場合がある点に注意*4:他の脊髄疾患(遺伝性痙性対麻痺,他の脊髄炎,圧迫性脊髄障害,脊髄腫瘍,多発性硬化症,

視神経脊髄炎スペクトラム障害,亜急性連合性脊髄変性症,脊髄小脳変性症,スモン,副腎脊髄ニューロパチーなど)で同様の神経症状を示す可能性があるため,脊髄MRI,遺伝学的検査などの検査を行って他の疾患を鑑別し,診断を確定することが望ましい

Q1

図3-1 HAM の診断アルゴリズム

3 Q & A

Q1 HAM の診断に脳脊髄液抗HTLV-1 抗体検査は有用か

回答

●HAM の診断に脳脊髄液抗HTLV-1 抗体検査は有用である.ただし,陽性とする基準が血液

の抗HTLV-1 抗体検査とは異なること,本検査結果をもって確定診断にはいたらないことに注意する.

[解説]

これまでHAM の診断に,脳脊髄液 (以下,髄液) を用いた抗HTLV‐1 抗体検査として粒子凝集法 (PA 法) が採用され,診断の目安として抗体価4 倍以上が用いられてきた1).しかし,キットの終売に伴い,2024 年4 月以降,PA 法は利用できなくなった.現在,「HTLV‐1 感染の診断」において,血液を用いた1 次検査として化学発光酵素免疫測定法 (CLEIA),化学発光免疫測定法 (CLIA),電気化学発光免疫測定法 (ECLIA) が定性検査として保険承認されている.近年, HAM 患者とHTLV‐1 キャリア由来の髄液検体を用いて,これら検査法の測定値であるCOI (カットオフインデックス) やS/CO (サンプルの発光強度/カットオフ値) には定量性があり,いずれもPA 法と同等かそれ以上の性能でHAM とHTLV‐1 キャリアを判別できることが報告された2, 3).また,血清抗HTLV‐1 抗体検査の陽性基準であるCOI 1.0 (CLEIA,ECLIA) またはS/CO 1.0 (CLIA) を,そのまま髄液検査の陽性基準としてHAM の診断に用いた場合には,特異度が低くHTLV‐1 キャリアが多く含まれてしまうことも判明した3).例として,CLIA でHAM患者69 例,HTLV‐1 キャリア23 例の髄液抗HTLV‐1 抗体を測定した結果を示す (図3-2).

S/CO 1.0 をカットオフとした場合,感度100%,特異度18.2%と多くのHTLV‐1 キャリアが陽性と判断されるが,S/CO 2.5 の場合,感度100%のまま,特異度が54.5%へ上昇する.この研究

4 16 64 256 1024 4096

100 10

1 0.1

2.5 ←カットオフ値

S/CO(CLIA)

抗体価(PA法) :HTLV-1キャリア(n=23) :HAM患者(n=69)

図3-2 HAM 患者とHTLV-1 キャリアの髄液検体を

用いたPA 法とCLIA の測定値の比較

により,HAM の診断アルゴリズムの注釈に示したカットオフ値は決定された.ただし,図3- 2 で示したように一部のHTLV‐1 キャリアはこのカットオフ値を上回り陽性と判断されるため, HAM の確定診断には,本検査結果だけでなく,臨床所見と脊髄MRI などの検査による鑑別診断を行い,総合的に判断する必要がある.

脳脊髄液抗HTLV‐1 抗体検査の実施にあたって,検査の信頼性を高めかつ不要な検査の実施を減らすため,臨床所見からHAM が十分疑われ,HTLV‐1 感染が証明された症例に対し,本抗体検査を実施することが望ましい.2025 年5 月現在,本抗体検査は,厚生労働省研究班の活動 (HAM ねっと) として,聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センターにて研究目的の測定 (初回のみ) を受け付けている.

[今後の研究課題]

HAM の診断の目安としていたPA 法4 倍に代わるCLEIA,CLIA,ECLIA それぞれの適切なカットオフ値が決定された3).一方で,HTLV‐1 キャリアであっても髄液抗HTLV‐1 抗体価が高くHAM と区別できないこともあることが判明した.したがって,今後はより高い感度と特異度を兼ね備えたHAM の診断マーカーの探索に向けて,さらなる研究が求められる.

文献

1)「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」 作成委員会 (編).HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン―HTLV‐1 陽性関節リウマチ&HTLV‐1 陽性臓器移植診療の対応を含めて,南江堂,2019 2)Kodama D, Tanaka M, Matsuzaki T, et al. Anti‐Human T‐Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV‐1) Antibody Assays in Cerebrospinal Fluid for the Diagnosis of HTLV‐1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Para‐ paresis. J Clin Microbiol 2021; 59: e03230‐20 3)Sato T, Yagishita N, Araya N, et al. Diagnostic Value of Anti‐HTLV‐1‐Antibody Quantification in Cere‐ brospinal Fluid for HTLV‐1‐Associated Myelopathy. Viruses 2024; 16: 1581

3 Q & A

1.2.HAM の治療に関するQ&A

HAM の確定診断後,どのように治療方針を決定し診療を進めるか,その流れを示した 「HAMの治療アルゴリズム」(図3-3) とその解説が作成された.これをもとにHAM の診療を進めていくにあたって重要なポイントとなる以下の臨床課題 (Q2~Q19) について,Q&A 方式で解説する.

Q2:HAM 患者にATL のスクリーニングを行うべきかQ3:HAM 患者のATL 発症リスク評価にHTLV-1 感染細胞のクローナリティ解析は有

用かQ4:HAM・HTLV-1 陽性患者に対する免疫抑制療法はATL 発症リスクに影響を与える

かQ5:HAM 患者を疾患活動性に応じて分類することは有用かQ6:血液検査・脳脊髄液検査はHAM の疾患活動性を判断するうえで有用かQ7:疾患活動性の高いHAM 患者に対する初期治療の第一選択として,ステロイドパル

ス療法,ステロイド内服治療,インターフェロンα治療のいずれの治療を行うべきかQ8:疾患活動性が中等度のHAM 患者に対する治療の第一選択として,ステロイド内服

治療,インターフェロンα治療,ステロイドパルス間欠療法のいずれの治療を行うべきかQ9:疾患活動性が低いHAM 患者にどのような治療を行うべきかQ10:HAM 患者において,どのような場合に疾患活動性を再評価するのがよいかQ11:HAM 患者に運動療法 (リハビリテーション治療) を行うべきかQ12:HAM の治療として,HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法は有効かQ13:HAM の治療として,反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) 療法は有効かQ14:HAM 患者の蓄尿障害の治療として,β3 受容体刺激薬,抗コリン薬,ボツリヌス

毒素膀胱壁内注入療法,仙骨神経刺激療法をどのように選択すべきかQ15:HAM 患者の排出障害の治療として,α1 受容体遮断薬,コリン作動薬,清潔間欠

的自己導尿をどのように選択すべきかQ16:HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングを行うべきかQ17:HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングは,定期的に実

施するのがよいかQ18:HAM 患者は治療を継続しながら妊娠・出産は可能かQ19:HAM 患者が妊娠・出産する際,気をつけるべきことは何か

[解説]

HAM はHTLV‐1 キャリア同様,生命予後にかかわるATL の発症リスクを有するため,確定診断後,まずATL のスクリーニング (問診,身体所見,検査) を行うことが望ましい (Q2).実施する内容としては,リンパ節腫脹や皮膚病変などの身体所見に加えて,白血球数,異常リンパ球数,LD (LDH) などの検査がある (4-Q1).実施可能な施設は限られるが,スクリーニングと同時にATL の発症リスクを評価するとよい.その指標として主なものにHTLV‐1 プロウイルス量,血清sIL‐2R 濃度やHTLV‐1 感染細胞のクローン構成を調べるクローナリティ解析などがある (Q3).ATL の合併が疑われる場合には,血液内科に相談することが勧められる.ATL 発症ハイリスクと考えられる場合,免疫抑制療法の実施はかなり慎重に判断する必要がある (Q4).

次に,HAM の進行には個人差があるため,疾患活動性分類基準 (第1 章 2.11 表2‐3[p.59]参照) に基づいて疾患活動性を評価し,それに応じた治療を行うことは有用である (Q5).HAMの疾患活動性を判断するうえで,特に脳脊髄液 (髄液) 検査は有用である (Q6).

HAMの確定診断

バイオマーカー(髄液CXCL10など),発症様式,臨床経過,MRI所見に基づく疾患活動性分類基準

ATLの合併が疑われる場合

HAMの妊娠・出産ステロイド内服治療

インターフェロンα治療

ATLの合併を認めない場合

疾患活動性:低疾患活動性:中疾患活動性:高

ATLのスクリーニング(問診,身体所見,検査)

血液内科にコンサルト

HU/HAU:眼科関節炎,シェーグレン症候群:膠原病内科肺病変:呼吸器内科へそれぞれコンサルト

ステロイドパルス療法(導入療法)ステロイド内服およびインターフェロンα治療

慎重に判断

ステロイド内服治療(維持療法) +

運動療法(リハビリテーション治療)

神経因性膀胱の治療

対症療法(抗痙縮薬,疼痛治療薬など) HAMに合併しやすい疾患のスクリーニング

(問診,身体所見,検査)

合併が疑われる場合

Q2~Q4

Q5,Q6

Q18,Q19 Q14,Q15

Q11~Q13

Q7

Q10

Q17 Q16

Q8 Q9

図3-3 HAM の治療アルゴリズム

3 Q & A

2025 年現在,疾患活動性に応じた治療とは以下のとおりである. •疾患活動性 (高):ステロイドパルス療法後にプレドニゾロン内服維持療法を行うことが一

般的である (Q7).【第1 章 2.12.2[p.61],第2 章 CQ 2[p.95]参照】•疾患活動性 (中):プレドニゾロン内服治療が一般的であるが,インターフェロンα治療が

用いられることもある.プレドニゾロンは3~10 mg/日の継続投与で効果を示すことが多いが,疾患活動性には個人差があり,投与量は個別に慎重に判断する (Q8).【第1 章 2.12.2 [p.61],第2 章 CQ 1[p.91]参照】•疾患活動性 (低):ステロイド内服治療やインターフェロンα治療の適応に乏しく,実施は

慎重に判断する (Q9).【第1 章 2.12.2[p.61]参照】

HAM 患者の疾患活動性は治療により変動するため,治療開始後,治療内容の変更後,または臨床症状増悪時に,バイオマーカーを用いて疾患活動性を再評価することは臨床上有用である (Q10).

HAM の治療は,疾患活動性にかかわらず上記治療に加えて,運動療法 (リハビリテーション治療)(Q11~Q13,第1 章 2.14[p.66]参照),神経因性膀胱の治療 (Q14,Q15,第1 章2.15.2[p.70]参照),下肢の痙縮やしびれ・疼痛に対する対症療法 (第1 章 2.12.3[p.62]参照)を適宜行う.神経因性膀胱の薬物治療が無効な場合には,清潔間欠的自己導尿の導入が必要となるため,泌尿器科に相談することが望ましい.

またHAM は発症前から,あるいはその経過中に,ATL やHU/HAU,関節リウマチ・関節炎,シェーグレン症候群,肺病変などHAM に合併しやすい疾患を発症することがある.そのため,これらの疾患に対するスクリーニング (問診,身体所見,検査) を定期的に行うことが望ましい (Q16,Q17).特にATL のスクリーニングは,たとえば年1 回,発症リスクの高い症例では数ヵ月おきに実施することで早期発見・早期治療に結びつく可能性がある (Q17).その他として,HAM の妊娠・出産についてはQ18,Q19 を参照されたい.

Q2 HAM 患者にATL のスクリーニングを行うべきか

回答

●HAM 患者の診療においては,ATL のスクリーニングを行うことが望ましい.ATL を疑う臨

床所見 (検査所見,症状,身体所見) がないかを確認し,疑いがある場合は血液内科に相談することが勧められる.

[解説]

HAM 患者においてATL の合併は生命予後を左右する重要な合併症である1).そのため, HAM の治療アルゴリズム (図3‐3[p.112]参照) に示されているように,HAM の診療ではATL 発症の可能性を念頭に置いて,定期的なスクリーニング (問診,身体所見,検査) を実施することが望ましい.スクリーニングの内容については,第3 章 4‐Q1 「HTLV‐1 感染者において, ATL のスクリーニングはどのような項目を行うべきか」 を参照されたい.簡潔にまとめると, ATL を疑う所見としては,以下の検査・身体所見があげられる.

・末梢血液検査の白血球分類でリンパ球の増多 (4,000/mm3 以上) または異常リンパ球

数の増加・血清LD (LDH) 濃度の増加 (正常上限値1.5 倍以上)・高カルシウム血症・持続する発疹やリンパ節腫脹

これらの所見が認められATL の疑いがある場合は,治療開始前に血液内科に紹介することが重要である.なお,異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があるため,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.

また近年,ATL の発症リスクを評価することが,ATL の早期診断や早期治療介入を可能にするため,有益と考えられるようになってきた2).最も広く知られている指標は末梢血のHTLV‐1プロウイルス量 (PVL) であり,4%以上の場合,ATL 発症のハイリスク群と報告されている3).ただし,PVL 4%以上はHTLV‐1 感染者コホートであるJSPFAD (Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development) の約4 分の1 の症例が該当するため,リスクを絞り込むためにはHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析が有用である.感染細胞のクローナリティ解析の詳細については次項 (Q3) に譲る.

[今後の研究課題]

ATL の診断において,末梢血スメアでの異常リンパ球の存在は重要である.しかし,異常リンパ球がATL 細胞かどうかの判断が難しい場合があり,より精度の高いATL スクリーニング検査方法の開発が望まれる.また,ATL の発症リスク評価においてPVL やHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析は有用であるが,それによって同定されるATL 発症ハイリスク群に対する発症予防薬の開発研究の推進は重要であり,HAM 患者の生命予後改善に結びつくことが期待される.

3 Q & A

文献

1)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691 2)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 3)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al. Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development investigators. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219

Q3 HAM 患者のATL 発症リスク評価にHTLV-1 感染細胞のクローナリティ解析は有用か

回答

●HAM 患者のATL 発症リスク評価には,HTLV-1 プロウイルス量とともに,HTLV-1 感染細

胞のクローナリティ解析が有用で,より正確なATL 発症リスク評価を可能にする有益な情報を提供する.

[解説]

HTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析とは,感染細胞が単一のクローンから構成されているか (モノクローナル),それとも多数の異なるクローンから構成されているか (ポリクローナル)を解析するものである.この解析は,HTLV‐1 プロウイルス量4%以上などATL 発症リスクの高いHAM 患者のATL の診断補助やより正確な発症リスクの評価に有用である.

HTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析手法としては,古くからサザンブロット法がある.この手法は現在もATL の診断補助に使用されていて,造血器腫瘍診療ガイドライン第3.1 版(2024 年版) においても 「測定可能な施設では,サザンブロット法により,HTLV‐1 provirus のATL 細胞への組み込みを確認する」 と記載されている1).また,クローナリティ解析にInverse PCR 法も使用されているが2),これらの方法は定性的な測定法で,検出感度があまり高くなくATL 発症リスクの評価には適していない.近年,感染細胞のクローナリティ解析に次世代シークエンサー (NGS) を利用した方法 (NGS clonality analysis) が複数報告されている3~7).なかでもRAISING‐NGS 法は高感度で,サザンブロット法と同じく検査会社で解析可能となっている(ただし,いずれも保険未承認).RAISING 法には,サンガー法を用いたRAISING‐サンガー法も存在し,この方法を用いると0 から1 の範囲でクローナリティを定量化できる.クローナリティ値 (Cv) が1 に近いほどモノクローナルであることを示し,この性質を利用してATL 発症リスクを評価することが可能である.HTLV‐1 感染者の追跡コホート (JSPFAD) におけるATL発症者と非発症者との比較研究から,Cv 0.5 以上である場合にATL 発症リスクが高いことが示された7).このCv 0.5 以上は,RAISING‐NGS 法における第1 クローンの占める割合が40%以上に相当する.このように,HTLV‐1 感染細胞がクローナルな増殖を示しているHTLV‐1 感染者 (HAM 患者を含む) ではATL 発症リスクが高いことが複数の研究で証明されている3~7).2025年4 月現在,HTLV‐1 プロウイルス量定量とHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析は保険未承認であるため,測定にはHAM ねっとの共同研究機関 (https://htlv1.jp/hamnet/) となり研究として実施するか,自費で臨床検査会社へ依頼する必要がある.

[今後の研究課題]

HAM・HTLV‐1 陽性患者のうち,ATL 発症リスクの高い症例 (たとえばCv 0.5 以上) に対する免疫抑制療法 (ステロイド,免疫抑制薬,生物学的製剤,JAK 阻害薬など) がATL の発症リスクを上昇させるか否かについて,大規模な症例対照研究や長期的な前向きコホート研究によって検証される必要がある.

3 Q & A

文献

1)日本血液学会 (編).造血器腫瘍診療ガイドライン第3.1 版 (2024 年版) http://www.jshem.or.jp/gui‐hemali/2_9.html#soron[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 2)Ohshima K, Mukai Y, Shiraki H, et al. Clonal integration and expression of human T‐cell lymphotropic virus type I in carriers detected by polymerase chain reaction and inverse PCR. Am J Hematol 1997; 54: 306‐312 3)Gillet NA, Malani N, Melamed A, et al. The host genomic environment of the provirus determines the abundance of HTLV‐1‐infected T‐cell clones. Blood 2011; 117: 3113‐3122 4)Firouzi S, López Y, Suzuki Y, et al. Development and validation of a new high‐throughput method to investigate the clonality of HTLV‐1‐infected cells based on provirus integration sites. Genome Med 2014; 6: 46 5)Rosewick N, Hahaut V, Durkin K, et al. An Improved Sequencing‐Based Bioinformatics Pipeline to Track the Distribution and Clonal Architecture of Proviral Integration Sites. Front Microbiol 2020; 11: 587306 6)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691 7)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

Q4 HAM・HTLV-1 陽性患者に対する免疫抑制療法はATL 発症リスクに影響を与えるか

回答

●現時点でHAM・HTLV-1 陽性患者に対する免疫抑制療法がATL の発症リスクを上げる明確

なエビデンスはないが,ATL 発症ハイリスク症例に対する免疫抑制療法の実施はかなり慎重に判断する必要がある.

[解説]

HAM・HTLV‐1 陽性患者は,合併する免疫性疾患 (関節リウマチ・関節炎,シェーグレン症候群,筋炎など) に対して,免疫抑制療法 (免疫抑制薬,生物学的製剤,JAK 阻害薬など) を必要とする場合がある.こうした免疫抑制療法は宿主免疫を低下させると考えられるが,ATL の発症リスクを上昇させるかどうかについては明確なエビデンスがなく,現時点で一定の見解は得られていない.しかし,これまでにHTLV‐1 陽性関節リウマチ患者がメトトレキサートや抗IL‐ 6 受容体抗体などの治療中にATL を発症したとする症例報告1, 2)や,慢性型ATL を発症したHTLV‐1 陽性関節リウマチ患者で,免疫抑制療法の中止に伴い寛解にいたった症例報告3)などが存在する.

元来,HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖を認めたHAM・HTLV‐1 陽性患者はATL の発症リスクが高いことが知られている4).したがって,ATL 発症ハイリスク症例が免疫抑制療法を契機にATL を発症する可能性は否定できない.そのため,ATL 発症リスクが高いと考えられるHAM・HTLV‐1 陽性患者に対する免疫抑制療法の実施は,かなり慎重に判断する必要がある.

[今後の研究課題]

HAM・HTLV‐1 陽性患者のうち,ATL 発症リスクの高い症例 (たとえばCv 0.5 以上) に対する免疫抑制療法がATL の発症リスクを上昇させるか否か,上昇させる場合は,その薬剤の種類と用量用法について,大規模な症例対照研究や長期的な前向きコホート研究によって検証される必要がある.

文献

1)Takajo I, Umekita K, Ikei Y, et al. Adult T‐cell Leukemia/Lymphoma as a Methotrexate‐associated Lym‐ phoproliferative Disorder in a Patient with Rheumatoid Arthritis. Intern Med 2018; 57: 2071‐2075 2)Nakamura H, Ueki Y, Saito S, et al. Development of adult T‐cell leukemia in a patient with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Intern Med 2013; 52: 1983‐1986 3)Hashiba Y. Hidaka T, Umekita K, et al. Remission of chronic type ATL in a patient with rheumatoid arthri‐ tis after withdrawing methotrexate and infliximab combination therapy: a case report. Modern Rheuma‐ tology Case Report. 2017 https://doi.org/10.1080/24725625.2017.1372060[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 4)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

3 Q & A

Q5 HAM 患者を疾患活動性に応じて分類することは有用か

回答

●HAM は症状の進行度の個人差が大きいため,疾患活動性を分類し,それに応じた治療を行

うことは有用である.

[解説]

HAM の経過は,一般に緩徐進行性といわれてきたが,実は個人差が大きいという特徴があり,急速に進行する症例や経過の遅い症例が存在することが国内外から報告された1~4).その後, HAM 患者レジストリ (HAM ねっと) によって収集された,発症から治療開始までの経過に関する後ろ向きデータの統計学的解析から,HAM は大きく3 つの疾患活動性から構成され,発症早期の経過が緩徐に進行する緩徐進行例,発症後急速に進行し2 年以内にOMDS 5 (片手杖レベル) 以上になる急速進行例,運動障害が軽度のまま進行しにくい進行停滞例に大別されることが判明した5).重要なことに,これら発症早期の疾患活動性は長期予後と相関する.さらにこの報告では,これら3 群の患者を分別するバイオマーカーとして,髄液CXCL10 濃度およびネオプテリン濃度の有効性が示された5).HAM は,特に急速進行例のような疾患活動性が高く症状の進行が速い症例では治療のwindow of opportunity (好機) が存在し,不可逆的な神経障害を防ぐためには,できるだけ発症早期に疾患活動性を把握して治療する必要があると考えられている.一方,疾患活動性の低い患者 (進行停滞例) は,脊髄での炎症の程度が低いので,抗炎症作用としてのステロイドなどの治療適応は乏しいと考えられている.このように患者の状態に応じて層別化治療を実施することは重要である.また,ステロイド治療は髄液CXCL10 濃度を低下させ,疾患活動性を抑えるが,それでもなお高値を示す疾患活動性の高いHAM 患者はその後の予後も悪いことも判明した6).以上より,HAM 患者では診断時だけでなくステロイドなどの治療中であっても,適宜,疾患活動性を評価することは重要と考えられる.なお,HAM は慢性疾患であるため,長期にわたる治療継続が必要である.そのため,治療の効果と副作用を十分考慮し,適切な強度で治療を行う必要性がある.本診療ガイドラインでは,バイオマーカー,発症様式,臨床経過,MRI 画像所見を指標とした疾患活動性分類基準を策定しており,ぜひ参照されたい (第1 章 2.11[p.59]参照).

[今後の研究課題]

上述したように,HAM 患者の疾患活動性の把握には髄液CXCL10 濃度など髄液マーカーが非常に有用であるが,測定には髄液検査が必須となる.髄液検査は比較的侵襲性の高い検査であり,髄液のCXCL10 やネオプテリンに匹敵する性能を有し,血液検査など,より侵襲性の低い検査で測定可能なマーカーの開発が望まれる.

文献

1)Olindo S, Cabre P, Lézin A, et al. Natural history of human T‐lymphotropic virus 1‐associated myelopa‐ thy: A 14‐year follow‐up study. Arch Neurol 2006; 63: 1560‐1566 2)Martin F, Fedina A, Youshya S, et al. A 15‐year prospective longitudinal study of disease progression in patients with HTLV‐1 associated myelopathy in the UK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1336‐ 1340

3)Gotuzzo E, Cabrera J, Deza L, et al. Clinical characteristics of patients in Peru with Human T cell lym‐ photropic virus type 1‐associated tropical spastic paraparesis. Clin Infect Dis 2004; 39: 939‐944 4)Nakagawa M, Izumo S, Ijichi S, et al. HTLV‐I‐associated myelopathy: Analysis of 213 patients based on clinical features and laboratory findings. J Neurovirol 1995; 1: 50‐61 5)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/ Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 6)Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, et al. Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 321‐323

3 Q & A

Q6血液検査・脳脊髄液検査はHAM の疾患活動性を判断するうえで有用か

回答

●HAM の疾患活動性を判断するうえで,特に脳脊髄液 (髄液) 検査は有用である.

[解説]

HAM は疾患活動性の違いが予後に反映されることから1),できるだけ早期に疾患活動性を把握し治療方針を決定することが求められる.しかし,HAM の進行度を症状で把握することは長期間を要する場合もあるため,進行度や予後と相関するバイオマーカーにて判断することが必要となる.これまで複数のバイオマーカー候補について進行度との相関に関する後ろ向きデータを用いた研究が実施されており,特に髄液中のCXCL10,ネオプテリン濃度が進行度と相関が高く,また感度も優れており,HAM の疾患活動性の把握に有用であることが示されている1, 2).現在,髄液バイオマーカー,発症様式,臨床経過,MRI 画像所見を指標とした疾患活動性分類基準を策定しおり,ぜひ参照されたい (第1 章 2.11[p.59]参照).また,末梢血のHTLV‐1 プロウイルス量については,長期予後と相関するとの報告がありHAM の予後を予測する因子として重要と考えられるが3),進行度との相関性は傾向が認められるものの髄液マーカーほど強くはなかった1, 2).なお髄液CXCL10,HTLV‐1 プロウイルス量定量 (末梢血および髄液) の検査は保険未承認であるが,厚生労働省研究班の活動として,聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センターにて研究目的の受託測定を受け付けている (第1 章 2.22.2[p.84]参照).この点に関して,2024 年7 月にCXCL10 ELISA キットがHAM の疾患活動性分類の補助を目的とする体外診断用医薬品製造販売承認を取得している4).近い将来,髄液CXCL10 測定が保険適用となることが期待される.

[今後の研究課題]

現在,疾患活動性を評価するバイオマーカーとして有用な髄液中のCXCL10 やネオプテリン濃度の測定には髄液検査が必須となるが,髄液検査は比較的侵襲性の高い検査であり,髄液のCXCL10 やネオプテリンに匹敵する性能を有し,血液検査など,より侵襲性の低い検査で測定可能なマーカーの開発が望まれる.

文献

1)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/ Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 2)Sato T, Coler‐Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479 3)Olindo S, Lézin A, Cabre P, et al. HTLV‐1 proviral load in peripheral blood mononuclear cells quantified in 100 HAM/TSPpatients: a marker of disease progression. J Neurol Sci 2005; 237: 53‐59 4)CXCL10 ELISA 「コスミック」:HAM の疾患活動性分類の補助を目的とする体外診断用医薬品製造販売承認取得に関するお知らせhttps://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000023.000012359.html[最終閲覧日:2025 年4 月3 日]

Q7疾患活動性の高いHAM 患者に対する初期治療の第一選択として,ステロイドパルス療法,ステロイド内服治療,インターフェロンα治療のいずれの治療を行うべきか

回答

●疾患活動性の高いHAM 患者に対しては,発症早期にステロイドパルス療法 (保険未承認) を

行うことが望ましい.                                                        (第2 章 CQ 2[p.95]参照)

[解説]

疾患活動性の高い患者は,納の運動障害重症度 (OMDS) が数週間から数ヵ月単位で悪化し臨床症状の進行が明らかに早い.このような症例は髄液検査でネオプテリン濃度,CXCL10 濃度が極めて高く,また細胞数や蛋白濃度が高いことも多く,髄液の炎症レベルが高いと考えられる.さらに発症早期に治療のwindow of opportunity (好機) が存在すると考えられ,改善が見込める時期を逃さず強い抗炎症療法を行う必要があるため,導入治療はステロイドパルス療法(通常メチルプレドニゾロン500~1,000 mg を3 日間連日点滴静注する) が勧められる.疾患活動性の高い患者に対してステロイド内服治療のみであっても抗炎症作用によりある程度の有効性が期待される.しかしながら疾患活動性の高い患者の髄液炎症レベルは極めて高いことが多く,治療のwindow of opportunity を考慮すると,導入治療はステロイドパルス療法のほうが好ましいと考えられている.このコンセプトを支持する報告としては,少数例であるが,急速進行例においてステロイド内服のみよりも,ステロイドパルス療法を追加した群で運動機能がより改善したとするランダム化比較試験がある1).また,疾患活動性の高い患者の一部にステロイドパルス療法の有効性を示したケースシリーズ研究もある2).疾患活動性の高い患者に対するインターフェロンα治療の有効性について検討した報告はないが,炎症レベルの高いHAM に使用し悪化したケースが報告されており3),作用機序から考えても 優先度は低いと考えられる.

また疾患活動性の高い患者に対してステロイドパルス療法による導入治療後は,ステロイド内服維持療法を継続するのが一般的である.通常,ステロイド治療を中止すると炎症が悪化し,症状も悪化することが多いので十分に観察しながら維持量を決定することが必要である.

なお興味深いことに,疾患活動性の高い患者は末梢血のHTLV‐1 プロウイルス量も高い値を示す患者が多い傾向にあるが4),メチルプレドニゾロンによるパルス療法を含むステロイド治療によって,HTLV‐1 プロウイルス量が低下する場合がある.

[今後の研究課題]

「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2019」 作成時点において,疾患活動性の高いHAM 患者に対するステロイドパルス療法の有効性に関する前向き介入試験によるエビデンスの創出が望まれていた.この点については,今回,上述したようにランダム化比較試験1)のエビデンスが追加された.今後は,ステロイドパルス療法後のプレドニゾロン内服維持療法の必要性や至適用量に関するエビデンスの創出が望まれるが,それ以上にプレドニゾロン内服を補完・代替する治療法の開発が求められている.

3 Q & A

文献

1)Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET‐P). Viruses 2022; 14: 136 2)Nakagawa M, Nakahara K, Maruyama Y, et al. Therapeutic trials in 200 patients with HTLV‐I‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Neurovirol 1996; 2: 345‐355 3)Yamasaki K, Kira J, Koyanagi Y, et al. Long‐term, high dose interferon‐alpha treatment in HTLV‐I‐associ‐ ated myelopathy/tropical spastic paraparesis: a combined clinical, virological and immunological study. J Neurol Sci 1997; 147: 135‐144 4)Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV‐1‐Associated Myelopa‐ thy/ Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651

Q8疾患活動性が中等度のHAM 患者に対する治療の第一選択として,ステロイド内服治療,インターフェロンα治療,ステロイドパルス間欠療法のいずれの治療を行うべきか

回答

●疾患活動性が中等度のHAM 患者に対しては,脊髄の炎症レベルの評価を行い,その程度に

応じて,ステロイド内服維持療法 (保険未承認) を行うことが望ましい.

(第2 章 CQ 1[p.91]参照)

[解説]

HAM 患者における治療の最終目標は長期機能予後の改善と考えられている.疾患活動性が中程度で症状が緩徐に進行する症例 (緩徐進行例) は,一般的に納の運動障害重症度のレベルが1 段階悪化するのに数年を要するので,治療薬の有効性を評価するためには,数年間以上の観察データに基づくことが理想である.ステロイド内服治療,インターフェロンα治療,ステロイドパルス間欠療法のうち,長期機能予後の改善効果が比較対照群と比較して示されているのはステロイド内服治療のみであり1),その意味で,ステロイド内服維持療法の実施は好ましいと考えられる.通常,緩徐進行例に対してプレドニゾロン3~10 mg/日の投与が継続される.ステロイドの長期内服維持量に関しては,症状や髄液所見の改善した状態が維持されることを目標として決定することが重要である.ただし,常に副作用を念頭に置き,症状や髄液所見を参考にできるだけ減量の可能性を検討することが望ましい.一方,緩徐進行例に対するインターフェロンα治療は短期的な有効性が示されており2),保険承認されている.300 万単位を28 日間連日投与し,その後に週2 回の間欠投与が行われるのが一般的であるが,治療の継続が困難な例が多く,長期投与による効果を確認したエビデンスは今のところない.

これまで疾患活動性が中等度のHAM 患者に対するステロイド内服治療とインターフェロンα治療の優越性に関する比較試験は存在しない.しかし,HAM 患者レジストリを用いたリアルワールドデータからは,登録HAM 患者の約半数がステロイド治療を受け,継続率が90%超であるのに対し,インターフェロンα治療を受けているのは約3%であり,その継続率も低いという報告がある3).この点からもインターフェロンα治療よりもステロイド内服維持療法の実施が好ましい可能性がある.

HAM に対するステロイドパルス間欠療法の有効性を示したケースシリーズ研究もあるが,効果は一過性と報告されており4),長期投与による効果を確認したエビデンスは今のところない.

なお,疾患活動性が中等度の緩徐進行例のHAM 患者は基本的に髄液炎症所見を認めるため,中には急速進行例と匹敵するほど髄液炎症レベルが高い患者も存在し,特にそのような症例に対してステロイドパルス療法による導入療法の有用性は高い可能性がある.

[今後の研究課題]

HAM はステロイド内服治療やインターフェロンα治療を継続しても症状が進行する症例が多く,真に有効な画期的新薬の開発研究の推進が望まれる.

3 Q & A

文献

1)Coler‐Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, et al. Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of Human T‐Lymphotropic Virus Type 1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Neurotherapeutics 2017; 14: 1084‐1094 2)Izumo S, Goto I, Itoyama Y, et al. Interferon‐alpha is effective in HTLV‐I‐associated myelopathy: a multi‐ center, randomized, double‐blind, controlled trial. Neurology 1996; 46: 1016‐1021 3)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227 4)Croda M, de Oliveria A, Vergara M, et al. Corticosteroid therapy in TSP/HAM patients: the results from a 10 years open cohort. J Neurol Sci 2008; 269: 133‐137

Q9疾患活動性が低いHAM 患者にどのような治療を行うべきか

回答

●疾患活動性が低いHAM 患者は,ステロイド治療やインターフェロンα治療の適応に乏しく

実施は慎重に判断する.運動療法や対症療法を行うことが望ましい.

[解説]

発症後長期にわたり症状がそれほど進行しない患者 (進行停滞例) や,またある程度の障害レベルに到達したのち,数年間以上ほとんど症状が進行しない症例がある.このような症例では髄液検査において,細胞数は正常範囲内,CXCL10 濃度,ネオプテリン濃度も低値あるいは正常範囲内であることも多く,ステロイド治療やインターフェロンα治療の適応は乏しいと考えられる.しかしながら,下肢の痙性や筋力低下に対する運動療法や,感覚障害,膀胱直腸障害などに対する対症療法はADL およびQOL を維持するためには非常に重要であり1, 2),必要に応じて他科と連携しながらきめ細やかな対応を行うことが望ましい.

[今後の研究課題]

HAM に対する対症療法の有効性に関するエビデンスは乏しく,今後のエビデンスの創出が期待される.

文献

1)Matsuo T, Miyata Y, Nakamura T, et al Efficacy of mirabegron for overactive bladder with human T cell lymphotropic virus‐1 associated myelopathy. Low Urin Tract Symptoms 2019; 11: O65‐O7 2)Klautau AV, da Silva Pinto D, Santana BB, et al. Pilates exercise improves the clinical and immunological profiles of patients with human T‐cell lymphotropic virus 1 associated myelopathy: A pilot study. J Bodyw Mov Ther 2020; 24: 1‐8

3 Q & A

Q10 HAM 患者において,どのような場合に疾患活動性を再評価するのがよいか

回答

●HAM 患者の疾患活動性は,ステロイド内服などの治療により変動することが知られている.

そのため,治療開始後または治療内容の変更後に,バイオマーカーを用いて疾患活動性を再評価することは,治療効果判定や予後予測を行ううえで有用である.さらに,臨床症状が増悪した際,原因が脊髄の炎症悪化によるものかを判断する場合にも,バイオマーカーによる評価は重要な役割を果たす.

[解説]

HAM 患者において,疾患活動性を把握することの意義は,治療方針を決定するだけではない.長期の機能予後を悪化させないためには,疾患活動性を低い状態に保つことが重要であるため,適宜,疾患活動性が悪化していないことを確認することが望ましい.この点で,髄液CXCL10 や髄液ネオプテリンといったバイオマーカーを用いて疾患活動性を評価することは有用である.これらのマーカーは,ステロイドパルス療法やステロイド内服治療により低下し,その低下が機能予後を反映すること,また低下が維持されている間,症状の悪化が抑制されていたとの報告がある1, 2).したがって,治療開始後または治療内容の変更後に,バイオマーカーを用いて疾患活動性を再評価することは,治療効果を判定し,機能予後を予測するうえで有用である.バイオマーカー測定の適切なタイミングに関するエビデンスはないが,腰椎穿刺の侵襲性を考えると治療開始後または治療内容の変更後,数ヵ月経過し,ある程度状態が安定した時点で測定するのがよいと考えられる.

さらに,歩行能力が低下するなど臨床症状が増悪した際,その原因がHAM による脊髄の炎症悪化によるものかどうかを判断する場合にも,バイオマーカーによる疾患活動性の評価は重要な役割を果たす.

[今後の研究課題]

現在,疾患活動性を反映するバイオマーカーとしてCXCL10 やネオプテリンがあるが,いずれも髄液中の濃度を測定するため,侵襲性のある腰椎穿刺が必要である.この点で,今後は疾患活動性を反映する血液由来のバイオマーカーの発見が求められている.

文献

1)Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, et al. Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 321‐323 2)Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, et al. Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV‐1‐Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Front Microbiol 2019; 10: 2110

Q11 HAM 患者に運動療法 (リハビリテーション治療) を行うべきか

回答

●HAM 患者に運動療法 (リハビリテーション治療) は有用であり,症状に合わせて両下肢のス

トレッチング,筋力トレーニング,歩行練習を継続的に行うことが望ましい.

[解説]

HAM は両下肢痙性麻痺を主徴としており,OMDS 1~2 のうちから運動療法を実施し,こわばりを軽減することが望ましい.運動療法の方法はいくつかあるが,在宅で行えるトレーニングが継続可能であり,週3~5 回の実施が効果的である1).運動を継続させるためには,歩数などの運動記録をつけることもよい.

OMDS 0~4 (平地は杖がなくとも自立できる)

痙性の影響を受ける下腿三頭筋 (アキレス腱) やハムストリングスのストレッチング,そして抗重力筋 (大臀筋,大腿四頭筋,下腿三頭筋) の筋力トレーニング,および歩行が望ましい.ストレッチングはゆっくり伸張することを心がけ,痛みが増強しない範囲で10~30 秒止める.これを3 セット/日実施する2).筋力トレーニングは,軽度スクワット (膝関節を60° 屈曲程度) や,つま先立ち (下腿三頭筋) の実施が望ましく,5 秒止める運動を20 回/日繰り返す.ただし,立位が不安定な場合には壁などを利用し,転倒に留意しながら実施するべきである.また,排尿・排便機能を改善するために骨盤底筋トレーニングの実施も推奨される3).その他,歩行の励行も重要である.身体運動機能の低下は,疾病そのものの進行もあるが,不活動に伴う廃用 (disuse)の因子も高いと思われる.身体活動量を保つためには,歩行が一般的であり,歩数計を用いた歩数が目標設定に役立つ.具体的には歩数計を装着し1 日あたり6,000 歩程度を目指す4).到達できれば賞賛し,1 週間ごとに500 歩/日ずつ増加する.歩行が不安定な場合には,歩行補助具で代償する.

OMDS 5~8 (両手の支えがあれば,立位保持が可能)

立位バランス能力の低下もあることから,両手支持でのトレーニングを前提とする.ストレッチングと筋力トレーニングに関しては,上記OMDS 0~4 の方法に準じて実施できるが,転倒リスクが高いことから安全面には,より配慮が必要となる.

骨盤底筋トレーニングは,仰臥位から肩幅に膝を立てて行うブリッジ (ヒップリフト) が実施できる.排尿を途中で止める感覚で骨盤底筋を締める.肛門を締めるように5 秒間収縮し,ゆっくりと緩める.10 回を1 セットとし,これを3 セット/日繰り返す.

OMDS 9~11 (自力での坐位は可能)

背もたれ肘掛け付きの椅子を用いて,トレーニングを実施することが望ましい.移乗動作能力を保つことが目標となる.坐位での膝伸展運動や,つかまっての立ち上がり練習が適応となる.体幹トレーニングとして,椅子坐位にて体幹を前後にゆっくり動かし,背もたれから離すこともトレーニングになる.骨盤底筋トレーニングは椅子坐位でも実施できる.椅子に深く腰

3 Q & A

掛け,肛門を締めるように骨盤底筋を意識し,息を吐きながらゆっくりと収縮する運動を繰り返す.

OMDS 12~13 (自力での寝返りが不可能)

自力での運動は困難であり,他動でのストレッチングや,マッサージが適応となる.下腿三頭筋やハムストリングスだけでなく,股関節内転筋群も筋緊張が亢進している.足関節背屈ストレッチングやSLR (膝伸展位での一側下肢挙上),股関節外転ストレッチングを愛護的に実施することが望ましい.

[今後の研究課題]

HAM の運動障害重症度別の運動療法に関するエビデンスは乏しく,今後のエビデンスの創出が期待される.

文献

1)Macedo MC, Mota RS, Patricio NA, et al. Pain and Quality of Life in Human T‐cell Lymphotropic Virus Type 1‐Associated Myelopathy or Tropical Spastic Paraparesis After Home‐Based Exercise Protocol: A Randomized Clinical Trial. Rev Soc Bras Med Trop 2019; 52: e20180270 2)日本体力医学会体力科学編集委員会 (監訳).健康関連体力テストおよびその解釈.運動処方の指針―運動負荷試験と運動プログラム,原書第8 版 (ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription 8th Ed),南江堂,2011: p.57‐108 3)Andrade RC, Neto JA, Andrade L, et al. Effects of Physiotherapy in the Treatment of Neurogenic Bladder in Patients Infected With Human T‐Lymphotropic Virus 1. Urology 2016; 89: 33‐38 4)Izawa KP, Watanabe S, Oka K, et al. Relation between physical activity and exercise capacity of >/=5 meta‐ bolic equivalents in middle‐ and older‐aged patients with chronic heart failure. Disabil Rehabil 2012; 34: 2018‐2024

Q12 HAM の治療として,HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法は有効か

回答

●HAL®医療用 (下肢タイプ) を用いた運動療法の有効性は,ランダム化比較試験により実証さ

れている.具体的には,2 分間歩行テストの有意な改善が観察された.本治療法はHAM に対して保険適用が認められている.

[解説]

HAL®医療用 (下肢タイプ) については,有効性と安全性の検証を目的として,運動単位に病変のある進行性の神経筋8 疾患 (1脊髄性筋萎縮症,2筋萎縮性側索硬化症,3球脊髄性筋萎縮症,4シャルコー・マリー・トゥース病,5筋ジストロフィー,6遠位型ミオパチー,7先天性ミオパチー,8封入体筋炎) の歩行障害を対象とする多施設共同比較対照クロスオーバー試験が,医師主導治験 (NCY‐3001) として厚生労働省の難治性疾患実用化研究事業の支援で行われた.ホイスト歩行運動療法を比較対照,2 分間歩行テスト (2 MWT) を主要評価項目とし, 2 MWT の有意な改善効果 (対照治療と比べ約10%の上乗せ改善効果) と安全性が実証され1~3), 2015 年に医療機器承認され,2016 年から保険適用された.米国FDA も2020 年に上記を承認した.

さらに,HAM などの痙性対麻痺による歩行障害に対しても,多施設共同無作為化比較対照並行群間試験 (NCY‐2001) が医師主導治験としてAMED 難治性疾患実用化研究事業の支援で行われ,有効性と安全性が検証された2, 3).これらの結果を受け,2022 年にHAM と遺伝性痙性対麻痺が適応追加され,2023 年に保険適用された.米国FDA は2024 年HAM,遺伝性痙性対麻痺,脳性麻痺に対して適応拡大を行っている.

NCY‐2001 では,発症してから2 年以上経過し,杖,歩行器などを使わず10 m を安全に自立歩行できない患者で,つかまるか,歩行器または移動型ホイストで,10 m 以上歩行が可能な患者 (OMDS はおよそ5~6 相当) が,HAL®群とホイスト群 (対照群) に1:1 に割り付けられ,9回の歩行運動療法での2 MWT の変化量が共分散分析法により統計比較された.最大解析集団(n=41) はHAM 層 (n=31) と遺伝性痙性対麻痺などのその他層 (n=10) だった.HAL®群は,対照群に比して,全体集団で最小2 乗平均値14.6 m の有意な改善効果が得られた (p<0.0001). HAM 層ではHAL®群に19.5 m の有意な改善効果が認められた (p<0.0001).安全性評価集団(n=33) での主な副作用は接触性皮膚炎 (15.2%) と筋肉痛 (9.1%) が認められたが速やかに改善した2, 3).副次評価項目のOMDS およびBarthel index においてもHAL®群は有意な改善効果を示した.

現在,日本国内の導入施設は70 施設 (2024 年12 月時点) 以上とされている.HAM を含む上記の10 疾患に対して,J118‐4 歩行運動処置 (ロボットスーツによるもの) が医療保険で実施されている.長期の有効性を含めリアルワールドでの臨床効果については重要であり4),厚生労働省難治性疾患政策研究事業の三班により収集・分析が継続されている (jRCT1092220433).

3 Q & A

[今後の研究課題]

上記の多施設共同観察研究・実態調査 (jRCT1092220433) により,今後,継続使用において有効性を最大化するHAL®の最適な使用頻度などの長期の標準的使用法が明らかにされることが望まれる.

文献

1)Nakajima T, Sankai Y, Takata S, et al. Cybernic treatment with wearable cyborg Hybrid Assistive Limb (HAL) improves ambulatory function in patients with slowly progressive rare neuromuscular diseases: a multicentre, randomised, controlled crossover trial for efficacy and safety (NCY‐3001). Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 304 2)HAL 医療用下肢タイプ添付文書https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/kikiDetail/ResultDataSetPDF/331437_22700BZX00366000_A_03_03 [最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 3)HAL 医療用下肢タイプ最適使用ガイド,改訂第3 版https://www.cyberdyne.jp/products/pdf/HT010911A‐U01_R3.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 4)Nakajima T. Chapter 11, Innovative technology, clinical trials and the subjective evaluation of patients: the cyborg‐ type robot HAL and the treatment of functional regeneration in patients with rare incurable neu‐ romuscular diseases in Japan. In: Brucksch S, Sasaki K, editors. Humans & Machines in Medical Contexts ‐ Case Studies from Japan. UK: Palgrave Macmillan, 2021

Q13 HAM の治療として,反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) 療法は有効か

回答

●反復経頭蓋磁気刺激 (rTMS) 療法は,HAM 患者の下肢痙縮および歩行障害の改善に有効であ

ることが期待されている.

[解説]

反復経頭蓋磁気刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation:rTMS) は,脳局所の神経活動性を変化させる新たなニューロモジュレーション治療である.本邦においてはうつ病に対してのみ保険適用が認められているが,脳血管障害による麻痺やパーキンソン病の運動障害,失語症など,様々な中枢神経症状に対する有効性が認められている1).

HAM の痙性対麻痺に対するrTMS の適用報告は現在まで2 件のみである.いずれも賦活性の高頻度rTMS を下肢運動野に適用したものであり,痙縮の評価であるmodified Ashworth scale (MAS) の改善2),歩行速度と歩幅の改善3)が報告されている.HAM に対する適用研究はわずかであるものの,脊髄損傷に対して同様の賦活性rTMS が下肢痙縮4)や歩行速度・下肢機能5)の改善に有効であることがメタアナリシスで示されており,特に不全損傷に対する有効性は高いことがわかっている.また,賦活性rTMS にはapoptosis 6),pyroptosis 7)を阻害する抗炎症作用があることが報告されている.そのため,脊髄側索に炎症性に変性・萎縮をきたすHAMに対しても有益であることが期待される.

[今後の研究課題]

HAM に対するリハビリテーション治療の研究報告が極めて少ない現状において,むしろrTMS の適用研究は進んでいるほうともいえるが,前述のとおりrTMS の適用報告数は少ない.希少疾患であるうえにrTMS 機器を有している医療機関は限られるため,大規模研究の遂行には困難が予想される.一方でrTMS は非侵襲性であり安全性は高いため,未承認医療機器治療としての導入の敷居は高くないと考える.

HAM に対するrTMS の適用で,脊髄病変における病理学的な改善が得られるか否かについては不明である.rTMS が直接賦活しているのは大脳皮質であり,痙縮にかかわる皮質延髄網様体路,下肢運動機能にかかわる皮質脊髄路の興奮性が8),大脳皮質側でのみモジュレートされている可能性も否定できない.遠隔部の脊髄病変部における病理学的変化が得られているかどうかについての検討が今後の課題である.

文献

1)Lefaucheur JP, Aleman A, Baeken C, et al. Corrigendum to ʺEvidence‐based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014‐2018)ʺ [Clin Neurophysiol. 131 (2020) 474‐528]. Clin Neurophysiol 2020; 131: 1168‐1169 2)Amiri M, Nafissi S, Jamal‐Omidi S, et al. Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on reducing spasticity in patients suffering from HTLV‐1‐associated myelopathy. J Clin Neurophysiol 2014; 31: 547‐551 3)Sasaki N, Sato T, Yamatoku M, et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation for gait distur‐ bance in HTLV‐1 associated myelopathy. NeuroRehabilitation 2022; 51: 519‐526

3 Q & A

4)Korzhova J, Sinitsyn D, Chervyakov A, et al. Transcranial and spinal cord magnetic stimulation in treat‐ ment of spasticity: a literature review and meta‐analysis. Eur J Phys Rehabil Med 2018; 54: 75‐84 5)Duan R, Qu M, Yuan Y, et al. Clinical Benefit of Rehabilitation Training in Spinal Cord Injury: A Systemat‐ ic Review and Meta‐Analysis. Spine (Phila Pa 1976) 2021; 46: E398‐E410 6)Sasso V, Bisicchia E, Latini L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reduces remote apoptotic cell death and inflammation after focal brain injury. J Neuroinflammation 2016; 13: 150 7)Luo L, Liu M, Fan Y, et al. Intermittent theta‐burst stimulation improves motor function by inhibiting neu‐ ronal pyroptosis and regulating microglial polarization via TLR4/NFκB/NLRP3 signaling pathway in cerebral ischemic mice. J Neuroinflammation 2022; 19: 141 8)佐々木信幸 (編).リハに活かす!機能解剖から学ぶ脳画像の読み方,羊土社,2024

Q14 HAM 患者の蓄尿障害の治療として,β3 受容体刺激薬,抗コリン薬,ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法,仙骨神経刺激療法をどのように選択すべきか

回答

●行動療法およびβ3 受容体刺激薬や抗コリン薬による内科的治療を優先して開始する.これ

らが効果不十分な場合には,ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法や仙骨神経刺激療法の適応を検討する.

[解説]

HAM の下部尿路症状は多彩である.特に運動障害のある患者では下部尿路症状の増悪は生活の質に大きく影響する.HAM では蓄尿障害が先行して発症することが多いが,すでに排尿困難を合併していることもあり,治療開始の際には超音波などで残尿量を把握しておく (第1 章2.15.1[p.69]参照).行動療法で効果が期待できない場合,β3 受容体刺激薬や抗コリン薬を開始する.β3 受容体刺激薬および抗コリン薬の多くは “神経因性膀胱のみの病名では保険適用がない” ことに注意する.近年,HAM に随伴する過活動膀胱に対して,β3 受容体刺激薬が排尿筋過活動を抑制し,膀胱容量を増大させることで治療効果を示す1, 2)ことが報告され,多くの症例で第一選択薬として使用されている.一方,抗コリン薬は,有害事象として短期的には便秘,口腔内乾燥,残尿などの出現や増悪が,長期的には認知機能への影響が懸念される.HAM 患者ではこれらの症状をすでに有している可能性が高く,抗コリン薬の使用に関して十分な注意を要する.単剤で無効な場合にはβ3 受容体刺激薬と抗コリン薬との併用を検討することがあるが,その際には泌尿器科専門医へ紹介することが望ましい.

ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法および仙骨神経刺激療法は少なくとも12 週以上の保存的治療を行っても効果を認めない,あるいは有害事象などで治療継続困難な難治性過活動膀胱や神経因性膀胱の患者に適応のある手術療法である.いずれの手術も実施条件が定められており,適応患者がいる場合には泌尿器科専門医に相談する.HAM 患者に対するボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は,排尿筋過活動の抑制および膀胱容量の増大に寄与する一方で,残尿量の増加や尿閉のリスクがある3).よって,一時的ではあっても自己導尿やカテーテル留置のリスクがあることの理解を得たうえで施行する.効果は可逆的で,その期間は最長1 年程度である.患者の症状に合わせ,複数回の施注が必要となることも多い.HAM 患者の過活動膀胱に対する仙骨神経刺激装置の有用性を示した報告はないが,仙骨神経刺激装置の最大の特長は尿閉のリスクがないことで,治療の有効性も70~80%と高い4).しかし,基本的に手術は2 期的に行われ,患者への侵襲が若干大きい点には注意を要する.

[今後の研究課題]

HAM 患者の蓄尿障害に対しては,行動療法や内服療法などの内科的治療が第一選択で,それらに不応性の難治性過活動膀胱の患者に対する有用性に関しては不明な点が多い.今後,症例の蓄積によるエビデンスの確立が期待される.

3 Q & A

文献

1)Matsuo T, Miyata Y, Nakamura T, et al. Efficacy of mirabegron for overactive bladder with human T cell lymphotropic virus‐1 associated myelopathy. LUTS Low Urin Tract Symptoms 2019; 11: O65‐O70 2)Kumekawa T, Akaihata H, Natsuya H, et al. Urodynamic findings and vibegron effects on neurogenic lower urinary tract dysfunction caused by human T‐cell leukemia virus type I‐associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis. IJU Case Reports 2024; 3: 4‐7 3)Matsuo T, Nakamura T, Sato K, et al. Intravesical injection of onabotulinumtoxinA in neurogenic overac‐ tive bladder patients with human T‐cell leukemia virus type 1‐associated myelopathy: A single‐institution case series. IJU Case Reports 2021; 4: 251‐254 4)Wang CN, Chung DE. Neuromodulation for lower urinary tract symptoms in special populations. Neu‐ rourol Urodyn 2022; 41: 1948‐1957

Q15 HAM 患者の排出障害の治療として,α1 受容体遮断薬,コリン作動薬,清潔間欠的自己導尿をどのように選択すべきか

回答

●尿の排出障害に対してはα1 受容体遮断薬を第一選択とする.膀胱排尿筋の収縮力低下が疑わ

れる場合にはコリン作動薬の使用を検討する.薬剤無効例や有害事象が強く出現した際には残尿量の程度に応じて清潔間欠的自己導尿の導入を検討する.

[解説]

尿勢低下や腹圧排尿などの排出障害が認められる場合には残尿量を測定する.概ね残尿量100 mL を基準として治療介入を検討する1).HAM による神経因性膀胱患者の排出障害に対してはα1 受容体刺激薬を第一選択として投与することが望ましい.α1 受容体遮断薬は膀胱頸部の弛緩作用を示し,尿道抵抗を低下させることで残尿の軽減が期待できる.また蓄尿障害に対してもα1 受容体遮断薬が効果を発揮する.したがって排出障害と蓄尿障害が併発している患者において,β3 受容体刺激薬や抗コリン薬の投与により残尿の増加や尿閉のリスクが高い場合には,α1 受容体遮断薬を優先して開始するほうが望ましい.一方,α1 受容体遮断薬には血圧低下や起立性低血圧などの有害事象があり,自律神経障害をきたしやすいHAM 患者では慎重な観察が求められる.なお,神経因性膀胱に保険適用があり,女性に使用可能なα1 受容体遮断薬は現在ウラピジルのみである点を考慮する必要がある (第1 章 2.15.2[p.70]参照).

排出障害の原因として低活動膀胱が疑われる場合,コリン作動薬の使用を検討する.これは副交感神経を刺激し,排尿筋の収縮を促進することで効果を示すが,HAM をはじめとした神経因性膀胱の患者ではその効果は限定的である.また,コリン作動薬の有害事象としては悪心,嘔吐,下痢,唾液分泌,発汗,徐脈があげられ,重症化するとコリン作動性クリーゼに陥る可能性がある.薬剤投与中は血清コリンエステラーゼ値の推移をモニタリングし,有害事象の出現に十分留意する.

薬物療法が無効な場合には清潔間欠的自己導尿 (CIC) の導入を検討する.自排尿が完全に困難な場合の具体的な導尿の回数は4~6 回/日が一般的で,1 回の導尿量が400 mL を超えないように導尿回数を調整する.自排尿がある場合にはα1 受容体遮断薬などの薬物療法とCIC を併用する.この場合,1 日の導尿回数は排尿直後の残尿量で決定し,残尿量が200 mL 台であれば2 回,300 mL 台であれば3 回と,残尿量の100 の位の値を参考にするとよい2).

[今後の研究課題]

尿の排出障害は生活の質を直接的に低下させる一方で,現時点では有効性が確立された薬剤が存在しないのが現状である.ただし,近年,低活動膀胱に対する薬剤の開発が進展しており,新たな治療法の確立が期待されている.

文献

1)日本排尿機能学会/日本脊髄障害医学会/日本泌尿器科学会 脊髄損傷における下部尿路機能障害の診療ガイドライン作成委員会 (編).脊髄損傷における下部尿路機能障害の診療ガイドライン[2019 年版],中外医学社,2019

3 Q & A

2)鈴木基文,青木芳隆 (監修),一般社団法人日本排尿デザイン研究所 (編).みんなで取り組む排尿管理 チームづくりから実践指導例まで,日本医療企画,2018

Q16 HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングを行うべきか

回答

●HAM に合併しやすい疾患として,ATL やHU/HAU,関節リウマチ・関節炎,シェーグレン

症候群,肺病変などが知られている.これらの疾患を念頭においたスクリーニング (問診,身体所見,検査) を行うことが望ましい.

(ATL のスクリーニングについては第3 章1‐Q2[p.114]参照)

[解説]

HTLV‐1 感染は,脊髄を病変としたHAM のみならず,全身の様々な組織 (眼のぶどう膜,唾液腺・涙腺,関節滑膜,肺胞,皮膚,筋肉など) に慢性炎症を起こす可能性が指摘されている1).これらの組織に生じる炎症性疾患とHTLV‐1 感染との関連は必ずしも明らかではないが,HAM患者で高い有病率が報告されている疾患がある.たとえば,HAM 患者におけるぶどう膜炎の有病率は2~7.6%と報告があり2),HTLV‐1 キャリアの有病率0.1%3)と比較して,かなり高い.また,シェーグレン症候群もHAM 患者レジストリ 「HAM ねっと」 の調査でHAM 患者の3.7%が合併していた2).これも一般集団における有病率0.05%4)と比較して高い.同様に,日本における関節リウマチの有病率は0.6~1.0%5)であるが,「HAM ねっと」 の調査でHAM 患者の有病率は2.7%であった2).肺病変については,有病率の報告はないが,HAM 患者に合併したT 細胞性肺胞炎 (T cell alveolitis) の報告6)や,HTLV‐1 キャリアにおいて胸部CT 上,気管支炎/細気管支炎パターンまたは間質性肺炎パターンを高頻度に認める報告7, 8)などがある (第1 章 1.5.5 [p.27]参照).したがって,HAM の診療にあたっては,これらの疾患についてスクリーニング(問診,身体所見,検査) を行うことが望ましい.

スクリーニングは各疾患を念頭において実施する.HU/HAU であれば,霧視,飛蚊症などの自覚症状や眼球結膜の充血の有無などを確認し,疑いがあれば眼科へコンサルトする.その際,ステロイド治療に伴う緑内障や白内障について併せて診察してもらうとよい.関節リウマチ・関節炎,シェーグレン症候群であれば,関節痛,眼や口の乾燥などの自覚症状,小・大関節の炎症所見や血液検査にて炎症反応亢進の有無などを確認し,疑いがあれば膠原病内科,場合によっては眼科や耳鼻咽喉科へコンサルトする.肺病変は,咳嗽,呼吸困難などの自覚症状,呼吸音や胸部X 線などの異常の有無を確認し,疑いがあれば呼吸器内科へコンサルトする.HTLV‐ 1 感染者に合併しやすいとされる肺結核や非結核性抗酸菌症,ATL の肺浸潤やニューモシスチス肺炎などの感染症にも注意する (第1 章 1.5.5[p.27]参照).

[今後の研究課題]

上述したように,HAM に合併しやすい疾患として,HU/HAU,関節リウマチ・関節炎,シェーグレン症候群,肺病変などがあるが,なぜ合併しやすいのか,その原因はよくわかっていない.HAM とこれらの疾患では,HTLV‐1 の関与を含め,共通の分子メカニズムが存在する可能性が考えられるが,この点については今後の研究課題である.

3 Q & A

文献

1)Martin F, Taylor GP, Jacobson S. Inflammatory manifestations of HTLV‐1 and their therapeutic options. Expert Rev Clin Immunol 2014; 10: 1531‐1546 2)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227 3)Ikeda E, Ono A, Hikita N, et al. Estimated prevalence rate of HTLV‐I uveitis in Chikugo. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1998; 102: 327‐332 4)Tsuboi H, Asashima H, Takai C, et al. Primary and secondary surveys on epidemiology of Sjögren’s syn‐ drome in Japan. Mod Rheumatol 2014; 24: 464‐470 5)Yamanaka H, Sugiyama N, Inoue E, et al. Estimates of the prevalence of and current treatment practices for rheumatoid arthritis in Japan using reimbursement data from health insurance societies and the IORRA cohort (I). Mod Rheumatol 2014; 24: 33‐40 6)Sugimoto M, Nakashima H, Watanabe S, et al. T lymphocyte alveolitis in HTLV‐I‐associated myelopathy. Lancet 1987; 2: 1220 7)Okada F, Ando Y, Yoshitake S, et al. Pulmonary CT findings in 320 carriers of human T‐lymphotropic virus type 1. Radiology 2006; 240: 559‐564 8)Yamashiro T, Kamiya H, Miyara T, et al. CT scans of the chest in carriers of human T‐cell lymphotropic virus type 1: presence of interstitial pneumonia. Acad Radiol 2012: 19: 952‐957

Q17 HAM 患者において,HAM に合併しやすい疾患のスクリーニングは,定期的に実施するのがよいか

回答

●HAM 患者は,ATL を含めHAM に合併しやすい疾患を経過中,常に発症するリスクを有す

ることから,定期的にスクリーニングを実施することが望ましい.早期発見・早期治療に結びつけることがHAM 患者の予後やQOL を改善する可能性がある.

[解説]

HAM 患者では,その経過中に,ATL を含めHAM に合併しやすい疾患を常に発症するリスクを有する.ATL の場合,特に発症リスク因子である 「高齢」,「ATL の家族歴」,「HTLV‐1 プロウイルス量 (PVL) 4%以上」1),「免疫抑制状態」,「HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖」 を有する例には注意する (第1 章 2.10.2[p.57]および第3 章 1‐Q3,Q4[p.116,118]参照).これらリスク因子を有する症例はスクリーニング (実施内容は第3 章 4‐Q1[p.170]参照) をたとえば年1 回,特に発症リスクの高い症例では数ヵ月おきに実施することで早期発見・早期治療に結びつく可能性がある.実際,PVL の増加やクローン増殖が認められた症例で1 年以内の発症もまれではない2).そのため,現状,実施可能な施設は限られるが,PVL やHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析などによるATL の発症リスク評価の定期的な実施が望ましい.注意すべき点としては,くすぶり型ATL や慢性型ATL は自覚症状がない場合が多く,血液検査を実施しない限り早期発見できない点があげられる.特に,くすぶり型ATL でPVL,血清sIL‐2R 濃度や感染細胞のクローナリティまで調べていない状況においては末梢血液像で 「異常リンパ球5%以上」 といった所見のみが異常である場合が多い.この異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があり,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.より病状が進んだATL の場合,血液検査で白血球やリンパ球の増加,血清のLD (LDH) やカルシウムの増加,血清sIL‐2R 濃度の著明な増加を示すようになり,リンパ節腫脹や特徴的な皮疹などの身体症状を認めるようになる (第1 章 1.6[p.32]および第3 章 4‐Q1[p.170]参照).ATL が疑われた場合は速やかに血液内科へ紹介し,連携して診療することが望まれる.その他のHAM に合併しやすい疾患においても定期的なスクリーニングが望まれるが,適切な頻度に関するエビデンスはない.具体的なスクリーニングの内容については前項 (第3 章 1‐Q16[p.138]) を参照されたい.

[今後の研究課題]

定期的なスクリーニングの実施が,最終的な予後改善に明確に結びつくためには,ATL を含めたHAM に合併しやすい疾患の発症予防法を開発し確立することが極めて重要である.

文献

1)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al. Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development investigators. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219 2)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

3 Q & A

Q18 HAM 患者は治療を継続しながら妊娠・出産は可能か

回答

●HAM 患者は治療を継続しながら妊娠・出産は可能である.ただし治療薬の胎児への影響に

ついては個別に検討が必要である.

[解説]

HAM 患者の妊娠・出産に関連する報告は少ないが,Mori らは,若年発症のHAM 患者で,車椅子のADL まで進行していながら,問題なく3 回の妊娠・出産を行い,かつ症状の増悪もなかった症例を報告している1).Ando らも,妊娠前からHAM によると考えられる症状を発症し,妊娠時にHAM と診断された2 例について,特に妊娠・出産に問題はなかったと報告している2).一方で,第3 章 1‐Q19[p.143]で示すとおり妊娠・出産後に症状が増悪した症例の報告も複数ある点には注意が必要である3, 4).ただ現時点で,どのくらいの割合の患者が妊娠・出産後に症状増悪をきたすのかについてはわかっていない.

なお,HAM 患者において使用されうる治療薬のうち,グルココルチコイドについては妊娠初期の使用において口唇口蓋裂の発生率が数倍高くなる可能性が否定できないとされているが,重大な催奇形性のリスクは示されていない.妊娠中・後期以降は胎盤を介して胎児に薬剤が移行する胎児毒性が問題となる.グルココルチコイドの胎児毒性は胎児発育不全であるが,プレドニゾロンは胎盤でほとんど不活化されるため,胎児への移行はわずかである.一方,ステロイドパルス療法に用いられるメチルプレドニゾロンでは,1/3 程度とそれ相応のメチルプレドニゾロンが胎児に移行しうるため注意が必要である.インターフェロンα製剤については,原疾患によって治療上の有益性がある場合には,妊婦への投与は可能と考えられている.その他,下肢痙性や疼痛,神経因性膀胱などに対する対症療法も行われることが想定される.たとえば, HAM 患者の過活動膀胱症状に対してミラベグロンが使用されることがある.この薬剤は,妊婦および妊娠の可能性のある女性および授乳婦に対して禁忌であり,生殖可能な年齢の患者への投与はできる限り避けることとされている (第1 章 2.15.2[p.70]参照).HAM 患者で使用されうるその他の薬剤と妊娠・胎児への影響に関しては,「薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳 改訂4 版」5)など他書を参照されたい.

また,HAM 患者における児の分娩方法について,特定のものを推奨するデータはない.「HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024」 においては,HTLV‐1 キャリアであることが児の分娩方法の決定には影響しない,母体と胎児の状態を勘案して産科的適応を考慮して決定されるべき,と記載されている6).

[今後の研究課題]

HAM 患者コホートを用いた妊娠・出産後の治療状況と予後に関する研究が求められる.

文献

1)Mori H, Shibata E, Kuwazuru T, et al. Pregnancy complicated by HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP): A case report. Clin Case Rep 2021; 9: e04511 2)Ando Y, Matsumoto Y, Kakimoto K, Tangigawa T. Pregnancy complicated by HTLV‐I associated

myelopathy: two cases. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: 61‐64 3)Jacquerioz FA, La Rosa M, González‐Lagos E, et al. Progression of HTLV‐1 Associated Myelopathy/Tropi‐ cal Spastic Paraparesis after Pregnancy: A Case Series and Review of the Literature. Pathogens 2024; 13: 731 4)Mizokami T, Okamura K, Sato K, et al. Postpartum exacerbation of HTLV‐I associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis followed by an episode of painless thyroiditis. Intern Med 1994; 33: 703‐705 5)伊藤真也,村島温子,後藤美賀子 (編).薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳,改訂4 版,南山堂, 2025 6)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3 日]

3 Q & A

Q19 HAM 患者が妊娠・出産する際,気をつけるべきことは何か

回答

●HAM 患者は妊娠・出産後に症状が増悪する場合があることに注意を要する.また出産後,

児へのHTLV-1 垂直感染を予防するためには,完全人工栄養が最も確実な方法ではあるが, 90 日以内の短期母乳栄養を含めた各栄養方法のメリットとデメリットについて十分に説明し,母親が自らの意志で選択できるよう支援する.妊娠中のMRI 検査については,必要に応じて施行できる (ただしガドリニウム造影剤の使用は,医療上の必要性がリスクを上回る場合に限って使用すべきである).

[解説]

HAM 患者の妊娠・出産に関するデータは十分ではなく,まとまった報告は以下の1 報のみである.

ペルーにおけるHTLV‐1 感染女性1,439 人を対象としたコホート試験において,333 人が妊娠の経験があり,15 人が出産後にHAM を発症もしくは増悪したと報告している1).出産後にHAM を発症したのは10 人で,平均年齢は29.5 歳,出産後発症までの中央値は2 週間 (範囲: 0.5~16 週) と報告されている.歩行障害が最も多い症状とされている.残りの5 人中2 人は妊娠前に,3 人は妊娠中にHAM と診断され (発症は平均26.2 歳),出産後 (平均33.2 歳時,出産後中央値で1 週後) に症状が増悪している.もともと全例で歩行障害があり,それが出産後に増悪していた.うち1 人は出産後歩くことができなくなり,車椅子生活となった.患者の自己評価では,脱力の悪化が92%,ふらつきが67%,しびれが42%で報告された.さらに本調査で評価された15 人のうち4 人で,2 回目以降の妊娠・出産でも症状増悪が報告されている.

この報告から,妊娠・出産はHAM を増悪させる (特に歩行障害) ことが考えられるが,本コホートで症状が増悪していない例がどれだけいたのかは報告されておらず,HAM 患者の妊娠・出産により,どのくらいの割合で症状の増悪をきたすのかについては不明である.

このほか,Mizokami らも,出産後に歩行障害を発症し,次の妊娠で一時的に改善したものの,出産後に再度歩行障害の悪化をきたしHAM と診断された患者を報告している2).一方, Mori らは,若年発症のHAM 患者で,車椅子のADL まで進行していながら,問題なく3 回の妊娠・出産を行い,かつ症状の増悪もなかった症例を報告している3).Ando らも,妊娠前からHAM によると考えられる症状を発症し,妊娠時にHAM と診断された2 例について,特に妊娠・出産に問題はなかったと報告している4).

これらの報告から,HAM 患者の妊娠および出産後には症状増悪のリスクがあるものの,全例で症状が増悪するわけではないと考えられる.現状,どのような患者で症状が増悪するか,それを防ぐためにどうしたらよいかについてはわかっておらず,今後の研究が待たれる.

HTLV‐1 の垂直感染の主な感染経路は経母乳感染である.HAM 患者を含むHTLV‐1 陽性例では,経母乳母子感染に注意が必要であり,「産婦人科診療ガイドライン産科編 2023」 や 「HTLV‐ 1 母子感染予防対策マニュアル (第2 版)」 では,母子感染予防のためには完全人工栄養が最も確実な方法であり,最もエビデンスが確立された方法として推奨されている.一方で,完全人工栄養を実施しても母乳以外の経路でおおよそ3~6%に母子感染が起こりうること,90 日未満の

短期母乳栄養と完全人工栄養で母子感染率に有意な差がなかったとする報告もあることから,短期母乳栄養を希望する場合には,生後90 日未満までには完全人工栄養に移行できるようにすることも選択肢となりうる.ただし生後90 日後までに母乳栄養を終了し完全人工栄養に移行することは容易ではないこと,母乳栄養が90 日を超えて長期化することで母子感染のリスクが上昇しうることに注意が必要である.そのため,各栄養方法のメリットとデメリットについて十分に説明し,母親が自らの意志で選択できるように共有意思決定支援を行うとともに,母親の選択を最大限に尊重する姿勢が求められる5, 6).

妊娠・授乳時に使用している薬剤の影響に関しては,「薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳 改訂4 版」7)など他書を参照されたい.

また妊娠中のMRI 検査に関しては,3 T 以下の装置による検査で胎児への有害性を示す報告はない.そのため,「産婦人科診療ガイドライン産科編2023」では 「MRI 検査は妊娠全期間を通じて明らかな胎児への影響は報告されておらず必要に応じて施行できる」 と記載されている5).ガドリニウム造影剤の使用に関しては,死産,新生児死亡,出生後のリウマチ様皮疹・炎症性皮膚症状の発生率が上昇するとの報告8)はあるが,異論もあり,現時点では造影MRI を禁忌とするほどの有害性は証明されておらず9),医療上の必要性がリスクを上回る場合に限って使用すべきとされている5).また,放射線被曝による発がんリスクは成人に比して胎児で高いと報告されており,不要な妊婦被曝を抑制する努力は必要であるが,臨床上必要があると判断される場合には,CT などの検査を控えるべきではないとされている5).

[今後の研究課題]

HAM 患者コホートを用いた妊娠・出産後の治療状況と予後に関する研究が求められる.また出産後の症状増悪リスクの高い患者を事前に予測し,増悪を防ぐ治療法の開発が望まれる.

文献

1)Jacquerioz FA, La Rosa M, González‐Lagos E, et al. Progression of HTLV‐1 Associated Myelopathy/Tropi‐ cal Spastic Paraparesis after Pregnancy: A Case Series and Review of the Literature. Pathogens 2024; 13: 731 2)Mizokami T, Okamura K, Sato K, et al. Postpartum exacerbation of HTLV‐I associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis followed by an episode of painless thyroiditis. Intern Med 1994; 33: 703‐705 3)Mori H, Shibata E, Kuwazuru T, et al. Pregnancy complicated by HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP): A case report. Clin Case Rep 2021; 9: e04511 4)Ando Y, Matsumoto Y, Kakimoto K, Tangigawa T. Pregnancy complicated by HTLV‐I associated myelopathy: two cases. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: 61‐64 5)日本産婦人科学会・日本産婦人科医会 (編集・監修).産婦人科診療ガイドライン 産科編 2023,杏林舎, 2023 6)厚生労働科学研究班によるHTLV‐1 母子感染予防対策マニュアル第2 版 (2022 年11 月),厚生労働科学研究費補助金 (健やか次世代育成総合研究事業) HTLV‐1 母子感染対策および支援体制の課題の検討と対策に関する研究 (代表 内丸薫) 7)伊藤真也,村島温子,後藤美賀子 (編).薬物治療コンサルテーション 妊娠と授乳,改訂4 版,南山堂, 2025 8)ACOG committee on obstetric practice. Committee Opinion No. 723: Guidelines for Diagnostic Imaging During Pregnancy and Lactation. Obstet Gynecol 2017; 130: e210‐e216 9)日本医学放射線学会 (編).画像診断ガイドライン2021 年版 (第3 版),金原出版,2021

3 Q & A

2.HTLV-1 陽性関節リウマチ (RA) 患者の診療に関するQ&A

ATL,HAM,HU/HAU はHTLV‐1 関連疾患であり,HTLV‐1 陽性のRA 患者においてもこれら関連疾患の合併に留意する必要がある.抗リウマチ薬治療がこれらの疾患に及ぼす影響についてはエビデンスが乏しく,現時点では一定の治療指針を提案することは困難である.しかし,抗リウマチ薬のなかには,リンパ増殖性疾患,脊髄脱髄疾患,および日和見感染症に対して禁忌または慎重投与とされるものも存在する.HTLV‐1 陽性RA 患者の日常診療においては, HTLV‐1 関連疾患の発症を疑わせる臨床徴候に留意し,血液内科,脳神経内科や眼科などの各専門分野の医師との連携が必要と考えられる.HTLV‐1 陽性RA 患者来院時の診療フローチャート (図3-4) は,HTLV‐1 陽性RA 患者の診療にあたり,留意すべきポイントを要約したものである.次項から,このフローチャートに対応したクリニカルクエスチョンについて解説する.

* ここでいう抗リウマチ薬治療は,日本のRA の一般的治療として用いられるグルココルチコ

イド (ステロイド) や疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs) を指す.DMARDs には,免疫抑制薬,免疫調節薬と分子標的治療薬 (生物学的製剤やJAK 阻害薬) がある.

抗HTLV-1抗体スクリーニング検査のみでなく確認検査(ラインブロット法)がされているか?

ATL, HAM, HU/HAUの発症あるいは悪化に注意しながら抗リウマチ薬を継続する

ATL, HAM, HU/HAUを疑わせる所見があるか?

ATLのスクリーニング検査でATLを疑わせる所見があるか? ATL, HAM, HU/HAUの一般的な

発症リスクについて説明

確認検査を行う

抗リウマチ薬を

開始・継続

Q7, Q8

Q4, Q5 HAMは脳神経内科,HU/HAUは眼科に相談,その意見を参考に抗リウマチ薬による治療を行う

血液内科医に相談,その意見を参考に

抗リウマチ薬による治療を行う

Q2

Q1

Q3 Q6

Q9

Q10

HAMおよびHU/HAUのスクリーニング検査でHAMやHU/HAUを疑わせる所見があるか?

Yes

Yes

Yes No

No

No

Yes陽性

図3-4 HTLV-1 陽性RA 患者来院時の診療フローチャート

Q1:HTLV-1 陽性のRA 患者にATL のスクリーニングを行うべきかQ2:ATL 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいかQ3:HTLV-1 陽性のRA 患者にHAM やHU/HAU のスクリーニングを行うべきかQ4:HAM 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいかQ5:HU/HAU 既往 (合併を含む) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいかQ6:HTLV-1 陽性のRA 患者において,抗リウマチ薬治療はHTLV-1 感染の活性化や

HTLV-1 関連疾患 (ATL,HAM,HU/HAU) の発症に影響を与えるかQ7:HTLV-1 陽性 (ATL,HAM,HU/HAU 非合併) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を

行ってもよいかQ8:HTLV-1 の感染はRA 患者の抗リウマチ薬治療効果に影響するかQ9:HTLV-1 陽性のRA 患者において,HTLV-1 プロウイルス量を測定すべきかQ10:HTLV-1 感染が判明していないRA 患者において,全例に抗HTLV-1 抗体検査を

行うべきか

【診療メモ:潜在性結核感染症 (LTBI) スクリーニング検査と HTLV-1 感染】

RA を含む膠原病リウマチ性疾患の患者に対して免疫抑制療法や生物学的製剤を導入する際には,LTBI のスクリーニング検査を実施することが推奨されている1).近年,HTLV‐1 感染者およびHTLV‐1 陽性 RA 患者では,LTBI のスクリーニング検査のひとつであるT‐SPOT.TB®が判定不可となりやすいことが報告されている2~4).さらに,そのような患者ではHTLV‐1 プロウイルス量 (PVL) が高い傾向にあることが示されている2, 4).T‐SPOT.TB®の判定不可の原因は,陰性コントロールパネルのスポット数が 10 よりも多くなることであり,これはHTLV‐1 感染細胞に対する抗HTLV‐1 免疫応答によってCD8 陽性T 細胞がインターフェロンγを産生することに起因するとされている4).

したがって,日常診療においてT‐SPOT.TB®が判定不可となったRA 患者を診療した際には,高PVL のHTLV‐1 キャリアである可能性が高いため,抗HTLV‐1 抗体スクリーニング検査を検討してもよいと考えられる.また,T‐SPOT.TB®以外のインターフェロンγ遊離試験としてクオンティフェロン (QFT) があるが,T‐SPOT.TB®が判定不可となったHTLV‐1 陽性RA においてもQFT は判定可能であることが示されている4).

文献

1)Iannone F, Cantini F, Lapadula G. Diagnosis of latent tuberculosis and prevention of reactivation in rheu‐ matic patients receiving biologic therapy: international recommendations. J Rheumatol Suppl 2014; 91: 41‐ 46 2)Umekita K, Hashiba Y, Okayama A, et al. Human T‐cell leukemia virus type 1 may invalidate T‐SPOT.TB assay results in rheumatoid arthritis patients: A retrospective case‐control observational study. PLoS ONE 2020; 15: e0233159 3)Herai Y, Yahaba M, Igari H, et al. Factors Influencing the Indeterminate Results in a T‐SPOT.TB test: A Matched Case‐control Study. Intern Med 2023; 62: 3321‐3326 4)Kimura M, Umekita K, Iwao C, et al. Antiviral immune response against HTLV‐1 invalidates T‐SPOT.TB®

results in patients with HTLV‐1‐positive rheumatic diseases. Front Immunol 2024; 15: 1480506

3 Q & A

Q1 HTLV-1 陽性のRA 患者にATL のスクリーニングを行うべきか

回答

●HTLV-1 陽性RA 患者の診療においては,ATL のスクリーニングを行うことが望ましい.ATL

を疑う臨床所見 (検査所見,症状,身体所見) がないかを確認し,疑いがある場合には血液内科に相談することが勧められる.

[解説]

RA のアンカードラッグであるメトトレキサート (MTX) は,日本リウマチ学会ガイドラインにおいて,過去5 年以内にリンパ増殖性疾患の診断または治療歴がある場合に禁忌とされている1).また,生物学的製剤,タクロリムス,JAK 阻害薬は添付文書上,リンパ腫の発症に注意が必要な薬剤とされている.このため多くの場合,RA 診療においてはリンパ増殖性疾患の発症に注意を払う必要がある.この一環として,HTLV‐1 陽性RA 患者においても,ATL を含むリンパ増殖性疾患を疑う臨床所見の有無を確認することが望ましい.ATL を疑う所見としては,以下の検査・身体所見があげられる.

・末梢血液検査の白血球分類でリンパ球の増多 (4,000/mm3 以上) または異常リンパ球

数の増加・血清LD (LDH) 濃度の増加 (正常上限値1.5 倍以上)・高カルシウム血症・持続する発疹やリンパ節腫脹

これらの所見が認められATL の疑いがある場合は,治療開始前に血液内科に紹介することが重要である.なお,異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があるため,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.

また近年,ATL の発症リスクを評価することが,ATL の早期診断や早期治療介入を可能にするため,有益と考えられるようになってきた2).最も広く知られている指標は末梢血のHTLV‐1プロウイルス量 (PVL) であり,4%以上の場合,ATL 発症のハイリスク群と報告されている3).ただし,PVL 4%以上はHTLV‐1 感染者コホートであるJSPFAD の約4 分の1 の症例が該当するため,リスクを絞り込むためにはHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析が有用である3).

感染細胞のクローナリティ解析には,次世代シークエンサー (NGS) を利用した方法 (NGS clonality analysis) が複数報告されている4~8).なかでもRAISING‐NGS 法は高感度であり,サザンブロット法と同じく検査会社で解析可能となっている (ただし,いずれも保険未承認).RAIS‐ ING 法には,サンガー法を用いたRAISING‐サンガー法も存在し,この方法を用いると0 から1 の範囲でクローナリティを定量化できる.クローナリティ値 (Cv) が1 に近いほどモノクローナルであることを示し,この性質を利用してATL 発症リスクを評価することが可能である. JSPFAD におけるATL 発症者と非発症者との比較研究では,Cv 0.5 以上である場合にATL 発症リスクが高いことが示された8).このCv 0.5 以上は,RAISING‐NGS 法における第1 クローンの占める割合が40%以上に相当する.このように,HTLV‐1 感染細胞がクローナルな増殖を示して

いるHTLV‐1 キャリアでは,ATL 発症リスクが高いことが複数の研究で証明されている4~8). HTLV‐1 陽性RA 患者についても同様のリスクが想定される.

2025 年4 月現在,PVL 定量とHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析は保険未承認であるため,測定には自費で臨床検査会社へ依頼するか,日本HTLV‐1 学会登録医療機関 (https://square. umin.ac.jp/htlv/info/hospital_ichiran.html) においてJSPFAD へ参加する研究として実施する必要がある.また,宮崎大学医学部附属病院 「HTLV‐1 陽性膠原病リウマチ専門外来」(http://www.med. miyazaki‐u.ac.jp/home/hospital/outpatient‐consultation/specialty‐outpatient/htlv‐outpatient/)の受診および研究参加でも測定が可能である.

[今後の研究課題]

ATL の診断において,末梢血スメアでの異常リンパ球の存在は重要である.しかし,異常リンパ球がATL 細胞かどうかの判断が難しい場合があり,より精度の高いATL スクリーニング検査方法の開発が望まれる.また,ATL の発症リスク評価においてPVL やHTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析は有用であるが,HTLV‐1 陽性RA 患者における重要性についてはさらなるエビデンスの蓄積が必要である.

文献

1)日本リウマチ学会MTX 診療ガイドライン策定小委員会 (編).関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) の使用と診療の手引き2023 年版 【簡易版】https://www.ryumachi‐jp.com/pdf/MTX2023_kannibann_final.pdf [最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 2)日本HTLV‐1 学会 (編).HTLV‐1 キャリア診療ガイドライン2024,p.142 https://square.umin.ac.jp/htlv/data/HTLV‐1_guidelines2024.pdf [最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 3)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219 4)Gillet NA, Malani N, Melamed A, et al. The host genomic environment of the provirus determines the abundance of HTLV‐1‐infected T‐cell clones. Blood 2011; 117: 3113‐3122 5)Firouzi S, López Y, Suzuki Y, et al. Development and validation of a new high‐throughput method to investigate the clonality of HTLV‐1‐infected cells based on provirus integration sites. Genome Med 2014; 6: 46 6)Rosewick N, Hahaut V, Durkin K, et al. An Improved Sequencing‐Based Bioinformatics Pipeline to Track the Distribution and Clonal Architecture of Proviral Integration Sites. Front Microbiol 2020; 11: 587306 7)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691 8)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

3 Q & A

Q2 ATL 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか

回答

●ATL 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療は控えることが望ましい.ただし,一部の病型の

ATL では実施可能な場合がある.治療を行う場合には十分な注意が必要であり,血液内科医の意見を参考に判断することが望ましい.

[解説]

ATL の病型診断は下山分類に基づいて行われる (第1 章 1.5.1 表1‐1[p.16]参照).この分類において,急性型やリンパ腫型などのaggressive タイプでは通常ATL の治療が優先される.一方,くすぶり型や予後不良因子を有さない慢性型の場合は経過が緩やかなことが多く,RA の症状が強い場合には,リウマチ治療の開始または継続が必要となる場合がある.その際には,リウマチ治療による益と害のバランスを慎重に考慮し,実施の可否を判断する必要がある.

ATL 合併のRA 患者における抗リウマチ薬治療で特に注意すべき害は,aggressive ATL への進展である.この進展は,感染細胞がクローナルに増殖した症例で多くみられるため,そのリスクを適切に評価することが重要である.抗リウマチ薬治療の開始または継続を判断する際には,前項第3 章2‐Q1[p.147]で示したスクリーニングと,実施可能な場合は発症リスク評価(PVL,HTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析など) を実施し,これらのデータをもとにaggressive ATL への進展リスクを判断することが望ましい.

ATL 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行う際には以下の点に注意が必要である.RA 治療のアンカードラッグであるMTX の適正使用について,日本リウマチ学会ガイドラインでは,過去5 年以内にリンパ増殖性疾患 (ATL も含まれる) の診断または治療歴がある場合を禁忌としている1).したがって,MTX はATL 合併のRA 患者には使用できない.また,生物学的製剤,タクロリムス,JAK 阻害薬についても,添付文書上,リンパ腫の発症に注意が必要とされている.これらの点を踏まえ,ATL 合併 (疑いも含む) RA 患者のリウマチ治療は,ATL の病型診断など血液内科医の意見を参考に慎重に実施することが望ましい.

[今後の研究課題]

ATL を含むHTLV‐1 関連疾患に対するMTX,生物学的製剤,タクロリムスやJAK 阻害薬の影響は不明であり,さらなる臨床研究が必要である.

文献

1)日本リウマチ学会MTX 診療ガイドライン策定小委員会 (編).関節リウマチ治療におけるメトトレキサート (MTX) の使用と診療の手引き2023 年版 【簡易版】https://www.ryumachi‐jp.com/pdf/MTX2023_kannibann_final.pdf[最終閲覧日:2025 年5 月16 日]

Q3 HTLV-1 陽性のRA 患者にHAM やHU/HAU のスクリーニングを行うべきか

回答

●HTLV-1 陽性RA 患者の診療においては,HAM やHU/HAU のスクリーニングを行うことが

望ましい.これらの疾患を疑う臨床所見 (症状,身体所見,検査所見) がないかを確認し,疑いがある場合には,HAM は脳神経内科に,HU/HAU は眼科に相談することが勧められる.

[解説]

HAM を疑う臨床所見としては,以下があげられる.

・歩行障害 (歩行時の足のもつれ,足のつっぱり感や脱力感)・排尿障害 (尿の回数が多くなったり,逆に尿の出が悪くなったりなど)・排便障害 (便をうまく出せないなど)・神経学的診察で両下肢の腱反射の亢進,Babinski 反射などの病的反射陽性

HAM 患者はRA やシェーグレン症候群を合併しやすい可能性が示唆されており,HTLV‐1 陽性RA 患者の治療中にはHAM を疑う臨床徴候に注意する必要がある1).

HU/HAU を疑う臨床所見としては,以下があげられる.

・飛蚊症 (眼の前に虫やゴミが飛んでいるようにみえる)・霧視 (かすんでみえる)・羞明感 (まぶしく感じること)・眼の充血・視力の低下・眼痛

これらは両眼あるいは片眼に急に発症することが多い. HAM やHU/HAU の合併が疑われる場合は,それぞれ脳神経内科医または眼科医に紹介することが望ましい.

[今後の研究課題]

MTX,生物学的製剤,タクロリムスやJAK 阻害薬がHAM やHU/HAU に与える影響についての報告は少ない.これらの治療薬の影響を明らかにするためには,大規模な検討が必要である.

文献

1)Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, et al. Real‐world clinical course of HTLV‐1‐associated myelopathy/tropi‐ cal spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan. Orphanet J Rare Dis 2019; 14: 227

3 Q & A

Q4 HAM 合併のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか

回答

●一部注意を要するが実施してよい.HAM と診断されたRA 患者のリウマチ治療については,

脳神経内科医による症状や検査所見の経過観察結果に基づく意見を参考に行うことが望ましい.

[解説]

HAM の診断がなされた場合のリウマチ治療について一定の見解はない.HAM の症状である歩行障害 (歩行時の足のもつれ,足のつっぱり感や脱力感) や排尿障害 (尿の回数が多くなったり,逆に尿の出が悪くなったりなど),排便障害 (便をうまく出せないなど),神経学的診察でみられる両下肢の腱反射の亢進,下肢痙性不全麻痺などはRA の症状と類似点もあるので,注意する.ステロイドはHAM の治療薬としても用いられることから,通常の使用方法であれば問題はないと考えられる.生物学的製剤であるTNF 阻害療法は脱髄性神経疾患を合併するRA では禁忌である.HAM は典型的な脱髄性疾患とはいえないが,治療に際しては脳神経内科医への相談が望ましい.また,HAM 合併RA 患者にIL‐6 阻害療法を行ったあと,HAM やHU/HAU の増悪がみられた症例が報告されている1).一方,同じくIL‐6 阻害療法によって, HAM の神経症状は悪化することなくRA の関節炎が改善した症例報告もある2).しかし,HAM合併RA に対する生物学的製剤を含む抗リウマチ薬療法の有効性や安全性を検証する大規模な臨床研究は存在しないため,HAM 合併RA 患者の治療については,脳神経内科医による症状や検査所見の経過観察結果に基づく意見を参考に,慎重な検討とフォローアップを行うことが望ましい.その他の注意点としては,HAM もHTLV‐1 キャリアと同様に,ATL の発症リスクを有する点がある3).抗リウマチ薬治療に際しては,HAM の治療アルゴリズム (第3 章 1.2 [p.112]参照) に示されているように,ATL 発症の可能性を念頭に置いて,定期的なスクリーニング (第3 章 1‐Q4[p.118],1‐Q17[p.140],2‐Q1[p.147]参照) を実施することが望ましい.

[今後の研究課題]

MTX,生物学的製剤,タクロリムスやJAK 阻害薬のHAM に対する影響についての報告は少なく,さらなる臨床研究が必要である.

文献

1)Terada Y, Kamoi K, Ohno‐Matsui K, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with biologics may exacer‐ bate HTLV‐1‐associated conditions: A case report. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e6021 2)Iwao C, Umekita K, Miyauchi S, et al. Effective Treatment with Tocilizumab in a Rheumatoid Arthritis Patient Complicated with Human T‐cell Leukemia Virus Type 1‐associated Myelopathy. Intern Med 2020; 59: 1891‐1897 3)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691

Q5 HU/HAU 既往 (合併を含む) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか

回答

●一部注意を要するが実施してよい.HU/HAU と診断されたRA 患者のリウマチ治療について

は,眼科医による症状や検査所見の経過観察結果に基づく意見を参考に行うことが望ましい.

[解説]

HU/HAU の診断がなされた場合のリウマチ治療について一定の見解はない.HU/HAU では通常,飛蚊症 (眼の前に虫やゴミが飛んでいるようにみえる) や霧視 (かすんでみえる),あるいは視力の低下などがみられる.これらの症状はRA の関節外症状やRA に合併しやすいシェーグレン症候群などの症状と類似点もあるので,注意する.

ステロイドはHU/HAU の治療薬としても用いられることから1),RA 診療における適切なステロイドの使用方法であれば問題はないと考えられる.

HAM とHU/HAU が合併したRA 患者に生物学的製剤 (IL‐6 阻害薬) 治療を行ったあと, HAM やHU/HAU の増悪がみられた症例が報告されている2).しかし,大規模な検討はなされておらず,その他の抗リウマチ薬がHU/HAU に及ぼす影響については未確定である.HU/HAU合併RA 患者の治療においては,眼科医による症状や検査所見の経過観察結果に基づく意見を参考に,慎重な検討とフォローアップを行うことが望ましい.

その他の注意点としては,HU/HAU 既往 (合併を含む) のRA 患者もHTLV‐1 キャリアと同様に,ATL の発症リスクを有すると考えられる.抗リウマチ薬治療に際しては,ATL のスクリーニング (第3 章 2‐Q1[p.147],4‐Q1[p.170]参照) と,実施可能な場合は発症リスク評価(PVL,HTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析など) まで実施することが望ましい.

[今後の研究課題]

MTX,生物学的製剤,タクロリムスやJAK 阻害薬のHU/HAU に対する影響についての報告は少なく,さらなる臨床研究が必要である.

文献

1)Kamoi K, Mochizuki M. HTLV‐1 uveitis. Front Microbiol 2012; 3: 270 2)Terada Y, Kamoi K, Ohno‐Matsui K, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with biologics may exacer‐ bate HTLV‐1‐associated conditions: A case report. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e6021 3)Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, et al. Mortality and risk of progression to adult T cell leukemia/lymphoma in HTLV‐1‐associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2020; 117: 11685‐11691

3 Q & A

Q6 HTLV-1 陽性のRA 患者において,抗リウマチ薬治療はHTLV- 1 感染の活性化やHTLV-1 関連疾患 (ATL,HAM,HU/HAU)の発症に影響を与えるか

回答

●現時点で,抗リウマチ薬治療によりHTLV-1 感染が活性化した事例やHTLV-1 関連疾患が発

症しやすくなるというエビデンスはない.ただし,HTLV-1 感染者である限り,一定の確率でHTLV-1 関連疾患を発症する可能性がある.

[解説]

現時点では,B 型肝炎ウイルス陽性者に対する抗リウマチ薬治療などで報告されているde novo肝炎の発症に相当するようなHTLV‐1 感染の活性化事例の報告はない.試験管内の実験でHTLV‐1 感染細胞株にTNF 阻害薬を添加した場合も,プロウイルス量や関連遺伝子に変化がなかったという報告がある1).また,HTLV‐1 陽性RA 患者に抗リウマチ薬治療を行うことでATL, HAM,HU/HAU の発症リスクが上昇することを示すエビデンスはない.生物学的製剤を含む抗リウマチ薬治療中のHTLV‐1 陽性RA 患者の経過をみた小規模な観察研究では,感染細胞数(プロウイルス量) などの明らかな変化はみられなかった2, 3).

ただし,HTLV‐1 感染者である限り,RA の合併や治療の有無にかかわらず,一定の確率でATL,HAM,HU/HAU を発症する可能性がある.こうしたHTLV‐1 感染症に関する一般的な説明は,抗リウマチ薬治療の開始前に患者へ実施されることが望ましい.

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性RA 患者におけるHTLV‐1 関連疾患の罹患率や発症率などは不明であり,大規模な臨床研究が必要である.

文献

1)Fukui S, Nakamura H, Takahashi Y, et al. Tumor necrosis factor alpha inhibitors have no effect on a human T‐lymphotropic virus type‐I (HTLV‐I)‐infected cell line from patients with HTLV‐I‐associated myelopathy. BMC Immunol 2017; 18: 7 2)Umekita K, Umeki K, Miyauchi S, et al. Use of anti‐tumor necrosis factor biologics in the treatment of rheumatoid arthritis does not change human T‐lymphotropic virus type 1 markers: a case series. Mod Rheumatol 2015; 25: 794‐797 3)Umekita K, Hashiba Y, Kariya Y, et al. The time‐sequential changes of risk factors for adult T‐cell leukemia development in human T‐cell leukemia virus‐positive patients with rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study. Mod Rheumatol 2018; 25: 1‐7

Q7 HTLV-1 陽性 (ATL,HAM,HU/HAU 非合併) のRA 患者に抗リウマチ薬治療を行ってもよいか

回答

●一部注意を要するが実施してよい.現時点では,HTLV-1 感染を理由に使用できない特定の

免疫抑制薬や生物学的製剤はない.これら治療の有無にかかわらず HTLV-1 関連疾患の発症には注意が必要である.

[解説]

現在のところ,特定の抗リウマチ薬による有害事象やATL などのHTLV‐1 関連疾患の発症が増加するというエビデンスはない.したがって,HTLV‐1 陽性RA においても免疫抑制薬や生物学的製剤による治療の有益性が,治療しない害を上回る可能性が高いと考えられる1).小規模な観察研究によって,HTLV‐1 陽性RA 患者は入院を要する感染症のリスクが高い可能性が示されているが,さらに検討が必要である2).

メトトレキサート,生物学的製剤,タクロリムスやJAK 阻害薬は添付文書上,リンパ腫などの悪性腫瘍の発生に十分注意すべき薬剤であり,これら治療薬が ATL 発症のリスクではないというエビデンスもないため,慎重な経過観察が必要である.実際に,抗リウマチ薬治療中にATLを発症したRA 症例が散見される3~5).そのため,抗リウマチ薬治療に際しては,ATL のスクリーニング (第3 章 2‐Q1[p.147],4‐Q1[p.170]参照) と,実施可能な場合は発症リスク評価(PVL,HTLV‐1 感染細胞のクローナリティ解析など) まで実施することが望ましい.

元来,HTLV‐1 感染者は抗リウマチ薬治療の有無にかかわらず,HTLV‐1 関連疾患を発症するリスクがあるため,常にHTLV‐1 関連疾患の発症に注意が必要である.

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性RA 患者に対する抗リウマチ薬治療の有効性および安全性に関する大規模な臨床研究が必要である.

文献

1)日本リウマチ学会,厚生労働科学研究費補助金 (免疫・アレルギー疾患政策研究事業) 関節リウマチ診療ガイドラインの改訂による医療水準の向上に関する研究班 (編).推奨 43 合併症 6 「CQ 43. HTLV‐1 陽性 RA患者にDMARD の投与は安全か?」.関節リウマチ診療ガイドライン2024,診断と治療社,2024 2)Hashiba Y, Umekita K, Kimura M, et al. High incidence of serious infections requiring hospitalisation in human T‐cell leukaemia virus type 1‐positive rheumatoid arthritis: A case‐controlled observational study. Mod Rheumatol 2022; 32: 866‐874 3)Nakamura H, Ueki Y, Saito S, et al. Development of adult T‐cell leukemia in a patient with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab. Intern Med 2013; 52: 1983‐1986 4)Hashiba Y, Hidaka T, Umekita K, et al. Remission of chronic type ATL in a patient with rheumatoid arthri‐ tis after withdrawing methotrexate and infliximab combination therapy: a case report. Mod Rheum Case Rep 2018; 2: 9‐13 5)Takajo I, Umekita K, Ikei Y, et al. Adult T‐cell Leukemia/Lymphoma as a Methotrexate‐associated Lym‐ phoproliferative Disorder in a Patient with Rheumatoid Arthritis. Intern Med 2018; 57: 2071‐2075

3 Q & A

Q8 HTLV-1 の感染はRA 患者の抗リウマチ薬治療効果に影響するか

回答

●現時点で,HTLV-1 感染がRA の治療効果に影響を与えるかどうかは不明である.

[解説]

これまでのところ,HTLV‐1 陽性RA と陰性RA で治療効果を比較した研究は限られたものしかない.TNF 阻害薬の効果について2 つの症例比較研究があり,HTLV‐1 陽性RA 患者では陰性RA 患者よりも治療効果が得られにくかったと報告されている1, 2).しかし,この結果は, HTLV‐1 陽性RA 患者においてTNF 阻害薬の効果がそれ以外の生物学的製剤よりも劣るということを意味しない.このため,この結果だけからHTLV‐1 陽性RA 患者におけるTNF 阻害薬の位置づけを決めることはできない.

また,HTLV‐1 陽性RA に対するIL‐6 阻害薬やT 細胞共刺激因子阻害薬は,HTLV‐1 陰性のRA と同等の有効性が期待できることを示した臨床研究が存在する3).しかしながら,小規模な観察研究の結果であって,さらに検討が必要である.HTLV‐1 陽性RA 患者は陰性RA 患者に比べて,その他の抗リウマチ薬においても効果が異なるかどうかは不明である.

このためHTLV‐1 感染がRA の治療効果に及ぼす影響については今後の検討が必要である.現在のところHTLV‐1 陽性RA 患者に対して陰性患者とは異なる治療を行うべきであるというエビデンスはなく,HTLV‐1 関連疾患の発症に注意しながら,通常の治療を行ってよいと考えられる.

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性RA 患者に対する抗リウマチ薬療法の有効性および安全性に関する大規模な臨床研究が必要である.

文献

1)Umekita K, Hidaka T, Miyauchi S, et al. Treatment with anti‐tumor necrosis factor biologic agents in human T lymphotropic virus type I‐positive patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hobo‐ ken) 2014; 66: 788‐792 2)Suzuki T, Fukui S, Umekita K, et al. Brief Report: Attenuated Effectiveness of Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Anti‐Human T Lymphotropic Virus Type I Antibody‐Positive Rheumatoid Arthritis. Arthri‐ tis Rheumatol 2018; 70: 1014‐1021 3)Endo Y, Fukui S, Umekita K, et al. Effectiveness and safety of non‐tumor necrosis factor inhibitor therapy for anti‐human T‐cell leukemia virus type 1 antibody‐positive rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2021; 31: 972‐978

Q9 HTLV-1 陽性のRA 患者において,HTLV-1 プロウイルス量を測定すべきか

回答

●すべてのHTLV-1 陽性RA 患者にプロウイルス量測定を行うべきであるというエビデンスは

ない.また (2025 年4 月現在),プロウイルス量測定は臨床検査としては行えず,研究検査としてのみ可能である.

[解説]

HTLV‐1 が感染するとリンパ球のゲノムにウイルス遺伝子が組み込まれ,プロウイルスとして存在し感染が維持される.B 型肝炎ウイルスなどと異なり,血清 (血漿) 中にはほとんどウイルスを検出できないが,HTLV‐1 感染者の末梢血液リンパ球からはPCR 法によりHTLV‐1 遺伝子を検出することが可能である.

定量的にHTLV‐1 遺伝子を測定したものをプロウイルス量といい,コピー数として表現する. HTLV‐1 は多くの場合,1 細胞あたり1 コピーのプロウイルスが存在するため,プロウイルス量は一般にHTLV‐1 感染細胞数を意味する.HTLV‐1 のプロウイルス量測定はPCR 法を用いて可能であるが,一般の臨床検査としては行えない (2025 年4 月現在).

一般のHTLV‐1 キャリアにおいてHTLV‐1 プロウイルス量が高いことはATL やHAM の発症危険因子であることが知られている1, 2).また,抗リウマチ薬治療中にATL を発症したRA 患者では発症前のHTLV‐1 プロウイルス量が高かったという症例報告もある3).

ATL やHAM の濃厚な家族歴が判明しているなど特にプロウイルス量測定が必要と思われる場合や患者にプロウイルス量の検査希望がある場合は,患者の同意のもと,HTLV‐1 感染者の大規模疫学研究組織であるJSPFAD に参加している医療機関 (https://htlv1.jp/jspfad/jspfad_facility/) に紹介し,研究として測定することが可能である.また,宮崎大学医学部附属病院 「HTLV‐1 陽性膠原病リウマチ専門外来」(http://www.med.miyazaki‐u.ac.jp/home/hospital/outpatient‐consultation/ specialty‐outpatient/htlv‐outpatient/) の受診および研究参加でも測定が可能である.

[今後の研究課題]

プロウイルス量測定1)を含むHTLV‐1 関連疾患の発症予測が可能な臨床検査が開発されれば,今後,上記の考え方が変化する可能性がある.プロウイルス量の測定1),フローサイトメトリーを利用したHAS‐Flow による評価4),RAISING 法によるHTLV‐1 感染細胞のクローナリティの検討5)がATL の発症リスクの評価に有用であることが報告されており,ATL のスクリーニング検査としても期待されるが,現時点では保険適用となっていない.

文献

1)Iwanaga M, Watanabe T, Utsunomiya A, et al. Joint Study on Predisposing Factors of ATL Development investigators. Human T‐cell leukemia virus type I (HTLV‐1) proviral load and disease progression in asymptomatic HTLV‐1 carriers: a nationwide prospective study in Japan. Blood 2010; 116: 1211‐1219 2)Nagai M, Usuku K, Matsumoto W, et al. Analysis of HTLV‐I proviral load in 202 HAM/TSPpatients and 243 asymptomatic HTLV‐I carriers: high proviral load strongly predisposes to HAM/TSP. J Neurovirol 1998; 4: 586‐593

3 Q & A

3)Hashiba Y. Hidaka T, Umekita K, et al. Remission of chronic type ATL in a patient with rheumatoid arthri‐ tis after withdrawing methotrexate and infliximab combination therapy: a case report. Modern Rheuma‐ tology Case Report. 2017 https://doi.org/10.1080/24725625.2017.1372060[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 4)Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, et al. CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closelyassociated with clonal expansion of HTLV‐I‐infected cells in adult T‐cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res 2014; 20: 2851‐2861 5)Wada Y, Sato H, Hasegawa T, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

Q10 HTLV-1 感染が判明していないRA 患者において,全例に抗HTLV-1 抗体検査を行うべきか

回答

●すべてのRA 患者に抗HTLV-1 抗体検査を行うべきであるというエビデンスはない.ただし,

HTLV-1 関連疾患 (ATL,HAM,HU/HAU) の発症が疑われる場合や患者本人から検査の希望がある場合は抗HTLV-1 抗体検査を行うことが望ましい.

[解説]

日本に居住する約66 万人1)のHTLV‐1 キャリアのうち,RA の有病率0.6~1.0%2, 3)から推定されるHTLV‐1 陽性RA は4,000~7,000 人程度である.したがって,約60 万~100 万人1, 2)と推定される本邦のRA 患者の多くはHTLV‐1 陰性であることが予想される.抗HTLV‐1 抗体検査をRA 患者すべてに実施することに臨床的意義を見出すことは難しい.HTLV‐1 感染者であることが判明した場合にも,HTLV‐1 感染を直接治療する薬剤 (抗ウイルス薬) やATL,HAM, HU/HAU 発症を予防する方法は確立されておらず,この点が免疫学的治療を行う場合に推奨されているB 型肝炎ウイルス検査などと大きく異なる.このため現時点では,RA 患者すべてを対象に抗HTLV‐1 抗体検査を行う必要があるというエビデンスは存在しない.しかしながらこの考え方は,今後,疫学的データが集積されRA 患者におけるHTLV‐1 感染の臨床的意義が明らかとなり,HTLV‐1 に対する抗ウイルス療法やATL,HAM,HU/HAU の発症予防法などの開発が進めば変化する可能性がある.

従来どおり,ATL,HAM,HU/HAU などの発症が疑われる場合は,抗HTLV‐1 抗体検査を行う.また,出身地やATL,HAM,HU/HAU の家族歴などからHTLV‐1 感染が強く疑われる例で,患者本人の検査の希望がある場合は抗HTLV‐1 抗体検査を行ってもよいと考えられる.これらの場合以外に,潜在性結核感染症スクリーニング検査として実施されるT‐SPOT.TB®が判定不可となるRA 患者は,PVL 高値のHTLV‐1 感染者である可能性が報告されているため,抗HTLV‐1 抗体検査を行う参考になるかもしれない4~6)(第3 章 2 「診療メモ:潜在性結核感染症(LTBI) スクリーニング検査と HTLV‐1 感染」[p.146]参照).

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性のRA 患者が,HTLV‐1 陰性RA 患者と比べて生命予後や機能予後が悪いかどうか,また無症候性HTLV‐1 キャリアと比べてATL などのHTLV‐1 関連疾患の発症リスクが高いかどうかなど,RA 患者におけるHTLV‐1 感染の臨床的意義を明らかにする大規模な臨床研究が必要である.また,HTLV‐1 に対する抗ウイルス療法やHAM,HU/HAU,ATL の発症予防法などの開発研究が望まれる.

文献

1)Satake M, Sagara Y, Hamaguchi I. Lower prevalence of anti‐HTLV‐1 as expected by previous models among first‐time blood donors in Japan. J Med Virol 2023; 95: e28606 2)平成30 年度 厚生科学審議会疾病対策部会.リウマチ等対策委員会報告書3)Nakajima A, Sakai R, Inoue E, Harigai M. Prevalence of patients with rheumatoid arthritis and age‐strati‐ fied trends in clinical characteristics and treatment, based on the National Database of Health Insurance

3 Q & A

Claims and Specific Health Checkups of Japan. Int J Rheum Dis 2020; 23: 1676‐1684 4)Umekita K, Hashiba Y, Okayama A, et al. Human T‐cell leukemia virus type 1 may invalidate T‐SPOT.TB assay results in rheumatoid arthritis patients: A retrospective case‐control observational study. PLoS ONE 2020; 15: e0233159 5)Herai Y, Yahaba M, Igari H, et al. Factors Influencing the Indeterminate Results in a T‐SPOT.TB test: A Matched Case‐control Study. Intern Med 2023; 62: 3321‐3326 6)Kimura M, Umekita K, Iwao C, et al. Antiviral immune response against HTLV‐1 invalidates T‐SPOT.TB®

results in patients with HTLV‐1‐positive rheumatic diseases. Front Immunol 2024; 15: 1480506

3.臓器移植におけるHTLV-1 感染への対応に関するQ&A

HTLV‐1 感染は,ATL・HAM・HU/HAU といった生命予後およびQOL に重大な影響を及ぼす疾患を引き起こす可能性があるため,臓器移植診療においても注意が必要である.特に,悪性腫瘍であるATL を合併している場合には臓器移植は禁忌であり,移植前の除外が重要である.一方,HAM およびHU/HAU は移植の可否に直接的には影響しないが,日常臨床においては臨床症状に注意し,合併が疑われる場合には脳神経内科 (HAM) や眼科 (HU/HAU) との連携が必要である (第1 章 1.4[p.11]参照).ここでは,生体臓器移植候補者 (腎移植・肝移植・肺移植・小腸移植のドナーおよびレシピエント) のHTLV‐1 感染のスクリーニングから移植の可否,さらに移植後のフォローアップに関して留意すべき要点を,HTLV‐1 陽性臓器移植候補者の診療アルゴリズム (図3-5) として示し,診療において特に重要なポイントをQ&A 形式で解説し

ドナー候補(D)

血液抗HTLV-1抗体検査Q1

D+/R- Q3 D-/R-・D+/R+ Q4,Q5 D-/R-

移植可能移植可能

D-がいない場合

D-を探す

HTLV-1感染を確認**

原則禁忌***

腎移植肺移植・肝移植・小腸移植

緊急性が高い場合, HTLV-1感染のリスクを説明のうえ,実施を考慮

臓器移植後

感染あり

レシピエント候補(R)

*  D+およびR+は臓器移植前にATLを合併していない

ことを確認する(ATL合併症例は臓器移植禁忌) (Q2) ** HTLV-1抗体陰性の場合は,PCR検査を検討する(保

険適用外) ***レシピエントが透析継続困難の場合は,リスク・ベネ

フィットを考慮して腎移植の適応を検討するQ1. 血液抗HTLV-1抗体検査:まずスクリーニング検査(CLEIA,CLIA,ECLIA,ICのいずれか)を行い,

陰性の場合は感染なしと診断する.陽性の場合は確認検査(ラインブロット法)を行い,陽性であればHTLV-1感染ありと診断する.確認検査が判定保留の場合は核酸検査(PCR 法)を行う(第1章1.3.2 図1-1[p.6]参照).確認検査判定保留時の核酸検査は,生体部分肺移植,生体部分肝移植,生体腎移植,生体部分小腸移植のドナーおよびレシピエントに対して2022年に保険適用となっている.死体移植(全臓器)および生体膵臓移植では保険適用外であることに注意が必要である. Q2. ATLを合併していないことの確認方法:第1章1.6[p.32]および第3章4-Q1[p.170]参照)注:死体移植(全臓器)および生体膵臓移植では,HTLV-1感染ドナーからの移植は禁忌となっており,

ガイドラインに従って,D+/R-およびD+/R+移植は行わない(D-/R+移植は可能)

HAM・ATL・HU/HAUの発症に注意して経過観察

* *

図3-5 HTLV-1 陽性臓器移植候補者の診療アルゴリズム (生体)

3 Q & A

た.なお,死体臓器移植および生体膵臓移植では,HTLV‐1 陽性ドナーからの臓器提供は禁忌と記載されているため,本アルゴリズムでは扱わない.

Q1:臓器移植希望のドナーおよびレシピエントに対してHTLV-1 検査を行うべきかQ2:HTLV-1 陽性の臓器移植ドナーおよびレシピエントに対して,臓器移植前にATL

のスクリーニングを行うべきかQ3:HTLV-1 陽性ドナーから陰性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいかQ4:HTLV-1 陽性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいかQ5:HTLV-1 陰性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか

Q1臓器移植希望のドナーおよびレシピエントに対してHTLV-1 検査を行うべきか

回答

●臓器移植希望のドナーおよびレシピエントに対してHTLV-1 検査を行うことが望ましい.

[解説]

日本国内のHTLV‐1 感染者数は約66 万人と推定されており,世界的にみても感染率が高い1).日本国内の腎移植症例の全国調査により,D+/R-腎移植レシピエントの87.5%がHTLV‐1 に新規感染し,40%がHAM を発症していたこと,一方で移植前からHTLV‐1 陽性のレシピエントでは腎移植後のHAM の発症率は高くないことが報告されている2).腎移植以外の情報は乏しいが,HTLV‐1 感染率の高い日本において,臓器移植前のHTLV‐1 検査は移植後のHAM 発症の危険性を評価するうえで重要であり,実施することが望ましい.

[今後の研究課題]

臓器移植ドナーおよびレシピエント候補者におけるHTLV‐1 感染率や,臓器移植後のHTLV‐ 1 関連疾患発症者数や発症リスクを明らかにする研究が必要ある.

文献

1)Satake M, Sagara Y, Hamaguchi I. Lower prevalence of anti‐HTLV‐1 as expected by previous models among first‐time blood donors in Japan. J Med Virol 2023; 95: e28606 2)Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K. Risk of human T‐cell leukemia virus type 1 infection in kidney trans‐ plantation. N Engl J Med 2019; 380: 296‐298

3 Q & A

Q2 HTLV-1 陽性の臓器移植ドナーおよびレシピエントに対して,臓器移植前にATL のスクリーニングを行うべきか

回答

●HTLV-1 陽性の臓器移植ドナーおよびレシピエントに対して,臓器移植前にATL のスクリー

ニングを行うことが望ましい.

[解説]

固形臓器移植のガイドラインにおいて,悪性腫瘍を有するドナーからの臓器移植,および悪性腫瘍を有するレシピエントへの臓器移植は禁忌である1~8).HTLV‐1 感染者の一部はすでにATL を発症している可能性があるため,HTLV‐1 感染が判明した場合には移植前にATL のスクリーニングを行うことが望ましい (スクリーニング方法は,第1 章 1.6[p.32]および第3 章 4‐ Q1[p.170]参照).

Yoshizumi らの報告によると,HTLV‐1 陽性レシピエントに対する肝移植82 例において,5例にATL を認め,そのうち3 例は移植から1 年以内にATL を発症し死亡していた9).移植からATL 発症までの期間が極めて短いことから,移植前にすでにATL を発症していた,もしくはATL に近い状態であった可能性も否定できず,ATL スクリーニングの重要性を示唆している.また,ATL を発症した5 例全例で肝不全の原疾患が劇症肝不全であったため,劇症肝不全の場合にはATL に対する注意が特に必要となる可能性がある.

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性臓器移植ドナーおよびレシピエント候補者における,ATL の合併率を明らかにする研究が必要である.また,ATL 合併症例を効率よく抽出するための,精度の高いATL 診断方法の開発が望まれる.

【参考:HTLV-1 陽性ドナーからの造血幹細胞移植における,ドナーに対するATL スクリーニング】

造血幹細胞移植においてHTLV‐1 感染者はドナー不適格であるが10),ATL に対する治療においてのみHTLV‐1 陽性血縁者をドナーとする造血幹細胞移植が認められている11).HTLV‐1 陽性ドナーから造血幹細胞移植を受けたレシピエントが,ドナーのHTLV‐1 感染細胞由来と考えられるATL を発症した症例が報告されている12, 13).そのため,成人T 細胞白血病・リンパ腫造血細胞移植ガイドライン (日本造血細胞移植学会,2018 年2 月) では,HTLV‐1 陽性ドナーからの造血幹細胞移植を行う場合には,末梢血のサザンブロット解析 (保険未承認) でドナーにモノクローナル/オリゴクローナルな HTLV‐1 感染細胞が検出されないことを確認することが推奨されている11).

文献

1)日本臓器移植ネットワーク.臓器提供者 (ドナー) 適応基準http://www.jotnw.or.jp/jotnw/law_manual/pdf/DonorAdjustmentStandard.pdf[最終閲覧日:2025 年4月5 日] 2)日本移植学会.生体腎移植のドナーガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/manual/008.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日]

3)日本移植学会.生体腎移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_002jinishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 4)日本移植学会.生体肝移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_001kanishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 5)日本移植学会.日本膵・膵島移植研究会生体膵臓移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_004.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 6)日本移植学会.生体部分肺移植ガイドラインhttp://www.asas.or.jp/jst/pdf/guideline_003haiishoku.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 7)日本移植学会.日本小腸移植研究会生体小腸移植実施指針http://www.asas.or.jp/jst/pdf/info_20180401.pdf?isbn=9784307470421[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 8)日本循環器学会ほか.2025 年改訂版心臓移植に関するガイドラインhttps://www.j‐circ.or.jp/cms/wp‐content/uploads/2025/03/JCS2025_Saiki.pdf[最終閲覧日:2025 年4 月3日] 9)Yoshizumi, T, Takada, Y, Shirabe, K, et al. Impact of human T‐cell leukemia virus type 1 on living donor liver transplantation: a multi‐center study in Japan. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2016; 23: 333‐341 10)公益社団法人日本骨髄バンク.ドナー適格性判定基準 (2018.10.15) https://www.jmdp.or.jp/medical/work/qualification.html[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 11)日本造血細胞移植学会 (編).造血細胞移植ガイドライン 成人T 細胞白血病・リンパ腫,2018: p.8 12)Tamaki H, Matsuoka M. Donor‐Derived T‐Cell Leukemia after Bone Marrow Transplantation. N Engl J Med 2006; 354: 1758‐1759 13)Nakamizo A, Akagi Y, Amano T, et al. Donor‐derived adult T‐cell leukaemia. Lancet 2011; 377 (9771): 1124

3 Q & A

Q3 HTLV-1 陽性ドナーから陰性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか

回答

●原則として,HTLV-1 陽性ドナーから陰性レシピエントへの臓器移植は行わないことが望ま

しい.

[解説]

D+/R-腎移植および肝移植後のレシピエントが移植後短期間でHAM を発症し,HAM の特徴である歩行障害が急速に進行した症例が複数例報告されている1).日本国内の全国調査 (腎移植) では,D+/R-生体腎移植レシピエントの40% (10 名中4 名) にHAM の発症を認めた (第1 章 1.7.2[p.34]参照) 2).また,一般にHTLV‐1 の水平感染によるATL の発症リスクは低いといわれているが3),D+/R-腎移植後にATL を発症した症例も報告されており4),ATL を発症する可能性がまったくないわけではない.以上から,D+/R-では高率にHAM を発症する可能性があり,頻度は不明だがATL を発症する可能性もあると考えられる.

以上のリスクを考慮すると,腎移植においてはD+/R-移植は行うべきではなく,HTLV‐1 陰性ドナーを探すことが望ましい.なお,透析療法があるため末期腎不全患者の生存にとって腎移植は必須の治療法ではないが,透析困難症など透析療法の継続が極めて困難な症例も存在するので,そのような症例でD-がいない場合には,HTLV‐1 感染のリスクと腎移植によって得られるベネフィットを考慮し,腎移植の適応を慎重に判断する必要がある.腎移植を行う場合には,HAM,ATL およびHU/HAU を発症する可能性があることを患者に説明する (第1 章1.7.2[p.34]参照).

腎移植以外のD+/R-臓器移植については,そのリスクに関する情報は乏しいが,腎移植同様のリスクがある可能性が考えられるので,可能であればD-を探すのが望ましい.しかし,腎臓以外の臓器には透析療法のような代替療法が存在せず時間的な余裕がない場合も多い.したがって,リスクを説明のうえ,救命目的にD+/R-臓器移植を行うことは許容されると考えられる.

D+/R-臓器移植を行ったあと,レシピエントがHTLV‐1 に感染したにもかかわらず,免疫抑制薬の影響により長期に抗HTLV‐1 抗体が検出されない症例が報告されている4).そのような症例がどの程度存在するのかは不明であるが,抗HTLV‐1 抗体検査では感染を見逃す可能性があるので,抗HTLV‐1 抗体検査が陰性であっても核酸検査 (PCR 検査) を行うことが望ましい(保険未承認).PCR 検査は,HTLV‐1 陽性臓器移植レジストリにて測定が可能である (「HTLV‐ 1 陽性臓器移植レジストリ」 を活用した臓器移植におけるHTLV‐1 感染のリスクの解明に関する研究【RADDAR‐J [0‐3]】,代表:山野嘉久).

[今後の研究課題]

D+/R-臓器移植によるレシピエントのHTLV‐1 感染率,移植後のHTLV‐1 関連疾患発症率,生存率およびQOL を明らかにする,より大規模の研究が必要である.また,HTLV‐1 キャリアに対する免疫抑制薬の影響と,最適な免疫抑制療法を明らかにする研究が必要である.さらに,

臓器移植によるHTLV‐1 感染を予防する治療法の開発が望まれる.

文献

1)Ramanan P, Deziel PJ, Norby SM, et al. Donor‐transmitted HTLV‐1‐associated myelopathy in a kidney transplant recipient‐case report and literature review. Am J Transplant 2014; 14: 2417‐2421 2)Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K. Risk of human T‐cell leukemia virus type 1 infection in kidney trans‐ plantation. N Engl J Med 2019; 380 296‐298 3)Iwanaga, M, Watanabe T, Yamaguchi K. Adult T‐cell leukemia: a review of epidemiological evidence. Front Microbiol 2012; 3: 322 4)Glowacka I, Korn K, Potthoff SA, et al. Delayed seroconversion and rapid onset of lymphoproliferative disease after transmission of human t‐cell lymphotropic virus type 1 from a multiorgan donor. Clin Infect Dis 2013; 57: 1417‐1424

3 Q & A

Q4 HTLV-1 陽性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか

回答

●HTLV-1 陽性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいと考えられる.

[解説]

HTLV‐1 陽性レシピエントは,臓器移植の有無にかかわらず将来的にHAM,ATL およびHU/HAU を発症する可能性があるが,移植により明らかに発症率が上昇するというデータは現在のところ得られていない.

腎移植については,日本国内の全国調査でD+/R+腎移植30 例においてHAM およびATLの発症は認めなかった1).また,複数の症例集積報告でもHAM やATL の発症は報告されていない2~6).D+/R+ではD+/R-と異なりHAM の発症は多くないようである.長期間の追跡調査データはないが,現在のところD+/R+腎移植を禁忌とするエビデンスはなく,実施可能と考えられる.

腎移植以外の臓器移植においては,Yoshizumi らの報告によるとD+/R+肝移植12 症例のうち1 例にHAM を,2 例にATL を発症している7).症例数が少ないため,発症率の評価は困難であるが,肝不全の生命予後が不良であることを考慮すると,肝移植を行うことは許容されると考えられる.その他の臓器移植におけるHTLV‐1 のリスクに関するデータはないが,肝移植と同様,救命の観点から移植が必要な場合には移植を行うことは許容されると考えられる.

ただし,臓器移植の有無にかかわらず将来的にHAM やATL およびHU/HAU を発症する可能性があること,HTLV‐1 感染に対する臓器移植の影響は現在のところ明らかになっていないことを患者に説明することが望ましい.

[今後の研究課題]

D+/R+臓器移植の長期的な安全性を明らかにするための,長期的な症例集積研究が必要である.またD+/R+臓器移植の安全性が証明されれば,死体移植で禁忌とされているHTLV‐1陽性ドナーからの臓器移植を,HTLV‐1 陽性レシピエントに限って実施可能となり,ドナーの拡大につながる.また,HTLV‐1 陽性レシピエントに対する免疫抑制薬の影響と,最適な免疫抑制療法を明らかにする研究が必要である.

文献

1)Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K. Risk of human T‐cell leukemia virus type 1 infection in kidney trans‐ plantation. N Engl J Med 2019; 380: 296‐298 2)新垣義孝,宮里義久,中村信之ほか.腎移植とHTLV‐1 (human T‐lymphotropic virus‐type 1).今日の移植 1995; 8: 119‐122 3)Nakamura N, Tamaru S, Ohshima K, et al. Prognosis of HTLV‐I‐positive renal transplant recipients. Transplant Proc 2005; 37: 1779‐1782 4)Naghibi O, Nazemian F, Naghibi M, et al. Prognosis of HTLV‐1 positive renal transplant recipients in Iran. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011; 22: 670‐674 5)Shirai H, Suzuki M, Tomita Y, et al. Renal transplantation in patients with human T‐cell lymphotropic virus type 1. Transplant Proc 2012; 44: 83‐86

6)Goto N, Uchida K, Tomosugi T, et al. Long‐term prognosis in kidney transplant recipients with human T‐ cell leukemia virus type 1 infection. Transpl Infect Dis 2020; 22: e13314 7)Yoshizumi T, Takada Y, Shirabe K, et al. Impact of human T‐cell leukemia virus type 1 on living donor liver transplantation: a multi‐center study in Japan. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2016; 23: 333‐341

3 Q & A

Q5 HTLV-1 陰性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいか

回答

●HTLV-1 陰性ドナーから陽性レシピエントへの臓器移植は行ってもよいと考えられる.

[解説]

HTLV‐1 陽性レシピエントは,臓器移植の有無にかかわらず将来的にHAM,ATL およびHU/HAU を発症する可能性があるが,移植により明らかに発症率が上昇するというデータは現在のところ得られていない.

腎移植については,日本国内の全国調査でD-/R+腎移植59 例のうち1 例にのみHAM およびATL の発症を認めた1).また,複数の症例集積報告でもHAM やATL の発症率は低い2~7).長期間の追跡調査データはないが,現在のところD-/R+腎移植は実施可能と考えられる.

腎移植以外の臓器移植においては,Yoshizumi らの報告によるとD-/R+肝移植70 症例のうち1 例にHAM を,3 例にATL の発症を認めた8).肝移植後に特に発症率が高いというデータはなく,肝移植を行うことは許容されると考えられる.その他の臓器移植におけるHTLV‐1 のリスクに関するデータはないが,救命の観点から移植が必要な場合には移植を行うことは許容されると考えられる.

ただし,臓器移植の有無にかかわらず将来的にHAM,ATL およびHU/HAU を発症する可能性があること,HTLV‐1 感染に対する臓器移植の影響は現在のところ明らかになっていないことを患者に説明することが望ましい.

[今後の研究課題]

HTLV‐1 陽性レシピエントへの臓器移植の安全性を明らかにするための,長期的な症例集積研究が必要である.また,HTLV‐1 陽性レシピエントに対する免疫抑制薬の影響と,最適な免疫抑制療法を明らかにする研究が必要である.

文献

1)Yamauchi J, Yamano Y, Yuzawa K. Risk of human T‐cell leukemia virus type 1 infection in kidney trans‐ plantation. N Engl J Med 2019; 380 296‐298 2)Tanabe, K, Kitani, R, Takahashi, K, et al. Long‐term results in human T‐cell leukemia virus type 1‐positive renal transplant recipients. Transplant Proc 1998; 30: 3168‐3170 3)Nakamura N, Tamaru S, Ohshima K, et al. Prognosis of HTLV‐I‐positive renal transplant recipients. Transplant Proc 2005; 37: 1779‐1782 4)Naghibi O, Nazemian F, Naghibi M, et al. Prognosis of HTLV‐1 positive renal transplant recipients in Iran. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011; 22: 670‐674 5)Shirai H, Suzuki M, Tomita Y, et al. Renal transplantation in patients with human T‐cell lymphotropic virus type 1. Transplant Proc 2012; 44: 83‐86 6)Simkins J, Morillas‐Rodriguez JA, Morris MI, et al. Screening of human T‐lymphotropic virus among solid organ transplant candidates at a large transplant center. Clin Transplant 2020; 34: e13825 7)Goto N, Uchida K, Tomosugi T, et al. Long‐term prognosis in kidney transplant recipients with human T‐ cell leukemia virus type 1 infection. Transpl Infect Dis 2020; 22: e13314 8)Yoshizumi T, Takada Y, Shirabe K, et al. Impact of human T‐cell leukemia virus type 1 on living donor liver transplantation: a multi‐center study in Japan. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2016; 23: 333‐341

4.ATL のスクリーニングに関するQ&A

Q1 HTLV-1 感染者において,ATL のスクリーニングはどのような項目を行うべきか

回答

●内科的診察とともに,血液像を含む血算,LD (LDH) を含む肝機能,腎機能,血中カルシウム

濃度などを含む一般生化学検査などによるスクリーニングを実施する.

[解説]

抗HTLV‐1 抗体陽性者に対するATL 発症の診断は,病型分類である下山分類を参照してなされる (第1 章 1.5.1 表1‐1[p.16]参照).下山分類では,ATL は急性型,リンパ腫型,慢性型,くすぶり型の4 病型に分類され,このうち急激な経過をとる急性型,リンパ腫型および予後不良慢性型ATL はaggressive ATL,比較的緩慢な経過をとるくすぶり型と予後不良因子を持たない慢性型ATL はindolent ATL と呼ばれる.

最も経過が穏やかなくすぶり型の診断においては末梢血液像で異常リンパ球が5%以上認められる,あるいはATL に特徴的な皮膚病変 (生検による確認が必要) の存在がキーポイントとなる.慢性型の診断はリンパ球増加がキーポイントであり,血液検査で白血球増加および/またはリンパ球増加 (4,000/mm3 以上) を認める場合に疑う必要がある.リンパ腫型の場合はリンパ節腫脹が認められることで疑い,生検で確定診断を行うことになる.リンパ腫型はaggressive ATLであり,通常LD (LDH) の上昇などの異常を伴う.急性型は除外診断であり,ATL と診断された症例のうち,くすぶり型,慢性型,リンパ腫型の定義にあてはまらないものと定義されるが,一般的には末梢血の異常リンパ球を伴う白血球増加,LD (LDH) の上昇,リンパ節腫脹や皮膚病変などにより発症が見逃される可能性は少ないと考えられる.

これらを考慮するとATL の合併の有無のスクリーニングとしては,身体所見の診察とともに,血液像を含む血算,LD (LDH) を含む肝機能,腎機能,血中カルシウム濃度などを含む一般生化学検査などを実施することが必要である.また,必要に応じて,胸部X 線写真による縦隔リンパ節腫脹や肺野病変の有無のチェックも実施する.なお,異常リンパ球は機械式の血液像検査では検出できない場合があり,目視 (鏡検) による血液像検査を実施することが望ましい.

それ以上の検査については,ATL の発症が疑われるときに必要に応じて実施されるべきと考えられる.具体的には,末梢血液白血球のフローサイトメトリー,サザンブロット法,CT,ガリウムシンチグラフィー,PET‐CT,リンパ節や発疹の生検などである.

3 Q & A

[今後の研究課題]

HTLV‐1 感染者のなかでも,HTLV‐1 プロウイルス量が高く,かつHTLV‐1 感染細胞のモノクローナルな増殖に加え,末梢血CD4 陽性細胞のCADM1 陽性細胞率をフローサイトメトリー法で評価する解析1)により,CADM1 陽性細胞の比率が高い場合はATL の発症リスクが高いことが示唆されてきている2).また,HTLV‐1 感染細胞のクローン増殖の状態も,RAISING‐サンガー法でクローナリティ値0.5 以上であるとATL の発症リスクが高いことも示唆されてきている3).そのため.今後はATL 合併の評価のみでなく,ATL 発症ハイリスク群の評価法の確立も検討課題と考えられる.

文献

1)Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, et al. CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closely associated with clonal expansion of HTLV‐I‐infected cells in adult T‐cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res 2014; 20: 2851‐2861 2)Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, et al. Advanced human T‐cell leukemia virus type 1 carriers and early‐stage indolent adult T‐cell leukemia‐lymphoma are indistinguishable based on CADM1 positivity in flow cytometry. Cancer Sci 2015; 106: 598‐603 3)Wada Y, Sato T, Hasegawa H, et al. RAISING is a high‐performance method for identifying random trans‐ gene integration sites. Commun Biol 2022; 5: 535

第4 章患者と医療者の共有意思決定

(SDM) について

はじめに

近年,診療ガイドライン作成における患者・市民参画 (patient and public involvement:PPI)の重要性が強調されている1).本診療ガイドライン作成委員会も,PPI の重要性を認識し,医療者だけでなく患者を交えた意見交換会を開催し,患者会に届けられる様々な意見を共有した.そのなかで,患者への薬の処方に十分な説明がなされていないのではないか,説明されたとしても患者が理解できていない状況があるのではないか,という問題提起がなされた.この点について,ガイドライン作成委員会では,患者と医療者の対等な関係性や,ともに治療方針を決定していくプロセス,すなわち患者と医療者の共有意思決定 (shared decision making:SDM)が,必ずしも実行されていないのではないかとの議論を経て,本診療ガイドラインにおいて,この問題を取り上げることになった.

本診療ガイドラインは,HAM とHTLV‐1 陽性患者の診療に関する課題について,患者と医療者の意思決定を支援するための情報や推奨を提供するものである.つまり,本診療ガイドラインはあくまで診療を支援する目安を提示するに過ぎず,記載された内容をただ機械的に実行すればよいというものではない.本診療ガイドラインの効果を高め,実臨床においてよりよい意思決定がなされるためにも,SDM とは何かを知り,HAM 患者は医療者へどのようなことを望んでいるのかという患者の価値観への理解を深めることは極めて有意義である.そこで本章では以下の内容を取り上げることとする.

1.EBM から共有意思決定 (SDM) に向けて2.患者から医療者へ望むこと (1) 3.患者から医療者へ望むこと (2) 4.患者から医療者へ望むこと (3) 5.HAM の診療で気をつけたいこと

文献

1)Minds 診療ガイドライン作成マニュアル編集委員会 (編).Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver. 3.0,公益財団法人日本医療機能評価機構EBM 医療情報部,2021

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

1.EBM から共有意思決定 (SDM) に向けて

京都大学大学院医学研究科 社会健康医学系専攻健康情報学分野/医学部附属病院倫理支援部

中山健夫

1.EBM の原点から

1991 年にカナダのGuyatt の提唱後1),EBM (evidence‐based medicine) は多くの臨床家の関心と社会的な意識の高まりとともに,多様な分野で普及した.EBM は 「臨床家の勘や経験ではなくエビデンスを重視して行う医療」 といわれる場合があるが,本来のEBM は,「臨床研究によるエビデンス,医療者の熟練・専門性,患者の価値観・希望,そして患者の臨床的状況・環境を統合し,よりよい患者ケアのための意思決定を行うもの」 である2).臨床家の経験を軽視して研究によるエビデンスばかりを偏重することは,この定義に立ち戻れば誤解といえる.EBM の主導者であるSackett らは,1996 年のBMJ 誌で 「EBM とは個々の患者のケアに関する意思決定過程に,現在得られる最良の根拠 (current best evidence) を良心的 (conscientious),明示的(explicit),かつ思慮深く (judicious) 用いること」 であると述べ,ランダム化比較試験の絶対視や,患者の多様性・個別性を尊重しないcook‐book 的な扱いに警鐘を鳴らしている3).EBM のパイオニアによる本論文からは,「思慮深く (judicious)」 という言葉を通して,「私たちが良かれと信じて行ったことが,本当に患者にとって良かったのか.本当に,本当に良かったのか,問い続けよ」 という強く,真摯なメッセージが読み取れる.その後もHaynes らが”Evidence does not make decisions, people do”,すなわち研究による一般論であるエビデンスがあれば,物事が自動的に決まるわけでは決してなく,決めるのは常に人間の総合判断であることを強調し,EBMのあるべき姿の再考を促している4).

臨床の場におけるEBM の実践手順としては5 つのステップが広く知られている2).ステップ1 は臨床における疑問 (問題) の定式化であり,ステップ2 はその疑問に対する文献や情報の収集,ステップ3 で収集した情報を批判的に吟味,ステップ4 で吟味した情報の患者への適応,ステップ5 でステップ1 から4 を反芻 (reflection) して全体を評価し,その一連の取り組みから学びを深めていくプロセスとされている.

2.EBM と診療ガイドライン

日本では1999 年に厚生省 (現・厚生労働省) がEBM の手法を用いた診療ガイドライン作成に着手した.

2002 年から日本医療機能評価機構Minds が,診療ガイドラインや関連情報,一般向け解説などを提供するとともに,診療ガイドライン作成の人材育成も進めており,国内の拠点となっている.Minds による診療ガイドラインの定義は 「健康に関する重要な課題について,医療利用者と提供者の意思決定を支援するために,システマティックレビューによりエビデンス総体を評価し,益と害のバランスを勘案して,最適と考えられる推奨を提示する文書」 である5).

診療ガイドラインを適切に用いれば,現場での臨床判断が円滑化・効率化され,患者アウトカムの向上が期待できる.社会的には臨床行為やその結果が,臨床家の個人的信念や技能によっ

て過剰にばらつく事態を改善できる.しかし診療ガイドラインはあくまでも一般論であり,現場の経験や裁量に基づく判断を抑制するものではない.診療ガイドラインで十分なエビデンスに基づき,幅広い関係者の慎重な議論による合意形成で 「強い推奨」 とされた治療法であっても,個々の患者への適用は常に慎重さが必要であることは,研究による 「エビデンス」 と,総合判断による実践である 「EBM」 は同義ではないというEBM の基本と共通である.たとえば肥満した糖尿病の患者に対して運動療法は,確実性の高いエビデンスに基づいて一般的に強く推奨されているが,臨床の場で接した患者が,変形性膝関節症で歩行も容易でない状況であれば,患者が受け入れられる別の方法を中心に治療にあたる必要がある.

臨床現場では無批判に診療ガイドラインを利用するのではなく,EBM の4 要素に立ち戻り,個別の患者に慎重に適用し活用することで (推奨を 「行わない」 という選択も含めて),よりよい医療判断に役立てることが求められる.

3.共有意思決定 (shared decision making:SDM) に向けて

SDM は 「患者と医療者が,対話を通して,ご本人の考え方や価値観,医学研究によるエビデンス,医療者の専門的経験を合わせて,患者自身が納得できる治療方針を決めていくこと」 とされる.日本語では共有意思決定,協働的意思決定とされることが多い.EBM の実践では,治療の選択肢,益と害,患者の価値観を共有して意思決定を行うSDM は本来切り離せない6).

2014 年にHoffman がJAMA 誌に発表した論考7)で指摘した 「SDM がなければEBM はエビデンスによる圧政 (evidence tyranny) に転ずる」 という警鐘を医療者は自戒を以て傾聴すべきであろう.Hoffman はEBM と患者を尊重するコミュニケーションの合流点でSDM が行われ,それによって最適な患者ケアが実現することを述べている.Hoffman は女性の作業療法士であり,その論文がJAMA 誌に発表されることは,海外では多職種連携としてSDM が議論されていることがうかがわれる.「エビデンス=EBM」 という誤解に象徴されるように,これまでEBM への関心の多くが,「エビデンスをつくる」 研究の方法論に向けられ,医療者と患者が向き合う臨床現場で 「エビデンスをつかう」 局面での検討が遅れていた.医療者が研究によるエビデンスのみを提示し,それに対して意思決定の過程を十分共有できずに患者が (何らかの不安や疑問を抱いていても,それを表明できずに) その提示に同意したとしたら,それはネガティブな意味で父権的で強制的なインフォームドコンセント (IC) の側面の色濃いものとなる.患者は,エビデンスで示された臨床的アウトカムの限られた改善よりも,入院の必要性や副作用のリスク,医療費のように,その治療を受けることの負担,そして自分自身の社会的な役割や自尊感情,アイデンティティ,または家族との関係性を重視するかもしれない.

不確実性が高い,しかし決断を下さなければならない状況に置かれたとき,医療者と患者は,立ち位置と視点は異なるが,何をしたらよいかわからず,心のなかで困惑していることは同じである.そこでできることは,協力して,その状況にともに向き合うことであろう.臨床家がEBM の知識に加えて,SDM の意識を持って,患者と力を合わせることができれば,不確実性の高い困難な現実自体は変えられなくても,それに向き合う人間の力を変えていける.EBM におけるSDM の実践,特に定量的な方法はStraus らのEBM の代表的なテキスト2)に紹介されており,関心のある方々に参照を勧めたい.

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

4.IC とSDM

IC は医療者が勧める治療に対し,適切な情報開示のうえでなされる患者の自発的な受諾とされる.しかし医療者に説明された治療に,患者が同意の署名をするだけであれば,医療者の法的な免責の意味合いが増し,患者の意思を尊重しようとする当初の目的から逸れていく.SDMは,患者と医療者の間で選択されうる治療の決定過程の共有を重視し,双方それぞれの意思決定と,両者の合意形成が並行して行われる.IC では,医療者が最良と考える方法を提示し, (患者の納得が尊重されるにせよ) 最終的にはそれに対する患者の 「同意する・しない」 が結論となる.十分な臨床的エビデンスに基づき,慎重に作成された診療ガイドラインで強く推奨されている治療法であれば,医療者の行う基本的なコミュニケーションはIC である.一方,SDM では患者と医療者が解決策を協力して見つけ出そうとする点で,医療者の主導するIC と異なる.つまり 「患者だけでなく医療者自身も,どうしたらよいか本当にはわかっていないときに,協力して解決策を探す」 取り組みがSDM といえる.

SDM の過程は双方向的で,相互作用を持つものであり,「得られた同意」 のように固定された結果ではなく,患者と医療者が 「ともに変わる」 過程を共有すること,その過程を通した両者の関係性の構築が重要な意味を持つ.

5.SDM の実施ステップと臨床倫理

SDM の実施ステップにはElwyn のスリートーク・モデル (チームトーク・オプショントーク・ディシジョントーク) 8),Kriston らの9 ステップモデル9)はじめいくつかの提案がある.表4-1 に9 ステップモデルを示す.

臨床倫理で著名なJonsen らは,意思決定に関与する要因として,医学的適応 (medical indica‐ tions),患者の意向 (patient preferences),生活・人生の質 (quality of life),そして周囲の状況(contextual features) をあげている10).Kriston の9 ステップを進める際に,これらの視点を踏まえることは重要である.Jonsen らは,治療方針の決定に際して患者の意向・希望を尊重することの4 つの重要な意義を述べている.第1 に臨床的重要性,すなわち臨床アウトカムの改善につながる可能性であり,第2 に患者の自律性の尊重,第3 に患者の権利の法的な保護と,その結果として医療訴訟の予防,第4 に患者の自尊心への配慮である.患者の意向・希望は言い換えれば,患者が自ら認識する自分の欲求であり,その欲求に医療者が配慮することは,患者自身の精神面だけでなく,治療を選択したあとの行動にも影響する.特に,薬の服用アドヒアラ

表4-1 SDM の9 ステップ (Kriston ら)

要素内容

1 意思決定の必要性を認識する

2 意思決定の過程において,対等なパートナーであることを認識する

3 可能なすべての選択肢を同等のものとして述べる

4 選択肢のメリット・デメリットの情報を交換する

5 理解と期待を吟味する

6 希望・意向を特定する

7 選択肢と合意にむけて話し合う

8 意思決定を共有する

9 共有した意思決定のアウトカムを評価する時期を相談する

(Kriston L, et al. Patient Educ Couns 2010; 80: 94-99 9)より引用)

ンス,セルフケア,リハビリテーションをはじめとする患者の行動が鍵となる課題では,患者の意向・希望が反映された治療に対して,一般的に患者のモチベーションを得やすい.もちろん,患者の希望をすべて最優先することは現実的でも,適切でもない.目指すところは患者の意向・希望をすべて反映することではなく,医療者と患者が向き合い,コミュニケーションを行い,不確実性の高い現実の問題に,協力して向き合う関係を築いていくことがSDM の目標であり,意義といえる.

6.HAM 患者でSDM が想定される場面

HAM 患者でSDM が想定される場面として,以下のような例が考えられる.過去にインターフェロンαを用いても症状の改善がみられなかったHAM 患者で,最近は片手杖でなんとか自力歩行ができている.髄液検査では中~高度の疾患活動性が示されており,このままだとADL 低下の進行が予想される.疾患活動性の改善にはステロイドが選択肢になりうるが,患者は高血圧と糖尿病の併存,骨折の既往を持ち,ステロイド使用によりそれらの悪化が心配される.ステロイド使用についてエビデンスの不確実性は高く,診療ガイドラインでは条件付きの (弱い) 推奨とされている.このような場面では,患者自身とその置かれた状況を総合的に考慮して処方するか,処方せずに対症的・保存的な治療を選ぶか,患者・家族の理解,心配・不安,希望,医療者・医療機関の経験,特性などを総合的に考慮して意思決定を行い,コミュニケーションを大事にして,経過に応じて慎重に対応していくことが求められる.

おわりに

以上,EBM の原点から診療ガイドライン,そして臨床倫理の視点からSDM を紹介した.本稿がHTLV‐I/HAM 診療にあたられる臨床家の日常の医療を見直す手がかりになることを願い,結びとしたい.

文献1)Guyatt G. Evidence‐based medicine. ACP Journal Club 1991; 114: A‐16 2)Straus SE, et al. Evidence‐Based Medicine: How to Practice and Teach it, 5th Ed, Churchill Livingstone, 2019 (中山健夫監訳.EBM: 根拠に基づく医療―実践と教育の方法,インターメディカ,2023) 3)Sackett DL, et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996; 312 (7023): 71‐72 4)Haynes RB, et al. Physicians’ and patients’ choices in evidence based practice. BMJ 2002; 324 (7350): 1350 5)Minds 診療ガイドライン作成マニュアル編集委員会 (編).Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2020 ver. 3.0,公益財団法人日本医療機能評価機構EBM 医療情報部,2021 https://minds.jcqhc.or.jp/methods/cpg‐development/minds‐manual/[最終閲覧日:2025 年4 月3 日] 6)藤本修平,中山健夫 (編著).実践 シェアード・ディシジョンメイキング 改題改訂第2 版,日本医事新報社,2024 7)Hoffmann TC, et al. The connection between evidence‐based medicine and shared decision making. JAMA 2014; 312: 1295‐1296 8)Elwyn G, et al. Shared Decision Making in Health Care: Achieving Evidence Based Patient Choice, 3rd Ed, Oxford University Press, 2016 9)Kriston L, et al. The 9‐item Shared Decision Making Questionnaire (SDM‐Q‐9). Development and psycho‐ metric properties in a primary care sample. Patient Educ Couns 2010; 80: 94‐99 10)Jonsen AR (白浜雅司・赤林朗ほか監訳).臨床倫理学: 臨床医学における倫理的決定のための実践的なアプローチ,第5 版,新興医学出版社,2000: p.13

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

2.患者から医療者へ望むこと (1)

NPO 法人スマイルリボン 理事長

菅付加代子

このたびは 「HTLV‐1 関連脊髄症 (HAM) 診療ガイドライン2025」 の作成に患者自身が参加させていただいたことに深く感謝申し上げます.

私は発症して34 年になるHAM 患者です.2003 年に全国HAM 患者会 「アトムの会」 を発足し,会長に就任しました.その後,HTLV‐1 総合対策を求めて,アトムの会 (HAM 患者) が中心になり 「NPO 法人スマイルリボン」 を設立し,理事長に就任しました.スマイルリボンは, HTLV‐1 ウイルスの撲滅を目指すことを目的として設立したNPO 法人です.HAM,ATL, HTLV‐1 にかかわる患者やキャリア,支援者が会員になって会を支えHTLV‐1 撲滅につなぐ様々な事業を行っています.そのひとつに相談事業があり,会員や会員以外の患者やキャリアの方からの相談を,電話やメールで受けてきました.

医師と患者にとってよりよい医療を目指すためには相互のコミュニケーションが大切ですが,それらの相談のなかには,医師と患者との間において必要なコミュニケーションが取れていたのか疑問に思うことも多くあります.ここでは,そのなかでもよく相談としてあがるステロイドと自己導尿について,患者の声をもとにコミュニケーション不足に陥った原因と対策について考えます.私自身も,30 年以上もステロイドを服用し自己導尿を継続している実体験者であり,相談を受けるなかで,医師と患者の理想のかかわり方をみつけていきたいと思っています.

1.ステロイドについて

<問題を解消するためには> 1ステロイドについてHAM への効用や副作用を医師が患者にわかりやすく伝える患者にわかりやすい説明とは,患者の視点に立って話すことだと思います.私が相談を受けた場合,HAM に詳しい医師から聞いたこれまでの経験から 「HAM はHTLV‐1 が神経に悪さをし,炎症を起こさせている状態であり,歩きづらくなったり,排尿しづらくなったり様々な症状を引き起こします.その炎症を抑えるための薬がステロイドで,服用することでHAM の進行を抑えられます」 と説明しています.

患者の声筆者の考える問題点

処方されたがどういう薬か知らない•医師から薬の説明を受けていないのではないか•説明されていたとしても,患者が理解できるような説明ではなかったのではないか処方されたけど副作用が怖く飲んでよいのか迷っている,断った•副作用について悪い情報のみが伝わってしまっているのではないか服用していたが効果が感じられず途中でやめた•長期服用の効果と副作用への対応などの医師からの説明が不足しているのではないか

2副作用 (高血圧・糖尿病・骨粗鬆症・うつ病など) が出たときの対応について理解できるよう説明する患者が服用拒否する原因は副作用への不安なので,それを払拭する説明が必要です.人によってステロイドを服用する期間や薬の量などで違いがあるので,医師が血液検査や診察で異常がないかチェックしながら,薬の量を増減する,やめるなどの対応をすることを丁寧に説明してほしいと思います.また,骨粗鬆症などの副作用が軽減されるよう予防のための投薬や高血圧や糖尿病,うつ病などには特に注意して対応していることを伝えると,ひとまず安心すると思います.

他の薬でもいえますが,薬には効果と副作用があります.その匙加減を上手に調節することが,薬の効果を引き出しよい治療に結びつくと考えます.よい治療を目指すには医師の一方通行でなく,患者との相互理解が大切だと思います.

3患者が服用を拒否した場合でも必要性と有効性を十分に説明し,話し合ったうえで決断する患者の考えをそのまま受け入れてしまうことは,治療の選択肢をひとつなくすことになり,患者にとって不利益になります.必要性と有効性を丁寧に説明する必要があると考えます.

2.自己導尿について

<問題を解消するためには> 1医師から自己導尿という選択肢があることを,患者が理解できるような説明をする私は発症初期から30 年以上,毎日自己導尿で排尿しています.その経験から排尿障害で悩んでいる患者さんに,自己導尿というよい方法があることを紹介しています.「膀胱炎を繰り返す原因は,膀胱にたまった尿が排出しきれずに,残った尿に細菌が繁殖するからです.膀胱内の尿を空にするために,自己導尿をすることが膀胱炎を予防し,ひいては腎臓が悪くなることの予防にもなります.自己導尿は慣れると難しいものではないし,正しく使用すれば膀胱炎を引き起こすことはないです」 と説明しています.自己導尿の効果,必要性を患者の目線でわかりやすく説明することが大切だと考えます.

2患者は,自己導尿に対する強い抵抗感を持っている可能性があるため,その必要性や生活の質が改善することなどをわかりやすく伝える頻尿,切迫性尿失禁,排尿困難など,投薬で症状が改善しない場合,膀胱炎を繰り返す,頻尿や圧迫しても少量しか尿が出ない場合など 「自己導尿」 をすることで驚くほど改善されます.多くの患者はこのことを知らず,自己導尿に先入観や抵抗感を持っていることがわかりました.そのため,自己導尿が特別なことではなく,むしろ腎機能が悪くなることを防ぎ,生活の質が改善することなど排尿障害の悩みが解消されることを説明して,抵抗感を払ってもらいたいと

患者の声筆者の考える問題点

自己導尿をすると膀胱炎になると聞いているからやりたくない•自己導尿の目的や必要性を知らないために拒否しているのではないか•間違った情報をもとに自己判断しているのではないか•医師から丁寧な説明がなされていないのではないか•説明されていたとしても,患者が理解できるような 説明ではなかったのではないか

自己導尿をするようになったら自尿が出なくなるのではないかお腹を押さえれば尿は出るから必要ない

怖くてできない•自己導尿に対して強い抵抗感を持っているのではないか

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

思います.

3.まとめ

医師と患者とのコミュニケーションで大切なことは,患者の目を見て会話することだと思います.診察時,机の上のパソコンを操作しながら 「お変わりないですか?」 と聞き,患者は 「あまり変わらないです」 と答えると,「それではいつもの薬を出しておきましょう」 で終わっていないでしょうか.こうした冷ややかな雰囲気では会話は成立しません.

HAM 患者の大多数は症状がゆっくり進行するため,患者自身でも自分の変化に気づかないことがあります.それを気づかせるのは医者の役目ではないかと思います.医師から患者に 「痛みはありますか? しびれは? 尿の回数は? 排便は? 足のつっぱりは?」 などとキーワードを投げかけてほしいです.「よく眠れていますか?」 でもよいので,患者に共感しようとする温かい雰囲気をつくってほしいと思います.

最後に,多くの患者さんと話しましたが,特に長期にわたって様々な症状を抱えるHAM 患者は,根本的な治療薬がないことに 「あきらめ感」 を抱いています.そして,同様に医師のほうにも 「あきらめ感」 があるのではと疑心暗鬼になっている人もいます.医師と患者にコミュニケーションがあれば,希望を捨てず,また,治療の選択肢を失うこともなく,よりよい医療につながると信じています.

3.患者から医療者へ望むこと (2)

全国HAM 患者友の会 「アトムの会」

片山修一

HTLV‐1 の感染がわかったのがいつ頃だったかわかりませんが,HAM とわかったのは,もう20 年以上も前になります.少しの段差でつまずき,転倒することが多くなり,買ったばかりの革靴の靴先が10 日くらいで穴があくといったことがありました.また,足が上がりづらくなり,だんだん階段の上り下りや通勤時の公共交通機関を使うことが辛くなってきました.父親や友人から歩き方がおかしいと指摘されたことをきっかけに,かかりつけの病院でX 線とMRI の検査を受け,3 回目受診したときに異常があるとわかりました.それから,総合病院を紹介され, 1 週間検査入院をしてHAM と診断されました.

診断されてからこれまで,幸いよい先生に巡り合い,私自身は不適切な対応を受けることはありませんでした.HAM とわかり,はじめて鹿児島に行き,何もわからない状況で受診しましたが,病気について丁寧に説明をしてもらい,不安が和らいだ記憶があります.そのときの先生の優しくゆっくりとした話し方により落ち着いて冷静に話しを聞くことができたと思います.また,その後は別の先生にみてもらっていますが,いつも前向きで明るく元気をもらっています.

一方で,患者会のグループにおいてSNS でやり取りするのですが,様々なことに困っていたり,悩んでいたりすることがあるようです.それをまとめた患者が望むこと,悩んでいることを下記に記します.

・HAM を知らない医師のほうが多い・患者と認識の違いがある・HAM の障害について理解されていない,特に排尿障害・担当医に素人が聞きたくても聞けない・情報が少なく心細い・しびれ,痛みが強い → 難病情報では軽度となっている・排便,排尿障害,自己導尿 → 病気のことよりメンタル面で辛く感じる・合併症のシェーグレン症候群,喘息,白内障で困っている・頻尿による行動,生活の不自由さがある・足のしびれ,浮腫,感覚麻痺で困っている・褥瘡,クローヌスで困っている・歩行が難しいことによる成人病の加速が心配・薬の処方に関して,効果,副作用の細かな説明がほしい・医療費の負担が大きい

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

4.患者から医療者へ望むこと (3)

NPO 法人スマイルリボン

舩本桂子

HAM は,患者の身体的な困難だけでなく,経済的・心理的な負担も大きい病気です.そのため,医療者との共有意思決定 (shared decision making:SDM) は,患者が納得し,安心して治療に取り組むための重要なプロセスです.本稿では,私が患者として経験した具体的な場面をあげながら,医療者に求める配慮や取り組みについてお伝えします.

1.検査を受けたとき

HAM の診断や病状の評価には,髄液検査やMRI 検査などの高度な医療が必要とされます.しかし,これらの検査は身体的苦痛に加え,経済的負担が大きい場合もあります.

・検査の必要性や目的を具体的に説明し,患者が納得したうえで受けられる環境を整え

てほしい.・痛みを伴う検査に対して,患者の不安を軽減する配慮 (麻酔の有無や事前の説明など),

または副作用の説明をお願いしたい.・高額な検査に対して,医療費助成制度や自治体の支援制度の利用方法を案内してほし

い.

2.入院を決めたとき

HAM の進行や症状の管理のため,入院が必要になることがあります.しかし,入院は患者や家族の生活に大きな影響を与えるため,慎重な判断が求められます.特に入院費の問題が患者にとって大きなハードルとなることも少なくありません.

・入院が必要な場合,その理由や目的,入院期間,期待される効果をわかりやすく説明

してほしい.・入院費用の概算や利用可能な公的支援制度 (高額療養費制度など) についての情報を提

供してほしい.・外来診療で代替可能な場合,その選択肢についても相談できる機会を設けてほしい.

3.治療方針を決定したとき

HAM の治療には,ステロイド療法やインターフェロンα治療など,高額で長期的な費用がかかる場合があります.また,進行した症状への対応として自己導尿を導入するかどうかといった生活にかかわる選択も,患者にとって負担が大きい決断です.

・治療の効果や副作用,経済的な負担について具体的に説明し,患者が自分の意思で選

択できるようにしてほしい.・長期にわたる治療にかかる費用や公的支援制度 (特定疾患治療研究事業など) について

の情報提供をお願いしたい.・経済的理由で治療を躊躇する場合,相談窓口や患者会などの支援ネットワークを紹介

してほしい.

4.HTLV-1 感染について相談したとき

HAM 患者は,家族やパートナーへの感染リスクについて強い不安を抱えています.特に,母乳を介した感染リスクや,家族への告知については,患者一人では判断が難しいことが多いです.また,感染症や病気の進行について周囲から質問されたとき,どのように説明するかに悩む患者も少なくありません.

・感染に関する正確で最新の情報を提供し,患者が納得した形で家族と向き合えるサポー

トをお願いしたい.・母乳を避ける選択肢を提案する際,粉ミルクや栄養サポートに関する具体的な情報を

提供してほしい.・家族やパートナーへの感染告知について,患者の希望に寄り添った相談をしてほしい.・「なぜ母乳をあげられないのか」「なぜ足が不自由なのか」 と周囲に聞かれた際,患者が

簡潔かつ正確に説明できるような情報を提供してほしい.特に,一般の人が理解しやすい言葉で記された説明資料や,相談窓口の紹介があると心強い.

5.医療者との共有意思決定への期待

HAM 患者にとって,医療者との信頼関係は,病気に対する不安を軽減し,日常生活の質を向上させるための基盤です.特に,医療費や生活支援の問題に直面した際,医療者が積極的にサポートしてくれることは,患者の安心感につながります.医療者の皆様が患者一人ひとりの声に耳を傾け,ともに最善の道を模索してくださることを心より期待しています.

6.これまでに経験した不適切な対応とその心情

私がこれまでに経験した不適切な対応の一例として,大学病院での定期受診時の出来事があります.あるとき,これまで担当していた医師が転勤してしまい,後任の医師に再度病歴を最初から説明しなければならない状況になりました.その際,後任の医師はHTLV‐1 に関してあまり詳しくない方でした.そのため,自分の病気に対する理解が不足している医師に話をしなければならないという事実が,私にとって非常に大きな不安をもたらしました.

転勤そのものは医療機関の事情として理解できますが,希少な難病を抱える患者として,病歴をはじめから話す負担や,それを医師にどの程度理解してもらえるのかという不安は計り知れません.

HAM という病気は患者にとって生活全般に影響を与えるものです.そのなかで 「この医師なら安心して任せられる」 と感じる存在は,患者にとって希望の支えとなります.その頼りにしていた医師がいなくなり,さらに後任の医師が病気に詳しくない場合,孤独感や不安感が強くな

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

るばかりでした.

この経験から,医療者間での情報共有や患者の病状に対する知識の引き継ぎが,どれほど重要であるかを痛感しました.最終的には,転勤した医師を追いかけて新たな病院へ通院することにしましたが,それには多大な労力と時間がかかり,患者としての負担は非常に大きかったです.

7.そうした対応を受けたとき,どのように対処しましたか

先ほども述べたように,私はもともとの主治医を追いかけて転勤先の病院へ通院することにしました.しかし,同じ県内であっても,通院には非常に時間がかかりました.また,足が不自由になってからはじめて訪れる病院に対しては,バリアフリーの状況やトイレへのアクセスがどうなっているのかといった懸念があり,強い苦手意識を感じました.特に,駐車場から病院内への移動に関して,車椅子での移動がスムーズに行えるのかが大きな不安要素でした.駐車場が遠い,スロープが適切でない,段差が多いといった可能性を考えるだけで気持ちが重くなり,通院自体をためらいそうになることもありました.

さらに,車椅子ユーザー初心者として,一人で行くことには大きな不安を抱えていました.そのため,家族に仕事を休んでもらい,付き添いをお願いすることでなんとか通院することができました.

今後は,主治医の転勤や所属病院の変更について事前に確認し,駐車場から病院内へのアクセスを含めてバリアフリーの状況を調べることが必要だと感じました.病院とはいえ,車椅子ユーザー初心者には不安を感じる医療施設もあるのが事実ですので,自身が安心して通えるよう準備を整えてから通院することを心がけたいとも思いました.

8.逆に,これまでに経験した非常によかった対応としては,どのようなものがありましたか,

そのときの心情はどうでしたか障害年金の更新の際,提出期限が迫っていたため診断書が必要になり,主治医がいる病院を受診しました.しかし,その病院は遠方で,再度診断書を受け取りに訪れるのは身体的にも時間的にも非常に困難な状況でした.そのため,診察の際に診断書の発行をお願いしましたが,通常であれば後日郵送や別の日に受け取りに来る形になると説明されました.それでも,私の事情を理解してくださった主治医は,「診察後に少しお待ちいただければ,今日中にお渡しします」 と提案してくださいました.その結果,午前の診察後に診断書をその場で受け取ることができました.遠方からの通院や診断書の発行にかかる手間を考慮し,即日対応していただけたことは本当にありがたい対応でした.

このような柔軟な対応を受けられたことに,心から感謝の気持ちが湧きました.HAM 患者として,日々の生活や通院に伴う身体的な負担を抱えるなかで,こうした配慮をしてもらえると本当に救われる思いがしました.また,提出期限が迫っていたため不安を感じていましたが,当日中に診断書を受け取れたことで,心からホッとすることができました.

この対応を通じて,患者一人ひとりの状況に合わせた柔軟な対応が,どれほど患者に安心感と信頼感をもたらすかを改めて実感しました.「また何かあったら主治医に相談しよう」 と思える気持ちになれたことは,今後の治療へのモチベーションにもつながっています.

9.医療者とのコミュニケーションにおいて,特に印象に残った言葉やフレーズはありました

か.それがどのようにあなたの治療や気持ちに影響を与えましたか結婚後,HTLV‐1 キャリアであることが判明し,その後HAM を発症しました.症状は軽症であり,ステロイドを服用しながら経過を観察していました.しかし,子供がほしいという希望があり,主治医に 「ステロイド治療を出産後にしたい」 と相談した際のことです.そのとき,主治医から 「妊娠や出産によりHAM の症状が進む可能性があります」 と告げられました.その言葉は正直ショックでしたが,リスクについて率直に伝えていただいたことに感謝しました.

私が 「自分の体の不自由さを覚悟してでも子供がほしい」 と伝えると,主治医は 「必ずフォローをする」 と約束してくれました.また,主治医自身も小さな娘さんがいることを話してくださり,「子供はかけがえのない存在だ」 と温かい言葉を添えてくれました.そのおかげで,妊娠・出産に向けた覚悟を決めることができました.

実際に主治医の言葉どおり,2 人目出産後には症状がかなり悪化しました (杖なしでゆっくり歩行から両杖歩行).しかし,成長した子供たちは,不自由な私を自然とサポートしてくれる存在になり,まさに主治医が言っていた 「かけがえのないもの」 を実感しています.今でも,主治医がかけてくれた言葉を励みに,不自由ながらも生活を続けています.

10.治療や診断の過程で,医療者との関係がどのように変化しましたか.信頼関係が築かれた

場面や,逆に不安を感じた場面について教えてください先に述べた主治医との信頼関係は,特に子供に関する話が大きなきっかけとなりました.出産後も,症状の進行状況の報告や障害年金の更新に必要な診断書をお願いするために受診するたび,主治医とお互いの子供について話をする時間がありました.これがとても和やかなひとときであり,病気についての不安な気持ちを軽減してくれました.治療や症状に進展がなくても,主治医との会話が楽しく,憂鬱だった病院通いが少し楽しみになるほどでした.

一方で,不安を感じたのは主治医の転勤でした.主治医は定期的に分院などに転勤される方で,特に遠方の病院に移られると,通院の負担が大きくなるため心配が増しました.HAM のような希少難病は専門医が少なく,地方においてはさらにその傾向が顕著です.そのため,主治医の異動は患者にとって避けられない不安材料です.とはいえ,これは地方の医療体制や希少難病の専門医の不足によるものであり,仕方のないことだと理解しています.それでも,希少難病に対応できる専門医がもっと増え,患者が安心して診療を受けられる環境が整備されることを心から願っています.

11.他の患者さんから聞いた類似の体験談について教えてください

私の姉もHAM の患者で,大学病院を受診した際に 「ATL (成人T 細胞白血病リンパ腫) になる可能性はない」 と医師に言われたそうです.しかし,どの病気でも 「可能性が0」 ということは断言できないはずです.患者に期待を持たせ過ぎるような発言は,後々不信感や混乱を招く原因となると思います.可能性が低いとしても,「0 ではない」 と伝えることが,患者にとって適切かつ誠実な対応ではないかと感じました.

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

5.HAM の診療で気をつけたいこと

聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター

佐藤知雄

本章の冒頭で中山健夫先生より,EBM や共有意思決定 (SDM) とは何か,EBM 実践におけるSDM の重要性などについて,詳しくご教授いただいた.また,3 名の患者さんより,これまでの経験や患者会でのやり取りに基づいて,医療者へ求める様々な声も届けていただいた.本稿では,そこから得られた私なりに気づいた点,特にHAM の診療で気をつけたいことについて,皆さんと共有したいと思う.

1.SDM の失敗と根本的問題

SDM を考えたときに,ステロイドを自己中断し状態が悪化して来院された患者のことが思い出された.当初は患者の自己判断による中断であり,患者側に非があると考えた.しかし,十分聴取すると,患者はステロイドの副作用に対する強い不安を抱えていた一方で,私が伝えたと思っていたことは伝わっておらず,適切に意思疎通を図ることができていなかったことがわかった.伝えたと思っていた内容としては,たとえば,私が副作用への注意と必要な対策を実施していることや,ステロイドによる継続的な炎症の抑制が長期予後の改善に重要と考えていることなどである.

この事例を振り返れば,患者と私の間で治療方針を共有できていなかった.明らかなSDM の失敗例である.しかし,よくよく考えると,主たる問題はSDM の実践以前に存在していたのではないか.菅付氏の指摘[p.181 参照]に,「診察時,机の上のパソコンを操作しながら『お変わりないですか?』と聞き,患者は『あまり変わらないです』と答えると,『それではいつもの薬を出しておきましょう』で終わっていないでしょうか.こうした冷ややかな雰囲気では会話は成立しません.」 とあるが,これと同じ状況であった可能性がある.加えて,難解な医学用語を用いて一方的な説明を行い,相手が理解したと誤認していた可能性すらある.

2.効果的なコミュニケーションの重要性

この問題に対する解決策のひとつとして,片山氏の経験が示唆に富む.「病気について丁寧に説明をしてもらい,不安が和らいだ記憶があります.そのときの先生の優しくゆっくりとした話し方により落ち着いて冷静に話しを聞くことができたと思います.」 という記述[p.182 参照]は,効果的なコミュニケーションを成立させるために重要な以下の要素を示している.

・ゆっくりとした,平易な言葉での説明・患者への共感的態度・ラポール (心理的つながり) の形成

これらの要素により,伝えたいことが相手に伝わりやすくなると同時に,患者が心を開き,

自身の価値観を表出しやすい関係性を築くことができる.このような点がSDM の実践に必要だと考えられる.これらを踏まえて,日常臨床では以下の点も意識してみたい.

・患者の発言の傾聴と理解・患者とのコミュニケーションの質の確認・医療者側の説明に対する患者の理解度の確認

3.HAM における 「患者と医療者のSDM」 実践の難しさ

上述したように,患者と医療者がお互いの信頼関係を構築し,話しやすい雰囲気づくりができれば,SDM が実践できるかといえば,そうではなく,あくまで必要条件であるだろう.そもそも患者と医療者の間には 「情報の非対称性」 があるという1).疾患とその治療法など医療に関しては医療者が詳しく,一方,患者の価値観,考え方は患者自身のなかにある.したがって,両者はこれらの情報のやり取りを行って,向かうべき方向性を決めていくことになる.しかし,希少な慢性疾患であるHAM という疾患の特性上,このようなSDM の実践には難しい面がある.医療者側の理由としては,HAM が希少疾患であるために,そもそも治療法が限られている.それに加え,診療経験が乏しい場合,治療法の選択やその後の経過について,患者に十分説明することが困難な点があげられる.

また,舩本氏の指摘[p.183 参照]にある 「医療費助成制度や自治体の支援制度の利用方法を案内してほしい」 といった点も求められているが,難病に関する医療費助成制度や自治体の支援制度などの公的支援制度は複雑で,すべての選択肢を提案し,詳しく説明することは難しい.一方,患者側も,慢性疾患で完治が難しく徐々にQOL が低下するため,患者自身も自分の変化に気づきにくく,それを言葉にして医療者に伝えることが難しい面がある.さらに,将来への不安や生活上の困難さなど自身が抱える問題や置かれた状況を限られた時間のなかで医療者に十分理解してもらうことが困難といった点も考えられる.こうした状況を裏付けるように実際,患者会の声として,「HAM を知らない医師のほうが多い」,「患者と認識の違いがある」,「HAMの障害について理解されていない」 といったことがあげられている[p.182 参照].

4.HAM の診療における 「患者と医療者のSDM」 実践にむけて

では,HAM の診療においてSDM をより効果的に行うためには,どのようなことが有用であろうか.前述した効果的なコミュニケーションの実践に加えて,ひとつは,患者が必要とする治療法や支援に関する情報を入手し,わかりやすい形で提供することが必要である.その点で,「診療ガイドラインは,診療における補助的な役割を示すだけではなく,患者と医療者のコミュニケーションを促進しうる.」 といわれている2).そのため,ぜひ,本診療ガイドラインを活用していただきたい.本書第2 章にEBM 実践のもととなるHAM の治療に関するCQ とその推奨が掲載されている.また,第3 章 1.2 「HAM の治療アルゴリズム」 とその解説[p.111~113 参照]によりHAM の診療の流れがわかり,各ステップに対応するQ&A は第3 章に示されている.さらに,公的支援制度の概要については,第1 章 2.17 「社会福祉支援」[p.77 参照]が参考になる.

もうひとつは,ガイドライン以外の様々なリソースを活用して,情報を入手するだけでなく,患者とのコミュニケーションツールとして用いる方法もある.いくつかの例をあげる.

4 患 者 と 医 療 者 の 共 有 意 思 決 定 ( S D M )

・患者向け小冊子 「HAM と診断された患者様へ」:HTLV-1 に関する基本的な情報,

HAM やHTLV-1 と関連する病気のこと,HAM の患者さんが受けられる支援制度などをQ&A 方式でまとめた患者向け小冊子 (https://htlv1.jp/hamnet/hamnet_ patient/hambrochure/)・HAM 手帳:月に1 回,患者さん自身が日々の症状や生活の質を記録し,主治医と共

有するためのツール (https://htlv1.jp/pdf/ham-techou_20230524ver.pdf)

さらにもうひとつ,患者との治療方針の共有を進める際,医療者ひとりの対応には限界があるため,積極的に関係する専門家と連携することも重要であろう.HAM は脳神経内科医が対応することが多いが,HAM 患者に生じる障害をすべて脳神経内科で対応することは難しい.たとえば,運動機能障害に関してはリハビリテーション科,排尿障害は泌尿器科など,適切な科につなぐ必要性は高い.菅付氏の指摘[p.180 参照]にもあるが,排尿障害でQOL が低下している場合,間欠的清潔自己導尿が効果的な場合がある.自己導尿の導入や,その相談するための泌尿器科受診に対して抵抗感を覚える患者は多いが,患者の希望を単に受け入れるのではなく,意義や効果を伝え,その重要性を理解してもらったうえで,患者の価値観に配慮し判断を求める場面もある.また,様々な公的支援制度をうまく利用してもらうためには,医師ひとりで対応するには限界がある.医療機関は限られるが,メディカルソーシャルワーカーと連携し,HAM 患者の状態 (年齢,重症度) に応じた利用可能な公的支援制度の選択肢を患者に提示してもらうことは有用である.

5.HAM の診療におけるSDM の重要性

前述したように疾患の特性上,HAM の診療におけるSDM の実践は難しい.しかし一方で, HAM は特にSDM が必要な疾患でもある.SDM とは別に,「医療者が勧める治療に対し,適切な情報開示のうえでなされる患者の自発的な受諾とされる」,いわゆるインフォームドコンセント (IC) がある.もし十分な臨床的エビデンスがある疾患で,エビデンスに基づいた診療ガイドラインで強く推奨されている治療法がいくつもあれば,医療者の行う基本的なコミュニケーションはIC で事足りる.しかし,HAM のような希少難病で,エビデンスが限られた状況においてはIC だけで済む話ではない.中山先生の記載[p.177 参照]に 「『患者だけでなく医療者自身も,どうしたらよいか本当にはわかっていないときに,協力して解決策を探す』取り組みがSDM といえる.」 とある.この点で,まだ様々なことがわかっていないHAM の診療においてSDM は重要な位置を占めると考えられるため,積極的なSDM の実践が求められる.

6.おわりに

今回,これまで何となくわかった気になっていたSDM について,実はよくわかっていなかったのだと気づかされた.様々なことを学ばせていただいたなかで,特に中山先生の記載にあった 「臨床家がEBM の知識に加えて,SDM の意識を持って,患者と力を合わせることができれば,不確実性の高い困難な現実自体は変えられなくても,それに向き合う人間の力を変えていける.」 という言葉が印象に残った.私自身もHAM の診療に携わる医師として,患者さんにとって最良の選択ができる,その力になれるよう,日々の診療にSDM の考え方を取り入れていきたい.本稿が医療者の皆さんにとっても参考になれば幸甚である.

文献

1)がん検診における ’Shared decision making’ 推進のためのホームページhttps://sdm‐gankenshin.com/concept‐1/[最終閲覧日:2025 年4 月5 日] 2)藤本修平・中山健夫 (編著).実践 シェアード・ディシジョンメイキング 改題改訂第2 版.日本医事新報社,2024

欧文索引

A adult T‐cell leukemia virus (ATLV) xxviii adult T‐cell leukemia‐lymphoma (ATL) xxviii, 2, 15, 75, 138 aggressive ATL 19, 20 α1 受容体遮断薬 136 aquaporin (AQP)‐4 抗体 44 ATL スクリーニング 32, 114, 147, 163, 170

B Babinski 反射 47 Barthel Index (BI) 66 Belem の診断基準 42 β3 受容体刺激薬 134

C catheter‐associated urinary tract infection (CAUTI)

75 CCR4 40

Chaddock 反射 47 CHOP 療法 20 clean intermittent self‐catheterization (CIC) 73 CLEIA 6 CLIA 6 CXCL10 40, 44, 59 CXCR3 40

E ECLIA 6 EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI) 26 EULAR Sjögren’s syndrome patient reported index (ESSPRI) 26 evidence‐based medicine(EBM) 175 F functional independence measure(FIM) 66 G graft‐versus‐host disease (GVHD) 20

H HAL (Hybrid Assistive Limb) 67, 130 HAM/TSP‐bladder dysfunction severity grade (HAM‐BDSG) 52 HAM/TSP‐bladder dysfunction symptom score (HAM‐BDSS) 53 HAM ねっと 38, 82 HAM 膀胱機能障害重症度分類 52 HAM 膀胱機能障害症状スコア 53 HTLV‐1 bZIP factor(HBZ) 2 HTLV‐1 uveitis/HTLV‐1‐associated uveitis (HU/HAU)

xxix, 2, 22, 138, 150, 152 HTLV‐1‐associated bronchioloalveolar disorder (HABA) 28 HTLV‐1‐associated broncho‐pneumonopathy (HAB) 27 HTLV‐1‐associated myelopathy (HAM) xxviii, 2, 38,

150, 151 HTLV‐1 関連脊髄症 xxviii, 2, 38 HTLV‐1 キャリア 4, 5, 8, 11, 12, 27, 32, 34, 38 HTLV‐1 抗体検査 109, 158 HTLV‐1 ぶどう膜炎/HTLV‐1 関連ぶどう膜炎 xxviii,

2, 22, 138, 150, 152 HTLV‐1 プロウイルス量 156 HTLV‐1 陽性関節リウマチ 13, 145 HTLV‐I associated arthropathy(HAAP) 27 HTLV‐2 8 human T‐cell leukemia virus type I(HTLV‐1) xxviii, 2 I IC 6 immunomodulatory drugs (IMiDs) 21 indolent ATL 19, 20 IPEC‐1 (Insituto de Pesquisa Clinica Evandro Chagas

disability scale) 51

索 引

L LIA 5, 6 LTBI 146 M manual muscle testing (MMT) 66 Medical Research Council (MRC)スケール 66 mLSG15 療法 19 O Osame’s motor disability score (OMDS) 47, 51, 128 P PCR 6 personalized medicine 59 proviral load (PVL) 12

Q QuantiFERON (QFT) 14

R repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) 132 rheumatoid arthritis (RA) 27

S SERM 65 shared decision making (SDM) 174, 176 Sjögren syndrome (SS) 24

T T‐SPOT.TB 13, 146 tropical spastic paraparesis (TSP) xxviii, 2 T 細胞性肺胞炎 27

V visual analog scale (VAS) 52 W WB (western blotting) 5和文索引

あアストロサイト 40アトムの会 79アレンドロネート 65い移植片対宿主病 20イスカリマブ 26イムノクロマト法 6インターフェロンα(治療) 61, 65, 99, 122, 124インポテンツ 49

うウエスタンブロット法 5運動障害 47運動療法 66, 128

えエペリゾン塩酸塩 62

お黄斑上膜 23黄斑浮腫 23納の運動障害重症度 47, 51, 66

か化学発光酵素免疫測定法 6化学発光免疫測定法 6過活動膀胱 75画像所見 46カテーテル関連尿路感染症 75感覚障害 48, 52, 66患者会 79干渉低周波療法 73関節炎 27, 138関節リウマチ 27, 138眼痛 23き逆転写酵素阻害薬 103偽陽性 7共有意思決定 174霧視 23起立性低血圧 49

くクオンティフェロン 14, 146グリア細胞 41グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症 64クローナリティ解析 116け痙性対麻痺 47, 66痙性麻痺 42血液検査 121結核検査 13こ抗RANKL 抗体 65抗コリン薬 134抗リウマチ薬治療 149, 151, 152, 153, 154, 155抗レトロウイルス薬 103個別化医療 59コリン作動薬 136

さ災害時の対応 80細隙灯顕微鏡検査 23サクソンテスト 25

しシェーグレン症候群 24, 138ジクアホソルナトリウム 26自己血清点眼法 26自己導尿 180視神経脊髄炎スペクトラム障害 44疾患活動性 119, 121, 122, 126, 127疾患活動性分類基準 59指定難病の医療費助成 77下山分類 16社会福祉支援 77羞明感 23出産 141, 143自律神経障害 49視力低下 23シルマーテスト 25腎盂腎炎 75神経因性膀胱 69神経変調療法 73深部静脈血栓症 76すステロイド 179ステロイド内服治療 91, 122, 124ステロイドパルス療法 95, 122, 124

せ清潔間欠的自己導尿 73, 136成人T 細胞白血病ウイルス xxviii成人T 細胞白血病・リンパ腫 xxviii, 2, 15セビメリン塩酸塩 26仙骨神経刺激療法 73, 134潜在性結核感染症 146選択的エストロゲン受容体モジュレーター 65そ臓器移植 33, 160造血幹細胞移植 163

たダントロレン 62

ち蓄尿障害 72チザニジン 62

つツシジノスタット 21

てデュロキセチン 62テリパラチド 65電気化学発光免疫測定法 6

と同種造血幹細胞移植 20徒手筋力テスト 66ドライアイ 23トリアムシノロンアセトニド 24に尿流動態検査 71尿路感染症 75妊産婦検査 7妊娠 141, 143ねネオプテリン 44, 59

熱帯性痙性対麻痺 xxviii, 2の脳脊髄液検査 121は排出障害 71排尿時膀胱造影検査 70排尿障害 48, 51排尿日誌 69白内障 23バクロフェン 62はさみ足歩行 47バレメトスタット 21反復経頭蓋磁気刺激 132

ひヒアルロン酸ナトリウム点眼 26ヒトT 細胞好性ウイルス1 型 xxviiiヒトT 細胞白血病ウイルス1 型 xxviii, 2ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型 xxviii, 2飛蚊症 23ピロカルピン塩酸塩 26

ふ副腎皮質ステロイド 60, 64フラワー細胞 18, 32プレガバリン 62プレドニゾロン 60ブレンツキシマブ・ベドチン 21

へ便秘 48

ほ膀胱炎 75膀胱直腸障害 66歩行障害 47補装具 67ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法 73, 134ポリメラーゼ連鎖反応 6

ま末梢血HTLV‐1 プロウイルス量定量検査 12むムスカリンアゴニスト 26めメトトレキサート 147目の充血 23免疫調整薬 21免疫抑制状態 57免疫抑制療法 118

もモガムリズマブ 20, 60

や薬物治療 60

よ予後不良因子 57

らラインブロット法 5, 6

りリセドロネート 65リハビリテーション治療 66, 128緑内障 23

れレシピエント適応基準 33レナリドミド 21レバミピド 26

2025 年10 月15 日 発行

HTLV-1 関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2025 ~ HTLV-1 陽性関節リウマチ&HTLV-1 陽性臓器移植 診療の対応を含めて~

監修者 日本神経学会発行者 小立健太発行所 株式会社 南 江 堂113─8410 東京都文京区本郷三丁目42 番6 号(出版)03─3811─7198 (営業)03─3811─7239ホームページ https://www.nankodo.co.jp/

印刷・製本 真興社装丁 葛巻知世(Amazing Cloud Inc.)

定価は表紙に表示してあります.落丁・乱丁の場合はお取り替えいたします.ご意見・お問い合わせはホームページまでお寄せください. Printed and Bound in Japan

ISBN978─4─524─27436─9

本書の無断複製を禁じます.〈出版者著作権管理機構 委託出版物〉

Practical Guideline for HTLV-1-associated myelopathy(HAM)2025 © Societas Neurologica Japonica, 2025

本書の無断複製は,著作権法上での例外を除き禁じられています.複製される場合は,そのつど事前に,出版者著作権管理機構(TEL 03̶ 5244̶ 5088,FAX 03̶ 5244̶ 5089,e-mail: info@jcopy.or.jp)の許諾を得てください.本書の複製(複写,スキャン,デジタルデータ化等)を無許諾で行う行為は,著作権法上での限られた例外(「私的使用のための複製」等)を除き禁じられています.大学,病院,企業等の内部において,業務上使用する目的で上記の行為を行うことは私的使用には該当せず違法です.また私的使用であっても,代行業者等の第三者に依頼して上記の行為を行うことは違法です.

補足資料

目次CQ1 補足資料 .................................................................................................................................... 2

7. 文献検索式と文献選択  .......................................................................................................... 2 8. 本CQ で対象とした論文 .......................................................................................................... 5 9. 評価シート ................................................................................................................................ 6 10. GRADE エビデンスプロファイル ......................................................................................... 14 11. 定性的システマティックレビュー ........................................................................................ 15 12. SR レポートのまとめ ............................................................................................................ 17 13. Evidence to Decision テーブル .............................................................................................. 20 CQ2 補足資料 .................................................................................................................................. 25

7. 文献検索式と文献選択  ........................................................................................................ 25 8. 本CQ で対象とした論文 ........................................................................................................ 28 9. 評価シート .............................................................................................................................. 29 10. GRADE エビデンスプロファイル ......................................................................................... 36 11. 定性的システマティックレビュー ........................................................................................ 37 12. SR レポートのまとめ ............................................................................................................ 39 13. Evidence to Decision テーブル .............................................................................................. 42 CQ3 補足資料 .................................................................................................................................. 47

7. 文献検索式と文献選択  ........................................................................................................ 47 8. 本CQ で対象とした論文 ........................................................................................................ 50 9. 評価シート .............................................................................................................................. 51 10. GRADE エビデンスプロファイル ......................................................................................... 58 11. 定性的システマティックレビュー ........................................................................................ 59 12. SR レポートのまとめ ............................................................................................................ 62 13. Evidence to Decision テーブル .............................................................................................. 65 CQ4 補足資料 .................................................................................................................................. 70

7. 文献検索式と文献選択  ........................................................................................................ 70 8. 本CQ で対象とした論文 ........................................................................................................ 73 9. 評価シート .............................................................................................................................. 74 10. GRADE エビデンスプロファイル ......................................................................................... 78 11. 定性的システマティックレビュー ........................................................................................ 79 12. SR レポートのまとめ ............................................................................................................ 81 13. Evidence to Decision テーブル ................................................................................................. 84外部評価返答リスト ........................................................................................................................ 88

CQ1 補足資料

7.文献検索式と文献選択<検索式:Pubmed>検索式A(2024 年11 月26 日 実施) #1 “Paraparesis, Tropical Spastic”[MeSH] OR “HTLV-1-associated myelopathy” OR “HTLV-I-

associated myelopathy” OR “Tropical Spastic Paraparesis” OR HAM/TSP OR TSP/HAM (2,947 件) #2  (“Human T-lymphotropic virus 1”[MeSH] OR “Human T-cell leukemia virus type 1”[tiab] OR

“Human T-cell leukemia virus type I”[tiab]) AND (“Myelitis”[MeSH] OR Myelopathy OR “Paraparesis, spastic”[MeSH])(1,548 件) #3  #1 OR #2 (3,043 件) #4 “Adrenal Cortex Hormones”[MeSH] OR “Steroids”[MeSH] OR “Adrenal Cortex Hormone”  OR

“Adrenal Cortex Hormones” OR Steroid OR Steroids OR Glucocorticoid OR Glucocorticoids OR Corticosteroid OR Corticosteroids OR Prednisolone OR Prednisone(1,358,725 件) #5  #3 AND #4(187 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分34 件を抽出検索結果 34 件

検索式B(2024 年11 月26 日 実施) (“paraparesis, tropical spastic”[mesh] OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T- Lymphotropic virus 1”[mesh] OR HAM[tiab]) AND (prednisolone[tw] OR glucocorticoids[pa]) Filters: Publication date from 1985/01/01 to 2024/11/26; Humans; English; Japanese(164 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分32 件を抽出検索結果 32 件

<検索式:医中誌Web>検索式A(2024 年12 月1 日 実施) #1 不全対麻痺-熱帯痙性/TH or htlv-1 関連脊髄症/AL or htlv-I 関連脊髄症/AL(1,902 件) #2 ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型/TH and (脊髄炎/TH or 脊髄症/AL or 不全対麻痺-痙性/TH)

(529 件) #3 #1 OR #2(1,915 件) #4 副腎皮質ホルモン/TH or 副腎皮質ホルモン/AL(152,703 件) #5 Steroids/TH or steroid/AL OR steroids/AL or ステロイド/AL(374,976 件) #6 Glucocorticoids/AL or Glucocorticoid/AL or 糖質コルチコイド/AL(9,811 件) #7 Corticosteroids/AL or Corticosteroid/AL or コルチコステロイド/AL(4,431 件) #8 Prednisolone/AL or プレドニゾロン/AL(92,100 件) #9 Prednisone/AL or プレドニゾン/AL(1,498 件)

#10 #4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9(394,315 件) #11 #3 and #10 (204 件) #12 (#11) and (PT=会議録除く)(137 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分34 件を抽出検索結果 34 件

検索式B(2024 年12 月1 日 実施) (((((不全対麻痺-熱帯痙性/TH or 不全対麻痺-熱帯痙性/AL) or ヒトT リンパ球性ウイルス1 型/AL or HAM/ti) and ((Prednisolone/TH or prednisolone/AL) or (Prednisone/TH or prednisone/AL) or (Betamethasone/TH or betamethasone/AL) or (Methylprednisolone/TH or methylprednisolone/AL))) and (PT=会議録除く))) and (DT=1985:2024)(229 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分59 件を抽出検索結果 59 件

<検索式:Cochrane library>検索式A(2024 年12 月2 日 実施) #1 MeSH descriptor: [Paraparesis, Tropical Spastic] explode all trees(27 件) #2 “HTLV-1-associated myelopathy” or “HTLV-I-associated myelopathy” or “tropical spastic

paraparesis”(56 件) #3 #1 or #2(62 件) #4 MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] explode all trees(19,554 件) #5 MeSH descriptor: [Steroids] explode all trees(76,946 件) #6 “Adrenal Cortex Hormones” or “Adrenal Cortex Hormone”(3,951 件) #7 Steroid or Steroids or Glucocorticoid or Glucocorticoids or Corticosteroid or Corticosteroids or

Prednisolone or Prednisone(69,300 件) #8 #4 or #5 or #6 or #7(124,684 件) #9 #3 and #8(12 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分11 件を抽出検索結果 CDSR 0 件、CCRCT 11 件

検索式B(2024 年12 月2 日 実施) (“tropical spastic paraparesis” OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T-Lymphotropic virus 1” OR HAM) AND prednisolone(19 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分11 件を抽出検索結果 CDSR 4 件、CCRCT 14 件

<CQ1: 文献検索フローチャート>

HAM 診療ガイドライン2019 において採用条件を満たした研究

n = 10

対照群のある観察研究1 件症例集積研究9 件検索により追加された研究検索式A検索式B Medline (PubMed) 34 件32 件医中誌Web 34 件59 件Cochrane CDSR 0 件4 件Cochrane CCRCT 11 件14 件その他0 件0 件

検索より追加された研究n = 149 Medline (PubMed) 56 件医中誌Web 74 件Cochrane CDSR 4 件Cochrane CCRCT 15 件その他0 件

タイトル、抄録で適格性を評価した研究(1st スクリーニング)

n = 148

フルテキストで適格性を評価した研究(2nd スクリーニング)

n = 6

採用条件を満たし追加された研究n = 4システマティックレビュー  1 件ランダム化比較試験1 件対照群のある観察研究1 件症例集積研究1 件

採用条件を満たした研究n = 14システマティックレビュー1 件ランダム化比較試験1 件対照群のある観察研究2 件症例集積研究10 件

重複研究  n = 17

除外された研究

n = 142

除外された研究

n = 2

重複研究  n = 1

8.本CQ で対象とした論文<システマティックレビュー> 1. Araujo A, Bangham CRM, Casseb J, et al. Management of HAM/TSP: Systematic Review and Consensus-based Recommendations 2019. Neurol Clin Pract 2021; 11: 49-56 <ランダム化比較試験> 1. Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV-1-Associated Myelopathy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET-P). Viruses 2022; 14: 136 <対照群のある観察研究> 1. Coler-Reilly ALG, Sato T, Matsuzaki T, et al. Effectiveness of Daily Prednisolone to Slow Progression of Human T-Lymphotropic Virus Type 1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Neurotherapeutics 2017; 14: 1084- 1094 2. Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, et al. Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Front Microbiol 2019; 10: 2110 <症例集積研究> 1. Matsuo H, Nakamura T, Tsujihata M, et al. Human T-lymphotropic virus type I(HTLV-I) associated myelopathy in Nagasaki: clinical features and treatment of 21 cases. Jpn J Med 1989; 28: 328-334 2. Osame M, Igata A, Matsumoto M, et al. HTLV-I-associated myelopathy (HAM): Treatment Trials, Retrospective Survey and Clinical and Laboratory Findings. Hematol Rev 1990; 3: 271- 284 3. Kira J, Fujihara K, Itoyama Y, et al. Leukoencephalopathy in HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: MRI analysis and a two year follow-up study after corticosteroid therapy. J Neurol Sci 1991; 106: 41-49 4.中川 正法, 久保田 竜二, 中村 昭範ほか. HTLV-1-Associated Myelopathy (HAM)に対するプレドニゾロン療法とα-インターフェロン療法の比較検討. 新薬と臨牀 1991; 40: 282-287 5.山下 拓史, 郡山 達男, 北村 健ほか. 広島大学医学部附属病院第三内科におけるHTLV-I associated myelopathy (HAM)の臨床的検討. 広島医学 1995; 48: 393-400 6. Nakagawa, M., et al., Therapeutic trials in 200 patients with HTLV-I-associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis. J Neurovirol, 1996. 2(5): p. 345-55. Nakagawa M, Nakahara K, Maruyama Y, et al. Therapeutic trials in 200 patients with HTLV-I-associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis. J Neurovirol 1996; 2: 345-355 7.猪瀬 優, 樋口 逸郎, 吉嶺 厚生ほか. HTLV-1 associated myelopathy(HAM)に合併した筋炎の臨床症状,筋病理所見,治療成績,予後の検討. 臨床神経学 1999; 39: 807-811 8. Alberti C, Cartier L, Valenzuela MA, et al. Molecular and clinical effects of betamethasone in human T-cell lymphotropic virus type-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis patients. J Med Virol 2011; 83: 1641-1649 9. Boostani R, Vakili R, Hosseiny SS, et al. Triple Therapy with Prednisolone, Pegylated Interferon and Sodium Valproate Improves Clinical Outcome and Reduces Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) Proviral Load, Tax and HBZ mRNA Expression in Patients with HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Neurotherapeutics 2015; 12: 887-895 10. Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, et al. Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 321-323

9.評価シート

10.GRADE エビデンスプロファイル

CQ1. 成人HAM 患者において、ステロイド内服治療は推奨されるか?

Certainty assessment患者数効果

Certainty重要性研究の数研究デザインバイアス

リスク非一貫性非直接性不精確その他の

検討ステロイド

内服プラセボ内服

または無治療a相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価: OMDS 改善の有無) 1観察研究深刻 b深刻でない深刻でない深刻 cなし20/57 (35.1%) 1/29 (3.4%) RR 10.18

(1.44 to 72.09) 316 per 1,000

(150 to 483) ⨁◯◯◯

非常に低重大

長期の運動機能障害の改善(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価: OMDS 悪化の有無) 1観察研究深刻 b深刻でない深刻でない深刻 cなし14/57 (24.6%) 13/29 (44.8%) RR 0.55

(0.30 to 1.01) 203 per 1,000

(-36 to 441) ⨁◯◯◯

非常に低重大

短期の運動機能障害の改善(月単位):観察期間24 週(評価: OMDS 改善の有無) 1ランダム化試験深刻 d深刻でない深刻でない深刻 eなし2/15 (13.3%) 0/15 (0.0%) RR 5.00

(0.26 to 96.13) f 133 per 1,000

(-105 to 372) ⨁⨁◯◯

低重大

排尿障害の改善:観察期間24 週

1 ランダム化試験 深刻 d 深刻でない 深刻でない 深刻 e なし 推定不可 ⨁⨁◯◯

低重大

重篤な副作用の発生:観察期間24 週

1 ランダム化試験 深刻 d 深刻でない 深刻でない 深刻 e なし 0/15 (0.0%) 0/15 (0.0%) 推定不可⨁⨁◯◯

低重大

CI: 信頼区間; RR: リスク比a. ランダム化比較試験はプラセボ内服、観察研究は無治療が対照とされた。b. 1 件の観察研究で、重要な交絡因子であるベースラインのOMDS により層別化比較しているが、多変量解析による複数の交絡因子の調整を実施していないため、バイアスリスクは深刻とした。c. 1 件の観察研究で、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数が100 名に満たないため、不精確さは深刻とした。d. 希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数30 名(目標症例数40 名)と少なく、患者背景に異なる点があるため、バイアスリスクは深刻とした。e. 希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数30 名(目標症例数40 名)と少なく、不精確さは深刻とした。f. 度数が 0 を含み、 全セルに0.5 を加えて調整を行った。

11.定性的システマティックレビュー

CQ1成人HAM 患者において、ステロイド内服治療は推奨されるか

P成人HAM 患者Iステロイド内服治療ありCステロイド内服治療なし

臨床的文脈ステロイド内服治療は、日本でのHAM の発見に関する最初の論文(Osame

1986)にも掲載されるほど古くからHAM に使用されている治療法である。当時、HAM に対するプレドニゾロンの使用方法は0.5-1mg/kg の高用量で1-2 か月間使用した後、徐々に減量し、6-12 か月後に中止する方法が報告されている。この減量・中止により悪化することから、ステロイドの効果は用量依存的で、骨粗鬆症に伴う骨折、消化性潰瘍等の副作用の懸念があり、その使用については一定の見解がない状態が続いた。しかし近年、ステロイドの副作用に対する予防・治療法としてビスフォスフォネート製剤やプロトンポンプ阻害薬などの選択肢も増え、副作用へ対処しやすい状況となった。また、5mg/day 程度の低用量プレドニゾロンを継続的に使用することで長期の運動機能予後を改善できる可能性が示された。さらに最近、緩徐進行HAM 患者を対象としたステロイド内服治療のプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験が実施され、本治療法の有効性、安全性を改めて見直すことが必要と考えられる。

O1長期の運動機能障害の改善(年単位)

非直接性の

まとめ対照群のある観察研究1 編(Coler-Reilly 2017)のみであるが、対象、介入、

対照、アウトカムいずれも非直接性に問題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記の1 編は、重要な交絡因子であるベースラインの運動障害重症度

(OMDS)により層別解析している。しかし、多変量解析による複数の交絡因子の調整を実施していないため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめ1 編の観察研究のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組

み込まれた患者数が86 名と100 名に満たないため、不精確さは深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。

O2短期の運動機能障害の改善(月単位)

非直接性の

まとめランダム化比較試験(RCT)1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカ

ムいずれも非直接性に問題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数30 名(目標症例数40

名)と少なく、患者背景に異なる点(特にベースライン時の運動機能障害の重症度)があるため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数30 名(目標症例数40 名)と少なく、不精確さは深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O3排尿障害の改善

非直接性の

まとめランダム化比較試験(RCT)1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカ

ムいずれも非直接性に問題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数30 名(目標症例数40

名)と少なく、患者背景に異なる点があるため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数30 名(目標症例数40 名)と少なく、不精確さは深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O4重篤な副作用の発生

非直接性の

まとめランダム化比較試験(RCT)1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカ

ムいずれも非直接性に問題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数30 名(目標症例数40

名)と少なく、患者背景に異なる点があるため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数30 名(目標症例数40 名)と少なく、不精確さは深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

12.SR レポートのまとめ

CQ1 のP(HAM)とI(ステロイド)に関する文献を網羅的に検索し、2019 年版と比較して差

分となる文献を抽出した。1 次、2 次のスクリーニングを経て、選択基準を満たした文献が4 編あった。4 編の中にシステマティックレビュー(SR)論文が1編存在したが、スコープに記載した通り、個別研究論文を対象として新たにSR を実施した。当該SR 論文のステロイド内服治療に関して取り上げられた論文は、すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた。したがって、今回追加した文献は3 編で、2019 年版の採用文献10 編と合わせて計13 編となった。このうち13 編の内訳は、1 編がランダム化比較試験(RCT)、2 編が対照群のある観察研究、残り10 編は症例集積研究であった(下表参照)。CQ1 では 1 長期の運動機能障害の改善(年単位)、2 短期の運動機能障害の改善(月単位)、3 排尿障害の改善、4 重篤な副作用の発生という4つの重大なアウトカムに関してSR を行った。アウトカムごとの採用文献は下表のとおりである。(注:スコープに記載されたようにRCT と対照群のある観察研究をSR の対象とし、症例集積研究はあくまで参考とした)

No研究長期運動機能障害

の改善短期運動機能障害

の改善排尿障害

の改善重篤な副作用の発生

ランダム化比較試験(RCT)

1 Yamauchi 2022 ― ✔ ✔a ✔b

対照群のある観察研究

1 Coler-Reilly 2017 ✔ ― ― ―

2 Tamaki 2019 ✔ ― ― ―

症例集積研究

1 Osame 1990 ― ✔ ✔ ✔

2 Kira 1991 ― ✔ ― ―

3 中川 1991 ― ✔ ✔ ✔c

4 Nakagawa 1996 ― ✔ ― ✔d

5 Alberti 2011 ― ✔ ― ―

6 Boostani 2015 ― ✔ ✔ ―

7 Matsuo 1989 ― ― ― ―

8 山下 1995 ― ― ― ―

9 猪瀬 1999 ― ― ― ―

10 Yamauchi 2019 ― ― ― ―

1  長期の運動機能障害の改善(年単位)本アウトカムに関係する文献は、対照群のある観察研究が2編あった。そのうち1編(tamaki2019)は、ステロイドパルス療法後のステロイド内服維持療法の実施群と未実施群について、OMDS の悪化の有無を比較して、ステロイド内服維持療法がOMDS の悪化を防いでいるという報告であった。しかし、2群の交絡は調整されておらず、パルス療法後という非直接性と極めて

少数(8 例vs5例)のデータを基にした不精確さより、エビデンスの質が極めて低いと考えられ、もう1編のより質の高いデータと統合しない方針とした。その残りの1編(Coler-Reilly 2017)の検討から、HAM 患者に対するステロイド内服治療は、長期の運動機能障害に関して、改善する患者を増やし、悪化する患者を減らす傾向が示された(改善:リスク比10.18 [1.44-72.09]、悪化:リスク比0.55 [0.30-1.01])。リスク差で示すと、1,000 人治療したら、OMDS の改善例が無治療群と比べて316 人増える可能性があり、その信頼区間は150 人から483 人であった。一方、 1,000人治療したら、OMDS の悪化例が無治療群と比べて203 人減る可能性があり、その信頼区間は- 36 人から441 人であった。

本文献(Coler-Reilly 2017)はバイアス低減のためのベースラインのOMDS による層別解析を実施しているものの多変量解析は行われず、バイアスリスクは深刻と判断した。また、組み込まれた患者数が86 名と少ないことから、不精確さも深刻と判断した。更に、結果的に観察研究1 編のみということもあり、エビデンスの確実性は「非常に低(D)」と考えられた。したがって、ステロイド内服治療が長期の運動機能障害を改善するという結論は、これらの点を踏まえて慎重に判断する必要がある。

2  短期の運動機能障害の改善(月単位)本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究6 編であった。 RCT 1編の検討において、HAM 患者に対するステロイド内服治療は、短期の運動機能障害に関して、改善する患者を増やす傾向を認めた。具体的には、1,000 人治療したら、OMDS の改善例がプラセボ群と比べて133 人増える可能性があり。その信頼区間は-105 人から372 人であった。本試験のprimary outcome(24 週時点での10 メートル歩行時間の変化)は有意差が認められず達成できなかったが(p = 0.12)、OMDS 同様、ステロイド内服により改善する傾向は認めている。

本文献の研究では、目標症例数40 名に対して組み込まれた患者数が30 名と少なく、患者背景に異なる点(特にベースライン時の運動機能障害の重症度)があるため、バイアスリスクおよび不精確は深刻と判断した。RCT で、非直接性には問題ないことから、エビデンスの確実性は「低(C)」と考えられた。したがって、ステロイド内服治療が短期の運動機能障害を改善する傾向にあるという結論は、その点を踏まえて慎重に判断する必要がある。(参考)6編の症例集積研究は、改善例を認めなかった1 編もあるが、残り5 編において短期的に(主に最大効果時点で)6 割以上の患者のOMDS を改善させる結果であった。しかし、1 編を除いて、いずれも長期に実施困難な高用量(プレドニゾロン 30-80mg/連日または隔日、ベタメタゾン 7mg/日)が使用されていた。

3  排尿障害の改善本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究3 編であった。RCT1 編の検討から、プレドニゾロン群とプラセボ群の間で排尿障害の4つの評価指標(I-PSS, OABSS, ICIQ-SF, N-QOL)に有意な差を認めず、明らかな治療効果を認めなかった。

本文献の研究では、目標症例数40 名に対して組み込まれた患者数が30 名と少なく、患者背景に異なる点があるため、バイアスリスクおよび不精確は深刻と判断した。RCT で、非直接性には問

題ないことから、エビデンスの確実性は「低(C)」と考えられた。したがって、ステロイド内服治療が排尿障害に対し明らかな治療効果を認めないという結論は、その点を踏まえて慎重に判断する必要がある。(参考)3 編の症例集積研究はいずれもHAM 患者に対するステロイド内服治療により、4 割~7 割の患者の排尿障害が改善したという結果であった。しかし、3 編中2 編は長期に実施困難な高用量もしくはインターフェロン、バルプロ酸との併用であった。

4  重篤な副作用の発生本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究3 編であった。 RCT1編では、二重盲検期である24 週時点までにプレドニゾロン群とプラセボ群の両群において、重篤な副作用の発生を認めなかったため、定量的な評価はできなかった。しかしながら、両群でプレドニゾロンが投与された24 週時点から48 週時点の間に、2件の重篤な副作用(ATL、帯状疱疹)が発生したことを追記しておく。

本文献の研究では、目標症例数40 名に対して組み込まれた患者数が30 名と少なく、患者背景に異なる点があるため、バイアスリスクおよび不精確は深刻と判断した。RCT で、非直接性には問題ないことから、エビデンスの確実性は「低(C)」と考えられた。(参考)症例集積研究3 編のうち1編は、重篤な副作用頻度が65 例中3 例(4.6%)で、うち2 例は骨粗鬆症を伴う圧迫骨折であった。別の1 編は再入院となった症例数として16 例中4 例(25%)で、中に骨粗鬆症を伴う大腿骨骨折と胸腰椎圧迫骨折があった。残る1 編(Nakagawa 1996)に重篤な副作用頻度の記載はないが、131 例に生じた副作用のトップは骨折(5 例)であった。3 編ともプレドニゾロンの初期投与量が30-80mg/連日or 隔日と高用量であり、ステロイド性骨粗鬆症の治療薬であるビスフォスフォネート製剤がまだ使用できない時代の報告であることに留意する必要がある。

以上4つのアウトカム全般に関するエビデンスの確実性は、重要性がもっとも高いアウトカムである「長期の運動機能予後の改善」を評価する根拠となった対照群のある観察研究1 編にバイアスリスク,不精確性等の問題を認めたため,非常に低(D)と判断した。

13.Evidence to Decision テーブル

CQ 1. 成人HAM 患者において、ステロイド内服治療は推奨されるか?

集団成人HAM 患者介入ステロイド内服比較対照プラセボ内服(ランダム化比較試験)または無治療(観察研究)主要なアウトカム長期の運動機能予後の改善(年単位);短期の運動機能障害の改善(月単位);排尿障害の改

善;重篤な副作用の発生

セッティング外来視点成人HAM 患者個人の視点背景「HTLV-1 関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」では3~5 年後の改訂が予定された。

現在5年が経過したため、その間、追加されたエビデンスを含め、改めてCQ1 についてシステマティックレビューを実施することとなった。

利益相反本診療ガイドライン作成メンバーのCOI は日本神経学会にて管理されている

問題 この問題は優先事項か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい

○ さまざま○ 分からないHAM の病態は、HTLV-1 感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症と、それに

よる神経の破壊・変性と考えられている1,2)。実際、脊髄の炎症レベルはHAM の進行度や予後とも相関している,3,4)。経口ステロイド薬による強力な抗炎症作用は、脊髄の炎症レベルを低下させ、HAM の病態を改善する可能性があるとされ、全国規模のHAM 患者レジストリ「HAM ねっと」の情報によれば、約半数のHAM 患者がステロイド内服治療を受けている。しかし、ステロイドは骨粗鬆症、易感染性など様々な副作用が知られており、副作用の対策を行っても何らかのデメリットを受ける可能性が懸念される。以上より、この問題の優先順位は高いと考えられる。

望ましい効果 予期される望ましい効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ わずか○ 小さい● 中○ 大きい

○ さまざま○ 分からないアウトカム患者数効果

ステロイド

内服プラセボ

内服または

無治療相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善

(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価: OMDS 改善の有無) 20/57 (35.1%) 1/29 (3.4%) RR 10.18 (1.44 to

72.09) 316 per 1,000 (150 to

483)

長期の運動機能障害の改善

(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価:

OMDS 悪化の有無) 14/57 (24.6%) 13/29 (44.8%) RR 0.55

(0.30 to

1.01) 203 per 1,000 (-36 to

441)

短期の運動機能障害の改善(月単位):観察期間24 週

(評価: OMDS 改善の有

無) 2/15 (13.3%) 0/15 (0.0%) RR 5.00

(0.26 to 96.13) 133 per 1,000 (-105 to

372)

排尿障害の改善:観察期間

24 週推定不可

望ましくない効果 予期される望ましくない効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きい○ 中○ 小さい○ わずか

● さまざま○ 分からないアウトカム患者数効果

ステロイド内服プラセボ

内服または無治療相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

重篤な副作用の発生:観察期

間24 週0/15 (0.0%) 0/15 (0.0%)推定不可上記の表が示すように、1編のランダム化比較試験において、24 週間では介入群とプラセボ群の2群とも重篤な副作用は発生せず比較できなかった。参考としての症例集積研究3 編中1 編は重篤な副作用頻度が65 例中3 例(4.6%)で、うち2 例は骨粗鬆症を伴う圧迫骨折であった。別の1 編は再入院となった症例数として16 例中4 例(25%)で、中に骨粗鬆症を伴う大腿骨骨折と胸腰椎圧迫骨折があった。残る1 編(Nakagawa 1996)に重篤な副作用頻度の記載はないが、131 例に生じた副作用のトップは骨折(5 例)であった。3 編ともプレドニゾロンの初期投与量が30-80mg/連日or 隔日と高用量であり、ステロイド性骨粗鬆症の治療薬であるビスフォスフォネート製剤がまだ使用できない時代の報告であることに留意する必要がある。

ステロイド内服治療はHAM に限らず、関節リウマチなど他の疾患において一般的に使用され、副作用は骨折以外にも耐糖能障害、高血圧、易感染性などが知られている。その出現は投与量や個々の患者によると考えられた。(補足)前回のパネル会議において、初回案は害に関する文献の乏しさから「分からない」とされたが、HAM に限らず多くの疾患で使用されるステロイド内服治療の副作用はよく知られているため、「分からない」は否決され、投与量や個々の患者により「さまざま」とされた。

エビデンスの確実性 効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か?

判断リサーチエビデンス追加的考察● 非常に弱い○ 弱○ 中○ 強

○ 採用研究なしアウトカム重要性Certainty of the

evidence (GRADE)

長期の運動機能障害の改善(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価: OMDS

改善の有無)重大⨁◯◯◯

非常に低a

長期の運動機能障害の改善(年単位):観察期間(中央値3.4 年)(評価: OMDS

悪化の有無)重大⨁◯◯◯

非常に低a

短期の運動機能障害の改善(月単位):観察期間24 年(評価: OMDS 改善の有

無)重大⨁⨁◯◯

低b

排尿障害の改善:観察期間24 週重大⨁⨁◯◯

低b

重篤な副作用の発生:観察期間24 週重大⨁⨁◯◯

低b

a. 1編の対照群のある観察研究の結果に基づく。b.ランダム化比較試験の結果に基づく。

上記の表に示すように、「長期の運動機能予後の改善」のエビデンスの確実性が「非常に低」であるため、システマティックレビュー段階のエビデンス総体の総括としてのエビデンスの確実性は「非常に弱い」が妥当と考えられる。

価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 重要な不確実性またはばらつきあり○ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり● 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし○ 重要な不確実性またはばらつきはなし今回評価した4つのアウトカム(長期の運動機能予後の改善 [年単位]、

短期の運動機能予後の改善[月単位]、排尿障害の改善、重篤な副作用の発生)は、ガイドライン作成委員会のメンバーによって重大なアウトカムとして同意が得られている。メンバーにはHAM 患者である作成委員も含まれている。また、HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」へ登録したHAM患者を対象に実施した「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(HAM 診療ガイドライン2019 第4 章図4-2)によれば、HAM 診療において最も重視する点は「症状の改善」(85.1%)、「副作用が少ない」(37.7%)が挙げられている。したがって、これらのアウトカムを患者が重視していることについて、「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」と考えられる。

効果のバランス 望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか?

判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照が優れている○ 比較対照がおそらく優れている○ 介入も比較対象もいずれも支持しない● おそらく介入が優れている○ 介入が優れている

○ さまざま○ 分からない上述したように、成人HAM 患者に対するステロイド内服治療は望まし

い効果(短期および長期の運動予後の改善)は「中」と考えられた。一方、望ましくない効果(重篤な副作用の発生)については、投与量や個々の患者により「さまざま」と考えられた。したがって、投与量や症例を正しく選択すれば、「おそらく介入が優れている」と考えられる。この点で、付帯事項などに投与量や症例の選択について記載することが重要である。

費用対効果 その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照の費用対効果がよい○ 比較対照の費用対効果がおそらくよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない○ 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効果がよい○ さまざま● 採用研究なしHAM 患者に対するステロイド内服治療の費用対効果に関する研究は実

施されていない。

必要資源量 資源利用はどの程度大きいか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きな増加○ 中程度の増加○ 無視できるほどの増加や減少○ 中等度の減少○ 大きな減少

● さまざま○ 分からない自己負担を含めた患者の立場から見た資源利用は、以下の通りである。

自己負担分として、プレドニゾロン自体の薬価として月額294-1290 円(3-10 mg/日を想定)および副作用の予防に必要な薬剤費や外来通院費が発生する。一方で、ステロイド内服治療による短期・長期の運動機能予後の改善により、費用のかかる歩行補助具・車椅子の導入、家の改修や介護タクシーの利用等を遅らせる可能性がある。したがって、症例により、中程度の増加から中程度の減少まで「さまざま」と考えられる。

容認性 この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか?判断リサーチエビデンス追加的考察

○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない費用面では、上記「必要資源量」で述べた通り「さまざま」であるが、

HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」の情報によれば、HAM 患者の約半数がステロイド内服治療を受けており、他疾患でも一般的に行われている。したがって、容認性は「おそらく、はい」と考えられる。

実行可能性 その介入は実行可能か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない本治療の施行に、特別な医療施設・医療資器材を必要としない。ただし、

本薬剤はHAM に対して保険未承認である。

文献1. Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T-lymphotropic virus-type 1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 2. Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 3. Sato T, Coler-Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479 4. Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651

CQ2 補足資料

7.文献検索式と文献選択<検索式:Pubmed>検索式A(2024 年11 月30 日 実施) #1 “Paraparesis, Tropical Spastic”[MeSH] OR “HTLV-1-associated myelopathy” OR “HTLV-I-

associated myelopathy” OR “Tropical Spastic Paraparesis” OR HAM/TSP OR TSP/HAM (2,950 件) #2  (“Human T-lymphotropic virus 1”[MeSH] OR “Human T-cell leukemia virus type 1”[tiab] OR

“Human T-cell leukemia virus type I”[tiab]) AND (“Myelitis”[MeSH] OR Myelopathy OR “Paraparesis, spastic”[MeSH])(1,550 件) #3  #1 OR #2 (3,046 件) #4 “Adrenal Cortex Hormones”[MeSH] OR “Steroids”[MeSH] OR “Adrenal Cortex Hormone” OR

“Adrenal Cortex Hormones” OR Steroid OR Steroids OR Glucocorticoid OR Glucocorticoids OR Corticosteroid OR Corticosteroids OR Methylprednisolone(1,344,799 件) #5  #3 AND #4(171 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分31 件を抽出検索結果 31 件

検索式B(2024 年11 月30 日 実施) ((“paraparesis, tropical spastic”[mesh] OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T- Lymphotropic virus 1”[mesh] OR HAM[tiab]) AND (steroids[majr] OR “adrenal cortex hormones”[majr])) Filters: Publication date from 1985/01/01 to 2024/11/30; Humans; English; Japanese(140 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分61 件を抽出検索結果 61 件

<検索式:医中誌Web>検索式A(2024 年12 月1 日 実施) #1 不全対麻痺-熱帯痙性/TH or htlv-1 関連脊髄症/AL or htlv-I 関連脊髄症/AL(1,902 件) #2 ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型/TH and (脊髄炎/TH or 脊髄症/AL or 不全対麻痺-痙性/TH)

(529 件) #3 #1 OR #2(1,915 件) #4 副腎皮質ホルモン/TH or 副腎皮質ホルモン/AL(152,703 件) #5 Steroids/TH or steroid/AL OR steroids/AL or ステロイド/AL(374,976 件) #6 Glucocorticoids/AL or Glucocorticoid/AL or 糖質コルチコイド/AL(9,811 件) #7 Corticosteroids/AL or Corticosteroid/AL or コルチコステロイド/AL(4,431 件) #8 Methylprednisolone/AL or メチルプレドニゾロン/AL(27,261 件)

#9 #4 or #5 or #6 or #7 or #8(389,797 件) #11 #3 and #9(198 件) #12 (#11) and (PT=会議録除く)(131 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分33 件を抽出検索結果 33 件

検索式B(2024 年12 月1 日 実施) (((不全対麻痺-熱帯痙性/TH or 不全対麻痺-熱帯痙性/AL) or ヒトT リンパ球性ウイルス1 型/AL or HAM/ti) and ((Steroids/MTH or 副腎皮質ホルモン/MTH) or 副腎皮質ホルモン/MTH)) and (DT=1985:2024 and PT=会議録除く and CK=ヒト) Endnote を使用し、2019 年版との差分11 件を抽出検索結果 11 件

<検索式:Cochrane library>検索式A(2024 年12 月3日 実施) #1 MeSH descriptor: [Paraparesis, Tropical Spastic] explode all trees(27 件) #2 “HTLV-1-associated myelopathy” or “HTLV-I-associated myelopathy” or “tropical spastic

paraparesis”(56 件) #3 #1 or #2(62 件) #4 MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] explode all trees(19,554 件) #5 MeSH descriptor: [Steroids] explode all trees(76,946 件) #6 “Adrenal Cortex Hormones” or “Adrenal Cortex Hormone”(3,951 件) #7 Steroid or Steroids or Glucocorticoid or Glucocorticoids or Corticosteroid or Corticosteroids or

Methylprednisolone(60,857 件) #8 #4 or #5 or #6 or #7(119,891 件) #9 #3 and #8(12 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分11 件を抽出検索結果 CDSR 0 件、CCRCT 11 件

検索式B(2024 年12 月3 日 実施) (“tropical spastic paraparesis” OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T-Lymphotropic virus 1” OR HAM;ti) AND (steroid* OR “adrenal cortex hormones”)(15 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分14 件を抽出検索結果 CDSR 0 件、CCRCT 14 件

<CQ2: 文献検索フローチャート>

HAM 診療ガイドライン2019 において採用条件を満たした研究

n = 6

症例集積研究6 件検索により追加された研究検索式A検索式B Medline (PubMed) 31 件61 件医中誌Web 33 件11 件Cochrane CDSR 0 件0 件Cochrane CCRCT 11 件14 件その他1 件0 件

検索より追加された研究n = 145 Medline (PubMed) 86 件医中誌Web 44 件Cochrane CDSR 0 件Cochrane CCRCT 14 件その他1 件

タイトル、抄録で適格性を評価した研究(1st スクリーニング)

n = 144

フルテキストで適格性を評価した研究(2nd スクリーニング)

n = 5

採用条件を満たし追加された研究n = 3システマティックレビュー  1 件ランダム化比較試験1 件症例集積研究1 件

採用条件を満たした研究n = 9システマティックレビュー1 件ランダム化比較試験1 件症例集積研究7 件

重複研究  n = 17

除外された研究

n = 139

除外された研究

n = 2

重複研究  n = 1

8.本CQ で対象とした論文<システマティックレビュー> 1. Araujo A, Bangham CRM, Casseb J, et al. Management of HAM/TSP: Systematic Review and Consensus-based Recommendations 2019. Neurol Clin Pract 2021; 11: 49-56 <ランダム化比較試験> 1. Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, et al. Efficacy of Corticosteroid Therapy for HTLV-1-Associated Myelopathy: A Randomized Controlled Trial (HAMLET-P). Viruses 2022; 14: 136

<症例集積研究> 1. Duncan J, Rudge P. Methylprednisolone therapy in tropical spastic paraparesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 173-174 2. Araújo AQ, Afonso CR, Leite AC, et al. Intravenous methylprednisolone in HTLV-I associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). Arq Neuropsiquiatr 1993; 51: 325-328 3. Nakagawa M, Nakahara K, Maruyama Y, et al. Therapeutic trials in 200 patients with HTLV-Iassociated myelopathy/ tropical spastic paraparesis. J Neurovirol 1996; 2: 345-355 4. Croda MG, de Oliveira AC, Vergara MP, et al. Corticosteroid therapy in TSP/HAM patients: the results from a 10 years open cohort. J Neurol Sci 2008; 269: 133-137 5. Nagai M, Tsujii T, Iwaki H, Nishikawa N, Nomoto M. Cerebrospinal fluid neopterin, but not osteopontin, is a valuable biomarker for the treatment response in patients with HTLV-Iassociated myelopathy. Intern Med 2013; 52: 2203-2208 6. Buell KG, Puri A, Demontis MA, et al. Effect of Pulsed Methylprednisolone on Pain, in Patients with HTLV-1-Associated Myelopathy. PLoS One 2016; 11: e0152557 7. Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, et al. Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Front Microbiol 2019; 10: 2110

9.評価シート

10.GRADE エビデンスプロファイル

CQ2. 成人HAM 患者において、ステロイドパルス療法は推奨されるか?

Certainty assessment患者数効果

Certainty重要性研究の数研究

デザインバイアス

リスク非一貫性非直接性不精確その他の

検討ステロイドパルス

実施群ステロイドパルス

未実施群相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善(年単位)

0 推定不可 - 重大

短期の運動機能障害の改善(月単位)(評価:投与2 週目のOMDS1段階以上または10m 歩行時間30%以上の改善)

1 ランダム

化試験非常に

深刻 a深刻でない  深刻でない  非常に

深刻 bなし4/4 (100.0%) 1/4 (25.0%) RR 4.00

(0.73 to 21.8) 750 per 1,000

(78 to 1,000) ⨁◯◯◯

非常に低重大

排尿障害の改善 (評価:投与2週目の4種類の症状スコアの変化)

1 ランダム

化試験非常に

深刻 a深刻でない  深刻でない  非常に

深刻 bなし推定不可⨁◯◯◯

非常に低重大

重篤な副作用の発生(評価:投与24 週目までの重篤な副作用の頻度)

1 ランダム

化試験非常に

深刻 a深刻でない  深刻でない  非常に

深刻 bなし0/4 (0.0%) 0/5 (0.0%)推定不可⨁◯◯◯

非常に低重大

CI: 信頼区間; RR: リスク比a. 組み込まれた患者数が8 名(安全性は9 名)で患者背景に異なる点がある。また、点滴のため患者と主治医は非盲検であるため、バイアスリスクは非常に深刻とした。b. 1 件のランダム化比較試験で、組み込まれた患者数が8 名(安全性は9 名)と極めて少数であり、不精確さは非常に深刻とした。

11.定性的システマティックレビュー

CQ2成人HAM 患者において、ステロイドパルス療法は推奨されるか

P成人HAM 患者Iステロイドパルス療法ありCステロイドパルス療法なし

臨床的文脈HAM の病態は、HTLV-1 感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症と、それによる

神経の破壊・変性と考えられている。実際、脊髄の炎症レベルはHAM の進行度や予後とも相関している。ステロイドパルス療法は500mg から1g の大量のメチルプレドニゾロンを短期間(通常3 日間)連日投与する治療法で、その強力な抗炎症作用により、脊髄の炎症レベルを低下させ、HAM の病態を改善すると考えられている。また、本治療法は大量のステロイドを集中的に投与するため、安全性にも注意を払う必要がある。そうした現状を踏まえ、これまでのステロイドパルス療法の有効性と安全性に関する報告を改めて評価し、HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられる。

O1長期の運動機能障害の改善(年単位)非直接性の

まとめバイアスリスク

のまとめ非一貫性その他

のまとめ

コメント年単位の長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価した文献は対照群

のない観察研究1 件のみで、エビデンスの確実性は評価せず。

O2短期の運動機能障害の改善(月単位)

非直接性の

まとめランダム化比較試験(RCT)1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカ

ムいずれも非直接性に問題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数8名と少なく、患者背

景に異なる点(特にベースライン時の10m 歩行時間)がある。また、点滴投与であるため、患者と主治医は非盲検となり、バイアスリスクは非常に深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数8 名と極めて少なく、不精確さは非常に深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。

O3排尿障害の改善

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカムいずれも非直接性に問

題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数8名と少なく、患者背

景に異なる点がある。また、点滴投与であるため、患者と主治医は非盲検となり、バイアスリスクは非常に深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数8 名と極めて少なく、不精確さは非常に深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。

O4重篤な副作用の発生

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカムいずれも非直接性に問

題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、希少疾患の限界もあり組み込まれた患者数9名(有効性は8 名)

と少なく、患者背景に異なる点がある。また、点滴投与であるため、患者と主治医は非盲検となり、バイアスリスクは非常に深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数9名と極めて少なく、不精確さは非常に深刻とした。

コメントエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。

12.SR レポートのまとめ

CQ2 のP(HAM)とI(ステロイドパルス療法)に関する文献を網羅的に検索し、2019 年版

と比較して差分となる文献を抽出した。1 次、2 次のスクリーニングを経て、選択基準を満たした文献が3 編あった。3 編の中にシステマティックレビュー(SR)論文が1編存在したが、スコープに記載した通り、個別研究論文を対象として新たにSR を実施した。当該SR 論文のステロイドパルス療法に関して取り上げられた論文は、すべて2019 年版の採用文献中に含まれていた。したがって、今回追加した文献は2 編で、2019 年版の採用文献6 編と合わせて計8編となった。このうち8編の内訳は、1 編がランダム化比較試験(RCT)、残り7 編症例集積研究であった(下表参照)。CQ4 では、1 長期の運動機能障害の改善(年単位)、2 短期の運動機能障害の改善(月単位)、3 排尿障害の改善、4 重篤な副作用の発生という4 つの重大なアウトカムに関してSR を行った。アウトカムごとの採用文献は以下のとおりである。(注:スコープに記載されたようにRCT と対照群のある観察研究をSR の対象とし、症例集積研究はあくまで参考とした)

No研究長期運動機能障害

の改善短期運動機能障害

の改善排尿障害

の改善

重篤な副作用の発生ランダム化比較試験

1 Yamauchi 2022 ― ✔ ✔a ✔b

症例集積研究

1 Duncan 1990 ― ✔ ✔ ―

2 Araujo 1993 ― ✔ ✔ ―

3 Nakagawa 1996 ― ✔ ― ✔c

4 Croda 2008 ✔ ✔ ― ―

5 Nagai 2013 ― ✔ ✔ ✔

6 Buell 2016 ― ✔ ✔ ✔d

7 Tamaki 2019 ― ✔ ― ―

a 排尿障害は4 種類の症状スコアを測定し、一定の傾向を認めなかった。SR レポートのまとめに記載する。b 24 週目までに2群で重篤な副作用なし、24 週目から48 週目に生じた重篤な副作用についてはSR レポートのまとめに記載する。c 重篤な副作用の記述はないが、入院を要した1 例の記述有りd 副作用の記述はあるが、重篤な副作用に関する記述なし

1  長期の運動機能障害の改善(年単位)年単位の長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価したRCT および対照群のある観察研究は存在せず、この点に関するエビデンスは評価できなかった。

(参考)症例集積研究(Croda 2008)が1 編該当した。HAM 患者に対してステロイドパルス療法を3-4 か月毎に繰り返し実施した単一コホートを解析した論文である(平均追跡期間2.2 年)。Incapacity Status Scale というADL 評価法で有意な改善を認めたもののOMDS やDSS といった指標では有意な改善を認めなかった。本研究は他の治療法との併用による非直接性や対照群が存在し

ないバイアスリスク、また、症例数が少ないための不精確さより、エビデンスの確実性は非常に低い。

2  短期の運動機能障害の改善(月単位)本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究7 編であった。 RCT1編の検討において、HAM 患者に対するステロイドパルス療法は、短期の運動機能障害に関して、改善する患者を増やす傾向を認めた。具体的には、1,000 人治療したら、短期の運動機能障害の改善例(評価;投与2 週目のOMDS1段階以上または10m 歩行時間30%以上の改善)がプラセボ群と比べて750 人増える可能性があり。その信頼区間は78 人から1,000 人であった。しかし、本文献の研究では、組み込まれた患者数が8 名と極めて少なく、点滴のため患者と主治医は非盲検であるといった点から、バイアスリスクおよび不精確さは非常に深刻と判断した。そのため、RCT であってもエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と考えられた。したがって、ステロイドパルス療法が短期の運動機能障害を改善するという結論は、その点を踏まえて慎重に判断する必要がある。(参考)関係する症例集積研究が7 編あった。7 編のうち、前項で取り上げた1 編 (Crode 2008)を除いた6 編はステロイドパルス療法を1 回のみ実施した結果に基づいて評価された。6 編中3 編(Nakagawa 1996, Nagai 2013, Tamaki 2019)は日本人を対象とした研究で、いずれもOMDS の改善を認めている(改善した患者割合:30%~69.2%)。残り3 編は海外からの研究で、有効性は高いものから低いものまでさまざまであった。

3  排尿障害の改善本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究4編であった。RCT1 編の検討から、ステロイドパルス療法実施群と未実施群の間で排尿障害に関する4つの評価指標(I- PSS, OABSS, ICIQ-SF, N-QOL)の結果に一定の傾向は認められなかった。ただし、本文献の研究では、組み込まれた患者数が8 名と極めて少なく、点滴のため患者と主治医は非盲検であるといった点から、バイアスリスクおよび不精確さは非常に深刻と判断した。そのため、RCT であってもエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と考えられた。したがって、現時点でステロイドパルス療法が排尿障害にどう影響するか結論づけることは困難である。(参考)関係する症例集積研究が4編あった。いずれもステロイドパルス療法を1 回のみ実施した結果に基づいて評価している。4編中1編(Nagai 2013)のみ日本人を対象とした日本の研究で、7 名中4 名でUDS(頻尿、残尿、失禁を4段階で評価)の改善を認めている。残りの3 編は海外からの報告で、いずれも改善効果を認めていない。

4  重篤な副作用の発生本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究3 編であった。 RCT1編では、24 週時点までにステロイドパルス実施群と未実施群の両群において、重篤な副作用の発生を認めなかったため、定量的な評価はできなかった。なお、未実施群のみ24 週時点から48 週時点の間に1件の重篤な副作用(尿路感染症)が発生した。本文献の研究では、安全性の評価の対象

となった患者数が9 名と極めて少なく、点滴のため患者と主治医は非盲検であるといった点から、バイアスリスクおよび不精確さは非常に深刻と判断した。そのため、RCT であってもエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と考えられた。(参考)関係する症例集積研究が3編あった。3 編中1 編(Nagai 2013)は重篤な副作用は7 例全例(0%)で認めなかった。別の1 編は、10 例中1 例(10%)で、重篤な副作用(サイトメガロウイルス感染による急性呼吸窮迫症候群)を発症した。残りの1 編(Buell 2016)は25 例中1 例に軽躁状態を認めたという記述のみであった(重篤な副作用かどうか判断できず)。

以上4つのアウトカム全般に関するエビデンスの確実性は、RCT 1 編にバイアスリスク,不精確性等の問題を認めたため,「非常に低(D)」と判断した。

13.Evidence to Decision テーブル

CQ 2. 成人HAM 患者において、ステロイドパルス療法は推奨されるか?

集団成人HAM 患者介入ステロイドパルス療法あり比較対照ステロイドパルス療法なし主要なアウトカム長期の運動機能予後の改善(年単位);短期の運動機能障害の改善(月単位);排尿障害の改

善;重篤な副作用の発生

セッティング入院または外来視点成人HAM 患者個人の視点背景「HTLV-1 関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」では3~5 年後の改訂が予定された。

現在5年が経過したため、その間、追加されたエビデンスを含め、改めてCQ2についてシステマティックレビューを実施することとなった。

利益相反本診療ガイドライン作成メンバーのCOI は日本神経学会にて管理されている

問題 この問題は優先事項か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい

○ さまざま○ 分からないHAM の病態は、HTLV-1 感染細胞に起因する脊髄の慢性炎症と、それに

よる神経の破壊・変性と考えられている1,2)。実際、脊髄の炎症レベルはHAM の進行度や予後とも相関している,3,4)。ステロイドパルス療法は500mg から1g の大量のメチルプレドニゾロンを短期間(通常3 日間)連日投与する治療法で、その強力な抗炎症作用により、脊髄の炎症レベルを低下させ、HAM の病態を改善すると考えられている。また、本治療法は大量のステロイドを集中的に投与するため、安全性にも注意を払う必要がある。そうした現状を踏まえ、これまでのステロイドパルス療法の有効性と安全性に関する報告を改めて評価し、HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられる。

望ましい効果 予期される望ましい効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ わずか○ 小さい● 中○ 大きい

○ さまざま○ 分からないアウトカム患者数効果

ステロイドパルス療法

ありステロイド

パルス療法

なし相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善

(年単位) ― ―推定不可推定不可

短期の運動機能障害の改善(月単位)評価:投与2 週

目のOMDS1段階以上または10m 歩行時間30%

以上の改善4/4 (100.0%) 1/4 (25.0%) RR 4.00

(0.73 to

21.8) 750 per 1,000 (78 to 1,000)

排尿障害の改善 (評価:投与2週目の4種類の症状

スコアの変化) ― ―推定不可推定不可ステロイドパルス療法の長期の運動機能予後は、パルス療法後のステロイド内服維持療法の有無により左右されることが、参考文献の1つ(tamaki 2019)に示されている。したがって、単回のステロイドパルス療法自体の効果は短期の運動機能予後で評価する必要があり、上の表で示したように、疾患活動性の高い急速進行例を対象としたランダム化比較試験で比較的高い効果が示されているため、望ましい効果は「中」とした。

望ましくない効果 予期される望ましくない効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きい○ 中● 小さい○ わずか

○ さまざま○ 分からないアウトカム患者数効果

ステロイドパルス療法ありステロイ

ドパルス療法なし相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

重篤な副作用の発生:観察期

間24 週0/4 (0.0%) 0/5 (0.0%)推定不可推定不可

上の表が示すように、1編のランダム化比較試験において、24 週間ではステロイドパルス療法実施群と未実施群の2群とも重篤な副作用は発生せず比較できなかった。参考としての症例集積研究では、3 編中1 編(Nagai 2013)は重篤な副作用は7 例全例(0%)で認めなかった。別の1 編は、10 例中1 例(10%)で、重篤な副作用(サイトメガロウイルス感染による急性呼吸窮迫症候群)を発症した。残りの1 編(Buell 2016)は25 例中1 例に軽躁状態を認めたという記述のみであった(重篤な副作用かどうか判断できず)。ステロイドパルス療法はHAM に限らず、多発性硬化症など他の疾患において一般的に使用され、副作用は不眠、精神症状、易感染性などが知られているが、重篤な副作用の頻度は比較的稀と考えられている5)。そのため、望ましくない効果は「小さい」とした。

エビデンスの確実性 効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か?判断リサーチエビデンス追加的考察● 非常に弱い○ 弱○ 中○ 強アウトカム重要性Certainty of the

evidence (GRADE)

長期の運動機能障害の改善(年単位)重大

○ 採用研究なし測定なし

短期の運動機能障害の改善(月単位)(評価:投与2 週目のOMDS1段階以上または

10m 歩行時間30%以上の改善)重大⨁◯◯◯

非常に低a,b

排尿障害の改善(評価:投与2週目の4種

類の症状スコアの変化)重大⨁◯◯◯

非常に低a

重篤な副作用の発生

(評価:投与24 週目までの重篤な副作用の

頻度)重大⨁◯◯◯

非常に低a

a.組み込まれた患者数が8 名(安全性は9 名)で患者背景に異なる点がある。

また、点滴のため患者と主治医は非盲検であるため、バイアスリスクは非常に深刻とした。b. 1 件のランダム化比較試験で、組み込まれた患者数が8 名(安全性は9 名)と

極めて少数であり、不精確さは非常に深刻とした。

価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 重要な不確実性またはばらつきあり○ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり● 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし○ 重要な不確実性またはばらつきはなし今回評価した4つのアウトカム(長期の運動機能予後の改善 [年単位]、

短期の運動機能予後の改善[月単位]、排尿障害の改善、重篤な副作用の発生)は、ガイドライン作成委員会のメンバーによって重大なアウトカムとして同意が得られている。メンバーにはHAM 患者である作成委員も含まれている。また、HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」へ登録したHAM患者を対象に実施した「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(HAM 診療ガイドライン2019 第4 章図4-2)によれば、HAM 診療において最も重視する点は「症状の改善」(85.1%)、「副作用が少ない」(37.7%)が挙げられている。したがって、これらのアウトカムを患者が重視していることについて、「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」と考えられる。

効果のバランス 望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照が優れている○ 比較対照がおそらく優れている○ 介入も比較対象もいずれも支持しない● おそらく介入が優れている○ 介入が優れている上述したように、成人HAM 患者に対するステロイドパルス療法は望ま

しい効果は「中」、望ましくない効果は「小さい」から、効果のバランスは「おそらく介入が優れている」と考えられた。ただし、疾患活動性の高い急速進行例を対象としたRCT の結果に基づくため、付帯事項にその点について記載することが重要である。

○ さまざま○ 分からない費用対効果 その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照の費用対効果がよい○ 比較対照の費用対効果がおそらくよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない○ 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効果がよい○ さまざま● 採用研究なしHAM 患者に対するステロイドパルス療法の費用対効果に関する研究は

実施されていない。

必要資源量 資源利用はどの程度大きいか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きな増加○ 中程度の増加○ 無視できるほどの増加や減少○ 中等度の減少○ 大きな減少

● さまざま○ 分からないステロイドパルス療法はメチルプレドニゾロン500mg~1000mg を3日

間投与するのが一般的である。そのため、自己負担分として、ステロイドパルス療法自体の薬価として1クール6,000 円—1 万円 かかり、その他に入院費用や外来通院費などが発生する。しかし、指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため、患者により「さまざま」と考えられる。

容認性 この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない費用面では、上記「必要資源量」で述べた通り「さまざま」であるが、

HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」の情報によれば、HAM 患者の40%程度がステロイドパルス療法を受けた経験があり、他疾患でも一般的に行われている。したがって、容認性は「おそらく、はい」と考えられる。

実行可能性 その介入は実行可能か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない本治療の施行に、特別な医療施設・医療資器材を必要としない。ただし、

本薬剤はHAM に対して保険未承認である。

文献1. Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T-lymphotropic virus-type 1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 2. Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012 3. Sato T, Coler-Reilly A, Utsunomiya A, et al. CSF CXCL10, CXCL9, and neopterin as candidate prognostic biomarkers for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2479 4. Sato T, Yagishita N, Tamaki K, et al. Proposal of Classification Criteria for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis Disease Activity. Front Microbiol 2018; 9: 1651 5. Baethge BA, Lidsky MD, Goldberg JW. A study of adverse effects of high-dose intravenous (pulse) methylprednisolone therapy in patients with rheumatic disease. Ann Pharmacother 1992; 26: 316-320

CQ3 補足資料

7.文献検索式と文献選択<検索式:Pubmed>検索式A(2024 年11 月30 日 実施) #1 “Paraparesis, Tropical Spastic”[MeSH] OR “HTLV-1-associated myelopathy” OR “HTLV-Iassociated myelopathy” OR “Tropical Spastic Paraparesis” OR HAM/TSP OR TSP/HAM(2,950 件) #2 (“Human T-lymphotropic virus 1”[MeSH] OR “Human T-cell leukemia virus type 1”[tiab] OR “Human T-cell leukemia virus type I”[tiab]) AND (“Myelitis”[MeSH] OR Myelopathy OR “Paraparesis, spastic”[MeSH])(1,550 件) #3 #1 OR #2(3,046 件) #4 “Interferon-alpha”[MeSH] OR “Interferon-alpha” OR Sumiferon(40,602 件) #5 #3 AND #4(57 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分3 件を抽出検索結果 3 件

検索式B(2024 年11 月30 日 実施) ((“paraparesis, tropical spastic”[mesh] OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T- Lymphotropic virus 1”[mesh] OR HAM[tiab]) AND interferon-alpha[majr]) Filters: Publication date from 1985/01/01 to 2024/11/30; Humans; English; Japanese(54 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分2 件を抽出検索結果 2 件

<検索式:医中誌Web>検索式A(2024 年12 月1 日 実施) #1 不全対麻痺-熱帯痙性/TH or htlv-1 関連脊髄症/AL or htlv-I 関連脊髄症/AL(1,902 件) #2 ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型/TH and (脊髄炎/TH or 脊髄症/AL or 不全対麻痺-痙性/TH) (529 件) #3 #1 or #2(1,915 件) #4 Interferon-alpha/TH or インターフェロン/AL or スミフェロン/AL(30,819 件) #5 #3 and #4(101 件) #6 (#5) and (PT=会議録除く) (73 件) EndNote を使用し、前回(2019 年版)との差分10 件を抽出検索結果 10 件

検索式B(2024 年12 月1 日 実施) (((不全対麻痺-熱帯痙性/TH or 不全対麻痺-熱帯痙性/AL) or ヒトT リンパ球性ウイルス1 型/AL or HAM/ti) and ((Interferon-Alpha/TH or interferon-alpha/AL))) and (DT=1985:2024 and PT=会議録除

く and CK=ヒト) (54 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分8 件を抽出検索結果 8 件

<検索式:Cochrane library>検索式A(2024 年12 月3 日 実施) #1 MeSH descriptor: [Paraparesis, Tropical Spastic] explode all trees(27 件) #2 “HTLV-1-associated myelopathy” or “HTLV-I-associated myelopathy” or “tropical spastic paraparesis”(56 件) #3 #1 or #2(62 件) #4 “interferon-alpha”(5,563 件) #5 #3 and #4(2 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分0 件を抽出検索結果 CDSR 0 件、CCRCT 0 件

検索式B(2024 年12 月3 日 実施) (“tropical spastic paraparesis” OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T-Lymphotropic virus 1” OR HAM) AND “interferon alpha”(9 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分3 件を抽出検索結果 CDSR 1 件、CCRCT 2 件

<CQ3: 文献検索フローチャート>

HAM 診療ガイドライン2019 において採用条件を満たした研究

n = 13

ランダム化比較試験1 件症例集積研究12 件検索により追加された研究検索式A検索式B Medline (PubMed) 3 件2 件医中誌Web 10 件8 件Cochrane CDSR 0 件1 件Cochrane CCRCT 0 件2 件その他0 件0 件

検索より追加された研究n = 18 Medline (PubMed) 5 件医中誌Web 10 件Cochrane CDSR 1 件Cochrane CCRCT 2 件その他0 件

タイトル、抄録で適格性を評価した研究(1st スクリーニング)

n = 18

フルテキストで適格性を評価した研究(2nd スクリーニング)

n = 3

採用条件を満たし追加された研究

n = 1

システマティックレビュー  1 件ランダム化比較試験0 件症例集積研究0 件

採用条件を満たした研究

n = 14

システマティックレビュー1 件ランダム化比較試験1 件症例集積研究12 件

重複研究  n = 8

除外された研究

n = 15

除外された研究

n = 2

重複研究  n = 0

8.本CQ で対象とした論文<システマティックレビュー> 1. Araujo A, Bangham CRM, Casseb J, et al. Management of HAM/TSP: Systematic Review and Consensus-based Recommendations 2019. Neurol Clin Pract 2021; 11: 49-56 <ランダム化比較試験> 1. Izumo S, Goto I, Itoyama Y, et al. Interferon-alpha is effective in HTLV-I-associated myelopathy: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Neurology 1996; 46: 1016-1021 <症例集積研究> 1. Nakamura T, Shibayama K, Nagasato K, et al. The efficacy of interferon-alpha treatment in human T-lymphotropic virus type-I-associated myelopathy. Jpn J Med 1990; 29: 362-367 2.出雲 周二, 中村 竜文, 柴山 弘司ほか. HLBI(天然型インターフェロン-α)のHTLV- 1Associated Myelopathy(HAM)に対する臨床効果. 基礎と臨床 1994; 28: 3887-3897 3. Nakagawa M, Nakahara K, Maruyama Y, et al. Therapeutic trials in 200 patients with HTLV-Iassociated myelopathy/ tropical spastic paraparesis. J Neurovirol 1996; 2: 345-355 4. Yamasaki K, Kira J, Koyanagi Y, et al. Long-term, high dose interferon-alpha treatment in HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: a combined clinical, virological and immunological study. J Neurol Sci 1997; 147: 135-144 5. Feng J, Misu T, Fujihara K, et al. Interferon-alpha significantly reduces cerebrospinal fluid CD4 cell subsets in HAM/TSP. J Neuroimmunol 2003; 141: 170-173 6. Feng J, Misu T, Fujihara K, et al. Th1/Th2 balance and HTLV-I proviral load in HAM/TSP patients treated with interferon-alpha. J Neuroimmunol 2004; 151: 189-194 7. Saito M, Nakagawa M, Kaseda S, et al. Decreased human T lymphotropic virus type I (HTLV- I) provirus load and alteration in T cell phenotype after interferon-alpha therapy for HTLV-Iassociated myelopathy/tropical spastic paraparesis. J Infect Dis 2004; 189: 29-40 8. Narikawa K, Fujihara K, Misu T, et al. CSF-chemokines in HTLV-I-associated myelopathy: CXCL10 up-regulation and therapeutic effect of interferon-alpha. J Neuroimmunol 2005; 159: 177-182 9. Arimura K, Nakagawa M, Izumo S, et al. Safety and efficacy of interferon-alpha in 167 patients with human T-cell lymphotropic virus type 1-associated myelopathy. J Neurovirol 2007; 13: 364-372 10. Yukitake M, Takase Y, Nanri Y, et al. Incidence and clinical significances of human T-cell lymphotropic virus type I-associated myelopathy with T2 hyperintensity on spinal magnetic resonance images. Intern Med 2008; 47: 1881-1886 11. Rafatpanah H, Rezaee A, Etemadi MM, et al. The impact of interferon-alpha treatment on clinical and immunovirological aspects of HTLV-1-associated myelopathy in northeast of Iran. J Neuroimmunol 2012; 250: 87-93 12. Boostani R, Vakili R, Hosseiny SS, et al. Triple Therapy with Prednisolone, Pegylated Interferon and Sodium Valproate Improves Clinical Outcome and Reduces Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) Proviral Load, Tax and HBZ mRNA Expression in Patients with HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. Neurotherapeutics 2015; 12: 887-895

9.評価シート

10.GRADE エビデンスプロファイル

CQ3. 成人HAM 患者において、インターフェロンα治療は推奨されるか?

Certainty assessment患者数効果

Certainty重要性研究の数研究デザ

インバイアス

リスク非一貫性非直接性不精確その他の

検討インターフェロンα

300 万国際単位インターフェロンα

30 万国際単位相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善(年単位)

0 推定不可 - 重大

短期の運動機能障害の改善(月単位)(投与後4 週目のOMDS 改善の有無)

1 ランダム

化試験深刻 a深刻でない  深刻でない深刻 bなし5/15 (33.3%) 0/14 (0.0%) RR 10.31 (1.19 to 105.3) 333 per 1,000

(26 to 641) ⨁⨁◯◯

低重大

排尿障害の改善(投与後4 週目の独自排尿指標2 ポイント以上の改善の有無)

1 ランダム

化試験深刻 a深刻でない  深刻でない深刻 bなし4/15 (26.7%) 0/14 (0.0%) RR 8.44 (0.93 to 87.50) 267 per 1,000

(-26 to 560) ⨁⨁◯◯

低重大

全般的機能障害の改善(投与後4 週目の独自指標(OMDS+排尿指標+神経学的所見)の改善(Excellent to fair)

1 ランダム

化試験深刻 a深刻でない  深刻でない深刻 bなし12/15 (80.0%) 0/14 (0.0%) RR 23.44 (3.36 to 227.90) 800 per 1,000

(529 to 1,000) ⨁⨁◯◯

低重大

重篤な副作用の発生:測定なしc

1 ランダム

化試験深刻でな

い深刻でない  非常に深刻d深刻 bなし推定不可⨁◯◯◯

非常に低重大

CI: 信頼区間; RR: リスク比a. 脱落例のためアウトカムの報告が不完全で、ITT 解析とはなっていないため、バイアスリスクは深刻とした。b. 1 件のランダム化比較試験で、希少疾患による限界もあり組み込まれた患者数が31 名のみであり、不精確さは深刻とした。c. 副作用および検査値異常のみで重篤な副作用に関する記述なし。d. 対照がプラセボ対照ではなく低用量群(30 万国際単位)であり、アウトカムに関しても副作用のみで重篤な副作用に関する記述はないため、非直接性は非常に深刻とした。注)CQ1 と異なり、観察期間が短期(4 週間)であることもあり、効果推定量を算出した3つのアウトカムすべてにおいて、介入群・対照群いずれも悪化例を認めず、悪化の有無(悪化 vs 改善・不変)による評価は実施しなかった。

11.定性的システマティックレビュー

CQ3成人HAM 患者において、インターフェロンα治療は推奨されるか

P成人HAM 患者Iインターフェロンα治療ありCインターフェロンα治療なし

臨床的文脈インターフェロンα治療は、現在HAM に対して唯一保険適用されている治

療法である。これは1996 年に出雲らによって報告されたランダム化比較試験(RCT)の結果に基づいている。その有効性は2007 年の市販後調査の結果により再確認されたが、一方で白血球減少、血小板減少、抑うつなど重篤な副作用の発生が認められた。どちらの文献も評価期間が短く、長期機能予後に対する有効性のエビデンスは存在しない。最近、インターフェロンα治療の実態について、全国規模のHAM 患者レジストリ「HAM ねっと」を用いて調査した結果では、毎年3%前後しか本治療を受けている患者を認めなかった。したがって、HAM 患者に対する限られた治療選択肢の中で、インターフェロンα治療をどのように位置づけるかを明らかにするために、インターフェロンα治療の有効性、安全性を改めて見直すことが必要と考えられる。

O1長期の運動機能障害の改善(年単位)非直接性の

まとめバイアスリスク

のまとめ非一貫性その他

のまとめ

コメント年単位の長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価した文献はなく、

エビデンスの確実性は評価できず。

O2短期の運動機能障害の改善(月単位)

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカムいずれも非直接性に問

題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、限られた症例数(介入群16 例、対照群15 例)の中で評価時点

(投与後4 週目)に脱落例を認め、ITT 解析が実施されていないため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT 1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数が31 名のみであり、不精確さは深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O3排尿障害の改善

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカムいずれも非直接性に問

題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、限られた症例数の中で評価時点(投与後4 週目)に脱落例を認

め、ITT 解析が実施されていないため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数が31 名のみであり、不精確さは深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O4全般的機能障害の改善

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対象、介入、対照、アウトカムいずれも非直接性に問

題なしと判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、限られた症例数の中で評価時点(投与後4 週目)に脱落例を認

め、ITT 解析が実施されていないため、バイアスリスクは深刻とした。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数が31 名のみであり、不精確さは深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O5重篤な副作用の発生

非直接性の

まとめRCT 1 編のみであるが、対照がプラセボ対照ではなく低用量(30 万国際単位)

群であり、アウトカムに関しても副作用のみで重篤な副作用に関する記述はない。したがって、非直接性は非常に深刻と判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記1 編は、安全性に関してすべての症例を用いて解析を実施しており、バイ

アスリスクを認めなかった。

非一貫性その他

のまとめRCT1 編のため、非一貫性は評価できない。希少疾患の限界があり、組み込ま

れた患者数が31 名のみであり、不精確さは深刻と判断した。

コメントエビデンエビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。

12.SR レポートのまとめ

CQ3 のP(HAM)とI(インターフェロンα)に関する文献を網羅的に検索し、2019 年版と比

較して差分となる文献を抽出した。1 次、2 次スクリーニングを経て、選択基準を満たした文献はシステマティックレビュー(SR)論文1 編のみであった。このSR 論文で取り扱い、本CQ で取り上げる必要のある論文は、すべて2019 年版の採用文献中に含まれていたため、結果的に今回追加された文献はなかった。したがって、今回の採用文献は2019 年版と同じ13 編で、その内訳は、1編がランダム化比較試験(RCT)、残り12 編は症例集積研究であった(下表参照)。CQ2 では、1長期の運動機能障害の改善(年単位)、2 短期の運動機能障害の改善(月単位)、3 排尿障害の改善、4 全般的機能障害の改善、5 重篤な副作用の発生という5つのアウトカムに関してSR を行った。アウトカムごとの採用文献は以下のとおりである。(注:スコープに記載されたようにRCTをSR の対象とし、症例集積研究はあくまで参考とした)

No研究長期の運動機能

障害短期の運動機能

障害排尿障害全般的機能障害

の改善重篤な副作用の発生

ランダム化比較試験

1 Izumo 1996 ― ✔ ✔ ✔ ✔a

症例集積研究

1 Nakamura 1990 ― ✔ ✔ ✔ ―

2 出雲 1994 ― ✔ ✔ ✔ ✔a

3 Nakagawa 1996 ― ✔ ― ✔ ✔a

4 Yamasaki 1997 ― ✔ ― ― ✔a

5 Feng 2003 ― ✔ ✔ ― ―

6 Saito 2004 ― ✔ ✔ ✔ ―

7 Arimura 2007 ― ✔ ― ✔ ✔

8 Yukitake 2008 ― ✔ ― ― ―

9 Rafatpanah 2012 ― ✔ ✔ ✔ ―

10 Boostani 2015 ― ✔ ✔ ― ―

11 Feng 2004 ― ✔b ✔b ― ―

12 Narikawa 2005 ― ― ― ― ―

a 副作用の記述はあるが、重篤な副作用に関する記述なしb Feng 2004 の2つのアウトカムに関する記載はFeng 2003 と同一のため、解析からは除外した

1  長期の運動機能障害の改善(年単位)

年単位の長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価した文献はないため、この点に関するエビデンスは評価できなかった。

2  短期の運動機能障害の改善(月単位)

本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究10 編であった。RCT1編の検討から、HAM 患者に対するインターフェロンα治療は、主として投与後4 週間の短期において運動機能障害を改善する患者を増やす結果であった(リスク比 10.31 [1.19-105.3])。上記RCT1 編の非直接性に問題を認めなかった。しかし、バイアスリスクは、脱落例を認めITT 解析が実施されていないため、深刻とした。また、不精確さも、組み込まれた患者数は31 名のみ(高用量群15 名、低用量群16 名)であり、深刻と判断した。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。したがって、インターフェロンα治療がHAM 患者の短期の運動機能障害を改善するという結果は、その点を踏まえて判断する必要がある。(参考)10 編の症例集積研究は全体としてエビデンスの確実性は非常に低いが、いずれの研究においても運動機能障害が治療前よりも改善した患者を認めている(非直接性に問題のない文献において改善した患者割合は20%~36%)。

3  排尿障害の改善本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究6 編であった。 RCT1編の検討から、HAM 患者に対するインターフェロンα治療は、主として投与後1 か月目の短期において排尿機能障害を改善する患者を増やす結果であった(リスク比 8.44 [0.93-87.50])。 RCT1編の非直接性に問題を認めなかった。しかし、バイアスリスクは、脱落例を認めITT 解析が実施されていないため、深刻とした。また、不精確さも組み込まれた患者数は31 名のみであり、深刻と判断した。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。したがって、インターフェロンα治療がHAM 患者の排尿機能障害を改善するという結果は、その点を踏まえて判断する必要がある。(参考)6編の症例集積研究は全体としてエビデンスの確実性は非常に低く、改善例を認めなかった1 編もあるが、残り5 編において排尿機能障害が治療前よりも改善した患者を認めている(非直接性に問題のない文献において改善した患者割合は20%~32%)。

4 全般的機能障害の改善全般的機能障害として、運動機能障害に加えて排尿障害や神経学的所見を加味して判断された機能障害の改善が報告されている文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究6 編であった。RCT1 編の検討から、HAM 患者に対するインターフェロンα治療は、主として投与後1 か月目の短期において全般的機能障害を改善する患者を増やす結果であった(リスク比 23.44 [3.36- 227.90])。RCT1 編の非直接性に問題を認めなかった。しかし、バイアスリスクは、脱落例を認めITT 解析が実施されていないため、深刻とした。不精確さも組み込まれた患者数は31 名のみであり、深刻と判断した。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。したがって、インターフェロンα治療がHAM 患者の全般的機能障害を改善するという結果は、その点を踏まえて判断する必要がある。(参考)6編の症例集積研究は全体としてエビデンスの確実性は非常に低いが、いずれの研究においても全般的機能障害が治療前よりも改善した患者を認めている(非直接性に問題のない文献において改善した患者割合は64%~80%)。

5  重篤な副作用の発生

副作用の記載があった文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究4 編であった。RCT1 編において、副作用頻度(重篤とは記載なし)に関してインターフェロンαの高用量群(介入群:300万国際単位)、中用量群(100 万国際単位)、低用量群(対照群:30 万国際単位)の比較が実施され、自・他覚的副作用全体の頻度に有意差はなかったが、臨床検査値異常全体の頻度は高用量群と低用量群の間で有意差を認めた(p = 0.037)。高用量群(16 例)で認められた臨床検査値異常の上位は白血球減少4 例(25%)、血小板減少3 例(18.8%)で、低用量群(15 例)にこうした検査値異常は認められなかった。このRCT1 編の非直接性は、対照がプラセボではなく低用量(30 万国際単位)群であり、アウトカムに関しても副作用のみで重篤な副作用に関する記述はないため、非常に深刻と判断した。また、バイアスリスクは限られた症例数の中で評価時点(投与後4 週目)に脱落例を認め、ITT 解析が実施されていないため、深刻とした。不精確さも希少疾患の限界があり、組み込まれた患者数が31 名のみであり、深刻と判断した。以上より、エビデンスの確実性は「非常に低(D)」と判断した。(参考)症例集積研究4 編のうち、重篤な副作用の頻度に関する記述があったのは市販後調査結果をまとめた1 編(Arimura 2007)のみで、167 名中24 名(14.4%)計46 件認められた。そのうち8 件は白血球減少、4 件は血小板減少であった。

以上5つのアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの確実性は、対象となった1 編のランダム化比較試験において益と害のアウトカムが異なる方向を示していて、その中で害に関する重大なアウトカム「重篤な副作用の発生」に関するエビデンスの確実性が非直接性、不精確さの問題により「非常に低(D)」であったため、「非常に低(D)」と判断された。

13.Evidence to Decision テーブル

CQ 3. 成人HAM 患者において、インターフェロンα治療は推奨されるか?

集団成人HAM 患者介入インターフェロンα治療あり(300 万単位/日)比較対照インターフェロンα治療あり(30 万単位/日)(ランダム化比較試験)または無治療(観

察研究)

主要なアウトカム長期の運動機能予後の改善(年単位);短期の運動機能障害の改善(月単位);排尿障害の改

善;全般的機能障害の改善;重篤な副作用の発生

セッティング入院または外来視点成人HAM 患者個人の視点背景「HTLV-1 関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」では3~5 年後の改訂が予定された。

現在5年が経過したため、その間、追加されたエビデンスを含め、改めてCQ2 についてシステマティックレビューを実施することとなった。

利益相反本診療ガイドライン作成メンバーのCOI は日本神経学会にて管理されている

問題 この問題は優先事項か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい

○ さまざま○ 分からないHAM の病態は、HTLV-1 感染細胞の増加と活性化、それによる脊髄の慢

性炎症から神経組織の破壊・変性が引き起こされると考えられている1,2)。現在HAM の治療薬として唯一保険で認められている インターフェロンαは 、抗ウイルス作用、免疫調整作用、腫瘍細胞増殖抑制作用が知られており、こうした作用がHAM の病態改善に寄与していると考えられている。しかし、インターフェロンαは発熱、全身倦怠感、白血球減少など様々な副作用があり、筋肉内注射による苦痛や費用の負担もあること等から、患者がデメリットを受ける可能性も懸念される。以上より、この問題の優先順位は高いと考えられる。

望ましい効果 予期される望ましい効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ わずか● 小さい○ 中○ 大きい

○ さまざま○ 分からないアウトカム患者数効果

インターフェロンα 300 万IUインターフ

ェロンα 30 万IU相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善

(年単位):測定なし― ―推定不可―

短期の運動機能障害の改善(月単位):観察期間4週

間評価: OMDS 改善の有無5/15 (33.3%) 0/14 (0.0%) RR 10.31 (1.19 to

105.3) 333 per 1,000 (26 to

641)

排尿障害の改善評価: 独自排尿指標2 段階

以上の改善の有無4/15 (26.7%) 0/14 (0.0%) RR 8.44

(0.93 to 87.50) 267 per 1,000 (-26 to

560)

全般的機能障害の改善評価: 独自指標 [OMDS+排尿指標+神経学的所見]

の改善12/15 (80.0%) 0/14 (0.0%) RR 23.44 (3.36 to 227.90) 800 per 1,000 (529 to

1,000)

注)CQ1 と異なり、観察期間が短期(4 週間)であることもあり、効果推定量を算出した3つのアウトカムすべてにおいて、介入群・対照群いずれも悪化例を認めず、悪化の有無(悪化 vs 改善・不変)による評価は実施しなかった。

(補足)上記の評価は4週間という短い観察期間で得られた結果を示している。2019 年版の診療ガイドライン作成時のパネル会議において、最も重要視している長期の運動機能予後に関するエビデンスはなく、パネル会議において、このtrue endpoint に対する望ましい効果は「小さい」と判断されているため、今回も「小さい」とした。

望ましくない効果 予期される望ましくない効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きい○ 中○ 小さい○ わずか

● さまざま○ 分からないRCT1 編において、副作用(重篤とは記載なし)の発生に関してインタ

ーフェロンαの高用量群(介入群:300 万単位)、中用量群(100 万単位)、低用量群(対照群:30 万単位)の比較が実施され、自・他覚的副作用全体の頻度に有意差はなかったが、臨床検査値異常全体の頻度は高用量群と低用量群の間で有意差を認めた(p = 0.037)。高用量群(16 例)で認められた臨床検査値異常の上位は白血球減少4 例(25%)、血小板減少3 例(18.8%)で、低用量群(15 例)にこうした検査値異常は認められなかった。また、市販後調査結果をまとめた症例集積研究1 編(Arimura 2007)において、重篤な副作用が167 名中24 名(14.4%)計46 件認められた。46 件のうち 8 件は白血球減少、4 件は血小板減少であった。したがって、高用量では重篤な副作用が一定程度発生するが、症例によって「さまざま」と考えられる。

(補足)2019 年版の診療ガイドラインでは、望ましくない効果は「中」と判断された。しかし、望ましい効果が「小」、望ましくない効果が「中」にもかかわらず、効果のバランスは「さまざま」となっていた。そこで今回、副作用がほとんどなく継続できる症例もあることから、望ましくない効果を「さまざま」とした。これであれば、望ましい効果が「小」、望ましくない効果が「さまざま」となり、効果のバランスを「さまざま」とすることに矛盾はないと考えられる。

エビデンスの確実性 効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か?判断リサーチエビデンス追加的考察● 非常に弱い○ 弱○ 中○ 強

○ 採用研究なしアウトカム重要性Certainty of the

evidence (GRADE)

長期の運動機能障害の改善(年単位)

測定なし重大-

短期の運動機能障害の改善(月単位)

評価: OMDS 改善の有無重大⨁⨁◯◯

低a,b

排尿障害の改善

評価: 独自排尿指標2 ポイント以上の改善の

有無重大⨁⨁◯◯

低a,b

全般的機能障害の改善

評価: 独自指標 [OMDS+排尿指標+神経所

見] の改善重大⨁⨁◯◯

低a,b

重篤な副作用の発生重大⨁◯◯◯

非常に低a,b,c

a. 1 件のランダム化比較試験で、希少疾患による限界もあり組み込まれた患者数

が31 名のみであり、不精確さは深刻とした。b.脱落例が評価されずITT 解析とはなっていないため、バイアスリスクは深刻

とした。c.対照がプラセボ対照ではなく低用量群(30 万単位)であり、アウトカムに関

しても副作用のみで重篤な副作用に関する記述はないため、非直接性は非常に深刻とした

上記の表に示すように、「重篤な副作用の発生」のエビデンスの確実性が「非常に低」であるため、システマティックレビュー段階のエビデンス総体の総括としてのエビデンスの確実性は「非常に弱い」が妥当と考えられる。

価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか?判断リサーチエビデンス追加的考察

○ 重要な不確実性またはばらつきあり○ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり● 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし○ 重要な不確実性またはばらつきはなし今回評価した5つのアウトカム(長期の運動機能予後の改善 [年単位]、

短期の運動機能予後の改善[月単位]、排尿障害の改善、全般的機能障害の改善、重篤な副作用の発生)は、ガイドライン作成委員会のメンバーによって重大なアウトカムとして同意が得られている。メンバーにはHAM 患者である作成委員も含まれている。また、HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」へ登録したHAM 患者を対象に実施した「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(HAM 診療ガイドライン2019 第4 章 図4-2)によれば、HAM 診療において最も重視する点は「症状の改善」(85.1%)、「副作用が少ない」(37.7%)が挙げられている。したがって、これらのアウトカムを患者が重視していることについて、「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」と考えられる。

効果のバランス 望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照が優れている○ 比較対照がおそらく優れている○ 介入も比較対象もいずれも支持しない○ おそらく介入が優れている○ 介入が優れている

● さまざま○ 分からない上述したように、成人HAM 患者に対するインターフェロンα治療は望

ましい効果は「小さい」、望ましくない効果は「さまざま」から、効果のバランスは「さまざま」と考えられた。

費用対効果 その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照の費用対効果がよい○ 比較対照の費用対効果がおそらくよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない○ 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効果がよい○ さまざま● 採用研究なしHAM 患者に対するインターフェロンα治療の費用対効果に関する研究

は実施されていない。

必要資源量 資源利用はどの程度大きいか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きな増加○ 中程度の増加○ 無視できるほどの増加や減少○ 中等度の減少○ 大きな減少

● さまざま○ 分からないインターフェロンαは基本的に筋肉内注射を連日あるいは週2~3 回投

与するのが一般的である。そのため、自己負担分として、インターフェロンα自体の薬価として月額11—42 万円 (週2 回から連日投与を想定)かかり、その他に検査費用、外来受診料または入院費用などが発生する。しかし、指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため、患者により「さまざま」と考えられる。

容認性 この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ○ おそらく、はい○ はい● さまざま○ 分からない費用面では、上記「必要資源量」で述べた通り「さまざま」であるが、

HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」の情報によれば、インターフェロンα治療を受けているHAM 患者は約3%前後である。したがって、容認性も患者により「さまざま」と考えられる。

実行可能性 その介入は実行可能か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ○ おそらく、はい● はい○ さまざま○ 分からない本治療はHAM を含めていくつかの疾患に対して保険適用となってお

り、その施行に、特別な医療施設・医療資器材を必要としない。

文献1. Yamano Y, Sato T. Clinical pathophysiology of human T-lymphotropic virus-type 1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Front Microbiol 2012; 3: 389 2. Bangham CR, Araujo A, Yamano Y, Taylor GP. HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15012

CQ4 補足資料

7.文献検索式と文献選択<検索式:Pubmed>検索式A(2024 年11 月30 日 実施) #1 “Paraparesis, Tropical Spastic”[MeSH] OR “HTLV-1-associated myelopathy” OR “HTLV-I-

associated myelopathy” OR “Tropical Spastic Paraparesis” OR HAM/TSP OR TSP/HAM (2,950 件) #2  (“Human T-lymphotropic virus 1”[MeSH] OR “Human T-cell leukemia virus type 1”[tiab] OR

“Human T-cell leukemia virus type I”[tiab]) AND (“Myelitis”[MeSH] OR Myelopathy OR “Paraparesis, spastic”[MeSH])(1,550 件) #3 #1 OR #2(3,046 件) #4 “Anti-Retroviral Agents”[MeSH] OR Zidovudine OR AZT OR Lamivudine OR 3TC OR Tenofovir

OR TDF(95,117 件) #5  #3 AND #4(48 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分8 件を抽出検索結果 8 件

検索者B(2024 年11 月30 日 実施) ((“paraparesis, tropical spastic”[mesh] OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T- Lymphotropic virus 1”[mesh] OR HAM[tiab]) AND (zidovudine OR azidothymidine OR AZT OR lamivudine OR 3TC OR tenofovir OR TDF)) Filters: Publication date from 1985/01/01 to 2024/11/30; Humans; English; Japanese(104 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分18 件を抽出検索結果 18 件

<検索式:医中誌Web>検索者A(2024 年12 月1 日 実施) #1 不全対麻痺-熱帯痙性/TH or htlv-1 関連脊髄症/AL or htlv-I 関連脊髄症/AL(1,902 件) #2 ヒトT リンパ球向性ウイルス1 型/TH and (脊髄炎/TH or 脊髄症/AL or 不全対麻痺-痙性/TH) (529 件) #3 #1 or #2(1,915 件) #4 抗レトロウイルス剤/TH or 抗レトロウイルス薬/AL(12,854 件) #5 Zidovudine/TH or zidovudine/AL or ジドブジン/AL(787 件) #6 Lamivudine/TH or Lamivudine/AL or ラミブジン/AL(4,034 件) #7 Tenofovir/TH or Tenofovir/AL or テノホビル/AL(1,704 件) #8 #4 or #5 or #6 or #7(13,211 件) #9 #3 and #8(7 件)

#10 (#9) and (PT=会議録除く)(4 件) EndNote を使用し、前回(2019 年版)との差分2 件を抽出検索結果 2 件

検索者B(2024 年12 月1 日 実施) (((不全対麻痺-熱帯痙性/TH or 不全対麻痺-熱帯痙性/AL) or ヒトT リンパ球性ウイルス1 型/AL or HAM/ti) and ((抗レトロウイルス剤/TH or 抗レトロウイルス剤/AL))) and (DT=1985:2024 and PT=会議録除く and CK=ヒト) (6 件) EndNote を使用し、前回(2019 年版)との差分3 件を抽出検索結果 3 件

<検索式:Cochrane library>検索者A(2024 年12 月3 日 実施) #1 MeSH descriptor: [Paraparesis, Tropical Spastic] explode all trees(27 件) #2 “HTLV-1-associated myelopathy” or “HTLV-I-associated myelopathy” or “tropical spastic paraparesis”(56 件) #3 #1 or #2(62 件) #4 MeSH descriptor: [Anti-Retroviral Agents] explode all trees(6,629 件) #5 Zidovudine OR AZT OR Lamivudine OR 3TC OR Tenofovir OR TDF(8,323 件) #6 #4 or #5(12,282 件) #7 #3 and #6(3 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分1 件を抽出検索結果 CDSR 0 件、CCRCT 1 件

検索者B(2024 年12 月2 日 実施) (“tropical spastic paraparesis” OR “HTLV-1 associated myelopathy” OR “human T-Lymphotropic virus 1” OR HAM) AND (zidovudine OR azidothymidine OR AZT OR lamivudine OR 3TC OR tenofovir OR TDF)(9 件) Endnote を使用し、2019 年版との差分8 件を抽出検索結果 CDSR 1 件、CCRCT 7 件

<CQ4: 文献検索フローチャート>

HAM 診療ガイドライン2019 において採用条件を満たした研究

n = 5

ランダム化比較試験1 件症例集積研究4 件検索により追加された研究検索式A検索式B Medline (PubMed) 8 件18 件医中誌Web 2 件3 件Cochrane CDSR 0 件1 件Cochrane CCRCT 1 件7 件その他1 件0 件

検索より追加された研究n = 35 Medline (PubMed) 23 件医中誌Web 3 件Cochrane CDSR 1 件Cochrane CCRCT 7 件その他1 件

タイトル、抄録で適格性を評価した研究(1st スクリーニング)

n = 35

フルテキストで適格性を評価した研究(2nd スクリーニング)

n = 3

採用条件を満たし追加された研究

n = 1

システマティックレビュー  1 件ランダム化比較試験0 件症例集積研究0 件

採用条件を満たした研究

n = 6

システマティックレビュー1 件ランダム化比較試験1 件症例集積研究4 件

重複研究  n = 6

除外された研究

n = 32

除外された研究

n = 2

重複研究  n = 0

8.本CQ で対象とした論文<システマティックレビュー> 1. Araujo A, Bangham CRM, Casseb J, et al. Management of HAM/TSP: Systematic Review and Consensus-based Recommendations 2019. Neurol Clin Pract 2021; 11: 49-56 <ランダム化比較試験> 1. Taylor GP, Goon P, Furukawa Y, et al. Zidovudine plus lamivudine in Human T-Lymphotropic Virus type-I-associated myelopathy: a randomised trial. Retrovirology 2006; 3: 63 <症例集積研究> 1. Gout O, Gessain A, Iba-Zizen M, et al. The effect of zidovudine on chronic myelopathy associated with HTLV-1. J Neurol. 1991;238(2):108-109 2. Sheremata WA, Benedict D, Squilacote, et al. High-dose zidovudine induction in HTLV-Iassociated myelopathy: safety and possible efficacy. Neurology 1993; 43: 2125-2129 3. Macchi B, Balestrieri E, Ascolani A, et al. Susceptibility of primary HTLV-1 isolates from patients with HTLV-1-associated myelopathy to reverse transcriptase inhibitors. Viruses 2011; 3: 469-483 4. Taylor GP, Hall SE, Navarrete S, et al. Effect of lamivudine on human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) DNA copy number, T-cell phenotype, and anti-tax cytotoxic T-cell frequency in patients with HTLV-1-associated myelopathy. J Virol 1999; 73: 10289-10295

9.評価シート

10.GRADE エビデンスプロファイル

CQ4. 成人HAM 患者において、抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)は推奨されるか?

Certainty assessment患者数効果

Certainty重要性研究の数研究デザ

インバイアス

リスク非一貫性非直接性不精確その他の

検討抗レトロウイルス薬投

与プラセボ投与相対

(95% CI)絶対

(95% CI)

長期の運動機能障害の改善(年単位)

0 推定不可―重大

短期の運動機能障害の改善(月単位)(投与後6 か月目のOMDS 改善の有無)

1 ランダム

化試験深刻でない深刻でない  深刻 a深刻 bなし推定不可⨁⨁◯◯

低重大

排尿障害の改善 (投与後6 か月目の頻尿の改善の有無)

1 ランダム

化試験深刻でない深刻でない  深刻 a深刻 bなし推定不可⨁⨁◯◯

低重大

重篤な副作用の発生

1 ランダム

化試験深刻でない深刻でない  深刻a, c深刻 bなし推定不可⨁⨁◯◯

低重大

CI: 信頼区間a. 組み込まれた16 名中12 名が英国人のため、非直接性は深刻とした。b. 1 件のランダム化比較試験で、希少疾患による限界もあり組み込まれた患者数が16 名のみであり、不精確さは深刻とした。c. 副作用のみで重篤な副作用に関する記述はないため、非直接性は深刻とした。

11.定性的システマティックレビュー

CQ4成人HAM 患者において、抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)は推奨さ

れるか

P成人HAM 患者I抗レトロウイルス薬投与ありC抗レトロウイルス薬投与なし

臨床的文脈HTLV-1 プロウイルス量はHAM の長期機能予後と相関することが報告されて

いるため(Olindo ら、2005, Matsuzaki ら、2001)、プロウイルス量を低下させることはHAM の有効な治療法になると考えられてきた。そのため、同じレトロウイルスであるHIV の制御に有用な抗レトロウイルス薬が、HTLV-1 プロウイルス量を低下させることでHAM の治療薬になる可能性が考えられ、主に海外において臨床研究が行われてきたが、これまで抗レトロウイルス薬がHAMに有用であったと報告された例はない。そのため、HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬の有効性と安全性を改めて評価し、HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられる。

O1長期の運動機能障害の改善(年単位)非直接性の

まとめバイアスリスク

のまとめ非一貫性その他

のまとめ

コメント年単位の長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価した文献はなく、

エビデンスの確実性は評価できず。

O2短期の運動機能障害の改善(月単位)

非直接性の

まとめ非直接性は、ランダム化比較試験(RCT)1 編のみで組み込まれた16 名中12

名が英国人のため、深刻とした。

バイアスリスク

のまとめ上記RCT1 編のバイアスリスクは問題なしと判断した。

非一貫性その他

のまとめ非一貫性はRCT 1 編のため、評価できない。不精確さは、希少疾患の限界があ

り組み込まれた患者数が16 名のみであり、深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O3排尿障害の改善

非直接性の

まとめ非直接性は、RCT 1 編のみで組み込まれた16 名中12 名が英国人のため、深刻

とした。

バイアスリスク

のまとめ上記RCT1 編のバイアスリスクは問題なしと判断した。

非一貫性その他

のまとめ非一貫性はRCT 1 編のため、評価できない。不精確さは、希少疾患の限界があ

り組み込まれた患者数が16 名のみであり、深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

O4重篤な副作用の発生

非直接性の

まとめ上記RCT1 編は、アウトカムに関して副作用のみで重篤な副作用に関する記述

はない。また、対象に関して組み込まれた16 名中12 名は英国人であった。そのため、非直接性は深刻と判断した。

バイアスリスク

のまとめ上記RCT 1 編のバイアスリスクは問題なしと判断した。

非一貫性その他

のまとめ非一貫性はRCT 1 編のため、評価できない。不精確さは、希少疾患の限界があ

り組み込まれた患者数が16 名のみであり、深刻と判断した。

コメントエビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。

12.SR レポートのまとめ

CQ4 のP(HAM)とI(抗レトロウイルス薬)に関する文献を網羅的に検索し、2019 年版と比

較して差分となる文献を抽出した。1 次、2 次スクリーニングを経て、選択基準を満たした文献はシステマティックレビュー(SR)論文1 編のみであった。このSR 論文で取り扱い、本CQ で取り上げる必要のある論文は、すべて2019 年版の採用文献中に含まれていたため、結果的に今回追加された文献はなかった。したがって、今回の採用文献は2019 年版と同じ5 編で、その内訳は、1編がランダム化比較試験(RCT)、残り4 編は症例集積研究であった(下表参照)。CQ4 では、1長期の運動機能障害の改善(年単位)、2 短期の運動機能障害の改善(月単位)、3 排尿障害の改善、4 重篤な副作用の発生という4 つのアウトカムに関してSR を行った。アウトカムごとの採用文献は以下のとおりである。(注:スコープに記載されたようにRCT をSR の主な対象とし、症例集積研究はあくまで参考とした)

No研究運動機能

障害(長期)運動機能

障害(短期)排尿機能

障害重篤な副作用

頻度ランダム化比較試験

1 Taylor 2006 ― ✔ ✔ ✔a

症例集積研究

1 Gout 1991 ― ✔ ― ✔a

2 Sheremata 1993 ― ✔ ― ✔a

3 Macchi 2011 ― ✔ ― ―

4 Taylor 1999 ― ― ― ―

a 副作用の記述はあるが、重篤な副作用に関する記述なし

1  長期の運動機能障害の改善(年単位)

次項に示したように短期の運動機能障害の改善が期待できないため、年単位の長期の運動機能障害の改善も期待できない。ただし、長期の運動機能障害の改善をアウトカムとして評価した文献はないため、この点に関するエビデンスは評価できない。

2  短期の運動機能障害の改善(月単位)本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究3 編であった。このRCT1 編(Taylor 2006)には、プラセボ対照群と介入群(ジドブジン300mg とラミブジン150mg、1 日2 回)それぞれについて、運動機能障害の改善した患者割合の記載はないため、リスク比、リスク差は算出できなかった。投与6 か月間におけるOMDS の変化量の平均値と標準誤差、p 値のみ記載があり、介入群のOMDS の変化はプラセボ対照群と有意差を認めなかった(下表参照)。

プラセボ対照群

(n=8)介入群(n=8) p 値

OMDS +0.19 (0.19) +0.18 (0.34) 0.99非一貫性はRCT1 編のみであるため、評価できなかった。バイアスリスクは、割付因子を試験実施施設としてランダム化され、アウトカムとして評価したOMDS、排尿機能障害は背景因子として両群で揃っており、二重盲検化もされていたため、問題なしと判断した。不精確さは組み込まれた患者数が16 名のみで深刻と判断した。非直接性は、16 名中12 名が英国人で日本人は4 名のみであったため、深刻とした。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。(参考)RCT 以前に報告された3 編の症例集積研究があり、1 編(Gout 1991)は1 日500mg または1g のジドブジンを6 か月間継続し、EDSS(運動機能の評価指標の1つ)でHAM 患者5 名中4 名不変、1 名悪化という結果であった。もう1 編(Sheramata 1993)はジドブジンを4 週間2g/日投与後、20 週間1g/日投与し、10 名中歩行可能な7 名で改善を認めたとされた。残りの1 編(Macchi 2011)はHAM 患者6 名に対し、テノホビル245mg を連日経口投与し、歩行可能な5 名の治療前後における10 メートル歩行時間の変化量に有意差は認められなかったと報告している。

3  排尿障害の改善本アウトカムに関係する文献は、RCT1 編のみであった。このRCT1 編(Taylor 2006)には、上記のアウトカムと同様に、プラセボ対照群と介入群の排尿機能障害(昼間頻尿と夜間頻尿の状態)の改善した患者割合の記載はないため、リスク比、リスク差は算出できなかった。投与6 か月間の排尿回数に関する平均値と標準誤差、p 値のみ記載があり、介入群の頻尿に関する変化はプラセボ対照群と有意差を認めなかった(下表参照)。

プラセボ対照群

(n=8)介入群(n=8) p 値

昼間頻尿-0.11 (0.38) -0.19 (0.62) 0.93夜間頻尿-0.18 (0.55) -0.81 (0.47) 0.41

上記RCT1 編のみであるため、非一貫性は評価できなかった。バイアスリスクは、割付因子を試験実施施設としてランダム化され、アウトカムとして評価したOMDS、排尿機能障害は背景因子として両群で揃っており、二重盲検化もされていたため、問題なしと判断した。不精確さは組み込まれた患者数が16 名のみで深刻と判断した。非直接性は、16 名中12 名が英国人で日本人は4 名のみであったため、深刻とした。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。他に参考となる研究は存在しなかった。

4 重篤な副作用の発生

副作用の記載があった文献は、RCT1 編と参考としての症例集積研究2編であった。いずれの文献も副作用の記載のみで、重篤な副作用に関する記述はなかった。RCT1 編(Taylor 2006)における検討では、盲検期間終了後にプラセボ対照群に実薬投与が開始されたが、その8 名中5 名が副作用によりジドブジンの投与を中止している。貧血2 名(1 名を輸血を要した)、胃腸症状1 名、動

作緩慢と知覚異常1 名、傾眠1 名であった。非直接性は、この1 編において被験者16 名中12 名は英国人(4 名は日本人)で、アウトカムに関して副作用のみで重篤な副作用に関する記述はなかったため、深刻と判断した。不精確さは組み込まれた患者数が16 名のみで深刻と判断した。以上より、エビデンスの確実性は「低(C)」と判断した。(参考)症例集積研究2 編中1 編(Sheramata 1993)で10 名中3 名に消化器症状が生じ、不眠、食欲不振、筋痙攣それぞれ2 例に生じた。もう1 編(Gout 1991)は5 名中4 名でヘモグロビンレベルの低下を認めている。

以上4つのアウトカム全般にわたる全体的なエビデンスの確実性は、対象となった1 編のランダム化比較試験においてすべてのアウトカムが害の方向へ向いていて、その中で最も高いエビデンスの確実性が非直接性、不精確さの問題により「低(C)」であったため、全体としても「低(C)」と判断された。

13.Evidence to Decision テーブル

CQ 4. 成人HAM 患者において、抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)は

推奨されるか?

集団成人HAM 患者介入抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)投与あり比較対照抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)投与なし主要なアウトカム 長期の運動機能予後の改善(年単位);短期の運動機能障害の改善(月単位);排尿障害の改

善;重篤な副作用の発生

セッティング外来視点成人HAM 患者個人の視点背景「HTLV-1 関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」では3~5 年後の改訂が予定された。

現在5年が経過したため、その間、追加されたエビデンスを含め、改めてCQ4 についてシステマティックレビューを実施することとなった。

利益相反本診療ガイドライン作成メンバーのCOI は日本神経学会にて管理されている

問題 この問題は優先事項か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく、いいえ● おそらく、はい○ はい

○ さまざま○ 分からないHTLV-1 プロウイルス量はHAM の長期機能予後と相関することが報告

されているため1,2)、プロウイルス量を低下させることはHAM の有効な治療法になると考えられてきた。そのため、同じレトロウイルスであるHIVの制御に有用な抗レトロウイルス薬が、HTLV-1 プロウイルス量を低下させることでHAM の治療薬になる可能性が考えられ、主に海外において臨床研究が行われてきたが、これまで抗レトロウイルス薬がHAM に有用であったと報告された例はない。そのため、HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬の有効性と安全性を改めて評価し、HAM の治療薬としての位置づけを明確化する必要性は高いと考えられる。

望ましい効果 予期される望ましい効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ わずか○ 小さい○ 中○ 大きい他のCQ と異なり、改善した患者数が不明であったことからリスク差、

リスク比など算出することができないため、対象のRCT1 編(Taylor 2006)に実際に掲載されていた比較解析結果を載せる。

○ さまざま● 分からない投与後6 か月目の運動機能障害と排尿障害に関する2 群比較(プラセボ vs

介入)

プラセボ対照群

(n=8)介入群(n=8) p 値

OMDS +0.19 (0.19) +0.18 (0.34) 0.99昼間頻尿-0.11 (0.38) -0.19 (0.62) 0.93夜間頻尿-0.18 (0.55) -0.81 (0.47) 0.41 (補足)2019 年版ガイドラインにおいて、上記RCT1編のプラセボ対照群と介入群の間で、短期の運動機能障害および排尿障害の変化量に差が認められなかったが、文献から効果量を推定することができないため、「分からない」という判断となった。

望ましくない効果 予期される望ましくない効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きい● 中○ 小さい○ わずか

○ さまざま○ 分からないRCT1 編(Taylor 2006)における検討では、盲検期間終了後にプラセ

ボ対照群に実薬投与が開始されたが、その8 名中5 名が副作用によりジドブジンの投与を中止している。貧血2 名(1 名を輸血を要した)、胃腸症状1 名、動作緩慢と知覚異常1 名、傾眠1 名であった。参考としての症例集積研究の2 編中1 編で10 名中3 名に消化器症状が生じ、不眠、食欲不振、筋痙攣それぞれ2 例に生じた。もう1 編は5 名中4 名でヘモグロビンレベルの低下を認めている。以上より、望ましくない効果は「中」程度存在すると考えられる。

エビデンスの確実性 効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 非常に弱い● 弱○ 中○ 強

○ 採用研究なしアウトカム重要性Certainty of the

evidence (GRADE)

長期の運動機能障害の改善(年単位)

評価: OMDS 改善の有無重大-短期の運動機能障害の改善(月単位)

評価: OMDS 改善の有無重大⨁⨁◯◯

低a,b

排尿障害の改善

評価: 独自排尿指標2 ポイント以上の改善

の有無重大⨁⨁◯◯

低a,b

重篤な副作用の発生重大⨁⨁◯◯

低a,b,c

a.組み込まれた16 名中12 名が英国人のため、非直接性は深刻とした。b. 1 件のランダム化比較試験で、希少疾患による限界もあり組み込まれた患者数

が16 名のみであり、不精確さは深刻とした。c.副作用のみで重篤な副作用に関する記述はないため、非直接性は深刻とした

価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 重要な不確実性またはばらつきあり○ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり● 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし○ 重要な不確実性またはばらつきはなし今回評価した4つのアウトカム(長期の運動機能予後の改善 [年単位]、

短期の運動機能予後の改善[月単位]、排尿障害の改善、重篤な副作用の発生)は、ガイドライン作成委員会のメンバーによって重大なアウトカムとして同意が得られている。メンバーにはHAM 患者である作成委員も含まれている。また、HAM 患者レジストリ「HAM ねっと」へ登録したHAM患者を対象に実施した「HAM 診療ガイドライン2019 策定のための患者の関心・価値観に関わる質問紙調査」(HAM 診療ガイドライン2019 第4 章図4-2)によれば、HAM 診療において最も重視する点は「症状の改善」(85.1%)、「副作用が少ない」(37.7%)が挙げられている。したがって、これらのアウトカムを患者が重視していることについて、「重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし」と考えられる。

効果のバランス 望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照が優れている● 比較対照がおそらく優れている○ 介入も比較対象もいずれも支持しない○ おそらく介入が優れている○ 介入が優れている

○ さまざま○ 分からない上述したように、成人HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬(逆転写

酵素阻害薬)は望ましい効果は「分からない」、望ましくない効果は「中」から、効果のバランスは「比較対照がおそらく優れている」と考えられた。

費用対効果 その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照の費用対効果がよい○ 比較対照の費用対効果がおそらくよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない○ 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)の費用対効

果に関する研究は実施されていない。

果がよい○ さまざま● 採用研究なし必要資源量 資源利用はどの程度大きいか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きな増加○ 中程度の増加○ 無視できるほどの増加や減少○ 中等度の減少○ 大きな減少

● さまざま○ 分からないジドブジン、ラミブジン、テノホビルといった抗レトロウイルス薬(逆

転写酵素阻害薬)をHIV 感染症と同じ用量で使用した場合にかかる薬価はいずれも月額3~4万円である。その他に検査費用、外来受診料などが発生する。しかし、指定難病や身体障害者の医療費助成を受けられる方もいるため、患者により「さまざま」と考えられる。

容認性 この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ● おそらく、いいえ○ おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない費用面では、上記「必要資源量」で述べた通り「さまざま」であるが、

HAM 患者に対する抗レトロウイルス薬治療は、症状改善効果が認められないので、副作用やコスト、通院や連日服用の負担に見合うものではないことが想定される。したがって、容認性は「おそらく、いいえ」と考えられる。

実行可能性 その介入は実行可能か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ● おそらく、いいえ○ おそらく、はい○ はい○ さまざま○ 分からない本治療の実施に、特別な医療施設・医療資器材を必要としない。しかし、

ジドブジン、ラミブジン、テノホビルといった抗レトロウイルス薬(逆転写酵素阻害薬)はHTLV-1 感染症に対する保険適応はなく、日常臨床の場において使用することは困難である。したがって、実行可能性は「おそらく、いいえ」と考えられる。

文献1. Olindo S, Lézin A, Cabre P, et al. HTLV-1 proviral load in peripheral blood mononuclear cells quantified in 100 HAM/TSP patients: a marker of disease progression. J Neurol Sci 2005; 237: 53-59 2. Matsuzaki T, Nakagawa M, Nagai M, et al. HTLV-I proviral load correlates with progression of motor disability in HAM/TSP: analysis of 239 HAM/TSP patients including 64 patients followed up for 10 years. J Neurovirol 2001; 7: 228- 234

年月日項目・版評価者評価内容年月日返答内容1 2025/04/21 草案_v2.1 日本HTLV-1学会p.108  4,000/mm3  → 4,000/mm3 2025/04/22 機種依存文字の使用をやめ、数字は上付き文字へ修正しました。2 2025/04/21 草案_v2.1 日本HTLV-1学会p.136 Line 25-27

「一方、HTLV-1陽性患者45人の中で、妊娠から出産1年後までにだれもHAMを含むHTLV-1関連疾患を発症しなかったとする報告もある3)。」この記載はHAM患者の妊娠・出産に関するQuestionへの記載ではないのではないですか? 2025/04/22 HTLV-1陽性のキャリア妊婦を対象とした記載内容になっているため、この一文と文献

3)を解説から削除しました。

3 2025/05/01 草案_v2.2 日本神経学会_学

会員以前に、Cutaneous T-cell lymphomaからHAM,そしてATLを発症した方がいました。こ

のCTCLは基本的にHTLV-1とは関係ないようなのですが、この件についても情報があると助かります。2025/05/01 コメントに関連した内容として、次のように記述しています。

第1章 1.5.1 6)診断:HTLV-1キャリアにATL以外のT細胞腫瘍が発生することも可能性としてはありうるので4),腫瘍細胞へのHTLV-1のモノクローナルな組み込みをサザンブロットで確認することでATLの診断が確定する(図1-7).

4 2025/05/07 草案_v2.0 日本神経治療学

会本ガイドラインは「HAMの診療に重点を置いたもの」だと思うのですが、「~HTLV-1

陽性関節リウマチ&HTLV-1陽性臓器移植 診療の対応を含めて~」との副題が付いているとしても、第1章で2「HAMについて」より先に1.5から1.7でHAM以外に関する内容が20ページ以上にわたって記載されているのには少し違和感があります。第1章の1.5から1.7および第3章の2から4の部分を、第4章「HAM以外のHTLV-1陽性患者の診療における基本事項とQ&A」と一つの章にまとめて、「患者と医療者の共有意思決定(Shared Decision Making : SDM)」を第5章としてはどうでしょうか。2025/05/10 的確なご指摘をいただき、ありがとうございます。しかしながら、全体の構成を変更す

る場合は大幅な見直しが必要となるため、今回はガイドライン作成委員会にて合意を得ております現行の構成(2019年版と同様の構成)を維持させて頂きます。頂いたご意見につきましては、次回改訂時に検討させていただきます。

5 2025/05/07 草案_v2.0 日本神経治療学

会20ページ 図1-9など

用いられている各図に、論文等に掲載された原図を用いているため、略語の使用方法等がバラバラで、やや見づらいところもあります。略語については、冒頭の略語の項で触れてもよいかもしれません。(例:OS overall survival, MST mean survival time) 2025/05/10 20ページ 図1-9をはじめ、図中に用いられている略語を冒頭の略語一覧に追記しまし

た。また、図の見栄えについては、出版に向けて南江堂により改善される予定です。

6 2025/05/07 草案_v2.0 日本神経治療学

会42ページ 図2-1など

図2-1HAMの診断アルゴリズムは本書の中では再掲ですが、さらに図3-1にも掲載されております。わざわざ他の所まで見に行かなくてよいメリットもありますが、複数回再掲されるのも少し違和感があるかもしれません。2025/05/10 42ページにある図2-1は削除し、前に掲載した図を参照できるようにしました。図3-1に

ついては、該当するQ&AのQの位置を示す必要があるため、そのまま掲載しました。

7 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会巻頭のHAMの診療の流れ<HTLV-1感染の診断のためのフローチャート>に示されている

検査が,LIAなど略語のみが記載されているため,このページでラインブロット法など正式なフルスペルがあったほうがわかりやすいと感じました(後ほどの本文の解説文には明示されているのですが) 2025/05/10 巻頭のHAMの診療の流れ<HTLV-1感染の診断のためのフローチャート>にある複数の

検査の略語について、フルスペルと日本語表記を図と同じページに掲載するようにしました。

8 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P5の「AYA世代」が16〜34歳と説明されていますが,この用語は一般には十分に普及し

ていない可能性があるため,簡単な説明を補足することが望ましいと考えました。2025/05/10 略語一覧に載せるとともに、本文も以下のように修正しました。

16-34歳の思春期・若年成人(AYA)世代

9 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P21下から2行目「mLSG療法」は上から5行目の「mLSG15療法」と同じであれば,

「mLSG15療法」と記載したほうが正確と思います。2025/05/10 ここに出てくる「mLSG療法」はご指摘の通り「mLSG15療法」を意味しているため、

正確に「mLSG15療法」と記載を修正しました。

10 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P43のBelemの基準は,日本の診断基準との対比で示したものと思いますが,Belemの基

準内の「Western blot法で要確認」の文言から日本でも行うべき検査と読み取られるかもしれません。日本の臨床現場ではWestern blot法は基本行われず,スクリーニング+髄液抗体検査・PCRが一般的との説明があったほうが良いと思いました。2025/05/10 誤解を防ぐために、以下の文言を追記しました。

ただし,日本では血清抗HTLV-1抗体の一次検査が陽性であった場合の確認検査に、現在ウエスタンブロット法を用いることはなく,LIAを用いる(p.xviii<HTLV-1感染の診断のためのフローチャート>参照).また,髄液抗HTLV-1抗体の陽性をウエスタンブロット法で確認することもなく,一次検査法(CLEIA, CLIA, ECLIA)を用いて,< HAMの診断アルゴリズム>(p.xix参照)の注釈2で示したカットオフをHAMの診断の目安を用いることが望ましい.

番号

11 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P45下から3行目と2行目「深部腱反射」は,神経学会用語集でも「腱反射」と定められ

ており,臨床神経学でも「腱反射」に統一されていると思いますので,「腱反射」が良いと思います。2025/05/10 ご指摘の2か所を含め,「深部腱反射」と記載されている箇所はすべて神経学会用語集

で定められている「腱反射」へ修正しました.

12 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P83の付帯事項に「本治療法の実施にあたっては,副作用予防に十分な対策を講じるこ

とが必須である」と記載されていますが,その後の解説文に副作用の具体例,具体的な対策があるとわかりやすくなると思いました。2025/05/10 解説文の「5. 治療のモニタリングと評価」の箇所に,具体的な副作用予防の方法が記載

されている第1章2.13.「薬物治療の副作用対策」2.13.1「副腎皮質ステロイド」を参照できるように以下にように追記しました.副作用に関しては,ステロイド性骨粗鬆症とそれによる骨折,易感染性,糖尿病,消化性潰瘍,高脂血症などがあるため,副作用予防対策を行うともに定期的な血液検査,骨塩定量検査を実施し,早期の副作用発見に努める(第1章2.13.1 [p.59]参照).また,眼科的副作用(緑内障,白内障)もあるため,眼科の定期受診が勧められる.

13 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会P89の付帯事項でも「本治療法の実施にあたっては,副作用の予防に十分な対策を講じ

ることが必須である」記載していますが,その後の解説文には「重篤な副作用の発生はほとんど報告されていないこと,また他の疾患において一般的に使用され,重篤な副作用の頻度は比較的稀と考えられている」とあり,付帯事項と解説文の内容に温度差があると感じましたので,表現の整合性を図ることが望ましいと感じました。2025/05/10 記載の仕方が誤解を与えるものでした。付帯事項では,ステロイドパルス療法後のステ

ロイド内服維持療法を含めて,副作用対策が必要であることを述べています.一方で,解説文にある「重篤な副作用の発生はほとんど報告されていないこと,また他の疾患において一般的に使用され,重篤な副作用の頻度は比較的稀と考えられている」という記載は,あくまで単回のステロイドパルス療法自体により生じる重篤な副作用のことを述べています.その点が分かるように,以下の赤字の文言を追記しました.

一方,望ましくない効果は,単回のステロイドパルス療法自体の評価であるが,重篤な副作用の発生はほとんど報告されていないこと,また他の疾患において一般的に使用され,重篤な副作用の頻度は比較的稀と考えられていること

14 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会第4章「患者と医療者の共有意思決定(SDM)」は共感性があり、社会的要請に合致し

た内容と感じました。また最初の第1章〜第3章を順番に読み込むと、似た内容が繰り返される印象がありますが、各章の目的が違うためある程度の重複は避けられない構成と思いますし、高い完成度を有するガイドラインと評価いたしました。2025/05/10 高くご評価いただき、ありがとうございました。

15 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会「水平感染は性交渉に関連した配偶者間での伝播が主と考えられ,男性から女性へのウ

イルスの伝播が優位に起こりやすい」について、「性交渉という言葉に類似する言葉として性行為,性行などがありますが,どの言葉がより適切か,検討するのがよいと思います.「性交渉」は広い意味を包含していることから,ここでは「性行為」または「性行」がよいのではないかと考えます。」「配偶者間に限られるものではないと思います.男性から男性への感染が証明されていないのであれば「男女間」でもよいと考えます.または「性交渉に関連した伝播」としてもよいと考えます.」2025/05/13 ご指摘の通り、性交渉よりも性行為が適切ですので、性行為へ修正しました。また、配

偶者という表現は婚姻関係が前提ですが、その前提は不要ですので、パートナーという言葉に変更しました。

16 2025/05/08 草案_v2.0 日本神経感染症

学会初出の略語に対する正式名称の記載忘れなど501個の指摘事項2025/05/13 全ての指摘事項を確認し、その多くを指摘通りに修正しました。