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日本腎臓学会CKD 治療におけるSGLT2 阻害薬の適正使用に関する
recommendation
策定 2022 年11 月29 日
「CKD 治療におけるSGLT2 阻害薬の適正使用に関するrecommendation」作成委員
日本腎臓学会作成委員深水 圭 委員長:久留米大学医学部内科学講座腎臓内科部門岡田 浩一 埼玉医科大学腎臓内科成田 一衛 新潟大学大学院医歯学総合研究科腎・膠原病内科学和田 淳 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腎・免疫・内分泌代謝内科学
日本糖尿病学会査読委員植木浩二郎 国立国際医療研究センター研究所糖尿病研究センター金崎 啓造 島根大学医学部内科学講座内科学第一川浪 大治 福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科学綿田 裕孝 順天堂大学医学部代謝内分泌内科学
近年,sodium glucose co-transporter 2(SGLT2)阻害薬が慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)に使用可能となった。SGLT2阻害薬は近位尿細管に発現するsodium glucose co-transporter Na/グルコース共輸送体であるSGLT2を阻害し,尿中への糖排泄を増加させることで血糖値を改善させる血糖降下薬である。2 型糖尿病患者を対象とした,SGLT2 阻害薬の有用性を検証した大規模ランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)において,心血管アウトカムのみならず腎アウトカムに対する有効性が示された。近年,糖尿病非合併CKD に対する腎保護効果が示され1, 2),糖尿病合併CKD のみならず糖尿病非合併CKD に対し,一部のSGLT2 阻害薬が使用可能となった。今後,CKD に対するSGLT2 阻害薬の使用が増加することが予想され,SGLT2 阻害薬投与を推奨するCKD 患者像や,投与時のさまざまな注意点など,情報を広く共有することは,副作用や有害事象の発症抑制に繋がると考える。したがって,CKD 患者に対してSGLT2 阻害薬が適正に使用されるよう,“CKD 治療におけるSGLT2 阻害薬の適正使用に関するrecommendation” を発出することとした。SGLT2 阻害薬投与の際には,本recommendation とともに,日本糖尿病学会から発出されている“ 糖尿病治療におけるSGLT2 阻害薬の適正使用に関するrecommendation”,“2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム” も参考にされたい。
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1 治療に関する推奨(どのような患者に使用するのが望ま
しいか?) (図) 1)糖尿病合併CKD・アルブミン尿(蛋白尿)別腎アウトカムへの影響
最近のシステマティックレビュー(SR)では,SCORED試験を除いたRCT において,顕性アルブミン尿を呈する2型糖尿病患者における腎アウトカムへの有効性が示されている〔発生率差:incidence rate difference(IRD)per 1,000 patient/年−17.3[95%CI −24.1-−10.4]〕(注:DAPA-CKD 試験のみ糖尿病非合併CKD を含む)3)。微量アルブミン尿患者(IRD −1.4[95%CI −3.5-0.8]),正常アルブミン尿患者(IRD −2.2[95%CI −2.9-−1.4])においても,ある程度有効性を示
す結果であった3)。J-CKD-DB 試験では,蛋白尿陰性の2型糖尿病患者においてほかの血糖降下薬と比較し有意に年間eGFR 低下速度,腎複合アウトカムを軽減している4)。EMPA-KIDNEY 試験(糖尿病患者46%)では,正常アルブミン尿患者に対するエンパグリフロジンの腎複合アウトカムへの優位性は示されなかったものの,long-term 推算糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)スロープの低下はプラセボと比較して緩徐であった2)。アルブミン尿を呈する患者ほどSGLT2 阻害薬のベネフィットは大きいものの,正常アルブミン尿患者でも有効性が期待
解 説
recommendation
・ SGLT2 阻害薬は,糖尿病合併・非合併にかかわらず,CKD 患者において腎保護効果を示すため,リスクとベネ
フィットを十分に勘案して積極的に使用を検討する。・ 糖尿病合併CKD患者:アルブミン尿(蛋白尿),腎機能に関係なく腎保護効果が期待されるため,クリニカルエビデ
ンスを有するSGLT2 阻害薬の積極的な使用を考慮する(eGFR 15 mL/分/1.73m2 未満では新規に開始しない。継続投与して15 mL/分/1.73 m2 未満となった場合には,副作用に注意しながら継続する)。・ 糖尿病“非” 合併CKD 患者:蛋白尿陽性のCKD(IgA 腎症や巣状分節性糸球体硬化症など)には,原疾患の治療に加
えてクリニカルエビデンスを有するSGLT2 阻害薬の積極的な使用を考慮する(eGFR15 mL/分/1.73 m2 未満では新規に開始しない。継続投与して15 mL/分/1.73 m2 未満となった場合には,副作用に注意しながら継続する)。・ 糖尿病合併・非合併にかかわらず,SGLT2 阻害薬投与後にeGFR の低下(eGFR initial dip)を認める場合があり,早期(2 週間~2 カ月程度)にeGFR を評価することが望ましい。その後もeGFR が維持されていることを確認する。過度にeGFR が低下する場合は腎臓専門医への紹介を考慮する。・ 高血圧,貧血,脂質異常症,高尿酸血症を有するCKD に対するSGLT2 阻害薬の投与は有用である可能性がある。・ 糖尿病“非” 合併CKD 患者においても,食事摂取量の不足,栄養不良状態,飢餓状態,激しい筋肉運動,過度のア
ルコール摂取,副腎機能不全,下垂体機能不全,シックデイなどの状況下では低血糖や正常血糖ケトアシドーシスなどの代謝異常を生じる可能性があるため,SGLT2 阻害薬の中止を考慮する。食事摂取ができない手術が予定されている場合には,術前3 日前から休薬し,食事が十分摂取できるようになってから再開する。・ 利尿薬を使用しているCKD患者や血糖コントロールが極めて不良な糖尿病患者では,脱水や急性腎障害(AKI)を来
す可能性があるため注意が必要である。・ 高齢CKD 患者への投与の際には,サルコペニアやフレイルの発症・増悪に注意する。・ SGLT2 阻害薬は糖尿病“非” 合併CKD 患者においても尿路・性器感染症の発症・増悪が懸念されるため,投与後は
注意を払う必要がある。・ 多発性囊胞腎,ループス腎炎,ANCA関連血管炎,免疫抑制療法中の患者へのSGLT2阻害薬投与に関しては,現時
点で十分なクリニカルエビデンスが存在しないため,これらの症例に対しては,適応について慎重に判断する。本薬剤の適応やエビデンスを勘案したうえで,薬剤添付文書に示されている安全性情報に注意を払い,本recommendation を十分に踏まえて適正に使用する。
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図 CKD 治療におけるSGLT2 阻害薬の使用に関するフローチャート
注1:eGFR15 mL/分/1.73 m2 未満は新規に開始しない注2:継続投与して15 mL/分/1.73 m2 未満となった場合には,副作用に注意しながら継続する注3: 投与後にeGFR initial dip を認めることがあるため,早期(2 週間~2 カ月程度)にeGFR を評価することが望ましい注4:糖尿病非合併CKD への投与前に原疾患の治療を考慮する注5:クリニカルエビデンスについては解説を参照
される。よって,糖尿病患者においては,腎保護の観点からアルブミン尿(蛋白尿)の有無,程度にかかわらずSGLT2 阻害薬の投与を積極的に考慮する。・腎機能別腎アウトカムへの影響
eGFR45 mL/分/1.73 m2 未満の2 型糖尿病患者においても,SGLT2 阻害薬は腎アウトカムを有意に改善することが報告されている(IRD −10.0[95%CI −18.6-−1.5])3)。eGFR45以上60 mL/分/1.73 m2未満(IRD −7.4[95%CI 13.3-− 1.5]),eGFR60 mL/分/1.73 m2 以上(IRD −3.2[95%CI −4.1- −2.3])でも腎保護効果が示されている3)。CREDENCE試験のサブ解析においてeGFR 30 mL/分/1.73 m2 未満への投与は腎アウトカム発症リスクを改善しなかったものの, eGFR スロープを軽減していた5)。DAPA-CKD 試験においてもeGFR 30 mL/分/1.73 m2 未満の検討において,腎複合アウトカム,eGFR スロープを軽減する傾向を示している6)。EMPA-KIDNEY試験では,eGFR 30 mL/分/1.73 m2未満において腎複合アウトカムの発症リスクを有意に軽減していた2)。糖尿病合併CKDにおいてはeGFR 20 mL/分/1.73 m2以上であれば,クリニカルエビデンスを有するSGLT2 阻害薬の積極的な投与開始を検討すべきであるが,eGFR 20 mL/分/1.73 m2 未満については,現状エビデンスはない。薬剤によっては添付文書に“eGFR が30mL/分/1.73 m2 未満の患者には新規に投与しないこと” や“末期腎不全又は透析施行中の患者を除く” と記載されている。CKD の重症度分類ではeGFR15 mL/分/1.73 m2 未満を末期腎不全と定義していることから,eGFR15 mL/分/ 1.73 m2 未満では新規に開
始すべきではない。薬剤添付文書を参考に,SGLT2 阻害薬投与の適応を慎重に見極める必要がある。SGLT2 阻害薬開始後にeGFR15 mL/分/ 1.73 m2 未満となった場合には,副作用に注意しながら継続する。SGLT2 阻害薬投与後早期にeGFR 低下(initial dip)を認めることがあるため(CRE- DENCE 試験:カナグリフロジン開始3 週−3.72mL/分/1.73 m2,DAPA-CKD 試験:ダパグリフロジン開始2 週− 3.97mL/分/1.73 m2,EMPA-KIDNEY 試験:エンパグリフロジン開始2 カ月−2.76mL/分/ 1.73 m2),早期(2 週間~2 カ月程度)にeGFR を評価することが望ましい。その後も腎機能が維持されていることを確認する。過度にeGFR が低下する場合は腎臓専門医への紹介を考慮する。2) 糖尿病“非” 合併CKD(IgA 腎症・巣状分節性糸球体硬化
症など)糖尿病非合併CKD に対するSGLT2 阻害薬の有効性を検証した大規模RCTは,現時点でDAPA-CKD試験1),DAPA- HF 試験7),EMPEROR-reduced 試験8),EMPA-KIDNEY 試験2)の4 編である。いずれも2 型糖尿病患者やheart failure with reduced ejection fraction(HFrEF)患者が含まれているものの,腎複合アウトカムを軽減している。DAPA-CKD 試験のサブグループ解析において,腎硬化症では,プラセボと比較し,腎複合イベント発症リスクに対して有意性は認めなかったが(heart rate:HR 0.75[95%CI 0.44-1.26])9), IgA 腎症では発症リスクを有意に軽減している(HR 0.29
CKD
糖尿病合併CKD
アルブミン尿(蛋白尿)の有無にかかわらず蛋白尿
有り
eGFR 15 mL/分/1.73 m
2 以上でクリニカルエビデンス
を有するSGLT2阻害薬を
開始(注1, 2 ,3, 4, 5) eGFR 60 mL/分/1.73 m
2未満でSGLT2阻害薬のベネフィット
を勘案し使用を慎重に
検討(注1, 2, 3, 4, 5)
蛋白尿
無し
eGFR 15 mL/分/1.73 m
2 以上でクリニカルエビデンス
を有するSGLT2阻害薬を
開始(注1, 2, 3, 5)糖尿病非合併CKD
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[95% CI 0.12-0.73])10)。巣状分節性糸球体硬化症を対象とした解析では,少数例でもあり腎アウトカムに有意性は示されなかったものの,eGFR initial dip 後のeGFR スロープは緩徐となっていた11)。EMPA-KIDNEY 試験においても一貫した結果であった2)。特に正常アルブミン尿患者(非糖尿病患者54%)において,腎複合アウトカムへの優位性は示されなかったが,long-term eGFR スロープはプラセボと比較して緩徐であった2)。以上より,糖尿病非合併 CKD患者においてもSGLT2 阻害薬は腎保護効果を有すると考えられ,使用可能なクリニカルエビデンスを有するSGLT2 阻害薬の投与を検討する。eGFR 20 mL/分/1.73 m2未満については,現状エビデンスはない。薬剤によっては添付文書に“末期腎不全又は透析施行中の患者を除く” と記載されている。CKD の重症度分類ではeGFR15 mL/分/1.73 m2 未満を末期腎不全と定義していることから, eGFR15 mL/分/1.73 m2 未満では新規に開始すべきではない。継続投与して15 mL/分/1.73 m2 未満となった場合には,副作用に注意しながら継続する。SGLT2 阻害薬投与後にeGFR initial dip を認めることがあるため,早期(2 週間~2 カ月程度)にeGFR を評価することが望ましい。その後も腎機能が維持されていることを確認する。過度にeGFR が低下する場合は腎臓専門医への紹介を考慮する。3)心腎連関(心不全)
多くのRCT において,心不全を含む心血管複合アウトカムに対するSGLT2 阻害薬の有効性が示されている。HFrEF に対するSGLT2 阻害薬の効果を検証したEMPER- OR-reduced 試験8, 12)では,心不全再入院のみならず,腎複合アウトカム8),eGFR スロープを軽減している(プラセボとの差1.73 mL/分/1.73 m2/年[95%CI 1.10-2.37,p<0.001])。しかしながら,eGFR が低下するほど,心不全リスクに対する有効性は減弱する8)。DAPA-HF 試験では,腎複合アウトカム発症リスクは有意差までは示されていないが改善傾向にありeGFR スロープは軽減していた7)。Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF)患者におけるエンパグリフロジンの有効性を検証したEMPEROR-preserved 試験では,心不全の再入院リスク減少とともに,eGFR スロープの軽減が認められている13)。最近のSR でも, eGFR,アルブミン尿のどの区分においても,SGLT2 阻害薬は心不全イベント発症リスクを軽減し3),糖尿病,非糖尿病にかかわらず,心血管死もしくは心不全入院のリスクを低下させている(糖尿病:RR 0.77[95%CI 0.73-0.81],非糖尿病:RR 0.79 [95%CI 0.72-0.87])14)。SGLT2 阻害薬は,心機能低下の有無にかかわらず,心・腎保護効果を示す可能性があるため,心不全を合併したCKD に対して投与を
考慮すべきである。4)血行動態
SGLT2 阻害薬には血圧降下作用がある。血圧降下メカニズムとしては,浸透圧利尿・ナトリウム利尿による体液減少15, 16),arterial stiffness の改善17),体重減少18),交感神経活性抑制作用19)などが挙げられる。レニン・アンジオテンシン系 (renin-angiotensin system:RAS)阻害薬などにより降圧治療を行っているにもかかわらず血圧コントロールが不良である場合には,SGLT2 阻害薬使用を考慮してもよい。しかしながら,血圧降下作用が直接心血管イベント抑制には関連しなかったとの報告もあり20),SGLT2 阻害薬による血圧降下作用を介した心腎保護効果についてはさらなる検討が必要である。5)ヘモグロビン・ヘマトクリットへの影響
SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン(Hb)・ヘマトクリット(Ht)の上昇が確認されている。17 のRCT をまとめたSR の結果では,SGLT2 阻害薬の投与は有意にHb,Ht を上昇させている(Hb:0.56 g/dL[95%CI 0.373-0.747 g/dL],Ht: 1.32% [95%CI 1.21-1.44%])21)。2 型糖尿病合併CKD 患者を対象としたCREDENCE 試験では,カナグリフロジン群においてHb 0.71 g/dL[95%CI 0.64-0.78 g/dL],Ht 2.4% [95%CI 2.2-2.6%]の上昇が確認され,SGLT2 阻害薬群では貧血によるイベントもしくは貧血治療の介入が,プラセボと比較し有意に少なく(HR 0.65[95%CI 0.55-0.77]),貧血によるイベント単独(HR 0.58 [95%CI 0.47-0.72]),鉄剤の開始 (HR 0.64[95%CI 0.52-0.80])や赤血球造血刺激因子製剤(erythropoiesis stimulation agent:ESA)を必要とするリスク(HR 0.65[95%CI 0.46-0.91,p=0.012])が低かった22)。Hb 上昇にもかかわらず,投与初期に血中エリスロポエチン(erythropoietin:EPO)濃度が上昇することから15, 23), SGLT2 阻害薬はEPO 産生に関与する可能性が示唆されている。一方で,動物モデルやinduced pluripotent stem 細胞を用いた研究では,SGLT2 阻害薬が直接EPO を産生する証明はなされていない24)。最近では,SGLT2 阻害薬がヘプシジンを低下させ,鉄利用能を改善することにより造血反応を促進することが報告されている25)。腎性貧血を呈するCKD 患者には副次的な効果をもたらす可能性が期待されるが,ESA やHIF-PH 阻害薬との併用における過度のHb上昇には注意する必要がある。6)代謝異常への影響
SGLT2 阻害薬は総コレステロールや中性脂肪を低下させる一方,low-density lipoprotein(LDL)コレステロールに
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ついては低下させる報告26)や,逆に上昇させる報告27, 28)がある。Lipoprotein-lipase 活性化を介したVLDL からLDL への変換の促進とともに,別途LDL 代謝が遅延することにより,血中LDL 上昇を来すことが示唆されている27)。LDLはlarge buoyant LDLと動脈硬化促進因子として重要であるsmall dense(sd)LDL29)に分類されるが,SGLT2 阻害薬により総LDL コレステロールが上昇する一方,sdLDL は低下することから30),抗動脈硬化作用を介して心腎保護効果をもたらす可能性が示唆される。さらに,SGLT2 阻害薬は,糖尿病の有無にかかわらず血清尿酸値を有意に低下させることが報告されている31)。SGLT2 阻害薬投与後に尿中尿酸排泄が増加し,血清尿酸値が低下する。尿中尿酸排泄と血清尿酸値が負に関連することから,血清尿酸値低下は尿中への尿酸排泄亢進によるものと考えられる32)。SGLT2 阻害薬による尿糖が,近位尿細管細胞管腔側glucose transporter (GLUT)9 isoform 2 やurate transporter 1 に作用し33),尿酸排泄を促進する機序が示唆されている。さらに,集合管細胞のGLUT9 isoform 2 における尿糖による尿酸再吸収阻害も報告されている32)。SGLT2 阻害薬の尿酸低下作用による心腎保護への影響は不明であるが,高尿酸血症治療薬の減量などが期待されるため,高尿酸血症を合併しているCKD 患者において,SGLT2 阻害薬は良い適応と考えられる。2.CKD 患者に対するSGLT2 阻害薬使用における注意点1)低血糖
特に糖尿病患者ではインスリン,スルホニル尿素薬,速効型インスリン分泌促進薬とSGLT2 阻害薬との併用で血糖降下作用が増強する恐れがあり,これら製剤の減量を検討する必要がある。糖尿病合併CKDが進行してeGFRが低下した場合,インスリン,スルホニル尿素薬,速効型インスリン分泌促進薬による血糖降下作用が増強するため, SGLT2 阻害薬を併用する場合には注意を要する。SR による重症低血糖発症リスクは,SGLT2 阻害薬群において逆に低下しており(RR 0.89[95%CI 0.80-0.98])14),DAPA- CKD 試験,EMPA-KIDNEY 試験でも正常耐糖能もしくは境界型のCKD 患者において重篤な低血糖イベントは生じていない2, 34)。しかしながら,食事摂取不足,栄養不良状態,飢餓状態,激しい筋肉運動,過度のアルコール摂取,副腎機能不全,下垂体機能不全,シックデイなどの状況下では低血糖を起こす恐れがあり注意する。2)正常血糖ケトアシドーシス
SGLT2 阻害薬にはインスリン非依存性の尿中グルコース排泄促進作用がある。さらにインスリンの低下とグルカゴンの上昇を伴って,血糖値が正常範囲であっても脂肪酸
酸化が亢進し,ケトーシスからケトアシドーシスに至ることがある。特に1 型糖尿病患者で,インスリン製剤の過度な減量や中止,過度な糖質制限,食事摂取不良,感染症,脱水,シックデイの場合ケトアシドーシスを起こしやすいが,非糖尿病でも起こりえる。このような状況下では, SGLT2 阻害薬の休薬・中止を考慮する。食事摂取ができない手術が予定されている場合には,術前3 日前から休薬し,食事が十分摂取できるようになってから再開する。なおDAPA-CKD 試験では1 型糖尿病を合併するCKD 患者は除外されており臨床試験が実施されておらず解釈に注意が必要であるが,正常耐糖能もしくは境界型のCKD 患者ではケトアシドーシスは生じていない34)。一方,1 型糖尿病を合併するCKD 患者を2.2%含むEMPA-KIDNEY 試験では,エンパグリフロジン群で6 人,プラセボで1 人がケトアシドーシスを呈していた2)。SRにおいても,糖尿病患者においてケトアシドーシス発症のリスクが増加しており(respiratory rate:RR 2.12[95%CI 1.49-3.04])14),発症頻度は少ないものの,注意を要する。特に服薬に関して家族の協力が得られない認知機能低下症例への投与は注意する。SGLT2 阻害薬投与時にはシックデイ時の休薬や中止などの対応について指導を行う。3)体液量減少(脱水)
SGLT2 阻害薬による利尿作用により,血糖コントロールが極めて不良な糖尿病患者や利尿薬併用患者において脱水を来しやすい。CKD 患者では利尿薬を使用している割合が高く,SGLT2 阻害薬併用後には腎機能のモニタリングや電解質のチェックを行い,利尿薬や降圧薬の減量など用量調節が重要である。CREDENCE 試験35)やDAPA-CKD試験1),糖尿病合併CKD ステージG3~4 患者におけるエンパグリフロジンの安全性を検討したメタ解析36)などでは,脱水の明らかなリスク増加は認められなかったが,個々の患者では水分摂取の励行やシックデイ対策に関する患者教育が重要である。シックデイ時には,SGLT2 阻害薬の休薬・中止を考慮する。4)急性腎障害(acute kidney injury:AKI)
CREDENCE 試験35)やDAPA-CKD 試験1)においては,プラセボと比較しAKI のリスク上昇は認められていない。データベース研究でもAKI のリスク低下(OR 0.47 [95% CI 0.27-0.80])が報告されている37)。最近のSR では,糖尿病,非糖尿病にかかわらず,AKI 発症リスクを低下させている(糖尿病:RR 0.79[95%CI 0.72-0.88],非糖尿病:RR 0.66 [95%CI 0.54-0.81])14)。EMPA-REG OUTCOME 試験のサ
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ブ解析では,利尿薬との併用は未使用群と比較してeGFRのinitial dip は大きくなるが,eGFR のinitial dip は,のちの腎イベント発症に影響を与えなかったとされている38)。DAPA-CKD 試験のサブ解析においても,eGFR のinitial dipはのちの腎機能低下には影響しなかった39)。しかしながら個々の症例においてはAKI に注意する必要がある。ループ利尿薬使用がAKI のリスク因子であったとの報告もある40)。高齢者や心不全患者は血管内脱水に陥りやすく,全身の血圧低下による腎血流低下からAKI を生じる可能性があり,過度な脱水を生じる可能性がある際には投与を控えることも考慮する。脱水状態でのRAS 阻害薬や非ステロイド性消炎鎮痛薬などとの併用は,過度な糸球体内圧低下によりAKI が発症する恐れがあり注意を要する。腎生検が施行された症例で,近位尿細管における空胞変性を伴う浸透圧腎症が報告されている41, 42)。特に肥満と過食があり,血糖コントロールが極めて不良な患者では脱水を来しやすく,尿細管に流入する多量のブドウ糖が尿細管障害をもたらすと考えられており,注意が必要である。5)サルコペニア・フレイル
従来,SGLT2 阻害薬によるサルコペニア・フレイルが懸念されている。SGLT2 阻害薬は,尿糖排出からカタボリズム亢進状態となり,脂肪量のみならず筋肉量も減少するとされているが43, 44),筋肉量は変化しないとの報告もあり45),明確な結論は出ていない。HFrEF を呈する心不全患者にダパグリフロジンを投与したDAPA-HF 試験のサブ解析では,フレイルスコアが高い患者ほど,ダパグリフロジン投与によりフレイルが改善していたとの報告もある46)。しかしながら,痩せている高齢日本人においては,SGLT2阻害薬によるカタボリズム亢進がサルコペニア・フレイルを助長する可能性があり,患者のリスクとベネフィットを勘案し,SGLT2 阻害薬の投与を検討する。6)下肢切断・骨折
CANVAS program では,カナグリフロジン群において下肢切断・骨折発症が有意に増加した(下肢切断:HR 1.97 [95%CI 1.41-2.75],骨折:HR 1.26[95%CI 1.04-1.52])47)。しかしながら,腎機能が低下した患者が多く含まれるCREDENCE 試験では,カナグリフロジン群において下肢切断の有意な増加は認めていない(HR 1.11[95%CI 0.79- 1.56])35)。一方,EMPA-KIDNEY 試験を含むSR では,心血管リスク・動脈硬化を有する糖尿病患者において, SGLT2 阻害薬により下肢切断のリスクが増加することが示され(RR 1.15[95%CI 1.02-1.30],全患者における検討においても同様にリスクが増加している(RR 1.15[95%CI 1.02-1.30])。骨折に関してはCANVAS program 以降は,
SGLT2 阻害薬により有意にリスクが増加したという報告はなく,糖尿病非合併CKD 患者においても,糖尿病合併CKD 患者と比較して骨折は増加していない9)。SR においてもプラセボと比較しリスクは有意ではなかった(RR 1.07 [95%CI 0.99-1.14])。以上より,心血管リスクを有する糖尿病患者へのSGLT2 阻害薬投与時には,下肢切断リスクに留意する必要がある。骨折については,転倒リスクが高い高齢者に投与する場合は注意が必要であるものの,リスク増加については定かではない。7)尿路・性器感染症
尿路・性器感染症の発症・増悪には十分注意する必要がある。近年のSR では,尿路感染症,性器(真菌)感染症ともにリスクが増加することが報告されている(尿路感染症: RR 1.08[95%CI 1.02-1.15],性器感染症:RR 3.57[95%CI 3.14-4.06]) 14)。また,腎機能にかかわらず性器感染症を増加させる傾向にある(eGFR<60:IRD 13.66[95%CI 9.20- 18.13],eGFR≧60:IRD 16.01[95%CI −1.04-33.06])3)。DAPA-CKD 試験において,糖尿病非合併CKD 患者と比較し糖尿病合併CKD 患者では性器感染症の発症が多かった。糖尿病患者では尿糖排泄量が多いこと,易感染傾向であることなどが誘因として考えられる9)。糖尿病非合併CKD患者においても,投与前に尿路感染症を伴う場合には, SGLT2 阻害薬の投与を控えることも検討する。8) 多発性囊胞腎,ループス腎炎,ANCA関連血管炎,免疫
抑制療法中の患者糖尿病非合併CKD 患者を含むDAPA-CKD 試験では,多発性囊胞腎(polycystic kidney disease:PKD),ループス腎炎,ANCA 関連血管炎,免疫抑制療法中の患者は除外されているが1),EMPA-KIDNEY 試験ではPKD や3 カ月以内の免疫抑制薬静脈内投与,45 mg/日以上のプレドニゾロン投与患者は除外されているものの,ループス腎炎やANCA関連血管炎患者は含まれている可能性がある2)。これら疾患へのSGLT2 阻害薬の有用性については現時点では不明であり,今後のさらなる解析が必要である。腎移植を含め免疫抑制薬を服用している患者に対する投与は,感染症の懸念から投与を慎重に検討する。PKD モデルにおける検討では,腎保護効果を示す一方48),悪化するとの報告もあり49),一定の見解は得られていない。クリニカルエビデンスをもとにSGLT2 阻害薬の適応を慎重に考慮すべきである。
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謝 辞
本recommendation の作成に際し,日本糖尿病学会の皆様より多大なるご助言を賜りました。心より感謝申し上げます。
文 献1. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM,
Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383:1436-1446.
2 EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin
N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, Preiss D, Judge P, Mayne KJ, Ng SYA, Sammons E, Zhu D, Hill M, Stevens W, Wallendszus K, Brenner S, Cheung AK, Liu ZH, Li J, Hooi LS, Liu W, Kadowaki T, Nangaku M, Levin A, Cherney D, Maggioni AP, Pontremoli R, Deo R, Goto S, Rossello X, Tuttle KR, Steubl D, Petrini M, Massey D, Eilbracht J, Brueckmann M, Landray MJ, Baigent C, Haynes R. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2022. doi: 10.1056/ NEJMoa2204233
3 Chun KJ, Jung HH. SGLT2 Inhibitors and Kidney and Cardiac
Outcomes According to Estimated GFR and Albuminuria Levels: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Kidney Med 2021;3:732-744.e731. 4. Nagasu H, Yano Y, Kanegae H, Heerspink HJL, Nangaku M,
Hirakawa Y, Sugawara Y, Nakagawa N, Tani Y, Wada J, Sugiyama H, Tsuruya K, Nakano T, Maruyama S, Wada T, Yamagata K, Narita I, Tamura K, Yanagita M, Terada Y, Shigematsu T, Sofue T, Ito T, Okada H, Nakashima N, Kataoka H, Ohe K, Okada M, Itano S, Nishiyama A, Kanda E, Ueki K, Kashihara N. Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real-world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database. Diabetes Care 2021;44: 2542-2551. 5. Bakris G, Oshima M, Mahaffey KW, Agarwal R, Cannon CP,
Capuano G, Charytan DMZeeuw DD, Edwards R, Greene T, Heerspink HJL, Levin A, Neal B, Oh R, Pollock C, Rosenthal N, Wheeler DC, Zhang H, Zinman B, Jardine MJ, Perkovic V. Effects of Canagliflozin in Patients with Baseline eGFR <30 ml/ min per 1.73 m. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1705-1714. 6. Chertow GM, Vart P, Jongs N, Toto RD, Gorriz JL, Hou FF,
McMurray JJV, Correa-Rotter R, Rossing P, Sjöström CD, Stefánsson BV, Langkilde AM, Wheeler DC, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of Dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021;32:2352-2361. 7. Jhund PS, Solomon SD, Docherty KF, Heerspink HJL, Anand IS, Böhm M, Chopra V, de Boer RA, Desai AS, Ge J, Kitakaze M,
Merkley B, OʼMeara E, Shou M, Tereshchenko S, Verma S, Vinh PN, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Poni- kowski P, Sabatine MS, Bengtsson O, Langkilde AM, Sjöstrand
M, McMurray JJV. Efficacy of Dapagliflozin on Renal Function and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Results of DAPA-HF. Circulation 2021;143: 298-309. 8. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Zeller C, Anker SD, Butler J,
Filippatos G, Hauske SJ, Brueckmann M, Pfarr E, Schnee J, Wanner C, Packer M. Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function: Insights From EMPEROR-Reduced. Circulation 2021;143: 310-321. 9. Wheeler DC, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM, Greene T,
Hou FF, McMurray JJV, Correa-Rotter R, Rossing P, Toto RD, Sjöström CD, Langkilde AM, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9:22-31. 10. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, Jongs N, Chertow GM,
Greene T, Hou FF, McMurray JJV, Pecoits-Filho R, Correa-Rotter R, Rossing P, Sjöström CD, Umanath K, Langkilde AM, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021;100:215-224. 11. Wheeler DC, Jongs N, Stefansson BV, Chertow GM, Greene T,
Hou FF, Langkilde AM, McMurray JJV, Rossing P, Nowicki M, Wittmann I, Correa-Rotter R, Sjöström CD, Toto RD, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Safety and efficacy of dapagliflozin in patients with focal segmental glomerulosclerosis: a prespecified analysis of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA- CKD) trial. Nephrol Dial Transplant 2022;37:1647-1656. 12. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P,
Januzzi J, Subodh Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Juanatey JRG, Kaul S, Rocca HPB, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Naveed Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F, EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424. 13. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M,
Rocca HPBL, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M, EMPER-
p.8
OR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021;385: 1451-1461. 14. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group;
SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialistsʼ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022; 400:1788-1801. 15. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J.
Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15:853-862. 16. Kawasoe S, Maruguchi Y, Kajiya S, Uenomachi H, Miyata M,
Kawasoe M, Kubozono T, Ohishi M. Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes. BMC Pharmacol Toxicol 2017;18:23.
17 Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe S, Woerle HJ, Broedl
UC, Johansen OE. Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015;17:1180-
1193 18. Cefalu WT, Stenlöf K, Leiter LA, Wilding JP, Blonde L, Polidori
D, Xie J, Sullivan D, Usiskin K, Canovatchel W, Meininger G. Effects of canagliflozin on body weight and relationship to HbA1c and blood pressure changes in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2015;58:1183-1187. 19. Shimizu W, Kubota Y, Hoshika Y, Mozawa K, Tara S, Tokita Y,
Yodogawa K, Iwasaki Y, Yamamoto T, Takano H, Tsukada Y, Asai K, Miyamoto M, Miyauchi Y, Kodani E, Ishikawa M, Maruyama M, Ogano M, Tanabe J, EMBODY trial investigators. Effects of empagliflozin versus placebo on cardiac sympathetic activity in acute myocardial infarction patients with type 2 diabetes mellitus: the EMBODY trial. Cardiovasc Diabetol 2020;19:148. 20. Benham JL, Booth JE, Sigal RJ, Daskalopoulou SS, Leung AA,
Rabi DM. Systematic review and meta-analysis: SGLT2 inhibitors, blood pressure and cardiovascular outcomes. Int J Cardiol Heart Vasc 2021;33:100725. 21. Kanbay M, Tapoi L, Ureche C, Tanriover C, Cevik E, Demiray A,
Afsar B, Cherney DZI, Covic A. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on hemoglobin and hematocrit levels in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 2022;54:827-841. 22. Oshima M, Neuen BL, Jardine MJ, Bakris G, Edwards R, Levin A,
Mahaffey KW, Neal B, Pollock C, Rosenthal N, Wada T, Wheeler DC, Perkovic V, Heerspink HJL. Effects of canagliflozin on anaemia in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a post-hoc analysis from the CREDENCE trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:903-914. 23. Mazer CD, Hare GMT, Connelly PW, Gilbert RE, Shehata N,
Quan A, Teoh H, Leiter LA, Zinman B, Peter Jüni P, Zuo F, Mis- try N, Thorpe KE, Goldenberg RM, Yan AT, Connelly KA, Verma
S. Effect of Empagliflozin on Erythropoietin Levels, Iron Stores, and Red Blood Cell Morphology in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease. Circulation 2020; 141:704-707.
24 Yamazaki D, Konishi Y, Morikawa T, Kobara H, Masaki T, Hitomi
H, Osafune K, Nakano D, Kittikulsuth W, Nishiyama A. Failure to confirm a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-induced hematopoietic effect in non-diabetic rats with renal anemia. J Diabetes Investig 2020;11:834-843. 25. Ghanim H, Abuaysheh S, Hejna J, Green K, Batra M, Makdissi A,
Chaudhuri A, Dandona P. Dapagliflozin Suppresses Hepcidin And Increases Erythropoiesis. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105. 26. Calapkulu M, Cander S, Gul OO, Ersoy C. Lipid profile in type 2
diabetic patients with new dapagliflozin treatment; actual clinical experience data of six months retrospective lipid profile from single center. Diabetes Metab Syndr 2019;13:1031-1034.
27 Basu D, Huggins LA, Scerbo D, Obunike J, Mullick AE, Rothen-
berg PL, Prospero NAD, Eckel RH, Goldberg IJ. Mechanism of Increased LDL (Low-Density Lipoprotein) and Decreased Triglycerides With SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018;38:2207-2216.
28 Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee
J, Kawaguchi M, Canovatchel W, Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013; 36:2508-2515.
29 Hirayama S, Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor
for cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2012;414:215-224. 30. Hayashi T, Fukui T, Nakanishi N, Yamamoto S, Tomoyasu M,
Osamura A, Ohara M, Yamamoto T, Ito Y, Hirano T. Dapagliflozin decreases small dense low-density lipoprotein-cholesterol and increases high-density lipoprotein 2-cholesterol in patients with type 2 diabetes: comparison with sitagliptin. Cardiovasc Diabetol 2017;16:8. 31. Yip ASY, Leong S, Teo YH, Teo YN, Syn NLX, See RM, Wee GF,
Chong EY, Lee C, Chan MY, Yeo T, Wong RCC, Chai P, Sia CH. Effect of sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors on serum urate levels in patients with and without diabetes: a systematic review and meta-regression of 43 randomized controlled trials. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221083509. 32. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alter-
ation of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014;35:391-404. 33. Novikov A, Fu Y, Huang W, Freeman B, Patel R, van Ginkel C,
Koepsell H, Busslinger M, Onishi A, Nespoux J, Vallon V. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol 2019; 316:F173-F185.
p.9
34. Persson F, Rossing P, Vart P, Chertow GM, Hou FF, Jongs N,
McMurray JJV, Correa-Rotter R, Bajaj HS, Stefansson BV, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Efficacy and Safety of Dapagliflozin by Baseline Glycemic Status: A Prespecified Analysis From the DAPA-CKD Trial. Diabetes Care 2021;44: 1894-1897. 35. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL,
Charytan DM, Robert Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu P, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Hong Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW, CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295-2306.
36 Tuttle KR, Levin A, Nangaku M, Kadowaki T, Agarwal R, Hauske
SJ, Elsäßer A, Ritter I, Steubl D, Wanner C, Wheeler DC. Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials. Diabetes Care 2022;45:1445-1452.
37 Cahn A, Melzer-Cohen C, Pollack R, Chodick G, Shalev V. Acute
renal outcomes with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: Real-world data analysis. Diabetes Obes Metab 2019;21:340-
348 38. Kraus BJ, Weir MR, Bakris GL, Mattheus M, Cherney DZI, Sattar
N, Heerspink HJL, Ritter I, von Eynatten M, Zinman B, Inzucchi SE, Wanner C, Koitka-Weber A. Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ʻdipʼ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial. Kidney Int 2021;99:750- 762. 39. Jongs N, Chertow GM, Greene T, McMurray JJV, Langkilde AM,
Correa-Rotter R, Kashihara N, Rossing P, Sjöström CD, Stefánsson BV, Toto RD, Wheeler DC, Heerspink HJL, DAPA-CKD Trial Committees and Investigators; Members of the DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Correlates and Consequences of an Acute Change in eGFR in Response to the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin in Patients with CKD. J Am Soc Nephrol 2022; 33:2094-2107. 40. Yang L, Gabriel N, Hernandez I, Vouri SM, Kimmel SE, Bian J,
Guo J. Identifying Patients at Risk of Acute Kidney Injury Among Medicare Beneficiaries With Type 2 Diabetes Initiating SGLT2 Inhibitors: A Machine Learning Approach. Front Pharmacol 2022;13:834743. 41. Phadke G, Kaushal A, Tolan DR, Hahn K, Jensen T, Bjornstad P, Roncal-Jimenez C, Hernando AA, Lanaspa MA, Alexander MP,
Kukla A, Johnson RJ. Osmotic Nephrosis and Acute Kidney Injury Associated With SGLT2 Inhibitor Use: A Case Report. Am J Kidney Dis 2020;76:144-147.
42. Watanabe S, Sawa N, Mizuno H, Yamanouchi M, Suwabe T,
Hoshino J, Kinowaki K, Ohashi K, Fujii T, Yamaguchi Y, Ubara Y. Development of osmotic vacuolization of proximal tubular epithelial cells following treatment with sodium-glucose transport protein 2 inhibitors in type II diabetes mellitus patients-3 case reports. CEN Case Rep 2021;10:563-569.
43 Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Lan-
gkilde AM, Sugg J, Parikh S. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020- 1031. 44. Ohta A, Kato H, Ishii S, Sasaki Y, Nakamura Y, Nakagawa T,
Nagai Y, Tanaka Y. Ipragliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, reduces intrahepatic lipid content and abdominal visceral fat volume in patients with type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2017;18:1433-1438. 45. Sakamoto M, Goto Y, Nagayama A, Yano M, Sato S, Tajiri Y,
Nomura M. Two-year administration of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor brought about marked reduction of body fat independent of skeletal muscle amount or glycemic improvement in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetol Int 2022; 13:117-123.
46 Butt JH, Dewan P, Merkely B, Belohlávek J, Drożdż J, Kitakaze
M, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Martinez FA, Tereshchenko S, Ponikowski P, Bengtsson O, Lindholm D, Langkilde AM, Schou M, Sjöstrand M, Solomon SD, Sabatine MS, Chiang C, Docherty KF, Jhund PS, Køber L, McMurray JJV. Efficacy and Safety of Dapagliflozin According to Frailty in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction : A Post Hoc Analysis of the DAPA-HF Trial. Ann Intern Med 2022;175:820-830. 47. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G,
Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR, CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377: 644-657. 48. Wang X, Zhang S, Liu Y, Spichtig D, Kapoor S, Koepsell H,
Mohebbi N, Segerer S, Serra AL, Rodriguez D, Devuyst O, Mei C, Wüthrich RP. Targeting of sodium-glucose cotransporters with phlorizin inhibits polycystic kidney disease progression in Han:SPRD rats. Kidney Int 2013;84:962-968. 49. Kapoor S, Rodriguez D, Riwanto M, Edenhofer I, Segerer S,
Mitchell K, Wüthrich RP. Effect of Sodium-Glucose Cotransport Inhibition on Polycystic Kidney Disease Progression in PCK Rats. PLoS One 2015;10:e0125603.
p.10
付表 CKD 治療におけるSGLT2 阻害薬の適正使用に関するrecommendation:委員の利益相反(COI)に関する開示(2019 年1 月1
日~2021 年12 月31 日) *法人表記は省略*申告者の配偶者,一親等内の親族,または収入・財産を共有する者の申告事項は全委員“該当なし” *申告者の所属する研究機関・部門(研究機関, 病院, 学部またはセンターなど)の長にかかる申告事項は全委員“該当なし”自己申告者自身の申告事項
氏名利益相反日当・講演料研究費奨学寄付金寄付講座岡田浩一有第一三共,アストラゼネカ,田辺三菱製薬,小野薬品工業,日本ベーリンガーインゲルハイム,アステラス製薬,協和キリン,バイエル薬品,鳥居薬品協和キリン,鳥居薬品中外製薬,協和キリン,小野薬品工業,バイエル薬品,鳥居薬品成田一衛有アストラゼネカ,大塚製薬,協和キリン,第一三共,サノフィ,バイエル薬品小野薬品工業,アステラス製薬,協和キリン,中外製薬,バクスター,大日本住友製薬,大塚製薬,テルモ,バイエル薬品,アミカス・セラピューティクス深水 圭有アストラゼネカ,小野薬品工業,田辺三菱製薬,日本ベーリンガーインゲルハイム,協和キリン,バイエル薬品,大日本住友製薬,大塚製薬,サノフィ,アミカス・セラピューティクス,鳥居薬品,興和,ノーベルファーマ,アステラス製薬,武田薬品工業,ノボ ノルディスクファーマ,大正製薬日本ベーリンガーインゲルハイム,協和キリン,鳥居薬品,大日本住友製薬,アミカス・セラピューティクス和田 淳有第一三共,田辺三菱製薬,ノボ ノルディスクファーマ,アストラゼネカアステラス製薬,大塚製薬,小野薬品工業,協和キリン,大日本住友製薬,田辺三菱製薬,中外製薬,ノボノルディスクファーマ,バイエル薬品,バクスター植木浩二郎有アストラゼネカ,大正製薬,ノボノルディスクファーマ,大日本住友製薬,興和,田辺三菱製薬,小野薬品工業,MSD,協和キリン,第一三共,日本ベーリンガーインゲルハイム,武田薬品工業ノボノルディスクファーマ,日本イーライリリー,日本ベーリンガーインゲルハイム,サノフィ,アボットジャパン,MSD第一三共,日本ベーリンガーインゲルハイム,ノボ ノルディスクファーマ,大日本住友製薬,協和キリン,武田薬品工業,田辺三菱製薬,サノフィ金崎啓造有日本ベーリンガーインゲルハイム,日本イーライリリー,アステラス製薬,ノボ ノルディスク ファーマ,田辺三菱製薬,第一三共,サノフィ,住友ファーマ,興和,協和キリン,大正製薬,アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイム, Boehringer ingelheim (Germany),大正製薬日本ベーリンガーインゲルハイム,興和,ニプロ,LifeScan Japan,中外製薬,アボットジャパン,テルモ川浪大治有ノボ ノルディスクファーマ,サノフィ,住友ファーマ,武田薬品工業,ノバルティス ファーマ,日本イーライリリー,小野薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイム,住友ファーマ,小野薬品工業,バイエル薬品,ニプロ,武田薬品工業綿田裕孝有田辺三菱製薬,大日本住友製薬,三和化学研究所,武田薬品工業,サノフィ,興和,MSD,日本ベーリンガーインゲルハイム,日本イーライリリー,ノボ ノルディスク ファーマ,アストラゼネカ,小野薬品工業,アステラス製薬,協和キリン,テルモ,大正製薬,アボットジャパン,キッセイ薬品工業サノフィ,興和,日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業,日本ベーリンガーインゲルハイム,キッセイ薬品工業,ノボ ノルディスク ファーマ,田辺三菱製薬, LifeScan Japan,協和キリン,大日本住友製薬,日本イーライリリー,帝人ファーマ,大正製薬,アボットジャパン,第一三共,アステラス製薬,小野薬品工業,サノフィ,MSD武田薬品工業,総合医科学研究所,三和化学研究所,大日本住友製薬,大正製薬,田辺三菱製薬,小野薬品工業,興和,MSD,日本ベーリンガーインゲルハイム日本腎臓学会の活動に関連して,資金提供(共催セミナー等、過去3 年間)をした企業名:アステラス製薬,アストラゼネカ,アミカス・セラピューティクス,アレクシオンファーマ,大塚製薬,小野薬品工業,カネカメディックス、キッセイ薬品工業,協和キリン,グラクソ・スミスクライン,興和,サノフィ,三和化学研究所,第一三共,田辺三菱製薬,中外製薬,テルモ,鳥居薬品,日本ベーリンガーインゲルハイム,ノーベルファーマ,ノバルティス ファーマ,バイエル薬品,富士薬品,持田製薬