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ジストニア診療ガイドライン2018 日本神経学会・2018・286 ページ · 神経・脳卒中・認知症
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脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会
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(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。

脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。

認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。

治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医

療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、

ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞

を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)

モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。

多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。
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(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存す

る社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成

トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化

発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成

遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化

他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備

プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進

国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止

施策としての疾患研究の拠点化推進
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目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64
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【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin
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1.はじめに

脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに

末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対

象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがっ

て、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な

症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行

力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病

態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により

反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、

筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活

をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経

組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常

に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋

疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者

や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そして

その克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。
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注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者

調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の

4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加し

ている。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。

さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知

症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が

進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要があ

る。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、

情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現す

る必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実

現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社

会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患

を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提

言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされるこ

とを祈念する。
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2.総論

(1)脳神経疾患とは

脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳

死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく

知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれ

ている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。

アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれる

が、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患してい

ると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神

経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発

性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経

変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパー

キンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低

下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多く

が医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、

代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大

脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異

なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血

管性うつ病などがある。

このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外

科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する

脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、す

なわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを

扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わ

るとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広

汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・

協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living:

ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の

再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患

で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を

含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じている

が、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多

くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。
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(2)脳神経疾患克服研究の現状

神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳

血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み

急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫

調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選

択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシ

ン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマー

カー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し

解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、

後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効

果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続

し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられ

る。

一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、

発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子

病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可

能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用

化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発

における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミト

コンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型

ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世
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界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在する

のも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレー

ショナルリサーチを成功させる必要がある。

また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められている

が、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難では

ないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌さ

れて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移

植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していく

ためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残さ

れている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性

脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全て

の高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能

など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこが

どのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を

鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要

な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結す

る。

脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世

紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が

全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破

られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死

亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生

児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発とな

っている。
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しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立され

ていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難

いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表され

るように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社

会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方

で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の

研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。

脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の

広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンで

あり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産

業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しい

ニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかであ

る。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多く

の脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した

脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かし

ながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可

能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化

脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を

抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬

剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、

1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目
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的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積

や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では

既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発

症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯

にわたる脳の健康をめざす。

この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成

が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通

した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援

スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年

に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」

により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生

かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。

以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデル

など方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大

なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連

結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾

患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器

を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数

理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、

技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国

際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ
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ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可

欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、

脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発

脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多く

の遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつなが

った。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流

で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチ

へと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態

を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機

能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現

在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発

の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原

因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。

すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進

んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧

米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有

者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検

討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性

が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対して

はバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認

されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や

血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの

他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー

(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。
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C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、

生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄

液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、

統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時

的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは

限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験

が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大

規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ

(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical

innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソー

ス拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、

リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築

する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソー

スのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプ

ト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、

わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門

医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・

教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文
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発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を

重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を

他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにするこ

とが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの

分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や

診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班

研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに

疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さ

らに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾

患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対

応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見され

た後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾

患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業

の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあ

り、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期

待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しか

し「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシー

ズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、

わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、か

なり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病

(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経

脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)

に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患

や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施

行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研

究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現

各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてき

わめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫
p.16
理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキ

ンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られて

いる。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始さ

れており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移

植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築

方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一

見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるか

もしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功

は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治

療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国

際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の

技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトッ

プを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進

脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失す

ることが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入する

ことができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明

が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患

で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えて

いくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性

ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチン

チン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も

行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧

の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの

モルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるように

なった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。

ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医

薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治

療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日

本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早

期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断さ

れれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase

(AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨
p.17
床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明ら

かとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重

要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が

必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺

伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携

1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開

発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発

へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における

予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェア

ラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながり

つつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっている

ことが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そ

のためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必

要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデ

ミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育

など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性

化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしてい

る。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市

の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に
p.18
基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5G

の整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化

対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極

めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。

COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社

会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療ある

いは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や

研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、

脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政と

の連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要であ

る。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)

他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾

患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを

必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision

making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例

が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウ

ンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これら

の課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and

Public Involvement:PPI)の推進も重要である。
p.19
(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040

孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成

遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化

孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化

認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診

断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療

脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発

白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発

片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立

てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん

原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立

多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法

開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発

単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発

主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーショ

ンの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発
p.20
3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学

A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発

症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以

前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ること

はできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプロ

ーチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。

この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明

され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態

機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介

入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケン

サーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった

小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられ

ている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代に

なって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析

が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、

健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析

(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾

患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい

遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シ

ーケンサーによる解析に期待が高まっている。

B. ゲノム医学研究

前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経

疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞ

れの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であ

ることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の

重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、

目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神

経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果た

すべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待され

ている。
p.21
B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十

分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾

患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通してい

る疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献

するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、

病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患

は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の

解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性

疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する

反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少

疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シー

ケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共

同研究が重要となってくる。

B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられて

いる。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の

病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケ

ンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者

集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模

と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理

由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く

示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患

群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系

統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を

分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用

と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究と

して位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリ

ソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このよう

な多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動

して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の
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活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要であ

る。

(2)疫学研究・臨床研究

脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する

危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不

可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開デー

タを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻

度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少

なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進

め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国

においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの

構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果

をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて

脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの

実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた

研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展

開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の

長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それ

を応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収

載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。

また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられ

るようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。

事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規

模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行わ

れている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウ

ンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシ

ェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程

そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物

質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本

質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ
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れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられ

ている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的

の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間が

かかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入

した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を

用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病

理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短

期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫

瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当

局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラト

リー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経

疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変

化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の

未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子

を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病

やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かし

ていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれ

を生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース

脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規

模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力とな

る。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network とい

う統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能と

なっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28

年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用す

るネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されてい

る。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然とし

て個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているの

が実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が

確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において

統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の
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終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ること

である。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が

急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、

収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公

平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活

用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を

組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近

年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用して

いる。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含

め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来

型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソース

は企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバ

ンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を

生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズム

を解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を

初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。ま

ず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、

免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、

大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、

そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるた

めには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデル

による病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセット

の樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、

量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含

み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸

内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物に

て、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、
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CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、

DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経

変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をして

いる。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必

要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利

用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増

大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)とい

った画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これ

らの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成

を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も

必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多く

の神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の
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DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって

達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを

対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、

デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセ

ン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベク

ターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未

発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症

に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。

また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、

ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の

様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性

疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能

であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を

浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプ

ライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカ

スタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1

年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイ

ド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジスト

リと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると

言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関

門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく

影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の

創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるた

めに、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを

含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は

949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極め

て高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性

がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ
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るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞

の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデ

ルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、

iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進

められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨

床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果

に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されてい

る。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの

新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、

動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大

脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワ

ーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が

期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢

黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、

腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、

iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合

計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公

表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植

手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わ

が国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、

治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行わ

れている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害など

の領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。
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(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分

けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、

音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的

負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者について

は、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッ

サ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、

AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患

領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特

徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことがで

きる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対

応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー
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タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経

疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による

膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報な

ど多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ

解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI

診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を

用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、

枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセ

ンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有す

る必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関す

るデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る

次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、

脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワ

ークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤

った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性など

を適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare

disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問

題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関して

は、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾

患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして

最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる

発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻

医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能

性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展する

ことは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められ

ており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め
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るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝

性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断と

それによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がよ

り高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研

究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床

遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。

遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、

血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝

カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検

査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラ

シー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、

これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カ

ウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診

断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要であ

る。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろん

のこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交

え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様

に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病における

glucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバ

リアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防

的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも

利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も

大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の

涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な

課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノ

ム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲ

ノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織

し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバ

イオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカー

の開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の
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頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、

脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困

難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能

など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例

で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では

不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要で

あるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロ

ジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映す

るバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の

生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定

され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマ

ーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺

伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神

経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するような

デジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフ

トを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的

に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白

(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別する

ことを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳

炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とし

た。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、

ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開

発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患

の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキ

ンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能と

なっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マ

ーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定

め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的

なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進

行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダッ

トスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ
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カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優

れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確な

バイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳

卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発な

どが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニ

タリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層

別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治

療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療

を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの

開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカー

が主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲

が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や

尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要があ

る。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治

療の開発は急務である。
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(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病

理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画

像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り

添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソ

ースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を

目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソ

ース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、

主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略

物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、

量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組ん

できた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、

体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用い

た免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病

をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病

サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。

神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断

のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているア

ミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたもの

である。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝

子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベー

スとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究

を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確

保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然

歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断

による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託

す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバ

ンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展

ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。
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小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力する

かたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過

をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続

しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度

に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進してい

る。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究

人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとする

ために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環とし

て、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われ

ており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告さ

れている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネ

ットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析な

らびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テス

ラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水

準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この

原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理する

ために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていな

いことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支え

る大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良

いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。

PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評

価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほ

か、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続

き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの

高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するため

に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するため

に、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分

解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開

発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する
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脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPET

の脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析

の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装

置の普及促進などが求められる。

最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得

られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を

選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外

で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげ

られる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経

疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)

我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY:

Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労

働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因

は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には

169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる

患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影

響は極めて大きい。

このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも

有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した

様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強する

ことが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の

下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤

の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じてい

る。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能

にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に

対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,

我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さ

らに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素

製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL®

(Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技

術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性

対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して
p.36
いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用

して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビ

リテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばし

ながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)

神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再

建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、

ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることが

できる画期的な技術である。

BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意

図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を

行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボッ

トハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハー

ドルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技

術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの

侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)

などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じ

たニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米

国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めた

と報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋

め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のX

より)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能

が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適

化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視

覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィード

バックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用い

た手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完

的治療法としての臨床応用が期待されている。

BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発

競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげて

いくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学

研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパ

ン体制で研究推進を進める必要がある。
p.37
(15)医療と介護・福祉

本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾

治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規

対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心と

なっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性

の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・

福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えな

がら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在

利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは

極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500

名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足で

ある。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、そ

の地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内

科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の

解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に

関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに

構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携につい

ても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾

患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要

である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究

が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求め

られている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措

置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的

ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などの

long COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方につい

ての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患

者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時から

どのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。
p.38
(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患

を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手

法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅

的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティ

クス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチ

オミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行

われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性

が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レ

ベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミク

スなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が

求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用で

きるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイ

オインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマテ

ィクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求さ

れる。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、

人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバン

クをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知

として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。
p.39
4.各論II(疾患群別)

(1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避す

る治療戦略確立のための臨床研究が進められている。

急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべき

である。

磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を

駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。

腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈

の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡

原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占め

る。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢

化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドロ

ーム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因

子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒

中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺

伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の

特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞である

と考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの

概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心

房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新

たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。
p.40
危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善

アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分で

ある。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク

群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。

脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格

血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg

未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が

国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はア

スピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとさ

れるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞

での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療

法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期

治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療

に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後

4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうける

のは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要

である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では

正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施

中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選

択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化

する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循

環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議

決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳

卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科

は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞

しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべ

きである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法な

どについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工

知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般にお

ける更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標

準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブ

レイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー
p.41
ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではな

いが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含

む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み

合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機

能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性

疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研

究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管

である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病に

ついて、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を

伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進

行中である。

以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、

がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物

(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略

をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種によ

る幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。
p.42
(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。

 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが

開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。し

かし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診

断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な

技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経

内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展

開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer

Network)。

さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法な

どの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取

り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療

法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディ

シンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているとも

いえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、

海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展

が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳

腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要が

ある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免

疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。
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(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。

 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が

増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや

交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われて

いた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で

改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、

気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈

することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭

部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えら

れている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動ま

で行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が

可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊

髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。

さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、

スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者の

スポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解する

こと、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際に

スポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ば

かりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋

筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近

では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・

高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、

柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止

策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。

日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性

期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について
p.44
検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポー

ツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつ

つある。
p.45
(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)

と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。

すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認

知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体

型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化

で世界最先端を走るわが国の使命である。

2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの

多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイ

オマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイ

オマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。

特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種の

バイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でも

J-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツ

ハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心

理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーター

など人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙

げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカ

ーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少な

い血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。

アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬

の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は

部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可さ

れたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)な

どの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマ

ブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるよ

うな、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す
p.46
るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN-

TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知

機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行

中である。

このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは

異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可

能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構

築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法

の開発にも役割を果たすと考えられる。

アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研

究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認

知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを

統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必

要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、こ

れらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を

強力に推進する必要がある。

特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化と

の共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、

そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計

算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気

力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候

の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している

脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画

像研究が特に重要となる。

これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの

体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。
p.47

        

        
        

          
p.48

          
(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。

 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。

 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病

率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる

疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であ

り、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗

てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社

会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんか

んの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能とな

り副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗

てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスに

よる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大

きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてま

すます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現

在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構

築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年

5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action

plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてん

かんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が

良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺

伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目された

mTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり

(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

        

        
        

          
p.49

          
病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけで

なく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時

計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、て

んかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネ

ットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデル

の樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢

発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があること

が明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障

害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医

工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活

用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現

在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激

療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作

発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市

されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は

未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を

用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーショ

ン効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかん

ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵

抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

        

        
        

          
p.50

          
(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。

 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。

片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片

頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多

く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性

期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多によ

る慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害

のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。

三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をター

ゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受

容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さ

らに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアク

セスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因

遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見い

だされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正

確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の

診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化

と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

        

        
        

          
p.51

          

        

        
        

          
p.52

          
(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸

医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見

える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス

(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神

経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理

論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン

病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をタ

ーゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で

整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期

について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の

治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、

倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に

関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイ

ニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態

の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐

液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持

って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっか

けになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされて

きたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なる

ことが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタ

ンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

        

        
        

          
p.53

          
凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮

説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発

が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が

革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、

他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応

用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の

育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導す

ることが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツ

ハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として

承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパ

ク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に

対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。

一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリ

ーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性

神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。

この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させ

るためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が

急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手

法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、

神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。

さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今

後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、

精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、

病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これによ

り治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾

患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、

残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジス

トリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整

備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

        

        
        

          
p.54

          
コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の

推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が

必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国

に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用

いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この

分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が

急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾

患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確と

なった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられて

いる。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様

な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明

らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く

推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究

者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。

これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微

鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する

必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数

学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒ

ト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合して

いく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような

融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、か

つ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。

リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる

普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・

再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作

を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

        

        
        

          
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(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。

 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているた

め、新規ワクチンの導入が準備されている。

 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くこと

があるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患と

して位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細

菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場

では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得ら

れていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推

定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優

先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで

一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜

炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレック

スPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎

パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム

次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。

Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の

定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清

型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に

侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅

広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬

事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可

能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で

製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。

抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

        

        
        

          
p.57

          
され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者

と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必

要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれ

るため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。

急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることか

ら、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上

り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)

受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己

免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかに

なり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が

神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低

下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選

択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合

は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告

をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の

臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性

脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にした

サトラリズマブの臨床試験が進行している。

神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫

応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペ

ス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発す

ることがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法

の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体

に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療

戦略の策定が必要である。

        

        
        

          
p.58

          
(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。

 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。

 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害

などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に

至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中な

どを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下し

た高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病

態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイト

カイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を

改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する

臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週

から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせて

long COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19

condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に

加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈

する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明

晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難に

なることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴い

これらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特に

COVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進す

べき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。か

かりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適

切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。

また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序と

して、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

        

        
        

          
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発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今

後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験

を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判

定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示し

たように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国で

も速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明

らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈

洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発

を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法に

つなげることが求められる。

        

        
        

          
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(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。

 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。

 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、

我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、

従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー

症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免

疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパ

チーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗

体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾

患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつあ

る。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。

さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合

併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。

これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近

年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリ

ンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標

的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラ

ン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL-

6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的

とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発

も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる

一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治

療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

        

        
        

          
p.61

          
神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学

的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療

薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床

疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診

断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げる

ことが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系

統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミ

クス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性があ

る。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人

種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET な

どの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性

脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始さ

れた。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学よ

り得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携

を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能

にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達

により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経

を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、

末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎があ

る。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を

来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、

小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血

管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウ

マチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などが

ある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含

むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から

高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良

好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。

これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十

分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫シ

ステムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加

と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進

する環境を整える必要がある。

        

        
        

          
p.62

          
(11)末梢神経疾患

トピックス

遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末

梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経

障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOL

を大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる

重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得

ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大

前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必

須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患

の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。

末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推

定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内

推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒

などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニ

ューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病

性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドー

シスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患など

がある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさ

らなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTR

アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトラ

ンスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミ

ジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつあ

る。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、

今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

        

        
        

          
p.63

          
の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進す

るため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・

MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神

経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢

神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが

必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾

患は克服を目指すことが可能となる。

        

        
        

          
p.64

          
(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピ

ート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らか

とし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。

 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。

 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。

 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 など

を対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われてい

る。

 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。

 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。

 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立

している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位

型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開

発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認され

た。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されている

ことに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセン

が国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMD

の8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエ

クソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ス

テロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ

1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

        

        
        

          
p.65

          
マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。

また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準

的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を

余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によ

って失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められ

る。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者に

みられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推

進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、

その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。

CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体

病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られてい

る。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバ

ーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフの

リピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型

の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これ

らの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。

その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

        

        
        

          
p.66

          
による毒性獲得の機序が想定されている。

本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因

をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソース

の蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。

このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾

患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケ

ンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。

また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な

治療法開発に直結すると期待される。

        

        
        

          
p.67

          
提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、

鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、

福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>

青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、

大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、

桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、

永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、

村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、

渡辺 宏久

<協力者>

青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、

徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

        

        
        

          
p.68

          
ジストニア診療ガイドライン2018

        

        
        

          
p.69

          
Practical Guideline for Dystonia 2018 ©  Societas Neurologica Japonica, 2018 Published by Nankodo Co., Ltd., Tokyo, 2018

        

        
        

          
p.70

          
監修 日本神経学会編集 「ジストニア診療ガイドライン」作成委員会

ジストニア診療ガイドライン2018

        

        
        

          
p.71

          
監修日本神経学会(協力機関:厚生労働省 難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業)遺伝性

ジストニア・ハンチントン病の診療ガイドラインに関するエビデンス構築のための臨床研究班(H28-  難治等(難) - 一般-019)

編集「ジストニア診療ガイドライン」作成委員会

委員長(研究代表者)梶  龍兒徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床神経科学分野 教授

副委員長長谷川一子国立病院機構相模原病院神経内科 医長

委 員宇川 義一福島県立医科大学神経再生医療学講座 教授大澤美貴雄東京クリニックボツリヌス神経治療センター柏原 健一岡山旭東病院神経内科 部長瓦井 俊孝徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床神経科学分野 講師小林 武夫帝京大学ちば総合医療センター耳鼻咽喉科 客員教授坂本  崇国立精神・神経医療研究センター病院神経内科 医長平  孝臣東京女子医科大学脳神経外科 臨床教授玉川  聡たまがわクリニック院長中村 雄作近畿大学医学部地域医療連携学 教授/和泉市立総合医療センター脳神経内科 部長野村 哲志のむらニューロスリープクリニック院長野村 芳子野村芳子小児神経学クリニック院長兵頭 政光高知大学医学部耳鼻咽喉科学 教授堀内 正浩川崎市立多摩病院神経内科 部長宮本 亮介徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床神経科学分野 助教目崎 高広榊原白鳳病院 診療顧問望月 秀樹大阪大学大学院医学系研究科神経内科学 教授

研究協力者古屋 晋一ソニーコンピュータサイエンス研究所 研究員松本 英之日本赤十字社医療センター神経内科 副部長三島 大徳国立病院機構相模原病院脳神経外科 医長宮崎 由道兵庫県立淡路医療センター神経内科吉田 和也国立病院機構京都医療センター歯科口腔外科 医長若倉 雅登井上眼科病院 名誉院長

評価・調整委員柴⃻浩京都大学 名誉教授柳澤 信夫信州大学 名誉教授(50 音順)

        

        
        

          
p.72

          
v

日本神経学会では,2001 年に当時の柳澤信夫理事長の提唱に基づき,理事会で主要な神経疾患について治療ガイドラインを作成することを決定し,2002 年に「慢性頭痛」,「パーキンソン病」,「てんかん」,「筋萎縮性側索硬化症」,「痴呆性疾患」,「脳卒中」の6 疾患についての「治療ガイドライン2002」を発行しました.「治療ガイドライン2002」の発行から時間が経過し,新しい知見も著しく増加したため,2008年の理事会(葛原茂樹元代表理事)で改訂を行うことを決定し,「治療ガイドライン2010」では,「慢性頭痛」(2013 年発行),「認知症」(2010 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行),「脳卒中」(2009 年発行)の6 疾患の治療ガイドライン作成委員会,および「遺伝子診断」(2009 年発行)のガイドライン作成委員会が発足しました.「治療ガイドライン2010」の作成にあたっては,本学会としてすべての治療ガイドラインについて一貫性のある作成委員会構成を行いました.利益相反に関して,このガイドライン作成に携わる作成委員会委員は,「日本神経学会利益相反自己申告書」を代表理事に提出し,日本神経学会による「利益相反状態についての承認」を得ました.また,代表理事のもとに統括委員会を置き,その下に各治療ガイドライン作成委員会を設置しました.この改訂治療ガイドラインでは,パーキンソン病を除く全疾患について,他学会との合同委員会で作成されました.

2009 年から2011 年にかけて発行された治療ガイドラインは,代表的な神経疾患に関するものでした.しかし,その他の神経疾患でも治療ガイドラインの必要性が高まり,2011 年の理事会で新たに6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を,診断・検査を含めた「診療ガイドライン」として作成することが決定されました.これらは2013~2014 年に発行され,「ガイドライン2013」として広く活用されています.

今回のガイドライン改訂・作成は2013 年の理事会で,「遺伝子診断」(2009 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「認知症疾患」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行)の改訂,「単純ヘルペス脳炎」と「ジストニア」の作成,2014 年の理事会で「脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン」の作成が承認されたのを受けたものです.

これらのガイドライン改訂は従来同様,根拠に基づく医療(evidence-based medicine:EBM)の考え方に従い,「Minds 診療ガイドライン作成の手引き」2007 年版,および2014 年版が作成に利用できたものに関しては2014 年版に準拠して作成されました(2014 年版準拠は「多発性硬化症・視神経脊髄炎」,「パーキンソン病」,「てんかん」の診療ガイドラインなど).2014 年版では患者やメディカルスタッフもクリニカルクエスチョン作成に参加するGRADE システムの導入を推奨しており,GRADE システムは新しいガイドラインの一部にも導入されています.

診療ガイドラインは,臨床医が適切かつ妥当な診療を行うための臨床的判断を支援する目的で,現時点の医学的知見に基づいて作成されたものです.個々の患者さんの診療はすべての臨

神経疾患診療ガイドラインの発行にあたって

        

        
        

          
p.73

          
vi

床データをもとに,主治医によって個別の決定がなされるべきものであり,診療ガイドラインは医師の裁量を拘束するものではありません,診療ガイドラインはすべての患者に適応される性質のものではなく,患者さんの状態を正確に把握したうえで,それぞれの治療の現場で参考にされるために作成されたものです.

神経疾患の治療も日進月歩で発展しており,診療ガイドラインは今後も定期的な改訂が必要となります.新しい診療ガイドラインが,学会員の皆様の日常診療の一助になることを心から願いますとともに,次期改訂に向けて,診療ガイドラインをさらによいものにするためのご評価,ご意見をお待ちしております.

2018 年5 月

日本神経学会 前代表理事 水澤 英洋

日本神経学会 代表理事 髙橋 良輔

日本神経学会 前ガイドライン統括委員長 祖父江 元

日本神経学会 ガイドライン統括委員長 亀井  聡

        

        
        

          
p.74

          
vii

ジストニアはまだ一般の方々にとっては馴染みのない病名ですが,軽症を入れると全国で患者さんが数万人以上にも及ぶ可能性がある病気で,軽症であっても働き盛りの方が仕事ができなくなったり,重症例では寝たきりになることもある重要な神経疾患です.本診療ガイドラインは日本神経学会と厚生労働省の研究班が協力して作成した世界でも類を見ない本格的なジストニアの診療ガイドラインになっており,主な対象は医師を想定していますが,患者さんやご家族にもある程度おわかりいただける内容としました.

遺伝性の症例については指定難病(120)になっていますが,現在のところ既知の遺伝子の変異が見つかっている方だけが対象になります.しかし,毎年のように新しい原因遺伝子が特定されてきており,従来の遺伝子の検査で正常であって家族に同様の患者さんがいる場合も将来的に難病認定される可能性があります.また,家族歴がなくとも,遺伝子の突然変異で起こる場合もあり,遺伝子検査が重要です.このためわれわれは日本ジストニアコンソーシアムという遺伝子検査を行う組織をつくり(連絡先は巻末p.201 参照),患者さんの利便を図っています.

既知の科学的な事実(エビデンス)が少なくガイドライン作成は難航を極め,足掛け5 年を要しましたが,この5 年の間に古くなった部分はできるだけ補うようにしました.特に,新規遺伝子はできるだけ更新するようにしました.遺伝性ジストニアの呼称については「DYT+遺伝子」という新しいものをできるだけ併記するようにしましたが,まだ正確に遺伝子がわかっていないものの明らかに遺伝性であるものについてはあえて「DYT+番号」という古い名前を用いています.

最後に本稿をまとめるにあたってお忙しいなか副委員長としてお手伝いいただいた長谷川一子先生,最終年度に痙攣性発声障害班を合流させていただいた兵頭政光先生,査読をお願いした柳澤信夫先生,柴⃻浩先生,原稿のまとめをお願いした徳島大学神経内科の宮本亮介・瓦井俊孝の両先生に深謝いたします.

2018 年5 月

「ジストニア診療ガイドライン」作成委員会委員長

梶 龍兒

序

        

        
        

          
p.75

          
ix

ジストニア診療ガイドライン2018 について

1.構成・作成手順

Minds 診療ガイドライン2014 に基づき,取り上げるべき最重要課題をスコープとして決定した後に,クリニカルクエスチョン(CQ)を設定した.それぞれのCQ について,作成委員会が特定非営利活動法人日本医学図書館協会診療ガイドラインワーキンググループ(担当:阿部信一氏)に依頼して,PubMed,医中誌Web をデータベースとして検索式を作成した.原則としてこの検索結果を使用したが,必要な場合には追加検索で得られた結果も用いた.

ジストニアでは,ボツリヌス治療に関するものなどごく一部を除き,ランダム化比較試験(RCT)やシステマティックレビューが存在せず,症例数の多い介入研究や対象群を伴う研究が非常に少ない.そのため,本ガイドラインでは,個々の論文に対してツールを用いて形式的にエビデンスの強さを決定する作業は行っていないが,多数の少数例の報告も考慮したうえで,「エビデンス総体」としてエビデンスの強さを示した.推奨の記載にあたっては,推奨の強さ(表1)とエビデンスの強さ(表2)の2 つの軸を併記する形で示した.

2.利益相反(conflict of interest:COI)

作成に携わった委員長をはじめとする各委員,研究協力者は,参加にあたり「日本神経学会診療ガイドライン作成に係る利益相反自己申告書」を日本神経学会に提出し,同学会の承認を得た.

申告された企業等を以下に示す.・アッヴィ合同会社・大塚製薬株式会社・協和発酵キリン株式会社・総合南東北病院・第一三共株式会社・ノバルティスファーマ株式会社

表1 推奨の強さ

「1」:強く推奨する「2」:弱く推奨する

表2 エビデンスの強さA(強) :効果に強く確信が持てるB(中) :効果に中等度の確信が持てるC(弱) :効果に対する確信は限定的であるD(とても弱い) :効果にほとんど確信を持てない

        

        
        

          
p.76

          
x

・株式会社メジカルビュー社

3.作成費用

日本神経学会の経費,および遺伝性ジストニアに関する部分については厚生労働省の班研究に依った.

2018 年5 月

「ジストニア診療ガイドライン」作成委員会

        

        
        

          
p.77

          
xi

目 次

1.総論

1.疾患概念CQ 1–1ジストニアの定義とはどのようなものですか...................................................2 CQ 1–2ジストニアは歴史的にどのように理解されてきましたか....................................4 CQ 1–3どのような症状があればジストニアを考えますか.............................................6 2.病型CQ 2–1病型分類にはどのようなものがありますか......................................................8 3.疫学CQ 3–1どの病型がどれくらい多いですか...............................................................11 CQ 3–2遺伝しますか..........................................................................................13 4.病態・原因CQ 4–1ジストニアの病態はどのようなものですか...................................................15 CQ 4–2原因は何ですか.......................................................................................18 5.必要な診察と検査CQ 5–1どのように診察しますか...........................................................................19 CQ 5–2どのように鑑別を進めますか.....................................................................20 CQ 5–3どのような検査が必要ですか.....................................................................23 6.遺伝性ジストニアを疑う場合CQ 6–1どのような場合に遺伝性ジストニアを疑いますか..........................................24 7.遺伝性ジストニアの原因遺伝子CQ 7–1遺伝性ジストニアにはどのようなものがありますか.......................................26 8.ジストニアをきたす遺伝性変性疾患CQ 8–1他にジストニアを症状とする病態(病気)にどのようなものがありますか............32 9.予後CQ 9–1ジストニアは回復しますか........................................................................34 10.治療CQ 10–1ジストニアの治療手段にはどのようなものがありますか.................................35

CQ 10–2ジストニアの内服療法にはどのようなものがありますか.................................37 CQ 10–3注射の治療にはどのようなものがありますか―ボツリヌス治療........................39 CQ 10–4注射の治療にはどのようなものがありますか― muscle afferent block ..................41 CQ 10–5バクロフェン髄注療法とはどのような治療ですか..........................................43 CQ 10–6手術治療にはどのようなものがありますか...................................................45 CQ 10–7経頭蓋脳刺激法は有効ですか.....................................................................47 CQ 10–8リハビリテーションは有効ですか...............................................................49 CQ 10–9日常生活上の注意点はありますか...............................................................51

2.各論

11.眼瞼痙攣CQ 11–1眼瞼痙攣はどのように診断しますか............................................................54

        

        
        

          
p.78

          
xii

CQ 11–2 Meige 症候群とはどのようなものですか......................................................56 CQ 11–3眼瞼痙攣の治療法にはどのようなものがありますか.......................................58 CQ 11–4眼瞼痙攣に効果がある内服薬にはどのようなものがありますか........................60 CQ 11–5眼瞼痙攣においてボツリヌス治療はどのように位置づけられますか..................62 CQ 11–6眼瞼痙攣において手術治療はどのように位置づけられますか...........................63 CQ 11–7眼瞼痙攣に効果がある装具にはどのようなものがありますか...........................65 CQ 11–8治療困難例はどのように対処しますか.........................................................67 12.顎・口・舌ジストニアCQ 12–1顎・口・舌ジストニアの症状にはどのようなものがありますか........................69 CQ 12–2顎・口・舌ジストニアはどのように治療しますか..........................................71 13.頸部ジストニア(痙性斜頸) CQ 13–1痙性斜頸はどのように診断しますか............................................................73 CQ 13–2痙性斜頸の治療法にはどのようなものがありますか.......................................75 CQ 13–3痙性斜頸に効果がある内服薬にはどのようなものがありますか........................78 CQ 13–4痙性斜頸においてボツリヌス治療はどのように位置づけられますか..................80 CQ 13–5痙性斜頸において手術治療はどのように位置づけられますか...........................82 CQ 13–6痙性斜頸に効果があるリハビリテーションにはどのようなものがありますか......84 CQ 13–7治療困難例はどのように対処しますか.........................................................85 CQ 13–8痙性斜頸のボツリヌス治療にガイドは必要ですか..........................................86 14.体幹・体軸のジストニアCQ 14–1首下がり,腰曲がりとはどのような症状ですか.............................................87 CQ 14–2首下がり,腰曲がりはどのように診断しますか.............................................89 CQ 14–3首下がり,腰曲がりはどのように治療しますか.............................................91 15.喉頭ジストニアCQ 15–1喉頭ジストニアはどのように診断しますか...................................................93 CQ 15–2喉頭ジストニアの治療法にはどのようなものがありますか..............................95

CQ 15–3治療困難例はどのように対処しますか.........................................................98 CQ 15–4症候性喉頭ジストニアにはどのようなものがありますか.................................100 CQ 15–5特発性呼吸性喉頭ジストニア,歌唱者の喉頭ジストニアはどのような状態ですか............................................................................................................101 16.書痙・上肢ジストニアCQ 16–1書痙・上肢ジストニアはどのように診断しますか..........................................102 CQ 16–2手のふるえをどのように鑑別しますか.........................................................104

CQ 16–3書痙・上肢ジストニアの治療法にはどのようなものがありますか.....................106 CQ 16–4書痙・上肢ジストニアに効果がある内服薬にはどのようなものがありますか.ボツリヌス治療はどのように位置づけられますか..........................................109 CQ 16–5書痙・上肢ジストニアにおいて手術治療はどのように位置づけられますか.........111 CQ 16–6書痙・上肢ジストニアに効果があるリハビリテーションにはどのようなものがありますか...................................................................................................113 17.職業・スポーツ・外傷との関連

CQ 17–1職業やスポーツによって生じるジストニアとはどのようなものですか...............115 CQ 17–2職業やスポーツによって生じるジストニアはどのように診断や治療を行いますか............................................................................................................117 CQ 17–3末梢神経の外傷により,ジストニアが発症しますか.......................................119 18.音楽家のジストニア

CQ 18–1音楽家のジストニアにはどのようなものがありますか....................................121 CQ 18–2音楽家のジストニアはどのくらいの頻度で起きますか....................................122 CQ 18–3音楽家のジストニアはどのように診断しますか.............................................123

        

        
        

          
p.79

          
xiii

CQ 18–4音楽家のジストニアの治療法にはどのようなものがありますか........................124 19.下肢ジストニアCQ 19–1下肢ジストニアの症状にはどのようなものがありますか.................................126 CQ 19–2下肢ジストニアはどのように診断しますか...................................................128 CQ 19–3下肢ジストニアはどのように治療しますか...................................................129 20.全身性ジストニアCQ 20–1全身性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか..............................131 CQ 20–2全身性ジストニアはどのように診断しますか................................................133 CQ 20–3全身性ジストニアはどのように治療しますか................................................135 21.片側性ジストニアCQ 21–1片側性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか..............................137 CQ 21–2片側性ジストニアはどのように診断しますか................................................138 CQ 21–3片側性ジストニアはどのように治療しますか................................................140 22.小児に多いジストニアCQ 22–1遺伝性ジストニアで小児発症が多いタイプは何ですか....................................142 CQ 22–2代謝異常によるジストニアで代表的なものは何ですか....................................145 CQ 22–3脳性麻痺でジストニアタイプを示すものは何ですか.......................................148 23.パーキンソン病に伴うジストニアCQ 23–1パーキンソン病に関連したジストニアの症状にはどのようなものがありますか...150 CQ 23–2パーキンソン病に関連したジストニアの頻度はどのくらいですか.....................153 CQ 23–3パーキンソン病に関連したジストニアはどのように診断しますか.....................155 CQ 23–4パーキンソン病に関連したジストニアはどのように治療しますか.....................157 24.その他の神経疾患に伴うジストニアCQ 24–1その他の神経疾患に伴うジストニアにはどのようなものがありますか...............160 25.発作性ジストニアCQ 25–1発作性ジストニアとは何ですか..................................................................163 CQ 25–2発作性ジストニアはどのように治療しますか................................................164 26.薬剤性ジストニアCQ 26–1薬剤性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか..............................165 CQ 26–2薬剤性ジストニアはどのように診断しますか................................................168 CQ 26–3薬剤性ジストニアはどのように治療しますか................................................171 27.緊急性のあるジストニアCQ 27–1緊急性のあるジストニアにはどのようなものがありますか..............................174 28.心因性ジストニアCQ 28–1ジストニアは心因性の要素がありますか......................................................176 29.経済負担・社会資源CQ 29–1ジストニアに対する社会資源や扶助はありますか..........................................178 30.重症度rating scale BFMDRS/BI/mRS CQ 30–1評価スケールにはどのようなものがありますか.............................................180

巻末資料

⿝別表 ジストニア鑑別の手引き.......................................................................................184 ⿝ジストニアコンソーシアム ホームページの案内...............................................................201

索引..............................................................................................................................203

        

        
        

          
p.80

          
xiv

略語一覧

BPAN beta-propeller protein-associated neurodegeration CBD corticobasal degeneration大脳皮質基底核変性症CBS corticobasal syndrome大脳皮質基底核症候群DBS deep brain stimulation脳深部刺激療法DRD dopa-responsive dystoniaドパ反応性ジストニアGABA gamma-aminobutyric acid γ-アミノ酪酸GLUT1 glucose transporter 1グルコーストランスポーター1 GMFCS Gross Motor Function Classifi cation System GPi internal segment of globus pallidus淡蒼球内節ITB intrathecal baclofenバクロフェン髄注療法MAB muscle aff erent block MSA multiple system atrophy多系統萎縮症NBIA neurodegeneration with brain iron accumulation脳内鉄沈着神経変性症PKAN pantothenate kinase-associated neurodegeneration PSP progressive supranuclear palsy進行性核上性麻痺rTMS repetitive TMS反復経頭蓋磁気刺激SCD spinocerebellar degeneration脊髄小脳変性症SD spasmodic dysphonia痙攣性発声障害SENDA static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood tDCS transcranial direct current stimulation経頭蓋直流電気刺激TENS transcutaneous electrical nerve stimulation経皮電気刺激法TMS transcranial magnetic stimulation経頭蓋磁気刺激

        

        
        

          
p.81

          
1.総論

        

        
        

          
p.82

          
回答●ジストニアは運動障害のひとつであると同時に,疾患によっては診断名としてのジ

ストニアという二面性を持つ用語である.ここでは運動障害を示す用語としてのジストニアの定義を以下に示す.

■解説・エビデンス

1.ジストニアの定義1, 2)

1ジストニアとは運動障害のひとつで,骨格筋の持続のやや長い収縮,もしくは間欠的な筋

収縮に特徴づけられる症候で,異常な(しばしば反復性の要素を伴う)運動:ジストニア運動(dystonic movement)とジストニア姿位(dystonic posture),あるいは,両者よりなる.しかし,ジストニア姿位はジストニアに必須ではなく(顔面,喉頭など),ジストニアの本態は異常運動にある. 2ジストニア運動はその症例にとっては定型的(patterned)で,ねじれ運動,もしくは振戦様

である. 3ジストニアにより随意運動の遂行が様々な程度に妨げられる. 4ジストニアはしばしば特定の随意運動により生じ,増悪することがある.これを動作性ジ

ストニア(action dystonia)とも呼ぶ. 5ジストニアは筋活動のオーバーフロー(運動の遂行には必要ではない筋の活動)を伴い,他

の不随意運動(ミオクローヌスなど)を伴うことがしばしばある. 6ジストニアの分類には発症年齢による分類,発現部位による分類,時間的パターン,もし

くは発現パターンによる分類,随伴する症状の有無による分類,神経病理学的分類,発症病因による分類がある.発症病因による分類には遺伝性(常染色体優性,常染色体劣性,伴性劣性,ミトコンドリア遺伝),後天性,特発性がある.

■文献

1)長谷川一子.ジストニアの定義.ジストニア2012,長谷川一子(編著),中外医学社,東京,2012 2)Albenese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013; 28: 861–873

Clinical Question 1-1 1疾患概念

ジストニアの定義とはどのようなものですか

        

        
        

          
p.83

          
1 総 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月7 日) "Dystonia"[MAJR] OR "Dystonic Disorders"[MAJR] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[MAJR] OR "Torsion Abnormality"[MAJR]医中誌(検索2015 年3 月7 日)ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia

        

        
        

          
p.84

          
●ジストニアという用語を提唱したのはドイツの医師Oppenheim である.用語への

反対論や語法の混乱があり,また,心因性の病態であるとする誤解が長らく続いたが,1976 年にMarsden が局所性の病態を含め器質性疾患として総括したのち,現在の考え方がつくられた.

■解説・エビデンス

ジストニア(ジストニー;dystonia)という用語を創出したのは,ドイツの医師Hermann Oppenheim(1857.12.31–1919)である.Oppenheim は1911 年に,全身の捻転姿勢を呈する症例に対し,dystonia musculorum deformans(変形性筋ジストニア)またはdysbasia lordotica progressiva という新たな病名を提唱した1).ここでジストニアとは,筋緊張の亢進と低下とが併存する状態を意味していた.この2 年後,日本の全身性ジストニア患者がはじめて医学誌に報告されたが2),チックを想定して考察されたため後年忘れられ,1924 年の報告をもって嚆矢とする誤解が多い.

ジストニアという用語への反対論や語法の混乱などを経て,1944 年のHerz の論文3)以後は筋緊張亢進のみが診断要件とされ,現代の認識に近づいた.しかし,細部ではなお意見の統一をみていない.たとえば現在ではジストニア姿勢とジストニア運動とを併記する立場が主流であると思われるが,ジストニアを姿勢異常に限定し,合併する不随意運動をジストニアに含めずアテトーゼとする見解もある.一方で過去には不随意運動を異常姿勢よりも重視する立場もあり,その名残は最近まで広く用いられたジストニアの定義にもみられた.また,随意運動障害の側面も重要と考えられる4, 5).なお,日本の診断指針6, 7)で使用しないよう推奨されているジストニア性振戦(dystonic tremor)・ジストニア性ミオクローヌス(dystonic myoclonus)という用語は,海外では多く用いられ,少なくとも振戦についてはジストニアの合併症ではなく表現型であると推論されている.

全身性ジストニアとは別に,身体の一部に限局する筋緊張亢進症は比較的早く記載されていた.主要な病型(書痙,眼瞼痙攣[眼瞼攣縮],痙性斜頸[攣縮性斜頸]など)は19 世紀中に知られていたが,Oppenheim の提唱後も,ジストニアとしては認識されていなかった.これらは長らく心因性疾患として理解され,また,同様の傾向は全身性ジストニアにも及んで,20 世紀中葉にはジストニア全般を精神疾患として理解する立場が優勢であった.ただし,当時すでに定位脳手術の有効性を主張する医師があった点は特筆に値する.

全身性ジストニアと限局性のジストニアとを器質性の病態として,統一して理解する端緒となったのは,1976 年のMarsden による報告である8).現在,ジストニアは大脳基底核・視床・大脳皮質・脳幹・小脳などで構成される運動制御システムの異常として解釈され,感覚情報を

回答

Clinical Question 1-2 1疾患概念

ジストニアは歴史的にどのように理解されてきましたか

        

        
        

          
p.85

          
1 総 論

処理して運動情報を制御する過程の障害(sensory-motor disintegration)が関与すると考えられている9).日本では今なお心因を重視する立場が根強いが,情動や環境による症候の重症度変動を理由に疾患自体を精神症状の身体化とみなし精神疾患と考えることは,ごく一部の例を除き誤りである.

現在,一部の家族性ジストニアにおいて原因遺伝子が明らかにされている.Oppenheim の症例は,Ashkenazi 系ユダヤ人に多くDYT1(DYT-TOR1A)遺伝子座に変異を持つ遺伝性全身性ジストニアであるが,当初,遺伝性についてはOppenheim はじめ否定的な研究者が少なくなかった.この病型が遺伝性疾患であると認識されたのは,1959 年のZeman らによる報告10)以後と考えられる.DYT1(DYT-TOR1A)遺伝子座の発見はOzelius ら(1989 年),Kramer ら(1990 年)による.患者の大半を占める成人発症の孤発性ジストニア(sporadic dystonia)は現在も病因不明であるが,何らかの感受性遺伝子の関与が推定されている.

■文献

1)Oppenheim H. Über eine eigenartige Krampfkrankheit des kindlichen und jugendlichen Alters (Dysbasia lordotica progressiva, Dystonia musculorum deformans). Neurologisches Zentralblatt 1911; 30: 1090–1107 2)井上善次郎,林 晁.ちっくノ一症カ.神經學雜誌1913; 12: 369–379, 412–422 3)Herz E. Dystonia. II. Clinical classification. Arch Neurol Psychitry 1944; 51: 319–355 4)金澤一郎.ジストニアの定義―その歴史的変遷.神経内科2007; 67: 1–5 5)Mezaki T. Dystonia redefined as central non-paretic loss of control of muscle action: a concept including inability to activate muscles required for a specific movement, or ‘negative dystonia’. Med Hypotheses 2007; 69: 1309–1312 6)長谷川一子.ジストニアの定義―コンセンサスクライテリアとジストニアの診断指針について.神経内科2007; 67: 6–13 7)長谷川一子(主任研究者).ジストニアの疫学,病態,治療に関する研究.平成18–20 年度総括研究報告書,平成21 年3 月8)Marsden CD. Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Brueghel’s syndrome): a variant of adult-onset torsion dystonia? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976; 39: 1204–1209 9)Kaji R, Rothwell JC, Katayama M, et al. Tonic vibration reflex and muscle afferent block in writer’s cramp. Ann Neurol 1995; 38: 155–162 10)Zeman W, Kaelbling R, Pasamanick B. Idiopathic dystonia musculorum deformans. I. The hereditary pattern. Am J Hum Genet 1959; 11: 188–202

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月22 日) ("Dystonia"[MAJR] OR "Dystonic Disorders"[MAJR] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[MAJR] OR "Torsion Abnormality"[MAJR]) AND ("Historical Article"[PT] OR ((historical[TI] OR history[TI]) AND Review[PT])) OR "Dystonia/history"[MAJR] OR "Dystonic Disorders/history"[MAJR] OR "Dystonia Musculorum Deformans/history"[MAJR] OR "Torsion Abnormality/history"[MAJR]医中誌(検索2015 年1 月22 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (歴史/TH OR 歴史/TI OR history/TI OR historical/TI OR historic/TI)

        

        
        

          
p.86

          
●ジストニアは,定型的(patterned)な異常な筋収縮が特定の姿勢や運動に際してみ

られる場合に考える.その運動は,しばしば反復したり,ねじれを伴っていることもある.持続する姿勢異常,体のふるえ,開瞼困難,声のとぎれ,あるいは頭痛,肩こり,腰痛などの多様な症状がジストニアによって生じる.

■解説・エビデンス

ジストニアの特徴的な症状は,繰り返し同じ筋群に認められる(patterned movements)反復するねじれであり,時に持続する姿勢異常として認められることを念頭に置く.そのうえで,顔面や喉頭のジストニアではねじれの要素を欠くことが多いことにも注意する.

ジストニアの異常運動の速度は速い場合と遅い場合があり,この差が,ジストニア運動からジストニア姿勢までの表現型の違いを生む.異常運動の速度は,しばしば他の不随意運動との鑑別点として重視される.つまり,典型的には,ジストニアの異常運動の速度はアテトーゼより早く,コレアやミオクローヌスよりも遅い.なお,ジストニア患者がリズミカルな筋収縮を呈することもあり,視診上振戦との区別が問題となる場合がある1).また,神経変性疾患において,ジストニアはしばしば他の不随意運動とともに出現する.

多くのジストニアにおいて,初発時には,動作を行うときに出現し(action dystonia),また, “特定の” 動作を行うときにのみジストニアが出現することも多い(task-specific)2).症状が進行するとともに様々な動作でジストニアが出現するようになり(task-specificity の消失),他の遠隔部位にもジストニアが波及したり,安静時にも症状が認められるようになる.

体の一部に自身の手などで感覚入力を与えることによる症状が軽快する感覚トリック(sensory trick)3)はジストニアに特徴的であるとされており,また,朝起床時に症状が軽快するmorning benefit が認められる場合もある.

痛みもジストニアの一症状と考えられており,痙性斜頸の患者の75%で痛みが認められたという報告がある4).

軽症のジストニアは見過ごされやすく,注意が必要である5).特に眼瞼痙攣などでは診察室では症状が明らかでなくなる場合もあり,患者の訴えを注意深く聴取する必要がある.また,音楽家のジストニアなどでは,楽器を持参させたり,症状が出る場面のビデオを撮影したもので判定する必要がある.

回答

Clinical Question 1-3 1疾患概念

どのような症状があればジストニアを考えますか

        

        
        

          
p.87

          
1 総 論

■文献

1)Yanagisawa N, Goto A, Narabayashi H. Familial dystonia musculorum deformans and tremor. J Neurol Sci 1972; 16: 125–136 2)Svetel M, Ivanovic N, Marinkovic J, et al. Characteristics of dystonic movements in primary and symptomatic dystonias. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 329–330 3)Muller J, Wissel J, Masuhr F, et al. Clinical characteristics of the geste antagoniste in cervical dystonia. J Neurol 2001; 248: 478–482 4)Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathic cervical dystonia: clinical characteristics. Mov Disord 1991; 6: 119–126 5)梶 龍兒.ジストニアのすべて,診断と治療社,東京,2013

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年4 月7 日) ("Dystonia/diagnosis"[Majr] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Majr]) AND ("Diagnosis, Differential"[Mesh] OR "Diagnostic Errors"[Mesh] OR "Sensitivity and Specificity"[Mesh])医中誌(検索2015 年4 月7 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR 診断/ TH OR 診断/TI OR diagnosis/TI OR diagnostic/TI) AND 鑑別診断

        

        
        

          
p.88

          
●2013 年にジストニアの新しい分類案1)が提唱された.本項ではおおむねこれに準

拠し,従来の分類2, 3)を用いて補足する.一次性(primary)・二次性(secondary)の二分法は,現在でも用いられるが,病因の研究が進むとともに不明確となってきている.

■解説・エビデンス

ジストニアの分類については過去にいくつかの案が提唱されたが,新たな研究成果を反映しきれず,常に批判に曝されてきた.2013 年に新しい分類案が出版されたが1),これも暫定案とされている.本項ではこれを従来の案2, 3)を用いて補足しながら紹介する.

新しい分類は臨床特徴(clinical characteristics)と病因(etiology)との二軸構成である.臨床特徴による分類は,発症年齢,罹患部位,経過,随伴症状によって,また,病因による分類は,神経病理,原因によって,それぞれ属性を決定する.従来は,背景疾患や原因を特定できない場合に一次性(primary),特定できる場合に二次性(secondary)とする分類が多く用いられたが,いずれとも決めがたい病態が多々明らかになったことから,本分類では採用されていない.

1.発症年齢(age at onset)による分類

ジストニアの発症年齢は乳児期から老年期にわたる. ⿝乳児期infancy:出生時から2 歳まで⿝小児期childhood:3~12 歳⿝青年期adolescence:13~20 歳⿝成人早期early adulthood:21~40 歳⿝成人late adulthood:>40 歳と分類している.一般に発症年齢が若いほど罹患範囲が広範化する傾向を持つ.

2.罹患部位(body distribution)による分類

身体を頭部上半域・頭部下半域・頸部・喉頭・体幹・上肢・下肢の7 部位に区分し,このうちどの部位が罹患しているかで,以下の5 型に分類する.従来と同一の名称であるが,一部で解釈が変更された.

a)局所性ジストニア(focal dystonia)身体の7 部位中,1 部位のジストニアである.成人発症の一次性ジストニアは大多数が局所性ジストニアである.

回答

Clinical Question 2-1 2病型

病型分類にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.89

          
1 総 論

b)分節性ジストニア(segmental dystonia)隣接する2 つ以上の部位が罹患している場合である. ⿝頭頸部(cranial):頭頸部の2 箇所以上⿝体軸(axial):頸部+体幹⿝腕部(brachial):一側上肢+体幹,または両側上肢±頸部±体幹⿝脚部(crural):一側下肢+体幹,または両側下肢±体幹に加えて,Fahn は⿝頭頸部+体軸ジストニア⿝頭頸部+腕部ジストニアを追加して定義の間隙を埋めている2). c)全身性ジストニア(generalized dystonia)「体幹+その他2 部位以上」と定義し,これに下肢罹患の有無を付記する.従来の分類では「脚部ジストニア+他部位のジストニア」であったが2),新たに体幹が必須とされた一方で,下肢の罹患は必須ではなくなった.

d)多巣性ジストニア(multifocal dystonia)隣接しない2 つ以上の部位が罹患している場合とする.「上肢と体幹」および「下肢と体幹」は,それぞれ肩甲帯または腰帯を介して隣接するとみなす.一方,「頭部と体幹」は頸部によって隔てられると考え,頸部罹患がない場合には多巣性ジストニアとする.

e)片側性ジストニア(hemidystonia)身体の一側のみをおかすジストニアである.従来は片側上下肢のジストニアとされたが2),新分類では厳密な片側性を要件とせず,罹患部位が片側に偏っている場合とする.

3.経過(temporal pattern)による分類

疾患の経過から停止性(static)または進行性(progressive),症状の変動性から持続性(persistent),動作特異性(action-specific; task-specific を含む),日内変動性(diurnal),発作性(paroxysmal)に分類する.

4.随伴症状(associated features)による分類

振戦以外の運動症候を伴わない孤立性ジストニア(isolated dystonia)と,他の運動症候(パーキンソン症候群,ミオクローヌスなど)を伴う複合性ジストニア(combined dystonia)とに分類する.かつて一次性ジストニア(primary dystonia)とされた病型の多くは孤立性ジストニアに,また,かつてジストニア・プラス症候群(dystonia-plus syndrome)3),あるいは遺伝性変性ジストニア(heredodegenerative dystonia)3)とされた病型の多くは複合性ジストニアに含まれる.ここでは運動症候の合併のみを問題とし,病因を問わない.

また,これとは別に,他の神経症候・全身症候(co-occurring manifestations)を記載する.

5.神経病理所見による分類

次の3 病型に分類する. ⿝進行性の神経変性を認める病型(evidence of degeneration) ⿝通常は非進行性の形態異常(奇形,後天性病変など)を認める病型(evidence of structural

lesions)

        

        
        

          
p.90

          
⿝いずれも認めない病型(no evidence of degeneration or structural lesion)

6.原因による分類

遺伝性(inherited),後天性(acquired),特発性(idiopathic)に分類する.遺伝性ジストニアには「DYT+番号」で分類される病型のほか,遺伝性が確定している他の疾患も含む.なお,現在「DYT+番号」を修正した新たな表記法が提案されているため,本ガイドラインでは,できる範囲で併記することとする.後天性とは非遺伝性の原因を特定できる場合であり,例として周産期脳外傷,感染症,薬物,中毒,血管障害,新生物(傍腫瘍症候群を含む),脳外傷(手術を含む),心因性があげられた.心因性ジストニア(psychogenic /functional dystonia)の扱いについては決着していないが,単なる除外診断ではなく積極的に診断し,治療法を模索する動きもある.特発性ジストニアは原因が不明であることを意味し,孤発性(sporadic)・家族性(familial)に分類される.

■文献

1)Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013; 28: 863–873 2)Fahn S. Concept and classification of dystonia. Adv Neurol 1988; 50: 1–8 3)Fahn S, Bressman SB, Marsden CD. Classification of dystonia. Adv Neurol 1998; 78: 1–10

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月22 日) (("Dystonia"[MAJR] OR "Dystonic Disorders"[MAJR] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[MAJR] OR "Torsion Abnormality"[MAJR]) AND classif*[TI]) OR "Dystonia/classification"[MAJR] OR "Dystonic Disorders/classification"[MAJR] OR "Dystonia Musculorum Deformans/classification"[MAJR] OR "Torsion Abnormality/classification"[MAJR]医中誌(検索2015 年1 月22 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (分類/TH OR 分類/TI OR classified/TI or classification/TI)

        

        
        

          
p.91

          
1 総 論

●一次性ジストニアは人口10 万人あたり16.43 人,局所性・分節性ジストニアは

15.4 人,眼瞼痙攣は4.2 人,痙性斜頸は5.0 人である1~3),軽症例が診断されに

くく過小評価である可能性がある.

■解説・エビデンス

メタアナリシスの結果より一次性ジストニアは10 万人あたり16.43 人(12.09~22.23)と報告されている.

全身性ジストニアは海外の報告より有病率は人口10 万人あたり0.3~5 人程度である.本報告では地域調査が医療機関調査より高いことも指摘している1).全身性ジストニアのシステマティックレビューはないが,年間発症率は1 万人あたり1.07 人となっている.日本においては2003~ 2005 年度において厚生労働省・精神・神経疾患研究委託費『ジストニアの疫学,診断,治療法に関する総合的研究』研究班が行った全国調査では遺伝性ジストニアは10 万人あたり0.31,孤発性ジストニアは7.07 人である2).全身性ジストニアの地域調査では0.68~2.8 と報告されている3).

一方,局所性ジストニアは人口10 万人あたり3~38 人となっている.病型別では10 万人あたり,眼瞼痙攣が1.2~14.3 人,痙性斜頸0.39~18.3 人,書痙0.2~21 人,喉頭性痙攣0.3~5.2人と報告されている.メタアナリシスによれば局所性・分節性ジストニアは15.4 人(12.1~19.5),眼瞼痙攣は4.2 人(2.9 ~6.2),痙性斜頸は5.0 人(3.6~6.9)と報告している1).システマテティックレビューが行われ,10 万人あたり痙性斜頸2~410 人とばらつきが多く,男:女=1:2,発生率10 万人1 年あたり0.8~1.2 人と報告している4).日本において,局所性ジストニアは人口10万人あたり6.1~13.7 人,眼瞼痙攣が1.6~6.5 人,痙性斜頸2~2.9 人,書痙1.6~4.4 人と報告されているが,同地域からの10 年後の報告では2 倍に増えており,発症者の上昇とともにボツリヌス注射の適応といった社会的な影響も考えられる.これらの調査は病院受診者をベースとしており過小評価である可能性がある.

薬剤性ジストニアの頻度は0.4 から13.4%と報告されている5~7).9 年間フォローを行った検討では,累積発症率は16.1%であり,軽症例は軽快し,重症例のみ症状が持続していたと報告している8).重症例でも第一世代抗精神病薬から非定型抗精神病薬の使用で軽快する例もある8).

このように,疫学調査は多くの地域で行われており,調査法が異なり,地域差などのバイアスが存在する.さらに,軽症例が漏れているものもある.このため,報告による頻度よりも高い可能性がある.

回答

Clinical Question 3-1 3疫学

どの病型がどれくらい多いですか

        

        
        

          
p.92

          
■文献

1)Steeves TD, Day L, Dykeman J, et al. The prevalence of primary dystonia: a systematic review and metaanalysis. Mov Disord 2012; 27: 1789–1796 2)長谷川一子.ジストニアの疫学―神経内科専門医を対象とした全国調査.神経内科2007; 67: 53–56 3)岸本利一郎,菊池誠志.ジストニアの疫学―地域別調査.神経内科2007; 67: 57–61 4)Defazio G, Jankovic J, Giel J, et al. Descriptive epidemiology of cervial dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY) 2013; 3: 1–8 5)Chiu H, Shum P, Lau J et al. Prevalence of tardive dyskinesia, tardive dystonia, and respiratory dyskinesia among Chinese psychiatric patients in Hong Kong. Am J Psychiatry 1992; 149: 1081–1085 6)Inada T, Yagi G, Kaijima K, et al. Clinical variants of tardive dyskinesia in Japan. Jpn J Psychiatry Neurol 1991; 45: 67–71 7)van Harten N, Matroos E, Hoek W, et al. The prevalence of tardive dystonia, tardive dyskinesia, parkinsonism and akathisia. The Curacao Extrapyramidal Syndromes Study I. Schizophr Res 1996; 19: 195–203 8)van Harten PN, Matroos GE, van Os J. The course of tardive dystonia in Afro Caribbean patients, a population-based study. The Curacao Extrapyramidal Syndromes Study: VII. Schizophr Res 2008; 98: 79–83

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月27 日) ("Dystonia/epidemiology"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/epidemiology"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/epidemiology"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/epidemiology"[Mesh] OR Epidemiology[Mesh] OR Prevalence[Mesh] OR Incidence[Mesh] OR (community AND "Population Characteristics"[Mesh]) OR "Demography"[Mesh] OR "gender distribution" OR "Sex Distribution"[Mesh] OR "spontaneous remission" OR "Remission, Spontaneous"[Mesh]) AND ("segmental dystonia" OR "multifocal dystonia" OR "Facial Nerve Diseases"[Mesh] OR "Facial Muscles"[Mesh] OR "Mouth Diseases"[Mesh] OR "facial dystonia" OR "Laryngeal Diseases"[Mesh] OR "Laryngeal Muscles"[Mesh] OR "laryngeal dystonia" OR "writer's cramp" OR "focal dystonia" OR "Blepharospasm"[Mesh] OR "Blepharospasm"[Mesh] OR "cervical dystonia") OR "Blepharospasm/epidemiology"[Mesh] OR (blepharospasm AND "Eyelid Diseases/epidemiology"[Mesh]) OR "Torticollis/epidemiology"[Mesh]医中誌(検索2015 年1 月30 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia OR 書痙OR "writer's cramp" OR 眼瞼痙攣OR blepharospasm OR 痙性斜頸OR "Torticollis) AND (疫学/TH OR (SH=疫学) OR epidemiology/AL OR 有病率OR 発生率OR prevalence OR incidence OR 地域OR community OR 性差OR "gender distribution" OR "sex distribution" OR 自然寛解OR "spontaneous remission")

        

        
        

          
p.93

          
1 総 論

●ジストニアを主に示し,病因遺伝子が解明されている群を遺伝性ジストニアと総称

する.遺伝性ジストニアを示す疾患群では浸透率が低く,病因遺伝子を有していても発症しないことや,いわゆるde novo 変異のこともある.すなわち,家系内に発症者がいなくても遺伝性ジストニアである場合があり,一般の遺伝性疾患とはやや様相が異なり,明言しがたい.

■解説・エビデンス

日本全国の神経内科医師を対象としたアンケート調査の結果では,ジストニア患者16,846 名中,遺伝性ジストニアと診断された症例が390 名(2.3%)あった1).遺伝性ジストニアには優性遺伝,劣性遺伝,ゲノム刷り込み現象により父親からのみ遺伝する病型がある.さらにDYT5 (DYT/PARK-GCH1)ジストニアでは発症が女性優位であるなどの特徴がある.また,優性遺伝様式を示す遺伝性ジストニアであってもいわゆる優性遺伝性神経疾患よりも浸透率が低く,一見孤発性ジストニアと考えられる群もあること,de novo 変異も少なくないことなどの特徴がある.一見孤発性ジストニアと見なしても,臨床病型の特徴から遺伝性ジストニアの鑑別が必要であることを銘記すべきである.遺伝性ジストニアにおいては,常染色体優性遺伝形式をとる場合が多く,つまり,両親いずれかがジストニアに罹患しており,この場合,子に遺伝することがある.また,血族婚で起こる常染色体劣性遺伝形式をとるものもある.浸透率が世代間で異なることがあり,孤発例のように思われる遺伝性ジストニアもある.また,発症年齢や重症度も世代間で異なることがある.たとえば,優性遺伝形式をとるDYT1(DYT-TOR1A)やDYT5 (DYT/PARK-GCH1)(瀬川病),DYT10(PxMD-PRRT2)では,変異を持っていても発症する場合と発症しない場合がある2~4).DYT1(DYT-TOR1A)では浸透率は30%と報告されている3).さらに,DYT11(DYT-SGCE) (ミオクローヌス・ジストニア)では,ゲノム刷り込み現象により,発症している父親からのみ遺伝するという特殊な現象もある5).ジストニアの遺伝を考えるとき,このような特殊なことを考慮しなければならない場合がある.

■文献

1)長谷川一子.【ジストニアをめぐって】ジストニアの疫学―神経内科専門医を対象とした全国調査.神経内科2007; 67: 53–56 2)Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5. Semin Neurol 2014; 34: 306–311 3)Kosti VS, Svetel M, Kabakci K, et al. Intrafamilial phenotypic and genetic heterogeneity of dystonia. J Neurol Sci 2006; 250: 92–96

回答

Clinical Question 3-2 3疫学

遺伝しますか

        

        
        

          
p.94

          
4)Friedman J, Olvera J, Silhavy JL, et al. Mild paroxysmal kinesigenic dyskinesia caused by PRRT2 missense mutation with reduced penetrance. Neurology 2012; 79: 946–948 5)Kinugawa K, Vidailhet M, Clot F, et al. Myoclonus-dystonia: an update. Mov Disord 2009; 24: 479–489

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月19 日) "hereditary dystonia" OR "familial dystonia" OR "familial dyskinesia" OR "familial Parkinson*" OR "Dystonia/ genetics"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/genetics"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/genetics" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/genetics"[Mesh] OR "Movement Disorders/genetics"[Mesh]医中誌(検索2015 年2 月19 日) #01ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=遺伝学) OR 遺伝学/TH OR 遺伝子/TH OR 遺伝性疾患/TH OR 遺伝/TI OR 先天性/TI OR 家族性/TI OR hereditary/TI OR familial/TI)

        

        
        

          
p.95

          
1 総 論

●大脳基底核を中心とする運動ループの機能異常による仮説が有力である.周辺抑制

の障害,感覚運動連関の異常,神経可塑性の異常などの仮説もある.ドパミン系,アセチルコリン系の異常も想定される.その他,一次感覚野,小脳,脳幹,脊髄を含む,様々な領域の機能異常も関係しているとされる. ●近年,大脳基底核の重要な入力として筋紡錘などからの感覚情報が小脳を介して直

接基底核に到達することが判明しており,大脳基底核の神経可塑性の異常または小脳からの異常な感覚入力がその病態であるとする仮説が出てきた.

■解説・エビデンス

1.運動ループ仮説

運動にかかわる神経回路として,大脳基底核を中心とする運動ループの仮説が広く知られている1, 2).直接路は,線条体から淡蒼球内節/黒質網様部へ抑制性に投射している.一方,間接路は,線状体から淡蒼球内節/黒質網様部へ複数のシナプスを介して,興奮性に投射している.結果的に直接路の活動亢進は大脳皮質興奮性を増大させ,間接路の活動亢進は大脳皮質興奮性を低下させる働きがある(図1).

a)直接路の活動亢進,間接路の活動低下ジストニアでは,直接路の活動が亢進し,あるいは間接路の活動が低下していると考えられている3).その結果,大脳皮質の興奮性が増大する.実際に磁気刺激による大脳皮質興奮性の検討では,書痙や痙性斜頸の罹患筋を支配する大脳皮質興奮性増大が認められる4).罹患筋以外の大脳皮質興奮性は正常であることから,部位特異性があると想定されている.全身性ジストニアでは,姿勢や歩行に関係する脚橋被蓋核の興奮性増大も関与していると考えられている5).

b)周辺抑制の障害健常人の運動の際,直接路の一部の経路に限局した抑制が起こり,大脳皮質に局所的な興奮性増大がみられる.同時に間接路の全体の経路の活動亢進により,大脳皮質の広範囲に抑制がかかる.このように,直接路が必要な運動を行う一方で,間接路が意図しない運動が起こらないようにしている.ジストニアでは,この周辺抑制の障害が生じているとされる6).本来,弛緩すべき拮抗筋の収縮がみられる現象(共収縮),通常は収縮しない筋に収縮がみられたりする現象(オーバーフロー現象)を説明する仮説である.

c)感覚運動連関の異常大脳基底核はどの感覚入力を運動野に入力すべきかを選択する働きがあると考えられており,その障害が関係している可能性がある7).ある特定の感覚入力によって運動症状が軽減する現象(感覚トリック)を説明する仮説である.一方,感覚入力は間接的に大脳基底核に入力するもの

回答

Clinical Question 4-1 4病態・原因

ジストニアの病態はどのようなものですか

        

        
        

          
p.96

          
の,小脳には直接的に入力するため,小脳が大脳皮質の体性感覚閾値などに影響している可能性も提唱されている.

d)神経可塑性の異常磁気刺激での検討から,神経可塑性の異常が指摘されている8).神経可塑性とは,発達・記憶・学習などの過程で,必要なシナプスを強化し,不要なシナプスを弱めることにより,神経回路が変化する性質を指す.実際に脳深部刺激療法での微小電極記録の検討では,淡蒼球の神経細胞の発火頻度,発火パターン,周期性などに異常がみられ,大脳基底核の可塑性の異常が認められる.常に一定の運動異常・姿勢異常を呈する現象(定型性)やある特殊な動作の繰り返しが発症の誘因になる機序を説明する仮説である.

e)ドパミン系,アセチルコリン系の異常パーキンソン病におけるジストニアは,L-dopa 製剤の長期内服により出現しうる.ジストニア自体は抗コリン薬が有効である.これらから,ドパミン系,アセチルコリン系の異常が関与していると考えられている.

2.新しい小脳経路を含む仮説

近年,ジストニアは小脳疾患であるという仮説が多く提出されているが,基底核病変でもみられることは事実である.これらを解決するジストニアの発症機序に関する仮説が発表された9).従来,小脳と基底核は直接線維連絡を持たないとされてきたが,2 シナプス性の小脳・基底核

D2

健常人Cerebral cortex

Striatum Striatum D2 D1 D1

SNc SNc GPe GPe

STN STN VL VL

PPN PPN

GPi/SNr GPi/SNr

Brainstem Spinal cord :excitatory

Brainstem Spinal cord :inhibitory

Indirect Indirect Direct Direct

Cerebral cortex

ジストニア

図1大脳基底核を中心とする運動ループ仮説Brainstem:脳幹,Cerebral cortex:大脳皮質,Spinal cord:脊髄,Striatum:線条体,excitatory:興奮性投射, inhibitory:抑制性投射,Direct:直接路,Indirect:間接路,D1:D1 受容体,D2:D2 受容体,GPe:淡蒼球外節, GPi:淡蒼球内節,SNr:黒質網様部,SNc:黒質緻密部,STN:視床下核,PPN:脚橋被蓋核,VL:視床外側腹側核

        

        
        

          
p.97

          
1 総 論

路が神経生理学的に同定され,特に小脳を経由する筋紡錘などからの動作覚が直接基底核にフィードバックされる可能性が指摘された10).すなわち,ジストニアは大脳基底核,特に線条体での異常な神経可塑性のために動作覚と運動出力のミスマッチが起こることが原因となりうる反面,小脳からの異常な感覚入力によっても生じる可能性が指摘され,病態の理解が進んできた.

■文献

1)Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci 1990; 13: 266–271 2)DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990; 13: 281–285 3)Quartarone A, Hallett M. Emerging concepts in the physiological basis of dystonia. Mov Disord 2013; 28: 958–967 4)Hanajima R, Okabe S, Terao Y, et al. Difference in intracortical inhibition of the motor cortex between cortical myoclonus and focal hand dystonia. Clin Neurophysiol 2008: 119: 1400–1407 5)Berardelli A, Rothwell JC, Hallett M, et al. The pathophysiology of primary dystonia. Brain 1998; 121: 1195–1212 6)Mink JW. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. Prog Neurobiol 1996; 50: 381–425 7)Kaji R, Murase N, Urushihara R, Asanuma K. Sensory deficits in dystonia and their significance. Adv Neurol 2004; 94: 11–17 8)Ugawa Y. Motor cortical plasticity in basal ganglia disorders or movement disorders. Basal Ganglia 2012; 2: 119–121 9)Kaji R, Bhatia K, Graybiel AM. Pathogenesis of dystonia: is it of cerebellar or basal ganglia origin? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 doi: 10.1136/jnnp-2017-316250 10)Chen CH, Fremont R, Arteaga-Bracho EE, Khodakhah K. Short latency cerebellar modulation of the basal ganglia. Nat Neurosci 2014; 17: 1767–1775

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月12 日) "Dystonia/pathology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/pathology"[Majr] OR "Dystonia/physiopathology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/physiopathology"[Majr] OR "Dystonia/etiology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/etiology"[Majr]医中誌(検索2015 年3 月12 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (SH=病理学) OR 病理学/TH OR 病理/TI OR (SH=病因,遺伝学,化学的誘発) OR遺伝学/TH OR 病態生理/TH)

        

        
        

          
p.98

          
●原因については,不明な点が多い.遺伝性ジストニアでは遺伝子異常が関係してい

る.動作特異性ジストニアでは,一定の作業あるいは反復する作業が誘因となるという仮説があるが,因果関係は不明である.一部のジストニアの発症には,ストレスが誘因となりうる.その他,神経変性疾患,代謝性疾患,脳性麻痺,薬剤などが原因となりうる.

■解説・エビデンス

原因については,不明な点が多い1).遺伝性ジストニアは,遺伝子異常が関係している.ジストニア遺伝子は浸透率が低いことが多いため,孤発性ジストニアであっても,原因に遺伝子異常が関係している可能性は否定できない.動作特異性ジストニアでは,作業上,上肢や頸部を使用する頻度が高いことが誘因となり,結果として,同部位にジストニアを生じるとする仮説があるが,因果関係は不明である.一部のジストニアの発症には,ストレスが誘因となりうる(CQ 28–1 参照).

その他,神経変性疾患,代謝性疾患,脳性麻痺,薬剤,中毒,脳炎,脳血管障害,脳血管奇形,脳腫瘍,多発性硬化症,脊髄障害,橋中心髄鞘崩壊症,頭部外傷なども原因となりうる(CQ 8–1 参照).

■文献

1)長谷川一子.ジストニアの定義―コンセンサスクライテリアとジストニアの診断指針について.神経内科2007; 67: 6–13

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月12 日) "Dystonia/pathology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/pathology"[Majr] OR "Dystonia/physiopathology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/physiopathology"[Majr] OR "Dystonia/etiology"[Majr] OR "Dystonic Disorders/etiology"[Majr]医中誌(検索2015 年3 月12 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (SH=病理学) OR 病理学/TH OR 病理/TI OR (SH=病因,遺伝学,化学的誘発) OR遺伝学/TH OR 病態生理/TH)

回答

Clinical Question 4-2 4病態・原因

原因は何ですか

        

        
        

          
p.99

          
1 総 論

●患者背景や病歴の詳しい聴取が必要であることは,一般の神経疾患と同様である.

特に発作性に起こるか否かを病歴で確認する.診察時にみられる場合,異常運動を観察し,それがどのようなとき(静止時・姿勢時・運動時)に出現するか,どのような刺激や運動時に出現するかを分析する.特定の状況でのみ出現する場合(階段昇降時,楽器演奏時など),症状を再現できる場を設けるか,症状があるときのビデオを持参させる.特に下肢ジストニアでは前歩きよりも後ろ歩きのほうが症状が少なく,後ろ歩きも観察する.ジストニアに特徴的な筋収縮のパターンと罹患部位の拡がりを視診と触診で確認する.ビデオ記録を行うことが望ましい.

■解説・エビデンス

問診では,職歴(音楽家やライン作業従事者などにおいて局所性ジストニアが認められる場合がある),起床時の症状改善(ジストニア患者の一部で早朝効果[morning benefit]が認められる),精神疾患の既往・抗精神病薬の内服歴(薬剤性ジストニアの鑑別),外傷歴,家族歴を確認する.また,特定の動作や姿勢で症状が誘発されるかどうかについてや,感覚トリックの有無も確認する.多くのジストニアにおいて患者が診察室で症状を示していない場合も多く,症状が再現できる状況を提供することも重要である.

身体診察では視診と触診に加え,筋トーヌスの評価を含めた神経学的診察が有用である.ジストニアの異常筋収縮は,典型的には,比較的持続時間が長く,主働筋・拮抗筋の共収縮を伴い,同じ筋群に繰り返し認められる.局所の症状を主訴とする患者においても,他の身体部位の診察を行いジストニア罹患部位の拡がりを決定する.可能であれば受診ごとにビデオの記録を行い,診療方針決定の参考とする.症状の記載にあたっては,ジストニア姿勢(dystonic posture)とジストニア運動(dystonic movement)を併記する.認知症やてんかん,パーキンソニズム,コレアなどの他の神経症状の合併は,二次性ジストニアを示唆する所見となるため,その場合は神経学的診察が特に重要となる1).

■文献

1)Fung VS, Jinnah HA, Bhatia K, Vidailhet M. Assessment of patients with isolated or combined dystonia: an update on dystonia syndromes. Mov Disord 2013; 28: 889–898

回答

Clinical Question 5-1 5必要な診察と検査

どのように診察しますか

        

        
        

          
p.100

          
●異常運動・姿勢の症候学を検討し,ジストニアにあたるか否かを判断する.ジスト

ニアであった場合,他の不随意運動や随伴徴候があるか,家族歴があるか,多用する動作があるか(流れ作業,音楽家など)を吟味しながら,画像や神経生理所見,遺伝検査などを参考に鑑別を進める.

■解説・エビデンス

以下の一連の手順を踏むと鑑別が行いやすい1). 1まず症候学的に上述のジストニアにあたるか否か,罹患部位はどこかを検討する. 2ジストニアのみであるか,または他の不随意運動やパーキンソニズムと合併しているかを

観察する. 3腱反射の亢進や,小脳症状,難聴,知的能力の低下など他の神経学的な徴候や,肝機能障

害など他臓器障害を伴っているかを検討する. 4発症の時間的経過に注意する(rapid-onset dystonia parkinsonism など) 5発症年齢に注意する. 6神経画像検査・血液検査など,他の検査所見を検討する. 7どのようなジストニア症候群に分類されるかを検討する. 8その結果,必要であれば遺伝子診断なども用いながら病因診断をする.鑑別には表1 を参考にするとよい1).随伴症状や徴候をもとにした鑑別の手引き1)を巻末資料に掲げる.

また,ジストニアと類似した表2 の疾患(Pseudodystonia)の鑑別も重要である.

■文献

1)Fung VS, Jinnah HA, Bhatia K, Vidailhet M. Assessment of patients with isolated or combined dystonia: an update on dystonia syndromes. Mov Disord 2013; 28: 889–898 2)Tadic V, Kasten M, Bruggemann N, et al. Dopa-responsive dystonia revisited: diagnostic delay, residual signs, and nonmotor signs. Arch Neurol 2012; 69: 1558–1562 3)Pettigrew LC, Jankovic J. Hemidystonia: a report of 22 patients and a review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 650–657 4)Chuang C, Fahn S, Frucht SJ. The natural history and treatment of acquired hemidystonia: report of 33 cases and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 59–67 5)Tan EK, Jankovic J. Tardive and idiopathic oromandibular dystonia: a clinical comparison. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 186–190 6)Huang XJ, Wang T, Wang JL, et al. Paroxysmal kinesigenic dyskinesia: Clinical and genetic analyses of 110 patients. Neurology 2015; 85: 1546–1553

回答

Clinical Question 5-2 5必要な診察と検査

どのように鑑別を進めますか

        

        
        

          
p.101

          
1 総 論

表1.特発性ジストニアが他の症候群や変性疾患の初発または診断の契機となる場合a.若年者や小児で発症する頭頸部のジストニア―著明な口顎部ジストニアLesch-Nyhan 病,glutaric aciduria,neuroacanthocytosis neuronal brain iron accumulation(NBIA) b.四肢ジストニアWilson 病,成人発症では,皮質基底核変性症,パーキンソン病c.体幹ジストニアcamptocormia,後弓反張,Pisa 症候群:薬剤性でみられやすい脳炎後遺症,Lesch-Nyhan 病(小児)など2.他の運動障害と合併するジストニアa.ジストニア(+パーキンソニズム)乳幼児期・小児期発症(別表1)思春期・若年発症(別表2)成人発症(別表3) b.痙縮を伴うジストニア(+パーキンソニズム)(別表4) c.小脳失調を伴うジストニア(別表5) d.ミオクローヌスを伴うジストニア(別表6) e.発作性ジスキネジアの一部としてのジストニア(別表7) f.舞踏症を伴うジストニアHunchington 病,STUB1 mutation,ADCY5 mutation g.チックを伴うジストニア3.他の神経徴候を伴うジストニアa.難聴を伴うジストニア(別表8) b.眼症状を伴うジストニア(別表9) c.末梢神経障害を伴うジストニア(別表10) 4.他の全身性疾患を伴うジストニアa.内分泌疾患に伴うジストニア(別表11) b.血液疾患に伴うジストニア(別表12) c.他の臓器疾患に伴うジストニア(別表13) 5.画像診断に基づく鑑別a.MRI で鉄の沈着を伴うジストニア(別表14) b.基底核病変を伴うジストニア(別表15) c.白質脳症を伴うジストニア(別表16) d.基底核石灰化を伴うジストニア(別表17) 6.認知機能障害を伴う進行性ジストニア(別表18) 1.発症年齢による分類からの鑑別(別表1~3)小児期以前に発症したジストニアでは,ドパ反応性ジストニアの可能性を念頭に置き,鑑別・診断的治療のためにL-dopa の投与を検討する

2). 2.罹患部位による分類からの鑑別片側性ジストニア(hemidystonia)のうちでも,厳密に片側のみに症状があるものは,多くの場合明らかな原因が対側半球に特定されうる

3).片側性ジストニアの最も多い原因は,脳卒中,外傷,周産期障害である4).なお,頭部上半域のジストニアである眼瞼痙攣では,重症筋無力症との鑑別が必要になる場合がある.頭部下半域のジストニア(oromandibular dystonia など)は,薬剤性であることが多い

5). 3.経過による分類からの鑑別日内変動が顕著である場合には,ドパ反応性ジストニアの可能性を考慮する.ドパ反応性ジストニアは下肢の症状が前景に立つ場合が多いことも鑑別の一助となる.症状が発作性である場合には,症状が運動や労作によって誘発されるかどうかに注意する(別表7).運動によって誘発される発作性ジストニア(paroxysmal kinesigenic dystonia)ではカルバマゼピンなどの抗てんかん薬が著効する場合があり,その点において発作性と非発作性の鑑別は重要である

6). 4.随伴症状による鑑別パーキンソニズム(別表1~3),痙縮(別表4),失調(別表5),ミオクローヌス(別表6),舞踏症,難聴(別表8),眼症状(別表9),末梢神経障害(別表10),内分泌疾患(別表11),血液疾患(別表12),他臓器障害(別表13),MRI での鉄沈着(別表14),基底核病変(別表15),白質脳症(別表16),基底核石灰化(別表17),慢性進行性でMRI で軽微な異常を伴う例(別表18)などの他の症候の随伴が認められる際は,基礎に何らかの神経変性疾患が存在する可能性を考慮する. 5.家族歴からの鑑別家族歴がある場合には,比較的頻度の高い,DYT1 ),DYT5 ,DYT6 ), DYT10 ),DYT11 ),DYT25 )などの遺伝性ジストニアの可能性をまず考慮する(CQ7表1 参照). 6.その他症状に一貫性がない,注意をそらすことで症状が消失する,あるいは初発時から固定肢位がみられる場合などは,心因性ジストニアの可能性も考慮する.また,偽性ジストニア(真のジストニアとはみなされないが,ジストニアで認められるような姿勢異常をきたす疾患群)の可能性についても留意する. (文献1 を参考に作成)

        

        
        

          
p.102

          
表1.チック Dystonic(tonic)tics感覚症状があり自制可能2.代償性頭位異常前庭神経障害,滑車神経麻痺など3.骨関節・軟部組織の異常bent spine,camptocormia,scoliosis(一部はジストニア),Arnold-Chiari 奇形,軸環椎異常,肩関節亜脱臼,軟部組織腫瘤,ばね指,Dupuytren’s 拘縮,Klippel-Feil 奇形,関節リウマチなど4.先天性筋性斜頸小児の斜頸では多い5.筋痙攣里吉病Stiff -person 症候群Isaacs 症候群低カルシウム血症,低マグネシウム血症,アルカローシスSandifer syndrome(胃食道逆流症) 6.脱感覚神経感覚性偽アテトーシス(pseudoathetosis)

        

        
        

          
p.103

          
1 総 論

●診断支持のために表面筋電図,場合によっては針筋電図が用いられる.また,原因

の鑑別のために,頭部MRI,血液検査,尿検査,髄液検査,遺伝子検査などを状況に応じて検討する.

■解説・エビデンス

検査は,ジストニアの診断を支持する目的,あるいはジストニアの原因を鑑別していく目的で行う.

診断支持のための検査としては表面筋電図,針筋電図がある.ジストニアでは,骨格筋の持続のやや長い収縮,共収縮が認められることが特徴である1).また,ある運動を行う際に,意図する運動に必要な筋が十分に駆動されない現象(陰性ジストニア)もジストニアの特徴と考える意見がある1).

原因を鑑別するための検査として,画像検査(頭部MRI,脳血流,DAT スキャンなど),血液検査,尿検査,髄液検査,遺伝子検査などを行う場合がある.多くのジストニアおいて,原因が特定できないため(つまり,一次性ジストニア),検査で異常が検出されたときのメリットと,検査を行うにあたっての患者の身体的負担や医療経済的問題をよく考慮する必要がある.特異的な治療がある疾患に対する検査として,Wilson 病が疑われる場合の頭部MRI や銅代謝などの検査,GLUT1 異常症が疑われる場合の髄液糖検査2),ドパ反応性ジストニアが疑われる場合のL-dopa トライアルや髄液検査(ネオプテリン,ビオプテリン,HVA,5-HIAA など)がある.また,DYT1(DYT-TOR1A)遺伝子検査は,脳深部刺激療法(DBS)の適応判断や効果予測に有用である可能性がある3).なお,DBS を含む,脳へのアプローチを行う外科的手術の前には,手術部位決定のために頭部MRI が必要となる.

■文献

1)目崎高広.痙性斜頸治療の実際.脳21 2002; 5: 406–410 2)Lebon S, Suarez P, Alija S, et al. When should clinicians search for GLUT1 deficiency syndrome in childhood generalized epilepsies? Eur J Paediatr Neurol 2015; 19: 170–175 3)Fox MD, Alterman RL. Brain Stimulation for Torsion Dystonia. JAMA Neurol 2015; 72: 713–719

回答

Clinical Question 5-3 5必要な診察と検査

どのような検査が必要ですか

        

        
        

          
p.104

          
●通常の遺伝性神経疾患と同様,家系内に同症がみられる場合には遺伝性ジストニア

を疑う.しかし,遺伝性ジストニアは優性遺伝であっても浸透率が低く,孤発性と思われたり,de novo 変異の頻度も高いため,家系内に同症がみられない場合でも,臨床症状から遺伝性ジストニアが疑われることがある.さらに,同一遺伝子異常により異なる表現型を示すこともあるので注意が必要である.

■解説・エビデンス

遺伝性ジストニアでは,他の遺伝性疾患と同様,常染色体優性遺伝形式,常染色体劣性遺伝形式,性染色体劣性遺伝形式をとる疾患群が報告されている1).したがって,常染色体優性遺伝形式では,遺伝子異常が50%の確率で子に受け継がれるが,ジストニアにおいては,浸透率が低い疾患が多く,特に小児期発症で多いDYT1(DYT-TOR1A)では35%前後と低い.したがって,遺伝子異常を親から受け継いだとしても必ず発症するとは限らない.また,家系内において症状の重症度の違いが大きく,親が軽症で注意して観察しないと親も罹患者であることに気づかれないこともある.de novo 変異によってジストニアが発症することもあり,その場合,症状から遺伝子異常を疑う必要がある2).

小児期に四肢から発症し全身化する場合DYT1(DYT-TOR1A)をまず考える.また,小児期に足にジストニアが出現し,症状の日内変動が認められる場合,あるいは睡眠で症状が軽快する場合,DYT5(DYT/PARK-GCH1)(瀬川病)を疑う3).急に走ったり,手を使ったりしたときに,手足がもつれるといった症状が出現する場合,DYT10(PxMD-PRRT2)を疑う4).ジストニア以外にミオクローヌスが認められる場合,DYT11(DYT-SGCE)やDYT23(PxMD-CACNA1B)を疑う5, 6).DYT5(DYT/PARK-GCH1)(瀬川病)の場合,少量のL-dopa 投与が効果を呈するので,早期の診断が重要である3).

■文献

1)Klein C. Genetics in dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: S137–142 2)Kawarai T, Miyamoto R, Murakami N, et al. Dystonia genes and elucidation of their roles in dystonia pathogenesis. Rinsho Shinkeigaku 2013; 53: 419–429 3)Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5. Semin Neurol 2014; 34: 306–311 4)Lohmann K, Klein C. Genetics of Dystonia: What’s Known? What’s New? What’s Next? Mov Disord 2013; 28: 899–905 5)Kinugawa K, Vidailhet M, Clot F, et al. Myoclonus-dystonia: an update. Mov Disord 2009; 24: 479–489 6)Mencacci NE, Rubio-Agusti I, Zdebik A, et al. A missense mutation in KCTD17 causes autosomal dominant myoclonus-dystonia. Am J Hum Genet 2015; 96: 938–947

回答

Clinical Question 6-1 6遺伝性ジストニアを疑う場合

どのような場合に遺伝性ジストニアを疑いますか

        

        
        

          
p.105

          
1 総 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月19 日) "hereditary dystonia" OR "familial dystonia" OR "familial dyskinesia" OR "familial Parkinson*" OR "Dystonia/ genetics"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/genetics"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/genetics" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/genetics"[Mesh] OR "Movement Disorders/genetics"[Mesh]医中誌(検索2015 年2 月19 日) #01ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=遺伝学) OR 遺伝学/TH OR 遺伝子/TH OR 遺伝性疾患/TH OR 遺伝/TI OR 先天性/TI OR 家族性/TI OR hereditary/TI OR familial/TI)

        

        
        

          
p.106

          
●現在,遺伝性ジストニアとしてDYT の名前を冠して登録されているものは,DYT1 (DYT-TOR1A)からDYT29(DYTOABG:dystonia optic atrophy basal ganglia abnormality:DYT-MEC?)まである.そのなかで原因遺伝子が判明しているものは20 ある. ●脳内鉄沈着神経変性症(neurodegeneration with brain iron accumula-

tion:NBIA)では,10 の原因遺伝子が判明している.遺伝子型と症状は一致することが多いが,発症年齢や重症度などは多様な場合がある.

■解説・エビデンス

現在報告されているDYT 遺伝子およびNBIA 遺伝子を別表に示す(表1,表2).DYT 遺伝子として,本項執筆時までに日本国内で報告されているものとして,DYT1(DYT-TOR1A),DYT3 (DYT/PARK-TAF1),DYT5(DYT/PARK-GCH1),DYT6(DYT-THAP1),DYT9(DYT18) (PxMD- SLC2A1),DYT10(PxMD-PRRT2),DYT11(DYT-SGCE),DYT25(DYT-GNAL),DYT28(DYT- KMT2B)がある.

DYT3(DYT/PARK-TAF1)は,フィリピンに多い疾患であるが,日本国内ではフィリピン系日本人で見出されている.今後,ジストニア遺伝子のさらなる発見,遺伝子診断技術の発達により報告が増える可能性がある1).

以下に,日本国内で報告されているものに関して概説する. DYT1(DYT-TOR1A)は,10 歳前後にジストニアが四肢に出現,特に下肢より発症することが多い.そして月あるいは年単位で全身に広がる捻転性ジストニアである2).TOR1A 遺伝子に変異が認められており,変異により神経発生や神経伝達系の異常を呈すると考えられている.

DYT3(DYT/PARK-TAF1)は,10 歳代から50 歳代の男性において,ジストニアで発症し,その後,半数の症例でパーキンソニズムを呈する.

DYT5(DYT/PARK-GCH1)は,10 歳以下で下肢のジストニアで発症することが多く,著明な日内変動を呈する.朝方は調子がよく,夕方に悪化し歩行困難となることが多い.睡眠で症状が改善する.少量のL-dopa の内服治療が奏効する.ドパミンの生合成に関係する酵素GCH1 遺伝子に変異が認められる3).

DYT6(DYT-THAP1)は,平均して16 歳頃に上肢や頭頸部のジストニアで発症し,全身に広がることが多い.転写因子であるTHAP1 遺伝子に変異が認められる4).

DYT10(PxMD-PRRT2)は,発作性運動誘発性ジスキネジアと呼ばれる症状が出現する.典型的な症状としては,徒競走で走り始めたときに,足にジスキネジアが出現して動けなくなる.発作は,数秒から数分で治まる.PRRT2 遺伝子に変異が認められている.PRRT2 遺伝子の機能

回答

Clinical Question 7-1 7遺伝性ジストニアの原因遺伝子

遺伝性ジストニアにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.107

          
1 総 論

表シリーズ)

疾患疾患(新しい命名法) OMIM遺伝子/ 遺伝子座機能遺伝形式臨床表現型日本国内での

報告・頻度

DYT1 128100 TOR1A/9q34 AAA 蛋白優性遺伝発症平均年齢10 歳前後,四肢で発症し全身に広がるあり** DYT2 224500 HPCA/1p35神経系に特異的に発現しているカルシウムセンサー蛋白劣性遺伝DYT1 と似て若年発症し全身型に移行するなしDYT3/ XDP DYT/PARK- 314250 TAF1/Xq13.1転写因子伴性劣性遺伝フィリピンのパナイ島出身者に多い.発症年齢12 ~52 歳,半数の患者で後にパーキンソニズムを呈する.自殺例が多いあり(フィリピン系

日本人男) *

DYT4 128101 TUBB4A/19p13.3微小管構成,細胞骨格優性遺伝オーストラリアの一家系,捻転ジストニア,ささやき発声障害* DYT5 DYT/PARK- 128230 GCH1/14q13ドパミン生合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素の補酵素テトラヒドロビオプテリンの生合成経路の律速酵素ほとんどが優性遺伝であるが,変異の部位により劣性遺伝形式をとることありレボドパ反応性ジスニア.発症年齢10 歳以下.下肢ジストニアで発症.著明な症状の日内変動を伴う(夕方に症状悪化,睡眠で改善),低用量のレボドパが著効する.あり*** DYT6 602629 THAP1/8p21-q22転写因子優性遺伝平均発症年齢16 歳.上肢・頭頸部よりジストニアが出現し全身に広がることが多い.DYT5 と異なり下肢のジストニアで発症することは少ないあり* DYT8 118800 MR-1/2q35解毒作用優性遺伝発作性非運動誘発性ジスキネジア(paroxysmal nonkinesigenic

dyskinesia:PNKD).幼小児期・青年期に発症.突然のジストニア,舞踏運動,バリスムス,アテトーゼ,数分から数時問続くアルコールやカフエインにより誘発・悪化するなし

DYT9 601042 GLUT1(SLC2A1)/ 1p34.2グルコーストランスポーター優性遺伝ドイツ人家系.四肢ジストニア,構音障害,複視,発作性舞踏・アテトーゼ,失調,ジスキネジア,痙性対麻痺を伴うこともあり,発作は20 分前後続くあり* DYT10 128200 PRRT2/ 16p11.2-q12.1神経伝連物質の放出調整優性遺伝発作性運動誘発性ジスキネジア(paroxysmal kinesigenic dyskinesia:PKD)あるいは発作性労作誘発性ジスキネジア(paroxysmal exercise-induced

dyskinesia:PED).日本人家系で遺伝子座が発見される.数秒か数分の短い発作時間,突然の予期しない運動により誘発される,1日100 回位まで発作が出現することもある.小児期痙攣(infantile convulsions)の既往が認められることがあり,診断のヒントになりうる.あり***

DYT11 159900 SGCE/7q21.3細胞骨格,中枢での働きは不明優性遺伝/ ゲノム刷り込み現象小児期発症,女性のほうが男性より発症年齢若い.頸部・上肢・体幹に出現.特に斜頸,書痙が多い.ミオクローヌスは飲酒にて改善することがあるあり** DYT12 DYT/PARK- 128235 ATP1A3/19q13.31ナトリウムポンプ優性遺伝,

変異突然発症のパーキンソニズムに伴うジストニア,球症状,顔面・上肢の症状が下肢よりも強い.症状は数分から1 ヵ月ほど続くことありなし(alternating

hemiplegia of childhood の表現型の報告はある)

DYT16 612067 PRKRA/2q31.2ストレス反応遺伝子劣性遺伝ブラジル家系.12 歳頃に歩行障害・下肢痛で発症.全身に広がる.口顔面ジストニア・しかめ面が特徴的であるなしDYT18 612126 GLUT1(SLC2A1)/ 1p34.2グルコーストランスポーター優性遺伝運動誘発性ジスキネジア・舞踏運動・アテトーゼ・バリスムス,数分から1 時間続く.小児期に発症.てんかん・片頭痛・精神発育遅滞・溶血性貧血を伴うことありあり* DYT25 は,DYT7 もしくはDYT15 と同一の可能性ありDYT9 とDYT18 は,いずれもGLUT1 変異によるが,執筆時点では統一されていない頻度;日本国内での報告数ならびにJapan Dystonia Consortium での結果の集計 ( *)10 症例以下;( **)10 ~50 症例;( ***)50 症例以上

        

        
        

          
p.108

          
はよくわかっていない.カルバマゼピンなど抗痙攣薬が有効である5).

DYT11(DYT-SGCE)では,ミオクローヌスとジストニアの2 つの症状が小児期に出現する.ジストニアは,斜頸や書痙という形で出現することが多い.細胞骨格に関与しているSGCE 遺伝子に変異が認められる.ゲノム刷り込み(ゲノムインプリンティング)の影響で,父親から変異遺伝子を受け継いだ場合,発症することが多い.ミオクローヌスは,飲酒により改善することがある6).

DYT18(PxMD-SLC2A1)は,運動誘発性で運動開始後,しばらくしてジスキネジア・舞踏運動・アテトーゼ・バリスムスが出現する7).

DYT25(DYT-GNAL)では,小児期から成人期にかけて斜頸で発症することが多く,全身にジストニアが広がる症例も一部ある.嗅覚が低下するという報告もある.ドパミンシグナルに関与しているGNAL 遺伝子に変異が認められている8).

DYT28(DYT-KMT2B)では,幼少児期にジストニアが出現する.多くは下肢から始まり,全身に広がることもある.特徴的な顔貌,小頭症,低身長が認められることがある.ゲノムDNAのメチル化に関与している遺伝子KMT2B に変異が認められ,多くは突然変異である8).

遺伝子診断は,診断に役立つ以外に,治療法の選択にも役立つものと考えられている.DYT6 (DYT-THAP1)では,DYT1(DYT-TOR1A)よりも淡蒼球内節への脳深部刺激療法(DBS)に対して効果が限定的であるとの報告もある9).遺伝子型と治療効果との関連の蓄積は,治療方法,順番,タイミングなどの選択に重要になると考えられている.

脳内鉄沈着神経変性症(neurodegeneration with brain iron accumulation:NBIA)では,無セ

表1 つづき

疾患疾患(新しい命名法) OMIM遺伝子/ 遺伝子座機能遺伝形式臨床表現型日本国内での

報告・頻度

DYT23 PxMD- 614860 CACNA1B/9q34.3

DYT24 615034 ANO3/11p14.2 Ca

2 +依存性Cl チャネル優性遺伝英国家系.成人発症,頸部ジストニア,全身に広がることもあるなし

DYT25 615072 GNAL/18p11.21嗅覚シグナル伝達,ドパミンシグナル伝達優性遺伝成人発症,頸部ジストニア,発声障害,嗅覚低下あり* DYT26 616398 KCTD17/7q21網様体形成,カルシウムシグナルに関与優性遺伝小児期発症,ミオクローヌス・ジストニアなしDYT27 616411 COL6A3/2q37 VI型コラーゲン・アルファ鎖3劣性遺伝20 歳代までに頸部や手において分節性もしくは局所性ジストニアとして発症する.Ullrich 先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子として同定されているが,DYT27 では筋ジストロフィー症状は認められないなしDYT28 617284 KMT2B/19q13.12リシン特異的メチルトランスフェラーゼ(エピジェネティッ

クス,ゲノムDNAのメチル化)優性遺伝, de novo 変異幼少児期発症,下肢ジストニアで発症することが多く,その後,上肢・頸部・口顔面に広がることがある.特徴的な顔貌(long face,面長)団子鼻(bulbous nose),小頭症,低身長が見られることがある.半数で精神運動発育遅滞を呈する.あり*

DYT29 617282 MECR/1p35.3 m i t o c h o n d r i a l t r a n s - 2 - e n o y l - CoA reductase(ミトコンドリア脂肪酸合成に関与)劣性遺伝Childhood-onset dystonia with optic atrophy and basal g a n g l i a a b n o r m a l i t i e s : DYTABG),幼少児期発症のジストニア,同時期もしくは少し遅れて視神経萎縮が出現する.頭部MRI で基底核の信号異常あり,認知機能は障害されない. DYT25 は,DYT7 もしくはDYT15 と同一の可能性ありDYT9 とDYT18 は,いずれもGLUT1 変異によるが,執筆時点では統一されていない頻度;日本国内での報告数ならびにJapan Dystonia Consortium での結果の集計 ( *)10 症例以下;( **)10 ~50 症例;( ***)50 症例以上

        

        
        

          
p.109

          
1 総 論

ルロプラスミン血症とBPAN を除いて,ほとんどが幼小児期に先進発育遅滞で発症し,その後,ジストニア,パーキンソニズムなど多種な神経症状を呈する.頭部MRI では,淡蒼球や黒質を中心にT1 強調画像で低信号を呈する鉄沈着所見が認められる10).

遺伝性ジストニア診断のアプローチとしては,図1 を参考にするとよい.遺伝子検査の可能な施設については,徳島大学ホームページ(http://neuro-tokushima. com/dystonia.html)参照.

表2 脳内鉄沈着神経変性症(NBIA)遺伝子

疾患OMIM遺伝子/ 遺伝子座機能遺伝形式臨床表現型日本国内での報告pantothenate kinase-associated neurodegeneraton (PKAN) NBIA1/234200 P a n t o t h e n a t e knase 2(PANK2) /20p13 Coenzyme A の生合成に関与する調節酵素劣性遺伝小児期に発症,進行性認知機能障害,パーキンソニズム,姿勢異常,ジストニア(口下顎を含む全身性),眼瞼痙攣,開瞼失行,失声,構音障害あり

neurodegeneraton (PLAN) NBIA2A/256600 Phospholipase A2, Group VI(PLA2G6) /22q13.1リン脂質のsn-2位のエステル結合を加水分解してアラキドン酸や他の脂肪酸を切り離す作用劣性遺伝1 ~2 歳頃より精神運動発育遅滞で発症,球症状,痙性対麻痺,拘縮,ジストニア,小脳失調,視神経萎縮,運動感覚性末梢神経障害ありmitochondrial membrane proteinassociated neurodegeneraton (MPAN) NBIA4/614298 C19orf12/19q12ミトコンドリア蛋白劣性遺伝4 ~20 歳頃に,歩行障害,発話障害で発症,その後,口下顎を含む全身性ジストニア,パーキンソニズムが出現する.遠位筋の筋萎縮,軸索障害性末梢神経障害が出現することもある.なしbeta-propeller protein-associated neurodegeneraton (BPAN) NBIA5/300894 WD repeatcontaining protein 45(WDR45)/ Xp11.23シグナル伝達,転写調節,オートファジー,細胞サイクル調整X 染色体連鎖性優性遺伝/突然変異幼小児期より精神運動発育遅滞で発症,20 ~30 歳代で,パーキンソニズム,全身性ジストニア,嚥下障害が出現ありfatty acid hydroxylaseassociated neurodegeneraton (FAHN) 611026 Fatty acide 2h y d r o x y l a s e (FA2H)/16q23.1スフィンゴミエリンを構成する2-hydroxy fatty acids を水酸化する酵素劣性遺伝幼小児期に痙性対麻痺による歩行障害で発症,その後,四肢,体幹,顔面にジストニアが出現,認知機能障害,小脳失調症状も出現する.MRI で白質変化を認める.なしKufor-Rakeb syndrome 606693 ATPase,type 13A2 (ATP13A2)/

1p36.13ライソゾームV型ATPase劣性遺伝ジストニア以外に,パーキンソニズム,核上性眼球運動障害,痙性対麻痺,認知機能障害,嚥下障害,構音障害が認められる.なし

Neuroferritinopathy NBIA3/606159 Ferritin light chain (FTL)/19p.13.33鉄代謝(フェリチン軽鎖,鉄をフエリチン内部に取り込む作用)優性遺伝発症年齢は13 歳から63 歳と幅広く,その後,5 ~10年かけて痙性対麻痺,ジストニア(下肢),舞踏病様運動,眼瞼痙攣,小脳失調,パーキンソニズム,認知機能障害を呈するようになる.ありAcerubplasminemia 604290 Cerubplasmin(CP) /3q24-q25鉄代謝 細胞外へ輸送された二価鉄(Fe

2 +)を三価鉄(Fe

3 +)に酸化して,Fe

3 +を鉄輸送蛋白であるトランスフェリンに受け渡す)劣性遺伝30 歳代前後で糖尿病発症, 40 歳代以降にジストニア,舞踏病様運動,振戦,小脳失調が出現,50 歳代後半から認知症症状が出現する.他に,網膜変性症も認められる.

Woodhouse-Sakati syndrome 241080 DDB1- and CUL4associated factor 17(DCAF17)/ 2q31.1核内蛋白劣性遺伝ジストニア以外に,部分的禿頭症,性腺機能低下症,二次性徴の欠如,認知機能障害,難聴,糖尿病などが認められる.なしCOASY proteinassociated neurodegeneration (CoPAN) NBIA6/615643 Coenzyme A synthase(COASY) /17q21.2 Coenzyme A の生合成に関与劣性遺伝口下顎ジストニア,痙性およびジストニアの要素を持つ四肢運動麻痺,パーキンソニズム,遠位部筋萎縮,凹足,認知機能障害,軸索障害性の末梢神経障害なし

        

        
        

          
p.110

          
■文献

1)Kawarai T, Miyamoto R, Murakami N, et al. Dystonia genes and elucidation of their roles in dystonia pathogenesis. Rinsho Shinkeigaku 2013; 53: 419–429 2)横地房子.遺伝性ジストニア―DYT1 の表現型について.臨床神経2012; 52: 1071–1073 3)Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5. Semin Neurol 2014; 34: 306–311 4)Klein C. Genetics in dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: S137–142 5)Xiao J, Vemula SR, LeDoux MS. Recent advances in the genetics of dystonia. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14: 462 6)Kinugawa K, Vidailhet M, Clot F, et al. Myoclonus-dystonia: an update. Mov Disord 2009; 24: 479–489 7)Suls A, Dedeken P, Goffin K, et al. Paroxysmal exercise-induced dyskinesia and epilepsy is due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose transporter GLUT1. Brain 2008; 131: 1831–1844

小児期TOR1A(DYT1)

GCH1(DYT5)

TH, PTS, SPR

THAP1(DYT6)

PRRT2(DYT10), GLUT1(DYT9 or 18) SGCE(DYT11)

KMT2B(DYT28)

TUBB4A

ATP1A3(DYT12)

GNAL(DYT25)

TOR1A(DYT1)

TAF1(DYT3)

成人期小児期発症で下肢ジストニアで発症し,その後,全身性に広がった(体軸捻転)

幼少児期に下肢ジストニアで発症,症状の日内変動あり,髄液検査でドパミン生合成の異常を示唆する所見あり,少量のレボドパが著効する幼少児期よりジストニア,パーキンソニズム,精神運動発育遅滞,眼球上転発作(Oculogyric crisis),自律神経症状,髄液検査でドパミン・セロトニン・ノルアドレナリン生合成の異常を示唆する所見あり,レボドパ投与で症状軽快する小児期,青年期に上肢・頭頸部ジストアで発症,その後,全身に広がった幼少児期,青年期に発症,運動するとジスキネジア,舞踏病が出現する

幼少児期発症のジストニア,軽度の精神運動発育遅滞,小頭症が見られる幼少児期発症のジストニア,頭部MRI で白質病変(T2 高信号),小脳・基底核萎縮あり

斜頸・書痙とミオクローヌス,双方が見られる

成人期に斜頸で発症,家族歴あり

急性発症,数日の間にパーキンソニズムが完成し,レボドパ無効,球症状や顔面の症状が下肢よりも強い

成人期発症の四肢の局所性ジストニア(書痙など),家族歴あり本人あるいは親族がフィリピン出身で,成人期にジストニア発症,その後パーキンソニズムを呈している

図1遺伝性ジストニア診断のアプローチ

        

        
        

          
p.111

          
1 総 論

8)Zech M, Boesch S, Maier EM, et al. Haploinsufficiency of KMT2B, encoding the lysine-specific histone methyltransferase 2B, results in early-onset generalized dystonia. Am J Hum Genet 2016; 99: 1377–1387 9)Panov F, Tagliati M, Ozelius LJ, et al. Pallidal deep brain stimulation for DYT6 dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 182–187 10)Meyer E, Kurian MA, Hayflick SJ. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation: Genetic Diversity and Pathophysiological Mechanisms. Annu Rev Genomics Hum Genet 2015; 16: 257–279

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月19 日) "hereditary dystonia" OR "familial dystonia" OR "familial dyskinesia" OR "familial Parkinson*" OR "Dystonia/ genetics"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/genetics"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/genetics" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/genetics"[Mesh] OR "Movement Disorders/genetics"[Mesh]医中誌(検索2015 年2 月19 日) #01ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=遺伝学) OR 遺伝学/TH OR 遺伝子/TH OR 遺伝性疾患/TH OR 遺伝/TI OR 先天性/TI OR 家族性/TI OR hereditary/TI OR familial/TI)

        

        
        

          
p.112

          
●ジストニアをきたす疾患は非常に多い.ここでは遺伝性ジストニアおよび偽ジスト

ニアの鑑別すべき疾患を列挙する1, 2).

■解説・エビデンス

1.遺伝性(Inherited)

⿠常染色体優性(Autosomal dominant) DYT1(DYT-TOR1A),DYT4,DYT5a(DYT/PARK-GCH1),DYT6(DYT-THAP1),DYT7, DYT8(PxMD-MR-1),DYT10(PxMD-PRRT2),DYT11(DYT-SGCE),DYT12(rapid-onset dystonia-parkinsonism;DYT/PARK-ATP1A3),DYT13,DYT15,DYT18(PxMD-SLC2A1), DYT19,DYT20,DYT21,DYT23(PxMD-CACNA1B),DYT24,neuroferritinopathy(NBIA3), dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA),Huntington 病

⿠常染色体劣性(Autosomal recessive) DYT2,DYT5b(DYT/PARK-GCH1),DYT16(DYT-PRKRA),DYT17,Wilson 病,PKAN (NBIA1),PLAN(NBIA2),PARK2(juvenile Parkinson),その他多数の代謝性疾患

⿠伴性劣性(X-linked recessive) DYT3(DYT/PARK-TAF1) (lubag),Lesch-Nyhan 症候群,Mohr-Tanebjaerg 症候群(Deafness-dystonia-optic neuronopathy[DDON]syndrome)

⿠Mitochondrial Leigh 症候群,Leber 病

2.後天性(Acquired)

⿠周産期脳障害(Perinatal brain injury) ⿠感染(Infection) ⿠薬剤性(Drug) ⿠中毒性(Toxic) ⿠血管性(Vascular) ⿠新生物(Neoplastic) ⿠脳外傷(Brain injury) ⿠機能性(Psychogenic/functional)

3.Idiopathic

⿠Sporadic

回答

Clinical Question 8-1 8ジストニアをきたす遺伝性変性疾患

他にジストニアを症状とする病態(病気)にどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.113

          
1 総 論

⿠Familial

CQ5–2 も参照.

■文献

1)長谷川一子.ジストニア班 ジストニアの分類2)Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classivication of dystonia: consensus update Mov Disord 2013; 28: 863–873

        

        
        

          
p.114

          
●ジストニアに関する自然寛解率については,ボツリヌス治療が始まる前の研究では,

たとえば痙性斜頸の場合11〜20%との報告があるが,1980 年代に各国でボツリヌス治療が開始されてからの報告は極めて少ない.しかし,同治療法の出現後は,明らかに自然寛解率は増加していると考えられ,決して回復しない病気とはいえない.また,全身性ジストニアであっても脳深部刺激療法(DBS)により症状が軽快,消滅することも少なくない.

■解説・エビデンス

ジストニアは局所性から全身性に及び,それぞれの自然および治療介入後の寛解率に関する報告は少ない1, 2).たとえば治療介入がない場合の痙性斜頸は寛解がわずか3.3%にみられたというものから3),12%とする報告4)や,23%にも及ぶという報告もある5).古くは,全身性ジストニアを中心とする研究では226 例中6 人が自然寛解したという報告がある6).また,向精神薬などの服用後に起こる遅発性ジストニアでは自然寛解はさらに少ないとされる7).ボツリヌス治療や脳深部刺激療法などの画期的な治療法が普及してからの寛解率は,系統的な研究はいまだなく,これらの数字を上回っていることは確からしい.小規模の痙性斜頸の報告では50%にも及ぶとされる8).

■文献

1)MearesR. Natural history of spasmodic torticollis, and eflect of surgery. Lancet 1971; 2: 149–150 2)Maraden CD, Harrison MJ. Idiopathic torsion dyetonia (dystonia musculorum deformans): a review of forty-two patients. Brain 1974; 97: 793–810 3)Matthews WB, Beasley P, Parry-Jones W, Garland G. Spasmodic torticollisi a combined clinical study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1978; 41: 485–492 4)Friedman A, Falm S. Spontaneous remissions in spasmodic torticollis. Neurology 1986; 36: 398–400 5)Jayne D, Lees AJ, Stern GM. Remission in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 1236–1237 6)Cooper IS, Cullinan T, Riklan M. The natural history of dystonia. Adv Neurol 1976; 14: 157–169 7)Ksng UJ, Burke RE, Fahn S. Tardive dystonia. Adv Neurol 1988; 50; 415–429 8)Giladi N, Meer J, Kidan H, Honigman S. Longterm remission of idiopathic cervical dvstonia after treatment with botulinum toxin. Eur Neurol 2000; 44: 144–146

回答

Clinical Question 9-1 9予後

ジストニアは回復しますか

        

        
        

          
p.115

          
1 総 論

●ジストニアの治療法は,病型および罹患範囲,また,ボツリヌス治療の適否,脳深

部刺激療法(DBS)の適否,バクロフェン髄注療法の適否,大脳の肉眼的異常の有無などによって選択する(図1).しばしばこれに,様々な補助療法を組み合わせる.治療の必要性は患者の背景によって異なるため,治療方針の決定には患者との意思疎通が必須である.

■解説・エビデンス

ジストニアの治療法は病型および罹患範囲によって異なる.内服治療は最も多く行われるが,ジストニアを効能・効果とする内服薬は存在しないため,す

回答

Clinical Question 10-1 10治療

ジストニアの治療手段にはどのようなものがありますか

原因療法のないジストニア

ボツリヌス治療

補助療法

二次的な拘縮・変形

バクロフェン

髄注療法

定位脳手術・内服治療・MAB療法・リハビリテーション・補装具・心理療法・鍼灸その他の手術(矯正など)

*定位脳手術,選択的末梢神経遮断術(痙性斜頸),眼瞼手術(眼瞼痙攣)など**Glucose transporter 1欠乏症におけるケトン食療法など

内服治療手術*食事療法**

(内服治療)瀬川病など

罹患範囲局所性非局所性

ボツリヌス治療の適応ありなし

画像上の脳構造異常ありなし(薬剤性など)

原因療法のあるジストニア

図1ジストニアの治療アルゴリズム一般的な方針を示す.若年発症のジストニアではしばしば最初にL-dopa を試みる.本図にない治療戦略や複数治療の併用,また,掲示した治療法以外を排除するものではない.

        

        
        

          
p.116

          
べてoff-label の使用である.2004 年に日本神経学会評議員(現代議員)を対象に行ったアンケート調査1)では,調査に応じた168 名のうち,第一選択として内服治療を選択したのは,全身性ジストニアで141 名,眼瞼痙攣で102 名,痙性斜頸で111 名,書痙で141 名であった.用いる内服薬の上位3 種は,疾患により順位に違いはあるが,いずれもトリヘキシフェニジル,ジアゼパム,クロナゼパムであった.なお,瀬川病へのL-dopa のように,内服治療が著効し,第一選択とすべき疾患がある.瀬川病の典型例でなくても,若年発症のジストニアではしばしば最初にL-dopa を試みる.

ボツリヌス治療は,ジストニアでは眼瞼痙攣および痙性斜頸が適応症である.上記のアンケート実施時には本療法の普及度が低かったため2),現在では眼瞼痙攣・痙性斜頸で第一選択とされる頻度がより高いと推測される.広範なジストニアでも,眼囲または頸部(および傍脊柱筋)に限定して適用する場合がある.

手術療法は,ボツリヌス治療の適応がないジストニアにおいて,治療の必要性によっては第一選択になりうる.定位脳手術は罹患範囲が広いジストニアなどを対象として行われ,脳の明らかな構造異常を伴わない病型で高い効果を期待できるほか,後天性(acquired)ジストニアのうち薬剤性に起こる遅発性ジストニアでは効果が高い.また,大脳に肉眼的異常がある場合にも症例を選んで施行される.このほか,眼瞼痙攣では種々の眼科手術,また痙性斜頸では選択的末梢神経遮断術が行われる.眼瞼痙攣では術後もボツリヌス治療を要することが多いが3),難治性の痙性斜頸では術後著しい改善を認める例もみられる.バクロフェン髄注療法は脳性麻痺で痙縮とジストニアとを合併する症例を中心に選択されるが,大脳の肉眼的異常を伴う他の二次性ジストニアでも定位脳手術とともに検討の対象となる.ただし承認された病態が「脳脊髄疾患に由来する重度の痙性麻痺」のみであるため,実際の適用には支障がある.

リハビリテーション(リハ)の是非には議論がある.様々なリハの方法が提案されているが,一般に罹患部位の筋力訓練は望ましくないと考えられる.ジストニアのために姿勢が固定する傾向がある場合には,拘縮・強直を予防するために可動域訓練を行うことがある.頸部・体幹のジストニアで,正常の身体イメージを失っている場合には,鏡の前で正常姿勢をとる練習を行う.

このほか,MAB(muscle afferent block)療法,心理療法,鍼灸などがある.グルコース・トランスポーター1(GLUT1)欠乏症におけるケトン食療法のように,食事療法を行う疾患もある.

なお,同程度の症候であっても治療の必要性は患者によって様々である.治療方針の決定には患者との意思疎通が必須である.

■文献

1)目崎高広,林 明人,中瀬浩史ほか.わが国におけるジストニー治療の現況.臨床神経2005; 45: 634–642 2)目崎高広,林 明人,中瀬浩史ほか.ボツリヌス治療の普及状況調査.脳神経2006; 58: 219–224 3)三村 治.難治性眼瞼痙攣に眼瞼手術療法は有効か?あたらしい眼科2012; 29: 781–785

        

        
        

          
p.117

          
1 総 論

❶全身性または分節性ジストニア,ボツリヌス治療の効果が不十分な症例,中和抗体

の産生によりボツリヌスが無効になった症例に試みる[1C].しかし,有効率の低さ,不定な効果,副作用のため補足的な役割にとどめる.トリヘキシフェニジル[1B],バクロフェン[1C],クロナゼパム[1C],メキシレチン[1C],ゾルピデム[1C]などは試みてよい.なお,L-dopa はドパ反応性ジストニア(DRD)に有効で,特に,若年発症のジストニア例では試みてよい[1C].

■解説・エビデンス

少数例での試験や非盲検臨床試験で,抗コリン薬,バクロフェン,ベンゾジアゼピン系,ドパ反応性ジストニア(DRD)に対するL-dopa を含むいくつかの薬剤が有効性を報告しているが,ジストニアに対する根拠に基づいた治療はない1~3).確実な効果を期待できる薬剤は,ドパ反応性ジストニアに対するL-dopa のみだが,ジストニアに対して保険適用にはなっていない3).

抗コリン薬は,内服薬のなかで最も成功する薬剤で,通常トリヘキシフェニジルが用いられている.本剤は,小児期発症の一次性,二次性ジストニアを対象とした交叉試験で偽薬に比してより優れた効果を示したが,成人発症のジストニアでは有意性がなく,後ろ向き調査では有効性が確立されていない1).局所性ジストニアにはボツリヌス治療の優位性が確立されているため,本剤は全身性・分節性ジストニアで試みてよい4).しかし,高齢者には認知機能の低下などの副作用がありうるため慎重に投与すべきである.

バクロフェンはシナプス前GABA 受容体作動薬で,対照試験はみられないが,多くの症例報告や後ろ向き調査では特に小児で有効性が報告されている5).

ベンゾジアゼピン系はしばしばジストニアに用いられるが,多数例での交叉試験は検討されていない.クロナゼパムが最も頻繁に用いられ,頭部振戦が優位な痙性斜頸で有用とされる5).

メキシレチンはリドカインの経口薬誘導体で,450~2,000 mg が眼瞼痙攣や痙性斜頸で有効との報告がみられる2).

ゾルピデムは,ベンゾジアゼピン亜型受容体BZ1(ω1)に対して高い親和性を有するイミダゾピリジン作動薬であり,非盲検試験により痙性斜頸には無効であるが,5~20 mg が全身性ジストニア,Meige 症候群,手のジストニアに有効であると報告されている6).

L-dopa はドパミン合成障害が主な異常であるドパ反応性ジストニアの適切な内服薬である1).通常少量の100mg と脱炭酸酵素阻害薬25mg で劇的に効果がみられる4).一般にドパ反応性ジストニアの典型的な症候がなくとも小児期発症のジストニアで試みられるべきである4).

ドパミン拮抗・枯渇薬は,パーキンソン症候群やジスキネジアなどの副作用を惹起する危険性があり,薬剤中止・減量後の遅発性ジストニアを除いて勧められない.ただし,テトラベナ

推奨

Clinical Question 10-2 10治療

ジストニアの内服療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.118

          
ジンはアカシジア,パーキンソン症候群,うつなどの副作用の危険性はあるが,遅発性ジスキネジアの原因とはならないことから,遅発性ジストニアに有効である2, 4, 5).ただし,日本では適応外である.

■文献

1)Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006; 13: 433–444 2)Kartha N. Therapeutic challenges in dystonia plus syndrome. Neurol Clin 2010; 28: 927–940 3)目崎高広.ジストニアの治療.脳神経2006; 57: 973–982 4)Fahn S, Jankovic J. Treatment of dystonia. Principles and Practice of Movement Disorders, 2nd Ed, Fahn S, Jankovic J, Hallet M (eds), Elsevier, Edinburgh, 2011: p.293–310 5)Cloud LJ, Jinnah HA. Treatment strategies for dystonia. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 5–15 6)Miyazaki Y, Sako W, Asanuma K, et al. Efficacy of zolpidem for dystonia: a study among different subtypes. Front Neurol 2012; 3: 1–4

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月26 日) ("Dystonia/drug therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/drug therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/drug therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/drug therapy"[Mesh]) AND ("Administration, Oral"[Mesh] OR "oral administration" OR "oral treatment" OR "administer orally" OR "oral dose" OR "oral doses" OR "oral dosing" OR "oral dosage" OR "oral dosages")医中誌(検索2015 年2 月26 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (薬物療法/TH OR (SH=薬物療法)) AND (内服OR 経口)

        

        
        

          
p.119

          
1 総 論

❶ボツリヌス注射はA 型・B 型の製剤が発売されている.ジストニアに対する日本で

の保険適用は眼瞼痙攣[1A]と痙性斜頸[1A]に限られるが,海外では口顎部ジストニア[1C]・痙攣性発声障害[1C]・上肢ジストニア[1B]への有効性も報告されている. ❷治療の要諦は,ジストニアの原因筋を的確に捉え,適切な量を適切な間隔で的確に

施注することである.そのためには,解剖学的・生理学的な筋肉への洞察が必要であり,実際の注射手技には筋電図や超音波検査を用いることが推奨される[2A].

■解説・エビデンス

日本で使用できるボツリヌス毒素製剤はA 型のonabotulinumtoxinA(ボトックス®)とB 型のrimabotulinumtoxinB(ナーブロック®)であるが,A 型の保険適用は眼瞼痙攣・痙性斜頸,片側顔面痙攣,脳性麻痺の小児尖足,上下肢痙縮,多汗症,B 型については痙性斜頸のみである.したがって,厳密にはジストニアへの使用は眼瞼痙攣と痙性斜頸のみに限られている.

海外では他にA 型の製剤としてabobotulinumtoxinA(Dysport ®),incobotulinumtoxinA (Xeomin ®)などが発売されており,それぞれの製剤について,各種ジストニアへの有効性が報告されている.

onabotulinumtoxinA については,眼瞼痙攣1~3)・痙性斜頸1, 3~5)がレベルA,口顎部ジストニアがレベルC 1, 3),上肢ジストニアがレベルB 1),痙攣性発声障害でレベルC 1)とされている.

B 型rimabotulinumtoxinB は痙性斜頸でレベルA の推奨があり1, 6),さらにA 型との比較においても劣らない有効性が確認されている5, 6).さらにその他のジストニアにおいても有効性が報告されている.

ボツリヌス治療では,異常姿勢・異常運動の原因筋に対して適切な量を・適切な間隔で・適切にアプローチすることが重要である.

量については,使用制限量をいかに分配投与するかが重要である.すなわち,ジストニアの原因筋のなかでも特に重要な要素を抽出し重点的に治療することを考える必要がある.

現在日本では,2 ヵ月以上の間隔をあけての使用と決められているが,必要以上に頻回投与することは中和抗体産生の危険を高めるおそれがある.

筋へのアプローチについては,筋電図・超音波検査によるモニターが有用である.筋電図は筋放電を確認して異常を把握するのに有用であるが,それがジストニアの原因であるかをしっかり吟味することを忘れてはならない.超音波検査は実際に筋とともに血管や神経などの近接構造物を視覚的に捉えることができるため,目視下のアプローチで確実かつ安全な投与が可能となる.

推奨

Clinical Question 10-3 10治療

注射の治療にはどのようなものがありますか―ボツリヌス治療

        

        
        

          
p.120

          
■文献

1)Hallett M, Albanese A, Dressler D, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders. Toxicon 2013; 67: 94–114 2)Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD004900 3)大澤美貴雄,目崎高広,宮城 愛ほか.日本神経治療学会治療指針作成委員会日本神経治療学会 標準的神経治療 ボツリヌス治療.神経治療学2013; 30: 471–494 4)Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD003633 5)Costa J, Borges A, Espírito-Santo C, et al. Botulinum toxin type A versus botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD004314 6)Costa J, Espírito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type B for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD004315

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月7 日) (("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/ therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND ("Botulinum Toxins/therapeutic use"[Mesh] OR "Injections"[Mesh])) OR ((dystonia OR distonic) AND therapy AND ((("botulinum toxin" OR BTX) AND therapy) OR "botulinum therapy"))医中誌(検索2015 年1 月22 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (ボツリヌス毒素OR "botulinum toxin" OR BTX)

        

        
        

          
p.121

          
1 総 論

❶muscle afferent block(MAB)では局所麻酔薬と純エタノールとを最大週2 回

程度まで筋肉内注射し,筋弛緩を図る.痙性斜頸,書痙,下顎ジストニア,痙縮で報告があるほか[2C],舌ジストニア,camptocormia へも試みられている[2D].リドカインのみを注射し,ボツリヌス毒素の治療効果を推定する場合もある[2C].

■解説・エビデンス

muscle afferent block(MAB)とは,局所麻酔薬と純エタノールとを筋肉内注射し,筋弛緩を図る治療法である.ボツリヌス治療の代替法としてKaji らにより開発された1, 2).痙性斜頸,書痙,下顎ジストニア,痙縮などで有効性が報告されているほか,舌ジストニア,camptocormia への応用も試みられている.

原法では,0.5%リドカインと無水エタノールとを用量比10:1 で異なるシリンジに準備し,両者を三方活栓で連結して筋肉内注射する.まずリドカインを全量の70%注射し,続いてエタノール,最後にリドカイン残量の順とする.週2 回程度で10 回程度反復し,効果を確認する.最初は短時間の効果にとどまるが,有効例では作用時間が次第に延長する.筋あたりの最大量はリドカイン25mL およびエタノール2.5mL,1 回あたりの最大量はリドカイン50mL およびエタノール5mL である.

単回注射では,主に筋紡錘へ作用すると推定される.リドカインは小径線維へ作用しやすいため,筋紡錘のγ 運動神経が一時的に遮断され,これによる筋紡錘の感受性低下(すなわち間接的な求心性伝導の遮断[afferent block])を介して反射性筋収縮が抑制されると考えられる.治療後,筋紡錘の機能を反映するT 波は減弱するが,治療した筋から記録した複合筋活動電位の振幅は変化しないことから2),α 運動神経は単回注射によって障害されないと考えられる.しかし,反復治療中の針筋電図所見は筋原性変化が主体であり,治療終了後は経過とともに慢性脱神経所見が優位となることから3),長期的には筋組織の破壊,α 運動神経の障害も生じると推定される.同様に,筋紡錘内の感覚神経への直接作用も想定される.

反復治療により非可逆性の組織破壊をきたして,筋が索状に硬結し後遺することがある.美容上留意が必要である.

ボツリヌス毒素の治療効果を推定する目的で,リドカインのみを注射することがある.なお,顔面神経支配筋では筋紡錘がほとんどないため,本治療法は適用されない.

■文献

1)Kaji R, Rothwell JC, Katayama M, et al. Tonic vibration reflex and muscle afferent block in writer’s cramp.

推奨

Clinical Question 10-4 10治療

注射の治療にはどのようなものがありますか―muscle afferent block

        

        
        

          
p.122

          
Ann Neurol 1995; 38: 155–162 2)Kaji R, Kohara N, Katayama M, et al. Muscle afferent block by intramuscular injection of lidocaine for the treatment of writer’s cramp. Muscle Nerve 1995; 18: 234–235 3)目崎高広,梶 龍兒.MAB(muscle afferent block)療法による針筋電図所見の変化.臨床脳波2000; 42: 366–369

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/ therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND (muscle afferent block OR MAB OR "Injections, Intramuscular"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月23 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ("muscle afferent block" OR (MAB NOT モノクローナル抗体/TH) OR 筋肉内注射/TH OR "Intramuscular Injection" OR 局所投与OR 筋注OR 筋内注OR 筋肉注)

        

        
        

          
p.123

          
1 総 論

❶痙縮やジストニアの緩和効果があるバクロフェン薬液を,髄腔内に投与する治療方

法(intrathecal baclofen:ITB)である.ジストニアの症状緩和やADL 改善に対しての有効性が報告されている. ❷薬液の髄腔内投与のために薬液ポンプシステムを手術で体内に植え込む必要があり,

外科的治療に分類される.難治性(他の治療が奏効しない場合や,効果不十分)のジストニアに対してITB 療法が考慮される[1C].

■解説・エビデンス

バクロフェンを中枢神経系(脳や脊髄)に直接作用させるために開発されたのがバクロフェン髄注療法(intrathecal baclofen:ITB)である.日本での普及はいまだ乏しいが,ジストニア症例への適応報告は1991 年から始まっている1~3).対象となった小児脳性麻痺や成人二次性ジストニアなどの様々なジストニア症例4)で,その症状緩和に有効であったとする報告が多数ある5, 6).

バクロフェンはγ-アミノ酪酸(GABA)の誘導体で,中枢神経系(脳および脊髄)では抑制性神経伝達物質として働く.主作用は脊髄のシナプス反射が抑制による痙性緩和効果なので7),ジストニア症状の痙性成分を減弱させる効果がある8, 9).また,ジストニア症状全体を緩和する効果が,バクロフェンの大脳基底核,淡蒼球への抑制により得られることが考察されている1).さらに,ジストニアに伴う痛みの軽減効果も報告されている2).

バクロフェンには血液脳関門による輸送制限と大脳への親和性の高さといった,中枢神経(脳や脊髄)での薬物動態に特徴がある.そのため,効果発現のために必要な高濃度バクロフェンの脊髄への曝露10)は経口服用や全身投与では達成されない.専用のポンプシステムを体内に手術で植え込み,バクロフェンの髄腔内投与を行う必要があるのはそのためである.

治療開始前にはスクリーニングテスト(腰椎穿刺によるバクロフェン髄腔内投与)を行い,有効かつ副作用のない場合にポンプシステムの植え込み手術を施行する.ポンプは腹部皮下や筋膜下に留置され,ポンプからのカテーテルが髄腔内(主に脊髄くも膜下腔)に挿入される.カテーテルの先端位置によって作用する脊髄高位を変更し,効果範囲を頸部から上肢,体幹,下肢にかけて調節ができる11).薬液注入量の変更には専用のプログラマを用い,ポンプ植え込み術後の効果調節も可能である.ポンプ植え込み後の日常生活では,高温や高圧などの特殊環境を避ける以外に制限事項はほとんどない.定期的(3 ヵ月に1 回程度)なポンプへの薬液補充が必要になるが,皮膚の上からポンプへの注射なので外来や在宅でも行える.また,ポンプはバッテリー駆動のため数年に一度の交換は必要である.ITB 療法のためのポンプ植え込み手術や薬液補充管理などは,日本では専門の講習を修了した医師のみに認可され,施行されている12).

推奨

Clinical Question 10-5 10治療

バクロフェン髄注療法とはどのような治療ですか

        

        
        

          
p.124

          
■文献

1)Albright AL, Barry MJ, Painter MJ, et al. Infusion of intrathecal baclofen for generalized dystonia in cerebral palsy. J Neurosurg 1998; 88: 73–76 2)Narayan RK, Loubser PG, Jankovic J, et al. Intrathecal baclofen for intractable axial dystonia. Neurology 1991; 41: 1141–1142 3)Albright AL, Barry MJ, Fasick P, et al. Continuous intrathecal baclofen infusion for symptomatic generalized dystonia. Neurosurgery 1996; 38: 934–938 4)Tasseel Ponche S, Ferrapie AL, Chenet A, et al. Intrathecal baclofen in cerebral palsy: a retrospective study of 25 wheelchair-assisted adults. Ann Phys Rehabil Med 2010; 53: 483–498 5)Bonouvrie LA, Becher JG, Vles JS, et al. Intrathecal baclofen treatment in dystonic cerebral palsy: a randomized clinical trial: the IDYS trial. BMC Pediatr 2013; 13: 175 6)Martinez JA, Pinsker MO, Arango GJ, et al. Neurosurgical treatment for dystonia: long-term outcome in a case series of 80 patients. Clin Neurol Neurosurg 2014; 123: 191–198 7)Knutsson E, Lindblom U, Martensson A. Plasma and cerebrospinal fluid levels of baclofen (Lioresal) at optimal therapeutic responses in spastic paresis. J Neurol Sci 1974; 23: 473–484 8)Anca MH, Zaccai TF, Badarna S, et al. Natural history of Oppenheim’s dystonia (DYT1) in Israel. J Child Neurol 2003; 18: 325–330 9)Dauer WT, Burke RE, Greene P, et al. Current concepts on the clinical features, aetiology and management of idiopathic cervical dystonia. Brain 1998; 121: 547–560 10)Vadivelu S, Stratton A, Pierce W. Pediatric tone management. Phys Med Rehabil Clin N Am 2015; 26: 69– 78 11)Motta F, Antonello CE, Stignani C. Upper limbs function after intrathecal baclofen therapy in children with secondary dystonia. J Pediatr Orthop 2009; 29: 817–821 12)Taira T, Ueta T, Katayama Y, et al. Rate of complications among the recipients of intrathecal baclofen pump in Japan: a multicenter study. Neuromodulation 2013; 16: 266–272

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月7 日) ("Dystonia/drug therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/drug therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/drug therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/drug therapy"[Mesh]) AND "Baclofen/therapeutic use"[Mesh] AND "Injections, Spinal"[Mesh]医中誌(検索2015 年3 月7 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (Baclofen/TH OR バクロフェン/AL) AND (脊椎内投与/TH OR 髄注療法)

        

        
        

          
p.125

          
1 総 論

❶一次性全身性ジストニアは両側GPi-DBS(脳深部刺激療法)が有効であり,推奨さ

れる[1A].遅発性ジストニアなど二次性全身性ジストニアでも効果が認められることがあるので,薬剤抵抗性の全身性ジストニアで,除外項目がなければ両側GPi- DBS が推奨される[1B].全身性ジストニアに対する両側GPi-DBS では認知,感情,知能に対する悪影響は認めない[1B].視床の凝固術は,ジストニア症状が一側で上肢遠位部に限局する動作特異性局所ジストニア(書痙,音楽家のジストニアなど)に対して,一部の施設で積極的に行われている[2C]. ❷選択的末梢神経遮断術は頸部ジストニアにおいて異常収縮筋が常に一定で,不随意

な動きが少ない場合に下記の条件下で選択されることが推奨される[1B].・十分な量と期間のボツリヌス局所注射治療で良好な効果がみられない場合・社会的理由などでボツリヌス治療を継続するのに問題のある場合❸全身性ジストニアでGPi-DBS 後に頸部症状が残存し,ボツリヌス局所注射治療で

限界がある場合には,選択的末梢神経遮断術を考慮してもよい[1C]. ❹脊髄硬膜外電気刺激,脊髄硬膜内神経根遮断,微小血管減圧術は過去に試みられて

きたが,効果や副作用の点で現在では行われない[1D].

■解説・エビデンス

ジストニアの症状緩和の目的で,外科的治療の果たす役割は重要視されている.保存的治療で十分な効果が得られない場合などに,次の治療段階として手術治療が選択肢のひとつとなる.手術方法は,ジストニアの症状や分布,年齢などに応じて選択する.大別すると淡蒼球内節(GPi)1~7),視床Vo 核などに対する定位脳手術8)と,異常収縮筋への末梢神経を遮断する末梢神経手術9~11),髄液腔内に薬剤を持続投与するバクロフェン髄腔内投与ポンプ植え込み術12, 13)があげられる.定位脳手術には脳内の標的部位を破壊する凝固術と慢性的に高頻度電気刺激を行う脳深部刺激療法(DBS)がある.いずれの外科的治療においても発症から長期を経過し筋骨格系などの二次性変化を起こしている場合,全身栄養状態が極めて悪化している場合などには有効性は低くなる14).DBS においては創部感染,皮膚壊死,リード断裂などの機器に関する合併症が5~20%の頻度でみられる15).手術に伴う頭蓋内出血は1~2%の頻度で生じるが,死亡を含めた重篤な転帰をとる例は極めてまれである.動作特異性局所ジストニアに対して視床凝固術を選択するか脳深部刺激を選択すべきかは,それぞれの利点欠点や患者の社会的背景を十分考慮したうえで,決定するのが望ましい.

推奨

Clinical Question 10-6 10治療

手術治療にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.126

          
■文献

1)Krauss JK. Deep brain stimulation for treatment of cervical dystonia. Acta Neurochir Suppl 2007; 97: 201– 205 2)Sathe KP, Hegde AU, Doshi PK. Deep brain stimulation improves quality of life in pantothenate kinaseassociated neurodegeneration. J Pediatr Neurosci 2013; 8: 46–48 3)Panov F, Gologorsky Y, Connors G, et al. Deep Brain Stimulation in DYT1 Dystonia: a 10-Year Experience. Neurosurgery 2013; 73: 86–93 4)Detante O, Vercueil L, Thobois S, et al. Globus pallidus internus stimulation in primary generalized dystonia: a H215O PET study. Brain 2004; 127: 1899–1908 5)Isaias IU, Alterman RL, Tagliati M. Outcome predictors of pallidal stimulation in patients with primary dystonia: the role of disease duration. Brain 2008; 131: 1895–1902 6)Kiss ZH, Doig-Beyaert K, Eliasziw M, et al. The Canadian multicentre study of deep brain stimulation for cervical dystonia. Brain 2007; 130: 2879–2886 7)Walsh RA, Sidiropoulos C, Lozano AM, et al. Bilateral pallidal stimulation in cervical dystonia: blinded evidence of benefit beyond 5 years. Brain 2013; 136: 761–769 8)Horisawa S, Taira T, Goto S, et al. Long-term improvement of musician’s dystonia after stereotactic ventrooral thalamotomy. Ann Neurol 2013; 74: 648–654 9)Bertrand CM. Selective peripheral denervation for spasmodic torticollis: surgical technique, results, and observations in 260 cases. Surg Neurol 1993; 40: 96–103 10)Taira T, Kobayashi T, Takahashi K, et al. A new denervation procedure for idiopathic cervical dystonia. J Neurosurg 2002; 97: 201–206 11)Chung M, Han I, Chung SS, et al. Effectiveness of selective peripheral denervation in combination with pallidal deep brain stimulation for the treatment of cervical dystonia. Acta Neurochir (Wien) 2015; 157: 435–442 12)Motta F, Stignani C, Antonello CE. Effect of intrathecal baclofen on dystonia in children with cerebral palsy and the use of functional scales. J Pediatr Orthop. 2008; 28: 213–217 13)Albright AL, Barry MJ, Shafton DH, et al. Intrathecal baclofen for generalized dystonia. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 652–657 14)Thobois S, Taira T, Comella C,et al. Pre-operative evaluations for DBS in dystonia. Mov Disord 2011; 26: S17–S22 15)Pepper J, Zrinzo L, Mirza B, et al. The risk of hardware infection in deep brain stimulation surgery is greater at impulse generator replacement than at the primary procedure. Stereotact Funct Neurosurg 2013; 91: 56–65

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月18 日) "Dystonia/surgery"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/surgery"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/ surgery"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/surgery"[Mesh] OR (("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders" [Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh]) AND "Surgical Procedures, Operative"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月18 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=外科的療法) OR 外科手術/TH OR 外科/TI OR 手術/TI OR surgery/TI OR surgical/TI OR operation/TI OR 脳深部刺激/TI OR "deep brain stimulation"/TI OR 定位脳手術OR 脳深部刺激)

        

        
        

          
p.127

          
1 総 論

●反復経頭蓋磁気刺激や経頭蓋直流電気刺激は,一部のジストニアに有効とする報告

は存在するが,エビデンスに乏しく,臨床応用には更なる研究を要する.

■解説・エビデンス

1.経頭蓋脳刺激法とは

経頭蓋磁気刺激(transcranial magnetic stimulation:TMS)や経頭蓋直流電気刺激(transcranial direct current stimulation:tDCS)は,痛みなく,非侵襲的に脳を刺激できる手法である. TMS とは,コイルに瞬間的に電流を流すことにより,コイルを貫く変動磁場を発生させ,これにより生体内に誘導電流を発生させる.この誘導電流により脳の神経細胞を刺激できる.このTMS をある一定の周期で反復して行う手法が,反復経頭蓋磁気刺激(repetitive TMS:rTMS)である.tDCS とは,頭部に微弱な直流電流を一定の時間,持続的に通電することにより,神経細胞を刺激する手法である.このrTMS やtDCS は,大脳皮質の興奮性を長時間増大あるいは低下させることができるため,ジストニアを含む神経疾患の新たな治療法として期待されている1, 2).

ジストニアは,大脳基底核を中心とする運動ループの機能障害によって生じ,結果的に大脳皮質の興奮性が増大しているとされる(CQ 4–1 参照).そこでrTMS やtDCS により大脳皮質の興奮性を抑制し,正常化させれば,二次的に大脳基底核にも影響を及ぼし,治療できる可能性が考えられている.

2.経頭蓋脳刺激法のジストニアへの応用研究

rTMS では,書痙,音楽家のジストニア,眼瞼痙攣,痙性斜頸などの報告があり,その多くが有効と報告されている3~9).tDCS については,音楽家のジストニアや小児のジストニアで有効と報告されている10, 11).ただし,これらの報告はいずれも症例数が少なく,顕著な改善は認められず,短期間の刺激効果の検討にとどまる.また効果的な刺激方法も確立していない.つまり現時点では,ジストニアに脳刺激法を臨床応用するには十分な科学的根拠があるとはいえない.いまだ研究段階であり,治療法としては未承認である.治療応用には,今後,更なる研究が必要である.

■文献

1)松本英之,宇川義一.臨床神経学での磁気刺激.臨床神経2010; 50: 803–807 2)Matsumoto H, Ugawa Y. Therapeutic effects of non-invasive brain stimulation for dystonia. Basal Ganglia 2016; 6: 101–105

回答

Clinical Question 10-7 10治療

経頭蓋脳刺激法は有効ですか

        

        
        

          
p.128

          
3)Siebner HR, Tormos JM, Ceballos-Baumann AO, et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in writer’s cramp. Neurology 1999; 52: 529–537 4)Murase N, Rothwell JC, Kaji R, et al. Subthreshold low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the premotor cortex modulates writer’s cramp. Brain 2005; 128: 104–115 5)Borich M, Arora S, Kimberley TJ. Lasting effects of repeated rTMS application in focal hand dystonia. Restor Neurol Neurosci 2009; 27: 55–65 6)Havrankova P, Jech R, Walker ND, et al. Repetitive TMS of the somatosensory cortex improves writer’s cramp and enhances cortical activity. Neuro Endocrinol Lett 2010; 31: 73–86 7)Kranz G, Shamim EA, Lin PT, et al. Transcranial magnetic brain stimulation modulates blepharospasm: a randomized controlled study. Neurology 2010; 75: 1465–1471 8)Kimberley TJ, Borich MR, Arora S, Siebner HR. Multiple sessions of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in focal hand dystonia: clinical and physiological effects. Restor Neurol Neurosci 2013; 31: 533–542 9)Koch G, Porcacchia P, Ponzo V, et al. Effects of two weeks of cerebellar theta burst stimulation in cervical dystonia patients. Brain Stimul 2014; 7: 564–572 10)Furuya S, Nitsche MA, Paulus W, et al. Surmounting retraining limits in musicians’ dystonia by transcranial stimulation. Ann Neurol 2014; 75: 700–707 11)Young SJ, Bertucco M, Sanger TD. Cathodal transcranial direct current stimulation in children with dystonia: a sham-controlled study. J Child Neurol 2014; 29: 232–239

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月26 日) ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/ therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND ("Transcranial Magnetic Stimulation"[Mesh] OR "transcranial magnetic stimulation" OR TMS OR rTMS OR "repetitive TMS")医中誌(検索2015 年1 月26 日) (((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常) AND (治療OR 療法)) OR ((Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (治療OR therapy))) AND ("経頭蓋磁気刺激" OR "transcranial magnetic stimulation" OR TMS OR rTMS OR "repetitive TMS")

        

        
        

          
p.129

          
1 総 論

❶書痙や音楽家のジストニアなど罹患部位が限定されているものに関しては,装具に

よる固定,バイオフィードバック法,再チューニング法などの治療法が提唱されているが,単独での治療効果は乏しい.全身性ジストニアに関しては,特異的なリハビリテーション法は提唱されておらず,関節拘縮や疼痛の抑制を目的としたリラクセーション法,関節可動域訓練,装具による固定などが行われている[2C].

■解説・エビデンス

局所性ジストニアや分節性ジストニアでは,特定の動作で誘発されたり増悪したりするものがあり,特定の運動サブルーチンの障害が考えられており,そのなかで感覚運動連関の異常が推測される.そのため,リハビリテーションの手法としても,過剰な感覚入力を避けることや,感覚情報処理の再組織化を図ることを目的とした方法が試みられている1~4).しかし,リハビリテーションのみによる治療効果は限定的であり,ボツリヌス治療との併用によりボツリヌス治療効果の延長や日常生活への支障が減ずるという報告が多い5~9).各病型に対する具体的な方法に関しては,各項を参照していただきたい.

全身性ジストニアに対しては,二次性に生じる関節拘縮や骨変形を防止することを目的とした理学療法・作業療法が試みられる.全身性ジストニアに関してリハビリテーションを必要とする患者の多くは小児であること,患者ごとに運動機能障害や社会的制約が異なることなどから,多面的な対応が必要となる10).

リハビリテーションを行ううえで注意すべき点は,罹患部位の過剰な筋力強化訓練や関節可動域訓練はジストニアを悪化させる可能性があることである11).書痙や音楽家のジストニアなどでは罹患部位の反復使用が発症・増悪に関連していることが報告されており,むしろ当該作業はできるだけ避けることを指導する.また,Rondot らは痙性斜頸では皮膚刺激により不適切な反射性収縮を発現させるため,ジストニア罹患筋へのマッサージは禁止すべきと述べている12).同様に,痙性斜頸で偏倚の反対側に無理やり引っ張ったり,頸椎牽引治療を行ったりといった対応は,感覚入力の増大により症状を増悪させることが懸念されるため勧められない.

■文献

1)Byl NN, Archer ES, McKenzie A. Focal hand dystonia: effectiveness of a home program of fitness and learning-based sensorimotor and memory training. J Hand Ther 2009; 22: 183–197 2)Cogiamanian F, Barbieri S, Priori A. Novel nonpharmacologic perspectives for the treatment of task-specific focal hand dystonia. J Hand Ther 2009; 22: 156-161 3)Zeuner KE, Molloy FM. Abnormal reorganization in focal hand dystonia— sensory and motor training

推奨

Clinical Question 10-8 10治療

リハビリテーションは有効ですか

        

        
        

          
p.130

          
programs to retrain cortical function. NeuroRehabilitation 2008; 23: 43–53 4)van Vugt FT, Boullet L, Jabusch HC, et al. Musician’s dystonia in pianists: long-term evaluation of retraining and other therapies. Parkinsonism Relat Disord 2004; 20: 8–12 5)Bleton JP. Physiotherapy of focal dystonia: a physiotherapist’s personal experience. Eur J Neurol 2010; 17: s107–112 6)Delnooz CC, Horstink MW, Tijssen MA, et al. Paramedical treatment in primary dystonia: a systematic review. Mov Disord 2009; 24: 2187–2198 7)Sheean G. Restoring balance in focal limb dystonia with botulinum toxin. Disabil Rehabil 2007; 29: 1778– 1788 8)Tassorelli C, Mancini F, Balloni L, et al. Botulinum toxin and neuromotor rehabilitation: An integrated approach to idiopathic cervical dystonia. Mov Disord 2006; 21: 2240–2243 9)van den Dool J, Visser B, Koelman JH, et al. Cervical dystonia: effectiveness of a standardized physical therapy program; study design and protocol of a single blind randomized controlled trial. BMC Neurol 2013; 13: 85 10)Burke RE, Fahn S, Marsden CD, et al. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985; 35: 73–77 11)目崎高広,梶 龍兒.ジストニアとボツリヌス治療,第2 版,診断と治療社,東京,2005: p.143 12)岡本 保(訳).ジストニー,文光堂,東京,2005: p.61(オリジナルRondot P. Les Dystonies, Masson: Eticom (Acanthe), Paris, 2003)

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) (("writer's cramp" OR "occupational cramp" OR "occupational dystonia" OR "musician's cramp" OR "musician's dystonia") AND (rehabilitation* OR orthosis OR splint OR immobilization OR physiotherapy OR "physical therapy" OR (occupational therapy) OR (complementary therapy) OR "complementary medicine"OR "alternative therapy" OR "alternative medicine" OR "acupuncture therapy" OR relaxation)) OR "Dystonia/rehabilitation" [Mesh] OR "Movement Disorders/rehabilitation"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/rehabilitation" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/rehabilitation"[Mesh] OR (("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh]) AND (Rehabilitation[Mesh] OR "Orthotic Devices"[Mesh] OR "Splints"[Mesh] OR "Immobilization"[Mesh] OR "Occupational Therapy" [Mesh] OR "Complementary Therapies"[Mesh]))医中誌(検索2015 年2 月13 日) ("writer's cramp" OR "occupational cramp" OR "occupational dystonia" OR "musician's cramp" OR "musician's dystonia" OR 書痙OR 職業性ジストニアOR 奏楽手痙OR ジストニア/TH) AND (rehabilitation* OR orthosis OR splint OR immobilization OR physiotherapy OR "physical therapy" OR (occupational therapy) OR (complementary therapy) OR "complementary medicine"OR "alternative therapy" OR "alternative medicine" OR "acupuncture therapy" OR relaxation OR リハビリテーションOR 装具OR 理学療法OR 作業療法OR 補完医療OR 鍼治療OR リラクセーションOR リハビリテーション/TH OR (SH=リハビリテーション) OR 理学療法/TH OR 鍼療法/TH OR 代替医療/TH OR 装具/TH)

        

        
        

          
p.131

          
1 総 論

●ジストニアの改善・増悪をきたす外的条件には個人差が大きい. ●感覚トリックや有用な器具を積極的に利用する,比較的症状が軽い時間帯に行動す

るなど,無理のない方法で症状による心身の負担を最少化し,疾患と心理的に共存するよう配慮すると同時に,増悪をきたす状況をできるだけ回避することが望ましい.

■解説・エビデンス

ジストニアにおける日常生活のあり方については,研究者により様々な意見があり,また,患者によって個人差が大きい1).

罹患部位の安静は不要であり,可能な動作は行ってよい.しかし,ジストニアが過度の反復動作を契機として発症したと推測される場合がある.因果関係は不明であるが,この場合,反復動作を継続・強化しないことが望ましい.患部のリハビリテーションの方法には議論があるが,痙性斜頸の場合,比較的軽症の例を中心として,鏡を見ながら正常頭位をとる練習,回旋を主とする例では回旋対側へ向けて弓を引く姿勢をとり姿勢反射を利用して頭部を異常頭位に抗して回旋させる練習2)などを行うことがある.その一方で,罹患部位の筋への過剰な負荷はしばしば発症・増悪の契機になる.したがって,罹患部位の整体や筋力訓練は多くの場合勧められない.同部を集中的に使うスポーツも禁止するが,全身運動の一環として同部を使用することは差し支えないことが多い.罹患部位への負荷を考慮して可否を選択し,増悪する場合には禁止する.

就業している場合,仕事を継続できるならば休業の必要はない.むしろ長期間の休業は復職への心理的障壁を形成し,復職自体が心理的負荷となってジストニアの悪化をきたす可能性もある.復職時には短時間勤務から始めるなど,雇用側の配慮が重要である.なお,発症の契機となった反復動作が業務上必要である場合には,配置転換が望ましい.

食事制限は,特殊な原因疾患を有する場合を除き,不要である.嗜好品のうち,アルコール1)・タバコ3, 4)の影響は患者により異なると思われるが,改善する場合も治療目的で使用すべきではない.Murase らはタバコによる書痙の増悪例を報告し,ニコチンの関与を指摘している5).

睡眠の影響も様々である.十分な睡眠で改善する例も,逆に,断眠により一時的に改善する例もある.

一般に,自尊心が損なわれ社会生活を忌避する傾向が指摘されている.心身のストレスにより増悪することが多いが,逆に,適度の精神緊張が有益な例もある.

感覚トリックや早朝効果(morning benefit)を持つ患者では積極的に利用する.最も安楽な方法で良好な姿勢を維持し生活することが重要である.この目的で,眼瞼痙攣ではクラッチ眼鏡や遮光レンズなどの使用,書痙では軸の太い,あるいは,筆圧の低い筆記具が,ときに有用で

回答

Clinical Question 10-9 10治療

日常生活上の注意点はありますか

        

        
        

          
p.132

          
ある.

■文献

1)Jahanshahi M. Factors that ameliorate or aggravate spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 227–229 2)目崎高広,梶 龍兒.ジストニアとボツリヌス治療,第2 版,診断と治療社,東京,2005: p.142–144 3)Defazio G, Berardelli A, Abbruzzese G, et al. Possible risk factors for primary adult onset dystonia: a casecontrol investigation by the Italian Movement Disorders Study Group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 25–32 4)Newman JR, Boyle RS, O’Sullivan JD, et al. Risk factors for idiopathic dystonia in Queensland, Australia. J Clin Neurosci 2014; 21: 2145–2149 5)Murase N, Kaji R, Sakamoto T, et al. Nicotine-sensitive writer’s cramp. Mov Disord 2000; 15: 1276–1279

        

        
        

          
p.133

          
2.各論

        

        
        

          
p.134

          
●眼輪筋をはじめとした瞼裂周囲の筋に,間欠性または持続性の不随意収縮がみられ,

不随意な閉瞼を生じたり,円滑な開瞼に支障をきたしたりした場合に診断する. ●臨床診断であり,特異的な検査法はない. ●角結膜刺激症状による二次性の瞬目増多,加齢性眼瞼下垂,眼瞼皮膚弛緩,片側(半

側)顔面攣縮,眼瞼ミオキミア,チックなどを鑑別する必要がある. ●眼科でドライアイとして治療されている症例も多い.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣は眼輪筋の痙攣を中心とした開瞼に関与する瞼裂周囲の筋の異常収縮により,不随意な閉瞼が生じ,円滑な開瞼に支障をきたすものである.眼輪筋以外にも,皺眉筋,鼻根筋,鼻筋などの眼瞼周囲にも不随意収縮が及ぶことがある.しばしば開瞼失行と呼ばれている筋の収縮亢進が観察されない病態があるが,これも眼瞼痙攣と同一スペクトラムの疾患と考えられている1, 2).重症例では終始閉瞼し,機能的に盲となる.一方軽症例では,診察室で不随意運動がみられず,開瞼困難や眼表面の不快感のみ訴える場合があり,ドライアイなどの誤診につながりやすい.発症年齢50 歳代が最も多いが,より若年・高年でも発症し,女性に多い(男:女は約1:2~3).

眼瞼痙攣の診断は臨床所見をもって行い,特異的な検査異常はない.受診するきっかけとなる愁訴として多いものとしては,表1 にあげられるものがある3).重症例を除いて不随意運動を自覚していることは必ずしも多くなく,開瞼しにくい,眼を開けていられない,瞬目が多いといった眼瞼運動異常を表現する訴えや,羞明,乾燥感,異物感といった感覚過敏を示唆する訴えのみの場合もしばしばみられる.それらの症状は初期には間欠的に現れるが,次第に常時自

回答

Clinical Question 11-1 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣はどのように診断しますか

表1 来院理由となった愁訴( 75,重複あり)

95% 92% 51% 49% 41% 34% 29% 26%

(文献3 より引用)

        

        
        

          
p.135

          
2 各 論

覚するようになり,歩行,運転などによる自身の移動に支障が生じ,社会生活を継続することがしばしば不可能になる.屋外で症状が増悪することが多く,診察室では症状を過小評価しないよう注意を払う必要がある.

Defazio らは眼輪筋の痙攣に伴う開瞼困難があり,感覚トリックや瞬目数増加がある場合に眼瞼痙攣と診断するアルゴリズムを提唱している4).しかし,同一スペクトラムの開瞼失行では眼輪筋の痙攣がみられないため,必ずしも痙攣が認められない例でも広義の眼瞼痙攣の可能性があることを周知しておく必要がある.日本神経眼科学会が作成した「眼瞼けいれん診療ガイドライン」では,速瞬テスト,軽瞬テスト,強瞬テストといった誘発試験の有用性を強調している3).

眼瞼痙攣の重症度評価としては,症状を重症度スコアと頻度スコアとに分けて点数化するJankovic 評価スケールが広く用いられているが,各スコアの違いがわかりづらいという指摘がある5).若倉らは瞬目異常や誘発試験に着目した程度分類を提唱している6).

■文献

1)Krack P, Marion MH. “Apraxia of lid opening,” a focal eyelid dystonia: clinical study of 32 patients. Mov Disord 1994; 9: 610–615 2)Peckham EL, Lopez G, Shamim EA, et al. Clinical features of patients with blepharospasm: a report of 240 patients. Eur J Neurol 2011; 18: 382–386 3)三村 治,河原正明,清澤源弘ほか;日本神経眼科学会眼瞼痙攣診療ガイドライン委員会.眼瞼けいれん診療ガイドライン.日本眼科学会雑誌2011; 115: 617–628 4)Defazio G, Hallett M, Jinnah HA, et al. Development and validation of a clinical guideline for diagnosing blepharospasm. Neurology 2013; 81: 236–240 5)Jankovic J, Havins WE, Wilkins RB. Blinking and blepharospasm. Mechanism, diagnosis, and management. JAMA 1982; 248: 3160–3164 6)若倉雅登.眼瞼けいれんと顔面けいれん.日本眼科学会雑誌2005; 109; 667–680

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月13 日) "Blepharospasm/diagnosis"[Mesh] OR ("Apraxias/diagnosis"[Mesh] AND ("Eyelids"[Mesh] OR "Eyelid Diseases"[Mesh])) OR ("Apraxias"[Mesh] AND "Eyelid Diseases/diagnosis"[Mesh]) OR ((blepharospasm OR "orbital dystonia" OR "lid-opening apraxia" OR "apraxia of eye lid opening") AND ("diagnosis"[TI] OR "diagnostic"[TI] OR rating scale*))医中誌(検索2015 年2 月13 日) (眼瞼痙攣OR 眼瞼攣縮OR 眼瞼ジストニアOR 開瞼失行OR 開眼失行OR blepharospasm OR "orbital dystonia" OR "lid-opening apraxia" OR "apraxia of eye lid opening") AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR 診断/TH OR 診断/TI OR diagnosis/TI OR diagnostic/TI) AND (重症度OR 評価スケールOR 評価表OR "rating scale")

        

        
        

          
p.136

          
●Meige 症候群とは,眼瞼痙攣を主症状とする頭頸部の分節性ジストニアである.す

なわち,眼瞼痙攣に加えて,他の頭部(顔面)およびこれに隣接する下顎・舌・咽頭・喉頭・頸部のいずれかにジストニアを認める場合とする.「眼瞼痙攣+口・下顎ジストニア」とする定義は誤りである.誤解を避けるため,症候の記載に際しては罹患部位を具体的に記載することが望ましい.

■解説・エビデンス

Henry Meige(アンリ・メージュ) (1866–1940)の名を冠した「Meige 症候群」を提唱したのはPaulson と思われる1).これがMarsden による「Brueghel 症候群」2)と同一視されたことで,しばしばMeige 症候群は「眼瞼痙攣+口・下顎ジストニア」と定義される.しかし,これは原典の記載と異なり,正しくない3).

1910 年の原典4)では,眼輪筋の両側性攣縮(すなわち眼瞼痙攣)を主体とする“spasme facial median”(median facial spasm)が主症候であり,「眼輪筋だけがおかされることは極めてまれ」とされた.眼輪筋に加えて,顔面の諸筋のほか,咽頭,下顎,口腔底と舌,の罹患例が紹介された.記載からは口部ジスキネジアを含む可能性が高い.なお,母が斜頸を呈した例が紹介されるなど,“mental torticollis of Brissaud”(痙性斜頸と考えられる)との類似性が指摘された.ジストニアの特徴である定型性や感覚トリックと思われる記載もある.なお1910 年当時,ジストニアの概念はまだなかった.

眼瞼痙攣は顔面のみならず他部位のジストニアとともに認められることがある.口舌ジスキネジアは眼瞼痙攣に合併する運動異常症として最も多く,Meige もこれを排除していないと読める.しかし,これらのうち特定の組み合わせをMeige 症候群とする合理性は乏しい.

現代の知見に合致し,かつ,原典との齟齬をきたさない定義を試みるなら,Meige 症候群とは,眼瞼痙攣を主症状とする頭頸部の分節性ジストニアである5).すなわち,眼瞼痙攣に加えて,他の頭部(顔面)およびこれに隣接する下顎・舌・咽頭・喉頭・頸部のいずれかにジストニアを認める場合とする(口舌ジスキネジアを含めない).しかし,すでに周知された誤った解釈を変更することは難しい.罹患部位とその特徴とを具体的に記載することが望ましい.

■文献

1)Paulson GW. Meige’s syndrome. Dyskinesia of the eyelids and facial muscles. Geriatrics 1972; 27: 69–73 2)Marsden CD. Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome (Brueghel’s syndrome): a variant of adult-onset torsion dystonia? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976; 39: 1204–1209

回答

Clinical Question 11-2 11眼瞼痙攣

Meige 症候群とはどのようなものですか

        

        
        

          
p.137

          
2 各 論

3)日本神経学会用語委員会(編).神経学用語集,第3 版,文光堂,東京,2008: p.21 4)Meige H. Les convulsions de la face. Une forme clinique de convulsion faciale bilatérale et médiane (1). Rev Neurol (Paris) 1910; 21: 437–443(英文抄訳:Tolosa ES, Klawans HL. Meige’s syndrome: a clinical form of facial convulsion, bilateral and medial. Arch Neurol 1979; 36: 635–637) 5)LeDoux MS. Meige syndrome: what’s in a name? Parkinsonism Relat Disord 2009; 15: 483–489

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月13 日) "Meige Syndrome"[Mesh] OR "Meige Syndrome"[TI]医中誌(検索2015 年3 月13 日) "Meige Syndrome" OR Meige 症候群OR Meige/TI

        

        
        

          
p.138

          
❶ボツリヌス治療が第一選択である[1A].内服薬としてはトリヘキシフェニジル・ク

ロナゼパム・ゾルピデムなどの報告がある[2C]. ❷ボツリヌス治療の無効例には眼輪筋切除術を含む眼瞼手術[2B],特にMeige 症候

群では脳深部刺激療法(DBS)[2B]も有効である.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣のボツリヌス治療は,欧米のガイドラインでも第一選択として推奨されている.基本的に治療対象筋は眼輪筋で,眼瞼挙筋への浸潤を回避するために上眼瞼中央部への投与を避けることで良好な成績が得られている1~3).

それに比べて内服薬の効果は劣るが,トリヘキシフェニジル4),クロナゼパム5),ゾルピデム6)が有効とする報告があるが,眠気・ふらつきなどの副作用の問題で十分な効果を得る量の内服が困難となる場合が少なくない.一般にジストニアに用いられるベンゾジアゼピン系が有効な場合もあるが,逆に眼瞼痙攣を悪化することがあることも報告されている.反復磁気刺激治療が有効とする報告もある7).

外科的治療としては眼輪筋切除術などがある8).また,Meige 症候群として他の頭頸部領域のジストニア症状が強い場合には脳深部刺激療法(DBS)が考慮される9).

■文献

1)Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008; 70: 1699–1706 2)Hallett M, Albanese A, Dressler D, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders. Toxicon 2013; 67: 94–114 3)Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD004900 4)Hípola D, Mateo D, Giménez-Roldán S. Meige’s syndrome: acute and chronic responses to clonazepan and anticholinergics. Eur Neurol 1984; 23: 474–478 5)Merikangas JR, Reynolds CF 3rd. Blepharospasm: successful treatment with clonazepam. Ann Neurol 1979; 5: 401–402 6)Miyazaki Y, Sako W, Asanuma K, et al. Efficacy of zolpidem for dystonia: a study among different subtypes. Front Neurol 2012; 3: 58 7)Kranz G, Shamim EA, Lin PT, et al. Transcranial magnetic brain stimulation modulates blepharospasm: a randomized controlled study. Neurology 2010; 75: 1465–1471 8)Pariseau B, Worley MW, Anderson RL. Myectomy for blepharospasm. Curr Opin Ophthalmol 2013; 24: 488–493

推奨

Clinical Question 11-3 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣の治療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.139

          
2 各 論

9)Lyons MK, Birch BD, Hillman RA, et al. Long-term follow-up of deep brain stimulation for Meige syndrome. Neurosurg Focus 2010; 29: E5

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月7 日) "Blepharospasm/therapy"[Mesh] OR (blepharospasm[TIAB] AND (medication[TIAB] OR injection[TIAB] OR operation[TIAB] OR treatment[TIAB] OR therapy[TIAB]))医中誌(検索2015 年2 月7 日) (眼瞼けいれん/TH or 眼瞼痙攣/AL) AND (治療OR 療法OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法)

        

        
        

          
p.140

          
●眼瞼痙攣に有効性が確立した内服薬は存在しないが,補助療法として種々の内服薬

を試みてよい.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣を効能・効果とする内服薬は存在しない.有効性が確立した内服薬も存在しない.簡便であるためにしばしば初期治療として用いられるが,補助療法と考えられる.

トリヘキシフェニジルのみ二重盲検試験があるが,有効例(著効)は9 例中1 例のみであった1).日本神経学会評議員(現代議員)を対象とした2004 年の調査では,内服薬の第一または第二選択として,クロナゼパム,トリヘキシフェニジル,ジアゼパムが比較的多く用いられていた2).日本神経眼科学会が作成した「眼瞼けいれん診療ガイドライン」3)では,内服薬の有効率は低いとしたうえで,クロナゼパム,カルバマゼピン,バルプロ酸,トリヘキシフェニジル,ジアゼパム,クロチアゼパム,エチゾラム,ブロチゾラム,バクロフェン,パロキセチン,フルボキサミンが紹介されている.

Anderson らによる患者へのアンケート調査では4),1,653 例の眼瞼痙攣患者のうち1,162 例が内服薬によって治療を受け,43%が何らかの内服薬に有効性を自覚していた.有効率が高い順にロラゼパム(67%),オルフェナジン(58%),クロナゼパム(42%),トリヘキシフェニジル(41%),L-dopa(28%),ジアゼパム(23%),バクロフェン(21%),カルバマゼピン(14%),アミトリプチリン(13%),ハロペリドール(9%)であった(いずれも患者数は50 例以上).ただし,このうち52%は「50%以下の改善」であり,また通常,効果の持続は一時的であった.メキシレチン,ゾルピデム,テトラベナジンなどが注目されているが,有効性の検証は今後の課題である.

抗ドパミン薬は遅発性症候群をきたすおそれがあるため,眼瞼痙攣の治療には使用しないことが望ましい.またWakakura らは,ベンゾジアゼピン系薬物やチエノジアゼピン系薬物(エチゾラムなど)も眼瞼痙攣の原因になると報告し,減量・中止を主張している5, 6).しかし,これらはしばしば眼瞼痙攣の治療薬として用いられ,一部に有効例があること,また,合併する精神疾患に対して用いられている場合には,減量・中止により精神症状の悪化をきたすおそれがあることから,実際の判断は現場に委ねられる.

■文献

1)Nutt JG, Hammerstad JP, deGarmo P, et al. Cranial dystonia: double-blind crossover study of anticholinergics. Neurology 1984; 34: 215–217

回答

Clinical Question 11-4 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣に効果がある内服薬にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.141

          
2 各 論

2)目崎高広,林 明人,中瀬浩史ほか.わが国におけるジストニー治療の現況.臨床神経2005; 45: 634–642 3)三村 治,河原正明,清澤源弘ほか;日本神経眼科学会眼瞼痙攣診療ガイドライン委員会.眼瞼けいれん診療ガイドライン.日本眼科学会雑誌2011; 115: 617–628 4)Anderson RL, Patel BCK, Holds JB, et al. Blepharospasm: past, present, and future. Ophthalmic Plast Reconstr 1998; 14: 305–317 5)Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J. Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 506–507 6)Emoto Y, Emoto H, Oishi E, et al. Twelve cases of drug-induced blepharospasm improved within 2 months of psychotropic cessation. Drug Healthc Patient Saf 2011; 3: 9–14

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) "Blepharospasm/drug therapy"[Mesh]医中誌(検索2015 年1 月23 日) (眼瞼けいれん/TH or 眼瞼痙攣/AL) AND 薬物療法AND (経口投与OR 内服)

        

        
        

          
p.142

          
❶ボツリヌス治療は,各種A 型製剤で有効性が示されている[1A].

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣の治療として,各種A 型ボツリヌス神経毒素製剤の有効性が示され,一般的に第一選択としてあげられている1~5).基本は眼輪筋に何箇所かに分けて30 単位前後を投与する.この際,眼瞼挙筋への浸潤でむしろ開瞼困難が生じてしまうため,上眼瞼中央部を避けて施注することが大切である.場合によっては皺眉筋への投与も検討すべきである.

眼輪筋の筋力低下では閉瞼困難(兎眼)をきたしうるが経過とともに消失する6).投与時に顔面の表層にある細血管を損傷することは一定の確率で起こりうる副作用ともいえるが,これは直後の十分な圧迫止血で改善する.

■文献

1)Hallett M, Albanese A, Dressler D, et al. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders. Toxicon 2013; 67: 94–114 2)Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1): CD004900 3)丸尾敏夫,根本裕次,高橋英樹ほか.A 型ボツリヌス毒素CS-BOT の眼瞼痙攣に対する至適用量の検討―多施設共同試験.眼科臨床医報1999; 93: 1023–1029 4)Mezaki T, Kaji R, Brin MF, et al. Combined use of type A and F botulinum toxins for blepharospasm: a double-blind controlled trial. Mov Disord 1999; 14: 1017–1020 5)三村 治,河原正明,清澤源弘ほか;日本神経眼科学会眼瞼痙攣診療ガイドライン委員会.眼瞼けいれん診療ガイドライン.日本眼科学会雑誌2011; 115: 617–628 6)Naumann M, Albanese A, Heinen F, et al. Safety and efficacy of botulinum toxin type A following longterm use. Eur J Neurol 2006; 13 (Suppl 4): 35–40

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月7 日) ("Blepharospasm/therapy"[Mesh] AND "Botulinum Toxins/therapeutic use"[Mesh]) OR (blepharospasm AND therapy AND ((("botulinum toxin" OR BTX) AND therapy) OR "botulinum therapy"))医中誌(検索2015 年2 月7 日) (眼瞼けいれん/TH OR 眼瞼痙攣/AL OR blepharospasm) AND (治療OR 療法OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法)) AND (ボツリヌス毒素OR "botulinum toxin" OR BTX)

推奨

Clinical Question 11-5 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣においてボツリヌス治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.143

          
2 各 論

●眼瞼痙攣における手術治療は,ボツリヌス治療のみでは不十分な例への併用または

付加的治療,また加齢などによる眼瞼下垂,眼瞼皮膚弛緩の合併例などへの補助的治療の選択肢のひとつと位置づけられる.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣では常時不随意運動がみられるとは限らず,患者は伏し目がちに目を細めていることが多いため,加齢性などの眼瞼下垂と間違われ,眼瞼挙筋短縮などの眼瞼手術を受けていることがある.こうした事例は論文化されることはないため表面化しにくいが,病勢が悪化する可能性はある1).

眼瞼痙攣に対する実際の手術としては,次の3 つの場合が考えられる. 1ボツリヌス治療などの標準治療に反応しない例への代替治療2何らかの理由でボツリヌス治療などの標準治療ができない3標準治療に加えて付加的効果を求める治療手術結果を多数例で検討しているのは上眼瞼眼輪筋切除術と,前頭筋吊り上げ術である. Georgescu ら2)は開瞼失行を伴う眼瞼痙攣に対する上眼瞼眼輪筋切除術100 例の成績(自覚)を調査し51 例が回答した.うち45 例でボツリヌス治療が無効で手術を行い,その45 例のうち15 例,33%が開瞼失行が改善したと回答し,20 例が5 割程度治ったと回答.ボツリヌス治療を同時に継続している30 例中20 例で,その効果が延長したと回答した.また,Kent ら3)は,ボツリヌス治療に反応しない27 例に行った上眼瞼眼輪筋切除術により,治療間隔が10.1 ヵ月から

15.7 ヵ月に延長し,投与量も減ったと述べている.いずれも後ろ向き研究で,術後長期の成績

は示されていない.

前頭筋吊り上げ術では,3~154 ヵ月という比較的長期経過をみている成績がある4).これによると,ボツリヌス治療で効果がないか乏しい132 例252 眼に手術が行われ,73%で術後に改善したと回答している.5 年以上長期間経過をみた症例では,自覚的改善を0(改善なし)から100(愁訴なし)でスケールすると,中央値がちょうど50 であった.ただし,ほとんどの症例は術後もボツリヌス治療を併用している.

また,根本らはボツリヌス治療後でも開瞼困難がある眉毛下垂を伴う眼瞼痙攣5 例に対して前頭筋前転術を行い,ボツリヌス治療の満足度が上がったことを報告している5).特殊例の付加的治療効果として注目できる.

顔面神経切除手術は超選択的と銘打つものも含めて重症例に古くから行われている.1988 年の時点で264 例の本症の経過を検討した報告6)では,29 例にこの手術が行われ,約1 年で22 例に再発がみられたことが記載されている.以後この手術はあまり顧みられていない.

回答

Clinical Question 11-6 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣において手術治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.144

          
以上より,眼瞼痙攣における手術治療は,あくまで限定的な付加的選択肢のひとつと位置づけられる.

■文献

1)原 舞,上田晃一,塗 隆志ほか.眼瞼下垂症手術後に,眼瞼痙攣が悪化した1 例.日本美容外科学会会誌2011; 33: 259 2)Georgescu D, Vagefi MR, McMullan TF, et al. Upper eyelid myectomy in blepharospasm with associated apraxia of lid opening. Am J Ophthalmol 2008; 145: 541–547 3)Kent TL, Petris CK, Holds JB. Effect of upper eyelid myectomy on subsequent chemodenervation in the management of benign essential blepharospasm. Ophthal Plast Reconstr Surg 2015; 31: 222–226 4)Wabbels B, Roggenkaemper P. Long-term follow-up of patients with frontalis sling operation in the treatment blepharospasm unresponsive to botulinum toxin therapy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245: 45–50 5)Nemoto Y, Kaneko H. Advancement of the frontalis muscle for ptosis of the brow associated with essential blepharospasm. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 2004; 38: 100–105 6)Grandas F, Elston J, Quinn N, et al. Blepharospasm: a review of 264 patients. J Neurol Neurosurg Psyvhiatry 1988; 51: 767–772

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2017 年4 月3 日) "Blepharospasm" AND "Surgery" OR "eye surgery" OR "frontalis muscle" OR "frontalis sling"医中誌(検索2017 年4 月3 日)眼瞼痙攣AND 病勢悪化

        

        
        

          
p.145

          
2 各 論

●上眼瞼を眼鏡などに取り付けた棒状のクラッチと呼ばれるものや,感覚トリックを

利用していると考えられる片眼帯,ゴーグル,化粧用品などの応用がある. ●一方,一定の特異的波長に吸収特性を有する遮光レンズ(通常のサングラスとは異な

る)については,近年多用されはじめ,臨床研究も増加している.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣における日常生活上の問題点は,開瞼状態を続けることが困難なことで,重篤な場合は閉瞼したまま(閉瞼固守)になる.また,開瞼努力することで,眩しい,眼痛,異物感,乾燥感などの感覚症状が強化され,これが閉瞼を生み出す悪循環をつくる.したがって,開瞼困難を何らかの形で軽減させる対処は意味がある.

開瞼困難を物理的に軽減させる目的のクラッチ(crutch=松葉杖)は,手術不能な重度の眼瞼下垂や,眼瞼痙攣に対して種々の種類のものが用いられている1).

眼瞼痙攣において上眼瞼を触るなどで症状の軽減を図っている症例が81.8%あったとの研究があるが2),片目をつぶる,ガムを噛む,マスクをするなどを含め,感覚トリックを利用した対処である.クラッチ眼鏡も上眼瞼に触れるものであり,物理的開瞼のほかに,感覚トリックも利用しているかもしれない.

片眼帯,バンダナ,ヘアバンド,ゴーグル,インディアンターバンや二重瞼用化粧用品の応用は患者自身で編み出した対応としてよくみかける.最近では,化粧も可能な超薄型美容テープを用いて良好な成績を得たとする学会報告もあった.いずれも感覚トリックの応用で,副作用もなく比較的簡便である.ただし,効果は症例によりまちまち,あるいは一時的なのが難点で,科学的評価の机上に乗っているものは少ない.

一方,眼瞼痙攣患者の多くが強い羞明を訴える3, 4).これは,視床を含む羞明神経サーキットが刺激されているためとの説が提唱されている5).

24 例の眼瞼痙攣患者と10 例の正常対象者とで,羞明を感じる光の強度を確認し,7 種の吸収波長の特性を有した色レンズを用いた実験で,本症における光に対する耐性は光の強さよりも,波長特性があることを明らかにした6).これを受けた形で,30 例の患者で450~550 nm に吸収特性のある遮光レンズFL-41 などを用いて調べた研究7)で,このレンズが光感度の改善だけでなく,瞬目回数,眼瞼痙攣の重症度も改善したという.

クラッチ眼鏡,遮光眼鏡(通常のサングラスと異なり,特異的な波長を吸収する医療用眼鏡)は同時に処方されることが多い.白内障手術を契機に眼瞼痙攣の存在が顕性化した35 例を検討した臨床研究において8),その後の治療で25 例に改善が得られた.このうち,ボツリヌス治療のみまたは眼鏡との併用が15 例,眼鏡のみでの対応が6 例であった.このように一部の症例で

回答

Clinical Question 11-7 11眼瞼痙攣

眼瞼痙攣に効果がある装具にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.146

          
クラッチ眼鏡,遮光眼鏡の有効性が示唆される.

■文献

1)Moss HL. Prosthesis for blepahroptosis and blepharospasm. J Am Optom Assoc 1982; 53: 661–667 2)Loyola DP, Camargos S, Maia D, et al. Sensory tricks in focal dystonia and femifacial spasm. Eur J Neurol 2013; 20: 704–707 3)MaCann JD, Gauthier M, Morschbacher R, et al. A novel mechanism for nenign essential blepharospasm. Ophtha Plast Reconstr Surg 1999; 15: 284–289 4)若倉雅登.眼瞼けいれんと顔面けいれん.日本眼科学会雑誌2005; 109: 667–680 5)Digre KB, Brennan KC. Shedding light on photophobia. J Neuroophthalmol 2012; 32: 68–81 6)Herz NL, Yen MT. Modulation of sensory photophobia in essential blepharospasm with chromatic lens. Ophthalmology 2005; 112: 2208–2011 7)Blackburn MK, Lamb RD, Digre KB, et al. FL-41 tint improves blink frequency, light sensitivity, and functional limitayions in patients with benign essential blepharospasm. Ophthalmology 2009; 116: 997–1001 8)田中あゆみ,山上明子,井上賢治ほか.白内障術後不適応症候群としての眼瞼痙攣.神経眼科2013; 30: 393–398

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2017 年4 月3 日) "Blepharospasm" AND "Sensory trick" OR "Glasses" OR "Photophobia"医中誌(検索2017 年4 月3 日)眼瞼痙攣AND 眼鏡

        

        
        

          
p.147

          
2 各 論

●ボツリヌス治療の不応例では,疾患の進行,開眼失行,眼疾患・眼瞼疾患の合併,

顔面の広範な罹患,ボツリヌス毒素への低感受性(抗毒素抗体誘導を含む)などを検討する. ●内服薬の併用,手術,装具の併用などを試み,なお難治の例では心因性開瞼障害を

含めて診断を再検討する.

■解説・エビデンス

眼瞼痙攣では,ボツリヌス治療の無効例がある1).眼瞼痙攣の症状は,発症から数年間悪化したのち停止することが多い.初期の治療効果が失われた場合,重症化を疑ってまずボツリヌス毒素を増量する.

開眼失行(開瞼失行;apraxia of lid opening)はしばしば眼瞼痙攣に合併する.開瞼の際に上眼瞼挙筋が収縮しないために,患者は前頭筋を用いて前額に皺を寄せ,眉を挙上することで上眼瞼を持ち上げようとする.純粋な開眼失行では,眼輪筋の不随意収縮を認めないため,ボツリヌス治療は無効である.この場合,上眼瞼挙筋への手術療法などを考慮する.ただし多くの場合,眼輪筋瞼板前部またはさらに辺縁部のRiolan 筋にわずかな不随意収縮があると考えられる(瞼板前部型眼瞼痙攣;pretarsal blepharospasm)2).これは純粋な開眼失行と外見上区別できないが,瞼板前部へのボツリヌス治療がしばしば有効である.

眼部の疾患は眼瞼痙攣の危険因子であり,また,しばしば眼瞼痙攣に合併する.眼球表面の感覚刺激により攣縮を悪化させるので,軽症でも治療を行う.眼瞼弛緩症(blepharochalasis)は眼瞼の皮膚の弛緩・延長であり,眼瞼下垂をきたす.眼輪筋の不随意収縮が軽減しても十分な視野を確保できないため患者の満足度は低下する.眼瞼皮膚切除術を行うか,または,眼瞼痙攣に対する眼輪筋切除術のみを行う.

日本で使用を承認されているonabotulinumtoxinA(ボトックス®)の眼瞼痙攣における最大用量は45 単位である.承認範囲の用量で眼輪筋の筋力が低下したにもかかわらず,症状が改善しない場合がある.眼囲に限らない広範な筋攣縮を認める場合には,ボツリヌス毒素の注射部位を増して対応する.この場合,しばしば45 単位以上の高用量を要するので,保険審査上柔軟な対応が望まれる.

眼輪筋の筋力が低下しない場合にはボツリヌス毒素に対する低感受性が疑われる.これには初回治療から低感受性である場合と,反復治療によって感受性の低下をきたした場合とがある.前者の場合には用量を増すことで十分な改善を得られる可能性がある3, 4).やはり保険審査上柔軟な対応が望まれる.一方,反復治療による感受性低下では,抗毒素抗体が誘導された可能性がある.抗体価が上昇すると次第に作用が減弱し,最終的にはまったく反応しなくなる.

回答

Clinical Question 11-8 11眼瞼痙攣

治療困難例はどのように対処しますか

        

        
        

          
p.148

          
ボツリヌス治療単独で十分な効果を得られない場合には,内服薬の併用あるいは手術(広範囲眼輪筋切除術,定位脳手術など)を検討する.反復経頭蓋磁気刺激による治療法5)なども模索されている.内服薬による劇的な効果は通常期待できないが(CQ11–4 参照),ボツリヌス治療との併用により効果が高まる場合がある.眼輪筋切除術でも,完治または準治には至らず,通常は術後もボツリヌス治療の継続を要する.しかし,開眼失行の合併例では,とりわけ意義が大きいとする意見がある1).また,術前よりもボツリヌス治療の効果が増し,持続期間も延長することが期待できる.

このほか,開眼失行の合併や感覚トリックがある患者では,眉毛あるいは上眼瞼を押し上げるクラッチ眼鏡などを試みる.また,羞明感が強い患者を中心に,青色光を遮断するレンズなどを用いた遮光眼鏡(市販品がある)の有効例がある6).

上記に該当しない難治例では診断を再検討する.ドライアイその他により結膜・角膜の傷害がある場合には,痛みや不快感による開瞼困難の可能性がある.羞明感が著しい場合には,眼球の透光体または網膜の異常を鑑別する.チックでは多くの場合,一時的に症状を抑制できる.また,観察できる開瞼障害と愁訴との間に重症度の乖離がある場合には心因性の開瞼障害を考慮するが,診察室で一切症状を認めない眼瞼痙攣もあるので,自宅での状況をビデオ記録して持参させるなどの配慮が望ましい.

外見上十分な効果を認めるにもかかわらず満足度が低い患者には,完治を目指す治療ではないこと,対症療法であることを再度説明する.ときにボツリヌス毒素の副作用である上眼瞼下垂を眼瞼痙攣の症状持続と誤解している患者がある.改善が思わしくない場合には必ず治療後適切な時期に来院させ,症状を観察することが望ましい.

眼瞼痙攣患者では自動車の運転による事故が多いと報告された7).運転時のほうが容易に開瞼できる例もあるため,個別の配慮が望ましい.

■文献

1)Pellicciari R, Defazio G. Current and investigated alternatives to botulinum toxin for managing blepharospasm. Expert Opin Orphan Drugs 2015; 3: 877–885 2)Elston JS. A new variant of blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 369–371 3)Pang AL, O’Day J. Use of high-dose botulinum A toxin in benign essential blepharospasm: is too high too much? Clin Experiment Ophthalmol 2006; 34: 441–444 4)Levy RL, Berman D, Parikh M, et al. Supramaximal doses of botulinum toxin for refractory blepharospasm. Ophthalmology 2006; 113: 1665–1668 5)Kranz G, Shamim EA, Lin PT, et al. Transcranial magnetic brain stimulation modulates blepharospasm: a randomized controlled study. Neurology 2010; 75: 1465–1471 6)三村 治,河原正明,清澤源弘ほか;日本神経眼科学会眼瞼痙攣診療ガイドライン委員会.眼瞼けいれん診療ガイドライン.日本眼科学会雑誌2011; 115: 617–628 7)Hwang WJ, Tsai CF. Motor vehicle accidents and injuries in patients with idiopathic blepharospasm. J Neurol Sci 2014; 339: 217–219

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) "Blepharospasm/therapy"[Mesh] AND (intractable OR "treatment resistant" OR refractory OR inveterate)医中誌(検索2015 年1 月23 日) (眼瞼けいれん/TH or 眼瞼痙攣/AL) AND (治療OR 療法) AND (困難OR 難治)

        

        
        

          
p.149

          
2 各 論

●口顎部ジストニアは開閉口を司る筋の異常によって開口障害・閉口障害が起こる.

口唇周囲筋のジストニアは罹患筋によって様々な症状をきたすが,楽器奏者にみられるembouchure dystonia もそのひとつである.口舌ジストニアは舌筋の緊張で主に発語時不随意な提舌が起こる.いずれもジストニアの特徴である感覚トリックの存在や動作特異性・定型性を伴う.この点が,異常運動の性状が一定でないジスキネジアと区別される.

■解説・エビデンス

口顎部ジストニアは咬筋の過緊張により開口障害をきたすjaw closing spasm と外側翼突筋の過緊張により閉口障害をきたすjaw opening spasm などがある1, 2).歯ぎしりは咬筋の緊張亢進によるジストニアの場合もある3)

口唇周囲の下部顔面筋の筋緊張に基づく症状は原因筋により多彩な症状を示す.embouchure dystonia もその一部で,管楽器演奏に必要な吹き口の形成に伴って特定の筋に異常収縮が起こる4, 5).

舌筋の過緊張で,多くは舌の不随意な突出をきたす.舌が上に巻き込んだり,片側だけ持ち上がるという症状もある6).

いずれの場合もジストニアの特徴である感覚トリックを指摘することが診断に有用である.顎のジストニアは顎関節症と混同されやすく,また,両者を合併する例もある7, 8).舌のジストニアはジスキネジアと紛らわしいが,ジストニアの場合は異常姿勢・異常運動の定型性があり,多くは発語時の提舌として現れ,動きのばらばらなジスキネジアと鑑別される9).食事には支障ない例も,逆に食事のときに顕著となる例もある.

■文献

1)Balasubramaniam R, Rasmussen J, Carlson LW, et al. Oromandibular dystonia revisited: a review and a unique case. J Oral Maxillofac Surg 2008; 66: 379–386 2)Maestre-Ferrin L, Burguera JA, Penarrocha-Diago M, et al. Oromandibular dystonia: a dental approach. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2010; 15: e25–e27 3)Clark GT, Ram S. Four oral motor disorders: bruxism, dystonia, dyskinesia and drug-induced dystonic extrapyramidal reactions. Dent Clin North Am 2007; 51: 225–243 4)Berardelli A, Curra A. Pathophysiology and treatment of cranial dystonia. Mov Disord 2002; 17 (Suppl 2): S70–S74 5)Frucht SJ. Embouchure dystonia--Portrait of a task-specific cranial dystonia. Mov Disord 2009; 24: 1752– 1762 6)坂本 崇.ジストニアの診断と治療.日本医事新報2012; 4618: 76–82

回答

Clinical Question 12-1 12顎・口・舌ジストニア

顎・口・舌ジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.150

          
7)Thompson PD, Obeso JA, Delgado G, et al. Focal dystonia of the jaw and the differential diagnosis of unilateral jaw and masticatory spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 651–656 8)Vora SB, Feinsod R, Annitto W. Temporomandibular joint dislocation mistaken as dystonia. JAMA 1979; 242: 2844 9)Aggarwal A, Thompson PD. Unusual focal dyskinesias. Handb Clin Neurol 2011; 100: 617–628

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月16 日) "oromandibular dystonia" OR jaw open* spasm OR jaw clos* spasm OR (orolingual dystonia) OR "tongue dystonia" OR "tongue protrusion dystonia" OR bruxism OR "Meige's syndrome" OR "facial dystonia" OR "temporomandibular joint disorder" OR (("Masticatory Muscles"[Mesh] OR "Facial Muscles"[Mesh] OR "Jaw Diseases" [Mesh] OR "Mouth Diseases"[Mesh] OR "Face"[Mesh] OR "Bruxism"[Mesh]) AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Spasm"[Mesh]))医中誌(検索2015 年2 月16 日)顎口腔ジストニア/AL OR "oromandibular dystonia"/AL OR (口顎疾患/TH AND ジストニア/TH) OR (開口型AND スパズム) OR "jaw opening spasm" OR ((開口障害OR 閉口筋) AND スパズム) OR "jaw closing spasm" OR口部ジストニアOR "orolingual dystonia" OR 口部ジスキネジアOR "orolingual dyskinesia" OR 舌ジストニアOR "tongue dystonia" OR "tongue protrusion dystonia" OR (舌疾患/TH AND ジストニア/TH) OR (ブラキシズムOR bruxism) AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害) OR Meige 症候群OR "Meige's syndrome" OR 顔面ジストニアOR "facial dystonia" OR (顔面/TH AND ジストニア/TH) OR ((顎関節症OR 顎関節障害OR "temporomandibular joint disorder") AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害))

        

        
        

          
p.151

          
2 各 論

❶内服治療としては抗コリン薬や抗痙縮薬の有効性が報告されている[2C]. ❷局所麻酔薬と純エタノールを筋肉内注射し,筋弛緩を図る治療法であるmuscle

afferent block(MAB)が有効との報告がある[2C]. ❸口顎部ジストニアにはボツリヌス治療が推奨され[1B],口舌ジストニアもボツリヌ

ス治療が有効である[2C]. ❹脳深部刺激療法(DBS)が奏効する場合もある[2C]. ❺その他,対症的な口腔外科的な治療や装具の使用が有効という報告がある[2C].

■解説・エビデンス

一般に脳神経領域のジストニアに対する内服治療として,抗コリン薬1)やバクロフェン2)の有効性が報告されている.

muscle afferent block(MAB)は局所麻酔薬と純エタノールを筋肉内注射し,筋弛緩を図る治療法であり,口顎部ジストニアに有効性が報告されている3, 4).

口顎部ジストニアについてはボツリヌス治療が欧米では推奨されている5, 6).日本では保険適用外となる.眼瞼痙攣や痙性斜頸を合併するケースでもボツリヌス治療で症状の改善が得られる7).

口舌ジストニアはボツリヌス治療が有効との報告がある8, 9)が,日本では保険適用外である.症状が広範囲に広がっている場合では,そのすべてをカバーするだけのボツリヌス毒素製剤を使用できないことがある.また,治療対象筋によっては嚥下障害・呼吸障害などの問題が必発である場合があり,こうしたケースでは脳深部刺激療法(DBS)を検討する必要がある10, 11).

閉口ジストニアに対しては筋突起切離術や咬筋剝離術が行われる12).スプリント・マウスピースなどの装具が有効との報告もある13).

■文献

1)Nutt JG. Hamm Cranial dystonia: double-blind. Neurology 1984; 34: 215–217 2)井川正道,米田 誠,中川広人,栗山 勝.著明な開口障害を呈し,バクロフェンが奏功した顎口腔ジストニアの1 例.臨床神経学2006; 46: 661–663 3)Yoshida K, Kaji R, et al. Muscle afferent block for the treatment of oromandibular dystonia. Mov Disord 1998; 13; 699–705 4)Yoshida K, Kaji R, et al. Factors influencing the therapeutic effect of muscle afferent block for oromandibular dystonia: implications their distinct pathophysiology. Int J Oral Maxillofac Surg 2002; 31: 499–505 5)Ihde SK, Konstantinovic VS. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions: an evidence-based review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 104: e1–e11 6)Fietzek UM, Kossmehl P, Barthels A, et al. Botulinum toxin B increases mouth opening in patients with spastic trismus. Eur J Neurol 2009; 16: 1299–1304

推奨

Clinical Question 12-2 12顎・口・舌ジストニア

顎・口・舌ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.152

          
7)Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal-cervical dystonia: a controlled trial of botulinum A toxin therapy. Adv Neurol 1988; 50: 583–591 8)Hennings JM, Krause E, Botzel K, Wetter TC. Successful treatment of tardive lingual dystonia with botulinum toxin: case report and review of the literature. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 1167–1171 9)坂本 崇,村田美穂,梶 龍兒.口舌ジストニアの治療.臨床神経2008; 48: 1145 10)佐光 亘,島津秀紀,村瀬永子ほか.ジストニアに対する各治療法の位置づけ―自験例に基づく両側淡蒼球内節刺激術の検討.機能的脳神経外科2009; 48: 113–116 11)Chung JC, Kim JP, Chang WS, et al. Bilateral pallidal stimulation for "sticking-out tongue" feature in patients with primary focal tongue protrusion dystonia. Neuromodulation 2014; 17: 133–137 12)Yoshida K. Coronoidotomy as treatment for trismus due to jaw-closing oromandibular dystonia. Mov Disord 2006; 21: 1028–1031 13)Satoh M, Narita M, Tomimoto H. Three cases of focal embouchure dystonia: classifications and successful therapy using a dental splint. Eur Neurol 2011; 66: 85–90

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月16 日) ("oromandibular dystonia" OR jaw open* spasm OR jaw clos* spasm OR (orolingual dystonia) OR "tongue dystonia" OR "tongue protrusion dystonia" OR bruxism OR "Meige's syndrome" OR "facial dystonia" OR "temporomandibular joint disorder" OR "Masticatory Muscles"[Mesh] OR "Facial Muscles"[Mesh] OR "Jaw Diseases" [Mesh] OR "Mouth Diseases"[Mesh] OR "Face"[Mesh] OR "Bruxism"[Mesh]) AND ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh] OR "Spasm/therapy"[Mesh]) AND ("Dystonia/therapy"[Majr] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Majr] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Majr] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Majr] OR "Spasm/therapy"[Majr])医中誌(検索2015 年2 月16 日) (顎口腔ジストニア/AL OR "oromandibular dystonia"/AL OR (口顎疾患/TH AND ジストニア/TH) OR (開口型AND スパズム) OR "jaw opening spasm" OR ((開口障害OR 閉口筋) AND スパズム) OR "jaw closing spasm" OR口部ジストニアOR "orolingual dystonia" OR 口部ジスキネジアOR "orolingual dyskinesia" OR 舌ジストニアOR "tongue dystonia" OR "tongue protrusion dystonia" OR (舌疾患/TH AND ジストニア/TH) OR ((ブラキシズムOR bruxism) AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害)) OR Meige 症候群OR "Meige's syndrome" OR 顔面ジストニアOR "facial dystonia" OR (顔面/TH AND ジストニア/TH) OR ((顎関節症OR 顎関節障害OR "temporomandibular joint disorder"/AL) AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害))) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI or 療法/TI))

        

        
        

          
p.153

          
2 各 論

●痙性斜頸は,頸部の局所性ジストニア,すなわち頸部筋の不随意な定型性収縮によ

る頭部の随意運動や頭位の異常と定義される. ●異常頭位は,回旋,側屈,前後屈,肩の挙上,側彎などが複数の組み合わせで出現

することが多い. ●問診や視診により診断は比較的容易であり,安静時のみならず,精神的負荷や歩行

時,症状が発現する日頃の動作時にも観察する. ●ジストニアの特徴が診断に役立ち,心因性斜頸や偽性斜頸との鑑別を要する.

■解説・エビデンス

痙性斜頸は,頸部の局所性ジストニア,すなわち一定のパターンを持った,不随意な筋収縮による頭部の随意運動や頭位の異常と定義される1).異常頭位は,回旋,側屈,前後屈,肩の挙上,側彎などがあり,複数の組み合わせで出現することが多い1).痙性斜頸という病名が回旋のニュアンスのみを含意するため,欧米では頸部ジストニアが汎用される1).また,振戦,緩徐反復性運動,ミオクローヌスなどの不随意運動を伴う1)場合や,運動制限はあるが頭位に異常を認めない場合もある.過半数で頸部痛を合併し,主症状のこともある2).

問診や視診により診断は比較的容易であり,安静時のみならず,計算などの精神的負荷や歩行時,症状が発現する日頃の動作時にも観察する3).

発症が緩徐で,中年期が最も多く,誘因としてストレス下での異常姿勢の長時間持続があげられるが,不明なことも多い2).発症後,数ヵ月から数年は進行するが,その後は安定する.薬剤性では抗精神病薬,パーキンソン病治療薬による首下がりが問題となる3).また,後頸部筋の孤発性ミオパチーによる首下がりでは後頸部の圧痛や伸展時の筋力低下で鑑別される.

ジストニアの特徴として,1定型性(patterned):患者ごとの一定の異常姿勢または運動パターン,2動作特異性(task-specificity):特定の動作,姿勢による症状の出現や増悪現象,3感覚トリック(sensory trick):特定の感覚刺激による一時的な症状の改善,4共収縮(co-contraction):互いに拮抗関係にある筋の同時収縮,5オーバーフロー現象(overflow phenomenon):動作に不必要な筋の不随意収縮,6早朝効果(morning benefit):起床時の症状の軽減,などがあげられる2).

鑑別疾患として,斜頸が状況により変化する心因性斜頸や,偽性斜頸,すなわち筋性斜頸,眼性斜頸,副神経性斜頸,小児の急性斜頸,拘縮・骨格異常があげられる3).

回答

Clinical Question 13-1 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸はどのように診断しますか

        

        
        

          
p.154

          
■文献

1)大澤美貴雄.標準的神経治療―ボツリヌス治療―II痙性斜頸のボツリヌス治療.神経治療2013; 30: 480–486 2)目崎高広.ボツリヌス療法の現状と将来の展望.脳21 2002; 5: 406–410 3)松本英之,宇川義一.痙性斜頸.Clin Neurosci 2010; 28: 782–784

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月10 日) ("cervical dystonia" OR "spasmodic torticollis") AND ("Torticollis/diagnosis"[Mesh] OR "Torticollis/ diagnosis"[Majr])医中誌(検索2015 年2 月10 日) (痙性斜頸OR 痙性斜頚OR "cervical dystonia"/AL OR "spasmodic torticollis"/AL) AND (SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR 診断/TI)

        

        
        

          
p.155

          
2 各 論

❶痙性斜頸への治療の第一選択は,ボツリヌス治療である[1A]. ❷理学療法をボツリヌス治療と併用することで治療成績の向上が期待される[1B]. ❸薬物療法は,ボツリヌス治療の効果が不十分な場合に併用してもよい[2C]. ❹ボツリヌス治療や従来の薬物治療で十分な効果がなく,社会的・日常生活に障害を

及ぼす高度障害の痙性斜頸では,脳深部刺激療法の適応がある[2C].

■解説・エビデンス

痙性斜頸の治療目的は,頭部の異常姿位,疼痛の改善および頸椎偏倚による二次的合併症,ミエロパチーなどの予防にある.痙性斜頸の臨床的評価は,Toronto Western Spasmodic Toriticollis Rating Scale(TWSTRS)やTsui 評価スケールを用いる.痙性斜頸への治療は,装具,筋電図フィードバックなどのリハビリテーション,ボツリヌス治療,薬剤療法や脳深部刺激療法などがある.日常生活などへの影響がなく症状が軽度の場合には,抗コリン薬などを最初に用いてもよい.

痙性斜頸治療のアルゴリズムを図1 に示した.痙性斜頸への治療の第一選択は,ボツリヌス治療である1).痙性斜頸への二重盲検試験で有効性が確認された2).ボツリヌス治療で用いられる薬剤は,日本ではonabotulinumtoxin A(ボトックス®)とrimabotulinumtoxin(ナーブロック®)がある.米国神経学会3)と欧州神経学会4)のガイドラインでは,痙性斜頸の第一選択治療にボツリヌス治療を推奨している(グレードA).ボツリヌス治療では治療手技が重要で的確に責任筋に投与することが重要である.ボツリヌス治療の際には,筋電図ガイドによる責任筋への施注により有意に治療成績は向上する5).深在筋の同定には超音波エコーガイドも有用で,血管などの構造物も把握できるため血管穿刺などを避けうるため安全性が高くなる6).ボツリヌスB 型製剤も痙性斜頸に有用であり,ボツリヌスA 型製剤治療により抗体産生が疑われ反応しなくなった二次性耐性の場合でもボツリヌスB 型製剤は有用である.

薬物療法は,抗コリン薬(トリヘキシフェニジル)の経口治療以外に有用性が証明されたものはない.ボツリヌス治療とトリヘキシフェニジルとの二重盲検試験でボツリヌス治療の優位性が証明された7).他の経口薬では,抗不安薬,抗てんかん薬などが使用されるが単独で有用性が示された薬剤はなくボツリヌス治療との併用などの補助的立場にとどまる.

理学療法はいまだ確立されたものはなく,単独では有意な効果は証明されておらず,ボツリヌス治療に併用される.ボツリヌス治療とリハビリテーションの併用療法により,ボツリヌス単独に比して有意に改善し効果は持続する8).ボツリヌス治療および薬剤治療が無効の場合,脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)を検討する.後腹側淡蒼球内節脳深部刺激手術は,従来の薬物治療で十分な効果のない罹病期間の長い高度障害の痙性斜頸に適応があり,欧州神

推奨

Clinical Question 13-2 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸の治療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.156

          
経学会のガイドライン3)では推奨レベルB である.多施設研究により痙性斜頸への有意の効果が確認された9, 10).短期の合併症は少なく安全性は高いが,長期成績はいまだ不十分で,うつ状態や認知機能への影響は今後の課題である.子供の適応基準は不明で現段階では適応はない.選択的末梢神経遮断術11, 12)は,ボツリヌス治療抵抗性斜頸に行われ有意の結果が得られているが,嚥下障害などの合併症がみられることがある.バクロフェン髄注療法は遅発性ジスキネジアなどの高度あるいは全身性ジスキネジアの報告はあるが痙性斜頸自体への治療報告はない.

■文献

1)Albanese A, Abbruzzese G, Dressler D, et al. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement. J Neurol 2015; 262: 2201–2213 2)Greene P, Kang U, Fahn S, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990; 40: 1213–1218 3)Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008; 70: 1699–1706 4)Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol 2011; 18: 5–18 5)Nijmeijer SW, Koelman JH, Kamphuis DJ, et al. Muscle selection for treatment of cervical dystonia with botulinum toxin-a systematic review. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18: 731–736 6)目崎高広,松本真一,坂本 崇ほか.頸部ジストニーのmuscle afferent block(MAB)療法における頸部筋超音波検査法の有用性.臨床神経学2000; 40: 689–693 7)Brans JW, Lindeboom R, Snoek JW, et al. Botulinum toxin versus trihexyphenidyl in cervical dystonia: a prospective, randomized, double-blind controlled trial. Neurology 1996; 46: 1066–1072 8)Tassorelli C, Mancini F, Balloni L, et al. Botulinum toxin and neuromotor rehabilitation: An integrated approach to idiopathic cervical dystonia. Mov Disord 2006; 21: 2240–2243 9)Boyce MJ, Canning CG, Mahant N, et al. Active exercise for individuals with cervical dystonia: a pilot randomized controlled trial. Clin Rehabil 2013; 27: 226–235 10)Volkmann J, Mueller J, Deuschl G, et al. DBS study group for dystonia. Pallidal neurostimulation in patients with medication-refractory cervical dystonia: a randomised, sham-controlled trial. Lancet Neurol 2014; 13: 875–884 11)Contarino MF, Van Den Munckhof P, Tijssen MA,et al. Selective peripheral denervation: comparison with pallidal stimulation and literature review. J Neurol 2014; 261: 300–308 12)Taira T, Kobayashi T, Hori T. Selective peripheral denervation of the levator scapulae muscle for laterocol-

第一選択 ボツリヌス治療を行う.症状が軽度で,日常生活・社会生活に支障がない場合,薬物療法から開始してもよい.

第二選択 ボツリヌス治療のみで効果不十分な場合,リハビリテーションを併用する.また薬物療法を併用してもよい.

第三選択 ボツリヌス治療では効果不十分で,日常生活・社会生活に支障が強く,罹病期間が長い場合,選択的末梢神経遮断術,脳深部刺激療法などの手術療法を選択する.

図1痙性斜頸治療のアルゴリズム

        

        
        

          
p.157

          
2 各 論

lic cervical dystonia. J Clin Neurosci 2003; 10: 449–452

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月13 日) ("cervical dystonia" OR "spasmodic torticollis" AND "Torticollis/therapy"[Mesh]医中誌(検索2015 年2 月13 日) (痙性斜頸OR 痙性斜頚OR "cervical dystonia"/AL OR "spasmodic torticollis"/AL) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI)

        

        
        

          
p.158

          
❶痙性斜頸に対する内服薬は,ボツリヌス毒素(BTX)の補助療法として,BTX 投与

量の減少,投与期間の延長,その結果,中和抗体産生を予防する目的で用いられる.トリヘキシフェニジル[2A],バクロフェン,ベンゾジアゼピン系,メキシレチン[2B]の有効な症例があり,試される.とりわけトリヘキシフェニジルが約40%有効とされ[2A],難治例に末梢性筋弛緩薬,遅発性ジストニアにはテトラベナジンが試される[2C].

■解説・エビデンス

痙性斜頸に対する内服薬は,いずれも確実な効果を期待できず,痙性斜頸を適応症として保険適用になっている薬剤はない1).ボツリヌス毒素(BTX)の無効例に対してのみならず,BTX の投与量を減少させ,かつその投与間隔を延長させることにより,その抗体産生を予防しうることから,ボツリヌス治療の補助療法として用いられる2).

抗コリン薬は,第一選択の内服薬で,通常トリヘキシフェニジルが用いられる.本剤は,非盲検試験の後ろ向き調査で有効が約40%で認められている3).通常,1~2mg を初期量としで,週1~2mg ずつ漸増し,可能ならば20mg 以上とする.

バクロフェンは,シナプス前GABA 受容体作動薬で,対照試験はみられないが,症例報告や後ろ向き調査では有効性が約10 で報告されている3).

ベンゾジアゼピン系は,GABA を介する神経抑制を促進し,非盲検試験の後ろ向き調査で有効が約20%で認められている3).特に頭部振戦が優位な痙性斜頸で有効とされる4).

メキシレチンは,リドカインの経口薬誘導体で,450~1,200 mg が痙性斜頸で有効との報告がみられる5).

ドパミン拮抗・枯渇薬は,パーキンソン症候群やジスキネジアなどの副作用を惹起する危険性があり,勧められないが,テトラベナジンは,遅発性ジスキネジアの原因とはならないことから,遅発性ジストニアに約50%で有効とされる3).その至適量は75~250mg とされるが,保険適用ではない.

■文献

1)目崎高広.ジストニアの治療.脳神経2005; 57: 973–982 2)大澤美貴雄.攣縮性斜頸の薬物療法.神経内科2000; 53: 292–296 3)Adler CH, Kumar R. Pharmacological and surgical options for the treatment of cervical dystonia. Neurology 2000; 55 (Suppl 5): S9–S14 4)Cloud LJ, Jinnah HA. Treatment strategies for dystonia. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 5–15

推奨

Clinical Question 13-3 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸に効果がある内服薬にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.159

          
2 各 論

5)Ohara S, Hayashi R, Momoi H, et al. Mexiletine in the treatment of spasmodic torticollis. Mov Disord 1998; 13: 934–940

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月10 日) (("cervical dystonia" OR "spasmodic torticollis") AND "Torticollis/drug therapy"[Mesh] AND (oral OR orally)) OR ("Torticollis/drug therapy"[Majr] AND "Administration, Oral"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月10 日) (痙性斜頸OR 痙性斜頚OR "cervical dystonia"/AL OR "spasmodic torticollis"/AL) AND (薬物療法/TH OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法)) AND 内服

        

        
        

          
p.160

          
❶ボツリヌス毒素は,神経筋接合部で過剰な化学的伝導を神経終板で阻害し,筋緊張

を正常化する.本毒素治療は,痙性斜頸に対する第一選択であり[1A],異常姿勢の是正により,頭頸部痛を著明に低減し,拘縮や二次的な頸椎変性の合併症を予防する.超音波検査や針筋電図検査のモニタの併用で効果を向上させることができる[2B].日本ではA 型とB 型の毒素が承認され,両者の特徴を活かして使い分けできる[2B].

■解説・エビデンス

ボツリヌス毒素は,神経筋接合部で過剰な化学的伝導を神経終板で阻害し,筋緊張を正常化する1, 2).その結果,痙性斜頸においては,異常姿勢を是正し,痙性斜頸に合併する頭頸部痛を著明に低減する1).さらに拘縮や,二次的な頸椎変性や神経根症などの合併症を予防することにより痙性斜頸の自然経過を修飾する.通常,その効果の発現は2~6 日後,多くは3~4 日後,ピークは1~2 週間後であり,その持続期間は3~4 ヵ月間である1).ボツリヌス毒素には血清学的にA 型からG 型まであり,A 型とB 型が海外では痙性斜頸に対して臨床応用されている1).日本でも痙性斜頸に対してボツリヌスA 型毒素が2001 年に承認され用いられてきたが,2011 年1月,B 型も認可されている1).両者はともに神経終板からのアセチルコリン放出に関与する膜蛋白質を開裂(cleave)するが,この標的となる膜蛋白質複合体が異なり,A 型毒素がSNAP25, B 型毒素がsynaptobrevin である1).

痙性斜頸に対するボツリヌス治療は,American Academy of Neurology によるエビデンスレベルI の研究のreview から,有効かつ安全であり,さらに内服薬の中枢性抗コリン薬,トリヘキシフェニジルに比しより有効で副作用も少ないと,それぞれ推奨されている1).また,European Federation of Neurological Societies のreview でも同治療が第一に選択されるべき治療法として推奨されている1).

痙性斜頸の自然寛解率が10~20%とされるのに比し,ボツリヌスA 型毒素での治療では寛解率が約30%とされている2).同毒素による痙性斜頸の治療は対症療法と位置づけられているが,神経筋接合部での神経伝導ブロックにより正常化された頭位の情報が中枢神経系に伝えられ,異常なプログラムが是正されれば,ボツリヌス治療が根治治療になりうる2).

痙性斜頸に対するボツリヌス治療の効果を向上させるには,超音波検査や針筋電図検査のモニタの併用による標的深部筋の正確な同定が肝要である1).特に後者は,同治療によるモグラ叩き現象を正確に把握し,微妙に変化する標的筋を的確に選択し,同薬剤を配分しうることから,治療効果を向上させられる1).

A 型毒素療法とB 型毒素療法間で,斜頸や嚥下障害に対して有意差はないが,dry mouth や中

推奨

Clinical Question 13-4 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸においてボツリヌス治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.161

          
2 各 論

和抗体の産生が後者で多いとの報告がみられる1).しかし,前者に対する無効例でも後者で有効であり1),さらに前者に対する抗体のできた症例にも後者が有効となりうる3).後者は,前者に比し,頸部痛に対して効果がより優れ1),日本ではより廉価で約6 割の価格であることが利点である.前者と後者の力価比は正確にはわからないが約50:1 とされる4, 5).両者の特徴を活かして使い分けする.

■文献

1)大澤美貴雄.標準的神経治療―ボツリヌス治療―II攣縮性斜頸のボツリヌス治療.神経治療2013; 30: 480– 485 2)向井洋平,梶 龍兒.知っておきたいボツリヌス療法―1.ボツリヌス療法の位置づけ.Modern Physician 2011; 31: 807–810 3)坂本崇,梶 龍兒.ボツリヌス療法の将来展望.脳21 2002; 5: 420–423 4)Comella CL, Jankovic J, Shannon KM, et al. Comparison of botulinum toxin serotype A and B for the treatment of cervical dystonia. Neurology 2005; 65: 1423–1429 5)Tintner R, Gross R, Winzer UF, et al. Autonomic function after botulinum toxin type A and B: a doubleblind, randomized trial. Neurology 2005; 65: 765–767

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月18 日) ("cervical dystonia" OR "spasmodic torticollis") AND "Movement Disorders/drug therapy"[Mesh] AND "Botulinum Toxins/therapeutic use"[Mesh]医中誌(検索2015 年2 月18 日) (痙性斜頸OR 痙性斜頚OR "cervical dystonia"/AL OR "spasmodic torticollis"/AL) AND (ボツリヌス毒素OR "botulinum toxin" OR BTX) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI or 療法/TI)

        

        
        

          
p.162

          
❶ボツリヌス治療などの保存的治療で十分な効果が得られない場合,頸部の不随意な

動きが中心でボツリヌス毒素注射が困難な場合などでボツリヌス治療が継続できない場合,手術治療を考慮してもよい[2C].

■解説・エビデンス

手術には,外科的な神経遮断を行う選択的末梢神経遮断術1~7)と,淡蒼球内節(GPi)に対する定位脳手術がある8, 9).異常収縮筋が同定できる水平回旋の痙性斜頸には前者を選択するが,不随意な頸部の動きがあり複雑に頸筋群が異常収縮をきたしている場合,あるいは頸部以外にもジストニア症状がみられる場合には定位脳手術を選択する10).術後の理学療法(リハビリテーション)は頸部の可動域保持のために非常に重要である.選択的末梢神経遮断術では副作用として後頭部の知覚麻痺,筋緊張感,頸部痛,嚥下障害,などがあげられる.これらの術後に残存した症状に対してボツリヌス治療を用いることもある.

■文献

1)Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, et al. A systematic review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) dystonia and dystonia plus syndromes: report of an EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006; 13: 433–444 2)Bergenheim AT, Nordh E, Larsson E, et al. Selective peripheral denervation for cervical dystonia: longterm follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1307–1313 3)Bertrand CM. Selective peripheral denervation for spasmodic torticollis: surgical technique, results, and observations in 260 cases. Surg Neurol 1993; 40: 96–103 4)Chung M, Han I, Chung SS, et al. Effectiveness of selective peripheral denervation in combination with pallidal deep brain stimulation for the treatment of cervical dystonia. Acta Neurochir (Wien) 2015; 157: 435–442 5)Cohen-Gadol AA, Ahlskog JE, Matsumoto JY, et al. Selective peripheral denervation for the treatment of intractable spasmodic torticollis: experience with 168 patients at the Mayo Clinic. J Neurosurg 2003; 98: 1247–1254 6)Davis DH, Ahlskog JE, Litchy WJ, et al. Selective peripheral denervation for torticollis: preliminary results. Mayo Clin Proc 1991; 66: 365–371 7)Ford B, Louis ED, Greene P, et al. Outcome of selective ramisectomy for botulinum toxin resistant torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 472–478 8)Huh R, Han IB, Chung M, et al. Comparison of treatment results between selective peripheral denervation and deep brain stimulation in patients with cervical dystonia. Stereotact Funct Neurosurg 2010; 88: 234– 238 9)Krauss JK. Deep brain stimulation for treatment of cervical dystonia. Acta Neurochir Suppl 2007; 97: 201– 205 10)Taira T, Kobayashi T, Takahashi K, et al. A new denervation procedure for idiopathic cervical dystonia. J Neurosurg 2002; 97: 201–206

推奨

Clinical Question 13-5 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸において手術治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.163

          
2 各 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月18 日) ("cervical dystonia" OR "spasmodic torticollis") AND ("Movement Disorders/surgery"[Mesh] OR "Deep Brain Stimulation"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月18 日) (痙性斜頸OR 痙性斜頚OR 頸部ジストニアOR 頚部ジストニアOR "cervical dystonia"/AL OR "spasmodic torticollis"/AL) AND ((SH=外科的療法) OR 外科手術/TH OR 外科/TI OR 手術/TI OR surgery/TI OR surgical/TI OR operation/TI OR 脳深部刺激)

        

        
        

          
p.164

          
❶EMG biofeedback training,muscular elongation,postural exercis-

es,electrotherapy を他の治療法と併用することにより,頭位,疼痛,頸の可動域,QOL,ADL の改善が期待できる[2C].

■解説・エビデンス

2014 年の痙性斜頸に対するリハビリテーションの効果についてのシステマティックレビューでは,16 の論文について検討が行われている.16 の論文のうち,7 つが臨床試験であった.リハビリテーションの内容としては,1EMG biofeedback training,2muscular elongation,3 postural exercises,4electrotherapy の報告があった.リハビリテーションにより,頭位,疼痛,頸の可動域,QOL とADL の改善が認められた.効果の解釈にあたり,多くの論文でリハビリテーションがその他の治療とともに行われていることに注意が必要である1).

旭らは,ハンガー反射を用いた頸部ジストニアに対する治療の試みを報告した2).頸部ジストニアに対しては内服加療に加えボツリヌス治療が有効であるが,旭らの報告はボツリヌス治療を行わずに評価したものであった.

ハンガー反射は,頭に丁度フィットする正方形の箱を被せて,一方(たとえば右)に箱を回すと,こめかみ(右)が刺激されて対側(左)に首が回旋する現象3)を,正方形の箱の代わりに金属製のハンガーを用いたものである.頸部ジストニア患者は,自分で努力して回旋した首と反対方向を向き続けようとすると,首の筋肉に余計な力が入ってしまい疲れてしまう.ハンガー反射を用いることにより,力を入れずとも回旋しているのと反対方向に首を回すことができるようになり,dys(異常な)tonia(筋緊張)を示した頸部筋(僧帽筋,頭板状筋,肩甲挙筋など)を伸ばす(ストレッチ)ことが可能となる.ハンガー反射はクリーニング店でもらうような金属製のハンガーがあれば通院の必要はなく,費用もかからない.

また,軽症の場合,鏡を用いた頭位の補正訓練も有用である.

■文献

1)De Pauw J, Van der Velden K, Meirte J, et al. The effectiveness of physiotherapy for cervical dystonia: a systematic literature review. J Neurol 2014; 261: 1857–1865 2)旭 雄士,林 央周,浜田秀雄ほか.ハンガー反射を用いた頸部ジストニアに対する治療の試み.機能的脳神経外科2010; 49: 173–176 3)Christensen JET. New treatment of spasmodic torticollis? Lancet 1991; 338: 573

推奨

Clinical Question 13-6 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸に効果があるリハビリテーションにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.165

          
2 各 論

●治療困難例として,ボツリヌス治療の開始当初から筋単位で脱力が起こらなくなる

primary non-responder(一次性無反応者)と治療の過程で無反応になるsecondary non-responder(二次性無反応者)に分けられる.後者では異なる型(たとえばA 型とB 型)のボツリヌス毒素製剤を用いると治療に反応することが期待できる.それでも無反応であれば,脳深部刺激療法を含めた外科的治療を考える.

■解説・エビデンス

痙性斜頸の治療困難例は,ボツリヌス毒素筋注に対して反応がないことが考えられる1).初回から反応しないものをprimary non-responder(一次性無反応者)と呼び,治療の過程で無反応になる場合secondary non-responder(二次性無反応者)と呼ぶ.前者の原因は不明であるが,後者はボツリヌス毒素に対する抗体の産生が原因とされ,大量頻回投与が行われたことによる場合が多い2).ボツリヌス毒素は現在A 型とB 型が入手可能であるが,通常どちらかに抗体ができても他方には反応するため,異なる型の毒素を用いることがある3).脳深部刺激療法は痙性斜頸では,Meige 症候群など他の病型に比べて有効性は高いとはいえないが,ボツリヌス治療や内服治療に無効である場合,選択肢となる.

■文献

1)Jankovic J, Adler CH, Charles D, et al. Primary results from the cervical dystonia patient registry for observation of onabotulinumtoxina efficacy (CD PROBE). J Neurol Sci 2015; 349: 84–93 2)Ferreira JJ, Colosimo C, Bhidayasiri R, et al. Factors influencing secondary non-response to botulinum toxin type A injections in cervical dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 111–115 3)Barnes MP, Best D, Kidd L, et al. The use of botulinum toxin type-B in the treatment of patients who have become unresponsive to botulinum toxin type-A -- initial experiences. Eur J Neurol 2005; 12: 947–955

回答

Clinical Question 13-7 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

治療困難例はどのように対処しますか

        

        
        

          
p.166

          
❶ボツリヌス治療は,超音波検査や針筋電図検査のモニタ併用で効果を向上させるこ

とができる[2A].

■解説・エビデンス

痙性斜頸に対するボツリヌス治療には,解剖学的な目印や筋の圧痛を参考にする視診・触診による標的筋の同定がなされるが,小さな筋や深部筋では困難である.針筋電図は,標的筋の選択と毒素施注のガイドに有用であり1~4),標的筋が複数想定される際にはその振幅を比較検討することで毒素を配分しうる.また,同治療によるモグラ叩き現象,すなわち治療で標的筋の筋緊張亢進が改善するも,類似する機能を有する他の頸部筋の緊張が代わりに亢進し,同治療前の異常頭位に近似した頭位が惹起される現象5)を正確に把握し,微妙に変化する標的筋を的確に選択し,同現象を克服できる3, 4).欠点としては,侵襲的検査であること,標的筋に隣接する筋活動が重畳しうること,神経や血管の同定ができないこと,などがあげられる6~8).一方,超音波検査は,非侵襲的であり,リアルタイムでの標的筋の視覚化,毒素施注の精度向上による治療効果の向上,副作用の回避が可能となる6~8).欠点としては,標的筋が複数想定される際には毒素配分が困難であることがあげられる4).

解剖学的な正確さに関する針筋電図検査の欠点を補うには,超音波検査と針筋電図検査,両ガイドの併用することにより,標的筋の正確かつ安全な同定と毒素の適正な施注と配分が可能になる6).

■文献

1)Comella CL, Buchman AS, Tanner CM, et al. Botulinum toxin injection for spasmodic torticollis: increased magnitude of benefit with electromyographic assistance. Neurology 1992; 42: 878–882 2)Van Gerpen JA, Matsumoto JY, Ahlskog JE, et al. Utility of an EMG mapping study in treating cervical dystonia. Muscle Nerve 2000; 23: 1752–1756 3)Nijmeijer SWR, Koelman JHTM, Kamphuis DJ, et al. Muscle selection for treatment of cervical dystonia with botulinum toxin: a systematic review. Parkinsonism Relat Disord 2012; 18: 731–736 4)大澤美貴雄.標準的神経治療―ボツリヌス治療―II攣縮性斜頸のボツリヌス治療.神経治療2013; 30: 480–485 5)目崎高広,梶 龍兒,木村 淳.ボツリヌス毒素の臨床―Botulinum toxin の治療における筋電図変化.臨床脳波1992; 34: 359–362 6)Schramm A, Bäumer T, Fietzek U, et al. Relevance of sonography for botulinum toxin treatment of cervical dystonia: an expert statement. J Neural Transm 2015; 122: 1457–1463 7)Walter U, Dressler D. Ultrasound-guided botulinum toxin injections in neurology: Technique, indications and future perspectives. Expert Rev Neurother 2014; 14: 923–936 8)目崎高広,梶 龍兒.第6 会日本神経学会 生涯教育セミナー hands on レクチャー「ボトックス治療の実践」,2009: p.7–8

推奨

Clinical Question 13-8 13頸部ジストニア(痙性斜頸)

痙性斜頸のボツリヌス治療にガイドは必要ですか

        

        
        

          
p.167

          
2 各 論

●体幹の異常な屈曲姿勢として,dropped head(「首下がり症候群」),campto-

cormia(「腰曲がり」),Pisa 症候群/徴候(体幹側屈)などが知られている.

■解説・エビデンス

dropped head 1),camptocormia,Pisa 症候群/徴候は,頭部または体幹を支持する筋に起因する異常な屈曲姿勢である.筋力低下または筋緊張異常で生じる.いわゆる錐体外路系疾患では,通常,強剛またはジストニアで説明されるが,ミオパチーを本態とする立場もある.

1.dropped head

多くの場合「首下がり」と訳されるが,”Kubisagari” は東北地方などで大正時代まで観察され,スイスのGerlier 病と同一視された病態不明の風土病を意味するため2),現在認められるdropped head をこれと区別して「首下がり症候群」(dropped head syndrome)とする場合がある.痙性斜頸の一型である場合には,ときにdisproportionate antecollis と表記される.

多くは上位胸椎で後彎を認める.頸椎も後彎すると頭部下垂はさらに高度となる.初期には臥位で正常頭位となるが,病歴が長くなると頭部の自重により頸椎にすべりや変形をきたし,異常姿勢が固定する.

頭部後屈に関与する筋の筋力低下のほか,いわゆる錐体外路系の病態としてパーキンソン病やパーキンソン症候群(多系統萎縮症など),ジストニアなどが原因となる.一方,脊柱の変形や強直を原因とする頭位前屈姿勢はdropped head としない.

2.camptocormia(bent spine syndrome)

パーキンソン病では体幹の軽度前屈位を特徴とするが,腰椎部で著しい後彎を呈し上半身が高度に(45° 以上とすることが多い)前屈する場合にはcamptocormia(俗に「腰曲がり」)とされる.初期には臥位で正常姿勢に戻る.

3.Pisa 症候群(側反弓;pleurothotonus)

脊柱が側彎位となり体幹が側屈した状態である.パーキンソン病の「ななめ徴候」3)のひとつである場合(Pisa 徴候),しばしば患者は側屈に気づいていない.その他のパーキンソン症候群,ジストニアのほか,薬物の副作用としても認められる.初期には,背臥位で正常姿勢となる.

回答

Clinical Question 14-1 14体幹・体軸のジストニア

首下がり,腰曲がりとはどのような症状ですか

        

        
        

          
p.168

          
■文献

1)目崎高広.首下がり症候群の病態生理.神経内科2014; 81: 1–8 2)高橋 昭.首下がり―Gerlier 病, kubisagari, dropped head syndrome.神経内科1999; 51: 1–12 3)古川哲雄.Parkinsonism のななめ徴候.ヤヌスの顔.神経内科臨床ノート,科学評論社,東京,1989: p.23–25

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月13 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "head drooping" OR "head dropping" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR ("Neck Muscles"[Mesh] AND "Muscular Diseases"[Mesh])) AND ("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年3 月14 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR Pisa 症候群OR 首下がりOR 体幹前屈OR 体幹屈曲OR 体幹前傾) AND (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR 診断/TH OR 診断/TI OR diagnosis/TI OR diagnostic/TI)

        

        
        

          
p.169

          
2 各 論

●頭部の異常な前屈,体幹の異常な前屈,不自然な体幹側屈は,一次性の脊柱変形に

よる場合を除き,各々dropped head,camptocormia,Pisa 症候群/徴候と呼ばれる.筋力低下,強剛,ジストニア,陰性ジストニアなどで生じる.初期には臥位で容易に正常姿勢へ復する点が特徴である.続発性に骨格変形をきたすと矯正不能になる.合併する他の症候を調べ,適切な検査により原因を検索する.

■解説・エビデンス

立位または坐位で特徴的な頸部あるいは体幹の屈曲を認めるが,仰臥位で正常に復する場合に疑う.ただし脊柱変形をきたすと次第に異常姿勢が固定する.問診および診察によって服薬状況や他の症候の有無を確認し,原因を検索する.発症当初から骨格異常が原因と考えられる場合には,通常,診断から除外する.

脊柱起立筋の筋力低下を認める場合には,運動ニューロンまたは錐体路をおかす中枢性の病態から,神経根・末梢神経,神経筋接合部,筋(サルコペニアを含む)を主座とする病態まで,すべてが鑑別対象となる.また,dropped head が最初期には甲状腺機能低下症に伴う症状として記載されたように1),内科疾患の一症状として発症する場合もある.一方,camptocormia は最初,戦地の兵士に認められたヒステリー性後彎としてSouques により報告された2).このように心因性の可能性も排除できない.

錐体外路症状と考えられる場合には,強剛またはジストニアをきたす疾患や薬物の副作用(Pisa症候群の最初の報告例は抗精神病薬の副作用であった3))を考慮する.パーキンソン病/症候群では,体幹前部の筋の強剛により,頸部ではdropped head,腰部ではcamptocormia を起こし,また,体幹片側の筋の強剛により同側を凹側とするPisa 徴候を生じると説明されることが多い.一方,ジストニアでは,体幹前部の筋の不随意収縮によって頭部・体幹の屈曲を生じると説明される.しかし,実際に不随意収縮を確認できることは少なく,逆に,姿勢維持のため本来収縮すべき筋に,筋力が正常またはほぼ正常であるにもかかわらず,必要な収縮が維持されない例が多くみられる.このような非麻痺性の骨格筋駆動不全を陰性ジストニア(negative dystonia)と定義し4),症候を説明する立場がある.このほか,身体図式の障害,前庭機能障害,傍脊柱筋の固有感覚障害やミオパチーなどで説明される場合がある.

■文献

1)Ord WM. Cases of myxoedema. Trans Clin Soc Lond 1880; 13: 15–19 2)Souques A, Rosanoff-Saloff. La camptocormie; incurvation du tronc, consécutif aux traumatismes du dos

回答

Clinical Question 14-2 14体幹・体軸のジストニア

首下がり,腰曲がりはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.170

          
et des lombes; considérations morphologiques. Rev Neurol 1914–1915; 28: 937–939 3)Ekbom K, Lindholm H, Ljungberg L. New dystonic syndrome associated with butyrophenone therapy. Z Neurol 1972; 202: 94–103 4)Mezaki T. Dystonia redefined as central non-paretic loss of control of muscle action: a concept including inability to activate muscles required for a specific movement, or ‘negative dystonia’. Med Hypotheses 2007; 69: 1309–1312

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月13 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "head drooping" OR "head dropping" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR ("Neck Muscles"[Mesh] AND "Muscular Diseases"[Mesh])) AND ("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年3 月14 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR Pisa 症候群OR 首下がりOR 体幹前屈OR 体幹屈曲OR 体幹前傾) AND (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR 診断/TH OR 診断/TI OR diagnosis/TI OR diagnostic/TI)

        

        
        

          
p.171

          
2 各 論

●背景疾患の治療で改善が期待できる場合にはこれを優先する.錐体外路系の異常で

は,薬物治療,定位脳手術などを試みてよい.進行を防ぐには,異常姿勢を放置しないことが重要である.骨格変形をきたすと矯正は困難である.

■解説・エビデンス

背景疾患が明らかである場合には,可能であればその治療を行う.錐体外路性の病態は,薬物が原因と考えられる場合と,疾患の症状である場合とに大別される(パーキンソン病またはその治療薬に関連する場合についてはCQ 23–2 参照).薬物性の場合,可能な場合には原因薬物を減量または中止する.対症療法として局所療法を行う意義は確立していない.dropped head では前頸部に対象筋を見出せない場合が多く,オトガイ下の諸筋に過剰収縮を認める場合にはボツリヌス治療を行うが,対象患者は一部のみと思われる.胸鎖乳突筋の過剰収縮も治療対象であるが,現在,日本では両側の胸鎖乳突筋への同時投与は認められていない.なお,dropped head のほぼ全例で肩甲挙筋の過剰収縮を認め,しばしばここに自発痛・圧痛を認めるが,これは異常姿勢に抗する代償性収縮と考えられる.ここへボツリヌス毒素を用いると,頭部の前屈は通常かえって悪化するため,除痛のために少量を注射する場合を除き原則禁忌である.camptocormia あるいはPisa 症候群では,外腹斜筋へのリドカイン注射1)や,同筋2)もしくは腰方形筋3)などへのボツリヌス治療が試みられている.パーキンソン病に伴う場合には,定位脳手術も試みられる(CQ 23–4 参照).

筋は伸展位が持続すると損傷して筋力低下をきたし,針筋電図で筋原性変化を呈するようになる.これを避けるため,異常姿勢のまま放置しないことが最も重要である.筋力訓練が禁忌でない場合,脊柱変形が軽度であれば,坐位または腹臥位で頭部を上げ脊柱を伸展(前屈)する運動を試みる.日常の安静坐位では背もたれを高くして後方にもたれる姿勢が望ましい.臥位を続ければ進行を防止できる可能性があるが,体力が低下し好ましくない.1~2 時間の仰臥位の午睡は勧められる.いずれも効果の検証は不十分であり,現実には徐々に進行する例がほとんどである.骨格変形が固定すると矯正は困難である.

■文献

1)Furusawa Y, Mukai Y, Kawazoe T, et al. Long-term effect of repeated lidocaine injections into the external oblique for upper camptocormia in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 350–354 2)Wijemanne S, Jimenez-Shahed J. Improvement in dystonic camptocormia following botulinum toxin injection to the external oblique muscle. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 1106–1107 3)Dupeyron A, Viollet E, Corojan F, et al. Botulinum Toxin-A for treatment of Pisa syndrome: a new target

回答

Clinical Question 14-3 14体幹・体軸のジストニア

首下がり,腰曲がりはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.172

          
muscle. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 669–670

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月16 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "head drooping" OR "head dropping" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR ("Neck Muscles"[Mesh] AND "Muscular Diseases"[Mesh])) AND ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh])医中誌(検索2015 年3 月16 日) ("dropped head" OR "kubisagari" OR "camptocormia" OR "pisa syndrome" OR pleurothotonus OR "axial dystonia" OR "truncal dystonia" OR Pisa 症候群OR 首下がりOR 体幹前屈OR 体幹屈曲OR 体幹前傾) AND (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (治療/TI OR 療法/TI OR (SH=治療) OR 治療/TH)

        

        
        

          
p.173

          
2 各 論

●喉頭ジストニアは痙攣性発声障害(spasmodic dysphonia:SD)が主な病態であ

り,SD は音声症状と発声時の喉頭所見などで診断する.内転型SD,外転型SD,混合型SD に分類される.

■解説・エビデンス

1内転型SD:SD の約95%を占める.圧迫性,努力性,締め付けられるような声を出す.重症例では声が途切れ途切れになる.しばしば発声時に声のふるえを伴う.男女比は約1:4 で女性に多い,20 歳代,30 歳代に多い.孤発性を考える.

2外転型SD:断続的に発声時に声が無力化してしまう.無声子音(サ行,ハ行)を含む音節で多く出現する.気息性嗄声も認められ,発声持続時間は短縮する.内転型に比べまれであり,診断が遅れる.男女比は約1: 3 で,内転型より男女差はやや少ない.

3混合型SD:極めてまれであるが,内転型と外転型の両方の特徴を有するSD がある,内転型SD は,両声帯が発声時に不随意的に過内転,過緊張の状態になる.意識して声を出そうとすると両声帯の運動異常が出現しやすい.話し相手のみえない電話会話では症状が出やすい.無意識に出す笑い声,突然の悲鳴は正常の発声である.軽症では個室で時間をかけて患者と面談することで異常な発声を発見できる.鑑別診断として,吃音,心因性発声障害,過緊張性(習慣性)発声障害などがある.SD はストレスで発症,増悪する場合がある.

外転型SD は内転型SD よりはるかにまれで,耳鼻咽喉科医でも診断に困難な例がある.発声時に両声帯が外転してしまい,気息性嗄声,失声となる.患者は「気流が声にならない」「声のクラッチがかからない」「ギヤがとぶ」などと表現する.

喉頭の所見として声帯の過内転,声門の締めつけ,声帯の外転は喉頭内視鏡検査で観察できるが,軽症ではその所見を観察することは必ずしも容易ではない.

■文献

1)石毛美代子,小林武夫.診断(第3 章).痙攣性発声障害,改訂新版,小林武夫(編),時空出版,東京, 2005: p.17–39 2)兵頭政光,弘瀬かほり,長尾明日香ほか.痙攣性発声障害に関する全国疫学調査.音声言語2016; 57 (1): 1– 6

回答

Clinical Question 15-1 15喉頭ジストニア

喉頭ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.174

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月28 日) (("laryngeal dystonia" OR "spasmodic dysphonia") AND (diagnosis OR diagnostic)) OR (("Dystonia/ diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh]) AND ("Laryngeal Diseases"[Mesh] OR "Laryngeal Muscles" [Mesh])) OR ("Dysphonia/diagnosis"[Mesh] AND (spasmodic OR SD))医中誌(検索2015 年2 月28 日) ("laryngeal dystonia" OR "spasmodic dysphonia" OR 喉頭ジストニアOR 痙攣性発声障害OR 攣縮性発声障害OR (ジストニア/TH AND (喉頭/TH OR 喉頭疾患/TH))) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR 診断/TI diagnosis/TI OR diagnostic/TI)

        

        
        

          
p.175

          
2 各 論

●ボツリヌス毒素の声帯注入が内転型SD に有効で,国内外で最も広く行われている

治療である.外転型SD に対してもある程度は有効である. ●現在行われている手術治療で有効なものに,内転型SD に対する声帯筋切除と甲状

軟骨形成術があるが,慣れた術者によって行われるべきである. ●音声訓練の効果に関するエビデンスは確立されていないのが現状であるが,鑑別診

断の一助になったり,SD により二次的に生じている過緊張性発声の改善効果が期待できたりすることから,試みてよい. ●内転型および外転型SD に対して有効な内服薬はない. ●飲酒で内転型SD が軽減するという報告があるが,勧められない.

■解説・エビデンス

1.音声訓練

現在のところ内転型SD に対し試みられている.ジストニアを生じさせない発声(甲状被裂筋の活動を抑制する訓練)を会話にまでcarry over させる訓練を週1 回40 分程度の訓練を行う.ジストニア状態を生じさせない発声を会話にまでcarry over させる訓練を行う.甲状披裂筋の活動を抑制する訓練を行うのである.ある程度の改善はみられるが,現在のところ音声訓練のみで十分な効果を得られるとはいえない.一方で,SD との鑑別が問題となる過緊張性発声障害や心因性発声障害では音声訓練が有効な場合が多く,SD との鑑別の一助となる.また,SD により二次的に過緊張性発声が生じていることがあり,このような場合には音声訓練により過緊張性発声を解除することで,以下にあげる治療が円滑に進むことが期待できる.このように,治療の選択肢として意義があると考えるが,適応,手技,治療期間,回数について一定の見解は得られていない(CQ 15–4 参照).

2.ボツリヌス治療

a)内転型SD片側ないし,両側声帯に対し,ボツリヌス毒素を注射する.筋電図所見をガイドに前頸部正中より輪状甲状膜経由で注射針を甲状披裂筋に刺入する.通常局所麻酔薬の使用は不要であるが,局所麻酔薬のテープをあらかじめ注射部に貼付してもよい.

通常は頸部を伸展した仰臥位で行う.注射針は筋電波形導出性電極と兼用のものを使用する. 26G 前後の太さの先端を除いて絶縁処理した注射針を用いる.注射の効果は3~4 ヵ月持続する.薬量が多いと一過性の嗄声や誤嚥を生じることがあるが,約2~3 週間で回復することを患者に説明しておく.内視鏡下に観察しながら経口的あるいは甲状舌骨間膜経由で声帯に注入する方

回答

Clinical Question 15-2 15喉頭ジストニア

喉頭ジストニアの治療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.176

          
法もあるが,局所麻酔が必要で時間がかかる.

ボツリヌス治療は現在,痙攣性発声障害に対する保険適用が認められていないが,国内で医師主導治験が実施され,2018 年度には適用承認が得られる見込みである.

b)外転型SD声帯外転筋である後輪状披裂筋ににボツリヌス毒素を注入することで,声帯の不随意的な外転を抑える治療法である.喉頭を用指的に捻転した状態で注射針を喉頭の側方から喉頭裏面をめがけて刺入し,患者にsniff 行動を行ってもらい,筋電図波形が得られたならば,ボツリヌス毒素を注射する.あまり多量に注射すると声門の開大が不十分になり,呼吸困難をきたすことがあるので注意が必要である.また,注射は一側のみに行い,同時に両側には行わない.解剖学的要因から,外転型SD に対するボツリヌス治療は内転型に比較して有効率は低いが,手術治療法がないことから唯一の治療手段である.

3.手術治療

現在行われている内転型SD に対する手術では次のものがある.外転型SD については有効な手術はない.

a)甲状披裂筋切除全身麻酔下に直達喉頭鏡と手術用顕微鏡を使用して行う(ラリンゴマイクロサージャリー).声帯粘膜の上面外側部に切開を置き,甲状披裂筋を露出して,ハサミと鉗子で筋のみを切除する.粘膜は温存する.やや出血が生ずるので十分に止血して手術を終える.粘膜を縫合することもある.術後には,気息性嗄声が生じることがある.

b)甲状軟骨形成術甲状軟骨を正中で縦切開し,前連交部をわずかに左右に開大する.声門前方を開大することで,声帯の過閉鎖を防止することを目的とする.前交連の粘膜は切離したり,傷害してはならない.切開したの甲状軟骨が再近接しないように固定する目的でチタンプレートを間置する.日本の一色氏が開発した方法である.局所麻酔下に患者の声をチェックしながら行う.

手術治療はボツリヌス治療に抵抗する例,注射を反復することが難しい例が適応となる.どの手術法を行うかはよく相談して行うのがよい.術後には,気息性嗄声が発生することがあるので,十分なトレーニングを受けた経験ある術者が行うべきである.甲状軟骨形成術ではもとの状態に戻すことも理論上可能だが,声帯筋を切除する手術ではできない.

■文献

1)Blitzer A, Brin MF, Stewart CF. Botulinum toxin management of spasmodic dysphonia (laryngeal dystonia): a 12-year experience in more than 900 patients. Laryngoscope 1998; 108: 1435–1441 2)Sulica L, Blitzer A. Botulinum toxin treatment of spasmodic dysphonia and other laryngeal disorders. Neurologic Disorders of the Larynx, 2nd Ed, Blitzer A, Brin MF, Ramig LO (eds), Thieme, New York, 2009: p.196–203 3)Ludlow CL, Naunton RF, Sedory SE, et al. Effects of botulinum toxin injections on speech in adductor spasmodic dysphonia. Neurology 1998; 38: 1220–1225 4)小林武夫.ボツリヌス毒素注射.痙攣性発声障害,改訂新版,小林武夫(編),時空出版,東京,2005: p.81–87 5)Sanuki T, Yumoto E. Long-term evaluation of type 2 thyroplasty with titanium bridges for adductor spasmodic dysphonia. Otolaryngol Head Neck Surg 2017; 157: 80–84 6)Blitzer A, Brin MF, Simonyan K, et al. Phenomenology, genetics, and CNS network abnormalities in laryn-

        

        
        

          
p.177

          
2 各 論

geal dystonia: A 30-year experience. Laryngoscope 2018; 128: 51-59

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月28 日) (("laryngeal dystonia"[TI] OR "spasmodic dysphonia"[TI]) AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR (("Dystonia/therapy"[Majr] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Majr] OR "Dystonia Musculorum Deformans/ therapy"[Majr] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Majr]) AND ("Laryngeal Diseases"[Mesh] OR "Laryngeal Muscles"[Mesh])) OR ("Dysphonia/therapy"[Majr] AND (spasmodic OR SD))医中誌(検索2015 年2 月28 日) ("laryngeal dystonia" OR "spasmodic dysphonia" OR 喉頭ジストニアOR 痙攣性発声障害OR 攣縮性発声障害OR (ジストニア/TH AND (喉頭/TH OR 喉頭疾患/TH))) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI or 療法/TI OR therapy/TI OR therapeutic/TI OR treatment/TI)

        

        
        

          
p.178

          
●様々な社会的,解剖学的制約がある例に対しても,ボツリヌス治療や外科的治療の

いずれかを適用することはほとんどの例で可能である.難治例に対しても,複数の治療法を組み合わせたり,反復治療したりすることで治療効果が高まる.手術で治療効果が不十分な場合にボツリヌス毒素による追加治療を行うことも可能であるが,手術後の例では瘢痕のため注射が困難になることがある. ●外転型SD は内転型SD より治療は困難である.声帯の外転筋である後輪状披裂筋

をブロックすれば声の改善は得られるが,解剖学的理由により奏効率は内転型より低く,両側の後輪状披裂筋がブロックされると呼吸困難が発症する場合がある.外科的治療や音声治療なども試みられてはいるが,いずれも現時点ではエビデンスに乏しい.

■解説・エビデンス

内転型SD に対しては,甲状披裂筋などの内喉頭筋へのボツリヌス毒素の注入の有効率が90%以上と高い1).また,甲状軟骨形成術2 型,甲状披裂筋切除術,選択的反回神経切断術などの外科的治療法2, 3)の高い有効性も報告されている.このため,数ヵ月ごとの通院が困難な例や,頸部手術後などで解剖学的に手術が困難な例にも,いずれかの治療法を適用できる余地がある.また,ボツリヌス治療に音声治療を併用することで,過緊張性発声が軽減され治療効果が高くなることも報告されている4).一度のボツリヌス治療で十分な効果が得られない例でも,治療を反復することで徐々に症状の改善が得られる場合もある.このように,難治例に対しては反復治療や複数の治療法を組み合わせて対応するのがよい.一方,外科的治療施行例での再手術は困難なことが多い.外科的治療後にもボツリヌス治療はある程度有効である5)が,瘢痕などのために注射が困難な場合がある.

外転型SD に対しては,責任筋である後輪状披裂筋が喉頭の背面に位置するという解剖学的理由から,ボツリヌス毒素の注入手技が難しい.そのため,治療の奏効率が約70%と内転型に比較して低く6),効果持続時間も短い1).また,後輪状披裂筋は唯一の声門開大筋であることから,両側にボツリヌス毒素を注入すると呼吸困難を発症する場合があり,治療上の制約もある.後輪状披裂筋を披裂軟骨から外し,併せて声帯を内方移動させるなどの外科的治療法7)の報告があるが,現時点では多数例での有効性や長期予後に関するエビデンスは乏しい.保存的治療として,話声位を低くしたうえで,会話練習などを指導する音声治療などの報告8)もあるが,これについてもその有効性は確立されていない.以上のように外転型SD は治療に苦慮することが多く,有効性の高い治療法の確立が望まれる.

回答

Clinical Question 15-3 15喉頭ジストニア

治療困難例はどのように対処しますか

        

        
        

          
p.179

          
2 各 論

■文献

1)Blitzer A. Spasmodic dysphonia and botulinum toxin: experience from the largest treatment series. Eur J Neurol 2010; 17 (Suppl 1): 28-30 2)Sanuki T, Yumoto E, Minoda R, et al. Effects of type II thyroplasty on adductor spasmodic dysphonia. Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 142: 540-546 3)Nomoto M, Tokashiki R, Hiramatsu, et al. The comparison of thyroarytenoid muscle myectomy and type II thyroplasty for spasmodic dysphonia. J Voice 2015; 29: 501-506 4)Murry T, Woodson GE. Combined-modality treatment of adductor spasmodic dysphonia with botulinum toxin and voice therapy. J Voice 1995; 9: 460-465 5)Sulica L, Blitzer A, Brin MF, et al. Botulinum toxin management of adductor spasmodic dysphonia after failed recurrent laryngeal nerve section. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112: 499-505 6)熊田政信,小林武夫,村野恵美ほか.ボツリヌストキシン注射―小林武夫グループの16 年(1989~2004).喉頭2004; 16: 67-73 7)Shaw GY, Sechtem PR, Rideout B. Posterior cricoarytenoid myoplasty with medialization thyroplasty in the management of refractory abductor spasmodic dysphonia. Ann Otol Rhinol Laryngol 2003; 112: 303- 306 8)石毛美代子,村野恵美,熊田政信ほか.外転型痙攣性発声障害に対する音声治療―1 症例の報告.音声言語2003; 44: 172-177

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月28 日) ("laryngeal dystonia" OR "spasmodic dysphonia" OR (("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic  Disorders/ therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy" [Mesh]) AND ("Laryngeal Diseases"[Mesh] OR "Laryngeal Muscles"[Mesh]))) AND (intractable OR "treatment resistant" OR refractory OR inveterate)医中誌(検索2015 年2 月28 日) ("laryngeal dystonia" OR "spasmodic dysphonia" OR 喉頭ジストニアOR 痙攣性発声障害OR 攣縮性発声障害OR (ジストニア/TH AND (喉頭/TH OR 喉頭疾患/TH))) AND (治療困難OR 難治)

        

        
        

          
p.180

          
●色素性乾皮症1)やパーキンソン病2),多系統萎縮症3~6)や,その他の疾患でも症候性

喉頭ジストニアを認める.

■解説・エビデンス

色素性乾皮症の後期には喉頭ジストニアが認められ,吸気時に声帯の内転が観察された1).パーキンソン病で,喉頭ジストニアによる呼吸困難発作を繰り返した例も報告されている2).

多系統萎縮症でみられる呼吸機能障害は,声門レベルにおいては,いわゆる開大障害をきたし,開大筋の麻痺(abductor hypoactivity)と閉鎖筋の緊張亢進(adductor hyperactivity)のいずれか,あるいは両者の共存によって発症すると考えられている3).後者は喉頭筋電図上,持続性あるいは吸気相に一致した筋放電を認めることから,喉頭ジストニアと表現されることがある3~5).ボツリヌス治療が有効との報告もある6).

■文献

1)Muto A, Matsui A, Saito Y, et al. Laryngeal dystonia in xeroderma pigmentosum. Brain Dev 2005; 27: 598– 601 2)尾上祐行,雪竹基弘,黒原和博ほか.Focal laryngeal dystonia による呼吸困難発作をくりかえしたParkinson 病の1 例.臨床神経2003; 43: 192–194 3)磯崎栄治.多系統萎縮症における上気道閉塞.神経進歩2006; 50: 409–419 4)Vergno R, Ligouri R, Cortelli P, et al. Sleep-related stridor due to dystonic vocal cord motion and neurogenic tachypnea/tachycardia in multiple system atrophy. Mov Disord 2007; 22: 673–678 5)Isono S, Shiba K, Yamaguchi M, et al. Pathogenesis of laryngeal narrowing in patients with multiple system atrophy. J Physiol 2001; 536: 237–249 6)Merlo IM, Occhini A, Pacchetti C, et al. Not paralysis, but dystonia causes stridor in multiple system atrophy. Neurology 2002; 58: 649–652

回答

Clinical Question 15-4 15喉頭ジストニア

症候性喉頭ジストニアにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.181

          
2 各 論

●特発性呼吸性喉頭ジストニアでは,声帯機能不全(vocal cord dysfunction),奇

異性声帯運動異常(paradoxical vocal cord movement)を認める.歌唱者の喉頭ジストニアとは,歌唱時に起きる痙攣性発声障害である.

■解説・エビデンス

症候性ではなく,原因不明のまま,声帯の外転・内転運動に異常を起こすことがある1, 2).正常人では,吸気時に両声帯は外転し(声門は開大する),呼気時は軽度の内転がみられる.声帯の過内転が起きると,声門は狭くなり(狭窄状態),喘鳴,いびきが生じる.また声帯が吸気時にかえって内転し,吸気時に喘鳴を起こすこともある.この奇妙な症状をvocal cord dysfunction (声帯機能不全)とかparadoxical vocal cord movement(奇異性声帯運動異常)と呼ぶようになった.本状態は突然発症し,喘鳴(いびき)や睡眠障害を起こす.自然に回復することもある.喘息と誤診されることが多い.窒息死することはない.呼吸性喉頭ジストニアは,痙攣性発声障害と異なり,発声時にみられるものではなく,呼吸運動の際にみられる.治療には難渋するが,発作が起きたら十分落ち着かせ,口をすぼめて吸気を行う方法を行ってみる3).内転型呼吸性ジストニアでは側筋と横筋にボツリヌス毒素を注射する方法も行われている.

歌唱とともに,内転型痙攣性発声障害の状態となることがまれにみられる4~6).通常の会話には問題はないが,歌唱時に声がつまってくる.咽喉頭の違和感,高音の発声困難(声域の狭少化)が起きて,プロとしての活動は困難になる.治療はボツリヌス毒素注射を行うが,通常の痙攣性発声障害の症例に使用する量(2.5 単位程度)を一度に注射しないことである.ボツリヌス毒素は1 回量を1 単位以下として,頻回(月に1 回程度)注射するとある程度の歌唱は可能となる.外転型痙攣性発声障害5)が起こるのはさらにまれで,治療は症例ごとに異なる.

■文献

1)小林武夫,大森蕗恵,石毛美代子.喉頭ジストニア.ジストニアのすべて―最新の治療指針,梶 龍兒(編),診断と治療社,東京,2013: p.28 2)Grillone GA, Blitzer A, Brin M, et al. Treatment of essential laryngeal dystonia with Botulinum toxin typeA. Laryngoscope 1994; 104: 30–32 3)丸山裕美子,塚田弥生,平井新作ほか.vocal dysfunciton に対する口すぼめ吸気法.日耳鼻2015; 118: 53–61 4)小林武夫,熊田政信,石毛美代子ほか.歌手の喉頭ジストニア.音声言語医学2014; 55: 30–34 5)小林武夫,石毛美代子,一ノ瀬篤司.歌手に見られた外転型痙攣性発声障害.喉頭2013; 25: 12–14 6)Chitkara A, Meyer T, Kedar A, et al. Singer’s dysphonia: first report of a variant of spasmodic dysphonia. Ann Otol Rhinol Layrngol 2006; 115: 89–92

回答

Clinical Question 15-5 15喉頭ジストニア

特発性呼吸性喉頭ジストニア,歌唱者の喉頭ジストニアはどのような状態ですか

        

        
        

          
p.182

          
●書痙は上肢ジストニアの一型であり,書字の際に上肢の随意運動に支障をきたして

円滑な書字ができないことから疑う.多くの場合,初期には他の動作に支障を認めないが(動作特異性),しばしば次第に他の動作もおかされる.ジストニアの原因の鑑別(薬剤性を含む),また,非ジストニア性書字障害の鑑別を行う.

■解説・エビデンス

上肢ジストニアは,全身性ジストニアの初発症状である場合から局所性ジストニアにとどまる場合まで,様々な病型がある.後者の場合,精密な手作業に長時間従事する人に主として動作特異性ジストニア(task-specific dystonia)として発症する書痙や音楽家のジストニアなどが典型的である.本項では書痙について解説する.

一般に書痙とは,書字または描画の際に主に上肢筋の不随意収縮を生じ,動作の円滑な遂行が困難になる病態である.ほとんどが孤発性で,他の多くの局所性ジストニアと異なり男性に多い.筆記量が多い,筆圧が強い,または,筆記量が一時的に著しく増した際の発症例が多いが,いったん発症すると,作業を控えても症状の消失は期待しがたく,逆に無理な書字を続けると悪化する傾向がある.対側の手による筆記は,初期には問題なくできるが,約半数ではいずれ両側性になると考えられている.

かつて書痙は,症状や表面筋電図所見から,ジストニア型,硬直型,麻痺型,振戦型,神経痛型などに分類されていた1).このうちジストニア型は典型的な書痙であり,筆記の際に特定の筋に不随意収縮を生じて上肢~手指の異常肢位をきたし,作業を妨げる型である.硬直型は上肢の広範な筋緊張亢進により前腕~手指がこわばって筆記具を動かせないと訴える型と考えられる.麻痺型は筆記に必要な筋の随意収縮が駆動されない病型と考えられ,筆記の際に力が入らない(他の動作では正常に力が入る)と訴える.これは現在のジストニアの定義からは外れるが,ジストニアの一表現型である可能性がある(「陰性ジストニア」)2).振戦型は,筆記の際に手がふるえると訴える型であり,現在の本態性書字振戦と考えられる.書痙との異同は明らかでない.神経痛型は書字の際に上肢に痛みを生じる型であり,痙性斜頸の頸部痛と同様に,ジストニアの表現型である可能性のほか,末梢神経や神経根の障害に由来する痛み,あるいは,筋・腱・骨・関節・結合組織由来の痛みである可能性もある.これらの場合にはジストニアではなく,別疾患として治療を要する.以上の旧分類は書字困難の症状を記載し解析する目的で用いる場合,現在も有用である.

現在,書痙はSheehy らにより,単純型,ジストニア型,進行型の3 型に分類されている3).単純型とは,筆記の際にのみ動作特異的に異常な筋緊張を生じる型である.初期は単純型であることが多く,たとえば箸やキーボードは正常に扱える.ジストニア型とは,発症時から筆記

回答

Clinical Question 16-1 16書痙・上肢ジストニア

書痙・上肢ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.183

          
2 各 論

以外の動作にも筋緊張異常を呈する型であるが,この場合は書痙とせず,最初からより広い概念である「上肢ジストニア」と呼称すべきであろう.進行型とは,単純型からジストニア型へ移行した場合をいう.いずれにおいても,ジストニアの特徴である定型性,感覚トリック,早朝効果,オーバーフロー現象などが認められる場合には診断に役立つ4).

書痙がDYT1(DYT-TOR1A)変異によるジストニアの初発症状である場合がある.特に,初期から動作特異性が明らかでないジストニア型,あるいは進行型の場合には,より広範なジストニアの初発症状である可能性のほか,薬剤性ジストニアや他の二次性ジストニアを考慮すべきである.

一方,書字障害は必ずしもジストニアではない.鑑別すべき病態として,本態性振戦,本態性書字振戦,心因性書字困難,書字動作に関連する組織の器質的障害などがあげられる.

本態性振戦は左右差を認めたとしても常に両側性であり,動作非特異的な姿勢時(および運動時)振戦を呈するため鑑別は容易であるが,初診時の主訴が筆記困難である場合には注意を要する.動作特異的な振戦である場合が本態性書字振戦である.異常肢位は目立たず,主症状は振戦である.心因性書字困難は書痙との鑑別がしばしば困難であるが,筆記の際の精神状態または周囲の状況により重症度・肢位・筋緊張パターンに変動が大きいことから疑う.また,筆記困難が主訴であっても,実際には運動失調,失行,筋力低下,感覚障害,痛みなどが原因である場合がある.症状の出る環境をつくり出すことにより,診察によって愁訴を確認・再現すべきである.

■文献

1)大海作夫,夏目 誠,田中則夫ほか.書痙の臨床と予後.日本医事新報1982; 3059: 26–31 2)Mezaki T. Dystonia redefined as central non-paretic loss of control of muscle action: a concept including inability to activate muscles required for a specific movement, or ‘negative dystonia’. Med Hypotheses 2007; 69: 1309–1312 3)Sheehy MP, Marsden CD. Writers’ cramp-a focal dystonia. Brain 1982; 105: 461–480 4)目崎高広.ジストニアの病態と治療.臨床神経2011; 51: 465–470

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) (("hand dystonia" OR "writer's cramp") AND (diagnosis OR symptom* OR semiology)) OR (("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR ("Dystonia"[MAJR] AND (diagnosis OR symptom* OR semiology))) OR ("Dystonic Disorders/ diagnosis"[Mesh] AND ("Dystonic Disorders"[MAJR] AND (diagnosis OR symptom* OR semiology))) OR ("Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] AND ("Dystonia Musculorum Deformans"[MAJR] AND (diagnosis OR symptom* OR semiology))) OR ("Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh] AND ("Torsion Abnormality"[MAJR] AND (diagnosis OR symptom* OR semiology)))) AND "Hand"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月23 日) (書痙/AL OR "hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL) AND (診断/TH OR 診断/TI OR (SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断))

        

        
        

          
p.184

          
●振戦は,身体のある点/面を中心とし比較的律動性に往復する振動運動である.罹患

部位と出現状況に基づき,1静止時振戦,2動作時振戦,後者はさらにi)姿勢時振戦,ii)運動時振戦,iii)企図振戦,iv)課題特異性振戦,などに分類される.症候・病因に基づき分類され,生理的振戦の増強,本態性振戦,パーキンソン病の振戦,小脳性振戦,ジストニア振戦,などがあげられる.

■解説・エビデンス

罹患部位と出現状況に基づき,1静止時振戦:随意的に動作をせず,重力に対して完全に支えられる身体の一部に出現する振戦と,2動作時振戦:随意的な筋収縮により生じる振戦に,後者はさらにi)姿勢時振戦:重力に抗してある姿勢を随意的に保持する際に出現する振戦, ii)運動時振戦:随意的な運動の最中に生じる振戦,iii)企図振戦:標的を目指し,視覚により誘導される運動中に振幅が漸次増大する振戦,iv)課題特異性振戦:ある特定の活動時に出現・増悪する動作時振戦,v)等尺性振戦:固定し静止した目標に対する筋収縮の結果生じる振戦に分類される1).

症候・病因に基づき,健常者に一過性にみられる生理的振戦の増強,本態性振戦,パーキンソン病の振戦,小脳性振戦,ジストニア振戦など分類される1).

a)生理的振戦の増強1)健常者でも微細な7~12Hz の動作時振戦を呈する.通常裸眼では確認されないが,強い感情,肉体的疲労,低血糖,寒冷,甲状腺機能亢進症,重金属中毒,アルコール離脱症候群,発熱などの際に増強し,裸眼でも確認ができ,生理的振戦の増強と称される.

b)本態性(家族性)振戦1, 3)体肢,特に上肢の遠位部の,振動数4~12Hz の姿勢時振戦で,一部動作時に体肢のほか,頭部,口唇,下顎,頭部にみられる.主に50 歳以降に発症,緩徐に進行し,約60%が常染色体優性遺伝を示す.発症機序として心拍動,横紋筋の低域フィルター作用などの力学的成分,運動ニューロンの発火,筋紡錘からのフィードバック同期などの反射ループ,下オリーブ核や脊髄のRenshaw 抑制を含む中枢成分が推定されている.

c)パーキンソン病の振戦1) 3~10 Hz の静止時振戦が特徴的であるが,静止時から姿勢時にさせた際にもある潜時後に振戦が再度出現しうる(re-emergent tremor)1, 2).その発現機序は,周波数が前者と同じで,L-dopaが有効な際には前者と同じであるが,姿勢保持後直ちに出現する振戦は本態性振戦の合併とされる.体肢のほか頭部,口唇,下顎などにもみられる.振動源は,視床,淡蒼球内節,視床下核で,隣接する神経細胞個々の同期化が推定されている.

回答

Clinical Question 16-2 16書痙・上肢ジストニア

手のふるえをどのように鑑別しますか

        

        
        

          
p.185

          
2 各 論

d)小脳性振戦1, 3) 5Hz 未満の企図振戦,すなわち動作開始直後から出現し,目標に近づくにつれて振幅が漸次増大し,目標に到達して最大になる振戦で,その姿勢を保持する限り姿勢時振戦が持続する.発生源として経大脳皮質・経小脳ループが推定されている.

e)ジストニア振戦ジストニアの出現部位で姿勢時/運動時にみられる振戦で,本態性振戦に類似するが,ほとんどは7 Hz より緩徐で,一般に局所性であり,不規則な振幅と変動する周波数が特徴である4).なお,ジストニアの出現部位とは異なる部位にみられる振戦をtremor associated with dystonia と称され,姿勢時/運動時に出現するが,ジストニア振戦に比し,比較的対称性でより高頻度の周波数が特徴である4).関連する神経解剖学的部位として,本態性振戦の前小脳皮質に比し,大脳感覚運動野皮質が推定されている5).

■文献

1)大澤美貴雄.振戦―内科的治療.Brain Medical 2008; 20: 213–220 2)Abdo WF, van de Warrenburg BPC, Burn DJ, et al. The clinical approach to movement disorders. Nat Rev Neurol 2010; 6: 29–37 3)Elbe RJ. Tremor disorders. Curr Opin Neurol 2013; 26: 413–419 4)Fasano A, Bove F, Lang AE. The treatment of dystonic tremor: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 759–769 5)Cerasa A, Nistico R, Salsone M, et al. Neuroanatomical correlates of dystonic tremor: a cross-sectional study. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 314–317

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月10 日) ((("essential tremor" AND diagnosis) OR "Essential Tremor/diagnosis"[Mesh]) AND (("primary writing tremor" AND diagnosis) OR ("Tremor/diagnosis"[Mesh] AND "Writing"[Mesh]))) OR ((("essential tremor" AND diagnosis) OR "Essential Tremor/diagnosis"[Mesh] OR ("primary writing tremor" AND diagnosis) OR ("Tremor/diagnosis"[Mesh] AND "Writing"[Mesh])) AND ("Essential Tremor/diagnosis"[Majr] OR ("Tremor/diagnosis"[Majr] AND "Writing"[Mesh]))) OR ("hand tremor" AND diagnosis) OR ("Tremor/diagnosis"[Mesh] AND "Hand" [Mesh]) OR ((("essential tremor" AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR "Essential Tremor/ therapy"[Mesh]) AND (("primary writing tremor" AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR ("Tremor/therapy"[Mesh] AND "Writing"[Mesh])))医中誌(検索2015 年3 月10 日) (((振戦-本態性/TH OR 本態性振戦/AL OR "essential tremor") AND (原発性書字振戦/AL OR (書字/TH AND 振戦/TH AND 原発性/AL) OR "primary writing tremor")) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH)) OR (((振戦-本態性/TH OR 本態性振戦/AL OR "essential tremor") OR (原発性書字振戦/AL OR (書字/TH AND 振戦/TH AND 原発性/AL) OR "primary writing tremor")) AND ([鑑別診断]/TH OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH)) OR ((手の振戦OR 手に振戦OR 手振戦OR 手指の振戦OR 手指振戦OR "hand tremor" OR (手/TH AND 振戦/TH)) AND ([鑑別診断]/TH OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH))

        

        
        

          
p.186

          
❶書痙への治療の第一選択はボツリヌス治療である[1A].日本では,ボツリヌス治療

の保険適応症がないため,抗コリン薬,抗てんかん薬,抗不安薬などが用いられる[1C].バイオフィードバック法,指装具,書字装具,冷水法など種々の治療法があるが,併用療法にとどまる[2C].

■解説・エビデンス

書痙は,書字動作時に,動作特異的に,前腕や指などの遠位筋を障害する局所性ジストニアである.書痙への治療は,装具,ペンの工夫,筋電図フィードバックなどのリハビリテーション,ボツリヌス治療や薬剤療法がある.症状の程度に応じて,治療が試みられる(図1).軽度の場合には,装具,ペンの工夫,筋電図フィードバックなどのリハビリテーションを行う.効果が不十分な場合には,ボツリヌス治療を行う.ボツリヌス治療とリハビリテーションを併用することにより治療効果が上がる.

有効性が証明された治療法はボツリヌス治療のみで,治療の第一選択は,ボツリヌス治療とされている(図1)1, 2).書痙のボツリヌス治療は,二重盲険コントロール研究により有効性が示されており,Kruisdijk ら3)は,40 例を対象とした二重盲険コントロール研究で,ボツリヌス治療群(20 例)で70%に有効性を認め,一方プラセボ群(19 例)では31.6%のみ有効性を認め,ボツリヌス治療は有意に有効性を示した.また長期効果については,有用であることが報告されている4).主な副作用は,筋脱力で,施注筋や周囲に拡散し機能的障害を呈する.米国神経学会1)は,上肢ジストニアへのボツリヌス治療を,probably effective と推奨している.また,欧州神経学会2)は,EFNS ガイドラインで書痙へのボツリヌス治療をレベルA として推奨している.しかし,痙性斜頸に比して治療手技が難しく副作用として筋脱力が多い.

ボツリヌス治療の第一段階は治療の対象となる責任筋の選択にある.症状より責任筋を決定しボツリヌス治療を行う5).検査は安静時とジストニアが起きる動作時の両方で行う.ボツリヌス治療の成功には過剰活動筋を同定することが重要である.Das ら6)は,自覚的改善は経口薬治療群16.4%に対してボツリヌス治療群55.4%で有意に良好な改善効果を示した.Molloy ら7)は,筋電図ガイドの必要性を検討し,筋電図を用いない場合に50%以上目的の筋への施注に失敗しており,特に深部筋には強く筋電図を使用することを勧めている.日本では,書痙に対してボツリヌス治療の適応がないため代替療法としてmuscle afferent block(MAB)法が試みられることもある.

一方,内服薬による治療効果は乏しく,有用性について高いエビデンスはない.日本では,ボツリヌス治療の保健適応がないため,第一選択として抗コリン薬(トリヘキシフェニジル)や抗てんかん薬,抗不安薬などが用いられる.

推奨

Clinical Question 16-3 16書痙・上肢ジストニア

書痙・上肢ジストニアの治療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.187

          
2 各 論

書痙へのリハビリテーションは,Immobilization(患肢をギプスなどで固定する),筋電図バイオフィードバック法,指装具,書字装具,冷水法など種々の治療法があるが,エビデンスの高い研究はほとんどない.書痙では,繰り返しの同種の作業などにより高次の運動抑制機構が障害されていると考えられ,機能的MRI や大脳磁気刺激により,皮質内抑制あるいは基底核系の抑制機構の障害が指摘されている8).sensory trick などを応用したsensory retraining やImmobilization は,基底核や皮質レベルでの感覚運動連関の障害を是正する方法で,ある程度の有効性が報告されている.筋電図バイオフィードバック法は,拮抗筋間の共収縮を抑制するものである.また,末梢神経刺激により大脳皮質抑制系障害や基底核機能異常の是正することを目的とした末梢神経電気刺激を使用した経皮電気刺激法(transcutaneous electrical nerve stimulation:TENS)が試みられている.軽度の短期の改善が得られる.書痙へのリハビリテーションは,末梢感覚入力と中枢からの運動出力を制御するものであり,ボツリヌス治療やMAB 療法と併用し組み合わせて行うことが重要である.

書痙に対する手術療法の報告は少ない.主に日本から視床への脳深部刺激療法(DBS)による治療が報告されている.Taira ら9)が,書痙に対する視床手術療法による高い治療効果が報告されているが,海外を含めて他には有意の報告はない.高度障害例で,社会生活や日常生活への障害を検討して適応を考慮する.

書痙への経頭蓋磁気刺激(transcranial magnetic stimulation:TMS)は,皮質興奮性を制御することで治療を試みるものである.書痙では,皮質抑制系の低下,あるいは興奮系の過剰興奮が考えられ,運動野への1Hz 低頻度磁気治療10)や前運動野への低頻度刺激によるTMS で症状が改善することが報告されている.

■文献

1)Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008; 70: 1699–1706 2)Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol 2011; 18: 5–18 3)Kruisdijk JJ, Koelman JH, Ongerboer de Visser BW, et al. Botulinum toxin for writer’s cramp: a ran-

第一選択 ボツリヌス治療であるが,日本では適用外使用である.症状が軽度で,日常生活・社会生活に支障がない場合,薬物療法から開始してもよい.

第二選択 ボツリヌス治療のみで効果不十分な場合,リハビリテーションを併用する.また薬物療法を併用してもよい.

第三選択 ボツリヌス治療では効果不十分で,日常生活・社会生活に支障が強く,罹病期間が長い場合,手術療法を選択する.

図1書痙・上肢ジストニア治療のアルゴリズム

        

        
        

          
p.188

          
domised, placebo-controlled trial and 1-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 264–270 4)Hsiung GY, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, et al. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord 2002; 17: 1288–1293 5)Sheean G. Restoring balance in focal limb dystonia with botulinum toxin. Disabil Rehabil 2007; 29: 1778– 1788 6)Das CP, Dressler D, Hallett M. Botulinum toxin therapy of writer’s cramp. Eur J Neurol 2006; 13 (Suppl 1): 55–59 7)Molloy FM, Shill HA, Kaelin-Lang A, et al. Accuracy of muscle localization without EMG: implications for treatment of limb dystonia. Neurology 2002; 58: 805–807 8)Peller M, Zeuner KE, Munchau A, et al. The basal ganglia are hyperactive during the discrimination of tactile stimuli in writer’s cramp. Brain 2006; 129: 2697–2708 9)Taira T, Hori T. Stereotactic ventrooralis thalamotomy for task-specific focal hand dystonia (writer’s cramp). Stereotact Funct Neurosurg 2003; 80: 88–91 10)Siebner HR, Tormos JM, Ceballos-Baumann AO, et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in writer’s cramp. Neurology 1999; 52: 529–537

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月22 日) (("writer's cramp" OR "upper limb dystonia" OR "focal hand dystonia") AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR (("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND "Upper Extremity"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月22 日) (書痙/AL OR "focal hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL OR "upper limb dystonia"/AL OR ((ジストニア/TH or 筋緊張異常性障害/TH) and 書字/TH)) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法,リハビリテーション) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI OR リハビリテーション/TI)

        

        
        

          
p.189

          
2 各 論

❶抗コリン薬やクロナゼパムの治療報告があるが,副作用のために継続を断念される

場合が多い[2C]. ❷ボツリヌス治療では,脱力をきたさないために,対象筋を慎重に選択・アプローチ

し,抑え目の施注量で注用の結果を求めるのが適当である[1B].

■解説・エビデンス

内服治療については,抗コリン薬1),クロナゼパム2),ゾルピデムなどの治療報告があるが,一般に効果よりも眠気・ふらつき・集中力の低下などの問題で内服継続が難しくなる場合が多い.

書痙は動作特異性の高い病状を呈することが多いため,ボツリヌス治療においては筋力低下による影響をきたさずに症状の緩和のみが得られるよう調整する必要がある.その意味で,治療対象筋の選択と施注量の決定がカギとなる3~7).欧米の報告では,注射量を抑え気味にして中等度の効果を狙うほうがよい8)というものが主流である.

手指の支配筋には各指ごとの部位局在があること,さらに前腕の限局した空間に多数の筋が密集していることから,施注の実際においては,筋電図を用いて慎重にアプローチするのが望ましい.それでも意図しない筋・部位への波及はある程度不可避な場合もあり,その点はあらかじめよくインフォームドコンセントを行うべきである.

一般に振戦を伴うものは効果が期待しにくい9).電気刺激治療の併用でさらに効果が上がるとする報告もある10).

なお,現時点で日本では書痙へのボツリヌス治療は保険適用外である.

■文献

1)Rana AQ, Athar A. Focal dystonia of right hand with mirror movements upon use of left arm. J Coll Physicians Surg Pak 2013; 23: 362–363 2)Suzuki K, Takano M, Hashimoto K, et al. Computer mouse-related dystonia: a novel presentation of taskspecific dystonia. J Neurol 2012; 259: 2221–2222 3)Sheean G, Lannin NA, Turner-Stokes L, et al. Botulinum toxin assessment, intervention and after-care for upper limb hypertonicity in adults: international consensus statement. Eur J Neurol 2010; 17 (Suppl 2): 74– 93 4)Zeuner KE, Knutzen A, Pedack L, et al. Botulinum neurotoxin treatment improves force regulation in writer’s cramp. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 611–616 5)Potter P. Task specific focal hand dystonia: understanding the enigma and current concepts.Work 2012; 41: 61–68

推奨

Clinical Question 16-4 16書痙・上肢ジストニア

書痙・上肢ジストニアに効果がある内服薬にはどのようなものがありますか.ボツリヌス治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.190

          
6)Wissel J, Kabus C, Wenzel R, et al. Botulinum toxin in writer’s cramp: objective response evaluation in 31 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 172–175 7)村瀬永子,梶 龍兒.標準治療と最新治療.メリット・デメリット.書痙.Clinical Neuroscience 2004; 22: 620–621 8)Lungu C, Karp BI, Alter K, et al. Long-term follow-up of botulinum toxin therapy for focal hand dystonia: outcome at 10 years or more. Mov Disord 2011; 26: 750–753 9)Djebbari R, du Montcel ST, Sangla S, et al. Factors predicting improvement in motor disability in writer’s cramp treated with botulinum toxin. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1688–1691 10)Lim EC, Quek AM, Seet RC. Botulinum toxin-A injections via electrical motor point stimulation to treat writer’s cramp: pilot study. Neurol Neurophysiol Neurosci 2006; 30: 4

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月7 日) ((writer's cramp) OR (upper limb dystonia) OR (hand dystonia)) AND (medication OR ("drug therapy" AND oral) OR "Administration, Oral"[Mesh]) ((writer's cramp) OR (upper limb dystonia) OR (hand dystonia)) AND ("Botulinum Toxins/therapeutic use"[Mesh] OR (("botulinum toxin" OR BTX) AND therapy) OR "botulinum therapy")医中誌(検索2015 年2 月7 日) (書痙/AL OR "hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL OR "upper limb dystonia"/AL) AND (薬物療法/TH OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法)) AND (内服OR 経口) (書痙/AL OR "hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL OR "upper limb dystonia"/AL) AND ((治療OR 療法OR (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法)) AND (ボツリヌス毒素OR "botulinum toxin" OR BTX)

        

        
        

          
p.191

          
2 各 論

❶薬物治療やボツリヌス治療などの保存的治療で十分な効果が得られない場合,ある

いは社会的理由などで早期の症状改善を望む場合などに手術治療を考慮する[2C].しかし穿頭を伴う脳神経外科手術であり,有効性は認められているものの重篤な合併症が生じる可能性はゼロではなく,手術可能な施設も限られているので,十分留意して受ける必要がある.

■解説・エビデンス

ジストニアに対する手術治療は主として全身性あるいは分節性のジストニアに対して淡蒼球内節(GPi)を手術標的として脳深部刺激療法(DBS)あるいはpallidotomy という凝固術が行われることが多い1~3).しかし,書痙など手の遠位のジストニアに関してはGPi からの投射を受ける視床Vo 核を標的としたほうが効果が高いことが知られている4, 5).GPi は主として体幹や頸部,四肢の近位部のジストニア症状に対してより有効である.手術にはDBS と凝固術があるが,前者では機器に関する合併症や長期のメンテナンスの点で問題がある.書痙と同様に楽器奏者の上肢ジストニアについても同様の視床Vo 核凝固術の効果が知られている.

書痙や楽器奏者ジストニアへの手術療法に関して,重篤な副作用や後遺症の報告はない.しかし,振戦などに対する同様の手術治療では数%の頻度の合併症,0.2~3%の死亡率など,頻度は低いものの重篤な後遺症が生じることが知られている6~8).ジストニア患者ではパーキンソン病や本態性振戦の患者に比べ年齢層が若いので,これらの合併症の頻度はより低いと考えられる.しかし,適応に際しては十分な注意が必要である9).

■文献

1)Horisawa S, Taira T, Goto S, et al. Long-term improvement of musician’s dystonia after stereotactic ventrooral thalamotomy. Ann Neurol 2013; 74: 648–654 2)Asahi T, Koh M, Kashiwazaki D, et al. Stereotactic neurosurgery for writer’s cramp: report of two cases with an overview of the literature. Stereotact Funct Neurosurg 2014; 92: 405–411 3)Fukaya C, Katayama Y, Kano T, et al. Thalamic deep brain stimulation for writer’s cramp. J Neurosurg 2007; 107: 977–982 4)Goto S, Tsuiki H, Soyama N, et al. Stereotactic selective Vo-complex thalamotomy in a patient with dystonic writer’s cramp. Neurology 1997; 49: 1173–1174 5)Taira T, Ochiai T, Goto S, et al. Multimodal neurosurgical strategies for the management of dystonias. Acta Neurochir Suppl 2006; 99: 29–31 6)Taira T, Harashima S, Hori T. Neurosurgical treatment for writer’s cramp. Acta Neurochir Suppl 2003; 87: 129–131 7)Taira T, Hori T. Stereotactic ventrooralis thalamotomy for task-specific focal hand dystonia (writer’s cramp). Stereotact Funct Neurosurg 2003; 80: 88–91

推奨

Clinical Question 16-5 16書痙・上肢ジストニア

書痙・上肢ジストニアにおいて手術治療はどのように位置づけられますか

        

        
        

          
p.192

          
8)Taira T, Hitchcock E. Stereotactic thalamotomy for patients with dystonia. Stereotact Funct Neurosurg 1990; 54: 212–223 9)Rughani AI, Hodaie M, Lozano AM. Acute complications of movement disorders surgery: effects of age and comorbidities. Mov Disord 2013; 28: 1661–1667

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月9 日) (("writer's cramp" OR "writer's dystonia" OR "upper limb dystonia" OR "focal hand dystonia") AND (surgery OR surgical OR operation OR operative)) OR (("Dystonia/surgery"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/surgery" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/surgery"[Mesh]) AND "Upper Extremity"[Mesh])医中誌(検索2015 年3 月9 日) (書痙/AL OR "focal hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL OR "upper limb dystonia"/AL OR "writer's dystonia"/AL OR ((ジストニア/TH or 筋緊張異常性障害/TH) and 書字/TH) AND ((SH=外科的療法) OR 外科手術/TH OR 外科/TI OR 手術/TI OR surgery/TI OR surgical/TI OR operation/TI OR operative/TI)

        

        
        

          
p.193

          
2 各 論

❶書痙へのリハビリテーションは,バイオフィードバック法,指装具,書字装具,冷

水法など種々の治療法があるが,単独で治療効果は低い[2C]. ❷書痙へのリハビリテーションは,末梢感覚入力と中枢からの運動出力を制御するも

のであり,バイオフィードバック法やTENS は感覚系入力を制御する方法であり,欧米ではボツリヌス治療(日本では適応外使用)と併用し組み合わせて行われている[2C].

■解説・エビデンス

書痙へのリハビリテーションは,バイオフィードバック法,指装具,書字装具,冷水法など種々の治療法があるが,エビデンスの高い研究はほとんどない.リハビリテーション単独での治療による効果は低くボツリヌス治療との併用療法として行われる1).ボツリヌス治療に理学療法を併用した比較研究では,ボツリヌス単独治療で,著明改善23%,中等度改善35%であったが,理学療法併用ボツリヌス治療では,著明改善33%,中等度改善47%に治療効果は向上した2).

書痙では,繰り返しの同種の作業などにより高次の運動抑制機構が障害されていると考えられている.局所麻酔薬による筋紡錘麻酔で書痙症状が改善するが,その機序として中枢への効果3)が報告されている.書痙のリハビリテーションの機序として,末梢感覚入力や中枢からの運動出力を修飾することにより治療効果が上がると考えられる.代表的なものはsensorimotor training であるバイオフィードバック法で筋電図が主に用いられる.同時にrelaxation やmobilization などを併用する.表面筋電図検査では拮抗筋間での同時収縮や過剰放電などがみられ,多チャンネル記録やタブレットを使用するものが開発されている.経皮電気刺激法(transcutaneous electrical nerve stimulation:TENS)は,末梢神経を刺激し書痙の改善を目指すもので,少数であるがプラセボコントロール研究でTENS により書痙が有意に改善することを報告した4).また,Tinazzi ら5)はTENS 治療前後で,書痙の改善に伴って磁気刺激による皮質抑制系の抑制機能が改善することを報告した.手および指を保持するペン型器具も有用で,日常生活や仕事上でも有用である.

書痙へのリハビリテーションは,末梢感覚入力と中枢からの運動出力を制御するものであり,バイオフィードバック法やTENS は感覚系入力を制御する方法であり,運動出力を制御するボツリヌス治療(日本では適応外使用)と併用し組み合わせて行うことが大切である.

推奨

Clinical Question 16-6 16書痙・上肢ジストニア

書痙・上肢ジストニアに効果があるリハビリテーションにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.194

          
■文献

1)Delnooz CC, Horstink MW, Tijssen MA, et al. Paramedical treatment in primary dystonia: a systematic review. Mov Disord 2009; 24: 2187–2198 2)Berg D, Naumann M, Elferich B, et al. Botulinum toxin and occupational therapy in the treatment of writer’s cramp. Neurorihabilitation1999; 12: 169–176 3)Kaji R, Rothwell JC, Katayama M, et al. Tonic vibration reflex and muscle afferent block in writer’s cramp. Ann Neurol 1995; 38: 155–162 4)Tinazzi M, Farina S, Bhatia K, et al. TENS for the treatment of writer’s cramp dystonia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology 2005; 64: 1946–1948 5)Tinazzi M, Zarattini S, Valeriani M, et al. Effects of transcutaneous electrical nerve stimulation on motor cortex excitability in writer’s cramp: neurophysiological and clinical correlations. Mov Disord 2006; 21: 1908–1913

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年6 月6 日) (("writer's cramp" OR "upper limb dystonia" OR "focal hand dystonia") AND (rehabilitation OR "physical therapy" OR "paramedical treatment" OR biofeedback OR training OR "transcutaneous electrical nerve stimulation" OR TENS)) OR ("Dystonia/rehabilitation"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/rehabilitation"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/rehabilitation"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/rehabilitation"[Mesh] OR (("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy" [Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND ("Physical Therapy Modalities"[Mesh] OR "Complementary Therapies"[Mesh]))) AND "Upper Extremity"[Mesh]医中誌(検索2015 年6 月6 日) (書痙/AL OR "focal hand dystonia"/AL OR "writer's cramp"/AL OR "upper limb dystonia"/AL OR ((ジストニア/TH or 筋緊張異常性障害/TH) and 書字/TH) AND ((SH=リハビリテーション) OR 理学療法OR リハビリテーションOR 代替医療OR 経皮的神経電気刺激)

        

        
        

          
p.195

          
2 各 論

●一定の作業姿勢の持続や身体の一部の反復使用を必要とする業務に従事する労働者

やスポーツ選手に生じるジストニアである.当該の動作とジストニアを生じた部位との間に,位置や動作における関連性が認められ,特に病初期においては特定の動作や環境によってのみ症状が出現・増悪すること(動作特異性;task-specificity)が特徴である.

■解説・エビデンス

ジストニア患者の一部には,その発症に職業的な要因が関与している例があり,職業性ジストニア(occupational dystonia)もしくは職業性攣縮(occupational cramp)と呼ばれている.しかし,必ずしも職業上の動作でなくても発症する例もあり,同じ業務に就く労働者すべてが発症するような狭義の職業性疾患とは異なるため,動作特異性ジストニア(task-specific dystonia)と表現されることも多い1).

これは,一定の作業姿勢を持続する必要がある動作や,身体の一部を反復して使用する動作に従事している者に生じるジストニアであり,当該動作とジストニアを生じた部位との間に,位置や動作における関連性が認められる.書字に関する業務に関連する書痙(writer’s cramp)や楽器演奏者に出現する奏楽手痙(musician’s cramp)やタイピスト攣縮(typist’s cramp)などがその典型である2).これらの病態では,特定の動作や環境によって出現したり著明に増悪したりする動作特異性が特徴のひとつである.

Thompson は職業性ジストニアを発症した業種をまとめており,音楽家,スポーツ選手,専門職の職人のように細かい運動コントロールが必要な職業があげられている3).ゴルファーがパッティング時などに腕が固まって動かなくなったり,ヘッドのコントロールが利かなくなったりする“yips” と呼ばれている病態も,少なくとも一部には同じカテゴリーに入るものがある4).業務では上肢や頸部を使用する頻度が高いため,上肢や頸部に限局した局所性ジストニアの形をとることがほとんどであるが,一部に分節性ジストニアの形をとる例があり,顔面や下肢にも生じうる.

■文献

1)玉川 聡,魚住武則,辻 貞俊.Task-specific dystonia.神経内科2007; 67: 46–52 2)Sheehy MP, Marsden CD. Writer’s cramp: a focal dystonia. Brain 1982; 105: 461–480 3)Thompson PD. Writer’s cramp. Br J Hosp Med 1993; 50: 91–94 4)McDaniel KD, Cummings JL, Shain S. The “yips”: a forcal dystonia of golfers. Neurology 1989; 39: 192–195

回答

Clinical Question 17-1 17職業・スポーツ・外傷との関連

職業やスポーツによって生じるジストニアとはどのようなものですか

        

        
        

          
p.196

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("occuparional dystonia" OR "occupational cramp" OR "writer’s cramp" OR "musician’s cramp" OR "task-specific dystonia") AND Review [PT]医中誌(検索2015 年2 月12 日)職業性ジストニア/AL OR 職業性攣縮/AL OR 書痙/AL OR 奏楽手痙/AL OR 動作特異性ジストニア/AL OR (職業性疾患AND ジストニア)

        

        
        

          
p.197

          
2 各 論

●当該動作とジストニア症状との間に,位置や動作における関連性が認められ,病初

期における動作特異性(task-specificity)を伴う病態を示し,ジストニアを呈しうる他疾患がない場合に診断する. ●治療にあたっては,当該動作を速やかに中止するとともに,ジストニア罹患部位に

過剰な負荷がかからないよう指導する必要がある.この対応によって症状の改善がみられないことも多いため,漫然と経過観察をすることなく,他のジストニアに準じた専門的治療を検討すべきである.

■解説・エビデンス

職業やスポーツにより生じたジストニア全体に適用できる診断基準・診断指針は,厚生労働省ジストニア研究班が作成した職業性ジストニアの診断指針のみであった1).診断にあたっては,職業やスポーツにおいて一定の作業姿勢を持続したり,身体の一部を反復して使用したりする動作が存在し,その動作とジストニア症状との間に位置や動作における関連性が認められることが必要である.少なくとも病初期においては,その動作によりジストニア症状が出現もしくは増悪する動作特異性(task-specificity)が認められることが必要となる.

治療や職場環境への指導にあたっては,発症の誘因となった作業の中止や罹患部位の安静などがあげられるが,これらのみで治癒する例は少ない.ボツリヌス治療をはじめとした専門的治療を行い,必要に応じて神経再訓練や感覚運動再調整と呼ばれる系統立った訓練プログラムを考慮すべきである2~9).

なお,日本産業衛生学会が上肢系作業関連筋骨格系障害をとりまとめ,「頸肩腕障害の定義2007」を発表しているが,特異的筋骨格系障害の疾患のひとつとして局所性ジストニアがあげられている10).そのため,職業やスポーツによって生じるジストニアの一部は,行政上も職業関連疾患として捉えられている.

■文献

1)玉川 聡,魚住武則,辻 貞俊.職業性ジストニア.ジストニア2012,長谷川一子(編),中外医学社,東京,2012: p.94–96 2)Tsui JK, Bhatt M, Calne S, Calne DB. Botulinum toxin in the treatment of writer’s cramp: a double-blind study. Neurology 1993; 43: 183–185 3)Kruisdijk JJ, Koelman JH, Ongerboer de Visser BW, et al. Botulinum toxin for writer’s cramp: a randomised, placebo-controlled trial and 1-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 264–270 4)Lungu C, Karp BI, Alter K, et al. Long-term follow-up of botulinum toxin therapy for focal hand dystonia: outcome at 10 years or more. Mov Disord 2011; 26: 750–753

回答

Clinical Question 17-2 17職業・スポーツ・外傷との関連

職業やスポーツによって生じるジストニアはどのように診断や治療を行いますか

        

        
        

          
p.198

          
5)Jabusch HC, Zschucke D, Schmidt A, et al Focal dystonia in musicians: treatment strategies and long-term outcome in 144 patients. Mov Disord 2005; 20: 1623–1626 6)Candia V, Schafer T, Taub E, et al. Sensory motor retuning: a behavioral treatment for focal hand dystonia of pianists and guitarists. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83: 1342–1348 7)Zeuner KE, Bara-Jimenez W, Noguchi PS, et al. Sensory training for patients with focal hand dystonia. Ann Neurol 2002; 51: 593–598 8)Zeuner KE, Shill HA, Sohn YH, et al. Motor training as treatment in focal hand dystonia. Mov Disord 2005; 20: 335–341 9)Frucht SJ. Focal task-specific dystonia of the musicians’ hand-a practical approach for the clinician. J Hand Ther 2009; 22: 136–143 10)日本産業衛生学会頸肩腕障害研究会.頸肩腕障害の定義.産衛誌2007; 49: A15–A32

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("occuparional dystonia" OR "occupational cramp" OR "writer’s cramp" OR "musician’s cramp" OR "task-specific dystonia") AND ("Dystonia / therapy" [Mesh] OR "Dystonic Disorders / therapy" [Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans / therapy" [Mesh] OR "Torsion Abnormality / therary" [Mesh]医中誌(検索2015 年2 月12 日) (職業性ジストニア/AL OR 職業性攣縮/AL OR 書痙/AL OR 奏楽手痙/AL OR 動作特異性ジストニア/AL OR (職業性疾患AND ジストニア)) AND (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI)

        

        
        

          
p.199

          
2 各 論

●末梢への外傷によって,外傷に関連した部位に局所性ジストニアを生じた多くの報

告がある.しかし,末梢への外傷とジストニア発症との間に因果関係があるかどうかについては,個々の症例において慎重に検討する必要がある.

■解説・エビデンス

頸部や上肢への末梢への外傷によって,それぞれ頸部ジストニアや上肢ジストニアを発症した症例などが報告されている.脳外傷によりジストニアを生じることについては証明されているが,末梢への外傷とジストニア発症との関連については賛否両論がある1).その議論の多くは,心因性のものとの異同に関するものである.

Jankovic は末梢障害性運動障害の診断基準として,12 週以上にわたり局所症状を呈する外傷がある,2運動障害が外傷部位と関連している,3外傷の日単位または月単位に運動障害が発症する,の3 項目をあげており,特に運動障害が外傷部位と関連していることを強調している2).末梢性障害に伴うジストニアや固定(fixed)ジストニアで脳可塑性が誘導されたという報告もあり,一般的なジストニアに類似した病態を二次的に生じている可能性はある3~5).

それに対して,末梢神経障害後に生じたジストニアの報告例では,固定肢位を呈す例(fixed dystonia)や複合性局所疼痛症候群(CRPS)を伴う例が多く,感覚トリックを欠くことも多いことが報告されている6~8).Fahn & Williams は心因性ジストニアの診断を支持する項目として,1突然発症,2自然寛解,3発作性に生じる,4症状のパターンが変化する,5注意障害,6運動に一貫性がない,7固定ジストニアで発症する,8プラシーボ・暗示・心理療法で効果がある,をあげている6).上肢の末梢性外傷と書痙との間に有意な関連がなかったという症例対照研究もあり,議論が分かれている9).

一方,固定ジストニアはSchrag ら8)により報告された動作や姿勢による症状の変化に乏しい病態であり,心因性の要素があることが指摘されている.契機として,外傷や心的外傷があげられることも多く,詐病とは区別されるべきである.

このように,一般的なジストニアとは異なる特徴を持つものも少なくなく,末梢への外傷とジストニア発症の因果関係に関しては,個々の症例において慎重に検討すべきである.

■文献

1)Jankovic J. Post-traumatic movement disorders: central and peripheral mechanisms. Neurology 1994; 44: 2006–2014 2)Jankovic J. Peripherally-induced movement disorders. Neurologic Clinics 2009; 27: 821–832

回答

Clinical Question 17-3 17職業・スポーツ・外傷との関連

末梢神経の外傷により,ジストニアが発症しますか

        

        
        

          
p.200

          
3)Jankovic J. Can peripheral trauma induce dystonia and other movement disorders? Yes! Mov Disord 2001; 16: 7–12 4)Bohlhalter S, Leon-Sarmiento FE, Hallett M. Abnormality of motor cortex excitability in peripherally induced dystonia. Mov Disord 2007; 22: 1186–1189 5)Avanzino L, Martino D, van de Warrenburg BPC, et al. Cortical excitability is abnormal in patients with the “fixed dystonia” syndrome. Mov Disord 2008; 23: 646–652 6)Fahn S, Williams DT. Psychogenic dystonia. Adv Neurol 1998; 50: 431–455 7)Weiner WJ. Can peripheral trauma induce dystonia and other movement disorders? No! Mov Disord 2001; 16: 13–22 8)Schrag A, Trimble M, Quinn N, Bhatia K. The syndrome of fixed dystonia: an evaluation of 103 patients. Brain 2004; 127: 2360–2372 9)Roze E, Soumaré A, Pironneau I, et al. Case-control study of writer’s cramp. Brain 2009; 132: 756–764

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("post-traumatic dystonia" OR "post-traumatic movement disorders ("peripheral trauma" AND ("Dystonia" [Mesh] OR "Dystonic Disorders" [Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans" [Mesh] OR "Torsion Abnormality" [Mesh]医中誌(検索2015 年2 月12 日) (外傷性ジストニア/AL OR 末梢性ジストニア/AL OR 外傷性運動障害/AL OR 奏楽手痙/AL OR 動作特異性ジストニア/AL OR (職業性疾患AND ジストニア)) AND (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI)

        

        
        

          
p.201

          
2 各 論

●音楽家のジストニアは手だけでなく,アンブシュア(管楽器を演奏するときの顔,顎,

口腔の形),声帯(喉頭)など多部位に起こりうる.

■解説・エビデンス

ジストニアは,高度の複雑さと正確さを必要とする反復動作を,長年にわたって行ってきた身体部位に発症すると考えられている.つまり音楽家の場合,ピアニストやギタリストの手や,トランペット奏者のアンブシュア(管楽器を演奏するときの顔,顎,口腔の形),歌手の声帯(喉頭)ジストニアなどがその例である1).具体的な症状として,上肢については手指や手関節,前腕の屈曲・伸展・回内・回外・振戦があげられる2).具体的な顔面,唇の症状として,口角が引っ張られる,唇が硬直する,唇や下顎の振戦,舌の協調運動障害,顔面の痙攣があげられる3).トランペットやバイオリン奏者における演奏時に出現する斜頸の報告もみられる4).ドラム演奏者の足,ホルン奏者の首にも起こりうる.

■文献

1)Roset-Llobet J, Fabregas i Molas S(著),NPO 法人ジストニア友の会(訳),平 孝臣,堀内正浩(監修).どうして弾けなくなるの?<音楽家のジストニア>の正しい知識のために,音楽之友社,東京,2012 (Roset-Llobet J, Fabregas i Molas S. Musician’s Dystonia: a practical manual to understand and take care of the disorder that affect the ability to play music, Grafica Flaminia snc, Rome, 2010) 2)Conti AM, Pullman S, Frucht SJ. The hand that has forgotten its cunning-lessons from musician’s hand dystonia. Mov Disord 2008; 23: 1398–1406 3)Frucht SJ. Embouchure dystonia—Portrait of task-specific cranial dystonia. Mov Disord 2009; 24: 1752– 1762 4)Lederman RJ. Neuromuscular and musculoskeletal problem in instrumental musicians. Muscle Nerve 2003; 27: 549–561

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月20 日) "musician's dystonia" OR ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh]) AND "Music"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月20 日) "musician's dystonia" OR ((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (音楽/TH OR 音楽家OR 演奏家OR 奏者OR 歌手OR musician))

回答

Clinical Question 18-1 18音楽家のジストニア

音楽家のジストニアにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.202

          
●最近の調査では,480 名の音楽大学生のうち1.25%の学生において,演奏時にジ

ストニアが出現するとの回答が得られた.

■解説・エビデンス

一般に,動作特異性ジストニアの発症率は3,400 人に1 人であるが,海外の報告では音楽家のジストニアは,プロフェッショナルの音楽家の発症率が100 人に1 人と非常に頻度の高い疾患である1).金管楽器,ギター,木管楽器奏者では,他の楽器の演奏者に比べて頻度が高いという報告がある2).音楽家を対象とした1,300 通のアンケートのうち,「演奏がしにくくなった」という回答は38 名(2.9%)であった.i.症状が出たのは右手が多かった.ii.練習を休むなどが中心で,適切な診断や治療を受けられていないのが現状であった.iii.演奏している楽器はピアノが多く,演奏期間は15 年以上が多かった.iv.几帳面な性格の人が多かった.研究結果では, 2.9%の音楽家にジストニアを疑う症状が認められた3).480 名の音楽大学生に対するアンケート調査では,1.25%の学生において,演奏時にジストニアが出現するとの回答が得られた4).外来を受診した1,353 人の楽器奏者のうち,8%に局所性ジストニアを認めたとういう報告もある5).

■文献

1)Altenmüller E. Focal dystonia: advances in brain imaging and understanding of fine motor control in musicians. Hand Clin 2003; 19: 523–538 2)Altenmüller E, Baur V, Hofmann A, et al. Musician’s cramp as manifestation of maladaptive brain plasticity: arguments from instrumental difference. Ann N Y Acad Sci 2012; 1252: 259–265 3)堀内正浩.演奏が困難な音楽家に対するアンケート.平成24 年度厚生労働科学費補助金(難治性疾患克服研究事業)「ジストニアの病態と疫学に関する研究」研究班会議,東京,2012 4)小仲 邦,望月秀樹.音楽大学生における音楽家のジストニアの実態調査.臨床神経学2015; 55: 263–265 5)Lederman RJ. Neuromuscular and musculoskeletal problem in instrumental musicians. Muscle Nerve 2003; 27: 549–561

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月20 日) ("musician's dystonia" AND epidemiology) OR (("Dystonia/epidemiology"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/epidemiology"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/epidemiology"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/ epidemiology"[Mesh]) AND "Music"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月20 日) ("musician's dystonia" AND epidemiology) OR ((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (音楽/TH OR 音楽家OR 演奏家OR 奏者OR 歌手OR musician))

回答

Clinical Question 18-2 18音楽家のジストニア

音楽家のジストニアはどのくらいの頻度で起きますか

        

        
        

          
p.203

          
2 各 論

●腱鞘炎,心因性などを除外して音楽家のジストニアと診断するのならば,ジストニ

アの特徴である動作特異性・定型性・感覚トリックを確認するべきである.音楽家のジストニアは特定の楽器を演奏するとき,または歌唱するときにのみに出現する.ある特定のパッセージを演奏,歌唱するときにのみ出現することもある.音楽家のジストニアは手だけでなく,アンブシュア(管楽器を演奏するときの顔,顎,口腔の形),声帯(喉頭),体幹,下肢にも起こる.

■解説・エビデンス

音楽が演奏困難になる場合の原因として練習不足,体調不良もあるが,ジストニアが隠れている場合もある.一般的な画像検査・血液検査などは,除外診断のためとなる.腱鞘炎,心因性などを除外して音楽家のジストニアと診断する場合,ジストニアの特徴である動作特異性・定型性・感覚トリックを確認するべきである1).音楽家のジストニアは特定の楽器を演奏するとき,または歌唱するときにのみに出現する.ある特定のパッセージを演奏,歌唱するときにのみ出現することもある2).また,特定の楽器を演奏する以外にも,他の動作性ジストニアや振戦が合わせて認められる場合も音楽家のジストニアとして考える報告もある3).

■文献

1)坂本 崇.器楽奏者のジストニア.BRAIN and NERVE 2007; 59: 561–566 2)Jankovic J, Ashoori A. Movement disorders in musicians. Mov Disord 2008; 23: 1957–1965 3)Schmidt A, Jabusch HC, Altenmüller E, et al. Phenotypic spectrum of musician’s dystonia: a task-specific disorder? Mov Disord 2011; 26: 546–549

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月20 日) ("musician's dystonia" AND (diagnosis OR diagnostic)) OR (("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/ diagnosis"[Mesh]) AND "Music"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月20 日) (("musician's dystonia" AND (diagnosis OR diagnostic)) OR ((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (音楽/TH OR 音楽家OR 演奏家OR 奏者OR 歌手OR musician))) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR 診断/TI)

回答

Clinical Question 18-3 18音楽家のジストニア

音楽家のジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.204

          
●音楽家のジストニアは難治性が多いが,リハビリテーション,内服,注射,外科手

術などの治療がある.

■解説・エビデンス

治療には以下のものがあげられる. 1.リハビリテーションなど1練習の休止1) 2ピアノを用いた再教育2) 3装具3) 4ミラーセラピー4) 5Constraint-induced movement therapy 5) 6感覚運動再帰訓練(sensory motor retuning)1) 2.内服治療7トリヘキシフェニジル,クロナゼパム,ゾルピデムなど1) 3.注射8ボツリヌス毒素注射1) 4.外科手術9外科手術:視床Vo 核破壊術6) 5.その他10鍼7, 8) 11経頭蓋直流電気刺激(ranscranial direct current stimulation:tDCS)9, 10) 12反復経頭蓋磁気刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation:rTMS)11)内服,ボツリヌス毒素注射,pedagogical retraining(ミラー,症状が出ないように運動の速度や強さを制限する),ergonomic change(装具により不随意運動の制限を行う),nonspecific な運動の治療を行い,比較検討した報告もある12).

音楽家は治療法の結果を他の分野の人々と同じようには評価しない.演奏課題は高度な技術を要するため「全か無か」の法則で結果を評価する傾向がある.ある治療法で重要な改善が生じても,その音楽家が完全に発症以前と同様の能力を取り戻して100%の演奏ができないならば,その治療法の効果がどれほど明らかであっても効果がないと評価する可能性がある1).

回答

Clinical Question 18-4 18音楽家のジストニア

音楽家のジストニアの治療法にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.205

          
2 各 論

■文献

1)Roset-Llobet J, Fabregas i Molas S(著),NPO 法人ジストニア友の会(訳),平 孝臣,堀内正浩(監修).どうして弾けなくなるの?<音楽家のジストニア>の正しい知識のために,音楽之友社,東京,2012 (Roset-Llobet J, Fabregas i Molas S. Musician’s Dystonia: a practical manual to understand and take care of the disorder that affect the ability to play music, Grafica Flaminia snc, Rome, 2010) 2)Furuya S, Altenmüller E. Flexibility of movement organization in piano performance. Front Hum Neurosci 2013; 7: 173 3)根本孝一,有野浩司,古賀龍二ほか.拘縮―音楽家の手の障害に対する装具療法.日本手の外科学会雑誌2005; 22: 217–220 4)根本孝一,有野浩司,尼子雅敏ほか.ミラーセラピーの治療経験―フォーカル・ジストニアと複合性局所疼痛症候群への応用.日本手の外科学会雑誌2014; 30: 1026–1030 5)Candia V, Elbert T, Altenmüller E, et al. Constraint-induced movement therapy for focal hand dystonia in musicians. Lancet 1999; 353: 42 6)Horisawa S, Taira T, Goto S, et al. Long-term improvement of musician’s dystonia after stereotactic ventrooral thalamotomy. Ann Neurol 2013; 74: 648–654 7)福島綾子,谷 万喜子,井上博紀ほか.クラリネット奏者の局所性ジストニアに対する鍼治療効果.関西医療大学紀要2008; 2: 103–108 8)井上博紀,谷 万喜子,高田あやほか.ピアニストのmusician’s cramp に対する鍼治療効果.関西医療大学紀要2008; 2: 79–84 9)Furuya S, Nitsche MA, Paulus W, et al. Surmounting retraining limit in musician’s dystonia by transcranial stimulation. Ann Neurol 2014; 75: 700–707 10)Furuya S, Altenmüller E. Acquisition and reacquisition of motor coordination in musicians. Ann N Y Acad Sci 2015; 1337: 118–124 11)塩原紀久子,堀内正浩,眞木二葉ほか.ジストニアに対する低頻度連続経頭蓋磁気刺激の効果.聖マリアンナ医大誌2006; 65: 249–265 12)Jabusch HC, Zschcke D, Schmidt A, et al. Focal dystonia in musicians: treatment strategies and long-term outcome in 144 patients. Mov Disord 2005; 20: 1623–1626

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月20 日) ("musician's dystonia" AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR (("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh]) AND "Music"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月20 日) ("musician's dystonia" AND (therapy OR therapeutic OR treatment)) OR ((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (音楽/TH OR 音楽家OR 演奏家OR 奏者OR 歌手OR musician) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI))

        

        
        

          
p.206

          
●下肢ジストニアとは,下肢に生じる局所性ジストニアであり,下肢の定型性の異常

肢位を呈することにより,歩行時や特定の動作時の困難感で発症することが多い.動作特異性ジストニアとして発症する例がある.小児期に発症したものは,しばしば全身性ジストニアへと進展する.DYT5(DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)では,著明な日内変動を持つ下肢ジストニアがみられる.

■解説・エビデンス

下肢ジストニアは,下肢に生じる局所性ジストニアの総称である.多くは歩行時の足趾や足関節の底屈で発症し,次第に安静時にも持続性の肢位異常をとるようになる.通常は,足関節など下肢遠位側に生じる.

小児期に発症した下肢ジストニアは,しばしばDYT1(DYT-TOR1A)ジストニアをはじめとした全身性ジストニアへと進展する.遺伝性全身性ジストニアの頓挫型として,下肢ジストニアのみが残存する例もある.DYT1(DYT-TOR1A)ジストニアのうち,下肢発症のものは上肢発症のものと比べて発症年齢が低い1~3).DYT5(DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)は10 歳以下で下肢のジストニアで発症することが多く,症状の日内変動や睡眠による症状の改善がみられる4).

小児期発症に比べて成人発症の一次性下肢ジストニアは少なく,薬剤性ジストニアや若年発症のパーキンソン病などによる二次性ジストニアを鑑別する必要がある.成人発症の一次性下肢ジストニアでは,小児期発症のものと異なり,多部位へ進展する例が少ない5, 6).長距離ランナー,自転車競技選手,ドラマーなどのような職業性要因によって,動作特異性(task-specificity)のある下肢ジストニアを生じる例も報告されている7~10).

■文献

1)Bressman SB, de Leon D, Kramer PL, et al. Dystonia in Ashkenazi Jews: clinical characterization of a founder mutation. Ann Neurol 1994; 36: 771–777 2)Greene P, Kang UJ, Fahn S. Spread of symptoms in idiopathic torsion dystonia. Mov Disord 1995; 10: 143– 152 3)Opal P, Tintner R, Jankovic J, et al. Intrafamilial phenotypic variability of the DYT1(DYT-TOR1A) dystonia: from asymptomatic TOR1A gene carrier status to dystonic storm. Mov Disord 2002; 17: 339–345 4)Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1(DYT-TOR1A) and DYT5. Semin Neurol 2014; 34: 306–311 5)Schneider SA, Edwards MJ, Grill SE, et al. Adult-onset primary lower limb dystonia. Mov Disord 2006; 21: 767–771 6)Singer C, Papapetropoulos S. Adult-onset primary focal foot dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2006; 12: 57–60

回答

Clinical Question 19-1 19下肢ジストニア

下肢ジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.207

          
2 各 論

7)Katz M, Byl NN, San Luciano M, et al. Focal task-specific lower extremity dystonia associated with intense repetitive exercise: a case series. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 1033–1038 8)Lee A, Altenmuller E. Heavy metal curse: a task-specific dystonia in the proximal lower limb of a professional percussionist. Med Probl Perform Art 2014; 29: 174–176 9)McClinton S, Heiderscheit BC. Diagnosis of primary task-specific lower extremity dystonia in a runner. J Orthop Sports Phys Ther 2012; 42: 688–697 10)Rosset-Llobet J, Fabregas-Molas S, Pascual-Leone A. Drummer’s lower limb dystonia. J Neurol 2012; 259: 1236–1237

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR "Lower Extremity"[Mesh] OR "Foot Diseases"[Mesh]) AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR 下肢ジストニア/ AL OR 足ジストニア/AL OR 脚ジストニア/AL OR (ジストニアAND 下肢)) AND (症状OR 症候)

        

        
        

          
p.208

          
●下肢筋の定型的な異常収縮により,下肢の肢位異常や運動異常をきたした場合に診

断する.臨床診断であり,特異的な検査法はない.下肢の運動麻痺や感覚障害,骨格変形,遺伝性全身性ジストニアの頓挫型などを鑑別する必要がある.

■解説・エビデンス

文献を検索する限り,下肢ジストニアに対する特別な診断基準は作成されておらず,下肢に限局したジストニア症状をもって下肢ジストニアと診断されている.下肢ジストニアの診断は臨床所見をもって行い,特異的な検査異常は認められない.下肢の肢位を正常に維持できず,常時あるいは特定の動作時に,下肢に常同的な異常肢位または異常運動を呈するときに疑う.

通常は下肢の異常肢位を呈するため,下肢の運動麻痺や骨格変形のような肢位の異常を呈する疾患の鑑別が重要となる.痙性対麻痺による内反尖足変形などでも定型的な異常肢位をとるため,痙縮との鑑別については特に注意する必要がある.下肢ジストニアの症状は歩行時に目立つことが多く,後ろ向きに歩く際には消失または軽減することが診断の助けとなる1, 2).同様に,階段を昇るときだけ,または降りるときだけに症状が出現するなど,増悪・寛解の要因について十分な聴取を行うべきである.自転車運転,長距離ランニング,ドラム演奏などのような下肢の反復運動に伴って発症するものが報告されている3, 4).

■文献

1)Schneider SA, Edwards MJ, Grill SE, et al. Adult-onset primary lower limb dystonia. Mov Disord 2006; 21: 767–771 2)Singer C, Papapetropoulos S. Adult-onset primary focal foot dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2006; 12: 57–60 3)McClinton S, Heiderscheit BC. Diagnosis of primary task-specific lower extremity dystonia in a runner. J Orthop Sports Phys Ther 2012; 42: 688–697 4)Katz M, Byl NN, San Luciano M, Ostrem JL. Focal task-specific lower extremity dystonia associated with intense repetitive exercise: a case series. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: 1033–1038

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR "Lower Extremity"[Mesh] OR "Foot Diseases"[Mesh]) AND ("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis" [Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR 下肢ジストニア/AL OR 足ジストニア/AL OR 脚ジストニア/AL OR (ジストニアAND 下肢)) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR 診断/TI)

回答

Clinical Question 19-2 19下肢ジストニア

下肢ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.209

          
2 各 論

●罹患筋へのボツリヌス治療が有効であるが,日本では保険適用されていない.その

他,トリヘキシフェニジルや抗痙攣薬の内服治療,脳深部刺激(GPi-DBS),バクロフェン髄注療法などが試みられている. ●若年発症の場合には,DYT5(DYT/PARK-GCH1)の可能性を考慮し,まずL-

dopa 内服を試みる.一次性ジストニアであることが確認されたら,脳深部刺激も考慮されてよい.

■解説・エビデンス

文献を検索したところ,下肢ジストニアの治療に関して,RCT が行われた報告はなく,1 例~十数例の症例報告レベルのものであった.用いられていた治療法として最も多かったものは過剰収縮筋へのボツリヌス治療によるものである一方で,トリヘキシフェニジルの内服もみられた1~7).2009 年のAAN からの報告では,下肢ジストニアに対するボツリヌス治療はClass IIの報告が1 本あるのみである8).

その他,トリヘキシフェニジルや抗痙攣薬の内服治療,脳深部刺激(GPi-DBS),バクロフェン髄注療法などが試みられている6, 9~11).DYT5(DYT/PARK-GCH1)では10 歳以下で下肢ジストニアで発症することが多く,L-dopa の治療反応性を確認するべきである.一次性全身性ジストニアの頓挫型としての下肢ジストニアと考えられる場合,DYT1(DYT-TOR1A)で効果が高い脳深部刺激も考慮すべきと考えられる.

■文献

1)Koller WC. Adult-onset foot dystonia. Neurology 1984; 34: 703 2)Sandyk R. Adult-onset focal dystonia. Neurology 1985; 35: 137 3)Arvidson B. Transient foot dystonia in an adult woman. Neurology 1985; 35: 615–616 4)Duarte J, Sempere, AP, Coria F, et al. Isolated idiopathic adult-onset foot dystonia and treatment with botulinum toxin. J Neurol 1995; 242: 114–115 5)Kim JS, Lee KS, Ko YJ, et al. Idiopathic foot dystonia treated with intramuscular phenol injection. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9: 355–359 6)Schneider SA, Edwards MJ, Grill SE, et al. Adult-onset primary lower limb dystonia. Mov Disord 2006; 21: 767–771 7)Singer C, Papapetropoulos S. Adult-onset primary focal foot dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2006; 12: 57–60 8)Simpson DM, Blitzer A, Brashear A, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin for the treatment of movement disorders (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008; 70: 1699–1706 9)Schrader C, Capelle HH, Kinfe TM, et al. GPi-DBS may induce a hypokinetic gait disorder with freezing of

回答

Clinical Question 19-3 19下肢ジストニア

下肢ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.210

          
gait in patients with dystonia. Neurology 2011; 77: 483–488 10)Yamamoto T, Takiguchi N, Tamura N, et al. An unusual focal leg dystonia in descending stairs responsive to anticonvulsants. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114: 60–62 11)Bonouvrie LA, Becher JG, Vles JS, et al. Intrathecal baclofen treatment in dystonic cerebral palsy: a randomized clinical trial: the IDYS trial. BMC Pediatr 2013; 13: 175

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR "Lower Extremity"[Mesh] OR "Foot Diseases"[Mesh]) AND ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy" [Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月12 日) ("lower limb dystonia" OR "lower extremity dystonia" OR "leg dystonia" OR "foot dystonia" OR 下肢ジストニア/AL OR 足ジストニア/AL OR 脚ジストニア/AL OR (ジストニアAND 下肢)) AND (SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI)

        

        
        

          
p.211

          
2 各 論

●全身性ジストニアは「体幹+その他2 部位以上」の罹患と定義される.これに下肢

罹患の有無を記載する. ●ヒトコブラクダ様姿勢が特徴とされるが,他にも様々な姿勢を呈しうる. ●異常姿勢やエネルギー消費の亢進による合併症の頻度が高い. ●ジストニア重積状態は緊急症であり迅速な処置を要する.

■解説・エビデンス

全身性ジストニアは,通常,身体の一部分に始まる.大多数は小児~青年期の発症であり,成人発症では,原因を特定できない.全身性ジストニアはまれである.なお定義上,「体幹+その他2 部位以上」で全身性と診断してよく(CQ 2–1 参照),これに下肢罹患の有無を付記する1).

主症状は,罹患部位の筋緊張亢進による異常姿勢および不随意運動である.体幹筋の緊張亢進による体軸の捻転姿勢とともに,しばしば強い痛みを訴える.姿勢は患者によって異なるが,典型例では,脊柱彎曲により上半身を腰部で前屈し臀部を後方へ突き出すDromedarshaltung (ヒトコブラクダ様姿勢)を呈する.このほか,頭部を後屈し,上肢では肘・肩関節を伸展し手掌を後方に向ける肢位をしばしば呈する.脊柱伸展(前彎)による後弓反張(opisthotonus)が高度になると歩行に支障をきたす.下肢の罹患例では,膝伸展位で足関節を内反する姿勢が比較的多い.顔面も眼瞼痙攣や下顎ジストニアなど様々な症状を呈する.

筋緊張亢進や痛みが高度な場合,エネルギー消費が増加し,一方で食事摂取が困難であるため,体重減少・(小児では)成長障害をきたす.長期間にわたると骨・関節変形や軟部組織拘縮を生じることもある.また頸部罹患例ではしばしば頸椎症性脊髄症を合併,あるいは,既存の頸椎症が増悪する.痙性斜頸に伴う頸椎症では,加齢による頸椎症よりも脊髄圧迫の高位が高く,C3/4 またはC4/5 で最も多い2, 3).

ジストニア重積状態(status dystonicus,dystonic storm)は,心身のストレス,感染症,薬物の変更などを契機にジストニアが急激に悪化した場合であり,ジストニアの緊急症である.原因不明のこともあり,ジストニアの原因にかかわらず生じうる.全身の筋緊張が著しく亢進し,高度の発汗とともに高熱,呼吸障害,嚥下性肺炎,横紋筋融解による腎不全などをきたすことがあり,ときに致命的である.緊急の定位脳手術が必要となることもある.

■文献

1)Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013; 28: 863–873

回答

Clinical Question 20-1 20全身性ジストニア

全身性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.212

          
2)Chawda SJ, Munchau A, Johnson D, et al. Pattern of premature degenerative changes of the cervical spine in patients with spasmodic torticollis and the impact on the outcome of selective peripheral denervation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 465–471 3)目崎高広,水谷江太郎,松本真一ほか.攣縮性斜頸における頸椎変形[会].臨床神経2001; 41: 991

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月26 日) ((generalized dystonia*) OR (generalised dystonia*)) AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh]) AND (symptom* OR semiology)医中誌(検索2015 年1 月26 日) (全身性ジストニア/AL OR (generalized dystnoa) OR (generalised dystonia) OR (全身性ジストニア)) AND (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND 症状/AL

        

        
        

          
p.213

          
2 各 論

●ジストニアの罹患範囲が「体幹+その他2 部位以上」である場合に全身性と診断し,

これに下肢罹患の有無を付記する. ●ジストニア以外の症候を認める場合を中心に,原因疾患の検索を行う. ●遺伝性ジストニアはしばしば孤発するが,特に親族内発症がある場合には関連遺伝

子の検索を検討する.

■解説・エビデンス

全身性ジストニアの罹患範囲は,必ずしも全身でなくてよい.現在の定義では,身体を頭部上半域・頭部下半域・頸部・喉頭・体幹・上肢・下肢の7 部位に区分し,このうち「体幹+その他2 部位以上」が罹患している場合である.これに下肢罹患の有無を付記することとされている1).この付記は以前の定義2)で下肢罹患を必須とし,「脚部の分節性ジストニア+他部位のジストニア」とされていたことによる.ここで「脚部の分節性ジストニア」とは,一側下肢と体幹,または,両側下肢(体幹を含んでもよい)のジストニアを指す2)(以上,CQ 2–1 参照).

一般に,若年発症のジストニアは広範性になりやすく,また,しばしば原因疾患があるか,または,遺伝性ジストニアである.病歴やジストニア以外の症候から原因疾患の存在が疑われる場合には検索を行う.最も一般的な病型として,アテトーゼ・ジストニア型脳性麻痺があげられる.著明な日内変動を伴いL-dopa が著効する場合には,小児例を中心にDYT5 (DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)を疑い,GTP cyclohydrolase 1(GCH1)遺伝子解析で確定する. Yang らの報告では,Ashkenazi 系ユダヤ人を除く一次性ジストニア患者(全身性とは限らない)のうち,発症年齢が28 歳以下の場合には,DYT1(DYT-TOR1A)遺伝子の変異が欧州で27.3%,アジアで20.9%に認められた3).両者を合わせると361 例中93 例(25.8%)となる.一方,29 歳以上の発症例では0.2%の陽性率(1,088 例中2 例)であった3).孤発例でも遺伝性ジストニアは否定されないが,特に親族内発症を認める場合には,DYT1(DYT-TOR1A)および他のジストニア関連遺伝子の検索を検討する(CQ 5–2 も参照).

■文献

1)Albanese A, Bhatia K, Bressman SB, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord 2013; 28: 863–873 2)Fahn S. Concept and classification of dystonia. Adv Neurol 1988; 50: 1–8 3)Yang JF, Li JY, Li YJ, et al. DYT1 mutations amongst early onset primary dystonia patients in China. Chin Med Sci J 2008; 23: 38–43

回答

Clinical Question 20-2 20全身性ジストニア

全身性ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.214

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月26 日) ((generalized dystonia*) OR (generalised dystonia*)) AND (Diagnosis[Mesh] OR "Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月26 日) (全身性ジストニア/AL OR ((generalized dystnoa) OR (generalised dystonia) OR (全身性ジストニア))) AND 診断

        

        
        

          
p.215

          
2 各 論

❶内服治療がまず用いられるが[2D],実際にはドパ反応性ジストニア(瀬川病など)

[1B]を除き顕著な効果を期待しがたいため,定位脳手術を検討する[1B]. ❷眼瞼痙攣・痙性斜頸・痙攣性発声障害のみを治療対象とする場合にはボツリヌス治

療を行う[1B]. ❸海外ではバクロフェン髄注療法(ITB)も試みられる[2C]. ❹リハビリテーションは個別に検討する. ❺ジストニア重積状態では集中治療を要することが多い.

■解説・エビデンス

原因疾患に治療法がある場合にはこれを優先する.以下にジストニアの治療法をあげる.

1.内服治療

簡便であるため第一選択とされているが,ジストニアを効能・効果とする内服薬は存在せず,また,確実な効果が期待できる内服薬は,一部の疾患を除き存在しない.日本ではトリヘキシフェニジル,ジアゼパム,クロナゼパムなどが用いられている1).瀬川病またはドパ反応性ジストニアではL-dopa が第一選択である.

薬剤性ジストニアについてはCQ 26–3 参照.

2.ボツリヌス治療

ボツリヌス治療は,全身性ジストニアのうち特定の部位のみを改善することで生活の質が向上すると期待される場合に限り適用される.日本ではジストニアのうち眼瞼痙攣,痙性斜頸,痙攣性発声障害のみが対象である.

3.定位脳手術

全身性,神経変性や構造異常を伴わないジストニアまたは遅発性ジストニアでは,可能な場合には定位脳手術(通常は両側淡蒼球への脳深部刺激療法)を第一選択として行う.病歴が短い例,比較的軽症の例,DYT1(DYT-TOR1A)陽性例では奏効する可能性が高いとされる2).完全寛解する例もあるので,骨格変形をきたす前に行うことが望ましい.他疾患に伴うジストニアでは一般に有効性が劣るが,症例を選んで試みる意義がある.

4.バクロフェン髄注療法(intrathecal baclofen:ITB)

海外では一次性・二次性を問わず試みられるが3),日本では重度の痙縮に限定して承認されて

推奨

Clinical Question 20-3 20全身性ジストニア

全身性ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.216

          
おり,適用に支障がある.

5.リハビリテーション

筋緊張亢進部位への強い外的負荷はジストニアを増悪させる可能性があるため4),筋緊張緩和,関節可動域の維持,拘縮予防などを主な目的として行う.実施時期および方法については個別に検討する.この他,褥瘡や転倒の予防など,全身管理を行う.

6.ジストニア重積状態の治療

内服薬では確実な効果を期待できない.重症例では速やかに集中治療室で管理を開始し,プロポフォールやミダゾラムなどで麻酔や鎮静を行ったうえで,緊急処置として定位脳手術やITBを考慮する5).

■文献

1)目崎高広,林 明人,中瀬浩史ほか.わが国におけるジストニー治療の現況.臨床神経2005; 45: 634–642 2)Andrews C, Aviles-Olmos I, Hariz M, et al. Which patients with dystonia benefit from deep brain stimulation? A metaregression of individual patient outcomes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1383–1389 3)Martínez JA, Pinsker MO, Arango GJ, et al. Neurosurgical treatment for dystonia: long-term outcome in a case series of 80 patients. Clin Neurol Neurosurg 2014; 123: 191–198 4)Rondot P. Les Dystonies, Masson, Paris, 2003(岡本 保(訳).ジストニー,文光堂,東京,2005) 5)Allen NM, Lin JP, Lynch T, et al. Status dystonicus: a practice guide. Dev Med Child Neurol 2014; 56: 105– 112

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月26 日) ((generalized dystonia*) OR (generalised dystonia*)) AND (Therapy[Mesh] OR "Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月26 日) (全身性ジストニア/AL OR ((generalized dystnoa) OR (generalised dystonia) OR (全身性ジストニア))) AND 治療

        

        
        

          
p.217

          
2 各 論

●片側ジストニアは片側の上肢および下肢にジストニアが現れる.

■解説・エビデンス

片側ジストニアは外傷1, 2),大脳皮質基底核症候群(corticobasal syndrome)3~5),脳血管障害などで,主に対側半球の病変で起こる6~14).

■文献

1)Schrag A, Trimble M, Quinn N, et al. The syndrome of fixed dystonia: an evalution of 103 patients. Brain 2004; 127: 2360–2372 2)堀内正浩,長谷川泰弘.頭部外傷後ジストニアの3 例.神経内科2011; 75: 509–514 3)長谷川一子.ジストニアの疫学―神経内科専門医を対象とした全国調査.神経内科2007; 67: 53–60 4)Stamelou M, Alonso-Canovas A, Bhatia KP. Dystonia in corticobasal degeneration: a review of the literature on 404 pathologically proven cases. Mov Disord 2012; 27: 696–702 5)Rana AQ, Ansari H, Siddaiqui I. The relationship between arm dystonia in corticobasal degeneration and handedness. J Clin Neurosci 2012; 19: 1134–1136 6)Meltete D, Guvant-Marechal L, Gerardin E, et al. Hemidystonia as initial manifestation of sporadic Cretzfeldt-Jakob disease. Eur J Neurol 2006; 13: 667–668 7)Marsden CD, Obeso JA, Zarranz JJ, et al. The anatomical basis of symptomatic hemidystonia. Brain 1985; 108: 463–483 8)Deleu D, Lagopoulos M, Louton A. Thalamic hand dystonia: an MRI anatomoclinic study. Acta Neurol Belg 2000; 100: 237–241 9)Esteban Munoz J, Tolosa E, et al. Upper-limb dystonia secondary to a midbrain hemorrhage. Mov Disord 1996; 11: 96–99 10)Tan EK, Chan LL, Auchus AP. Hemidystonia precipitated by acute pontine infarct. J Neurol Sci 2005; 234; 109–111 11)Burguera JA, Bataller L, Valero C. Action hand dystonia after cortical parietal infarction. Mov Disord 2001; 16: 1183–1185 12)Rumbach L, Barth P, Costaz A, Mas J. Hemidystonia consequent upon ipsilateral vertebral artery occlusion and cerebellar infarction. Mov Disord 1995; 10: 522–525 13)Eaton JM. Hemidystonia due to subdural hematoma. Neurology 1988; 38: 507 14)Lyoo CH, Oh SH, Joo JY, et al. Hemidystonia and hemichoreoathetosis as an initial manifestation of moyamoya disease. Neurology 2000; 55: 991–995

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月9 日) hemidystonia AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月9 日) ((片側AND ジストニア) OR hemidystonia/AL) AND (種類OR 症状)

回答

Clinical Question 21-1 ᾛ片側性ジストニア

片側性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.218

          
●片側性にジストニアを認め,その原疾患として外傷,大脳皮質基底核症候群(corti-

cobasal syndrome),Creutzfeldt-Jakob 病,脳血管障害,脳腫瘍,脳動静脈奇形,糖尿病などがある.

■解説・エビデンス

片側性ジストニアの鑑別診断として固定ジストニア(CQ 17–3 参照)もあげられる1~3).片側性ジストニアは,大半が二次性である.

長谷川が行った神経内科専門医を対象とした全国調査では,二次性ジストニアの原疾患の5%に大脳皮質基底核症候群(corticobasal syndrome:CBS)を認めたと報告している4).一方Stamelou らは,CBS の37.5%にジストニアを合併すること報告している5).またRana らは, CBS におけるジストニアは,非利き手側に11/12(91.7%)の高率で出現したと報告している6).片側性ジストニアを認める患者では,CBS を鑑別にあげるべきだと考える7).

孤発性Creutzfeldt-Jakob 病でも片側性ジストニアが起こると報告されている8).脳血管障害では片側性ジストニアを含めた多くのジストニアが発症する.Marsden らは,脳腫瘍,脳動静脈奇形,脳梗塞,脳出血,側脳萎縮の28 例の患者の上肢または下肢に片側性ジストニアを認めたと報告している9).視床梗塞後の片側上肢ジストニア10),視床出血後の片側性ジストニア11),中脳出血後の片側上肢ジストニア12),橋梗塞後の片側性ジストニア13),頭頂葉梗塞後の片側上肢ジストニア14),小脳梗塞後の片側性ジストニア15),慢性硬膜下血腫による片側性ジストニア16),片側下肢ジストニア17),もやもや病による片側性ジストニア,片側choreoathetosis 18)報告されている.

糖尿病に片側バリズム・片側舞踏病が合併し,頭部MRI のT2 強調画像上,対側の線状体に高信号域が認められる症例が知られているが,まれに片側性ジストニアが片側バリズムに共存する症例が報告されている19).

■文献

1)Schrag A, Trimble M, Quinn N, et al. The syndrome of fixed dystonia: an evalution of 103 patients. Brain 2004; 127: 2360–2372 2)堀内正浩,長谷川泰弘,真木二葉ほか.外傷後ジストニア: 自験14 例の検討.神経治療2011; 28: 177–181 3)堀内正浩,長谷川泰弘.頭部外傷後ジストニアの3 例.神経内科2011; 75: 509–514 4)長谷川一子.ジストニアの疫学―神経内科専門医を対象とした全国調査.神経内科2007; 67: 53–60 5)Stamelou M, Alonso-Canovas A, Bhatia KP. Dystonia in corticobasal degeneration: a review of the literature on 404 pathologically proven cases. Mov Disord 2012; 27: 696–702 6)Rana AQ, Ansari H, Siddaiqui I. The relationship between arm dystonia in corticobasal degeneration and

回答

Clinical Question 21-2 ᾛ片側性ジストニア

片側性ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.219

          
2 各 論

handedness. J Clin Neurosci 2012; 19: 1134–1136 7)堀内正浩,下邨華菜,森華奈子ほか.片側上肢ジストニアを認めた大脳皮質基底核変性症の検討.神経内科2015; 82: 331–333 8)Meltete D, Guvant-Marechal L, Gerardin E, et al. Hemidystonia as initial manifestation of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Eur J Neurol 2006; 13: 667–668 9)Marsden CD, Obeso JA, Zarranz JJ, et al. The anatomical basis of symptomatic hemidystonia. Brain 1985; 108: 463–483 10)Deleu D, Lagopoulos M, Louton A. Thalamic hand dystonia: an MRI anatomoclinic study. Acta Neurol Belg 2000; 100: 237–241 11)Hamasaki K, Yamada K, Kuratsu K. Hamidystonia secondary to thalamic hemorrhage treated with GPi stimulation. Mov Disord 2008; 23: 1762–1766 12)Esteban Munoz J, Tolosa E, et al. Upper-limb dystonia secondary to a midbrain Hemorrhage. Mov Disord 1996; 11: 96–99 13)Tan EK, Chan LL, Auchus AP. Hemidystonia precipitated by acute pontine infarct. J Neurol Sci 2005; 234; 109–111 14)Burguera JA, Bataller L, Valero C. Action hand dystonia after cortical parietal infarction. Mov Disord 2001; 16: 1183–1185 15)Rumbach L, Barth P, Costaz A, Mas J. Hemidystonia consequent upon ipsilateral vertebral artery occlusion and cerebellar infarction. Mov Disord 1995; 10: 522–525 16)Eaton JM. Hemidystonia due to subdural hematoma. Neurology 1988; 38: 507 17)Dressler D, Schönle PW. Bilateral limb dystonia due to chronic subdural hematoma. Eur Neurol 1990; 30: 211–213 18)Lyoo CH, Oh SH, Joo JY, et al. Hemidystonia and hemichoreoathetosis as an initial manifestation of moyamoya disease. Neurology 2000; 55: 991–995 19)Matsuda M, Hashimoto T. Coexistence of hemidystonia and hemiballism in a diabetic patient with striatal hyperintensity on T1-weighted MRI. J Neurol 2001; 248: 1096–1098

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月9 日) hemidystonia AND ("Dystonia/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月9 日) ((片側AND ジストニア) OR hemidystonia/AL) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR [診断]/TH OR 診断/TI)

        

        
        

          
p.220

          
❶原疾患の治療を主とし,内服治療やボツリヌス治療,脳深部刺激などで対応する

[2C].

■解説・エビデンス

1外傷性ジストニアの場合は内服加療,ボツリヌス治療,MAB 療法,脳深部刺激療法(DBS)

で対応する1~3). 2CBS に伴う片側性ジストニアでは,原病の治療に加えボツリヌス治療で対応する4~7). 3脳血管障害に伴う片側性ジストニアでは,原病の治療を主として,内服加療やボツリヌス

治療で対応する9~18).

■文献

1)Schrag A, Trimble M, Quinn N, et al. The syndrome of fixed dystonia: an evalution of 103 patients. Brain 2004; 127: 2360–2372 2)堀内正浩,長谷川泰弘,真木二葉ほか.外傷後ジストニア―自験14 例の検討.神経治療2011; 28: 177–181 3)堀内正浩,長谷川泰弘.頭部外傷後ジストニアの3 例.神経内科2011; 75: 509–514 4)長谷川一子.ジストニアの疫学―神経内科専門医を対象とした全国調査.神経内科2007; 67: 53–60 5)Stamelou M, Alonso-Canovas A, Bhatia KP. Dystonia in corticobasal degeneration: a review of the literature on 404 pathologically proven cases. Mov Disord 2012; 27: 696–702 6)Rana AQ, Ansari H, Siddaiqui I. The relationship between arm dystonia in corticobasal degeneration and handedness. J Clin Neurosci 2012; 19: 1134–1136 7)堀内正浩,下邨華菜,森華奈子ほか.片側上肢ジストニアを認めた大脳皮質基底核変性症の検討.神経内科2015; 82: 331–333 8)Meltete D, Guvant-Marechal L, Gerardin E, et al. Hemidystonia as initial manifestation of sporadic Cretzfeldt-Jakob disease. Eur J Neurol 2006; 13: 667–668 9)Marsden CD, Obeso JA, Zarranz JJ, et al. The anatomical basis of symptomatic hemidystonia. Brain 1985; 108: 463–483 10)Deleu D, Lagopoulos M, Louton A. Thalamic hand dystonia: an MRI anatomoclinic study. Acta Neurol Belg 2000; 100: 237–241 11)Hamasaki K, Yamada K, Kuratsu K. Hamidystonia secondary to thalamic hemorrhage treated with GPi stimulation. Mov Disord 2008; 23: 1762–1766 12)Esteban Munoz J, Tolosa E, et al. Upper-limb dystonia secondary to a midbrain Hemorrhage. Mov Disord 1996; 11: 96–99 13)Tan EK, Chan LL, Auchus AP. Hemidystonia precipitated by acute pontine infarct. J Neurol Sci 2005; 234; 109–111 14)Burguera JA, Bataller L, Valero C. Action hand dystonia after cortical parietal infarction. Mov Disord 2001; 16: 1183–1185 15)Rumbach L, Barth P, Costaz A, Mas J. Hemidystonia consequent upon ipsilateral vertebral artery occlusion and cerebellar infarction. Mov Disord 1995; 10: 522–525

推奨

Clinical Question 21-3 ᾛ片側性ジストニア

片側性ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.221

          
2 各 論

16)Eaton JM. Hemidystonia due to subdural hematoma. Neurology 1988; 38: 507 17)Dressler D, Schönle PW. Bilateral limb dystonia due to chronic subdural hematoma. Eur Neurol 1990; 30: 211–213 18)Lyoo CH, Oh SH, Joo JY, et al. Hemidystonia and hemichoreoathetosis as an initial manifestation of moyamoya disease. Neurology 2000; 55: 991–995

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月9 日) hemidystonia AND ("Dystonia/therapy"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月9 日) ((片側AND ジストニア) OR hemidystonia/AL) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI OR 療法/TI)

        

        
        

          
p.222

          
●遺伝性ジストニアはDYT と命名され,病因遺伝子,または遺伝子連鎖が解明され

たものはその後に数字が付記され命名されてきている.近年その病因遺伝子または連鎖が次々と解明されてきている.現在DYT1(DYT-TOR1A)からDYT28 まで報告されている.DYT1(DYT-TOR1A)はその連鎖が染色体9q34.11 であることが最初に報告されたのでDYT1(DYT-TOR1A)とされた.病因遺伝子が最初に解明されたのはDYT5(DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)である. ●それぞれの遺伝性ジストニアに好発年齢がある.小児発症が多いのはDYT1(DYT-

TOR1A),DYT5(DYT/PARK-GCH1),DYT6(DYT-THAP1),DYT28 (DYT-KMT2B)である.

■解説・エビデンス

遺伝性ジストニアのなかで小児発症が多いDYT1(DYT-TOR1A),DYT5(DYT/PARK- GCH1),DYT6(DYT-THAP1)についてそれぞれの概要を表1 に記す1~9).小児発症のジストニアは一般的に全身型を呈することが多い.

DYT5(DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)の鑑別診断を要する疾患を表2 に記す.バイオプテリン代謝異常症はジストニアに加え他の神経症状を呈する.若年性パーキンソニズム(PARK2)の小児期・思春期発症例は下肢優位の姿勢ジストニアを呈する.

■文献

1)Segawa M, Nomura Y. Genetics and pathophysiology of primary dystonia with special emphasis on DYT1 and DYT5. Semin Neurol 2014; 34: 306–311 2)瀬川昌也,近江一彦,伊東 繁ほか.L-DOPA が著効を呈した小児基底核疾患―著明なる変動を伴った遺伝性進行性基底核疾患.診療(5 月臨時増刊号)1971; 24: 667–672 3)Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv Neurol 1976; 14: 215–233 4)Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet 1994; 8: 236–242 5)Segawa M, Nomura Y. Dopa-responsive dystonia. Handbook of Dystonia, Stacy MA (ed), Informa, New York London, 2007: p.219–243 6)Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, et al. Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989; 2: 1427–1434 7)Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, et al. The early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATPbinding protein. Nat Genet 1997; 17: 40–48 8)Almasy LSB, Bressman SB. Raymond MS, et al. Idiopathic torsion dystonia linked to chromosome 8 in two

回答

Clinical Question 22-1 ᾦ小児に多いジストニア

遺伝性ジストニアで小児発症が多いタイプは何ですか

        

        
        

          
p.223

          
2 各 論

mennonite families. Ann Neurol 1997; 42: 670–673 9)Fuchs T, Gavarini S, Saunders-Pullman R, et al. Mutations in the THAP1 gene are responsible for DYT6 primary torsion dystonia. Nat Genet 2009; 41: 286–288

表1 小児発症が多いDYT の特徴

DYT1 DYT5,瀬川病DYT6

発症年齢小児期,思春期・成人発症もあり小児期DYT1 より遅い傾向,10 歳代中頃好発初発症状下肢ジストニア肢位,時に上肢下肢ジストニア肢位,時に上肢頭頸部経過中にみることがある症状軀幹のジストニア姿勢・捻転,ジストニア運動,姿勢時振戦,眼瞼攣縮,ミオクロヌス症状の日内変動(10 歳代中頃以降目立たず),臨床型は姿勢ジストニア型,動作ジストニア型に分類される.全身に広がる,上肢ジストニア,laryngeal dysphonia,他多様なジストニアを呈する.経過小児期緩徐進行性,数年で全身性となる.上肢初発例で非進行例あり. 10 歳代中頃まで進行性,以後安定することが多い.進行性,全身ジストニアに広がる.頭部ジストニア・発声障害を呈した場合,全身に広がる傾向.成人発症例部分ジストニア(書痙),節性ジストニア(斜頸),振戦部分ジストニア(書痙),節性ジストニア(斜頸),パーキンソニズム成人発症も報告あり家系内多様性ありありあり診断変異の証明臨床的特徴,髄液ネオプテリン値

変異の証明臨床的特変異の証明

鑑別診断DYT5,DYT6,症候性ジストニア,他痙性対麻痺,脳性麻痺,他のドパ反応性ジストニア,PARK2 他DYT1治療有効薬物はない,DBS 著効例が多いレボドパDBS 有効例の報告あり予後初発症状で固定または進行後固定多くはレボドパ著効進行性遺伝性常染色体優性常染色体優性常染色体優性染色体連鎖9q34.11 14q22.1-q22.2 8p11.21病因遺伝子.大部分がc.904-906 deIGAG GTP cyclohydrolase 1遺伝子産物TOR1A GTP cyclohydrolase 1 THAP1 protein

表(瀬川病)の鑑別診断を要する疾患(プテリジン代

疾患・欠損酵素ジストニアに加えて見られる症状

劣性遺伝性GCH1 欠損症乳児期早期からの精神運動発達遅滞,軀幹筋緊張低下,セロトニン低下の症状,痙攣,発熱劣性遺伝性ピルボイド・テトラヒドロプテリン・シンターゼ(PTPS)欠損症早期からの精神運動発達遅滞,筋緊張低下,痙攣,症状の日内変動を呈することもある劣性遺伝性セピアプテリン・リダクターゼ(SPR)欠損症早期からの精神運動発達遅滞,筋緊張低下,oculogyric crisis,症状の日内変動を呈することもある劣性遺伝性ディヒドロプテリン・リダクターゼ(DHPR)欠損症精神運動発達遅滞,筋緊張低下,てんかん劣性遺伝性チロシン水酸化酵素(TH)欠損症発達早期からの進行性脳症の症状を呈し,精神運動発達遅滞,錘体路症状,眼瞼下垂,oculogyric crisis若年性パーキンソニズム(PARK2) 20~40 歳でパーキンソニズムで発症するが,小児期10 歳前後で下肢ジストニア姿勢で発症することもある.日内変動もみられる.

        

        
        

          
p.224

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月6 日) ("Dystonia/genetics"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/genetics"[Mesh]) AND ("Adolescent"[Mesh] OR "Child" [Mesh] OR "Infant"[Mesh])医中誌(検索2015 年3 月6 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ((SH=遺伝学) OR 遺伝学/TH OR 遺伝子/TH OR 遺伝性疾患/TH) AND (CK=新生児,乳児(1~23 ヶ月),幼児(2~5),小児(6~12),青年期(13~18)) AND DYT

        

        
        

          
p.225

          
2 各 論

●代謝異常は多岐にわたり,主症状としてジストニアを呈するものも少なくない1).代

表的なものとしてビオプテリン代謝異常症,Wilson 病,Neurodegeneration with brain iron accumulation(NBIA),グルコーストランスポーター1 欠損症症候群(GLUT-1DS),ミトコンドリア脳筋症について解説する.

■解説・エビデンス

1.ビオプテリン代謝異常症2)

3 種の芳香族アミノ酸(フェニルアラニン,チロシン,トリプトファン)水酸化酵素に共通の補酵素であるテトロヒドロビオプテリン(BH4)の欠乏による先天代謝異常症で,高フェニルアラニン血症を呈することもある.フェニルケトン尿症とは治療が異なるため早期の鑑別診断が大切である.

BH4 生合成系の異常(GTP cyclohydrolase 1, 6-Pyruvoyl-tetrahydropterin synthase, Sepiapterinreductase or PTP reductase 欠損症),再生系の異常(Dihydropteridine reductase, 4acarbinolamine-dehydratase 欠損症),Tyrosine hydroxylase 欠損症が報告されている(CQ 22–1表2 参照).GTP cyclohydrolase 1 のヘテロの変異はDYT5(DYT/PARK-GCH1) (瀬川病)で遺伝性ジストニアに分類されている(CQ 22–1 参照).これらは主症状としてジストニアを呈し,Ldopa が有効なことが多く早期診断が大切である.

dopa からdopamine,L-threoDOPS からnorepinephrine,5-Hydroxytryptophan からserotonin を生成するaromatic amino acid decarboxylase 欠損症もジストニアを呈する.本症は最近遺伝子治療が成功している.

2.Wilson 病3, 4)

常染色体劣性遺伝の銅代謝異常症で肝障害,大脳基底核の変性を呈する.日本の発症頻度は35,000~45,000 人に1 人,保因者は100~120 人に1 人と推定されている.

小児期に肝障害でみつかり,神経所見なく急速な経過をとることもある.神経症状による発症は多くは10~20 歳と遅れる.不明瞭な話し方,球症状,急速な進行性ジストニアで初発.間もなく典型的顔貌を呈する.激しい振戦(羽ばたき振戦)をみる.Kayser-Fleischer ring,精神発達遅滞,情緒障害をみることもある.

検査は血清セルロプラスミン値,血清銅低下,尿中銅排泄量増加をみる.肝機能異常,アミノ酸尿症をみる場合もある.MRI は淡蒼球,尾状核頭部,視床にT1 強調像にて低信号,T2 強調像にて高信号となる.中脳,橋,小脳の異常,大脳萎縮をみることもある.治療可能な疾患であり早期の診断が大切である.

回答

Clinical Question 22-2 ᾦ小児に多いジストニア

代謝異常によるジストニアで代表的なものは何ですか

        

        
        

          
p.226

          
病因遺伝子は染色体13q14.3 にあるATP7B である.

3.neurodegeneration with brain iron accumulation(NBIA)5, 6)

錐体外路系に鉄の沈着をみる遺伝性の神経変性疾患(neurodegeneration with brain iron accumulation:NBIA)で,現在14 の病因遺伝子が同定されている.

最もよく知られているものはPantothenate Kinase 2 欠損症(Hallervorden-Spatz 症候群: HSS)である.小児期にジストニアによる歩行障害で発症.全身に広がる.網膜変性,発達遅滞を呈することもある.進行性,成人まで生存することも多いが,早期死亡もある.死因は,顔面口部ジストニアのため嚥下,食事摂取の障害の合併症によることが多い.

対症療法で,経口トリへキシフェニジルおよびバクロフェン,ボツリヌス注射,バクロフェン髄注,定位脳手術などがなされてきており,近年淡蒼球の脳深部刺激療法の報告がある.

病因遺伝子はPANK2 である. NBIA5,beta-propeller protein-associated neurodegeration(BPAN),またはstatic encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood(SENDA),は最近注目され,筋強剛はドパ反応性との報告もある.

4.グルコーストランスポーター1 欠損症症候群(GLUT-1DS)7)

本症は脳のエネルギー代謝基質であるグルコースが中枢神経系に取り込まれないことにより生じる代謝性脳症で,血糖は正常であるが髄液中の糖が低値を示す.てんかん,筋緊張低下症,ジストニアなどを呈する.治療は診断がつき次第グルコースに代わりケトンをエネルギー源として供給するケトン食療法を開始するべきである.

大多数にSLC2A1 遺伝子ヘテロ接合性のde novo 変異を認める.

5.ミトコンドリア異常症

ミトコンドリアmitochondrial oxidative phosphorylation の異常は多くの神経変性疾患および神経筋疾患にて報告されてきている.ミトコンドリア/呼吸鎖異常症はジストニアを呈することがある.特に小児期にみられる.画像上は両側大脳基底核の病変がみられる.

Leigh 脳症,pyruvate dehydrogenase deficiency,Leber hereditary optic neuropathy, MELAS(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode),Kearns- Sayre syndrome などである.

CQ 5–2 も参照.

■文献

1)Pierre G. Neurodegenerative disorders and metabolic disease. Arch Dis Child 2013; 98: 618–624 2)Smith I, Leeming RJ, Cavanagh NP, et al. Neurological aspects of biopterin metabolism. Arch Dis Child 1986; 61: 130–137 3)青木継稔.ウィルソン病,神経精神疾患モノグラフシリーズ9,星和書店,東京,1984 4)日本先天代謝異常学会.ウィルソン病ガイドライン5)Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, et al. Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 33–40

        

        
        

          
p.227

          
2 各 論

6)Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA): an update on clinical presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov Disord 2012; 27: 42–53 7)Klepper J, Leiendecker B. GLUT1 deficiency syndrome--2007 update. Dev Med Child Neurol 2007; 49: 707–716

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年4 月10 日) ("Dystonia/etiology"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/etiology"[Mesh]) AND "Metabolic Diseases/complications"[Mesh]医中誌(検索2015 年4 月10 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND 代謝性疾患/TH

        

        
        

          
p.228

          
●発達早期における中枢神経系への非進行性の障害による姿勢または運動障害で,ジ

ストニアを主症状とする場合である.四肢,体幹,頭頸部,喉頭も障害することが多い.全脳性麻痺のなかで17%前後を占めるとされる.治療は症状の程度によるが,multidiscipline のアプローチを要する.

■解説・エビデンス

脳性麻痺は胎生期,新生児期,乳児期の発達過程に起こった非進行性の障害による姿勢または運動障害と定義される1).

1.分類

臨床症状は個々の患者により異なり,障害の広がり,症状の重症度,臨床症状により分類されるが,必ずしも明確な分類は困難である.

a)重症度による分類多くの場合Gross Motor Function Classification System(GMFCS)によりなされる.レベルI:制限なしに歩くレベルII:制限を伴って歩くレベルIII:手に持つ移動器具を使用して歩くレベルIV:制限を伴って自力移動;電動の移動手段を使用してもよいレベルV:手動車椅子で移送されるb)障害部位による分類単麻痺対麻痺片麻痺四肢麻痺c)症状の特徴,筋緊張による分類1)痙直型2)非痙直型

2-1)Athetoid dyskinetic CP 2-1a)アテトーゼ型2-1b)ジストニア型2) 2-2)失調型2-3)混合型

回答

Clinical Question 22-3 ᾦ小児に多いジストニア

脳性麻痺でジストニアタイプを示すものは何ですか

        

        
        

          
p.229

          
2 各 論

痙性麻痺は頻度としては最も多く全体の80%を占める.athetoid dyskinetic CP はほぼ20%を占めchoreo-athetoid 型およびdystonic 型と分類する.失調型の頻度は少なく筋緊張は低下している.

choreo-athetoid 型は主として顔面,四肢を障害,dystonic 型は緩徐な強い筋収縮を示し,局所的または全身を障害する.すなわち,四肢,体幹の他,顔面,舌,口唇,顎,喉頭,呼吸筋も含むことがある.筋緊張は亢進または逆に低下していることもある.

ジストニアの症状は情緒,外的環境の変化により変動することがある.睡眠時完全に消失することもある.コントロールは困難なことが多く痛みを伴うこともある.

他に手の機能,コミュニケーションの機能,摂食能力により分類されることもある.知的能力の障害の有無は一定していない.

2.予後・合併症

重症度スケールGMFCS は予後も予測できる.athetoid dyskinetic CP ではしばしば頸椎の異常を生じ,それが頸髄損傷に及ぶことがある.

3.治療

理学療法,作業療法,言語療法,筋緊張をリラックスさせる薬剤,痛みに対しての薬剤などがある.トリヘキシフェニジル3),少量L-dopa が試みられることもある.近年ボツリヌス治療(GMFCS レベルVは慎重投与),バクロフェンの髄腔内注射が使用されることもある.脳深部刺激療法の効果はあまり期待されない4).

■文献

1)Fairhurst C. Cerebral palsy: the whys and hows. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2012; 97: 122–131 2)Lin JP, Lumsden DE, Gimeno H, et al. The impact and prognosis for dystonia in childhood including dystonic cerebral palsy: a clinical and demographic tertiary cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1239–1244 3)Ben-Pazi H. Trihexyphenidyl improves motor function in children with dystonic cerebral palsy: a retrospective analysis. J Child Neurol 2011; 26: 810–816 4)Keen JR, Przekop A, Olaya JE, et al. Deep brain stimulation for the treatment of childhood dystonic cerebral palsy. J Neurosurg Pediatr 2014; 14: 585–593

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年4 月10 日) ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh]) AND "Cerebral Palsy"[Mesh]医中誌(検索2015 年4 月10 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND 脳性麻痺

        

        
        

          
p.230

          
●体軸のジストニアとして体幹の前屈,側屈,頸部の前屈(首下がり;antecollis),

回旋,側屈,後屈がみられる.上下肢,手足にもジストニアを生じることがある.後者にはstriatal hand(中手指節間関節伸展,近位指節間関節屈曲),striatal toe(母趾背屈)が知られる. ●その他,眼瞼痙攣,まれには肛門周囲筋のジストニアであるアニスムスがみられる. ●抗パーキンソン病薬が,眼球上転発作や,四肢,口舌,呼吸筋,腹筋,上下肢,体

軸のジストニアを誘発することもある.

■解説・エビデンス

パーキンソン病患者はしばしばジストニアを合併する.脳神経領域,体軸,四肢に生じることが多い1).パーキンソン病の症状として生じる場合と,治療で生じる場合とがある.前者では体軸,手足のジストニアが多い.薬剤誘発性のジストニアは服薬とジストニア出現の時間関係によりpeak-dose,diphasic,off-dystonia,early morning dystonia に分けられる.ジストニアを伴うパーキンソン病患者207 例の検討では,7.2%がpeak-dose,15.9%がearly morning, 9.7%がそれ以外のオフ時にみられ,2.4%は投薬開始前から出現していた2).複数ジストニアの合併が30%との報告がある.薬剤性ジストニアの出現部位であるが,オフ時(+early morning)ジストニアは足に生じることが多い.peak-dose dystonia は口唇や舌など,脳神経領域に生じる例が多い.若年発症者では下肢に生じることも多く,L-dopa 服用後下肢が突っ張って歩きづらくなると訴える.diphasic dystonia は上下肢,脳神経領域とも同程度に出現する.脳深部刺激療法により眼輪筋や上下肢にジストニアを生じることもある.

ジストニアは運動障害の他に二次的障害を生じる.体幹前屈では腰痛,背部痛,逆流性食道炎,流涎,易転倒,首下がりでは肩こり,後頸部痛,嚥下障害,視界の障害,呼吸筋ジストニアは呼吸困難,腹筋,下肢ジストニアは当該部の疼痛の原因となる.

1.体軸のジストニア(「14体幹・体軸のジストニア」を参照)

筋力低下がなく,臥位で矯正可能な姿勢異常を呈する.しばしば立位や歩行で悪化する.進行例では二次的な骨,結合織の変化により異常姿位が固定したり,筋力が低下する.体軸の姿勢異常は異常を生じた部位,方向により体幹の前屈,側屈,頸部の前屈,側屈,後屈,回旋に分けられる.

体幹前屈(bent spine)は,屈曲の位置が腰で曲がるもの,背で曲がるもの,全体が緩やかにカーブするものなどが含まれる.腰部での顕著な前屈はcamptocormia と呼ばれ,通常45°以上の屈曲に対して呼称される.側屈のうち,10°以上の顕著なものをPisa 徴候と呼ぶことがある.

回答

Clinical Question 23-1 ᾧパーキンソン病に伴うジストニア

パーキンソン病に関連したジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.231

          
2 各 論

運動症状重症側の対側に傾く場合が多い(対側60%,同側30%3)).運動症状の左右差が大きいほど生じやすい3).側彎(scoliosis)は脊柱の彎曲を示す用語で,ジストニアとは異なる概念である.

頸部前屈(首下がり)は頸部伸筋の筋力低下で生じる場合と,屈筋,伸筋の緊張のバランスの不均衡で生じる場合(antecollis)とがある.ジストニアとしての頸部前屈は後者である.肩甲挙筋など頸部伸筋の板状硬化が特徴で,伸筋の筋力低下で生じる首下がりとの鑑別点となる.後屈はホーン・ヤール重症度が5 になると頻度が増える4).

姿勢異常は運動障害の進行に並行して徐々に顕著となるが,抗パーキンソン病薬,特にドパミンアゴニストが誘発,悪化させることがある.オフ時の悪化もみられる.危険因子には高齢,運動障害の重症化,抗パーキンソン病薬高用量などがある.固縮無動型でより生じやすい.脊椎手術の既往も危険因子である.

2.眼瞼痙攣,四肢,その他のジストニア

パーキンソン病に伴う他のジストニアとして眼瞼痙攣,手指の異常姿勢(striatal hand),足の母趾背屈(striatal toe)がある.まれな症状に肛門周囲筋のジストニアであるアニスムスも知られる.背景にパーキンソン病か薬物による線条体の機能異常が想定されている.眼瞼痙攣の類似症状に開瞼失行(開眼失行)がある.上眼瞼に麻痺はないのに随意的に挙上できず,開瞼しがたい状態をいう.パーキンソン病,その他の錐体外路疾患でみられる開眼失行は眼瞼痙攣と併存しており5),真の意味での失行ではない.むしろ,眼輪筋のジストニアや,運動開始の障害,すなわちすくみが加わって生じていると考えられる.手指,足趾のジストニアは足よりも手に生じやすく,パーキンソン症状重症側により顕著である.また,若年発症者に生じやすい6).

抗パーキンソン病薬と関連したジストニアには眼球上転発作(oculogyric crisis),口舌,呼吸筋,腹筋,四肢ジストニアなどがある.眼球上転発作は一般には抗精神病薬の錐体外路系副作用として生じるが,パーキンソン病でもまれにみられる.peak-dose,オフ時の両出現が報告されている.薬剤に関連した四肢ジストニアは,上肢より下肢に多い.腹筋や下肢のジストニアは,しばしば疼痛を伴う.

■文献

1)Poewe WH, Lees AJ, Stern GM. Dystonia in Parkinson’s disease: clinical and pharmacological features. Ann Neurol 1988; 23: 73–78 2)Kidron D, Melamed E. Forms of dystonia in patients with Parkinson’s disease. Neurology 1987; 37: 1009– 1011 3)Tassorelli C, Fumari A, Buscone S, et al. Pisa syndrome in Parkinson’s disease: clinical, electromyographic, and radiological characterization. Mov Disord 2012; 27: 227–235 4)Kashihara K, Imamura T. Frequency and clinical correlates of retrocollis in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2013; 324: 106–108 5)Yoon WT, Chung EJ, Lee SH, et al. Clinical analysis of blepharospasm and apraxia of eyelid opening in patients with parkinsonism. J Clin Neurol 2005; 1: 159–165 6)Ashour R, Tintner R, Jankovic J. Striatal deformities of the hand and foot in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2005; 4: 423–431

        

        
        

          
p.232

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月21 日) "Parkinson Disease"[Mesh] AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh]) AND ("postural deformity" OR "postural disorder" OR "Posture"[Mesh] OR "Postural Balance"[Mesh] OR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR "Neck Muscles"[Mesh] OR "Neck"[Mesh] OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR "Spinal Curvatures"[Mesh] OR retrocollis OR "Torticollis"[Mesh] OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*) OR "Pisa syndrome" OR "Scoliosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月21 日) (Parkinson 病OR パーキンソン病OR "Parkinson Disease") AND (ジストニアOR dystonia OR 眼瞼けいれんOR眼瞼痙攣OR blepharospasm) AND (姿勢/TH OR 姿勢バランス/TH OR 姿勢異常OR "postural deformity" OR "postural disorder" OR "Postural Balance" OR 首下がりOR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR 腰曲がりOR 前屈OR 脊柱前彎症OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR 脊柱側彎症OR 側彎OR ピサ徴候OR ピサ症候群Pisa 徴候OR "Pisa syndrome" OR retrocollis OR 頚部後屈OR 頸部後屈OR 脊柱後湾症OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*))

        

        
        

          
p.233

          
2 各 論

●camptocormia の頻度は3〜18%,Pisa 徴候は6〜8%,首下がり(antecol-

lis)は3〜6%にみられる. ●眼瞼痙攣は0.9〜3.3%にみられる.

■解説・エビデンス

姿勢異常の頻度であるが,基準となる定義や測定法が統一されておらず,同一基準での比較はできない.また,対象となる患者群の重症度,若年発症患者比率,性差,使用薬,遺伝的背景の違いによっても異なりうる.100 例以上のパーキンソン病患者を対象に体軸姿勢異常の頻度をまとめた報告を表1 に示した.

回答

Clinical Question 23-2 ᾧパーキンソン病に伴うジストニア

パーキンソン病に関連したジストニアの頻度はどのくらいですか

表1 姿勢異常のタイプ別頻度(100 例以上の検討をまとめた)

報告N国定義頻度(%) Antecollis Yamada et al, 2003 126 Japan 6.3 Kashihara et al, 2006 252 Japan 6.0 Fujimoto, 2006 131 Japan 5.3 Ashour & Jankovic, 2006 164 USA 5.5 Oyama et al, 2009 2,315 Japan 0.7 Kashihara et al, 2012 365 Japan 3.1 camptocormia Ashour & Jankovic, 2006 164 USA 45°以上12.2 Lepoutre et al, 2006 700 France 40°以上3.3 Bonanni et al, 2007 1,400 Italy UPDRS part III, item 28:3 以上2.6 Tiple et al, 2009 275 Italy 45°以上6.9 Abe et al, 2010 153 Japan 45°以上17.6 Seki et al, 2011 531 Japan 45°以上4.1 Kashihara et al, 2012 365 Japan MDS-UPDRS part III, item 13:3 以上12.5 Yoritaka et al, 2013 1,453 Japan顕著な前屈9.5 Song et al, 2014 705中国6.5 Pisa Syndrome Bonanni et al, 2007 1,400 Italy UPDRS part III, item 28:3 以上1.9 Kashihara et al, 2012 365 Japan顕著な側屈6.5 Scoliosis Grimes et al, 1987 103 Canada 60.2 Ashour & Jankovic, 2006 164 USA 8.5

        

        
        

          
p.234

          
首下がりの頻度は3~6%程度である.一方,顕著な腰曲がりないしcamptocormia は報告に幅があり,3~12%程度である.また,Pisa ないしscoliosis の頻度は6~8%である.

眼瞼痙攣の出現頻度には0.9~3.3%という報告がある1, 2).進行性核上性麻痺,多系統萎縮症,大脳皮質基底核変性症を含むその他のパーキンソニズムではより高頻度であり,進行性核上性麻痺では70%,多系統萎縮症はMSA-P で11.2%,MSA-C で8.9%である1).一方,本態性振戦274 例にはみられなかった2).

■文献

1)Yoon WT, Chung EJ, Lee SH, et al. Clinical analysis of blepharospasm and apraxia of eyelid opening in patients with parkinsonism. J Clin Neurol 2005; 1: 159–165 2)Rana AQ, Kabir A, Dogu O, et al. Prevalence of blepharospasm and apraxia of eyelid opening in patients with parkinsonism, cervical dystonia and essential tremor. Eur Neurol 2012; 68: 318–321

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月21 日) "Parkinson Disease"[Mesh] AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh]) AND ("postural deformity" OR "postural disorder" OR "Posture"[Mesh] OR "Postural Balance"[Mesh] OR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR "Neck Muscles"[Mesh] OR "Neck"[Mesh] OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR "Spinal Curvatures"[Mesh] OR retrocollis OR "Torticollis"[Mesh] OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*) OR "Pisa syndrome" OR "Scoliosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月21 日) (Parkinson 病OR パーキンソン病OR "Parkinson Disease") AND (ジストニアOR dystonia OR 眼瞼けいれんOR眼瞼痙攣OR blepharospasm) AND (姿勢/TH OR 姿勢バランス/TH OR 姿勢異常OR "postural deformity" OR "postural disorder" OR "Postural Balance" OR 首下がりOR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR 腰曲がりOR 前屈OR 脊柱前彎症OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR 脊柱側彎症OR 側彎OR ピサ徴候OR ピサ症候群Pisa 徴候OR "Pisa syndrome" OR retrocollis OR 頚部後屈OR 頸部後屈OR 脊柱後湾症OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*))

        

        
        

          
p.235

          
2 各 論

●体軸ジストニアは筋力低下や骨の一次的変形なく体軸が曲がっており,かつ,臥位

では異常姿勢が正常化する場合に診断する. ●筋萎縮性側索硬化症,頸椎症,重症筋無力症,筋疾患,脊椎圧迫骨折,関節リウマ

チなどを鑑別する. ●必要に応じ,血液検査,脊髄,脊椎,筋のX 線,CT,MRI などによる補助診断を

行う. ●薬剤誘発性が考えられる場合には,peak-dose かoff-period かなど,服薬との

時間関係の把握に努める.

■解説・エビデンス

診断法であるが,筋力低下がなく,また,骨の変形によらず体軸が曲がっており,かつ,臥位では異常姿勢が正常化する場合に診断する.補助的に脊椎,脊髄,筋のX 線,CT,MRI 検査や血液検査を行い,脊椎圧迫骨折や筋萎縮性側索硬化症,頸椎症,重症筋無力症,筋疾患,関節リウマチなど,他疾患による二次的姿勢,姿位異常でないことを確認する.ジストニア姿勢が長く続くことで筋の損傷(stretch injury)や廃用性萎縮,筋力低下を生じ,これらが診察,画像検査などで他疾患による異常と判定される可能性に注意する.

評価法であるが,体幹部姿勢異常はしばしば連続性に悪化する.異常と診断する閾値として変形の強さによる定義が考慮されており,camptocormia は腰での屈曲が45°以上,Pisa 徴候は10°以上の側方への傾きとする報告が多い1).scoliosis の重症度は正面からのX 線写真像をもとに彎曲度を測定するCobb 角が用いられ,10°以上を陽性とする報告が多い.また,これら異常はしばしば正常姿位から連続的に変化し,あるかないかの2 択で診断できる症状とは限らない.症状を経時的に評価するには写真やビデオ画像をもとに傾きを実測する方法や,UPDRS,MDS- UPDRS などの評価尺度を用いる方法がある.写真画像を含め,角度測定による姿勢評価法の問題点は,屈曲角度が起立,歩行など運動状態の変化や,写真撮影時の頑張りで容易に変動することにある.MDS-UPDRS では,立位,歩行時,姿勢反射検査時の最も悪い姿勢で評価し,自力による姿勢の正常化が可能かどうかなど,動的な評価も組み合わされている.この他,日常生活動作能力をFIM で,結果的に生じる疼痛の評価をvisual analogue scale で評価するなど,多面的な評価が工夫されている.

回答

Clinical Question 23-3 ᾧパーキンソン病に伴うジストニア

パーキンソン病に関連したジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.236

          
■文献

1)Doherty KM, van de Warrenburg BP, Peralta MC, et al. Postural deformities in Parkinson's disease. Lancet Neurol 2011; 10: 538–549

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月21 日) "Parkinson Disease"[Mesh] AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh]) AND ("postural deformity" OR "postural disorder" OR "Posture"[Mesh] OR "Postural Balance"[Mesh] OR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR "Neck Muscles"[Mesh] OR "Neck"[Mesh] OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR "Spinal Curvatures"[Mesh] OR retrocollis OR "Torticollis"[Mesh] OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*) OR "Pisa syndrome" OR "Scoliosis"[Mesh]) AND (diagnosis OR diagnostic)医中誌(検索2015 年2 月21 日) (Parkinson 病OR パーキンソン病OR "Parkinson Disease") AND (ジストニアOR dystonia OR 眼瞼けいれんOR眼瞼痙攣OR blepharospasm) AND (姿勢/TH OR 姿勢バランス/TH OR 姿勢異常OR "postural deformity" OR "postural disorder" OR "Postural Balance" OR 首下がりOR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR 腰曲がりOR 前屈OR 脊柱前彎症OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR 脊柱側彎症OR 側彎OR ピサ徴候OR ピサ症候群Pisa 徴候OR "Pisa syndrome" OR retrocollis OR 頚部後屈OR 頸部後屈OR 脊柱後湾症OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*)) AND ((SH=診断的利用,診断,画像診断,X 線診断,放射性核種診断,超音波診断) OR 診断/TH OR 診断/TI OR diagnosis/TI OR diagnostic/TI)

        

        
        

          
p.237

          
2 各 論

●姿勢異常,その他のジストニアがドパミン補充療法薬の開始,増量を機に生じた場

合は減量,中止する.改善しなければ,ドパミン補充療法薬の増量を試みる. ●体幹の前屈,側屈には腹直筋や外腹斜筋へのボツリヌス毒素,リドカイン注入が有

効な場合がある. ●脳深部刺激療法による改善例がある. ●リハビリテーションの有効例がある.

■解説・エビデンス

L-dopa 誘発ジストニアでは,血中L-dopa 濃度の上昇時,ピーク時,下降時,オフ時それぞれに対応してジストニアが出現する1).どのタイミングに出現するかを検討することで,効果的対応が期待できる.基本的には血中L-dopa 濃度の極端な変動を避けるcontinuous dopaminergic stimulation に沿った治療により,よりよいコントロールが期待できる.

体軸ジストニアでは薬剤を開始,増量後早期に体幹の前,側屈や首下がりが悪化した場合,薬剤の影響を考え,減薬,中止,変薬する.プラミペキソールなどのドパミンアゴニストが原因となることが多いが,L-dopa,アマンタジンなどの薬物も誘発しうる.薬剤誘発でない場合は,抗パーキンソン病薬を増量する.姿勢異常を誘発しがたい薬物から選択するのが妥当と思われる.側屈は表面筋電図で電気活動が目立つタイプで薬物調整による改善が期待できる2).

上部で屈曲する体幹前屈(上部型腰曲がり)の場合,外腹斜筋へのリドカインやボツリヌス毒素の注射薬が有効である3, 4).リドカインは一度ないし数度の反復注射で効果が数週間以上持続する.改善した状態でリハビリテーションを励行し,傍脊柱筋の筋力を強化することで,より長期の改善が期待できる.Furusawa ら3)は1 日1 回,4~5 日注射し,効果があれば2 週に1 回, 1 回のみで効果がなければ2,3 回連日注射し,リハビリテーションを組み合わせることで3 ヵ月間,良好な姿勢が維持できた例を報告している.Jankovic ら5)は腹直筋へのボツリヌス治療の有効性を報告している.腸腰筋への筋注も報告があるが,効果に乏しく,下肢筋力低下を生じて歩きづらくなる懸念もある.側屈にもボツリヌス治療が試され,改善が報告されている6).屈曲側の傍脊柱筋に注入するが,屈側腰方形筋,腹直筋などにも試されている7~9).注射による改善に加え,正常化した姿勢でのリハビリテーションが,改善状態の維持に重要である3, 8).首下がりでもボツリヌス治療の奏効例が報告されている.痙性斜頸前屈への治療に準じて胸鎖乳突筋が注射候補部位となるが,これだけで症状が軽快することは少ない.両側の胸鎖乳突筋に治療を行うと,嚥下障害をきたすおそれがあるため,片側ずつ治療を行い,対側は前斜角筋を候補とする.痙性斜頸の前屈では両側の広頸筋やオトガイ下筋群,椎前筋などへの注入も試みられるが,パーキンソン病の首下がりに有効かどうかの報告はない.リドカインは一時的効果を

回答

Clinical Question 23-4 ᾧパーキンソン病に伴うジストニア

パーキンソン病に関連したジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.238

          
示すが,体幹前屈への注入ほど効果が持続しない.

定位脳手術,特に視床下核脳深部刺激による前,側屈や首下がりの改善が報告されている10~14).脊髄への磁気刺激による姿勢異常の改善も報告されている15).

運動療法に関する報告は少ない.1 日90 分,4 週間の体幹運動による体幹姿勢異常の改善が得られる16).リドカインやボツリヌス治療と組み合わせることでよりよい効果と,より長い効果の持続が期待できる3, 7, 8).

これらによる十分改善しない場合,腰曲がり,側屈に関してはコルセット,歩行器,杖など補装具の使用で生活における制約の改善が期待できる.背中にリュックを背負うことで姿勢が改善する場合があり,バックパック療法と呼ばれる.脊椎の固定術による姿勢の改善も報告されている.首下がりにはソフトネックカラーが有用である.また,丈の高い歩行器を使用すると体幹の姿勢が改善し,視界が拡大する.

■文献

1)McHale DM, Sage JI, Sonsalla PK, et al. Complex dystonia of Parkinson’s disease: clinical features and relation to plasma levodopa profile. Clin Neuropharmacol 1990; 13: 164–170 2)Di Matteo AD, Fasano A, Squintani G, et al. Lateral trunk flexion in Parkinson’s disease: EMG features disclose two different underlying pathophysiological mechanisms. J Neruol 2011; 258: 740–745 3)Furusawa Y, Mukai Y, Kobayashi Y, et al. Role of the external oblique muscle in upper camptocormia for patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2012; 27: 802–803 4)Wijemanne S, Jimenez-Shahed J. Improvement in dystonic camptocormia following botulinum toxin injection to the external oblique muscle. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 1106–1107 5)Azher SN, Jankovic J. Camptocormia: pathogenesis, classification, and response to therapy. Neurology 2005; 65: 355–359 6)Bonanni L, Thomas A, Varanesse S, et al. Botulinum toxin treatment of lateral axial dystonia in Parkinsonism. Mov Disord 2007; 22: 2097–2103 7)Santamato A, Ranieri M, Panza F, et al. Botulinum toxin type A and a rehabilitation program in the treatment of Pisa syndrome in Parkinson’s disease. J Neurol 2010; 257: 139–141 8)Tassorelli C, De Icco R, Alfonsi E, et al. Botulinum toxin type A potentiates the effect of neuromotor rehabilitation of Pisa syndrome in Parkinson disease: a placebo controlled study. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: 1140–1144 9)Dupeyron A, Viollet E, Coroian F, et al. Botulinum toxin-A for treatment of Pisa syndrome: a new target muscle. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: 669–670 10)Sako W, Nishio M, Maruo T, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation for camptocormia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24: 1076–1079 11)Umemura A, Oka Y, Ohkita K, et al. Effect of subthalamic deep brain stimulation on postural abnormality in Parkinson disease. J Neurosurg 2010; 112: 1283–1288 12)Bartolo M, Serrao M, Tassorelli C, et al. Four-week trunk-specific rehabilitation treatment improves lateral trunk flexion in Parkinson’s disease. Mov Disord 2010; 25: 325–331 13)Schulz-Schnaeffer WJ, Margraf NG, Munser S, et al. Effect of neurostimulation on camptocormia in Parkinson’s disease depends on symptom duration. Mov Disord 2015; 30: 368–372 14)Chieng LO, Madhavan K, Wang MY. Deep brain stimulation as a treatment for Parkinson’s disease related camptocormia. J Clin Neurosci 2015; 22: 1555–1561 15)Arii Y, Sawada Y, Kawamura K, et al. Immediate effect of spinal magnetic stimulation on camptocormia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1221–1226 16)Bartolo M, Serrao M, Tassorelli C, et al. Four-week trunk-specific rehabilitation treatment improves lateral trunk flexion in Parkinson’s disease. Mov isord 2010; 25: 325–331

        

        
        

          
p.239

          
2 各 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月21 日) "Parkinson Disease"[Mesh] AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh]) AND ("postural deformity" OR "postural disorder" OR "Posture"[Mesh] OR "Postural Balance"[Mesh] OR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR "Neck Muscles"[Mesh] OR "Neck"[Mesh] OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR "Spinal Curvatures"[Mesh] OR retrocollis OR "Torticollis"[Mesh] OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*) OR "Pisa syndrome" OR "Scoliosis"[Mesh]) AND (therapy OR therapeutic OR treatment)医中誌(検索年月日) (Parkinson 病OR パーキンソン病OR "Parkinson Disease") AND (ジストニアOR dystonia OR 眼瞼けいれんOR眼瞼痙攣OR blepharospasm) AND (姿勢/TH OR 姿勢バランス/TH OR 姿勢異常OR "postural deformity" OR "postural disorder" OR "Postural Balance" OR 首下がりOR antecollis OR anterocollis OR "dropped head" OR 腰曲がりOR 前屈OR 脊柱前彎症OR "bent spine" OR camptocormia OR "anterior trunk flexion" OR ("anterior flexion" AND trunk*) OR 脊柱側彎症OR 側彎OR ピサ徴候OR ピサ症候群Pisa 徴候OR "Pisa syndrome" OR retrocollis OR 頚部後屈OR 頸部後屈OR 脊柱後湾症OR scoliosis OR "lateral trunk flexion" OR ("lateral flexion" AND trunk*)) AND ((SH=治療的利用,治療,薬物療法,外科的療法,移植,食事療法,精神療法,放射線療法) OR [治療]/TH OR 治療/TI or 療法/TI)

        

        
        

          
p.240

          
●多系統萎縮症ではパーキンソン病よりも高頻度に頸部の姿勢異常(首下がり,斜頸)

を生じる. ●進行性核上性麻痺では頸部後屈,眼瞼痙攣,一側上肢ジストニアが出現する. ●大脳皮質基底核変性症では一側上肢のジストニアが多い. ●脊髄小脳変性症ではSCA2,SCA3,SCA17 でジストニア出現率が高い.

DRPLA,SCA1,SCA6,SCA7,SCA8,SCA12,SCA14,SCA20, SCA31 でも出現することがある.

■解説・エビデンス

パーキンソニズムを呈する変性疾患ではパーキンソン病と同種のジストニアがみられる.しかし,頻度や好発部位は疾患ごとに異なる.多数例の文献をまとめたStamelou らの報告1)によると,大脳皮質基底核変性症(CBD)では48.8%(162 例中79 例),進行性核上性麻痺(PSP)では40.6%(32 例中13 例),前頭側頭型認知症では17.2%(29 例中5 例)である.好発する部位や症状は疾患により異なり,多系統萎縮症(MSA)は頸部の姿勢異常(首下がり,後屈)や一側上下肢のジストニアが多い.PSP では頸部後屈,眼瞼痙攣,一側上肢のジストニアが多い.CBD や大脳皮質基底核症候群(CBS)では一側上肢のジストニアが多い2).これら疾患では,概してパーキンソン病よりも頸部や四肢ジストニアの頻度が高く,camptocormia やPisa 徴候は少ない.脊髄小脳変性症(SCD)も病型によりジストニアの出現頻度,出現部位が異なる.ミオローヌス,舞踏病様運動,パーキンソン症状などの錐体外路症状を伴う病型でジストニア出現頻度が高い3).しかし,小脳症状を主に呈する病型でも出現例が報告されている(CQ 5–2 も参照).

1.多系統萎縮症(MSA)

1989 年,Quinn 4)は病理学的に証明されたMSA 患者の50%以上に首下がりがみられることを指摘した.Wenning ら5)は病理診断されたMSA 203 例を検討し,最大9%に首下がりがみられると結論した.MSA-C よりもMSA-P で絀現頻度が高い6).MSA にみられるantecollis では首が左右のどちらかに傾き,あるいは回旋して痙性斜頸の要素を示すことがある.Rivest ら7)の集計では,ジストニアを呈するMSA 患者6 例中2 例(MSA-P,MSA-C 各1 例)が痙性斜頸を示した.

口部,顔面のジストニアもしばしばみられる.Köllensperger ら8)はMSA-P における出現頻度を25.0%と報告し,MSA を診断する警告徴候(red flag)のひとつにあげている.

多系統萎縮症の特徴のひとつに呼吸異常があり,呼気時喘鳴,無呼吸,大きないびきを呈する.喘鳴は日中でも就寝中でもみられ,吸気時に生じるのが特徴である.日中の喘鳴が22.8%,

回答

Clinical Question 24-1 ᾨその他の神経疾患に伴うジストニア

その他の神経疾患に伴うジストニアにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.241

          
2 各 論

睡眠中の喘鳴が37.7%との報告がある8).睡眠時無呼吸は19.2%,大いびきは37.0%8)である.これらの背景として声帯の吸気時外転障害があげられる.Shimohata らの検討9)によると,MSA患者の声帯は正常者とは逆に吸気時内転し,呼気時外転している.彼らはその原因のひとつに披裂筋のジストニアを考察している.

2.進行性核上性麻痺(PSP)

PSP では主要神経徴候として頸部の後屈が強調されている.Brusa ら10)は75 例中64 例に項部ジストニアを認め,30 例が頸部後屈,6 例が前屈を示したと報告した.報告により差異があり,17%とする報告もある11).痙性斜頸はPSP ではまれとされるが,Rivest ら7)は10 例中2 例にこれを見出している.眼瞼痙攣の頻度も報告間で差異が大きく,24~70%である9, 10, 12).四肢のジストニアが27%に報告されている11).まれながら,口舌ジストニアの報告もある.

3.大脳皮質基底核変性症(大脳皮質基底核症候群:CBS)

CBD,CBS では一側上肢にジストニアを生じることが多い(「21片側性ジストニア」参照).

4.脊髄小脳変性症(SCD)

病型により出現する症状や頻度が異なる.最も高頻度に出現するのはSCA17 で,53%との報告がある.多くは手や足の限局性ジストニアである.続いて多いSCA3 が24%,SCA2 が14%と報告されている3).頻度は低いが,SCA1,SCA6,SCA7,SCA8,SCA12,SCA14,SCA20, SCA31,DRPLA でも報告がみられる.SCA10,SCA11,SCA13,SCA15,SCA16,SCA19, SCA21,SCA22,SCA23,SCA25,SCA27,SCA28,SCA36,SCA38,Fragile X associated tremor/ataxia syndrome(FXTAS),Friedreich 運動失調症では報告されていない.ジストニアを合併する病型では他にも不随意運動やパーキンソン症状などの錐体外路症状を呈するものが多い3, 12).背景に大脳基底核の障害が考えられるが,一方で,SCA31 のように病理が小脳に限局していてもジストニア発現例がある.基底核と小脳ないし,両者を結ぶネットワークの障害もジストニア発現に関与する可能性がある13).

CQ 5–2 も参照.

■文献

1)Stamelou M, Alonso-Canovas A, Bhatia KP. Dystonia in corticobasal degeneration: a review of the literature on 404 pathologically proven cases. Mov Disord 2012; 27: 696–702 2)Godeiro-Junior C, Felocio AC, Barsottini OGP, et al. Clinical features of dystonia in atyoical parkinsonism. Arq Neuropsiquiatr 2008; 66: 800–804 3)van Gaalen J, Giunti P, van de Warrenburg BP. Movement disorders in spinocerebellar ataxias. Mov Disord 2011; 26: 792–800 4)Quinn N. Disproportionate antecollis in multiple system atrophy. Lancet 1989; I: 844–845 5)Wenning GK, Tison F, Ben Shlomo Y, et al. Multiple system atrophy: a review of 203 pathologically proven cases. Mov Disord 1997; 12: 133–147 6)Kashihara K, Ohno M. Reply: Disproportionate antecollis: no longer a red flag for multiple system atrophy? Mov Disord 2007; 22: 1986–1987 7)Rivest J, Quinn N, Marsden CD. Dystonia in Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and progressive supranuclear palsy. Neurology 1990; 40: 1571–1578 8)Köllensperger M, Geser F, Seppi K, et al. Red flags for multiple system atrophy. Mov Disord 2008; 23: 1093–1099

        

        
        

          
p.242

          
9)Shimohata T, Shinoda H, Nakayama H, et al. Daytime hypoxemia, sleep-disordered breathing, and laryngopharyngeal findings in multiple system atrophy. Arch Neurol 2007; 64: 856–861 10)Brusa A, Mancardi GL, Bugiani O. Progressive supranuclear palsy 1979: an overview. Ital J Neurol Sci 1980; 4: 205–222 11)Barclay CL, Lang AE. Dystonia in progressive supranuclear palsy. JNNP 1997; 62: 352–356 12)Yoon WT, Chung EJ, Lee SH, et al. Clinical analysis of blepharospasm and apraxia of eyelid opening in patients with parkinsonism. J Clin Neurol 2005; 1: 159–165 13)Prudente CN, Hess EJ, Jinnah HA. Dystonia as a network disorder: what is the role of the cerebellum? Neuroscience 2014; 260: 23–35

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年3 月12 日) "Nervous System Diseases"[Mesh] AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh]) AND (secondary OR non-primary OR acquired OR degenerative OR heredodegenerative OR "dystonia plus")医中誌(検索2015 年3 月12 日) (神経疾患OR 神経系疾患) AND (ジストニアOR dystonia OR 眼瞼けいれんOR 眼瞼痙攣OR blepharospasm)

        

        
        

          
p.243

          
2 各 論

●その名のとおり,突然,発作性にジストニアが出現する疾患である.ジストニア以

外に,ジスキネジア,舞踏アテトーシスといった不随意運動が出現することもある.

■解説・エビデンス

ある動作に伴って起こる場合(運動起原性(kinesigenic),もしくは運動誘発性(exerciseinduced))と,動作に関係なく起こる場合(非運動起原性(nonkinesigenic))がある.運動起原性の場合,数秒から数分の短い発作時間,突然の予期しない運動により誘発される.バスや電車に急いで乗り込もうと走り出したりしたときに足がもつれる症状が出ることが多い.遺伝性のものとして,DYT8,DYT10,DYT12,DYT18,DYT19,DYT20 が報告されているが,頻度としては,DYT10 が多く,原因遺伝子としてPRRT2 が発見されている.熱性痙攣の既往や片頭痛との併発も報告されている1~3).日本国内でもDYT10 家系が報告されている.発作の持続時間を表1 にまとめた.

■文献

1)Groffen AJ, Klapwijk T, van Rootselaar AF, et al. Genetic and phenotypic heterogeneity in sporadic and familial forms of paroxysmal dyskinesia. J Neurol 2013; 260: 93–99 2)Xiao J, Vemula SR, LeDoux MS. Recent advances in the genetics of dystonia. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14: 462 3)Klein C. Genetics in dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20: S137–S142

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月19 日) "Paraxysmal Dystonia" [Mesh] OR "Hereditary Dystonia" [Mesh] OR "Movement Disorders" [Mesh] AND "Genetics"

回答

Clinical Question 25-1 ᾩ発作性ジストニア

発作性ジストニアとは何ですか

表1 原因遺伝子と発作の持続時間

遺伝子座- 遺伝子名症状の持続時間

数分から数時間数秒から数分数分から1 時間

DYT19-unknown数分以内DYT20-unknown 2 分から5 分

        

        
        

          
p.244

          
●カルバマゼピンなどの抗てんかん薬が有効な場合がある.

■解説・エビデンス

発作性ジストニア(ジスキネジア)は,他の発作性神経疾患と同様,チャネル異常(channelopathy)により生じているのではないかとの考えもあり,カルバマゼピンなどの抗てんかん薬が投与されてきた.そして,実際,効果が得られる場合もある1~3).PRRT2 などの原因遺伝子が判明して以降,遺伝子型と抗てんかん薬の効果の関連の報告は,今のところない.

■文献

1)Margari L, Presicci A, Ventura P, et al. Channelopathy: hypothesis of a common pathophysiologic mechanism in different forms of paroxysmal dyskinesia. Pediatr Neurol 2005; 32: 229–235 2)Yang Y, Su Y, Guo Y, et al. Oxcarbazepine versus carbamazepine in the treatment of paroxysmal kinesigenic dyskinesia. Int J Neurosci 2012; 122: 719–722 3)Strzelczyk A, Bürk K, Oertel WH. Treatment of paroxysmal dyskinesias. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 63–72

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月19 日) "Paraxysmal Dystonia" [Mesh] OR "Hereditary Dystonia" [Mesh] OR "Movement Disorders" [Mesh] AND "Treatment" [Mesh] OR "Therapy" [Mesh]

回答

Clinical Question 25-2 ᾩ発作性ジストニア

発作性ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.245

          
2 各 論

●薬物の摂取または減量・中止が原因で生じる薬剤性ジストニアには,急性ジストニ

ア,遅発性ジストニア,薬物離脱時症候群などがある.しばしばジストニア以外の運動異常を同時に呈する.非薬剤性ジストニアとの鑑別に有用な症候上の特徴は認められない.

■解説・エビデンス

薬剤性ジストニアとは,薬物の摂取または減量・中止が原因で生じるジストニアである.局所性から全身性まで,その症状は非薬剤性ジストニアの症状と同様であり,統計上の差異を認めても個々の患者では鑑別に役立たない.動作特異性は認めないことが多いが,例外もある.また,ジストニア以外にも多様な不随意運動を呈することがある.パーキンソン症候群との合併もあるが,遅発性ジストニア・ジスキネジアとパーキンソン症候群とでは,発症可能性の逆相関が指摘されている(有意差はない)1).

なお,パーキンソン病に伴うジストニアについては別項で記載されるので省略する(CQ 23–1 ~CQ 23–4 参照).

1.急性ジストニア(acute dystonia;急性ジストニア反応 acute dystonic reaction)

原因薬物の服用開始後に急性発症する.若年者では体幹を中心とする例が比較的多いが,高齢になると頭頸部罹患が増加するとされる2, 3).しばしば高度の口・下顎ジストニアを呈し,また,眼球回転発作(oculogyric crisis)を伴うことがある.筋緊張はしばしば高度であり,著しい痛みを伴うことがある.

2.遅発性ジストニア(tardive dystonia)

比較的長期間の薬物使用により緩徐発症する運動異常症を遅発性症候群(tardive syndrome)と総称する.薬剤性パーキンソン症候群はこの概念に含めない.様々な種類の不随意運動を呈しうるが,ジストニア(遅発性ジストニア)はジスキネジアに次いで多い.薬物の減量または中止によって発症することも多い.

遅発性ジストニアと遅発性ジスキネジアとの異同はジスキネジアの定義に依存するが,両者は運動の特徴が異なる.また,治療反応性も異なり,ジストニアでは抗コリン薬を治療薬として用いるが,ジスキネジアではむしろ増悪する傾向があるため,併用している場合には中止すべきである4, 5).したがって,本項では両者を異なる病態として扱う.ただしこの両者はしばしば合併する.ジストニアと古典的な遅発性ジスキネジア(口・頬・舌などに生じる定型的な不随意運動)との合併はまれであるとする記載もあるが6),他のジスキネジアを含めると半数以上で両

回答

Clinical Question 26-1 ᾪ薬剤性ジストニア

薬剤性ジストニアの症状にはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.246

          
者の合併を認める.ジスキネジアの発症を,のちの遅発性ジストニアの予測因子とする報告もある7).

Kiriakakis によると,若年例では下肢発症例が比較的多く,発症年齢が上がるほど上行する傾向があった8).初期には大半(83%)が局所性であるが,観察期間終了時まで局所性にとどまったのは16%に過ぎず,多くは罹患範囲が拡大して,分節性60%,全身性23%,多巣性1%に至った.また,頭頸部の罹患が87%でみられた.罹患部位は頸部が最も多い.なお,Dresslerは体肢発症をまれであると記載しているが6),Kiriakakis の報告では発症時から上肢または下肢の罹患を認める例が少なくない(各々15%,12%).このほか,眼球回転発作を認める例もある.若年者ほど全身性になりやすいと報告されている9).

薬物の減量または中止による発症または増悪については,数週間で消失する場合は次項の薬物離脱時症候群(withdrawal emergent syndrome),長期間持続する場合は遅発性ジストニアと考える.

3.薬物離脱時症候群(withdrawal emergent syndrome)

小児では原因薬物の急激な減量・中止により一過性の不随意運動を発症することがある10).ジスキネジアが最も多く,このほかジストニア,舞踏症,アテトーシス,ミオクローヌスなどを呈する.通常,主な罹患部位は頸部・体幹・上肢であり,顔面はおかされないとされる.成人における薬物中止後の遅発性症候群に似るが,遅くとも3 ヵ月(4~8 週間)以内に治癒する.これ以上持続する場合には遅発性症候群とみなす.

■文献

1)van Harten PN, Hoek HW, Matroos GE, et al. The inter-relationships of tardive dyskinesia, parkinsonism, akathisia and tardive dystonia: the Curaçao Extrapyramidal Syndromes Study II. Schizophr Res 1997; 26: 235–242 2)Keepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983: 40; 1113–1117 3)Winslow RS, Stillner V, Coons DJ, et al. Prevention of acute dystonic reactions in patients beginning highpotency neuroleptics. Am J Psychiatry 1986; 143: 706–710 4)Rana AQ, Chaudry ZM, Blanchet PJ. New and emerging treatments for symptomatic tardive dyskinesia. Drug Des Devel Ther 2013; 7: 1329–1340 5)Cloud LJ, Zutshi D, Factor SA. Tardive dyskinesia: therapeutic options for an increasingly common disorder. Neurotherapeutics 2014; 11: 166–176 6)Dressler D. Nonprimary dystonias. Handb Clin Neurol 2011; 100: 513–538 7)van Harten PN, Kahn RS. Tardive dystonia. Schizophr Bull 1999; 25: 741–748 8)Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, et al. The natural history of tardive dystonia: a long-term follow-up study of 107 cases. Brain 1998; 121: 2053–2066 9)Kang UJ, Burke RE, Fahn S. Natural history and treatment of tardive dystonia. Mov Disord 1986; 1: 193– 208 10)Mejia NI, Jankovic J. Tardive dyskinesia and withdrawal emergent syndrome in children. Expert Rev Neurother 2010; 10: 893–901

        

        
        

          
p.247

          
2 各 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) ("drug induced dystonia" OR "tardive dystonia" OR "acute dystonia" OR ("drug withdrawal" AND dystonia) OR "Dystonia/chemically induced"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/chemically induced"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/chemically induced"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/chemically induced"[Mesh]) AND (symptom* OR semiology)医中誌(検索2015 年1 月23 日) (("drug induced dystonia"/AL OR 薬剤性ジストニアOR "tardive dystonia"/AL OR 遅発性ジストニアOR "acute dystonia"/AL OR 急性ジストニアOR (("drug withdrawal" OR 薬物離脱OR 薬剤離脱) AND (dystonia OR ジストニア))) OR ((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (SH=化学的誘発))) AND 症状/AL

        

        
        

          
p.248

          
●中枢神経に作用する薬物の服用または服用歴があり,ジストニアを発症した場合に

薬剤性ジストニアを疑う.原因薬がドパミン拮抗作用を持つとは限らず,発症機序は不明である.

■解説・エビデンス

薬剤性ジストニアの診断には,1原因となる薬物の服用または服用歴があること,2ジストニアを認めること,が必須である.なお,パーキンソン病に伴うジストニアについてはCQ 23– 1~CQ 23–4 参照.

原因薬物の多くはドパミン拮抗作用を持ち,特にD2 受容体の遮断が遅発性症候群を誘発しやすいと考えられている.抗精神病薬(新旧の世代を問わない)のほか,モノアミン(ドパミン)枯渇薬,抗うつ薬(スルピリド),抗不随意運動薬(チアプリド),カルシウム拮抗薬,制吐薬,抗めまい薬などが記載されている.

これらの場合,ドパミン受容体の脱神経性過敏を原因と考えることが多いが,真の発症機序は明らかでない.他の薬理作用を持つ薬物として,選択的セロトニン再取り込み阻害薬,セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬,三環系抗うつ薬,抗てんかん薬,抗ヒスタミン薬,リチウム,抗認知症薬,抗寄生虫薬(アルベンダゾール)などの記載がある.抗不安薬を原因として指摘する文献もある1).このように原因薬物は多岐にわたるため,中枢神経に作用する薬物の服用者では,常に薬剤性ジストニアを疑う必要がある.このほか,ときに服薬中止が発症または増悪の誘因になる.

なお,原因になりうる薬物の服用または服薬歴があっても,薬剤性であるとは限らない.未発症のジストニアが薬物によって顕性化した可能性のほか,精神疾患患者またはその親族(精神疾患の有無を問わない)では運動異常症が対照群に比べて多いとされるため2),精神疾患の運動症状である可能性もある.また,精神症状と錐体外路症候とを合併する神経変性疾患がある.全身状態の急速な悪化,片側性の症候,他の神経症候,他の臓器障害などを認める場合には,頭部MRI や血液検査などで薬物以外の原因を検索する.

1.急性ジストニア

原因薬物摂取から24 時間以内(90%以上は5 日以内)に発症するとされるが,より遅い例もある3).時間または日単位で急激に増悪することが多く,薬物服用と発症との時間的関連性が明らかであるため,診断は比較的容易である.若年者・重症精神症状・陰性症状・男性・高用量の服薬・コカイン使用歴などが危険因子とされる.急性ジストニアの罹患歴がある場合,原因薬物の再使用を避け,また,他の同効薬にも注意する.

回答

Clinical Question 26-2 ᾪ薬剤性ジストニア

薬剤性ジストニアはどのように診断しますか

        

        
        

          
p.249

          
2 各 論

2.遅発性ジストニア

遅発性ジストニアは多くが緩徐発症である.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第4 版(DSM-IV)では,遅発性症候群の診断において,発症までの服薬期間を3 ヵ月以上(60 歳以上では1 ヵ月以上)とし,原因薬物中止後1 ヵ月以上持続することを要件とした(同第5 版[DSM-5]では明確な規定がない).しかし,4 日間の服薬で発症した例もある4).遅発性ジストニアは一般に難治性であり,原因薬物の中止・抗コリン薬の使用で速やかに改善する急性ジストニアとは病態が異なると考えられる.

遅発性ジストニアの有病率は抗精神病薬服用者の数%~20%程度と考えられる.発症および増悪の危険因子として,非白人,高齢者,服薬と中止との頻繁な反復,器質的脳病変があり,このほか,65 歳以上の女性,遅発性症候群の長期間の罹病,ドパミン拮抗薬の長期間の服用,感情障害,強迫性障害などもあげられている.服用開始から5 年以内の発症が80%を占めるとの報告5)がある一方で,5 年以内の発症は約半数にとどまったとする報告もある6).発症は必ずしも用量依存性ではなく,患者が遺伝素因を持つ可能性はあるが,同胞に発症率の上昇はなく,発症を促進する遺伝子多型も特定されていない.

3.薬物中止による発症・増悪

薬物中止によって遅発性ジストニアが発症または増悪することがある.DSM-IVでは経口薬中止から4 週以内(徐放製剤では8 週以内)に発症した場合とするが,過去1 年間の服薬歴を考慮すべきであるとする立場もある7).遅発性ジストニアでは薬物中止後も症状が長期間持続するのに対し,小児で急な断薬によって発症する薬物離脱時症候群(withdrawal emergent syndrome; DSM-5 では神経遮断薬離脱性ジスキネジア[neuroleptic withdrawal-emergent dyskinesia]として記載)は,通常,4~8 週間以内に消失する.また,後者では顔面がおかされにくいとされる8).

■文献

1)Wakakura M, Tsubouchi T, Inouye J. Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 506–507 2)Koning JP, Tenback DE, Kahn RS, et al. Movement disorders are associated with schizotypy in unaffected siblings of patients with non-affective psychosis. Psychol Med 2011; 41: 2141–2147 3)Singh H, Levinson DF, Simpson GM, et al. Acute dystonia during fixed-dose neuroleptic treatment. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 389–396 4)Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, et al. The natural history of tardive dystonia: a long-term follow-up study of 107 cases. Brain 1998; 121: 2053–2066 5)Burke RE. Neuroleptic-induced tardive dyskinesia variants. In: Lang AE, Weiner WJ, editors. Druginduced Movement Disorders. Mount Kisco: Futura Publishing; 1992. p.167–168 6)Kang UJ, Burke RE, Fahn S. Natural history and treatment of tardive dystonia. Mov Disord 1986: 1; 193– 208 7)Waln O, Jankovic J. An update on tardive dyskinesia: from phenomenology to treatment. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY) 2013 Jul 12; 3 8)Saifee TA, Edwards MJ. Tardive movement disorders: a practical approach. Pract Neurol 2011; 11: 341–348

        

        
        

          
p.250

          
■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) (("drug induced dystonia" OR "tardive dystonia" OR "acute dystonia" OR ("drug withdrawal" AND dystonia)) AND diagnosis) OR ("Dystonia/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonia/diagnosis"[Mesh]) OR ("Dystonic Disorders/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonic Disorders/diagnosis"[Mesh]) OR ("Dystonia Musculorum Deformans/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonia Musculorum Deformans/diagnosis"[Mesh]) OR ("Torsion Abnormality/chemically induced"[Mesh] AND "Torsion Abnormality/diagnosis"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月23 日) (("drug induced dystonia"/AL OR 薬剤性ジストニアOR "tardive dystonia"/AL OR 遅発性ジストニアOR "acute dystonia"/AL OR 急性ジストニアOR (("drug withdrawal" OR 薬物離脱OR 薬剤離脱) AND (dystonia OR ジストニア))) OR (((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (SH=化学的誘発)))) AND 診断

        

        
        

          
p.251

          
2 各 論

❶薬剤性ジストニアが服薬中に発症した場合,原因薬物を中止できる場合には中止す

る[1C]. ❷逆に服薬中止によって発症したと考えられる場合には,少量の原因薬物を再開し,

症状が安定してから徐々に減量する[1D]. ❸原疾患の治療のために薬物の減量・中止が困難な場合には,継続したままでジスト

ニアへの対症療法を行う[2D].

■解説・エビデンス

パーキンソン病に伴うジストニアについては別項で記載されるので省略する(CQ 23–4 参照).

1.急性ジストニア

急性ジストニアでは原因薬物を中止する.これのみで改善する可能性もあるが,痛みが激しい場合,会話・嚥下・呼吸障害がある場合,重症例で呼吸停止や横紋筋融解の危険性がある場合には,抗コリン薬を用いる.ベンズトロピン(コゲンチン®:日本では販売されていない)1~ 2mg を静脈注射または筋肉内注射すると数分以内に改善することが多いとされる1).改善後も抗コリン薬を4~7 日間経口投与(漸減)することが望ましい.日本では乳酸ビペリデン(アキネトン®)5mg 筋肉内注射がしばしば代用されるほか,抗ヒスタミン薬(ジフェンヒドラミン,プロメタジン)も有効とされる.不安が強い例ではベンゾジアゼピン系薬物を用いる.

抗コリン薬の併用には発症抑制効果が期待できる.

2.遅発性ジストニア

可能であれば原因薬物を中止する.通常は症状が長期間持続するため,日常生活に支障をきたしている場合にはジストニアの治療を行う.

局所性ジストニアではボツリヌス治療が第一選択である.ただし日本で適用できる疾患は,ジストニアでは眼瞼痙攣・痙性斜頸・痙攣性発声障害のみである.

内服薬はすべて適応外使用であり有効率も低いが,簡便であるため,しばしば初期治療とされる.通常,第一選択は抗コリン薬である.Kang らは,遅発性ジストニアの67 例について,原因薬物を中止した42 例中5 例が寛解し,薬物治療は62 例中32 例(52%)で有効であったとした2).モノアミン枯渇薬(レセルピン,テトラベナジン),抗コリン薬(トリヘキシフェニジル,エトプロパジン),ベンゾジアゼピン系薬剤(ジアゼパム,クロナゼパム,ロラゼパム)の有効率は各々53%,52%,41%,35%,33%,20%,11%であり,また,ドパミン拮抗薬も13 例中10 例(77%)で有効であった(一部は日本未承認).ただし,有効例のうち満足できる治療効果を得た

推奨

Clinical Question 26-3 ᾪ薬剤性ジストニア

薬剤性ジストニアはどのように治療しますか

        

        
        

          
p.252

          
患者は少数にとどまった.またドパミン拮抗薬は新たに遅発性症候群を生じる可能性があるため,長期的には好ましくない.

非定型抗精神病薬のなかではクロザピン(クロザリル®)が比較的安全であり,かつ有効であるとされるが3),日本では使用上の制約が著しい.また,ドパミン枯渇薬テトラベナジンが比較的有望と考えられる4).いずれもまれにジストニアの原因となる.抗不整脈薬メキシレチンの有効性が眼瞼痙攣・痙性斜頸・全身性ジストニアで報告されているが,遅発性症候群における有効性は不明である.

遅発性ジストニアでは定位脳手術の有効性が高い5).重症例や他の治療に抵抗する例では検討する.また海外ではバクロフェン髄注療法(intrathecal baclofen)も試みられるが6),日本で承認されている病態は重度の痙縮のみであり,ジストニアへの適用には支障がある.

遅発性ジストニアは長期間持続することが多い.Kiriakakis らは,107 例を発症から平均8.3年(抄録では8.5 年)経過観察し,寛解(1 ヵ月以上の症状消失)が14%,改善が39%,不変または増悪が47%であったと報告した7).寛解した15 例は非寛解例と比較して服薬中止例が多く,若く,発症までの服薬期間が短く,発症から介入(服薬中止や変更など)までの服薬期間も短かった.寛解は発症から平均5.2 年後に生じ,12 例で寛解時に服薬を中止していた.服薬中止例では中止から寛解までに平均2.4 年(2 ヵ月~9 年;抄録では平均2.6 年,1 ヵ月~9 年)を要した.寛解した全例が観察終了時に寛解を維持しており,うち10 例では服薬していなかった.服薬中止例の寛解率は服薬継続例の4 倍であり,また,服薬歴10 年以内の寛解率は10 年以上の服薬例と比較して5 倍であった.すなわち,服薬中止により寛解率が上昇すると考えられるが,寛解または改善した群と非改善群とで比較した場合には,両者に服薬中止率(各々53%,44%)の有意差はなかった.なお,原因薬物継続例・中止例を合算しても64~80%が寛解したとする報告がある8).抗コリン薬の併用が遅発性ジストニアを予防できるとの証拠はない.

薬物の減量・中止によってジストニアが発症・増悪した場合には,原因薬物を少量のみ再開し,のちにゆっくり減量する.

■文献

1)Kipps CM, Fung VSC, Grattan-Smith P, et al. Movement disorder emergencies. Mov Disord 2005; 20: 322– 334 2)Kang UJ, Burke RE, Fahn S. Natural history and treatment of tardive dystonia. Mov Disord 1986; 1: 193– 208 3)Hazari N, Kate N, Grover S. Clozapine and tardive movement disorders: a review. Asian J Psychiatr 2013; 6: 439–451 4)Jankovic J, Beach J. Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders. Neurology 1997; 48: 358–362 5)Mentzel CL, Tenback DE, Tijssen MA, et al. Efficacy and safety of deep brain stimulation in patients with medication-induced tardive dyskinesia and/or dystonia: a systematic review. J Clin Psychiatry 2012; 73: 1434–1438 6)Martínez JA, Pinsker MO, Arango GJ, et al. Neurosurgical treatment for dystonia: long-term outcome in a case series of 80 patients. Clin Neurol Neurosurg 2014; 123: 191–198 7)Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, et al. The natural history of tardive dystonia: a long-term follow-up study of 107 cases. Brain 1998; 121: 2053–2066 8)van Harten PN, Matroos GE, Van Os J. The course of tardive dystonia in Afro Caribbean patients, a population-based study: the Curacao extrapyramidal syndromes study: VII. Schizophr Res 2008; 98: 79–83

        

        
        

          
p.253

          
2 各 論

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年1 月23 日) (("drug induced dystonia" OR "tardive dystonia" OR "acute dystonia" OR (("drug withdrawal" AND dystonia))) AND therapy) OR ("Dystonia/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonia/therapy"[Mesh]) OR ("Dystonic Disorders/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonic Disorders/therapy"[Mesh]) OR ("Dystonia Musculorum Deformans/chemically induced"[Mesh] AND "Dystonia Musculorum Deformans/therapy"[Mesh]) OR ("Torsion Abnormality/chemically induced"[Mesh] AND "Torsion Abnormality/therapy"[Mesh])医中誌(検索2015 年1 月23 日) (("drug induced dystonia"/AL OR 薬剤性ジストニアOR "tardive dystonia"/AL OR 遅発性ジストニアOR "acute dystonia"/AL OR 急性ジストニアOR (("drug withdrawal" OR 薬物離脱OR 薬剤離脱) AND (dystonia OR ジストニア))) OR (((ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (SH=化学的誘発)))) AND 治療

        

        
        

          
p.254

          
●緊急性のあるジストニアには,ジストニア重積,薬剤によるジストニア急性反応な

どがある.

■解説・エビデンス

1.ジストニア重積

全身のジストニア性痙攣が治まらずに持続する危険な状態である1).status dystonicus あるいはdystonic storm とも呼ばれる.典型的には,脳性麻痺やpantothenate kinase-associated neurodegeneration(PKAN)のような病理変化のある小児のジストニアで認められる2).発熱,感染や外傷が引き金となることがある.脳深部刺激療法(DBS)下での電極不全,断線などでも生じる.抗コリン薬を含む一般の薬剤治療に抵抗性であることが多く,重積を頓挫させるために集中治療室での鎮静,筋弛緩,人工呼吸が必要になることもある.薬剤治療抵抗性のジストニア重積に対しては,バクロフェン髄注療法3, 4)や脳深部刺激療法5, 6)を検討する.

2.薬剤によるジストニア急性反応

薬剤投与後急性に(ほとんどは24 時間以内),oculogyric crisis,喉頭ジストニア,斜頸などが起こることがある7).ジストニア急性反応は,自然に改善していく性格を持つが,気道や呼吸に影響を与えるジストニアが生じた場合は,生命に危険が及ぶ可能性がある8).多くの場合で抗精神病薬とドパ遮断性制吐薬が原因である.治療には抗コリン薬の注射や抗ヒスタミン薬が用いられる9).ジアゼパム注射も効果的とされる10).症状が改善していても,1 週間程度は抗コリン薬を継続して再発予防を行うことが望ましい9).

■文献

1)Manji H, Howard RS, Miller DH, et al. Status dystonicus: the syndrome and its management. Brain 1998; 121 (Pt 2): 243–252 2)Frucht SJ. Treatment of movement disorder emergencies. Neurotherapeutics 2014; 11: 208–212 3)Narayan RK, Loubser PG, Jankovic J, et al. Intrathecal baclofen for intractable axial dystonia. Neurology 1991; 41: 1141–1142 4)Dalvi A, Fahn S, Ford B. Intrathecal baclofen in the treatment of dystonic storm. Mov Disord 1998; 13: 611– 612 5)Grandas F, Fernandez-Carballal C, Guzman-de-Villoria J, et al. Treatment of a dystonic storm with pallidal stimulation in a patient with PANK2 mutation. Mov Disord 2011; 26: 921–922 6)Miyamoto R, Goto S, Sako W, et al. Generalized dystonia in a patient with a novel mutation in the GLUD1 gene. Mov Disord 2012; 27: 1198–1199 7)Pollera CF, Cognetli F, Nardi M, et al. Sudden death after acute dystonic reaction to high-dose metoclo-

回答

Clinical Question 27-1 ᾫ緊急性のあるジストニア

緊急性のあるジストニアにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.255

          
2 各 論

pramide. Lancet 1984; 2: 460–461 8)Koek RJ, Pi EH. Acute laryngeal dystonic reactions to neuroleptics. Psychosomatics 1989; 30: 359–364 9)van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS. Acute dystonia induced by drug treatment. BMJ 1999; 319: 623–626 10)Gagrat D, Hamilton J, Belmaker RH. Intravenous diazepam in the treatment of neuroleptic-induced acute dystonia and akathisia. Am J Psychiatry 1978; 135: 1232–1233

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年4 月9 日) ("Dystonia"[Majr] OR "Dystonic Disorders"[Majr] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Majr] OR "Torsion Abnormality"[Majr]) AND ("Emergencies"[Mesh] OR "Emergency Medical Services"[Mesh] OR "Evidence-Based Emergency Medicine"[Mesh] OR "Emergency Medical Technicians"[Mesh] OR "Emergency Treatment"[Mesh] OR "Emergency Medicine"[Mesh] OR "Intensive Care Units"[Mesh])医中誌(検索2015 年4 月9 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (緊急/AL OR 病院救急医療サービス/TH)

        

        
        

          
p.256

          
●ジストニアは,器質的か精神的かの二元論で論じられてきたが,原因遺伝子DYT1 (DYT-TOR1A)の発見から,器質的との考えが主流になった.しかし,遺伝性素因を有する患者でもジストニアが精神的ストレスをきっかけとして発症しうる.心因性ジストニアは,いくつかの共通した特異的な症候に基づいて診断されるが,器質性ジストニアでもその症候が認められうる.また,近年,機能的神経画像検査や電気生理学的検査による研究では,器質性ジストニアと心因性ジストニア間で,異なった病態生理のみならず,共通の脆弱性が明らかになってきている.以上より,ジストニアでも心因性の要素を伴うことがある.

■解説・エビデンス

1911 年,Oppenheim によるジストニアの呼称の導入以来,器質的か精神的かの二元論で論じられてきたが,ユダヤ人家系における優性遺伝形式の若年発症全身性捻転ジストニアにおける原因遺伝子DYT1(DYT-TOR1A)の発見などにより,器質的との考えに大きく傾いた1).一方,心因性(機能性)ジストニアは,典型的な神経疾患として説明できないこと2, 3),一貫性の欠如,注意を逸らすことによる症状の軽減・消失,症状と異なるリズムで指示された運動に同調すること2, 3),暗示にかかりやすいこと2, 3),ある部位での運動が抑制されると直ちに他の部位で再出現すること(モグラ叩きゲーム徴候“whack-a-mole” sign)4),偽薬の劇的な効果2, 3),のようないくつかの共通した特異的所見を有する.しかし,これらの項目のうちどのひとつも器質性ジストニアでも認められる可能性があり,また,遺伝性素因を有する器質性ジストニアも精神的ストレスをきっかけとして発症することも知られている1).近年,機能的神経画像検査や電気生理学的検査による研究では,器質性ジストニアと心因性ジストニア間で,大脳皮質・皮質下の異なった病態生理のみならず,大脳運動前野における共通の異常が明らかになってきた1, 5).

したがって,心因性と判定されるジストニアであっても心的外傷などが契機となっていることがあり,詐病とは区別されねばならない.

■文献

1)宮本亮介,梶 龍兒.心因性(機能性)ジストニア―fixed dystonia を含めて.Ann Rev 神経2013 各種疾患11.機能性疾患,2013: p.262–267 2)Thenganatt MA, Jankovic J. Psychogenic movement disorders. Neurol Clin 2015; 33: 205–224 3)Edwards MJ, Fotopoulou A, Parees I. Neurobiology of functional (psychogenic) movement disorders. Curr Opin Neurol 2013; 26: 442–447 4)Park JE, Maurer CW, Hallett M. The "whack-a-mole" sign in functional movement disorders. Mov Disord Clin Pract (Hoboken) 2015; 2: 286–288

回答

Clinical Question 28-1 ᾬ心因性ジストニア

ジストニアは心因性の要素がありますか

        

        
        

          
p.257

          
2 各 論

5)Schrag AE, Mehta AR, Bhatia KP, et al. The functional neuroimaging correlates of psychogenic versus organic dystonia. Brain 2013; 136: 770–781

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月16 日) ("psychogenic dystonia" OR "functional dystonia" OR psychogenic movement disorder* OR functional movement disorder* OR ((psychogenic OR functional) AND (dystonia OR "movement disorder*"))) AND ("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh] OR "Movement Disorders"[Mesh] OR "Psychomotor Disorders"[Mesh])医中誌(検索2015 年2 月16 日)顎口腔ジストニア/AL OR "oromandibular dystonia"/AL OR (口顎疾患/TH AND ジストニア/TH) OR (開口型AND スパズム) OR "jaw opening spasm" OR ((開口障害OR 閉口筋) AND スパズム) OR "jaw closing spasm" OR口部ジストニアOR "orolingual dystonia" OR 口部ジスキネジアOR "orolingual dyskinesia" OR 舌ジストニアOR "tongue dystonia" OR "tongue protrusion dystonia" OR (舌疾患/TH AND ジストニア/TH) OR (ブラキシズムOR bruxism) AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害) OR Meige 症候群OR "Meige's syndrome" OR 顔面ジストニアOR "facial dystonia" OR (顔面/TH AND ジストニア/TH) OR ((顎関節症OR 顎関節障害OR "temporomandibular joint disorder") AND (ジストニアOR dystonia OR 筋緊張異常性障害))

        

        
        

          
p.258

          
●ボツリヌス毒素製剤による治療など,医療費が高額になることがあるが,被保険者

または被扶養者が同月内に同一医療機関に支払った自己負担額が高額療養費算定基準額を超えた場合に,その超えた額が支給される.

■解説・エビデンス

高額療養費とは,健康保険法などに基づき,日本において保険医療機関の窓口で支払う医療費を一定額以下にとどめる制度である1).1 ヵ月間(同月内)に同一の医療機関でかかった自己負担額を世帯単位で合算し,自己負担限度額を超えた分については保険者(全国健康保険協会,公的医療保険組合など)によって支給される.原則としては,保険者に対し高額療養費支給申請書を提出することで自己負担限度額を超えた分について後に支給されるが,保険者によっては支給申請書を提出しなくても自動的に支給される制度を採用していることがあるため保険者に確認が必要である.部屋代などの特別料金,歯科材料における特別料金,先進医療の先進技術部分,自費診療を受けて償還払いを受けた場合における算定費用額を超える部分など,保険外の負担については対象外となる.また保険給付であっても定額制(標準負担額)である入院時の食事療養や生活療養も対象外である.被保険者または被扶養者が同月内に同一医療機関に支払った自己負担額が次の自己負担限度額(高額療養費算定基準額)を超えた場合に,その超えた額が支給される.70 歳未満,70 歳以上75 歳未満,75 歳以上で,それぞれ計算方法が異なる.

2015 年7 月1 日より遺伝性ジストニアが指定難病に認定された.

■文献

1)高額療養制度を使用される皆様へ.厚生労働省ホームページ(2015 年7 月24 日)

■検索式・参考にした二次資料

PubMed(検索2015 年2 月28 日) (("Dystonia"[Mesh] OR "Dystonic Disorders"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans"[Mesh] OR "Torsion Abnormality"[Mesh]) AND ("Costs and Cost Analysis"[Mesh] OR "Economics, Medical"[Mesh] OR "Socioeconomic Factors"[Mesh] OR "Insurance, Health"[Mesh])) OR "Dystonia/economics"[Mesh] OR "Dystonic Disorders/economics"[Mesh] OR "Dystonia Musculorum Deformans/economics"[Mesh] OR "Torsion Abnormality/ economics"[Mesh]

回答

Clinical Question 29-1 ᾭ経済負担・社会資源

ジストニアに対する社会資源や扶助はありますか

        

        
        

          
p.259

          
2 各 論

医中誌(検索2015 年2 月28 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND (経済負担OR 社会資源OR 経済的負担OR 自己負担OR 医療費OR 診療費OR 公的扶助OR 医療保険)

        

        
        

          
p.260

          
●「ジストニア研究に用いられる種々の評価尺度」を表1 1~9),図1 に示す.

■文献

1)Albanese A, Sorbo FD, Comella C, et al. Dystonia rating scales: critique and recommendations. Mov Disord 2013; 28: 874–883 2)Jankovic J, Kenney C, Grafe S et al. Relationship between various clinical outcome assessments in patients with blepharospasm. Mov Disord 2009; 24: 407–413 3)Cano SJ, Warner TT, Linacre JM, et al. Capturing the true burden of dystonia on patients: the Cervical Dystonia Impact Profile (CDIP-58). Neurology 2004; 63: 1629–1633 4)Comella CL, Stebbins GT, Goetz CG et al. Teaching tape for the motor section of the Toronto Western Spasmodic Torticollis Scale. Mov Disord 1997; 12: 570–575 5)Muller J, Wissel J, Kemmler G, et al. Craniocervical dystonia questionnaire (CDQ-24). J Neurol Neurosurg Psychiat. 2004; 75: 749–753 6)Craig J, Tomlinson C, Stevens K, et al. Combining voice therapy and physical therapy: a novel approach to treating muscle tension dysphonia. J Commun Disord 2015; 58: 169–178 7)Carding PN, Horsley IA, Docherty GJ. The effectiveness of voice therapy for patients with non-organic dysphonia. Clin Otolaryngol Allied Sci 1998; 23: 310–318 8)Peterson DA, Berque P, Jabusch H-C, et al. Rating scales for musician’s dystonia: The state of the art. Neurology 2013; 81: 589–598 9)Burke RE, Fahn S, Marsden CD, et al. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985; 35: 73–77

■検索式・参考にした二次資料

PubMed,医中誌(検索2015 年4 月9 日) (ジストニアOR ジストニーOR ジストニックOR 異緊張症OR 筋緊張異常OR Dystonia OR dystonic OR dysmyotonia OR hemidystonia) AND ([重症度指標]/TH OR "rating scale")

回答

Clinical Question 30-1 ᾮ重症度rating scale BFMDRS/BI/mRS

評価スケールにはどのようなものがありますか

        

        
        

          
p.261

          
2 各 論

表

評価尺度疾患特異性基準推奨度参照文献1 2 3

眼瞼痙攣(Blepharospasm) Blepharospasm Disability Index(BSDI) ◯ ◯ ◯ ◯推奨2 Jankovic rating scale ◯ ◯ ◯ ×使用可2 Blepharospasm Disability Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1痙性斜頸(Cervical dystonia) Cervical Dystonia Impact Scale(CDIP-58) ◯ ◯ ◯ ◯推奨3 Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale(TWSTRS) ◯ ◯ ◯ ◯推奨4 Tsui scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1 Modifi ed Tsui scale ◯ ◯ × ×参考1 Freiberg Questionnaire for Dystonia torticollis version ◯ ◯ × ×参考1 Disability questionnaire for patients with cervical dystonia ◯ ◯ × ×参考1 Body Concept Scale ◯ ◯ × ◯使用可1 Ways of Coping Checklist × ◯ × ×参考1眼瞼痙攣/ 痙性斜頸(Blepharospasm/cervical dystonia) Craniocervical Dystonia Questionnaire(CDQ-24) ◯ ◯ ◯ ◯推奨5口顎部ジストニア(Oromandibular dystonia) Oromandibular dystonia questionnaire ◯ ◯ × ◯使用可1喉頭ジストニア(Laryngeal dystonia) Unifi ed Spasmodic Dysphonia Rating Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1 Voice Handicap Index(VHI) × ◯ ◯ ◯推奨6 Voice Handicap Index 10 × ◯ ◯ ×使用可1 Pediatric Voice Handicap Index × △ ◯ ×参考1 Pediatric Voice-Related Quality of Life × △ ◯ ×参考1 Voice-Related Quality of Life × ◯ ◯ ×使用可1 Vocal Performance Questionnaire(VPQ) × ◯ ◯ ◯推奨7上肢ジストニア(Arm dystonia) Arm Dystonia Disability Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1動作特性ジストニア(Task-specifi c dystonia) Dystonia Evaluation Scale ◯ ◯ × ×参考1 Tubiana-Chamagne Score ◯ ◯ ◯ ×使用可1 Writer's Cramp Rating Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1 Musician’s Dystonia Rating Scales ◯ ◯不明不明不明8全身性ジストニア(Generalized dystonia) Global Dystonia rating Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1 Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale(FMDRS) ◯ ◯ ◯ ◯推奨9 Unifi ed Dystonia Rating Scale ◯ ◯ ◯ ×使用可1基準1.報告されている. 2.複数の研究で用いられている. 3.有用性が確立している. (文献1 より改変)

        

        
        

          
p.262

          
特記事項点数

10 5 0得点

Barthel Index

合計得点

100

1  食事自立,自助具などの装着可,標準的時間内に食べ終える部分介助(たとえば,おかずを切って細かくしてもらう)全介助

15 10 5 0

2  車椅子からベットへの移動自立,ブレーキ,フットレストの操作も含む(非行自立も含む)軽度の部分介助または監視を要する座ることは可能であるがほぼ全介助全介助または不可能

5 0 3  整容 自立(洗面,整髪,歯磨き,ひげ剃り) 部分介助または不可能

10 5 0

4  トイレ動作自立(衣服の操作,後始末を含む,ポータブル便器などを使用している場合はその洗浄も含む)部分介助,体を支える,衣服,後始末に介助を要する全介助または不可能

5 0 5  入浴 自立 部分介助または不可能

10 5 0

6  歩行45 M 以上の歩行,補装具(車椅子,歩行器は除く)の使用の有無は問わず45 M 以上の介助歩行,歩行器の使用を含む歩行不能の場合,車椅子にて45 M 以上の操作可能上記以外

10 5 0

7  階段昇降自立,手すりなどの使用の有無は問わない介助または監視を要する不能

10 5 0

8  着替え自立,靴,ファスナー,装具の着脱を含む部分介助,標準的な時間内,半分以上は自分で行える上記以外

10 5 0

9  排便コントロール失禁なし,浣腸,坐薬の取り扱いも可能ときに失禁あり,浣腸,坐薬の取り扱いに介助を要する者も含む上記以外

10 5 0

10  排尿コントロール失禁なし,収尿器の取り扱いも可能ときに失禁あり,収尿器の取り扱いに介助を要する者も含む上記以外

図1現在日本の難病指定で用いられている尺度

        

        
        

          
p.263

          
巻末資料

        

        
        

          
p.264

          
別表遺伝性ドパミン代謝の異常常染色体優性GTP-cyclohydrolase 1 (Segawa disease)常染色体劣性Dopamine metabolic pathway Phenylketonuria (in adulthood) GTP-cyclohydrolase 1 homozygous mutations Tyrosine hydroxylase L-amino acid decarboxylase defi ciency Tetrahydrobiopterin synthesis pathway Homozygous (autosomal recessive) GTP-cyclohydrolase 1 defi ciency 6-Pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS) Sepiapterin reductase (SR) Tetrahydrobiopterin regeneration pathway Pterin-4 α -carbinolamine dehydratase (PCD) Dihydropteridine reductase (DHPR) Other

Dopamine transporter defi ciency他の主にジストニアをきたす疾患常染色体優性Huntington’s disease常染色体劣性Wilson’s disease Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) DYT16 (PRKRA mutations) Manganese transporter defi ciency GM1 gangliosidosis GM2 gangliosidosis (incl. Tay-Sach’s disease) Hyperinsulinism‒hyperammonaemia syndrome(GLUD1 gene mutation)伴性Rett syndrome後天性感染Japanese B encephalitis Mycoplasma Measles Encephalitis lethargica (some cases)自己免疫Encephalitis lethargica (some cases)代謝性Hypoxia (often delayed onset) Asphyxia Perinatal hypoxia-ischemia Extrapontine myelinosis

別表 ジストニア鑑別の手引き

(Fung VS et al. Mov Disord 2013; 28: 889-898 Suppl を参考に作成)

(p.21 表1 も参照)

        

        
        

          
p.265

          
巻末資料

別表遺伝性常染色体優性GTP-cyclohydrolase 1 mutations (Segawa disease) Huntington’s disease SCA1 SCA3 SCA2 SCA6 SCA17 Neuroferritinopathy Rapid onset dystonia-parkinsonism (DYT12) Fahr’s syndrome Autosomal dominant striatal degeneration 1(PDE10A), 2常染色体劣性Wilson’s disease Parkin (PARK2) PINK1 mutations (PARK6) DJ-1 mutations (PARK7) Kufor-Rakeb disease (PARK9) FBXO7 mutations Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN)(NBIA1) Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN)(NBIA2) Mitochondrial protein associated neurodegeneration (MPAN)(NBIA4) DYT16 (PRKRA mutations) SPG11 (SPATACSIN mutations) Chorea-acanthocytosis (CHOREIN mutations) Niemann-Pick Type C Manganese transporter defi ciency GM1 gangliosidosis (adult variant) GM2 gangliosidosis (adult variant) Chediak-Higashi disease伴性Lubag (DYT3 (DYT/PARK-TAF1)) Rett syndrome Phosphoglycerate kinase defi ciency Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA)伴性または突然変異 WDR45(NBIA5)後天性感染Japanese B encephalitis Mycoplasma Herpes simplex (especially infants) Human herpes virus 6 Measles Cryptococcus Toxoplasma HIV Prion disease薬剤性Typical and atypical neuroleptics Dopamine blocking anti-emetics中毒性

Wasp sting Carbon monoxide (delayed onset) Methanol (delayed onset) Disulfi ram (delayed onset) Cyanide (delayed onset) Manganese Manganese miners Welders Chronic liver disease (hepatolenticular degeneration) TPN Ephedrone recreational use代謝性

Hypoxia (often delayed onset) Asphyxia Perinatal hypoxia-ischemia Extrapontine myelinosis Hepatolenticular degeneration腫瘍性

Glioma Lymphoma特発性後天性Multiple system atrophy Encephalitis lethargica家族性

X-linked agammaglobulinemia

        

        
        

          
p.266

          
別表1.パーキンソン症候群に合併局所性孤発性

Early onset Parkinson’s disease Multiple system atrophy Progressive supranuclear palsy皮質基底核症候群として孤発性Corticobasal degeneration Progressive supranuclear palsy Alzheimer’s disease常染色体優性Tau gene mutations Progranulin gene mutations c9orf72 gene mutations感染

Prion disease小脳失調を伴う孤発性Multiple system atrophy常染色体優性

SCA2 SCA3 SCA17 SCA6

遺伝性常染色体優性Fahr’s syndrome Neuroferritinopathy常染色体劣性Wilson’s disease * Neuroacanthocytosis Niemann-Pick type C Manganese transporter defi ciency伴性

Lubag (DYT3 (DYT/PARK-TAF1)) 初期はジストニアのみのことが多い後天性感染HIV Prion disease薬剤性Typical and atypical neuroleptics Dopamine blocking anti-emetics中毒性

Wasp sting Carbon monoxide (delayed onset) Methanol (delayed onset) Disulfi ram (delayed onset) Cyanide (delayed onset) Manganese Manganese miners Welders Chronic liver disease (hepatolenticular degeneration) TPN Ephedrone recreational use代謝性

Hypoxia (often delayed onset) Asphyxia Perinatal hypoxia-ischemia Extrapontine myelinosis Hepatocerebral syndrome腫瘍性

Glioma Lymphoma

        

        
        

          
p.267

          
巻末資料

別表

常染色体優性GTP-cyclohydrolase 1 mutations (Segawa disease)常染色体劣性Parkin (PARK2) DJ-1 mutations (PARK7) Kufor-Rakeb disease (PARK9) FBXO7 mutations (PARK15) TH mutations Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) Mitochondrial protein associated neurodegeneration (MPAN) DYT16 (PRKRA mutations) Spatacsin mutations (SPG11) Cerebrotendinous xanthomatosis伴性

BPAN もしくはNBLAS変異Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA)

常染色体劣性GM1 gangliosidosis (adult variant) GM2 gangliosidosis (adult variant) Manganese transporter defi ciency Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) Mitochondrial protein associated neurodegeneration (MPAN) Cerebrotendinous xanthomatosis Xeroderma pigmentosum周産期脳外傷

Cerebral palsy (secondary to perinatal birth injury)

常染色体優性Autosomal dominant spastic paraplegia with dystonia (Chr2)常染色体劣性Fatty acid hydroxylase associated neurodegeneration (FAHN) (SPG35)伴性

Partington X-linked mental retardation syndrome Allan-Herndon-Dudley syndrome (monocarboxylate transporter 8 mutations, MCT8)

        

        
        

          
p.268

          
別表遺伝性常染色体優性SCA1 (ATXN1 mutations) SCA2 (ATXN3 mutations) SCA3 (ATXN3 mutations) SCA6 (CACNA1A mutations) SCA7 (ATX7 mutations) SCA11 (TTBK2 mutations) SCA12 (PPP2R2B mutations) SCA14 (PRKCG mutations) SCA17 (TATA-box binding protein mutations) SCA36 (Asidan; NOP56 mutation) Dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) Glucose transporter 1 defi ciency (SLC2A1 mutations)常染色体劣性Friedreich’s ataxia Ataxia-telangiectasia Ataxia-oculomotor apraxia type 1 Ataxia-oculomotor apraxia type 2 Ataxia-telangiectasia like syndrome (MRE11 mutation 他) Cerebrotendinous xanthomatosis CoQ10 defi ciency (e.g. CABC1/ADCK3 mutations) SPG7 (paraplegin) AFG3L2 mutations (SCA28) Cockayne syndrome Xeroderma pigmentosum Polymerase gamma (POLG) mutations Fatty acid hydroxylase-associated neurological disease (FAHN) Niemann-Pick Type C Aceruloplasminemia Neuronal ceroid lipofuscinosis STUB1 mutation(SCAR16; 舞踏症も伴うことあり)伴性Fragile-X tremor ataxia syndromes (FXTAS)ミトコンドリア

Mitochondrial disease特発性孤発性

Multiple system atrophy (MSA) Dystonia with cerebellar atrophy (DYTCA) Cerebral folate defi ciency

        

        
        

          
p.269

          
巻末資料

別表遺伝性常染色体優性

Myoclonus dystonia DYT 11 (SGCE mutations) DYT24 (ANO3 mutations) Benign hereditary chorea secondary to NKX2-1 mutations DYT 1 (Torsin gene mutations) DYT 6 (THAP1 mutations) SCA14 (PRKCG mutations)常染色体劣性Tyrosine hydroxylase defi ciency Polymerase gamma (POLG) mutations Neuronal ceroid lipofuscinosis Succinic semialdehyde dehydrogenase defi ciency Ataxia telangiectasia Ataxia-telangiectasia like syndrome (MRE11 mutation 他)染色体異常

Chromosome 18p deletion Russell-Silver syndrome associated with mUPD7後天性周産期脳外傷Cerebral palsy自己免疫Celiac disease感染Prion disease血管性

Lesional (focal)特発性孤発性

Multiple system atrophy (MSA) Corticobasal syndrome

        

        
        

          
p.270

          
別表遺伝性常染色体優性

Paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia Myofi brillogenesis regulator 1 (MR1) mutations Proline rich transmembrane protein 2 (PRRT2) mutations Fahr’s disease SCA27 (Fibroblast growth factor (FGF14) mutations) Paroxysmal exercise induced dyskinesia GLUT1 defi ciency GTP-cyclohydrolase 1 Paroxysmal kinesigenic dyskinesia / Infantile convulsions and choreoathetosis syndrome Proline rich transmembrane protein 2 (PRRT2) mutations Autosomal dominant frontal lobe epilepsy (nicotonic ACh receptor mutations) ADCY5 mutations(舞踏症も伴う)常染色体劣性

Pyruvate dehydrogenase defi ciency Glutaric aciduria 3-Methylglutaconic aciduria Methylmalonic aciduria Propionic aciduria後天性自己免疫性Demyelination薬剤性Neuroleptics Propofol血管性Critical large artery stenosis Moyamoya disease代謝性Hypocalcemia Hypoparathyroidism Hypoglycemia心因性

        

        
        

          
p.271

          
巻末資料

別表遺伝性常染色体優性Beta-actin mutations常染色体劣性Woodhouse-Sakati syndrome (C2orf37 mutations) MEGDEL (3-methylglutaconic aciduria with sensorineural deafness, encephalopathy, and Leigh-like) syndrome (SERAC1 mutations) SUCLA2 mutations Methylmalonic aciduria Nephrin mutations (congenital nephrotic syndrome, Finnish type) Xeroderma pigmentosum伴性Mohr-Tranebjaerg syndrome (DDP1 gene mutations) CASK mutationsミトコンドリアMitochondrial disease (eg 3243, 8332 mutations)染色体異常

dXq28 deletion Chr 10p deletion Chr 18q deletion後天性周産期脳外傷Kernicterus脳外傷Trauma炎症

Meningoencephalitis

        

        
        

          
p.272

          
別表核上性注視麻痺垂直性Kufor-Rakeb syndrome (often upward gaze fi rst) Niemann-Pick Type C (often downward gaze fi rst) Progressive supranucear palsy (often saccadic slowing before restriction) Tau-gene associated frontotemporal dementia and parkinsonism SPG7 (paraplegin) SPG11 Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) (PLA2G6 mutations) Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) (pantothenate kinase mutations) FBXO7 mutations Phosphoglycerate kinase defi ciency Glutaric aciduria Prion disease Kernicterus多方向性Huntington’s disease Spinocerebellar ataxias (especially SCA2 and SCA3) Neuroacanthocytosis AFG3L2 homozygous mutations眼球運動失調

Coriticobasal degeneration Ataxia-telangiectasia Ataxia-oculomotor apraxia type 1 Ataxia-oculomotor apraxia type 2 Ataxia-telangiectasia like syndrome GM2 gangliosidosis進行性外眼筋麻痺

Mitochondrial disease網膜異常Cherry red spot GM1 gangliosidosis GM2 gangliosidosis色素性網膜変性症Mitochondrial disease Pantothenate kinase associated neurological disease Aceruloplasminemia Metachromatic leukodystrophy SCA7視神経萎縮Mitochondrial protein associated neurological disease (MPAN) Mohr-Tranebjaerg syndrome (DDP1 gene mutations) SPG7 (paraplegin) Metachromatic leukodystrophy Methylmalonic aciduria CASK mutations網膜血管拡張症・血管腫

Cerebroretinal microangiopathy with calcifi cations and cysts白内障

Wilson’s disease Homocystinuria Cerebrotendinous xanthomatosis Mitochondrial disease FBX07 mutations角膜異常

Wilson’s disease (Kayser-Fleischer rings) GM1 gangliosidosis (corneal clouding) Xeroderma pigmentosum (corneal opacifi cation, neoplasms)

        

        
        

          
p.273

          
巻末資料

別表遺伝性常染色体優性SCA3 SCA1 SCA11常染色体劣性MPAN Arginase defi ciency POLG mutations AFG3L2 homozygous mutations Chorea-acanthocytosis Friedreich’s ataxia Ataxia-telangiectasia Ataxia-oculomotor apraxia type 1 Ataxia-oculomotor apraxia type 2 Ataxia-telangiectasia like syndrome Cerebrotendinous xanthomatosis Tay-Sach’s disease (late onset form) Cockayne syndrome Xeroderma pigmentosum Sterol carrier protein X (SCPx) mutations Niemann-Pick type C Metachromatic leukodystrophy Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease) Chediak-Higashi diseaseミトコンドリアMitochondrial disease染色体異常

Chr 18q deletion後天性感染

HIV

        

        
        

          
p.274

          
別表糖尿病

Mitochondrial diseases Woodhouse-Sakati syndrome Aceruloplasminemia Uremia with diabetes Hyperglycemic hyperosmolar state (HHS) Chr 18q deletion低血糖

Insulin overdose Insulinoma 3-oxothiolase defi ciency Short-chain acyl-coA dehydrogenase (SCAD) defi ciency L-amino acid decarboxylase defi ciency Glutaric aciduria GLUD1 mutation (Hyperinsulinemia-Hyperammonemia)甲状腺疾患

Hyperthyroidism Allan-Herndon-Dudley syndrome (monocarboxylate transporter 8 mutations, MCT8) Benign hereditary chorea Chr 18q deletionカルシウム代謝

Hypocalcemia Hypoparathyroidism Chr 10p deletion Russell-Silver syndrome (mUPD7)精線機能障害

Woodhouse-Sakati syndrome抗尿酸血症

Lesch-Nyhan syndrome+B4

        

        
        

          
p.275

          
巻末資料

別表有棘赤血球症

Chorea-acanthocytosis (chorein mutations) Pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN) Mcleod syndrome Huntington’s disease-like 2 (junctophilin mutations)貧血

Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome Wilson’s disease Aceruloplasminemia Lesch-Nyhan syndrome Mitochondrial disease (e.g. Leigh’s syndrome) Multiple system atrophy Neuroferritinopathy (low ferritin rather than anemia) Glut1(SLC2A1) mutations triosephosphate isomerase defi ciency 3-Oxothiolase defi ciency Phosphoglycerate kinase defi ciency Gaucher disease多血症

Manganese transporter defi ciency Fumarate hydratase defi ciency白血球減少

Gaucher disease Fumarate hydratase defi ciency血小板減少

Wilson’s disease Gaucher disease Methylmalonic aciduria Aceruloplasminenia Manganese transporter defi ciency Aicardi-Goutieres syndrome 3-Oxothiolase defi ciencyガンマグロブリン欠乏

X-linked agammaglobulinemia (BTK mutations) Mohr-Tranebjaerg syndrome due to DDP1 deletion with contiguous BTK deletionその他

Methemoglobinemia type II

        

        
        

          
p.276

          
別表14  MRI

疾患遺伝子発表MRI 所見

Autosomal dominant Neuroferritinopathy FTL 2001 May also have t1-t2 hyperintensity and cystic degeneration, asymmetry

Autosomal recessive Aceruloplasminemia CP 1995 Symmetrical hypointensity of basal ganglia, thalamus, and dentate nuclei Pantothenate-kinase‒ associated neurodegeneration (PKAN) PANK2 2008 Eye-of-the-tier sign [REF] Phospholipase A2-associated neurodegeneration (PLAN) PLA2G6 2006 May have cerebellar atrophy or white matter changes, MRI normal in some gene-proven patients Kufor-Rakeb disease ATP13A2 2006 Brain iron accumulation not always present Fatty acid hydroxylaseassociated neurodegeneration (FAHN) FA2H 2008 Associated with leukodystrophy, thinning corpus callosum, brain stem and cerebellar atrophy Woodhouse-Sakati syndrome C2orf37 2008 Associated with leukodystrophy Mitochondrial proteinassociated neurodegeneration (MPAN) C19orf12 2011 Hypointensity only in globus pallidus and substantia nigra, rarely eye-ofthe-tiger sign Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA) WDR45 遺伝子の

変異または伴性劣性2012 Characteristic slit-like hyperintensity with substantia nigra hypointensity on T1-weighted scans

別表肝機能障害

Wilson’s disease Hepatocerebral degeneration Manganese transporter defi ciency臓器腫大(肝脾腫)

Niemann-Pick type C Wilson’s disease Methylmalonic aciduria Aicardi-Goutieres syndrome腎機能障害

Methylmalonic aciduria Lesch-Nyhan disease Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome Nephrin mutations (congenital nephrotic syndrome, Finnish type) Glutaric aciduria

        

        
        

          
p.277

          
巻末資料

別表Acute/subacute onset Gradual onset(つづき) INHERITED Autosomal recessive Glutaric aciduria Methylmalonic aciduria Leigh’s syndrome (eg PDH defi ciency) 3-Oxothiolase defi ciency Biotin responsive encephalopathy (thiamine transporter defi ciency) Autosomal recessive infantile bilateral striatal necrosis (can also be gradual) Aicardi-Goutiere syndrome Mitochondrial Leigh’s syndrome (eg A2343G mutations) ACQUIRED Perinatal brain injury Hypoxic-ischemic insult Infection Japanese B encephalitis Mycoplasma Herpes simplex (especially infants) Human herpes virus 6 Diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome Measles Cryptococcus Toxoplasma Prion disease Immune-mediated

Acquired disseminated encephalomyelitis (ADEM) [CHECK] NMDAR antibody associated encephalitis (especially children) Sydenham’s chorea (atypical) Toxic Wasp sting Vascular Stroke Moyamoya disease Metabolic

Hypocalcemia Hypoparathyroidism Uremia with diabetes ACQUIRED Perinatal brain injury

Hypoxia-ischemia Stroke Infection HIV Prion disease Immune-mediated Multiple sclerosis Sydenham’s chorea (atypical) Juvenile rheumatoid arthritis Toxic

Carbon monoxide (delayed onset) Methanol (delayed onset) Disulfi ram (delayed onset) Cyanide (delayed onset) Manganese Manganese miners Welders Chronic liver disease (hepatolenticular degeneration) TPN Ephedrone recreational use Vascular Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) Cavernous hemangioma Metabolic

Hypoxia (often delayed onset) Asphyxia Perinatal hypoxia-ischemia Hyperglycemia (hyperosmolar non-ketotic acidosis, HONK) Hypoglycemia Extrapontine myelinosis Hypocalcemia Hypoparathyroidism Hepatolenticular degeneration Neoplastic Glioma Lymphoma Germ cell tumor Metastatic IDIOPATHIC

Gradual onset Sporadic INHERITED Autosomal dominant Huntington’s disease Autosomal dominant striatal degeneration Neurofi bromatosis type 1 Autosomal recessive Wilson’s disease Manganese transporter defi ciency MEGDEL (3-methylglutaconic aciduria with sensorineural deafness, encephalopathy, and Leigh-like syndrome) syndrome (SERAC1 mutations) Cerebral creatine defi ciency GM1 gangliosidosis (adult variant) GM2 gangliosidosis (incl. Tay-Sach’s disease) Succinic semialdehyde dehydrogenase defi ciency Creatine transporter defi ciency Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC) Nephrin mutations (congenital nephrotic syndrome, Finnish type) Sterol carrier protein X (SCPx) mutations (thalamus and brainstem) Fucosidosis Mitochondrial Mitochondrial disease (eg Leigh syndrome, Leber’s hereditary optic neuropathy, polymerase gamma mutations) Multiple system atrophy

        

        
        

          
p.278

          
別表16 MRI基底核病変を伴う遺伝性常染色体優性Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)常染色体劣性Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) Fatty acid hydroxylase associated neurodegeneration (FAHN) Woodhouse-Sakati syndrome Leigh’s syndrome (complex 1 defi ciency) Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC) Sterol carrier protein X (SCPx) mutations Glutaric aciduria Cerebroretinal microangiopathy with calcifi cations and cysts Fucosidosis Aicardi-Goutieres syndromeミトコンドリア

Leigh’s syndrome (various mutations)後天性感染Progressive multifocal leukoencephalopathy自己免疫

Acquired disseminated encephalomyelitis (ADEM)基底核病変を伴わない遺伝性常染色体優性Alexander disease (GFAP mutations)常染色体劣性Globoid leukodystrophy (Krabbe’s disease) Metachromatic leukodystrophy Complex 1 defi ciency POL III-related leukodystrophies Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) Glutaric aciduria Xeroderma pigmentosumミトコンドリアComplex 1 defi ciency伴性

X-linked adrenoleukodystrophy Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) Allan-Herndon-Dudley syndrome (monocarboxylate transporter 8 mutations, MCT8)後天性周産期脳外傷Periventricular hemorrhage Perinatal stroke感染HIV infection中毒性

Heroin inhalation (“chasing the dragon”)

        

        
        

          
p.279

          
巻末資料

別表遺伝性常染色体優性Fahr disease (phosphate transporter 2 defi ciency mutations in ~50%)常染色体劣性Leigh’s syndrome (eg PDH defi ciency) Aicardi-Goutieres syndrome ADAR1 (adenosine deaminase acting on the RNA 1 gene mutation) Cockayne syndrome Cerebroretinal microangiopathy with calcifi cations and cystsミトコンドリア染色体異常

Down syndrome (trisomy 21) Chr 10p deletion後天性代謝性Hypocalcemia Hypoparathyroidism感染

Cysticercosis

        

        
        

          
p.280

          
別表18 MRI認知障害を伴わない常染色体優性Rapid onset dystonia-parkinsonism (ATP1A3 mutations) AD dopa responsive dystonia (Segawa disease) due to GTP cyclohydrolase I mutations DYT1 (torsin 1a mutations) DYT6 (THAP1 mutations)常染色体劣性Parkin (PARK2) PINK1 mutations (PARK6) DJ-1 mutations (PARK7) FBXO7 mutations伴性

DYT3 (DYT/PARK-TAF1) (TAF1 遺伝子変異) ただし進行期には基底核病変精神発達遅滞を伴う常染色体優性KMT2B 遺伝子変異(microcephaly)常染色体劣性Homocystinuria STUB1 mutation (ataxia, chorea)伴性

Lesch-Nyhan disease進行性の認知機能障害を伴う遺伝性常染色体劣性Neuronal ceriod lipofuscinoses Niemann-Pick Type C Gaucher’s disease Kufor-Rakeb disease (PARK9 due to ATP13A2 mutations) (some have NBIA) Phospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) (most have NBIA or leukoencephalopathy)伴性

Mohr-Tranebjaerg syndrome (DDP1 gene mutations)特発性孤発性

Progressive supranuclear palsy̶局所性萎縮を伴いうるCorticobasal degeneration̶局所性萎縮を伴いうるT1,T2 では正常だが特殊な撮像で異常遺伝性常染色体劣性

Some NBIAs (eg PLAN)̶鉄の沈着Cerebral creatine defi ciency syndromes̶ MRS後天性感染

Prion disease̶ DWI を要することがある

        

        
        

          
p.281

          
巻末資料

ジストニアコンソーシアム ホームページの案内

ジストニアコンソーシアムホームページは以下のURL となります.

http://neuro-tokushima.com/dystonia.html

ジストニア患者の支援の会のリストやリンクも上記に掲載しています.

        

        
        

          
p.282

          
欧文A abductor hypoactivity 100 abobotulinumtoxinA 39 acquired dystonia 10 action dystonia 2, 6 acute dystonia 165 acute dystonic reaction 165 adductor hyperactivity 100 apraxia of lid opening 67

B bent spine 150 bent spine syndrome 87 beta-propeller protein-associated neurodegeration (BPAN)146 blepharochalasis 67 camptocormia 41, 87, 150, 153, 155 Cobb 角 155 combined dystonia 9 corticobasal syndrome(CBS)138 Creutzfeldt-Jakob 病 138

D de novo 変異 13, 24 Dromedarshaltung 131 dropped head 87 Dysport ® 39 dystonia-plus syndrome 9 dystonic movement 2, 19 dystonic posture 2, 19 dystonic storm 131, 174 DYT1(DYT-TOR1A)5, 13, 24, 26, 142 DYT3(DYT/PARK-TAF1)26 DYT5(DYT/PARK-GCH1)13, 24, 26, 142 DYT6(DYT-THAP1)26, 142 DYT10(PxMD-PRRT2)24, 26 DYT11(DYT-SGCE)13, 24, 28 DYT23(PxMD-CACNA1B)24 DYT25(DYT-GNAL)28 DYT28(DYT-KMT2B)28

E electrotherapy 84 embouchure dystonia 69 EMG biofeedback training 84

F familial dystonia 10 focal dystonia 8

G generalized dystonia 9 GPi-DBS 45

H heredodegenerative dystonia 9 idiopathic dystonia 10 Immobilization 107 incobotulinumtoxinA 39 inherited dystonia 10 intrathecal baclofen(ITB)43, 135 isolated dystonia 9

J Jankovic 評価スケール 55 jaw closing spasm 69 jaw opening spasm 69

L L-dopa 37, 157

M Meige 症候群 56 morning benefit 19 multifocal dystonia 9 muscle afferent block(MAB)41, 71 muscular elongation 84 musician’s cramp 115

索 引

        

        
        

          
p.283

          
N neurodegeneration with brain iron accumulation

(NBIA)28, 146

O occupational cramp 115 occupational dystonia 115 oculogyric crisis 165 onabotulinumtoxinA 39, 67 opisthotonus 131

P paradoxical vocal cord movement 101 patterned movements 6 Pisa 症候群 87 pleurothotonus 87 postural exercises 84 pretarsal blepharospasm 67 primary dystonia 9 Pseudodystonia 22

R repetitive TMS(rTMS)47 rimabotulinumtoxinB 39

S segmental dystonia 9 sensory trick 6 sensory-motor disintegration 5 spasmodic dysphonia(SD)93 sporadic dystonia 10 static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood(SENDA)146 status dystonicus 131, 174

T tardive dystonia 165 tardive syndrome 165 task-specific 6 task-specific dystonia 115 TorontoWestern Spasmodic Toriticollis Rating Scale (TWSTRS)75 transcranial direct current stimulation(tDCS)47 transcranial magnetic stimulation(TMS)47, 107 transcutaneous electrical nerve stimulation(TENS)

107, 113 Tsui 評価スケール 75 typist’s cramp 115

V vocal cord dysfunction 101

W Wilson 病 145 withdrawal emergent syndrome 166, 169

X Xeomin ® 39

Y yps 115

和文あアンブシュア 123

い一次性ジストニア 9遺伝性ジストニア 10, 13, 24, 26, 142遺伝性変性ジストニア 9

う運動ループ仮説 15

おオーバーフロー現象 15音楽家 115, 121, 122, 123, 124音声訓練 95

か開眼失行 67開瞼失行 67下肢ジストニア 126, 128, 129歌唱者の喉頭ジストニア 101家族性ジストニア 10カルバマゼピン 164感覚トリック 6, 15眼球回転発作 165眼瞼痙攣 54, 58, 60, 62, 63, 65眼瞼弛緩症 67眼瞼手術 58

        

        
        

          
p.284

          
顔面神経切除手術 63眼輪筋切除術 58, 63

き奇異性声帯運動異常 101急性ジストニア 165, 168急性ジストニア反応 165共収縮 15局所性ジストニア 8筋トーヌス 19

く首下がり症候群 87クラッチ眼鏡 65, 68グルコーストランスポーター1 欠損症症候群(GLUT-1DS)146クロナゼパム 37, 60

け経頭蓋磁気刺激 47, 107経頭蓋直流電気刺激 47痙性斜頸 73, 75, 78, 80, 82, 84経皮電気刺激法 107, 113頸部ジストニア 73痙攣性発声障害 93瞼板前部型眼瞼痙攣 67

こ口顎部ジストニア 69後弓反張 131甲状軟骨形成術 96甲状披裂筋切除 96後天性ジストニア 10喉頭ジストニア 93, 95抗ドパミン薬 60腰曲がり 87固定ジストニア 119孤発性ジストニア 10孤立性ジストニア 9

さ羞明 65

しジストニア運動 2, 19ジストニア姿勢(姿位) 19ジストニア重積状態 131, 136, 174ジストニア・プラス症候群 9自然寛解率 34舌ジストニア 69社会資源 178遮光眼鏡 65, 68就業 51手術治療 45, 63, 82, 111上眼瞼眼輪筋切除術 63症候性喉頭ジストニア 100上肢ジストニア 102, 106小児発症 142職業性ジストニア 115職業性攣縮 115食事制限 51

書痙 102, 106, 115心因性ジストニア 10, 176神経可塑性 16進行性核上性麻痺 161振戦 104

す睡眠 51スポーツ選手 115

せ声帯機能不全 101瀬川病 13, 24, 142脊髄小脳変性症 161全身性ジストニア 9, 131, 133, 135前頭筋吊り上げ術 63

そ奏楽手痙 115装具 65側反弓 87ゾルピデム 37, 78

た体幹前屈 150大脳基底核 15大脳皮質基底核変性症 161タイピスト攣縮 115多系統萎縮症 160多巣性ジストニア 9

ち遅発性ジストニア 165, 169

        

        
        

          
p.285

          
遅発性症候群 165治療アルゴリズム 35

て定位脳手術 135テトラベナジン 78

と動作性ジストニア 2動作特異性ジストニア 115特発性呼吸性喉頭ジストニア 101特発性ジストニア 10ドパミン拮抗・枯渇薬 37, 78トリヘキシフェニジル 60, 78

なナーブロック® 39内服療法 37

の脳深部刺激療法(DBS)23, 45, 58, 107脳性麻痺 148脳内鉄沈着神経変性症 28

はパーキンソン病 150, 153, 155, 157バイオフィードバック法 113バクロフェン 37, 78バクロフェン髄注療法 43, 135針筋電図 23, 86ハンガー反射 84反復経頭蓋磁気刺激 47

ひビオプテリン代謝異常症 145ヒトコブラクダ様姿勢 131評価スケール 180病型分類 8表面筋電図 23

ふ複合性ジストニア 9扶助 178分節性ジストニア 9

へ片側性ジストニア 137, 138, 140

ほ発作性ジストニア 163, 164ボツリヌス治療 39, 58, 62, 75, 80, 106, 109, 135ボトックス® 39, 67

みミオクローヌス・ジストニア 13ミトコンドリア異常症 146

めメキシレチン 37, 78

や薬剤性ジストニア 165, 168, 171薬物離脱時症候群 166, 169

りリハビリテーション 49, 84, 113, 136

        

        
        

          
p.286

          
2018 年6 月5 日 発行

ジストニア診療ガイドライン2018

監修者 日本神経学会発行者 小立鉦彦発行所 株式会社 南 江 堂113─8410 東京都文京区本郷三丁目42 番6 号(出版)03─3811─7236 (営業)03─3811─7239ホームページ http://www.nankodo.co.jp/

印刷・製本 真興社

定価は表紙に表示してあります.落丁・乱丁の場合はお取り替えいたします.ご意見・お問い合わせはホームページまでお寄せください. Printed and Bound in Japan

ISBN978─4─524─24818─6

本書の無断複写を禁じます.〈(社)出版者著作権管理機構 委託出版物〉

© Societas Neurologica Japonica, 2018

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