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IgG4 関連腎臓病診断基準2020 (IgG4 関連腎臓病診断基準2011 改訂版)
Diagnostic criteria for IgG4‒related kidney disease 2020 (Revision of the diagnostic criteria for IgG4‒related kidney disease 2011)
佐伯 敬子 長岡赤十字病院内科川野 充弘 金沢大学附属病院リウマチ・膠原病内科長澤 将 東北大学病院腎・高血圧・内分泌科乳原 善文 虎の門病院分院腎センター・リウマチ膠原病科谷口 義典 高知大学医学部附属病院内分泌代謝・腎臓膠原病内科柳田 素子 京都大学医学研究科腎臓内科学西 慎一 神戸大学大学院腎臓内科長田 道夫 筑波大学医学医療系腎・血管病理学久野 敏 産業医科大学第2 病理学講座山口 裕 山口病理組織研究所野村 英樹 金沢大学附属病院総合診療科斉藤 喬雄 社団三光会三光クリニック中島 衡 福岡大学医学部腎臓・膠原病内科
要 旨
目 的:日本腎臓学会IgG4 関連腎臓病(IgG4‒RKD)ワーキンググループは2011 年にIgG4‒RKD 診断基準を発表した。本研究の目的はその検証と改定版の作成である。方 法:2012 年4 月から2019 年5 月までに何らかの理由で血清IgG4 が測定されて,あるいは腎組織でIgG4 染色がなされた腎症例を後方視的に集積し,そのなかで十分な臨床情報が得られ,かつ最終診断がはっきりしている症例を,IgG4‒RKD 診断基準2011 を用いてIgG4‒RKD(診断基準でdefinite とprobable)と非IgG4‒RKD(possibleとunlikely)に分類し,結果を専門家の診断(Expert opinion)と比較した。その結果を踏まえ,診断基準の改定案をいくつか作成し,今回用いた集団において診断能が最も優れていたものをIgG4‒RKD 診断基準2020 として提案した。結 果:105 例が登録され,専門家により55 例がtrue IgG4‒RKD,50 例がmimicker と診断された。この症例についてIgG4‒RKD 診断基準2011 の診断能は感度72.7 %,特異度90.0 % であった。True IgG4‒RKD だが,非IgG4‒ RKD に分類された15 例のうち多くがIgG4 関連疾患を強く示唆する腎外病変を有するものの,その臓器で生検がなされておらず,腎組織で花筵状線維化を欠いていた。IgG4 関連疾患では組織に加えて臨床・画像所見も重要であることから,“両側涙腺・顎下腺・耳下腺腫脹,1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見,後腹膜線維症の画像所見のいずれかを認める”場合も腎外病変の項目に追加したところ,その改定案は特異度90.0 % のまま感度が90.9 % に上昇した。結 語:臨床・画像所見による腎外病変を追加したことで診断性能が向上したIgG4‒RKD 診断基準2020 版を作成した。
Background:In 2011, the IgG4‒related kidney disease(IgG4‒RKD)working group of the Japanese Society of Nephrology proposed diagnostic criteria for IgG4‒RKD. The aim of the present study was to validate those criteria and develop a revised version.
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はじめに
IgG4 関連疾患(IgG4‒related disease:IgG4‒RD)は傷害組織中における多数のIgG4 陽性形質細胞浸潤と線維化,そして多くは血清IgG4 の上昇を特徴とする慢性炎症性疾患である1,2)。その診断については2011 年に厚生労働省IgG4‒ RD 研究班から「IgG4‒RD 包括診断基準(comprehensive diagnostic criteria:CDC)2011」が発表されたが3),傷害臓器によって診断に有用なツールが異なることから,臓器別診断基準も作成されており,CDC と臓器別診断基準を合わせて用いることが推奨されている4)。日本腎臓学会IgG4 関連腎臓病(IgG4‒related kidney disease:IgG4‒RKD)ワーキンググループ(WG)は2011 年に「IgG4‒RKD 診断基準」を作成し(表1)5),厚生労働省研究班より臓器別診断基準として認定された。今回IgG4‒RKD WG はIgG4‒RKD 診断基準2011を検証し,その問題点を明らかにして改訂版を作成した6)。本稿は,日本腎臓学会会員はじめ国内の医療関係者にこの改訂診断基準と診断のためのアルゴリズムを広く利用していただくための日本語版である。
IgG4‒RKD 診断基準2011 の検証1 .対象患者と方法「IgG4‒RKD 診断基準2011」が発表されて以降の2012 年4 月から2019 年5 月までにIgG4‒RKD WG 関連施設において何らかの腎障害を認め,血清IgG4 が測定され,あるいは腎生検でIgG4 染色が施行された症例のうち,十分な臨床情報(血清,画像,治療内容とそれに対する反応性)が得
られたものを後方視的に集積した。IgG4‒RKD WG はIgG4‒RD に精通した腎臓病医,リウマチ医,病理医より構成されているが,登録した症例がtrue IgG4‒RKD かmimicker か,の診断の確かさについて,臨床,画像,病理を総合して,“わからない”,“やや確か”,“確か”,“非常に確か”のいずれかを選択してもらい,“確か”,“非常に確か”と判断された症例のみをこの研究に組み入れた。すなわち, true IgG4‒RKD かmimicker かの判断はExpert opinion による。その後,組み入れられた症例をIgG4‒RKD 診断基準2011 に基づき, “definite”,“probable”,“possible”,“unlikely”に分類し,Expert opinion による結果と比較した。本研究は福岡大学病院の倫理委員会で承認後(No. 2017M174),各参加施設の倫理委員会で承認され,すべての患者よりインフォームド・コンセントを得て行われた。
2 .結 果1 )True IgG4‒RKD とmimicker の臨床像全部で116例が登録され,そのうち診断について“確か”, “非常に確か”であった105 例を解析対象とした。Expert opinion により55 例がTrue IgG4‒RKD,50 例がmimicker と診断された。患者の背景を表2 に示す。Mimicker の最終診断は,抗好中球細胞質抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody:ANCA)関連血管炎8 例(顕微鏡的多発血管炎5 例,好酸球性多発血管炎性肉芽腫症3例),特発性尿細管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis:TIN)5 例,薬剤性TIN 5 例,腎硬化症4 例,シェーグレン症候群4 例,サルコイドーシス3例,多中心性キャッスルマン病(multicentric Castleman’s
Methods:Between April 2012 and May 2019, we retrospectively collected Japanese patients with kidney disease, for whom data on serum IgG4 values and/or immunohistological staining for IgG4 in renal biopsy samples were available. These patients were classified as IgG4‒RKD or non-IgG4‒RKD based on the diagnostic criteria for IgG4‒RKD 2011, and the results were evaluated by expert opinion. Accordingly, we developed some revised versions of the criteria, and the version showing the best performance in the present cohort was proposed as the IgG4‒ RKD criteria for 2020. Results:Of 105 included patients, the expert panel diagnosed 55 as having true IgG4‒RKD and 50 as mimickers. The diagnostic criteria for IgG4‒RKD 2011 had a sensitivity of 72.7 % and a specificity of 90.0 % in this cohort. Of the 15 patients with true IgG4‒RKD who were classified as non-IgG4‒RKD, all lacked biopsy-proven extra-renal lesions, although many had clinical findings highly suggestive of IgG4‒RD. The revised version to which “bilateral lacrimal, submandibular or parotid swelling, imaging findings compatible with type 1 autoimmune pancreatitis or retroperitoneal fibrosis”was added as an item pertaining to extra-renal organ(s)improved the sensitivity to 90.9 % while the specificity remained at 90.0 %. Conclusion:The revised version has considerably improved test performance after addition of the new extra-renal organ item(imaging and clinical findings). Jpn J Nephrol 2021;63:187-197 Key words:IgG4‒related disease, IgG4‒related kidney disease, validation study, diagnostic criteria
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disease:MCD)3 例,ANCA 陰性の壊死性糸球体腎炎3 例,膜性腎症3 例,間質性腎炎ぶどう膜炎症候群2 例,炎症性腸疾患に伴うTIN 2 例,IgM 陽性の形質細胞浸潤を伴うTIN 2 例,感染に伴うTIN 2 例,IgA 腎症1 例,糖尿病性腎症1 例,悪性リンパ腫1 例,腎移植後の抗体関連拒絶反応1 例であった。True IgG4‒RKDはmimickerに比べ有意に高齢で男性に多く,血清IgG4 が高値であった。アレルギーの頻度は両群で差がなかった。True IgG4‒RKDのほとんどが血清IgG4高値で,腎組織に多数のIgG4 陽性形質細胞浸潤を認めたが, mimicker でも30 % で血清IgG4 が上昇し,腎組織中のIgG4陽性形質細胞浸潤も32.5 % に認められた。浸潤細胞を取り囲むような特徴的な線維化(花筵状線維化)はtrue IgG4‒
RKD の54.9 % に認められ,mimicker では6 % に認められた。
2 )IgG4‒RKD 診断基準2011 の診断能IgG4‒RKD 診断基準2011 を用いた場合,55 例のtrue- IgG4‒RKD 中39 例がdefinite,1 例がprobable,15 例がpossible に分類された。一方,50 例のmimicker のうち5 例がdefinite,15 例がpossible,30 例がunlikely に分類された。血清IgG4 の上昇あるいは腎組織にIgG4 陽性形質細胞浸潤が10/HPF 以上みられた症例はすべて“possible”に分類されるため多くのmimicker がここに分類される可能性がある。本研究では105 例中30 例が“possible”に分類されたが,そ
表1 IgG4 関連腎臓病診断基準2011
1. 尿所見,腎機能検査に何らかの異常を認め,血液検査にて高IgG 血症,低補体血症,高IgE血症のいずれかを認める。2. 画像上特徴的な異常所見(びまん性腎腫大,腎実質の多発性造影不良域,単発性腎腫瘤(hypovascular),腎盂壁肥厚病変)を認める。3.血液学的に高IgG4 血症(135 mg/dL 以上)を認める。4.腎臓の病理組織学的に以下の2 つの所見を認める。a. 著明なリンパ球,形質細胞の浸潤を認める。ただし,IgG4 陽性形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上,あるいは10/HPF を超える。b.浸潤細胞を取り囲む特徴的な線維化を認める。5. 腎臓以外の臓器の病理組織学的に著明なリンパ球,形質細胞の浸潤と線維化を認める。ただし,IgG4 陽性形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上,あるいは10/HPF を超える。
Definite: 1+3+4a+4b 2+3+4a+4b 2+3+5 1+3+4a+5
Probable: 1+4a+4b 2+4a+4b 2+5 3+4a+4b
Possible: 1+3 2+3 1+4a 2+4a
付記: 1. 臨床上鑑別を要する疾患をあげる。Wegener 肉芽腫症,Churg-Strauss 症候群,extramedullary plasmacytoma など2. 画像診断において鑑別を要する疾患をあげる。悪性リンパ腫,腎癌(尿路上皮癌など),腎梗塞,腎盂腎炎(稀に多発血管炎性肉芽腫,サルコイドーシス,癌の転移など) (文献5 より引用)
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のうち15 例だけがtrue IgG4‒RKD であった(正診率50 %)。逆にmimicker で“probable”に分類された症例は存在せず,このことから本研究では“definite”と“probable”をIgG4‒ RKD と,“possible”と“unlikely”を非IgG4‒RKD と分類することとした(現在の厚生労働省の難病規定でIgG4‒RKD はdefinite,probable 例のみ認定しており,その判断は妥当と言える)。その結果,55 例のtrue IgG4‒RKD のうち40 例がIgG4‒ RKD と分類され(definite 39,probable 1),感度は72.7 % であった。一方,50 例のmimicker のうち45 例は非IgG4‒RKDと分類され,特異度は90.0 % であった。表3 はtrue IgG4‒RKD であるにもかかわらず非IgG4‒ RKD に分類された15 症例の一覧である。それらのうち, 12 例では多数のIgG4 陽性形質細胞浸潤を伴うTIN を認めるものの,花筵状線維化がみられなかった。2 例(症例10, 12)は技術的な問題で免疫染色の評価が困難であった(症例10 では花筵状線維化はあり)。症例6 は造影CT で多発造影不良域を認めたが腎生検はほぼ正常腎組織であり,サンプリングエラーと思われた。これら15 例中13 例は腎外病変
を伴っており,そのうち11例は両側唾液腺腫脹や後腹膜線維症といったIgG4‒RD を示唆する病変であったが,組織学的にIgG4‒RD と証明されていなかった。表4 はmimicker だがIgG4‒RKD と分類された症例の一覧である(definite 5,probable 0)。これらの最終診断は好酸球多発血管炎性肉芽腫症3 例,MCD 1 例,悪性リンパ腫1 例であった。
IgG4‒RKD診断基準2011の問題点と改訂版の作成1 .IgG4 陽性形質細胞数とIgG4/IgG 陽性細胞比厚生労働省のIgG4‒RD CDC では3),病理基準のなかのIgG4 陽性形質細胞浸潤について,(a)IgG4/IgG 陽性細胞比>40 % かつ(b)IgG4 陽性形質細胞数>10/HPF と規定している。しかしIgG4‒RKD 診断基準2011 の腎病理では,(a)あるいは(b),となっている。われわれはまずこの点について検証した。本研究コホートにおいて,(a)あるいは(b)を,
表2 True IgG4‒RKD とmimicker の臨床像とIgG4‒RKD 診断基準2011 の診断項目陽性率
True IgG4‒RKD
(n=55) Mimicker (n=50) p
IgG4‒RKD 診断時年齢,mean±SD(歳) 69.9±9.4 56.7±17.4 <0.001男性(%) 76.4 44 0.001アレルギー(%) 27.5 36.7 0.393血清IgG4(mg/dL),mean±SD 1,028±796 226±261 <0.001腎生検施行(%) 92.7 100 0.120
診断基準項目1.血清異常を伴う腎障害a,n/total(%) 55/55(100) 36/50(72.0) <0.001 2.腎画像異常b,n/total(%) 42/55(76.4) 10/50(20.0) <0.001 3.血清IgG4 高値c,n/total(%) 54/55(98.2) 18/50(36.0) <0.001 4.腎組織学所見4a多数のIgG4陽性形質細胞浸潤d,n/total(%) 48/51(94.1) 13/40(32.5) <0.001 4b 花筵状線維化e,n/total(%) 28/51(54.9) 3/50(6) <0.001 5.腎外病変f,n/total(%) 24/55(43.6) 5/50(10.0) <0.001 a : 尿所見,腎機能検査に何らかの異常を認め,血液検査にて高IgG 血症,低補体血症,高IgE 血症のいずれかを認めるb :びまん性腎腫大,造影CT での腎実質の多発性造影不良域,単発性腎腫瘤(hypovascular),腎盂壁肥厚病変c :血清IgG4 135 mg/dL 以上d : 著明なリンパ球,形質細胞の浸潤を認める。ただし,IgG4 陽性形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上,あるいは10/HPF を超えるe :浸潤細胞を取り囲む特徴的な線維化f : 腎臓以外の臓器の病理組織学的に著明なリンパ球,形質細胞の浸潤と線維化を認める。ただし,IgG4 陽性
形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上,あるいは10/HPF を超える
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(a)かつ(b)に変更した改定案(A 案)を用いると,特異度は
90.0 % で同じであったが,感度が72.7 % から62.0 % に著
しく低下した。これは,IgG の過染色により十分評価できない症例(3 例)やわずかにIgG4/IgG<40 % であった症例(4 例)が存在したためと考えられた。一方腎外病変の病理基準については(a)あるいは(b)を,(a)かつ(b)に変更しても感度,特異度は不変のため,こちらはCDC と同じ基準とすることとした。
2 . 腎組織における特徴的な線維化(花筵状線維化/
Bird’s eye)花筵状線維化はIgG4‒RKD に特徴的ではあるが,本研究コホートではtrue IgG4‒RKD の54.9 % にしか認められず,われわれの期待値より低かった。実際true IgG4‒RKD ではあるが非IgG4‒RKD に分類された15 例中14 例はこの線維
表3 True IgG4‒RKD だがIgG4‒RKD 診断基準2011 では非IgG4‒RKD に分類された症例
腎画像血清IgG (mg/dL)血清IgG4 (mg/dL)低補体血症腎病理所見腎間質IgG4+PCs
(/HPF)花筵状線維化腎外病変(組織なし)
1 1,964 170 - TIN >50 -
2 3,190 860 + TIN >50 - Sa(bil)
3 A 3,316 548 + TIN+MN 20~49 - Sa(bil),Ly,Lu,RPF
4 B 2,328 378 + TIN >50 -
5 A 2,244 503 - TIN >50 - RPF
6 A 1,882 223 + minor 0 - La(bil),Sa(bil)
7 A 4,891 1,430 + TIN >50 - Sa(bil),Par(bil),Pa,Ly,Lu
8 A 2,102 504 - TIN+FSGS 20~49 - Ly,RPF
9 2,632 188 + TIN 20~49 - Lu
10 4,457 1,430 + TIN+MN 評価不能 + La(bil),Sa(bil),Par(bil)Ly,Lu
11 B 5,719 2,800 - TIN 10~19 - Sa(uni)
12 A,B 2,079 249 + TIN 評価不能 - RPF
13 A 2,400 709 + TIN 20~49 - La(bil),Sa(bil)
14 4,140 634 + TIN 20~49 - Sa(bil),Ly
15 C 3,178 528 + TIN 10~19 - Sa(bil),Par(bil)
A:造影CT で腎実質多発造影不良域,B:びまん性腎腫大,C:内腔不整を伴わない腎盂壁肥厚IgG4+PCs:IgG4 陽性形質細胞数,TIN:尿細管間質性腎炎,MN:膜性腎症,minor:微小変化,FSGS:巣状分節性糸球体硬化症,bil:両側,uni:片側,Sa:顎下腺,Ly:リンパ節腫脹,Lu:肺病変,RPF:後腹膜線維症,La:涙腺炎, Par:耳下腺炎
表4 Mimickers だがIgG4‒RKD 診断基準2011 ではIgG4‒RKD に分類された症例
腎画像血清IgG (mg/dL)血清IgG4 (mg/dL)低補体血症腎病理所見腎間質IgG4+PCs
(/HPF)花筵状線維化腎外病変最終診断
1 1,995 645 - TIN 20~49 - 副鼻腔炎 EGPA(ANCA+)
2 A 2,548 457 - TIN+CrGN >50 + EGPA(ANCA+)
3 A 2,443 331 - TIN+CrGN 20~49 + EGPA(ANCA+)
4 4,854 961 - TIN >50 Ly MCD
5 B 1,992 595 - TIN 10~19 Ly 悪性リンパ腫
A:造影CT で腎実質多発造影不良域,B:びまん性腎腫大IgG4+PCs:IgG4 陽性形質細胞数,TIN:尿細管間質性腎炎,CrGN:半月体形成性糸球体腎炎,Ly:リンパ節腫脹,EGPA:好酸球性多発血管炎性肉芽腫症,MCD:多中心性キャッスルマン病
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化を欠いていた(表3)。そこで,病理基準からこの花筵状線維化を削除した改定案(B 案)用いたところ,感度は72.7 % から94.5 % に上昇したが特異度が90.0 % から76.0 % に著しく低下し,やはり特徴的な線維化は診断に必要と判断した。
3 .腎外病変IgG4‒RKD 診断基準2011 では腎外病変を診断に入れる際,その部位の組織学的確証を必須としていた。しかし,
いくつかの臨床・画像所見はIgG4‒RD の診断にきわめて有用であることが示されている。例えば,両側涙腺,耳下腺,舌下腺,顎下腺における2 セットあるいはそれ以上の腫脹といった臨床徴候や,被膜様構造を伴った膵臓のびまん性腫大といった画像所見は組織が得られていなくても強くIgG4‒RD を示唆する7)。表5 にtrue IgG4‒RKD とmimicker
表5 True IgG4‒RKD とmimicker における腎外病変
True IgG4‒RKD(n=55) Mimicker(n=50)
眼病変,n 0 1(uveitis)神経炎,n 1 0副鼻腔炎,n 2 2皮膚病変,n 1 4涙腺腫脹(片側),n 1 0涙腺腫脹(両側),n 15 0耳下腺腫脹(片側),n 0 1耳下腺腫脹(両側),n 8 0顎下腺腫脹(片側),n 2 0顎下腺腫脹(両側),n 27 0リンパ節腫脹,n 21 7肺病変,n 16 4 1 型自己免疫性膵炎,n 13 0後腹膜線維症,n 9 1
表6 IgG4‒RKD 診断基準2011 と提案された各改訂案の診断能
感度(%)特異度(%)陽性尤度比陰性尤度比
2011 版72.7 90.0 7.27 0.30
A 案62.0 90.0 6.20 0.42 B 案94.5 76.0 3.94 0.07 C‒1 案90.9 90.0 9.09 0.10 C‒2 案87.3 90.0 8.73 0.14 C‒3 案85.5 90.0 8.55 0.16 C‒4 案80.0 90.0 8.00 0.22 A 案: 腎病理診断項目の著明なリンパ球,形質細胞浸潤について:(a)IgG4 陽性形質細胞浸潤>10/ HPF あるいは(b)IgG4/IgG 陽性細胞比>40 %,を“(a)かつ(b)”に変更B 案:腎病理診断項目から“特徴的な線維化(花筵状線維化)”を削除C 案:腎外病変として“IgG4‒RD に合致する臨床・画像所見”を追加C‒1 案: 1)両側涙腺腫脹,あるいは2)両側顎下腺あるいは両側耳下腺腫脹,あるいは3)1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見,あるいは4)後腹膜線維症の画像所見のいずれかを認めるC‒2 案:1)かつ2),あるいは3),あるいは4)のいずれかを認めるC‒3 案:1)あるいは2),あるいは3)のいずれかを認めるC‒4 案:1)かつ2),あるいは3)のいずれかを認める
p.7
における腎外病変を示した。両側涙腺・耳下腺・顎下腺腫脹,1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見,後腹膜線維症はtrue IgG4‒RKD には高頻度にみられるがmimicker ではほとんど認められないことがわかる。そこでわれわれは,腎外病変の項目として“IgG4‒RD を示唆する臨床・画像所見”を追加することとし,C‒1~4 案を作成して各々の診断性能を評価した。C‒1 案:1)両側涙腺腫脹,あるいは,2)両側顎下腺あるい
は耳下腺腫脹,あるいは,3)1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見,あるいは4)後腹膜線維症の画像所見C‒2 案:1)かつ2),あるいは3),あるいは4) C‒3 案:1),あるいは2),あるいは3) C‒4 案:1)かつ2),あるいは3)表6 はIgG4‒RKD 診断基準2011 と上記の各々の案の感
表7 IgG4 関連腎臓病診断基準2020
1. 尿所見,腎機能検査に何らかの異常を認め,血液検査にて高IgG 血症,低補体血症,高IgE血症のいずれかを認める。2. 画像上特徴的な異常所見(びまん性腎腫大,腎実質の多発性造影不良域,単発性腎腫瘤(hypovascular),腎盂壁肥厚病変)を認める。3.血液学的に高IgG4 血症(135 mg/dL 以上)を認める。4.腎臓の病理組織学的に以下の2 つの所見を認める。a. 著明なリンパ球,形質細胞の浸潤を認める。ただし,IgG4 陽性形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上,あるいは10/HPF を超える。b.浸潤細胞を取り囲む特徴的な線維化を認める。5.腎外病変a. 腎臓以外の臓器の病理組織学的に著明なリンパ球,形質細胞の浸潤と線維化を認める。ただし,IgG4 陽性形質細胞がIgG4/IgG 陽性細胞比40 % 以上かつ10/HPF を超える。b.腎臓以外の臓器において以下の臨床・画像所見のいずれかを認める。1)両側涙腺腫脹2)両側顎下腺あるいは両側耳下腺腫脹3)1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見4)後腹膜線維症の画像所見
Definite: 1+3+4a+4b 2+3+4a+4b 2+3+5a 1+3+4a+5a or 5b 2+3+4a+5b
Probable: 1+4a+4b 2+4a+4b 2+5a 2+3+5b
Possible: 1+3 2+3 1+4a 2+4a 2+5b
付記1. 臨床上鑑別を要する疾患をあげる。ANCA 関連血管炎,多中心性キャッスルマン病,悪性リンパ腫,extramedullary plasmacytoma など2. 画像診断において鑑別を要する疾患をあげる。悪性リンパ腫,腎癌(尿路上皮癌など),腎梗塞,腎盂腎炎(稀に多発血管炎性肉芽腫,サルコイドーシス,癌の転移など)
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度,特異度,陽性尤度比および陰性尤度比を示している。このなかでC‒1案が最も診断能に優れており(感度90.9 %,特異度90.0 %,陽性尤度比9.09,陰性尤度比0.10)これを改訂版として採用した。
4 .Mimickersかねてより血清IgG4 の高値や組織におけるIgG4 陽性形質細胞浸潤はANCA 関連疾患(顕微鏡的多発血管炎も含め),MCD,悪性リンパ腫でも認められることが報告されてきたが8~10),本研究でもそれが確認された。そこで診断基準の付記欄,鑑別疾患の項に,多発血管炎性肉芽腫症と好酸球性多発血管炎性肉芽腫症に加え,顕微鏡的多発血管炎とMCD,悪性リンパ腫を追加した。
IgG4‒RKD 診断基準2020 とアルゴリズム2020表7 にIgG4‒RKD 診断基準2020 版を示す(2011 の改訂版)。2011 版では3+4a+4b を“probable”としていたが,臨床上IgG4‒RKD を疑うきっかけは項目1 あるいは2 であることから,この項目は削除した。改訂診断基準を用いると
true IgG4‒RKD 55 例中50 例がIgG4‒RKD に分類され(definite 48,probable 2,possible 5),感度は90.9 % に上昇した。一方mimicker における分類は不変で,特異度は90.0 % のままであった。IgG4‒RKD 診断のためのアルゴリズム改訂版を図1 に示す。このアルゴリズムは実臨床においてdefinite とprobableを選別することを目的としているため,ループス腎炎,シェーグレン症候群,ANCA 関連血管炎,MCD,悪性リンパ腫などが該当する症例については“慎重に考慮する(ほぼ否定的)”という項目を設けて注意を促すこととした。なかでもANCA 関連血管炎,MCD,悪性リンパ腫は血清IgG4高値や多数のIgG4 陽性形質細胞浸潤がみられることがあるため8~10) (稀に真の合併例もありうる11)),診断には十分な注意が必要である。図2 は今回の本研究に用いたコホートをこのアルゴリズムで分類した結果を示している。True IgG4‒RKD の90.9 %がdefinite あるいはprobable(IgG4‒RKD)に分類され,mim-
図1 IgG4‒RKD 診断のためのアルゴリズム2020
HPF
HPF
p.9
HPF
HPF
図2 アルゴリズム2020 の診断能2a:true IgG4‒RKD を対象とした場合 2b:mimicker を対象とした場合
p.10
icker は1 例もIgG4‒RKD には分類されなかった。
考 察
腎臓はIgG4‒RD の好発罹患臓器の一つである12)。IgG4関連TIN が最も代表的な病変であるが13),糸球体病変を伴うものも存在し,また特徴的な腎画像異常(腎盂病変含め)も診断に有用であることからIgG4‒RD に伴う腎病変の包括的名称としてIgG4‒RKD という言葉が提唱され,2011 年にその診断基準が日本腎臓学会IgG4‒RKD WG より提唱された5)。今回IgG4‒RKD WG はその検証を行い,感度72.7 %,特異度90.0 % であったことを明らかにした6)。すなわち,特異度には優れるが感度はやや低いことが示された。また,腎組織中に浸潤するIgG4 陽性形質細胞の基準がIgG4‒CDC 2011と統一されていないことなども問題点としてあげられた。改定案として,いくつか候補をあげ検討した結果,IgG4陽性形質細胞浸潤については,(a)IgG4/IgG 陽性細胞比>40 %あるいは(b)IgG4陽性形質細胞数>10/HPF,のほうが(a)かつ(b),よりIgG4 関連TIN の診断には有用であるとの結果を得た。これは,以前報告されたKawano らの検討結果14)と一致するものであり,腎生検では(a)あるいは(b)のほうが診断に適することが改めて示された。さらに“花筵状線維化”も,以前の報告15)よりその頻度は少なかったものの,やはりIgG4‒RKD の診断の特異性をあげるためには重要な病理項目であることが確認された。IgG4‒RD の腎外病変に合致する臨床・画像所見としては,陽性尤度比,陰性尤度比の検討結果から,1)両側涙腺腫脹,2)両側顎下腺あるいは耳下腺腫脹,3)1 型自己免疫性膵炎に合致する画像所見,4)後腹膜線維症の画像所見,のいずれかを認める,を採用した。しかし,これらの臨床・画像所見はmimicker にもみられる可能性は常に考慮しなければならない。特に後腹膜線維症はANCA 関連血管炎や悪性リンパ腫でも類似の画像所見が観察されることが報告されている10,16,17)。実際,今回の検討でも顕微鏡的多発血管炎の症例で後腹膜線維症に合致する画像所見が認められた。この症例は血清IgG4 が測定されていなかったが,腎組織中にはIgG4 陽性形質細胞浸潤も認められ,もし血清IgG4 高値であればIgG4‒RKD と誤って分類されていたであろう。おわりに
今回われわれはIgG4‒RKD 診断基準2011 を検証し,改訂版(2020 版)を作成した。改訂版は2011 版と比較し,感度90.9 % と上昇し特異度は不変であった(90.0 %)。今後,新たなコホートにおける前向き検証の集積が望ましい。
謝 辞
本研究のデータ集積にあたりIgG4‒RKD WG 関連施設の以下の先生方に多大なるご協力をいただいた:成田一衛先生,和田庸子先生,佐藤弘恵先生,須藤真則先生,今井直史先生(新潟大学腎膠原病内科),岩野正之先生,高橋直生先生(福井大学腎臓内科),八幡兼成先生(国立病院機構京都医療センター腎臓内科),今牧博貴先生(枚方公済病院腎臓内科),田中良哉先生,久保智史先生(産業医科大学第一内科学),川上純先生,北村峰昭先生(長崎大学第一内科),本間則行先生(県立新発田病院腎臓内科),河野恵美子先生(長岡中央綜合病院腎臓内科)。また,作成の過程において水島伊知郎先生(金沢大学附属病院リウマチ膠原病内科)より貴重なご助言をいただいた。本研究は日本腎臓学会(理事長,柏原直樹先生)ならびに日本腎臓学会企画・渉外委員会(委員長,清水章先生)のご援助の下行われた。また厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業)「IgG4 関連疾患の診断基準並びに診療指針の確立を目指す研究」班(研究代表者,中村誠司先生)のご援助にも深謝する。
利益相反自己申告柳田素子講演料:協和キリン,中外製薬研究費・助成金:協和キリン,田辺三菱製薬,日本ベーリン
ガーインゲルハイム,ドイツベーリンガー奨学(奨励)寄附:アステラス製薬,協和キリン,武田薬品工
業,中外製薬,田辺三菱製薬,バクスターその他の著者においては申告すべきものなし
文 献1. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M,
Saeki T, Matsui S, Sumida T, Mimori T, Tanaka Y, Tsubota K, Yoshino T, Kawa S, Suzuki R, Takegami T, Tomosugi N, Kurose N, Ishigaki Y, Azumi A, Kojima M, Nakamura S, Inoue D. The Research Program for Intractable Disease by Ministry of Health, Labor and Welfare(MHLW)Japan G4 team. A novel clinical entity, IgG4‒related disease(IgG4RD):general concept and details. Mod Rheumatol 2012;22(1):1‒14.
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Saeki T, Matsui S, Yoshino T, Nakamura S, Kawa S, Hamano H, Kamisawa T, Shimosegawa T, Shimatsu A, Nakamura S, Ito T, Notohara K, Sumida T, Tanaka Y, Mimori T, Chiba T, Mishima M, Hibi T, Tsubouchi H, Inui K, Ohara H. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4‒related disease(IgG4‒RD), 2011. Mod Rheumatol 2012;22(1):21‒30.
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