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腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関する 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関する 共同編集 日本腎臓学会・日本医学放射線学会・日本循環器学会 東京医学社 2012 2012 ガイドライン
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表紙写真提供:右側:3DCT 正常例(動脈相,静脈相,排泄相のfusion 画像) 日本医科大学放射線医学 林 宏光先生中央:重複腎盂尿管CT urography日本医科大学放射線医学 林 宏光先生左側:冠動脈血管造影(上),MDCT(下)筑波大学循環器内科 佐藤 明先生
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腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関する 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関する 共同編集 日本腎臓学会・日本医学放射線学会・日本循環器学会 東京医学社 2012 2012 ガイドライン
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日本腎臓学会理事長 槇野博史 現在の日常診療において,ヨード造影剤を用いた造影画像診断は,多くの診療科にとって最も重要な検査の1 つになっています.特に狭心症,心筋梗塞をはじめとした循環器疾患領域や,血管外科領域においては,ヨード造影剤の使用は画像診断のみならず,各種のintervention にも必須となっています.しかし,腎機能が低下している患者にヨード造影剤を使用する場合には造影剤腎症発症のリスクがあり,この発症をいかに回避するかの指針が求められていました.そこで造影画像診断にかかわることの多い日本循環器学会,日本医学放射線学会と,造影剤腎症にかかわることの多い日本腎臓学会が共同で「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」を作成しました.今回のガイドラインのように,複数の学会が合同でガイドラインを作成することは,これまでにはない画期的なことであります.学問の細分化に伴い,多くの学会がそれぞれ独自のガイドラインを発行している現状において,実際に使用する臨床家が1 つの事象に対して複数のガイドラインを参照することは不便なことであり,実際的ではありません.今回発行された「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」は,日本腎臓学会,日本循環器学会,日本医学放射線学会の3 学会が合同して練り上げたガイドラインです.日常臨床において本ガイドラインを有効に利用していただき,安全な造影画像診断が行われ,本ガイドラインが造影剤腎症の発症抑制に寄与することができれば幸いです. 日本医学放射線学会理事長 栗林幸夫 近年における画像診断法の発達に伴って詳細な画像情報が得られるようになっており,CT や心血管造影などのヨード造影剤を用いた画像検査は,多くの疾患の診断プロセスにおいて有用な情報を提供しています.しかしながら,腎機能が低下している患者に対してヨード造影剤を使用すると造影剤腎症を起こすリスクがあり,造影画像検査の診療現場でヨード造影剤の投与に関して悩むことも少なくありません.これまで,わが国ではこのような患者に対する造影剤の使用法に関する指針は示されていませんでした.今般,ヨード造影剤を用いた診断,治療にかかわることが多い造影剤を使用する側の専門家である日本医学放射線学会と日本循環器学会,腎障害を診療する専門家である日本腎臓学会の3 学会の共同で,「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」を作成することとなりました.このガイドラインの目標は,ヨード造影剤を使用することによって起こる腎機能障害の発症を予防することであり,造影剤を使用する患者に対する腎機能の評価法の標準化と,造影剤の使用の適正化を目的としたものです.今回のガイドライン作成に際しては,関連する複数の学会が合同で委員会を構成して作成にあたり,委員の先生方の献身的な努力により,本ガイドラインの完成に至りました.日常の診療現場において本ガイドラインを活用していただき,多くの患者にとって安全な造影画像検査が施行でき,造影剤腎症の発症予防に寄与することを祈念いたします. 「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関する ガイドライン」発刊にあたって
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日本循環器学会理事長 松﨑益德 近年心血管病は増加の一途をたどっていますが,多くの循環器疾患においては,正確な診断に基づいた的確な治療により予後改善が得られることが明確となっています.このような背景から日本循環器学会では,実地医家の方々の実臨床に役立てていただくために循環器疾患における最新の知見に基づいた「診断と治療に関するガイドライン」を刊行しております.正確な診断と的確な治療の重要性が高まる現在において,ヨード造影剤を用いた画像検査は避けては通れない必須のものであると考えられ,日本循環器学会ではヨード造影剤を用いた諸検査・諸治療の意義と問題点を十分に理解することの重要性を実感していました.特に心腎連関の重要性がクローズアップされ,心血管疾患の予後に腎障害が強く関与するとの多くのエビデンスが報告されるにつれて,日本循環器学会としても,腎機能低下例におけるヨード造影剤による腎症発症のリスク評価と発症予防に対するガイドラインの必要性を考慮しているところでありました.今回,ヨード造影剤使用による診断・治療手技にかかわることの多い日本循環器学会,日本医学放射線学会と,造影剤腎症の診断と治療にかかわることの多い日本腎臓学会の3 学会が共同で,「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」を作成するに至りました.各学会がそれぞれ独自のガイドラインを発行する現状において,分野の異なる複数の学会が合同ガイドラインを作成することは多くの困難を伴うことでもあり,世界的にもまれで画期的な出来事であります.今回その困難を乗り越え,合同ガイドラインが完成しました.この「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」が多くの実地医家にとって真に役立つものとなり,ひいては多くの腎障害患者にとって,より安全で的確な循環器疾患の診断と治療に結びつくことを祈念いたします.
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1腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドラインの概要.............................. 1 1.ガイドラインの目的 1 2.本ガイドラインの使用上の注意 1 3.使用した論文の選択とエビデンスレベルと推奨グレード 1 4.外部評価 2 5.今後の予定 2 6.利益相反 2 2造影剤腎症の定義............................................................................................................... 3 CQ 2―1造影剤腎症(contrast induced nephropathy:CIN)はどのように定義されるか? 3 3リスク・患者評価............................................................................................................... 6 CQ 3―1 CKD はCIN 発症のリスクを増加させるか? 6 CQ 3―2加齢はCIN 発症のリスクを増加させるか? 6 CQ 3―3糖尿病はCIN 発症のリスクを増加させるか? 6 CQ 3―4 RAS 阻害薬使用はCIN 発症のリスクを増加させるか? 7 CQ 3―5利尿薬使用はCIN 発症のリスクを増加させるか? 8 CQ 3―6 NSAIDs 使用はCIN 発症のリスクを増加させるか? 8 CQ 3―7ビグアナイド系糖尿病薬を服用している患者へのヨード造影剤投与は,乳酸アシドーシスのリスクを増加させるか? 9 CQ 3―8 CIN の発症はCKD 患者の生命予後を増悪させるか? 11 CQ 3―9腹膜透析患者への造影剤投与は残存腎機能低下のリスクを増加させるか? 12 CQ 3―10 CIN の発症に関するリスクスコアは有用か? 12 4造影剤の種類と量............................................................................................................... 23 CQ 4―1造影剤投与量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか? 23 CQ 4―2低浸透圧造影剤は高浸透圧造影剤と比較してCIN 発症のリスクを減少させるか? 23 CQ 4―3等浸透圧造影剤と低浸透圧造影剤との間でCIN の発症リスクに違いがあるか? 24 CQ 4―4異なる種類の低浸透圧造影剤間でCIN 発症のリスクに違いがあるか? 24 CQ 4―5造影剤の侵襲的(経動脈)投与は,非侵襲的(経静脈)投与と比較してCIN 発症のリスクを増加させるか? 27 目 次 発刊にあたって............................................................................................................... iiガイドライン作成委員会委員... .................................................................................... vi略語一覧........................................................................................................................... vii
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5侵襲的診断法(心臓カテーテル検査など)... ..................................................................... 33 CQ 5―1 CKD はCAG によるCIN 発症のリスクを増加させるか? 33 CQ 5―2 CAG において造影剤使用量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか? 34 CQ 5―3 CAG の短時間反復検査はCIN 発症のリスクを増加させるか? 35 CQ 5―4 CKD はPCI によるCIN の発症を増加させるか? 35 CQ 5―5 CIN とコレステロール塞栓症による腎機能低下をどのように鑑別できるか? 36 6非侵襲的診断法(造影CT など)... .................................................................................... 42 CQ 6―1 CKD は造影CT によるCIN 発症のリスクを増加させるか? 42 CQ 6―2造影CT において造影剤投与量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか? 42 CQ 6―3造影CT の短時間反復検査はCIN 発症のリスクを増加させるか? 44 CQ 6―4外来の造影CT は入院の造影CT に比べてCIN 発症のリスクが高いか? 44 7造影剤腎症の予防法:輸液... ............................................................................................. 50 CQ 7―1生理食塩水投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 50 CQ 7―2飲水は輸液と同等にCIN 発症のリスクを減少させるか? 51 CQ 7―3重炭酸ナトリウム(重曹)液投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 52 CQ 7―4短時間の輸液は長時間の輸液と同等にCIN 発症を予防できるか? 53 8造影剤腎症の予防法:薬物療法... .................................................................................... 65 CQ 8―1 N―acetylcysteine(NAC)投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 65 CQ 8―2 hANP 投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 66 CQ 8―3アスコルビン酸投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 66 CQ 8―4スタチン投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 66 9造影剤腎症の予防法:透析... ............................................................................................. 73 CQ 9―1 CIN の発症予防を目的とした造影剤使用後の血液透析療法は, CIN 発症のリスクを減少させるか? 73 CQ 9―2血液透析に比べて,血液濾過はCIN 発症のリスクを減少させるか? 73 10 造影剤腎症の治療法............................................................................................................ 80 CQ 10―1 CIN 発症後のループ利尿薬投与は腎機能障害の進行を抑制するか? 80 CQ 10―2 CIN 発症後の輸液療法は腎機能障害の進行を抑制するか? 80 CQ 10―3 CIN 発症後の低用量ドーパミン投与は腎機能障害の進行を抑制するか? 81 CQ 10―4 CIN 発症後のhANP 投与は腎機能障害の進行を抑制するか? 81 CQ 10―5 CIN 発症後の急性血液浄化療法は腎機能予後を改善するか? 82 索引... ............................................................................................................................................. 95
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委員長大野 岩男(東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科—日本腎臓学会)林 宏光(日本医科大学放射線医学—日本医学放射線学会)青沼 和隆(筑波大学大学院人間総合科学研究科循環器内科学—日本循環器学会)委 員堀尾 勝(大阪大学大学院医学系研究科機能診断学—日本腎臓学会)柏原 直樹(川崎医科大学腎臓・高血圧内科—日本腎臓学会)岡田 浩一(埼玉医科大学医学部腎臓内科—日本腎臓学会)小松 康宏(聖路加国際病院腎臓内科—日本腎臓学会)田村 正三(宮崎大学医学部放射線科—日本医学放射線学会)粟井 和夫(広島大学大学院医歯薬保健学研究院放射線診断学—日本医学放射線学会)山下 康行(熊本大学大学院生命科学研究部放射線診断学分野—日本医学放射線学会)桑鶴 良平(順天堂大学医学部放射線医学—日本医学放射線学会)平山 篤志(日本大学医学部内科学系循環器内科学分野—日本循環器学会)斎藤 能彦(奈良県立医科大学第一内科—日本循環器学会)室原 豊明(名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科学—日本循環器学会)玉木 長良(北海道大学大学院医学研究科病態情報学講座核医学分野—日本循環器学会)協力者佐藤 明(筑波大学大学院人間総合科学研究科循環器内科学—日本循環器学会)高山 忠輝(日本大学医学部内科学系循環器内科学分野—日本循環器学会)事務局今井 圓裕(名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学—日本腎臓学会)安田 宜成(名古屋大学大学院医学系研究科CKD 医療連携システム講座—日本腎臓学会)外部評価委員古家 大祐(金沢医科大学内分泌代謝制御学—日本腎臓学会)椿原 美治(大阪府立急性期・総合医療センター腎臓・高血圧内科—日本腎臓学会)堀江 重郎(帝京大学医学部泌尿器科—日本腎臓学会)興梠 征典(産業医科大学放射線科—日本医学放射線学会)鳴海 善文(大阪医科大学放射線科—日本医学放射線学会)早川 克己(京都市民病院放射線科—日本医学放射線学会)代田 浩之(順天堂大学医学部循環器内科学—日本循環器学会)野出 孝一(佐賀大学医学部循環器・腎臓内科—日本循環器学会)久保田 功(山形大学医学部内科学第一(循環・呼吸・腎臓内科学)講座—日本循環器学会) 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン作成委員会委員
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ACCF American College of Cardiology Foundation ACR American College of Radiology... ........................................................................ 米国放射線科医学会ADQI Acute Dialysis Quality Initiative AKI acute kidney injury... ............................................................................................................ 急性腎障害AKIN Acute Kidney Injury Network CAG coronary angiography... .......................................................................................... 冠動脈血管造影法CAPD continuous ambulatory peritoneal dialysis...................................................... 持続的携帯型腹膜透析連続(持続)携行式腹膜透析CCr creatinine clearance... .............................................................................. クレアチニンクリアランスCHD continuous hemodialysis............................................................................................. 持続的血液透析CHF continuous hemofiltration... ....................................................................................... 持続的血液濾過CHDF continuous hemodiafiltration... ........................................................................... 持続的血液濾過透析CI confidence interval... ............................................................................................................... 信頼区間CIAKI contrast induced AKI... ....................................................................................... 造影剤誘発急性腎障害CIN contrast induced nephropathy... ....................................................................................... 造影剤腎症CKD chronic kidney disease......................................................................................................... 慢性腎臓病CTA CT angiography... ............................................................................................................... CT 血管造影eGFR estimated GFR.............................................................................. 推算糸球体ろ過 or 推定糸球体濾過量ESUR European Society of Urogenital Radiology............................................. 欧州泌尿生殖器放射線学会GFR glomerular filtration rate... .......................................................................................糸球体濾過量(値) hANP human atrial natriuretic peptide................................................... ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドHD hemodialysis.............................................................................................................................. 血液透析HDF hemodiafiltration... ............................................................................................................血液濾過透析HF hemofiltration... ........................................................................................................................ 血液濾過LVEF left ventricular ejection fraction..............................................................................左室駆出分画(率) NAC N―acetylcysteine NO nitric oxide.............................................................................................................................. 一酸化窒素NRD nephropathy requiring dialysis... ....................................................................................... 透析の必要NSAIDs non―steroidal anti―inflammatory drugs.........................................................非ステロイド系抗炎症薬OR odds ratio... .............................................................................................................................. オッズ比PCI percutaneous coronary intervention... .......................................... 経皮的冠動脈インターベンションPREPARED Preparation for Angiography in Renal Dysfunction PREVENT Preventive strategies of renal insufficiency in patients with diabetes undergoing intervention or arteriography PTA percutaneous transluminal angioplasty... ..........................................経皮(経管)的血管形成(術) PTRA percutaneous transluminal renal angioplasty... .......................................... 経皮的腎血管形成(術) RAS renin―angiotensin system... .................................................................. レニン・アンジオテンシン系RCT randomized―controlled trial... .............................................................................. ランダム化比較試験REMDIAL Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial RIFLE Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function and End stage of kidney disease RR relative risk.............................................................................................................................. 相対リスクSCAI The Society for Cardiovascular Angiography and Intervention SCr serum creatinine... ................................................................................................... 血清クレアチニンSTEMI ST elevation myocardial infarction... .....................................................................ST 上昇型心筋梗塞UAP unstable angina pectoris...................................................................................................不安定狭心症 略語一覧
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1 .ガイドラインの目的 ヨード造影剤を使用した画像診断は,日常臨床において必須の検査項目であり,多くの有益な情報をもたらす.しかしながら,腎機能が低下した患者に対して造影剤を使用することは,造影剤腎症を起こすリスクがあり,その使用法についての指針が必要とされてきた.欧州泌尿生殖器放射線学会(European Society of Urogenital Radiology:ESUR)および米国放射線科医学会(American College of Radiology:ACR)からは,ガイドラインが出版されているが,わが国においてはまだガイドラインが作成されていない.そこで,造影剤を使用する側の専門家である日本医学放射線学会と日本循環器学会,腎障害を診療する専門家である日本腎臓学会の3 学会共同で「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン」を作成することとなった.このガイドラインの目標は,造影剤を使用することによって起こる腎機能障害の発症を予防することである.そのため,造影剤を使用する患者に対する腎機能評価法の標準化と,造影剤使用の適正化を目的とする.本ガイドラインの対象は造影剤を使用する医師,造影検査を依頼する医師のみならず,造影検査に携わる診療放射線技師や看護師などの医療関係者である.ガイドライン作成にあたっては,造影剤腎症を起こす可能性の高い腎機能が低下した患者を主な対象として記載した.一般的に慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)患者は,必ずしも腎機能が低下しているわけではなく,尿蛋白などの腎障害が認められるが,腎機能が60 mL/min/1.73 m2以上あるCKD ステージ(GFR 区分)G1,G2 である患者も含んでいる.しかし,本ガイドラインでCKD 患者に関する記載がある場合は,腎機能が低下した患者をCKD 患者として記載している点にご注意いただきたい. 2 . 本ガイドラインの使用上の注意 本ガイドラインは基本的には現在の保険診療に基づいて記載されている.本ガイドラインは,医師が実地診療で造影剤を使用する場合の指針であり,最終的に造影剤の使用および造影剤腎症の予防的措置を講ずるかどうかは個別の症例で病態を把握し,患者への利益を考えたうえでの判断にゆだねられる.本ガイドラインの内容に従わない造影剤の使用が行われても,個々の症例での特別な事情を勘案した主治医の判断が優先されるものであり,追訴されるべき法的論拠を本ガイドラインが提供するものでは決してない. 3 .使用した論文の選択とエビデンスレベルと推奨グレード 診療ガイドラインの作成はMinds の推奨する手順によって行った.ガイドライン作成委員会で,造影剤腎症に関連するテーマ(9 章)を決定し,3 学会から少なくとも1 人は参加したワーキンググループが,各章ごとにクリニカルクエスチョン(CQ)案を作成し,デルファイ法にて最終CQ を決定した.各ワーキンググループは担当するCQ に対して,1960~2011 年8 月末までの期間の論文を,文献データベースとしてPubMed,MEDLINE,The Cochrane Library,医学中央雑誌を使用して検索・抽出し,批判的吟味を行った.エビデンスとして採用した文献に関してはエビデンスレベルをつけるとともに,アブストラクトテーブルを作成した. CQ に対する回答に対して,エビデンスレベルと推奨グレードを記載した.エビデンスレベルと推奨グレードを以下に記載する. 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドラインの概要
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・エビデンスレベルレベルI:システマティックレビュー/RCT のメタ解析レベルII:1 つ以上のランダム化比較試験レベルIII:非ランダム化比較試験レベルIVa:コホート研究レベルIVb:症例対照研究,横断研究レベルV:症例報告,ケースシリーズレベルVI:患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見 ・推奨グレードグレードA:強い科学的根拠があり,行うように強く勧められるグレードB:科学的根拠があり,行うように勧められるグレードC1:科学的根拠はないが,行うように勧められるグレードC2:科学的根拠はないが,行うように勧められない.グレードD:無効性あるいは害を示す科学的根拠があり,行わないように勧められる. 各CQ に対する回答およびその推奨グレードの決定に際しても,デルファイ法を採用した.本書を使用する場合には,エビデンスレベルよりもCQ に対する回答の推奨グレードを重視していただきたい.推奨グレードにはエビデンスレベルだけでなく,エビデンスの質や臨床的重要性,害やコストに関する情報,保険適用があるか,国内で販売されているかなどに応じた判断も含まれている. 4 .外部評価 外部評価委員として,日本腎臓学会,日本医学放射線学会,日本循環器学会から3 名ずつを選出していただき,評価を受けた.また,本ガイドライン最終案は3 学会のホームページ上での閲覧を許可し,パブリックコメントをいただいた.これらのコメントをガイドライン作成委員会で協議して盛り込み,ガイドラインを確定した. 5 .今後の予定 本ガイドラインは書籍として刊行(東京医学社)後,和文にて日本腎臓学会誌,日本循環器学会公式ガイドラインに掲載し,また各学会のホームページに公開する予定である.ダイジェスト版も出版する.英訳版も作成し,各学会の英文誌に掲載予定である.また,日本医療評価機構のMinds での公開も行う予定である.このガイドラインは5 年を目途に改訂を予定しており,各学会からの作成委員を新たに選定して,公明性を保つことを目指す. 6 .利益相反 本ガイドラインの作成にあたっては,厚生労働科学研究費腎疾患対策事業CKD の早期発見・予防・治療標準化・進展阻止に関する調査研究(今井圓裕班長)と日本腎臓学会の資金でガイドライン作成委員会を開催した.交通費に関しては日本腎臓学会,日本医学放射線学会,日本循環器学会で負担した.作成にかかわった委員および査読委員からは利益相反に関する申告書を提出していただき,各学会で管理することとした. 1 腎 障 害 患 者 に お け る ヨ ー ド 造 影 剤 使 用 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン の 概 要
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造影剤腎症(contrast induced nephropathy:CIN)はどのように定義されるか?ヨード造影剤投与後,72 時間以内に血清クレアチニン(SCr)値が前値より0.5 mg/dL 以上または25%以上増加した場合をCIN と定義する. CIN 発症のリスクは腎機能低下に応じて増加するので,造影前にできるだけ直近のSCr 値を用いて腎機能を評価することが重要である.慢性腎臓病(CKD)の腎機能による重症度分類(表1)では,GFR<60 mL/ min/1.73 m2のG3a~G5 がCKD に該当する.腎機能がGFR 60 mL/min/1.73 m2 以上で蛋白尿がある症例もCKD と診断されるが,このガイドラインではGFR<60 mL/min/1.73 m2の腎機能低下例のみをCKD と表現する. GFR 評価には,以下の推算式による推算GFR(eGFR)を用いる. 日本人のGFR 推算式(18 歳以上を対象) eGFRcreat(mL/min/1.73 m2)=194×Cr-1.094 Age-0.287(女性は×0.739) CQ2—1 回 答 解 説CQ2—1 表1 CKD の重症度分類(2012) KDIGO CKD guideline 2012 を日本人用に改変透析や腎移植などが必要な末期腎不全や,脳卒中,心筋梗塞,心不全などの心血管系疾患の発症リスクを低い方から,緑→黄→オレンジ→赤と色分けしている. 蛋白尿区分A1 A2 A3 顕性アルブミン尿 300以上 高度蛋白尿 0.50以上 尿アルブミン定量 (mg/day)尿アルブミン/Cr比 (mg/gCr) 正常または軽度低下 高度低下 末期腎不全 腎炎高血圧多発性囊胞腎移植腎不明そのほか GFR区分(mL/min/1.73m2)正常または高値 軽度~中等度低下 中等度~高度低下 尿蛋白定量(g/day)尿蛋白/Cr比(g/gCr) ≧90 60~89 45~59 30~44 15~29 <15 G1 G2 G3a G3b G4 G5正常 30未満 正常 0.15未満微量アルブミン尿 30~299 軽度蛋白尿 0.15~0.49 原疾患 糖尿病 造影剤腎症の定義
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CIN とは,ヨード造影剤による腎障害のことで,造影後に腎機能低下がみられ,造影剤以外の原因(コレステロール塞栓など)が除外される場合に診断される.一般的に腎機能低下は可逆的で,SCr 値は3~5 日後にピークに達した後,7~14 日後に前値に戻る.症例によっては,腎機能低下が進行し,人工透析が必要となる場合もある.臨床研究では,CIN の診断基準としてSCr 値の0.5 mg/dL 以上の増加,1.0 mg/dL 以上の増加,25%以上の増加,50%以上の増加など,さまざまな基準が用いられ,腎機能低下を評価する時期も造影後24 時間,48時間,72 時間,4 日,7 日など一定していない.一般的には造影後,72 時間以内にSCr 値が前値より0.5 mg/ dL 以上または25%以上増加した場合と定義され,多くの臨床研究で用いられている.実臨床では72 時間にこだわらず,CIN 発症が疑われる場合は,より早期から,そして経時的なSCr 値評価を行うことが重要である.CIN の発症頻度は診断基準に大きく依存し,造影前の腎機能などCIN 発症群の臨床的な特質も診断基準に影響される.CIN の発症予防など,臨床研究を推進していくためにも診断基準の標準化が必要である. RIFLE 分類AKI の定義:7 日以内にSCr 値≧1.5 倍,またはGFR 低下>25%の状態が24 時間以上持続する.または0.5 mL/ kg/h 未満の尿量減少が6 時間以上持続する.重症度SCr 値による診断基準尿量による診断基準Risk Injury Failure SCr 値≧1.5 倍,またはGFR 低下>25% SCr 値≧2.0 倍,またはGFR 低下>50% SCr 値≧3.0 倍,またはGFR 低下>75% 0.5mL/kg/h 未満の尿量減少が6 時間以上持続0.5mL/kg/h 未満の尿量減少が12 時間以上持続0.3mL/kg/h 未満の尿量減少が24 時間以上持続,または12 時間以上の無尿Loss ESKD 腎代替療法を要する腎不全が4 週間以上持続腎代替療法を要する末期腎不全が3 カ月以上持続 AKIN 分類AKI の定義:48 時間以内にSCr 値≧1.5 倍,または≧0.3 mg/dL の増加,または0.5 mL/kg/h 未満の尿量減少が6時間以上持続する.重症度は7 日以内のSCr 値の増加,尿量減少で評価する.重症度SCr 値による診断基準尿量による診断基準Stage 1 Stage 2 Stage 3 SCr 値≧1.5 倍または≧0.3 mg/dL の増加SCr 値>2.0 倍SCr 値>3.0 倍またはSCr 値が≧4.0 mg/dL に至り,かつ0.5 mg/dL 以上の急速な増加がある場合0.5 mL/kg/h 未満の尿量減少が6 時間以上持続0.5 mL/kg/h 未満の尿量減少が12 時間以上持続0.3 mL/kg/h 未満の尿量減少が24 時間以上持続,または12 時間以上の無尿 AKI の定義と重症度分類CIN は急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の1 つであるので,AKI の診断基準を用いて評価することも試みられている.AKI の国際的な診断基準は,2004 年にAcute Dialysis Quality Initiative (ADQI)により作成されたRIFLE 分類と,2007 年にAcute Kidney Injury Network(AKIN)により作成されたAKIN 分類が知られている.どちらもAKI を診断するだけでなく,重症度分類が可能である.AKIN 分類では48 時間以内にSCr 値の1.5 倍以上または0.3 mg/dL 以上の増加,または6 時間以上の尿量減少(<0.5 mL/kg/h)をAKI の診断基準としており,SCr 値の増加・尿量減少の程度により3 段階の重症度に分類される.RIFLE,AKIN 分類は腎機能正常者に発症するAKI を主に対象としている.これに対し,CIN の発症は腎機能正常者にはまれで,腎機能が低下するほど頻度が高い.乏尿を伴うCIN もまれである.またAKIN 分類に用いられているSCr 値の0.3 mg/dL の変化は,腎機能低下症例でのCIN の診断基準としては鋭敏すぎると思われる.そのため,現在のAKI 診断基準はCIN には使用しにくい点があるので,このガイドラインでは採用しなかった. 2 造 影 剤 腎 症 の 定 義
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血清シスタチンCによるGFR 推算式シスタチンC は新たなGFR マーカーとして保険適用となっており,3 カ月に1 回の測定が可能である.近年,国際的な標準物質(ERM-DA471/IFCC)により,測定法が標準化したため日本人の血清シスタチンC値による推算式が作成された. ●血清シスタチンC 値は筋肉量や食事,運動の影響を受けにくいため,SCr 値によるGFR 推算式で は評価が困難な場合に有用と思われる.筋肉量が少ない症例(四肢切断,長期臥床例,るいそうなど)筋肉量が多い症例(アスリート,運動習慣のある高齢者など) ●血清シスタチンC 値に影響する因子として腎機能以外に妊娠,HIV 感染,甲状腺機能障害などが報 告されている.薬剤による影響など十分に分かっていない点もある. ●シスタチンC は腎外での代謝・排泄が推測され,末期腎不全であっても血清シスタチンC 値の増加 は5 〜6 mg/L で頭打ちとなる.推算式中の-8 mL/min/1.73 m2 は腎外での代謝・排泄を想定した定数である.血清シスタチンC 値が7 mg/L 以上ではeGFR がマイナス値に算出される場合もあり,この場合はeGFR< 5 mL/min/1.73 m2 の末期腎不全と評価する. ●一般的にはSCr 値によるeGFR と血清シスタチンC 値によるeGFR の平均値を用いると,推算GFR の正確度は高くなるので,eGFR=60 mL/min/1.73 m2 付近でのCKD 評価など,より正確な推算GFR が必要な場合に両者を算出することは有用である. 男性:eGFRcys(mL/min/1.73m2)=(104×Scys-1.019×0.996Age)-8女性:eGFRcys(mL/min/1.73m2)=(104×Scys-1.019×0.996Age×0.929)-8 2 造 影 剤 腎 症 の 定 義
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CKD はCIN 発症のリスクを増加させるか? CKD(GFR<60 mL/min/1.73 m2)はCIN 発症のリスクファクターである.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 加齢はCIN 発症のリスクを増加させるか?加齢はCIN 発症のリスクファクターである.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 糖尿病はCIN 発症のリスクを増加させるか? CKD(GFR<60 mL/min/1.73 m2)を伴う糖尿病はCIN 発症のリスクファクターであるが, CKD を伴わない糖尿病がCIN 発症のリスクファクターであるかどうかは明らかではない.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 背 景 臨床の場では,造影剤投与前にCIN の発症リスクを予測することが求められている.これまで多くのガイドラインにおいてCIN 発症のリスクファクターがとりあげられている.その主なものとして,SCr 値の上昇,糖尿病性腎症,脱水,うっ血性心不全,高齢,腎毒性物質(NSAIDs など)があげられている.また本ガイドラインで用いているCKD は蛋白尿の有無にかかわらず腎機能低下を意味している. 2006 年のCIN consensus working panel によると,腎障害(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)がCIN の最も重要なリスクファクターであると報告されている1).また非イオン性造影剤使用の心臓カテーテル検査を受けた1,144 例を用いたコホート研究において,検査前腎障害はCIN の唯一のリスクファクターであり,CINの発症予測モデルでみると検査前SCr 値が106.1 mmol/L(1.21 mg/dL)以上ではCIN のリスク上昇は急峻であったとされている2).さらに24 時間以内に造影CT 検査を2 回繰り返した164 例の観察研究において, 12.8%がCIN を発症したが,唯一のCIN のリスクファクターは1 回目と2 回目のCT 間のSCr 値の上昇(OR 18,p<0.005)であったと報告されている3).またPCI 後のCIN 発症の検討では,CIN はCKD 患者(eGFR <60 mL/min/1.73 m2)では19.2%(381 例/1,980 例)に発症したが,CKD ではない患者では13.1%(688 例/ 5,250 例)と有意に少なかったとしている4).さらにPCI 後の急性腎不全の発症は,SCr 値が<2.0 mg/dL では非糖尿病患者より糖尿病患者において高いが,SCr 値が≧2.0 mg/dL では糖尿病の有無にかかわらず高リスクであったとされている5). Weisbord らは経静脈造影CT 検査を受けた外来患者において,eGFR が45 mL/min/1.73 m2未満ではCINのリスクが有意に上昇したことを示しており6),またKim らは造影CT 検査後のCIN の発症はeGFR 45~59 mL/min/1.73 m2で0%,eGFR 30~44 mL/min/1.73 m2 で2.9%,eGFR<30 mL/min/1.73 m2 で12.1%であっ CQ3—1 回 答 CQ3—2 回 答 CQ3—3 回 答 解 説CQ3—1~CQ3—3 リスク・患者評価
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たと報告している7). 2011 年にESUR から発表された造影剤安全委員会ガイドラインでは,CIN のリスクは経動脈造影検査より経静脈造影検査のほうが低いこと,およびeGFR 45 mL/min/1.73 m2が経静脈造影検査のCIN 発症リスク閾値であると述べており,eGFR 45 mL/min/1.73 m2未満ではCIN の予防策(生理食塩水または等張性重炭酸Na の輸液)を講じることが望ましいとしている8). CKD,糖尿病とCIN 発症に関しては,eGFR<60 mL/min/1.73 m2はCIN のリスクファクターであるとされている.しかし,糖尿病は必ずしもCIN のリスクではなく,リスク増強因子であるとしている.すなわち,糖尿病を合併したCKD 患者においてCIN 発症リスクは高くなる9). PCI を受けた糖尿病患者の腎イベントの予後にCKD が関与するかを調査した観察研究では,PCI 後のCINは,非CKD で15%,CKD 群で27%に発症し,透析必要例は非CKD 群で0.1%,CKD 群で3.1%であったとしている.CIN の予知はPCI 前後の低血圧(OR 2.62,95%CI 1.63~4.19),インスリン治療(OR 1.84, 95%CI 1.36~2.47),造影剤量(OR 1.30,95%CI 1.16~1.46)に関係していたとされている10). CAG において,CIN の発症リスクを検討した成績では,検査前腎障害と腎障害のある糖尿病だけがCINのリスクであったとされており11),また大腿動脈血管造影でのCIN の発症のリスクファクターを検討した成績では,検査前の腎障害と糖尿病(特にインスリン依存型糖尿病)がリスクファクターであったが,脱水と造影剤量はCIN 発症との関連は不明であり,年齢,性はリスクファクターではなかったとされている12).さらに糖尿病,CKD,糖尿病+CKD を対象に,CIN の発症を検討した成績では,糖尿病+CKD はCIN のリスクだが,糖尿病単独,CKD 単独はCIN のリスクではなかったと報告されている13).また等浸透圧造影剤のiodixanol か低浸透圧造影剤を使った16 のRCT(計2,727 例)のメタ解析において,CIN の発症予測因子はCKD,CKD+糖尿病,低浸透圧造影剤の使用であったとされている14).加齢と糖尿病がCIN 発症のリスクファクターであることに関しては,種々の報告がある.PCI の施行中に予防策をとらなかったSCr 値(<1.5 mg/dL)患者3,036 例を用いたコホート研究において,CIN の発症率は7.3%であったが,このなかでCIN のリスクファクターとしては,年齢(OR 6.4,95%CI 1.01~13.3),女性(OR 2.0,95%CI 1.5~2.7),左室駆出率<50%(OR 1.02,95%CI 1.01~1.04),貧血(Hb<11 g/dL)(OR 1.5,95%CI 1.01~2.4),収縮期低血圧(<100 mmHg)(OR 1.5,95%CI 1.01~2.2)であり,さらにインスリン治療中の糖尿病は経口糖尿病薬や食事療法中の糖尿病に比して最も高いリスクであったと報告されている15). CIN 発症の予防策を行ったCAG を受けた136 例の観察研究において,15.44%がCIN を起こしたが,高齢と心不全(左室駆出率<40%)がCIN のリスクファクターであったとされている.さらに心不全と貧血,糖尿病,心筋梗塞の既往,高齢(>70 歳)の複合はCIN のリスクを3 倍上昇させたと報告されている16).また,動脈造影を受けた364 例のコホート研究において,CIN は全体で7.1%にみられ,1.4%は透析を必要としたが,検査前腎障害,高齢,造影剤使用量,造影検査方法(腹部大動脈造影),糖尿病,合併する心疾患はCIN のリスクファクターであったと報告されている17).さらに,2007 年に報告されたレビューには,CIN の古典的なリスクファクターは,検査前腎不全,糖尿病,高齢,腎毒性物質投与,脱水,大量の造影剤使用,イオン性高浸透圧性造影剤,うっ血性心不全であり,またCIN の新しいリスクファクターは,メタボリックシンドローム,境界型糖尿病,高尿酸血症であるとされている18).以上のようにCKD を伴わない糖尿病がCIN 発症のリスクファクターであるか否かについては,相反するエビデンスが集積されており,現時点では明らかではない. RAS 阻害薬使用はCIN 発症のリスクを増加させるか? RAS 阻害薬がCIN のリスクを増加させるエビデンスはない.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:C2 CQ3—4 回 答3 リ ス ク ・ 患 者 評 価
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背 景 RAS 阻害薬は全身血圧を低下させ,また,輸出細動脈を拡張するため,糸球体内圧が低下し,その結果,糸球体濾過量が減少する.造影剤を使用するときにRAS 阻害薬を使用すると腎機能の低下が増悪する可能性があり,使用を中止するほうがよいという考え方がある. RAS 阻害薬がCIN のリスクを増加させるエビデンスはない.過去の観察研究によると,RAS 阻害薬が造影剤腎症の発症を増加させるかに関する一定した見解はない19,20)が,腎臓内科専門医からはRAS 阻害薬を使用することにより,CIN の発症頻度を増加させる可能性があるとの意見もある.一方,RAS 阻害薬を心臓カテーテル検査前に予め中止する群と中止しない群に割り付けたRCT によると,両群間でCIN の発症率には差が認められなかった.このため,RAS 阻害薬を造影剤使用前に中止すべきとはいえない21).しかし,CIN 発症のリスクがある期間中のRAS 阻害薬の開始,あるいは増量は推奨しない22). 利尿薬使用はCIN 発症のリスクを増加させるか?利尿薬,特にループ利尿薬の使用はCIN のリスクであり,使用は推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 背 景 利尿薬,特にループ利尿薬による強力な利尿作用は乏尿性腎不全を改善させ,尿細管上皮細胞の酸素消費量を減少させるため,髄質の酸素濃度を上昇させ,保護的に作用するという考え方であった.また心不全やCKD 患者においては利尿薬を使用することは多い.一方,ループ利尿薬により脱水となった場合には,腎機能を悪化させることも危惧されている。 造影剤使用時にループ利尿薬を予防的に投与することにより,CIN の発症が増加することが認められている23).したがって,臨床的に許されれば利尿薬は中止すべきである22).脱水がなくともループ利尿薬はCINを起こしやすくなる.ループ利尿薬の使用に際して0.45%食塩水で体液量を維持していても,ループ利尿薬の投与ではCIN の発症が有意に高かったことも報告されている24).なお,最近,尿量と等量の輸液を行う特殊な装置を用いて,尿量を時間あたり300 mL 確保するように生理食塩水による輸液とフロセミドの併用療法がCIN の発症を有意に抑えたとのRCT が2 報報告された(7章参照). NSAIDs 使用はCIN 発症のリスクを増加させるか? NSAIDs はCIN 発症のリスクを増加させるため,使用は推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 背 景 NSAIDs はシクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase:COX)の抑制により腎内のプロスタグランジンの産生を減少させ,腎血流を減少させるため,腎機能の低下をきたす可能性がある. 解 説CQ3—4 CQ3—5 回 答 解 説CQ3—5 CQ3—6 回 答 3 リ ス ク ・ 患 者 評 価
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NSAIDs の使用によりCIN のリスクが上昇することが示されている25)が,RCT によるエビデンスはない.造影剤を使用する前後24 時間はNSAIDs の使用を中止するのがよい22,26). ビグアナイド系糖尿病薬を服用している患者へのヨード造影剤投与は,乳酸アシドーシスのリスクを増加させるか?ヨード造影剤の投与により一過性に腎機能が低下した場合,乳酸アシドーシスを発症するリスクとなる.ヨード造影剤を投与する場合には,緊急検査時を除きビグアナイド系糖尿病薬を一時的に休薬するなど,適切な処置を行うことを推奨する.エビデンスレベル:I推奨グレード:C2 背 景 ビグアナイド系糖尿病薬による最も重篤な副作用に乳酸アシドーシスがある.ヨード造影剤の投与により一過性に腎機能が低下した場合,ビグアナイド系糖尿病薬の腎排泄が減少し,乳酸の血中濃度が上昇することで,乳酸アシドーシスを起こす危険性があると考えられている. 乳酸アシドーシスはビグアナイド系糖尿病薬による最も重篤な副作用であり,発症することはきわめてまれではあるものの,いったん発症すると予後は不良であり,致死率も高い.乳酸アシドーシスをきたしやすい病態に,腎機能障害(理由:未変化体のまま腎排泄されるため,腎機能が低下すると血中濃度も高くなる可能性がある),肝機能障害(理由:肝における乳酸の代謝能が低下する),そのほかに心不全や心筋梗塞,呼吸不全(理由:低酸素血症を伴いやすく,嫌気的解糖が亢進し,乳酸産生が増加する)などが知られている.その程度に応じ,わが国ではビグアナイド系糖尿病薬の投薬は禁忌とされており,現在のところ,適応を遵守すれば乳酸アシドーシスをきたす可能性はきわめて低いとされる.しかし,ビグアナイド系糖尿病薬服用患者において,ヨード造影剤の投与により一過性に腎機能が低下した場合,ビグアナイド系糖尿病薬の腎排泄が減少し,乳酸アシドーシスを起こす危険性がある.乳酸アシドーシスをきたしやすい病態を合併しているビグアナイド系糖尿病薬服用患者にヨード造影剤を投与した後,急激な腎機能の悪化をきたし,乳酸アシドーシスに至った症例27,28)や,過去の症例をレビューしたケースシリーズ29~31)が報告されている.しかし,ヨード造影剤による腎障害は用量依存性であり,リスクファクターとして既存の腎障害や糖尿病などが知られており,近年,静脈内投与の場合は動脈内投与の場合よりも影響は少なく,腎機能正常例に造影剤を静脈内投与した場合,臨床的に腎障害をきたす頻度はきわめて低いとされている.欧米のガイドライン32~34)では,いずれにおいても腎機能などに応じた対応指針を示しており,具体的な対応法は異なるものの,腎機能が正常である場合,ヨード造影剤を用いた検査の前にビグアナイド系糖尿病薬の休薬を勧めるものはほとんどない(表1).ここでビグアナイド系糖尿病薬の添付文書の「重要な基本的注意」2に,「ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては,本剤の併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので,検査前は本剤の投与を一時的に中止する(ただし,緊急に検査を行う必要がある場合を除く).ヨード造影剤投与後48 時間は本剤の投与を再開しない.なお,投与再開時には,患者の状態に注意する」と記載されている.また,「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」の作成による「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation(2012 解 説CQ3—6 CQ3—7 回 答 解 説CQ3—7 3 リ ス ク ・ 患 者 評 価
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価表1 ビグアナイド系糖尿病薬服用患者のヨード造影剤使用に関するガイドライン比較 JDS ACR CAR ESUR RCR RANZCR腎機能評価法言及せずSCr 値eGFR eGFR(またはSCr 値) eGFR,SCr 値eGFR(またはSCr値)腎機能異常値言及せず>1.5 mg/dL <45 mL/min/1.73m2 <60 mL/min/1.73m2 eGFR<60 mL/min /1.73m2 SCr 値言及せず言及せず 腎機能正常患者におけるビグアナイド系糖尿病薬投与中止時期造影剤使用前腎機能正常であり,合併症がない 場合:静注前に中止の必要はない.腎機能正常であり,複数の合併症がある場合:静注時およびその後の48 時間は中止する.腎機能正常であり,通常用 量(100 mL 未満)の造影剤を使用する場合:中止の必要はなく,腎機能の再検査の必要もない.重症,急性腎不全患者には注意を要する.腎機能正常の場合:通常通り に続ける.腎機能正常の場合: 中止の必要はない.腎機能正常で,造影 剤< _100 mL の場合:中止の必要はない. 腎機能障害患者におけるビグアナイド系糖尿病薬投与中止時期腎機能障害患 者はビグアナイド系糖尿病薬禁忌腎機能異常の場合:注射時に中止 する. eGFR<45 の場合:注射時 に中止し,少なくとも48時間は再開すべきではない. eGFR<30 または急性腎不全で緊急でない検査の場合:検査48 時間前からの中止45≦eGFR<60 造影剤を静注する場合:通常通りに続ける. 30<eGFR<59 で造影剤を動注する場合:30<eGFR< 44 で静注する場合,注射前48 時間に中止する. eGFR<30または,肝機能低下や低酸素症を合併している場合:メトホルミンは禁忌であり,造影剤の投与を避ける.救急患者造影剤投与時に中止し,検査後に乳酸アシドーシスの徴候をモニタする.腎機能異常の場合: 48 時間の中止を処方医にコンサルテーションする.腎機能異常の場合: 造影剤注射日から少なくとも48 時間は中止する. 造影剤投与前の腎機能検査時期言及せず言及せず安定した外来患者:<6 カ 月入院患者および不安定な患者,急性腎不全患者:<1週間造影剤投与が予定される前7 日以内安定した患者:<3 カ月急性疾患や腎疾患のある患者:<7 日安定した外来患者: <3 カ月安定した腎機能の入院患者:<7 日SCr 値上昇している入院患者腎障害後の安定し た7~10 日間造影剤投与後の腎機能再検査時期言及せず腎機能正常で,合併症がない場 合:再検査の必要なし.腎機能正常であり,複数の合併症がある場合:再評価の手順の構築は必要であるが,繰り返しSCr 値を測定する必要はない.元の腎機能正常の場合:全 く必要なし.腎機能異常のため,中止した場合:48 時間またはそれ以降にときに再検査する.造影剤投与48 時間後腎機能正常:必要な し.腎機能異常の場合:メトホルミン再開前に測定. ビグアナイド系糖尿病薬投与再開時期検査後2 日間 は投与禁忌元の腎機能,乳酸アシドーシスに なりやすい合併症による. i)元の腎機能正常の場合:48 時 間後の再開前に再検査の必要なし. ii)腎機能正常,複数の合併症があ る場合:48 時間後の再開前に再検査は必要ない(臨床的な判断に応じて). iii)元の腎機能異常の場合:メトホ ルミンが安全に再開できるまで腎機能を慎重にフォローする.少なくとも48 時間は再開 すべきでなく,腎機能が安定(元のCr と比べ25%未満の増加)した場合:再開する. 30<eGFR<50 で造影剤を 動注する場合,30<eGFR< 44 で静注する場合:腎機能が悪化していなければ,48時間後に再開する.救急患者SCr 値/eGFR が検査前と変化なければ,48 時間後に再開する. JDS:Japanese Diabetes Society(日本糖尿病学会編:科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン,2010),ACR:American College of Radiology(Manual on Contrast Media version 7, 2010),CAR:Canadian Association of Radiologists(Consensus Guidelines for the Prevention of Contrast Induced Nephropathy, June 17, 2011),ESUR:European Society of Urogenital Radiology(updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines, October 2010),RCR:The Royal College of Radiologists(Standards for intravascular contrast agent administration to adult patients Second edition, 2010),RANZCR:The Royal Australian and New Zealand College of Radiologists(RANZCR Guidelines for Iodinated Contrast Administration March, 2009)
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年2 月1 日)」〔日本糖尿病学会(http://www.jds.or.jp/);日本糖尿病協会(http://www.nittokyo.or.jp/)〕において,乳酸アシドーシスの症例に認められた特徴の1 つに腎機能障害患者があり,recommendation のなかでヨード造影剤の併用による腎機能障害の急性増悪がとりあげられ,注意喚起がなされている.これらを勘案し,本ガイドラインではヨード造影剤を投与する場合には,緊急検査時を除きビグアナイド系糖尿病薬を一時的に休薬するなど,適切な処置を行うことを推奨する. CIN の発症はCKD 患者の生命予後を増悪させるか? CIN の発症はCKD 患者の生命予後と関連し,CIN を発症したCKD 患者の予後は不良であるが,CIN が予後規定因子であるのか,予後予測因子であるのかは明らかでない.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 背 景 CIN のリスクファクターとしては,CKD,糖尿病(性)腎症,脱水状態,うっ血性心不全,低血圧,高齢,腎毒性を有する薬剤の使用などがあげられ,なかでもCKD は特に重要なリスクファクターであるとされる.また,一般にAKI の発症は生命予後に関連することが報告されている. CIN の多くは一過性であり,腎機能障害は通常回復することが知られているが,多くの報告において, CIN の発症とその後の生命予後に関連があるとされている4,35~44). Goldenberg らは,CAG を施行した78 例のCKD 患者において,可逆的なAKI をきたした10 例における5 年生存率が90%であったのに対し,非可逆的なAKI をきたした68 例の5 年生存率は32%であったと報告している35).From らは,CT,CT 血管造影,血管造影,静脈造影,心臓カテーテル検査を対象とし,静脈内投与53%を含めた検討において,CIN をきたした809 例における1 年後死亡率は31.8%であるのに対し, CIN をきたさなかった2,427 例の1 年後死亡率は22.6%と有意に少ないことを報告している36).Ioxaglete を使用した報告であるが,Gruberg らはPCI を施行した439 例の検討において,CIN をきたした161 例における1 年後の累積死亡率は37.7%であるのに対し,CIN をきたさなかった278 例の1 年後の累積死亡率は19.4%と,有意に少なかったことを報告している37).またSenoo らは,緊急PCI を施行した338 例において,CINをきたした94 例における院内死亡率は9.4%だが,CIN をきたさなかった244 例の院内死亡率は3.3%と有意に少ないことを報告している38).一般に,経静脈的造影剤投与によるCIN 発症は経動脈的投与より少ないとされているが,経静脈的造影剤投与によるCIN の発症と生命予後についての報告は少なく,コンセンサスは得られていない45,46).経静脈的造影剤投与によるCIN の発症とその後の生命予後について,Weisbord らは,eGFR 60 mL/min/ 1.73 m2 未満の造影CT を施行した421 例において,CIN と30 日死亡に有意な関連は認められなかったと報 告している6).また,Matsushima らは,造影剤を経静脈的に投与した1,184 例の外傷患者において,CIN をきたした78 例における院内死亡率は9.0%と,CIN をきたさなかった群における院内死亡率3.2%より有意に高かったが,ロジスティック回帰解析では院内死亡とCIN に有意な相関は認められなかったと報告している47).Rashid らは,ICU において造影CT を施行した139 例において,CIN をきたした16 例におけるICU死亡率は31%,院内死亡率は50%であり,CIN をきたさなかった123 例におけるICU 死亡率13%,および院内死亡率26%よりも高い傾向であったが,それぞれp=0.068,p=0.074 と統計学的な差は認められなかったとしている48).いずれの報告も統計学的な解析に十分な症例数をもたないことが研究限界であると考察しており,今後のさらなる検討が期待される. CQ3—8 回 答 解 説CQ3—8 3 リ ス ク ・ 患 者 評 価
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このように,CIN と生命予後との関連については多数の報告が認められるものの,現在のところCIN を合併することで生命予後が悪くなる,すなわち予後規定因子であるか,あるいは生命予後の悪い患者がCIN を合併する,すなわち予後予測因子なのかは,明らかになっていない. 腹膜透析患者への造影剤投与は残存腎機能低下のリスクを増加させるか?腹膜透析患者への造影剤投与は残存腎機能低下のリスクとなる可能性があるが,尿量が十分保たれていれば,造影剤100 mL 程度では残存腎機能に影響を与えないという報告もある.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 背 景 腹膜透析患者は日本に約1 万人おり,造影剤を使用した検査を受ける機会は少なからずある.腹膜透析患者にとって残存腎機能は重要であり,造影剤により残存腎機能が低下すれば,腹膜透析の継続が困難となる懸念がある. 残存腎機能を保持している腹膜透析患者へのヨード造影剤の影響に関する報告は限られている.残腎機能CCr 4.4~7.0 mL/min/1.73 m2の腹膜透析患者に造影剤100 mL 程度投与しても,残存腎機能は対照群と比較しても低下しなかったという報告がある49,50).本研究の対象となる腹膜透析患者群の特徴は,尿量が1,300~ 1,800 mL/day と多かった点である.高度に腎機能が低下したCKD ステージ5 であるにもかかわらず,造影剤を投与しても腎障害が進行しない理由は明らかではないが,尿量が維持されている点が重要であったのか,腹膜透析によって緩徐に透析液中へ造影剤が除去されることがよいのか,また腹膜透析患者では体液がアルカレミアの状態のことが多いのでこの影響があったのかなど,今後検討が必要である.また,尿量が1,000 mL/day 未満の場合には十分なエビデンスがない.残腎機能CCr 4.0 mL/min/1.73 m2未満になった際はどうか,さらに低下した患者ではどうか,造影剤の量は残存腎機能の程度によってどこまで許容できるかなどが今後の検討課題となる. CIN の発症に関するリスクスコアは有用か? CIN の発症に関するリスクスコアの有用性が報告されている.しかし,リスクスコアの有用性は前向きには検討されていないため,その使用を推奨するのは適当ではない.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 背 景 CIN 発症には多くのリスクファクターが知られており,これらのリスクファクターは各々相加的に作用することが知られている.CIN の発症は院内死亡率の増加にも関連することから,どのようなリスクの組合せ(リスクスコア)がCIN の発症に関連するかを知ることは,CIN の発症予防の点からも重要であると考えられる. 透析を受けていないPCI 施行患者において,リスクスコア〔年齢(80 歳以上)2.0 点,女性1.5 点,糖尿病3.0 点,準緊急2.5 点,緊急3.5 点,うっ血性心不全4.5 点,施行前SCr 1.3~1.9 mg/dL→5.0 点,2.0 mg/ CQ3—9 回 答 解 説CQ3—9 CQ3—10 回 答 解 説CQ3—10 3 リ ス ク ・ 患 者 評 価
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dL 以上→10.0 点,PCI 前の大動脈内バルーンパンピング13.0 点からなる〕は,PCI 後の重度の腎障害のリスク予知に有用であるとされている(表2)51).しかし,リスクスコア自体は前向きには検討されていないこともあり,リスクスコアの使用を推奨するのは適当ではないとの意見もある9). PCI 後のCIN を予想するためのリスクスコア〔低血圧5 点,IABP 5 点,うっ血性心不全5 点,75 歳以上4 点,貧血3 点,糖尿病3 点,造影剤量100 mL 当たり1 点,腎機能(SCr 値>1.5 mg/dL:4 点,またはeGFR(mL/min/1.73 m2):40~60→2 点,20~<40→4 点,<20→6 点)〕はCIN の発症リスク,透析のリスク評価に有用であるとされている52,53).このリスクスコア値に基づくCIN のリスク,透析のリスクはおのおの,5 点以下では7.5%,0.04%,6~10 点では14.0%,0.12%,11~16 点では26.1%,1.09%,16 点以上では57.3%,12.6%と報告されている(表3)52). 【文 献】1) Lameire N, Adam A, Becker CR, Davidson C, McCullough PA, Stacul F, Tumlin J:Baseline renal function screening. Am J Cardiol 2006;98(suppl):21K—26K. 〔VI〕2) Davidson CJ, Hlatky M, Morris KG, Pieper K, Skelton TN, Schwab SJ, Bashore TM:Cardiovascular and renal toxicity of a nonionic radiographic contrast agent after cardiac catheterization. A prospective trial. Ann Intern Med 1989; 110:119—124. 〔IVa〕3) Abujudeh HH, Gee MS, Kaewiai R:In emergency situations, should serum creatinine be checked in all patients before performing second contrast CT examinations within 24 hours? J Am Coll Radiol 2009;6:268—273. 〔IVb〕3 リ ス ク ・ 患 者 評 価 (文献52)より引用,改変) 表2 CIN リスクスコアリスクファクタースコア(整数)低血圧5大動脈内バルーンパンピング5うっ血性心不全5年齢>75 歳4リスクスコアCIN のリスク透析のリスク貧血3 0~5 7.5% 0.04%糖尿病3合計して6~10 14.0% 0.12%造影剤量100 mL 毎に1 11~16 26.1% 1.09% SCr 値>1.5 mg/dL 4 >16 57.3% 12.60% または eGFR(mL/min/1.73 m2) 2:eGFR 40~60 4:eGFR 20~<40 6:eGFR<20 表1 CIN リスクスコア 変数スコア年齢≧80女性糖尿病準緊急緊急うっ血性心不全クレアチニン 1.3~1.9クレアチニン≧2.0経皮的冠動脈形成術前の大動脈内バルーンパンピング 2.0 1.5 3.0 2.5 3.5 4.5 5.0 10.0 13.0 合計16.5 (文献51)より引用,改変)
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4) Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, Aymong ED, Mintz GS, Kipshidze NN, Lansky AJ, Moussa I, Stone GW, Moses JW, Leon MB, Mehran R:Contrast—induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables. Am J Cardiol 2005;95:13—19. 〔IVb〕5) Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, Singh M, Bell MR, Barsness GW, Mathew V, Garratt KN, Holmes DR Jr:Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation 2002;105:2259—2264. 〔IVb〕6) Weisbord SD, Mor MK, Resnick AL, Hartwig KC, Palevsky PM, Fine MJ:Incidence and outcomes of contrast—induced AKI following computed tomography. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1274—1281. 〔IVa〕7) Kim SM, Cha RH, Lee JP, Kim DK, Oh KH, Joo KW, Lim CS, Kim S, Kim YS:Incidence and Outcomes of Contrast— Induced NephropathyAfter Computed Tomography in Patients With CKD:A Quality Improvement Report. 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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価3 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル2.Davidson CJ, et al:Ann Intern Med 1989;110:119—124.対象:非イオン性造影剤使用の心カテを受けた1,144 例検査:PCI 評価時期:非イオン性造影剤使用の心カテ後の心血管と腎毒性を明らかにする 24 時間後のf/u:1,077 例(94%),48 時間後のf/u: 663 例(57%)検査前腎障害は非イオン性造影剤によるCIN の唯一のリスクファクターであった.検査前SCr が106.1 mmol/L 以上ではCIN のリスク上昇は急峻であった. 心血管合併症は0.2%(疑い例は0.7%)に起こった.SCr は24 時間で11.5 mmol/L 上昇(p<0.0001),48 時間で16.8 mmol/L 上昇(p<0.0001)した.〔IVa〕3.Abujudeh HH, et al:J Am Coll Radiol 2009;6:268—273.対象:24 時間以内に造影CT 検査を2 回繰り返した164 例検査:造影CT 評価方法:CIN の発症率とリスクファクターを明らかにする12.8%がCIN を発症 唯一のCIN のリスクファクターは1 回目と2 回目のCT 間のSCr の上昇(OR 18)〔IVb〕4.Dangas G, et al: Am J Cardiol 2005; 95:13—19.対象:PCI を受けた7,230例検査:PCI 評価方法:PCI 48 時間後にSCr が≧25%または≧ 0.5 mg/dL 上昇をCIN と定義CINはCKDのある患者では19.2%(381人/1,980 人)に発症,CKD でない患者では13.1%(688 人/5,250 人)に発症 CINの発症はeGFR低下,周術期低血圧,造影剤高用量,Ht 低値,糖尿病,肺水腫, EF<40%などと関連 CIN は1 年死亡率と関連していた(CKD患者ではOR=2.37,非CKD ではOR= 1.78)〔IVb〕5.Rihal CS, et al: Circulation 2002; 105:2259—2264.対象:PCI を受けた7,586例検査:PCI 評価方法:SCr>0.5 mg/ dL をARF と定義PCI 後の急性腎不全の発症は,SCr が< 2.0 mg/dL では非糖尿病患者より糖尿病患者において高いが,SCr が>2.0 mg/ dL では糖尿病の有無にかかわらず高リスクであった 3.3%(254/7,586 人)がARF 発症, ARF 発症は死亡と強く関連していた.〔IVb〕6.Weisbord SD, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 1274—1281.対象:eGFR<60 mL/min/ 1.73 m2の非緊急性造影CT 検査を受けた421 例検査:造影CT 評価時期:造影CT検査後, 48 時間,96 時間6.5%の患者がSCr≧25%上昇,3.5%の患者がSCr≧0.5 mg/dL 上昇であった. 10.9%が入院し,2.4%が30 日以内に死亡したが,CIAKI はこれらのイベントとは関連しなかった. 軽度の腎障害患者(eGFR 53 mL/min/ 1.73 m2)において非緊急性造影CT 検査後のCIAKI は一般的ではない.〔IVa〕7.Kim SM, et al:Am J Kidney Dis 2010; 55:1018—1025.対象:CIN 予防プログラム中の造影CT 検査を受けた520 例検査:造影CT 評価方法:SCr が≧25%または≧0.5 mg/dL 上昇をCIN と定義 造影CT 検査後のCIN の発症はeGFR 45~59 mL/min/1.73 m2で0%,eGFR 30~44 で2.9%,eGFR<30 で12.1%であった〔IVb〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル10.Nikolsky E, et a l :A m J C a r d i o l 2004;94:300—305.対象:PCI を受けた糖尿病の予後にCKD が関与するかを調査. 対象はPCIを受けたDM患者1,575 例,このうち1,046 例(66%)が非CKDで,492 例(31%)が非透析CKD,37 例が透析.検査:PCI PCI 後のCIN は,非CKD で15%,CKDで27%が発症し,透析必要例は非CKDで0.1%,CKD で3.1%であった. CIN の予知はPCI 前後の低血圧(OR 2.62),インスリン治療(OR 1.84),造影剤量(OR 1.30)に関係していた. CIN は1 年死亡率の予知因子であった.〔IVb〕11.Rudnick MR, et al:Kidney Int 1995; 47:254—261.対象:1,196 例の心血管造影においてイオン性,非イオン性造影剤の腎毒性を比較した.検査:心血管造影 評価時期:SCr を-18~ -24H,0H,24H,72Hで検査 急性腎毒性は検査後48~ 72 時間後のSCr≧1.0 mg/dL の上昇とした 評価方法:RI-,糖尿病-;RI-,糖尿病+; RI+,糖尿病-;RI+,糖尿病+の4 群に分けて検討対象群:心血管造影において,検査前腎障害と腎障害のある糖尿病だけがCIN のリスクであった.急性腎毒性はイオン性造影剤のdiatrizoate で7%,RI+ではdiatrizoate の腎毒性はiohexol の3.3 倍であった. 対照群:非イオン性造影剤のiohexol で3%でみられた. 統計学的な有意差の有無:p<0.002 〔II〕12.Lautin EM, et al: AJR 1991;157:49— 58.対象:大腿動脈血管造影を受けた394 例検査:大腿動脈血管造影 評価時期:SCr>0.3 mg/ dL および>20%の上昇を腎障害と定義すると, 評価方法:day 1,2 または3;day 5,6 または7 CIN は,nonazotemic gr:10%, ozaotemic gr:38%(p=0.22)であった.また,nondiabetic nonazotemic pts:2%,diabetic nonazotemic pts: 16%(p=0.003)であった.Diabetic azotemic pts:38%,diabetic nonazotemic pts:16%(0.022)であった. 検査前の腎障害と糖尿病(特にインスリン依存性)がリスクファクターであった. 脱水と造影剤量はCIN 発症との関連は不明.年齢,性,はリスクファクターではなかった.〔IVb〕13.Parfrey PS, et al: N Engl J Med 1989; 320:143—149.対象:造影剤群(糖尿病のみ85 例,腎障害(SCr≧ 150 mmol/L)のみ101例,糖尿病+腎障害34 例) 対照:非造影剤群(糖尿病のみ59 例,腎障害のみ145 例,糖尿病+腎障害64 例)評価方法:ARF はSCr> 50%の上昇で定義対象群:糖尿病+腎障害はCIN のリスクだが以前の報告より小さい. CIN は糖尿病+腎障害群のみにみられ8.8%であった. 糖尿病+腎障害-,糖尿病-+腎障害+ではCIN のリスクはなかった. 対照群:1.6%であった. 〔III〕14.McCullough PA, et al:J Am Coll Cardiol 2006;48:692— 699.評価方法:isoosmolar 造影剤のiodixanol かlow osmolr 造影剤を使った16 のRCT(2,727 人)のメタ解析. 患者をCKD,糖尿病, CKD+糖尿病に分け,SCrの上昇とCIN の発症を検討isoosmolar 造影剤はlow osmolar 造影剤に比較してSCrの上昇,CINの発症が,特にCKD,CKD+糖尿病の患者において低かった. CIN の予知因子はCKD,CKD+糖尿病, low osmolar 造影剤の使用であった. 〔I〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 15.Chong E, et al: Ann Acad Med Singapore 2010;39:374— 380.対象:PCI の施行中に予防策をとらなかった正常SCr (<1.5 mg/dL)患者 3,036 例検査:PCI 評価時期:CIN の発症率と1,6 ヵ月の死亡率CIN の発症率は7.3% CIN のリスクファクターは,年齢(OR= 6.4),女性(OR=2.0),LVEF<50% (OR=1.02),貧血(Hb<11 mg/dL) (OR=1.5),収縮期低血圧(<100 mmHg)(OR=1.5),インスリン治療中の糖尿病は最も高いリスク CIN を発症した患者の死亡率は高かった(1 ヵ月14.5% vs 1.1%,6 ヵ月で 17.8% vs 2.2%)〔IVa〕16.La Manna G, et a l :A r t i f O r g a n s 2 0 1 0 ;3 4 :E 1 9 3 — E199.対象:冠動脈造影を受けた136 例検査:冠動脈造影 評価方法:CIN の予防策をとった症例のCIN リスクファクターは何か15.44%がCIN を起こした. 高齢と心室機能不全(EF<40%)がCINのリスクファクターであった. 心室機能不全,貧血,糖尿病,心筋梗塞の既往,高齢(>70 歳)の複合はCIN のリスクを3 倍上昇させた.〔IVb〕17.Gomes AS, et al: A J R 1 9 8 5 ;1 4 5 : 1249—1253.対象:動脈造影検査を受けた364 例検査:動脈造影検査前腎障害,高齢,造影剤使用量,検査方法,糖尿病,合併する心疾患はCINのリスクファクターであった. CIN は全体で7.1%にみられ,1.4%は透析を必要とした. CIN の頻度は検査前腎障害のある患者で高かった(14.8%),このうち3.7%は透析を要した.〔IVa〕19.Kiski D, et al: Nephrol Dial Transplant 2010;25:759— 764. SCr 1.3 mg/dL 以上3.0 mg/dL 未満 412 例 対象:ACE 阻害薬投与中236 例,ARB 投与中33 例(計269 例) 対照:ACE 阻害薬,ARB 非投与症例 143 例検査:CAG 評価時期:72 時間以内 評価方法:SCr>=0.5 mg/ dL もしくは25%以上の上昇対象群:CIN の発症率 11.9% 対照群:CIN の発症率 4.2% 統計的な有意差の有無:p=0.005〔IVb〕20.Saudan P, et al:J Nephrol 2008;21: 681—685.対象:ACE阻害薬もしくはARB 治療症例 17 例 対照:ACE 阻害薬,ARB 非投与症例 18 例検査:CAG 評価時期:CAG 24 時間前と直後 評価方法:GFR の変化対象群:101→91 mL/min,変化率- 9% 対照群:78→90 mL/min,変化率-1% 統計的な有意差の有無:p=0.049〔IVa〕21.Rosenstock JL, et al:Int Urol Nephrol 2008;40:749—755 ACE 阻害薬もしくはARB治療症例CKD 3~4 対象:ACE 阻害薬,ARB のCAG 24 時間前の中止113 例 対照:ACE 阻害薬,ARB 継続 107,ACE 阻害薬, ARB 非投与例 63 例検査:CAG 評価時期:24~72 時間後 評価方法:SCr>=0.5 mg/ dL もしくは25%以上の上昇CIN の発症率(%):中止群3.7,継続群6.2,非投与群6.3 統計的な有意差の有無:p=0.66 〔IVa〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル23.Solomon R, et a l :N En gl J Me d 1994;331:1416— 1420. SCr 1.6 mg/dL より高値あるいはクレアチニンクリアランス60/mL 未満 対象:下記 0.45 食塩水+25 g マニトール 25例 下記 0.45 食塩水+80 mg フロセミド 25 例 対照:0.45%食塩水 1 mL/kg/hour CAG 12 時間前に開始,術中継続25 例検査:CAG 評価時期:48 時間 評価方法:SCr 0.5 mg/dL以上の上昇CIN 発症頻度:中止群3.7,継続群6.2,非投与群6.4 対象群:7/25(28%),10/25(40%) 対照群:3/25(11%) 統計的な有意差の有無:p=0.01〔II〕24.Majumdar SR, et a l :A m J K i d D i s 2009;54:602—609. SCr>1.7 mg/dL 92 例 対象:下記+25 g マニトール,100 mg フロセミド(尿量分は0.45%食塩水で補充投与) 対照:0.45%食塩水含(15 mmol KCL) 500 mL を術前4 時間で投与検査:CAG 評価時期:49 時間 評価方法:SCr>=0.5 mg/ dL もしくは25%以上の上昇CIN 発症頻度 対象群:50% 対照群:28% 統計的な有意差の有無:p=0.03〔II〕25.Schneider V, et al:Am J Epidemiol 2006;164:881—889.対象:NSAIDs 服用中の4,228 例 対照:年齢をマッチさせた84,540 例検査:なし 評価方法:CIN ではなく, NASADs 服用後30 日以内の急性腎傷害の発症頻度としての検討. RR 2.05 95% CI 1.61~2.60 〔IVb〕26.Barrett BJ, et al: N Engl J Med 2006; 354:379—386.対象:CIN の予防策をレビュー対象群:低血圧,IABP,うっ血性心不全, 75 歳以上,貧血,糖尿病,造影剤量, SCr またはeGFR からなるリスクスコアは有名である. 対照群:Mehran R のKI からの引用〔V〕35.Goldenberg I, et al:Am J Nephrol 2009:29:136—144.対象:78 例,CKD 対照:可逆的AKI 10 例非AKI 68 例検査:冠動脈造影,iopamidol 8~15 mL 造影時間:48 時間後 評価方法:SCr>25%, ≥0.5 mg/dL対象群:2 年後死亡率12%,5 年後死亡率90%,なし,32% 統計的な有意差の有無:p<0.001 HR 2.66,95%CI 0.72—4.46,p= 0.001 備考:KDIGO prospective〔IVa〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 36.From AM, et al: M a y o C l i n P r o c 2008:83(10)1095— 1100.対照:CIN 809 例 対照:非CIN 2,427 例検査:CT,CTA,血管造影,静脈造影,心臓カテーテル検査95%低浸透圧造影剤動注47%,静注53% 36.0±14.6gI 37.4±15.1gI 評価時期:造影7 日後 評価方法:SCr≥25%, ≥0.5 mg/dL対象群:30 日死亡率15.6%,1 年後死亡率31.8%,5.2%,22.6% 統計的な有意差の有無:30 日死亡率p< 0.001 OR 3.37,95%CI 2.58—4.41,p< 0.001 1 年死亡率p<0.001,HR 1.57,95% CI 1.32—1.86,p<0.001 備考:動注よりも静注の30 日・1 年死亡のリスクが高いKDIGO retrospective case—matched cohort study〔IVa〕37.Gruberg L, et al: J Am Coll Cardiol 2 0 0 0 :3 6 :1 5 4 2 — 1548.対象:439 例SCr≥1.8 mg/dL透析を除く 対照:SCr 上昇161 例SCr 非上昇278 例検査:PCI,ioxaglate 261±148 mL 214±98 mL 評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr≥25% 透析対象群:院内死亡率14.9%,1 年累積死亡率37.7% 4.9%,19.4% 統計的な有意差の有無:p=0.001 p= 0.001死亡OR 3.86,95%CI 1.96—7.58,p= 0.0001 備考:ESUR〔IVa〕38.Senoo T, et al: Am J Cardiol 2010; 105(5):624—628.対象:338 例連続する緊急PCI を施行したACS 例冠動脈の解剖がPCI 不適・緊急バイパスグラフとを要した症例・慢性腹腔透析・血液透析・入院時心原性ショック例を除く 対照:CIN 94 例非CIN 244 例検査:緊急PCI非イオン性低侵等圧造影剤229±77 mL >200 mL:72% 210±93 mL >200 mL:46% 評価時期:PCI 後2 日 評価方法:SCr>25%, >0.5 mg/dL対象群:院内死亡率9 例(9.6%)心原性ショック2 例,難治性心不全4 例,多臓器不全1 例,その他2 例, 8 例(3.3%)心原性ショック1 例,難治性心不全3 例,多臓器不全1 例,虚血性脳梗塞1 例,左室自由壁破裂1 例,その他1 例 統計的な有意差の有無:p=0.025 備考:女性(OR 2.38),左前下降枝病変(OR 2.37),造影剤量>200 mL(OR 3.60),拡張終期肺動脈圧15 mmHg (OR 2.03),creatine kinase ピーク値 3,000 IU/L(OR 2.47)〔IVa〕39.Sadeghi HM, et al:Circulation 2003: 108:2769—2775.対象:2,082 例発症12 時間以内にショックを呈さない急性心筋梗塞患者 対照:CIN 発症群86 例CIN 非発症群 1,798 例検査:PCI 評価時期:入院期間5.7± 3.5 日 評価方法:SCr>25%, >0.6 mg/dL対象群:30 日死亡率16.2%,1 年死亡率23.3% 1.2%,3.2% 統計的な有意差の有無:Relative Risk 13.8,95%CI 7.3—26.2,p<0.0001 RR 7.4,95%CI 4.7—11.7,p<0.0001 備考:既存の腎障害が死亡率増加のリスクである. ESUR prospective multicenter randomized trial〔IVa〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル40.Marenzi G, et al: J Am Coll Cardiol 2 0 0 4 :4 4 :1 7 8 0 — 1785.対象:208 例,透析を除く 対照:CIN 40 例非CIN 168 例検査:primary PCI 378±200 mL 286±126 mL 評価時期:術後3 日 評価方法:SCr>0.5 mg/ dL対象群:院内死亡率31%,0.60% 統計的な有意差の有無:p<0.0001 備考:ESUR prospective study 〔IVa〕41.McCullough PA, e t a l :A m J M e d 1997:103:368—375.対象:1,826 例,透析・重複手技例を除く 対照:ARF 264 例ARFD 14 例検査:PCI diatrizoate 54.9%,ioxaglate 33.0%,両剤12% 24.0~835.1 mL 評価時期:術後1~5 日 評価方法:SCr≥25%,透析統計的な有意差の有無:院内死亡率OR 6.56,95%CI 3.34~12.92,p< 0.0000 OR 13.54,95%CI 3.92~46.8,p< 0.00001 備考:院内死亡率35.7%,2 年生存18.8% ESUR〔IVa〕42.Marenzi G, et al: A n n I n t e r n M e d 2009;150(3):170— 177.対象:561 例連続するprimary PCIを施行したSTEMI 例長期腹膜透析・血液透析・心臓手術・PCI 中の死亡・PCI 前のNAC 静注例 対照:C I N 1 1 5 例(20.5%)血液ろ過・血液透析14 例検査:primary PCI iohexol, iomeprol 評価時期:PCI 後72 時間以内 評価方法:SCr>25%対象群:院内死亡率21.4%透析を要したCIN 例の死亡率が高い(64% vs. 16%; p<0.001) Cigarroa らの式による最大造影剤投与量を超えると院内死亡率が高い(13% vs. 3%;p<0.001)0.90% 統計的な有意差の有無:p<0.001 備考:院内主要合併症率が高い;心原性ショック28% VS. 4%,人工呼吸器23% VS. 3%,主要出血性事象10% vs. 2%,心房細動15% vs. 5%(p<0.001) Prospective,observational study〔IVa〕43.Heitmeyer C: Clin Cardiol 2010;33 (12):E51—5E9.対象:412 例心臓カテーテル検査施行例3.5>Scr>1.3 mg/dL 7 日以内の心筋梗塞・うっ血性心不全(Class IV)・臓器移植レシピエント・単クローン性免疫グロブリン血症・7 日以内の造影剤暴露を除く CIN 非発症群1,800 例検査:冠動脈造影,PCI iopromide 370mgI/mL 評価時期:術後1~6 日 評価方法:SCr≥26%,透析長期死亡率:48 時間後Scr 上昇(HRR 1.754,95%CI 1.134—2.712),30 日後Scr 上昇(HRR 3.157,95% CI 1.968—5.064),30 日後eGFR 減少(HRR 0.962,95% CI 0.939—0.986) 統計的な有意差の有無:単変量コックス回帰モデル長期死亡率:48 時間後Scr(HRR 1.608, 95%CI 1.002—2.581),30 日後Scr (HRR 2.685,95% CI 1.598—4.511) 統計的な有意差の有無:多変量コックス回帰モデル1年死亡率:48時間後Scr>0.5 mg/dL, p=0.016 統計的な有意差の有無:log rank 検定 備考:同報告;Hölscher B:Can J Cardiol 2008;24:845—850.〔IVa〕
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3 リ ス ク ・ 患 者 評 価論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 44.重城健太郎,他:J Cardiol 2006:48 (1):9—16.対象:132 例造影剤不明・血液透析例を除く 対照:CIN 発症群15 例CIN 非発症群検査:緊急冠動脈造影iopamidol 13,iomeprol 1 ioxaglate 評価時期:造影剤使用48時間後 評価方法:SCr 25% or 0.5 mg/dL 以上増加対象群:院内死亡率13.3%平均追跡期間40 ヶ月の遠隔期予後(死亡率)26.7% 1.7%,8.6% 統計的な有意差の有無:有意に高率,オッズ比8.85,95%CI 1.15—68.2,p= 0.01有意に多い,ハザード比3.91,95%CI 1.21—12.5,p=0.02〔IVa〕47.Matsushima K, et al:J Trauma 2011; 70:415—420.対象:1,184 例,外傷患者対照:CIAKI 78 例(6.6%)検査:低浸透圧造影剤,非イオン性造影剤iv CT,血管造影 評価時期:72 時間以内 評価方法:SCr>0.5 mg/ dL or>25%対象群:院内死亡9.0%院内死亡3.2% 統計的な有意差の有無:p=0.02 院内死亡Odds ratio 1.83,95%CI 0.72—4.68, p=0.21〔IVa〕48.Rashid AH, et al: Anaesth Intensive Care 2009;37:968— 975対象:139 例 ICU 対照:CIN 16 例(11.5%) 123 例検査:造影CT iopromide 300 mg/mL 評価時期:48~72 時間後 評価方法:SCr >44.2μmol/L or>25%対象群:ICU 死亡51 例(31%)院内死亡8 例(50%)ICU 死亡16 例(13%)院内死亡32 例(26%) 統計的な有意差の有無:p=0.068 p=0.074〔IVa〕51.Brown JR, et al: Am Heart J 2008; 155:260—266.対象:透析を受けていないPCI 施行患者11,141 例検査:PCI 評価方法:PCI 後におきる重度腎障害(新たな透析施行,Cr 2.0 mg/dL 以上の上昇,またはCr の50%上昇)のリスクを明らかにする.対象群:重度の腎障害は0.74%に発症,重度腎障害は死亡率にも関係していた(腎障害有→19.3%,腎障害無→0.9%). 施行前の血清Cr,うっ血性心不全,糖尿病がリスクであった. 年齢,女性,糖尿病,緊急性,うっ血性心不全,前クレアチニン,PCI 前のIABPからなるリスクスコアは有用である.〔IVa〕52.Mehran R, et al: J Am Coll Cardiol 2 0 0 4 ;4 4 :1 3 9 3 — 1399. PCI 後のCIN を予想するリスクスコアを検討するために,8357 人の患者のデータセットを,ランダムにdevelopment dataset とvalidation datasetに振り分けて検討した.検査:PCI対象群:低血圧,IABP,うっ血性心不全, 75 歳以上,貧血,糖尿病,造影剤量, SCr またはeGFR からなるリスクスコアは有用である. 〔II〕
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造影剤投与量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか?(CQ5—2 参照)造影剤投与量は,CIN 発症のリスクファクターの1 つであり,投与量は必要最小限にすることを推奨する.エビデンスレベル:II推奨グレード:A 背 景 カテーテルによる治療の進歩は低侵襲治療の発達に寄与する一方で,造影剤が主としてX 線診断に使用されていた時代と異なり,造影剤投与量が増加している.また,CT 機器の進歩により広範囲にわたる造影検査が可能になり,診断時に投与する造影剤量も一部の検査で増加する傾向がある.近年は冠動脈の評価においても造影冠動脈CT がルーチン検査になりつつあるが,以前よりヨード造影剤の投与量とCIN 発症の関連が指摘されている. Cigarroa ら1)は,冠動脈造影を施行した患者を対象とし,体重とSCr 値を用いて最大造影剤投与量=〔造影剤5(mL/kg)×体重(kg)〕/SCr(ただし,分子の造影剤量が300 mL を超える場合は,上限を300 mL とする)と定義してRCT を行った.計算例:体重50 kg でSCr 1.0 mg/dL の場合,最大造影剤投与量は5(mL/ kg)×50 kg/1=250 mL となる.一方,体重70 kg でSCr 1.0 mg/dL の場合,最大造影剤投与量は5(mL/ kg)×70 kg/1=350 mL ではなく,300(mL)/1=300 mL となる.結果として,最大造影剤投与量を超えて造影剤を使用した場合のCIN 発症率は21%(6/29 例)で,最大造影剤投与量内の発症率2%(2/86 例)より有意に高かった.また,Nyman ら2)は,PCI を施行した391 例を対象にした検討にて,CIN の独立した予測因子は「造影剤投与量」,「eGFR」,「LVEF」,「心原性ショック」であり,造影剤投与量(gram—iodine)と腎機能(eGFR)との比(gram—iodine/eGFR)が1 以上のCIN 発症率は25% で,1 未満における3% より有意に高いと報告している. Brown ら3)のPCI 患者のSCr 値の0.3 mg/dL 上昇もしくは50%以上の上昇をきたしたAKI 発症の検討でも,Cigarroa らの提唱した最大投与量を超えない投与量では統計学的に有意差がなかったのに対し,最大投与量の1.5 倍までの投与量でOR 1.60(95%CI 1.2~1.97),1.5~2 倍までの投与量で2.02(95%CI 1.45~2.81), 2 倍以上の投与量で2.94(95%CI 1.93~4.48)と,造影剤投与量の増加によりその発症頻度が増加している.造影剤の静脈内投与について,Weisbord ら4)は,421 例の造影CT における検討の結果,造影剤投与量が100 mL を超えた場合にはCIN 発症のリスクが高くなることを報告している〔OR 3.3(95%CI 1.0~11.5)〕. 低浸透圧造影剤は高浸透圧造影剤と比較してCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN 発症のハイリスク症例では,高浸透圧造影剤と比較して腎障害を惹起しにくい低浸透圧造影剤の使用を推奨する.なお,本邦では高浸透圧造影剤に血管内投与の適応はない.エビデンスレベル:II推奨グレード:該当せず CQ4—1 回 答 解 説CQ4—1 CQ4—2 回 答 造影剤の種類と量
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等浸透圧造影剤と低浸透圧造影剤との間でCIN の発症リスクに違いがあるか?等浸透圧造影剤と低浸透圧造影剤との間でCIN の発症リスクに違いがあるかについては,いまだ明確な結論は得られていない.エビデンスレベル:II推奨グレード:該当せず 異なる種類の低浸透圧造影剤間でCIN 発症のリスクに違いがあるか?異なる種類の低浸透圧造影剤間でのCIN 発症頻度の差については,いまだ明確な結論は得られていない.エビデンスレベル:II推奨グレード:該当せず 背 景 X 線造影剤として高浸透圧造影剤が長期間使用されてきたが,高浸透圧による種々の副作用を引き起こした.1980 年代から市販された低浸透圧造影剤の登場と,その後の等浸透圧造影剤の開発により全体の副作用は減少し,わが国では2001 年2 月からイオン性高浸透圧造影剤の血管内投与は保険適用からはずれている. CIN は低浸透圧造影剤の普及により減少したが,現在も造影剤の主たる副作用の1 つであり,現在使用されている低浸透圧造影剤,等浸透圧造影剤間での発症率の違いに関心がもたれている.なお,造影剤の浸透圧は,等ヨード含有量において高浸透圧造影剤>低浸透圧造影剤>等浸透圧造影剤の順であり,低浸透圧造影剤の生理食塩水に対する浸透圧比(2~4 倍程度)は,等浸透圧造影剤(浸透圧比1)より高いことに注意を要する. Barrett ら5)の31 試験のメタ解析の結果によると,イオン性高浸透圧造影剤に対して非イオン性低浸透圧造影剤による腎障害のOR は0.61(95%CI 0.48,0.77)であった.なお,わが国においては2001 年2 月に,イオン性高浸透圧造影剤の血管内投与の保険適用が削除されている.低浸透圧造影剤と等浸透圧造影剤間の比較では,Aspelin ら6)が,冠動脈または大動脈から大腿動脈血管造影を受けたSCr 1.5~3.5 mg/dL の糖尿病患者129 例において等浸透圧造影剤群では3%(2 例/64 例)が0.5 mg/dL 以上のSCr 上昇を示し,低浸透圧造影剤群26%(17 例/65 例)と比較して有意に低く(p=0.002),等浸透圧造影剤は低浸透圧造影剤に比べてCIN が発症する可能性が低いと報告した.しかしながら,Solomon ら7)のランダム化比較前向き試験では,等浸透圧造影剤(iodixanol)と低浸透圧造影剤(iopamidol)では有意な差はなかった.Heinrich ら8)の25 試験でのメタ解析によると,等浸透圧造影剤はCIN 発症のリスクを低減しなかった(相対リスク 0.80,95%CI 0.61~1.04).しかし,経動脈的投与した腎機能が低下している患者群では,特定の低浸透圧造影剤(iohexol)との比較においてCIN 発症のリスクは等浸透圧造影剤(iodixanol)で有意に低かったが(相対リスク 0.38,95%CI 0.21~0.68),ほかの低浸透圧造影剤と等浸透圧造影剤の間には有意差はなかった(相対リスク 0.95,95%CI 0.50~1.78)と報告し,低浸透圧造影剤間のリスクに差がある可能性が示唆されている.一方で,Liss ら9)は,CIN 発症のハイリスク症例では等浸透圧造影剤(iodixanol)のほうが低浸透圧造影剤(iohexol, ioxaglate)よりCIN のリスクが高いと報告している. CIN に関連する欧米ガイドラインを表110~13)に示した.2011 年改訂のESUR ガイドラインでは低浸透圧または等浸透圧造影剤の使用を推奨している10).2009 年改訂の「ACC/AHA ST 上昇心筋梗塞患者管理ガイドライン」および「ACC/AHA/SCAI PCI ガイドライン」11)では,等浸透圧造影剤あるいはiohexol, ioxaglate 以外の低浸透圧造影剤の使用が推奨されていたが,2011 年改訂の「ACCF/AHA 不安定狭心症/非 ST 上昇型 CQ4—3 回 答 CQ4—4 回 答 解 説CQ4—2,3,4 4 造 影 剤 の 種 類 と 量
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量 表2 経静脈投与と経動脈投与によるCIN の発症頻度 著者経静脈投与群経動脈投与群対象患者評価時期CIN 基準経静脈投 与後CIN発症率経動脈投 与後CIN発症率統計学的な 有意差の有無 Chou SH, et al14)経静脈投与 67 例等浸透圧造影剤経動脈投与 99 例等浸透圧造影剤動注または静注の造影 剤投与を受け7 日以内に非造影腹部骨盤CTを受けた連続166 例5 日以内 のCIN発現率SCr>0.5 mg /dL 上昇4% (3/67) 9% (9/99)透析2 例有意差なし p=0.366 Lufft V, et al15)経静脈投与 (CTA 群) 33 例造影剤量平均: CTA: 163±13 mL低浸透圧造影剤経動脈投与 (DSA 群) 31 例造影剤量平均: DSA: 104±56 mL低浸透圧造影剤腎動脈のCTA,DSA 施行患者造影剤投与量に有意差 あり(p<0.0001) 2 日後SCr>0.5 mg /dL SCr≧25%上昇9.1% (3/33) 6.5% (2/31)経静脈投与で 造影剤量が多いにもかかわらずCIN の有意差なし Ahuja TS, et al16)経静脈投与 12 例高浸透圧造影剤経動脈投与 23 例高浸透圧造影剤腎移植患者44 例 (腎機能評価は35 例) 1~3 日 後SCr≧25% 上昇16.7% (2/12) 21.7% (5/23)有意差なし 表3 腎機能障害患者における経静脈投与によるCIN の発症頻度 著者造影剤前向き観察CIN 基準CIN 発症率Teplel M, et al18) LOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 9/42(21%) Becker CR, et al19) IOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 9/100(9%) Barrett BJ, et al20) LOCM, IOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 2/153(1.3%) Thomsen HS, et al21)LOCM, IOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 5/148(3.4%) Kuhn MJ, et al22) LOCM, IOCM ○ SCr≧25% 13/248(5.2%) Nguyen SA, et al23) LOCM, IOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 13/117(11.1%) Weisbord SD, et al4)LOCM, IOCM ○ SCr≧0.5 mg/dL 13/367(3.5%) 合計64/1,175(5.4%) (文献14)より引用,改変) 表1 CIN 関連ガイドラインにおける造影剤選択に関する記載 ガイドライン造影剤選択に関する記載 1 ESUR ガイドライン(2011 年改訂)10) 〔1.3 検査時:CIN のリスクが高い患者〕 ・低浸透圧または等浸透圧造影剤を使用する 2 ACC/AHA ST 上昇型心筋梗塞患者管理ガイド ライン(2009 年改訂)11)・血管造影を施行する血液透析を受けていないCKD 患者において は、等浸透圧造影剤(エビデンスレベルA) あるいは低浸透圧造影剤(iohexol,ioxaglate 以外)を推奨 (エビデンスレベルB) 3 ACCF/AHA 不安定狭心症/非ST 上昇型心筋梗 塞患者の管理におけるガイドライン12) ACCF/AHA/SCAI PCI ガイドライン(2011 年改訂)13)・低浸透圧造影剤もしくは等浸透圧造影剤のどちらを推奨するかに 関する十分なエビデンスに乏しい
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量表4 ヨード造影剤浸透圧一覧表 浸透圧一般名 (製品名)ヨード含有量 (mgl/mL)浸透圧比 (生理食塩水に 対する比)実測浸透圧※ (mOsm/kg H2O)適応 高浸透圧アミドトリゾ酸 amidotrizoic acid(INN) diatrizoic acid(USP) (ウログラフィン) 292※※約6 ―直接胆道・膵管・逆行性 尿路・関節 370※※約9 ―睡液腺 イオタラム酸iothalamic acid (コンレイ) 141※※約3 ―逆行性尿路 282※※約5 ―直接胆道・膵管・逆行性 尿路・関節 400※※約8 ―精のう イオトロクス酸iotroxic acid (ビリスコピン) 50 約1 ― 静脈性胆道 低浸透圧イオパミドール iopamidol (イオパミロン) 150 約1 34024) CT・血管・尿路300約3 62024) 370 約4 80024) イオヘキソール iohexol (オムニパーク) 140 約1 ― CT・血管 180※※約1 ―脳室・脳槽・脊髄 240 約2 52024) CT・血管・尿路・脳 室・脳槽・脊髄 300 約2 68024) CT・血管・尿路・脊髄 350 約3 83024) CT・血管・尿路 イオベルソール ioversol (オプチレイ) 160 約1 35024) 血管 240 約2 50024) CT 320 約2 71024) CT・血管・尿路 350 約3 79024) 血管 イオメプロール iomeprol (イオメロン) 300 約2 52024) CT・血管・尿路 350 約2 62024) 400 約3 73024) 血管・尿路 イオプロミドiopromide (プロスコープ) 150 約1 33024) CT・血管・尿路240約2 48024) 300 約2~3 61024) 370 約3~4 80024) イオキシラン ioxilan (イマジニール) 300 約2 57025) CT・血管・尿路350約3 69025) イオキサグル酸ioxaglic acid (ヘキサブリックス) 320 約2 ― CT・血管・尿路 等浸透圧イオトロラン iotrolan (イソビスト) 240※※約1 ―脳室・脳槽・脊髄・関節 300※※約1 ―子宮卵管・関節 イオジキサノール iodixanol (ビジパーク) 270 約1 ― 血管・直接胆道・膵管・ 逆行性尿路 320 約1 ― 血管 添付文書には,日本薬局方に従い氷点降下法により測定した造影剤の浸透圧比が記載されている. ※ 実測浸透圧※※ 血管内投与不可造影剤の浸透圧は高浸透圧造影剤>低浸透圧造影剤>等浸透圧造影剤の順であり,低浸透圧造影剤の生理食塩水に対する浸透圧比(2~4 程度)は等浸透圧造影剤(浸透圧比1)より高いことに注意する.
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心筋梗塞患者管理ガイドライン」12)および「ACCF/AHA/SCAI PCI ガイドライン」13)では,低浸透圧造影剤もしくは等浸透圧造影剤のどちらかを推奨するかのエビデンスに乏しく,CIN 発症のリスクが高い場合には,適切な補液と必要最少量の低/等浸透圧造影剤を用いることが望ましいと記載されている. 造影剤の侵襲的(経動脈)投与は,非侵襲的(経静脈)投与と比較してCIN 発症のリスクを増加させるか?現時点で造影剤の経動脈投与をCIN 発症の独立したリスク因子とするエビデンスはないが,これまでの報告では,侵襲的(経動脈)投与は,非侵襲的(経静脈)投与と比較してCIN 発症率が高い傾向がある.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:該当せず 背 景 造影剤の経静脈検査における投与量は,検査部位や検査法によりほぼ確立されている.経動脈検査における投与量も同様であるが,近年の経動脈投与の多くはカテーテル治療に伴っており,新たな治療法の開発や適応拡大に伴い,CIN に対する関心も高まっている. CIN の研究の多くは経動脈投与での検討であり,投与経路の違いによるCIN 発症のリスクを検討した報告は,ごく少数である.また,経動脈投与では,カテーテル治療などによる影響が加わっていることも多いが,経動脈投与と比較して経静脈投与のほうがCIN の発症率が低い傾向にある(表2)14~16).Katzberg ら17)の総説では,前向き観察7 文献の結果から腎機能障害のある患者における低浸透圧もしくは等浸透圧造影剤の経静脈投与において,CIN 発症率は5.4%であると紹介しており,経静脈投与は経動脈投与に比べてリスクが低い可能性を示唆している.腎機能障害患者における造影剤投与によるCIN 発症頻度を表34,18~23)に示す.各種ヨード造影剤と浸透圧について表4 にまとめる24,25). 【文 献】1) Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH, Hillis LD:Dosing of contrast material to contrast nephropathy in patients with renal disease. Am J Med 1989;86:649—652. 〔IVb〕2) Nyman U, Bjork J, Aspelin P, Marenzi G:Contrast medium dose—GFR ratio:a measure of systemic exposure to predict contrast—induced nephropathy after percutaneous coronary intevention. Acta Radiol 2008;49:658—667. 〔V〕3) Brown JR, Robb JF, Block CA, Schoolwerth AC, Kaplan AV, O’Connor GT, Solomon RJ, Malenka DJ:Does safe dosing of iodinated contrast prevent contrast—induced acute kidney injury? Circ Cardiovasc Interv 2010;3:346—350. 〔II〕4) Weisbord SD, Mor MK, Resnick AL, Hartwig KC, Palevsky PM, Fine MJ:Incidence and outcomes of contrast—induced AKI following computed tomography. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1274—1281. 〔IVa〕5) Barrett BJ, Carlisle EJ:Metaanalysis of the relative nephrotoxicity of high— and low—osmolality iodinated contrast media. Radiology 1993;188:171—178. 〔I〕6) Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ:Nephrotoxicity in high—risk patients study of iso— osmolar and low—osmolar non—ionic contrast media study investigators. N Engl J Med 2003;348:491—499. 〔II〕7) Solomon RJ, Natarajan MK, Doucet S, Sharma SK, Staniloae CS, Katholi RE, Gelormini JL, Labinaz M, Moreyra AE: Cardiac angiography in renally impaired patients(CARE)study:a randomized double—blind trial of contrast—induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Circulation 2007;115:3189—3196. 〔II〕8) Heinrich MC, Häberle L, Müller V, Bautz W, Uder M:Nephrotoxicity of iso—osmolar Iodixanol compared with nonionic low—osmolar contrast media:meta—analysis of randomized controlled trials. Radiology 2009;250:68—86. 〔I〕9) Liss P, Persson PB, Hansell P, Lagerqvist B : Renal failure in 57,925 patients undergoing coronary procedures using isoosmolar or low—osmolar contrast media. Kidney Int 2006;70:1811—1817. 〔IVb〕10) Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, Webb JAW, Thomsen HS, Morcos SK, Almen P, Aspelin P, Bellin MF, Clement CQ4—5 回 答 解 説CQ4—5 4 造 影 剤 の 種 類 と 量
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O, Heinz-Peer G:Contrast induced nephropathy:updated ESUR contrast media safety committee guidelines. Eur Radiol 2011;21:2527—2541. 11) Kushner FG, Hand M, Smith SC, King III SB, Anderson JL, Antman EM, Bailey SR, Bates ER, Blankenship JC, Blankenship DX, Green LE, Hochman JS, Jacobs AK, Jacobs HM, Morrison DA, Ornato JP, Pearle DL, Peterson ED, Sloan MA, Whitlow MA, Williams DO:2009 Focused Updates:ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST— elevation myocardial infarction(updating the 2004 guideline and 2007 focused update)and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention(updating the 2005 guideline and 2007 focused update):a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines. Circulation 2009; 120:2271—2306. 12) Wright RS, Anderson JL, Adams CD, Bridges CR, Casey DE, Ettinger SM, Fesmire FM, Ganiats TG, Jneid H, Lincoff AM, Peterson ED, Philippides GJ, Theroux P, Wenger NK, Zidar JP : 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/ non—ST—elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline). 13) Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, Chambers CE, Ellis SG, Guyton RA, Hollenberg SM, Khot UN, Lange RA, Mauri L, Mehran R, Moussa ID, Mukherjee D, Nallamothu BK, Ting HH:2011 ACCF/AHA/ SCAI guideline for percutaneous coronary intervention. 14) Chou SH, Wang ZJ, Kuo J, Cabarrus M, Fu Y, Aslam R, Yee J, Zimmet JM, Shunk K, Elicker B, Yeh BM:Persistent renal enhancement after intra—arterial versus intravenous iodixanol administration. Eur J Radiol 2011;80:378—386. 〔IVb〕15) Lufft V, Lufft LH, Fels LM, Baiyee DE, Tusch G, Galanski M, Olbricht CJ:Contrast media nephropathy:intravenous CT angiography versus intraarterial digital subtraction angiography in renal artery stenosis:a prospective randomized trial. Am J Kidney Dis 2002;40:236—242. 〔II〕16) Ahuja TS, Niaz N, Agraharkar M:Contrast—induced nephrotoxicity in renal allograft recipients. Clin Nephrol 2000; 54:11—14. 〔IVb〕17) Katzberg RW, Newhouse JH:Intravenous contrast medium—induced nephrotoxicity:Is the medical risk really as great as we have come to believe? Radiology 2010;256:21—28. 〔IVa〕18) Tepel M, van der Geit M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W:Prevention of radiographic—contrast—agent— induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000;343:180—184. 〔II〕19) Becker CR, Reiser MF:Use of iso—osmolar nonionic dimeric contrast media in multidetector row computed tomography angiography for patients with renal impairment. Invest Radiol 2005;40:672—675. 〔IVa〕20) Barrett BJ, Katzberg RW, Thomsen HS, Chen N, Sahani D, Soulez G, Heiken JP, Lepanto L, Ni ZH, Ni ZH, Nelson R: Contrast—induced nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing computer tomography—a double blind comparison of iodixanol and iopamidol. Invest Radiol 2006;41:815—821. 〔II〕21) Thomsen HS, Morcos SK, Earley CM, Grazioli L, Bonomo L, Ni Z, Romano L:The ACTIVE trial:comparison of the effects on renal function of iomeprol—400 and iodixanol—320 in patients with chronic kidney disease undergoing abdominal computed tomography. Invest Radiol 2008;43:170—178. 〔II〕22) Kuhn MJ, Chen N, Sahani DV, Reimer D, van Beek EJ, Heiken JP, So GJ:The PREDICT study:a randomized double— blind comparison of contrast—induced nephropathy after low— or iso—osmolar contrast agent exposure. Am J Roentgenol 2008;191:151—157. 〔II〕23) Nguyen SA, Suranyi P, Ravenel JG, Randall PK, Romano PB, Strom KA, Costello P, Schoepf UJ:Iso—osmolality versus low—osmolality iodinated contrast medium at intravenous contrast-enhanced CT:effect on kidney function. Radiology 2008;248:97—105. 〔II〕24) Gallotti A, Uggeri F, Favilla A, Cabrini M, de Haën C:The chemistry of iomeprol and physico—chemical properties of its aqueous solutions and pharmaceutical formulations. Eur J Radiol 1994;18(Suppl 1):S1—12. 〔VI〕25) Sovak M:The need for improved contrast media. Ioxilan:updating design theory. Invest Radiol 1988;23(Suppl 1): S79—83. 〔VI〕 4 造 影 剤 の 種 類 と 量
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量 4 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル1.Cigarroa RG, et al:Am J Med. 1989 Jun;86(6 Pt 1):649— 652.対象:最大用量以内,86 例 対照:最大用量以上,29 例検査:CAG SCr≧1.8 mg/dL最大CM 用量=5 mL/kg (最大300 mL)/SCr(mg/ dL) 評価時期:5 日 評価方法:SCr≧1.0 mg/ dL 上昇対象群:2(2%),対照群:6(21%) 統計的な有意差の有無:p<0.001 〔IVb〕2.Nyman U, et al: Acta Radiol 2008; 49:658—667.対象:Iopentol 391 例検査:STEMI に対するPCI 評価時期:3 日 評価方法:≧44.2μmol/L (0.5 mg/dL)または乏尿/無尿 CIN 発現率g—I/eGFR ratio<1:3% g—I/eGFR ratio≧1:25% CIN の独立予測因子はCM dose, eGFR,LVEF,心原性ショックであった(ROC area=0.87).〔V〕3.Brown JR, et al: Circ Cardiovasc Interv 2010 3:346—350.対象:最大用量以内7,952例 対照:最大用量以上1,958例検査:PCI 評価時期:PCI 後原則として24 時間以内 評価方法:SCr≧50%上昇 SCr≧0.3 mg/dL 最大投与量以下OR 1.45(95%CI, 1.29,1.62)最大投与量の1.5 倍までOR 1.60(95%CI, 1.29, 1.97)最大投与量の2 倍までOR 2.02(95%CI, 1.45.2.81)最大投与量の2 倍以上OR 2.94(95%CI, 1.93, 4.48)〔II〕4.Weisbord SD, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 1274—1281.対象:造影CT iohexol およびiodixanol 使用検査:eGFR<60 mL/ min/1.73 m2 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発症率 13/367(3.5%) 〔IVa〕5.Barrett BJ, et al: Radiology 1993; 188:171—178.対象:低浸透圧造影剤 対照:高浸透圧造影剤検査:1985~1991 年31 試験 評価時期:3 日以内 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇 低浸透圧造影剤でのSCr≧0.5 mg/dL 上昇は高浸透圧造影剤の0.61 倍腎不全患者のオッズ比0.5(CI,0.36~ 0.68),非腎不全患者のオッズ比0.75(CI, 0.52~1.1)〔I〕6.Aspelin P, et al:N Engl J Med 2003; 348:491—499.対象:等浸透圧造影剤Iodixanol 67 例 対照:低浸透圧造影剤Iohexol 67 例検査:冠動脈造影or 大動脈造影糖尿病,SCr 1.5~3.5 mg/dL 評価時期:3 日間 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL SCr≧1.0 mg/dL 上昇等浸透圧造影剤でSCr≧0.5 mg/dL 以上上昇が2 例(3%),SCr≧1.0 mg/dL 以上上昇が0 例(0%)であったのに対し,低浸透圧造影剤でSCr≧0.5 mg/dL 以上上昇が17 例(26%),SCr≧1.0 mg/dL以上上昇が10 例(15%)であった. 統計的な有意差の有無:p=0.002 〔II〕
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 7.Solomon RJ, et al:Circulation 2007 Jun 26;115(25): 3189—3196.対象:等浸透圧造影剤Iodixanol 210 例 対照:低浸透圧造影剤Iopamidol 204 例検査:CAG を受けたCKD患者eGFR 20~59 mL/min/ 1.73 m2 評価時期:2~5 日間 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇対象:14(6.7%) 対照:9(4.4%) 統計的な有意差の有無:p=0.39 〔II〕8.Heinrich MC, et al:Radiology 2009; 250:68—86.対象:等浸透圧造影剤Iodixanol 25 試験Iodixanol 5 試験Iodixanol 11 試験 対照:低浸透圧造影剤ALL 25 試験Iohexol 5 試験Iohexol 以外 11 試験検査:経静脈,経動脈投与 評価時期:3 日以内 評価方法: 1sCr≧25% sCr≧0.5 mg/dL 2sCr≧25% 3sCr≧25%統計的な有意差の有無: 1RR:0.80(95%CI, 0.61, 1.04)p=0.10 RR:0.75(95%CI, 0.44, 1.26)p=0.27 2RR:0.45(95%CI, 0.26, 0.76)p<0.01 3RR:0.97(95%CI, 0.72, 1.32)p=0.86 〔I〕9.Liss P, et al:Kidney Int 2006;70: 1811—1817.対象: iodixanol 45, 485 例 対照: ioxaglate 12,440 例参考:iohexol 86,334 例検査:PCI/CAD 評価時期:3 日以内 評価方法:腎不全で再入院となった患者または透析が必要となった患者対象:1.7% 対照:0.8% 統計的な有意差の有無:p < 0.001 〔IVb〕14.Chou SH, et al: Eur J Radiol 2011 Apr 4[. Epub ahead of print対象:静脈内投与67 例 対照:動脈内投与99 例検査:動注または静注の造影剤投与を受け7 日以内に非造影腹部骨盤CT を受けた連続166 例 評価時期: 1腎CT 値7 日以内2CIN 発現率5 日以内 評価方法: 1Persistent CT値 >55 HU 2SCr≧0.5 mg/dL 以上上昇対象:31% 4% 対照:55% 9% 統計的な有意差の有無:p<0.005 p=0.366 備考:CIN は動注で多く,腎CT 値の高い例で多かった 〔IVb〕15.Lufft V, et al:Am J Kidney Dis 2002; 40:236—242.対象:CTA 群33 例造影剤量平均:CTA:163 ±13 mL 対照:DSA 群31 例造影剤量平均:DSA:104 ±56 mL検査:腎動脈のCTA(静注), DSA(動注)(p<0.0001)腎動脈狭窄が疑われる80例 評価時期:2 日後 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇対象:9.1%(3/33) 対照:6.5%(2/31) 備考:造影剤量が多いにも関わらずCTAでCIN のリスクの増加はなかった. 〔II〕
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル16.Ahuja TS, et al: Clin Nephrol 2000; 54:11—14.対象:静脈内投与 12 例造影CT 11 例尿路造影 1 例 対照:動脈内投与 23 例心カテ 6 例末梢血管 11 例腎動脈PTA 5 例肺動脈造影 1 例検査:腎移植患者44 例(腎機能評価は35 例) 評価方法:SCr≧25%上昇対象:16.7%(2/12) 対照:21.7%(5/23) 備考:全体でのCIN 発現は21.2%(7/ 33) 〔IVb〕17.Katzberg RW, et al:Radiology 2010; 256:21—28. CKD 患者における低浸透圧もしくは等浸透圧造影剤を用いた造影CT のCIN 発症頻度について検討 〔IVa〕18.Tepel M, et al:N Engl J Med 2000; 343:180—184.対象:造影CT iopromide 使用検査:慢性腎機能不全症例SCr:平均2.4±1.3 mg/ dL 100 例 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発症率 9/42(21%) 〔II〕19.Becker CR, et al: Invest Radiol 2005; 40:672—675.対象:造影CT iodixanol 使用検査:SCr:1.5~6 mg/dL 100 例 評価方法:SCr≧25%上昇CIN 発症率 9/100(9%) 〔IVa〕20.Barrett BJ, et al: Invest Radiol 2006; 41:815—821.対象:造影CT iopamidol およびiodixanol 使用検査:SCr≧0.5 mg/dL and/or CCr≦60 mL/min/1.73 m2 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発症率 2/153(1.3%) 〔II〕21.Thomsen HS, et a l :I n v e s t R a d i o l 2008;43:170—178.対象:造影CT iomeprol およびiodixanol 使用検査:SCr≧0.5 mg/dL and/or CCr<60 mL/min/1.73 m2 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発症率 5/148(3.4%) 〔II〕22.Kuhn MJ, et al: A m J R o e n t g e n o l 2008;191:151—157.対象:造影CT iopamidol およびiodixanol 使用検査:eGFR:20~59 mL/ min/1.73 m2 糖尿病症例 評価方法:SCr≧25%上昇CIN 発症率 13/248(5.2%) 〔II〕23.Nguyen SA, et al:Radiology 2008; 248:97—105.対象:造影CT iopromide およびiodixanol 使用検査:SCr≧0.5 mg/dL or CCr<60 mL/min/1.73 m2 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発症率 13/117(11.1%) 〔II〕24.Gallotti A et al: Eur J Radiol 1994;18 (Suppl 1):S1—12.各種造影剤の実測浸透圧値測定 〔VI〕
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4 造 影 剤 の 種 類 と 量論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 25.Sovak M:Invest R a d i o l 1 9 8 8 ;2 3 (Suppl 1):S79—83.各種造影剤の実測浸透圧値測定 〔VI〕
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5 CKD はCAG によるCIN 発症のリスクを増加させるか? 1.CKD(GFR<60 mL/min/1.73 m2)はCAG によるCIN 発症リスクを増加させる可能性が 高く,また腎機能が低下するにつれCIN の発症リスクは高くなる. 2.eGFR が60 mL/min/1.73 m2 未満の患者にCAG を行う際には,CIN に関する適切な説明 を行い,造影前後に補液などの十分な予防策を講ずることを推奨する.エビデンスレベル:I推奨グレード:A 背 景 近年,CAG やカテーテル治療の普及により,造影剤を使用する機会が増加している.eGFR≧60 mL/min/ 1.73 m2では特にCIN の予防策を要しないが,脱水のある場合にはあらかじめ輸液を検討する.しかしeGFR <60 mL/min/1.73 m2の場合はCIN リスクが高く,造影剤使用による一時的あるいは恒久的に腎機能が悪化する危険性がある. CKD 患者では,腎機能(GFR)が低下するに従ってCIN の発症リスクが増加することが報告されている1) (図1).わが国における2001 年の白木らの報告では,CAG を施行した1,920 例中61 例(3.2%)にCIN を発症し(SCr≧0.5 mg/dL 上昇),うち1 例(0.05%)が透析導入となった2).また,藤崎らの報告では,CAGを施行した267 例中12 例(4.5%)にCIN が発症し(SCr≧0.5 mg/dL 上昇),うち2 例(0.7%)は透析導入となった3).2002 年に発表されたMayo Clinic の報告では,CAG を受けた7,586 例中254 例(3.3%)にCINが発症し(SCr≧0.5 mg/dL 上昇),うち20 例(7.9%)が透析導入となった4).また,1 年後と5 年後の死亡率はCIN 発症群で12.1%,44.6%と,CIN 非発症群3.7%,14.5%に比較して有意に高値であった.2009 年のAbe らの報告でもCAG を受けた1,157 例において,検査後5 日以内のCIN 発症率は4.0%であった.またCIN 発症のリスクファクターはSCr 値が1.2 mg/dL 以上,200 mL 以上の造影剤使用であった5).なおこれらの報告ではSCr 値≧0.5 mg/dL 上昇をCIN と定義している.CAG を施行した後のCIN 発症のリスクは CQ5—1 回 答 解 説CQ5—1 侵襲的診断法(心臓カテーテル検査など) 図1 腎機能によるCIN 発症のリスク(文献1)より引用) CIN の発症率はeGFR が低下している患者ほど高くなる.また糖尿病を有するとよりCIN 発症率が高くなる. 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 CIN(%) eGFR糖尿病(+)糖尿病(-)
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3.0~5.0%であり,そのほとんどがCIN の高リスク患者(糖尿病,高齢,貧血,脱水,既存の腎障害,腎毒性物質の併用など)に発症している6).そのため腎機能が低下しているCKD 患者では,CAG を行う際には腎機能悪化の可能性について説明を行い,輸液療法などの十分な予防策を講ずることを推奨する.検査後は腎機能を経時的にモニターする必要がある. CAG において造影剤使用量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか? CAG において造影剤使用量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるため,造影剤投与量は必要最小限とすることを推奨する.エビデンスレベル:II推奨グレード:A 背 景 造影剤投与量が増加すると,CIN 発症リスクが高くなることが知らされている.特に腎機能障害があるCKD 患者では,最大造影剤投与量を超えて造影剤を投与するとCIN の発症率が有意に高かったと報告されている. 造影剤投与量が増加するとCIN の発症リスクが高くなるため,造影検査ではすべての患者において不必要な造影剤の投与は避けるべきである.一般的にCAG では50~100 mL の造影剤を使用するが,CKD 患者では造影剤投与量を必要最小限にすることを推奨する.Cigarroa らは,最大造影剤用量=5 mL/kg(最大300 mL)/SCr(mg/dL)の式を提唱した(CQ4—1 参照).この報告では,CIN 発症率は最大造影投与量を超えた患者では,21%と,最大投与量以内の患者の発症率2%より有意に高かった7).同様にBrown らは,PCIを施行した10,065 例において,最大投与量を超えた群では超えない群と比較してAKI 発症率が有意に高いことを報告した8).最近になり,CCr やGFR に基づいて造影剤最大投与量を設定する報告もある.Nymanら9)は,腎機能(eGFR)と造影剤投与量(gram—iodine)の比(gram—iodine/eGFR)が1 未満(CQ4—1 参照),Laskey ら10)は,造影剤最大投与量を造影剤投与量/CCr が3.7 未満とすることを提唱している.造影剤投与量/CCr はより低くすべきとの報告もある.Gurm らは,PCI を施行された58,957 例において造影剤量/ CCr が,2 を超えるとCIN の発症,透析の必要(NRD)が有意に増加し〔adjusted OR for CIN 1.16,95% CI 0.98 ~ 1.37,adjusted OR for NRD 1.72,95% CI 0.9 ~ 3.27〕,3 を超えるとCIN(OR 1.46,95% CI: 1.27 ~ 1.66)と透析治療(OR 1.89,95% CI:1.21 ~ 2.94)のリスクが急激に高まると報告した11) (図2).このように,腎機能が低下したCKD 患者では,CAG やPCI 施行時には造影剤投与量(CQ4—1 参照)を必 CQ5—2 回 答 解 説CQ5—2 5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど ) 図2 CIN 発症率と透析導入率(文献11)より引用) CIN 発症率も透析導入率も,腎機能(Ccr)に対する造影剤投与量の比が多くなるほど高くなり,特に3 以上になると顕著に高まる. 7 6 5 4 3 2 1 0 <2 造影剤量(mL)/CCr(mL/min)造影剤量(mL)/CCr(mL/min) (%) (%) 2~2.9 CIN発症率p<0.0001 a <2 2~2.9 透析導入率p<0.0001 b 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ≧3 ≧3
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要最小限とすることを推奨する1). CAG の短時間反復検査はCIN 発症のリスクを増加させるか? CAG の反復検査によりCIN 発症のリスクが高くなる可能性があるため,CKD(GFR<60 mL/ min/1.73 m2)患者に短期間(24〜48 時間)で反復検査を行うことは推奨しない.エビデンスレベル:VI推奨グレード:C2 背 景 PCI 後の再狭窄確認および残存病変に対するPCI 追加治療のため,日本においてはCAG の反復検査が行われることがある. 短期間(24~48 時間)に造影CT 検査を反復するとCIN 発症のリスクが増加するとする報告もあり,CKD患者では短期間(24〜48 時間)でCAG を反復することは推奨しない(CQ6—3 参照).1 年以内に行われるCAG の反復検査とCIN 発症のリスクについて調べた研究はみられない. CKD はPCI によるCIN の発症を増加させるか? CKD(GFR<60 mL/min/1.73 m2)では冠動脈インターベンション(PCI)による造影剤使用がCIN の発症を増加させる.しかしながら,PCI の治療自体がCKD の予後を悪化させるというエビデンスはない.エビデンスレベル:I推奨グレード:A 背 景 狭心症および急性心筋梗塞に対する血行再建として,PCI は確立された治療法であり,近年,その数は増加傾向にある.PCI における造影剤投与量は,冠動脈病変の数や形態にもよるが,おおむね100~200 mL とCAG 単独の場合よりも増加する.慢性完全閉塞病変では造影剤投与量が300 mL を超える場合もある.それゆえ,CKD 患者におけるPCI 後のCIN 発症に注意が必要である. 2000年のGrubergらの報告では,SCr値が1.8 mg/dL以上でPCIが施行された439例のうち161例(36.7%)にCIN が発症し,31 例(7.1%)では透析治療を要した.左室駆出率(LVEF)と造影剤投与量が腎機能悪化の独立したリスクファクターであり,腎機能が悪化した患者の院内死亡率は14%であった12).一方でMarenzi らの報告では,PCI を施行された208 例中40 例(19.2%)にCIN が発症したが,CIN はeGFR≧60 mL/min/1.73 m2では21 例(13%),eGFR<60 mL/min/1.73 m2では,19 例(40%)であった.CIN のリスクファクターは,75 歳以上の高齢者,前壁梗塞,再疎通時間が6 時間以上,造影剤300 mL 以上,IABP の使用などがCIN のリスクファクターであり,CKD は有意なリスクではなかった13).2005 年のDangas らの報告では,PCI を施行された7,230 例において,GFR<60 mL/min/1.73 m2の1,980 例中381 例(19.2%), GFR≧60 mL/min/1.73 m2の5,250 例中688 例(13.1%)にCIN が発症した14)とされ,CKD 患者でもCIN リスクは高くなかった.また,2010 年に発表されたChong らの報告では,不安定狭心症(UAP)や急性心筋梗塞に対する緊急PCI におけるCIN の発症頻度は,eGFR≧60 mL/min/1.73 m2ではST 上昇型心筋梗塞 CQ5—3 回 答 解 説CQ5—3 CQ5—4 回 答 解 説CQ5—4 5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど )
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(STEMI)8.2%,UAP/non—STEMI 9.2%,stable AP 4.3%(p<0.0005),eGFR=30~60 mL/min/1.73 m2では,19.1%,4.5%,2.4%(p<0.005)と,安定した狭心症に対する待機的PCI に比べて有意に高かった.また,eGFR<30 mL/min/1.73 m2では34.4%,40.0%,25.9%(p=0.510)と,緊急PCI にかかわらずCIN の発生頻度はどの群においても高値であった15).以上より,急性心筋梗塞に対する緊急PCI においては,安定した狭心症に対する待機的なPCI に比較して,心筋梗塞による心機能低下,血行動態の不安定,造影剤量の増加などによって,CIN の発症頻度や院内死亡率が高くなる可能性があり,PCI の治療自体がCKD の予後を悪化させるというエビデンスはない.また,造影剤の使用量が多ければCIN の発症が増加するため,最大造影剤量を超える造影剤使用量では,それ未満の場合と比べてCIN が生じやすいことが報告されている(CQ 3—1 参照)7,8).冠動脈疾患でCAG およびPCI の適応がある場合は,腎機能悪化のリスクがあることに関し十分に説明し,輸液療法などによる予防処置を行い,繰り返しとなるが造影剤使用量を極力少なくすることを推奨する1). CIN とコレステロール塞栓症による腎機能低下をどのように鑑別できるか? CIN とコレステロール塞栓症による腎機能低下は,症状と検査所見により通常は鑑別可能であるが,時に鑑別が困難な場合もある.エビデンスレベル:IVb推奨グレード:該当せず 背 景 コレステロール塞栓症は,大動脈および大血管の動脈硬化性プラークの破綻によりコレステロール結晶が飛散し,その部位より末梢の直径150~200μm の小動脈を閉塞し,多臓器障害をきたす疾患である.カテーテル操作を伴う造影検査時に起こりやすい.コレステロール塞栓による腎障害は,コレステロール結晶が腎小動脈に微小塞栓を生じることで発生し,アレルギー反応が関与する.コレステロール塞栓症とCIN は鑑別が必要であるが,両者が複雑に関連し,またその他の腎障害機序が加わるなどすることで,鑑別を困難とする場合もある16~23). CIN との鑑別のポイントを示す.コレステロール塞栓症では, 1カテーテル検査後,数日~数週間後と遷延性に,かつ進行性に腎機能が低下する. 2腎障害は一般的に不可逆的で,進行性の経過をたどる症例も存在する. 3腎機能障害だけではなく多臓器障害をきたす. 4全身の塞栓症状として,下肢の網状皮斑,チアノーゼあるいはblue toe などの皮膚症状を認める. 5発熱,関節痛,全身倦怠感,好酸球増多,CRP 上昇,血清補体の低下や血沈亢進など,血管炎類似所見 を認めることもある. 6確定診断には皮膚および腎生検などによる病理診断が必要である. 【文 献】1) McCullough PA:Contrast—induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol 2008;51:1419—1428. 〔I〕2) 白木克典,大谷速人,大野善太郎,竹内亮輔,平井希俊,村田耕一郎,嶋根 章,吹田浩之,小野寺知哉,滝澤明憲:当院における心臓カテーテル関連造影剤腎症について.Jpn Circ J 2001;65:750. 〔IVb〕3) 藤崎毅一郎,中山 勝,𠮷光隆博,土井俊樹,田中理恵子,山田 明,小池清美,武田一人:当院における心臓カテーテル検査後の造影剤腎症の発生頻度.日腎会誌2002;44:315. 〔IVb〕4) Rihal CS, Textor SC, Grill DE, Berger PB, Ting HH, Best PJ, Singh M, Bell MR, Barsness GW, Mathew V, Garratt KN, CQ5—5 回 答 解 説CQ5—5 5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど )
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5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど ) 5 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル1.McCullough PA:J A m C o l l C a r d i o l 2 0 0 8 ;5 1 :1 4 1 9 — 1428. eGFR 別のアルゴリズムを作成. eGFR<60 mL/min/1.73 m2はCI—AKIのリスクマーカー.多くのリスクファクターは相加的に作用する.リスクスコアの使用を推奨. CIN のconsensus statements を発表 備考:アルゴリズム,リスクスコア〔I〕2.白木克典,他:Jpn Circ J 2001;65:750.対象:1,920 例検査:CAG 評価時期:3 日 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇61 例(3.2%)にCIN を発症し,透析導入となったものは1 例(0.05%)であった. 〔IVb〕3.藤崎毅一郎,他:日腎会誌2002;44:315.対象:267 例検査:CAG 評価時期:3 日 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇267 例中12 例(4.5%)にCIN が発症し,2 例(0.7%)において透析導入となった. 〔IVb〕4.Rihal CS, et al: Circulation 2002; 105:2259—2264.対象:7,586 例検査:PCI 評価時期:3 日 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇254(3.3%)experienced ARF baseline Cr<2.0 では,DM はnon—DM に比較してARF リスクが高かった. 1— and 5—year の死亡率はARF 群で12.1%,44.6%,non—ARF 群で3.7%, 14.5%であった.〔IVb〕5.Abe M, et al:Circ J 2009;73:1518— 1522.対象:1,157 例検査:CAG 評価時期:5 日以内 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL,relative≧25%,and either absolute or relative 上昇CIN 発現率SCr≧0.5 mg/dL で4%, relative≧25%で13.8% either absolute or relative で13.9% 統計的な有意差の有無:SCr 値が1.2 mg/dL 以上,200 mL 以上の造影剤使用がCIN の独立した危険因子であった〔IVb〕6.Mehran R, et al: Kidney Int 2006;69: S11—S15. CIN リスクファクターを記述CIN のリスクスコアを記述リスクファクターとして腎障害,糖尿病,高齢,貧血,造影剤の量などがあげられる.これらの因子はCIN 発症について相乗的である.低血圧,IABP,うつ血清心不全,75 歳以上,貧血,糖尿病,造影剤量,SCr またはeGFR からなるリスクスコアは有用である.〔VI〕7.Cigarroa RG, et al:Am J Med 1989; 86:649—652.対象:最大用量以内,86 例 対照:最大用量以上,29 例検査:心臓カテーテルSCr ≧1.8 mg/dL最大造影剤使用量=5 mL/ kg/SCr(mg/dL) 評価時期:5 日 評価方法:SCr≧1.0 mg/ dL 上昇対象群:2(2%),対照群:6(21%) 統計的な有意差の有無:p<0.001〔IVb〕
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5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど ) 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル8.Brown JR, et al: Circ Cardiovasc Interv 2010 3:346—350.対象:10,065 例 最大用量以内7,952 例最大用量以上1,958 例検査:PCI最大造影剤使用量=5 mL/ kg/SCr(mg/dL)(最大300 mL) 評価時期:24 時間以内 評価方法:SCr≧0.3 mg/ dL または50%上昇 HD 20%の患者で最大使用量(MACD)を超えていた.>MACD(1.0~1.5,1.5~ 2.0,>2.0)OR 1.60(95% CI 1.29~ 4.48),OR 2.02(1.45~2.81),OR 2.94(1.93~4.48)) 統計的な有意差の有無:MACD を超えると造影剤量はCI—AKI のリスクとなる.〔II〕9.Nyman U, et al: Acta Radiol 2008; 49:658—667.対象:STEMI 391 例検査:PCI Iopentol 評価時期:3 日 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇または乏尿/無尿対象群:CIN 発現率g—I/eGFR ratio< 1:3% 対照群:CIN 発現率g—I/eGFR ratio≧ 1:25% 統計的な有意差の有無:CIN の独立予測因子はCM dose,eGFR,LVEF,心原性ショックであった(ROC area 0.87).〔V〕10.Laskey WK, et al:J Am Coll Cardiol 2007;50:584—590.対象:3,179 例検査:PCI 評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇CIN 発現率1.5% 造影剤量/Cr クリアランス(CV/CrCl)が,3.7 を超えると(odds ratio:3.84, 95% CI:2.0 to 7.3,p<0.001)有意にCIN 発現が増加した.〔IVb〕11.Gurm HS, et al:J A m C o l l C a r d i o l 2011;58:907—914.対象:58,957 例検査:PCI 評価時期:7 日以内 評価方法:SCr≧0.5 mg/ dL 上昇造影剤量/Cr クリアランス(CV/CCC)が,2 を超えると〔adjusted odds ratio (OR)for CIN 1.16,95% confidence interval(CI)0.98~1.37,adjusted OR for NRD 1.72,95% CI 0.9~ 3.27〕,3 を超えると(adjusted OR for CIN 1.46,95% CI 1.27~1.66, adjusted OR for NRD 1.89,95% CI 1.21~2.94)を報告した.〔IVb〕12.Gruberg L, et al: J Am Coll Cardiol 2 0 0 0 ;3 6 :1 5 4 2 — 1548.対象:SCr≧1.8 mg/dL HD を除く439 名 SCr 上昇161 例SCr 非上昇278 例検査:PCI ioxaglate 261 ±148 mL,214±98 mL 評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr≧25% HD SCr 上昇:院内死亡率14.9%,1 年累積死亡率37.7%,SCr 非上昇:院内死亡率4.9%,1 年累積死亡率19.4% 統計的な有意差の有無:p=0.001,p= 0.001,死亡OR 3.86,95%CI 1.96~ 7.582〔IVa〕13.Marenzi G, et al: J Am Coll Cardiol 2 0 0 4 ;4 4 :1 7 8 0 — 1785.対象:208 名HD を除く CIN 40 例非CIN 168 例検査:PCI 378±200 mL 評価時期:術後3 日 評価方法:SCr>0.5 mg/ dL院内死亡率:CIN 31%,非CIN 0.6% 統計的な有意差の有無:p<0.001 〔IVa〕
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5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど )論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 14.Dangas G, et al: Am J Cardiol 2005; 95:13—19.対象:48 時間以内のST 上昇型心筋梗塞・心原性ショック・透析を除く7,230 名 CIN 381 例非CIN 1,599 例検査:PCI 評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr≧25% and/or SCr>0.5 mg/dL CINはCKDのある患者では19.2%(381人/1,980 人)に発症,CKD でない患者では13.1%(688 人/5,250 人)に発症. 1 年累積死亡率:CKD 例22.6% 非CKD 例8.0% CINの発症はeGFR低下,周術期低血圧,造影剤高用量,Ht 低値,糖尿病,肺水腫, EF<40%などと関連 CIN は1 年死亡率と関連していた(CKD患者ではOR=2.37,非CKD ではOR= 1.78)〔IVb〕15.Chong E, et al:J Interv Cardiol 2010; 23:451—459.対象:8,798 名 対照: A :STEMI B :UA/NSTEMI C :Control評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr≧25% and/or SCr>0.5 mg/dL CIN 発症率:GFR>60:8.2%, 9.2%, and 4.3% in group A, B, and C(p< 0.0005). GFR=30~60:19.1%, 4.5%, and 2.4% in group A, B, and C(p< 0.0005) GFR<30:34.4%, 40.0%, and 25.9% in group A, B, and C(p=0.510)〔IVa〕16.Machino—Ohtsuka T, et al:Circ J 2010;74:51—58.対象:First study 10 例Second study 102 例評価時期:CCE 診断基準:末梢皮膚所見2 週間後Cr 1.3 mg/dL への増加(Cr< 0.8 mg/dL)>50%の増加(0.9 mg/dL>)好酸球増加 >400/μL CCE 発症率2/102 例(2%) 統計的な有意差の有無:動脈硬化数, hsCRP 上昇,腎機能障害,好酸球増加> 400/μL,頸動脈複雑病変がCCE の予測因子であった.〔IVb〕17.Fukumoto Y, et al:J Am Coll Cardiol 2003;42:211—216.対象:1,786 例評価時期:CCE 診断基準:末梢皮膚所見2 週間後Cr 1.3 mg/dL への増加(Cr< 0.8 mg/dL)>50%の増加(0.9 mg/dL>) CCE 発症率25/1,786 例(1.4%) 病院内死亡率16% 動脈硬化数,高血圧,喫煙,検査前CRP 上昇がCCE 群で有意に多かった. 統計的な有意差の有無:検査前CRP 上昇,CCEの予測因子であった.(OR 4.6, p=0.01)〔IVb〕18.Funabiki K, et a l :J p n H e a r t J 2003;44:767—774.対象:36 例評価時期:臨床的,組織的診断にて証明したCCE死亡率:33.3% 透析を必要とした患者50%,そのうち23.8%がHD から離脱した. 統計的な有意差の有無:高齢,高血圧(44.4%),心筋梗塞,狭心症,脳血管障 害,動脈瘤の既往で有意に多かった.〔IVb〕19.Modi KS, et al:J A m S o c N e p h r o l 2 0 0 1 ;1 2 :1 7 8 1 — 1787.統計的な有意差の有無:Atheroembolic renal disease(AERD)と同義に使われている.AERD の定義,頻度,診断,治療,予後について解説している. 〔IVb〕20.Scolari F, et al: A m J K i d n e y D i s 2 0 0 0 ;3 6 :1 0 8 9 — 1109.高齢(>60 歳),高血圧CAD,腎機能障害がみられる.確定診断は生検が必要. 〔IVb〕
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論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル21.Belenfant X, et al:Am J Kidney Dis 1999;33:840—850.対象:67 例Cr 6±2.5 mg/dL評価時期:1985~1996年院内死亡率:16%,維持透析を必要とした患者32%,1 年死亡率:87%,4 年生存率52% 心不全(61%),皮膚虚血(90%),高齢,血管造影(85%),血管手(33%). 41 名がHD を受けた.〔IVb〕22.Thadhani RI, et al:Medicine 1995; 74:350—358.対象:52 例統計的な有意差の有無:高齢,高血圧(81%)CAD(73%),PAD(69%), Current smoking(50%)好酸球増加(14%)で有意に多かった.HD を受けた 患者はより腎機能が悪かった.〔IVb〕23.Fine MJ, et al: Angiology 1987;38: 769—784.対象:221 例評価時期:生前診断31%死亡率81% 統計的な有意差の有無:高齢(Mean 66歳),高血圧(61%)CAD(44%),腎機能障害(34%),AAA(25%),皮膚症状(34%)好酸球増加(14%)で有意に多かった.HD を受けた患者はより腎機能が悪かった.〔IVb〕5 侵 襲 的 診 断 法 ( 心 臓 カ テ ー テ ル 検 査 な ど )
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CKD は造影CT によるCIN 発症のリスクを増加させるか? 1.CKD(eGFR<60 mL/min/1.73 m2)は,造影CT によるCIN 発症のリスクを増加させる 可能性が高い. 2.特に,eGFR が45 mL/min/1.73 m2 未満の患者に造影CT を行う際には,CIN 発症に関 する適切な説明を行い,造影CT 前後に補液などの十分な予防策を講ずることを推奨する.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:B 背 景 Utsunomiya ら1)は,造影CT が予定されている患者の19%でeGFR が60 mL/min/1.73 m2未満であったと報告している.このように造影CT の実施予定患者の相当数にCKD 患者が含まれている可能性がある. Oleinik らは,造影CT および非造影CT を施行した患者間における腎機能の変化をみたコホート研究2)において,検査前のGFR が腎機能低下の独立した予測因子であったと述べている.また,対照群に非造影CT患者を含まず造影CT 後の腎機能評価を行ったケースシリーズでは,腎機能の低下がCIN 発症のリスクとなるとする報告が多い3~7).一方では,造影CT および非造影CT 患者の間でSCr の経時的変化をみた2 つのコホート研究8,9)では,2 群間でSCr の上昇をきたす患者の頻度に統計学的有意差は認められなかったと報告されている注).これらに対して,冠動脈造影あるいはカテーテル治療では,CKD 患者においてCIN のリスクが増加することは確実視されている(CQ5—1 参照).以上から,現時点では,造影CT においても,CKD 患者においてはCIN 発症のリスクが増加する可能性が高いと考えられる.特に,造影剤の経静脈投与においては,eGFR が45 mL/min/1.73 m2 未満の患者はCIN のリスクが高い可能性があり10,11)(CQ3—1 参照),このような患者ではCIN のリスクなどについて説明を行い,CIN を予防するために造影CT の前後に補液などの十分な対策を講じる必要がある(CQ7—1 参照). 注)Newhouse らは,10 日以内に造影剤が投与されていないCT 患者32,161 人のSCr 値の経時的変化を調査し,ベースラインのSCr が正常(0.6~1.2 mg/dL)であった被験者の25% において,CT 後4 日までにSCr 値の25% の上昇がみられたと報告している12).これは,正常者でもSCr 値の変動がかなりあることを示している.したがって,造影剤投与後のSCr の変動を検討する場合は,造影剤投与群に加え,造影剤非投与群を対照として設定する必要があることを示すものと考えられる. 造影CT において造影剤投与量の減量はCIN 発症のリスクを減少させるか?造影CT においては,診断能を保つことのできる範囲内で造影剤投与量を減量することを推奨する.エビデンスレベル:V推奨グレード:C1 CQ6—1 回 答 解 説CQ6—1 CQ6—2 回 答 非侵襲的診断法(造影CT など)
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背 景 検査目的により,診断上必要な造影剤投与量は異なる.例えば,肝臓などの実質臓器のダイナミックCTでは体重(kg)当たりヨード量にして500~600 mg の造影剤が必要とされるが,動脈系の描出を目的とするCT(CT angiography)では体重当たりヨード量180~300 mg の造影剤投与量で検査可能である.したがって,少ない造影剤投与量で実施できる検査では,腎機能が低下した患者でも比較的安全に造影CT が実施できる可能性が高い. CIN の多くは比較的大量の造影剤を用いるCAG で発症しており,造影剤を高用量使用した場合はCIN の発症のリスクが高まると考えられている. Nyman らは,心臓カテーテル検査を扱った10 のRCT および2 つのコホート研究のデータに基づいて,投与ヨード量(g)とeGFR(mL/min/1.73 m2)の比(gram—iodine/GFR ratio)より,CIN〔SCr 値の上昇が 44.2 mmol/L(0.5 mg/dL)より大あるいは20~25%より増大〕を発症する確率を推定する式を提案してい る.これによれば,eGFR 30 mL/min/1.73 m2の患者にヨード含量300 mg/mL の造影剤を150 mL,125 mL, 100 mL,75 mL 投与した場合のCIN の発症率は,それぞれ19.0%,14.7%,10.4%,6.1%と推計される13).また,同じく心臓カテーテル検査のデータではあるが,造影剤61 mL,34 mL,23 mL,14 mL の投与で, CIN の頻度がそれぞれ29.8%,15.2%,10.9%,1.4%となるという報告もある14) (本論文における造影剤濃度は不明である).さらに,イオン性造影剤時代に行われた心臓カテーテル検査におけるデータではあるが,ヨード含量370 mg/mL の造影剤を使用した場合,許容される最大造影剤投与量は5 mL/kg BW/SCr 値(mg/dL)(ただし上限は300 mL)という報告がある15).一方,造影CT において造影剤投与量とCIN の関係についての報告は少ないが,Weisbord ら11)は,421 例を対象にした造影CTにおけるCIN発現頻度と予後の検討において,造影剤投与量が100 mLを超えるとCINのリスク(OR 3.3, 95%CI:1.0~11.5)となると報告している. 解 説CQ6—2 6 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非非 非非非 注意事項1.図において,CIN は造影剤投与後48~72 時間以内にSCr の上昇が44.2 mmol/L(0.5 mg/dL)より大,あるいは20~25%より増大したものと定義している. 2.本図の作成に用いた計算式の妥当性について検討した研究はNyman による1 つの論文しかなく,十分なエビデンスがあるとはいえないので,あくまで参考程度にとどめるのがよい.また,本図の作成に用いた計算式は,CT のデータからではなく,心臓カテーテル検査の論文から導きだされたものである. 図 5,10,20,30%の確率でCIN を発症すると予測される造影剤投与量 300 250 200 150 100 50 30 35 40 45 50 55 60 eGFR(mL/min/1.73 m2) 予測造影剤量(mL) 300 250 200 150 100 50 30 35 40 45 50 55 60 eGFR(mL/min/1.73 m2) 予測造影剤量(mL) 300 250 200 150 100 50 30 35 40 45 50 55 60 eGFR(mL/min/1.73 m2) ヨード濃度300mg/mL造影剤の場合ヨード濃度350mg/mL造影剤の場合ヨード濃度370mg/mL造影剤の場合 予測造影剤量(mL) CIN 30% CIN 5% CIN 10% CIN 20% CIN 5% CIN 10% CIN 20% CIN 30% CIN 5% CIN 10% CIN 20% CIN 30%
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以上のような報告を踏まえると,造影CT においても造影剤投与量を減量することでCIN 発症のリスクは低くなると考えられるが,安全な造影剤投与量というのは一律に規定できるものではない.腎機能の低下した患者では少量の造影剤投与量でもCIN を発症する可能性がある.したがって,すべての造影CT において,造影剤投与量は担当医により造影のリスクと検査のベネフィットを考慮して判断されなければならない.また,腎機能が低下した患者においては,造影CT の前後に補液などの十分な対策を講じ,さらに検査後は腎機能および患者状態の十分な評価・観察が重要となることはいうまでもない.参考までに,Nyman らの論文に記載されている計算式より計算した,eGFR 値に対して5%,10%,20%, 30%の確率でCIN を発症すると予測される造影剤投与量を図に示す.本計算式の妥当性について検討した研究は同じ筆者による1 つの論文しかなく16),十分なエビデンスがあるとはいえないので,あくまで参考程度にとどめるのがよい. 造影CT の短期間反復検査はCIN 発症のリスクを増加させるか? CIN 発症のリスクが増加するため,短期間(24~48 時間)の造影CT の反復は推奨しない.エビデンスレベル:V推奨グレード:C2 背 景 脳動脈瘤破裂や急性心筋梗塞などの救急患者では,24~48 時間程度の短期間に,治療前評価,インターベンション,治療後評価などのために繰り返し造影剤が投与されることがある. Abujudeh ら17)は,24 時間以内に2 回造影CT を実施した患者164 例中21 例(12.8%)でCIN を発症したと報告している.この発症頻度は一般的なCIN の発症頻度よりも高いことから,造影CT の反復によりCINの発症が増加する可能性がある.また,Trivedi ら18)は,2 回造影剤が投与された患者28 例を検討し,2 回目の造影剤投与後にSCr は統計学的に有意に上昇し,eGFR は有意に低下して,28 例中4 例でCIN を発症したと述べている.一方で,Hopyan ら19)は,造影CT を施行された脳卒中患者を対象とする研究で,24 時間以内に2 回目の造影CT 検査を実施した55 例の患者でCIN を発症したものはいなかったと報告している(造影剤投与量は180~260 mL).さらに,造影CT の回数とCIN の発症に関連はなかったとする報告2),32 時間内に2 回造影剤を投与した群と造影剤を一度も投与していない対照群間で腎障害の発症頻度に差がなかったという報告9),造影CT 後に血管造影を実施してもCIN の頻度は増えなかったという報告などがあり20),現時点で造影CT の反復によりCIN が増加するという明確なエビデンスはない.しかしながら,CQ6—2 に示しているように,1 回の造影剤投与量が多くなるにつれてCIN の発症頻度は高くなるので,24~48 時間程度の短期間に造影剤を反復投与する場合も,CIN の発症率が高くなる可能性がある21).したがって,原則として造影CT の反復検査は避け,短期間に頻回に造影検査を繰り返す患者においては,術前の腎機能およびCIN のリスク評価に加え,腎機能の経時的変化も厳重に評価することが必要である. 外来の造影CT は入院の造影CT に比べてCIN 発症のリスクが高いか?外来の造影CT において,入院の造影CT よりCIN 発症のリスクが高いとする明確なエビデンスはない.エビデンスレベル:V推奨グレード:該当せず CQ6—3 回 答 解 説CQ6—3 CQ6—4 回 答 6 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非非 非非非
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背 景 造影CT の半数以上は外来患者に対して施行されているが,外来患者においては造影CT 前後の予防策や経過観察が十分でない可能性もあることから,CIN の発症頻度が入院患者に比較して高いのではないかと危惧する意見がある. Weisbord ら11)によると,入院および外来での造影CT におけるCIN の頻度は,それぞれ12.6%および3.6%であり,入院患者において有意に高かったと報告している.ところが入院患者のみを対象としたShema ら6)の報告では,CIN の頻度は4.6%であったとしている.一方,外来患者のみを対象としたMitchell ら22)の報告によると,CIN の頻度は11%とされる.このように入院および外来患者におけるCIN の発症頻度は,報告によりばらつきが大きく,現時点では入院あるいは外来患者のどちらか一方でCIN 発症リスクが高いという明確なエビデンスはない.これらの論文間でCIN 発症率に差異を生ずる理由としては,患者背景や重症度の差など,患者集団の不均一さにより生じるものと推測される. 【文 献】1) Utsunomiya D, Yanaga Y, Awai K, Oda S, Funama Y, Namimoto T, Yamashita Y:Baseline incidence and severity of renal insufficiency evaluated by estimated glomerular filtration rates in patients scheduled for contrast—enhanced CT. Acta Radiol 2011;52(5):581—586. 〔IVb〕2) Oleinik A, Romero JM, Schwab K, Lev MH, Jhawar N, Delgado Almandoz JE, Smith EE, Greenberg SM, Rosand J, Goldstein JN:CT angiography for intracerebral hemorrhage does not increase risk of acute nephropathy. Stroke 2009;40 (7):2393—2397. 〔IVa〕3) Herts BR, Schneider E, Obuchowski N, Poggio E, Jain A, Baker ME:Probability of reduced renal function after contrast— enhanced CT:a model based on serum creatinine level, patient age, and estimated glomerular filtration rate. AJR Am J Roentgenol 2009;193(2):494—500. 〔IVb〕4) Hipp A, Desai S, Lopez C, Sinert R:The incidence of contrast—induced nephropathy in trauma patients. Eur J Emerg Med 2008;15(3):134—139. 〔IVa〕5) Lencioni R, Fattori R, Morana G, Stacul F:Contrast—induced nephropathy in patients undergoing computed tomography (CONNECT)—a clinical problem in daily practice? A multicenter observational study. Acta Radiol 2010;51(7):741— 750. 〔IVa〕6) Shema L, Ore L, Geron R, Kristal B:Contrast—induced nephropathy among Israeli hospitalized patients:incidence, risk factors, length of stay and mortality. Isr Med Assoc J 2009;11(8):460—464. 〔IVb〕7) Becker CR, Reiser MF:Use of iso—osmolar nonionic dimeric contrast media in multidetector row computed tomography angiography for patients with renal impairment. Invest Radiol 2005;40(10):672—675. 〔IVa〕8) Cramer BC, Parfrey PS, Hutchinson TA, Baran D, Melanson DM, Ethier RE, Seely JF:Renal function following infusion of radiologic contrast material. A prospective controlled study. Arch Intern Med 1985;145(1):87—89. 〔IVa〕9) Langner S, Stumpe S, Kirsch M, Petrik M, Hosten N:No increased risk for contrast—induced nephropathy after multiple CT perfusion studies of the brain with a nonionic, dimeric, iso—osmolal contrast medium. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29(8):1525—1529. 〔IVa〕10) Kim SM, Cha RH, Lee JP, Kim DK, Oh KH, Joo KW, Lim CS, Kim S, Kim YS:Incidence and outcomes of contrast—induced nephropathy after computed tomography in patients with CKD:a quality improvement report. Am J Kidney Dis 2010;55(6):1018—1025. 〔IVb〕11) Weisbord SD, Mor MK, Resnick AL, Hartwig KC, Palevsky PM, Fine MJ:Incidence and outcomes of contrast—induced AKI following computed tomography. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1274—1281. 〔IVa〕12) Newhouse JH, Kho D, Rao QA, Starren J:Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material:Implications for studies of contrast nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol 2008;191:376—382. 〔該当なし〕13) Nyman U, Almen T, Aspelin P, Hellstrom M, Kristiansson M, Sterner G:Contrast—medium—Induced nephropathy correlated to the ratio between dose in gram iodine and estimated GFR in mL/min. Acta Radiol 2005;46(8):830—842.〔I〕14) Kane GC, Doyle BJ, Lerman A, Barsness GW, Best PJ, Rihal CS:Ultra—low contrast volumes reduce rates of contrast— induced nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing coronary angiography. J Am Coll Cardiol 2008;51(1):89—90. 〔V〕 解 説CQ6—4 6 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非非 非非非
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15) Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH, Hillis LD:Dosing of contrast material to prevent contrast nephropathy in patients with renal disease. Am J Med 1989;86(6 Pt 1):649—652. 〔IVb〕16) Nyman U, Bjork J, Aspelin P, Marenzi G:Contrast medium dose—to—GFR ratio:a measure of systemic exposure to predict contrast—induced nephropathy after percutaneous coronary intervention. Acta Radiol 2008;49(6):658—667.〔V〕17) Abujudeh HH, Gee MS, Kaewlai R:In emergency situations, should serum creatinine be checked in all patients before performing second contrast CT examinations within 24 hours? J Am Coll Radiol 2009;6(4):268—273. 〔V〕18) Trivedi H, Foley WD:Contrast—induced nephropathy after a second contrast exposure. Ren Fail 2010;32(7):796—801.〔V〕19) Hopyan JJ, Gladstone DJ, Mallia G, Schiff J, Fox AJ, Symons SP, Buck BH, Black SE, Aviv RI:Renal safety of CT angiography and perfusion imaging in the emergency evaluation of acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29(10): 1826—1830. 〔V〕20) Lima FO, Lev MH, Levy RA, Silva GS, Ebril M, de Camargo EC, Pomerantz S, Singhal AB, Greer DM, Ay H, González RG, Koroshetz WJ, Smith WS, Furie KL:Functional contrast—enhanced CT for evaluation of acute ischemic stroke does not increase the risk of contrast—induced nephropathy. AJNR Am J Neuroradiol 2010;31(5):817—821. 〔IVa〕21) Stacul F, van der Molen AJ, Reimer P, Webb JA, Thomsen HS, Morcos SK, Almén T, Aspelin P, Bellin MF, Clement O, Heinz—Peer G;Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology (ESUR):Contrast induced nephropathy:updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines. Eur Radiol 2011;21:2527—2541.〔VI〕22) Mitchell AM, Jones AE, Tumlin JA, Kline JA:Incidence of contrast—induced nephropathy after contrast—enhanced computed tomography in the outpatient setting. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(1):4—9. 〔V〕 6 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非 非非 非非非
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6 非 侵 襲 的 診 断 法 ( 造 影 CT など) 6 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル2.Oleinik, et al: Stroke 2009;40: 2393—2397.対象:CTA 実施患者348例,腎障害患者4.6% 対照:CTA 非実施患者191 例,腎障害患者13%検査:造影剤の投与法,投与量には言及なし 評価時期:48 時間 評価方法:SCr の変化を検査前48 時間後で評価, SCr 25%または0.5 mg/ dL より増大したものをCIN と定義対象群:CTA 実施患者でCIN 6% 対照群:CTA 非実施患者でCIN 10% p=0.1NS GFR の低下は,CIN 発症の独立因子となる(p<0.0001).造影をしていない患者でのCIN リスクは14%,1 回している患者では5%,2 回以上している患者では6%〔IVa〕3.Herts, et al:AJR Am J Roentgenol 2009;193:494—500.対象:外来患者5,187 例,いずれも検査前および検査後4 日のSCr を測定検査:造影剤投与量,投与法についての詳細の記載なし 評価時期:4 日造影前のeGFR により,造影後のeGFRが45 or 60 mL/min/1.73 m2未満になる確率が予測できる. 〔IVb〕4.Hipp A, et al:Eur J Emerg Med 2008; 15:134—139.対象:外傷患者235例で造影CT を実施したもの 対照:非造影CT の対照群の設定なし検査:Iohexol 150 mL,造影剤濃度,投与速度には言及なし 評価時期:48 時間 評価方法:SCr の変化を検査前48 時間後で評価, SCr 25%または0.5 mg/ dL より増大したものをCIN と定義対象群:12 人(5.1%)でCIN 発症,SCr >1.5 ではCIN の相対リスク6.4,eGFRが60 mL/min/1.73 m2以下の患者でCIN 多い. 統計的な有意差の有無:p=0.02 〔IVa〕5.Lencioni R, et al: Acta Radiol 2010; 15:741—750.リスク(糖尿病,腎機能障害,心不全など)を有する患者493 例 169(全患者の34%)が腎機能障害を有する(eGFR<60 mL/min/ 1.73 m2)検査:Iodixanol—320 を平均131 mL,平均2.9 mL/ sec で投与 評価時期:72 時間 評価方法:検査後72 時間のSCr が0.5 mg/dL 以上上昇したものをCIN と定義全患者の2.6%,腎機能低下患者の4.7%でCIN を発症,多変量解析では腎機能低下のみがCINの発症の予測因子であった. 〔IVa〕6.Shema L, et al:Isr Med Assoc J 2009; 11:460—464.対象:入院中に造影CT を実施した1,111 例が対象.このうち腎障害患者は273 例 対照:造影剤非投与群の設定なし検査:造影法の詳細については言及なし 評価時期:1~5 日 評価方法:造影剤投与後に,1~5 日にSCr が0.5 mg/dL より増加したものをCIN と定義全体のCIN の発症率4.6%,腎障害患者ではCIN の発症は14.1~21.1%,糖尿病と腎障害の両者がある患者では44.4%,CKD のある患者はCIN の発症が有意に高い(p<0.001). 〔IVb〕7. Becker CR, et al: Invest Radiol 2005; 40:672—675対象:100 例の腎機能障害患者,SCr1.5~6検査:Iodixanol—270 を100 mL,5.0 mL/secで投与 評価時期:3 日 評価方法:検査後3 日のSCr が0.5 mg/dL 以上上昇したものをCIN と定義100 例中9 例(9%)でCIN 発現,7 例は回復 〔IVa〕
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6 非 侵 襲 的 診 断 法 ( 造 影 CT など)論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 8.Cramer, et al: Arch Intern Med 1985;145:87—89. high risk group(SCr 1.5 mg/dL 以上,あるいは糖尿病 対象:造影剤投与19 例 対照:造影剤非投与46 例対象群:造影剤投与群0/19 例で腎障害 対照群:造影剤非投与群2/46 例で腎障害 統計的な有意差の有無:NS〔IVa〕9.Langner S, et al: AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1525— 1529.腎障害(SCr>1.5)がもともと存在する例 計20例,造影CT は32 時間以内に2 回行っている 対象:Iodixanol 投与者100 例 対照:造影剤非投与100例検査:Iodixanol—270 を60 mL,注入速度6.0 mL/ sec で投与 評価時期:48 時間,72 時間 評価方法:SCr の変化を検査前48,72 時間後で評価,SCr 25%または0.5 mg/dL より増大したものをCIN と定義対象群:造影剤投与群 0/7 例でCIN 対照群:造影剤非投与群 2/13 例でCIN 統計的な有意差の有無:NS 〔IVa〕10.Kim SM, et al: Am J Kidney Dis 2010;55:1018— 1025. eGFR 60 未満で造影CTを行った患者520例,検査前に生食,検査後に生食+ NAC 投与検査:非イオン性造影剤,量,注入速度に関しては言及なし. 評価時期:48~96 時間 評価方法:SCr の変化を検査前48~96 時間後で評価,SCr 25%または0.5 mg/dL より増大したものをCIN と定義造影剤腎症2.5%の患者で発症,eGFR に応じて発症率が異なる. 〔IVb〕11.Weisbord, et al: Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1274—1281.入院患者(119 例)vs 外来患者(248 例),除外基準:末期腎疾患患者,透析患者,人工呼吸器装着患者,急性肺塞栓患者,大動脈瘤破裂患者,昇圧剤使用患者,収縮期血圧90 mmHg未満の患者検査:造影剤種類,造影剤量,投与量に関する言及なし 評価時期:48~96 時間 評価方法:検査後48~96時間のSCr が25%または0.25 mg/dL 以上上昇したものをCIN と定義全患者では,入院患者のCIN が有意に多い(p=0.001 or p=0.004) eGFR 45 mL/min/1.73 m2以下の患者では,入院患者と外来患者でCIN の頻度に差がない. eGFR 45 mL/min/1.73 m2より大の患者では,入院患者のCIN が有意に多い(p <0.001 or p=0.001)〔IVa〕13.Nyman U, et al: Acta Radiol 2005; 46:830—842.対象:metaanalysis(心血管系のランダム化試験10論文+2 コホート研究論文,造影CT のランダム化試験3+1 コホート研究論 対照:なし検査:心血管造影および造影CTヨード量/GFR 比が,CIN 発症頻度と関連する. 〔I〕14.Kane GC, et al:J Am Coll Cardiol 2008;51:89—90.対象:185 例,Foundat i o n s t a g e s 3 t o 5 chronic, nondialysis— dependent kidney,収縮期血圧90 mmHg以下は除外disease 対照:なし検査:心カテ(冠状動脈造影),造影剤使用量27 mL (四分範囲20~50 mL) 評価時期:術後7 日以内 評価方法:術後7 日以内にsCr が0.5 mg/dL 以上上昇とCIN を定義造影剤使用量14ML でCIN 4.4%,造影剤量が増加するにつれてCIN の頻度も増加 統計的な有意差の有無:p=0.005 〔V〕
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6 非 侵 襲 的 診 断 法 ( 造 影 CT など) 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル15.Cigarroa, et al: Am J Med 1989;86: 649—652.対象:腎機能障害(Cr が1.8 mg/dL 以上)で心血管造影を行った115 例 対照:なし検査:Renografin—76を使用(ヨード濃度370 mg/ dL),量については言及なし. 評価時期:術後5 日まで毎日Cr を測定造影剤使用量の上限は,5 mL of contrast/kg body weight(maximum, 300 mL) 〔IVb〕16.Nyman U, et al: Acta Radiol 2008; 49:658—667.対象:急性心筋梗塞を疑って心臓カテーテル検査を行った391 例 対照:なし検査:造影剤はIopentol— 350(低浸透圧造影剤,GE社)を使用,量は不明 評価時期:72 時間以内 評価方法:CIN の定義: SCr 44.2μmol/L 以上上昇あるいは乏尿/無尿をきたしたもの. g—I/eGFR<1 の時,CIN の頻度は3%, g—I/が1 以上のとき,CIN の頻度は25% 〔V〕17.Abujudeh HH, et al:J Am Coll Radiol 2009;6:268—273. 24 時間以内に2 回CT を実施した164 例の患者,2回のCT の間隔平均11.4時間,もともとSCr が1.5以上は15 例,eGFR が60未満は21 例,1 回目のCTのみの患者の対象なし検査:造影剤はIopamidolあるいはIopromide,1 回目の投与量平均126.2 mL,2回目の投与量123.4 mL 評価時期:48 時間以内 評価方法:SCr 25%増大したものをCIN と定義21 例(12.8%)の患者が2 回目の検査後24 時間以内にCIN,多変量解析によるとCIN のリスクファクターは1 回目と2 回目の間のSCr であった(odds 18, p<0.005). 〔V〕18.Trivedi, et al: Ren Fail 2010;32: 796—801. 2 回の造影CT を行った患者28 例,eGFR 60 未満, 2 回目のCT の直前のSCrは初回SCr の125%未満, 1 回目と2 回目の間隔20 ±13 日検査:造影剤量130+42 mL 評価時期:3 日 評価方法:SCr の変化を検査前と2 回目CT の3 日後で評価,SCr25%増大したものをCIN と定義2 回目のCT 後に平均SCr およびeGFRは有意に悪化,2 回目のCT 後に4 例(14.3%)でCIN 発症 統計的な有意差の有無:2 回目の造影剤投与後にSCr およびeGFR は有意に低下(p=0.027 および0.028) 〔V〕19.Hopyan, et al: AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:1826— 1830対象:急性脳梗塞あるいは急性脳出血患者198 例 対照群の設定なし評価時期:72 時間以内 評価方法:SCr 25%増大したものをCIN と定義 5 例(2.9%)でCIN 発症.5 例中3 例はCTA とCTP の両方を施行していた. 55 例の患者は,24 時間以内に2 回目の造影CT 検査を実施(造影剤量180~260 mL)がCIN を発症したものはいなかった.〔V〕20.Lima FO, et al: AJNR Am J Neuroradiol 2010;31:817— 821.対象:虚血性脳卒中患者のうち造影CT 患者575 例 対照:非造影患者343 例検査:Iopamidol 100~ 140 mL(濃度は不明) 評価時期:72 時間以内 評価方法:SCr 25%増大したものをCIN と定義対象群:腎障害5% 対照群:腎障害10% p=0.003 造影CT 後に血管造影を実施した患者と実施しない患者の間で,急性腎障害の頻度は増加しなかった(5% vs 5%,p= 0.70)〔IVa〕22.Mitchell AM, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:4— 9.対象:外来患者633例をエントリ,そのうち腎不全患者は15 例 対照:造影剤非投与群の設定なし評価時期:2~7 日 評価方法:検査前2~7 日後でSCr の変化を評価, SCr 25%または0.5 mg/ dL より増大したものをCIN と定義70 例(11%)でCIN,その6 例(9%)はさらに重篤な腎不全を発症 〔V〕
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生理食塩水投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? 1.CIN のリスクが高いCKD 患者ではCIN を予防するため,生理食塩水,重曹輸液などの等張性輸液製剤を造影検査の前後に経静脈的投与をすることを推奨する.エビデンスレベル:II推奨グレード:A 2.CIN の予防効果は,低張性輸液0.45%食塩水よりは等張性輸液である0.9%食塩水(生理食塩水)が優れるため,等張性輸液を使用することを推奨する.エビデンスレベル:II推奨グレード:A 背 景 輸液により造影剤による尿細管障害を軽減する主なメカニズムは2 つあり,1 つは尿細管での造影剤濃度を低下させることにより直接の尿細管障害を抑制することと,2 つ目は血管内血漿量が増加するためにレニン・アンジオテンシン系,バソプレシンなどが抑制され,また血管拡張作用があるNO やプロスタグランジン産生が抑制されないため,造影剤によって起こる動脈収縮が抑制されることによる.そのため輸液によりCIN を予防できると期待されるが,各施設間で使用される輸液製剤やその投与法はさまざまである. 造影剤による検査を受けるCKD 患者に対して,生理食塩水を造影中に経静脈的に投与することにより造影剤腎症を予防できることは,1980 年頃にEisenberg らによって示された1,2).しかし,CKD 患者における生理食塩水輸液のCIN 予防に関する優位性は,1970 年代に発表された5%ブドウ糖を80 mL/h にて造影中に投与しCIN 発症率を検討した論文3)と文献上のCIN 発症率とを比較したもので,実際に5%ブドウ糖液などの対照を設けて検証されたものではない.また,これらのデータは高浸透圧造影剤の使用下でのデータであり,24 時間後にSCr 値50% 上昇もしくは1 mg/dL をCIN と定義しており,必ずしも現在の低浸透圧性造影剤によるCIN 発症リスクと比較できるものではない.経静脈的な生理食塩水投与と飲水をRCT により,評価したのはTrivedi らであり,53 例の腎機能が正常な待機的CAG を受けた患者の24 時間後のSCr 値の上昇を比較した.生理食塩水の輸液を受けた患者27 例のうちCIN を発症したのは1 例(3.7%)であり,自由飲水群26 例では9 例(34.6%)発症したため,生理食塩水による輸液はCIN を有意に抑制することを証明した(p=0.005)4).また,154 mEq/L の重曹輸液を5 mL/kg/h でPCI 前に1 時間以上輸液したPCI 前輸液群と,PCI 後に生食輸液をした前輸液無群とを比較したRENO 研究が報告され,CIN 発症はPCI 前輸液群で1.8%,前輸液無群で21.8%とCIN 発症が有意に抑制されることが示されている.RENO 研究では,PCI 前輸液群でN‒アセチルシステイン(NAC)2,400 mg がPCI 前に投与されているが,その有効性は必ずしも認められないため,造影前の輸液の予防効果がより重要であると思われる5).以上より,造影前に生理食塩水などの輸液をCIN の予防のために行うことを推奨する. CIN の予防のための輸液は,当初0.45%食塩水が使用されていた.輸液の張度が重要かどうか,等張度と低張度の輸液製剤を比較したRCT が1,620 例の患者で行われ,0.45%食塩水よりも0.9%食塩水(生理食塩水)が優れることが証明されている6).0.45%食塩水群(n=811)では,48 時間後のSCr 値が0.5 mg/dL 以上上昇した患者が2.0%(95%CI 1.0~3.1%)であるのに比較して,生理食塩水群(n=809)では発症が0.7% (95%CI 0.1~1.4%)と有意に抑制された(p=0.04).この研究では,多くの患者の腎機能は正常であり,低 CQ7—1 回 答 解 説CQ7—1 造影剤腎症の予防法:輸液
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浸透圧性の非イオン性造影剤が使用されている.これらの結果から,生理食塩水のような等張性の輸液をCIN の予防のために行うことは有益であると判断されるため,これを推奨する.心機能や全身状態により輸液量を調節することが必要である.また,CIN を予防するための輸液を検討すべき患者の目安は,造影CT などの静脈からの非侵襲的造影ではGFR 45 mL/ min/1.73 m2未満,CAG などの動脈からの侵襲的造影ではGFR 60 mL/min/1.73 m2未満である. 飲水は輸液と同等にCIN 発症のリスクを減少させるか?飲水のみで経静脈的な輸液と同等にCIN の発症を抑制できるかについてはエビデンスが不十分である.CIN を予防するために,飲水のみによる水分補給よりも輸液などの十分な対策を講じることを推奨する.エビデンスレベル:II推奨グレード:C1 背 景 検査前に飲水によっても脱水を回避することができ,造影前に飲水を奨励することは慣例的に行われている.しかし,飲水は血管内Na 量には影響を与えないため,飲水によりCIN が予防できるか懸念がある.経静脈輸液による生理食塩水や重曹輸液によるNa の負荷は血管内容量を増加し,腎血漿流量を維持することができる.水のみではなく,食塩を摂取することでも体内へのNa 負荷量は増加するため,血管内容量が上昇する可能性はある. 緊急の造影または外来患者の造影検査では,輸液による予防は困難である.そこで,脱水を防ぎ,利尿をつけるように飲水負荷を行うことが試みられている.これを比較したのがTrivedi らで,自由飲水と生理食塩水の経静脈的輸液を比較し,生理食塩水による輸液が自由飲水のみより優ることが示されている4).一方,糖尿病患者で待機的にCAG および経皮的冠動脈インターベンション(PCI)を受ける患者に対して,生理食塩水を1 mL/kg/h でCAG あるいはPCI 前に6 時間,検査終了後さらに12 時間輸液した生理食塩水群(n=52, 平均CCr 70.3 mL/min)と,水を1 mL/kg/h で術前6~12 時間,終了後12 時間経口飲水した群(n=50, 平均CCr 79 mL/min)を比較し,72 時間後のCCr が生理食塩水群65.3 mL/min,経口飲水群 73.5 mL/min と差がないことが報告されている。またCIN 発症率は,生理食塩水群5.77%,経口飲水群4.00% で有意差がなかった7)。また,SCr 値1.4 mg/dL 以上のCKD 患者を対象とし,PCI/CAG 前に1,000 mL の飲水を指示し,検査後は0.45%食塩水を75 mL/h 12 時間投与した外来患者群(n=18)と,PCI/CAG 前後に各12 時間0.45% 食塩水を輸液した入院患者群(n=18)と比較したPREPARED 研究がある8).飲水を指示した外来患者群では48 時間後のCr 変化量は0.12±0.23 mg/dL 上昇し,入院患者では0.21±0.38 mg/dL 上昇した.両群間には有意差はなく,術前の輸液は経口飲水で十分であると結論づけられている.以上のRCT の結果より,PCI/CAG 前のCIN 予防対策は経口飲水で一定の効果があるといえる.造影検査の前に水だけでなく,食塩を同時に投与することで高張度の輸液と同じ効果があるかを,平均CCr 37 mL/min/1.73 m2の患者で同じ効果があるか検討した報告がある9).食塩を体重10 kg 当たり1 g/day投与する群(n=77)と,生理食塩水を6 時間前より15 mL/kg/h で輸液した群(n=77)を比較して,経口食塩負荷群のCIN 発症は6.6%であるのに比較して,生理食塩水群では5.2%で差がなく,経口の食塩負荷が生理食塩水の(経静脈的)輸液と同等であると結論している.しかし,この研究では術前の輸液量が非常に多く,また,術後の輸液については情報がない.さらに,経口食塩投与と経静脈的生理食塩水投与の比較は二次エ CQ7—2 回 答 解 説CQ7—2 7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液
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ンドポイントであり,確認のための臨床試験が必要である.以上のように経口飲水と生理食塩水輸液のCIN 予防効果に差がないとする報告もあるが,現時点では十分なエビデンスがあるとは言えず,飲水だけによる水分負荷は生理食塩水輸液と同等に推奨することはできない.また,造影前に輸液ができない場合には,飲水を指示し,造影検査後に輸液を行うことによりCIN を予防できるかどうかについても更に検証される必要がある.経口塩分負荷と生理食塩水輸液との同等性についても,確定的なことを述べるにはエビデンスとしては十分ではない.飲水はCIN 予防対策としては輸液に劣るが,脱水を改善することと,造影剤による不快感を減少できるため,飲水することを推奨する. 重炭酸ナトリウム(重曹)液投与はCIN 発症のリスクを減少させるか?重炭酸ナトリウム(重曹)液投与はCIN 発症のリスクを抑制し,その効果は生理食塩水よりも優れる可能性があるが,現時点において重曹輸液の使用が必須との結論には至らない.エビデンスレベル:I推奨グレード:C1 背 景 重炭酸ナトリウム液を投与することにより,循環血液量が増加し,また,尿をアルカリ化することができる.尿アルカリ化は酸化ストレスを抑制することができるため,尿細管障害を抑制できると考えられる. 重曹輸液に関する研究は等張性輸液と高張性輸液を使用した研究があり,メイロンR(1 Eq/L)を20 mL投与した研究と154 mEq の重曹輸液を使用したものがある.わが国では1.26%炭酸水素ナトリウム(フソウ)(152 mEq/L)がある.重曹輸液と生理食塩水輸液を比較したメタ解析は7 つ報告されており,1 つを除いていずれも重曹輸液がCIN の発症のリスクを低下させるとの結論である10~17).2009 年のZoungas らの解析は,1950~2008 年までを検索し,23 論文(9 論文が査読のある論文で14 の抄録を含んでいる),3,563 例を解析した結果,重曹輸液を行うことによるCIN の相対リスクが0.62(95%CI 0.44~0.86)に低下することが報告されている10).ほかのメタ解析でも,重曹輸液によるCIN の発症抑制に関しては,ほぼ同様の結果が得られている.しかし,透析導入,心不全の発症,死亡に関しては,重曹輸液と生理食塩水輸液の間には有意差がない.すなわち,CINの発症は重曹輸液によって抑制されるが,より重要な生命予後,腎予後に関しては重曹輸液を使用しても生理食塩水を使用しても差はない.また,このメタ解析では,各論文間の臨床試験の内容の違いも指摘されており,論文化された臨床試験では重曹の有効性が報告されたものが多く,論文化されていない抄録では重曹輸液の有効性を否定する結果が多いことも報告されている.これに対して,生食輸液と重曹輸液に有意な差はないとするメタ解析もある17).この報告では,質の低いRCT を組み合わせることにより,誤った結論に導かれる可能性が指摘されている.しかし,このメタ解析では100 例以上の症例登録があり,N‒アセチルシステイン(NAC)の使用法に対照と差がない8 つの研究のみを解析した結果も示されており,重曹群945 例と対照945 例を解析した結果は,RR 0.71(95%CI 0.41~1.03)と有意差はないものの,重曹輸液の有効性を示唆する結果となっている.これらのメタ解析の結果をみるうえで考慮すべき点は,重曹輸液のプロトコルは約150 mEq/L の重曹を3 mL/kg/h で造影前1 時間,1 mL/kg/h で造影後6 時間行うことが一般的であり,生食輸液のプロトコル1 mL/kg/h で前後6~12 時間行うのとは輸液時間が異なる点である.メタ解析において輸液時間についての補正はなされていない.さらに,血液濾過を術前に行うことがCIN 予防に有効であることも示されており,体 CQ7—3 回 答 解 説CQ7—3 7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液
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液のアルカリ化はCIN の予防に有効であると考えられる(CQ9—2).しかしながら,生食輸液と重曹輸液のいずれの群も造影前1 時間前から3 mL/kg/h,造影後1.5 mL/kg/h で4 時間輸液すると,両群間でCIN 発症に差がなかったという報告もある18). 2009 年以降に報告された論文は7 つあり,それぞれの臨床試験の内容は異なり,また,結果も3 つが有効で19~21),4 つが無効である22~25).無効のうち同じ施設からの同じ時期に行った結果が報告されており,内容が重複している可能性もある.日本からの報告は3 つあり,Ueda らの報告は,緊急のPCI を受けた患者に直前にボーラスで生理食塩水か重曹輸液を行った結果を比較しており,重曹がCINの発症を88%(RR 0.128, 95%CI 0.016~0.91,p=0.01)有意に抑制したと報告している19).Tamura らは,12 時間前から生理食塩水による点滴を行いながら,直前に20 mEq の重曹輸液(メイロンR 20 mL)をボーラスで投与を行い,CAGを受けた患者にCIN の発症が抑制されたことを報告している(p=0.017)20).また,Motohiro らは,6 時間前からの生理食塩水輸液を,3 時間前から重曹に切り替え1 mL/kg/h で追加投与し,生理食塩水のみを投与した群と比較し,CAG を受けた患者にCIN の発症が有意に抑制されたことを報告している(p=0.012)21).一方,韓国から報告されたPREVENT 試験では,382 名のCAG またはPCI を受けた糖尿病患者にNAC 2,400 mg を投与し,造影の前後12 時間生理食塩水による輸液を1 mL/kg/h を行った生理食塩水群(n=189)と,造影の1 時間前から3 mL/kg/h で輸液し,開始後から終了6 時間後まで1 mL/kg/h で重曹輸液を行った重曹群(n=193)で,CIN の発症を比較している.生理食塩水群で5.3%,重曹群で9.0%にCIN が発症したが,有意差はなかった(p=0.17)22).以上の結果からは,輸液時間が限られた場合(緊急症例)には生理食塩水よりは重曹を使用したほうが造影剤腎症の発症を抑制できる可能性があることが示唆される.しかしながら,重曹輸液で透析や死亡のリスクが有意に減少することはなく,重曹輸液の使用が必須であるとの結論には至らない.一方,次項で述べるように,短時間の輸液の場合には等張性の重曹輸液を3 mL/min/1.73 m2 で1 時間輸液するか,フロセミドを併用して生食輸液を行い300 mL/h 以上の尿量となるような補液を行うことが,生食で1 mL/min/1.73 m2 の速度で輸液を行うよりはCIN の予防に有効である可能性がある. 短時間の輸液は長時間の輸液と同等にCIN 発症を予防できるか?明らかなエビデンスはないが,短時間の輸液は長時間の輸液よりCIN の発症を増加する可能性があるため,推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 背 景 輸液による治療が造影剤腎症の発症を予防することが報告されているが,どの程度の時間輸液することが必要かは明らかでない.また,輸液に必要な時間は,生理食塩水と重曹輸液で異なる可能性がある. 短時間の輸液を行わざるを得ないのは緊急のPCI の場合であり,ランダム化比較試験を行うことは難しい.通常,短時間の輸液は,造影前1 時間の輸液を意味することが多い.待機的血管造影を行う63 名のCKD 患者を,ランダムに12 時間持続静注を行った群と,直前に250 mL を1 時間で点滴した群とで比較すると,12 時間1 mL/kg/h で輸液した群ではCIN の発症は0%であったが,1時間輸液した群では10.8%にCIN が発症した26).一方,生理食塩水を2,000 mL/日で静注した群と,造影の直前に300 mL をボーラスで静注した群とで,CIN 発症に差がなかったとする報告もある27).重曹輸液を造影前1 時間投与(3 mL/kg/h)して,従来の生理食塩水による6~12 時間の持続輸液(1 mL/ CQ7—4 回 答 解 説CQ7—4 7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液
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kg/h)と比較した試験が4 つ行われている.3 つのランダム化比較試験では両群にCIN の発症に差がなく,生理食塩水の長時間投与と同等の有効性を示す可能性が示されている22,25,28).RENO 研究5)や,REMEDIAL 研究では,重曹輸液を造影1 時間前から投与したほうが,CIN の発症を抑制できたとされている29).これらの結果は,重曹を使用した短時間の輸液が,CIN 発症を長時間の生理食塩水輸液と同等に抑制できる可能性を示す.本ガイドラインは2011 年は8 月末までの文献を検索しそのエビデンスに基づいて作成されたものであるが,2011 年9 月および2012 年1 月に,輸液によるCIN 予防に関して重要な論文が2 編出版された.これらは,通常の輸液を超えて,利尿薬を利用して大量の利尿を誘導することによりCIN を予防しようとするものであり,今後の新しい方向性を示す可能性があるため,ここに記載する.生理食塩水輸液にフロセミドを追加することで,時間尿300 mL/分以上の利尿状態に至ってから造影し,造影後300 mL/h 以上の尿量を4 時間維持することにより造影剤腎症を防ぐことができるかを試す2つの臨床試験が行われた30,31).GFR 30 mL/min/1.73 m2 未満のCKD 患者に行われたREMEDIAL‒II 研究(n=292)では,生食輸液とフロセミドで300 mL/h 以上に尿量を維持した群(n=146)で,重曹輸液を行った対照群(n=146)に比較してCIN の発症は53%抑制された〔オッズ比0.47(95%CI 0.24~0.92)〕.また,心不全を起こす可能性がある患者には初期投与量は生食150 mL 以下に制限されて行われた.フロセミドによる副作用はみられなかったが,大量の輸液のため3 名は急性肺水腫になったことが報告されている.GFR 30 mL/ min/1.73 m2 未満の患者に造影剤を使用するときにフロセミドを使用した大量の生食輸液を試みることはCIN の予防効果がある可能性はあるが,肺水腫に至らないように十分な観察が必要である.いずれにしても,造影前1 時間以内の輸液の有効性を,12 時間持続静注と比較した臨床試験は少なく,エビデンスとしては不十分であり,今後の検証を待ちたい. 【文 献】1) Eisenberg RL, Bank WO, Hedgock MW:Renal failure after major angiography. Am J Med 1980;68:43—46. 〔V〕2) Eisenberg RL, Bank WO, Hedgock MW:Renal failure after major angiography can be avoided with hydration. AJR Am J Roentgenol 1981;136:859‒861. 〔V〕3) Swartz RD, Rubin JE, Leeming RW, Silva P:Renal failure following major angiography Am J Med 1978;65:31—37. 〔V〕4) Trivedi HS, Moore H, Nasr S, Aggarwal K, Agrawal A, Goel P, Hewett J:A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract 2003;93:C29—34. 〔II〕5) Recio—Mayoral A, Chaparro M, Prado B, Cózar R, Méndez I, Banerjee D, Kaski JC, Cubero J, Cruz JM:The reno—protective effect of hydration with sodium bicarbonate plus N—acetylcysteine in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention:the RENO Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1283—1288. 〔II〕6) Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP, Eriksson U, Marsch S, Roskamm H:Prevention of contrast media—associated nephropathy:randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 2002;162:329—336. 〔II〕7) Wróbel W, Sinkiewicz W, Gordon M, Woźniak-Wiśniewska A: Oral versus intravenous hydration and renal function in diabetic patients undergoing percutaneous coronary interventions. Kardiol Pol. 2010 Sep;68:1015—1020. 〔II〕8) Taylor AJ, Hotchkiss D, Morse RW, McCabe J:PREPARED:Preparation for Angiography in Renal Dysfunction:a randomized trial of inpatient vs outpatient hydration protocols for cardiac catheterization in mild—to—moderate renal dysfunction. Chest 1998;114:1570—1574. 〔II〕9) Dussol B, Morange S, Loundoun A, Auquier P, Berland Y:A randomized trial of saline hydration to prevent contrast nephropathy in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2120—2126. 〔II〕10) Zoungas S, Ninomiya T, Huxley R, Cass A, Jardine M, Gallagher M, Patel A, Vasheghani—Farahani A, Sadigh G, Perkovic V:Systematic review:sodium bicarbonate treatment regimens for the prevention of contrast—induced nephropathy. Ann Intern Med 2009;151:631—638. 〔I〕11) Meier P, Ko DT, Tamura A, Tamhane U, Gurm HS:Sodium bicarbonate—based hydration prevents contrast—induced nephropathy:a meta—analysis. BMC Med 2009;7:23. 〔I〕12) Kanbay M, Covic A, Coca SG, Turgut F, Akcay A, Parikh CR:Sodium bicarbonate for the prevention of contrast— induced nephropathy:a meta—analysis of 17 randomized trials. Int Urol Nephrol 2009;41:617—627. 〔I〕13) Hogan SE, L’Allier P, Chetcuti S, Grossman PM, Nallamothu BK, Duvernoy C, Bates E, Moscucci M, Gurm HS:Current 7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液
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Circulation 2011;124:1260—1269. 〔II〕31) Marenzi G, Ferrari C, Marana I, Assanelli E, De Metrio M, Teruzzi G, Veglia F, Fabbiocchi F, Montorsi P, Bartorelli AL: Prevention of contrast nephropathy by furosemide with matched hydration:the MYTHOS(Induced Diuresis With Matched Hydration Compared to Standard Hydration for Contrast Induced Nephropathy Prevention) trial. JACC Cardiovasc Interv 2012;5:90—97. 〔II〕7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液7 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル1.Eisenberg RL, et al:Am J Med 1980; 68:43—46.対象:脳血管造影53 例腹部および末梢血管造影47 例 対照:歴史的文献Schwartz(Am J Med 1978) 5%ブドウ糖80 mL を術中に補液CIN 12% 介入:造影中に生食550 mL+ヘパリン化生食250 mL/h評価時期:24 時間後 評価方法:血清Cr 値1 mg/dL 上昇介入群:CIN 0% 対照群:CIN 12% 備考:24 時間後の評価 〔V〕2.Eisenberg RL, et al:Am J Rentgenol 1981;136:859—861.対象:頭部造影295 例腹部・末梢血管造影242例前向き研究 対照:歴史的文献Schwartz(Am J Med 1978) 5%ブドウ糖80 mL を造影中に補液CIN 12% 介入:造影中に生食550 mL+術中にヘパリン化生食250 mL/h評価時期:24 時間後 評価方法:血清Cr 値50%上昇または1.0 mg/dL 上昇BUN 50%上昇また20 mg/dL 上昇介入群:CIN 発症なし 対照群:CIN 12% 備考:生食静注vs 文献 〔V〕3.Swartz RD, et al: Am J Med 1978;65: 31—37.対象:腹部,下肢などの血管造影109 例 対照:なし 介入:5%ブドウ糖80 mL/ h を造影中に投与評価時期:48 時間以内 評価方法:血清Cr 値50%以上または1.0 mg/dL 以上の上昇BUN 20 mg/dL 以上の上昇介入群:CIN 12% 対照群:なし 〔V〕4.Trivedi HS, et al: Nephron Clin Pract 2003;93:C29—C34.対象:n=53冠動脈造影CCr 79除外基準CCr<20 対照:n=27 生食投与12 時間前から造影終了後12 時間までCr 1.14 CCr 76 介入:n=26無制限の飲水Cr 1.27,CCr 83評価時期:48 時間後 評価方法:Cr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 9 例34.6% 対照群:CIN 1 例3.7% 統計的な有意差の有無:p=0.005備考:生食vs 飲水 〔II〕5.Reico—Mayoral A, et al:J Am Coll Cardiol 2007 49: 1283—1288. RENO study対象:正常腎機能 eGFR 75 mL/min/1.73m2 対照:PCI 後 生食1 mL/kg/h 12 時間 介入:154 mEq/L 重曹CAG 前 5 mL/kg/h 1 時間,CAG 後 1.5 mL/ kg/h 4 時間評価時期:造影剤使用後1—3 日目 評価方法:SCr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント1/56 CIN 1.8% 対照群:イベント12/55(21.8%) 統計的な有意差の有無:0.20(95%CI: 0.08~0.31)p=0.0009 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル6.Mueller C, et al: Arch Intern Med 2002;162:329—336.対象:CAG n=1,620 対照:生食群n=809年齢64 歳Cr 0.92 mg/dL CCr 84 介入:0.45%生食 n=811年齢64 歳Cr 0.93 mg/dL CCr 84評価時期:48 時間以内 評価方法:Cr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:0.7%(95%CI:0.7~1.4%) 対照群:2%(95%CI:1.0~3.1%) 統計的な有意差の有無:p=0.04備考:1 カ月以内の死亡生食群0.4%,0.45%生食群1.1% p=0.35 〔II〕7.Wróbel W, et al: Kardiol Pol 2010; 68:1015—1020.対象:n=102 67 歳CAG 対照:生食群n=52年齢67.3 歳生食1 mL/kg にてCAG 前6 時間,後12 時間投与CCr 70.3 介入:飲水群n=50年齢63.7 歳飲水1 mL/kg/h評価時期:72 時間後 評価方法:腎機能CCr介入群:CCr 73.5 対照群:CCr 65.3 統計的な有意差の有無:NS 〔II〕8.Taylor AJ, et al: Chest 1998;114: 1570—1574.対象:CAG n=36 PREPARED 対照:生食群n=18年齢71 歳Cr 1.74 mg/dL CCr 48 介入:経口飲水群n=18年齢69 歳Cr 1.75 mg/dL CCr 49評価時期:48 時間以内 評価方法:Cr の最大変化量介入群:0.12 mg/dL (95%CI:0.01~0.24) 対照群:0.21 mg/dL (95%CI:0.02~0.39 mg/dL) 統計的な有意差の有無:p=NS備考:PREPARD 〔II〕9.Dussol B, et al: Nephrol Dial Transplant 2006;21: 2120—2126.対象:入冠動脈造影 対照:生食群 n=77 6時間前より15 m/ kg Cr 1.67 mg/dL CCr 38 介入:経口食塩摂取群n=76 1 g/kg の食塩を治療開始前2 日間負荷する. Cr 1.83 mg/dL, CCr 33評価時期:48 時間以内 評価方法:Cr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 5 例6.6%(95%CI:2.2~14.7) 対照群:CIN 4 例5.2%(95%CI:1.4~2.8) 統計的な有意差の有無:p=ns備考:フロセミド使用群でCIN 15.2% (95%CI:8.1~25.0) p<0.05 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 10.Zoungas S, et al: Ann Intern Med 2009;151:631—638.対象:1950 年から2008年23 論文(査読論文9,抄録14)症例数18~502 3,563 例平均Cr 0.8~2.0 mg/dL RCT で重曹輸液を評価したもの. 対照:生食による輸液1,762 例,イベント数242 介入:重曹輸液1,801 例イベント数151評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数151 対照群:イベント数242 統計的な有意差の有無:RR 0.62 95%CI(0.44-0.86)p=0.05備考:透析導入,心不全,死亡に関しては差がない.各研究の間にheterogeniety がある. 〔I〕11.Meier P, et al: BMC Med 2009;7: 23.対象:1990 年から2008年17 論文(8 出版論文, 9 抄録)2,633 症例造影剤腎症発症をエンドポイントとして重曹輸液と生食を比較したRCT. 対照:生食による輸液1,306 例イベント数175 介入:重曹輸液1,327 症例イベント数109評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数109 対照群:イベント数175 統計的な有意差の有無:OR 0.52 95% CI(0.34~0.80)p=0.003備考:透析導入(p=0.20),死亡(p= 0.53)に関しては差がない. 〔I〕12.Kanbay M, et al: Int Urol Nepjrol 2009;41:617—627.対象:1985 年から2008年17 論文(8 出版論文, 9 抄録)2,173 症例造影剤腎症発症をエンドポイントとして重曹輸液と生食を比較したRCT 対照:生食による輸液1,223 症例イベント数178 介入:重曹輸液1,225症例イベント数101評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数101 対照群:イベント数178 統計的な有意差の有無:RR 0.54 95%CI (0.36~0.83)p=0.05 〔I〕13.Hogan SE, et al: Am Heart J 2008; 156:414—421.対象:2000 年から2007年7 論文1,307 症例造影剤腎症発症をエンドポイントとして重曹輸液と生食を比較したRCT 対照:生食による輸液659例 介入:重曹輸液648 症例評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数48/648(7.4%) 対照群:イベント数96/659(14.6%) 統計的な有意差の有無:RR 0.37 95%CI (0.18~0.714)p=0.05備考:透析導入(p=0.97),死亡(p= 0.31)に関しては差がない. 〔I〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル14.Joannidis M, et al:Wien Klin Wochenschr 2008; 120:742—748.対象:9 論文2,043 症例造影剤腎症発症をエンドポイントとして重曹輸液と生食を比較したRCT 対照:生食による輸液899 例イベント数127 介入:重曹輸液944 例イベント数73評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数73/944(7.7%) 対照群:イベント数127/899(14.1%) 統計的な有意差の有無:0.45(confidence interval,0.26~0.79),備考:透析導入(OR 0.50,p=0.2),心不全(0.85,p=0.7)死亡(RR 0.51, p=0.3)に関しては差がない. 〔I〕15.Navaneethan SD, et al:Am J Kidney Dis 2009;53:617—627.対象:1966 年から2008年12 論文1,854 症例造影剤腎症発症をエンドポイントとして重曹輸液と生食を比較したRCT 対照:生食による輸液823 例イベント数128 介入:重曹輸液829 症例イベント数75評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:イベント数128 対照群:イベント数75 統計的な有意差の有無:OR 0.46 95% CI(0.26~0.82)p=0.008備考:透析導入(OR 0.50,p=0.2),心不全(0.85,p=0.7)死亡(RR 0.51, p=0.3)に関しては差がない. 〔I〕16.Trivedi H, et al: Clin Nephrol 2010; 74:288—296.対象:1950 年から2008年10 論文(査読論文10) 1,090 症例 対照:生食による輸液542 例 介入:重曹輸液548 例評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇統計的な有意差の有無:0.57(95%CI: 0.38~0.85) 〔I〕17.Brar SS, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2009 4:1584—1592.対象:1966 年から2008年14 論文2,290 症例 対照:n=1,136 生食投与 介入:n=1,154 重曹投与評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇統計的な有意差の有無:OR 0.85 95% CI(0.62~1.17)p=0.32 100 症例以上NAC および輸液量が同等の8 試験,重曹群n=945,生食群n= 945 で比較すると統計的な有意差の有無:OR 0.85 95%CI(0.62~1.17)p= 0.32〔I〕18.Brar SS, et al: JAMA 2008;300: 1038—1046.対象:GFR<60 mL/min/ 1.73m2 対照:生食CAG 前3 mL/kg/h 1 時間, CAG 後1.5 mL/kg/h 12 時間 介入:130 mEq/L 重曹CAG 前3 mL/kg/h 1 時間+ NAC]2400 mg,CAG 後1.5 mL/kg/h 4 時間評価時期:造影剤使用後1~4 日目 評価方法:eGFR がベースラインより25%低下介入群:イベント21/158 CIN 13.3% 対照群:イベント24/165 CIN 14.6% 統計的な有意差の有無:0.94(95%CI: 0.55~1.60)p=0.82 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 19.Ueda H, et al:Am J Cardiol 2011;107: 1163—1167.対象:Cr>1.1 mg/dLまたはGFR<60 mL/min/ 1.73 m2緊急時のPCI 大阪急性期・総合医療センターの外来に2008 年から2010 年までに来院した192 例のPCI を受けたCKD 患者 対照:生食0.5 mL/kgボーラス投与29 例,年齢75 歳Cr 1.51 mg・dL,eGFR 38.7 mL/min/1.73 m2 介入:メイロン0.5 mL/kgの一時的投与30 例,年齢77 歳Cr 1.32 mg/dL, eGFR 42.4 mL/min/1.73 m2評価時期:造影剤使用後2日目 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 1/30(3.3%) 対照群:CIN 8/29(27.6%) 統計的な有意差の有無:RR 0.12(95% CI:0.016~0.91)p=0.01備考:緊急時のPCI で,メイロンを0.5 mL/kg ボーラス注射することは有効である. 〔II〕20.Tamura A, et al: Am J Cardiol 2009; 104:921—925.対象:CAG n=144 Cr 1.1~2.0 mg/dL 対照:生食群n=72年齢73.3 歳Cr 1.38, eGFR 38.2 12 時間前から終了後12時間まで1 mL/kg/h 介入:重曹群n=7年齢72.3 歳Cr 1.36 mg/dL, eGFR 40.0 mL/min/1.73 m2メイロン20 mL を造影の5 分前にボーラスで投与評価時期:72 時間以内 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 1.40% 対照群:CIN 12.50% 統計的な有意差の有無:p=0.017備考:メイロン20 mL を直前にボーラス投与 〔II〕21.Motohiro M, et al:Am J Cardiol 2011;107:1604— 1608.対象:2004-2007 CAGまたはPCI eGFR<60 mL/min/1.73 m2 対照:生食群n=77造影前後12 時間1 mL/kg/h 介入:生食+重曹群n=78造影6 時間前から3 時間前まで生食造影終了後6 時間から12時間は生食造影前3 時間から造影終了後6 時間までは重曹1 mL/ kg/h評価時期:48 時間24 時間1 ヵ月 評価方法:一次エンドポイント:Crベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇二次エンドポイント:1日,2 日のCr の変化およびeGFR の変化介入群:CIN 2.60% 対照群:CIN 7.70% 統計的な有意差の有無:p=0.012 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル22.Lee SW, et al:Am J Cardiol 2011;107: 1447—1452.対象:2008-2009 年,糖尿病でCr 1.1 mg/dL 以上またはeGFR<60 mL/ min/1.73 m2 両群ともNAC 2,400 mgを2 日前から服用 対照:生食群n=189前後12 時間1 mL/kg/h 介入:重曹群n=193造影1 時間前から3 mL/ kg/h,造影中と終了後6時間まで1 mL/min/1.73 m2評価時期:48 時間 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 9.0% 対照群:CIN 5.3% 統計的な有意差の有無:p=0.17備考:重曹群が比較的ボーラス 〔II〕23.Vasheghani—Ferahani A, et al:Am J Kidney Dis 2009; 54:610—618.対象:Cr>1.5 mg/dL でPCI を行わないCAG を受けた265 例2007 年から2008 年にテヘランの心臓センターを受診 対照:生食 開始前1 時間3 mL/kg/h終了後1 mL/min/h 6 時間n=135,年齢63.8 歳Cr 1.66 mg/dL, eGFR 45.4 介入:重曹群 生食1 L に8.4% NaHCO3 75 mL 追加CAG 開始前1 時間3 mL/kg/h終了後1 mL/kg/h 6 時間n=135 年齢62.9 歳Cr 1.63 mg/dL, eGFR 46.4評価時期:造影剤使用48時間後 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 7 名(5.9%) 対照群:CIN 9(7.4%) p=0.60 統計的な有意差の有無:OR 1.26 95% CI(0.5~3.4)備考:5 日後,生食6.6%,重曹群8.5% 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 24.Vasheghani—Farahani A, et al:J Nephrol 2010;23: 216—223.対象:2007 年から2008年にCAG を受けた72 例Cr≧1.5 mg/dL のCAG 患者コントロール不良の高血圧,非代償性心不全,肺水腫を除く 対照:0.45%生食群,n= 36 CAG 開始1 時間前3 mL/ kg CAG 終了後6 時間1 mL/ min・kg Cr 1.90 m,Cr 1.71 mg/ dL 介入:0.45%生食+重曹群n=36 CAG 開始1 時間前3 mL/ kg CAG 終了後6 時間1 mL/ min・kg Cr 1.90 mg/dL,1.77 mg/dL評価時期:造影剤使用48時間 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇,もしくはベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:CIN 2 例(6.1%) 対照群:CIN 2 例(6.3%) 統計的な有意差の有無:OR 0.97 (0.13~7.3) 〔II〕25.Shavit L, et al:J Interv Cardiol 2009; 22:556—563.対象:n=93 15<eGFR <60 NAC 1,200 mg 対照:生食+NAC 群n=42 CAG 前後の12 時間1 mL/kg/h Cr 1.75 mg/dL 介入:重曹群,n=51 CAG 開始1 時間前3 mL/ kg CAG 終了後6 時間1 mL/ min・kg Cr 1.90 mg/dL評価時期:造影剤使用後48 時間以内 評価方法:Cr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇介入群:48 時間後のCr 1.80(0.86~ 5.30) 対照群:Cr 1.75(95%CI:1.15~3.75) 統計的な有意差の有無:NS 〔II〕26.Krasuski RA, et al:J Invasive Cardiol 2003;15:699—702.対象:n=63 対照:0.45%生食群n=26 例CAG 12 時間前1 mL/kg CAG 終了後12 時1 mL/ min/kg Cr 1.8~1.9 mg 介入:生食群ボーラス群n=37 例CAG 前250 mL を20 分前に受けるCr 1.8~1.9介入群:10.80% 対照群:0.00% 統計的な有意差の有無:0.136 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル27.Bader BD, et al: Clin Nephrol. 2004; 62:1—7.対象:n=39 年齢65 歳Cr 0.9 mg/dL,GFR 110 対照:n=19,生食2,000 mL を24 時間で静注 介入:n=20生食300 mL を直前にボーラスで投与評価時期:48 時間後 評価方法: 1GFR の変化率2CIN介入群:GFR 減少率34.6 mL/min/1.73 m2 CIN 15.0% 対照群:GFR 減少率18.3 mL/min/1.73 m2 CIN 5.3% 統計的な有意差の有無:p=0.605 〔II〕28.Maioli M, et al:J Am Coll Cardiol 2008;52:599—604.対象:eCCr<60 mL/ min/1.73 m2のCAG 患者502 例NAC 600 mg 対照:生食1 mL/kg/h CAG 前後12 時間n=252 74 歳Cr 1.20 mg/dL,CCr 42 mL/min 介入:NaHCO3 154 mEq/L を含むブドウ糖液CAG 前3 mL/kg/h 1 時間1 mL/kg/h 6 時間評価時期:造影剤使用後5日以内 評価方法: 1Cr がベースラインより0.5 mg/dL 上昇2Cr がベースラインより25%上昇介入群:Cr 0.5 mg/dL 以上の上昇11.5% 対照群:Cr 0.5 mg/dL 以上の上昇10.0% 統計的な有意差の有無:p=0.60備考:Cr がベースラインより25%上昇生食群20.6%重曹群15.2% p=0.13 〔II〕29.Briguori C, et al: Circ ulation 2007; 115:1211—1217.対象:n=351 Cr≧2.0 g/dL またはMDRD 式でeGFR<40 mL/min/1.73 m2 NAC 1,200 mg/day 対照:生食群 n=111 1 mL/kg 前後12 時間年齢71 歳Cr 1.95,eGFR 35 介入:重曹群,n=108造影前3 mL/kg で1 時間造影後6 時間年齢70 歳Cr 2.04,eGFR 32評価時期:48 時間後 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇介入群:CIN 11 症例9.9% 対照群:CIN 2 症例1.9% 統計的な有意差の有無:p=0.019備考:REMEDIAL術前の重曹輸液が短い生食+NAC+VitC 群CIN 10.3% 〔II〕
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7 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 輸 液論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 30.Briguori C, et al: Circlation 2011; 124:1260—1269.対象: GFR≦30 mL/min/1.73 m2 またはrisk score 11以上 対照:重曹群 n=146造影前1 時間3 mL/kg,終了後4 時間1 mL/kg年齢75 歳SCr 1.79 eGFR 32 介入:生食輸液による強制利尿群 尿量300 mL/h以上,n=146造影前で1 時間 造影後4時間年齢76 歳Cr 1.80,eGFR 32評価時期:48 時間後 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇介入群:CIN 16 症例11% 対照群:CIN 30 症例20.5% 統計的な有意差の有無:OR 0.47 (95%CI 0.24—0.92) 〔II〕31.Marenzi G, et al: JACC Cardiovasc Interv 2012;5: 90—97.対象: GFR≦60 mL/min/1.73 m2 対照:通常治療群 n=83造影前12 時間 1 mL/kg,終了後12 時間1 mL/kg年齢74 歳SCr 1.7 eGFR 41 介入:生食輸液による300 mL/h 以上の強制利尿 n =87造影前で1 時間 造影後4時間年齢76 歳Cr 1.80,eGFR 32評価時期:72 時間後 評価方法:Cr がベースラインより25%上昇介入群:CIN 4 症例4.6% 対照群:対照群:CIN 15 症例18% 統計的な有意差の有無:RR 0.31 (95%CI:0.11—0.89, P=0.03) 〔II〕
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背 景 造影剤による腎障害の発症機序として,腎血管収縮,腎虚血,活性酸素による腎障害などが想定されている.そのため,血管拡張作用のある薬剤や抗酸化作用のある薬剤が造影剤による腎障害を予防,軽減するのではないかと期待され,多くの臨床研究が行われている.しかし,現時点でCIN の予防効果が確立しているものはない.また,これまでの研究の大部分はCAG を対象としたものであり,造影剤を経静脈投与する造影CT を対象にした研究はほとんどない. N—acetylcysteine(NAC)投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN の発症予防としてのNAC 投与は推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:C2 CIN の発症機序として,血管収縮による腎血流量の低下と腎髄質の低酸素状態,さらに活性酸素による傷害が想定されている.そのため,抗酸化作用のあるNAC,アスコルビン酸,炭酸水素ナトリウム,スタチンや,血管拡張作用や腎血流増加作用のあるhANP,dopamine,fenoldopam,prostaglandin,theophylline などによるCIN 発症予防効果が期待され,多くの臨床研究が行われてきた.残念ながら,現時点で高いエビデンスで有効性が証明されたものはない. NAC は抗酸化薬であり,アセトアミノフェンによる肝障害に対する有効性が示され,日米ともに保険適用となっている.NAC は,抗酸化作用に加えて血管拡張作用も有する1).さらに動物実験では心筋保護,腎保護作用があることも示されており2),ヒトに対してもNAC のCIN 予防効果が期待された.Tepel らが,NAC (600 mg のNAC 1 日2 回経口服用)のCIN 予防効果を報告して以降3),多くのRCT ならびにメタ解析が実施された4~13),15).経口NAC の効果に関して,26 件のRCT を対象にしたメタ解析では相対リスク0.62 で,NAC の予防効果を支持する結論が示された8).しかしメタ解析の対象となった論文間で異質性があり,結論の妥当性に疑問も呈されている14).このメタ解析では,生理食塩水輸液単独よりもNAC 併用のほうがよいと結論づけているが,メタ解析の対象となった対象者数,サンプル計算などで研究の質が問われている.22 件のRCT を対象にした別のメタ解析では,18 件のRCT で無効であり,4 件のRCT が有効であったが,有効とした4 件は古い研究であり,うち3 件のJadad スコアは3 未満と研究の質が低いと指摘されている13,15).現時点では,経口NAC がCIN の発症予防に十分な効果があるとはいえない.NAC の静注投与のCIN 予防効果に関する6 研究を対象にしたメタ解析は,NAC のCIN 発症予防の安全性,有効性に関して結論をひきだせないとしている15).その後,約2,300 例を対象にした多施設共同のRCT が実施され,NAC 1,200 mg 投与群と対照群を比較し,CIN の発症率,30 日後の生存率,透析実施率に差がないことが示された7).なお,NAC 投与後にSCr 値が上昇しないからといって,CIN 予防効果が示されたとは限らない.NAC は筋肉のcreatinine kinase 活性を上昇させるとともに,腎尿細管からのcreatinine の分泌を増加させることが知られている16,17).そのためNAC 投与後にSCr 値が上昇しなかったとしても,腎保護効果を反映しているとは限らず,単にみかけ上SCr 値が変わらないだけの可能性がある. CQ8—1 回 答 解 説CQ8—1 造影剤腎症の予防法:薬物療法
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CIN の予防法としてのNAC 投与は一般には推奨されないが,NAC は廉価で,副作用も少ないため,ハイリスク患者に対しての使用を推奨する専門家もいる18,19). hANP 投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN の発症予防としてのhANP 投与は推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 hANP はNa 利尿作用,糸球体輸入動脈拡張作用20),抗レニン,抗アルドステロン作用など21)を有する内因性のペプチドで,心臓外科術後の急性腎障害に対する有用性が報告されている22).CIN に対する予防効果に関しては否定的な報告が多い23~25)が,これらの報告ではhANP 投与により血圧が低下したことが悪影響した可能性もある.血圧低下をきたさない低用量のhANP はCIN 予防効果があるという日本の報告がある26).しかし,hANP のCIN 予防効果は明確ではないため,現時点ではCIN に対する標準的予防法としては推奨されない.今後,高リスク群に対する適応などに関する研究が期待される.B‒type natriuretic peptide (BNP)のCIN 予防効果も期待されるが,有効性については今後の研究が待たれる27). アスコルビン酸投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN の発症予防としてのアスコルビン酸投与は推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 アスコルビン酸は,種々の活性酸素に対し抗酸化作用を有するとともに,ほかの抗酸化剤の増強効果もある28,29).CIN の予防効果に関しては,Spargias らが有効性を報告している28). REMEDIAL 研究はCKD 患者で造影剤を投与される326 例を,生食+NAC,生食+NAC+アスコルビン酸,炭酸水素Na+NAC の3 群に割付けたRCT であるが,アスコルビン酸の有効性は示されなかった30).現時点ではアスコルビン酸投与は,標準的予防法としては推奨しない. スタチン投与はCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN の発症予防としてのスタチン投与は推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:C2 スタチンは抗酸化作用,抗炎症作用など多面的な作用があるため31),CIN に対しても予防効果が期待されている.スタチンの腎保護効果を報告した観察研究はあるものの32,33),6~7 件のRCT に対する2 件のメタ解析では,有用とする報告と,スタチンのCIN 予防効果については結論づけられないとする報告があり,結論が一致しない34,35).現時点ではスタチン投与は,CIN に対する予防法としては推奨されない. CQ8—2 回 答 解 説CQ8—2 CQ8—3 回 答 解 説CQ8—3 CQ8—4 回 答 解 説CQ8—4 8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法
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【文 献】1) Barret BJ, Parfrey PS:Preventing nephropathy induced by contrast medium. N Engl J Med 2006;354:379—386. 〔VI〕2) DiMari J, Megyesi J, Udvarhelyi N, Price P, Davis R, Safirstein R:N—acetylcysteine ameliorates ischemic renal failure. Am J Physiol 1997;272:F292—F298. 〔VI〕3) Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W:Prevention of radiographic—contrast—agent— induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000;343:180—184. 〔II〕4) Webb JG, Pate GE, Humphries KH, Buller CE, Shalansky S, Al Shamari A, Sutander A, Williams T, Fox RS, Levin A: A randomized controlled trial of intravenous N—acetylcysteine for the prevention of contrast—induced nephropathy after cardiac catheterization: lack of effect. Am Heart J 2004;148:422—429. 〔II〕5) Azmus AD, Gottschall C, Manica A, Manica J, Duro K, Frey M, Bulcão L, Lima C:Effectiveness of acetylcysteine in prevention of contrast nephropathy. 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Ann Intern Med 2008;149:213. 〔VI〕15) Anderson SM, Park ZH, Patel RV:Intravenous N—acetylcysteine in the prevention of contrast media—induced nephropathy. Ann Pharmacother 2011;45:101—107. 〔I〕16) Hoffmann U, Fischereder M, Krüger B, Drobnik W, Krämer BK :The value of N—acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent—induced nephropathy seems questionable. J Am Soc Nephrol 2004;15:407—410. 〔VI〕17) Poletti PA, Saudan P, Platon A, Mermillod B, Sautter AM, Vermeulen B, Sarasin FP, Becker CD, Martin PY:(2007)I.v. N—acetylcysteine and emergency CT:use of serum creatinine and cystatin C as markers of radiocontrast nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol 2007;189:687—692. 〔VI〕18) McCullough PA:Contrast—induced acute kidney injury. J Am Coll Caridol 2008;51:1419—1428. 〔I〕19) Goldfarb S, McCullough PA, McDermott J, Gay SB:Contrast—Induced Acute Kidney Injury: Specialty—Specific Protocols for Interventional Radiology, Diagnostic Computed Tomography Radiology, and Interventional Cardiology. 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Kidney Int 1994;45:259—265. 〔II〕25) Kurnik BR, Allgren RL, Genter FC, Solomon RJ, Bates ER, Weisberg LS:Prospective study of atrial natriuretic peptide for the prevention of radiocontrast—induced nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:674—680. 〔II〕26) Morikawa S, Sone T, Tsuboi H, Mukawa H, Morishima I, Uesugi M, Morita Y, Numaguchi Y, Okumura K, Murohara T: 8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法
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Renal Protective Effects and the Prevention of Contrast—Induced Nephropathy by Atrial Natriuretic Peptide. J Am Coll Cardiol 2009;53:1040—1046. 〔II〕27) Zhang J, Fu X, Jia X, Fan X, Gu X, Li S, Wu W, Fan W, Su J, Hao G, Jiang Y, Xue L : B—type natriuretic peptide for prevention of contrast—induced nephropathy in patients with heart failure undergoing primary percutaneous coronary intervention. Acta Radiol 2010;6:641—648. 〔II〕28) Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, Iokovis P, Greenwood DC, Manginas A, Voudris V, Pavlides G, Buller CE, Kremastinos D, Cokkinos DV:Ascorbic acid prevents contrast—mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention. Circulation 2004;110:2837—2842. 〔II〕29) Naidu KA:Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. Nutr J 2003;2:7—16. 〔VI〕30) Briguori C, Airoldi F, D'Andrea D, Bonizzoni E, Morici N, Focaccio A, Michev I, Montorfano M, Carlino M, Cosgrave J, Ricciardelli B, Colombo A:Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial(REMEDIAL):a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation 2007;115:1211—1217. 〔II〕31) Agarwal R:Effects of statins on renal function. Mayo Clin Proc 2006;82:1381—1390. 〔VI〕32) Khanal S, Attallah N, Smith DE, Kline-Rogers E, Share D, O'Donnell MJ, Moscucci M:Statin therapy reduces contrast— induced nephropathy:an analysis of contemporary percutaneous interventions. Am J Med 2005;118:843—849. 〔IVa〕33) Patti G, Nusca A, Chello M, Pasceri V, D'Ambrosio A, Vetrovec GW, Di Sciascio G:Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast—induced nephropathy and to improve long—term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2008;101:279—285. 〔IVa〕34) Zhang T, Shen LH, Hu LH, He B:Statins for the Prevention of Contrast—Induced Nephropathy:A Systematic Review and Meta—Analysis. Am J Nephrol 2011;33:344—351. 〔I〕35) Takagi H, Umemoto T:A meta—analysis of randomized trials for effects of periprocedural atorvastatin on contrast— induced nephropathy. International Journal of Cardiology 2011;153:323—337. 〔I〕 8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法
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8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法 8 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル3.Tepel M, et al:N Engl J Med. 2000; 343:180—184.対象:83 例,CKD Cr 2.4 ±1.3 mg/dL,非イオン性低浸透圧性造影剤によるCT を受ける患者 介入:41 例介入群はNAC 600 mg経口1 日2 回+0.45%食塩水輸液 対照:42 例対照群は偽薬と食塩水輸液評価時期:造影剤投与48時間後 評価方法:SCr の0.5 mg/ dL 以上増加介入群:1/41(2%)でCr が0.5 以上増加.Cr は48 時間後に2.5±1.3 から2.1 ±1.3 に有意に低下.p<0.001 対照群:control:9/42(21%)でCr が0.5 以上増加.Cr は48 時間後に有意ではないが2.4±1.3から2.6±1.5に増加. p=0.18 統計的な有意差の有無:CIN の発症はNAC 群で有意に抑制された.RR 0.1, 95%CI 0.02—0.9備考:NAC と食塩水輸液併用はCIN を予防する〔II〕4.Webb JG, et al:Am Heart J 2004;148: 422—429.対象:CAG またはPCI を実施する腎障害患者(GFR<50 mL/min).ただ しSCr>4.5 mg/dL は除く.合計487 例. 介入:242 例.NAC 500 mg を静脈投与.生理食塩水の輸液併用. 対照:245 例.偽薬と生理食塩水輸液評価方法:Cockroft-Gault式で計算したCCr が5 mL/min 以上低下介入群:23.3% がCIN 発症 対照群:20.7% がCIN 発症 統計的な有意差の有無:両群間に有意差なし(p=0.57) 〔II〕5.Azmus AD, et al:J Invasive Cardiol 2005; 17:80—84対象:CAG またはPCI を実施する患者.SCr 1.3 mg/dL 以上. 介入:196 例.NAC 600 mg を1 日2 回,造影剤投与前日と当日.生理食塩水を造影剤投与の前後に各1000 mL 輸液. 対照:201 例.偽薬と生理食塩水の輸液.評価時期:造影剤投与24~48 時間後. 評価方法:SCr の0.5 mg/ dL 以上ないし25% 以上の増加介入群:14 例(7.1%)がCIN 発症 対照群:17 例(8.4%)がCIN 発症 統計的な有意差の有無:両群間に有意差なし(p=0.62) 〔II〕6.Marenzi G, et al:N Engl J Med 2006; 354:2773—2782.対象:ST 上昇型急性心筋梗塞に対してPCI を実施した354 例 介入:標準NAC 群(116例):PCI 前にNAC600 mg を静注,その後48 時間は経口NAC 600 mg を1日2回(合計3000 mg),高用量NAC 群(119 例): PCI 前にNAC 1200 mgを静注,その後48 時間は経口NAC 1200 mg を1日2 回(合計6000 mg).両群とも生理食塩水の輸液あり. 対照:119 例,偽薬と生理食塩水の輸液評価時期:PCI 実施72 時間後. 評価方法:SCr の25% 以上の増加介入群:標準NAC 群で17 例(15%)がCIN 発症、高用量NAC 群で10 例(8%)がCIN 発症 対照群:39 例(33%)がCIN 発症 統計的な有意差の有無:NAC 投与は有意にCIN の発症を低下させる(p<0.001). 〔II〕
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8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル7.ACT Investigators Circulation 2011; 124:1250—1259. 対象:予定CAG ないしPAD に対する検査,処置をうける患者でリスク因子が一つ以上あるもの(70 歳以上,Cr>1.5,DM, CHF,LVEF<0.45,低血圧).2,308 名 介入:1,172 名1,200 mg NAC ないしプラセボ 対照:1,136 名評価時期:148~96 時間後のCr 上昇 230 日後の死亡,透析 評価方法:1基礎値から25%以上の増加介入群:CIN 発症率12.7% 対照群:CIN 発症率12.7% 統計的な有意差の有無:NAC の効果なし.(RR, 1.00;95% CI, 0.81 to 1.25; P0.97)備考:30 日時点の死亡,透析のリスクにも差なし(2.2%対2.3%,NAC 対対照; HR, 0.97;95% CI, 0.56 to 1.69; P0.92). 〔II〕8.Kelly AM, et al: A n n I n t e r n M e d 2008;148:284—294. NAC の効果を検討した26個のRCT.総患者数3431例. 介入:1,771 例 対照:1,660 例評価方法:CIN 発症率結果:NAC はCIN の発症を低下させる. R.R. 0.62, 95% CI 0.44—0.88 〔I〕9.Trivedi H, et al: Am J Med 2009; 122:874. e9—e15.対象:高用量NAC(1200 mg/日以上)の効果を検討したRCT 介入:842 例 対照:835 例評価方法:CIN 発症率結果:高用量NAC はCIN の発症を低下させる.O.R. 0.52 (95% CI. 0.34—0.78) 〔I〕10.Zagler A, et al: Am Heart J 2006; 151:140—145.対象:NAC の効果を検討したRCT で,Cr>1.2 mg/ dL 以上の腎障害患者を対象として,非イオン性低浸透圧造影剤使用.13 研究, 1892 名.評価方法:CIN 発症率結果:一定の結論はひきだせない.アウトカムが臨床的に意義ある多数例のRCTが必要 〔I〕11.Pannu N, et al: Kidney Int 2004;65: 1366—1374.対象:NAC の効果を検討したRCT 15 個のRCT,総数1,776例. 評価方法:CIN 発症率結果:NAC はCIN の発症を抑制する可能性があるが,統計学的には境界域であり,研究には重大な異質性が認められるので,標準的な処置として推奨するためには新たなRTC が必要.〔I〕12.Kshirsagar AV, et al:J Am Soc Nephrol 2004;15:761—769.対象:NAC の効果を検討した16 個のRCT,総患者数1539 例 介入:718 例 対照:821 例評価方法:CIN 発症率結果:異質性が認められ、確定的な結論を引き出すことはできない 〔I〕13.Gonzales DA. et al:BMC Med 2007; 5:32.対象:RCT で適切なアウトカムデータを有する報告 介入:22 の研究,総数2,746例.Significant heterogeneityが認められた. 対照:NAC の有効性は支持されない.評価方法:CIN 発症率結果:異質性が認められNAC の有効性は支持されない. 〔I〕
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8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル15.Anderson SM, et al:Ann Pharmacother 2011;45:101—107.対象:静注NAC の効果を検討した6 個のRCT.総数1,068 例.評価方法:CIN 発症率結果:確定的な結論を引き出すことはできない 〔I〕23.Kurnik BR, et al: J L a b C l i n M e d 1990;116:27—36.対象:20 例,CKD 患者で心臓カテーテル検査を施行する患者,60%が糖尿病 介入:カテーテル検査2 時間前からANP を投与する群(50μg ボーラス投与, 1μg/min で持続投与)とマンニトールを投与する群(15% 100 mL/hr)評価時期:カテーテル後24 時間以内 評価方法:SCr 0.5 mg/dL以上の上昇介入群:CIN 発症は糖尿病患者で50%,非糖尿病患者では0% 対照群:CIN 発症は糖尿病患者で30%,非糖尿病患者では0% 備考:ANP,マンニトールは腎血流量165%±28%(DM),96%±8%(non DM)上昇させる(p<0.05)〔II〕24.Weisberg LS, et al:Kidney Int 1994; 45:259—265.対象:50 例,CKD 患者で心臓カテーテルを施行する患者24 例が糖尿病患者 介入:介入群はカテーテル中にドパミン,ANP,マンニトールのいずれかの輸液,control 群は生食投与評価時期:カテーテル後48 時間以内 評価方法:SCr がベースラインから25%以上の上昇介入群:糖尿病患者では83%(ドパミン),83%(ANP),75%(マンニトール)非糖尿病患者ではそれぞれ0% 対照群:糖尿病患者では43%,非糖尿病患者では38% 備考:非糖尿病患者において血管拡張薬はCIN のリスクを減らす〔II〕25.Kurnik BR, et al: A m J K i d n e y D i s 1998;31:674—680.対象:247 例,CKD(SCr 1.8 mg/dL 以上またはeGFR 65 mL/min 以下). 50%は糖尿病患者 介入:介入群は造影剤開始30 分前から終了後30 分までANP を0.01μg/kg/ min,0.05μg/kg/min, 0.1μg/kg/min の量で投与対象:プラセボ投与評価方法:SCr 0.5 mg/dL以上の増加またはベースラインから25%以上の増加介入群:CIN 発症は0.01μg/kg/min 群で23%,0.05μg/kg/min 群で23%, 0.1μg/kg/min 群で25% 対照群:19% 統計的な有意差の有無:有意差なし備考:ANP 投与は糖尿病罹患に関わらずCIN を減少させない. 〔II〕26.Morikawa S, et al:J Am Coll Cardiol 2 0 0 9 ;5 3 :1 0 4 0 — 1046.対象:254 例,SCr 1.3 mg/dL 以上で冠動脈造影を受ける患者 介入:126 例介入群はANP(0.042μg/ kg/min)輸液投与,対照群はリンゲル輸液のみ 対照:128 例評価時期:造影剤投与48時間後 評価方法:CSCr の0.5 mg/dL 以上増加,25%以上の増加介入群:CIN 発症は3.2% 対照群:CIN 発症は11.7% 統計的な有意差の有無:CIN の発症は介入群で有意に減少(p=0.015)備考:Cr 0.5 mg/dL 以上の上昇,25%以上の上昇は造影剤使用1 カ月後においてもANP 投与群で少ない(p=0.006)〔II〕27.Zhang J, et al: Acta Radiol 2010;6: 641—648.対象:149 例,心不全ある急性心筋梗塞(STEMI) で初回PCI を受ける患者 介入:74 例 介入群はBNP (1.5 μg/kg 静注後に0.0075~0.030μg/kg/minで持続輸液) kg/min)輸液投与,対照群はリンゲル輸液のみ 対照:75 例.評価時期:造影剤投与48時間後 評価方法:SCr 0.5 mg/dL以上または25%以上増加介入群:CIN 発症は16.2%(12 例) 対照群:CIN 発症は32%(24 例) 統計的な有意差の有無:BNP 群で有意にCIN の発症が減少(p=0.024). 〔II〕
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8 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 薬 物 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結 果エビデンスレベル 28.Spargias K, et al:Circulation 2004; 110:2837—2842.対象:231 例CKD 1.2 mg/dL 以上 CAG またはcoronary intervention 施行 対照:113 例 介入:118 例介入群はアスコルビン酸3 g を造影の2 時間前に内服また造影の夜と翌朝に2 g投与評価時期:造影剤投与後2~5 日 評価方法:SCr 0.5 mg/dL以上の増加または25%以上増加介入群:CIN 発症は9%(11 例) 対照群:CIN 発症は20%(23 例) 統計的な有意差の有無:アスコルビン酸投与群でCIN 予防ができたSCr の上昇は対照群で有意と高い(p<0.001) 〔II〕30.Briguori C, et al: Circulation 2007; 115:1211—1217.対象:326 例(Cr 2.0 mg/ dL 以上 eGFR 40 mL/ min/1.73 m2以下) 対照:1生食+NAC(111例) 2炭酸水素Na+ NAC(108 例) 介入:3生食+NAC+アスコルビン酸(107 例)評価時期:造影剤投与後48 時間 評価方法:SCr が25%以上増加対象群:1生食+NAC 群ではCIN 発症は9.9%(11 例) 2炭酸水素Na+NAC投与群ではCIN 発症は1.9%(2 例) 介入群:3生食+NAC+アスコルビン酸投与群ではCIN 発症は10.3%(11 例) 統計的な有意差の有無:介入群は生食+ NAC 群とCIN 発症に有意差なし(p= 1.00)〔II〕34.Zhang T, et al: Am J Nephrol 2011; 33:344—351.対象:長期的スタチン服用とCIN の関連を検討した6個のコホート研究(31, 174 例)と,短期スタチン服用とCIN の関連を検討した6個のRCT(1194例). 介入:591 例(RCT) 対照:603 例(RCT)評価時期:造影剤投与後48 時間 評価方法:SCr が25%ないし0.5 mg/dL 以上増加結果:6 個のうち4 個のコホート研究がスタチンのCIN 抑制効果を示した.RCTではスタチン投与がCIN 発症を低下させる傾向があるものの統計学的には有意ではない(R.R. 0.70,95% CI 0.48—1.02).現時点ではスタチンのCIN 予防効果に関して確定的な結論は引き出せず,大規模RCT が必要. 〔I〕35.Takagi H, et al: International Journal of Cardiology 2011; 153:323—337.対象:CAG, PCI を受ける患者で短期atorvastatin投与の効果を検討したRCT.7 個のRCT,総患者数1251 例. 介入:630 例 対照:631 例評価時期:造影剤投与後48 時間 評価方法:SCr が25%ないし0.5 mg/dL 以上増加結果:atorvastatin は対照に比べCIN 発症を44% 低下させる(O.R. 0.56,95% CI 0.33—0.95,p=0.03) 〔I〕
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CIN の発症予防を目的とした造影剤投与後の血液透析療法は,CIN 発症のリスクを減少させるか?血液透析療法はCIN 発症リスクを軽減するエビデンスが無いため,造影剤投与後の血液透析療法は推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:D血液透析に比べて,血液濾過はCIN 発症のリスクを減少させるか? CIN の発症予防を目的とした血液濾過は推奨しない.エビデンスレベル:II推奨グレード:C2 造影剤は,血液透析によって血中から除去できる.1 回の透析により60~90%の造影剤が除去され得ることが報告されている.これらの知見に基づき,血液透析(HD)・濾過透析(HDF),血液濾過(HF)によるCIN 予防効果を検証する臨床研究が実施されてきた.しかしながら,大半の研究においてCIN 発症の予防効果を認めることができなかった. Vogt らは,CAG,PTA,PTRA 施行患者を対象として,HD によるCIN 発症予防効果を検討した1).非HD 群,HD 群の造影剤使用前の腎機能は,おのおのCr 値3.46±1.2,3.57±1.3 mg/dL であった.造影剤使用後6 日後までの時点で,非HD 群,HD 群の間でCIN 発症,心血管疾患,死亡のいずれにおいても,有意な差を認めなかった.ほかの3 件のRCT においても,造影剤投与後のHD 施行の有無により,CIN 発症, SCr 値変化,CCr 変化において有意差は認められなかった2~4).むしろ,Reinecke らの報告では,造影検査施行後48~72 時間後のCIN 発症率はHD 施行群で有意に高かった5).Shiragami らは,CAG またはPCI 後の患者を対象として,造影剤投与後のHDF 施行の効果を検討した6).造影剤投与後2 週間内では,SCr 値はHDF 施行群で有意に上昇した.しかし造影剤投与前と投与3 カ月後のSCr 値の逆数(1/Cr)傾斜変化では, HDF 非施行では腎機能悪化を認めたのに対して,HDF 群では腎機能は安定していた.以上の一連の研究とは対照的に,中等度以上の腎機能障害を有する患者では,HD によってCIN が予防可能であることが報告されている.Lee らは,中等度以上の腎機能障害(SCr 値3.5 mg/dL 以上)を有しCAGを施行した患者を対象として,HD によるCIN 予防効果を検討している7).非HD 施行群,HD 施行群の造影剤投与前の腎機能は,おのおのSCr 値4.9±1.6 mg/dL,4.9±1.3 mg/dL,CCr は12.6±4.4 mL/min/1.73 m2, 13.2±3.6 mL/min/1.73 m2であった.造影剤投与後72 時間のCCr 値変化をみると,非HD 施行群-2.2±2.8 mL/min/1.73 m2に対して,HD 施行群-0.4±0.9 mL/min/1.73 m2であり,HD 施行により造影剤投与後の腎機能障害の増悪が抑制された.一時的にHD 療法を要した患者比率も非HD 施行群では35%であるのに対し,HD 施行群では2%と有意に少なく,維持透析への移行率も非HD 施行群では13%であるのに対し,HD施行群では0%と有意に少なかった. HF の有効性についても検討されている.Marenzi らは,CAG ないしはPTCA を施行されるCCr 30 mL/ min/1.73 m2未満のCKD 患者を対象として持続血液濾過(CHF)の効果を検証した8).造影剤投与前4~6 時間前より,投与後18~24 時間にわたってCHDF を持続した.1CIN(SCr 値25%以上の上昇),2院内死亡,31 年後死亡,をエンドポイントとして比較したところ,いずれのアウトカムもCHF 施行群がすぐれていた(対照群:150%,214%,330%,CHF 群:15%,22%,310%).この研究では,造影剤投与前 CQ9—1 回 答 CQ9—2 回 答 解 説CQ9—1~CQ9—2 造影剤腎症の予防法:透析
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後にわたってCHF を施行したため,CHF によってSCr 値が変動したのではないかという批判があった.そこで同一研究者により,新たに造影剤投与後18~24 時間のみにCHF 施行する群(造影後CHF 施行群)を設け,造影剤投与前6 時間から投与後18~24 時間CHF 施行する群(造影前後CHF 群),非CHF 施行群の3 群間で比較検討がなされた9).その結果,1CIN(SCr 値25%以上の上昇),2透析導入,3院内死亡,いずれにおいても非CHD施行群と造影前後CHF施行群の間では有意差を認めたが,非CHF群と造影後CHDF施行群の間では有意差が認められなかった.以上の結果より,CHF のCIN 予防効果は造影剤投与前後にCHD を施行することによることが明らかとなった.このことはCIN 発症抑制,有害事象抑制機序に,HF による造影剤の血中からの除去効果が関与しないことを示唆している.著者らは,造影剤投与前の大量の体液置換・補給(controlled high—volume hydration),重炭酸液の投与が寄与したのではないかと考察している. Song らは,メタ解析を施行し,Stage 3 以降のCKD 患者でCHF が有効である可能性を示唆したが,主として上記のMarenzi らの2 研究に依拠しており,結果の解釈には慎重を要する10).このように造影剤使用後のHD については,少数ながらCIN 発症リスクを減少しえたとする報告もあるが,むしろ増悪させたとする報告もある.CIN 発症リスクは不変であったとする研究が大半である.したがって,科学的根拠に基づくとCIN 発症予防を目的としたHD の施行は推奨されない.しかしながら,臨床現場においては,造影検査後の心不全発症予防などの,CIN 発症予防以外の目的で造影検査後にHD 療法が施行される場合がある. 【文 献】1) Vogt B, Ferrari P, Sch?nholzer C, Marti HP, Mohaupt M, Wiederkehr M, Cereghetti C, Serra A, Huynh-Do U, Uehlinger D, Frey FJ:Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001;111:692—698. 〔I〕2) Sterner G, Frennby B, Kurkus J, Nyman U:Does post—angiographic hemodialysis reduce the risk of contrast—medium nephropathy? Scand J Urol Nephrol 2000;34:323—326. 〔I〕3) Lehnert T, Keller E, Gondolf K, Schäffner T, Pavenstädt H, Schollmeyer P:Effect of haemodialysis after contrast medium administration in patients with renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1998;13:358—362. 〔I〕4) Frank H, Werner D, Lorusso V, Klinghammer L, Daniel WG, Kunzendorf U, Ludwig J:Simultaneous hemodialysis during coronary angiography fails to prevent radiocontrast—induced nephropathy in chronic renal failure. Clin Nephrol 2003;60:176—182. 〔I〕5) Reinecke H, Fobker M, Wellmann J, Becke B, Fleiter J, Heitmeyer C, Breithardt G, Hense HW, Schaefer RM:A randomized controlled trial comparing hydration therapy to additional hemodialysis or N—acetylcysteine for the prevention of contrast medium—induced nephropathy:the Dialysis—versus—Diuresis(DVD)Trial. Clin Res Cardiol 2007;96:130— 139. 〔I〕6) Shiragami K, Fujii Z, Sakumura T, Shibuya M, Takahashi N, Yano M, Fujii T, Matsuzaki M:Effect of a contrast agent on long—term renal function and the efficacy of prophylactic hemodiafiltration. Circ J 2008;72:427—433. 〔I〕7) Lee PT, Chou KJ, Liu CP, Mar GY, Chen CL, Hsu CY, Fang HC, Chung HM:Renal protection for coronary angiography in advanced renal failure patients by prophylactic hemodialysis. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2007;50:1015—1020. 〔I〕8) Marenzi G, Marana I, Lauri G, Assanelli E, Grazi M, Campodonico J, Trabattoni D, Fabbiocchi F, Montorsi P, Bartorelli AL:The prevention of radiocontrast—agent—induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003;349:1333— 1340. 〔I〕9) Marenzi G, Lauri G, Campodonico J, Marana I, Assanelli E, De Metrio M, Grazi M, Veglia F, Fabbiocchi F, Montorsi P, Bartorelli AL:Comparison of two hemofiltration protocols for prevention of contrast—induced nephropathy in high—risk patients. Am J Med 2006;119:155—162. 〔I〕10) Song K, Jiang S, Shi Y, Shen H, Shi X, Jing D:Renal replacement therapy for prevention of contrast—induced acute kidney injury:a meta—analysis of randomized controlled trials. Am J Nephrol 2010;32:497—504. 〔II〕 9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析
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9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析 9 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル1.Vogt B, et al:Am J Med 2001;111: 692—698.介入群:55 例,年齢70 歳±10腎機能: SCr 3.57±1.0 mg/dL 対照群:58 例,年齢69 歳±10腎機能: SCr 3.48±1.0 mg/dL 総数113 例原疾患:糖尿病性腎症(n= 36),腎硬化症(n=18),糸球体腎炎(n=13),間質性腎炎(n=12),移植後腎不全(n=7),不明(n=27)検査:PTRA(n=36), PTA(n=26),CAG(n= 38),enhance CT(n= 11),その他造影(n=2) 造影剤の種類と量: low—osmolality contrast (20~740 mL)血液浄化の種類:hemodialysis(ただし,48 例は限外濾過施行せず,7 例には0.3~1.0 L 除水した) 血液浄化施行時期:30~ 280 分後に開始(中央値, 120 分後)透析時間は3.1 ±0.7 時間評価時期:6 日後評価方法:1透析が必要な腎障害,心血管系疾患,透析に関連した合併症,全死亡,2SCr がベースラインより50%上昇,もしくはベースラインより1.5 mg/ dL 上昇,または両者介入・備考:非介入群は生理的食塩水1 mL/kg/hで, 12 時間前より輸液.後も継続.介入群は造影前は同様に輸液し,造影後可能な限り早く透析開始.平均血流量は180±42 mL/min介入群1イベント発生13 例(透析8 例,肺水腫1 例,心筋梗塞2 例,脳梗塞2 例,死亡1 例,透析に伴う合併症2 例),213 例 対照群1イベント発生8 例(透析3 例,肺水腫3 例,心筋梗塞2 例,死亡1v), 29 例 統計的な有意差の有無:有意差なし1p=0.23(透析p=0.12,肺水腫p= 0.36,心筋梗塞p=I,脳梗塞p=0.24,死亡p=1,透析合併症p=0.24) 2p=0.35 〔I〕2.Sterner G. et al: Scand J Urol Nephrol 2000;34:323—326.介入群:年齢;糖尿病n=9:65 歳(30~85 歳)平均SCr3.36 mg/dL非糖尿病n=6:65 歳(63~76 歳)平均SCr2.62 mg/dL 対照群:年齢;糖尿病n=8:72 歳(58~78 歳)平均SCr3.85 mg/dL非糖尿病n=9:69 歳(44~76 歳)平均SCr3.4 mg/dL 総数32 例原疾患:糖尿病性腎症(n= 17)その他の腎障害(n=15)検査:記載なし 造影剤の種類:iohexol, iodixnnol, ioxaglant血液浄化の種類:hemodialysis血流量200 mL/min 血液浄化施行時期:4 時間HD評価時期:7 日間評価方法:SCr の介入前と7 日後のSCr の前後比較介入・備考:造影検査終了後2~3 時間で透析介入群腎機能の増悪44% 対照群腎機能の増悪35% 統計的な有意差の有無:有意差なし 〔I〕
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9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 3.Lehnert T, et al: Nephrol Dial Transplant 1998;13:358— 362.介入群:15 例,年齢60 歳腎機能:2.58±0.25 mg/ dL 対照群:15 例,年齢63 歳腎機能:2.26±0.2 mg/dL 総数30 例(腎機能:2.4± 0.16 mg/dL)原疾患:SCr 1.4 mg/dL 以上の慢性腎不全患者検査:冠動脈造影14 例,末梢動脈造影1 例,静脈造影1 例 造影剤の種類:iopentol 血液浄化の種類:hemodialysis High—Flux, polysulphone 膜平均血流139±8 mL/min 血液浄化施行時期:造影終了後に3 時間透析評価時期:14 日間評価方法:造影剤腎症の発症(SCr 0.5 mg/dL 以上の増加)介入・備考:造影開始12時間前に0.9%saline 83 mL/h で投与.造影終了後(平均開始時間造影終了後63±6 分後)に3 時間透析介入群介入群53% n=6 対照群対照群40% n=8 統計的な有意差の有無:なし 〔I〕4.Frank H, et al:Clin Nephrol 2003;60: 176—182.介入群:7 例,年齢66.85 ±9.2 歳腎機能:CCr 19±7 mL/ min 対照群:10例,年齢57.63 ±12.4 歳腎機能:CCr 17±10 mL/ min 総数17 例原疾患:糖尿病性11 例腎硬化症4 例CGN 1 例検査:冠動脈造影 造影剤の種類:iopentol総投与量は未記載血液浄化の種類:hemodialysis High—Flux 膜血流200 mL/min透析液の平均流量500 mL/min 血液浄化施行時期:造影検査後4 時間評価時期:8 週間評価方法: 1Primary endpoint はCCr 比較による腎機能の悪化2Seondary endpoint 造影剤による末期腎不全の発症介入・備考:造影開始前6時間に0 . 9%s a l i n e を1,000 mL投与.対照群は,同様の輸液を造影後再度施行.造影検査終了後に4 時間介入群1介入群CCr 24.0±5.0 mL/min 21 例 対照群1CCr 20.1±9.1 mL/min 20 例 統計的な有意差の有無:なし 〔I〕
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9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル5.Reinecke H, et al: Clin Res Cardiol 2007;96:130—139.介入群:118例,年齢67.9 ±9.8 歳腎機能:SCr 1.5 mg/dL 対照群:125例,年齢66.7 ±10.6 歳腎機能:SCr 1.4 mg/dL 総数243 例原疾患:虚血性心疾患検査:CAG 造影剤の種類と量: iopromide 188±79 mg/dL iopromide 184±80 mg/dL血液浄化の種類:hemodialysis 血液浄化施行時期:検査後20 分以内で120 分のHD評価時期:48~72 時間後30~60 日後評価方法: SCr+0.5 mg/dL 以上上昇介入・備考:造影後にHD〔全員に輸液(生食1,000 m L+5%ブドウ糖液1,000 mL)を造影12 時間以上前から造影後12 時間以上〕もう1 群NAC 群あり.NAC 群は対照群と差がない.介入群48~78 時間15.9%総数30~60 日5.1% 対照群48~78 時間6.1% 30~60 日4.8% 統計的な有意差の有無:48~72時間p= 0.008,ただし対照群にはNAC 群も含まれている.生食群のみとの比較はない. 30~60 日NS 〔I〕6.Shiragami K, et al: Circ J 2008;72:427— 433.介入群(D2):15 例年齢69±5 歳腎機能:SCr 1.59±0.26 mg/dL GFR(calcuated MDRD) 33.4±6.5 mL/min原疾患:DM 53%, HT 67%,MI 80% 対照群(D1):10 例年齢71±8 歳腎機能:SCr 1.45±0.14 mg/dL GFR(calcuated MDRD) 36.8±4.1 mL/min原疾患:DM 30%, HT 70%,MI 80% 総数25 例全体の平均年齢,腎機能,原疾患は不明検査:CAG またはPCI 造影剤の種類:data not shown血液浄化の種類:HDF 血液浄化施行時期:造影剤使用後30 分以内評価時期:造影前(pre),造影後2 週間以内(acute),回復期(convalescent)上記3 点評価方法:急性期造影前, 2 週間以内,回復期のSCr値の比較慢性期造影前後3カ月での1/SCr の傾き介入・備考:介入群に対して,冠動脈造影検査後30分以内に,HDF を2 時間施行介入群:急性期:pre のSCr に対して,acute のSCr 値は有意差をもって上昇していた(p <0.01).慢性期:造影前3 カ月間の1/SCr(k1)に対して,造影後3 カ月間の1/SCr(k2)は有意差はなかった(低下していなかった). 対照群急性期:pre のSCr 値に対して,acute, convalescent phase のクレアチニンに有意差はなかった.慢性期:造影前3 カ月間の1/SCr(k1)に対して,造影後3 カ月間の1/SCr(k2)は有意差をもって低下していた(p< 0.05). 統計的な有意差の有無:? 〔I〕
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9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 7.Lee PT, et al:J Am Coll Cardiol 2007; 50:1015—1020.介入群:42 例 年齢65.3 ±11.1 歳腎機能:S C r 4 . 9±1 . 3 mg/dL 対照群:40 例 年齢65.9 ±11.2 歳腎機能:S C r 4 . 9±1 . 6 mg/dL 総数82 例原疾患:虚血性心疾患検査:CAG 造影剤の種類:介入群:nonionic iohexol 108.1±32.6 mL対照群:nonionic iohexol 106.8±44.0 mL血液浄化の種類:hemodialysis 血液浄化施行時期:造影後HD を4 時間評価時期:腎機能は4 日後の評価一時透析は平均5± 3d維持透析は退院時も透析が必要とされた数評価方法: 1腎機能悪化CCr の変化とSCr 2一時透析3維持透析(退院時も透析が必要とされた数)介入群: 1CCr -0.4±0.9 mL/min/1.73 m2 2一時透析2% 3維持透析0% 対照群1CCr -2.2±2.8 mL/min/1.73 m2 2一時透析35% 3維持透析13% 統計的な有意差の有無: 1CCr 変化p=0.001,SCr p=0.010一時透析p<0.001維持透析p=0.0018備考:全員に6 時間前から生食輸液(造影後12 時間まで)介入群は造影後にHD 1 回4 時間 〔I〕8.Marenzi G, et al: N Engl J Med 2003; 349:1333—1340.介入群:58 例 年齢69± 10 歳腎機能:3.0±1.0 mg/dL (CCr 26±8 mL/min) 対照群:56 例 年齢69± 11 歳腎機能:3.1±1.0 mg/dL (CCr 26±9 mL/min) 総数114 例原疾患:慢性腎不全検査:CAG(PCI を行うものも含む) 造影剤の種類:非イオン性low—osmolality contrast HF 群:247±125 mL対照群:258±132 mL血液浄化の種類:hemofiltration(持続HF)血流量は100 mL/h透析液1,000 mL/h 血液浄化施行時期:造影前4~6 時間開始.造影後から再開.18~24 時間継続評価時期:3 日間は毎日検査評価,退院日に評価し, 1 年後に再診および電話で予後調査評価方法:1SCr がベースラインより25%上昇,2院内死亡率,31 年後死亡介入・備考:非介入群は生理的食塩水1 mL/kg/hで, 12 時間前より輸液.後も継続(ただし,心不全のあるものは0.5 mL/kg/h 以上)hemofiltration(持続HF)介入群1,造影後18~ 24 時間.介入群2,造影前6 時間造影後18~24 時間介入群:13 例(5%),21 例(2%), 35 例(10%対照群と同様2を含めた?) 対照群:128 例(50%),28 例(14%), 39 例(30%と記載されているが2を含めた数字?) 統計的な有意差の有無:1p<0.001,2 p=0.02,3p=0.01 いずれも介入群が優位介入群に対する対照群の1 年後の死亡に対する相対危険度1.16(95% confidence interval 0.96~1.40,p=0.11)備考:1対照群で造影剤腎症を発症した患者のうち10例が透析を要した.介入群はゼロ 〔I〕
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9 造 影 剤 腎 症 の 予 防 法 : 透 析 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル9.Marenzi G, et al: Am J Med 2006; 119:155—162.介入群: 1)31 例 年齢72±8 歳腎機能: SCr 3.6±0.7 mg/dL CCr 20±4 mL/min 2)31 例 年齢72±7 歳腎機能: SCr 3.7±0.9 mg/dL CCr 18±4 mL/min 対照群:30 例 年齢71± 6 歳腎機能: SCr 3.6±0.8 mg/dL CCr 20±5 総数92 例原疾患:冠動脈疾患を合併するCKD(CCr 30 mL/ min 以下)検査:CAG,PTCA 血液浄化の種類:hemofiltration(持続HF)介入群1)造影後HF 2)造影前後でHF血流量は100 mL/h透析液1,000 mL/h 血液浄化施行時期:造影前:介入群2,造影前6 時間HF.造影後:介入群1,造影後18~24時間介入群2,造影後18~24時間評価時期:観察期間は退院まで(平均9.3±5 日間)評価方法: 1SCr がベースラインより25%上昇2そのうちHD 必要となった者(本来1の副次項目であるが便宜上2とする) 3院内発症有害事象とmethod には書いてるが,院内死亡率を記載介入・備考:非介入群は生理的食塩水1 mL/kg/hで, 12 時間前より輸液.後も継続(ただし,心不全のあるものは0.5 mL/kg/h 以上) hemofiltration(持続HF)介入群1,造影後18~24時間.介入群2,造影前6時間 造影後18~24 時間介入群:介入群118 例(26%),23 例(10%), 33 例(10%)介入群211 例(3%),20 例(0%), 30 例(0%) 対照群:112 例(40%),29 例(30%), 36 例(20%) 統計的な有意差の有無: 1対照群vs 介入群2(p=0.0013) 2対照群vs 介入群2(p=0.002) 3対照群vs 介入群2(p=0.03)ただし,表にはp=0.02 となっている.本文中記載値を採用.年齢,性別,試験前のCrn,造影剤の量を補正後造影剤腎症発症に対する相対危険度,介入群2(vs対照群)0.05(p=0.004)(vs. 介入群1)0.096(p=0.026).介入群1(vs 対照群)0.52(p=0.28) 〔I〕10.Song K, et al:Am J Nephrol 2010;32: 497—504. 9 個のRRT総患者数751 例血液浄化療法(HD,HDF,CHD,CHFを含む)の効果を検証した. 1血液浄化療法は造影剤腎症の発症を対 照群と比較して26%減少させたが,統計学的には有意ではなかった(p=0.45) 2血液浄化療法のmodality 別のサブグループ解析HD 療法については,CIN 発症予防効果について有意な効果を示せず(RR1.21,p=0.57).持続血液浄化療法はCIN 発症を有意に減少させた(RR 0.22,p=0.006). 3CKD のstage 別のサブグループ解析 CKD stage3 では血液浄化療法は,むしろCIN発症を増加させた(RR 1.53). CKD stage4,5 では血液浄化療法は, CIN 発症は有意に減少させた(RR 0.74,p< 0.0001).〔II〕
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CIN 発症後のループ利尿薬投与は腎機能障害の進行を抑制するか? CIN 発症後のAKI そのものの治療を目的としたループ利尿薬投与は,腎機能障害の進行を抑制しないため推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:D 背 景 ループ利尿薬,特にその代表であるフロセミドの有する強力な利尿作用は腎機能低下時にも有効であり,乏尿性腎不全を非乏尿性腎不全に改善させ,体液量過剰を是正し透析導入を回避もしくは延期できる可能性がある.また理論上はループ利尿薬が尿細管上皮細胞の酸素消費量を減少させるため,腎細胞保護的に作用すると推定されている.そのため乏尿性急性腎不全の治療に,ループ利尿薬が投与されてきた. ループ利尿薬の急性腎不全に対する治療効果を証明するべく,複数の臨床研究が実施されてきた.CIN 患者のみを対象とした研究は見いだせなかったが,CIN 患者を含む臨床研究のほとんどにおいて無効であった1~5).透析導入となった急性腎不全患者338 例を対象に行われたCantarovich らのフロセミド投与群とプラセボ投与群を比較したRCT では4),すべてのエンドポイントにおいて,ループ利尿薬投与による有意な効果は認められなかった.また2006 年および2007 年に報告されたメタ解析では6,7),腎機能障害の改善,透析導入,死亡率のすべての項目でループ利尿薬投与は有意な影響を与えなかった.さらに,利尿薬投与は急性腎不全を伴う重症患者の死亡率を増加させたとするMehta らのコホート研究の結果も報告されている3).以上より,本CQ の回答として,CIN 発症後のAKI に対する治療としてのループ利尿薬投与は推奨しない.ループ利尿薬は,利尿による体液バランスの是正には一部有効であるが4,7),AKI の最終的な転帰に悪影響を与える危険性もあり3),まずは輸液量を減らし,必要に応じて透析治療を考慮すべきと考えられる. CIN 発症後の輸液療法は腎機能障害の進行を抑制するか? CIN 発症後の過剰な体液量の増加は腎機能障害の進行を抑制せず,死亡率を上昇させる危険性があるため,輸液量は体液量を慎重に評価したうえで決定する.エビデンスレベル:IVa推奨グレード:C2 背 景 体液量の不足は腎血流を低下させて急性腎不全のリスクとなり,またAKI発症後は腎血流低下により腎機能回復が損なわれる可能性から,急性腎不全の予防ならびに治療として輸液療法が行われる. CIN 発症後の患者を対象とした体液量・輸液療法と腎機能障害の関係を検討した臨床研究は,見いだせなかった.敗血症やショック患者の循環動態改善・維持のために輸液療法は必須であるが,敗血症患者およびCIN 症例を含むAKI を合併した重症患者を対象とした多施設共同研究では8,9),過剰な体液量の増加は院内 CQ10—1 回 答 解 説CQ10—1 CQ10—2 回 答 解 説CQ10—2 造影剤腎症の治療法
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死亡の独立したリスクファクターであることが示され,早期に透析導入して体液量過剰を是正することで死亡率が減少した.一方,体液量と腎機能の改善には,有意な関連性が認められなかった.以上より,本CQに対する回答として,CIN 発症後のAKI 患者に対する輸液療法には注意が必要であり,過剰な体液量の増加は死亡率を上昇させる危険性があることから,輸液量は体液量を慎重に評価したうえで決定する,とした. CIN 発症後の低用量ドーパミン投与は腎機能障害の進行を抑制するか? CIN 発症後の治療としての低用量ドーパミン投与は,腎機能障害の進行を抑制しないため推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:D 背 景 低用量ドーパミン(1~3μg/kg/分)は“renal dose dopamine”とも呼ばれ,健常人への投与により腎動脈を拡張させ,GFR とナトリウム排泄量を増加させることから,かつては腎血流量を増加させて腎機能の回復を促進する目的で,AKI 患者に用いられていた. PCI 後の急性腎不全患者(CIN 患者を多数含むと推定される)を対象としたRCT では10),低用量ドーパミンによる治療介入群において,SCr 値のピーク値および透析導入が有意に増加した.その後に報告されたCIN 患者を含むAKI 患者を対象としたRCT でも11),低用量ドーパミンはSCr 値上昇ならびに透析導入に関して無効であった.AKI 発症予防目的での投与を含む2 件のメタ解析とシステマティックレビューでも12~14),低用量ドーパミンはAKI の発症ならびに増悪,透析導入に関して無効であった.後者ではCIN 患者に関するサブ解析も行われたが,結果は同様であった14).一方,低用量ドーパミン投与により術後AKI 患者の腎機能回復が促進されたというRCT の結果も報告されているが15),利尿薬とマンニトールが併用されており,低用量ドーパミン投与の治療効果とは確定できなかった.非乏尿性AKI患者を対象としたIchaiらのクロスオーバー試験では16),低用量ドーパミンの薬理効果(GFR増加,ナトリウム排泄促進)は,短時間で耐性を生じることが示された.またLauschke らのクロスオーバー試験では17),低用量ドーパミン投与は健常者において腎血管抵抗(resistance index)を減少させたが,AKI患者では逆に腎血管抵抗を増加させ,腎血流を減少させる危険性が指摘された. CIN 患者を多数含むと考えられるRCT では10),低用量ドーパミン投与は腎機能障害を増悪させるという結果であったが,症例数も少ないことより,本CQ に対する回答として,CIN 発症後の低用量ドーパミン投与は腎機能障害の進行を抑制しないため推奨しない,とした. CIN 発症後のhANP 投与は腎機能障害の進行を抑制するか? CIN 発症後の治療としてのhANP 投与は,腎機能障害の進行を抑制しないため推奨しない.エビデンスレベル:I推奨グレード:D 背 景 心房性Na 利尿ペプチドは,動物実験と臨床的研究よりGFR を増加させ,また尿細管Na 再吸収の抑制により利尿作用を発揮することが明らかとなった.hANP は心不全治療に汎用されているが,AKI の治療薬としても用いられている. CQ10—3 回 答 解 説CQ10—3 CQ10—4 回 答10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法
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CIN 患者を対象とした,hANP の治療効果を検討した研究は見いだせなかった.CIN 患者を含むAKI を合併した重症患者を対象としたRCT では18),高用量hANP(0.2μg/kg/min)を24 時間投与したところ,透析導入のない21 日目までの生存率,12 日目までの透析導入および21 日目までの死亡率に有意差は認められなかった.乏尿を伴った患者を対象としたサブ解析では,hANP 投与により透析導入のない21 日目までの生存率が有意に増加していた.この結果を踏まえて行われた乏尿性AKI を合併した重症患者を対象としたRCT では19),透析導入のない21 日目までの生存率,12 日目までの透析導入および21 日目までの死亡率に有意差は認められなかった.これらの研究では,hANP 投与開始が遅くかつ短期間であり,高用量hANP 投与により低血圧が多発していた.そこで開心術後のAKI 患者を対象とし,低用量hANP(50 ng/kg/min)を早期に,かつ長期間投与する小規模なRCT が行われた20).この結果では,低用量hANP 投与では低血圧エピソードに有意差なく,透析導入が有意に減少していた.2009 年に発表されたメタ解析では21),hANP 投与によるAKI の治療効果を検討した8 個のRCT が解析され,透析導入および死亡率に有意差は認められず,低血圧エピソードが有意に増加していた.一方,低用量hANP では低血圧の頻度は増加せず,透析導入を減少させた.以上より,AKI に対するhANP 投与の有効性を示したエビデンスレベルは低く,本CQ に対する回答として,CIN 発症後のhANP 投与は腎機能障害の進行を抑制しないため推奨しない.ただし,低用量hANP が有効である可能性はあり,今後の検討が期待される. CIN 発症後の急性血液浄化療法は腎機能予後を改善するか? 1.CIN 発症後に急性血液浄化療法を施行することで,腎機能予後を改善するというエビデ ンスはない. 2.種々の原因によって生じるAKI 患者と同様に,乏尿を伴う全身状態不良なCIN 患者では 早期の急性血液浄化療法導入が死亡率もしくは腎機能障害を含む主要合併症を減少させる可能性があり,推奨する.エビデンスレベル:I推奨グレード:B 背 景 AKI 患者に対しては,体液・溶質/電解質バランスおよび酸塩基平衡の維持,腎機能の回復促進,抗菌薬や栄養などの投与許容量の確保を目的に,急性血液浄化療法が導入される.肺水腫や高K 血症などの合併症による血液浄化療法の導入を除き,多くの場合,その導入基準は経験的に決定されている. CIN 発症後の腎機能予後に特化した急性血液浄化療法の検討はみあたらなかった.CIN 患者を含む乏尿性AKI 患者に対し,乏尿発症もしくはCCr 低下後早期(7 時間)もしくは待機的(42 時間)に持続血液濾過を導入した小規模なRCT では22),導入時期は生存率および腎機能予後に有意な影響を与えなかった.一方, BUN レベルを導入基準としたコホート研究では23),BUN 76 mg/dL を超えてから導入した群では有意に死亡率が高かった.これらの研究結果を含むメタ解析が2008 年に報告され24),導入基準は明確にはされなかったが,特に解析に含まれた複数のコホート研究の検討から,急性血液浄化の早期導入は死亡率を減少させる可能性が示された.しかし,腎機能予後の改善については,有意差が認められなかった.近年報告されたコホート研究でも,同様の結果であった25).さらに,BUN およびSCr 値レベルを導入基準とした大規模なコホート研究では26),BUN 67.76 mg/dL を基準とした場合に死亡率には有意差を認めなかったが,待機導入群 解 説CQ10—4 CQ10—5 回 答 回 答 解 説CQ10—5 10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法
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で腎機能障害が遷延した.また,SCr 値 3.49 mg/dL を超えてから導入した待機導入群では有意に死亡率が低かったが,やはり腎機能障害が遷延した.近年,体液過剰がCIN 患者を含む急性腎不全患者の死亡率を有意に増加させることが示され,血液浄化療法の早期導入が死亡率を減少させることから(CQ10—2 参照),乏尿を急性血液浄化療法の導入基準として含めた検討が行われている.開腹術後のAKI 症例で,RIFLE 分類(4 頁参照)のR(risk)もしくはそれ以前の段階で導入した早期導入群と,I(injury)もしくはF(failure)で導入した待機導入群を比較したコホート研究では27),症例数は少ないものの,待機導入群で有意に死亡率が高かった.一方,開心術後のAKI 症例を対象としたコホート研究では,死亡率に有意差は認められなかったが,早期導入群では主要合併症の発症が有意に少なかった28).また敗血症に伴う急性腎不全症例を対象に同様の導入基準で行われたコホート研究では29),導入時期と死亡率に関連性は認められなかった.以上より,乏尿を伴わない一般のCIN 患者に対する血液浄化療法の導入については,エビデンスはなかった.しかし,検討対象としてCIN 患者を含むメタ解析24)およびコホート研究26)の結果を踏まえると,乏尿を伴う全身状態不良なCIN によるAKI 患者においては,急性血液浄化療法の早期導入が死亡率もしくは腎機能障害を含む主要合併症を減少させる可能性があると考えられる. 【文 献】1) Hager B, Betschart M, Krapf R:Effect of postoperative intravenous loop diuretic on renal function after major surgery. Schweiz Med Wochenschr 1996;126:666—673. 〔II〕2) Shilliday IR, Quinn KJ, Allison ME:Loop diuretics in the management of acute renal failure:a prospective, double— blind, placebo—controlled, randomized study. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2592—2596. 〔II〕3) Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Chertow GM:Diuretics, mortality, and nonrecovery of renal function in acute renal failure. JAMA 2002;288:2547—2553. 〔IVa〕4) Cantarovich F, Rangoonwala B, Lourenz H, Verho M, Esnault VL:High—dose furosemide for established ARF:a prospective, randomized, double—blind, placebo—controlled, multicenter trial. Am J Kidney Dis 2002;44:402—409. 〔II〕5) Uchino S, Doig GS, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Nacedo E, Gibney N, Tolwani A, Ronco C, Kellum JA:Diuretics and mortality in acute renal failure. Crit Care Med 2004;32:1669—1677. 〔IVa〕6) Ho KM, Sheridan DJ:Meta—analysis of frosemide to prevent or treat acute renal failure. BMJ 2006;333:420. 〔I〕7) Bagshaw SM, Delaney A, Haase M, Ghali WA, Bellomo R:Loop diuretics in the management of acute renal failure:a systematic review and meta—analysis. Crit Care Resusc 2007;9:60—68. 〔I〕8) Payen D, de Pont AC, Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL:A positive fluid balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure. Crit Care 2008;12:R74. 〔IVb〕9) Bouchard J, Soroko SB, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, Paganini EP, Mehta RL:Fluid accumulation, survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury. Kidney Int 2009;76:422—427. 〔IVa〕10) Abizaid AS, Clark CE, Mintz GS, Dosa S, Popma JJ, Pichard AD, Satler LF, Harvey M, Kent KM, Leon MB:Effects of dopamine and aminophylline on contrast—induced acute renal failure after coronary angioplasty in patients with preexisting renal insufficiency. Am J Cardiol 1999;83:260—263. 〔II〕11) Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J:Low—dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo—controlled randomised trial. Lancet 2000;356:2139—2143. 〔II〕12) Kellum JA, Decker JM:Use of dopamine in acute renal failure:a meta—analysis. Crit Care Med 2001;29:1526—1531.〔I〕13) Friedrich JO, Adhikari N, Herridge MS, Beyene J:Meta—analysis:Low—dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005;142:510—524. 〔I〕14) Marik PE:Low—dose dopamine:a systematic review. Intensive Care Med 2002;28:877—888.〔I〕15) Sirivella S, Gielchinsky I, Parsonnet V:Mannitol, furosemide, and dopamine infusion in postoperative renal failure complicating cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2000;69:501—506. 〔II〕16) Ichai C, Passeron C, Carles M, Bouregba M, Grimaud D:Prolonged low—dose dopamine infusion induces a transient improvement in renal function in hemodynamically stable, critically ill patients:a single—blind, prospective, controlled study. Crit Care Med 2000;28:1329—1335. 〔II〕17) Lauschke A, Teichgraber UK, Frei U, Eckardt KU:Low—dose dopamine worsens renal perfusion in patients with acute renal failure. Kidney Int 2006;69:1669—1674. 〔II〕18) Allgren RL, Marbury TC, Rahman SN, Weisberg LS, Fenves AZ, Lafayette RA, Sweet RM, Genter FC, Kurnik BR, Conger JD, Sayegh MH:Anaritide in acute tubular necrosis. N Engl J Med 1997;336:828—834. 〔II〕19) Lewis J, Salem MM, Chertow GM, Weisberg LS, McGrew F, Marbury TC, Allgren RL:Atrial natriuretic factor in oligu- 10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法
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ric acute renal failure. Am J Kidney Dis 2000;36:767—774. 〔II〕20) Swaerd K, Valsson F, Odencrants P, Samuelsson O, Ricksten SE:Recombinant human atrial natriuretic peptide in ischemic acute renal failure:a randomized placebo—controlled trial. Crit Care Med 2004;32:1310—1315. 〔II〕21) Nigwekar SU, Navaneethan SD, Parikh CR, Hix JK:Atrial natriuretic peptide for management of acute kidney injury: a systematic review and meta—analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:261—267. 〔I〕22) Bouman CS, Oudemans—Van Straaten HM, Tijssen JG, Zandstra DF, Kesecioglu J:Effects of early high—volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure:a prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002;30:2205—2211. 〔II〕23) Liu KD, Himmelfarb J, Paganini E, Ikizler TA, Soroko SH, Mehta RL, Chertow GM:Timing of initiation of dialysis in critically ill patients with acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2006:1:915—919. 〔IVa〕24) Seabra VF, Balk EM, Liangos O, Sosa MA, Cendoroglo M, Jabber BL:Timing of renal replacement therapy initiation in acute renal failure:a meta—analysis. Am J Kidney Dis 2008:52:272—284. 〔I〕25) Carl DE, Grossman C, Behnke M, Sessler CN, Gehr TW. Effect of timing of dialysis on mortality in critically ill, septic patients with acute renal failure. Hemodial Int 2010;14:11‒17. 〔IVa〕26) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Kellum JA:Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury. J Crit Care 2009;24:129—140. 〔IVa〕27) Shiao CC, Wu VC, Li WY, Lin YF, Hu FC, Young GH, Kuo CC, Kao TW, Huang DM , Chen YM, Tsai PR, Lin SL, Chou NK, Lin TH, Yeh YC, Wang CH, Chou A, Ko WJ, Wu KD:Late initiation of renal replacement therapy is associated with worse outcomes in acute kidney injury after major abdominal surgery. Crit Care 2009;13:R171. 〔IVa〕28) Iyem H, Tavli M, Akcicek F, Bueket S. Importance of early dialysis for acute renal failure after an open‒heart surgery. Hemodial Int 2009;13:55‒61. 〔IVa〕29) Chou YH, Huang TM, Wu VC, Wang CY, Shiao CC, Lai CF, Tsai HB, Chao CT, Young GH, Wang WJ, Kao TW, Lin SL, Han YY, Chou A, Lin TH, Yang YW, Chen YM, Tsai PR, Lin YF, Huang JW, Chiang WC, Chou NK, Ko WJ, Wu KD, Tai TJ:Impact of timing of renal replacement therapy initiation on outcome of septic acute kidney injury. Crit Care 2011;15:R134. 〔IVa〕 10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法 10 章 アブストラクトテーブル 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル1. Hager B, et al:Schweiz Med Wochenschr 1996;126: 666—673.対象:胸~腹部および血管手術後ICU 入室患者でフロセミド投与 対照:胸~腹部および血管手術後ICU 入室患者でプラセボ投与,総数121 例 治療介入:ICU 入室中の持続的フロセミド静注療法(1 mg/hr)vs プラセボ投与評価方法:SCr およびCCrの変化対象群:初期CCr 83%へ低下,フロセミド投与により有意な変化なし 対照群:初期CCr 81%へ低下 統計的な有意差の有無:両群間に有意差なし備考:術後ARF に対し,フロセミド投与は腎機能改善に無効 〔II〕2. Shilliday IR, et al: Nephrol Dial Transp l a n t 1 9 9 7 ;1 2 : 2592—2596.対象:急性腎不全患者(SCr >2.03 mg/dL)トラセミド投与30 例,フロセミド投与32 例 対照:プラセボ投与30 例 治療介入:全例に低用量ドーパミンとマンニトール投与し,各群にトラセミド,フロセミドおよびプラセボ(3 mg/kg 静注6 hr毎,21 日間)評価方法:尿量,腎機能,透析導入,死亡対象群:トラセミド群:尿量増加57%,腎機能改善17%,透析導入36%,死亡70%フロセミド群:尿量増加48%,腎機能改善28%,透析導入31%,死亡66% 対照群:プラセボ群:尿量増加23%,腎機能改善23%,透析導入40%,死亡50% 統計的な有意差の有無:尿量増加p= 0.02 で有意差あり.腎機能改善p= 0.56,透析導入p=0.87,死亡p=0.24で有意差なし.備考:利尿薬投与群では尿量増加あるも,腎機能改善および死亡には影響せず.〔II〕3. Mehta RL, et al: JAMA 2002;288: 2547—2553.対象:ICU 入室中の急性腎不全患者でコンサルテーション時に利尿剤投与あり,326 例 対照:ICU 入室中の急性腎不全患者でコンサルテーション時利尿剤投与なし, 226 例評価時期:1989 年10月~1995 年9 月 評価方法:腎臓内科コンサルトから退院までをフォロー院内死亡率,腎機能障害の遷延対象群:利尿薬投与患者は,高齢で,心不全,薬剤性腎不全,呼吸不全が多く, BUN 低値であった.多変量解析の結果,利尿薬投与は死亡率,腎機能障害の遷延もしくは両者を有意に増加(特に利尿薬不応性の患者) 統計的な有意差の有無:死亡率OR 1.68 [1.06~2.64],腎機能障害の遷延OR 1.79[1.19~2.68],両者OR 1.77 [1.14~2.76]と有意に増加 備考:利尿薬による死亡率の増加は, ARF の診断および治療介入(透析導入など)の遅れによるのか,薬理作用によるARF 増悪なのか不明.腎性ARF 患者への大量利尿薬投与は避けるべきである.〔IVa〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 4. Cantarovich F, et al:Am J Kidney Dis 2004;44:402—409.対象:透析導入した急性腎不全患者でフロセミド投与,166 例 対照:透析導入した急性腎不全患者でプラセボ投与, 164 例 治療介入:フロセミドおよびプラセボ(25 mg/kg/ day 静注もしくは35 mg/ kg/day 経口)評価方法:主要エンドポイト:生存率二次エンドポイント:透析回数三次エンドポイント:透析時間,SCr 2.26 未満到達時間もしくは尿量2 L/日到達時間対象群:尿量2 L/日到達時間:5.6±5.8日(94 例) 対照群:尿量2 L/日到達時間:7.8±6.8日(54 例) 統計的な有意差の有無:生存率,透析回数,透析時間に有意差なし 尿量2 L/日到達時間と人数に有意差あり(p= 0.004,<0.001)備考:有意に利尿効果が認められた群にも腎機能回復に有意差なし.〔II〕5. Uchino S, et al:Crit Care Med 2004;32: 1669—1677.対象:急性腎不全を合併したICU 入室患者で利尿薬投与,1,117 例 対照:ARF を合併したICU入室患者で利用薬使用せず,626 例評価方法:入院期間,死亡率,維持透析対象群:ICU 管理期間11 日 ICU 死亡率53.4%,院内死亡率62.4%,退院時維持透析4.9% 対照群:ICU 管理期間9 日 ICU 死亡率48.2%,院内死亡率57.1%,退院時維持透析4.6% 統計的な有意差の有無:多変量解析で利尿剤投与は死亡率に有意な影響なし〔IVa〕6. Ho KM, et al:BMJ 2006;330:420.対象:急性腎不全患者もしくはハイリスク患者でフロセミド投与. 396 もしくは231 例 対照:急性腎不全患者もしくはハイリスク患者で利尿薬使用せず,380 もしくは228 例(9 つのRCT 患者総数849 例) 治療介入:フロセミド投与の有無評価方法:死亡率と透析導入対象群:院内死亡の相対危険率1.11 [0.92~1.33]透析導入の相対危険率 0.99[0.80~1.22] 統計的な有意差の有無:フロセミド投与は院内死亡や透析導入に有意な影響なし備考:高用量フロセミドで難聴,耳鳴の副作用増加. 〔I〕7. Bagshaw SM, et al:Crit Care Resusc 2007;9:60—68.対象:急性腎不全患者もしくはハイリスク患者でループ利尿剤投与 対照:急性腎不全患者もしくはハイリスク患者で利尿剤使用せず(5 つのRCT 患者総数555 例) 治療介入:ループ利尿剤投与の有無評価方法:主要エンドポイント:死亡率,透析導入および腎機能回復二次エンドポイント:尿量増加,血清K レベル,酸塩基平衡,ARF および透析依存時間,入院期間および副作用対象群:死亡率,腎機能回復(透析離脱):有意差なし 透析依存時間(p=0.02),腎機能回復までの時間(p=0.01)および尿量増加(p=0.004) 統計的な有意差の有無:ループ利尿剤投与により死亡および透析導入,腎機能改善に有意な影響なし. 〔I〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル8. Payen D, et al:Crit Care 2008;12:R74.対象:術後ICU 入室患者で,敗血症とARF を合併, 1,120 例 対照:術後ICU 入室患者で敗血症合併あり,ARF なし.2,027 例評価時期:2002 年5 月1~15 日 評価方法:60 日後の死亡率対象群:60 日後の死亡率36% 対照群:60 日後の死亡率16% 統計的な有意差の有無:60 日後の死亡率p<0.01 で有意差あり.備考:乏尿,透析導入は有意に死亡率増加.早期透析導入は,待機導入より死亡率改善.年齢,SAPSIIスコア,心不全,肝硬変,内科入院患者,体液量増加,人工呼吸器はARF 患者の独立した死亡リスク.体液量過剰は急性腎不全患者の独立した死亡リスクであり,輸液療法には注意が必要〔IVb〕9. Bouchard J, et al: Kidney Int 2009;76: 422—427.対象:体液過剰のある急性腎不全を伴う重症患者. 対照:体液過剰のない急性腎不全を伴う重症患者. 総数610 例評価時期:1999 年2 月~ 2001 年8 月 評価方法:30 日目および退院時死亡率,腎機能回復および透析離脱対象群:30 日目死亡率:37%,退院時死亡率:48% 腎機能改善:40%,透析離脱:32% 対照群:30 日目死亡率:25%,退院時死亡率:35%,腎機能改善:47%,透析離脱:41% 統計的な有意差の有無:30 日目死亡率: p<0.02,退院時死亡率:p<0.01 透析導入患者の体液過剰による死亡リスクOR 2.07[1.27~3.37],非透析導入患者の体液過剰による死亡リスクOR 3.14 [1.18~8.33]腎機能改善:p=0.24,透 析離脱:p=0.21.備考:体液過剰群では,APACHEIIIスコア,不全臓器数,敗血症数,人工呼吸器管理数が有意に多かった.また透析導入,非導入いずれの患者においても,体液過剰の遷延は死亡リスクを増加させた.〔IVa〕10. Abizaid AS, et al: Am J Cardiol 1999; 83:260—263.対象:PCI 後に急性腎不全を合併した慢性腎不全患者に低用量ドーパミン+生食投与. 36 例 対照:PCI 後に急性腎不全を合併した慢性腎不全患者に生食投与. 36 例 治療介入:低用量ドーパミン投与(2.5 mg/kg/ min)+生食vs 生食のみ評価方法:ピークSCr 値,透析導入,入院期間対象群:ピークSCr 3.7±1.3,透析導入4 例入院期間(日)7.8±3.3 対照群:ピークSCr 2.7±0.6,透析導入0 例入院期間(日)7.0±2.5 統計的な有意差の有無:ピークSCr 値p =0.01,透析導入p=0.04 で有意差あり入院期間p=0.25(多重解析なし)で有意差なし備考:低用量ドーパミン投与によりPCI後のARF では腎機能が増悪し,透析導入が増加する.〔II〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 11. Bellemo R, et al: Lancet 2000;356: 2139—2143.対象:SIRS とAKI 合併したICU 患者で低用量ドーパミン投与. 161 例 対照:SIRS とAKI 合併したICU 患者でプラセボ投与. 163 例 治療介入:低用量ドーパミン(2μg/kg/min)投与vsプラセボ評価方法:ピークSCr 値,透析導入対象群:SCr 245±144(μmol/L) SCr>300 を超えた患者数56 例透析導入患者数35 例 対照群:249±147 SCr>300 を超えた患者数56 例,透析導入患者数40 例 統計的な有意差の有無:すべての評価項目で両群間に有意差なし備考:低用量ドーパミン投与はARF の腎機能障害進行を抑制しない.〔II〕12. Kellum JA, et al: Crit Care Med 2001; 29:1526—1531.対象:急性腎不全患者でドーパミン投与. 対照:急性腎不全患者でドーパミン未使用1966~2000年24個の臨床研究,患者数1,019 例(17個のRCT,患者数854例) 治療介入:ドーパミン使用の有無評価方法:急性腎不全発症,透析導入,死亡対象群:急性腎不全発症(RR 0.81[0.55— 1.19]p<0.34)透析導入(RR 0.83 [0.55—1.24]p<0.42)死亡(RR 0.90 [0.44—1.83]p<0.92) 統計的な有意差の有無:すべての項目で有意差なし備考:低用量ドーパミン投与は,ARF の予防および治療に有意な効果なし. 〔I〕13. Friedrich JO, et al:Ann Intern Med 2005;142:510—524.対象:急性腎不全もしくはハイリスク患者でドーパミン投与 対照:急性腎不全もしくはハイリスク患者でプラセボ投与もしくはドーパミン未使用(61 個のRCT 総数3,359 例) 治療介入:低用量ドーパミン(≦5μg/kg/min)投与vs プラセボ(治療なし)評価方法:死亡,透析導入,副作用統計的な有意差の有無:すべての項目で有意差なし 〔I〕14. Marik PE:Intensive Care Med 2002; 28:877—888.対象:急性腎不全患者で低用量ドーパミン投与436 例もしくは358 例 対照:急性腎不全患者でプラセボ投与もしくはドーパミン未使用524 例もしくは360 例(15 個のRCT,総数970 例) 治療介入:低用量ドーパミン投与vs プラセボもしくはドーパミン未使用評価方法:SCr 変化,急性腎不全発症対象群:SCr 上昇に有意差なし(0.06 mg/dL,[-0.07 to+0.19]),急性腎不全発症に有意差なし(RR 1.01[0.79— 1.28]). 統計的な有意差の有無:造影剤腎症患者のみのサブ解析でも有意差なし備考:低用量ドーパミン投与は,ARF の予防および治療に有意な効果なし. 〔I〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル15. Sirivella S, et al: A n n T h o r a c S u r g 2000;60:501—506.対象:心機能の保たれた術後ARF 患者で,(利尿薬+マンニトール+ドーパミン)持続投与30 例(早期投与)+30 例(待機投与) (総数100 例) 対照:心機能の保たれた術後急性腎不全患者で,利尿薬間歇投与.40 例 治療介入:(利尿薬+マンニトール+ドーパミン)持続投与vs 利尿薬間歇投与評価方法:利尿および透析導入対象群:早期開始群:有意な利尿効果あり透析導入0%待機開始群:有意な利尿効果あり透析導入13.4% 対照群:透析導入90% 統計的な有意差の有無:治療開始により透析導入は有意に減少(p<0.0005)備考:利尿薬+マンニトール+ドーパミン持続投与は術後急性腎不全の回復を促進. 〔II〕16. Ichai C, et al:Crit Care Med 2000;28: 1329—1335.対象:血行動態の安定した非乏尿性腎不全の重症患者8 例 治療介入:プラセボ投与4 hr+ドーパミン投与(3 g/ kg/min)48 hr+プラセボ投与4 hr評価時期:前半プラセボ投与4 hr 後(C1),ドーパミン投与4,8,24,48 hr後(H4,H8,H24,H48),後半プラセボ投与4 hr 後(C2) 評価方法:心機能(CO,その他),尿量,CCr, FENa対象群:心機能,尿量,CCr,FENa はC1,C2 で差なし 心機能はH4~H48で変化なし. H4,H8 で尿量,CCr,FENa 有意に増加,H24 から減少しH48 ではC1,C2と有意差なし. 備考:低用量ドーパミンは比較的短時間で耐性を生じ,有効性を消失する.〔II〕17. Lauschke A, et al:Kidney Int 2006; 69:1669—1674.対象:急性腎不全患者,30例 対照:腎機能正常者,10 例 治療介入:低用量ドーパミン(2μg/kg/min)とプラセボを交互に投与評価方法:ドップラーエコーによる腎resistance index対象群:Resistance index の上昇 対照群:Resistance index の減少 統計的な有意差の有無:両群ともプラセボに比較して有意差あり(p<0.01).備考:急性腎不全患者への低用量ドーパミンの使用は要注意.〔II〕18. Allgren RL, et al: N Engl J Med 1997; 336:828—834.対象:ATN を合併した重症患者で,hANP 投与. 248 例 対照:ATN を合併した重症患者で,プラセボ投与, 256 例 治療介入:24 時間anaritide(合成hANP)(0.2μ g/kg/min)もしくはプラセボ静注,ドーパミンおよび利尿薬投与は適宜評価時期:1993 年1 月~ 1995 年2 月 評価方法:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入,21 日目のSCr,21 日目までの死亡対象群:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存43%,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入44%,21 日目のSCr 2.8±2.0 mg/dL, 21 日目までの死亡29% 対照群:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存47%,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入42%,21 日目のSCr 3.0±2.2 mg/dL, 21 日目までの死亡26% 統計的な有意差の有無:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存p=0.35,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入p=0.75,21 日目のSCr p=0.98,21 日目までの死亡p=0.41 で有意差なし.備考:乏尿患者120 例を対象としたサブ解析では,hANP 投与により有意に21 日目までの透析導入のない生存率が増加した(p=0.008).逆に非乏尿患者378 例を対象とした解析では,hANP 投与により有意に21 日目までの透析導入のない生存率が減少した.〔II〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 19. Lewis J, et al:Am J Kidney Dis 2000; 36:767—774.対象:乏尿性ATN 患者で, hANP 投与,108 例 対照:乏尿性ATN 患者で,プラセボ投与,114 例 治療介入:24 時間anaritide(合成hANP)(0.2μ g/kg/min)もしくはプラセボ静注,ドーパミンおよび利尿薬投与は適宜評価時期:1995 年12月~1997 年4 月 評価方法:1 次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存,2 次エンドポイント;14 日目までの透析導入,21 日目のSCr,60 日目までの死亡および有害事象対象群:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存21%,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入64%,21 日目のSCr 3.1 mg/dL,60 日目までの死亡および有害事象60%,低血圧(<90 mmHg)エピソード95% 対照群:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存15%,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入77%,21 日目のSCr 2.8 mg/dL,60 日目までの死亡および有害事象56%,低血圧(<90 mmHg)エピソード55% 統計的な有意差の有無:一次エンドポイント;21 日目までの透析導入のない生存p=0.216,二次エンドポイント;14 日目までの透析導入p=0.054,21 日目のSCr p=0.948,p=0.541 と有意差なし.60 日目までの死亡および有害事象p <0.001 と有意差あり.備考:乏尿性急性腎不全患者のみを対象としたRCT では,hANP 投与は無効であり,逆に低血圧の有意なリスク〔II〕20. Swaerd K, et al: Crit Care Med 2004; 32:1310—1315.対象:開心術後腎前性急性腎不全患者でhANP 投与, 29 例 対照:開心術後腎前性急性腎不全患者でプラセボ投与,30 例 治療介入:hANP(50 ng/ kg/min)もしくはプラセボを腎機能改善もしくは透析導入まで投与,全例に利尿剤併用評価時期:1999 年1 月~ 2002 年12 月 評価方法:一次エンドポイント;治療開始21 日目までの透析導入,二次エンドポイント;21 日目までの透析導入もしくは死亡, ICU 入室期間,ICU 内死亡対象群:一次エンドポイント;治療開始21 日目までの透析導入21%,二次エンドポイント;21 日目までの透析導入もしくは死亡28%,ICU 入室期間17.3±2.0日,ICU 内死亡24% 対照群:一次エンドポイント;治療開始21 日目までの透析導入47%,二次エンドポイント;21 日目までの透析導入もしくは死亡57%,ICU 入室期間19.6±2.3日,ICU 内死亡27% 統計的な有意差の有無:一次エンドポイント;治療開始21 日目までの透析導入HR 0.28[0.10—0.73]p=0.009,二次エンドポイント;21 日目までの透析導入もしくは死亡HR 0.35[0.14—0.82], ICU 入室期間p=0.017,ICU 内死亡有意差なし,有意差なし.備考:開心術後の虚血性急性腎不全患者において,hANP 投与は有意に透析導入を減少させる.〔II〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル21. Nigwekar SU, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2009;4: 261—267.対象:hANP を投与された急性腎不全患者 対照:プラセボ投与,標準治療(利尿剤投与など)もしくは無治療の急性腎不全患者1,861 例の急性腎不全患者もしくはそのハイリスク患者(治療については1,043 例) (19 個のRCT(治療については8 個)評価方法:(治療について) 1 次エンドポイント;透析導入,死亡率,2 次エンドポイント;腎機能,有害事象対象群:一次エンドポイント;透析導入に有意差なし(低用量では減少),死亡率に有意差なし,二次エンドポイント;観察終了時のSCr 値に有意差なし,低血圧・不整脈は有意に増加(低用量では有意差なし) 備考:hANP 投与は透析導入および死亡率に影響しないが,低血圧などの副作用は増加.(低用量では低血圧を増加させず,透析導入を減少させる.また大手術後急性腎不全患者のみのサブ解析でも, hANP 投与は有意に透析導入を減少させる.)〔I〕22. Bouman CS, et al:Crit Care Med 2 0 0 2 ;3 0 :2 2 0 5 — 2211.対象:循環・呼吸不全を伴う乏尿性ARF 患者 治療介入:乏尿発症後,輸液,昇圧剤,利尿剤を投与し,早期(7h)もしくは待機的(42h)に,高置換量(48.2 mL/kg/h)もしくは低置換量(20.1,もしくは19.0 mL/kg/h)のCVVHF導入評価方法:28 日時点での生存率,腎機能回復対象群:28 日時点での生存率74.3%生存者の腎不全期間4.3 日(1.4~7.8)早期,高置換量CVVHF 導入35 例 対照群:28 日時点での生存率68.8%, 28 日時点での生存率75.0%生存者の腎不全期間3.2 日(2.4~5.4),生存者の腎不全期間5.6 日(3.1~8.5)早期,低置換量CVVHF 導入35 例待機,低置換量CVVHF 導入36 例 統計的な有意差の有無:すべての項目で有意差なし備考:多臓器不全を伴うARF 症例では,早期の高置換量CVVHF 導入は生存率,腎機能回復への影響なし.〔II〕23. Liu KD, et al:Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:915—919.対象:重症AKI 患者でBUN 76 mg/dL 以下で透析導入,121 例 対照:重症AKI 患者でBUN 76 mg/dL を超えて透析導入,122 例評価方法:AKI 発症後60日以内の死亡対象群:28 日目の生存率65% 対照群:28 日目の生存率59% 年齢,肝不全,敗血症,血小板減少,SCr で補正すると,BUN 高値で導入した死亡相対危険率RR 1.85[1.21~3.20] 統計的な有意差の有無:生存率に有意差なし(p=0.09)備考:AKI を合併した重症患者の透析導入の遅れは,死亡リスクを上昇させる.〔IVa〕24. Seabra VF:Am J Kidney Dis 2008; 52:272—284.対象:ARF 発症した入院患者で早期透析導入. 対照:待機透析導入(5 個のRCT,17 個の比較コホート研究,1 個の単アームコホート研究) 治療介入:早機および待機透析導入評価方法:早期透析導入による死亡率低下,腎機能障害の遷延対象群:死亡率:RCT:36%減少(RR 0.64[0.4~1.05])コホート研究:28% (RR 0.72[0.64~0.82]) 腎機能障害の遷延:RCT:RR 0.80 [0.31~2.10])コホート研究:RR 0.76[0.55~1.05]) 統計的な有意差の有無:死亡率:RCT では有意差なし(p=0.08),コホート研究では有意差あり(p<0.001)腎機能障害の遷延:双方とも有意差なし備考:研究間のばらつきが大きく,結論は弱いが,早期透析導入が死亡率を減少させる可能性あり,腎機能障害の改善については有意差なし.〔I〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル 25. Carl DE, et al: Hemodial Int 2010; 14:11—17.対象:敗血症性AKI 患者で早期透析(間歇透析もしくは持続透析)導入(BUN< 100 mg/dL),85 例 対照:敗血症性AKI 患者で待機的透析導入(BUN≧ 100 mg/dL),62 例評価方法:透析導入後, 14,28 および365 日目の生存率対象群:14,28 および365 日目の生存率:67,47.7,30.7% 対照群:14,28 および365 日目の生存率:46.7,31.7,13.3% 統計的な有意差の有無:待機的透析導入(BUN>100)は,14 日(OR 3.6[1.7~ 7.6],p=0.001),28 日(OR 2.6[1.2~ 5.7],p=0.01),365 日(OR 3.5[1.2~ 10],p=0.02)の死亡率を有意に増加備考:BUN>100 での透析導入は死亡率増加した.ICU 入室から透析導入までの期間は,両群間で有意差なし.〔IVa〕26. Bagshaw SM, et al:J Crit Care 2009; 24:129—140.対象:重症AKI 患者で早期透析導入(BUN<24.2 mmol/L,SCr<309 μ mol/L),618,618 例 対照:重症AKI 患者で待機透析導入(>24.2 mmol/ L,>309μmol/L),619, 618 例 治療介入:透析導入までの期間(早期(2 日未満),遅延(2~5 日),待機(5 日ごえ)785,174,268 例)評価方法:透析導入時のBUN とSCr,ICU 入室から透析導入までの期間(早期(2 日未満),遅延(2~ 5 日),後期(5 日ごえ))と死亡率および腎機能障害の遷延対照群:BUN による待期導入の死亡OR 1.25[0.91—1.70],腎機能障害の遷延OR 3.3[1.11—11.1];SCr レベルによる待期導入の死亡OR 0.51[0.37—0.69],腎機能障害の遷延OR 4.04[2.13— 7.66];ICU 入室からの待機導入の死亡OR1.95[1.03—2.92] 統計的な有意差の有無:SCr レベルによる待期導入の死亡p=0.16 で有意差なし,腎機能障害の遷延p<0.001;p< 0.001,ICU 入室からの待期導入の死亡p=0.0001;p=0.001 で有意差あり.備考:BUN レベルによる待機導入は死亡率には影響しないが,腎機能障害を遷延させる.SCr レベルによる待機導入は死亡率を減少させたが,腎機能障害を遷延させた.ICU 入室5 日後の待期透析導入は,独立した死亡リスクであり,また透析および入院期間の延長と維持透析への移行と相関〔IVa〕27. Shiao CC, et al: Crit Care 2009;13: R171.対象:開腹術後AKI 患者で早期透析導入(RIFLE:R もしくはそれ以前で導入), 51 例 対照:開腹術後AKI 患者で待機透析導入(RIFLE でI~ F で導入),47 例 治療介入:透析導入までの期間(早期(2 日未満),遅延(2~5 日),待機(5 日ごえ)785,174,268 例評価時期:2002 年1 月~ 2006 年6 月 評価方法:院内死亡率と透析離脱対象群:院内死亡率43.1%,透析離脱21.3% 対照群:院内死亡率74.5%,透析離脱41.2%,Cox 比例ハザードモデルで待期導入のHR 1.846[1.071—3.182] 統計的な有意差の有無:院内死亡率有意差あり(p=0.002)透析離脱有意差なし(p=0.05) 備考:待機導入は独立した死亡率増加因子であり,RIFLE 分類のR 期に透析導入が望ましい.〔IVa〕
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10 造 影 剤 腎 症 の 治 療 法 論文著者/研究デザイン対象・対照検査法/評価時期・方法結果エビデンスレベル28. Iyem H, et al: Hemodial Int 2009; 13:55—61.対象:開心術後患者で, AKI 発症後(乏尿0.5 mL/ kg/分およびBUN とCr 1.5 倍化)速やかに間歇透析導入,95 例 対照:開心術後患者で, AKI 発症後48 時間以降に間歇透析導入,90 例評価時期:2004 年5 月~ 2007 年4 月 評価方法:早期透析導入による周術期死亡率,主要合併症(肺炎,人工呼吸器管理時間延長,不整脈,透析回数,敗血症,低心拍出量など),ICU 管理時間延長など対象群:死亡率:5.2%,維持透析移行: 0%,ICU 管理期間46.3±23.2 時間 対照群:死亡率:6.6%,維持透析移行: 3.3%,ICU 管理期間89.7±15.7 時間 統計的な有意差の有無:死亡率に有意差なし.維持透析導入を含む主要合併症すべて早期透析導入で有意に減少(< 0.05),ICU 管理期間も有意に短縮(p< 0.001)備考:早期導入で死亡率は有意差なかったが,合併症が有意に減少した.〔IVa〕29. Chou YH, et al: Crit Care 2011;15: R134.対象:術後敗血症性AKI 患者で早期透析導入(RIFLE: R もしくはそれ以前),192例 対照:術後敗血症性AKI 患者で待機透析導入(RIFLE: I~F),178 例 治療介入:早期(RIFLE:Rもしくはそれ以前)および待機(RIFLE:I~F)透析導入評価時期:2002 年1 月~ 2009 年10 月 評価方法:透析導入時期による院内死亡率の変化対象群:早期導入患者死亡率70.8% 対照群:待機導入患者死亡率69.7% 統計的な有意差の有無:p>0.05(Cox比例ハザードモデルの検討で,早期導入は院内死亡率に影響しない備考:敗血症性AKI の透析導入時期は院内死亡率に影響しない. 〔IVa〕
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A acute kidney injury 4 AKI 4 AKIN 分類 4 AKI の定義 4 AKI 発症 23 AKI 発症率 34 amidotrizoic acid 26 B B—type natriuretic peptide 66 blue toe 36 BNP 66 C CAG 7, 33, 34, 43 CAG の短時間反復検査 35 CHDF 73 CHF 73 chronic kidney disease 1 CIN 3 CIN 関連ガイドライン 25 CIN の高リスク患者 34 CIN の発症 11 CIN の発症頻度 25 CIN 発症のリスク 6, 33, 42, 50, 52, 65 CIN 発症リスク閾値 7 CIN 発症率 34 CIN リスクスコア 13 CKD 1, 3, 6, 33, 42 CKD 患者の生命予後 11 CKD の重症度分類 3 contrast induced nephropathy 3 controlled high—volume hydration 74 COX 8 CT 11 CT 血管造影 11 cyclooxygenase 8 D diatrizoic acid 26 dopamine 65 E eGFR 23 F fenoldopam 65 G gram—iodine 23 H hANP 65 hANP 投与 66, 81 HD 73 HDF 73 HF 73 I IABP 35 iodixanol 24, 26 iohexol 24, 26 iomeprol 26 iopamidol 24, 26 iopromide 26 iothalamic acid 26 iotrolan 26 iotroxic acid 26 ioversol 26 ioxaglate 24 ioxaglic acid 26 ioxilan 26 L LVEF 23 N N—アセチルシステイン 50 NAC 50, 65 Na 利尿作用 66 NSAIDs 6, 8 P PCI 7 prostaglandin 65 R RAS 阻害薬 7 renal dose dopamine 81 resistance index 81 RIFLE 分類 4 S STEMI 36 ST 上昇型心筋梗塞 35 T theophylline 65 U UAP 35 X X 線造影剤 24 あアスコルビン酸 65 アスコルビン酸投与 66アセトアミノフェン 65アミドトリゾ酸 26 いイオキサグル酸 26 イオキシラン 26イオジキサノール 26イオタラム酸 26イオトロクス酸 26イオトロラン 26イオパミドール 26イオプロミド 26イオヘキソール 26イオベルソール 26イオメプロール 26イオン性高浸透圧(性)造影剤 7, 24飲水 51インスリン依存型糖尿病 7インターベンション 44 ううっ血性心不全 6, 7, 13 か外来の造影CT 44 下肢の網状皮斑 36活性酸素による腎障害 65合併する心疾患 7 欧 文 和 文 索 引
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加齢 6肝機能障害 9関節痛 36冠動脈インターベンション 35冠動脈造影 23 き既存の腎障害 34 救急患者 44急性血液浄化療法 82急性心筋梗塞 35, 44急性腎障害 4急性腎不全 80境界型糖尿病 7緊急PCI 35, 36 け経口飲水 51 経口塩分負荷 52経静脈造影CT 検査 6経静脈造影検査 7経静脈的造影剤投与 11経静脈的輸液 51経静脈投与 25, 27経動脈造影検査 7経動脈(的)投与 11, 25軽度蛋白尿 3血液透析 73血液透析療法 73血液濾過 73血管拡張作用 50血管造影 11血清シスタチンC によるGFR 推算式 5血清補体の低下 36血沈亢進 36嫌気的解糖 9検査前腎障害 6, 7顕性アルブミン尿 3 こ抗アルドステロン作用 66 抗炎症作用 66抗酸化作用 66抗酸化薬 65好酸球増多 36高浸透圧 26高浸透圧造影剤 23高度蛋白尿 3高尿酸血症 7高齢 6, 7, 34高齢者 35抗レニン 66 呼吸不全 9コレステロール結晶 36コレステロール塞栓 4, 36コレステロール塞栓症 36 さ最大造影剤投与量 23 最大造影剤用量 34残存腎機能低下のリスク 12 し糸球体輸入動脈拡張作用 66 シクロオキシゲナーゼ 8持続血液濾過 73自由飲水 51重曹輸液 50, 52重炭酸ナトリウム(重曹)液投与 52静脈造影 11腎機能 33腎機能障害 9腎虚血 65心筋梗塞 9腎血管収縮 65腎血管抵抗 81心原性ショック 23侵襲的(経動脈)投与 27侵襲的診断法 33腎障害 6心臓カテーテル検査 8, 11, 33, 43浸透圧比 24腎毒性物質 6, 34腎毒性物質投与 7心不全 7, 9心房性Na 利尿ペプチド 81 すスタチン 65 スタチン投与 66 せ生理食塩水 7 生理食塩水投与 50生理食塩水輸液 52, 54全身倦怠感 36 そ造影CT 42 造影CT の短期間反復検査 44造影冠動脈CT 23造影検査方法 7造影後CHF 施行群 74造影剤使用量 7 造影剤使用量の減量 34造影剤腎症 3造影剤腎症の治療法 80造影剤腎症の予防法 50, 65, 73造影剤投与量 23, 34, 43造影剤投与量の減量 42造影剤量 13 た体液のアルカリ化 53 体液量過剰 80待機的PCI 36大動脈内バルーンパンピング 13ダイナミックCT 43大量の造影剤使用 7脱水 6, 7, 34炭酸水素ナトリウム 65短時間の輸液 53 ちチアノーゼ 36 長時間の輸液 53治療後評価 44治療前評価 44 て低血圧 13 低酸素血症 9低浸透圧 26低浸透圧造影剤 23, 24低用量ドーパミン投与 81 と等浸透圧 26 等浸透圧造影剤 24透析 73透析導入率 34等張性重炭酸Na の輸液 7糖尿病 6, 7, 13, 34糖尿病性腎症 6動脈硬化性プラークの破綻 36 に日本人のGFR 推算式 3 入院の造影CT 44乳酸アシドーシス 9乳酸産生 9尿アルブミン/Cr 比 3尿アルブミン定量 3尿蛋白/Cr 比 3尿蛋白定量 3 索引
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の脳卒中患者 44 脳動脈瘤破裂 44 は発熱 36 ひ非CHF 施行群 74 非イオン性造影剤 51ビグアナイド系糖尿病薬 9, 10微小塞栓 36非侵襲的(経静脈)投与 27非侵襲的診断法 42非乏尿性AKI 患者 81非乏尿性腎不全 80微量アルブミン尿 3貧血 13, 34ふ不安定狭心症 35 腹部大動脈造影 7腹膜透析患者 12フロセミド 8 ほ乏尿性腎不全 80 ま慢性腎臓病 1, 3 めメタボリックシンドローム 7 や薬物療法 65ゆ輸液 50, 51 輸液療法 34, 80 よヨード造影剤浸透圧 26 りリスクスコア 12 利尿薬 8 るループ利尿薬 8 ループ利尿薬投与 80 ろ濾過透析 73索引
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腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン2012 定価(本体1,000 円+ 税)消費税変更の場合,上記定価は税率の差額分変更になります. 2012 年4 月20 日 第1 版発行2012 年5 月1 日 第1 版第2 刷発行編著者 社団法人日本腎臓学会・公益社団法人日本医学放射線学会・社団法人日本循環器学会発行者小黒正榮発行所株式会社 東京医学社〒113-0033 東京都文京区本郷3-35-4編集部TEL 03-3811-4119 FAX 03-3811-6135販売部TEL 03-3265-3551 FAX 03-3265-2750 URL: http://www.tokyo-igakusha.co.jp E-mail: hanbai@tokyo-igakusha.co.jp 振替口座 00150-7-105704正誤表を作成した場合はホームページに掲載します. © 社団法人日本腎臓学会,公益社団法人日本医学放射線学会,社団法人日本循環器学会,2012印刷・製本/ 三報社印刷乱丁,落丁などがございましたら,お取り替えいたします.・本書の転載許諾については一括して日本腎臓学会が行います.・本書に掲載する著作物の複写権・翻訳権・上映権・譲渡権・公衆送信権(送信可能化権を含む)は(株)東京医学社が保有します.・<(社)出版者著作権管理機構 委託出版物>本書の無断複写は著作権法上での例外を除き禁じられています.複写される場合は,そのつど事前に(社)出版者著作権管理機構(TEL 03-3513-6969,FAX 03-3513-6979,e-mail:info@jcopy.or.jp)の許諾を得てください. ISBN978-4-88563-208-2 C3047 ¥1000E