P K D

エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン2014

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究」

研究代表者松尾 清一名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学

診療ガイドライン作成分科会

研究分担者木村健二郎聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科

エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン2014 作成分科会

委員長堀江 重郎順天堂大学大学院医学研究科泌尿器外科委員望月 俊雄東京女子医科大学腎臓内科

武藤  智帝京大学泌尿器科花岡 一成東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科福嶋 義光信州大学医学部遺伝医学・予防医学講座成田 一衛新潟大学医歯学系腎・膠原病内科奴田原紀久雄 杏林大学泌尿器科土谷  健東京女子医科大学腎臓内科鶴屋 和彦九州大学大学院包括的腎不全治療学香村 衡一千葉東病院泌尿器科西尾 妙織北海道大学大学院医学研究科内科学講座免疫・代謝内科学分野諏訪部達也虎の門病院分院腎センター乳原 善文虎の門病院分院腎センター石村 栄治大阪市立大学大学院医学研究科腎臓病態内科学中西 浩一和歌山県立医科大学小児科

作成協力者古川 恵一聖路加国際病院内科感染症科

査読学会

日本泌尿器科学会,日本透析医学会,日本小児腎臓病学会,日本人類遺伝学会,日本脳神経外科学会,日本感染症学会,日本肝臓学会,日本IVR 学会,日本移植学会

査読者一覧

指定査読委員 長田 道夫筑波大学大学院人間総合科学研究科・医学医療系生命医学領域・腎血管病理学

此下 忠志福井大学病態制御医学・内科学(3)南学 正臣東京大学大学院医学系研究科腎臓内科学分野田邉 一成東京女子医科大学泌尿器科有村 義宏杏林大学第一内科(腎臓・リウマチ膠原病内科)吉田 克法奈良県立医科大学附属病院・泌尿器科透析部浦  信行医療法人渓仁会札幌西円山病院

エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン2014 執筆者一覧

ii

小川 哲也東京女子医科大学東医療センター内科佐々木 成東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科・腎臓内科学冨田 公夫東名厚木病院慢性腎臓病研究所平川  亮原三信病院腎臓内科山田 俊輔福岡歯科大学総合医学講座内科学分野赤倉功一郎独立行政法人地域医療機能推進機構東京新宿メディカルセンター泌尿器科石川  勲浅ノ川総合病院腎臓内科上野 俊昭帝京大学脳神経外科中山 若樹北海道大学脳神経外科岩田健太郎神戸大学医学研究科微生物感染症学講座感染治療学分野高橋  聡札幌医科大学泌尿器科河田 哲也北海道社会保険病院腎臓内科森田  研北海道大学泌尿器科要  伸也杏林大学第一内科(腎臓・リウマチ膠原病内科)服部 元史東京女子医科大学腎臓小児科長谷 弘記東邦大学医療センター大橋病院・腎臓内科横山啓太郎東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科作原 祐介北海道大学病院放射線診断科三村 秀文川崎医科大学附属川崎病院放射線科田畑  勉蒼龍会井上病院平松  信岡山済生会総合病院腎臓病センター石田 英樹東京女子医大泌尿器科佐藤  滋秋田大学腎疾患先端医療センター香美 祥二徳島大学小児科幡谷 浩史東京都立小児総合医療センター腎臓内科

iii

iv本診療ガイドラインは,厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「進行性腎障害

に関する調査研究(松尾清一班)」(平成23~25 年度)の一環として作成された.これに先立つ研究班(平成20~22 年度)では,IgA 腎症,ネフローゼ症候群,急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の4 疾患について,エビデンスを考慮しつつ専門医のコンセンサスに基づいた診療指針を作成した.これに対して今回は,腎臓専門医に標準的医療を伝え診療を支援するため,ガイドライン作成基準に則って,エビデンスに基づく診療ガイドラインを作成することになった.一方,日本腎臓学会では,2009 年にCKD 全般を対象として「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2009」を刊行し,2013 年の改訂版刊行を目指して改訂作業に入っていた.そこで,「CKD 診療ガイドライン」のなかのIgA 腎症,ネフローゼ症候群,急速進行性腎炎症候群および多発性囊胞腎の4 疾患と,厚生労働省研究班の4 疾患の担当者を共通にして整合性を図ることにした.研究班のガイドラインでは,疾患概念・定義(病因・病態生理),診断,疫学・予後,治療という共通の章立てにした.治療に関してはCQ(Clinical Question)方式を採用した.また,できる限り治療のアルゴリズムを提示するように努めた.CQ に対する回答(ステートメント)には推奨グレードをつけたが,その詳細は前文に記載されている通りである.以上述べてきたように,厚生労働省研究班の今回のガイドラインは,初の試みとして日本腎臓学会の「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2013」と整合性を維持して作成し,治療に関してはエビデンスを厳密に評価してステートメントを記載した.しかし,治療以外の部分はテキスト形式で書かれており,日本腎臓学会の「CKD 診療ガイドライン」におけるそれぞれの疾患の章よりも詳細な記載となっている.その結果,本ガイドラインは,それぞれの疾患の現時点での日本および世界の標準レベルを示すことになった.本ガイドラインは腎臓専門医のために作成されたが,これらの疾患を診療する機会のあるすべての医師の診療レベル向上にも役立つと思われる.本ガイドラインが日常診療に活用されることにより,患者の予後が改善されることを願うものである.

2014 年10 月

厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班

研究代表者 松尾清一

診療ガイドライン作成分科会

研究分担者 木村健二郎

はじめに

v

前文viii CQ とステートメント・推奨グレードのまとめxii ADPKD:疾患概念・定義(病因・病態生理) 1 I

疾患概念・定義1

1)体細胞変異(ツーヒット) 1 2)発症年齢1 3)同一家系内での臨床症状の違い1

ADPKD:診断3 II

1 アルゴリズム3 2 診断基準5 3 海外の診断基準との比較7 4 必要な検査9 5 画像診断11

1)画像検査の評価11 2)超音波断層法11 3)CT, MRI 11 4)そのほかの画像診断12 5)ADPKD 確定診断後の画像検査13 6)スクリーニングとしての画像診断13 6 鑑別診断15 7 遺伝子診断(遺伝子スクリーニングも含めて) 18 8 小児ならびに若年者での画像診断21 9 初発症状22

1)急性の疼痛22 2)慢性疼痛22 3)肉眼的血尿23 10 腎症状24

1)自覚症状24 2)尿異常24 3)腎機能障害25 4)腎機能障害と腎容積の関連25

ADPKD:疫学・予後26 III

有病率・罹患率・腎予後・生命予後26 ADPKD:治療29 IV

1 進行を抑制する治療29

1)降圧療法29

目 次

vi CQ 1 降圧療法は高血圧を伴うADPKD の腎機能障害進行を抑制する手段として推奨されるか? 29

2)飲水の励行31 CQ 2 飲水はADPKD の腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか? 31 3)たんぱく質制限食33 CQ 3 たんぱく質制限食はADPKD の腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか? 33 4)トルバプタン34 CQ 4 ADPKD の治療にトルバプタンは推奨されるか? 34 5)腎囊胞穿刺吸引療法36 CQ 5 腎囊胞穿刺吸引療法はADPKD に推奨されるか? 36 2 合併症とその対策39

1)脳動脈瘤39 CQ 6 ADPKD に対する脳動脈瘤スクリーニングは推奨されるか? 39 CQ 7 スクリーニングでみつかった脳動脈瘤に対して治療は推奨されるか? 41 2)囊胞感染43 CQ 8 ニューキノロン系抗菌薬はADPKD の囊胞感染治療に推奨されるか? 43 3)囊胞出血/ 血尿45 CQ 9 トラネキサム酸はADPKD の囊胞出血に対して推奨されるか? 45 4)尿路結石46 CQ 10 薬物療法はADPKD の尿路結石予防のために推奨されるか? 46 5)心臓合併症(心臓弁膜症を含む) 48 CQ 11 心臓弁膜症スクリーニングはADPKD の生命予後改善のために推奨されるか? 48 6)合併症に対する特殊治療50 CQ 12 腎動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の腎容積縮小のために推奨されるか? 50 CQ 13 肝動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の肝容積縮小のために推奨されるか? 52 3 末期腎不全に対する治療54

1)腹膜透析54 CQ 14 腹膜透析はADPKD に対して推奨されるか? 54 2)腎移植56 CQ 15 両腎あるいは片腎の摘除術はADPKD の腎移植時に推奨されるか? 56

ARPKD:疾患概念・定義(病因・病態生理) 58 V

疾患概念・定義(病因・病態生理) 58

ARPKD:診断60 VI

1 診断(症候学・症状・検査所見) 60 2 出生前診断63

ARPKD:疫学・予後64 VII

疫学・予後(発生率・有病率・治療成績) 64

ARPKD:治療66 VIII

治療に関するCQ 66

vii

CQ 16 腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨されるか? 66 CQ 17 腎肝単独あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨されるか? 67 CQ 18 降圧療法はARPKD の生命予後改善のために推奨されるか? 68

索 引70

1 本ガイドライン作成の背景

常染色体優性多発性囊胞腎(ADPKD)は最も多い遺伝性腎疾患であり,60 歳までに約半数が末期腎不全に至る.両側腎臓に多数の囊胞が進行性に発生・増大し,さらに高血圧や,肝囊胞,脳動脈瘤などを合併する,末期腎不全に至る前でも囊胞感染や脳動脈瘤破裂など致死的な合併症を呈することがあり,その早期診断と対策の重要性が喫緊の課題として認識されている.常染色体劣性多発性囊胞腎(ARPKD)の頻度は出生10,000~40,000 人に1 例と推測され,新生児期に症候を示す.現在では,生後早期の適切な管理と末期腎不全治療の進歩により,重症肺低形成を伴う新生児以外は長期生存が可能になっている.わが国では「多発性囊胞腎診療指針」が厚生労働省特定疾患対策研究事業進行性腎障害調査研究班より1995 年に公表され,次いで2002 年にその一部が修正された「常染色体優性多発性囊胞腎診療ガイドライン(第2 版)」が提示された.いずれもADPKDに対する日常診療のわが国の指針となってきた.しかしその後囊胞腎について多くの知見が得られたことから,2010 年に一般医およびコメディカルスタッフを対象とした「多発性囊胞腎診療指針」を作成した.このような背景をもって,「エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン2014」は腎臓専門医を対象とし,より専門的な診療における疑問に答えるために作成された.

2 本ガイドライン作成の目的と,想定利用者お

よび社会的意義「エビデンスに基づく多発性囊胞腎(PKD)診療ガイドライン2014」は,腎臓専門医がADPKD およびARPKD を日常診療でどのように診療すればよいか示したガイドラインである.本ガイドラインはPKD の診断・定義,疫学,検査について記述式で網

羅的に記載した.さらに治療については,腎臓専門医が日常診療で行っていくうえでの疑問(CQ:clinical question)に回答する形式で作られている.それぞれの回答はステートメントで示されており,エビデンスレベルに基づいた推奨グレードが明記されている.腎臓専門医の日常の疑問にできるだけ具体的に回答し,標準的医療を伝えることにより臨床決断を支援することを目的としている.また,一般医にとっては本書と「多発性囊胞腎診療指針」を併用することで,囊胞腎に対する理解がさらに深まり,専門医との連携がより円滑になることが期待される.さらに患者にとっては,疾患に対する理解が深まり,現在の治療についての疑問点を容易に解決する際の参考になることも想定される.文献や海外の学会は多くの断片的な情報を与えてくれるが,それを統合し,わが国の医療レベルおよび環境に適した,個々の症例にとって最適な医療を提供することが専門医には求められる.当然そこには,経験豊富な専門家の見識や経験も加味されるべきであり,本ガイドラインでは単にエビデンスを伝えるだけではなく,可能な限り現実的な標準的な考え方が読者に対して伝わるようにステートメントを作成した.しかし,個々の症例に対して本ガイドラインをどのように適応するかは,各専門医にその判断が要求される.患者は決して画一的で硬直した診療を望んではいない.本ガイドラインも決して個々の診療行為を限定することを目的とするものではなく,柔軟な発想と理解で行う専門医療の助けとなることを期待したい.また,本ガイドラインは医事紛争や医療訴訟における判断基準を示すものではないことも明記しておく.

viii前 文

3 本ガイドラインが対象とする患者

すべての多発性囊胞腎を対象とした.ADPKD は第1~4 章,ARPKD は第5~8 章に記載した.それぞれ疾患概念・定義(第1 章と第5 章),診断(第2 章と第6 章),疫学(第3 章と第7 章),治療(第4 章と第8 章)に分けて記載している.特にいずれの章も,性別,年齢にかかわらず参考にしていただきたい.ただし,妊娠に関する事項は原則として記載していない.

4 作成手順

本ガイドラインは,厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究(松尾清一班長)」における4 疾患(IgA 腎症,ネフローゼ症候群,RPGN,多発性囊胞腎)のガイドラインと同時に作成されたため,章立てについては共通化されている.多発性囊胞腎は遺伝性疾患であるため「日本人類遺伝学会」を代表して信州大学 福嶋義光教授に作成委員に加わっていただいた.また,囊胞感染については聖路加国際病院内科感染症科 古川恵一先生にご協力をいただいた.この場を借りてお二人の先生に心よりお礼申しあげたい.実際の臨床において各委員のもつ疑問点から17個のCQ を作成した.本ガイドラインは,多発性囊胞腎分科会の先生方の献身的な努力により完成した.ここに改めて,その尽力に謝意を表する(別掲;エビデンスに基づく多発性囊胞腎診療ガイドライン2014 作成委員会).

5 本ガイドラインの構成

本ガイドラインの特徴は,厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究(松尾清一班長)」における4 疾患(IgA腎症,ネフローゼ症候群,RPGN,多発性囊胞腎)で形式および構成を統一したことである.上述したように前半(第1~4 章)はADPKD,後半(第5~8 章)はARPKD を記載した.本書に付属するCD—ROM に収めた構造化抄録は,文献番号,文献タイトル,日本語タイトル,エビデンスレベル,著者名,雑誌名・出版年・頁,目的,研究デザイン,研究施設・組織,対象患者,介入・曝露因子(観察研究の場合曝露因子(例えば血圧やHb,リン酸など)を記載),主要評価項目,結果,結論などの項目で統一して作成した.

6 エビデンスレベルの評価と,それに基づくス

テートメントの推奨グレードのつけ方エビデンスを主に研究デザインで分類し,水準の高いものから順にレベル1~6に分類した.このレベルは必ずしも厳密な科学的水準を示すものではなく,判断の際の目安としていただきたい.このエビデンスレベルは,本文の参考文献とCD—ROM に収録している構造化抄録に記載されている.【エビデンスレベル】レベル1:システマティックレビュー/メタ解析レベル2:1 つ以上のランダム化比較試験(RCT)レベル3:非ランダム化比較試験レベル4:
分析疫学的研究(コホート研究や症例対

照研究)
 (対照がない)単群の介入試験

レベル5:
記述研究(症例報告やケース・シリー

ズ)

レベル6:
患者データに基づかない,専門委員会

や専門家個人の意見

ただし,メタ解析/システマティックレビューは,基になった研究デザインによりエビデンス・レベルを決定した.基になる研究デザインが混在している場合には,最も低いものに合わせるということをコンセンサスとした(例:コホート研究のメタ解析はレベル4,RCT とコホート研究の混在したメタ解析でもレベル4 とする).さらに,RCT のサブ解析やpost
hoc 解析は,すべてエビデンスレベル4 にするということもコンセンサスとした.したがって,RCT の主要評価項目で明らかになっている事柄のエビデンスレベルは2 となるが,そのRCT のサブ解析やpost
hoc 解析で明らかになった事柄のエビデンスレベルは4 とした.ある治療に関するステートメントを記載するときには,そのステートメントの根拠となったエビデンスのレベルを考慮して,推奨グレードを以下のようにつけた.【推奨グレード】推奨グレードA:
強い科学的根拠があり,行うよ

う強く勧められる.

推奨グレードB:
科学的根拠があり,行うよう勧

ix

められる.

推奨グレードC1: 科学的根拠はない(あるいは,

弱い)が,行うよう勧められる.

推奨グレードC2: 科学的根拠がなく(あるいは,

弱く),行わないよう勧められる.

推奨グレードD: 無効性あるいは害を示す科学的

根拠があり,行わないよう勧められる.

どの推奨グレードにするかはサブグループ内でディスカッションしてinformal consensus 方式で決定し,その判断理由を記載した.原則としてわが国における標準的な治療を推奨することとしたが,必ずしも保険適用の有無にはこだわらなかった.ここで,ステートメントとしては,[推奨グレード:A, B,C1]の場合は「推奨する」,[推奨グレード:C2, D]の場合は「推奨しない」となる.ただしC1 については,推奨する~考慮してもよい~検討してもよいと幅のある回答をしている.また,[推奨グレード:C1(あるいはC2)]の場合には,原則として【解説】に,C1(あるいはC2)とした理由やその意思決定過程を記載した.また,可能な場合,「どのようなサブグループに推奨するか」あるいは「どのようなサブグループに推奨しないか」なども記載した.推奨グレードの決定は,利得と害/副作用/リスクの間のトレードオフ・バランスを考慮して,サブグループにおける合議で行った.しかし,査読意見やパブリック・コメントで異なる意見が出た場合には,サブグループ内あるいは作成委員のメーリングリストで意見交換し再検討した.

7 本ガイドライン作成上の問題点

(1)エビデンスが少ない多発性囊胞腎に関するエビデンスは少ない.世界的にみても大規模臨床研究が少なく,米国,欧州でわずかに行われている程度である.多くのCQ において推奨の根拠となり得るエビデンスは乏しかった.特にわが国からのエビデンスはほとんどなく,欧米での臨床研究の成果がそのままわが国にあてはまるかどうかは慎重な判断を要する.本ガイドライン作成にあたっては,わが国の臨床レベルや臨床環境と大きく乖離しないよう配慮した. (2)医療経済上の問題

診療ガイドラインでは,推奨の適用に伴う医療資源の問題が十分に考慮されるべきである.しかし,本ガイドラインでは医療経済上の問題の検討は行っていない.したがって,本ガイドライン作成や推奨度決定過程には医療経済上の問題は影響を与えていない.次回の改訂時には,burden of disease や医療経済にかかわる情報を考慮して診療ガイドラインを作成する必要がある. (3)患者の意見を反映させたガイドライン診療ガイドラインの作成の段階では,患者の意見を反映させるべきである.しかし,本ガイドラインの作成段階では,患者の意見をとり入れる仕組みを構築することができなかった.ADPKD に関しては複数の患者団体があるため,すべての意見を参考にすることは現状ではかなり難しい.次回改訂の際には,患者の意見を反映するシステム構築が望まれる.さらに,患者向けの「ガイドライン」作りも考慮する必要がある.

8 資金源と利益相反

本ガイドライン作成のための資金はすべて厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究(松尾清一班長)」が負担した.この資金は,会合のための交通費,会場費,弁当代,茶菓代に使用された.本ガイドラインの作成委員(別掲;作成委員一覧)には全く報酬は支払われていない.作成にかかわったメンバー全員(査読委員も含む)から厚生労働省の規定に則った利益相反に関する申告書を提出してもらい,本研究班事務局で管理している.利益相反の存在がガイドラインの内容へ影響を及ぼすことがないように,1 つの章について複数の査読委員や関連学会から意見をいただいた.さらに,日本腎臓学会会員に公開しその意見(パブリック・コメント)を参考にして推敵を進めた.

9 今後の予定

(1)本ガイドラインの広報本ガイドラインを日本腎臓学会和文誌に掲載し,同時に書籍として刊行(東京医学社)する.また,日本腎臓学会ホームページでも公開する.英訳の簡略版も作成し,日本腎臓学会英文誌(Clinical and

x

Experimental Nephrology:CEN)に掲載する予定である.また,日本医療機能評価機構のMinds でのWeb 公開も行う予定である.また,実地医家や医師以外の医療者に囊胞腎診療のあり方を広く啓発するために,本ガイドラインの情報発信を,講演会などを通して行っていく予定である. (2)今後必要となる臨床研究のテーマの策定推奨グレードC1 のステートメントからresearch questions を導き,今後,CKD 診療領域で必要となる研究テーマを策定する予定である.これは,厚生

労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「進行性腎障害に関する調査研究(松尾清一班長)多発性囊胞腎分科会」で検討される予定である. (3)改訂の予定現在囊胞腎に関するエビデンスが急速に集積されているので,3~5 年後の改訂が必要である.改訂にあたっては,本ガイドラインでは実現できなかった患者の視点と医療経済情報に配慮した内容を記載することを検討する.

xi

進行を抑制する治療

推奨グレードC1  降圧療法が高血圧を伴うADPKDの腎機能障害進行を抑制する可能性があり推奨する. CQ 1降圧療法は高血圧を伴うADPKD の腎機能障害進行を抑制する手段として推奨されるか?

推奨グレードC1  積極的な飲水による腎機能障害進行抑制効果は明らかではないが,飲水によりバソプレシン分泌を抑え,結果として囊胞形成・進展を抑制することが期待されるため,2.5~4 L の飲水を推奨する.

CQ 2飲水はADPKD の腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか?

推奨グレードC1  ADPKD に対するたんぱく質制限食の腎機能障害進行抑制効果についてはエビデンスが不十分で明らかではないが,考慮してもよい.

CQ 3たんぱく質制限食はADPKD の腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか?

推奨グレードB  トルバプタンは,Cock‒Croft 換算式によるクレアチニンクリアランス60 mL/分以上かつ両腎容積750 mL 以上のADPKD において,腎容積の増加と腎機能低下を抑制する効果が示されており,その使用を推奨する.しかし,クレアチニンクリアランス60 mL/分未満あるいは両腎容積750 mL 未満の成人,および小児についての有効性と安全性は確立されていない.

CQ 4 ADPKD の治療にトルバプタンは推奨されるか?

推奨グレードC1  ADPKD の進行を抑制する治療法にはならないが,疼痛,腹部圧迫など症候の原因となっている場合の治療法の1 つとして,腎囊胞穿刺吸引療法が考慮される.また,囊胞感染における診断やドレナージ,悪性腫瘍の合併が疑われる場合の診断には,腎囊胞穿刺吸引療法を考慮してもよい.

CQ 5腎囊胞穿刺吸引療法はADPKD に推奨されるか?

合併症とその対策

推奨グレードB  ADPKD では脳動脈瘤の罹病率が高く,破裂した場合には生命予後に大きく影響するため,脳動脈瘤のスクリーニングを推奨する.

CQ 6 ADPKD に対する脳動脈瘤スクリーニングは推奨されるか?

推奨グレードC1  脳動脈瘤の治療法は,脳動脈瘤の部位,形態,大きさ,全身状態,年齢,既往歴等を総合的に検討し決定される.治療を行うか行わないか,治療法の選択については脳神経外科専門医との相談を推奨する.

CQ 7スクリーニングでみつかった脳動脈瘤に対して治療は推奨されるか?

CQ とステートメント・推奨グレードのまとめ

IVADPKD:治療

1

2

xii

推奨グレードC1  ニューキノロン系抗菌薬はADPKD の囊胞感染治療に有効である可能性があり,推奨する.

CQ 8ニューキノロン系抗菌薬はADPKD の囊胞感染治療に推奨されるか?

推奨グレードC1  トラネキサム酸は保存的治療で改善が認められない場合には考慮してもよい. CQ 9トラネキサム酸はADPKD の囊胞出血に対して推奨されるか?

推奨グレードC1  尿路結石の予防効果を検討した研究はないため,推奨できる再発予防の薬物療法はない.しかし一般的な代謝障害による尿路結石の再発予防法に準じた薬物療法を考慮してもよい.

CQ 10薬物療法はADPKD の尿路結石予防のために推奨されるか?

推奨グレードC1  心臓弁膜症スクリーニングによりADPKD の生命予後は改善され得るが,その可能性は中等度以上の症例に限定される.心雑音が聴取できた場合には,重症度評価のための心臓超音波検査を行うことを推奨する.

CQ 11心臓弁膜症スクリーニングはADPKD の生命予後改善のために推奨されるか?

推奨グレードC1  腎動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の腎容積縮小のために有効であり推奨する. CQ 12腎動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の腎容積縮小のために推奨されるか?

推奨グレードC1  肝動脈塞栓療法はADPKD の肝容積縮小のために有効であり推奨される. CQ 13肝動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の肝容積縮小のために推奨されるか?

末期腎不全に対する治療

推奨グレードC1  腹膜透析をADPKD 患者に対して推奨する. CQ 14腹膜透析はADPKD に対して推奨されるか?

推奨グレードC1  固有腎腫大が著しく移植する腎床の確保が困難なADPKD 症例に対しては,腎移植時の両腎あるいは片腎摘除術を推奨する.

CQ 15両腎あるいは片腎の摘除術はADPKD の腎移植時に推奨されるか?

推奨グレードC1  腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮してもよい. CQ 16腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨されるか?

推奨グレードC1  腎肝単独あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮してもよい.ただし,その適応は個々の症例により慎重に決定する必要がある.

CQ 17腎肝単独あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨されるか?

3

VIIIARPKD:治療

xiii

推奨グレードC1  降圧療法はARPKD の生命予後を改善する.推奨グレードC1  降圧療法はARPKD の管理のために考慮してもよい.

CQ 18降圧療法はARPKD の生命予後改善のために推奨されるか?

xiv

血縁者,特に両親のどちらかが同病患者の場合は,両親どちらかの変異アレルを受け継いで発症していると考えられる.両親は変異アレルと正常アレルの両方をもっているため,それを受け継ぐ確率は1/2 である.これは生まれるときに決まるものであり,兄弟の数により変わるものではない.子全員が囊胞腎になる場合もあり,その逆もあり得る.しかし,変異アレルを受け継いだだけでは囊胞は形成されない.患者では,体を構成するすべての細胞について,両親から受け継ぐ2つのアレルのうち, 1 つは病気の原因となる変異アレルであるが,もう1 つは正常アレルである.この場合,正常なPKD 遺伝子が働いているため,囊胞は形成されない.胎生期以後,腎臓の尿細管細胞において正常アレルに変異(体細胞変異)が起こる,すなわち尿細管細胞において2 つの変異アレルをもつようになる(これをツーヒットあるいはセカンドヒットという)と,尿細管という管の大きさ(径)を決めるという本来のPKD 遺伝子の働きを果たせず,管が拡がり,やがて

囊胞になる1).

最近の報告では,患者の86%に15 歳で囊胞が確認されたとの報告がある2).さらに囊胞の増大程度を解析した結果,その増大速度は平均で17%/年であり,生下時に径1 mm の囊胞は40 歳で10 mm に達するものと想定されるとの報告もある3).顕微鏡的な囊胞は胎内ですでに発生し,それが徐々に増大し,画像検査で確認できるようになる.しかし,通常何らかの症状が出てくるのは囊胞が多数~無数になり,腎臓自体が大きくなってからである.30 歳代あるいは40歳代まで多くは無症状で経過するが,小児期から高血圧を認める患者もいる4).

囊胞の発生時期ならびにその進展は人それぞれで

常染色体優性多発性囊胞腎(autosomal dominant polycystic kidney disease:ADPKD)は,両側腎臓に多数の囊胞が進行性に発生・増大し,腎臓以外の種々の臓器にも障害が生じる最も頻度の高い遺伝性囊胞性腎疾患である.加齢とともに囊胞が両腎に増加,進行性に腎機能が低下し,60 歳までに約半数が末期腎不全に至る.遺伝形式は常染色体優性遺伝であり,変異アレルを有している場合,男女ともに発症する.両親が本疾患に罹患していなくても,新たな突然変異により発症する場合がある.原因遺伝子としてPKD1(16p13.3)とPKD2(4q21)が知られ,85%がPKD1 遺伝子の変異,15%がPKD2 遺伝子の変異とされている1).

要 約

1)体細胞変異(ツーヒット)

2)発症年齢

3)同一家系内での臨床症状の違い

疾患概念・定義

IADPKD:疾患概念・定義(病因・病態生理)

あり,同じ家系のなかでも進行速度は異なる.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,definition,disease concept)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.参考にした二次資料

なし

引用文献1. Grantham JJ. N Engl J Med 2008;359:1477—85. 2. Reed B, et al. Am J Kidney Dis 2010;56:50—6. 3. Grantham JJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:889—96. 4. Mekahli D, et al. Pediatr Nephrol 2010;25:2275—82.

さまざまなexpert opinion からも,最初の重要なポイントは家族歴の有無である1,2).Pei らのreview2)でも示されているように,ADPKD のうち家族歴の本当にない患者は0.1~0.2%といわれ,きわめてまれである.家族歴確認後,高血圧などのADPKD 特異的臨床所見の有無を確認し,次項で示す診断基準に該当するかを検討する.もし,家族歴もあり診断基準にも該当すればADPKDとの確定診断は容易である2).しかし家族歴を有する若年者で診断基準に該当しない場合には,高血圧などの症状を認めなければ30 歳を目安に再検査を行う. Gabow らのreview でも,予期せぬ肉眼的血尿や腹痛,腹部膨満,腎機能低下のために画像診断を行いADPKDと診断された症例のうち20~40%は家族歴が確認できないと報告されている4).家族歴がない場合でもADPKDでは新規の責任遺伝子の変異による発症も報告されていることから注意が必要であ

る.家族歴もなく,ADPKD 非特異的臨床所見を有する症例では,6 鑑別診断の項にて示すような鑑別すべき疾患を念頭に,鑑別診断を行う.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,algorithm,diagnosis,flow chart,flow diagram)で, 1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Barua M, et al. Semin Nephrol 2010;30:356—65. 2. Pei Y. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1108—14. 3. Pei Y, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:140—52. 4. Gabow PA. N Engl J Med 1993;329:332—42.

図にADPKD 診断のアルゴリズムを示す.ADPKD の診断における家族歴は重要だが,家族歴が確認できない症例も少なくない.また,家族歴がない場合でも新規の責任遺伝子変異による発症も報告されていることから注意が必要である.若年者の場合には診断基準に合致する十分な囊胞が確認できない場合もあり,再検査が必要である.アルゴリズムには,確定診断後の治療や対策についても,対応する本ガイドラインのCQ を記載した.

要 約

解説

アルゴリズム1

IIADPKD:診断

図 ADPKD 診断のアルゴリズム腎囊胞

ADPKD家族歴

ADPKD診断基準

ADPKD確定診断30歳を目安に再検査ADPKD非特異的臨床所見

YES

YES YES

NO

NO

NO

ほかの囊胞性腎疾患を考慮

進行を抑制する治療

降圧療法飲水食事末期腎不全に対する治療

透析医療腎移植

局所に対する対策

脳動脈瘤囊胞感染囊胞出血腎囊胞肝囊胞尿路結石心臓弁膜症

2 2) 3) 4) 5) 2 6) 9)

2  7) 8) 2 6)

CQ1 CQ14 CQ15 CQ2 CQ3

トルバプタン

CQ4

CQ6,7 CQ5,12 CQ8 CQ9 CQ10 CQ11 CQ13

多くは家族歴があり,画像検査(超音波・CT・MRI など)において両側の腎臓に多発する囊胞を認め,診断は容易である.診断時に家族歴を認めない場合が約1/4 に認められるが,特徴的な腎臓形態が認められれば診断できる.ただ家族歴が認められないとされる患者の多くは家族歴を確認できなかったもので,患者が生まれるときに生じたPKD 遺伝子の突然変異が原因となるのは全体の約5%にすぎな

い1).わが国のADPKD 診断基準(表1)では,家族内発生が確認されている場合といない場合に分けて基準を設けている.家族内発生が確認されていない場合,15 歳以下と,16 歳以上で基準が異なるが,若年ではまだほとんど囊胞を認めないことも少なくなく注意が必要である.特に単純性腎囊胞との鑑別が重要となる.1 個あるいは2 個の単純性腎囊胞がある

表にADPKD 診断基準(厚生労働省進行性腎障害調査研究班「常染色体優性多発性囊胞腎診療ガイドライン(第2 版)」)を示す.家族内発生が確認されている場合といない場合に分けた基準であること,超音波断層像だけでなくCT,MRI も囊胞の評価方法として加えた基準であることが特徴である.多くの場合両側の腎臓に囊胞が多発し診断は容易だが,一部診断に迷う症例もあり,本診断基準を参考に慎重な診断が求められる.

要 約

解説

診断基準2

IIADPKD:診断

表 ‌ADPKD 診断基準(厚生労働省進行性腎障害調査研究班「常染色体優性多発性囊胞腎診療ガイドライン(第2 版)」) 1 .家族内発生が確認されている場合1)超音波断層像で両腎に各々3 個以上確認されているもの2)CT,MRI では両腎に囊胞が各々5 個以上確認されているもの2 .家族内発生が確認されていない場合1)15 歳以下ではCT,MRI または超音波断層像で両腎に各々3 個以上囊胞が確認され,以下の疾患が除外される場合2)16 歳以上ではCT,MRI または超音波断層像で両腎に各々5 個以上囊胞が確認され,以下の疾患が除外される場合除外すべき疾患多発性単純性腎囊胞(multiple simple renal cyst)尿細管性アシドーシス(renal tubular acidosis)多囊胞腎(multicystic kidney)〔多囊胞性異形成腎(multicystic dysplastic kidney)〕多房性腎囊胞(multilocular cysts of the kidney)髄質囊胞性疾患(medullary cystic disease of the kidney)〔若年性ネフロン癆(juvenile nephronophthisis)〕多囊胞化萎縮腎(後天性囊胞性腎疾患) (acquired cystic disease of the kidney)常染色体劣性多発性囊胞腎(autosomal recessive polycystic kidney disease)

確率は30 歳以下で0~0.2%,30~49 歳で2%,50~ 70 歳で11.5%,70 歳以上で22%と報告されている2,3).別のMRI を用いた報告では,18~29 歳の11%,30~44 歳の51%,45~59 歳の93%に少なくとも1 個の囊胞を認めた4).通常は,その正診度と低コストから超音波検査による診断が基本である5~7).しかし超音波検査で疑わしいときに通常はCT あるいはMRI 検査を用いる8).CT,MRI のいずれも超音波検査より小さいサイズの囊胞まで検出可能である9).

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,diagnostic criteria,diagnostic standard)で,1992 年1 月~2012年7 月の期間で検索した.文献3 は期間外だが単純

性腎囊胞について貴重な論文であり加えた.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Grantham JJ. N Engl J Med 2008;359:1477—85. 2. Ravine D, et al. Am J Kidney Dis 1993;22:803—7. 3. McHugh K, et al. Radiology 1991;178:383—5. 4. Nascimento AB, et al. Radiology 2001;221:628—32. 5. Belibi FA, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:6—8. 6. Barua M, et al. Semin Nephrol 2010;30:356—65. 7. Pei Y, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:140—52. 8. Chapman AB, et al. Semin Nephrol 2011;31:237—44. 9. Pei Y. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1108—14.

表にRavine の診断基準(1994 年)1,2),Pei の診断基準(2009 年)3)を示す.海外ではいくつかの診断基準が報告され,古くは1984 年Bear の診断基準4) (超音波断層像で片腎に2個以上,対側腎に1個以上確認されているもの)が報告されている.その後の海外からの診断基準も超音波検査による囊胞個数を中心としている5~7).1994年にはRavine の診断基準2) (表)が報告され,初めて年齢別の基準が示された.Ravine の診断基準では, 15~29 歳で単純性腎囊胞を認めることはまれであることから,両腎あるいは片腎に2 個以上あればADPKD と診断される.それに対してより高齢の場合,非ADPKD 症例であっても単純性腎囊胞の頻度が上がるため,より多くの個数の囊胞が基準となる8).前述したようにADPKD の責任遺伝子としてPKD1 とPKD2 が知られている.PKD1,PKD2 いずれの変異でも臨床症状は同じだが,PKD1 のほうが末期腎不全に至るのは16~20年早く,囊胞の数も

多い9).Ravine の診断基準2)は長い間使われてきたが,この診断基準はPKD1 のみを対象に作られた基準であることが問題とされてきた.そこでPei ら3)は,58 のPKD1 家系と39 のPKD2 家系から,いまだ診断されていないADPKD 症例の子どもPKD1家系577 例,PKD2 家系371 例を対象に超音波による診断基準を作成した(表).この診断基準では陽性予測値はすべての年代で100%だが,陰性予測値が15~29 歳のみ85.5%(14.5%はADPKD であるにもかかわらず診断基準を満たさないことを意味する)とRavine の診断基準による陰性予測値より低い.その理由は,Ravine らが「2 個以上」の囊胞を認めれば大半の単純性腎囊胞は除外できると考えているのに対し,Pei ら3)は遺伝子診断で異常を認めない30 歳未満の症例でも2.1%(144 例中3 例)に1 個, 0.7%(144 例中1 例)に2 個の囊胞を認めたため「3個以上」を基準とするべきとしたためと思われる.またPKD2 遺伝子に変異を認める症例に対しては,特異度と陽性予測値は高いが,感度と陰性予測値が

古くは1984 年Bear の診断基準以降,いくつかの診断基準が報告されている.年齢の分類,囊胞を診断する画像診断方法などにそれぞれ特徴がある.長く用いられてきたRavine の診断基準では初めて年齢別の基準が示されたが,PKD1 家系のみを対象に作成された.PKD1,PKD2 いずれの変異でも臨床症状は同じだが,PKD1 のほうが末期腎不全に至るのは早く,囊胞の数も多いことから,Pei の診断基準ではPKD1 家系にPKD2 家系も対象に加えて作成された.欧米からの診断基準は,超音波断層像と遺伝子診断を組合せた検証を基に作成されており信頼性は高く参考にすべきだが,欧米人を対象としたエビデンスから作成されたものであり,日本人に適用可能か否か検証されていないことも考慮する必要がある.

要 約

解説

海外の診断基準との比較3

IIADPKD:診断

低い(15~29 歳69.5%,78%:30~39 歳94.9%, 95.4%:40~59 歳88.8%,92.3%)という問題がある.偽陽性が多い診断基準は腎移植のドナーとなり得る患者にとっては問題が多い.そこでPei ら3)は除外診断を提案している.この除外診断を適応すると, 40 歳以上で囊胞が1 個以下(両腎あるいは片腎)の場合,陰性予測値100%,30~39 歳で囊胞が1 個もない場合,98.3%であった.

海外の診断基準では超音波による診断基準だけのものもあるのに対して,日本の診断基準は前項で示したように家族内発症が確認されているかどうか,また超音波断層像だけでなく,CT,MRI における

基準を示しているのが特徴である.しかし,年齢による分類は明確ではなく,検証は行われていない.それに対して,海外では超音波断層像と遺伝子診断を組合せた検証を基に作成されており,信頼性は高く参考にすべきであるが,欧米人を対象としたエビデンスから作成されたものであり,発症年齢の違いがある可能性もあり日本人には必ずしも適用できないかもしれないことも考慮する必要がある.今後,治療法が確立された場合の早期診断や移植ドナー候補のための除外診断が必要になってくる.その際には超音波断層像に比べて囊胞の検出率が4倍といわれるCT・MRI が積極的に活用されることが予想される.したがってCT・MRI を用いた場合の日本人の新たな診断基準を作成することが今後の課題である.年齢別さらに遺伝子診断に基づき陽性予測値,陰性予測値などの検証を行ったものが望ましい.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,diagnostic criteria,diagnostic standard)で,1992 年1 月~2012年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Ravine D, et al. Am J Kidney Dis 1993;22:803—7. 2. Ravine D, et al. Lancet 1994;343:824—7. 3. Pei Y, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:205—12. 4. Bear JC, et al. Am J Med Genet 1984;18:45—53. 5. Belibi FA, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:6—8. 6. Barua M, et al. Semin Nephrol 2010;30:356—65. 7. Pei Y, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:140—52. 8. Pei Y. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1108—14. 9. Harris PC, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:3013—9.

日本と海外の診断基準の違いおよび問題点

表 ADPKD の超音波断層像による診断基準

年齢(歳)基準陽性予

測値陰性予

測値

Ravine の診断基準15~29

30~39 40~59 ≧60囊胞が2 個以上(両腎あるいは片腎)両腎に各々2 個以上両腎に各々2 個以上両腎に各々4 個以上99.2 100 100 100 87.7 87.5 94.8 100 Pei の適格診断基準15~29

30~39

40~59 ≧60囊胞が3 個以上(両腎あるいは片腎)囊胞が3 個以上(両腎あるいは片腎)両腎に各々2 個以上両腎に各々4 個以上100 100

100 100 85.5 96.4

94.8 100

Pei の除外診断基準15~29 30~39 40~59囊胞なし囊胞なし囊胞が1 個以下(両腎あるいは片腎) 96.6 94.0 96.7 90.8 98.3 100

診断は家族歴と画像診断での囊胞の確認による.超音波診断は簡便なために最も広く用いられている画像診断だが,重症度や進行度の評価はCTやMRIには劣る.画像診断についての詳細は次項5で述べる.

1 必ず行うべき検査(表)

(1)
家族歴の聴取:家族歴を聴取し,家系図を作成

する.家系図は,「医学部卒前遺伝医学教育モデルカリキュラム(2013 年1 月)」〔日本医学会,全国遺伝子医療部門連絡会議,日本人類遺伝学会,日本遺伝カウンセリング学会(http://jshg. jp/news/data/news_130422.pdf)〕に示された記載法にしたがって作成する.特に,透析療法,移植も含めた腎疾患患者の有無,頭蓋内出血・脳血管障害患者の有無については詳しく聴取する.診断基準の項目でも示したように,家族内発生が確認されるか否かは診断にとって非常に重要である.昔からすべてのADPKD 患者の診断が適確に行われていたわけではない.例えば両親が原疾患不明だが透析を受けていた,脳出血で急死したなどの家族歴は,家族内発生を強く

疑わせる. (2)
既往症の聴取:高血圧,脳血管障害,尿路感染

症,発熱,腰痛現状でも,すべての症例が若年で診断される

ADPKD 診断における必須検査は,末期腎不全も含めた腎疾患患者の有無,頭蓋内出血・脳血管障害患者の有無などの家族歴,高血圧,脳血管障害,尿路感染症,発熱,腰痛などの既往症,肉眼的血尿,腰痛・側腹部痛,腹部膨満,頭痛,浮腫,嘔気などの自覚症状,血圧,腹囲,心音,腹部所見,浮腫の有無などの身体所見,血液検査と尿沈渣,尿中蛋白定量,尿中アルブミン定量などの尿検査,eGFR などの腎機能検査,頭部MR アンジオグラフィ(MRA)を用いた頭蓋内動脈瘤のスクリーニングである.腎の画像診断としては超音波検査が最も簡便である.尿中N—アセチル—β—D—グルコサミニダーゼ(NAG),尿中β2—ミクログロブリン値などの尿細管逸脱酵素量の測定,腎MRI,腎CT などは適宜行う.

要 約

解説

必要な検査4

IIADPKD:診断

表 ADPKD 診断における必須項目ならびに検査1 )必ず行うべき検査(1)家族歴: 腎疾患(透析移植を含む),頭蓋内出血・脳血管障害(2)既往歴:脳血管障害,尿路感染症(3)自覚症状: 肉眼的血尿,腰痛,側腹部痛,腹部膨満,頭痛,浮腫,嘔気など(4)身体所見: 血圧,腹囲(仰臥位で,臍と腸骨稜上縁を回るラインで測定する),心音,腹部所見,浮腫(5)尿検査: 尿一般検査,尿沈渣,尿蛋白/尿クレアチニン比(6)腎機能:血清クレアチニン,推算GFR (7)画像検査:腹部超音波検査,頭部MRA 2 )適宜行う検査(1)血液・尿検査: 動脈血ガス分析,24 時間蓄尿による腎機能の評価(2)身体所見:鼠径ヘルニア(3)画像診断:MRI,CT,心臓超音波検査

わけではない.健診で高血圧を指摘されたことがある,頻回に発熱し尿路感染症と診断され抗生剤にて解熱した,慢性的に腰痛がある,などの所見は重要である.特に脳血管障害の既往は脳動脈瘤破裂が原因の可能性もあり,確実に把握する必要がある. (3)
自覚症状の聴取:肉眼的血尿,腰痛・側腹部痛,腹

部膨満,頭痛,浮腫,嘔気など.受診時にどのような症状を有しているか,上記のようなADPKDによるものと考えられる症状は重要である. (4)身体所見1
血圧測定:高血圧は末期腎不全に至るリスク因

子である.受診時に測定するのみならず,自宅でも定期的に測定する習慣が重要である.腎機能が正常であっても上昇していることが少なくない. 2
腹囲測定:仰臥位で,臍と腸骨稜上縁を回るラ

インで測定する. 3心音:ADPKD に合併する心疾患の有無. 4
腹部所見:巨大な肝囊胞,腎囊胞では腹部膨満

が著しい. 5
浮腫の有無:心機能,腎機能低下により起こり

得る. (5)血液・尿検査1
血算:貧血は腎不全の程度に応じて認められ

る.感染症による白血球増多などを確認する. 2
血液生化学(総蛋白,アルブミン,Na,K,Cl,

尿酸,尿素窒素,クレアチニンなど):ADPKDに伴う腎機能のみならず全身状態の評価も行う.腎機能低下のある患者では血清クレアチニン値の上昇を認める.肝囊胞があっても肝機能は正常であることが多い. 3
尿検査一般,尿沈渣:血尿(尿潜血反応,顕微鏡

的血尿),円柱,蛋白尿,膿尿などの異常所見を確認する. 4
尿中蛋白定量:ADPKD でも腎機能低下に伴い

尿中蛋白が観察される. (6)
腎機能検査:推算GFR(mL/分/1.73
m2)〔eGFR

=194×Cr-1.094×Age-0.287(女性は×0.739)〕1) (7)画像検査1超音波検査(腹部):最も簡便な画像診断2
頭部MR アンジオグラフィ:頭蓋内動脈瘤のス

クリーニング海外からは遺伝子診断も加えた診断のアルゴリズムも提唱されているが2),遺伝子診断自体が確立しておらず不十分である.ADPKD の診断は前項の画像診断基準を満たすことが必須であるが,上記したような情報も必ず必要である.

2 適宜行う検査

(1)血液・尿検査1Ca,Pi:腎機能低下に伴うカルシウム代謝異常2
動脈血ガス分析:腎機能低下に伴うアシドーシス3
24 時間蓄尿による腎機能の評価:クレアチニ

ン・クリアランス(蓄尿が必要であり,入院時に施行する場合は感染制御などrisk—benefit
balance を十分に考慮する) 4
尿中N—アセチル—β—D—グルコサミニダーゼ

(NAG),尿中β2—ミクログロブリン値などの尿細管逸脱酵素量の測定を定期的に行うことが望ましい. (2)身体所見:鼠径ヘルニアにも注意を払う. (3)画像検査1MRI:次項参照2CT:次項参照3
心臓超音波検査:心疾患(心臓弁膜症を含む)の

有無,心臓弁の異常・逆流の評価に適した検査法4
注腸検査:臨床的に大腸憩室が疑われる場合に

行う検査法

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD
or
autosomal
dominant
polycystic
kidney
disease,testing, examination,inspection,checkup,laboratory
 diagnosis)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献
 1.
 Matsuo
S,
et
al.
Am
J
Kidney
Dis
2009;53:982—92. 
 2.
 Pei
Y.
Clin
J
Am
Soc
Nephrol
2006;1:1108—14.

ADPKD の診断は家族歴と腎画像診断によって囊胞を確認することで行われる1,2).しかし新規ADPKD 症例の1/4 は家族歴がなく3),画像診断がより重要となる.進行度の評価は腎機能より腎容積で行うほうが適切であるとも報告され,さまざまな方法で正確に腎および腎囊胞容積を測定する方法が報告されている.簡易的に腎容積を測定するには以下のような計算式が用いられている4).腎容積=π/6×length×width×depth簡便な方法としては超音波診断は直径1 cm 以上であれば腎囊胞を同定することが可能で,効果やコスト,安全性の点から考えて,最も広く用いられている画像診断である.CT やMRI も用いられているが,これらをADPKD 診断方法として超音波診断と直接比較した報告はない. ADPKD の診断と評価のための基本的画像検査

法.腎臓の囊胞の程度,腎臓の大きさ,腎結石の有無,肝臓,膵臓,脾臓,卵巣の囊胞性疾患の有無,胆管系の拡張の有無を評価する.重症度や進行度の評価はCT やMRI には劣る3).

図2 に造影CT 像を,図3 にMRI T2 強調画像を示す.囊胞の確定診断目的の場合,通常は超音波検査で疑わしいときに用いる5).いずれも超音波検査よりも小さいサイズの囊胞の検出に優れて,特にMRI ではT2 強調画像において直径2 mm の囊胞も同定可能といわれている3).また,腎全体の容積もMRI を用いた場合の誤差は5%未満と報告されている6,7).しかしCT では放射線被曝,造影剤によるア

超音波検査はADPKD の診断と評価のための基本的画像検査法だが,進行度の評価は腎機能より腎容積で行うほうが適切であるとも報告され,経過観察には単純CT あるいはMRI が適切である.いずれも超音波検査よりも小さいサイズの囊胞の検出に優れ,特にMRI ではT2 強調画像において直径2 mm の囊胞も同定可能といわれている.画像検査(超音波検査・CT・MRI)それぞれによって特徴的な囊胞所見が得られる.また脳動脈瘤などの重要な合併症に対する画像診断も臨床上重要である.重篤な有害事象もあり,造影剤の使用についてはそのリスクベネフィットバランスに十分配慮すべきである.また, MRA は脳動脈瘤のスクリーニングに有用である.MRA は非侵襲的検査であり,造影剤を用いずに行えることが大きな利点である.ADPKD 確定診断後の画像検査は,経過観察のみであれば単純CT で十分であり,1,000 mL 以下であれば2~5 年に1 回,それ以上であれば1~2 年に1 回というのが妥当であろう.スクリーニングとしての画像診断は,30 歳を目安に行うことを推奨する.

要 約

1)画像検査の評価2)超音波断層法(図1)

3)CT, MRI

画像診断5

IIADPKD:診断

レルギー反応と腎毒性,MRI ではガドリニウム含有造影剤によるnephrogenic systemic fibrosis(NSF:腎性全身性線維症)といった有害事象が報告されており,特に造影剤の使用についてはそのリスクベネフィットバランスに十分配慮すべきである3).したがって経過観察には単純CT(造影は必須ではない)あるいは単純MRI5)が適切である.ADPKD の進行度の評価は腎機能より腎容積で行うほうが適切であるとも報告されており8~10),腎容積の経過観察には単純CTやMRIのほうが超音波断層法よりも優れている. 1 排泄性腎盂造影法,CT ウログラフィ,MR ウ

ログラフィADPKD の診断を目的として行う検査法でない.結石などで尿管の通過障害が疑われるときには選択肢となる.造影剤は腎機能低下患者に対しては原則として使用しない.

2 腎動脈血管造影法

侵襲的検査法であり,特殊な例外を除いて行うべき検査法でない.

3 カラードプラ超音波検査

腎血流や血流抵抗指数は,腎機能低下や高血圧と相関する11,12).MRI も腎血流の測定に用いられている13).

4 頭部MR アンジオグラフィ(MRA)

(図4)頭蓋内動脈瘤のスクリーニングに行う14).MRAは非侵襲的検査であり,古くからの脳血管造影と比べると容易に行うことができる.以前は動脈瘤の検査にCT アンジオグラフィ(CTA)を用いていたが, MRA では造影剤を使う必要がない.MRA は脳血管内腔の形態画像ではなく,血管腔内の血流信号のみが選択的に描出される.つまり血流および血流に関連した機能情報の可視化画像である.MRA の血流信号強度は血流速度,血流方向など血流に依存するものや,撮影方法など多くの要因に影響される.実際にMRA によるスクリーニングはADPKD の若年

4)そのほかの画像診断

図1 ADPKD の超音波画像大小多数のエコー輝度の低い(黒い)袋のようにみえるものが囊胞である.矢印で示した内部エコー輝度がやや高く不均一な囊胞は感染あるいは出血が疑われる.図2 ADPKD の造影CT 画像比較的初期のADPKD であり,まだ腎臓の腫大は明らかでない.大小多数の低吸収域(黒い)袋のようにみえるものが囊胞である.

図3 MRI T2 強調画像両側腎臓には多数の高信号で均一な大小の囊胞が認められる.

II

5 画 像 診 断

患者の生命予後を改善することが報告されている14).頭蓋内動脈瘤破裂は致死的合併症であるため,ADPKD の診断がなされた時点でMRA を施行することが望ましい(CQ6 参照).MRA では6 mm以上は100%,5 mm で88%,4 mm で68%,3 mmで60%,2 mm で56%の動脈瘤を検出することができるとされている15).特に3D 画像では,動脈瘤と親動脈の空間的位置関係を三次元表示することが可能となり,検査終了後も自由に再構築画像が得られるため,単に局在診断のみならず微細形態情報や血管構築を立体的に把握することが可能とされている16).ADPKD 患者と一般の患者でMRA 検査所見に違いがあるとの報告はない.多くは半球状に突出し,その部位,大きさ,形から治療方針が決定される.一般には内頸動脈に多いとされるが,ADPKDでは中大脳動脈に認められることが多いといわれている17).MRA はスクリーニングで用いた場合未破裂動脈瘤の検出において感度86~95%,特異度100%といわれている18).

CT やMRI は一度検査すべきであるが,その頻度について一定の見解はない.腎機能低下の進行は,前項でも述べたように腎腫大と密接に関係してい

る.しかしそのほかにも血尿や囊胞感染の既往や高血圧などさまざまなリスク因子が知られている19,20).したがって,進行度にもよるが,1,000 mL以下と考えられれば2~5 年に1 回,それ以上であれば1~2 年に1 回というのが妥当であろう.必ずしもMRI である必要はなく,腎容積による経過観察のみであれば単純CT でも十分である.

一度スクリーニング目的の検査を受けて陰性であった場合,その後どのくらいの間隔で次回の検査を行えばよいか統一された見解はない.PKD2 遺伝子異常家系は,PKD1 遺伝子異常家系に比べ腎不全の進行が遅いlate—onset 型であり,予後が比較的良好である21).PKD1 遺伝子異常患者では30 歳以上でほぼ100%に囊胞が観察されるが,発症の遅いPKD2遺伝子異常患者では囊胞が観察されないことがあり,ADPKD 家系が明らかな家族に対するスクリーニングで画像診断における陰性所見だけで判断することは慎重である必要がある.超音波診断で囊胞がみつからないにもかかわらず,将来ADPKD を発症する確率は10 代,20 代,30 代でそれぞれ46%, 28%,14%である22). ADPKD 患者の子どもに対する検査については別項で述べるが,最初に検査すべき時期については統一した見解はなく,倫理的にも判断は難しい.しかし30歳代から高血圧・脳動脈瘤の頻度が高くなり治療介入の必要性が高まること,30~39 歳での除外診断率が98%以上であることを考慮すると,30歳を目安に検査を行うことを推奨する.逆に30歳代で初めて検査を受けてADPKDが否定されればその後発症する可能性は低いと考えられる.したがって初めて検査を受ける時期が重要であり,10 歳代,20 歳代では再検査が必要だが,加齢とともに検査の間隔を延ばすことは可能であろう.ただし,若年でも高血圧やADPKDを疑わせる既往歴を有する症例に対しては積極的な画像診断を行うべきであり,検査を受けるのは患者ならびに家族の意思であることもふまえて個々の状況による対応が必要である.

5)ADPKD 確定診断後の画像検査6)スクリーニングとしての画像診断

図4  頭部MR アンジオグラフィ(MRA)左中大脳動脈分岐部に,下方に突出する3 mm 程度の動脈瘤を認める.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,imaging diagnosis)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.期間外だが文献18は脳動脈瘤スクリーニングの,また文献22も超音波によるスクリーニングの貴重な報告であり加えた.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Barua M, et al. Semin Nephrol 2010;30:356—65. 2. Pei Y, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:140—52. 3. Pei Y. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1108—14. 4. Cadnapaphornchai MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;

4:820—9. 5. Nascimento AB, et al. Radiology 2001;221:628—32. 6. Wolyniec W, et al. Pol Arch Med Wewn 2008;118:767—73. 7. Bae KT, et al. J Comput Assist Tomogr 2000;24:614—9. 8. Grantham JJ. N Engl J Med 2008;359:1477—85. 9. Grantham JJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:148—57. 10. Grantham JJ, et al. N Engl J Med 2006;354:2122—30. 11. Ramunni A, et al. Hypertens Res 2004;27:221—5. 12. Kondo A, et al. Int J Urol 2001;8:95—8. 13. King BF, et al. Kidney Int 2003;64:2214—21. 14. Pirson Y, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:269—76. 15. Vega C, et al. Am Fam Physician 2002;15:601—8. 16. 佐藤 透.脳神経外科2002;30:487—93. 17. Gieteling EW, et al. J Neurol 2003;250:418—23. 18. Ross JS, et al. Am J Neuroradiol 1990;11:449—55. 19. Johnson AM, et al. J Am Soc Nephrol 1997;8:1560—7. 20. Gabow PA, et al. Kidney Int 1992;41:1311—9. 21. Torra R, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:2142—51. 22. Bear JC, et al. Am J Med Genet 1984;18:45—53.

ADPKD との鑑別疾患は遺伝性疾患と後天性疾患がある.鑑別すべき疾患のうち代表的な遺伝性疾患を表2 に示す.結節性硬化症(tuberous sclerosis complex:TSC)の遺伝形式は常染色体優性遺伝で,その発症頻度は10,000 人に1 例である.その責任遺伝子はTSC1 とTSC2 が知られている.TSC1 の遺伝子産物はhamartin,TSC2 の遺伝子産物はtuberin で,いずれも細胞質内ミクロソームや細胞骨格に関与する.TSC の約20%に腎囊胞を伴う3).顔面血管線維腫,爪周囲線維腫,白斑,粒起革様皮などの皮膚病変,網膜過誤腫,網膜血管筋脂肪腫,腎血管筋脂肪腫,てんかん発作,精神遅滞,大脳皮質結節,上衣下巨細胞星状細胞腫,心臓横紋筋腫,リンパ脈管筋腫症などの症状を特徴とする2). PKD1 に隣接する結節性硬化症の責任遺伝子TSC2と,PKD1 の連続的な欠損は,TSC2/PKD contiguous gene syndrome と呼び,結節性硬化症とADPKD 両方の症状が出現して,腎囊胞も結節性硬

化症単独の場合より重篤で,幼児あるいは小児期から囊胞腎症状が重篤化し,通常20歳代には末期腎不全に至る4).またTSC の30%は囊胞腎以外の典型的な症状を欠き,ADPKD と診断されてしまう症例も少なくないといわれている1,5). von Hippel‒Lindau 病の遺伝形式は常染色体優性遺伝で,その発症頻度は50,000 人に1 例である. 25~45%の症例に中枢神経系や網膜の血管芽腫,膵囊胞,褐色細胞腫,腎細胞癌をきたす2).海綿腎の発症頻度は5,000 人に1 例といわれ遺伝形式は明らかではない2).腎髄質石灰化症を合併し,静脈性腎盂造影では腎乳頭のpaintbrush appearance が特徴的である2).ADPKD でもまれに生後1 年以内に発症し,ARPKD と鑑別が難しいこともある1,2,6).またautosomal dominant polycystic liver disease(ADP- CLD)もADPKD との鑑別が必要である7).ADP- CLD の責任遺伝子はPKD1 やPKD2 とは異なる8~10).従来はADPKD とADPCLD の鑑別は腎囊

臨床症状や画像診断から,多発性単純性腎囊胞,後天性囊胞性腎疾患,結節性硬化症など除外すべき疾患を鑑別する(表1)1,2).特に結節性硬化症の30%は囊胞腎以外の典型的な症状を欠き,ADPKD と診断されてしまう症例も少なくないといわれ注意が必要である.そのほかにも尿細管性アシドーシス(renal tubular acidosis),多囊胞腎(multicystic kidney)〔多囊胞性異形成腎(multicystic dysplastic kidney)〕,多胞性腎囊胞(multilocular cysts of the kidney),髄質囊胞性疾患(medullary cystic disease of the kidney),oral—facial—digital syndrome などが鑑別すべき疾患としてあげられる.日常臨床で遭遇する鑑別すべき疾患には非常にまれな疾患も含まれ,腎囊胞以外にそれぞれ特徴的な所見が報告されているが,診察時にそれらの所見が認められるとは限らず慎重な診断が要求される症例もある.

要 約

解説

鑑別診断6

IIADPKD:診断

表1 ADPKD 以外の主な腎囊胞性疾患

疾患名囊胞数囊胞の分布と

大きさ囊胞がみつかる

年齢鑑別すべき症状

多発性単純性腎囊胞少大小不同の囊胞,

非一様に分布すべての年齢30 歳未満はまれ,加齢とともに増加

後天性囊胞性腎疾患少~多びまん性成人ESRD に先行して囊胞形成

結節性硬化症少~多比較的小さな(1~2 cm 以下)

囊胞が一様に分布すべての年齢腎血管筋脂肪腫,皮膚病変,爪周囲線維腫,網膜過誤腫,心臓横紋筋腫

ARPKD多びまん性,小さな囊胞出生時巨大腎,先天性肝線維症(文献1),2)より引用,改変)

表2 主な遺伝性腎囊胞性疾患の責任遺伝子

遺伝子蛋白細胞内局在腎外症状Autosomal dominant polycystic kidney disease PKD1 Polycystin 1一次線毛,デスモゾーム,接着斑,接着結合,tight junctions肝,膵,精囊,頭蓋内動脈瘤,くも膜囊胞,大動脈瘤,僧帽弁逸脱症,腹壁ヘルニアPKD2 Polycystin 2一次線毛,中心体,小胞体PKD1 と同じAutosomal recessive polycystic kidney disease PKHD1 Fibrocystin一次線毛,apical membrane先天性肝線維症,Caroli 病Tuberous sclerosis complex(autosomal dominant) TSC1 Hamartin細胞質内ミクロソーム,細胞骨格顔面血管線維腫,forehead & scalp patches,粒起革様皮,爪下線維腫,白斑,subependymal giant cell astrocytomas,心横紋筋腫,pulmonary lymphangioleiomyomatosis TSC2 Tuberin細胞質内ミクロソーム,細胞骨格, polycystin 1 との相互作用TSC1 と同じVon Hippel‒Lindau disease(autosomal dominant) VHL pVHL細胞質,小胞体,ciliogenesis に必要網膜and/or 中枢神経系血管芽腫,褐色細胞腫,膵囊胞,精巣上体囊胞腺腫Medullary cystic kidney disease(autosomal dominant) MCKD1 Unknown Unknown Gout MCKD2 Uromodulin Secreted anchored protein Gout Nephronophthisis(autosomal recessive) NPHP1 Nephrocystin 1 一次線毛,中心体,接着斑,接着結合網膜色素変性症(Senior‒Loken syndrome),眼球運動失調症(Cogan syndrome),遺伝性肝線維症,末梢骨形成不全(cone‒shaped epiphyses),小脳運動失調症NPHP2 Inversin一次線毛,中心体,接着斑,接着結合内臓逆位,心室中隔欠損症NPHP3 Nephrocystin 3 一次線毛,中心体(予想) NPHP1 と同じNPHP4 Nephrocystin 4 一次線毛,中心体,接着結合NPHP1 と同じNPHP5; IQCB1

Nephrocystin 5 一次線毛NPHP1 と同じ

NPHP6; CEP290 Nephrocystin 6 中心体NPHP1 と同じOral‒facial‒digital syndrome type 1(X‒linked) OFD1 OFD1 protein中心体口腔内(舌裂,口蓋裂)および顔面,broad nasal root (文献13)より引用,改変)

II

6 鑑 別 診 断

胞の有無といわれていたが,腎にもわずかに囊胞が認められるにもかかわらず,腎機能が低下せず肝囊胞が進行していく症例もあり,鑑別に難渋することもある11).髄質囊胞性疾患(medullary cystic disease of the kidney)は常染色体優性遺伝性疾患である.責任遺伝子としてMCKD1とMCKD2が知られている.ADPKD との鑑別で問題となるのは,本疾患は30 歳代で発症することが多いことである.Oral‒ facial‒digital syndrome はまれな疾患であり,口腔内・顔面異形症,精神遅滞が発現する.多囊胞性異形成腎(multicystic dysplastic kidney)は片側腎に発症し,囊胞壁の石灰化が著明である.後天性疾患には,多発性単純性腎囊胞や後天性囊胞性腎疾患がある.多発性単純性腎囊胞との鑑別には苦慮することも少なくないが,若年では単純性腎囊胞はまれであること,単純性腎囊胞では腎実質に影響しない,つまり腎腫大をきたさないことなどが参考となる.後天性囊胞性腎疾患は,CKD の7%,末期腎不全の20%に認められる2).両側性に多発腎囊胞が認められ,腎機能が低下するにもかかわらず,腎容積は正常かあるいは縮小する.それに対してADPKD では腎容積が通常大きくなるため,腎の大きさは両者の鑑別診断の一助となる12).

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,differential diagnosis)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Barua M, et al. Semin Nephrol 2010;30:356‒65. 2. Pei Y. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1108‒14. 3. Wolyniec W, et al. Pol Arch Med Wewn 2008;118:767‒73. 4. Brook‒Carter PT, et al. Nat Genet 1994:8;328‒32. 5. Sampson J, et al. Am J Hum Genet 1997;61:843‒51. 6. Fick GM, et al. J Am Soc Nephrol 1993;3:1863‒70. 7. Hoevenaren IA, et al. Liver Int 2008;28:264‒70. 8. Li A, et al. Am J Hum Genet 2003;72:691‒703. 9. Davila S, et al. Nat Genet 2004;36:575‒7. 10. Drenth JP, et al. Nat Genet 2003;33:345‒7. 11. Pei Y, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:140‒52. 12. Calvet JP. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1205‒11. 13. Torres VE, et al. Lancet 2007;369:1287‒301.

ADPKD はPKD1 遺伝子(遺伝子座16p13.3)またはPKD2 遺伝子(遺伝子座4q21)の変異により発症する常染色体優性遺伝病である1,2).多発する囊胞により両側の腎臓や肝臓が腫大している典型例については画像診断での診断が容易であり,遺伝学的検査を行う必要はない.そのため多くの場合ADPKD は遺伝学的検査の適応にならない.一方,生体腎移植・生体肝移植のドナー選定時,ドナー候補者が非罹患者であることを確定することが困難な場合や,出生前診断が必要な場合などにおいては,遺伝学的検査が検討されることがある.

1 遺伝学的検査実施にあたって

遺伝学的検査の実施にあたっては,日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」(2011年2月)に基づいて実施すべきである.すでに発症している患者の診断を目的に行われる遺伝学的検査は,十分なインフォームドコンセントを得たうえで,原則として主治医の責任で行うが,必要に応じて専門家による遺伝カウンセリング※ 2)が受けられるように配慮する.またADPKD の遺伝学的検査においては,現在の技術ではPKD1 遺伝子またはPKD2 遺伝子に遺伝子変異を特定できるのは

ADPKD は病因遺伝子が判明している常染色体優性遺伝病であるが,典型例については画像診断で両側の腎臓に多発する囊胞の存在から診断が容易である.ADPKD の遺伝学的検査は,研究目的で行われる場合を除けば,一般診療として,国内で実施することは困難である.研究の一環として,または海外の検査室に検体を送って遺伝学的検査を実施する場合には,その適応を十分に考慮したうえで実施するべきである.

要 約

解説

※ 1)
日本医学会のガイドラインでは,下記のJCCLS の提言に基づき,生殖細胞系列の遺伝情報を明らかにする検査を表す用語と

して「遺伝子検査」ではなく,「遺伝学的検査」を用いている.遺伝子関連検査の分類と定義:特定非営利活動法人日本臨床検査標準協議会(Japanese
Committee
for
Clinical
Laboratory
 Standards:JCCLS)に設置された「遺伝子関連検査標準化専門委員会」の提言に基づき,これまで一般的に用いられてきた「遺伝子検査」の用語を次のように分類・定義する. 1)病原体遺伝子検査(病原体核酸検査):ヒトに感染症を引き起こす外来性の病原体(ウイルス,細菌等微生物)の核酸(DNAあるいはRNA)を検出・解析する検査2)ヒト体細胞遺伝子検査:癌細胞特有の遺伝子の構造異常等を検出する遺伝子検査および遺伝子発現解析等,疾患病変部・組織に限局し,病状とともに変化し得る一時的な遺伝子情報を明らかにする検査3)ヒト遺伝学的検査:単一遺伝子疾患,多因子疾患,薬物等の効果・副作用・代謝,個人識別にかかわる遺伝学的検査等,ゲノムおよびミトコンドリア内の原則的に生涯変化しない,その個体が生来的に保有する遺伝学的情報(生殖細胞系列の遺伝子解析より明らかにされる情報)を明らかにする検査1)~3)を総称して「遺伝子関連検査」とし,一般的にはそれぞれ,1病原体遺伝子検査,2体細胞遺伝子検査,3遺伝学的検査の用語を用いる.

遺伝子診断(遺伝子スクリーニングも含めて)※ 1) 7

IIADPKD:診断

II

7 遺 伝 子 診 断 ( 遺 伝 子 ス ク リ ー ニ ン グ も 含 め て )

70~80%程度で,ADPKD であっても必ずしも遺伝子変異が特定できるわけではないことを遺伝学的検査実施前に説明し,理解を得ておく必要がある3).患者の血縁者として生体腎移植あるいは生体肝移植のドナーになるために遺伝学的検査を行う場合は,まず移植を受ける患者の遺伝子変異を特定したうえで対象者の検査を実施するべきである4).なお,日本の現状ではADPKDの遺伝子診断を一般診療として,国内で実施することは困難であり,遺伝学的検査が必要な場合には,国内の研究機関あるいは海外の検査施設への依頼を考慮する〔海外の検査施設は, GeneTests(http://www.genetests.org)のサイトから検索できる〕.

2 ADPKD 未発症者の遺伝学的検査について

ADPKD では遺伝子変異をもっている患者はほぼ100%発症するといわれている(浸透率100%).そのため,未発症者を検査する場合(発症前診断)は,遺伝子変異が発見された場合,将来のADPKDの発症をほぼ確実に予測することになる.検査を行うことの不利益に関しても十分に説明を行う必要がある.さらに現時点ではADPKDは発症前の予防法や発症後の治療法が確立されていない疾患であり,発症前診断においては,検査前後の被検者の心理への配慮および支援は必須で,十分な遺伝カウンセリングを実施できる体制の下で検査を実施することが重要である.

3 出生前診断としての遺伝子検査

出生前診断には,医学的にも社会的および倫理的にも留意すべき多くの課題があることから,検査・診断を行う場合は日本産科婦人科学会等の見解を遵守し,適宜遺伝カウンセリングを行ったうえで実施するべきである.ADPKD の腎臓や肝臓における囊

胞形成が胎児期より確認されることがまれにある.胎児期より囊胞が確認される場合,胎児致死や,出産後の高血圧,腎不全の進行がみられることがあるため,両親のどちらかがADPKD で,胎児の診断を希望する場合,海外では超音波検査の実施が望ましいとする報告がある5).一方,胎児期に囊胞のみられないADPKD 患者の場合,早期に致死に至る重症患者はほとんどいない.以上のことを考慮すると,両親より出生前診断の希望があった場合には遺伝カウンセリングを実施のうえで超音波検査を実施し胎児の囊胞の有無を確認することを推奨する.もし超音波検査で囊胞が確認されない場合にも,良好な予後を考慮すると,日本産科婦人科学会の見解※ 3)で示されている要件の1 つである「重篤な疾患」にはあてはまらず,遺伝学的検査を用いた出生前診断,着床前診断を行う適応はないことを説明する.その際にはADPKD に罹患していたとしても,胎児期の超音波検査で囊胞が発見されなければ,出生直後より腎障害が進行する可能性が低いという事実を同時に知らせるのが適当である.前述した日本医学会ガイドラインにおいては,「出生前診断」について,3—2)—(3)出生前診断の項で,以下のように記載されている.「出生前診断には,医学的にも社会的および倫理的にも留意すべき多くの課題があることから,検査,診断を行う場合は日本産科婦人科学会等の見解を遵守し,適宜遺伝カウンセリングを行ったうえで実施する.」これを受けて,2013 年6 月に日本産科婦人科学会が公表したのが,「出生前に行われる検査および診

※ 2)日本医学会ガイドラインでは,遺伝カウンセリングを以下のように定義している.

遺伝カウンセリング:遺伝カウンセリングは,疾患の遺伝学的関与について,その医学的影響,心理学的影響および家族への影響を人々が理解し,それに適応していくことを助けるプロセスである.このプロセスには,1疾患の発生および再発の可能性を評価するための家族歴および病歴の解釈,2遺伝現象,検査,マネージメント,予防,資源および研究についての教育,3インフォームドチョイス(十分な情報を得たうえでの自律的選択),およびリスクや状況への適応を促進するためのカウンセリング,などが含まれる.現在,わが国には,遺伝カウンセリング担当者を養成するものとして,医師を対象とした「臨床遺伝専門医制度」(http:/ /jbmg.org/)と非医師を対象とした「認定遺伝カウンセラー制度」(http://plaza.umin.ac.jp/~GC/)があり,いずれも日本人類遺伝学会と日本遺伝カウンセリング学会が共同で認定している.遺伝カウンセリングに関する基礎知識・技能については,すべての医師が習得しておくことが望ましい.また,遺伝学的検査・診断を担当する医師および医療機関は,必要に応じて,専門家による遺伝カウンセリングを提供するか,または紹介する体制を整えておく必要がある. ※ 3)
日本産科婦人科学会の見解:日本産科婦人科学会(2013)「出生前に行われる遺伝学的検査および診断に関する見解」(http:/

/www.jsog.or.jp/ethic/H25_6_shusseimae—idengakutekikensa.html)

断に関する見解」である.したがって,今後,わが国における出生前診断は,この見解に基づいて行われることになる.詳しくは原文を参照してほしいが,この見解の特徴は,出生前に行われる検査を,1確定診断を目的とする検査と,2非確定的検査(スクリーニング検査など)とに分けて,それぞれ必要なプロセスを記載したことである.確定診断を目的とする検査とは,羊水穿刺,絨毛採取などにより,胎児由来細胞・DNA を得て行われる遺伝学的検査を意味しており,胎児が罹患児である可能性を明らかにする検査を行う意義,診断限界,母体・胎児に対する危険性,合併症,検査結果判明後の対応等について検査前によく説明し,十分な遺伝カウンセリングを行ったうえで,インフォームドコンセントを得て実施することが求められている.一方,非確定的な(いわゆるスクリーニング的)検査は,母体血清マーカー検査や当初から意図されたNT(nuchal
translucency)測定だけではなく,ほぼ全妊婦を対象に行われる超音波検査も含んでいる.母体血清マーカー検査や超音波検査を用いたNT 測定などの胎児異常のスクリーニング検査は遺伝学的検査に位置づけられるため,これを意図し,予定して実施する場合には,検査前に遺伝カウンセリングを十分に行うこととしている.さらに,検査を受けた後にどのような判断が求められ,その対応,方向性を選択することになるか,またこれらの場合,引き続き確定診断を目的とする遺伝学的検査等へ進む場合には再度遺伝カウンセリングが行われたうえでインフォームドコンセントを得て実施される過程を説明しておく必要があるとしている.非確定的な(いわゆるスクリーニング的)検査のうち,通常の妊婦健診に伴う超音波検査で,意図せず偶発的にNT 肥厚などのソフトマーカーが発見された場合にも,引き続き精査を受ける前に遺伝カウンセリングを十分に行い,結果の解釈とその意義について,理解を得られるように説明したのち確定診断を目的とする検査に進むべきであるとしている.

日常的に行われる超音波検査はwell—being を判断する日常的検査であるとともに,出生前診断として遺伝学的検査となり得ることにも言及していることは,わが国の出生前診断のあり方を考えるうえで特筆すべきである.この見解では,出生前診断のあらゆる場面で,遺伝カウンセリングの重要性が述べられており,十分な遺伝医学的専門知識を備えた専門職(原則として臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラー,遺伝専門看護職)が検査前に適切な遺伝カウンセリングを行ったうえで,インフォームドコンセントを得て実施することとしている.この見解のなかに遺伝カウンセリングの定義,および誰が,どのように行うかについての記載はないが,この見解が引用している日本医学会のガイドラインに記載されている遺伝カウンセリングの定義および遺伝カウンセリング担当者が準用されるべきであると考える.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD
or
autosomal
dominant
polycystic
kidney
disease,
genetic
 diagnosis)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料
 1.
 日本医学会.医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン(2011 年2 月) 
 2.
 日本産科婦人科学会.出生前に行われる検査および診断に

関する見解(2013) (http://www.jsog.or.jp/ethic/H25_6_ shusseimae—idengakutekikensa.html)

引用文献
 1.
 The
European
Polycystic
Kidney
Disease
Consortium.
Cell
 1994;77:881—94. 
 2.
 Mochizuki
T,
et
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Science
1996;272:1339—42. 
 3.
 Harris
P,
et
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Nature
Rev
Nephrol
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 4.
 Huang
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Transplantation
2009;87:133—7. 
 5.
 Brun
M,
et
al.
Ultrasound
Obstet
Gynecol
2004;24:55—61.

ADPKD では小児ならびに若年者に超音波,CT, MRI 検査などの画像診断で囊胞が確認されなくても罹患していることを否定できない.また,超音波, CT,MRI を用いた画像検査を含めて小児では診断基準が確立されていない.希望により検査を実施する場合も,検査実施の時点で腎囊胞が確認されなくてもADPKDに罹患しないとは断定できないことを被検者および両親が十分に理解した後に実施する必要がある.一方,健康診断で尿所見の異常や高血圧1)を指摘された場合,あるいは腹部膨満,腹痛・背部痛などの症状を呈した場合は,ADPKD の進行の早い可能性や他疾患との鑑別の必要があり,検査を行うことを推奨する.検査の方法としては,侵襲の少ない超音波検査をスクリーニングとして実施することを推奨する.ただし超音波検査を用いた報告で15歳未満ではADPKD であっても約7%の症例で囊胞が確認できないといわれていることに留意すべきである.

なお,脳動脈瘤の破裂によるくも膜下出血2)や,高血圧,心肥大などは小児期より発症する危険性があるため,小児期でADPKD と診断された場合には,定期的に未破裂動脈瘤,高血圧,心肥大のスクリーニング検査を行うべきである.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease, imaging diagnosis, childhood or juvenile)で,1992 年1 月~ 2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Cadnapaphornchai MA, et al. Kidney Int 2008;74:1192—6. 2. Schrier RW, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:1023—8.

ADPKD では小児ならびに若年者での画像を含めた診断基準が確立されていない.有効な治療方法が確立されていない現時点では,ADPKD 患者の子であっても発症していない場合には,小児期ならびに若年期での画像診断によるスクリーニング検査は推奨しない.

要 約

解説

小児ならびに若年者での画像診断8

IIADPKD:診断

病歴,身体所見,尿・血液検査,培養検査,画像診断から総合的に原因診断が必要である.腎以外の囊胞に対する感染や出血も鑑別する必要がある.

1 囊胞出血

痛みは鋭く,限局性で突然発症する.囊胞の急激な増大と腎被膜の伸展により起こるとされている2).しばしば肉眼的血尿を伴い,凝血塊の尿路通過も疼痛と関係するといわれている.被膜下や後腹膜への出血に伴う痛みは激しいことが多い.

2 感染

囊胞感染が多いが,尿路感染や腎実質の感染を伴う場合もある.痛みとともに発熱を伴い,さらに白血球増多症を伴うことが多い2).尿路感染を伴う場合には膿尿を認めるが,感染が囊胞に限局している場合に尿所見を認めないことも少なくない.通常の抗菌薬治療に反応しない場合や再燃を繰り返す場合は,ドレナージや開窓手術等の外科的処置を考慮する.排菌による治療効果だけでなく,菌の正確な同定という診断的意義も大きい.腎臓・肝臓の囊胞感染の診断基準として,発熱(>38.5°C,>3 日間),腹痛(特に腎・肝の圧痛),CRP 陽性,囊胞出血の否

定,ほかに発熱の原因がないことが提唱されているが,該当しない症例も少なくなく,あまり現実的でない3).

3 尿路結石

ADPKD の20%に合併し,腎疝痛が初発症状となることもある.

慢性疼痛は4~6 週持続する毎日の痛みと定義され,約60%に慢性の背部,側腹部,腹部の痛みを認める2).頻度は腹痛(61%)より腰痛(71%)のことが多い2).実際に外科的に腎囊胞圧縮術を行った症例の80%が1 年後に無痛であったということは,痛みの原因の多くが,腎臓にあると考えられる.その痛みは体動時に増強する.しかし最も大きな囊胞が責任病巣とは限らず,びまん性に囊胞の多くが感染していることもある.また,腎の重さによる脊椎や腰背筋の負担が慢性疼痛の原因となることもある.通常は非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)でコントロール可能だが,腎機能への影響を忘れてはならない.

腎囊胞以外の囊胞は胎生期からすでに形成されているといわれるが,ほとんどが30~40 歳代まで無症状で経過する1).自覚的な初発症状として,腹痛・腰背部痛,外傷後(体に衝撃を与えるスポーツによるものも含む)の肉眼的血尿,腹部膨満などがあげられる.急性疼痛は囊胞出血,感染,尿路結石が原因となることが多い.慢性疼痛は4~6 週持続する毎日の痛みと定義され,約60%の症例に認められるが,多くは囊胞が原因と考えられる.肉眼的血尿は約半数の症例で認められる.他覚的には,健診などで指摘される高血圧も初発症状(所見)として重要である.

要 約

1)急性の疼痛

2)慢性疼痛

初発症状9

IIADPKD:診断

II

9 初 発 症 状

肉眼的血尿は30~50%の症例で認められ,初発症状となることもある.初めて肉眼的血尿を認める年代は平均30歳といわれる.肉眼的血尿は囊胞の増大速度を反映し,腎腫大が著しい,腎機能が低下した,高血圧を有する群でより多い4,5).肉眼的血尿の多くはもともと血流に富む囊胞を栄養する細血管からの出血,あるいは囊胞の破裂が集合管へ流出するためと考えられているが,ほかに腎結石,腫瘍,ほかの糸球体腎炎の合併も考慮すべきである.肉眼的血尿を認めた場合には凝血塊による腎疝痛が起こることもあり,2~3 L の尿量確保が勧められる1).囊胞破裂による肉眼的血尿のほとんどは,床上安静と輸液などの保存的治療で数日以内に消失する.肉眼的血尿のエピソードがある患者では,抗凝固薬は適応を厳密に考える必要がある.また,ボクシングやラグビーなどの腹部外傷が起こり得るスポーツは避けるように指導する1).出血が数週間以上持続し,疼痛や貧血が重症化する場合には腎動脈塞栓療法や腎摘

除術も含めた外科的処置を考慮する6).

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,initial symptom or presentation or manifestation)で, 1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Grantham JJ. N Engl J Med 2008;359:1477—85. 2. Hogan MC, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:e1—16. 3. Bajwa ZH, et al. Kidney Int 2004;66:1561—9. 4. Gabow PA, et al. Am J Kidney Dis 1992;20:140—3. 5. Johnson AM, et al. J Am Soc Nephrol 1997;8:1560—7. 6. Ubara Y, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:926—31.

3)肉眼的血尿

急性あるいは慢性の腹痛や側腹痛は,ADPKD で頻度の高い自覚症状の1 つであるが,30~40 歳代まで無症状のことも多い1).急性の腹痛は,囊胞感染や腎実質への感染,尿路結石,囊胞出血などが原因となる.本症の経過において,腎盂腎炎や腎囊胞感染などの尿路感染は,高率に合併する.女性でより頻度が高いが,男性では腎機能低下を促進すると報告されている1).囊胞内には全身的に投与した抗菌薬は到達しにくく,いったん感染すると難治化,重症化しやすい.かつては本症の死因の第1 位であり,腎不全医療および抗菌薬が進歩した近年においても,患者の生活の質(QOL)および生命を脅かす重要な合併症である.腎囊胞以外の囊胞の感染や出血によるものも鑑別する必要がある.病歴や臨床経過,身体所見,尿検査,尿培養等に加え,超音波検査およびCT,MRI 等の画像診断が参考になる.慢性の腹痛は,腎囊胞の増大と腎腫大が進行した症例に多く,腎被膜の伸展や腎門部血管系の牽引が原因となる.一方,腎重量の増大による脊椎や腰背筋への負荷が慢性疼痛として自覚されることがあり,腎臓の局在とは無関係の部位の疼痛を訴えることもまれではない.腰痛(71%)のほうが,頻度的に

は腹痛(61%)より多いと報告されている2).これらの囊胞そのものに由来する疼痛に対して, NSAIDs を使用することが多いが,腎機能への影響を十分に考慮して使用すべきである.ときに激痛を伴うことがあり,画像上,疼痛に一致した部位に巨大な囊胞を認める場合には,CT ガイド下穿刺や外科的処置を考慮する3,4).腎腫大,肝腫大が著しく進行すると,消化管を圧迫するために食欲不振,消化管通過障害,低栄養を呈する.

血尿については前項を参照.蛋白尿が主要な症状となることは少なく,軽度蛋白尿にとどまることが多い.0.3 g/日を超える蛋白尿を認めるのは20%未満である.ネフローゼ症候群を伴う場合は,ほかの糸球体疾患,例えば微小変化型ネフローゼ症候群,膜性腎症,IgA 腎症,膜性増殖性糸球体腎炎などの合併の可能性を考慮すべきである5).

30~40 歳代まで無症状のことが多い.腎腫大が進行すると消化管圧迫による食欲不振,通過障害,低栄養が出現することがある.肉眼的血尿は経過中に半数近くの症例で経験される.尿濃縮力障害による多飲・多尿は,臨床的に明らかになることは少ない.

要 約

1)自覚症状

2)尿異常

腎症状10

IIADPKD:診断

II

10 腎 症 状

1 尿濃縮力障害

囊胞は胎生期からすでに形成されると考えられるが,最初に起こる腎臓の機能的な異常は,尿濃縮力の低下である.糸球体濾過量が正常な早期においても,デスモプレシンに対する反応異常や水制限試験に対する反応低下など,尿濃縮力障害をきたす6).しかし,自覚症状として患者が多飲,多尿を訴えない限りは臨床的に明らかにならないことが多い7).

2 糸球体濾過量の低下,腎不全

多数~無数の囊胞により腎腫大が顕著になるまで,糸球体濾過量(GFR)はネフロンの代償のために正常である8). 40 歳頃からGFR が低下し始め,その低下速度は平均4.4~5.9 mL/分/年といわれている9).腎機能低下速度に影響する因子として下記の要因があげられている10~15). 1 遺伝因子(原因遺伝子がPKD1 のほうがPKD2

より進行が早い) 2高血圧3尿異常(血尿,蛋白尿)の早期出現4男性5腎臓の大きさおよび腫大進行の速度6左心肥大7蛋白尿

米国での調査(CRISP:the Consortium of Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)では,年齢にかかわらず,初回観察時の腎容積がその後の容量増加の予測因子であった.両腎合計の容積1,500 mL 以上の患者(51 例)においては,容積は腎機能の低下との相関を示した(4.33±8.07 mL/分/年).また原因遺伝子変異がPKD1 の症例の腎容積の増大速度は245±268 mL/年で,PKD2

の症例(136±100 mL/年)よりも,速いことが示された11).日本人のADPKD 患者における調査では,腎容積と腎機能低下が相関していたが16),最近の196 例の後ろ向き観察では腎機能の低下速度は年齢により変化せず一定(平均4.2 年間の観察で,eGFR の低下速度-3.4 mL/分/1.73 m2)で,また高血圧の有無には影響されないという結果であった17).腎容積や高血圧の腎機能低下への影響について,今後のさらなる症例の蓄積と長期の観察が必要である.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,renal symptom)で,1992 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Gabow PA. N Engl J Med 1993;329:332—42. 2. Bajwa ZH, et al. Kidney Int 2004;66:1561—9. 3. Elzinga LW, et al. J Am Soc Nephrol 1992;2:1219—26. 4. Elzinga LW, et al. Am J Kidney Dis 1993;22:532—7. 5. Contreras G, et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:1354—9. 6. Seeman T, et al. Physiol Res 2004;53:629—34. 7. Torres VE. Kidney Int 2005;68:2405—18. 8. Grantham JJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:148—57. 9. Torres VE, et al. Kidney Int 2009;76:149—68. 10. Johnson AM, et al. J Am Soc Nephrol 1997;8:1560—7. 11. Grantham JJ, et al. N Engl J Med 2006;354:2122—30. 12. Gabow PA, et al. Kidney Int 1992;41:1311—9. 13. Peters DJ, et al. Lancet 2001;358:1439—44. 14. Fick—Brosnahan GM, et al. Am J Kidney Dis 2002;39: 1127—34. 15. Rossetti S, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1374—80. 16. Tokiwa S, et al. Clin Exp Nephrol 2011;15:539—45. 17. Higashihara E, et al. Clin Exp Nephrol 2012;16:622—8.

3)腎機能障害

4)腎機能障害と腎容積の関連

1 有病率と罹患率

時間的な経過のなかで何人の患者がいたかをみるのが有病率で,患者数を人口で除し,1,000 人ないし10 万人に対する比率として表す.一方,ある期間に何人発症したかをみるのが罹患率で,期間中の発生患者数を人口で除し,1,000 人ないし10 万人に対する比率として表す.実際にはADPKD であっても,臨床症状がなく病院に受診していない患者も多くいると考えられ,受診者数から割り出す有病率や罹患率は実際の値より低く算出される.

2 わが国の疫学調査から推定される有病率

1994 年にわが国で行われた疫学調査では,大学病院と500 床以上の病院をすべて含む2,413 医療機関

にアンケート調査を送り,1,253 施設よりの回答を基に,現在日本全国で病院に受診しているADPKD患者の総数を予測した.この時点で透析導入に至っていないで病院を受診しているADPKD患者総数は10,000 例と推定された(95%CI,8,200—11,900).これに対して血液浄化療法を受けているADPKD患者数は日本透析医学会の統計より4,594 例と確定でき, 14,594 例のADPKD 患者が何らかの形で病院を受診していると想定された.当時の日本の総人口を125,030,000 人とし,これから人口10 万人対の有病率を計算すると11.67 となる.これは日本人8,567 人に1 例がADPKD 患者であるとも言い換えられる.これに年齢別頻度を基に将来病院を受診すると想定

1994 年のわが国での疫学調査から,病院に受診している非透析ADPKD 患者総数は10,000 例と推定される.透析を受けているADPKD 患者数4,594 例と併せ,14,594 例のADPKD 患者が病院を受診していると想定され,人口10 万人対の有病率は11.67 であった.これに年齢別頻度を基に将来病院を受診すると想定される患者と,現在の患者数の合計を推計すると31,000 例になり,4,033 人に1 例がADPKD 患者と推定された.米国ミネソタ州オルムステッド郡の調査結果から,1 年間に新たに診断される患者数(罹患率)は人口10 万人対1.38 人であった. ADPKD では60 歳代までに約半数が末期腎不全に至るが,血液透析や腎移植が一般化し,尿毒症によって死亡する患者が激減した.感染症による死亡は,難治性の腎や肝の囊胞感染や大腸憩室破裂による感染症が敗血症にまで進展し起こるものが多い.心血管系障害としては,心筋梗塞とうっ血性心不全が死因となることが多い.ADPKD では別の透析患者に比べ,脳血管障害で死亡する頻度が高い.脳血管障害では脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血よりも,高血圧に伴う脳内出血の頻度が高い.なおADPKD で透析に至った患者の生命予後は,わが国でも米国でもそれ以外の原因で透析に至った患者より良好である.

要 約

解説有病率・罹患率・腎予後・生命予後

IIIADPKD:疫学・予後

III



有病率・罹患率・腎予後・生命予後

される患者と,現在の患者数の合計を推計すると31,000 例になり,4,033 人に1 例がADPKD 患者と推定された1).

3 諸外国の疫学調査から推定される有病率

同様に1991 年に発表されたイギリスの中・南部ウェールズで病院を受診した患者をベースとした疫学調査では,人口210 万人中医療を受けている患者数は303 例で,有病率は人口10 万人に対して14.43で,6,930 人に1 例がADPKD 患者と想定された.診断されている患者の家系内で,家族の半数が罹患していると想定した場合,患者数は854 例となり, 2,438 人に1 例がADPKD 患者と想定された2).ポルトガルで同様に行われた調査でも人口543,442 人の地区において,84 例のADPKD 患者が確認され,有病率は人口10 万に対して15.46 で,6,470 人に1 例がADPKD 患者と算定された.さらに推定家族内患者も含めると患者数は180 例になり,人口3,019 人に1 例がADPKD 患者と想定された3).以上よりADPKD 患者の頻度は3,000~8,000 人に1 例程度と推測されるが,病院での病理解剖から推定される頻度は350~780 人に1 例と上昇する4).

4 ADPKD の罹患率(発生率)

一方患者罹患率であるが,1935~1980 年までの米国ミネソタ州オルムステッド郡の調査結果からは, 1 年間に新たに診断される患者数(罹患率)は人口10万人対1.38 例であった5).

5 ADPKD の腎機能に対する予後

ADPKD では60 歳代までに約半数が末期腎不全に至る1).腎機能の予後を悪化させ得るリスクファクターとして,1男性,2PKD1 遺伝子変異,3高

血圧の既往,4肉眼的血尿の既往,53 回以上の妊娠回数,6蛋白尿の既往などがあげられている.

6 ADPKD の生命予後

血液透析や腎移植ができなかった時代には, ADPKD 患者の最大の死亡原因は腎不全そのものであった.しかし1956~1993 年にかけてのADPKD患者129例(うち99例は末期腎不全に至っている)の死因を調査した研究では,透析療法や腎移植が一般化してきた1975年を境にして,尿毒症によって死亡する患者が激減したことが示されている(図1)6).一方この調査研究では感染症による死亡の頻度は1975 年前後であまり変わらず,難治性の腎や肝の囊胞内感染や大腸憩室破裂による感染症が敗血症にまで進展し,死亡の原因になっているものが感染症死の44%を占めていたと報告している.そもそも透析療法を受けている患者では心血管系疾患での死亡率が上がるが,ADPKD でも1975 年以後では心血管系疾患で死亡する頻度が増えている(図1).その内訳としては心筋梗塞とうっ血性心不全がそれぞれ37%であった.心血管障害が直接死因になっていない患者でも,病理解剖では70%の患者に心肥大が,62%に冠動脈疾患がみられたという6).わが国の透析患者の死因調査では,ADPKD では別の透析患者に比べ,脳血管障害で死亡する頻度が高い(図2)4).脳血管障害では脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血よりも,高血圧に伴う脳内出血の頻度が高い.ただし脳動脈瘤の発生と破裂は高血圧や腎不全と関係なく起こるため,若年期にADPKD の診

図1 ADPKD 患者129 例の死亡原因a:1975 年以前の死因,b:1975 年以後の死因グラフ内はそれぞれ死亡原因,死亡者数,比率. (文献2)より作成)

尿毒症  16,

28%

感染症  17,

30%

心血管障害12,21%感染症  17,

24%

心血管障害26,36%

尿毒症  1,1%そのほか9,12%

そのほか  4,7%

悪性新生物

4,6%肺梗塞5,7%

肺梗塞  2,3%

脳血管障害10,14%

脳血管障害

6,11%

a b

断がついた時点でスクリーニング検査を行い,定期的な経過観察が必要となる.なおADPKD で透析に至った患者の生命予後は,わが国でも米国でもそれ以外の原因で透析に至った患者より良好である7,8).

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease)で,1992年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.比較的精度の高い疫学調査は少なく,上記期間外であるが,有病率に関しては文献2 を,罹患率に関してはほとんど唯一といえる文献5 を加えた.参考にした二次資料

なし

引用文献1. Higashihara E, et al. Nephron 1998;80:421—7. 2. Davies F, et al. Q J Med 1991;79:477—85. 3. de Almeida E, et al. Kidney Int 2001;59:2374. 4. 東原英二.多発性囊胞腎の疫学.東原英二監修.多発性囊胞腎の全て.インターメディカ.2006;16—21. 5. Iglesias CG, et al. Am J Kidney Dis 1983;2:630—9. 6. Flick GM, et al. J Am Soc Nephrol 1995;5:2048—56. 7. 荒井純子.透析療法.東原英二監修.多発性囊胞腎の全て.インターメディカ.2006;16—21.225—232. 8. Perrone RD, et al. Am J Kidney Dis 2001;38:777—84.

図2 わが国の1984~2001 年における透析患者の死因a:ADPKD 2,685 例 b:ADPKD 以外の透析患者124,577 例(文献1)および日本透析医学会資料より作成)

心不全32,544,26%心不全554,21%

脳血管障害15,282,12%

脳血管障害564,21%

感染症18,372,15%感染症368,14%

出血  3,812,

3%出血  72,3%

悪性腫瘍9,588,8%悪性腫瘍193,7%

悪液質/尿毒症7,131, 6%

悪液質/尿毒症136,5%

心筋梗塞8,999,7%心筋梗塞  169,

6%そのほか28,849,23%そのほか  629,

23%

a b

1)降圧療法

ADPKD では高血圧の発症頻度が高い.本態性高血圧に比べてADPKDの高血圧は若年から発症することが多い.また囊胞が大きくなる前や腎機能が正常なときから認められ,一般的には降圧療法が行われている.

1 結論

降圧療法が高血圧を伴うADPKDの腎機能障害進行を抑制する可能性があると考えられる.ただし降圧薬の種類については,Ca 拮抗薬ならびに利尿薬の使用はRA 系阻害薬やβ遮断薬に比較して腎機能を悪化させる可能性が示唆されたが,それを結論づ

けるには証拠不十分である.なお今回のCQ は,腎機能障害進行に関するものであり,心血管系への影響(左室筋重量係数など)や尿蛋白(尿中微量アルブミン)減少については考慮していない.

2 降圧薬の種類

ACE 阻害薬による降圧療法では,1 件のランダム化比較試験1)ならびに1 件のコホート研究2)において,降圧療法が腎機能障害進行を抑制することが示された.一方,1 件のメタ解析3),2 件のランダム化比較試験4,5)においては,腎機能障害進行の抑制は認められなかった. ACE 阻害薬とCa 拮抗薬を比較した研究では,2件のランダム化比較試験6,7)で腎機能障害進行抑制に差はなかったが,1 件のコホート研究8)ではCa 拮

推奨グレードC1 降圧療法が高血圧を伴うADPKD の腎機能障害進行を抑制する可能性があり推奨する.

CQ 1降圧療法は高血圧を伴うADPKD の腎機能障害進行を抑制する手段として推奨されるか?

ADPKD では高血圧の発症頻度が高い.本態性高血圧に比べて若年発症が多く,また囊胞が大きくなる前や腎機能が正常なときから認められ,一般的に降圧療法が行われる.降圧療法は,高血圧を伴うADPKD の腎機能障害進行を抑制する可能性があると考えられる.ただし降圧薬の種類ならびに降圧目標については,証拠不十分で結論づけることができないため,CKD における降圧療法に準じて治療を行う.

要 約

背景・目的

解説

進行を抑制する治療1

IVADPKD:治療

抗薬がACE 阻害薬に比較して有意に腎機能障害進行を抑制した.またARB とCa 拮抗薬を比較した研究では,1 件のランダム化比較試験9)でARB がCa拮抗薬に比較して有意に腎機能障害進行を抑制した.さらに1 件の後ろ向き観察研究10)では,腎機能障害進行に寄与する因子として唯一Ca 拮抗薬の使用があげられた. ACE 阻害薬とβ遮断薬を比較した研究では,2 件のランダム化比較試験5,11)で,腎機能障害進行抑制に差はなかった.またACE 阻害薬と利尿薬を比較した研究では,1 件の非ランダム化比較試験12)で,利尿薬がACE 阻害薬に比較して腎機能障害をより進行させた.

3 降圧目標

1 件のランダム化比較試験13)では,強化降圧療法群〔MAP 93.3(126/77)mmHg〕は標準降圧群〔MAP 98.4(134/81)mmHg〕に比較して有意に末期腎不全への進行を抑制した.しかし,2 件のランダム化比較試験5,8)では,強化降圧療法群(MAP<97 あるいは<120/80 mmHg)と標準降圧群(MAP>97 あるいは<135~140/85~90 mmHg)において腎機能の変化に有意差は認められなかった.以上のように,現時点ではADPKDにおける降圧目標は明確に規定できないため,CKD における降圧療法(第4 章)に準じて治療を行う.

文献検索文献はPubMed(キーワード:autosomal dominant polycystic kidney disease,antihypertensive

agents)で,2008 年9 月~2012 年7 月の期間で検索した.2008 年9 月以前の文献に関してはCKD ガイドライン2009 から引用した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Cadnapaphornchai MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:820—9.(レベル2) 2. Schrier RW, et al. Kidney Int 2003;63:678—85.(レベル4) 3. Jafar TH, et al. Kidney Int 2005;67:265—71.(レベル1) 4. Maschio G, et al. N Engl J Med 1996;334:939—45.(レベル2) 5. van Dijk MA, et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18:2314— 20.(レベル2) 6. Ecder T, et al. Am J Kidney Dis 2000;35:427—32.(レベル2) 7. Schrier R, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1733—9.(レベル2) 8. Kanno Y, et al. QJM 1996;89:65—70.(レベル4) 9. Nutahara K, et al. Nephron Clin Pract 2005;99:c18—23.(レベル2) 10. Mitobe M, et al. Clin Exp Nephrol 2010;14:573—7.(レベル4) 11. Zeltner R, et al. Nephrol Dial Transplant 2008;23:573— 9.(レベル2) 12. Ecder T, et al. Am J Nephrol 2001;21:98—103.(レベル3) 13. Sarnak MJ, et al. Ann Intern Med 2005;142:342—51.(レベ

ル2)

IV

1 進 行 を 抑 制 す る 治 療

2)飲水の励行

ADPKD の尿細管細胞では,バソプレシンが細胞生物学的に増悪因子と考えられており,バソプレシンの欠損状態では囊胞形成が抑制されている1).このためバソプレシンの受容体拮抗薬が治療薬剤として推奨(CQ4)されている.一方,通常の生活面では,バソプレシン分泌を抑制する状態やcAMP が過剰となるような食品を控えることなどのメリットが指摘されているが,特に日常面では,飲水を多くすることの有用性が検討されている.

1 結論

積極的な飲水が腎機能障害進行を抑制する客観的な報告はない.しかしながらADPKD の尿細管細胞の細胞生物学的特性を考慮すると,飲水によるバソプレシンを抑制する状況は支持され推奨される.少なくとも水分欠乏の状況が続くのは避けるべきである.

2 ADPKD の尿濃縮/希釈力

バソプレシンの受容体拮抗薬であるトルバプタンが治療薬として検討されているが,この受容体からの抑制ではなく,飲水を多くすることでバソプレシン自体の分泌を抑制し,バソプレシンを介したcAMPの囊胞液への過剰分泌や細胞の増殖を制御することの意義が検討されている.実際にADPKD モデルラットに飲水での水を負荷すると囊胞の発達が抑制されたとする報告がある2).基本的に,ADPKD では腎機能が正常域にある時期から濃縮障害が出てくることが指摘されている3).小囊胞形成による尿細管のバソプレシンに対する反応性の変化に起因するとされ,尿の最大濃縮能が低下している4,5).一方,Torres らは,尿の希釈力は少なくとも腎機能が正常域にある場合は保たれていると報告しており,心機能に問題がなく,また進行した腎障害がなければ水負荷を行い,バソプレシンを抑制することは可能と考えられている.実際に,尿の浸透圧を250 mOsm/kg H2O 程度を目安に

推奨グレードC1 積極的な飲水による腎機能障害進行抑制効果は明らかではないが,飲水によりバソプレシン分泌を抑え,結果として囊胞形成・進展を抑制することが期待されるため,2.5~4 L の飲水を推奨する.

CQ 2飲水はADPKDの腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか?

ADPKD の尿細管細胞では,バソプレシン受容体を介したcAMP のシグナル,作用に異常があり,囊胞液の過剰分泌と尿細管細胞の増殖をきたすと推測されている.このためバソプレシンの受容体拮抗薬が治療薬剤として推奨(CQ4)されているが,通常の生活面では,飲水を多くすることによりバソプレシン分泌を抑制することの有用性が検討されている.現在までに,積極的な飲水が腎機能障害進行や囊胞の進展を抑制するという報告はないが,ADPKD の尿細管細胞の細胞生物学的特性を考慮すると,飲水によるバソプレシンを抑制する試みは支持・推奨され,少なくとも水分欠乏の状況が続くのは避けるべきである.

要 約

背景・目的

解説

飲水を推奨し,適応除外としては,厳しい蛋白・塩分制限時,利尿薬,バソプレシン分泌に影響を与える薬剤使用時,また排尿障害のある場合をあげている6).さらに,実際にADPKD で飲水による尿浸透圧, cAMP分泌の変化を測定した報告がある.Barashらは,健常人およびADPKD(10 例vs 13 例)で急性および慢性の水負荷を行った結果を報告している.急性負荷では2 時間で2 L の飲水を行い,尿浸透圧, cAMP 排泄の低下が観察され,また浸透圧とcAMPに有意な相関をみているが,健常人とADPKD で差はなかった.連日3 L の飲水7 日間の慢性の水負荷では,尿浸透圧の低下はみられたが,尿cAMP 排泄は,もともとのその排泄が高値のADPKD で低下する傾向がみられたが,全体では有意な低下は観察されなかったとしており,慢性的な水負荷によるcAMPの抑制効果については今後の検討が必要としている7).Wang らは8 例のADPKD で24 時間蓄尿の尿量,浸透圧から目標とする285 mOsm/kg 尿浸透圧を達成するために必要な飲水量を算出して5 日間負荷し,5 例で目標浸透圧を得ることができ,必要な飲水量を決定することができるとしている.こうしたパイロットスタディは行われているが,長期的に飲水のみで持続的に尿浸透圧を低下させ,ひいてはcAMP を抑制すること,さらには結果として腎サイズの増大抑制や腎機能保持にかかわるか否かについては不明である8).ただし,先述したように潜在的にADPKD では尿濃縮力の低下があることなどから,実際にあまり水

を飲まない状況にしていると,脱水傾向になる場合もあり得る.日頃あまり飲水をしない患者では,少なくとも脱水状況が続くようなことは控えるように飲水を促し,また,短時間に多量に飲水しても,バソプレシンの分泌抑制が一過性であるため,長時間での飲水を勧めているのが現時点の状況である.

文献検索文献はPubMed(キーワード:autosomal dominant polycystic kidney disease,water intake or water or water loading)で,2008 年9 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献

1 Wang X, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:102—8.(レベル

4) 2. Nagao S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2220—7.(レベル4) 3. Gabow PA, et al. Kidney Int 1989;35:675—80.(レベル3) 4. Zittema D, et al. Clin J Am Soc Neprhol 2012;7:906—13.(レベル3) 5. Ho TA, et al. Kidney Int 2012;82:1121—9.(レベル3) 6. Torres VE, et al. Clin J Am Soc Neprhol 2009;4:1140— 50.(レベル6) 7. Barash I, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:693—7.(レベル4) 8. Wang CJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:192—7.(レ

ベル4)

IV

1 進 行 を 抑 制 す る 治 療

3)たんぱく質制限食

慢性腎臓病に対してたんぱく質制限食は腎機能障害の進行を抑制する.しかし,ADPKD において同様の効果があるかどうかは明らかではない. ADPKD におけるたんぱく質制限食の腎機能障害抑制効果について検討する.

1 結論

ADPKD 患者においてたんぱく質制限食が腎機能障害の進行を抑制した明らかなエビデンスはない.

2 ADPKD におけるたんぱく質制限食の効果

Locatelli ら1)は,PKD 74 例を含む慢性腎臓病腎不全患者456 例を対象に無作為化比較対照試験を行い,対照群(1.0 g/kg/日)に対するたんぱく質制限食(0.6 g/kg/日)の腎機能障害進行抑制効果について2年間の観察期間で検討した.その結果,全患者, PKD 患者ともに,両群間に差は認められなかったが,たんぱく質制限群で予定した制限を守れていなかったため,十分な評価ができていない可能性がある.そのほか,少数例での検討ではあるが後ろ向き

試験2)やRCT3)が行われ,いずれもたんぱく質制限食は腎機能障害の進行を抑制し得ていない.また, Levey ら4)は,ADPKD 141 例を含む585 例をたんぱく質制限群(0.58 g/kg/日,291例)と非制限群(1.3 g/ kg/日,294例)に無作為に割り付けて長期予後(エンドポイント:末期腎不全あるいは末期腎不全+総死亡)を観察し,患者全体ではたんぱく質制限食の有効性が一部認められたものの,ADPKD 症例のみの解析では有効性が認められなかったことを報告している.一方Oldrizzi らの報告5)では,0.6 g/kg/日未満のたんぱく質制限食が腎機能低下の進行を抑制したことを報告しているが,少数例(全100 例中ADPKDは22 例のみ)の後ろ向き研究でありエビデンスレベルが高くない.また,ADPKD 患者を含む慢性腎臓病患者におけるたんぱく質制限食の効果を検討したメタ解析6)では,たんぱく質制限食により腎死が32%減少したことが報告されているが,ADPKD のみの解析は行われていない.以上の研究は,プロトコールの遵守が不良であることや,観察期間が短いためにアウトカムである腎

推奨グレードC1 ADPKD に対するたんぱく質制限食の腎機能障害進行抑制効果についてはエビデンスが不十分で明らかではないが,考慮してもよい.

CQ 3たんぱく質制限食はADPKDの腎機能障害進行の抑制のために推奨されるか?

ADPKD に対するたんぱく質制限食の有効性については,少数例の後ろ向き研究や無作為化比較対照試験で検討されているが,有意な腎機能障害進行抑制効果は認められていない.ADPKD 患者を含む慢性腎臓病患者に対するたんぱく質制限食の効果を検討したメタ解析では,たんぱく質制限食により腎死が減少したことは報告されているが,ADPKD のみの解析は行われていない.以上より,ADPKD 患者に対するたんぱく質制限食は,腎機能障害の進行を抑制する明らかなエビデンスはなく積極的には推奨しない.

要 約

背景・目的

解説

4)トルバプタン

推奨グレードB  トルバプタンは,Cock‒Croft 換算式によるクレアチニンクリアランス60 mL/分以上かつ両腎容積750 mL 以上のADPKD において,腎容積の増加と腎機能低下を抑制する効果が示されており,その使用を推奨する.しかし,クレアチニンクリアランス60 mL/分未満あるいは両腎容積750 mL 未満の成人,および小児についての有効性と安全性は確立されていない.

CQ 4 ADPKD の治療にトルバプタンは推奨されるか?

バソプレシンV2 受容体拮抗薬であるトルバプタンは,バソプレシンV2 受容体を選択的に阻害し, cAMP の産生を抑制することから,腎囊胞の増大を抑制する効果が期待されa),ADPKD に対して,第III相国際共同治験(TEMPO3/4 試験)が行われた1).その結果,トルバプタンは,腎機能が良好で両腎容積が750 mL 以上のADPKD において,腎容積の増加と腎機能低下を抑制する効果が示された.現時点でほかに有効な治療法がないことから,肝障害などの重篤な有害事象を厳重に監視したうえで,トルバプタンは,腎機能が良好で両腎容積が750 mL 以上のADPKD において,その使用を推奨する.しかし,クレアチニンクリアランス60 mL/分未満あるいは両腎容積750 mL 未満の成人,および小児についての有効性と安全性は確立されていない.

要 約

機能低下に至る症例がわずかであること,サンプル数が不十分であることなど多くのlimitationがあり, ADPKD に対するたんぱく質制限食の有効性について現時点で明確な結論を出すのは困難である.

文献検索文献はPubMed(キーワード:autosomal dominant polycystic kidney disease,“protein restricted”OR” “chronic kidney disease”OR“chronic renal insufficiency”)で,2008 年9 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料a. 日本腎臓学会編.エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2009「13 常染色体優性多発性囊胞腎(ADPKD)」.東京医学社,pp141—147,2009

引用文献1. Locatelli F, et al. Lancet 1991;337:1299—304.(レベル2) 2. Choukroun G, et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:1634—42.(レベル4) 3. Klahr S, et al. J Am Soc Nephrol 1995;5:2037—47.(レベル2) 4. Levey AS, et al. Am J Kidney Dis 2006;48:879—88.(レベル2) 5. Oldrizzi L, et al. Kidney Int 1985;27:553—7.(レベル3) 6. Fouque D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:

CD001892.(レベル1)

IV

1 進 行 を 抑 制 す る 治 療

ADPKDではcAMPにより囊胞上皮細胞の増殖が刺激される.腎集合管に存在するバソプレシンV2受容体がバソプレシンで刺激されるとcAMP が産生され,囊胞形成を促進する.バソプレシンV2 受容体拮抗薬であるトルバプタンは,バソプレシンV2 受容体を選択的に阻害し,cAMP の産生を抑制することから,腎囊胞の増大を抑制する効果が期待されるa).

1 結論

トルバプタンは,腎機能が保たれていて,かつ両腎容積が750 mL 以上のADPKD において,腎容積の増加と腎機能低下を抑制する効果が示された.現時点でほかに有効な治療法がないことから,肝障害などの重篤な有害事象を厳重に監視したうえで,トルバプタンは,腎機能が良好で腎容積が750 mL 以上のADPKD において,その使用を推奨する.なお,クレアチニンクリアランス60 mL/分未満の成人および小児についての有効性と安全性は確立されていないことに注意すべきである.また脱水は腎機能を悪化させる可能性があるため,トルバプタン服用時には十分な飲水を促し,喉の渇きなど脱水症状の有無に注意を払う必要がある.

2 ADPKD に対するトルバプタンの臨床研究

ADPKD に対するトルバプタンの臨床研究は,1件のランダム化比較試験1),1 件の症例対照研究2), 1 件の対照がない単群の介入試験3)が報告されている. 2011 年に症例対照研究であるTEMPO 2/4 試験の結果が報告された.TEMPO 3/4試験より低用量で,オープンラベルで行われた臨床試験(TEMPO 2/4)においても,トルバプタンの服用は腎容積の増加と腎機能の低下を抑制する可能性が示唆された2).さらに同年に報告された少数例の対照がない単群の介入試験においては,トルバプタン服用1 週間後に血清クレアチニンが8.9%上昇したものの,両腎容積は3.1%の減少を認めた3). 2012 年に二重盲検プラセボ対照ランダム化並行

群間比較試験として行われた第III相国際共同治験(TEMPO 3/4 試験)の結果が報告された1).この臨床試験では,主要なアウトカムを腎容積の増加の抑制,腎機能低下の抑制,副次的なアウトカムを疼痛,高血圧などの臨床イベントとして,日本国内の30施設を含む世界129 の医療機関より,両腎容積が750 mL 以上(平均1,705 mL),かつクレアチニンクリアランス(Cock—Croft 換算式による)が60 mL/分以上(平均104.08 mL/分)のADPKD 患者,計1,445 人を対象にして,3 年間のトルバプタンの服薬効果を検証した.腎容積増加率は実薬群で2.8%/年,プラセボ群は5.5%/年であり,トルバプタンがADPKD の腎容積の増加を有意に抑制することが示された.また,eGFR の変化率が実薬群で−2.72 mL/分/1.73 m2/年,プラセボ群で−3.70 mL/分/1.73 m2/年であり,腎機能低下の抑制についても有効性が示された.層別解析においては,35 歳以上もしくは高血圧を合併する群,両腎容積が1,500 mLを超える群において,より腎機能低下の抑制効果が顕著であった.有害事象はコントロールと比べて喉の渇きが2.7倍,多尿が2.2 倍,頻尿が4.3 倍など,水利尿作用によるものの頻度が高かった.また,4.9% に肝逸脱酵素の上昇がみられた.

文献検索文献はPubMed(キーワード:autosomal dominant polycystic kidney disease, tolvaptan)で,2000 年1月~2012 年7 月の期間で検索した.なお文献1 は特に重要な知見であるため引用文献に加えた.

参考にした二次資料a. Gattone VH II, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibition of

renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003;9: 1323—6.

引用文献

1 Torres VE, et al. N Engl J Med 2012;367:2407—18.(レベル

2) 2. Higashihara E, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;2499—507. (レベル3) 3. Irazabal MV, et al. Kidney Int 2011;80:295—301.(レベル4)

背景・目的

解説

5)腎囊胞穿刺吸引療法

適応については,基本的に単純性腎囊胞などへの穿刺療法と同様に考えられる1).歴史的に,ADPKDでは穿刺吸引や開腹ないし腹腔鏡手術による囊胞縮小減圧が,腎機能保全,降圧療法,慢性疼痛の改善,腹部圧迫症状の改善につながることが期待されてきたが,腎機能保全,降圧効果については明らかではない2).ADPKD への腎囊胞穿刺吸引療法をどのような場合に推奨するか解説する. 1 結論

腎囊胞穿刺吸引療法はADPKDの腎機能保全目的や降圧療法としてグレードC2 で推奨しないが,囊胞に起因する慢性疼痛,腹部圧迫症状の改善の一手段としてグレードC1 で考慮される2~7).また,囊胞感染における診断やドレナージ,悪性腫瘍の合併が疑われる場合の診断法としてグレードC1 で考慮してもよい8,9).

2 腎囊胞穿刺吸引療法の有用性

経皮的穿刺もしくは外科的手術による囊胞の縮小減圧はADPKDの残存ネフロンの機能保全につながることが期待されたが,手術によってかえって腎機

推奨グレードC1 ADPKD の進行を抑制する治療法にはならないが,疼痛,腹部圧迫など症候の原因となっている場合の治療法の1 つとして,腎囊胞穿刺吸引療法が考慮される.また,囊胞感染における診断やドレナージ,悪性腫瘍の合併が疑われる場合の診断には,腎囊胞穿刺吸引療法を考慮してもよい.

CQ 5腎囊胞穿刺吸引療法はADPKD に推奨されるか?

ADPKD においては,手術もしくは経皮的穿刺による囊胞の縮小減圧は腎機能保全,高血圧の改善,慢性疼痛の寛解につながることが期待されてきたが,慢性疼痛の寛解以外の効果は明らかではない.そのため,ADPKD における腎囊胞穿刺吸引療法は,鎮痛薬の効果が期待できない慢性疼痛への適応以外はグレードC2 で推奨されない.また,その疼痛改善効果は囊胞縮小減圧手術に比べて少なく短期である.手技は,症候性単純性腎囊胞への穿刺吸引療法が応用される.単純性腎囊胞の穿刺療法では,縮小効果を維持するために硬化剤としてエタノールが細径のカテーテルを通して使用される機会が多い. ADPKD の腎囊胞穿刺吸引療法は,1 つないし少数の大きな囊胞が疼痛などの症候をきたしている可能性が高い場合に限って,単純性腎囊胞と同様な手技で1 つないし少数の囊胞を治療することをグレードC1 で推奨する.多数の囊胞への硬化剤の使用については,今後の研究が考慮されるが,一般医療としてはグレードC2 で推奨しない.また,囊胞感染における診断やドレナージ,悪性腫瘍の合併が疑われる場合の診断には,腎囊胞穿刺吸引療法をグレードC1 で考慮してもよい.

要 約

背景・目的解説

IV

1 進 行 を 抑 制 す る 治 療

能が悪化する場合があり,意見が分かれていた2). ADPKD における手術による囊胞縮小減圧について,最近のシステマティックレビューでは,腎機能を悪化はさせないが改善する効果はなく,一部の患者で術前の低腎機能が術後の腎機能悪化を促進しているようにみえるが,今後の研究が必要としている2).また,降圧療法としての可能性を秘めているが,今までの臨床研究からは明らかとはいえない2).しかし,疼痛緩和には非常に有効であり,ADPKDが原因の鎮痛薬の効果が期待できない慢性疼痛への適応は推奨している2).腎囊胞穿刺吸引療法は囊胞縮小減圧手術と同様に考えられADPKD の腎機能保全を目的としてはグレードC2 で推奨しない3).また,囊胞穿刺によっての疼痛改善効果は一部の報告を除いて手術に比べて少なく短期である4~6).ADPKD の慢性疼痛に対する囊胞穿刺吸引療法は,1 つないし数個の大きな囊

胞が症候の主な原因となっている場合に半年ないし数年の短期の効果を目的としてグレードC1 で考慮される7).参考にFlemingらの症候性ADPKDの治療アルゴリズムを図に示す10).ただし,オピオイド系鎮痛薬の使用はわが国では一般的ではない.囊胞縮小減圧手術も行われることはまれである.非オピオイド系鎮痛薬の効果がない場合,囊胞穿刺吸引療法が考慮される.また,抗生物質に抵抗性のADPKD の腎囊胞感染に穿刺吸引による診断やドレナージが有効であったという症例報告は多く,グレードC1 で考慮してもよい8).治療ではないが,癌が疑われる囊胞があった場合には,診断としての腎囊胞穿刺吸引療法がグレードC1 で考慮される9).

非オピオイド系鎮痛薬による疼痛寛解

オピオイド系鎮痛薬治療継続

症候持続症候改善

症候改善症候再発最初に戻る

最初に戻るCT画像→腎囊胞≧3 cm

囊胞縮小減圧手術

穿刺吸引+/-硬化剤

穿刺吸引+/-硬化剤

腹腔鏡 or後腹膜腔鏡開腹

YES NO NO

OR

YES

図 症候性ADPKD の治療アルゴリズム(文献10)より引用)

3 腎囊胞穿刺の手技と合併症

手技は症候性単純性腎囊胞のエコー下経皮的腎囊胞穿刺吸引療法が応用されている.症候性単純腎囊胞の場合には,吸引だけではすぐ囊胞は元の大きさに戻ってしまうので,縮小効果を維持するために硬化剤を使用するのが通例である.硬化剤の使用時にはX 線透視は必須である.どのような硬化剤を使用してどのような手技で行えば安全で最も効果的かということは定まっていないが,エタノールが使用される機会が最も多い1).わが国では,塩酸ミノサイクリンもよく使用されている.しかし,穿刺針で直接エタノールを注入して尿路や腎外への漏出などの重大な合併症をきたしたとの報告があり,針ではなく細径の5F くらいの先端がJ 型もしくはピッグテール型になるカテーテルを通して硬化剤を使うことが一般的である. ADPKD では,大きな囊胞を1 ないし数個エタノールで治療する場合にカテーテルが使用されている.穿刺数を多くする場合,手技を簡便化するために針で吸引のみか,エタノールより安全と思われる塩酸ミノサイクリン,n—butyl cyanoacrylate (NBCA)を硬化剤として使用している5~7).穿刺囊胞数が多いほど治療効果は高いと考えられるが,安全性を考慮して,1 つないし少数の大きな囊胞が疼痛などの症候をきたしている可能性が高いと考えられる場合に限ってカテーテルで硬化剤を使用する穿刺療法を行うことをグレードC1 で推奨する.多数の囊胞への硬化剤の使用については今後の研究が考慮されるが,一般医療としてはグレードC2 で推奨しない.穿刺に伴う合併症として,気胸,囊胞出血,血尿,囊胞感染などが報告されている.

4 保険適用

保険適用については,囊胞への穿刺吸引だけの場合,「J012 腎囊胞又は水腎症穿刺」で,また,囊胞

に対する長期縮小消失を目的としてアルコール等を注入する場合,「K771 経皮的腎囊胞穿刺術」で請求できる.ただし,薬剤としては無水エタノール,塩酸ミノサイクリンは保険適用外使用となる.

文献検索1957~2012 年7 月までの間でPubMed を以下のキーワード(ADPKD,polycystic kidney,cyst puncture,Renal cyst puncture,surgery,fenestration,decortication,marsupialization,decompression,ablation,aspiration)でADPKD の囊胞穿刺と囊胞縮小減圧手術,単純性腎囊胞の穿刺吸引硬化治療に関する研究論文を検索した.また,その後に発表された重要と考えるシステマティックレビュー2件を追加し選択した.

参考にした二次資料

1 Segura JW, et al. Chronic pain and its medical and surgical

management in renal cystic diseases. In:Watson ML, Torres VE(eds). Polycystic Kidney Disease. Oxford Medical Publications, pp462—80, 1996

引用文献1. Skolarikos A, et al. BJU Int 2012;110:170—8.(レベル4) 2. Millar MB, et al. J Endourol 2013;27:528—34.(レベル4) 3. Higashihara E, et al. J Urol 1992;147:1482—4.(レベル4) 4. Bennett WM, et al. J Urol 1987;137:620—2.(レベル4) 5. Uemasu J, et al. Nephrol Dial Transplant 1996;11:843— 6.(レベル4) 6. Kim SH, et al. Korean J Radiol 2009;10:377—83.(レベル4) 7. Lee YR, et al. Korean J Radiol 2003;4:239—42.(レベル4) 8. Chapman AB, et al. Am J Kidney Dis 1990;16:252—5.(レベル5) 9. Gupta S, et al. Acta Radiol 2000;41:280—4.(レベル4) 10. Fleming TW, et al. J Urol 1998;159:44—7.(レベル4)

1)脳動脈瘤

ADPKD の腎外病変として脳動脈瘤があげられ,生命予後に影響を与えることは知られている.ここではADPKDの脳動脈瘤スクリーニングが生命予後を改善するのかを解説する.

1 結論

ADPKD において脳動脈瘤の罹病率は高く,破裂した場合の死亡率が高いことから,スクリーニングにて脳動脈瘤を発見し必要に応じて治療を行うこと

は意義深い.頭部MRA で脳動脈瘤がない場合でも3~5 年ごとのスクリーニングを推奨する.

2 ADPKD における脳動脈瘤破裂の予後

脳動脈瘤はADPKDの腎外病変として広く知られており,多数の研究発表がなされてきた.ADPKDにおいて,脳動脈瘤による死亡率は4~7%であり,脳動脈瘤が破裂した場合の3 カ月以内の死亡率は46%,半年以内での死亡率は55%であるとされ,脳動脈瘤の破裂は生命予後に大きく影響する1,2).そこで,ADPKD の脳動脈瘤のスクリーニングは生命予後を改善するかについて検討を行った.

推奨グレードB  ADPKD では脳動脈瘤の罹病率が高く,破裂した場合には生命予後に大きく影響するため,脳動脈瘤のスクリーニングを推奨する.

CQ 6 ADPKD に対する脳動脈瘤スクリーニングは推奨されるか?

脳動脈瘤はADPKD の腎外病変として広く知られている.ADPKD において,脳動脈瘤による死亡率は4~7%であり,生命予後に大きく影響する.ADPKD において未破裂脳動脈瘤の罹病率は,ADPKD以外と比較し有意に高い.さらにADPKD のなかでも特に脳動脈瘤やくも膜下出血の家族歴がある場合の罹病率は家族歴がない場合に比較し有意に高くなっている.また,ADPKD では若年から脳動脈瘤発生の危険があり,50%の症例で腎機能が正常のときに,29%の症例で血圧が正常範囲であるにもかかわらず破裂していると報告されており,性別,透析の有無・肝囊胞の存在などは有意な相関は示さない.したがって腎機能などから動脈瘤の破裂を予測することは困難である.以上より,スクリーニングにて脳動脈瘤を発見し,必要に応じて治療を行うことで生命予後を改善するといえる.

要 約

背景・目的

解説

合併症とその対策2

IVADPKD:治療

2011 年に68 件の研究をまとめたメタ解析が報告された3).それによると,全体の未破裂脳動脈瘤の罹病率は約3.2%(95%CI,1.9—5.2)であるのに対し, ADPKD では6.9%(95%CI,3.5—14)と有意に高い. ADPKD のなかでも特に脳動脈瘤やくも膜下出血の家族歴がある場合の罹病率は家族歴がない場合に比較し有意に高くなっている1,2,4,5).2003 年の53 件の研究をまとめたメタ解析では6),脳動脈瘤をもつADPKDの40%の症例に脳動脈瘤やくも膜下出血の家族歴を認め,くも膜下出血を起こした患者の43%は死亡している.

3 未破裂動脈瘤の疫学と予後

ADPKD においてスクリーニングで未破裂動脈瘤が発見された年齢は35~45 歳であり,一般の55~ 60 歳より有意に若い1).また動脈瘤が破裂した年齢の平均は39.5 歳(15~69 歳)であり,その9%が21歳以下であったことからADPKDにおいては若年から脳動脈瘤の破裂の危険がある1).脳動脈瘤は50%の症例で腎機能が正常のときに, 29%の症例で血圧が正常範囲であるにもかかわらず破裂していると報告されており1),性別,透析の有無・肝囊胞の存在などは有意な相関は示さない6).以上より腎機能などから動脈瘤の破裂を予測することは困難である. ADPKDでみつかる未破裂動脈瘤の大きさは90%以上が10 mm 以下である4,5).ADPKD 患者において未破裂動脈瘤の破裂率がそれ以外と比較して高いというエビデンスはない.一般的に日本人においての報告では未破裂脳動脈瘤の破裂は5 mm 未満で0.36%,5~6 mm で0.50%,7~9 mm で1.69%,10~ 24 mm で4.37%,25 mm 以上で33.40%みられ,サイズの小さな動脈瘤でも破裂の危険はある7).

AHA のガイドラインではADPKD があり, ADPKD およびくも膜下出血あるいは頭蓋内動脈瘤がある近親者が1 名以上いる患者では,未破裂頭蓋内動脈瘤の非侵襲スクリーニングは検討してもよいと記載されている(クラスIIb,エビデンスレベルC)8).以上より,ADPKD において脳動脈瘤の罹病率は高く,破裂した場合の死亡率も高いことから,スクリーニングにて脳動脈瘤を発見し必要に応じて治療を行うことで生命予後を改善するといえる.

文献検索文献はPubMed(キーワード:polycystic kidney, aneurysms,berry,intracranial,subarachnoid hemorrhage or,saccular,brain)で1987 年1 月~ 2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Chauveau D, et al. Kidney Int 1994;45:1140—6.(レベル4) 2. Schievink WI, et al. J Am Soc Nephrol 1992;3:88—95.(レベル4) 3. Vlak MH, et al. Lancet Neurol 2011;10:626—36.(レベル4) 4. Irazabal MV, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1274— 85.(レベル4) 5. Xu HW, et al. Stroke 2011;42:204—6.(レベル4) 6. Gieteling EW, et al. J Neurol 2006;250:418—23.(レベル4) 7. Morita A, et al. N Eng J Med 2012;366:2474—82.(レベル

4)

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

脳動脈瘤破裂は致死的合併症であることから,スクリーニングでみつかった,すなわち未破裂脳動脈瘤への対応はADPKD にとって重要である.しかし,ADPKD の未破裂脳動脈瘤に対しては一般の未破裂脳動脈瘤と比べて特別な治療があるわけではなく,一般的な治療に準じる.スクリーニングでみつかった無症候性脳動脈瘤に対して治療を推奨するかを論ずる.

1 結論

ADPKD に対するスクリーニングで脳動脈瘤を指摘された場合,喫煙,飲酒,血圧は厳密に管理する必要がある.脳動脈瘤の治療法の選択には,保存的経過観察を含めて脳神経外科専門医との相談が必要である.

2 脳動脈瘤の危険因子

一般的に脳動脈瘤保有(ないし保持,発生)の危険因子は女性,加齢,喫煙,高血圧,飲酒,くも膜下出血の既往,くも膜下出血の家族歴,そして

ADPKD といわれている1).また,大きさが10 mm以上のもの,不整形なもの(ブレブもしくはdaughter sac,多房性),部位(内頸動脈,後交通動脈分岐部など),症状のあるもの,破裂脳動脈瘤の既往があるもの,喫煙,高血圧,多量飲酒,経過観察中に増大するものは破裂しやすいと考えられている.したがって,スクリーニングで脳動脈瘤を指摘された場合,喫煙,飲酒,血圧は厳密に管理する必要がある.

3 脳動脈瘤の治療方針

ADPKD 患者において未破裂脳動脈瘤の破裂率が,一般の未破裂脳動脈瘤と比較して高いというエビデンスはない2).脳動脈瘤の治療適応は,脳動脈瘤の部位,形態,大きさ,全身状態,年齢,既往歴等を総合的に検討し決定される.未破裂脳動脈瘤に対する開頭手術や血管内治療などの外科的治療は,それぞれの治療法に長所短所があるため,治療法の選択には,脳神経外科専門医との相談が必要である.またいずれの外科的治療でも新規病変の出現は予防できないことから,前述したように喫煙,飲酒,血圧は厳密に管理する必要がある.経過を追う場合,瘤が拡大し破裂したり,また

推奨グレードC1 脳動脈瘤の治療法は,脳動脈瘤の部位,形態,大きさ,全身状態,年齢,既往歴等を総合的に検討し決定される.治療を行うか行わないか,治療法の選択については脳神経外科専門医との相談を推奨する.

CQ 7スクリーニングでみつかった脳動脈瘤に対して治療は推奨されるか?

脳動脈瘤破裂は致死的合併症であり,スクリーニングでみつかった未破裂脳動脈瘤への対応は重要である.しかし,ADPKD の未破裂脳動脈瘤に対しては一般の未破裂脳動脈瘤と比べて特別な治療があるわけではない.スクリーニングで脳動脈瘤を指摘された場合,喫煙,飲酒,血圧は厳密に管理する必要がある.脳動脈瘤の治療は開頭手術や血管内治療などの外科的治療であり,脳動脈瘤の部位,形態,大きさ,全身状態,年齢,既往歴等を総合的に検討し決定される.それぞれの治療法に長所短所があるため,治療法の選択には,脳神経外科専門医との相談が必要である.保存的経過観察の方針とした場合は最低年に1 度,または6 カ月に1 度は瘤のサイズを確認することを推奨する.

要 約

背景・目的

解説

脳・神経の圧迫をきたして障害をきたす場合もあるので,厳重な経過観察が必要である.瘤の大きくなる率や頻度は明らかとなっていないが,日本脳ドック学会より出されている「脳ドックのガイドライン2008」a) (表1)では,最低年に1 度,または6 カ月に1 度は瘤のサイズの経過を追うことを推奨している.またこのガイドラインでは患者余命が10~15年以上ある場合には,大きさ5~7 mm 以上の未破裂脳動脈瘤に対しては治療を検討すべきと記されている.

文献検索文献はPubMed(キーワード:polycystic kidney, aneurysms,intracranial,subarachnoid hemorrhage or,saccular,brain,treatment)で1987 年1月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料a. 日本脳ドック学会.脳ドックのガイドライン2008[改訂第3

版]

引用文献1. Rinkel GJ. J Neuroradiol 2008;35:99—103.(レベル6) 2. Hughes PD, et al. Nephrology(Carlton)2003;8:163—70.(レ

ベル6)

表1a) 無症候性未破裂脳動脈瘤(推奨) (1)
未破裂脳動脈瘤が発見された場合,年齢・健康状態などの患者の背景因子,個々の動脈瘤のサイズや部位・形状など病変の特徴から推測される自然歴,および施設や術者の治療成績を勘案して,治療の適応を検討することが推奨される.なお,治療の適否や方針は十分なインフォームド・コンセントを経て決定されることを推奨する. (2)
未破裂脳動脈瘤診断により患者がうつ症状・不安をきたすことがあるため,インフォームド・コンセントに際してはこの点への配慮が重要である.うつ症状や不安が強度の場合はカウンセリングを推奨する. (3)
患者および医師のリスクコミュニケーションがうまく構築できない場合,他医師または他施設によるセカンドオピニオンが推奨される. (4)
破裂率や合併症のリスクに基づいた治療の有用性の分析ないし費用効果分析は総合的評価であり,個々の動脈瘤に関する評価ができない.単純化された費用効果分析に基づいて治療方針を決定すべきではない. (5)
未破裂脳動脈瘤の自然歴(破裂リスク)から考察すれば,原則として患者の余命が10~15 年以上ある場合に,下記の病変について治療を検討することが推奨される. 1大きさ5~7
mm 以上の未破裂脳動脈瘤2上記未満であっても, 
 a
.症候性の脳動脈瘤
 b
.
後方循環,前交通動脈,および内頸動脈—後交通動脈部などの部位に存在する脳動脈瘤
 c
.
Dome/neck
aspect 比が大きい・不整形・ブレブを有するなどの形態的特徴をもつ脳動脈瘤(6)
治療成績の評価にあたっては,単純なアウトカムスケールのみではなく,脳高次機能や生活の質評価などを併用して術前・術後の評価を行うことが推奨される. (7)
治療にあたっては,治療施設の成績を提示しインフォームド・コンセントを得ることが推奨される. (8)
開頭手術や血管内治療などの外科的治療を行わず経過観察する場合は,喫煙・大量の飲酒を避け,高血圧を治療する.経過観察する場合は半年から1 年ごとの画像による経過観察を行うことが推奨される. (9)
経過観察にて瘤の拡大や変形,症状の変化が明らかとなった場合,治療に関して再度評価を行うことが推奨される. (10)
血管内治療においては,治療後も不完全閉塞や再発などについて経過を観察することが推奨される. (11)
開頭クリッピングの術後においても,長期間経過

を追跡することが推奨される.

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

2)囊胞感染

ADPKD において,囊胞感染症はしばしば発生する重篤な合併症である.実際に30~50%のADPKDが囊胞感染症を経験し1),ADPKD 全体の入院のうち11%を占めるとの報告がある2).閉鎖腔である囊胞内での感染のため,難治化し再発を繰り返すことがある.それゆえ,抗菌薬治療は非常に重要である.

1 結論

囊胞感染は,血行性あるいは尿路からの逆行性に生じると考えられ,起因菌としては大部分が腸管内由来の細菌で,なかでもグラム陰性桿菌が多い.ときにB 群連鎖球菌,腸球菌などグラム陽性球菌がある3).適切な抗菌薬治療を行うためには起因菌の検出が重要である.グラム陰性桿菌を広くカバーし,脂溶性で囊胞透過性良好なニューキノロン系抗菌薬は,囊胞感染症の治療に推奨される.しかし,実際の治療成績に関する報告は少なく,囊胞感染症の治療として,ニューキノロン系抗菌薬と他剤を比較検討したランダム化比較試験は報告がない.

2 水溶性抗菌薬と脂溶性抗菌薬の治療成績

腎囊胞感染症を有するADPKD(15 例)に対して,水溶性抗菌薬(アンピシリン+アミノグリコシド系抗菌薬)で治療を行ったところ,1 例でしか改善せず,脂溶性抗菌薬(クロラムフェニコール+ST 合剤)への変更で83%が治癒した4).βラクタム系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬は,水溶性抗菌薬で囊胞内への透過性が悪く,囊胞内薬物濃度が十分に高くならないため囊胞感染症治療で効果が得られないと考えられた5).

3 水溶性抗菌薬と脂溶性抗菌薬の囊胞透過性

一方,脂溶性抗菌薬の良好な囊胞内への透過性が報告されている.10 例のADPKD で腎囊胞液の抗菌薬濃度を測定したところ,水溶性抗菌薬であるアンピシリン,セフォタキシム,アミノグリコシドは囊胞液濃度が低かったが,脂溶性抗菌薬のクリンダマイシン,メトロニダゾール,ST 合剤は,囊胞液濃度が良好であった6).クリンダマイシンの腎囊胞液濃度は良好で,ゲンタマイシンは不良であった7). ST 合剤を投与された8 例のADPKD,85 個の腎囊胞液分析では,ST 合剤の囊胞液濃度が良好であっ

推奨グレードC1 ニューキノロン系抗菌薬はADPKD の囊胞感染治療に有効である可能性があり,推奨する.

CQ 8ニューキノロン系抗菌薬はADPKD の囊胞感染治療に推奨されるか?

ADPKD において,囊胞感染症はしばしば発生する重篤な合併症で,難治化し再発を繰り返すことがある.囊胞感染の起因菌としては大部分が腸管内由来の細菌で,なかでもグラム陰性桿菌が多い.グラム陰性桿菌を広くカバーし,脂溶性で囊胞透過性良好なニューキノロン系抗菌薬は,囊胞感染症の治療に推奨される.しかし,実際の治療成績に関する報告は少なく,囊胞感染症の治療として,ニューキノロン系抗菌薬と他剤を比較検討した試験は限られている.また,大腸菌などでキノロン耐性菌が増加していることに留意すべきである.

要 約

背景・目的

解説

た8).シプロフロキサシン投与を受けた7 例の患者の70個の囊胞から採取された腎囊胞液では,シプロフロキサシン濃度が良好であった9).肝囊胞についての研究は少なく,シプロフロキサシンは肝囊胞の透過性が良好であるのに対して,クロラムフェニコールは透過性が良好ではなかった10).これらの抗菌薬の囊胞内への透過性の研究の多くは,臨床的に囊胞感染が起きていない患者で行われたものであるa).

4 ニューキノロン系抗菌薬の治療成績

ニューキノロン系抗菌薬の実際の囊胞感染症治療に関する報告も少ない.長期間にわたりほかの抗菌薬で治療を受けていた腎囊胞感染の1 例が,シプロフロキサシンに変更したところ1 週間で治癒した11).B 群溶連菌による腎囊胞感染症患者が,レボフロキサシンとアンピシリンを投与され,囊胞ドレナージを受けて軽快した.レボフロキサシンの囊胞液濃度はアンピシリンよりも良好であった12).33 例(41 エピソード)の囊胞感染症の報告では,初期治癒率は,βラクタム系抗菌薬単剤では33%であるが,ニューキノロン系抗菌薬単剤では66%であり,ニューキノロン系抗菌薬のほうが,初期治癒率が良好であった2).

5 感染症治療の実際

感染症治療は,個々の症例や施設による薬剤耐性の違いがみられ,一概にはいえない困難さがある.囊胞感染の起因菌のなかにニューキノロン系抗菌薬耐性がときどきみられることがあり,逆に囊胞感染症の治療に水溶性のβラクタム系抗菌薬でも有効な場合もみられる.したがって,ニューキノロン系抗菌薬耐性菌が多くみられる施設や以前にニューキノロン系抗菌薬耐性菌が検出された患者では,囊胞感染症であっても,ニューキノロン系抗菌薬以外の抗菌薬を選択するほうが好ましいと考えられる.実際にわが国においては,大腸菌にキノロン耐性が多いと報告されている.別の脂溶性抗菌薬であるST 合剤も大腸菌などのグラム陰性菌に対して有効であり,選択肢として考慮すべきである.囊胞感染症の治療は,やはりほかの感染症と同様に可能な限り起因菌を検出し,起因菌の薬剤感受性を調べることが重要である.そのためには,抗菌薬投与前に少なくとも2 セット以上の血液培養検査を

行う.尿が出ている場合には,尿培養検査を行う.抗菌薬抵抗性囊胞感染で,必要があれば囊胞穿刺ドレナージ術を行い,囊胞液の培養検査を行う.起因菌が判明したら,それに応じた抗菌薬を選択するべきである.しかし,もし水溶性抗菌薬を選択する場合には,囊胞内への透過性が不良であることを十分に考慮し,投与方法や投与量を調整する必要がある.また,複数の抗菌薬を併用投与すると治療効果が増すという報告がある2).囊胞感染症に対する抗菌薬の投与期間に関して定説はないが,通常は最低でも4 週間は継続するとされている.

文献検索文献は,PubMed(キーワード:polycystic kidney, cyst infection,infected cyst)で,1980 年1 月1 日~ 2012 年7 月31 日までの期間で検索した.検索結果のなかから,本CQ に関連する症例対象研究3 件,症例集積5 件,症例報告3 件,エディトリアル1 件を選択した.

参考にした二次資料

1 Elzinga LW, et al. Miscellaneous renal and systemic compli-

cations of autosomal dominant polycystic kidney disease including infection. In:Watson ML, Torres VE(eds). Polycystic Kidney Disease. Oxford Medical Publications, 1996; 483—99. 2. 厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業.公開情報2013 年1 月~3 月 四半期報,院内感染対策サーベイランス検査部門,p15 3.  Arlene B Chapman, et al. Urinary tract infection in autoso-

mal dominant polycystic kidney disease. UpToDate, updated:8 26, 2013.

引用文献

1 Alam A, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1154—5.(レ

ベル6) 2. Sallée M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1183—9.(レベル4) 3. Suwabe T, et al. Nephron Clin Pract 2009;112:157—63.(レベル4) 4. Schwab SJ, et al. Am J Med 1987;82:714—18.(レベル4) 5. Muther RS, et al. Kidey Int 1981;20:519—22.(レベル5) 6. Bennet WM, et al. Am J Kidney Dis 1985;6:400—4.(レベル5) 7. Schwab SJ, et al. Am J Kidney Dis 1983;3:63—6.(レベル5) 8. Elzinga LW, et al. Kidey Int 1987;32:884—8.(レベル5)

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

9. Elzinga LW, et al. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32:844—7.(レベル5) 10. Telenti A, et al. Mayo Clin Proc 1990;65:933—42.(レベル

5) 11 Rossi SJ, et al. Ann pharmacother 1993;27:38—9.(レベル

5) 12. Hiyama L, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:E9—13.(レベル

5)

3)囊胞出血/血尿

囊胞出血はADPKD の合併症の1 つとしてよく認められる.囊胞出血の多くは自然治癒あるいはベッド上安静にて改善するとされている.ここではトラネキサム酸を囊胞出血に対して推奨するかを解説する.

1 結論

ADPKD の囊胞出血に対してのトラネキサム酸使用報告は少ない.しかしながら保存的治療の効果がない場合には考慮してもよいといえる.

2 ADPKD における囊胞出血

囊胞出血はADPKD の症状としてよくみられ, 60%以上に少なくとも1 回以上の肉眼的血尿を経験

するとされる1).その原因としては外傷,腎結石,腫瘍,感染などがあげられるが,特に誘因のない出血も認められる.囊胞出血を繰り返す患者では,明らかに腎容積が大きく,腎機能障害の進行が速いとされている1).また,出血は疼痛などの症状のために生活の質を低下させる.囊胞出血の多くは自然治癒あるいはベッド上安静にて改善する.しかしながら貧血が進行し輸血が必要となる場合には腎動脈塞栓療法や外科的手術を考慮しなければならない. 3.ADPKD に対するトラネキサム酸治療トラネキサム酸は一般的に止血薬として種々の出血性疾患に用いられている.ADPKD の囊胞出血に対するトラネキサム酸使用の報告は数少ない. Peces らは,2009~2011 年までに保存的加療や第VII因子の補充などで改善しない難治性の囊胞出血に対

推奨グレードC1 トラネキサム酸は保存的治療で改善が認められない場合には考慮してもよい. CQ 9トラネキサム酸はADPKD の囊胞出血に対して推奨されるか?

囊胞出血はADPKD の症状としてよくみられ,その原因としては外傷,腎結石,腫瘍,感染などがあげられるが,特に誘因のない出血も認められる.囊胞出血の多くは自然治癒あるいはベッド上安静にて改善する.しかしながら貧血が進行し輸血が必要となる場合には腎動脈塞栓療法や外科的手術を考慮しなければならない.トラネキサム酸は一般的に止血薬として種々の出血性疾患に用いられている. ADPKD の囊胞出血に対するトラネキサム酸使用の報告は数少ない.しかしながら,いずれの報告においても難治性の囊胞出血に対してトラネキサム酸を静脈あるいは経口投与することで速やかに止血され,副作用はなかったとされている.以上より,ADPKD の囊胞出血においてトラネキサム酸は保存的治療の効果がない場合には考慮してもよい.

要 約

背景・目的

解説

しトラネキサム酸の投与を行った8 例について報告している2).3 例が静脈投与,5 例が経口投与されているが,いずれも数日で止血されており,特に血栓症や腎機能低下などの副作用は認めていない.そのほか,両側腎摘をせざるを得ないほどの囊胞出血が20 mg/kg のトラネキサム酸静脈投与で止血された症例3),連日輸血を必要とし,血管造影にて出血源を同定することが不可能であったが,トラネキサム酸11 mg/kg の経口投与にて速やかに止血された症例4)の報告があるのみである.いずれも副作用はなかったとしている.以上より,ADPKD の囊胞出血においてトラネキサム酸は保存的治療の効果がない場合には考慮してもよい.トラネキサム酸は糸球体濾過により排泄されるため,腎機能低下している場合には用量調整が必要である.CCr 10~50 mL/分では250 mg 分1~2, eGFR<10 mL/分/1.73 m2 では150 mg 分1~2 で静脈投与する.経口投与はeGFR<50 mL/分/1.73 m2では250~500 mg 分1~2,透析患者では透析後に

250~500 mg 投与する.

文献検索文献はPubMed(キーワード:polycystic kidney, tranexamic acid,bleeding,hematuria,renal hemorrhage)で1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献

1 Johnson AM, et al. J Am Soc Nephrol 1997;8:1560—7.(レ

ベル4) 2. Peces R, et al. Nefrologia 2012;32:160—5.(レベル5) 3. Vujkovac B, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2006;17:589— 91.(レベル5) 4. Alameel T, et al. J Int Nephrol 2011;203579.(レベル5)

4)尿路結石

推奨グレードC1 尿路結石の予防効果を検討した研究はないため,推奨できる再発予防の薬物療法はない.しかし一般的な代謝障害による尿路結石の再発予防法に準じた薬物療法を考慮してもよい.

CQ 10薬物療法はADPKD の尿路結石予防のために推奨されるか?

ADPKD における尿路結石の合併は,男性で21%,女性13%といわれている.発生原因に関して,解剖学的な尿流停滞と,代謝障害が関与している.結石成分としては尿酸結石の割合が多く,代謝障害として高シュウ酸尿症が多いとされている.ADPKD での尿路結石の予防効果を検討した研究はないため,推奨できる再発予防の薬物療法はないが,一般的な代謝障害による尿路結石の再発予防法を考慮してもよい.

要 約

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

わが国のADPKD 男性患者の約21%,女性患者の約13%に尿路結石の合併を認める1).ADPKD での尿路結石発生には解剖学的に尿流停滞が起こりやすいことと,代謝障害が関与していると考えられている.これを踏まえADPKD の尿路結石予防に関して推奨される薬物療法があるかを検討する.

1 結論

ADPKD における腎結石の合併率は,腎容積や腎囊胞の大きさが大きいほど高くなり,尿流停滞が関与していると考えられる2,3).さまざまな代謝障害を有する腎結石に対して,それぞれ再発予防に有効とされる薬物療法がある.これらの薬物を腎結石の既往のあるADPKD 患者に長期間投与し,再発予防効果をみた研究はない.しかし腎結石を生じる代謝障害を是正することが,これらの薬物療法の基本であることから,尿路結石を有するADPKD 患者に対して代謝障害の有無を確認後,それぞれの代謝障害に対する予防的薬物療法を行うことに問題はない.

2 各論

ADPKD に合併する上部尿路結石では尿酸結石が最も多く,続いてシュウ酸カルシウム結石が多い.これは一般の上部尿路結石の発生頻度と異なる. ADPKD において尿酸結石の比率が高い原因として,尿細管レベルでのアンモニウム輸送障害が酸性尿を形成することが原因と考えられてきた4).しかし最近の研究では,ADPKD では酸性尿はみられるものの,ADPKD の結石群に酸性尿が多いということは証明されていない3).また塩化アンモニウム負荷後のアンモニア排泄量にも結石群と非結石群の間に差はなかった3).低クエン酸尿症もADPKDの結石形成に関与して

いるといわれてきたが,最近の研究では結石群においてクエン酸排泄量が少ないというデータは示されていない2,3).腎結石の発生要因として最も重視されている高シュウ酸尿症の頻度は結石群で多いことが示されているが3,4),結石群と非結石群で差がなかったとの報告もある2).これらより考えて,食物中のカルシウム摂取量を増加させることや,カルシウム製剤の投与が, ADPKD の尿路結石再発予防に役立つと期待されるが,これを長期に検討した論文はない.また低クエン酸尿症や酸性尿に対してはクエン酸製剤や重曹などが有効と考えられるが,これも結石の再発予防効果を臨床的に検討したものはない.さらに水分摂取量を増加させることが一般的な尿路結石再発予防に有効であるが,ADPKD での結石再発予防に有効かをみた研究もない.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease or polycystic kidney, urolithiasis, urinary stone)で1987 年1月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Higashihara E, et al. J Urol 1992;147:329—32.(レベル4) 2. Grampsas SA, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:53—7.(レベル4) 3. Nishiura JL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:838— 44.(レベル4) 4. Tores VE, et al. Am J Kidney Dis 1988;11:318—25.(レベル

4)

背景・目的

解説

5)心臓合併症(心臓弁膜症を含む)

ADPKD において,高血圧,心臓弁膜症をはじめとした心臓血管合併症は一般的である.またCKDは心腎連関を介して,心血管病のリスクとなるため,心臓超音波検査は弁膜症の評価と,心機能/心形態評価のうえで有用である.心臓超音波検査による心臓弁膜症のスクリーニングは,心雑音が聴取できた場合を除いて,推奨されていない1).しかし弁膜症を含めた,心血管疾患,高血圧では,心内外の血行動態に応じた慢性的な心臓形態変化を伴う.左室肥大(left ventricular hypertrophy:LVH)は心血管合併症による予後の独立したリスク要因である2).ADPKD 患者において,左室重量係数(left ventricular mass index:LVMi)の増加は腎予後と関連し3),高血圧を呈するADPKD 患者の48%にLVH を認めると報告されている4).本稿では,心臓弁膜症スクリーニングがADPKD の生命予後改善のため推奨されるか検討した.

1 結論

MVP およびMR の罹患状況ではなく,重症度(表2)に基づく生命予後改善効果に配慮をする必要がある.中等度以上のMR が疑われる症例については心臓超音波検査によるスクリーニング,および引き続く手術適応に基づいた弁形成術,弁置換術により,生命予後改善が期待される.

2 弁膜症

最も頻度の高い心臓弁膜症は僧帽弁疾患であるが,海外の集計5)では,ADPKD 患者の12~26%にMVP を認め,これは一般集団における罹病率(0.6~ 2.4%)を大きく上回る6,7).そのほか,大動脈弁,右心系心臓弁膜症の罹患頻度も10~30%に達している.わが国では,MVP の頻度は明らかでないが, MR が最も多い弁膜症であり21%を占めている.

推奨グレードC1 心臓弁膜症スクリーニングによりADPKD の生命予後は改善され得るが,その可能性は中等度以上の症例に限定される.心雑音が聴取できた場合には,重症度評価のための心臓超音波検査を行うことを推奨する.

CQ 11心臓弁膜症スクリーニングはADPKD の生命予後改善のために推奨されるか?

ADPKD 患者の心臓弁膜症として,僧帽弁逸脱症(mitral valve prolapse:MVP),僧帽弁閉鎖不全症(mitral valve regurgitation:MR)が一般的である.わが国ADPKD 患者ではMR が最も多く21%を占める.しかしADPKD における弁膜症の自然歴に関する報告はきわめて乏しく,心臓弁膜症スクリーニングの生命予後改善効果については明らかでない.非ADPKD 弁膜症患者の報告に基づくと,軽度のMR である場合,予後良好と考えられ,スクリーニング,弁膜症のためだけのフォローアップは有用性に乏しい.中等度以上のMR が疑われる症例については心臓超音波検査によるスクリーニング,および手術適応に基づいた弁形成術・弁置換術により,生命予後改善が期待される.

要 約

背景・目的

解説

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

しかしADPKD における弁膜症の自然歴,および手術療法の要否,適用に関する報告はきわめて乏しく,心臓弁膜症スクリーニングの生命予後改善効果についても明らかでない.一般的にMVP の予後は良好とされているが7),併存病態により異なると考えられている. MVP において,中等度以上の逆流症をもつ場合,または,左室収縮能の低下(LVEF≦50%)がある場合には,5 年以内の死亡を含めた心血管イベント発症率が49%と高い.一方,逆流症がなく,左房径の保持(40 mm 以下)があるなど,併存病態が軽微である場合,同発症率は1%にとどまる8).さらに包括的なMR の慢性経過における自然歴を示す.心臓疾患を起因とする5 年死亡率は,有効逆流弁口面積が40 mm2以上では36%であるのに対し,20 mm2未満で3%と,MR の重症度により大きく異なる9).わが国の「循環器病の診断と治療に関するガイドライン―弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン(2007 年度改訂版)」では,MVP に関して,“聴診で僧帽弁逸脱症が疑われた患者での診断と重症度評

価”のための経胸壁心臓超音波検査の適用を提唱(class 1:有用・有効であることについて証明されているか,あるいは見解が広く一致している)しており,また,“有意の逆流を伴わない僧帽弁逸脱症で病状が安定している例における定期的フォローアップ”や,“心拡大がなく心機能も正常の軽度MR の定期的フォローアップ”に関して,同超音波検査の非有用性を指摘(class 3:有用でなく,ときに有害となる可能性が証明されているか,あるいは有害との見解が広く一致している)している. ADPKD 集団において,中等度(grade 2)以上のMR を呈すると考えられる割合は,男性で全体の18%,女性で8.5%と報告されている.この割合は,男性にて健常集団および非罹患同胞よりも有意に多い(p<0.05)ことが示されているが,女性では有意差を認めなかった.また年齢,高血圧,腎機能障害の進行に応じて,同比率が高くなる傾向が認められた12).この報告を除き,ADPKD 集団で,弁膜症重症度に言及した報告は認めていない.また,ADPKD では心臓弁膜症以外に,胸部大動脈解離,冠動脈瘤などの報告があるが低頻度と考えられる13,14).以上より,中等度以上の弁膜症について,心臓超音波検査は有用と考えられるが,その重症度評価自体が超音波検査の結果に依拠し,検査前には予測困難であるため,スクリーニング検査の要否は心雑音の有無を念頭に判断する必要がある.また,心拡大がなく,心機能に異常がない場合には,フォローアップは推奨されない.

3 心機能

ADPKD を含めたCKD では,その進行に伴って高血圧および体液過剰の増悪をきたす.このような血行動態および神経,液性因子による心血管系への影響(心腎連関)は,慢性的に心臓形態変化をきたす.心臓への圧負荷,容量負荷により生じるLVHは,心血管合併症による予後の独立したリスク要因であるが2),ADPKD 患者においてもLVMi の増加は腎予後と関連する3).また,高血圧を呈するADPKD 患者の48%にLVH を認める4).一方,7 年間のフォローアップの結果,ACE 阻害薬を含む降

表2 僧帽弁逆流の重症度評価

軽度中等度高度

定性評価法左室造影グレード分類1+ 2+ 3~4+カラードプラジェット面積<4
cm2または左房面積の

20%未満左房面積の

40%以上

Vena
contracta
width <0.3
cm 0.3~ 0.69
cm ≧0.7
cm定量評価法逆流量(/beat) <30
mL 30~59
 mL ≧60
mL逆流率<30% 30~49% ≧50%有効逆流弁口面積<0.2
cm2 0.2~ 0.39
cm2 ≧0.4
cm2その他の要素左房サイズ拡大左室サイズ拡大(循環器病の診断と治療に関するガイドライン―弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン(2007 年度改訂版)より転載) (文献10,11)より引用)

圧療法にてLVMi が改善することが示されている15).以上より,弁膜症スクリーニングにかかわらず,心臓超音波検査による左室重量測定も,長期的な高血圧,心腎連関の影響,腎予後を予測させる評価項目の1 つと考えられる.

文献検索文献は,PubMed(キーワード:ADPKD or autosomal  dominant polycystic kidney disease or polycystic kidney, heart valve disease valvular heart disease, screening, echocardiogra or echocardiogram)で,1987 年1 月~2012 年7 月までの期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献

1 Ecder T, et al. Nat Rev Nephrol 2009;5:221—8.(レベル6) 2 Koren MJ, et al. Ann Intern Med 1991;114:345—52.(レベ

ル3) 3. Gabow PA, et al. Kidney Int 1992;41:1311—9.(レベル4) 4. Chapman AB. J Am Soc Nephrol 1997;8:1292—7.(レベル3) 5. Hossack KF, et al. N Engl J Med 1988;319:907—12.(レベル3) 6. Flack JM, et al. Am Heart J 1999;138:486—92.(レベル3) 7. Freed LA, et al. N Engl J Med 1999;341:1—7.(レベル3) 8. Avierinos JF, et al. Circulation 2002;106:1355—61.(レベル3) 9. Enriquez—Sarano M, et al. N Engl J Med 2005;352:875— 83.(レベル4) 10. Bonow RO, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:e1—e148.(レベル1) 11. Zoghbi WA, et al. J Am Soc Echocardiogr 2003;16:777— 802.(レベル6) 12. Lumiaho A, et al. Am J Kidney Dis 2001;38:1208—16.(レベル3) 13. Adeola T, et al. J Natl Med Assoc 2001;93:282—7.(レベル5) 14. Hadimeri H, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:837—41.(レベル5) 15. Ecder T, et al. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1113—

6.(レベル4)

6)合併症に対する特殊治療

推奨グレードC1 腎動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の腎容積縮小のために有効であり推奨する. CQ 12腎動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKD の腎容積縮小のために推奨されるか?

ADPKD 患者において,加齢とともに両側の腎腫大が顕著になり,腹部膨満が強くなる患者が存在する.このような患者では食事が十分に摂れなくなり,栄養状態不良で全身状態が悪化する.しかし,これまでにこの著明に腫大した腎に対する治療法は確立していない.ADPKD 患者の腫大腎に対する腎動脈塞栓療法(transarterial embolization:腎TAE)は,今までのところすべて症例報告,症例集積にすぎず,塞栓物質の種類は報告により異なる.しかし,すべての報告で腎TAE により腎容積が縮小したことが報告されており,エビデンスは乏しいが,腎TAE は,ADPKD 患者の腎容積縮小に有効であると考えられ推奨される.

要 約

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

ADPKD 患者においては,両側の腎臓に多数の囊胞が出現し,加齢とともに腎腫大が顕著になり,腹部膨満症状が強くなる症例がみられる.食事が十分に摂れなくなり,腹部は膨満しているが四肢はやせ衰え,るい痩が目立つようになる.しかし,これまでにこの著明に腫大した腎に対する治療法は確立していない.外科的腎摘除術は,周辺組織との癒着が高度な症例が多く,易出血性などが問題となり,困難なことがある.「腎TAE が,ADPKD 患者の腫大腎容積縮小のために推奨されるか」について検討した.

1 結論

これまでの報告はすべて,症例報告,症例集積にすぎず,塞栓物質の種類は報告により異なるが,すべての報告にて腎TAE により腎容積が縮小したことが報告されており,エビデンスは乏しいが,腎TAEは,ADPKD患者の腎容積縮小に有効であると考えられ推奨される.しかし,腎TAE に関してコホート研究以上の研究は存在せず,腎TAE と腎摘除術,囊胞ドレナージ・固定術などのほかの治療法と比較検討した報告は今までに存在しない.また,腎TAE により生命予後が改善されるかについても,明らかにされていない.腎TAE の合併症については,術直後の強い腹痛や背部痛,発熱が報告されている.

2 過去の報告

1980 年,Harley らは,難治性腎出血で腎腫大が急速に進行し,重篤な貧血のある42歳男性の透析中のADPKD 患者に対して,Gianturco—Wallace コイルを用いて左腎のみ腎TAE を行ったところ,腎容積20×34 cm が10×18 cm まで縮小し,腎囊胞出血も治まり,腎TAE 15 カ月後には,腹囲が減少し,左背部痛から解放され,左腎に関係した違和感が消失したと報告した1). 1999 年,韓国のHahn らは,巨大な腫大腎で強い腹痛,腹満を訴えて来院した65 歳,透析中の男性ADPKD 患者に,polyvinyl alcohol とマイクロコイ

ルで選択的に腎TAE を施行したところ,腎容積が縮小し,腹痛や腹満感も改善したと報告した2). 1999 年,Ubara らは,腹部膨満,食欲不振の顕著な64 歳男性で透析中のADPKD 患者に対して,ステンレスコイルを用いて腎TAE を施行し,14 カ月後には,左腎容積19×16×36 cm が16×11×29 cmに,右腎容積20×16×36 cm が14×7×30 cm に縮小,腹囲は100.5 cm から83 cm に縮小,貧血や栄養状態も改善し,発熱や腹痛はみられたが,重篤な合併症はみられなかったと報告した3).さらにUbaraらは,2002 年,64 例の症候性腫大腎を有する透析中のADPKD 患者に対して腎TAE を行ったところ,腎容積は1 年で平均53.4±11.6%まで縮小,腹囲は1年で,-11.8±4.3 cm 縮小,Ht 29.4±6.0%が36.2± 5.3%に改善,栄養状態も改善したと報告した4). Ubara らの報告では,激しいflank pain が術直後より患者全員にみられ,約5 日間続き,50 例の患者では,疼痛管理に硬膜外麻酔が用いられた.発熱は最高38.3±0.7°Cみられ,平均8.2±4.3 日続いた. 2008 年Sakuhara らは,マイクロコイルにて腎TAE を受け腎が一度縮小したが,再腫大した53 歳女性の透析中のADPKD 患者に対して,無水エタノールを用いて腎TAE をしたところ,12 カ月で左腎容積は2,681 cm3→1,234 cm3と46%まで小さくなり,右腎容積は1,261 cm3→719 cm3と57%まで小さくなったと報告した5). 2010 年韓国のRim らは,腫大腎を有し食欲が低下した65 歳男性で透析中のADPKD 患者に対して,無水エタノールにて腎TAE をしたところ,右腎容積は18 カ月で3,309 cm3→1,113 cm3と33.6%まで縮小,左腎容積は6 カ月で3,173 cm3→1,203 cm3と37.9%まで縮小,食事が摂れるようになり,全身状態も改善したと報告した6). 2011 年,日本のMorishita らは,N—butyl—2—cyanoacrylate とマイクロコイルを用いて,3 例の透析患者に対して,腎TAE を行った.腎容積はTAE 前平均3,145 cm3が,1 年後に1,716 cm3(54.6%)に減少し,腹囲は1 年で平均95 cm が76 cm に縮小,自覚症状は,5~6 カ月で著明に改善したと報告した7). 2011 年日本のMukai らは,76 歳女性の血液透析

背景

解説

中のADPKD 患者に対して,エタノールで腎TAEを施行した.腎TAE 後に大きな合併症はなく,17カ月で右腎容積は13×9.5×19 cm が8.5×8.5×15 cm(46.2%),左腎容積は14×10.5×18 cm(51.0%)に縮小したと報告した8).

文献検索文献は,PubMed(キーワード:polycystic kidney, arterial embolization)で,1987 年1 月~2012 年7 月までの期間で検索した.

参考にした二次資料なし引用文献

1 Harley JD, et al. AJR Am J Roentgenol 1980;134:818—

20.(レベル5) 2. Hahn ST, et al. Cardiovasc Intervent Radiol 1999;22:422— 4.(レベル5) 3. Ubara Y, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:926—31.(レベル5) 4. Ubara Y, et al. Am J Kidney Dis 2002;39:571—9.(レベル5) 5. Sakuhara Y, et al. J Vasc Interv Radiol 2008;19:267—71.(レベル5) 6. Rim H, et al. Korean J Radiol 2010;11:574—8.(レベル5) 7. Morishita H, et al. J Vasc Interv Radiol 2011;22:1631—3.(レベル5) 8. Mukai T, et al. Acta Med Okayama 2011;65:347—51.(レベ

ル5)

ADPKD 患者においては,しばしば肝臓にも多数の囊胞が出現し,大きくなることがある.多数の肝囊胞を有し著明な肝腫大を呈する患者は,ADPKD患者の約30%にみられると報告されている.加齢とともに腎腫大または肝腫大が顕著になり,腹部膨満症状が強くなる患者がみられる.食事が十分に摂れなくなり,腹部は膨満しているが四肢はやせ衰え,るい痩が目立つようになる.しかし,これまでにこの著明に腫大した肝に対する治療法は確立していな

い.囊胞穿刺硬化療法,囊胞開窓術,肝部分切除術,肝移植などが行われてきたが,あまりよい成績はみられなかった.「肝TAE が,ADPKD 患者の腫大肝容積縮小のために推奨されるか」について検討した.

1 結論

ADPKD 患者の腫大肝に対する肝TAE の報告は

推奨グレードC1 肝動脈塞栓療法はADPKD の肝容積縮小のために有効であり推奨される. CQ 13肝動脈塞栓療法は末期腎不全ADPKDの肝容積縮小のために推奨されるか?

ADPKD 患者において,加齢とともに多数の肝囊胞を有する肝腫大が顕著になり,腹部膨満が強くなる患者が存在する.このような患者では食事が十分に摂れなくなり,栄養状態不良で全身状態が悪化する.しかし,これまでにこの著明に腫大した肝に対する治療法は確立していない.ADPKD 患者の腫大肝に対する肝動脈塞栓療法(transarterial embolization:肝TAE)の報告は少なく,しかもどれも症例報告または症例集積である.しかし,これらの報告では,エビデンスは乏しいが,肝TAE がADPKDの腫大肝を縮小する効果があることが示唆されており,推奨される.

要 約

背景

解説

IV

2 合 併 症 と そ の 対 策

少なく,しかもどれも症例報告または症例集積でエビデンスは乏しいが,今回の結果より肝TAE がADPKD の腫大肝を縮小する効果があることが示唆されており,推奨される.しかし,肝TAE に関してコホート研究以上の研究はなく,肝部分切除術や囊胞ドレナージ・固定術などのほかの治療法と肝TAE を比較検討した報告も今までに存在しない.また,肝TAE により生命予後が改善されるかについても明らかにされていない.

2 過去の報告

ADPKD患者の腫大肝に対する肝TAEの報告は, 2004 年のUbara らが初めてである.56 歳の透析を受けている男性ADPKD 患者で,著明な腫大肝を有する患者に対して肝TAE を行ったところ,術後,発熱と右側腹痛がみられ,一過性の血清ALP,γ GTP,GOT,GPT,LDH,CRP の上昇がみられたが,重篤な合併症はみられず,2 年後には,肝容積はTAE 前の54%にまで減少したと報告された1).さらにUbara らは,2007 年に30 例の患者で肝TAEの効果を検討した.術直後にすべての患者に軽度から中等度の季肋部痛,37.5~38.5°Cの発熱が5 日間程度みられたが,TAE 28 カ月後には,肝容積はTAE前の78.8±17.6%まで減少し,肝囊胞容積はTAE 前の70.4±20.9%にまで減少した.逆に,肝実質容積は1,205±250 cm3が,1,406±277 cm3に増加した.30例中6 例の患者は,肝囊胞感染,腹膜炎,肝不全,急性白血病,骨盤骨折にて,肝TAE 後19~48 カ月で死亡したと報告された2). 2009 年韓国のPark らは,polyvinyl alcohol particles とマイクロコイルを用いて4 例の患者に肝TAE を行った.肝TAE 12 カ月後には,3 例の肝容積は2.2~10.2%減少,肝囊胞容積は7.0~11.4%減少,術後12 カ月で,腹部不快感,消化不良,呼吸困難が大分改善し,血清Alb 値,コレステロール値も改善した.TAE 直後の合併症は,発熱,腹痛,背部

痛,吐き気,便秘で,血清AST,ALT の軽度上昇を認めたが,8 日で正常化した3). 2012 年には,中国のWang らが,12 例の患者に対して,N—butyl—2—cyanoacrylate(NBCA)とヨード化油による肝TAE について報告した.TAE 後12カ月で平均肝容積8,270±3,016 cm3が6,120±2,680 cm3に減少,肝囊胞容積は,7,120±3,070 cm3が4,530 ±2,600 cm3まで縮小,肝実質は,1,150±300 cm3が1,590±450 cm3に増加した.21 例中18 例で有意に肝容積,肝囊胞容積は縮小したが,3 例では有意な縮小はみられず,症状も改善しなかった.しかし,肝TAE 後1 年で,自覚症状が悪化していた患者はいなかった.術直後にすべての患者に軽度から中等度の心窩部痛が5 日間程度みられ,42.9%の患者で微熱がみられた.血清AST,ALT,T—Bil の一過性上昇がみられたが,7 日目には術前のレベルに低下した4).

文献検索文献は,PubMed(キーワード:polycystic kidney, arterial embolization)で,1987 年1 月~2012 年7 月までの期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Ubara Y, et al. Am J Kidney Dis 2004;43:733—8.(レベル5) 2. Takei R, et al. Am J Kidney Dis 2007;49:744—52.(レベル5) 3. Park HC, et al. J Korean Med Sci 2009;24:57—61.(レベル5) 4. Wang MQ, et al. Abdom Imaging 2013;38:465—73.(レベル

5)

1)腹膜透析

ADPKD では腫大した囊胞腎が腹腔内を占居しており,腹腔内に透析液を入れる腹膜透析については従来は適応外であるとされていたが,近年の報告において,ADPKD であることを腹膜透析の禁忌とすることはない,とされている1).ADPKD 腎不全患者で,血液透析と腹膜透析のどちらが生命予後を改善させるか検討する. 1 結論

血液透析患者と腹膜透析患者の生命予後の比較検討が行われてきたが,研究集団の臨床背景因子の違いもあり,どちらがよいかにつき明瞭な結論が出されていない.ADPKD 患者においてもどちらの透析方法が生命予後改善によいか明らかでない.それぞれの患者に適した透析方法を選択することが大切である.

2 ADPKD 患者への腹膜透析の適応

従来ADPKD 腎不全患者では,巨大囊胞腎にて腹腔容積(透析液の注液量)が十分にとれないため,

推奨グレードC1 腹膜透析をADPKD 患者に対して推奨する. CQ 14腹膜透析はADPKD に対して推奨されるか?

従来ADPKD 腎不全患者では,巨大囊胞腎にて腹腔容積(透析液の注液量)が十分にとれないため, ADPKD 腎不全患者への腹膜透析については適応としないという考えが多かった.しかし,European Renal Best Practice Guideline の報告などで,透析導入時の透析療法選択において,ADPKD 患者における腹膜透析適応については決して禁忌とするべきでないと明瞭に述べられている.血液透析患者と腹膜透析患者の生命予後の比較検討が行われてきたが,研究集団の臨床背景因子の違いもあり,どちらがよいかにつき明瞭な結論が出されていない.ADPKD 患者においても,どちらの透析方法が生命予後改善によいか明らかでない.それぞれの患者に適した透析方法を選択することが大切である.日本の腹膜透析患者に占めるADPKD 患者数は,実際にはかなり少ないのが実情と考えられる.

要 約

背景解説

末期腎不全に対する治療3

IVADPKD:治療

IV

3 末 期 腎 不 全 に 対 す る 治 療

ADPKD 腎不全患者への腹膜透析については適応としないという考えが多かった.しかし,Europen Renal Best Practice Guideline の報告などで,透析導入時の透析療法選択において,ADPKD 患者における腹膜透析適応については決して禁忌とするべきでないと明瞭に述べられている1).この根拠は,1透析導入時は残存腎機能があり,大容量の透析液を必要としない,2腹膜透析は残存腎機能を血液透析より保持する,3残存腎機能は生命予後に良好な影響を与える,そして4残存腎機能がなくなり腹膜透析液量の増量が必要となったときに血液透析を併用,あるいは血液透析に移行するという考え方(PD ファースト)による.しかし,日本の腹膜透析患者に占めるADPKD患者数は実際にはかなり少ないのが実情と考えられる.

3 腎不全患者における血液透析と腹膜透析の生

命予後の比較血液透析患者と腹膜透析患者と生命予後を比較して,どちらの透析方法がよいかを比較検討した成績は,1997 年のFenton らの10,633 例の解析報告2)以降,数々報告されている.多くの報告で透析導入後2 年間までは腹膜透析患者の生命予後がよいと報告されている2~5).腹膜透析患者では残存腎機能が比較的保持され尿毒症物質の排泄に有利であると考えられている6).しかし,腹膜透析と血液透析患者の生命予後は変わらない7),血液透析患者の生命予後がよい8),とする報告もあり,また2 年以上の長期の透析患者では生命予後は血液透析患者のほうがよいとの報告がある7).さらに原疾患を糖尿病と非糖尿病で分けて解析した報告3,4,8,9)があるが,血液透析と腹膜透析のいずれが生命予後によいか明瞭な結論が得られていない.心不全や冠動脈疾患の有無に分けて解析した報告では10,11),血液透析患者の生命予後がよいとされている.心疾患患者では血液透析による十分な除水により,水分管理がより厳密にできることによるものかもしれない.いずれにせよ,現

時点で血液透析,腹膜透析のいずれかが,生命予後に良好であるかについては明瞭な結論が得られていないのが実情である. ADPKD 患者において血液透析,腹膜透析のいずれが生命予後によいかについては,現在まで明らかなエビデンスはない.少なくとも,ADPKD 患者における透析導入について,腹膜透析は何ら禁忌ではない1).残存腎機能の保持,また腹膜透析液の漸次透析液増量法により,包括的腎代替療法の可能性として腹膜透析の有用性は否定できないところである.

文献検索文献はPubMed(キーワード:polycystic kidney, peritoneal dialysis,hemodialysis,survival)で1995年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献

1 Covic A, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1757—9.(レ

ベル4) 2. Fenton SS, et al. Am J Kidney Dis 1997;30:334—42.(レベル3) 3. Schaubel DE, et al. Perit Dial Int 1998;18:478—84.(レベル3) 4. Collins AJ, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:1065—74.(レベル3) 5. Heaf JG, et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:112—7.(レベル3) 6. Moist LM, et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:556—64.(レベル3) 7. Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:267—76.(レベル3) 8. Vonesh EF, et al. Kidney Int 2004;66:2389—401.(レベル3) 9. Liem YS, et al. Kidney Int 2007;71:153—8.(レベル3) 10. Stack AG, et al. Kidney Int 2003;64:1071—9.(レベル3) 11. Ganesh SK, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:415—24.(レベ

ル3)

2)腎移植

ADPKD に対しての腎移植は,先天性疾患であり腎移植後に再発することがないためよい適応である.特別なリスクはなく,免疫抑制療法も含めて通常の腎移植と同じように行える.534 例のADPKD患者と4,779 例の非ADPKD 患者を比較した報告では,ADPKD 群でドナー年齢(44.1 歳vs. 41.1 歳),レシピエント年齢(52.8 歳vs. 44.3 歳)が高く,女性が多かった1).またほかの原因の末期腎不全患者と比べて,その移植腎の生着は良好である.その腎生着率は5 年(90.4% vs. 86.9%),10 年(81.1% vs. 75.4%),15 年(76.0% vs. 66.0%)と非ADPKD 群より良好であった.しかし合併症では,血栓塞栓症(8.6% vs. 5.8%),高脂血症(49.7% vs. 39.3%),移植後新規発症糖尿病(12.4% vs. 9.6%)が多く,高血圧(49.7% vs. 42.3%)の頻度も増加したという報告がある1).生体腎移植の場合は,ドナーがADPKD に罹患しているかどうか慎重な評価が必要である.また脳動脈瘤がある場合は腎移植前に治療しておくほうがよい.その腎移植を行う際に腎摘除術を推奨するかを検討した.

1 結論

ADPKD に対する腎移植は,ほかの原因の末期腎不全患者と比べて,生着率は良好である.生体腎移植の場合は,ドナーがADPKD に罹患しているかどうか慎重な評価が必要である.また脳動脈瘤がある場合は腎移植前に治療しておくほうがよい.固有腎が非常に大きく,移植する腎床の確保が困難な場合には,片腎(まれに両腎)を摘出する2).しかし,腎摘除術の時期(同時性あるいは異時性),両側あるいは片側,開放あるいは鏡視下手術などの統一した見解は得られていない.

2 ADPKD に対する固有腎摘除術

腎移植を行うADPKD症例全例に固有腎摘除術を行う必要はないことはほぼ統一された見解と思われる.実際過去の報告で固有腎摘除術を行っているのは16%3),17%4),19%5),20%6),26%7)にすぎない.いずれも移植腎床の確保を固有腎摘除術の適応

推奨グレードC1 固有腎腫大が著しく,移植する腎床の確保が困難なADPKD 症例に対しては,腎移植時の両腎あるいは片腎摘除術を推奨する.

CQ 15両腎あるいは片腎の摘除術はADPKD の腎移植時に推奨されるか?

ADPKD に対しての腎移植は,免疫抑制療法も含めて通常の腎移植と同じように行える.ほかの原因の末期腎不全患者と比べて,その移植腎の生着は良好である.しかし合併症では血栓塞栓症,高脂血症,移植後新規発症糖尿病,高血圧に対する注意が必要である.生体腎移植の場合は,ドナーがADPKD に罹患しているかどうか慎重な評価が必要である.また脳動脈瘤がある場合は腎移植前に治療しておくほうがよい.固有腎が非常に大きく,移植する腎床の確保が困難な場合には,片腎(まれに両腎)を摘出する.しかし,腎摘除術の時期(同時性あるいは異時性),両側あるいは片側,開放あるいは鏡視下手術などの統一した見解は得られていない.

要 約

背景・目的

解説

IV

3 末 期 腎 不 全 に 対 す る 治 療

と報告している4~7).移植腎床確保だけでなく,固有腎の感染,疼痛,出血,悪性腫瘍の疑いなどの目的で固有腎摘除術を行う症例も報告されている4~6).またADPKD 症例に対する腎移植後に,固有腎は1 年で37.7%,3 年で40.6%縮小するという報告もある8).固有腎摘除術を行った症例の時期について表にまとめた.移植前から同時,移植後まで一定の見解は得られない.固有腎摘除術を行った場合と,行わなかった場合の比較について,Kramer ら2)は生体腎移植時に同時腎摘除術を行った20例を報告している.両側腎摘除術の平均手術時間は190 分,出血量は723 mL であり,術後5 年間でgraft loss を認めていない.腎摘除術を行っていない群をhistorical control で比較した場合,血清クレアチニンの値に差を認めなかった.

3 鏡視下固有腎摘除術

Desai ら9)によれば移植前12 例,同時性1 例に対して鏡視下腎摘除術を行い,開腹腎摘除術14例と比較している.手術時間は鏡視下のほうが有意に長いが(157 分vs. 190 分),輸血量(1.3 単位vs. 0.9 単位),術後の麻酔投与量(320 mg vs. 221 mg),入院日数(9.26 日vs. 4.86 日)は鏡視下群のほうが有意に少なかった.腎移植と同時に両側鏡視下腎摘除術を行ったほかの報告では,症例数は10 例10),4 例11)と少ないが,平均手術時間4.4 時間10),4.8 時間11),平均出血量150 mL10),338 mL11),平均腎重量3,014 g10), 1,582 g11)と報告されていることから,症例を選べば十分鏡視下手術でも可能と考えられる.しかしこの少ない症例数でも,下大静脈損傷12,13),脾損傷12),

腸管損傷10,13),肺梗塞12),後出血10)といった重篤な合併症を報告しており,慎重な手術操作が必要とされる.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ADPKD or autosomal dominant polycystic kidney disease,renal transplantation,nephrectomy)で,1987 年1 月~ 2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Jacquet A, et al. Transpl Int 2011;24:582—7.(レベル4) 2. Kramer A, et al. J Urol 2009;181:724—8.(レベル4) 3. Sulikowski T, et al. Transplant Proc 2009;41:177—80.(レベル4) 4. Hadimeri H, et al. Nephrol Dial Transpl 1997;12:1431— 6.(レベル4) 5. Fuller TF, et al. J Urol 2005;174:2284—8.(レベル4) 6. Patel P, et al. Ann R Coll Surg Engl 2011;93:391—5.(レベル4) 7. Cohen D, et al. Prog Urol 2008;18:642—9.(レベル4) 8. Yamamoto T, et al. Transplantation 2012;93:794—8.(レベル4) 9. Desai MR, et al. BJU Int 2008;101:94—7.(レベル4) 10. Gill IS, et al. J Urol 2001;165:1093—8.(レベル4) 11. Jenkins MA, et al. Urology 2002;59:32—6.(レベル4) 12. Dunn MD, et al. Am J Kidney Dis 2000;35:720—5.(レベル4) 13. Bendavid Y, et al. Surg Endosc 2004;18:751—4.(レベル4)

表

Sulikowski, et al3)Patel, et al6)Fuller, et al5)Hadimeri, et al4)

固有腎摘除症例数29 31 32 26移植前25(86%) 10(32%) 7(22%) 19(73%)同時4(14%) 1(3%) 16(50%) 0(0%)移植後0(0%) 20(65%) 9(28%) 7(27%)

常染色体劣性遺伝形式を示す遺伝性囊胞性腎疾患で,腎と肝に特徴的病理所見を認める.腎においては,集合管の拡張を特徴とするa).集合管上皮細胞は過形成を示し,腎の異形成はない.胎生早期に一過性に近位尿細管に囊胞を認めるが,生後は確認できなくなる. ARPKD の肝病変は胆管の異形成と肝内門脈周囲の線維化を含む種々の程度の肝の異常をその特徴とする.ARPKD に合併する肝病変は一般的に単独では先天性肝線維症(congenital hepatic fibrosis: CHF)と呼ばれる臨床的概念であり,発生における肝内胆管形成異常であるductal plate malformation (DPM)と呼ばれる組織像を伴うa).CHF はARPKDに特異的なものではなく,種々の疾患においてみられる.一方,PKHD1 遺伝子の変異がCHF 単独の病変を呈することも示されている.染色体6p21.1—p12に存在するPKHD1の遺伝子変異が原因で,多彩な臨床像にもかかわらず単一遺伝子が原因であることが連鎖解析により示されてい

るa,1,2).その遺伝子産物はファイブロシスチン(fibrocystin)またはポリダクチン(polyductin)と呼ばれ,細胞膜を1 回貫通するレセプター様蛋白と推定されるa,1,2).現時点において,PKHD1 変異がARPKD を引き起こす発症機序の詳細は不明である.PKD1, PKD2,ARPKD の3 つのヒトPKD において原因遺伝子蛋白が一次線毛(primary cilia)とその関連構造物に関与していることが明らかにされ,一次線毛の構造異常や機能障害が疾患を引き起こすと推測されており,ARPKD とADPKD に共通の病態生理の理論的根拠となっているa).

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD or autosomal recessive polycystic kidney disease,definition, disease pathogenesis,etiology,pathophysiology)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

ARPKD(autosomal recessive polycystic kidney disease)は常染色体劣性遺伝形式を示す遺伝性囊胞性腎疾患で,集合管の拡張と胆管異形成および肝内門脈周囲線維化を含む肝病変を特徴とする.肝病変は一般的に単独では先天性肝線維症と呼ばれる臨床的概念であり,ductal plate malformationと呼ばれる組織像を伴う.染色体6p21.1—p12 に存在するPKHD1 の遺伝子変異が原因で,多彩な臨床像にもかかわらず単一遺伝子が原因であることが連鎖解析により示されている.PKD1,PKD2, ARPKD の3 つのヒトPKD において原因遺伝子蛋白が一次線毛とその関連構造物に関与していることが明らかにされ,一次線毛の構造異常や機能障害が疾患を引き起こすと推測されており,ARPKD とADPKD に共通の病態生理の理論的根拠となっている.

要 約

解説疾患概念・定義(病因・病態生理)

VARPKD:疾患概念・定義(病因・病態生理)

V



疾患概念・定義(病因・病態生理)

参考にした二次資料a. Dell KM, et al. Polycystic kidney disease. In:Avner ED,

Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N(eds). Pediatric Nephrology, 6th ed, Springer, 2009;849—87.引用文献

1. Ward CJ, et al. Nat Genet 2002;30:259—69. 2. Onuchic LF, et al. Am J Hum Genet 2002;70:1305—17.

1 一般的な診断方法

実際的には超音波所見と,同胞の本疾患既往が重要である.ARPKD の徴候が超音波で妊娠第2 期に明らかになることもあるが,通常は胎生第30週までは明らかでないa).本疾患の囊胞は通常小さく4 mm未満でmicrocyst と呼ぶ.肉眼で確認できるものはmacrocyst と呼ぶが,通常直径2 cm 以下である.丸い囊胞というより拡張が主であり,びまん性に存在するためぼこぼことした低超音波像ではなく全体に高超音波輝度になるのが特徴的であり,診断にこの認識が重要である.表1 にARPKD における典型的な腎超音波所見を示すb).近年,高解像度の超音波装置により,病理組織で確認されるような集合管の拡張が超音波でも確認できるようになり診断に有用である.一方,そのような高解像度を備えた装置でも,集合管の拡張が確認できずmacrocyst のみを認める症例もあり,注意が必要である.囊胞形成が進行した例では形態学的にはADPKDと鑑別困難な場合もある.二次的に生じる羊水過小も参考所見となる.

2 除外診断を要する場合

腎臓に囊胞を形成する疾患は多数存在し,そのいずれもが鑑別診断となるa).遺伝性囊胞性腎疾患では,ADPKD が鑑別すべき疾患として重要である.

ARPKD の診断では超音波所見と,同胞の本疾患既往が重要である.囊胞は通常小さく,囊胞というより拡張が主であり,びまん性に存在するためぼこぼことした低超音波像ではなく全体に高超音波輝度になるのが特徴的であり,この認識が重要である.ARPKD の徴候が超音波で妊娠第2 期に明らかになることもあるが,通常は胎生第30 週までは明らかでない.腎臓に囊胞を形成する疾患は多数存在し,そのいずれもが鑑別診断となる.遺伝性囊胞性腎疾患では,ADPKD が鑑別すべき疾患として重要である.集合管の拡張が確認できずmacrocyst のみを認める症例もあり,注意が必要である.進行した例では形態学的にはADPKD と鑑別困難な場合もある.過半数のARPKD 患者は新生児期に症候を示すが,乳児期およびそれ以降,腎腫大あるいは肝脾腫による腹部膨満により発見されることもある.

要 約

解説

診断(症候学・症状・検査所見) 1

VIARPKD:診断

表1 ARPKD における典型的な腎超音波像パターン1著明な腎腫大全体の超音波輝度上昇皮質髄質境界が消失中心超音波像の消失直径2 cm 以下の囊胞がみられるパターン2著明な腎腫大主に髄質の超音波輝度上昇直径2 cm 以下の囊胞がみられるパターン3中等度の腎腫大髄質に限局した超音波輝度上昇囊胞はみられない年長児においては,囊胞の髄質局在(すなわち,超音波輝度上昇)が著明である(パターン2 と3). (文献b)から引用,改変)

VI

1 診 断 ( 症 候 学 ・ 症 状 ・ 検 査 所 見 )

ARPKD とADPKD の鑑別ポイントを表2a)に示す.

3 遺伝について,遺伝子診断

現在では原因遺伝子が同定されており,塩基配列を直接調べる方法による診断も可能であるが,時間と費用の負担が大きい.出生前検査においても,現在は塩基配列の直接解析によっても可能である.しかし,国内での遺伝子診断の実施は困難である.

4 診断基準

確定的な診断基準は確立されていない.現在国際的によく使用されている診断基準を表3 に示すa).

5 臨床的特徴・管理の実際

ARPKD の臨床所見に関する文献のまとめを表4に示す1~6).過半数のARPKD 患者は新生児期に症候を示す.羊水過小により生じる肺の低形成を伴う児はしばしば出生直後に死亡する(Potter 症候群).胎児超音波によりARPKD が疑われれば,出生後の管理を念頭に置いて,NICU への入院が遅滞なく行えるように手配する.人工換気を含む文字通りの集中治療を要する.腎機能が廃絶している場合は片側あるいは両側腎摘とともに腹膜透析カテーテルを挿入し,腹膜透析を施行する.腹膜透析がうまく行えない場合,血液透析も選択せざるを得ない.慢性肺疾患と腎不全を合併した複合障害では新生児期を乗

り越えたとしても生命予後は悪く,将来像を早期から医療者と家族で共有して治療方針を決定する必要がある.一方,乳児期およびそれ以降,腎腫大あるいは肝脾腫による腹部膨満により発見されることもある.生命予後の改善と腎不全管理の進歩により,CHFに伴う門脈圧亢進症が問題となる症例が増加している.すなわち,幼少時の呼吸障害や腎機能障害を克服した年長児において,肝線維症と門脈圧亢進症がしばしば問題となる.北米のARPKD 症例登録では中央値で2.8 歳(25~75%,0.9~4.7 歳)に門脈圧亢進症を認めたと報告されている1).食道静脈瘤,肝脾腫などの徴候に注意が必要で,食道静脈瘤破裂,脾機能亢進症による血小板減少,貧血,白血球減少をきたす.超音波による観察が非侵襲的で有用である.明らかな肝徴候を示す患者では,細菌性胆管炎が致命的になり得る合併症の1 つであり,生後数週の患児の報告もあるa).肝線維症の管理は関連専門医師と連携をとりながらの管理が望ましい.CHFにおいても拡張した肝内胆管が囊胞様にみえることがある.高血圧は乳児およびそれ以降の小児期にしばしばみられ,唯一の症候のこともある.腎機能が正常な患者にもみられ,最終的にはほとんどすべての小児患者に認める.高血圧を積極的に治療しなければ心肥大,うっ血性心疾患へ進行し得る.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD or autosomal recessive polycystic kidney disease,diagnosis,

表2 ARPKD とADPKD の鑑別ポイントARPKDとADPKDの両者における主要徴候腎腫大高血圧尿濃縮障害無菌性濃尿ADPKD よりもARPKD を示唆する徴候新生児発症小児期末期腎不全進行肝脾腫門脈圧亢進と食道静脈瘤細菌性胆管炎家族歴なしARPKD よりもADPKD を示唆する徴候家族歴あり腎外囊胞脳動脈瘤無症候性経過片側腎囊胞血尿尿路感染症(文献a)から引用,改変)表3 ARPKD の診断基準

1. に加えて2.の1 項目以上を認める場合にARPKD と診断する. 1 . 皮髄境界が不明瞭で腫大し高輝度を示す典型的超音波画像所見2 .a)両親に腎囊胞を認めない,特に30 歳以上の場合b) 臨床所見,生化学検査,画像検査などにより確認される肝線維症c)ductal plate の異常を示す肝臓病理所見d)病理学的にARPKD と確認された同胞の存在e)両親の近親婚(文献a)から引用,改変)

symptom)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料a. Dell KM, et al. Polycystic kidney disease. In:Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N(eds), Pediatric Nephrology, 6th ed, Springer, 2009;849—87. b. Garel L. Sonography of renal cystic disease and dysplasia in

infants and children. In:Brodehl J, EhrichJJ(eds), Pediatric Nephrology, Springer, 1984;359—62.引用文献

1. Guay—Woodford LM, et al. Pediatrics 2003;111:1072—80. 2. Capisonda R, et al. Pediatr Nephrol 2003;18:119—26. 3. Zerres K, et al. Acta Paediatr 1996;85:437—45. 4. Kääriäinen H, et al. Pediatr Radiol 1988;18:45—50. 5. Gagnadoux MF, et al. Adv Nephrol Necker Hosp 1989;18: 33—57. 6. Roy S, et al. Pediatr Nephrol 1997;11:302—6.

表4 ARPKD の臨床所見

Guay—Woodford, et al1) Capisonda, et

al2) Zerres, et al3) Kääriäinen, et

al4) Gagnadoux, et al5) Roy, et al6)

観察期間1990~2002 (12 年) 1990~2000 (10 年) 1987~1993 (6 年) 1974~1983(9年) 1962~1986(24年) 1950~1993 (43 年)患者数166 31 115 73(18 新生児期生存) 33 52診断年齢46%出生前27%<1 月11% 1~12 月16%>1 年32%出生前23%<1 月19% 1~12 月26%>1 年10%出生前41%<1 月23% 1~12 月26%>1 年72%<1 月6% 1~12 月22%>1 年33%<1 月55% 1~18 月12% 6~11 年85%(44/52) ≤1~12 月5%(8/52)> 1 年低Na 血症26% 10% 6%(7/115) 33%(6/18) NA NA発達遅延24%<-2 SD ― 25%<-2 SD 6%(1/18)<- 2.5 SD 18%(6/33)<-4 SD NA腎機能4 2% G F R< 3% (年齢相当)

13% ESRD 51% GFR<80 (mL/分/1.73

m2) 16% ESRD 7 2% G F R< 3% (年齢相当)

10% ESRD 82%(9/11)GFR <90 (mL/分/1.73 m2) 42%(14/33)GFR <80 (mL/分/1.73 m2)

21%(7/33)ESRD 15 年で33% ESRD

高血圧65%降圧薬55%降圧薬70%降圧薬61%(11/18)降圧薬76%(25/33)降圧薬15 年で60%降圧薬門脈圧亢進15% 37% 46% 11%(2/18) 39%(13/33) 23%(8/35)生存率1 年—79% 5 年—75% 1 年—87% 9 年—80% 1 年—94%(M) 82%(F) 3 年—94%(M) 79%(F) 1 年—19%(14/ 73) 1 年—91%(30/33)NA乳児死亡8%(1月生存例中) 13% 9%(10/115) 2 2%(4/1 8) (1月生存例中) 9% 26%(12/47) (文献1)より引用,一部改変)

ARPKD は単一遺伝子疾患であり,その有用性を考えると出生前診断が考慮されるが,わが国で行うためには今後の課題が多い.広義の出生前診断は,胎児超音波や胎児MRIも含まれ,周産期医療の現状を考慮すると必要時にこれらを実施することの臨床的意義には疑いはない.しかし,超音波等の画像診断ではその精度が低く,通常ARPKD の囊胞は胎生第30 週までは明らかでない.同胞がARPKD と診断されている場合,ハプロタイプ解析1)や直接塩基決定2)による出生前診断も可能で有用でありその実施が考慮されるが,わが国での実施は困難で今後の課題である.ARPKD は単一遺伝子が原因であることが判明しており3),これらの方法はよい適応であるため積極的に取り組まれることが望まれる.さらに,着床前診断法も確立しており4),倫理,実施体制,コストなど解決すべき課題は多いが,妊娠中絶を回避し健児を得るという

観点からも今後検討すべき方法である.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD and[“prenatal diagnosis”or“antenatal diagnosis”],Humans)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.文献には検索に加えて委員の間で重要と思われる論文を加えた.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Zerres K, et al. Am J Med Genet 1998;76:137—44. 2. Zerres K, et al. Clin Genet 2004;66:53—7. 3. Guay—Woodford LM, et al. Am J Hum Genet 1995;56: 1101—7. 4. Gigarel N, et al. Reprod Biomed Online 2008;16:152—8.

生後早期に重篤な徴候を示すことが多いARPKD において,出生前診断はその後の管理上有用である.広義の出生前診断は,胎児超音波や胎児MRI も含まれ,周産期医療の現状を考慮すると必要時にこれらを実施することの臨床的意義に疑いはない.しかし,超音波等の画像診断ではその精度が低く,通常ARPKD の囊胞は胎生第30 週までは明らかでない.ARPKD の遺伝子解析による出生前診断は技術的には確立しており,先の同胞においてARPKD と診断されている場合その実施が考慮される.しかし,国内での出生前遺伝子診断の実施は困難であるため,遺伝カウンセリングの過程で,海外の検査施設への依頼を選択肢の1 つとして示す場合がある〔海外の検査施設は,GeneTests(http://www. genetests.org)のサイトから検索できる〕.

要 約

解説

出生前診断2

VIARPKD:診断

ARPKD の正確な頻度は不明である.報告されている頻度はさまざまな集団(剖検例や生存例),地域から報告されており,ばらつきが大きいa).文献から推定される頻度は,10,000~40,000 人に1 例であるa~c,1).遺伝子変異保持者の頻度は約1/70 と報告されているb).典型的な常染色体劣性型遺伝形式を示し,男女差はない.以前は乳児型と呼ばれることがあったが,実際は乳児期以降においても発見されるので,この言葉は使用されなくなりつつある.同胞が本疾患であった場合,次子が本疾患である確率は1/4 である.ARPKD の家系において,罹患していない子が変異遺伝子のキャリアである確率は2/3である.北米では1990年以降,全国的症例登録がなされている2).しかし,生後24 時間以内に死亡する症例の把握は困難であり,正確な出生頻度や死亡率の評価は不可能である.登録症例の大部分は白人であるが,黒人やそのほかの人種にもみられる.わが国における頻度が欧米と同じかどうかは不明である.今日,重症肺低形成を伴う新生児以外は長期生存が可能であることが明らかになっているが,今なお予後の評価は困難である.近年,Bergmann らは生後1 カ月間生存した症例について,生後5 年の腎生

存率が86%,10 年で71%,20 年で42%と報告している3).北米における1990 年以降に出生した153 例における生存率を表1 に示す2).生後1 月間の死亡率が最も高く,全死亡症例36 例中21 例(58%)がこの期間に死亡している.生後早期の乳児における疾患管理の改善と末期腎不全治療の進歩により,さらに今後予後が改善されることが期待される.上述の北米症例における予後因子の解析結果を表2 に示す2).新生児期人工換気の施行,診断年齢,慢性腎障害が死亡の予後規定因子であった.門脈圧亢進症のハザード比は大きく,重要な予後規定因子と考えられたが,有意ではなかった.その原因として,門脈圧亢進症を呈した症例が少なかったからと考察されている.

ARPKD の頻度は,出生10,000~40,000 人に1 例と推測されている.今日,重症肺低形成を伴う新生児以外は長期生存が可能であることが明らかになっているが,今なお予後の評価は困難である.生後早期の乳児における疾患管理の改善と末期腎不全治療の進歩により,さらに今後予後が改善されることが期待される.

要 約

解説疫学・予後(発生率・有病率・治療成績)

VIIARPKD:疫学・予後

表1 ARPKD の生存率(1990 年以降出生)

期間生存率(%)±標準

誤差

30 日85.8±2.9 1 年78.6±3.4 5 年74.6±4.0 30 日以降生存症例のみ1 年91.7±2.5 5 年87.0±3.6 (文献2)より引用,一部改変)

VII



疫学・予後(発生率・有病率・治療成績)

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD or autosomal recessive polycystic kidney disease,epidemiol- ogy,prognosis)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期

間で検索した.

参考にした二次資料a. Dell KM, et al. Polycystic kidney disease. In:Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N(eds), Pediatric Nephrology, 6th ed, Springer, 2009;849—87. b. Zerres K, et al. J Mol Med(Berl)1998;76:303—9. c. Lonergan GJ, et al. Radiographics 2000;20:837—55.

引用文献1. Zerres K, et al. Am J Med Genet 1998;76:137—44. 2. Guay—Woodford LM, et al. Pediatrics 2003;111:1072—80. 3. Bergmann C, et al. Kidney Int 2005;67:829—48.

表2 多変量解析によるARPKD 死亡における予後因子

因子ハザード比(95%CI)診断年齢0.29(0.11—0.71)性別(女) 1.02(0.51—2.01)高血圧0.76(0.31—1.88)慢性腎障害2.43(1.11—5.33)門脈圧亢進症5.87(0.98—35.10)人工換気施行の因子は新生児期の死亡に強く影響しているので,このモデルからは除外してある(ハザード比39.80,95%CI ,9.52—166.44). (文献2)より引用,一部改変)

重篤な腎機能障害を呈することが多い疾患において,腎代替療法は有用である.腹膜透析をARPKDの生命予後およびQOL 改善のために推奨するかどうかを検討する.

1 結論

腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮される.

2 ARPKD に対する腎代替療法

ARPKD においては末期腎不全を呈することが多く1),それらの症例では何らかの腎代替療法が必須である.一般的に小児では血液透析は不向きである場合が多く,特殊な事情がない場合腹膜透析を推奨する.ARPKD では腫大した腎により有効な腹腔容積が減少している場合,腎機能が廃絶している腎は摘出が望ましい2,3).巨大な腎の除去により,有効な

透析腔を確保するのみならず,呼吸状態の改善や栄養状態の改善が期待できる.腎不全医療の現状を考慮すると腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮されることはコンセンサスである.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD and dialysis,Humans)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献1. Bergmann C, et al. Kidney Int 2005;67:829—48.(レベル5) 2. Beaunoyer M, et al. Pediatr Transplant 2007;11:267— 71.(レベル5) 3. Spechtenhauser B, et al. Pediatr Transplant 1999;3:246—

推奨グレードC1 腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮してもよい. CQ 16腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨されるか?

腹膜透析はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮される.ARPKD においては末期腎不全を呈することが多く,それらの症例では何らかの腎代替療法が必須である.一般的に小児では血液透析は不向きである場合が多く,特殊な事情がない場合腹膜透析を推奨する.腎不全医療の現状を考慮すると,腹膜透析をARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨することはコンセンサスである.

要 約

背景・目的

解説治療に関するCQ

VIIIARPKD:治療

VIII



治治治治治治治治

重篤な臓器障害を呈することが多い疾患において,臓器移植は有用である.腎肝単独あるいは両方の移植をARPKD の生命予後およびQOL 改善のために推奨するかを検討する.

1 結論

腎肝単独,あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮されるべきであるが,その適応は個々の症例により慎重に決定する必要がある.

2 ARPKD に対する移植療法の現状

ARPKD においては生後早期に重篤な腎機能障害を呈することが多く,それらの症例では何らかの腎代替療法が必須である1~4).一般的に小児における腎代替療法の最善な方法は腎移植とされており,可能であれば早期の実施を推奨する.一方,ARPKD

の肝病変は先天性肝線維症であり,肝細胞そのものの障害は比較的軽く,肝移植の適応になる症例は少ないと考えられる.ARPKD の肝障害では門脈圧亢進症や反復する細菌性胆管炎の管理が困難な場合,肝移植も考慮される.個々の症例での慎重な検討を必要とするものの,肝移植の適応と考えられる症例において肝移植を推奨する5).ただし,腎移植と異なり肝移植の失敗は死亡につながることが多いことを考慮する必要がある.また,腎移植が施行され長期に生存する症例では,肝胆道系合併症が致命的な問題になる場合があり6,7),注意を要する.移植医療の現状を考慮すると腎肝単独あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮されるべきであるが,個々の症例では必ずしもその実施が生命予後およびQOL 改善をもたらすというわけではない.

推奨グレードC1 腎肝単独あるいは両方の移植はARPKDの生命予後およびQOL改善のために考慮してもよい.ただし,その適応は個々の症例により慎重に決定する必要がある.

CQ 17腎肝単独あるいは両方の移植はARPKDの生命予後およびQOL改善のために推奨されるか?

腎肝単独,あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮されるべきであるが,その適応は個々の症例により慎重に決定する必要がある.ARPKD においては生後早期に重篤な腎機能障害を呈することが多く,それらの症例では何らかの腎代替療法が必須である.一般的に小児における腎代替療法の最善な方法は腎移植とされており,可能であれば早期の実施を推奨する.ARPKDの肝障害では門脈圧亢進症や反復する細菌性胆管炎の管理が困難な場合,肝移植も考慮される.移植医療の現状を考慮すると腎肝単独あるいは両方の移植はARPKD の生命予後およびQOL 改善のために考慮されるべきであるが,個々の症例では必ずしもその実施が生命予後およびQOL 改善をもたらすというわけではない.

要 約

背景・目的

解説

8.(レベル5)

高血圧を示す疾患において,降圧療法は管理上有用である.降圧療法をARPKD の生命予後改善のために推奨するかを検討する.

1 結論

降圧療法はARPKD の生命予後改善のために考慮される.

2 ARPKD における高血圧

ARPKD において高血圧は乳児およびそれ以降の小児期にしばしばみられ,唯一の症候のこともあ

る.腎機能が正常な患者にもみられ,最終的にはほとんどすべての小児患者に認める1).高血圧を積極的に治療しなければ心肥大,うっ血性心疾患へ進行し得る.ARPKD における高血圧の発症機序は不明である.局所におけるRA 系の亢進が関与している可能性がある2).降圧療法がARPKD の生命予後改善のために考慮されることはコンセンサスである. ACE 阻害薬やARB の効果が期待できるが,小児,特に新生児・乳児・幼児における安全性は確立しておらず,リスクとのバランスを考慮したうえで使用する.Ca 拮抗薬も降圧効果は期待できるが,多発性囊胞腎の病態におけるCa の役割を考慮すると疾患

推奨グレードC1 降圧療法はARPKD の生命予後を改善する.推奨グレードC1 降圧療法はARPKD の管理のために考慮してもよい.

CQ 18降圧療法はARPKD の生命予後改善のために推奨されるか?

降圧療法はARPKD の生命予後を改善する.それゆえ,ARPKD の管理として考慮してもよい. ARPKD において高血圧は乳児およびそれ以降の小児期にしばしばみられ,唯一の症候のこともある.腎機能が正常な患者にもみられ,最終的にはほとんどすべての小児患者に認める.高血圧を積極的に治療しなければ心肥大,うっ血性心疾患へ進行し得る.ARPKD における高血圧の発症機序は不明である.降圧療法がARPKD の生命予後改善のために考慮されることはコンセンサスである.

要 約

背景・目的

解説

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD AND transplantation,Humans)で,1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.

参考にした二次資料なし

引用文献

1 Bergmann C, et al. Kidney Int 2005;67:829—48.(レベル5) 2 Beaunoyer M, et al. Pediatr Transplant 2007;11:267—

71.(レベル5) 3. Spechtenhauser B, et al. Pediatr Transplant 1999;3:246— 8.(レベル5) 4. Gunay—Aygun M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: 972—84.(レベル5) 5. De Kerckhove L, et al. Transpl Int 2006;19:381—8.(レベル5) 6. Davis ID, et al. Pediatr Transplant 2003;7:364—9.(レベル5) 7. Khan K, et al. Am J Transplant 2002;2:360—5.(レベル5)

VIII



治治治治治治治治

を悪化させる可能性があり,慎重に投与する必要がある.新生児・乳幼児ではしばしば血圧コントロールに難渋し多剤併用が必要で,場合によっては静注降圧薬や血液透析による除水が必要である.

文献検索文献はPubMed(キーワード:ARPKD and [hypertension or antihypertensive],Humans)で, 1987 年1 月~2012 年7 月の期間で検索した.参考にした二次資料

なし

引用文献1. Bergmann C, et al. Kidney Int 2005;67:829—48.(レベル5) 2. Loghman—Adham M, et al. J Histochem Cytochem 2005;

53:979—88.(レベル5)