R P G N

エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群(RPGN)

診療ガイドライン2014

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究」

研究代表者松尾 清一名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

診療ガイドライン作成分科会

研究分担者木村健二郎聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

RPGN 診療ガイドライン作成分科会

有村 義宏杏林大学第一内科(腎臓・リウマチ膠原病内科)武曾 惠理公益財団法人田附興風会医学研究所北野病院腎泌尿器センター腎臓内科藤元 昭一宮崎大学医学部医学科血液・血管先端医療学長谷川みどり 藤田保健衛生大学医学部腎内科学要  伸也杏林大学第一内科(腎臓・リウマチ膠原病内科)臼井 丈一筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学猪原登志子京都大学医学部附属病院臨床研究総合センター早期臨床試験部小林 正貴東京医科大学茨城医療センター腎臓内科板橋美津世東京女子医科大学第四内科北川 清樹独立行政法人国立病院機構金沢医療センター 腎・高血圧・膠原病内科平橋 淳一慶應義塾大学医学部 血液浄化・透析センター

査読学会

日本リウマチ学会日本感染症学会

査読者一覧

天野 宏一埼玉医科大学総合医療センターリウマチ・膠原病内科伊藤  聡新潟県立リウマチセンターリウマチ科佐田 憲映岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腎・免疫・内分泌代謝内科学土橋 浩章香川大学医学部内分泌代謝・血液・免疫・呼吸器内科針谷 正祥東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科薬害監視学藤井 隆夫京都大学大学院医学研究科リウマチ性疾患制御学山田 秀裕聖マリアンナ医科大学リウマチ・膠原病・アレルギー内科和田 隆志金沢大学医薬保健研究域医学系血液情報統御学丸山 彰一名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座腎臓内科学今井 裕一愛知医科大学内科学講座腎臓・リウマチ膠原病内科横山  仁金沢医科大学医学部腎臓内科学吉田 雅治東京医科大学八王子医療センター腎臓内科

エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群(RPGN)診療ガイドライン2014 執筆者一覧

ii

山縣 邦弘筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学湯村 和子国際医療福祉大学病院予防医学センター・腎臓内科川村 哲也東京慈恵会医科大学臨床研修センター腎臓・高血圧内科廣村 桂樹群馬大学大学院医学系研究科生体統御内科学血液・腎臓・リウマチ内科

iii

iv本診療ガイドラインは,厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「進行性腎障害

に関する調査研究(松尾清一班)」(平成23~25 年度)の一環として作成された.これに先立つ研究班(平成20~22 年度)では,IgA 腎症,ネフローゼ症候群,急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の4 疾患について,エビデンスを考慮しつつ専門医のコンセンサスに基づいた診療指針を作成した.これに対して今回は,腎臓専門医に標準的医療を伝え診療を支援するため,ガイドライン作成基準に則って,エビデンスに基づく診療ガイドラインを作成することになった.一方,日本腎臓学会では,2009 年にCKD 全般を対象として「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2009」を刊行し,2013 年の改訂版刊行を目指して改訂作業に入っていた.そこで,「CKD 診療ガイドライン」のなかのIgA 腎症,ネフローゼ症候群,急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の4 疾患と,厚生労働省研究班の4 疾患の担当者を共通にして整合性を図ることにした.研究班のガイドラインでは,疾患概念・定義(病因・病態生理),診断,疫学・予後,治療という共通の章立てにした.治療に関してはCQ(Clinical Question)方式を採用した.また,できる限り治療のアルゴリズムを提示するように努めた.CQ に対する回答(ステートメント)には推奨グレードをつけたが,その詳細は前文に記載されている通りである.以上述べてきたように,厚生労働省研究班の今回のガイドラインは,初の試みとして日本腎臓学会の「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2013」と整合性を維持して作成し,治療に関してはエビデンスを厳密に評価してステートメントを記載した.しかし,治療以外の部分はテキスト形式で書かれており,日本腎臓学会の「CKD 診療ガイドライン」におけるそれぞれの疾患の章よりも詳細な記載となっている.その結果,本ガイドラインは,それぞれの疾患の現時点での日本および世界の標準レベルを示すことになった.本ガイドラインは腎臓専門医のために作成されたが,これらの疾患を診療する機会のあるすべての医師の診療レベル向上にも役立つと思われる.本ガイドラインが日常診療に活用されることにより,患者の予後が改善されることを願うものである.

2014 年10 月

厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班

研究代表者 松尾清一

診療ガイドライン作成分科会

研究分担者 木村健二郎

はじめに

v

前文vii CQ とステートメント・推奨グレードのまとめxi

疾患概念・定義(病因・病態生理) 1 I

疾患概念・定義(病因・病態生理) 1

1)RPGN の定義1 2)RPGN をきたす疾患の種類2 3)半月体形成性腎炎の病型分類2 4)ANCA 関連腎炎(定義,病理,病因・病態) 3 5)RPGN とCKD の関係4 6)抗GBM 抗体型糸球体腎炎5 7)免疫複合体型糸球体腎炎5

診 断7 II

症候学・症状・検査所見7

1)症状7 2)検査所見の特徴8 3)RPGN の診断基準11 4)RPGN をきたす代表的疾患の診断基準12

疫学・予後20 III

発症率・有病率・治療成績20

1)疫学(発症率,有病率,年次推移,発症年齢,原疾患の割合など) 20 2)予後(生命予後,腎予後,これらの推移) 22

治 療24 IV

1 治療に関するアルゴリズム24 2 診断・治療に関するCQ 25

1)ANCA サブタイプ,ANCA・抗GBM 抗体の評価,ANCA の有無や年齢と治療法26 CQ 1 ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響するか? 26 CQ 2 ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果・再燃の指標として有用か? 28

CQ 3 抗GBM 抗体値はRPGN を呈する抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の指標,

再燃の指標として有用か? 32 2)腎生検35 CQ 4 腎生検はRPGN の治療方針を決定するために有用か? 35 3)ANCA の有無・年齢と治療法37

CQ 5 ANCA 陰性(IIF 法でも陰性)のpauci-immune 型RPGN(半月体形成性腎炎)は

ANCA 陽性RPGN と同様の免疫抑制療法でよいか? 37 CQ 6 PR3-ANCA 型RPGN とMPO-ANCA 型RPGN の治療は同じでよいか? 39 CQ 7 高齢のANCA 関連型RPGN 患者では,非高齢者に対する治療に比べて治療の調節が必要か? 40

目 次

vi 4)初期治療42

CQ 8 副腎皮質ステロイド薬単独治療による初期治療は,RPGN の腎予後および生命予後の改善のために

推奨されるか? 42

CQ 9 RPGN 初期治療における副腎皮質ステロイド薬として,経口薬と静注パルス療法併用の

どちらが,腎予後および生命予後の改善のために推奨されるか? 47 CQ 10 RPGN の初期治療として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか? 50ア.ANCA 型RPGN 50イ.免疫複合体型(SLE)RPGN 52ウ.抗GBM 抗体型RPGN 53

CQ 11 RPGN にシクロホスファミドを投与する場合,経口と静注のどちらが腎機能予後および生命予後を

改善するか? 54

CQ 12 診断時透析が必要なRPGN に対して免疫抑制療法は腎予後および生命予後を改善するために

推奨されるか? 56 CQ 13 リツキシマブはRPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか? 59 CQ 14 血漿交換療法はRPGN の腎機能予後および生命予後を改善するために推奨されるか? 64 CQ 15 抗凝固療法や抗血小板療法はRPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか? 67 CQ 16 免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか? 69 5)維持療法72 CQ 17 RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬は腎機能予後および生命予後を改善するか? 72 CQ 18 RPGN の初期治療後にステロイド薬はどのくらいのペースで減量すべきか? 74 CQ 19 RPGN の維持療法として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか? 76 CQ 20 ST 合剤はRPGN の腎予後および生命予後を改善するか? 79

索 引81

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班 ガイドライン作成分科会 RPGN 診療ガイドライン作成ワーキンググループ 責任者 有村義宏

1 本ガイドラインの背景

急速進行性糸球体腎炎(RPGN:rapidly progressive glomerulonephritis)は,わが国では,「腎炎を示す尿所見を伴い数週から数カ月の経過で急速に腎不全が進行する症候群」と定義される.このようにRPGN は臨床的概念であり,亜急性の経過で腎機能悪化をきたすさまざまな腎疾患が含まれる.病理組織学的には壊死性半月体形成性糸球体腎炎を認めることが多い. RPGN の診療指針として,2002 年に厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班と日本腎臓学会の合同委員会により,わが国で初めての「急速進行性腎炎症候群の診療指針」が発表された.この診療指針は,海外の研究成果に加え,全国規模のRPGN アンケート調査の結果を基に,わが国の特徴を踏まえて作成された画期的な指針であった. RPGN の診断指針を,早期発見のための診断指針と確定診断指針に分けたこと,ANCA 関連血管炎によるRPGN をMPO—ANCA 型とPR3—ANCA 型に分類したこと,さらにMPO—ANCA 関連型RPGN では臨床的重症度に加えて,年齢,透析の有無などを考慮した治療法を具体的なアルゴリズムで示してあることが特徴であった.また,抗GBM抗体型RPGNの治療指針も示された.本診療指針はわが国で広く用いられ,RPGN の予後改善に多大な貢献を果たした. 9 年後の2011 年に改訂版である「急速進行性腎炎症候群の診療指針―第2 版―」が示された.この指針には,2002 年以後の医学の進歩を踏まえ,RPGNの診断に血清クレアチニンではなくeGFR が採用さ

れ,MPO—ANCA 型RPGN とPR3—ANCA 型RPGNはANCA 陽性RPGN として1 つにまとめられている.また,治療法や合併症対策には,簡潔なステートメントが記載されている.その後も,RPGN に関連する国内学外の研究は著しく進歩し,国際的にはKDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)よる糸球体腎炎のための診療ガイドラインの発表(RPGN を示す疾患として,“pauci—immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis”や“anti—GBM antibody glomerulonephritis”,“lupus nephritis”が取り上げられ,治療方針とその推奨度を提示されている)や, 2012 年の米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)とEULAR/ERA—EDTA によるループス腎炎のガイドラインが発刊された.さらに, 2012 年血管炎の国際分類改訂(2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conferense Nomenclature of Vasculitides)があり,血管炎の病名変更などが行われた.また,わが国では,2013 年生物製剤であるリツキシマブがANCA 関連血管炎(顕微鏡的多発血管炎および多発血管炎性肉芽腫症)で保険適用となった.このような背景を受けて,厚生労働省進行性腎障害に関する調査研究班と日本腎臓学会は,「エビデンスに基づくRPGN 診療ガイドライン2014」を作成することを決定し,RPGN 作成ワーキンググループを設置し本ガイドラインを作成した.

2 本ガイドライン作成の目的と,想定利用者お

よび社会的意義本ガイドライン作成の目的は,わが国の実情を反映させたエビデンスに基づく臨床ガイドラインの提示である.本書は,腎臓専門医が日常診療でRPGNの診療を行っていくうえでの疑問(CQ:clinical

vii

前文

question)に回答する形で作られている.それぞれの回答はステートメントという形で示されており,治療に関するステートメントにはエビデンスレベルに基づいた推奨グレードが明記されている.前半で, RPGN の定義,概念,分類・疫学,診断,病態・病理等はテキスト形式で記載し,積極的にわが国のデータを図,表を用いて提示した.ただし,本ガイドラインは,網羅的な教科書作成を目的としたのではなく,腎臓専門医の日常の疑問に答え,標準的医療を伝えることにより臨床決断を支援することを目的としている.このためRPGN 診療ガイドライン作成ワーキンググループにおいて,関連するエビデンスを独自に評価し,腎機能障害の進行抑制,および生命予後の改善を目的とした治療介入の適用基準を提示した.文献から得られるエビデンスは情報を与えるが,個々の医師の専門技能や経験に代わるものではない.個々のステートメントが目の前の患者にあてはまるかどうか,またどのようにあてはめていくかの判断は,医師の専門家としての能力と責任にかかっている.時代の要請は,画一的医療からテイラーメード医療へと移っている.診療ガイドラインは画一的医療を医師に強いるものではない.目の前の患者にどのような医療を行うかは,診療ガイドラインの中身を理解したうえで,個々の医師が患者ごとに判断することが必要である.したがって,本ガイドラインは医師の診療行為を縛るものではなく,医師の診療の裁量のなかでその助けになることを期待して作成している.また,本ガイドラインは医事紛争や医療訴訟における判断基準を示すものではないことも明記しておく.

3 本ガイドラインが対象とする患者

臨床的な急速進行性腎炎症候群には,ANCA 陽性RPGN,抗GBM 抗体型RPGN,増殖型ループス腎炎,IgA 腎症,紫斑病性腎炎を含む免疫複合体型RPGN 以外にも感染症に伴うRPGN,急性間質性腎炎,血栓性微小血管症など,多様な腎疾患が含まれる.当然ながら,それぞれ予後や治療方針が異なるため,全部の疾患を網羅することはできない.本ガイドラインではこのうち頻度が高く,比較的エビデンスの揃っているANCA 陽性RPGN を中心としつつ,重要な原疾患としてループス腎炎と抗GBM 抗

体型RPGN について取り上げ,それぞれ推奨グレードを含めた治療方針を明記した.その他のRPGN については,エビデンスは乏しいため,テキストにて言及するにとどめた.すべての年齢層のRPGN 患者を対象とした.妊娠に関する事項は原則として記載していない.

4 作成手順

エビデンスに基づくガイドライン作成のためには,エビデンスを集め評価するという膨大な作業を必要とする.本ガイドラインは,RPGN 診療ガイドライン作成ワーキンググループメンバー全員の献身的な作業により完成した.各メンバーのボランティアとしての多大なるご尽力にあらためて謝意を表する(作成者一覧参照).作成の経緯としては,2011 年9 月23 日に第1 回診療ガイドライン作成分科会会議(ガイドライン全体会議)が開催され,ガイドライン作成分科会班長木村健二郎先生(聖マリアンナ医科大学)より診療ガイドライン作成意義と作成手順に関して説明がなされた.その後3 回の分科会を経て,2012 年8 月24日に本ガイドラインの目次とCQ 案が提出された. RPGN 診療ガイドライン作成ワーキンググループとしては,同8 月25 日に第1 回ガイドライン作成委員会会議が開催され,これが実質的なスタートアップミーティングとなった.以後,作成ワーキンググループメンバーが共通の認識をもってガイドライン作成にとりかかることとなった.具体的には, Minds 診療ガイドライン作成の手引きに従い,本ガイドラインの核となるCQ をDelphi 法を用いて作成し,インフォーマルコンセンサス形成法にて,推奨グレードの決定を行った.本ガイドラインの文献検索は原則としてPubMed を使用し2012 年7 月までとした.しかし,それ以降の文献でも重要なものは,必要に応じて採用し,その理由を記載した. RPGN 診療ガイドライン作成委員会会議(含む:委員間のメール査読検討)を行い,その過程で当初のCQ やテキスト形式の項目は適宜修正され,また少数の削除・追加がなされた.また,アルゴリズムは何度も改訂を繰り返し,より使いやすいガイドラインになるよう配慮した.2013 年9 月13 日~10 月

viii

13 日の間には,各パート2 名ずつの指定査読者および指定学会に査読を依頼し,同時に日本腎臓学会会員からも広くコメントを求めた(パブリック・コメント).この査読意見とパブリック・コメントに基づき原稿を修正し,それぞれについて回答した.2014年1 月26 日にRPGN 腎症診療ガイドライン作成委員会会議を開き,修正原稿を検討した.その後,さらに必要に応じて修正し,最終原稿とした.本ガイドラインおよび査読意見とパブリック・コメントに関する回答は,日本腎臓学会のホームページ上に公開した.

5 本ガイドラインの構成

本ガイドラインは,I 疾患概念・定義,II 診断, III 疫学・予後,IV アルゴリズム,V 診断・治療に関するCQ から構成される.このうち,I~III章および,免疫抑制療法の副作用とその対策については,テキスト形式で記載した.V章については,日常診療で特に問題となる計20 個のCQ を設定し,それぞれに対する回答をステートメントの形で推奨グレードとともに記載した.それぞれの推奨治療の設定根拠および背景については,解説に詳述してあるので必要に応じて参照されたい.また,IVのアルゴリズムで,診断,治療の流れ図と,それぞれのCQの位置が一目でわかるように工夫がなされている.なお,本ガイドラインの一部は,「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2013」作成と連動しており,共通の担当者が執筆している.本ガイドラインに付属する構造化抄録は,文献番号,文献タイトル,日本語タイトル,エビデンスレベル,著者名,雑誌名・出版年・頁,目的,研究デザイン,対象患者,介入因子,主要評価項目,結果,結論などの項目で統一して作成した.

6 エビデンスレベルの評価と,それに基づくス

テートメントの推奨グレードのつけ方エビデンスレベルの評価は,「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2013」と同様に行った.【エビデンスレベル】レベル1:システマティックレビュー/メタ解析レベル2:1 つ以上のランダム化比較試験(RCT)レベル3:非ランダム化比較試験レベル4: 分析疫学研究(コホート研究や症例対照研究)

レベル5: 記述研究(症例報告やケース・シリー

ズ)

レベル6: 患者データに基づかない,専門委員会

や専門家個人の意見

メタ解析/システマティックレビューは,基になった研究デザインによりエビデンスレベルを決定した.基になる研究デザインが混在している場合には,最も低いものに合わせるということをコンセンサスとした(例:コホート研究のメタ解析はレベル4,RCT とコホート研究の混在したメタ解析でもレベル4とする).さらに,RCTのサブ解析やpost hoc解析は,すべてエビデンスレベル4 にするということもコンセンサスとした.したがって,RCT の主要評価項目で明らかになっている事柄のエビデンスレベルは2 となるが,そのRCT のサブ解析やpost hoc解析で明らかになった事柄のエビデンスレベルは4とした.ある治療に関するステートメントを記載するときには,そのステートメントの根拠となったエビデンスのレベルを考慮して,推奨グレードを以下のようにつけた.【推奨グレード】推奨グレードA: 強い科学的根拠があり,行うよ

う強く勧められる.

推奨グレードB: 科学的根拠があり,行うよう勧

められる.

推奨グレードC1: 科学的根拠はない(あるいは,

弱い)が,行うよう勧められる.

推奨グレードC2: 科学的根拠がなく(あるいは,

弱く),行わないよう勧められる.

推奨グレードD: 無効性あるいは害を示す科学的

根拠があり,行わないよう勧められる.

原則としてわが国における標準的な治療を推奨することとしたが,必ずしも保険適用の有無にはこだわらなかった.保険適用外の場合は記載した.推奨グレードは治療に関するCQ のステートメントにつけている.また,可能な場合,「どのようなサブグループに推奨するか」,あるいは「どのようなサブグ

ix

ループに推奨しないか」なども記載した.推奨グレードの決定は,利得と害/副作用/リスクの間のトレードオフ・バランスを考慮して,ワーキンググループメンバーにおける合議で行った.しかし,査読意見やパブリック・コメントで異なる意見が出た場合には,グループ内で意見交換し再検討した.推奨グレードの判断理由やその意思決定過程は,原則としてその解説に記載した.

7 本ガイドライン作成上の問題点

RPGN を呈する各腎疾患に関するわが国からのエビデンスは徐々に出てきているが,まだ十分ではなく,従来のわが国のRPGN 診療指針や,欧米のエビデンスの影響が強く出ている.欧米の臨床研究の成果がそのままわが国にあてはまるかどうかは,慎重な判断を要する.欧米のRPGN の臨床研究においても大規模なものはごく少数であり,エビデンスの質には限界がある.これらの点を考慮し,本ガイドライン作成にあたっては,わが国の日常臨床と大きく乖離しないように配慮した.本ガイドラインは腎専門医を対象としており,最近の診療ガイドラインに求められる患者の視点,さらには医療経済学的情報については考慮されていない.

8 資金源と利益相反

本ガイドライン作成のための資金は,厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 進行性腎障害に関する調査研究研究班が負担した.この資金は,会合のための交通費,会場費,弁当代,茶菓代に使用された.作成委員には報酬は支払われていない.作成にかかわったメンバー全員(査読委員も含む)から学会規定に則った利益相反に関する申告書を提出してもらい,日本腎臓学会で管理している.利益

相反の存在がガイドラインの内容へ影響を及ぼすことがないように,複数の査読委員や関連学会から意見をいただいた.さらに学会員に公開し,その意見(パブリック・コメント)を参考にして推敵を進めた.

9 今後の予定

本ガイドラインを日本腎臓学会和文誌に掲載し,同時に書籍として刊行(東京医学社)する.また,日本腎臓学会ホームページでも公開する.英訳の簡略版も作成し,日本腎臓学会英文誌(Clinical and Experimental Nephrology:CEN)に掲載する予定である.また,日本医療機能評価機構のMinds でのWeb 公開も行う予定である.今後はこのガイドライン,特に推奨グレードB の治療方針についてどの程度実践,遵守されているかの検証が必要である.新しい厚生労働省研究班においてもRPGN に関するワーキンググループを組織し,遵守状況のフォローアップを行うとともに,本ガイドライン作成過程で明らかになったさまざまなリサーチクエスチョンを抽出・整理し,新たな臨床研究(特に前向き介入研究)ないし基礎研究につなげてゆくことを目指す.リツキシマブなどの新たな治療については,今後RPGN についてもエビデンスが集積してくると思われ,これらのエビデンス構築にも関与してゆく.同時に,RPGN 全体のエビデンス集積も継続して行い,数年後の改訂を目指して活動してゆく予定である.前述したように,次のガイドラインでは,本ガイドラインで実現できなかった患者の視点と医療経済について言及することも検討する.また,将来的には患者向けのガイドラインも考慮する必要がある.

x

推奨グレードなし ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響する.異なる測定方法におけるANCA 測定値の絶対値での比較はできないため,臨床現場においては使用されている測定方法に注意を払い,方法の変更があった場合やほかの施設の測定結果との比較においては,測定結果を慎重に判断する必要がある.

CQ 1 ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響するか?

推奨グレードなし RPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果の指標としてANCA 値は有用である.また,ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の再燃の指標として有用である.このため,急性期には毎月,寛解維持期には1~3 月ごとのANCA 値測定を推奨する.再上昇がみられた場合は,将来の血管炎の再燃およびRPGN を呈する可能性を視野に入れ注意深く病勢を観察する.

CQ 2 ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果・再燃の指標として有用か?

推奨グレードなし 抗GBM 抗体の抗体力価は抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の疾患活動性と相関するため治療の指標として有用である.また,抗GBM 抗体をモニターすることは抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の再燃の指標となるため有用である.

CQ 3抗GBM 抗体値はRPGN を呈する抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の指標,再燃の指標として有用か?

推奨グレードC1  腎生検はRPGN の治療方針を決定するために有用である.ただし,治療により腎予後に影響する組織学的パラメーターの評価・吟味が重要である.

CQ 4腎生検はRPGN の治療方針を決定するために有用か?

推奨グレードC1  ANCA 陰性(IIF 法でも陰性)のpauci—immune 型RPGN の治療に関してはANCA 陽性例に準じた治療を推奨する.

CQ 5 ANCA 陰性(IIF 法でも陰性)のpauci—immune 型RPGN(半月体形成性腎炎)はANCA 陽性RPGN と同様の免疫抑制療法でよいか?

推奨グレードB  ANCA 関連型RPGN の初期治療に関しては,ANCA のサブタイプよりも臨床的および病理学的重症度に準じた治療を推奨する.

CQ 6 PR3—ANCA 型RPGN とMPO—ANCA 型RPGN の治療は同じでよいか?

推奨グレードB  ANCA 関連型RPGN の治療に際し高齢者では非高齢者と比較し感染症のリスクが高まるため注意が必要であり,治療薬(シクロホスファミドおよび副腎皮質ステロイド薬)の投与量の減量あるいは治療薬(特にシクロホスファミド)の使用を控えることなどを推奨する.

CQ 7高齢のANCA 関連型RPGN 患者では,非高齢者に対する治療に比べて治療の調節が必要か?

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ

IV治 療

xi

推奨グレードC1  ANCA 陽性RPGN に対する初期治療として,中等量以上の経口または静注副腎皮質ステロイド薬単独療法は,腎予後・生命予後を改善する.しかし,免疫抑制薬との併用療法がより有効であるため,副腎皮質ステロイド薬単独療法は,免疫抑制薬の併用が好ましくない場合に,これを推奨する.推奨グレードC1  RPGN を呈するループス腎炎(IV型とIII型の一部)に対する初期治療として,中等量以上の経口または静注副腎皮質ステロイド薬単独療法は,腎予後および生命予後を改善する.ただし,免疫抑制薬併用がより有効であり,副腎皮質ステロイド薬単独療法は,免疫抑制薬の併用が好ましくない場合に限り,これを推奨する.推奨グレードC1  抗GBM 抗体型RPGN に対する副腎皮質ステロイド薬単独治療は,腎予後および生命予後を改善する可能性がある.免疫抑制薬の併用が望ましいが,免疫抑制薬の投与が好ましくない場合は,副腎皮質ステロイド薬と血漿交換の併用が推奨される.

CQ 8副腎皮質ステロイド薬単独治療による初期治療は,RPGN の腎予後および生命予後の改善のために推奨されるか?

推奨グレードC1  ANCA 陽性RPGN においては,腎炎の進行が速く早期の効果を得たい場合,あるいは肺出血などの重篤な全身合併症を伴う場合に,静注ステロイドパルス療法への経口副腎皮質ステロイド薬の追加を考慮してもよい.推奨グレードC1  ループス腎炎によるRPGN においては,腎炎の進行が速く早期の効果を得たい場合,あるいは中枢神経ループスや肺出血などの重篤な腎外合併症を伴う場合に,静注ステロイドパルス療法への経口副腎皮質ステロイド薬の追加を推奨する.推奨グレードC1  抗GBM 抗体型RPGN においては,肺出血を伴うGoodpasture 症候群では,生命予後を改善させるため,腎炎の程度にかかわらず静注ステロイドパルス療法を推奨する.肺出血を伴わない腎炎単独型では,一般に腎炎の進行は急速であるため,腎機能回復が期待できない場合を除いて,経口副腎皮質ステロイド薬の追加を推奨する.

CQ 9 RPGN 初期治療における副腎皮質ステロイド薬として,経口薬と静注パルス療法併用のどちらが,腎予後および生命予後の改善のために推奨されるか?

推奨グレードB  ANCA 型RPGN の初期治療として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型(SLE)RPGN の初期治療として免疫抑制薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型(SLE)RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードC1  抗GBM 抗体型RPGN の初期治療として免疫抑制薬は生命予後を改善する可能性がある.このため抗GBM 抗体型RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.

CQ 10 RPGN の初期治療として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

推奨グレードB  RPGN にシクロホスファミドを投与する場合,経口と静注で腎機能予後および生命予後に差を認めない.両治療法とも腎機能予後および生命予後を改善する.

CQ 11 RPGN にシクロホスファミドを投与する場合,経口と静注のどちらが腎機能予後および生命予後を改善するか?

xii

推奨グレードC1  診断時透析が必要なRPGN のうち,ANCA 陽性RPGN およびループス腎炎では免疫抑制療法は腎予後および生命予後を改善させる.推奨グレードなし 抗GBM 抗体型RPGN では免疫抑制療法を施行しても腎予後の改善は見込めない場合が多いが,肺出血合併例などでは生命予後が改善するため免疫抑制療法を推奨する.

CQ 12診断時透析が必要なRPGN に対して免疫抑制療法は腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

推奨グレードB  ANCA 陽性RPGN に対する初期治療として,リツキシマブと副腎皮質ステロイド薬の併用は,腎予後および生命予後を改善する可能性がある.このため,副作用などにより既存治療が行えないか既存治療が効果不十分の場合,あるいは再発を繰り返すANCA 陽性RPGN に対し,これを推奨する*.推奨グレードC1  RPGN を呈するループス腎炎の寛解導入治療として,リツキシマブは,腎予後あるいは生命予後を改善するとの十分なエビデンスはないが,ほかに治療法がない場合には考慮してよい(保険適用なし).推奨グレードなし 抗GBM 抗体型RPGN に対するリツキシマブによる初期治療は,腎予後あるいは生命予後を改善するとの十分なエビデンスはない. *注;現在,リツキシマブは,顕微鏡的多発血管炎(MPA)および多発血管炎性肉芽腫症(GPA;旧名Wegenar 肉芽腫症)の難治例(既存治療で効果不十分か既存治療が禁忌,あるいは再発を繰り返す場合)に対してのみ保険適用あり.

CQ 13リツキシマブはRPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

推奨グレードC1  重篤な腎障害や肺胞出血などを合併したANCA 型RPGN では,腎機能予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法の併用を推奨する.推奨グレードC1  標準治療で治療効果が不十分であった免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)では腎機能予後および生命予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法を含むアフェレシス療法の併用を推奨する.推奨グレードB  抗GBM 抗体型RPGN では,腎機能予後および生命予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法の併用を推奨する.

CQ 14血漿交換療法はRPGN の腎機能予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

ステートメント:抗凝固療法や抗血小板療法は,出血病変のない場合にRPGN の腎予後および生命予後を改善する可能性がある.推奨グレードC1  出血病変がない場合に,RPGN の治療として抗凝固療法や抗血小板療法を考慮する.推奨グレードD  出血病変が疑われる場合は,RPGN の治療としての抗凝固療法や抗血小板療法は推奨しない.

CQ 15抗凝固療法や抗血小板療法はRPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

推奨グレードC1  免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善するとの十分なエビデンスはないが,ANCA 型RPGN において,難治例あるいは重篤感染症などの難治性合併症の併存により高用量副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の併用療法による標準治療が実施困難な場合には考慮してよい(保険適用外).

CQ 16免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

xiii

推奨グレードA  ANCA 型RPGN の維持療法において副腎皮質ステロイド薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)維持療法において副腎皮質ステロイド薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法として副腎皮質ステロイド薬を推奨する.推奨グレードB  抗GBM 抗体型RPGN の維持療法において,6 カ月程度の副腎皮質ステロイド薬の投与は腎機能予後および生命予後を改善する.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬の投与を推奨する.

CQ 17 RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

推奨グレードB  RPGN の初期治療後においては,可能な限り8 週間以内にプレドニゾロン換算20 mg/日未満まで減量し,それ以降はプレドニゾロン換算で0.8 mg/月以下のペースで減量することを推奨する.

CQ 18 RPGN の初期治療後にステロイド薬はどのくらいのペースで減量すべきか?

推奨グレードB  ANCA 型RPGN の維持療法において免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法において免疫抑制薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードC1  抗GBM 抗体型RPGN の維持療法において,治療開始6 カ月程度の免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する可能性がある.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を考慮する.

CQ 19 RPGN の維持療法として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

推奨グレードA  ST 合剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム)はRPGN の生命予後を改善する.このためRPGN に対して免疫抑制療法を行う場合にはST 合剤の併用を推奨する.推奨グレードなし ST 合剤の腎予後への効果は明らかではない.

CQ 20 ST 合剤はRPGN の腎予後および生命予後を改善するか?

xiv

定義RPGN は,世界保健機関(WHO)により「急性あるいは潜在性に発症する血尿,蛋白尿,貧血と急速に進行する腎不全をきたす症候群」と定義される.わが国では,厚生労働省進行性腎障害調査研究班と日本腎臓学会により,「腎炎を示す尿所見を伴い数週から数カ月の経過で急速に腎不全が進行する症候

群」と定義されるa).腎炎を示す尿所見とは糸球体性血尿(多くは顕微鏡的血尿,時に肉眼的血尿もみられる),蛋白尿,赤血球円柱,顆粒円柱を指す. RPGN は無治療であれば多くの症例が末期腎に至る症候群である.

RPGN(rapidly progressive glomerulonephritis)は,「急性あるいは潜在性に発症する血尿,蛋白尿,貧血と急速に進行する腎不全をきたす症候群」と定義される(WHO).厚生労働省進行性腎障害調査研究班と日本腎臓学会の指針では,「腎炎を示す尿所見を伴い数週から数カ月の経過で急速に腎不全が進行する症候群」と定義される.腎炎を示す尿所見とは糸球体性血尿(多くは顕微鏡的血尿,時に肉眼的血尿もみられる),蛋白尿,赤血球円柱,顆粒円柱を指す.RPGN は無治療であれば多くの症例が末期腎に至る. RPGN は臨床症候群であり,最も頻度の高い腎病理組織学的診断名は壊死性半月体形成性糸球体腎炎である.壊死性半月体形成性糸球体腎炎は,糸球体の蛍光抗体法による免疫グロブリン沈着様式により,1線状パターン,2顆粒状パターン,3沈着がないかごく軽度である微量免疫(pauci—immune)パターンの3 つに分けられる.線状パターンは抗糸球体基底膜(glomerular basement membrane: GBM)型腎炎で認められる.顆粒状パターンは,全身性エリテマトーデスやIgA 血管炎(旧称Henoch— Schönlein 紫斑病)などで認められる.免疫複合体の形成様式は,1循環免疫複合体形成と2局所で免疫複合体を形成するin situ 免疫複合体形成に大別され,顆粒状パターンには循環免疫複合体形成が関与している.抗GBM 抗体型糸球体腎炎は,2012 年改訂Chapel Hill Consensus Conference(CHCC)分類では,in situ 免疫複合体形成により発症するため,免疫複合体型糸球体腎炎に分類されている.微量免疫パターンは抗好中球細胞質抗体(anti—neutrophil cytoplasmic antibody:ANCA)関連腎炎で認められる.ANCA 関連腎炎とは,ANCA 関連血管炎にみられる腎炎を指す.わが国ではmyeloperoxidase(MPO)に対する抗体(MPO—ANCA)陽性例が,proteinase 3(PR3)に対する抗体(PR3—ANCA)陽性例に比べて圧倒的に多い.

要 約

1)RPGN の定義

疾患概念・定義(病因・病態生理)

I疾患概念・定義(病因・病態生理)

RPGN は臨床症候群であり,本症候群を呈する最も頻度の高い腎病理組織学的診断は壊死性半月体形成性糸球体腎炎であるb).半月体形成性腎炎とは,観察糸球体のうち50%以上糸球体に半月体を呈する腎炎と定義される.しかし,半月体形成率の少ない壊死性糸球体腎炎でもRPGN を生ずる場合や,糸球体病変がなく尿細管間質性腎炎(tubulo—interstitial nephritis:TIN)などの非糸球体疾患でも血尿などの尿所見を呈してRPGN を示す場合がある. RPGN の原疾患は,腎のみを障害しRPGN をきたす疾患(一次性RPGN)と全身性疾患や感染症などに伴って腎を障害しRPGN をきたす疾患(二次性RPGN)の2 つに分けられる.一次性RPGN には,膜性増殖性糸球体腎炎,溶連菌感染後糸球体腎炎などの糸球体腎炎や急性間質性腎炎などがある(表1).二次性RPGN には,顕微鏡的多発血管炎などの全身性血管炎,全身性エリテマトーデスなどの膠原病,そのほか悪性高血圧,一部の薬剤性腎障害,溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome:HUS)を中心とする血栓性微小血管症(thrombotic micro-

angiopathy:TMA),コレステロール塞栓症や感染症に伴う腎炎などがある.

壊死性半月体形成性糸球体腎炎は,RPGN をきたす腎病理組織所見として最も多くみられる糸球体病変である.壊死性半月体形成性糸球体腎炎は,腎生検の蛍光抗体法による免疫グロブリンの沈着様式により,1線状パターン,2顆粒状パターン,3沈着がないかごく軽度の微量免疫パターン(pauci—immune)の3つに分けられる.線状パターンは抗GBM 抗体型腎炎で認められ,顆粒状パターンは,全身性エリテマトーデスやIgA 血管炎,クリオグロブリン血症など流血中免疫複合体(circulating immune complex)が関与している腎炎で認められるc).なお,2012 年に提唱された血管炎の分類d)では,抗GBM抗体型腎炎は,糸球体基底膜局所で免疫複合体が形成(局所産生免疫複合体形成in situ immune complex forma-

2)RPGN をきたす疾患の種類

3)半月体形成性腎炎の病型分類

表1 RPGN をきたす主な原疾患I.一次性II.二次性1.半月体形成性糸球体腎炎抗GBM 抗体型半月体形成性腎炎免疫複合体型半月体形成性糸球体腎炎Pauci—immune 型半月体形成性糸球体腎炎

2.半月体形成を伴う糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎膜性腎症IgA 腎症非IgA 型メサンギウム増殖性糸球体腎炎そのほかの一次性糸球体腎炎

3.急性間質性腎炎1.全身性疾患顕微鏡的多発血管炎多発血管炎性肉芽腫症

(旧称:Wegener 肉芽腫症)

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(旧称:Churg—Strauss症候群) Goodpasture 症候群全身性エリテマトーデスIgA 血管炎(旧称:Henoch—Schönlein 紫斑病)クリオグロブリン血症そのほかの壊死性血管炎悪性高血圧血栓性微小血管症関節リウマチ悪性腫瘍2.感染症溶連菌感染後糸球体腎炎感染性心内膜炎,シャント腎炎C 型肝炎ウイルスそのほかの感染症3.薬剤性

ANCA 関連血管炎

⎤ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎪ ⎦

I



疾患概念・定義(病因・病態生理)

tion)されることより,免疫複合体型血管炎に含められている.3つの病型のなかでは3のpauci—immune型が最も高頻度であり,なかでも抗好中球細胞質抗体(anti—neutrophil cytoplasmic autoantibody: ANCA)関連腎炎が最も多いe,f).1の抗GBM 抗体型腎炎には単独でRPGN を呈する場合と,Goodpasture 症候群と呼称される抗GBM 抗体型腎炎によるRPGN と肺出血の双方を認める場合があるf).2には,活動性の亢進したIgA 腎症,膜性増殖性糸球体腎炎,膜性腎症,紫斑病性腎炎,ループス腎炎,溶連菌感染後糸球体腎炎,クリオグロブリン血症などが含まれる.3の大部分はANCA が陽性のANCA関連腎炎であり,ANCA 関連血管炎(ANCA—associated vasculitis:AAV)の腎症状として現れることが多い.

1.定義ANCA 関連腎炎とは,ANCA 関連血管炎にみられる腎炎を指すe).腎臓に限局する場合は,腎臓限局型(renal—limited AAV)と呼ばれる. ANCA は間接蛍光抗体所見により,perinuclear pattern(核周囲型:P—ANCA)とcytoplasmic pattern(細胞質型:C—ANCA)に分けられ,わが国では前者が90%以上を占めるa,f).P—ANCA の対応抗原

は主にmyeloperoxidase(MPO),C—ANCA の対応抗原はproteinase 3(PR3)である.わが国では欧米と異なり,MPO—ANCA 陽性血管炎がPR3—ANCA陽性血管炎に比べて圧倒的に多い.MPO—ANCA は顕微鏡的多発血管炎(microscopic polyangiitis: MPA)の大部分に陽性で,また好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:EGPA,旧称Churg—Strauss 症候群)の約半数に陽性である.一方,PR3—ANCA 陽性の血管炎のほとんどは,多発血管炎性肉芽腫症(granulomatosis with polyangiitis:GPA,旧称Wegener 肉芽腫症)であるが,わが国のGPA(WG)の約40%はMPO—ANCA 陽性であるf). 2.病理ANCA 関連腎炎の典型的な腎病理組織所見は壊死性半月体形成性腎炎である.病変が軽度であれば,巣状・分節性壊死性糸球体腎炎であるが,病変が高度になるとほとんどの糸球体で,糸球体係蹄壁が断裂し,ボウマン腔に細胞や線維成分の増加を認める壊死性半月体形成性腎炎を呈する(図2).細胞性や線維細胞性の半月体は慢性化すると線維性半月体となり,ついには糸球体は硬化に陥る.ANCA 関連腎炎は,蛍光抗体法(免疫グロブリン染色)による糸球体染色パターンでは,pauci—immune 型に属する.なお,少数ながらANCA 陰性のpauci—immune

4)
ANCA 関連腎炎(定義,病理,病因・病態)

図1 蛍光抗体法による壊死性糸球体腎炎の分類(抗IgG 抗体による糸球体染色パターン) a:線状型(Linear pattern) b:顆粒状型(Granular pattern) c:微量免疫(Pauci— immune) (有村義宏:糸球体疾患―壊死性糸球体腎炎,日本臨床別冊腎臓症候群(上),pp65—69: 2012)

a b c

型半月体形成性糸球体腎炎もある.病像はいまだ不明の部分が多いが,ANCA 陽性群に比べ腎外症状の合併は少なく,腎予後はやや不良との報告があるh). 3.病因・病態ANCA による好中球過剰活性化説が有力である.すなわち,HLA—DR9 などの遺伝因子を基盤に,感染症,薬剤,シリカなどの環境因子が加わり好中球細胞質内の自己蛋白であるMPO やPR3 が抗原性を獲得し,ANCA が産生される.次に,感染症などで産生されたTNF—αやIL—8 などのサイトカインにより好中球が活性化されANCA の対応抗原が細胞表面に表出される.この表出された抗原にANCAが結合し,一層好中球が活性化される.活性化された好中球は糸球体局所に浸潤し,好中球から好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps: NETs)というMPO や種々の蛋白分解酵素を含むクロマチン線維網を発射し,糸球体内皮細胞を障害し,壊死性の糸球体腎炎を生ずると推測されているi~m).

RPGN を疑ったときには,以下の慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)との関連性について検討する必要がある. CKD は,1尿異常,画像診断,血液,病理で腎障害の存在が明らか,特に0.15 g/gCr 以上の蛋白尿(30 mg/gCr 以上のアルブミン尿)の存在が重要.2

GFR <60 mL/分/1.73 m2,12のいずれか,または両方が3 カ月以上持続すると定義される概念である. 1) CKD の経過中にRPGN がみられることがある:

CKD の原疾患である腎炎の増悪によりRPGN を示すことがあるほか,CKD の経過中,新たにRPGN を合併することもあり得る.したがって, CKD 患者において,腎機能と腎炎所見の悪化を認める場合は,CKD(慢性糸球体腎炎)の増悪のほか,RPGN 合併も念頭に置く必要がある.画像上の腎臓サイズの縮小はCKDの存在を示唆するが,RPGN 合併を否定するものではない.逆に,腎機能低下が高度で,画像上の腎臓サイズの縮小がなければCKD は否定的である. 2) RPGN がCKD に移行することがある:RPGN の

治療により,腎炎ないし原疾患が寛解状態となり,以後CKD として診療される症例も多い.その際はCKD診療ガイドラインに準じた保存療法を含む多角的な治療を行うと同時に,基礎疾患治療薬(副腎皮質ステロイド,免疫抑制薬など)の副作用,RPGN ないし基礎疾患の再燃に十分留意する. 3) 早期のRPGN とCKD の鑑別はときに難しい:最

近,偶然の検尿異常によりRPGN が発見されるケースが増えている.定義上CKD は3 カ月以上何らかの腎障害がみられるものとされており,

5)RPGN とCKD の関係

図2 ANCA 関連腎炎の腎組織所見a : 巣状・分節性壊死性糸球体腎炎:糸球体毛細血管壁の一部が断裂し,軽度の管外増殖(半月体)を認める(PASM—HE染色). b : 壊死性半月体形成性糸球体腎炎:糸球体毛細血管壁があちこちで断裂し,全周性に半月体が形成されている(PASM— HE 染色). c :壊死性半月体形成性糸球体腎炎:係蹄壁の壊死によりフィブリンが析出(赤色)している(Masson—野口染色).

a b c

I



疾患概念・定義(病因・病態生理)

RPGN は数週~数カ月の経過で腎不全が進行する疾患を指すため,腎炎尿と腎機能低下を認めたとしても,一度の診療機会でCKD とRPGN を区別することはできない.また,2 度の診療機会で血清クレアチニン濃度の変化(上昇)がわずかであっても,実際の腎機能悪化はみかけよりも大きいことがある.特に,血清クレアチニン濃度が基準値上限前後のときは腎機能低下に気づきにくく,早期のRPGN を見逃しやすい.また,腎機能低下の比較的緩徐なRPGN は,血清クレアチニンの上昇率が軽度(またはeGFR の低下率が少なく),CKD と区別しにくいこともあるため注意する.

1.定義抗GBM 抗体型糸球体腎炎とは,組織学的に半月体形成性壊死性糸球体腎炎を呈し,蛍光抗体法で係蹄壁にIgG の線状沈着(linear pattern)を認め,血清学的に抗GBM 抗体が陽性となる腎炎である.抗GBM 抗体型RPGN は,一次性RPGN としての抗GBM 抗体型糸球体腎炎と,全身性(二次性)RPGNとしての,肺出血を伴うGoodpasture 症候群に大別される.2012年に改訂されたChapel Hill Consensus Conference(CHCC)分類では,抗GBM 抗体型糸球体腎炎はin situ 免疫複合体形成により発症する腎炎であるため,免疫複合体型糸球体腎炎に分類されている1).なお,CHCC2012 では抗GBM 抗体陽性の血管炎を抗GBM 病(anti—GBM disease)とし,1腎限局型の抗GBM 抗体型腎炎,2肺限局型抗GBM 抗体型肺胞出血,3腎と肺の双方を障害する病型の3つを含む概念としている. 2.病因・病態抗GBM 抗体はIV型コラーゲンα3 鎖のC 末端に存在するNC1 ドメインのN 末端側17—31 位のアミノ酸残基(エピトープA:EA)とC 末端側127—141 位のアミノ酸残基(エピトープB:EB)を抗原エピトープとして認識している.最近,これらのエピトープに加え,α5 鎖のNC1 ドメインEA領域も抗原エピトープとして報告されている.通常の状態においては,これらの抗原エピトープはIV型コラーゲンα

345 鎖で構成された6 量体中に存在し,基底膜内に埋没している(hidden antigen).抗GBM 抗体型RPGN では,感染症(インフルエンザなど),吸入毒性物質(有機溶媒,四塩化炭素など),喫煙などにより肺・腎の基底膜の障害が生じ,α345 鎖の6 量体が解離する2)ことで,α3 鎖,α5 鎖の抗原エピトープが露出し,これに反応する抗GBM 抗体が産生される.抗GBM抗体の基底膜への結合を足がかりに,好中球,リンパ球,単球・マクロファージなどの炎症細胞が組織局所に浸潤し,さらにそれらが産生するサイトカイン,活性酸素,蛋白融解酵素,補体,凝固系なども関与し,基底膜の断裂が起こる.腎糸球体においては,断裂した毛細管係蹄壁から毛細血管内に存在するフィブリンや炎症性細胞などがボウマン囊腔へ漏出するとともに,炎症細胞から放出されるサイトカインなどのメディエーターによってボウマン囊上皮細胞の増殖,すなわち細胞性半月体形成が起こる.以前より抗GBM 抗体とANCA の両者陽性の症例の存在が知られており,抗GBM 抗体型糸球体腎炎の約30%でANCA 陽性(特にMPO—ANCA が多い)となり,ANCA 陽性患者の約5%で抗GBM 抗体が陽性と報告されている3~5).近年,抗GBM 抗体型糸球体腎炎症例の多くでは,発症の1 年以上前から低レベルのANCAが陽性となっているとの報告6)がある.この際のANCA による抗GBM 型糸球体腎炎発症の機序として,ANCA に起因してGBM 障害が生じ,抗原エピトープが露出し,抗GBM 抗体が産生されることが想定されている.

1.定義免疫複合体型糸球体腎炎とは,組織学的に半月体形成性壊死性糸球体腎炎を呈し,蛍光抗体法で免疫複合体の係蹄壁・メサンギウム領域への顆粒状沈着(granular pattern)を認め,血清学的指標として抗DNA 抗体,免疫複合体などが陽性となる腎炎である.免疫複合体型RPGN は,一次性免疫複合体型半月体形成性糸球体腎炎と一次性糸球体腎炎としての

6)抗GBM 抗体型糸球体腎炎

7)免疫複合体型糸球体腎炎

膜性腎症やIgA 腎症などに半月体形成を伴う場合,全身性(二次性)免疫複合体型糸球体腎炎としてのループス腎炎や紫斑病性腎炎に分けられる.免疫複合体の形成様式は,1循環血液中で免疫複合体を形成する循環免疫複合体形成と2流血中の抗体と腎に局在する抗原が腎局所で免疫複合体を形成するin situ 免疫複合体形成に大別される.前述のごとく, 2012 年改訂CHCC 分類では,in situ 免疫複合体形成により発症する腎炎である抗GBM 抗体型糸球体腎炎も免疫複合体型糸球体腎炎に分類されている1). 2.病因・病態免疫複合体型RPGN では,流血中の免疫複合体(DNA—抗DNA 抗体など)が血管透過性の亢進した血管壁や免疫複合体のクリアランスが低下した局所に沈着して補体系を活性化し,アナフィラトキシン(C4a,C3a,C5a)やケモタキシン(C5a)が産生され,好中球,リンパ球,単球/マクロファージなどの炎症細胞が遊走・浸潤して,サイトカイン,活性酸素,蛋白融解酵素が放出され,毛細血管壁の障害~基底膜の断裂が生じる.また,C5a と同時に産生されるC5b は最終的にC5b—9 形成,すなわちmembrane attack complex(MAC)形成を引き起こし,炎症細胞の活性化や血管内皮細胞上の接着因子発現増強を介する炎症細胞集積,ならびにMAC 自体の血管内皮細胞障害によっても毛細血管壁の障害~基底膜の断裂が生じる7).

参考にした二次資料a. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55. b. Koyama A, et al. A nationwide survey of rapidly progressive glomerulonephritis in Japan:etiology, prognosis and treatment diversity. Clin Exp Nephrol 2009;13:633—50. c. Churg J, et al. Classification of glomerular disease. In:Churg J, et al(eds). Renal disease. Classification and atlas of glomerular diseases. 2nd ed, Igaku—Shoin:New York, Tokyo, 1995, p11. d. Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1—11. e. Couser WG. Rapidly progressive glomerulonephritis:clas- sification, pathogenetic mechanisms, and therapy. Am J Kidney Dis 1988;11:449—64. f. 尾崎承一,他:ANCA関連血管炎の診療ガイドライン,2011. g. Walker RG, et al. Clinical and morphological aspects of the

management of crescentic anti—glomerular basement membrane antibody(anti—GBM)nephritis/Goodpasture’s syndrome. Q J Med 1985;54:75—89. h. Chen M, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody— negative pauci—immune crescentic glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2007;18:599—605. i. Tsuchiya N, et al:Genetic background of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic antibody—associated vasculitis:association of HLA—DRB1*0901 with microscopic polyangiitis. J Rheumatol 2003;30:1534—40. j. Falk RJ, et al. Anti—neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:4115—9. k. Arimura Y, et al. Serum myeloperoxidase and serum cytokines in anti—myeloperoxidase antibody—associated glomerulonephritis. Clin Nephrol 1993;40:256—64. l. 川嶋聡子,他:MPO—ANCA 関連腎炎における糸球体内MPO 陽性細胞及び細胞外MPO についての腎病理組織学的検討.日腎会誌2009;51:56—67. m. Kessenbrock K, et al. Netting neutrophils in autoimmune

small—vessel vasculitis. Nat Med 2009;15:623—5.

引用文献

1 Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill

Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1—11. 2. Pedchenko V, et al. Molecular architecture of the Goodpasture autoantigen in anti—GBM nephritis. N Engl J Med 2010;363:343—54. 3. Levy JB, et al. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti—GBM antibodies. Kidney Int 2004; 66:1535—40. 4. Rutgers A, et al. Coexistence of anti—glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase—ANCAs in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2005;46: 253—62. 5. Yang R, et al. Antigen and epitope specificity of anti—glomerular basement membrane antibodies in patients with goodpasture disease with or without anti—neutrophil cytoplasmic antibodies. J Am Soc Nephrol 2007;18:1338—43. 6. Olson SW, et al. Asymptomatic autoantibodies associate with future anti—glomerular basement membrane disease. J Am Soc Nephrol 2011;22:1946—52. 7. Belmont HM, et al. Pathology and pathogenesis of vascular

injury in systemic lupus erythematosus. Interactions of inflammatory cells and activated endothelium. Arthritis Rheum 1996;39:9—22.

RPGN は上述した定義を満たす,多彩な疾患を原因とする病態であり,RPGN に特異的な症状はないが,臨床現場では,原因として頻度の高い全身血管炎の症状を訴えてくることが多いのも事実である.これらを踏まえて,固定観念にとらわれることなく,尿異常と腎機能低下の進行がある場合,この疾患を疑い専門医への紹介や,確定検査に進むべきである.表1 はわが国で1996~2006 年度までに症例個別アンケート調査されたRPGN 1,772 症例の初発症状を前駆症状,腎症状・尿所見,腎外症状に分けた頻度の推移の報告である1).

1 前駆症状の特徴

RPGN 患者はしばしば漠然とした全身倦怠感や微熱,食欲不振などを訴えて一般医家を訪れることが

あり,上気道炎などの感冒様症状や感染症様症状もあり,一定しない.これらに伴って短期間に進む体重減少がかなりの頻度で認められ,問診で必ず聞き取りをするべきである.これらの初発症状から感染症や感冒などが疑われ,抗菌剤を投与されることが多いが,ほとんどが微熱をはじめとする炎症症状の改善は,全く認められないか,一定の改善があっても再増悪し,この時点で単なる感染症でないことに気づかれることが多い.これらの前駆症状を認める場合,当初からRPGN の可能性も疑って,尿検査や血清クレアチニンの推移を短期間で確認できるよう手配することが求められ,啓発を要するところである.一方,感染症によるRPGN ではまれに抗菌薬のみで改善が認められる場合もある.

全身倦怠感や微熱,食欲不振,風邪症状,さらに短期間の体重減少を認めることがある.顕微鏡的血尿,ときに肉眼的血尿も認められる.変形赤血球やさまざまな細胞性円柱を伴う.蛋白尿は陽性だが,ネフローゼ症候群レベルの蛋白尿による全身浮腫はまれである.最近,住民健診などによる検尿異常での発見例も増加している.RPGN の原因疾患が全身性疾患〔血管炎,全身性エリテマトーデス(SLE)など〕のときは,原疾患による上気道,肺(肺出血,間質性肺炎),皮膚(紫斑,紅斑),消化器(下血,腹痛),神経など多彩な腎外症状を認める.血液検査では血清クレアチニンの上昇,eGFR の低下を認め,しばしば抗生物質抵抗性のCRP,赤沈上昇を認める.また,急速に進行する貧血,白血球(好中球優位)増多,血管炎症例では血小板増多を認める.補体値は血管炎ではしばしば上昇傾向を示し,SLE では低下する.RPGN の原因疾患同定に必要な疾患特異的自己抗体として,抗GBM 抗体,抗好中球細胞質抗体(ANCA),抗dsDNA 抗体がある.画像検査で腎萎縮は比較的まれで,腎組織所見では,壊死性半月体形成性糸球体腎炎を示すことが多い. RPGN 診断基準には,専門医への紹介を促すことを目的とした「RPGN の早期発見のための診療指針」と,専門医のための「RPGN の確定診断指針」がある.

要 約

1)症状症候学・症状・検査所見

II診 断

2 腎症状・尿症状

顕微鏡的血尿が認められることが多いが,肉眼的血尿もときに自覚される.腎機能低下の比較的速い症例では乏尿や浮腫はしばしば認められ,ネフローゼ症候群レベルの蛋白尿による全身浮腫もまれにある.一般医家での発見は,上記の非特異的症状が持続する際に尿検査が施行されることによる.一方,表2 にもあるように近年特に目立つのは住民健診などによる自覚症状のない検尿異常がきっかけで見出される症例が増えてきていることである.健診受診者では経年的なデータを有していることが多く,例年になかった血尿や蛋白尿,円柱尿などが認められた場合,自覚症状は希薄でも再検査を勧めることが重要である. 3 腎外症状

腎以外の臓器の症状は特に肺症状が多い.上記の非特異的症状に加えて,胸部X 線による肺病変の存在がしばしば認められ,間質性肺炎や肺胞出血などもあり,血痰の訴えもときにあり,これらからRPGN の合併を疑って検査され,呼吸器領域で発見されることも多い.「肺腎症候群」とは狭義の意味では,Goodpasture 症候群におけるびまん性肺胞出血とRPGN 合併症例を指す言葉であるが,RPGN と肺症状の合併全体に広く用いられることもあり,特にわが国ではANCA関連血管炎であるMPAと間質性肺炎の合併が多い.一方,欧米では多いGPA に伴う鼻出血などの耳鼻科症状は,本疾患がわが国では比較的まれであることから,RPGN の初発症状としては頻度は少ない.肺以外では血管炎症例にみられる出血症状として下血や,脳出血,紫斑などは頻度が高い.神経症状もしばしば認められ,比較的急速に進行する手足の痺れ,筋力低下,歩行不全などの訴えがある.さらに味覚異常は高頻度に認められこれらから食欲不振につながることもある.また二次性のRPGN としては自己免疫疾患を含む全身炎症疾患に伴う関節炎症状,皮疹などが認められる.

1 検尿異常

血尿はRPGN に高頻度にみられるが,慢性進行性の糸球体腎炎と異なり,変形赤血球のみならず,白血球やこれを含むさまざまな細胞性円柱を伴うことが多い.ときとして,変形を伴わない血尿が肉眼的にもみられるが,糸球体毛細血管の破綻よりもサイズの大きな血管炎による出血を考慮すべきである.蛋白尿はほぼ陽性となるが,頻度の高い血管炎に伴う蛋白尿はネフローゼ症候群を呈することはまれであり,免疫複合型腎炎ではときとして大量の蛋白尿を認める.

2 血清クレアチニンの上昇

RPGN の定義として,急速に進行する血清クレアチニンの上昇がある.初診時の血清クレアチニン値はわが国のアンケートでは2002 年以後平均3.6±2.8 mg/dL で,1998 年以前では4.4±3.1 であったものに

2)検査所見の特徴

表1 急速進行性腎炎症候群における初発症状の変化

1998 年以前(A 期) 1999~ 2001 年(B 期) 2002 年以降(C 期)

前駆症状倦怠感発熱食欲不振上気道症状関節痛悪心体重減少45.2 42.9 34.0 25.1 16.5 15.5 14.2 66.7 50.8 54.2 31.2 18.7 24.9 25.5 73.6 51.2 60.2 33.5 18.7 29.0 33.5腎症状・尿所見浮腫チャンス尿異常肉眼的血尿乏尿ネフローゼ症候群急性腎炎尿毒症症状34.0 23.4 12.2 9.5 7.5 5.9 5.3 47.0 45.5 16.5 15.9 14.6 16.8 17.8 51.2 60.7 14.1 16.4 17.8 18.5 15.8腎外症状肺野陰影関節炎間質性肺炎肺胞出血紫斑下血末梢神経障害中枢神経障害心臓疾患紅斑22.0 16.3 14.6 10.4 9.2 7.8 6.6 5.8 5.1 1.5 33.0 14.3 20.2 10.9 9.7 6.2 10.9 2.5 10.6 1.9 42.4 12.7 24.5 10.4 11.6 4.0 11.1 4.6 10.4 4.6単位:%

(文献1)より引用)

II



症候学・症状・検査所見

表2 急速進行性腎炎症候群における初診時検査所見

血清クレアチニン

(mg/dL)尿蛋白量(g/日)赤沈(mm/時間)血清CRP (mg/dL)血色素(g/dL)平均値標準偏差平均値標準偏差平均値標準偏差平均値標準偏差平均値標準偏差

一次性

抗GBM 抗体型急速進行性腎炎症候群1998 年以前1999~2001 年2002 年以降6.7 7.6 4.8 4.2 7.6 3.4 2.3 3.5 1.3 2.8 2.8 0.7 102 102 96 42.0 32.3 43.6 8.6 9.6 10.3 8.8 9.3 8.3 9.5 9.2 9.6 1.9 1.9 2.1免疫複合体型半月体形成性糸球体腎炎1998 年以前1999~2001 年2002 年以降4.8 3.1 1.9 3.4 0.3 1.2 1.5 3.4 4.0 1.1 2.8 3.2 91 53 126 50.0 0.0 0.5 3.8 1.6 3.8 3.7 1.5 4.6 9.4 9.6 11.3 2.2 1.8 2.2 Pauci—immune 型半月体形成性糸球体腎炎1998 年以前1999~2001 年2002 年以降4.7 3.6 3.7 3.5 2.7 2.8 1.9 2.4 2.0 1.9 2.8 1.7 87 94 100 42.3 39.1 37.0 5.1 5.1 5.3 5.6 5.0 5.2 9.4 9.4 9.5 2.2 2.2 2.0その他の一次性半月体形成性糸球体腎炎1998 年以前1999~2001 年2002 年以降6.3 4.8 4.1 3.0 4.6 3.4 4.7 3.9 3.7 1.3 3.7 3.1 76 81 91 24.1 42.0 21.7 2.4 3.6 4.3 2.1 5.2 7.3 9.8 10.4 9.9 0.7 2.7 2.7全身性

Goodpasture 症候群1998 年以前1999~2001 年2002 年以降7.0 9.5 6.4 4.6 4.1 2.9 3.7 1.0 2.4 2.6 0.0 1.6 89 119 115 41.1 2.6 9.6 8.6 25.1 16.8 8.1 11.4 7.2 8.8 9.4 10.3 2.0 1.9 1.3全身性エリテマトーデス1998 年以前1999~2001 年2002 年以降2.4 3.1 1.9 1.8 1.6 1.5 5.3 4.8 1.6 3.9 3.0 1.4 77 59 103 44.8 29.3 38.4 2.5 1.2 1.9 5.9 0.8 2.2 9.0 9.6 9.5 2.0 0.9 2.3 Wegener 肉芽腫症1998 年以前1999~2001 年2002 年以降4.5 4.1 3.0 5.3 4.2 2.6 0.9 0.8 1.2 0.4 0.8 0.8 93 121 81 38.5 18.8 36.2 10.3 10.6 7.4 9.7 4.9 6.2 9.8 9.3 10.1 1.6 2.6 2.0顕微鏡的多発血管炎1998 年以前1999~2001 年2002 年以降4.5 3.4 3.3 3.2 2.7 2.4 1.6 1.6 1.4 2.8 4.0 1.4 100 103 93 40.5 28.1 34.3 9.5 9.2 7.5 7.8 6.1 6.7 9.0 8.9 9.2 1.9 1.9 1.9全体1998 年以前1999~2001 年2002 年以降4.4 3.9 3.6 3.5 3.6 2.8 2.2 2.5 2.0 2.7 3.2 2.0 88 96 94 43.2 37.0 37.4 6.3 6.2 6.2 7.0 6.5 6.4 9.4 9.3 9.6 2.1 2.3 2.1 GBM:glomerular basement membrane

(文献1)より引用)

比し低下してきているが,依然として高値である.週当たりの上昇率は1998 年までの症例では平均0.535±1.005 mg/dL を示している2).原因疾患のなかでも,Goodpasture 症候群によるものが最も初診時の血清クレアチニン値が高く,進行速度も速いのが特徴で,免疫複合型腎炎である全身性エリテマトーデス(SLE)によるものが比較的低値で発見されている.これらの症例では前述した蛋白尿が多い傾向があり,浮腫症状で受診される率が高いと考えられる.一方,定義上はRPGN とはいえない軽度の血清クレアチニン上昇で尿所見異常により発見される症例もあり,高値を示すまで専門医への紹介を待つ必要はない.腎機能の指標としては,近年血清クレアチニン値から計算されるeGFR の使用が一般的となっており,GFR の低下の進行としても診断されるため,今回の診療指針ではeGFR の低下度を診断基準としている(診断基準の項参照).

3 CRP と赤沈

全身炎症症状を反映して,RPGN ではしばしばCRP の高度な上昇があり,その上昇は抗生剤などの感染症治療に抵抗性であることがほとんどである.この上昇度と重症度には相関があり,重症度分類の1 つの指標としている.赤沈は上昇しており,慢性炎症の証拠として有用である.

4 貧血と血球異常

急速に進行する貧血はしばしば認められる.腎機能低下に伴った腎性貧血でもあるが,全身炎症による消耗性貧血でもあり,必ずしもエリスロポエチン治療に反応しない.ANCA関連血管炎などでは白血球増多は必発で,特に好中球増多を示し,リンパ球はむしろ低下する.さらに血小板増多もしばしば認められる.一方,SLE では急性期に白血球(リンパ球)と血小板減少が認められることが診断基準にもなっており,ANCA 関連血管炎との鑑別点となる.

5 補体およびその他の特異な血清学的検査

一般的に頻度の高い血管炎に伴うRPGN では補体低下はなく,ときとして上昇するが,SLE の急性期では減少することはよく知られており,これも原因疾患の鑑別に有用である.さらにSLE などの自己免疫で高頻度に検出される抗核抗体は,血管炎ではまれにしか認められない.一方,特異的な自己抗体である抗GBM 抗体はGoodpasture 症候群では必発

で,抗好中球細胞質抗体(ANCA)の検出はMPA およびGPA でそれぞれMPO—ANCA,PR3—ANCA の陽性率が有意に高く,RPGN の原因疾患として高頻度であり,RPGN を疑った場合早急に検索を進めるべきである.

6 血液・尿所見で予後を左右する因子

血清クレアチニン値は2.6 mg/dL 以下の症例に対して,3~6 mg/dL の症例では有意に,それ以上ではさらに死亡率が上昇する(表3)1).また腎死に対しても有意に寄与する.ANCA 関連血管炎では, ANCA 単独陽性例に比し,抗GBM 抗体を伴った場合,有意に腎死率が上昇することが確認されており,必ずしもGoodpasture 症候群をきたしていなくても,本抗体の存在は糸球体傷害の進展の激しさと関連すると考えられる. ▶A.腎画像所見腹部超音波法による腎所見は,RPGN では腎萎縮が認められることは比較的まれであり,わが国の1998 年までの症例のアンケート調査では,腎萎縮例は全体の11%程度で,87%は正常サイズまたはやや腫大が認められたとされている.腎機能低下を認めた場合,慢性例かRPGN かの鑑別に,腹部超音波検査所見による腎萎縮の有無は有用である. ▶B.腎組織所見RPGN では,その原因の確定診断と進行度,予後の見通しや治療による可逆性を判定するためにも,できる限り腎生検の施行を試みるべきである.一方,しばしば腎機能低下が進行しており,高齢者が多くリスクも高いことには,多疾患にもまして十分な配慮が必要である.その病態を反映する組織所見の詳細なパラメーターについては1998 年にShigematsu らによって提示されたように糸球体,間質病変の急性期病変を表すgrade と障害の経過を表すstage で分類して重症度を判断することが妥当とされている3).しかしながらこの重症度判定はかなり詳細なスコア化が必要であり,これらのうち糸球体の半月体形成率とその病期,および尿細管・間質病変の程度のみをスコア化してステージ分類した簡易法で有意に腎予後との相関を認めることができたものの,その後の検討ではその有意性が消失してきて

II



症候学・症状・検査所見

おり,この簡便法についてはさらなる検討が必要である.一方,最も頻度の高い全身血管炎であるANCA関連血管炎における組織による重症度のパラメーターに関しては,欧米でも検討されてきたが,2008年にわが国からこれらを統合したパラメーターが提案された4).これは基本的に従来のRPGN のパラ

メーターに血管病変のパラメーターを加えたものであり,現在その有用性の検証がなされつつある.この間,欧米から糸球体の半月体形成率とその進行度のみで病変を4 種(巣状型,細胞性半月体型,混合型,硬化型)に分類して5年後の腎予後への影響を検討し,有意にこの順番で腎予後がよかったことを提示し5),この疾患群では糸球体病変のみの解析で有効との報告がなされた.これに対して中国の単施設の検討では,混合型,細胞性半月体型の順序が異なっていた6).一方,全身血管炎でもMPA が中心で腎生検が比較的早期に施行されているわが国で行った87 例のMPA のみによる調査では,硬化型が図抜けて予後が悪い以外は有意な差をもって予後を規定できないことが証明された7).これらの結果よりわが国では組織重症度判定には,間質病変の情報を加味することが重要であり,今後独自の検証が必要であると結論づけられた.

RPGN は複合する原因からなる疾患群であるが,発見時の血清クレアチニン値の平均値からも明らかなようにしばしば進行した状態で発見され,腎機能廃絶や死亡を防ぐには専門医の下での早期かつ十分な治療の開始が急務となる.そのため一般医家を含むすべての科で早期にこの疾患を疑って専門医への紹介を促すことを目的として,初診時から適応できる「RPGN の早期発見のための診療指針」が,1尿異常,2腎機能低下,3全身炎症所見を柱として作成されており,この段階で疑われた場合,1~2 週以内に再検査を行うことが勧められる.このたびのRPGN の診療指針第2 版では表4 のように規定された1).特に今回は概念として定着してきたCKD の定義で用いられるeGFR<60 mL/分を指標とすることで,血清クレアチニン値の軽微な上昇では気づきにくい腎機能低下でも本疾患の初期症状の可能性があることを警告している.また検尿異常については特に注意を払う必要がある.定期健診や人間ドックで,血液検査上腎機能正常で,かつ炎症所見が乏しいにもかかわらず検尿異常のみで発見される例も増

3)RPGN の診断基準

表3  多変量解析(COX 比例ハザードモデル,ステップワイ

ズ法)による死亡,腎死に影響を与える因子(Forward selection method, critical Fin=0.05/Fout =0.1) (A)死亡

予後因子HR (95% CI) p年齢(対照:59 歳以下) 60~69 歳2.284 (1.383—3.772)0.001 70 歳以上4.286 (2.649—6.936)0.000血清CRP(対照:<2.6 mg/dL) 2.6~10 mg/dL 0.776 (0.538—1.120)0.176 >10 mg/dL 1.315 (0.886—1.951)0.175肺病変(対照:無) 2.169 (1.508—3.119)0.000血清クレアチニン(対照:<3 mg/dL) 3~6 mg/dL 2.250 (1.474—3.434)0.000 >6 mg/dL 2.492 (1.636—3.797)0.000初期副腎皮質ステロイド投与量PSL 換算(対照: <0.6 mg/kg/日) 0.6~0.8 mg/kg/日1.555 (0.996—2.429)0.052 0.8~1.0 mg/kg/日1.645 (1.005—2.692)0.048 >1.0 mg/kg/日2.132 (1.269—3.506)0.003 Other variables considered:性別,ANCA サブクラス,シクロホスファミド(CY)投与(B)腎死

予後因子HR (95% CI) p血清クレアチニン(対照:<3 mg/dL) 3~6 mg/dL 2.811 (1.595—4.957)0.000 >6 mg/dL 11.513(6.827—19.416)0.000 ANCA サブクラス(対照:PR3—ANCA 単独) MPO—ANCA,PR3—

ANCA 両者陽性2.891(0.788—10.611)0.110 MPO—ANCA 単独2.224 (0.699—7.077)0.176 ANCA+抗GBM 抗体5.403(1.474—19.806)0.011 CY 投与(対照:非投与) CY 0.683 (0.474—0.986)0.042 Other variables considered:年齢,性別,血清CRP,肺病変,初期副腎皮質ステロイド投与量PSL 換算

(文献1)より引用)

えてきており,経年的観察で潜血陽性化や,沈渣で変形を伴う赤血球,さらに赤血球や白血球を伴う円柱尿の新たな発現は,本疾患を念頭に置いて専門医への受診を強く勧めるところである.一方,腎機能低下が明らかな場合,一般に行える腹部超音波検査での腎萎縮の有無はこの段階でチェックすべきであり,RPGN では腎萎縮は少ないが,たとえ腎萎縮があったとしても明らかな腎機能低下の進行時にはCKD にさらにRPGN が発症した可能性も考え専門医への紹介が必要である. RPGN の確定診断を行う専門医が用いる診断基準としてわが国では1週単位の短期間に進行する腎機能低下と2腎炎様の尿異常を示すことを明記した確定診療指針を提示している(表5)1).腎機能低下の確認には,問診や,紹介医以外の医療機関のデータなど直近の腎機能の情報を得るためにあらゆる努力をする.また画像による腎実質障害や萎縮の診断には腹部超音波検査やCT(しばしば造影は不可)検査で,皮質の輝度や皮髄境界の確認,皮質の厚さ,腎サイズの計測から画像上でのCKDとの鑑別を行う.一方,腎生検は,高齢者が比較的多いことやリスクが高いことも十分考慮のうえで,熟練した専門医の下で可能な限り施行することを目指し,確定診断を行うことが望まれる.

RPGN はさまざまな要因により,一次性および二次性(全身性)に発症する.わが国における代表的なRPGN をきたす疾患として原発性血管炎症候群, Goodpasture症候群,全身性エリテマトーデス,IgA血管炎,少数ではあるが悪性腫瘍やクリオグロブリン血症等があげられる(表6)1).また,感染症に続発するRPGN の報告もあり,溶連菌感染後糸球体腎炎,感染性心内膜炎,C 型肝炎ウイルス感染症があげられる.わが国におけるRPGN の原疾患として頻度の高い原発性血管炎症候群を中心にRPGN をきたす疾患の診断について記述する.ただし本診断基準の使用には,はじめに感染症や悪性腫瘍,膠原病を除外することが重要である.またANCA は血管炎以外

に,感染性心内膜炎などの感染症,全身性エリテマトーデスなどの膠原病でも陽性を示すことがあるため注意が必要である.

1 原発性血管炎症候群の診断について

原発性血管炎は病理組織学的には血管壁の破壊を伴うフィブリノイド壊死を呈する壊死性血管炎である.結節性動脈周囲炎(periarteritis nodosa:PN)が1866 年初めて報告され8),これに加えて多発血管炎性肉芽腫症(granulomatosis with polyangiitis: GPA) (これまでのWegener 肉芽腫症),好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:EGPA) (これまでのChurg— Strauss 症候群)などの疾患も報告された. 1990 年に発表された米国リウマチ学会(ACR)分類基準9)には,当時まだ疾患概念が確立されていな

4) RPGN をきたす代表的疾患の診断基準表4 ‌急速進行性糸球体腎炎早期発見のための診断指針

1)尿所見異常(主として血尿や蛋白尿,円柱尿)注1 2)eGFR<60 mL/分/1.73 m2 注2 3)CRP 高値や赤沈促進上記1)~3)を認める場合,「RPGN の疑い」として,腎専門病院への受診を勧める.ただし,腎臓超音波検査が実施可能な施設では,腎皮質の萎縮がないことを確認する.なお,急性感染症の合併,慢性腎炎に伴う緩徐な腎機能障害が疑われる場合には,1~2 週間以内に血清クレアチニンを再検し,eGFR を再計算する.注1: 近年,健診などによる無症候性検尿異常を契機に発見される症例が増加している.最近出現した検尿異常については,腎機能が正常であってもRPGN の可能性を念頭に置く必要がある.注2:eGFR の計算は,わが国のeGFR 式を用いる.

(文献1)より引用,一部改変)

表5 急速進行性糸球体腎炎症候群確定診断指針1)数週から数カ月の経過で急速に腎不全が進行する. (病歴の聴取,過去の検診,その他の腎機能データを確認する) 2) 血尿(多くは顕微鏡的血尿,まれに肉眼的血尿),蛋白尿,円柱尿などの腎炎性尿所見を認める. 3) 過去の検査歴などがない場合や来院時無尿状態で尿所見が得られない場合は,臨床症候や腎臓超音波検査, CT などにより,腎のサイズ,腎皮質の厚さ,皮髄境界,尿路閉塞などのチェックにより,慢性腎不全との鑑別も含めて,総合的に判断する.

(文献1)より引用)

II



症候学・症状・検査所見

かったMPA や,診断に有用なマーカーであるANCAの記載がなかった.その後,1994年にChapel Hill で開かれた国際会議(Chapel Hill Consensus Conference:CHCC)において,血管径と病理組織所見を中心に分類され10),このなかで初めてMPA という疾患概念が提唱された.高安動脈炎や巨細胞性動脈炎などを大型血管炎,結節性多発動脈炎(polyarteritis nodosa:PAN)や川崎病は中型血管炎, GPA/EGPA/MPAは小型血管炎として区別された.このうち,肉芽腫性病変のみられないものをMPAと定義し,GPA やEGPA と区別した.

2 わが国における原発性血管炎症候群の診断

わが国では1998 年厚生労働省難治性血管炎研究班によりANCA を取り入れた各疾患の診断基準が作成されている11).現在,厚生労働省難治性血管炎調査研究班と厚生労働省進行性腎障害に関する調査研究班が共同で行っている「ANCA 関連血管炎・RPGN の寛解導入治療の現状とその有効性と安全性に関する観察研究(RemIT—JAV—RPGN)」により,わが国の診断基準の再検証が進められている.

表6 わが国の急速進行性腎炎症候群の臨床病型の推移

1998 年以前(A 期) 1999~2001 年(B 期) 2002 年以降(C 期)全体症例数%症例数%症例数%症例数%

一次性半月体形成性糸球体腎炎抗GBM 抗体型半月体形成性腎炎39 4.4 20 6.2 22 3.9 81 4.6免疫複合体型半月体形成性糸球体腎炎26 2.9 3 0.9 6 1.1 35 2.0 Pauci—immune 型半月体形成性糸球体腎炎345 39.0 151 47.0 249 43.9 745 42.0混合型半月体形成性糸球体腎炎19 2.1 5 1.6 7 1.2 31 1.7分類不能な一次性半月体形成性糸球体腎炎14 1.6 2 0.6 12 2.1 28 1.6半月体形成を伴う糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎9 1.0 2 0.6 4 0.7 15 0.8膜性腎症2 0.2 2 0.6 1 0.2 5 0.3 IgA 腎症25 2.8 9 2.8 9 1.6 43 2.4非IgA 型メサンギウム増殖性糸球体腎炎4 0.5 2 0.6 2 0.4 8 0.5その他の一次性糸球体腎炎2 0.2 0 0.0 1 0.2 3 0.2全身性Goodpasture 症候群14 1.6 5 1.6 8 1.4 27 1.5全身性エリテマトーデス50 5.7 5 1.6 11 1.9 66 3.7 Wegener 肉芽腫症23 2.6 9 2.8 14 2.5 46 2.6顕微鏡的多発血管炎157 17.8 58 18.1 129 22.8 344 19.4その他の壊死性血管炎6 0.7 5 1.6 4 0.7 15 0.8紫斑病性腎炎18 2.0 5 1.6 13 2.3 36 2.0クリオグロブリン血症5 0.6 3 0.9 4 0.7 12 0.7関節リウマチ18 2.0 2 0.6 4 0.7 24 1.4悪性腫瘍2 0.2 1 0.3 0 0.0 3 0.2その他の全身性疾患22 2.5 9 2.8 9 1.6 40 2.3感染症溶連菌感染後糸球体腎炎8 0.9 2 0.6 0 0.0 10 0.6感染性心内膜炎,シャント腎炎1 0.1 2 0.6 3 0.5 6 0.3 C 型肝炎ウイルス1 0.1 1 0.3 0 0.0 2 0.1その他13 1.5 2 0.6 5 0.9 20 1.1薬剤性7 0.8 1 0.3 2 0.4 10 0.6その他7 0.8 1 0.3 9 1.6 17 1.0不明47 5.3 14 4.4 39 6.9 100 5.6全体884 100 321 100 567 100 1,772 100 GBM:glomerular basement membrane (文献1)より引用)

▶A.GPA(Wegener 肉芽腫症)の診断基準(表7) GPA はCHCC において小型血管炎に分類される疾患であり,「気道に起こる炎症性肉芽腫かつ小~中血管に起こる壊死性血管炎である」と定義されている4).眼窩,副鼻腔,中耳等の上気道炎症を初発として,下気道および腎障害をきたす疾患である.血液所見としてPR3—ANCA の陽性率はわが国では60%程度と報告されている12).

▶B.MPA の診断基準MPA はCHCC では小型血管に分類される疾患であり,大半の症例がANCA 陽性を示すことから, 1998 年にわが国で作成された診断基準(表8)において,PAN から分離・独立した疾患となった.この診断基準はわが国に多いMPO—ANCA 陽性を主要検

表7 Wegener 肉芽腫症の診断基準1.主要症状(1)上気道(E)の症状E:鼻(膿性鼻漏,出血,鞍鼻),眼(眼痛,視力低下,眼球突出),耳(中耳炎),口腔・咽頭痛(潰瘍,嗄声,気道閉塞) (2)肺(L)の症状L:血痰,咳嗽,呼吸困難(3)腎(K)の症状血尿,蛋白尿,急速に進行する腎不全,浮腫,高血圧(4)血管炎による症状1全身症状:発熱(38°C以上,2 週間以上),体重減少(6 カ月以内に6 kg 以上) 2臓器症状:紫斑,多関節炎(痛),上強膜炎,多発性単神経炎,虚血性心疾患,消化管出血,胸膜炎2.主要組織所見1E,L,K の巨細胞を伴う壊死性肉芽腫性炎2免疫グロブリン沈着を伴わない壊死生半月体形成腎炎3小・細動脈の壊死性肉芽腫性血管炎3.主要検査所見Proteinase 3(PR 3)ANCA(蛍光抗体法でcytoplasmic pattern,C—ANCA)が高率に陽性を示す. 4.判定1確実(definite) (a)上気道(E),肺(L),腎(K)のそれぞれ1 臓器症状を含め主要症状の3 項目以上を示す例(b) 上気道(E),肺(L),腎(K),血管炎による主要症状の2 項目以上および,組織所見1,2,3の1 項目以上を示す例(c) 上気道(E),肺(L),腎(K),血管炎による主要症状の1 項目以上と組織所見1,2,3の1 項目以上およびC(PR— 3)ANCA 陽性の例2疑い(probable) (a)上気道(E),肺(L),腎(K),血管炎による主要症状のうち2 項目以上の症状を示す例(b) 上気道(E),肺(L),腎(K),血管炎による主要症状のいずれか1 項目および,組織所見1,2,3の1 項目を示す例(c)上気道(E),肺(L),腎(K),血管炎による主要症状のいずれか1 項目とC(PR—3)ANCA 陽性を示す例5.参考となる検査所見1白血球,CRP の上昇2BUN,血清クレアチニンの上昇6.鑑別診断1E,L の他の原因による肉芽腫性疾患(サルコイドーシスなど) 2ほかの血管炎症候群(顕微鏡的多発血管炎,アレルギー性肉芽腫性血管炎,Churg—Strauss 症候群)など7.参考事項1 上気道(E),肺(L),腎(K)のすべてが揃っている例は全身型,上気道(E),下気道(L)のうち単数もしくは2 つの臓器にとどまる例を限局型と呼ぶ. 2全身型はE,L,K の順に症状が発現することが多い. 3発症後しばらくすると,E,L の病変に黄色ぶどう球菌を主とする感染症を合併しやすい. 4E,L の肉芽腫による占拠性病変の診断にCT,MRI 検査が有用である. 5PR—3ANCA の力価は疾患活動性と平行しやすい.

(難治性血管炎分科会,1998 年)

II



症候学・症状・検査所見

査所見のなかに組み入れ,組織所見が得られなくとも臨床症候・検査所見のみでMPA と診断できる点が特徴的である11).ただしMPA の診断基準の主要検査項目には,MPA で高頻度にみられるMPO— ANCA 陽性があげられているが,低頻度ながらPR3—ANCA 陽性のMPA やMPO—ANCA 陽性の

GPA が存在することに注意が必要である. ▶C.EGPA の診断基準(表9) CHCC 分類ではEGPA は「気道における好酸球を多数認める肉芽腫性炎症所見がある小~中型血管の壊死性血管炎で,喘息と好酸球増多症がみられる」と定義されている10).わが国での疫学調査で,約50%の患者でMPO—ANCA が陽性となる13).特徴的な臨床症状として気管支喘息とそれに続く好酸球の増多,さらには,多発単神経炎,呼吸器障害などがあげられ,診断基準の主要症候に組み込まれている.

表8  顕微鏡的多発血管炎の診断基準【主要項目】(1)主要症候1急速進行性糸球体腎炎2肺出血,もしくは間質性肺炎3 腎・肺以外の臓器症状:紫斑,皮下出血,消化管出

血,多発性単神経炎など(2)主要組織所見

細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死,血管周囲の炎症性細胞浸潤(3)主要検査所見1MPO—ANCA 陽性2CRP 陽性3蛋白尿・血尿,BUN,血清クレアチニン値の上昇4胸部X 線所見:浸潤陰影(肺胞出血),間質性肺炎(4)判定1確実(definite) (a) 主要症候の2 項目以上を満たし,組織所見が陽性の例(b) 主要症候の1および2を含め2 項目以上を満たし,MPO—ANCA が陽性の例2疑い(probable) (a)主要症候の3 項目を満たす例(b)主要症候の1 項目とMPO—ANCA 陽性の例(5)鑑別診断1結節性多発動脈炎2Wegener 肉芽腫症3 アレルギー性肉芽腫性血管炎(Churg-Strauss 症候群) 4川崎病血管炎5 膠原病(全身性エリテマトーデス,関節リウマチなど) 6紫斑病血管炎【参考事項】(1) 主要症候の出現する1~2週間前に先行感染(多くは上気道感染)を認める例が多い. (2) 主要症候1,2は約半数例で同時に,その他の例ではいずれか一方が先行する. (3) 多くの例でMPO—ANCA の力価は疾患活動性と平行して変動する. (4)治療を早期に中止すると,再発する例がある. (5) 除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが,特徴的

な症候と検査所見から鑑別できる.

(難治性血管炎分科会,1998 年)表9  アレルギー性肉芽腫性血管炎(Churg—Strauss 症候

群)診断基準1.主要臨床所見(1)気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎(2)好酸球増加(3) 血管炎による症状(発熱38°C以上,2 週以上),体重

減少(6 カ月以内に6 kg 以上)・多発性単神経炎,消化管出血,紫斑,多関節痛(炎),筋肉痛(筋力低下)) 2.臨床経過の特徴主要所見(1),(2)が先行し,(3)が発症する3.主要組織所見(1) 周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫性,またはフィブリノイド壊死性血管炎の存在(2)血管外肉芽腫の存在4.判定(1)確実(definite) (a) 主要臨床所見のうち気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎,好酸球増加および血管炎による症状のそれぞれ1 つ以上を示し,同時に,主要組織所見の1 項目を満たす場合(アレルギー性肉芽腫性血管炎) (b) 主要臨床所見3 項目を満たし,臨床経過の特徴を示した場合(Churg—Strauss 症候群) (2)疑い(probable) (a) 主要臨床所見1 項目および主要組織所見の1 項目を満たす場合(アレルギー性肉芽腫性血管炎) (b) 主要臨床所見3 項目を満たすが,臨床経過の特徴

を示さない場合(Churg—Strauss 症候群) 5.参考となる検査所見(1)白血球増加(1 万/μL) (2)血小板数増加(40 万/μL) (3)血清IgE 増加(600 U/mL 以上) (4)MPO—ANCA 陽性(5)リウマトイド因子陽性(6)肺浸潤陰影(これら検査所見はすべての例に認められるとは限らない)

(難治性血管炎分科会,1998 年)

▶D.PAN の診断基準(表10) PAN は病理学的,中型血管炎を主とした壊死性血管炎で通常ANCA は陰性である.原因が明らかでない特発性とB 型肝炎ウイルス感染に関連した

PAN に分けられる.発熱をはじめとした全身症状と,末梢神経や関節,消化器,腎などに多様な臓器障害を引き起こす.

3 欧米における原発性血管炎症候群の診断につ

いてACR9)/CHCC10)の分類基準においては病理組織が得られない場合,分類ができないという問題が生じていた.このような背景から,2007 年,Wattsら14)は疫学研究への適用を目的として,原発性全身性血管炎の臨床診断(表11)に続いて,ACR/CHCCの分類基準,血管炎代用マーカー(表12),血清学的な評価としてANCA 所見を利用し,ANCA 関連血管炎3 疾患(GPA/EGPA/MPA)と古典的PAN の段階的分類アルゴリズムを提唱し,European Medicines Agency(EMEA)algorithm14)として知られている(図).2008 年からEULAR とACR を中心に,国際的に統一された基準が必要であるとの認識が高まり,新しい血管炎の概念・定義,分類基準,診断基準の作成が進んでいる.現在,新たな分類に則った症例の鑑別(分類)の確認研究(Diagnostic and Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis:DCVAS)が日本も参画して国際的に進んでいる.

4 そのほかのRPGN を二次性にきたす疾患の診

断についてRPGN をきたす疾患として原発性血管炎症候群以外にも少数ながらGoodpasture 症候群,SLE,IgA血管炎,クリオグロブリン血症,悪性腫瘍,感染症,薬剤性の報告がある(表6).原発性血管炎症候群よりも低頻度ではあるが,まずこれらの二次性疾患を鑑別診断にあげることが重要である. ▶A.悪性腫瘍RPGN と悪性腫瘍との合併症例では,膜性増殖性糸球体腎炎等の糸球体疾患,アミロイドーシス,播種性血管内凝固,悪性腫瘍の浸潤,薬剤や高カルシウム血症による腎障害などさまざまな原因の鑑別が必要である.また,英国においてANCA 関連血管炎が悪性腫瘍の罹患リスクとなるという研究がある16).わが国でもANCA 関連血管炎患者の悪性腫瘍罹患率が健常人よりも高値であると報告されてい

表10 結節性多発動脈炎の診断基準【主要項目】(1)主要症候1 発熱(38°C以上,2 週以上)と体重減少(6 カ月以内に6 kg 以上) 2高血圧3急速に進行する腎不全,腎梗塞4脳出血,脳梗塞5心筋梗塞,虚血性心疾患,心膜炎,心不全6胸膜炎7消化管出血,腸閉塞8多発性単神経炎9皮下結節,皮膚潰瘍,壊疽,紫斑10多関節痛(炎),筋痛(炎),筋力低下(2)組織所見中・小動脈のフィブリノイド壊死性血管炎の存在(3)血管造影所見腹部大動脈分枝(特に腎内小動脈)の多発小動脈瘤と狭窄・閉塞(4)判定1確実(definite)主要症候2 項目以上と組織所見のある例2疑い(probable) (a)主要症候2 項目以上と血管造影所見の存在する例(b)主要症候のうち1を含む6 項目以上存在する例(5)参考となる検査所見1白血球増加(10,000/μL 以上) 2血小板増加(400,000/μL 以上) 3赤沈亢進4CRP 強陽性(6)鑑別診断1顕微鏡的多発血管炎2ウェゲナー肉芽腫症3アレルギー性肉芽腫性血管炎4川崎病血管炎5膠原病(SLE,RA など) 6紫斑病血管炎【参考事項】(1) 組織学的にI期変性期,II期急性炎症期,III期肉芽期,IV期瘢痕期の4 つの病期に分類される. (2) 臨床的にI,II病期は全身の血管の高度の炎症を反映する症候,III,IV期病変は侵された臓器の虚血を反映する症候を呈する. (3) 除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが,特徴

的な症候と検査所見から鑑別できる.

(難治性血管炎に関する調査研究班,2011 年)

II



症候学・症状・検査所見

表11 原発性全身性血管炎:エントリー基準と病態定義原発性全身性血管炎(ANCA関連血管炎あるいは結節性多発血管炎)の臨床診断を行う.可能であれば少なくとも3カ月は観察を継続する.診断時年齢は16 歳以上である.以下の3 つの項目(A,B,C)をすべて満たすものを原発性全身性血管炎と定義する.

(A) 症候がANCA 関連血管炎または結節性多発動脈炎に特徴的であるか,あるいは矛盾しないこと組織学的に血管炎が証明されていれば症状や徴候は矛盾しないものであればよい.組織学的証明がない場合は症状や徴候

は特徴的なものでなければならない.

(B)以下の項目のうち少なくとも1 つを満足すること1.組織学的に診断された血管炎または肉芽腫性病変血管炎には壊死性糸球体腎炎が含まれる.肉芽腫性病変は米国リウマチ学会(ACR)のWegener 肉芽腫症分類基準で定義されているものとする:血管壁あるいは動脈・細動脈の血管周囲と血管外領域での肉芽腫性炎症所見. 2.ANCA 陽性MPO—ANCA またはPR3—ANCA が陽性である(ELISA 測定ができない施設では間接蛍光抗体法によるANCA 陽性でもよい). 3.血管炎および肉芽腫症が強く示唆される以下の特異的な検査所見・神経生理学的検査による多発単神経炎・血管造影(MR 血管画像または腹腔内血管造影)による結節性多発動脈炎所見・頭頸部と胸部のCT またはMRI による眼窩後部と気管病変4.好酸球増多(>10%または>1.5×109/L)

(C)病状を説明する他の疾患のないこと.特に以下の疾患を除外できる1.悪性腫瘍2.感染症(B 型・C 型肝炎感染,HIV,結核,亜急性心内膜炎) 3.薬剤性血管炎(ヒドララジン,プロピルチオウラシル,アロプリノールを含む) 4.二次性血管炎(関節リウマチ,SLE,シェーグレン症候群,結合組織病) 5. ベーチェット病,高安大動脈炎,巨細胞性動脈炎,川崎病,本態性クリオグロブリン血症,ヘノッホ・シェーンライン紫斑病,抗GBM 抗体関連疾患) 6. 血管炎類似疾患(コレステロール塞栓症,calciphylaxis,劇症型抗リン脂質抗体症候群,心房粘液腫) 7.サルコイドーシス(補足) 腎あるいは皮膚生検組織のIgA 沈着はシェーンライン・ヘノッホ紫斑病を,また抗GBM 抗体の検出はグッドパス

チャー症候群を疑う所見である.しかし,IgA 組織沈着と抗GBM 抗体はANCA 関連血管炎でも認めることがあり,シェーンライン・ヘノッホ紫斑病とグッドパスチャー症候群の除外は個々の医師が判断する.

(文献15)より引用)

表12 血管炎の代用マーカー

血管炎代用マーカーWegener 肉芽腫症(上・下気道の肉芽腫性炎症) 1. 胸部X 線検査で1 カ月を超えて存在する固定性肺浸潤,結節あるいは空洞(感染症や悪性腫瘍が除外されること) 2.気管支狭窄3.1 カ月を超える血清鼻汁と鼻垢,あるいは鼻の潰瘍4. 3 カ月を超える慢性副鼻腔炎,中耳炎あるいは乳様突起炎5.眼窩後部の腫瘤あるいは炎症(偽腫瘍) 6.声門下狭窄7.鞍鼻または破壊性副鼻腔疾患腎血管炎(糸球体腎炎)1. 10%を超える変形赤血球または赤血球円柱を伴う血尿

2.検尿検査で2+以上の血尿と蛋白尿

肺血管炎(肺胞出血および間質性肺炎) 1. 血痰,喀血あるいは気管支鏡検査で確認された肺胞出血2. 胸部X 線あるいはCT 検査により診断された間質性肺炎(感染症や薬剤性肺障害などの他の原因による間質性肺炎,間質性肺病変が除外されること)

(文献15)より引用)

る17)ため,ANCA 関連血管炎患者に対する悪性腫瘍のスクリーニングは診断上重要であると考えられる. ▶B.感染症溶連菌感染後急性糸球体腎炎は95%が数週間で自然寛解するが,約1%はRPGN の経過をとるという報告がある18).感染性心内膜炎では,塞栓や膿瘍だけでなく半月体形成を伴う管内増殖性腎炎をきたし,RPGN の経過をとる.この腎炎の発症には,黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)や緑色連鎖球菌(Streptococcus viridans)などの細菌抗原と免疫複合体が関与していると考えられている.ときにPR3—ANCA 陽性となることがある.脳室腹腔シャントなどのシャント留置に伴い,血尿,蛋白尿,腎機能障害をきたすことがある.この

ようなシャント腎炎は,免疫グロブリン沈着を伴うメサンギウム増殖性腎炎や膜性増殖性糸球体腎炎の組織像を呈し,細菌抗原に対する免疫反応が主因と考えられている.ときにPR3—ANCA 陽性となることがある19).黄色ブドウ球菌感染症,特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin—resistant Staphylococcus aureus:MRSA)感染症による腎炎として,黄色ブドウ球菌もしくはMRSAの感染中または感染後に,ネフローゼレベルの蛋白尿を伴うRPGN を呈することが報告されている20).このような感染症に伴うRPGN においては,臨床的背景に糖尿病,肝硬変,悪性腫瘍を有することがほとんどであるため,診断

図  原発性全身性血管炎分類アルゴリズム(EMEA vasculitis classification algorithm):ANCA 関連血管炎および結節性多発血管炎PSV:primary systemic vasculitis, ACR:American College of Rheumatology, CHCC:Chapel Hill Consensus Conference, CSS:Churg—Strauss syndrome, cPAN:classic polyarteritis nodosa, MPO:myeloperoxidase, PR3:proteinase 3

(文献8)より引用改変)

PSVの臨床診断

CSSの鑑別診断(ACR or Lanham criteria)

ACR criteriaによるGPA鑑別

CHCC definitionによるGPA鑑別

CHCCのMPAの組織学的定義+GPA代用マーカー

CHCC definitionによるMPA鑑別+GPA代用マーカーなし

CHCC definitionによるcPAN鑑別

あるいは,典型的血管造影像

GPA代用マーカー+PR3/MPO-ANCA陽性

renl vasculitisの代用マーカー+PR3/MPO-ANCA陽性

+GPAマーカーなし

Unclassified

CSS

GPA

MPA

cPAN Step 1

Step 2a

Step 2b

Step 2c

Step 2d

Step 3a

Step 3b

Step 4

Step 5

II



症候学・症状・検査所見

において背景となり得る疾患のスクリーニングが重要である. ▶C.C 型肝炎C 型肝炎感染では,C 型肝炎ウイルスを含む免疫複合体などによる膜性増殖性糸球体腎炎をきたすことが多く,臨床経過としてRPGN を呈することがある.50~70%の症例で,クリオグロブリンが検出される.ウイルス血症と蛋白尿との間に関連が認められる. ▶D.薬剤性薬剤によるRPGN としては,抗菌薬ではアミノ配糖体による尿細管障害,非ステロイド性消炎鎮痛薬による間質性腎炎,抗腫瘍薬ではシスプラチンによる尿細管壊死,抗リウマチ薬ではペニシラミンおよび抗甲状腺薬のプロピルチオウラシルによるANCA陽性半月体形成性腎炎などがある.診断においてはこれらの薬剤の服用歴を聴取することが重要である.

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腎疾患のうちでRPGN は比較的まれな疾患ではあるが,2000 年代よりわが国での患者数の増加が報告されている.RPGN は特定疾患医療受給の対象外疾患であり,受給者証の発行数を用いたわが国の正確な人口当たりの発症数率,有病率の確認が不可能であり,正確な疾患疫学は不明である.しかし,厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)進行性腎障害に関する調査研究班(旧 厚生省を含む)を中心とした過去の調査を元に参考となるわが国のRPGN の疫学情報を列挙する.1RPGN による年間受療患者数は1998 年度1,500 人が2003 年度には3,700 人と推計され,約2.5 倍に増加している1). 2さらに,2010 年度のわが国のRPGN による新規受療者は約1,600~1,800 人と推定されている2).3また,日本腎臓学会および進行性腎障害に関する調査研究班主導で実施されている腎臓病総合レジストリーの2007,2008 年の登録1,156 例のうちRPGN は113 例(4.7%)である3).2010 年12 月現在では,腎生

検実施例8,670 例のうちRPGN は515 例(5.9%)を,腎生検未実施重点疾患948 例のうちRPGN は42 例(4.4%)を占めている4).4わが国でRPGN を原疾患とする透析導入患者数は1994 年の145 人から2011

RPGN は比較的まれな疾患であるが,近年わが国での患者数は増加傾向にある.わが国,諸外国ともにRPGN の正確な発症率,有病率は明らかにされていないが,近年の全国アンケート調査の結果,わが国のRPGN による新規受療者は約1,600~1,800 人と推定されている.2006 年度までに集積された1,772 例の全国アンケート調査に基づくわが国のRPGN の特徴を列挙すると,最も多い病型はpauci—immune 型の一次性半月体形成性糸球体腎炎であり,次いでMPA である.発症時年齢は近年になるほど高齢化している.また,RPGN 全体,ANCA 陽性RPGN の生命予後,腎予後は近年改善傾向にある.一方,抗GBM 抗体型RPGN の腎予後は近年においてもきわめて不良である.また,RPGNの主たる死因は近年においても感染症である.

要 約

1)
疫学(発症率,有病率,年次推移,発症年齢,原疾患の割合など)

発症率・有病率・治療成績

III疫学・予後

図1 ‌厚生労働省研究班によるRPGN 症例集積状況

(文献6)より引用)

200 150

100 50

0 1990 1995 2000 2005

平均値=1,998.51標準偏差=4.72 n=1.773 MPO-ANCA検査保険収載

抗GBM抗体検査保険収載

登録年度(治療開始日から)

A期B期C期全国アンケート調査開始

RPGNの診療指針刊行

症例数

III



発症率・有病率・治療成績

年の483 人に約3.3 倍増加しており,5 番目に多い透析導入原疾患である5).一方,近年の諸外国の腎生検レジストリの報告(スペイン,スコットランド)によるとRPGN の疾患群が設けられておらず正確な発症率や有病率は明らかではない6,7).イギリス・ウェセックス王国における1986~1996 年のpauci— immune 型RPGN の発症率は人口100 万人当たり3.9人との報告がある8).より詳細な経年的な疫学情報として進行性腎障害に関する調査研究班の実施したRPGN の全国アンケート調査を利用できる.本アンケート調査は2006年度までに1,772 名のRPGN 症例を収集,解析している6,7).図1 は症例集積の年度別推移である.診療の変化として,アンケート調査を開始した1989年より血清MPO—ANCA 検査が保険収載され,次いで1999 年8 月に抗GBM 抗体検査が保険収載され,わが国のRPGN の血清診断検査がより一般的に施行可能となっている.RPGN の診療指針初版の概略の公表前(1998 年以前:A 期),診療指針を公表して意見集約を行っていた期間(1999~2001 年:B 期),診療指針を刊行後(2002 年以降:C 期)の各期のRPGN

の病型は,p.13 の表6 を参照してほしい.各病型の

図2 RPGN 全体の予後の推移(文献6)より引用)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5

a

生命予後

0.00 6.00 12.00 18.00 24.00 治療開始後の経過(月)

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5

b

腎予後

0.00 6.00 12.00 18.00 24.00 治療開始後の経過(月)

B期:1999~2001年

B期:1999~2001年

C期:2002年以降

C期:2002年以降

A期:1998年以前

A期:1998年以前

1998 年以前(A 期) 1999~2001 年(B 期) 2002 年以降(C 期)

男女比発症年齢(歳)男女比発症年齢(歳)男女比発症年齢(歳)

平均値標準偏差範囲平均値標準偏差範囲平均値標準偏差範囲

一次性半月体形成性糸球体腎炎抗GBM 抗体型半月体形成性腎炎1:1.05 52.05 16.51 10~79 1:1.22 54.83 18.82 19~83 1:1.44 61.59 18.34 11~77免疫複合体型半月体形成性糸球体腎炎1:0.86 54.27 18.66 14~77 1:0.50 70.00 9.09 60~82 1:1.00 51.50 24.82 11~75 Pauci—immune 型半月体形成性糸球体腎炎1:1.24 61.85 14.95 6~88 1:0.84 64.98 14.13 13~91 1:1.00 67.28 13.12 1~92混合型半月体形成性糸球体腎炎1:1.25 60.84 15.61 6~82 1:4.00 64.80 9.20 50~73 1:1.33 51.29 26.24 8~72分類不能な一次性半月体形成性糸球体腎炎1:0.44 56.62 23.92 8~84 0:1.00 73.00 14.00 59~87 1:1.00 63.36 15.29 29~81半月体形成を伴う糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎1:0.29 50.56 26.50 6~75 1:0.00 71.50 6.50 65~78 1:0.00 74.75 1.30 73~76膜性腎症1:1.00 59.00 3.00 56~62 1:1.00 41.00 27.00 14~68 1:0.00 21.00 0.00 21~21 IgA 腎症1:0.41 40.32 19.38 8~75 1:0.29 56.11 14.39 31~77 1:0.33 42.78 26.03 8~78非IgA 型メサンギウム増殖性糸球体腎炎1:2.00 53.75 14.15 30~65 1:1.00 40.00 30.00 10~70 1:0.00 64.00 1.00 63~65その他の一次性糸球体腎炎1:0.00 60.50 3.50 57~64 0:1.00 3.00 0.00 3~3全身性Goodpasture 症候群1:1.33 54.36 15.46 23~76 1:0.67 62.20 9.43 45~72 1:0.33 70.88 10.64 57~93全身性エリテマトーデス1:1.94 35.84 14.55 13~72 0:1.00 55.80 11.03 44~75 1:1.75 46.73 19.04 15~75 Wegener 肉芽腫症1:0.69 46.68 17.36 16~85 1:0.50 57.11 12.15 77~32 1:0.75 55.71 18.21 14~80顕微鏡的多発血管炎1:1.13 64.60 11.98 7~87 1:1.52 65.14 16.08 5~91 1:1.02 68.77 12.00 7~88その他の壊死性血管炎1:1.00 60.67 9.83 75~47 1:4.00 52.00 21.42 14~79 1:0.33 69.25 14.55 46~83紫斑病性腎炎1:0.80 45.83 19.98 11~75 1:4.00 39.40 24.30 11~77 1:0.63 52.33 28.35 5~82クリオグロブリン血症1:4.00 60.00 9.06 51~77 1:2.00 58.00 12.19 47~75 1:1.00 56.75 23.25 17~74関節リウマチ1:2.00 58.33 13.25 22~77 0:2.00 68.50 10.50 58~79 0:1.00 64.50 7.40 52~70悪性腫瘍1:0.00 62.50 3.50 59~66 0:1.00 59.00 0.00 59~59その他の全身性疾患1:2.67 41.00 21.80 3~72 1:8.00 54.22 13.02 20~67 1:3.50 62.22 9.35 47~75感染症溶連菌感染後糸球体腎炎1:0.33 42.38 23.53 7~84 0:1.00 76.50 4.50 72~81感染性心内膜炎,シャント腎炎1:0.00 73.00 0.00 73~73 1:1.00 32.50 16.50 16~49 1:2.00 47.33 17.75 31~72 C 型肝炎ウイルス1:0.00 68.00 0.00 68~68 1:0.00 71.00 0.00 71~71その他1:0.08 54.92 15.95 25~78 1:0.00 60.50 9.50 51~70 1:0.25 63.60 8.14 54~72薬剤性1:2.50 54.29 13.20 36~77 0:1.00 64.00 0.00 64~64 1:0.00 80.00 1.00 79~81その他1:2.50 43.29 21.36 2~78 0:1.00 64.00 0.00 64~64 1:0.80 51.78 28.01 2~78不明1:1.55 59.89 20.82 5~83 1:1.00 66.64 10.41 56~91 1:2.36 64.03 16.20 4~80全体1:1.06 57.47 17.96 2~88 1:1.11 62.80 15.93 5~91 1:1.06 64.72 16.56 1~93 GBM:glomerular basement membrane (文献6)より引用)

表1 わが国のRPGN の臨床病型,男女比,発症時年齢の推移

頻度は期間ごとに大きな差はなく,最も多い病型はpauci—immune 型の一次性半月体形成性糸球体腎炎であり,次いでMPA であった.男女比は女性が若干多く,発症時年齢は各病型ともA 期からC 期に近年になるほど高齢化している.一方,各期とも各病型において小児,若年者での発症もみられている(表1).

RPGN の全国アンケート調査の集計・解析結果からわが国のRPGN の生命予後,腎予後およびその経年推移が明らかとなっている9,10).RPGN 全体の生命予後,腎予後を図2 に示す.生命予後,腎予後とも改善がみられ,6 カ月生命予後はA 期の79.2%か

らC 期では86.1%まで改善している.6 カ月腎予後も1998 年以前に治療されたA 期の73.3%から2003年以降に治療されたC 期では81.8%まで改善している.ANCA 陽性RPGN における検討でも同様の傾向にある(図3).一方,抗GBM 抗体型RPGN は生命予後の若干の改善は認めるものの,腎予後はいまだにきわめて不良である(図4).RPGN 患者の死亡原因は従来から感染症によるものが主体であるが,近年の治療法の進歩にもかかわらずその傾向に変化はみられず,C 期においても死因の55.9%が感染症である(表2).一方,諸外国における近年のRPGNの予後を扱った報告は限られている.大規模なものではイギリスにおける1983~2002 年のpauci— immune型壊死性糸球体腎炎390例の報告がある11).

2)
予後(生命予後,腎予後,これらの推移)

図3 ANCA 陽性RPGN の予後の推移(文献6)より引用)

1.0 0.8

0.6 0.4

0.2 0.0

0 6 12 18 24

治療開始後の経過(月)

C期:2002年以降

A期:1998年以前

B期:1999~2001年

Number of the patient at risk 347 136 341

A期B期C期250 104 215 236 96 164 226 85 122 215 78 91

生命予後1.0 0.8

0.6 0.4

0.2 0.0

0 6 12 18 24

治療開始後の経過(月)

C期:2002年以降

A期:1998年以前

B期:1999~2001年

Number of the patient at risk 347 136 341

A期B期C期185 87 177 176 79 133 164 69 97 156 63 72

腎予後

図4 抗GBM 抗体型RPGN の予後の推移(文献6)より引用)

死亡までの期間(月)

C期:2002年以降

A期:1998年以前

B期:1999~2001年

1.0 0.9

0.8 0.7

0.6 0.5

0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00

累積生存率(n=106)

維持透析までの期間(月)

C期:2002年以降

A期:1998年以前

B期:1999~2001年

0.9 0.8

0.7 0.6

0.5 0.4

0.3 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00

累積生存率(n=80)

III



発症率・有病率・治療成績

平均観察期間166 週で,1,5 年生命予後は各77, 60%,1,5 年腎予後は各86,82%である.

引用文献

1 遠藤正之,他.進行性腎障害4 疾患の患者推計およびIgA 腎

症疫学調査.厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究平成16 年度総括・分担研究報告書.2005,163—7. 2. 渡辺 毅,他.全国疫学アンケート調査とDPC データベースの対象疾患患者数調査への応用.厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究平成23 年度総括・分担研究報告書.2012,53—62. 3. Sugiyama H, et al. Japan Renal Biopsy Registry:the first nationwide, web—based, and prospective registry system of renal biopsies in Japan. Clin Exp Nephrol 2011;15:493— 503. 4. 横山 仁,他.腎臓病総合レジストリーの構築とその解析.厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究平成20—22 年総合研究報告書. 2011;17—22. 5. 日本透析医学会統計調査委員会.わが国の慢性透析療法の現況(2011 年12 月31 日現在).日本透析医学会ホームページ(http://www.jsdt.or.jp) 6. López—Gómez JM, et al;Spanish Registry of Glomerulone-

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表2 RPGN における死因

1998 年以前1999~2001 年2002 年以降

対象患者数(人) 884 321 568死亡患者総数(人) (%) 351 39.71% 110 34.27% 102 17.96%平均経過観察期間(月)〔範囲(月)〕59.4 (0.0~213.6) 36.8 (0.0~98.8)17.5 (0~59.2)感染症169 48.1% 42 38.2% 57 55.9%播種性血管内凝固症候群57 16.2% 18 16.4% 16 15.7%呼吸不全102 29.1% 27 24.5% 25 24.5%感染性肺炎109 31.1% 20 18.2% 28 27.5%原疾患に伴う肺病変32 9.1% 5 4.5% 4 3.9%間質性肺炎37 10.5% 16 14.5% 20 19.6%肺胞出血48 13.7% 8 7.3% 12 11.8%脳出血18 5.1% 5 4.5% 4 3.9%くも膜下出血4 1.1% 1 0.9% 2 2.0%うっ血性心不全35 10.0% 14 12.7% 6 5.9%急性心筋梗塞3 0.9% 6 5.5% 1 1.0%消化管出血33 9.4% 15 13.6% 7 6.9%多臓器不全36 10.3% 17 15.5% 12 11.8%その他17 4.8% 27 24.5% 16 15.7%

(文献6)より引用)

治療に関するアルゴリズム1

IV治 療

表1 ‌臨床重症度・年齢・透析の有無による治

療法の選択臨床重症度70 歳以上または透析例70 歳未満または非透析例IまたはII A B IIIまたはIV B C

表2 臨床所見のスコア化による重症度分類スコア血清クレアチニン

(mg/dL)*年齢(歳)肺病変の有無血清CRP (mg/dL) *

0 [Cr]<3 <60 無 <2.6 1 3≦[Cr]<6 60~69 2.6~10 2 6≦[Cr] ≧70 有 >10 3 透析療法

*初期治療時の測定値臨床重症度総スコアGradeI 0~2 GradeII 3~5 GradeIII 6~7 GradeIV 8~9

図1 ‌ANCA 陽性RPGN の治療アルゴリズム(文献:厚労省進行性腎障害調査研究班

RPGN 診療指針2011 一部改変)とCQ 項目

*70歳以上では,ステロイドパルス療法を行わないなど,さらにもう1ランク治療を弱めた治療法も考慮される. *専門施設では,年齢・重症度にこだわらず,十分に注意したうえで治療ランクを上げた治療法も考慮される.そのほかの治療法(CQ13リツキシマブ療法,CQ14血漿交換療法,CQ15抗凝固療法,抗血小板療法,CQ20 ST合剤治療)

RPGN:rapidly progressive glomerulonephritis PSL:prednisolone CY:cyclophosphamide IVCY:intravenous cyclophosphamide RTX:rituximab

ANCA陽性RPGN

評価重症度・年齢・透析初期治療

維持治療CQ 1,2,6

CQ 7,12

CQ 8 CQ 10,11 CQ 9

CQ 16,17,18,19

治療法A治療法B治療法C

経口副腎皮質ステロイド20mg/日未満に減量

経口副腎皮質ステロイド薬単独 または 免疫抑制併用

表3 治療法治療法治療内容

A経口副腎皮質ステロイド薬単独(PSL 0.6~1.0 mg/kg/日)

Bステロイドパルス療法+後療法:経口副腎皮質ステロイド薬(メチルプレドニゾロン500~1,000 mg/日×

3+後療法PSL 0.6~0.8 mg/kg/日)

Cステロイドパルス療法+後療法:経口副腎皮質ステロイド薬+CY (メチルプレドニゾロン500~1,000 mg/日×3+

後療法PSL 0.6~0.8 mg/kg/日+CY 25~100 mg/日またはIVCY 250~750 mg/m2/日/月)

表4 年齢と腎機能によるIVCY 用量調節

年齢血清Cr 1.7~3.4 mg/dL血清Cr 3.4~5.7 mg/dL 60 歳未満15 mg/kg/回12.5 mg/kg/回60 歳以上70 歳未満12.5 mg/kg/回10 mg/kg/回70 歳以上10 mg/kg/回7.5 mg/kg/回(二次資料b)より引用)

図2 に診断・治療に関するアルゴリズムとCQ の位置づけを記した.

診断・治療に関するCQ 2

IV治 療

非高齢高齢CQ 7

初期治療RPGN

CQ 1,2, 3 ANCA,抗核抗体,免疫複合体,抗GBM抗体測定

腎生検CQ 4

蛍光抗体法(免疫グロブリン)による糸球体染色型

Pauci-immune(微量免疫)型顆粒状沈着型線状沈着型(抗GBM抗体型)

ANCA非関連型 CQ 5 ANCA関連型

CQ 6  MPO-ANCA型PR3-ANCA型  CQ 6

GC単独: CQ 8,9 GC+IS: CQ 10,11,12 RTX, PEx, IVIG etc.:CQ 13,14,15,16

維持治療GC単独またはIS併用CQ 17,18,19,20

GC:glucocorticoid IS:immunosuppressant PEx:plasma exchange RTX:rituximab IVIG:intravenous immunoglobulin図2 RPGN の病型診断・治療とCQ 項目

ANCA は,1982 年Davies らにより,腎の巣状壊死性血管炎を示す症例に好中球細胞質に対する自己抗体として見出されたa).1985 年van der Woude らはGPA/WG でANCA が高率に陽性を呈することを報告しb),1988 年に開催された第1 回国際ANCA 会議(コペンハーゲン)において,IIF による好中球の染色状態から,好中球の核周囲が染まる核周囲型(perinuclear ANCA:p—ANCA)と細胞質がびまん性顆粒状に染まる細胞質型(cytoplasmic ANCA:c— ANCA)に分類されるとともに,主な対応抗原が同定され,p—ANCA の主な対応抗原がミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase:MPO),c—ANCA の

主な対応抗原がプロテイナーゼ3(proteinase 3: PR3)であることが明らかとなったc). ANCA の同定にはIIF 以外に,抗原特異的な対応抗原の同定とともに定量性が得られるELISA などの酵素免疫測定法(EIA)も用いられる.わが国では,1993 年にELISA によるPR3—ANCA 測定,1997年にIIF によるANCA 測定,1998 年にELISA によるMPO—ANCA 測定の順で保険収載され,ELISAによるANCA 測定が多用されてきた.2012 年以降, ELISA 試薬(キット)の変更や,FEIA やCLEIA によるANCA 測定も開発され臨床応用が開始されたことから,ANCA 測定法の違いがANCA 関連血管

1)ANCA サブタイプ,ANCA・抗GBM 抗体の評価,ANCA の有無や年齢と治療法

推奨グレードなし ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響する.異なる測定方法におけるANCA 測定値の絶対値での比較はできないため,臨床現場においては使用されている測定方法に注意を払い,方法の変更があった場合やほかの施設の測定結果との比較においては,測定結果を慎重に判断する必要がある.

CQ 1 ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響するか?

ANCA 測定法には,抗体の好中球上での抗原結合部位で認識を行う間接蛍光抗体法(indirect immunofluorescence:IIF)と,特異的な対応抗原の同定とともに定量性が得られる酵素免疫測定法(enzyme immunoassay:EIA)が用いられている.EIA にはenzyme—linked immunosorbent assay(ELISA),蛍光酵素免疫測定法(fluorescence enzyme immunoassay:FEIA),化学発光酵素免疫測定法(chemiluminescent enzyme immunoassay:CLEIA)によるANCA 測定が体外診断薬として承認されている. ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響し,異なる測定方法におけるANCA 測定値の絶対値での比較はできない.臨床現場においては使用されている測定方法に注意を払い,方法の変更があった場合やほかの施設の測定結果との比較においては,測定結果を慎重に判断する必要がある.また複数の施設間で臨床研究を行う場合や,測定時期の異なる結果を比較する場合においては,採用測定方法を確認する必要があること,施設間/測定時期により測定方法が異なる場合には,絶対値での比較ができないことを念頭に置く.陽性・陰性の判定は,可能であれば複数回の測定やIIF とEIA の両者で測定することで再現性を確認する.

要 約

背景・目的

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

炎の診断・活動性評価に影響するかどうかが懸念されてきた.全世界的にも多数のELISA によるANCA 試薬の開発により,その検査精度が問題になったことから,1998 年のヨーロッパ血管炎研究グループ(EUVAS)による国際共同研究のためのANCA 測定に関する標準化の検討を経て1),1999 年にANCA 測定と報告に関する国際合意が出されたがd),近年の新規測定法の出現により改訂の必要性が検討されているe,f).

1 診断

IIF によるANCA 同定の必要性に関し,ANCA 測定と報告に関する国際合意d)ならびにEULAR recommendationse)においては,IIF によるp—/c— ANCA 同定とELISA による抗原の特異的な同定の両者を行うことが推奨されている.わが国では,これまで主にELISA による抗体測定が普及してきた.これには,日本ではELISA によるANCA 測定法がIIF によるANCA 同定法よりも先に保険収載されたためにELISA のほうが広く普及したことと,IIF は定量的検討が困難で判定に熟練を要するなどの技術的問題点があり,外注検査機関と病院間との契約上EIA のみでIIF によるANCA 測定の契約がなされていない場合も多いこと等が理由としてあげられる.試薬の改良により検査精度が向上することにより,世界的にも多くの検査機関でEIA のみでANCA 同定・定量が行われている現状も明らかとなってきているc,f).しかしながら,IIF ではMPO— ANCA やPR3—ANCA 以外のANCA も同定できる利点と,EIA 試薬間の違いがANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響し得る問題点が残ることから,現時点ではIIF とELISA(EIA)の両者を行うことが推奨されるc,e,f).

2 EIA 法による診断・活動性評価

ELISA を含むEIA 法によるANCA 測定は世界各国で種々の測定試薬が臨床的に使用され,診断ならびに活動性評価に用いられている.しかしまだ国際単位が統一されておらず,測定原理(ELISA, FEIA,CLEIA),抗原結合方式(直接結合方式,キャ

プチャー方式,アンカー方式)や,抗原の精製方法の違いにより抗原エピトープ認識部位がキット間で異なること,標準血清が各社統一されておらずキットにより基準値,測定範囲が異なることなどが問題点としてあげられる.これまでANCA 測定法の国際比較の試みがなされてきていたが1~5),ANCA 測定試薬製造元企業の統合が進むなかで,2011~2012 年にかけ,これまで臨床応用されてきた試薬の一部の中止がなされたために,再検討が今後の課題となっている.過去のわが国市販ANCA 試薬の精度に関しては2001~2002年度の「厚生労働厚生科学特定疾患・難治性血管炎に関する調査研究班」により検討され,当時わが国で使用されていた3 社のELISA 間で同時再現性,希釈試験,日差再現性の検討では各キットの変動係数が国際的ガイドラインの基準(20%以下)を満たし良好であると報告された(厚生労働厚生科学特定疾患・難治性血管炎に関する調査研究班平成12 年度・平成13 年度総括研究報告書).また,2004~2006 年度に実施されたヒューマンサイエンス研究事業「ANCA 関連血管炎の本邦・欧州間での臨床疫学調査および診断薬と治療法に関する研究班」では,わが国におけるMPO—ANCA 優位性が測定法の違いによるものではないとの仮説の下に,当時本邦既承認ELISA 試薬の感度・特異度の検討を国際比較し,感度と特異度においてわが国のANCA の診断的価値は同等で,国際共同比較研究に利用可能であることが報告された5).これらの検討から,ANCA 測定法における感/特異度/尤度比を用いた評価の問題点として,各試薬の構成(抗原種,抗原固相方法と認識されるエピトープの違い),標準血清,基準値,血管炎患者からの検体数,その活動時期,疾患対照の病態・数と健常対照数の設定数による特異度の差,どの血管炎を診断するための感度かの計算方法により,その値は異なる点に注意が必要であることも強調されている2~5).近年MPO—ANCA 抗原のエピトープ解析にて疾患活動性と相関する型と非相関の型が報告されており,今後の臨床応用への発展が期待されているg,h).抗原種や抗原の結合方法を変更した新たなELISA

解説

推奨グレードなし RPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果の指標としてANCA 値は有用である.また,ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の再燃の指標として有用である.このため,急性期には毎月,寛解維持期には1~3 月ごとのANCA 値測定を推奨する.再上昇がみられた場合は,将来の血管炎の再燃およびRPGN を呈する可能性を視野に入れ注意深く病勢を観察する.

CQ 2 ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果・再燃の指標として有用か?

試薬や,FEIA,CLEIA によるANCA 測定につき,各測定方法・試薬における精度の違いについて測定結果と臨床経過の関連性の検証が必要であるのみならず,企業,検査ラボ,医療機関を越えた国際的な検証が必要である.

臨床現場においては,ANCA 測定法の違いはANCA 関連血管炎の診断・活動性評価に影響する.臨床現場においては陽性・陰性の判定は,可能であれば複数回の測定やIIF とEIA の両者で測定することで再現性を確認する.また,使用されている測定方法に注意を払い,方法の変更があった場合やほかの施設での測定結果との比較や過去の結果との比較においては,絶対値の比較ができないことを念頭に置く.同様に疫学研究等の多施設間での臨床研究を行う際も絶対値での比較ができないことが原則であることを念頭に置く.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ANCA,IIF, ELISA,sensitivity,specificity,epitope)で対象期間を指定せずに検索した.二次資料h については2011 年7 月以降に発表された論文であるが,重要と考え文献リストに加えた.

参考にした二次資料a. Davies DJ, et al. Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody:possible arbovirus aetiology. Brit Med J 1982;285:606. b. van der Woude FJ, et al. Autoantibodies against neutrophils

and monocytes:tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet 1985;1:425. c. Tervaert JW, et al. Fifty years of antineutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA)testing:do we need to revise the international consensus statement on testing and reporting on ANCA? APMIS Suppl 2009;(127):55—9. d. Savige J, et al. International Consensus Statement on Testing and Reporting of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies(ANCA). Am J Clin Pathol 1999;111:507—13. e. Mukhtyar C, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:310—7. f. Csernok E, et al. Twenty—years with ANCA:how to test for ANCA—evidence based immunology? Autoimmunity Highlights 2010;1:39—45. g. Suzuki K, et al. Analysis of risk epitopes of anti—neutrophil antibody MPO—ANCA in vasculitis in Japanese population. Microbiol Immunol 2007;51:1215—20. h. Roth AJ, et al. Epitope specificity determines pathogenicity

and detectability in ANCA—associated vasculitis. J Clin Invest 2013;123:1773—83.

参考文献1. Hagen EC, et al. Kidney Int 1998;53:743—53.(レベル4) 2. Csernok E, et al. Rheumatology(Oxford)2004;43:174— 80.(レベル4) 3. Holle JU, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1773—9.(レベル4) 4. Trevisin M, et al. Am J Clin Pathol 2008;129:42—53.(レベル4) 5. Ito—Ihara T, et al. Clin Exp Rheumatol 2008;26:1027—

33.(レベル4)

まとめ

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の治療効果の指標として有用か?

一般的にANCA は,ANCA 関連血管炎に対する治療効果を反映し,寛解期にはその値が低下するため,疾患活動性を反映するサロゲートマーカーとして有用と考えられる.

ANCA がANCA 関連血管炎の疾患活動性を反映するかどうかについて,1985 年,van der Woude らは,間接蛍光抗体法(IIF)によるc—ANCA は活動期GPA(WG)の92.6%(25/27)に陽性であるのに対し,非活動期GPA(WG)では12.5%(4/32)にのみ陽性であったことから,ANCA は疾患活動性を反映していると報告したa).その後,1991 年Gaskin らは,70 例のc—/p—ANCA 陽性血管炎を50 カ月間以上の経過観察において,経過観察期間を通してANCA が持続陽性であった19 例のうち,6 例が再発したのに対し,長期経過でANCA 陰性化が持続した18 例には再発はなく,c—/p—ANCA が間欠的に陽性となった

33 例では9 例が再発し,再発時にはc—ANCA が陽性化しており,この9 例中6 例において,再発を予測するc—ANCA の上昇があったと報告しているb). 1992 年Pettersson らは,20 例のANCA 陽性血管炎患者(c—ANCA 14 例,p—ANCA 6 例)の7 年間の観察において,疾患活動性の低下と同時にIIF の半定量測定によるANCA の低下がみられたとしている.これらの症例は平均2.5 カ月で寛解に至り,診断時c—ANCA 陽性症例14 例のうち13 例はANCA 陰性化したが,このうち1 例のみ7 年間にわたりc— ANCA が持続陽性を示した.一方,p—ANCA は6例中5 例で長期経過中陽性を示したとしているc). 2001 年Girard らは,前向き臨床試験に参加したGPA(WG)のうち,ANCA が継時的に測定し得た50例において,寛解期のc—ANCA 陰性化は68%(34/ 50)に得られた一方,c—ANCA 持続陽性例は18% (9/34)にみられたと報告している.また,79%の症例では臨床症状が改善すればANCA は低下ないし陰性化し,ANCA 値の持続あるいは上昇と臨床症状増悪が関連したと報告しているd).一方,ANCA はANCA 関連血管炎の疾患活動性

ANCA 関連血管炎の経過において,寛解とは治療等により血管炎による疾患活動性の低下した状態と定義され,治療によって寛解を得ることを寛解導入,活動性が低下する時期を寛解期,寛解が維持される時期を寛解維持期と呼ぶ.再燃(再発)とは,いったん寛解導入を得た後に,血管炎の活動性病変が新規に発症する,あるいは増悪する状態を指す.RPGN に関しては,現在のところ寛解,再燃については定義されていない. ANCA は血管炎やRPGN に対する治療効果を反映し,血管炎の活動性の低下とともにその値が低下するため,疾患活動性を反映するサロゲートマーカーとして有用である.ANCA 陰性化には長期間を要することもあり,治療薬を漸減する場合にはANCA 陰性化のみを指標とするのではなく,ANCA 値低下傾向,臨床症状やほかの身体・検査所見の改善等を総合的に判断することが重要である. ANCA 値は血管炎の再燃の指標としても有用である.寛解維持期におけるモニターには1~3 カ月ごとのANCA 値測定を推奨する.寛解維持期のANCA 上昇に対して再燃予防のための治療介入の有効性についてのエビデンスは乏しく,今後の検討が待たれる.このため,寛解維持期のANCA 上昇を認めた場合には,再燃の可能性を視野に入れ,注意深く臨床症状を観察する必要があり,治療強化にあたっては臨床症状やほかの検査所見も注意深く観察し総合的に判断する必要がある.

要 約

背景・目的

解説

の指標とならないとする報告もあり,1993 年Kerrらは,72 例のGPA(WG)例を検討し,疾患活動性とc—ANCA 値が相関した例は64%のみであり,c— ANCA 値の上昇が再発を予測したのは24%にとどまると発表しているe).これら過去の論文はIIF による定性的測定によるものが多いが,ELISA での治療評価の指標として, 2007 年Finkielman らは,前向き臨床試験に参加した156 例のGPA(WG)のPR3—ANCA レベルを検討し,平均PR3—ANCA 値は治療前と比較し低下するものの,疾患活動性との間には弱い相関のみで,寛解期のPR3—ANCA の上昇は再発と関連しないと報告しているf).これらのANCA 値が疾患活動性を反映しない例があるという否定的な報告から,英国のガイドラインにも,ANCA の測定値と病勢との間には密接な関係はなく,ANCA 値のみによって免疫抑制療法を調整するべきではないと記載されているg). p—ANCA やMPO—ANCA に関する論文は少ないが,2008 年Terrier らはELISA で測定したMPO— ANCA が疾患活動性を反映するかどうかを38 例のMPO—ANCA 陽性血管炎患者(MPA 15 例,GPA/ WG 15 例,EGPA/CSS 5 例)で検討したh).これによると,平均2 カ月間で寛解に至る際,MPO— ANCA は全例で低下した(治療前平均478 IU/mL,治療後平均41 IU/mL,p<0.0001).平均5.7 カ月間の治療後に,MPO—ANCA は74%(28/38)の症例で陰性化し,持続陽性を示した例は26%(10/38)であった.治療前のMPO—ANCA の値と,治療経過は相関せず,寛解維持期間(平均40 カ月)と診断時のMPO—ANCA 値,経過中MPO—ANCA 値の低下の程度との間に相関は認められなかったが,MPO— ANCA 値はBirmingham Vasculitis Activity Score (BVAS),Disease Extent Index(DEI)で示す疾患活動性スコアと正の相関を認めた(BVAS,r=0.49, p=0.002;DEI,r=0.49,p=0.002)と報告されている.

ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎に対する治療効果を反映する.ANCA 陰性化には数週~数カ月を要することも多く,まれに数年を要す

ることもある.ステロイドや免疫抑制薬を漸減する場合には,ANCA の陰性化を指標とするのではなく,ANCA 値の低下傾向,臨床症状の改善,尿所見改善,CRP 陰性化などを総合的に判断することが大切である.ANCA と血管炎の疾患活動性が一致せず,寛解期になってもANCA が低下傾向を示さない例も存在するが,その場合には臨床症状の改善やほかの検査所見の改善を注意深く観察し,治療薬の漸減を判断する必要がある.

ANCA 値はRPGN を呈するANCA 関連血管炎の再燃の指標として有用か?

ANCA 関連血管炎の再燃を予知する検査として,これまで血清ANCA 値の継時的モニターの重要性は示唆されてきたものの,再燃の予測ならびにANCA 再上昇を指標とした免疫抑制療法の強化に関しては議論が分かれてきた.

1 ANCA 値のANCA 関連血管炎再燃の予測に

関する議論2008 年Terrier らは38 例のMPO—ANCA 陽性血管炎のうち,再燃例11 例,非再燃例27 例を検討したところ,平均54カ月間の観察期間のうち再燃した11 例のうち,82%(9/11)ではいったん陰性化していたMPO—ANCA の再上昇があり,9%(1/11)では再燃時も再上昇がなく,9%(1/11)ではMPO—ANCA持続陽性例からの再燃であった.非再燃例27 例では,4%(1/27)にMPO—ANCA の再上昇があったものの,63%(17/27)ではMPO—ANCA の陰性化が持続,33%(9/27)の症例はANCA 持続陽性例であったが再燃はなかった.いったん陰性化したMPO— ANCA の再陽性化は再燃との間には強い統計学的有意差を認め(オッズ比117;95%CI,9.4—1450;p <0.001).MPO—ANCA の持続陽性と臨床的再燃の間の関連はみられなかった.MPO—ANCA の再陽性化後に再燃が起こった9 例のうち6 例(67%)では再

まとめ背景・目的

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

陽性化後から再燃までの期間は,12 カ月以内であり,残り3 例ではそれより長く最長7 年の期間を要した.寛解維持期間はMPO—ANCA 再陽性例で,持続陰性例と比べ有意に長かったh).これらのことから,彼らはMPO—ANCA は再燃の指標になると結論づけている. ANCA 再上昇時の免疫抑制療法の強化に関していくつかの報告がある.Han らは,AAV の寛解期において,4 倍以上のANCA 再上昇を認めた19 例/ 21 回のうち,免疫抑制療法を強化した11 例/11 回ではその後の再燃率が2 例2 回(18%)であったのに対し,強化しなかった8 例中10 回のANCA 上昇では全例で1 年以内に再燃が起こったことを報告している1).有村らは,MPO—ANCA 再陽性化時に再燃徴候を認めなかった18回に対し,免疫抑制療法を強化した4 回はいずれもANCA 陰性化したのに対し,強化しなかった14 回のうち4 回は自然陰性化したが,陽性が持続した10 回のうち8 回が再燃したことを報告しているi).

2 メタ解析結果

継時的ANCA モニターがANCA 関連血管炎に対する治療効果を反映し再燃の指標となるかどうかについて,Tomasson らによるメタ解析の結果が発表された2).1989~2009 年までの15 文献が抽出され,このなかで,1寛解中のANCA 再上昇(9 文献,総患者数503 例)と,2寛解維持中のANCA 持続陽性(9 文献,総患者数430 例)が将来の再燃を予測し得るかどうかが,検討された.結果は,1寛解中のANCA 再上昇があった場合の陽性尤度比は2.84 (1.65—4.90),ANCA 再上昇がない場合の陰性尤度比は0.49(0.27—0.87)であり,控えめながら統計学的に有意な値を得た.また,寛解中のANCA 再上昇は, hierarchical summary receiver operator curves (HSROCs)で求めた推定感度56%,特異度82%で再燃を予測し得ると報告した.測定間隔とANCA サブタイプについてのサブ解析にて,3 カ月ごとのANCA 測定と1 カ月ごとのANCA 測定を比較し,測定間隔が短いほうが再燃をよりよく予測できる傾向を示したことを報告した(陽性尤度比:3 カ月ごと測定1.44 vs 1 カ月ごと測定4.43,p=0.12).また, c—/PR3—ANCA に比べp—/MPO—ANCA のほうが寛解中のANCA 再上昇が再燃をより予測した(陽性尤

度比:c—/PR3—ANCA 1.35 vs p—/MPO—ANCA 10.03,p<0.01).2寛解維持中のANCA 持続陽性は陽性尤度比1.97(1.43—2.70)で,ANCA 持続陽性がない場合の陰性尤度比は0.73(0.50—1.06)であり,統計学的には境界域での有意性を示した.HSROCs で求めた推定感度・特異度はそれぞれ38%,78%であった2).本結果の解釈にあたっては,メタ解析に加えられた論文の不均一性(測定方法,寛解や再燃の定義, ANCA 再上昇の定義,ANCA 測定時期の決定方法, ANCA 上昇後の治療方針が異なること等)のため,統計学的有意差は小さい.しかしながら,寛解維持中のANCA 継時的測定は,再燃の予知にある程度有用であり,特に,月1 回のモニタリングにおいて, p—/MPO—ANCA の上昇を認めた場合には将来の再燃を予測している可能性が高いことが示された2).これらの結果から,寛解維持期にはANCA 値を1~ 3 カ月ごとに測定し,再上昇がみられた場合には将来の再燃の可能性を視野に入れて,注意深く病勢を観察すべきであると考えられる.

ANCA 関連血管炎で寛解維持期のANCA 値がどの程度上昇すれば再燃を反映するのか,あるいは寛解維持期のANCA 上昇と再燃予防のための治療介入の有効性についてのエビデンスは乏しく,今後の検討が待たれる.このため,現時点では,寛解維持期のANCA 上昇を認めた場合には,再燃の可能性を視野に入れ注意深く臨床症状を観察する必要がある.

文献検索文献はPubMed(キーワード:predictor of relapse,recurrence,vasculitis,long—term follow up,ANCA,sensitivity and specificity)で対象期間を指定せずに検索した.文献2)については2011 年7 月以降に発表された論文であるが,重要と考え文献リストに加えた.

まとめ

参考にした二次資料a. van der Woude FJ, et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes:tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet 1985;1:425— 9. b. Gaskin G, et al. Anti—neutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity during long—term follow—up of 70 patients with systemic vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1991;6: 689—94. c. Pettersson E, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibody

(cANCA and pANCA) titers in relation to disease activity in patients with necrotizing vasculitis:a longitudinal study. Clin Nephrol 1992;37:219—28. d. Girard T, et al. Are antineutrophil cytoplasmic antibodies a marker predictive of relapse in Wegener’s granulomatosis? A prospective study. Rheumatology(Oxford)2001;40:147— 51. e. Kerr GS, et al. Limited prognostic value of changes in anti-

neutrophil cytoplasmic antibody titer in patients with Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1993;36:365— 71. f. Finkielman JD, et al;WGET Research Group. Antiprotein-

ase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007;147:611—9. g. Lapraik C, et al;BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. h. Terrier B, et al. Antimyeloperoxidase antibodies are a useful marker of disease activity in antineutrophil cytoplasmic antibody—associated vasculitides. Ann Rheum Dis 2009; 68:1564—71. i. 有村義宏,他.ANCA 関連血管炎とRPGN.日腎会誌2009;

51:88—93.

引用文献1. Han WK, et al. Kidney Int 2003;63:1079—85.(レベル4) 2. Tomasson G, et al. Rheumatology(Oxford)2012;51:100—

9.(レベル1)

推奨グレードなし 抗GBM 抗体の抗体力価は抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の疾患活動性と相関するため治療の指標として有用である.また,抗GBM 抗体をモニターすることは抗GBM抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の再燃の指標となるため有用である.

CQ 3抗GBM 抗体値はRPGN を呈する抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の指標,再燃の指標として有用か?

抗GBM 抗体は,抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の疾患標識抗体であり,診断基準の主要項目として用いられている.抗GBM 抗体の対応抗原は,基底膜のIV型コラーゲンα3 やα5 のNC1 ドメイン(non collagenous 1 domain)に存在する.近年,抗原構造やエピトープの解明が進み,発症機序や重症度,予後との関連が注目されている.NC1 ドメインのうちでも,N 末端側17—31 位のアミノ酸残基(エピトープA:EA)とC 末端側127—141 位のアミノ酸残基(エピトープB:EB)が病勢との関係を示す部位として注目され,Yang らはα3 のEAとEBに対する抗体が腎予後に関連していたと報告している.また,Jia らはα3 のNC1 ドメインの特定のペプチドと予後との関連を報告している.今後,活動性や予後の指標として抗GBM 抗体のさらなる解析が進む可能性がある.抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の治療中の抗GBM 抗体値の推移については,明らかなRCT はなく症例集積論文にとどまるが,病勢とパラレルであるとする報告や,寛解とともに陰性化したとする報告が多く,治療効果の指標に有用であると考えられる.また,高力価の抗GBM 抗体値は,病勢も強く,腎予後,生命予後不良因子であるとされ,血漿交換による速やかな除去が有用とされている.

要 約

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

抗GBM 抗体の病原性については,抗GBM 抗体陽性の患者の腎臓から抽出した抗体をサルに静注したところ,抗体が基底膜に結合し糸球体腎炎が誘導された実験で証明されている.抗GBM 抗体型RPGN の治療目的は,抗体除去および産生抑制が主とされ,血漿交換療法を併用することにより腎予後が改善したとするRCT も示されている.糸球体基底膜を構成するIV型コラーゲンは6 種類のα鎖(1— 6)のサブタイプのうち,α3—5 で構成されている.抗GBM 抗体の責任抗原はα3 やα5 のNC1 ドメイン(non collagenous 1 domain)にあり,何らかの刺激により抗原が表出して傷害が発症すると考えられている.近年その抗原構造や抗体との親和性などの解明が進み,重症度や予後との関連が注目されているa).抗GBM 抗体型RPGN の腎予後はいまだにきわめて不良であり,抗GBM 抗体をモニターする意義について解説するb,c).

1 抗GBM 抗体は病勢とパラレルである

抗GBM 抗体病治療中における抗GBM 抗体価の推移については,多くの症例集積論文がある.Lockwood らはGoodpasture 症候群の7 例に対し免疫抑制治療と血漿交換を施行し,腎機能が改善した3 例では速やかに抗GBM 抗体が減少し,4 例では抗GBM 抗体の低下は軽度であり維持透析に至ったと報告した1).1976 年,Johnson らはPRGN と肺出血を呈したGoodpasture 症候群の4 例に免疫抑制治療と血漿交換療法を施行し,治療開始後には症状改善とともに抗GBM 抗体値も全例で低下したと報告した2).明らかなRCT はないが,抗GBM 抗体値は寛解とともに陰性化したとする報告が多く,治療効果の指標に有用であると考えられる3).

2 抗GBM 抗体の対応抗原(エピトープ)

抗GBM 抗体の対応抗原は,基底膜のIV型コラーゲンα3 やα5 のNC1 ドメインに存在する.通常の状態では抗GBM 抗体のエピトープは,NC1 の表面に露出していないが,感染や外傷,toxic agent 等による基底膜障害によりエピトープが表出すると,免疫系により非自己と認識され,抗GBM 抗体が産生される.抗GBM 抗体のエピトープについては,近年その解析が進み,NC1 ドメインのうちでも,N 末端側17—31 位のアミノ酸残基(エピトープA:EA)とC 末端側127—141 位のアミノ酸残基(エピトープB: EB)が病勢との関係を示す部位として注目されている.Yang らはα3 鎖のEA とEB に対する抗体が腎予後と関連していたと報告し,Pedchenko らはα3鎖のEA,EB領域,α5 鎖のEA領域が抗体の特定結合部位であることを明らかにした4,5).さらにJia らはα3鎖NC1を24のペプチドに細分化し認識部位と予後との関係をみたところ,ペプチド15(N 末端側151—170 位),16(161—180),17(171—190)抗体陽性例では有意に診断時血清クレアチニン値が高値であり,ペプチド16抗体陽性例では腎予後が不良でペプチド22(221—234)抗体陽性例では生命予後が不良であった6).今後活動性や予後の指標としての抗GBM抗体のさらなる解析が進む可能性がある.

3 抗GBM 抗体値と腎予後・生命予後について

抗GBM 抗体値と予後については,Herody らは抗GBM 抗体が高力価であることは,診断時クレアチニン600μmol/L(6.78 mg/dL)以上,無尿,正常糸球体がない,全周性半月体が多いこととともに有意に腎予後不良因子であったと報告している7).2001 年Levy らは過去25 年間に治療が行われた85 例の抗GBM 抗体腎炎患者のうち血漿交換療法と免疫抑制薬を併用した71 例を血清クレアチニン5.7 mg/dL未満,血清クレアチニン5.7 mg/dL 以上で透析未導

抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の再燃率は低く,長期予後に関する報告は少ない.再燃例の報告においても抗GBM 抗体値との相関がみられており,再燃の指標としても有用と考えられる.

背景・目的

解説

入(13 例),72 時間以内に透析必要(39 例)の3 群に分け,後ろ向き解析を行った.その結果,1 年後の生存率と腎生存率は各群で100%,95%,83%と28%,65%,8%と透析が必要であった症例の生存率と腎予後は不良であり,速やかに血漿交換療法と免疫抑制療法が必要なことが示された8).221 例の後ろ向き観察研究では,ステロイドおよびシクロホスファミドに加えて血漿交換療法を行う治療により,腎予後(HR 0.60;p=0.032)および生命予後(HR 0.31;p=0.001)の改善に有効であることが示されている9).また抗GBM抗体値は患者死亡の独立した予知因子であった.高力価の抗GBM 抗体値は病勢も強く,腎予後,生命予後不良因子であるとされ,血漿交換療法による速やかな除去が有用とされている.

4 抗GBM 抗体値と再燃

抗GBM 抗体型糸球体腎炎の長期予後に関する報告はほとんどない.寛解後の再燃は非常にまれであり,これまで数例の再燃例が報告されているが初発時より長年経過している例もある.ANCA同時陽性例では抗GBM 抗体単独陽性例よりも再燃が多い傾向にある.先の全国アンケート調査では抗GBM 抗体型RPGN の再燃率は11.6%とANCA 陽性例に比べ低値であった.12 年に2 回再燃した抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群の報告例においても抗GBM 抗体値と再燃には相関がみられ,再燃の指標としても有用である可能性がある10).また, Alport 症候群にて腎臓移植施行後に抗GBM 抗体が産生され,抗GBM 抗体型腎炎やGoodpasture 症候群を発症することがある.Pedchenkoらは,Goodpasture 症候群の患者における抗GBM 抗体とAlport 症候群の腎移植後のアロ抗体のエピトープについて比較検討している.その結果,Goodpasture 症候群の抗GBM 抗体は,α5NC1 単量体のEA領域およびα 3NC1 単量体のEA,EB領域にある特定のエピトープに結合したが,ネイティブのα345NC1 交差結合6 量体には結合しなかったのに対し,Alport 移植後腎炎患者では,アロ抗体は正常な6 量体中のα5NC1 サブ

ユニットのEA領域に結合したと報告している5). Alport 症候群の腎移植後には抗体構造の相違はあるものの低力価ながら抗GBM 抗体が陽性化することがあり,モニターし得る価値があると考えられる11).

文献検索文献はPubMed(キーワード:GBM,RPGN, Goodpasture syndrome)で対象期間を指定せずに検索した.

参考にした二次資料a. Pedchenko V, et al. Goodpasture’s disease;molecular architecture of the autoantigen provides clues to etiology and pathogenesis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:290— 6. b. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針.日腎会誌2011;53:509—55. c. Hirayama K, et al. Anti—glomerular basement membrane

antibody disease in Japan:part of the nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exp Nephrol 2008;12:339—47.

引用文献

1 Lockwood CM, et al. Lancet 1976;1(7962):711—5.(レベル

5) 2. Johnson JP, et al. Am J Med 1978;64:354—9.(レベル5) 3. Johnson JP, et al. Medicine(Baltimore)1985;64:219—27.(レベル2) 4. Yang R, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1838— 44.(レベル4) 5. Pedchenko V, et al. N Engl J Med 2010;363:343—54.(レベル4) 6. Jia XY, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:926—33.(レベル4) 7. Herody M, et al. Clin Nephrol 1993;40:249—55.(レベル4) 8. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 9. Cui Z, et al. Medicine(Baltimore)2011;90:303—11.(レベル4) 10. Levy JB, et al. Am J Kidney Dis 1996;27:573—8.(レベル5) 11. Kalluri R, et al. Transplantation 2000;69:679—83.

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

日本腎臓学会による腎生検症例登録(Japan Renal Biopsy Registry:J—RBR)の初回生検に占めるRPGN の比率は2007~2008 年5.4%,2009 年6.5%, 2010 年7.8%と年々増加している.しかし,腎生検には出血,疼痛などの合併症があり(日本腎臓学会の平成10~12 年の集計では出血や外科的処置が必要であった症例は1,000 人当たり2 人程度)a,b),ベネフィット・リスクを勘案して適応を判断する必要がある.このような背景に基づきここではRPGN に対する腎生検の有用性を示す.

RPGN にはさまざまな原疾患のものが含まれ,病理所見により腎予後や治療に対する反応性を推測することができるc). 1 腎生検の適応と注意点

RPGN の治療方針を腎生検の結果に基づいて割り付けたランダム化比較試験はないが,腎生検所見あるいは腎生検所見と検査結果,治療法との組合せを腎予後や生命予後との関連で解析したいくつかの報告がある1~8).RPGN の治療は,しばしば大量副腎皮質ステロイド薬を含む強力な免疫抑制療法を必要とし,感染症,骨粗鬆症などの治療に伴う有害事象併発,治療関連死が問題となるd~g).腎予後改善が期待できる病変である場合には副作用のリスクがある治療を実施する必要性の根拠を腎生検により得ることができ,腎予後改善が期待できない症例への過剰な免疫抑制を避けるためにも腎生検は有用である.また,ANCA 陰性,抗GBM 抗体陰性の症例では,腎生検の結果は診断の手がかりとなるg).一方でANCA 陽性,抗GBM 抗体陽性が明らかとなっているRPGN で,肺胞出血併発などの全身状態不良,腎生検に伴う合併症併発の危険性が高い患者背景が

2)腎生検

推奨グレードC1 腎生検はRPGN の治療方針を決定するために有用である.ただし,治療により腎予後に影響する組織学的パラメーターの評価・吟味が重要である.

CQ 4腎生検はRPGN の治療方針を決定するために有用か?

腎生検の結果,腎予後改善が期待できる病変である場合には副作用のリスクがある治療を実施する必要性の根拠を腎生検により得ることができ,腎予後改善が期待できない症例への過剰な免疫抑制を避けるためにも腎生検は有用である.一方で,ANCA 陽性,抗GBM 抗体陽性が明らかとなっているRPGNで,肺胞出血併発などの全身状態不良,腎生検に伴う合併症併発の危険性が高い患者背景がある場合は,治療の優先を考慮すべきである. ANCA 関連腎炎に関して多くの論文で共通する腎予後規定因子は腎生検時に残存する正常糸球体数である.ANCA 関連腎炎の病理評価法としてわが国からは糸球体,尿細管間質,血管部位別および活動期,慢性期別のスコアシートが2008 年に提唱された.EUVAS(European Vasculitis Society)は2010 年に糸球体病変の構成比のみによって4 つのClass に分けた新分類を提唱した.抗GBM 抗体型腎炎では,半月体形成率が予後と関連するとの論文が主である.

要 約

背景・目的

解説

ある場合c)は,治療の優先を考慮すべきである.腎動脈瘤は結節性多発動脈炎において頻度が高い病変であり9),腎生検ガイドラインでは禁忌の項目としてあげられているc).ANCA 陽性RPGN であっても腎微小動脈瘤を併発していることがあり10),十分なインフォームドコンセントと腎生検後の慎重な経過観察が必要である.

2 腎生検所見と腎予後

▶A. ANCA 関連腎炎多くの論文で共通する腎予後規定因子は腎生検時に残存する正常糸球体数である1~4).管外性病変(分節性半月体,細胞性半月体)5)とフィブリノイド壊死2,5)に関しては,12 カ月後あるいは18 カ月後のGFR 改善因子であることを示す解析結果があり,尿細管間質病変では,尿細管萎縮,間質線維化,尿細管炎が腎機能予後と相関したとの報告がある3,5).治療方法と腎生検の結果を組合せたものとしてはEUVAS により行われたMEPEX のサブ解析がある6).「急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版」には,わが国での病理組織像と予後解析の結果が掲載されている.このなかで,半月体形成率,半月体病期,尿細管・間質病変の程度によりスコアをつけて病理組織学的病期をステージI,II,IIIに分類した腎病期病理分類により1998年以前の症例では,末期腎不全への移行率が重症度別に判定可能であった.しかし,1999 年以降の症例の場合この方法では腎機能予後の層別化が困難となっていたe).わが国のRPGNの特徴を反映させることを念頭に置いて治療前評価を主目的とし,EUVAS 分類11)の要素を取り入れて世界的基準との隔たりをなくすことが考慮されたANCA 関連血管炎の腎病変パラメーターが,糸球体,尿細管間質,血管部位別および活動期,慢性期別に2008 年に提示された12).しかし,これらの病勢と治療反応性との関連の評価は不十分である. 2010 年Berden らが提唱したANCA 関連腎炎の組織学的分類は糸球体病変の構成比のみによって4つのClass に分けられている7).正常糸球体,半月体糸球体,完全硬化糸球体のいずれかが過半数以上を占めているか否かでそれぞれ巣状型,半月体型,硬化型に分類し,どれも過半数に満たないものは混合型としている.100 例のANCA 関連腎炎にこの

Class 分類を実施し,臨床所見との関連性を検証したBerden らの結果では,巣状型16%,半月体型55%,混合型16%,硬化型13%の分布であり,腎生検時,1 年後,5 年後の腎機能とClass 分類(巣状型,半月体型,混合型,硬化型の順に重症度が増す)が有意に相関することが示されている.さらに尿細管間質病変を表す3 つの組織学的パラメーター(尿細管萎縮,間質の線維化,尿細管炎)を加味して分類しても,糸球体病変のみで分類した場合と腎機能との相関性に有意差がないことを示し,ANCA 関連腎炎を糸球体病変のみで比較的単純に分類するこの方法が,臨床的に有用であることを主張している. Berden らが検証した100 例のANCA 関連腎炎の内訳はGPA 39 例,MPA 61 例であり,MPA が大半を占めるわが国の実状とは異なっている.この背景を受けて武會らは8),日本3 施設での10 年間の原発性血管炎による腎炎を対象としてBerden らの分類を検証した.87 人全員がMPA であり,巣状型46.0%,混合型29.9%,硬化型16.1%,半月体型8.0%の分布であった.5 年腎生存率について,Berden らのコホートでは巣状型93%,半月体型76%,混合型61%,硬化型50%であったのに対し,武會らのコホートでは巣状型100%,半月体型83%,混合型96%,硬化型29%の結果であった.このようにヨーロッパと日本ではClass 分類の分布とその腎予後が異なっており,MPA が大半を占めるわが国では,糸球体病変のみの評価による分類は末期腎不全への移行を予測するには不十分かもしれない.以上腎生検所見と腎予後に関してはいくつかの臨床研究が行われてきている.しかし,ANCA関連血管炎で,腎生検所見による治療決定を評価したエビデンスはまだない. ▶B. 抗GBM 抗体型腎炎腎予後に関する組織病変の論文の大半は,半月体形成率で評価している.半月体形成率50%以上と未満で評価しているものとして,Johnson ら13)は半月体形成率50%未満では8 例中1 例,50%以上では7例中6 例において腎不全が進行したとの結果を, Merkelら14)は半月体形成率50%以上の20例中19例は維持透析になったとの結果を,Levy15)らは半月体

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

形成率50%以上の患者の23%は腎機能が改善し,治療開始時透析を必要として半月体形成率100%であった患者は1 例も腎機能が回復しなかったことを各々報告している.より多い半月体形成率で評価したものとして,Walker ら16)による,半月体形成率85%以上の11 例中腎機能回復は2 例,半月体形成率85%未満11例中腎機能回復は7例であったとの予後解析もある.過去のガイドラインは国内外ともに血清クレアチニンと半月体形成率でフローチャートを作っていたf,h).わが国の2011 年のガイドラインには,「臨床的に高度の腎機能障害を有する例や乏尿ないし無尿の症例のなかでも,発症からの期間が短く病理組織学的にも線維性半月体や間質の線維化が軽度であれば腎機能の改善を認める場合もあるため,腎生検を施行して治療適応の是非を確認することが望ましい」と記されているe).KDIGO では治療前に透析が必要であり,かつ半月体形成率100%で肺胞出血がない場合以外は,シクロホスファミドと副腎皮質ステロイドに加えて血漿交換療法を開始することを推奨しているi).

文献検索検索はPubMed(キーワード:crescentic glomerulonephritis,rapidly progressive glomerulonephritis,ANCA,antineutrophil cytoplasmic,RPGN, anti—GBM,microscopic polyangiitis,Wegener およびrenal histopathologyおよびtreatment)で行った.

参考にした二次資料a. 今井裕一.腎生検におけるインフォームド・コンセント.日腎会誌2005;47:76—82. b. 日本腎臓学会・腎生検検討委員会編.腎生検ガイドブック:

より安全な腎生検を施行するために.東京医学社,2004. c. 平方秀樹.腎生検の適応と禁忌.日腎会誌2005;47:73—5. d. 尾崎承一,他.ANCA 関連血管炎の診療ガイドライン.厚

生労働省難治性疾患克服事業2011. e. 松尾清一,他.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509—55. f. 堺 秀人,他.急速進行性腎炎症候群の診療指針.日腎会誌2002;44;55—82. g. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. h. Jindal KK. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis:evidence—based recommendations. Kidney Int Suppl 1999;70:S33—40. i. KDIGO Clinical Practice Guideline. Kidney Int 2012;Suppl

2:233—42.

引用文献1. Bajema IM, et al. Kidney Int 1999;56:1751—8.(レベル4) 2. Vergunst CE, et al. Am J Kidney Dis 2003;41:532—8.(レベル4) 3. de Lind van Wijngaarden RA, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2264—74.(レベル2) 4. Day CJ, et al. Am J Kidney Dis 2010;55:250—8.(レベル4) 5. Hauer HA, et al. Kidney Int 2002;62:1732—42.(レベル4) 6. de Lind van Wijngaarden RA, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2189—97.(レベル2) 7. Berden AE, et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:1628—36.(レベル4) 8. Muso E, et al. Clin Exp Nephrol 2013;17:659—62.(レベル4) 9. Pagnoux C, et al. Arthritis Rheum 2010;62:616—26.(レベル4) 10. Inoue M, et al. Hum Pathol 1998;29:223—7.(レベル5) 11. Bajema IM, et al. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1989— 95.(レベル4) 12. Joh K, et al. Clin Exp Nephrol 2008;12:277—91.(レベル4) 13. Johnson JP, et al. Medicine(Baltimore)1985;64:219—27.(レベル2) 14. Merkel F, et al. Nephrol Dial Transplant 1994;9:372—6.(レベル4) 15. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 16. Walker RG, et al. Q J Med 1985;54:75—89.(レベル4)

3)ANCA の有無・年齢と治療法

推奨グレードC1 ANCA 陰性(IIF 法でも陰性)のpauci—immune 型RPGN の治療に関してはANCA陽性例に準じた治療を推奨する.

CQ 5 ANCA 陰性(IIF 法でも陰性)のpauci—immune 型RPGN(半月体形成性腎炎)はANCA 陽性RPGN と同様の免疫抑制療法でよいか?

わが国および諸外国の報告をみると,RPGN のなかには一定数のANCA 陰性症例が存在することが判明している.しかし,ANCA 陰性群とANCA 陽性群の比較において病理学的な差異はないというものや,年齢や尿蛋白の程度,腎機能予後に関して差異があるというものなど,現在のところ一定した見解はない.治療に関して言及しているものも少なく,症例数の少ないANCA 陰性のRPGN の臨床像の詳細はいまだ明らかでないため,現状ではANCA 陰性RPGN に対してもANCA 陽性RPGN に準じた治療を原則とすることを推奨する.

要 約

ANCA 陰性のpauci—immune 型RPGN の治療計画に関して提示する.

(ア)Pauci—immune 型RPGN のなかには一定数のANCA 陰性症例が存在する. (イ)症例数の少ないANCA 陰性のPauci— immune 型RPGN の臨床像の詳細はいまだ明らかでない. MPO—ANCA,PR3—ANCA ともに陰性の血管炎に関して諸外国からは,pauci—immune 型RPGN の27%という英国からの報告1),pauci—immune型半月体形成性糸球体腎炎の32.9%という中国からの報告2),AAV の4.3%というEUVAS からの報告3)がある.わが国でも進行性腎障害RPGN 分科会の全国アンケート調査の結果からMPO—ANCA,PR3— ANCA ともに陰性のpauci—immune 型血管炎はpauci—immune型半月体形成性糸球体腎炎の10.1%, MPA の6.1%という結果であった.また,臨床個人調査票データの検討では,RPGN を呈したMPA 患者441 例のうちMPO—ANCA,PR3—ANCA ともに陰性は15 例(3.4%)であり,RPGN を呈したWG 患者62 例では5 例(8.1%)であったa). EUVAS からはANCA 陰性群とMPO—ANCA 陽性群において病理学的な差異はなかったと報告している3).一方,中国からの報告ではANCA 陰性群はANCA 陽性群と比較して若く(39.7 歳vs. 57.6 歳),尿蛋白量やネフローゼ症候群の有病率が高かった.

また,腎外病変の有病率は低かったが,腎機能予後は不良であった2).この2 つの文献では治療に関しては言及しておらず,ほかに比較試験もない現状ではANCA 陰性pauci—immune 型RPGN に対してもANCA 陽性pauci—immune 型RPGN に準じた治療を原則とすることを推奨するが,症例数も少なく,治療反応性や予後などの臨床像の詳細は不明であり,症例集積によるその把握が今後の課題と考えられる.また, ANCA 陰性pauci—immune 型RPGN でも腎生検での腎炎所見や全身症状から血管炎であることを確認してから免疫抑制療法を始めるべきであることはいうまでもない.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ANCA,negative)で,2012 年7 月までの期間で検索した.

参考にした二次資料a. 厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班報告.

急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011; 53:509—55.

引用文献

1 Hedger N, et al. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1593—

9.(レベル4) 2. Chen M, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:599—605.(レベル4) 3. Hauer HA, et al. Kidney Int 2002;61:80—9.(レベル5)

背景・目的

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

推奨グレードB  ANCA 関連型RPGN の初期治療に関しては,ANCA のサブタイプよりも臨床的および病理学的重症度に準じた治療を推奨する.

CQ 6 PR3—ANCA 型RPGNとMPO—ANCA 型RPGNの治療は同じでよいか?

ANCA 関連型RPGN の治療法としてANCA のサブタイプに応じた治療計画が必要か提示する.

(ア)欧米はPR3—ANCA 型RPGN が多く,わが国ではMPO—ANCA 型RPGN が多い. (イ)欧米の治療法はPR3—ANCA 型RPGN の解析が多い. (ウ)欧米でも日本でも臨床重症度に基づいた治療法の選択を推奨している. (エ)ANCA のサブタイプの違いは生命予後や腎機能予後に影響を及ぼさない. (オ)PR3—ANCA 型では再発により注意を払うべきである.この問題を考えるためにはわが国と欧米での血管炎におけるANCA のサブタイプの違いを念頭に置かなければならない.AAV には顕微鏡的多発血管炎(MPA),多発血管炎性肉芽腫症(granulomatosis with polyangiitis:GPA,旧称Wegener 肉芽腫症),好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granu- lomatosis with polyangiitis:EGPA,旧称アレル

ギー性肉芽腫症/Churg—Strauss 症候群),腎限局型血管炎(RLV)の4 疾患が含まれる.GPA ではプロテイナーゼ3(PR3)特異的なANCA の陽性率が高く,ほかの3 疾患ではミエロペルオキシダーゼ(MPO)特異的なANCA の陽性率が高い.ANCA 陽性RPGN のうちPR3—ANCA 陽性RPGN が30~60%程度を占める欧米と異なり,わが国のRPGN はMPO— ANCA 陽性が主体である.わが国でのPR3—ANCA陽性RPGN は,MPO—ANCA 陽性RPGN の10%未満であり,わが国のMPA ではMPO—ANCA 陽性が95.5%であるのに対し,欧米諸国ではMPA の30~ 50%程度がPR3—ANCA 陽性であるa).このようにわが国ではMPA の頻度が非常に高く,欧米のGPAを中心とするエビデンスによる治療をそのままわが国に持ち込むことには慎重を期する必要がある.しかし,現在はEULAR recommendationsb), BSR/BHPR ガイドラインc)のいずれもANCA のサブタイプや病型によるのではなく,罹患臓器の種類と臓器障害の重症度によって定義される重症度分類に基づいて治療法を選択することを推奨している.わが国においてもRPGN の診療指針d)では臨床重症度に基づいた診療アルゴリズムが提唱され,最近の

欧米ではPR3—ANCA 型RPGN が多く,わが国ではMPO—ANCA 型RPGN が多い.そのため,欧米の治療法はPR3—ANCA 型RPGN の解析が多く,欧米の治療をそのままわが国に持ち込むことには慎重を期する必要がある.しかし,近年の欧米のガイドラインではわが国同様にANCA のサブタイプや病型によるのではなく,罹患臓器の種類と臓器障害の重症度によって定義される重症度分類に基づいて治療法を選択することを推奨している.実際,ANCA のサブタイプの違いは生命予後や腎機能予後に影響を及ぼさないことはわが国でも欧米でも報告されている.しかし,PR3—ANCA 型では再発に対してはより注意を払う必要がある.

要 約

背景・目的

解説

症例を使用しての検討でも生命予後予測や治療法選択に有用であることが報告されているa).なお,進行性腎障害RPGN 分科会の全国アンケート調査結果からは生命予後,腎機能予後に関して検討した結果,ANCA のサブタイプはいずれにも影響を与えなかった1).また,Harper らの英国からの233 症例のAAV 患者の報告でも病型やANCA の種類によって生存率に差はないとされている2).ただ,Pagnoux ら3)はAAV に対する2 つのコホート(434 例と354 例)を比較し再燃予知因子を調査したところ,MPO—ANCA 陽性者に比しPR3—ANCA陽性者は1.66~1.77 倍再燃のリスクが高く,肺に病変があるものはほかの臓器に比べ1.56~1.68 倍再燃のリスクが高いと報告しているため,PR3—ANCA陽性患者では再発により注意が必要であり,維持療法は慎重になるべきである.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ANCA,subgroup, subclass,subtype)で,2012 年7 月までの期間で検

索した.また,それ以後のわが国からの重要文献も必要に応じて採用した.

参考にした二次資料a. 厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班報告.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011; 53:509—55. b. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. c. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. d. 急速進行性腎炎症候群の診療指針.日腎会誌2002;44:55—82.

引用文献

1 Yamagata K, et al. Clin Exp Nephrol 2012;16:580—8.(レベ

ル4) 2. Harper L, et al. Rheumatology (Oxford) 2005;44:495—501. (レベル4) 3. Pagnoux C, et al. Arthritis Rheum 2008;58:2908—18.(レベ

ル4)

推奨グレードB  ANCA 関連型RPGN の治療に際し高齢者では非高齢者と比較し感染症のリスクが高まるため注意が必要であり,治療薬(シクロホスファミドおよび副腎皮質ステロイド薬)の投与量の減量あるいは治療薬(特にシクロホスファミド)の使用を控えることなどを推奨する.

CQ 7高齢のANCA 関連型RPGN 患者では,非高齢者に対する治療に比べて治療の調節が必要か?

わが国のRPGN は欧米に比し高齢者が多い.近年,わが国のRPGN の生命予後が改善傾向にあるのは,診療指針に基づき70 歳以上と未満で治療法の選択を促し,過剰な免疫抑制療法を避けることで再発・再燃症例の増加はあるものの感染症死が減少したことが大きく影響しているものと考えられている.感染症がAAV(ANCA—associated vasculitis)の合併症として最も頻度が高く重篤であることは欧米の報告でも同様であり,高齢者,特に腎機能障害を有する者に対しては年齢に応じたシクロホスファミドの減量を推奨している.そのほか,感染症以外にも糖尿病や骨折,脳血管障害などの治療に伴う重篤な有害事象は副腎皮質ステロイド薬によるものと推定されている.高齢者では薬剤による有害事象の発症が多いため,投与量に対する注意が必要である.

要 約

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

高齢のANCA 関連型RPGN の治療方針について提示する.

(ア)わが国のRPGNは欧米に比し高齢者が多い. (イ)RPGN の予後には感染症が大きく影響している. (ウ)高齢者,特に腎機能障害を有する者に対してはシクロホスファミドをはじめとした治療薬の投与量に注意が必要である. RPGN 全体の生命予後,腎機能予後が近年改善傾向にあることについて,RPGN の診療指針a)にて提案された診療アルゴリズムが効果をあげていることが示唆されている.わが国に多いMPO—ANCA 型RPGN の高齢者症例に対し70 歳以上と未満で治療法の選択を促し過剰な免疫抑制療法を避けることで,再発・再燃症例の増加はあるものの感染症死が減少したことが大きく影響しているものと考えられている. Harper らはAAV 患者を65 歳以上(114 例)と65歳未満(115 例)に分けて後ろ向きに検討し,65 歳以上では腎機能障害が高度で,死亡率が高いことを示した.この死亡率は腎機能障害,感染症,低アルブミン血症と相関があり,白血球減少症は高度の腎機能障害と感染リスクの増大と関連があること,そして,AAV の予後不良因子として多変量解析で腎機能障害(Cre>400μmol/L)ならびに高齢(>65 歳)をあげており,65 歳を超える患者ではシクロホスファミドは25%減量することが白血球減少症の危険を減らすことを報告した1).これはBSR/BHPR ガイドラインb)でも推奨している.わが国の進行性腎障害RPGN 分科会からは,59 歳以下に比べると60~69 歳および70 歳以上のAAV/ RPGN 患者の死亡リスク(ハザード比)はそれぞれ

2.3 倍,4.3 倍と報告されている2).診療指針第2 版c)

でも「好中球減少症を避けるため,cyclophosphamide は年齢60 歳以上は25%,75 歳以上は50%減量すべき」としている.また,維持療法について18~24 カ月以上を推奨しているが,「高齢者は治療

抵抗性であることや,透析患者では再発が少なく,治療による感染などのリスクが高いことを考慮すると,高齢者や透析患者では治療期間を短くすることも検討すべきである」と記載されている.なお,副腎皮質ステロイド薬に関しては投与量の調整は行われておらず,Harper らの報告では感染症のリスクとの関連は得られなかったが,わが国の前向き臨床研究であるJMAAV 試験では感染症を発症した患者群では非発症者と比べ副腎皮質ステロイド薬の投与量が有意に多かったことが示されている. JMAAV 試験では解析対象48 症例のうち感染症を19 例29 件に認め,死亡または死亡の恐れのある感染症は3 例であった.代表的な海外の試験CYCA- ZAREM においても144 例中33 件の感染症を認め,死亡または死亡の恐れのある感染症は11 例であった.感染症がAAV の合併症としては最も頻度が高く重篤で,最大の注意を払うべきである.なお,JMAAV 試験の解析結果では感染症以外にも糖尿病や骨折,脳血管障害などの重篤な有害事象が報告されており,その主因は副腎皮質ステロイド薬によるものと推定されている.ステロイド骨粗鬆症に関しては高齢者で骨折の危険性が高くなることが指摘されている.以上より,高齢者,特に腎機能障害を有するものでは非高齢者と比較し,治療薬剤の副作用による有害事象,とりわけ感染症について注意が必要と考えられる.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ANCA,treatment, elderly,older)で,2012 年7 月までの期間で検索した.また,それ以後のわが国からの重要文献も必要に応じて採用した.

参考にした二次資料a. 急速進行性腎炎症候群の診療指針.日腎会誌2002;44:55—82. b. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. c. 厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班報告.

急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;

背景・目的

解説

53:509—55.

引用文献1. Harper L, et al. Rheumatology(Oxford)2005;44:495—501. (レベル4) 2. Yamagata K, et al. Clin Exp Nephrol 2012;16:580—8.(レベ

ル4)

4)初期治療

推奨グレードC1 ANCA 陽性RPGN に対する初期治療として,中等量以上の経口または静注副腎皮質ステロイド薬単独療法は,腎予後・生命予後を改善する.しかし,免疫抑制薬との併用療法がより有効であるため,副腎皮質ステロイド薬単独療法は,免疫抑制薬の併用が好ましくない場合に,これを推奨する.推奨グレードC1 RPGN を呈するループス腎炎(IV型とIII型の一部)に対する初期治療として,中等量以上の経口または静注副腎皮質ステロイド薬単独療法は,腎予後および生命予後を改善する.ただし,免疫抑制薬併用がより有効であり,副腎皮質ステロイド薬単独療法は,免疫抑制薬の併用が好ましくない場合に限り,これを推奨する.推奨グレードC1 抗GBM 抗体型RPGN に対する副腎皮質ステロイド薬単独治療は,腎予後および生命予後を改善する可能性がある.免疫抑制薬の併用が望ましいが,免疫抑制薬の投与が好ましくない場合は,副腎皮質ステロイド薬と血漿交換の併用が推奨される.

CQ 8副腎皮質ステロイド薬単独治療による初期治療は,RPGN の腎予後および生命予後の改善のために推奨されるか?

ANCA 陽性RPGN に対する初期療法は,副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の併用が原則であり,これまで副腎皮質ステロイド薬使用群と非使用群を直接比較したRCT は見当たらない.したがって,副腎皮質ステロイド薬単独治療は,積極的治療の適応があり,かつ免疫抑制薬の使用が好ましくない以下の場合に考慮する. 1 感染症が存在するか,その存在が否定できず,免疫抑制薬の併用により重篤な感染症リスクがより高

まると考えられる症例2透析患者3高齢者(特に70 歳以上) 4白血球減少・肝機能障害など,免疫抑制薬の禁忌事項がある症例最終的には,感染症の種類と程度,年齢などを考慮し,副腎皮質ステロイド薬単独治療の有益性がこれを用いない場合よりも大きいと予想される場合にのみ投与する.免疫複合体型RPGN(SLE) (ループス腎炎IV型とIII型の一部)に対する療法は,副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬(シクロホスファミド)の併用が原則であり,副腎皮質ステロイド薬単独治療は,RPGNの回復が期待できるかあるいは全身のSLE症状が強いために積極的治療の適応があり,かつ免疫抑制薬の使用が好ましくない場合(上述)に限り考慮する.抗GBM 抗体型RPGN の腎予後はRPGN のなかでも最も悪く,肺出血を伴えば生命予後も著しく不

要 約

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

RPGN に対する初期治療としての,副腎皮質ステロイド薬単独治療の適応と推奨度を,ANCA 関連糸球体腎炎,ループス腎炎,抗GBM 抗体型糸球体腎炎に分けて検証する.免疫複合体型RPGN には,ループス腎炎のほか,IgA 腎症,Shonlein—Henoch紫斑病腎炎,膜性増殖性糸球体腎炎,感染症による腎炎の一部(C 型肝炎など)などが含まれるが,ループス腎炎以外ではエビデンスは乏しいため,ここではRPGN の経過をたどる増殖型のループス腎炎(IV型とIII型の一部)についてのみ述べる.

1 ANCA 陽性RPGN

ANCA 関連糸球体腎炎によるRPGN において,副腎皮質ステロイド薬単独による初期治療を考慮すべき場合は,RPGN の回復が期待できるか全身の血管炎症状が強いため積極的治療の適応があり,かつ免疫抑制薬の併用が好ましくない以下の場合である. 1重篤な感染症や活動性の結核が存在するか,その存在が否定できず,免疫抑制薬の併用により悪化の危険性が高いと考えられる症例2透析患者3高齢者(特に70 歳以上) 4白血球減少・肝機能障害など,免疫抑制薬の禁忌事項がある症例最終的には,感染症の種類と程度,年齢などを考慮し,副腎皮質ステロイド薬単独治療の有益性がこれを用いない場合よりも大きいと予想される場合に投与する. ▶A. 副腎皮質ステロイド薬単独治療の有用性これまで,ANCA 陽性RPGN を対象とし,副腎皮質ステロイド薬使用群と非使用群を直接比較した

RCT は見当たらない.しかしながら,ANCA 関連血管炎を含む血管炎において,古くから副腎皮質ステロイド薬の有効性が認識され,初期治療として使用されてきた.血管炎に対する副腎皮質ステロイド薬の有効性を指摘したのは1967 年Frohnert らの報告に遡る1).彼らは,結節性動脈周囲炎150 例について無治療群と副腎皮質ステロイド薬使用群を比較し,生存率,腎機能,尿所見いずれも後者がより良好であることを示した.RPGN を対象としたものとしては,1979 年Bolton らの報告がある2).彼らは, pauci—immune 型,抗GBM 抗体型,免疫複合体沈着型を含む9 例のRPGN にステロイドパルス療法と経口副腎皮質ステロイド薬投与を行い6 例で腎機能の改善を認めた.1982 年Couser は,この報告を含む58 例のRPGN 症例(うち38 例が特発性RPGN)を検討し,副腎皮質ステロイド薬により45例(78%)で腎機能の改善を認めている3).わが国では,厚生労働省のRPGN 分科会アンケート調査があり,副腎皮質ステロイド薬を含む治療により24 カ月の時点で70%以上の腎生存率を観察している.以上のように,直接の比較試験はないものの,RPGN の多くは未治療では腎生存を期待できないことから,ANCA陽性RPGN に対する副腎皮質ステロイド療法の有効性は疑いない. ▶B. 副腎皮質ステロイド薬単独療法と副腎皮質ス

テロイド薬/免疫抑制薬併用のいずれを選択するか1996 年Nachman らは,ANCA 関連糸球体腎炎を対象に,副腎皮質ステロイド薬単独とシクロホスファミド併用の非ランダム化比較試験の成績を報告している.結果は,副腎皮質ステロイド薬単独でも50%以上で効果を認めたが4),併用群のほうで腎予後はよかった.このように,治療効果は副腎皮質ス

良となる.したがって,腎予後に対する効果の期待できる症例(透析を要さず,腎生検上,半月体形成の程度が重篤でない場合)や肺出血を伴う症例(Goodpasture 症候群)では,原則的に大量副腎皮質ステロイド療法,免疫抑制薬(シクロホスファミド),血漿交換の併用が考慮される.したがって,副腎皮質ステロイド薬単独治療は,免疫抑制薬の使用が好ましくない場合に限り,血漿交換との併用が推奨される.

背景・目的

解説

テロイド薬と免疫抑制薬の併用には劣っている.実際,近年RPGN を多く含むANCA 関連血管炎に関する多数のRCT が行われているが,初期治療として,すべての報告で副腎皮質ステロイド薬が,そしてそのほとんどでシクロホスファミドが併用されており5,6,a),ANCA 関連血管炎やpauci—immune 型半月体形成性腎炎を対象とした海外のガイドラインでも副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミドの併用が標準治療となっているb~e).一方,わが国の診療指針では,初期治療方針として,年齢と透析の有無による治療法の選択基準が示されているf,g).すなわち,高齢者(70 歳以上)や透析患者では,感染症のリスクが高くなるため,まず副腎皮質ステロイド薬単独で開始し,その後,副腎皮質ステロイド薬の初期治療から減量を進めた段階で免疫抑制薬を併用し,維持療法へとつなげる治療を考慮するとしている7,f,g).免疫抑制薬を回避すべき場合として,免疫抑制薬に対しアレルギーや重篤な副作用の既往がある場合,血球減少(白血球,血小板,高度の貧血)や中等度以上の肝機能障害がある場合,妊婦および妊娠可能年齢の女性,重篤な感染症や活動性結核がある場合,などがあげられる. ▶C. 治療反応性と予後の予測(全身症状と感染も

含む)治療開始にあたっては,まずは治療反応性ないし腎予後の予測が重要となる.腎生検上,活動性病変がある場合は腎予後改善が期待できる.活動性病変とは,細胞性または線維細胞性半月体の存在,糸球体の壊死病変,および細動脈におけるフィブリノイド壊死病変の3 つがあげられ,このうちのいずれかが存在すれば,副腎皮質ステロイド薬を含む免疫抑制療法が有効である可能性がある.逆に,1治療開始時の腎機能が悪い8,9),2慢性変化(線維性半月体,糸球体硬化,間質線維化)が主体で,腎動脈硬化の強い場合5,9,10),3臨床経過上,緩徐に高度腎不全に至った場合(特に透析導入後),には治療抵抗性の可能性が大きい.しかしながら,いったん透析導入になっても治療により離脱できる例もあり,GFR 10 mL/分/1.73 m2 未満でも副腎皮質ステロイド薬を含む免疫抑制療法により57%で改善がみられたとの報告もある5).

治療を開始するにあたっては,たとえ腎機能の回復は期待できなくても,全身の血管炎症状について考慮する.もし血管炎症状があれば副腎皮質ステロイド薬治療を開始し,特に強い血管炎症状(肺出血など)を伴う場合や初期の副腎皮質ステロイド薬単独治療で反応不良の場合は,ステロイドパルス療法や免疫抑制薬の併用が推奨される. ▶D. 副腎皮質ステロイド薬投与量と減量法経口副腎皮質ステロイド薬の投与量や減量法について決まったプロトコールはないが,わが国の診療指針では,感染症のリスクを考慮し,初期治療,およびステロイドパルス療法に続く後療法いずれにおいても,プレドニゾロン0.6~0.8 mg/kg 体重/日を用いるよう推奨しているf).一方,海外では初期治療としてプレドニゾロン1 mg/kg 体重/日(ただし, 60 mg/日を超えない)が用いられる.その後は,プレドニゾロンの初期量を2~4 週間使用し,3~6 カ月以上かけて10~15 mg/日未満まで漸減,寛解が得られれば維持量とすることが多い.わが国の診療指針では,初期治療開始後8 週間以内にプレドニゾロンを20 mg/日未満へ減量するとしているf).

2 免疫複合体型RPGN(SLE)

ループス腎炎のうち腎機能の急速な悪化を示すのは,糸球体の急性増殖性変化の強いISN/RPS 分類のIV型(びまん性増殖型)およびIII型(巣状増殖型)の一部であり,これにV型が合併することもある.特に,IV型で半月体形成や壊死性病変が多数みられる際,RPGN の経過をたどる.これらの活動性の高いループス腎炎では,無治療の場合の腎予後は不良であり,抗炎症ないし免疫抑制効果を狙った積極的な治療が考慮される.活動性病変には,細胞性および線維細胞性半月体,フィブリノイド壊死のほか,係蹄内細胞増殖,核崩壊(karyorrhexis),硝子様血栓などが含まれる.ループス腎炎に関して,副腎皮質ステロイド薬の有効性を非使用群と直接比較検証したRCTはない.しかし,副腎皮質ステロイド薬の抗炎症作用および免疫抑制作用がRPGN を呈するループス腎炎に対して有効であることは明らかであり,1980 年代よりループス腎炎の基礎薬として広く用いられてきた.

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

実際,ALMS 試験をはじめ免疫抑制薬の初期治療および維持療法の効果を検証する最近のすべての比較試験において,初期治療としてステロイドパルス療法を含む高用量の副腎皮質ステロイド薬が使用されている.しかし,副腎皮質ステロイド薬単独より免疫抑制薬との併用が有効であることも確実である.例えば,Austin らは,IV型が多数を占めるループス腎炎を対象として,大量副腎皮質ステロイド薬単独と副腎皮質ステロイド薬に各種免疫抑制薬を併用し,腎予後を比較したところ,静注シクロホスファミドとステロイド併用群が最もよく,大量副腎皮質ステロイド薬単独療法群で最も不良であり,両者には明確な有意差があった11).Gourley らも,ステロイドパルス単独療法は静注シクロホスファミド単独より治療効果は弱く,両者の併用がより有効であると報告している12).最近発表されたループス腎炎に関する海外の2 つのガイドライン,およびKDIGO診療ガイドラインにおいても,初期治療としてパルス療法を含む大量副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬〔シクロホスファミドまたはミコフェノール酸モフェチル(MMF)〕の併用が推奨されているh~j) (わが国ではMMF は保険適用外).以上より,副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の併用療法により腎予後改善効果が期待できるため,副腎皮質ステロイド薬の単独治療は,免疫抑制薬の使用が好ましくない場合に限り考慮する.

3 抗GBM 抗体型RPGN

抗GBM 抗体型RPGN の腎予後はRPGN のなかでも最も悪く,1963 年のBenoit らの報告では(Am J Med 1986),無治療の場合の腎予後は2%,生命予後は4%と著しく不良であった.それ以後,副腎皮質ステロイド薬,免疫抑制薬,および血漿交換の併用療法が行われるようになり,腎予後は13~31%,生命予後も42~84%と大幅な改善がみられるが,今なお不良であることに変わりないk).副腎皮質ステロイド薬の有効性に関して,副腎皮質ステロイド薬治療群を無治療群と直接比較したRCT はない.最近,Cui らは中国の1 施設におけるanti—GBM 抗体型糸球体腎炎およびGoodpasture 症候群の221 例を対象に,副腎皮質ステロイド薬単独投与群,シクロホスファミド併用群,シクロホスファミドおよび血漿交換併用群の腎予後と生命予後を比較してい

る13).結果は,腎予後については副腎皮質ステロイド薬単独群よりもシクロホスファミド/血漿交換併用群で,生命予後もシクロホスファミド併用群およびシクロホスファミド/血漿交換併用群で有意に良好であり,1 年後の腎予後,生命予後はステロイド単独群でそれぞれ約5%,約40%,シクロホスファミド/血漿交換併用群で29%,76%であったという.抗GBM 抗体型糸球体腎炎を対象とした観察研究や血漿交換の有効性を検証するRCT においても,初期治療として大量の経口副腎皮質ステロイド薬およびステロイドパルス療法を含む免疫抑制療法が行われており14,15),最近発表されたKDIGO のガイドラインでは,初期治療として大量副腎皮質ステロイド療法,シクロホスファミド,血漿交換の併用が推奨されているl).日本における実態調査でもこれらが標準治療となっているk).抗GBM抗体型糸球体腎炎は活動性が非常に高いため,病勢をコントロールするには,強い抗炎症効果(副腎皮質ステロイド薬)と同時に,病因である抗GBM 抗体の除去(血漿交換)および抗体産生の抑制(免疫抑制療法)を可及的速やかに行う必要がある.したがって,治療効果を期待するためには,副腎皮質ステロイド薬単独ではなく,できる限り免疫抑制薬および血漿交換と併用するのが原則である.しかしながら,重症の腎炎,例えば,治療開始時の血清Cr 濃度5.7 mg/dL 以上および透析を要する場合,あるいは腎生検で半月体が全糸球体に見られる場合には,積極的な治療によっても腎機能回復は期待できないことが示されている14).したがって,肺出血を伴わない腎症単独型の症例では,腎炎の程度を慎重に見極め,積極的治療の適応を判断する.一方,肺出血を合併するGoodpasture 症候群では,生命予後改善のためステロイドパルス療法を含む強力な免疫抑制療法が必須となる.すなわち,1腎予後に対する効果の期待できる症例(透析を要さず,腎生検上,半月体形成の程度が重篤でない場合),2肺出血を伴う症例(Goodpasture 症候群),では大量副腎皮質ステロイド療法を含む強力な免疫抑制療法を考慮する.この際,免疫抑制薬(シクロホスファミド)の併用が望ましいが,感染症がコントロールで

きない場合や白血球減少,肝障害などの禁忌事項がある場合は,まず副腎皮質ステロイド薬単独(ステロイドパルス療法)で開始し,血漿交換を併用することが推奨される.

文献検索文献はPubMed(キーワード:crescentic glomerulonephritis,rapidly progressive glomerulonephritis,RPGN とANCA 関連型ではANCA,antineutrophil cytoplasmic,microscopic polyangiitis, Wegener,ループス腎炎ではlupus nephritis,抗GBM 型ではanti—GBM,およびsteroid,prednisolone,immunosuppressive,cyclophosphamide, apheresis,plasma exchange,management,therapy,treatment)で,1966~2012 年7 月の期間で検索した.また,それ以後の重要文献も必要に応じて採用した.

参考にした二次資料a. Walters GD, et al. Interventions for renal vasculitis in adults. A systematic review. BMC Nephrol 2010;11:12. b. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. c. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. d. Menahem S, et al;Caring for Australians with Renal Impairment(CARI). The CARI guidelines. Induction and maintenance therapy in ANCA—associated systemic vasculitis. Nephrology(Carlton)2008;13 Suppl 2:S24—36. e. KIDIGO Clinical Practice Guideline. Anti—glomerular basement membrane antibody glomerulonephritis. Kidney Int 2012(Suppl 2):233—42. f. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行

性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55. g. 尾崎承一,他編.ANCA 関連血管炎の診療ガイドライン.

厚生労働省難治性疾患克服事業,2011. h. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64:797—808. i. Bertsias GK, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association—European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA—EDTA)recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771—82. j. Lupus nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(suppl 2):221—32. k. Hirayama K, et al. Anti—glomerular basement membrane antibody disease in Japan:part of the nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exp Nephrol 2008;12:339—47. l. Anti—glomerular basement membrane antibody glomerulo-

nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(suppl 2):240—2.

引用文献1. Frohnert PP, et al. Am J Med 1967;43:8—14.(レベル5) 2. Bolton WK, et al. Am J Med 1979;66:495—502.(レベル5) 3. Couser WG. Am J Nephrol 1982;2:57—69.(レベル5) 4. Nachman PH, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:33—9.(レベル3) 5. Hogan SL, et al. Ann Intern Med 2005;143:621—31.(レベル4) 6. Adu D, et al. QJM 1997;90:401—9.(レベル2) 7. Lionaki S, et al. Kidney Int 2009;76:644—51.(レベル4) 8. Bolton WK, et al. Am J Nephrol 1989;9:368—75.(レベル4) 9. Hogan SL, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:23—32.(レベル4) 10. de Lind van Wijngaarden RA, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2264—74.(レベル4) 11. Austin HA III, et al. N Engl J Med 1986;314:614—9.(レベル2) 12. Gourley MF, et al. Ann Intern Med 1996;125:549—57.(レベル2) 13. Cui Z, et al. Medicine(Baltimore)2011;90:303—11.(レベル4) 14. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 15. Johnson JP, et al. Medicine(Baltimore)1985;64:219—27.(レ

ベル2)

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

推奨グレードC1 ANCA 陽性RPGN においては,腎炎の進行が速く早期の効果を得たい場合,あるいは肺出血などの重篤な全身合併症を伴う場合に,静注ステロイドパルス療法への経口副腎皮質ステロイド薬の追加を考慮してもよい.推奨グレードC1 ループス腎炎によるRPGNにおいては,腎炎の進行が速く早期の効果を得たい場合,あるいは中枢神経ループスや肺出血などの重篤な腎外合併症を伴う場合に,静注ステロイドパルス療法への経口副腎皮質ステロイド薬の追加を推奨する.推奨グレードC1 抗GBM 抗体型RPGN においては,肺出血を伴うGoodpasture 症候群では,生命予後を改善させるため,腎炎の程度にかかわらず静注ステロイドパルス療法を推奨する.肺出血を伴わない腎炎単独型では,一般に腎炎の進行は急速であるため,腎機能回復が期待できない場合を除いて,経口副腎皮質ステロイド薬の追加を推奨する.

CQ 9 RPGN 初期治療における副腎皮質ステロイド薬として,経口薬と静注パルス療法併用のどちらが,腎予後および生命予後の改善のために推奨されるか?

RPGN に対する初期治療として副腎皮質ステロイド薬療法を行う場合,経口薬と静注ステロイドパルス療法のいずれが望ましいかを,ANCA 陽性,免疫複合体型(SLE),抗GBM 抗体型のRPGN に分けて検証する. 1 ANCA 陽性RPGN

高用量の副腎皮質ステロイド経口薬とステロイドパルス療法の比較については,ANCA 関連腎炎を含むpauci—immune 型RPGN 対象としたRCT は存在しないa).両者はほぼ同等の効果が期待できるが,疾患活動性の高い場合など,症例によってはステロ

ANCA 陽性,免疫複合体型(SLE),抗GBM 抗体型のRPGN に対する初期治療について,高用量の副腎皮質ステロイド経口薬とステロイドパルス療法の生命予後ないし腎機能予後に対する効果を比較したRCT は見当たらない.しかし,疾患活動性の高い以下の場合には,速やかかつ強力な抗炎症および免疫抑制効果を期待して,静注ステロイドパルス療法への経口副腎皮質ステロイド薬の追加を考慮する.・
ANCA 陽性RPGN では,1腎機能が急速に悪化する症例,2肺出血などの重篤な腎外症状を伴う症

例.・
免疫複合体型RPGN(SLE)では,1腎機能が急速に悪化する症例,特に腎生検でIV型(active)を呈

し,細胞性または線維細胞性半月体を多く認める場合,2腎外症状として,中枢性ループスや肺出血などの強い全身血管炎症状がみられる症例.・
抗GBM 抗体型RPGN においても,1腎機能が急速に悪化する症例,2腎炎の程度にかかわらず肺

出血のみられる症例でステロイドパルス療法を考慮するが,一般に活動性が高く,腎不全の進行も早いため,副腎皮質ステロイド薬を投与する大部分の症例で適応となる.プロトコールは,通常メチルプレドニゾロン500~1,000
mg/日を3 日間連続で点滴静注し,後療法としてプレドニゾロン0.6~0.8
mg/kg 体重を経口投与する.

要 約

背景・目的解説

イドパルス療法の追加によりやや良好な効果が得られる可能性がある. Adu らはプレドニゾロンおよびシクロホスファミドの両者の点滴パルス療法と経口投与を比較し,同等の効果を認めているが,副腎皮質ステロイド薬の投与方法による比較とはいえない1).Boltonらは, pauci—immune 型RPGN および血管炎症例に対し,プレドニゾロン単独経口治療(5 例)では改善率40%で透析離脱例はなかったのに対し,メチルプレドニゾロンによる大量ステロイドパルス療法群(25 例)では80%で改善,74%が透析を離脱したと報告した2). Jayne らは,血清Cr 濃度5.8 mg/dL 以上のANCA陽性の半月体形成性RPGN 患者を対象に,経口副腎皮質ステロイド薬および血漿交換の併用群とステロイドパルス療法併用群の比較試験を行い,腎予後改善効果は血漿交換併用群がやや勝ると報告している.ただし,両群いずれもプレドニゾロン1 mg/kg 体重/日が投与されており,ステロイドパルス療法の効果は不明である3).わが国のANCA 陽性RPGN に関するアンケート調査では,ステロイドパルス療法が経口副腎皮質ステロイド療法と比べて治療効果が優れるとの結果は得られていないb).しかしながら,一般に,大量ステロイドパルス療法は経口薬に比べて短期間で強い免疫抑制効果および抗炎症効果が期待できることから,肺出血などの全身血管炎症状を伴う重症度の高い症例,急速な腎機能悪化のみられるRPGN 患者ではステロイドパルス療法を考慮してよい.ステロイドパルス療法は,メチルプレドニゾロン500~1,000 mg/日点滴を3 日間連続で行う.一日点滴量としてメチルプレドニゾロン1,000 mg が500 mg より勝っているとのエビデンスはなく,抵抗力の低い高齢者やほかの免疫抑制療法を行う場合は500 mg/日が選択されることが多い.ステロイドパルス療法後の後療法としては,わが国ではプレドニゾロン0.6~0.8 mg/kg 体重が経口投与される.

2 免疫複合体型RPGN(SLE)

ループス腎炎に関して,経口副腎皮質ステロイドとステロイドパルス療法の追加に対して直接有効性を比較したRCT はない.実際,初期治療において免疫抑制薬と併用される副腎皮質ステロイド薬のプロトコールは報告によってまちまちであり,対象患

者の全例でパルス療法,あるいは経口ステロイドが用いられているもの,特定の患者に対し選択的にパルス療法を行っているものもある.例えば,副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドとの併用療法の代表的なプロトコールであるNIH レジメン4,5)とEuropean レジメン6)を比較すると,いずれも全例でステロイドパルス療法が使用されている.具体的には,前者で体重1 kg 当たりメチルプレドニゾロン1 g 点滴3 日間(シクロホスファミドは500 mg 点滴で開始)に続き経口プレドニゾロン0.5 mg/kg体重,後者では750 mg 点滴3 日間(同 体表面積1 m2当たり

0.5 g 点滴で開始)に続き0.5 mg/kg 体重,となって

いる.ただし,対象患者の血清Cr 濃度は,前者で1.6~2.0 mg/dL であるのに対し,後者では平均1.15 mg/dL と腎機能低下は比較的軽度であり,RPGN 以外の症例が多く含まれている.また,全例IV型のループス腎炎患者(平均血清Cr 濃度1.46 mg/dL)を対象にしたMok らの報告,免疫抑制薬としてMMFとシクロホスファミドを比較したALMS 試験では,初期ステロイド薬として全例で経口プレドニゾロン1 mg/kg 体重が用いられている7,8).一方,症例によってステロイドパルス療法を選択している臨床研究も多い.例えば,Chan らの報告では(N Engl J Med 2000),腎生検上細胞性または線維細胞性半月体の割合が50%以上の場合,Ginzler らの報告では(N Engl J Med 2005),腎外症状のみられる場合に経口副腎皮質ステロイド薬にステロイドパルス療法を追加する,としている.海外では,ループス腎炎に対するACR およびEULAR のガイドラインにおいて,IV型のループス腎炎でステロイドパルス療法の追加を推奨しているがc,d),KDIGO ガイドラインでは特に推奨はせず,一般的に広く用いられるとの表現にとどめているe).以上より,一般には,1腎機能が急速に悪化するRPGN 症例,特に腎生検でIV型(active)を呈し,細胞性または線維細胞性半月体を多く認める場合,2腎外症状として中枢性ループスや強い全身血管炎症状のみられる症例,など疾患活動性の高い場合には,速やかかつ強力な抗炎症および免疫抑制効果を期待して,ステロイドパルス療法を考慮する.ステ

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

ロイドパルス療法を施行する際は,大量の副腎皮質ステロイド薬投与による感染症や血糖上昇のリスクのほか,SLE 患者においては大腿骨骨頭壊死に対する注意が必要である.

3 抗GBM 抗体型RPGN

抗GBM 抗体型糸球体腎炎において,経口副腎皮質ステロイドとステロイドパルス療法を直接比較したRCT はない.わが国の報告では大量経口副腎皮質ステロイド薬とステロイドパルス療法のいずれもが使用されているf).海外においては,71 例の抗GBM抗体病の長期予後を調べたLevyらの報告では経口副腎皮質ステロイド薬(プレドニゾロン1 mg/ kg/日)が用いられているが9),血漿交換の有効性などを検証する多くの比較試験では,初期治療として静注ステロイドパルス療法が選択されている10,11). KDIGO のガイドラインでも,メチルプレドニゾロン0.5~1.0 g 連続3 日間のステロイドパルス療法を標準治療として示しているg).以上のように,一般に抗GBM 抗体型糸球体腎炎は活動性が高く,腎不全の進行も早いため,強い抗炎症効果と抗GBM 抗体産生の速やかな抑制が,腎炎および肺出血の治療のために必要となると考えられる.特に肺出血を合併するGoodpasture 症候群では,生命予後の改善を期待して,ステロイドパルス療法を含む強力な免疫抑制療法が行われることが多い.

文献検索文献はPubMed(キーワード:crescentic glomerulonephritis,rapidly progressive glomerulonephritis,RPGN とANCA 関連型ではANCA,antineutrophil cytoplasmic,microscopic polyangiitis, Wegener,ループス腎炎ではlupus nephritis,抗GBM 型ではanti—GBM,およびmethylprednisolone,pulse,steroid)で,1966~2012 年7 月の期間で検索した.また,それ以後の重要文献も必要に応じて採用した.

参考にした二次資料a. Pauci—immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline. Kidney Int 2012(Suppl 2):233—42. b. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55. c. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64:797—808. d. Bertsias GK, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association—European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA—EDTA)recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771—82. e. Lupus nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(suppl 2):221—32. f. Hirayama K, et al. Anti—glomerular basement membrane antibody disease in Japan:part of the nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exp Nephrol 2008;12:339—47. g. Anti—glomerular basement membrane antibody glomerulo-

nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(suppl);2:240—2.

引用文献1. Adu D, et al. QJM 1997;90:401—9.(レベル2) 2. Bolton WK, et al. Am J Nephrol 1989;9:368—75.(レベル4) 3. Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180—8.(レベル2) 4. Austin HA III, et al. N Engl J Med 1986;314:614—9.(レベル2) 5. Gourley MF, et al. Ann Intern Med 1996;125:549—57.(レベル2) 6. Houssiau FA, et al. Arthritis Rheum 2002;46:2121—31.(レベル2) 7. Mok CC, et al. Am J Kidney Dis 2001;38:256—64.(レベル3) 8. Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103—12.(レベル2) 9. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 10. Johnson JP, et al. Medicine(Baltimore)1985;64:219—27.(レベル2) 11. Cui Z, et al. Medicine(Baltimore)2011;90:303—11.(レベル

4)

推奨グレードB  ANCA 型RPGN の初期治療として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型(SLE)RPGN の初期治療として免疫抑制薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型(SLE)RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードC1 抗GBM 抗体型RPGN の初期治療として免疫抑制薬は生命予後を改善する可能性がある.このため抗GBM 抗体型RPGN の初期治療として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.

CQ 10 RPGN の初期治療として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

ア. ANCA 型RPGN

血管炎の初期治療として,1970 年代より副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミド(CY)の併用療法が標準的な初期治療として用いられてきた.1996年にNachman らは,ANCA 型RPGN に対する副腎皮質ステロイド薬単独と副腎皮質ステロイド薬+ CY 併用療法の非ランダム化比較試験を報告した1).初期治療に対する寛解率は,単独群で55%に比して併用群で85%と有意に高いことが示されている.また再燃率においても単独群に比して併用群では0.31倍と低値であった.さらに1996 年のHogan らの後ろ向き観察研究においても,副腎皮質ステロイド薬単独群に比してCY 併用群において生命予後が改善することが報告されている(併用群では死亡率が0.18 倍)2).2011 年のわが国からの報告においても,

ANCA 関連血管炎においてCY の投与により腎予後を有意に改善させることが示されている〔CY 投与(対照:非投与)HR 0.683(95%CI,0.474—0.986;p= 0.042)〕a). CY の有効性が示されている一方で,CY の副作用による重篤な合併症も問題となっている.このためCY に代わる免疫抑制薬を用いた初期治療も検討されている.2005 年にGroot らが,ANCA 関連血管炎の寛解導入療法におけるCY とメソトレキセート(MTX)のランダム化比較試験を報告している(NORAM 研究)3).ANCA 関連血管炎100 例を対象とし,CY 群(経口CY 2 mg/kg/日)またはMTX 群(経口MTX 20~25 mg/週)に割り付け,治療開始後6 カ月目の寛解率を検討した(非劣性試験).さらに

わが国では,疾患に対する理解や「急速進行性腎炎症候群診療指針」の刊行により,症例に合わせた治療法の選択が行われるようになっている.そのなかで,ステロイドパルス療法+経口副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬を投与する強力な免疫抑制療法が選択される患者も増加している.その際は,治療開始時の臨床重症度,年齢,透析施行の有無などを考慮したうえで経口シクロホスファミド(CY) (25~100
mg/日)またはシクロホスファミド大量静注療法(IVCY) (250~750
mg/m2/日/月)を併用する.

要 約

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

両薬剤とも治療開始後12カ月までに減量・中止する治療プロトコールにて再燃率を比較検討した(観察期間18 カ月).MTX 群の寛解率は89.8%であり, CY 群の93.5%に比して劣ってはいなかった(p= 0.041).再燃率は,MTX 群69.5%,CY 群46.5%であり,MTX 群で高かった〔HR 1.85(95%CI,1.06— 3.25)〕.MTX においても高い寛解率が示される一方で,CY の有用性が示される結果でもあった.これらをエビデンスとして,KDIGO,英国(BSR— BHPR),欧州(EULAR),オーストラリア(CARI)のいずれのガイドラインにおいても,寛解導入療法として副腎皮質ステロイド薬に加えて経口CY(2 mg/ kg/日)またはシクロホスファミド大量静注療法(IVCY) (15 mg/kg を2~3 週ごと)の併用が推奨されている.わが国のANCA 型RPGN の診療指針においては,治療開始時の臨床重症度(グレード),年齢,透析施行の有無により,4 群に分類して治療法が示されている.その中で,グレードIまたはII群の患者において副腎皮質ステロイド薬単独治療で疾患活動性が持続する場合や,70 歳未満でグレードIIIまたはIV群の患者では経口CY(25~100 mg/日)またはIVCY(250~750 mg/m2/日/月)を考慮することが示されている. CY は肝臓で代謝を受けるが,その活性代謝物の尿中排泄率は約50%と報告されているa).腎機能の低下によりCY クリアランスが低下するため,経口CY およびIVCY の投与量は腎機能により調整する必要がある.さらにCY 投与の際は,血球減少に対して特に注意を要する.経口CY およびIVCY の投与量調整について以下に示す.

1 経口CY

2007 年のBSR/BHPR ガイドラインでは,寛解導入として経口CY 2 mg/kg/日を最低3カ月継続することが推奨されているが,好中球減少症を避けるため,年齢60 歳以上は25%,75 歳以上は50%減量すべきである.血球数の確認を最初の1 カ月は毎週, 2 カ月目と3 カ月目は2 週間ごと,その後は毎月実施する.白血球4,000/μL 未満,好中球2,000/μL 未満に減少した場合は経口CY を一時的に中止する.白血球数が回復したら少なくとも1 日投与量を25 mg 減量して再開し,その後4 週間は毎週検査する.重篤な白血球減少,好中球減少(白血球1,000/μL 未

満,好中球500/μL 未満)あるいは遷延する白血球減少,好中球減少(白血球4,000/μL 未満,好中球2,000/μL 未満が2 週間以上)をきたした場合には経口CY を中止し,白血球数回復後に50 mg/日で再開して,白血球数が許容範囲内であれば,1 週間ごとに目標量まで増量する.白血球6,000/μL 未満でかつ以前に比して2,000/μL 以上低下した場合には25%減量する.

2 IVCY

腎機能はIVCY 当日あるいは前日に測定し用量を調整する.年齢,腎機能による減量方法を表1 に示すb).高度の腎機能低下例や透析導入例においても, IVCY 投与量を20~30%減量することにより適切なAUC となることが報告されている.また透析例では透析療法によりCY が除去されるため,CY 投与12 時間は透析療法を避けることが望ましい.一方,透析を導入して3 カ月以上経過した症例では腎機能の回復がまれであるため,KDIGO ガイドラインではCY の投与中止が推奨されているc).さらに血球数もIVCY の当日あるいは前日に確認する.IVCY 施行前に白血球4,000/μL 未満,好中球2,000/μL 未満である場合には,IVCY を延期し,毎週血球数を確認して,白血球4,000/μL 以上でかつ好中球2,000/μL 以上になったら25%減量して再開する.その後に白血球減少,好中球減少をきたした場合には,同様な方法で減量する.最初のIVCY 10日後から次のIVCY までの間に血球数を確認する.白血球nadir 3,000/μL 未満,好中球nadir 1,500/μL未満の場合には,次のIVCY 直前の白血球数4,000/ μL 以上でかつ好中球2,000/μL 以上であっても以下にように減量をする. 1白血球nadir 1,000~2,000/μL あるいは好中球

表1 年齢と腎機能によるIVCY 用量調節

年齢血清Cr 1.7~3.4 mg/dL血清Cr 3.4~5.7 mg/dL 60 歳未満15 mg/kg/回12.5 mg/kg/回60歳以上70歳未満12.5 mg/kg/回10 mg/kg/回70 歳以上10 mg/kg/回7.5 mg/kg/回

(二次資料b より引用)

500~1,000/μL では,前回量の40%減量する. 2白血球nadir 2,000~3,000/μL あるいは好中球1,000~1,500/μL では,前回量の20%減量する.

イ. 免疫複合体型(SLE)RPGN

ループス腎炎はさまざまな臨床像・組織像を呈し,それぞれ適する治療も異なる.このため腎生検を行ったうえで治療法を決定する必要がある.ループス腎炎の組織分類は2004年に報告されたInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society(ISN/RPS)分類を用いることが多い.本分類のなかでclass IIIおよびIVが増殖性腎炎である.なかでもclass IVは全糸球体の50%以上に病変を認めるびまん性ループス腎炎と定義される.ループス腎炎において最も重症なclass であり,臨床的にRPGNを呈することがある.わが国のRPGN 統計調査では,ループス腎炎がRPGN の3.7%を占めている.通常class IIIおよびIVの増殖性腎炎では,初期量としてPSL 0.8~1.0 mg/kg/日の投与を行い,臨床所見および検査所見の改善をみながら漸減する.病理所見にて半月体形成や壊死性病変を認める例では,副腎皮質ステロイドパルス療法や免疫抑制薬を併用する.併用する免疫抑制剤としては,1970 年代よりCY の有効性を示す論文が数多く報告されている.1991 年にSteinberg らは,経口PSL,CY,アザチオプリン(AZP)を用いた治療プロトコールのランダム化比較試験を報告した4).本試験では,CYの使用により腎予後の改善を認め,それ以降の重症型ループス腎炎の治療選択に大きな影響を与えている.さらにCY の投与方法に関する検討も行われてい

る.2002年にHoussiauらは,高用量シクロホスファミド静注療法(IVCY) (0.5 g/m2,6 カ月間は毎月投与,以後は3 カ月ごとに2 回投与)と低用量IVCY〔一律0.5 g/日,2 週間ごとに3 カ月間投与(計6 回)〕の2 群に分けたランダム化比較試験を報告した5).本試験では,両群で寛解率および再燃率に差を認めなかった.さらに2010年に長期予後の結果が報告されているが,低用量と高用量IVCY で腎機能および生命予後に差を認めないことが示されている6).これらのエビデンスからACR のガイドラインでは, class IIIあるいはIVのループス腎炎に対して,経口副腎皮質ステロイド薬(PSL 0.5~1 mg/kg/日)およびステロイドパルス療法に加えて低用量あるいは高用量IVCY による寛解導入療法が推奨されている.一方でCY は,感染症や卵巣機能不全,発癌などの副作用もあることから,より安全性の高い免疫抑制薬による治療が検討されてきた.2000 年にChanらは,WHO 分類IV型の活動性ループス腎炎42 例を対象として,1CY 内服(2.5 mg/kg/日)とPSL 内服(0.8 mg/kg/日)を6 カ月,その後AZP(1.5 mg/kg/日)に変更して6カ月継続と,2ミコフェノール酸モフェチル(MMF) (2 g/日)とPSL 内服(0.8 mg/kg/日)を6 カ月,その後MMF を半量として6 カ月継続の2 群に分けて検討した7).本試験では,両群で尿蛋白,腎機能,寛解率に差を認めず,感染症,無月経,脱毛などの副作用はMMF 群で少ないことが

病理所見にて半月体形成や壊死性病変を伴い臨床的にRPGN を呈するループス腎炎においては,副腎皮質ステロイド薬に免疫抑制薬〔シクロホスファミド(CY)あるいはミコフェノール酸モフェチル(MMF) (保険適用外)〕を併用した初期治療を推奨する.

要 約

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

示された.さらに2005 年にGinzler らは,WHO 分類III型,IV型およびV型のループス腎炎140 例を対象として,MMF とIVCY のランダム化比較試験を報告した8).治療開始後24 週目の寛解率は両群で差を認めず,忍容性および有効性の両面からMMF の有効性が示されている.2010 年のKamanamool らが行ったメタ解析においても,MMF とCY は寛解導入率や感染症の発生率が同等であることが示されている9).これらのエビデンスからACR のガイドラインでは,class IIIあるいはIVのループス腎炎に対して,経口副腎皮質ステロイド薬(PSL 0.5~1 mg/

kg/日)およびステロイドパルス療法に加えてMMF 2~3 g/日(アジア人では2 g/日)による寛解導入療法が推奨されている.これらの欧米からのエビデンスやガイドラインから,病理所見にて半月体形成や壊死性病変を伴い臨床的にRPGN を呈するループス腎炎においては,副腎皮質ステロイド薬に免疫抑制薬〔CY あるいはMMF(保険適用外)〕を併用した初期治療が推奨される.

ウ. 抗GBM 抗体型RPGN

抗GBM 抗体型RPGN は,特に腎機能予後が不良であるため,多くの報告では経口副腎皮質ステロイド薬,CY および血漿交換療法を併用した治療が行われている.2001 年にHammersmith Hospital から,抗GBM 抗体病85 例の25 年にわたる長期予後が報告されている10).このうち71例は経口プレドニゾロン(PSL)〔1 mg/体重(kg)/日あるいは60 mg/日〕,CY(2~3 mg/kg/日,55 歳以上は適宜減量, 2~3 カ月間)および血漿交換(50 mg/kg/回,最大4 L/回,14 日間)を併用する治療が行われている.同治療により,治療開始時の血清Cr<5.7 mg/dL であった19 例の1 年腎および個体生存率はおのおの95%,100%であり長期予後も良好であることが示されている.一方,血清Cr≧5.7 mg/dL であった13例の1 年腎および個体生存率はおのおの82%,

83%,治療開始時に透析療法を必要とした39 例の1年腎および個体生存率はおのおの8%,65%であり治療開始時の腎機能により腎機能予後および生命予後が悪化することが示されている.さらに2011 年にはCui らが,中国の単一施設における抗GBM 抗体病の後ろ向き観察研究を報告した11).対象は,1998~2008 年までに発症した抗GBM 抗体病221 例であり,治療法として1副腎皮質ステロイド薬単独治療,2副腎皮質ステロイド薬+CY,3副腎皮質ステロイド薬+CY+血漿交換に分類して腎機能予後および生命予後を検討した.そのなかで副腎皮質ステロイド薬およびCY に加えて血漿交換を行う治療は腎機能予後および生命予後を改善した〔腎不全に対するHR 0.60(95%CI,0.37— 0.96;p=0.032),個体死に対するHR 0.31(95%CI,

抗GBM 抗体型RPGN は最も重篤なRPGN の病型とされている.わが国の診療指針では,本疾患の初期治療として免疫抑制療法(ステロイドパルス療法+免疫抑制薬)と血漿交換療法の併用療法を原則としている.このうち,免疫抑制薬に関しては,経口副腎皮質ステロイド薬のみでは効果が不十分ないしは副腎皮質ステロイド薬投与量の漸減困難な症例では免疫抑制薬〔シクロホスファミド(CY)1~2
mg/ kg/日〕の併用が推奨されている.ただし,腎機能低下例に対しては,投与量の減量,ないしは投与を避ける必要がある.

要 約

解説

0.15—0.63;p=0.001)〕.また,副腎皮質ステロイド薬単独治療に比してCY の追加は生命予後を改善した〔個体死に対するHR 0.43(95%CI,0.21—0.90;p =0.024)〕.一方,CY の追加は副腎皮質ステロイド薬単独治療に比して腎機能予後を改善しなかった〔HR 0.92(95%CI,0.56—1.49;p=0.73)〕.以上のエビデンスから,抗GBM 抗体型RPGN の初期治療として免疫抑制薬は生命予後を改善する可能性があるため,腎機能を勘案した免疫抑制薬の併用を考慮する.一方で腎機能障害の進行した症例においては,腎機能が改善する割合が低くなるため,積極的な免疫抑制療法を行わず,保存的治療で対応する場合もある.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ANCA,renal vasculitis,GBM,lupus nephritis,systemic lupus eryhtematosus,immunosuppressive therapy, immunosuppressive treatment,clinical trial, meta—analysis)で対象期間を指定せずに検索した.

参考にした二次資料a. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509—55. b. Walters GD, et al. Interventions for renal vasculitis in adults. A systematic review. BMC Nephrol 2010;11:12. c. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012;Suppl 2:233—42. d. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. e. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the man-

agement of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. f. Menahem S. et al;Caring for Australians with Renal

Impairment(CARI). The CARI guidelines. Induction and maintenance therapy in ANCA—associated systemic vasculitis. Nephrology(Carlton)2008;13 Suppl 2:S24—36. g. 尾崎承一,他編.ANCA 関連血管炎の診療ガイドライン.厚生労働省難治性疾患克服事業,2011. h. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64:797—808. i. Bertsias GK, et al. Joint European League Against Rheuma-

tism and European Renal Association—European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA—EDTA)recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771—82.

引用文献

1 Nachman PH, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:33—9.(レベ

ル3) 2. Hogan SL, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:23—32.(レベル3) 3. De Groot K, et al. Arthritis Rheum 2005;52:2461—9.(レベル2) 4. Steinberg AD, et al. Arthritis Rheum 1991;34:945—50.(レベル2) 5. Houssiau FA, et al. Arthritis Rheum 2002;46:2121—31.(レベル2) 6. Houssiau FA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:61—4.(レベル2) 7. Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156—62.(レベル2) 8. Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219—28.(レベル2) 9. Kamanamool N, et al. Medicine(Baltimore) 2010;89:227— 35.(レベル1) 10. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 11. Cui Z, et al. Medicine(Baltimore)2011;90:303—11.(レベル

4)

推奨グレードB  RPGN にシクロホスファミドを投与する場合,経口と静注で腎機能予後および生命予後に差を認めない.両治療法とも腎機能予後および生命予後を改善する.

CQ 11 RPGNにシクロホスファミドを投与する場合,経口と静注のどちらが腎機能予後および生命予後を改善するか?

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

血管炎の初期治療として,1970 年代より副腎皮質ステロイド薬とCY の併用療法が標準的な初期治療として用いられてきた.多くの臨床研究にてCY の有効性が示されている一方で,CY の副作用による重篤な合併症も問題となっている.このためCY の投与方法,総投与量や投与期間に関する検討も行われてきた.経口CY とIVCY の比較に関しては,これまで4 つのRCT が報告されている1~4). 2009 年にEUVAS から,ANCA 関連血管炎患者149 名を対象としたランダム化比較試験が報告されている1).本研究は,IVCY 群(15 mg/kg/2~3 週ごと)と経口CY 群(2 mg/kg)に振り分け,寛解率,寛解導入に要する期間(主要評価項目),腎機能の推移,有害事象,CY 総投与量について検討した.このうち寛解導入に要する期間,治療開始後9 カ月目の寛解率および再発率は両群で差を認めなかった.また経過中の腎機能や血管炎活動性スコア(BVAS),感染症の併発率も両群で差を認めなかった.白血球減少症の出現率は,IVCY 群で頻度が低かった〔HR 0.41(95%CI,0.23—0.71)〕.CY 総投与量は,IVCY 群8.2 g(IQR 5.95—10.55),経口CY 群

15.9 g(IQR 11—22.5)であり,IVCY 群で少なかった

(p<0.001).プレドニゾロン総投与量は両群で差を認めなかった.さらに2010 年には4 つのRCT におけるメタ解析が報告されている5).その結果,IVCY 群は,経口CY 群と比して,腎機能および生命予後に差を認めなかった〔最終観察時の腎死RR 1.90(95%CI,0.92— 3.91;p=0.08),最終観察時の個体死RR 0.77(95%

CI,0.44—1.32;p=0.34)〕.一方,IVCY 群では,経口CY 群に比して,白血球減少症の頻度が少なかったが〔RR 0.53(95%CI,0.36—0.77;p=0.0009)〕,再燃率が高かった〔RR 1.79(95%CI,1.11—2.87;p= 0.02)〕.以上の結果を総合すると,RPGN にCY を投与する場合,経口と静注で再燃率や有害事象の頻度に差を認めるが,腎機能予後および生命予後には差を認めないと考えられる.

文献検索文献はPubMed(キーワード:GBM,ANCA, renal vasculitis,cyclophosphamide,intravenous cyclophosphamide,clinical trial,meta—analysis)で対象期間を指定せずに検索した.

参考にした二次資料a. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford)2007;46:1615—6. b. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. c. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012;Suppl 2:233—42. d. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行

性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55.

引用文献

1 de Groot K, et al. Ann Intern Med 2009;150:670—80.(レベ

ル2)

わが国のANCA 型RPGN の診療指針においては,治療開始時の臨床重症度(グレード),年齢,透析施行の有無により,4 群に分類して治療法が示されている.そのなかで,グレードIまたはII群の患者において副腎皮質ステロイド薬単独治療で疾患活動性が持続する場合や,70 歳未満でグレードIIIまたはIV群の患者では経口シクロホスファミド(CY) (25~100
mg/日)またはシクロホスファミド大量静注療法(IVCY) (250~750
mg/m2/日/月)を考慮する.RPGN にCY を投与する場合,経口と静注で再燃率や有害事象の頻度に差を認めるが,腎機能予後および生命予後には差を認めない.

要 約

解説

2. Adu D, et al. QJM 1997;90:401—9.(レベル2) 3. Guillevin L, et al. Arthritis Rheum 1997;40:2187—98.(レベ

ル2) 4 Haubitz M, et al. Arthritis Rheum 1998;41:1835—44.(レベ

ル2) 5. Walters GD, et al. BMC Nephrol 2010;11:12.(レベル1)

診断時にすでに透析を要するような腎不全の進行したRPGN の場合,早期発見例に比べ腎機能が回復する確率は低下し,免疫抑制療法による感染のリスクが増すため,免疫抑制療法のメリット・デメリットを考え注意深く行う必要がある.一般に臨床経過が短く,腎機能の悪化スピードが早い症例や腎生検において慢性化病変の少ない症例では腎機能が可逆性である可能性があるが,臨床経過が不明であった

り尿毒症症状を伴い全身状態が不良のため腎生検が施行できない例では免疫抑制療法の反応性を予知し難い場合もある.ここではANCA 陽性RPGN,ループス腎炎によるRPGN,抗GBM 抗体型RPGN における免疫抑制療法の是非について概説する.

推奨グレードC1 診断時透析が必要なRPGN のうち,ANCA 陽性RPGN およびループス腎炎では免疫抑制療法は腎予後および生命予後を改善させる.推奨グレードなし 抗GBM 抗体型RPGN では免疫抑制療法を施行しても腎予後の改善は見込めない場合が多いが,肺出血合併例などでは生命予後が改善するため免疫抑制療法を推奨する.

CQ 12診断時透析が必要なRPGN に対して免疫抑制療法は腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

ANCA 陽性RPGN で高度な腎障害を伴う場合には,EULAR(the
European
League
Against
Rheumatism)ガイドラインにおいては副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミド,血漿交換療法が推奨されている.診断時透析を要するRPGN であっても,特に腎生検において正常糸球体の割合が保たれている場合には腎予後を改善させる.しかしながら,免疫抑制療法は感染症を併発する危険性が高まるため,高齢者や全身状態が不良な患者では生命予後を悪化させる危険性もあり慎重に検討する必要がある. 
ループス腎炎において,ACR(American
College
of
Rheumatology)ガイドラインではIII/IV型の寛解導入療法は副腎皮質ステロイドパルス療法,経静脈的シクロホスファミドパルスもしくはMMF が標準療法となっている.透析を要するループス腎炎においても標準治療により6 カ月後に59.3%が透析より離脱し,死亡率は11.1%であったという報告もある.免疫抑制療法により腎機能回復が望めるが,慢性病変の割合が多い場合には回復が難しくなるため,腎生検や腎エコーで評価を行うことが望ましい. 
抗GBM 抗体型RPGN では,診断時透析が必要な場合には免疫抑制療法を行っても腎機能の回復が見込めないことが多い.肺出血合併例など全身症状を伴う場合には,生命予後を改善するため免疫抑制療法が推奨される.

要 約

背景・目的

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

1 ANCA 陽性RPGN

European Vasculitis Study Group(EUVAS)によるガイドラインではCre 5.66 mg/dL 以上の腎不全を伴う場合,重症型に分類され,副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミド,さらに血漿交換療法を行うことが推奨されているa).Jayne らは,このような高度腎障害を伴う症例に対して3 カ月後に生存し透析を受けていない割合を調べたところ,副腎皮質ステロイド薬,経口シクロホスファミド療法(2.5 mg/kg/日),ステロイドパルス療法を行った群では49%,副腎皮質ステロイド薬,経口シクロホスファミド療法(2.5 mg/kg/日),血漿交換療法を行った群で69%であったと報告し,血漿交換療法の併用群のほうが腎機能の回復が良好であったと報告している(MEPEX 研究)1).また,Pepper らは診断時透析を要する高度腎障害を伴うANCA 関連血管炎において,経静脈的シクロホスファミドパルス療法(年齢に応じて7.5~12.5 mg/kg)と,副腎皮質ステロイド薬,血漿交換療法を施行し3 カ月後に透析から離脱していた割合を調べたところ63.4%であった2).1 年後に生存し透析から離脱し得た症例は65%であり,この結果は経口シクロホスファミド治療よりも経静脈的シクロホスファミド治療のほうが1 年後の生命予後,腎予後が良好である可能性を示すものであった.高度な腎障害を伴うANCA 関連血管炎において,治療後に腎機能が回復するかどうかを予測する臨床的因子を調べた報告がある.これらはMEPEX 研究のサブ解析として行われたものであるが,1 年後の腎機能を予測する因子として診断時のクレアチニン値,正常糸球体数,年齢,急性および慢性の尿細管間質病変をあげ,1 年後の透析離脱については正常糸球体数をあげている3,4).わが国におけるANCA 陽性RPGN における治療指針では,進行性腎障害に関する調査研究班急速進行性腎炎分科会の調査によりRPGN の死亡原因の約50%は感染死であったため,同一の病態であっても高齢者や透析患者では免疫抑制療法による副作用の危険性が高くなるため,治療内容を一段弱めることになっている.そのため,診断時に透析を要する

場合には,シクロホスファミド治療は行わない治療法となっているb).すなわち,ANCA 陽性RPGN においては,診断時透析が必要な状態であっても特に正常糸球体が残っている場合には腎機能が回復する可能性があるため,免疫抑制療法が推奨されるが,感染症を併発する可能性が高まるため,高齢者や全身状態が不良な症例では慎重に検討する必要がある.

2 ループス腎炎によるRPGN

ループス腎炎においてRPGN をきたす場合の多くは,全糸球体の50%以上に病変が認められびまん性ループス腎炎と呼ばれるISN/RPS 分類におけるIV型である.2012 年アメリカリウマチ学会(ACR)から示された治療ガイドラインでは,III/IV型の寛解導入療法はステロイド(GC パルス,GC 0.5~1.0 mg/kg/日)に加え,経静脈的シクロホスファミドパルス療法(低用量:500 mg/2 週,高用量:500~1,000 mg/m2 BSA/月)もしくはミコフェノール酸モフェチル(MMF) (2~3 g/日)が標準治療となっているc).従来より経静脈的シクロホスファミドパルス療法が標準治療であったが,感染症や生殖機能障害の面からより安全性の高い免疫抑制薬が求められてきた.Kamanamool らによるメタ解析では,ステロイド併用療法における経静脈的シクロホスファミド治療との比較試験において,MMF 併用群では寛解導入率や感染症を含めた副作用において同等性が認められた5). Liang らは透析を要する急性腎障害をきたしたループス腎炎198 例を後ろ向きに解析したところ,副腎皮質ステロイド,シクロホスファミド療法にて寛解導入療法を施行した結果,6 カ月後に透析離脱した割合は59.3%,死亡率は11.1%であった6).高用量の経静脈的シクロホスファミド療法は腎機能回復を高める可能性を指摘した.腎機能の回復と相関する因子を解析したところ,性別(男性),腎不全の発症から治療までの期間が長いこと,エコー上腎サイズが萎縮していること,高P 血症は,腎機能の回復不良因子であった.腎機能の回復を期待し,強力な免疫抑制薬を使用する場合には,慢性化病変の程度を評価することが重要であり,腎生検が可能な症例

解説

であればchronisity index を,腎生検が不能であれば腎エコーにて腎萎縮の有無をみておく必要がある.ループス腎炎における透析療法について, EULAR/ERA—EDTA ガイドラインでは腹膜透析では感染症のリスクが増すこと(エビデンスレベル2),血液透析においては抗リン脂質抗体陽性例ではブラッドアクセスの血栓トラブルが増すことがいわれている(エビデンスレベル3).

3 抗GBM 抗体型RPGN

Hind らは,診断時透析が必要なRPGN 48 例について副腎皮質ステロイド,シクロホスファミド,アザチオプリンなどの免疫抑制療法と血漿交換療法を行い,腎および生命予後を調べた7).その結果,抗GBM 抗体型RPGN では全例腎機能は回復しなかったのに対し,抗GBM 抗体陰性RPGN(WG,PN,原発性腎炎)では63%で透析から離脱していた.この結果から,抗GBM 抗体型RPGN の場合,より早期発見と早期治療開始が重要であると結論づけている. Levy らは抗GBM 抗体病の患者71 例を後ろ向きに解析し,診断時の腎機能と腎予後を調べた.治療は全例に血漿交換療法,副腎皮質ステロイド薬,シクロホスファミド療法を施行していた.治療開始時のクレアチニン5.7 mg/dL 未満の群は1 年生存率100%,腎予後95%であり,治療開始時のクレアチニン5.7 mg/dL 以上であっても緊急透析を要しなかった群での1 年後の生存率が83%,腎生存率82%であったのに対し,緊急透析を要した群での1 年後の生存率は65%,腎生存率は8%と緊急透析を要する群での腎予後はきわめて不良であった8).このように診断時から透析を要するような場合には,免疫抑制薬を使用しても腎機能の回復は困難であり,肺出血合併例以外にはメリットは少ないという考え方もある.Flores らは乏尿や無尿があり診断時より透析を要した抗GBM 抗体病に対し血漿交換療法を行わずに免疫抑制療法も軽度しか行わなかった8 例の予後をみたところ,全例維持透析になったが抗GBM 抗体は陰性化し肺合併症の出現もなかったと報告しており9),保存的治療のみの選択を考慮してもよい.わが国においては,1999 年抗GBM 抗体検査が保険収載されてからのアンケート調査による予後調査をみても血漿交換治療の施行率は増えているものの

血清クレアチニン6 mg/dL 以上の抗GBM 抗体型RPGN の予後は不良のままである.しかしこの調査のなかでは免疫抑制療法を行わないよりも行ったほうが腎予後はよい傾向にあり,発症からの期間が短く病理組織学的に線維性半月体や間質の線維化が軽度であれば腎機能の改善を認める場合もあるため,腎生検を施行して治療適応の是非を確認することが望ましいb).

文献検索文献はPubMed(キーワード:GBM,ANCA, SLE,lupus,renal vasculitis,dialysis,immunosuppressive therapy,immunosuppressive treatment)で対象期間を指定せずに検索した.

参考にした二次資料a. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. b. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55. c. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64:797—808. d. Bertsias GK, et al. Joint European League Against Rheuma-

tism and European Renal Association—European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA—EDTA)recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771—82.

引用文献

1 Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2180—8.(レベ

ル2) 2. Pepper RJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:219—24.(レベル4) 3. de Lind van Wijngaarden RA, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2264—74.(レベル2) 4. de Lind van Wijngaarden RA, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:2189—97.(レベル2) 5. Kamanamool N, et al. Medicine(Baltimore)2010;89:227— 35.(レベル1) 6. Liang L, et al. J Rheumatol 2004;31:701—6.(レベル4) 7. Hind C, et al. Lancet 1983;1(8319):263—5.(レベル4) 8. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル4) 9. Flores JC, et al. Lancet 1986;1(8471):5—8.(レベル5)

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

推奨グレードB  ANCA 陽性RPGN に対する初期治療として,リツキシマブと副腎皮質ステロイド薬の併用は,腎予後および生命予後を改善する可能性がある.このため,副作用などにより既存治療が行えないか既存治療が効果不十分の場合,あるいは再発を繰り返すANCA 陽性RPGN に対し,これを推奨する*.推奨グレードC1 RPGN を呈するループス腎炎の寛解導入治療として,リツキシマブは,腎予後あるいは生命予後を改善するとの十分なエビデンスはないが,ほかに治療法がない場合には考慮してよい(保険適用なし).

推奨グレードなし 抗GBM 抗体型RPGN に対するリツキシマブによる初期治療は,腎予後あるいは生命予後を改善するとの十分なエビデンスはない. *
注;現在,リツキシマブは,顕微鏡的多発血管炎(MPA)および多発血管炎性肉芽腫症(GPA;旧名 Wegener 肉芽腫

症)の難治例(既存治療で効果不十分か既存治療が禁忌,あるいは再発を繰り返す場合)に対してのみ保険適用あり.

CQ 13リツキシマブはRPGNの腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?


ANCA 陽性RPGN では,ANCA 関連血管炎の病態形成に自己抗体であるANCA 産生が関与していることより,B 細胞を標的とした治療が試みられ,最近の2 つのランダム化比較試験の結果をもとに,欧米,続いてわが国においても,従来の治療に抵抗性,あるいは再発するMPA,GPA に対してリツキシマブが使用可能となった.海外のガイドラインでも,シクロホスファミドが使用できない場合には,リツキシマブと副腎皮質ステロイド薬の併用が勧められている.しかしながら,欧米の報告は,わが国に多い腎臓限局型のANCA関連型RPGN(特にMPO—ANCA型)の割合や有効性の比較については記載しておらず,また,感染症のリスク,長期の安全性,特に悪性腫瘍,白質脳症の発症リスクについては明らかでないため,これらを考慮しつつ慎重に判断する必要がある.リツキシマブ療法開始前には十分なスクリーニングを行い,適切な感染予防策を講じるとともに,リツキシマブ療法中および療法後において感染症を含む有害事象の発現に十分注意する. 
免疫複合体型RPGN(SLE)において,自己抗体産生と免疫複合体型形成を抑制する目的でB 細胞をターゲットとした治療が試みられているが,これまでのRCT では標準治療に対する優位性は証明されていない.したがって,リツキシマブの使用は,既存治療が無効(抵抗例,再発例)あるいは副作用などのために使用できない場合においてのみ,慎重に考慮されるべきである(わが国では保険非適用). 
抗GBM 抗体型RPGN またはGoodpasture 症候群において,強力に抗体の産生を抑制するリツキシマブが試みられ,有効との報告が蓄積してきている.しかし,これらの症例では,同時に血漿交換,ステロイド,シクロホスファミドなどが併用されているため,リツキシマブの効果かどうかは明らかでなく,現在のところ推奨するに足る十分なエビデンスはない.

要 約

RPGN に対する初期治療,あるいは維持療法としての,リツキシマブの適応と推奨度を,それぞれANCA 陽性,免疫複合体型(SLE),抗GBM 抗体型のRPGN について提示する.

1 ANCA 陽性RPGN

▶A. 初期治療ANCA 関連血管炎の病態形成に自己抗体であるANCA 産生が関与していると考えられることより, B 細胞を標的とした治療が試みられ1,2),2010 年に発表された2 つのランダム化比較試験3,4)の結果を基に欧米,続いてわが国においても,既存治療の効果が不十分,あるいは再発するMPA,GPA に対してリツキシマブが使用可能となった.ヨーロッパを中心とした8 施設が参加したRITUXVAS試験3)では,腎炎を合併した活動性の高いANCA 関連血管炎患者のうちステロイドパルス療法ないし血漿交換療法に反応不良の44 例を対象に,リツキシマブ群33 例(375
mg/m2,連続4 週)群(IVCY
2 回投与を併用)と,従来のIVCY 投与群11 例(6 カ月後よりアザチオプリンで維持)の間でオープンラベルのRCT を行っている.腎機能(eGFR)はリツキシマブ群が平均20
mL/分/1.73
m2,コントロール群が平均12
mL/分/1.73
m2であり,透析患者もそれぞれ8 例(24%),1 例(9%)含まれていた.リツキシマブの投与方法はいわゆる“リンパ腫用量”が用いられているが,これは,“関節リウマチ用量” (1
gを隔週で2 回)とANCA 関連血管炎に対する効果が同等であったとの経験に基づいている5).結果は, 12 カ月後の完全寛解率(76%
vs.
82%)は同等で,副作用発現率も,感染症全体としてはリツキシマブ群でやや多い傾向はあるものの(36%
vs.
27%),重篤な感染症の発現率も含めて両群の間に差を認めなかった.腎機能については,最終的にeGFR はリツキシマブ群で20→39
mL/分/1.73
m2,コントロール群で12→39
mL/分/1.73
m2と改善を認めたが,改善の度合いには有意差はなかった.その後の追跡調査では,24 カ月後の末期腎不全患者の割合はリツキシ

マブ群6%,コントロール群は1 例もない(0%)との結果であった.また,本試験の患者を対象に,腎組織とリツキシマブ治療後の腎予後の関連が検討され,腎組織における間質のCD3+陽性T 細胞浸潤の程度が12 カ月後の,尿細管委縮の程度が12 カ月および24 カ月の腎予後のそれぞれ予測因子であったと報告されている6).一方,北米の9 施設で行われたRAVE 試験は,比較的軽症の新規または再発ANCA 関連血管炎患者197 例(Cr
4.0
mg/dL 以上の腎不全や肺出血の重症例は除く)を対象とした二重盲検RCT である4).結果は,リツキシマブ群(99 例)とコントロール群98例(経口シクロホスファミド2
mg/kg 体重/日,寛解後は3~6 カ月でアザチオプリンに切り替え)の間で,6 カ月の観察終了時点における寛解率(64%
vs.
 53%),副作用発現率に差を認めなかった(感染症全体としては62%
vs.
47%でリツキシマブ群でやや多い傾向あり).再発例に限れば,6 カ月における寛解導入率はリツキシマブ群で有意に勝っていたという.その後の追跡調査では,1 コースのリツキシマブ治療後12 カ月,18 カ月の時点でも,再発率や寛解維持率に差はなく,eGFR の改善度も同程度であった7).また,65 歳以上の高齢者に限っても,両群間で有効性や副作用の頻度において差を認めていない.さらに,RAVE 試験後に再燃した患者にリツキシマブ再投与を行ったところ,16 例中15 例で寛解となったことがMiloslavsky らにより示されているa).わが国においては9 例の症例報告,さらに多施設共同研究(RiCRAV 試験)において7 例の成績が示されているb,c).症例報告の9 例中7 例で有効性を認めたが,2 例は肺出血,消化管出血で死亡した. RiCRAV 試験に登録された7 例中5 例で短期的な軽快を認めたが,うち2 名はその後日和見感染のため死亡している.リツキシマブの投与方法は375
mg/m2を4 週連続で投与するのが基本であり,日本でも同様の投与方法が原則である.シクロホスファミドを同時に用いるほうがよいかどうかについてはエビデンスがない.副腎皮質ステロイド薬の投与方法としては,多

背景・目的

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

くの報告でステロイドパルス療法(RITUXVAS は1~3 回,RAVE は1 回)の後療法としてプレドニゾロンが用いられている.RITUXVAS,RAVE 試験ではプレドニゾロンを体重1
kg当たり1
mg/日を用い,前者では3~6 カ月で5
mg/日まで減量,後者では6 カ月後までに中止としている.しかし,リツキシマブ併用時の副腎皮質ステロイド薬の初期投与量,減量スピード,投与期間などについて定まったものはない.リツキシマブの利点としては,腎機能により用量を調節する必要がないことがあげられる.また,リツキシマブを使いながら妊娠,出産に成功したとの報告も多くa),現時点では,免疫抑制薬で問題になる不妊や催奇形性の恐れは少ないと考えられる.しかし,妊婦への投与に関する安全性は十分に確立していないため,原則的には投与は勧められない.ほかに治療手段がない場合に限り,治療上の有益性が危険性を上回るかどうかを慎重に判断する.以上のように,欧米の報告は,ANCA 関連血管炎の寛解導入においては,リツキシマブが,副腎皮質ステロイドとの併用においてシクロホスファミドと同等,または再発患者においてはより有効な治療法であることを強く示唆しており,わが国の成績もこれを支持する.RITUXVAS に含まれる患者の多くはRPGN の経過をたどっていると推測され,全身症状とともに腎機能の改善がみられることから,特に全身症状を示すMPA,GPA 症例の場合には,従来治療が効果不十分で,シクロホスファミドの禁忌例,または再発症例においてリツキシマブを考慮してよいと考えられる.海外のガイドラインでも,シクロホスファミドが使用できない場合にANCA 関連血管炎,およびANCA 陽性または陰性pauci— immune 型巣状分節性壊死性糸球体腎炎を呈するRPGN に対し,リツキシマブと副腎皮質ステロイド薬の併用が奨められているd~f).しかしながら,RITUXVAS,RAVE 試験のいずれも,RPGN の症例がどの程度含まれているかは示されておらず,また,全身症状を伴わない,いわゆる腎臓限局型のANCA 陽性RPGN に対する有効性については明らかではない.また,ANCA のサブタイプ(MPO—ANCA かPR3—ANCA か)による反応性の差も明らかではない.わが国ではMPO—ANCA型

が多く,全身症状を伴わない腎限局型の頻度も高いため,このようなサブグループにおいては欧米の成績がそのまま適用されない可能性もあり,今後日本独自のエビデンスを集積する必要があろう.リツキシマブの副作用には,点滴に伴う投与時反応ないしアレルギー反応,中長期的にはIgG の減少,好中球減少やこれらを背景にしたさまざまな感染症(結核,B 型肝炎の発症,日和見感染など),肝障害のほか,悪性腫瘍や進行性多巣性白質脳症の発症頻度増加が疑われている.感染のリスクはシクロホスファミドよりは低いとの報告もあるが8),上述のRiCRAV 試験では感染症の合併が高頻度(7 例中3例)にみられたb,c).一般に腎障害を有する患者ではリスクが増加することが知られている.実際,わが国の進行性腎障害に関する調査研究班で実施された「急速進行性糸球体腎炎の全国疫学調査」においても,AAV 関連を含めたすべてのRPGN 症例において,死亡につながる重篤な有害事象のうち感染症が38.2~55.9%に認められたと報告されているため,格別な注意と結核,ニューモシスチス肺炎,肝炎ウイルスなどに対する感染対策が必要となる.HBV再活性化(de novo
B 型肝炎)のリスクもあるため,肝炎予防のガイドラインを参考に投与前のスクリーニングと必要に応じた核酸アナログの投与などの予防措置をとる.RiCRAV 試験の2 例で悪性腫瘍を発症している点にも注意が必要で,長期の副作用についてさらにエビデンスを蓄積する必要がある.このように,感染症のリスク,さらに,長期の安全性,特に悪性腫瘍,進行性多巣性白質脳症の発症リスクについてはいまだ不明な部分が多い.したがって,感染症や悪性腫瘍が存在するか,その存在を否定できない場合は,治療による有益性と危険性を十分勘案したうえで慎重に判断する.リツキシマブ療法開始前には結核やB 型肝炎をはじめとする感染症の十分なスクリーニングを行い,適切な予防策を講じるとともに,リツキシマブ療法中および療法後において感染症を含む有害事象の発現に十分注意し,早期診断・治療のためのモニタリングを行うべきである.

▶B. リツキシマブ投与後の維持療法(再発時を含

む)リツキシマブにより血管炎が寛解導入された後も,再発がしばしばみられる.再発例では6~9 カ月以後B 細胞の再上昇に伴ってみられることが多く,最適な維持療法に関する検討が進められている.前述のRAVE 試験では,リツキシマブにより寛解導入に至った場合は以後無投薬のままでも,12 カ月および18 カ月の時点における寛解率や再発率は標準治療と同等であったと報告されている7).一方,Mansfieldらは,リツキシマブ(関節リウマチ用量)と6回の低用量IVCY,その後はアザチオプリンによる維持療法に切り替えるという方法により長期間の寛解維持が得られ,1 年以上経過を観察し得た23 例中リツキシマブ再投与を必要とする再発は3 例のみ(17カ月後と3 年後2 例)であったという9).リツキシマブをANCA 関連血管炎の寛解維持療法として用いることも検討されている.この場合,再燃時,B 細胞増加時,定期投与(4~12 カ月ごと)などの方法が考えられる.Cartin—Ceba らは54 例のGPA 患者のリツキシマブ療法後,再発はB 細胞増加時あるいはANCA 値上昇時にみられることを示しており10),いずれもリツキシマブの再投与で寛解を得ている.一方,寛解導入後リツキシマブの定期的再投与も試みられており,これにより,寛解の長期維持,再発率の減少,および副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬使用の減少効果を認めている11,a).しかし,いずれも観察研究であり,有効性や具体的な投与法(リツキシマブの投与量・投与間隔,他剤併用の有無,など),長期の安全性は明らかになっていない.最近,ANCA 関連血管炎を対象としたMAIN- RITSAN 試験の予備結果がTerrierr らにより発表されたa).寛解導入療法後の維持療法としてリツキシマブの6 カ月ごとの定期投与とアザチオプリン経口投与を比較すると,リツキシマブ群のほうが再燃率が低く,生存率も勝っていたという.そのほか, ANCA 関連血管炎の維持療法として,リツキシマブ定期投与群とアザチオプリン群を比較するRCT (RITAZAREM 試験)も進行中であり,結果が待たれるところである.リツキシマブ再投与のバイオマーカー(B 細胞数以外)についての検討も進められているが,確立したものはない.

2 免疫複合体型RPGN(SLE)

全身性エリテマトーデスないしループス腎炎では,病態の中心となる自己抗体産生や免疫複合体型形成にB 細胞異常が関与していると考えられ,B 細胞をターゲットとした治療(リツキシマブ,ベリムマブ,オクレリズマブ)が試みられているg).ループス腎炎のうちRPGN を示すのは,糸球体の急性増殖性変化の強いISN/RPS 分類のIV型(びまん性増殖型)およびIII型(巣状増殖型)の一部であり,これにV型が合併することもある.多くでは,半月体形成や壊死性病変がみられる.これらRPGN を示す増殖型のループス腎炎に関しては,ステロイドパルス療法を含む副腎皮質ステロイド薬の大量投与と免疫抑制薬〔シクロホスファミド,欧米ではミコフェノール酸モフェチル(MMF)も〕の併用療法が標準的治療となっているがh~j),治療効果が不十分であることも多く,再発例や副作用などのために薬剤が投与できないことも多い.このような症例の一部にリツキシマブが投与され,有効性を示す報告が蓄積している12,g).寛解率は報告により差があるが,部分寛解,完全寛解を含めると50%以上の症例で腎炎の改善を認めている.従来の治療で効果不十分な症例でも有効性が期待され,例えば,治療抵抗性のループス腎炎において,リツマキシブを投与した25 例中22 例(88%)で部分寛解または完全寛解が得られている13).IV型ループス腎炎の症例中に限っても有効率は50%以上あり,前述のDíaz—Lagares らの報告では,IV型ループス腎炎の22%で完全寛解,41%で部分寛解を認めている12).寛解は12~24カ月にみられることが多いという.ただし,III型に比べるとIV型の治療成績は劣るとされ,RPGN を示す重症例では無効であったとの報告もある14). RCT としては,初発のループス腎炎144 例に対しMMF 単独群とMMF/リツキシマブ(1
g を2 回投与)併用群で効果を比較したLUNAR試験がある15).結果は,抗DNA 抗体などの血清学的指標の改善はみられるものの,主要評価項目である腎炎の完全寛解率に関し両者に差はみられず,標準治療に対する優位性は証明されなかった.このため,海外のガイドラインでは,リツキシマブは,標準治療の効果不

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

十分あるいは副作用のため使用できない場合の最後の選択肢として位置づけられているh~j).リツキシマブ使用のそのほかの利点としては,副腎皮質ステロイド薬の節約効果があげられる16).最近,Lightstone らのグループは初期治療としてリツキシマブとメチルプレドニゾロンを隔週で2 回投与し後療法としてMMF のみを用いたLituxilup スタディの結果を発表しており,全体として90%の症例,クラスIVのループス腎炎に限っても50%以上の症例で寛解率を示した17).副腎皮質ステロイドを後療法として使用しないプロトコールは興味深いが,その有用性については標準治療との比較試験によって慎重に検証する必要があろう.免疫抑制薬の併用効果については,ループス腎炎19 例において,リツキシマブ単独群とリツキシマブ/IVCY 併用群を比較し,効果は変わらなかったとの報告があるが18),いまだ一定の見解はない.リツキシマブの使用時には感染症などの有害事象にも注意を払う(前項参照).米国ではSLE に対するリツキシマブ使用の2例において進行性多巣性白質脳症の発症が報告されている.以上のように,ループス腎炎によるRPGN に対するリツキシマブの使用は,既存治療の効果が不十分か副作用などのために使用できない場合に限り,検討してもよいかもしれない(ただし,わが国では保険非適用である).リツキシマブ投与後の長期経過,およびリツキシマブの維持療法についても検討されているが,いまだ評価は定まっていない.前述のように,腎炎の重症度による有効性の違いについても今後検討する必要があろう.リツキシマブの用量については,隔週で0.5
g または1
g を2 回,あるいは375
mg/m2を毎週4 回(リンパ腫用量)が用いられ,通常はステロイドパルス療法を含む中等量以上の副腎皮質ステロイドと併用される.

3 抗GBM 抗体型RPGN

抗GBM 抗体型RPGN の予後はRPGN のなかで最も悪く,1963 年のBenoit らの報告では(Am
J
Med
 1986),無治療の場合の腎予後は2%,生命予後は4%と著しく不良であった.抗GBM 抗体型腎炎では抗GBM 抗体による糸球体基底膜の破壊が原因であるため,抗GBM 抗体の除去および産生抑制が治療の目標となる.現在,ステロイドを含む強力な免疫

抑制薬と血漿交換の併用療法が行われ,腎予後,生命予後とも改善がみられるが,今なお不良であることに変わりなく,特に肺出血を伴う場合の生命予後はきわめて不良である.このような背景の下,強力に抗体の産生を抑制するリツキシマブが新たな治療として注目され,抗GBM 抗体型腎炎およびGoodpasture 症候群への使用例が症例報告やケースシリーズを中心に蓄積してきている19).これまで報告された6 例すべてで抗GBM 抗体の陰性化が認められ,3 例の透析患者中2例で透析からの離脱,また,2 例で肺出血の改善がみられている.しかし,いずれも同時に血漿交換,副腎皮質ステロイド薬,シクロホスファミドなどが併用されており,リツキシマブの効果かどうかは断定できない.今後,肺出血や重度の腎不全を伴う場合,ほかに治療法がない場合にリツキシマブが有力な選択肢になる可能性はあるが,そのためには比較試験によって効果を検証する必要があろう.

文献検索文献はPubMed(キーワード:crescentic
glomerulonephritis,rapidly
progressive
glomerulonephritis,ANCA,antineutrophil
cytoplasmic,RPGN, lupus
nephritis,anti—GBM,microscopic
polyangiitis,Wegener およびrituximab)で,2000~2013 年4 月の期間で検索した.また,それ以後の重要文献も必要に応じて採用した.

参考にした二次資料
 a.
 La
Presse
Medicale
&
Quarterly
Medial
Review
42:4:768— 78,
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推奨グレードC1 重篤な腎障害や肺胞出血などを合併したANCA 型RPGN では,腎機能予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法の併用を推奨する.推奨グレードC1 標準治療で治療効果が不十分であった免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)では腎機能予後および生命予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法を含むアフェレシス療法の併用を推奨する.推奨グレードB  抗GBM 抗体型RPGN では,腎機能予後および生命予後を改善する可能性があるため,血漿交換療法の併用を推奨する.

CQ 14血漿交換療法はRPGN の腎機能予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

抗GBM抗体型RPGNでは,免疫抑制療法に加え,血漿交換療法の併用を推奨する.ANCA型RPGNや免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)では,症例に応じて血漿交換療法の併用を考慮する.なお, RPGN を呈する全身性エリテマトーデスは血漿交換療法の保険適用疾患であるが,ANCA 陽性RPGNや抗GBM 抗体型RPGN は保険適用疾患となっていない.

要 約

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

1 ANCA 型RPGN

血漿交換療法はANCA の発症早期の積極的除去による治療効果が期待できる治療法である.2007 年にJayne らは,ANCA 関連血管炎の寛解導入療法として血漿交換療法(PE)とメチルプレドニゾロンパルス(MP)療法のランダム化比較試験を報告した1).血清Cr≧5.8
mg/dL のANCA 関連血管炎患者を対象とし,7 回のPE を施行する群(PE 群70 例)とMP療法を施行する群(MP群67例)に無作為に割り付けて腎生存率を検討した.治療開始後3 カ月目の腎生存率は,PE 群69%であり,MP 群49%に比して良好であった(p=0.02).また治療開始後12 カ月目の腎生存率も,PE 群で59%であり,MP 群の43%に比して高値であった(p=0.008).PE 群における12カ月時点での末期腎不全のハザード比(HR)は0.47 (95%CI,0.24—0.93;p=0.03)であった.一方,個体生存率は両群で差を認めなかった.本試験では,PEはMP 療法と比較して,腎不全を合併したANCA関連血管炎における腎機能予後を改善する可能性が示された.さらに2011 年にSzpirt らは,GPA/WG における血漿交換療法の効果について報告した2).本試験では,治療開始時の血清Cr>2.85
mg/dL の症例において血漿交換療法により腎生存率が改善することが示されている.過去6 試験のシステマティックレビューや9 試験のメタ解析においても,血漿交換療法は治療開始後の末期腎不全への進展リスクを減少させることが報告されている3,4).以上のエビデンスを基にBSR/ BHPR ガイドラインでは,重篤な腎障害(血清Cr≧ 5.8
mg/dL)を認める場合は副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミド(CY)に加え,血漿交換療法(2 週間以内に4
L を7 回)を併用することが示されている.さらに,それ以外の肺胞出血などの重篤な合併症を呈した場合も血漿交換療法の併用が推奨されている.現在わが国も参加して,eGFR
50
mL/分未満および/または肺胞出血を伴う重篤なGPA またはMPA 症例を対象として,最高7 回までの血漿交換療法の施行を治療選択肢とし,末期腎不全および死亡率をアウトカムとした大規模国際的RCT が進

行中である(PEXIVAS 研究).一方,わが国におけるANCA 型RPGN の分析疫学研究では,腎機能高度低下例での検討でも血漿交換療法の追加による腎予後,生命予後の改善は認められていない5).このため,現在のところ,わが国におけるANCA 型RPGN の寛解導入療法において血漿交換療法の併用は,最重症例や治療抵抗例,何らかの理由により副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬の投与不能な症例に限られると考えられる.欧米とわが国では血漿分離法が異なっていることもあり,今後のさらなる検討が必要である.

2 免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)

1970 年代から重症の全身性エリテマトーデス(SLE)やループス腎炎に対して血漿交換療法が試みられてきた.1983 年にWei らは,全身性エリテマトーデスの症例を対象として副腎皮質ステロイド薬〔プレドニゾロン(PSL)≦1
mg/体重kg〕投与下に血漿交換療法を施行した10 例と対照10 例で前向き試験を行っている6).血漿交換療法群では早期に免疫グロブリンならびに免疫複合体の低下を認めたが, 4 週間後には基礎値に戻っており,有効性は両群で差を認めなかった.さらに1992 年にLewis らは,WHO 分類のIII型, IV型,増殖性病変を伴うV型を呈するループス腎炎86 例を対象に多施設共同ランダム化比較試験を実施している7).このうち40 例に対して副腎皮質ステロイド薬(PSL
60~80
mg/body)+CY(2
mg/体重kg)の標準治療に加えて血漿交換療法を併用した.血漿交換療法の併用群では,標準治療群に比して治療開始4 週目に血清抗ds—DNA 抗体価,クリオグロブリンおよび蛋白尿の減少を認めたが,4 週目以降は両群で差を認めなかった.さらに平均136 週の観察期間において生存率ならびに腎機能も両群間で差を認めなかった.このLewis らの報告以降は,標準治療で治療効果が不十分であった症例や免疫抑制薬が増量できないSLEやループス腎炎の症例に対して血漿交換療法を含むアフェレシス療法が試みられている.Euler らはループス腎炎合併例を含む重症SLE に対して高用量PSL とIVCY に血漿交換療法を組み合わせた治

解説

療(シンクロナイズ法)を行ったところ全例で有効であり,さらに14 例中8 例は薬物療法を離脱したことを報告している8).さらに血漿交換療法だけではなく二重膜濾過血漿交換療法(DFPP)や代替血漿を必要としない免疫吸着療法(IAPP)の有効性も報告されている.Yamaji らは,WHO 分類のIII型,IV型およびV型を呈するループス腎炎に対してIVCY にDFPP やIAPP を組み合わせたシンクロナイズ法の有効性を報告している9).またLoo らは重症ループス腎炎に対するDFPP とIAPP の比較において,両治療の有効性に差を認めなかったことを報告している10).以上の報告から,標準的治療を行っても難治性(腎機能障害の進行,高度蛋白尿の持続)である場合や免疫抑制薬が増量できない症例には,補助療法としてのアフェレシス療法も念頭に置く必要があると考えられる.なお,わが国のSLE に対する血漿交換療法の保険適用の条件は,次の1~3のいずれにも該当する患者とされている. 1
都道府県知事によって特定疾患医療受給者と認め

られた者2
血清補体価(CH50)の値が20 単位以下,補体蛋白(C3)の値が40
mg/dL 以下および抗DNA 抗体の値が著しく高く,ステロイド療法が無効または臨床的に不適当な者3RPGN または中枢神経ループスと診断された者

3 抗GBM 抗体型RPGN

抗GBM 抗体型RPGN あるいはGoodpasture 症候群における治療は,免疫抑制療法(ステロイドパルス療法+免疫抑制薬)と血漿交換療法との併用療法を原則とする.221 例の後ろ向き観察研究では,血漿交換療法の併用により,腎機能予後(腎不全に対するHR
0.60,p=0.032)および生命予後(死亡に対するHR
0.31,p=0.001)の改善に有効であることが示されている11).一方で,血清Cr 値が6
mg/dL 以上の症例においては,免疫抑制療法と血漿交換療法の併用療法による腎機能改善症例の割合は,血清Crがそれ以下の症例と比較して,無効例が多いことも知られている.したがって,臨床的に高度の腎機能障害を有する例や乏尿ないし無尿の症例の腎予後は不良であり,腎機能の改善は認められないことが多

いため,危険を伴う積極的な治療は控えることが望ましい12).しかし,このような症例のなかでも発症からの期間が短く病理組織学的にも線維性半月体や間質の線維化が軽度であれば腎機能の改善を認める場合もあるため,腎生検を施行して治療適応の是非を確認することが望ましい.

文献検索文献はPubMed(キーワード:GBM,ANCA, renal
vasculitis,RPGN,SLE,lupus
nephritis, plasma
exchange,apheresis)で対象期間を指定せずに検索した.

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IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

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CQ 15抗凝固療法や抗血小板療法はRPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

RPGN をきたす代表的疾患であるANCA 関連血管炎では,疾患活動性に応じて重篤な血栓塞栓症をきたすことが知られているが,一方で肺出血や消化管出血といった重篤な出血性合併症も起こり得る.本項では,RPGN の治療における抗凝固療法や抗血小板療法の有効性について概説する.

1 RPGN の初期治療として

RPGN に対する抗凝固療法や抗血小板療法についての報告は少なく,またRPGN の原因は多岐にわたるため,RPGN 全体として抗凝固療法や抗血小板療法の適応を論じることは難しい.しかし,糸球体毛細血管内のフィブリン血栓が腎炎のメカニズムに深く関与していることは,動物モデルを用いた研究によって古くから知られており,ヘパリンの抗凝固作用が腎炎の進展阻止に有用であることが報告されてきた1~4).

ヒトでは,1968 年にKincaid—Smith らが,RPGNを呈した半月体形成性腎炎に対する初期治療として免疫抑制療法にヘパリンやジピリダモールを併用し,腎機能改善が得られたことを初めて報告した5).その後,免疫抑制薬とヘパリンの併用によって腎機能改善が得られたとする一方で,重篤な出血性合併症も報告された6,7).これを受けFye らは,半月体形成性腎炎を呈したRPGN に対して,副腎皮質ステロイド薬と低用量ヘパリン(8,000 単位/日)を用いて初期治療を行い,ワルファリンとジピリダモールで維持療法を行った症例を報告している8).また,感染後糸球体腎炎によるRPGN をきたした小児の検討では,免疫抑制薬に加えて,ヘパリンやワルファリンを用いた抗凝固療法あるいはジピリダモールによる抗血小板療法を併用した群において腎予後および生命予後が良い傾向がみられた9).最近Hirahashiらは,RPGN を呈したANCA 関連血管炎のうち重症心血管合併症のためステロイドの使用が躊躇された症例に対してアスピリンとエイコサペンタエン酸の

現時点では,RPGN の腎予後および生命予後の改善を主目的とした抗凝固療法や抗血小板療法に関するエビデンスは確立していない.しかしRPGN をきたす代表的疾患であるANCA 関連血管炎においては,ヘパリンやワルファリンなどの抗凝固薬やアスピリンやエイコサペンタエン酸などの抗血小板薬が奏効したという症例報告が散見され,実臨床の場でも血栓性の心血管病変を予防する目的で併用されていることも多い.一方で肺出血や消化管出血といった重篤な合併症も起こりうるため,急性期には明らかな活動性出血がないことを条件とし,出血に十分注意しながら抗凝固療法や抗血小板療法を併用するのが妥当である.

要 約

背景・目的

解説

併用で寛解導入に成功した症例を報告している10).しかしこれらの研究は,いずれも症例数が少なく,大部分が免疫抑制薬を併用しているため抗凝固療法や抗血小板療法の有効性を評価するのは難しい.また抗凝固療法あるいは抗血小板療法を行った症例では肺出血や消化管出血など重篤な血管炎合併症を呈していない軽症例を対象としている可能性なども否定できない.RPGN に対する抗凝固療法や抗血小板療法について,年代が古い論文が大部分であるが,これまで報告されたものを表1 にまとめた. 2 RPGN の維持療法として

慢性糸球体腎炎において抗凝固療法や抗血小板療法は一定の効果があることが報告されている.特にIgA 腎症を対象とした最近のメタ解析11,12)では,抗血小板療法による蛋白尿減少や11,12)腎機能保持11)の効果が認められた.このため抗凝固療法や抗血小板療法がRPGN の維持療法のよい適応になる可能性がある.

3 まとめと今後の課題

現時点ではRPGN の腎予後および生命予後の改善を主目的とした抗凝固療法や抗血小板療法に関するエビデンスは確立していない.特にANCA 関連血管炎においては,抗凝固療法や抗血小板療法に関する前向き研究はない.ANCA 関連血管炎では,疾患活動性に応じて重篤な血栓塞栓症をきたすことが知られているが,一方で肺出血や消化管出血といった重篤な合併症も起こり得る.したがって,急性期には明らかな活動性出血がないことを条件とし,出血に十分注意しながら抗凝固療法や抗血小板療法を併用するのが妥当である.このように疾患活動性に対する効果を証明するのは容易ではないが,RPGNを呈したANCA 関連血管炎の寛解導入治療期のステロイドパルス療法における血栓形成の予防や,寛解維持期の虚血性心疾患および脳梗塞の予防を目的として,へパリンなどの抗凝固療法や低用量アスピリンによる抗血小板療法は一般的に行われているのも事実である.今後,RPGN に対する抗凝固療法や抗血小板療法の有用性について検証が必要である.最近の研究で,好中球が細菌を死滅させるために放出するneutrophil
extracellular
traps(NETs)が, ANCA 関連血管炎13)や全身性エリテマトーデス14)をはじめとする自己免疫疾患の病態にも関与していることが明らかにされた.NETs は強力な蛋白分解酵素を含み血管内皮障害を惹起するだけでなく,血小板や凝固因子と相互作用して血栓形成を促進する作用もあり注目されている15,16).現在,ANCA 関連血管炎に代表されるRPGN の治療は副腎皮質ステロイド薬および免疫抑制薬が主流であるが,これらの知見から,今後抗凝固療法や抗血小板療法が見直される可能性がある.

表1  RPGNに対する抗凝固療法や抗血小板療法についての

報告報告者(報告年)要旨Kincaid—Smith (1968)5) RPGNを呈した6例(半月体形成性腎炎3 例)に対して,ステロイド薬を含む免疫抑制療法に高用量ヘパリンを併用したところ,ヘパリン投与と並行して腎機能や尿量が回復した. Arieff (1972)6) RPGN を呈した半月体形成性腎炎6 例に対して,ステロイド薬を含む免疫抑制療法に高用量ヘパリンを併用したところ,5 例においてヘパリン投与と並行して腎機能や尿量が回復した.しかし,全例で出血性合併症がみられ,そのうち1 例が死亡した. Brown (1974)7) RPGN を呈した半月体形成性腎炎16例に対して,免疫抑制薬にヘパリン,ワルファリン,ジピリダモールを種々の組合せで併用したが,治療開始時に乏尿を呈している患者は予後不良であった.ヘパリン併用群で2 例に非致死的消化管出血がみられた. Fye(1976)8) RPGN を呈した半月体形成性腎炎2 例に対して,急性期はステロイド治療に低用量ヘパリンを併用し,慢性期はワルファリン・ジピリダモール併用のみとして,初回寛解導入に成功した. Cunningham (1980)9) RPGN を呈した小児13 例に対して,免疫抑制薬にヘパリン,ワルファリン,ジピリダモールを種々の組合せで併用した患者群では,腎予後や生命予後が良好であった. Hirahashi (2012)10) RPGN を呈したMPO—ANCA 関連血管炎1 例に対して,エイコサペンタエン酸1,800 mg/日とアスピリン100 mg/日を併用し,初回寛解導入に成功した.

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IVIG 療法は,小児血管炎である川崎病でのエビデンスが確立されているほか,種々の自己免疫疾患での有効性が報告されているa).その作用機序は,自己抗体の中和,サイトカイン抑制,補体活性化抑制,イディオタイプ抗体による作用,白血球—接着因子結合の抑制,樹状細胞機能調節,活性性Fc レセプター抑制,抑制性Fc レセプター活性化など多岐

推奨グレードC1 免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善するとの十分なエビデンスはないが,ANCA 型RPGN において,難治例あるいは重篤感染症などの難治性合併症の併存により高用量副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の併用療法による標準治療が実施困難な場合には考慮してよい(保険適用外).

CQ 16免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善するために推奨されるか?

免疫グロブリン大量静注療法(intravenous
gammaglobulin:IVIG)は,ANCA 型RPGN に対し感染症や難治性合併症の併存により高用量副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の併用療法による標準治療が実施困難な例に対する治療オプションの1 つとして有用である可能性がある(保険適用外).従来療法抵抗性のEGPA/CSS(好酸球性多発血管炎性肉芽腫症/Churg—Strauss 症候群)の神経障害に対しては,免疫グロブリン製剤のうち乾燥スルホ化人免疫グロブリンが2010 年より保険適用となっており,治療抵抗性神経障害の改善,心機能障害の改善効果,ステロイド減量効果が報告されている.また,神経障害を有するMPA 患者を対象とした同IVIG 療法の治験が実施されている.IVIG 療法はRPGN の腎予後および生命予後を改善する可能性があるものの,現時点ではエビデンスは不足しており,さらなる検証が必要である.

要 約

背景・目的

にわたり,自己免疫的機序の複数の作用点で有効性を発揮していると考えられるものの,各疾患に対する明らかな作用機序は証明されていない部分も多いa,b).

1 ANCA 関連血管炎(AAV)の活動性抑制を目

的としたIVIG 療法の試みJayne らが1991 年に7 人のANCA 関連血管炎(AAV)患者に対してIVIG を実施しc),その有効性を示唆する報告を行って以降,AAV に対するIVIGの有用性を示す結果が多く報告されてきたd~f). IVIG
0.4
kg/kg/日,5 日間投与による1 コースでの報告がほとんどであるが,Martinez らは,再発例に対し,IVIG
0.4
kg/kg/日,4 日間を1 コースとしての月1 回,6 コースの投与を報告し,投与開始9 カ月時点で22 例中14 例の寛解が得られたと報告している1).これらはすべてオープン試験であるが,これに対してJayne らは2000 年にGPA
24 例,MPA
 10 例を対象とし,IVIG の二重盲検比較試験を実施し,プラセボ群の35%に対してIVIG
0.4
kg/kg/日, 5 日間投与群で85%と有意な改善が認められたと報告している2,g). Jayne らの実施したRCT を含め,AAV に対するIVIG 療法の有用性を検討するほとんどの臨床試験ではRPGN が除外基準となっている.これには,初期のグロブリン製剤の添加物としての糖類,特にショ糖が腎障害を誘発することが報告されていたためである.しかしながらわが国においては腎症状で発症し,高齢者での発症も多いMPO—ANCA 型AAV が多く,日和見感染等により標準治療が行えない症例に対する代替療法が必要とされている. IVIG を検証する目的でRPGN にIVIG を行った試験は,2004 年Muso ら3)と,2006 年Ito—Ihara ら4)によるANCA 型RPGN に対する報告のみである.これらの試験ではIVIG
0.4
g/kg/日,5 日間投与1 コースを初期治療として低用量ステロイド/免疫抑制薬に上乗せする試験プロトコルで実施されている. 2004 年Muso らの30 例の報告では3 カ月時点での生存は100%,腎生存率は発症前からの維持透析例4例以外は全例で腎生存ならびに生存を認めた.6カ

月時点では腎生存は92%(2/26),脳出血による死亡を2 例に認め,生存率は93%(28/30)であった.試験期間中,重症感染症の発症はみられなかった. BSR/BHPR ガイドラインh)では,IVIG の使用について,Jayne らの2000 年のRCT と2006 年のIto— Ihara らの報告を引用し,難治性の病態を有する疾患や,合併する感染症や非常に重篤な状態にある場合,さらに妊娠などの理由によって既存の治療が行えない症例に対する治療法として推奨している.一方,EULAR ガイドラインi)では,IVIG の使用について,Jayne らの2000 年のRCT と2004 年のMusoらの報告を引用し,標準治療の最大用量を用いても寛解導入に至らない例,あるいは再燃例に対する新たな治療法の1 つとしてIVIG が取り上げられている.

2 EGPA/CSS,AAV に合併する末梢神経症状

に対するIVIG の有効性EGPA/CSS に対するIVIG 療法の有効性は1991年,米国Hamillos らによって初めてなされた.また,わが国ではTaniguchi,Tsurikisawa らにより末梢神経障害を有するEGPA/CSS に対するIVIG の有効性を示すオープンラベルの臨床試験が行われた後j,k),2002 年から第II相治験,第III相治験が行われ,2010 年1 月,「従来療法抵抗性のEGPA/CSS の神経障害」に対し,乾燥スルホ化人免疫グロブリンが保険収載された.EGPA/CSS に対するIVIG 療法には治療抵抗性神経障害への効果,心機能障害(心不全,不整脈,心筋虚血)への効果,ステロイド減量効果が報告されている.これらEGPA/CSS への有効性を踏まえ,乾燥スルホ化人免疫グロブリンの顕微鏡的多発血管炎を対象とした非盲検非対照による投与前後比較試験・第II相治験(JapicCTI—111594)が実施されており,神経障害を有するMPA 患者を対象に,乾燥スルホ化人免疫グロブリンの神経障害の改善効果および安全性が検討されている.

3 使用方法と使用上注意

IVIG 治療にあたっては,総量2
g/kg を5 日間で点滴する(0.4
g/kg/日,5 日間連続投与).治療開始前に血清中の免疫グロブリン濃度を測定し,IgA 欠

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

損症の患者ではIVIG 製剤に含まれる抗IgA 抗体によるアナフィラキシーショックの誘発,また高度な高γグロブリン血症では過粘稠度症候群に留意する必要がある.大量投与による血液粘度の上昇による血栓塞栓症発症の可能性,循環血液量の増加による心不全・肺水腫発症の危険性に留意する.頻度は不明であるが急性腎不全が発症することがあり,この機序として製剤中の凝集体,ショ糖等安定剤による血中浸透圧の上昇,免疫複合体の沈着やサイトカインの活性化による一時的な虚血等の尿細管障害が示唆されている.ヒトの血液を原材料としていることに由来する感染症伝搬のリスクを完全に排除することはできないことや,そのほか血小板減少,無菌性髄膜炎,肝障害も起こることがあるため,投与にあたってはリスクとベネフィットを勘案する.脳・心臓血管障害,血栓塞栓症既往例では特に慎重投与する.

免疫グロブリン大量静注療法は,RPGN の腎予後および生命予後を改善する可能性があるものの,現時点ではエビデンスは不足しており,さらなる検証が必要と考えられる.ANCA 型RPGN において,難治例あるいは重篤感染症の合併のある場合,IVIG療法は治療オプションの1 つとして有用である可能性がある.

文献検索文献はPubMed(キーワード:intravenous
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ベル3)

結語

5)維持療法

1 ANCA 型RPGN

ANCA 型RPGN あるいは血管炎を対象とし,副腎皮質ステロイド薬使用群と非使用群を直接比較したRCT は見当たらない.しかしながら,これらの疾患において副腎皮質ステロイド薬の有効性が認識され,古くから治療に使用されてきた1~6).これまでにRPGN あるいは血管炎を対象とした多くの臨床研究が報告されているが,このなかで血管炎の寛解維持療法における副腎皮質ステロイド薬は,減量・中止する治療プロトコールと少量のPSL(5
mg/日前後)で継続する治療プロトコールが混在していた.2010 年にWalsh らは,ANCA 関連血管炎の寛解維持療法における副腎皮質ステロイド薬の継続投与の有無と再燃率に関するメタアナリシスの結果を報告している7).治療開始から12 カ月以内に副腎皮質ステロイド薬を漸減中止した群(n=517,うちMPA
91 例17.6%)の再燃率が48%(95%CI,39—58)であったのに対して,12カ月後にPSL
5~7.5
mg/日

または22 カ月後に5
mg まで漸減したうえで副腎皮質ステロイド薬を継続した群(n=288,MPA
133 例46.2%)の再燃率は14%(95%CI,10—19)であり有意に低かった.18,22,27 カ月後副腎皮質ステロイド薬を終了した群(n=190)の再燃率は29%(95%CI, 16—42)とその中間であった.再燃は腎機能予後および生命予後を悪化させるため,寛解維持療法における副腎皮質ステロイド薬の投与を推奨する.副腎皮質ステロイド薬の投与期間に関しては,EULAR
 recommendations では少なくとも18 カ月以上, BSR/BHPR
guidelines では少なくとも24 カ月以上の継続投与が推奨されている.一方,わが国の前向き臨床研究〔MPO—ANCA 関連血管炎に関する重症度別治療プロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床研究(JMAAV)〕において,治療内容と感染症との関連が検討されている8).感染群の副腎皮質ステロイド薬の総投与量は,非感染群に比して有意に多かった(p=0.03).また治

推奨グレードA  ANCA 型RPGN の維持療法において副腎皮質ステロイド薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)維持療法において副腎皮質ステロイド薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法として副腎皮質ステロイド薬を推奨する.推奨グレードB  抗GBM 抗体型RPGN の維持療法において,6 カ月程度の副腎皮質ステロイド薬の投与は腎機能予後および生命予後を改善する.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬の投与を推奨する.

CQ 17 RPGN の維持療法として副腎皮質ステロイド薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

RPGN の維持療法は,再燃の予防および日和見感染の合併症対策を加味して行う必要がある.再燃および日和見感染症は予後に深く関与するため,投与期間および投与量に注意しながら副腎皮質ステロイド薬を投与する必要がある.

要 約

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

療開始200 病日での副腎皮質ステロイド薬の投与量は非感染群10.2±3.4
mg/日に比して,感染群は13.4 ±5.8
mg/日と多かった(p=0.05).すなわち,感染症発症群においては,副腎皮質ステロイド薬の漸減速度が遅いか,維持量が高かった可能性がある.治療中の死因の約半数が感染症であることを考慮したうえで,実際に副腎皮質ステロイド薬の投与を行うかどうかを判断する.特に,感染症のリスクの高い高齢者,透析患者,重篤な基礎疾患の保有者,感染症を保有している患者(B 型肝炎,結核など)では副腎皮質ステロイド薬の投与期間を短くすることも検討すべきである.また副腎皮質ステロイド薬の投与にあたっては,感染症や骨粗鬆症の予防・対策を行うことが推奨される.

2 免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)

ループス腎炎の寛解維持療法においても,副腎皮質ステロイド薬の使用群と非使用群を直接比較したRCT は見当たらない.しかしながら,再燃予防における副腎皮質ステロイド薬の有効性が認識され,古くから治療に使用されてきた9~11,i,j).副腎皮質ステロイド薬とシクロホスファミド併用療法の代表的プロトコールであるEuropean レジメンでは,寛解導入療法を4 週間行った後にPSL を2 週間ごとに2.5
 mg のペースで減量し,最終的には5~7.5
mg/日で維持療法を行うことが示されている11).

3 抗GBM 抗体型RPGN

現時点で抗GBM 抗体型RPGN に対する抗GBM抗体消失後の維持療法のエビデンスはきわめて乏しいのが現状である.抗GBM 抗体の産生が6~9 カ月で自然に正常化することから,低用量の副腎皮質ステロイド薬の使用を6~9 カ月以上継続することが多い.一方で,初期治療により抗GBM 抗体が消失すれば再発がまれであることから,抗GBM 抗体が消失している限り維持療法は必要でないとの考えもある. 2001 年にHammersmith
Hospital から,抗GBM抗体型腎炎またはGoodpasture 症候群85 例の25 年にわたる長期経過が報告されている12).このうち71例は経口プレドニゾロン(PSL)〔1
mg/体重(kg)/日あるいは60
mg/日〕,CY(2~3
mg/kg/日,55 歳以上は適宜減量,2~3 カ月間)および血漿交換(50
 mg/kg/回,最大4
L/回,14 日間)を併用する寛解導

入療法が行われている.さらに寛解導入療法後は経口PSL を徐々に減量し,6~9 カ月で中止されている.本治療プロトコールにより副腎皮質ステロイド薬を中止しても1 年目以降の腎および個体生存率は大きく変化しないことが示されている.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法では,抗GBM 抗体の消失や血管炎症候の再燃がないことを確認しながら6~12 カ月間は副腎皮質ステロイド薬を継続し,それ以降は中止を検討するf,k).

文献検索文献はPubMed(キーワード:glucocorticoid, steroid,corticosteroid,GBM,ANCA—associated, vasculitis,SLE,lupus
nephritis,treatment, therapy,clinical
trial,meta—analysis)で,対象期間を指定せずに検索した.

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初期治療後の副腎皮質ステロイド薬投与は,治療反応性をみながら,治療開始6~18 カ月以降の時点で漸減することが推奨されている.維持療法における副腎皮質ステロイド薬の継続期間と再燃率に関しては,2010 年にANCA 関連血管炎を対象とした計13 のRCT ないしコホート研究のメタ解析が報告されている1).治療開始から12 カ月以内に副腎皮質ステロイド薬を漸減中止した群(n=517,うちMPA
 91 例17.6%)の再燃率が48%(95%CI,39—58)であったのに対して,12カ月後にPSL
5~7.5
mg/日または22 カ月後に5
mg まで漸減したうえで副腎皮質ステロイド薬を継続した群(n=288,MPA
133例46.2%)の再燃率は14%(95%CI,10—19)と有意に低かった. 18,22,27 カ月後副腎皮質ステロイド薬を終了した

群(n=190)の再燃率は29%(95%CI,16—42)とその中間であった.本メタ解析における12の研究では副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬を併用して寛解維持療法が行われている.単変量モデルにおいては,この免疫抑制薬を早期に中止した群で有意に再燃率が高かったが,多変量モデルでは有意差を認めなかった.これらの報告から,EULAR
recommendations では少なくとも18 カ月以上,BSR/BHPR
guidelinesでは少なくとも24 カ月以上の寛解維持療法の継続が推奨されている.表に2007 年BSR/BHPR ガイドラインで推奨されている副腎皮質ステロイド薬の減量プロトコールを示す.これは血清クレアチニン5.66
mg/dL 以下の全身型血管炎に対して,寛解導入

推奨グレードB  RPGN の初期治療後においては,可能な限り8 週間以内にプレドニゾロン換算20
 mg/日未満まで減量し,それ以降はプレドニゾロン換算で0.8
mg/月以下のペースで減量することを推奨する.

CQ 18 RPGN の初期治療後にステロイド薬はどのくらいのペースで減量すべきか?

わが国のANCA 型RPGN の初期治療においては,日和見感染症の合併症対策を加味し,可能な限り8 週間以内に副腎皮質ステロイド薬をプレドニゾロン(PSL)換算20
mg/日未満を目指すことが推奨されている.その一方で,近年では再燃率が増加しており,維持療法の重要性が示唆される.維持療法においては,プレドニゾロン換算で0.8
mg/月以下のペースで減量することを推奨する.

要 約

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

期PSL 1 mg/kg/日+シクロホスファミド(CY) (3カ月まで2 mg/kg/日)に続く寛解維持期の免疫抑制薬として,アザチオプリン(AZA) (3 カ月以降)の有効性を立証した臨床試験(CYCAZAREM)で用いられたPSL 減量プロトコールに基づいている2).しかしこのプロトコールは免疫抑制薬の併用が原則であり,副腎皮質ステロイド薬の単独治療による減量プロトコールを示すものではない.副腎皮質ステロイド薬の減量ペースに関しては, 2012 年にわが国のMPO—ANCA 型MPA 62 例を対象とした後ろ向きコホート研究の結果が報告されている3).維持療法中のPSL の減量速度が0.8 mg/月より速い群は,それより遅い群に比較し12.6 倍再燃しやすいことが示されている.その一方で,わが国の前向き臨床研究〔MPO—ANCA 関連血管炎に関する重症度別治療プロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床研究(JMAAV)〕において,治療内容と感染症との関連について検討されている4).感染群の副腎皮質ステロイド薬の総投与量は,非感染群に比して有意に多いことが示されている(p=0.03).また治療開始200 病日での副腎皮質ステロイド薬の投与量は非感染群10.2±3.4 mg/日に比して,感染群は13.4±5.8 mg/日と多かった(p=0.05).すなわち,感染症発症群においては,副腎皮質ステロイド薬の漸減速度が遅いか,維持量が高かった可能性があ

る.高齢者は治療抵抗性であることや,透析患者では再発が少なく,治療による感染などのリスクが高いことを考慮すると,高齢者や透析患者では副腎皮質ステロイド薬の投与期間を短くすることも検討すべきである以上のエビデンスやガイドラインを踏まえて,初期治療後の副腎皮質ステロイド薬の減量速度や維持量に留意することが推奨される.

文献検索文献はPubMed(キーワード:glucocorticoid, steroid,corticosteroid,GBM,ANCA—associated, vasculitis,treatment,therapy,clinical trial,meta— analysis)で,対象期間を指定せずに検索した.

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表 ‌免疫抑制薬併用時における副腎皮質ステロイド薬の減

量法治療開始からの期間(週) PSL(mg/kg/日)体重60 kg の場合

(mg/日)

0 1 60 1 0.75 45 2 0.5 30 3 0.4 25 4 0.4 25 6 0.33 20 8 0.25 15

PSL(mg/日)

12 15 15 16 12.5 12.5 6 カ月 10 10 12~15 カ月 7.5 7.5 15~18 カ月 5 5

(BSR and BHPR guidelines より引用)

1 ANCA 型RPGN

わが国のANCA型RPGNの初期治療においては,日和見感染症の合併症対策を加味し,可能な限り8週間以内に副腎皮質ステロイド薬をプレドニゾロン(PSL)換算20 mg/日未満を目指すことを推奨している.その一方で近年では血管炎の再燃率の有意な増加を認め,初期治療後の維持療法の重要性が示唆される.欧米ではRPGN を含めた全身性血管炎に対する寛解導入療法は,副腎皮質ステロイド薬にシクロホスファミド(CY)の併用が基本となっており,再燃率の軽減,腎機能予後および生命予後を改善することが報告されている.寛解へ導入された後は,再燃予防のための寛解維持療法を継続する.CY は副作用の観点から総投与量や投与期間が限られているため,寛解維持療法においてはCY 以外の免疫抑制薬において再燃予防効果が検討されてきた.以下に

ANCA 陽性RPGN の維持療法における各免疫抑制薬のエビデンスを示す. ▶A.‌アザチオプリン(AZA) 2003 年にJayne らは,ANCA 関連血管炎の寛解維持療法におけるAZA とCY とのランダム化比較試験(CYCAZAREM 試験)を報告した1).本試験は,血清クレアチニン値≦5.7 mg/dL のANCA 関連血管炎(GPA/WGおよびMPA)の患者を対象としている.少なくとも3 カ月間の副腎皮質ステロイド薬とCY による寛解導入療法の後に,CY(1.5 mg/kg/日)を継続投与する群とAZA(2 mg/kg/日)に切り替え投与する群とに無作為に割り付け,再燃率をエンドポイントとして検討した.再燃率は,AZA 群15.5%でありCY 群13.7%と差を認めなかった(p=0.65).また寛解維持療法中の重篤な有害事象の発生率も, AZA 群11%でありCY 群10%と差を認めなかった(p=0.94).本試験では,AZA はCY(1.5 mg/kg/日)

推奨グレードB  ANCA 型RPGN の維持療法において免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する.このためANCA 型RPGN の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードA  免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法において免疫抑制薬は,腎機能予後および生命予後を改善する.このため免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を推奨する.推奨グレードC1 抗GBM 抗体型RPGN の維持療法において,治療開始6 カ月程度の免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善する可能性がある.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法として,副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用を考慮する.

CQ 19 RPGN の維持療法として免疫抑制薬は腎機能予後および生命予後を改善するか?

RPGN の維持療法は,再燃予防および日和見感染の合併症対策を加味して行う必要がある.再燃および日和見感染症は予後に深く関与するため,副腎皮質ステロイド薬の投与期間や投与量に加えて,併用する免疫抑制薬を検討する必要がある.ANCA 型RPGN ではアザチオプリン(AZA)やミゾリビン(MZR) (保険適用外)などの,免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)ではミコフェノール酸モフェチル(MMF) (保険適用外)やアザチオプリン(AZA)の有用性が報告されている.

要 約

解説

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

と同等の再発予防効果が示されている.これらのエビデンスを基にEULAR recommendations ではAZA(2 mg/kg/日)をCY よりも安全で再発予防効果は同等として,寛解維持療法として推奨している. ▶B.‌ミゾリビン(MZR) (治療抵抗性ネフローゼ症

候群およびループス腎炎以外は保険適用外) AZA に加え,わが国における維持療法中の免疫抑制薬としてMZR の使用頻度が増加傾向にある. MZR は腎機能低下時の蓄積の問題があり,投与間隔や投与量の調節に血中濃度モニタリングなどを行うことが勧められる2).現在,国内でMZR 使用の有無による血清ANCA 値再上昇,再燃率への効果の検討が開始されている(MPO—ANCA 関連血管炎の寛解維持療法におけるMZR の有効性・安全性および血中濃度の関連性に関する多施設共同研究, UMIN000000708,登録日2007 年5 月6 日). ▶C.‌メトトレキサート(MTX) (保険適用外) 1999 年および2003 年にLangford らが,GPA/WGの寛解維持療法におけるMTX の有効性を報告している(非比較試験)3,4).血清クレアチニン1.5 mg/dL未満のGPA/WG を対象として,副腎皮質ステロイド薬およびCY による寛解導入後に経口MTX(0.3 mg/kg/週あるいは15 mg/週で開始し,その後週2.5 mg ずつ増量)に切り替えて寛解維持療法が行われている.2003 年の報告では,平均32 カ月の観察期間中に52%が再燃したが,そのなかで重症再燃は認めなかったことが報告されている3).これらのエビデンスを基にEULAR recommendations は,MTXを寛解維持療法に使用する免疫抑制薬として推奨している.なお,GPA/WG に比してMPA に対するMTX の寛解維持療法のエビデンスは乏しい.また,進行性の腎障害を呈するRPGN 例で高度の腎機能障害を有する例(Ccr<30 mL/分)においては,MTX が使用不可である. ▶D.‌ミコフェノール酸モフェチル(MMF) (保険適

用外) 2010 年にHiemstra らは,ANCA 関連血管炎の寛解維持療法におけるAZA とMMF のランダム化比較試験(IMPROVE試験)を報告した5).本試験では,副腎皮質ステロイド薬およびCY による寛解維持療法後に,AZA 群(開始量2 mg/kg/日)またはMMF

群(開始量2,000 mg/日)に無作為に割り付けられ,平均39 カ月間の観察期間で再燃率および有害事象の発生率を検討した.再燃率は,AZA 群47.5%に比較してMMF 群55.2%と高く,そのハザード比は1.69(95%CI,1.06—2.70;p=0.03)であった.重篤な有害事象の発生には群間の差はみられなかった.副次的評価項目である血管炎障害スコア(VDI), eGFR および蛋白尿についても群間の差はみられなかった.このためANCA 関連血管炎における寛解維持療法において,MMF はAZA に比較して有用性が小さいと考えられる.上記に示す治療ガイドラインはランダム化比較対照試験(RCT)を中心としたデータに基づいて作成されているため対象症例は80歳未満である.また多くの研究でPR3—ANCA 陽性症例,GPA/WG 症例の割合が多い.わが国では疾患比率としてGPA/WGよりもMPA が圧倒的に多く,また80 歳以上の高齢者での発症がまれではないこともあり,これらのガイドラインのわが国の患者への適用については慎重な配慮を要する.

2 免疫複合体型RPGN(ループス腎炎)

欧米では,病理所見にて半月体形成や壊死性病変を伴い臨床的にRPGN を呈するループス腎炎においては,副腎皮質ステロイド薬に免疫抑制薬〔CYあるいはMMF(わが国では保険適用外)〕を併用した初期治療が推奨されているe,f).さらに維持療法についても低用量の副腎皮質ステロイド薬に加えて免疫抑制薬の併用により,再燃率の軽減,腎機能予後および生命予後を改善することが報告されている.従来から使用されていたCY は副作用の観点から総投与量や投与期間が限られているため,寛解維持療法においてはMMF およびAZA にて再燃予防効果が検討されてきた.2010 年に欧州のMAINTAIN Nephritis Trial Group から,WHO 分類III型,IV型および増殖性変化を伴うV型(Vc,Vd)と病理診断され,副腎皮質ステロイド薬とIVCY で寛解導入された105 例を対象としたランダム化比較試験が報告されている6).本試験では,AZA(2 mg/kg/日)とMMF(2 g/日)の投与群に割り付け,48 カ月の観察期間で再燃の発生率を検討している.AZA 群およ

びMMF 群の再燃率はおのおの25%,19%であり,両群で差を認めなかった.さらに副次的評価項目である治療開始後3 年目の尿蛋白量,血清Cr 値,血清アルブミン値,血清C3 値やSLE の活動性も両群で差を認めなかった.有害事象の発生率では,AZA群で白血球減少の頻度が高いことが示されている.さらに2011 年にALMS group から,WHO 分類III型,IV型およびV型と病理診断され寛解導入された227 例を対象としたランダム化比較試験が報告されている7).本試験では,AZA(2 mg/kg/日)とMMF(2 g/日)の投与群に割り付け,36 カ月の観察期間で死亡,末期腎不全,血清Cr の倍加,再燃およびこれらに伴う免疫抑制薬の追加で定義されるtreatment failure の発生率を検討した.MMF 群およびAZA 群のtreatment failure 率はおのおの16.4%,32.4%であり,MMF 群におけるハザード比は0.44(95%CI,0.25—0.77)と低値であった(p= 0.003).重篤な有害事象の発生率は,両群で差を認めなかった.以上のエビデンスから,低用量副腎皮質ステロイド薬に加えてACR guidelinee)ではMMF(わが国では保険適用外)あるいはAZA による寛解維持療法を,EULAR/ERA—EDTA recommendationsf)ではMMF(わが国では保険適用外)による寛解維持療法を推奨している.

3 抗GBM 抗体型RPGN

現時点で抗GBM 型RPGN に対する初期(抗GBM抗体消失)後の維持療法のエビデンスはきわめて乏しいのが現状である.抗GBM 抗体の産生が6~9 カ月で自然消失することから,毒性の低い免疫抑制薬(AZA など)の使用を6~9 カ月以上継続することが多い.一方で,初期治療により抗GBM 抗体が消失すれば再発がまれであることから,抗GBM 抗体が消失している限り維持療法は必要でないとの考えもある. 2001 年にHammersmith Hospital から,抗GBM抗体型腎炎またはGoodpasture 症候群85 例の25 年にわたる長期予後が報告されている8).このうち71例は経口PSL〔1 mg/体重(kg)/日あるいは60 mg/日〕,CY(2~3 mg/kg/日,55 歳以上は適宜減量, 2~3 カ月間)および血漿交換(50 mg/kg/回,最大4 L/回,14 日間)を併用する寛解導入療法が行われて

いる.さらに寛解後は経口PSL を徐々に減量し, 6~9 カ月で中止されている.このうち19 例では,維持療法でAZA(1~2 mg/kg/日)が併用されている.本治療プロトコールにより副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬を中止しても1 年目以降の腎および個体生存率は大きく変化しないことが示されている.このため抗GBM 抗体型RPGN の維持療法では,抗GBM 抗体の消失や血管炎症候の再燃がないことを確認しながら6~12 カ月間は副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬を継続し,それ以降は中止を検討するd,g).

文献検索文献はPubMed(キーワード:GBM,ANCA, renal vasculitis,SLE,lupus nephritis,immunosuppressive therapy,immunosuppressive treatment, clinical trial,meta—analysis)で対象期間を指定せずに検索した.

参考にした二次資料a. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology(Oxford) 2007;46:1615—6. b. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. c. Pauci—immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(Suppl);2:233—9. d. 急速進行性糸球体腎炎診療指針作成合同委員会.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509— 55. e. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology Guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64:797—808. f. Lupus nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(Suppl);2:221—32. g. Anti—glomerular basement membrane antibody glomerulo-

nephritis in KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012(Suppl);2:240—2.

引用文献1. Jayne D, et al. N Engl J Med 2003;349:36—44.(レベル2) 2. Hirayama K, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:57—63.(レベル5) 3. Langford CA, et al. Arthritis Rheum 1999;42:2666—73.(レ

ベル4)

IV

2 診 断 ・ 治 療 に 関 す る C Q

4. Langford CA, et al. Am J Med 2003;114:463—9.(レベル4) 5. Hiemstra TF, et al. JAMA 2010;304:2381—8.(レベル2) 6. Houssiau FA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:2083—9.(レベ

ル2) 7 Dooley MA, et al. N Engl J Med 2011;365:1886—95.(レベ

ル2) 8. Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001;134:1033—42.(レベル

4)

ST 合剤は,RPGN の治療薬である副腎皮質ステロイド薬・免疫抑制薬によって生じる免疫抑制状態に対して,PCP への予防を目的として使用される.他方GPA では寛解維持療法として適用されることがある.ここではST 合剤に関して,PCP 予防と原疾患の治療薬としてのおのおのの有効性を紹介し,生命予後および腎予後との関連に関して解説する.

1 ニューモシスチス肺炎(PCP)の予防投与

血管炎治療におけるPCP の発症率について,国内では2 年の観察期間で4.0%(発症例はいずれもST合剤非投与)1),18 カ月の観察期間でST 合剤非投与17.6%,ST 合剤投与0%2),海外では中央観察期間7年で1%3),GPA 発症1 年以内に3.3%,3~14 年で2.8%4),パルスCY 群30.6±16.7 カ月の観察期間で

11.1%,経口CY 群24.9±18.8 カ月の観察期間で30.4%5)であったと報告されており,その発症率に影響する因子として副腎皮質ステロイド薬やCY 投与量が関連する可能性がある.PCP 発症後の死亡率は9~60%2~4)と報告されている.非HIV 感染の免疫不全患者に対するPCP 予防の有効性についてのシステマティックレビューとメタ解析では,ST 合剤予防投与によりPCP 発症率は91%減少し,PCP関連死亡率が有意に低下することが示されている6).国内では,2011 年に発行された「急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版」a)や「ANCA 関連血管炎の診療ガイドライン」b)において,PCP 予防のためのST 合剤予防投与の徹底が推奨されている.世界的にBSR/BHPRc)とEULARd)のいずれにおいてもST 合剤の使用が推奨されており,ST 合剤にアレルギーがある場合にはペンタミジン吸入300 mg 1カ月1 回が推奨されているb).ST 合剤投与方法につ

推奨グレードA  ST 合剤(スルファメトキサゾール・トリメトプリム)はRPGN の生命予後を改善する.このためRPGN に対して免疫抑制療法を行う場合にはST 合剤の併用を推奨する.推奨グレードなし ST 合剤の腎予後への効果は明らかではない.

CQ 20 ST 合剤はRPGN の腎予後および生命予後を改善するか?

血管炎治療におけるニューモシスチス肺炎(PCP)の発症率について,国内ではST 合剤非投与の場合4.0%,17.6%,海外では1%,6%,20%であったと報告されており,その発症率に影響する因子として副腎皮質ステロイド薬やシクロホスファミド(CY)投与量が関連する可能性がある.PCP 発症後の死亡率は9~60%と報告されている.非HIV 感染の免疫不全患者に対するPCP 予防の有効性についてのシステマティックレビューとメタ解析では,ST 合剤予防投与によりPCP 発症率は91%減少し, PCP 関連死亡率が有意に低下することが示されている.

要 約

背景・目的

解説

いては,週3 回と連日投与法で発症率,薬剤中止を要する副作用発現率に有意差はなく,薬剤耐性も報告されていない6).具体的にはST 合剤1 日1~2 錠(顆粒の場合は1~2 g)を連日または週3 日経口投与するa,b).ST 合剤の使用期間に関するエビデンスはない. ST 合剤は国内において公知申請により,2012 年2 月1 日付けでPCP の治療および発症抑制として保険適用された.PCP の発症抑制としての対象は, PCP の発症リスクを有する患者(免疫抑制薬が投与されている患者,免疫抑制状態の患者,PCP の既往歴がある患者等)と記されている.

2 GPA の寛解維持療法

ST 合剤は,ANCA 関連血管炎のなかでGPA の寛解維持療法として適用されることがある.1996 年にStegeman らはGPA に対するST 合剤の投与が,鼻および上気道病変の再燃を予防することを報告した7).しかし同報告では腎病変や肺病変の再燃率はST 合剤投与群とプラセボ群で有意差がなかった7). ST 合剤により再燃率が減少する機序は明らかではないが,鼻腔の黄色ブドウ球菌保菌がGPA の再燃リスク増加と関連していることがいくつかの研究により示されており,1 つの仮説として,ST 合剤による黄色ブドウ球菌の気道定着率低下が考えられている7).KDIGO の糸球体腎炎ガイドラインpauci— immune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis の章では,上気道病変がある患者に対して,寛解維持の補助療法としてST 合剤を提案しているe).MPA およびそのほかの病型のRPGN に関して,ST 合剤の寛解維持療法としての有用性は検証されていない.以上よりRPGN の腎予後とST 合剤との関連は明らかではない.

3 ST 合剤の血清クレアチニンへの影響と副作

用の頻度ST 合剤のtrimethoprim はクレアチニンの尿細管分泌を抑制するので,GFR の変化とは独立して血清クレアチニンが上昇することがある8).ST 合剤の毒

性は,薬剤中のスルホンアミド部分によるものであり,副作用の発現頻度について,非HIV 患者に対する予防投与では3.1%6)と報告されている.電解質異常として高カリウム血症,低ナトリウム血症をきたすことがある.

検索式検索はPubMed(キーワード:trimethoprim—sulfamethoxazole or co—trimoxazole or pneumocystis and ANCA or antineutrophil cytoplasmic or RPGN or microscopic polyangiitis or Wegener)で行った.

参考にした二次資料a. 松尾清一,他.急速進行性腎炎症候群の診療指針第2 版.日腎会誌2011;53:509—55. b. 尾崎承一,他.槇野博史,他編.ANCA 関連血管炎の診療ガイドライン.厚生労働省難治性疾患克服事業,2011. c. Lapraik C, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007;46:1615—6. d. Mukhtyar C, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310—7. e. KIDIGO Clinical Practice Guideline. Kidney Int 2012;Suppl

2:233—42.

参考文献

1 Itabashi M, et al. Nephron Clin Pract 2010;115:c21—c27.(レ

ベル4) 2. Ozaki S, et al. Mod Rheumatol 2012;22:394—404.(レベル3) 3. Reinhold—Keller E, et al. Arthritis Rheum 2000;43:1021— 32.(レベル4) 4. Ognibene FP, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: 795—9.(レベル4) 5. Guillevin L, et al. Arthritis Rheum 1997;40:2187—98.(レベル2) 6. Green H, et al. Mayo Clin Proc 2007;82:1052—9.(レベル1) 7. Stegeman CA, et al. N Engl J Med 1996;4;335:16—20.(レベル2) 8. Delanaye P, et al. Nephron Clin Pract 2011;119:c187—

93.(レベル5)