AKI(急性腎障害)診療ガイドライン作成委員会 編:

日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会

日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会

東京医学社

A   K   I

(急性腎障害)

診    療

ガイドライン

2   0   1   6

C l i n i c a l P r a c t i c e G u i d e l i n e f o r A c u t e K i d n e y I n j u r y

軽微な腎機能障害は,日常診療においてしばしば遭遇するものである。従来,かかる病態は一過性のものであり,漠然とその予後は良好であると見なされてきた。ところが,往々にして腎機能は前値に回復することなく障害が固定し,あるいは進行性に低下し,場合によっては生命予後さえ不良となりうることが判明してきた。この認識の深まりをもとに,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の概念が確立された。急激な腎機能障害のために,内部環境の恒常性維持が破綻した状態が,急性腎不全(acute renal failure:ARF)である。戦時のクラッシュ症候群の増加がARF の病態認識の契機であり,当時は精緻な定義を問う必要もなかった。その後,高齢化,糖尿病・慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)の増加,侵襲的検査の頻用を背景に,さまざまな程度の急激な腎機能障害をしばしば遭遇する事態を迎えた。この動向を受けて,まず,Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group によってRIFLE 基準が提唱された。従来からのARF のスコープを拡げ,より軽微な腎障害も含有された。その後,Acute Kidney Injury Network(AKIN)は新たに急性腎障害AKI 概念,AKIN 基準を提唱した。統一的な国際診断基準を確立すべく2012 年にはKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)が診断基準を発表するに至った。本ガイドラインはKDIGO 診断基準に基づいている。以上の国際的動向,時宜を得て,この度,本邦初の「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン」が作成された。日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会の5 学会からAKI 診療のエキスパートが選抜され委員会が構成された。「Minds 診療ガイドライン作成の手引き2014」に準拠し,システマティックレビューによるエビデンス収集,評価分析に基づく客観性に富むものである。診療現場で遭遇する,厳選されたクリニカル・クエスチョン(CQ)が選定され,これらに答える形で,エビデンスに基づき記述されており,有用性の高いものとなっている。本ガイドラインによってAKI 診療の均てん化が進むことで,診療の質が向上し,患者の予後改善,健康寿命延伸にもつながるものと確信している。膨大な時間と労力を費やし,貢献的精神で本ガイドライン作成の労をお執りいただいた作成委員の諸先生方,委員長,事務局長,事務局の方々に心より敬意を表したく存じます。

一般社団法人 日本腎臓学会 理事長

川崎医科大学腎臓・高血圧内科学

柏原 直樹

ii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言:日本腎臓学会

わが国で集中治療医学が芽生え始めて半世紀が経ちました。先達の努力により,集中治療医学はわが国にしっかりと根付き,多くの重症患者の命を救ってきたことに疑問の余地はありません。しかし,依然として救命率の低い疾患があることも事実です。敗血症,急性呼吸窮迫症候群や急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の治療は各段に進歩しましたが,他の疾患と比較して死亡率は高いのが現状です。基礎研究・臨床研究が病態生理に関する知識を充実させ,さらには治療機器の進歩によりAKI 患者の救命率は改善されてきました。これらの知識・治療機器を駆使し,個々の患者に即した最良の治療を行うことが理想ですが,現実的には全ての施設で同等の治療ができるわけではありません。AKI も敗血症や急性呼吸窮迫症候群と同様に施設間の治療成績に格差があります。学会には施設間の治療成績の差を少なくし,わが国における医療レベルを向上させる努力をする責務があります。今回,AKI に関連する学会が垣根を越えて集結し,AKI の診療ガイドラインが作成されました。本ガイドライン作成に日本集中治療医学会が参与できたことは大変光栄です。本ガイドラインが患者一人ひとりに最良の治療を提供する助けになり,施設間格差が小さくなり,AKI の治療成績向上に役立つことを確信しています。

一般社団法人 日本集中治療医学会 理事長

徳島大学大学院救急集中治療医学

西村 匡司

iii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言:日本集中治療医学会

急性腎不全(acute renal failure:ARF)とは急激な腎機能の低下に伴い体液の恒常性の維持ができない状態と理解されていた。しかしながらARF の定義や診断基準には統一されたものか存在せず,実に30 を超える基準が研究され国ごとに異なる基準が適用されていた。これに対し国際的に統一したARF の定義を創設しようという試みから2004 年にAcute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group によってRIFLE 基準が提唱された。RIFLE 基準ではARF は血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値の上昇,もしくは尿量の減少と定義され,さらにrisk,injury,failure の3 つの重症度,loss と end stage kidney disease の2 つの臨床的アウトカムに分類されていた。その後ADQI に腎臓分野と集中治療分野の専門家を加えて結成されたグループ(Acute Kidney Injury Network:AKIN)は新たに急性腎障害(acute kidney injury:AKI)という言葉を提案した。2007 年には AKIN から RIFLE 基準の修正版にあたるAKIN 基準が発表された。その後RIFLE,AKIN 両基準ともに世界各地で有効性の検証がなされ,2012 年に Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)がそれまでのエビデンスをまとめてAKI 診療ガイドラインを発表した。このような流れを受け,わが国においても日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会のエキスパート達が集い「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン」の作成に取りかかり,今回ついに発刊されるに至った。特徴として「Minds診療ガイドライン作成の手引き 2014」に準拠して作成されたガイドラインであり,使いやすいように日常診療でしばしば遭遇する重要性の高い31 のクリニカル・クエスチョン(CQ)により構成されている。私も一読し,非常にコンパクトにまとまり,大変に使いやすいガイドラインと感心した。このガイドラインは臨床の現場で,多くの皆さんの診療に役立つものと確信している。最後に「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016」発刊にあたり,多大な時間と労力を提供して頂いた多くの作成委員会の皆さんに心より感謝いたします。

一般社団法人 日本透析医学会 理事長

埼玉医科大学総合診療内科

中元 秀友

iv AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言:日本透析医学会

急性血液浄化法は,集中治療室(intensive care unit:ICU)に入室する重症患者(critically ill patients)に対する血液浄化療法全般を包含した用語である。その主な対象疾患は急性腎不全(acute renal failure:ARF)であり,1977 年に開発された持続腎補助療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)をその起源としている。ICU で遭遇するARF 患者は,その多くが多臓器不全の一分症として発症し,背景病態として敗血症や出血性,あるいは心原性ショック,薬剤性などさまざまな要因がある。血液透析に代表される腎補助療法は,多くの慢性腎不全患者の生命予後を著明に改善したが,急性腎不全患者の転帰は慢性腎不全患者に比べると極端に悪く,CRRT 導入後も改善していないことが問題であった。1990 年代後半に,このような重症患者の腎不全を扱う領域をCritical Care Nephrology と呼ぶことが提唱された。そして急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の概念が導入され,統一された診断基準が発表されることとなった。その結果,さまざまなエビデンスが蓄積されてきている。今回の「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン」は,日本腎臓学会を中心に,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会から集まった委員を中心に,内外のエビデンスをもとにMinds の手法に則って作成された本邦初のAKI に関するガイドラインである。臨床に即したクリニカル・クエスチョン(CQ)を中心に構成されているが,その内容にはいまだエビデンスが不足している項目も少なくない。本ガイドラインが日常臨床に活かされるととともに,エビデンスが不十分な項目に関しては,将来的にわが国から良質なエビデンスが発信され,本ガイドラインに掲載されるようになることを期待している。

特定非営利活動法人 日本急性血液浄化学会 理事長

千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学

織田 成人

v AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言:日本急性血液浄化学会

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)は,急激な腎機能の低下によって起こる高窒素血症を主徴とする病態であり,小児のAKIでは年齢によってその原因疾患が異なることが大きな特徴である。新生児期では腎虚血や先天性腎尿路奇形,乳幼児期では溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome:HUS)が主な原因で,学童期以降には腎炎によるAKI も重要である。さらに新生児期から乳幼児期にかけては,重症感染症(敗血症)や脱水症もAKI の主要な原因の一つである。成人だけでなく小児においてもAKI の早期発見,早期治療は予後の改善に極めて重要であり,質の高い診療ガイドラインの作成が急務であったが,このたび,日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会の5 学会合同による「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン」が作成されたことは,非常に喜ばしいことである。本ガイドラインは,「Minds 診療ガイドライン作成の手引き2014」に準拠し,かつ,わが国の現状に即したものであり,わが国において小児のAKIに関わる医師やコメディカルなどのすべての関係者にとって有用であること確信する。

一般社団法人 日本小児腎臓病学会 理事長神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野

飯島 一誠

vi AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言:日本小児腎臓病学会

従来,急激な腎機能低下を伴う病態は急性腎不全(acute renal failure:ARF)として認識されていたが,2000 年代になって腎臓医,集中治療医,循環器医,小児腎臓医などの専門家による共同作業から急性腎障害(acute kidney injury:AKI)という新たな概念が提唱された。この動きの背景には高齢化,慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)や糖尿病などの増加とそれらの高リスクの患者に対しても侵襲的で高度な治療が適応されるようになり,AKI の頻度が急増してきていること,ならびにAKIを起こした場合の長期予後が著しく悪化することが広く認識されるようになったことがある。そこで早期診断と早期介入による予後改善を目指すべく新たな疾患概念としてAKI が提唱された。国際的に統一された診断基準を確立すべく複数の診断基準が提案されてきた。今回のガイドラインでのAKI 診断基準の採用にあたっては,Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)の診断基準を採用することにし,従来のARF を含めた概念として,AKI という言葉を用いることとした。AKI は血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)の変化と尿量のみで診断するため多様な病態を含む疾患概念であり,診療に関しては早期に診断し常に原因の鑑別と可逆性因子を除くことが必要である。本ガイドラインには,日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会のエキスパートが集い,日常診療においてよく遭遇する重要性の高いクリニカル・クエスチョン(CQ)を選定した。最終的にはこのガイドラインでは31 のCQ によって構成され,臨床判断を支持するエビデンスと現在の標準的な診療内容を明らかにした。一方,わが国は世界でも有数の高齢化社会であり,高齢者でのAKI の診療は重要な問題であるがほとんどエビデンスがないのが現状である。この部分は第10 章にエキスパートオピニオンとして,まとめた。これらの点も含めてAKI に関する本邦発の今後の研究が待たれるところである。このガイドラインは「Minds診療ガイドライン作成の手引き2014」に準拠し,アドバイザーとしてMinds より福井次矢先生にご参加いただいた。御指導に深く感謝いたします。また,このガイドラインの作成には,多くのコメディカルの方々を含む先生方に作成委員ならびにシステマティックレビューチームとして貢献していただいた。この場をお借りして御礼申し上げます。事務局を統括していただいた土井研人先生の多大なるご尽力と,そして事務局の皆様に深謝申し上げます。本ガイドラインが,関連する多くの皆様にとって有意義なものになるよう,心から祈っております。またご覧になられた皆様からのご批判やご提案を次の改訂に役立てることができれば幸甚です。

AKI(急性腎障害)診療ガイドライン作成委員会 委員長

高知大学医学部内分泌代謝・腎臓内科

寺田 典生

vii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

序 文

AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016 作成委員会事務局  土井 研人委員長  寺田 典生

1.本ガイドライン作成の背景

2000 年代になって腎臓医,集中治療医,循環器医などの異なる領域の専門家による共同作業から急性腎障害(acute kidney injury:AKI)という新たな概念が提唱された。急激な腎機能低下と腎組織障害が認められる病態であるAKI は幅広い疾患スペクトラムを有するものであり,国際的に統一された診断基準を確立すべくRIFLE 基準,AKIN 基準が提案された。2012 年にはKDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)から,「急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドライン」が発表され,RIFLE およびAKIN 基準を統合したKDIGO 基準が示された。AKI の定義・診断基準に加えて,AKI の予防と治療,造影剤によるAKI,AKI に対する腎代替療法についての推奨が示されたが,同ガイドラインに採用されていないがわが国では広く行われている治療についての推奨,日本の医療制度を反映させた推奨の必要性が論じられた。このような背景をもって,日本腎臓学会,日本集中治療医学会,日本透析医学会,日本急性血液浄化学会,日本小児腎臓病学会の5学会合同による「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016」は作成されることとなった。

2.本ガイドライン作成の目的と想定利用者

「AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016」は,AKI 症例の診療に携わる可能性のある全ての医療者を対象とし,日常診療で遭遇すると思われるさまざまなAKI に関する疑問(クリニカル・クエスチョン:CQ)とそれに対する推奨という形式で記載されている。その目的は,エビデンスのシステマティックレビューとその総体評価に基づき,医療者の意思決定を支援するために最適と考えられる推奨を提示することである。包括性,不偏性,科学性,透明性を備えたエビデンスのシステマティックレビューは,本ガイドラインの根幹をなすものであるが,提示された個々の推奨が実際の臨床場面の全てに当てはまることを保証するものではない。本ガイドラインの目的は,医療者に画一的な医療を強いることではなく,AKI の状況に応じて個別的な判断をする際に,最良の選択が得られることの一助となることである。また,本ガイドラインは医事紛争や医療訴訟における判断基準を示すものではない。

3.本ガイドラインの対象

先に述べたようにAKI は幅の広い疾患概念であり,その全てを網羅することは困難であると考えられた。造影剤投与後に生じるAKI と薬剤性腎障害として発症するAKI については,本ガイドラインでは記載されていない。それぞれ「腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン2012」および「薬剤性腎障害診療ガイドライン2016」を参照されたい。

4.作成手順

本ガイドラインは「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」(2014 年4 月)および「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル」(Ver 1.1, 2014 年7 月23 日)に基づいて作成した。1)ガイドライン統括委員会,2)ガイドライン作成担当委員,3)システマティックレビュー(SR)担当委員,の3 層構造からなる担当組織を構築し,それぞれ1)ガイドライン作成の意思決定,作成担当委員の選出,臨床重要課題の決定,全

viii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

前 文

427 体の統括,2)クリニカル・クエスチョン(CQ)の決定,SR の結果を受け推奨を作成,3)CQ に対してSR

を施行,という作業を分担した。CQ および推奨の作成,解説文に関してはガイドライン統括委員会,ガイドライン作成担当委員,SR 担当委員の全員による相互査読を行い,委員会を開催して全体での確認作業を行った。なお,「高齢者におけるAKI と倫理的側面」に関する章は,エビデンスのシステマティックレビューを行わず,エキスパートオピニオンを記載することとした。

本ガイドラインの作成に関する具体的な手順を以下に示す。2014 年 9 月15 日 第1 回委員会 キックオフミーティング2014 年12 月14 日 第2 回委員会 CQ の提案と討議2015 年 4 月CQ 相互査読2015 年 7 月CQ 最終確定2015 年 9 月各CQ におけるSR 施行の検討2015 年12 月SR 施行結果による推奨ドラフト作成2016 年 1 月推奨の相互査読2016 年 1 月31 日 第3 回委員会 推奨の討議と最終確定2016 年 4 月解説文のドラフト作成・相互査読2016 年 6 月28 日〜7 月15 日 パブリック・コメント募集2016 年 7 月23 日  第4 回委員会 パブリック・コメントに基づく修正とCQ,推奨,解説文の最終確定

5.エビデンスおよび推奨の強さの評価

「Minds ガイドライン作成の手引き 2014」および「Minds 診療ガイドライン作成マニュアル」に基づき,エビデンスおよび推奨の強さの評価を行った。エビデンスのシステマティックレビューとその総体評価から得られた研究報告の結果をもとに,全体的なエビデンスおよび推奨の強さの提示を以下に示す方法によって行い,ガイドライン統括委員会,ガイドライン作成担当委員,SR 担当委員の全員による相互査読と全体会議による討議と確認作業を経て最終確定とした。

エビデンスの強さ

強:強く確信がある。中:中程度の確信がある。弱:確信は限定的である。とても弱い:ほとんど確信できない。

推奨の強さ

強く推奨する。弱く推奨する(提案する)。明確な推奨ができない。

ix AKI(急性腎障害)診療ガイドライン.2016

428 6.資金源と利益相反

本ガイドライン作成のための資金は5学会が負担し,ガイドライン統括委員会,ガイドライン作成担当委員,システマティックレビュー(SR)担当委員(以下,作成委員)には報酬は支払われていない。作成委員は学会規定に則った利益相反(conflict of interest:COI)に関する申告書を提出し,日本腎臓学会で管理している。それぞれの作成委員に関して担当項目においてガイドラインの内容に影響を与える COI はないことを確認した。なお,本ガイドラインに関連しうる企業との関係については,下記の基準で申告を得た。(1)委員またはその 1 親等以内の親族が個人として何らかの報酬を得た企業・団体役員報酬など(100 万円以上),株式(100 万円以上または当該株式の5%以上保有),特許使用料(100

万円以上),講演料・原稿料(50 万円以上),研究費・助成金など(200 万円以上),旅費・贈答品など(5万円以上) (2)委員の所属部門と何らかの産学連携活動を行っている企業・団体奨学(奨励)寄附など(100 万円以上),企業などが提供する寄附講座への所属

COI の存在がガイドラインの内容へ影響を及ぼすことがないように,複数の査読委員や関連学会から意見をいただいた。さらに,学会員に公開しその意見(パブリック・コメント)を参考にして推敲を進めた。

7.今後の予定

1)診療ガイドラインの広報本ガイドラインを日本腎臓学会和文誌に掲載し,同時に書籍として刊行(東京医学社)する。また,5学会の各ホームページでも公開する。英訳(簡略版)も作成し,日本腎臓学会英文誌(Clinical and Experimental Nephrology:CEN),および日本透析学会英文誌(Renal Replacement Therapy)に掲載する予定である。また,日本医療評価機構の Minds での Web 公開も行う予定である。

2)本ガイドラインの実施・遵守状況の評価本ガイドラインの実践状況を調査するとともに,診療の向上にどの程度まで寄与しているのかをQuality Indicator(QI)の指標をもとに評価することを検討している。

3)改訂の予定AKI に関する新たなエビデンスが日々報告されている現状があり,3 〜5 年後の改訂が必要である。改訂にあたっては,本ガイドラインでは十分に実現できなかった患者の視点と医療経済情報に配慮した内容を記載することを検討する。

x AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

429 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン作成委員会

1 ガイドライン統括委員会,2 ガイドライン作成担当委員,3 システマティックレビュー(SR)担当委員

◆日本腎臓学会

寺田 典生1高知大学医学部内分泌代謝・腎臓内科学講座井関 邦敏2豊見城中央病院臨床研究支援センター湯澤由紀夫2藤田保健衛生大学医学部腎内科岡田 浩一2埼玉医科大学腎臓内科/総合診療内科古家 大祐2金沢医科大学糖尿病・内分泌内科学清元 秀泰2東北メディカル・メガバンク機構 地域医療支援部門統合遠隔腎臓内科学分野柴垣 有吾2聖マリアンナ医科大学腎臓・高血圧内科森   潔3静岡県立総合病院腎臓研究科/静岡県立大学薬学部谷山 佳弘3近畿大学医学部腎臓内科脇野  修3慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科安田日出夫3浜松医科大学第一内科久米 真司3滋賀医科大学内科学講座祖父江 理3香川大学医学部循環器・腎臓・脳卒中内科藤崎毅一郎九州大学病院救命救急センター嶋  英昭3大阪医科大学腎臓内科友利 浩司3埼玉医科大学腎臓内科/総合診療内科堀野 太郎3高知大学医学部内分泌代謝・腎臓内科学講座渡辺 裕輔3埼玉医科大学国際医療センター血液浄化部林  宏樹3藤田保健衛生大学医学部腎内科

◆日本集中治療医学会

西田  修1藤田保健衛生大学医学部麻酔・侵襲制御医学講座松田 兼一2山梨大学医学部救急集中治療医学講座土井 研人2東京大学医学部附属病院集中治療部森口 武史3山梨大学医学部救急集中治療医学講座山下 和人3京都大学大学院医学研究科医療経済学分野井口 竜太3 JR 東京総合病院救急総合診療科中村 謙介3日立総合病院救急集中治療科原  嘉孝3藤田保健衛生大学医学部麻酔・侵襲制御医学講座

◆日本透析医学会

重松  隆1和歌山県立医科大学腎臓内科学講座加藤 明彦2浜松医科大学医学部附属病院血液浄化療法部林  晃正2大阪府立急性期・総合医療センター腎臓・高血圧内科小川 智也2埼玉医科大学総合医療センター腎・高血圧内科,人工腎臓部塚本 達雄2京都大学医学部腎臓内科古市 賢吾3金沢大学附属病院血液浄化療法部佐々木 彰3福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター辻  孝之3浜松医科大学第一内科

xi AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

430 山田 博之3 京都大学大学院医学研究科腎臓内科

米本佐代子3兵庫県立西宮病院内科

◆日本急性血液浄化学会

貞廣 智仁1東京女子医科大学八千代医療センター救急科・集中治療部野入 英世2東京大学医学部附属病院血液浄化療法部根木 茂雄2和歌山県立医科大学腎臓内科学講座中田 孝明3千葉大学医学部附属病院救急科・集中治療部服部 憲幸3千葉大学医学部附属病院救急科・集中治療部山下 徹志3東京大学医学部附属病院腎臓内分泌内科

◆日本小児腎臓病学会

伊丹 儀友1日鋼記念病院腎センター透析室亀井 宏一2国立成育研究医療センター腎臓・リウマチ・膠原病科北山 浩嗣2静岡県立こども病院腎臓内科木内善太郎3杏林大学医学部小児科澤田真理子3倉敷中央病院新生児科高橋 匡輝3東京医科歯科大学小児科谷  昌憲3埼玉県立小児医療センター集中治療科中澤 祐介3静岡県立こども病院新生児科布山 正貴3昭和大学藤が丘病院小児科

◆アドバイザー

福井 次矢聖路加国際病院 院長

◆オブザーバー

松尾 清一名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学柏原 直樹川崎医科大学腎臓・高血圧内科学守山 敏樹大阪大学保健センター丸山 彰一名古屋大学医学部腎臓内科柳田 素子京都大学大学院医学研究科腎臓内科鶴屋 和彦九州大学大学院医学研究院包括的腎不全治療学

◆外部査読

山下 芳久埼玉医科大学保健医療学部医用生体工学科石川 祐一日立製作所日立総合病院栄養科平田 純生熊本大学薬学部臨床薬理学分野古久保 拓白鷺病院薬剤科

xii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

巻頭言

日本腎臓学会 ........................................................................................................................................................................ ii日本集中治療医学会 ........................................................................................................................................................... iii日本透析医学会 ................................................................................................................................................................... iv日本急性血液浄化学会 ....................................................................................................................................................... v日本小児腎臓病学会 .......................................................................................................................................................... vi序 文............................................................................................................................................................................ .vii前 文........................................................................................................................................................................... .viii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン作成委員会........................................................................................................... .xi主要用語・略語一覧..................................................................................................................................................... .xv CQ と推奨のまとめ................................................................................................................................................... .xviii

1 章

CQ1   AKI という疾患概念と臨床診療における重要点とは何か? ..................................................................... 1

2 章

CQ2-1  AKI 診断に際してKDIGO 診断基準を使用すべきか? ............................................................................. 2 CQ2-2  AKI 診断において不明なベースライン腎機能をどのように推定するか? .............................................. 5 CQ2-3  血清クレアチニンに加えて尿量によるAKI 重症度で予後を予測すべきか? ......................................... 7

3 章

CQ3-1  心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か? ..........................................................9 CQ3-2  非心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か? ................................................... 12 CQ3-3  心不全におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か? .......................................................... 15 CQ3-4  敗血症におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か? .......................................................... 17

4 章

CQ4-1  院内発症AKI と院外発症AKI に対して異なる対応をすべきか? ......................................................... 19付 録:CQ4-1 推奨作成に際して施行したメタ解析 ........................................................................... 21 CQ4-2  敗血症性AKI と非敗血症性AKI に対して異なる対応をすべきか?...................................................... 22付 録:CQ4-2 推奨作成に際して施行したメタ解析 ........................................................................... 24 CQ4-3  腎性AKI と腎前性AKI に対して異なる対応をすべきか? ..................................................................... 25付 録:CQ4-3 推奨作成に際して施行したメタ解析 ........................................................................... 27 5 章

CQ5-1  AKI の早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか? ............................................................... 28 CQ5-2  AKI 重症度や生命予後の予測に尿中バイオマーカーを用いるべきか? ................................................ 32付 録:CQ5-2 バイオマーカーに関する臨床研究 ............................................................................... 34 CQ5-3  腎前性AKI と腎性AKI の鑑別に尿中バイオマーカーを用いるべきか? .............................................. 35付 録:CQ5-3 腎前性AKI と腎性AKI の鑑別に関するバイオマーカー研究 .................................. 37

xiii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

目 次

CQ5-4  AKI の早期診断や重症度予測に血清シスタチンC を用いるべきか? .................................................. 38付 録:CQ5-4 血清シスタチンC に関する臨床研究 .......................................................................... 41

6 章

CQ6-1  AKI の予防および治療に低用量心房性ナトリウム利尿ペプチドの投与は推奨されるか? ................ 43付 録:CQ6-1 AKI におけるANP 投与RCT ....................................................................................... 45 CQ6-2  AKI の予防および治療にループ利尿薬の投与は推奨されるか? ........................................................... 46付 録:CQ6-2 AKI の予防・治療目的にループ利尿薬を投与したRCT ........................................... 48 CQ6-3  AKI の予防および治療に低用量ドーパミンの投与は推奨されるか? .................................................... 49 CQ6-4  AKI の治療において推奨される栄養療法はあるか? ............................................................................... 52

7 章

CQ7-1  AKI に対して血液浄化療法を早期に開始すべきか? ............................................................................... 54付 録:CQ7-1 推奨作成に際して施行したメタ解析 ........................................................................... 57 CQ7-2  AKI に対して何を指標に血液浄化療法を終了すべきか? ....................................................................... 58 CQ7-3  AKI に対する血液浄化療法において血液浄化量はどのように設定すべきか? .................................... 60 CQ7-4  AKI に対して血液浄化療法は持続,間欠のどちらを選択すべきか? .................................................... 62 CQ7-5  AKI に対する血液浄化療法において抗凝固薬としてメシル酸ナファモスタットを用いるべきか?  65 CQ7-6  AKI に対する血液浄化療法において浄化膜の素材は何を選択すべきか? ............................................ 68

8 章

CQ8   AKI 患者を長期にフォローアップすべきか? ........................................................................................... 70

9 章

CQ9-1  小児におけるAKI 診断に際してKDIGO 診断基準を用いるべきか? .................................................. 72 CQ9-2  小児においてAKI の早期診断・生命予後予測にバイオマーカーを用いるべきか? ........................... 75 CQ9-3  小児AKI における血液浄化療法の適応決定に際して体液過剰をどう考慮すべきか? ....................... 77 CQ9-4  小児AKI に対してどのような血液浄化療法を選択すべきか? .............................................................. 80 CQ9-5   重篤な障害,生命予後不良が予想される新生児,小児がAKI を合併した場合の治療方針は,どのように話し合って決定していけばよいか?........................................................................................ 83

10 章 高齢者におけるAKI.と倫理的側面..................................................................................................................86

索引................................................................................................................................................................................91

目 次

xiv AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

xv AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

主要用語・略語一覧

アルファベットα1 ミクログロブリンα1 microgloburin : α1MG ADQI Acute Dialysis Quality Initiative AKIN the Acute Kidney Injury Network ANCA anti-neutrophil cytoplasmic anti-

body

APACHEII スコアAPACHE-II score β2 ミクログロブリンβ2-microgloburin : β2MG GFR 推算式estimated glomerular filtration rate

formula

Glasgow コーマスケールGlasgow Coma Scale : GCS Harris-Benedict 式Harris-Benedict formula KDIGO Kidney Disease Improving Global

Outcomes

KIM-1 kidney injury molecule-1 MDRD(式) Modification of Diet in Renal Dis-

ease : MDRD (formula)

MELD スコアMELD score N-アセチル-β-D グルコサミニダーゼN-acetyl-β-D-glucosaminidase :

NAG

NGAL neutrophil gelatinase-associated

lipocain

NT-pro-BNP NT-pro-BNP NYHA 分類(ニューヨーク心臓協会による心機能分類) NYHA(New York Heart Associa-

tion) functional classification

pRIFLE 分類 / 小児RIFLE (診断)基準pediatric RIFLE / pRIFLE (-AKI) cri-

teria

PRISM スコアpediatric risk of mortality(PRISM)

score

RAI renal angina index RIFLE Risk・Injury・Failure・Loss・End

Stage Renal Disease

ROC 曲線receiver operating characteristic

curve : ROC curve

SAP スコアsimplified acute physiologic score :

SAPS

SOFA スコアsequential, organ failure assess-

ment score:SOFA score

ST 上昇型心筋梗塞ST-segment elevation myocardial

infarction : STEMI

ア行アルドステロン拮抗薬aldosterone antagonistイギリス国立医療技術評価機構National Institute for Health and

Clinical Excellence : NICE

維持血液透析maintenance hemodialysisうっ血性心不全congestive heart failure : CHF栄養障害nutrition disorder / nutrition distur-

bance

栄養療法nutritional therapyエチレンビニルアルコール

共重合体ethylene vinyl alcohol : EVALオッズ比odds ratio : ORオンポンプ冠動脈バイパス術on-pomp CABGカ行カルペリチドcarperitide肝移植liver transplant間欠的血液透析intermittent hemodialysis : IHD間欠的腎代替療法intermittent renal replacement

therapy : IRRT

間質性腎炎interstitial nephritis間接熱量計indirect calorimeter肝臓型脂肪酸結合蛋白liver-type fatty acid-binding protein

: L-FABP

冠動脈バイパス術coronary artery bypass grafting :

CABG

急性尿細管壊死acute tubular necrosis : ATN急性非代償性心不全acute decompensated heart failure急速進行性糸球体腎炎rapid progressive glomerulonephri-

tis : RPGN

吸着adsorptionキュプロファンcuprammonium rayonクエン酸citric acid経カテーテル大動脈弁置換術transcatheter aortic valve replace-

ment : TAVR

経カテーテル大動脈弁留置術transcatheter aortic valve implanta-

tion : TAVI

傾向スコアpropensity score経静脈栄養parenteral nutrition経腸栄養enteral nutrition血液浄化膜membrane of dialyser / membrane

of device / hemofilter

血液浄化量blood purification dose血液流量quantitiy of blood flow : QB / blood

flow rate

血液濾過hemofiltration : HF血漿交換plasma exchange : PE血栓性微小血管障害thrombotic microangiopathy : TMA曲線下面積area under the curve : AUC抗Xa 活性anti-Xa activity抗凝固薬anticoagulant / anticoagulative

agent / anticoagulant drug

孔径pore size高サイトカイン血症hypercytokinemia合成高分子膜synthetic polymer membrane高尿素窒素血症azotemia高濾過液流量血液濾過High Volume HemoFiltration : HVHF

434 極低出生体重児extremely low birthweight : ELBW

baby / infant

サ行サイアザイド系利尿薬thiazide diuretic再生セルロースregenerated cellulose左室駆出率left ventricular ejection fraction :

LVEF

シェアードディシジョンメイキング/ 意思決定のあり方shared decision making : SDM糸球体腎炎glomerulonephritis糸球体濾過量glomerular filtration rate : GFRシスタチンC cystatin-C : Cys-C持続血液透析continuous hemodialysis : CHD持続血液濾過continuous hemofiltration : CHF持続血液濾過透析continuous hemodiafiltration :

CHDF

持続腎代替療法continuous renal replacement ther-

apy : CRRT

持続低効率血液透析sustained lowefficiency dialysis :

SLED

死亡率mortality / mortality rate周術期perioperative period集中治療critical care / intensive care集中治療室intensive care unit : ICU出版バイアスpublication bias腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome循環作動薬 / 血管作動薬cardiovascular agent / vasoactive

agonist

昇圧薬vasopressor小児集中治療室pediatric intensive care unit : PICU除水ultrafiltration腎移植renal transplantation腎灌流(圧) renal perfusion (pressure)神経学的予後neurological prognosis心血管合併症cardiovascular complication腎硬化(症) nephrosclerosis人工心肺cardiopulmonary bypass:CPB /

artificial heart lung apparatus

心室ventricle心身障害児handicapped child心腎症候群cardiorenal syndrome : CRS新生児neonate腎代替療法renal replacement therapy : RRT診断群分類包括評価diagnosis procedure combination :

DPC

腎毒性物質nephrotixic agent / nephrotoxin心肺バイパスcardiopulmonary bypass : CBP心房性ナトリウム利尿ペプチドatrial natriuremic peptide : ANP推定糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate :

eGFR

生体適合性biocompatibility精神運動発達遅滞psychomotor retardation / neuro-

developmental and motor-disabled

セルローストリアセテートcellulose triacetate : CTA造影剤腎症contrast nephropathy造血幹細胞移植blood stem cell transplantation相対危険度/相対危険比relative risk : RRタ行体液過剰fluid overload体外循環extracorporeal circulation体格係数body mass index : BMI多臓器不全multiple organ failure : MOF窒素平衡 / 窒素バランスnitrogen balance / nitrogen equilib-

rium

低出生体重児low-birth-weight : LBW baby(infant)低体温療法hypothermia / hypothermia ther-

apy

低分子ヘパリンlow molecular weight heparin:

LMWH

透析液流量dialysate flow rate : QDナ行ナトリウム排泄分画fractional excretion of sodium :

FENa

ナトリウム利尿natriuresis尿素窒素排泄分画fractional excretion of urea nitro-

gen : FEUN

尿沈渣urinary sediment尿毒症症状uremic symptom / uremic signネフローゼ症候群nephrotic syndrome脳性ナトリウム利尿ペプチドbrain natriuremic peptide : BNPハ行肺移植lung transplantバイオマーカーbiomarker敗血症sepsis敗血症性ショックseptic shockハイフラックス膜high-flux(HF) membraneハザード比hazard ratio : HR播種性血管内凝固disseminated intravascular coagula-

tion : DIC

バスキュラーアクセスvascular access非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory

drug : NSAID

不均衡症候群disequilibrium syndrome腹膜透析peritoneal dialysis : PDフレイル(虚弱) frailty平均血圧mean blood pressureヘンレ係蹄太い上行脚thick ascending limb of loop of

Henle

乏尿oliguria補充液substitution fluidポリアクリロニトリルpolyacrylonitrile : PANポリアリルエーテルスルホンpolyarylethersulfone : PAES

xvi AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

435 ポリエーテルスルホン polyethersulfone : PES

ポリエステル系ポリマーアロイpolyester polymer alloy : PEPAポリスルホンpolysulfone : PSポリメチルメタクリレートpolymethylmethacrylate : PMMAマ行膜型人工肺extracorporeal membrane oxygen-

ation : ECMO

慢性腎臓病chronic kidney disease : CKD未分画ヘパリンunfractionated heparinメシル酸ナファモスタットnafamostat mesilate : NMヤ行尤度比likelihood ratio; LR輸出細動脈efferent arteriole

輸入細動脈afferent arterioleラ行リスク比risk ratio利尿薬diuretic (drug)ループ利尿薬loop diureticレニンreninレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬(RAAS 阻害薬) renin angiotensin-aldosterone sys-

tem inhibitors

連日透析extended daily dialysis : EDDローフラックス膜low-flux(LF) membrane濾過流量filtration flow rate : Qf/QF

xvii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

CQ1 AKI という疾患概念と臨床診療における重要点とは何か?

推 奨:AKI はさまざまな病態を背景として発症する疾患スペクトラムの広い症候群であり,常に原因の鑑別と可逆的要因を除くことが求められる。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  D

CQ2-1 AKI 診断に際してKDIGO 診断基準を使用すべきか?

推 奨:RIFLE 基準およびAKIN 基準に比較して生命予後の予測に優れていることから,AKI の診断にはKDIGO 基準を用いることを提案する。ただし,腎予後の予測については,どの基準を用いるべきか明らかではない。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:KDIGO 基準とAKIN およびRIFLE 基準を比較した検討で,アウトカムとして死亡が評価された観察研究が11 編抽出されたが,透析導入について評価したものはなかった。11 編の観察研究においてKDIGO 基準によるAKI 診断とRIFLE あるいはAKIN 基準を比較したものでは,KDIGO はRIFLE, AKIN よりも高い精度あるいは同等に院内死亡率を反映することが示されている。

CQ2-2 AKI 診断において不明なベースライン腎機能をどのように推定するか?

推 奨:CKD をはじめとした合併症の有無を十分検索し,可能な限り複数の方法でベースラインを定めることを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:ベースライン腎機能の推定に複数の方法が提唱されているが,いずれの方法も既知のベースラインを用いた際と比較して,AKI 診断と死亡予測において偽陽性あるいは偽陰性が一定の割合で生じることが報告されている。

CQ2-3 血清クレアチニンに加えて尿量によるAKI 重症度で予後を予測すべきか?

推 奨:RIFLE,AKIN およびKDIGO の各基準において,血清クレアチニン単独によるAKI 重症度よりも尿量を加えた重症度のほうが,より正確に生命予後および腎予後を反映するため,可能な限り尿量による重症度も評価することを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Bエビデンスの総括:死亡をアウトカムとした観察研究7 編が抽出された。ICU を対象とした検討では尿量を加えることで生命予後の予測が有意に改善し,そのうちの1 編では腎予後の予測も改善したが,心臓手術後を検討した1 編では過剰診断の可能性が指摘されている。外来および一般病棟での研究論文はなく,一般化の可能性については考慮する必要がある。

CQ3-1 心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

推 奨:加齢,術前腎機能低下,人工心肺施行時間などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:心臓手術におけるAKI 発症リスクを評価した論文が7 編抽出され,全て観察研究であった。また,近年高齢化とともに症例が増えているTAVR, TAVI に関しては,必ずしも外科手術とリスクが一致しない観察研究もある。

xviii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

CQと推奨のまとめ

437 CQ3-2 非心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

推 奨:肝移植においては術前のMELD スコア,術中輸血量,術中低血圧,昇圧薬使用をAKI 発症リスクとして評価することを提案する。その他の手術については不明である。肝移植:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  C肝移植以外:推奨の強さ   なし    エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:肝移植術後AKI に対する10 編の観察研究において,術中輸血量が5 編の観察研究でAKI 発症と有意な関連を示している。2 編の研究がCKD を除外しており,CKD が有意な発症リスクとした観察研究は2編であった。MELDスコアおよび術中の低血圧もしくは昇圧薬の使用も2編の観察研究でAKI発症と有意な関連を示している。肺移植に関する観察研究は3 編に留まり,発症リスクには一定の傾向は見出せなかった。

CQ3-3 心不全におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

推 奨:加齢,腎機能低下,心機能低下などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:抽出されたAKI 発症をアウトカムとした11 編の観察研究のうち5 編は対象症例数が1,000 以上あるいは多施設によるものであった。多変量解析にてAKI と有意な関連を示したものは,CKDの合併4 編,加齢4 編,糖尿病3 編,心機能低下3 編であった。その他利尿薬抵抗性2 編,収縮期血圧90 mmHg 未満の低血圧2 編,尿中NGAL の上昇2 編も関連を示していた。

CQ3-4 敗血症におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

推 奨:発症前腎機能低下,加齢,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の使用などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:敗血症におけるAKI 発症リスクを検討した6 編の観察研究から,発症前腎機能低下,加齢,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の使用などが敗血症におけるAKI 発症に関連することが示された。

CQ4-1 院内発症AKI と院外発症AKI に対して異なる対応をすべきか?

推 奨:院内発症AKI は院外発症AKI と比較して生命予後が悪く,重症度と死亡率の関係も両者で異なる可能性があり区別して対応することを提案する。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:8 編の観察研究に基づくメタ解析では,院外発症AKI との比較において院内発症AKIの死亡率が有意に高かった(オッズ比 2.79, 95% 信頼区間:2.18-3.56)。一方,RIFLE またはKDIGO 分類を使用した研究では,院外発症AKI ではステージ3 の割合が高く,院内発症AKI ではステージ1 の割合が高かった。

CQ4-2 敗血症性AKI と非敗血症性AKI に対して異なる対応をすべきか?

推 奨:敗血症性AKI は非敗血症性AKI と比較して,死亡率が高くなる可能性があり区別して対応することを提案する。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:9 編の観察研究に基づくメタ解析では,非敗血症性AKI との比較において敗血症性AKIの院内死亡率(オッズ比2.48, 95% 信頼区間:1.76-3.49),ICU 死亡率(オッズ比1.60, 95% 信頼区間: 1.52-1.69)が高かった。

xix AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

438 CQ4-3 腎性AKI と腎前性AKI に対して異なる対応をすべきか?

推 奨:腎性AKI は腎前性AKI よりも院内死亡率が高い可能性があり,区別して対応することを提案する。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:10 編の観察研究に基づいたメタ解析の結果,腎性AKI のほうが腎前性AKI より院内死亡率が高かった(オッズ比3.63, 95% 信頼区間:1.68-7.83)。

CQ5-1 AKI の早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか?

推 奨:尿中NGAL,L-FABP はAKI の早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する。尿中シスタチンC の有用性は限定的で明確な推奨はできない。尿中NGAL,尿中L-FABP:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  B尿中シスタチンC:推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:尿中NGAL,L-FABP とも,複数のシステマティックレビュー/メタ解析においてAKIの早期診断マーカーとしての有用性が示唆されている。ただし,従来の血清クレアチニン上昇による診断に基づいたAKI への介入と,尿中バイオマーカーによる診断に基づいたAKI への介入を比較した研究がないため,新規尿バイオマーカーによる診断が真に有用か否かは,今後の検討課題である。シスタチンC に対する評価は1 編のシステマティックレビュー/メタ解析に限られており,AKI の早期診断マーカーとしての有用性は限定的であった。

CQ5-2 AKI 重症度や生命予後の予測に尿中バイオマーカーを用いるべきか?

推 奨:AKI 重症度や生命予後の予測において尿中NGAL の有用性は限定的であるが測定することを提案する。尿中NAG,L-FABP,シスタチンC の有用性は不明である。尿中NGAL:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  C尿中L-FABP,尿中シスタチンC:推奨の強さ   なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:尿中NGAL のAKI 重症度や生命予後の予測に関しては複数のシステマティックレビュー/メタ解析があり,死亡や腎代替療法開始などの重症度の予測に限定的であるが有用である可能性が示されている。尿中L-FABP,シスタチンC に関しては報告が限られており,死亡や腎代替療法開始などの重症度予測に関する有用性は不明である。

CQ5-3 腎前性AKI と腎性AKI の鑑別に尿中バイオマーカーを用いるべきか?

推 奨:腎前性AKI と腎性AKI の鑑別において尿中NGAL の有用性は限定的であるが測定することを提案する。尿中NAG,L-FABP,シスタチンC の有用性は不明である。尿中NGAL:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  C尿中NAG,L-FABP,シスタチンC:推奨の強さ   なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:尿中NGAL は腎前性AKI で軽度,腎性AKI では高度に上昇するため,両者の鑑別に有用である可能性があることが観察研究にて報告されている。しかし,尿中NGAL の測定ポイントやカットオフ値は明らかでない。そのため,両者の鑑別は,その他の検査所見や身体所見を参考にして行うことを推奨する。他の尿中バイオマーカーでは,有用性は不明である。

CQ5-4 AKI の早期診断や重症度予測に血清シスタチンC を用いるべきか?

推 奨:AKI の早期診断において血清シスタチンC の有用性は限定的であるが測定することを提案する。重症度予測における有用性は不明である。早期診断:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  C重症度予測:推奨の強さ   なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:血清シスタチンCに関する複数のシステマティックレビュー/メタ解析では,AKI の早期診断についての有用性が示されている。AKI の重症度(死亡,腎代替療法導入)の予測については,報告が少なく有用性は不明である。

xx AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

439 CQ6-1 AKI の予防および治療に低用量心房性ナトリウム利尿ペプチドの投与は推奨 されるか?

推 奨:低用量の心房性ナトリウム利尿ペプチドはAKI 予防における有用性が示唆されているが,現時点のエビデンスは不十分である。AKI治療における低用量心房性ナトリウム利尿ペプチドのエビデンスは乏しい。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:2009 年のコクランレビューでは,低用量ANP はAKI の予防において腎代替療法の頻度を減らす可能性があると提唱された。しかしながら2012 年のKDIGO によるAKI 診療ガイドラインおよび2013 年のコクランレビューでは,個々のエビデンスが慎重に評価され,低用量ANP がAKI の治療あるいは予防に有効である十分なエビデンスは存在しないと結論が修正された。効果がない強いエビデンスがあるのではなく,効果を示唆するエビデンスはあるが質が十分でないのが現状である。

CQ6-2 AKI の予防および治療にループ利尿薬の投与は推奨されるか?

推 奨:AKI の予防を目的としてループ利尿薬を投与しないことを推奨する。また,体液過剰を補正する目的での使用を除き,AKI の治療としてループ利尿薬を投与しないことを提案する。予 防:推奨の強さ  1   エビデンスの強さ  B治 療:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:これまでに発表された諸外国のAKI に関するガイドラインおよびシステマティックレビューでは,予防および治療目的にループ利尿薬を投与することは推奨されていない。その後もこれまでの臨床試験の結果と相反する新規のRCT は発表されていない。

CQ6-3 AKI の予防および治療に低用量ドーパミンの投与は推奨されるか?

推 奨:AKI の予防および治療目的で低用量ドーパミンを使用しないことを推奨する。推奨の強さ  1   エビデンスの強さ  Aエビデンスの総括:KDIGO ガイドラインでは,AKI の予防および治療目的で低用量ドーパミンを使用しないことを推奨する,と記載されている。KDIGO ガイドライン以降にも,低用量ドーパミンのAKI 予防効果を検証する5 編のRCT が施行されているが,いずれも有効性を示していない。

CQ6-4 AKI の治療において推奨される栄養療法はあるか?

推 奨:エネルギーや蛋白質投与量については重症度および基礎疾患に応じた栄養療法を提案する。重症AKI に対しては,可能であれば消化管経由での栄養投与を行い,高度の電解質異常などを伴わなければ厳しい蛋白質制限は行わない。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:KDIGO ガイドラインの発表以降,AKI の患者のみを対象にしたRCT はない。KDIGOガイドラインではどの病期のAKI 患者に対してもエネルギー摂取量20 〜30 kcal/kg/日を推奨している。透析を必要とせず異化亢進状態であるAKI 患者では0.8 〜1.0 g/kg/日の蛋白質を,CRRT を行い異化亢進状態にある患者では最高1.7 g/kg/日の蛋白質を,可能であれば消化管経由で与えることが望ましいとされている。

CQ7-1 AKI に対して血液浄化療法を早期に開始すべきか?

推 奨:AKI に対して早期の血液浄化療法開始が予後を改善するエビデンスは乏しく,臨床症状や病態を広く考慮して開始の時期を決定すべきである。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:9 編のRCT のうち3 編の単一施設RCT(心臓手術後2 編,ICU 1 編)においては,早期

xxi AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

の血液浄化療法開始が死亡率低下と関連していた。しかし,多施設RCT を加えたメタ解析では早期の有効性は支持されなかった。

CQ7-2 AKI に対して何を指標に血液浄化療法を終了すべきか?

推 奨:臨床データの改善と尿量により終了の時期を判断することを検討してもよい。推奨の強さ  なし  エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:血液浄化療法終了に関するRCT は存在せず,3 編の観察研究において,尿量とSOFAスコアが離脱の予測因子として報告されている。

CQ7-3 AKI に対する血液浄化療法において血液浄化量はどのように設定すべきか?

推 奨:至適な血液浄化量を推奨できる根拠となるエビデンスはなく,病態に応じた設定が必要である。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Bエビデンスの総括:AKI に対して海外の推奨量(20 〜25mL/kg/時)以上に血液浄化量を増やすことで予後が改善できたとする報告はない。日本の保険診療で認められる血液浄化量(10 〜15mL/kg/時)と海外の推奨量を比較したRCT はなく, 2 編の観察研究があるのみで, 死亡率に有意差は認めなかった。従って, 日本の浄化量を海外の推奨量に変更する明確なエビデンスもない。

CQ7-4 AKI に対して血液浄化療法は持続,間欠のどちらを選択すべきか?

推 奨:循環動態が安定した症例に対しては, 持続,間欠のどちらを選択しても構わない。循環動態が不安定な症例に対しては持続が望ましい。循環動態が安定した症例:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  B循環動態が不安定な症例:推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:CRRT とIRRT を比較するいくつかのRCT が行われ,メタ解析も存在する中で,死亡率に差があることを示したものは存在しなかった。これらの中には循環動態の不安定な症例を除外したRCTも含まれていた。循環動態が不安定な症例を対象としたRCT の報告はない。

CQ7-5 AKI に対する血液浄化療法において抗凝固薬としてメシル酸ナファモスタットを用いるべきか?

推 奨:出血のリスクの高い症例においてはメシル酸ナファモスタットを使用することを検討してもよい。また,活動性出血が生じている症例に対しては抗凝固薬を用いない血液浄化療法も検討する。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:AKI に対する血液浄化療法における抗凝固薬としてメシル酸ナファモスタットに関するRCT は2 編(メシル酸ナファモスタット vs 無抗凝固薬)しかなく, 生命予後には有意差は認めなかった。また, ヘパリンと比較した2 編の観察研究でも生命予後に関しては有意差を認めなかった。

CQ7-6 AKI に対する血液浄化療法において浄化膜の素材は何を選択すべきか?

推 奨:各種浄化膜の中で,予後改善を目的として特定の膜素材の選択を推奨する根拠は得られていない。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:わが国で現在主に用いられている浄化膜は,いずれも生体適合性が良いハイフラックス膜がほとんどであるが,これらの浄化膜の違いがAKI 症例に対する予後や腎機能回復に影響を与えるとする報告はない。AKI の中でも特に敗血症性AKI に対しては,わが国において吸着の原理による高サイトカイン血症の是正を目的とした血液浄化療法が行われることもあるが,これについても予後の改善について高いレベルでのエビデンスは存在しない。

xxii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

441 CQ8 AKI 患者を長期にフォローアップすべきか?

推 奨:AKI の長期予後は不良である。よって,発症3 カ月後を目安に患者の状態を確認し,それに応じて長期にフォローアップすることを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:AKI の長期予後(発症12 カ月以上)に関するRCT は,現時点で存在しない。一方で,観察研究を対象とした質の高いシステマティックレビューは1 編であった。生命予後・脳心血管病予後・腎予後をアウトカムとし,検索期間を追加して,それぞれのアウトカムについて文献検索を行った。新たな生命予後・腎予後に関する報告に加え,脳心血管病予後に関する観察研究のメタ解析が報告されており,結果は一貫して予後不良であった。また,長期的なQOL に関する観察研究が存在し,AKI の発症が長期的なQOL 低下にも関連することが報告されている。

CQ9-1 小児におけるAKI 診断に際してKDIGO 診断基準を用いるべきか?

推 奨:3 カ月以上:KDIGO 診断基準を用いて生命予後を予測することを提案する。3 カ月未満: KDIGO 診断基準を推奨することはできないが,新生児修正KDIGO 診断基準を参考にする。3 カ月以上:推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  C 3 カ月以上:推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括: 3 カ月以上: 2 編の単一施設後ろ向き観察研究で十分な症例数をもってKDIGO 診断基準が評価され,死亡率などの予後予測に対して一定の有用性が示されている。3 カ月未満: 2 編のレビュー論文が新生児におけるAKI 診断について検討し,合計11 編の観察研究を採用して得られた結果を解説している。KDIGO 分類をベースにした新生児修正KDIGO 診断基準が提唱され,AKI 発症と死亡率や神経学的予後などとの関連が示唆されている。

CQ9-2 小児においてAKI の早期診断・生命予後予測にバイオマーカーを用いるべき

か?推 奨:小児AKI の早期診断・生命予後予測におけるバイオマーカーの有用性は限定的で明確な推奨はできない。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:NGAL,シスタチンC,L-FABP,IL-18,KIM-1 などのバイオマーカーの検討が小児に対しても多数行われ,早期診断あるいは生命予後予測において有用である可能性が示唆されている。しかし,これらの指標に基づく治療介入がAKI の腎予後や生命予後を改善したとの報告は未だになく,その結果は限定的である。

CQ9-3 小児AKI における血液浄化療法の適応決定に際して体液過剰をどう考慮すべ

きか?

推 奨:小児AKI における血液浄化療法の適応決定に絶対的適応に加えて体液過剰の評価を勘案することを提案する。推奨の強さ  2   エビデンスの強さ  Cエビデンスの総括:多くの観察研究において,小児AKI の死亡患者は生存者に比較して体液過剰であったことが報告されている。一方,新生児AKI で体液過剰に言及した文献は少なく,血液浄化療法の適応決定に際して新生児では体液過剰の評価を優先させるエビデンスは乏しい。

CQ9-4 小児AKI に対してどのような血液浄化療法を選択すべきか?

推 奨:血液浄化療法が必要なAKI 症例において,患児の体格や病態に見合った適切な血液浄化療法を

xxiii AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

検討する。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:小児・新生児においてCRRT を含めた血液浄化療法が施行された症例を対象とした観察研究が存在するが,血液浄化療法の違いによる予後への影響,腹膜透析と比較しての優位性を示したエビデンスは存在しない。

CQ9-5 重篤な障害,生命予後不良が予想される新生児,小児がAKI を合併した場合

の治療方針は,どのように話し合って決定していけばよいか?

推 奨:医療スタッフ内で患児の現状や生命予後などを検討し,腎代替療法の適応などについて話し合ったうえで,患児家族に治療についての利益や不利益を十分に説明し,治療方針を相談していく。日本小児科学会の「重篤な疾患を持つ子どもの医療をめぐる話し合いのガイドライン」などを参考にしながら,各症例の状況に応じた対応を行うことが望ましい。推奨の強さ  なし   エビデンスの強さ  Dエビデンスの総括:複数の症例報告,ケースシリーズの報告はあるが,高いレベルのエビデンスは存在しない。

10 章高齢者におけるAKI と倫理的側面

xxiv AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

従来,急激な腎機能低下を伴う病態は急性腎不全(acute renal failure:ARF)として認識されていたが,2000 年代になって腎臓医,集中治療医,循環器医など異なる領域の専門家による共同作業から急性腎障害(acute kidney injury: AKI)という新たな概念が提唱された。ARFとAKIとも急激な腎機能低下と腎組織障害が認められる病態を指すことに差異はないが,発症に至る臨床的背景が異なると思われる。ARFは比較的合併症の乏しい症例において強い侵襲が加わった結果,急激な腎機能低下を生じる状況を念頭においていた。また,ARF は基本的に可逆性の病態であり予後が悪いという認識に乏しく,早期に発見するという認識よりも原因の鑑別と腎不全に伴う合併症対策に注意が払われていた。一方,これ

まで高リスクであり侵襲的な治療の適応と判断されなかった超高齢者などの症例が,医療の進歩とともに集中治療室(intensive care unit:ICU)において加療されるようになり,敗血症・多臓器不全に急激な腎障害が合併する頻度が増加し,腎障害を合併した場合には生命予後が著しく悪化することが広く認識されるようになった。集中治療領域における多臓器不全の一分症としての腎障害をAKI として捉え直し,早期診断と早期介入による予後改善を目指すべく新たな疾患概念としてAKI が提唱されたという経緯がある。同時に,国際的に統一された診断基準を確立すべくRIFLE1),AKIN2),KDIGO3)という診断基準が提案された。KDIGO 診断基準を用いることを本ガイドラインでは推奨しているが(CQ2-1参照),KDIGO 診断基準は血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)および尿量に基づいており,腎障害の原因や障害部位,発症場所や発症様式などは問われていない。すなわちAKI が幅広い疾患スペクトラムを有する症候群であることを意味し(図),多様な病態を有することに加え常に原因の鑑別と可逆性因子を除くことが求められる(表)。KDIGO によるAKI 診療ガイドライン3)においても,AKI の原因を可能な限り検索・評価し特に可逆的な原因に注目することが推奨されている(推奨2.1.3および2.3.1)。

文 献

1 Bellomo R, et al. Acute renal failure - definition, outcome mea-

sures, animal models, fluid therapy and information technology needs:the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group. Crit Care 2004;8:R204-212. PMID :5312219

2 Mehta RL, et al. Acute Kidney Injury Network:report of an

initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31. PMID:17331245 3. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury.

Kidney Int Suppl 2012;2:1-138. PMID:25018915

解 説AKI という疾患概念と臨床診療における重要点とは何か?

AKI はさまざまな病態を背景として発症する疾患スペクトラムの広い症候群であり,常に原因の鑑別と可逆的要因を除くことが求められる。推奨の強さエビデンスの強さ

AKI

SLE:全身性エリテマトーデス

尿路閉塞(腎後性)

早期腎灌流低下(脱水・低血圧)血管炎・SLE急性糸球体腎炎間質性腎炎

機能低下(腎前性)組織障害(腎性)

シスプラチン腎症造影剤腎症

敗血症心腎症候群ネフローゼ症候群肝腎症候群

1 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

図 AKI の疾患スペクトラム

CQ

1

表 AKI の可逆的な原因と評価方法,推奨される対応

原因評価方法対応腎灌流低下体液量評価と尿検査(FENa など)体液量,循環の適正な是正急性糸球体腎炎,血管炎,間質性腎炎,血栓性微小血管障害尿沈渣,血清学的検査,血液学的検査疾患特異的な治療方法の検討(ステロイド療法,血漿交換など)尿路閉塞腎画像評価(超音波, CT)閉塞の解除FENa:ナトリウム排泄分画

従来,複数の基準により診断・分類されてきた急性腎不全(acute renal failure:ARF)に対して,国際的に統一した診断基準を作成しようという機運が高まり,2004 年にAcute Dialysis Quality Initiative(ADQI)によってRIFLE (Risk・Injury・Failure・Loss・End-Stage Kidney Disease)基準が発表された(表1)1,2)。RIFLE 基準では,ARFは血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値の上昇,糸球体濾過量(glomerular filtration rate:GFR)の低下,尿量の減少によって定義され,その重症度による3 つの分類(Risk・Injury・Failure)と,臨床的予後による2 つの分

類(Loss・End-Stage Kidney Disease)がなされた。同年,国際腎臓学会,アメリカ腎臓学会,アメリカ腎臓財団,欧州集中治療学会のメンバーが集まりAcute Kidney Injury Network(AKIN)を設立し,ARF という用語に代わり,より早期の段階の腎障害を含めた,acute kidney injury(AKI)という概念を提唱した。一方,RIFLE 基準が発表された後に,0.3 mg/dL 程度のごくわずかなsCr の上昇が生命予後や臨床経過に影響を与えることが報告され,注目を集めた3,4)。AKIN は,2007 年にRIFLE 基準の修正版にあたるAKIN基準を提唱した(表2)5)。より軽度なsCr の上昇(0.3 mg/ dL)もAKI に含め,またsCr 上昇の時間経過(48 時間以内)も診断基準に明記することが加わった。一方,RIFLE 基準で用いられていたGFR の低下は診断基準から削除された。また,尿量による診断基準はRIFLE 基準と同じであるが,尿量のみで診断する際は,尿路閉塞や容易に回復可能な乏尿は除外され,体液量が適切に是正された条件で診断基準を用いることが明記された。さらにRIFLE 基準のLoss・End-Stage Kidney DiseaseはAKIのアウトカムと判断され,病期分類からは除外された。また,腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)が開始された場合には,開始前のsCr や尿量に関係なく,ステージ3 に分類されることになった。2012 年には,Kidney Disease Improving Global

解 説AKI 診断に際してKDIGO 診断基準を使用すべきか?

RIFLE 基準およびAKIN 基準に比較して生命予後の予測に優れていることから, AKI の診断にはKDIGO 基準を用いることを提案する。ただし,腎予後の予測については,どの基準を用いるべきか明らかではない。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

KDIGO 基準とAKIN およびRIFLE 基準を比較した検討で,アウトカムとして死亡が評価された観察研究が11 編抽出されたが,透析導入について評価したものはなかった。11 編の観察研究においてKDIGO 基準によるAKI 診断とRIFLE あるいはAKIN 基準を比較したものでは,KDIGO はRIFLE, AKIN よりも高い精度あるいは同等に院内死亡率を反映することが示されている。

2 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 2-1

表1 RIFLE 基準GFR 基準尿量基準

Risk sCr 1.5 倍以上 or GFR 低下 >25% 0.5 mL/kg/時未満6 時間以上Injury sCr 2 倍以上 or GFR 低下>50% 0.5 mL/kg/時未満12 時間以上Failure sCr 3 倍以上 or

GFR 低下>75% or sCr 0.5≧mg/dL の急性上昇を伴う sCr≧4 mg/dL 0.3 mL/kg/時未満24 時間以上 or 12 時間以上の無尿Loss持続するARF(腎機能の完全喪失)4 週間以上ESKD末期腎不全(3 カ月以上の透析依存) GFR:糸球体濾過量, sCr:血清クレアチニンESKD:End-Stage Kidney Disease

445 Outcomes(KDIGO)がこれまでのエビデンスをまとめた

AKI 診療ガイドラインを発表し,さらにRIFLE 基準とAKIN 基準を統合したKDIGO 基準を提唱した(表3)6)。KDIGO 基準では,AKIN 基準と異なり,ベースラインのsCr から1.5 倍以上に上昇するまでの期間を48 時間以内から7 日以内に変更している。そのため,より緩徐にsCrが上昇する患者も含まれるため,AKI と診断される症例が増えると考えられる。このように,AKI の診断基準としてこれまでにRIFLE, AKIN, KDIGO 基準が提唱されている。最も新しい診断基準であるKDIGO 基準の有用性をそれまでの基準と比較検証した。Luo らは,集中治療室(intensive care unit: ICU)に入院した患者3,107 例を対象に,sCr および尿量基準の両方を使用しRIFLE,AKIN,KDIGO の各診断基準でAKI と診断された患者の割合と院内死亡率を前向き多施設共同観察研究で報告している7)。AKI と診断された患者

は,RIFLE 46.9%,AKIN 38.4%,KDIGO 51.0% であり,KDIGO はAKIN およびRIFLE よりも有意に多くの患者をAKI と診断した。KDIGO でAKI と診断された患者は,AKIN で診断された患者よりも生命予後が不良であったが,RIFLE で診断された患者とは生命予後に有意な差はなかった。Li らは,急性心不全で入院した成人患者1,005例を対象に,KDIGO,AKIN,RIFLE の各診断基準を用い,入院後7 日以内にAKI と診断された患者の割合および院内死亡率を比較した多施設共同後ろ向き観察研究を報告している8)。 尿量基準は用いずsCr 基準のみを用い,AKI と診断されたのは,KDIGO 38.9%,AKIN 34.7%,RIFLE 32.1% であった。110 例(10.9%)の患者は,RIFLE もしくはAKIN ではAKI と診断されず,KDIGO でのみAKI と診断された。院内死亡した患者の18.4%はKDIGO でのみAKI と診断された患者であり,この患者群は院内死亡の高リスク群であった。Rodrigues らは急性心筋梗塞を発症して入院した患者1,050 例を対象に,sCr 基準のみを使用してRIFLE およびKDIGO でAKI と診断された患者の割合と死亡率を比較している9)。RIFLE でAKI と診断された患者は14.8%で,KDIGO でAKI と診断された患者は36.6%であった。RIFLE ではAKI と診断されず,KDIGO でAKIと診断された患者の30 日死亡,1 年死亡のハザード比は, AKI なしの患者と比較し,それぞれ2.55,2.28 でともに有意に高値であった。その他,入院患者10,11),ICU 入室患者12 〜14),急性非代償性心不全15),心臓手術後16),敗血症17)におけるAKI の診断基準についての検討では,KDIGO基準はRIFLE, AKIN基準と比較し,生命予後の予測能に関して,同等もしくは優れていると報告されている。以上よりRIFLE,AKIN 基準と比較し,生命予後予測能の観点から,KDIGO 基準をAKI の診断に用いることは有用であると考えられる。

文献検索

文献はPubMed で1990 年1 月〜2015 年7 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Kellum JA, et al. Developing a consensus classification system

for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002;8:509-514. PMID:12454534

2 Bellomo R, et al. Acute renal failure - definition, outcome mea-

sures, animal models, fluid therapy and information technology needs:the Second International Consensus Conference of the

3 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表2 AKIN 基準

定義1. ΔsCr≧0.3 mg/dL(48 時間以内) 2. sCr の基礎値から1.5 倍上昇(48 時間以内) 3. 尿量0.5 mL/kg/時以下が6 時間以上持続

sCr 基準尿量基準

ステージ

1 ΔsCr ≧0.3 mg/dL or

sCr 1.5 〜2.0 倍上昇0.5 mL/kg/時未満6 時間以上ステージ

2 sCr 2.0 〜3.0 倍上昇 0.5 mL/kg/時未満 12 時間以上

ステージ

3 sCr 3.0 倍〜上昇 or sCr≧4.0 mg/dL までの上昇 or 腎代替療法開始0.3 mL/kg/時未満24 時間以上 or 12 時間以上の無尿

sCr:血清クレアチニン注)定義1 〜3 の一つを満たせばAKI と診断する。尿量のみで診断する際は,尿路閉塞や容易に回復可能な乏尿は除外され,体液量が適切に是正された条件で診断基準を用いる。

表3 KDIGO 診療ガイドラインによるAKI 診断基準と病期分類

定義1. ΔsCr≧0.3 mg/dL(48 時間以内) 2. sCr の基礎値から1.5 倍上昇(7 日以内) 3. 尿量0.5 mL/kg/時以下が6 時間以上持続

sCr 基準尿量基準

ステージ

1 ΔsCr≧0.3 mg/dL or

sCr 1.5 〜1.9 倍上昇0.5 mL/kg/時未満6 時間以上ステージ

2 sCr 2.0 〜2.9 倍上昇 0.5 mL/kg/時未満 12 時間以上

ステージ

3 sCr 3.0 倍上昇 or sCr≧4.0 mg/dL までの上昇 or 腎代替療法開始0.3 mL/kg/時未満24 時間以上 or 12 時間以上の無尿

sCr:血清クレアチニン注)定義1 〜3 の一つを満たせばAKI と診断する。sCr と尿量による重症度分類では重症度の高いほうを採用する。

446 Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group. Crit Care

2004;8:R204-212. PMID:15312219

3 Lassnigg A, et al. Minimal changes of serum creatinine predict

prognosis in patients after cardiothoracic surgery:a prospective cohort study. J Am Soc Nephrol 2004;15:1597-1605. PMID:

15153571 4. Chertow GM, et al. Acute kidney injury, mortality, length of

stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3365-3370. PMID:16177006

5 Mehta RL, et al. Acute Kidney Injury Network:report of an

initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31. PMID:17331245 6. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury.

Kidney Int Suppl 2012;2:1-138. PMID:25018915

7 Luo X, et al. A comparison of different diagnostic criteria of

acute kidney injury in critically ill patients. Crit Care 2014; 18:R144. PMID:25005361

8 Li Z, et al. Identification and predicting short-term prognosis of

early cardiorenal syndrome type 1:KDIGO is superior to RIFLE or AKIN. PLoS One 2014;9:e114369. PMID:25542014

9 Rodrigues FB, et al. Incidence and mortality of acute kidney

injury after myocardial infarction:a comparison between KDIGO and RIFLE criteria. PLoS One 2013;8:e69998. PMID:23894572

10 Fujii T, et al. Validation of the Kidney Disease Improving

Global Outcomes criteria for AKI and comparison of three criteria in hospitalized patients. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9: 848-854. PMID:24578334

11 Zeng X, et al. Incidence, outcomes, and comparisons across

definitions of AKI in hospitalized individuals. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:12-20. PMID:24178971

12 Levi TM, et al. Comparison of the RIFLE, AKIN and KDIGO

criteria to predict mortality in critically ill patients. Rev Bras Ter Intensiva 2013;25:290-296. PMID:24553510

13 Shinjo H, et al. Comparison of kidney disease:improving global

outcomes and acute kidney injury network criteria for assessing patients in intensive care units. Clin Exp Nephrol 2014;18: 737-745. PMID:24282066

14 Nisula S, et al. Incidence, risk factors and 90-day mortality of

patients with acute kidney injury in Finnish intensive care units:the FINNAKI study. Intensive Care Med 2013;39:420- 428. PMID:23291734

15 Roy AK, et al. A Comparison of Traditional and Novel Defini-

tions(RIFLE, AKIN, and KDIGO)of Acute Kidney Injury for the Prediction of Outcomes in Acute Decompensated Heart Failure. Cardiorenal Med 2013;3:26-37. PMID:23801998

16 Bastin AJ, et al. Acute kidney injury after cardiac surgery

according to Risk/Injury/Failure/Loss/End-stage, Acute Kidney Injury Network, and Kidney Disease:Improving Global Outcomes classifications. J Crit Care 2013;28:389-396. PMID:

23743540 17. Peng Q, et al. Epidemiology of acute kidney injury in intensive

care septic patients based on the KDIGO guidelines. Chin Med J(Engl) 2014;127:1820-1826. PMID:24824238

4 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)診断にはベースライン腎機能が必要であるが,実臨床においては過去の受診歴が不明でベースライン腎機能がわからない症例も多い。そのような症例では,ベースライン腎機能を推定する必要があり,複数の推定法が提唱されている(表)。推定したベースライン腎機能と既知のベースライン腎機能を比較した研究として, AKI 診断をアウトカムとした観察研究7 編1 〜7),総死亡をアウトカムとした観察研究2編3,5),が採用された。これらには特定の状況に限定した研究も含まれており,全入院を対象としたものが2 編2,5),集中治療室(intensive care unit:ICU)入室症例を対象としたものが2 編6,7),心臓手術症例を対象としたものが2

編3,4),肝硬変症例を対象としたものが1 編1)である。採用された全ての文献において,KDIGO 診療ガイドライン8)で提案されている,正常腎機能の下限を推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)75 mL/分/1.73 m2 と仮定して,MDRD 式から血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)を逆算する方法が検討されている。全入院,ICU 入室症例,心臓手術症例のいずれを対象にした研究においても一貫して,ベースライン腎機能をeGFR 75 mL/分/1.73 m2 と仮定するとAKI 診断で偽陽性が生じるという結果であった。そのうち4 編2,4,6,7)の研究において,既知のeGFR<60 mL/分/1.73 m2 である症例において特に偽陽性が多くなることに言及されている。

解 説AKI 診断において不明なベースライン腎機能をどのように推定するか?

CKD をはじめとした合併症の有無を十分検索し,可能な限り複数の方法でベースラインを定めることを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

ベースライン腎機能の推定に複数の方法が提唱されているが,いずれの方法も既知のベースラインを用いた際と比較して,AKI 診断と死亡予測において偽陽性あるいは偽陰性が一定の割合で生じることが報告されている。

5 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 2-2

表 不明なベースライン腎機能の推定方法

推定法AKI 診断に際しての特徴文献

eGFR 75 mL/分/1.73 m2 と仮定して,MDRD 式から逆算したsCr CKD 症例で偽陽性が多い1 〜7 eGFR 100 mL/分/1.73 m2 と仮定して,MDRD 式から逆算したsCr 感度は非常に高いが,特異度は低い6入院時sCr偽陰性が多い5入院後7 日間での最低値のsCr偽陽性が多い5 ICU 入室後7 日間での最低値のsCr AKI の偽陽性は多いが,重症度は低く判定しやすい6性別,人種,CKD など合併症の有無,入院後sCr 最低値ほか多変数から推定したsCr偽陽性はあるものの少ない2入院中の最低sCr 10男性 1.0 mg/dL,女性 0.8 mg/dL 9 eGFR:推定糸球体濾過量, sCr:血清クレアチニン, ICU:集中治療室, CKD:慢性腎臓病

448 一方,肝硬変を対象にした研究においては,ベースライン

腎機能をeGFR 75 mL/分/1.73 m2 と仮定すると偽陰性が生じるという結果であった。アウトカムが適切でなかったため採用していない文献ではあるが,Zavada らは若年者において,推定したsCr が既知のsCr より高値になることを指摘している9)。総死亡をアウトカムとした観察研究2編は,AKI 診断の偽陽性の多い推定法では死亡率が低下し,偽陰性の多い推定法では死亡率が上昇することを報告している。結論として,現時点では実測したベースラインsCr に比肩できる特定のベースラインsCr の推測法は存在しない。簡便的にeGFR 75 mL/分/1.73 m2 から計算したsCr を用いることが許容されるが,若年者,肝硬変患者では真の値より高値になることが多く,慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)患者では真の値より低値になることが多いことに十分な注意が必要である。従って,画像検索による腎萎縮の評価などによりCKD をはじめとした合併症の有無を十分検索し,可能な限り複数の方法でベースラインを定めることを提案する。

文献検索

文献はPubMed で2015 年7 月までを対象として検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Rosi S, et al. New ICA criteria for the diagnosis of acute kid-

ney injury in cirrhotic patients:can we use an imputed value of serum creatinine? Liver Int 2015;35:2108-2114. PMID:25900355 2 Siew ED, et al. Use of multiple imputation method to improve

estimation of missing baseline serum creatinine in acute kidney injury research. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:10-18. PMID:23037980

3 Sims AJ, et al. Are surrogate assumptions and use of diuretics

associated with diagnosis and staging of acute kidney injury after cardiac surgery? Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:15-23. PMID:22246280

4 Candela-Toha AM, et al. The calculation of baseline serum cre-

atinine overestimates the diagnosis of acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. Nefrologia 2012;32: 53-58. PMID:22240879

5 Siew ED, et al. Commonly used surrogates for baseline renal

function affect the classification and prognosis of acute kidney injury. Kidney Int 2010;77:536-542. PMID:20042998

6 Pickering JW, et al. Back-calculating baseline creatinine with

MDRD misclassifies acute kidney injury in the intensive care unit. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1165-1173. PMID:

20498242 7. Bagshaw SM, et al. Beginning and Ending Supportive Therapy

for the Kidney(BEST Kidney)Investigators. A comparison of observed versus estimated baseline creatinine for determination of RIFLE class in patients with acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2739-2744. PMID:19349297

8 Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)Acute

Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138.

9 Zavada J, et al. A comparison of three methods to estimate base-

line creatinine for RIFLE classification. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3911-3918. PMID:20100732

10 Zeng X, et al. Incidence, outcomes, and comparisons across

definitions of AKI in hospitalized individuals. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:12-20. PMID:24178971

6 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の概念が導入され,この10 年間にRIFLE,AKIN,KDIGO という3 つの診断基準・分類が提唱された。これらは,いずれも血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)または尿量の変化を用いて,AKI を診断・重症度分類できるようになっている1 〜3)。これまでの多くの臨床研究では,AKI の診断・重症度分類にsCr 基準が単独で採用されており,わずかなsCr の上昇が,生命予後に影響することが報告されている3,4)。しかし,尿量をAKI 基準とした臨床研究は少ない3)。そこで尿量がsCr と同等に生命予後を反映するのか,あるいはsCr 単独によるAKI 重症度よりも尿量を加えた重症度のほうがより正確に予後生命予後を反映するのかどうかを検証した。sCr と尿量を比較した研究として,死亡をアウトカムとした観察研究7 編が採用された5 〜11)。いずれも集中治療室(intensive care unit:ICU)で行われた研究であり,外来および一般病棟での研究はなかった。使用されたAKI の診断基準はRIFLE 3 編5,6,9),AKIN 2 編10,11),KDIGO 2編7,8)であった。これらのうち6 編は,AKI の診断においてsCr に尿量を加えることで死亡生命予後の予測が有意に改善し6 〜11),そのうちの1 編では腎予後の予測能も改善したと報告されている6)。Harris らは,ICU に緊急入院した患者155,624 例を解析し,尿量がsCr よりも強力な死亡生命予後の予測因子で

あることを報告した5)。Kellum らは,ICU に入院した成人患者32,045 例をKDIGO のsCr 基準と尿量基準によって分類し,sCr 基準と尿量基準をともに満たした患者で死亡および永続的な腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)導入のリスクが最も高く,sCr 基準を満たさない乏尿単独も長期的な死亡に関連することを明らかにした6)。同様にLeedahl らも敗血症性ショックの患者390例を解析し,持続する乏尿が28 日後の死亡のリスク因子であることを報告している7)。Wlodzimirow らは,ICUに入院した260 例を対象とし,RIFLE のsCr と尿量両者による基準(RIFLEsCr+ 尿量)とsCr 単独の基準(RIFLEsCr)とを比較し,RIFLEsCr の単独使用はAKI 診断の遅れと高い死亡率に関連することを報告した8)。さらに,Han ら9), Macedo ら10)もAKI 診断において,尿量基準を加えることでsCr 基準単独と比較し,より高い精度でAKI を診断できることを報告しており,尿量基準値が異なる報告が少数含まれているものの,総じて尿量を評価することでAKI 診断の精度が上がることが示されている。一方,Lagny らは心臓手術後のAKI において,sCr 基準単独と尿量基準単独とを比較し,尿量基準単独では過剰診断につながる可能性を指摘している11)。近年,Vaara らは,時間あたりの尿量と死亡率との関連を評価した多施設前向き研究において, sCr 基準と尿量基準をともに満たした患者でRRT 導入と90 日死亡率が最も高く,乏尿単独でも悪い予後に関連す

解 説血清クレアチニンに加えて尿量によるAKI 重症度で予後を予測すべきか?

RIFLE,AKIN およびKDIGO の各基準において,血清クレアチニン単独によるAKI重症度よりも尿量を加えた重症度のほうが,より正確に生命予後および腎予後を反映するため,可能な限り尿量による重症度も評価することを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

死亡をアウトカムとした観察研究7 編が抽出された。ICU を対象とした検討では尿量を加えることで生命予後の予測が有意に改善し,そのうちの1 編では腎予後の予測も改善したが,心臓手術後を検討した1編では過剰診断の可能性が指摘されている。外来および一般病棟での研究論文はなく,一般化の可能性については考慮する必要がある。

7 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 2-3

450 ることを報告し,これらの結果はAKI 診断における時間あ

たりの尿量測定の重要性と尿量基準をsCr 基準に加える必要性の根拠になると主張している12)。また,AKI の診断・分類に尿量基準を適応する際には,利尿薬の使用による尿量の変化がAKI の重症度を過小評価することが懸念されるが,AKI の診断における利尿薬の影響を解析したHan らの研究では,sCr 基準に尿量基準を加えることは利尿薬使用の有無に関わらず,AKI の診断・分類において付加的役割をもつと報告している9)。以上の研究を総括すると,sCr 単独によるAKI 重症度よりも尿量を加えた重症度のほうが,AKI 診断の感度が向上し,より正確に生命予後および腎予後を反映するため,可能な限り尿量による重症度も評価することを提案する。

文献検索

文献はPubMed で1990 年1 月〜2015 年8 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Bellomo R, et al. Acute renal failure - definition, outcome mea-

sures, animal models, fluid therapy and information technology needs:the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative(ADQI)Group. Crit Care 2004;8:R204-212. PMID:15312219

2 Mehta RL, et al. Acute Kidney Injury Network:report of an

initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31. PMID:17331245 3 Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)Acute

Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138.

4 Chertow GM, et al. Acute kidney injury, mortality, length of

stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol 2005;16:3365-3370. PMID:16177006

5 Harris SK, et al. Relationship between patients' outcomes and

the changes in serum creatinine and urine output and RIFLE classification in a large critical care cohort database. Kidney Int 2015;88:369-377. PMID:25760320

6 Kellum JA, et al. Classifying AKI by Urine Output versus

Serum Creatinine Level. J Am Soc Nephrol 2015;26:2231- 2238. PMID:25568178

7 Leedahl DD, et al. Derivation of urine output thresholds that

identify a very high risk of AKI in patients with septic shock. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1168-1174. PMID:24789551

8 Wlodzimirow KA, et al. A comparison of RIFLE with and with-

out urine output criteria for acute kidney injury in critically ill patients. Crit Care 2012;16:R200. PMID:23078781

9 Han SS, et al. Additional role of urine output criterion in defin-

ing acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2012;27: 161-165. PMID:21712492

10 Macedo E, et al. Defining urine output criterion for acute kid-

ney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2011;26:509-515. PMID:20562094

11 Lagny MG, et al. Incidence and outcomes of acute kidney injury

after cardiac surgery using either criteria of the RIFLE classification. BMC Nephrol 2015;16:76. PMID:26025079

12 Vaara ST, et al. Association of oliguria with the development of

acute kidney injury in the critically ill. Kidney Int 2016;89: 200-208. PMID:26352301

8 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

1.背 景急性腎障害(acute kidney injury:AKI)は周術期の体液管理を困難にさせる合併症であり,心臓手術は外科手術の中でもAKI 発症のリスクが高いことが報告されている1)。Hu らによる91 の心臓手術に関する論文のメタ解析では,術後AKI 発症率は22.3%で腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)を必要とした患者は2.3%であった。さらに術後AKI を発症した患者の院内死亡率は10.7%,長期観察(1~5年)の死亡率は30.0%と報告されている2)。このため心臓手術予定の患者におけるAKI 発症リスクの評価は重要である。観察研究がほとんどであり,強いエビデンスを示すには不十分であったが,数個のリスク因子の可能性が示された(表)。

2.加 齢心臓手術を受ける患者の高齢化とともに,周術期の管理がより困難なものとなる可能性がある。Ozkaynak らの前向き観察研究によると,心臓手術時にAKI を発症するリスクは加齢とともに上昇することが報告されている(オッズ比1.022, 95% 信頼区間:1.005-1.039)3)。ほぼ同様の結果は,その他の後ろ向き観察研究においても示されている4,5)。冠動脈バイパス術(coronary artery bypass grafting:CABG)に関しては対象患者をアジア人に限った前向き観察研究では,70 歳以上の高齢者でAKI の発症が有意に多くなることが示された(オッズ比1.350, 95% 信頼区間:1.085-1.679)6)。さらに,人工心肺を伴う心臓手術を

解 説

9 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

加齢,術前腎機能低下,人工心肺施行時間などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ‌ ‌エビデンスの強さ‌

エビデンスの総括

心臓手術におけるAKI 発症リスクを評価した論文が7 編抽出され,全て観察研究であった。また,近年高齢化とともに症例が増えているTAVR, TAVI に関しては,必ずしも外科手術とリスクが一致しない観察研究もある。

推 奨

CQ 3-1

表 心臓手術におけるAKI 発症リスク

引用文献著者. 発表年加齢肥満糖尿病高血圧症術前貧血術前腎機能

低下人工心肺施行時間

4 Kristovic et al. 2015 〇 〇 △ × - - -

5 Joung et al. 2014 〇 × × △ △ △ 〇

6 Ng RR et al. 2014 〇 〇 △ 〇 〇 〇 〇

3 Ozkaynak et al. 2014 〇 〇 × × 〇 - 〇

10 Kumar et al. 2012 - - - - - - 〇

7 Parolari et al. 2012 〇 - - - - 〇 -

8 Huang et al. 2011 〇 - 〇 - - 〇 -

○:有意にリスク, △:リスクの傾向あり, ×:リスクでない, -:評価なし

452 対象とした後ろ向き観察研究でも加齢はAKI 発症の有意な

リスク因子と報告されている7)。心臓手術を受ける高齢者においてはAKI の発症を十分に念頭において診療を進めることを提案する。

3.術前腎機能低下術前腎機能低下は周術期のAKI 発症リスクとして知られているが,心臓手術を対象とした観察研究でも,発症前腎機能低下がAKI 発症リスクとなる可能性があると報告されている。Huang らは心臓手術後AKI 発症のリスクとして慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)ステージG3(オッズ比1.68, 95% 信頼区間:1.12-2.52),CKD ステージ G4(オッズ比3.01, 95% 信頼区間:1.57-6.03)を報告した8)。Guenancia らによるCABG 患者を対象とした前向き観察研究では,術前推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)が高いほどAKI 発症リスクが低下し(オッズ比0.97, 95% 信頼区間: 0.96-0.99)9),Ng らもCABG 患者を対象とした前向き観察研究で術前血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値が高値であるほどAKI 発症リスクが上昇すると報告した(オッズ比1.003, 95% 信頼区間:1.001-1.006)6)。

4.人工心肺施行時間人工心肺(cardiopulmonary bypass:CPB)を用いた体外循環は,心拍動によらない血液ポンプによる定常流という非生理的な状態である。通常の人工心肺では,血液は20~50%に希釈されヘモグロビン濃度は低下している。また,人工心肺中の腎血流は低体温,血液希釈,溶血,微小血栓,循環作動薬などの他要因の影響下にあり,これらの要因が腎動脈収縮や腎血流低下をもたらす。心臓手術における人工心肺施行時間とAKI 発症の関連を9 編の論文で検討したメタ解析では,人工心肺施行時間はAKI 発症に有意な関連があったと報告されている10)。近年,増加傾向にあるオフポンプ手術は,わが国の高齢化する心疾患患者の手術侵襲を軽減させる可能性がある。Seabra らは,CABG患者を対象としたランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)のメタ解析で,オフポンプ CABG はオンポンプと比べ術後AKI 発症を有意に抑制するが,透析の必要性については有意な関連は認められないと報告した11)。長期の腎予後まで観察したRCT では,術後30 日以内のAKI 発症率はオフポンプCABG で有意に低かったが(17.5% vs 20.8%, 95% 信頼区間:0.72-0.97),1 年後にeGFR が低下した患者の割合に差はなかった。以上より,近年行われたRCT では,オフポンプCABG の腎保護

に対する有効性が十分証明されたとは言い難い。

5.その他のリスク上記のリスク以外にも肥満,糖尿病,高血圧症,貧血をリスクとする観察研究はあるが,相反する結果が報告されるなど結論は得られていない5 ~9)。経カテーテル的大動脈弁留置術(transcatheter aortic valve implantation: TAVI)および経カテーテル大動脈弁置換術(transcatheter aortic valve replacement:TAVR)は高齢者や高リスク患者に低侵襲で施行できることより,近年施行例が増加傾向にある。Elhmidi らは13 編の論文のメタ解析により術前腎機能低下はTAVI 後の有意なAKI 発症リスクとなると報告した12)。

文献検索

文献はPubMed で2011 年3 月~2015 年12 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2011 年2 月以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。

文 献

1 Uchino S, et al. Acute renal failure in critically ill patients:a

multinational, multicenter study. JAMA 2005:17;294:813- 818. PMID:16106006

2 Hu J, et al. Global Incidence and Outcomes of Adult Patients

With Acute Kidney Injury After Cardiac Surgery:A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2016;30:82-89. PMID:26482484

3 Ozkaynak B, et al. Time from cardiac catheterization to cardiac

surgery:a risk factor for acute kidney injury?. Interact Cardiovasc Thorac Surg  2014;18:706-711. PMID:24566727

4 Kristovic D, et al. Cardiac surgery-associated acute kidney

injury:risk factors analysis and comparison of prediction models. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2015;21:366-373. PMID:26091696

5 Joung KW, et al. Association of preoperative uric acid and acute

kidney injury following cardiovascular surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28:1440-1447. PMID:25245579

6 Ng RR, et al. Identification of modifiable risk factors for acute

kidney injury after coronary artery bypass graft surgery in an Asian population. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;147:1356- 1361. PMID:24183907

7 Parolari A, et al. Risk factors for perioperative acute kidney

injury after adult cardiac surgery:role of perioperative management. Ann Thorac Surg 2012;93:584-591. PMID:

22269725 8. Huang TM, et al. Preoperative proteinuria predicts adverse

10 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

453 renal outcomes after coronary artery bypass grafting. J Am Soc

Nephrol 2011;22:156-163. PMID:21115618

9 Guenancia C, et al. Pre-operative growth differentiation factor

15 as a novel biomarker of acute kidney injury after cardiac bypass surgery. Int J Cardiol 2015;197:66-71. PMID:26113476

10 Kumar AB, et al. Association between postoperative acute kid-

ney injury and duration of cardiopulmonary bypass:a metaanalysis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012;26:64-69. PMID: 21924633 11. Seabra VF, et al. Off-pump coronary artery bypass surgery and

acute kidney injury:a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1734-1744. PMID:20671222

12 Elhmidi Y, et al. Acute kidney injury after transcatheter aortic

valve implantation:incidence, predictors and impact on mortality. Arch Cardiovasc Dis 2014;107:133-139. PMID:24556191

11 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

1 背 景

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の発症は有意に死亡率の増加と関連するため,非心臓手術についても術後のAKI 発症の臨床的意義は高い。従ってその発症率,リスク因子,予後との関連を明らかにすることは重要である。肝移植についての報告は多いが,観察研究がほとんどであり肝移植以外の非心臓手術における報告は乏しい。

2 肝臓手術

一般的に肝臓疾患においてAKI 発症は肝機能障害の進行や死亡率上昇のリスクとなる1)。肝臓手術の中でも最も侵襲の大きい手術の一つである肝移植では,術後のAKI は死亡率に関わる因子であり,その発症を予測するリスク因子の評価は重要である1)。肝移植後のAKI 発症率についてはさまざまな報告があり,17% から95% と報告が一定しない2)。近年AKIN 分類を中心に検討がなされ,後ろ向きの検討ではあるが2013 年から2015 年の報告では10 ~ 30% となっている3 ~8)。最近の報告では2014 年Leithead らは肝移植を受けた患者1,152 例のAKI 発症の検討を報告している3)。AKI の定義は術後1 週間以内のKDIGO分類のステージ2 以上の進行としている。AKI 発症率は33.8% であり,術前MELD スコア注),術前低ナトリウム

血症,術前BMI が30 kg/m2 以上,術中の赤血球輸血の施行,温阻血時間が長いことなどがAKI 発症のリスク因子として同定されている9)。移植においては臓器の血流が停止してから臓器を移植して血流が再開するまでの時間を阻血時間というが,特に常温で阻血状態に臓器を曝すと細胞が死滅する確率が高くなる。この時間を温阻血時間と呼び,心臓や肝臓では0 分,腎臓や肺では30 分を理想とし,早期に臓器を冷却して細胞の代謝を抑えるようにしなければならない。これら肝移植特有のパラメーターがAKI に関与することは臓器連関の点でも興味深い。このような肝移植後のAKI に関する観察研究は10 編3 ~8,10 ~13)あり,そのうち5 編の研究で術中の赤血球輸血を,2 編の研究で術前のMELD スコアおよび術中低血圧,昇圧薬の使用を独立したリスク因子として報告している。肝臓に関する手術では,その他2015 年の肝臓切除手術に関して同様の報告が

解 説

注)Model for End-Stage Liver Disease(MELD)スコア:アメリカの臓器移植ネットワークにおいて12 歳以上の肝移植登録患者の肝臓病の重症度の判定に用いられているスコア。以下の式で求められる。MELDscore= 10×((0.957×ln(sCr))+(0.378×ln(Bil)) +(1.12×ln(PT-INR))+6.43) sCr:血清クレアチニン(mg/dL),透析例ではsCr=4.0 で計算される。Bil:ビリルビン(mg/dL)。PT-INR:プロトロンビン時間国際標準化。

12 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

非心臓手術におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

肝移植においては術前のMELD スコア,術中輸血量,術中低血圧,昇圧薬使用をAKI 発症リスクとして評価することを提案する。その他の手術については不明である。肝移植:推奨の強さ‌ ‌‌‌エビデンスの強さ‌肝移植以外:推奨の強さ‌エビデンスの強さ‌

エビデンスの総括

肝移植術後AKI に対する10 編の観察研究において,術中輸血量が5 編の観察研究でAKI 発症と有意な関連を示している。2 編の研究がCKD を除外しており,CKD が有意な発症リスクとした観察研究は2 編であった。MELD スコアおよび術中の低血圧もしくは昇圧薬の使用も2 編の観察研究でAKI 発症と有意な関連を示している。肺移植に関する観察研究は3 編に留まり,発症リスクには一定の傾向は見出せなかった。

推 奨

CQ 3-2

455 ある14)。後ろ向きのコホート研究であるが,肝臓切除の手

術を受けた患者642 例中78 例に7 時間以内にAKIN 分類でのAKI 発症を認めた。術前の腎機能低下,術前の高血圧症,術中の赤血球輸血の施行が発症のリスク因子として同定された。しかし,肝臓切除手術に関する検討はこの1 編のみである。

3 肺手術

肺手術後のAKI に関する3 編の報告は全て後ろ向きのコホート研究であるが15 ~17),George らは12,108 例よりなる多施設研究を報告している16)。術後の腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)の有無で評価したところ,AKI の発症率は5.4% であり,加齢,男性,黒色人種,術前腎機能低下,術前ビリルビン値高値,術前の併存肺疾患の有無,両肺手術,術中術後の膜型人工肺(extracorporeal membrane oxygenation:ECMO)の使用,阻血時間がリスク因子とされた。Xue らは88 例の肺移植患者の術後1 週間以内のAKIN ステージ1 以上のAKI の発症を検討している。発症率は53.4%でリスク因子は加齢,術前の高血圧症,術中の平均血圧低値,術中の昇圧薬の使用,術中のアプロチニンの使用,術中術後でのECMOの使用,術後感染症の合併などがあげられた15)。Licker らは1 週間以内でのRIFLE 分類Risk 以上のAKI の発症を検討した。AKI の発症率は6.8% であり,リスク因子として術前- 秒率の低値,ASA スコア高値,麻酔時間を同定している。なお,ASA スコアとはアメリカ麻酔学会(American Society of Anesthesiologists:ASA)が提唱する全身状態評価スコアである17)。

4.肥満手術近年,欧米を中心に肥満に対する外科的介入として肥満減量手術(bariatric surgery)が盛んに行われている。肥満自体が腎機能低下を引き起こすことより,術後のAKI 発症に関する検討が複数報告されている18 ~20)。Morgan らは103例のコホートにおいてAKIN ステージ1以上のAKIの発症は17.5%で,男性,術前の高血圧症,術前のAPACHE IIスコア高値がリスク因子として同定されている19)。Mayo Clinic での2004 年から2011 年の1,227 例の肥満減量手術での成績も報告されている。72 時間以内で血清クレアチニン(serum creatinine:sCr) 0.3 mg/dL の上昇をAKI と定義したところ発症率が5.8%であり,術前のBMI および糖尿病の有無がAKI 発症のリスク因子であった20)。5.大腸手術

大腸手術後のAKI に関しては,Causey らが2001 年から2009 年の339 例の大腸手術患者のコホートに関する検討を報告している21)。術後sCr 50% 以上の上昇をAKIと定義したところ発症率は11.8% であり,術中の赤血球輸血実施がリスク因子であった。

文献検索

文献はPubMed で2011 年3 月~2015 年12 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2011 年2 月以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。

文 献

1 Sampaio MS, et al. Renal dysfunction in end-stage liver disease

and post-liver transplant. Clin Liver Dis 2014;18:543-560. PMID:25017075

2 Matuszkiewicz-Rowińska J, et al. Renal replacement therapy

before, during, and after orthotopic liver transplantation. Ann Transplant 2013;18:248-255. PMID:23792528

3 Leithead JA, et al. Hepatic ischemia reperfusion injury is associ-

ated with acute kidney injury following donation after brain death liver transplantation. Transpl Int 2013;26:1116-1125. PMID:24033747

4 Khosravi MB, et al. Serum Neutrophil Gelatinase-Associated

Lipocalin versus Serum Creatinine for the Prediction of Acute Kidney Injury after Liver Transplantation. Int J Organ Transplant Med 2013;4:102-109. PMID:25013661

5 Papadopoulos S, et al. Causes and incidence of renal replace-

ment therapy application in orthotopic liver transplantation patients:our experience. Transplant Proc 2014;46:3228-3231. PMID:25420866

6 Leithead JA, et al. The evolving use of higher risk grafts is asso-

ciated with an increased incidence of acute kidney injury after liver transplantation. J Hepatol 2014;60:1180-1186. PMID:

24631601 7. Kim JM, et al. The predictors for continuous renal replacement

therapy in liver transplant recipients. Transplant Proc 2014; 46:184-191. PMID:24507049

8 Chen HP, et al. Incidence and Outcomes of Acute Renal Failure

Following Liver Transplantation:A Population-Based Cohort Study. Medicine(Baltimore) 2015;94:e2320. PMID:26717368

9 Kamath PS, et al. A model to predict survival in patients with

end-stage liver disease. Hepatology 2001;33:464-470. PMID:

11172350 10. Wagener G, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipo-

calin as a marker of acute kidney injury after orthotopic liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1717-1723. PMID:21257679

11 Chen J, et al. Postliver transplant acute renal injury and failure

13 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

456 by the RIFLE criteria in patients with normal pretransplant

serum creatinine concentrations:a matched study. Transplantation 2011;91:348-353. PMID:21127462

12 Lebrón Gallardo M, et al. Risk factors for renal dysfunction in

the postoperative course of liver transplant. Liver Transpl 2004;10:1379-1385. PMID:15497160

13 Cabezuelo JB, et al. Risk factors of acute renal failure after liver

transplantation. Kidney Int 2006;69:1073-1080. PMID:

16528257 14. Tomozawa A, et al. Perioperative risk factors for acute kidney

injury after liver resection surgery:an historical cohort study. Can J Anaesth 2015;62:753-761. PMID:25925634

15 Xue J, et al. Acute kidney injury influences mortality in lung

transplantation. Ren Fail 2014;36:541-545. PMID:24742206

16 George TJ, et al. Acute kidney injury increases mortality after

lung transplantation. Ann Thorac Surg 2012;94:185-192. PMID:22325467

17 Licker M, et al. Risk factors of acute kidney injury according to

RIFLE criteria after lung cancer surgery. Ann Thorac Surg 2011;91:844-850. PMID:21353011

18 Thakar CV, et al. Acute kidney injury after gastric bypass sur-

gery. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:426-430. PMID:

17699447 19. Morgan DJ, et al. Acute kidney injury in bariatric surgery

patients requiring intensive care admission:a state-wide, multicenter, cohort study. Surg Obes Relat Dis 2015;11:1300- 1306. PMID:25892347

20 Weingarten TN, et al. Acute kidney injury following bariatric

surgery. Obes Surg 2013;23:64-70. PMID:22972198

21 Causey MW, et al. Identifying risk factors for renal failure and

myocardial infarction following colorectal surgery. J Surg Res 2011;170:32-37. PMID:21601222

14 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

1.背 景心不全患者が急性腎障害(acute kidney injury:AKI)を生じることは循環器領域ではworsening renal function (WRF)として認識されてきた。近年,心不全と腎不全の相互連関を急性および慢性に分類し,心腎症候群(cardiorenal syndrome:CRS)として4つの病型に分類している1,2)。この中で急性心不全に伴うAKI はCRS type 1 に分類される。そして急性心不全から生じるAKI が逆に心不全を増悪させ,悪循環を形成することが考えられ,CRS type 1 は

生命予後も悪い3)。従ってCRS type 1 の発症率とリスク因子の同定は臨床上重要である。

2.急性心不全におけるAKI 発症率急性心不全のAKI 発症率については,AKI の定義が報告により異なり一定していない。Amin らの2010 年の報告では,後ろ向きのコホート研究であるが登録患者数が2,098 名とこれまでで最大である。入院期間中,血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)が0.3 mg/dL 以上の

解 説

15 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

心不全におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

加齢,腎機能低下,心機能低下などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ‌ ‌エビデンスの強さ‌

エビデンスの総括

抽出されたAKI 発症をアウトカムとした11 編の観察研究のうち5 編は対象症例数が1,000 以上あるいは多施設によるものであった。多変量解析にてAKI と有意な関連を示したものは,CKD の合併4 編,加齢4 編,糖尿病3 編,心機能低下3 編であった。その他利尿薬抵抗性2 編,収縮期血圧90 mmHg 未満の低血圧2 編,尿中NGAL の上昇2 編も関連を示していた。

推 奨

CQ 3-3

表 心不全におけるAKI 発症リスク

引用文献著者.発表年独立リスク因子

加齢糖尿

病合併心機

能低下脳血管障害の

既往CKD (腎機

能低下)蛋白

尿NGAL

高値NTpro- BNP高値利尿薬投与量/

抵抗性高血圧(>160

mmHg)低血圧(<90 mmHg)低ナトリウム血症(<130 mmol/L)過去3回以上の心不全入院利尿薬による血液濃縮

の存在

4 Amin et al. 2010 〇 〇 〇 〇 〇

5 Wang et al. 2013 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇

6 Zhou et al. 2012 〇 〇 〇 〇 〇 〇

7 Soyler et al. 2015 〇

10 Testani et al. 2010 〇

11 Aghel et al. 2010 〇

12 Pfister et al. 2010 〇 〇

14 Belziti et al. 2010 〇 〇 〇

CKD:慢性腎臓病, BNP:脳性利尿ペプチド,〇:多変量解析で独立したリスク因子として同定されていることを示す

458 上昇をAKI と定義したところ,その発症率は18.7% で

あった4)。その一方で,2013 年のWang らの後ろ向きコホート研究(n=1,010)ではAKIN分類ステージ1のAKIの発症率は33.8%5),2012 年Zhou らの前向きコホート研究(n=1,005)ではRIFLE 分類で定義されるAKI 発症率は44.2% となっている6)。その後,Soyler ら7)は入院後48~ 72 時間でのsCr 0.3 mg/dL 以上の上昇で定義されたAKIを,Tung ら8)はST 上昇型心筋梗塞(ST-segment elevation myocardial infarction:STEMI)による入院患者においてAKIN 分類ステージ1 のAKI を調査し,発症率をそれぞれ19.0%,19.05%と報告している。AKI の定義の違いによる発症率の差を検証する研究も報告されている。Liらは急性心不全入院患者(n=1,498)においてRIFLE 分類では32.1%,AKIN 分類では34.7%,KDIGO の分類では38.9% の発症率であることを報告している9)。以上の報告より,心不全でのAKI の発症率は20~40% であると考えられる。

3.急性心不全におけるAKI 発症のリスク因子さまざまな観察研究において,心不全後のAKI のリスク因子が同定されている。近年の前向き観察研究では,尿細管障害マーカーである尿中NGAL(neutrophil gelatin-

ase-associated lipocalin)の上昇(≥12 ng/mL)が有意

な関連を示した6)。これまでの11 編の観察研究のうち, CKD の合併,加齢が4 編,糖尿病合併,心機能低下が3 編で独立したリスク因子として同定されている。その他,利尿薬抵抗性,収縮期血圧90mmHg 未満の低血圧,尿中NGALの上昇も2編において関連が示されていた(表)4 ~7,10 ~14)。AKI 発症のリスク因子としてのCKD の程度は推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR) <60 mL/分/1.73 m2 4,6,8,14),あるいはsCr 104 mmol/ L(1.17 mg/dL)以上5)であり,年齢では10 歳増えるごとにオッズ比が1.17(95% 信頼区間:1.08-1.28)上昇する4)としている一方,70 歳5)あるいは80 歳以上14)もリスク因子として報告されている。AKI 発症のリスク因子としての心機能低下の程度は,左室駆出率(left ventricular ejection fraction:LVEF)<40%4),LVEF<45% もしくはNYHA 分類IV度5,6)が指摘されている。利尿薬抵抗性の程度はフロセミド80 mg の連日投与,1 日240 mg の持続投与,フロセミド,サイアザイド系利尿薬,アルドステロン拮抗薬の併用のいずれかにおいても肺うっ血が改善しないこと5,6),などが報告されている。文献検索

文献はPubMed で2011 年3 月~2015 年12 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2011 年2 月以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。

文 献

1. Bagshaw SM, et al. Epidemiology of cardio-renal syndromes:

workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conference. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1406-1416. PMID:20185818

2 Ronco C, et al. Cardio-renal syndromes:report from the con-

sensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J 2010;31:703-711. PMID:20037146

3 Ronco C, et al. Cardiorenal syndrome:refining the definition of

a complex symbiosis gone wrong. Intensive Care Med 2008; 34:957-962. PMID:18251008

4 Amin AP, et al. The prognostic importance of worsening renal

function during an acute myocardial infarction on long-term mortality. Am Heart J 2010;160:1065-1071. PMID:21146659

5 Wang YN, et al. Derivation and validation of a prediction score

for acute kidney injury in patients hospitalized with acute heart failure in a Chinese cohort. Nephrology(Carlton) 2013;18: 489-496. PMID:23607443

6 Zhou Q, et al. Acute and acute-on-chronic kidney injury of

patients with decompensated heart failure:impact on outcomes. BMC Nephrol 2012;13:51. PMID:22747708

7 Soyler C, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin

levels predict acute kidney injury in acute decompensated heart failure patients. Ren Fail 2015;37:772-776. PMID:25869054

8 Tung YC, et al. Combined biomarker analysis for risk of acute

kidney injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. PLoS One 2015;10:e0125282. PMID:25853556

9 Li Z, et al. Identification and predicting short-term prognosis of

early cardiorenal syndrome type 1:KDIGO is superior to RIFLE or AKIN. PLoS One 2014;9:e114369. PMID:25542014

10 Testani JM, et al. Potential effects of aggressive decongestion dur-

ing the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122:265-272. PMID:20606118

11 Aghel A, et al. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin

(NGAL)in predicting worsening renal function in acute decompensated heart failure. J Card Fail 2010;16:49-54. PMID:20123318

12 Pfister R, et al. NT-pro-BNP predicts worsening renal function

in patients with chronic systolic heart failure. Intern Med J 2011;41:467-472. PMID:20214692

13 Lassus JP, et al. Markers of renal function and acute kidney

injury in acute heart failure:definitions and impact on outcomes of the cardiorenal syndrome. Eur Heart J 2010;31:2791- 2798. PMID:20801926

14 Belziti CA, et al. Worsening renal function in patients admitted

with acute decompensated heart failure:incidence, risk factors and prognostic implications. Rev Esp Cardiol 2010;63:294-302. PMID:20196990

16 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

1.背 景敗血症患者では急性腎障害(acute kidney injury:AKI)が高頻度に発症し1,2),AKI 発症に伴い死亡率も有意に増加することから3),敗血症患者におけるAKI 発症リスクの評価は重要である。敗血症におけるAKI 発症リスクの抽出を目的とした観察研究を検索した結果,該当する研究数ならびに症例数ともに強いエビデンスを示すには不十分であるものの,数個の臨床背景がAKI 発症リスクとして示された(表)。

2.発症前腎機能低下発症前腎機能低下は種々の病態におけるAKI 発症リスクとして知られているが,敗血症でも同様の結果であった。992 例の敗血症患者を解析したSuh らの観察研究では, 57.7% の患者がAKI を発症し,そのリスクの一つが発症

前腎機能低下〔推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR) 60 mL/分/1.73 m2 未満〕であった(オッズ比2.398, 95% 信頼区間:1.301-4.420)2)。同様にPoukkanenらも423例を対象とした観察研究において,発症前腎機能低下が敗血症におけるAKI 発症の強いリスクであることを報告している(オッズ比7.24, 95% 信頼区間:2.36-22.23)4)。さらに,Platakiらも発症前のeGFRが高い症例においてAKI 発症が有意に少なかったと報告しており5),症例数が少なく有意差は得られていないものの,Medeiros らの観察研究でも発症前腎機能低下がAKI発症リスクを増加させる傾向にあると報告されている6)。よって,敗血症発症時には可能な限り発症前腎機能低下を評価すること,また,発症前腎機能低下を有する敗血症患者の治療経過中には,腎機能の十分なモニタリングが必要とされる。

解 説敗血症におけるAKI 発症リスクとして評価すべきものは何か?

発症前腎機能低下,加齢,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の使用などを発症リスクとして評価することを提案する。推奨の強さ‌ ‌エビデンスの強さ‌

エビデンスの総括

敗血症におけるAKI 発症リスクを検討した6 編の観察研究から,発症前腎機能低下,加齢,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の使用などが敗血症におけるAKI 発症に関連することが示された。

表 敗血症におけるAKI 発症リスク

引用文献著者.発表年発症前腎機能低下加齢RAAS阻害薬糖尿病腹腔内

感染血液製剤

使用ショック

5 Plataki et al. 2011 ○ - ○ × ○ ○ -

2 Suh et al. 2013 ○ ○ ○ × - - ○

4 Poukkanen et al. 2013 ○ - - - - - -

6 Medeiros et al. 2015 △ ○ - ○ - - -

8 Chang et al. 2012 - - - ○ - - -

9 Venot et al. 2015 - - - × - - -

RAAS 阻害薬:レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬○:有意にリスク, △:リスクの傾向あり, ×:リスクでない, -:評価なし

17 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 3-4

460 3.加 齢

わが国では急速に高齢化が進行している。加齢に伴い臓器障害が生じることから,加齢を背景とした種々の医学的問題が生じている。Suh らは敗血症におけるAKI 発症リスクが加齢とともに上昇することを報告している(オッズ比1.028, 95% 信頼区間:1.016-1.041)2)。ほぼ同様の結果は,Medeiros らの観察研究においても示されており, 65 歳以上の敗血症患者では有意にAKI の発症が多くなると報告されている(オッズ比1.28, 95% 信頼区間: 1.12–1.89)6)。さらに,ロジスティック回帰分析を用いたリスク評価はされていないものの,他の観察研究でもAKI発症群の年齢が有意に高いことが報告されている7)。高齢者における敗血症においては,AKI の発症を十分に念頭において診療を進めることが必要である。

4.‌レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻

害薬高血圧患者数の増加に伴い,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬を服用している患者数も多くなっている。同薬剤は全身血圧を低下させ,さらに輸出細動脈に対する拡張作用を有するため,ショック時には糸球体濾過量の減少を助長する可能性がある。そのため,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬にはAKI発症リスク増大の懸念がもたれている。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の使用が敗血症におけるAKI 発症リスクとなるかを検討した2 編の観察研究では,ともに同薬剤の使用が非使用に対し約2 倍のAKI 発症リスクとなるとしている2,5)。よって,敗血症発症時にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬が使用されている患者においては,AKI 発症に対してより慎重なモニタリングが推奨される。しかし,敗血症発症時に同薬剤を中止することで,経過中のAKI 発症を予防できるかを検討した介入試験の報告はなく,この点に関しては今後のランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)による検討が必要である。5.その他のリスク

上記のリスク以外にも肥満,糖尿病合併,腹腔内細菌感染,血液製剤の使用,低血圧をリスクとする観察研究もある2,5,6,8)。しかし,糖尿病に関しては相反する結果が報告されるなど9),結論は得られていない。これらの因子が敗血症におけるAKI 発症リスクとなるかの結論にはさらなるエビデンスの集積が必要である。

文献検索

文献はPubMed で2011 年3 月~2015 年12 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2011 年2 月以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。

文 献

1 Uchino S, et al. Acute renal failure in critically ill patients:a

multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813-818. PMID:16106006

2 Suh SH, et al. Acute kidney injury in patients with sepsis and

septic shock:risk factors and clinical outcomes. Yonsei Med J 2013;54:965-972. PMID:23709433

3 Bagshaw SM, et al. ANZICS Database Management Commit-

tee. Early acute kidney injury and sepsis:a multicentre evaluation. Crit Care 2008;12:R47. PMID:18402655

4 Poukkanen M, et al. Hemodynamic variables and progression of

acute kidney injury in critically ill patients with severe sepsis: data from the prospective observational FINNAKI study. Crit Care 2013;17:R295. PMID:24330815

5 Plataki M, et al. Predictors of acute kidney injury in septic shock

patients:an observational cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1744-1751. PMID:21734090

6 Medeiros P, et al. Acute kidney injury in septic patients admit-

ted to emergency clinical room:risk factors and outcome. Clin Exp Nephrol 2015;19:859-866. PMID:25542518

7 Legrand M, et al. Association between systemic hemodynamics

and septic acute kidney injury in critically ill patients:a retrospective observational study. Crit Care 2013;17:R278. PMID:24289206

8 Chang CW, et al. Diabetic patients with severe sepsis admitted

to intensive care unit do not fare worse than non-diabetic patients:a nationwide population-based cohort study. PLoS One 2012;7:e50729. PMID:23236389

9 Venot M, et al. Acute Kidney Injury in Severe Sepsis and Septic

Shock in Patients with and without Diabetes Mellitus:A Multicenter Study. PLoS One 2015;10:e0127411. PMID:26020231

18 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対しては体液量あるいは血圧の維持,腎毒性物質の中止や回避などの保存的治療が中心であり,加えて腎障害の原因を特定し治療を行うことが推奨されている。従って,AKI のリスク因子を認識し予防を講じることが,AKI の予後改善に重要である1)。AKI は幅広い疾患スペクトラムを有しており,院内あるいは院外のいずれにおいても発症しうる。一方,世界人口の約85% を占める低・中所得国では院外発症AKI が多く発生しているにも関わらず1),今までの研究の8 〜9 割は高所得国における院内発症AKI を対象にしており2),院

内・院外発症AKI を比較した論文は少ない。また,AKI の発症要因は,院内は虚血,腎毒性物質,敗血症によるものが多く3),院外は脱水,感染症,出産など予防可能な原因が多いことが指摘されている4)。低・中所得国での院外発症AKI の状況を把握すべく,多国間共同研究であるThe 0by25 initiative GLOBAL SNAPSHOT 研究が2015 年に行われている5)。本ガイドライン作成にあたり,PubMed を用いて,院内と院外発症AKI を比較した論文を抽出した(詳細は付録p21)。8 編の観察研究が同定され6 〜13),2 編がRIFLE 基準10,11),2 編がKDIGO 基準12,13)でAKI が定義されてお

解 説院内発症AKI と院外発症AKI に対して異なる対応をすべきか?

院内発症AKI は院外発症AKI と比較して生命予後が悪く,重症度と死亡率の関係も両者で異なる可能性があり区別して対応することを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

8 編の観察研究に基づくメタ解析では,院外発症AKI との比較において院内発症AKI の死亡率が有意に高かった(オッズ比 2.79, 95% 信頼区間:2.18-3.56)。一方,RIFLE またはKDIGO 分類を使用した研究では,院外発症AKI ではステージ3 の割合が高く,院内発症AKI ではステージ1 の割合が高かった。

19 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

院外発症AKIの

死亡率高い院内発症AKIの

死亡率高い

0.5 1 2 5 10 0.2 0.1

著者.発表年Odds

ratio Lower

limit Upper

limit Z-Value p-Valueオッズ比と95%CI

Loo et al. 1995 2.525 1.223 5.213 2.503 0.012 Obialo et al. 2000 2.718 1.017 7.267 1.993 0.046 Sesso et al. 2004 2.792 1.774 4.394 4.439 0.000 Wang et al. 2007 5.631 3.050 10.396 5.525 0.000 Schissler et al. 2013 4.327 2.487 7.527 5.185 0.000 Der Mesropian et al. 2014 1.481 0.983 2.232 1.878 0.060 Wonnacott et al. 2014 3.056 2.293 4.072 7.627 0.000 Xu et al. 2015 2.409 2.072 2.801 11.434 0.000

総 計2.788 2.183 3.560 8.215 0.000

95%CI:95% 信頼区間

図1 院内死亡率と発症場所

CQ 4-1

り,残り4 編はこれらの基準が提示される以前のものであった6 〜9)。また,4 編が高所得国からであり7,10 〜12),残り4 編は低・中所得国からであった6,8,9,13)。それぞれにおいて,院外発症AKI のほうが院内死亡率は低く(図1),入院日数が短かった。また,AKIN 基準を使用した4 編の論文についてAKI ステージ(重症度)の割合をみると,全ての研究において院外発症AKI のほうが重症であり(AKI ステージ1,2 が少なく,AKI ステージ3 が多い),院内発症AKI では軽症の割合が多いという結果であった(図2)。すなわち,院内発症AKI と院外発症AKI では表に示すような臨床像に差異があることが明らかとなり,院内発症AKI と院外発症AKI では重症度と死亡率の関係が異なる可能性があり,区別して対応することが望ましいと考えられる。ただし,これらのデータは全て外国からの報告であり,今後はわが国において院内発症AKI と院外発症AKI を比較した研究が望まれる。文献検索

PubMed で2015 年12 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から院内と院外発症AKIを比較した論文を抽出した(メタ解析の詳細は付録p21)。

文 献

1 The Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)

Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2: 1-138. PMID:25018915

2 Uchino S, et al. Beginning and Ending Supportive Therapy for

the Kidney(BEST Kidney)Investigators. Acute renal failure in critically ill patients:a multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813-818. PMID:16106006

3 Nash K, et al. Hospital-acquired renal insufficiency. Am J Kid-

ney Dis 2002;39:930-936. PMID:11979336

4 Der Mesropian P, et al. Community acquired acute kidney

injury:A challenge and opportunity for primary care in kidney health. Nephrology(Carlton)2016 [In press]. PMID:26890822 5. Mehta RL, et al. International Society of Nephrology's 0by25

initiative for acute kidney injury(zero preventable deaths by 2025):a human rights case for nephrology. Lancet 2015;385: 2616-2643. PMID:25777661

6 Loo CS, et al. Acute renal failure in a teaching hospital. Singa-

pore Med J 1995;36:278-281. PMID:8553092

7 Obialo CI, et al. Epidemiology of de novo acute renal failure in

hospitalized African Americans:comparing communityacquired vs hospital-acquired disease. Arch Intern Med 2000; 160:1309-1313. PMID:10809034 8. Sesso R, et al. Prognosis of ARF in hospitalized elderly patients.

Am J Kidney Dis 2004;44:410-419. PMID:15332213

9 Wang Y, et al. Hospital-acquired and community-acquired

acute renal failure in hospitalized Chinese:a ten-year review. Ren Fail 2007;29:163-168. PMID:17365931

10 Schissler MM, et al. Characteristics and outcomes in commu-

nity-acquired versus hospital-acquired acute kidney injury. Nephrology(Carlton)2013;18:183-187. PMID:23336108

11 Der Mesropian PJ, et al. Long-term outcomes of community-

acquired versus hospital-acquired acute kidney injury:a retrospective analysis. Clin Nephrol 2014;81:174-184. PMID:

24361059 12. Wonnacott A, et al. Epidemiology and outcomes in community-

acquired versus hospital-acquired AKI. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1007-1014. PMID:24677557

13 Xu X, et al. Epidemiology and Clinical Correlates of AKI in

Chinese Hospitalized Adults. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10: 1510-1518. PMID:26231194

表 院内・院外AKI の違い院内発症AKI院外発症AKI

死亡率高い低い重症度ステージ1,2の

割合が多いステージ3 の

割合が多い

図2 院内・院外AKI と重症度

20 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

ステージ

1/2ステージ

3 Schissler

et al. Der Mesropin

et al. Wonnacott

et al. Xu et al.

ステージ

1/2ステージ

3 ステージ

1/2ステージ

3 ステージ

1/2ステージ

3

80 70

60 50

40 30

20 10

(%)院外AKI

院内AKI

文献検索‘community’, ‘community-acquired’, ‘hospital’, ‘hospital-acquired’に‘acute kidney injury’, ‘acute kidney failure’, ‘acute renal failure’, ‘AKI’, ‘ARF’という検索語を組み合わせ,2015 年12 月までの文献をPubMed を用いて検索した。2 人の担当者が独立してヒットした文献のスクリーニングを行い,本CQ に合致する研究を同定した。また,同定された研究のReference から関連する研究を抽出した。結果,79編の文献がヒットし,23 編の文献がメタ解析の対象となりうるものとして同定された。これらのうち15 編の文献は最終的に除外され,8 編の文献がメタ解析の対象となった(図,表)。

付録:CQ4-1 推奨作成に際して施行したメタ解析

関連する可能性のある文献79編

56研究が除外院内死亡率について記載なし

15研究が除外11研究:院内あるいは院外発症AKIのみを評価1研究:院内死亡率のデータなし1研究:対象症例に重複あり1研究:表と本文における院内死亡率の不一致1研究:異なる時期の比較検討

メタ解析の対象となりうる23研究

8研究がメタ解析の対象となる

21 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

図 文献検索フローチャート

表 対象となった8 研究における患者特性とアウトカム

著者. 発表年AKI の定義全患者

数院外

AKI患者数院外AKIステージ1患者数院外AKIステージ2患者数院外AKIステージ3患者数院内AKI

患者数院内AKIステージ1患者数院内AKIステージ2患者数院内AKIステージ3患者数院外

AKI透析施行数院内

AKI透析施行数院外

AKI在院日数院内

AKI在院日数院外

AKI院内死亡院内

AKI院内死亡

Xu et al. 2015 KDIGO 基準14,985 4,562 1,720 1,218 1,624 10,423 6,973 1,772 1,678 205 469 16 18 214 1,105 Wonnacott et al. 2014 KDIGO 基準1,020 686 291 210 185 334 173 92 69 24 6 7 15 135 143 Der Mesropian et al. 2014 RIFILE 基準718 560 126 189 245 158 57 55 46 20 8 11.4 22.6 110 42 Schissler et al. 2014 RIFILE 基準422 335 125 104 106 87 34 35 18 18 9 8.9 15.8 38 31 Wang et al. 2007 sCr 2.0 mg/dL 以上に上昇(数時間から数日),ベースライン値1.5mg/dL 以上の場合はsCr がベースラインから1.5 倍上昇205 122 83 51 39 25.3 51.4 28 52 Sesso et al. 2004ベースラインあるいは入院時からsCr 0.5 mg/dL 以上上昇かつsCr >1.4 mg/dL(男), sCr> 1.3 mg/dL(女) 325 171 154 86 62 73 104 Obialo et al. 2000ベースラインからsCr 0.5 mg/dL以上上昇かつsCr >2.0 mg/dL,あるいは入院時sCr >2.0 mg/dL 100 79 21 7 3 12 26 26 12 Loo et al. 1995 sCr > 2 mg/dL(入院前sCr 0.7 〜1.4 mg/ dL),あるいはsCr 2倍以上上昇(ベースライン sCr > 2 mg/dL) 164 113 51 20 10 28.5 30.5 23 20 sCr:血清クレアチニン

2005年に報告された世界23カ国54施設の大規模前向き観察研究1)によると,集中治療室(intensive care unit: ICU)における急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の原因として,敗血症が47.5%,心原性ショックが26.9%であった。2015 年に発表された大規模多国籍多施設前向き観察研究2)においては,ICU 患者のうち57.3% にAKIが発症し,原因として敗血症が40.7%,心原性ショックが13.2% であった。わが国での疫学は,診断群分類包括評価(diagnosis procedure combination:DPC)データベースを用いた持続的腎代替療法(continuous renal

replacement therapy:CRRT)を行ったAKI 患者についての報告3)がある。その中でAKI の原因について約半数が循環器疾患を含む内科的疾患で,次いで敗血症,心臓手術後となっており,心臓手術後のみが他と比較して死亡率が低かった。本ガイドライン作成にあたり,PubMed を用いて,敗血症性と非敗血症性AKI を比較した論文を抽出した(詳細は付録p24)。9 編の観察研究が同定され4 〜12),前向き研究が7 編,後ろ向き研究2 編であった。その中で,Bagshawらが報告したオーストラリア・ニュージーランド集中治療

解 説

22 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

敗血症性AKI と非敗血症性AKI に対して異なる対応をすべきか?

敗血症性AKI は非敗血症性AKI と比較して,死亡率が高くなる可能性があり区別して対応することを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

9 編の観察研究に基づくメタ解析では,非敗血症性AKI との比較において敗血症性AKI の院内死亡率(オッズ比2.48, 95% 信頼区間:1.76-3.49),ICU 死亡率(オッズ比1.60, 95% 信頼区間:1.52-1.69)が高かった。院内死亡率を評価した研究については出版バイアスがあったが,ICU 死亡率に関して出版バイアスは認められなかった。

推 奨

図 院内死亡率と敗血症性AKI

CQ 4-2

非敗血症性AKIの

死亡率高い敗血症性AKIの

死亡率高い

0.5 1 2 5 10 0.2 0.1

著者.発表年Odds

ratio Lower

limit Upper

limit Z-Value p-Valueオッズ比と95%CI

Neveu et al. 1996 3.544 2.238 5.613 5.395 0.000 Bagshaw et al. 2007 2.199 1.808 2.675 7.878 0.000 Bagshaw et al. 2008 1.534 1.465 1.605 18.363 0.000 Bagshaw et al. 2013 4.486 1.560 12.899 2.785 0.005 Nagata et al. 2015 1.501 0.970 2.324 1.821 0.069 Hamzic-Mehmedbasic et al. 2015 5.517 1.010 30.126 1.972 0.049 Cruz et al. 2015 6.447 2.853 14.570 4.480 0.000

総 計2.480 1.764 3.485 5.227 0.000

465 学会(Australian and New Zealand Intensive Care

Society:ANZICS)のデータベースを用いた後ろ向き研究4)が,敗血症性AKI 患者14,039 例,非敗血症性AKI患者29,356 例を対象としたものであり,他の研究と比較して突出して対象患者数が多い研究であった。7 編の研究が院内死亡率4 〜10),5 編の研究がICU 死亡率を比較していた4,7,8,11,12)。AKI診断基準については,6 編がRIFLE 基準を採用4,6〜10),残り3 編5,11,12)はRIFLE 基準が提示される以前のものであった。RIFLE 基準の重症度別割合が記載されているものは4 編4,6,7,9)あり,それぞれRisk の割合が多い研究が1編7),Injury の割合が多い研究が2 編4,6),Failure の割合が多い研究が1 編9)であった。敗血症の原因を示している研究は2 編6,8)であり,いずれも肺炎などを含む胸腔内感染が約30%,腹腔内感染が約25%で,この2 つの原因で半数以上を占めていた。対象患者の重症度をAPACHE2, SAPS,SAPS2 といった重症度スコアにより評価しているのは,8 編4 〜8,10 〜12)であり,いずれも敗血症性AKI が非敗血症性AKI と比較して重症度が高かった。院内死亡率を比較した7 編の研究のメタ解析の結果を示す(図)。敗血症性AKI は非敗血症性AKI と比較して,院内死亡率,ICU 死亡率ともに高くなる可能性があるため,区別して対応することを提案する。敗血症性AKI においては,重症度に応じICU へ入室させる,血行動態モニタリングを考慮する,体液量や腎灌流圧を担保するなど,対応することが必要と考えられる。

文献検索

PubMed で2015 年11 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から敗血症性AKI と非敗血症性AKI を比較した論文を抽出した(メタ解析の詳細は付録p24)。文 献

1 Uchino S, et al. Beginning and Ending Supportive Therapy for

the Kidney(BEST Kidney)Investigators. Acute renal failure in critically ill patients:a multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813-818. PMID:16106006

2 Hoste EA, et al. Epidemiology of acute kidney injury in criti-

cally ill patients:the multinational AKI-EPI study. Intensive Care Med 2015;41:1411-1423. PMID:26162677

3 Iwagami M, et al. Current state of continuous renal replacement

therapy for acute kidney injury in Japanese intensive care units in 2011:analysis of a national administrative database. Nephrol Dial Transplant 2015;30:988-995. PMID:25795153

4 Bagshaw SM, et al. Early acute kidney injury and sepsis:a

multicentre evaluation. Crit Care 2008;12:R47. PMID:

18402655 5. Neveu H, et al. Prognostic factors in acute renal failure due to

sepsis. Results of a prospective multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1996;11:293-299. PMID:8700363

6 Bagshaw SM, et al;Beginning and Ending Supportive Therapy

for the Kidney(BEST Kidney)Investigators. Septic acute kidney injury in critically ill patients:clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:431-439. PMID:

17699448 7. Bagshaw SM, et al. Urine biochemistry in septic and non-septic

acute kidney injury:a prospective observational study. J Crit Care 2013;28:371-378. PMID:23159144

8 Nagata I, et al. Sepsis may not be a risk factor for mortality in

patients with acute kidney injury treated with continuous renal replacement therapy. J Crit Care 2015;30:998-1002. PMID:

26220246 9. Hamzic-Mehmedbasic A, et al. Renal Function Outcome Prog-

nosis in Septic and Non-septic Acute Kidney Injury Patients. Med Arch 2015;69:77-80. PMID:26005252

10 Cruz MG, et al. Septic versus non-septic acute kidney injury in

critically ill patients:characteristics and clinical outcomes. Rev Bras Ter Intensiva 2014;26:384-391. PMID:25607268

11 Carbonell N, et al. Sepsis and SOFA score:related outcome for

critically ill renal patients. Clin Nephrol 2004;62:185-192. PMID:15481850

12 Martensson J, et al. Impact of sepsis on levels of plasma cystatin

C in AKI and non-AKI patients. Nephrol Dial Transplant 2012;27:576-581. PMID:21765189

23 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

文献検索‘sepsis’, ‘septic shock’, ‘systemic inflammatory response syndrome’に‘acute kidney injury’, ‘acute kidney failure’, ‘acute renal failure’, ‘AKI’, ‘ARF’という検索語を組み合わせ,2015 年12 月までの文献をPubMed を用いて検索した。2 人の担当者が独立してヒットした文献のスクリーニングを行い,本CQ に合致する研究を同定した。また,同定された研究のReference から関連する研究を抽出した。結果,506 編の文献がヒットし,42 編の文献がメタ解析の対象となりうるものとして同定された。これらのうち32 編の文献は最終的に除外され,9 編の文献がメタ解析の対象となった(図)。この9 編のうち,7 編の研究が院内死亡率,5 編の研究がICU死亡率を比較していた(表)。関連する可能性のある文献506編

454研究が除外例:院内死亡率について記載なし10研究が重複

32研究が除外14研究:非AKIまたはAKI患者のみを評価5研究:院内とICU死亡率について記載なし1研究:対象症例に重複あり1研究:比較検討していない5研究:対象症例がAKIではない6研究:英語で書かれていない(4研究 中国語,2研究 スペイン語)

メタ解析の対象となりうる42研究

9研究がメタ解析の対象となる

24 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016図 文献検索フローチャート

表 対象となった9 研究における患者特性とアウトカム

著者. 発表年AKI の定義全患者

数非敗血症性AKI

患者数非敗血症

性AKIステージ1 患者数非敗血症

性AKIステージ2 患者数非敗血症性AKI ス

テージ3患者数敗血症性AKI患者数敗血症

性AKIステージ1 患者数敗血症

性AKIステージ2 患者数敗血症

性AKIステージ3 患者数非敗血症性AKI

透析施行数敗血症性AKI透析施

行数非敗血

症性AKI 院内死亡敗血症性AKI

院内死亡非敗血症性AKI

ICU死亡敗血症性AKI

ICU死亡

Nagata et al. 2015*,† RIFILE 基準343 176 167 99 102 77 81 Mehmedbasic et al. 2015 * RIFILE 基準100 66 5 8 53 34 3 6 25 16 3 2 5 Cruz et al. 2014* RIFILE 基準117 63 54 14 35

Bagshaw et al. 2013*,† RIFILE 基準83 40 30 6 4 43 26 10 7 8 5 6 19 4 14 Martensson et al, 2012† RIFILE 基準96 24 72 3 9 Bagshaw et al. 2008*,† RIFILE 基準43,395 29,356 14,140 10,930 4,337 14,039 5,407 5,440 3,204 6,341 4,170 3,934 2,780 Bagshaw et al. 2007*尿量<200 mL が12 以上継続,B U N > 3 0 mmol/L,または透析が必要1,753 920 833 653 600 477 585 Carbonell et al. 2004†腎疾患がない場合はsCr>2 mg/dL,既存の腎疾患がある場合に50% 以上の急激なsCr上昇200 109 91 12 17 21 50 Neveu et al. 1996*腎疾患がない場合はsCr>310 μmol/L またはBUN>36 mmol/L,既存の腎疾患がある場合はsCr の上昇またはBUN が2 倍以上に上昇345 188 157 95 74 85 117 *:院内死亡率比較,†:ICU 死亡率比較,BUN:血液尿素窒素,sCr:血清クレアチニン,ICU:集中治療室

付録:CQ4-2 推奨作成に際して施行したメタ解析

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)は腎前性,腎性,腎後性に分類される。腎前性AKI とは腎灌流圧低下による高尿素窒素血症とされ,概念的には腎組織障害を伴わない腎機能低下であり,早期に適切な治療を行えば速やかに腎機能が回復する。腎前性AKI と腎性AKI の鑑別を行うには,2 つのアプローチが考えられる。1 つはAKI の原因,血行動態,尿検査から判断する方法で,体重変化,バイタルサイン,尿中浸透圧やナトリウム排泄分画(fractional excretion of sodium:FENa),尿素窒素排泄分画(frac- tional excretion of urea nitrogen:FEUN),尿沈渣など

で総合的に腎前性か腎性かを判断する。もう1 つは,輸液蘇生で早期に腎機能が回復するか否かで判断する方法である。輸液蘇生を適切に行い2 〜3 日以内に腎機能が回復していた場合,輸液反応性AKI とし臨床的には腎前性AKI であったと最終的に判断できる。輸液蘇生にも関わらず腎機能が回復しない場合は,輸液不応性AKI すなわち腎性AKIと判断するが,腎灌流圧低下が持続・遷延し腎実質性障害に移行した場合や,低心機能,敗血症や肝不全に伴う腎灌流圧低下の場合には輸液蘇生のみで必ずしも腎機能は回復しないため1),当初腎前性と判断しても3 日以内に再検証

解 説

25 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

腎性AKI と腎前性AKI に対して異なる対応をすべきか?

腎性AKI は腎前性AKI よりも院内死亡率が高い可能性があり,区別して対応することを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

10 編の観察研究に基づいたメタ解析の結果,腎性AKI のほうが腎前性AKI より院内死亡率が高かった(オッズ比3.63, 95% 信頼区間:1.68-7.83)。また,有意な出版バイアスが存在した。

推 奨

図 院内死亡率と腎前性・腎性AKI

CQ 4-3

腎前性AKIの死亡率高い腎性AKIの死亡率高い

0.5 1 2 5 10 0.2 0.1

著者.発表年Odds

ratio Lower

limit Upper

limit Z-Value p-Valueオッズ比と95%CI

Kaufman et al. 1991 15.600 3.497 69.587 3.601 0.000 Santacruz et al. 1996 3.208 0.946 10.886 1.870 0.061 Nickolas et al. 2008 2.554 0.638 10.219 1.325 0.185 Soto et al. 2010 4.017 1.419 11.372 2.619 0.009 Singer et al. 2011 13.712 1.764 106.608 2.502 0.012 Doi et al. 2012 6.285 0.353 111.915 1.251 0.211 Park et al. 2013 63.834 3.854 1057.201 2.902 0.004 Yang et al. 2014 0.627 0.335 1.175 -1.457 0.145 Koyner et al. 2014 4.944 0.260 93.881 1.064 0.287 Perinel et al. 2015 1.509 0.904 2.521 1.573 0.116

総 計3.627 1.679 7.834 3.279 0.001

468 することが望ましい。一方,腎前性と判断されても,腎組

織障害を示唆する尿中バイオマーカーが軽度上昇している場合がある2)。AKI は心臓や肺などの多臓器障害に関与することが知られており,腎前性AKI であっても生命予後に影響を与える可能性がある。治療介入3 日以内に腎機能が回復する輸液反応性AKI は輸液不応性AKI と比べて院内死亡が低いと報告されることが多い。近年の多施設集中治療室(intensive care unit: ICU)における283 例のAKI のコホート研究では,院内死亡率が非AKI で23.8%,輸液反応性AKI で29.6%,腎性AKI で38.9% と腎性AKI が最も予後が悪かった3)。一方で,AKI 診断時にその原因疾患から判断した報告では,腎前性AKI の院内死亡率は27.3%,腎性AKI の院内死亡率19.3% と比較して有意でないものの予後不良の傾向であったという報告もある4)。そこでわれわれは本ガイドライン作成にあたり,腎前性AKI と腎性AKI の生命予後の違いを明らかにするために, PubMed を用いて,腎性と腎前性AKI を比較した論文を抽出した(詳細は付録p27)。10 編のコホート研究が同定されAKI 診断時に原因疾患や尿所見などから腎前性と腎性を鑑別したのが3 編4 〜6),輸液反応性によって腎前性と腎性を鑑別したのが7 編2,3,7 〜11)であった。メタ解析の結果,腎性AKI が腎前性AKI より院内死亡率が有意に高いことが示された(図)。以上より,腎前性AKI と腎性AKI の生命予後が異なることから区別して対応することを推奨する。

文献検索

文献はPubMed で2015 年8 月に検索を行い,検索結果の中から本CQに関連する論文を抽出した(メタ解析の詳細は付録p27)。文 献

1 Himmelfarb J, et al. Evaluation and initial management of acute

kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:962-967. PMID:18354074

2 Doi K, et al. Mild elevation of urinary biomarkers in prerenal

acute kidney injury. Kidney Int 2012;82:1114-1120. PMID:

22854644 3. Perinel S, et al. Transient and Persistent Acute Kidney Injury

and the Risk of Hospital Mortality in Critically Ill Patients: Results of a Multicenter Cohort Study. Crit Care Med 2015; 43:e269-275. PMID:25962084

4 Yang F, et al. Clinical analysis of cause, treatment and prognosis

in acute kidney injury patients. PLoS One 2014;9:e85214. PMID:24586237

5 Kaufman J, et al. Community-acquired acute renal failure. Am

J Kidney Dis 1991;17:191-198. PMID:1992662

6 Koyner JL, et al. Adjudication of etiology of acute kidney

injury:experience from the TRIBE-AKI multi-center study. BMC Nephrol 2014;15:105. PMID:24996668

7 Nickolas TL, et al. Sensitivity and specificity of a single emer-

gency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008;148:810-819. PMID:18519927

8 Park MY, et al. Urinary cystatin C levels as a diagnostic and

prognostic biomarker in patients with acute kidney injury. Nephrology(Carlton) 2013;18:256-262. PMID:23414098

9 Santacruz F, et al. Mortality in elderly patients with acute renal

failure. Ren Fail 1996;18:601-605. PMID:8875685

10 Singer E, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipo-

calin distinguishes pre-renal from intrinsic renal failure and predicts outcomes. Kidney Int 2011;80:405-414. PMID:

21412214 11. Soto K, et al. Cystatin C as a marker of acute kidney injury in

the emergency department. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: 1745-1754. PMID:20576828

26 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

文献検索‘prerenal’, ‘renal’, ‘mortality’, 'human' に‘acute kidney injury’, ‘acute kidney failure’, ‘acute renal failure’, ‘AKI’, ‘ARF’という検索語を組み合わせ,2015 年12 月までの文献をPubMed を用いて検索した。2 人の担当者が独立してヒットした文献のスクリーニングを行い,本CQ に合致する研究を同定した。また,同定された研究のreference から関連する研究を抽出した。結果,104 編の文献がヒットし,24 編の文献がメタ解析の対象となりうるものとして同定された。これらのうち14 編の文献は最終的に除外され,10 編の文献がメタ解析の対象となった(図,表)。関連する可能性のある文献104編

77研究が除外例:死亡率についてデータなし,小児を対象とした研究,総説3研究が重複

14研究が除外10研究:院内死亡率について記載なし3研究:AKIの定義記載なし1研究:取り寄せが不可能

メタ解析の対象となりうる24研究

10研究がメタ解析の対象となる

27 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

図 文献検索フローチャート

付録:CQ4-3 推奨作成に際して施行したメタ解析

表 対象となった10 研究における患者特性とアウトカム

著者. 発表年AKI の定義全患者数腎前性

AKI患者数腎前性

AKIステージ1 患者数腎前性

AKIステージ2 患者数腎前性

AKIステージ3 患者数腎性

AKI患者数腎性AKIステージ1患者数腎性AKIステージ2患者数腎性AKIステージ3患者数腎前性

AKI透析施行数腎性

AKI透析施行数腎前性

AKI院内死亡腎性

AKI院内死亡

Perinel et al. 2015 AKIN 基準283 108 175 Yang et al. 2014 AKIN 基準225 99 126 27 24 K o y n e r e t al. 2014 RIFILE 基準54 13 13 0 0 41 21 16 4 0 6 Park et al. 2013 AKIN 基準213 86 127 0 35 0 34 Doi et al. 2012 RIFILE 基準129 51 39 11 1 78 15 20 43 5 21 Singer et al. 2011 RIFILE 基準107 32 75 1 14 1 23 Soto et al. 2010 RIFILE とAKIN 基準289 159 130 5 15 Nickolas et al. 2008 RIFILE 基準118 88 30 2 9 5 4 Santacruz et al. 1996腎疾患がない場合はsCr>2 mg/ dL,既存の腎疾患がある場合に50% 以上の急激なsCr の上昇55 17 33 14 (腎前性+ 腎性) 6 21 Kaufman et al. 1991入院時sCr>2 mg/dL でありかつ以下の上昇を認めるもの1sCr>0.5 mg/dL(ベースラインのsCr<1.9 mg/dL の場合) 2sCr>1.0 mg/dL(ベースラインのsCrが2.0〜4.9 mg/dLの場合) 3sCr>1.5 mg/dL(ベースラインのsCr>5.0 mg/dL の場合) 81 70 11 0 3 5 6 sCr:血清クレアチニン

これまで急性腎不全(acute renal failure:ARF)として認識されていた病態は,不全(failure)に陥るよりも早期あるいは軽症の段階から死亡のリスクであることが広く認識され,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)へとパラダイムシフトを遂げた。しかし,現在の血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値上昇および尿量減少に基づく診断では治療介入のタイミングを逸していることが多く,より鋭敏なバイオマーカーの臨床応用が急務である。AKIを早期に診断すれば,より早い段階での腎臓専門医へのコンサルテーション,適切な腎の血行動態管理,腎毒性物質曝露の回避が可能となる。そこでAKI の早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか否かを,比較的報告の多い成人の心血管術後や集中治療室(intensiv care unit: ICU)におけるAKI の研究をもとに検討した。NGAL(neutrophil gelatinase-associated lipocalin)はリポカリンファミリーに属す分子量約25,000 の低分子蛋白で,活性化した好中球から分泌され,腎分化誘導,腎保護,抗菌などの作用を有するほか,腎障害においては遠位ネフロンに発現する。尿中NGAL の早期診断能については複数のシステマティックレビュー/メタ解析があり,有用であることが示されている1 〜6)。これらのシステマティックレビュー/メタ解析に引用された研究のうち

本CQ に関連したのは16 研究・総数2,194 例であった(表1)7 〜22)。対象は心血管手術後(14 研究・総数1,531例7 〜9,11 〜15,17 〜22),ICU 症例(2 研究・総数663 例10,16)であった。大部分がsCr の上昇に基づきRIFLE,AKIN 基準,あるいはそれに準じた基準でAKI を定義し,549 例(25%)がAKI と診断されていた。術直後あるいはICU 入室後から6 時間までの尿中NGAL で早期診断能が評価されており,receiver operatorating characteristic(ROC)曲線下面積は0.50 〜0.98(重み付けのない平均で0.77)であり,75%(12/16)の研究で0.70 以上と中等度以上の診断精度を呈し,尿中NGAL の早期診断に対する有用性が示唆された。ただし,本CQ に関連した臨床研究は,体外診断薬として薬事承認を受けていない測定法が使用されていること,複数の測定方法が存在しその標準化がなされていないこと,カットオフ値が定まっていないこと,尿路感染症や泌尿器疾患により上昇すること23),日本人を対象とした臨床研究がほとんどないこと,保険収載されていないことなど,臨床応用に向けての課題が残る。L 型脂肪酸結合蛋白(L-type fatty acid-binding protein:L-FABP)は,ヒト腎臓の近位尿細管細胞の細胞質に局在する分子量約14,000 の低分子蛋白で,遊離脂肪酸と結合し,ミトコンドリアやペルオキシソームへ輸送するこ

解 説AKI の早期診断として尿中バイオマーカーを用いるべきか?

尿中NGAL,L-FABP はAKI の早期診断に有用な可能性があり測定することを提案する。尿中シスタチンC の有用性は限定的で明確な推奨はできない。尿中NGAL,尿中L-FABP:推奨の強さエビデンスの強さ尿中シスタチンC:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

尿中NGAL,L-FABP とも,複数のシステマティックレビュー/メタ解析においてAKI の早期診断マーカーとしての有用性が示唆されている。ただし,従来の血清クレアチニン上昇による診断に基づいたAKI への介入と,尿中バイオマーカーによる診断に基づいたAKI への介入を比較した研究がないため,新規尿バイオマーカーによる診断が真に有用か否かは,今後の検討課題である。シスタチンC に対する評価は1 編のシステマティックレビュー/メタ解析に限られており,AKI の早期診断マーカーとしての有用性は限定的であった。

28 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 5-1

とによりβ酸化を促し,エネルギー産生・恒常性の維持に寄与している。近位尿細管が虚血や酸化ストレスの負荷を受けると発現が増強し,尿中への排出が増加する。尿中L-FABP の早期診断能については複数のシステマティックレビュー/メタ解析があり,有用であることが示されている1,2,24)。これらのシステマティックレビュー/メタ解析に引用された研究のうち,本CQ に関連したのは7 編(総数2,416 例)であった(表2)21,25 〜30)。対象は心血管手術後(3 研究・総数271 例21,25,26)),ICU 症例(4 研究・総数2,145 例27 〜30))であった。AKI は概ね血清Cr の上昇に基づきRIFLE,AKIN 基準で定義され,298 例(12%)がAKI

と診断されていた。術直後あるいはICU 入室後から12 時間までの尿中L-FABP で早期診断能が評価されており, ROC 曲線下面積は0.70 〜0.95(重み付けのない平均で0.81)であり,全ての研究で0.70以上と中等度以上の診断精度を呈し,尿中L-FABP の早期診断に対する有用性が示唆された。ただし,多様なAKI の病態に応じて,適切な測定タイミングを選択すべき点に注意が必要である。なお,現在わが国で利用可能なL-FABP の測定試薬は標準化されており,保険収載されている。

29 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表1 尿中NGAL のAKI 早期診断能に関する臨床研究

引用文献著者. 発表年対象症例

数AKI 症例AKI の定義尿採取時間カットオフ

値感度特異

度

AUC (95%CI)症例数割合(%) sCr 基準尿量基準

7 Koyner et al. 2008心血管手術72 34 47% 3 日間以内に≥ 25% 増もしくはRRT導入無ICU 入室時572 ng mgCr -1 0.61 0.73 0.71 (0.58-0.83)

8 Tuladhar et al. 2009心血管手術50 9 18% 48 時間以内に≥ 0.5 mg/dL 増無術後2 時間393 ng mmolCr-1 0.93 0.78 0.96 (0.90-1.00)

9 Paarmann et al. 2013心血管手術136 29 21% AKIN≥1無術後6 時間NR NR NR 0.61 (0.48-0.73)

10 de Geus et al.  2011 ICU 632 171 27% RIFLE≥R無ICU 入室時NR NR NR 0.80

11 W a g e n e r et al. 2006心血管手術81 16 20% RIFLE≥R無術後18 時間213 ng

mL-1 0.73 0.78 0.80 (0.57-1.03)

12 W a g e n e r et al. 2008心血管手術426 85 20% AKIN≥1無術後18 時間65 ng

mL-1 0.39 0.78 0.61 (0.54-0.68)

13 X i n e t a l . 2008心血管手術33 9 27% AKIN≥1 AKIN≥1 術後2 時間250 μg mmolCr-1 0.81 0.78 0.93 14 Han et al. 2009心血管手術90 36 40% 72 時間以内に≥ 0.5 mg/dL 増無術後3 時間456 ng mgCr-1 0.71 0.39 0.65 (0.54-0.76)

15 Liangos et al. 2009心血管手術103 13 13% 72 時間以内に≥ 50% 増無人工心肺回収後2 時間166 ng mgCr-1 0.67 0.11 0.50 (0.33-0.68)

16 M a k r i s e t al. 2009 ICU 31 11 35% RIFLE≥R無ICU 入室時25 ng mL-1 0.91 0.95 0.98 (0.82-0.98)

17 Heise et al. 2011 心血管手術 50 38 76% AKIN≥1 AKIN≥1 ICU 入室後

6 時間以内16.8 μg L-1 0.82 0.78 0.77 (0.63-0.88)

18 Ejaz et al. 2012 心血管手術100 27 27% AKIN≥1 無 手術開始後 24 時間 NR NR NR 0.62 (0.49-0.75)

19 Sargentini et al. 2012心血管手術52 15 29% AKIN≥1 AKIN≥1 術後4 時間55.2 μg gCr-1 0.55 0.73 0.71 (0.56-0.85)

20 Liebetrau et al. 2013心血管手術141 19 13% KDIGO≥2 KDIGO≥2 術後4 時間NR NR NR 0.90 (0.81-0.99)

21 L i u e t a l . 2013心血管手術109 26 24% AKIN≥1無術後2 時間33.73 ng mgCr-1 0.81 0.83 0.87 (0.78-0.97)

22 Munir et al. 2013 心血管手術 88 11 13% AKIN≥1 AKIN≥1 術後4 時間 87ng mL-1 0.91 0.99 0.91 (0.83-0.96)

ICU:集中治療室,sCr:血清クレアチニン,RRT:腎代替療法,NR:not reported 情報なし,95%CI:95% 信頼区間

シスタチンC は全身の有核細胞で産生される分子量約13,000 の低分子蛋白で,システインプロテアーゼによる細胞障害を抑制している。細胞外に分泌されたシスタチンC は糸球体で濾過され,99% が近位尿細管から再吸収・異化される。従って尿細管の障害はシスタチンC の再吸収に影響するため,尿におけるシスタチンC 濃度はAKI のバイオマーカーとして検討されている。尿中シスタチンC の早期診断能については1 編のシステマティックレビュー/メタ解析があり31),引用された研究は6 編7,15,17,32 〜34)であった。尿中クレアチニン補正データを用いた4 つの研究15,32 〜34)をプール解析したところ,尿中シスタチンC の早期診断能の感度は0.52,特異度0.70,ROC 曲線下面積0.64(95% 信頼区間0.62-0.66)と低い診断精度であり,尿中シスタチンCの早期診断に対する有用性は限定的であることが示唆された。なお,尿検体でのシスタチンC 測定は,保険適用ではない。尿中アルブミンがAKI の早期診断マーカーになりうるとの報告35)もあるが,報告数が限られておりその有用性は明らかでない。以上,尿中NGAL,L-FABP は AKI の早期診断マーカーとしての有用性が示唆されるが,従来のsCr 上昇による診断に基づいたAKI への介入と,尿中NGAL,L-FABP による診断に基づいたAKI への介入を比較した研究がないため,真に有用か否かは,今後の検討課題である。

文献検索

文献はPubMed で2015 年8 月までの期間で検索を行い, 検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

検索式:((("acute kidney injury"[MeSH Terms] OR "acute kidney injury"[tw] OR "acute renal failure"[tw])AND("biological markers"[MeSH Terms] OR "biological markers"[All Fields] OR "biomarker"[All Fields]))AND("diagnosis"[Subheading] OR "diagnosis"[All Fields] OR "diagnosis"[MeSH Terms]))AND(Meta- Analysis[PT] OR systematic[SB])

文 献

1 Ho J, et al. Urinary, Plasma, and Serum Biomarkers' Utility for

Predicting Acute Kidney Injury Associated With Cardiac Surgery in Adults:A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2015;66: 993-1005. PMID:26253993

2 Parikh CR, et al. Tubular proteinuria in acute kidney injury:a

critical evaluation of current status and future promise. Ann Clin Biochem 2010;47:301-312. PMID:20511371

3 Coca SG, et al. Biomarkers for the diagnosis and risk stratifica-

tion of acute kidney injury:a systematic review. Kidney Int 2008;73:1008-1016. PMID:18094679

4 Haase-Fielitz A, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

as a biomarker of acute kidney injury:a critical evaluation of current status. Ann Clin Biochem 2014;51:335-351. PMID:

24518531 5. Hjortrup PB, et al. Clinical review:Predictive value of neutro-

phil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in intensive care patients. Crit Care 2013;17:211. PMID:

23680259 6. Haase M, et al. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated

lipocalin(NGAL)in diagnosis and prognosis in acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009;54:1012-1024. PMID:19850388

30 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表2 尿中L-FABP のAKI 早期診断能に関する臨床研究

引用文献著者. 発表年対象症例数AKI 症例AKI の定義尿採取時間カットオフ値感度特異

度

AUC (95%CI)数割合(%)sCr 基準尿量基準

21 Liu et al. 2013心血管手術109 26 24% AKIN≥1 No 術後0 時間2226.5μg gCr-1 0.85 0.82 0.84

25 Katagiri et al. 2012 心血管手術 77 28 36% AKIN≥1 No 術後12 時間51.6ng mL-1 0.64 0.79 0.76 (0.62-0.86)

26 Matsui et al. 2012 心血管手術 85 48 56% AKIN≥1 No 術後0 時間 54.6ng mgCr-1 0.77 0.92 0.86 (0.78-0.94)

27 Doi et al.  2011 ICU 339 66 19% RIFLE≥R No ICU 入室後

12 時間以内NR NR NR 0.80 (0.73-0.86)

28 Matsui et al. 2011 ICU 26 14 54% AKIN≥1 No ICU 入室時44.1μg gCr-1 0.86 1.00 0.95

29 Cho et al. 2013 ICU 145 54 37% AKIN≥1 No ICU 入室時 28.45ng mL-1 0.72 0.76 0.78 (0.70-0.86)

30 Nickolas et al. 2012 ICU 1,635 62 4% RIFLE≥R No 救急外来受

診時12.9ng mL-1 0.50 0.80 0.70 (0.65-0.76)

ICU:集中治療室,sCr:血清クレアチニン,NR:not reported 情報なし,95%CI:95% 信頼区間

473 7. Koyner JL, et al. Urinary cystatin C as an early biomarker of

acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery. Kidney Int 2008;74:1059-1069. PMID:18650797

8 Tuladhar SM, et al. Rapid detection of acute kidney injury by

plasma and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53:261-266. PMID:19247188

9 Paarmann H, et al. Duration of cardiopulmonary bypass is an

important confounder when using biomarkers for early diagnosis of acute kidney injury in cardiac surgical patients. Applied Cardiopulmonary Pathophysiology 2013;17:284-297.

10 de Geus HR, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin at

ICU admission predicts for acute kidney injury in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:907-914. PMID:20935115

11 Wagener G, et al. Association between increases in urinary neu-

trophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology 2006;105:485- 491. PMID:16931980

12 Wagener G, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipo-

calin and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis 2008;52:425-433. PMID:18649981

13 Xin C, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin and

interleukin-18 predict acute kidney injury after cardiac surgery. Ren Fail 2008;30:904-913. PMID:18925531

14 Han WK, et al. Urinary biomarkers in the early detection of

acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:873-882. PMID:19406962

15 Liangos O, et al. Comparative analysis of urinary biomarkers for

early detection of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass. Biomarkers 2009;14:423-431. PMID:19572801

16 Makris K, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipo-

calin(NGAL)as an early marker of acute kidney injury in critically ill multiple trauma patients. Clin Chem Lab Med 2009; 47:79-82. PMID:19055468

17 Heise D, et al. Comparison of urinary neutrophil glucosamini-

dase-associated lipocalin, cystatin C, and α1-microglobulin for early detection of acute renal injury after cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2011;39:38-43. PMID:20650648

18 Ejaz AA, et al. Post-operative serum uric acid and acute kidney

injury. J Nephrol 2012;25:497-505. PMID:22684655

19 Sargentini V, et al. Assessment of NGAL as an early biomarker

of acute kidney injury in adult cardiac surgery patients. J Biol Regul Homeost Agents 2012;26:485-493. PMID:23034268

20 Liebetrau C, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

(NGAL)for the early detection of cardiac surgery associated acute kidney injury. Scand J Clin Lab Invest 2013;73:392-399. PMID:23668886

21 Liu S, et al. Urinary L-FABP and its combination with urinary NGAL in early diagnosis of acute kidney injury after cardiac

surgery in adult patients. Biomarkers 2013;18:95-101. PMID:

23167703 22. Munir MU, et al. Rapid detection of acute kidney injury by uri-

nary neutrophil gelatinase-associated lipocalin after cardiopulmonary bypass surgery. J Coll Physicians Surg Pak 2013;23: 103-106. PMID:23374511

23 Schnstock CA, et al. Urinarysis is more specific and urinary

neutrophil gelatinase-associated lipocalin is more sensitive for early detection of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1175-1185. PMID:22529161

24 Susantitaphong P, et al. Performance of urinary liver-type fatty

acid-binding protein in acute kidney injury:a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013;61:430-439. PMID:23228945

25 Katagiri D, et al. Combination of two urinary biomarkers pre-

dicts acute kidney injury after adult cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2012;93:577-583. PMID:22269724

26 Matsui K, et al. Usefulness of urinary biomarkers in early detec-

tion of acute kidney injury after cardiac surgery in adults. Circ J 2012;76:213-220. PMID:22094907

27 Doi K, et al. Evaluation of new acute kidney injury biomarkers

in a mixed intensive care unit. Crit Care Med 2011;39:2464- 2469. PMID:21705884

28 Matsui K, et al. Clinical significance of tubular and podocyte

biomarkers in acute kidney injury. Clin Exp Nephrol 2011;15: 220-225. PMID:21153750

29 Cho E, et al. The role of urinary liver-type fatty acid-binding

protein in critically ill patients. J Korean Med Sci. 2013;28: 100-105. PMID:23341719

30 Nickolas TL, et al. Diagnostic and prognostic stratification in

the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage:a multicenter prospective cohort study. J Am Coll Cardiol 2012;59:246-255. PMID:22240130 31. Zhang Z, et al. Cystatin C in prediction of acute kidney injury:

a systemic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 58:356-365. PMID:21601330

32 Nejat M, et al. Urinary cystatin C is diagnostic of acute kidney

injury and sepsis, and predicts mortality in the intensive care unit. Crit Care 2010;14:R85. PMID:20459852

33 Soto K, et al. Cystatin C as a marker of acute kidney injury in

the emergency department. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: 1745-1754. PMID:20576828

34 Koyner JL, et al. Urinary biomarkers in the clinical prognosis

and early detection of acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2154-2465. PMID:20798258

35 Ware LB, et al. Renal cortical albumin gene induction and uri-

nary albumin excretion in response to acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300:F628-F638. PMID: 21147844

31 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)においては,短期的な腎障害だけでなく,その後の腎予後および生命予後にも関与することが示されている。従って,その予後を予測することは,臨床上重要である。腎機能を示す血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)やシスタチンC および推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)に加えて,腎障害を示す尿中バイオマーカーとしてNGAL,NAG,L-FABP,シスタチンC などが検討されている1 〜6)。また,近年それらの報告をまとめたシステマティックレビューおよびメタ解析の結果も複数報告されている。尿中NGAL の腎予後,生命予後に関しては複数のシステマティックレビュー/メタ解析があり,死亡や腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)開始などの重症度の予測に有用であることが示唆されている。9 研究(総数1,948 例)のメタ解析の結果では,尿および血清NGAL の上昇によるRRT 必要性に対するオッズ比は12.9 であり,院内死亡のオッズ比は8.8 であった7)。一方,腎移植後の腎機能回復に関する13 の研究(総数1,079 例)の検討では,NGAL の有用性は,receiver operatorating characteristic(ROC)曲線下面積が0.87 であることが示されている8)。しかしながら,これらのメタ解析は,対象検体として尿および血液が混在した解析結果であり,その解釈には注意を要する。また, NGAL の測定においては,複数

の測定キットによる報告があり,測定可能な上限および下限の値が異なる点も注意すべきである。なお,NGAL の測定は現時点において保険適用外である。尿中L-FABP によるRRT の必要性(3 編,総数436 例)および院内死亡(3 編,総数561 例)に関するメタ解析では,RRT の必要性に関しては有意差を認めないものの,院内死亡に対しては,オッズ比13.7 倍のリスク(p=0.008)であることが示されている9)。尿中L-FABP 測定は保険適用であるが,原則として3 カ月に1 回に限り算定可能とされている。また,糖尿病や慢性腎臓病などでも上昇することが報告されている 。シスタチンC に関する検討では,7 研究(総数2,941 例)のメタ解析の結果,シスタチンC 高値が死亡に対するリスク(オッズ比2.3 倍)であることが示されている10)。しかし,本解析は対象サンプルが血液および尿の結果を合わせた解析となっている。なお,血中シスタチンC の測定は保険適用であるが,尿中シスタチンC の測定は保険適用外である。尿細管上皮から逸脱して上昇するNAG や,尿細管上皮細胞の再吸収障害として上昇するβ2microgloburin(β2 MG)およびα1microgloburin(α1MG)もAKI のマーカーとして用いられてきた。これらマーカーは,尿中pH の変化など検体中の安定性の問題や,血清濃度の影響を受けるなどの問題点がある。また,糸球体障害による蛋白尿の影

解 説AKI 重症度や生命予後の予測に尿中バイオマーカーを用いるべきか?

AKI 重症度や生命予後の予測において尿中NGAL の有用性は限定的であるが測定することを提案する。尿中NAG,L-FABP,シスタチンC の有用性は不明である。尿中NGAL:推奨の強さエビデンスの強さ尿中L-FABP,尿中シスタチンC:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

尿中NGAL のAKI 重症度や生命予後の予測に関しては複数のシステマティックレビュー/メタ解析があり,死亡や腎代替療法開始などの重症度の予測に限定的であるが有用である可能性が示されている。尿中L-FABP,シスタチンC に関しては報告が限られており,死亡や腎代替療法開始などの重症度予測に関する有用性は不明である。

32 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 5-2

響を受けた尿細管障害によっても上昇することがある。これら尿中バイオマーカーを測定および判定する際にはサンプル採取の時期に注意が必要である。人工心肺を用いた手術においては,術後2 〜6 時間で尿中NGAL およびL-FABP が上昇し,その後徐々に低下する2)。ほかのバイオマーカーも比較的短時間の間にピークを示し,その後低下する。従って,AKI 発症時期が明らかでない場合は,これらバイオマーカーの上昇時期に一致して検査を施行しているか考慮する必要がある。

文献検索

文献はPubMed で2015 年8 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。検討した論文については付録 p34 表1, 2 に示す。検索式:((("acute kidney injury"[MeSH Terms] OR "acute kidney injury"[tw] OR "acute renal failure"[tw])AND("biological markers"[MeSH Terms] OR "biological markers"[All Fields] OR "biomarker"[All Fields]))AND("diagnosis"[Subheading] OR "diagnosis"[All Fields] OR "diagnosis"[MeSH Terms]))AND(Meta- Analysis[PT] OR systematic[SB])

文 献

1 Coca SG, et al. Biomarkers for the diagnosis and risk stratifica-

tion of acute kidney injury:a systematic review. Kidney Int 2008;73:1008-1016. PMID:18094679

2 Parikh CR, et al. Tubular proteinuria in acute kidney injury:a

critical evaluation of current status and future promise. Ann Clin Biochem 2010;47:301-312. PMID:20511371 3 McCullough PA, et al. Novel markers and therapies for patients

with acute heart failure and renal dysfunction. Am J Med 2015;128:e311-322. PMID:25446297

4 Ho J, et al. Urinary, Plasma, and Serum Biomarkers' Utility for

Predicting Acute Kidney Injury Associated With Cardiac Surgery in Adults:A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2015;66: 993-1005. PMID:26253993 5. Zhang Z, et al. Cystatin C in prediction of acute kidney injury:

a systemic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 58:356-365. PMID:21601330

6 Hjortrup PB, et al. Clinical review:Predictive value of neutro-

phil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in intensive care patients. Crit Care 2013;17:211. PMID:

23680259 7. Haase M, et al. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated

lipocalin(NGAL)in diagnosis and prognosis in acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009;54:1012-1024. PMID:19850388

8 Haase-Fielitz A, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

as a biomarker of acute kidney injury:a critical evaluation of current status. Ann Clin Biochem 2014;51:335-351. PMID:

24518531 9. Susantitaphong P, et al. Performance of urinary liver-type fatty

acid-binding protein in acute kidney injury:a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013;61:430-439. PMID:23228945

10 Feng Y, et al. Relationship of cystatin-C change and the preva-

lence of death or dialysis need after acute kidney injury:a meta-analysis. Nephrology(Carlton) 2014;19:679-684. PMID:24995372

33 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

34 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

付録:CQ5-2 バイオマーカーに関する臨床研究

表1 バイオマーカーのRRT 必要性に関する臨床研究

著者. 発表年PubMed ID対象症例数検体バイオマーカー感度特異度AUC LR Haase-Fielitz et al. 2009 19114878心血管手術100血清NGAL 0.75 1.00 NR N/A Cruz et al. 2010 19956925 ICU 301血清NGAL NR NR 0.82 N/A Constantin et al. 2010 19781900 ICU 88血清NGAL NR NR 0.79 N/A Siew et al. 2009 19628673心血管手術451血清NGAL NR NR NR N/A Kokkoris et al. 2012 22889061 ICU 91血清NGAL NR NR NR N/A Linko et al. 2013 23556459 ICU 369血清NGAL NR NR 0.73 N/A Koyner et al. 2008 18650797心血管手術72血清/尿NGAL 0.71 0.57 0.86/0.57 1.66 de Geus et al. 2011 20935115 ICU 632血清/尿NGAL NR NR 0.88/0.89 N/A Wagener et al. 2006 16931980心血管手術81尿NGAL 0.80 0.41 NR 1.35 Wagener et al. 2008 18649981心血管手術426尿NGAL 0.63 0.64 NR 1.74 Makris et al. 2009 19055468 ICU 31尿NGAL NR NR NR N/A Endre et al. 2011 21307838 ICU 528尿NGAL NR NR 0.79 N/A Mårtensson et al. 2010 20397003 ICU 45尿NGAL NR NR NR N/A Metzger et al. 2010 20827258 ICU 20尿NGAL NR NR NR N/A Katagiri et al. 2012 22269724心血管手術77尿L-FABP 1.00 0.47 NR 18.40 Doi et al. 2011 21705884 ICU 339尿L-FABP NR NR NR N/A RRT:腎代替療法,ICU:集中治療室,L-FABP:L 型脂肪酸結合蛋白,NR:not reported 情報なし,AUC:ROC 曲線下面積,LR:likelihood ratio 尤度比,N/A:not applicable 該当なし

表2 バイオマーカーの総死亡に関する臨床研究

著者. 発表年PubMed ID対象症例数検体バイオマーカー感度特異度AUC LR Cruz et al. 2010 19956925 ICU 301血清NGAL NR NR 0.67 N/A Constantin et al. 2010 19781900 ICU 88血清NGAL NR NR NR N/A Siew et al. 2009 19628673心血管手術451血清NGAL NR NR NR N/A Kokkoris et al. 2012 22889061 ICU 91血清NGAL NR NR N/A Linko et al. 2013 23556459 ICU 369血清NGAL NR NR 0.58 N/A Koyner et al. 2008 18650797心血管手術72血清/尿NGAL 0.75 0.50 1.00/0.75 1.50 de Geus et al. 2011 20935115 ICU 632血清/尿NGAL NR NR 0.63/0.64 N/A Wagener et al. 2006 16931980心血管手術81尿NGAL 0.83 0.39 NR 1.36 Wagener et al. 2008 18649981心血管手術426尿NGAL 0.81 0.43 NR 1.42 Makris et al. 2009 19055468 ICU 31尿NGAL NR NR NR N/A Endre et al. 2011 21307838 ICU 528尿NGAL NR NR 0.66 N/A Mårtensson et al. 2010 20397003 ICU 25尿NGAL NR NR NR N/A Metzger et al. 2010 20827258 ICU 20尿NGAL NR NR NR N/A Doi et al. 2011 21705884 ICU 339尿L-FABP NR NR 0.83 N/A Kwon et al. 2011 21419594 ICU 66血清シスタチンC NR NR 1.00 N/A Spahillari et al. 2012 22809763心血管手術1,150血清シスタチン C NR NR 5.42 N/A ICU:集中治療室,L-FABP:L 型脂肪酸結合蛋白,NR:not reported 情報なし, AUC:ROC 曲線下面積, LR:likelihood ratio 尤度比, N/A:not applicable 該当なし

腎前性急性腎障害(acute kidney injury:AKI)と腎性AKI の鑑別には,尿浸透圧,ナトリウム排泄分画(FENa),尿素窒素排泄分画(FEUN),尿沈渣所見などが従来から用いられているが,いずれの検査も感度・特異度ともに十分高いとは言えない。両者の鑑別を目的とした尿中バイオマーカー研究においてはシステマティックレビュー/メタ解析はなく,少数の観察研究しか存在しない。尿中NGALについては,AKI と診断された患者を腎前性AKI と腎性AKI に分けて比較検討した複数の研究があり,その上昇の程度で鑑別に有用である可能性がある。Nickolas らの救急外来受診後に入院加療を受けた635例の患者を対象とした尿中NGAL の検討では,腎前性AKI患者(88 例)の平均値30.1±92.0 μg/gCr に対して,腎性AKI 患者(30 例)では416±387 μg/gCr と有意に上昇していた1)。Singer らの145 例の入院患者を対象とした報告では,腎前性AKI患者(32例)の中央値31.3 μg/L(15.9- 75.5 μg/L)に対して,腎性AKI 患者(75 例)では255.6 μg/L(98.5-872.9 μg/L)と有意に上昇していた2)。また,カットオフ値を104 μg/L とすると腎性AKI 診断に対する感度0.75,特異度0.88,陽性尤度比5.97 とそれぞれ高値を示した2)。Seibert らの報告では,入院3 日以内の尿中NGAL は腎前性AKI の平均値64.8±62.1ng/mL に対し,腎性AKI では458.1±695.3 ng/mL と有意に上昇していた。さらにカットオフ値を52 ng/mL とすると,腎性

AKI 診断に対する感度0.75,特異度0.72,receiver operatorating characteristic(ROC)曲線下面積が0.89とそれぞれ高値を示した3)。腎前性AKI では,尿中NGAL は上昇しないという報告4)がある一方で,非AKI 患者と比較して腎前性AKI 患者でも尿中バイオマーカーが軽度であるが有意に上昇することが報告されている。Doi らの報告では,集中治療室(intensive care unit:ICU)入室患者337例のうち129例がAKIと診断されたが,48時間以内にベースラインから0.3 mg/ dL の上昇以内に血清クレアチニン(serum creatinine: sCr)が回復したものを一過性AKI(腎前性AKI)と定義すると,一過性AKI と診断されたのは51 例であった5)。一過性AKI 患者のICU 入室時の尿中NGAL,尿中L-FABP, NAG,尿中アルブミン は,軽度であるが有意に非AKI 患者と比較して上昇していた5)。Nejat らは,非AKI 患者285 例,FENa<1.0% かつ48 時間以内にsCr が回復した腎前性AKI 患者61 例,腎性AKI 患者114 例を対象にICU入室時の尿中バイオマーカーを比較検討した6)。尿中NGAL は,非AKI 患者で中央値7.7 μg/mmolCr(3.3-35 μg/mmolCr),腎前性AKI患者で14 μg/mmolCr(6.5-56 μg/mmolCr)と腎前性AKI 患者でも軽度上昇する傾向を認めた(p=0.052)6)。また,腎性AKI 患者では44 μg/ mmolCr(16-345 μg/mmolCr)と,腎前性AKI と比較しては有意に上昇した6)。尿中シスタチンC は,非AKI 患者

解 説腎前性AKI と腎性AKI の鑑別に尿中バイオマーカーを用いるべきか?

腎前性AKI と腎性AKI の鑑別において尿中NGAL の有用性は限定的であるが測定することを提案する。尿中NAG,L-FABP,シスタチンC の有用性は不明である。尿中NGAL:推奨の強さエビデンスの強さ尿中NAG,L-FABP,シスタチンC:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

尿中NGAL は腎前性AKI で軽度,腎性AKI では高度に上昇するため,両者の鑑別に有用である可能性があることが観察研究にて報告されている。しかし,尿中NGAL の測定ポイントやカットオフ値は明らかでない。そのため,両者の鑑別は,その他の検査所見や身体所見を参考にして行うことを推奨する。他の尿中バイオマーカーでは,有用性は不明である。

35 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 5-3

で中央値0.026 mg/mmolCr(0.010-0.12 mg/mmolCr),腎前性AKI 患者で0.054 mg/mmolCr(0.017-0.53 mg/ mmolCr)であり,非AKI 患者と比較して腎前性AKI 患者で有意に上昇していた 6)。また,腎前性AKI 患者と比較して,腎性AKI 患者では0.21 mg/mmolCr(0.05-1.9)と有意に上昇していた6)。このように尿中NGAL は腎前性AKI では軽度に上昇し,腎性AKI では高度に上昇するため,その鑑別に有用である可能性があるが,測定ポイントやカットオフ値,また尿中クレアチニン補正が必要であるかなどが定まっておらず,今後の検討課題と考えられる。従って尿中NGALのみで両者の鑑別をすることはできず,その他の検査所見や身体所見を加味して総合的に判断することを推奨する。なお,尿中NGAL,シスタチンC 測定は現時点において保険適用外である。

文献検索

文献はPubMed で2015 年11 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。検討した論文については付録 p37 表に示す。"acute kidney injury"[MeSH Terms] OR acute kidney failure[tw] OR acute renal failure[tw] OR acute kidney injure[tw] OR acute kidney injuries[tw] OR acute kidney injury[tw] OR acute kidney injury,[tw] OR acute renal injuries[tw] OR acute renal injury[tw] OR acute kidney insufficiencies[tw] OR acute kidney insufficiency[tw] OR acute renal insufficiencies[tw] OR acute renal insufficiency[tw] OR acute tubular necrosis[tw] OR ARI[tw] OR AKI[tw] OR ARF[tw] OR AKF[tw] OR ATN[tw] AND(NGAL [tw] OR neu-

trophil gelatinase-associated lipocalin[tw] OR L-FABP[tw] OR liver-type fatty acid-binding protein[tw] OR NAG[tw] OR N-acetyl-β-D-glucosaminidase[tw])AND("pre-renal"[tw] OR "pre-renal azotaemia"[tw] OR prerenal[tw])NOT(child[tw] OR children[tw] OR infant[tw] OR pediatrics[tw])

文 献

1 Nickolas TL, et al. Sensitivity and specificity of a single emer-

gency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008;148:810-819. PMID:18519927

2 Singer E, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipo-

calin distinguishes pre-renal from intrinsic renal failure and predicts outcomes. Kidney Int 2011;80:405-414. PMID:

21412214 3. Seibert FS, et al. Calprotectin and neutrophil gelatinase-associ-

ated lipocalin in the differentiation of pre-renal and intrinsic acute kidney injury. Acta Physiol(Oxf) 2013;207:700-708. PMID:23336369

4 Jayaraman R, et al. Post cardiac surgery acute kidney injury:a

woebegone status rejuvenated by the novel biomarkers. Nephrourol Mon 2014;6:e19598. PMID:25068144

5 Doi K, et al. Mild elevation of urinary biomarkers in prerenal

acute kidney injury. Kidney Int 2012;82:1114-1120. PMID:

22854644 6. Nejat M, et al. Some biomarkers of acute kidney injury are

increased in pre-renal acute injury. Kidney Int 2012;81:1254- 1262. PMID:22418979

36 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

37 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

付録:CQ5-3 腎前性AKI と腎性AKI の鑑別に関するバイオマーカー研究

尿中バイオマーカー著者対象症例

数AKI の定義尿採取

時間単位非AKI(例数)腎前性高窒素

血症(例数)腎性AKI (例数)カットオフ値感度特異度AUC (95%

CI)

LR sCr基準

尿量基準

NGAL Nickolas et al入院患者635 RIFLE≥R なし入院時μg/gCr 15.5± 15.3 411 30.1± 92.0 88 416± 387 30 130 0.90 0.995 NR 181.5 NGAL Singer et al入院患者145 RIFLE≥R 不明登録時μg/L N/A N/A 31.3 (15.9-

75.7) 32 255.6 (98.5-

872.9) 75 104 0.75 0.88 0.87 (0.81-

0.94)

5.97 NGAL Seibert et al

腎臓内科コンサルト62 AKIN≥1 不明入院から3 日

以内ng/mL N/A N/A 64.8± 62.1 24 458.1 ± 695.3 38 52 0.75 0.72 0.76 NR

NGAL Jayaraman et al心血管手術100 RIFLE≥R 不明術後24 時間N/A N/A N/A N/A 11 N/A 20 N/A NR NR 0.96 N/A NGAL Doi et al ICU 337 RIFLE≥R 不明ICU入室時N/A N/A 208 N/A 51 N/A 78 N/A NR NR NR N/A NGAL Nejat et al ICU 489 AKIN≥1 不明ICU入室時μg/ mmolCr 7.7 (3.3-

35) 285 14 (6.5-

56) 90 44 (16-

345) 114 N/A NR NR NR N/A

L-FABP Doi et al ICU 337 RIFLE≥R 不明ICU入室時N/A N/A 208 N/A 51 N/A 78 N/A NR NR NR N/A Cystatin C Nejat et al ICU 489 AKIN≥1 不明ICU入室時mg/ mmolCr 0.026 (0.010-

0.12) 285 0.054 (0.017-

0.53) 90 0.21 (0.05-

1.9) 114 N/A NR NR NR N/A

α1MG Nickolas et al入院患者635 RIFLE≥R なし入院時mg/gCr 17.4± 39.8 411 44.5± 66.7 88 201± 274 30 35 0.80 0.81 NR 4.13 NAG Nickolas et al入院患者635 RIFLE≥R なし入院時U/gCr 6.7± 21.9 411 11.1± 17.8 88 24.8± 31.7 30 4.5 0.70 0.63 NR 1.91 NAG Doi et al ICU 337 RIFLE≥R 不明ICU入室時N/A N/A 208 N/A 51 N/A 78 N/A NR NR NR N/A ICU:集中治療室,NR:not reported 情報なし,AUC:ROC 曲線下面積,95%CI:95% 信頼区間,LR:likelihood ratio 尤度比,N/A:not applicable 該当なし

シスタチンC は全身の有核細胞で産生される分子量約13,000 の低分子蛋白で,細胞内外での環境変化に影響を受けずに恒常的に産生分泌されているため,血中濃度が一定である。また,炎症,加齢,性別,筋肉量の減少,運動などの影響も受けない。血中シスタチンC は糸球体基底膜を自由に通過し糸球体濾過を受け,99%以上が近位尿細管から再吸収・異化を受けるため健常者ではごく少量しか尿中排泄されない。従って血清シスタチンC は糸球体濾過量(glomerular filtration rate:GFR)を反映し,尿シスタチンC は尿細管再吸収障害を反映すると考えられる。血清シスタチンCを含む急性腎障害(acute kidney injury:AKI)バイオマーカーに関するシステマティックレビュー1 〜3)では,血清シスタチンC はAKI の診断精度,早期診断に有用性を示唆されているが,AKI の重症度〔死亡,腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)導入〕に関する有用性は認められていない。また,メタ解析でもAKI の早期診断に関しては有用性が示唆されている3,4)。一方で,重症度については前向き試験を用いた解析にて有用性を示唆する報告が1 編あるが5),引用した報告は少数かつエビデンスレベルが低いため有用性については明確となったとは言い難い。これらのシステマティックレビュー/メタ解析に引用された文献で,血清シスタチンC の早期診断に関する文献は28 編であった(付録 p41 表16 〜20,22 〜34))。早期診断の特

異度の記載のある13 編6,8,13,15,18 〜20,24 〜28,34)のうち1 編20)を除いた12 編で特異度77% 以上と高い診断精度を示し,receiver operatorating characteristic(ROC)曲線下面積も記載のある21 編6 〜8,11,14 〜16,18 〜20,22 〜30,33,34)のうち2 編16,23)以外は0.71 以上と高い有用性を示している。報告によって感度,特異度,ROC 曲線下面積の結果にばらつきが認められる理由としては,対象症例,測定方法(分析法,採血時間),判定カットオフ値(0.98-2.04 mg/ L)などが報告により異なっているためと考えられる。システマティックレビュー/メタ解析に引用された血清シスタチンC の重症度〔ICU 期間,在院日数,AKI 重症度,死亡,RRT 導入〕に関する文献は13 編であった(付録 p42表27,8,19 〜21,24,26 〜32))。対象はそれぞれ集中治療領域5 編7,8,28,30,31),心血管手術4 編19,20,27,32),肝移植・肝硬変2編26,29),造影剤1 編24),入院患者1 編21)と心血管手術や集中治療領域の報告が目立った。また,重症度エンドポイントは,11 編でICU 期間/在院日数/死亡/RRT 導入,3編でAKI 重症度が評価項目とされていた。ただし,重症度予測に関する感度,特異度,ROC 曲線下面積を検討した報告は5 編のみで8,19,21,29,30),感度,特異度,ROC 曲線下面積ともに高値ではあるが報告が少なく,十分なエビデンスが確立しているとは言い難い。ほかの報告では,それぞれ異なった統計的手法で検討しており,重症度が高い群ほど血清シスタチンCが相対的に高い傾向として報告されて

解 説AKI の早期診断や重症度予測に血清シスタチンC を用いるべきか?

AKI の早期診断において血清シスタチンC の有用性は限定的であるが測定することを提案する。重症度予測における有用性は不明である。早期診断:推奨の強さエビデンスの強さ重症度予測:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

血清シスタチンCに関する複数のシステマティックレビュー/メタ解析では,AKI の早期診断についての有用性が示されている。しかし,いずれの報告も介入研究ではなく,対象者の背景や測定条件も異なるため,解析結果の妥当性は限られる。一方,血清シスタチンC によるAKI の重症度(死亡,腎代替療法導入)の予測については,報告が少なく有用性は不明である。

38 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 5-4

481 いるが,カットオフ値も明確でないため,重症度予測に対

する有用性についてさらに検討が必要と考えられる。血清シスタチンC は,わが国では保険収載されており, AKI の早期診断に有効に活用できることが期待されるが,現在,測定は3 カ月に1 回の範囲で認められているため, AKI 発症が予測される対象であっても頻回測定ができないことに留意が必要である。

文献検索

文献はPubMed で2015 年8 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連するシステマティックレビュー/メタ解析の論文を抽出した。検索式:"acute kidney injury"[MeSH Terms] OR acute kidney failure[tw] OR acute renal failure[tw] OR acute kidney injure[tw] OR acute kidney injuries[tw] OR acute kidney injury[tw] OR acute kidney injury,[tw] OR acute renal injuries[tw] OR acute renal injury[tw] OR acute kidney insufficiencies[tw] OR acute kidney insufficiency[tw] OR acute renal insufficiencies[tw] OR acute renal insufficiency[tw] OR acute tubular necrosis[tw] OR ARI[tw] OR AKI[tw] OR ARF[tw] OR AKF[tw] OR ATN[tw] AND("serum cystatin C"[tw] OR "serum CysC"[tw] OR "plasma cystatin C"[tw] OR "CysC"[tw] OR "cystatin-C"[tw] OR "Cys-C"[tw])AND(Meta- Analysis[PT] OR systematic[SB])NOT(child[tw] OR children[tw] OR infant[tw] OR pediatrics[tw])

文 献

1 Parikh CR, et al. Tubular proteinuria in acute kidney injury:a

critical evaluation of current status and future promise. Ann Clin Biochem 2010;47:301-312. PMID:20511371

2 Coca SG, et al. Biomarkers for the diagnosis and risk stratifica-

tion of acute kidney injury:a systematic review. Kidney Int 2008;73:1008-1016. PMID:18094679 3. Zhang Z, et al. Cystatin C in prediction of acute kidney injury:

a systemic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 58:356-365. PMID:21601330

4 Ho J, et al. Urinary, Plasma, and Serum Biomarkers' Utility for

Predicting Acute Kidney Injury Associated With Cardiac Surgery in Adults:A Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2015;66: 993-1005. PMID:26253993

5 Feng Y, et al. Relationship of cystatin-C change and the preva-

lence of death or dialysis need after acute kidney injury:a meta-analysis. Nephrology(Carlton)2014;19:679-684. PMID:24995372

6 Stabuc B, et al. Improved prediction of decreased creatinine

clearance by serum cystatin C:use in cancer patients before and during chemotherapy. Clin Chem 2000;46:193-197. PMID:10657375

7 Ahlström A, et al. Evolution and predictive power of serum cys-

tatin C in acute renal failure. Clin Nephrol 2004;62:344-350. PMID:15571178

8 Herget-Rosenthal S, et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int 2004;66:1115-1122. PMID:

15327406 9. Mazul-Sunko B, et al. Proatrial natriuretic peptide(1-98), but

not cystatin C, is predictive for occurrence of acute renal insufficiency in critically ill septic patients. Nephron Clin Pract 2004;97:c103-107. PMID:15292687

10 Abu-Omar Y, et al. Evaluation of Cystatin C as a marker of

renal injury following on-pump and off-pump coronary surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:893-898. PMID:

15848332 11. Villa P, et al. Serum cystatin C concentration as a marker of

acute renal dysfunction in critically ill patients. Crit Care 2005;9:R139-143. PMID:15774046

12 Benöhr P, et al. Cystatin C--a marker for assessment of the glo-

merular filtration rate in patients with cisplatin chemotherapy. Kidney Blood Press Res 2006;29:32-35. PMID:16582575

13 Biancofiore G, et al. Cystatin C as a marker of renal function

immediately after liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12:285-291. PMID:16447198

14 Zhu J, et al. Cystatin C as a reliable marker of renal function

following heart valve replacement surgery with cardiopulmonary bypass. Clin Chim Acta 2006;374:116-121. PMID:

16876777 15. Ling Q, et al. Alternative definition of acute kidney injury fol-

lowing liver transplantation:based on serum creatinine and cystatin C levels. Transplant Proc 2007;39:3257-3260. PMID18089366

16 Koyner JL, et al. Urinary cystatin C as an early biomarker of

acute kidney injury following adult cardiothoracic surgery. Kidney Int 2008;74:1059-1069. PMID18650797

17 Bachorzewska-Gajewska H, et al. NGAL(neutrophil gelatinase-

associated lipocalin)and cystatin C:are they good predictors of contrast nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine? Int J Cardiol 2008;127:290-291. PMID:17566573

18 Liang XL, et al. [Prospective study of cystatin C for diagnosis of

acute kidney injury after cardiac surgery]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2008;28:2154-2156. in Chinese. PMID:19114344

19 Haase-Fielitz A, et al. Novel and conventional serum biomark-

ers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery--a prospective cohort study. Crit Care Med 2009;37:553-560. PMID:19114878

20 Haase M, et al. Novel biomarkers early predict the severity of

acute kidney injury after cardiac surgery in adults. Ann Thorac Surg 2009;88:124-130. PMID:19559209

21 Perianayagam MC, et al. Serum cystatin C for prediction of

dialysis requirement or death in acute kidney injury:a comparative study. Am J Kidney Dis 2009;54:1025-1033. PMID:

19660848 22. Ristikankare A, et al. Serum cystatin C in elderly cardiac sur-

gery patients. Ann Thorac Surg 2010;89:689-694. PMID:

20172110 39 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

482 23. Wald R, et al. Plasma cystatin C and acute kidney injury after

cardiopulmonary bypass. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1373- 1379. PMID:20522534

24 Briguori C, et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney

injury. Circulation 2010;121:2117-2122. PMID:20439784

25 Che M, et al. Clinical usefulness of novel biomarkers for the

detection of acute kidney injury following elective cardiac surgery. Nephron Clin Pract 2010;115:c66-72. PMID20173352

26 Chung MY, et al. Diagnostic value of cystatin C for predicting

acute kidney injury in patients with liver cirrhosis. Korean J Hepatol 2010;16:301-307. PMID:20924213

27 Krawczeski CD, et al. Serum cystatin C is an early predictive

biomarker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1552-1557. PMID:20538834

28 Soto K, et al. Cystatin C as a marker of acute kidney injury in

the emergency department. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: 1745-1754. PMID:20576828

29 Portal AJ, et al. Neutrophil gelatinase--associated lipocalin pre-

dicts acute kidney injury in patients undergoing liver trans- plantation. Liver Transpl 2010;16:1257-1266. PMID:21031541

30 Nejat M, et al. Rapid detection of acute kidney injury by plasma

cystatin C in the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3283-3289. PMID:20350927

31 Kwon SH, et al. Subtle change of cystatin C, with or without

acute kidney injury, associated with increased mortality in the intensive care unit. J Crit Care 2011;26:566-571. PMID:

21419594 32. Spahillari A, et al;TTIBE-AKI Consortium. TRIBE-AKI Con-

sortium. Serum cystatin C- versus creatinine-based definitions of acute kidney injury following cardiac surgery:a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2012;60:922-929. PMID:

22809763 33. Liebetrau C, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

(NGAL)for the early detection of cardiac surgery associated acute kidney injury. Scand J Clin Lab Invest 2013;73:392-399. PMID:23668886

34 Prowle JR, et al. Combination of biomarkers for diagnosis of

acute kidney injury after cardiopulmonary bypass. Ren Fail 2015;37:408-416. PMID:25585949

40 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

41 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

付録:CQ5-4 血清シスタチンC に関する臨床研究

表1 血清シスタチンC のAKI 早期診断能に関する臨床研究

引用文献著者. 発表年対象対象症例数AKI 症例AKI の定義

採血時間カットオフ値感度特異度AUC (95%CI) LR (例数)(百分率) sCr 基準尿量基準

6 Stabuc et al. 2000シスプラチン72 (60) 43 60% Ccr<78 mL/分/1.73 m2無化学療法後2 日1.33 mg/L 0.87 1.00 0.97(NR)infinity 7 Ahlström et al. 2004 ICU 202 54 27% ≥3 倍増もしくは4 mg/dL 以上のCKD で≥0.5 mg/dL 増24 時間<0.3mL/

kg/時ICU入室後1日, 2 日, 3 日NR NR NR 0.89, 0.89, 0.90 N/A

8 Herget-Rosenthal et al. 2004 ICU 85 44 52% RIFLE≥R(R, I, F)無AKI 発症2 日前NR 0.52 0.82 0.82 (0.71-0.92)

2.89 9 Mazul-Sunko et al. 2004

ICU (sepsis) 29 10 34% >267 mmol/L <30 mL/

時ICU 入室時NR NR NR NR NR

10 Abu-Omar et al. 2005心血管手術(CABG) 60 8 13% NR無術後2 日NR NR NR NR N/A 11 V i l l a e t a l . 2005 ICU 50 25 50% Ccr<80 mL/分/1.73 m2無24 時間採尿後早朝NR NR NR 0.93 (0.86-0.99) N/A 12 Benöhr et al. 2006シスプラチン41 NR NR NR(Cys C 増)無化学療法後5 日NR NR NR NR N/A 13 Biancofiore et al. 2006肝移植68 50 74% 7 日間以内にGFR の≥ 30% 減(ROC:GFR< 60)無術後1 日, 3 日, 5 日, 7 日1.7 mg/L 0.97 0.85 NR 6.40 14 Zhu et al. 2006心血管手術

(CPB) 60 26 43% Ccr<80 mL/分/1.73 m2無術後3 日NR NR NR 0.88 (0.82-0.93) N/A

15 Ling et al. 2007肝移植30 NR NR移植後1 週間にCcr <80 mL/分/1.73 m2無NR 1.57 mg/L 0.85 0.85 0.94 (0.86-0.98)

5.67 16 Koyner et al. 2008心血管手術72 34 47% 3 日間以内に≥25% 増もしくはRRT 導入

無ICU 入室後6 時間NR NR NR 0.63 (0.49-0.76) N/A

17 Bachorzewska- Gajewska et al. 2008造影剤60 6 10% 48 時間以内に≥25%増無造影後8 時間, 24 時間25% 増NR NR NR N/A 18 L i a n g e t a l . 2008心血管手術132 29 22% RIFLE ≥ R(R, I, F)無術後≥50%

増0.92 0.95 0.99(NR) 18.4

19 Haase-Fielitz et al. 2009心血管手術

(CPB) 100 23 23% 1術後5 日以内に>50% 増2 RIFLE ≥ R(R, I, F)無ICU 入室時1.1 mg/L 10.77 20.64 10.86 20.79 10.83 (0.68-0.98)

20.75 (0.59-0.90) 15.50 23.05

20 Haase et al. 2009心血管手術

(CPB) 100 46 46% AKIN ≥ 1 AKIN≥1 ICU 入室時1.1 mg/L 0.74 0.67 0.76 (0.61-0.91)

2.24 22 Ristikankare et al. 2010

心血管手術(CPB, >70yrs) 110 62 56% (5 日間に)RIFLE ≥R (R, I, F) RIFLE≥R術後1 日NR NR NR 0.71 (0.61-0.81) N/A

23 W a l d e t a l . 2010心血管手術

(CPB) 150 47 31% 3 日間以内に≥50% 増もしくは≥0.3 mg/dL 増無術後2 時間NR NR NR 0.68 (0.58-0.78) N/A

24 Briguori et al. 2010造影剤410 34 8%造影剤投与後48 時間に≥0.3 mg/dL 増もしくは透析無造影後24 時間≥10%

増1.00 0.86 0.92(NR) 7.14

25 Che et al. 2010心血管手術29 14 48%造影剤投与後48 時間に≥0.3 mg/dL 増無ICU 入室後10時間1.31 mg/L 0.71 0.92 0.83 (0.67-1.00)

8.88 26 Chung et al. 2010肝硬変53 9 17% >1.2 mg/dL かつ≥50% 増

無入院時1.23 mg/L 0.67 0.86 0.74 (0.53-0.95)

4.79 27 Krawczeski et al. 2010

心血管手術(小児, CPB) 374 119 32%術後48 時間以内に≥50% 増無術後12 時間1.16 mg/L 0.73 0.85 0.81 (0.74-0.88)

4.87 28 Soto et al. 2010救急医療616 130 21% ≥50% 増 もしくは≥0.3 mg/dL 増

無来院時0.98 mg/L 0.81 0.77 0.87 (0.83-0.90) 3.52

42 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

29 Portal et al. 2010 肝移植 80 30 38% AKIN≥1 無 術直後 2.04 mg/L NR NR 0.78 (0.63-0.93) N/A

30 Nejat et al. 2010 ICU 442 198 45% AKIN≥1(≥0.3 mg/ dL 増または≥50% 増)無ICU 入室時NR NR NR 0.78 (0.73-0.83) N/A

31 K w o n e t a l . 2011 ICU 274 84 31% AKIN≥1(≥0.3mg/ dL 増) 6 時間以上<0.5mL/

kg/時ICU 期間NR NR NR NR N/A

32 Spahillari et al. 2012心血管手術(CABG) 1,150 400 35% 5 日以内に≥25% 増無術後5 日NR NR NR NR N/A

33 Liebetrau et al. 2013心血管手術141 47 33% KDIGO≥1(1, 2, 3)無術後4 時間NR NR NR 0.76 (0.65-0.94) N/A

34 Prowle et al. 2015 心血管手術 93 25 27% (5 日以内に)

RIFLE ≥R(R, I, F)無ICU 入室時/術後24 時間1.24/ 1.57 mg/L 0.76/ 0.64 0.63/ 0.78 0.69 (0.56-0.82)

/0.72 (0.59-0.85) 2.05/ 2.91

ICU:集中治療室, CABG:冠動脈バイパス術, Ccr:クレアチニンクリアランス, CKD:慢性腎臓病, NR:not reported 情報なし, CysC:シスタチンC,CPB:人工心肺,GFR:糸球体濾過量,  RRT:腎代替療法, AUC:ROC 曲線下面積, 95%CI:95% 信頼区間, LR:likehood ratio 尤度比, N/A:not applicable 該当なし

表2 血清シスタチンC の重症度(RRT・総死亡)に関する臨床研究

引用文献著者,発表年対象対象症

例数AKI 症例AKI の定義重症度・転帰採血時間カット

オフ値感度特異

度

AUC (95%CI) LR (例数)(百分率) sCr 基準尿量基準

7 Ahlström et al. 2004 ICU 202 54 27% ≥3 倍増もしくは4 mg/dL 以上のCKDで≥0.5 mg/dL 増24時間で<0.3 mL/kg/時院内死亡ICU 入室後1〜3日NR NR NR 0.62 N/A

8 Herget-Ros- enthal et al. 2004 ICU 85 44 52% RIFLE≥R(R, I, F)無RRT AKI 発症時NR 0.82 0.93 0.76 (0.69-0.85)

11.70 19 Haase-Fielitz et al. 2009

心血管手

術100 23 23% AKIN≥1 No RRT/院内死亡 ICU 入室 時1.4 mg/L 1.00 0.90 0.99 (0.98-0.99)

10.00 20 Haase et al. 2009 心血管手

術100 46 46% AKIN≥1 AKIN≥1 ICU 日数/在院日 数ICU 入室時NR NR NR NR N/A

21 Perianaya- g a m e t a l . 2009院内発症

AKI 200 200 100% ≤1.9 mg/dL で≥ 0.5 mg/dL 増,2.0- 4.9 で ≥1.0 増,もし くは≥5 で≥1.5 増無院内死亡/RRT登録時NR NR NR 0.65 (0.58-0.73) N/A

24 Briguori et al. 2010造影剤410 34 8%造影剤投与後48 時間に ≥0.3 mg/dL増もしくは透析無有害事象(死亡/維持透析)造影後24 時間≥ 10%増NR NR NR N/A

26 Chung et al. 2010 肝硬変 53 9 17% >1.2 mg/dL かつ≥ 50% 増 無 死亡 入院時 1.23 mg/L NR NR NR N/A

27 Krawczeski et al. 2010心血管手

術(小児, CPB) 374 119 32% 術後48 時間以内に ≥50% 増無AKI 重症度/AKI期間/在院日数/院内死亡術後12 時間NR NR NR NR N/A

28 Soto et al. 2010 救急医療 616 130 21% ≥50% 増もしくは ≥0.3 mg/dL 増無AKI 重症度(AKIN)来院時NR NR NR NR N/A

29 Portal et al. 2010 肝移植 80 30 38% AKIN≥1 無 AKI 重症度 (AKIN)術直後2.34 mg/L NR NR 0.78 (0.63-0.93) N/A

30 Nejat et al. 2010 ICU 442 198 45% A K I N≥1(≥0 . 3 mg/dL 増または≥ 50% 増)無1RRT 2死亡(30 日目) ICU 入室時NR NR NR 10.84 (0.69-0.99)

20.62 (0.53-0.72) N/A

31 Kwon et al. 2011 ICU 274 84 31% A K I N≥1(≥0 . 3 mg/dL 増) 6 時間以上<0.5mL/kg/時院内死亡/ICU 日数/在院日数ICU 期間NR NR NR NR N/A

32 Spahillari et al. 2012心血管手

術1,150 400 35% 5 日以内に≥25% 増無ICU 日数/在院日数/院内死亡/RRT術後5 日間NR NR NR NR N/A

ICU:集中治療室, CABG:冠動脈バイパス術, Ccr:クレアチニンクリアランス, CKD:慢性腎臓病, NR:not reported 情報なし, CysC:シスタチンC,CPB:人工心肺,GFR:糸球体濾過量,  RRT:腎代替療法, AUC:ROC 曲線下面積, 95%CI:95% 信頼区間, LR:likehood ratio 尤度比, N/A:not applicable 該当なし

心房性ナトリウム利尿ペプチド(atrial natriuretic peptide:ANP)は,脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain natriuretic peptide:BNP)やC 型ナトリウム利尿ペプチド(C-type natriuretic peptide:CNP)とともにわが国で発見された循環ホルモンで,ナトリウム利尿ペプチドファミリーを構成する6 〜8)。ANP は健常時には心房にて産生されるが,心不全時には心房・心室の両方からの産生と分泌が亢進する8,9)。ANP は血管拡張作用,ナトリウム再吸収抑制作用,水再吸収抑制作用,輸入細動脈拡張および輸出細動脈収縮による糸球体濾過量増加作用,血中レニン活性・アンジオテンシンII濃度・アルドステロン濃度の低下作用,交感神経抑制作用など,複数の独立した作用機序を有し10,11),全体としてANP あるいはBNP の持続点滴は実験動物やヒトにおいて強力なナトリウム利尿効果を発揮する12)。従って,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の予防あるいは治療において利尿や糸球体濾過量増加により腎保護効果が期待され,多くの臨床研究が行われてきた。

一方,高用量のANP は全身血圧を低下させるため,上記の腎保護効果がキャンセルされる可能性を有し,腎保護効果を得るための至適投与量の設定の重要性も明らかになってきている。本稿ではANP の投与量に関して,KDIGO によるAKI 診療ガイドラインの記述を参考に50 ng/kg/分以下を低用量,100 ng/kg/分以上を高用量と定義した2)。発症後のAKI に対するANP の治療効果を評価した大規模ランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT) (2 群で200 症例以上)としては,高用量ANP(200 ng/kg/分,24 時間)を投与したものが2 報あるが,いずれも腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)の頻度を減少させなかった13,14)。その後,低用量ANP(50 ng/kg/分,平均127 時間)を投与した小規模RCT が行われ,ANP 群でプラセボ群よりもRRT の頻度が有意に減少した15)。しかし,それ以降には低用量ANP による治療効果に関するRCT は報告されておらず,今回のガイドラインでは明確な推奨はできなかった。

解 説AKI の予防および治療に低用量心房性ナトリウム利尿ペプチドの投与は推奨されるか?

低用量の心房性ナトリウム利尿ペプチドはAKI 予防における有用性が示唆されているが,現時点のエビデンスは不十分である。AKI 治療における低用量心房性ナトリウム利尿ペプチドのエビデンスは乏しい。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

わが国ではうっ血性心不全治療薬として心房性ナトリウム利尿ペプチド(atrial natriuretic peptide: ANP)製剤のカルペリチドが保険収載されているため,本稿ではANP のRCT については,カルペリチドを用いたもののみを検討した。2009 年のコクランレビュー1)では,低用量ANP はAKI の予防において腎代替療法の頻度を減らす可能性があると提唱された。しかしながら2012 年のKDIGO によるAKI 診療ガイドライン2)および2013 年のコクランレビュー3)では,個々のエビデンスが慎重に評価され,低用量ANPがAKI の治療あるいは予防に有効である十分なエビデンスは存在しないと結論が修正された。AKI 予防に焦点を当てた2009 年,2011 年の心臓血管手術に関する論文4,5)についてはランダム化・盲検化の手法などに一部疑問が呈された。2011 年の論文では低用量ANP により1 年後の腎代替療法が有意に減少した5)。その後のAKI 予防に関する新規RCT は2 編存在するが,例数が不十分であり統計学的に十分なパワーがないと判断した。効果がない強いエビデンスがあるのではなく,効果を示唆するエビデンスはあるが質が十分でないのが現状である。

43 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 6-1

486 一方で,造影剤腎症以外のAKIに対して予防目的でANP

が投与されたRCT は13 編存在し,全てが低用量ANP を用いたわが国の臨床試験であった。そのほとんどにおいて,ANP 群では対照群よりも血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値が有意に低値であったが,2012 年のKDIGO によるAKI 診療ガイドラインのAKI 診断基準2)を厳密に当てはめて,ANP 群でAKI の頻度が有意に減少したとの報告は見当たらなかった。2009年のNigwekarらのコクランレビュー1)の中では,低用量ANP の投与は特に心臓血管手術などの大手術でのAKI の予防において,RRT の必要性を減らす可能性があると報告された。一方で,AKI 治療での高用量ANP 投与は低血圧や不整脈などの有害事象を増やすことが指摘された。2012 年のKDIGO によるAKI 診療ガイドライン2)および2013 年のZacharias らのコクランレビュー3)では,症例数,ランダム化・盲検化の詳細,エンドポイントの定義の厳密さなどが不十分であると評価され,低用量ANPがAKIの予防に有効と結論付けることはできないとされた。わが国で行われた低用量ANP のRCT は,AKI の予防に対する有用性を示唆するが,研究方法の質について議論の余地がある。「低用量ANP」は予防,治療ともにエビデンスが不十分であり,明確な推奨はできないと結論付ける。なお,ANP 製剤としてわが国では,カルペリチド(製品名ハンプ®),欧米ではアナリチドのRCT が発表されている。カルペリチドはうっ血性心不全治療薬として1995 年より国内で販売されているが,AKI の予防あるいは治療に対する用法は保険適用外である。ウロジラチン(製品名ウラリチド®)はANP のN末端に4 アミノ酸残基が付加されたANP 関連ホルモンで,腎臓の遠位ネフロンで産生される16)。諸外国ではウラリチドに関する臨床試験も報告されているが17),本ガイドラインでは言及しなかった。

文献検索

2008 年1 月から2015 年8 月の論文に対して文献検索を行った。2007年以前に出版された文献については2009 年のNigwekar らのコクランレビュー1)より引用した。造影剤腎症に対するRCT は除外した。ANP を用いたAKI 予防および治療に関するRCT のエビデンスサマリーを付録p45 表1,2 に示す。

文 献

1 Nigwekar SU, et al. Atrial natriuretic peptide for preventing and

treating acute kidney injury. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD006028. PMID:19821351 2. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int 2012;2:S1-138.

3 Zacharias M, et al. Interventions for protecting renal function in

the perioperative period. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD003590. PMID:24027097

4 Sezai A, et al. Influence of continuous infusion of low-dose

human atrial natriuretic peptide on renal function during cardiac surgery:a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1058-1064. PMID:19744614

5 Sezai A, et al. Results of low-dose human atrial natriuretic pep-

tide infusion in nondialysis patients with chronic kidney disease undergoing coronary artery bypass grafting:the NU-HIT (Nihon University working group study of low-dose HANP Infusion Therapy during cardiac surgery)trial for CKD. J Am Coll Cardiol. 2011;58:897-903. PMID:21851876

6 Kangawa K, et al. Purification and complete amino acid sequence

of alpha-human atrial natriuretic polypeptide(alpha-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984;118:131-139. PMID:6230082

7 Nakao K, et al. Molecular biology and biochemistry of the natri-

uretic peptide system. I:Natriuretic peptides. J Hypertens 1992;10:907-912. PMID:1328371

8 Mukoyama M, et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac

hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest 1991;87:1402-1412. PMID:1849149

9 Yasue H, et al. Localization and mechanism of secretion of

B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;90:195-203. PMID:8025996 10. 中尾一和, ほか. ANP の生合成と分泌. 蛋・核・酵 1988;33:

25-39.

11 Yoshimura M, et al. Pathophysiological significance and clinical

application of ANP and BNP in patients with heart failure. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:730-735. PMID:11558682

12 Yoshimura M, et al. Hemodynamic, renal, and hormonal

responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991;84:1581-1588. PMID:1914098

13 Allgren RL, et al. Anaritide in acute tubular necrosis. Auriculin

Anaritide Acute Renal Failure Study Group. N Engl J Med 1997;336:828-834. PMID:9062091

14 Lewis J, et al. Atrial natriuretic factor in oliguric acute renal

failure. Anaritide Acute Renal Failure Study Group. Am J Kidney Dis 2000;36:767-774. PMID:11007679

15 Swärd K, et al. Recombinant human atrial natriuretic peptide in

ischemic acute renal failure:A randomized placebo-controlled trial. Critical Care Medicine 2004;32:1310-1315. PMID:15187512

16 Goetz K, et al. Evidence that urodilatin, rather than ANP, regu-

lates renal sodium excretion. J Am Soc Nephrol 1990;1:867- 874. PMID:1966524 17. Brenner P, et al. Significance of prophylactic urodilatin(INN:

ularitide)infusion for the prevention of acute renal failure in patients after heart transplantation. Eur J Med Res 1995;1: 137-143. PMID:9389675

44 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

487 付録:CQ6-1 AKI におけるANP 投与RCT

45 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表1 AKI 治療におけるANP 投与RCT

著者. 発表年PubMed ID臨床的シナリオ平均ANP 投与量症例数(ANP/対照)アウトカムSands et al. 1991 1832982死体腎移植100 ng/kg/分,4 時間10/プラセボ10 ANP 群で腎機能改善なしRahman et al. 1994 7933821虚血,腎毒性物質などによる腎性AKI 200 ng/kg/分,24 時間(あるいは80 ng/kg/分腎動脈内注入,8 時間) 30/コントロール23 ANP 群で有意にRRT が減少Allgren et al. 1997 9062091急性尿細管壊死200 ng/kg/分,24 時間243/プラセボ255 ANP 群で有意なRRT 減少なし,乏尿例ではANP 群でRRT 有意に減少Lewis et al. 2000 11007679 乏尿性AKI 200 ng/kg/分,24 時間111/プラセボ111 ANP 群で有意なRRT 減少なしSward et al. 2004 15187512 術前腎機能正常で,心臓手術後昇圧薬を要する心不全およびAKI 発症例50 ng/kg/分,127 時間29/プラセボ30 ANP 群で21 日以内RRT が有意に減少RCT:ランダム化比較試験,ANP:心房性利尿ペプチド,RRT:腎代替療法

表2 AKI 予防におけるANP 投与RCT

著者.発表年PubMed ID臨床的シナリオANP 投与量症例数(ANP/対照)軽微な腎アウトカム重大な腎アウトカムANP/プラセボ重篤な

低血圧利尿薬sCr AKI* RRT院内死亡

Hayashida et al. 2000 11081892 僧帽弁手術50 ng/kg/分,6 時間9/コントロール9盲検化なし18 時間後までのCcr はANP群で高い傾向? ? 0/0なしANP 群は利尿薬投与なしSezai et al. 2000 10750752 冠動脈バイパス手術30〜50  ng /kg/分,24時間20/プラセボ20 ANP 群で72 時間後GFR が有意に高値? ? ?なしANP 群は有意にフロセミド投与量が少ないHayashi et al. 2003 14576512 腹部大動脈瘤手術25〜35 ng/ kg/分,24 〜72 時間2 4 /コントロール26 盲検化なしANP 群で術後3 日間のピークsCr が有意に低値? 0/0 0/0なしANP 群は有意にフロセミド投与量が少ないSezai et al. 2006 17062965 冠動脈バイパス手術(術前腎機能正常) 10 〜20 ng /kg/分,約12 時間75/プラセボ75 ANP 群で術後3 日間のピークsCr が有意に低値0/1 0/1 0/0なし利尿薬投与量記載なしSezai et al. 2007 17721018 緊急冠動脈バイパス手術20 ng/kg/分,投与時間不詳63/プラセボ61 ANP 群で術後ピークsCr が有意に低値? 0/2 4/5記載なしANP 群は有意にフロセミド投与量が少ないIzumi et al. 2008 18989245 心臓手術(術前腎機能低下) 20 ng/kg/分,125 時間10/コントロール8,盲検化なしANP 群で術前よりもsCr 低下(プラセボ群と有意差なし) ? 0/0 0/0なしフロセミド投与量に有意差なしMitaka et al. 2008 18431264 腹部大動脈瘤手術20 ng/kg/分,48 時間20/プラセボ20 ANP 群で術後3 日間のピークsCr が有意に低値? 0/0 ?記載なしフロセミド投与はプラセボ群のみで行われたHata et al. 2008 18812677 急性非代償性心不全24 ng/kg/分,87 時間26/コントロール23盲検化なし治療4 日後sCr 有意差なし? ? ?記載なしフロセミド投与量に有意差なしSezai et al. 2009 19744614 冠動脈バイパス手術(術前腎機能正常) 20 ng/kg/分,40 時間251/プラセボ253手術1,3,7 日後にANP 群でsCr が有意に低値40/92(有意差あり) 0/4 4/6なし記載なしSezai et al. 2010 20413036 冠動脈バイパス手術(術前左室不全) 20 ng/kg/分,67 時間68/プラセボ65 ANP 群で1,6,12 カ月後のsCr が有意に低値。術前sCr1.5 mg/dL 以上の症例を除外すると,ANP 群で手術1, 3 日後からsCr が有意に低値7/26(有意差あり) 0/1 0/2なしANP 群は有意にフロセミド投与量が少ないSezai et al. 2011 21851876 冠動脈バイパス手術(術前腎機能低下) 20 ng/kg/分,58 時間141/プラセボ144手術1,3,7 日後,および1,6,12 カ月後にANP 群でsCr が有意に低値36/85(有意差あり) 1/8(有意差あ

り) 0/4なしANP 群は有意にフロセミド投与量が少ない

Hisatomi et al. 2012 22237735 心臓血管手術(術前腎機能低下) 20 ng/kg/分,146 時間40/コントロール30(盲検化なし)手術3,4,7 日後にANP 群でsCr が有意に低値? 0/1 0/3なしANP 群でフロセミド投与少ない傾向Mori et al. 2014 24384584 大動脈弓手術13 ng/kg/分,30 時間20/プラセボ22手術1-4 日後にANP 群でsCr が低値,1 日後のみ有意差あり6/16(有意差あり) 0/0 0/1なしANP 群でフロセミド投与頻度が低い傾向RCT:ランダム化比較試験, ANP:心房性ナトリウム利尿ペプチド, Ccr:クレアチニンクリアランス, GFR:糸球体濾過量, sCr:血清クレアチニン, RRT:腎代替療法, AKI*:AKI の定義はKDIGO 基準ではない点に注意が必要

ループ利尿薬は,ヘンレ係蹄の太い上行脚に存在しているNa-K-2Cl 共輸送体への阻害作用によって,ナトリウム再吸収能を抑制し,利尿作用をもたらす。利尿作用の確保によって尿細管内の脱落細胞による閉塞を予防することができ,加えて髄質内の酸素濃度の上昇や腎髄質の血流増加など,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対して有効性を示しうる理論的背景があり,古くから臨床研究が行われている。現在までにAKI の予防を目的として,プラセボまたは標準的治療とループ利尿薬の投与を比較したランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)は,主に3 編報告されている1 〜3)。Ho らが行ったメタ解析によると,ループ利尿薬の投与によって院内死亡率および腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)を必要とした症例数の割合は,有意な改善を示さなかった4)。また,AKI の定義がRCT によってさまざまであるという考慮すべき点はあるが,ループ利尿薬投与群でAKI の発生頻度が統計学的に有意に低下したという報告はみられなかった。むしろ, Lassnigg らのRCT では,ループ利尿薬の投与群で腎機能障害がより高頻度に発症していた(14.6% vs 0%, p<0.01)2)。以上から本ガイドラインではAKI の予防を目的としたループ利尿薬の投与は推奨しない。一方,AKI の症例に対して,プラセボまたは標準的治療とループ利尿薬の投与を比較検討したRCT は,7 編報告さ

れている5 〜11)。前述のメタ解析によると,院内死亡率およびRRT を必要とした症例数の割合において,ループ利尿薬の投与群での有意な改善は示されなかった4)。腎機能障害からの回復に関しては,RCT によって定義が一様ではないが,いずれの研究でも腎機能障害から回復した症例の割合が,ループ利尿薬の投与群で有意に高いという報告はみられなかった。また,RRT を受けているAKI に限定した場合,2 編のRCT が報告されているが,ループ利尿薬の投与群におけるRRT の施行日数の有意な低下は示されず,腎機能障害からの早期の回復も示されなかった10,11)。加えて, AKI で使用されることが多い高用量のフロセミドは,耳鳴りや難聴などの症状が対象群と比較して有意に増加することが1 編のメタ解析で示された12)。以上から,本ガイドラインではAKI の治療に対して,ループ利尿薬を投与することは推奨しない。他方で,尿量が減少したAKI に対してループ利尿薬を投与することで,体液過剰の是正や高カリウム血症などの電解質異常の改善を可能にすることがある。しかしながら,このような臨床的徴候を伴ったAKI に限定してループ利尿薬を投与したRCT は現状では報告されていない。そのため,本ガイドラインでは上記のように提案する。これまでにKDIGO およびNICE(National Institute for Health and Clinical Excellence:国立医療技術評価機構)より発表されたガイドラインでも,AKI に対して体液過剰の是正

解 説AKI の予防および治療にループ利尿薬の投与は推奨されるか?

AKI の予防を目的としてループ利尿薬を投与しないことを推奨する。また,体液過剰を補正する目的での使用を除き,AKI の治療としてループ利尿薬を投与しないことを提案する。予 防:推奨の強さエビデンスの強さ治 療:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

これまでに発表された諸外国のAKI に関するガイドラインおよびシステマティックレビューでは,予防および治療目的にループ利尿薬を投与することは推奨されていない。その後もこれまでの臨床試験の結果と相反する新規のRCT は発表されていない。

46 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 6-2

を目的とした投与は否定されていない13,14)。ループ利尿薬以外の利尿薬ではマンニトールについてはAKI の予防を目的としてのRCT が行われている。Yang らが報告したメタ解析では,マンニトールの明確な有効性は示されなかった15)。その後に行われたRCT でもマンニトールの投与群でRRT の導入率および院内死亡率の有意な改善は示されなかった16,17)。

文献検索

文献はPubMed で2012 年1 月から2015 年4 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2012 年1 月より以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。ループ利尿薬を用いたAKI 予防および治療に関するRCT のエビデンスサマリーを付録p48 表1,2 に示す。

文 献

1 Hager B, et al. Effect of postoperative intravenous loop diuretic

on renal function after major surgery. Schweiz Med Wochenschr 1996;126:666-673. PMID:8658094

2 Lassnigg A, et al. Lack of renoprotective effects of dopamine

and furosemide during cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2000;11:97-104. PMID:10616845

3 Mahesh B, et al. Does furosemide prevent renal dysfunction in

high-risk cardiac surgical patients? Results of a double-blinded prospective randomised trial. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33:370-376. PMID:18243724

4 Ho KM, et al. Benefits and risks of furosemide in acute kidney

injury. Anaesthesia 2010;65:283-293. PMID:20085566

5 Cantarovich F, et al. Frusemide in high doses in the treatment of

acute renal failure. Postgrad Med J 1971;47 Suppl:13-17. PMID:5579763

6 Karayannopoulos S. Letter:High-dose frusemide in renal fail-

ure. Br Med J 1974;2:278-279. PMID:4827098 7. Kleinknecht D, et al. Furosemide in acute oliguric renal failure. A controlled trial. Nephron 1976;17:51-58. PMID:778649

8 Brown CB, et al. High dose frusemide in acute renal failure:a

controlled trial. Clin Nephrol 1981;15:90-96. PMID:7011622

9 Shilliday IR, et al. Loop diuretics in the management of acute

renal failure:a prospective, double-blind, placebo-controlled, randomized study. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2592- 2596. PMID:9430857

10 Cantarovich F, et al. High-dose furosemide for established

ARF:a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Am J Kidney Dis 2004;44:402-409. PMID:15332212

11 van der Voort PH, et al. Furosemide does not improve renal

recovery after hemofiltration for acute renal failure in critically ill patients:a double blind randomized controlled trial. Crit Care Med 2009;37:533-538. PMID:19114909

12 Ho KM, et al. Meta-analysis of frusemide to prevent or treat

acute renal failure. BMJ 2006;333:420. PMID:16861256

13 Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)Acute

Kidney Injury Work Group:KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138. PMID:25018919

14 National Institute for Health and Care Excellence:Acute kid-

ney injury:prevention, detection and management of acute kidney injury up to the point of renal replacement therapy: NICE clinical guideline 169. London:NICE, 2013. http://www. nice.org.uk/nicemedia/live/14258/65056/ 65056.pdf.

15 Yang B, et al. Intravascular administration of mannitol for acute

kidney injury prevention:a systematic review and meta-analysis. PloS One 2014;9:e85029. PMID:24454783

16 Esfahani HS, et al. The effect of mannitol administration to kid-

ney donor on short-term outcomes of kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:1154-1159. PMID:25394430

17 Kalimeris K, et al. Mannitol and renal dysfunction after endo-

vascular aortic aneurysm repair procedures:a randomized trial. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014;28:954-959. PMID: 24332919

47 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

490 付録:CQ6-2 AKI の予防・治療目的にループ利尿薬を投与したRCT

48 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表1 AKI の予防目的にループ利尿薬を投与したRCT

著者. 発表年PubMed ID臨床的シナリオループ利尿薬投与量症例数(ループ

利尿薬/対照)重大なアウトカム

その他RRT院内死亡

Mahesh et al. 2008 18243724 心血管手術フロセミド 4 mg/時 麻酔導入から術後12時間後まで21/ 21 1/0 1/2腎機能障害の発生頻度に有意差なしLassnigg et al. 2000 10616845 心血管手術フロセミド 0.5 μg/kg/分ICU 入室から退室まで または術後48 時間後まで41/ 40 2/0 4/1 sCr 0.5 mg/dL 以上の上昇の発生頻度は介入群で有意に高かった。Hager et al. 1996 8658094胸部・腹部大動脈および血管手術フロセミド 1 mg/時ICU 入室から退室まで62/ 59 0/0 6/3 Ccr は両群ともに低下,群間での有意差なしRCT:ランダム化比較試験, ICU:集中治療室, RRT:腎代替療法, sCr:血清クレアチニン, Ccr:クレアチニンクリアランス

表2 AKI の治療目的にループ利尿薬を投与したRCT

著者. 発表年PubMed ID臨床的シナリオループ利尿薬投与量症例数(ループ

利尿薬/対照)重大なアウトカム

その他RRT院内死亡

van der Voort et al. 2009 19114909 CRRT+人工呼吸器フロセミド 0.5 mg/kg/時36/ 35 13/7 13/11腎機能障害からの回復した割合に有意差なしCantarovich et al. 2004 15332212 RRT を必要とするAKIフロセミド 25 mg/kg/日経静脈的投与または35 mg/kg/日経口投与166/ 164 ?/? 59/50 RRT を必要とした日数に有意差なしShilliday et al. 1997 9430857 sCr 2.03 mg/dL 以上のAKIフロセミド 3 mg/kg 6 時間ごと投与32/ 30 10/12 20/17腎機能障害からの回復した割合に有意差なしK l e i n k n e c h t e t a l . 1976 778649乏尿を伴ったAKIフロセミド 1.5 〜6.0 mg/ kg 4 時間ごと投与33/ 33 31/31 13/12無尿・乏尿の日数に有意差なしKarayannopoulos. 1974 4827098 AKIフロセミド 1 〜3g/日10/10 1/7 ?/?乏尿の期間は介入群で有意に短かった。Cantarovich F et al. 1971 5579763尿量400 mL/日以下のAKIフロセミド 100 〜3,200 mg/日34/ 13 ?/? 15/7高用量フロセミドの投与をされた症例では,耳鳴りなどの副作用を認めた。RCT:ランダム化比較試験, sCr:血清クレアチニン, RRT:腎代替療法,CRRT:持続的腎代替療法

ドーパミンは,2000 年以前には重症患者において一般的に広く利用されていた。特に低用量(1 〜3 μg/kg/分)のドーパミン投与は健常人においては,腎血管拡張,ナトリウム利尿,糸球体濾過量(glomerular filtration rate: GFR)増加を引き起こすとされ,腎保護効果が期待されていた。しかしながら,ドーパミンに関する臨床研究の多くは,少数,不適切なランダム化,検出力の不足,臨床的有用性に関して不適切なアウトカム設定など,研究の質が低いことが指摘されていた。さらに,適切な検出力とサイズで行われた複数のランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)において否定的な結果が出たことにより,今日ではその使用が推奨されることが少なくなってきている1)。また健常人でみられる腎血管拡張効果は急性腎障害(acute kidney injury:AKI)患者においては認められない2)ことも指摘されている。一方,低用量ドーパミンをAKI の予防または治療に用いた場合の害についても限られたエビデンスしか存在しない。2012 年に行われたFriedrich らによるメタ解析は低用量ドーパミンが有意に副作用を増やすという結果ではなかったが,ドーパミンの副作用に関する文献は多数存在する。ドーパミンは,頻脈,心筋虚血,腸管血流の減少,下垂体機能低下症,およびT 細胞の機能抑制を起こしうる3)。Friedrich らは低用量ドーパミンがAKI の治療目的または予防目的として使用された研究に関してメタ解析を行った4)。61 編のランダム化または準ランダム化された研究を

解析して,低用量ドーパミンが生存期間を延長しないこと,透析導入率を低下させないこと,腎機能を改善しないこと,および尿量の改善がドーパミン治療開始日のみに認められること,を明らかにした(表1,2)。上記のようにAKI の予防および治療目的でドーパミンを使用した肯定的な研究が存在しないこと,および,前述のドーパミンの副作用の情報を考慮した結果,2012 年に発表されたKDIGOガイドラインにおいては,AKI の予防および治療目的では低用量ドーパミンを使用しないことが推奨されている(1A)。今回われわれは,KDIGO 以降の新規エビデンスの検索のため文献検索を行った。検索式は別項目で示す。文献検索およびアブストラクトの評価の結果,既存のメタ解析に含まれておらず,新規エビデンスの可能性がある文献は5編検索された5 〜9)。心不全の患者を対象にした研究が3編,腹腔鏡手術中の研究が1 編,重症閉塞性黄疸患者を対象とした研究が1 編であった。心不全患者を対象にした3編の研究においては,いずれの研究においてもドーパミンは予後を改善しておらず,腹腔鏡手術中の論文,および閉塞性黄疸患者における研究は臨床的に有用なアウトカムについて検討していなかった。上記KDIGO ガイドラインにおける推奨の背景およびKDIGO ガイドライン後の文献検索において有効性を示す論文が検索されなかった結果を考慮して,KDIGO ガイドラインと同様なエビデンスの強さ,および推奨の強さとすることとした。

解 説AKI の予防および治療に低用量ドーパミンの投与は推奨されるか?

AKI の予防および治療目的で低用量ドーパミンを使用しないことを推奨する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

KDIGO ガイドラインでは,AKI の予防および治療目的で低用量ドーパミンを使用しないことを推奨する,と記載されている。KDIGO ガイドライン以降にも,低用量ドーパミンのAKI 予防効果を検証する5 編のRCT が施行されているが,いずれも有効性を示していない。

49 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 6-3

文献検索

ドーパミンおよびAKI およびRCT を検索語として,2009 年12 月24日から2014 年12 月22 日までの間の文献検索をPubMed を用いて行った。(("dopamine"[MeSH Terms] OR "dopamine"[All Fields])AND

(("kidney"[MeSH Terms] OR "kidney"[All Fields])OR renal[All Fields])AND low[All Fields])AND(Randomized Controlled Trial[ptyp] AND "2009/12/24"[PDAT]:"2014/12/22"[PDAT] AND "humans"[MeSH Terms])

表1 低用量ドーパミンの死亡率に対する効果

著者. 出版年低用量ドーパミン群

(症例数)対照群(症例数)重み(%)リスク比95%CI

心臓手術Schnelder et al. 1999 0/50 2/50 0.5 0.2 0.01-4.06 Lassnigg et al. 2000 0/42 1/42 0.5 0.33 0.02-7.96 Woo et al. 2002 2/25 0/25 0.5 5 0.25-99.16血管手術Baldwin et al. 1994 2/18 0/19 0.5 5.26 0.27-102.66

de Lasson et al. 1995 0/13 1/17 0.5 0.43 0.02-9.74

その他外科手術Swygert et al. 1991 3/22 2/25 1.6 1.7 0.31-9.28

Schulze et al. 1999 7/173 0/174 0.6 15.09 0.87-262.12 Blancoflore et al. 2004 1/50 1/47 0.6 0.94 0.06-14.60

造影検査Gare et al. 1999 0/34 1/34 0.5 0.33 0.01-3.54新生児DiSessa et al. 1981 0/7 2/7 0.6 0.2 0.01-3.54

Serl et al. 1984 0/8 1/8 0.5 0.33 0.02-7.14 Cuevas et al. 1991 10/40 7/20 7 0.71 0.32-1.99 Baenzlger et al. 1999 0/18 1/15 0.5 0.28 0.01-6.43

その他(ICU) ANZICS. 2000 69/161 66/163 68.1 1.06 0.82-1.37

Sanchez et al. 2003A 8/20 11/20 10.2 0.73 0.37-1.42 Sanchez et al. 2003B 7/20 9/20 7.7 0.78 0.36-1.68総 計701 686 100.0 0.96 0.78-1.19 ICU:集中治療室,95%CI:95% 信頼区間

50 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表2 低用量ドーパミンのRRT 必要性に対する効果

著者,出版年低用量ドーパミン群

(症例数)対照群(症例数)重み(%)リスク比95%CI

心臓手術Sumeray et al. 2001 2/24 0/24 5.00 0.5 0.25-98.96その他外科手術Grundmann et al. 1982 19/25 19/25 1.00 44.6 0.73-1.37 Swygert et al. 1991 1/22 1/25 1.14 0.6 0.08-17.11 Carmellini et al. 1994 6/30 10/30 0.60 5.6 0.25-1.44 Schulze et al. 1999 5/173 0/174 11.06 0.5 0.62-198.56 Blancoflore et al. 2004 1/50 2/47 0.47 0.8 0.04-5.01造影検査Weisberg et al. 1994 1/15 3/15 0.33 0.9 0.04-2.85 Abizaid et al. 1999 4/36 0/36 9.00 0.5 0.50-161.29腎毒性物質Somlo et al. 1995 1/21 0/21 3.00 0.4 0.13-69.70その他(ICU) Lumlertgul et al. 1989 5/9 8/10 0.69 9.9 0.36-1.35

ANZICS. 2000 35/161 40/163 0.89 27.4 0.60-1.32 Sanchez et al. 2003A 7/20 6/20 1.17 5.4 0.48-2.86 Sanchez et al. 2003B 4/20 4/20 1.00 2.8 0.29-3.45総 計606 610 100.0 0.93 0.76-1.15 RRT:腎代替療法,ICU:集中治療室,95%CI:95% 信頼区間

493 文 献

1 Bellomo R, et al. Low-dose dopamine in patients with early

renal dysfunction:a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society(ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000;356:2139-2143. PMID:

11191541 2. Lauschke A, et al. 'Low-dose' dopamine worsens renal perfusion

in patients with acute renal failure. Kidney Int 2006;69:1669- 1674. PMID:16572117

3 Murray PT. Use of dopaminergic agents for renoprotection in

the ICU. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer-Verlag:Berlin, Germany 2003:637-648.

4 Friedrich JO, et al. Meta-analysis:low-dose dopamine increases

urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005;142:510-524. PMID:15809463

5 Shah RA, et al. A prospective, randomized study to evaluate the

efficacy of various diuretic strategies in acute decompensated heart failure. Indian Heart J 2014;66:309-316. PMID:

24973836 6. Triposkiadis FK, et al. Efficacy and safety of high dose versus

low dose furosemide with or without dopamine infusion:the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure II(DAD-HF II)trial. Int J Cardiol 2014;172:115-121. PMID:24485633

7 Chen HH, et al;NHLBI Heart Failure Clinical Research Net-

work. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction:the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA 2013;310:2533-2543. PMID:

24247300 8. Russo A, et al. Dopamine infusion and fluid administration

improve renal function during laparoscopic surgery. Minerva Anestesiol 2014;80:452-460. PMID:24193233

9 Naranjo A, et al. Renal function after dopamine and fluid

administration in patients with malignant obstructive jaundice. A prospective randomized study. J Gastrointestin Liver Dis 2011;20:161-167. PMID:21725513

51 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

重症患者においては多臓器不全のうち最も障害を受けやすい一不全臓器として急性腎障害(acute kidney injury: AKI)を捉える。従って,原疾患や栄養障害の重症度,他の合併臓器不全の有無,腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)施行の有無によって代謝動態は大きく変化するため,目標投与エネルギー量や必要蛋白質は,それぞれの病態に見合った投与量が望ましいが,AKI に限定した栄養療法の有効性は示されていない1,2)。経腸栄養療法は経静脈栄養療法に比較して,腸管粘膜の維持やバクテリアルトランスロケーション,および臓器障害の予防に有効とされている。経腸栄養療法の開始時期に関しては,AKI を含む重症患者を対象にしたメタ解析で, 24 時間以内の経腸栄養療法導入により有意な死亡率の低下,感染性合併症の有意な低下,入院日数の短縮などが示されているが,否定的な解析結果も報告されている3 〜6)。十分なエネルギーおよびアミノ酸・蛋白質を投与するためには経静脈および経腸両者を併用することも考慮されるが,経腸栄養に加えて経静脈栄養を開始するにあたり,初期7 日間はビタミン・微量元素の投与のみとし8 日目以降に開始する群で有意に集中治療室(intensive care unit: ICU)・病院での早期生存退室の増加,感染症発生率低下, 2 日以上の人工呼吸器装着患者数減少,RRT 施行期間および医療費の低下が認められた7)。投与エネルギーは,簡便な体重換算式(25 kcal/kg/

日),消費エネルギー予測式(Harris-Benedict 式)あるいは間接熱量計による消費エネルギーの計測などを使用して,目標値を設定する。重症化以前に栄養障害がない患者の敗血症治療の初期7 日間においては,経腸栄養によるエネルギー補給を推奨するが,さらに目標エネルギーを目指して補足的経静脈栄養を行うことは,予後悪化の危険性があるため推奨しない8)。少量から開始し,経腸栄養逆流量・下痢の有無などを参考に,目標エネルギーに向けて徐々に増量することが望ましい。なお,肥満患者で実測体重を用いて予測式を利用すると目標の過大評価となるので注意が必要である。血糖管理に関しては,強化インスリン療法は有益でないという報告を受けて,血糖値180 mg/dL 以上でインスリンプロトコールを開始することや144 〜180 mg/dL を目標血糖値とすることが重症なAKI の場合でも妥当と言える9 〜11)。一方,入院時に血糖値200 mg/dL 以上を示す急性心筋梗塞患者では,AKI 発症が多いことも報告されている12,13)。RRT 開始を防ぐ,もしくは遅らせる目的で蛋白質制限を行うことは推奨されていないが,高度の電解質異常を来している場合には,蛋白質制限も検討する。RRT を必要とせず異化亢進状態にないAKI 患者では 0.8〜1.0 g/kg/日の蛋白質投与が推奨されているが,特に持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)中は,約10 〜15g/日のアミノ酸が喪失するなど,RRT を施行

解 説AKI の治療において推奨される栄養療法はあるか?

エネルギーや蛋白質投与量については重症度および基礎疾患に応じた栄養療法を提案する。重症AKI に対しては,可能であれば消化管経由での栄養投与を行い,高度の電解質異常などを伴わなければ厳しい蛋白質制限は行わない。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

KDIGO ガイドラインの発表以降,AKI の患者のみを対象にしたRCT はない。KDIGO ガイドラインではどの病期のAKI 患者に対してもエネルギー摂取量20 〜30 kcal/kg/日を推奨している。透析を必要とせず異化亢進状態であるAKI 患者では0.8 〜1.0 g/kg/日の蛋白質を,CRRT を行い異化亢進状態にある患者では最高1.7 g/kg/日の蛋白質を,可能であれば消化管経由で与えることが望ましいとされている。

52 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 6-4

495 している患者に対して,蛋白質投与量が1 g/kg/日未満の

場合には,窒素欠乏状態が悪化することがある。このため異化亢進状態にあるCRRT 中の患者では,蛋白喪失量を考慮してKDIGO ガイドラインでは1.7 g/kg/日が推奨され,CRRT 中の患者の窒素バランスを正にするためには, 2.5g/kg/日の蛋白質を摂取する必要があることも報告されている14,15)。しかしながら,過剰なアミノ酸投与は高窒素血症を招き,RRT 施行を延長する可能性も指摘されている16)。CRRT 中では市販の透析液・補充液により低カリウム血症・低リン血症を来すことがある。低リン血症が人工呼吸器離脱を遅延させるという報告もあり,経静脈的あるいは経腸栄養からの適宜補充が有益な場合もある1,17〜19)。海外ではカリウム 4.0 mEq/L およびリン 3.7 mg/dL を含むCRRT 用透析液も開発されている20)。一方,CRRT から間欠腎代替療法(intermittent renal replacement therapy:IRRT)へ移行するときには電解質異常を来しやすいので,総輸液量を含めた経静脈栄養あるいは経腸栄養の内容を見直す必要があり,特に高カリウム血症には留意する。体液過剰あるいは脱水および電解質異常を伴わない軽症AKI に関しての栄養療法の明らかなエビデンスはない。最近,International Nutrition Survey の呼びかけによりICU における栄養療法に関して国際的な横断研究がなされ,わが国からも9 施設が参加したが,わが国ではエネルギー充足率,蛋白質充足率,栄養投与率などほとんど全ての面で世界の平均を下回り,経腸栄養開始時期も遅いことが明らかとなっており,さらなる研究が必要である21)。

文献検索

文献はPubMed で2012 年1 月から2016 年4 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。2012 年1 月より以前の文献は急性腎障害のためのKDIGO 診療ガイドラインより引用した。

文 献

1 Cano N, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition:Adult

renal failure. Clin Nutr 2006;25:295-310. PMID:16697495

2 Li Y, et al. Nutritional support for acute kidney injury. Cochrane

Database Syst Rev 2012;8:CD005426. PMID:22895948 3. Marik PE, et al. Early enteral nutrition in acutely ill patients:

a systematic review. Crit Care Med 2001;29:2264-2270. PMID:11801821

4 Heyland DK, et al, Canadian Critical Care Clinical Practice Guide-

lines C. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003;27:355-373. PMID:12971736

5 Doig GS, et al. Early enteral nutrition reduces mortality in trauma patients requiring intensive care:a meta-analysis of randomised

controlled trials. Injury 2011;42:50-56. PMID:20619408

6 Bost RB, et al. Timing of(supplemental)parenteral nutrition in

critically ill patients:a systematic review. Ann Intensive Care 2014;4:31. PMID:25593747

7 Casaer MP, et al. Early versus late parenteral nutrition in critically

ill adults. N Engl J Med 2011;365:506-517. PMID:21714640

8 Dhaliwal R, et al. Combination enteral and parenteral nutrition

in critically ill patients:harmful or beneficial? A systematic review of the evidence. Intensive Care Med 2004;30:1666- 1671. PMID:15185069 9. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury.

Section 3:Prevention and Treatment of AKI. Kidney Int Suppl 2012;2:37-68. PMID:25018919

10 NICE-SUGAR Study Investigators. Hypoglycemia and risk of

death in critically ill patients. N Engl J Med 2012;367:1108- 1118. PMID:22992074

11 Fiaccadori E, et al. Hyper/hypoglycemia and acute kidney

injury in critically ill patients. Clin Nutr 2016;35:317-321. PMID:25912231

12 Moriyama N, et al. Admission hyperglycemia is an independent

predictor of acute kidney injury in patients with acute myocardial infarction. Circ J 2014;78:1475-1480. PMID:24694768

13 Shacham Y, et al. Admission Glucose Levels and the Risk of

Acute Kidney Injury in Nondiabetic ST Segment Elevation Myocardial Infarction Patients Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Cardiorenal Med 2015;5:191- 198. PMID:26195971

14 Scheinkestel CD, et al. Prospective randomized trial to assess

caloric and protein needs of critically Ill, anuric, ventilated patients requiring continuous renal replacement therapy. Nutrition 2003;19:909-916. PMID:14624937

15 Wooley JA, et al. Metabolic and nutritional aspects of acute

renal failure in critically ill patients requiring continuous renal replacement therapy. Nutr Clin Pract 2005;20:176-191. PMID:16207655

16 Gunst J, et al. Impact of early parenteral nutrition on metabo-

lism and kidney injury. J Am Soc Nephrol 2013;24:995-1005. PMID:23539756

17 Marin A, et al. Practical implications of nutritional support dur-

ing continuous renal replacement therapy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001;4:219-225. PMID:11517356

18 Bozfakioglu S. Nutrition in patients with acute renal failure. Nephrol

Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):21-22. PMID:11568231

19 Zhao Y, et al. Effect of hypophosphatemia on the withdrawal of

mechanical ventilation in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Biomed Rep 2016;4: 413-416. PMID:27073623

20 Besnard N, et al. Electrolytes-Enriched Hemodiafiltration Solu-

tions for Continuous Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury:A Crossover Study. Blood Purif 2016;42: 18-26. PMID:26949936

21 東別府直紀, ほか. 国際栄養調査から見える本邦ICU における栄

養療法の現状と問題点. 日集中医誌 2014;21:243-252.

53 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

生命の危機にある重篤な病態の場合に緊急的に血液浄化療法を開始することはコンセンサスが得られており, KDIGO による急性腎障害(acute kidney injury:AKI)診療ガイドラインにおいても,体液量,電解質,酸塩基平衡の致死的になりうる変化がある場合は速やかに腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)を開始する(グレードなし),と記載されている。実際の臨床においては緊急RRT の適応として表に示した項目があげられる。血液浄化療法開始の時期を検討した1960 年代の観察研究においては,AKI が高度に進展して尿毒症症状が明らかになってからの開始ではなく,それ以前に血液浄化療法を開始することで生存率が改善することが示されている。2000 年以降,前述の観察研究よりもさらに低い血液尿素窒素(blood urea nitrogen:BUN)レベルでの開始について複数の観察研究による検討がなされた。Bagshaw らは15 編の臨床研究〔2 編のランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT), 4 編の前向き観察研究,9 編の後ろ向き観察研究〕を対象にメタ解析1)を行った。早期の血液浄化療法開始が良好な予後と関連するとの結果が得

られたものの,解析対象となった臨床研究の間に開始時期について有意な異質性が存在するため,早期の血液浄化療法開始を推奨するには至らないと結論づけられた。Bagshaw らのメタ解析に含まれなかったものも含めて,これまで合計9 編のRCT によって早期の血液浄化療法開始が死亡に与える影響が検討されている。Boumanらは,乏尿を呈した集中治療室(intensive care unit:ICU)患者をearly high-volume,early low-volume,late lowvolume にランダムに割り付け,一次エンドポイントとして28 日後の生存と腎機能回復を評価したが,28 日後の生存率および腎機能回復について3 群間で差は認められなかった2)。インドでの院外発症AKI を対象としたRCT では,BUN 70 mg/dL あるいは血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)値7 mg/dL 以上で血液浄化療法を開始する早期群(n=102)と,溢水や高カリウム血症など,いわゆる緊急透析の適応(結果的にはBUN100.9 ± 32.6 mg/ dL,sCr 10.41 ± 3.3 mg/dL)で血液浄化療法を開始した対照群(n=106)との比較において,死亡率および腎機能回復について有意差はみられなかった3)。カナダにて施行された非盲検のパイロット研究4)が2015 年に報告されている。十分な補液に反応しない腎性AKI を早期治療群(n=48)と通常治療群(n=52)にランダム化し死亡率と腎機能回復が検証されたが,両者において2 群間の有意差は認められなかった。心臓術後症例を対象とした2 編の単一施設RCT5,6)では,早期の血液浄化療法開始が死亡率低下と関連していた。一方,多施設RCT(HEROICS 研究)7)で

解 説AKI に対して血液浄化療法を早期に開始すべきか?

AKI に対して早期の血液浄化療法開始が予後を改善するエビデンスは乏しく,臨床症状や病態を広く考慮して開始の時期を決定すべきである。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

9 編のRCT のうち3 編の単一施設RCT(心臓手術後2 編,ICU 1 編)においては,早期の血液浄化療法開始が死亡率低下と関連していた。しかし,多施設RCT を加えたメタ解析では早期の有効性は支持されなかった。

54 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-1

表 緊急RRT の適応

・利尿薬に反応しない溢水・ 高カリウム血症あるいは急速に血清カリウム濃度が上昇する場合・尿毒症症状(心膜炎,原因不明の意識障害など)・重度代謝性アシドーシスRRT:腎代替療法

は心臓手術後にカテコラミンサポートを必要とするショック症例が,早期の血液濾過(hemofiltration:HF) (80 mL/ kg/時,48 時間施行)を行う群と,必要があれば持続血液濾過透析(continuous hemodiafiltration:CHDF)を施行する通常治療群にそれぞれ112 例ずつランダムに割り付けられた。その結果,死亡率,腎機能回復についていずれも有意差はなかった。さらに2016 年5 月にはICU におけるAKI を対象とした2 編のRCT が発表された。フランスの多施設RCT (AKIKI 研究)8)では重症AKI(ステージ3)かつ人工呼吸あるいはカテコラミンなどを必要とする重症例を,ランダム化直後より開始するEarly 群(n=311)と,高カリウム血症,代謝性アシドーシス,肺水腫,BUN(>112 mg/dL),乏尿(72 時間以上)などによる基準を満たすまで開始しないDelayed 群(n=308)にランダムに割り付け,早期血液浄化療法の有用性が検討されたが,60 日死亡率に有意差を認めなかった。ドイツの単一施設RCT(ELAIN 研究)9)ではAKI 重症度ステージ2 かつ血漿NGAL が150 ng/mL以上の重症231症例をEarly 群(ランダム化直後より開始)とDelayed 群(ステージ3 に進行あるいはいわゆる絶対基準に該当した場合に開始)にランダム化し,90 日死亡率を評価したところEarly 群が有意に低い死亡率を示した。ただし,RRT 導入時期でみるとAKIKI のEarly 群はステージ3 での導入と遅く,これはELAIN の Delayed 群の導入時期に相当する。また,ELAIN では,全例持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)で導入し,最低1 週間はCRRT が施行されているが,AKIKI ではCRRT は全RRT の30%に過ぎなかった。早期開始を検討したRCT といっても,開始時期が異なることや治療モダリティに相違があることに留意すべきである。これまで報告された9 編のRCT のうち,28 日あるいは

30 日死亡率が記載されたRCT についてメタ解析を行ったところ,早期開始の有効性は支持されなかった(図) (詳細は付録p57)。また,AKIKI8)およびELAIN9)研究を含めたメタ解析が2016 年8 月に発表された10)。これら2 つのRCT に,先に述べた非心臓手術後AKI を対象とした3 つのRCT2 〜4)を含めて合計6 つのRCT を対象とした解析では,死亡率(相対危険度 0.93, 95% 信頼区間 0.68-1.26)および腎機能回復(相対危険度 0.88, 95% 信頼区間 0.48- 1.62)のいずれにおいても早期の血液浄化療法開始の明らかな有効性は認められなかった。2016 年8 月現在,多施設RCT であるSTARRT 研究11)が進行中である。フランスにおいては敗血症性AKI (KDIGO 重症度ステージ3 相当)に対しての早期血液浄化療法開始の有用性を評価する多施設RCT(IDEAL-ICU 研究12))が行われている。どちらのRCT もこれまでの検討に比べ規模が大きいため,結果が得られればこの早期開始の問題については新たな知見が得られる可能性がある。

文献検索

PubMed で2015 年8 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。また,検索期間以降に発表された重要論文(8, 9, 10)を加えて推奨を作成した。

文 献

1 Karvellas CJ, et al. A comparison of early versus late initiation

of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2011;15:R72. PMID:21352532

2 Bouman CS, et al:Effects of early high-volume continuous

venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal

55 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

早期血液浄化導入が有効通常の血液浄化

導入が有効

1 10 100 0.1 0.01

著者. 年Statistics for each study

オッズ比と95%CI Odds ratio Lower

limit Upper

limit Z-Value p-Value

Combes et al. 2015 1.000 0.579 1.727 0.000 1.000 Bouman et al. 2002 0.727 0.257 2.054 −0.601 0.548 Gaudry et al. 2016 0.920 0.669 1.266 −0.510 0.610 Zarbock et al. 2016 0.645 0.374 1.111 −1.580 0.114

総 計0.862 0.679 1.095 −1.215 0.224

図 早期血液浄化療法開始に関するメタ解析(28 あるいは30 日死亡率)

498 function in intensive care patients with acute renal failure:a

prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002;30:2205- 2211. PMID:12394945

3 Jamale TE, et al. Earlier-start versus usual-start dialysis in

patients with community-acquired acute kidney injury:a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2013;62:1116-1121. PMID:23932821

4 Wald R, et al. Comparison of standard and accelerated initiation

of renal replacement therapy in acute kidney injury. Kidney Int 2015;88:897-904. PMID:26154928

5 Durmaz I, et al. Prophylactic dialysis in patients with renal dys-

function undergoing on-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2003;75:859-864. PMID:12645707

6 Sugahara S, et al. Early start on continuous hemodialysis ther-

apy improves survival rate in patients with acute renal failure following coronary bypass surgery. Hemodial Int 2004;8:320- 325. PMID:19379436

7 Combes A, et al. Early High-Volume Hemofiltration versus

Standard Care for Post-Cardiac Surgery Shock. The HEROICS Study. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1179-1190. PMID:26167637 8 Gaudry S, et al. Initiation Strategies for Renal-Replacement

Therapy in the Intensive Care Unit. N Engl J Med 2016;375: 122-133. PMID:27181456

9 Zarbock A, et al. Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal

Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury:The ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:2190-2199. PMID:27209269

10 Xu Y, et al. Timing of initiation of renal replacement therapy for

acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. Clin Exp Nephrol 2016[Epub ahead of print]. PMID:27485542

11 Smith OM, et al. Standard versus accelerated initiation of renal

replacement therapy in acute kidney injury(STARRT-AKI): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2013; 14:320. PMID:24093950

12 Barbar SD, et al. Impact on mortality of the timing of renal

replacement therapy in patients with severe acute kidney injury in septic shock:the IDEAL-ICU study(initiation of dialysis early versus delayed in the intensive care unit):study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014;15:270. PMID:24998258

56 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

文献検索‘timing’, ‘initiation’, ‘start’, ‘early’, ‘late’という検索語に‘renal replacement therapy’, ‘dialysis’, ‘hemodiafiltration’, ‘hemofiltration’, ‘continuous’, ‘ultrafiltration’を組み合わせ,さらに‘acute kidney injury’, ‘acute kidney failure’, ‘acute renal failure’, ‘AKI’, ‘ARF’という検索語を組み合わせ,2015 年8 月までの文献をPubMed を用いて検索した。2 人の担当者が独立してヒットした文献のスクリーニングを行い,本CQ に合致する研究を同定した。結果,14 編の文献がヒットし,検索期間以降に発表された重要論文2 編を加えた。9 編の文献がメタ解析の対象となりうるものとして同定された。これらのうち5 編の文献は最終的に除外され,4 編の文献がAKI に対する早期血液浄化療法開始に関するメタ解析の対象となった(図,表)。付録:CQ7-1 推奨作成に際して施行したメタ解析

57 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

図 文献検索フローチャート

表 メタ解析の対象となった4 研究における患者特性とアウトカム

著者.発表年文献対象症例数開始基準RRTモダリティRRT施行(%)sCr(mg/dL) APACHE II死亡

Early Late Early Late Early Late Early Late Early Late Early Late 観察期間

(日)

Bouman et al. 2002 2混合ICU 35 36 組み入れ後12 時間以内B U N > 4 0 m m o l / L , K>6.5 mmol/L, 高度肺水腫CHF 100 83.3 NR NR 21.7 ±5.5 23.6 ±8.3 11 9 28 Combes et al. 2015 7心臓手術後敗血症性ショック112 112 組み入れ直後AKIN ステージ3, BUN >36 mmol/L, 致死性高カリウム血症

HVHF 48時間 その後CHDF 100 57 1.67 ± 0.92 1.83 ± 0.87 NR NR 112 112 30

Gaudry et al. 2016 8混合ICU 311 308 KDIGO ステージ3を満たして6時間以内72 時間以上持続する高カリウム血症,代謝性アシドーシス,肺水腫,高度乏尿,尿毒症IHD, CRRT 98.1 51 3.25 ± 1.40 3.20 ± 1.32 NR NR 129 134 28 Zarbock et al. 2016 9外科術後ICU 112 119 KDIGO ステージ2を満たして8時間以内B U N > 1 0 0 m g / d L , K>6 mEq/L, Mg>8 mEq/L,乏尿(12 時間200mL以下),利尿剤抵抗性浮腫,KDGIO ステージ 3 となり12 時間以内CHDF 100 90.8 1.95 ± 0.64 2.00 ±1.1 30.6 ±7.5 32.7 ±8.8 34 48 28 ICU:集中治療室, BUN:血液尿素窒素, RRT:腎代替療法, CHF:持続血液濾過, HVHF:高濾過液流量血液濾過, CHDF:持続血液濾過透析, IHD:間欠血液透析, CRRT:持続的腎代替療法, sCr:血清クレアチニン, NR:情報なし, not reported

関連する可能性のある文献16編

7研究が除外ランダム化研究ではない

5研究が除外4研究:28日あるいは30日死亡率データなし1研究:死亡率データなし

メタ解析の対象となりうる9研究

4研究がメタ解析の対象となる

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対する血液浄化療法は腎機能の回復により終了される。しかしながら, AKI に対する血液浄化療法に関してその終了基準を検討した報告はほとんどない。文献検索上,これまで3 編の観察研究が血液浄化療法離脱可否の予測因子を報告している。Wu らは外科術後に集中治療室(intensive care unit: ICU)で血液浄化療法を必要としたAKI 症例(n=304)を後ろ向きに検討した1)。血液浄化療法を終了した94 症例のうち30 症例は,その後30 日間以内に血液浄化療法を必要とした離脱不成功例であり,血液浄化療法の期間(オッズ比 1.06, 95% 信頼区間:1.02-1.10),終了時SOFA スコア(オッズ比 1.44, 95% 信頼区間:1.13-1.83) (表),乏尿(8 時間で100 mL 以下) (オッズ比 4.17, 95% 信頼区

間:1.07-16.13),65 歳以上の高齢(オッズ比 6.35, 95%信頼区間:1.61-24.99)が離脱不成功の予測因子として報告されている。Kawarazaki らはわが国のICU における持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)を必要としたAKI症例(n=343)を後ろ向き検討した2)。CRRT 開始後48 時間以内に終了可能であった早期離脱群(n=52)と早期死亡を除いた対照群(n=239)を比較した結果, CRRT 開始時の尿量(mL/時) (オッズ比1.02, 95% 信頼区間:1.01-1.03)とSOFA スコア(オッズ比 0.87, 95% 信頼区間:0.78-0.96),ICU 入室からCRRT開始までの時間(日) (オッズ比 0.65, 95% 信頼区間: 0.43-0.87)が早期離脱と有意に関連していた。尿量とSOFA スコアはCRRT 開始時のデータであること,48 時

解 説AKI に対して何を指標に血液浄化療法を終了すべきか?

臨床データの改善と尿量により終了の時期を判断することを検討してもよい。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

血液浄化療法終了に関するRCT は存在せず,3 編の観察研究において,尿量とSOFA スコアが離脱の予測因子として報告されている。

58 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-2

表 SOFA スコア

0 1 2 3 4

呼吸器PaO2/FiO2 比>400 ≦400 ≦300 ≦200(人工呼吸器) ≦100(人工呼吸器)凝固系血小板数(×103/mm2) >150 ≦150 ≦100 ≦50 ≦20

肝ビリルビン値

(mg/dL) <1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6.0-11.9 >12.0

心血管系低血圧なし平均動脈圧<70 mmHgドーパミン≦5γあるいはドブタミン投与(投与量を問わない)ドーパミン>5γあるいはエピネフリン≦0.1γあるいはノルエピネフリン≦0.1γドーパミン>15γあるいはエピネフリン>0.1γあるいはノルエピネフリン>0.1γ中枢神経系Glasgow Coma Scale 15 13-14 10-12 6-9 <6

腎機能sCr(mg/dL)あるいは尿量<1.2 1.2-1.9 2.0-3.4 3.5-4.9 あるいは<500 mL/日>5.0 あるいは

<200 mL/日

PaO2:動脈血酸素分圧,FiO2:吸入酸素濃度,sCr:血清クレアチニン

501 間以内に離脱した症例の中には血液浄化療法が不要であっ

た症例も存在する可能性があるため,解釈には注意が必要である。臨床的に最も重視されると思われる尿量については, Uchino らが23 カ国のICU におけるAKI 症例を検討したBEST 研究のサブ解析(n=1,006)が参考となる3)。終了後7 日間以上血液浄化療法を必要としなかった症例を離脱成功と定義し(n=313),再導入群(終了後7 日以内に血液浄化療法を再開) (n=216)と比較した。血液浄化療法離脱予測因子として尿量が最も有用であり,カットオフ値は利尿薬投与時で2,330 mL/日(約100 mL/時),利尿薬非投与時で436 mL/日(約20 mL/時)であった。先に述べたBEST 研究のサブ解析においては,血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)も有意な離脱予測因子(オッズ比 0.996, 95% 信頼区間:0.994-0.998)として報告されている。筋肉組織においてクレアチンから産生されて血中に放出されたクレアチニンは,血液浄化療法によって持続的に除去されるとともに,自身の腎臓においても排泄されており,この出納バランスがsCr を規定している。従って,sCr が少なくとも2 〜3 日以上同じレベルにあれば,産生と除去が同程度であると判断できる。量を変更しない状況で数日間一定であったsCr が急に低下する現象はspontaneous fall と呼ばれ,腎機能が回復していることを意味する。AKI に対する血液浄化量と予後の関連を検討したVA/NIH ATN study4)では,6 時間蓄尿にて尿量が30 mL/時以上あるいはsCr の低下(spontaneous fall)が認められた場合を腎機能回復と定義し,6 時間蓄尿によるクレアチニンクリアランスが20 mL/分以上あればCRRT を離脱,12 mL/分以下であれば継続,中間は担当医の判断にゆだねる,というプロトコールを採用している。

一方,AKIあるいは進展した慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)においては,クレアチニンが糸球体濾過のみならず尿細管からの再分泌によっても尿中に排泄されるため,クレアチニンクリアランスが実際の糸球体濾過量(glomerular filtration rate:GFR)よりも大きくなる。また,6 時間の蓄尿中にもsCr が低下し続けた場合,計算式に代入するsCr の選択によって,GFR の過大・過小評価が生じうる。腎機能がダイナミックに変動しているAKI の回復期において,sCr およびクレアチニンクリアランスの信頼性は著しく低いが,ほかに適当な評価項目が存在しないことから,このような背景を理解したうえでsCr を血液浄化療法終了の判断材料として用いてもよいかもしれない。

文献検索

PubMed で2015 年8 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Wu VC, et al. Risk factors of early redialysis after weaning from

postoperative acute renal replacement therapy. Intensive Care Med 2008;34:101-108. PMID:17701162

2 Kawarazaki H, et al. Who may not benefit from continuous

renal replacement therapy in acute kidney injury? Hemodial Int 2013;17:624-632. PMID:23651363

3 Uchino S, et al. Discontinuation of continuous renal replace-

ment therapy:a post hoc analysis of a prospective multicenter observational study. Crit Care Med 2009;37:2576-2582. PMID:19623048

4 VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. Intensity of renal

support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med 2008;359:7-20. PMID:18492867

59 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対する腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)の浄化量に関する議論はこれまで多くなされている。浄化量を増加させても予後改善にはつながらないことが報告されており1〜4), 至適血液浄化量を見出せるほどのエビデンスはない。AKI に対する持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)に関して, 浄化量が最初に注目されるようになったのは2000 年のRonco らの報告5)である。持続血液濾過(continous hemofiltration:CHF)が必要なAKI 患者425 例を, 濾過流量(filtration flow rate: QF)により3 群(20 mL/kg/時, 35 mL/kg/時, 45 mL/kg/時)にランダム化し比較した。生存率はそれぞれ41%, 57%, 58% で, QF が20 mL/kg/時群が他の2 群と比較して生存率は有意に低く, 35 mL/kg/時群と45 mL/kg/時群では有意差を認めなかった。その後2008 年, 2009 年に2編の多施設大規模ランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)3, 4)が報告され, Ronco らの報告とは逆にAKI に対するRRT において浄化量の増加が予後改善につながらないことが報告された。ATN study3)は, RRT が必要なAKI 患者1,124 例を標準治療群と強化治療群にランダム化し, 死亡率と腎機能回復率を比較している。標準治療群では循環動態の安定している患者に対し週3 回の血液透析(hemodialysis:HD), 不安定な患者では25mL/kg/時の持続血液濾過透析(continuous hemodiafiltration:CHDF),あるいは週3 回の持続的低効率血液透析(sustained low-

efficiency dialysis:SLED)を施行した。一方,強化治療群では循環動態の安定している患者に対して週6 回のHD を, 不安定な患者に対しては35 mL/kg/時のCHDF あるいは週6回のSLEDを施行した。この結果死亡率, 腎機能回復率とも両群に有意差を認めなかった。一方,RENAL study4)は1,508例のAKI 患者を強化治療群(35  mL/kg/時のCHDF)と標準治療群(25 mL/kg/時のCHDF)にランダム化し, 死亡率, 腎機能回復率を比較した。この検討においても死亡率, 腎機能回復率ともに両群に有意差を認めなかった。2 編の多施設大規模RCT の結果をふまえ,最新のAKI に対するKDIGO のガイドライン6)においてはCRRT の浄化量として20 〜25 mL/kg/時を推奨量としている。しかしATN, RENAL studyのどちらの検討においても, 虚血, 腎毒性物質, 敗血症などさまざまな原因のAKI がまとめて検討されており, 原因疾患別の至適血液浄化量の検討はこれまでほとんど行われていない。敗血症性AKI においては, 浄化量が35 〜45 mL/kg/時より多い大用量(65〜100mL/kg/時)のCRRTとの比較で予後を検討したRCT が4 編7 〜10)報告されているが, 浄化量をさらに多くしても予後改善効果は認められなかった。以上より, 原因疾患別に至適血液浄化量を推奨できる明確なエビデンスは今のところ存在しない。しかし,原因疾患別の至適血液浄化量の推奨がないとはいえ,  例えば腫瘍崩壊症候群などで急激な高カリウム血症が生じた場合には,一時的に浄化量を増加させるなど, 個々の病態に応じた設定は必要となる。海外でのAKI に対するCRRT の浄化量の推奨量が20 〜

解 説AKI に対する血液浄化療法において血液浄化量はどのように設定すべきか?

至適な血液浄化量を推奨できる根拠となるエビデンスはなく,病態に応じた設定が必要である。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

AKI に対して海外の推奨量(20 〜25mL/kg/時)以上に血液浄化量を増やすことで予後が改善できたとする報告はない。日本の保険診療で認められる血液浄化量(10 〜15mL/kg/時)と海外の推奨量を比較したRCT はなく, 2 編の観察研究があるのみで, 死亡率に有意差は認めなかった。従って, 日本の浄化量を海外の推奨量に変更する明確なエビデンスもない。

60 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-3

503 25 mL/kg/時であるのに対して, わが国では10〜15 mL/

kg/時が一般的で海外と比較して少ない。わが国における保険診療では15L/日程度の浄化量しか認められていないことが大きな理由であると思われる。日本の標準的な浄化量である10〜15mL/kg/時と海外の推奨量20〜25 mL/ kg/時を比較したRCT はなく, 2 編の後ろ向き観察研究11,12)では日本の標準量が予後悪化につながるという結論には至らなかった。これまでの経緯よりRonco らの浄化量(35 mL/kg/時)が至適血液浄化量であることは2 編の大規模RCT により否定されたが, 20 〜25 mL/kg/時を至適血液浄化量とするに十分なエビデンスは現時点ではなく, 日本の標準量との検証も必要である。また,  日本の標準量である10〜15 mL/kg/時よりも浄化量を少なくすることで予後が悪化するかについても不明であるが,  10 〜15 mL/kg/時よりも少ない浄化量を推奨するエビデンスは存在しないことも強調しておく。AKI に対するHD の浄化量を検討したRCT は3 編1,3,13)ある。生存率および腎機能回復率ともに両群に有意差を認めなかった。AKI に対するKDIGO のガイドラインでは間欠腎代替療法(intermittent renal replacement therapy:IRRT)または長時間RRT では週当たりの標準化透析量(Kt/V)は3.9 を推奨している。しかしながら, この量をAKI における至適血液浄化量とするだけの十分なエビデンスはない。HD の浄化量の比較ではなくHD とon-line predilution 血液濾過(hemofiltration:HF)を比較したRCT も2012 年に報告された14)。on-line predilution HFの平均置換液量は81 L で, 両群間で死亡率, 腎機能回復率ともに有意差は認めなかった4)。Schiffl らは連日HD 群と隔日HD 群を前向きに比較した13)。死亡率は連日HD 群で有意に低く, 腎機能回復も連日HD 群で有意に早期に認められた。しかしながらこの検討は,各HD の血液浄化量が非常に少ないこと, ランダム化が不適切であること, など問題点も指摘されている。また, Hannover Dialysis Outcomes Study ではAKI 患者156 例を通常透析群と強化透析群にランダム化し, 死亡率と腎機能回復率を比較した15)。通常透析群は血液尿素窒素(blood urea nitrogen:BUN)が120 〜150 mg/dL と維持できるよう施行し, 強化透析群はBUN の目標値を90 mg/dL 未満とした。結果は死亡率, 腎機能回復率ともに両群に有意差を認めなかった。

文献検索

文献はPubMed で2015 年7 月までの期間で検索を行い,  検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。文 献

1 Bouman CSC, et al. Effects of early high-volume continuous

venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure:a prospective, randomized trial. Crit Care Med 2002;30:2205- 2211. PMID:12394945

2 Tolwani AJ, et al. Standard versus high-dose CVVHDF for

ICU-relate acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2008;19: 1233–1238. PMID:18337480

3 Palevsky PM, et al. Intensity of renal support in critically ill

patients with acute kidney injury. N Engl J Med 2008;359: 7–20. PMID:18492867

4 Bellomo R, et al. Intensity of continuous renal-replacement

therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2009;361: 1627–1638. PMID:19846848

5 Ronco C, et al. Effects of different doses in continuous veno-venous

haemofiltration on outcomes of acute renal failure:a prospective randomized trial. Lancet 2000;356:26–30. PMID:10892761

6 The Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)

Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Dialysis interventions for treatment of AKI. Kidney Int 2012;(Suppl 2):89-115.

7 Ghani RA, et al. Serum IL-6 and IL-1-ra with sequential organ

failure assessment scores in septic patients receiving high-volume haemoflitration and continuous vevenous haemofiltration. Nephrology(Carlton) 2006;11:386-393. PMID:17014550

8 Boussekey N, et al. A pilot randomized study comparing high

and low volume hemofiltration on vasopressor use in septic shock. Intensive Care Med 2008;34:1646-1653. PMID:18542921

9 Zhang P, et al. Effect of the intensity of continuous renal

replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury:a single-center randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2012;27:967-973. PMID:21891773

10 Joannes-Boyau O, et al. High-volume versus standard-volume

haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury(IVOIRE study):a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med 2013;39:1535-1546. PMID:23740278

11 Fujii T, et al. Low-dose continuous renal replacement therapy

for acute kidney injury. Int J Artif Organs 2012;35:525-530. PMID:22661111

12 Uchino S, et al. Validity of low-inensity continuous renal replace-

ment therapy. Crit Care Med 2013;41:2584-2591. PMID:23939357

13 Schiffl H, et al. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal

failure. N Engl J Med 2002;346:305–310. PMID:11821506

14 Škofic N, et al. Intermittent high-volume predilution on-line

haemofiltration versus standard intermittent haemodialysis in critically ill patients with acute kidney injury:a prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4348- 4356. PMID:22513706 15. Faulhaber-Walter R, et al. The Hannover Dialysis Outcome study:

comparison of standard versus intensified extended dialysis for treatment of patients with acute kidney injury in the intensive care unit. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2179-2186. PMID:19218540

61 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対する血液浄化療法の至適なモダリティに関しては,これまで多くの議論がなされてきた。現在わが国で用いられている主なモダリティは,持続では持続血液濾過透析(continuous hemodiafiltration:CHDF),間欠では血液透析(hemodialysis:HD)である1)。これらの治療法については患者の循環動態,血液凝固能,施設の設備,スタッフの経験とマンパワーなどを考慮し選択されているのが実状だと思われる。両者の利点・欠点を表にまとめた。CHDF を中心とした持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)は,体液や溶質を緩徐に除去することで循環動態に与える影響を最小限に抑えていることが最大の長所といえる。血液浄化療法を施行することで生じる脳浮

腫のリスク低下にもつながる2)。しかし,持続的な施行は患者を長時間拘束してしまうだけでなく,医療スタッフへ大きな負担をかけることとなる。また,抗凝固薬の持続的投与が出血のリスクを増加させる。HD を中心とした間欠腎代替療法(intermittent renal replacement therapy: IRRT)は,体液や溶質を急速に除去するために循環動態に影響を与えやすく,脳浮腫のリスクも増加させる。一方で短時間の施行であり,スタッフへの負担,出血のリスクはCRRT に比べ小さい。明らかに異なる特徴を有することから直接その有用性を比較することは意味がないとする報告もある3)。AKI に対する腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)において2 つのモダリティの有用性を比較した

解 説AKI に対して血液浄化療法は持続,間欠のどちらを選択すべきか?

循環動態が安定した症例に対しては, 持続,間欠のどちらを選択しても構わない。循環動態が不安定な症例に対しては持続が望ましい。循環動態が安定した症例:推奨の強さエビデンスの強さ循環動態が不安定な症例:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

CRRT とIRRT を比較するいくつかのRCT が行われ,メタ解析も存在する中で,死亡率に差があることを示したものは存在しなかった。これらの中には循環動態の不安定な症例を除外したRCT も含まれていた。循環動態が不安定な症例を対象としたRCT の報告はない。両者の長所を取り入れたSLED に関してのメタ解析では,CRRT との比較において死亡率に差を認めなかった。

62 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-4

表 IRRT とCRRT の比較利点欠点

IRRT・急速に体液異常の是正が可能・患者の拘束時間が短い・抗凝固薬の曝露が少ない・コストが安い・循環変動が大きい・治療終了後のリバウンド現象CRRT ・循環動態が安定

・生体恒常性を維持しやすい・体液異常の是正が遅い・持続的に抗凝固薬の投与が必要・長時間患者を拘束する・コストが高い・24 時間監視可能なマンパワーと設備が必要IRRT:間欠腎代替療法,CRRT:持続的腎代替療法

ランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT)は今回の検討において計15 編抽出され4 〜18),メタ解析も8 編抽出された19 〜26)。主なメタ解析としてはコクラン共同計画により2008 年に報告されたものがある25)。RRT を必要としたAKI 患者1,550 例を対象とした15 編のRCT を解析した結果,院内死亡率,ICU 死亡率,および生存例での透析離脱率すべてにおいてCRRT 群とIRRT 群で有意差を認めなかった。いくつかのメタ解析でも同様の結果であった20 〜23)。しかしながら, 13 の研究(RCT は3 編)を対象としたKellum らのメタ解析では,CRRT 群とIRRT群で死亡率に有意差は認めなかったが, 重症度や研究の質で補正すると, CRRT 群で有意に死亡のリスクが低下した(相対危険度0.72, 95% 信頼区間:0.60-0.87) 19)。また,透析依存率に関して23 の研究(RCT は7 編)を対象としたSchneider らのメタ解析ではIRRT 施行群で有意に透析依存のリスクが高い(相対危険度 1.73, 95% 信頼区間: 1.35-2.20)が, RCT に限れば有意差は認めなかった24)。KDIGO ガイドラインやSurviving Sepsis Campaign Guideline(SSCG)201227)でも本CQ と同一の内容が取り上げられているが,前述の結果から推奨も同様の記述となっている。留意しなければならないのは抽出されたRCTのうちの2 編5,14)は循環動態が不安定な症例を除外しているという点である。これまで理論的にも,そして経験的にも循環動態が不安定な症例に対してはCRRT が有用と考えられ,実際にCRRT が用いられてきた。このような循環動態が不安定な症例において,CRRT とIRRT を比較したRCTは存在しない。以上より,今回エキスパートオピニオンとして循環動態の不安定な症例に対してはCRRT が望ましい,とした。しかし,どの程度不安定な場合にCRRT を選択するのかについて一定の見解はない。また当然ながら循環動態が不安定な症例には重症例が多く,播種性血管内凝固(disseminated intravascular coagulation:DIC)を合併するなど凝固異常を来している可能性がある。高度の出血傾向があり出血が持続している症例の場合,短時間の抗凝固薬投与で施行可能なHD がより有用であるかもしれない。加えてモダリティの選択には施設の設備やスタッフの経験,マンパワーなど対象症例の要因以外にも考慮すべき項目が多岐にわたる。どちらのモダリティを選択するかは,血液浄化療法の十分な知識と経験をもった医師(集中治療医,腎臓医,透析医)がその症例の病態に応じて判断すべきである。最近では両者の長所を取り入れ,血液流量や透析液流量を通常のHD よりも低下させ施行回数を増やした持続的低効率血液透析(sustained low-efficiency dialysis:

SLED),あるいは連日透析(extended daily dialysis: EDD)も広く行われるようになってきた。SLED と間欠血液透析(intermittent hemodialysis:IHD)を比較したRCT はないが, SLED の循環動態への影響はCRRT と変わらないとの報告がある28)。また, 最近Zhang らはAKI に対するRRT としてEDD とCRRT を比較した17 編の研究(RCT は7 編)をもとにメタ解析を行った26)。結果は死亡率に関してはRCT では両群間で有意差は認めなかったが, 10編の観察研究ではEDD施行群で死亡のリスクが低かった(相対危険度 0.86 , 95% 信頼区間:0.74-1.0)。また,腎機能回復率はRCT, 観察研究ともに両群間に有意差は認めなかった。循環動態が不安定な症例に対しても施行条件を適切に設定することにより,CRRT と同様に施行可能であると考えられる。

文献検索

文献はPubMed で2015 年7 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Kaizu K, et al. Current status of blood purification in critical

care in Japan. Contrib Nephrol 2010;166:4-10. PMID:20472986

2 Davenport A. Continuous renal replacement therapies in

patients with acute neurological injury. Semin Dial 2009;22: 165-168. PMID:19426422

3 Vanholder R, et al. Pro/con debate:Continuous versus inter-

mittent dialysis for acute kidney injury:a never-ending story yet approaching the finish? Crit Care 2011;15:204. PMID:

21345275 4. Misset B, et al. A randomized cross-over comparison of the

hemodynamic response to intermittent hemodialysis and continuous hemofiltration in ICU patients with acute renal failure. Intensive Care Med 1996;22:742-746. PMID 8880241

5 Mehta RL, et al. A randomized clinical trial of continuous versus

intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int 2001; 60:1154-1163. PMID:11532112

6 John S, et al. Effects of continuous haemofiltration vs intermit-

tent haemodialysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients:a prospective, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2001;16:320- 327. PMID 11158407

7 Gasparović V, et al. Continuous renal replacement therapy

(CRRT)or intermittent hemodialysis(IHD)--what is the procedure of choice in critically ill patients? Ren Fail 2003;25:855- 862. PMID:14575293

8 Augustine JJ, et al. A randomized controlled trial comparing

intermittent with continuous dialysis in patients with ARF. Am

63 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

506 J Kidney Dis 2004;44:1000-1007. PMID 15558520

9 Kielstein JT, et al. Efficacy and cardiovascular tolerability of

extended dialysis in critically ill patients:a randomized controlled study. Am J Kidney Dis 2004;43:342-349. PMID:

14750100 10. Kumar VA, et al. Extended daily dialysis vs. continuous hemo-

dialysis for ICU patients with acute renal failure:a two-year single center report. Int J Artif Organs 2004;27:371-379. PMID:15202814

11 Uehlinger DE, et al. Comparison of continuous and intermittent

renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1630-1637. PMID:15886217

12 Vinsonneau C, et al. Continuous venovenous haemodiafiltra-

tion versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome:a multicentre randomised trial. Lancet 2006;368:379-385. PMID:

16876666 13. Abe M, et al. Comparison of sustained hemodiafiltration with

continuous venovenous hemodiafiltration for the treatment of critically ill patients with acute kidney injury. Artif Organs 2010;34:331-338. PMID:20420616

14 Lins RL, et al. Intermittent versus continuous renal replace-

ment therapy for acute kidney injury patients admitted to the intensive care unit:results of a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 2009;24:512-518. PMID:18854418

15 Baldwin I, et al. A pilot randomized controlled comparison of

extended daily dialysis with filtration and continuous venovenous hemofiltration:fluid removal and hemodynamics. Int J Artif Organs 2007;30:1083-1089. PMID:18203070

16 Abe M, et al. Comparison of sustained hemodiafiltration with

acetate-free dialysate and continuous venovenous hemodiafiltration for the treatment of critically ill patients with acute kidney injury. Int J Nephrol 2011;2011:432094. PMID:21660302 17 Schwenger V, et al. Sustained low efficiency dialysis using a

single-pass batch system in acute kidney injury - a randomized interventional trial:the REnal Replacement Therapy Study in Intensive Care Unit PatiEnts. Crit Care 2012;16:R140. PMID:22839577

18 Schefold JC, et al. The effect of continuous versus intermittent renal replacement therapy on the outcome of critically ill

patients with acute renal failure(CONVINT):a prospective randomized controlled trial. Crit Care 2014;18:R11. PMID:

24405734 19. Kellum JA, et al. Continuous versus intermittent renal replace-

ment therapy:a meta-analysis. Intensive Care Med 2002;28: 29-37. PMID:11818996 20. Tonelli M, et al. Acute renal failure in the intensive care unit:

a systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 2002;40:875-885. PMID:12407631

21 Pannu N, et al. Renal replacement therapy in patients with

acute renal failure:a systematic review. JAMA 2008;299: 793-805. PMID:18285591

22 Bagshaw SM, et al. Continuous versus intermittent renal

replacement therapy for critically ill patients with acute kidney injury:a meta-analysis. Crit Care Med 2008;36:610-617. PMID:18216610

23 Ghahramani N, et al. A systematic review of continuous renal

replacement therapy and intermittent haemodialysis in management of patients with acute renal failure. Nephrology 2008;13:570-578. PMID:18518933

24 Schneider AG, et al. Choice of renal replacement therapy

modality and dialysis dependence after acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2013;39:987-997. PMID:23443311

25 Rabindranath K, et al. Intermittent versus continuous renal

replacement therapy for acute renal failure in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;18:CD003773. PMID:17636735

26 Zhang L, et al. Extended daily dialysis versus continuous renal

replacement therapy for acute kidney injury:A meta-analysis. Am J Kidney Dis 2015;66:322-330. PMID:25843704

27 Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign:international

guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013;39:165-228. PMID:23361625

28 Fieghen HE, et al. The hemodynamic tolerability and feasibility

of sustained low efficiency dialysis in the management of critically ill patients with acute kidney injury. BMC Nephrol 2010;11:32. PMID:21106112

64 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

血液は血管内皮細胞以外と接触すると凝固する特性を有しており, 体外循環を伴う治療である腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)では, 抗凝固薬が必要となることが多い。RRTを必要とする重症の急性腎障害(acute kidney injury:AKI)患者では何らかの出血性合併症を併発していることが多いため, 可能な限り出血のリスクの少ない抗凝固薬を使用する必要がある。現在,わが国でRRTの抗凝固薬として保険適用が認められているのは未分画ヘパリン, 低分子ヘパリン(low molecular weight heparin:LMWH), メシル酸ナファモスタット(nafamostat mesilate:NM), アルガトロバンの4 種類である。海外で広く用いられているクエン酸はわが国でも抗凝固薬として使用可能であるが, RRTの抗凝固薬としては用量・用法外となるため,RRT の抗凝固薬として使用される頻度はまだ多くはない。BEST Kidney study1)ではAKI に対する持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)施行時の抗凝固薬についても検討しているが,未分画ヘパリンが42.9% と最多で, 次いで無抗凝固薬(33.1%), クエン酸(9.9%),NM(6.1%),LMWH(4.4%)である。AKI 患者に対して抗凝固薬を使用せずCRRT 施行が可能なら, 出血のリスクを上昇させることなく, 最も安全にCRRT を施行できるが, フィルター・回路寿命の短縮が危惧され, 全例が無抗凝固薬にてCRRT の施行ができるわけではない。わが国ではAKI に対するCRRT の抗凝固薬とし

てはNM が広く使用されている。半減期が短く, 出血のリスクが他の抗凝固薬と比較し低いためである。しかしながら, 欧米では承認が得られていない。また,NM には,顆粒球減少, 高カリウム血症, アナフィラキシー反応などの副作用がある2 〜5)。未分画ヘパリンは慢性透析患者に対する血液透析(hemodialysis:HD)施行時の抗凝固薬としてはわが国で最も一般的に使用されている。しかし,AKI に対するCRRT 施行時の抗凝固薬としては出血のリスクが懸念され,わが国では使用されることは少ない。LMWH に関しても同様で,未分画ヘパリンに比し出血のリスクは軽減されるものの, 抗凝固作用の指標となる検査(抗Xa 活性)が一般的でないことなどから, AKI に対するCRRT の抗凝固薬としては用いられることは少ない1)。AKI に対するCRRT における抗凝固薬としてNM に関する研究は5 編ある1,6 〜9)。 そのうちランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)はわずか2 編6,7)であり, 前向き観察研究が1 編1), 2 編8,9)は後ろ向き研究である。2 編のRCT はいずれも無抗凝固薬との比較で, 生命予後に関しては両群間で有意差を認めなかった。また,フィルター寿命に関しては, 1 編のRCT でNM 群が無抗凝固薬群に比し有意に延長した。出血性合併症に関しては,両群で有意差を認めなかった。前向きの観察研究(BEST Kidney study1))とHwang らの後ろ向き研究9)も生命予後に関しては有意差を認めなかった。Baek らは出血のリスクが高く無抗凝固薬にて持続血液濾過透析(continuous

解 説AKI に対する血液浄化療法において抗凝固薬としてメシル酸ナファモスタットを用いるべきか?

出血のリスクの高い症例においてはメシル酸ナファモスタットを使用することを検討してもよい。また,活動性出血が生じている症例に対しては抗凝固薬を用いない血液浄化療法も検討する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

AKI に対する血液浄化療法における抗凝固薬としてメシル酸ナファモスタットに関するRCT は2 編(メシル酸ナファモスタット vs 無抗凝固薬)しかなく, 生命予後には有意差は認めなかった。また, ヘパリンと比較した2 編の観察研究でも生命予後に関しては有意差を認めなかった。

65 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-5

508 hemodiafiltration:CHDF)を施行した結果,フィルター

寿命が12 時間以内であった症例に対してのみNM を使用した後ろ向き観察研究を報告している8)。院内死亡に関しては, NM 群で有意に低く(無抗凝固薬群 vs NM 群= 64.6% vs 41.9%, p=0.003), 輸血量は両群で有意差は認めなかった(無抗凝固薬群 vs NM 群=0.7 単位/日 vs 0.7単位/日)。5 編の研究以外にも,最近わが国からのNM に関する研究10)が発表された。ヘパリンと比較した後ろ向きの観察研究であるが, 傾向スコアを使用したマッチングコホートによる解析を施行している。予後に関する検討は施行されていないが, 出血性合併症の頻度はNM 群で有意に低下しており, フィルター寿命に関しては, 両群で有意差を認めなかった。クエン酸は海外ではAKI に対するCRRT の抗凝固薬として一般的に使用されており, 安全性・効果とも評価されているが, わが国では用法・用量外の使用となるため,ほとんど使用されていない。クエン酸とNM を比較したRCTはなく, 未分画ヘパリンと比較したRCT は10 編11 〜20)で,そのうち生命予後を検討したRCT は6 編12,15 〜17,19,20)でいずれも有意差は認めなかった。フィルター寿命については8 編の研究ではクエン酸群が有意に長く11,12,15 〜20), 2編で両群間に有意差を認めなかった13,14)。出血性合併症の発症頻度に関してはクエン酸が未分画ヘパリンより同等か有意に少なかった。また, CRRT 施行時の抗凝固薬としてLMWH を検討したRCT は5 編21 〜25)であり,そのうち3編21,22,24)が未分画ヘパリンとの比較,2 編23,25)がクエン酸との比較であるが, 予後に関して検討しているのはわずか1 編23)のみであり, クエン酸群において有意に死亡率が低かった。出血に関しては1 編のRCT24)以外は有意差を認めなかったものの, フィルター寿命については,研究により異なっていた。

文献検索

文献はPubMed で2015 年12 月までの期間で検索を行い, 検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。文献10 は検索期間の範囲外ではあるが, ハンドサーチでこの文献を加えた。

文 献

1 Uchino S, et al. Continuous renal replacement therapy:a

worldwide practice survey.The Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney(B.E.S.T. Kidney)Investigators. Intensive Care Med 2007;33:1563-1570. PMID:17594074

2 Okada H, et al. Agranulocytosis in a haemodialysed patient

induced by a protease inhibitor, nafamostate mesilate. Nephrol Dial Transplant 1992;7:980. PMID:1328951

3 Muto S, et al. Mechanisms of hyperkalemia caused by nafamo-

stat mesilate. Gen Pharmacol 1995;26:1627-1632. PMID:

8745149 4. Maruyama H, et al. Anaphylactoid reaction induced by nafamo-

stat mesilate in a hemodialysis patient. Nephron 1996;74:468- 469. PMID:8893192

5 Higuchi N, et al. Anaphylactoid reaction induced by a protease

inhibitor, nafamostat mesilate, following nine administration in a hemodialysis patient. Nephron 2000;86:400-401. PMID:

11096324 6. Lee YK, et al. Ability of nafamostat mesilate to prolong filter

patency during continuous renal replacement therapy in patients at high risk of bleeding:a randomized controlled study. PLoS One 2014;9:e108737. PMID:25302581

7 Choi JY, et al. Nafamostat mesilate as an anticoagulant during

continuous renal replacemetnt therapy in patients with high bleeding risk. Medicine(Baltimore)2015;94:e2392. PMID:

26717390 8. Baek NN, et al. The role of nafamostat mesylate in continuous

renal replacement therapy among patients at high risk of bleeding. Ren Fail 2012;34:279-285. PMID:22251267

9 Hwang SD, et al. Nafamostat mesilate for anticoagulation in

continuous renal replacement therapy. Int J Artif Organs 2013;36:208-216. PMID:23404639

10 Makino S, et al. Comparison of nafamostat mesilate and unfrac-

tionated heparin as anticoagulants during continuous renal replacement therapy. Int Artif Organs 2016;39:16-21. PMID:

26868216 11. Monchi M, et al. Citrate vs. heparin for anticoagulation in con-

tinuous venovenous hemofiltration:a prospective randomized study. Intensive Care Med 2004;30:260-265. PMID:14600809

12 Kutsogiannis DJ, et al. Regional citrate versus systemic heparin

anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill patients. Kidney Int 2005;57:2361-2367. PMID:

15882280 13. Betjes MG, et al. Regional citrate versus heparin anticoagula-

tion during venovenous hemofiltration in patients at low risk for bleeding:similar hemofilter survival but significantly less bleeding. J Nephorol 2007;20:602-608. PMID:17918147

14 Fealy N, et al. A pilot randomized controlled crossover study

comparing regional heparization to regional citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration. Int J Artif Organs 2007;30:301-307. PMID:17520566

15 Tiranathanagul K, et al. Regional citrate anticoagulation

reduces polymorphonuclear cell degranulation in critically ill patients treated with continuous venovenous hemofiltration. Ther Apher Dial 2011;15:556-564. PMID:22107692

16 Hetzel GR, et al. Regional citrate versus systemic heparin for

anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration:a prospective randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant 2011;26:232-239. PMID:

66 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

509 20876598

17 Schilder L, et al. Citrate anticoagulation versus systemic hepa-

rinisation in continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients with acute kidney injury:a multi-center randomized clinical trial. Crit Care 2014;18:472. PMID:25128022

18 Brain MJ, et al. Randomised trial of software algorithm driven

regional citrate anticoagulation versus heparin in continuous renal replacement therapy:the filter life in renal replacement therapy pilot trial. Crit Care Resusc 2014:16:131-137. PMID:

24888284 19. Gattas DJ, et al. A randomized controlled trial of regional citrate

versus regional heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill adults.Crit Care Med 2015;43:1622-1629. PMID:25853591

20 Stucker F, et al. Efficacy and safety of citrtate-based anticoagu-

lation compared to heparin in patients with acute kidney injury requiring continuous renal replacement therapy:a randomized controlled trial. Crit Care 2015;19:91. PMID:25881975

21 Reeves JH, et al. A controlled trial of low-molecular-weight heparin(dalteparin)versus unfractionated heparin as anticoag-

ulant during continuous venovenous hemodialysis with filtration. Crit Care Med 1999;27:2224-2228. PMID:10548211

22 Joannidis M, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin for

anticoagulation during continuous veno-venous hemofiltration:a randomized controlled crossover study. Intensive Care Med 2007;33:1571-1579. PMID:17563874

23 Oudemans-van Straaten HM, et al. Citrate anticoagulation for

continuous venovenous hemofiltration.Crit Care Med 2009; 37:545-552. PMID:19114912

24 Garcés EO, et al.Enoxaparin versus unfractioned heparin as

aniticoagulant for continuous venovenous hemodialysis:a randomized open-label trial. Ren Fail 2010;32:320-327. PMID:

20370447 25. Wu B, et al. Randomized controlled trial to evaluate regional

citrate anticoagulation plus low-dose of dalteparin in continuous veno-venous hemofiltration. Blood Purif 2015;39:306-312. PMID:26022434

67 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

現在わが国で用いられる浄化膜の素材としては,セルロース系としてセルローストリアセテート(cellulose triacetate:CTA),合成高分子系としてポリメチルメタクリレート(polymethylmethacrylate:PMMA),エチレンビニルアルコール共重合体(ethylene vinyl alcohol: EVAL),ポリスルホン(polysulfone:PS),ポリエーテルスルホン(polyethersulfone:PES),ポリアリルエーテルスルホン(polyarylethersulfone:PAES),ポリエステル系ポリマーアロイ(polyester polymer alloy:PEPA)などがある。これらの素材は1960 年代より用いられてきたキュプロファンなど再生セルロースの浄化膜と比べいずれも補体の活性化が起こりにくい,いわゆる生体適合性が高い膜とされている。また,現在用いられているこれらの膜の多くは,β2microgloburin(β2MG)などの小分子蛋白の除去も目的とし,高い透析性をもつハイフラックス(high flax:HF)膜として開発されたという経緯もある。膜の素材別の治療効果の比較についてはこれまで小規模なランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT)が散見されるが,その中心は再生セルロースと合成高分子膜の比較である。同時にHF 膜が開発される前の,ローフラックス(low flax:LF)膜との比較も行われている。膜の比較について今回の検索では計7編のRCTがピックアップされた1 〜7)。RCT 5 編は主に膜の生体適合性の違い,およびLF とHF

の違いの影響を比較したものである。Schiffl ら1)は再生セルロースであるキュプロファン®(LF 膜)と,合成高分子のポリアクリロニトリル〔polyacrylonitrile:PAN(HF 膜)〕を術後急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の各26 例ずつで比較した。その後Jörres ら2)はキュプロファン®(LF膜)76 例とPMMA(LF 膜)84 例を,Gastaldello ら3), Albright ら4)はそれぞれキュプロファン® の改良型である酢酸セルロース(LF 膜)とPS(HF 膜)の比較をAKI 症例に対して行ったが,いずれも予後や腎機能の回復の割合について両者に差を認めなかった。2008 年にはこれら5 編のRCT を含む10 編の研究から計1,100 例のメタ解析が行われ,生体適合膜(合成高分子膜,n=575)と非適合膜(再生セルロース膜,n=525)の比較が行われたが,死亡率(相対危険度:0.93,95% 信頼区間:0.81-1.07),腎機能の回復(n=1,038,相対危険度:1.09,95% 信頼区間:0.90 - 1.31)ともに差を認めなかったとCochrane から報告されている8)。この結果は現在主に用いられている合成高分子膜同士を比較する際に直接参考になるものではないが,生体“非”適合膜と呼ばれる再生セルロースと比較して有意差がない状況を認識すべきである。Jones ら5)はAKI 合併人工呼吸器装着患者に対する持続血液透析(continuous hemodialysis:CHD)において, PAN(n=97)とPS(n=100)の2つの合成高分子膜(どちらもHF 膜)を用いた場合の生存率をそれぞれ比較したが,

解 説AKI に対する血液浄化療法において浄化膜の素材は何を選択すべきか?

各種浄化膜の中で,予後改善を目的として特定の膜素材の選択を推奨する根拠は得られていない。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

わが国で現在主に用いられている浄化膜は,いずれも生体適合性が良いハイフラックス膜がほとんどであるが,これらの浄化膜の違いがAKI 症例に対する予後や腎機能回復に影響を与えるとする報告はない。AKI の中でも特に敗血症性AKI に対しては,わが国において吸着の原理による高サイトカイン血症の是正を目的とした血液浄化療法が行われることもあるが,これについても予後の改善について高いレベルでのエビデンスは存在しない。

68 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 7-6

511 PAN 29%,PS 27% と差を認めなかった。また2000 年

代には同じ膜素材でHFとLFの比較も行われた。Ponikvarら6)はAKI 症例に対し,PS を膜素材としたHF 34 例とLF 38 例の比較を行ったが結果は同様であった。以上より,現在わが国で用いられている血液浄化膜の中で,AKI の治療に対しより良いアウトカムをもたらしうる特定の膜は存在しない。敗血症性AKI では,病態の中心となる高サイトカイン血症の改善が全身状態およびAKI の改善に有用である可能性がある。このため各種サイトカインの除去を企図した血液浄化療法が試みられている。 Haase ら7)はRIFLE 分類でFailure に分類された敗血症症例10 例に対し,通常のHF膜(in vivo でのカットオフ値15 〜20kD)と,それよりも孔径を大きくした膜(50 〜60kD)を用いて血液透析(hemodialysis:HD)を行い,サイトカインの除去効率をcrossover のRCT にて比較検討した。この結果,大孔径膜を用いることによってHD4 時間後に有意に血中のIL-6, 8, 10 といったサイトカイン濃度を低下させたとしている。わが国では吸着の原理を用いたサイトカイン除去効果が高いとされるPMMA 膜9)やAN69ST 膜10)を用いた血液浄化療法が試みられている。特にAN69ST 膜については,2014 年に重症敗血症および敗血症性ショック患者を適応として保険収載された。しかし,これらの大孔径膜,吸着膜のいずれにおいても臨床効果についての高いレベルでのエビデンスは存在しない。このためKDIGO ガイドラインにおいても,敗血症を治療するための血液浄化療法は“詳細なエビデンスが得られるまで経験的な治療法と考えるべき”としており,今後のエビデンスの蓄積が期待されている。

文献検索

文献はPubMed で2015 年7 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。文 献

1 Schiffl H, et al. Biocompatible membranes in acute renal fail-

ure:prospective case-controlled study. Lancet 1994;344:570- 572. PMID:7914959

2 Jörres A, et al. Haemodialysis-membrane biocompatibility and

mortality of patients with dialysis-dependent acute renal failure:a prospective randomised multicentre trial. International Multicentre Study Group. Lancet 1999;354:1337-1341. PMID:

10533862 3. Gastaldello K, et al. Comparison of cellulose diacetate and poly-

sulfone membranes in the outcome of acute renal failure. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:224-230. PMID:10648669

4 Albright RC Jr, et al. Patient survival and renal recovery in

acute renal failure:randomized comparison of cellulose acetate and polysulfone membrane dialyzers. Mayo Clin Proc 2000; 75:1141-1147. PMID:11075743

5 Jones CH, et al. Hemodynamics and survival of patients with

acute renal failure treated by continuous dialysis with two synthetic membranes. Artif Organs 1998;22:638-643. PMID:

9702314 6. Ponikvar JB, et al. Low-flux versus high-flux synthetic dialysis

membrane in acute renal failure:prospective randomized study. Artif Organs 2001;25:946-950. PMID:11843761

7 Haase M, et al. Hemodialysis membrane with a high-molecular-

weight cutoff and cytokine levels in sepsis complicated by acute renal failure:a phase 1 randomized trial. Am J Kidney Dis 2007;50:296-304. PMID:17660031

8 Alonso A, et al. Biocompatible hemodialysis membranes for

acute renal failure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008:CD005283. PMID:18254074

9 Hirayama Y, et al. Comparison of interleukin-6 removal proper-

ties among hemofilters consisting of varying membrane materials and surface areas:an in vitro study. Blood Purif 2011;31: 18-25. PMID:21135545

10 Shiga H, et al. Continuous hemodiafiltration with a cytokine-

adsorbing hemofilter in patients with septic shock:a preliminary report. Blood Purif 2014;38:211-218. PMID:25531978

69 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

急性腎不全(acute renal failure:ARF)という用語は, 1802 年にHeberden らによる最初の記述1)が確認されている。かつてARFは可逆性で予後が良いと考えられてきたが,2002 年に菱田は,ARF 患者の生命予後が極めて不良であり,その背景として多臓器不全の存在が重要であることを報告している2)。当時すでに多数のARF の定義が存在3)していた。ARF の定義による混乱を避け,より広い範囲で腎機能の急性症候群を定義する概念として,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)が国際的に定義された。AKI の概念が世界的に広まるにつれて複数の臨床研究が行われ,AKI の生命予後が不良である可能性4 ~7),長期予後が不良である可能性8),集中治療室(intensive care unit:ICU)におけるAKI の重症度分類と死亡率が相関する可能性9)が示され,AKI の予後に関する考え方は変わりつつある。2015 年にSawhney らにより個別の研究成果をまとめたシステマティックレビューの結果が報告され10), AKI 発症1 年以降の生命予後と腎予後は,いずれも不良であることが示された。しかし,脳心血管予後や生活の質(quality of life:QOL)などの臨床的に重要なアウトカムについては検討されなかった。1.生命予後

Sawhney らのシステマティックレビューの結果,AKI発症後の長期生命予後は不良であることが報告されている10)。それ以降AKI発症後の長期生命予後に関して異なる結論が得られている論文はなかった。

2.脳心血管障害予後2015 年に既存の観察研究についてメタ解析の報告が複数ある11 ~13)。いずれの報告も,対象およびエンドポイントの設定は異なってはいるが,一貫して脳心血管障害長期予後が不良であることが示されている。これら3 編の対象は,全て心血管手術後(大動脈瘤修復術後11),大動脈弁置換術後12),心肺バイパス手術後13))に限定されている。

3.腎予後Sawhney らのシステマティックレビューの結果,AKI 発症後の長期腎予後は不良であることが報告されている10)。それ以降AKI 発症後の長期腎予後に関して異なる結論が得られている論文はなかった。

解 説AKI 患者を長期にフォローアップすべきか?

AKI の長期予後は不良である。よって,発症3 カ月後を目安に患者の状態を確認し,それに応じて長期にフォローアップすることを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

AKI の長期予後(発症12 カ月以上)に関するRCT は,現時点で存在しない。一方で,観察研究を対象としたシステマティックレビューまたはメタ解析は,生命予後・脳心血管予後・腎予後に関してなされており,最も信頼性が高く新しいものがSawhney らによるものである。このシステマティックレビューで用いられた検索式を参考に,生命予後・脳心血管病予後・腎予後をアウトカムとし,検索期間を追加して,それぞれのアウトカムについて文献検索を行った。その結果,新たな生命予後・腎予後に関する報告に加え,脳心血管病予後に関する観察研究のメタ解析が報告されており,結果は一貫して予後不良であった。また,メタ解析は存在しないが,長期的なQOL に関する観察研究が存在し,AKI の発症が長期的なQOL 低下にも関連することが報告されている。

70 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ

8

513 4.QOL

AKI 発症後の長期的なQOL に関しては,2015 年末の時点で報告が少なくメタ解析の結果は存在しなかったが, EQ5D スコアを使用したNisula らの観察研究14)とSF36を使用したHofhuis らの観察研究15)が存在した。ともにAKI 発症群はAKI 非発症群に比しQOL は不良であった。ADL や骨折などをアウトカムとしたAKI 長期予後に関する報告は今回の検索では該当するものが存在しなかった。

以上,AKI 発症後の生命予後・脳心血管予後・腎予後は長期的に不良と言える。そのため,AKI を発症した患者においては,長期的な全身状態のフォローアップが必要と思われる。また,初回のフォローアップのタイミングは,慢性腎臓病(chronic kidney disease:CKD)への移行有無を確認する理由で,発症3 カ月の時点で全身状態や合併症の有無を含めて評価することを推奨する。これは現在のCKD 診断基準を3 カ月以上持続する腎障害と定義しているため,発症3 カ月での腎機能評価などが妥当と考えられること,また,急性腎障害のためのKDIGO ガイドライン16)との整合性を考慮し決定した。

文献検索

検索式は,Sawhney らのシステマティックレビュー10)で用いられたものを参考に,生命予後・脳心血管予後・腎予後・QOL の4 つのアウトカムについて作成した。検索対象期間は2005 年1 月1 日~2015年4 月30 日に設定し,検索範囲はPubMed とした。長期生命予後と長期腎予後に関しては,既存のシステマティックレビューで用いられた対象期間以降について抽出した。タイトルとアブストラクトについて一次査読を実施,該当する可能性のある論文を選択,それらを対象に二次査読(全文評価)を行い,対象論文を確定した。

文 献

1. Eknoyan G. Emergence of the concept of acute renal failure.

Am J Nephrol 2002;22:225-230. PMID:12097745 2. 菱田 明. 急性腎不全. 日腎会誌 2002;44:94-101. PMID:

11974952 3. Kellum JA, et al. Developing a consensus classification system

for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002;8:509-514. PMID:12454534 4 Hoste EA, et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are asso-

ciated with hospital mortality in critically ill patients:a cohort analysis. Crit Care 2006;10:R73. PMID:16696865

5 Uchino S, et al. An assessment of the RIFLE criteria for acute

renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34: 1913-1917. PMID:16715038

6 Ricci Z, et al. The RIFLE criteria and mortality in acute kidney

injury:A systematic review. Kidney Int 2008;73:538-546. PMID:18160961

7 Joannidis M, et al. Acute kidney injury in critically ill patients

classified by AKIN versus RIFLE using the SAPS 3 database. Intensive Care Med 2009;35:1692-1702. PMID:19547955

8 Ali T, et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury:a

comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007;18:1292-1298. PMID:17314324

9 Cruz DN, et al. North East Italian Prospective Hospital Renal

Outcome Survey on Acute Kidney Injury(NEiPHROS-AKI) Investigators. North East Italian Prospective Hospital Renal Outcome Survey on Acute Kidney Injury(NEiPHROS-AKI): targeting the problem with the RIFLE Criteria. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:418-425. PMID:17699446

10 Sawhney S, et al. Long-term prognosis after acute kidney injury

(AKI):what is the role of baseline kidney function and recovery? A systematic review. BMJ Open 2015;5:e006497. PMID:25564144

11 Saratzis A, et al. Intervention Associated Acute Kidney Injury

and Long-Term Cardiovascular Outcomes. Am J Nephrol 2015;42:285-294. PMID:26495853

12 Gargiulo G, et al. Impact of postoperative acute kidney injury on

clinical outcomes after transcatheter aortic valve implantation:A meta-analysis of 5,971 patients. Catheter Cardiovasc Interv 2015;86:518-527. PMID:25641565

13 Pickering JW, et al. Acute kidney injury and prognosis after

cardiopulmonary bypass:a meta-analysis of cohort studies. Am J Kidney Dis 2015;65:283-293. PMID:25445101

14 Nisula S, et al. FINNAKI-QOL Study Group. Six-month sur-

vival and quality of life of intensive care patients with acute kidney injury. Crit Care 2013;17:R250. PMID:24148658

15 Hofhuis JG, et al. The effect of acute kidney injury on long-term

health-related quality of life:a prospective follow-up study. Crit Care 2013;17:R17. PMID:23356544 16. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury.

Kidney Int Suppl 2012;2:1-138. PMID:25018915

71 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

小児においても急性腎障害(acute kidney injury:AKI)の早期発見,早期治療は予後の改善に重要であり,Pediatric RIFLE(pRIFLE),AKIN,KDIGO という複数の診断基準(表1)が提案されてきた。小児では血清クレアチニン

(serum creatinine:sCr)値の正常値が年齢とともに変化し(表2)1),蓄尿も困難なためpRIFLE 分類では,Schwartzの式2)を用いた推算糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)を採用している3)。日本人と欧米人

解 説小児におけるAKI 診断に際してKDIGO 診断基準を用いるべきか?

3 カ月以上:KDIGO 診断基準を用いて生命予後を予測することを提案する。3 カ月未満: KDIGO 診断基準を推奨することはできないが,新生児修正KDIGO診断基準を参考にする。3 カ月以上:推奨の強さエビデンスの強さ3 カ月未満:推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

3 カ月以上: 2 編の単一施設後ろ向き観察研究で十分な症例数をもってKDIGO 診断基準が評価され,死亡

率などの予後予測に対して一定の有用性が示されている。

3 カ月未満: 2 編のレビュー論文が新生児におけるAKI 診断について検討し,合計11 編の観察研究を採用

して得られた結果を解説している。KDIGO 分類をベースにした新生児修正KDIGO 診断基準が提唱され,AKI 発症と死亡率や神経学的予後などとの関連が示唆されている。

表1 pRIFLE,AKIN,KDIGO 診断基準と重症度分類

pRIFLE AKIN KDIGO

病期eGFR尿量sCr尿量sCr尿量

1 Risk: eGFR が25% 以上 低下8~16 時間で<0.5 mL/kg/時基礎値の1.5~1.9 倍または≧0.3 mg/dL の増加6~12 時間で<0.5 mL/kg/時基礎値の1.5~1.9 倍または≧0.3 mg/dL の増加

6~12 時間で<0.5 mL/kg/時

2 Injury: eGFR が50% 以上 低下16 時間以上で<0.5 mL/kg/時基礎値の2.0~2.9 倍12 時間以上で<0.5 mL/kg/時基礎値の2.0~2.9 倍12 時間以上で

<0.5 mL/kg/時

3 Failure: eGFR が75% 以上低下またはeGFR<35 mL/分/1.73 m2 24 時間以上で<0.3 mL/kg/時または12 時間以上の無尿基礎値の3 倍以上または≧4.0 mg/dLの増加で0.5 mg/dL 以上の急な増加またはRRT の開始24 時間以上で<0.3 mL/kg/時または12 時間以上の無尿基礎値の3 倍以上または≧4.0 mg/dL の増加またはRRT の開始またはe G F R < 3 5 m L /分/ 1.73 m2(18 歳未満) 24 時間以上で<0.3 mL/kg/時または12時間以上の無尿

Loss:腎代替療法を要する腎不全が4 週間以上ESKD:腎代替療法を要する腎不全が3 カ月以上eGFR:推定糸球体濾過量,sCr:血清クレアチニン,RRT:腎代替療法

72 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 9-1

では体格や腎機能に差があり,Schwartz の式によるeGFRは日本人小児のGFR の評価に適切ではないとされ4),日本人小児のGFR 推算式が報告されている5)。AKIN,KDIGO分類はsCr と0.5 mL/kg/時未満の乏尿・無尿の持続時間により定義されている。これら複数の診断基準を小児AKIにおいて比較検討した報告を以下に述べる。Sutherland らは,14,795 例の入院した18 歳未満の小児AKI を対象に,pRIFLE,AKIN,KDIGO 分類を比較し検討している6)。sCr 値を用いたAKIN とKDIGO は病期分類がほぼ一致するが,eGFR を用いたpRIFLE 分類ではAKIN,KDIGO のステージ1 の基礎となるsCr 値の1.5 倍という基準より低く,軽症例をより多く捉えていた。いずれの分類においても非AKI に比較しAKI で死亡率が高く,特に集中治療室(intensive care unit:ICU)内ではいずれのAKI 分類でも重症度が高くなるにつれて死亡率が高かっ

た。Selewski らは,2,415 例を対象に小児ICU でのAKIの転帰についてKDIGO 分類を用いて検討している7)。AKIを発症していない患児に比べAKI では有意に人工呼吸器装着期間,ICU 滞在期間,入院日数,死亡率が高い。またICU 滞在期間についてはKDIGO 分類の重症度にも比例している。これら2 編の単一施設後ろ向き観察研究で,十分な症例数をもってKDIGO 分類にて小児AKI の診断を行う有用性が示されている。また,GFR の推算を行わずともsCr値で病期分類ができる点でpRIFLE分類に比べKDIGO分類は利便性が高いと言える。従って,3 カ月以上の小児AKI について KDIGO 診断基準を用いることを提案する。ただし,日本人小児についての検討は未だされていないことに留意する必要がある。新生児期を含む3 カ月未満の小児については,未熟性や周産期因子など特有な背景があるため,小児の中でも3 カ月以上と分けて検討する必要がある。新生児領域に関してもAKI の診断や治療,予後などの検討が行われてきたが,以前は明確な新生児AKI の診断基準が存在していなかった8,9)。成人領域においてRIFLE,AKIN,KDIGO などの診断基準が普及すると,それに引き続いてこれらの診断基準を用いた新生児AKI 診断が検討された研究が報告されるようになった。小児領域で提案されているpRIFLE2,3)はeGFR を計算する必要があり,eGFR を算出できない新生児には不向きである。2014 年,Jetton らとAskenazi らは,KDIGO 診断基準をベースに作成した新生児修正KDIGO 診断基準(表3)を提唱した8,9)。新生児修正KDIGO 診断基準は,成人や小児のKDIGO 診断基準と同

73 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表2 sCr 基準値(mg/dL)

3 カ月以上12 歳未満(男女共通)

年齢2.5パーセンタイル50パーセンタイル97.5パーセンタイル3~5 カ月0.14 0.20 0.26 6~8 カ月0.14 0.22 0.31 9~11 カ月0.14 0.22 0.34

1 歳0.16 0.23 0.32 2 歳0.17 0.24 0.37 3 歳0.21 0.27 0.37 4 歳0.20 0.30 0.40 5 歳0.25 0.34 0.45 6 歳0.25 0.34 0.48 7 歳0.28 0.37 0.49 8 歳0.29 0.40 0.53 9 歳0.34 0.41 0.51 10 歳0.30 0.41 0.57 11 歳0.35 0.45 0.58表3 新生児修正KDIGO 診断基準と重症度分類

病期sCr尿量

0変化なしまたは<0.3 mg/dL の増加≧0.5 mL/kg/時1 48 時間以内に≧0.3 mg/dL の増加または7 日以内に基礎値aの1.5~1.9 倍6~12 時間で<0.5 mL/kg/時2基礎値a の2.0~2.9 倍12 時間以上で<0.5 mL/kg/時3基礎値a の3 倍以上または≧2.5 mg/dL の増加b

または腎代替療法の開始24 時間以上で<0.3 mL/kg/時または12 時間以上の無尿a: sCr の基礎値とは,診断以前のsCr の最低値と定義する。b: sCr2.5mg/dL はGFR<10 mL/分/1.73 m2 を意味する。sCr:血清クレアチニン

12 歳以上17 歳未満(男女別)

年齢2.5パーセンタイル50パーセンタイル97.5パーセンタイル性別男児女児男児女児男児女児12 歳0.40 0.40 0.53 0.52 0.61 0.66 13 歳0.42 0.41 0.59 0.53 0.80 0.69 14 歳0.54 0.46 0.65 0.58 0.96 0.71 15 歳0.48 0.47 0.68 0.56 0.93 0.72 16 歳0.62 0.51 0.73 0.59 0.96 0.74 sCr:血清クレアチニン

516 様に,主にsCr が基礎値の1.5~1.9 倍,2.0~2.9 倍,3倍以上に増加した場合を各々病期1,2,3 と定義した。sCr の基礎値はAKI 診断以前の最低値とされているが,わが国ではsCr の基準値が確立されているのが3 カ月以上の小児であり1),3 カ月未満の小児については確立されていない。新生児の出生直後のsCr 値は母体のsCr 値と非常に近い値となること(概ね1 mg/dL 以下)10),日齢0~3 でピークとなり,その後1 週間から2 カ月程度かけて最低値(0.2~0.5 mg/dL)に低下すること10 ~12),未熟性(在胎週数や出生体重)によって出生後のsCr 値や減少速度に差があること10,12)などが報告されており,今後日本人の新生児におけるデータを集積し基準値を作成する必要がある。ベースラインの基準値が定まっていない現状では複数回の測定を必要とするが,その点を考慮した運用が望ましい。Koralkar らは出生体重500 ~1,500g,在胎36 週未満で出生した極低出生体重児229 例を対象に,新生児修正KDIGO 診断基準を用いてAKI と死亡率について検討した13)。この結果,AKI と診断された極低出生体重児は,AKIと診断されなかった児と比べて有意に死亡率が高かった。また,Carmody らは,455 例の極低出生体重児について新生児修正KDIGO 診断基準を用いて検討し,AKI が死亡率と入院の長期化に関連していたことを報告している14)。さらに,在胎28 週未満はAKI 発症と強い関連があり,24週未満は全例AKI と診断されたことから,未熟性とAKI の関連がみられた。Rhone らは107 例の極低出生体重児を対象に,腎障害性薬剤(アシクロビル,アムホテリシンB,ゲンタマイシン,イブプロフェン,インドメタシン,イオヘキソール,トブラマイシン,バンコマイシン)とAKI 発症の関連について新生児修正KDIGO 診断基準を用いて検討し,これらの薬剤投与とAKI 発症との関連を示した15)。Sarkar らは中等度~重症新生児仮死に対する低体温療法を施行した96 例の新生児について検討し,日齢7~10 に施行した頭部MRI において異常所見が認められた割合は,新生児修正KDIGO 診断基準によってAKI と診断された症例のほうが有意に多かったことを示した16)。以上のように,新生児AKI に対しても新生児修正KDIGO 診断基準を利用した多くの報告が最近行われている。

文献検索

文献はPubMed で1980 年1 月1 日~2015 年8 月1 日までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。文 献

1 Uemura O, et al. Age, gender, and body length effects on refer-

ence serum creatinine levels determined by :(an enzymatic method in Japanese children:a multicenter study. Clin Exp Nephrol 2011;15:694-699. PMID:21505953

2 Schwartz GJ, et al. The use of plasma creatinine concentration

for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987;34:571-590. PMID:

3588043 3. Akcan-Arikan A, et al. Modified RIFLE criteria in critically ill

children with acute kidney injury. Kidney Int 2007;71:1028- 1035. PMID:17396113

4 Uemura O, et al. Is the new Schwartz equation derived from

serum creatinine and body length suitable for evaluation of renal function in Japanese children? Eur J Pediatr 2012;171: 1401-1404. PMID:22714551

5 Uemura O, et al. Creatinine ‐ based equations to estimate glo-

merular filtration rate in Japanese children and adolescents with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18:626- 633. PMID:24013764

6 Sutherland SM, et al. AKI in hospitalized children:comparing

the pRIFLE, AKIN, and KDIGO definitions. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:554-561. PMID:25649155

7 Selewski DT, et al. Validation of the KDIGO acute kidney

injury criteria in a pediatric critical care population. Intensive Care Med 2014;40:1481-1488. PMID:25079008

8 Jetton JG, et al. Acute kidney injury in the neonate. Clin Peri-

natol 2014;41:487-502. PMID:25155722

9 Selewski DT, et al. Neonatal Acute Kidney Injury. Pediatrics

2015;136:e463-473. PMID:26169430

10 Guignard JP, et al. Why do newborn infants have a high plasma

creatinine? Pediatrics 1999;103:e49. PMID:10103341

11 Boer DP, et al. Reference values for serum creatinine in children

younger than 1 year of age. Pediatr Nephrol 2010;25:2107- 2113. PMID:20505955

12 Bateman DA, et al. Serum creatinine concentration in very-

low-birth-weight infants from birth to 34-36 wk postmenstrual age. Pediatr Res 2015;77:696-702. PMID:25675426

13 Koralkar R, et al. Acute kidney injury reduces survival in very

low birth weight infants. Pediatr Res 2011;69:354–358. PMID:21178824

14 Carmody JB, et al. Recognition and reporting of AKI in very low

birth weight infants. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:2036– 2043. PMID:25280497

15 Rhone ET, et al. Nephrotoxic medication exposure in very low

birth weight infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27: 1485–1490. PMID:24168068

16 Sarkar S, et al. Relationship between acute kidney injury and

brain MRI findings in asphyxiated newborns after therapeutic hypothermia. Pediatr Res 2014;75:431–435. PMID:24296799

74 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

NGAL(neutrophil gelatinase-associated lipocain)は活性化した好中球や尿細管上皮細胞から分泌される分子量25,000 の分泌蛋白で,腎障害が生じてから2 ~4 時間の超急性期に血中・尿中濃度とも上昇することが知られている。心肺バイパス(cardiopulmonary bypass:CPB)術後の小児71 例の検討1)において,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)発症群で血清NGAL・尿中NGAL とも術後2 時間で有意に上昇し,receiver operatorating characteristic(ROC)解析における曲線下面積はそれぞれ0.998,0.906 と,AKI 早期診断のバイオマーカーとして有用であることが最初に報告された。3 施設から登録された先天性心疾患に対する心臓手術後の小児311例の検討2)でも,ROC 曲線下面積は0.71 とやや低値ながら尿中NGAL の早期診断に対する有用性が示された。人工呼吸器および尿道カテーテル管理された小児集中治療室(pediatric intensive care unit:PICU)症例という比較的不均質な患者群での検討3)においても,尿中NGAL の早期診断に対する有用性が報告された。また,19 研究を対象としたシステマティックレビュー/メタ解析4)において,小児症例のみを母集団とする6 研究でサブグループ解析が行われたが,同様にNGAL の早期診断に対する有用性が示された。生命予後については2 編の報告がNGAL と死亡率についての有意な関連を報告している5,6)。なお,尿中NGAL測定は現時点において保険適用外である。シスタチンC は全身の有核細胞で産生される分子量約13,000 の低分子蛋白で,細胞内外での環境変化に影響を

受けずに恒常的に産生分泌されているため,血中濃度が一定である。また,炎症,年齢,性別,筋肉量,運動などの影響も受けない。血中シスタチンC は糸球体基底膜を自由に通過し糸球体濾過を受け,99%以上が近位尿細管から再吸収・異化を受けるため健常者ではごく少量しか尿中排泄されない。血清シスタチンC は,AKI の診断精度,早期診断に有用性を示唆されており,腎障害が生じてから12 ~ 24 時間後の早期に血中濃度・尿中濃度とも上昇することが知られている。CPB 術後の小児374 例の検討7)において,AKI 発症群で術後12,24 時間後の血清シスタチンCは有意に上昇し,ROC 曲線下面積はそれぞれ0.81,0.84とAKI 早期診断のバイオマーカーとして有用なことが示された。心臓手術後の小児288 例の検討8)においても,同様に血清シスタチンCの早期診断に対する有用性が報告された。なお,血清シスタチンC の測定は保険適用のある検査であるが,尿中シスタチンC は保険適用外である。IL-18(interleukin-18)は近位尿細管で誘導される炎症性サイトカインである。CPB 術後の小児55 例の検討9)では,AKI 発症群で尿中IL-18 は術後4 ~6 時間の急性期で有意な上昇を示し,12 時間後にピークとなり,術後48 時間でも高値を維持した。ピークとなる術後12 時間のROC曲線下面積は0.75 とAKI 早期診断のバイオマーカーとして有用なことが示された。18 研究を対象としたシステマティックレビュー/メタ解析10)における,小児症例のみを母集団とする5 研究に対するサブグループ解析でも同様に早期診断に対する有用性が示された。なお,尿中IL-18 測

解 説小児においてAKI の早期診断・生命予後予測にバイオマーカーを用いるべきか?

小児AKI の早期診断・生命予後予測におけるバイオマーカーの有用性は限定的で明確な推奨はできない。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

NGAL,シスタチンC,L-FABP,IL-18,KIM-1 などのバイオマーカーの検討が小児に対しても多数行われ,早期診断あるいは生命予後予測において有用である可能性が示唆されている。しかし,これらの指標に基づく治療介入がAKI の腎予後や生命予後を改善したとの報告は未だになく,その結果は限定的である。

75 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 9-2

定は保険適用外である。その他,L 型脂肪酸結合蛋白(L type fatty acid-binding protein:L-FABP),KIM-1(kidney injury molecule-1),尿中アルブミンも腎障害を受けると尿中濃度が顕著に上昇することが知られ,AKI の早期診断に対する有用性が報告されている。L-FABP は肝臓,小腸,近位尿細管上皮細胞などに発現している分子量14,000 の蛋白質で,2011 年に保険収載されたバイオマーカーである。CPB 術後の小児40 例の検討11)において,AKI 発症群で尿中L-FABP は術後4 時間の急性期で有意な上昇を示した。KIM-1 は近位尿細管上皮細胞に発現する細胞膜貫通糖蛋白で,CPB 術後の小児40 例の検討12)において,AKI 発症群で尿中KIM-1 は術後12 時間の急性期で有意な上昇を示した。また,心臓手術を施行された294 例の小児患者の前向き研究によると,術後0 ~6 時間の尿中アルブミン/クレアチニン比が, AKI の予測に有用であることが報告されている13)。AKI では多彩な病態が関与して糸球体濾過量(fglomerular filtration rate:GFR)の低下が起こるため,単一のバイオマーカーのみを用いて早期診断の精度を高めることには限界がある。バイオマーカーによるAKI の診断精度を上げる試みとして,複数のバイオマーカーやAKI 発症リスクの評価指標の一つであるRAI(renal angina index)を組み合わせる「パネル化」14,15)が試みられている。パネル化のもう一つの利点としては,各バイオマーカーで感度・特異度の良い時間帯が異なるため,時相のずれを互いに補完することが可能になる。このように,成人症例に比較して少数であるものの,小児症例でもバイオマーカーの検討が行われており,早期診断マーカーあるいは生命予後予測において有用である可能性が示唆される。しかし,CPB 術後など比較的均質な患者群を対象とした評価が多く,多様な病態の患者集団での有用性の評価の蓄積は十分ではない。また,これらの指標に基づく治療介入がAKI の腎予後や生命予後を改善したとの報告は未だになく,その結果は限定的である。

文献検索

文献はPubMed で1980 年1 月から2015 年7 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 Mishra J, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin

(NGAL)as a biomarker for acute renal injury after cardiac sur- gery. Lancet 2005;365:1231-1238. PMID:15811456

2 Parikh CR, et al. Postoperative biomarkers predict acute kidney

injury and poor outcomes after pediatric cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2011;22:1737-1347. PMID:21836147

3 Zappitelli M, et al. Urine neutrophil gelatinase-associated lipo-

cain is an early marker of acute kidney injury in critically ill children:a prospective cohort study. Crit Care 2007;11:R84. PMID:17678545

4 Haase M, et al. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated

lipocalin(NGAL)in diagnosis and prognosis in acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2009;54:1012-1024. PMID:19850388

5 Bennett M, et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney

injury after cardiac surgery:a prospective study. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:665-673. PMID:18337554

6 Dent CL, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin

predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery:a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 2007;11:R127. PMID:18070344

7 Krawczeski C, et al. Serum cystatin C is an early predictive bio-

marker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1552-1557. PMID:

20538834 8. Zappitelli M, et al. Early postoperative serum cystatin C predicts

severe acute kidney injury following pediatric cardiac surgery. Kidney Int 2011;80:655-662. PMID:21525851

9 Parikh CR, et al. Urinary IL-18 is an early predictive biomarker

of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2006; 70:199-203. PMID:16710348

10 Liu Y, et al. Urinary interleukin 18 for detection of acute kidney

injury:a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2013;62:1058-1067. PMID:23830182

11 Portilla D, et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker

of acute kidney injury after cardiac surgery. Kidney Int 2008; 73:465-472. PMID:18094680

12 Han WK, et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of

acute kidney injury. Kidney Int 2008;73:863-869. PMID:

18059454 13. Zappitelli M, et al. The association of albumin/creatinine ratio

with postoperative AKI in children undergoing cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1761-1769. PMID:22917706

14 Krawczeski CD, et al. Temporal relationship and predictive

value of urinary acute kidney injury biomarkers after pediatric cardiopulmonary bypass. J Am Coll Cardiol 2011;58:2301- 2309. PMID:22093507

15 Basu RK, et al. Combining functional and tubular damage bio-

markers improves diagnostic precision for acute kidney injury after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol 2014;64:2753-2762. PMID:25541128

76 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

成人と同様,小児の急性腎障害(acute kidney injury: AKI)においても保存的治療に抵抗する生命を脅かすような電解質異常(高カリウム血症など),体液過剰(溢水,肺水腫,心不全など),代謝性アシドーシス,尿毒症症状(心膜炎,意識障害,痙攣など)の場合は血液浄化療法の絶対的適応であり,速やかに血液浄化療法を開始する必要がある。一方,ただちに生命を脅かすことのないと思われる体液過剰や高尿素窒素血症などの相対的適応については,血液浄化療法の開始基準は明確にされていない。小児のAKI において血液浄化療法の適応や開始時期を評価したランダム化試験は存在しない。近年,観察研究ではあるが血液浄化療法開始時の体液過剰が生命予後に影響するといった論文が多数報告されている。小児は成人と比較すると体重に占める体内水分の割合が高いことが知られているが,体液過剰の評価として水分過負荷を定量化した体液過剰率(%Fluid overload:% FO)が有用とされている。

(Fluid in-Fluid out)

PICU入室時体重Fluid in ‒ Fluid out:PICU入室後のインアウトバランス

%Fluid overload (%FO) =

×100 (%)

Goldstein らは,2001 年の単一施設研究に続き1), 2005年に持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)を施行した小児AKI の大規模な多施設研究の結果を報告した2)。本研究では,The Prospec-

tive Pediatric Continuous Renal Replacement Therapy(ppCRRT)Registry に登録され多臓器不全でCRRT を開始した116例の小児を対象に,生存者と非生存者との予後予測因子を検討しているが,疾患の重症度をpediatric risk of mortality(PRISM)スコアを用いて調整しても, CRRT開始時の%FOが独立した生命予後予測因子であり,生存者は非生存者と比較して有意に%FO が低く(生存者群:14.2±15.9 vs 非生存者25.4±32.9, p<0.05), CRRT 開始時の%FO が20%以上では有意に死亡率が高い(20% 未満:40% vs 20%以上:58%)と報告している。同グループは,その後も血液浄化療法開始時の%FO と死亡率は相関していることを示している(10% 未満: 29.4%,10 ~20%:43.1%,20%以上:65.6%)3)。またModem らも,体液過剰が生命予後不良因子になると報告している4)。多臓器不全5 ~7)や造血幹細胞移植後8),心臓手術後の膜型人工肺(extracorporeal membrane oxygenation:ECMO)下9,10)などでのAKI においても,開始時の%FO が低いほど生命予後が良いとする報告が多い。また,入院時や集中治療室(intensive care unit:ICU)入室時と血液浄化療法開始時の体重差による評価でも同様の結果であることが報告されている11)。従って,早期の血液浄化療法導入による体液過剰の予防が生命予後を改善させる可能性があり,血液浄化療法の適応決定にあたっては絶対適応に加えて体液過剰の評価を含めて検討することを提案する。しかしながら,これらはすべて観察研究によるものであ

解 説小児AKI における血液浄化療法の適応決定に際して体液過剰をどう考慮すべきか?

小児AKI における血液浄化療法の適応決定に絶対的適応に加えて体液過剰の評価を勘案することを提案する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

多くの観察研究において,小児AKI の死亡患者は生存者に比較して体液過剰であったことが報告されている。一方,新生児AKI で体液過剰に言及した文献は少なく,血液浄化療法の適応決定に際して新生児では体液過剰の評価を優先させるエビデンスは乏しい。

77 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 9-3

り,前向き研究による高いエビデンスは存在しない。また,心臓手術後の血液浄化療法で効果的な開始時期について見出せなかったという報告12)や,体液過剰は生命予後の絶対的な予測因子ではないという報告13)もある。速やかに腎機能が回復する軽症AKI に不要な血液浄化療法を行うことは避けるべきである。血液浄化療法は,カテーテル感染,抗凝固薬による出血リスクの上昇,体格の小さな小児特有の循環動態の変動など,重篤な合併症もあり,その適応や開始時期は総合的に検討する必要がある。新生児AKI も小児と同様に乏尿・無尿の遷延によって体液・電解質・窒素の適切な調整ができない場合には,腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)を考慮する。新生児AKI の死亡率は,新生児全体で11.3~48.3 %14 ~24),病態別では,未熟児4.1~71.7%25 ~29),新生児仮死13.9~70.0%21,30,31),人工心肺・心臓術後2.9~11.6%32 ~34),敗血症71.2%35),血液浄化療法を施行した新生児AKI 50~100%15,19 ~21)などと報告されている。各文献でAKI の定義が異なること,新生児集中治療の医療水準は各国間・施設間で差が大きいことなどより,過去の報告を一律に比較し論じることは困難である。新生児AKI の死亡リスクは,人工呼吸器管理,%FO 7%以上の水分過負荷,慢性心不全,低出生体重児,低酸素,乏尿・無尿,透析,代謝性アシドーシスなどが報告されている14)。特に乏尿群での死亡リスクは高い14 ~18,25,30,31)。一方,新生児AKI で体液過剰に言及した文献は少なく,血液浄化療法の適応決定に際して体液過剰の評価を優先させる根拠は乏しい。低体重児ではバスキュラーアクセスなどの技術的な問題もあるが,新生児の急性血液浄化療法は個々の症例で総合的に適応を判断し,遅滞なく導入する必要がある。

文献検索

文献はPubMed で1980 年1 月~2015 年7 月までの期間検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。また解説を記載する上で補足となる論文を適宜ハンドサーチした。

文 献

1 Goldstein SL, et al. Outcome in children receiving continuous

venovenous hemofiltration. Pediatrics 2001;107:1309-1312. PMID:11389248

2 Goldstein SL, et al. Pediatric patients with multi-organ dysfunc-

tion syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2005;67:653-658. PMID:15673313

3 Sutherland SM, et al. Fluid overload and mortality in children

receiving continuous renal replacement therapy:the prospec- tive pediatric continuous renal replacement therapy registry.

Am J Kidney Dis 2010;55:316-325. PMID:20042260

4 Modem V, et al. Timing of continuous renal replacement ther-

apy and mortality in critically ill children. Crit Care Med 2014;42:943-953. PMID:24231758

5 Foland JA, et al. Fluid overload before continuous hemofiltra-

tion and survival in critically ill children:a retrospective analysis. Crit Care Med 2004;32:1771-1776. PMID:1528655

6 Gillespie RS, et al. Effect of fluid overload and dose of replace-

ment fluid on survival in hemofiltration. Pediatr Nephrol 2004;19:1394-1399. PMID:1551741

7 Hayes LW, et al. Outcomes of critically ill children requiring

continuous renal replacement therapy. J Crit Care 2009;24: 394-400. PMID:19327959

8 Michael M, et al. Fluid overload and acute renal failure in pedi-

atric stem cell transplant patients. Pediatr Nephrol 2004;19: 91-95. PMID:14634863

9 Selewski DT, et al. Fluid overload and fluid removal in pediatric

patients on extracorporeal membrane oxygenation requiring continuous renal replacement therapy. Crit Care Med 2012; 40:2694-2699. PMID:22743776

10 Sanchez-de-Toledo J, et al. Early initiation of renal replacement

therapy in pediatric heart surgery is associated with lower mortality. Pediatr Cardiol 2015;37:623-628. PMID:26687178

11 Selewski DT, et al. Weight-based determination of fluid over-

load status and mortality in pediatric intensive care unit patients requiring continuous renal replacement therapy. Intensive Care Med 2011;37:1166-1173. PMID:21533569

12 Kara OD, et al. Success of continuous veno-venous hemodiafil-

tration treatment in children monitored in the intensive care units. Ren Fail 2014;36:1411-1415. PMID:25246342

13 de Galasso L, et al. Continuous renal replacement therapy in

children:fluid overload does not always predict mortality. Pediatr Nephrol 2016;31:651-659. PMID:26563114

14 Duzova A, et al. Etiology and outcome of acute kidney injury in

children. Pediatr Nephrol 2010;25:1453-1461. PMID:

20512652 15. Agras PI, et al. Acute renal failure in the naonatal period. Ren

Fail 2004;26:305-309. PMID:15354981

16 Bolat F, et al. Acute kidney injury in a single neonatal intensive

care unit in Turkey. World J Pediatr 2013;9:323-329. PMID:

24235066 17. Bezerra CT, et al. Defining reduced urine output in neonatal

ICU:importance for mortality and acute kidney injury classification. Nephrol Dial Transplant 2013;28:901-909. PMID:

23348885 18. Hui-Stickle S, et al. Pediatric ARF epidemiology at a tertiary

care center from 1999 to 2001. Am J Kidney Dis 2005;45: 96-101. PMID:15696448

19 Askenazi DJ, et al. Acute kidney injury and renal replacement

therapy independently predict mortality in neonatal and pediatric noncardiac patients on extracorporeal oxygenation. Pediatr

78 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

521 Crit Care Med 2011;12:e1-e6. PMID:20351617

20 Alabbas A, et al. Epidemiology of cardiac surgery-associated

acute kidney injury in neonates:a retrospective study. Pediatr Nephrol 2013;28:1127-1134. PMID:23519522

21 Selewski DT, et al. Acute kidney injury in asphyxiated new-

borns treated with therapeutic hypothermia. J Pediatr 2013; 162:725-729. PMID:23149172

22 Sutherland SM, et al. AKI in hospitalized children:epidemiol-

ogy and clinical associations in a national cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8;1661-1669. PMID:2383312

23 Cataldi L, et al. Potential risk factors for the development of

acute renal failure in preterm newborn infants:a case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F514-519. PMID:16244211

24 Mortazavi F, et al. Acute kidney failure in neonatal period. Iran

J Kidney Dis 2009;3:136-140. PMID:19617661

25 Viswanathan S, et al. Risk factors associated with acute kidney

injury in extremely low birth weight(ELBW)infants. Pediatr Nephrol 2012;27:303-311. PMID:21809002

26 Askenazi DJ, et al. Acute kidney injury is independently associ-

ated with mortality in very low birthweight infants:a matched case-control analysis. Pediatr Nephrol 2009;24:991-997. PMID:19238451

27 Walker MW, et al. Elevation in plasma creatinine and renal

failure in premature neonates without major anomalies:termi- nology, occurrence and factors aassociated with increased risk.

J Perinatol 2011;31:199-205. PMID:20651693

28 Morgan CJ, et al. Risk factors for and outcomes of acute kidney

injury in neonates undergoing complex cardiac surgery. J Pediatr 2013;162:120-127. PMID:22878115

29 Koralkar R, et al. Acute kidney injury reduces survival in very

low birth weight infants. Pediatr Res 2011;69:354-358. PMID:21178824

30 Gupta BD, et al. Renal failure in asphyxiated neonates. Indian

Pediatr 2005;42:928-934. PMID:16208054

31 Perlman JM, et al. Renal injury in the asphyxiated newborn

infant:relationship to neurologic outcome. J Pediatr 1988; 113:875-878. PMID:3054034

32 Morelli S, et al. Renal replacement therapy in neonates with

congenital heart disease. Contrib Nephrol 2007;156:428-433. PMID:17464154

33 Blinder JJ, et al. Congenital heart surgery in infants:effects of

acute kidney injury on outcomes. J Thorac Cardiovasc Surg 2012;143:368-374. PMID:21798562

34 Zappitelli M, et al. A small post-operative rise in serum creati-

nine predicts acute kidney injury in children undergoing cardiac surgery. Kidney Int 2009;76:885-892. PMID:19641482

35 Mathur NB, et al. Acute renal failure in neonatal sepsis. Indian

J Pediatr 2006;73:499-502. PMID:16816511

79 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

小児急性腎障害(acute kidney injury:AKI)に対する血液浄化療法として,腹膜透析(peritoneal dialysis:PD),体外循環を用いる間欠腎代替療法(intermittent renal replacement therapy:IRRT),および持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)がある。以前はPD が第一選択となることが多かったが,血管確保の技術,カテーテルの種類,血液透析(hemodialysis:HD)装置などの進歩や,小児集中治療管理の技術の向上などにより,体外循環によるCRRT の選択が増えている。現時点で,PD と体外循環によるCRRT を比較した研究はいずれも観察研究1,2)であり,優位性を示したエビデンスは存在しない。ただし成人と同様に,血行動態が不安定な患者に対しては,IRRT よりもCRRT が望ましいと考えられる。小児AKI に対する血液浄化療法の選択は,成人と同様の原則が多く該当するが,小児AKI の発症は入院小児の1%未満3),ICU に入室した小児の4.5%4)であり,地域や施設ごとの知識および医療資源が血液浄化療法の選択に多大な影響を与える可能性がある。今後,データの集積により真に適切な血液浄化療法の選択に関するエビデンスの構築が必要である。新生児を除く小児の血液浄化療法は,低充填量の回路やモジュール,多用途血液処理用装置を組み合わせることにより安全に施行することができる。また,バスキュラーアクセスは,患者の体格に適合したサイズのカテーテルを使用する(表1)。血液流量(quantity of blood flow:QB)は1 ~5 mL/kg/分,透析液流量(dialysate flow rate:

QD)はQB の0.2 ~2.0 倍,濾過流量(filtration flow rate:QF)はQB の0 ~20%を目安とする。HD 開始前の回路プライミングに関して,プライミングボリュームが循環血液量の10%以上では透析開始時に低血圧となるため,血液製剤によるプライミングを行うのが望ましい5,6)。血液製剤によるプライミング後,回路内プライミング血を透析して電解質と酸塩基平衡などの調整を行い,血液製剤に含まれるカリウムやクエン酸を十分除去し透析開始時の血圧低下の予防が推奨されている5,6)。新生児を含めた低体重の症例に対して,以前は技術的な問題からPD が選択されていた。しかし現在では,合併症への注意を必要とするが,安全に体外循環を用いた血液浄化療法が行われている。わが国では血液浄化装置(QB:1 mL/分から可能),血液浄化器,周辺機器が2001年以降に販売されるようになり技術的に可能となった。症例報告7 ~12)なども多くあり,2013 年に「小児急性血液浄化ハンドブック」6)が新生児に対する血液浄化療法について記載し,同年に「体外循環による新生児急性血液浄化療法ガイドライン」13)が作成された。さらに2014 年には,「体外循環による新生児急性血液浄化マニュアル」14)が発行され,新生児に対する急性血液浄化療法の準備が整ってきた状況にある。一方で,主に小児(新生児を除外せずに一部新生児を含む)に対する急性血液浄化療法の報告は,日本12,15),海外16 ~18)に多数存在する(The Prospective Pediatric Continuous Renal Replacement Therapy (ppCRRT)Registry の詳細はCQ9-3 参照)。

解 説小児AKI に対してどのような血液浄化療法を選択すべきか?

血液浄化療法が必要なAKI 症例において,患児の体格や病態に見合った適切な血液浄化療法を検討する。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

小児・新生児においてCRRT を含めた血液浄化療法が施行された症例を対象とした観察研究が存在するが,血液浄化療法の違いによる予後への影響,腹膜透析と比較しての優位性を示したエビデンスは存在しない。

80 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

推 奨

CQ 9-4

新生児を含めた低体重に対する血液浄化療法では,バスキュラーアクセスが重要かつ特殊であり,通常の中心静脈ルートに加えて,臍動静脈,末梢動脈も利用可能である(低流量においては,末梢静脈も可能なことがある)。わが国では500g 以下の患児に施行した症例報告19)も存在するが, 2kg 以下の症例に対する血液浄化療法は熟練を要するとされる。中心静脈カテーテルは太く短いことが基本である。施設によって差はあるが,体重1kg で17G, 2kg では15G,3kg では6Fr のカテーテルを使用する。小児と同様に,低血圧防止のため混合血による回路充填を基本とする。充填した血液製剤を,再循環させて透析をかけ,カリウム,クエン酸除去などを行ってから開始する5,6)。また,低体温に対する予防策も必要である。詳細は上記で紹介したガイドライン,ハンドブックなど6,13,14)を参照していただきたい(表1)。海外における,新生児を含めた低体重の症例に対する急性血液浄化療法も,2000 年以前までは主に腹膜透析20 ~22)であったが,近年は血液浄化装置が改良されて体外循環による急性血液浄化療法が増加しつつある23 ~25)。ただし,日本,海外にも体外循環による血液浄化療法のランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)は存在しない。病態によっても,最適な血液浄化療法の方法を選択する必要がある(表2)。急性脳障害,頭蓋内圧亢進,脳浮腫などの存在するAKI に対しては,CRRT(持続血液濾過透析

(continuous hemodiafiltration:CHDF),24 時間持続のPD)が推奨されている。IRRT では,頭蓋内圧亢進,不均衡症候群,血圧低下の危険性があるからである26)。

表2 病態別の血液浄化療法の選択

適応となる病態方法選択理由循環動態不安定CRRT

・PD IHD に比較して除水が緩徐で血圧低下が回避される

高カリウム血症IRRT 最も速やかに血清カリウム濃度を下げ

ることが可能CRRT IHD には劣るが,IHD ができない低体

重患者に可能

急性脳症/頭蓋内圧亢進CRRT

・PD IHD に比較して脳圧が大きく変動しない

出血傾向PD抗凝固薬が不要で出血傾向を悪化させない

IRRT CRRT より抗凝固薬の使用時間が短い

高度の溢水CRRT 正確で持続的な除水が可能人工呼吸管理中CRRT 除水により,人工呼吸器からの抜管時

の状態を改善する

腸管穿孔CRRT PD 実施不可能かつ循環動態不安定と

なることが多いため

PD:腹膜透析,IRRT:間欠腎代替療法,CRRT:持続的腎代替療法,IHD:間欠血液透析

81 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表1 新生児・小児に対する血液浄化療法治療条件

体重(kg) 0 ~ 1 2 3 5 10 15 20 25血液浄化器膜面積(m2) 0.03 0.3 0.7

プライミング赤血球±アルブミン(A)

A A A A A A A/B C C C C Cアルブミン(B)生食(C)

カテーテルサイズ(G,Fr) 18G 17G 6Fr 7Fr 8Fr 9Fr 10Fr 11Fr多用途血液処理用装置ACHΣ可能

TR55X/JUN55X可能

血液ポンプ(QB) 1 ~5(mL/分)×体重3 ~15 10 ~50透析液ポンプ(QD)QB×(0.2 ~2.0) 36 ~1,800 120 ~6,000補液ポンプ(QF) QB×(0 ~0.2) 0 ~180 0 ~600濾液ポンプQD+QF(除水0) 36 ~1,980 120 ~6,600

抗凝固薬ナファモスタット1.5~3  mg/時5 ~10 mg/時

ヘパリン30 ~60 μ/時100~200 μ/時

QB:血液流量,QD:透析液流量,QF:濾過流量

524 文献検索

文献はPubMed で1980 年1 月~2015 年7 月までの期間で検索を行い,検索結果の中から本CQ に関連する論文を抽出した。また,解説に際し必要な文献に関しては,PubMed から適宜,ハンドサーチを行った。

文 献

1 Bunchman TE, et al. Pediatric acute renal failure:outcome by

modality and disease. Pediatr Nephrol 2001;16:1067-1071. PMID:11793102

2 Maxvold NJ, et al. Management of acute renal failure in the

pediatric patient:hemofiltration versus hemodialysis. Am J Kidney Dis 1997;30:S84-88. PMID:9372984 3. Vachvanichsanong P, et al. Childhood acute renal failure:

22-year experience in a university hospital in southern Thailand. Pediatrics 2006;118:e786-791. PMID:16894011

4 Bailey D, et al. Risk factors of acute renal failure in critically ill

children:A prospective descriptive epidemiological study. Pediatr Crit Care Med 2007;8:29-35. PMID:17251879

5 Hackbarth RM, et al. Zero balance ultrafiltration(Z-BUF)in

blood-primed CRRT circuits achieves electrolyte and acid-base homeostasis prior to patient connection. Pediatr Nephrol 2005;20:1328-1333. PMID:15947984

6 伊藤秀一, ほか(監修). 小児急性血液浄化療法ハンドブック. 東

京:東京医学社. 2013.

7 徳久琢也, ほか. 新生児敗血症性ショックに対する血液浄化法の

有用性の検討. エンドトキシン血症救命治療研会誌2006;10: 127-132.

8 澤田真理子, ほか. 当院で新生児に行ったcontinuous renal

replacement therapy. 小児腎不全研会誌2009;29:285-287.

9 相馬洋紀, ほか. 出生体重3kg 未満の新生児に対する急性血液浄

化療法の安全性の検討.ICU とCCU 2009;33:S157-158. 10. 亀井宏一, ほか. 1 歳未満の急性血液浄化療法. 日小児会誌2011;

115:1307-1313.

11 上原正嗣, ほか. 当院NICU で施行したCRRT 症例における%

FO. 日小児腎不全会誌2011;31:217-219.

12 伊藤秀一, ほか. わが国の小児急性血液浄化療法の実態調査. 日

小児腎不全会誌 2012;32:231-232.

13 茨 聡, ほか(監修). 日本未熟児新生児学会,医療の標準化検討

委員会,新生児血液浄化療法ガイドライン作成小委員会. 体外循環による新生児急性血液浄化療法ガイドライン. 日未熟児新生児会誌2013;25:89-97. 14 茨 聡(編著). 体外循環による新生児急性血液浄化療法マニュ

アル. 大阪:メディカ出版, 2014.

15 永渕弘之, ほか. 小児急性血液浄化療法の実態調査~小児急性血

液浄化ワーキンググループからの報告~.日急性血浄化会誌2012;3:1-6.

16 Goldstein SL, et al. Pediatric patients with multi-organ dysfunc-

tion syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2005;67:653-658. PMID:15673313

17 Symons JM, et al. Demographic characteristics of pediatric con-

tinuous renal replacement therapy:a report of the prospective pediatric continuous renal replacement therapy. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:732-738. PMID:17699489

18 Askenazi DJ, et al . Continuous renal replacement therapy for

children ≤10 kg:a report from the prospective pediatric continuous renal replacement therapy registry. J Pediatr 2013; 162:587-592. PMID:23102589

19 福島達夫, ほか. 体重348g の極小未熟児に対する血液浄化療法の

経験. ICU とCCU 2005;29:S245-S247.

20 Yu JE, et al. Acute peritoneal dialysis in very low birth weight

neonates using a vascular catheter. Pediatr Nephrol 2010;25: 367-371. PMID:19885681

21 Auron A, et al. Use of the multipurpose drainage catheter for

the provision of acute peritoneal dialysis in infants and children. Am J Kidney Dis 2007;49:650-655. PMID:17472847

22 Warady BA, et al. Dialysis therapy for children with acute renal

failure:survey results. Pediatr Nephrol 2000;15:11-13. PMID:11095002

23 Symons JM, et al. Continuous renal replacement therapy in

children up to 10 kg. Am J Kidney Dis 2003;41:984-989. PMID:12722032

24 Ronco C, et al. Continuous renal replacement therapy in neo-

nates and small infants:development and first-in-human use of aminiaturised machine(CARPEDIEM). Lancet 2014;383: 1807-1813. PMID:24856026

25 Coulthard MG, et al. Haemodialysing babies weighing <8 kg

with the Newcastle infant dialysis and ultrafiltration system (Nidus):comparison with peritoneal and conventional haemodialysis. Pediatr Nephrol 2014;29:1873-1881. PMID:25125229

26 Ronco C, et al. Brain density changes during renal replacement

in critically ill patients with acute renal failure. Continuous hemofiltration versus intermittent hemodialysis. Nephrol 1999;12:173-178. PMID:10440514

82 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

染色体異常,多発奇形,新生児仮死(低酸素脳症)などによる重症心身障害児の発生率は,出生人口1,000 人あたり約0.3 人と推定されている1)。重症仮死や感染症などが原因の新生児の急性腎障害(acute kidney injury:AKI)はしばしば経験するが,血液浄化療法を必要とするAKI を合併した新生児は重篤な脳障害を合併していることが多い。また,大島分類(図)の1~4 に相当する重症心身障害児は,感染症などが重症化するリスクが高く,AKI に対する腎代替療法(renal replacement therapy:RRT)がしばしば必要となる。しかしながら,重篤な障害を有する児のRRT の既報告のほとんどが慢性透析施行に関するものである。わが国からの報告が多く,計23 編37 例で,内訳は慢性腹膜透析(peritoneal dialysis:PD)導入(または予定)20 編32 例2 ~21),慢性HD 導入2 編4 例22,23),AKI に対するPD および持続血液濾過透析(continuous hemodiafiltration:CHDF)1 編1 例24)であったが,導入せず経過をみた報告25)もある。これらの報告では,多職種からなる医療チーム内で十分に検討し,最終的には患児家族と相談して決定すべきとするものが多い。一方,海外からは,精神運動発達遅滞児に対するPD 療法は,患児家族の献身的(dedicated)な協力やサポートがあればそれ以外の患児と比較して腹膜炎の頻度に差はないという報告もある。また,染色体異常患者での透析導入の症例報告27 ~29)もある。これらの報告から,重症心身障害児でも比較的安全にRRT を行えることが示されているが,主治医や担当科や看

護師を含めたパラメディカルなどの労力や心理的負担も大きく,関わっている医療チームへのサポートも必要であると言える。重篤な障害をもつ児へのRRT の適応決定の明確な基準はなく,個々の患児で検討していく必要がある。その際,患児の現状と長期的な生命予後について,医療チーム内で十分に検討し,患児家族に治療内容を十分に説明し,治療した場合,しない場合,各々の利益と不利益を十分に説明したうえで,治療方針を決定していくことが重要である。各種指針30 ~32)を参考にしてもよい。ここでは,shared

解 説

83 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

重篤な障害,生命予後不良が予想される新生児,小児がAKI を合併した場合の治療方針は,どのように話し合って決定していけばよいか?

医療スタッフ内で患児の現状や生命予後などを検討し,腎代替療法の適応などについて話し合ったうえで,患児家族に治療についての利益や不利益を十分に説明し,治療方針を相談していく。日本小児科学会の「重篤な疾患を持つ子どもの医療をめぐる話し合いのガイドライン」などを参考にしながら,各症例の状況に応じた対応を行うことが望ましい。推奨の強さエビデンスの強さ

エビデンスの総括

複数の症例報告,ケースシリーズの報告はあるが,高いレベルのエビデンスは存在しない。

推 奨

CQ 9-5

21 22 23 24 25

20 13 14 15 16

19 12 7 8 9

18 11 6 3 4

17 10 5 2 1

走れる歩ける歩行障害座れる寝たきり(IQ)

80 70

50 35

20

0

図 大島分類重症心身障害児とは重度の肢体不自由と重度の知的障害とが重複した状態で,大島分類の1~4 に相当する。

526 decision making(共有意思決定)という考え方,すなわち

医療者と患児家族が情報を共有して,一緒に治療方針を決定していくことが必要となってくる。その診療の進め方を下記に記す。

1.医療チームでの方針に関する話し合い患児家族へ情報提供する前に,医療チームで十分な現状の把握をするため,情報収集を行い,チーム内で情報を共有しておく。主治医が所属する主科のほか,集中治療医師,新生児集中治療医師,看護師のほか,必要があれば臨床心理士,緩和ケアチーム,医療ソーシャルワーカーなど,複数科,複数職種で話し合うのがよい。そのうえで考えられる治療の選択肢をあげ,それらの問題点や侵襲性などを抽出する(例えば急性血液浄化療法の場合,カテーテル挿入に伴う合併症,透析開始に伴う低血圧のリスク,輸血など)。また,患児の予想される予後(生命予後および後遺症)を推測し,治療の利益・不利益を考慮して,患児に望ましい方針を検討する。なお,治療の差し控えや中止を検討する際,必要に応じて当該施設の倫理委員会や倫理的問題を議論するカンファレンスを開催することを検討する。

2.患児家族への説明患児家族への説明の際は,両親同席が原則であり,必要があれば両親が信頼する人(祖父母など)を立ち会わせてもよい。現在の診断名,病態,血液浄化療法などの治療をした場合,しない場合,各々の利益と不利益(合併症),予後(後遺症および生命予後)を,十分に,かつわかりやすく説明する。このとき,重要な内容は文書にて提供するのが望ましい。また,AKI に対する急性血液浄化療法であっても,永続的なRRT が必要となる可能性があること,およびその場合の患児と患児家族の負担についての説明も必要である。また,いったん方針が決まっても,その後,患児家族の気持ちの変化に基づいて見直すことができることも伝えておく。患児家族への説明内容や決定した方針については,その経過を診療録に記載する必要がある。特に,治療を差し控えた場合,その根拠を話し合いの経過や内容とともに記載することは重要である。なお,患児家族と医療チームの間で方針についての合意が得られない場合は,倫理委員会など複数の専門家からなる委員会より助言を得るのが望ましい。3.その後のフォローと治療方針の見直し

いったん方針が決定した後も,患児家族への継続的な精神的支援が必要である。血液浄化療法を開始していても,その後不可逆的な障害が進行し,中止することも起こりうる。一方で,行わないと決まった後に,気持ちの変化などで行うことになることもありうる。このような治療方針の見直しを考慮する場合などは,再度話し合いの場を設ける。また,治療方針の変更の際は,適宜医療チーム内で合意を得ることが望ましい。継続していた透析の中止を御家族が希望された場合などの際は,それが一時的な感情などではなく,十分に状況を把握して熟慮したうえで決定されたものであることを確認する必要がある。また,その場合,中止後早期に死亡する可能性もあり,治療を中止するタイミングについても相談して決定する。

なお,急性脳炎・脳症や頭部外傷など,後天的な要因で重度の脳障害を合併した場合も,上記の手順で行う。また,患児本人の意識が明確で,意思表示ができるけれども生命予後が不良であるような場合(年長児の末期の悪性腫瘍など)では,本人の意思を最優先とし,尊重する。その場合,本人にどの程度の医療情報を伝えるかは,患児家族と相談のうえ,事前に決めておく必要がある。

文献検索

文献はPubMed および医中誌で,2015 年8 月30 日以前の期間で検索を行い,検索結果から本CQ に関連する論文を抽出した。

文 献

1 杉本健郎, ほか. 超重症心身障害児の医療的ケアの現状と問題点

全国8 府県のアンケート調査. 日小児会誌2008;112:94-101. 医中誌:2008244184

2 日比野 聡, ほか. 腹膜透析および経管栄養管理中に甲状腺機能

低下を認めた重症心身障害児の1 例. 日小児腎不全会誌 2013; 33:67-69. 医中誌:2014059745

3 秋岡祐子, ほか. 6 年間の在宅腹膜透析治療を継続している超重

症心身障害児の1 例. 東女医大誌2013;83 臨増:E670-E674. 医中誌:2013355111

4 渡邊常樹, ほか. 末期腎不全に至り透析導入を考慮している4p-

症候群の1 例. 日小児腎不全会誌2012;32:73-74. 医中誌: 2013016403

5 田中悦子, ほか. 重症心身障害児に透析を導入した2 例. 日小児

腎不全会誌2012;32:58-60. 医中誌:201301639

6 太田和秀, ほか. 重症心身障害児における腹膜透析導入の試み

障害児への腎不全治療に関して考察する. 日小児腎不全会誌2010;30:258-259. 医中誌:2010340471

84 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

527 7. 上原朋子, ほか. 低形成/異形成腎を伴わず,透析導入に至った

Williams 症候群の1 例. 日小児腎不全会誌2010;30:253-254. 医中誌:2010340469

8 里村憲一, ほか. 在宅腹膜透析を行った重症心身障害児5 例の検

討. 日小児腎不全会誌2010;30:184-186. 医中誌:2010340443

9 奥川奈津美, ほか. 重症Lowe 症候群患者のPD 導入と管理. 小児

PD 研会誌2009;21:29-31. 医中誌:2010203823

10 近本裕子, ほか. 障害をもった児における腹膜透析療法の問題点

精神運動発達遅滞を併せもつ腹膜透析患児における生体腎移植の経験. 小児PD 研会誌2007;19:36-37. 医中誌:2010203819

11 石倉健司, ほか. 腎不全透析期の複合的障害児の実態. 小児PD研

会誌2007;19:23-25. 医中誌:2010203815

12 久保田千賀子, ほか. 脳性麻痺・MRSA 保菌者である腎不全患児

のPD 導入へ向けての関わり. 小児PD 研会誌2007;19:17-20.医中誌:2010203813

13 古宅真琴, ほか. 知的障害のある学童への腹膜透析導入や腎移植

のためのプレパレーション. 日小児腎不全会誌2009;29:258- 260. 医中誌:2010070098

14 柳原俊雄. 【末期腎不全の治療選択】 実地医療の現場における諸

問題 小児 治療をしないという選択はあるか. 腎と透析2007;62:1078-1081. 医中誌:2007275065

15 大和田葉子, ほか. 脳性麻痺児の慢性透析を経験して. 日小児腎

不全会誌2005;25:196-198. 医中誌:2006166468

16 犬塚信子, ほか. 重複障害を有する小児CAPD の一症例. 小児

PD 研会誌2001;14:30-33. 医中誌:2003174704

17 宿谷明紀, ほか. 慢性腎不全に対しCAPD施行中の有馬症候群の

1 例. 日小児腎不全会誌2000;20:112-115. 医中誌:2003158113

18 波多江 健, ほか. Mental retardationを伴う小児のCARD. 日小

児腎不全会誌1996;16:198-199. 医中誌:1997039195

19 小林裕之, ほか. 先天異常を伴った小児CAPD の3 例. 小児腎不

全研会誌1992;12:173-175. 医中誌:1993178184

20 風張幸司, ほか. 脳性麻痺患児におけるCAPD 管理. 小児腎不全

研究会誌1991;11:181-183. 医中誌:1992158901

21 田中弘之, ほか. 重症心身障害児の慢性腎不全例に対するCAPD

療法の試み. 小児腎不全研会誌1985;5:169-172. 医中誌: 1986018283

22 鈴木 大, ほか. 急性腎障害から腎機能が回復せず早期に末期腎不全へ進行し,長期留置型カテーテルを用いて血液維持透析を

行っているLowe 症候群の1 例. 日小児腎臓病会誌2015;28: 75-80. 医中誌:2015252752

23 菅原典子, ほか. 血液透析を導入した精神発達遅滞を伴う慢性腎

不全の3 症例. 日本小児腎臓病会誌2009;22:1-5. 医中誌: 2009174805

24 設楽佳彦, ほか. 一過性骨髄増殖性疾患による胎児水腫から急性

腎不全を呈したダウン症候群の1 例. 日小児腎不全会誌2010; 30:162-164. 医中誌:2010340434

25 佐々木裕之, ほか. 慢性腎不全患者に対し腎代替療法を導入し得

なかったDown 症の1 例. 日小児腎不全会誌2011;31:339-341.医中誌:2012001948

26 Aksu N, et al. Chronic peritoneal dialysis in children with spe-

cial needs or social disadvantage or both:contraindications are not always contraindications. Perit Dial Int 2012;32:424-430. PMID: 22045099

27 Yavascan O, et al. Chronic peritoneal dialysis treatment in a

pediatric patient with Down syndrome. Perit Dial Int 2008; 28:558-559. PMID:18708556

28 Kupferman JC, et al. Chronic peritoneal dialysis in a child with

Down syndrome. Pediatr Nephrol 1994;8:644-645. PMID: 7819019 29. Webb N, et al. Renal replacement therapy in Down's syndrome.

Pediatr Nephrol 1993;7:771. PMID:8130101

30 公益社団法人日本小児科学会 倫理委員会小児終末期医療ガイド

ラインワーキンググループ. 重篤な疾患を持つ子どもの医療をめぐる話し合いのガイドライン. 2012. https://www.jpeds.or.jp/ uploads/files/saisin_120808.pdf

31 日本集中治療医学会, 日本救急医学会, 日本循環器学会. 救急・

集中治療における終末期医療に関するガイドライン~3 学会からの提言~. 2014. http://www.jsicm.org/pdf/1guidelines1410. pdf

32 日本透析医学会血液透析療法ガイドライン作成ワーキンググ

ループ, 透析非導入と継続中止を検討するサブグループ. 維持血液透析の開始と継続に関する意思決定プロセスについての提言.日透析医学会誌2014;47:269-285. 医中誌:2014259380

85 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

1.AKI 発症リスクとしての加齢超高齢社会を迎えているわが国において,加齢がリスクとなる病態を把握して,先制的に予防措置をとることは,確実な治療法の確立されていない疾患領域ではますます重要となっている。その中でも,急性腎障害(acute kidney injury:AKI)は代表的な病態である。AKI 患者に占める高齢者の割合は高く,近年に至っても経時的に増加している1)。またこの25 年に渡って報告されてきた多数の観察研究において,加齢はAKI 発症の有意なリスクとされてきた2,3)。あらゆるAKI のリスク病態として,発症前の腎機能低下があげられ,慢性腎臓病(chronic kidney disease: CKD)患者はAKI の高リスク群である。腎硬化をベースとして加齢とともに糸球体濾過量(glomerular filtration rate:GFR)が低下することから,加齢はCKD の原疾患とも考えられ,このことからもAKI の普遍的なリスクといえる4,5)。また本ガイドラインでは個々のAKI 病態におけるリスク因子を検討しているが,心臓手術(CQ3-1),急性心不全(CQ3-3)および敗血症(CQ3-4)におけるAKI の発症においては,加齢がAKI 発症の独立したリスクとされている。本ガイドラインではCQとして取り扱わなかったが,院外発症のAKI として重要な脱水による腎前性AKI についても,もともと高齢者においては体液量が少ないことや動脈硬化などにより腎血流が限定されていることから,高齢者は脱水によるAKI 発症の高リスク群である6)。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬や利尿薬,高齢者に多用される非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drug:NSAID)やビタミンD製剤(による高カルシウム血症)などはその増悪因子として関与する7)。さらに造影剤やアミノグリコシド系抗菌薬などによる薬剤性AKI に関しても,高齢者は高リスク群であることが知られている8,9)。これらのAKI に関連する薬剤に関しては,高齢者への曝露を必要最小限にすることが重要である。また,尿路閉塞による閉塞性腎障害やANCA 関連血管炎による急速進行性糸球体腎炎(rapidly progressive glomerulonephritis:RPGN)は,高齢者に多く認められるAKI の原因である。

AKI の診断に際して,本ガイドラインではKDIGO 診断基準を推奨しているが,高齢者においてはその使用に注意が必要である。KDIGO 診断基準を用いたAKI 診断にはベースラインの腎機能が必要であるが,実臨床では不明なことも多く,簡便的に推定糸球体濾過量(estimated glomerular filtration rate:eGFR)=75 と仮定してMDRD式〔もしくは日本人用の血清クレアチニン(serum creatinine:sCr)-eGFR 推算式〕を用いて逆算したsCr を用いることが許容される。ただし高齢者の腎機能の標準値としてeGFR=75 は過大であることが多く,その場合にこれを用いて逆算したsCr は過小となることから,AKI 診断の偽陽性(過剰診断)が増加すると推定される。一方,高齢者におけるAKI は腎再生能力の低下から重症化しやすく,また身体の脆弱性や心血管合併症などから,成人を対象とした生命・腎機能予後の予測結果とは異なる経過をたどる可能性が高い。以上より,AKI 発症のリスクが高い高齢者においてはAKI 診断に高い正確性が求められることから,高齢者に特化したAKI 診断基準の整備が今後の課題と考えられる。

2.高齢者AKI に対する血液浄化療法前述のように,加齢はAKI 発症の高リスクとなることが明らかになっている1,2)。わが国をはじめ先進国では,人口の高齢化を背景にAKI の発症頻度は増加している。特にその傾向は男性に強い3 〜5)。血液浄化療法を必要とする症例は高齢者(特に75 歳以上)にて頻度が増加しつつある6)。トルコからの観察研究では,平均年齢79.99 歳のKDIGOのAKI 基準にて診断された193 例中43 例(22%)に血液浄化療法が施行され,退院後に必要となった16 例(12.7%)の患者を含めると血液浄化療法は37.7%の患者が必要となっている7)。AKI が高度に進展して尿毒症症状を呈した場合に,高齢者を含むAKI 症例にて血液浄化療法施行が生命予後を改善してきたことは間違いない8)。しかしながら,高度に進展した血液浄化療法の適応となるべき高齢者AKI に対して,

高齢者におけるAKI と倫理的側面

86 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

10 章

529 血液浄化療法を施行する群と施行しない群にて,生命予後

を主要評価項目にして行われたランダム化比較試験(randomized controlled trial:RCT)研究ならびにシステマティックレビューはない。これまでに後ろ向きコホート研究が,少数ではあるが高齢者AKI で報告されている。中国・北京における持続的腎代替療法(continuous renal replacement therapy:CRRT)を必要とした80 〜100歳の高齢者AKI 例41 例にて,生命予後に及ぼす因子を検討したLiu らの報告がある9)。この報告ではCRRT が施行されたAKI では,APACHE II スコアが最も強い生命予後関連因子であり,そのほかには侵襲臓器数と低アルブミン血症の重要性が指摘されており,年齢自体は生命予後には無関係であったとしている。これは高齢者のみではなく, AKI症例全般に比較的普遍的に認められる結果であり,AKIステージが進行性で重症化が認められれば,高齢者であっても血液浄化療法の施行も考慮すべきことを示唆している

のかもしれない。しかしながら,もう少し幅広い年齢層(≥

65 歳)で同様の観察を行ったKayatas らの報告では,低いヘモグロビン(hemoglobin:Hb)・血圧低下・高CRP に加えて加齢も予後関連因子にあげている7)。このほか,わが国においては大きな争点にはならないが,アメリカにおいては血液浄化療法が必要な高齢者のICU 収容症例において,非白人症例にて予後が悪いと報告され,人種差が注目されている10,11)。高齢者のAKI は,AKI のみならず従来からもっている合併症が予後を左右することも少なくない。この現象は維持血液透析(hemodialysis:HD)症例でも認められており, AKI 症例のみでなく高齢者では普遍的なようである12)。ICU に入室した高齢AKI 症例では,明らかに認知症や譫妄状態の発症が多いことが報告され10),フレイル(虚弱)の高齢者においてはAKI の罹患率が高く,血液浄化療法が必要とされる可能性が高く,予後としてのADL 低下も進むという報告もある11,13)。従って,高齢者AKI 症例においては単なる歴年齢のみでは判断せずAKI の重症度や進行速度に加え,AKI 発症前の健康状態の情報収集を十分に行い,血液浄化療法施行を考慮すべきと考えられる。上記に述べたような限られた報告ではあるが,高齢AKI 症例であっても,AKI 発症前には大きな健康障害が認められず日常生活を営んでいた症例においては,高齢者ということのみで血液浄化療法をいたずらに回避することは推奨しない。逆に言うと,AKI 発症前に数多くの併存合併症を有し,既にAKI発症前からADL が低い症例においては腎予後はもちろん生命予後も悪い可能性が高く,血液浄化療法の施行は十分に考慮し決定する必要がある13)。こうした議論に確かな答

えを出すには,高齢AKI 症例において前向きに多数例でRCT にて血液浄化療法の有効性とサブ解析による有効群を明らかにする必要があるが,容易ではないだろう。しかしながら,Yale 大学のCoca らは,こうした高齢者AKI に対するRCT の実施を推奨している14)。本来ならば医療経済的な要素が最も患者サイドからすると決定要因としては大きいが,わが国では医療経済学的には恵まれた公的医療保険状況にあるため,医療経済の側面(費用負担)が血液浄化療法の有無を決定する要因としては大きなインパクトをもたない。このため,患者側の社会的な要因と,医学的な観点と医療施設における診療能力の医療側の要因で決定されてくると考えられる。

3.高齢者AKI とCKD への移行AKI の腎予後は必ずしも良好ではない。AKI 生存者の中で20 〜50%がいずれかの時点でCKD へ移行することを示す観察研究も報告されている。AKI はCKD の新規発症に関与するだけでなく,既存のCKD の加速因子ともなりうる。もともと腎機能正常者にAKI が発症すると,発症前の状態に回復することがなければ,以下の3 経路をたどる。1AKI 発症後,直接末期腎不全(end-stage kidney disease:ESKD)へと至る(AKI to ESKD),2AKI からの腎機能が不完全に回復しCKD へ移行する(AKI to CKD),3AKI 発症からいったん腎機能は回復するが,その後,CKD へ移行する(AKI to subclinical CKD)。さらに30%のAKI 患者は基礎にCKD を有していることが示されている。この場合は前記3 経路に加えて,AKI 後のCKD増悪(AKI to worsening CKD)が加わる。CKD の有病率は成人の10%以上と推定されている。加齢とともに腎機能は低下するため,高齢者ではCKD の有病率はさらに高く,65 歳以上では30 〜40%がCKD に該当する。AKI 発症後のCKD への移行リスク因子として糖尿病,高血圧,心不全,腎機能低下,低アルブミン血症などと並んで加齢が抽出されている。高齢者と非高齢者におけるAKI 発症率の相違,腎機能予後の相違に関して詳細な比較検討は十分になされていない。しかしながら,高齢者でCKD の有病率が高く,加齢自体がCKD 移行リスクと関与することを勘案すると,AKI 後の腎機能予後が非高齢者より良好であることは想定しづらい。非若年者以上にAKI の発症予防,早期発見,重症化予防に留意する必要があろう。アメリカの高齢者(65 歳以上)医療保険制度であるメ

87 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

530 ディケア加入者を対象として,高齢者におけるAKI の腎予

後が解析されている1)。23 万人余りを対象に調査した結果,12%がCKD に該当し,3.1%にAKI 発症が認められた。AKI を発症した患者の34%がCKD を有していた(AKI+CKD)。AKI + CKD 患者はAKI 単独と比較してその後の生存率が不良であった。退院後2 年間以内にESKDへ移行するリスクも解析され,ESKD 発症のハザード比は, AKI+CKD では41.19,AKI 単独で13.0,CKD 単独で

8.43 であることが示された。CKD を有する高齢者がAKI

を発症するとその後の腎予後が不良であることが明らかになった。AKI の重症度,頻度も独立してCKD への移行リスクに関与することも報告されている。メディケア加入者のうち心筋梗塞で入院した高齢者を対象として,入院後のAKI 発症と予後との関係が後ろ向きに解析されている2)。sCr の上昇を0.1〜3.0 mg/dL の間で4 分位に分割して解析すると,最もsCr の上昇率の高い4 分位では,糖尿病,高血圧,心筋梗塞・うっ血性心不全・脳血管障害の既往率が高く,腎機能が低下していた。これら諸因子で補正したところ,sCr の上昇率とAKI 発症後の末期腎不全への移行率,死亡との間に有意な相関があることが示された。高齢者においてAKI の重症度が腎予後,生命予後と関連することが示された。AKI の発症回数とCKD への移行率との間に関連があることも示されている。糖尿病を合併するアメリカ退役軍人を対象とした研究では,AKI 単回発症群と比較して複数回発症群において,ステージG4 CKD への移行率が高く,AKI 発症回数とCKD 移行率との間に相関があることが示された3)。高齢者にはCKD 合併率が高く,CKD合併例におけるAKI 後の腎機能予後が不良であることを勘案すると,非高齢者以上にAKI 発症に関して注意を払う必要があると言えよう。

4 高齢者AKI 治療にあたっての倫理的考察

高齢者はAKI の高リスクであり,腎予後・生命予後は若年者より不良であるこの点については,すでに本ガイドラインで論じられているところであり,文献的にも報告は多い1 〜3)。AKI 患者における透析,非透析の比較研究において,sCr が3.8 mg/dL 未満の透析は非透析と比較して害となると結論しており,Wilson らは筋肉量減少状態,すなわちフレイル患者での透析が有害であるとの見解をとっている4)。これらの知見から得られるメッセージとして,高齢者においては,AKI は治癒する一過性の病態ではなく,むしろ長期入院,合併症増加,そして死亡率上昇につながる重篤な状況

であると認識する必要がある。そして高齢者AKI 患者においては透析開始という選択は生命予後や慢性透析移行という予後の面に対する影響のみならず,患者の生活の質(quality of life:QOL)にも重大な影響をもつことも意識する必要がある。

高齢者AKI 患者治療における留意点Crews らは,高齢者AKI 患者において,より早期からの透析導入はむしろ害をなす可能性があることを示し,また下記のshared decision making を透析導入にあたって実施することで,より患者中心のケアが行え,そしてこのプロセスを経た高齢者は,透析導入を控える傾向があることを明らかにした5)。これらの事実を踏まえて高齢者AKI 患者の透析療法開始にあたっては,純粋な病態からの適応判断に留まらない総合的な判断,および適切な患者(もしくは代諾者)との対話とそこから得られる合意形成が極めて重要であると考えられる。この過程はshared decision making(情報共有モデルに基づく意思決定プロセス)と呼ばれ(図),アメリカではRenal Physicians Association から「Shared Decision Making in the Appropriate Initiation of and Withdrawal from Dialysis, 2nd Edition」としてガイドラインが刊行されている6)。適宜参考にしていただきたい。また,このガイドラインを基に改変,作成された「高齢者AKI 患者の透析療法適応評価調査票」を試案として提示しておく(表)7)。また,わが国でも高齢者への透析導入にあたって患者とともに考えるプロセス

図 情報共有モデルに基づく意思決定プロセス

(文献8 より引用,一部改変)

医療・ケアチーム説明

説明

合意informed consent

適切な理解を伴う

意向の形成

最善についての個別化した判断いのちの物語り的(biographical)

個々の価値観・人生の生き方・事情

本人|家族

生物学的(biological)一般的価値観による最善の判断

evidence based

情報共有 - 合意モデル 意思決定のプロセス

88 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

ノートが作成されており,こちらも参考になるかと思われる8)。今後診療の場で,このような観点から高齢者AKI 患者の治療適応を考える(shared decision makIng)機運が一層進展することを期待したい。

高齢化の進行とそれに伴う社会保障費の増大わが国は国際的にみても比類なき超高齢社会であり,今後もその傾向は続くことが予測されている。平成26 年度の高齢化率は26.0%に至っており,内訳としては,65 〜74 歳で総人口の13.4%,75 歳以上で12.5%を占めている。未来予測では平成37 年には高齢化率は30%を超えるとされる。また平成24 年度の国民全体の社会保障給付費は108 兆5,568 億円となり過去最高の水準となった。その国民所得に占める割合は,昭和45 年度の5.8%から30.9%に増加しているが,高齢者関係給付は平成24 年度支出の68.3%を占める9)。医療費に限ってみると,平成24年度の国民医療費約45兆円のうち約18兆円(44%)が後期高齢者(75 歳以上,総人口の12.5%)の医療費となっている。このような医療経済的な要因も,高齢者におけるAKI 診療に少なからず影響を与えうることを認識すべきであろう。

文 献

1 AKI 発症リスクとしての加齢

1 Hsu CY, et al. Community-based incidence of acute renal fail-

ure. Kidney Int 2007;72:208–212. PMID:17507907

2 Uchino S, et al. Acute renal failure in critically ill patients:A multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813–818.

PMID:16106006

3 Zhang L, et al. The clinical features and outcome of crush

patients with acute kidney injury after the Wenchuan earthquake:Differences between elderly and younger adults. Injury 2012;43:1470–1475. PMID:21144512

4 Rule AD, et al. The association between age and nephrosclerosis

on renal biopsy among healthy adults. Ann Intern Med 2010; 152:561–567. PMID:20439574

5 Grams ME, et al. A meta-analysis of the association of estimated

GFR, albuminuria, age, race, and sex with acute kidney injury. Am J Kidney Dis 2015;66:591-601. PMID:25943717 6. Samiy AH. Renal disease in the elderly. Med Clin N Am 1983;

67:463–480. PMID:6338324

7 Chaumont M, et al. Acute kidney injury in elderly patients with

chronic kidney disease:do angiotensin-converting enzyme inhibitors carry a risk? J Clin Hypertens (Greenwich) 2016; 18:514-521. PMID:27080620

8 Mehran R, et al. A simple risk score for prediction of contrast-

induced nephropathy after percutaneous coronary intervention:development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004;44:1393-1399. PMID:15464318

9 Kane-Gill SL, et al. Risk factors for acute kidney injury in older

adults with critical illness:a retrospective cohort study. Am J Kidney Dis 2015;65:860-869. PMID:25488106

2.高齢者AKI に対する血液浄化療法

1 Uchino S, et al. Beginning and Ending Supportive Therapy for

the Kidney(BEST Kidney)Investigators. Acute renal failure in critically ill patients:A multinational, multicenter study. JAMA 2005;294:813–818. PMID:16106006

2 Zhang L, et al. The clinical features and outcome of crush

89 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

表 高齢者AKI 患者の血液浄化療法適応評価調査票(試案)

高齢者AKI 患者の透析実施に関する評価項目(1)患者の年齢は? (2)患者の合併症の有無とその重症度は? (3)推定される予後,特に透析実施下での予後はどうか? (4)患者のADL 状況と,介護施設入所状況は? (5)患者の栄養状態はどの程度か? (6)患者は意思決定能力を有しているか?もし意思能力がないなら,事前指示はあるか? それがないならば,代諾者はだれか? (7)患者は痛みや苦痛があってもできるだけ長く生きたいと望んでいたか? それとも痛み,苦痛のない状況で生存期間が短くなってもよいと考えていたか? また,医療機器に依存して生存することを望んでいたか? (8)患者は透析関連合併症の高リスク者か? また,安全に透析を実施できるよう協力可能な状態か? (9)限られた時間の中で行う試行的透析療法によって,患者の透析への耐性と患者の全般的安寧状態が改善するか否かを判断することは適切か? (10)慢性透析への移行可能性はどの程度と見積もられるか? もし慢性透析となるなら,患者は維持透析の適応状態か?

(文献7 より引用,一部改変)

532 patients with acute kidney injury after the Wenchuan earth-

quake:Differences between elderly and younger adults. Injury 2012;43:1470–1475. PMID:21144512

3 Hsu CY, et al. Community-based incidence of acute renal fail-

ure. Kidney Int 2007;72:208-212. PMID:17507907

4 Skarupskiene I, et al. Changes of etiology, incidence and out-

comes of severe acute kidney injury during a 12-year period (2001-2012)in large university hospital. Nephrol Ther 2016. [Epub ahead of print] PMID:27320371

5 Bagshaw SM, et al. Very old patients admitted to intensive care

in Australia and New Zealand:a multi-centre cohort analysis. Crit Care 2009;13:R45. PMID:19335921

6 Carlson N, et al. Dialysis-Requiring Acute Kidney Injury in

Denmark 2000-2012:Time Trends of Incidence and Prevalence of Risk Factors-A Nationwide Study. PLoS One 2016;11: e0148809. PMID:26863015

7 Kayatas K, et al. Acute kidney injury in the elderly hospitalized

patients. Ren Fail 2014;36:1273-1277. PMID:24986184

8 Palevsky PM. Renal replacement therapy in acute kidney

injury. Adv Chronic Kidney Dis 2013;20:76-84. PMID:

23265599 9. Liu S, et al. Application of continuous renal replacement ther-

apy for acute kidney injury in elderly patients. Int J Clin Exp Med 2015;8:9973-9978. PMID:26309685

10 Chima-Melton C, et al. The Impact of Race on Intensity of Care

Provided to Older Adults in the Medical Intensive Care Unit. J Racial Ethn Health Disparities 2016;3:365-372. PMID:

27271078 11. Wilson FP, et al. Dialysis versus nondialysis in patients with

AKI:a propensity-matched cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:673-681. PMID:24651073

12 Lin YT, et al. High Cost and Low Survival Rate in High Comor-

bidity Incident Elderly Hemodialysis Patients. PLoS One 2013;8:e75318. PMID:24040407

13 Abdel-Kader K, et al. Acute Kidney Injury in the Elderly. Clin

Geriatr Med 2009;25:331–358. PMID:19765485

14 Coca SG. Acute Kidney Injury in Elderly Persons. Am J Kidney

Dis 2010:56:122–131. PMID:20346560

3.高齢者AKI とCKD への移行

1 Ishani A, et al. Acute kidney injury increases risk of ESRD among elderly. J Am Soc Nephrol 2009;20:223-228. PMID:

19020007 2. Newsome BB, et al. Long-term risk of mortality and end-stage

renal disease among the elderly after small increases in serum creatinine level during hospitalization for acute myocardial infarction. Archives of internal medicine 2008;168:609-616. PMID:18362253

3 Thakar CV, et al. Acute kidney injury episodes and chronic

kidney disease risk in diabetes mellitus. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2567-2572. PMID:21903988

4.高齢者AKI 治療にあたっての倫理的考察

1 Abdel-Kader K, et al. Acute kidney injury in the elderly. Clin

Geriatr Med 2009;25:331-358. PMID:19765485

2 Ishani A, et al. Acute kidney injury increases risk of ESRD

among elderly. J Am Soc Nephrol 2009;20:223-228. PMID:

19020007 3. Wong SP, et al. Healthcare intensity at initiation of chronic

dialysis among older adults. J Am Soc Nephrol. 2014;25:143- 149. PMID:24262795

4 Wilson FP, et al. Dialysis versus nondialysis in patients with

AKI:a propensity-matched cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:673-681. PMID:24651073

5 Crews DC, et al. Developing Evidence to Inform Decisions

about Effectiveness(DEcIDE)Patient Outcomes in End Stage Renal Disease Study Investigators. Predialysis health, dialysis timing, and outcomes among older United States adults. J Am Soc Nephrol 2014;25:370-379. PMID:24158988

6 Shared Decision Making in the Appropriate Initiation of and

Withdrawal from Dialysis, 2nd Edition. https://www.renalmd. org/catalogue-item.aspx?id=682

7 Akbar S, et al. The ethics of offering dialysis for AKI to the older

patient:time to re-evaluate? Clin J Am Soc Nephrol 2014;9: 1652-1656. PMID:24812422

8 大賀由花, ほか(著), 会田薫子(編), 清水哲郎(監修). 高齢者ケア

と人工透析を考える―本人・家族のための意思決定プロセスノート―. 東京:医学と看護社, 2015.

9 平成27 年版高齢社会白書:http://www8.cao.go.jp/kourei/white-

paper/w-2015/html/zenbun/index.html

90 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016

533 欧文

α1MG 32 β2MG 32 AKIN 1,2,73 AN69ST 膜69 ANCA 関連血管炎86 CRRT 62 FENa 25,35 FEUN 25,35 ICU 22 IL-18 75 IRRT 62 KDIGO 1,3,73 KIM-1 75 L-FABP 28,32,75 L 型脂肪酸結合蛋白28 MDRD 式5 MELD スコア12 NGAL 28,32,35,75 PMMA 膜69 pRIFLE 72,73 QOL 70 RIFLE 1,2 shared decision making(共有意思決

定) 83,88 SLED 62,63 SOFA スコア58 The 0by25 initiative GLOBAL SNAP-

SHOT 研究19

ア行

アミノグリコシド系抗菌薬86アルガトロバン65医療チーム84院外発症AKI 19院内発症AKI 19栄養療法52オフポンプ手術10

カ行

カルペリチド43肝移植12間欠腎代替療法80肝臓手術12急性心不全15急性腎不全1急速進行性糸球体腎炎86クエン酸65,66血液浄化量60血液浄化療法54血液透析60,62血液濾過55

血糖管理52高カリウム血症46抗凝固薬65高齢者86高齢者AKI 患者の透析療法適応評価調査

票88極低出生体重児74コクランレビュー43

サ行

サイトカイン69シスタチンC 28,32,38,75持続血液濾過60持続血液濾過透析55,60,62持続的腎代替療法58,60,62,80持続的低効率血液透析60周術期9重症心身障害児83術前腎機能低下9術中低血圧12術中輸血量12腫瘍崩壊症候群60循環動態62,63浄化膜68小児72小児急性血液浄化ハンドブック80小児集中治療管理80腎灌流圧25心機能低下15人工心肺9,10腎後性1,25心腎症候群15腎性1,25腎性AKI 25,35新生児72,73,77新生児AKI 77新生児修正KDIGO 診断基準73腎前性1,25腎前性AKI 25,35心臓手術9腎代替療法54心不全15心房性ナトリウム利尿ペプチド43腎予後70生活の質70造影剤86早期診断マーカー28

タ行

体液過剰46,77体液過剰率77

多臓器1蛋白質制限52長期予後70低分子ヘパリン65低用量ドーパミン49電解質異常52ドーパミン49

ナ行

ナトリウム排泄分画25,35尿浸透圧35尿素窒素排泄分画25,35尿中浸透圧25尿沈渣25,35尿量7,58脳心血管予後70脳性ナトリウム利尿ペプチド43

ハ行

敗血症1,17,22肺手術13ハイフラックス膜67播種性血管内凝固63発症前腎機能低下17非ステロイド性抗炎症薬86ビタミンD製剤86非敗血症性22肥満手術13腹膜透析80閉塞性腎障害86ヘパリン65

マ行

慢性腎臓病71マンニトール47未分画ヘパリン65無抗凝固薬65メシル酸ナファモスタット65

ラ行

ループ利尿薬46レニン・アンジオテンシン・アルドステロ

ン系阻害薬17連日透析63濾過流量60

91 AKI(急性腎障害)診療ガイドライン 2016