脳神経疾患克服に向けた研究推進の提言2024

2024 年11 月

日本神経学会

日本筋学会日本小児神経学会日本自律神経学会

日本神経化学会日本神経科学学会日本神経感染症学会

日本神経治療学会日本神経病理学会日本神経免疫学会

日本頭痛学会日本てんかん学会

日本認知症学会日本脳科学関連学会連合

日本脳卒中学会日本パーキンソン病・運動障害疾患学会

日本末梢神経学会日本臨床神経生理学会

(1)脳神経疾患克服に向けた研究推進の必要性

我が国は2010 年超高齢社会を迎え、認知症・神経変性疾患・脳血管疾患などの脳神経疾患の有

病率が増加し、最近20 年間でほぼ倍増した。脳神経疾患は難治性のものが多く、様々な神経系の機能障害により人間らしい生活が脅かされ

る。認知症をはじめとして原因不明だった脳神経疾患の病態が解明されつつあり、分子病態を標的と

した疾患修飾療法(DMT)の開発を推進し、研究成果を社会実装する必要性が高まっている。治療法が存在する脳血管疾患や神経免疫疾患などについては、プレシジョン・メディシンによる

治療の最適化に加え、機能再生のためのブレイン・マシン・インターフェース(BMI)や再生医療の開発が必要である。

(2)我が国における脳神経疾患研究:最近の成果

最近10 年間に、我が国の基礎研究と治験成績に基づいて数多くの脳神経疾患・筋疾患のDMT

が世界に先駆けて薬事承認された:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー) モルフォリノを用いた核酸治療が、筋ジストロフィーに対して実用化された。我が国で開発されたロボットスーツHAL が、医療機器として承認され、普及した。パーキンソン病への細胞移植治療など、iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究が進んでいる。パーキンソン病の血液バイオマーカーを、世界に先駆けて開発した。多系統萎縮症などの難病に関するゲノム解析により、孤発疾患の遺伝的リスクを同定し、それを

応用した治療法開発が進んでいる。

(3)今後の研究推進に向けて

人生100 年時代における脳神経疾患の早期発見・治療を確立するとともに、疾患を有する人と共存する社会を実現するために、下記の体制整備が必要である。

バイオインフォマティクス解析技術を用いて、多階層オミックス情報や画像情報をはじめとする

各種医療情報を解析する数理学・計算科学人材の育成トランスレーショナルリサーチや再生医療など、我が国の研究の強みを生かすためのレジスト

リ・バイオバンク整備および臨床研究推進体制の強化発症前・早期治療を実現する研究に必要な遺伝カウンセリングなどの体制整備と人材育成遺伝子治療など先端技術の臨床応用に向けた産官学連携体制の強化他の学術分野との共同研究や連携、人材交流などを通じたオープンニューロサイエンス実現のた

めの研究環境整備プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー開発などを促進するための多施設共同

研究体制の整備と国際共同研究の推進国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入による、診療・教育の負

担の増大による研究力低下の阻止施策としての疾患研究の拠点化推進

目次

1.はじめに ........................................................................................................................... 6 2.総論 ................................................................................................................................. 8 (1)脳神経疾患とは .............................................................................................................. 8 (2)脳神経疾患克服研究の現状 ............................................................................................... 9 (3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性 ................................................................................ 10 (4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化 .................................................................... 11 (5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ .......................................................................... 19 3.各論I(方法論別) ...................................................................................................................................... 20 (1)遺伝子・ゲノム医学 .................................................................................................................................. 20 (2)疫学研究・臨床研究 .................................................................................................................................. 22 (3)トランスレーショナルリサーチ .............................................................................................................. 22 (4)バイオリソース .......................................................................................................................................... 23 (5)動物モデル .................................................................................................................................................. 24 (6)核酸医薬・遺伝子治療 .............................................................................................................................. 25 (7)iPS 細胞研究と細胞治療 ............................................................................................................................ 26 (8)人工知能(AI)・数理モデル .................................................................................................................... 28 (9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー ........................................ 29 (10)バイオマーカー ...................................................................................................................................... 30 (11)神経病理 .............................................................................................................................................. 33 (12)脳機能画像研究 ...................................................................................................................................... 34 (13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション) ................................................... 35 (14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI) .................................................................... 36 (15)医療と介護・福祉 .................................................................................................................................. 37 (16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティクス ....................................................... 38 4.各論II(疾患群別) ...................................................................................................................................... 39 (1)脳血管障害 .................................................................................................................................................. 39 (2)神経系腫瘍 .................................................................................................................................................. 42 (3)神経外傷、スポーツ神経学 ...................................................................................................................... 43 (4)認知症、高次脳機能障害 .......................................................................................................................... 45 (5)発作性神経疾患(てんかん) .................................................................................................................. 48 (6)発作性神経疾患(頭痛) .......................................................................................................................... 50 (7)神経変性疾患 .............................................................................................................................................. 52 (8)神経感染症 .................................................................................................................................................. 56 (9)COVID-19 .................................................................................................................................. 58 (10)免疫介在性神経疾患 .............................................................................................................................. 60 (11)末梢神経疾患 .......................................................................................................................................... 62 (12)筋疾患 ...................................................................................................................................................... 64

【略語一覧】

AAVアデノ随伴ウイルスAdeno-associated virus

ADL日常生活活動度Activities of daily living

AI人工知能Artificial Intelligence

ALS筋萎縮性側索硬化症Amyotrophic lateral sclerosis

ASOアンチセンス核酸Antisense oligonucleotides

ATE/CTE急性/慢性外傷性脳症Acute/chronic traumatic encephalopathy

BMIブレイン・マシン・インターフェースBrain-machine Interface

CIDP慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーChronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

COVID-19新型コロナウイルス感染症Coronavirus disease 2019

DALY健康寿命(障害調整生命年) Disability-adjusted life years

DMT疾患修飾療法Disease-modifying therapy

ELSI倫理的・法的・社会的課題Ethical, Legal and Social Issues

fMRI機能的MRI Functional magnetic resonance imaging

FXTAS脆弱X 関連振戦・失調症候群Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome

GBSギラン・バレー症候群Guillain-Barré Syndrome

GWASゲノムワイド関連解析Genome-wide association study

IRUD未診断疾患イニシアチブInitiative on Rare and Undiagnosed Diseases

NIID神経核内封入体病Neuronal intranuclear inclusion disease

NIRS光トポグラフィ技術Near-infrared spectroscopy

OPDM眼咽頭遠位型ミオパチーOculopharyngeal muscular dystrophy

OPML白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチーOculopharyngeal myopathy with leukoencephalopathy

PETポジトロン断層法Positron emission tomography

PPI研究への患者・市民参画Patient and Public Involvement

QOL生活の質Quality of life

SBMA球脊髄性筋萎縮症Spinal and bulbar muscular atrophy

SDGs持続可能な開発目標Sustainable development goals

SMA脊髄性筋萎縮症Spinal muscular atrophy

TTRトランスサイレチンTransthyretin

1.はじめに

脳神経内科は、脳と脊髄から成る中枢神経とそこから出て体中に張り巡らされた末梢神経、ならびに末梢神経にコントロールされる骨格筋、平滑筋などをコントロールする自律神経を侵す全ての疾患を対象としている。神経系は単純な臓器ではなくまさに系(システム)であり非常に広汎である。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれており、驚くほど多彩な症候(自覚症状と他覚的徴候)がみられる。例えば、ヒトの高次機能を構成する記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう認知症、急性の脳卒中から徐々に進行する血管性認知症まで広汎な病態を有する脳血管障害、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、大脳ニューロンの過剰な発射により反復性の発作を起こすてんかん、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進む筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、脳腫瘍などがすぐ挙げられる。すなわち、人々の人間らしい、ごく当たり前の生活をしようとする願いすら脅かすような疾患が多数存在している。さらに、よく知られているように神経組織は再生が難しく、これらの脳神経疾患や筋疾患は難治性で、いまだ本質的治療法のない疾患が非常に多い。このような現状から、人々が人としてごく普通の生活を送るために、これらの脳神経疾患・筋疾患の克服が極めて重要かつ喫緊の課題といえる。そのためには、脳神経疾患・筋疾患に関わる研究者や医師はもとより、政策立案者、行政担当者、患者を含む国民が、脳神経疾患・筋疾患の実態、そしてその克服のための道筋について共通した理解を得ていることが必要である。

注目すべきは、長寿社会を迎え、脳神経疾患の有病率が増加していることである。厚生労働省の患者調査によると、平成8 年(1996 年)は神経系の疾患の割合は推計外来患者数の1.6%、推計入院患者数の4.5%であったが、令和2 年(2020 年)には推計外来患者数の2.3%、推計入院患者数の10.4%に増加している。脳血管疾患を加えると令和2 年の推計外来患者数の3.4%、推計入院患者数の20.6%を占める。さらに令和4 年(2022 年)国民生活基礎調査によると要介護者となる最多の原因は認知症であり、認知症、脳血管疾患とパーキンソン病を合わせると要介護者となる原因の46.9%を占める。さらに高齢化が進む我が国において、脳神経疾患が社会に与えるインパクトは甚大であり、正面から向き合う必要がある。

脳神経疾患の克服のためには、基礎・臨床神経学はもとより、生命科学、工学、環境学、統計数理学、情報学、心理学、言語学など幅広い分野のアカデミア・企業研究者が連携してイノベーションを実現する必要があり、その成果は疾患の治療や予防にとどまらず、福祉や経済の向上によるより良い社会の実現に直結する。日本神経学会では、国連サミットで採択された持続可能な開発目標(SDGs)や「国際社会の先駆けとなる健康長寿社会の実現」という我が国の国家目標を踏まえ、全ての脳神経疾患・筋疾患を俯瞰して、その克服への道筋を検討し、連携する他学会と共同でここに提言としてまとめた。この提言が、脳神経疾患・筋疾患の克服を実現するための今後の政策など、産官学の活動方針に活かされることを祈念する。

2.総論

(1)脳神経疾患とは

脳神経内科が対象とする器官が担う機能は人間らしさを保つ機能といっても過言ではない。また、脳死や脳移植の議論を持ち出すまでもなく、脳が人格そのものあるいはその背景となっていることもよく知られている。したがって、それらの疾病としての脳神経疾患、筋疾患には極めて多くの疾患が含まれている。脳神経疾患の代表は認知症であり、記憶力、判断力、遂行力、人格などが障害されてしまう。アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉変性症など多くの疾患が含まれるが、厚生労働省による令和5 年の報告によれば2030 年には我が国で520 万人の人が認知症に罹患していると推計されている。てんかん、片頭痛、神経痛などの発作性疾患も興奮性細胞から構成される脳・神経系に特徴的であり、薬物や外科的治療を行っても難治性の症例は少なくない。髄鞘が障害される多発性硬化症には急性期の免疫治療やDMT が一定の効果はあるものの、治癒させることはできない。神経変性疾患は、徐々に神経細胞死を来す一群で、前述のアルツハイマー病、動きが鈍くなってしまうパーキンソン病、ふらつき・喋りにくいなどの症状が進行する脊髄小脳変性症、呼吸筋も含め全身の筋力低下・筋萎縮が進むALS、末梢神経が徐々に萎縮するシャルコー・マリー・トゥース病などであり、多くが医療助成の対象となる指定難病である。その他、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、奇形、炎症・感染症、代謝性神経障害、内科疾患に伴う神経障害、悪性腫瘍に伴う神経障害などが知られ、他臓器と違って大脳皮質から皮膚あるいは筋に至るまでの広汎な神経系のどこが、どのように障害されるかで、症候が異なり多彩である。例えば、脳血管障害でも急激に発症する脳卒中や、徐々に進行する血管性認知症や血管性うつ病などがある。このような膨大な脳・神経・筋疾患を扱う診療科としては脳神経内科、精神科、脳神経外科、整形外科が挙げられる。脳神経外科と整形外科は、これらの疾患のうち、脳腫瘍、手術、血管内治療を要する脳卒中(くも膜下出血を含む)、脊椎病変、手根管症候群などを扱い、精神科ではいわゆる精神疾患、すなわち統合失調症、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、神経症(身体表現性障害)などを扱う。心療内科は、主に心理的背景をもつ身体症状を扱う。脳神経内科は、これらの疾患の診断に関わるとともに、認知症、脳血管障害、神経変性疾患、炎症性疾患、感染症、末梢神経疾患、筋疾患など広汎かつ膨大な脳・神経・筋疾患の診断治療を担っている。したがって、関連する他の診療科との連携・協力は極めて重要である。このように、脳神経疾患は、その種類と患者数の膨大さ、また日常生活活動度(Activities of daily living: ADL)や生活の質(Quality of life:QOL)を障害する度合いの大きさが特徴である。しかし、神経組織の再生し難さにより、国内の患者数が200 万人以上と思われるアルツハイマー病を含め、ほとんどの疾患で根本的な治療法がなく対症療法にとどまっている。また、わが国では行政的に希少疾患という意味を含めて原因不明で治療法のない疾患を「指定難病」に指定して医療助成の対象とする対策を講じているが、脳神経疾患は、この「指定難病」(欧米では単に「rare disease(希少疾患)」と表現されている)に多くの疾患が指定され、総数では膨大な患者がいる。

(2)脳神経疾患克服研究の現状

神経・筋疾患のスペクトラムは極めて広く、国内の患者数約450 万人の認知症や約300 万人に上る脳血管障害をはじめ、超高齢社会を迎えた今、加齢とともに頻度の増加する脳神経疾患の患者数は軒並み急激に上昇しており、治療法や予防法開発の必要性がより一層高まっている。

脳神経疾患のうち、血管障害や炎症に対してはそれぞれ抗血栓・抗凝固療法および免疫抑制剤・免疫調節療法の開発により、多くの患者が救われるようになってきた。多くの治療薬が開発され治療法の選択肢が増える中で、どの患者にどの治療を行うべきかを明らかにすること(プレシジョン・メディシン: precision medicine)が必要となってきている。プレシジョン・メディシンの実現に向けたバイオマーカー研究などを促進するためには、多施設共同研究・国際共同研究を通じてデータ・サンプルを収集し解析することが極めて重要である。また、急性期を乗り切っても高度の後遺症が残る例も少なくなく、後遺症状を軽減あるいは代償させるための、再生医療や、リハビリテーションの標準化、およびその効果に関する科学的検証が必要となっている。さらには、脳と外界とを人工的な回路などによって接続し、失われた機能を補綴するBMI 研究の成果をこうした研究に導入していくことも重要と考えられる。一方、アルツハイマー病、ALS などの神経変性疾患は、家族性神経変性疾患の原因遺伝子が同定され、発症の分子機構の解析が目覚ましいスピードで展開している。さらに、基礎研究で明らかとなった分子病態を標的としたDMT が開発され、その一部は臨床試験において有効性が認められ保険診療で使用可能となっている。なかでも認知症の代表的疾患であるアルツハイマー型認知症に対する抗体医薬が実用化されたことは、研究・医療の両面で極めて大きなインパクトを有している。神経変性疾患のDMT 開発における我が国の貢献は極めて大きく、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ミトコンドリア病(MELAS)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、POEMS 症候群、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するDMT は我が国で行われた基礎・臨床研究の成果に基づいて世

界に先駆けて薬事承認されている。しかし、一方で、いまだにDMT のない多くの脳神経疾患が存在するのも事実である。今後、基礎・臨床両面からのイノベーションにより、両者を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを成功させる必要がある。また、再生医療に関しては、iPS 細胞を軸とした病態研究・治療研究が、現在精力的に進められているが、正常な幹細胞を移植するという方法論だけでは、脳の複雑な神経機能を回復させることは困難ではないかと予想されている。近年、脳神経疾患では疾患の原因となる異常タンパクが神経細胞から分泌されて周囲の神経細胞を障害するというプリオン仮説が提唱されており、事実パーキンソン病などでは移植した神経細胞にも異常タンパクの蓄積が見られる。脳神経疾患に対する細胞治療を臨床応用していくためには、使用する細胞の種類や移植方法および併用する治療法など、今後検討すべき課題が多く残されている。

(3)脳神経疾患克服研究の意義・必要性

脳はヒトが人として生きる「こころ」の源であり、認知、行動、記憶、思考、情動、意志などの全ての高次脳機能を担っている。さらに、脳・脊髄・末梢神経・筋は、運動機能、感覚機能、自律神経機能など、人の持つあらゆる機能をコントロールしている。したがって、これらの神経系と骨格筋のどこがどのような疾患に冒されても、その機能障害は、ヒトが人らしく生きるために必要な認知機能、芸術を鑑賞する、喋るといった機能から、立ち、歩き、走るといった機能まで、また生物として極めて重要な、食べる、呼吸するといった機能までが冒されることとなり、ADL とQOL の大幅な低下に直結する。脳の研究は、20 世紀の終わり頃から現在に至るまで、米国の「Decade of Brain」や我が国の「脳の世紀」など、様々な努力がなされ、多くの成果が上がっている。特に2015 年頃から、これまで治療法が全く存在しなかった多くの脳神経疾患に対して治療法が開発・実用化され、「治らない病気」の壁が破られつつある。なかでも脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬は、無治療であれば2 年以内に死亡ないし人工呼吸器装着が必要となる重症患者の運動機能と生命予後とを著明に改善し、さらには新生児スクリーニングに基づく予防的治療が実現しており、脳神経研究の歴史を塗り替える画期的開発となっている。

しかし、前述の研究の現状に明らかなように、脳神経疾患には未だ根本的な治療やDMT が確立されていない疾病も多く残されている。その理由の一つは、神経細胞が、一旦障害されると、極めて再生し難いということが挙げられる。さらに、加齢性疾患が多いことから、認知症やパーキンソン病に代表されるように超高齢社会の進展に伴って、脳神経疾患の患者数が飛躍的に増加している。すなわち、現代社会は、感染症、胃腸疾患、循環器疾患など、多くの疾患を克服し、長寿社会を達成しつつあるが、一方で、豊かで実りある生活を脅かす多くの脳神経疾患に直面している。したがって、多くの脳神経疾患の研究を推進し、これを克服することは、現代社会を質の高い豊かなものとするためには必須である。脳は推定で1000 億個以上の神経細胞を包含する小宇宙にたとえられ、脳・神経科学が極めて裾野の広いビッグ・サイエンスであることを考えると、脳神経疾患の克服研究はまさにビッグ・メディシンであり、単なる診療レベルの向上に止まらず、周辺の様々な分野にも波及効果をもたらし、医療・薬品産業はもとより関連産業の発展にも繋がると期待される。このことは、米国のオバマ元大統領が、新しいニューロテクノロジーの創出を含むBRAIN Initiative プロジェクトを公表したことからも明らかである。海外にやや遅れたものの、我が国ではこれまでBMI の開発、マーモセットのモデル動物化、多くの脳神経疾患の原因遺伝子の同定、脳疾患発症における時間軸の解明やトランスレーションを目指した脳科学研究戦略推進プログラムなど、世界に誇る実績を挙げている。この我が国の伝統と特徴を活かしながら、脳神経疾患克服研究を強力に推進し、国際的協調を通じて飛躍的な発展を遂げることは十分可能と思われる。

(4)脳神経疾患克服に向けた研究推進体制の強化

脳・神経・筋疾患の克服を実現するためには、1発症機構を分子レベルで解明する、2疾患の進行を抑制する分子標的を同定する、3同定された分子標的に対する候補薬剤・治療法を発見する。4候補薬剤・治療法の効果を臨床試験・治験で確認する、という段階を着実に推進することが必要である。また、1—4で目指すDMT と併せて、5リハビリテーション、再生医療を含めた神経症候改善や進行予防を目

的とする対症療法を開発する。さらに、アルツハイマー病やパーキンソン病では病的タンパク質の蓄積や神経細胞脱落が起こっていても神経症状を発現しない発症前の時期(前駆期)が長く、発症段階では既に神経細胞・神経機能喪失が進み治療効果が限定されることへの対策として、6時間軸を意識した発症前の病態と自然歴の解明・超早期診断方法の開発・先制治療あるいは予防戦略の開発を行って、生涯にわたる脳の健康をめざす。この目的の達成の為には、リソースや解析設備などの研究基盤の整備と、それを推進する人材の育成が急務である。技術的革新に伴い得られるデータが巨大化しており、それらを扱う、脳神経疾患に精通した情報・数理学者、また臨床研究を推進できる生物統計学者、さらにそれらの研究基盤を支える支援スタッフの育成ならびに、そのような研究者が活躍できる経済的環境整備が急務である。また、2018 年に施行された「医療分野の研究開発に資するための匿名加工医療情報に関する法律(次世代医療基盤法)」により、カルテ情報を含む医療情報を利活用した研究を円滑に行う環境が整備されつつあり、これを生かした脳神経疾患研究を今後推進していく必要がある。以下に、特に整備すべき基盤を挙げる。各論II(方法論)とは一部重複するが、画像研究、動物モデルなど方法論についての詳細はそちらを参照していただきたい。

A. 多階層オミックス解析拠点の確立

近年の分析技術の進歩にはめざましいものがあり、ゲノム、RNA、タンパク質、代謝物質など、膨大なデータを対象とするいわゆるオミックス解析技術が進んでおり、これら多階層オミックスを統合・連結したマルチオミックスやトランスオミックスの時代へと進んでいる。こうした解析技術は、脳神経疾患の発症機構の解明において今後ますます重要な役割を果たすと期待される。この解析は、大規模機器を必要とし、情報学、数理学、計算科学、物理学などを駆使することのできる研究者と病態生物学と数理科学の双方に精通してプロジェクトを率いることができるPI の人材養成が必要不可欠である。また、技術革新のスピードも速いため、拠点を整備し、これらをネットワーク化する必要がある。さらに、国際共同研究への対応も十分な議論を踏まえ推進する必要がある。これらのデータの解析にはAI、スーパ

ーコンピュータ、量子コンピュータなどの先進技術を用いたバイオインフォマティクス解析技術が不可欠である。現在は腫瘍や遺伝研究でゲノム解析を行うバイオインフォマティシャンの活躍が目立つが、脳神経疾患分野でも、これを扱う人材の育成と導入が急務である。

B. 発症前・早期診断と先制治療の開発

脳神経疾患の病態解明は、1990 年代の「Decade of Brain」に米国をはじめ国際的に研究が進み、多くの遺伝性疾患の原因が同定され、マウスモデルの開発やそれによる分子レベルでの病態解明へとつながった。特にアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患については、異常タンパク質の蓄積やその下流で生じる神経細胞障害の病態が明らかとなり、それらに対するDMT のトランスレーショナルリサーチへと展開した。しかし、これまでに神経変性疾患の動物モデルを用いた基礎研究(前臨床試験)で病態を抑止することが示された薬剤の多くが、臨床試験では期待された効果を示さず、遺伝子変異による機能喪失に基づく変性病態に対する遺伝子治療などの補充療法以外に、治療法として確立されたものは現在のところ乏しい。すなわち、基礎研究の成果がそのまま臨床に還元されない状況にあり、治療法開発の過程における基礎と臨床の隔たり(死の谷)が大きな問題となってきている。そのもっとも重要な原因として、神経変性の病態が症状の発症よりもかなり以前から始まっていることが明らかとなっている。すなわち、認知症や運動機能障害といった神経症状が出現した時点ではすでに分子レベルでの病態が進んでおり、その後にDMT を開始しても症状を改善することはできないということである。このため、欧米では遺伝性神経変性疾患(アルツハイマー病やハンチントン病、脊髄小脳変性症など)の遺伝子保有者(発症前キャリア)を対象としたコホート研究が進められており、発症前・早期治療実現に向けた検討が進んでいる。すでにSMA では、未発症乳児にアンチセンス核酸を投与することにより著しい有効性が得られており、新生児スクリーニングに基づく発症前治療が進められている。一方で孤発例に対してはバイオマーカーによる早期診断技術の開発が進んでいる。最も進み、アミロイドβ抗体医薬品が承認されたアルツハイマー病では、病態指標分子であるアミロイドβやタウをPET (ポジトロン断層法)や血液で検出することが可能となっており、こうした技術はαシヌクレイノパチーやタウオパチーなどの他の脳神経疾患にも拡大・普及しつつある。こうした研究を支えるためには、ゲノムやバイオマーカー(画像、血液)に関する研究人材、設備リソースの拡充が必要である。

C. 患者レジストリの整備と大規模リソース収集拠点の確立

オミックス解析技術をヒトの疾患の研究に最大限に生かすためには、詳細な臨床情報に紐付けられた、生体試料、リソースが何よりも重要となる。臨床情報、血液、細胞(iPS 細胞を含む)、ゲノム、脳脊髄液などのバイオリソースの収集が必要である。世界で最も普及しているMRI や核医学画像の標準化と、統合的解析に資するデータ取得体制の整備も重要である。また、疾患の進行を推し量るためには、経時的な追跡が重要である。患者数や観察期間などが限られる治験・臨床試験のみで得られるエビデンスは限定的となる可能性がある。また、ロボットリハビリや呼吸、栄養への介入など、ランダム化比較試験が困難な介入の検証も求められる。実臨床下(リアルワールド)での情報収集を、長期追跡が可能な大規模患者レジストリにより行う体制整備が強く求められる。我が国では筋ジストロフィーのレジストリ(Remudy)やALS のレジストリ(JaCALS)などレジストリ研究が進んでおり、今後もCIN(clinical innovation network)とも連動して推進していくことが重要である。さらに、希少疾患であるため、リソース拠点を整備し、全国から一定の方法で収集する必要がある。提供施設のプロフィットを保証しつつ、リソースの分配の優先度、公平性を担保する仕組みを確立し、研究者が広く活用できるシステムを構築する必要がある。また、難病法の制定に伴い難病政策が実現したが、臨床調査個人票などの診療リソースのデータベース化が進んでいないことが、医療の充実や研究の進展の阻害要因となっている。レセプト情報など同様、National Database(NDB)としての利活用が望まれる。

D. 疾患研究拠点の整備

脳神経疾患は膨大であり、多くの脳神経疾患の研究を一つの研究室で行うことは困難である。また、わが国のアカデミアの課題としては、近年、国立大学の独立行政法人化、卒後臨床研修必修化、新専門医制度の導入など大きな変化があり、さらに2024 年4 月から「医師の働き方改革」も開始され、診療・教育の負担の増大による研究力の低下があげられる。実際、過去10 年間、わが国からの医学研究の論文

発表が先進国の中で例外的に減少している。この状況下で研究力の復活のためには疾患毎の研究拠点を重点的に整備し、十分な人員を配置して、それらをネットワークで結び、各疾患研究で得られた成果を他の類似疾患の研究に積極的に活用し、多くの疾患が遅滞なく研究発展の恩恵を得られるようにすることが必要である。これらの研究拠点が、さらに最近進歩が著しい人間工学や情報学(機械学習)などの分野と連携を深めることで、世界的競争力の高い研究拠点が整備されると考えられる。

日本神経学会では、すでに疾患領域毎にセクションを設け、近年、その整備を充実させ、学術研究や診療向上に寄与する体制を構築している。また、わが国には複数の類似疾患を扱う厚生労働省主体の班研究組織があり、各疾患について研究拠点を決め重点的に整備することで、従来の臨床研究班ならびに疾患基礎研究者などと協力して疾患研究拠点形成に向けた司令塔の役割を果たすことが可能である。さらに、神経変性疾患については、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、ALS などで疾患研究コホートが形成されつつあり、整備方針が決定されれば、疾患研究拠点の形成に向けた迅速な対応が可能である。

E. 治験・特定臨床研究推進体制の整備

発症機構が分子レベルで解明され、治療の標的分子が同定され、開発候補薬物(シーズ)が発見された後の研究もきわめて重要である。脳神経疾患には認知症、頭痛、脳卒中、てんかんなど頻度の高い疾患が多い一方で、希少疾患も多いが、最近は希少疾患の治療薬開発に対する優遇制度も整備され、企業の関心は高まってきている。これには希少疾患の病態がコモンな疾患と共通している場合がしばしばあり、希少疾患の治療法開発から、より広範な疾患の治療開発に応用可能なブレークスルーが得られる期待があるためである。このような背景から、アカデミアと企業の連携をさらに強化すべきである。しかし「死の谷」と言われるように、実用化に至らない創薬研究が多く存在する。よって、膨大な数のシーズを創薬開発につなぐ仕組みを構築する必要がある。臨床試験・治験などの臨床研究の推進については、わが国でもARO(academic research organization)など治験の実施体制の強化が進められてきており、かなり改善している。脳神経疾患の中には、SBMA に対するリュープロレリン酢酸塩、ミトコンドリア病(MELAS)に対するタウリン、POEMS 症候群(クロウ・深瀬症候群)に対するサリドマイド、視神経脊髄炎スペクトラム障害に対するリツキシマブ、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)に対するアセノイラミン酸など、医師主導治験により治療の実用化が実現したものが多く、脳神経疾患や認知症性疾患に特化した支援体制のさらなる充実が望まれる。また、2019 年4 月から臨床研究法が施行され、法規制のもとに特定臨床研究として厳密に遂行することが求められている。アカデミア発の研究を臨床応用するためには、この基準に対応しうる体制をARO とも連携して整備していく必要がある。

F. 神経機能「再生」治療の実現

各種幹細胞、iPS細胞を活用した、細胞・組織移植再生治療は、様々な脳神経疾患の治療法としてきわめて重要である。これまでの研究で高い障壁であった、免疫原性・拒絶反応と胚性幹細胞に関わる倫

理的問題はiPS細胞の活用で克服が可能となり、移植治療は大きな発展が期待される。例えば、パーキンソン病では、すでにヒトにおいて胎児神経組織などの移植治療の経験があり、一定の成果が得られている。わが国でも軽・中等度症例を対象としてiPS細胞由来ドパミン前駆細胞移植の臨床試験が開始されており、将来の臨床応用が期待されている。また、栄養因子供給・抗炎症作用を有するグリア細胞移植などのアプローチも、選択肢の一つである。さらに、今後、特定の神経回路・ネットワークの再構築方法の確立が必要である。脊髄小脳変性症、ALS、脳梗塞など多くの脳神経疾患がその対象になる。一見不可能にみえる膨大なシナプスのきわめて精緻かつ複雑な再生も微小環境を活用すれば可能になるかもしれない。事実、試験管内での眼球、下垂体など自己組織化技術を用いた神経組織誘導などの成功は、その実現性が十分あることを示唆している。前述の脳神経疾患研究拠点として脳神経疾患の再生治療研究を行う拠点が整備され、iPS細胞研究拠点とネットワークを構成して研究が進められている。国際的にも競争の激しい分野であるからこそ、脳科学研究の伝統と実績のあるわが国で、この最も高度の技術を要する神経組織の再生治療研究を重点的に推進することは、再生医学研究においても世界のトップを維持しさらに前進することに大きく貢献すると思われる。

G. 新規モダリティ治療研究の推進

脳神経疾患には、多数の遺伝性疾患が含まれる。変異遺伝子が毒性を獲得する、または機能を喪失することが病態機序として想定される遺伝性疾患では、原因となる変異遺伝子の発現を選択的に介入することができれば、疾患発症の予防や進行を抑制できる可能性が高い。近年、遺伝子発現制御機構の解明が急速に進行し、これを利用したRNA 制御治療(RNA-modulating Therapeutics)は、多くの脳神経疾患で新規の治療法になりうる。これには、アンチセンス核酸(ASO)、siRNA、アプタマーRNA、加えていくつかの新規の核酸医薬が開発されている。2023 年4 月に米国で,SOD1 遺伝子変異による家族性ALS に対し,SOD1 mRNA を標的にして分解に導くASO であるトフェルセンが承認された。ハンチンチン産生を抑制するよう設計されたASO であるトミネルセンを用いたハンチントン病に対する治験も行われた。さらに核酸医薬のデリバリーにも大きな進歩がある。実際にSMA に対するASO は日米欧の規制当局で承認され、特に小児例では劇的な効果を挙げている。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモルフォリノや家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA も実用され、臨床で使用されるようになった。特に後者は変性疾患の症状を改善させるという前例のない効果が臨床試験で実証されている。ALS、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳変性症などに対しても、ASO などの核酸医薬を用いた治験が開始されている。また、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターなどを用いた遺伝子治療の開発も急速に進んでいる。すでにSMA 小児例に対するAAV を用いた遺伝子治療が米国および日本でも上市されている。なお、SMA では不可逆的な運動ニューロンの喪失や疾患進行の抑制のため早期治療介入が重要とされており、発症例のみならず未発症例であっても遺伝子検査によりSMA と診断されれば発症前投与が可能である。わが国ではパーキンソン病のAromatic l-amino acid decarboxylase (AADC)遺伝子を用いた臨床試験が開始され、ALS や遺伝性脊髄小脳変性症に対する遺伝子治療の臨

床応用が計画されている。また、より多数を占める孤発性・非遺伝性疾患についても、分子機構が明らかとなれば、それを制御する遺伝子治療の可能性がある。遺伝子治療研究は脳神経疾患克服のための重要な分野であり、国際的に競争が激化している核酸医薬産業との連携を含めて、研究拠点の重点整備が必要である。将来的には、CRISPR/Cas9 システムを用いた原因遺伝子変異の修復治療や、子宮内での遺伝子治療なども考えられ、究極の治療法の一つといえる。

H. イノベーション創造のための産官学連携

1980 年代までの創薬は糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病に対するブロックバスターの開発によりその最盛期を迎えたが、その後脳神経疾患に代表される希少・難治性疾患に対する治療法開発へとビジネスモデルが大きくシフトして現在に至っている。さらに、その動きは発症前の段階における予防的治療の開発へと展開しつつある。こうした動きは、電子カルテデータやスマートフォン・ウェアラブルデバイスなどを用いたビッグデータの解析ならびにそれに基づく行動選択への介入へとつながりつつある。アルツハイマー病において認知症発症の20 年以上前から脳のアミロイド沈着が始まっていることが知られているように、脳神経内科領域はこうした「未病」に対する対策が極めて重要であり、そのためにはバイオマーカー開発や薬物的および非薬物的予防介入法の開発を、産学連携で進めていく必要がある。近年AMED をはじめとする公的機関がマッチングファンドを積極的に導入しており、アカデミアにおいても産学共同研究の推進、起業(スタートアップ)の活性化、アントレプレナーシップ教育など、産学連携に対する取り組みが加速的に進んでおり、脳神経内科領域でもこうした取り組みを活性化させる必要がある。

I. ポストコロナ社会における脳神経疾患の診療と研究

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックを経験し、社会は大きく変わろうとしている。特に感染予防のために拡大する物理的距離をサイバー空間で埋めることにより、個人、集団、都市の機能分散による「分散社会」の到来が予測されている。こうした分散社会は、内閣府のSociety 5.0 に

基づくスマートシティ構想あるいは第5 次環境基本計画(環境省)の地域循環共生圏とも合致し、5Gの整備にともない、今後さらに加速すると思われる。分散社会は感染症対策のみならず、防災、過疎化対策、環境保全、新たな産業創成と既存産業の活性化、ひいては日本社会の国際競争力の向上の面で極めて重要であるが、情報・医療・教育・文化という側面では実現に向けた多くの課題が残されている。COVID-19 対策の一環で一般化しつつある遠隔医療は、分散社会の実現推進のために欠くべからざる社会基盤であり、Society 5.0 構想にもあるように医療情報とAI との連結により、疾患の診断・治療あるいは医学研究を大きく変革する可能性が高い。一方、ソーシャルディスタンスが終わり、対面の診療や研究の重要性も再認識されている。今後メタバースやWeb3 の普及によるIT 環境の革新も予想され、脳神経疾患に対するバイオマーカー開発などの研究応用、診療連携システムの高度化に向けて、行政との連動によるスマートホスピタルによる対面医療の充実とともにスマート医療の社会実装が必要である。

J. 脳神経疾患の倫理的・法的・社会的課題(Ethical, Legal and Social Issues:ELSI)

他の疾患と同様、脳神経疾患についても医療倫理や研究倫理が重要であることは論を俟たないが、疾患特異的な課題があることを把握する必要がある。神経難病では、胃ろう、人工呼吸、苦痛緩和などを必要とする場合があり、アドバンス・ケア・プランニングの充実、終末期医療におけるshared decision making や認知症ケアにおける意思決定能力の低下への配慮など、疾患背景を踏まえて対応すべき事例が多く存在する。さらに、遺伝性疾患や認知症の先制治療に伴う発症前診断・リスク評価には遺伝カウンセリングを含む倫理的配慮が不可欠であり、着床前診断など生殖医療への対応も重要である。これらの課題には多職種連携と超学際的対応が必須であるとともに、研究への患者・市民参画(Patient and Public Involvement:PPI)の推進も重要である。

(5)脳・神経・筋疾患克服へのロードマップ

2020-2030 2030-2040孤発性・common disease の克服認知・運動障害なき健康寿命100 歳を達成遺伝性神経難病の遺伝子治療法開発遺伝性神経難病の早期治療実用化孤発性神経難病の遺伝子寄与の解明孤発性神経難病の治療法実用化認知症、運動異常症、ALS などの発症前・早期診断法の開発認知症、運動異常症、ALS などの治療薬の実用

化、先制医療の実用化

神経系悪性腫瘍の分子機構の解明神経系悪性腫瘍の遺伝子治療・抗体治療脳卒中の脳血管病変進展機序の解明脳卒中の血管病変進展抑止候補薬の開発白質脳症のバイオマーカー・自然歴の同定白質脳症の発症機序の解明・治療法開発片頭痛の発症機序の解明・治療法開発片頭痛のプレシジョン・メディシンの確立てんかんの発症機序・難治化の解明、抗てんかん原性薬の開発てんかんのプレシジョン・メディシンの確立多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の診断・予後予測バイオマーカー同定・早期治療法開発多発性硬化症・視神経脊髄炎スペクトラム障害の

テーラーメイド根本治療・先制医療の法開発

自己免疫性末梢神経障害の発症機序の解明自己免疫性末梢神経障害の新規治療法開発単純神経再生治療法の開発(回路再生なし)神経回路再生技術の開発主要脳神経疾患におけるニューロモデュレーションの確立BMI 活用ニューロモデュレーションの開発

脳神経疾患における神経回路異常の解明神経回路を標的とした脳神経疾患の新規治療法開

発

3 各論I(方法論別)

(1)遺伝子・ゲノム医学

A. 背景

脳神経疾患の克服を実現するためには、疾患の進行を防ぐ治療法の開発が必要で、そのためには、発症機構を解明し、それに対し効果的に介入する治療法の実現が何よりも望まれる。しかし、1980 年代以前は、疫学的所見、臨床症候・経過、病理所見などを記述する研究が中心であり、その本態に迫ることはできていなかった。この壁を突き破ったのは遺伝性の神経変性疾患に対する分子遺伝学によるアプローチである。1983 年にハンチントン病の遺伝子座が解明され、1993 年にその病因遺伝子が解明された。この成功を契機として、ポジショナルクローニングにより多くの遺伝性脳神経疾患の病因遺伝子が解明され、その知見に基づき、in vitro 研究、細胞モデルを用いた研究、動物モデルの作出などにより、病態機序の解明が飛躍的に発展した。その成果により、SBMA や遠位型ミオパチーでは、病態機序に直接介入する治療法研究が発展し、医師主導治験が行われ、薬事承認に至っている。現在は、次世代シーケンサーと呼ばれる高スループット・シーケンサーによる解析が実用化され、従来の解析では困難であった小家系でも遺伝子変異が同定されてきている。

一方、孤発性の脳神経疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。2000 年代になって、DNA マイクロアレイの技術が実用化され、DNA 多型、特に一塩基多型について、網羅的解析が可能となった。当初は、孤発性疾患の疾患感受性遺伝子は、よく見られる多型に関係すると考えられ、健常者集団で5%以上の頻度で存在する一塩基多型をゲノムワイドに解析するゲノムワイド関連解析(genome-wide association study, GWAS)が行われてきた。しかし、実際、GWAS により見いだされた疾患感受性遺伝子の影響度は小さく、病態機序全体の解明には至っていない。これより、影響度の大きい遺伝子変化(variation)は、実は低頻度のものである(rare variant)と考えられるようになり、次世代シーケンサーによる解析に期待が高まっている。

B. ゲノム医学研究

前述のように、次世代シーケンサーが実用化されたことによって、遺伝性脳神経疾患、孤発性脳神経疾患の発症機構の解明が発展しつつあり、特に多因子疾患である孤発性脳神経疾患においては、それぞれの患者において発症ならびに疾患の進展に関わる分子病態機序は、従来考えられていたより多様であることが解ってきた。オバマ元大統領が2015 年の年頭教書演説においてPrecision Medicine Initiative の重要性を述べたことに象徴されるように、個々の病態ごとの治療法の確立ならびに予防医療の提供が、目指すべきものであるという考えが台頭している。このような研究戦略と実用化は、がんとならんで神経難病を含む希少疾患において活発化している。今後、実際の臨床現場においても、ゲノム解析の果たすべき役割は大きくなり、診断や治療法の選択などの飛躍的な質の向上がもたらされることが期待されている。

B1. 遺伝性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進

遺伝性疾患の病因遺伝子の解明のための研究パラダイムすなわちポジショナルクローニングは既に十分確立されており、多くの原因遺伝子が発見された。遺伝性脳神経疾患は、臨床症候はもちろん、各疾患に特徴的な封入体(タンパク質凝集体など)を含め神経病理学所見も孤発性脳神経疾患と共通している疾患が存在するため、遺伝性疾患の分子病態の解明は、孤発性疾患の分子病態の解明にも大きく貢献するものと期待されている。遺伝性疾患は、単一遺伝子の変異で病態機序全体が理解できることから、病態機序研究においては非常に有力であり、病態モデルの作出などを通して治療法開発も進展する。

しかし、家系が小さく、また症例が少なく、未だ病因遺伝子が見いだされていない遺伝性脳神経疾患は少なからず存在する。これらの疾患に対しても、次世代シーケンサーの実用化により全ゲノム配列の解析が可能になり、その結果、病因遺伝子の解明が可能となった。この成果として、これまで神経変性疾患でよく知られているタンパク質の異常凝集とは全く異なる病態機序として、非翻訳領域に存在する反復配列の異常伸長が発症原因になっている疾患が数多く見いだされている。我が国においても、希少疾患の調査、集積を行い、本研究を推進する必要がある。この研究を推進するためには、1次世代シーケンサー解析拠点の整備、2希少な遺伝性疾患家系の丹念なリソース集積と臨床情報の解析、3国際共同研究が重要となってくる。B2. 孤発性脳神経疾患のゲノム医学研究の推進また、多くの孤発性疾患は、複数の遺伝的要因と複数の環境要因とが関与して発症すると考えられている。この場合も臨床遺伝学的なエビデンスのある遺伝的要因の解明がまず目標となる。孤発性疾患の病因解明には、低頻度のvariation に注目して解析することが特に有用であると考えられ、次世代シーケンサーによる解析は極めて有効である。この解析には、膨大な数の孤発性脳神経疾患症例および健常者集団の解析が必要となる。しかし、神経変性疾患においては、生活習慣病などで必要とされる解析規模と比較すると、1,000〜10,000 名程度の解析で可能であり、相対的に少ないという利点がある。この理由としては,脳神経疾患の発生頻度が生活習慣病などに比較して少なく、また遺伝的要因の関与が強く示されていることがあげられる。このため、低頻度variation に着目したゲノム配列解析を適用する疾患群としては、脳神経疾患は最適であると考えられる。パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2 の発見はそれを裏付けている。また、環境要因については、その影響を分子レベルで解析する事が必要であり、エピゲノムや体細胞変異を含めた遺伝子発現変化の解析も有用と思われる。これにも次世代シーケンサーによる解析が期待される。

しかし、次世代シーケンサーによる解析費用は依然として高額で、長期間に継続が可能な大型研究として位置づけ、次の点を推進する必要がある。1全国規模で大規模な症例・対照の臨床情報、ゲノムリソースの収集、2大規模ゲノム解析が可能な研究拠点の整備、3国際共同研究が必須となる。このような多額の公的研究資金を必要とする大規模研究に関しては、難病に関するゲノム医療の推進施策と連動して、収集されたリソース・ゲノム情報などを研究者コミュニティーが広く活用できるようにし研究の

活性化を計るとともに、国民や社会の理解を得るようアウトリーチ活動も積極的に行うことが重要である。

(2)疫学研究・臨床研究

脳神経疾患の有病率や実態把握と共に、診断法の確立とバイオマーカー開発、発症や進行に関連する危険因子の解明や治療法の開発、さらに、予防・ケア・介護の展開に向けて、疫学研究・臨床研究は不可欠である。近年、脳神経疾患に限らず医学の広い分野で、UK Biobank に代表される大規模な公開データを用いた研究が世界的に主流となっている。脳神経疾患には、脳卒中、認知症、頭痛などのように頻度が高くて患者数の多い疾患も多く、一方、頻度は比較的低いが介護度の高い、いわゆる神経難病も少なくない。急性期から慢性期までの幅広い脳神経疾患について、それぞれの疾患の特性、症例収集の進め方やその診療状況などに配慮しながら、疫学研究・臨床研究を進めていくことが必要である。我が国においては、認知症、脳卒中などの比較的頻度の高い脳神経疾患に関しては縦断的疫学データベースの構築が行われており、頻度の低い神経難病に関しては難治性疾患政策研究事業による班研究などが成果をあげている。しかし、欧米に比較して高精度の縦断的疫学研究が少ない。縦断的研究により、初めて脳神経疾患の進行や予後に関する危険因子の解明、予防・治療法の開発やその評価や効果の検証などの実施が期待され、遺伝子・画像やバイオリソース研究、さらに、神経病理学的研究などとも関連付けた研究が展開できるようになる。さらに、予防や治療法の開発に向けて発展しつつある基礎研究の臨床展開も行われ、介入試験などの臨床研究の一層の展開も求められている。新たに薬事承認された治療法の長期の有効性・安全性に関するリアルワールドデータの収集も極めて重要である。このためには、それを応用可能なレジストリの構築が必須である。自己抗体や遺伝子検査など、診断に有用な検査が保険収載されて臨床現場に広がっていく事も、幅広いデータ疫学調査の一助となると考える。また、神経変性疾患では、臨床症状の発症前から生化学的・病理学的変化が進行していると考えられるようになっており、今後は発症早期および発症前も視野に入れた臨床研究を進めていく必要がある。事実、欧米ではハンチントン病や遺伝性アルツハイマー病、遺伝性脊髄小脳変性症などの保因者の大規模レジストリを用いたコホート研究が進んでおり、それに基づいて発症前の先制医療の臨床試験が行われている。我が国でもこのような研究を推進するための研究体制の維持と整備が急務であり、遺伝カウンセリング人材の充実とPPI の推進が必要である。また、コホートから得られるデータやサンプルのシェアリングもこれまで以上に進めていく必要がある。

(3)トランスレーショナルリサーチ

脳神経疾患の研究において解決されていない重要課題の一つは、神経変性疾患などにおける病態過程そのものを抑止しようとする治療法の開発である。従来の神経変性患の治療薬のほとんどは神経伝達物質などの補充を目的としたものであり、こうした治療法は神経症状の緩和には役立つものの、疾患の本質そのものには介入できないという欠点がある。近年様々な脳神経疾患の分子病態が明らかとなり、そ

れをターゲットとした治療薬の開発が急速に進められており、根本的治療として大きな期待を寄せられている。

しかし、現在のところ、動物モデルでは成功しても、治験で成功した事例は多くなく、また治療標的の同定から治療薬の合成、非臨床における安全性・有効性の解析から臨床試験へと、極めて長い時間がかかることもボトルネックとなっている。こうした困難を乗り越えるには、革新的な手法・概念を導入した研究が必要である。例えば、霊長類などよりヒトに近いモデル動物の開発や、患者由来iPS細胞を用いた病態解明と創薬、有効性評価の指標となるバイオマーカーの開発などが必要と考えられる。脳病理やコホートを活用した回路の分子基盤に迫るトランスレーショナルリサーチも重要である。また、短期試験によるバイオマーカー評価と長期試験による臨床指標評価とを組み合わせるなど、従来の悪性腫瘍や生活習慣病などに対する治験とは異なる脳神経疾患に特化した開発・承認のストラテジーを規制当局とも協議して確立していくことが重要である。このためにはわが国全体として規制科学(レギュラトリー・サイエンス)、トランスレーショナルリサーチの拡充を図る必要があり、その一環として脳神経疾患に関わるトランスレーショナルリサーチ研究拠点の整備を行う。

さらに、神経変性の時間的特性、すなわち神経症状の発症に20~30年以上先行して分子レベルでの変化が生じていることを踏まえ、発症前の先制医療を開発する必要がある。すなわち、遺伝性神経難病の未発症保因者や、パーキンソン病におけるREM期睡眠行動異常症のように神経変性疾患のリスク因子を有する者に対し、予防的に介入する治療法を開発・実用化する必要がある。すでにアルツハイマー病やパーキンソン病などの発症前~超早期のコホートが構築されており、これらを先制治療研究に生かしていく試みが始まりつつある。我が国では世界的にもトップレベルの健康診断制度があり、今後はそれを生かした発症前臨床研究を推進することが重要である。

(4)バイオリソース

脳神経疾患の克服には、臨床情報を加味した死後脳を含めたバイオリソースの系統的、統合的、大規模集積拠点の整備と統合ネットワークの構築は不可欠であり、臨床、基礎研究を推進する原動力となる。欧米では国家戦略としてバイオリソースの構築が推進され、英国ではUK Brain Bank Network という統合データベースにより15000 症例の脳組織が登録され、5000 症例がコマーシャルに利活用可能となっている。我が国においても、日本ブレインバンクネット(JBBN:Japan Brain Bank Net)が平成28年に日本医療研究開発機構の支援を受けて設立され、国内主要8 ブレインバンクが連携して共同運用するネットワーク型ブレインバンクが構築されており、2024 年3 月現在2171 例の症例が登録されている。このようにリソースネットワークの整備が進んでいる領域がある一方で、多くの領域では依然として個別の脳神経内科学ならびに神経病理学教室の自助努力で、バイオリソースの蓄積が行われているのが実情である。これらのリソースは、臨床情報に信頼性がある、画像情報が充実している、病理情報が確実である、iPS 細胞樹立可能であるなどの国際的優位性を持つ。しかし、収集情報が各組織において統一化されておらず、情報が統合されていない。さらに個別研究の大きな問題点は、研究期間・資金の

終了や研究代表者の異動などの理由により個別研究で収集されたリソースが死蔵され利活用が滞ることである。今後、統一された基準で収集され継続的に利活用可能なバイオリソースネットワークの確立が急務である。これは、今後の疫学研究、病態研究、介入研究の成否に直結する。収集する情報、検体、収集方法、診断方法、保存方法などを共通化し、データベースを構築し、利用者の窓口を一本化し、公平で幅広いリソース活用を推進することが必要であり、これにより貴重なバイオリソースを効率的に活用することが可能となる。学会と公的機関の連携によりオールジャパン体制の構築を計り、既存組織を組織化あるいは新たな組織を構築するなど強力なサポートのもとに発展させる必要がある。さらに近年、剖検取得率の低下という深刻な問題もある。前述のJBBN では剖検の生前登録システムを運用している。神経難病の克服のためには、このようなアプローチが必須であることを啓発し、事前登録を含め、それを維持する仕組みの確立が急務である。これらは短期的な成果の出るものでは無いため、従来型の研究資金とは別に恒久的な研究資金を獲得できる仕組みを確立し行うべきである。バイオリソースは企業における研究開発にとっても必要不可欠であり、今後産学連携の推進による持続可能なバイオバンクシステムを構築していく必要がある。

(5)動物モデル

従来の、線虫、ショウジョウバエ、魚類、齧歯類などを用いたモデルは、各々のモデル動物の利点を生かし、今後も推進する必要がある。例えば、全ライフステージを通じた精神・神経疾患のメカニズムを解明するには、比較的寿命の短い動物モデルが適している。

一方、ヒトの脳神経疾患の治療に応用可能な動物モデルの開発が切望されている。しかし、齧歯類を初めとする今までのモデルは、ヒトの治療への応用に関し、様々な問題の存在が露わになっている。まず精神活動・高次脳機能のみならず、運動系まで、齧歯類とヒトでは大きく異なる。さらに、血管系、免疫系、遺伝子やその制御系まで、その違いは枚挙に暇がない。これらの差異は、治療を考える上で、大きな障害となっている。よって、現在の疾患モデルを用いるにあたっては、これらの相異を念頭に、そのモデルの限界を理解し、目的を絞り解析する必要がある。

これらのモデルで得られた成果と、実際のヒトの治療研究の間にあるミッシング・リンクを繋げるためには、霊長類を用いた研究が重要である。日本ではコモン・マーモセットを用いた遺伝子改変モデルによる病態・治療研究が推進され、世界に先駆けて脊髄小脳失調症3型の遺伝子改変マーモットセットの樹立に成功した。しかし、霊長類モデルでは、倫理面での規制が厳しい欧米を尻目に、近年、中国が、量的・質的に、その存在感を増している。わが国でも、霊長類の疾患モデルのセンター化の可能性を含み、量・質ともに、危機感をもって整備する必要がある。

また、近年、脳神経系疾患への、環境要因の寄与に注目が集められている。これら環境要因には、腸内細菌叢、日内変動、睡眠、運動などがある。これら環境要因の影響を明らかとするには、まず動物にて、環境要因をコントロールする方法の確立、設備、施設の整備が必要である。

モデル動物の遺伝子改変技術では、遺伝子導入技術、部位空間特異的な遺伝子改変・発現技術、

CRISPR/Cas9 システムを用いたゲノム編集技術、二光子顕微鏡とCa イメージングによる神経回路解析、DREADD やオプトジェネティクスによる選択的回路活性化方法など、目覚ましい進歩がある。また神経変性疾患領域では、異常タンパク質の伝播仮説に基づくモデル形成が進み、わが国も重要な発信をしている。今後これらの技術を標準化し、利用するため、モデル動物開発・維持・供給研究拠点の整備が必要である。さらに、研究成果産物の、より開かれたバンク化を推進し、広く研究者コミュニティーが利用できる体制整備が重要である。

モデル動物の解析方法としては、マルチオミックス網羅的解析が主流となり、データ量が爆発的に増大している。また、機能的MRI(fMRI)やポジトロン断層法(positron emission tomography:PET)といった画像解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術などの新技術による解析も目立っている。これらの解析には数理モデル、AI の導入が必要であり、応用数学者の疾患病態研究領域への参入、人材育成を推進する必要がある。さらに、齧歯類、霊長類などの行動・心理学的評価法の確立、その人材育成も必要である。

(6)核酸医薬・遺伝子治療

神経筋疾患の病態におけるRNA 制御機構の解明に伴い、RNA 制御治療薬としての核酸医薬は、多くの神経筋疾患に対する革新的な治療法として開発が急速に進んでいる。神経変性疾患に対する最初の

DMT が、2017 年に脊髄性筋萎縮症(SMA)を対象としたアンチセンス核酸(ヌシネルセン)によって達成されたことは脳神経内科に大きなブレイクスルーをもたらした。また、ATTRv アミロイドーシスを対象としたsiRNA 薬として、2019 年にパティシランが、2022 年にブトリシランが承認された。さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたスプライシング制御型アンチセンス核酸(ビルトラルセン)が2020 年に承認され、日本発の初めての核酸医薬となった。2020 年には、アデノ随伴ウイルスベクターによる遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク(ゾルゲンスマ®︎)が、遺伝子診断を受けた未発症例を含めSMA に対して承認された。2023 年には、SOD1 遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症に対して、アンチセンス核酸(トフェルセン)が米国FDA に承認された(日本では未承認)。

mRNA ワクチンは、COVID-19 に対する開発が急速に進み、全世界の感染拡大阻止に大きく貢献した。また、アンチセンス核酸、siRNA、mRNA 医薬以外にもマイクロRNA 関連医薬、アプタマー、デコイ、ベイト、CpG オリゴ、など核酸医薬の新規のモダリティも次々に開発されており、その標的分子制御の様式や応用性は幅広く、神経変性疾患、筋疾患、ウイルス感染症、神経免疫疾患、虚血性疾患、腫瘍性疾患など多様な神経筋疾患を対象とした研究開発が進行している。

核酸医薬は、分子設計から開発品の選定まで他のモダリティと比較して、速やかに進めることが可能であり、COVID-19 に対するmRNA ワクチンが短期間で開発されたことからも証明された。最近注目を浴びた事例として、神経細胞内セロイドリポフスチン症の6 歳の少女に対して、カスタムメイドのスプライシング制御核酸(milasen)が開発され、2018 年にFDA に承認されたことが挙げられる。究極のカスタムメイド治療薬(N-of-1 治療)である点に加え、遺伝子変異の同定から薬事承認までの期間が約1年といった迅速な点も特筆すべき点である。遺伝性の中枢神経疾患の約10%がこのようなカスタムメイド治療の対象となり得るとされており、日本の未診断疾患イニシアチブ(IRUD)を含めた疾患レジストリと連携した神経遺伝性疾患のゲノム医学研究からカスタムメイド治療には、核酸医薬は適していると言える。また、核酸医薬による脳神経疾患治療には、中枢神経系への移行性が重要となるが、血液脳関門を通過する核酸医薬の開発など、薬剤送達技術も着実に進歩している。

核酸医薬の開発に際しては、新規の人工核酸や化学修飾の開発が、その医薬品としての性能に大きく影響するが、日本の核酸医薬の基礎的な化学技術は世界でトップレベルにあり、2019 年以降のAMED の創薬基盤として最重点分野に挙げられている。今後、日本が核酸医薬の開発で世界のリーダーになるために、医学、薬学、工学、化学などの分野横断的な基礎研究体制の充実、レギュラトリーサイエンスを含めた産官学での創薬基盤の社会的な整備が求められている。また、核酸医薬のヌシネルセンの薬価は949 万円(3 回/年)、遺伝子治療薬のオナセムノゲンアベパルボベクは1 億6707 万円(1 回のみ)と極めて高額であることから、医療経済に与える影響に係る議論も引き続き重要である。

(7)iPS 細胞研究と細胞治療

2007 年に、ヒトiPS 細胞とその作製技術が誕生した。iPS 細胞を用いた医療への応用は2つの方向性がある。iPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究と細胞移植治療・再生医療である。脳神経内科領域におけ

るiPS 細胞を用いた病態解明・創薬研究は、 2008 年のハーバード大学からの遺伝性ALS 患者iPS 細胞の作製を皮切りに、神経変性疾患を中心として進められてきた。患者iPS 細胞から病態を再現するモデルを構築、そのモデルを用いた治療薬候補の評価やスクリーニングが実施されるようになった。特に、iPS 細胞モデルを用いて、既存薬を別の疾患の薬に転用するdrug repurposing を行うための研究開発が進

められている。脳神経内科領域においては、わが国でも、現在、この方法で同定された治療薬候補の臨

床試験が、ALS について2 件、家族性アルツハイマー病について1 件、実施され、それぞれの試験結果に基づき、次相の試験が準備中である。新たに、前頭側頭葉変性症について1 件の試験が準備されている。

さらに、iPS 細胞モデルは、これまでの低分子化合物に加えて、核酸医薬、遺伝子治療ベクターなどの新たな治療モダリティの評価に利用されている。iPS 細胞から作製した3D オルガノイド技術が進展し、動物への移植により周辺の脳組織とのネットワーク形成が報告され、また、大脳と線条体、あるいは大脳と脊髄など、複数の部位のオルガノイドを融合させたアセンブロイドによるヒト神経機能・ネットワーク解析の基盤が構築されている。これらの基盤技術により、ヒト病態解明・創薬研究の新たな展開が期待されている。

iPS 細胞を用いた細胞移植治療・再生医療は、2014 年、世界に先駆けてわが国において、滲出性加齢黄斑変性症患者に対して、iPS 細胞から分化誘導した網膜色素上皮の移植手術から始まった。現時点で、腫瘍化などは報告されていない。脳神経内科領域においては、2018 年に、パーキンソン病患者に対して、iPS 細胞から分化誘導したドパミン神経前駆細胞の移植手術が実施された。2021 年は予定されていた合計7 名の患者さんへの細胞移植が完了、2023 年末、細胞移植後の検査・観察が終了、2024 年に結果が公表される予定である。2021 年には、亜急性期脊髄損傷患者に対して、iPS 細胞由来神経前駆細胞の移植手術が実施された。iPS 細胞など、幹細胞を用いた医療は、新たなルールが必要とされ、2014 年に、わが国では、「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」、「医薬品医療機器等法」という法律が施行され、治験を行う際の特定認定再生医療等委員会での審査の義務化、条件および期限付承認の設定などが行われている。これらの法律的な仕組みの中で、わが国においては、現在、神経・筋疾患や脳血管障害などの領域でも、iPS 細胞を用いた細胞移植治療の開発が進められている。

(8)人工知能(AI)・数理モデル

AI は1956 年に提唱された。AI の概念が包含する領域、意味、内容は非常に多様であるが、大きく分けて1) 人間のような意識や思考を持つAI を研究する流れと、2) 特定の目的に特化したAI(画像認識、音声認識、囲碁、将棋など)を研究する流れがある。前者は、ロボット工学の進歩とあいまって身体的負担の大きい神経変性疾患の介護や日常生活の支援に大きな役割を果たす可能性がある。後者については、2000 年代に入り、コンピューターやGPU(画像処理に特化した計算処理を行う演算処理・プロセッサ)の著しい性能向上、ディープラーニング、特に畳み込みニューラルネットワークの発展が相まって、AI を用いた画像認識技術は特に革新的な進歩をとげた。近年、FDA も複数の技術を認可し、脳神経疾患領域では、CT を用いた急性期脳卒中の診療において世界的に重要な成果が上がっている。

ディープラーニングは、データそのもので学習されるため、それまでのAI のように人がデータから特徴的な表現を抽出する膨大な手間がなく、画像のように符号化された大量のデータを取り扱うことができる領域との相性が良く、更なる発展が期待される。しかしながら、データ数の少ない希少疾患への対応や、ディープラーニングを組み立てる層の数、フィルターの数や深さに最適解はなく、例外的なデー

タに対する処理機能にも限界がある。また一般的には二次元のデータが対象となっているなど、脳神経疾患全般で応用されるには解決すべき問題が多い。

脳神経疾患領域では、ゲノム・オミックス情報、モバイルヘルス生命情報、電子カルテの普及による膨大なリアルワールド情報、脳MRI、脳磁図、脳波など多様なモダリティを用いた脳内神経回路情報など多次元に渡る情報、高感度タンパク質PET や神経伝達物質に関連する空間的情報など、ビッグデータ解析を必要とする研究や医療が急速に拡がっている。この2 年の間でも、脳梗塞の再発予測や超早期MRI診断最速化、てんかんの診断や病型分類、認知症の早期診断や発症予測、パーキンソン病におけるAI を用いたモニタリングシステムに基づくリハビリテーションの最適化や自宅における運動状態の評価など、枚挙に暇がない。

今後、実臨床の現場において、モバイルヘルス情報としての自然言語、自宅における動きに関するセンサー情報、スマートウォッチを用いた心拍数や行動状態、eye tracking などのデータを包括的に含有する必要性や、血液、尿、皮膚などのバイオサンプル解析結果から得られる情報、環境や社会状況に関するデータを含有する必要性が高まることは容易に想定される。また、それらを取り入れることが出来る次世代の電子カルテシステムの構築を含めたスマートホスピタル構想の取り組みを加速させることは、脳神経内科領域に因らず、喫緊の課題である。

一方、それぞれの次元、次元と次元の間には、既存の概念にフィットしない非線形で複雑なネットワークや、時系列データが含まれているため、各次元が不適切な仮定に基づく統計手法で検討されると誤った結論となる危険性がある。このため、対象となる現象、データ生成のルール、変数間の関係性などを適切に模擬できるような数理モデルを構築する必要がある。さらに、common disease の手法をrare disease の多い脳神経疾患に当てはめるには、パラメータ数に対してサンプル数が少ない問題(新NP 問題)をより適切に解決する方略を開発していく必要がある。

また、生成系AI の普及には目覚ましいものがあるが、特に言語モデルや画像生成AI の利用に関しては、いくつかの問題点がある。特にデータの質と量に依存する精度、多様な臨床像を呈する神経変性疾患に対する診断や治療計画の複雑さへの対応、医療倫理への適合性、患者のプライバシー保護、そして最終的な臨床決定へのAI の統合に関する医師の関与などである。これらの課題は、AI 技術のさらなる発展と共に、適切なガイドラインと規制策の導入により克服される必要がある。

いまだ未解明な課題の多い脳神経疾患領域において、それを解決する糸口となる新しい知見や、精緻医療の実現へ向けた核心は、多次元なビッグデータが織りなす複雑なネットワークの中に存在する可能性がある。本領域に精通した専門家の参入により、数理モデル構築に基づいたAI 研究が定着・発展することは、極めて重要である。

(9)根本治療時代の遺伝カウンセリング・ゲノムリテラシー

神経筋疾患領域では、難病の医療提供体制整備の一環として遺伝学的検査の保険収載が順次進められており、さらにはAMED のIRUD 事業による未診断症例の遺伝学的解析でも神経筋疾患がかなりを占め

るなど、ゲノム研究の医療への実装化が進んでいる。また、これまで症状改善薬すらなかった希少遺伝性疾患においてむしろDMT の開発に成功し承認されていることから、これら疾患の早期発見・診断とそれによる早期治療開始が求められる時代となってきている。また、不可逆な病変が少なく有効性がより高いと思われる、未発症者や遺伝的リスク保有者を対象として、いわゆる先制治療を目指した開発研究、一部では臨床治験が行われている。このような現状を背景に、ゲノム医療の実用化、質の高い臨床遺伝医療の提供を行うための体制を検討する研究に積極的に取り組まねばならない。遺伝性神経筋疾患の多くは成人期発症であるため、診断時にはすでに子の世代が存在することが多く、血縁者の発症前診断や保因者診断が大きな問題である。これらのアットリスクの血縁者には、認定遺伝カウンセラーや臨床遺伝専門医が中心に対応してきたが、ゲノム医療の発展と伴に発端者の遺伝学的検査に直接携わる脳神経内科医やその他医療職、さらには検査を受ける患者及びその家族のゲノムリテラシー向上のため、臨床遺伝領域の専門家と協力しながら学会として主体的に取り組む必要がある。また、これまでのモデルは、「根治療法のない神経難病」に対する、心理・社会的側面を重視した慎重な遺伝カウンセリングであった。今後、治療開発研究の一部として行うものや,DMT が確立した疾患の発症前診断や保因者診断など、治療法開発時代を見据えた遺伝カウンセリングの方法とその体制整備が必要である。重篤な遺伝性疾患を対象とした着床前遺伝学的検査についても、関係学会・関連職種とはもちろんのこと、心理・倫理・法律の専門家、開発企業、規制当局・保健行政、さらには患者当事者や市民を交え検討を重ね、慎重かつ適切に対応することが求められている。

多因子遺伝病とされる孤発性脳神経疾患についても、ゲノム研究の進捗により単一遺伝子疾患と同様に新たな展開を迎えている。アルツハイマー病におけるAPOE 、パーキンソン病におけるglucocerebrosidase、多系統萎縮症におけるcoenzyme Q2、進行性核上性麻痺におけるfilamin-A などのバリアントが疾患の遺伝的要因として明らかにされてきている。これらの成果はハイリスク集団への予防的介入などPrecision Medicine 推進につながることが期待される一方で、種々のゲノム検査ビジネスにも利用される危険性もある。アルツハイマー病など頻度の比較的高い疾患では対象者は多く、その影響も大きい。患者・社会のゲノムリテラシー向上、一般の医療機関の医療職のゲノム情報理解と伝達能力の涵養、検査の体制とその質の保証、商用利用の規制など、産官学連携体制をいかに整備するかも重要な課題である。わが国においてゲノム医療を進展させるために2023 年6 月16 日に「良質かる適切なゲノム医療を国民が安心して受けられるようにするための施策の総合的かつ計画的な推進に関する法律(ゲノム医療法)」が公布、施行されたが、日本神経学会においても遺伝医療に関する課題対策委員会を組織し、脳神経内科領域におけるゲノム医療の実用化を図っている。

(10)バイオマーカー

脳神経疾患の高精度診断および根本治療法の確立は喫緊の課題であるが、実現するためには疾患をバイオロジカルに理解することが重要である。そのためには診断と病理を正確に反映するバイオマーカーの開発が必須である。本提言では最新のバイオマーカー研究の進捗状況について述べる。脳神経疾患の

頻度は高く、一般診療で良く遭遇し、的確な診断及び治療が求められる。そのような状況で、いまだ、脳神経疾患は基本的には神経学的所見の評価に基づいて診断され、脳神経内科専門医以外では診断が困難になる事態がしばしば生じる。また、治療の評価についてもアウトカムの多くは運動機能や認知機能など臨床症状の改善を指標としている。しかし背景病理の重症度とこれらの症状との対応は個々の症例で異なり、また脳神経疾患は症状が多彩で経過にも個人差があることなどから、症状のみでの評価では不十分である。さらに、この多様性は個別化医療の必要性に繋がり、そのためには患者層別化が必要であるが適切な指標は無い。上記の問題点から、客観的に症状を診断し経過観察が行えるようなバイオロジカル診断システムを構築する必要がある。そのためには、疾患の診断及び進行の状況を正確に反映するバイオマーカーの開発が重要である。PMDA より提唱されているバイオマーカーの定義とは「通常の生物学的過程、病理学的過程、もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定され評価される特性」としている。[https://www.pmda.go.jp/files/000155839.pdf, Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95]

バイオマーカーの用途として、診断、予後予測、薬力学評価、サロゲートマーカー、モニタリングマーカー、患者層別化、安全性や毒性評価などが挙げられる。これらのバイオマーカーには臨床所見、遺伝子、血液/尿/脳脊髄液より得られる代謝産物・蛋白・抗体・ペプチド、MRI、PET、SPECT といった神経画像などが含まれる。また最近では、表情や会話パターンをAI が解析して認知機能を推定するようなデジタルバイオマーカーも新しい領域として活発な研究が行われている。

現在までに開発された脳神経内科領域におけるバイオマーカーは、診断および治療のパラダイムシフトを引き起こしてきた。例えば、脳血管障害における拡散強調MRI 画像は急性期脳梗塞の診断を革新的に向上させた。神経免疫疾患においては抗アクアポリン4 抗体やミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)抗体の発見は多発性硬化症、視神経脊髄炎スペクトラム障害、MOG 抗体関連疾患を鑑別することを可能とし、新たな層別化診断によって治療方針が異なることを明らかにした。また、自己免疫脳炎に関する各種自己抗体の発見は多くの診断困難な脳炎を一連の疾患群として同定することを可能とした。神経変性疾患領域については、APOE 蛋白によるアルツハイマー病を始めとした認知症の予後予測、ダットスキャンの開発によるパーキンソン症候群の診断向上への寄与、アミロイドPET、タウPET の開発における認知症疾患の診断、脳脊髄液タウ蛋白や脳脊髄液βアミロイド蛋白の定量による認知症疾患の鑑別、髄液、唾液腺、皮膚、血液におけるαシヌクレインseed amplification assay (SAA) によるパーキンソン病及び関連疾患の鑑別、血液ニューロフィラメントL の測定による神経変性の把握などが可能となっている。現在、アルツハイマー病では、βアミロイドの検出を「A マーカー」、タウの検出を「T マーカー」、神経変性や神経障害を「N マーカー」として、これらのバイオマーカーによりA/T/N 分類を定め、バイオロジカルに疾患ステージングを行う国際的な診断・層別化の枠組みが、研究領域では標準的なものになっている。また、ハンチントン病ではCAG リピートの数と臨床症状の相関を示し、疾患の進行をステージングしている。パーキンソン病に於いてもSAA によるαシヌクレインシードの検出、ダットスキャンや神経メラニン画像によるドパミン神経変性の検出、リスク遺伝子の検出を軸にバイオロジ

カルな診断と疾患ステージングが提案されている。しかしながら、脳神経領域の診療向上に寄与する優れたバイオマーカーの多くは診断に関連したものであり、病態の進展予測、治療効果の判定など正確なバイオロジカルステージングを定めることに資するバイオマーカーは未だに不十分である。例えば、脳卒中の発症前予測が簡便に出来るバイオマーカーや、神経免疫疾患の進行を予測するマーカーの開発などが必要である。さらに、神経変性疾患のマネージメントにおいても、診断、治療、重症度、疾患モニタリングバイオマーカーの開発が課題である。今後、統計学およびAI の発展により、ビッグデータを層別化し次元削減などを行うことで、マルチモーダルなデータを一元化し数理モデルを作成し、診断、治療選択、予後予測について数値化されたバイオマーカーが開発されれば、未来型のテーラーメイド医療を実現できる可能性がある。

また、高齢化社会を迎えて、マススクリーニングに応用できる簡便かつ非侵襲的なバイオマーカーの開発もニーズが高い。しかし、脳神経疾患領域においては、これまでは画像・脳脊髄液バイオマーカーが主体であり、神経画像はコストが高く、超高齢社会における医療費の高騰に関係し、脳脊髄液は侵襲が大きく、専門医による施行が必要であり汎用性が低い。一般的な診療へ利用可能にする場合、血液や尿などから得られる簡便な体液マーカーの充実が必要である。

今後、これらの問題点を解決できる神経領域のバイオマーカーの開発について強化をしてく必要がある。中でも、他の動物種にもtranslatable なバイオマーカーの開発およびバイオマーカーによる層別化治療の開発は急務である。

(11)神経病理

神経病理は脳神経内科、精神科、脳神経外科疾患の正常からの逸脱を評価する。精神科領域の精神病理は脳神経内科では臨床神経症候学がそれにあたる。それに加え、体液バイオマーカー、神経放射線画像、末梢神経・筋、皮膚生検、剖検診断が含まれる。疾患発症の最初から最後まで患者・介護者に寄り添い、QOL を高める努力を行い、死亡時剖検診断で最後の貢献をし、フォローする過程で得られたリソースと、剖検で得られた脳・脊髄・末梢神経・筋・全身臓器リソースにより、疾患の根治療法の開発を目指すことが目的である。日本病理学会との協力の元、全身剖検診断を基盤にしたブレインバンクリソース構築は、国際的に類をみない。欧米においてブレインバンクは死後脳のみのリソース構築であり、主に理学博士が診断でなく所見として記載する点で質が問題となる。しかしパテント獲得のための戦略物資として、国家レベルでの研究費援助とネットワーク構築により、数の点でわが国を凌駕しており、量より質の戦いを余儀なくされている点、改善が必要である。

わが国の神経病理診断は、日本神経学会が日本神経病理学会の協力の下、オールジャパンで取り組んできた、プリオン病サーベイランスが基盤を形成している。臨床診断として、神経症候学、放射線画像、体液バイオマーカー(RT- QuIC を含む)、ゲノム解析が、剖検診断として、免疫組織化学、凍結脳を用いた免疫化学、マウスへの伝播実験が基本となる。アルツハイマー病を含む神経変性疾患は、プリオン病をプロトタイプとする仮説が支持を得ており、神経病理学会ブレインバンク委員会の指導はプリオン病サーベイランス委員会に準じている。

劇的に進歩している画像と臨床の経時変化、最終病理を組み合わせる手法は動的神経病理と呼ばれる。神経放射線学会、神経科学会の協力の下、形態・機能画像、fMRI などとの関連を追及することで、診断のみならず病因追求にも貢献が期待されアルツハイマー病疾患修飾薬の開発と実践で用いられているアミロイドPET は、献脳同意登録者の生前画像と剖検所見の対比による実証研究により実用化されたものである。

蛋白・ゲノム解析と形態病理を結びつける手法は分子病理と総括される。これらは神経化学会、遺伝子治療学会、神経学会、神経病理学会が緊密に協力することで推進している。大規模ゲノムデータベースとの連携では、バイオバンクジャパン参加者を生前献脳同意登録にリクルートし、包括的ゲノム研究を行う試みが最近スタートし、発展が期待される。

ブレインバンク生前献脳同意登録を推進することで、希少疾患を含む難治性脳神経疾患の剖検例の確保と、診断確定によるバイオリソース・ブレインバンクリソースの品質管理が可能となる。疾患の自然歴調査にも貢献しうる。早期診断手法の開発治験、神経治療の薬開発治験へのリクルートと、最終診断による実証研究が出来る点で、極めて重要な位置を占める。自分の世代では無理でも次世代に希望を託す命のバトンを運ぶ運動は、患者・医師・研究者の希望である。また診断の確定した多数のブレインバンク登録例を用いた統計研究は統計神経病理と呼ばれるが、Braak のAlzheimer 型神経原線維変化の進展ステージ分類のように、疾患の全体像を把握し、治療戦略を組み立てる上で大きな役割を果たしている。わが国のブレインバンクでも同様の国際貢献努力を継続している。

小児期発症発達障害・神経筋疾患に関して、米国では小児神経専門医脳神経内科医が密接に協力するかたちで対応しているが、わが国においてはこの部分の構築が未熟である。神経病理はこの全ての経過をみる責任を持つ点で、橋渡しを行うことが使命である。わが国では国立病院機構を中心に努力を継続しており、体制の強化が求められる。

ブレインバンクを維持し継承する次世代若手育成のため、日本神経病理学会は認定医制度を2020 年度に発足させ、日本病理学会の協力を得て、全国に神経病理教育拠点を構築し、認定医登録を推進している。これは未来への希望であり、維持・発展をしていく必要がある。

(12)脳機能画像研究

人の脳をシステムとして理解し、どこがどのような関連を持って異常を呈しているかを明らかとするために、ヒトの脳のより詳細な地図を作製しようとするプロジェクトが推進されている。その一環として、解剖学的、機能的な神経回路網を同定する研究「コネクトーム(神経回路の地図)研究」が行われており、疾患の診断や病態把握への応用が検討されているほか、従来とは異なる脳領域の役割も報告されている。さらに、わが国で提唱された「デコーデッドニューロフィードバック」法をはじめとし、ネットワーク情報に基づいて脳の状態を望ましい方向に導く技術の医療応用も提唱されている。

通常使われている3 テスラをしのぐ超高磁場のMRI 機による、組織学的な脳構造や線維連絡の解析ならびに13C、15N、17O、23Na などの脳内安定同位元素の画像化も期待されている。現在、日本では7 テスラ機が数台稼働しているのみで9.4 テスラ機は稼働しておらず、日本の神経画像研究を世界最先端の水準にするためには、9.4 テスラ機の導入ないしは独自開発がもとめられる。

脳をシステムとして研究するために基盤となるコネクトーム研究は、海外に比して遅れている。この原因の一つに、従来の画像解析とは桁の異なる大容量で顕著な多様性を有するというデータを処理するために重要な情報工学者やMR 物理士など人材が少なく、また医学教育でも十分に取り上げられていないことがあげられる。わが国でも精力的な人材の育成と脳画像研究拠点の整備、ならびにこれらを支える大型予算確保が必要である。また、コネクトーム解析で用いるビッグデータは、AI 技術との相性が良いと期待されるが、AI や数理に精通した神経研究者や脳神経内科医の育成も急務である。PET は多様な脳内環境変容を定量的に可視化する画像技術である。神経変性疾患においては、病態評価に基づく発症前を含めた超早期診断、客観的な病期評価、予後予測における有用性が示されているほか、疾患修飾薬開発など創薬過程において不可欠な基盤的技術となっている。我が国でもタウに引き続き、シヌクレインを可視化する技術開発が進んでおり、当該分野においては国際的にもトップレベルの高い競争力を持つ研究推進がなされている。さらに神経変性疾患の脳内エピゲノム変化を評価するために、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を標的とするリガンドや、脳内環境の恒常性を評価するために、オートファジー-リソソーム系を標的としたリガンドの技術開発も萌芽しつつある。また高い空間分解能を有しながら、開発コストと被ばく線量の低減が可能な脳撮像に特化したわが国初のPET 装置も開発され、販売も開始されている。今後、わが国において脳神経疾患克服を目指した研究の推進に資する

脳画像研究を実現するためには、1中枢領域におけるPET の保険適応拡大、2臨床施設に現存するPETの脳研究への活用、3サイクロトロンや高解像度のPET を備え、多様なPET リガンド開発ならびに解析の技術を有する脳画像研究拠点の老朽化対策を含む緊急整備、4高性能な国産PET リガンドならびに装置の普及促進などが求められる。最後に今後わが国への導入ないしは技術開発を検討すべき画像技術としては、1精緻なPET 画像が得られ脳代謝と脳形態の同時撮像も可能な超高磁場MRI とPET を組み合わせたPET-MRI、2撮像場所を選ばず、集中治療室などにおける持続的な脳機能モニターを可能とする光画像法や音響画像法、3海外で利用可能となった撮像法、製剤、解析技術などをタイムラグなく導入できる仕組みの構築などがあげられる。分子病態研究と先駆的脳画像技術を用いたシステム神経学研究を統合し、世界に伍する脳神経疾患研究を精力的に推進していくことが期待される。

(13)ニューロ・リハビリテーション(ニューロモデュレーション)

我が国が世界に類を見ない少子化および急激な高齢化を迎えて、健康寿命(障害調整生命年:DALY: Disability-Adjusted Life Years)を延ばし、医療費・介護費用の軽減を図りながら、高齢者の雇用による労働力を確保することは、最優先の課題となりつつある。近年急増している介護保険利用者の最大の原因は脳卒中と認知症である。脳卒中は、昨年死因の第3位から4位になったが、平成16 年(2004 年)には169 万人であった患者数が現在推計約300 万人と急増している。脳卒中は、発症すれば社会復帰できる患者は約3 分の1 に限られ、社会や家族の負担になるばかりか、本人の尊厳の喪失などQOL に与える影響は極めて大きい。このような状態にリハビリテーションが極めて有用である。また近年では、神経変性疾患の治療にも有効であるというエビデンスが揃いつつある。この点から、脳病態・脳神経回路の深い理解に立脚した様々な神経科学的知見・工夫を加味したニューロ・リハビリテーションを行うことで、効果を増強することが可能となってきている。例えば、脳神経内科主導でおこなったボツリヌス毒素による脳卒中後の下肢痙縮に対する臨床試験で、世界で初めて、その安全性・有効性を証明し、世界に先駆けて、本薬剤の下肢痙縮に対する認可を得た。これは、米国から見学者が来るなどの「逆ドラッグラグ」が生じている。また、特殊なリハビリテーションと併用することにより、寝たきりの脳卒中後遺症患者を歩行可能にすることにも成功している。反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)療法は脳卒中をはじめとする脳神経疾患に対する有効性が示されている。脊髄小脳変性症のような有効な薬物治療の乏しい神経難病においても,我が国が主導して集中リハビリテーションの効果を立証し、診療ガイドラインにも掲載されている。さらに、我が国の先端医療技術開発特区で開発され、極めて安全性・有効性の高い新世代ボツリヌス毒素製剤(A2NTX)などの先進バイオテクノロジーを用いた治療薬の開発、我が国の得意とするHAL® (Hybrid-Assisted Limbs)などのパワードスーツ(ロボットスーツ)をリハビリテーションに応用する技術開発などが進んでいる。医療用HALRについては2023 年10 月にHTLV-1 関連脊髄症及び遺伝性痙性対麻痺の2 疾患の適応追加が承認され、実臨床でも幅広く活用されるようになっている。この先行して

いる利点を生かし、神経細胞の可塑性・脳神経回路の再構成といった最先端の脳神経科学を臨床に応用して、1様々な脳神経疾患における標準的ニューロ・リハビリテーションの構築、2ニューロ・リハビリテーションと新しい技術との統合的活用法の開発、をめざす。それにより我が国でのDALY を延ばしながら新しい医療産業の創出をも計る。

(14)ブレイン・マシン・インターフェース (BMI)

神経筋疾患によって喪失した感覚・運動機能をはじめとする様々な身体機能を人工回路にて補綴・再建・増進する技術であるBMI は、脳と様々な情報通信機器との直接的な結合を可能にすることにより、ALS や筋ジストロフィーなどを含めた様々な脳神経疾患における機能障害を飛躍的に改善させることができる画期的な技術である。BMI には、人工内耳や人工網膜などの感覚機能の補綴を行う感覚型BMI のほか、脳活動から脳内の意図を解読し、周辺機器への情報伝達をバイパスすることによって運動・コミュニケーション能力の補綴を行う運動制御型BMI があり、重症ALS 患者を対象とした臨床研究では脳内埋込型電極を用いたロボットハンドの操作なども可能となっている。運動制御型BMI 技術の実用化にむけて解決すべき技術的ハードルとしては、1安全で長期的に安定した脳情報測定方法の確立、と2高精度で安定した脳情報解読技術の確立、の2 点があげられる。1の脳情報測定方法に関しては、脳内電極や硬膜下/硬膜外電極などの侵襲的ではあるが、精度の高い測定方法(侵襲型BMI)と、脳波、fMRI、NIRS(光トポグラフィ技術)などを用いた精度は低いが非侵襲的な測定方法(非侵襲型BMI)があり、それぞれの疾患や病態に応じたニーズの違いによって最適化された手法が選択される状況が望まれる。近年、侵襲型BMI として、米国Synchron 社が開発した血管ステント型 “Stentrode” の臨床試験が4 名の患者で実施され成功を収めたと報告されている(Mitchell et al, JAMA Neurol 80:270-278 (2023))。さらに米国Neuralink 社が開発した埋め込み型チップ “N1” も臨床試験を開始したと報道されている(2024 年1 月30 日付、Elon Musk 氏のXより)。他方、2の脳情報解読技術の確立に関しては、脊髄損傷や筋ジストロフィーなどの脳実質の機能が保たれる疾患と、脳卒中や神経変性疾患などのように病理学的な変化が脳におよぶ疾患とで各々最適化されたアルゴリズムの確立が望ましい。最近では、この脳情報解読技術を用いて脳内の機能異常を視覚・聴覚などの感覚刺激として提示し、被験者が随意的に脳内の機能異常を矯正するニューロフィードバックと呼ばれるアプローチについても検討が進められており、NIRS などの非侵襲的脳機能画像を用いた手法による脳卒中後片麻痺後の機能回復促進効果などが明らかになっており、より安全で安価な補完的治療法としての臨床応用が期待されている。BMI 研究は、医療工学分野における今後の成長分野のひとつとして注目されており、世界的にも開発競争が激化している。今後わが国においてBMI 研究を推進させ、できるだけ早く臨床応用へとつなげていくために、実際に患者に接している脳神経内科をはじめとする臨床医と、基礎研究に携わる神経科学研究者、さらには医療工学分野やAI に関する技術者を含めた横断的な協力体制を構築し、オールジャパン体制で研究推進を進める必要がある。

(15)医療と介護・福祉

本提言は、脳神経疾患克服のための研究推進に関わるものであり、発症機序の解明に基づく病態修飾治療の開発、遺伝子治療や再生医療を含む根本的治療法の開発、MR ガイド下集束超音波療法など新規対症療法の開発、BMI やロボティクスを含む革新的ニューロ・リハビリテーションの開発などが中心となっている。ただ、それらが達成されるまでにはある程度の時間が掛かると予想され、その間、難治性の脳神経疾患に苦しむ患者を放置することはできない。またそれらが達成されたとしても、医療と介護・福祉の充実は患者のQOL 向上には不可欠である。

脳神経疾患はいわゆる「寝たきり」の最大の原因でもあり、進行性あるいは完治しない疾患を抱えながら、患者とその家族が住み慣れた地域での生活を可能な限り維持していくことができるように、現在利用可能な医療を十分かつ継続的に提供し、介護・福祉との連携による包括的な支援を実現することは極めて重要である。そのためにまず必要なことは、膨大な種類と患者数の脳神経疾患を担当する診療科としては、約9,500名という脳神経内科医数、約6,000 名という専門医数は絶対的に不足しており、脳神経内科医の充足である。特に、脳神経内科の独立した講座のない医科大学あるいは医学部がまだ13 カ所存在しており、その地域では脳神経内科の卒前・卒後教育や診療を十分に行うことは困難である。このような、脳神経内科講座がまだ整備されていない大学での同講座の設立が特に必要で、脳神経内科専門医の少ない地域の解消に繋がると期待される。

また、多彩な脳神経疾患についてそれらの適切な診療を全ての患者に供給できるよう、脳神経疾患に関する医療供給体制などについて改善を進める。上述の新規治療の導入で変化する医療連携を速やかに構築することは重要な課題である。さらに、介護・福祉分野との地域性をも考慮した相互の連携についても研究を進めることが、目の前の患者のADL とQOL の向上には必須である。具体的には、前述の疾患研究拠点を中心とした疫学研究・臨床研究拠点のネットワークを活用すべきであり、その充実が必要である。

加えて新型コロナウイルスパンデミック後の脳神経疾患に対する新しい医療体制の構築に関する研究が必要である。慢性疾患が多い脳神経内科領域では、医療資源不足を補う良質な遠隔診療の導入が求められている。またリハビリテーションを要する患者の診療、嚥下障害を呈する患者の診療、感染予防措置の取れない認知症患者の診療も課題が多い。さらに状況の長期化に伴う患者、家族、医療者の精神的ストレスへの対処も喫緊の課題と言える。新型コロナウイルス感染者の神経後遺症(brain fog などのlong COVID)に対する医療体制の構築も必要である。ポストコロナの医療と介護・福祉のあり方についての研究は極めて重要である。

最後に我が国は度重なる水害や地震などの災害に見舞われていることから、難病を含む脳神経疾患患者の災害支援に関する研究がきわめて重要である。災害発生時における難病患者支援に加え、平時からどのように準備し、支援体制を構築するかは喫緊の課題と言える。

(16)脳神経内科研究におけるバイオインフォマティックス

生命現象はゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、そして疾患を含むフェノームというレイヤーにより構成される。多レイヤーを“システム“として理解するには手法的限界があった。近年、次世代シーケンサーや質量分析機の登場により、それぞれのレイヤーを網羅的に解析することが可能になり、それと同時に生命現象をシステムとして捉えるバイオインフォマティクス的方法論が確立しようとしている。レイヤーをまたぐ様々なオミクスデータを用いた研究をマルチオミクス解析と呼び、数多くの生命現象、疾患解明に貢献してきた。たとえば、ゲノム情報のみから行われてきたGWAS は近年、エピゲノム情報、トランスクリプトーム情報との統合により大きく解釈性が向上している。さらに、近年開発されたシングルセル解析では複雑なヒト疾患や神経現象を1 細胞レベルの精度で観察することが可能となっている。これらの技術革新により、脳神経疾患の時空間オミクスなどを通じて病気の進行を予測するシミュレーションを開発することが可能になると考えられる。

近年、学術雑誌や研究資金配分機関により、研究データの共有・公開(オープンデータポリシー)が求められている。そのため、公共オミクスデータベースから多くの公開データを取得して研究に活用できるようになった。オミクス情報が増加するに伴って脳神経内科学領域でも情報解析の実施を行うバイオインフォマティクスの重要性が年々高まっている。オミクス情報解析を取り扱うバイオインフォマティクスには生物学、遺伝学に加え、統計学、計算科学、情報工学の幅広い知識と高度な専門性が要求される。脳神経内科学領域でバイオインフォマティクスを扱える人材は極めて不足している状況であり、人材育成が急がれる。また、複雑な疾患理解や個別化医療の実現のためには、学会主導でブレインバンクをはじめとするバイオリソースを全国規模で収集し、データ化、蓄積し、ライフサイエンスの集合知として機能させる枠組み作りとその維持のための資金確保が必要である。

4.各論II(疾患群別)

(1)脳血管障害

トピックス脳梗塞急性期では、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、tPA静注療法と機

械的血栓回収療法の併用や単独治療の選別など、有効性を最大化し危険性を回避す

る治療戦略確立のための臨床研究が進められている。

急性期抗血小板療法や、脳卒中再発予防として新たな抗凝固療法の開発など、最適

な薬剤選択、慢性炎症などを標的とした再発予防治療などがさらに進められるべき

である。

磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイ

ン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を

駆使したニューロ・リハビリテーションの研究が進められている。脳梗塞急性期から亜急性期にかけての細胞治療療法の開発が進んでいる。

腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中の関係について、疫学、診断法、治療介

入戦略などの検討が進められている。

脳血管障害(脳卒中)とは脳血管異常に起因する脳障害である。脳動脈閉塞による「脳梗塞」、脳内細動脈の破綻による「脳出血」、脳動脈瘤破裂などによる「くも膜下出血」に大別される。本疾患は、わが国の死亡原因の第4位(悪性新生物、心疾患、老衰に次ぐ)、要介護性疾患の第2位(寝たきり原因の約3割)を占める。総患者数は約280万人と推定されており、高齢化に伴いさらなる患者数増加が予測されている。超高齢化が急速に進行するわが国において、本疾患の効果的な治療と予防の実現は、喫緊の課題である。

脳血管障害は、高血圧、糖尿病、脂質代謝異常、心房細動などの心疾患、喫煙、メタボリックシンドローム、睡眠時無呼吸、慢性腎臓病など多くの危険因子が判明しているが、その関与は個人差が大きく、危険因子間の相互作用も不明な点が多い。最近では、口腔内細菌と脳出血との関連も指摘されている。従来、脳卒中は多因子疾患で遺伝子の関連は薄いとされてきたが、ゲノム解析手法の著しい進歩とともに、HTRA1遺伝子変異と重度の脳小血管病、RNF213遺伝子多型と頭蓋内血管狭窄など、脳卒中発症に関連する遺伝子の特定と治療戦略の探索が進められている。また従来原因不明とされた脳梗塞の大部分は塞栓性梗塞であると考えられ、Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)の概念が提唱された。近年、このESUSの概念に関して見解が分かれているが、ESUSの塞栓源である卵円孔開存に対する経皮的卵円孔開存術や心房細動検出の植え込み型心電計が普及している。また、心房細動に対する経皮的左心耳閉鎖術など、新たな医療機器を用いた塞栓源治療が実施可能となってきている。

危険因子の早期発見と治療介入が脳血管障害予防に有効とされるが、一般市民を対象とする「生活習慣改善アプローチ」には限界がある。例えば、糖尿病発症後に治療しても脳血管障害発症の予防効果は不十分である。心房細動、脳動脈高度狭窄、一過性脳虚血発作、未破裂脳動脈瘤などは、危険度の特に高い「高リスク群」であるが、適切な治療介入法には課題が多く、一つ一つ丁寧な臨床研究を推進することが必要である。脳卒中危険因子の中では最大のものが高血圧であるが、わが国で実施された脳卒中再発予防のための厳格血圧管理の有用性を検証する RESPECT 研究の結果が発表され、脳卒中再発予防には血圧を130/80 mmHg未満に管理する事の有用性が証明された。今後脂質管理をはじめとする他の危険因子管理についても我が国独自のエビデンスを集積していくことが重要と考えられる。非心原性脳梗塞再発予防の抗血小板薬はアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールが従来から使用されてきた。2021年12月、日本人に多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響を受けにくいとされるプラスグレルがアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞での使用が承認された。今後、更なる再発予防策の臨床開発が必要である。

急性期治療に関しては、発症後24時間以内の主幹動脈閉塞の脳梗塞急性期症例に対する局所血栓回収療法(脳血管内治療)の有用性に関するエビデンスが確立され、急性期治療の大きな変革期にある。急性期治療における脳血管内治療の重要性が高まることは疑いようがなく、脳神経内科医の中から脳血管内治療に習熟した医師が育成され、その有用性適応拡大などに積極的に貢献することが期待される。また、発症後4.5時間以内の脳梗塞に対してはアルテプラーゼを用いた血栓溶解療法が行われるが、その恩恵をうけるのは全体の5%に過ぎず、その効果は限定的である。有効性、安全性の高い新規血栓溶解薬の開発も重要である。海外で開発中のテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る血栓溶解効果が報告され、欧米では正式に薬事承認された国も出てきている。わが国でもテネクテプラーゼの導入のための臨床研究が実施中であるが、ドラッグラグを最小化する対策が必要である。また、脳画像診断などを用いた治療対象の選択方法、内科的治療と外科的治療の組み合わせや順序の最適化など、有効性を最大化し危険性を最小化する治療戦略確立のための臨床研究が国内外で進められている。脳卒中診療体制の充実のため脳卒中・循環器病対策基本法が2018年12月に国会で成立し、2023年3月には第2期循環器病対策推進基本計画が閣議決定された。各都道府県で一次脳卒中センターが認定され、また局所血栓回収療法が可能な施設は一次脳卒中センターコア施設に指定され、救急診療体制の充実が急ピッチで進んでいるが、その中で脳神経内科は脳神経外科とともに主要な役割を担ってきている。虚血脳を保護する脳保護薬の開発は国際的にも停滞しているが、神経血管ユニット保護、脳側副血行促進の観点から新規薬剤、新規治療法の開発を進めるべきである。脳出血に対する急性期降圧療法、外科的治療法の効果、くも膜下出血に対する外科的治療法などについては、脳神経外科との共同研究にてエビデンスを明らかにしていく必要がある。さらに、AI(人工知能)を活用した画像診断補助や再発リスクの評価補助、最適治療法選択補助など、脳卒中診療全般における更なる精緻化、最適化の検討が進められるべきである。

脳血管障害に対する早期リハビリテーションは有効であり、急性期リハビリテーションの均てん化と標準化が進められている。また磁気刺激、ボトックス注射併用、ロボット支援リハビリテーション、BMI(ブレイン・マシン・インターフェース)、アプリを用いた遠隔リハビリなど、最新の技術を駆使したニュー

ロ・リハビリテーションの研究が進められている。

神経再生医療は、脳血管障害では血管、グリア、神経細胞が一塊となって損傷を受けるため容易ではないが、現在、脳梗塞患者を対象とした骨髄系細胞移植治療が国内外で注目されている。今後、iPS 細胞を含む再生医療研究の飛躍的進歩が期待されることから、急性期治療やリハビリテーション医療などとの組み合わせを工夫することにより、新しい治療・予防ストラテジーの開発を推進する。

近年、ヒトの脳の細かい血管系(脳小血管)の特殊性が注目されており、その機能障害は、ヒトの脳機能維持や、血管性認知症、血管性パーキンソニズム、脳卒中後てんかんや、アルツハイマー病などの変性疾患の分子病態とも密接に関係すると考えられている。この為、米国脳卒中学会やアメリカ国立衛生研究所(NIH)では脳小血管研究に大きな関心が集められ、研究の推進が提言されている。脳の機能的血管である小血管の異常である、アミロイドアンギオパチーや、脳小血管の変性疾患ともいえる脳小血管病について、その診断、予防方法を解明していく必要があるが、遺伝性脳小血管病である皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)に対して、アドレノメデュリンや塩酸ロメリジンを用いた臨床研究が進行中である。以前から、がん関連塞栓症による脳卒中の存在は知られていたが、近年、腫瘍循環器学の一環として、がんと脳卒中に関するレジストリ登録等の研究が進んでいる。日本人の死亡原因の第1位が悪性新生物(がん)、第4 位が脳血管疾患であり、両者の合併例も多い。しかし、両者の合併例には、治療介入戦略をはじめとして多くの課題やアンメットニーズがあるため、脳卒中診療とがん診療に関わる多職種による幅広い取り組みと職種間の相互連携が必要である。

(2)神経系腫瘍

トピックス

 神経膠腫を中心とした悪性脳腫瘍に対する多角的な治療法の開発が進みつつある。

 光感受性物質を用いた日本発の光線力学的療法や、交流電場腫瘍治療システムが

開発されている。

 NovoTTF などの新規医療機器も保険収載された。 その他の腫瘍では多くの分子標的治療薬の開発が進められている。

神経系腫瘍の診断と治療は、我が国ではこれまで主として脳神経外科と整形外科が担当している。しかし、運動麻痺や感覚障害などの神経症状を呈したときにまず訪れるのは脳神経内科であり、そこで診断され外科的治療が必要になった場合に外科に紹介されるのが一般的であり、効率的である。

また、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の診断は、コンピュータ技術と医工学の発展と共に画像検査が急速な技術的進歩を遂げ、海外では脳神経内科医の関与が年々増大してきていて、既に英国や米国では脳神経内科が脳神経外科や患者団体と協力して「脳腫瘍診療ガイドライン」を作成するなど積極的な活動を展開している(英国NICE: National Institute of Clinical Excellence、米国NCCN: National Comprehensive Cancer Network)。さらに、脳・脊髄・末梢神経腫瘍の治療も、全てが手術で治るわけではなく放射線治療や化学療法などの内科的治療も大きな比重を占める。また、2016 年のWHO 脳腫瘍分類は、脳腫瘍にも分子分類が取り入れられ、コンピュータ誘導性サイバーナイフ技術や抗体療法に加え、近年ワクチン療法や癌免疫療法などの新しい内科的治療法が次々と開発されていることと関連し、脳腫瘍にもプレシジョン・メディシンの時代が来たといって過言ではない。今や「内科的に脳腫瘍を治療する」時代に突入しているともいえる。我が国の将来を見据えたとき、不治の病とされてきた神経系腫瘍の治療成績向上のためには、海外と同様に脳神経内科を含むいわゆる「メスによらない」脳・脊髄・末梢神経腫瘍治療の研究の発展が必須である。診療面においても、海外では神経系を専門とする腫瘍内科医(neuro-oncologist)が専ら脳腫瘍の化学療法を行っており、今後我が国でも脳腫瘍を専門とする脳神経内科医を育成していく必要がある。具体的には患者ごとのがんゲノム解析結果をもとにして治療薬を選択するprecision medicine、免疫療法に伴う新しい合併症の管理、術後の緩和ケアなど、研究、診療の両面での関与が求められる。

(3)神経外傷、スポーツ神経学

トピックス

 急性/慢性外傷性脳症(acute/chronic traumatic encephalopathy: ATE/CTE)の

研究が進んでいる。

 今後、それらの病態を明らかにするためにPET などを用いた長期的な調査が

必要である。

我が国では、急速な高齢化ならびに地域スポーツの普及に伴って、転倒・外傷による脳・脊髄障害が増加してきている。また、交通外傷は依然として頭部外傷の重要な原因である。このようなスポーツや交通事故が関連した脳・脊髄外傷の診断と治療は、これまで主として整形外科や脳神経外科で行われていた。しかし、急性期の骨折や血腫は別として、脳・脊髄自体の障害については必ずしも外科的治療で改善するものばかりではない。また競技を退いて以降に病態が進行し、頭痛、注意障害、記銘力障害、気分障害、行動障害、運動障害(パーキンソニズム、失調、運動麻痺など)、認知症などの臨床症状を呈することもある。米国では退役軍人で同症状の発症率が高いことも知られている。その病態としては頭部外傷の反復に起因する進行性の神経変性で、病理組織学的変化としてはタウオパチーが主体と考えられている。欧米ではATE/CTE として脳神経内科においても発症機序の研究から実際の診療や予防活動まで行われている。最近はPET によるイメージングも進歩しているためタウなどの蓄積の長期的な観察が可能になっている。わが国でも、このような内科的なアプローチを必要とする急性/慢性外傷性脳・脊髄症の病態解明と治療法の開発については脳神経内科の積極的な貢献が必要といえる。さらにスポーツ神経学について言えば、ANA Sports Neurology Section Strategic Plan にもあるように、スポーツに関係した神経学的損傷についての研究と治療を行うばかりでなく、脳神経疾患を持つ患者のスポーツ参加への安全性を知ることや、神経損傷の神経心理的な後遺症とADL に及ぼす影響を理解すること、運動のもたらす神経学的な効用を理解することなどは、脳神経内科の大きな役割である。実際にスポーツ神経学で扱う疾患も多岐にわたり、緊急の対応を要する脳震盪、脳挫傷、脳出血、動脈解離ばかりでなく、脳神経内科が扱うべき外傷後片頭痛、ダイビングに伴う脳塞栓症、高山病、熱射病、横紋筋融解症、イップスなど幅広い。このうちイップスは以前には精神的な要因のみ強調されていたが最近では職業性ジストニアとして認識されておりその病態の解明、治療法の開発が望まれている。

また学生スポーツにおける死亡事故も調査されているが、柔道の頻度が高く、柔道の死亡事故は中学・高校の低学年・初心者が多いことがわかった。脳震盪を生じうるラグビー、アメリカンフットボール、柔道などでは競技におけるガイドラインも作成されている。死亡をはじめとする重大事故に対する防止策の構築に神経学会も関連団体とともに関与していくべきである。日本神経学会スポーツ神経内科セクションでは、現在スポーツに関係した神経学的損傷のうち、慢性期の神経障害(高次機能障害、認知症、運動障害など)を対象として、診断、病態生理、治療について

検討するとともに、脳神経疾患を持つ患者(てんかん、多発性硬化症、片頭痛、ポリオなど)のスポーツ参加の向上や安全性について検討し、できればそれに関するガイドラインを作成する活動を展開しつつある。

(4)認知症、高次脳機能障害

トピックス

 バイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的診断基準が提唱された。 アルツハイマー病の一部の疾患修飾薬がわが国でも承認された。 トライアル・レディ・コホートの構築が進んでいる。 今後、認知症疾患の臨床研究体制の整備が不可欠である。

社会の高齢化に伴い認知症の人の数は急増し、2024 年には国内で443 万人(65 歳以上の高齢者の12.3%)と報告された。さらに、認知症の前段階である軽度認知障害を有する人の数も認知症のそれに匹敵する。すなわち、計800 万人もの認知症性疾患を有する患者が存在し、高齢者の約3 割は認知症ないし軽度認知障害を有すると推計される。原因の過半数はアルツハイマー病であるが、血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭型認知症など多数の疾患が含まれる。認知症研究を推進し克服することは、高齢化で世界最先端を走るわが国の使命である。2000 年代後半から行われてきたアルツハイマー病バイオマーカーの確立を目指したADNI 研究などの多施設共同研究の結実として、2012 年にNIA-AA によりアルツハイマー病の診断基準が改訂され、バイオマーカーを用いた前臨床期AD(プレクリニカルAD)の診断が可能となり、さらに2018 年にはバイオマーカーを用いたアルツハイマー病の生物学的な診断基準(いわゆるAT(N)システム)が提唱された。特に研究においては、分子病態の異同や重複を明確にするため、アミロイドβ、タウ、神経変性の3 種のバイオマーカーの利用が欠かせなくなった。このようなバイオマーカーを含む臨床研究は、わが国でもJ-ADNI などが行われてきたが、欧米と比して総じて規模は小さく、件数も極めて少ない。また、アルツハイマー病以外の認知症疾患に対する取り組みは遅れている。理由として、こうした臨床研究は神経心理検査や脳画像を含め評価項目が多く、それに伴い、評価を行う医師や臨床心理士、コーディネーターなど人的リソースの確保や画像診断部門との密な連携が求められること、かかる費用が大きいことが挙げられる。そのため、いかに強固な研究体制を構築できるかが最大の課題である。また、バイオマーカーとして脳の変性病態をより良く反映する脳脊髄液の有用性はいまだ高い状況ではあるが、侵襲の少ない血漿バイオマーカーの妥当性の検証が進められている。アルツハイマー病は神経変性疾患の中で最も治療薬開発が盛んであるが、現在に至るまで疾患修飾薬の治験は失敗続きであった。その中で、昨今、複数の抗アミロイドβ 抗体薬が第2/3 相試験で、一部は部分的にだが有望な結果を出している。2021 年アデュカヌマブが最近米食品医薬品局(FDA)で認可されたが、効能実証の不確実、アミロイド関連画像異常(Amyloid-Related Imaging Abnormalities; ARIA)などの懸念事項によりわが国での承認は見送られた。しかし、抗プロトフィブリル抗体薬であるレカネマブが昨年FDA、そしてわが国で承認され、臨床現場での使用が可能になった。この流れに即応できるような、安全性確保と患者登録、並びに診療連携システムの準備が必要である。薬剤の有効性を最大化す

るため、投与時期を早期化する工夫も行われており、2010 年代前半から行われているA4 study やDIAN- TU に引き続き、いくつかの超早期大規模薬剤介入試験が進行中である。また、生活習慣介入による認知機能低下抑制効果を示したFINGER 研究に倣い、わが国を含め、世界で予防的生活習慣介入研究が進行中である。このような介入研究の対象の多くはプレクリニカルアルツハイマー病や健常者であり、有症状者とは異なった被験者募集戦略が必要である。そこで、ウェブ経由で効率的に治験や臨床研究に適格である可能性の高い被験者を選択し、プールするトライアル・レディ・コホート(Trial Ready Cohort; TRC)の構築が進んでいる。TRC は、認知症の疫学動態調査、特別な機器を用いない日常生活における早期診断法の開発にも役割を果たすと考えられる。アルツハイマー病は、一部の遺伝性病型を除き原因・発症機構は未だ十分には解明されておらず、研究に使用されてきた実験モデルは、必ずしもヒトにおける病態を正確に再現しているとはいえない。認知症患者由来の臨床情報、画像、脳脊髄液、血液、遺伝子、脳組織、iPS 細胞などの多面的なリソースを統合的に収集し、データやリソースを外部研究者にもシェア可能な枠組みを作って、研究を推進する必要がある。また、認知症疫学・臨床研究拠点と共に病態解明のための疾患研究拠点の整備も必要で、これらの認知症研究拠点ネットワークを構築し、病因・分子病態解明及び治療・予防法開発のための研究を強力に推進する必要がある。特筆すべきことは、認知症、中でもアルツハイマー病は加齢依存性変性疾患であり生理的加齢変化との共通点も多いことから、その制御すなわち認知症の克服は老化そのものの制御にも連なるものであり、そのインパクトは生物学的にも社会的にもきわめて大きい。

さらに、認知症でもよく見られる高次脳機能障害としての様々な症候、例えば失語、失行、失認、計算障害、見当識障害、判断力障害、遂行力障害、常同行動などの行動異常、幻覚、妄想、うつ状態、無気力、衝動制御障害、睡眠障害などは、様々な精神疾患の症候と共通点が多い。そのため、これらの症候の責任病巣、責任回路・ネットワーク、発現機序を器質的病巣が明確でバイオマーカーが確立している脳神経疾患において解明することは、精神疾患の病態解明にも大きく貢献すると思われる。これには画像研究が特に重要となる。これらの治療研究に加えて、無症状期から進行期まで認知症を社会で支えるシステムの構築、ケアの体制の確立、そして、それに携わる医療者の育成は、脳神経内科の重要な使命と考える。

(5)発作性神経疾患(てんかん)

トピックス

 素因性てんかんではイオンチャネル以外の遺伝子変異が明らかになった。 三者間シナプスやネットワーク病態のてんかん原性への関与が明らかになった。 抗てんかん原性薬や医工連携による診断技術・デバイスの開発が望まれる。

 ネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療の

開発が望まれる。

 てんかん診療拠点病院の全国展開による大規模臨床研究体制の構築と包括的診療

体制の整備が必要である。

てんかんは100 万人単位で発症する頻度の高い脳神経疾患である。超高齢社会の到来で発症率・有病率とも小児・青年と高齢者に2峰性の分布となった。生命予後は悪くはないものの誰にでも起こりうる疾患であり、QOL の高い健康・長寿大国を目指すために、我が国としてしっかり取り組むべき疾患であり、正しい予防・治療法を開発し広める事が不可欠と言える。

てんかんは、国民の約100 人に一人と高頻度に発症する疾患で、完全寛解は未だ困難ではあるが、抗てんかん発作薬の進歩により発作をコントロールすることはかなりできるようになってきた。超高齢社会が進むにつれ、小児・若年発症の患者に加え、脳卒中、認知症や腫瘍などに関連した高齢発症てんかんの増加がさらに見込まれる。治療面では、新規抗てんかん発作薬の登場で合理的多剤併用が可能となり副作用は少なくなってきたものの、未だに約3割は薬剤抵抗性(難治)である。抗発作薬はあるが抗てんかん「原性」薬がない現状を反映している。内科治療に加えて、てんかん焦点摘出術やデバイスによる緩和治療まで治療の選択肢は広いが、適切な治療選択を行わないと難治化し、また社会的影響の大きい疾患である。このような現状を踏まえ、脳神経内科医は成人てんかんの内科治療の担い手としてますます貢献が期待される。同時に、行政・関連診療科・他職種と協働して、てんかん支援拠点病院(現在29 都道府県に限定)や包括的てんかん専門医療施設の整備を全国で展開し、大規模臨床研究体制の構築と患者の就労支援や社会参加を推進することが重要な課題である。世界的にみても、WHO が2022 年5 月からの10 年間にわたる「領域横断的なてんかんと神経疾患の世界行動指針、Intersectoral global action plan on epilepsy and other neurological disorders (IGAP)」を承認し、てんかんにおいては患者の90%がてんかんは治療可能な脳の病気であることを理解し、80%が適切な抗発作薬を享受することができ、70%が良好に発作が抑制されていることを目指す、という目標が掲げられている。

てんかん病態に関しては、素因性てんかんではイオンチャネルに加えシナプス間隙の分泌タンパクの遺伝子変異やイントロン領域の繰り返し配列の異常延長が明らかとなった。結節性硬化症で注目されたmTOR 経路の遺伝性変異(生殖系・体細胞変異)が限局性皮質異形成でも生じることが明らかとなり(mTORopathies)、mTOR 阻害剤などによるprecision medicine の可能性から注目される。臨床神経生理・

病理・数理の融合研究から、てんかん発作(急性症候性発作、慢性てんかん)では、ニューロンだけでなく、アストロサイトの積極的関与が明らかとなってきた。マクロレベルでは、脳波・機能的MRI 同時計測や頭蓋内電極を用いた機能的結合(皮質律動)や因果的結合(皮質皮質間誘発電位)解析から、てんかんのネットワーク病態が明らかとなってきた。てんかん原性の解明には、このような神経回路やネットワークに注目し、エフェクトサイズの大きな遺伝子変異のiPS 細胞、脳オルガノイドや動物モデルの樹立に加え、様々な原因に共通する難治化(てんかん原性の悪化)プロセスの解明が望まれる。高齢発症てんかんは、疫学研究から脳血管障害やアルツハイマー病など変性性認知症と密な連関があることが明らかとなってきた。病態解明に向けて、シナプス過興奮、異常タンパク蓄積、神経血管ユニット障害の関連に焦点を当てた基礎・臨床研究の推進が望まれる。

治療面では、てんかん原性を抑制する根本治療薬(抗てんかん原性薬)の研究が望まれる。また、医工連携から、神経救急の現場や在宅で簡易に使用できる超小型脳波計の開発、脳波診断におけるAI の活用、発作予知のウェアラブルデバイスの開発、ビッグデータからの個別化治療の推進が期待される。現在、デバイス治療として迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation: VNS)に加え視床前核の脳深部刺激療法(deep brain stimulation:DBS)が保険収載されている。北米では頭蓋内電極でてんかん焦点から発作発射を検知し高頻度電気刺激で介入する応答性神経刺激療法(responsive neurostimulation:RNS)が上市されている。これらの刺激療法は長期の刺激介入により発作抑制率の増加が報告されるが、その機序は未だ明らかでない。頭蓋内電極からの微小な電気刺激による刺激誘発脳電位(皮質皮質間誘発電位)を用いた因果的結合解析からはてんかんネットワーク病態の関与が推定される。ニューロモデュレーション効果の包括的理解には、分子・神経回路・ネットワークレベルでの学際的研究が望まれる。てんかんネットワーク病態の理解からテーラーメイドのニューロモデュレーション治療が可能となれば、薬剤抵抗性てんかん患者の第3 の治療として大いに期待される。

(6)発作性神経疾患(頭痛)

トピックス

 抗CGRP 抗体薬、抗CGRP 受容体抗体による片頭痛治療がわが国でも承認され成果

をあげている。 頭痛の診療ガイドライン2021 が作成公開された。

 脳機能画像、分子生物学的手法を用いた片頭痛の病態に対する脳科学研究がすすめ

られており成果をあげている。

片頭痛の病態にCGRP やPACAP38 が関与していることが明らかにされ、治療薬開

発のターゲットとなっている。

頭痛は、ありふれた症状で大部分の人が経験する。一次性頭痛は頭痛そのものが問題である疾患で片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛を含む三叉神経自律神経性頭痛などに分類されており、未解決の問題が多く残されている。片頭痛は高頻度かつ日常生活の支障が非常に大きい脳神経疾患である。片頭痛の急性期治療は、トリプタンの登場により進展したが対症療法に留まっており、急性期治療薬の使用過多による慢性化が解決すべき課題となっている。トリプタンは血管収縮作用があり虚血性心疾患や脳血管障害のある片頭痛患者には使用できなったが、安全性の高いラスミジタンが開発され使用可能となっている。三叉神経血管系の神経原性炎症に重要な役割を果たすカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)をターゲットとした薬剤の開発が進められ、抗CGRP 抗体薬(ガルカネズマブ、フレマネズマブ)、抗CGRP 受容体抗体薬(エレヌマブ)が片頭痛の予防薬として使用可能となり、片頭痛治療が大きく進展した。さらに低分子のCGRP 拮抗薬(ゲパント)が開発されている。多くの頭痛患者がこれらの新規治療にアクセスでき、その恩恵に浴せる環境を整備する必要がある。研究面では、頭痛の動物モデルの開発、原因遺伝子や関連遺伝子の探索がなされ、原因の一部としてイオンチャネルや神経伝達物質との関連が見いだされている。さらに脳機能画像による痛みの機序に関する研究が進行している。これらを推進し、正確かつ早期の診断を可能とし、より効果的な個別化治療・予防法を開発する必要がある。頭痛性疾患の診断には国際頭痛分類第3版の日本語版が作成されている。また、わが国における頭痛医療の均てん化と標準的治療の普及を推進するために「頭痛の診療ガイドライン2021」が作成され公開されている。

(7)神経変性疾患

トピックス

 遺伝性神経筋疾患への核酸医薬・遺伝子治療薬が承認された。 エクソームシークエンスの実装により、多くの遺伝性疾患の診断が可能となった。 タウのPET リガンドが開発された。 変性疾患の原因タンパク質について、その構造、物理特性が解明された。 変性疾患において、プリオン仮説の実証が進んだ。 今後、超早期診断と予後予測を見据えた、レジストリ整備と研究が必要である。 今後、核酸個別化治療を見据えた制度整備が必要である。

神経変性疾患領域は、根本治療の幕開けの時代にある。まず、脊髄性筋萎縮症(SMA)に対する核酸医薬、遺伝子治療が実現した。これは、遺伝性の神経変性疾患に対し、人類が初めてその予後を目に見える形で変えた事例である。またデュシェンヌ型筋ジストロフィー症、遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)に対しても核酸医薬が実現した。重要なことは、遺伝性の神経変性疾患に対し、核酸医薬や、遺伝子治療による根本治療原理が確立した事である。この戦略は、理論上、全ての遺伝性神経変性疾患に応用可能である。実際、家族性筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病への核酸医薬の治験も開始され、病原タンパク質の減少が報告されている。また、各家系の変異をターゲットとした個別化された核酸医薬の治験も開始され、究極の個別化医療が実現しようとしている。

この流れの中、希少疾患の治験方法、核酸医薬の治験方法について、いままでの治験とは別の視点で整備される必要がある。また、治療の時代であるからこそ、未発症者の遺伝子診断、治療介入開始時期について、ELSI を洗い出し、社会制度を整備する必要がある。さらに、遺伝性神経変性疾患への究極の治療方法として、体細胞レベルでの遺伝子編集治療も視野に入ってきている。この治療方法に対しても、倫理的、制度的な問題点の洗い出しと、社会制度の整備を進める必要がある。同時に、これらの治療に関する知財獲得を積極的に推進する。来たるべき核酸医薬、遺伝子治療の時代に、我が国が国際的なイニシアチブをとるべく、官民が連携し取り組むことが望まれる。

一方、大多数を占める非遺伝性の孤発性神経変性疾患は、その蓄積するタンパク質が同定され、病態の理解が進んだ。まず、蓄積タンパク質には、液–液相分離という物理特性があることが判明した。液‐液相分離という現象は、アミロイド凝集体を作るようなタンパク質やRNA などが分子的相互作用を持って高濃度に集合する現象のことで、多くの神経変性疾患にみられるタンパク質凝集体ができるきっかけになる可能性が示された。また従来蓄積タンパク質が同じでも、異なる病型を取ることが謎とされてきたが、クライオ電顕により、同じタンパク質でも、病原性をもつ状態の高次構造が、疾患毎に異なることが判明した。また、患者の脳内から抽出した凝集体をマウスの脳に打ち込むと、内在性の同一のタンパク質を巻き込んだ凝集の伝播が引き起こされること、さらにはその凝集体の構造は元の患者脳内の

凝集体と類似する構造であることが示された。これらの知見は、神経変性疾患の、いわゆるプリオン仮説を強く示唆する。構造変化や、その伝播に影響を与える要因の検討から、全く新しい治療方法の開発が試みられている。この分野では、生物物理、先端顕微鏡学など、他の領域の科学者の積極的な参入が革新をもたらしている。我が国でも、大型放射光施設SPring-8 によるα-シヌクレイン構造の解明など、他分野の知の積極的な融合が成果を上げている。しかし、未だ十分ではなく、今後、応用物理学者、応用数学者などの、神経病態学分野への積極的な参入を可能とする研究の場の整備と、それを担う人材の育成が望まれる。

また、基礎的な研究から、これらのタンパク質の量の動的平衡状態の乱れが、異常な相転換を誘導することが判明しつつある。この仮説から、これらのタンパク質に対する、抗体療法が提案され、アルツハイマー病に対し、抗アミロイドβ 抗体医薬であるレカネマブが、我が国で初めての疾患修飾薬として承認された。同様に、タウ、α-シヌクレインに対する抗体療法の治験も開始されている。また、タンパク質の安定化作用を持つアルギニンの脊髄小脳失調症に対する治験も国内で行われた。多系統萎縮症に対しては、関連遺伝子解析から候補となったコエンザイムQ10 の治験が行われ、有効性が実証された。一方、我が国では、孤発性神経変性疾患患者由来の多数のiPS が作成され、これらを用いた薬剤スクリーニングにより、候補薬剤が示され、治験が進められている。この様に、現在、様々な治験が、孤発性神経変性疾患に対し進められる時代となった。

治験の時代に入り、神経変性疾患の早期の診断と、正確な予後予測の重要性が改めて認識されている。脳神経疾患では、現在の医療手技で検出できる“いわゆる発症時”では、治療介入には遅いと考えられる。この時期には、すでに多くの神経が失われ、異常タンパク質も広範囲に広がっている。治験を成功させるためには、より早期の介入が必要である。その為には、発症前、もしくは超早期の診断技術の開発が急務である。この目的で、各蓄積タンパク質に対する特異的なリガンドを用いたPET は、期待できる手法である。この分野では、我が国がリガンドの開発で先行している。また、血液や脳脊髄液を用いて、神経細胞死を反映するバイオマーカー、病的タンパク質を増幅し検出する方法の開発が進められている。我が国では、質量分析法を用い、血清からアルツハイマー病の早期診断を可能とする技術が開発された。さらに、パーキンソン病に対して、血清中のαシヌクレインのシードを検出する技術が開発された。今後、超早期、もしくは発症前の非侵襲的な診断技術、そして、その進行を鋭敏に捉える技術の開発が、精力的に推進されるべきである。疾患進行予測や診断に関しては、AI・数理モデルを積極的に導入し、病態機序の数理モデルをふまえた上での、実用性の高い、疾患進行モデルの作成が望まれる。これにより治験がより効率的に進められることが期待される。

神経変性疾患研究には、疾患レジストリが重要である。我が国では、難病法などにより、これらの疾患の患者さんの、医療アクセスが担保されており、大変優れている。しかし、そのレジストリの作成は、残念なことに、不十分である。我が国ではプリオン病や筋ジストロフィー症、ALS、成人SMA のレジストリが軌道に乗っている。これらを手本とし、今後、日本人に於ける、神経変性疾患のレジストリの整備が望まれる。一方、発症前の先制医療をめざし、我が国でもパーキンソン病やレヴィ小体病の前駆期

コホート研究が行われており、さらなる拡充が望まれる。さらに、生体試料、剖検組織の、バンク化の推進とデータの集約化が必要である。特に、神経病理の研究の場が少なくなりつつあり、早急な対処が必要である。ヒト神経組織を用いた研究の重要性は、全く失われていない。死後組織の集積は、わが国に優位性があり、量・質共に国際的に牽引してきた分野である。事実、我が国の良質な脳病理検体を用いたクライオ電顕から、疾患タイプ特異的な凝集体構造の違いが見出されている。しかし、近年、この分野での人材育成が困難となっている。この優位性を失わない為に、研究の場の整備と、人材の育成が急務である。

ゲノム解析研究によって、ほぼすべての遺伝性神経変性疾患の遺伝子が単離され、孤発性神経変性疾患の関連遺伝子群も単離された。これらの遺伝子から、各々の疾患の、病態分子ネットワークが明確となった。現在、明らかとなったネットワークの各分子をターゲットとした治療方法の開発が試みられている。また、これらの遺伝情報は、早期診断や病態予測にも寄与すると考えられ、がんゲノム解析の様な情報の集約化が必須である。

一方、神経変性疾患の病態研究は、グリア細胞、脳小血管、排泄系など、神経以外の組織の寄与が明らかとなった。米国では、神経変性疾患への脳小血管の寄与、免疫系の寄与について、過去10 年、強く推進を図り、この分野の世界的な研究を牽引している。しかし、我が国では、脳循環系、免疫系の研究者と、変性疾患の研究者との交流が少なく、これらの分野横断型の研究のより一層の拡充が必要である。これらの解析には、一分子解析、マルチオミックス解析、シングルセル解析、二光子励起レーザー顕微鏡、透明化技術、先端画像解析技術などが必須であり、免疫学、循環学、組織学などの知識を総合する必要がある。また生化学解析で得られるデータ量は爆発的に増加しており、データ駆動型の解析には数学的解析が必須である。このように、より多分野の知識が必要とされ、さらに、モデル動物研究と、ヒト研究を融合していく必要がある。今後の病態研究は、より広い視野でこれらの研究を鳥瞰、統合していく必要がある。現在のAMED を中心とした疾患研究支援は非常に狭い成果主導型であり、このような融合型の研究領域の育成にはそぐわない。このような融合領域の形成と育成の為に、探索的であり、かつ融合型の研究支援制度が強く望まれる。

一方、失われた神経機能・神経細胞に対するリハビリテーションや再生医療による治療も重要である。リハビリテーションとしては、我が国で開発されたサイバニクスによる随意運動障害治療の、さらなる普及・研究が期待される。また再生医療に関しては、パーキンソン病に対し、iPS 細胞を用いた細胞移植・再生治療の治験が開始され、その成果が期待される。またMR ガイド下集束超音波療法による回路操作を用いた、運動障害の改善治療方法の研究も進んでいる。

(8)神経感染症

トピックス

 マルチプレックスPCR である髄膜炎・脳炎パネルが承認され神経感染症の臨床診

断に実用化されている。

 ワクチン定期接種化によりインフルエンザ菌髄膜炎症例はほぼなくなったが、肺

炎球菌においてはワクチンでカバーされていない血清型感染症が増加しているた

め、新規ワクチンの導入が準備されている。

 自己免疫性脳炎に関わる種々の神経細胞表面抗原と臨床スペクトラムが解明され

つつあり、国内でも自己免疫性脳炎を対象にした臨床試験が進められている。

髄膜炎・脳炎は、重症化すると恒久的な脳損傷による重篤な後遺症、さらには致死的転帰も招くことがあるため、迅速な診断と早期に的確な治療を開始することが必要なNeurological Emergency の疾患として位置づけられている。髄膜炎・脳炎に対する抗菌薬や抗ウイルス薬の治療が進歩したが、原因は細菌、ウイルス、結核、真菌など感染症のほか自己免疫機序によるものなど多岐にわたるうえ、臨床現場では速やかに原因病原体を同定することが困難な時も少なくなく、必ずしも満足すべき治療成績は得られていない。以上を踏まえて髄膜炎・脳炎の診療では、年齢や基礎疾患などから原因微生物を考え、推定される原因微生物をカバーする初期治療(Empiric Therapy)をできるだけ早期に開始することが最優先であり、原因微生物の同定後に確定的治療(Definitive Therapy)につなげる必要がある。これまで一部の病原体に対するPCR 法が臨床診断に用いられてきたが、2022 年に保険収載されたFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルは約1時間でウイルス、細菌、真菌を含む計14 種の病原体を検出できるマルチプレックスPCR であり臨床的有用性が高く実用化されている。ただし、結核菌を含めてFilmArray 髄膜炎・脳炎パネルに含まれていない病原体もあるため、従来法との相補的な診断は必要である。また、メタゲノム次世代シークエンシング技術など新たな診断技術の開発にも取り組みを続ける必要がある。Haemophilus influenzae type b(Hib)ワクチンと13 価結合型 S. pneumoniae ワクチン(PCV13)の定期接種化によりHib 髄膜炎の症例はほぼ消失した。一方、肺炎球菌ではPCV13 でカバーできない血清型による感染症が増加し罹患率の減少は約60%にとどまっている。PCV13 非含有血清型の中には相対的に侵襲性が比較的高く、重篤な臨床転帰との関連を指摘されている血清型も報告されているため、より幅広い血清型の肺炎球菌に有効な新規ワクチン開発が試みられている。その中で2022 年にPCV15 が国内薬事承認され高齢者または肺炎球菌に罹患するリスクが高いと考えられる成人を対象として任意接種が可能となり、2024 年4 月からは小児の定期接種に導入されている。また2024 年3 月にはPCV20 が国内で製造販売承認され使用に向けて準備されており、海外では多価結合型ワクチンの開発も進められている。抗補体モノクローナル抗体製剤の使用は、髄膜炎菌感染症の発生リスクを1,000~2,000 倍増加させると

され、治療患者には事前の髄膜炎菌ワクチン接種が求められるが、完全予防は難しい。そのため、患者と医療者に対する疾患啓発、早期受診と迅速治療の重要性など髄膜炎菌感染症リスク管理を周知する必要がある。今後も神経疾患、中でも神経免疫疾患に対する分子標的薬の使用が増加することが見込まれるため、感染症リスク対策に一層取り組む必要があると考えられる。急性脳炎の原因は約40%が感染性脳炎であり、単純ヘルペスウイルスは全体の約20%を占めることから、抗ウイルス薬による早期治療の重要性がすでに認識されている。しかし、原因不明例は約半数に上り、最近では原因不明とされてきた脳炎患者の中から、N-methyl-d-aspartate 型グルタミン酸(NMDA)受容体を含む脳神経細胞表面の受容体や膜蛋白に対する抗体群(神経細胞表面抗体群)が関与する自己免疫性脳炎があることが判明している。自己免疫性脳炎は急性脳炎の20〜30%を占める実態も明らかになり、急性脳炎における重要な鑑別疾患となっている。神経細胞膜表面蛋白を標的とする自己抗体群が神経細胞障害を引き起こすメカニズムとして、これらの抗体群が細胞表面標的蛋白の発現を可逆的に低下させることが見いだされており、免疫療法の遅れが重症化や転帰不良につながる。そのため、第1 選択治療として副腎皮質ステロイドや免疫グロブリン療法を開始し、第1 選択治療の効果が不十分な場合は、第2 選択治療としてシクロホスファミドやリツキシマブの免疫抑制薬を使用することが海外の報告をもとに推奨されている。しかし、これらの薬剤はいずれもわが国では保険未承認であり、特に日本の臨床現場でリツキシマブを使用することは難しい状況である。国内では2024 年3 月時点で、自己免疫性脳炎に対する免疫グロブリン療法、NMDAR 抗体陽性またはLGI1 抗体陽性の自己免疫性脳炎を対象にしたサトラリズマブの臨床試験が進行している。神経感染症の治療は、単に病原体に対する治療のみでは不十分であり、感染に伴って生じる宿主免疫応答などの生体防御機構に対する治療も必要があることが明らかになってきている。また、単純ヘルペス脳炎などウイルス感染症を契機に神経細胞表面抗体が産生され、自己免疫性脳炎として脳炎が再発することがあることも判明している。今後は、神経感染症と自己免疫性脳炎を統合的に捉えた早期診断法の開発と診療アルゴリズムの構築が求められる。また、治療成績をさらに向上させるためには、病原体に対する新規薬剤の開発に加え、感染と免疫系のクロストークの解明と発症病態に基づいた新たな治療戦略の策定が必要である。

(9)COVID-19

トピックス

 オミクロン株派生型による感染であっても、脳炎・脳症や脳卒中などの神経筋合併

症を認め、予後が不良となる。

 長期間症状が持続する患者(いわゆるlong COVID)やワクチン後の副反応におい

ても、神経筋領域の症候や疾患が多い。

 long COVID、ワクチン後副反応に対する病態解明と、診療体制ならびに治療法の確

立は総力を上げて取り組むべき課題である。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)では、急性期において頭痛やめまい、筋痛、嗅覚・味覚障害などの神経筋症状をしばしば認める。また脳炎・脳症から脳卒中、運動異常症、末梢神経障害、筋炎に至るまで、きわめて多彩な神経筋合併症をきたしうる。これらの合併症のうち、脳炎・脳症や脳卒中などを認める場合、生命予後は不良となる。オミクロン株派生型による感染であっても、免疫力の低下した高齢者や何らかの併存疾患を有する患者、ワクチン未接種者などでは生じうる。これらの合併症の病態機序としては、SARS-CoV-2 ウイルスの脳や血管への直接感染、血液脳関門の破綻、血栓形成、サイトカイン血症や自己抗体による間接的な神経障害などが関与する可能性が示唆されている。患者の予後を改善するためには、個々の合併症の病態を解明すること、ならびにその病態にあった治療法を確立する臨床試験の推進が我が国でも求められる。

また感染後、長期間症状が持続する患者が存在する。COVID-19 では発症から4 週までを急性期、4 週から12 週までを亜急性期、それ以降を慢性期と呼ぶが、このうち亜急性期と慢性期の症状を合わせてlong COVID、もしくは急性期後 COVID-19 症候群と呼ぶ。また世界保健機関(WHO)はpost COVID-19 condition という名称を提唱している。具体的な症候としては関節痛、咳、呼吸苦、動悸、胸痛、脱毛に加え、brain fog、物忘れ、慢性疲労、頭痛、しびれ・疼痛、嗅覚・味覚障害、筋痛などの神経筋症状を呈する。brain fog は「脳の中に霧がかかったような」状態になる認知機能障害の一種で、記憶障害、知的明晰さの欠如、集中力不足、精神的な疲労などが生じる。慢性疲労は持続性で、日常生活や就業が困難になることもあり、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群との類似性も指摘されている。感染者数の増加に伴いこれらの後遺症を呈する患者は増加の一途をたどり、社会的な損失も大きいものと推測される。特にCOVID-19 の罹患が将来の認知症発症の危険因子となることを示す複数の報告がなされている。推進すべき研究としては、まずこれらの患者に対する診療体制とケアモデルを確立することが挙げられる。かかりつけ医と脳神経内科専門医の役割や連携方法を構築することは喫緊の課題と言える。具体的には適切な問診と検査、そして検査異常を認めた場合と認めない場合の対処法や連携を確立する必要がある。また薬物療法を開発するためには病態機序の解明が不可欠である。これまでlong COVID の病態機序として、組織内に残存するウイルス抗原・RNA により引き起こされる慢性炎症、急性ウイルス感染後に誘

発される自己免疫、細菌叢またはウイルス叢のdysbiosis、未修復組織傷害などが指摘されているが、今後の一層の解明が求められる。そのうえで、病態機序に基づく治療の有効性を検証するための臨床試験を推進する必要がある。加えてlong COVID の発症を予測する危険因子や、診断や重症度、治療効果を判定するためのバイオマーカーを同定する必要がある。これらを行うためには、海外における研究が示したように、Electronic Health Record(EHR)を用いた大規模な患者登録システムが必要であり、我が国でも速やかな導入・整備が求められる。

ワクチン後の副反応に対する研究も必要である。ワクチンはlong COVID の発生を抑制することが明らかにされたが、一方で副反応もきたす。具体的には心筋炎、心膜炎、ギラン・バレー症候群、脳静脈洞血栓症、若年女子に多い機能性運動障害などがある。神経領域の副反応が多く、病態や治療法の開発を進める必要がある。Long COVID と同様に診療体制を確立すること、病態を解明し、治療法や予防法につなげることが求められる。

(10)免疫介在性神経疾患

トピックス

 免疫学的な病態(自己抗体など)に基づく診断学が実践されるようになった。 長期予後を見据えた病態修飾もできるようになった。

 特定のリンパ球や補体・サイトカインなどを標的とした分子標的薬剤の開発が

進められている。

 治療リスクを最小化する方法論の確立や、我が国における疾患レジストリの充実

とリバース・トランスレーショナルリサーチの促進が必要である。 モノクローナル抗体などのバイオ医薬品が治療に利用可能となった。 大型血管炎の診断にFDG-PET が保険適用となった。 研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)などの免疫機序を介した神経難病(神経免疫疾患)は、我が国の生活の欧米化などに伴い、急速に増加してきている。神経免疫疾患の診断マーカーとしては、従来からよく知られているMG のアセチルコリン受容体抗体やMuSK 抗体に加えて、ギラン・バレー症候群のガングリオシド抗体、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMOSD)のアクアポリン4 抗体、免疫介在性脳炎などのNMDA 受容体抗体やLGI1/Caspr2 抗体、封入体筋炎のcN1A 抗体、壊死性ミオパチーのSRP 抗体やHMGCR 抗体、自己免疫性自律神経節障害のgAChR 抗体など、続々と新しい自己抗体が発見され、その分子病態の解明が進むとともに、従来、免疫機序が想定されていなかった脳神経疾患においても、関連する自己抗体が発見されるなど、免疫介在性の脳神経疾患の範囲は拡大しつつある。あるいはMOG 抗体関連疾患のように、自己抗体を基点とした診断名の再編を試みる動きもある。さらに、がん領域におけるPD-1 抗体に代表される免疫チェックポイント阻害薬の台頭により、治療合併症として生じる免疫介在性の脳神経疾患も増加している。これら神経免疫疾患の治療は、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤などの従来の選択肢に加えて、近年、分子標的薬の開発が進み、新たな選択肢が急速に増加している。たとえばMS ではα4 インテグリンを標的とするナタリズマブやCD20 を標的とするオファツムマブ、MG やNMOSD では補体C5 を標的とするエクリズマブ・ラブリズマブが上市され、さらにMG には補体C5 を標的とするジルコプラン、胎児性Fc 受容体(FcRn)を標的とするエフガルチギモドやロザノリキシズマブ、NMOSD にはIL- 6 受容体を標的とするサトラリズマブやCD19 を標的とするイネビリズマブも上市され、CD20 を標的とするリツキシマブの効能にもNMOSD の再発予防が追加された。さらに新たな分子標的薬の臨床開発も進められている。新しい治療薬の確立により、より強力な、あるいは新たな病態修飾効果が得られる一方で、進行性多巣性白質脳症や侵襲性髄膜炎菌感染症などの治療薬特異的な合併症も生じており、治療に伴うリスクマネジメントが求められるようになっている。

神経免疫疾患は、総じてライフスタイルの変化の影響を大きく受けるので、引き続き全国的な疫学的動向を、臨床疫学調査によって絶えず監視していくことが不可欠である。同時に疾病自然史、各治療薬の長期的な病態修飾効果の実態把握やリスク管理のため、従来から実施されている定期的な全国臨床疫学調査に加えて、喫緊に疾患レジストリを構築する必要がある。我が国固有の疾患データを基に、診断、治療反応性、予後予測などのバイオマーカーやアルゴリズムを見出し、個別化医療の実装へ繋げることが重要である。これには、臨床情報と連動した、従来の自己抗体やHLA などの免疫学的分子の系統的な探索、GWAS やエピゲノム解析などの遺伝学的な網羅的解析に加え、一細胞オミクス・空間オミクス解析を展開することにより、基礎的病態研究にとどまらず、創薬などへ臨床応用できる可能性がある。さらに、これら包括的な疾患レジストリを用いて、アジアや欧米の研究機関との共同研究により人種による異同などを解明することが望まれる。特に中枢神経系疾患においては、加えてMRI やPET などの構造ないし機能に関する画像データを同時に対比させていくことが重要である。すでに慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)およびNMOSD については疾患レジストリ登録がそれぞれ開始された。これまで同様に基礎研究に根ざしたトランスレーショナルリサーチを推し進めつつ、臨床医学より得られたデータに基づくリバース・トランスレーショナルリサーチを促進し、これらの有機的な連携を通じて、診断・治療の最適化と、unmet medical needs の抽出とそれに対する革新的治療の開発を可能にすることが重要である。

全身的な免疫・炎症病態は同時に神経系を侵すことがある。これらの疾患は近年の分子標的薬の発達により特異的な治療方法が開発される可能性があり、より精力的な疾患の集積が重要である。中枢神経を主として標的とする疾患には、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、橋本脳症、スイート病、末梢神経を標的とする疾患にはシェーグレン症候群、筋を標的とする疾患には多発筋炎・皮膚筋炎がある。サルコイドーシスは、中枢神経、末梢神経、筋のいずれも標的とし得る。血管を侵し、神経障害を来す疾患は、大血管を主座とする高安動脈炎、巨細胞動脈炎、中血管を主座とする結節性多発動脈炎、小血管を主座とするANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症)などがある。その他、血栓により中枢神経症状を来す抗リン脂質抗体症候群や、リウマチ性多発筋痛症、RS3PE(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)症候群などがある。近年この分野では好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に対する抗IL-5 抗体などモノクロール抗体を含むバイオ医薬品の開発が急速に進んでおり、治療の選択肢が広がった。一方診断においても2018 年から高安動脈炎、巨細胞動脈炎に対するFDG-PET 検査が保険適用となった。今後適切な診断・治療により良好な転帰が期待できる症例が増えると予想される。これらは、全身疾患であるため、多くの臓器別の専門家が参画しているが、脳神経内科医の関与は十分ではない。しかし、神経病変は、ADL とQOL に最も大きく影響を与える。また、脳・神経系の免疫システムは全身のそれとは異なる。これらの点から、臨床面、基礎面で、より多くの脳神経内科医の参加と貢献が必要である。症例、リソースの集積を念頭に置いた、研究拠点整備と、他学会との連携を推進する環境を整える必要がある。

(11)末梢神経疾患

トピックス

遺伝性ATTR アミロイドーシス(家族性アミロイドニューロパチー)の予後が

siRNA 治療薬により改善しつつある。

慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー

(MMN)、ギラン・バレー症候群(GBS)の国内ガイドラインが改訂された。 CIDP、ギラン・バレー症候群における生物学的製剤の開発が進んでいる。 CIDP のレジストリが構築され登録が進められている。

末梢神経は中枢神経系(脳・脊髄)と末梢効果器(筋肉、感覚受容器など)を結ぶ伝導路である。末梢神経の障害(ニューロパチー)は筋萎縮・筋力低下、感覚障害(しびれ感、痛み、無感覚)、自律神経障害(たちくらみ、発汗障害、陰萎など)などの症候としてあらわれる。いずれも患者のADL とQOLを大きく損ない、また、咽頭・喉頭筋や呼吸筋の麻痺は嚥下障害や呼吸障害をきたし致命的となりうる重要な疾患群である。しかし、患者の治療という観点からは、まだ不十分な現況にあると言わざるを得ない。この原因は、1原因疾患がcommon disease から希少疾患まで極めて多岐にわたるため、治療の大前提となる正確な診断のためには、現状で大きく不足している脳神経内科専門医による診察・検査が必須であること、2疾患特異的な治療法が確立した疾患がまだ少数にとどまっていること、3重篤な疾患の多くは希少疾患であり、病態解明及び医薬品開発が困難であることの3 点に集約することができる。末梢神経障害は脳神経内科外来の初診患者の約10%強を占め、わが国での患者数は約1,000 万人と推定される重要な疾患群である。なかでも患者数の多いcommon disease は糖尿病性ニューロパチー(国内推定患者数430 万人)とアルコール性ニューロパチー(同220 万人)の2 つである。高血糖、大量飲酒などの直接的原因の排除が第一義的な治療法であるが、多くの患者はこの目標が十分に達成できず、ニューロパチーの進行によって足壊疽、足切断などを余儀なくされている。特に有病者数の多い、糖尿病性ニューロパチーについては、疾患修飾薬の開発が急務である。

その他の主要な末梢神経疾患として、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性ATTRv アミロイドーシスなどの遺伝性末梢神経疾患、ギラン・バレー症候群(GBS)やCIDP などの炎症性末梢神経疾患などがある。遺伝性末梢神経疾患に対しては、次世代シーケンサーを駆使して、診断できる遺伝子変異のさらなる拡充を図るとともに、分子病態の解明に基づいた疾患修飾薬の開発が必要である。遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー)については、主要な原因となっているトランスサイレチン(TTR)の4 量体の解離及び変性を抑制することでアミロイド形成を阻害するタファミジスメグルミン、変異TTR mRNA を抑制するsiRNA 治療薬が実用化され、予後が大きく改善しつつある。現在、次世代のsiRNA やアンチセンス核酸などの核酸医薬やゲノム編集による治験が進行しており、今後の更なる発展が期待される。炎症性末梢神経疾患においては、CIDP、GBS に対する分子標的治療薬

の開発が進められつつある。CIDP に関しては、今後の病態解明、医薬品開発、エビデンス創出を促進するため、オールジャパン体制の症例レジストリが設立され、症例登録が進められている。また、CIDP・MMN のガイドライン、GBS のガイドラインの改定が、日本神経学会主導で行われた。

上記の診断や疾患修飾薬開発の取り組みに加え、進行した神経障害による後遺症の改善には、末梢神経再生を促す治療薬の創薬が必要である。神経栄養因子の創薬や、血液神経関門を越えて同因子を末梢神経実質内へ運搬する技術の開発、末梢神経幹内への神経幹細胞移植による神経再生技術の確立などが必要である。疾患修飾薬による原疾患の進行の抑制と神経再生の促進の両輪の実現により、末梢神経疾患は克服を目指すことが可能となる。

(12)筋疾患

トピックス

 わが国で見いだされた疾患である眼咽頭遠位型ミオパチーの原因が、3 塩基リピ

ート伸長変異であることが明らかとなった。本研究では、同一モチーフのリピ

ート伸長変異が臨床像の類似した疾患を引き起こすという新規の概念を明らか

とし、また既存の疾患概念を大きく変えることとなった。

 今後さらに神経筋疾患におけるリピート伸長変異の同定が進むと考えられ、ロン

グリードシーケンスを含めた研究体制の整備が必要である。

 遠位型ミオパチー治療のためのアセノイラミン酸が、厚生労働省の審査部会を通

過し、2024 年3 月に承認された。

 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療が、エクソン53 スキップを誘導する核酸

医薬品、ビルトラルセンにより可能となった。加えて、エクソン44、50、51 など

を対象としたエクソン・スキップ治療薬の開発が日本と欧米を中心に行われてい

る。

 米国では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー向けにアデノ随伴ウイルスベクター

を使用した遺伝子治療薬Elevidys が認可された。

 さらに、筋ジストロフィー治療を目指すゲノム編集薬を含む遺伝子治療の研究開

発が進展している。

 ビルトラルセンの市販後の安全性および有効性の評価継続に加え、新規遺伝子治

療の開発に向けた治験実施体制の整備が必要である。

筋疾患の患者数は末梢神経疾患と比較して少ないが、疾病が多岐にわたる上に特異的な治療法が確立している疾患はほとんどなく、克服研究への期待が最も高い分野の一つである。縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー(GNE ミオパチー)では、シアル酸の一種であるアセノイラミン酸による新規治療法の開発がアカデミア主導で進められ、2024 年2 月に厚生労働省の審査部会を通過し、2024 年3 月に承認された。小児最多のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)では、ステロイド治療が保健適用されていることに加えて、わが国ではスプライシングを調整してエクソン53 スキップを誘導する、ビルトラルセンが国産初の核酸医薬品として条件付き早期承認された。ただし、ビルトラルセンによる治療対象はDMDの8%に限定されるため、わが国では治療対象の拡大のため、エクソン44、50、51 などを対象としたエクソン・スキップ薬の開発が進められている。日本人に特有の福山型先天性筋ジストロフィーでは、ステロイド治療と核酸医薬品の臨床試験が実施されている。成人に多い筋強直性ジストロフィー・タイプ1 では、エリスロマイシンの有用性を検証する医師主導治験が成功裏に終了したことに加え、ギャップ

マー型アンチセンス核酸医薬に加えて、筋組織への移行性を付加したsiRNA 医薬の開発が進んでいる。また、多発筋炎、皮膚筋炎に代表される炎症性筋疾患では、副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬が標準的治療として広く施行されているが、多くの患者は後遺症としての筋力低下を残し、日常生活に制限を余儀なくされている。遺伝性疾患が多いが、病因に基づいた新規治療法開発に加えて、変性・炎症によって失われた筋組織の補填としての筋芽細胞の移植やiPS 細胞を用いた骨格筋再生技術確立が求められる。また、抗炎症効果を企図した間葉系幹細胞の移植などの技術推進も重要である。これは、高齢者にみられるサルコペニアに対する治療としても重要であり、高齢期の豊かな生活の確保のために強力に推進することが必要である。

1977 年にわが国で里吉らにより疾患概念が確立された、眼咽頭遠位型ミオパチー(OPDM)について、その原因がLRP12 の5’非翻訳領域に存在するCGG リピート伸長変異であることが明らかとなった。CGC リピート伸長が関連する疾患としては、脆弱X 関連振戦・失調症候群(FXTAS)、神経核内封入体病(NIID)、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー(OPML)、眼咽頭遠位型ミオパチーなどが知られている。従来別個の疾患と考えられていたこれらの疾患が、詳細な臨床的な分析によりその臨床像にオーバーラップが存在することに気づかれたことから、それぞれ別の遺伝子上にCGG という同一モチーフのリピート伸長変異が起きることが原因であると発見された。このことから、リピートモチーフと表現型の間に強い関連があるというリピートモチーフ・表現型関連という新規の概念を提唱すると共に、これらの疾患に共通する病態機構の存在が考えられるという意味で疾患概念を大きく変えるものであった。その後も次々に、CGG もしくはCCG リピート伸長変異が同定されており、これらのリピート伸長変異

による毒性獲得の機序が想定されている。本研究は、非翻訳領域のリピート伸長変異が近年多くの疾患で見いだされ、時には孤発例の発症原因をも説明できることが明らかとなってきていることを背景に、臨床の教室において人材育成、リソースの蓄積から最先端のゲノム研究を行える体制までを整えてきたことが重要であることを示している。このようなリピート伸長変異は、遺伝性の神経筋疾患のみならず、孤発性神経筋疾患ならびに神経筋疾患以外の頻度の高い疾患(common disease)にも関係している可能性が考えられる。ロングリードシーケンサーの積極的な活用により、リピート伸長変異と疾患との関連がさらに明らかにされると予想される。また、リピート伸長変異による疾患は核酸医薬などによる治療の良い標的になると考えられ、効果的な治療法開発に直結すると期待される。

提言初版作成メンバー           (50 音順)

(日本神経学会会員)

阿部 康二、宇川 義一、梶 龍兒、亀井 聡、神田 隆、吉良 潤一、楠 進、

鈴木 則宏、祖父江 元、高橋 良輔、辻 省次、中島 健二、西澤 正豊、服部 信孝、

福山 秀直、水澤 英洋、峰松 一夫、村山 繁雄、望月 秀樹、山田 正仁

提言2024 作成メンバー         (50 音順)

(日本神経学会会員)

<将来構想委員会>

青木 正志、 磯部 紀子、 井上 治久、 岩坪 威、 上野 祐司、 宇川 義一、

大山 彦光、 岡澤 均、 小野 賢二郎、 小野寺 理、 勝野 雅央、 河内 泉、

桑原 宏哉、 下畑 享良、 髙橋 祐二、 髙橋 良輔、 辻野 彰、 戸田 達史、

永井 義隆、 中原 仁、 波田野 琢、 松本 理器、 三澤 園子、 水澤 英洋、

村山 繁雄、 望月 秀樹、 八木田 佳樹、 山中 宏二、 山本 晴子、横田 隆徳、

渡辺 宏久

<協力者>

青木 吉嗣、石浦 浩之、和泉 唯信、小池 春樹、島田 斉、竹島 多賀夫、

徳田 隆彦、中嶋 秀人、矢部一郎、日本神経学会てんかんセクション

デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン2014

Practical Guideline for Duchenne Muscular Dystrophy(DMD)2014 © Societas Neurologica Japonica, Japanese Society of Child Neurology, National Center of Neurology and Psychiatry, 2014 Published by Nankodo Co., Ltd., Tokyo, 2014

監修 日本神経学会,日本小児神経学会,国立精神・神経医療研究センター編集 「デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン」作成委員会

デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン2014

ュデ「集編

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監修日本神経学会,日本小児神経学会,国立精神・神経医療研究センター編集「デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン」作成委員会委員長川井  充国立病院機構東埼玉病院 院長副委員長小牧 宏文国立精神・神経医療研究センター病院 筋疾患センター長/小児神経科 医長松村  剛国立病院機構刀根山病院神経内科 部長委 員石川 悠加国立病院機構八雲病院 臨床研究部長(小児科)萩野谷和裕宮城県立拓桃医療療育センター副院長小林 庸子国立精神・神経医療研究センター病院身体リハビリテーション科 医長白石 一浩国立病院機構宇多野病院小児神経科 医長瀬川 和彦国立精神・神経医療研究センター病院総合内科部 部長高相 晶士北里大学医学部整形外科 主任教授竹島 泰弘神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学 特命教授山本 敏之国立精神・神経医療研究センター病院神経内科 医長研究協力者荒畑  創国立病院機構大牟田病院神経内科 医長石垣 景子東京女子医科大学小児科 講師上野 正喜北里大学医学部整形外科 助教上山 秀嗣国立病院機構熊本再春荘病院 臨床研究部長(神経内科)大矢  寧国立精神・神経医療研究センター病院神経内科 医長大塚 友吉国立病院機構東埼玉病院機能回復部門 部長尾方 克久国立病院機構東埼玉病院 臨床研究部長(神経内科)木下  悟国立病院機構新潟病院小児科 医長久留  聡国立病院機構鈴鹿病院臨床研究部 部長小松有希子国立精神・神経医療研究センター病院遺伝カウンセリング室遺伝カウンセラー齊藤 利雄国立病院機構刀根山病院神経内科・小児神経内科齋藤  亘北里大学医学部整形外科 助教髙田 博仁国立病院機構青森病院 副院長田村 拓久国立病院機構東埼玉病院難治性疾患部門 部長中山 貴博横浜労災病院神経内科 副部長藤井 達哉滋賀県立小児保健医療センター 院長松井 彩乃国立精神・神経医療研究センター病院整形外科 医長矢澤 健司日本筋ジストロフィー協会評価・調整委員石原 傳幸国立病院機構箱根病院 名誉院長大澤真木子東京女子医科大学 名誉教授貝谷 久宣医療法人和楽会 理事長小長谷正明国立病院機構鈴鹿病院 院長神野  進国立病院機構刀根山病院 名誉院長武田 伸一国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・メディカルセンター長/神経研究所遺伝子疾患治療研究部 部長夛田羅勝義徳島文理大学保健福祉学部看護学科 教授埜中 征哉国立精神・神経医療研究センター病院 名誉院長(50 音順)

日本神経学会では,2001 年に当時の柳澤信夫理事長の提唱に基づき,理事会で主要な神経疾患について治療ガイドラインを作成することを決定し,2002 年に「慢性頭痛」,「パーキンソン病」,「てんかん」,「筋萎縮性側索硬化症」,「痴呆性疾患」,「脳血管障害」の6 疾患についての「治療ガイドライン2002」を発行しました.「治療ガイドライン2002」の発行から時間が経過し,新しい知見も著しく増加したため,2008年の理事会(葛原茂樹前代表理事)で改訂を行うことを決定し,「治療ガイドライン2010」では,「慢性頭痛」,「認知症」(2010 年発行),「てんかん」(2010 年発行),「多発性硬化症」(2010 年発行),「パーキンソン病」(2011 年発行),「脳血管障害」の6 疾患の治療ガイドライン作成委員会,および「遺伝子診断」(2009 年発行)のガイドライン作成委員会が発足しました.「治療ガイドライン2010」の作成にあたっては,本学会としてすべての治療ガイドラインについて一貫性のある作成委員会構成を行いました.利益相反に関して,このガイドライン作成に携わる作成委員会委員は,「日本神経学会利益相反自己申告書」を代表理事に提出し,日本神経学会による「利益相反状態についての承認」を得ました.また,代表理事のもとに統括委員会を置き,その下に各治療ガイドライン作成委員会を設置しました.この改訂治療ガイドラインでは,パーキンソン病を除く全疾患について,他学会との合同委員会で作成されました.

2009 年から2011 年にかけて発行された治療ガイドラインは,代表的な神経疾患に関するものでしたが,その他の神経疾患でも治療ガイドラインの必要性が高まり,2011 年の理事会で新たに6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を2013 年に発行することが決定されました.また,ガイドラインでは,診断や検査も重要であるため,今回のガイドライン作成では「診療ガイドライン2013」という名称を用いることになりました.各診療ガイドライン作成委員会委員長は代表理事が指名し,各委員長が委員,研究協力者,評価・調整委員の候補者を推薦して,候補者は利益相反自己申告書を提出し,利益相反審査委員会の審査と勧告に従って各委員長と調整した上で,理事会で承認するという手順を取っています.また,今回も他学会との合同委員会で作成されました.快く合同委員会での作成に賛同いただいた各学会には深謝いたします.「診療ガイドライン2013」は,2002 年版,2010 年版と同じくevidence-based medicine (EBM)の考え方に基づいて作成され,Q & A(質問と回答)方式で記述されていますので, 2010 年版と同様に読みやすい構成になっています.回答内容は,引用文献のエビデンスを精査し,エビデンスレベルに基づく推奨のグレードを示しています.しかしながら,疾患や症状によっては,エビデンスが十分でない領域もあり,薬物治療や脳神経外科治療法が確立されているものから,薬物療法に限界があるために非薬物的介入や介護が重要なものまで,治療内容は疾患ごとに様々であり,EBM の評価段階も多様です.さらに,治療目標が症状消失や寛解にある疾患と,症状の改善は難しくQOL の改善にとどまる疾患とでは,治療の目的も異なります.

神経疾患診療ガイドラインの発行について

そのような場合であっても現時点で考えられる最適なガイドラインを示しています.

診療ガイドラインは,決して画一的な治療法を示したものではないことにも留意下さい.同一疾患であっても,最も適切な治療は患者さんごとに異なり,医師の経験や考え方によっても治療内容は異なるかもしれません.診療ガイドライン2013 は,あくまで,治療法を決定する医師がベストの治療法を決定する上での参考としていただけるように,個々の治療薬や非薬物的治療の現状における評価を,一定の方式に基づく根拠をもとに提示したものです.

診療ガイドライン2013 が,診療現場で活躍する学会員の皆様の診療に有用なものとなることを願っております.神経疾患の治療も日進月歩で発展しており,今後も定期的な改訂が必要となります.日本神経学会監修の診療ガイドライン2013 を学会員の皆様に活用していただき,さらには学会員の皆様からのフィードバックをいただくことにより,診療ガイドラインの内容はより良いものになっていきます.診療ガイドライン2013 が,学会員の皆様の日常診療の一助になることを期待しますとともに,次なる改訂に向けてご意見とご評価をお待ちしております.

2014 年1 月

日本神経学会

代表理事 水澤 英洋

前ガイドライン統括委員長 辻 貞俊ガイドライン統括委員長 祖父江 元

追補

当初計画では6 神経疾患の診療ガイドライン(ギラン・バレー症候群・フィッシャー症候群,慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー・多巣性運動ニューロパチー,筋萎縮性側索硬化症,細菌性髄膜炎,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,重症筋無力症)を2013 年内に発行する予定でしたが,作成に時間を要したため,重症筋無力症,デュシェンヌ型筋ジストロフィー,細菌性髄膜炎については2014 年の発行となりました.上記では,「診療ガイドライン2013」との表記を用いていますが,これら3 神経疾患も同様の位置付けのものとご理解ください.

筋ジストロフィーの医療の歴史は,「治らない・治せない病気」にどのように取り組むかという課題に常に向き合ってきた歴史である.筋ジストロフィーの医療は多くの小児遺伝性疾患と同じように,病を持って生まれ,幼児期より障がいをかかえるひとの人生全体を対象とし,患者本人のみならず家族全体を支えること,教育・心理・福祉の領域との連携が求められることに特徴がある.また,患者の年齢が小児から成人にまたがるので小児神経科医と神経内科医の協力が不可欠であるが,さらに心不全,脊柱変形をはじめとして全身の臓器に問題が生ずるので,多方面の専門家の関与が求められる.そのなかで絶対に忘れてはならないのは,それぞれが専門性を持ちながらも全体を見わたす視点を持つことである.

そのような取り組みのなかで,代表的な筋ジストロフィーであるデュシェンヌ型の平均寿命が1980 年代の10 歳代後半から大幅に延長し,現在では30 歳代半ばに到達した.ここであえていわなければならないのは,この延長は現在発展めざましい遺伝子治療やiPS 細胞を用いた最新治療によるものではなく,呼吸管理や心不全治療などその時その時で用いうる技術を総動員した,いわゆる「最善の支持療法」の結果であるという歴然たる事実である.現在は発症機転のなかで原因に近いところを標的とする治療の開発が急ピッチで進み,近い将来は病気の進行そのものを抑制できるようになることは間違いないが,そうなってもすべてが解決できるわけではなく,この基本的な医療の姿勢は変わらないだろう.

わが国の筋ジストロフィー医療の進歩は,40 年を超える歴史を持つ筋ジストロフィー臨床研究班によって支えられてきた.筋疾患の専門学会が存在しないわが国において,公的研究費による研究班会議組織は基礎から臨床まで多方面の専門家が参集する唯一の全国組織であり,数々の重要な研究が行われてきただけでなく,診療実績の進歩も直ちに共有されてきた.筋ジストロフィー臨床研究班は1968 年に冲中重雄東京大学教授によって組織された筋ジストロフィー研究班体制のなかで,1971 年から分離して臨床研究を担当した山田班が源流である.祖父江班(1978 年〜),西谷班(1984 年〜),高橋班(1990 年〜),石原班(1996 年〜),川井班(2002 年〜)と伝えられ,現在の小牧班(2011 年〜)に至っている.

このガイドラインの編集はその小牧班すなわち「筋ジストロフィーの治験拠点整備,包括的診療ガイドラインの研究」班が2011 年4 月にスタートするにあたって,筋ジストロフィー診療ガイドライン作成を課題として取り上げたのがきっかけである.まさに時宜を得た企画といえよう.直ちに日本神経学会と日本小児神経学会が,学会として実施するガイドライン作成として認めてくださり,2 学会と研究班が共同して進めるガイドライン作成事業という理想的な形態が整うことになった.

このガイドラインが,数ある筋ジストロフィーのなかであえてデュシェンヌ型筋ジストロフィーを取り上げた理由は,

1代表的な筋ジストロフィーで患者数が最も多い2比較的エビデンスが集積されている3医療介入の効果が顕著であったの3 つである.しかし,もともと文献になったエビデンスが多い領域ではなく,デュシェン

まえがき

ヌ型筋ジストロフィー以外の関連疾患や病型が明記されていない筋疾患からの知見も援用しなければならない部分も少なからずあった.同時に,このガイドラインの記載は他の筋ジストロフィーに応用できる部分も少なくない.読者諸氏はぜひその点を批判的に活用していただきたいと考える.

このガイドラインの作成は小牧宏文班長のもとで,ガイドライン作成プロジェクトのリーダーを務めた松村剛博士の強い指導力のもとに実施された.このガイドラインは日本神経学会と日本小児神経学会のガイドラインであるので,当然ながら作成委員会は両学会に所属する専門医を中心に構成されているが,筋ジストロフィーの医療はすでに述べたように極めて集学的色彩が強く,循環器科,整形外科,臨床遺伝科など両学会に属していないメンバーも少なからず委員に選定されている.さらに,広範な領域は委員だけではとてもカバーできるものではなく,委員以外にも多くの先生のお力を得ることになった.このまえがきの最後にその氏名をあげて,深甚なる感謝を捧げる.また,精神・神経疾患研究開発費「筋ジストロフィーの治験拠点整備,包括的診療ガイドラインの研究」班事務局の重盛美貴子氏の献身的努力なしでは膨大な事務作業を伴うこの事業は成し遂げられなかった.Minds の吉田雅博先生には随所にご指導をいただいた.あわせて感謝の意を表するものである.本ガイドラインは一般財団法人国際医学情報センターの文献検索・文献管理システムを利用した.パブリックコメントにゆだねる前に,日本神経学会と日本小児神経学会のガイドライン統括委員会の評価・調整委員と当ガイドライン作成委員会の評価・調整委員の先生方に原稿全体の評価をいただき,貴重なご意見をいただいたことをここに記す.

筋ジストロフィーのような希少疾病の医療は現在も標準化の過程にあるものと考えられる.その内容は昨日と今日と明日では異なるし,地域の医療資源によっても大きく異なる.このガイドラインが推奨するとおりに医療を行えない環境も存在するし,そうだったからといって間違いとはいえない.専門医が著しく少なく,地域的にも偏在している現実のなかで,一般医家が身近にいる患者をどのように診療したらよいかについて,このガイドラインがひとつの指針になればと願うものである.さらに,医学生や研修途上の医師がこのガイドラインを読み物として読み,先人たちが「治らない・治せない病気」に対してどのように取り組んできたかに関心を持っていただければありがたいと思っている.

最後に,本ガイドライン作成には,委員,研究協力者のほかに,下記の先生方に献身的な協力をいただいた.ここに深甚なる感謝を捧げる.

討議と原稿執筆に加わっていただいた方:酒井直子,髙田和子,鷹羽智子,竹内芙実,竹下絵里,福本裕,前野崇,三浦利彦,向田壮一

討議に加わっていただいた方:斎藤崇,佐藤孝俊,鈴木理恵,村上てるみ2014 年4 月

「デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン」作成委員会委員長

川井 充

ix

1.本ガイドライン作成の経緯

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は全身の筋肉がおかされる遺伝性疾患であるが,呼吸管理や心筋保護治療の普及により著しい生命予後の改善を認めている.また,ノーマライゼーション理念の普及により,療養の場も施設(病院)中心から地域(在宅)中心へと変化してきた.

DMD においては,診断から生涯を通じて医療の関与が求められる.このなかには,診断,定期的機能評価,合併症検索,リハビリテーション,ステロイドなどの薬物治療,呼吸ケア,心筋障害治療,拘縮・変形・外傷などへの外科的治療,消化管障害・嚥下機能障害・栄養障害・発達障害・歯科学的異常などの合併症治療などに加え,遺伝相談,保因者ケア,教育・子育て,在宅人工呼吸などハイリスク患者のリスクマネジメントなど多彩な内容が含まれる.

このような多彩な問題への対応を円滑に行うには,集学的体制で前方視的に適切な時期に適切な介入を図ることが重要である.これまで,筋ジストロフィー医療は専門病棟を有する国立病院機構の病院がその中核を担ってきたが,在宅患者の増加に伴い現在では様々な医療機関が診療にあたっている.これに伴い,複数の機関が連携して診療にあたる必要性も高くなっている.本症に通暁していない一般医家の先生方が,諸機関と連携して本症への対応を適切に行うためには,わが国の実情に即したガイドラインの存在が不可欠であると考え,本ガイドラインを作成することとした.

さらに,DMD では革新的治療の開発が臨床段階に移行しつつあるが,希少疾病では患者のリクルートが臨床研究・治験の成否を左右するため,治験推進を目指したシステム構築も進められている.本ガイドラインではこのような試みについても紹介し,本症の治療開発の促進にも寄与することを期待している.

2.対象と目的

本ガイドラインは,一般医家の先生方が,DMD の診療に携わった場合,本症の患者が生涯に遭遇する多様な医療課題に集学的に対処するための参考になることを目指して作成した.対象疾患はすべての病期のDMD であるが,遺伝性疾患であることの特徴を踏まえ保因者や出生前診断の問題についても取り上げた.

3.委員会の構成と利害関係者の参加

本ガイドラインは精神・神経疾患研究開発費「筋ジストロフィーの治験拠点整備,包括的診療ガイドラインの研究」班(以下,研究班)と日本神経学会,日本小児神経学会の合同で作成した.前述のとおりDMD が抱える問題は多岐にわたるため,神経内科医,小児神経内科医に加え,リハビリテーション医,循環器医,整形外科医,歯科医,遺伝カウンセラー,栄養士など関連する多分野の専門家も参加した.さらに,医療の受け手である患者側の意向を反映させる目的で,日本筋ジストロフィー協会代表者にも,作成委員,評価委員の双方に加わっていただいた.

ガイダンス

x

4.ガイドラインの構成と作成手順

本ガイドラインの作成においてはMinds 診療ガイドライン作成の手引き2007 1)をもとに, GRADE システム2)も参考にした(図1).

臨床疑問(clinical question:CQ)は,編集委員だけでなく研究班ホームページ,日本神経学会,日本小児神経学会のメーリングリストなどを通じて公募した.その結果,委員以外からの応募を含め1,000 弱のCQ が集積された.これを分類・整理し委員全員の協議により56 のCQを選定し,ガイドラインの構成を,1総論,2診断・告知・遺伝,3検査・機能評価,4リハビリテーション,5ステロイド治療,6呼吸ケア,7心筋障害治療,8整形外科的治療,9麻酔・鎮静,10食にかかわるケア,11心理社会的ケア,の11 章とした.

システマティックレビュー過程の客観性と網羅性を担保するため,網羅的文献検索や,一次文献選択フォーム作成,フルテキスト手配および管理,構造化抄録フォーム作成などの作業は,研究班事務局と一般財団法人国際医学情報センター(International medical information center: IMIC)が共同で行い,これらの作業に対しては報酬を支払った.

網羅的検索は,担当委員がキーワードを準備しIMIC との共同作業で実施した.検索データベースはMEDLINE とCochrane データベース,医中誌Web を用い,原則として1950 年1 月以降2012 年4 月までの期間を対象とした.検索式は章を基本に,1自然歴・予後,2診断・告知・遺伝カウンセリング・出生前診断・保因者・検査・機能評価,3リハビリ,4ステロイド,

論文名:.................. Study desgin:.........エビデンスレベル:......対象者:......サンプルサイズ:......セッティング:............追跡率:.........エンドポイント:......主な効果と結論: .............................. .............................. ..............................コメント: .............................. ...........................

CQ:...............推奨:.........背景・目的:......解説・エビデンス:...... ................................. ................................. ............推奨を用いる場合の注意: ........................文献: 1. .............................. 2. .............................. ..............................参考資料: .............................. ...........................系統的レビュー

推奨・本文協議

評価委員会パブリック・コメント

↓修正作業

↓出版

外部評価・出版本文作成推奨グレード・推奨文決定

益害治癒生存延長QOL 改善等

副作用負担費用等エキスパートパネルによる推奨協議

複数回の編集会議,メール等で協議

価値観・嗜好費用と資源の配分関連委員の8 割以上の合意で議決

公募

総数1000 弱56CQ を選択○

○

?

Pt

○ × ○ × ○ ×

文献選択文献手配・採択

検索式=疾患×ヒト× KW×KW×KW...

個々の文献に対するエビデンス評価

フルテキストを手配エビデンスとなる文献を採択

CQ に無関係の文献を削除

章単位で検索式を作成

複数委員での推敲と全体の同意で採択関連専門家・多職種受療者(患者)代表の参加

臨床疑問(CQ)の集積臨床疑問(CQ)の選択網羅的文献検索(エビデンス検索)構造化抄録作成(エビデンス評価)

図1デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン作成の流れ

xi

5呼吸ケア・在宅人工呼吸療法・災害対策,6心筋障害,7整形外科的対処・麻酔・鎮静,8消化管,9栄養,10栄養管理,11嚥下,12歯科学的問題,13子育て・教育の13 分類で行った.各検索式の詳細は別項に記載した.

わが国では,筋ジストロフィー研究班が長年組織されており,その成果は報告書・抄録にまとめられてきたが,これらは電子化や一般書籍としての刊行がなされていないために上記の検索データベースには登録されていない.この問題を解消するため,過去の研究班の報告書・抄録をPDF 化し研究班のHP(http://www.carecuremd.jp/)に公開した.

一次選択作業は,CQ に関連のない(低い)文献を削除することを目的に,一定の基準(例,動物実験の論文,DMD に関するデータが含まれていないなど)で選択を行った.また,網羅的文献検索で必要な文献が検索されていない場合や網羅的文献検索後に発表された重要文献は,各委員が独自に追加検索を行いエビデンスとなる文献を選択した.一次選択された文献に対してフルテキストを手配した.

フルテキストが手配された文献から,CQ に対するエビデンスとなる文献を採択した.採択文献数は各CQ の末尾に記載した.採択された文献について構造化抄録を作成し,研究デザインや内容に応じてエビデンスレベルの評価を行った.本ガイドラインのCQ は広範に及ぶため,単一の基準によるエビデンスレベル評価が困難であった.このため,幅広い領域の評価が可能なエビデンスレベル分類である,Oxford Center for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence(表1)3)を用いた.

推奨協議過程ではいくつかの工夫を試みた.これまでのガイドラインはエビデンスレベルにより推奨グレードが決定されるものが多かったが,希少疾病においては大規模臨床研究やランダム化比較試験が物理的・倫理的に困難な場合が多く,高いエビデンスレベルを有するCQ は乏しい.このことは,希少疾病に対するガイドライン作成の障害と懸念された.この問題への対応として,1一般的知見や他疾患のエビデンスであってもDMD について応用可能なものは参考資料として積極的に利用する,2エキスパート間でコンセンサスが形成されており患者側も支持するものは,エビデンスがない場合でもエキスパートパネルの総意として推奨する,3重要な臨床課題であってエビデンスやコンセンサスが未形成なものは臨床課題として提示する,などを考慮した.

推奨グレードは,推奨の方向(行う,行わない)と強さ(強い推奨,弱い推奨)を組み合わせた4 段階(表2)とした.推奨グレードおよび推奨文は,エビデンスの質や,望ましい効果と望ましくない効果のバランス,患者・家族の価値観や好み,コストや資源の利用などを総合的に踏まえて討議し,採択は無記名投票での関連委員の80%以上による議決とした.推奨は3 日間の編集会議や3 ヵ月以上のメール連絡などで協議を重ねた.推奨協議と議決過程には患者会委員も参加して受療者側の意見を反映させた.本ガイドラインの推奨グレードは,必ずしもエビデンスレベルに拘束されないため,推奨グレードがどの程度のエビデンスレベルを有し,どの程度のコンセンサスで決定されたかを読者に明示する必要があると判断した.このため,推奨文に推奨グレードとエビデンスレベルを併記(例:グレードB,エビデンスレベル4)し,議決内容も推奨文末尾に記載した.なお,議決は推奨文・推奨グレード・エビデンスレベル全体に対して行ったため,議決内容が推奨グレードを直接支持するものではないことを断っておく.

本文は,「背景・目的」,「解説・エビデンス」,「推奨を臨床に用いる際の注意点」,「文献」,「参考資料」,「議決結果」の6 項目で構成した.文献はDMD に対するエビデンスで,参考資料はDMD 以外のエビデンスや指針などで推奨を考慮するうえで重要なものをあげた.関連するCQ

xii

がある場合は,参照先を明記した.社会資源や制度,特殊な治療が可能な施設などについて,可能なものはできるだけ本文作成時点(2013 年3 月)の情報ソースを提供するよう努めた.本文は複数の委員で推敲を重ねたうえで,全委員に諮って決定した.

作成委員会による試案作成の後,研究班,日本神経学会,日本小児神経学会の外部評価委員

表1 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 エビデンスのレベル

質問ステップ1 (レベル1*)ステップ2 (レベル2*)ステップ3 (レベル3*)ステップ4 (レベル4*)ステップ5 (レベル5)その問題はどの程度よくあるのか?特定の地域かつ最新のランダム化サンプル調査(または全数調査)特定の地域での照合が担保された調査のシステマティックレビュー**特定の地域での非ランダム化サンプル**症例集積研究**該当なしこの診断検査またはモニタリング検査は正確か?(診断)一貫した参照基準と盲検化を適用した横断研究のシステマティックレビュー一貫した参照基準と盲検化を適用した個別の横断的研究非連続的研究,または一貫した参照基準を適用していない研究**症例対照研究,または質の低いあるいは非独立的な参照基準**メカニズムに基づく推論治療を追加しなければどうなるのか?(予後)発端コホート研究のシステマティックレビュー発端コホート研究コホート研究またはランダム化試験の比較対照群*症例集積研究または症例対照研究,または質の低い予後コホート研究**該当なしこの介入は役に立つのか?(治療利益)ランダム化試験またはn-of-1 試験のシステマティックレビューランダム化試験または劇的な効果のある観察研究非ランダム化比較コホート/ 追跡研究**症例集積研究,症例対照研究,またはヒストリカルコントロール研究**メカニズムに基づく推論よくある被害はどのようなものか? (治療被害)ランダム化試験のシステマティックレビュー,ネスティッド・ケース・コントロール研究のシステマティックレビュー,問題が提起されている患者でのn-of-1 試験,または劇的な効果のある観察研究個別のランダム化試験または(例外的に)劇的な効果のある観察研究一般にみられる被害を特定するのに十分な症例数がある場合,非ランダム化比較コホート/ 追跡研究(市販後調査)(長期的被害については,追跡期間が十分でなければならない) **症例集積研究,症例対照研究,またはヒストリカルコントロール研究**メカニズムに基づく推論まれにある被害はどのようなものか?(治療被害)ランダム化試験またはn-of-1 試験のシステマティックレビューランダム化試験または(例外的に)劇的な効果のある観察研究この(早期発見)試験は価値があるか?(スクリーニング)ランダム化試験のシステマティックレビューランダム化試験非ランダム化比較コホート/ 追跡研究**症例集積研究,症例対照研究,またはヒストリカルコントロール研究**メカニズムに基づく推論*:試験間での不一致,または絶対的な効果量が極めて小さいと,レベルは試験の質,不正確さ,間接性(試験のPICO が質問のPICO に合致していない)に基づいて下がることがある.効果量が大きいか,または極めて大きい場合には,レベルは上がることがある. **:従来どおり,一般にシステマティックレビューのほうが個別試験よりも好ましい.エビデンスレベル一覧表の引用方法OCEBM エビデンスレベル作業部会***,「The Oxford 2011 Levels of Evidence」Oxford Centre for Evidence-Based Medicine,http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653 ***:OCEBM エビデンスレベル作業部会=Jeremy Howic, Ian Chalmers (James Lind Library), Paul Glasziou, Trish Greenhalgh, Carl Heneghan, Alessandro Liberati, Ivan Moschetti, Bob Phillips, Hazel Thornton, Olive Goddard, Mary Hodkinson

xiii

会による審査とパブリック・コメントを得たうえで,いただいた意見を参考に修正を加えて最終稿を決定した.

5.編集の独立性

本ガイドライン作成の費用は研究班が精神・神経疾患研究開発費(旧厚労省研究委託費)によりすべて負担した.作成委員は研究班の研究費により会議参加のための交通費,宿泊費などの費用を支出し,原稿作成,会議参加などへの報酬は受け取らなかった.作成委員は,利益相反に関しての自己申告書を日本神経学会に提出し承認を受けた.

6.本ガイドラインの活用法

DMD のような進行性の疾患では,機能障害の進行や合併症の発現を予測し,前方視的に予防的介入を図ることが重要である.DMD に習熟されていない読者は,最初に総論を通読し,本症の臨床経過と発生する諸問題について理解することを勧める.各論については,本ガイドラインではCQ 番号とCQ 文により目次を作成しており,読者は関心のあるCQ に進み,推奨や本文,関連CQ の内容などを参考に患者毎の個別の病態や状況を踏まえ,患者・家族と十分相談し治療方針を選択いただきたい.DMD は希少疾病で,高いエビデンスが存在するCQ は少ない.本ガイドラインではそのような課題にもエキスパートパネルの総意で,できるだけ推奨を出すように努めたが,絶対的な指針ではなく,想定される利益・不利益について十分な説明と同意により患者の自律的選択で治療法が決定されるべきであることは言うまでもない.たとえば,わが国では欧米に比しステロイド治療や脊椎矯正術の実施率が低い特徴がある.ステロイドや外科的治療は,利益・不利益の説明を受け患者・家族の自律的選択により行われるべきものであるが,適切な時期に十分な説明が行われないと,治療機会の選択が保証されない.また, DMD が抱える問題は広範囲にわたるため,歯科学的問題や発達障害など気づかれにくい課題もある.すべての医療課題に一施設で対応することは困難で,他施設との連携を考慮すべきものも多い.本ガイドラインでは,できるだけ多岐の臨床課題を取り上げると同時に,連携の際の紹介先・提供すべき情報についてもできるだけ触れるように心がけた.本ガイドラインが,適切な前方視的介入の普及につながることを期待している.

7.今後の課題

本ガイドラインはCQ 方式に基づくDMD のガイドラインとしては世界初のものである.今後,簡易版の作成を予定している.

DMD では,現在遺伝子治療などの新規治療薬の開発が臨床段階に達しつつある.国際共同治験・臨床試験推進のため,国際的疾患レジストリーと協調した患者登録であるRemudy,医

表2 グレード分類

推奨グレード内容

A行うように強く推奨するB行うことを考慮するよう推奨するC行わないことを考慮するよう推奨するD行わないよう強く推奨する

xiv

療機関ネットワークの筋ジストロフィー臨床研究ネットワーク(MDCTN)などが整備され,実際に治験も進みつつある.新規治療薬の開発で,DMD の機能予後が改善することが期待され, DMD の医療環境は今後変化していく可能性が高い.一方で,根本的な治療開発までの道のりはまだ平坦とはいえず,集学的医療の重要性は変わらない.ガイドライン作成過程で,未解決の臨床課題の存在も明らかとなった.これらの解決に向けた臨床研究の推進も今後の課題である. DMD に対するステロイド治療が保険適用外であったことが普及阻害要因のひとつであったが,本ガイドライン作成中に保険適用になったことは意義深い.標準的ケアの内容は時代に即して変化させていく必要があり,本ガイドラインはDMD の医療状況の変化に合わせ,5 年後をめどに改訂を行いたいと考えている.

8.著作権

本ガイドラインの著作権は,日本神経学会,日本小児神経学会,国立精神・神経医療研究センターに帰属する.許可なく転載することなどを禁ずる.

文献

1)Minds 診療ガイドライン選定部会.Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007,医学書院,東京,2007 2)GRADE ワーキンググループ.診療ガイドラインのためのGRADE システム,凸版メディア株式会社,青森,2010 3)Oxford center for evidence-based medicine 2011 levels of evidence. http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653(最終アクセス日2014 年1 月9 日)

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1.総論■デュシェンヌ型筋ジストロフィーとは...........................................................................2 CQ 1–1 DMD の生命予後は改善しているか..................................................................7

2.診断・告知・遺伝CQ 2–1確定診断にはどのような意義があり,どの時期にどのような方法で行うか............12 CQ 2–2患者の家族,患者に告知する際の注意点は何か................................................17 CQ 2–3遺伝に関する相談にどのように対応するか......................................................19 CQ 2–4出生前診断はどのような倫理的・精神的配慮のもとにどのように行うか...............22 CQ 2–5保因者の発症率はどの程度で,どのような症状を呈すか,どのようなフォローアップ

が必要か................................................................................................25 CQ 2–6保因者が妊娠・出産,育児・介護をするにはどのようなリスクがあるか...............28

3.検査・機能評価CQ 3–1 DMD の運動機能評価はどのように行うか......................................................32 CQ 3–2定期的な(血液)検査はどのような項目を検索するか..........................................37 CQ 3–3診断や経過観察にどのような画像検査を行うか................................................40

4.リハビリテーションCQ 4–1適切な運動量はどのようにして決めるか.........................................................46 CQ 4–2どのようなリハビリテーションを行うか.........................................................48 CQ 4–3どのような装具・福祉用具・環境整備が有効か................................................50 CQ 4–4 QOL 改善に必要な要素・資源・アプローチは何か..........................................53

5.ステロイド治療CQ 5–1ステロイド治療で,筋力,歩行機能が改善するか(短期効果)...........................58 CQ 5–2歩行不能後もステロイドを継続使用すべきか(長期効果).................................60

CQ 5–3どのような副作用と対策があるか..................................................................63 CQ 5–4いつからどのように投与すべきか..................................................................65 CQ 5–5ステロイド服薬中にワクチン接種してもよいか................................................68

6.呼吸ケアCQ 6–1呼吸不全はどのように生じるのか..................................................................72 CQ 6–2呼吸機能評価はいつからどのように行うか......................................................74 CQ 6–3呼吸理学療法はいつからどのように行うか......................................................76

CQ 6–4 DMD では呼吸筋トレーニングは有効か.........................................................79 CQ 6–5呼吸器感染治療などで注意すべき点はあるか...................................................81 CQ 6–6人工呼吸管理の適応はどのように判断するか...................................................83 CQ 6–7酸素投与における注意点は何か.....................................................................86 CQ 6–8 NPPV を成功させるにはどのような工夫が必要か.............................................87 CQ 6–9気管切開下人工呼吸の適応,管理上の留意点は何か..........................................90 CQ 6–10呼吸管理患者の生活範囲を広げるうえでの工夫,外出・旅行での注意点は何か......92

目 次

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CQ 6–11在宅人工呼吸療法(HMV)導入・在宅健康観察の指導はどのように行うか............94 CQ 6–12在宅人工呼吸療法(HMV)実施にはどのような環境整備が必要か........................96 CQ 6–13災害に備えてどのような準備をしておくべきか................................................99

7.心筋障害治療CQ 7–1–1心機能評価はいつからどのように行うか―総論.............................................104 CQ 7–1–2心機能評価はいつからどのように行うか―12 誘導心電図・ホルター心電図.........106 CQ 7–1–3心機能評価はいつからどのように行うか―心エコー.......................................108 CQ 7–1–4心機能評価はいつからどのように行うか―心臓核医学検査..............................110 CQ 7–1–5心機能評価はいつからどのように行うか―心臓MRI .......................................112 CQ 7–1–6心機能評価はいつからどのように行うか―脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)...114 CQ 7–2–1心筋障害治療はどのように行うか―食事・生活指導.......................................116 CQ 7–2–2心筋障害治療はどのように行うか―アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬......118 CQ 7–2–3心筋障害治療はどのように行うか―β 遮断薬...................................................120 CQ 7–2–4心筋障害治療はどのように行うか―利尿薬・強心薬.......................................122 CQ 7–3不整脈治療はどのように行うか..................................................................124

CQ 7–4非薬物療法はあるか.................................................................................126

8.整形外科的治療CQ 8–1側弯症の発生率や自然経過,生命予後・心肺機能・QOL・ADL への影響はどのよう

なものか.............................................................................................130 CQ 8–2側弯症の矯正固定術でどのような効果が期待できるか....................................133 CQ 8–3側弯症の矯正固定術の適応やリスクはどのようなものか.................................136 CQ 8–4下肢拘縮手術の適応や効果は何か...............................................................140 CQ 8–5骨折の予防はどのようにしたらよいか.........................................................143 CQ 8–6骨折治療における注意点は何か..................................................................147

9.麻酔・鎮静CQ  9–1全身麻酔や鎮静を行ううえで全身管理や呼吸管理上注意すべき点は何か............150 CQ  9–2局所麻酔を行ううえで注意すべき点は何か...................................................153

10.食にかかわるケアCQ 10–1栄養管理で注意する点は何か.....................................................................156 CQ 10–2理想的な体重コントロールのための食事はどのようなものか...........................159

CQ 10–3どのような歯科学的な問題があり,治療上留意すべき点は何か........................162 CQ 10–4嚥下機能評価はいつからどのように行うか...................................................164 CQ 10–5食物形態の工夫はいつからどのように行うか................................................167 CQ 10–6経管栄養管理上の注意点はあるか...............................................................169 CQ 10–7胃瘻造設の適切な時期や注意点はあるか......................................................171 CQ 10–8便秘の治療はどのように行うか..................................................................173 CQ 10–9上腸間膜動脈症候群・急性胃拡張・イレウスの予防法はあるか........................175

11.心理社会的ケアCQ 11–1精神遅滞,発達障害は合併するか...............................................................178 CQ 11–2子育て,教育上で配慮すべきことは何か......................................................181 CQ 11–3 DMD ではどのような補助制度・サービスが利用できるか.................................183

検索式..............................................................................................................................186

1.総  論

1)背景

筋ジストロフィーは骨格筋の壊死と再生を主な病態とする疾患であるが,疾患の進行とともに様々な合併症を示すようになる.筋ジストロフィーの代表的疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD;Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM]310100)にはこれまで40 年以上にわたり行われてきた臨床研究によって得られた多くの知見が存在する.薬物治療,リハビリテーション,整形外科的治療,呼吸ケア,心筋障害治療,栄養管理,心理社会的支援などの多面的な要素に対して,多職種が連携し診断時から継続して適切な医療を提供することで生命予後やQOL の改善が得られている.

2)病因・病態(2 章参照)

DMD は遺伝子座Xp21 に存在するジストロフィン遺伝子の変異により,筋線維膜直下に存在するジストロフィン蛋白質が欠損することで生じる.ジストロフィン遺伝子変異の種類はエクソン単位の欠失,エクソン単位の重複,点変異などの微小変異があり,それぞれの割合は,欠失が約60%,重複が約10%,微小変異が約30%である.

3)診断(2 章参照)

高クレアチンキナーゼ(creatine kinase:CK)血症や筋力低下などの症状からDMD が臨床的に疑われた場合には,遺伝カウンセリングを含む十分な説明のうえ,遺伝子診断ないし筋生検によって確定診断を行う.同時に,家族に対する心理的サポートを積極的に行っていく.ジストロフィン遺伝子の全エクソンの欠失・重複が判定できるMLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)法は保険適用されており,約70%のDMD 患者でMLPA 法による遺伝子診断が可能である.本疾患は進行性・遺伝性疾患であり,必要に応じて専門家による遺伝カウンセリングや意思決定のための支援を受けられるように配慮する.

4)DMD の臨床経過(総論ほか参照)

3〜5 歳に転びやすい,走れないことで気づかれることが多いが,日本では乳幼児期にAST, ALT 高値などがきっかけでたまたま発見された高CK 血症により発症前に発見されることのほうが多い.自然歴では5 歳頃に運動能力のピークをむかえて以後緩除に症状が進行し,多くは10歳前後に歩行能喪失となる.運動能力の低下に伴い,関節拘縮や側弯が出現し,進行する.一般に10 歳以降に呼吸不全,心筋症を認めるようになるが,それら発症時期や進行のスピードには個人差が存在する.合併症は潜在的に緩徐に進行し症状が顕在化したときには臓器障害がかなり進行していることが多いため,定期的な検査による経時的な評価で発症前の適切な時期から介入を考慮する必要がある.呼吸管理導入以前の自然経過による生命予後は10 歳代後半であったが,最近のデータによると30 歳を超えるようになってきている.この事実は現在までに

デュシェンヌ型筋ジストロフィーとは1.総  論

1 総 論

確立されている治療,ケアの重要性を端的に示している.

5)小児期の対応(4,5,6,11 章参照)

幼児期に足関節の背屈制限が生じてくるので,比較的早期から,関節可動域確保のためのリハビリテーションを開始するとよい.本人が主体的に行う運動について制限は原則必要ないが,無理強いさせるような運動や瞬発的に力が加わる運動は控えたほうがよい.筋疾患では偏食,便秘,肥満,やせ,骨粗鬆症といった栄養にかかわる問題が高頻度でみられるため,バランスのとれた食事を心がけ,トイレトレーニングなどの助言を行う.現在は知的障害の目立たないDMD を持つ子どもの大半は小学校通常級に入学する.学校活動では可能な限り健常児と同じ対応が望ましいが,学校内での移動による疲労や転倒による骨折予防に対する配慮を行うとよい.患者自身に告知する際には成長発達や家族の受容を考慮しつつ,内容や告知の時期などを家族と相談しながら進めていく.

6)発達障害(11 章参照)

ジストロフィン蛋白質は神経細胞にも発現しており,その欠損により脳機能に問題が生じると考えられている.DMD の約1/3 は知的障害のレベルにある.また,広汎性発達障害や学習障害の合併も多く,特に小学校低学年時には運動面よりも学習,社会性の問題が目立つことも多いので,一般的な発達障害としての対応や療育施設との連携を考慮する.

7)ステロイド治療(5 章参照)

これまでにDMD に対して様々な薬物治療が検討されてきたが,ステロイドはDMD の進行予防に対するエビデンス得られている唯一の治療法である.しかし,長期的な予後を改善させるかどうかに関するエビデンスは乏しい.ステロイド内服は肥満などの副作用に留意しながら継続する必要がある.ステロイドの効果をモニターしていくために,臥位から起立に要する時間などの運動機能を定期的に評価するとよい.ステロイドの至適投与期間についてはいまだ結論が出ていないが,呼吸機能や側弯の進行抑制に関するデータも出てきており,深刻な副作用がなければ歩行能喪失後も投与を継続する例が増えてきている.

8)呼吸ケア(6 章参照)

適切な時期に呼吸理学療法を開始する.DMD の呼吸理学療法は,肺と胸郭の可動性と弾力を維持し,気道クリアランスを保つことを目的に行う.そのなかでも徒手や機械による呼吸理学療法が重要である.慢性肺胞低換気の状態で,朝の目覚めの悪さ,頭痛などの症状を認める場合や,睡眠時や覚醒時の酸素飽和度低下や炭酸ガス分圧上昇を認める場合に,夜間の非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)を適用する.経過をみながら覚醒時のNPPV の導入も検討する.NPPV が継続できない場合には,気管切開下人工呼吸への移行を検討する.在宅人工呼吸療法を実施する際には,機器取り扱い,緊急時対応,支援機関との調整,災害に備えた準備などの環境整備を行っておく必要がある.

9)心筋症(7 章参照)

DMD では心筋症の合併が不可避で,現在DMD の最大の死因は心不全となっている.心筋障害治療はACE 阻害薬,β 遮断薬など心筋保護薬が主体であり,心機能を代償する治療法がない

現状を踏まえ,定期的評価により心不全の顕在化前の適切な時期に導入,継続を検討していく.

10)側弯(8,9 章参照)

DMD 患者の70%以上が歩行能喪失後に20°以上の側弯を呈するので,歩行能喪失時から単純X 線撮影を定期的に行う.側弯症の矯正固定術は変形を矯正し,進行を防止することができるが,侵襲が大きく心機能などにより適応時期も限られる手術であることから,早期から患者・家族に情報提供を行い,選択の機会を保証すべきである.

11)栄養,消化管(10 章参照)

小児期には肥満が問題となることが多いが,思春期以降はむしろ「やせ」が問題となる場合が多く,特に呼吸不全の顕在化に伴い急激な体重減少を認めることがある.努力呼吸によって生じるエネルギー消費量の増加,咀嚼嚥下機能の低下による摂食量の減少など複数の要素の結果と考えられ,適切な栄養指導,呼吸不全に対する対応を行っていく.胃瘻を用いた栄養は側弯などの骨格変形などによる問題から内視鏡的胃瘻造設術(PEG)が適用できない場合もあるが,筋疾患の栄養投与法としても利点が多い.消化管合併症としては,便秘,上腸間膜動脈症候群,急性胃拡張,イレウスを合併することがある.

12)デュシェンヌ型筋ジストロフィー保因者(2 章参照)

ジストロフィン変異遺伝子を有する女性を保因者と呼ぶ.保因者の一部に成人以降に進行性の筋力低下や心筋症を呈する場合がありこれを症候性保因者と呼ぶ.保因者診断は心理的負担を強いる場合があること,自身の遺伝情報を知る・知らない権利があることを踏まえて慎重に行う必要があり,遺伝カウンセリングを通して意志決定を支援することが望ましい.従来行われてきた羊水や絨毛を使用した出生前診断のほか,DMD に対して着床前診断も行われるようになっている.

13)わが国における筋ジストロフィー医療の歴史

障害児の多くは1979 年に養護学校が義務教育化される以前には,就学猶予や就学免除が適用され教育機会が保証されていなかった.障害者や遺伝性疾患に対する社会的偏見も根強く,社会から隔絶した生活を送る障害者も少なくなかった.このような現状に対して,患者(家族)団体(現在の日本筋ジストロフィー協会)が社会運動を行い,1964 年に「進行性筋萎縮症対策要綱」が施行された.これにより,全国の国立療養所(現在の独立行政法人国立病院機構)に筋ジストロフィー専門病棟(現在の療養介護病棟,現27 施設)が開設され,医療的環境の下で教育が提供されることとなった.併せて,基礎研究から臨床まで幅広い分野での研究班が構築された.臨床分野でもリハビリテーションや下肢外科手術,感染治療に加え,1980 年代の人工呼吸器導入, 1990 年代からのステロイド治療,心筋保護治療などで生命予後の著しい改善をみた.さらに,携帯型呼吸器の開発,1981 年の国際障害者年を契機とした社会的環境の変化に伴い,患者の生活場所も地域へと広がっている.

14)臨床研究の現状

DMD を対象とした遺伝子治療,再生医療,分子標的治療などの進展がみられている.エクソンスキップ療法(ClinicalTrials.gov:NCT01254019),リードスルー療法(ClinicalTrials.gov:

1 総 論

NCT00592553)などの国際共同試験が進められている.このように盛んに治療研究が行われている背景として,基礎研究が進歩してきたこと,DMD 患者は世界中に広く存在すること,多くの製薬会社が希少疾病を創薬の対象と考えるようになってきたことがあげられる.患者,家族は新しい治療法の開発を一日も早く望んでおり,最新の治療研究に関する情報を提供することを考慮するとよい.

治験を効率的に行うための多国間・多施設間の連携も進められており,患者ごとに異なる臨床症状,遺伝子変異を登録し治験を効率的に運用することを目的とした患者登録システムが世界数十ヵ国で運営されている.日本でも筋疾患を対象とした患者登録システム(Remudy: http://www.remudy.jp/)が2009 年より運用されており,2013 年3 月現在約1,100 名を超える患者登録が行われている.欧米ではTREAT-NMD(http://www.treat-nmd.eu/),CINRG (http://www.cinrgresearch.org/)などの神経筋疾患の国際共同多施設共同研究グループが構築されており,患者登録,医療情報提供,診療ガイドライン作成,臨床研究,トランスレーショナルリサーチなど多面的な共同研究が行われている.筋ジストロフィーのみならず希少疾病の診療の充実,治験の促進にはこのような多施設・国際共同研究が必須の条件となりつつある.

疾患の進行に応じた対応と,本ガイドラインで該当するCQ を表1(次頁)に示した.

診断遺伝相談保因者心理社会的対応

教育ステロイド

治療リハビリテーション整形外科的

対応呼吸器ケア循環器ケア栄養学的対応

消化管ケア歯科的対応

発達期(~5 歳)適切な方法を用いて確定診断を行う(CQ 2‒1)

遺伝カウンセリング,両親・きょうだいなどの保因者への助言・配慮を必要に応じ行う(CQ 2‒2~2‒6)発達評価,対応を行う(CQ 11‒1,

11‒2)ステロイド治療に関する情報提供を行いその選択肢を家族に提供する,ワクチン接種はできるだけすませておく(CQ 5‒5)リハビリテーションの開始を考慮する(CQ 4‒1,4‒2, 3‒1)通常は問題ない通常は問題ない通常は問題ない体重などのモニタリング食事指導を行う(CQ 10‒2)

歩行可能前期通常はすでに診断を受けているが,まだであれば適切な方法を用いて確定診断を行う(CQ 2‒1)遺伝カウンセリング,両親・きょうだいなどの保因者への助言・配慮を必要に応じ行う(CQ 2‒2~2‒6)発達評価,対応を行う.教育機関への情報提供,連携を考慮する(CQ 11‒1,

11‒2)必要に応じて補助制度,サービスの利用を勧める(CQ 11‒3)ステロイド治療開始を検討する(CQ 5‒1~5‒5)リハビリテーションを継続する,装具・福祉用具の提供,環境整備を行う(CQ 4‒1,

4‒2,3‒1)骨折予防,対応を行う(CQ 8‒5,8‒6, 3‒3)呼吸機能評価を開始する(C Q 6 ‒ 1 ,

6‒2)心機能モニタリングを開始する(CQ 7‒1,

3‒2,3‒3)体重などのモニタリング食事指導を継続する(CQ 10‒1,

10‒2,5‒3)歯科学的評価,対応を行う(CQ 10‒3,9‒2)

歩行可能後期両親・きょうだいなどの保因者への助言・配慮を必要に応じ行う(CQ 2‒2~2‒6)教育機関への情報提供,連携を考慮する(CQ 11‒1,

11‒2)必要に応じて補助制度,サービスの利用を勧める(CQ 11‒3)ステロイド治療を継続する(CQ 5‒1 ~

5‒5)リハビリテーションを継続する,装具・福祉用具の提供,環境整備を行う(CQ 4‒1,

4‒2,3‒1)下肢拘縮手術を検討する(状況によっ

ての選択肢) (C Q 8 ‒ 4 , 9‒1)側弯モニタリングを開始する(CQ 8‒1 ~8‒3, 3‒3)骨折予防,対応を行う(CQ 8‒5,8‒6, 3‒3)呼吸機能評価を継続し,呼吸リハビリテーションを開始を考慮する(CQ 6‒1 ~6‒4)心機能モニタリングを継続し,適応があれば治療を開始する(CQ 7‒1,7‒2, 3‒2,3‒3)体重などのモニタリング食事指導を継続する(CQ 10‒1,

10‒2,5‒3)歯科学的評価,対応を継続する(CQ 10‒3,9‒2)

歩行不能前期両親・きょうだいなどの保因者への助言・配慮を必要に応じ行う(CQ 2‒2~2‒6)教育機関への情報提供,連携を考慮する(CQ 11‒1,

11‒2)必要に応じて補助制度,サービスの利用を勧める(CQ 4‒4, 11‒3)すでに投与が行われている例に対してはステロイド治療継続を考慮する(CQ 5‒1~5‒5)リハビリテーションを継続する,装具・福祉用具の提供,環境整備を行う(CQ 4‒1,

4‒2,3‒1)側弯モニタリングを継続し・手術を検討する(状況によっての選択肢)(CQ 8‒1 ~8‒3, 9‒1,3‒3)骨折予防・対応を行う(CQ 8‒5,8‒6, 3‒3)呼吸リハビリテーションを開始する.非侵襲的陽圧換気療法の適応判断を行い,適応であれば開始する(年齢とともに呼吸不全のリスクが高まる) (CQ 6‒1 ~

6‒8,6‒10 ~6‒13)心機能モニタリング,治療を継続する(年齢とともに心機能障害のリスクが高まる),不整脈モニタリングを開始する(CQ 7‒1~7‒4, 3‒2,3‒3)体重などのモニタリング食事指導を継続する(CQ 10‒1,

10‒2,5‒3)歯科学的評価,対応を継続する(CQ 10‒3,9‒2)

歩行不能後期両親・きょうだいなどの保因者への助言・配慮を必要に応じ行う(CQ 2‒2~2‒6)必要に応じて補助制度,サービスの利用を勧める(CQ 4‒4, 11‒3)すでに投与が行われている例に対してはステロイド治療継続を考慮する(CQ 5‒1~5‒5)リハビリテーションを継続する,装具・福祉用具の提供,環境整備を行う(CQ 4‒1~

4‒4,3‒1)骨折予防・対応を行う(CQ 8‒5,8‒6, 3‒3)非侵襲的陽圧換気療法終日施行を考慮する(CQ 6‒1 ~

6‒8,6‒10 ~6‒12).気管切開下人工呼吸への移行を検討する(オプション) (CQ 6‒9).災害対策を検討する(CQ 6‒13)心機能のモニタリング,治療を継続する,不整脈モニタリングを継続し,適応があれば治療を開始する(CQ 7‒1~7‒4, 3‒2,3‒3)体重などのモニタリング食事指導を継続する,便秘・急性胃拡張・イレウスなどの合併症対策,経管栄養,胃瘻造設を検討する(CQ 10‒1,10‒2, 1 0 ‒ 4 ~ 10‒9,9‒1, 9‒2)歯科学的評価,対応を継続する(CQ 10‒3,9‒2)

1 総 論

❶慢性呼吸不全,心筋症などに対する集学的治療を行うことによって,デュシェンヌ

型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の生命予後は改善している(グレードA,エビデンスレベル3)

■背景・目的

DMD の自然歴は,3〜5 歳は転びやすく,走れないことも多く,5 歳頃に運動能力のピークをむかえ,以後緩除に症状が進行し10 歳頃に歩行不能となる.その後,呼吸不全,心筋症を認めるようになるが,その発症時期や進行のスピードには個人差が存在する.自然経過による寿命は10 歳代後半であったが,集学的治療を行うことによって,生命予後は延長している.

■解説・エビデンス

古い文献には調査方法,解析方法,調査期間などの記載がないものもあったが,可能な限りその論文も採択した.日本からの報告はすべて筋ジストロフィー病棟を有する国立病院機構(旧国立療養所)のデータであり,専門施設で主に長期入院にて医学的管理を受けているというバイアスのかかった集団であることに留意が必要である1〜10)(エビデンスレベル3).そのなかで,筋ジストロフィー研究班のデータは,筋ジストロフィー病棟を有する国立病院機構で管理を受けている全患者の前向き調査を多施設共同研究として行っており,信頼性が高いと考えられた8〜10) (エビデンスレベル3).これらの調査をみると,日本のDMD 患者の生命予後は,経時的に改善してきていると評価できる.国外の報告も疫学調査が存在する国が限られているのが問題ではあるが11〜16)(エビデンスレベル3),そのなかで英国の調査は研究デザインが明確で信頼度が高い15, 16).

これらのデータから,DMD の自然歴は未介入の状態で約18 歳であること,呼吸管理などの医療技術の向上によって予後は改善し,30 歳を超えるようになっていることは客観的事実と考えられた.現在の人工呼吸管理を中心とした包括的医療の重要性を示すもので,DMD 患者の生命予後の改善のために集学的な治療を行うことは推奨グレードA とした.

国内,国外の生命予後に関する報告の要約を表1 に示す.

■文献

1)Ishikawa Y, Miura T, Ishikawa Y, et al. Duchenne muscular dystrophy: survival by cardio-respiratory interventions. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 47–51. 2)Ishihara T. Progress in clinical management and prognosis of Duchenne muscular dystrophy. No To

推奨

DMD の生命予後は改善しているか

Clinical Question 1-1 1.総  論

Shinkei. 1991; 43: 443–449. 3)石原伝幸.進行性筋ジストロフィー(Duchenne 型)の最近の経過と予後.神経内科治療. 1991; 8: 527–530. 4)Mochizuki H, Miyatake S, Suzuki M, et al. Mental retardation and lifetime events of Duchenne muscular dystrophy in Japan. Intern Med. 2008; 47: 1207–1210. 5)安間文彦,酒井素子,白鳥政之,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーの呼吸不全に対する非侵襲的人工換気—生命予後に対する効果—.日本胸部臨床1996; 55: 328–332. 6)Konagaya M, Sakai M, Wakayama T, et al. Effect of intermittent positive pressure ventilation on life-span and causes of death in Duchenne muscular dystrophy. Rinsho Shinkeigaku. 2005; 45: 643–646. 7)Matsumura T, Saito T, Fujimura H, et al. A longitudinal cause-of-death analysis of patients with Duchenne

表1 生命予後に関する報告の要約

施設名/ 国名調査期間(西暦)死亡時年齢平均50%生存年齢症例数因子参考文献EL国立病院機構八雲病院~1984 18.6±2.9 18.1 56 1 3

1984~1991 17.5±3.0 17.2 11心臓死(人工呼吸未使用例)

28.1±8.3 28.9 24気管切開管理例

1991 ~ 22.8±3.6 21.9 8心臓死(NPPV 未使用例)

27.4±6.6 39.6 88 NPPV 使用例

国立病院機構東埼玉病院1975~1983 18.2±3.3 26 2 4

1984~1990 19.6±4.1 25人工呼吸未使用例3 4

20.3±3.0 30陰圧式人工呼吸使用例

1995~2007 25.2±4.9 41 4 4

国立病院機構鈴鹿病院1980~1995 20.0±3.4 20.1 65人工呼吸未使用例5 4

21.2±2.8 21.0 15陰圧式人工呼吸使用例24.3±5.2 24.5 8陽圧式人工呼吸使用例

1980~2004 19.8±3.5 20.4 74人工呼吸未使用例6 4

25.7±5.2 31.0 29陽圧式人工呼吸使用例

国立病院機構刀根山病院1977~1984 18.9±4.1 17.6 ± 1.0 33人工呼吸未使用例7 4

1984~1993 20.0±4.5 32.3 ± 2.1 34人工呼吸使用例1994~2003 25.2±4.6 33.0 ± 1.4 14在宅人工呼吸導入2004~2010 31.8±5.4 1 β遮断薬導入

多施設共同研究1979~1982 18.3±4.5 89筋ジストロフィー病棟を有する20 施設の前向き調査8 4

2000~2004 27.5±6.3 184筋ジストロフィーを有する全国27 施設の前向き調査9 3 2005~2007 29.5±6.2 108筋ジストロフィーを有する全国27 施設の前向き調査10 3

デンマーク1965~1975 18.6 163デンマークの全国網羅的調査11 3オーストラリア1960 年代18 10 12 4

1961~1981 20 21 歳を超える22 人工呼吸未使用例,積極的な リハビリテーション導入13 4

米国~1996 17 33 14 4英国1960 年代14.4 9 15 3

1990 年代19.3 134人工呼吸未使用例

25.3 24 人工呼吸使用例

1990 年代22.2 14人工呼吸使用例16 3

30.0 34 人工呼吸+脊柱固定術施行例

EL:evidence level(エビデンスレベル),NPPV:non-invasive positive pressure ventilation(非侵襲的陽圧換気療法)

1 総 論

muscular dystrophy. Rinsho Shinkeigaku. 2011; 51: 743–750. 8)近藤喜代太郎,藤木慶子,谷村雅子.我が国のDuchenne 型筋ジストロフィー(DMD)の遺伝と疫学資料の特質と臨床的特徴.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の疫学,病態および治療開発に関する研究,1985: p42–45. 9)多田羅勝義,福永秀敏,川井 充.国立病院機構における筋ジストロフィー医療の現状.医療. 2006; 60: 112–118. 10)多田羅勝義,神野 進.Duchenne 型筋ジストロフィーの人工呼吸管理とその予後.医療. 2008; 62: 566– 571. 11)Leth A, Wulff K, Corfitsen M, et al. Progressive muscular dystrophy in Denmark: natural history, prevalence and incidence. Acta Paediatr Scand. 1985; 74: 881–885. 12)Tunbridge PB, Diamond C. Recent treatment of progressive muscular dystrophy. Med J Aust. 1966; 1: 962– 965. 13)Miller G, Dunn N. An outline of the management and prognosis of Duchenne muscular dystrophy in Western Australia. Aust Paediatr J. 1982; 18: 277–282. 14)Boland BJ, Silbert PL, Groover RV, et al. Skeletal, cardiac, and smooth muscle failure in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Neurol. 1996; 14: 7–12. 15)Eagle M, Baudouin SV, Chandler C, et al. Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation. Neuromuscul Disord. 2002; 12: 926– 929. 16)Eagle M, Bourke J, Bullock R, et al. Managing Duchenne muscular dystrophy: the additive effect of spinal surgery and home nocturnal ventilation in improving survival. Neuromuscul Disord. 2007; 17: 470–475.

採択文献 75議決結果 可21否0要修正0

2.診断・告知・遺伝

❶確定診断を行うことは,適切な治療や遺伝相談を行っていくうえで不可欠である(グ

レードA,エキスパートオピニオン).確定診断は,臨床所見に基づいて本疾患が疑われた時期に行うことを考慮し,ジストロフィン遺伝子解析あるいは筋生検組織のジストロフィン蛋白の解析により行う(グレードA,エビデンスレベル3). ❷遺伝学的検査に際しては,事前の説明と同意(インフォームド・コンセント)の確認

を行い,対象が小児の場合は了解(インフォームド・アセント(注))を得ることを考慮する(グレードA,エキスパートオピニオン).また,本疾患は進行性・遺伝性の疾患であり,患者・家族に与える心理社会的問題が大きいため,必要に応じて専門家による遺伝カウンセリングや意思決定のための支援を受けられるように配慮する(グレードB,エキスパートオピニオン). (注:「インフォームド・アセント」とは,医療従事者が子どもに理解できるようわかりやすく説明し,その内容について子どもの納得を得ることをいう)

■背景・目的

現在,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)に対し遺伝子変異に応じた治療法の開発が進められている.そのため遺伝子診断の意義が従来とは変化している.このような現状に応じた本疾患の確定診断について適切な知識を提供する.

■解説・エビデンス

1)確定診断の意義

DMD はジストロフィン遺伝子変異により発症するため,確定診断はジストロフィン蛋白の異常あるいはジストロフィン遺伝子変異を同定することにより行われる.蛋白レベルでDMD と診断することによって,症例に対する理学療法や疾患の病期に応じた適切な心肺機能障害の評価・治療を行うことは可能である.一方,血縁者における保因者診断あるいは出生前診断などの遺伝相談や,現在開発が進められている遺伝子変異に応じた新たな治療法の適応を検討するうえで,遺伝子レベルでの確定診断が不可欠である1, 2)(エビデンスレベル3).

2)確定診断の時期

DMD が疑われた場合は,これらの確定診断の意義ならびに,他疾患との鑑別を考慮し,速やかに確定診断を行うことが望ましい.DMD の場合,乳幼児期の運動発達の遅れや,本症の家族歴,あるいは血液検査を施行した際にAST,ALT の上昇を偶然指摘されたことを契機に,血清クレア

推奨

確定診断にはどのような意義があり,どの時期にどのような方法で行うか

Clinical Question 2-1 2.診断・告知・遺伝

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

チンキナーゼ(creatine kinase:CK)値を検査し,著しい高CK 血症(幼児期では通常10,000IU/L以上)を認めることから,本症を疑われる.

なお,ベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy:BMD)は,同じジストロフィン遺伝子の変異により発症するが,より軽症である.軽度の運動障害や,無症候性高CK血症を契機に疑われるが,なかには心不全を契機に診断されることもある1〜3)(エビデンスレベル3).

3)確定診断の方法

1ジストロフィン遺伝子変異の型(図1)ジストロフィン遺伝子は79 個のエクソンからなる巨大な遺伝子で,わが国の報告では,DMDでは1 ないし複数のエクソン欠失が60%,重複が8%の症例にみられ,残りがナンセンス変異,スプライシング変異,1 ないし数塩基の欠失・挿入変異などの微小変異である.BMD では1 ないし複数のエクソン欠失が67%,重複が9%の症例にみられ,ナンセンス変異も3%の症例にみられる(図1)4)(エビデンスレベル3).人種・民族による大きな差はみられない5〜11)(エビデンスレベル3).

2遺伝子型と表現型の関係DMD/BMD でみられるジストロフィン遺伝子変異のおよそ6 割は1 ないし複数のエクソンの欠失である.DMD ではmRNA 上における欠失/重複の塩基数が3 の倍数でなく(アウト・オフ・フレーム),そのため,それ以降のアミノ酸読み取り枠にずれを生じ,C 端までジストロフィン蛋白が合成されない.このような蛋白は不安定であるため,筋細胞膜にジストロフィン蛋白の発現がみられず重症型となる.一方,BMD ではmRNA 上における欠失/重複の塩基数が3 の倍数であるため(イン・フレーム),アミノ酸読み取り枠は維持されており,C 端まで蛋白が合成されるため軽症型となる.このリーディング・フレーム則によりほとんどの症例の表現型を説明できるが,例外もある.点変異症例では,通常ナンセンス変異はC 端までジストロ

ディープイントロン変異0.6%

染色体異常0.6%微小欠失/ 挿入変異8%スプライス部位変異5%

ナンセンス変異19%

重複 8%

欠失 60%ディープイントロン変異2%

スプライシング異常1%微小欠失/ 挿入変異7%

スプライス部位変異9%

ナンセンス変異3%

重複 9%

欠失 67%

DMD BMD

a b

図1 DMD/BMD でみられるジストロフィン遺伝子変異の各型の頻度(文献4 より改変)

フィン蛋白が合成されないためDMD となる.しかし,スプライシングの異常などによりナンセンス変異であってもBMD の表現型となることもある4〜6).

3診断の手順(図2)1〜4)はじめにMLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)法により解析する.この方法により全79 エクソンの欠失・重複を迅速かつ高精度に診断することが可能であり,およそ7 割の症例の変異を同定することができる.また,欠失・重複の保因者の診断も可能である.本法の注意点として,単一エクソンのみに異常がみられた場合は,点変異などにより結果が修飾された可能性があるので,PCR 法・直接塩基配列解析法で,欠失あるいは点変異の確認する必要がある12)(エビデンスレベル3).

これらの方法によって変異を同定し得ない場合,筋生検を施行する.筋生検組織におけるジストロフィン免疫組織染色あるいはウエスタンブロット法によりDMD/BMD の確定診断が可能である13, 14)(エビデンスレベル3).免疫染色などを考慮し筋組織は凍結固定する.筋生検によってジストロフィン異常症と診断された場合であっても,確定診断の意義を考え微小変異の同定を考慮する.

微小変異の同定はゲノムDNA を用いて全エクソンおよび周辺のイントロンを含む領域を直接塩基配列解析法によって解析する,あるいはreverse transcriptase(RT)-PCR 法を用いて筋肉あるいはリンパ球のジストロフィンmRNA を増幅し,スプライシング異常の検索を行い,点変異などの微小変異の同定を行う.エクソン周辺の塩基配列解析のみでは,解析領域以外のイン

DMD/BMD 疑い

MLPA 解析1 ないし複数エクソンの欠失・重複変異(☆)

DMD/BMD

異常なし筋生検ジストロフィン蛋白

異常あり異常なし

他の筋疾患DMD/BMD

ゲノムを用いた直接塩基配列解析mRNA を用いたRT-PCR による解析微小変異(☆)

必要に応じて染色体解析染色体構造異常(☆)

図2ジストロフィン遺伝子診断手順DMD/BMD のステップで確定診断となる.☆印は遺伝子レベルでの確定診断. (文献4 より改変)

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

トロン内変異を同定することはできない.また,まれに染色体構造異常があるため,微小変異の同定と並行して染色体検査も考慮する.

遺伝学的検査は1 人につき1 回保険点数を算定できる.また,微小変異の解析は2013 年3 月現在医療保険の適用外だがRemudy(筋疾患を対象とした患者登録システム),神戸大学病院などで行っている.

4診断を行う際の注意点MLPA 法による診断はどこの施設においても施行可能であるが,十分な遺伝カウンセリングのできる体制のもとで行うことが望ましい.MLPA 法によって診断し得ない場合は,専門施設に診断を依頼する.また,DMD/BMD と診断された際には,理学療法,心肺合併症の管理,開発中の新規治療法の適応判定など,専門的な管理が必要となるため,診断も含め早期に専門施設へ紹介することも考慮すべきである.

また,患者・家族の希望で速やかな確定診断を行わない場合であっても,DMD/BMD を鑑別疾患のひとつとして念頭に置き,合併症の検索ならびに,X 連鎖遺伝性疾患であるため血縁女性が保因者である可能性について適切なカウンセリングを行う必要がある.

遺伝子変異に応じた治療法として,欠失変異症例においてアンチセンスオリゴヌクレオチドによってエクソン・スキッピングを誘導し,アウト・オフ・フレーム変異をイン・フレーム変異に変換する治療や,翻訳レベルでナンセンス変異を読み飛ばす治療などの開発が進められている.

■文献

1)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77–93. 2)Abbs S, Tuffery-Giraud S, Bakker E, et al. Best practice guidelines on molecular diagnostics in Duchenne/Becker muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. 2010; 20: 422–427. 3)Sejerson T, Bushby K. Standards of care for Duchenne muscular dystrophy: brief TREAT-NMD recommendations. Adv Exp Med Biol. 2009; 652: 13–21. 4)Takeshima Y, Yagi M, Okizuka Y, et al. Mutation spectrum of the dystrophin gene in 442 Duchenne/Becker muscular dystrophy cases from one Japanese referral center. J Hum Genet. 2010; 55: 379–388. 5)Tuffery-Giraud S, Beroud C, Leturcq F, et al. Genotype-phenotype analysis in 2,405 patients with a dystrophinopathy using the UMD-DMD database: a model of nationwide knowledgebase. Hum Mutat. 2009; 30: 934–945. 6)Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, et al. Mutational spectrum of DMD mutations in dystrophinopathy patients: application of modern diagnostic techniques to a large cohort. Hum Mutat. 2009; 30: 1657–1666. 7)Magri F, Govoni A, D’Angelo MG, et al. Genotype and phenotype characterization in a large dystrophinopathic cohort with extended follow-up. J Neurol. 2011; 258: 1610–1623. 8)Mah JK, Selby K, Campbell C, et al. A population-based study of dystrophin mutations in Canada. Can J Neurol Sci. 2011; 38: 465–474. 9)Stockley TL, Akber S, Bulgin N, et al. Strategy for comprehensive molecular testing for Duchenne and Becker muscular dystrophies. Genet Test. 2006; 10: 229–243. 10)Deburgrave N, Daoud F, Llense S, et al. Protein- and mRNA-based phenotype- genotype correlations in DMD/BMD with point mutations and molecular basis for BMD with nonsense and frameshift mutations in the DMD gene. Hum Mutat. 2007; 28: 183–195. 11)Magri F, Del Bo R, D’Angelo MG, et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of patients with novel nucleotide alterations of the Dystrophin gene detected by direct sequencing. BMC Med Genet. 2011; 12: 37. 12)Okizuka Y, Takeshima Y, Awano H, et al. Small mutations detected by multiplex ligation-dependent

probe amplification of the dystrophin gene. Genet Test Mol Biomarkers. 2009; 13: 427–431. 13)Barresi R. From proteins to genes: immunoanalysis in the diagnosis of muscular dystrophies. Skelet Muscle. 2011; 1: 24. 14)Arahata K, Hoffman EP, Kunkel LM, et al. Dystrophin diagnosis: comparison of dystrophin abnormalities by immunofluorescence and immunoblot analyses. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86: 7154–7158.

採択文献 76議決結果 可21否0要修正0

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

❶患者の家族に確定診断を告知する際には,病名,進行性の疾患であること,予後な

どの正確な情報と,多くの研究がなされているということを説明し,告知後も定期的に医療機関を受診するよう伝える.患者自身に告知する際には,患者の成長発達や家族の受容を考慮しつつ,内容や告知の時期などを家族と相談しながら段階的に適宜行っていく(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

告知は避けて通ることのできない問題であり,患者,家族への精神的な負担も大きい.告知に際して,注意すべき点はどのようなことかについて重点を置き,このCQ を設定した.

■解説・エビデンス

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の告知に関するエビデンスのある文献は見つからなかった.

1)患者の家族への告知

診断確定時の家族への告知の際,最初にすべてを説明する必要はない.時間をかけて正確な情報を伝えていく.病名,進行性の疾患であり現時点では完治は望めないこと,予後,病気の本態などをわかりやすく話すようにする.患者の家族の受容態度が患者に反映されることが多いことから,患者の家族が病気に対して前向きな気持ちになることができるように,症状の進行に応じた対応の仕方,医療的ケアが進み予後は改善されてきていること,治療研究の現状や患者家族会の存在なども伝えるようにする1〜3)(エビデンスレベル5).告知後も継続的に診ていくことを伝え,必要に応じて筋疾患や臨床遺伝専門医への紹介も考慮する.継続的に対応することが困難な施設では,早期に対応可能な施設へ紹介することが大切である.

2)患者への告知

患者への告知は,医師と患者の家族が相談をして,告知をする時期,医師または家族のどちらが告知をするか,伝える内容などを決めるようにする.告知をする時期に関してDMD 患者に行ったアンケート形式による調査では,告知を受けた時期は歩行困難などの症状が顕著になり,ある程度の精神年齢に達する小学校高学年の頃が多い傾向にあり1),小児神経専門医を対象に行った調査では,一定年齢以上なら病名を伝える考えに同意した医師が多かった.医師が患者に告知をする場合は,病態,予後,今後の治療の可能性など,どのような内容について,患

推奨

患者の家族,患者に告知する際の注意点は何か

Clinical Question 2-2 2.診断・告知・遺伝

者にどのように説明していくかを家族に呈示し,同意を得ておく必要がある.また,説明する時間や場所などに配慮し,患者の背景や性格,理解力を知り,説明が一方的にならないように注意する2).患者は症状の進行とともに,経過中に病気のことを自然に理解していくことも多く,患者からの質問に対して嘘をつかないように努めることも大切である.

病気を知ることで患者は不安,葛藤,悲しみなどの感情を抱くが,時間の経過とともに病気を受け入れていけるようになることが多い.患者を支える家族,医療者などのかかわり方,また同じ境遇に立つ仲間(ピア)の存在が重要になってくる.告知後は,患者本人が病気について知りたいと思ったときに周囲に聞くことができる状況をつくることが大切である1).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

この分野に関するエビデンスはなく,告知の際は告知をする時期,患者には誰が告知をするか,告知する内容などをあらかじめ話し合い,それぞれの患者,家族に合った形で告知を進めていくのが望ましいと考えられる.

■文献

1)高田紗英子,須山未菜,岩田優子,ほか.筋ジストロフィー患者への調査.平成21 年度 厚生労働省精神・神経疾患研究委託費 筋ジストロフィーの集学的治療と均てん化に関する研究/筋ジストロフィーという病の告知に関する総合的研究 研究成果報告書. 2)奥山眞紀子.慢性疾患を抱えた子どもと家族への心のケアガイドライン,国立成育医療センターこころの診療部,東京,2005. 3)Poysky J, Kinnett K. Facilitating family adjustment to a diagnosis of Duchenne muscular dystrophy: April 24-25, 2008, Miami, Florida. Neuromuscul Disord. 2009; 19: 733–738.

採択文献 16議決結果 可20否1要修正0

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

❶遺伝学的評価に基づいて必要な情報を提供し,相談者が家族計画や遺伝子診断など

に関して自律的に意思決定できるよう支援する.遺伝子変異を持つ可能性がある女性血縁者が,希望に応じて適切な時期に遺伝カウンセリングや遺伝子診断を受けられるよう配慮する.必要に応じて遺伝医療専門職との連携を考慮する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は遺伝性疾患であるため,患者の診断を機に家族への遺伝の可能性が明らかとなる.患者と家族が個々の状況を理解し,適応するためには,遺伝医学的な情報の提供だけでなく心理社会的な支援が重要である.

■解説・エビデンス

DMD はX 連鎖形式で遺伝する.患者の遺伝子変異は,親由来または新しく生じた変異である.患者の母方血縁者に類症者がいる場合は,母親が保因者である.母方血縁者に家族歴がなく,同胞に複数の患者・保因者がいる場合は,母親が保因者であるか,生殖細胞の一部に変異を持つ生殖細胞モザイクのどちらかと推測される.孤発例の場合は,親由来(保因者または生殖細胞モザイク)または新しく生じた変異である.母親が保因者か否かを知るためには,血液検体を用い,患者の変異を同定した方法と同じ方法で遺伝子解析を行う(CQ 2–1 参照).変異が同定された場合は,母親が保因者であり,次子は男児の50%が患者,女児の50%が保因者となる.また,他の血縁者も変異を持つ可能性がある.変異が同定されなかった場合は,新しく生じた変異の可能性が高いが,親が生殖細胞モザイクを持つ可能性もあるため,次子が変異を持つ可能性は一般頻度より高い1)(エビデンスレベル4).なお,患者の変異を同定した方法で保因者診断ができない場合や,患者の変異が同定されていない場合は,保因者診断で変異が同定されなくても保因者の可能性は残る.

診断を受けた患者と家族は,疾患に関する情報に加えて,血縁者や次世代への影響,家族計画,遺伝子診断(患者の診断,血縁者の保因者診断,出生前診断,着床前診断)などに関する情報や相談を求めている.個々人の遺伝学的状況や心理社会的状況,情報に対する理解,選択肢に対する考え方などは様々であるため,各相談者が自身の抱える問題を明確化し,十分な情報に基づいて自律的に意思決定できるよう,必要な支援を見極めて提供することが重要である.特に遺伝子変異を持つ可能性がある女性血縁者に対しては,希望に応じて適切な時期に遺伝カ

推奨

遺伝に関する相談にどのように対応するか

Clinical Question 2-3 2.診断・告知・遺伝

ウンセリングや遺伝子診断を受けられるよう配慮する必要がある.保因者が発症する可能性や必要なフォローアップに関する情報提供も重要である(CQ 2–5 参照).未成年者の場合は,本人が遺伝医学的な情報を理解し,自身の意思で遺伝子診断の要否を判断できる年齢,かつ結婚や妊娠を現実的に検討する年齢に達した時点で情報提供を考慮する2〜13)(エビデンスレベル4).

遺伝情報には,生涯変化しない,血縁者間で一部共有されているなどの特性があるため,取り扱いには十分な配慮が必要である.また,血縁者の遺伝子診断を実施するためには患者の情報が必要となるため,家系内で遺伝情報が適切に扱われるよう支援することが求められるa, b). 2013 年3 月現在,日本では,DMD が疑われる患者(症候性保因者を含む)に対する遺伝子診断(4,000 点)とその結果に基づく遺伝カウンセリング(500 点)が保険収載されている.一方,症状のない血縁者に対する遺伝カウンセリングや遺伝子診断は自費診療として実施されている.また,遺伝医療専門職として,臨床遺伝専門医と認定遺伝カウンセラーが養成されている.必要に応じて院内外の専門職と連携し,患者と家族に適切な遺伝医療を提供することが求められる.遺伝カウンセリング実施施設は,いでんネット(http://idennet.jp)や,全国遺伝子医療部門連絡会議(http://www.idenshiiryoubumon.org/)で検索することができる(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

相談者に必要な支援は,個人や状況によって異なるため,それを的確に把握し,柔軟に対応する必要がある.患者の遺伝子変異は,親由来ではなく新しく生じた可能性があることに留意し,正確な遺伝学的評価と情報提供を行う.相談者には非指示的な態度で接するよう心がける.

■文献

1)Helderman-van den Enden AT, de Jong R, den Dunnen JT, et al. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular dystrophy. Clin Genet. 2009; 75: 465–472. 2)MDA, PPMD, TREAT-NMD and UPPMD. The Diagnosis and Management of Duchenne Muscular Dystrophy: A Guide for Family, 2010. 3)Sejerson T, Bushby K. Standards of care for Duchenne muscular dystrophy: brief TREAT-NMD recommendations. Adv Exp Med Biol. 2009; 652: 13–21. 4)Eggers S, Pavanello RC, Passos-Bueno MR, et al. Genetic counseling for childless women at risk for Duchenne muscular dystrophy. Am J Med Genet. 1999; 86: 447–453. 5)Plumridge G, Metcalfe A, Coad J, et al. Family communication about genetic risk information: particular issues for Duchenne muscular dystrophy. Am J Med Genet A. 2010; 152A: 1225–1232. 6)Parsons EP, Clarke AJ. Genetic risk: women’s understanding of carrier risks in Duchenne muscular dystrophy. J Med Genet. 1993; 30: 562–566. 7)貝谷久宣.日本筋ジストロフィー協会の遺伝相談の現況と着床前診断の希望者について.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p349. 8)貝谷久宣,河端静子,城山由比,ほか.筋ジストロフィー協会における遺伝相談の事例研究.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究—平成5 年度,1994: p36–38. 9)白井泰子,大沢真木子,福山幸夫,ほか.筋ジストロフィーの遺伝相談倫理とクライエントのニーズ.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究—平成5 年度,1994: p33–35. 10)貝谷久宣,川端静子,香西幸行,ほか.日本筋ジストロフィー協会における遺伝相談の現状と遺伝子診断の問題点.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究—平成6〜7 年度,1996: p18–19.

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

11)大沢真木子,福山幸夫,炭田沢子,ほか.筋ジストロフィーの遺伝相談—その問題点とジレンマ—問題解決の第一歩—.東京女子医科大学雑誌1992; 62: 1118–1136. 12)三吉野産治.国療筋ジストロフィー症施設における遺伝対策の実情と問題点.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の疫学,臨床および治療に関する研究—昭和58 年度,1984: p44–48. 13)今村葉子.遺伝子診断についての患者の気持ち.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p346.

【参考資料】

a)日本医学会.医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン,2011 b)遺伝医学関連学会.遺伝学的検査に関するガイドライン,2003

採択文献 76議決結果 可21否0要修正1

❶出生前診断・着床前診断には,時間的制約に加え胎児や受精卵(胚)の選択に関連す

る倫理的課題があり,診断を受ける女性やその家族には精神的・身体的・経済的負担がかかるため,希望がある場合には,遺伝カウンセリング体制が整った専門機関への紹介を考慮する(グレードB,エビデンスレベル5). ❷出生前診断は,絨毛もしくは羊水を採取して胎児の性別診断を行い,男児の場合の

み変異の有無を調べる(グレードB,エビデンスレベル5). ❸着床前診断は,体外受精でできた受精卵(胚)を用いて出生前診断と同様に検査する(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

日本では2013 年3 月現在,出生前診断の適応については「出生前に行われる検査および診断に関する見解」a),着床前診断の適応については「着床前診断に関する見解」b)に要件が掲げられており,いずれもデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は該当するとの考えが一般的である.ただし,母体保護法c)に胎児条項はない点には留意する.

■解説・エビデンス

1)出生前診断・着床前診断で配慮すべき点

出生前診断は,胎児が重篤な遺伝性疾患に罹患している可能性があり,検査により精度の高い診断情報が得られ,検査方法,限界,合併症について十分な説明を行ったうえで,相談者が希望する場合に検討するa, d, e).実際には,出生前診断を希望する女性が,妊娠が判明してから来談することもあり,来訪時点で罹患者の遺伝子変異が不明な場合や,診断を希望する女性の保因者診断が行われていないこともある.出生前診断は,時間的制約のなかで検査・診断を行う必要があり,希望があっても技術的に施行困難な場合や,時間的に施行できる内容が限られることもある.出生前診断を希望する場合は,妊娠前から罹患者の遺伝子変異の正確な情報を把握し,保因者診断を行ったうえで,計画的な妊娠により時間的余裕をもって検討することが望ましい1, 2)(エビデンスレベル4).また,胎児が罹患している可能性が高いと判明した場合,妊娠中断の選択につながる可能性があるため,あらかじめ対応を検討する必要がある.妊娠を中断する場合,中期中絶となるため,母体には身体的・精神的に大きな負担が生じることが予測され,心理面でのサポートも重要である.出生前診断の合併症として,手技により流産する可能性についても情報提供する必要がある.また,保因者でないと診断された女性でも,生殖細胞モザイク(生殖細胞の一部に変異を持つ)の可能性は残り,次子も変異を持つ可能性が一般に

推奨

出生前診断はどのような倫理的・精神的配慮のもとにどのように行うか

Clinical Question 2-4 2.診断・告知・遺伝

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

比べて高いことは,次子を考える家族への情報として留意する3)(エビデンスレベル4).

着床前診断は,出生前診断に関連した問題を軽減すべく開発された方法であるが,2013 年現在は臨床研究として位置づけされており,日本産婦人科学会への申請が必要であるb).妊娠中断の問題は伴わないが,受精卵(胚)の選択に関連する倫理的課題が生じる.

出生前診断・着床前診断ともに,上述したように留意すべき点が多々あり,実施にあたっては診断を受ける女性やその家族には精神的・身体的・経済的負担が生じる4〜10)(エビデンスレベル5).希望がある場合には,時間的余裕をもって,検査に関する技術のみならず,継続的な遺伝カウンセリング体制が整った専門機関への紹介を考慮する1, 2).紹介時に罹患者の遺伝子変異の情報を提供する場合は,本人(または代諾者)の同意を得て行うようにする.

2)出生前診断の流れと注意点

出生前診断は,絨毛もしくは羊水から胎児由来の細胞を採取して行う.絨毛は,妊娠10〜14週,羊水は,妊娠15〜18 週で採取する.胎児は,1健常男児,2罹患男児,3健常女児,4保因者女児の可能性がある.DMD の出生前診断では,性別決定が重要であり,女児と判明した場合には,原則として3か4かについてはその時点で追及をしない.男児と判明した場合には,さらに1か2かの検索が必要になる.罹患者の遺伝子変異の型により,正確性が高く迅速な方法で胎児の変異の有無を調べる11〜15)(エビデンスレベル5).罹患者の変異が不明な場合は,連鎖解析(ほかの家族の遺伝子の型を用いて,胎児が遺伝子変異を受け継いでいる可能性を予想する方法)で検討することもあるが,変異同定に比べ診断の確実性は低い1, 2, 11〜15).また,絨毛もしくは羊水を採取する際に胎児由来の細胞に母体の組織が混入することにより正確な診断ができない可能性には注意が必要であり,複数の方法を組み合わせることで診断の信頼性が高まる場合がある11〜15).

3)着床前診断の流れと注意点

着床前診断は,体外受精でできた受精卵(胚) (受精卵が分割した状態を胚と呼ぶ)の一部を採取し,出生前診断と同様の流れで検査する1, 2).罹患していないと判断された胚を子宮に戻すが,必ずしも妊娠が成立するわけではない.診断をより正確に行うために,妊娠後に羊水検査を併用する場合もある.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

DMD の出生前診断・着床前診断は,妊娠前から罹患者の遺伝子変異の正確な情報を把握しておくことが重要であり,希望がある場合には,時間的余裕をもって専門機関で検討することが望ましい.

■文献

1)Darras BT, Miller DT, Urion DK. Dystrophinopathies. In: GeneReviews, Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP (eds), University of Washington, Seattle, 1993. 2)Abbs S, Tuffery-Giraud S, Bakker E, et al. Best practice guidelines on molecular diagnostics in Duchenne/Becker muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. 2010; 20: 422–427. 3)Helderman-van den Enden AT, de Jong R, den Dunnen JT, et al. Recurrence risk due to germ line mosaicism: Duchenne and Becker muscular dystrophy. Clin Genet. 2009; 75: 465–472.

4)Ousawa M, Saito K, Ikeya K, et al. [Genetic counselling for Duchenne muscular dystrophy]. No To Shinkei. 1991; 43: 429–441. 5)末岡 浩,土屋慎一,篠原雅美,ほか.筋ジストロフィー家系の家族関係及び精神的健康度の調査から見た着床前診断の意義.日本受精着床学会雑誌. 1998; 15: 141–144. 6)貝谷久宣,河端静子,水口道雄,ほか.遺伝子診断に対する患者・家族の意識に関する研究.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p266–273. 7)斎藤有紀子,白井泰子.受精卵の着床前遺伝子診断に関する倫理的,心理的社会的問題の検討(1)筋ジス3 班遺伝子診断実態調査から照らされる問題.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p158–161. 8)片山進,白井素子,齋藤有紀子,ほか.デュシェンヌ型筋ジストロフィーの遺伝子診断を受けたクライエントは着床前遺伝子診断についてどう考えているか.日本遺伝カウンセリング学会誌. 2003; 24: 93–99. 9)貝谷久宣,田村智英子.【着床前遺伝子診断】着床前診断に対する患者団体の考え方.産婦人科の世界. 2007; 59: 631–639. 10)安齋純子,末岡 浩,渡邊広是,ほか.着床前診断の遺伝カウンセリングにおける倫理の論理.日本受精着床学会雑誌2007; 24: 1–5. 11)塚本浩子,乾 幸治,岡田伸太郎.分子臨床神経学の進歩—筋ジストロフィー—PRC 法を用いるDuchenne 型/Becker 型筋ジストロフィーの保因者診断と出生前診断.日本臨床. 1993; 51: 2428–2434. 12)新谷三恵子,房 正規,望月眞人,ほか.Duchenne/Becker 型筋ジストロフィー(DMD/BMD)の多角的出生前診断法の検討.日本新生児学会雑誌. 1996; 32: 229–234. 13)斎藤加代子,原田隆代,山内あけみ,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーのpolymerase chain reaction法を用いた出生前診断.東京女子医科大学雑誌. 1992; 62: 1137–1144. 14)片山 進.小児の筋疾患—DMD,BMD の出生前診断.小児内科. 1991; 23: 1217–1221. 15)片山 進.Duchenne 型筋ジストロフィーの分子遺伝学的出生前診断法.医学のあゆみ. 1995; 172: 187–190.

【参考資料】

a)日本産科婦人科学会.出生前に行われる検査および診断に関する見解,2011. b)日本産科婦人科学会.着床前診断に関する見解,2010. c)母体保護法,2011. d)日本医学会.医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン,2011. e)遺伝医学関連学会.遺伝学的検査に関するガイドライン,2003.

採択文献 208議決結果 可20否0要修正1

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

❶保因者の発症率は正確には不明である.一部の保因者は,四肢や体幹の筋力低下や

筋痛,心機能低下が生じ,知的障害や学習障害を伴うこともある.心機能は,他の症状と無関係に低下しうるので,成人以降は約5 年に1 回,評価することが望ましい(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

ジストロフィン異常症はX 連鎖遺伝であり,染色体転座,45,X などの染色体異常や,ホモ接合体のような特殊な条件でない限り,保因者(ヘテロ接合体)の女性は発症しないと考えられやすいが,高クレアチンキナーゼ(creatine kinase:CK)血症の頻度は高く,何らかの症状が現れることも多い.症状が現れた保因者を発症保因者(manifesting carrier)という.易疲労性や筋痛,さらに筋萎縮,筋力低下がみられることもある.これとは別に心筋障害を生じることもある.これらの身体的症状に加えて,保因者であることの心理的な負担も大きく,早い時期に問題を見つけて,対応することが望まれる.

■解説・エビデンス

症状の有無は負荷の程度にも依り,発症の定義も明確でないため,保因者の症状発現頻度(浸透率)を単純な数字として示すことはできない.保因者の発症は加齢とともに増加する.主に欧州の報告が多いが,骨格筋症状があるのは,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)保因者の3〜7%1〜4),15%5),22%6)〜26%7)と幅がある.高CK 血症はDMD 保因者の53%6)〜66%7)にある.心筋症について,拡張型心筋症は8〜9%5, 8)〜18%9)で,心症状の発現頻度は6%8)や10%5)という報告がある.日本ではDMD 患者の母親検診活動があり,確実な保因者28 例中,23 例で高CK 血症があり(82%),14 例(50%)で心機能低下がみられたという報告がある10)(エビデンスレベル4).

1)骨格筋症状

軽症では筋痛や筋痙攣,筋疲労が主症状になる.筋萎縮は軽度のことが多い.ジストロフィン異常症の保因者129 例(DMD 85 例, BMD 44 例)で筋力低下を伴わない筋痛が(DMD,ベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy:BMD)ともに)5%に,筋力低下が17% (DMD 19%,BMD 14%)にみられた6).筋力低下を自覚しない萎縮や代償性の筋肥大を含めれば,頻度はさらに上がる.腓腹部の筋肥大は,間違いのないDMD 保因者27 例中6 例と多く3),足関節背屈制限を生じることもある.筋萎縮が左右非対称性のことは82%6)と多く,筋CT や

推奨

保因者の発症率はどの程度で,どのような症状を呈すか,どのようなフォローアップが必要か

Clinical Question 2-5 2.診断・告知・遺伝

MRI の画像検査でも萎縮・脂肪浸潤・置換の左右差は認めやすく,X 染色体の不活性化に関するLyon 仮説により説明されている.進行例は肢帯型筋ジストロフィーに似る.確実な保因者66 例と保因者の可能性がある血縁女性(半分が保因者と推定される)101 例のなかに,起立・歩行が困難になった3 例(2.5%)がみられた2)(エビデンスレベル4).

筋力低下には部位と程度に応じた負荷軽減対策,ストレッチなどのリハビリテーションを行うことが多い.保因者の筋症状にステロイド内服が行われることもあるが,多数例で検討した報告はなかった.

2)心筋症状

心筋病変は左心室後下壁に生じやすく,骨格筋症状がなくとも心筋症は発症しうる.一般に,骨格筋症状がないか軽度で運動機能がよければ,心臓に負担がかかりやすいこと,また心筋では骨格筋よりも再生能力が低いことのほかに,保因者では心筋障害が目立つ症例の心筋ではジストロフィン欠損線維が骨格筋よりも多いことから,多核の骨格筋線維と異なり,心筋細胞は介在板で区切られた単核ないし2 核の細胞であるため,ジストロフィン欠損線維が多くなりやすいとされている.英国でDMD 保因者41 例中5 例に心エコーで拡張や肥大,うち3 例に拡張型心筋症を認めたが,拡張型心筋症を認めた3 例では,心電図は正常で,筋力低下はなかったという7).またオランダでは,DMD 保因者85 例中35 例で心電図異常あり,7 例に拡張型心筋症,うち5 例が動悸や心不全が症候性であった8).その追跡調査では60 例を平均約9 年追跡でき,拡張型心筋症は,当初認めた3 例のうち1 例が心不全で死亡し,新たに8 例に生じ,合計11 例に認めた報告がある(BMD 保因者39 例と合わせた追跡調査期間で,BMD 保因者では1 例に拡張型心筋症を生じた)9).保因者では一般より高頻度に心筋障害が認められる.16 歳以下の保因者についての心筋異常は,イタリアで24 例中に拡張型心筋症1 例,心筋肥大2 例,無症候性の心電図ないし心エコーの異常が46%にあったという報告5)のみが高頻度で,オーストラリアの21 例では心電図と心エコーに異常は認められず11),一般には小児の保因者では心筋症はまれと考えられている(エビデンスレベル4).欧米では16 歳以上12),もしくは25〜30 歳以上13)で,心機能評価を5 年に1 回は行うことが推奨されている.保因者の診断が確定した例では,定期的に心電図や心エコーでの心機能評価を受けることが望ましい(エキスパートオピニオン).

心筋症の診断や治療は一般の心筋症と同様である.β 遮断薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬の内服を行う.加療されれば心不全での死亡例は少なく,保因者の平均余命は低くはない14) (エビデンスレベル4).不整脈の報告はまれで,62 歳で徐脈頻脈症候群のため心臓ペースメーカー植込みを受けた例の記載がある15)(エビデンスレベル5).

3)神経症状

知的障害や学習障害はまれではなく,主症状になることもある.1970 年代に知的障害を高率で認めたとする報告もあるが,知的障害の判断基準が明確ではなく,臨床診断が正確であったのか,保因者診断の精度にも問題がある.日本の母親検診活動ではIQ が低い傾向であった10).必要に応じて心理・精神面での評価を行うことが望まれる.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

孤発例では,DMD かBMD かが断定できずにジストロフィン異常症の発症保因者としかいえないこともある.BMD 患者の保因者が発症する頻度はDMD より低い傾向にあるが,発症保因

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

者の重症度でBMD かDMD かは判断できない.なお孤発例では,母や母方祖母が無症候でも同じ遺伝子変異を持っていることもある.また,女性ジストロフィン異常症(ジストロフィノパシー)には,染色体異常などの特殊な条件で発症する女性DMD や女性BMD も含まれる.

■文献

1)Moser H, Emery AH. The manifesting carrier in Duchenne muscular dystrophy. Clin Genet. 1974; 5: 271– 284. 2)Norman A, Harper P. A survey of manifesting carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy in Wales. Clin Genet. 1989; 36: 31–37. 3)Bundey S. A genetic study of Duchenne muscular dystrophy in West Midlands. J Med Genet. 1981; 18: 1– 7. 4)Pikó H, Vancsó V, Nagy B, et al. Dystrophin gene analysis in Hungarian Duchenne/Becker muscular dystrophy families - detection of carrier status in symptomatic and asymptomatic female relatives. Neuromuscul Disord. 2009; 19: 108–112. 5)Politano L, Nigro V, Nigro G, et al. Development of cardiomyopathy in female carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies. JAMA. 1996; 275: 1335–1338. 6)Hoogerwaard EM, van der Wouw PA, Wilde AA, et al. Signs and symptoms of Duchenne muscular dystrophy and Becker muscular dystrophy among carriers in The Netherlands: a cohort study. Lancet. 1999; 353: 2116–2119. 7)Grain L, Cortina-Borja M, Forfar C, et al. Cardiac abnormalities and skeletal muscle weakness in carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies and controls. Neuromuscul Disord. 2001; 11: 186–191. 8)Hoogerwaard EM, van der Wouw PA, Wilde AA, et al. Cardiac involvement in carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1999; 9: 347–351. 9)Schade van Westrum SM, Hoogerwaard EM, et al. Cardiac abnormalities in a follow-up study on carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neurology. 2011; 77: 62–66. 10)足立克仁.Duchenne 型筋ジストロフィー女性保因者の症状発現—骨格筋,心筋と中枢神経系—.医療. 2006; 60: 603–609. 11)Nolan MA, Jones OD, Pedersen RL, et al. Cardiac assessment in childhood carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. 2003; 13: 129–132. 12)Bushby K, Muntoini F, Bourke JP. 107th ENMC International workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy. 7th-9th June 2002, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2003; 13: 166–172. 13)American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005; 116: 1569–1573. 14)Holloway SM, Wilcox DE, Wilcox A, et al. Life expectancy and death from cardiomyopathy amongst carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy in Scotland. Heart. 2008; 94: 633–636. 15)Soltanzadeh P, Friez MJ, Dunn D, et al. Clinical and genetic characterization of manifesting carriers of DMD mutations. Neuromuscul Disord. 2010; 20: 499–504.

採択文献 44議決結果 可19否1要修正1

❶無症候性保因者の妊娠や出産での合併症のリスクは一般と同じと考えられるが,心

機能低下には注意する(グレードB,エビデンスレベル4).分娩などに伴う麻酔で,横紋筋融解症をもたらしうる薬剤の使用は避ける(グレードB,エビデンスレベル4). ❷一部の発症保因者では,心筋症の管理が必要である(グレードB,エビデンスレベル

4).心機能が問題でなくとも,妊娠中にADL(activity of daily living)が低下しうるため,体重管理と適度の運動量の維持が望ましい(グレードB,エビデンスレベル4).育児・介護でも身体的・精神的負担が過大になるおそれがあり,配慮が望まれる(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

保因者では骨格筋症状が目立たなくとも,心筋症が進行することがあり(CQ 2–5 参照),妊娠や出産では心筋症には注意する必要がある.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者の親や同胞は,患者の介護や療養で重要な役割を果たすことが多いが,保因者である場合には,発症の有無とその程度を,特に心機能について適切に評価し,必要があれば育児・介護での負担軽減を指導することが望ましい.

■解説・エビデンス

1)妊娠・出産

ジストロフィン異常症の保因者の妊娠・出産に関する文献は乏しい1, 2)(エビデンスレベル4).一般に妊娠中期から後期には循環血液量が増加し,心負荷が増大するために,拡張型心筋症では,周産期の管理が重要になる.心筋障害のあるジストロフィン異常症の保因者も同様に考えるべきである.

また,心疾患の既往のない女性が妊娠から産褥期までの間に拡張型心筋症類似の病態となって心不全を発症することがあり(周産期心筋症),その一部に家族性心筋症の遺伝子変異があることが知られている3)(エビデンスレベル4).分娩後に心機能が低下することもあり,妊娠の終了で母体の状態の改善が期待できるとは限らない.DMD の保因者での周産期心筋症の報告は少ないが,妊娠中に心筋症を発症し増悪した例4)や,出産後心筋症を生じた例5, 6)の記載があり(エビデンスレベル5),心筋症に気づかれていなくても,保因者の妊娠管理においては心筋障害の発現に留意することが望ましい.

心筋症がある保因者での妊娠・出産は心筋症一般に準じる.アンジオテンシン変換酵素阻害

推奨

保因者が妊娠・出産,育児・介護をするにはどのようなリスクがあるか

Clinical Question 2-6 2.診断・告知・遺伝

2 診 断 ・ 告 知 ・ 遺 伝

薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬は,妊娠中には避けるべき薬物となっている7)(エビデンスレベル4).慢性心不全で使用されるβ 遮断薬は胎児への影響が明らかではないものの,一般には使用可能である7).分娩後に心機能低下リスクを考慮し観察を継続する.

骨格筋障害と妊娠出産の関連については,ジストロフィン異常症の保因者に限定して述べた文献はない.肢帯型などの筋ジストロフィー全般の約2/3 の患者で妊娠中に筋力が低下し1, 2),特に体重増加や横隔膜挙上によりADL 低下がみられやすいため,栄養面に配慮しつつ体重をコントロールし,妊娠高血圧症のような合併症を伴ったとしても適切な運動量の維持が望まれる1).ここでいう肢帯型筋ジストロフィーの一部にDMD の発症保因者が含まれる可能性がある8)(エビデンスレベル5).また,神経筋疾患患者の妊娠では一般に呼吸機能低下が問題にはなるが,発症保因者で呼吸機能の低下9)や呼吸不全10)を生じることはまれであり(エビデンスレベル5),保因者の妊娠出産での呼吸障害の記載は網羅的文献検索では見当たらなかった.

分娩については,DMD の無症候性保因者では骨盤位が13 例の35 分娩のうち6 件と,一般集団の数%よりも多かったという報告があったが,それ以外の合併症の記載はなかった11)(エビデンスレベル4).一般に歩行困難な病態では骨盤位の頻度が高くなる可能性があっても2),無症候性の保因者で骨盤位が多いかどうかはさらに検討が必要であろう.また,保因者でも吸入麻酔薬の使用で,悪性高熱様の病態,横紋筋融解症や高CK 血症などの報告が小児例で認められる12, 13)(エビデンスレベル5).保因者で悪性高熱のリスクが高いとの証拠はないが,成人でも吸入麻酔はできるだけ避けるべく,分娩時の麻酔方法を事前に検討しておくことが望まれる14) (エビデンスレベル5).

2)育児・介護

育児・介護では親や同胞にかかる負担が大きいが,特に発症保因者である場合には,負担が過大にならないように指導することが望ましい.母親や母方祖母には,保因者であることによって心理社会的負担が生じるおそれがある.必要に応じて遺伝カウンセリング(CQ 2–2 参照)や心理カウンセリングを受けられるよう配慮することが望ましい(エキスパートオピニオン).

■文献

1)Norwood F, Rudnik-Schöneborn S. 179th ENMC international workshop: pregnancy in women with neuromuscular disorders 5-7 November 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2012; 22: 183– 190. 2)Awater C, Zerres K, Rudnik-Schöneborn S. Pregnancy course and outcome in women with hereditary neuromuscular disorders: comparison of obstetric risks in 178 patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012; 162: 153–159. 3)Krul SP, van der Smagt JJ, van den Berg MP, et al. Systematic review of pregnancy in women with inherited cardiomyopathies. Eur J Heart Fail. 2011; 13: 584–594. 4)Davies JE, Winokur TS, Aaron MF, et al. Cardiomyopathy in a carrier of Duchenne’s muscular dystrophy. J Heart Lung Transplant. 2001; 20: 781–784.(妊娠後期に悪化した25 歳女性例) 5)Soltanzadeh P, Friez MJ, Dunn D, et al. Clinical and genetic characterization of manifesting carriers of DMD mutations. Neuromuscul Disord. 2010; 20: 499–504.(出産後心筋症1 例の記載) 6)Cheng VE, Prior DL. Peripartum cardiomyopathy in a previously asymptomatic carrier of Duchenne muscular dystrophy. Heart Lung Circ. 2013; 22: 677–681. 7)日本循環器学会.心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン(2010 年改訂版),班長:丹羽公一郎 掲載:ホームページ公開のみ8)Arikawa E, Hoffman EP, Kaido M, et al. The frequency of patients with dystrophin abnormalities in a

limb-girdle patient population. Neurology. 1991; 41: 1491–1496. 9)Walker W, Connett G. Manifesting carriage of a Duchenne muscular dystrophy mutation: an unusual cause of impaired lung function in CF. J R Soc Med. 2010; 103 (Suppl 1): S27–S29. 10)Holloway SM, Wilcox DE, Wilcox A, et al. Life expectancy and death from cardiomyopathy amongst carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy in Scotland. Heart. 2008; 94: 633–636. 11)Geifman-Holtzman O, Bernstein IM, Capeless EL, et al. Increase in fetal breech presentation in female carriers of Duchenne muscular dystrophy. Am J Med Genet. 1997; 73: 276–278. 12)Kerr TP, Duward A, Hodgeson S, et al: Hyperkalaemic cardiac arrest in a manifesting carrier of Duchenne muscular dystrophy following general anaesthesia. Eur J Paediatr. 2001; 160: 579–580. 13)徳永千穂,平松祐司,野間美緒,ほか.遅発性悪性高熱症を発症した心室中隔欠損閉鎖術.胸部外科. 2005; 58: 201–205. 14)Molyneux MK. Anaesthetic management during labour of a manifesting carrier of Duchenne muscular dystrophy: case report. Int J Obstet Anesth. 2005; 14: 58–61.

採択文献 44議決結果 可21否0要修正0

4.リハビリテーション

❶筋に対する負荷と心機能・呼吸機能を考慮して運動量を決める(グレードB,エビデ

ンスレベル5). ❷筋に対する負荷としては,運動中から翌日にかけて筋痛や疲労を訴えない範囲とし,

日常生活上の運動制限はしない(グレードB,エビデンスレベル4). ❸心機能障害・呼吸機能障害を指摘された場合は,それらの状態に応じて運動量を決

定する(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者の運動においては骨格筋の脆弱性があるために過用による筋のダメージを避ける配慮が必要である.一方で運動量が少ないことによる廃用の影響も考慮しておく必要があり,過用と廃用の両面に対する配慮が求められる.また,DMD は進行に伴い呼吸機能低下,心機能低下を呈するのでそれらの状態に応じた対応が必要となってくる.以下は状況の把握がしやすいように,歩行可能期,不能期に分けて解説する.

■解説・エビデンス

1)歩行可能期の対応

過用と廃用の両面に対する配慮が必要である.DMD 以外の神経筋疾患では徒手筋力テスト(manual muscle test:MMT)3 以上の筋に対して筋力強化訓練は可能1)(エビデンスレベル1)とされており,DMD でもMMT 3 以上の筋では最大筋力以下の強度による筋力訓練で効果が得られたとする報告がある2)(エビデンスレベル4).ただし,筋力強化を目指した訓練は過用の防止が前提である.

運動強度については運動6 時間後の血中CK 値3, 4)・MRI 5)をもとに判断している報告があるが,通常の臨床の現場でそれらを用いるのは困難で,慎重に対処すべきである(エキスパートオピニオン).抵抗運動は有害であり,行うべきでない4)(エビデンスレベル4).

これらの背景や日常生活の場面で運動量を定量的に評価することは困難であること,日常生活の活動で過用を招くことは少ないことなどから,実際的には「運動中から翌日にかけて筋痛や疲労を訴えない範囲」の運動を目安とし,無理強いをしない範囲で日常生活での運動制限はしないとするのが現実的である.ただし,多動傾向や負けず嫌いの児の場合,幼稚園や学校での運動量などから過剰な運動が懸念される場合は注意する.それぞれの状態に応じた運動に関連する目標を設定し,運動会の参加における配慮,遠足時の対応,通学時の介助の可否など,

推奨

適切な運動量はどのようにして決めるか

Clinical Question 4-1 4.リハビリテーション

4 リ ハ ビ リ

家族や学校などに助言や指導を行い,社会参加機会の確保と,心理的負担の軽減を図るとよい(エキスパートオピニオン).逆に長期休暇中に運動量が著しく低下すると,廃用により肥満や運動機能低下を生じうることを本人や家族に伝え,通常の生活でも運動不足を引き起こすこともある点に対して配慮が必要である6)(エビデンスレベル5).

2)歩行不能期の対応

歩行不能となってからも心肺機能に問題がなければ,自律的な運動を制限する必要はない.むしろ車椅子上での生活が主体となっても,様々な工夫により運動やスポーツ参加は可能であることを伝える.心機能低下や呼吸機能低下が問題となるのは通常歩行不能になってからであり,運動による心肺負荷が問題となる場合はそれほど多くない7)(エビデンスレベル5).

しかし,少数例ではあるが,10 歳代前半で心不全の急速な悪化をきたす症例があり,これは運動機能が保たれている症例にむしろ多いので,臨床症状だけでなく定期的な検査で心肺機能を把握しておくことが重要である.心肺機能低下が高度な場合は,心肺機能に応じた運動・生活制限を考慮する8)(エビデンスレベル4)が,その場合には制限を行うことによる精神面への配慮が求められる9)(エビデンスレベル4).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

近年ステロイド治療などによって運動機能低下の緩徐化もみられているが,心肺機能と対比した報告はまだない.筋ジストロフィーに対する独自の運動基準は確立していない.

■文献

1)van der Kooi EL, Lindeman E, Riphagen I. Strength training and aerobic exercise training for muscle disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (1): CD003907. 2)Fowler WM Jr, Taylor M. Rehabilitation management of muscular dystrophy and related disorders: I. The role of exercise. Arch Phys Med Rehabil. 1982; 63: 319–321. 3)Nojima M. [Rehabilitation in Progressive Muscular Dystrophy]. Seikei Geka. 1965; 16 (Suppl): 335–349. 4)de Araujo Leitao AV, Duro LA, de Andrade Penque GM. Progressive muscular dystrophy--Duchenne type: controversies of the kinesitherapy treatment. Sao Paulo Med J. 1995; 113: 995–999. 5)川井 充,中山貴博,内山 剛,ほか.MRI を用いた筋ジス患者の至適運動量の評価.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p309. 6)堂前裕二,小長谷正明,飯田光男,ほか.長期入院療養Duchenne 型筋ジストロフィー患者の運動・日常生活機能に与える帰宅外泊の影響.J Clin Rehabil. 1996; 5: 696–700. 7)五十嵐勝朗,塚本利昭,山田誠治,ほか.DMD における訓練時の呼吸代謝(その2).厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的,社会学的研究—平成6 年度, 1995: p135. 8)山崎元義,霜田ゆきえ,ほか.心不全症例の看護基準の検討ホルター心電図から見た日常生活動作について.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の療養と看護に関する臨床的,心理学的研究—平成元年度,1990: p432–434. 9)Weise KL. The spectrum of our obligations: DNR in public schools. Am J Bioeth. 2005; 5: 81–83; author reply W19–W21.

採択文献 17議決結果 可22否0要修正1

❶歩行可能期には下肢の関節可動域制限の進行を軽減するため,なるべく早期に関節

可動域訓練を導入し,家族に在宅自主訓練を指導する(グレードB,エビデンスレベル4). ❷歩行能喪失後には肘関節などの関節可動域制限の進行を軽減するため,上肢の関節

可動域訓練を指導する(グレードB,エビデンスレベル5).足関節の関節可動域制限の進行を軽減するため,短下肢装具の使用を考慮する(CQ 4–3 参照). ❸筋損傷を招く危険があるため,抵抗運動や遠心性収縮運動を用いた筋力訓練は推奨

しない(グレードC,エビデンスレベル4).

■背景・目的

筋ジストロフィーの運動療法は筋力の改善・維持を主目的とするのではなく,変形の予防や機能維持,代償手段の利用などにより疾患の進行に伴うADL(activity of daily living)低下を最小限にとどめること,合併症予防による生命予後・QOL 改善に努めることにある.

運動に際しては過用による筋・腱・関節損傷を避けるべきで,運動強度決定が重要となる(CQ 4–1 参照).運動療法の詳細な処方内容については専門施設のアドバイスを受けるのがよい.

また,運動療法に併せて手術的治療(CQ 8–4 参照),補装具療法(CQ 4–3 参照)が,急速な進行を予防し,現有能力を最大限維持するために処方されている1)(エビデンスレベル4).

■解説・エビデンス

1)歩行可能期のリハビリテーション

1下肢の関節可動域訓練下肢の関節可動域は時間経過とともに減少し関節可動域訓練では防止できないが,訓練を行ったほうが減少の度合いが少ない2)(エビデンスレベル4).

2在宅訓練下肢関節可動域制限の進行を軽減するためには,継続的な訓練が必要であり,在宅患者への指導・訓練が重要である2).在宅で行う訓練の内容には日常生活における良好な姿勢の保持,夜間の短下肢装具装着(ナイトスプリント),起立台・長下肢装具を用いた立位訓練,関節の徒手療法などがあるa).下腿三頭筋,大腿筋膜張筋,膝関節屈曲筋群,膝関節の関節包・靱帯の拘縮は早期から始まるため,診断がついた時点から可動域訓練を行うよう指導する2).関節可動域訓練においては,痛みを起こすようなストレッチは筋・腱の損傷を起こしやすいため無理な力を加えないように注意する3)(動物実験).

推奨

どのようなリハビリテーションを行うか

Clinical Question 4-2 4.リハビリテーション

4 リ ハ ビ リ

2)歩行能喪失後のリハビリテーション

体幹筋力の低下に伴い車椅子座位で肘掛けに前腕を乗せて上体を支えるために肘関節の伸展制限が起こりやすい3, 4)(エビデンスレベル5).成長期に体幹の変形が進みやすいため補装具,車椅子,座位保持装置を用いた変形予防策を講じる(CQ 4–3 参照)

3)筋力訓練

一部で筋力訓練の効果についての報告がある3, 5)(エビデンスレベル4)が,効果が少ないとする報告5, 6)(エビデンスレベル4)やADL のみ改善したとする報告7)(エビデンスレベル3)もあり,コンセンサスはない.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystorophy:DMD)では,筋力が低下した筋に負荷訓練を行うことは,筋損傷を起こすリスクが高く推奨できない.患者・家族の強い希望あるいは学校の体育への参加などで筋力訓練を考慮する場合は,リスク低減のために筋力低下や筋変性が少ない発症初期に最大以下の強度で実施すること8)(エビデンスレベル4),抵抗運動に比べアイソキネティック運動が筋損傷は少ない5)(エビデンスレベル4)ことなどを踏まえて,時期や方法を検討する.

■文献

1)Vignos PJ, Wagner MB, Karlinchak B, et al. Evaluation of a program for long-term treatment of Duchenne muscular dystrophy: experience at the University Hospitals of Cleveland. J Bone Joint Surg Am. 1996; 78: 1844–1852. 2)山本洋史,植田能茂,藤本康之.歩行期のDuchenne 型筋ジストロフィー患者への理学療法の効果—5 年間の追跡研究—.理学療法学. 2009; 36: 127–134. 3)Eagle M. Report on the muscular dystrophy campaign workshop: exercise in neuromuscular diseases Newcastle, January 2002. Neuromuscul Disord. 2002; 12: 975–983. 4)Wagner MB, Vignos PJ Jr, Carlozzi C. Duchenne muscular dystrophy: a study of wrist and hand function. Muscle Nerve. 1989; 12: 236–244. 5)de Lateur BJ, Giaconi RM. Effect on maximal strength of submaximal exercise in Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med. 1979; 58: 26–36. 6)Miller J. Management of muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1967; 49: 1205–1211. 7)Hoberman M. Physical medicine and rehabilitation: its value and limitations in progressive muscular dystrophy. Am J Phys Med. 1955; 34: 109–115. 8)Siegel IM. Muscular dystrophy: multidisciplinary approach to management. Postgrad Med. 1981; 69: 124– 128, 31–33.

【参考資料】

a)刀根山病院リハビリテーション科.筋ジストロフィー患者さまのためのストレッチ運動と体幹変形の予防

について.http://www.toneyama-hosp.jp/download/reha-05.pdf(最終アクセス日2014 年1 月9 日)

採択文献 32議決結果 可20否1要修正2

❶立位・歩行トレーニングのため長下肢装具を使用する(グレードB,エビデンスレベ

ル4). ❷足関節背屈制限の進行防止のため短下肢装具を使用する(グレードB,エビデンスレ

ベル4). ❸長距離歩行が困難となったら,車椅子の作製を検討する.移動と良好な座位保持姿

勢の継続のため,車椅子・電動車椅子・座位保持装置を目的や環境に合わせて使用する(グレードA,エビデンスレベル4). ❹手が使いやすいように,前腕を支える装具,テーブル,パソコンや電動車椅子の操

作装置,などを適合させる(グレードB,エビデンスレベル4). ❺住宅の段差解消・トイレや浴室改修・移乗用リフトについて情報提供する(グレード

B,エビデンスレベル5). ❻学校や職場での学習・生活のための環境整備を行う(グレードB,エビデンスレベル

4) (CQ 11–2 参照). ❼運動機能障害が進行しても,できる限り電動車椅子操作・パソコンなどの情報技術(information technology:IT)利用環境を確保する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

進行性の疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy: DMD)のリハビリテーションでは,運動療法に加えて適切な補装具および福祉用具を使用する必要がある.補装具および福祉用具は関節拘縮などの二次的障害の進行を軽減できる.また,機能の代償となることで能力低下を防ぎ,適切な成長や社会生活を促すことができる.補装具および福祉用具を処方するためには,DMD に特徴的な進行の形式を予測して予防的に対応することが必要であり,適時に専門施設(筋疾患を専門的に扱っている医療機関)に情報提供を求めることが有効である.成人して病期が進行したあとも,ADL(activity of daily living)およびQOL の維持のため補装具を用いた対応の継続が必要である.

■解説・エビデンス

1)長下肢装具

立位・歩行トレーニングのための下肢装具の役割は主に関節可動域維持と関節固定である.長下肢装具使用による起立歩行訓練は,比較的早期から始まる下腿三頭筋,大腿筋膜張筋,膝

推奨

どのような装具・福祉用具・環境整備が有効か

Clinical Question 4-3 4.リハビリテーション

4 リ ハ ビ リ

関節屈筋群短縮による足関節背屈制限,膝関節股関節伸展制限を予防するために行われる.下肢の変形を予防すれば,起立歩行可能な期間を延長し1, 2),体幹変形の進行を予防し3),呼吸機能を維持することができる4, 5)(エビデンスレベル4).わが国では従来から長下肢装具を利用した起立・歩行訓練が行われ,長時間の装着訓練についての報告があるが,現代の生活のなかで実行するのは容易でない.

2)短下肢装具

足関節に背屈制限がある場合,椅子座位での足底接地が不十分となるため座位姿勢が崩れて体幹変形にも影響する.夜間の短下肢装具装着や車椅子座位時における短下肢装具の装着は足関節拘縮の進行防止に有効である6, 7)(エビデンスレベル4).

3)車椅子

車椅子の選定は学校・自宅など使用する環境に応じて,行動範囲の確保と良好な座位姿勢を目的として行う.自己での駆動が可能であれば禁止しない.電動補助ユニットの有用性も示されている8, 9)(エビデンスレベル4).座面が大きすぎるものは体幹の変形を助長するため,適切なサイズにオーダーメイドする,または座位保持装置の搭載を勧める.体幹装具・座位保持装置は変形進行防止に対する長期的効果は示されていないが,座位保持を維持するために必要である5, 10, 11)(エビデンスレベル4).

4)上肢の補装具

患者は手指を使えれば,食事,書字,電動車椅子や電子機器の操作能力を維持することができる.そのためには前腕を支える装具(balanced forearm orthosis:BFO),専用のテーブル,パソコンや電動車椅子の操作装置などを用いてもよい.BFO,電動アームサポートの有用性が報告されており12〜14)(エビデンスレベル4),今後のロボット技術の進歩などが期待される.手指の拘縮変形により通常の仕様では使用できない電動車椅子コントローラー・パソコンなどの入力装置については変形に合わせて個別の対応が必要な場合も多い15)(エビデンスレベル4).

5)住宅環境整備

住宅の環境整備は,行動範囲の確保,介助量軽減のため,公的給付制度の利用も含めて情報提供を行う.運動障害が進行した成人後の生活スタイルなど先を見据えた対応をすることは重要である.電動ベッド・移乗用リフト・排泄や入浴介助・玄関アプローチについて検討する.電動車椅子を搭載できる自家用車の準備は,行動範囲の確保,介助料軽減に有用だが,公的給付はない.準備する可能性のある場合は早めに情報提供する(エキスパートオピニオン).

6)学校や職場の環境整備

DMD の場合,学齢期に運動機能障害が進行するため,学校での環境整備は重要である.階段・段差・トイレなどのハード面および車椅子の使用,介助者の導入,行事参加,体育の授業の過ごし方,友人との関係などのソフト面双方の環境整備が必要である16)(エビデンスレベル4) (CQ 11–2 参照).

7)情報技術(IT)

運動機能障害が進行し,人工呼吸器を使用する状態で有意義な家庭や社会での生活をするためには,電動車椅子操作は物理的バリアフリー化に,パソコンの操作は情報バリアフリー化に欠くことのできないものであり,使用できる環境を維持することは重要である17)(エビデンスレベル4).

■文献

1)Spencer GE Jr, Vignos PJ Jr. Bracing for ambulation in childhood progressive muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1962; 44-A: 234–242. 2)Spencer GE Jr. Orthopaedic care of progressive muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1967; 49: 1201– 1204. 3)Siegel IM. Scoliosis in muscular dystrophy. Some comments about diagnosis, observations on prognosis, and suggestions for therapy. Clin Orthop Relat Res. 1973; (93): 235–238. 4)Siegel IM. Muscular dystrophy: multidisciplinary approach to management. Postgrad Med. 1981; 69: 124– 128, 31–33. 5)Gibson DA, Wilkins KE. The management of spinal deformities in Duchenne muscular dystrophy: a new concept of spinal bracing. Clin Orthop Relat Res. 1975; (108): 41–51. 6)Eagle M. Report on the muscular dystrophy campaign workshop: exercise in neuromuscular diseases Newcastle, January 2002. Neuromuscul Disord. 2002; 12: 975–983. 7)Winters JL, McLaughlin LA Jr. The diagnosis and treatment of Duchenne muscular dystrophy. South Med J. 1970; 63: 530–532. 8)竹光正和,三島令子.Duchenne 型筋ジストロフィーにおける車椅子用電動補助ユニットの使用経験.リハビリテーション医学. 1998; 35: 178–181. 9)Mannlein J, Pangilinan PH. Wheelchair seating for children with Duchenne Muscular Dystrophy. J Pediatr Rehabil Med. 2008; 1: 225–235. 10)Liu M, Mineo K, Hanayama K, et al. Practical problems and management of seating through the clinical stages of Duchenne’s muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 2003; 84: 818–824. 11)Siegel IM. Spinal stabilization in Duchenne muscular dystrophy: rationale and method. Muscle Nerve. 1982; 5: 417–418. 12)Chyatte SB, Long C 2nd, Vignos PJ Jr. The balanced forearm orthosis in muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 1965; 46: 633–636. 13)Bach JR, Zeelenberg AP, Winter C. Wheelchair-mounted robot manipulators: long term use by patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 1990; 69: 55–59. 14)Rahman T, Ramanathan R, Stroud S, et al. Towards the control of a powered orthosis for people with muscular dystrophy. Proc Inst Mech Eng H. 2001; 215: 267–274. 15)田中栄一,藤島恵喜蔵,南 良二,ほか.進行したデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の手指機能の特徴とスイッチの適合について.厚生労働省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—平成11〜13 年度,2002: p339–342. 16)千葉 恒,前田健太郎,中山良人,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー児の学校生活における環境整備への関わりについて.北海道理学療法. 2006; 23: 97–101. 17)Soutter J, Hamilton N, Russell P, et al. The Golden Freeway: a preliminary evaluation of a pilot study advancing information technology as a social intervention for boys with Duchenne muscular dystrophy and their families. Health Soc Care Community. 2004; 12: 25–33.

採択文献 26議決結果 可23否0要修正0

4 リ ハ ビ リ

❶医療者は患者と家族(介護者)の判断を促すため十分な医学的情報を提供する.そし

てQOL について重視することを傾聴し,支援方法を考案することが望ましい(グレードB,エビデンスレベル4). ❷情報技術(information technology:IT)支援・非侵襲的陽圧換気療法(non-

invasive positive pressure ventilation:NPPV)・車椅子・環境整備などの手段を用いて物理的なバリアフリーを進めることが望ましい(グレードB,エビデンスレベル4). ❸医療・行政・就労などの専門家へ情報のアクセスができるように,IT 支援・人的支

援を行うように努める(グレードB,エビデンスレベル5). ❹患者対家族(介護者)のコミュニケーションを勧める.患者同士・家族同士のコミュ

ニケーション(ピアサポート)がとれる場を提供するよう配慮する(グレードB,エビデンスレベル4). ❺社会参加に積極的になるような動機づけを,患者とのコミュニケーションを通じて

進めるのが望ましい(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

リハビリテーションの目標は患者の全人的な復権である.機能回復や代償に限界がある進行性疾患では,機能改善によってQOL 改善を期待するのは困難である.しかし,QOL とは個人が人生において重要と考えるものであり,必要なものは機能改善とは限らず,また時間経過によって変化しうる.リハビリテーションでは患者のQOL を把握して,個人が大切に思う構成要素をもとに患者の自己実現(能力や可能性を最大限発揮すること)を支援することが望ましい.

また,家族や介護者などの支援者にも大きな負担があるため,社会的・心理的サポートが重要である.社会制度・環境に対する働きかけも必要である.

■解説・エビデンス

1)医学的情報の提供

患者と家族(介護者)がよりよい生活を選択するためには,あらかじめ十分な医学的情報を入手しておくことが必要である.具体例としては疾患の性質や予後,将来必要となるケア,対処法について,などの情報があげられる1)(エビデンスレベル5), 2)(エビデンスレベル4).医療者は,患者と家族(介護者)の背景や希望を十分に傾聴し,どのような支援方法が可能か情報提供したうえで,患者・家族の自律的な選択を促すことが必要である.

推奨

QOL 改善に必要な要素・資源・アプローチは何か

Clinical Question 4-4 4.リハビリテーション

2)バリアフリー

患者の生活範囲を広げるためには移動困難などの物理的なバリアを軽減することが必要である.そのためにはIT 支援・NPPV・車椅子・環境整備などの手段が役立つ3)(エビデンスレベル5).十分な支援があれば,移動能力や呼吸機能が低下してもQOL をある程度保つことが可能である3, 4)(エビデンスレベル3),5)(エビデンスレベル4).

3)社会参加

患者は物理的支援のみならず,就労に向けた教育を受けること4) (エビデンスレベル5)や医療・行政を含む社会とのコミュニケーションも必要としており6)(エビデンスレベル5),情報のアクセスができるようにIT 支援・人的支援が必要である7)(エビデンスレベル5).

4)患者と家族(介護者)間のコミュニケーション,ピアサポート

患者と家族(介護者)の間では,病状やお互いが生活で感じていることについて意見が食い違っているとの報告がある8)(エビデンスレベル3).また,かつての筋萎縮症病棟において介護者である看護師は業務上のストレスが高く看護業務への適応が問題となっている.患者と看護師のコミュニケーションを促進することでストレスが抑制されたとの報告9)(エビデンスレベル4)もあり,患者と家族(介護者)間の相互理解・介護負担軽減のためにもコミュニケーションの促進が重要である.

同時に,ピアサポートの促進は,患者・家族(介護者)の心理的支援や実用的な情報交換のうえで重要である.患者や家族(介護者)が他の患者および家族から情報を得たい場合は1),患者会(日本筋ジストロフィー協会)などピアサポートがとれる場を紹介することが可能である.

5)教育および心理面の支援

患者が教育や就労への意欲を失う原因として,知的障害による学業の遅れや物理的および情報のバリアが報告されている6, 7)(エビデンスレベル5), 10)(エビデンスレベル4).機能障害への支援や学校・作業所などの施設支援,心理面の支援を行うことで,患者の動機や希望を積極的な方向へ向けるのが望ましい11)(エビデンスレベル4), 12)(エビデンスレベル5).

■文献

1)Webb CL. Parents’ perspectives on coping with Duchenne muscular dystrophy. Child Care Health Dev. 2005; 31: 385–396. 2)Erby LH, Rushton C, Geller G. “My son is still walking”: stages of receptivity to discussions of advance care planning among parents of sons with Duchenne muscular dystrophy. Semin Pediatr Neurol. 2006; 13: 132–140. 3)Kohler M, Clarenbach CF, Boni L, et al. Quality of life, physical disability, and respiratory impairment in Duchenne muscular dystrophy. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1032–1036. 4)Rahbek J, Werge B, Madsen A, et al. Adult life with Duchenne muscular dystrophy: observations among an emerging and unforeseen patient population. Pediatr Rehabil. 2005; 8: 17–28. 5)Simon VA, Resende MB, Simon MA, et al. Duchenne muscular dystrophy: quality of life among 95 patients evaluated using the Life Satisfaction Index for Adolescents. Arq Neuropsiquiatr. 2011; 69: 19–22. 6)Gibson BE, Zitzelsberger H, McKeever P. ‘Futureless persons’: shifting life expectancies and the vicissitudes of progressive illness. Sociol Health Illn. 2009; 31: 554–568. 7)渋谷統寿,村上さつき,山口純子,ほか.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—在

4 リ ハ ビ リ

宅療養における筋ジストロフィー患者のQOL の向上を考える—余暇活動に関する障害因子を探る—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成12 年度,2002: p161. 8)Bray P, Bundy AC, Ryan MM, et al. Health-related quality of life in boys with Duchenne muscular dystrophy: agreement between parents and their sons. J Child Neurol. 2010; 25: 1188–1194. 9)藤村晴俊.厚生労働省精神・神経疾患研究開発費筋ジストロフィーの集学的治療と均てん化に関する研究平成22 年度研究成果報告書論文集.QOL 向上・心理支援の効果的介入2010 10)田中栄一.進行したデュシェンヌ型筋ジストロフィー患児への就学環境支援.北海道作業療法. 2006; 23: 41– 46. 11)Pehler SR, Craft-Rosenberg M. Longing: the lived experience of spirituality in adolescents with Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Nurs. 2009; 24: 481–494. 12)Anonymous. [Conference: a psychological approach in nursing of a hostile child with ambulatory difficulties due to muscular dystrophy]. Kangogaku Zasshi. 1974; 38: 1070–1072.

採択文献 16議決結果 可23否0要修正0

5.ステロイド治療

❶タイムドテスト(CQ 3–1 参照)で測定される運動機能および筋力テストでの評価で

は,ステロイド治療により,少なくとも6 ヵ月から2 年間は改善効果が持続することが確立している.このことからステロイド服用の機会を保証するため適切な時期にメリット・デメリットの説明を行うべきである(グレードA,エビデンスレベル1). ❷しかしながら,より長期の投与の有効性,歩行可能期間の延長については,まだエ

ビデンスが十分ではない(グレードB,エビデンスレベル3).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)に対するステロイド治療の有効性は,1974 年Drachman らにより最初に報告された1)(エビデンスレベル4).以後,1980 年代後半から1990 年代前半のエビデンスレベルの高い報告2〜7)により,ステロイド治療の有効性は世界的に認められるに至った2〜10)(エビデンスレベル1).日本国内でも1990 年代よりステロイド治療が行われるようになり11, 12)(エビデンスレベル4),DMD に対するステロイド治療は2013 年2 月より保険適用となった.

DMD の進行性の筋力低下に対して,臨床現場で使用可能で,かつ有効性のエビデンスが評価されている薬剤はステロイド以外に存在しない.ステロイドの投与機会はすべてのDMD 患者に保証されるべきである.

■解説・エビデンス

2008 年のコクラン・レビュー10)で6 つのランダム化比較試験がレビューされた7, 10).歩行可能期間の延長を主要評価項目として,28 例のDMD 患者(ステロイド投与群17 例,プラセボ群11例)において行われたランダム化比較試験3)では,ステロイド投与群はプラセボ群よりも歩行不能になるまでの期間が有意に延長していた.また,4 つのランダム化比較試験2, 3, 5, 7)計249 例のDMD 患者を対象にしたメタアナリシスの結果では,副次評価項目としての筋力と筋機能は,ステロイド治療によって6 ヵ月以上の改善を認めた.28 例を対象にした1 つのランダム化比較試験3)では,ステロイド治療によって,最長2 年間の筋力と筋機能の安定化を認めた.これらのランダム化比較試験の結果により,ステロイド治療は6 ヵ月間から2 年間の短期間において,筋力と筋機能を改善するエビデンスがあると結論づけられた(エビデンスレベル1).

わが国では,1990 年以降,DMD に対するステロイド治療が開始されるようになり,短期効果が報告されている11, 12)(エビデンスレベル4).また,日本小児神経学会総会において,日本

推奨

ステロイド治療で,筋力,歩行機能が改善するか(短期効果)

Clinical Question 5-1 5.ステロイド治療

5 ス テ ロ イ ド 治 療

のエキスパートオピニオンによるステロイド使用推奨ガイドラインが発表された13)(エビデンスレベル5).

ステロイド治療が有効性を示す機序として,ジストロフィン蛋白発現の増加,細胞傷害性T細胞の減少,細胞内へのCa 流入の減少と濃度の低下,ラミニン蛋白発現の増加と筋修復の促進,筋のアポトーシスの進行抑制などの説が提唱されているが,いまだ明らかではない.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

ステロイド治療は,副作用も少なくないものの(CQ 5–3 参照),DMD の筋力増強,運動機能の改善に効果が認められた唯一の薬剤である.期待される効果(本CQ およびCQ 5–2 参照)と副作用(CQ 5–3 参照).投与方法(CQ 5–4 参照)を十分説明し,すべての患者がステロイド治療を自律的に選択する機会が保証されるべきである.

■文献

1)Drachman DB, Toyka KV, Myer E. Prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Lancet. 1974; 2 (7894): 1409–1412. 2)Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC et al. Randomized, double-blind six-month trial of prednisone in Duchenne’s muscular dystrophy. N Engl J Med. 1989; 320: 1592–1597. 3)Angelini C. Deflazacort in Duchenne dystrophy: study of long-term effect. Muscle Nerve. 1994; 17: 386– 391 4)Backmn E, Henriksson KG. Low-dose prednisolone treatment in Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromus Disord. 1995; 5: 233–241. 5)Grrigs RC, Moxley RT, Mendell JR, et al. Prednisone in Duchenne dystrophy: a randomized control trial defining the course and dose response. Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group. Arch Neurol. 1991; 48: 383–388. 6)Beenakker EA, Fock JM, Van Tol MJ, et al. Intermittent prednisone therapy in Duchenne muscular dystrophy: a randomized control trial. Arch Neurol. 2005; 62: 128–132. 7)Rahman MM, Hannan MA, Mondol BA, et al. Prednisolone in Duchenne muscular dystrophy. Bangladesh Med Res Counc Bull. 2001: 27: 38–42. 8)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part1: diagnosis, pharmacological and psycosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77–93. 9)Moxley IIIRT, Ashwal S, Pandya S, et al. Practice parameter: corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the practice committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2005; 64: 13–20. 10)Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, et al. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1): CD003725. 11)炭田澤子,大澤真木子,池谷紀代子,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーのステロイド療法.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p129–135. 12)姜 進,野﨑園子,宮井一郎,ほか.Duchenne nuscular dystrophy に対するPrednisolone の臨床効果.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p439 13)萩野谷和裕,杉江秀夫.Duchenne 型筋ジストロフィーに対する副腎皮質ステロイド療法.脳と発達. 2012; 44: 234–238.

採択文献 59議決結果 可21否0要修正0

❶ステロイドの歩行能喪失後に及ぶ長期使用に関してのランダム化比較試験は報告さ

れていない.また,長期継続の適切な投与量に関しても,エビデンスレベルの高いデータはない.しかし,呼吸機能の温存や側弯の進行抑制に有用であるという複数の非ランダム化比較試験の報告があることから,患者および家族に説明のうえ,希望があれば副作用に留意して継続使用してもよい(グレードB,エビデンスレベル3).

■背景・目的

ステロイドの使用による短期効果が以前から報告され,エビデンスレベルの高い論文が出ており,歩行能喪失後にわたる長期使用についても,最近になり有効性を示す報告がみられている.本CQ では,そのような最近までの報告をもとに今後のわが国での長期使用に関する推奨を検討した.

■解説・エビデンス

呼吸機能の温存に関して,Drafty らの症例対照研究によると,平均8.2 年間のステロイド治療群(8〜15 歳)10 人と非治療群の患者(10〜17 歳)25 人の肺機能検査では,咳のピークフロー(cough peak flow:CPF)と最大呼気圧が有意に治療群で大きかった1)(エビデンスレベル4).また,Bach ら2)(エビデンスレベル3)の後向きコホート研究によると,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)導入年齢の比較では,ステロイド非治療群108 人の平均NPPV 導入年齢は19.2±3.7 歳であったが,そのうち90 人は21.9 ± 4.5 歳で24 時間NPPV を使用することになった.一方,プレドニゾロン治療群(0.75mg/kg/10 日内服,10 日休薬を繰り返す)17 人中,調査時生存の11 人(平均服薬期間51.7 ヵ月)の平均NPPV 導入年齢は22.9 ± 5.3 歳(p=0.05)で,またそのうち8 人は28.9 ± 7.3 歳で24 時間NPPV を使用することになった(p=0.005).以上の結果からステロイドの使用はNPPV 導入の時期を有意に遅らせると判断された2).

側弯の進行抑制に関して,King ら3)(エビデンスレベル4)の症例対照研究では,75 人の1 年以上のステロイド治療群(平均8 年) [プレドニゾロン0.75mg/kg/日,またはデフラザコート(2013 年3 月時点でわが国では未承認)0.9mg/kg/日]と68 人の非治療群について,Cobb 角は投与群で平均11°,非投与群で平均33 度と側弯の程度は治療群が有意に軽度であった.9 歳以上でみると,Cobb 角10°以上の側弯は非治療群で91%の例にみられたが治療群では31%であった(p<0.0001).なお評価時年齢は,投与群16.9 歳,非投与群14.4 歳であった.9 歳以上の非投与群の29%が側弯の外科的治療を受けたが,投与群は15%であった3).またAlman らの,

推奨

歩行不能後もステロイドを継続使用すべきか(長期効果)

Clinical Question 5-2 5.ステロイド治療

5 ス テ ロ イ ド 治 療

DMD の診断後デフラザコート(0.9mg/kg/日)内服を希望した治療群30 人と希望しなかった非治療群24 人を平均7.3 年フォローした前向きコホート研究4)(エビデンスレベル3)では,フォローアップ期間中(フォロー開始は7〜10 歳),非治療群では16 人(67%)がCobb 角が20°以上になったのに対し,治療群では5 人(17%)のみであった.また,非治療群24 人中15 人が側弯の手術を受け,一方,治療群では30 人中5 人が側弯手術を受けた.Kaplan–Meier 分析でも, 20°以上の側弯の進行について治療群と非治療群を比較すると,治療群で有意に側弯の進行が遅れることが判明した(p<0.001)4).わが国での長期投与の後向きコホート研究5)(エビデンスレベル4)では,プレドニゾロン0.5mg/kg/隔日で平均治療期間9.6 年の10 人(平均18 歳)と,非治療13 人(平均19 歳)を後方視的に比較している.脊椎変形の発生率は,治療群53%,非治療群50%と差がなかった.しかしCobb 角は,治療群30.3°(11〜47°)に対し,非治療群では78.8°(25〜195°)と有意に非治療群にて大きかった5).

心機能の温存に関して,Silversides らは後向きコホート研究にて,平均8.4 歳からデフラザコートを内服開始(0.9mg/kg/日+vitamin D+calcium を内服し,10 歳,15 歳,18 歳時点では次第に漸減)し,3 年以上経過したDMD 21 名と非治療群12 名について,超音波検査での心機能,努力性肺活量(forced vital capacity:FVC)を検討した6)(エビデンスレベル3).評価時年齢は非治療群16±2 歳(11〜18),治療群14±2 歳(10〜18)で有意差なし.左室駆出率(ejection fraction:EF)が45%未満の割合が非治療群では58%に対し治療群では5%と,治療群で有意に(p=0.001)心機能が温存されていた.また,FVC,%FVC も治療群で有意に大きかった(p= 0.001).以上からデフラザコートは心肺運動機能の温存に効果がありとされたが,心機能と肺機能には正の相関がみられたことから,心機能の改善は肺機能の改善に依存する可能性もある6).またMarkham らの後向きコホート研究では,これまで超音波検査を最低3 回実施している, 6 ヵ月以上のステロイド治療を受けている治療群14 例(プレドニゾン0.75mg/kg/日9 例,デフラザコート0.9mg/kg/日5 例)と非治療群23 例において,7 歳から12 歳までフォローし, Kaplan–Meier 分析にて1,500 日時点での心室機能正常である率は治療群にておいて有意に高く(93%vs. 53%),ステロイドが心機能温存に有用と報告している7)(エビデンスレベル3).

歩行不能期まで継続使用する場合の適切なステロイド投与量についてのエビデンスのある研究は乏しいが,米国のDMD Care Consideration Working Group はプレドニゾン0.3mg から0.6mg/kg 連日投与を推奨している8)(エビデンスレベル5).また,歩行能喪失後にはじめてステロイドを使用する場合の効果に関してのエビデンスは現時点で非常に乏しいが,歩行能喪失早期であれば肺機能の安定を示唆する報告があり,心機能が安定していれば連日服用を推奨している8).

また,副作用に対しては個別の対応が必要であり,椎体骨折など重篤なものもある.場合によってはステロイドの減量・中止も考慮する(CQ 5–3 参照).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

ステロイドの歩行能喪失後に及ぶ長期使用に関してのわが国での報告はまだ少ない.このため,投与にあたっては,国内の報告例を参照して至適投与量を検討する必要があるとともに,副作用軽減のための対処法を説明し,十分な理解を得る必要がある.

■文献

1)Daftary AS, Crisanti M, Kalra M, et al. Effect of long-term steroids on cough efficiency and respiratory muscle strength in patients with Duchenne muscular dystrophy. Pediatrics. 2007; 119: e320–e324. 2)Bach JR, Martinez D, Saulat B. Duchenne muscular dystrophy: the effect of glucocorticoids on ventilator use and ambulation. Am J Phys Med Rehabil. 2010; 89: 620–624. 3)King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN, et al. Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2007; 68: 1607–1613. 4)Alman BA, Raza SN, Biggar WD. Steroid treatment and the development of scoliosis in males with duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A: 519–524. 5)村上てるみ,石垣景子,齊藤 崇,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者における脊椎変形へのステロイド療法の効果(会).脳と発達. 2011; 43 (Suppl): S211. 6)Silversides CK, Webb GD, Harris VA, et al. Effects of deflazacort on left ventricular function in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol. 2003; 91: 769–772. 7)Markham LW, Kinnett K, Wong BL, et al. Corticosteroid treatment retards developmet of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disord. 2008; 18: 365–370. 8)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77–93.

採択文献 68議決結果 可19否0要修正2

5 ス テ ロ イ ド 治 療

❶ステロイド使用による副作用には,肥満,行動異常,骨折リスク増加,骨粗鬆症,

成長障害,免疫機能低下,ステロイド痤瘡(にきび),満月様顔貌,高血圧,耐糖能低下,消化管潰瘍,白内障などがある.ステロイドの投与にあたっては,副作用予防のため,定期的なモニタリングが必要であるとともに,予防的な処置を講ずる必要がある(グレードB,エビデンスレベル5). ❷副作用が強いと判断した場合は,ステロイドの漸減を試みる.漸減を繰り返しても

副作用の改善がみられず,ステロイドの効果を副作用が上回る場合は中止を考慮する.副腎不全を予防するため,ステロイドの減量・中止は段階的に行う(グレードA,エビデンスレベル5).

■背景・目的

個々の副作用に対する対処法の多くは,DMD Care Consideration Working Group による勧告に基づいている1, 2)(エビデンスレベル5) .長期使用による副作用で最も注目されているのは,ステロイド骨粗鬆症・骨折と思われる.ステロイド骨粗鬆症ガイドラインに準拠しつつ, 本症に適合した対策が望まれる.

■解説・エビデンス

定期的なモニタリングには,身長・体重測定(来院時),眼科的検査(年1 回),血中カルシウム・リン・アルカリホスファターゼ・骨代謝マーカー・25(OH)ビタミンD 濃度(2013 年3 月時点で保険適用外),尿中クレアチニン・カルシウム・尿糖測定(年1〜2 回),骨密度測定(1〜2 年に1 回),骨折歴の聴取などが勧められる(エキスパートオピニオン) (CQ 3–2 参照).

ステロイド開始前に,必要なワクチンは済ませておく(CQ 5–5 参照).ステロイド開始前に,注意欠陥・多動性障害(attention deficit / hyperactivity disorder:ADHD)やその他の行動障害や精神障害が疑われる場合は,ステロイド投与による症状悪化の可能性があるため専門医に紹介してそのための治療が必要か判断を仰ぐ.尿糖が陽性の場合,空腹時血糖測定,食後血糖測定を行い,専門医に判断を仰ぐ.高血圧のある場合,塩分制限や減量などを勧めるが,無効の場合は循環器専門医に判断を仰ぐ.消化管潰瘍を疑う場合は,胃粘膜保護薬・プロトンポンプ抑制薬を使用し,無効であれば専門医の判断を仰ぐ.白内障が出現し,視力に影響が現れるとの眼科医の判断があれば,減量または中止する.身長の伸びがみられない場合には,内分泌専門医の判断を仰ぐ.

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)では長管骨の骨折

推奨

どのような副作用と対策があるか

Clinical Question 5-3 5.ステロイド治療

頻度が正常児に比して高いことが報告されている一方,長期間のステロイド治療では特に椎体骨折の頻度が高いことが複数の報告にて認められる3)(エビデンスレベル3).骨塩量においても,DMD は正常児に比して全身・椎体で低下しているが,ステロイド治療患児では特に椎体の骨塩量が非治療児に比して低下している4)(エビデンスレベル3).ステロイドによる骨折・骨粗鬆症の予防として,カルシウムの豊富な食事(栄養士の指導も仰ぐ)とビタミンD の投与(血中濃度の低下時)が勧められる5)(エビデンスレベル4).尿中カルシウム/クレアチニン比が高値にならないよう配慮するが,筋量の低下した進行期では信頼性が劣るので注意が必要である.ビスホスホネートが有効との報告があるが,小児期での安全性は確認されておらず使用効果のエビデンスもまだ少ない6, 7)(エビデンスレベル4).予防策の詳細については,骨折の予防(CQ 8–5)を参照.

ステロイドによる運動量・活動量の増加により,ミオグロビン尿症を認めた報告があるので,注意を要する8)(エビデンスレベル5).

肥満は,本症のステロイド治療中最もよく遭遇する症状である.歩行能喪失期前後では非治療例でも体重増加がみられるが,通常の体重増加を極端に超える場合は,食事療法を栄養士に相談する(CQ 10–2 参照).

副作用が強い場合は,用量の30%の減量を試みるか,投与方法を変更してみる.例として,連日投与から隔日投与・週末投与などがある.漸減を繰り返したり,投与方法を変更したりしても効果がない場合は中止を考慮する2)(エビデンスレベル5).

■文献

1)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 2)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77–93. 3)King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN, et al. Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2007; 68: 1607–1613. 4)Bianchi ML, Mazzanti A, Galbiati E, et al. Bone mineral density and bone metabolism in Duchenne muscular dystrophy. Osteoporos Int. 2003; 14: 761–767. 5)Bianchi ML, Morandi L, Andreucci E, et al. Low bone density and bone metabolism alterations in Duchenne muscular dystrophy: response to calcium and vitamin D treatment. Osteoporos Int. 201; 22: 529–539. 6)Hawker GA, Ridout R, Harris VA, et al. Alendronate in the treatment of low bone mass in steroid-treated boys with Duchennes muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 2005; 86: 284–288. 7)Gordon KE, Dooley JM, Sheppard KM, et al. Impact of bisphosphonates on survival for patients with Duchenne muscular dystrophy. Pediatrics. 2011; 127: e353–e358. 8)Garrood P, Eagle M, Jardine PE, et al. Myoglobinuria in boys with Duchenne muscular dystrophy on corticosteroid therapy. Neuromusclar Disord. 2008; 18: 71–73.

採択文献 70議決結果 可21否0要修正0

5 ス テ ロ イ ド 治 療

❶運動機能が発達している段階ではステロイド治療を開始せず,運動機能の発達が止

まった時期あるいは低下し始めた時期から開始することが勧められる(グレードB,エビデンスレベル5).2 歳以下の患者への投与開始は勧められない(グレードC,エビデンスレベル5). ❷ステロイド治療が始まると,用量によっては生ワクチンが禁忌となるので,ステロ

イド治療開始までにできるだけ必要な生ワクチンを済ませることが勧められる(グレードB,エビデンスレベル5). ❸投与量・投与方法には様々な方法が報告されている.有効性のエビデンスが最も高

い投与方法は,プレドニゾロン0.75mg/kg 連日投与である(グレードB,エビデンスレベル1).副作用のため低用量で治療する場合,有効性のエビデンスがある最低投与量は0.3mg/kg 連日投与である(グレードB,エビデンスレベル2).有効性に関するエビデンスレベルは低いが,ステロイドの副作用を減らす目的で,隔日投与,10 日投与10 日休薬,あるいは週末高用量投与などの方法も使われる(グレードB,エビデンスレベル4)

■背景・目的

ステロイド治療を開始するにあたり考慮すべきことは,1開始時期,2投与量,3投与方法, 4終了時期である.また,効果判定としてのアウトカムをあらかじめ明確にしておかなければ,有効性・有益性が不明瞭となり,ステロイド治療の有効性に対する懐疑論を生じかねない.わが国ではステロイド治療のランダム化比較試験は行われていないが,欧米でのランダム化比較試験の結果や国内での臨床研究の結果をもとに,適切な時期に適切な投与量・投与方法でステロイド治療を行うことが求められる.

■解説・エビデンス

ステロイド治療の開始は,治療の効果発現が自覚的にも他覚的にも最も評価されやすく,かつ副作用の影響がステロイドの有益性を超えるリスクが低い時期を選ぶのが合理的である.乳幼児期では,筋ジストロフィーの症状がまだないかあっても軽度であり,この時期に投与を開始すると治療の有益性より副作用のほうが勝る可能性が高い.したがって,少なくとも2 歳以下での投与は勧められない1)(エビデンスレベル5).4 歳以下での投与開始も報告例が少なく,有効性のエビデンスに乏しい2, 3)(エビデンスレベル3).一方,歩行能を喪失した時期からのステロイド治療の開始は,その有用性は否定できないものの(CQ 5–2 参照),投与開始時期として

推奨

いつからどのように投与すべきか

Clinical Question 5-4 5.ステロイド治療

は遅すぎると考えられる.したがって,最も合理的な投与開始時期は,運動能力の発達が止まった(プラトーに達した)時期ないし低下が始まった時期と考えられる1).いずれにせよステロイド治療の開始は,患者の運動機能の状態,当該患者のステロイドの副作用リスクの高さ,患者および保護者の意向などを総合的に考慮して行うべきである.ステロイド治療開始時期を決定するにあたり,生ワクチンの予防接種スケジュールも考慮する必要がある(CQ 5–5 参照).

ステロイド(プレドニゾロン)の投与量,投与方法には様々なものがあり,より副作用が少なく有効性のある投与量・投与方法が現在も研究されている状況である.コクラン・レビューによると,4 つのランダム化比較試験をもとに249 例のデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者へのステロイド治療の効果に関するメタアナリシスを行った結果,6 ヵ月から2 年間の短期投与において最も効果があった投与方法は,プレドニゾロンとして1 日量0.75mg/kg の連日投与であった4)(エビデンスレベル1).また,25 編のピアー・レビュー論文をもとに米国神経学アカデミーおよび米国小児神経学会が出したPractice Parameter 5)(エビデンスレベル1)も,エビデンスレベルがクラスI(前方視無作為比較でアウトカム評価が盲検のエビデンス)の7 編の研究結果から,プレドニゾン(プレドニゾロンとほぼ等価)1 日量0.75mg/kg の連日投与を推奨しているが,副作用のため少量で治療する場合は,1日量0.3mg/kg の連日投与でも0.75mg/kg の連日投与より効果は劣るがステロイド非治療群より有意に改善がみられると結論づけており,その根拠としてクラスIのエビデンスレベルの2編の研究がそれぞれ0.3mg/kg および0.35mg/kg の連日投与で有意な有効性を示したことを揚げている6, 7)(エビデンスレベル2).

ステロイド開始以後,体重増加に応じてステロイドの投与量を増量すべきか,増量せずに開始量のままで続行すべきかについてのエビデンスのある研究はない.米国のDMD Care Consideration Working Group の推奨1)では,増量に耐えられるなら体重40kg までは体重に応じて増量(1 日量0.75mg/kg の投与量なら1 日量30mg まで)することを推奨しているが,すでに歩行能を喪失している例では1 日量を0.3〜0.6mg/kg にすることを推奨している.またこの推奨では,開始時の投与量(0.75mg/kg)を体重が増加してもそれに応じて増加させずに同量で維持する方法も記載しているが,どちらがよいかは不明としている.

わが国では1 日量0.75mg/kg の連日投与の症例報告がほとんどなく,0.5〜1mg/kg の隔日投与,10 日連続投与20 日休薬などの報告があるが,いずれもランダム化比較試験ではない8, 9) (エビデンスレベル4).しかし,0.5mg/kg の隔日投与で側弯の程度が非投与群より有意に軽度であったという報告もある10)(エビデンスレベル4).なお10 日投与20 日休薬法では,20 日間の休薬中に筋力低下が出現する例があり好ましくないとの意見もあり(エキスパートオピニオン),オランダのガイドラインでは10 日連続投与10 日休薬の方法も記載されている11).また,週末に5mg/kg を2 日間のみ内服させる方法も報告されているが,この方法が副作用が少ないと結論づけるエビデンスは乏しい12)(エビデンスレベル4).

ステロイド治療の適切な終了時期について,高いエビデンスのある推奨を出すことは現時点では困難である.ステロイド治療の有効性に関する高いレベルのエビデンスは歩行可能期間における臨床試験の結果であり4, 5),実際歩行可能期間のほうが臨床効果の評価も容易である.そのため,ステロイド治療の終了を考慮する最も一般的な時期は,歩行能を喪失した時期と考えられる(エキスパートオピニオン).しかし,エビデンスは低いものの,歩行能喪失期以降であっても上肢機能,呼吸機能の維持や側弯進行予防などに対する有効性を示す臨床研究も少なからずある1)(CQ 5–2 参照).また,立位不能となったためステロイドを中止したところ,上肢機能

5 ス テ ロ イ ド 治 療

が低下し,再開で改善した症例の報告もある8).以上のことから,歩行能を喪失した時点で,それ以後も治療を続けるかリスク・ベネフィットを患者・保護者とともに十分検討し,決定することが勧められる.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

ステロイド治療を開始したら,できるだけ標準化された方法で筋力・筋機能・ADL(activity of daily living)などを定期的に測定(CQ 3–1 参照)して,有効性を客観的に評価するよう心がけるべきである.また,治療中は定期的な副作用のモニターも重要である.

■文献

1)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010; 9: 77–93. 2)Merlini L, Cicognani A, Malaspina E, et al. Early prednisone treatment in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2003; 27: 222–227. 3)Kinali M, Mercuri E, Main M, et al. An effective, low-dosage, intermittent schedule of prednisolone in the long-term treatment of early cases of Duchenne dystrophy. Neuromuscul Disord. 2002; 12 (Suppl 1): S169– S174. 4)Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, et al. Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev 2008; (1): CD003725. 5)Moxley RT 3rd, Ashwal S, Pandya S, et al. Practice parameter: corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2005; 64: 13–20. 6)Griggs RC, Moxley RT 3rd, Mendell JR, et al. Prednisone in Duchenne dystrophy: a randomized, controlled trial defining the time course and dose response. Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group. Arch Neurol. 1991; 48: 383–388. 7)Backman E, Henriksson KG. Low-dose prednisolone treatment in Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1995; 5: 233–241. 8)下村英毅,藤井達哉,宮嶋智子,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーのステロイド治療.脳と発達. 2011; 43: 24–29. 9)姜 進,野崎園子,宮井一郎,ほか.デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するPrednisolone 治療の長期成績.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p359. 10)村上てるみ,石垣景子,齊藤 崇,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者における脊椎変形へのステロイド療法の効果.脳と発達. 2011; 43 (Suppl): S211. 11)de Groot IJ. [Guideline on the use of corticosteroids in Duchenne muscular dystrophy from paediatric neurologists, neurologists and rehabilitation physicians]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006; 150: 684–685. 12)Connolly AM, Schierbecker J, Renna R, et al. High dose weekly oral prednisone improves strength in boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2002; 12: 917–925.

採択文献 69議決結果 可18否0要修正3

❶不活化ワクチンは,ステロイドによる免疫抑制状態の患者に投与しても安全と考え

られ,通常どおり投与してよい(グレードB,エビデンスレベル5). ❷生ワクチンはステロイド治療で免疫抑制状態にある患者に投与してはならない.具

体的には,プレドニゾロンとして1 日量2mg/kg 以上,あるいは体重10kg を超える患者では1 日量20mg 以上を14 日以上連日投与されている場合,生ワクチンは禁忌である(グレードD,エビデンスレベル5).プレドニゾロン投与量が1 日量10mg 未満であれば,必ずしも禁忌ではないが,リスクと利益を考慮して接種する(グレードC,エビデンスレベル5). ❸デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の

診断後,将来のステロイド治療に備えて,水痘および麻疹のワクチン接種をステロイド導入までに済ませることが勧められる(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

ステロイド治療を開始すると,副作用としての免疫抑制が生ワクチンの投与上問題となる.多くのワクチン接種は乳幼児期に済まされるが,ステロイド治療が開始される4〜8 歳頃以降も様々なワクチンを接種する時期であり,注意が必要となる.ステロイド治療で問題となるのは,生ワクチンである麻疹,風疹,ムンプス,水痘である.特に水痘と麻疹は,罹患した場合に重篤な症状をきたす可能性が高い疾患である.したがって,水痘,麻疹の予防接種はステロイド治療開始までにできるだけ済ませておく必要性が高い.

■解説・エビデンス

免疫抑制状態においても不活化ワクチンは安全に投与できるが,ワクチンの効果は弱い可能性がある1)(エビデンスレベル5).

生ワクチンは免疫抑制状態では投与すべきではないが,ステロイドの投与量・投与方法とそれによる免疫抑制との関連に対する明確な定量的エビデンスはない.米国の予防接種の実施に関する諮問委員会(ACIP)の推奨によると,ステロイド投与が次の状況なら生ワクチンは禁忌ではないとしている:1ステロイドの投与期間が14 日未満である,2ステロイド投与量が低ないし中等用量である(プレドニゾロンとして1 日量20 mg 未満である),3長期であってもshortacting なステロイドの隔日投与である,4ステロイド投与量が生理学的な維持量(補充療法)である,5皮膚や眼への外用,吸入,滑液包や腱内への注射投与である1, 2)(エビデンスレベル5).英国リウマチ学会の2002 年のガイドラインでは,上記2の低用量の定義を1 日量10 mg として

推奨

ステロイド服薬中にワクチン接種してもよいか

Clinical Question 5-5 5.ステロイド治療

5 ス テ ロ イ ド 治 療

いるが,エビデンスは記載されていない3)(エビデンスレベル5).

ACIP の推奨や欧米のガイドラインでは,高用量,すなわちプレドニゾロン1 日量2mg/kg 以上あるいは体重10kg を超える例では1 日量20mg/日以上を14 日以上連日投与されている場合,免疫抑制状態とみなして生ワクチンを投与しないことを推奨している1〜4).しかし,その根拠となる明確なエビデンスはこれらの推奨には記載がなく,ACIP の推奨でも,プレドニゾロンの上記投与量は生ワクチンの安全性に危惧を抱くに足る免疫抑制があると多くの臨床家が考えていると記載されているのみである1)(エビデンスレベル5).

ステロイド高用量を内服している患者に生ワクチンを投与する場合,どれくらいステロイドの休薬期間をおくべきかについては,ACIP の1993 年のレポート5)(エビデンスレベル5)では3 ヵ月間,2011 年のレポート1)では1 ヵ月間との記載があり,英国リウマチ学会のワクチンガイドライン3)では3 ヵ月間と記載されている.したがって,1〜3 ヵ月間の休薬があれば生ワクチンの投与可能と考えられる.しかしながら,ワクチン投与を目的に1 ヵ月以上休薬した場合,筋力低下が進行する可能性があることも考慮すべきであり(エキスパートオピニオン),その意味でもステロイド治療開始までに必要な生ワクチンを済ませておくことが望ましい(エキスパートオピニオン).

ステロイド治療に関連して,どのワクチンをどのようなスケジュールで投与すべきかをエビデンスをもって示したガイドラインはない.予防接種の投与スケジュールは,近年新しいワクチンの導入などで頻繁に変更されているが,2013 年3 月時点では,ステロイド治療が開始される可能性のある4 歳から8 歳の期間と推奨接種時期が重なる生ワクチンは,麻疹・風疹混合ワクチンの2 回目,ムンプスワクチン2 回目,水痘ワクチン2 回目である.これらのワクチンのうち,ステロイド治療で免疫抑制状態にある場合やDMD の進行で呼吸不全状態にある場合に罹患すると重篤な症状をきたす可能性がある麻疹,水痘の予防接種を,ステロイド治療開始前に済ませることは合理的である(エキスパートオピニオン).米国のDMD Care Considerations Working Group は,2 歳以上での23 価多糖体肺炎球菌ワクチンも推奨している6)(エビデンスレベル5).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

ステロイド治療中であっても,プレドニゾロンの1 日投与量が10mg 未満なら生ワクチンは必ずしも禁忌でないと推奨文に記載されているが,投与量と免疫抑制との明確な量的関係のエビデンスは乏しいので,低用量のステロイドであっても生ワクチンを投与するか否かは,リスクと利益を十分考慮する必要がある.また,生ワクチン投与目的にやむを得ずステロイドを休薬する場合は,段階的に減薬してから断薬する必要があり,またこの間の筋力低下の進行に注意すべきである.

■文献

1)Anonymous. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2011; 60 (2): 1–64. 2)American Academy of Pediatrics. Immunization in special clinical circumstances. In: Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28th Ed, Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS (eds), Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2009. 3)Vaccinations in the immunocompromised person guidelines for the patient taking immunosuppressants,

steroids and the new biologic therapies. British Society for Rheumatology, 2002. 4)Kelso JM, Greenhawt MJ, Li JT, et al. Adverse reactions to vaccines practice parameter 2012 update. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 25–43. 5)Anonymous. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): use of vaccines and immune globulins for persons with altered immunocompetence. MMWR Recomm Rep. 1993; 42 (RR-4): 1–18. 6)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189.

採択文献 69議決結果 可21否0要修正0

6.呼吸ケア

❶換気が不十分となり,有効な咳ができなくなるため,呼吸不全が生じる.その機序

は,呼吸筋力低下が主で,咽頭と喉頭の機能低下,胸郭や脊柱の変形,関節拘縮,肥満も関与する(エビデンスレベル3). ❷高炭酸ガス血症を伴う慢性呼吸不全は,睡眠呼吸障害から始まり,自覚症状に乏し

く,覚醒時の評価のみでは見逃されやすい.注意深い観察と睡眠時の検査を行う(グレードA,エビデンスレベル3) (CQ 6–2,CQ 6–6 参照). ❸小児期からの運動機能低下のため心肺耐容能が低く,呼吸器感染や術後に呼吸不全

の急性増悪をきたすことがある.また,誤嚥性肺炎,痰や食物の排出困難による窒息が起きるリスクにも注意する(グレードB,エビデンスレベル3).

■背景・目的

急性および慢性呼吸不全は,人工呼吸管理以前には死因のほとんどを占めていた.しかし,近年の呼吸マネジメントにより,生命予後やQOL の改善が可能になってきている.呼吸不全の原因や病態を知り,適切な呼吸マネジメントに役立てることができる.

■解説・エビデンス

四肢筋力と連動して,呼吸筋力低下,それに比べると軽度の咽頭と喉頭の機能低下が起こる1, 2) (エビデンスレベル4).多くは車椅子使用後1〜2 年で,年齢とともに次第に呼吸筋力が低下し,有効な咳ができなくなり,換気が減少する3, 4)(エビデンスレベル4).広範に拡がった微小無気肺によって生じた肺コンプライアンスの低下と,胸郭や脊柱の変形や拘縮,時に肥満が加わり,呼吸仕事量が増加し,拘束性換気障害を主体とした慢性呼吸不全が進行する1, 2, 5)(エビデンスレベル4).これにより,低換気をきたし,ガス交換が低下する6)(エビデンスレベル3).

換気不全は,横隔膜の機能不全により仰臥位で呼吸が弱くなること(CQ 6–2 参照),吸気にかかわる筋群の機能不全,上気道の狭窄や閉塞,中枢の呼吸ドライブの不全,高度の肥満,胸壁の変形・拘縮により,睡眠時に先行して起こることが多い7)(エビデンスレベル3), 8〜10)(エビデンスレベル4).睡眠呼吸障害は,閉塞性,中枢性,末梢性のそれぞれの要素を含む混合性のことが多い9〜11)(エビデンスレベル4).呼吸不全症状は,睡眠時から徐々に覚醒時に顕在化するか,感染などをきっかけに,呼吸不全の急性増悪のこともある.

慢性肺胞低換気症状2)は,疲労,息苦しさ,朝に多い頭痛や倦怠感や嘔気や食欲不振,日中の頻回の眠気,睡眠時の覚醒の増加,,呼吸困難などの悪夢,発汗,頻脈,呼吸障害による心不全徴候や症状,下腿浮腫,体重減少,筋肉痛,上気道分泌物の増加,イライラ感,不安,学習

推奨

呼吸不全はどのように生じるのか

Clinical Question 6-1 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

障害,学業成績低下,集中力低下,記憶障害,などである.

また,咳機能低下により,排痰や異物排出が困難になる.このため,上気道閉塞や狭窄,気道クリアランス機能低下をきたし,窒息,誤嚥性肺炎,呼吸器感染による呼吸不全の急性増悪になりやすい2).これを繰り返すことも多く,その治療中の臥床と不完全な治癒により,さらに筋力低下や肺の健全性を損なう.

小児期からの呼吸筋の筋力低下により,呼吸機能の成長発達も,年齢や体格相当に達していないことも多い3, 4).特に深呼吸が不十分なため,肺や胸郭の成長発達も十分ではないことがある.また,肺活量のピークは,思春期頃(10〜15 歳くらい)のことが多くなる.そのピークもかなり低く,ピーク後の低下も早いことが多い3, 4, 12)(エビデンスレベル4).運動機能低下のため,心肺耐容能も低下しているため,感染などにより,呼吸不全の急性増悪になりやすい.

■文献

1)Panitch HB. The pathophysiology of respiratory impairment in pediatric neuromuscular diseases. Pediatrics. 2009; 123 (Suppl 4): S215–S218. 2)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 3)Inkley SR, Oldenburg FC, Vignos PJ Jr. Pulmonary function in Duchenne muscular dystrophy related to stage of disease. Am J Med. 1974; 56: 297–306. 4)Sharma GD. Pulmonary function testing in neuromuscular disorders. Pediatrics. 2009; 123 (Suppl 4): S219– S221. 5)Mallory GB. Pulmonary complications of neuromuscular disease. Pediatr Pulmonol Suppl. 2004; 26: 138– 140. 6)Misuri G, Lanini B, Gigliotti F, et al. Mechanism of CO(2) retention in patients with neuromuscular disease. Chest. 2000; 117: 447–453. 7)Khan Y, Heckmatt JZ. Obstructive apnoeas in Duchenne muscular dystrophy. Thorax. 1994; 49: 157–161. 8)Smith PE, Edwards RH, Calverley PM. Ventilation and breathing pattern during sleep in Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1989; 96: 1346–1351. 9)Barbe F, Quera-Salva MA, McCann C, et al. Sleep-related respiratory disturbances in patients with Duchenne muscular dystrophy. Eur Respir J. 1994; 7: 1403–1408. 10)Kerr SL, Kohrman MH. Polysomnographic abnormalities in Duchenne muscular dystrophy. J Child Neurol. 1994; 9: 332–334. 11)Suresh S, Wales P, Dakin C, et al. Sleep-related breathing disorder in Duchenne muscular dystrophy: disease spectrum in the paediatric population. J Paediatr Child Health. 2005; 41: 500–503. 12)Birnkrant DJ, Ashwath ML, Noritz GH, et al. Cardiac and pulmonary function variability in Duchenne/Becker muscular dystrophy: an initial report. J Child Neurol. 2010; 25: 1110–1115.

採択文献 12議決結果 可21否0要修正0

❶歩行可能期は,年1 回は肺活量(vital capacity:VC)を評価する(グレードB,

エビデンスレベル4). ❷歩行能喪失後は,年1 回は,覚醒時の酸素飽和度,VC,咳のピークフロー(cough

peak flow:CPF)を評価する(グレードB,エビデンスレベル4). ❸肺胞低換気が疑われる患者,%VC が40%以下の患者,または人工呼吸器を使用し

ている患者では,年1 回は,睡眠時の酸素飽和度と,できれば経皮炭酸ガス(2013年3 月現在で新生児以外は保険適用外)か,呼気終末炭酸ガスを評価する(グレードB,エビデンスレベル4). ❹%VC が40%以下か,12 歳以上で自力のCPF が270L/min 以下の場合は,介

助によるCPF を評価する(グレードB,エビデンスレベル4). ❺%VC が40%以下になったら,最大強制吸気量(maximum insufflation

capacity:MIC)を評価する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

呼吸筋力が低下すると,咳の機能が低下したり,換気量が低下したりすることで,肺炎,無気肺および睡眠時と覚醒時に呼吸障害を起こしやすい1, 2)(エビデンスレベル4), 3)(エビデンスレベル3).患者は,呼吸器感染によって痰がらみが続いたり,急性呼吸不全になるまで,呼吸機能障害を自覚していないことが多いため,定期的な評価が必要になる.

■解説・エビデンス

呼吸機能検査は一般に6 歳以上の理解度を要することを考慮して,指示の理解が可能な例に対して,年1 回は行う2)(エビデンスレベル4).VC はマウスピースか,フェイスマスクで測定する.横隔膜の筋力低下により,座位から仰臥位になるとVC が著明に低下する場合は睡眠時の低換気が予測されるので,できるだけ座位と臥位の両姿勢で評価する4)(エビデンスレベル4).

睡眠時と覚醒時の酸素飽和度と,できれば炭酸ガス分圧を,非侵襲的にモニターする5)(エビデンスレベル4).炭酸ガス分圧評価は,経皮炭酸ガス分圧(または呼気終末炭酸ガス分圧,どちらも不可能な場合は動脈血液ガス)で評価する4, 5).経皮炭酸ガス分圧は,新生児以外では2013年3 月の時点で保険適用ではない.呼気終末炭酸ガス分圧は,呼気量低下,重症心不全,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)使用中では,動脈血炭酸ガス分圧よりも低値を示すことを知っておく.非侵襲的モニターが不可能な場合は,急性期など必要に応じて,動脈血ガス分圧を行う.

推奨

呼吸機能評価はいつからどのように行うか

Clinical Question 6-2 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

CPF は,ピークフローメータを用い,フェイスマスクかマウスピースを介して測定する.12歳以上の指標で,平常時はCPF>160L/min,感染時や術後,誤嚥時はCPF>270L/min で,気道内の分泌物や異物を喀出することが可能となる6〜8)(エビデンスレベル4).CPF も臥位で著しく低下する場合があり,できるだけ座位と臥位の両方の姿勢で評価する.肺活量が低下して,自力による咳では気道クリアランスが保てない場合には,咳介助によるCPF を評価し指導する6, 8) (CQ 6–3 参照).

MIC は,救急蘇生バッグなどで肺内に空気を送気後,声門を閉じて3〜5 秒程度息溜め(エアスタック)したあとに,肺内の空気を呼出したものをスパイロメータで測定する9, 10)(エビデンスレベル4).肺内への送気は,救急蘇生バッグのほかに,NPPV(従量式人工呼吸器使用の場合)の1 回換気量を2〜3 回エアスタックするか,機械による咳介助(mechanical insufflation-exsufflation:MI-E)の陽圧を活用して行う.MIC は,肺や胸郭の可動性と,咽頭や喉頭の機能の総合的な指標である.これにより,肺のコンプライアンスと咽頭と喉頭の機能が,NPPV を効果的に活用できる程度に保たれているかを判断する.MIC と同様に,自力でも肺活量より深い吸気を可能にする方法が,舌咽頭呼吸またはカエル呼吸(glossopharyngeal breathing:GPB)である2, 11)(エビデンスレベル4).肺内への送気は指示が可能な例に対して,%肺活量が40%以下に低下したら行うことが勧められる2).

■文献

1)Warren RH, Alderson SH. A pulmonary monitoring and treatment plan for children with Duchenne-type muscular dystrophies. J Ark Med Soc. 1996; 93: 333–337. 2)Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, et al. The respiratory management of patients with duchenne muscular dystrophy: a DMD care considerations working group specialty article. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 739–748. 3)Toussaint M, Steens M, Soudon P. Lung function accurately predicts hypercapnia in patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 2007; 131: 368–375. 4)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 5)Hukins CA, Hillman DR. Daytime predictors of sleep hypoventilation in Duchenne muscular dystrophy. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: 166–170. 6)Bach JR, Goncalves MR, Paez S, et al. Expiratory flow maneuvers in patients with neuromuscular diseases. Am J Phys Med Rehabil. 2006; 85: 105–111. 7)Hahn A, Bach JR, Delaubier A, et al. Clinical implications of maximal respiratory pressure determinations for individuals with Duchenne muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 1997; 78: 1–6. 8)Suarez AA, Pessolano FA, Monteiro SG, et al. Peak flow and peak cough flow in the evaluation of expiratory muscle weakness and bulbar impairment in patients with neuromuscular disease. Am J Phys Med Rehabil. 2002; 81: 506–511. 9)Kang SW, Bach JR. Maximum insufflation capacity: vital capacity and cough flows in neuromuscular disease. Am J Phys Med Rehabil. 2000; 79: 222–227. 10)Kang SW, Bach JR. Maximum insufflation capacity. Chest. 2000; 118: 61–65. 11)Bach JR, Bianchi C, Vidigal-Lopes M, et al. Lung inflation by glossopharyngeal breathing and “air stacking” in Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2007; 86: 295–300.

採択文献 32議決結果 可20否1要修正0

推奨

呼吸理学療法はいつからどのように行うか

Clinical Question 6-3 6.呼吸ケア

❶%肺活量(%vital capacity:%VC)が40%以下か,12 歳以上で咳のピークフ

ロー(cough peak flow:CPF)が270L/min 以下か,呼吸器感染が頻回である,回復が遅いなどのエピソードがある場合は,咳の機能が気道クリアランスを保つのに不十分なため,徒手による咳介助を導入する(グレードB,エビデンスレベル4). ❷%VC が40%以下の場合は,深吸気を指導する(グレードB,エビデンスレベル4). ❸徒手介助により効果的な咳ができない患者には,機械による咳介助(mechanical

insufflation-exsufflation:MI-E)を考慮する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

窒息や気管挿管や気管切開を回避し,非侵襲的換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)を効果的に活用するために,肺と胸郭の可動性と弾力を維持し,気道クリアランスを保ち,肺の病的状態(無気肺,気胸,肺炎など)を予防する1)(エビデンスレベル4).気道クリアランスの維持のためには,徒手や機械による咳介助を含めた呼吸理学療法が重要である2)(エビデンスレベル4), 3)(エビデンスレベル3).

■解説・エビデンス

徒手による咳介助としては,吸気と呼気の介助がある.吸気の咳介助は,最大強制吸気量(maximum insufflation capacity:MIC)を得る手技か,舌咽頭呼吸(glossopharyngeal breathing: GPB)により行う(CQ 6–2 参照).呼気の咳介助は,声門を開くと同時に胸腹部を圧迫する4, 5)(エビデンスレベル4).自力の咳が弱い場合,咳介助を行ったときのCPF を評価する.必要に応じて,吸気と呼気のそれぞれの介助か,両方の介助を行う6, 7)(エビデンスレベル4).

徒手による咳介助で気道クリアランスが保てない場合(12 歳以上の指標ではCPF≦270L/min)には,MI-E を行う8〜10) (エビデンスレベル4).MI-E の呼気(陰圧)時にタイミングを合わせ,徒手的に胸腹部を圧迫介助(呼気の咳介助)することで,最も効果的な徒手介助併用の機械による咳介助(mechanically assisted cough:MAC)を行うことができる11)(エビデンスレベル3), 12〜14) (エビデンスレベル4).

高頻度胸壁振動法(high-frequency chest wall oscillation:HFCWO)や肺内パーカッションベンチレーター(intrapulmonary percussive ventilation:IPV)は,ほかの気道クリアランステクニックを使用しても分泌物の移動が困難な場合や,持続的な無気肺がある場合に考慮する15, 16) (エビデンスレベル4).HFCWO のような胸壁に高周波の振動を加える方法は,分泌物の遊離を促す効果はあるが,咳介助との併用なしで単独で使用しても有効性は低い17, 18)(エビデンスレ

6 呼 吸 ケ ア

ベル4).IPV も痰の移動を促すが,咳の代用にはならないので,咳介助との併用が必要なことがある15).

呼吸器感染時に,室内気でNPPV を使用しても酸素飽和度が95%以下になったときには,咳介助を使用する19, 20).もし咳介助によっても酸素飽和度が95%に改善しない場合は,ほかの治療を要する可能性がある.

MIC を得る手技により微小無気肺を予防し,肺の弾性や胸郭可動性を維持することは,NPPVと咳介助が効果的に行われるために重要である21, 22)(エビデンスレベル4).閉塞性肺疾患に対する呼吸理学療法と異なる特徴を理解して行う.

■文献

1)Bach JR, Ishikawa Y, Kim H. Prevention of pulmonary morbidity for patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1997; 112: 1024–1028. 2)Ishikawa Y, Bach JR, Komaroff E, et al. Cough augmentation in Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2008; 87: 726–730. 3)Gauld LM, Boynton A. Relationship between peak cough flow and spirometry in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Pulmonol. 2005; 39: 457–460. 4)Brito MF, Moreira GA, Pradella-Hallinan M, et al. Air stacking and chest compression increase peak cough flow in patients with Duchenne muscular dystrophy. J Bras Pneumol. 2009; 35: 973–979. 5)Ishikawa Y, Bach JR. Physical medicine respiratory muscle aids to avert respiratory complications of pediatric chest wall and vertebral deformity and muscle dysfunction. Eur J Phys Rehabil Med. 2010; 46: 581–597. 6)Kang SW, Bach JR. Maximum insufflation capacity: vital capacity and cough flows in neuromuscular disease. Am J Phys Med Rehabil. 2000; 79: 222–227. 7)Bach JR, Bianchi C, Vidigal-Lopes M, et al. Lung inflation by glossopharyngeal breathing and “air stacking” in Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2007; 86: 295–300. 8)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 9)Kang SW, Bach JR. Maximum insufflation capacity. Chest. 2000; 118: 61–65. 10)Winck JC, Goncalves MR, Lourenco C, et al. Effects of mechanical insufflation-exsufflation on respiratory parameters for patients with chronic airway secretion encumbrance. Chest. 2004; 126: 774–780. 11)Chatwin M, Ross E, Hart N, et al. Cough augmentation with mechanical insufflation/exsufflation in patients with neuromuscular weakness. Eur Respir J. 2003; 21: 502–508. 12)Homnick DN. Mechanical insufflation-exsufflation for airway mucus clearance. Respir Care. 2007; 52: 1296–1305; discussion: 306–307. 13)Bach JR. Mechanical insufflation-exsufflation. Comparison of peak expiratory flows with manually assisted and unassisted coughing techniques. Chest. 1993; 104: 1553–1562. 14)Bach JR, Goncalves M. Ventilator weaning by lung expansion and decannulation. Am J Phys Med Rehabil. 2004; 83: 560–568. 15)Hull J, Aniapravan R, Chan E, et al. Guideline for respiratory management of children with neuromuscular weakness. Thorax. 2012; 67: 654–655. 16)Chatwin M. Mechanical aids for secretion clearance. International Journal of Respiratory Care 2009; Autumn/Winter: 50–53. 17)Crescimanno G, Marrone O. High frequency chest wall oscillation plus mechanical in-exsufflation in Duchenne muscular dystrophy with respiratory complications related to pandemic Influenza A/H1N1. Rev Port Pneumol. 2010; 16: 912–916. 18)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 19)Bach JR, Saporito LR. Criteria for extubation and tracheostomy tube removal for patients with ventilatory failure: a different approach to weaning. Chest. 1996; 110: 1566–1571. 20)Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, et al. The respiratory management of patients with duchenne muscular dystrophy: a DMD care considerations working group specialty article. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 739–748. 21)Gomez-Merino E, Bach JR. Duchenne muscular dystrophy: prolongation of life by noninvasive ventilation

and mechanically assisted coughing. Am J Phys Med Rehabil. 2002; 81: 411–415. 22)Birnkrant DJ, Panitch HB, Benditt JO, et al. American College of Chest Physicians consensus statement on the respiratory and related management of patients with Duchenne muscular dystrophy undergoing anesthesia or sedation. Chest. 2007; 132: 1977–1986.

採択文献 56議決結果 可20否0要修正1

6 呼 吸 ケ ア

❶長期的な筋力増強を目的とした呼吸筋トレーニングは,エビデンスが確立しておら

ず,むやみに行うと過用(overuse)を招く危険があるため,推奨しない(グレードC,エビデンスレベル4). ❷手術前など短期的な呼吸状態改善を目的とした呼吸筋トレーニングは,効果が期待

できる(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の緩徐進行性の呼吸筋力低下は,呼吸筋を鍛えることで回避することはできない.短期的効果を狙った呼吸筋トレーニングは有効と考えられるが,長期間のトレーニング継続による,筋力維持・呼吸状態改善への有効性は証明されていない.

■解説・エビデンス

吸気筋,呼気筋を鍛える呼吸筋トレーニングは,1980〜90 年代を中心に報告されているが1〜5) (エビデンスレベル4), 6, 7)(エビデンスレベル3),その方法は報告により異なり,トレーニング期間も5 週間から2 年間と大きく異なる.また,2003 年以降の報告は,脊椎外科手術に関連する2010 年の2 報のみにとどまる8, 9)(エビデンスレベル4).

2002 年までの報告には,呼吸機能の保たれたDMD 患者では,呼吸筋トレーニングで最大吸気気道内圧,最大呼気気道内圧,呼吸筋の持続力など一部の評価項目が改善したとする報告もあるが2〜6),呼吸不全進行例では,呼吸筋疲労を招き,呼吸筋トレーニングは無効あるいは有害と結論しているものもある1, 4).また,呼吸筋トレーニングの報告の多くで,通常のDMD 呼吸機能の指標に用いる肺活量には変化を認めない.さらに呼吸筋トレーニングが,DMD の呼吸不全の長期的改善につながるのか,人工呼吸器導入時期を遅らせる効果があるかを検討した報告はない.2004 年のAmerican Thoracic Society のconsensus statement でも,呼吸筋のダメージを増すとして,呼吸筋トレーニングは支持されておらず,検討が必要であるとしている10)(エビデンスレベル5).

一方,2010 年の報告では,14 例の人工呼吸器未導入DMD 患者に,既報告にならい5),脊柱固定術前6 週間の吸気筋トレーニングを行ったところ,トレーニング前の%肺活量(%vital capacity:%VC)が平均21.6%から手術前日には26.2%にまで改善し,全例手術当日に抜管可能であったとしている.しかしながら,報告では,術後6 週まで%FVC は維持あるいはごく軽度改善しているが,術後の吸気筋トレーニング継続にかかわらず,%FVC はその後徐々に低下し

推奨

DMD では呼吸筋トレーニングは有効か

Clinical Question 6-4 6.呼吸ケア

た.以上より,呼吸筋トレーニングは,短期的な呼吸状態の改善には効果が期待できると考えられる8, 9).

また,腹式呼吸や,笛などの吹奏楽器を吹くといった一部の遊びの要素も取り入れた呼吸訓練は,呼吸リハビリテーションへの動機づけや胸郭可動性維持などに有用と考えられる11)(エビデンスレベル5).

■文献

1)Smith PE, Coakley JH, Edwards RH. Respiratory muscle training in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1988; 11: 784–785. 2)Stern LM, Martin AJ, Jones N, et al. Respiratory training in Duchenne dystrophy. Dev Med Child Neurol. 1991; 33: 649. 3)Vilozni D, Bar-Yishay E, Gur I, et al. Computerized respiratory muscle training in children with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1994; 4: 249–255. 4)Wanke T, Toifl K, Merkle M, et al. Inspiratory muscle training in patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1994; 105: 475–482. 5)Koessler W, Wanke T, Winkler G, et al. 2 Years’ experience with inspiratory muscle training in patients with neuromuscular disorders. Chest. 2001; 120: 765–769. 6)Gozal D, Thiriet P. Respiratory muscle training in neuromuscular disease: long-term effects on strength and load perception. Med Sci Sports Exerc. 1999; 31: 1522–1527. 7)Topin N, Matecki S, Le Bris S, et al. Dose-dependent effect of individualized respiratory muscle training in children with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 2002; 12: 576–583. 8)Takaso M, Nakazawa T, Imura T, et al. Surgical management of severe scoliosis with high-risk pulmonary dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Int Orthop. 2010; 34: 401–406. 9)Takaso M, Nakazawa T, Imura T, et al. Surgical management of severe scoliosis with high risk pulmonary dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: patient function, quality of life and satisfaction. Int Orthop. 2010; 34: 695–702. 10)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 11)井上謙次郎,大谷かおる,河野絹代,ほか.肺機能維持のための呼吸訓練(第三報)ピッチパイプを用いての呼吸訓練を看護面から,かえりみて.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの療養と看護に関する総合的研究—平成3 年度,1992: p111–112.

採択文献 58議決結果 可21否0要修正0

6 呼 吸 ケ ア

❶おおむね一般診療に準ずるが,呼吸不全や心不全に注意を要する(グレードB,エビ

デンスレベル5).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の日常管理のうえで感染症の治療は避けて通れない.DMD の感染治療は概ね一般診療に準じるが,呼吸機能低下や心不全のため重症化しやすく,呼吸機能などを踏まえた注意深い観察と積極的治療が求められる.

■解説・エビデンス

網羅的検索においてDMD の感染症治療に関する,特別なエビデンスを示した文献は見つからなかったが,早期治療・気道クリアランスの積極的対応を常に意識すべきである.

DMD では咳嗽力の低下により排痰が困難になり,気道内の痰で無気肺をきたすことがあるので,積極的な排痰が重要である.咳のピークフロー(cough peak flow:CPF)が270L/min 以下の患者では感染時に自力で気道クリアランスの維持が困難なため,喀痰が多い場合は早期に受診するよう指示する.補液による水分補給と去痰剤の投与注1),ネブライザー吸入下で体位ドレナージ,徒手による咳介助,喀痰吸引など様々な手法を組み合わせて積極的に排痰を行っていく1)(エビデンスレベル5)(CQ 6–3 参照).カフアシスト®(2013 年3 月現在,人工呼吸を行っている在宅の神経筋疾患の患者に対して保険適用)の利用も有効である(CQ 6–3 参照).

感染症罹患時は代謝が亢進するため,呼吸・循環負荷が増大し潜在的な呼吸不全・心不全が顕在化することがある.感染前に呼吸・心不全を呈していない症例においても,酸素飽和度(可能であれば経皮炭酸ガスを併用:2013 年3 月現在で新生児以外は保険適用外)などの呼吸モニタリングを行い,心不全症状についても注意して観察する(CQ 6–1,7–2 参照).必要があれば非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)を導入する(CQ 6–6 参照).原則として,酸素付加せずに酸素飽和度が94%以上を保つようにする(CQ 6–8 参照).高熱,下痢や嘔気が強い場合は,脱水や異化亢進によるケトーシスのリスクが高いため適切な輸液を考慮する(CQ 10–2 参照).

筋ジストロフィーの患者は呼吸器感染症のリスクが高く,23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライ

推奨

呼吸器感染治療などで注意すべき点はあるか

Clinical Question 6-5 6.呼吸ケア

注1):抗ヒスタミン薬は痰を粘稠にし排痰困難を生じる可能性があるため,使用すべきでないという意見がある.注2):前回接種から5 年以上経過した症例に対しては再接種が認められているa).

ドワクチン(ニューモバックス® 注2))やインフルエンザワクチンの接種も勧められている2)(エビデンスレベル5), 3)(エキスパートオピニオン).

抗インフルエンザ薬の使用についてはDMD による禁忌はないが,小児や未成年者の異常行動への注意がいずれの薬剤でも記載されている.また,使用する薬剤により心臓・循環器系への配慮が必要なものもある.抗インフルエンザ薬を使用すべきかどうかについては決まったコンセンサスは得られていない3)(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

個々の症例に応じて対応する.

■文献

1)中島洋明.Duchenne 型筋ジストロフィー症呼吸不全の治療.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の疫学,臨床および治療に関する研究—昭和58 年度,1984: p37–55. 2)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 3)2007 年筋ジストロフィー患者におけるインフルエンザの予防と治療について専門医へのアンケート結果,国立病院機構神経・筋疾患ネットワーク【参考資料】

a)社団法人日本感染症学会肺炎球菌ワクチン再接種問題検討委員会による「肺炎球菌ワクチン再接種に関す

るガイドライン」http://www.kansensho.or.jp/topics/pdf/pneumococcus_vaccine.pdf(最終アクセス日2014 年1 月9 日)

採択文献 6議決結果 可20否0要修正1

6 呼 吸 ケ ア

❶朝の目覚めの悪さや頭痛などの低換気を疑う症状に対して,肺活量,睡眠時や覚醒

時の酸素飽和度や炭酸ガス分圧の評価を適宜行い,患者・家族の意思を含めて,総合的に人工呼吸の適応を考慮する(グレードA,エビデンスレベル3). ❷人工呼吸の第一選択として,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive

pressure ventilation:NPPV)が勧められる(グレードB,エビデンスレベル3). ❸慢性の低換気症状を本人が自覚していなくても,易感染,体重増加不良や著しい減

少,睡眠時や覚醒時の酸素飽和度低下や炭酸ガス分圧の上昇を認める例には,患者家族への説明を行い,長期NPPV を考慮する(グレードB,エビデンスレベル4). ❹上気道炎などの際に急性呼吸不全増悪予防や,急性呼吸不全に陥った際の治療とし

ても,NPPV が勧められる(グレードB,エビデンスレベル4). ❺NPPV で呼吸不全が改善しない場合は気管挿管も考慮する(グレードB,エビデン

スレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は,人工呼吸を行わなければ25 歳までに死亡する疾患である1, 2).DMD の低換気に対して,人工呼吸を行うことで,生命予後が改善されるようになった3〜5).

近年,鼻や口に当てるインターフェイスを通して,上気道から肺に空気を送るNPPV が,慢性期・急性期ともに使用が拡大している6〜8).DMD に対するNPPV の適応を明らかにすることが求められる.

■解説・エビデンス

1)呼吸管理の第一選択はNPPV

DMD など神経筋疾患の呼吸不全に対して,NPPV により,ガス交換の改善,生存期間の延長,感染症の減少,入院期間短縮,入院回数の減少を認めた9〜11)(エビデンスレベル3), 12〜15)(エビデンスレベル4).このため,DMD 患者の急性および慢性呼吸不全に対する治療としては, NPPV を第一選択とし,窒息や気管切開を回避するように努める6〜9, 16)(エビデンスレベル4).急性期に,NPPV で呼吸不全が改善しない場合は,気管挿管人工呼吸を行う16).抜管困難に陥った場合は,気管切開を考慮する7, 16)(CQ 6–9 参照).

推奨

人工呼吸管理の適応はどのように判断するか

Clinical Question 6-6 6.呼吸ケア

肺気量が低下して,明らかな慢性肺胞低換気症状や(CQ 6–1 参照),覚醒時や睡眠時のパルスオキシメトリーによる酸飽和度(SpO2),経皮炭酸ガス分圧(または呼気終末炭酸ガス分圧,どちらも不可能な場合は動脈血液ガス分析)の異常がある場合,NPPV を行って症状や所見が改善するかどうかを確認する6〜8, 17)(エビデンスレベル4) (CQ 6–2 参照).

呼吸筋疲労度を非侵襲的に推測する指標も検討されているが,研究段階である18)(エビデンスレベル4).

体外式(胸郭式)人工呼吸は,陰圧により上気道を狭窄または閉塞させるため,DMD の睡眠呼吸障害には適応すべきではない6)(エビデンスレベル4).

手動や機械による換気補助無しに酸素を単独投与することは回避すべきである6, 8)(エビデンスレベル4) (CQ 6–7 参照).

2)NPPV の適応

主なNPPV 適応は,以下のようである6〜8, 16)(エビデンスレベル4). 1睡眠時のNPPV 適応・慢性肺胞低換気(肺活量が30%以下の場合はハイリスク)で症状を認める.・昼間にSpO2 低下(94%以下)または高炭酸ガス血症(45mmHg 以上).・睡眠時のSpO2 が92%未満になることが4 回以上か,全睡眠時間の4%以上,無呼吸低呼吸

指数(apnea-hypopnea index:AHI)が10/時間以上.・肺活量が50%以下に低下していて,睡眠時の経皮(または呼気終末)CO2 が上昇(45mmHg

以上)していて,睡眠時のNPPV を試しに使うことで,睡眠時の高炭酸ガス血症が改善し,体調が改善すると自覚可能な場合. 2覚醒時のNPPV 適応・患者本人が睡眠時のNPPV を昼間に延長して使用する場合.・呼吸困難に起因する嚥下困難の場合(=NPPV によって嚥下困難が軽減する場合).・息つぎなしに長い文章を話せない場合.・慢性肺胞低換気症状を認め,昼間にSpO2 低下(94%以下)または高炭酸ガス血症(45mmHg

以上). 3急性期のNPPV 適応・上気道炎などによる急性呼吸不全増悪,肺炎,無気肺.・慢性肺胞低換気のウイルス感染時(呼吸筋疲労).・抜管(気管内挿管や気管切開チューブ):早期抜管,再挿管予防.・術後ケア:抜管を成功させたり,挿管を予防.

■文献

1)Gibson B. Long-term ventilation for patients with Duchenne muscular dystrophy: physicians’ beliefs and practices. Chest. 2001; 119: 940–946. 2)Boland BJ, Silbert PL, Groover RV, et al. Skeletal, cardiac, and smooth muscle failure in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Neurol. 1996; 14: 7–12. 3)Rumbak MJ, Walker RM. Should patients with neuromuscular disease be denied the choice of the treatment of mechanical ventilation? Chest. 2001; 119: 683–684. 4)Kinali M, Manzur AY, Mercuri E, et al. UK physicians’ attitudes and practices in long-term non-invasive ventilation of Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatr Rehabil. 2006; 9: 351–364.

6 呼 吸 ケ ア

5)Ramelli GP, Hammer J. Swiss physicians’ practices of long-term mechanical ventilatory support of patients with Duchenne Muscular Dystrophy. Swiss Med Wkly. 2005; 135: 599–604. 6)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 7)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 8)Hull J, Aniapravan R, Chan E, et al. British Thoracic Society quideline for respiratory management of children with neuromuscular weakness. Thorax. 2012; 67: i1–i40. 9)Bach JR, Ishikawa Y, Kim H. Prevention of pulmonary morbidity for patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1997; 112: 1024–1028. 10)Ward S, Chatwin M, Heather S, et al. Randomised controlled trial of non-invasive ventilation (NIV) for nocturnal hypoventilation in neuromuscular and chest wall disease patients with daytime normocapnia. Thorax. 2005; 60: 1019–1024. 11)Ishikawa Y, Miura T, Ishikawa Y, et al. Duchenne muscular dystrophy: survival by cardio-respiratory interventions. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 47–51. 12)Benditt JO. Initiating noninvasive management of respiratory insufficiency in neuromuscular disease. Pediatrics. 2009; 123 (Suppl 4): S236–S238. 13)Simonds AK, Muntoni F, Heather S, et al. Impact of nasal ventilation on survival in hypercapnic Duchenne muscular dystrophy. Thorax. 1998; 53: 949–952. 14)Soudon P, Steens M, Toussaint M. A comparison of invasive versus noninvasive full-time mechanical ventilation in Duchenne muscular dystrophy. Chron Respir Dis. 2008; 5: 87–93. 15)Toussaint M, Soudon P, Kinnear W. Effect of non-invasive ventilation on respiratory muscle loading and endurance in patients with Duchenne muscular dystrophy. Thorax. 2008; 63: 430–434. 16)Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, et al. The respiratory management of patients with Duchenne muscular dystrophy: a DMD care considerations working group specialty article. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 739–748. 17)Dreher M, Rauter I, Storre JH, et al. When should home mechanical ventilation be started in patients with different neuromuscular disorders? Respirology. 2007; 12: 749–753. 18)Hamada S, Ishikawa Y, Aoyagi T, et al. Indicators for ventilator use in Duchenne muscular dystrophy. Respir Med. 2011; 105: 625–629.

採択文献 207議決結果 可19否0要修正2

❶炭酸ガスナルコーシスを惹起する可能性があり,肺胞低換気には酸素単独投与を原

則として行わない(グレードD,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の呼吸不全は肺胞低換気に起因し.酸素の単独投与で呼吸状態を改善することはできない.酸素投与によるリスクを十分知っておく必要がある.

■解説・エビデンス

炭酸ガスナルコーシスを惹起する可能性があるため,DMD の肺胞低換気による低酸素血症に対し,酸素の単独投与は原則として行わない1, 2)(エビデンスレベル4).肺胞低換気には非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)が第一選択である(CQ 6–6参照).

気道感染症などでNPPV のみで十分な酸素化が得られない場合の酸素併用や,窒息など緊急事態でのやむを得ない酸素単独投与の場合は,経皮炭酸ガスモニタや動脈血ガス分析などで換気状態を適宜モニタリングする3)(エビデンスレベル5).

一方,ターミナル・ステージでは,呼吸苦の緩和を優先した対応を行う場合などに,酸素単独投与を行うこともある(エキスパートオピニオン).

■文献

1)Smith PE, Edwards RH, Calverley PM. Oxygen treatment of sleep hypoxaemia in Duchenne muscular dystrophy. Thorax. 1989; 44: 997–1001. 2)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 3)Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, et al. The respiratory management of patients with Duchenne muscular dystrophy: a DMD care considerations working group specialty article. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 739–748.

採択文献 117議決結果 可21否0要修正0

推奨

酸素投与における注意点は何か

Clinical Question 6-7 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

❶患者および家族の理解,協力を得て,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive pos-

itive pressure ventilation:NPPV)を効果的に行える人的および物的環境を充実する(グレードB,エビデンスレベル4). ❷NPPV 導入時だけでなく,導入後も,必要時および年1 回は,睡眠時や覚醒時の酸

素飽和度と,できれば睡眠時や覚醒時の経皮炭酸ガス分圧(2013 年3 月現在で新生児以外は保険適用外)か呼気終末炭酸ガス分圧(場合により覚醒時の動脈血液ガス分析)を測定し,適宜インターフェイスや人工呼吸器設定の見直しを行う(グレードB,エビデンスレベル3). ❸気道クリアランスと肺と胸郭のコンプライアンスの維持に努める(グレードB,エビ

デンスレベル3) (CQ 6–3 参照).

■背景・目的

窒息と気管切開を防ぎ,QOL を維持しやすいNPPV を効果的に使用するためには,医療環境を整えることが大切である1, 2)(エビデンスレベル3), 3〜11)(エビデンスレベル4).

■解説・エビデンス

1)NPPV 実施のための環境,準備

人的環境として,人工呼吸療法を理解している医師と必要な多職種(看護師,理学療法士,臨床工学技士,介護者など)で行う12, 13)(エビデンスレベル4).NPPV の経験が少ないスタッフ,患者,家族,介護者などに理解と協力を得るように教育を行う12〜14)(エビデンスレベル4).

物的環境として,NPPV に使う人工呼吸器(従量式か従圧式か,呼気弁の有無を選択)とインターフェイス(鼻マスク,鼻プラグ,マウスピース,フェイスマスクなど)の選択ができる環境が望ましい12, 14, 15)(エビデンスレベル4).慢性期では,呼気弁のない回路では,通常呼気圧(expiratory positive airway pressure:EPAP)は最小値とする.呼気弁のある回路では,呼気終末陽圧(positive end-expiratory pressure:PEEP)はゼロにする.特に,覚醒時は,呼気弁のある回路で,量調節換気が最も食事や会話に有利である.進行したステージでは,呼気トリガーはもちろんのこと,吸気トリガーも現状の携帯型人工呼吸器とリークのあるインターフェイスでは,うまく設定できないことが多い.フェイスマスクは,急性期に使われることがあるが,慢性期や在宅には,できるだけ他のインターフェイスへの変更を検討する.また,覚醒時の使用に際しては,活動や会話や食事に配慮したインターフェイスを選択する必要がある.咳の弱

推奨

NPPV を成功させるにはどのような工夫が必要か

Clinical Question 6-8 6.呼吸ケア

い患者に対しては徒手や機械による咳介助(mechanical insufflation-exsufflation:MI-E)に短時間にアクセスできるようにしておく14, 16)(エビデンスレベル4) (CQ 6–3 参照).

2)NPPV 実施中のモニター

酸素飽和度(SpO2),脈,できれば経皮炭酸ガス分圧(なければ呼気終末炭酸ガス分圧,急性期などで必要に応じて動脈血ガス分析),患者の訴え,胸郭の同調性の上がり,顔色,呼吸音,インターフェイスのフィッティングなどをモニターする12, 14)(エビデンスレベル4).副作用や合併症としての,インターフェイスによる褥瘡,気胸,エアリークの不快,口渇,鼻閉,耳痛,慢性中耳炎,副鼻腔炎,結膜炎,腹部膨満,誤嚥性肺炎などの予防,早期発見と対応を行う12, 14).循環動態の変化に注意する17)(エビデンスレベル4).

3)NPPV の人工呼吸器条件

SpO2 の正常化と,モニターが可能であれば経皮炭酸ガス分圧(急性期など必要に応じて動脈血ガス分析)の改善を目指して,不快感を最小にするように調整する14)(エビデンスレベル4).

4)NPPV 長期使用の維持

NPPV の睡眠時使用開始後も,年1 回と慢性肺胞低換気症状出現時の覚醒時や睡眠時の呼吸モニター(SpO2,経皮炭酸ガス分圧,なければ覚醒時の呼気終末炭酸ガス分圧か必要に応じて動脈血ガス分析)を行う14)(エビデンスレベル4).必要に応じて,インターフェイスや人工呼吸器条件を調整し,必要に応じて徒手咳介助やMI-E を行う14).覚醒時にNPPV を外すと,症状や呼吸モニターが良好に維持できない場合は,NPPV 使用時間の増加を行う14).覚醒時に電動車椅子上で,会話,食事,洗顔などの日常活動に快適なインターフェイスを選択しながら,終日までのNPPV が可能である15, 19)(エビデンスレベル4).

5)急性呼吸不全増悪時や鎮静および術後のNPPV

原則として,酸素付加せずにSpO2 が94%以上を保つように,NPPV の条件調整と気道クリアランスを維持する治療(徒手による咳介助,MI-E など)を行う18)(エビデンスレベル3), 20)(エビデンスレベル4).必要に応じてNPPV に酸素付加をする20)(CQ 6–7 参照).

NPPV では治療効果が不十分と判断される時や,MI-E で気道分泌物が取れない時は,気管挿管人工呼吸へ移行する4).MI-E による排痰は,気管挿管からでも必要に応じて使用し,問題が解決したら抜管を試みる4, 21)(エビデンスレベル4).

■文献

1)Ishikawa Y, Miura T, Ishikawa Y, et al. Duchenne muscular dystrophy: survival by cardio-respiratory interventions. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 47–51. 2)Bach JR, Rajaraman R, Ballanger F, et al. Neuromuscular ventilatory insufficiency: effect of home mechanical ventilator use v oxygen therapy on pneumonia and hospitalization rates. Am J Phys Med Rehabil. 1998; 77: 8–19. 3)Young HK, Lowe A, Fitzgerald DA, et al. Outcome of noninvasive ventilation in children with neuromuscular disease. Neurology. 2007; 68: 198–201. 4)Birnkrant DJ, Bushby KM, Amin RS, et al. The respiratory management of patients with duchenne muscular dystrophy: a DMD care considerations working group specialty article. Pediatr Pulmonol. 2010; 45: 739–748.

6 呼 吸 ケ ア

5)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 6)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 7)Bach JR, Martinez D. Duchenne muscular dystrophy: continuous noninvasive ventilatory support prolongs survival. Respir Care. 2011; 56: 744–750. 8)Kohler M, Clarenbach CF, Boni L, et al. Quality of life, physical disability, and respiratory impairment in Duchenne muscular dystrophy. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1032–1036. 9)Robert D, Willig TN, Leger P, et al. Long-term nasal ventilation in neuromuscular disorders: report of a consensus conference. Eur Respir J. 1993; 6: 599–606. 10)Ishikawa Y, Ishikawa Y, Minami R. [The effect of nasal IPPV on patients with respiratory failure during sleep due to Duchenne muscular dystrophy]. Rinsho Shinkeigaku. 1993; 33: 856–861. 11)Kohler M, Clarenbach CF, Boni L, et al. Quality of life, physical disability, and respiratory impairment in Duchenne muscular dystrophy. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1032–1036. 12)Hess DR. How to initiate a noninvasive ventilation program: bringing the evidence to the bedside. Respir Care. 2009; 54: 232–243; discussion: 43–45. 13)Bach JR. A comparison of long-term ventilatory support alternatives from the perspective of the patient and care giver. Chest. 1993; 104: 1702–1706. 14)Hull J, Aniapravan R, Chan E, et al. British Thoracic Society guideline for respiratory management of children with neuromuscular weakness. Thorax. 2012; 67: i1–i40. 15)Toussaint M, Steens M, Wasteels G, et al. Diurnal ventilation via mouthpiece: survival in end-stage Duchenne patients. Eur Respir J. 2006; 28: 549–555. 16)Fauroux B, Guillemot N, Aubertin G, et al. Physiologic benefits of mechanical insufflation-exsufflation in children with neuromuscular diseases. Chest. 2008; 133: 161–168. 17)Finsterer J, Gelpi E, Stollberger C. Left ventricular hypertrabeculation/noncompaction as a cardiac manifestation of Duchenne muscular dystrophy under non-invasive positive-pressure ventilation. Acta Cardiol. 2005; 60: 445–448. 18)Bach JR, Ishikawa Y, Kim H. Prevention of pulmonary morbidity for patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1997; 112: 1024–1028. 19)Gomez-Merino E, Bach JR. Duchenne muscular dystrophy: prolongation of life by noninvasive ventilation and mechanically assisted coughing. Am J Phys Med Rehabil. 2002; 81: 411–415. 20)Birnkrant DJ, Panitch HB, Benditt JO, et al. American College of Chest Physicians consensus statement on the respiratory and related management of patients with Duchenne muscular dystrophy undergoing anesthesia or sedation. Chest. 2007; 132: 1977–1986. 21)Bach JR, Goncalves MR, Hamdani I, et al. Extubation of patients with neuromuscular weakness: a new management paradigm. Chest. 2010; 137: 1033–1039.

採択文献 33議決結果 可20否1要修正0

❶気管切開下人工呼吸の適応は,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive

pressure ventilation:NPPV)が行えない場合,あるいはNPPV が継続できない状態になった場合である(グレードB,エビデンスレベル5). ❷気管切開下人工呼吸管理の致死的合併症として,気管動脈瘻に留意する(グレード

B,エビデンスレベル4). ❸気管切開下人工呼吸管理では,発声,吸引,呼吸理学療法の方法が変わることに留

意する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

気管切開下人工呼吸は,確実に気道が確保された換気方法であるが,その適応の判断,起こりうる合併症,ケアについて十分知っておく必要がある.

■解説・エビデンス

1)気管切開下人工呼吸の適応

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の呼吸不全治療は, NPPV が第一選択である.NPPV 導入が困難な場合,NPPV が継続困難となった場合,気管切開による人工呼吸管理を検討する1, 2)(エビデンスレベル5).NPPV 継続困難の具体的事例としては,肺炎などの気道感染症や窒息などがあげられる.気管切開施行にあたっては,患者,家族,医療者間で十分な話し合いを行っておく必要がある.救急現場での気管内挿管から気管切開に移行した例などは,急性期から脱したのち,NPPV への移行が可能な場合がある3)(エビデンスレベル4).

2)気管切開下人工呼吸の合併症管理

胸郭の変形により気管と血管の解剖学的位置関係が大きく変わり,気管カニューレと気管周囲血管に気管壁が挟まれ,気管カニューレによる物理的刺激や感染で気管と血管の間に瘻孔を形成することがある4)(エビデンスレベル4).動脈性出血は致死的であり,気管動脈瘻予防のためには,気管切開前の頸〜胸部CT による画像検査で,気管と血管の位置確認を可能な限り行い,気管カニューレと血管による気管圧迫を生じない気管切開口の形成位置を確認すること5) (エビデンスレベル4),気管の変形に合ったカニューレを選ぶことが必要である.また,気管切開後も,気管切開孔の拡大やカニューレの種類の変更,頸部〜胸郭の変形などで,気管切開時とはカニューレと血管の位置関係が変わることがあるので必要に応じてCT 検査を行う.

推奨

気管切開下人工呼吸の適応,管理上の留意点は何か

Clinical Question 6-9 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

気管動脈瘻予防の外科的介入方法として,胸骨切除により動脈の気管圧迫を解除する手術療法も有用との報告もある6)(エビデンスレベル4).しかしながら,変形が強い症例の場合や長期にわたる人工呼吸管理症例の動脈性出血は,留意していても避けられない場合もある.動脈内へのステント留置による動脈性出血救命例の報告や7)(エビデンスレベル5),腕頭動脈離断術の報告もあるが,一般的治療法とは言いがたい.

3)NPPV から移行した際の留意点

NPPV から気管切開下人工呼吸療法への移行で,必ずしもADL(activity of daily living), QOL が低下するわけではないが,以下の点に留意する必要がある.

1発声機能が変わる:気管切開を行うと通常は発声機能を失うが,DMD では,適切なカニューレの選択や人工呼吸器設定で,主としてエアリークを利用して発声可能となる例も多い8) (エビデンスレベル4).この場合,換気量が減少することもあるので注意が必要である.

2気管内吸引を行う:気管切開口を通じて気管内吸引を行うが,可能な限り清潔操作で行う必要がある.気管カニューレ挿入による物理的刺激のため,吸引回数が増えることが多い.また,気道分泌物によるカニューレの閉塞にも注意する必要があるが,カニューレの種類によってはカニューレ内部やカフ部の低圧持続吸引が可能なものもある.

3肉芽からの出血:気管カニューレの物理的刺激で気管切開口周囲や気管内腔に形成された肉芽から出血することがある.

4呼吸理学療法が変わる:息どめができなくなるので,蘇生バッグを用いた深吸気訓練の方法などが変わる9)(エビデンスレベル4).

気管切開例は,人工呼吸器への依存度が高い例が多いと考えられる.気管カニューレの事故抜管には十分注意する必要があり,人工呼吸器接続外れ防止のためのベルトを用いることもある.また,人工呼吸器本体のアラームだけでなく,酸素飽和度モニタの併用が望ましい.

■文献

1)Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 456–465. 2)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 3)石川悠加,三浦利彦,石川幸辰.呼吸理学療法排痰困難な患者への対応—終日気管切開人工呼吸から睡眠時NPPV への移行—.日本小児呼吸器疾患学会雑誌. 2007; 18: 94–97. 4)川井 充,篠江 隆,花島律子,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーにおける気道変形および呼吸管理合併症の画像診断学的及び病理学的研究.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床・疫学及び遺伝相談に関する研究—平成5 年度,1994: p163–170. 5)Saito T, Sawabata N, Matsumura T, et al. Tracheo-arterial fistula in tracheostomy patients with Duchenne muscular dystrophy. Brain Dev. 2006; 28: 223–227. 6)国吉真行,比嘉 昇,饒平名知史,ほか.未破裂気管腕頭動脈瘻に対する胸骨U 字状切除術—簡便なアプローチ,予防的手術としての有用性—.国立沖縄病院医学雑誌. 2010; 30: 11–17. 7)Vianello A, Ragazzi R, Mirri L, et al. Tracheoinnominate fistula in a Duchenne muscular dystrophy patient: successful management with an endovascular stent. Neuromuscul Disord. 2005; 15: 569–571. 8)篠江 隆,川井 充.気管カニューレのカフを十分に緊満させても会話可能なDuchenne 型筋ジストロフィー患者における気管変形.臨床神経. 1996; 36: 355–357. 9)Matsumura T, Saito T, Fujimura H. Lung inflation training using a positive end-expiratory pressure valve in neuromuscular disorders. Intern Med. 2012; 51: 711–716.

採択文献 126議決結果 可21否0要修正0

❶車椅子での姿勢保持の工夫,人工呼吸器搭載の工夫が必要である(グレードB,エビ

デンスレベル5). ❷外出・旅行時には,緊急事態,交通機関利用などに対する準備を十分に行う(グレー

ドB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

人工呼吸器を使用している状態であっても,ベッドを離れて生活範囲を拡大することは可能である.しかしながら,長時間車椅子を使用することに対する配慮,安全確保のための十分な準備が必要である.

■解説・エビデンス

1)車椅子での工夫

生活範囲の拡大にあたっては,自宅や施設を離れ,車椅子上で長時間安全に過ごすための工夫が必要である.車椅子で,安楽に姿勢が保持できる工夫をすること(シーティング),車椅子に人工呼吸器搭載可能な工夫をすることが必要である1, 2)(エビデンスレベル4).車椅子移動時は,人工呼吸器の落下や回路外れなどのリスクも高くなるので,呼吸器回路の養生にも留意し,十分な準備を行う.

2)外出・旅行

1緊急事態への対応外出・旅行時には,ポータブル式吸引器,蘇生バッグ,人工呼吸器の外部バッテリーの携帯が必要である3)(エビデンスレベル5).事前に,旅行先や移動時に体調不良となった場合受診する医療機関の情報収集を行い,医療機関への診療情報提供書も準備する.また,人工呼吸器取り扱い業者にも連絡し,旅行先で人工呼吸器不具合が生じた場合の対応を依頼しておくほうがよい.

カフアシスト®を日常的に使用している場合は,外泊時の必要物品のひとつと捉え,持参を心がけたい.2013 年3 月現在,交流電源の周波数が変わる地域間の移動(50Hz⇔60Hz)では,その地域の周波数に対応した器械への変更が必要な場合があるので,人工呼吸器取り扱い業者にあらかじめ依頼する.

2交通機関利用・施設利用での注意長距離移動にあたっては,事前に関係交通機関と連絡を取り,円滑な移動ができるよう計画

推奨

呼吸管理患者の生活範囲を広げるうえでの工夫,外出・旅行での注意点は何か

Clinical Question 6-10 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

する.なかでも航空機旅行は,バッテリーなど航空機内に持ち込める機材に制限があるものもあり,航空機会社と事前の十分な打ち合わせが必要である.飛行中は,航空機内の気圧低下による吸入気酸素分圧低下で低酸素血症が惹起されるため,通常は自発呼吸が保たれた状態であっても,呼吸状態が悪化することがある.SpO2 モニタリング,蘇生バッグ・人工呼吸器による呼吸補助を考癒するなど十分なリスク対策が必要である4)(エビデンスレベル4).

公共施設であっても,車椅子移動に十分配慮しているとは言いがたい施設も数多い.砂利道など必ずしも車椅子移動には適さない道を通ることもある.また,人工呼吸器を搭載した車椅子の場合,サイズによっては,エレベーターに乗り込めない,狭い駅の改札を通れないようなこともある.バリアフリーに関する事前の情報収集を十分行っていたほうがよい.

このようなことに十分留意し,外出・旅行の計画を立て,十分な準備を行えば,人工呼吸管理を行っていても,ADL(activity of daily living)は制限されない.

■文献

1)多田羅勝義,早田正則,川合恒雄,ほか.電動車椅子への人工呼吸器搭載の試み.厚生省精神・神経疾患研究委託費平成9 年度研究報告集筋ジストロフィー患者のQOL の向上に関する総合的研究,1998: p247. 2)川井 充,西本浩子,関谷智子,ほか.NIPPV をQOL 向上につなげるための検討電動車椅子への搭載にあたって.厚生省精神・神経疾患研究委託費平成9 年度研究報告集筋ジストロフィー患者のQOL の向上に関する総合的研究,1998: p245. 3)多田羅勝義,川井 充,福永秀敏.筋ジストロフィーの在宅人工呼吸療法における危機管理の現状.医療. 2001; 55: 334–337. 4)多田羅勝義,里村茂子.呼吸不全をともなう筋ジストロフィー患者の航空機旅行中低酸素血症.医療. 1998; 52: 679–682.

採択文献 117議決結果 可20否0要修正1

❶在宅人工呼吸療法(home mechanical ventilation:HMV)に移行するにあた

り,患者と家族にHMV を希望する意思を確認し,機器取扱,緊急時対応を含めた指導を行う(グレードA,エビデンスレベル5).導入前に,院外支援機関(在宅医や訪問看護師など)との在宅調整を行うことが望ましい(グレードB,エビデンスレベル5). ❷健康観察項目を毎日チェックし,適宜訪問医や訪問看護師,病院主治医に伝えるよ

う,家族に指導する(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

HMV は人工呼吸器による治療が奏功し,呼吸状態が安定した場合に,患者と家族が在宅での療養を希望する例に導入する.保険医療で承認され,その患者数は着実に増加している. HMV に移行するにあたり,家族への十分な説明と指導,院外支援機関を含めた医療者との連携が重要である.また,在宅において適切に評価を行い,情報を共有することで,異常の早期発見・介入につなぐことができる.

■解説・エビデンス

指導項目に関するエビデンスの高い論文は認めず,多くが症例報告である.

1)HMV 導入時の指導

HMV 導入には,まずHMV を希望する患者と家族の意思を確認し,導入可能かを判断する.緊急時対応,日常の診察を依頼できる在宅医や訪問看護師の確保が望ましい.この場合,病院医師はHMV 導入前に在宅調整会議を行い,在宅医や訪問看護師などの院外支援機関と情報を共有することを心がける.

導入にあたり,患者と家族に1緊急時の連絡先,2蘇生方法,3排痰療法,4人工呼吸器使用方法について指導を行う.指導は,患者と家族が不安なく行えるようになるまで,HMV 導入前に繰り返し行い,さらに導入後も在宅医・訪問看護師,または病院医師が定期的に指導,確認する必要がある.

緊急時の連絡先とは,在宅医,訪問看護師,かかりつけの病院医師に加え,最寄りの緊急対応可能な病院,呼吸器の故障の場合に連絡する呼吸器会社のサポートサービスも含まれる.蘇生方法については,緊急蘇生バッグの使用法から心肺蘇生法まで指導するのが望ましい.緊急時対応に関してはフローチャートを作成し,医療者と家族で理解を共通に,いつでも確認しや

推奨

在宅人工呼吸療法(HMV)導入・在宅健康観察の指導はどのように行うか

Clinical Question 6-11 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

すいように配置しておくとよい.

家庭での,舌咽頭呼吸や徒手的な咳介助を含む呼吸リハビリテーション排痰理学療法は,通常のみならず緊急時にも有効である.これらの指導は,呼吸器導入の際に入院環境下で繰り返し行い,その後も定期的に適切に行われているかを確認することが望ましい.

機械による咳介助[機械による吸気(陽圧)に引き続く呼気(陰圧) (mechanical insufflationexsufflation:MI-E)]を行う器械(カフアシスト®など)の貸与は,2013 年3 月現在ではHMV 使用患者においては保険適用となっている.月に一度,人工呼吸器を貸与,指導する医療機関(在宅医も含む)の受診が必要であることを患者と家族に説明し,理解を得る.

2)在宅健康観察の指導

HMV 使用患者に対して,1顔色,2呼吸状態,3腹部膨満感,4全身状態などの健康観察項目を毎日評価することを家族に指導し,状態に応じて体温測定を行う.日々の変化は家族でなければ気づかないことも多いため,家族には具体的な観察のポイントを指導することが望ましい.

経皮的動脈血酸素飽和度(SpO2)をモニターする機器がある場合は定期的に測定を行う.SpO2モニターに関しては,医療者が必要と判断した場合,家族に購入またはレンタルを考慮してもらう.購入に関しては,条件が合えば時に補助が得られる場合もある.これらの健康観察は,定期的かつ変化があった場合に,適宜,在宅医や訪問看護師,かかりつけの病院医師に伝えるよう家族に指導を行う.また,家族だけでなく,定期的に医療者が評価する必要がある.家族は普段の状況を訪問医に報告し,訪問医からさらに病院医師に定期的に連絡を行う.逆に検査入院など行った場合には,病院医師より在宅医,訪問看護師へ情報提供を行い,情報を共有する連携が重要である.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

HMV を希望する患者と家族の意思を尊重し,医療者と連携して,患者と家族にとって安全で安心できる環境づくりを行う.

■文献

【参考資料】

a)Finder JD. A 2009 perspective on the 2004 American Thoracic Society statement, “respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy”. Pediatrics. 2009; 123 (Suppl 4): S239–S241. b)大竹しのぶ,黒田雅枝,小倉朗子,ほか.NPPV を実施しているデュシェンヌ型筋ジストロフィー療養者における腹部症状と看護.日本難病看護学会誌. 2009; 14: 154–158. c)多田羅勝義,川井 充,福永秀敏.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—在宅人工呼吸療法における危機管理の実態—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成12 年度, 2002: p154. d)新堀悦也,三原康弘,樋口浩司,ほか.在宅人工呼吸を装着している患者の安全管理上の問題.中国四国地区国立病院機構・国立療養所看護研究学会誌. 2008; 4: 23–26. e)Sejerson T, Bushby K. Standards of care for Duchenne muscular dystrophy: brief TREAT-NMD recom-

mendations. Adv Exp Med Bio. 2009; 652: 13–21.

採択文献 40議決結果 可21否0要修正0

❶在宅人工呼吸療法(home mechanical ventilation:HMV)導入前に,機器の

配置・管理(人工呼吸器,吸引器,医用器材など),電源の確保(電気容量,コンセント数など),療養室の設定(動線,清掃など),および関係者間の情報共有などについて確認することが重要である(グレードB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

人工呼吸器を使用するデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy: DMD)患者が在宅において安全な療養生活をおくるためには,在宅における療養室の環境を適切に整備することが重要である.かかりつけ医,訪問看護事業所,保守点検を実施する製造販売業者,および患者と家族は,上記に留意して療養室の環境整備を行うことが推奨される.

■解説・エビデンス

関係者の間で,主に以下のような事項を確認することが推奨される.

1)人工呼吸器

1携帯電話を含む送信機は,なるべく人工呼吸器の近く(1〜2m 内)では使用しないことが望

ましいが,緊急時にはこの限りではない. 2落下により容易に破損することから,落下事故防止のため転落予防ベルトや転倒防止器具

を用いて,重心の低い安定した台に固定する. 3結露防止のため室温を一定に保ち,温度の低い窓際や床に近い場所を回路が通らないよう

に注意する.特に,気管切開下など加温加湿器を用いる場合は,ヒーターワイヤ(熱線)入り回路が回路内の温度を適温に保ち,結露の防止にも役立つ. 4ベッド付近に配置するときは,ベッドと同じ高さで療養者の枕近くの場所に配置する. 5エアフィルタの点検・清掃がしやすく,大気取り入れ口を塞がないように配置する. 6タバコの煙に含まれる微粒子はフィルタを通過し,呼吸器内部に蓄積して誤動作の原因と

なることがあるため療養室内は禁煙とする.

2)吸引器

人工呼吸器が設置されている場所の近くに配置する.吸引物は汚物であるので,吸引器は人工呼吸器より低位に配置するとよい.

推奨

在宅人工呼吸療法(HMV)実施にはどのような環境整備が必要か

Clinical Question 6-12 6.呼吸ケア

6 呼 吸 ケ ア

3)外部アラーム

介護者が離れたときのアラーム音を察知できるよう有線または無線の外部アラームを準備する.

4)車椅子

1車椅子に呼吸器を搭載する際には,専用の搭載台や固定具を用意する. 2緊急時に備えて,人工呼吸器の外部バッテリーを携帯する.

5)ベッド,寝床

1できるだけ左右前後から介護できるように配置する. 2療養者が室外をみることができ,かつ関係者の動きが把握できるよう配置する.

6)器材,衛生材料,薬などの保管場所

1関係者にわかりやすく清潔を保てる場所を保管場所として確保する. 2緊急蘇生バッグはベッド近くの定位置に置く.

7)電源の確保(電気容量やコンセント数)

1必要な契約電源容量とコンセント数を確保し,療養室のコンセントは専用回路にする. 2使用する可能性のある電化製品をすべて使用した状態で,呼吸器が使用可能か確認し,必

要に応じて医療機器専用のブレーカーを増設する. 3人工呼吸器の種類によっては医用コンセント(接地極つき3P コンセント)が必要なものも

あり,必要に応じて設置を検討する.3P から2P への変換アダプタを使用する場合には,壁面アース端子設置を行う. 4緊急時に備え,最低でも6 時間以上は電源を確保できるよう外部バッテリーを準備する.

8)療養室の設定

1フローリングへの変更,カーペット撤去など清掃に配慮する. 2介護者や車椅子の動線に配慮する. 3介護者の休息場所を療養室内に確保する.

9)支援関係者間の情報共有

人工呼吸器の設定表,取扱説明書,点検記録簿,緊急連絡先,停電時対応フローチャートなどを療養室内に配置し関係者間で共有する.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

HMV の療養環境整備に関しては,筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)なども含めた神経筋疾患全般を念頭に置いた多くの検討がなされており,詳細は以下の文献が参考となる.また住宅改修などで費用が発生する場合,介護保険の住宅改修制度を利用することも可能であるが,療養者の自己負担が必要となる場合もあるため,それぞれの必要性に応じて上記の推奨を適用することが必要である.

■文献

【参考資料】

a)石川 朗.在宅人工呼吸療法施行者の住環境整備—デュシェンヌ型筋ジストロフィーの場合(1)—.難病と在宅ケア. 2002; 8 (5): 59–61. b)石川 朗.在宅人工呼吸療法施行者の住環境整備—DMD の住環境(2)—.難病と在宅ケア. 2002; 8 (6): 62–

65 c)石川 朗.在宅人工呼吸療法施行者の住環境整備—DMD の住環境(3)—.難病と在宅ケア. 2002; 8 (7): 71–

75 d)藤嵜孝次,齊藤利雄.【長期人工呼吸管理のノウハウ】在宅用人工呼吸器の選び方—機種と機能(利便

性)—.難病と在宅ケア. 2010; 16 (8): 27–30. e)酒井素子.【QOL 向上を目指す!在宅呼吸器ケア】神経筋疾患の在宅呼吸器ケア.呼吸器ケア. 2004; 2: 301– 307. f)社団法人日本看護協会.人工呼吸器装着中の在宅ALS 患者の療養支援訪問看護従事者マニュアル,2004. g)石川悠加(編著).非侵襲的人工呼吸療法ケアマニュアル—神経筋疾患のための—,日本プランニングセンター,松戸,2004. h)独立行政法人国立病院機構刀根山病院.神経筋疾患の在宅ケア独立行政法人国立病院機構刀根山病院2008年度版,2008. i)厚生省特定疾患患者の生活の質(QOL)の向上に関する研究班「人工呼吸器装着者の訪問看護研究」分科会.人工呼吸器を装着しているALS 療養者の訪問看護ガイドライン,2000. j)島根県難病医療連絡協議会.在宅における人工呼吸器の安全使用のためのガイドライン,島根県健康福祉

部健康推進課,2012.

採択文献 26議決結果 可19否0要修正2

6 呼 吸 ケ ア

❶大規模災害発生後3 日間は自宅で初期対応を行えるよう,災害に備えて準備をして

おくべきである(グレードB,エビデンスレベル5). ❷在宅人工呼吸療法実施中の患者では,非常用電源,手動式蘇生バッグ,携帯用吸引

器,緊急時必需品などの準備をしておくべきである(グレードB,エビデンスレベル5). ❸医療機関では,非常用電源の確保,非常時通信手段の確立,防災管理体制の整備な

どをしておくべきである(グレードB,エビデンスレベル5). ❹大規模災害発生時は在宅療養の維持が可能かどうかを判断し,在宅での対応が不可

能と判断した場合には避難すべきである(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

日本は世界有数の地震多発国であり,2011 年3 月11 日に発生した東日本大震災では未曾有の大災害に見舞われた.このような想定外の大災害に対して,事前の準備の有用性を示した科学的根拠はない.しかし,災害は前触れもなく突然起こり,家屋の倒壊,停電,火災,浸水などにより電気,ガス,水道,通信設備といったライフラインが途絶し,生命が脅かされることから,災害に備えてあらかじめ準備をしておくことは極めて重要であり,最大の防御となりうる.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者に特別な準備対策法というものはないが,筋ジストロフィー患者では筋力低下により自力での移動が困難なことが多く,また,人工呼吸器を装着している場合は電源確保など生命に直結した種々の問題が発生する.本項では大地震をはじめとした大災害に備えてどのような準備をすべきか,初期対応をどうすべきかについて,人工呼吸器使用中の在宅患者と一般医療機関の場合に分けて要点のみを解説する.

■解説・エビデンス

国立病院機構19 病院のアンケート調査では,在宅人工呼吸療法実施例において非常用電源を確保していた例は40.4%,手動式蘇生バッグを装備していた例は56.6%に過ぎず,危機管理体制は十分とはいえなかった1)(エビデンスレベル4).しかし,これらの準備は必須と考える.

1)在宅人工呼吸療法実施中の患者における準備

大規模災害が発生した場合,医療機関も被災して機能が麻痺している可能性があり,また,道路状況も悪化し搬送時のリスクを伴うことが予想されるため,直ちに医療機関に避難するこ

推奨

災害に備えてどのような準備をしておくべきか

Clinical Question 6-13 6.呼吸ケア

とは勧められない.したがって,災害発生後3 日間程度は患者・家族・支援者のみで対応せざるを得ないので,平常時より災害に備えて最低3 日間は自宅でがんばれる準備をしておく必要がある.

表1 に準備しておく物品のリストをあげる.平常時より本表をコピーして,チェックリストとして活用されたい.

以下,準備しておくべき物品の注意点について説明するa〜c). 1手動式蘇生バッグ停電や故障で人工呼吸器が作動しなくても手動式蘇生バッグさえあれば人工呼吸を継続できるので,ぜひとも準備しておく必要がある.介助者は事前に蘇生バッグの適切な使用方法を習得しておかなければならない.

2人工呼吸器人工呼吸器は内部バッテリーの付いた機種を選択すべきであり,最近の機種では停電しても6 時間程度は使用可能である.しかし,機種や使用条件によって内部バッテリーの使用可能時間は大きく異なるので,内蔵バッテリーを過信することは危険性が高い.

3外部バッテリー外部バッテリーは医療用のものを準備しておく.予備としてもう1 台バッテリーを準備しておけば交互に充電できるので,より長時間の停電にも耐えうる可能性がある.

4非常用電源外部バッテリーのみでは長時間の停電では限界があるので,さらに自家用車のシガーソケッ

表1 在宅人工呼吸療法実施中の患者が常備しておくべき物品チェックリスト

物品名必 須必 要備 考

□人工呼吸器(内臓バッテリー搭載) ◎呼吸器設定表も必要□手動式蘇生バッグ◎介助者は適切な使用法を習得しておく□外部バッテリー◎予備バッテリーも必要□インバータ発電機◎ 12V シガーソケットが必要□医療材料◎気管カニューレ,人工鼻,吸引チューブ,滅菌グローブ,注射器,ガーゼ,アルコール綿,蒸留水□自家用発電機○ガソリン,家庭用カセットボンベ□太陽光発電○ソーラーパネル□酸素ボンベ・酸素濃縮器◎酸素吸入中の患者のみ□携帯用吸引器◎バッテリー内蔵型,足踏式□パルスオキシメータ○アラーム機能付き□非常時医療手帳◎緊急連絡先,病名,薬など□携帯電話◎ □携帯ラジオ◎ □*生活必需品◎ □**貴重品◎ *:生活必需品は,飲料水,非常用食料・栄養剤,薬品,食器,ナイフキット,タオル,ポリ袋,ハサミ,筆記具,メモ帳,衣類,手袋,ろうそく,ライター,懐中電灯などがある. **:貴重品は,現金,印鑑,通帳,カード類,保険証などがあるが,緊急時に持ち出せるように管理しておく必要がある.これらの物品は定期的な点検を行い,使用法をあらかじめ習得しておくことは重要であり,特にバッテリーについては残量をこまめにチェックする必要がある.また,あらかじめ各市町村に災害時要支援者登録を行い,拠点・専門病院を始めとする避難施設,主治医,緊急時の受入れ医療機関,保健所,訪問看護ステーション,消防署との連携体制を確保しておく.緊急連絡網は優先順位を決めて一覧表に掲示し,医療手帳にも記載しておく.家具の転倒防止をはじめとした自宅の耐震対策や,平常時に防災訓練を行うことも極めて重要である.

6 呼 吸 ケ ア

トから使用可能なインバータ発電機(ガソリンが必要),ガソリンや家庭用カセットボンベを用いる自家用発電機,太陽光発電を利用した発電機など複数の非常用電源を準備しておいたほうがよい.その際,12V シガーソケットは外車などでは電圧が異なるため,所有する車種に適した機種を選択することが重要である.インバータ発電機や自家発電機は,適正な正弦波を出力する機種を選択する.この場合でもノイズが発生し呼吸器が故障する危険性があるので,非常時を除き呼吸器を直接接続することは避けて,バッテリーの充電や周辺機器に使用する.容量を超えた電気の使用は装置を破損する危険性があり,必ず用量を守って使用する.

5吸引器吸引器はバッテリー装備のものを使用したほうがよい.さらに,電源がなくても使用可能な足踏み式や手動式の吸引器を準備しておくとよい.

6非常時連絡手段災害時には固定電話や携帯電話は通話不能となる場合が多いので,平常時より緊急連絡法については十分検討しておく必要がある.NTT 災害用伝言ダイアル(177),災害用伝言板(Web171)などの緊急連絡手段がある.また,東日本大震災時には携帯電話よりもツイッター,フェイスブックが安否確認の通信手段として威力を発揮した.

2)医療機関における準備

中島は2),新潟県中越地震,および中越沖地震の2 回の地震の経験より,事前の停電対策が不十分であったこと,大災害発生時の病院機能維持のために病院の免震化対策が重要であること,緊急時通信システムとして衛星電話が有用であること,および通常時から災害に備えた患者支援ネットワークづくりが必要なことを指摘している.災害発生時には,自施設の安全が確保されていなければ実質的な支援は困難となることから,平常時から電源確保,停電対策,濃縮酸素や吸引装置といった医療ガス配管の管理など,施設全体の取り組みが重要で,平常時より防災管理マニュアルを整備し,防災訓練を実施する必要がある.

3)在宅人工呼吸療法実施中の患者における初期対応

1災害発生直後に患者・介護者の負傷,家屋被害,避難勧告の有無を確認し,在宅での対応

が不可能と判断した場合には,医療機関,福祉避難所,知人宅などへ避難する. 2人工呼吸器,吸引器といった医療機器に異常がないかを確認する.異常がある場合は代替

機が手配できるかを確認する.医療機器が正常に使用できない場合は対応可能な医療機関に避難する. 3電気,ガス,水道といったライフライン被害の有無を確認する.ライフラインの被害があ

る場合,被災後2 時間以内にライフライン復旧のめどを確認し,12 時間以内に復旧のめどが立つ場合には自宅待機する.復旧のめどが立たない場合には医療機関,福祉避難所,知人宅などへ明るいうちに避難する2)(エビデンスレベル5). 4自動車については移動手段としてのみでなく電源供給源にもなるので,ガソリンの確保も

重要である.東日本大震災においては,おむつは乳児用や高齢者用のものに比べ中間サイズ(体重15kg から35kg の体格にあったサイズ,児童用スーパービッグなど)が不足したのでd),このサイズのおむつを使用している場合には早めに要請を行うことが望ましい.

4)医療機関における初期対応

1施設内に災害対策本部を迅速に設置し,自身の医療機関がどこまで機能するかを確認する.

自施設に影響がない場合は緊急避難入院を受入れる.その際,在宅で使用中の人工呼吸器,医療機器などの持参が望ましい. 2停電になったら,数十秒以内に非常電源(自家発電)に切り替わる.直ちに生命に直結しな

い機器を非常電源から切り離す. 3酸素供給は液化酸素タンクや配管の損傷がない限り供給可能であるが,災害により影響が

ある場合は酸素ボンベ供給に切り替える. 4病状の悪化した患者に対しては原則として災害圏内の病院における入院対応とするが,重

症または人工呼吸器などが必要で対応が困難な場合には防災ヘリコプターなどによる災害圏外の医療機関への搬送を考慮するc).

防災対策マニュアルについては,各自治体をはじめとして多数のマニュアルがホームページ上で公開されているので参照されたい.特に難病情報センターのホームページの災害時関連支援情報では,「災害時難病患者支援計画を策定するための指針」,および各都道府県別の災害対策マニュアルをダウンロードすることができて有用である(http://www.nanbyou.or.jp/).

■文献

1)多田羅勝義,川井 充,福永秀敏.筋ジストロフィーの在宅人工呼吸療法における危機管理の現状.医療. 2001; 55: 334–337. 2)中島 孝.神経難病および医療ネットワーク—災害に備えた難病医療ネットワークと災害時の対応—2 回の地震を経験して—.臨床神経学. 2009; 49: 872–876.

【参考資料】

a)厚生労働省精神・神経疾患研究委託費,筋ジストロフィーの療養と自立支援のシステム構築に関する研究.「神経筋難病災害時支援ガイドライン」.在宅人工呼吸器装着患者の緊急避難体制,平成19 年3 月. b)厚生労働科学研究費補助金,難治性疾患克服研究事業「重症難病患者の地域医療体制の構築に関する研究」班.「災害時難病患者支援計画を策定するための指針」.平成20 年3 月. http://www.nanbyou.or.jp/pdf/saigai.pdf(最終アクセス日2014 年1 月9 日) c)川井 充.広域災害による大規模停電のときでも人工呼吸器装着の神経筋疾患患者が家ですごせるようにするために何が必要か.IRYO. 2012; 66: 475–481. d)田中総一郎,ほか.重症児者の防災ハンドブック—3.11 を生きぬいた重い障がいのある子どもたち,クリ

エイツかもがわ,京都,2012.

採択文献 2議決結果 可17否0要修正4

7.心筋障害治療

❶診断時または6 歳までに少なくとも心電図と心エコーによる心機能評価を行う(グ

レードB,エキスパートオピニオン). ❷心機能に異常がなければ,少なくとも10 歳までは2 年に1 回,10 歳以降は年に

1 回,心機能評価を行う.心機能に異常がみられたら,治療とともに必要に応じて適宜,心機能評価を行う(グレードB,エキスパートオピニオン). ❸外科手術前には心機能評価を行う(グレードA,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心筋障害は心筋細胞のジストロフィン蛋白欠損が病因である.患者の多くは10 歳代に左室収縮能の低下を認め,慢性心不全の経過をたどる.近年,呼吸不全に対する人工呼吸療法などの進歩により生命予後が改善しており,心不全の有病率,死因に占める割合が増加している.心筋障害の進行を遅らせるため早期の治療開始が推奨されており,定期的な心機能評価が必要とされている.

■解説・エビデンス

DMD では運動機能制限などのため,心機能低下があっても心不全症状を伴わないことが多いので,症状の有無に関係なく定期的な心機能評価が必要である1, 2)(エキスパートオピニオン).心筋障害の程度には個人差があり,骨格筋障害の程度と心機能障害は相関しない3)(エビデンスレベル4).遺伝子変異のタイプと心筋症発症についても明らかな関連性は示されていない.そのため日常診療での問診や身体所見だけでは心筋症の発症を見逃す可能性がある.

左室収縮能低下は10 歳代で始まることが多いが,まれに6 歳未満の症例でもみられることもあるので4)(エビデンスレベル4),6 歳以前からの心電図と心エコーによる定期的な検査が推奨される.心機能障害を認めた場合は,治療開始とともに適宜,心電図と心エコーによる心機能評価を行う.心機能障害が進行する20 歳代以降は,側弯などにより心エコーによる心機能評価が困難な場合があり,心臓核医学検査,心臓MRI など,ほかの手段も考慮する.

外科手術が必要な場合には,手術の必要性と危険性を十分説明し,心機能低下例に対しては安全な術式と麻酔法を選択する(CQ 9–1 参照).

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—総論

Clinical Question 7-1-1 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

■文献

1)Bushby K, Muntoni, F, Bourke JP. 107th ENMC international workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy. 7th–9th June 2002, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2003; 13: 166–172. 2)Bushby K, Finkel R, Birnkrant D, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 3)Heymsfield SB, McNish T, Perkins JV, et al. Sequence of cardiac changes in Duchenne muscular dystrophy. Am Heart J. 1978; 95: 283–294. 4)James J, Kinnett K, Wang Y, et al. Electrocardiographic abnormalities in very young Duchenne muscular dystrophy patients precede the onset of cardiac dysfunction. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 462–467.

議決結果 可22否0要修正0

❶12 誘導心電図の異常は左室収縮機能障害よりも早期からみられる.また定期的な検

査は不整脈のスクリーニングにも有用である(グレードA,エビデンスレベル4). ❷ホルター心電図は,心筋障害に合併する不整脈の診断に有用である(グレードB,エ

ビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)では,幼少時から12 誘導心電図で異常を認める場合もあるため,解釈を誤らないように特有の所見を理解しておく必要がある.一般的な心疾患と同様に,不整脈のスクリーニングや経過観察には,12 誘導心電図やホルター心電図が有用である.

■解説・エビデンス

12 誘導心電図では,V1 誘導の高いR 波,V1 誘導のRSr’パターンまたは多相性R 波,V5–6 誘導の深いQ 波がみられる1)(エビデンスレベル4).V1 誘導の高いR 波は,後壁の電気的興奮の減少を,V5–6 誘導の深いQ 波は側壁の電気的興奮の減少を反映していると考えられている2)(エビデンスレベル4)が,機械的な壁運動異常とは必ずしも一致せず,心電図変化から心機能障害の程度を予測することはできない3, 4)(エビデンスレベル4).6 歳未満でも心電図異常を高率に認めるが,異常所見はV6 のR 波増高,V1 のS 波増高など,年長者とは異なる5)(エビデンスレベル4).

洞性頻脈は,小児期からみられ,歩行能喪失後もみられる6)(エビデンスレベル4).ホルター心電図による研究では,安静時の洞性頻脈,心拍数の日内変動の消失,heart rate variability の減少がみられたとの報告がある7)(エビデンスレベル4).これらの所見は交感神経緊張を反映している.洞性頻脈以外にDMD に特徴的な不整脈はなく,様々な不整脈がみられる.ほかの心疾患と同様に,心機能低下に伴い心室性不整脈の頻度が増加する.心機能低下例では多源性心室期外収縮と2 連発以上の非持続性心室頻拍が,突然死の予測因子と考えられている8)(エビデンスレベル4).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

自動解析心電計では,V1–3 誘導の高いR 波を右室肥大,V1 誘導のRSR’パターンを右脚ブロック,I,aVL,V5–6 誘導の深いQ 波を心筋梗塞と誤って診断することがある.

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—12 誘導心電図・ホルター心電図

Clinical Question 7-1-2 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

■文献

1)Slucka C. The electrocardiogram in Duchenne progressive muscular dystrophy. Circulation. 1968; 38: 933– 940. 2)Perloff JK, Roberts WC, Leon AC Jr, et al. The distinctive electrocardiogram of Duchenne’s progressive muscular dystrophy: an electrocardiographic-pathologic correlative study. Am J Med. 1967; 42: 179–188. 3)D’Orsogna L, O’Shea JP, Miller G, et al. Cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Cardiol. 1988; 9: 205–213. 4)Thrush PT, Allen HD, Viollet L, et al. Re-examination of the electrocardiogram in boys with Duchenne muscular dystrophy and correlation with its dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2009; 103: 262–265. 5)James J, Kinnett K, Wang Y, et al. Electrocardiographic abnormalities in very young Duchenne muscular dystrophy patients precede the onset of cardiac dysfunction. Neuromuscul Disord. 2011; 21: 462–467. 6)Gilroy J, Cahalan JL, Berman R, et al. Cardiac and pulmonary complications in Duchenne progressive muscular dystrophy. Circulation. 1963; 27: 484–493. 7)Kirchmann C, Kececioglu D, Korinthenberg R, et al. Echocardiographic and electrocardiographic findings of cardiomyopathy in Duchenne and Becker-Kiener muscular dystrophies. Pediatr Cardiol. 2005; 26: 66– 72. 8)Chenard AA, Becane HM, Tertrain F, et al. Ventricular arrhythmia in Duchenne muscular dystrophy: prevalence, significance and prognosis. Neuromuscul Disord. 1993; 3: 201–206.

議決結果 可22否0要修正0

❶左室収縮機能障害の評価に,2D エコー,M モードエコーによる左室拡張末期径,

左室内径短縮率,左室駆出率の計測は有用である(グレードA,エビデンスレベル4). ❷左室収縮機能が正常の早期心筋障害の診断に組織ドプラエコー(心筋ストレインエ

コー),myocardial performance index(MPI)が有用である(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

心エコーはベッドサイドで検査可能な非侵襲的検査であり,患者の苦痛がなく短時間で検査できることから,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心機能評価のゴールド・スタンダードに位置づけられている.治療開始時期の決定,治療効果の判定や予後予測に用いられる.

■解説・エビデンス

傍胸骨長軸像または傍胸骨短軸像のM モードまたは2D モードで左室拡張末期径,左室内径短縮率の計測,2D モードの心尖部四腔像,二腔像で左室駆出率の計測を行う.臨床的に心筋症は10 歳からみられ,18 歳以上では全例に異常所見を認めたと報告されている1)(エビデンスレベル4).10 歳未満で異常を示す例もまれにみられる.DMD の壁運動障害は左室後壁基部から始まるのが特徴的である2)(エビデンスレベル4).時間経過とともに側壁,心尖部へと広がり,進行すると左室全体に及ぶ.

骨格筋筋力と心エコーの左室収縮指標(左室内径短縮率,左室駆出率)は相関しない3, 4)(エビデンスレベル4).左室収縮機能障害の有無で,死亡率に有意差を認める5)(エビデンスレベル4).心不全死では,ほかの死因と比べて死亡2 ヵ月前の左室内径短縮率が低値で,左室拡張末期径が大きかったという6)(エビデンスレベル4).

myocardial performance index(MPI)と心筋ストレインエコー法により,従来の方法では左室収縮障害を確認できない心筋障害を早期に診断することができる.MPI は,左室収縮能と拡張能を反映した総合的な心機能指標である.DMD では左室内径短縮率が正常でMPI が延長している例がみられ,MPI は潜在的な心筋障害の診断に有用と考えられる7)(エビデンスレベル4).心筋ストレインエコー法は局所心筋の“伸び縮み”を数値化した指標である.従来の方法で壁運動異常を認めない例でも,この方法で局所の心筋障害を診断できる8〜11)(エビデンスレベル4).

DMD では凝固能の亢進が認められ,肺血栓塞栓症,脳梗塞を合併することがある12, 13)(エビ

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—心エコー

Clinical Question 7-1-3 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

デンスレベル4).心房細動合併例,左室機能低下例では,心機能評価と同時に心臓内血栓の有無にも注意する.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

側弯,呼吸不全,肥満などにより,描出が困難になる傾向があり,検者間で再現性に問題が生じるといった欠点がある.必要に応じて心臓核医学検査,心臓MRI などのほかの方法を考慮する.

局所的な壁運動異常(asynergy)があると,左室拡張末期径,左室収縮末期径から求めた左室内径短縮率は,左室全体の収縮機能を反映しない.一方,心尖部四腔像や二腔像から求める左室駆出率の測定には,正確にトレースするために心内膜を明瞭に描出することが重要である.また,真の心尖部を含む断面を描出することも重要である.

心機能の低下が高度な場合や拡張機能障害が存在する場合は,心エコーによる左室内径短縮率や左室駆出率で心機能の改善,悪化を判定することが難しくなる.脳性利尿ペプチド(brain natriuretic peptide:BNP),臨床症状などの指標と併せて心不全状態を評価する.

■文献

1)Nigro G, Comi LI, Politano L, et al. The incidence and evolution of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy. Int J Cardiol. 1990; 26: 271–277. 2)Heymsfield SB, McNish T, Perkins JV, Felner LM. Sequence of cardiac changes in Duchenne muscular dystrophy. Am Heart J. 1978; 95: 283–294. 3)Tademir HA, Cil E, Topalolu H, et al. Cardiorespiratory function in Duchenne and Becker muscular dystrophy. Turk J Pediatr. 1996; 38: 307–314. 4)石原傳幸,佐々木 明,高嶋修太郎,ほか.Duchenne 型進行性筋ジストロフィーの心筋病変の評価.断層心エコー図法による5 年間のfollow up study.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝及び疫学に関する研究,1991: p51–56. 5)Corrado G, Lissoni A, Beretta S, et al. Prognostic value of electrocardiograms, ventricular late potentials, ventricular arrhythmias, and left ventricular systolic dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol. 2002; 89: 838–841. 6)Nagai T. Prognostic evaluation of congestive heart failure in patients with Duchenne muscular dystrophy: retrospective study using non-invasive cardiac function tests. Jpn Circ J. 1989; 53: 406–415. 7)Bahler RC, Mohyuddin T, Finkelhor RS, et al. Contribution of Doppler tissue imaging and myocardial performance index to assessment of left ventricular function in patients with Duchenne’s muscular dystrophy. J Am SocEchocardiogr. 2005; 18: 666–673. 8)Giatrakos N, Kinali M, Stephens D, et al. Cardiac tissue velocities and strain rate in the early detection of myocardial dysfunction of asymptomatic boys with Duchenne’s muscular dystrophy: relationship to clinical outcome. Heart. 2006; 92: 840–842. 9)Mori K, Hayabuchi Y, Inoue M, et al. Myocardial strain imaging for early detection of cardiac involvement in patients with Duchenne’s progressive muscular dystrophy. Echocardiography. 2007; 24: 598–608. 10)Ogata H, Nakatani S, Ishikawa Y, et al. Myocardial strain changes in Duchenne muscular dystrophy without overt cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2007; 115: 190–195. 11)Mertens L, Ganame J, Claus P, et al. Early regional myocardial dysfunction in young patients with Duchenne muscular dystrophy. J Am Soc Echocardiogr. 2008; 21: 1049–1054. 12)齊藤祐子,小宮 正,川井 充.Duchenne 型筋ジストロフィーの凝固線溶系亢進状態.臨床神経. 1997; 37: 374–378. 13)Saito T, Yamamoto Y, Matsumura T, et al. Coagulation system activated in Duchenne muscular dystrophy patients with cardiac dysfunction. Brain Dev. 2005; 27: 415–418.

議決結果 可20否0要修正2

❶心筋シンチグラフィは,心筋障害評価,死亡リスク予測に有用である(グレードB,

エビデンスレベル4). ❷定量的心電図同期SPECT(quantitative gated single photon emission

computed tomography:QGS)は,胸郭変形,側弯などの影響を受けずに客観的な心機能評価が可能である(グレードB,エビデンスレベル4). ❸心筋核医学検査の異常は,骨格筋障害,呼吸機能とは相関しない(グレードB,エビ

デンスレベル4).

■背景・目的

心臓核医学検査は,心筋に放射性核種(アイソトープ)を取り込んで主に左室心筋を評価する心筋シンチグラフィと,赤血球またはヒト血清アルブミンにアイソトープを標識して心室内の血液動態により心機能を評価する心プールシンチグラフィに分類される.近年QGS 解析法の普及により,心筋シンチグラフィを用いて心筋と心機能の評価が同時に行われている.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心臓核医学検査はルーチン検査ではないが,心筋障害早期の診断,心エコーが困難な症例の心機能評価,予後予測に有用である.

■解説・エビデンス

ほかの画像診断法と同様に,左室後側壁〜側壁に灌流欠損が高頻度でみられる1〜3)(エビデンスレベル4)が,灌流欠損と骨格筋障害,胸郭変形の程度は一致しなかったと報告されている4) (エビデンスレベル4).

安静時201Tl 心筋シンチグラフィのearly とdelay の灌流欠損部位は,剖検での心筋線維化部位とよく一致した.また,再分布領域は正常灌流領域よりも線維化の程度が強く,線維化が進行中の心筋である可能性が示唆された1).

左室壁運動が正常であっても201Tl 心筋シンチグラフィで灌流低下を認める症例があり,早期の心筋障害の診断にも有用と考えられる2, 5)(エビデンスレベル4).

201Tl 心筋シンチグラフィを用いた予後の予測に関しては,広範な灌流欠損を認めた例は心不全で死亡し,剖検で広範な心筋線維化を認めたとの報告がある4).また,ほかの報告では,左室の10%以上の灌流欠損を認める例のうち,15 歳未満は呼吸不全を伴わない左心不全,15 歳以上は心肺機能不全をきたす可能性が示唆された2).

一方,脂肪酸代謝をみる123I-BMIPP 心筋シンチグラフィでは,201Tl 心筋シンチグラフィより

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—心臓核医学検査

Clinical Question 7-1-4 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

広範囲の欠損が認められ,DMD の心筋障害をより早期に捉えている可能性を示唆した.また,心プールシンチグラフィによる左室駆出率は,201Tl 心筋シンチグラフィの欠損の程度とは相関せず,123I-BMIPP 心筋シンチグラフィの欠損の程度と相関したとの報告があり,123I-BMIPP 心筋シンチグラフィの有用性が示されている6)(エビデンスレベル4).

QGS 解析法を用いると,従来の局所心筋灌流障害の診断に加えて,左室の内腔容積の変化,壁運動や駆出率などの心機能の指標を4 次元的に捉えることができる7, 8)(エビデンスレベル4).

心プールシンチグラフィによる左室駆出率は,呼吸機能,年齢と相関しないと報告されている9)(エビデンスレベル4).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

心臓核医学検査は,胸郭変形や側弯の影響が少ないため,心エコーによる心機能評価が困難な例に推奨される.また,測定,解析に検者のバイアスがかかりにくく,より客観的な評価が可能である.アイソトープを用いた検査であり,身体への被曝について患者や家族に説明する必要がある.

■文献

1)Nishimura T, Yanagisawa A, Sakata H, et al. Thallium-201 single photon emission computed tomography (SPECT) in patients with Duchenne’s progressive muscular dystrophy: a histopathologic correlation study. Jpn Circ J. 2001; 65: 99–105. 2)Tamura T, Shibuya N, Hashiba K, et al. Evaluation of myocardial damage in Duchenne’s muscular dystrophy with thallium-201 myocardial SPECT. Jpn Heart J. 1993; 34: 51–61. 3)尾形仁子,石川幸辰,石川悠加,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者の心筋障害の評価における心筋シンチグラフィーの意義—99mTc-Tetrofosmin,123I-BMIPP,123I-MIBG を用いた検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの遺伝相談及び全身的病態の把握と対策に関する研究—平成8〜10 年度,1999: p300. 4)Kawai N, Sotobata I, Okada M, et al. Evaluation of myocardial involvement in Duchenne’s progressive muscular dystrophy with thallium-201 myocardial perfusion imaging. Jpn Heart J. 1985; 26: 767–775. 5)Miyoshi K, Fujikawa K. Comparison of thallium-201 myocardial single-photon emission computed tomography and cine magnetic resonance imaging in Duchenne’s muscular dystrophy. Am J Cardiol. 1995; 75: 1284–1286. 6)金沢 一,松永陽一,田村拓久,ほか.201TlCl と123I-BMIPP を用いた心筋SPECT によるDuchenne 型筋ジストロフィーの心筋障害の検討.厚生省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィーの臨床,疫学及び遺伝相談に関する研究—平成5 年度,1994: p171–174. 7)会田 泉,三吉政道,樋口真也,ほか.Duchnne 型筋ジストロフィーにおける201Tl と123I-BMIPP の2 核種同時心筋SPECT—2 核種間のMismatch 解析における変化について—平成20–22 年度,精神・神経疾患研究開発費 筋ジストロフィーの臨床試験実施体制構築に関する研究,2010: p92–95. 8)Fu P, Hu L, Sinzinger J, et al. Assessment of cardiac abnormalities in Duchenne’s muscular dystrophy by (99m)Tc-MIBI gated myocardial perfusion imaging. Hell J Nucl Med. 2012; 15: 114–119. 9)Stewart CA, Gilgoff I, Baydur A, et al. Gated radionuclide ventriculography in the evaluation of cardiac function in Duchenne’s muscular dystrophy. Chest. 1988; 94: 1245–1248.

議決結果 可22否0要修正0

❶心エコーによる評価が不十分な場合の左室機能評価に有用である(グレードB,エキ

スパートオピニオン). ❷ガドリニウム造影剤による遅延造影(late gadolinium enhancement:LGE)

は,心筋線維化の診断に有用である(グレードB,エビデンスレベル4). ❸タギング法によるcircumferential strain の低下は早期の心筋障害の指標となる(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

MRI 装置があっても心臓MRI を実施している施設は限られる.心臓MRI は,比較的新しい検査法であり,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)へ応用した報告は少ない.胸郭変形などで,心エコーによる心機能評価が困難な症例に対して心臓MRIが行われる.ほかの検査では描出困難な心筋線維化の部位を視覚的に確認することができる.

■解説・エビデンス

心臓MRI により,左室拡張末期容積,左室収縮末期容積を測定でき,左室駆出率を算出できる.局所壁運動の評価も可能である.

ガドリニウム造影剤を静注し10〜20 分後に撮像すると,心筋の線維化部位では造影剤のwashout が遅延する(LGE).Silva らは,LGE は側壁に多く,心筋の中層または心外膜下層にみられたと報告している.LGE 陽性部位と壁運動異常はある程度相関するが,壁運動が正常でLGE 陽性となる部位,壁運動に異常があってもLGE 陰性となる部位もみられる.LGE 陽性例では陰性例と比較して左室収縮末期容積が有意に大きく,左室駆出率が有意に低いという1)(エビデンスレベル4).Puchalski らは,LGE 陽性例では全例下側壁基部の心外膜下層にLGE を認め,広範囲の例では下壁,側壁へ広がり,全層へと進行していたと報告している.LGE 陽性例は陰性例よりも年齢が有意に高く,左室駆出率が有意に低かった.一方,12.5 歳未満で左室駆出率正常の3 例にLGE 陽性を認め,LGE は左室収縮機能障害に先行する早期の心筋障害の指標となる可能性が示唆された2)(エビデンスレベル4).

心筋ストレイン(strain)は,“組織の伸び縮み”を数値化した指標である.明らかな収縮異常を認めない例でも,左室基部や中部のcircumferential strain(左室短軸像でみた円周方向の伸縮)の低下がみられたと報告されている3, 4)(エビデンスレベル4).Hagenbuch らは,6〜28 ヵ月の間隔で2 回の心臓MRI を行い,左室駆出率は有意な変化を認めなかったが,circumferential strainは有意に減少したことより,左室駆出率より鋭敏な心筋障害の指標であるとした5)(エビデンス

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—心臓MRI

Clinical Question 7-1-5 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

レベル4).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

LGE や心筋ストレインを治療の指標としたエビデンスはない.心臓MRI で得られた指標を心筋障害治療にどのように活かしていくかということが今後の課題である.

■文献

1)Silva MC, Meira ZM, GurgelGiannetti J, et al. Myocardial delayed enhancement by magnetic resonance imaging in patients with muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1874–1879. 2)Puchalski MD, Williams RV, Askovich B, et al. Late gadolinium enhancement: precursor to cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy? Int J Cardiovasc Imaging. 2009; 25: 57–63. 3)Ashford MW Jr, Liu W, Lin SJ, et al. Occult cardiac contractile dysfunction in dystrophin-deficient children revealed by cardiac magnetic resonance strain imaging. Circulation. 2005; 112: 2462–2467. 4)Hor KN, Wansapura J, Markham LW, et al. Circumferential strain analysis identifies strata of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a cardiac magnetic resonance tagging study. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1204–1210. 5)Hagenbuch SC, Gottliebson WM, Wansapura J, et al. Detection of progressive cardiac dysfunction by serial evaluation of circumferential strain in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Cardiol. 2010; 105: 1451–1455.

議決結果 可22否0要修正0

❶脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain natriuretic peptide:BNP)値が正常で

あっても,心機能障害を否定してはならない.経過中,BNP 値が上昇した場合は,心機能障害の悪化を疑う(グレードB,エビデンスレベル4). ❷BNP 値100pg/mL 以上は,死亡リスクの予測因子である(グレードB,エビデン

スレベル4).

■背景・目的

BNP は主として心室で合成されるホルモンで,心室の負荷により心筋細胞からの分泌が亢進する.左室拡張末期圧の上昇を反映してBNP の血中濃度は増加し,心不全の存在,重症度や予後の評価に用いられている.

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)では,一般の心不全とは異なる点があるので,その数値の解釈には注意が必要である.

■解説・エビデンス

DMD では,同程度の左室収縮機能障害のある拡張型心筋症と比較してBNP の値は低く,左室拡張末期径の拡大も軽度である1)(エビデンスレベル4).この理由として,DMD では運動機能障害のため負荷がかかりにくいこと,心筋が線維組織に置き換えられるため,分泌能が低下していることや心筋細胞が伸展されにくいことなどが考えられているが,正確な機序は不明である1,2)(エビデンスレベル4).BNP 値が正常範囲内であっても心機能障害を否定できない. Mori らは左室内径短縮率>15%の例ではBNP<30 pg/mL であったが,左室内径短縮率<15%では急峻なBNP 値の上昇がみられたと報告した2).一方,BNP 値100pg/mL 以上は死亡リスクの予測因子とされている3)(エビデンスレベル4).したがって,BNP 値のみを根拠に心機能低下の有無を判断してはならないが,個々の患者の経過をみるための定期的なBNP の測定は有用である.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

NT-proBNP はBNP と同時に産生される不活性産物でありBNP と同等の臨床的意義を有する.腎機能障害時に高値となる(心機能と腎機能の総合的な指標と考えられる).NT-proBNP はほかの生化学検査項目と同時に血清で検査でき,採血後の保存安定性も良好であるため,検査を外部委託する施設に適する.一方,BNP は全血または血漿を用いて迅速に測定できるという利点があり,施設内で検査するのに適する.

推奨

心機能評価はいつからどのように行うか—脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)

Clinical Question 7-1-6 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

■文献

1)Demachi J, Kagaya Y, Watanabe J, et al. Characteristics of the increase in plasma brain natriuretic peptide level in left ventricular systolic dysfunction, associated with muscular dystrophy in comparison with idiopathic dilated cardiomyopathy. Neuromuscul Disord. 2004; 14: 732–739. 2)Mori K, Manabe T, Nii M, et al. Plasma levels of natriuretic peptide and echocardiographic parameters in patients with Duchenne’s progressive muscular dystrophy. Pediatr Cardiol. 2002; 23: 160–166. 3)足立克仁,川井尚臣,木村千代美,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーにおける血漿ナトリウム利尿ペプチド値による心不全の予後の推定.神経内科. 1998; 49: 532–536.

採択文献 CQ 7–1–1〜7–1–6 で126議決結果 可22否0要修正0

❶心機能障害が軽度の時期には,塩分摂取や運動の厳格な制限は行わず,QOL を優先

する(グレードB,エキスパートオピニオン). ❷心不全症状のある時期には,苦痛の緩和,精神症状に対する治療を考慮する(グレー

ドB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心筋障害治療の目的は,大きく2 つに分けて考えることができる.ひとつは,心機能障害の発症と進行を遅らせ,心機能を可能な限り温存することである.もうひとつは,進行した高度の心機能低下に伴う症候の改善と心不全死,不整脈による突然死の予防を目的とした治療である.

DMD の心筋障害に対しての食事と生活指導に関するエビデンスはないため,一般の慢性心不全治療ガイドラインに従い解説する.

■解説・エビデンス

軽度の心機能障害の時期には,患者が若く,疾患が進行性であることを考慮し,食事や生活指導の厳格な制限は行わず,QOL を優先する.心筋障害治療薬を正しく服用することを指導する.肥満,痩せがあれば,適正な体重を維持できるように無理のない範囲で栄養指導を行う(CQ 10–2 参照).感染が心不全の引き金になることがあるので,インフルエンザワクチン,肺炎球菌ワクチンの接種を勧める.

中等度以上の心機能障害では,心不全徴候に注意する.運動機能障害のため浮腫,息切れなどの主要症状がみられないことが多い.不眠,食欲不振,悪心,腹痛,腹部膨満感など,肺うっ血による症状以外の愁訴にも注意する.短期間での体重増加は体液の貯留を示唆する.利尿薬,強心薬を服用している例では服薬の中断も急性増悪の誘因となる.さらに,感染による急性増悪の予防のためにも,ワクチンの接種を勧める.

重症の心不全の時期には,ベッド上生活,人工呼吸器の装着,胃瘻による栄養を余儀なくされる例が多い.慢性心不全の食事療法の基本は塩分制限であり,経管栄養では塩分摂取量の調節は容易である.一般的に,心不全の重症度により,3〜7 g/日程度の塩分制限が推奨されている.低ナトリウム血症があれば,塩分制限の緩和または水分の制限を考慮するa)(エキスパートオピニオン).

進行した心不全では,しばしば治療抵抗性となる.心不全に対する有効な治療がない状況では,身体的,精神的苦痛に対する緩和治療が必要となる1)(エキスパートオピニオン).人工呼

推奨

心筋障害治療はどのように行うか—食事・生活指導

Clinical Question 7-2-1 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

吸器を装着している例では,呼吸が停止しないので,血圧低下,心停止まで苦痛が続くことになる.心不全治療に加えて,必要に応じて緩和ケア,精神科の専門医師,スタッフとの治療を考慮する.身体的,精神的苦痛に対し,患者および/または家族のインフォームドコンセントを得たうえで,鎮静薬を使用する.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

経口摂取可能であっても,嚥下障害,消化管機能障害により必要な水分・栄養分を摂取・吸収できない例がある.このような例では心機能の低下があっても体液の貯留は目立たず,塩分制限は食欲不振を助長し,栄養障害を悪化させることもあるので注意する必要がある.

■文献

1)斉藤利雄,神野 進.Duchenne 型筋ジストロフィー重症心不全治療にわれわれはどう対応してきたか.脳と発達. 2005; 37: 281–286.

【参考資料】

a)循環器病の診断と治療に関するガイドライン 慢性心不全治療ガイドライン(2010 年改訂版)

http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2010_matsuzaki_h.pdf(ホームページ公開のみ)

議決結果 可22否0要修正0

❶左室収縮機能低下に対する第一選択薬としてアンジオテンシン変換酵素(angiotensin

converting enzyme inhibitor:ACE)阻害薬を投与する(グレードA,エビデンスレベル2).

■背景・目的

一般の心不全治療においてはACE 阻害薬の有用性は確立されており,心不全のリスク因子がある心機能正常例から難治性心不全例まですべての病期で使用が推奨されている.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心機能障害についてもエビデンスが報告されている.時間経過とともに心機能障害が進行するDMD では,心機能障害発症早期からの治療開始が推奨され,さらに心機能障害発症前からの治療開始についても言及されている.

■解説・エビデンス

ACE 阻害薬は,レニン・アンジオテンシン系でアンジオテンシン変換酵素の作用を阻害することによりアンジオテンシンII,アルドステロンの産生を抑制する.アンジオテンシンIIはtransforming growth factor–β(TGF–β)を介して,組織の線維化を促進するので,レニン・アンジオテンシン系抑制薬により,心筋の線維化抑制が期待される.またアルドステロンの産生抑制により,ナトリウム,水分の排泄が促進される.

ACE 阻害薬の投与開始時期については,Spurney の総説によると“最初に心機能低下の所見がみられたとき”とされている1)(エキスパートオピニオン).しかし,DMD の心機能低下例に対してACE 阻害薬の効果を前向きに検討した報告は少ない(わが国の報告のみである).田村らは,左室駆出率が40%以下の進行した心機能低下例にカプトプリルを投与し,心機能の改善または維持が認められたと報告している2)(エビデンスレベル3).

一方,心機能が低下する前の“予防的な”治療については,未解決の課題である.Duboc らは, 9.5〜13 歳の左室駆出率正常のDMD 患者に2〜4 mg/日のペリンドプリルまたはプラセボを3年間投与し,その後全例にペリンドプリルを投与した.5 年後に左室駆出率<45%となった例も10 年後の死亡率も,ともにペリンドプリル群で有意に低く,ACE 阻害薬による早期の治療開始の有用性が示唆された3, 4)(エビデンスレベル2).わが国においても本家らは,15 歳以下からのACE 阻害薬早期投与によりDMD の心筋症悪化を防止できないかを検討した.その結果,20 歳以下の若年での心不全発症率を低下させることができる可能性が高く,特に10 歳以下から投与を開始することで防止効果が高いように思われたと報告し,早期にACE 阻害薬の治療を開始す

推奨

心筋障害治療はどのように行うか—アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬

Clinical Question 7-2-2 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

ることを提案した5)(エビデンスレベル4).これらの報告には治療開始時期の明確な臨床的指標が示されておらず,予防的治療法を確立するためにはさらなるエビデンスの集積が必要と考えられる.

したがって現在までの報告を総合すると,DMD の心機能障害に対しては,心エコーにて左室駆出率<55%,または局所的左室壁運動異常を認めたときに,ACE 阻害薬による治療を開始するのが一般的である.副作用がない限り全経過において継続投与することが推奨される.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

わが国ではエナラプリルとリシノプリルが成人の慢性心不全に保険適用となっている.小児では高血圧症に適応となっているが,慢性心不全の臨床試験は行われていない.DMD に対するエビデンスはないが,アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)も一般の心不全に対する効果が証明されているので,ACE 阻害薬が空咳などの副作用などで使えない場合は考慮してよい.わが国ではカンデサルタンが成人の慢性心不全に保険適用となっている.ACE 阻害薬と同様,小児の慢性心不全に対する臨床試験は行われていない.

ACE 阻害薬やARB は降圧効果を有するので,自覚症状や血圧に注意して少量(常用量の1/8ないし1/2)より開始し,漸増するのが望ましい.

■文献

1)Spurney CF. Cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy: current understanding and future directions. Muscle Nerve. 2011; 44: 8–19. 2)田村拓久,澁谷統壽,飯田光男,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者の慢性心機能障害に対するカプトプリル治療の臨床評価.臨床医薬. 1996; 12: 3635–3646. 3)Duboc D, Meune C, Lerebours G, et al. Effect of perindopril on the onset and progression of left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 855–857. 4)Duboc D, Meune C, Pierre B, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years’ follow-up. Am Heart J. 2007; 154: 596–602. 5)本家一也,大野一郎,森尻悠一郎.Duchenne 型筋ジストロフィーの心筋症悪化に対するACEI の防止効果.厚生労働省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィーのエビデンス構築に関する臨床研究総括研究報告書—平成17–19 年度,2008: p279–280.

議決結果 可19否0要修正3

❶左室収縮機能低下に対し,アンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting

enzyme inhibitor:ACE)阻害薬とβ遮断薬の併用を考慮する(グレードB,エビデンスレベル3)

■背景・目的

一般の慢性心不全治療において,β 遮断薬はその陰性変力作用により古くは禁忌とされた薬剤である.1990 年代に複数の大規模臨床試験が行われ,β 遮断薬により心機能,心不全症状が改善し,突然死を含む死亡率が減少することが明らかにされた.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心機能障害についても,ACE 阻害薬との併用によるエビデンスが報告されている.

■解説・エビデンス

一般の慢性心不全診療ガイドラインに基づき,DMD の左室収縮機能低下例に対してもACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)に追加してβ 遮断薬を使用する.ただし, ACE 阻害薬,ARB が副作用で使えない場合は,β 遮断薬を単独で使うこともできる.

Matsumura らは,ACE 阻害薬で治療中の左室駆出率<50%のDMD 患者でカルベジロール併用の有用性を検討した.死亡,心不全悪化,重篤な不整脈は,カルベジロール非投与群と比較してカルベジロール投与群で少なかった.カルベジロール投与群でこれらのイベントを発症した患者はカルベジロールの投与量が少なく,心拍数が多かった.カルベジロール投与群では治療開始前の心拍数が多いほど,また治療開始後の心拍数減少が大きいほど左室駆出率の改善がみられた1)(エビデンスレベル3).

Kajimoto らは,ACE 阻害薬で治療中の筋ジストロフィー患者28 例(DMD 25 例,福山型筋ジストロフィー2 例,Emery–Dreifuss 型筋ジストロフィー1 例)を無作為にカルベジロール併用群とACE 阻害薬単独群に振り分け,2 年間追跡した.カルベジロール併用群では,6 ヵ月〜2 年後の左室内径短縮率が投与前と比較して有意に増加したが,ACE 阻害薬単独群では有意な変化を認めなかった.また左室拡張末期径は,ACE 阻害薬単独群で有意に増加したが,カルベジロール併用群では有意な変化を認めなかった2)(エビデンスレベル4).

Ishikawa らは,ACE 阻害薬(エナラプリルまたはリシノプリル)とβ 遮断薬(メトプロロールまたはビソプロロール)の併用により,症候性心不全11 例の症状改善,心房利尿ペプチド(atrial natriuretic peptide:ANP),脳性利尿ペプチド(brain natriuretic peptide:BNP),ノルエピネフリン値の低下を認めたと報告している3)(エビデンスレベル4).

推奨

心筋障害治療はどのように行うか—β遮断薬

Clinical Question 7-2-3 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

わが国ではカルベジロールとビソプロロールが成人の慢性心不全に保険適用となっているが,両薬剤とも小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない,または少ない).

β 遮断薬の投与開始時には,心不全症状,徐脈,低血圧や気管支喘息がないことを確認する.低用量(カルベジロール:1 回1.25mg 以下,1 日2 回,またはビソプロロール:1 回0.625mg以下,1 日1 回)より開始し,忍容性をみながら数日〜2 週間ごとに段階的に増量する.忍容性および治療上の有効性を基に個々の患者に応じて維持量を設定する.最大投与量はカルベジロールが20mg/日,ビソプロロールが5mg/日である.心不全の悪化,徐脈,血圧低下などに注意する.心不全症状が存在する場合や高度左室収縮機能低下例に導入する場合は,入院治療を考慮する.

中止する場合は原則として段階的に減量する.2 週間以上休薬したのち,投与を再開する場合には,低用量から開始し,段階的に増量する.この場合も初回導入時と同様に,自覚症状や心機能の程度により入院治療を考慮する.

なお,β 遮断薬の使用経験が少ない医師や,左室収縮機能が高度に低下している症例に使用する場合は,循環器専門医と連携して治療にあたることを勧める.

■文献

1)Matsumura T, Tamura T, Kuru S, et al. Carvedilol can prevent cardiac events in Duchenne muscular dystrophy. Intern Med. 2010; 49: 1357–1363. 2)Kajimoto H, Ishigaki K, Okumura K, et al. Beta-blocker therapy for cardiac dysfunction in patients with muscular dystrophy. Circ J. 2006; 70: 991–994. 3)Ishikawa Y, Bach JR, Minami R. Cardioprotection for Duchenne’s muscular dystrophy. Am Heart J. 1999; 137: 895–902.

議決結果 可19否0要修正3

❶体液貯留(浮腫),肺うっ血に対し,利尿薬を投与する(グレードA,エキスパートオ

ピニオン) ❷左室収縮機能障害のある心不全に対し,ジゴキシンを考慮する(グレードB,エキス

パートオピニオン) ❸心不全急性増悪に対し,カテコラミン製剤,ホスホジエステラーゼ(phosphodi-

esterase:PDE)阻害薬,ナトリウム利尿ペプチド製剤の短期間使用を考慮する(グレードB,エキスパートオピニオン)

■背景・目的

一般の慢性心不全において,ACE 阻害薬が心不全治療薬として登場する以前は,利尿薬とジギタリスが治療の中心であった.近年,心不全治療はACE 阻害薬とβ 遮断薬による心筋保護が中心となり,利尿薬,強心薬は主に進行例の症候改善を目的として用いられる.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の心機能障害に対して,利尿薬,強心薬の有効性を検討した報告は少なく,一般の慢性心不全治療ガイドラインに従い解説するa).

■解説・エビデンス

利尿薬,強心薬は進行した心不全に対して使用する薬剤であり,軽度心機能低下例には使用しない.利尿薬は,体液貯留(浮腫),肺うっ血の治療または予防のために用いられる.ループ利尿薬,サイアザイド系利尿薬では,低カリウム血症,低マグネシウム血症に注意する.定期的に電解質を測定し,低値の場合は補充する.抗アルドステロン薬には心筋保護作用があると考えられており,死亡率の低下が報告されているb).腎機能低下例では高カリウム血症,腎機能悪化に注意する.バゾプレッシン拮抗薬は水利尿を促進する薬剤で,低ナトリウム血症を伴う体液貯留に適する.ループ利尿薬の効果が不十分な場合に考慮し,急激な血清ナトリウム上昇に注意が必要なため,意識清明で自由に飲水できる患者に入院下で開始し,血清ナトリウム値を頻繁に測定する.口渇を感じない,または水分摂取が困難な患者への投与は禁忌となっている.

慢性心不全に対する強心薬投与は「痩せ馬に鞭打つ」と例えられるように,短期的には心不全症状,QOL を改善するが,長期的には心筋のエネルギー枯渇を早め,生命予後を悪化させると理解されている.

ジゴキシンは,洞調律の慢性心不全に対して,心不全増悪による入院を減らすが予後は改善しないといわれているc).血中濃度が高いほど死亡率が増加することが示され,低い血中濃度(0.5〜0.8 ng/mL)で維持することが提案されているd).ジゴキシンは腎排泄であり,腎機能低下

推奨

心筋障害治療はどのように行うか—利尿薬・強心薬

Clinical Question 7-2-4 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

例には慎重に投与する.陽性変力作用を持つジギタリスは頻脈性心房細動を伴う心不全以外では,あまり使われなくなっている.

カルシウム感受性増強薬のピモベンダンは,わが国で行われた慢性心不全の臨床試験EPOCHで,52 週間の試験期間中,プラセボと比較して複合エンドポイントを有意に減少させた.一方,心不全による死亡,突然死,不整脈による死亡,心不全悪化による入院の一次エンドポイントには有意差を認めなかったe).重症心不全で,β 遮断薬導入時のピモベンダン併用が有用であることが示唆されているf).

慢性心不全の急性増悪には,必要に応じて注射薬であるカテコラミン製剤のドパミン,ドブタミン,PDE 阻害薬のミルリノン,ナトリウム利尿ペプチド製剤のカルペリチドが用いられる.経口カテコラミン薬(ドカルパミン,デノパミン)は,ドパミン,ドブタミンの静脈内投与からの離脱,β 遮断薬の開始が困難な場合に短期間,用いられる.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

ジゴキシン投与時には腎機能の評価が必要であるが,骨格筋障害が進行したDMD では筋量が少ないためクレアチニン値が腎機能の指標とならない.骨格筋量の影響を受けないシスタチンC が腎機能の指標として有用である1)(エビデンスレベル4).

ジゴキシンの血中濃度はDMD では健常者と比較して早期に上昇するが,半減期は短縮し,速やかに低下する.その理由はジゴキシンの主な分布領域である骨格筋が減少するためと考えられている2 )(エビデンスレベル4).エビデンスはないが,血中濃度の変動を小さくするには1 回投与量を減らし,投与回数を増やすのがよいと考えられている.ジゴキシンの血中濃度が2.0ng/mL 以下であっても,食欲不振,悪心・嘔吐,房室ブロックなどが生じた場合は,ジギタリス中毒も疑う.

■文献

1)Matsumura T. Renal dysfunction is a frequent complication in patients with advanced stage of Duchenne muscular dystrophy. 臨床神経学. 2012; 52: 211–217. 2)三吉野産治,友枝新一,立石正登.Duchenne 型進行性筋ジストロフィー症におけるDigoxin の薬物動態.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の疫学,病態および治療開発に関する研究, 1985; p140–143.

【参考資料】

a)循環器病の診断と治療に関するガイドライン 慢性心不全治療ガイドライン(2010 年改訂版) http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2010_matsuzaki_h.pdf(ホームページ公開のみ) b)Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Eng J Med. 1999; 341: 709–717. c)Garg R, Gorlin R, Smith T, et al. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis Investigation Group. N Eng J Med. 1997; 336: 525–533. d)Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA. 2003; 289: 871–878. e)Effects of pimobendan on adverse cardiac events and physical activities in patients with mild to moderate chronic heart failure: the effects of pimobendan on chronic heart failure study (EPOCH study). Circ J. 2002; 66: 149–157. f)Yoshikawa T, Baba A, Suzuki M, et al. Effectiveness of carvedilol alone versus carvedilol + pimobendan

for severe congestive heart failure. For the Keio Interhospital Cardiology Study (KICS) Group. Am J Cardiol. 2000; 85: 1495–1497.

採択文献 CQ 7–2–1〜7–2–4 で488議決結果 可22否0要修正0

❶デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の

不整脈に特異的な治療はなく,一般的な不整脈治療指針に基づき,治療を行う(グレードA,エキスパートオピニオン). ❷抗不整脈薬は心機能を抑制するリスクがあり,副作用を発現しやすい薬が多いため,

安易に使用すべきではない.自覚症状が強い場合,血行動態が悪化している場合,生命のリスクがある場合に使用を考慮する(グレードA,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

心機能低下に伴い,致死的不整脈の発生頻度は増加するが,その予測は容易ではない.また, DMD の心筋症の不整脈治療に関するエビデンスは少ない.一般的な不整脈治療ガイドラインに従い,循環器専門医と連携して治療することが望ましい.

■解説・エビデンス

心室性不整脈は,心機能低下例では比較的高頻度にみられ,心室細動への移行による突然死が問題となる.心室性不整脈の治療の目的は期外収縮の抑制ではなく,致死的不整脈の予防である.一般的に2 連発までの心室期外収縮は経過観察とするが,動悸などの自覚症状が強い場合は治療の対象となる.3 連発以上の非持続性心室頻拍を認める場合は治療を考慮する.心室細動,持続性心室頻拍では,植込み型除細動器を考慮する.一方,DMD の心機能低下例では,多源性心室期外収縮や2 連発以上の非持続性心室頻拍が突然死の予測因子と考えられているため,治療を考慮する1)(エビデンスレベル4).

心機能低下例では推奨される抗不整脈薬が限定される.メキシレチン,アミオダロン以外の抗不整脈薬は陰性変力作用(negative inotropic action)があり,心筋収縮を抑制する.血圧低下や心不全の悪化,新たな不整脈の出現(催不整脈作用,proarrhythmic effect)に注意する.抗不整脈薬が長期生命予後を改善するというエビデンスはない.

心室性不整脈に使用できる抗不整脈薬は左室機能によって異なる.左室駆出率が正常であれば,ジソピラミド,シベンゾリン,ピルシカイニド,フレカイニド,ピルメノール,メキシレチン,アプリンジン,プロパフェノン,ベプリジル,ソタロールが推奨される.左室駆出率40〜50%の軽度の心機能低下では,メキシレチン,アプリンジン,プロパフェノン,ベプリジル,ソタロールが推奨される.左室駆出率40%未満の中等度〜高度心機能低下では,メキシレチン,アミオダロンが推奨されるa)(エキスパートオピニオン).

アミオダロンの適応症は,「生命に危険のある下記の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効か,

推奨

不整脈治療はどのように行うか

Clinical Question 7-3 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

または使用できない場合:心室細動,心室性頻拍,心不全<低心機能>または肥大型心筋症に伴う心房細動」となっている(アンカロン®の添付文書より).アミオダロンの副作用として,肺線維症,甲状腺機能異常,角膜色素沈着がある.肺線維症は致死的となる場合があるので,投与中は自覚症状(咳など),ラ音の聴診,胸部X 線,血液(KL-6)の定期的な評価が必要である.甲状腺機能検査,眼科受診も定期的に行う.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

抗不整脈薬は,15 歳以下の小児については禁忌ではないが,安全性が確立されていないので,慎重に投与するb).

不整脈をみたら直ちに抗不整脈を投与するのではなく,突然死の予防,QOL の改善を念頭に治療の適応を考慮する.循環器専門医と連携して治療にあたることが望ましい.

■文献

1)Chenard AA, Becane HM, Tertrain F, et al. Ventricular arrhythmia in Duchenne muscular dystrophy: prevalence, significance and prognosis. Neuromuscul Disord. 1993; 3: 201–206.

【参考資料】

a)循環器病の診断と治療に関するガイドライン 不整脈薬物治療に関するガイドライン(2009 年改訂版) http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2009_kodama_h.pdf(ホームページ公開のみ) b)長嶋正實,相羽 純,牛ノ濱大也,ほか.小児不整脈治療のガイドライン—薬物治療を中心に—.日本小

児循環器学会雑誌. 2000; 16: 967–972.

採択文献 490議決結果 可19否0要修正3

❶適応基準を満たす場合に心臓再同期療法(cardiac resynchronization thera-

py:CRT)を考慮する(グレードB,エキスパートオピニオン). ❷適応基準を満たす不整脈にペースメーカー,植込み型除細動器,カテーテルアブレー

ションを考慮する(グレードB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

人工呼吸療法などの進歩によりデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者の生命予後は改善しているが,一方で薬物治療抵抗性の重症心不全の治療が問題となっている.DMD の重症心不全に対して非薬物療法を考慮するが,循環器専門医と緊密に連携して慎重に判断する.

■解説・エビデンス

一般的な重症心不全に対する非薬物療法には心臓再同期療法(CRT),左室形成術(左室部分切除術),補助人工心臓,心移植がある.

日本循環器学会ガイドラインでは,CRT の適応基準として「最適の薬物治療でもNYHA クラスIIIまたは一時的にクラスIVの慢性心不全を呈し,左室駆出率35%以下,QRS 幅120msec 以上で,洞調律の場合」を推奨レベルClass Iとしているa).Hor らは,左室駆出率<55%のDMD の17%に左室のdyssynchrony を認めたが,35 例中1 例を除きQRS 幅は正常であり, CRT の効果は期待できない(適応基準を満たさない)と報告している1)(エビデンスレベル4).しかし,上記の適応基準を満たす場合は考慮してよいと考えられる.

左室形成術(左室部分切除術,バチスタ手術)についてはベッカー型筋ジストロフィー(Becker muscular dystrophy:BMD)の報告はあるが,DMD の報告はない.

補助人工心臓は,心移植の適応基準に準じた重症心不全が対象となるが,心移植待機患者の移植までのブリッジとして行われる場合が多い.DMD の報告はない.

DMD の心移植は,米国で3 例,ドイツで3 例の報告がある2, 3)(エビデンスレベル4).DMD以外の筋ジストロフィーも含めた検討で,周術期の合併症は,筋ジストロフィー以外の患者と差がなかったという.

骨格筋機能が比較的保たれた状態で重症心筋症を発症するBMD と異なり,心機能が高度に低下したDMD では骨格筋機能障害,呼吸不全も高度である場合が多く,全身状態を考慮すると現状では左室形成術や補助人工心臓,心移植の対象となりにくいと考えられる.症例ごとの厳密な適応検討が必要であり,症例報告の積み重ねによるコンセンサス形成が今後の課題であ

推奨

非薬物療法はあるか

Clinical Question 7-4 7.心筋障害治療

7 心 筋 障 害 治 療

る.

徐脈に対するペースメーカー,致死的不整脈に対する植込み型除細動器,頻脈性不整脈に対するカテーテルアブレーションについては,一般的な適応基準により適応を決めるb).関節の拘縮,変形はカテーテルの挿入,操作を困難にすることがある.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

DMD の心筋症に対する非薬物療法の報告は少ない.一般的な拡張型心筋症と異なる特徴,経過を有し,心臓以外の合併症も問題となる.したがって,個々の症例ごとに患者の状態と適応基準を考慮して総合的に判断することが望ましい.

■文献

1)Hor KN, Wansapura JP, Al-Khalidi HR, et al. Presence of mechanical dyssynchrony in Duchenne muscular dystrophy. J Cardiovasc Magn Reson. 2011; 13: 12. 2)Wu RS, Gupta S, Brown RN, et al. Clinical outcomes after cardiac transplantation in muscular dystrophy patients. J Heart Lung Transplant. 2010; 29: 432–438. 3)Rees W, Schuler S, Hummel M, et al. Heart transplantation in patients with muscular dystrophy associated with end-stage cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant. 1993; 12: 804–807.

【参考資料】

a)循環器病の診断と治療に関するガイドライン 慢性心不全治療ガイドライン(2010 年改訂版) http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2010_matsuzaki_h.pdf(ホームページ公開のみ) b)循環器病の診断と治療に関するガイドライン 不整脈非薬物治療に関するガイドライン(2011 年改訂版)

http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_okumura_h.pdf(ホームページ公開のみ)

採択文献 490議決結果 可22否0要修正0

8.整形外科的治療

⿟デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患

者の70%以上が20°以上の側弯を呈する(エビデンスレベル3). ⿟側弯症は多くの場合で進行性である(エビデンスレベル3). ⿟側弯症の発生や進行と生命予後との関連は不明である(エビデンスレベル5). ⿟側弯症の進行は呼吸機能低下の原因となる(エビデンスレベル4)が,心機能低下の

原因となるというエビデンスはない(エビデンスレベル5). ⿟側弯症の発生・進行はQOL・ADL 低下の原因となる(エビデンスレベル5).

■背景・目的

DMD のような進行性の筋力低下を伴う神経筋原性疾患では,しばしば脊柱側弯症を呈する.側弯症はQOL・ADL を低下させるだけでなく,呼吸機能にも悪影響を及ぼすため,医療者は側弯症に正しい関心を払い,発症前に患者と家族に疫学や予想される経過につき正しい情報提供をする必要がある.

■解説・エビデンス

1)側弯症の発生率

報告により経過観察期間,横断観察の時期,側弯症の定義が異なるため一概にはいえない.50〜75%程度とする報告が多いが,全例と報告されているものもある1〜3)(エビデンスレベル4).しかし,これらの疫学的データは,遺伝子診断法の確立(1989 年)以前のデータであり,Becker型が含まれ側弯症発生率を低く評価している可能性もある.1989 年以降の文献でDMD に伴う側弯症の発生を死亡時まで観察し有病率を述べた文献はみられなかった.しかし,Alman らの比較的新しい文献(2004 年)で,平均7 年の経過観察期間中,未治療患者の67%で20°以上のカーブを呈したという報告がある4)(エビデンスレベル3).また,多くの文献に共通する認識は「歩行不能となった患者のほとんどが側弯を呈する」ということである.軽微な変形にとどまる場合もあるが,20°以上の変形を側弯と定義すれば,少なくとも70%以上が側弯症を呈すると考えてよい.

2)側弯症の自然経過

年齢などの詳細なデータには乏しいが歩行能喪失と同時期に側弯症を発症することが多く5〜8) (エビデンスレベル4),多くの症例で進行性であり9〜11)(エビデンスレベル4),growth spurt の時期などに関連して急速に進行する例もある8)(エビデンスレベル4), 12)(エビデンスレベル3).

回答

側弯症の発生率や自然経過,生命予後・心肺機能・QOL・ADL への影響はどのようなものか

Clinical Question 8-1 8.整形外科的治療

8 整 形 外 科 的 治 療

歩行可能な患者は前弯がつくことにより環状面での変形の阻害因子になるが,車椅子になり,脊椎の伸展が失われ後弯になる患者では変形の進行回避が不可能になるとのメカニズムが多くの文献で述べられており,無治療の経過では変形はほぼ確実に進行すると言わざるを得ない.

経過の予測に関しては,10 歳時のCobb 角(CQ 8–3 参照)・肺活量(vital capacity:VC)・歩行能喪失となった年齢・カーブパターンから側弯症の進行の予後予測が可能であるとの報告13) (エビデンスレベル4)がある一方で,変形の重症度や進行の速度は歩行不能となった年齢や変形が始まった年齢と関連はないとする報告3, 14)(エビデンスレベル4)もあり,議論のあるところである.

3)側弯症の発症・進行と生命予後

側弯症の発症や進行が生命予後と関連していると提唱する文献はいくつかあるが2, 10, 14),側弯症を呈した患者が呈さなかった患者より生命予後が短かったとする明らかなエビデンスはない.しかし,呼吸機能やQOL・ADL 低下による間接的な影響は否定できない.

4)側弯症の進行と呼吸機能低下

呼吸機能の低下はDMD 患者では自然経過として起こるが,側弯症の進行と相関しているとする報告が多い12〜14).Kurz らは,胸椎カーブが10°進行するごとに肺活量は4%減少すると述べている15)(エビデンスレベル4).また,Galasko らは,側弯症を有するDMD 患者ではVCが年に8%ずつ減少すると述べている16)(エビデンスレベル4).また,矯正固定術により呼吸機能の低下が緩徐になる9, 17, 18)(エビデンスレベル4)との報告もあることから,「側弯症の進行は呼吸機能の低下の原因となる」とのエビデンスを得ることができる.また,エビデンスはないが,胸郭変形により不均等換気や排痰効率低下が生じ無気肺や肺炎リスクとなりうる.一方で,側弯症の進行が心機能を損なう原因になるという提唱はあるが12),明らかなエビデンスはない.

5)側弯症の発症・進行とQOL・ADL 低下

側弯症を呈す前と呈した後のQOL・ADL を客観的に比較した報告はみられなかったが,側弯の進行とともに長時間の座位が困難になり,皮膚トラブルや腰背部痛の原因になるなどの観点からQOL・ADL は著しく障害される3, 12).また,それらが矯正固定術により改善したとする報告が多くあるため,側弯症の発生・進行はQOL・ADL 低下の原因となると考えられる.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

現在,側弯の発症を防ぐ有効な手段はないが,装具やリハビリテーション,手術などの対処法があることを同時に説明し,患者と家族の不安を和らげるよう配慮する.

■文献

1)Robin GC. Scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Isr J Med Sci. 1977; 13: 203–206. 2)Brooke MH, Fenichel GM, Griggs RC, et al. Duchenne muscular dystrophy: patterns of clinical progression and effects of supportive therapy. Neurology. 1989; 39: 475–481. 3)Smith AD, Koreska J, Moseley CF. Progression of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1989; 71: 1066–1074.

4)Alman BA, Raza SN, Biggar WD. Steroid treatment and the development of scoliosis in males with duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A: 519–524. 5)Galasko CS. The orthopaedic management of the dystrophies, myopathies, atrophies, neuropathies and ataxias. In: Neuromuscular Problems in Orthopaedics, Galasko CSB (ed), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987: p83–105. 6)Gardner-Medwin D. Clinical features and classification of the muscular dystrophies. Br Med Bull. 1980; 36: 109–115. 7)Rennie MJ, Edwards RH, Millward DJ, et al. Effects of Duchenne muscular dystrophy on muscle protein synthesis. Nature. 1982; 296 (5853): 165–167. 8)Siegel IM. Spinal stabilization in Duchenne muscular dystrophy: rationale and method. Muscle Nerve. 1982; 5: 417–418. 9)Galasko CS, Williamson JB, Delaney CM. Lung function in Duchenne muscular dystrophy. Eur Spine J. 1995; 4: 263–267. 10)Miller F, Moseley CF, Koreska J, et al. Pulmonary function and scoliosis in Duchenne dystrophy. J Pediatr Orthop. 1988; 8: 133–137. 11)Gibson DA, Wilkins KE. The management of spinal deformities in Duchenne muscular dystrophy: a new concept of spinal bracing. Clin Orthop Relat Res. 1975; (108): 41–51. 12)Hsu JD. The natural history of spine curvature progression in the nonambulatory Duchenne muscular dystrophy patient. Spine (Phila Pa 1976). 1983; 8: 771–775. 13)Yamashita T, Kanaya K, Kawaguchi S, et al. Prediction of progression of spinal deformity in Duchenne muscular dystrophy: a preliminary report. Spine (Phila Pa 1976). 2001; 26: E223–E226. 14)Oda T, Shimizu N, Yonenobu K, et al. Longitudinal study of spinal deformity in Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1993; 13: 478–488. 15)Kurz LT, Mubarak SJ, Schultz P, et al. Correlation of scoliosis and pulmonary function in Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1983; 3: 347–353. 16)Galasko CS, Delaney C, Morris P. Spinal stabilisation in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 1992; 74: 210–214. 17)Rideau Y, Glorion B, Delaubier A, et al. The treatment of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1984; 7: 281–286. 18)Velasco MV, Colin AA, Zurakowski D, et al. Posterior spinal fusion for scoliosis in duchenne muscular dystrophy diminishes the rate of respiratory decline. Spine (Phila Pa 1976). 2007; 32: 459–465.

採択文献 126議決結果 可23否0要修正2

8 整 形 外 科 的 治 療

❶矯正固定術は変形を矯正し,進行を防止することができる(エビデンスレベル3).

それに伴い,座位保持機能,上肢機能を改善する効果や,介護を容易にしたり腰背部痛を改善したりする効果もあり,QOL 向上,美容的改善,セルフイメージの向上も得られる(エビデンスレベル4).呼吸機能については,改善する効果はないが,悪化を遅らせる効果がある(エビデンスレベル4).また,生存期間を延長させる効果も期待できる(エビデンスレベル4). ❷矯正固定術は上記のような効果を有しているが,侵襲が大きく適応時期も限られる

手術であることから,適切な時期に患者・家族に情報提供を行い選択の機会を保証すべきである(情報提供の時期や内容はCQ 8–3 参照) (グレードA,エビデンスレベル3).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)における矯正固定術の効果については,希少疾患の特性上,ランダム化された研究は現在みられていないが,数多くのcase-control study やcase series から,変形の矯正効果・進行予防効果に加え,呼吸機能,座位保持機能,上肢機能,易介護性,QOL,美容,鎮痛,生命予後などの改善効果が報告されている.手術の意思決定のために,効果と不利益に関する正確な情報を提供する必要がある.

■解説・エビデンス

1)矯正固定術の効果

側弯症を矯正し,進行を防止する効果があることついては多くの文献が示しており,確立された術式での一定の効果は保証されると考えられる1〜9)(エビデンスレベル3).矯正率については,60〜80%程度,矯正損失については,4〜5 年の経過で10〜16%程度と報告されている.

矯正固定術には座位を快適にし,座位保持可能時間を延長させる効果があるとする多くの文献がある4) (エビデンスレベル3), 10〜17)(エビデンスレベル4).座位時間の延長のほかは,妥当性が実証されたツールでの評価はされていないが,患者および家族に向けたアンケートやインタビューなどの結果では座位保持機能の改善があると判断できる.同じく上肢機能の改善についてもいくつかの文献で述べられているが10, 18〜20)(エビデンスレベル4),多くがアンケートやインタビューなどの独自の評価によるものである.背筋が伸び座高が高くなったため口まで手が届かなくなったなどの報告10, 18〜20)もあるが,座位バランスが改善することにより片側の上肢が体を支える作業から解放され,両上肢を用いた作業の環境が整うという理由から日常生活動作などで

推奨

側弯症の矯正固定術でどのような効果が期待できるか

Clinical Question 8-2 8.整形外科的治療

の上肢の使いやすさは向上すると報告されている.なお,これらの改善効果の持続には,リハビリテーションとの連携が重要である.

その他,親や介助者へのアンケートやインタビューなどでは体幹の支持性が増すことで移動などの介護を容易にする効果10, 20)や,術前からの腰背部痛などを改善する効果13, 21, 22)(エビデンスレベル4)などが報告されている.さらに,多くのアンケートや聞き取り調査で示された効果として,QOL の向上2, 4, 10, 14, 21),美容的な改善,セルフイメージの向上10, 21, 23)がある(エビデンスレベル4).これらのアンケートやインタビューは独自のものを使用した研究のみであるが, 90〜100%という手術に対する高い患者満足度は共通した結論である.

呼吸機能に関しては多くの研究がなされてきたが大部分の研究は矯正固定術の有益性を示せていない2, 5, 9〜17).一方で,呼吸機能の維持に有効であるとする研究は多くある1, 18, 19).これらはすべてcase-control study であるが,改善はないとする文献の多くは対照群(非手術例)のなかに重度のカーブと呼吸機能の低下のため手術が危険と判断されたものが含まれており,手術適応例は進行性のカーブがあるが呼吸機能が大きく低下していないものが選択されているため,術前の重症度がマッチしていない.Galasko らの研究1)は手術を拒否した患者を対照群として比較しており,選択バイアスが少なくエビデンスレベルがより高いと考えられる.同研究からは「手術には呼吸機能を改善する効果はないが,悪化を遅らせる効果がある」とのエビデンスを得ることができる.

生存期間の延長効果に関しても大きく意見が分かれる.術後の生存期間を記した大多数の研究で,生存期間を延長させる効果はないとされている2, 5, 9)(エビデンスレベル3), 13, 14, 17, 24)(エビデンスレベル4).しかし一方で,手術により生存期間が延長したとする少数の報告がある. Galasko ら1)は,手術を拒否した患者を対照群として術前の重症度をマッチングさせて比較し, 5 年後の生存率は手術例で有意に高かった(61%vs. 23%)としている.また,夜間非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)と手術の組み合わせにより生存期間が改善するという報告もある25)(エビデンスレベル4).これらの報告から生存期間の延長が矯正固定術のみによる独立した効果であると結論づけることは難しいが,手術適応となるようなある程度高度の変形に対しては,矯正固定術により生存期間を延長させる効果が期待できる1, 25).

2)矯正固定術選択における情報提供

矯正固定術の有用性と手術の危険性については,手術を行わなかった場合の予想される経過や他の選択肢も含めて,適切な時期に患者・家族に情報提供を行い,専門機関(CQ 8–3 参照)へのコンサルトも含め治療法の選択の機会が必ず与えられるようにすべきである.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

効果があるから手術すべきという推奨ではなく,あくまで患者と家族が手術を選択する機会を逃さないようにすることが重要である.専門医が説明のうえで,手術を受けるかの意思決定は患者と家族に委ねるようにするが,適応時期が限られること,手術を行える施設や医師も限られることから,早い段階で専門機関へのコンサルトを考慮する.

■文献

1)Galasko CS, Williamson JB, Delaney CM. Lung function in Duchenne muscular dystrophy. Eur Spine J. 1995; 4: 263–267.

8 整 形 外 科 的 治 療

2)Granata C, Merlini L, Cervellati S, et al. Long-term results of spine surgery in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1996; 6: 61–68. 3)Galasko CS, Delaney C, Morris P. Spinal stabilisation in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 1992; 74: 210–214. 4)Marchesi D, Arlet V, Stricker U, et al. Modification of the original Luque technique in the treatment of Duchenne’s neuromuscular scoliosis. J Pediatr Orthop. 1997; 17: 743–749. 5)Brook PD, Kennedy JD, Stern LM, et al. Spinal fusion in Duchenne’s muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1996; 16: 324–331. 6)Gaine WJ, Lim J, Stephenson W, et al. Progression of scoliosis after spinal fusion in Duchenne’s muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 2004; 86: 550–555. 7)Arun R, Srinivas S, Mehdian SM. Scoliosis in Duchenne’s muscular dystrophy: a changing trend in surgical management: a historical surgical outcome study comparing sublaminar, hybrid and pedicle screw instrumentation systems. Eur Spine J. 2010; 19: 376–383. 8)Heller KD, Wirtz DC, Siebert CH, et al. Spinal stabilization in Duchenne muscular dystrophy: principles of treatment and record of 31 operative treated cases. J Pediatr Orthop B. 2001; 10: 18–24. 9)Hahn F, Hauser D, Espinosa N, et al. Scoliosis correction with pedicle screws in Duchenne muscular dystrophy. Eur Spine J. 2008; 17: 255–261. 10)Bridwell KH, Baldus C, Iffrig TM, et al. Process measures and patient/parent evaluation of surgical management of spinal deformities in patients with progressive flaccid neuromuscular scoliosis (Duchenne’s muscular dystrophy and spinal muscular atrophy). Spine (Phila Pa 1976). 1999; 24: 1300–1309. 11)Cambridge W, Drennan JC. Scoliosis associated with Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1987; 7: 436–440. 12)Matsumura T, Kang J, Nozaki S, et al. [The effects of spinal fusion on respiratory function and quality of life in Duchenne muscular dystrophy]. Rinsho Shinkeigaku. 1997; 37: 87–92. 13)Miller RG, Chalmers AC, Dao H, et al. The effect of spine fusion on respiratory function in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 1991; 41: 38–40. 14)Miller F, Moseley CF, Koreska J. Spinal fusion in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol. 1992; 34: 775–786. 15)Rice JJ, Jeffers BL, Devitt AT, et al. Management of the collapsing spine for patients with Duchenne muscular dystrophy. Ir J Med Sci. 1998; 167: 242–245. 16)Rideau Y, Glorion B, Delaubier A, et al. The treatment of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1984; 7: 281–286. 17)Shapiro F, Sethna N, Colan S, et al. Spinal fusion in Duchenne muscular dystrophy: a multidisciplinary approach. Muscle Nerve. 1992; 15: 604–614. 18)Kim HS, Park JO, Lee HM, et al. Radiographic and functional outcome after surgical management of severe scoliosis in skeletally immature patients with muscular dystrophy. J Spinal Disord Tech. 2004; 17: 505–510. 19)Takaso M, Nakazawa T, Imura T, et al. Surgical management of severe scoliosis with high risk pulmonary dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: patient function, quality of life and satisfaction. Int Orthop. 2010; 34: 695–702. 20)Van Opstal N, Verlinden C, Myncke J, et al. The effect of Luque-Galveston fusion on curve, respiratory function and quality of life in Duchenne muscular dystrophy. Acta Orthop Belg. 2011; 77: 659–665. 21)Bellen P, Hody JL, Clairbois J, et al. The surgical treatment of spinal deformities in Duchenne muscular dystrophy. J Orthop Surg (Hong Kong). 1993; 7: 48–57. 22)Galasko CS. Incidence of orthopedic problems in children with muscle disease. Isr J Med Sci. 1977; 13: 165–176. 23)Chong HS, Moon ES, Kim HS, et al. Comparison between operated muscular dystrophy and spinal muscular atrophy patients in terms of radiological, pulmonary and functional outcomes. Asian Spine J. 2010; 4: 82–88. 24)Cervellati S, Bettini N, Moscato M, et al. Surgical treatment of spinal deformities in Duchenne muscular dystrophy: a long term follow-up study. Eur Spine J. 2004; 13: 441–448. 25)Eagle M, Bourke J, Bullock R, et al. Managing Duchenne muscular dystrophy: the additive effect of spinal surgery and home nocturnal ventilation in improving survival. Neuromuscul Disord. 2007; 17: 470–475.

採択文献 145議決結果 可24否0要修正1

※本CQ の推奨は手術を考慮・希望する患者に対して適応する. ❶9〜10 歳頃もしくは歩行能喪失時点から,半年から1 年ごとに呼吸機能検査と全脊

椎単純X 線撮影を定期的に行う(グレードA,エビデンスレベル4) (CQ 3–3,6– 2 参照). ❷半年で10°以上進行する側弯がみられる場合,大きく進行する前(30〜40°程度)

の手術を検討する(グレードB,エビデンスレベル4). ❸手術は,歩行能喪失時点から呼吸機能が大きく低下する前(%forced vital capac-

ity:%FVC>30%,%vital capacity:%VC>30%)に行う(グレードB,エビデンスレベル4). ❹20°以上の側弯を認めた場合,専門的な脊椎外科医へ紹介する(グレードA,エビデ

ンスレベル4). ❺手術合併症の発生率は高く,呼吸器合併症や心合併症などの重篤なものが多いこと

を術前に説明する(グレードA,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne musculae dystrophy:DMD)に伴う側弯症に対する治療方針はいまだ確立されておらず,手術の適応に関しても一般的な合意はなされていない.また,合併症の発生率の高さから手術を行える施設や手術経験のある医師もわが国ではまだ限られており,手術という選択の機会と,手術療法が存在するという情報が十分に与えられているとはいえない.適切な時期に手術を行うためには,早期のコンサルテーションと定期的な検査が重要である.

■解説・エビデンス

1)側弯症の矯正固定術の適応

手術経過に関する研究はすべて対照群のない回帰的な研究であり,手術適応について判断するための材料には乏しい.しかし,手術適応について述べられた文献は多く1〜7),これらの報告からは,変形が軽度にとどまる一部の症例を除いて,進行の認められる症例(半年の経過でCobb角10°以上の進行)は手術を考慮することが勧められる(エビデンスレベル4).また,手術合併症の回避や矯正率,QOL 上のベネフィットの観点から,側弯が大きく進行する前で,なおかつ呼吸機能が大きく低下する前に手術を行うことが望ましい1〜7)(エビデンスレベル4).一方で,術前呼吸機能と術後合併症の関係は,不明瞭であるとの意見8〜12)(エビデンスレベル4)や,重

推奨

側弯症の矯正固定術の適応やリスクはどのようなものか

Clinical Question 8-3 8.整形外科的治療

8 整 形 外 科 的 治 療

度のカーブや呼吸機能が大きく低下している症例でも安全に手術を行えたとする報告9, 13)(エビデンスレベル4)もあるが,高度に低下した呼吸機能が麻酔科医や脊椎外科医の術中・術後管理を困難にすることは明らかである(CQ 9–1 参照).ゆえに手術を希望するのであれば,時期としては側弯症が急速に進行し始める歩行能喪失時点から,呼吸機能として伝統的に手術を行う下限として許容されてきた値である%FVC 30%,%VC 30%を下回らないタイミングで行うことが望ましい.

DMD に伴う脊柱側弯症に対する手術においては,循環器系合併症の発生率も極めて高いが,多くは心筋症によるものであると報告されており,心不全または調律異常があると高くなるとされている14)(エビデンスレベル4)が,術前の心エコーなどの検査によっても心合併症発生の予測は極めて困難であるといわれている15)(エビデンスレベル4).重篤な心筋症は手術を困難にする可能性があるが,心機能検査から手術適応を考察するエビデンスは認められない.

経過観察時の検査について,多くの文献で呼吸機能検査と全脊椎単純X 線撮影を推奨している3, 16, 17)(エビデンスレベル4).手術の適応を図る「進行するカーブ」や「呼吸機能の高度の低下」を捉える目的でこれらの検査を定期的に行うべきである.通院や検査によるストレスや放射線被曝など患児への負担を考慮し,検査は9〜10 歳頃もしくは歩行能喪失時点から,半年〜1 年ごとに行うようにする.X 線撮影は,全脊椎の座位正面・側面像を撮影することが望ましい.Cobb 角の計測を行い,前回と比較して進行を評価する(図1).また,専門的な脊椎外科医への紹介は,手術が比較的安全に行えると考えられるタイミングを逃さないために,20°以上の側弯を認めた患者では速やかに行うべきで,20°に達していなくてもコンサルテーションしてよい.歩行能喪失時点から急速に進行する例もあるため,歩行能喪失となる前に患児と家族には側弯症の自然経過についての説明,手術という選択肢が存在することについての情報提供が必要である.同時に手術を希望しない場合については保存的治療についての情報提供も必要である(CQ 4–2 参照).

2)手術合併症の発生について

DMD に伴う側弯症の矯正固定術における周術期および術後合併症の報告は多く,発生率は軽度のものも含めると最高で68%と報告するものもある18)(エビデンスレベル4).呼吸不全が最も頻度が高く,一時的もしくは軽度のものはほとんどの患者で起こるとされる19, 20)(エビデンスレベル4).その他報告されている主なものは,心停止,不整脈,心ブロック,大量出血,術後肺炎,胸水貯留,血胸,気胸,脊髄損傷,腸穿孔,膀胱機能不全,尿路感染,感染,インプラントの破損,脱転,インプラントのゆるみ,偽関節,骨折,褥瘡,硬膜損傷,深部静脈血栓症などである2, 9, 10, 21〜24)(エビデンスレベル4).また,側弯変形がより重度の患者ほど合併症の発生頻度が高いと報告されている7, 17, 19)(エビデンスレベル4).さらに,いくつかの研究で1.4 Cobb 角

図1 Cobb 角の計測の仕方弯曲の上位の終椎(傾斜が最大の頭側椎体)椎体上縁および下位の終椎(傾斜が最大の尾側椎体)下縁に接線を引き,これにそれぞれ垂線を立てる.その垂線が交わってできる角度をCobb 角といい,側弯変形の指標とする. (Cobb JR. Outline for the study of scoliosis. Am Acad Orthop Surg Instr Course Lect. 1948; 5: 261–275. より)

〜5%の周術期死亡や,少数の術中死亡も報告されている.しかし,死因は詳細に確認されておらず不明であり,術前検査からも予測ができないとしている1, 2, 10, 24)(エビデンスレベル4).このように,矯正固定術は得られる効果も多いが,リスクの高い治療法であることを十分に説明する必要がある.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

手術を考慮・希望する患者については早期に専門的な脊椎外科医への受診を促すようにする.

[参考:神経筋原性側弯症に対する矯正固定術の実施実績のある施設]

岩手医科大学整形外科新潟脊椎外科センター北里大学整形外科神奈川県立こども医療センター整形外科慶應義塾大学整形外科浜松医科大学整形外科名城病院整形外科滋賀県立小児保健医療センター整形外科神戸大学整形外科神戸医療センター整形外科大阪大学整形外科福岡市立こども病院整形外科

■文献

1)Cervellati S, Bettini N, Moscato M, et al. Surgical treatment of spinal deformities in Duchenne muscular dystrophy: a long term follow-up study. Eur Spine J. 2004; 13: 441–448. 2)Heller KD, Wirtz DC, Siebert CH, et al. Spinal stabilization in Duchenne muscular dystrophy: principles of treatment and record of 31 operative treated cases. J Pediatr Orthop B. 2001; 10: 18–24. 3)Kinali M, Messina S, Mercuri E, et al. Management of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy: a large 10-year retrospective study. Dev Med Child Neurol. 2006; 48: 513–518. 4)Oda T, Shimizu N, Yonenobu K, et al. Longitudinal study of spinal deformity in Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1993; 13: 478–488. 5)Siegel IM. Spinal stabilization in Duchenne muscular dystrophy: rationale and method. Muscle Nerve. 1982; 5: 417–418. 6)Smith AD, Koreska J, Moseley CF. Progression of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1989; 71: 1066–1074. 7)Sussman MD. Advantage of early spinal stabilization and fusion in patients with Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1984; 4: 532–537. 8)Miller F, Moseley CF, Koreska J, et al. Pulmonary function and scoliosis in Duchenne dystrophy. J Pediatr Orthop. 1988; 8: 133–137. 9)Marsh A, Edge G, Lehovsky J. Spinal fusion in patients with Duchenne’s muscular dystrophy and a low forced vital capacity. Eur Spine J. 2003; 12: 507–512. 10)Harper CM, Ambler G, Edge G. The prognostic value of pre-operative predicted forced vital capacity in corrective spinal surgery for Duchenne’s muscular dystrophy. Anaesthesia. 2004; 59: 1160–1162. 11)Kennedy JD, Staples AJ, Brook PD, et al. Effect of spinal surgery on lung function in Duchenne muscular dystrophy. Thorax. 1995; 50: 1173–1178. 12)Miller RG, Chalmers AC, Dao H, et al. The effect of spine fusion on respiratory function in Duchenne mus-

8 整 形 外 科 的 治 療

cular dystrophy. Neurology. 1991; 41: 38–40. 13)Takaso M, Nakazawa T, Imura T, et al. Surgical management of severe scoliosis with high risk pulmonary dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: patient function, quality of life and satisfaction. Int Orthop. 2010; 34: 695–702. 14)Wollinsky KH, Weiss C, Gelowicz-Maurer M, et al. [Preoperative risk assessment of children with Duchenne muscular dystrophy and relevance for anesthesia and intra- and postoperative course]. Med Klin (Munich) 1996; 91 (Suppl 2): 34–37. 15)Schmidt GN, Burmeister MA, Lilje C, et al. Acute heart failure during spinal surgery in a boy with Duchenne muscular dystrophy. Br J Anaesth. 2003; 90: 800–804. 16)Rideau Y, Glorion B, Delaubier A, et al. The treatment of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1984; 7: 281–286. 17)Sussman MD. Treatment of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol. 1985; 27: 522–524. 18)Modi HN, Suh SW, Yang JH, et al. Surgical complications in neuromuscular scoliosis operated with posterior- only approach using pedicle screw fixation. Scoliosis. 2009; 4: 11. 19)Bentley G, Haddad F, Bull TM, et al. The treatment of scoliosis in muscular dystrophy using modified Luque and Harrington-Luque instrumentation. J Bone Joint Surg Br. 2001; 83: 22–28. 20)Chong HS, Moon ES, Kim HS, et al. Comparison between operated muscular dystrophy and spinal muscular atrophy patients in terms of radiological, pulmonary and functional outcomes. Asian Spine J. 2010; 4: 82–88. 21)Galasko CS, Delaney C, Morris P. Spinal stabilisation in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 1992; 74: 210–214. 22)Galasko CS, Williamson JB, Delaney CM. Lung function in Duchenne muscular dystrophy. Eur Spine J. 1995; 4: 263–267. 23)Brook PD, Kennedy JD, Stern LM, et al. Spinal fusion in Duchenne’s muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1996; 16: 324–331. 24)Gaine WJ, Lim J, Stephenson W, et al. Progression of scoliosis after spinal fusion in Duchenne’s muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 2004; 86: 550–555.

採択文献 112議決結果 可23否0要修正2

❶下肢拘縮手術は長期の可動域改善効果が否定的なため,標準的な治療としては推奨

しない(グレードC,エビデンスレベル1). ❷手術の適応としては,下肢の変形が褥瘡,潰瘍,疼痛や靴の不適合などの障害を引

き起こした場合,側弯症への影響,座位保持や移乗動作などADL への悪影響,治療上必要な肢位の保持困難などの問題を生じた場合があげられる.再発や術後の筋力低下の可能性について十分な説明を行い同意が得られた場合のみ手術的治療を考慮する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)では幼少期から両下肢の関節拘縮がみられ徐々に進行する.特に足関節における内反尖足は立位歩行に大きく影響するため臨床上問題となる.尖足に対する治療として下肢拘縮手術が試みられたが,最近実施数は減少傾向にある.

■解説・エビデンス

歩行能力を維持するためには立位保持能力を保つ必要があり1)(エビデンスレベル5),立位保持を安定するには下肢拘縮,特に内反尖足が問題となる2)(エビデンスレベル5).1970 年代から1990 年代の報告によれば,手術に適切なリハビリテーションや装具療法を併用することにより,歩行可能期間の延長を得ることが可能であった3)(エビデンスレベル5).

1990 年代には下肢股関節〜足関節までの多関節拘縮に対し,歩行可能期間中の早期Rideau手術についてのランダム化比較試験が行われた.一時的に歩行期間が延長する例があるものの長期には再発するなど機能が増悪することもあり下肢手術には慎重な意見がみられた4)(エビデンスレベル2).アキレス腱延長単独あるいは後脛骨筋腱延長併用では1〜2 年で再発の危険があり5)(エビデンスレベル5),後脛骨筋腱移行術を加えて背屈筋力を強化するなどの術式の工夫や6)(エビデンスレベル4),術後の装具装着および後療法の重要性7)(エビデンスレベル5)が強調された.わが国でも同様に手術例で拘縮は改善し歩行可能期間が1〜2 年延長したがその後拘縮が再発した8, 9)(エビデンスレベル5).

2000 年代には,単に解剖学的見地から拘縮という要素を論ずるのみならず,機能的見地から歩行全体に対する検討が行われている.DMD では股関節伸展筋と足関節背屈筋で優位に筋力が低下することが歩行能損失の一次予測因子であることが論じられている10)(エビデンスレベル4).他にも3 次元動作解析11)(エビデンスレベル4)やモーメント計測12)(エビデンスレベル

推奨

下肢拘縮手術の適応や効果は何か

Clinical Question 8-4 8.整形外科的治療

8 整 形 外 科 的 治 療

4),筋組成分析13)(エビデンスレベル3)など新しい手法を用いて,早期発見と予防に対するアプローチが検討されつつある.異常歩行を分類し治療効果判定に用いる試みや14)(エビデンスレベル4),早期発見早期介入の試み15)(エビデンスレベル4),健康小児との比較検討16)(エビデンスレベル4)などが報告されている.このような歩行の質の検討の結果,徐々に増悪する多発関節拘縮は,筋力低下に抗い歩行能力を維持するための機能的代償として出現する17)(エビデンスレベル4)という考察が新たに加えられた.関節の固定により立位歩行時の安定性が向上し,少ない筋力を有効な推進力へ変換することが可能である.この観点からは手術的治療により関節拘縮を解除することの必要性は低いと考えられる.

近年行われているステロイド治療は,拘縮に対してアキレス腱延長術を必要とする確率を変化させない,つまり尖足予防効果はないとされ18)(エビデンスレベル4),ステロイド使用の有無と手術適応には関連がないと考えられる.

最新の他疾患を含むメタアナリシスでは,手術的治療による可動域改善効果についてエビデンスは否定されている19)(エビデンスレベル1).しかし前述のように,褥瘡,潰瘍,疼痛や靴の不適合などの障害の存在,座位保持や移乗動作などADL への悪影響,治療上必要な肢位の保持困難など20)(エビデンスレベル4),側弯症21)(エビデンスレベル5)や股関節22)(エビデンスレベル4)への影響があるなど,問題となる変形に対しては,手術的治療による効果が一時的であれ期待される.再発の問題や手術による機能損失などを十分考慮したうえで,利益が損失を上回る事が予測される場合には,十分なインフォームドコンセントを得たうえで手術的治療を考慮してもよいと考えられる23)(エビデンスレベル4).

■文献

1)Siegel IM. Pathomechanics of stance in Duchenne muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 1972; 53: 403–406. 2)Siegel IM. Maintenance of ambulation in Duchenne muscular dystrophy: the role of the orthopedic surgeon. Clin Pediatr (Phila). 1980; 19: 383–388. 3)Bach JR, McKeon J. Orthopedic surgery and rehabilitation for the prolongation of brace-free ambulation of patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 1991; 70: 323–331. 4)Manzur AY, Hyde SA, Rodillo E, et al. A randomized controlled trial of early surgery in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1992; 2: 379–387. 5)Greene WB. Transfer versus lengthening of the posterior tibial tendon in Duchenne’s muscular dystrophy. Foot Ankle. 1992; 13: 526–531. 6)Vignos PJ, Wagner MB, Karlinchak B, et al. Evaluation of a program for long-term treatment of Duchenne muscular dystrophy: experience at the University Hospitals of Cleveland. J Bone Joint Surg Am. 1996; 78: 1844–1852. 7)Seeger BR, Caudrey DJ, Little JD. Progression of equinus deformity in Duchenne muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 1985; 66: 286–288. 8)姜 進,鍋島隆治,平林伸治,ほか.Duchenne muscular dystrophy の下肢拘縮変形に対する外科治療経験.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの臨床病態と遺伝相談及び疫学に関する研究—平成4 年度,1993: p312–315. 9)山田史朗,大竹 進,岩谷道生,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーの下肢手術の経験—Glorion-Rideau変法の3 例—.日本小児整形外科学会雑誌. 2000; 9: 97–101. 10)Bakker JP, De Groot IJ, Beelen A, et al. Predictive factors of cessation of ambulation in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2002; 81: 906–912. 11)D’Angelo MG, Berti M, Piccinini L, et al. Gait pattern in Duchenne muscular dystrophy. Gait Posture. 2009; 29: 36–41. 12)Gaudreault N, Gravel D, Nadeau S. Evaluation of plantar flexion contracture contribution during the gait of children with Duchenne muscular dystrophy. J Electromyogr Kinesiol. 2009; 19: e180–e186.

13)Skalsky AJ, Han JJ, Abresch RT, et al. Assessment of regional body composition with dual-energy X-ray absorptiometry in Duchenne muscular dystrophy: correlation of regional lean mass and quantitative strength. Muscle Nerve. 2009; 39: 647–651. 14)Sienko TS, Buckon CE, Nicorici A, et al. Classification of the gait patterns of boys with Duchenne muscular dystrophy and their relationship to function. J Child Neurol. 2010; 25: 1103–1109. 15)Doglio L, Pavan E, Pernigotti I, et al. Early signs of gait deviation in Duchenne muscular dystrophy. Eur J Phys Rehabil Med. 2011; 47: 587–594. 16)Ganea R, Jeannet PY, Paraschiv-Ionescu A, et al. Gait assessment in children with duchenne muscular dystrophy during long-distance walking. J Child Neurol. 2012; 27: 30–38. 17)Gaudreault N, Gravel D, Nadeau S, et al. Gait patterns comparison of children with Duchenne muscular dystrophy to those of control subjects considering the effect of gait velocity. Gait Posture. 2010; 32: 342– 347. 18)Dooley JM, Gordon KE, MacSween JM. Impact of steroids on surgical experiences of patients with duchenne muscular dystrophy. Pediatr Neurol. 2010; 43: 173–176. 19)Rose KJ, Burns J, Wheeler DM, et al. Interventions for increasing ankle range of motion in patients with neuromuscular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (2): CD006973. 20)Hsu JD, Jackson R. Treatment of symptomatic foot and ankle deformities in the nonambulatory neuromuscular patient. Foot Ankle. 1985; 5: 238–244. 21)Goertzen M, Baltzer A, Voit T. Clinical results of early orthopaedic management in Duchenne muscular dystrophy. Neuropediatrics. 1995; 26: 257–259. 22)Chan KG, Galasko CS, Delaney C. Hip subluxation and dislocation in Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop B. 2001; 10: 219–225. 23)Williams EA, Read L, Ellis A, et al. The management of equinus deformity in Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Br. 1984; 66: 546–550.

採択文献 51議決結果 可25否0要修正0

8 整 形 外 科 的 治 療

❶歩行能喪失により骨脆弱性が進行した場合,軽微な外力で骨折する例が存在するた

め,体位交換や移乗などの介助時には常に愛護的動作を心がけることが重要である(グレードB,エビデンスレベル5). ❷カルシウム,ビタミンD(特に血中のビタミンD 濃度の低下例では)およびビタミン

K は小児,成人ともに骨密度増加効果があり,骨代謝改善の観点から勧められる(グレードB,エビデンスレベル4).ビスホスホネート製剤は成人の骨密度低下例に有効である(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)についての骨折予防の知見は乏しいが骨密度は低値であることが確認されている.骨密度低値は骨折の強い危険因子のひとつであるため以下に述べる対応が必要である.

■解説・エビデンス

DMD では骨折の治癒機転は正常とされる1)(エビデンスレベル4).骨折をきたす要因として,外的要因(環境,外力など)および内的要因(骨脆弱性,ステロイド治療の副作用など)があげられる.骨脆弱性については疾患による不動と筋力低下の影響が大きいと考えられる.それぞれの要因への対策が有用である.

1)外的要因への対応

DMD の上下肢骨折は,歩行可能者が転倒するか,車椅子使用者が転落または移乗介助時に受傷することが多く,主に下肢骨折を罹患しやすい.上肢の骨折は短下肢装具(knee-ankle-foot orthosis:KAFO)使用者に多い.骨折を罹患した2 割の患者において,ADL が低下する1)(エビデンスレベル4).

大腿骨骨折の検討では転落が原因として多い.歩行可能者ではギプス治療,非歩行者では短期間の軽い固定で除痛を得た.非歩行者では骨折転位はほとんどみられなかった.骨折の治癒過程は正常であった2)(エビデンスレベル5).

わが国の症例集積研究において単一医療機関入院患者の21 年間の後方視調査により128 例中19 例26 骨折がみられた.骨折の原因として転倒転落のほか,リハビリテーションや体位交換,移乗などの被介助時の問題があげられたが,受傷原因の不明の場合もあった.さらに,転位が起こりにくく疼痛の訴えが少ないため骨折発生が数日間発覚しなかった事例が存在した3)(エビ

推奨

骨折の予防はどのようにしたらよいか

Clinical Question 8-5 8.整形外科的治療

デンスレベル4).

2)内的要因への対応

1ステロイド未治療者の骨代謝DMD では筋力が小児期から一般小児に比し低値を示し,骨の十分な成長を阻害し低身長と低骨代謝状態を呈する4)(エビデンスレベル5).わが国の症例検討では中手骨骨密度は荷重の影響が少なく比較的進行期まで手の運動が可能なため年齢とともに増加し,骨吸収マーカーは11〜12 歳頃の骨の成長期と活動性が低下する成人以降の27〜28 歳頃に増加する二峰性を示し5) (エビデンスレベル4),年齢と病期により低骨密度に至る病態が異なることが示唆された.

2ステロイド治療者の骨代謝DMD の骨密度は同年代平均値より低値を示しステロイド治療者ではさらに低値を示した.ステロイド使用有無に伴う骨密度の差は脊椎でのみ有意であり,累積投与量依存性であった6) (エビデンスレベル4).海外のステロイド治療症例の集積研究において骨代謝マーカーは形成,吸収とも低下しており,低骨代謝回転型の骨密度低値を示した7)(エビデンスレベル4).

3ステロイドに関連した骨折DMD 患者のステロイド使用について,治療群(連日投与)75 例(16.9±5.6 歳,6.1〜30.5 歳)と非治療群68 例(14.4±8.1 歳,1.1〜39.6 歳)を3 年間追跡した症例集積研究において,9 歳以上の症例を検討した結果,骨折は治療群で多く(治療群38.7%vs. 非治療群26.5%),年間発生率はそれぞれ治療群0.08%vs. 非治療群0.03%であった.部位は治療群では84.9%が下肢骨折であるのに対し,非治療群では上肢骨折と下肢骨折がほぼ同率であった(治療群52.5%vs. 非治療群47.2%).椎体骨折は非治療群には発生せず治療群32%にみられた.歩行可能期間中の骨折罹患は治療群50.94%,非治療群62.75%,骨折を機に歩行能力を喪失した症例は治療群で40.7%,非治療群3.1%だった8)(エビデンスレベル4).

8 年間の追跡研究にて,下肢骨折はステロイド治療の有無に関係なく25%程度に,椎体骨折はステロイド治療群においてのみ20%に発生した.歩行可能期間中の骨折は治療群で77%,未治療群で58%であった9)(エビデンスレベル4).

4低骨密度状態に対する治療DMD 単独の研究において,ビタミンD とカルシウム併用10)(エビデンスレベル4)およびビタミンD とビタミンK の併用11)(エビデンスレベル5)により骨密度が増加した,ステロイド治療中の患者に対し,ビスホスホネート製剤であるアレンドロネートの使用にて1〜2 年は骨密度が維持または増加し,投与期間中に大きな副作用はみられなかった12)(エビデンスレベル5).また週1 回製剤においても同様であった13)(エビデンスレベル4),他疾患を含むステロイド治療中の小児患者を対象にしたビスホスホネート製剤の無作為比較試験では短期には骨密度増加のエビデンスが得られている14)(エビデンスレベル2)が,長期効果については不明である.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

骨脆弱性骨折において問題となる骨強度は,骨密度と骨質により規定されるa, b).DMD にみられる骨皮質の菲薄化と長管骨径の増大は,強度を保つことを目的とした生理的変化であり低骨密度者に共通し疾患特異的ではない.骨密度増加は必ずしも骨折予防効果に直結するとは限らないことにも注意が必要であるc).

成人のステロイド性骨粗鬆症についてはビスホスホネートが第一選択薬であるa).しかし,ス

8 整 形 外 科 的 治 療

テロイド性骨粗鬆症では骨吸収が抑制され低骨代謝回転となる傾向が指摘されている.低骨代謝回転型では骨密度低下に比し骨質の劣化が優位であり,骨折を経験していても骨密度は正常範囲であることも多い.DMD では病期や年齢,治療により骨代謝動態が変化するため,安易に骨密度のみを骨折予防の指標とするのではなく,身体症状や骨代謝マーカーなどを参考にし,骨代謝治療薬の薬理作用を十分考慮する必要があるd, e).

骨代謝マーカーの一覧を表1 に示すb).尿中クレアチニンによる補正を要し,全身の骨格筋量の影響を受ける項目がある点は注意を要する.

骨代謝については閉経前後女性を対象としたエビデンスが蓄積されつつあるが,いまだ不明な点も多く,DMD においても今後も継続して知見を収集する必要がある.薬物治療による骨折予防効果の検証には長期的な情報収集が必要であり,多施設共同研究など更なる研究の成果が期待される.

表1 骨代謝マーカー一覧

マーカーの種類略語検体測定法保険適用の

注意点腎機能の影響食事の

影響尿中クレアチニン

の影響

骨形成マーカーオステオカルシンOC血清IRMA intactOC:未承認(+)

血清ECLIA N-Nid OC:未承認

骨型アルカリホスファターゼBAP血清EIA (-)(-)

血清CLEIA (-)(-)

I型プロコラーゲン-N- プロペプチドP1NP血清RIA intact P1NP (-)(-)

血清ECLIA total P1NP:未承認(-)(-)

骨吸収マーカーピリジノリンPYD尿HPLC未承認(+)(+)

デオキシピリジノリンDPD尿HPLC・EIA・CLEIA HPLC:未承認(+)(+) (+) I型コラーゲン架橋N- テロペプチドNTX血清(+)

尿EIA・CLEIA CLEIA(尿):未承認(+)(+) (+)

I型コラーゲン架橋C- テロペプチドCTX血清・血漿EIA・ECLIA ECLIA(血清):未承認・開発中(+)(+)

尿EIA・ECLIA (+)(+) (+)

酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ-5b TRACP-5b血清・血漿EIA (-)(-)

骨マトリックス関連マーカー低カルボキシル化オステオカルシンucOC血清ECLIAビタミンK2 の治療選択・経過観察目的で承認(-)

ペントシジン-血漿・尿HPLC未承認,一部の腎機能低下疾患で承認(+)

血漿・尿EIA未承認・開発中

ホモシステインHCY血漿・尿HPLC・酵素・CLIA未承認,心疾患,ホモシスチン尿症,葉酸・ビタミンB12 欠乏症で承認

RIA:radio immunoassay,IRMA:immunoradiometric assay,EIA:enzyme immunoassay,CLEIA: chemiluminescent enzyme immunoassay,ECLIA:electrochemiluminescent immunoassay

■文献

1)McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al. Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol. 2002; 44: 695–698. 2)Hsu JD, Garcia-Ariz M. Fracture of the femur in the Duchenne muscular dystrophy patient. J Pediatr Orthop. 1981; 1: 203–207. 3)畑野栄治,升田慶三,三好和雄,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー症患者の骨折—主として原因について—.総合リハビリテーション. 1987; 15: 41–45. 4)Nagel BH, Mortier W, Elmlinger M, et al. Short stature in Duchenne muscular dystrophy: a study of 34 patients. Acta Paediatr. 1999; 88: 62–65. 5)永田明子,斉藤峰輝,神里尚美,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者における廃用性骨萎縮を反映する骨代謝マーカーの検討.国療沖縄病院医学雑誌. 1997; 18: 68–71. 6)Bianchi ML, Mazzanti A, Galbiati E, et al. Bone mineral density and bone metabolism in Duchenne muscular dystrophy. Osteoporos Int. 2003; 14: 761–767. 7)Söderpalm AC, Magnusson P, Ahlander AC, et al. Bone markers and bone mineral density in Duchenne muscular dystrophy. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2008; 8: 24. 8)King WM, Ruttencutter R, Nagaraja HN, et al. Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2007; 68: 1607–1613. 9)Houde S, Filiatrault M, Fournier A, et al. Deflazacort use in Duchenne muscular dystrophy: an 8-year follow-up. Pediatr Neurol. 2008; 38: 200–206. 10)Bianchi ML, Morandi L, Andreucci E, et al. Low bone density and bone metabolism alterations in Duchenne muscular dystrophy: response to calcium and vitamin D treatment. Osteoporos Int. 2011; 22: 529–539. 11)大澤真木子,中野和俊,岩松利至,ほか.筋ジストロフィーの遺伝相談法及び病態に基づく治療法の開発に関する研究—筋ジストロフィーにおける骨代謝障害に対する活性型vitamin D3,K2 併用投与の検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成12 年度,2002: p21. 12)Hawker GA, Ridout R, Harris VA, et al. Alendronate in the treatment of low bone mass in steroid-treated boys with Duchennes muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 2005; 86: 284–288. 13)Apkon S, Coll J. Use of weekly alendronate to treat osteoporosis in boys with muscular dystrophy. Am J Phys Med Rehabil. 2008; 87: 139–143. 14)Ward L, Tricco AC, Phuong P, et al. Bisphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4): CD005324.

【参考資料】

a)骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会(日本骨粗鬆症学会,日本骨代謝学会,骨粗鬆症財団).骨粗鬆症の予防とガイドライン2011 年版,ライフサイエンス出版,東京,2011. b)日本骨粗鬆学会.骨代謝マーカー検討委員会.骨粗鬆症診療における骨代謝マーカーの適正使用ガイドライン2012 年版.Osteoporosis Japan 2012; 20(別冊) c)Seeman E. Bone quality: the material and structural basis of bone strength. J Bone Miner Metab. 2008; 26: 1–8. d)Soen S. [Glucocorticoid-induced osteoporosis : treatment update]. Clin Calcium. 2012; 22: 229–235. e)Weinstein RS. Clinical practice. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Med. 2011; 365: 62–70.

採択分類 48議決結果 可23否0要修正2

8 整 形 外 科 的 治 療

❶骨折治療においては一般的な骨脆弱性骨折と同様に,骨折タイプ,骨脆弱性の程度,

ADL,QOL などを考慮して治療法を選択する(グレードB,エビデンスレベル4). ❷骨折の可能性を示唆する皮下血腫や腫脹が局所にみられる場合,単純X 線撮影や断

層撮影,超音波検査,CT,MR など,何らかの画像診断を用いて積極的に骨折の有無を確認する(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者でみられる骨折では,筋力低下により転位が少なく外表から変形が確認しづらい.また,筋スパスムを起こしにくく疼痛が軽度なため,発見が遅れる場合がある.

■解説・エビデンス

骨折の治癒機転に問題はないとされ1)(エビデンスレベル4), 2)(エビデンスレベル5),一般の骨脆弱性骨折と同様に,骨折タイプ,骨脆弱性の程度,ADL,QOL などを考慮して治療法を選択する.文献上はほとんどが保存治療を行っている1)(エビデンスレベル4), 3)(エビデンスレベル5).これは転位が少ないため手術が不要な場合が多く,また骨脆弱性により手術リスクのほうが大きいためと思われる.

内固定,外固定とも治療の際にはDMD 患者が元来関節拘縮をきたしやすい点に十分留意するべきである.適切な早期リハビリテーション介入が望まれる.

わが国の症例集積研究において単一医療機関入院患者の21 年間の後方視調査により128 例中19 例26 骨折がみられた.骨折の原因として転倒転落のほか,リハビリテーションや体位交換,移乗などの被介助時の問題があげられたが,受傷原因の不明の場合もあった.さらに,骨折があっても筋力が低いために転位が起こりにくく疼痛の訴えが少ないため,骨折発生が数日間発覚しなかった事例が存在した4)(エビデンスレベル4).皮下血腫や腫脹が局所にみられる場合は,不顕性骨折の存在が示唆されるため,単純X 線撮影や断層撮影,超音波検査,CT,MRI など,何らかの画像診断を用いて積極的に骨折の有無を確認する必要がある.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

骨折の一般的治療については,従来行われてきた外固定や観血的整復内固定の他に,超音波骨折治療の有用性が確認されており,わが国でもすでに手術後の四肢骨折や難治性骨折に対し保険上の認可がなされているa).また,薬物療法や再生医療も展開される余地がありb),今後の

推奨

骨折治療における注意点は何か

Clinical Question 8-6 8.整形外科的治療

研究の進歩とともにDMD の骨折に対しても新たな治療戦略が創出されることを期待する.

■文献

1)Hsu JD, Garcia-Ariz M. Fracture of the femur in the Duchenne muscular dystrophy patient. J Pediatr Orthop. 1981; 1: 203–207. 2)藤本輝世子,山形恵子,関谷明子.筋ジストロフィー症にみる骨折の治療.東京女子医科大学雑誌. 1983; 53: 525–527. 3)升田慶三,畑野栄治,ほか.筋ジストロフィー症患者の骨折について.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の療護に関する臨床および心理学的研究—昭和60 年度,1986: p4–6. 4)畑野栄治,升田慶三,三好和雄,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー症患者の骨折—主として原因について—.総合リハビリテーション. 1987; 15: 41–45.

【参考資料】

a)Snyder BM, Conley J, Koval KJ. Does low-intensity pulsed ultrasound reduce time to fracture healing? a meta-analysis. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2012; 41: E12–E19. b)Pietrogrande L, Raimondo E, Fossali A, et al. Biological and pharmacological factors influencing the frac-

ture healing. Aging Clin Exp Res. 2011; 23 (2 Suppl): 65–68.

採択文献 21議決結果 可25否0要修正0

9.麻酔・鎮静

❶術前に心臓機能と呼吸機能の評価を行い,最善の状態となるように治療内容の調整

を行う(グレードA,エビデンスレベル4). ❷使用する麻酔薬の種類に注意する(グレードB,エビデンスレベル4). ❸鎮静処置は,十分なモニタリングと安全対策のもとに行う(グレードA,エビデンス

レベル4). ❹術後も栄養評価を行って最適な栄養状態とし,嚥下障害に対処する(グレードB,エ

ビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者は,進行に伴って生じる心臓機能と呼吸機能の障害などにより,全身麻酔や鎮静の処置に際してリスクが増加する1).一方,近年の集学的治療によって,DMD 患者の生命予後は改善し,処置を必要とする症例が増えてきている1).全身麻酔や鎮静を受けるDMD 患者のケアの指針を示すことと,患者と家族に情報を提供することが本CQ 設定の目的である.

■解説・エビデンス

DMD 患者は,病気の進行に伴い呼吸機能障害を呈するようになるため,鎮静や全身麻酔により合併症のリスクが高まる.このため,鎮静または全身麻酔の処置を行う前に,経皮的酸素飽和度(percutaneous oxygen saturation:SpO2),努力性肺活量(forced vital capacity:FVC),咳のピークフロー(peak cough flow:PCF),最大呼気圧(maximum expiratory pressure:MEP)を測定し,麻酔科や呼吸器科からコンサルテーションを受ける必要がある1)(エビデンスレベル4).SpO2<95%である場合には,炭酸ガス分圧を測定する必要がある1).FVC<50%はリスクの増大,FVC<30%は高リスクであることを意味するので,非侵襲的換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)の術前トレーニングを考慮する1, 2)(エビデンスレベル4). PCF<270 L/min あるいはMEP<60cmH2O の場合には,有効な咳を出せないリスクがあるので,機械による咳介助(mechanical in-exsufflation:MI-E)などの術前トレーニングを行う1, 3, 4) (エビデンスレベル4).リスクの高い例には,術後,抜管から直接NPPV を行うなどの呼吸補助を考える1).術後の無気肺や肺炎にも注意が必要である.

同様に,心臓機能障害を伴う例では,周術期の低酸素血症などにより,心臓に有害事象が及ぶリスクが高まるため,術前に専門医による臨床評価を行い,治療の内容を最適な状態にしておく1, 5)(エビデンスレベル4).心臓機能に関するリスクの判断は手術の侵襲によっても異なり,

推奨

全身麻酔や鎮静を行ううえで全身管理や呼吸管理上注意すべき点は何か

Clinical Question 9-1 9.麻酔・鎮静

9 麻 酔 ・ 鎮 静

術前の心電図や心エコーの検査結果が正常でも術中に急性心不全を発症することもある6)(エビデンスレベル4)ため,専門医のコンサルテーションを得るべきである1).

使用薬剤が特定されていないが,DMD 200 家系,444 麻酔に関するアンケート調査で,全身麻酔に際して心停止が生じた頻度は正常小児人口の1:1,000〜3,000 に対してDMD では1:33だったとの報告がある7)(エビデンスレベル4).ここでは,横紋筋融解や心停止などの重篤な合併症を生じたのは吸入麻酔薬とサクシニルコリンを使用した未診断の幼い小児に限られたと報告されている.筋疾患が疑われる患者では,術前に確定診断がなされたうえで,心肺機能の保たれている時期に手術を設定し,安全な麻酔管理を行うことも考慮することが重要である1).

最近では,DMD 患者に対する全身麻酔として,静脈麻酔薬を使用する傾向にある.サクシニルコリンをはじめとする脱分極性筋弛緩剤によって,横紋筋融解や悪性高熱様の合併症を生じるとの報告があるので,脱分極性筋弛緩薬の使用は避けたほうがよい1, 8)(エビデンスレベル4).非脱分極性筋弛緩薬でDMD に特異的な合併症が生じるとのエビデンスはないが,神経筋ブロックからの回復が遅れるとの報告があるので,使用する場合には十分注意する9, 10)(エビデンスレベル3).また,ハロタン・インフルラン・セボフルランなどの吸入麻酔薬により,高熱・横紋筋融解のリスクが増加し,高カリウム血症や心停止を生じるとの報告があるので,吸入麻酔薬の使用は避けたほうがよい1, 11)(エビデンスレベル4).

術前の栄養状態を良好な状態にすることは大切であるが,術後においても,栄養不良による病状悪化例があるので,栄養評価による栄養状態の最適化と嚥下障害への対処が必要である1, 12) (エビデンスレベル4).

鎮静に際しては,十分なモニタリングと安全対策が必要である1).鎮静に用いる薬剤は,小児に関するエビデンスが乏しく,呼吸抑制や心毒性を有する薬剤もあるので,心臓機能や呼吸機能の低下がみられるDMD 患者への投与には注意が必要である.ミダゾラムは,呼吸および循環動態の連続的な観察が行える状況においてのみ使用し,蘇生措置に必要な物品を用意しておく.チオペンタールナトリウムおよびチアミラールナトリウムは,重症心不全患者への投与は禁忌であり,筋ジストロフィー患者には慎重に投与することとされている.ジアゼパムは,呼吸抑制や舌根沈下による気道の閉塞が注意点として指摘されているので,呼吸状態についての経時的な観察が必要と考えられる(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

鎮静や全身麻酔の実施にあたっては,麻酔や手術の必要性,リスクを十分に説明し,患者と家族の同意を得る必要がある.

■文献

1)Birnkrant DJ, Panitch HB, Benditt JO, et al. American College of Chest Physicians consensus statement on the respiratory and related management of patients with Duchenne muscular dystrophy undergoing anesthesia or sedation. Chest. 2007; 132: 1977–1986. 2)Harper CM, Ambler G, Edge G. The prognostic value of pre-operative predicted forced vital capacity in corrective spinal surgery for Duchenne’s muscular dystrophy. Anaesthesia. 2004; 59: 1160–1162. 3)Bach JR, Saporito LR. Criteria for extubation and tracheostomy tube removal for patients with ventilatory failure: a different approach to weaning. Chest. 1996; 110: 1566–1571. 4)Bach JR, Ishikawa Y, Kim H. Prevention of pulmonary morbidity for patients with Duchenne muscular dystrophy. Chest. 1997; 112: 1024–1028.

5)American Academy of Pediatrics Section on Cardiology and Cardiac Surgery. Cardiovascular health supervision for individuals affected by Duchenne or Becker muscular dystrophy. Pediatrics. 2005; 116: 1569–1573. 6)Schmidt GN, Burmeister MA, Lilje C, et al. Acute heart failure during spinal surgery in a boy with Duchenne muscular dystrophy. Br J Anaesth. 2003; 90: 800–804. 7)Breucking E, Reimnitz P, Schara, et al. Anesthetic complications: the incidence of severe anesthetic complications in patients and families with progressive muscular dystrophy of the Duchenne and Becker types. Anaesthesist. 2000; 49: 187–195. 8)Larsen UT, Juhl B, Hein-Sörensen O, et al. Complications during anaesthesia in patients with Duchenne’s muscular dystrophy (a retrospective study). Can J Anaesth. 1989; 36: 418–422. 9)Schmidt J, Muenster T, Wick S, et al. Onset and duration of mivacurium-induced neuromuscular block in patients with Duchenne muscular dystrophy. Br J Anaesth. 2005; 95: 769–772. 10)Wick S, Muenster T, Schmidt J, et al. Onset and duration of rocuronium-induced neuromuscular blockade in patients with Duchenne muscular dystrophy. Anesthesiology. 2005; 102: 915–919. 11)Yemen TA, McClain C. Muscular dystrophy, anesthesia and the safety of inhalational agents revisited; again. Paediatr Anaesth. 2006; 16: 105–108. 12)Iannaccone ST, Owens H, Scott J, et al. Postoperative malnutrition in Duchenne muscular dystrophy. J Child Neurol. 2003; 18: 17–20.

【参考資料】

a)日本麻酔学会.麻酔薬および麻酔関連薬使用ガイドライン,第3 版第2 訂,2012.

採択文献 18議決結果 可21否0要修正0

9 麻 酔 ・ 鎮 静

❶局所麻酔に関して,疾患特有の合併症を生じるとのエビデンスはない.一般的注意

事項に従って,局所麻酔を実施するべきである(グレードB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

近年,集学的治療によってデュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者の生命予後は改善し,処置を必要とする症例が増えてきている.DMD 患者のケアに携わる臨床医に局所麻酔を実施するに際して配慮すべき点を助言することと,患者と家族に局所麻酔に関する情報を提供するのが,本CQ 設定の目的である.

■解説・エビデンス

検索し得た範囲で,局所麻酔薬によりDMD 特有の合併症を生じるとの報告はない.後ろ向き研究により,DMD 患者に対して局所麻酔を施行した例を調べた報告では,局所麻酔による合併症は認められなかった1)(エビデンスレベル4).また,DMD 小児に対するブピバカインを用いた硬膜外麻酔における血行動態に関する検討で,副作用や薬物血中濃度に問題はなく,一般の小児と同様,安全に使用できたとの報告がある2)(エビデンスレベル3).

DMD 患者に対する局所麻酔は,一般的な注意事項に従って実施すべきである.局所麻酔薬によるアレルギー反応はまれだが,アナフィラキシー反応が発生した場合には生命にかかわるので,注意が必要である.アドレナリンなどの血管収縮薬を添加することにより,投与部位の血管収縮・作用時間の延長などの効果が得られるが,手指などの終末動脈の付近,側副血行路に乏しい部位では循環障害を生じる可能性があり使用を避ける.また,心不全例では動悸や不整脈を誘発する場合があるので注意する.

局所麻酔における急性中毒は,血管内への薬液誤投与や過量投与が原因となるので,血液の逆流がないことを確認し,ゆっくりと投与する.局所麻酔薬が筋肉内に誤投与されると,筋細胞の壊死が生じるので,筋生検においては,注意する(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

局所麻酔により処置を行う際に,鎮静の必要がある場合は,CQ 9–1 を参照されたい.

推奨

局所麻酔を行ううえで注意すべき点は何か

Clinical Question 9-2 9.麻酔・鎮静

■文献

1)Larsen UT, Juhl B, Hein-Sörensen O, et al. Complications during anaesthesia in patients with Duchenne’s muscular dystrophy (a retrospective study). Can J Anaesth. 1989; 36: 418–422. 2)Murat I, Esteve C, Montay G, et al. Pharmacokinetics and cardiovascular effects of bupivacaine during epidural anesthesia in children with Duchenne muscular dystrophy. Anesthesiology. 1987; 67: 249–252.

【参考資料】

a)花岡一雄,ほか.臨床麻酔学全書,真興交易医書出版部,東京,2002. b)Miller RD. Miller’s Anesthesia, 6th Ed, Elsevir, 2004.

採択文献 14議決結果 可21否0要修正0

10.食にかかわるケア

❶食事量の減少や偏食により,低栄養や栄養素の不足を起こすことがあるので,定期

的に摂取量の確認や栄養状態の評価が必要である(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

栄養管理は様々な治療の基盤となり重要である.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は,栄養を貯蔵する役割である骨格筋が著明に減少し,栄養素の摂取量の過不足による影響を受けやすい.栄養状態の悪化は,身体機能の低下を招き,さらに摂取量を減少させる悪循環に陥りやすい.栄養の過剰・不足を早期に把握し,包括的・継続的な栄養管理を行うことが望ましい.

■解説・エビデンス

障害度の高いDMD 患者ほどエネルギーおよび蛋白質摂取量が少ない傾向にある1)(エビデンスレベル4).換気能低下による食欲低下は,摂取量減少の要因のひとつと考えられる.また,嚥下機能障害が要因となり,摂取量減少に至る場合がある(CQ 10–4 参照).偏食は,低栄養や特定の栄養素の摂取不足を助長する.

DMD の低栄養は特異的な症状に乏しいため,定期的に摂取量の確認や栄養状態の把握を行い,早期に栄養素の摂取不足や低栄養の可能性を診断することが必要である.外来受診時,自宅や学校における食事摂取状況を,患者と家族から定期的に聴取する.入院治療中には食事の摂食量を把握することに加え,入院前の在宅における食事状況を確認する.食事量把握にあたっては,管理栄養士と連携を図り,摂取量の減少や特定の栄養素の不足がないか確認することを勧める.栄養状態の評価は,体重や体組成(CQ 10–2 参照),骨密度,血液検査(CQ 3–2 参照)などで行う.エネルギーや蛋白質などの摂取不足は,低アルブミン血症や体重減少を引き起こす場合がある1, 2)(エビデンスレベル4).血液中のアルブミン,プレアルブミンは,栄養指標として有用である3)(エビデンスレベル4).

DMD で定期的な摂取量の評価が必要な栄養素は,蛋白質,カルシウム,ビタミンD,鉄である(必要なエネルギー摂取量についてはCQ 10–2 参照).DMD では体重あたりの蛋白質摂取量が健常者のそれを上回っていても低アミノ酸血症を呈することが多く,蛋白質の必要量が増加している可能性が指摘されている4〜6)(エビデンスレベル4).蛋白質の必要量は,エネルギー摂取量の充足の程度に大きく影響を受けるため,エネルギー摂取量の不足しているDMD 患者は,蛋白質不足を起こしやすいと考えられる.蛋白質の摂取量を増加させ,低アミノ酸血症が改善

推奨

栄養管理で注意する点は何か

Clinical Question 10-1 10.食にかかわるケア

儗食にかかわるケア

した報告もある5).蛋白質摂取量の増加には,ヨーグルトやチーズなど乳製品を間食に取り入れるなどの方法がある.

骨折・骨粗鬆症の予防や,ステロイド治療の副作用を考慮し,食事からのビタミンD,ビタミンK,カルシウムの摂取が十分になされるよう注意する(CQ 8–5 参照).日本人の食事摂取基準a)に示されている各年代における,カルシウムの推奨量とビタミンD およびビタミンK の目安量を参考に,食事から不足なく摂取できるようにする.日本で行われた食事調査では,入院しているDMD 患者は,鉄の摂取量が日本人の食事摂取基準に示された基準値の85%程度に低下していることが報告されている7)(エビデンスレベル4).蛋白質の総摂取量が少ない場合,鉄が不足する傾向にあり,筋肉に蓄えられるその他栄養素の欠乏にも注意が必要である.

これらの不足しやすい栄養素の摂取には,まず,食事内容の改善が必要である.それには,幼少期から患者や患者の家族に定期的な食育も含めた栄養指導が必要である.摂取量の確保が困難なときには,補食・補助食品(濃厚流動食・サプリメントなど)を追加することを検討8)(エビデンスレベル5)する.食事摂取量の確保には,呼吸不全への対応,摂食・嚥下機能の評価およびそれに合わせた食物形態の調整(CQ 10–4,10–5 参照)など,多職種と連携した包括的な栄養サポートが重要である.

食品成分であるクレアチンをサプリメントとして短期および中期に投与するとDMD 患者の筋力を増加させることが示されている9)(エビデンスレベル1).しかし,長期的な効果や安全性についてはさらなる検討が必要と思われる.その他に,L アルギニン,分岐鎖アミノ酸,ロイシン,グルタミンなどのアミノ酸,緑茶抽出物,ポリフェノール化合物,ビタミンE,CoQ10などの有効性が検討されているが,多量に摂取した際の効果と安全性について,明確な結論は出ていない.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

いずれの栄養素においても,摂取量不足の補正だけではなく,摂取過剰に注意し,栄養バランスの偏りがないように栄養管理する必要がある.

■文献

1)平野久美子,坂本吉正,板垣泰子.Duchenne 型筋ジストロフィー児におけるエネルギーおよび蛋白質摂取量の実態と栄養状態との関連.日本小児科学会雑誌. 1987; 91: 1333–1340. 2)小原 仁,冨手保果,工藤真明,ほか.成人のDuchenne 型筋ジストロフィー患者におけるエネルギー充足率と栄養指標との関係の検討.医療. 2011; 65: 517–523. 3)Shimizu-Fujiwara M, Komaki H, Nakagawa E, et al. Decreased resting energy expenditure in patients with Duchenne muscular dystrophy. Brain Dev. 2012; 34: 206–212. 4)Okada K, Manabe S, Sakamoto S, et al. Protein and energy metabolism in patients with progressive muscular dystrophy. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1992; 38: 141–154. 5)新山喜昭,大中政治,坂本貞一,ほか.PMD 患者に対する大豆たん白質ペプチド(SPT-5)含有ゼリーの補足効果.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の療養と看護に関する臨床的,心理学的研究—平成元年度,1990: p196–198. 6)松家 豊,新居さつき,藤原育代,ほか.PMD 患者の栄養摂取量—D 型患者とLG 型患者の比較—.厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィー症の療護に関する臨床および心理学的研究—昭和59年度,1985: p271–274. 7)小長谷正明,宮崎とし子,池田 薫,ほか.筋ジストロフィー(PMD)エネルギー所要量の一試案—全国食事摂取量調査との比較—.厚生労働省精神・神経疾患研究委託費筋ジストロフィーの療養と自立支援のシステム構築に関する研究総括研究報告書—平成17–19 年度,2008: p289–292. 8)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy,

part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 9)Kley RA, Tarnopolsky MA, Vorgerd M. Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD004760

【参考資料】

a)日本人の食事摂取基準日本人の食事摂取基準〈2010 年版〉厚生労働省「日本人の食事摂取基準」策定検討

会報告書

採択文献 73議決結果 可17否0要修正4

儗食にかかわるケア

❶肥満は,身体活動量の低下,基礎代謝量の低下,ステロイド治療,エネルギー摂取

量の過剰など多要因によって生じる.摂取エネルギーの見直し,食習慣の是正,栄養バランスの改善のため,幼少期から患者や患者の家族に栄養指導を行う(グレードB,エビデンスレベル4). ❷るいそうは,代謝量の亢進(呼吸機能の低下時など),摂取量の減少,嚥下機能障害

など多要因によって生じる.味付けや食物形態などの調理の工夫や,補食・補助食品などを利用した頻回食によりエネルギーと蛋白質の摂取量を増加させる(グレードB,エビデンスレベル4). ❸食事量や食事内容が適正かどうかは,定期的に体重(可能ならば身長も)測定し,年

齢,体重の変化,病気の進行,治療内容を考慮したうえで判断する(グレードB,エビデンスレベル4). ❹肥満やるいそうの判定は,年齢や測定の可否などを考慮して,体格指数(body

mass index:BMI),体脂肪量の評価,健常人の成長曲線との比較など複数の指標を参考にすることが望ましい(グレードB,エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の肥満は,身体の負担や運動性の低下,睡眠時無呼吸症候群(CQ 6–1 参照)などの原因になりうる.また,るいそうは,上腸間膜動脈症候群・急性胃拡張・イレウス(CQ 10–9 参照)などの原因になりうる. DMD における体重管理は,栄養状態の有用な指標であるとともに,合併症管理,各種治療薬の投与量決定,そしてステロイド治療の副作用を考慮するうえで重要である.

■解説・エビデンス

1)肥満

DMD の出生時の身長・体重は正常であり1)(エビデンスレベル4),体重が増加傾向になる時期は,7 歳および13 歳とされる2)(エビデンスレベル3).肥満の原因として,骨格筋の減少による基礎代謝量の低下3, 4)(エビデンスレベル4)や身体活動量の減少5)(エビデンスレベル3)が考えられている.また,ステロイド治療中はその副作用として肥満が生じうる(CQ 5–3 参照).

肥満の予防には,幼少期から患者や患者家族に食育を含めた栄養指導が必要である.肥満の改善には管理栄養士が介入し,日常の食事量や食事内容だけでなく,清涼飲料を飲む量や菓子類の間食頻度,インスタント食品などの摂取頻度など,食習慣全般を見直すことが望ましい.

推奨

理想的な体重コントロールのための食事はどのようなものか

Clinical Question 10-2 10.食にかかわるケア

2)るいそう

DMD は食事の摂取量の減少が原因でるいそうになる場合がある(CQ 10–1 参照).そして,思春期の一時的な基礎代謝量増加6)(エビデンスレベル4)や呼吸不全状態での自発呼吸によるエネルギー消費量の増加7)(エビデンスレベル4)が,エネルギー摂取量の不足を助長する.通常,エネルギー摂取量が不足した場合,筋肉内のグリコーゲンを利用するが,DMD では筋萎縮のためグリコーゲン貯蔵能力が低下しており,グリコーゲンが枯渇し,体蛋白質の異化亢進やケトーシスを起こしやすい.

るいそうになってから食事摂取量を増加させるのは困難なことが多く,味付けや嚥下機能にあった食物形態の工夫など,早期対応が重要である.食事回数を1 日4〜6 回に増やす頻回食を勧め,高エネルギー・高蛋白質の補助食品の活用も考慮する.栄養状態回復のためには,経口摂取にこだわり過ぎることなく,必要に応じて経管栄養を検討する(CQ 10–6,10–7 参照).なお,急激な体重減少の治療として炭水化物を多く含んだ中心静脈栄養を過剰に投与すると,血中の炭酸ガス分圧が上昇し,人工呼吸器管理の患者であっても呼吸状態が悪化した症例が報告されており,注意が必要である8)(エビデンスレベル4).

3)適正な体重の管理

DMD は13 歳頃まで健常児と同程度の身長発育があり9)(エビデンスレベル4),この年代までは健常児の身長体重成長曲線(日本小児内分泌学会・日本成長学会)を参考とした体重管理が可能である.身長と体重を定期的に測定し,体重増加を伴わない身長の伸びや過剰な体重増加を早期に発見する必要がある10〜12)(エビデンスレベル4).

歩行能喪失時期には,側弯や拘縮による変形のため身長測定が困難になることが多い.一般に,成長障害がある患者は上肢長・脛骨長・膝高などで身長の代用をするb).経時的に体重をモニターすることが重要である.DMD の体脂肪量・筋肉量は,成長や疾患の進行度により大きく変化するため,適切な体重管理には通常の栄養評価指標に加え(CQ 10–1 参照),身体組成を含む複数の評価法を組み合わせることが望ましい(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

小児では,一時点の身体測定のみで評価するのではなく,成長の経過を考慮することが重要である.特にDMD では,エネルギー摂取量や消費量の増減があるため,早期から継続的な経過観察を行い,成長および疾患進行に合わせて栄養計画を見直すことが必要である.

■文献

1)Nagel BH, Mortier W, Elmlinger M, et al. Short stature in Duchenne muscular dystrophy: a study of 34 patients. Acta Paediatr. 1999; 88: 62–65. 2)Willig TN, Carlier L, Legrand M, et al. Nutritional assessment in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol. 1993; 35: 1074–1082. 3)Shimizu-Fujiwara M, Komaki H, Nakagawa E, et al. Decreased resting energy expenditure in patients with Duchenne muscular dystrophy. Brain Dev. 2012; 34: 206–212. 4)Hankard R, Gottrand F, Turck D, et al. Resting energy expenditure and energy substrate utilization in children with Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Res. 1996; 40: 29–33. 5)Rapaport D, Colletto GM, Vainzof M, et al. Short stature in Duchenne muscular dystrophy. Growth Regul. 1991; 1: 11–15. 6)Satomura S, Yokota I, Tatara K, et al. Paradoxical weight loss with extra energy expenditure at brown adi-

儗食にかかわるケア

pose tissue in adolescent patients with Duchenne muscular dystrophy. Metabolism. 2001; 50: 1181–1185. 7)南 良二,野中道夫,石川悠加,ほか.筋ジストロフィー患者のQOL の向上に関する総合的研究—NIPPV患者におけるエネルギー消費量の評価—呼気ガス分析の知見を含めて—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成9 年度,1998: p261. 8)Matsumura T, Saito T, Miyai I, et al. [Excess caloric intake induced severe hypercapnia in a patient with Duchenne muscular dystrophy on noninvansive positive pressure ventilation]. Rinsho Shinkeigaku. 1998; 38: 822–825. 9)木村 恒,浅井和子,中堤信子.Duchenne 型筋ジストロフィーの標準体位とエネルギー所要量〈共同研究〉.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的,社会学的研究—平成5 年度,1994: p203–208. 10)Davidson ZE, Truby H. A review of nutrition in Duchenne muscular dystrophy. J Hum Nutr Diet. 2009; 22: 383–393. 11)Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010; 9: 177–189. 12)Sejerson T, Bushby K. Standards of care for Duchenne muscular dystrophy: brief TREAT-NMD recommendations. Adv Exp Med Biol. 2009; 652: 13–21

【参考資料】

a)平成23 年度厚生労働科学研究費補助金「乳幼児身体発育調査の統計学的解析とその手法及び利活用に関する研究」(研究代表者 横山徹爾) b)Stewart L, Mckaig N, Dunlop C, et al. Guidelines on Dietetic Assessment and Monitoring of Children with

Special Needs and Faltering Growth, British Dietetic Association, Birmingham, 2006.

採択文献 86議決結果 可20否1要修正0

❶歯並びや,噛み合わせの異常,特に開咬の発現頻度が高く,咀嚼機能が低下する(エ

ビデンスレベル4). ❷乳歯が永久歯に生え替わりを始めたら,適宜,口腔保健に留意し,一般的な歯科治

療の実施を考慮する(グレードB,エビデンスレベル5). ❸治療中の体位に制限がある場合や健常者よりも多くの吸引が必要な場合があり,事

前に患者の嚥下機能・呼吸機能・心機能について,歯科主治医に情報提供する(グレードB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)では嚥下機能障害が現れる前から咀嚼機能の低下が現れることが多く,その原因として,歯並びの異常(歯列不正)や下顎前突による噛み合わせの異常(不正咬合),咬筋の筋力低下,巨舌などが考えられている.このような歯科的な問題のために,食べることができる食物が制限されることもある.患者の食の楽しみを維持するためにも歯科学的問題に関心を持つ必要がある.

■解説・エビデンス

DMD 患者の不正咬合は,永久歯が生え揃う第二大臼歯萌出完了期以後80%1)(エビデンスレベル4)に発現する.なかでも開咬は,乳歯と永久歯が混在する混合歯列期(7〜12 歳)からDMD患者の35.3%にみられ,永久歯列期になると76.5%に発現する2)(エビデンスレベル4).開咬の範囲は様々で,前歯だけではなく,臼歯部に及ぶDMD 患者もいる1, 3)(エビデンスレベル4).また,DMD では咬筋の筋力低下もあり,第一大臼歯部での最大咬合力は健常者の15.5〜30.2%程度に低下する4, 5)(エビデンスレベル4).この状態に開咬による咬合面積の低下が加わると咀嚼機能はさらに低下する6, 7)(エビデンスレベル4).開咬が現れる混合歯列期(7〜12 歳)から口腔管理の受け入れ態勢を整え,咀嚼機能の低下には食物形態の調整で対応することが望ましい8) (エビデンスレベル5) (CQ 10–5 参照).

DMD 患者の口腔保健についての報告はない.しかし,DMD 患者の歯科健康管理として,混合歯列期(7〜12 歳)から永久歯の齲蝕の予防を目的にブラッシングの定着化を図り,永久歯列完成前期(13〜15 歳)には歯肉炎の予防を目的に定期口腔診査の確立とブラッシングの励行,不正咬合促進因子の除去を行う.そして,永久歯列完成期(16〜26 歳)には定期口腔診査を強化し,ブラッシングなどの口腔清掃方法の改善指導と補助者による口腔清掃の強化,定期的なスケーリングを行うことを考慮する9)(エビデンスレベル5).

推奨

どのような歯科学的な問題があり,治療上留意すべき点は何か

Clinical Question 10-3 10.食にかかわるケア

儗食にかかわるケア

歯科治療を依頼する場合,患者の嚥下機能・呼吸機能・心機能の情報だけでなく,治療の間,保持できる体位や開口障害についても情報提供することが望ましい.呼吸機能が低下している患者は,唾液や処置時の水の吸引を確実に行うように依頼し,誤嚥によって呼吸不全が悪化しないように注意喚起する必要がある10).また,舌咽頭呼吸がある患者は歯科治療中にも舌を動かす必要があるため,時々休みを取りながら治療を行うように依頼する10) (エキスパートオピニオン).局所麻酔が必要な処置についてはCQ 9–2 を参照されたい.

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

DMD 患者の歯科治療は,年齢とともに低下する日常生活動作,巨舌,開口障害により困難になるリスクが高い.歯科疾患の予防に努め,一般的歯科治療が可能なうちに対応することが重要である.

■文献

1)長谷川満男.進行性筋ジストロフィー症患者の顎顔面頭蓋に見られる経年的変化について.新潟歯学会誌. 1989; 19: 119–145. 2)Matsumoto S, Morinushi T, Ogura T. Time dependent changes of variables associated with malocclusion in patients with Duchenne muscular dystrophy. J Clin Pediatr Dent. 2002; 27: 53–61. 3)Morel-Verdebout C, Botteron S, Kiliaridis S. Dentofacial characteristics of growing patients with Duchenne muscular dystrophy: a morphological study. Eur J Orthod. 2007; 29: 500–507. 4)浜田泰三,川添和幸,今田和秀,ほか.進行性筋ジストロフィー患者(児)の最大咬合圧.広大歯誌. 1975; 7: 67–69. 5)Ueki K, Nakagawa K, Yamamoto E. Bite force and maxillofacial morphology in patients with Duchenne – type muscular dystrophy. J Oral Maxillofac Surg. 2007; 65: 34–39. 6)浜田泰三,今田和秀,小林 誠,ほか.進行性筋ジストロフィー患者(児)の咀嚼値について.広大歯誌. 1976; 8: 61–64. 7)佐々木俊明.筋ジストロフィーの口腔・顎顔面領域の機能について.医療. 2007; 61: 652–657. 8)森主宜延,松本晉一,塩野幸一.進行性筋ジストロフィー症患者(Duchenne 型)の咀嚼機能評価に基づく歯科健康管理の体系化の検討.小児歯科学雑誌. 1985; 23: 885–896. 9)松本晉一,森主宜延,大野英夫.Duchenne 型筋ジストロフィー症患者の口腔所見と歯科健康管理計画の提案.小児歯科学雑誌. 1984; 22: 67–75. 10)松村 剛.筋ジストロフィーの臨床現場における歯科学的問題.医療. 2007; 61: 781–785.

採択文献 41議決結果 可20否0要修正1

❶患者の自覚や摂食状況に注意し,10 歳代半ばから定期的に嚥下機能評価を行うこと

が望ましい(グレードB,エビデンスレベル4). ❷嚥下機能評価には,嚥下機能の問診や反復唾液嚥下テストが有用である(グレードB,

エビデンスレベル4).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者の生命予後の改善によって,嚥下機能障害を原因とした誤嚥性肺炎や食物の気道閉塞による窒息,摂食量低下による体重減少が臨床的な問題になっている.DMD の嚥下機能障害は,呼吸不全や心不全よりもあとになって顕在化してくることが多いものの,若年齢から存在していることがあり,非侵襲的陽圧換気療法の導入にも影響しうる.早い時期から嚥下機能に関心を払うことが重要である.

■解説・エビデンス

1)嚥下機能評価のタイミング

DMD の嚥下機能の変化を経時的に評価した報告はなく,検査を行う頻度についてのエビデンスはない.しかし,嚥下造影検査による検討では,DMD は10 歳代から咀嚼や口腔から咽頭への食物の送り込みに異常が現れ,14 歳以降は食物が気道に侵入することがある.そして,20 歳以上では咽頭収縮が悪く,嚥下後に食物が咽頭に残留する頻度が高くなる1〜3)(エビデンスレベル4).臨床的にも,10 歳代半ばから咽頭での食物の詰まり感を訴えることが多く,この頃から食事時間が長くなり,また,体重減少が現れる患者がいる2, 3)(エビデンスレベル4).DMD の嚥下機能評価は,患者の自覚や摂食状況に注意し,10 歳代半ばから定期的に行うことが望ましい4)(エビデンスレベル4).

呼吸障害が進行している患者は,嚥下機能も障害されていることが多く,年齢にかかわらず定期的に嚥下機能を評価することが望ましい5, 6)(エビデンスレベル4).

2)嚥下機能評価の方法

DMD においても,詳細な嚥下機能の評価は嚥下造影検査が有用である4, 7, 8)(エビデンスレベル4).しかし,嚥下造影検査はDMD 患者の嚥下機能評価として必須ではなく,摂食状況の評価や摂食・嚥下障害のスクリーニング法から嚥下機能を評価することができる3〜5, 9)(エビデンスレベル4).

推奨

嚥下機能評価はいつからどのように行うか

Clinical Question 10-4 10.食にかかわるケア

儗食にかかわるケア

DMD は嚥下障害を自覚していることが多く10)(エビデンスレベル4),具体的な症状を問診することは有用である4)(表1).問診では障害が嚥下の経路のどの部位で起こっているか(嚥下運動の相),そしてその頻度はどの程度かを把握し,食物形態や摂食時の姿勢を工夫することが望ましい(CQ 10–5 参照) (エキスパートオピニオン).

臨床的には,食事の後,食物がのどに残っている感じがする患者や湿性嗄声がある患者は,食物が梨状窩に残留していることや喉頭侵入していることが多い4)(エビデンスレベル4).また,本人が訴えなくても,飲み込みにくそうにしている患者は嚥下機能の異常を合併していることがある11)(エビデンスレベル5)

嚥下障害のスクリーニング法として一般的な反復唾液嚥下テスト(repetitive saliva swallowing test:RSST)は,検者が人差指で患者の舌骨,中指で甲状軟骨を触知しながら,患者に空嚥下の繰り返しを指示する簡便な検査で,喉頭隆起が中指を越える動きが30 秒間に3 回以上惹起された場合,正常と判定されるa).一横指以下の喉頭挙上を回数に含めても,RSST で喉頭挙上回数が3 回未満のDMD 患者は,嚥下造影検査で咽頭に食物の残留を認めることが多い.また,喉頭挙上時に喉頭隆起が検者の1 横指を越えない嚥下を繰り返しても,咽頭残留の解消に有効ではない.反復唾液嚥下テストは咽頭相における食物通過の障害を評価する方法として有用である5).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

嚥下造影検査を実施できる環境にある患者は,嚥下造影検査を実施することで確実に嚥下機能を評価できる.DMD 患者は定期的に嚥下機能を評価する必要があり,嚥下造影検査を実施する際には,最小限の被曝になるように配慮する.

■文献

1)Nozaki S, Umaki Y, Sugishita S, et al. Videofluorographic assessment of swallowing function in patients with Duchenne muscular dystrophy. Rinsho Shinkeigaku. 2007; 47: 407–412. 2)Pane M, Vasta I, Messina S, et al. Feeding problems and weight gain in Duchenne muscular dystrophy.

表1 嚥下に関する問診表(口腔相) 1.話をするときに鼻に空気が抜ける感じがする. 2.食事中に食物が鼻に逆流する. 3.食事のとき,口のなかにいつまでも食物が残っている,あるいは口から漏れる. (咽頭相) 4.食事のとき,咳込んだりむせたりする. 5.食事のとき,食物がのどにつまる感じがする. 6.食事のあと,食物がのどに残っている感じがする. 7.しわがれ声である. 8.夜中,臥床時に咳込む. (食道相) 9.食事のあと,胸やけがする. 10.食事のとき,またはあとに,胃酸が口に上がってくる感じがする(口の中が苦い,または酸っぱい). 11.食事中または食後の嘔吐.回答:1.なし,まれ,2.たまに(週1 回以下),3.しばしば(週2 回以上) (文献4 より)

Eur J Paediatr Neurol. 2006; 10: 231–236. 3)Aloysius A, Born P, Kinali M, et al. Swallowing difficulties in Duchenne muscular dystrophy: indications for feeding assessment and outcome of videofluroscopic swallow studies. Eur J Paediatr Neurol. 2008; 12: 239–245. 4)Hanayama K, Liu M, Higuchi Y, et al. Dysphagia in patients with Duchenne muscular dystrophy evaluated with a questionnaire and videofluorography. Disabil Rehabil. 2008; 30: 517–522. 5)池澤真紀,川上途行,千葉康弘,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーにおける反復唾液嚥下テストの有用性に関する検討.総合リハビリテーション. 2012; 40: 157–161. 6)小長谷正明,服部成子,宮崎とし子,ほか.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—筋ジストロフィー患者の摂食についての検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成11 年度,2000: p292. 7)Shinonaga C, Fukuda M, Suzuki Y, et al. Evaluation of swallowing function in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol. 2008; 50: 478–480. 8)Umemoto G, Furuya H, Kitashima A, et al. Dysphagia in Duchenne muscular dystrophy versus myotonic dystrophy type 1. Muscle Nerve. 2012; 46: 490–495. 9)Archer SK, Garrod R, Hart N, et al. Dysphagia in Duchenne muscular dystrophy assessed by validated questionnaire. Int J Lang Commun Disord. 2013; 48: 240–246. 10)Jaffe KM, McDonald CM, Ingman E, et al. Symptoms of upper gastrointestinal dysfunction in Duchenne muscular dystrophy: case-control study. Arch Phys Med Rehabil. 1990; 71: 742–744. 11)河原仁志,斎田泰子.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—筋ジストロフィー患者の食事中のSpO2 の低下と嚥下造影検査による異常の検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成11 年度,2000: p247.

【参考資料】

a)日本摂食・嚥下リハビリテーション学会医療検討委員会.摂食・嚥下障害の評価(簡易版)日本摂食・嚥

下リハビリテーション学会医療検討委員会案.日摂食嚥下リハ会誌. 2011; 15: 96–101.

採択文献 14議決結果 可18否1要修正2

儗食にかかわるケア

❶咀嚼の異常や嚥下困難感があれば,10 歳代からでも軟らかく,飲み込みやすい食物

形態を考慮する(グレードB,エビデンスレベル5). ❷10 歳代後半からは,摂食量を維持し,誤嚥を予防することを目的に,本人の嚥下困

難感の自覚や嗜好,嚥下機能,運動機能障害度を勘案した食物形態の工夫が望ましい(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)は食事摂取量が減ることが多く,嚥下機能障害に対応させて食物形態を変更し,必要量の食事を安全に摂取できるように工夫する.

■解説・エビデンス

1)食物形態の工夫のタイミング

10 歳代でも咀嚼の異常や口腔から咽頭への食物の送り込みに困難感があるDMD 患者はおり, 10 歳代後半には,のどのつまり感やのどに食物が残った感じを訴える患者が多くなる.嚥下困難感がある患者には,患者の嚥下機能に合わせて食物形態の変更を行うことが望ましい(エキスパートオピニオン) (CQ 10–4 参照).

臥位で食事している患者は,咽頭から食道での食物の輸送に重力の影響が少なく,食物が残留しやすくなる.体幹の変形を考慮しつつ,できるだけ上体を起こし,食べやすい姿勢,そして食べやすい食物形態に調整することが望ましい(エキスパートオピニオン).

呼吸障害が進行している患者は嚥下機能も障害されていることが多く,食物形態の調整が必要になる場合がある1, 2)(エビデンスレベル4).

2)食物形態の工夫方法

嚥下機能障害がある患者が食べやすい食物は,1密度が均一,2適度に粘性があり,食塊形成しやすい,3変形しやすく,口腔や咽頭を滑らかに通過する,4べたつかずのど越しがよい食品であるa, b).一方,食べづらい食物は,弾力性のある肉類,繊維質の多い野菜,汁物の中の具,水分が少なくパサつきやすいもの,凝集性が強いものなどである2〜4)(エビデンスレベル5).

口腔相に異常がある場合,軟らかく,密度が均一な食物形態にする.また,一口量は少なめにするほうが飲み込みやすいa, b).咀嚼の異常は歯科学的な問題でも咀嚼筋の機能低下でも起こりうるため,必要に応じて歯科にコンサルトする(CQ 10–3 参照).

推奨

食物形態の工夫はいつからどのように行うか

Clinical Question 10-5 10.食にかかわるケア

咽頭相に異常がある場合,べたつかず,滑らかに咽頭を通過する食物にするa, b)(エビデンスレベル5).飲水で咳き込んだり,食事中にむせたりする場合は,増粘剤を使って液体にとろみをつける.とろみは,口腔や咽頭での食物の散らばりを防ぎ,咽頭での液体の通過速度を遅くし,誤嚥の予防になる(エキスパートオピニオン).

食事には「食の楽しみ」の要素があるため,患者の嗜好にあった食事にすることで,食事摂取量を増加できる場合がある4).患者の嗜好に合った食事を提供する場合でも,必要な栄養素を摂取できるように栄養管理には注意する(CQ 10–1 参照).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

とろみを強くしすぎると,粘性が上がり,凝集性も強くなるため,嚥下後ののどのつまり感が強くなる患者がいる.食物がのどにつまる感じがする患者は嚥下を繰り返すことが多く,食事中の疲労にも注意し,十分量摂取できるように食物形態を調整する必要がある.また,とろみの程度は,増粘剤を添加してからの時間や食物の温度,そして,唾液と混じることによっても変化することに注意する.

■文献

1)和田彩子,川上途行,池澤真紀,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィー患者における呼吸器使用状況と摂食嚥下障害との関係.J Clin Rehabil. 2011; 20: 292–296. 2)小長谷正明,服部成子,宮崎とし子,ほか.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—筋ジストロフィー患者の摂食についての検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集—平成11 年度,2000: p292. 3)河原仁志,斎田泰子.筋ジストロフィー患者のケアシステムに関する総合的研究—筋ジストロフィー患者の食事中のSpO2 の低下と嚥下造影検査による異常の検討—.厚生省精神・神経疾患研究委託費による研究報告集平成11 年度,2000: p247. 4)姜 進,三輪孝士,岡 由美子,ほか.嚥下困難な患者の喫食量検討と向上への試み.厚生省精神・神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーの療養と看護に関する臨床的,社会学的研究—平成5 年度, 1994: p237–239.

【参考資料】

a)厚生労働省精神・神経委託費筋ジストロフィーの療育と自立支援のシステム構築に関する研究栄養・体力分科会.筋ジストロフィーの食育とレシピ.ヒカリプランニング,2007 [cited 2013]. Available from: http://www.hosp.go.jp/〜toneyama/50/recipe.pdf(最終アクセス日2014 年1 月9 日) b)福永英敏,河原仁志.筋ジストロフィー患者さんのための楽しい食事,診断と治療社,東京,2002: p.1–28.

採択文献 30議決結果 可21否0要修正0

儗食にかかわるケア

❶経鼻胃管の挿入後は,誤挿入による重篤な合併症を避けるため,胃管挿入手技実施

後は胃部の聴診のみならず,胃内容物のチューブ内への逆流を確認する(グレードA,エビデンスレベル5).チューブ内の逆流が確認できないときは,経鼻胃管・胃瘻のいずれの場合でも,画像検査で確認することが望ましい(グレードB,エビデンスレベル5). ❷栄養剤などの注入中は胃食道逆流の予防のため,姿勢保持が可能であれば,背もた

れを上げる(グレードB,エビデンスレベル5). ❸経管栄養療法では,経鼻胃管の脱落に留意する(グレードA,エビデンスレベル5). ❹長期間,経管栄養療法を行っている患者は,微量元素などの欠乏に注意する必要が

ある(グレードA,エビデンスレベル5).

■背景・目的

原則として静脈経腸栄養のガイドラインASPEN2012 a),および,JSPEN2006 b)に従うが,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)の臨床の実情に合わせて合理的な方法を行う.

1経鼻胃管の交換に際しては,胃内容の逆流が確認できないときは,X 線撮影による位置確

認が推奨される.また,胃瘻チューブ(胃瘻カテーテル)の交換の手技料として,「J043-4 胃瘻カテーテル交換法200 点」が定められているが,X 線撮影や内視鏡などの画像診断を用いた場合のみ算定可能であるc). 2経管栄養時の体位は,禁忌がない限り背もたれを30°できれば45°挙上することを

ASPEN2009 では推奨しているが,DMD の臨床現場で,特に進行例において,背もたれを30°挙上することが困難な場合もまれでなく,患者の状態に合わせた対応を行う. 3長期経管栄養療法により,特に1 日1,000 kcal 以下の場合,亜鉛欠乏による皮膚炎,銅欠乏

による貧血・好中球減少,セレン欠乏による心筋症・不整脈(2013 年3 月時点で血清セレンの測定は保険適用外)が知られている.カルニチンの低下による低血糖が知られており,特にピボキシル基を含む抗生物質(セフカペン,セフジトレン,セフテラム,テビペネム)やバルプロ酸ナトリウムを使用しているときには,カルニチンの低下をきたしやすく注意が必要である(2013 年3 月時点で血清カルニチンの測定は保険適用外). 4咳嗽や嘔吐により経鼻胃管が抜けることは少なくない.体位交換などのときも抜けないよ

うに注意が必要である.経管栄養の管理について,在宅指導のひとつとして行う(CQ 6–11参照).

推奨

経管栄養管理上の注意点はあるか

Clinical Question 10-6 10.食にかかわるケア

■文献

【参考資料】

a)静脈経腸栄養ガイドラインASPEN2012 b)静脈経腸栄養ガイドラインJSPEN2006 c)厚生労働省保健局医療課長発行 平成20 年3 月5 日保医発第0305001 号

採択文献議決結果 可21否0要修正0

儗食にかかわるケア

❶十分量を摂食できずにるいそうが進行する場合,あるいは嚥下障害が重度の場合に

は,患者の意思を尊重したうえで,経鼻胃管による経管栄養や胃瘻造設などを検討する(グレードB,エビデンスレベル4). ❷呼吸障害,心機能障害や栄養障害が悪化すると,胃瘻造設中の合併症や胃瘻造設後

の管理に問題が生じる可能性があることに留意し,早めに胃瘻造設を検討する(グレードB,エビデンスレベル5).

■背景・目的

高齢者を中心に胃瘻造設術は広く行われているが,デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)においてもその数は増えてきており1),考慮されるべき治療法のひとつである.胃瘻造設術を考慮する場合,患者と家族の意思を十分に尊重しなければならないa).胃瘻造設術の希望がある場合はリスクの少ない時期に行うことも選択できるように,呼吸障害や心機能障害が進行する以前から胃瘻についての情報を提供することが望ましい.一方で,現状は進行期になって胃瘻造設術が行われることも多く,その際のリスクの説明を十分に行う.

■解説・エビデンス

1)胃瘻増設の適切な時期

十分量を摂食できずにるいそうが進行する場合,経管栄養(胃瘻または経鼻胃管)を導入することで,栄養状態の改善が期待できる.特に胃瘻の場合は,無理のない範囲で経口摂取を継続し,不足分を胃瘻栄養で補うというように,経口摂取と胃瘻栄養の併用も可能である.経管栄養の導入に際しては,患者と家族と医療者が十分な話し合いを持ち,経管栄養療法以外の選択肢(経口摂取を続けること,または中心静脈栄養療法を行うこと)も示され,患者と家族の意思が十分に尊重されなければならないa).

胃瘻と経鼻胃管を比較すると,従来,経鼻胃管では,唾液分泌の亢進,咳嗽反射の抑制,喉頭・咽頭の損傷,胃食道逆流などから誤嚥のリスクが高いとする健常者を対象とした研究b)や,胃瘻と経鼻胃管で誤嚥性肺炎の発生率に差はないが身体拘束率や患者満足度で胃瘻が優れているとする報告2)がある.また,経鼻胃管の場合,非侵襲的陽圧換気療法(non-invasive positive pressure ventilation:NPPV)のマスクからのリークの原因になりやすいが胃瘻ではその心配はない.以上のように,DMD 患者においても胃瘻は十分なメリットがある(エビデンスレベル4).

しかし,個々のDMD 患者を取り巻く医療環境は様々である.DMD の診療に慣れていない医

推奨

胃瘻造設の適切な時期や注意点はあるか

Clinical Question 10-7 10.食にかかわるケア

療機関に胃瘻造設を依頼する場合,依頼先の医療機関と綿密な情報交換が必要である.

2)胃瘻増設時の注意点

DMD に対して胃瘻造設を行った際に,重大な合併症はなかったとする報告3)もあるが, Mizuno 4)により,腹壁と胃壁の離開による腹膜炎の症例,呼吸障害による死亡例の報告がある.これらの症例はいずれもDMD の進行期での胃瘻造設であった.また,側弯症が進行すると肋骨下に胃が隠れてしまい,胃瘻造設が困難になる場合がある.DMD の進行期(終日呼吸管理を要す時期や心機能障害が進んだ時期)では周術期の呼吸や循環が不安定になりやすいこと,胃内視鏡を使用するため,NPPV を使用した状態での胃瘻造設術の呼吸管理に難渋することがある5)ことに十分配慮する必要がある.よって,胃瘻造設術は,合併症発生のリスクを低減するために症状が進行する以前に行うことが望ましいと考えられるが,どの時点が適切であるかという根拠はまだない(エビデンスレベル5) (CQ 9–1,9–2 参照).

■文献

1)Saito T, Tatara K. Database of Wards for Patients with Muscular Dystrophy in Japan, Muscular Dystrophy ISBN 978-953-51-0603-6, 2012 2)Baeten C, Hoefnagels J. Feeding via nasogastoric tube or percutaneus endoscopic gastrostomy: a comparison. Scand J Gastroenterol Suppl. 1992; 194: 95–98. 3)Martigne L, Seguy D, Pellegrini N, et al. Efficacy and tolerance of gastrostomy feeding in Duchenne muscular dystrophy. Clin Nutr. 2010; 29: 60–64. 4)Mizuno T, Komaki H, Sasaki M, et al. Efficacy and tolerance of gastrostomy feeding in Japanese muscular dystrophy patients. Brain Dev. 2012; 34: 756–762. 5)Pope JF, Birnkrant DJ, Martin JE, et al. Noninvasive ventilation during percutaneous gastrostomy placement in Duchenne muscular dystrophy. Pediatr Pulmonol. 1997; 23: 468–471.

【参考資料】

a)日本老年医学会.高齢者ケアの意思決定プロセスに関するガイドライン—人工的水分・栄養補給の導入を中心として,2012. b)西 将則,武原 格,猪飼哲夫,ほか.経鼻経管栄養チューブが嚥下に与える影響—嚥下回数,食塊残

留・逆流への影響—.リハビリテーション医学. 2006; 43: 243–248.

採択文献議決結果 可21否0要修正0

儗食にかかわるケア

推奨

便秘の治療はどのように行うか

Clinical Question 10-8 10.食にかかわるケア

❶適切な食事や排便習慣をつける生活指導を行い,必要に応じて塩類下剤や大腸刺激

性下剤の投与を行う.排便が呼吸状態や循環動態に影響を及ぼすことを考慮し,呼吸不全や心筋障害を有する進行例ではスムーズな排泄を促す介助が必要である(グレードB,エキスパートオピニオン).

■背景・目的

運動機能障害が進行するにつれ便秘をきたしやすくなる.デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)患者にとっては,排便行為は身体に与える負担が大きいため,呼吸不全や心筋障害を有する進行例に対しては排泄時の配慮が必要となる.

■解説・エビデンス

DMD 患者は,症状が進行すると便秘をきたしやすくなる.Pane らの質問紙による調査では, 18 歳未満では67 名中9 名(13.4%)が便秘を有していたのに対し,18 歳以上では51 名中34 名(67%)であった1)(エビデンスレベル4).その要因としては,長期臥床,腹筋の筋力低下,腸管平滑筋の障害などが推定される.また,大腸の通過時間が延長することも報告されている2) (エビデンスレベル4).

治療としては,まず適切な食事や排便習慣をつける生活指導を行うことが第一である.食事内容としては,なるべく繊維成分の多いものを摂取するよう心掛ける.便意の有無にかかわらずトイレに誘導し排便習慣を確立させるようにすることや,必要以上に便意を我慢させないことを指導する.薬物療法としては,塩類下剤や大腸刺激性下剤の投与を行う(エキスパートオピニオン).ただし緩下剤の乱用は慎むべきである.

DMD 患者は,食事,排便,入浴などの日常生活動作が心肺に与える負担が大きく,特に排便前後は血圧・心拍数の急激な変動をきたしやすく排便失神や様々な心血管イベントをきたす危険が大きい.DMD 患者の浣腸時における重篤な心合併症が報告されており注意を要するa).また,慢性呼吸不全患者では排便中に酸素飽和度が低下することが報告されているb).そのため,呼吸不全や心筋障害を有するDMD 進行例では,SpO2 のモニターを考慮するとともに,より負担が少なくスムーズな排泄ができるような腹部マッサージ,温罨法,体位調節,人工呼吸器を装着しての排便などの方法が必要である(エキスパートオピニオン).

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

個々の症例の年齢,運動機能障害度,心肺機能障害,知能程度に応じて対応する.

■文献

1)Pane M, Vasta I, Messina S, et al. Feeding problems and weight gain in Duchenne muscular dystrophy. Eur J Paediatr. Neurol. 2006: 10; 231–236. 2)Gottrand F, Guillonneau I, Carpentier A. Segmental colonic transit time in Duchenne muscular dystrophy. Arch Dis Child. 1991; 66: 10.

【参考資料】

a)鈴木奈都子,宮川雄一,櫻井牧人,ほか.浣腸を施行中に心肺停止となったDuchenne 型筋ジストロフィー(DMD)の2 例.日本小児科学会雑誌. 2011; 115: 1591.(会議録) b)Delmastro M, Santoro C, Nava S. Respiratory changes during defecation in patients with chronic respira-

tory failure. Eur Respir J. 2004; 23: 617–619.

採択文献 2議決結果 可20否0要修正1

儗食にかかわるケア

❶デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Duchenne muscular dystrophy:DMD)で

は急性胃拡張を合併しやすく,食物形態,食事摂取量に注意が必要である(グレードB,エキスパートオピニオン). ❷急性胃拡張の一部は上腸間膜動脈症候群によるものと考えられ,急激なるいそう,

成長期における体重増加を伴わない身長の増加,長期臥床などが原因であり,脊柱前弯の強い例で起こりやすい.予防のためには体重増加が有効である(グレードB,エビデンスレベル5). ❸イレウスの予防には排便コントロールが重要である(グレードB,エキスパートオピ

ニオン).

■背景・目的

DMD の消化管合併症として上腸間膜動脈症候群・急性胃拡張・イレウスが知られている.

■解説・エビデンス

DMD 患者は急性胃拡張を合併しやすい1, 2)(エビデンスレベル5).生理検査においては胃排出能が低下すること,胃電図に異常がみられること3)(エビデンスレベル5),また病理組織学的には胃平滑筋の変性が報告されている4)(エビデンスレベル5).栄養摂取に伴って代謝が亢進し,それに見合う血流・酸素需要を,呼吸不全,循環不全などにより満たせなくなることが急性胃拡張の主要因と考えられる.そのため,なるべく消化しやすい食事内容や食物形態を工夫すること,一度に食べ過ぎないなど食事摂取方法や量に注意が必要である(エキスパートオピニオン).非侵襲的人工呼吸療法における呑気も誘因のひとつにあげられるa).症状は,強い腹部膨満感が主で,嘔吐がみられることもある.

急性胃拡張のうち一部は上腸間膜動脈症候群と考えられる.これは後腹部を横走する十二指腸水平部が上腸間膜動脈と大動脈あるいは椎体との間で絞扼され通過障害をきたす病態であり,急激なるいそう,成長期における体重増加を伴わない身長の増加,長期臥床などが原因であると考えられているb).DMD では脊柱前弯の強い例で起こりやすいとされる.急性期には絶食,胃管による胃内容吸引,除圧,補液,体位変換などの治療を行う.予防には中心静脈栄養などにより体重を増加させることが有効である5, 6)(エビデンスレベル5).これは十二指腸周囲の緩衝物質としての脂肪組織を増加させることが治療につながるためと考えられる.重症例において,胃空腸吻合が有効であった例が報告されている7)(エビデンスレベル5), a).イレウスの予防のために,食事や排便習慣の指導,緩下剤投与による排便コントロールが重要である.

推奨

上腸間膜動脈症候群・急性胃拡張・イレウスの予防法はあるか

Clinical Question 10-9 10.食にかかわるケア

[推奨を臨床に用いる際の注意点]

必要に応じて消化器専門医と連携して対応する.

■文献

1)Bensen ES, Jaffe KM, Tarr PI. Acute gastric dilatation in Duchenne muscular dystrophy: a case report and review of the literature. Arch Phys Med Rehabil. 1996; 77: 512–514. 2)Chung BC, Park HJ, Yoon SB, et al. Acute gastroparesis in Duchenne’s muscular dystrophy. Yonsei Med J. 1988; 39: 175–179. 3)Stark P, Maves C, Wertz RA. Acute gastric dilatation as a manifestation of Duchenne’s muscular dystrophy. Rofo. 1988; 149: 554. 4)Leon SH, Schuffler MD, Kettler M, et al. Chronic intestinal pseudoobstruction as a complication of Duchenne’s muscular dystrophy. Gastroenterology. 1986; 90: 455–459. 5)吉野 英,桑原武夫,山崎元義,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーの合併症—上腸間膜動脈症候群を合併した3 例について—.神経内科. 1990; 32: 373–378. 6)川井 充,新谷盟子,市川弥生子,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーにおける麻痺性イレウスの治療法としての中心静脈栄養.医療. 1995; 49: 1046–1049. 7)境澤隆夫,中山 中,大野康成,ほか.Duchenne 型筋ジストロフィーに併発した上腸間膜動脈症候群に対し胃空腸吻合術が有効であった1 例.日本臨床外科学会雑誌. 2007; 68: 1966–1969.

【参考資料】

a)石川悠加(編著).非侵襲的人工呼吸療法ケアマニュアル—神経筋疾患のための—,日本プランニングセンター,松戸,2004: p.148–149. b)大村健二.上腸間膜動脈症候群.日本臨床別冊「腹膜・後腹膜・腸間膜・大網・小網・横隔膜症候群」,

日本臨牀社,大阪,1996: p215–218.

採択文献 12議決結果 可21否0要修正0

『デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン』検索式

分類のうち「(その他合併症)栄養」のみ別検索したため,他の分類と分けて記載した.

検索式検索結果(件)分類

#1 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only

275

筋ジス全体#2 (muscul* or muscl*) near/4 dystroph* #3 duchenne* or becker* or (dmd not edmd) or bmd #4 (#2 and #3) #5 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only #6 MeSH descriptor Distal Myopathies, this term only #7 MeSH descriptor Glycogen Storage Disease Type VII, this term only #8 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, Limb-Girdle explode all trees #9 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Emery-Dreifuss, this term only #10 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Facioscapulohumeral, this term only #11 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Oculopharyngeal, this term only #12 MeSH descriptor Myotonic Dystrophy, this term only #13 glycogen* near/3 storag* near/4 (vii or 7) #14 (limb near girdle) or (emery near dreifuss) or facioscapulohume* or oculopharyng* or (myotonic* near dystroph*) #15 (#2 or #5) #16 (#6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14) #17 (#15 not #16) #18 (#1 or #4 or #17) #19 (diagnos* or counsel* or (informed near consent*) or carrier* or germline* or risk*):ti

95

診断・告知・遺伝カウンセリング・出生前診断・保因者・検査・機能評価#20 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only with qualifiers: di,ra,ri,us #21 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only with qualifi ers: di,ra,ri,us #22 MeSH descriptor Diagnostic Techniques and Procedures explode all trees #23 MeSH descriptor Abortion, Induced explode all trees #24 (#19 or #20 or #21 or #22 or #23) #25 (#18 and #24) #26 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only with qualifi er: rh

リハビリ#27 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only with qualifi er: rh #28 MeSH descriptor Rehabilitation explode all trees #29 MeSH descriptor Physical Therapy Modalities explode all trees #30 MeSH descriptor Sports explode all trees #31 MeSH descriptor orthopedic Equipment explode all trees #32 MeSH descriptor Occupational Therapy explode all trees #33 MeSH descriptor Self-Help Devices explode all trees #34 MeSH descriptor Environment, Controlled explode all trees #35 MeSH descriptor Equipment Design explode all trees #36 MeSH descriptor Biomechanics explode all trees #37 MeSH descriptor Biomedical Engineering explode all trees #38 MeSH descriptor Robotics explode all trees #39 (rehabili* or training*):ti #40 MeSH descriptor Exercise explode all trees #41 (#26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 or #38 or #39 or #40) #42 (#18 and #41)

●Cochrane

検索式検索結果(件)分類

#43 MeSH descriptor Steroids explode all trees

74

ステロイド#44 MeSH descriptor Adrenal Cortex Hormones explode all trees #45 MeSH descriptor Vaccines explode all trees #46 MeSH descriptor Alendronate explode all trees #47 steroid* or glucocorticoid* or *predniso* or betame* or vaccin* or alendron* #48 (#43 or #44 or #45 or #46 or #47) #49 (#18 and #48) #50 hmv* or disaster*

37

呼吸ケア・在宅人口呼吸療法・災害対策#51 oxygen* nera/4 (inhalat* or therap*) #52 (respiratory or pulmonary of breath*):ti #53 MeSH descriptor Respiration explode all trees #54 MeSH descriptor Respiratory Therapy explode all trees #55 MeSH descriptor Respiratory Function Tests explode all trees #56 MeSH descriptor Respiratory Insuffi  ciency explode all trees #57 MeSH descriptor Home Care Services explode all trees #58 MeSH descriptor Respiration Disorders explode all trees #59 (#50 or #51 or #52 or #53 or #54 or #55 or #56 or #57 or #58) #60 (#18 and #59) #61 MeSH descriptor Echocardiography explode all trees

26

心筋障害#62 MeSH descriptor Electrocardiography explode all trees #63 MeSH descriptor Heart Failure explode all trees #64 MeSH descriptor Cardiomyopathies explode all trees #65 MeSH descriptor Arrhythmias, Cardiac explode all trees #66 MeSH descriptor Anti-Arrhythmia Agents explode all trees #67 MeSH descriptor Natriuretic Peptides explode all trees #68 MeSH descriptor Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors explode all trees #69 MeSH descriptor Diuretics explode all trees #70 MeSH descriptor Aldosterone Antagonists explode all trees #71 MeSH descriptor Cardiac Pacing, Artifi cial explode all trees #72 MeSH descriptor Pacemaker, Artifi cial explode all trees #73 MeSH descriptor Cardiotonic Agents explode all trees #74 (cardiomyopa* or myocardiopa* or cardiac* or heart*):ti #75 MeSH descriptor Thiazides explode all trees #76 MeSH descriptor Angiotensin Receptor Antagonists explode all trees #77 (#61 or #62 or #63 or #64 or #65 or #66 or #67 or #68 or #69 or #70 or #71 or #72 or #73 or #74 or #75 or #76) #78 (#18 and #77) #79 (orthopedi* or orthopaedi* or surger* or surgi* or operat*):ti

24

整形外科的対処#80 MeSH descriptor Surgical Procedures, Operative explode all trees #81 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only with qualifi er: su #82 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only with qualifi er: su #83 MeSH descriptor Fractures, Bone explode all trees with qualifi ers: th,su,dt,pc #84 MeSH descriptor Bone Diseases, Metabolic explode all trees #85 bone near/3 atroph* #86 (#79 or #80 or #81 or #82 or #83 or #84 or #85) #87 (#18 and #86) #88 MeSH descriptor Digestive System Diseases explode all trees

(その他合併症)消化管#89 MeSH descriptor Signs and Symptoms, Digestive explode all trees #90 MeSH descriptor Gastrointestinal Motility explode all trees #91 (*gastric* or *gastro* or bile* or bilia* or defect* or constipat* or hemorrhoid* or dehydrat* or anhydrat*):ti #92 (#88 or #89 or #90 or #91) #93 (#18 and #92)

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#94 MeSH descriptor Nutrition Disorders explode all trees

10

( その他合併症)栄養管理#95 MeSH descriptor Nutrition Processes explode all trees #96 MeSH descriptor Nutritional Physiological Phenomena explode all trees #97 MeSH descriptor Nutrition Assessment explode all trees #98 MeSH descriptor Nutritional Support explode all trees #99 MeSH descriptor Nutrition Therapy explode all trees #100 MeSH descriptor Eating Disorders explode all trees #101 MeSH descriptor Energy Metabolism explode all trees #102 MeSH descriptor Weight Loss explode all trees #103 MeSH descriptor Energy Intake explode all trees #104 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only with qualifi er: dh #105 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only with qualifi er: dh #106 (nutrit* or diet* or energy* or malnutrit*):ti #107 (#94 or #95 or #96 or #97 or #98 or #99 or #100 or #101 or #102 or #103 or #104 or #105 or #106) #108 (#18 and #107) #109 MeSH descriptor Deglutition Disorders explode all trees

2

(その他合併症) 嚥下機能#110 MeSH descriptor Deglutition explode all trees #111 MeSH descriptor Swallows explode all trees #112 (deglut* or swallow* or videofl uoro* or oropharyn* or laryngopharyn*) #113 (#109 or #110 or #111 or #112) #114 (#18 and #113) #115 MeSH descriptor Dentistry explode all trees

18 (その他合併症)歯科学的

問題#116 MeSH descriptor Tooth Diseases explode all trees #117 MeSH descriptor oral Hygiene explode all trees #118 MeSH descriptor Dental Physiological Phenomena explode all trees #119 (dental* or tooth* or teeth* or masticat* or malalignmen* or orthodont* or bite* or craniofac* or maxillofac* or orofac*) #120 (#115 or #116 or #117 or #118 or #119) #121 (#18 and #120) #122 MeSH descriptor Mental Disorders explode all trees

38

子育て・教育#123 MeSH descriptor Intellectual Disability explode all trees #124 MeSH descriptor Communication Disorders explode all trees #125 MeSH descriptor Growth Disorders explode all trees #126 MeSH descriptor Child Rearing explode all trees #127 (educat* or nurtur* or school* or learning*) #128 (#122 or #123 or #124 or #125 or #126 or #127) #129 (#18 and #128) #130 (clinical* or patient*) near/3 (course* or process* or histor*)

17

総論#131 (outcome* or prognos* or follow*):ti #132 MeSH descriptor Prognosis, this term only #133 (#18 and ( #130 or #131 or #132 ))

検索式検索結果(件)分類

#1 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only

281

筋ジス全体#2 (muscul* or muscl*) near/4 dystroph* #3 duchenne* or becker* or (dmd not edmd) or bmd #4 (#2 and #3) #5 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only #6 MeSH descriptor Distal Myopathies, this term only #7 MeSH descriptor Glycogen Storage Disease Type VII, this term only #8 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, Limb-Girdle explode all trees #9 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Emery-Dreifuss, this term only #10 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Facioscapulohumeral, this term only #11 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Oculopharyngeal, this term only #12 MeSH descriptor Myotonic Dystrophy, this term only #13 glycogen* near/3 storag* near/4 (vii or 7) #14 (limb near girdle) or (emery near dreifuss) or facioscapulohume* or oculopharyng* or (myotonic* near dystroph*) #15 (#2 or #5) #16 (#6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14) #17 (#15 and not #16) #18 (#1 or #4 or #17) #19 MeSH descriptor Nutrition Disorders explode all trees

(その他合併症)栄養#20 MeSH descriptor Nutrition Processes explode all trees #21 MeSH descriptor Nutritional Physiological Phenomena explode all trees #22 MeSH descriptor Nutrition Assessment explode all trees #23 MeSH descriptor Nutritional Support explode all trees #24 MeSH descriptor Nutrition Therapy explode all trees #25 MeSH descriptor Eating Disorders explode all trees #26 MeSH descriptor Energy Metabolism explode all trees #27 MeSH descriptor Weight Loss explode all trees #28 MeSH descriptor Energy Intake explode all trees #29 MeSH descriptor Muscular Dystrophies, this term only with qualifi er: dh #30 MeSH descriptor Muscular Dystrophy, Duchenne, this term only with qualifi er: dh #31 MeSH descriptor Nutritional Status explode all trees #32 MeSH descriptor Nutritional Sciences explode all trees #33 MeSH descriptor Nutritional Requirements explode all trees #34 MeSH descriptor Malnutrition explode all trees #35 MeSH descriptor Obesity explode all trees #36 MeSH descriptor Food explode all trees #37 MeSH descriptor Diet Therapy explode all trees #38 MeSH descriptor Basal Metabolism explode all trees #39 MeSH descriptor Skinfold Thickness explode all trees #40 MeSH descriptor Appetite explode all trees #41 MeSH descriptor Micronutrients explode all trees #42 MeSH descriptor Vitamins explode all trees #43 MeSH descriptor Proteins explode all trees #44 MeSH descriptor Amino Acids explode all trees #45 MeSH descriptor Calorimetry explode all trees #46 MeSH descriptor Fats explode all trees #47 MeSH descriptor Metabolism explode all trees #48 MeSH descriptor Feeding Methods explode all trees #49 MeSH descriptor Feeding Behavior explode all trees #50 (nutrit* or diet* or energy* or malnutrit*):ti #51 nutrition* or Malnutrition* or Obesit* or Food* or (Diet near Therap*) or Metaboli* or (Skinfold near Thick*) or Appetit* or Micronutrient* or Vitamin* #52 Protein* or (Amino near/2 Acid*) or (diet near Therap*) or (diet* near education*) or intake* or feeding* or (energy near intake*) or fat* or LBM or (body near weight*) or (Body near Height*) or (fat near free near mass) #53 (#19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 or #38 or #39 or #40 or #41 or #42 or #43 or #44 or #45 or #46 or #47 or #48 or #49 or #50 or #51 or #52) #54 (#18 and #53)

<(その他合併症)栄養>

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S1 MUSCULAR DYSTROPHIES! OR (MUSCUL? OR MUSCL?)(3N)DYSTROPH? OR DUCHENNE? OR DYSTROPHINOPATH? 16905 筋ジス全体

S2 S1/ENG+S1*LA=JAPANESE S3 S2/HUMAN S4 S2 NOT ANIMALS/DE S5 S3+S4 S6 DT=REVIEW? OR REVIEW?/TI S7 S5 NOT S6 S8 DT=META-ANALYSIS OR META ANALYSIS OR (META(1W)ANALY? OR METAANAL?)/TI OR SYSTEMATIC REVIEW! OR SYSTEMATIC(1W)REVIEW?/ TI OR DT=PRACTICE GUIDELINE OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC! S9 S5*S8 S10 S7+S9 S11 MUSCULAR DYSTROPHIES!(L)(DI OR RA OR RI OR US)

3542

診断・告知・遺伝カウンセリング・出生前診断・保因者・検査・機能評価S12 DIAGNOS? OR TEST? OR 'DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND PROCEDURES'! OR FUNCTION?(3N)(ASSES? OR EVALUAT? OR SCREEN? OR ESTIMAT? OR SCOR? OR GRAD? OR CLASSIF? OR RATE? ? OR RATING?) S13 (CK OR CPK OR CREATIN? OR MYOGLOBIN? OR (MUSCUL? OR MUSCL?) (3N)HEMOGLOBIN?)/TI S14 (ANP OR BNP OR NATRIURETIC()PEPTIDE? OR PROBNP OR CTNT? OR TROPONIN? OR CYSTATIN? OR PINP OR TRACP()5B? OR TARTRATE?() RESISTANT(3N)PHOSPHATASE? OR INTELLIGEN?(2W)SCALE? OR QOL OR MDQOL OR SEQOL OR WISC OR WAIS OR PARS)/TI S15 PRENATAL?(3N)(DIAGNOSIS? OR TEST?) OR PREIMPLANT?(3N) GENETIC?(3N)TEST? OR AMNIOCENT? OR CHORIONIC?(3N)VILLI?(3N) SAMPL? S16 (NONINVASIV? OR NON()INVASIV?)(3N)(FETAL? OR PRENATAL?)(3N) DIAGNOS? S17 (UMBILI? OR CORD OR MATERNAL)(3N)(BLOOD OR PLASMA OR SERUM) OR FETAL()CELL OR CELL()FREE(3N)DNA OR CFFDNA S18 SEX(3N)DETERMIN? OR (CHROMOSOM? OR GENE OR GENETIC? OR CARRIER?)(3N)(ANALYSIS? OR TEST? OR DIAGNOS?) S19 GERMLINE? OR GERM()CELL(3N)MOSAICI? S20 PATIENT?(3N)(ANNOUNC? OR NOTIF? OR NOTIC? OR DISCLOS? OR TELL? OR INFORM?) OR COUNSEL? OR CARRIER? OR INFORMED()CONSENT? OR (ETHICAL? OR LEGAL? OR SOCIAL?)(3N)(ISSUE? OR CONCERN?) OR ELSI S21 RISK?(4N)(GENETIC? OR GENERAT? OR PASSAGE? OR PERIPARTU? OR PERINATAL? OR PREGNAN? OR REPRODUCT? OR FETUS? OR TRIMESTER? OR OCCUR? OR DEVELOP? OR RECURREN? OR RELAPS?) OR AT()RISK? S22 FAMILY()PLAN? OR ABORTION, INDUCED! OR (INDUCE? OR ARTIFICIAL?) (3N)(ABORTION? OR TERMINATION?) S23 S12:S22 S24 S10*(S11/MAJ+S23/MAJ+S23/TI+S11*S23)*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI) S25 REHABILI?/TI OR TRAINING?/TI OR REHABILITATION! OR RH/DE

リハビリS26 PHYSICAL THERAPY MODALITIES! S27 EXERCISE! S28 SPORTS! S29 ORTHOPEDIC EQUIPMENT! S30 OCCUPATIONAL THERAPY! S31 SELF-HELP DEVICES! S32 ENVIRONMENT, CONTROLLED! S33 ROBOTICS! OR EQUIPMENT DESIGN! OR BIOMECHANICS! OR BIOMEDICAL ENGINEERING! S34 HEART(3N)LOAD? OR EXERCISE?(3N)(RESTRICT? OR CARDIOPULMONARY OR TRAINING? OR WALKING?) OR (MUSCUL? OR MUSCL?)(3N)(STRENGTH? OR PAIN? OR POWER? OR DAMAGE?) S35 OVERWORK? OR OVER()WORK? OR SPORTS? OR OVERUSE? OR OVER() USE? OR MALUSE? S36 FATIGUE? OR VO2MAX OR VO2()MAX OR (OCCUPATIONAL? OR PHYSICAL? OR SPEECH?)()THERAPY?

●MEDLINE

検索式検索結果(件)分類

S37 RANGE(3N)MOTION? OR EQUINE? OR CONTRACTURE?

979

S38 ORTHOSIS? OR ORTHOSES? OR BRACE? OR BRACING? OR CORSET? OR HEAD(3N)(GUARD? OR GIRE? OR BELT?) OR GAIT? OR STANDUP? OR STAND()UP S39 ENVIRONMEN?(3N)(CONTROL? OR EQUIPMENT? OR IMPROV? OR ARRANGE? OR CONSIDERAT? OR LIVING? OR RESIDENT?) S40 WHEELCHAIR? OR WHEEL?()CHAIR? OR STICK? OR WALKING?(3N)(FRAME? OR CHAIR? OR AID?) OR NURSE()CALL? OR (UPPER()LIMB OR HAND)(3N) FUNCTION S41 BFO OR BALANCED()FOREARM? OR PORTABLE()SPRING?()BALANCE? OR PSB OR IT()DEVICE? OR IT(3N)(TECHNOLOG? OR ASSISTAN?) OR SHB OR LLB S42 LIFT? OR HANDRAIL? OR (HAND? OR ARM)()RAIL? OR ROBOT? S43 SOCIAL?()INTERACT? OR COMMUNICAT? OR QOL OR "QUALITY OF LIFE" OR "ACTIVITIES OF DAILY LIVING" OR ADL S44 WORKING? OR STUDYING? OR EMPLOY? S45 S25:S44 S46 S10*S45 S47 S46*(S45/DE OR S45/TI)*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI) S48 STEROIDS! OR STEROID? OR ADRENAL CORTEX HORMONES! OR GLUCOCORTICOID? OR CORTICOSTEROID? OR PREDNISOLON? OR PREDNISON? OR BETAMETASON? OR DEXAMETHASON? OR METHYLPREDNISOLON? 569ステロイド

S49 VACCIN? OR ALENDRONATE! OR ALENDRON? S50 S10*(S48+S49) S51 (RESPIRAT? OR BREATH?)(3N)(CARE? OR CARIN?)/TI OR HMV/ TI OR HOME?(3N)MECHANIC?(3N)VENTILA?/TI OR DISASTER? OR (RESPIRATORY? OR RISK)(3N)(MANAGE? OR CARE?)

628呼吸ケア・在宅人口呼吸療法・災害対策

S52 RESPIRATORY THERAPY! OR RESPIRATORY FUNCTION TESTS! OR RESPIRATORY INSUFFICIENCY!/MAJ S53 HOME CARE SERVICES! S54 (RESPIRATORY? OR BREATH? OR PULMONARY?)/TI OR RESPIRATION DISORDERS! S55 O X Y G E N ? ( 3 N ) ( I N H A L A T ? O R T H E R A P Y ? ) O R D Y S P N E ? O R TRACHEOSTOM? OR INTUBAT? OR TRACH?(4N)(FISTUL? OR BLEED?) OR VENTILATOR?(3N)PNEUMONI? OR VENTILAT? S56 (SAS AND SLEEP) OR SLEEP?(3N)APNEA? OR HYPOVENTILAT? OR SPIROGRA? OR SPO2 OR ETCO2 OR PTCO2 OR MAXIM?(3N) INSUFFLAT?(3N)CAPACIT? OR PEAK(2N)COUGH(3N)FLOW? OR RESPIRAT?(4N)(MIC OR PCF) OR ARTERIAL(2N)BLOOD(1W)GAS? OR NIV OR TIV OR TPPV OR CPF OR FVC OR MIC OR VC OR MEP OR MIP S57 RESPIRATION! S58 S51:S57 S59 S10*S58 S60 S10*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI)*(S58/DE+S58/TI) S61 ECHOCARDIOGRAPHY! OR ECHO/TI OR ECHOCARDIOGRAPH? OR ELECTROCARDIOGRAPHY! OR ELECTROCARDIOGRA? OR ECG OR (Q OR R OR T)()WAVE OR ULTRASONIC?()CARDIOGRAP? OR TISSUE()DOPPLER? OR STRAIN? OR UCG OR HOLTER心筋障害S62 NUCLEAR()CARDIOLOG? OR CARDIAC?(3N)SCINTIGRA? OR SPECT OR MYOCARD?(3N)CT OR POOL()SCINTIGRA? S63 VENTRICUL?(3N)PREMATUR?(3N)(BEAT? OR CONTRACT?) OR HEART() RATE? ? OR TEI()INDEX? OR MYOCARDI?(3N)PERFORMANCE?(3N)INDEX? S64 HEART FAILURE! OR (HEART OR CARDIAC)(3N)(FAILUR? OR INSUFFICIEN? OR DYSFUNCT? OR DAMAGE? OR FUNCTION? OR HYPOFUNCT?) S65 CARDIOMYOPATHIES! OR (MYOCARD? OR CARDIOMYO?)/TI S66 ARRHYTHMIAS, CARDIAC! OR ARRHYTHMI? OR TACHYCARDI? OR TACHYARRHYTHMI? OR BRADYCARDI? OR BRADYARRHYTHMI? OR MEXILETIN? OR AMIODARON? OR ANTIARRHYTHMI? OR ANTI() ARRHYTHMI? OR ANTI-ARRHYTHMIA AGENTS! S67 NATRIURETIC()PEPTIDE? OR NATRIURETIC PEPTIDES!

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S68 ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS! OR ENALAPRIL? OR CAPTOPRIL? OR LISINOPRIL? OR PERINDPRIL? OR TRANDOLAPRIL? OR PERINDOPRIL?

1346

S69 ADRENERGIC BETA-1 RECEPTOR ANTAGONISTS! OR BETA()(BLOCK? OR INHIBITOR? OR ANTAGONI?) OR METOPROLOL? OR CARVEDILOL? OR BISOPROLOL? S70 CARDIOTONIC AGENTS! OR CARDIOTONIC? OR DIGITALIS? OR DIGOXIN? OR DIGITOXIN? OR PIMOBENDAN? S71 DIURETICS! OR DIURETIC? OR FUROSEMID? OR TORASEMID? OR THIAZIDES! OR THIAZIDE? S72 ALDOSTERONE ANTAGONISTS! OR ALDOSTERON?(3N)(BLOCK? OR INHIBIT? OR ANTAGONI?) OR SPIRONOLACTON? OR EPLERENON? S73 CARDIAC PACING, ARTIFICIAL! OR PACEMAKER, ARTIFICIAL! OR CRT OR RESYNCHRONIZ? OR PACING? S74 VENTRICULAR?(3N)ASSIST? OR ARTIFICIAL?(2N)HEART? S75 S61:S74 S76 S10*S75 S77 S76*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI)*(S75/DE+S75/TI) S78 ORTHOPEDI? OR ORTHOPAEDI? OR SURGER? OR OPERAT? OR SURGICAL PROCEDURES, OPERATIVE!

1462

整形外科的対処・麻酔・鎮静S79 MUSCULAR DYSTROPHIES!(L)SU/MAJ S80 FRACTURES, BONE!(L)(TH OR SU OR DT OR PC) S81 BONE DISEASES, METABOLIC! OR OSTEOPOROS? OR BONE? ?(3N) ATROPH? S82 S78:S81 S83 S10*S82 S84 S83*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI)*(S82/DE+S82/TI) S85 CONSTIPAT? OR "SIGNS AND SYMPTOMS, DIGESTIVE"! OR ILEUS! OR MEGACOLON! OR GERD OR GASTROESOPHAG?(3N)REFLUX? OR CHOLELITHIASIS! OR CHOLELITHIAS? OR HEMORRHOID?

258 (その他合併症)消化管

S86 GASTRIC DILATATION! OR INTESTINAL OBSTRUCTION! OR SUPERIOR MESENTERIC ARTERY SYNDROME! S87 (DEHYDRAT? OR ANHYDRAT? OR OVEREAT? OR EXCESS(2N)EAT?)(3N) (PREVENT? OR PROPHYL?) S88 (BILE? OR BILIAR?)(3N)INFECT? OR DEFECAT? OR DEFECATION! S89 (GASTRIC? OR GASTRO?)(3N)(DYSFUNCT? OR HYPOFUNCT? OR IMPAIR? OR FAILUR? OR INSUFFICIEN?) S90 GASTROINTESTINAL MOTILITY! OR (DIGESTIVE? OR GASTROINTESTI?)(3N) PRESSURE? OR BOUGIE OR DEGASS? S91 DIGESTIVE SYSTEM DISEASES!(L)(ET+CO) S92 S85:S91 S93 S10*S92 S94 NUTRITION DISORDERS! OR NUTRITION PROCESSES!

4074

(その他合併症)栄養管理S95 NUTRITIONAL PHYSIOLOGICAL PHENOMENA! OR NUTRITION ASSESSMENT! OR NUTRITIONAL SUPPORT! OR NUTRITION THERAPY! S96 (DIET OR NUTRIT?)()THERAPY? OR DH/DE OR EATING DISORDERS! S97 (NUTRIT? OR MALNUTRIT? OR UNDERNUTRIT? OR MALNOURISH? OR ENERGY? OR WEIGHT? OR APPETIT? OR FAT? ?) S98 FOOD? OR OBESIT? OR BODY()WEIGHT? OR BODY()HEIGHT? OR METABOLISM? OR SKINFOLD? OR MACRONUTRIENT? S99 (DIETARY? OR NUTRIT?)(3N)EDUCAT? OR NST OR FFM OR FM OR LEAN() BODY S100 (AMINO()ACID? OR VITAMIN? OR CALORIME?) S101 WEIGHT LOSS! OR ENERGY INTAKE! OR EATING DISORDERS! OR ENERGY METABOLISM! S102 TUBE()FEEDING? OR GASTROSTOM? OR GASTROSOM? OR GASTROSTOM? OR HYPERALIMENT? S103 S94:S102 S104 S10*S103 S105 S104*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI)*(S103/DE+S103/TI)

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S106 DEGLUTITION DISORDERS! OR DEGLUTITION! OR SWALLOWS! OR ASPIRAT? OR ASPHYXI? 248 (その他合併症)嚥下

S107 F E E D I N G ? O R V I D E O F L U O R O ? O R ( L A R Y N G O P H A R Y N G ? O R OROPHARYNG? OR ESOPHAG? OR UPPER()GASTROINTES?)(3N) (DYSFUNCT? OR IMPAIR? OR FAILUR? OR HYPOFUNCT? OR FUNCT?) S108 S10*(S106+S107) S109 DENTAL PHYSIOLOGICAL PHENOMENA! OR DENTISTRY! OR MASTICAT? OR MACROGLOSSI? OR (DENTAL? OR TEETH? OR TOOTH? OR APERTOGNATHI? OR MALALIGNMEN? OR ORTHODONTIC? OR ORAL?) 396 (その他合併症)歯科学的

問題

S110 TOOTH DISEASES! OR MALOCCLUSION? OR (OPEN OR CROSS)(2N)BITE? OR OCCLUSION?(3N)(DENTAL? OR ABNORMAL? OR REVERSED?) OR MASTICATORY? OR DYSMASESI? OR ORAL()CARE? OR ORAL HYGIENE! S111 OCCLUS? OR MALOCCLUS? OR STOMATOGNATHIC? S112 CRANIOFAC? OR MAXILLOFACIAL? OR OROFACIAL? OR DENTOFACIAL? OR MASTICATORY? OR (LIP OR BITE)()FORCE S113 S109:S112 S114 S10*S113 S115 'MENTAL DISORDERS DIAGNOSED IN CHILDHOOD'! OR INTELLECTUAL DISABILITY! OR COMMUNICATION DISORDERS! 650 子育て・教育

S116 GROWTH DISORDERS! S117 EDUCAT? OR CHILD REARING! OR CHILD?(3N)(REAR? OR RAIS?) OR NURTUR? OR PARENT?(3N)(CARE? OR CARI?) OR SCHOOL? OR LEARNING? S118 INTELLECTUAL DISABILITY! S119 S115:S118 S120 S10*S119 S121 (CLINICAL? OR PATIENT?)(3N)(COURSE? OR PROCESS? OR HISTOR?) OR OUTCOME? OR PROGNOS? OR FOLLOW? 716総論

S122 S10*(S121/DE+S121/TI) S123 S122*(S1/MAJ+DYSTROPH?/TI)

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S1 MUSCULAR DYSTROPHY, DUCHENNE/DF

10444

筋ジス全体S2 (MUSCUL? OR MUSCL?)(4N)DYSTROPH? S3 DUCHENNE? OR BECKER? OR (DMD NOT EDMD) OR BMD S4 S2*S3 S5 MUSCULAR DYSTROPHIES/DF S6 DISTAL MYOPATHIES/DF S7 GLYCOGEN STORAGE DISEASE TYPE VII/DF S8 MUSCULAR DYSTROPHIES, LIMB-GIRDLE! S9 MUSCULAR DYSTROPHY, EMERY-DREIFUSS/DF S10 MUSCULAR DYSTROPHY, FACIOSCAPULOHUMERAL/DF S11 MUSCULAR DYSTROPHY, OCULOPHARYNGEAL/DF S12 MYOTONIC DYSTROPHY/DF S13 GLYCOGEN?(3N)STORAG?(4N)(VII OR 7) S14 (LIMB()GIRDLE OR EMERY()DREIFUSS OR FACIOSCAPULOHUME? OR OCULOPHARYNG? OR MYOTONIC?()DYSTROPH?) S15 S2 OR S5 S16 S6 OR S7 OR S8 OR S9 OR S10 OR S11 OR S12 OR S13 OR S14 S17 S15 NOT S16 S18 S1 OR S4 OR S17 S19 S18/ENG+S18*LA=JAPANESE S20 S19/HUMAN S21 S19 NOT ANIMALS/DE S22 S20+S21 S23 DT=REVIEW? OR REVIEW?/TI S24 S22 NOT S23 S25 DT=META-ANALYSIS OR META ANALYSIS OR (META(1W)ANALY? OR METAANAL?)/TI OR SYSTEMATIC REVIEW! OR SYSTEMATIC(1W )REVIEW?/ TI OR DT=PRACTICE GUIDELINE OR PRACTICE GUIDELINES AS TOPIC! S26 S22*S25 S27 (S24+S26) AND UP=19500101:20120331 S28 NUTRITION DISORDERS! OR NUTRITION PROCESSES!

5498

(その他合併症)栄養S29 NUTRITIONAL PHYSIOLOGICAL PHENOMENA! OR NUTRITION ASSESSMENT! OR NUTRITIONAL SUPPORT! OR NUTRITION THERAPY! S30 (DIET OR NUTRIT?)()THERAPY?  OR DH/DE OR EATING DISORDERS! S31 (NUTRIT? OR MALNUTRIT? OR UNDERNUTRIT? OR MALNOURISH? OR ENERGY? OR WEIGHT? OR APPETIT? OR FAT? ?) S32 FOOD? OR OBESIT? OR BODY()WEIGHT? OR BODY()HEIGHT? OR METABOLISM? OR SKINFOLD? OR MACRONUTRIENT? S33 (DIETARY? OR NUTRIT?)(3N)EDUCAT? OR NST OR FFM OR FM OR LEAN() BODY S34 (AMINO()ACID? OR VITAMIN? OR CALORIME?) S35 WEIGHT LOSS! OR ENERGY INTAKE! OR EATING DISORDERS! OR ENERGY METABOLISM! S36 TUBE()FEEDING? OR GASTROSTOM? OR GASTROSOM? OR GASTROSTOM? OR HYPERALIMENT? S37 (NUTRITION? OR NUTRITIONAL STATUS! OR NUTRITION DISORDERS! OR NUTRITIONAL SCIENCES! OR NUTRITIONAL REQUIREMENTS! OR NUTRITIONAL SUPPORT! OR MALNUTRITION! OR MALNUTRITION? OR OBESITY! OR OBESIT? OR FOOD! OR FOOD? OR DIET THERAPY! OR DIET() THERAP? OR METABOLISM! OR METABOLI? OR BASAL METABOLISM! OR SKINFOLD THICKNESS! OR SKINFOLD()THICK? OR APPETITE! OR MICRONUTRIENTS! OR MICRONUTRIENT? OR VITAMINS! OR VITAMIN? OR PROTEINS! OR PROTEIN? OR AMINO ACIDS! OR AMINO(2N)ACID? OR CALORIMETRY! OR DIET()THERAP? OR DIET?()EDUCATION? OR INTAKE? OR FEEDING METHODS! OR FEEDING BEHAVIOR! OR FEEDING? OR ENERGY()INTAKE? OR FATS! OR FAT? OR FAT()FREE()MASS OR LEAN() BODY()MASS OR LBM OR BODY()WEIGHT? OR BODY()HEIGHT? OR APPETIT?) S38 S28:S36 S39 S28:S37 S40 S27*S39

<(その他合併症)栄養>

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#1筋ジストロフィー-Duchenne 型/TH

6,198

筋ジス全体#2デュシェンヌ/AL or ドゥシェンヌ/AL or ドゥシャンヌ/AL or ドシャンヌ/AL or デシャンヌ/AL or デュシャンヌ/AL or duchenne/AL or ベッカー/AL or becker/AL or (DMD/AL not EDMD/AL) or BMD/AL #3 (dystroph/TA or 筋ジス/TA) and #2 #4 @ 筋ジストロフィー/TH or dystroph/TA or 筋ジス/TA #5筋緊張性ジストロフィー/TH or 筋ジストロフィー-Emery-Dreifuss 型/TH or 筋ジストロフィー- 眼咽頭筋/TH or 筋ジストロフィー- 顔面肩甲上腕型/TH or 筋ジストロフィー- 肢帯型/TH or 筋疾患- 遠位型/TH or 糖原病VII 型/TH #6筋緊張/TA or 筋強直/TA or "myotonic dystroph"/TA or 顔面肩甲上腕/TA or FSHD/TA or "facioscapulohumeral muscular"/TA or 先天性筋ジス/TA or "congenial muscular"/TA or CMD/TA or 福山型/TA or 眼咽頭筋/TA or 肢帯型/ TA or 遠位型/TA or EDMD/TA or ( エメリ/TA and ( ドレフュス/TA or ドレフュシュ/TA)) or Emery-Dreifuss/TA or "Emery Dreifuss"/TA or 糖原病VII/TA or 糖原病VII/TA #7 #4 not (#5 or #6) #8 #1 or #3 or #7 #9 #8 not (CK= 動物, ラット, マウス, ハムスター, モルモット, イヌ, ネコ, ウシ, ウマ,ブタ, ヒツジ, サル, ウサギ, ニワトリ, 鶏胚, カエル) #10 #8 and CK= ヒト#11 #9 or #10 #12 #11 and (PT= 原著論文) #13 #12 and (SH= 診断的利用, 診断, 画像診断,X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断)

942

診断・検査・機能評価・告知・遺伝相談・カウンセリング・保因者#14診断/TI or 検査/TI or 機能評価/TI #15 #12 and #14 #16 #12 and ( 臍帯血/TA or 母体血/TA or 胎児細胞/TA or 胎児DNA/TA) #17 #12 and ( キャリア/TA or キャリヤ/TA or CARRIER/TA or 保因者/TA) #18 #12 and ( 告知/TA or コンセント/TA or 遺伝相談/TA or カウンセリング/TA or COUNSERING/TA or リスク/TA or RISK/TA or 危険因子/TA) #19 #12 and 倫理/TA #20 #13 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 #21リハビリ/TA or rehabili/TA or リハビリテーション/TH or SH= リハビリテーション or スポーツ医学/TH

661リハビリ

#22 ( 理学療法/TH or 理学療法/AL) #23 training/TA or トレーニング/TA or 訓練/TA #24運動療法/TH or 作業療法/TH or 運動負荷/TA or 運動制限/TA or 筋力増強訓練/ TA #25オーバーワーク/TA or OVERWORK/TA or 関節可動域/TA #26装具療法/TA or 下肢装具/TH or 体幹装具/TA or 体幹コルセット/TA or 補装具/ TA or 福祉用具/TA #27環境制御装置/TH or 環境整備/TA or 補装具/TH or ロボット/TA or 歩行器/TA or 保護帽/TA #28コミュニケーションエイド/TH or 車椅子/TH #29マン- マシンシステム/TH #30ユーザーインターフェース/TH #31ユーザーインターフェース/TH or ロボット工学/TH #32 #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 #33 #12 and #32 #34 BETAMETHASONE/TH or DEXAMETHASONE/TH or ベタメタ/TA or デキサメタ/TA 56 ステロイド

#35 alendronic/AL or acids/TH or alendron/TA or アレンドロ/TA or 予防接種/TH or ワクチン/TH or ワクチン/TA or VACCINE/TA #36 GLUCOCORTICOIDS/TH or プレドニ/TA or PREDONI/TA or ステロイド/TA or steroid/TA #37 #34 or #35 or #36 #38 #12 and #37

●医中誌

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#39災害対策/TH or 災害/TA

735

呼吸ケア・在宅人口呼吸療法・災害対策#40在宅人工呼吸療法/TH or 人工呼吸/TH #41呼吸/TI or 気管/TI or 気道/TI #42酸素投与/TA or 酸素療法/TA or 酸素吸入療法/TH #43呼吸リハ/TA or 呼吸筋/TA or 呼吸管理/TA or 気管切開術/TH or 呼吸理学療法/TH #44 #39 or #40 or #41 or #42 or #43 #45 #12 and #44 #46心臓疾患/TH or 心不全/TA or 心筋/TA or 心機能/TA or 不整脈/TH or 不整脈/TA

602

心筋障害#47期外収縮/TA or 心電図/TH or 心エコー図/TH or 心臓超音波/TA or 心エコー/TA #48 Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers/TH #49 Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/TH #50 Adrenergic Beta-Antagonists/TH #51 Aldosterone Antagonists/TH #52強心剤/TH or 利尿剤/TH or 抗不整脈剤/TH #53ナトリウム利尿ペプチド/TH #54心臓補助機器/TH or 人工心臓ペーシング/TH #55心臓再同期療法/TA or PACING/TA or ペーシング/TA or ペースメーカー/TA or補助人工心臓/TA #56徐脈/TA or 頻脈/TA #57 #46 or #47 or #48 or #49 or #50 or #51 or #52 or #53 or #54 or #55 or #56 #58 #12 and #57 #59 SH= 外科的療法 or 外科/TI or 術/TI

267

整形外科的対処・麻酔・沈静#60麻酔/TH or 麻酔/TA or 骨折/TH or 骨折/TA or 骨疾患- 代謝性/TH or 代謝性骨/TA or 骨萎縮/TA or 骨アトロフィ/TA #61骨粗鬆症/TH or osteoporo/TA or 骨粗鬆/TA #62 #59 or #60 or #61 #63 #12 and #62 #64消化器疾患/TH or 消化器系過程/TH

153

(その他合併症)消化管#65便秘/TA or 排便/TA or 胃拡張/TA or 上腸間膜症候群/TA or 巨大結腸/TA #66イレウス/TA or 腸閉塞/TA #67脱水/TA or 過食/TA or 温罨/TA or 内圧管理/TA or 脱気/TA or ブジー/TA #68胃食道逆流/TA or 胆石/TA or 胆道感染症/TA or 痔/TA #69 #64 or #65 or #66 or #67 or #68 #70 #12 and #69 #71栄養障害/TH or 栄養状態/TH or 栄養管理/TH

293

( その他合併症)栄養管理#72経管栄養/TA or 経腸栄養/TH or 中心静脈栄養/TH or 胃瘻/TH or 体重減少/TA #73栄養/TI or 食事/TI or 摂食/TI or SH= 食事療法#74 #71 or #72 or #73 #75 #12 and #74 #76嚥下障害/TH or 嚥下/TA or 誤嚥/TA or 誤飲/TA or 窒息/TA 63

(その他合併症)嚥下機能#77 videofl uoro/TA or ビデオ蛍光/TA #78 #12 and (#76 or #77) #79歯科学/TH or 巨舌/TA or 咀嚼/TH or 咀嚼障害/TH or 咀嚼/TA or 咬合/TA or開咬/TA or 歯列/TA or 矯正/TA 132

(その他合併症)歯科学的

問題#80口腔ケア/TH or 口腔ケア/TA or 歯科/TI #81 #12 and (#79 or #80) #82成長障害/TH

362

子育て・教育#83言語障害/TH or コミュニケーション障害/TH or 言語障害/TA or コミュニケーション障害/TA #84知的障害/TA or 精神発達遅滞/TH #85発達障害/TH or 発達障害/TA #86教育/TH or 育児/TH or 教育/TA or 育児/TA or 子育て/TA or 学習/TA #87養育/TH or 養育/TA or 学校/TA #88 #82 or #83 or #84 or #85 or #86 or #87 #89 #12 and #88 #90臨床経過/TH or 予後/TH or 予後/TA or 臨床経過/TA 140総論#91 #12 and #90

<(その他合併症)栄養>

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#1筋ジストロフィー-Duchenne 型/TH

6,199

筋ジス全体#2デュシェンヌ/AL or ドゥシェンヌ/AL or ドゥシャンヌ/AL or ドシャンヌ/AL or デシャンヌ/AL or デュシャンヌ/AL or duchenne/AL or ベッカー/AL or becker/AL or (DMD/AL not EDMD/AL) or BMD/AL #3 (dystroph/TA or 筋ジス/TA) and #2 #4 @ 筋ジストロフィー/TH or dystroph/TA or 筋ジス/TA #5筋緊張性ジストロフィー/TH or 筋ジストロフィー-Emery-Dreifuss 型/TH or 筋ジストロフィー- 眼咽頭筋/TH or 筋ジストロフィー- 顔面肩甲上腕型/TH or 筋ジストロフィー- 肢帯型/TH or 筋疾患- 遠位型/TH or 糖原病VII 型/TH #6筋緊張/TA or 筋強直/TA or "myotonic dystroph"/TA or 顔面肩甲上腕/TA or FSHD/ TA or "facioscapulohumeral muscular"/TA or 先天性筋ジス/TA or "congenial muscular"/TA or CMD/TA or 福山型/TA or 眼咽頭筋/TA or 肢帯型/TA or 遠位型/TA or EDMD/TA or ( エメリ/TA and ( ドレフュス/TA or ドレフュシュ/TA)) or Emery/AL #7 #4 not (#5 or #6) #8 #1 or #3 or #7 #9 #8 not (CK= 動物, ラット, マウス, ハムスター, モルモット, イヌ, ネコ, ウシ, ウマ,ブタ, ヒツジ, サル, ウサギ, ニワトリ, 鶏胚, カエル) #10 #8 and CK= ヒト#11 #9 or #10 #12 #11 and (PT= 原著論文) #13 #12 and (PDAT=1983/1/1:2012/3/31) #14栄養生理学的現象/TH or 栄養生理学的現象/TA or 栄養評価/TH or 栄養評価/TA or 栄養管理/TH or 栄養管理/TA or 栄養障害/TH or 栄養障害/TA or 栄養失調/TH or 栄養失調/TA

1,266 (その他合併症)栄養

#15肥満/TH or 肥満/TA or 肥満症/TH or 肥満症/TA or 食事/TH or 食事/TA or 食事療法/TH or 食事療法/TA or 栄養指導/TH or 栄養指導/TA #16体重/TH or 体重/TA or 体重変化/TH or 体重変化/TA or 身長/TH or 身長/TA or 食育/TH or 食育/TA or 栄養指導/TH or 栄養指導/TA or 栄養/TA #17栄養所要量/TH or 栄養所要量/TA or 栄養状態/TH or 栄養状態/TA or 代謝/TH or 代謝/TA or エネルギー代謝/TH or エネルギー代謝/TA or 基礎代謝/TH or 基礎代謝/TA #18皮脂厚/TH or 皮脂厚/TA or 食欲/TH or 食欲/TA or 食欲不振/TH or 食欲不振/ TA or 微量元素/TH or 微量元素/TA or 微量栄養素/TH or 微量栄養素/TA #19蛋白質/TH or 蛋白/TA or エネルギー摂取量/TH or エネルギー摂取量/TA or 脂肪/ TH or 脂肪/TA or 熱量測定/TH or 熱量測定/TA or 栄養補助/TH or 栄養補助/TA #20 amino acids/TH or "amino acids"/TA or vitamins/TH or vitamins/TA or Nutrients/TA or "nutritional assessment"/TA or "Nutrition Therapy"/TA or nutrition/TH or nutrition/TA or malnutrition/TA or "nutritional defi ciency"/TA #21 nutritional disorder/TA or "nutritional disorders"/TA or "nutritional defi ciency"/TA or obesity/TA or adiposity/TA or fatness/TA or diet/TA or food/TA or "nutritional therapy"/TA or dietetics/TA #22 nutrition education/TA or "diet Therapy"/TA or "Nutrition Therapy"/TA or "weight loss"/TA or "body weight"/TA or weight/TA or "body weight change"/TA or "Body Height"/TA or stature/TA or "nutrition education"/TA #23 recommended dietary allowance/TA or "nutritional requirements"/TA or "recommended daily allowance"/TA or "nutritional status"/TA or metabolism/ TA or "Energy Metabolism"/TA or "basal metabolic rate"/TA or "basal metabolism"/TA or "Skinfold Thickness"/TA or appetite/TA #24 Loss of appetite/TA or anorexia/TA or inappetence/TA or anorectic/TA or "trace element"/TA or aminoacid/TA or Calorimetry/TA or "Nutritional Support"/TA or 栄養不良/TA or 栄養不足/TA or 栄養必要量/TA or 皮下脂肪厚/ TA or ビタミン/TA or たんぱく/TA or プロテイン/TA or タンパク/TA #25 Lean Body Mass/TA or energy/TA or アミノ酸インバランス/TA or "lean body mass"/TA or fat/TA or "fat-free mass"/TA or LBM/TA or 除脂肪体重/TA or vegetative/TA or "nutritional control"/TA or 栄養不良状態/TA or 栄養状態不良/TA or 一日所要量/TA or corpulent/TA or "alimentary therapy"/TA #26 Nutritional guidance/TA or "weight gain or loss"/TA or "dietary education"/ TA or nutriture/TA or nourishment/TA or metabolize/TA or hypophagia/TA or "decreased appetite"/TA or hypophagic/TA or energyintake/TA #27 intake/TA or "fat free mass"/TA or "lean tissue mass"/TA or obese/TA or prandial/TA or meal/TA or "body mass"/TA or height/TA or BMR/TA or anorexic/TA or feeding/TA or alorimetric/TA or 摂取量/TA #28 micronutrient/TA or protein/TA or 低栄養/TA or 栄養サポート/TA or アミノ酸/TA or vitamin/TA #29 #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 #30 #13 and #29