日本うつ病学会Japanese Society of Mood Disorders

日本うつ病学会診療ガイドライン双極性障害(双極症)2023

2023 年3 月1 日作成

2023 年ガイドラインについて

2023 年3 月1 日

2011 年、日本うつ病学会は、わが国のどの精神医

学関連の学術団体よりも先駆ける形で、おそらく日本

初の学会による精神疾患の治療ガイドラインとなる

「日本うつ病学会治療ガイドラインI. 双極性障害」を

発表した。その後、2012 年に第2 回改訂、2017 年に

一部修正、そして2020 年6 月に小改訂が行われ、現

在に至っている。いずれの改訂・修正も、専門家による

世界中の研究論文のナラティブなレビューに加え、わ

が国の治療環境を加味して作成したものを、ガイドラ

イン作成委員会による吟味の過程を経て決定した。こ

のガイドラインは世界に向けて情報を発信するため英

語化し、Psychiatry and Clinical Neurosciences

誌に掲載され、広く引用されている。

しかしながら、昨今、システマティックレビューやメタ

解析が重視されるようになり、時代に合ったガイドライ

ンの策定が求められるようになってきた。そこで、今回

の大改訂では、日本医療機能評価機構のMinds の

治療ガイドライン作成マニュアルに沿って作成を行う

こととなった。本ガイドラインでは、従来の躁病エピソ

ード、抑うつエピソード、維持療法に加え、双極性障害

についての基本情報や、適切に診断・治療していく上

で大切な情報をまとめた「疾患の特徴」、薬物療法と

は車の両輪の関係にある「心理社会的支援」、そして

「周産期」、薬物療法に関する「副作用とモニタリング」

の章を加え、内容も大幅に充実させることとした。その

ため、本学会の気分障害の治療ガイドライン検討委

員会と双極性障害委員会が合同して作成を行うこと

となった。また、このようにスコープを広げたことに伴い、

ガイドラインの名称も、「治療」ガイドラインから「診療」

ガイドラインへと変更した。

また、臨床疑問を設定し、その内容について詳細に

説明するような構成とした。この臨床疑問については、執筆メンバーで検討した上で、心理士、薬剤師、看護

師、精神保健福祉士などの医療従事者や当事者、家

族を交えた議論に基づいて選定し、いくつかについて

はシステマティックレビューを行った。最終的な推奨内

容は、システマティックレビューの結果の検討をもとに、

投票を行って決定した。投票においては、日本医学会

の診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンスに基

づいて利益相反のマネジメントを行い、当該臨床疑問

に関して利益相反がある場合は委員長を交代し、ある

いは投票を行わないなどの対応を行った。

エビデンスの乏しい領域、例えば双極II 型障害の

維持療法や混合状態の薬物療法などについては、無

理にシステマティックレビューを行うことはしなかった。

しかしながら、エビデンスのない領域こそ、日々、医療

従事者が治療に難渋しており、無味乾燥な内容だけ

では、双極性障害にかかわる医療従事者だけでなく、

当事者やその家族のニーズに応えることはできない。

そのため、従来のガイドラインと同様に、専門家の経

験に基づく情報についても丁寧に記載した。

診療ガイドラインは一般に公開すべきものであり、

本ガイドラインも広く公開することを意図しているが、

後日、書籍化される際には、さらなる詳細な記載も追

加される予定である。

本ガイドラインは、当事者と医師が共に判断する共

同意思決定(Shared Decision Making:SDM)を

行う際にも、当事者の現状に合った治療選択肢を、そ

の長所・短所、さらには費用や実現可能性などを含め

て提示・説明するためのよい資料となることであろう。

なお、本ガイドラインは、臨床場面における双極性

障害診療の支援を目的に作成されたものであり、医

師の治療裁量権を制限するものではなく、法的拘束

力もない。

本ガイドラインが、当事者・医師・医療従事者双方が

正しい知識に基づいて納得する治療を選択する一助

となり、一人でも多くの双極性障害の当事者がリカバ

リーにつながることを願っている。

■ 双極性障害診療ガイドライン改訂ワーキンググループ

*チームリーダー

ガイドライン作成主体日本うつ病学会

作成統括

渡邊 衡一郎医師杏林大学医学部精神神経科学教室加藤 忠史医師順天堂大学医学部精神医学講座

実務統括

松尾 幸治医師埼玉医科大学医学部精神医学・埼玉医科大学病院神経精神科・心療内科

作成事務局

上村 永医師埼玉医科大学医学部精神医学・埼玉医科大学病院神経精神科・心療内科岡井 公志医師埼玉医科大学医学部精神医学・埼玉医科大学病院神経精神科・心療内科下出 崇輝医師しもでメンタルクリニック

ナラティブレビューチーム

第1 章 疾患の特徴

小笠原 一能*医師名古屋大学医学部附属病院 卒後臨床研修・キャリア形成支援センター小林 正人医師刈谷病院近藤 怜苑医師名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野高原 正明医師総合心療センターひなが

第2 章 躁病エピソード

本村 啓介*医師国立病院機構さいがた医療センター精神科三浦 智史医師雁の巣病院

第3 章 抑うつエピソード

田中 輝明*医師KKR 札幌医療センター精神科仲唐 安哉医師北25 条メンタルクリニック あいさに豊島 邦義医師北海道大学医学部精神医学教室

第4 章 維持療法

仁王 進太郎*医師東京都済生会中央病院心療科(精神科)多田 光宏医師東京都済生会中央病院心療科(精神科)

第5 章 社会心理的支援

宗 未来*医師東京歯科大学市川総合病院精神科

酒井 佳永公認心理師跡見学園女子大学佐藤 純精神保健福祉士京都ノートルダム女子大学現代人間学部生活環境学科北川 信樹医師北大通こころのクリニック中川 敦夫医師聖マリアンナ医科大学神経精神科学教室

第6 章 周産期

根本 清貴*医師筑波大学医学医療系精神医学渡邉 央美医師渡辺医院菊地 紗耶医師東北大学病院精神科伊藤 賢伸医師順天堂大学医学部精神医学講座安田 貴昭医師埼玉医科大学総合医療センターメンタルクリニック

第7 章 安全性とモニタリング

鈴木 映二*医師東北医科薬科大学医学部精神科学教室山田 和男医師東北医科薬科大学医学部精神科学教室薄井 健介薬剤師東北医科薬科大学薬学部病院薬剤学教室

システマティックレビューチーム

システマティックレビュー スーパーバイズ

渡辺 範雄医師蘇生会総合病院精神科

第2 章 躁病エピソード

加藤 正樹*医師関西医科大学医学部精神神経科学講座伊賀 淳一医師愛媛大学大学院医学系研究科精神神経科学講座田近 亜蘭医師京都大学大学院医学研究科健康要因学講座健康増進・行動学分野堀 輝医師福岡大学医学部精神医学教室緒方 治彦医師関西医科大学医学部精神神経科学講座越川 陽介公認心理師関西医科大学医学部精神神経科学講座

第3 章 抑うつエピソード

高江洲 義和*医師琉球大学大学院医学研究科精神病態医学講座戸田 裕之医師防衛医科大学校医学教育部医学科精神科学講座鈴木 正泰医師日本大学医学部精神医学系精神医学分野竹島 正浩医師秋田大学大学院医学系研究科精神科学講座江崎 悠一医師桶狭間病院藤田こころケアセンター内海 智博医師東京慈恵会医科大学精神医学講座青木 裕見看護師聖路加国際大学大学院看護学研究科小笠原 正弥医師秋田大学大学院医学系研究科精神科学講座吉田 和生医師慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室

五十嵐 俊医師国立精神・神経医療研究センター病院精神診療部朴 秀賢医師熊本大学大学院生命科学研究部神経精神医学講座丸木 拓医師杏林大学医学部精神神経科学教室金子 宜之医師日本大学医学部精神医学系精神医学分野金沢 徹文医師大阪医科薬科大学医学部総合医学講座神経精神医学教室今津 伸一医師大阪医科薬科大学医学部総合医学講座神経精神医学教室西澤 由貴医師大阪医科薬科大学医学部総合医学講座神経精神医学教室松井 茉莉江医師防衛医科大学校医学教育部医学科精神科学講座藤原 祐大医師防衛医科大学校医学教育部医学科精神科学講座

第4 章 維持療法

岸 太郎*医師藤田医科大学医学部医学科精神神経科学松田 勇紀医師東京慈恵会医科大学精神医学講座佐久間 健二医師藤田医科大学医学部医学科精神神経科学波多野 正和薬剤師藤田医科大学医学部臨床薬剤科橋本 保彦薬剤師神戸学院大学薬学部薬学科臨床薬学教育研究部門江角 悟薬剤師岡山大学病院薬剤部三浦 至医師福島県立医科大学医学部神経精神医学講座三宅 誕実医師聖マリアンナ医科大学神経精神科学

第6 章 周産期

根本 清貴*医師筑波大学医学医療系精神医学渡邉 央美医師渡辺医院菊地 紗耶医師東北大学病院 精神科伊藤 賢伸医師順天堂大学医学部精神医学講座安田 貴昭医師埼玉医科大学総合医療センターメンタルクリニック

当事者グループ

窪田 信子特定非営利活動法人日本双極性障害団体連合会(ノーチラス会)堀 明弘特定非営利活動法人日本双極性障害団体連合会(ノーチラス会)髙橋 清美特定非営利活動法人日本双極性障害団体連合会(ノーチラス会)佐藤 純特定非営利活動法人日本双極性障害団体連合会(ノーチラス会)患者家族(男性)特定非営利活動法人日本双極性障害団体連合会(ノーチラス会)

日本うつ病学会多職種連携委員会

沼 初枝公認心理師NTT 東日本関東病院精神神経科/立正大学名岡田 佳詠看護師国際医療福祉大学成田看護学部看護学科

日本精神薬学会

黒沢 雅広精神科専門薬剤師昭和大学薬学部病院薬剤学講座

谷藤 弘淳精神科専門薬剤師こだまホスピタル薬剤部

執筆協力

森田 久美子精神保健福祉士立正大学社会福祉学部社会福祉学科/日本ケアラー連盟

■ 双極性障害診療ガイドラインワーキンググループ会議開催状況

2019 年7 月24 日第1 回準備会議Web Minds に従って作成、ナラティブ記載もいれていくことの確認

8 月7 日第2 回準備会議Webスコープの立て方、大まかなスケジュールの確認

9 月9 日第3回準備会議Web組織構成の検討、多職種、当事者会のWG メンバーとして依頼する

10 月11 日プレキックオフミーティング福岡サンパレスホテル今後のスケジュール、主要メンバー顔合わせ、COI管理、改訂内容、経費出所について確認

11 月16 日システマティックレビューグループ会議Web統一したシステマティックレビュー方法の確認

2020 年2 月22 日キックオフミーティング全体会議Web具体的なセクション決め、顔合わせ

5 月1 日グループリーダー会議Webコロナ禍での作成までの今後の計画

8 月18 日CQ 作成のための当事者・多職種意見交換会(1 回目) Web周産期8 月24 日Minds 診療ガイドライン作成セミナー受講(対象者) Web厚生労働委託事業EBM 普及推進事業

9 月8 日統一したシステマティックレビューのための会議Webシステマティックレビューの統一した方法について共有

9 月15 日CQ 作成のための当事者・多職種意見交換会(2 回目) Web躁病エピソード、抑うつエピソード10 月20 日CQ 作成のための当事者・多職種意見交換会(3 回目) Web維持療法、心理社会的支援11 月17 日CQ 作成のための当事者・多職種意見交換会(4 回目) Web疾患の特徴、副作用モニタリング2021 年1 月25~31 日第17 回日本うつ病学会総会気分障害の治療ガイドライン作成委員会企画シンポジウムオンデマンド進捗報告3 月8 日執筆グループリーダーCQ すりあわせ会議Webナラティブ執筆項目の検討および決定

7 月8 日~10 日第18 回日本うつ病学会総会双極性障害診療ガイドライン改訂進捗報告ハイブリッド(横浜)進捗報告9 月12 日システマティックレビュー推奨決定のためのパネル会議(1 回目) Webシステマティックレビュー結果に基づく推奨文案の議論・投票・決定周産期、躁病エピソード、抑うつエピソード、維持療法

11 月23 日ナラティブパート推敲会議(1 回目)ハイブリッド(東京)第1、5、6、7 章

12 月3 日システマティックレビュー推奨決定のためのパネル会議(2 回目)

Webシステマティックレビュー結果に基づく推奨文案の議論・投票・決定抑うつエピソード12 月19 日ナラティブパート推敲会議(2 回目)

ハイブリッド(東京)第2、3、4、5 章

2022 年6 月8 日外部評価メール日本うつ病学会理事会日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン検討委員会日本うつ病学会双極性障害委員会日本うつ病学会多職種連携委員会7 月14 日~8 月10 日パブリックコメントメール日本うつ病学会学会員

7 月14~15 日第19 回日本うつ病学会総会大分シンポジウム(ベータ版の公開)

※システマティックレビュー推奨決定のためのパネル会議参加メンバー:各セクションリーダー、統括、当事者、多

職種メンバー

■ 免責事項

本ガイドラインは治療を決定づけるものではございません。このため、本ガイドラインの内容を遵守したというだ

けでは過失責任を免れることはできず、一方で本ガイドラインから逸脱したことを過失とみなすこともできません。つまり本ガイドラインの内容は医療訴訟の根拠となるものではございません。

1 本ガイドライン作成の手順

本ガイドラインは、Minds2017 年版をもとに作成した。診療ガイドライン作成プロセスと三層構造の担当組織

に従い、組織編成を行った。

2 システマティックレビュー推奨決定手順

a. 推奨決定会議における投票者資格

 投票有資格者:ワーキンググループ(WG)メンバーのうち、執筆グループリーダー、当事者会、日本精神薬

学会、多職種連携委員会、システマティックレビュー(SR)グループリーダー、SR スーパーバイザー

 当日、リーダーの会議への参加が難しい場合には、リーダーにより指名された同じセクションの代理が参加

でき、リーダーと同等の資格を有する。

b. 各項目の投票者・棄権者の基準

 SR グループリーダーは自身がかかわったクリニカルクエスチョン(CQ)については投票参加できない。

 各CQ に関して、COI 基準に抵触するものは、そのCQ に関して投票参加できない。本ガイドラインの

COI 管理者(渡邊衡一郎、加藤忠史)がCOI に関しての投票者を事前決定する。

c. 推奨決定する具体的方法

GRADE grid 法を採用する。推奨

1 行うことを強く推奨する

2 行うことを弱く推奨する(提案)

3 行わないことを弱く推奨する(提案)

4 行わないことを強く推奨する

d. 投票決定基準

 70%以上の同意の集約をもって全体の意見とする。 70%未満の場合には、結果を公表した上で、議論し、再投票する。 3回繰り返しても70%以上にならない場合には、「推奨なし」とする。

3.ナラティブレビュー

 CQ はWG のコアメンバー(精神科医、看護師、心理士、当事者・家族、薬剤師)が懸念している問題につ

いて取り上げた。 CQ はわが国の医療事情(健康保険など)を加味した。 CQ はWG のコアメンバーの協議により決定した。

 ナラティブレビューのCQ に対する回答としては、「提案する」という表現を用い、「推奨する」は用いなかっ

た。

■ 効能効果が双極性障害の保険適用となっている薬剤一覧

2022 年7 月現在の添付文書をもとに作成 (薬剤は一般名)

躁病および躁うつ病の躁状態、または双極性障害における躁症状の改善

炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、アリピプラゾール、オランザピン、ハロペリドール、スルトプリ

ド、クロルプロマジン、レボメプロマジン

双極性障害におけるうつ症状の改善

オランザピン、クエチアピン徐放錠、ルラシドン

双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制

ラモトリギン

双極I型障害における気分エピソードの再発・再燃抑制

アリピプラゾール持続性水懸筋注用

※適応外使用について

本ガイドラインでは、臨床的に十分なエビデンスがあれば、「適応外使用」であることを明記した上で取り上げて

おります。薬剤名の後に(適応外)と記載しております。

それは、適応外使用を推奨するということを意味しておりません。最新の添付文書を参照して、主治医の裁量で

ご判断くださいますようお願いいたします。また(適応外)の有無によって適応外使用か否かを保証するものではご

ざいません。適応外使用の薬剤の使用にあたっては主治医自身で細心の注意を払ってください。

なお、適応外薬とは,厚生労働省によると,医薬品としては薬事承認(保険適用)されているものの、特定の効

能・効果等については、薬事承認されていないものと定義されています。

〔参考:研第4 号,医薬審第104 号平成11 年2 月1 日付「適応外使用に係る医療用医薬品の取扱いについ

て」(https://www.mhlw.go.jp/shingi/2005/01/dl/s0124-9h1.pdf)および「公知申請に係る事前評価

が終了した適応外薬の保険適用について」

(https://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/topics/110202-01.html)参照)

■ 略語一覧

 BAP: The British Association for Psychopharmacology(英国精神薬理学会)

 BZP:Benzodiazepine(ベンゾジアゼピン系受容体作動薬)

 CANMAT/ISBD: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments and International

Society for Bipolar Disorders(気分・不安治療に関するカナダネットワーク/国際双極性障害学会)

 CINP: The International College of Neuropsychopharmacology(国際神経精神薬理学会)

 RANZCP :The Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists(王立オーストラリ

ア・ニュージーランド精神科医協会)

 RCT: Randomized Controlled Trial(ランダム化比較対照試験)

 SNRI:Serotonin Noradrenaline reuptake inhibitor(セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)

 SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)

■ Clinical Question (CQ)リスト

※システマティックレビューしたものは青字、ナラティブレビューは黒字

第1 章 疾患の特徴

CQ 1-1双極性障害はどのような疾患なのか

CQ 1-2双極性障害の診断基準はどのようなものか

CQ 1-3双極性障害の症状・経過の多様性はどのように診断に反映されるのか

CQ 1-4双極性障害と他の精神疾患の鑑別をどのように考えるのか

CQ 1-5治療方針の決定に際して望ましい態度とはどのようなものか

CQ 1-6双極性障害の治療において、どのような場合に入院を検討すべきか

CQ 1-7治療中の自殺リスクに、どのように対処することが望ましいか

CQ 1-8双極性障害の治療において、どのような生活習慣が望ましいか

CQ 1-9ライフステージごとにどのような配慮が必要か(児童・若年・労働年齢・高齢者)

CQ 1-10双極性障害に併存する身体疾患にはどのような配慮が必要か

CQ 1-11どのような社会資源を利用できるのか

第2 章 躁病エピソード

CQ 2-1躁病エピソードの治療開始時にはどのように対応するのか

CQ 2-2精神運動焦燥・興奮を伴う躁病エピソードにはどのように対処するのか

CQ 2-3躁病エピソードの選択薬・治療法はなにか

CQ 2-4躁病エピソードに対して,気分安定薬や第2世代抗精神病薬の単剤療法と両者の併用療法はどちらが推奨されるか

CQ 2-4.1躁病エピソードに対して,気分安定薬単剤療法と、第2世代抗精神病薬との併用療法はどちらが推奨されるか

CQ 2-4.2躁病エピソードに対して,抗精神病薬単剤療法と、気分安定薬との併用療法はどちらが推奨されるか

CQ 2-5さまざまな特徴を伴う躁病エピソードの選択薬・治療法はなにか

第3 章 抑うつエピソード

CQ 3-1抑うつエピソードの治療開始時にはどのように対応するのか

CQ 3-2抑うつエピソードの標準的な薬物療法とはどのようなものか

CQ 3-3双極性障害抑うつエピソードでは、第2 世代抗精神病薬の単剤療法は気分安定薬の単剤療法より有用(推奨される)かCQ 3-4双極性障害抑うつエピソードでは、気分安定薬・第2 世代抗精神病薬の併用療法は、単剤治療より有用かCQ 3-5双極性障害抑うつエピソードでは、気分安定薬もしくは第二世代抗精神病薬と抗うつ薬の併用は、併用しない場合より有用(推奨される)か

CQ 3-6抑うつエピソードの非薬物療法にはどのようなものがあるか

CQ 3-7抑うつエピソードの治療反応性に影響を及ぼす要因はどのようなものがある

CQ 3-8抑うつエピソードのタイプ・特徴ごとに有効な治療法があるか

CQ 3-8.1不安(不安症)を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

CQ 3-8.2混合性の特徴を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

CQ 3-8.3精神病症状を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

CQ 3-8.4双極II型の抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

第4 章 維持療法

CQ 4-1維持療法はなぜ行い、再発・再燃のリスクはどの程度あるのか

CQ 4-2維持療法の選択薬はなにか

CQ 4-3気分安定薬か第2世代抗精神病薬の単剤治療で臨床的に安定した双極性障害患者は、その単剤治療を中止した場合に比べて、その単剤治療の維持群のほうが28 日後の再発・再燃を予防することができるかCQ 4-4気分安定薬と第2世代抗精神病薬の併用療法で臨床的に安定した双極性障害患者は、その第2世代抗精神病薬を中止した場合に比べて、その併用療法の維持群のほうが28 日後の再発・再燃を予防することができるか

CQ 4-5維持療法で抗うつ薬を使用してよいか

CQ 4-6治療抵抗性双極性障害に対して、どのように対応するのがよいか今後の検討課題CQ

双極性障害維持期治療において、抗精神病薬の持効性注射剤はその経口製剤より有用性に優れているのか

第5 章 心理社会的支援CQ 5-1各病期[治療導入期、急性期(躁病エピソード/抑うつエピソード)や維持期など]に対して、どのような心理社会的介入が予後改善に寄与するのかCQ 5-2通常臨床で実施可能であり、患者が日常生活で実践可能な、エビデンスに基づいた有用な心理教育や精神療法に共通のミニマム・エッセンスはなにかCQ 5-3現状の日本における双極性障害に対する心理的支援として、心理教育と専門的な精神療法をどのように使い分けるかCQ 5-4専門的な精神療法や心理教育が受けられない環境下の患者や家族に対して、有用とされている心理社会的支援はどのようなものかCQ 5-5家族などのケアラー(プライベートでケアにかかわる方々)へのサポートには、どのようなことが役立ち、ケアラーと患者にとってどのようなベネフィットがあるか

第6 章 周産期

CQ 6-1妊娠を考える双極性障害の患者・家族・家族に共有すべき情報はなにか

CQ 6-2妊娠中の双極性障害に対する気分安定薬のリスクとベネフィットは

CQ 6-3産後(授乳婦を含む)の双極性障害の患者に対する気分安定薬のリスクとベネフィットは

第7 章 副作用とモニタリング

CQ 7-1リチウムの血中濃度の測定はなぜ必要なのか、いつ・どのように測定するのがよいか

CQ 7-2ラモトリギンの開始時、増量時などに用法・用量をなぜ守らなければならないのか

CQ 7-3双極性障害の治療に用いられる抗精神病薬(特にオランザピン、クエチアピン)などによる耐糖能異常と脂質異常症には、どのように気をつければよいのか

CQ 7-4定期的に心電図を測定することは必要か

CQ 7-5双極性障害治療薬の使用時に聞くべきこと、モニタリングすべきことにはどのようなものがあるか

CQ 7-6特にどのような人に対して、副作用の注意をすべきか

CQ 7-7複数の薬剤を併用するときには、どのようなことに注意したらよいのか

CQ 7-8嗜好品、サプリメント、食品などにも注意が必要か

第1 章 疾患の特徴

CQ 1-1 双極性障害はどのような疾患なのか

【要約】

1 双極性障害(双極症)とはエピソード性の気分障害で、経過中に躁病・軽躁病、抑うつなどのエピソードが

発生することで定義される。エピソード(病相)とは、躁/軽躁状態・抑うつ状態が疾患レベルにまで強ま

ったものをいう。躁病エピソード/軽躁病エピソードでは気分・行動・思考が亢進し、抑うつエピソードで

はそれらが抑制される。いずれでもない状態を寛解状態と呼ぶ。

2 典型的には、躁/軽躁状態と抑うつ状態は別の期間に認められるが、それに加え、躁/軽躁状態と抑うつ

状態の各要素が併存する場合があり、「混合状態」と呼ばれる。DSM-5 の特定用語「混合性の特徴を伴

う」に該当する場合がそれであるが、これ以外の定義も存在する。混合状態では自殺率の高さや治療反応

性の低さが指摘されており、注意して対応する必要がある。

3 躁/軽躁状態と抑うつ状態は直接に、あるいは寛解状態を間にはさみながら交代・反復して現れること

が多く、適切な治療によりエピソード発生の抑制を目指す。抑うつエピソードでは、過小診断、難治例、高

い自殺リスク、躁転リスクといった問題に注意が必要である。また寛解状態においても、様々な領域の認

知機能障害や衝動性がみられることがある。

4 双極性障害はゲノム要因の関与が大きいと判明している疾患ではあるが、一部に環境的要因の関与も否

定できない。日本での有病率は0.1~0.4%程度と推定され、好発年齢はおおよそ10 代後半~20 代

前半と考えられている。また現在「性と生殖に関する健康と権利」が国際的に確立されており、双極性障

害を持つ人も子を持つことを妨げられるべきでないことは当然といえる。

【解説】

1症状の構成

双極性障害とはエピソード性の気分障害で、経過

中に躁病・軽躁病、抑うつなどのエピソードが発生す

ることで定義される。エピソード(病相)とは、躁/軽躁

状態・抑うつ状態が疾患レベルにまで強まったものを

いう。躁病エピソード/軽躁病エピソードでは気分・行

動・思考がいずれも亢進し、抑うつエピソードではそれ

らがいずれも抑制される。この両者が発生していない状態を寛解状態と呼ぶ。寛解状態の内、「部分寛解」

はエピソード終了後2 か月未満のもの(一部症状の

残存はありうる)、「完全寛解」は過去2か月間に格別

の症状を認めないものをいう。

2混合状態

典型的には、躁/軽躁状態と抑うつ状態は別の期

間に認められるがそれに加え、躁/軽躁状態と抑うつ

状態の各要素が併存する場合があり、「混合状態」と

呼ばれる。気分・行動・思考の3領域が一致して亢進

するのが躁/軽躁状態、一致して低下するのが抑う

つ状態だが、混合状態ではこの3領域の一部だけ亢

進、他は低下と別方向に変動している。そこには例え

ば「不機嫌さの目立つ躁状態」「焦燥や易怒性の強い

抑うつ状態」などが含まれる。診断基準のコンセンサ

スは得られていないが、特に焦燥の強い症例について

高い自殺リスクが示唆されているほか、精神科的併存

症を高率で認めることや、エピソードの頻回の出現、

治療反応性が低いことが指摘されており、臨床上有

用な概念と考えられる。

3症状の経過と、寛解状態における残遺症状

双極性障害ではエピソードの再発・再燃が生じやす

く、適切な治療によりエピソードの抑制を目指す。

寛解状態においても、気分症状の一部、不眠症状、

認知機能障害、衝動性などの残遺症状が見られるこ

とがあり、治療にあたってこれらを考慮する。

4病因と疫学、性と生殖に関する健康と権利

体質的要因

同一人物で現在の躁と抑うつに近い状態が交代す

る病態が古代から記述されてきたことは、双極性障害

が時代状況の影響を受けにくい疾患であることを示

唆する。実際、双生児研究から双極性障害の遺伝率

は70-90%と算出されている。ここからその発症には体質的要因=ゲノム要因が環境的要因よりも強く関

与していることを示す。

現在「性と生殖に関する健康と権利」が国際的に確

立されており、双極性障害を持つ人も子を持つことを

妨げられるべきでないことは当然といえる(第6 章参

照)。

環境的要因

双極性障害のリスクになる環境的要因としては、胎

生期の母親のインフルエンザ感染、胎生期の母親の

喫煙、小児期の逆境体験など、発達早期の環境因の

影響が報告されている。

有病率と、性別・年齢との関係

国際的調査では、双極I型障害(双極症I型)、双

極II型障害(双極症II型)の生涯有病率はI型

0.6%、II型0.4%であった。一方、日本での同様の調

査(2016, 2018)ではI 型、II 型を合わせた生涯有

病率は約0.2%であった。最近のインターネット調査で

は、I 型、II 型を合わせた生涯有病率は0.6%であっ

た。国別で有病率が異なる理由としては、ゲノム要因

の可能性も考えられる。性別に関してはいくつかの研

究は性差がないと報告しているが、男性で双極I 型障

害、女性で双極II 型障害の割合が高いという研究も

ある。双極性障害の発症の平均年齢は10 代後半か

ら20 代前半と言われている。

【文献】

1 World Health Organization, ICD-11 for Mortality and

Morbidity Statistics (ICD-11 MMS) 2018 version. https://icd.who.int/browse11/lm/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f6 13065957 201914 Aug 2020.

2 Dunner DL., Fieve RR., Clinical Factors in Lithium

Carbonate Prophylaxis Failure. Archives of General Psychiatry, 1974.

3 Koukopoulos A, Sani G, Ghaemi SN, 2013. Mixed

features of depression: Why DSM-5 is wrong (and so was DSM-IV). 4 American Psychiatric Association, Diagnostic and

Statistical Manual of Nental Disorders, Fifth Edition. American Psychiatric Association 2013.

5 Bora E., Yucel M., Pantelis C., Cognitive

endophenotypes of bipolar disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives. J Affect Disord 113, 1- 20, 2009.

6 Swann A. C., Lijffijt M., Lane S. D., et al., Increased

trait-like impulsivity and course of illness in bipolar disorder. Bipolar Disord 11, 280-288, 2009.

7. 野村総一郎, 第1章 歴史と概念の変遷. In: 上島国利, et al.

(Eds.), 気分障害. 医学書院, 東京, pp. 6-7 2008.

8 Gordovez Francis James A., McMahon Francis J., The

genetics of bipolar disorder. Molecular Psychiatry 25, 544-559, 2020.

9 渡邉 淳, 診療・研究にダイレクトにつながる遺伝医学. 羊土社, 東

京 2017.

10 Craddock N, Sklar P, Bipolar Disorder 1 - Genetics of

bipolar disorder. The Lancet 381, 1654-1662, 2013.

11 Lichtenstein Paul, Yip BH., Björk C, et al., Common

genetic influences for schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: A population-based study. Lancet 17, 9659-9659, 2009.

12 D'Onofrio BM., Rickert ME., Frans E, et al., Paternal

age at childbearing and offspring psychiatric and academic morbidity. JAMA Psychiatry 71, 432-438,

2014 13. 国連人口基金・アジア人口・開発協会, 国際人口・開発会議行動

計画要旨. http://apda.jp/pdf/p05_resource/resource_series_1995 _2_jp.pdf 19942020/01/08. 14. Bortolato B, Köhler CA., Evangelou E, et al.,

Systematic assessment of environmental risk factors for bipolar disorder: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Bipolar Disorders 19, 84- 96, 2017.

15 Tsuchiya KJ, Byrne M, Mortensen PB, Risk factors in

relation to an emergence of bipolar disorder: a systematic review. Bipolar Disorders 5, 231-242, 2003.

16 Merikangas KR., Robert J, He JP, et al., Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World

Mental Health Survey Initiative. Archives of General Psychiatry 68, 241-251, 2011.

17 Ishikawa H., Kawakami N., Kessler R. C., Lifetime and

12-month prevalence, severity and unmet need for treatment of common mental disorders in Japan: results from the final dataset of World Mental Health Japan Survey. Epidemiol Psychiatr Sci 25, 217-229,

2016 18. Ishikawa H, Tachimori H, Takeshima T, Umeda M, et

al., Prevalence, treatment, and the correlates of common mental disorders in the mid 2010's in Japan: The results of the world mental health Japan 2nd survey. J Affect Disord 241: 554-562, 2018.

19 Kato T., Baba K., Guo W., et al., Impact of bipolar

disorder on health-related quality of life and work productivity: Estimates from the national health and wellness survey in Japan. J Affect Disord 295, 203-214, 2021. 20. Kroon J. S., Wohlfarth T. D., Dieleman J., et al.,

Incidence rates and risk factors of bipolar disorder in the general population: a population-based cohort study. Bipolar Disord 15, 306-313, 2013.

21 Depp Colin A., Jeste Dilip V., Bipolar disorder in older

adults: a critical review. Bipolar Disorders 6, 343-367,

2004 22. Van Gerpen MW., Johnson JE., Winstead DK., Mania in

the Geriatric Patient Population: A Review of the Literature. The American Journal of Geriatric Psychiatry 7, 188-202, 1999.

CQ 1-2 双極性障害の診断基準はどのようなものか

【要約】

1 現在用いられる国際的診断基準DSM-5、ICD-11 では、躁/軽躁病エピソード、抑うつエピソードの各

症候が現在存在しているか、あるいは過去に存在したことをまず確認し、それらの組み合わせによって

「双極I 型障害」「双極II 型障害」という疾患を診断する。

2 DSM-5 において、躁/軽躁病エピソードでは気分の高揚だけでなく行動の過剰な増加も必要条件であ

る。躁病エピソードが生活上の著明な機能障害を伴うのに対し、軽躁病エピソードではそれが認められな

いことで区別される。

3 躁/軽躁、抑うついずれのエピソードにおいても、一定期間内のほとんど毎日・ほぼ1日中みられることが

条件となっている。

【解説】

1国際的診断基準

診断の信頼性を国際的に担保するために操作的

診断基準の必要性が認識され、DSM-III から現在の

DSM-5 やICD-11 に至っている。

操作的診断基準には信頼性を確保しようとする余

り妥当性を犠牲にしている(即ち、診断カテゴリが病因

を反映しておらず、類似の症状を示す相異なる複数の

病態を同じ診断カテゴリに押し込んでしまっている)と

いう批判もあるが、双極性障害の生物学的な病因病

態の解明が未だ途上であり、有効なバイオマーカーも

確立されていない現状を踏まえれば、当面はこれらの

診断基準を用いることになる。本ガイドラインでは

DSM-5 による診断を採用している。

DSM-5 の診断基準は、躁病エピソード・軽躁病エ

ピソード・抑うつエピソードの各症候をまず規定し、次

にそれらが現在存在しているか、あるいは過去に存在

したことを確認し、それらの組み合わせによって双極I

型障害・双極II 型障害の診断が導かれる構造になっ

ている。詳しくはDSM-5 を参照されたい。2躁病エピソード・軽躁病エピソードとその相違点

DSM-5 において躁/軽躁病エピソードの診断に

は、気分の高揚だけでなく活動の増加も必要条件で

ある。すなわち気分の異常な高揚に加え、普段とは異

なる活動・活力の異常な亢進を確認する必要がある。

一方、躁病エピソードでは、社会的または職業的機

能に著しい障害があるか自他への害を避けるため入

院が必要となるなど、生活上の著明な機能障害を伴

うのに対し、軽躁病エピソードではそれが認められな

いことで両者は区別される。精神病症状があれば軽

躁エソードとはみなさない。

3エピソード判断の注意点

DSM-5 による診断においては、躁病エピソードで

1 週間以上、軽躁病エピソードで4 日間以上、抑うつ

エピソードで2週間以上の症状持続期間が求められ

ている。合わせてほぼ毎日、1日の大半で症状のみら

れることが診断の条件となっている。

【文献】

1. Kendell R. E., Cooper J. E., Gourlay A. J., et al.,

Diagnostic Criteria of American and British Psychiatrists. JAMA Psychiatry 25, 123-130, 1971.

2 American Psychiatric Association, Diagnostic and

Statistical Manual of Nental Disorders, Fifth Edition. American Psychiatric Association 2013.

3 World Health Organization, ICD-11 for Mortality and

Morbidity Statistics (ICD-11 MMS) 2018 version. https://icd.who.int/browse11/l-

m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f6 13065957 201914 Aug 2020. 4. Insel T., Post by Former NIMH Director Thomas Insel:

Transforming Diagnosis. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2013/transfo rming-diagnosis.shtml 201314 Aug 2020.

CQ 1-3 双極性障害の症状・経過の多様性はどのように診断に反映されるのか

【要約】

1 DSM-5 では、各患者の特徴をより詳細に示すため「特定用語」(specifier)を用いる。双極性障害にお

いても双極I 型障害・II 型障害という基本的診断に特定用語が付加して用いられ、多様な症状の記述に

役立てられている。

2 双極性障害で用いられる特定用語として具体的には以下のようなものがある。

◆不安性の苦痛を伴う ◆混合性の特徴を伴う ◆急速交代型

◆メランコリアの特徴を伴う ◆非定型の特徴を伴う ◆精神病性の特徴を伴う

◆緊張病を伴う ◆周産期発症 ◆季節型 ◆(寛解状態での)部分寛解、完全寛解

3 各エピソードの重症度も特定用語として示される。

【解説】

1特定用語とは何か

DSM-5 では、各患者の特徴をより詳細に示すため

「特定用語」(specifier)を用いる。双極性障害におい

ても双極I 型障害・II 型障害という基本的診断に、各

患者で見られる臨床的特徴を示す目的で特定用語が

付加して用いられ、多様な症状の記述に役立てられて

いる。

2どのように用いるのか

双極性障害の患者に対して用いられる特定用語と

して具体的には以下のようなものがある。(使用の際

はDSM-5 本文を確認されたい)。

◆不安性の苦痛を伴う

現在または直近の躁病・軽躁病・抑うつエピソードの

期間の大半で、緊張感・落ち着かなさ・心配・恐怖感・

コントロール喪失感のうち、2つ以上があるもの。より

高い自殺リスク・より長い罹病期間・治療反応性の乏

しさが出やすく、該当患者(特に程度の強い例)には

慎重に対応したい。

◆混合性の特徴を伴う

躁/軽躁病エピソードに抑うつ的要素が、あるいは抑

うつエピソードに躁的要素が混合するもの。それに先行する躁/軽躁病エピソードのない場合でも双極I

型・II 型障害に発展しやすい。

◆急速交代型

エピソードが過去12 カ月間に4回以上あるもの。

◆メランコリアの特徴を伴う

著明な抑うつエピソードで、周囲からの刺激への反応

が困難になり、また早朝覚醒や朝の明確な不調など

身体的な症状が強く表れているもの。

◆非定型の特徴を伴う

出来事に反応し気分が明るくなり、また体重・食欲の

増加、過眠、手足の重さ、対人過敏性などが目立つも

の。

◆精神病性の特徴を伴う

幻覚や妄想が存在するもの。統合失調症など精神病

性障害との鑑別に注意する。

◆緊張病を伴う

緊張病の特徴がエピソードのほとんどの期間存在す

るもの。悪性症候群への発展に注意する。

◆周産期発症

エピソードが妊娠中または出産後4週間以内に始まっ

た場合。患者の安全確保と加療に加え、児の安全や

養育にも注意する(周産期の章参照)。

◆季節型

エピソードが規則的に季節と関連して現れるもの。季

節の影響を心理教育に盛り込む。また光療法の適用

を検討する余地もある。

◆(寛解状態について)

●部分寛解:エピソード終了後2 か月未満のもの(一

部症状の残存はありうる)。

●完全寛解:過去2か月間に格別の症状を認めない

もの。3双極性障害の重症度はどのように示されるのか

重症度は、以下のように判断する。

軽度:診断に必要な数以上の症状はほとんどなく、な

んとか対応できる範囲の症状の強さで、社会的・職業

的機能障害は軽度にとどまる。

中等度:症状の数・強さ、機能低下が「軽度」と「重度」

の間である。

重度:症状が診断に必要な項目数より十分多く、非常

に強く手に負えない症状が、機能を著しく損なう。

CQ 1-4 双極性障害と他の精神疾患の鑑別をどのように考えるのか

【要約】

1 器質性・症状性の精神疾患(他の医学的疾患による双極性障害および関連障害)の除外がまず必要であ

る。そのために一般的な身体診察(神経学的所見を含む)、血液検査(甲状腺機能検査などを含め)が有用

である。意識障害を呈する場合も含め器質性の病態を疑う場合には頭部CT/MRI・脳波検査なども検討

する。

2 神経発達症の鑑別も重要である。幼少期発達歴の聴取、および発達特性を加味した問診・観察、これまで

の社会生活歴の詳細な聴取、病歴として躁/軽躁病エピソードがなかったかどうかを注意深く問診する。

3 その上でさらに、うつ病・統合失調症・パーソナリティ障害などとの鑑別を図る。

4 双極性障害では一般に、併存疾患の頻度の高いことが指摘されている。併存疾患への対応にあたっては

正確な診断と、併存疾患治療によって双極性障害を悪化させない配慮が必要である。

5 BZP 系・メチルフェニデート製剤・抗うつ薬などは医原性に双極性障害を悪化させうるので、使用にあた

っては慎重に検討し、また漫然とした継続使用を避ける必要がある。

【解説】

1器質性・症状性精神疾患

「他の医学的疾患による双極性障害および関連障

害」を含め、器質性・症状性の精神疾患の鑑別が不

可欠である。神経学的異常を伴う躁状態、躁状態とし

て非典型的な要素(幻視、幻聴、意識障害、見当識障

害, 顕著な記憶障害)、40 歳以上での初発の躁病エ

ピソード、非典型的な病歴 (単発の躁病エピソードの

みで、以降の気分エピソードを認めない、持続する躁

病エピソード、薬物療法に対する反応性不良)では、

内分泌疾患・代謝性疾患・薬剤の影響・脳腫瘍・神経

変性疾患・脳損傷などによる二次性(器質性)躁病の

鑑別を考える必要性がある。

2神経発達症

注意欠如・多動症(Attention deficit/hyper

activity disorder: ADHD)、自閉スペクトラム症

(Autistic spectrum disorder: ASD)の症状は躁

/軽躁病エピソードと誤認しやすい場合があるため注意が必要で、鑑別には発達歴・生活歴の十分な聴

取が求められる。生活上問題となる行動が持続性を

示し、エピソード性を示さないなら、双極性障害の可

能性が低くなる。

3他の精神疾患

うつ病

うつ病と双極性障害の鑑別では、躁状態および軽

躁状態の病歴の有無が重視される。

統合失調症

縦断的な病歴の把握が重要であり、精神病症状の

伴わない躁状態が先行していた場合などでは、双極

性障害を強く疑う。

パーソナリティ障害

両者の鑑別には軽躁病エピソード、生活歴、家族歴

の正確な評価が重要と指摘されている。

4併存精神疾患への対応

上述のADHD・ASD の他、不安症(全般性不安

症、パニック症など)、心的外傷後ストレス障害、物質

使用障害、パーソナリティ障害なども双極性障害に併

存しやすく、その経過を悪化させうる。しかしながら、こ

れらの疾患の症状と双極性障害の症状が類似してい

るため、併存していると誤って判断することがあり、注

意が必要である。真に併存している場合、以下のよう

なことを念頭におく。5治療上の注意点

●双極性障害の十分な治療によって、気分エピソード

の寛解とその後の再発・再燃防止を図る。

●抗うつ薬、ADHD 治療薬はそのリスク・ベネフィッ

トに留意し、用いる場合でも気分安定薬・抗精神病薬

などエピソード予防効果のある薬剤とともに使用する。

●併存疾患への精神療法も考慮する

●BZP 系薬には、エピソードの再発・再燃を生じさせ

やすくする可能性のあることにも注意する。

【文献】

1 Satzer David, Bond David J., 2016. Mania secondary to

focal brain lesions: Implications for understanding the functional neuroanatomy of bipolar disorder.

2 Ducharme Simon, Dols Annemiek, Laforce Robert, et

al., Recommendations to distinguish behavioural variant frontotemporal dementia from psychiatric disorders. Brain : a journal of neurology, 2020.

3 Marin Alina, Scott Duncan, Groll Dianne L., Bipolar

disorder comorbid with attention-deficit/hyperactivity disorder in adult inpatients with acute relapse. The primary care companion for CNS disorders 15, PCC.12m01495, 2013. 4. Hirschfeld Robert M. A., Calabrese Joseph R.,

Weissman Myrna M., et al., Screening for bipolar disorder in the community. Journal of Clinical Psychiatry 64, 53-59, 2003.

5 Mitchell Philip B., Goodwin Guy M., Johnson Gordon

F., et al., Diagnostic guidelines for bipolar depression: A probabilistic approach. Bipolar Disorders 10, 144- 152, 2008.

6 Schaffer Ayal, Cairney John, Veldhuizen Scott, et al., A

population-based analysis of distinguishers of bipolar disorder from major depressive disorder. Journal of Affective Disorders 125, 103-110, 2010.

7 Hirschfeld R. M., Differential diagnosis of bipolar

disorder and major depressive disorder. Journal of Affective Disorders 169, S12-S16, 2014.

8 Gonzalez-Pinto Ana, Gutierrez Miguel, Mosquera

Fernando, et al., First episode in bipolar disorder: Misdiagnosis and psychotic symptoms. Journal of Affective Disorders 50, 41-44, 1998.

9 Baune Bernhard T., Malhi Gin S., A review on the

impact of cognitive dysfunction on social, occupational, and general functional outcomes in bipolar disorder. Bipolar Disorders 17, 41-55, 2015.

10. Bourne C., Aydemir O., Balanzá-Martínez V., et al.,

Neuropsychological testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: An individual patient data meta-analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica 128, 149-162, 2013.

11 Bayes Adam, Parker Gordon, Fletcher Kathryn, Clinical

differentiation of bipolar II disorder from borderline personality disorder. Current Opinion in Psychiatry 27, 14-20, 2014.

12 Ghaemi S. N., Dalley S., Catania C., et al., Bipolar or

borderline: A clinical overview. Acta Psychiatrica Scandinavica 130, 99-108, 2014.

13 Paris Joel, Black Donald W., Borderline personality

disorder and bipolar disorder: What is the difference and why does it matter? Journal of Nervous and Mental Disease 203, 3-7, 2015.

14 Chien Y. L., Wu C. S., Tsai H. J., The Comorbidity of

Schizophrenia Spectrum and Mood Disorders in Autism Spectrum Disorder. Autism Res 14, 571-581,

2021 15. Krishnan K. R., Psychiatric and medical comorbidities

of bipolar disorder. Psychosom Med 67, 1-8, 2005. 16. Yatham L. N., Kennedy S. H., Parikh S. V., et al.,

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 20, 97-170, 2018. 17. Perlis R. H., Ostacher M. J., Miklowitz D. J., et al.,

Benzodiazepine use and risk of recurrence in bipolar disorder: a STEP-BD report. J Clin Psychiatry 71, 194- 200, 2010.

CQ 1-5 治療方針の決定に際して望ましい態度とはどのようなものか

【要約】

1 医療者は治療方針の決定にあたっては、患者・家族との双方向的なやりとりを通じて合意形成を図る「共

同意思決定」を基本とする。即ち、医療者は患者・家族と共に、治療のゴールや治療の好み、治療をめぐる

責任について話し合い、一緒に適切な治療方針を見つけ出すことが望ましい。

2 器質性・症状性の精神疾患の鑑別および薬物療法の前提として、既往歴・家族歴・生活歴・現病歴、食事摂

取・睡眠・便通の状況、身体的所見(バイタルサイン、神経学的所見を含め)の把握と必要な検査(血液・心

電図、さらに必要な場合には脳波・脳画像・心理検査など)を行う。

3 双極性障害は再発予防のために長期間の服薬継続が望まれる疾患であり、本人・家族の自発的・主体的

な診療参画が重要であるため、支持的精神療法・心理教育が重要となる。

4 ただし、躁状態・抑うつ状態が強い状況下などでは優先順位が変化しうる。

5 双極性障害の治療においては薬物療法が基本的に必要となるが、副作用など安全性に配慮する。あわせ

て生活習慣の調整(CQ1-8 参照)を励行し、また心理社会的介入も検討する。エピソードが寛解すれば維

持療法へ移行し再発予防をめざす。順調に寛解へ進まない場合には、診断や心理社会的環境の見直し、

社会資源利用の追加も含めて治療方針を再検討する。

【解説】

1共同意思決定

双方向的なやりとりを通じ患者・家族の希望や価値

観を反映させて合意形成を図る共同意思決定

(Shared decision making: SDM)が望ましい。医

療者は患者・家族と共に、治療のゴールや治療の好

み、治療をめぐる責任について話し合い、一緒に適切

な治療方針を見つけ出す。

2必要な情報の収集

治療開始前に把握すべき情報は、身体所見、既往

歴、家族歴、生活歴、病前のパーソナリティ傾向、病前

の適応状態、ストレス因子の評価、睡眠の状態、これ

までの治療歴、アルコールおよびカフェインの摂取状

況、妊娠および妊娠予定の有無などがある。また、治

療開始前に行う検査として、身長・体重測定、バイタ

ルサインの測定、血液・尿検査、心電図検査があり、さらに必要な場合には脳波・脳画像・心理検査なども行

う(第7 章も参照)。情報収集に際しては、患者本人

のみならず、家族あるいは職場関係者等からの客観

的情報も極めて重要である。

3基礎的対応

患者・家族と医師が治療ゴールや治療の好み、責

任の分担などを話し合い、協力して適切な治療を見つ

け出していくことを目指す。そのために支持的精神療

法・心理教育が重要となる。

4柔軟な判断の必要性

一方、躁状態・抑うつ状態が強く、患者の合理的な

思考と判断力が阻害され治療方針決定への参加が

困難な状況では、むしろ治療者が方針決定を主導し

て患者の保護を図るなど、柔軟に対応する(第2 章、

第5 章も参照)。

5 治療の基本骨格

薬物療法が基本的に必要となるが、用法・用量・副

作用・食品類の影響など安全性に注意する(第7 章

参照)。また生活習慣の調整(CQ1-8 参照)・心理社

会的介入を適宜検討する。寛解後は維持期治療(第4 章参照)へ移行し再発・再燃防止をめざす。各エピ

ソードでの治療(第2 章・第3 章)は維持期治療を視

野にいれて構想したい。順調に寛解へ進まない場合

には、診断が適切かどうか、症状改善を妨げる心理社

会的問題がないかといった点を含めて治療方針を再

検討する。この際、社会資源の利用(CQ1-11)など

で療養環境の改善を図ることも考慮する。

【文献】

1 Goto Y, Miura H, Son D, et al., Association between

physicians' and patients' perspectives of shared decision making in primary care settings in Japan: The impact of environmental factors. PLoS One 2021 16(2) e0246518.

2 Barry Michael J., Edgman-Levitan Susan, Shared

Decision Making — The Pinnacle of Patient-Centered Care. New England Journal of Medicine 366, 780-781,

2012 3. Matthias Marianne S., Salyers Michelle P., Rollins

Angela L., et al., Decision Making in Recovery- Oriented Mental Health Care. Psychiatr Rehabil J. 35, 305-314, 2012.

4 山口創生, 精神保健サービスにおけるShared Decision Making ―現状と課題―. リハビリテーション研究, 4-9, 2015.

5 山口創生, 種田 綾乃, 市川健, 日本の精神科診療における患者-

医師関係とコミュニケーション : システマティック・レビュー. 精神医学 56, 523-534, 2014.

6 山口創生, 種田綾乃, 下平美智代, et al., 精神障害者支援にお

けるShared decision making の実施に向けた課題:歴史的背景と理論的根拠. 精神障害とリハビリテーション 17, 182-192,

2013 7. Malhi Gin S., Bell Erica, Boyce Philip, et al., The 2020

Royal Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disorders 22, 805-821, 2020.

CQ 1-6 双極性障害の治療において、どのような場合に入院を検討すべきか

【要約】

1 患者や家族の身体的、経済的、社会的な安全を速やかに確保すべき場合(例・身体的衰弱、暴言暴力、乱

費、非現実的言動による信用失墜など)、および外来診療では診断や治療に限界がある場合には入院治

療を検討する。

2 躁病エピソードや抑うつエピソードの場合を中心に非自発的入院が避けられないこともあるが、患者の苦

境への共感をベースに配慮しつつ進める。

3 自傷や自殺および他害のリスクの評価は重要であり、この観点で物質使用障害の併存にも注意する。ま

た入院中に自傷・自殺や他害行為などを防ぎきれない可能性も予め説明することが望ましい。

(CQ2-1、2-2、3-1 も参照)

【解説】

1入院の適応

入院の判断は現在の精神症状だけでなく、併存疾

患、社会的状況、これまでの治療反応性などを考慮す

る。例えば以下のような場合は入院の明らかな適応と

考えるべきである。

●自殺や他害のリスク●食事や安全を確保する能力の大幅な欠如●診断のために必要な場合●急速に症状が進行した既往のある場合●患者が通常得られる支援体制が破綻した場合

また入院の際は、可能な限り脱水、電解質異常、横紋

筋融解の有無を確認する。

双極性障害においては疾患の影響により自殺およ

び他害のリスクが高まることに注意する。このほか、以

下のような場合も入院治療を検討しうる。

●家庭で療養するのに十分な環境が整わない●急速交代型となって不安定な状態が続いている●持続する抑うつエピソードに対して外来の薬物療法・精神療法が行き詰った

軽症の抑うつ状態や軽躁状態で患者への支援体

制が十分な場合には、受診間隔を短く設定することで

安全に外来対応ができると見込まれるが悪化に注意

したい。

特に躁病エピソードにおいては直ちに安定的な治

療関係を構築することは困難で、しばしば非自発的入

院・非経口的投薬が必要となる。隔離室での処遇が

必要になる場合も少なくない。治療者は患者の身体

的、経済的、社会的安全を守るためにやむをえないと

いうことを伝えた上、断固として積極的に対応するこ

とが必要である。この際には患者や治療者双方の安

全を確保することが必要である。

2非自発的入院

ただし、仮に非自発的な対応が必要となる場合にも、

物理的や心理的に「強引なだけの対応」にならないよ

う、症状に振り回されている患者の苦境への共感をベ

ースに行動する。

3自傷他害の評価

なお次のCQ1-7 とも関連するが、アルコールや薬

物の使用障害は自殺や他害のリスクを高めるので、

早い段階からその対応を図ることが望まれる。入院中に自殺や自傷および他害などの危険行為を完全には

防ぎきれない可能性についても、本人や家族に説明し

ておくことが望ましい。

(CQ2-1、2-2、3-1 も参照)

【文献】

1 Sadock BJ, Sadock MA, Riz P, Kaplan & Sadock's

Synopsis of Psychiatry. Wolters Kluwer, Philadelphia

2015 2. 飛鳥井 望, 石井美緒, 釜 英介, et al., 2015. 第3章 興奮・攻

撃性への対応. In: 平田豊明 and 杉山直也 (Eds.), 精神科救急医療ガイドライン. 日本精神科救急学会, 東京, pp. 51-88. 3. Webb R. T., Lichtenstein P., Larsson H., et al., Suicide,

hospital-presenting suicide attempts, and criminality in bipolar disorder: examination of risk for multiple

adverse outcomes. J Clin Psychiatry 75, e809-816,

2014 4. 津田 均, 2 治療戦略の構築. In: 松下正明, et al. (Eds.), 新世

紀の精神科治療2 気分障害の診療学―初診から治療終了まで.中山書店, 東京, pp. 60-66 2004.

5 加藤忠史, 第5章 治療戦略. 双極性障害 第3版 病態の理解から治

療戦略まで. 医学書院, 東京, pp. 121-212 2019.

CQ 1-7 治療中の自殺リスクに、どのように対処することが望ましいか

【要約】

1 双極性障害では自殺率が高いため、自殺リスクを高めやすい要因を考慮して患者のリスク状況を評価す

る。

2 高リスク状態では家族の見守り・入院治療・行動制限・電気けいれん療法などを検討する。炭酸リチウム

は自殺リスクを低下させる。

3 入院治療によっても完全に自傷や自殺行為を防ぎきれないという医療の限界も予め共有しておきたい。

【解説】

1双極性障害の自殺リスクとはどのようなものか

一般人口の20-30 倍の自殺率が示されている。自

殺リスクを高める主な要因として、男性、独居、離婚、

子どもがいないこと、若年(35 歳未満)、高齢(75 歳

超)、失業状態、自殺企図の既往、自殺企図・自殺既

遂の家族歴、経過中に抑うつ状態や混合状態が目立

つことなどが挙げられる。抑うつエピソード(混合性の

特徴を有する場合は特に)では自殺企図・自殺既遂

のリスクが高まるため、注意が必要である(表1)

患者の現時点での自殺念慮の有無に加え、上記の

リスク要因を踏まえて自殺リスクを評価する。

2双極性障害患者の自殺を防ぐ対応・治療法にはど

のようなものがあるのか

自殺リスク、社会的支援、病識(自身が病気であると認識・洞察できていること)、治療意欲、および機能

低下について総合的に評価し、外来通院では安全確

保が難しいと考えられる場合には入院治療を検討す

る。

急性に自殺リスクが高まっている状態(強い自殺念

慮、具体的な計画など)では、電気けいれん療法が検

討されてよい。また薬物療法としては炭酸リチウムが

経過中の自殺リスクを低下させることが分かっている。

3精神科医療の限界はどのようなものか

入院中および退院後6 週間以内は自殺既遂のリ

スクが高い。入院治療によっても完全に自傷・自殺行

為を防ぎきれないという医療の限界も予め患者本人・

家族などと共有しておくことが望まれる(入院について

CQ1-6 も参照)。

【文献】

1 Miller Jacob N., Black Donald W., Bipolar Disorder and

Suicide: a Review. Current Psychiatry Reports 22, 6, 2020. 2. Yatham L. N., Kennedy S. H., Parikh S. V., et al.,

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 20, 97-170, 2018.

3 Angst J., The course of affective disorders. Archiv für

Psychiatrie und Nervenkrankheiten 226, 65-73, 1978. 4. Carvalho André F., McIntyre Roger S., Dimelis Dimos,

et al., Predominant polarity as a course specifier for bipolar disorder: A systematic review. Journal of Affective Disorders 163, 56-64, 2014.

5. Yatham L. N., Kennedy S. H., Parikh S. V., et al.,

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 20, 97-170, 2018.

6 Keks N. A., Hill C., Sundram S., et al., Evaluation of

treatment in 35 cases of bipolar suicide. Aust N Z J Psychiatry 43, 503-508, 2009.

7 Schaffer Ayal, Cairney John, Veldhuizen Scott, et al., A

population-based analysis of distinguishers of bipolar disorder from major depressive disorder. Journal of Affective Disorders 125, 103-110, 2010.

表. 双極性障害における自殺リスク要因

社会人口統計学的要因・男性は自殺既遂率が高い・女性は自殺企図率が高い・結婚の状況(独身、死別、離別)・独居・子どもがいない・若年(35 歳未満)、高齢(75 歳超)・失業病歴・自殺企図の既往・家族歴(自殺企図あるいは自殺既遂)・自殺念慮・優勢な極性が抑うつ・抑うつエピソード・病像:抑うつ状態・混合状態・不機嫌な躁状態で

は、不機嫌でない躁状態や正常気分より高リスク・急速交代型・発症年齢が若い・発病から日が浅い・未治療期間が長い・これまでの抑うつエピソードの回数・以前の入院回数・現在の身体的併存症・気分に一致しない精神病症状精神科的併存症・パーソナリティ障害(境界性、反社会性、演技性、

自己愛性)

CQ 1-8 双極性障害の治療において、どのような生活習慣が望ましいか

【要約】

規則正しい生活習慣、ストレスマネジメント、服薬継続は、双極性障害の療養においてきわめて重要である。

例えば、アルコール・カフェイン・タバコ、光刺激のコントロール、言い争いの回避、生活リズムの一定化、心配

事の過大評価の回避、筋弛緩・腹式呼吸法などを促すことが含まれる。

【解説】

薬物療法にライフスタイルへの介入(運動、健康的

な食事、減量、睡眠衛生、禁煙、生活リズムなど)を加

えることで、再発・再燃を減らすことが期待できる。以

下も参考にする。

〈ライフスタイル(生活習慣)への介入ポイント例〉 眠るためだけに床につくこと。眠る前の短時間の

読書はよいかもしれないが、ベッドの中での勉強、TV、スマートフォン、摂食は避ける。 夕食はたくさんとらない。 アルコール、チョコレート、コーヒーなどの摂取は

刺激になるため避ける。 タバコも刺激物なので避ける。もし吸うとしても、

就寝前の30 分間は吸わない。 ディスプレイの光が刺激になるので、就寝前の

30 分間は、パソコン、スマートフォン、TV は避け

る。 就寝前に言い争いをしない。 不規則なスケジュールの勤務を避ける。必要があ

れば診断書を提出して、夜勤を制限してもらう。

ストレスは双極性障害の原因ではないが、発症のき

っかけ(誘因)として重要である。具体的なストレスマネ

ジメントについては、以下も参考にする。〈ストレスマネジメントのポイント例〉

 客観的な見方:我々は心配事を過大評価する傾

向がある。物事を客観的にみないと、比較的普通のことまで過度に心配することになり、疲れ果ててしまう。たとえば、試験や仕事で失敗したからといって、世界が終わるわけではない。 リラクセーション法:必要に応じて、あるいは毎日行えるリラクセーション法を学んでおくと役に立つ。Jacobson の筋弛緩法とSchulz の自律訓練法などがある。 呼吸法:腹式呼吸はストレス緩和に有用である。

また多くの双極性障害患者において、服薬継続を

含めた治療アドヒアランス不良が改善を妨げており、

心理的介入でアドヒアランス向上に取り組む。ここで

のアドヒアランス(Adherence)とは、 患者が積極的

に治療方針の決定に参加し、その決定に従って治療

を受けることを意味する(日本薬学会薬学用語解説

https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi

)。また、「治療アドヒアランス」という場合は治療全体

への、「服薬アドヒアランス」という場合は服薬への積

極的参加・協力を意味する。

【文献】

1. Goracci A., Rucci P., Forgione R. N., et al.,

Development, acceptability and efficacy of a standardized healthy lifestyle intervention in recurrent depression. Journal of Affective Disorders 196, 20-31, 2016 2. Malhi Gin S., Bell Erica, Boyce Philip, et al., The 2020

Royal Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood

disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disorders 22, 805-821, 2020. 3 Colom F, Vieta E, 双極性障害の心理教育マニュアル. 医学書

院, 東京 2012.

CQ 1-9 ライフステージごとにどのような配慮が必要か(児童・若年・労働年齢・高齢者)

【要約】

1 双極性障害患者の治療・支援にあたっては、他の項目で述べている事項の他にライフステージ(年齢・役

割による人生の諸段階)ごとの要配慮事項がある。

2 小児・若年者では過剰診断の回避と教育・職業訓練機会の確保が必要である。

3 労働年齢者では職場との連携、労働相談機関の活用、復職支援を意識的に行う。

4 高齢者では身体的機能障害と認知機能障害の発生・進行に注意する。薬物療法においてもその点に配慮

する。

5 双極性障害の治療を受けていることは妊娠・出産を妨げない(性と生殖に関する健康と権利)こと、およ

び妊産婦においては患者(母体)の身体的・精神的安定が児の成長・発達に重要であることを念頭におく。

【解説】

1ライフステージと双極性障害

双極性障害は広い年代の人に影響しうる疾患であ

るため、ライフステージごとに異なる配慮が必要であ

る。

2小児・若年者ではどのようなことに配慮すべきか

過剰診断を避けるため、当面は成人同様にDSM-

5 など国際的診断基準に準拠する。また小児・若年者

は自己形成途上にあるため、教育や職業訓練の機会

が保障されるよう、学校との連携、支援機関の利用を

検討する。

3労働年齢の患者にどのような配慮が必要か

職場と連携する際にどのような配慮が必要か

職場関係者からの情報収集は診断上も重要である

ため、職場が本人の治療・回復作業に協力的と見込

まれる場合には、本人の同意を得た上で連携を図る。

ただし、職場での本人の処遇についての決定権(人事

権)は、主治医ではなく雇用している企業にあることを

念頭に置く。また職場に本人の労働者としての権利や

安全を侵害する傾向が強い場合には、労働基準監督署・法律家・労働組合などへの相談も検討する。

休職と復職支援の際にどのようなことを考慮すべきか

躁病エピソードで逸脱した言動が発生している場

合には、社会的立場の保護上も休職を選択すること

になる。また、抑うつエピソードでも休職を考慮するこ

とが多いが、休職にはリスクとベネフィットがあることを

念頭において検討する。復職支援ではセルフモニタリ

ング・セルフコントロールの増進を図る必要がある。リ

ワークプログラムの利用が有効な支援になりうる。

なお休職開始時から以下のような情報収集を図っ

ておくことが望ましい。

 会社の業種、本人の職種・職階、現業務の経験年数

と習熟度

 本人の業務のあらまし

 金銭面(休職中に給料が支払われる期間、傷病手

当金)

 休職満了退職となる期日

 通勤手段と通勤に要する時間

4高齢者ではどのようなことに注意すべきか

認知機能の低下によって薬の飲み忘れ・飲みすぎ

が起きやすくなるので、薬剤師・訪問看護師・家族な

どとも適宜連携しながら服薬管理に注意することが望

まれる。

双極性障害では、加齢と共に気分エピソードの再

発や自殺が減るわけではない。また高齢者では身体

機能の低下や併用薬の多い傾向があるため、治療薬

の副作用が生じやすいことにも留意する(CQ7-6 参

照)。5妊産婦ではどのような配慮が必要か

上述の「性と生殖に関する健康と権利」により、双極

性障害の治療(薬物療法を含む)を受けているからと

いって子を持つことを妨げられることはない。そして妊

産婦では患者(母体)の身体的・精神的安定が児の

成長・発達に重要であるため、妊娠や授乳が治療中

断につながるべきではなく、母児双方に配慮して治療

計画を策定する必要がある(詳細は第6 章参照)。

【文献】

1 Moreno C., Laje G., Blanco C., et al., National trends

in the outpatient diagnosis and treatment of bipolar disorder in youth. Arch Gen Psychiatry 64, 1032-1039,

2007 2. Bellivier F., Etain B., Malafosse A., et al., Age at onset

in bipolar I affective disorder in the USA and Europe. World J Biol Psychiatry 15, 369-376, 2014.

3 Duffy A., Carlson G., Dubicka B., et al., Pre-pubertal

bipolar disorder: origins and current status of the controversy. Int J Bipolar Disord 8, 18, 2020.

4 Goldstein B. I., Birmaher B., Carlson G. A., et al., The

International Society for Bipolar Disorders Task Force report on pediatric bipolar disorder: Knowledge to date and directions for future research. Bipolar Disord 19, 524-543, 2017.

5 中村 純, 3. 休職・復職のための診断書. In: 山内俊雄 and 松原

三郎 (Eds.), 精神科医のためのケースレポート・医療文書の書き方 実例集. 中山書店, 東京, pp. 228-230 2011.

6 障害者職業総合センター, 企業における双極性障害を有する者の

職場復帰及び支援状況の実態調査. 障害者職業総合センター,千葉市 2018.

7 酒井佳永, 秋山 剛, 土屋政雄, et al., 復職準備性評価シート

(Psychiatric Rework Readiness Scale)の評価者間信頼性、内的整合性、予測妥当性の検討. 精神科治療学 27, 655-667,

2012 8. 堀 輝, 【治療抵抗性抑うつに対し外来診療でできること】外来治

療レベルの治療抵抗性うつ病患者の復職に向けて精神科医が知っておきたいこと. 精神神経学雑誌 120, 401-407, 2018.

9. Gildengers Ariel G., Butters Meryl A., Seligman Karen,

et al., Cognitive Functioning in Late-Life Bipolar Disorder. American Journal of Psychiatry 161, 736-738, 2004. 10. Tsai Shang Ying, Lee Hsin Chien, Chen Chiao Chicy,

et al., Cognitive impairment in later life in patients with early-onset bipolar disorder. Bipolar Disorders 9, 868-875, 2007. 11. Diniz Breno S., Teixeira Antonio L., Cao Fei, et al.,

History of Bipolar Disorder and the Risk of Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American Journal of Geriatric Psychiatry 25, 357-362, 2017. 12. Angst Jules, Gamma Alex, Sellaro Robert, et al.,

Recurrence of bipolar disorders and major depression: A life-long perspective. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 253, 236-240,

2003 13. Angst F., Stassen H. H., Clayton P. J., et al., Mortality

of patients with mood disorders: Follow-up over 34-38 years. Journal of Affective Disorders 68, 167-181, 2002.

14 国連人口基金・アジア人口・開発協会, 国際人口・開発会議行動

計画要旨. http://apda.jp/pdf/p05_resource/resource_series_1995 _2_jp.pdf 19942020/01/08.

CQ 1-10 双極性障害に併存する身体疾患にはどのような配慮が必要か

【要約】

1 双極性障害患者では身体併存症が多く、積極的な対応が望まれる。特に肥満・2 型糖尿病・メタボリック

症候群、および高齢患者における神経変性疾患に注意して早期の介入を心がける。

2 身体疾患の治療薬が双極性障害の症状や治療薬血中濃度の不安定化につながる場合もありうるため、他

科からの処方薬の把握に努める。

【解説】

1双極性障害で併存しやすい身体疾患にどう対処す

るのか

双極性障害の患者では各種の身体併存症が生じ

やすいことが分かっている。双極性障害の患者は一

般人口に比べて短命である。東アジアでの研究をみ

ても、台湾の双極性障害患者は一般人口に比べて平

均余命が男性は15.5 年、女性は12.8 年短く、死因

の身体疾患として、循環器疾患・呼吸器疾患・感染

症・消化器疾患・泌尿器疾患が多い。

これらのうち、循環器疾患に関連する要因に着目

すると、双極性障害と2 型糖尿病との間には共通す

るゲノム要因が存在しているという報告や、双極性障

害患者では服薬していない場合もインスリン抵抗性が

上昇していることに加え、オランザピン・クエチアピン・

リスペリドン・バルプロ酸・炭酸リチウムなど双極性障

害で頻用される薬剤で体重増加が起きやすいことも

報告されている(この点の詳細は第7 章も参照のこ

と)。さらに双極性障害の既往があると認知症が約2

倍生じやすいことに加え、パーキンソン病も約3 倍生

じやすいことも指摘されている。以上より、双極性障害患者においては身体疾患の

併存の有無に注意し、併存している場合には他科との

連携を図って積極的に対応することが望ましい。特に

肥満・2 型糖尿病・メタボリック症候群および高齢患

者における神経変性疾患には注意し、生活指導を治

療の中に取り入れることは有益と考えられる。

2身体疾患の治療薬は双極性障害の治療にどのよ

うな影響を与えるのか

身体疾患治療薬の中には以下の例のように双極性

障害の症状に影響を与えうるものがある。

・ステロイド剤(例・免疫疾患)

・デュロキセチン(糖尿病性神経障害、線維筋痛

症、慢性腰痛症、変形性関節症に伴う疼痛)

・ドーパミンアゴニスト、L-ドーパ(パーキンソン病)

また非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は炭酸リ

チウムの血中濃度を上昇させうる。従って双極性障害

の治療にあたっては、他科からの処方薬の把握に努

める(詳細は第7 章CQ7-7 も参照)。 生活指導を治

療の中に取り入れることは有益である。

【文献】

1 Forty Liz, Ulanova Anna, Jones Lisa, et al., Comorbid

medical illness in bipolar disorder. British Journal of Psychiatry 205, 465-472, 2014.

2 Nielsen R. E., Kugathasan P., Straszek S., et al., Why are somatic diseases in bipolar disorder insufficiently

treated? Int J Bipolar Disord 7, 12, 2019.

3 Hayes J. F., Miles J., Walters K., et al., A systematic

review and meta-analysis of premature mortality in

bipolar affective disorder. Acta Psychiatr Scand 131, 417-425, 2015.

4 Pan Y. J., Yeh L. L., Chan H. Y., et al., Excess mortality

and shortened life expectancy in people with major mental illnesses in Taiwan. Epidemiol Psychiatr Sci 29, e156, 2020. 5. Chan J. K. N., Wong C. S. M., Yung N. C. L., et al.,

Excess mortality and life-years lost in people with bipolar disorder: an 11-year population-based cohort study. Epidemiol Psychiatr Sci 30, e39, 2021.

6 Calkin C. V., Gardner D. M., Ransom T., et al., The

relationship between bipolar disorder and type 2 diabetes: more than just co-morbid disorders. Ann Med 45, 171-181, 2013. 7. Guha P., Bhowmick K., Mazumder P., et al.,

Assessment of insulin resistance and metabolic syndrome in drug naive patients of bipolar disorder. Indian J Clin Biochem 29, 51-56, 2014. 8. Godin Ophélia, Etain Bruno, Henry Chantal, et al., Metabolic syndrome in a French cohort of patients

with bipolar disorder: Results from the FACE-BD cohort. Journal of Clinical Psychiatry, 2014.

9 Penninx Bwjh, Lange S. M. M., Metabolic syndrome in

psychiatric patients: overview, mechanisms, and implications. Dialogues Clin Neurosci 20, 63-73, 2018. 10. Diniz Breno S., Teixeira Antonio L., Cao Fei, et al.,

History of Bipolar Disorder and the Risk of Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American Journal of Geriatric Psychiatry 25, 357-362,

2017 11. Faustino P. R., Duarte G. S., Chendo I., et al., Risk of

Developing Parkinson Disease in Bipolar Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol 77, 192-198, 2020.

12 Bauer I. E., Gálvez J. F., Hamilton J. E., et al., Lifestyle

interventions targeting dietary habits and exercise in bipolar disorder: A systematic review. J Psychiatr Res 74, 1-7, 2016.

CQ 1-11 どのような社会資源を利用できるのか

【要約】

双極性障害の症状による就労・生活上の支障に対し、精神保健福祉士などの協力も得ながら精神障害者

保健福祉手帳、医療費助成、生活費支援、住居探し・地域生活支援、就業支援など、各種社会資源の積極的活

用を図る。手帳・年金診断書の作成にあたっては、縦断的・総合的な視点で障害の程度を評価し、過不足のな

い記載を行う。

【解説】

社会資源の利用はどうして必要か

双極性障害では正常気分の維持が困難な場合や、

正常気分でも一定の認知機能障害がみられることが

あり、患者や関係者の努力の如何を超えて就労や地

域生活に支障をきたしうる。そのため、適切に社会資

源を利用し患者の生活や就労を支援したい。

医療面での支援にはどのようなものがあるのか

 訪問看護

 夜間・休日の精神科救急医療相談

精神障害者保健福祉手帳とは何か

精神障害者保健福祉手帳保持者には税金減免、手

当給付、生活支援、就労支援などの支援策があるの

で、該当する人が希望する場合には手帳の取得が望

まれる。

医療費の助成にはどのようなものがあるのか

 自立支援医療制度(通院医療費公費負担)

 高額療養費制度(入院・外来医療費が高額になった

場合の払い戻し)

 心身障害者医療費助成制度(追加支援を受けられ

る場合がある)

生活費の支援にはどのようなものがあるのか

 生活保護

 障害年金 特別障害者手当

 特別障害給付金制度(年金未加入者対象。申請窓

口:居住地の市町村の年金課など)

 生活福祉資金(低利融資。申請窓口:各市町村の

社会福祉協議会)

住居探しの支援にはどのようなものがあるのか

 住宅入居等支援事業(居住サポート事業。問い合わ

せ先:居住地の市町村)

 ハローワークの住居・生活支援窓口

地域で暮らしていくための支援にはどのようなものが

あるのか

「障害者総合支援法」に基づくサービスが利用でき

る。 日中活動のためのサービス:

自立訓練(生活訓練)

就労移行支援、就労継続支援

地域活動支援センター

 在宅サービス:「ホームヘルプサービス」「行動援護」

「生活介護」など

 グループホーム

 退院して地域で暮らし始めるための支援:「地域移

行支援」「地域定着支援」

就業のための支援にはどのようなものがあるのか

 ハローワーク(公共職業安定所)

 障害者就業・生活支援センター

 地域障害者職業センター

就職支援・相談窓口:就職への相談支援などの情

報提供

精神障害者総合雇用支援:疾患のある人への専

門的支援

職場適応援助者(ジョブコーチ)による支援:事業所

にジョブコーチを派遣し障害者および事業主を援助

職業準備支援:仕事選びや継続就労を支援

職業復帰支援(リワーク支援):休職者の職場支援

 障害者総合支援法のサービス

いずれも関係する「事業所」が実施している(相談窓

口:居住地の市町村の障害福祉担当課)

就労移行支援:一般企業で働く準備など就労継続支援:一般企業で就労困難でも就労機会

を得たい場合など

電話・SNS での相談にはどのような窓口があるのか

厚生労働省のホームページに公開されている。

精神障害者保健福祉手帳、障害年金の診断書を作

成する際の留意事項は何か

現在の症状だけでなく、症状の経過を縦断的・総合

的にみて障害の程度を評価する。また就労できていて

も「障害が軽度」と即断せず、情報収集に努める。さら

に診断書が審査者(年金側)に患者本人の障害の状

態を伝えることのできる限られた重要なツールである

ことに鑑み、過不足のない記載を心掛ける(精神障害

者保健福祉手帳の診断書を作成する際も同様)。

【文献】

1. 東京都立松沢病院, 精神科訪問看護.

https://www.byouin.metro.tokyo.lg.jp/matsuzawa/jyus hin/gairai/other/houmonkango2.html 20212022/01/30.

2 厚生労働省, こころの健康サポートガイドー困ったときに受けられ

る支援・サービスー. https://www.mhlw.go.jp/kokoro/docs/supportguide.pd f 2011a2022/01/30. 3. 厚生労働省, 精神障害者保健福祉手帳.

https://www.mhlw.go.jp/kokoro/support/certificate.ht ml 2011c09/28. 4. 厚生労働省, こころの病気への助成について.

https://www.mhlw.go.jp/kokoro/support/promotion.ht ml 2011b09/21. 5. 日本年金機構, 障害年金.

https://www.nenkin.go.jp/service/jukyu/shougainenki n/jukyu-yoken/20150401-01.html 202109/28. 6. 厚生労働省, 特別障害者手当について.

https://www.mhlw.go.jp/bunya/shougaihoken/jidou/t okubetsu.html 2021i09/28. 7. 厚生労働省, 生活福祉資金貸付制度.

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/hu kushi_kaigo/seikatsuhogo/seikatsu-fukushishikin1/index.html 2021f09/28.

8 全国社会福祉協議会, 2021. 障害福祉サービスの利用について

(2021 年4 月版). 全国社会福祉協議会, 東京. 9. 厚生労働省, 生活保護制度. https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/hu

kushi_kaigo/seikatsuhogo/seikatuhogo/index.html 2021g09/28. 10. 厚生労働省, 電話相談.

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/hu kushi_kaigo/seikatsuhogo/jisatsu/soudan_tel.html 2021h2022/01/30.

11 高齢・障害・求職者雇用支援機構, 2021c. 地域障害者職業セン

ターのご案内. 高齢・障害・求職者雇用支援機構, 千葉市. 12. 高齢・障害・求職者雇用支援機構, 障害者の方へ.

https://www.jeed.go.jp/disability/person/person01.ht ml#sec07 2021a 13. 高齢・障害・求職者雇用支援機構, 職場復帰支援(リワーク支援).

https://www.jeed.go.jp/disability/person/om5ru80000 0008j6-att/om5ru800000008my.pdf 2021b2021/09/28. 14. 厚生労働省, SNS相談.

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/hu kushi_kaigo/seikatsuhogo/jisatsu/soudan_sns.html 2021a2022/01/30. 15. 厚生労働省, その他の相談先.

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/hu kushi_kaigo/seikatsuhogo/jisatsu/soudan_sonota.html 2021b2022/01/30.

16 日本年金機構, 国民年金・厚生年金保険 精神の障害に係る等

級判定ガイドライン. https://www.nenkin.go.jp/service/jukyu/shougainenki

n/ninteikijun/20160715.files/A.pdf 20162016/09/01. 17. 厚生労働省, 障害年金の診断書(精神の障害用)記載要領. https://www.nenkin.go.jp/service/jukyu/shougainenki

n/ninteikijun/20160715.files/B.pdf 20162021/09/28

第2 章 躁病エピソード

CQ 2-1 躁病エピソードの治療開始時にはどのように対応するのか

【要約】

1 容易なことではないが、躁病エピソードの患者に対しても、治療上の協力関係を築くよう最善を尽くす。

2 疾患の経過に関する情報を本人および関係者から聴取して、一連のリスク(他人からの危害や搾取、他人

への危害、自殺、併存症)およびリソース(病識、アドヒアランス、家庭や地域における支援の利用可能性)

について評価を行い、また可能なかぎり全身状態を評価して、入院の必要性を判断する。

3 アルコール、乱用物質、嗜好品の使用状況、および治療歴に関する情報を入手して、現在の服薬状況を確

認し、抗うつ薬は中止する。

4 患者本人や周囲にいる者の安全が保たれるよう配慮し、刺激を減らした静かな環境で治療を提供する。

5 患者に心理教育(診断および治療に関する情報提供)に努めながら、早い段階から家族や重要な関係者を

治療に組み入れる。

【解説】

1 協力関係の構築

躁病エピソードの患者は、とくに治療期間が短い場

合には、病識が乏しく、治療の必要性に関する認識も

乏しいことが多い。その結果治療者は、やむを得ず非

自発的入院を選択することが多い。しかしそれでも、

治療の開始時期から、治療上の協力関係を築こうと

努力することは、倫理的に望ましいというだけでなく、

治療に関する長期的な観点からも、重要である。

2 情報収集と評価

本人及び家族や関係者からの情報聴取が必要であ

る。一連のリスクとリソースについて評価を行い、入院

治療の必要性を決定するが、リスクが高いほど、リソ

ースが乏しいほど、入院の必要性が高くなる。脱水や

身体疾患の悪化などの可能性もあり、全身状態の評

価も早めに行うことが望ましいが、身体診察や検査は、

協力が得られない場合もある。3 物質および医薬品の摂取状況の確認

躁病を悪化させうる嗜好品や乱用物質、および抗う

つ薬は中止が必要である。過去の治療反応性に関す

る情報は、治療計画を立てる上で重要な情報である

ため、可能な限り集める。

4 環境調整

躁病患者は刺激によって注意が逸らされやすく、感

情的な反応を起こしやすいが、そのような反応は躁病

症状を悪化させ遷延させうるため、刺激を減らすよう

な環境調整に努める。人生における重要な決定も感

情的な刺激となり、また躁病の状態では冷静な判断が

困難になるため、出来る限り延期するよう勧める。

5 心理教育と家族の参加

ここでの「心理教育」は、構造化されたプログラムの

ようなものではなく、疾患や治療について当事者が知

っておくべき情報の提供を指す。また、的確な心理教

育のためには、治療者が患者の経験を知ろうと努める

ことも必要である。治療に対して協力が得られない段

階であっても、このような双方向性の情報伝達を試み続けることは、治療上の役に立ちうる。また早い段階

から、家族にも同様の心理教育を行って協力関係を

築いておくことは、患者の予後にも好ましい影響を与

える。

リスクリソース

他人から危害や搾取を受ける危険

他人に危害を加える危険

自殺の危険(混合状態)

併存症(物質乱用、身体疾患が悪化) 病識およびアドヒアランス

家庭や地域における支援の利用可能性

【文献】

1 Malhi GS, Bassett D, Boyce P et al.: Royal Australian

and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 49(12): 1-185, 2015.

2 Jones S, Lobban F, Cooke A, et al.: Understanding

Bipolar Disorder; Why some people experience extreme mood states and what can help. The British Psychological Society, 2010.

3 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al.: Evidence-

based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 30(6): 495-553, 2016.

4 加藤忠史:双極性障害:病態の理解から治療戦略まで.第3 版.医

学書院,2019 5. Goodwin FK, Jamison KR: Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression. 2nd ed.

Oxford University Press, Oxford, 2007

6 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders 20: 97-170, 2018.

7 Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H et al.: The

International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP )treatment guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 2: Review, grading of the evidence, and precise algorithm. Int J Neuropsychopharmacol 20(2): 121-179, 2017. 8. NICE (2014) Bipolar Disorder: Assessment and

Management (NICE2014). Available at:

https://www.nice.org.uk/guidance/cg185

CQ 2-2 精神運動焦燥・興奮を伴う躁病エピソードにはどのように対処するのか

【要約】

1 精神運動焦燥・興奮を呈する患者への対応は、ディエスカレーションから開始する。

2 治療薬の種類や投与経路に関しては、可能な限り、患者を含めた話し合いで選択し、侵襲性の低いものか

ら優先使用する。

3 可能な限り経口投与で治療を開始し、気分安定薬と抗精神病薬の併用療法を選択する(CQ2-3 参照)。

4 経口投与が困難である場合には、筋肉内注射を検討する。

5 やむを得ず隔離や身体的拘束を行う場合には、適切なモニタリングと記録を行う。身体的拘束は、差し迫

った危険を避けるための手段が他にない場合以外は使用せず、差し迫った危険がなくなれば速やかに解

除する。

【解説】

精神運動焦燥・興奮の治療に関しては、人権上の

配慮と事故防止との両立が求められる。薬物療法を

除けば、無作為化試験にはなじまない領域であるため、

ガイドライン等で詳述されることは少なかったが、

2016 年にWorld Federation of Societies of

Biological Psychiatry (WFSBP)がエキスパート・

コンセンサスを公表したことで議論がしやすくなった。

本ガイドラインでは、国内の実情に合わせて記述しな

がら、提案には同コンセンサス中の重要項目を反映さ

せている。

1ディエスカレーション

精神運動焦燥・興奮の状態にある患者を治療する

際には、非同意治療や非自発的入院をできる限り避

けるため、ディエスカレーションから治療を開始する。

避難経路を確保したり、危険物を取り除いたりして環

境を整え、スタッフを数名揃えたうえで、患者と話す担

当になった者が、穏やかな雰囲気の中で時間を掛けな

がら、患者との合意や協働を試みる。その結果、自発

的な服薬や、自発的な入院が可能になれば、より良好

な治療関係を保つことができる。2治療薬の種類と投与経路の選択

治療薬の種類やその投与経路については、できるだ

け本人を含めた話し合いによって選択する。患者が精

神運動焦燥・興奮を呈しているときであっても、多くの

場合ある程度の話し合いは可能であり、特に治療歴

の長い患者は、治療薬に対するその人なりの好みをも

っていることが多い。すべての希望を聞き入れられる

わけではないとしても、本人を話し合いに含めることが、

その後の治療関係に肯定的な影響を与えうる。また

治療薬は、侵襲性のより低いものから、つまり、経口投

与薬を注射剤よりも優先して、選択する。治療者側の

業務上の効率をあげることよりも、患者の苦痛を減ら

すことに重きを置いていることを明確にする。

3経口投与による治療の開始

経口投与薬の内容については、躁病エピソードに伴

う精神運動焦燥・興奮を対象とする治験の数が少な

いこともあり、特別な提案を行うことはせず、躁病エピ

ソードに対して提案したものを投与することとした

(CQ2-3 参照)。ただし、複数の薬剤の服用が困難で

ある場合には抗精神病薬の服用を優先し、内服の確

実性が疑われる場合には、アリピプラゾール内用液、

リスペリドン内用液、オランザピン口腔内崩壊錠のよう

な製剤の使用を検討してよい。

4注射剤の使用

経口投与が困難である場合に限って筋肉内注射を

検討することとし、注射剤としては、オランザピン、ハロ

ペリドール、ハロペリドールとプロメタジンのいずれか

の使用を提案する。

なお静脈内注射は、他に手段がない場合を除いて

実施すべきでない。しかし、どうしても必要な場合には、

患者の行動やバイタルサインに十分な注意を払いつつ、ミダゾラムやフルニトラゼパムの経静脈投与を行

う。

5隔離拘束とモニタリング

他の手を尽くしても、隔離や身体的拘束がやむを得

ず必要であると判断し、これを実施する際には、「精神

保健及び精神障害者福祉に関する法律第三十七条

第一項の規定に基づき厚生労働大臣が定める基準」

に準拠するが、モニタリング(特に身体的拘束中のバ

イタルサイン)と記録を欠かさないようにする。身体的

拘束は最後の手段であり、差し迫った危険がなくなっ

たと判断されたら、速やかに解除するべきである。

【文献】

1 Richmond JS, Berlin JS, Fishkind A et al.: Verbal de-

escalation of agitated patient: consensus statement of American Association for Emergency Psychiatry Project BETA De-escalation Workgroup. West J Emerg Med 13(1): 17-25, 2012.

2 Martinez-Raga J, Amore M, Di Sciascio G et al.: 1st

International Experts’ Meeting on Agitation: conclusions regarding the current and ideal management paradigm of agitation. Front Psychiatry 9: 54, 2018. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00054

3 Garriga M, Pacchiarotti I, Kasper S et al.: Assessment

and management of agitation in psychiatry: Expert consensus. World J Biol Psychiatry 17(2): 86-128, 2016.

4 一般社団法人日本こころの安全とケア学会(監修)、下里誠二(編

著):最新CVPPP トレーニングマニュアル;医療職による包括的暴力防止プログラムの理論と実践.中央法規、2019. 5. Holloman GH, Zeller SL: Overview of Project BETA:

Best practices in Evaluation and Treatment of Agitation. West J Emerg Med 13(1): 1-2, 2012 6. Dundar Y, Greenhalgh J, Richardson M et al.:

Pharmacological treatment of acute agitation associated with psychotic and bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol Clin Exp 31: 268-285, 2016

7 Malhi GS, Bell E, Bassett D et al.: The 2020

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorder. Aus NZ J Psychiatry 55: 7-117, 2021.

8 Yatham LN、 Kennedy SH、 Parikh SV et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders 20: 97-170, 2018.

9 精神保健及び精神障害者福祉に関する法律第三十七条第一項

の規定に基づき厚生労働大臣が定める基準: https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=80136000 &dataType=0&pageNo=1

CQ 2-3 躁病エピソードの選択薬・治療法はなにか

【要約】

1 はじめに、(a) 気分安定薬と抗精神病薬の併用療法、(b) 抗精神病薬単剤療法、(c) 気分安定薬単剤療

法のいずれかを選択する。(a)は、有効性と効果発現までの時間において、(b)、(c)より優れているため、

忍容性に問題がなければ(a)の選択を提案する。(b)は、有効性と効果発現までの時間において(a)には

劣るものの、(c)よりも優れており、次に提案する。忍容性において(a)や(b)が難しい場合は、より忍容

性に優れた(c)が提案される。(精神運動興奮・焦燥を呈するような)重度の躁病エピソードでは、(a)もし

くは(b)を提案するが、治療法の選択にあたっては、過去における薬剤反応性、副作用、他の病相の予防

や治療との連続性、および患者の希望も考慮する。

2 第一選択に、気分安定薬と抗精神病薬との併用療法を提案する.気分安定薬としてはバルプロ酸あるい

はリチウム、抗精神病薬としてはアリピプラゾール、クエチアピン(適応外)、リスペリドン(適応外),アセナ

ピン(適応外)、パリペリドン(適応外)のいずれかの組み合わせを提案する。

【解説】

躁病エピソードに対する薬物療法として、気分安定

薬を中心にするのか、抗精神病薬に重きを置くのか、

それとも両者の併用を基本とみなすのか、明確でない

状態が続いてきた。しかし近年の研究で、それぞれの

治療法の有効性、忍容性、および効果発現までの時

間の比較が行われるようになった。そのような研究の

結果、およびCQ2-4 で行われたシステマティック・レ

ビューの結果も踏まえて、本ガイドラインでは、気分安

定薬と抗精神病薬の併用療法を第一に提案する。

個々の薬剤の有効性と安全性については、Kishi

ら(2021)の解析結果のうち、我が国で使用可能な薬

剤について、図に示す。

このような研究の結果、および副作用も考慮して、気

分安定薬としてはバルプロ酸あるいはリチウム、抗精

神病薬としてはアリピプラゾール、クエチアピン(適応

外)、リスペリドン(適応外)、アセナピン(適応外)、パリペリドン(適応外)を、躁病エピソードに対する第一選

択薬として提案する。

これらの薬剤を用いた治療が奏効しない場合には、

カルバマゼピン、オランザピン、ハロペリドール、ゾテピ

ン(適応外)を使用することを提案する。カルバマゼピ

ンは顆粒球減少やスティーブンス・ジョンソン症候群、

酵素誘導による薬剤相互作用に注意が必要である。

オランザピンは体重増加や糖尿病に、ハロペリドール

は錐体外路症状や抑うつの誘発に、ゾテピンはけいれ

んに、それぞれ特に注意が必要である。

治療法の選択にあたっては、過去における薬剤反応

性、副作用、および患者の希望も考慮するが、他の病

相の予防や治療との連続性についても配慮が必要で

ある。

薬物療法に反応しない重症例では、修正型電気け

いれん療法も検討する。

【文献】

1 Ogawa Y, Tajika A, Takeshima N et al.: Mood

stabilizers and antipsychotics for acute mania: A systematic review and meta-analysis of combination/augmentation therapy versus monotherapy. CNS Drugs 28, 989–1003, 2014.

2 Yildiz A, Nikodem M, Vieta E et al.: A network meta-

analysis on comparative efficacy and all-cause discontinuation of antimanic treatments in acute bipolar mania. Psychol Med 45, 299–317, 2015.

3 Glue P, Herbison P: Comparative efficacy and

acceptability of combined antipsychotics and mood stabilizers versus individual drug classes for acute mania: Network meta-analysis. Austral NZ J Psychiatry 49, 1215–1220, 2015.

4 Cipriani A, Barbui C, Salanti G et al.: Comparative

efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 378, 1306–1315, 2011. 5 Kishi T, Ikuta T, Masuda Y et al.: Pharmacological

treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2021; https://doi.org/10.1038/s41380-021-01334-4

6 Mahajan V, Arora M, Tandon VR et al.: Efficacy and

safety of asenapine versus olanzapine in combination with divalproex for acute mania: A randomized controlled trial. J Clin Psychopharmacol 39, 305–311,

2019 7. Shafti SS: Aripiprazole Versus Lithium in management

of acute mania: a randomized clinical trial. East Asian Arch Psychiatry 28, 80–84, 2018.

8 Young RC, Mulsant BH, Sajatovic M et al.: GERI-BD: A

randomized double-blind controlled trial of lithium and divalproex in the treatment of mania in older patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 174, 1086–1093, 2017.

9 Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al.: Efficacy of

divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 271: 918-924, 1994. 10. Bowden CL, Grunze H, Mullen J et al.: A randomized,

double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 66: 111- 121, 2005.

11 Kushner SF, Khan A, Lane R et al.: Topiramate

monotherapy in the management of acute mania: results of four double-blind placebo-controlled trials. Bipolar Disord 8:15–27, 2006.

12 Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al.: Aripiprazole

monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium-controlled study. J Affect Disord 112:36–49,

2009 13. Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H et al.: The

International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP )treatment guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 2: Review, grading of the evidence, and precise algorithm. Int J Neuropsychopharmacol 20(2): 121-179, 2017.

14 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders 20: 97-170,

2018 15. Pope HG, Jr, McElroy SL, Keck PE, Jr et al.: Valproate

in the treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 48:62–68, 1991.

16 Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR et al.: A

randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 67:1501–1510, 2006.

17 Tohen M, Vieta E, Goodwin GM et al.: Olanzapine

versus divalproex versus placebo in the treatment of mild to moderate mania: a ran domized, 12-week, double-blind study. J Clin Psychiatry 69:1776–1789,

2008 18. Hirschfeld RM, Bowden CL, Vigna NV et al.: A

randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended-release in the acute treatment of mania. J Clin Psychiatry 71:426–432, 2010. 19. Weisler RH, Kalali AH, Ketter TA et al.: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of

extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 65:478–484, 2004.

20 Weisler RH, Keck PE, Jr, Swann AC et al.: Extended-

release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 66:323–330, 2005.

21 Zhang ZJ, Kang WH, Tan QR et al.: Adjunctive herbal

medicine with carbamazepine for bipolar disorders: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Psychiatr Res 41:360–369, 2007.

22 Tohen M, Sanger TM, McElroy SL et al.: Olanzapine

versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. Am J Psychiatry 156:702–709, 1999.

23 Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL et al.: Efficacy of

olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzipine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry 57:841–849, 2000. 24. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J et al.: A 3-week,

randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 11:673–686, 2009.

25 McIntyre RS, Cohen M, Zhao J et al.: Asenapine in the

treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 122:27–38, 2010.

26 Katagiri H, Takita Y, Tohen M et al.: Efficacy and

safety of olanzapine in the treatment of Japanese patients with bipolar I disorder in a current manic or mixed episode: a randomized, double-blind, placeboand haloperidol-controlled study. J Affect Disord 136:476–484, 2012.

27 Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S et al.: Head-

to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophren Res 123: 225-233, 2010.

28 Keck PE, Jr, Marcus R, Tourkodimitris S et al.: A

placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 160:1651–1658, 2003.

29 Sachs G, Sanchez R, Marcus R et al.: Aripiprazole in

the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebocontrolled study. J Psychopharmacol 20:536–546,

2006 47

30 Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al.: Aripiprazole

monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium-controlled study. J Affect Disord 112:36–49,

2009 31. Young AH, Oren DA, Lowy A et al.: Aripiprazole

monotherapy in acute mania: 12-week randomised placebo- and haloperidol-controlled study. Br J Psychiatry 194:40–48, 2009.

32 Kanba S, Kawasaki H, Ishigooka J et al.: A placebo-

controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of acute manic or mixed episodes in Asian patients with bipolar I disorder (the AMAZE study). World J Biol Psychiatry 15:113–121, 2014.

33 El Mallakh RS, Vieta E, Rollin L et al.: A comparison of

two fixed doses of aripiprazole with placebo in acutely relapsed, hospitalized patients with bipolar disorder I (manic or mixed) in subpopulations (CN138-007). Eur Neuropsychopharmacol 20:776–783, 2010.

34 McIntyre RS, Brecher M, Paulsson B et al.: Quetiapine

or haloperidol as monotherapy for bipolar mani—-a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 15:573–585, 2005. 35. Vieta E, Nuamah IF, Lim P et al.: A randomized,

placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Disord 12:230–243, 2010.

36 Cutler AJ, Datto C, Nordenhem A et al.: Extended-

release quetiapine as monotherapy for the treatment of adults with acute mania: a randomized, doubleblind, 3-week trial. Clin Ther 33:1643–1658,

2011 37. Hirschfeld RM, Keck PE, Jr, Kramer M et al.: Rapid

antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 161:1057–1065, 2004.

38 Khanna S, Vieta E, Lyons B et al.: Risperidone in the treatment of acute mania: doubleblind, placebo-

controlled study. Br J Psychiatry 187:229–234, 2005.

39 Smulevich AB, Khanna S, Eerdekens M et al.: Acute

and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial followed by a 9-week double-blind trial of risperidone and haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol 15:75–84, 2005. 40. Landbloom RL, Mackie M, Wu X et al.: Asenapine:

Efficacy and safety of 5 and 10 mg bid in a 3-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults with a manic or mixed episode associated with bipolar i disorder. J Affect Disord 190, 103–110, 2016.

41 Berwaerts J, Xu H, Nuamah I et al.: Evaluation of the

efficacy and safety of paliperidone extended-release in the treatment of acute mania: a randomized, doubleblind, dose-response study. J Affect Disord 136:e51– 60, 2012.

42 原田俊樹,大月三郎,山下格ほか:二重盲検法によるZotepine と

炭酸リチウムの躁病に対する比較試験.臨床精神医学 23: 1249-1262, 1994.

43 Versiani M, Cheniaux E, Landeira-Fernandez J: Efficacy

and safety of electroconvulsive therapy in the treatment of bipolar disorder: a systematic review. J ECT 27(2): 153-164, 2011.

44 Perugi G, Medda P, Toni C et al.: The role of

electroconvulsive therapy (ECT) in bipolar disorder: Effectiveness in 522 patients with bipolar depression, mixed-state, mania and catatonic features. Curr Neuropharmacol 15: 359-371, 2017.

45 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al.: Evidence-

based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 30(6): 495-553, 2016.

46 Malhi GS, Bell E, Bassett et al.: The 2020 Royal

Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aus NZ J Psychiatry 55: 7-117, 2021.

CQ 2-4 躁病エピソードに対して,気分安定薬や第2世代抗精神病薬の単剤療法と両者の併用療法はどちらが推奨されるか

CQ2-4.1 躁病エピソードに対して,気分安定薬単剤療法と、第2世代抗精神病薬との併用療法はどちらが推奨されるか

【推奨】

双極I 型障害躁病エピソードの急性期において,気分安定薬単剤よりも、第2世代抗精神病薬を併用する

ことは、弱く推奨される(2A)。

【推奨文】

双極I 型障害躁病エピソードに対して、気分安定薬単剤療法よりも、第2世代抗精神病薬を併用すること

で、反応率と寛解率を高めた(A)。また、気分安定薬単剤と第2世代抗精神病薬の併用の比較において、あ

らゆる理由による治療中断率と副作用による治療中断率は変わらない(A)。気分安定薬と第2世代抗精神

病薬の併用群は、全ての副作用の総数、振戦、傾眠の出現頻度は気分安定薬単剤と比較して高く(A)、体重

増加をみとめた(A)。錐体外路症状全般、抑うつ症状の有害事象に関しては2 群間で差は無かった(A)。ほ

とんどが気分安定薬使用後に第2世代抗精神病薬を追加した試験(12試験)で、気分安定薬使用と同時に第

2世代抗精神病薬を併用している試験は3試験と少なかったため、治療開始時からの第2世代抗精神病薬併

用の有用性を検討するのは困難であった(いずれもC)。

CQ 2-4.2 躁病エピソードに対して,抗精神病薬単剤療法と、気分安定薬との併用療法はどちらが推奨されるか

【推奨】

双極I 型障害躁病エピソードの急性期において,抗精神病薬単剤よりも、気分安定薬を併用することは、

弱く推奨される(2A)。

【推奨文】

双極I 型障害躁病エピソードに対して,抗精神病薬単剤療法よりも、気分安定薬を併用することで、反応

率と寛解率を高めた(A)。また、抗精神病薬単剤と気分安定薬の併用の比較において、あらゆる理由による

治療中断と副作用による治療中断率は同程度であった(A)。すべての副作用、各副作用を報告している試験

は少なく評価は困難であった。第1世代抗精神病薬と第2世代抗精神病薬の比較においては、効果や忍容性

は同等であった(C)。併用した気分安定薬はリチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンの3 種類であったが、ど

の薬剤も効果や忍容性は同等であった(C)。

【解説】

1 はじめに

本学会治療ガイドライン I.双極性障害 2020 で

は“双極性障害の躁病エピソードは、抑うつエピソード

と異なり、急速に悪化することが多いために、しばしば

治療が追いつかないことが多い。しかし、躁状態にお

ける行動は患者の日常生活はもとより、社会的生命に

すら甚大な影響を与える場合があり、早急な対応が必

要とされることがある。そのため外来治療では対応で

きずに、入院が必要になることもしばしばある。最も推

奨される治療は躁状態が中等度以上の場合は、リチ

ウムと第2世代抗精神病薬(オランザピン、アリピプラ

ゾール、クエチアピン、リスペリドン)の併用、躁状態が

軽度の場合はリチウム ”と記載していた。

国際双極性障害協会のガイドラインをはじめ諸外

国のガイドラインでは、気分安定薬だけでなく、第2世

代抗精神病薬が躁状態の第1選択薬として推奨され

ている。また、治療初期からの両薬剤の併用も第1選

択として推奨されている。

実臨床では、躁状態に対しては、気分安定薬または

抗精神病薬の単剤療法、気分安定薬と抗精神病薬

の併用療法が選択されるが、これまでの薬剤使用歴

や治療反応・副作用発現歴などを参考に、薬剤選択

を行う。また、再燃予防が重要な双極性障害治療にお

いては、躁状態急性期から維持療法を念頭に置き、維

持治療にも有用なアリピプラゾールやアセナピン、ク

エチアピンやリチウムなどを、患者の優勢となる極性

(これまでの抑うつエピソードと躁病エピソードどちら

の時期が長かったのか。ポラリティーともいう)と注意

すべき副作用を考慮し、選択する。

躁状態の急性期には、精神運動興奮が著しく、自傷

他害を含めた、患者の身体的・社会的リスクが高く、

周囲に対する影響も大きい状態である。よって、臨床

的には、急性期の一定期間においては、速やかな鎮静

や入院などによる環境調整といったメリットが、眠気や

過鎮静、行動の制限など、期間限定でかつ過度の負

担にならない程度のデメリットよりも優先されることが

多い。興奮による自傷他害や社会的なリスクが軽減し

た時点で、それらデメリットが残存していれば薬剤調整を考慮する。

2 方法

躁病エピソード患者を対象に,気分安定薬や第2世

代抗精神病薬の単剤で治療(単剤にプラセボを併用)

する群と、両者の併用療法を行う群に無作為に割り付

けられた23 本の二重盲検プラセボ比較試験1-23を包

括して系統的レビューとメタ解析を行った24。CQ2-

4.1 では本その結果のうち第2世代抗精神病薬の試

験のみを対象とした結果を提示している。これは第1世代抗精神病薬を含めた結果と同等であった。

本CQ に対する推奨の作成にあたっては、気分安

定薬と抗精神病薬を併用することで得られるベネフィ

ットとして、躁状態の寛解(各試験の定義による、概ね

Young 躁病評価尺度(Young Mania Rating

Scale: YMRS)12 点以下、改善(response;試験開

始時より50%以上の改善)、躁症状の重症度改善度

(客観的評価;概ねYMRS)、リスクとして、副作用に

よる試験中断(tolerability)、各副作用の出現、治療

からの脱落(acceptability)、抑うつ症状の出現を評

価した。

これまで、躁状態への併用療法の期間に関しての

エビデンスがなかったため、リスク、ベネフィットともに

治療期間に焦点をあて、併用1 週間後、3 週間後、6

週以上の3 つのタイムポイントで解析を行った。気分

安定薬に抗精神病薬を併用する・しないを比較した試

験は試験数が十分あり、かつ結果にばらつきがあった

ため、薬剤ごとのサブ解析を行った。気分安定薬と抗

精神病薬の併用を開始したタイミングが明記されてい

ない試験が多かったが、同時に併用したと明記されて

いる試験が3 試験あったため、それらのサブ解析を行

った。

3 結果

CQ2-4.1

17 のRCT を解析に用いた(1-17)。ほとんどが併

用群に抗精神病薬として、第2 世代抗精神病薬を用

いていた。第1 世代抗精神病薬を用いた試験は2 試

験あり、1 試験は3 群で、単剤群とリスペリドン併用群

とハロペリドール併用群を比較(3)、1 つは単剤群とハ

ロペリドール併用群との2 群比較であるが、錐体外路

症状の頻度のみの報告であった(1)。

双極I 型障害躁病エピソードに対して,気分安定薬

単剤に第2世代抗精神病薬を併用すると、気分安定

薬単剤よりも、1 週間後のYMRS を1.64 点改善し、

3 週間後の反応率は併用群39.2%、単剤群32.7%

(リスク差;RD=0.09、寛解率は併用群36.0%、単剤

群29.7% (RD=0.07)で、YMRSの標準化された平

均変化量の差は-0.29 で、いずれの評価も統計学的

有意に併用群の効果が優れていた。6 週間後の反応

率は併用群59.7%、単剤群47.9%(RD=0.11)、寛

解率は併用群58.5%、単剤群47.1%(RD=0.09)、

YMRS の標準化された平均変化量の差は-0.27 で、

いずれの評価も統計学的に有意に併用群の効果が

優れていた。

副作用による脱落率は、3 週間後の併用群6.7%、

単剤群3.8%、6 週間後の併用群9.6%、単剤群

7.5%で両群間に有意差はなかった。あらゆる理由に

よる脱落率は、3 週間後の併用群25.8%、単剤群

29.8%、6 週間後の併用群33.8%、単剤群35.6%

で両群間に有意差はなかった。どちらも両群間に差は

なかったが3 週よりも6 週でやや多かった。全ての副

作用出現頻度は、3 週間後の併用群63.6%、単剤群

45.5%、6 週間後の併用群58.4%、単剤群49.6%、

3,6 週間全期間で併用群60.4%、単剤群48.4%

(RD=0.08)であり、6 週間後と全体で併用群におい

て有意に出現頻度が高かった。振戦は3 週間後の併

用群4.3%、単剤群2.6%、6週間後の併用群9.0%、

単剤群4.8%、3,6 週間後全期間で併用群7.5%、単

剤群4.2%(RD=0.02)であり、全期間でのみ、わずか

であるが併用群で有意に出現頻度が高かった。傾眠

は、3 週間後の併用群16.2%、単剤群5.7%、6 週間

後の併用群26.2%、単剤群9.9%、3,6 週間後全期

間で併用群22.0%、単剤群8.5%(RD=0.13)であり、

全ての期間において併用群で有意に出現頻度が高か

った。傾眠は躁状態の鎮静効果と表裏一体の副作用であり、効果の部分的な側面とも解釈できる。体重増

加では、併用群が単剤群よりも、3 週間後に1.13kg、

6 週間後に1.78kg、3 週間後および6 週間後全期間

で1.60(CI;1.01-2.19)kg、有意に多く増加していた。

錐体外路症状(15.2 %vs7.7% )、抑うつ症状

(10.2%vs9.6%)に関しては両群間の出現頻度に差

は認めなかった。上記結果は第1世代抗精神病薬を

用いた1つのRCT の結果を除いても同様であった。

各薬剤でのサブ解析では、試験数が十分でないた

め、効果、副作用による脱落率、副作用出現頻度、抑

うつ症状において、薬剤ごとに明確な特徴は認められ

なかった。体重増加に関してのみ、薬剤ごとの特徴が

見出され、オランザピン併用群(3 試験)が単剤群より

2.75kg 増加しており、クエチアピン(2 試験)1.38kg、

リスペリドン(2 試験)1.04kg、アリピプラゾール(1 試

験)0.32kgよりも、増加量が多かった。気分安定薬と

抗精神病薬を同時に併用開始している試験は少ない

ために評価は困難であるが、効果・副作用とも概ね抗

精神病薬を後から併用した試験と同傾向であった。

CQ2-4.2 8つのRCT が解析の対象となった(1, 15, 18-23)。

双極I 型障害躁病エピソードに対して,第1もしくは第

2 世代抗精神病薬に気分安定薬単剤を併用すると、

抗精神病薬単剤よりも、1 週間後のYMRS の標準化

された平均変化量が-0.23 改善し、3 週間後の反応

率は併用群58.1%、単剤群44.8%(RD=0.15)、寛

解率は併用群48.0%、単剤群35.6% (RD=0.12)

で、YMRS の標準化された平均変化量の差は-0.40

で、いずれの評価でも統計学的に有意に併用群の効

果が優れていた。6 週間後を評価している試験が少な

いため寛解率と反応率どちらかを評価している試験を

統合して解析した。どちらも評価している試験に関し

ては寛解率を使用した。寛解・反応率は、併用群

73.5%、単剤群62.5%(RD=0.09)で、いずれの評

価も統計学的有意に併用群の効果が優れていた。

副作用による脱落率は、試験数が少ないため期間

ごとのサブ解析は出来なかったが、併用群3.3%、単

剤群4.4%で両群間に有意差はなかった。あらゆる理

由による脱落率も、併用群12.5%、単剤群16.5%で

両群間に有意差はなかった。

4.推奨文の作成

CQ2-4.1、CQ2-4.2 どちらにおいても、併用群が

効果に優れ、副作用による脱落率は単剤群と同等で

あった。副作用の出現頻度は抗精神病薬を併用した

試験でのみ評価可能であったが、あらゆる副作用の

出現頻度のリスク差は0.08、振戦のリスク差は0.02、

傾眠のリスク差は0.13、併用群で多かった。体重が併

用群で1.6kg増加していた。躁状態急性期の、興奮や

妄想による、身体的社会的リスクを鑑みると、期間限

定で重度の負担にならない程度の副作用は、ある程

度は許容できると判断できる。

これまで、躁状態には、過去には気分安定薬をまず

用い、抗精神病薬は次に用いる傾向があった。そのた

め、効果発現まで時間を要する気分安定薬単剤より

は、抗精神病薬を併用するほうが即効性に優れるとい

うことで併用された背景があり、メタ解析の対象となっ

た試験の数も、気分安定薬が先行するものが多かった。

一方で、維持療法まで考慮して長期的観点からは、気

分安定薬の有用性が高いため、気分安定薬を中心と

した、併用療法も重要な選択肢である。

今回のシステマティック・レビューは、超急性期(1 週

間)から急性期(6 週間)のRCT が対象となり、効果

と安全性のバランスより併用療法の有用性が示された。有効性は寛解率で10%程度の差、安全性に関し

ては、試験中断率は同程度、いくつかの副作用の頻度

の抗精神病薬併用群で10%程度の差であった。維

持療法に繋がる長期的な経過に関しては本解析では

評価できていない。これらを総合し、CQ2-4.1、CQ2-

4.2 どちらに関しても、併用療法の推奨の程度は“弱く”

とした。

5.パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は以下の

ようになった。

CQ2-4.1 については、最終的に「行うことを弱く推

奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:2/13 人(15.4%)

行うことを弱く推奨する:11/13 人(64.6%)

行わないことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/13(0%)

白票:0/13(0%)

CQ2-4.2 については、最終的に「行うことを弱く推奨

する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:1/14 人(7.1%)

行うことを弱く推奨する:13/14 人(84.6%)

行わないことを弱く推奨する:0/14 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/14(0%)

白票:0/14(0%)

【文献】

1 Garfinkel PE, Stancer HC, Persad E. A comparison

of haloperidol, lithium carbonate and their combination in the treatment of mania. J Affect Disord. 1980;2:279-288. 2. Delbello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL,

Strakowski SM. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41:1216- 1223. 3. Sachs GS, Grossman F, Ghaemi SN, Okamoto A, Bowden CL. Combination of a mood stabilizer

with risperidone or haloperidol for treatment of acute mania: a double-blind, placebo-controlled comparison of efficacy and safety. Am J Psychiatry. 2002;159:1146-1154. 4. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA,

Jr., Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially

nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:62- 69. 5. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E,

Ravindran A. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomised controlled trial. Br J Psychiatry. 2003;182:141- 147. 6. Sachs G, Chengappa KN, Suppes T, Mullen JA,

Brecher M, Devine NA, Sweitzer DE. Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord. 2004;6:213-223.

7 Tohen M, Bowden CL, Smulevich AB, Bergstrom

R, Quinlan T, Osuntokun O, Wang WV, Oliff HS, Martenyi F, Kryzhanovskaya LA, Greil W. Olanzapine plus carbamazepine v. carbamazepine alone in treating manic episodes. Br J Psychiatry. 2008;192:135-143. 8. Vieta E, T'Joen C, McQuade RD, Carson WH, Jr.,

Marcus RN, Sanchez R, Owen R, Nameche L. Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy: a placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2008;165:1316-1325. 9. Houston JP, Tohen M, Degenhardt EK, Jamal HH,

Liu LL, Ketter TA. Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2009;70:1540-1547.

10 Berwaerts J, Lane R, Nuamah IF, Lim P, Remmerie

B, Hough DW. Paliperidone extended-release as adjunctive therapy to lithium or valproate in the treatment of acute mania: a randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord. 2011;129:252-260. 11. Sachs GS, Vanderburg DG, Edman S, Karayal ON,

Kolluri S, Bachinsky M, Cavus I. Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex, part 2: influence of protocol-specific eligibility criteria on signal detection. J Clin Psychiatry. 2012;73:1420-1425. 12. Sachs GS, Vanderburg DG, Karayal ON, Kolluri S,

Bachinsky M, Cavus I. Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex, part 1: results of a

randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2012;73:1412-1419.

13 Szegedi A, Calabrese JR, Stet L, Mackle M, Zhao

J, Panagides J. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin Psychopharmacol. 2012;32:46- 55. 14. Loze JY, Landsberg W, Rollin L, Eudicone JM,

Carson WH, R.D. M. A 12-week, randomized, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of aripiprazole in combination with lithium/valproate in partiallyresponsive bipolar mania. Europian Psychiatry. 2013;28. 15. Xu L, Lu Y, Yang Y, Zheng Y, Chen F, Lin Z.

Olanzapine-valproate combination versus olanzapine or valproate monotherapy in the treatment of bipolar I mania: a randomized controlled study in a Chinese population group. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1265-1271.

16 Sahraian A, Ehsaei Z, Mowla A. Aripiprazole as

an adjuvant treatment for obsessive and compulsive symptoms in manic phase of bipolar disorder: A randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018;84:267-271. 17. Yatham LN, Vieta E, Young AH, Moller HJ,

Paulsson B, Vagero M. A double blind, randomized, placebo-controlled trial of quetiapine as an add-on therapy to lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22:212-220.

18 Biederman

J, Lerner Y, Belmaker RH.

Combination of lithium carbonate and haloperidol in schizo-affective disorder: a controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:327-333. 19. Möller HJ, Kissling W, Riehl T, Bäuml J, Binz U,

Wendt G. Doubleblind evaluation of the antimanic properties of carbamazepine as a comedication to haloperidol. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1989;13:127-136.

20 Chou JC, Czobor P, Charles O, Tuma I, Winsberg

B, Allen MH, Trujillo M, Volavka J. Acute mania: haloperidol dose and augmentation with lithium or lorazepam. J Clin Psychopharmacol.

1999;19:500-505. 21. Müller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA,

Giedke H, Walden J. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:195-203. 22. Bourin MS, Severus E, Schronen JP, Gass P,

Szamosi J, Eriksson H, Chandrashekar H. Lithium as add-on to quetiapine XR in adult patients with acute mania: a 6-week, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Int J Bipolar Disord. 2014;2:14. 23 Moosavi

SM, Ahmadi M, Monajemi MB.

Risperidone versus risperidone plus sodium valproate for treatment of bipolar disorders: a randomized, double-blind clinical-trial. Glob J Health Sci. 2014;6:163-167.

24 24. Tajika A, Hori H, Iga JI, Koshikawa Y, Ogata

H, Ogawa Y, Watanabe K, Kato T, Matsuo K, Kato M. Mood Stabilizers and Antipsychotics for Acute Mania: Systematic Review and Meta- Analysis of Augmentation Therapy Versus Monotherapy from the Perspective of Time to the Onset of Treatment Effects. Int J Neuropsychopharmacol. 2022;25(10):839-852

CQ 2-5 さまざまな特徴を伴う躁病エピソードの選択薬・治療法はなにか

【要約】

1 精神病性の特徴を伴う躁病エピソードに対しては、気分安定薬と抗精神病薬の併用療法を提案する

(CQ2-3 参照)。

2 混合性の特徴を伴う躁病エピソードに対しては、気分安定薬(バルプロ酸、カルバマゼピン)と抗精神病薬

(アリピプラゾール、オランザピン、アセナピン(適応外))の併用療法を提案する。

【解説】

1精神病性の特徴を伴う

精神病性の特徴を伴う躁病エピソードに対しては、

いずれかの薬剤やその組み合わせがより有効性が高

いというエビデンスはないため、一般の躁病エピソー

ドと同様に、気分安定薬と抗精神病薬との併用療法

を提案する。

2混合性の特徴を伴う

混合性の特徴を伴う躁病エピソードに対しては、限

られたエビデンスでは、薬剤間に有効性の多少の差

がみられるため、気分安定薬ではバルプロ酸もしくはカルバマゼピン、抗精神病薬ではアリピプラゾール、オ

ランザピン、アセナピン(適応外)のなかから、気分安

定薬と抗精神病薬との併用療法を行うことを提案す

る。薬物療法が奏効しない場合には、修正型電気けい

れん療法も有効である。

不安性の苦痛を伴う躁病エピソードに対しては、今

のところ、有効性を示された薬剤はない。

緊張病の特徴を伴う躁病エピソードや、せん妄性躁

病に対しては、修正型電気けいれん療法が有効であ

るとの報告がある。

【文献】

1 Fountoulakis KN, Young A, Yatham L et al.: The

International College of Neuropsychopharmacology (CINP )treatment guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), Part 1: Background and mechods of the development of guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 20(2): 98-120, 2017.

2 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders 20: 97-170, 2018.

3 Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H et al.: The

International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP )treatment guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 2: Review, grading of the evidence, and precise algorithm. Int J Neuropsychopharmacol 20(2): 121-179, 2017.

4 Grunz H, Vieta E, Goodwin GM et al.: The World

Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: Acute and long-term treatment of mixed states in bipolar disorder. World J Biol Psychiatry,

2017 http://dx.doi.org/10.1080/15622975.2017.1384850

5 Swann AC, Bowden CL, Morris D, et al. Depression

during mania. Treatment response to lithium or divalproex. Arch Gen Psychiatry 54:37-42, 1997.

6 Bowden CL, Swann AC, Calabrese JR et al.: A

randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 67:1501-1510, 2006. 7. Weisler RH, Kalali AH, Ketter TA et al.: A multicenter,

randomized, double-blind, placebo-controlled trial of extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for bipolar disorder patients with manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 65:478-484, 2004.

8 Weisler RH, Hirschfeld R, Cutler AJ et al. Extended-

release carbamazepine capsules as monotherapy in bipolar disorder: pooled results from two randomised, double-blind, placebo-controlled trials. CNS Drugs 20:219-231, 2006.

9 Sachs G, Sanchez R, Marcus R, et al. Aripiprazole in the

treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 20:536-546, 2006.

10 Suppes T, Eudicone J, McQuade R et al.: Efficacy and

safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord. 107:145-154, 2008.

11 Baldessarini RJ, Hennen J, Wilson M et al.: Olanzapine

versus placebo in acute mania treatment responses in subgroups. J Clin Psychopharmacol 23:370-376, 2003. 12. McIntyre RS, Cohen M, Zhao J et al.: A 3-week,

randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 11: 673-686, 2009.

13 Azorin J, Sapin C, Weiller E et al.: Effects of asenapine

on manic and depressive symptoms in bipolar I patients with mixed episodes: results from post-hoc analyses. Int Clin Psychopharmacol 28: e49-e50, 2012.

14 McIntyre RS, Tohen M, Berk M et al.: DSM-5 mixed

specifier for manic episodes: evaluating the effect of depressive features on severity and treatment outcome using asenapine clinical trial data. J Affect Disord 150: 378-383, 2013.

15 Berk M, Tiller JW, Zhao J et al.: Effects of asenapine in

bipolar I patients meeting proxy criteria for moderateto-severe mixed major depressive episodes: a post hoc analysis. J Clin Psychiatry 76: 728-734, 2015. 16. Landbloom RL, Mackle M, Wu X et al.: Asenapine:

Efficacy and safety of 5 and 10 mg bid in a 3-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults with a manic or mixed episode associated with bipolar I disorder. J Affect Disord 190: 103-110, 2016.

17 Takeshima M: Treating mixed mania/hypomania: a

review and synthesis of the evidence. CNS Spectr 22: 177-185, 2017.

18 Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E et al.: The

International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 3: The clinical guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 20: 180-195, 2017.

19 Malhi GS, Bell E, Bassett D et al.: The 2020

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorder. Aus NZ J Psychiatry 55: 7-117, 2021.

20 Yatham LN, Chakrabarty T, Bond DJ et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord 23: 767-788, 2021. 21. Valenti M, Benabarre A, Garcia-Amador M et al.:

Electroconvulsive therapy in the treatment of mixed states in bipolar disorder. Eur Psychiatry 23:53-56, 2008. 22. Ciapparelli A, Dell'Osso L, Tundo A et al.:

Electroconvulsive therapy in medicationnonresponsive patients with mixed mania and bipolar depression. J Clin Psychiatry 62:552-555, 2001.

23 Medda P, Toni C, Mariani MG et al.: Electroconvulsive

therapy in 197 patients with a severe, drug-resistant bipolar mixed state: treatment outcome and predictors of response. J Clin Psychiatry 76; 1168-1173, 2015.

24 Cullen C, Kappelmann N, Umer M et al.: Efficafy and

acceptability of pharmacotherapy for comorbid anxiety symptoms in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Bipolar Disorders 23: 754-766, 2021.

25 Fink M, Taylor MA.: Catatonia: A Clinician’s Guide to

Diagnosis and Treatment. Cambridge University Press, Cambridge, 2003.(鈴木一正訳:カタトニア:臨床医のための診断・治療ガイド.星和書店, 2007) 26. Medda P, Toni C, Luchini F et al.: Catatonia in 26

patients with bipolar disorder: clinical features and response to electroconvulsive therapy. Bipolar Disord 17: 892-901, 2015.

27 加藤忠史:双極性障害:病態の理解から治療戦略まで.第3 版.医

学書院, 2019

28 Grunze H, Vieta E, Goodwin GM et al.: The World

Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: Update 2009 on the Treatment of Acute Mania. World J Biol Psychisatry 10: 85-116, 2009.

29 Malhi GS, Bassett D, Boyce P et al.: Royal Australian

and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 49(12): 1-185, 2015.

30 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al.: Evidence-

based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J

Psychopharmacol 30(6): 495-553, 2016. 31. Karmacharya R, England ML, Öngür D: Delirious mania: Clinical features and treatment response. J Affect

Disord 109: 312-316, 2008.

32.

第3 章 抑うつエピソード

CQ 3-1 抑うつエピソードの治療開始時にはどのように対応するのか

【要約】

1 治療開始時には、良好な治療関係を構築するとともに、問診、身体診察、および必要に応じて各種検査を

行う。

2 抑うつエピソードの治療は薬物療法が中心であり、必要最低限の心理教育も併せて行う。

【解説】

1治療開始時の注意点

抑うつエピソードの治療開始時における対応の概

要を表1 にまとめた。問診→身体診察→各種検査の

一連の流れの中で、治療開始時に丁寧な問診を行う

ことで良好な治療関係が構築され、その後の身体診

察や各種検査がスムーズに進むことが期待される。良

好な患者・治療者関係の構築は、治療の基本となる

心理教育の導入、および患者の希望や価値観を反映

させた共同意思決定の実践においても極めて重要で

ある(CQ1-5 参照)。

双極性障害の治療では、薬物療法が中心的役割を

担う。薬物療法開始前に、服薬アドヒアランス、治療薬

に対する患者の価値観、および過去の治療反応性に

ついて確認する。アルコール等の物質関連障害を併存している場合、薬物治療開始前に使用物質を中止

する必要がある。また、再発・再燃が服薬中断に伴う

ものであることが明らかとなった場合、服薬の再開を

検討する。

2抑うつエピソードの治療導入

抑うつエピソードの治療では、ミニマムエッセンスの

情報提供を中心とした心理教育は最低限必要である

(CQ5-1, CQ5-2 参照)。認知行動療法、対人関係・

社会リズム療法、家族焦点化療法等の精神療法も補

助的役割を担う。精神療法開始時には、治療を行った

場合に考えられる利益および不利益について、患者

の向き不向きも考慮した上で、あらかじめ十分に検討

しておく必要がある。

【文献】

1 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 20(2):97-170, 2018.

2 三浦 智史. 【精神科診療のエビデンス-国内外の重要ガイドライン

解説】( 第4 章) 双極性障害 CANMAT and ISBD 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. 精神医学62(5):567-71, 2020. 3. National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: assessment and management. Clinical Guideline CG185. September 24, 2014. www.nice.org.uk/guidance/cg185. Accessed November 18, 2021 4. Malhi GS, Bell E, Boyce P, et al.: The 2020 Royal

Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disord 22(8):805-21, 2020.

5 Katz IR, Rogers MP, Lew R, et al. Lithium Treatment in

the Prevention of Repeat Suicide-Related Outcomes in Veterans With Major Depression or Bipolar Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2022;79(1):24-32.

6 Youssef NA, Aquadro E, Thomas A, et al.: A primary care

guide to bipolar depression treatment. J Fam Pract 69(7):344-52, 2020.

表 抑うつエピソードの治療開始時における対応の概要

【治療開始時の一般的事項】

良好な治療関係の構築

治療関係の構築に配慮しながら、丁寧な問診をこころがける

治療開始前に把握すべき情報(CQ1-5, CQ7-5 参照)

治療開始前に行う検査(CQ1-4, CQ1-5, CQ7-5 参照)

薬物療法の導入(CQ3-2 参照)

必要最低限の心理教育(CQ5-1, CQ5-2 参照)

精神療法の補助的な導入を検討(第5 章参照)

CQ 3-2 抑うつエピソードの標準的な薬物療法とはどのようなものか

【要約】

1 標準的治療として、第2 世代抗精神病薬(クエチアピン[普通錠は適応外]、ルラシドン、オランザピン)お

よび/または気分安定薬(リチウム[適応外]、ラモトリギン[適応外])が提案される。

2 有効性、安全性、忍容性を個別に評価し、患者と話し合い、希望も考慮して決定することが望ましい。

【解説】

1抑うつエピソードの標準的治療薬

本邦で双極性障害抑うつエピソードの保険適用を

有する薬剤は、クエチアピン徐放錠(普通錠は適応

外)、ルラシドン、およびオランザピンである。これら第

2 世代抗精神病薬3 剤の有効性はネットワークメタ解

析によって支持されており、本邦における第3 相試験

のネットワークメタ解析では、上記3 剤の有効性が同

等であることが示唆された。

気分安定薬のリチウム(適応外)およびラモトリギン

(適応外)の有効性も報告されており、これら気分安定

薬の使用も考慮される。バルプロ酸(適応外)やカル

バマゼピン(適応外)については有効性に関するエビ

デンスが乏しいため、気分安定薬の中でも優先順位

が下がる。なお、抗うつ薬は躁転や急速交代化のリス

クが否定できないため、少なくとも単剤での使用は避

けるべきである(CQ3-5 参照)。

以上から、本邦における双極性障害抑うつエピソー

ドの標準的治療として、クエチアピン徐放錠、ルラシド

ン、オランザピン、リチウム、ラモトリギンが提案される。

いずれも単剤療法での有効性が報告されているが、

第2 世代抗精神病薬の単剤と気分安定薬の単剤の

有用性(有効性、安全性、受容性、忍容性)には大きな

違いがなく、本ガイドラインのCQ3-4 では、第2 世代

抗精神病薬と気分安定薬の併用、もしくは気分安定

薬同士の併用療法を行うことを弱く推奨している。

2薬物選択の注意点実際の薬剤選択に際しては、双極性障害抑うつエ

ピソードに対する有効性だけでなく、薬剤の安全性お

よび忍容性も考慮する必要がある。具体的には、薬剤

によって、1有効血中濃度あるいは目標用量が異な

る、2注意すべき有害事象が異なる、3患者の年齢

や身体合併症等により薬剤の安全性や忍容性が変

化しうる、という点にも注意する。これらを個別に評価

し、患者と話し合い、希望も考慮した上で薬剤を決定

することが望ましい。

本邦では、第2 世代抗精神病薬3 剤のみが保険適

用を有しているが、糖尿病やパーキンソン病、悪性症

候群の既往など、第2 世代抗精神病薬の使用を避け

るべき症例では気分安定薬の選択が安全であり、長

期使用における安全性という観点からは、第2 世代抗

精神病薬よりも気分安定薬のほうが優れているとする

報告もある。

一方、リチウムは腎機能障害や催奇形性等、ラモト

リギンは皮膚障害等のリスクを考慮する必要がある。

リチウムは治療域が狭く中毒を呈しやすいため慎重に

増量し、血中濃度を定期的にモニタリングしながら用

量調整する必要がある(CQ7-1 参照)。また、ラモトリ

ギンは緩徐に増量する必要があるため、有効用量に

到達するまでに時間を要する。第2 世代抗精神病薬

ではいずれも早期からの治療効果が期待できるため、

症状改善が急がれる場合には気分安定薬に比べて

優先される。

第2 世代抗精神病薬あるいは気分安定薬のどちら

を使用する場合でも、十分量まで増量した後、4 週間

以上の十分期間を使用した上で効果判定を行うこと

が望ましい。また、どの薬剤を選択する場合でも心理教育は必須であり、患者が納得して服薬が継続できる

よう支援する必要がある(CQ1-5, CQ1-9 参照)。

【文献】

1 Kadakia A, Dembek C, Heller V, et al. Efficacy and

tolerability of atypical antipsychotics for acute bipolar depression: a network meta-analysis. BMC Psychiatry 21(1):249, 2021 2. Kishi T, Yoshimura R, Sakuma K, Okuya M, Iwata N.

Lurasidone, olanzapine, and quetiapine extendedrelease for bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis of phase 3 trials in Japan. Neuropsychopharmacol Rep. 40(4):417-422, 2020

3 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 20(2):97-170, 2018

4 Malhi GS, Bell E, Boyce P, et al.: The 2020 Royal

Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disord 22(8):805-21, 2020 5. Bahji A, Ermacora D, Stephenson C, et al.:

Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 269:154-84, 2020

6 三浦 智史. 【精神科診療のエビデンス-国内外の重要ガイドラ

イン解説】(第4 章)双極性障害 CANMAT and ISBD 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. 精神医学62(5):567-71, 2020

7 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al.: Evidence-

based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 30(6):495-553, 2016

8 Youssef NA, Aquadro E, Thomas A, et al.: A primary

care guide to bipolar depression treatment. J Fam Pract 69(7):344-52, 2020 9. Murasaki, M, Koyama, T, Kanba, S, et al. Multi-center,

randomized, double-blind, placebo-controlled study of quetiapine extended-release formulation in Japanese patients with bipolar depression. Psychopharmacology, 235 : 2859–2869, 2018 10. Sheehan DV, Harnett-Sheehan K, Hidalgo RB, et al. Randomized, placebo-controlled trial of quetiapine

XR and divalproex ER monotherapies in the treatment of the anxious bipolar patient. J Affect Disord. 145: 83-94, 2013

11 Lydiard RB, Culpepper L, Schiöler H, et al. Quetiapine

monotherapy as treatment for anxiety symptoms in patients with bipolar depression: a pooled analysis of results from 2 double-blind, randomized, placebocontrolled studies. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 11: 215-225, 2009 12. Endicott J, Rajagopalan K, Minkwitz M, Macfadden W;

BOLDER Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of quetiapine in the treatment of bipolar I and II depression: improvements in quality of life. Int Clin Psychopharmacol. 22 : 29-37, 2007 13. Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind,

placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry. 71 : 150- 162, 2010 14. Kato, T, Ishigooka, J, Miyajima, M, et al. Double-blind,

placebo-controlled study of lurasidone monotherapy for the treatment of bipolar I depression. Psychiatry and clinical neurosciences. 74 : 635–644, 2020

15 Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone

monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 171 : 160-168, 2014 16. Tohen, M, McDonnell, D. P, Case, M, et al.

Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression. The British journal of psychiatry.201 : 376–382, 2012

17 Katagiri H, Tohen M, McDonnell DP, et al. Efficacy

and safety of olanzapine for treatment of patients with bipolar depression: Japanese subpopulation analysis of a randomized, double-blind, placebocontrolled study. BMC Psychiatry. 2013;13:138 18. Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A.

Quetiapine for bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol. 27 : 76-90, 2012

19 Del Matto L, Muscas M, Murru A, et al. Lithium and

suicide prevention in mood disorders and in the general population: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 116 : 142-153, 2020

20 Rybakowski JK. Lithium treatment in the era of

personalized medicine [published online ahead of print, 2020 Mar 24]. Drug Dev Res. 10, 2020

21 Scott J, Bellivier F, Manchia M, et al. Can network

analysis shed light on predictors of lithium response in bipolar I disorder?. Acta Psychiatr Scand. 141 : 522- 533, 2020 22. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, et al. Double-blind,

placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry. 158 : 906-912, 2001 23. Calabrese JR, Huffman RF, White RL, et al.

Lamotrigine in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebocontrolled clinical trials. Bipolar Disord. 10 : 323-333,

2008 24. Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine

for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry. 194 : 4-9, 2009 25. Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, et al.

Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children. Epilepsia. 1999;40(7):985-99.

CQ3-3 双極性障害抑うつエピソードでは、第2 世代抗精神病薬の単剤療法は気分安定薬の単剤療法より有用(推奨される)か

【推奨】

双極性障害抑うつエピソードでは、第2 世代抗精神病薬の単剤療法と気分安定薬の単剤療法の有用性

(有効性、安全性、受容性、忍容性)には大きな違いがなく、推奨なしとした(エビデンスレベルC)。

【推奨文】

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、第2 世代抗精神病薬の単剤療法は気分安定薬の単剤療法

と比べて16 週以内の短期において、抑うつ症状の寛解率(B)、抑うつ症状の改善度(B)、社会機能の改善

度(B)、自殺関連行動の出現頻度(C)、重篤な有害事象の出現頻度(C)、有害事象による治療中断率(B)、

全ての理由による治療中断率(B)に有意な差を認めなかった。ただし、この系統的レビュー・メタ解析に包含

された研究はリチウムとクエチアピンを比較した3 研究しかなかったことに注意する必要がある。

【解説】

1.はじめに

国内外のガイドラインにおいて、クエチアピンやルラ

シドンなどの第2 世代抗精神病薬の単剤療法は双極

性障害抑うつエピソードの第1選択である。その一方

で、気分安定薬の単剤療法の位置付けはガイドライン

によって異なる。日本うつ病学会の旧ガイドライン

20201 や CANMAT/ISBD2018 ガイドライン2 で

は第1選択としてリチウムやラモトリギンの単剤療法を

推奨しているが、2017 年のCINP ガイドライン3 や

2016 年のBAP ガイドライン4 では、これら気分安定

薬は第2選択以降の位置付けである。また、先行研究

においても双極性障害抑うつエピソードの患者に対し

て第2 世代抗精神病薬と気分安定薬のどちらが有用

なのか結論が出ていない5。

そのため、本CQ では系統的レビューとメタ解析を実

施し、双極性障害抑うつエピソードの患者に対して第

2 世代抗精神病薬の単剤療法は気分安定薬の単剤

療法と比べて有用かを明らかにするため、それぞれの

治療の益と害を検討した。

2.方法

患者(P)を双極性障害抑うつエピソード、介入(I)を第2 世代抗精神病薬の単剤療法、コントロール(C)

を気分安定薬の単剤療法、アウトカム(O)を抑うつ症

状の寛解率、抑うつ症状の改善度、社会機能の改善

度、自殺関連行動の出現頻度、重篤な有害事象の出

現頻度、有害事象による治療中断率、全ての理由に

よる治療中断率、研究デザインをRCT と設定した。

3.結果

系統的レビューの結果、PICO に合致したRCT は

3 研究4 論文あり、対象者数は740 人(抗精神病薬

群571 名、気分安定薬群169 名)であった。全ての

研究がクエチアピンとリチウムを比較しており、研究期

間は2 研究が8 週間、1 研究が16 週間だった6,7,8。

今回、定めた7 つのアウトカム全てにおいて両群間で

有意差は認められなかった(抑うつ症状の寛解率

(RR = 1.80, 95% CI = 0.51–6.40, p = 0.36, I2 = 71%, クエチアピン群:69.6%, リチウム群:

56.9%)、抑うつ症状の改善度(SMD = -0.22, 95%

CI = -0.52–0.08, p = 0.15, I2 = 25%)、社会機

能の改善度(SMD = 0.00, 95% CI = -0.19–0.18,

p = 0.98, I2 = 0%)、自殺関連行動の出現頻度

(RR = 2.31, 95% CI = 0.41–13.02, p = 0.34,

I2 = 0%, クエチアピン群:1.7%, リチウム群: 0.6%)、重篤な有害事象の出現頻度(RR = 1.61,

95% CI = 0.52–4.98, p = 0.41, I2 = 0%, クエ

チアピン群:3.2%, リチウム群:1.8%)、有害事象によ

る治療中断率(RR = 1.19, 95% CI = 0.76–1.87,

p = 0.45, I2 = 0%, クエチアピン群:12.9%, リチ

ウム群:13.0%)、全ての理由による治療中断率(RR

= 0.95, 95% CI = 0.74–1.22, p = 0.70, I2 =

0%, クエチアピン群:25.9%, リチウム群:30.2%))。

設定した7 つのアウトカムのうち、5 つのアウトカムは

エビデンスレベルB であったが、残り2 つのアウトカム

はエビデンスレベルC であり、かつ2 つのアウトカムと

も重大なアウトカムであったことから、総体としてのエ

ビデンスレベルはC とした。

4.推奨文の作成

以上より、双極性障害抑うつエピソードに対して治

療開始から16 週の短期に限り、第2 世代抗精神病

薬の単剤療法は気分安定薬の単剤療法と有用性(有

効性、安全性、受容性、忍容性)に大きな違いはない

(全体のエビデンスレベルはC であり、弱い推奨)。

この系統的レビュー・メタ解析の重要なリミテーション

この系統的レビュー・メタ解析に包含された研究は

3 つしかないこと、リチウムとクエチアピンを比較した

研究しかなかったこと、研究ごとに薬剤の用量やリチ

ウムの目標血中濃度が異なること、自殺関連事象や

重篤な有害事象以外の有害事象について評価していないこと、16 週以内の短期の益と害しか評価できな

いことに留意しなければならない。また、本邦において

リチウムは双極性障害抑うつエピソードに対して保険

適用がないことにも注意が必要である。

5 パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は3 回とも

70%を超えた推奨が得られず、最終的には、「推奨な

し」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/13 人(0%)

行うことを弱く推奨する:1/13 人(7.7%)

行わないことを弱く推奨する:4/13 人(30.8%)

行わないことを強く推奨する:0/13(0%)

白票:8/13(61.5%)

2 回目

行うことを強く推奨する:0/13 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:4/13 人(30.8%)

行わないことを強く推奨する:0/13(0%)

白票:9/13(69.2%)

3 回目

行うことを強く推奨する:0/13 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:4/13 人(30.8%)

行わないことを強く推奨する:0/13(0%)

白票:9/13(69.2%)

【文献】

1 日本うつ病学会. 日本うつ病学会治療ガイドライン  I.双極性

障害 2020. 2020.

2 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S, Alda M, Macqueen G, Milev RV, Ravindran A, O'Donovan C, McIntosh D, Lam RW, Vazquez G, Kapczinski F, McIntyre RS, Kozicky J, Kanba S, Lafer B, Suppes T, Calabrese JR, Vieta E, Malhi G, Post RM, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the

management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders. 2018;20:97-170.

3 Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A, Yatham

L, Blier P, Kasper S, Moeller HJ. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) treatment guidelines for Bipolar disorder in adults (CINP-BD-2017), part 3: The clinical guidelines. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2016:pyw109.

4. Goodwin G, Haddad P, Ferrier I, Aronson J, Barnes T,

Cipriani A, Coghill D, Fazel S, Geddes, Jr., Grunze H, Holmes E, Howes O, Hudson S, Hunt N, Jones I, Macmillan I, McAllister-Williams H, Miklowitz D, Morriss R, Munafò M, Paton C, Sahakian B, Saunders K, Sinclair J, Taylor D, Vieta E, Young A. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology. 2016;30:495-553. 5. Bahji A, Ermacora D, Stephenson C, Hawken ER,

Vazquez G. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. Journal of affective disorders. 2020;269:154-184. 6. Young AH, McElroy SL, Bauer M, Philips N, Chang W,

Olausson B, Paulsson B, Brecher M. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry. 2010;71:150-162.

7 Kim SJ, Lee YJ, Lee YJ, Cho SJ. Effect of quetiapine XR

on depressive symptoms and sleep quality compared with lithium in patients with bipolar depression. Journal of affective disorders. 2014;157:33-40. 8. 8.  Gao K, Goto T, Yuan C, Brownrigg B, Conroy C,

Chan PK, Serrano MB, Ganocy SJ, Fang F, Calabrese JR. A Pilot Study of the Effectiveness of Lithium Versus Quetiapine Immediate Release Monotherapy in Patients With Bipolar Spectrum Disorders. Journal of clinical psychopharmacology. 2018;38:422-434.

CQ 3-4 双極性障害抑うつエピソードでは、気分安定薬・第2 世代抗精神病薬の併用療法は、単剤治療より有用か

【推奨】

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、第2 世代抗精神病薬と気分安定薬の併用、もしくは気分安

定薬同士の併用療法を行うことを弱く推奨する(全体のエビデンスレベルは2C)。

【推奨文】

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、第2 世代抗精神病薬と気分安定薬、もしくは気分安定薬同

士の併用療法は、 それぞれの単剤療法と比較して、抑うつ症状の改善度(A)、抑うつ症状の寛解率(B)、

Quality of life(QOL)の改善度(B)が有意に高かったが、あらゆる有害事象(B)の出現頻度が高かった。

自殺関連行動の発現率(C)、あらゆる理由の治療中断率(B)、躁転率(C)については両群間で有意差を認め

なかった。

以上より、双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、第2 世代抗精神病薬と気分安定薬の併用、もし

くは気分安定薬同士の併用療法を行うことを弱く推奨する(2C)。ただし、本CQ のエビデンスは気分安定

薬の治療で寛解に至らなかった抑うつエピソード患者のみしか含まれていない点に留意が必要である。

【解説】

1 はじめに

双極性障害の薬物療法に関しては、既存の国内外

の治療ガイドラインでは、抑うつエピソードに対する第

一選択(推奨される治療)として、クエチアピン、リチウ

ム、オランザピン、ルラシドン、ラモトリギンが挙げられ

ているが、どの薬剤が最適か、どの患者に有効である

かは明確に示されていない。またこれらの治療薬の単

剤療法が良いのか、併用療法が良いのかについても

十分には検討がなされていない。そのため、本CQ で

は系統的レビューとメタ解析を実施し、双極性障害抑

うつエピソードに対する第2 世代抗精神病薬と気分

安定薬の併用療法と、それぞれの薬剤の単剤療法の

益と害について検討した。

2.方法

患者(P)を双極性障害抑うつエピソード、介入(I)

を気分安定薬・第2 世代抗精神病薬の併用療法、コ

ントロール(C)を気分安定薬もしくは第2 世代抗精神

病薬の単剤療法、アウトカム(O)を抑うつ症状の寛解率(益のアウトカム:重要性9)、あらゆる有害事象の

出現頻度(害のアウトカム:重要性 9)、QOL の改善

度(益のアウトカム:重要性 8)、あらゆる理由の治療

中断率(害のアウトカム:重要性 8)、評価尺度による

抑うつ症状の改善度(益のアウトカム:重要性7)、自

殺関連行動の発現率(害のアウトカム:重要性7)、躁

転率(害のアウトカム:重要性6)、研究デザインを

RCT と設定した。

3 結果

本CQ に一致して系統的レビュー・メタ解析に包含

された無作為化比較試験は5 研究であり、対象者数

は1322 人であった(併用療法群675 人、単剤療法

群:647人)。本研究の対象者の抑うつ症状の重症度

はハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton

Depression Rating Scale:HDRS)で平均値が併

用療法群22.5 点 vs 単剤療法群21.9点(1論文)、

Montgomery Asbergうつ病評価尺度

(Montgomery–Åsberg Depression Rating

Scale:MADRS)で平均値が併用療法群29.7点 vs

単剤療法群29.5 点(4 論文)であり、重症域の抑うつ

エピソードの患者が中心であった。6 つの研究の介入

のうち、ルラシドンとリチウムもしくはバルプロ酸の併

用療法が2 研究1,2、オランザピンとバルプロ酸の併用

療法が1 研究3、ziprasidone とリチウム、バルプロ酸

もしくはラモトリギンの併用療法が1 研究4、リチウムと

ラモトリギンの併用療法が1 研究5 であった。研究観

察期間は介入後6~8 週間と短期の研究のみであっ

た。

重要な益のアウトカムとして抑うつ症状の改善度、

抑うつ症状の寛解率、QOL の改善度を設定した。害

のアウトカムとしてあらゆる有害事象の出現頻度、自

殺関連事象の発現率、あらゆる理由の治療中断率、

躁転率を設定した。アウトカムの観察期間はいずれも

6 週~8 週と短期のアウトカムのみであった。メタ解析

の結果、益のアウトカムである抑うつ症状の改善度

(MADRS 平均変化量:併用療法群14.2 点 vs 単

剤療法群12.1 点、HDRS-21 平均変化量:併用療

法群9.4 点 vs 単剤療法群7.7 点。標準化平均差

(SMD) = 0.21, 95% CI = 0.09–0.34, p = 0.001,

I2 = 25%)、抑うつ症状の寛解率(リスク比(RR) =

1.23, 95% CI = 1.01–1.50, p = 0.04, I2 = 40%,

併用療法群:39.0%,単剤療法群:31.6 %。リスク差

(RD)= 0.07, 95% CI = 0.00–0.15, p = 0.05, I2

= 50%, 併用療法群:39.0%,単剤療法群:31.6 %)、

QOL の改善度(SMD =0.22, 95% CI = 0.06–

0.37, p = 0.005, I2 = 22%)において、併用群では、

単剤群と比較して有意に高かった。害のアウトカムで

ある、あらゆる有害事象の出現頻度については、併用

群は単剤群と比較して有意に高かった(RR = 1.12,

95% CI = 1.03–1.22, p = 0.008, I2 = 0%, 併用

療法群:71.0%,単剤療法群:63.8 %)。自殺関連事

象の発現率(RR = 1.01, 95% CI = 0.65–1.58, p

= 0.95, I2 = 0%, 併用療法群:7.5%,単剤療法群: 7.3 %)、あらゆる理由の治療中断率(RR = 1.14,

95% CI = 0.95–1.36, p = 0.15, I2 = 0%, 併用療法群:27.6%,単剤療法群:24.6 %)、躁転率(RR

= 1.09, 95% CI = 0.36–3.27, p = 0.88, I2 = 2%,

併用療法群:1.9%,単剤療法群:1.8 %)については

両群間で有意な差を認めなかった。

4 推奨文の作成

設定した7 つのアウトカムのうち1 つのアウトカムで

エビデンスレベルA、4 つのアウトカムでエビデンスレ

ベルB であったが、残り2 つのアウトカムでエビデンス

レベルCとばらつきが大きかったため、総体としてのエ

ビデンスレベルはC(弱いエビデンス)とした。重要な

アウトカムである抑うつ症状の寛解率(9 点)ではリス

ク差0.07(p=0.05)で益のアウトカムの確実性は高く

ないと判断した。また本研究に含まれた治療介入の組

み合わせは研究毎に異なっており、異質性は高いと判

断した。なお、本CQ に含まれたRCT のうち1 つが

ziprasidone と気分安定薬の併用の有用性を検討し

ているが、ziprasidone は本邦では未承認の第2 世

代抗精神病薬である。

以上から、治療開始から6~8 週間の短期に限って、

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、第2 世

代抗精神病薬と気分安定薬の併用、もしくは気分安

定薬同士の併用療法を行うことを弱く推奨する(2C)。

ただし、本CQ のエビデンスは気分安定薬の治療で

寛解に至らなかった抑うつエピソード患者のみしか含

まれていない点に留意が必要である。

5 パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、最終的には、「行うこと

を弱く推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/13 人(0%)

行うことを弱く推奨する:13/13 人(100%)

行わないことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/13(0%)

白票:0/13(0%))

【文献】

1 Loebel, A. et al. Lurasidone as adjunctive therapy with

lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. The American journal of psychiatry 171, 169-177, doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070985 (2014). 2. Suppes, T., Kroger, H., Pikalov, A. & Loebel, A.

Lurasidone adjunctive with lithium or valproate for bipolar depression: A placebo-controlled trial utilizing prospective and retrospective enrolment cohorts. Journal of psychiatric research 78, 86-93, doi:10.1016/j.jpsychires.2016.03.012 (2016).

3 Houston, J. P. et al. Olanzapine-divalproex combination

versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes: a double-blind, placebo- controlled study. The Journal of clinical psychiatry 70,

1540-1547, doi:10.4088/JCP.08m04895yel (2009).

4 Sachs, G. S. et al. Efficacy and safety of adjunctive oral

ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar I disorder: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. The Journal of clinical psychiatry 72, 1413-1422, doi:10.4088/JCP.09m05934 (2011).

5 5 van der Loos, M. L. et al. Efficacy and safety of

lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebocontrolled trial. The Journal of clinical psychiatry 70, 223-231, doi:10.4088/jcp.08m04152 (2009).

CQ 3-5 双極性障害抑うつエピソードでは、気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬と抗うつ薬の併用は、併用しない場合より有用(推奨される)か

【推奨】

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬への抗うつ薬の併

用療法を行わないことを弱く推奨する(2C)。

【推奨文】

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬への抗うつ薬の併

用療法は、気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬の単剤治療と比較して、うつ症状評価尺度の点数の変

化(短期間)(B)が有意に大きかった。一方、抑うつ症状の寛解者の割合(短期間)(B)、抑うつ症状の寛解者

の割合(長期間)(C)、自殺関連行動の増加割合(C)、治療を要する躁転患者の割合/軽躁転患者の割合(B)、

あらゆる有害事象の発生率(B)で、両群間で有意な差を認めなかった。なお、うつ症状評価尺度の点数の変

化(長期間)については該当するデータが得られず、メタ解析の対象とならなかった。

【解説】

1 はじめに

国内外のガイドラインにおいて、双極性障害抑うつ

エピソードに対しては気分安定薬もしくは第2 世代抗

精神病薬の単剤療法が推奨されているが、抗うつ薬

の併用療法は多くで推奨されていない。その背景には、

有効性への疑問や躁転など有害事象リスクへの懸念

がある。2016 年にMcGirr らは、双極性障害抑うつ

エピソードに対する気分安定薬もしくは第2 世代抗精

神病薬への抗うつ薬の併用療法の安全性と有効性

について検証するため、6 本のRCT のメタ解析を行

った1。その結果、気分安定薬および第2 世代抗精神

病薬に対する抗うつ薬の併用療法は、抑うつ症状の

改善(うつ病評価尺度における改善度)に効果量は小

さいながらも有意に寄与することが示された(標準化

平均差(SMD)=0.165)。しかし、反応率や寛解率に

関してはプラセボと有意差を認めず、その有効性につ

いては議論の余地が残された。また、長期での併用は

躁転リスクを高める可能性があることも示唆された。

しかしながら、McGirr らのメタ解析に組み入れられた

研究数は限られており、また、臨床的にも重要である

自殺関連行動への影響や有害事象の発生率といったアウトカムについては検証されておらず、双極性障

害抑うつエピソードに対する気分安定薬もしくは第2

世代抗精神病薬への抗うつ薬の併用療法の是非に

ついてはさらなる検証が必要な点が多い。

そのため、本CQ では系統的レビューとメタ解析を

実施し、双極性障害抑うつエピソードの患者に対して

気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬への抗うつ

薬の併用療法は、気分安定薬もしくは第2 世代抗精

神病薬の単剤療法と比べて有用かを明らかにするた

め、それぞれの治療の益と害を検討した。

2 方法

患者(P)を双極性障害抑うつエピソード、介入(I)

を抗うつ薬の併用療法(気分安定薬もしくは第2 世代

抗精神病薬に対して)、コントロール(C)を気分安定薬

もしくは第2 世代抗精神病薬の単剤療法、アウトカム

(O)を抑うつ症状の寛解者数の割合(短期間)(益の

アウトカム:重要性9)、抑うつ症状の寛解者数の割合

(長期間)(益のアウトカム:重要性9)、自殺関連行動

の増加割合(害のアウトカム:重要性9)、うつ症状評

価尺度の点数の変化(長期間)(益のアウトカム:重要

性8)、治療を要する躁転患者の割合/軽躁転患者の

割合(害のアウトカム:重要性8)、うつ症状評価尺度

の点数の変化(短期間)(益のアウトカム:重要性7)、

あらゆる有害事象の発生率(害のアウトカム:重要性

7)、研究デザインをRCT と設定した。

3 結果

本CQ に一致して系統的レビュー・メタ解析に包含

された無作為化比較試験は8 研究であり2–9、対象者

数は1536 人であった(併用療法群637 人、単剤療

法群:899 人)。研究の観察期間は、短期間では6 週

~16週で研究ごとにばらつきがあり、長期間を評価で

きたのは2 研究のみで、その観察期間は52 週と42

週であった4,8。気分安定薬および第2 世代抗精神病

薬に対する抗うつ薬の併用療法は、気分安定薬もしく

は第2 世代抗精神病薬の単剤療法に比べて、うつ症

状評価尺度の点数の変化(短期間)が有意に大きか

ったが(標準化平均差(SMD) = 0.17, 95%CI =

0.06–0.28, p = 0.003, I2 = 0%)、他のアウトカムに

おいては両群間で有意差は認めなかった(抑うつ症状

の寛解者数の割合(短期間)(相対危険度(RR) =

1.14, 95%CI = 0.93–1.40, p = 0.21, I2 = 41%,

抗うつ薬併用群: 38.7%, 非併用群: 34.6%)、抑う

つ症状の寛解者数の割合(長期間)(RR = 1.16, 95%CI = 0.70–1.90, p = 0.56, 抗うつ薬併用群:

37.3%, 非併用群: 32.2%)、自殺関連行動の増加

割合(RR = 0.72, 95%CI = 0.30–1.71, p = 0.46, I2 = 0%, 抗うつ薬併用群: 1.83%, 非併用群:

1.65%)、治療を要する躁転患者の割合/軽躁転患者

の割合(RR = 1.01, 95%CI = 0.71–1.43, p =

0.97, I2 = 0%, 抗うつ薬併用群: 8.74%, 非併用

群: 8.10%)、あらゆる有害事象の発生率(RR =

1.08, 95%CI = 0.70–1.65, p = 0.73, I2 = 51%,

抗うつ薬併用群: 20.3%, 非併用群: 19.8%))。なお、

うつ症状評価尺度の点数の変化(長期間)に関しては、

該当するデータが得られず、メタ解析の対象とならな

かった。前述のアウトカムのうち、4 つのアウトカム(抑

うつ症状の寛解者数の割合(短期間)、治療を要する躁転患者の割合/軽躁転患者の割合、うつ症状評価

尺度の点数の変化(短期間)、あらゆる有害事象の発

生率)はエビデンスレベルB、2 つのアウトカム(抑うつ

症状の寛解者数の割合(長期間)、自殺関連行動の

増加割合)はエビデンスレベルC であった。抑うつ症

状の改善度(短期間)は介入群が統計学的に有意に

高い結果となったが、その効果量(SMD=0.17)は小

さいものであった。他のアウトカムでは、両群間で有意

差な差を認めなかった。よって、全体的にエビデンスが

弱く、また長期的なアウトカムの評価が乏しいため、総

体としてエビデンスレベルはC とした。

4 推奨文の作成

結果としては、McGirr らのメタ解析の結果と同様

に、抑うつ症状の改善(うつ病評価尺度における改善

度)に抗うつ薬の併用療法(気分安定薬もしくは第2

世代抗精神病薬に対して)は有意に寄与するという結

果であったが、その効果量は小さく(SMD=0.17)、こ

のアウトカムの重要性も他アウトカムに比べて低かっ

た(重要性: 7)。また、他のすべてのアウトカムにおい

て統計学的に有意差を認めなかった。総合的な結果、

抗うつ薬を気分安定薬や第2 世代抗精神病薬に付

加することによる益は小さいものと考えられ、また、潜

在的な害、すなわち経済的デメリットや剤数の増加に

より煩雑となる薬剤管理が必然的に発生すると考えら

れる(パネル会議において、当事者からも、治療効果が

高いのでなければ、使用薬剤数は少ないに越したこと

はないという意見もあがった)。そのため、ガイドライン

の推奨としては下記とした。

双極性障害抑うつエピソードの患者に対して、気分

安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬への抗うつ薬の

併用療法を行わないことを弱く推奨する(2C)。

なお、今回の系統的レビュー・メタ解析の策定段階

では予定していなかったが、気分安定薬・抗精神病薬

を分けてのサブグループ解析を実施した。「抑うつ症

状の寛解者数の割合(短期間)」に関して、気分安定

薬を使用した場合には両群(つまり、気分安定薬と抗

うつ薬の併用療法群と気分安定薬の単剤療法群)で

は有意差を認めなかったが、第2 世代抗精神病薬を

使用した場合では、第2 世代抗精神病薬と抗うつ薬

の併用療法群が第2 世代抗精神病薬の単剤療法群

よりも有意に寛解者数の割合が高かった(RR 1.51,

95CI: 1.15-1.96)。しかしながら、第2 世代抗精神病

薬を使用した場合のサブグループ解析に組み入れら

れた研究は2 本のみであり、leave-one-out 感度分

析の結果、そのうちの1 本3 のみが有意な結果に寄

与することが示された。この研究3 は、本邦では未承

認薬であるfluoxetine とオランザピンの併用の効果

を検証したものであった。同様に、気分安定薬・抗精

神病薬を分けてのサブグループ解析を「うつ症状評

価尺度の点数の変化(短期間)」でも実施した結果、

気分安定薬を使用した場合、第2 世代抗精神病薬を

使用した場合のいずれにおいても、抗うつ薬の併用療

法群が、気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬の

単剤療法群よりも有意にうつ症状の改善率が大きか

った。ただし、第2 世代抗精神病薬を使用した場合の

結果については組み入れられた論文が1本のみであり

3、結果の解釈には慎重になるべきであると考えた。よ

って、今回のサブグループ解析の結果は、前述の全体

としてのガイドライン推奨には大きな影響は与えない

と考えられる。

今回の系統的レビュー・メタ解析の重要な限界点

この系統的レビュー・メタ解析に包含されたRCT

は8 つしかないこと、研究ごとに使用された抗うつ薬、

気分安定薬もしくは第2 世代抗精神病薬の種類が異

なることに留意しなければならない。また、本邦におい

て未承認薬であるagomelatine およびfluoxetine

が使用された研究も含まれている。データスクリーニ

ング時点ではケタミンを抗うつ薬として用いた研究が

数報同定されたが、いずれも同一のオリジナル研究を

基にした研究であり、研究間の被験者の重複および

他研究よりも超短期間でのアウトカム設定であったこ

とから、これらの研究データは今回のメタ解析には含

まれていない。今回のメタ解析において、両群で有意

差が認められたアウトカムである「うつ症状評価尺度の点数の変化(短期間)」に包含されたRCT は6 つ

であったが、そのうち2 研究からはデータが入手でき

なかった8,9。しかしながら、先行研究1には同2 研究に

関してメタ解析に利用可能なデータ(標準偏差と標準

誤差)が示されていたため、本アウトカムに関するメタ

解析は前述の6 つのRCT を組み入れ、generic

inverse variance method を用いて解析を実施し

た。また、本メタ解析に組み入れられた多くの研究では、

16 週以内という短期の益と害しか評価できておらず、

長期的な評価は十分ではない。そのため、長期的な抗

うつ薬併用による潜在的な害(例:躁転リスクの増加

や有害事象の増加など)(先行研究1 では、52 週間に

わたる長期的な観察期間においては、抗うつ薬の併

用療法が躁転リスクの増加に有意に関連したという

結果が報告されている)や経済的デメリットは十分に

評価できていないことにも留意する必要がある。

5 パネル会議の結果

同様の臨床疑問に対する先行研究1 の結果との異

同について議論されたが、(パネル会議が実施された

時点では)システマティックレビューチームでは十分検

討されていなかった。いくつか再解析、サブ解析を行う

必要があり、その結果が今回の推奨文と大きく変わる

場合には改めて推奨会議を開くこととして、暫定的に

投票を行い、今回の投票では「行なわないことを弱く

推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/14 人(0%)

行うことを弱く推奨する:1/14 人(7.1%)

行わないことを弱く推奨する:9/14 人(64.3%)

行わないことを強く推奨する:1/14(7.1%)

白票:2/13(14.3%)

2 回目

行うことを強く推奨する:0/14 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/14 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:14/14 人(100%)

行わないことを強く推奨する:0/14(0%)

白票:0/13(0%)

パネル会議実施後、システマティックレビューチーム

より再解析結果が示された。再解析により一部有意差

が出たものがあったが、その効果量は小さく、推奨文の変更はなかった。そのため、メール審議にて全員一

致で「修正案のとおりで良い」となった。

【文献】

1 McGirr A, Vöhringer PA, Ghaemi SN, et al. Safety and

efficacy of adjunctive second-generation antidepressant therapy with a mood stabiliser or an atypical antipsychotic in acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. The lancet Psychiatry. 2016;3(12):1138-1146. doi:10.1016/S2215- 0366(16)30264-4 2. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, et al. Double-blind,

placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry. 2001;158(6):906-912. doi:10.1176/appi.ajp.158.6.906

3 Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of

olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(11):1079-1088. doi:10.1001/archpsyc.60.11.1079

4 Yatham LN, Vieta E, Goodwin GM, et al. Agomelatine

or placebo as adjunctive therapy to a mood stabiliser in bipolar I depression: randomised double-blind placebo-controlled trial. Br J Psychiatry. 2016;208(1):78-86. doi:10.1192/bjp.bp.114.147587

5 Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL, et al. Switch Rates During Acute Treatment for Bipolar II Depression With

Lithium, Sertraline, or the Two Combined: A Randomized Double-Blind Comparison. Am J Psychiatry. 2017;174(3):266-276. doi:10.1176/appi.ajp.2016.15040558

6 Shelton RC, Stahl SM. Risperidone and paroxetine

given singly and in combination for bipolar depression. J Clin Psychiatry. 2004;65(12):1715-1719. doi:10.4088/jcp.v65n1218 7. Amsterdam JD, Shults J. Comparison of fluoxetine,

olanzapine, and combined fluoxetine plus olanzapine initial therapy of bipolar type I and type II major depression--lack of manic induction. J Affect Disord. 2005;87(1):121-130. doi:10.1016/j.jad.2005.02.018 8. Ghaemi SN, Whitham EA, Vohringer PA, et al.

Citalopram for Acute and Preventive Efficacy in Bipolar Depression (CAPE-BD): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry. 2021;82(1). doi:10.4088/JCP.19m13136 9. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al.

Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med. 2007;356(17):1711-1722. doi:10.1056/NEJMoa064135

CQ 3-6 抑うつエピソードの非薬物療法にはどのようなものがあるか

【要約】

1 自殺の危険が切迫している場合、身体衰弱の進行や重篤な精神症状のため速やかな改善を要する場合な

どに修正型電気けいれん療法の実施を検討する。

2 双極性障害抑うつエピソードに修正型電気けいれん療法は有用である場合がある。

3 修正型電気けいれん療法の導入に際しては、気分安定薬の中止を検討し、躁転リスクを評価するなど慎

重に判断を行い、患者・家族へ丁寧に説明した上で話し合い、希望も考慮して決定することが望ましい。

【解説】

修正型電気けいれん療法

(modified-Electroconvulsive therapy :

mECT)

双極性障害抑うつエピソードに対するmECT の有

効性は確立していないが、mECT は薬物療法より反

応率が高く治療効果の発現も早いことから、実臨床に

おいて有用と思われる。

mECT が適応となる状況としては、

1) 自殺の危険が切迫している場合

2) 低栄養や脱水などで身体衰弱が進行している

場合

3) 昏迷や錯乱などの精神症状が重篤で迅速な改

善が必要な場合

4) 妊娠や身体合併症のため薬物療法による危険

性が高くmECT の方がより安全と判断される場合

5) 過去にmECT が著効した場合

6) 適切な薬物療法にもかかわらず長期に改善し

ない場合

などがあげられる。

リチウムは認知機能障害や発作後せん妄、遷延性

けいれん、覚醒遅延を起こしうるため、実施前に中止

を検討する。抗てんかん薬やBZP 系薬剤はmECT

による痙攣発作を抑制するため、実施前に中止を検

討する。mECT は麻酔薬と筋弛緩薬を用いて行われるが、

有害事象として記憶障害や頭痛、筋肉痛、一過性の

血圧上昇、せん妄、躁転、麻酔薬による悪性過高熱や

遷延性無呼吸が生じることもある。ゆえに、脳腫瘍な

どの頭蓋内占拠性病変、脳動脈瘤、脳血管奇形、最

近発症した心筋梗塞や脳出血、脳梗塞、重度の呼吸

器疾患は相対的禁忌である。

導入に際しては、その適否をカンファレンスなどで慎

重に判断し、患者と家族へ丁寧に説明した上で十分

に話し合い、希望も考慮して決定することが望ましい。

反復経頭蓋磁気刺激療法(repetitive

transcranial magnetic stimulation : rTMS)

メタ解析によると、rTMS は抑うつ症状を改善する

可能性が示唆されたが、方法論的な問題から有効性

を結論づけることはできなかった。海外のガイドライン

でも推奨には至っていない。

高照度光療法

高照度光療法については有効性を支持するメタ解

析と支持しないメタ解析があり、十分なエビデンスが

得られているとは言いがたい。治療プロトコルの最適

化や予測因子の探索などの課題も残されている。

運動療法

系統的レビューでも有効性は明らかとなっておらず、

エビデンスは不足している。

迷走神経刺激療法(vagus nerve stimulation :

VNS)

通常治療との併用で自殺率が減少する可能性も示

唆されているが、有効性を明らかにするための大規模

なRCT が必要である。

脳深部刺激療法(deep brain stimulation : DBS)

エビデンスが乏しく、有効性が十分には検討されて

いない。躁転や衝動性のリスクも指摘されている。経頭蓋直流電気刺激法(transcranial direct

current stimulation : tDCS)

RCT やメタ解析が報告されているものの、方法論

的問題から有効性が十分に検証されているとは言い

がたい。

サプリメント

メタ解析にて、オメガ‐3 脂肪酸は薬物療法の補助

として残遺抑うつ症状に有効であるという報告がある。

精神療法

抑うつエピソードには専門的な精神療法も検討可

能である(詳細は第5 章を参照)。

【文献】

1 Abrams R : Electroconvulsive Therapy 4th ed. Oxford

University Press, New Yoek, 2002 [一瀬邦弘, 本橋信高,中村満(監訳) : 電気けいれん療法. へるす出版, 2005]

2 Holmberg G, Thesleff S : Succinyl-choline-iodide as a

muscular relaxant in electroshock therapy. Am J Psychiatry 108 : 842-846, 1952

3 パルス波治療器の適正使用について : 厚生労働省医薬局審査

管理課長医薬審発第0613001 号, 平成14 年6 月13 日通達

4 UK ECT Review Group : Efficacy and safety of

electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 361 : 799- 808, 2003 5. 5) Schoeyen HK, Kessler U, Andreassen OA, et al. :

Treatment-resistant bipolar depression: a randomized controlled trial of electroconvulsive therapy versus algorithm-based pharmacological treatment. Am J Psychiatry 172 : 41-51, 2015

6 Bahji A, Hawken ER, Sepehry AA, et al. : ECT beyond

unipolar major depression: systematic review and metaanalysis of electroconvulsive therapy in bipolar depression. Acta Psychiatr Scand. 139 : 214-226, 2019

7 American Psychiatric Association, Task Force on

Electroconvulsive Therapy : The practice of ECT : recommendations for treatment and privileging. Convuls Ther. 6 : 85-120, 1990

8 Mankad MV, Beyer JL, Weiner RD, et al. : Clinical

Manual of Electroconvulsive Therapy. American Psychiatric Association, Washington DC, 2010(本橋伸高,上田論監訳 : パルス波ECT ハンドブック. 医学書院, 東京, 2012)

9 日本精神神経学会ECT・rTMS 等検討委員会編 : ECT グッド

プラクティス. 新興医学出版社. 2020 10. 痙攣療法用脳向け電気刺激装置サイマトロン取り扱い説明書.

2018 年 9 月 4 日 ( 第 12 版 )

https://www.info.pmda.go.jp/downfiles/md/PDF/270 308/270308_21400BZY00246000_1_01_12.pdf.

11 武井史郎,和田健,福本拓治 : 気分障害患者における修正型電

気けいれん療法による躁転. 精神科治療学, 23 : 1395-1398, 2008 12. Prudic J, Haskett RF, McCall WV, et al. :

Pharmacological strategies in the prevention of relapse after electroconvulsive therapy. J ECT. 29 : 3-12, 2013

13 日本精神神経学会ECT・rTMS 等検討委員会編 : ECT グッド

プラクティス. 新興医学出版社. 2020

14 ECT 施行マニュアル作成の手引き – 日本総合病院精神医学会

http://psy.umin.ac.jp/content/document/sakuseitebiki_ect_practice_manual.pdf

15 Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, et al.: The

International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 20(2):180-95,

2017 16. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al.: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord

20(2):97-170, 2018

17 Nguyen TD, Hieronymus F, Lorentzen R, et al. The

efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for bipolar depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 15;279:250-255. 2021

18 Hirakawa H, Terao T, Muronaga M, Ishii N. Adjunctive

bright light therapy for treating bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Brain Behav. 2020;10(12):e01876.

19 Dallaspezia S, Benedetti F. Antidepressant light therapy

for bipolar patients: A meta-analyses. J Affect Disord. 2020;274:943-948.

20 Wang S, Zhang Z, Yao L, Ding N, Jiang L, Wu Y. Bright

light therapy in the treatment of patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020;15(5):e0232798. Published 2020 May 21.

21 Takeshima M, Utsumi T, Aoki Y, et al. Efficacy and

safety of bright light therapy for manic and depressive symptoms in patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Clin Neurosci 74(4):247-256, 2020

22 Hirakawa H, Terao T, Muronaga M, et al. Adjunctive

bright light therapy for treating bipolar depression: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Brain Behav 10(12):e01876, 2020

23 Gottlieb JF, Goel N, Chen S, Young MA. Meta-analysis

of sleep deprivation in the acute treatment of bipolar depression. Acta Psychiatr Scand. 2021;143(4):319-327.

24 Melo MC, Daher Ede F, Albuquerque SG, et al. Exercise

in bipolar patients: A systematic review. J Affect Disord 198:32-8, 2016

25 McAllister-Williams RH, Sousa S, Kumar A, et al. The

effects of vagus nerve stimulation on the course and outcomes of patients with bipolar disorder in a treatment-resistant depressive episode: a 5-year prospective registry. Int J Bipolar Disord 8(1):13, 2020

26 Gippert SM, Switala C, Bewernick BH, et al. Deep brain

stimulation for bipolar disorder-review and outlook. CNS Spectr 22(3):254-257, 2017

27 Widge AS, Licon E, Zorowitz S, et al. Predictors of

Hypomania During Ventral Capsule/Ventral Striatum Deep Brain Stimulation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2016;28(1):38-44.

28 Dondé C, Amad A, Nieto I, et al. Transcranial direct-

current stimulation (tDCS) for bipolar depression: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry78:123-131,

2017 29. Sampaio-Junior B, Tortella G, Borrione L, et al. Efficacy and Safety of Transcranial Direct Current Stimulation

as an Add-on Treatment for Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 75(2):158- 166, 2018 30. McClintock SM, Martin DM, Lisanby SH, et al.

Neurocognitive effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) in unipolar and bipolar depression: Findings from an international randomized controlled trial. Depress Anxiety 37(3):261-272, 2020 31. Ashton MM, Dean OM, Marx W, et al. Diet quality,

dietary inflammatory index and body mass index as predictors of response to adjunctive N-acetylcysteine and mitochondrial agents in adults with bipolar disorder: A sub-study of a randomised placebocontrolled trial. Aust N Z J Psychiatry 54(2):159-172,

2020 32. Grosso G, Pajak A, Marventano S, et al. Role of omega-

3 fatty acids in the treatment of depressive disorders: a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 9(5):e96905, 2014

33 Rosenblat JD, Kakar R, Berk M, et al. Anti-inflammatory

agents in the treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord.18(2):89-101, 2016

34 Kishi T, Sakuma K, Okuya M, Ikeda M, Iwata N. Omega-

3 fatty acids for treating residual depressive symptoms in adult patients with bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind randomized, placebo-controlled trials [published online ahead of print, 2021 Jul 6]. Bipolar Disord. 10.1111/bdi.13115,

2021 35. 厚生労働省『「統合医療」に係る 情報発信等推進事業』ホームペ

ージhttps://www.ejim.ncgg.go.jp/pro/communication/c03/ 05.html

36 Marsh WK, Penny JL, Rothschild AJ. Vitamin D

supplementation in bipolar depression: A double blind placebo controlled trial. J Psychiatr Res. 2017 Dec;95:48-53.

37 Berk M, Turner A, Malhi GS, et al. A randomised

controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, Nacetylcysteine, and placebo. BMC Med. 2019 Jan 25;17(1):18.

38 Toniolo RA, Silva M, Fernandes FBF, et al. A

randomized, double-blind, placebo-controlled, proofof-concept trial of creatine monohydrate as adjunctive treatment for bipolar depression. J Neural Transm (Vienna). 2018 Feb;125(2):247-257.

CQ 3-7 抑うつエピソードの治療反応性に影響を及ぼす要因はどのようなものがあるか

【要約】

1 抑うつエピソードの治療反応性を予測しうる臨床的要因は乏しい。

2 薬物療法が十分量に達してから2 週後でも一定の効果が得られない場合、治療内容を再検討しても良い。

【解説】

1抑うつエピソードの治療反応性を予測しうる臨床

的要因

治療反応性を予測する客観的指標の存在は、多剤

併用や副作用、治療抵抗性の回避に繋がる。治療反

応性に関して、遺伝子や神経画像、神経生理といった

生物学的マーカーが数多く研究されてきたが、現時点

で臨床応用可能なものは見出されていない。臨床所

見に関しても、ほとんどがリチウムの長期予防効果を

標的とした反応性予測であり、抑うつエピソードの治

療反応性に関する研究はごく僅かしかない。

リチウムの治療反応の予測因子として躁状態や再

発・再燃予防に関する特徴は知られているものの、抑

うつエピソードに特異的なものはない。躁状態や再

発・再燃予防に関するリチウム反応予測因子は、1)

躁-抑うつ-間欠期(M-D-I パターン)の経過をとるこ

と、2) 急速交代型ではないこと、3) 精神病症状がないこと、4) 双極性障害の家族歴があること、5) 病相

回数が少ないこと、6) 罹病期間が短いこと、7) 発症

年齢が遅いこと、8) 入院回数が少ないこと、9) 家族

にリチウム反応者がいること、である(CQ3-2 参照)。

2治療内容の再検討

双極性障害抑うつエピソードの治療薬に関する臨

床試験データをプール解析した研究によると、治療2

週目での改善は必ずしもその後の回復を予測しなか

ったが、治療開始2 週間で一定の効果が得られない

場合には非反応である可能性が高かった。なお、ラモ

トリギンに関しては緩徐な増量が必要であるため該当

しない。以上から、過少投与による非反応を除外する

必要性も勘案して、治療用量に達してから2 週間が経

過しても一定の効果が得られない場合に治療内容を

再検討しても良いといえる。

【文献】

1 Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review

and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115.

2 Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates

associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. 3. Mizushima J, Uchida H, Tada M, Suzuki T, Mimura M,

Nio S. Early Improvement of Specific Symptoms Predicts Subsequent Recovery in Bipolar Depression: Reanalysis of the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) Data. J Clin

Psychiatry. 2017;78(2):e146-e151. 4. Caldieraro MA, Walsh S, Deckersbach T, et al.

Decreased activation and subsyndromal manic symptoms predict lower remission rates in bipolar depression. Aust N Z J Psychiatry. 2018;52(10):994-

1002 5. Fung VC, Overhage LN, Sylvia LG, et al. Complex

polypharmacy in bipolar disorder: Side effect burden, adherence, and response predictors. J Affect Disord. 2019;257:17-2

6 Kemp DE, Ganocy SJ, Brecher M, et al. Clinical value

of early partial symptomatic improvement in the prediction of response and remission during short- term treatment trials in 3369 subjects with bipolar I or

II depression. J Affect Disord. 2011;130(1-2):171-179.

CQ 3-8 抑うつエピソードのタイプ・特徴ごとに有効な治療法があるか

CQ 3-8.1 不安(不安症)を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

【要約】

1 抑うつエピソードでみられる不安(不安症)に対しては、クエチアピン(普通錠は適応外)、オランザピン、ル

ラシドンの使用を提案する。

2 SSRI の投与は慎重に判断し、BZP 系抗不安薬は原則使用しないことを提案する。

【解説】

1抑うつエピソードでみられる不安(不安症)に対す

る第2 世代抗精神病薬の使用

併存する不安症/不安症状に対する治療のエビデ

ンスは乏しく、十分なコンセンサスも得られていない。

不安症を併存したリチウム維持治療中の寛解期の患

者に対してオランザピンまたはラモトリギンを付加した

試験では、ともに不安症状は軽減したが、オランザピン

群の方がより高い効果が得られた。パニック症あるい

は全般性不安症を併存した双極性障害を対象とした、

クエチアピン、divalproex(注:バルプロ酸とバルプロ

酸塩の1:1 配合剤)、プラセボの3 群によるRCT で

は、divalproex やプラセボに比べてクエチアピンで

有意に不安症状の改善がみられた。併存する不安症

状に関しては、双極性障害抑うつエピソードに対する

RCT の結果から第2 世代抗精神病薬の有効性が示

唆されている。クエチアピンは2 つの大規模試験をプ

ール解析した結果から、オランザピンについては大規模臨床試験の事後解析から不安症状の改善が報告

されている。ルラシドンも不安症状に対する効果が示

されているが、抑うつエピソードに伴う症状であること

に留意すべきである。

2SSRI およびBZP 系抗不安薬の使用

通常の不安症や不安症状に対する治療では、

SSRI やBZP 系抗不安薬が用いられるが、双極性障

害ではSSRI は躁転や気分不安定化が、BZP は薬物

依存や病相不安定化のリスクが懸念され、慎重な使

用が求められる。

双極性障害抑うつエピソードに伴う不安症状に対

してパロキセチンの有効性を示す報告もあるが、うつ

症状に対する効果はプラセボと有意差がなく、使用す

る意義は限られる。その他、バルプロ酸の抗不安作用

も報告されているが、小規模試験で一致した結果も得

られていない。

【文献】

1 Yapici Eser H, Kacar AS, Kilciksiz CM, et al. Prevalence

and Associated Features of Anxiety Disorder Comorbidity in Bipolar Disorder: A Meta-Analysis and Meta-Regression Study. Front Psychiatry. 2018;9:229.

2 Pavlova B, Perlis RH, Mantere O, et al. Prevalence of

current anxiety disorders in people with bipolar disorder during euthymia: a meta-analysis. Psychol Med. 2017;47(6):1107-1115.

3 Seeberg I, Nielsen IB, Jørgensen CK, et al. Effects of

psychological and pharmacological interventions on anxiety symptoms in patients with bipolar disorder in full or partial remission: A systematic review. J Affect Disord. 2021;279:31-45.

4 Maina G, Albert U, Rosso G, et al. Olanzapine or

lamotrigine addition to lithium in remitted bipolar disorder patients with anxiety disorder comorbidity: a randomized, single-blind, pilot study. J Clin Psychiatry. 2008;69(4):609-616. 5. Sheehan DV, Harnett-Sheehan K, Hidalgo RB, et al.

Randomized, placebo-controlled trial of quetiapine XR and divalproex ER monotherapies in the treatment of the anxious bipolar patient. J Affect Disord. 2013;145(1):83-94. 6. Sheehan DV, McElroy SL, Harnett-Sheehan K, et al.

Randomized, placebo-controlled trial of risperidone for acute treatment of bipolar anxiety. J Affect Disord. 2009;115(3):376-385.

7 Lydiard RB, Culpepper L, Schiöler H, et al. Quetiapine

monotherapy as treatment for anxiety symptoms in patients with bipolar depression: a pooled analysis of results from 2 double-blind, randomized, placebocontrolled studies. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(5):215-225.

8 Tohen M, Calabrese J, Vieta E, et al. Effect of comorbid anxiety on treatment response in bipolar depression. J

Affect Disord. 2007;104(1-3):137-146.

9 Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone

monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry. 2014;171(2):160-168. 10. Kato T, Ishigooka J, Miyajima M, et al. Double-blind,

placebo-controlled study of lurasidone monotherapy for the treatment of bipolar I depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2020;74(12):635-644. 11. Perlis RH, Ostacher MJ, Miklowitz DJ, et al.

Benzodiazepine use and risk of recurrence in bipolar disorder: a STEP-BD report. J Clin Psychiatry. 2010;71(2):194-200.

12 12. McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-

blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry. 2010;71(2):163-174.

CQ 3-8.2 混合性の特徴を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

【要約】

1 気分安定薬よりも第2 世代抗精神病薬(特にオランザピンとルラシドン)の使用を提案する。

2 抗うつ薬の使用を避けることを提案する。

【解説】 (特定用語「混合性の特徴を伴う」に関してはCQ1-3 参照)

1 混合性の特徴を伴う抑うつエピソードの治療薬

双極性障害を対象とした複数のRCT をpost hoc

解析した結果、オランザピンは「混合性の特徴を伴う

抑うつエピソード」および「混合性うつ病」に対してプ

ラセボよりも有意に治療反応率が高かった。

双極I型障害を対象としたルラシドンのRCT を

post hoc 解析した研究では、「混合性の特徴」を有す

る抑うつエピソードに対して、ルラシドンはプラセボに

比べて有意に抑うつ症状の軽減と治療反応率・寛解

率の改善を示した。

他の第2 世代抗精神病薬に関しては、アリピプラゾ

ール、アセナピン、パリペリドンで混合性エピソード

(DSM-IV)に対する有効性が報告されているのみで

ある。しかし、CANMAT/ISBD2018 ガイドラインで

は、メタ解析の結果から「第2 世代抗精神病薬には混合性の特徴を軽減する作用がある」としている。

気分安定薬の中では、carbamazepine 徐放剤

(本邦未承認)の混合性エピソード(DSM-IV)に対す

る効果が報告されているものの、リチウムやバルプロ

酸、ラモトリギンの有効性は明らかとなっていない。し

かし、リチウムの自殺予防効果を考慮すると、自殺の

危険が高いとされる混合状態ではリチウムは一つの

選択肢となりえる。

2混合性の特徴を伴う抑うつエピソードに対する抗

うつ薬の使用

混合状態における抗うつ薬使用は自殺の可能性を

高めてしまう危険が懸念されるため、避けることが望

ましい。

【文献】

1 Vázquez GH, Lolich M, Cabrera C, et al. Mixed

symptoms in major depressive and bipolar disorders: A systematic review. J Affect Disord. 2018;225:756-760.

2 Tohen M, Kanba S, McIntyre RS, et al. Efficacy of

olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression with mixed features. J Affect Disord. 2014;164:57-62. 3. Benazzi F, Berk M, Frye MA, et al.

Olanzapine/fluoxetine combination for the treatment of mixed depression in bipolar I disorder: a post hoc analysis. J Clin Psychiatry. 2009;70(10):1424-1431.

4 McIntyre RS, Cucchiaro J, Pikalov A, et al. Lurasidone

in the treatment of bipolar depression with mixed (subsyndromal hypomanic) features: post hoc analysis

of a randomized placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2015;76(4):398–405.

5 Pompili M, Vazquez GH, Forte A, et al. Pharmacologic

Treatment of Mixed States. Psychiatr Clin North Am. 2020;43(1):167-186.

6 Fornaro M, Stubbs B, De Berardis D, et al. Atypical

antipsychotics in the treatment of acute bipolar depression with mixed features: a systematic review and exploratory meta-analysis of placebo-controlled clinical trials. Int J Mol Sci. 2016; 17:241.

7 Weisler RH, Hirschfeld R, Cutler AJ, et al. Extended-

release carbamazepine capsules as monotherapy in

bipolar disorder : pooled results from two randomised, double-blind, placebo-controlled trials. CNS Drugs. 2006;20(3):219-231.

8 8. Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task

force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1249-1262.

CQ 3-8.3 精神病症状を伴う抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

【要約】

気分安定薬(特にリチウム)の有効性は否定されていないが、臨床経験に基づいて、第2 世代抗精神病薬

や修正型電気けいれん療法を検討する。

【解説】

米国精神医学会のガイドライン(2002 年)では抗

精神病薬と電気けいれん療法(ECT)が推奨され、

CANMAT/ISBD2018 ガイドラインでも「臨床経験

からECT と抗精神病薬が極めて有効であることが示

唆される」との記述にとどまる。いずれも単極性うつ病

や統合失調症での有効性を外挿した結論に過ぎず、

今後の検証が待たれる。

デンマークのレジスターベース調査によると、非精

神病性の双極性障害抑うつエピソードに比べて、精神病性では抗精神病薬(主に第2 世代抗精神病薬)

の使用が多く、併用療法に関しても抗うつ薬と抗精神

病薬の併用が多かった。また、外来の双極性障害患

者を対象とした効果比較研究(Bipolar CHOICE)

を二次解析した結果、精神病性と非精神病性の間で、

リチウムとクエチアピンで結果に有意な差はみられず、

抑うつエピソードの改善経過や寛解までの時間に関

しても有意な差を認めなかった。

【文献】

1 Keck PE Jr, McElroy SL, Havens JR, et al. Psychosis in

bipolar disorder: phenomenology and impact on morbidity and course of illness. Compr Psychiatry. 2003;44(4):263-269.

2 Caldieraro MA, Sylvia LG, Dufour S, et al. Clinical

correlates of acute bipolar depressive episode with psychosis. J Affect Disord. 2017;217:29-33 3. Bjørklund LB, Horsdal HT, Mors O, et al.

Psychopharmacological treatment of psychotic mania and psychotic bipolar depression compared to nonpsychotic mania and non-psychotic bipolar depression. Bipolar Disord. 2017;19(6):505-512.

4 Caldieraro MA, Dufour S, Sylvia LG, et al. Treatment

outcomes of acute bipolar depressive episode with psychosis. Depress Anxiety. 2018;35(5):402-410. 5 Kuperberg M, Katz D, Greenebaum SLA, et al. Psychotic

symptoms during bipolar depressive episodes and suicidal ideation. J Affect Disord. 2021;282:1241-1246.

6 Rothschild AJ, Winer J, Flint AJ, et al. Missed diagnosis

of psychotic depression at 4 academic medical centers. J Clin Psychiatry. 2008;69(8):1293-1296.

7 Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of

olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(11):1079-1088. 8. Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind,

placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry. 2010;71(2):150-162.

CQ 3-8.4 双極II型障害の抑うつエピソードに対して有効な治療はなにか

【要約】

1 双極II型障害に特化した臨床試験が乏しく、十分なエビデンスは存在しない。

2 治療選択は限られるが、クエチアピン(普通錠は適応外)、リチウム(適応外)、ラモトリギン(適応外)の使用

を提案する。注)各薬剤の保険適応上の傷病名は「双極性障害」であり、双極I 型・双極II 型を区別していない。

【解説】

1双極II型障害抑うつエピソードの治療に関するエ

ビデンス

双極性障害抑うつエピソードの臨床試験(特に

RCT)はほとんどが双極I型障害を対象としており、

双極II型障害の薬物療法に関するエビデンスは限ら

れている。

2双極II型障害抑うつエピソードの治療選択肢

RCT のプール解析により双極II型抑うつエピソー

ドに対するクエチアピンの有効性が確認されている。

双極I型障害に比べて双極II型障害ではクエチアピ

ンの初期反応は緩徐であったものの、8 週後には同等

の改善が得られており、リチウムやパロキセチン、プラ

セボよりも有意に抑うつ症状を改善していた。また、本

邦で承認されたクエチアピン徐放錠の臨床試験(治

験)では、双極II型障害が70%以上を占めていた。他

の第2世代抗精神病薬に関しては双極II型障害を対

象とした臨床試験はほとんどない。

リチウムに関しては、双極I型・II型を含む小規模

のクロスオーバー試験およびプラセボ群を設けない2

つの前向き臨床試験で抑うつエピソードに対する有

効性が確認されている。しかし、対照薬として用いられ

たクエチアピンの臨床試験では、改善効果はプラセボと有意差がなかった。

ラモトリギンでは双極II型抑うつエピソードを対象

としたRCT が行われたものの、プラセボを上回る効

果は認められなかった。しかし、オープンラベルの比較

試験でリチウムと同等の効果が示されており、双極I

型障害に対する有効性や病相予防効果を考慮して、

CANMAT/ISBD 2018 ガイドラインでは第2 選択

薬としている。

双極I型障害と異なり、双極II型障害では抗うつ

薬の使用も治療選択肢となりうる。混合状態を伴わな

い双極II型抑うつエピソードを対象としたRCT によ

ると、リチウムとの比較でベンラファキシンとセルトラリ

ンはともに改善効果を示した。躁転率もリチウムと有

意差がなかった。双極I型障害と比べて躁転の危険

は低いと考えられるが、抗うつ薬を一括りにして上記

の結果を適用すべきではない。抗うつ薬使用は慎重

に判断すべきであり、気分安定薬や第2 世代抗精神

病薬の併用が安全と思われる。

そのほか、双極II 型障害の抑うつエピソードに対し

ても専門的な精神療法の併用が検討される。詳細に

ついては第5 章を参照のこと。

【文献】

1 Datto C, Pottorf WJ, Feeley L, et al. Bipolar II compared

with bipolar I disorder: baseline characteristics and treatment response to quetiapine in a pooled analysis of five placebo-controlled clinical trials of acute bipolar

depression. Ann Gen Psychiatry. 2016;15:9. 2. Young AH, Calabrese JR, Gustafsson U, et al.

Quetiapine monotherapy in bipolar II depression: combined data from four large, randomized studies. Int J Bipolar Disord. 2013;1:10.

3 Swartz HA, Rucci P, Thase ME, et al. Psychotherapy

Alone and Combined With Medication as Treatments for Bipolar II Depression: A Randomized Controlled Trial. J Clin Psychiatry. 2018;79(2):16m11027 4. Murasaki M, Koyama T, Kanba S, et al. Multi-center,

randomized, double-blind, placebo-controlled study of quetiapine extended-release formulation in Japanese patients with bipolar depression. Psychopharmacology (Berl). 2018;235(10):2859-2869.

5 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170.

6 Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL, et al. Switch rates

during acute treatment for bipolar II depression with lithium, sertraline, or the two combined: a randomized double-blind comparison. Am J Psychiatry 2017;174:266‐76.

7 Suppes T, Marangell LB, Bernstein IH, et al. A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the

treatment of bipolar II depression. J Affect Disord. 2008;111:334‐43.

8 Calabrese JR, Huffman RF, White RL, et al. Lamotrigine

in the acute treatment of bipolar depression: results of five double-blind, placebo-controlled clinical trials. Bipolar Disord. 2008;10:323‐33.

9 van der Loos ML, Mulder PG, Hartong EG, et al. Efficacy

and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2009;70(2):223-231.

10 Geddes JR, Gardiner A, Rendell J, et al. Comparative

evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry. 2016;3(1):31-39. 11. Amsterdam JD, Lorenzo-Luaces L, Soeller I, et al.

Short-term venlafaxine v. lithium monotherapy for bipolar type II major depressive episodes: effectiveness and mood conversion rate. Br J Psychiatry. 2016;208(4):359-365.

第4 章 維持療法

CQ 4-1 維持療法はなぜ行い、再発・再燃のリスクはどの程度あるのか

【要約】

1 双極性障害では、再発・再燃の繰り返しにより、社会機能の低下につながるだけでなく、神経生物学的な

変化も引き起こされることが示唆されており、再発・再燃予防が重要である。

2 再発・再燃のリスク因子は、若年発症、精神病症状があること、急速交代型を含め、過去の気分エピソード

が頻回であること、不安の併存、物質使用障害の併存、閾値下の症状が残存していること、である。

3 薬物療法を継続しても1 年後の再発・再燃リスクが約40%だが、薬物療法を中断すると約65%とリス

クは上昇する。

4 薬物療法が治療の中心となるが、心理教育も重要である(第5 章参照)。

【解説】

1双極性障害の再発・再燃による社会機能低下およ

び神経生物学的変化

双極性障害は再発・再燃を繰り返す疾患であり、社

会機能が低下することがあるため、再発・再燃を予防

することが予後を左右する。さらに双極性障害患者に

おいて、再発・再燃が神経生物学的な変化をもたらす

可能性が指摘されている。再発・再燃の多い患者ほど、

再発・再燃率が悪化し、気分エピソードが重症化し、

薬物療法と精神療法への治療反応性が悪化する。

2再発・再燃のリスク因子

双極性障害の再発・再燃のリスク因子

1) 若年発症

2) 精神病症状があること

3) 急速交代型

4) 過去の気分エピソードが頻回であること

5) 不安の併存

6) 物質使用障害の併存7) 閾値下の症状が残存していること

3薬物療法継続と再発・再燃

薬物治療により気分症状が安定した患者を対象に、

薬物治療継続群とプラセボ群に割り付けたRCTs を

包括したメタ解析によると、薬物治療継続群はプラセ

ボ群より1 年後の再発・再燃率は低かった。同じ

RCTs を包括したシングルサマリーメタ解析によると、

薬物療法継続群の1 年後の再発率は42.2%、プラセ

ボ群(薬物治療中止群)の1 年後の再発率は65.7%

であった。(維持療法CQ4-3 参照)

4アドヒアランスと心理教育

8 本のRCTs を包括したメタ解析によると、心理教

育を行った群は、心理教育を行わなかった群と比べて

約2 倍服薬アドヒアランスが良かった。心理教育につ

いては第5 章参照。その他、ガイドラインに則った治療

に加えて多職種チームによる介入が不可欠である。

【文献】

1. Vieta E, Reinares M, Rosa AR. Staging bipolar disorder.

Neurotox Res 2011;19(2):279-85.

2 Moorhead TW, McKirdy J, Sussmann JE, Hall J, Lawrie

SM, Johnstone EC, et al. Progressive gray matter loss in patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2007;62(8):894-900.

3 Gignac A, McGirr A, Lam RW, Yatham LN. Recovery

and recurrence following a first episode of mania: a systematic review and meta-analysis of prospectively characterized cohorts. J Clin Psychiatry 2015;76(9):1241-8.

4 Carlson GA, Kotov R, Chang SW, Ruggero C, Bromet

EJ. Early determinants of four-year clinical outcomes in bipolar disorder with psychosis. Bipolar Disord 2012;14(1):19-30. 5. Vazquez GH, Holtzman JN, Lolich M, Ketter TA,

Baldessarini RJ. Recurrence rates in bipolar disorder: Systematic comparison of long-term prospective, naturalistic studies versus randomized controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(10):1501-12.

6 Kessing LV, Hansen MG, Andersen PK, Angst J. The

predictive effect of episodes on the risk of recurrence in depressive and bipolar disorders - a life-long perspective. Acta Psychiatr Scand 2004;109(5):339-44.

7 Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, Marangell LB, Zhang

H, Wisniewski SR, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2006;163(2):217-24. 8. Yen S, Stout R, Hower H, Killam MA, Weinstock LM,

Topor DR, et al. The influence of comorbid disorders on the episodicity of bipolar disorder in youth. Acta Psychiatr Scand 2016;133(4):324-34. 9. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal HS, Coryell W, Leon AC,

Maser JD, et al. Residual symptom recovery from major affective episodes in bipolar disorders and rapid episode relapse/recurrence. Arch Gen Psychiatry 2008;65(4):386-94. 10. De Dios C, Ezquiaga E, Agud JL, Vieta E, Soler B,

Garcia-Lopez A. Subthreshold symptoms and time to relapse/recurrence in a community cohort of bipolar disorder outpatients. J Affect Disord 2012;143(1- 3):160-5. 11. Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K, Iwata N. Recurrence rates in stable bipolar disorder

patients after drug discontinuation v. drug maintenance: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2020:1-9.

12 Kessing LV, Hellmund G, Andersen PK. Predictors of

excellent response to lithium: results from a nationwide register-based study. Int Clin Psychopharmacol 2011;26(6):323-8.

13 Solomon DA, Keitner GI, Miller IW, Shea MT, Keller

MB. Course of illness and maintenance treatments for patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1995;56(1):5-13. 14. MacQueen GM, Young LT, Robb JC, Marriott M,

Cooke RG, Joffe RT. Effect of number of episodes on wellbeing and functioning of patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2000;101(5):374-81.

15 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170.

16 Scott J, Pope M. Self-reported adherence to treatment

with mood stabilizers, plasma levels, and psychiatric hospitalization. Am J Psychiatry 2002;159(11):1927-9. 17. Colom F, Vieta E, Martinez-Aran A, Reinares M,

Benabarre A, Gasto C. Clinical factors associated with treatment noncompliance in euthymic bipolar patients. J Clin Psychiatry 2000;61(8):549-55.

18 Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk

of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48(12):1082-8. 19. Muller-Oerlinghausen B, Muser-Causemann B, Volk J.

Suicides and parasuicides in a high-risk patient group on and off lithium long-term medication. J Affect Disord 1992;25(4):261-9.

20 Baker J. Outcomes of lithium discontinuation - a

metaanalysis. Lithium 1994;5:187-92.

21 Sharma PS, Kongasseri S, Praharaj SK. Outcome of

mood stabilizer discontinuation in bipolar disorder after 5 years of euthymia. J Clin Psychopharmacol 2014;34(4):504-7. 22. Franks M, Macritchie KA, Mahmood T, Young AH.

Bouncing back: is the bipolar rebound phenomenon

peculiar to lithium? A retrospective naturalistic study. J Psychopharmacol 2008;22(4):452-6.

23 Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, Scott J, Carpenter

D, Ross R, et al. Strategies for addressing adherence problems in patients with serious and persistent mental illness: recommendations from the expert consensus guidelines. J Psychiatr Pract 2010;16(5):306-24.

24 Wagner EH. Chronic disease management: what will it

take to improve care for chronic illness? Eff Clin Pract 1998;1(1):2-4.

25 Bond K, Anderson IM. Psychoeducation for relapse

prevention in bipolar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled trials. Bipolar Disord

2015;17(4):349-62.

26 MacDonald L, Chapman S, Syrett M, Bowskill R, Horne

R. Improving medication adherence in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of 30 years of intervention trials. J Affect Disord 2016;194:202-21.

27 Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, Schulte P, Jones

SH, Morriss R, et al. Psychological interventions for adults with bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016;208(3):213-22.

CQ 4-2 維持療法の選択薬はなにか

【要約】

1 急性期の躁病エピソード、抑うつエピソードで有効だった薬剤を、維持期にすぐには中止しない。一定期

間使用することを提案する。

2 単剤の選択薬は、リチウム(適応外)、ラモトリギン、アリピプラゾール持効性注射剤、クエチアピン(適応

外)、バルプロ酸(適応外)を提案する。治療選択の際には、患者の臨床経過も考慮する。

3 併用療法の選択薬は、クエチアピン(適応外)+リチウム(適応外)またはバルプロ酸(適応外)、アリピプラ

ゾール(適応外)+リチウム(適応外)またはバルプロ酸(適応外)またはラモトリギンを提案する。治療選択

の際には、患者の臨床経過も考慮する。

【解説】

1急性期治療の継続

急性期の躁病エピソード、抑うつエピソードに有効

だった薬剤は寛解後も一定期間使用するのが原則で

ある。どのぐらいの期間使用を継続するのが望ましい

かについての明確なエビデンスはない。抗精神病薬と

気分安定薬を併用している場合には、最低4 週間

(CQ 4-3、CQ 4-4 参照)、およそ半年以上の継続が

望ましい。

維持期における薬物選択をするにあたって、患者、

また必要に応じてその家族・介護者と現在と、過去の

処方の反応性・安全性についてよく話し合うべきであ

る。優位な極性や急性期エピソードの重症度なども考

慮し、用量については、例えば抗精神病薬では、急性

期の用量で維持しつつ、再燃・副作用等を注意深くモ

ニタリングしながら漸減を検討する。

2単剤の選択薬

いくつかのメタ解析および国際的ガイドラインから、

単剤療法において以下の薬物の選択を提案する。リチウム(躁病エピソード、抑うつエピソードともに予防)

(適応外)、ラモトリギン(抑うつエピソードを予防)、ア

リピプラゾール持効性注射剤(躁病エピソードを予

防)、クエチアピン(躁病エピソード、抑うつエピソード

ともに予防)(適応外)、バルプロ酸(躁病エピソードを

予防)(適応外)

単剤治療で予防効果が示されている薬でも、その

予防効果は躁病エピソードのみ、抑うつエピソードの

みに限られている薬もあるため、治療選択の際には、

患者の臨床経過も考慮する。

3併用療法の選択薬

いくつかのメタ解析および国際的ガイドラインから、

併用療法において以下の薬物の選択を提案する。

クエチアピン(適応外)+リチウム(適応外)またはバル

プロ酸(適応外)、アリピプラゾール(適応外)+リチウ

ム(適応外)またはバルプロ酸(適応外)またはラモトリ

ギン。

【文献】

1. Yatham LN, Beaulieu S, Schaffer A, Kauer-Sant'Anna M, Kapczinski F, Lafer B, et al. Optimal duration of

risperidone or olanzapine adjunctive therapy to mood stabilizer following remission of a manic episode: A CANMAT randomized double-blind trial. Mol Psychiatry 2016;21(8):1050-6. 2. Kishi T IT, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K,

Iwata N. Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolar disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2020. 3. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016;30(6):495-553.

4 Fountoulakis KN, Yatham LN, Grunze H, Vieta E, Young

AH, Blier P, et al. The CINP Guidelines on the Definition and Evidence-Based Interventions for Treatment- Resistant Bipolar Disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2020;23(4):230-56.

5 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170. 6. Severus E, Taylor MJ, Sauer C, Pfennig A, Ritter P,

Bauer M, et al. Lithium for prevention of mood episodes in bipolar disorders: systematic review and metaanalysis. Int J Bipolar Disord 2014;2:15. 7. Calabrese JR, Sanchez R, Jin N, Amatniek J, Cox K,

Johnson B, et al. Efficacy and Safety of Aripiprazole Once-Monthly in the Maintenance Treatment of Bipolar I Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled, 52- Week Randomized Withdrawal Study. J Clin Psychiatry 2017;78(3):324-31. 8. Lindstrom L, Lindstrom E, Nilsson M, Hoistad M.

Maintenance therapy with second generation antipsychotics for bipolar disorder - A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2017;213:138-50. 9. Kishi T, Sakuma K, Okuya M, Matsuda Y, Esumi S, Hashimoto Y, et al. Effects of a conventional mood

stabilizer alone or in combination with secondgeneration antipsychotics on recurrence rate and discontinuation rate in bipolar I disorder in the maintenance phase: A systematic review and metaanalysis of randomized, placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2021.

10 Young AH, McElroy SL, Olausson B, Paulsson B. A

randomised, placebo-controlled 52-week trial of continued quetiapine treatment in recently depressed patients with bipolar I and bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry 2014;15(2):96-112. 11. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR,

Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1982;39(9):1065-9.

12 Amsterdam JD, Lorenzo-Luaces L, Soeller I, Li SQ, Mao

JJ, DeRubeis RJ. Short-term venlafaxine v. lithium monotherapy for bipolar type II major depressive episodes: effectiveness and mood conversion rate. Br J Psychiatry 2016;208(4):359-65.

13 Dunner DL, Fieve RR. Clinical factors in lithium

carbonate prophylaxis failure. Arch Gen Psychiatry 1974;30(2):229-33.

14 Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs GS, Swann

AC, McElroy SL, et al. A double-blind, placebocontrolled, prophylaxis study of lamotrigine in rapidcycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000;61(11):841-50.

15 Prien RF, Klett CJ, Caffey EM, Jr. Lithium carbonate and

imipramine in prevention of affective episodes. A comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry 1973;29(3):420-5. 16. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB,

Voss CB, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984;41(11):1096-104.

CQ 4-3 気分安定薬か第2世代抗精神病薬の単剤治療で臨床的に安定した双極性障害患者は、その単剤治療を中止した場合に比べて、その単剤治療の維持群のほうが28 日後の再発・再燃を予防することができるか

【推奨】

「気分安定薬か第2 世代抗精神病薬の単剤療法で気分症状が安定した維持期双極性障害患者は、その薬

剤を中止するより、その薬剤の継続が弱く推奨される(全体のエビデンスレベルはB)」。

【推奨文】

気分安定薬か第2 世代抗精神病薬の単剤療法で気分症状が安定した双極性障害患者に対し、それら薬物

治療の継続群は、それらの薬物治療の中止群に比べて、28日目の全ての気分エピソードの再発・再燃率(B)、

28 日目のうつ病エピソードの再発・再燃率(B)、28 日目の躁病・軽躁病・混合性エピソードの再発・再燃率

(B)、28 日目の全ての理由による治療中断率(A)が低かった。一方で、本ガイドラインでは、28 日目の全て

の理由による治療中断率以外の薬物治療の継続に関わる害について、評価することができなかった。

【解説】

1 はじめに

躁症状やうつ症状に対して気分安定薬か非定型抗

精神病薬を使用して症状が改善した場合、再び気分

症状が出現することを予防するために、その薬物治療

を継続することが一般的である1-3。他方、「どのくらい

の期間、その薬物治療を中止すると再発・再燃の危

険が高まるのか?」という臨床疑問に対する答えがな

い。そこで今回、「気分安定薬か第2 世代抗精神病薬

の単剤治療で臨床的に安定した双極性障害患者は、

その単剤治療を中止した場合に比べて、その単剤治

療の維持群の方が28 日後の再発・再燃を予防する

ことができるか」という臨床疑問を立て、系統的レビュ

ーとメタ解析を用いて検証した。

2 方法

気分安定薬か第2 世代抗精神病薬にて気分症状

が安定した維持期双極性障害患者を対象に、それら

薬物治療の維持する群と、それらの薬物治療の中止

群(すなわちプラセボ群)に無作為に割り付けられた

22 本の二重盲検プラセボ比較試験を包括して系統

的レビューとメタ解析を行った4, 5。3 結果

本研究に包括された患者数は、5462 人であった(女

性の割合:53.78%、平均年齢:40.37 ± 4.73 歳)。

薬物治療継続群で使用された薬は、アリピプラゾール

(1 試験)、アリピプラゾール持効性注射薬 (1 試験)、

アセナピン (1 試験)、バルプロ酸(1 試験)、ラモトリギ

ン(4 試験)、リチウム(12 試験)、オランザピン (2 試

験)1、パリペリドン(1 試験)、クエチアピン(2 試験)、リ

スペリドン持効性注射薬 (2 試験)であった。

気分安定薬か第2 世代抗精神病薬の単剤療法の

継続は、それらの薬物治療の中止に比べて以下の点

で低かった。すなわち、28 日目の全ての気分エピソー

ドの再発・再燃率 (RR = 0.59, 95% CI = 0.42–

0.83, p = 0.002, I2 = 71.55%, 実薬群:6.9%,プ

ラセボ群:13.0 %)、28 日目のうつ病エピソードの再

発・再燃率(RR = 0.61, 95% CI = 0.44–0.85, p

= 0.003, I2= 55.52%,実薬群:6.1%,プラセボ群:

9.5 %)、 28 日目の躁病・軽躁病・混合性エピソード

の再発・再燃率(RR = 0.49, 95% CI = 0.29–0.83,

p = 0.008, I2 = 53.41%,実薬群:3.0%,プラセボ

群:5.7 %)、および28 日目の全ての理由による治療

中断率 (RR = 0.60, 95% CI = 0.45–0.80, p =

0.001, I2 = 48.77%,実薬群:8.4%,プラセボ群: 14.8 %)だった。

4 推奨文の作成

28 日目の再発率は、いずれも治療継続群の方が

中止群より少なかったが、以下の理由により「弱い推

奨」となった。

(1) 再発率に関するメタ解析の結果には異質性があ

っため、各メタ解析の結果のエビデンスレベルは「B」

と評価された。

(2) 治療継続に関連した「害」に関するアウトカムは、

全ての理由による治療中断率しか取り上げることがで

きず、治療継続に関連した「害」の評価を十分に行うこ

とができなかった。

5.パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は最終的に「行うことを弱く推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:3/12 人(25.0%)

行うことを弱く推奨する:8/12 人(66.7%)

行わないことを弱く推奨する:0/12 人(0%)

行わないことを強く推奨する:1/12 人(8.3%)

白票:0/12 人(0%)

2 回目

行うことを強く推奨する:4/13 人(30.8%)

行うことを弱く推奨する:9/13 人(69.2%)

行わないことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/13 人(0%)

白票:0/13 人(0%)

3 回目

行うことを強く推奨する:1/13 人(7.7%)

行うことを弱く推奨する:12/13 人(92.3%)

行わないことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/13 人(0%)

白票:0/13 人(0%)

【文献】

1 Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A, Yatham

L, Blier P et al. The International College of Neuro- Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20(2): 180-195. 2. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30(6): 495-553.

3 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International

Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20(2): 97-170. 4. Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K,

Iwata N. Recurrence rates in stable bipolar disorder patients after drug discontinuation v. drug maintenance: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2021; 51(15): 2721-2729. 5. Kishi T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M, Mishima K,

Iwata N. Recurrence Rates in Stable Bipolar Disorder Patients after Drug Discontinuation versus Drug Maintenance: A Systematic Review and Meta-analysis -

Corrigendum. Psychol Med 2021; 51(15): 2730.

CQ 4-4 気分安定薬と第2世代抗精神病薬の併用療法で臨床的に安定した双極性障害患者は、その第2世代抗精神病薬を中止した場合に比べて、その併用療法の維持群のほうが28 日後の再発・再燃を予防することができるか

【推奨】

気分安定薬と第2 世代抗精神病薬の併用療法で気分症状が安定した維持期双極性障害患者は、その第2世代抗精神病薬の中止に比べ、その併用療法の継続が弱く推奨される(全体のエビデンスレベルはA)。

【推奨文】

気分安定薬と第2世代抗精神病薬の併用療法で臨床的に安定した双極性障害患者に対し、その併用療法

の継続群は、28 日目の全ての気分エピソードの再発・再燃率(A)、28 日目の躁病エピソード/軽躁病エピ

ソード/混合エピソードの再発・再燃率(A)、及び28 日目のうつ病エピソードの再発・再燃率(A)が、第2世

代抗精神病薬の中止群(=気分安定薬の単剤療法群)より低かった。一方で、本ガイドラインでは、28 日目の

併用療法の継続に関わる害について、評価することができなかった。

【解説】

1 はじめに

気分安定薬で維持療法を行っているにもかかわら

ず、躁症状やうつ症状が出現した場合、非定型抗精

神病薬を追加することがある 1-3。しかしながら、「追加

した第2 世代抗精神病薬をどのくらいの期間中止す

ると再発・再燃の危険が高まるのか?」という臨床疑

問に対する答えがなかった。そこで今回、「気分安定

薬と第2 世代抗精神病薬の併用療法で臨床的に安

定した双極性障害患者は、その第2 世代精神病薬を

1 カ月間中止すると、併用療法の維持群に比べて、再

発・再燃の危険が高まるのか?」という臨床疑問に対

して、系統的レビューとメタ解析を用いて検証した。

2 方法

気分安定薬と第2 世代抗精神病薬の併用療法に

て気分症状が安定した維持期の双極性I 型障害患者

を対象にこの併用療法群を維持する群と、第2 世代

抗精神病薬のみ中止する群(すなわち気分安定薬単

剤療法)に無作為に割り付けられた8 本の二重盲検

プラセボ比較試験を包括して系統的レビューとメタ解

析を行った4。3 結果

本研究に包括された患者数は、2,932 人 (気分安

定薬と第2世代抗精神病薬の併用療法群: 1,456 人,

気分安定薬単剤療法群: 1,476 人) であった(女性

の割合:55.80%、平均年齢:40.94 ± 2.07 歳)。8 本

の試験の内訳は、アリピプラゾールと気分安定薬を併

用した試験が3 本、オランザピンと気分安定薬を併用

した試験が1 本、クエチアピンと気分安定薬を併用し

た試験が2 本、ジプラシドンと気分安定薬を併用した

試験が1 本、ルラシドンと気分安定薬を併用した試験

が1 本であった。

気分安定薬と第2 世代抗精神病薬の併用療法は

気分安定薬単剤療法群と比べて、28 日目の全ての

気分エピソードの再発・再燃率 (RR = 0.45, 95%

CI = 0.33–0.61, p < 0.01, I2 = 20.37%, 実薬

群:5.4%,プラセボ群:12.1%)、28 日目の躁病エピ

ソード/軽躁病エピソード/混合エピソードの再発・

再燃率 (RR = 0.42, 95% CI = 0.23–0.77, p =

0.01, I2 = 45.43%,実薬群:2.8%,プラセボ群:

6.7 %)、及び28 日目のうつ病エピソードの再発・再

燃率 (RR = 0.40, 95% CI = 0.27–0.58, p <

0.01, I2 = 13.60%,実薬群:3.4%,プラセボ群: 7.8%)が低かった。

4 推奨文の作成

28 日目の再発率は、いずれも併用治療継続群の

方が第2 世代抗精神病薬中止群より少なかったが、

以下の理由により「弱い推奨」となった。併用治療継

続に関連した「害」に関するアウトカムを1 つも評価す

ることができなかったため、併用治療継続に関連した

「害」の評価を行うことができなかった。5 パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は最終的

に「行うことを弱く推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:1/13 人(7.7%)

行うことを弱く推奨する:12/13 人(92.3%)

行わないことを弱く推奨する:0/13 人(0%)

行わないことを強く推奨する:0/13 人(0%)

白票:0/13 人(0%)

【文献】

1. Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, Young A,

Yatham L, Blier P et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20(2): 180-195.

2 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson

JK, Barnes T, Cipriani A et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30(6): 495-553. 3. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A,

Bond DJ, Frey BN et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and

International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20(2): 97-170.

4 Kishi T, Sakuma K, Okuya M, Matsuda Y, Esumi

S, Hashimoto Y et al. Effects of a conventional mood stabilizer alone or in combination with second-generation antipsychotics on recurrence rate and discontinuation rate in bipolar I disorder in the maintenance phase: A systematic review and meta-analysis of randomized, placebocontrolled trials. Bipolar Disord 2021; 23(8): 789- 800.

CQ 4-5 維持療法で抗うつ薬を使用してよいか

【要約】

1 維持期双極性障害に対して抗うつ薬の有用性を検討した研究は少ないが、長期間(約2 年間)の三環系

抗うつ薬使用は、躁病エピソードの再発・再燃のリスクを高める可能性がある。

2 維持期双極I型障害に対して、抗うつ薬単剤治療は行わないことを提案する。

【解説】

維持期双極性障害に対して抗うつ薬の有用性を検

討した研究は少ない。抗うつ薬(三環系抗うつ薬が主)

とプラセボを比較した7 本のRCTs(長期間(8 ヶ月

間から36 ヶ月間、平均すると約24 か月))についてメ

タ解析したところ、抗うつ薬を長期に服薬した群は抑

うつの再発・再燃リスクを27%減少させるものの、躁

病の再発・再燃リスクを72%増加させるため、長期的

な抗うつ薬の使用には注意が必要である。抗うつ薬の中でも特に三環系抗うつ薬の使用は控えることを

提案する。

SSRI については、下記の26 週間のRCT を含む

3 本のRCTs のメタ解析によると、長期間(26 週から

50 週)のSSRI の使用は、有意な再発・再燃予防も躁

転も認められなかった。そのため、SSRI の長期使用は

維持療法に適当ではない。

【文献】

1 Prien RF, Klett CJ, Caffey EM, Jr. Lithium carbonate and

imipramine in prevention of affective episodes. A comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry 1973;29(3):420-5.

2 Quitkin FM, Kane J, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DV. Prophylactic lithium carbonate with and without

imipramine for bipolar 1 patients. A double-blind study. Arch Gen Psychiatry 1981;38(8):902-7. 3. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR,

Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and

表. 26 週間のRCT の結果11

転帰気分安定薬 + 抗うつ薬

(N = 179)気分安定薬 + プラセボ

(N = 187) P 値

一時的な寛解

持続的な回復

一時的な寛解または持続的な回復

治療への反応

治療による躁転

有害事象による脱落32 (17.9)

42 (23.5) 74 (41.3) 58 (32.4) 18 (10.1) 22 (12.3) 40 (21.4)

51 (27.3) 91 (48.7) 71 (38.0) 20 (10.7) 17 (9.1) 0.40 0.40

0.23 0.27 0.84 0.32

数値はn(%)

imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1982;39(9):1065-9. 4. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB,

Voss CB, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984;41(11):1096-104.

5 Johnstone EC, Owens DG, Lambert MT, Crow TJ, Frith

CD, Done DJ. Combination tricyclic antidepressant and lithium maintenance medication in unipolar and bipolar depressed patients. J Affect Disord 1990;20(4):225-33.

6 Amsterdam JD, Shults J. Fluoxetine monotherapy of bipolar

type II and bipolar NOS major depression: a double-blind, placebo-substitution, continuation study. Int Clin Psychopharmacol 2005;20(5):257-64. 7. Ghaemi SN, El-Mallakh, R.S., Baldassano, C.F.

Randomized clinical trial of efficacy and safety of longterm antidepressant use in bipolar disorder. Bipolar Disord 2005;7(suppl. 2):59. 8. Ghaemi SN, Wingo AP, Filkowski MA, Baldessarini RJ.

Long-term antidepressant treatment in bipolar disorder: meta-analyses of benefits and risks. Acta Psychiatr

Scand 2008;118(5):347-56. 9. Schneck CD, Miklowitz DJ, Miyahara S, Araga M,

Wisniewski S, Gyulai L, et al. The prospective course of rapid-cycling bipolar disorder: findings from the STEP- BD. Am J Psychiatry 2008;165(3):370-7; quiz 410.

10 Amsterdam JD, Shults J. Efficacy and safety of long-term

fluoxetine versus lithium monotherapy of bipolar II disorder: a randomized, double-blind, placebo-substitution study. Am J Psychiatry 2010;167(7):792-800. 11. Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB,

Wisniewski SR, Gyulai L, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007;356(17):1711-22. 12. Zhang Y, Yang H, Yang S, Liang W, Dai P, Wang C.

Antidepressants for bipolar disorder: A meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Neural Regen Res 2013;8(31):2962-74.

13 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170.

CQ 4-6 治療抵抗性双極性障害に対して、どのように対応するのがよいか

【要約】

診断を再考する、服薬アドヒアランスを確認するなど、見かけ上の治療抵抗性双極性障害の可能性につい

て検討することが必要である。

【解説】

治療抵抗性双極性障害と、見かけ上の治療抵抗性

の可能性について検討することが先決である。

その要因としては、

診断が誤っている

服薬アドヒアランス不良により薬物治療に対す

る治療反応が悪く見えている

器質性双極性障害のために薬物治療への反

応が乏しい

併存する身体疾患や他の精神疾患のために

薬物治療への反応が乏しい薬物治療に対する忍容性不良により治療が継

続できず、薬物治療への反応が乏しい

チトクロムP450 の2D6 や3A4 などの酵素

は多くの向精神薬を代謝するが、それらの代

謝が速いために用量が不十分である

が考えられる。

これらを評価した上で、治療抵抗性双極性障害であ

ると判断する。一方、治療薬については提案できるほ

どの十分なエビデンスのある薬剤は今のところ見いだ

されていない。

【文献】

1 Fountoulakis KN, Yatham LN, Grunze H, Vieta E, Young

AH, Blier P, et al. The CINP Guidelines on the Definition and Evidence-Based Interventions for Treatment- Resistant Bipolar Disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2020;23(4):230-56.

2 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018;20(2):97-170.

3 多田光宏,高橋希衣,仁王進太郎. 【定型的な薬物療法に行き詰

まったときの新たな治療戦略-難治性精神症状への挑戦-】治療抵抗性双極性障害の薬物療法 これまでとこれから. 精神神経学雑誌 2020;122(6):463-72. 4. Gajwani P. Treatment-refractory bipolar disorder:

classification to aid in clinical management. Expert Opin Pharmacother 2009;10(12):1907-15. 5. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for

Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016;30(6):495-553.

6 Wagner EH. Chronic disease management: what will it

take to improve care for chronic illness? Eff Clin Pract 1998;1(1):2-4.

7 Bond K, Anderson IM. Psychoeducation for relapse

prevention in bipolar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled trials. Bipolar Disord 2015;17(4):349-62.

8 MacDonald L, Chapman S, Syrett M, Bowskill R, Horne

R. Improving medication adherence in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of 30 years of intervention trials. J Affect Disord 2016;194:202-21.

9 Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, Schulte P, Jones

SH, Morriss R, et al. Psychological interventions for adults with bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016;208(3):213-22. 10. Valenti M, Pacchiarotti I, Undurraga J, Bonnin CM,

Popovic D, Goikolea JM, et al. Risk factors for rapid cycling in bipolar disorder. Bipolar Disord

2015;17(5):549-59. 11. Nierenberg AA, Akiskal HS, Angst J, Hirschfeld RM,

Merikangas KR, Petukhova M, et al. Bipolar disorder with frequent mood episodes in the national comorbidity survey replication (NCS-R). Mol Psychiatry 2010;15(11):1075-87.

12 Lee S, Tsang A, Kessler RC, Jin R, Sampson N, Andrade

L, et al. Rapid-cycling bipolar disorder: cross-national community study. Br J Psychiatry 2010;196(3):217-25.

13 Carvalho AF, Dimellis D, Gonda X, Vieta E, McLntyre

RS, Fountoulakis KN. Rapid cycling in bipolar disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry 2014;75(6):e578- 86. 14. Macfadden W, Alphs L, Haskins JT, Turner N, Turkoz I,

Bossie C, et al. A randomized, double-blind, placebo- controlled study of maintenance treatment with

adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Disord 2009;11(8):827-39. 15. Quiroz JA, Yatham LN, Palumbo JM, Karcher K,

Kushner S, Kusumakar V. Risperidone long-acting injectable monotherapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Biol Psychiatry 2010;68(2):156-62.

16 Marcus R, Khan A, Rollin L, Morris B, Timko K, Carson

W, et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. Bipolar Disord

2011;13(2):133-44.

今後の検討課題

CQ 双極性障害維持期治療において、抗精神病薬の持効性注射剤はその経口製剤より有用性に優れてい

るのか

【推奨】

このCQ に関して、推奨を作成するために十分なエビデンスが存在しないことから、本ガイドラインでは本

CQ に関して、推奨なし。

【解説】

1 はじめに

抗精神病薬には複数の剤型がある。維持期双極性

障害患者に対しては経口薬と持効性注射薬を使用す

ることができる。各剤型には特徴がある1。経口薬は毎

日服用する必要があり、飲み忘れてしまう可能性があ

る。一方で、副作用が出現した時には服用を直ちに中

止することができる。本邦で双極性障害維持期治療

に対して使用することができる持効性注射薬は、4 週

に一度の注射のため、アドヒアランスが保たれやすい。

一方で、注射部位に関連した副作用に対する懸念、注

射に対するスティグマなどが問題点としてあげられる。

「双極性障害維持期治療において、抗精神病薬の持

効性注射剤はその経口製剤より有用性に優れている

のか」という臨床疑問に対して系統的レビューとメタ

解析を行った。

2 方法

維持期の成人双極性障害患者を対象にした向精

神薬の系統的レビューとネットワークメタ解析を引用

し、アリピプラゾール持効性注射剤と経口アリピプラ

ゾールを間接的に比較した有効性と安全性アウトカム

の結果を参考にした2。なお、この系統的レビューとネ

ットワークメタ解析には、32 本の無作為割付試験

(7113 人)が包括されている。

3 結果

成人の双極性I 型障害を対象にした、研究期間52

週のアリピプラゾール持効性注射剤の試験は、総患者数は266 人で、女性の割合は57.5%、患者の平均

年齢は40.6 歳であった。患者は、アリピプラゾール持

効性注射剤400mgを4週に1度注射された(400mg

で忍容性が悪かった場合に限り、300mg への減量は

許容された)。成人の双極性I 型障害を対象にした、

研究期間100 週の経口アリピプラゾールの試験12

は、総患者数は161 人で、女性の割合は67.1%、患

者の平均年齢は39.7 歳であった。患者は、経口アリ

ピプラゾール30mg を1 日1 回内服した(30mg で

忍容性が悪かった場合に限り、15 mg への減量は許

容された)。しかしながら、アリピプラゾール持効性注

射剤と経口アリピプラゾールを直接比較した試験は

無かった。維持期双極性障害患者を対象にした向精

神薬のネットワークメタ解析が報告されているが、直

接比較試験がないため間接比較の結果のみが示さ

れており、本ガイドラインではこのエビデンスの引用は

行わなかった。

アリピプラゾール持効性注射剤 vs. プラセボ

有効性を評価するアウトカムは、全ての気分エピソ

ードの再発再燃率、うつ病エピソードの再発再燃率、

躁病エピソード/軽躁病エピソード/混合エピソード

の再発再燃率であった。全ての気分エピソードの再発

再燃率と躁病エピソード/軽躁病エピソード/混合

エピソードの再発再燃率に関して、アリピプラゾール

持効性注射剤群はプラセボ群に比較して低かったが、

うつ病エピソードの再発再燃率に関して、アリピプラ

ゾール持効性注射剤群とプラセボ群の間に統計学的

有意差はなかった。受容性を評価するアウトカムであ

る全ての理由による治療中断率、忍容性を評価する

アウトカムである有害事象による治療中断率に関して、

アリピプラゾール持効性注射剤群とプラセボ群との

間に統計学的有意差はなかった。両治療群とも自殺

による死亡者はいなかった。錐体外路症状の出現頻

度及び抗コリン薬の使用頻度、不安の出現頻度及び

抗不安薬の使用頻度、体重増加の出現頻度について

評価を行ったが、いずれの評価項目においても、アリピ

プラゾール持効性注射剤群とプラセボ群と間で統計

学的有意差はなかった。

経口アリピプラゾール vs. プラセボ

全ての気分エピソードの再発再燃率と躁病エピソ

ード/軽躁病エピソード/混合エピソードの再発再燃

率に関して、経口アリピプラゾールはプラセボ群に比

較して低かったが、うつ病エピソードの再発再燃率に

関して、経口アリピプラゾール群とプラセボ群の間に

統計学的有意差はなかった。全ての理由による治療

中断率と有害事象による治療中断率に関しては、経

口アリピプラゾール群とプラセボ群との間で統計学的

有意差はなかった。両治療群とも自殺による死亡者は

いなかった。いずれの個々の有害事象の出現頻度に

関しても、経口アリピプラゾール群とプラセボ群と間で

統計学的有意差はなかった。

アリピプラゾール持効性注射剤 vs. 経口アリピプラ

ゾール

今回のネットワークメタ解析の結果を基に、維持期

双極性障害患者におけるアリピプラゾール持効性注

射剤と経口アリピプラゾールの有効性、受容性、忍容

性、自殺による死亡率そして安全性の評価をした。し

かしながらいずれのアウトカムに関しても、アリピプラ

ゾール持効性注射剤群と経口アリピプラゾール群との間に有意差はなかった。

このネットワークメタ解析では、アリピプラゾール持

効性注射剤も経口アリピプラゾールも、全ての気分エ

ピソードの再発再燃、特に躁病エピソード/軽躁病エ

ピソード/混合エピソードの再発再燃に対して予防効

果があることが示されている。他方、うつ病エピソード

の再発再燃率に関しては、両治療群ともプラセボ群と

統計学的有意差はなかった。最近の別のメタ解析に

よると、直近のエピソードがうつ病エピソードである患

者群が維持期試験にエントリーすると、うつ病エピソ

ードの再発再燃率に関して、プラセボに対する薬の優

越性が検証されやすいとのエビデンスも報告されてい

る24。しかしながら、アリピプラゾール持効性注射剤

の試験も経口アリピプラゾールの試験も、直近の気分

エピソードがうつ病エピソードであった患者が除外さ

れているため、うつ病エピソードの再発再燃率に関し

て、プラセボに対する両治療群の優越性が検証でき

なかったのかもしれない。

このネットワークメタ解析の重要なリミテーション

第1 に、両治療群を直接比較した研究はないため、い

ずれも間接比較の結果である。第2 に、死亡率や自殺

率は頻度が極めて低くネットワークメタ解析で両治療

群間の違いを評価することができなかったことである。

4 推奨文の作成

以上の結果から、本CQ に対して推奨文を作成す

るためのエビデンスが不足しているため、今回のガイ

ドラインでは推奨文の作成をすることができなかった。

5 パネル会議の結果

提出された資料を基に議論した。エビデンスが十分

でないことから、推奨は作成せず、投票も行わず、今後

の検討課題となった。

【文献】

1 Kane JM, Correll CU. Optimizing Treatment Choices to

Improve Adherence and Outcomes in Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2019; 80(5).

2. Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, Sakuma K, Okuya M,

Mishima K et al. Mood stabilizers and/or antipsychotics for bipolar disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2021;

26(8): 4146-4157.

第5 章 心理社会的支援

CQ 5-1 各病期[治療導入期、急性期(躁病エピソード/抑うつエピソード)や維持期など]に対して、どのような心理社会的介入が予後改善に寄与するのか

【要約】

1 薬物療法に加えて適切な心理社会的支援を提供することにより、症状・予後の改善が期待される。

2 治療導入期(もしくは急性期症状改善後の早い時期)には、全患者に対して(できればその家族にも)短期

間でミニマム・エッセンス(CQ5-2 を参照)を中心に学ぶ心理教育(Psychoeducation)を行うことを

提案する。

3 急性期では薬物調整を中心としながら、躁病エピソードに対しては状態悪化の緩和を試みる心理社会的

対応を、抑うつエピソードに対しては症状改善も期待されるいくつかの専門的な精神療法

(Psychotherapy;双極性障害のための認知行動療法、家族焦点化療法、対人関係・社会リズム療法)を、

それぞれ必要に応じて実施することが役立つ。

4 維持期では、ミニマム・エッセンスを中心とした心理教育に加えて、それらをより深く掘り下げて学ぶ高強

度型の集団心理教育や、特化したテーマを重点的に扱う専門的な精神療法(双極性障害のための認知行

動療法、家族療法などの家族を含めての働きかけ、対人関係・社会リズム療法)の活用が再発予防に有用

である。

【解説】

1心理社会的支援と症状・予後

双極性障害の治療では、治療の基本となる薬物療

法に重ねて、心理社会的支援が加わることで、再発・

再燃の予防や、薬物療法だけでは十分に達成できな

い症状の改善、社会的機能の回復、QOLの向上とい

った「満たされないニーズ」の解消に役立つことが期

待される。最新のネットワークメタ解析でも、通常治療

のみに比べて、心理的支援が加わると約1 年以内の

再発率が有意に低下するという再発・再燃予防効果

が示されている(オッズ比0.56)。 療養期間が長期

に及ぶ双極性障害は、高血圧や糖尿病のように服薬

を含めた患者自身による自己管理を重視する“慢性

疾患の治療モデル”に準ずることで、より高い効果が

期待される。そのためには医療者と患者が協働的に適切な治療を見出す共同意思決定(SDM)のプロセ

スを重視することが望まれる。

2治療導入期の心理社会的支援

治療導入期(もしくは急性期症状改善後の早い時期)

では、心理教育が望ましい。特に、その効果は再発を

繰り返すほど低下するため、可能な限り早い時期での

実施がよく、その対象は患者だけではなく、家族も含め

ることが期待される。この段階では、数セッションを短

期間で行う“低強度型”の心理教育が費用対効果に

優れ、医療者・患者両者の負担も少なく、現実的であ

る。この内容は最新のネットワークメタ解析において、

3 セッション以下の低強度型の心理教育であっても、6

セッション以上の高強度型や、さらに専門的な精神療

法に対しても再発予防効果において劣らず、かつ脱落

率が少ないという結果が得られていることからも支持

される。その際に提供される内容としては、効果の証

明されている双極性障害の心理教育や精神療法に

は重複要素が多いことが知られているため、それらの

共通要素を抽出したミニマム・エッセンス(CQ5-2 参

照)が参考になる。

3急性期の心理社会的支援

急性期は薬物調整が中心となるが、併行して、躁病

エピソードに対しては前駆段階(本格的な症状出現前

に苛々や不眠などといった軽度の症状が生じる病相)

や軽躁病エピソードにおける早期介入マネジメントが

効果的であり、また精神運動興奮状態にある患者に

対しては、環境調整や怒り・衝動性などの緩和を試み

るディエスカレーションが役立つ。抑うつエピソードに

対しては、抗うつ効果が期待される専門的な精神療

法(双極性障害のための認知行動療法、家族焦点化

療法、対人関係・社会リズム療法)が、実施可能で適

応があり、かつ患者(治療によっては家族も)が希望し

た場合には導入を検討できる。4維持期の心理社会的支援

維持期では、マニュアルに基づきミニマム・エッセン

スの内容を深く掘り下げて学ぶ高強度型の集団心理

教育プログラム(バルセロナ・プログラム、ライフゴール

ズ・プログラム)や、特化したテーマを重点的に扱う専

門的な精神療法(双極性障害のための認知行動療法、

家族療法などの家族を含めての働きかけ、対人関係・

社会リズム療法)の再発・再燃予防効果が実証されて

いる。これらを原法通りに実施することがエビデンスに

基づいたアプローチのため、実施可能で適応があり、

かつ患者(治療によっては家族も)が希望した場合に

は導入を検討できる。しかし、我が国の現状ではこれ

らを原法通りに実施することが容易ではないことを鑑

みると、維持期であっても、導入期で示したミニマム・

エッセンスを中心とした低強度型の心理教育を実施

するのが現実的だろう。また、心理的支援の普及が過

渡期である我が国の現状では、うつ病の認知行動療

法など現行の心理サービスの拡大的な活用も併せて

実際的なアプローチとして検討できる。

尚、本稿執筆にあたって参照とした諸外国の主要

ガイドラインにおいて各病相で推奨される心理社会的

介入を、概括したので参照されたい(表)。

表. 国内外の各ガイドラインおいて各エピソードで推奨される心理社会的介入

【文献】

1 American Psychiatric Association: Practice guideline

for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002, 159(4 Suppl):1-50. 2. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, Coghill DR, Fazel S, Geddes JR, Grunze H et al: Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016, 30(6):495-553.

3 Parikh SV, Quilty LC, Ravitz P, Rosenbluth M, Pavlova

B, Grigoriadis S, Velyvis V, Kennedy SH, Lam RW, MacQueen GM et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 2. Psychological Treatments. Can J Psychiatry 2016, 61(9):524-539.

4 Tohen M: Treatment Guidelines in Bipolar Disorders

and the Importance of Proper Clinical Trial Design. The international journal of neuropsychopharmacology 2017, 20(2):95-97.

5 National Collaborating Centre for Mental Health

(UK): Bipolar Disorder: The NICE Guideline on the Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,; 2014.

6 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018, 20(2):97-170. 7. Miklowitz DJ, Efthimiou O, Furukawa TA, Scott J,

McLaren R, Geddes JR, Cipriani A: Adjunctive Psychotherapy for Bipolar Disorder: A Systematic Review and Component Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021, 78(2):141-150. 8. Chatterton ML, Stockings E, Berk M, Barendregt JJ,

Carter R, Mihalopoulos C: Psychosocial therapies for the adjunctive treatment of bipolar disorder in adults: network meta-analysis. Br J Psychiatry 2017, 210(5):333-341. 9. Miklowitz DJ: The Bipolar Disorder Survival Guide,

Third Edition: What You and Your Family Need to Know: Guilford Publications; 2019. 10. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, Reilly-Harrington NA,

Wisniewski SR, Kogan JN, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Gyulai L et al: Psychosocial Treatments for Bipolar Depression: A 1-Year Randomized Trial From the Systematic Treatment Enhancement Program. Archives of general psychiatry 2007, 64(4):419-426.

11 Bond K, Anderson IM: Psychoeducation for relapse

prevention in bipolar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled trials. Bipolar Disord 2015, 17(4):349-362. 12. Badger TA, McNiece C, Bonham E, Jacobson J,

Gelenberg AJ: Health outcomes for people with serious mental illness: a case study. Perspect Psychiatr Care 2003, 39(1):23-32. 13. Murray G, Leitan ND, Thomas N, Michalak EE,

Johnson SL, Jones S, Perich T, Berk L, Berk M: Towards recovery-oriented psychosocial interventions for bipolar disorder: Quality of life outcomes, stage-sensitive treatments, and mindfulness mechanisms. Clin Psychol Rev 2017, 52:148-163.

14 Wagner EH: Chronic disease management: what will it

take to improve care for chronic illness?: Eff Clin Pract. 1998 Aug-Sep;1(1):2-4.; 1998.

15 Rush AJ: Engaging Depressed Patients: An Essential

Step in Optimizing Care: Am J Psychiatry. 2017 Jun 1;174(6):506-507. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17030274.; 2017.

16 Mergl R, Henkel V, Allgaier AK, Kramer D, Hautzinger

M, Kohnen R, Coyne J, Hegerl U: Are treatment preferences relevant in response to serotonergic antidepressants and cognitive-behavioral therapy in depressed primary care patients? Results from a randomized controlled trial including a patients' choice arm. Psychother Psychosom 2011, 80(1):39-47.

17 Strauss JL, Johnson SL: Role of treatment alliance in

the clinical management of bipolar disorder: stronger alliances prospectively predict fewer manic symptoms. Psychiatry Res 2006, 145(2-3):215-223. 18. Sylvia LG, Hay A, Ostacher MJ, Miklowitz DJ,

Nierenberg AA, Thase ME, Sachs GS, Deckersbach T, Perlis RH: Association between therapeutic alliance, care satisfaction, and pharmacological adherence in bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2013, 33(3):343-350. 19. Morriss R, Lobban F, Riste L, Davies L, Holland F,

Long R, Lykomitrou G, Peters S, Roberts C, Robinson

H et al: Clinical effectiveness and acceptability of structured group psychoeducation versus optimised unstructured peer support for patients with remitted bipolar disorder (PARADES): a pragmatic, multicentre, observer-blind, randomised controlled superiority trial. Lancet Psychiatry 2016, 3(11):1029-1038.

20 エレン・フランク (著) 阿部又一郎 監訳, 翻訳), 大賀 健太郎

(監修, 翻訳), 霜山 孝子 (翻訳),: 双極性障害の対人関係社会リズム療法 臨床家とクライアントのための実践ガイド 星和書店; 2016.

21 Frank E: Treating Bipolar Disorder: A Clinician's

Guide to Interpersonal and Social Rhythm Therapy: Guilford Publications; 2013.

22 Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, Mallinger AG, Swartz

HA, Fagiolini AM, Grochocinski V, Houck P, Scott J, Thompson W et al: Two-year outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2005, 62(9):996-1004.

23 National Collaborating Centre for Mental Health

(UK): Depression in adults: recognition and management London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,; 2009. 24. Lam DH, Watkins ER, Hayward P, Bright J, Wright K,

Kerr N, Parr-Davis G, Sham P: A randomized controlled study of cognitive therapy for relapse prevention for bipolar affective disorder: outcome of the first year. Arch Gen Psychiatry 2003, 60(2):145-152.

25 D.H.ラム (著) S.H.ジョーンズ (著), P.ヘイワード (著), 北川

信樹 (翻訳), 賀古 勇輝 (翻訳),: 双極性障害の認知行動療法: 岩崎学術出版社; 2012.

26 Miklowitz DJ: Bipolar Disorder, Second Edition: A

Family-Focused Treatment Approach: Guilford Publications; 2010. 27.デイヴィッド J. ミクロウィッツ (著) 大野 裕、三村將, (監訳),

中川 敦夫 (翻訳),: 双極性障害の家族焦点化療法 金剛出版; 2017.

28 Monk TH, Kupfer DJ, Frank E, Ritenour AM: The

Social Rhythm Metric (SRM): Measuring daily social rhythms over 12 weeks. Psychiatry Research 1991, 36(2):195-207.

29 Lovas DA, Schuman-Olivier Z: Mindfulness-based

cognitive therapy for bipolar disorder: A systematic review. J Affect Disord 2018, 240:247-261.

30 Colom F, Vieta E: Psychoeducation Manual for

Bipolar Disorder. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. 31. Colom F (著)、Vieta E (著), 秋山剛(監訳)、尾崎紀夫(監訳):

双極性障害の心理教育マニュアル: 患者に何を、どう伝えるか:医学書院; 2012.

32 Bauer MS, Linda McBride M: Structured Group

Psychotherapy for Bipolar Disorder: The Life Goals Program, Second Edition: Springer Publishing Company; 2003.

33 Salcedo S, Gold AK, Sheikh S, Marcus PH, Nierenberg

AA, Deckersbach T, Sylvia LG: Empirically supported psychosocial interventions for bipolar disorder: Current state of the research. J Affect Disord 2016, 201:203-214.

34 Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, Schulte P, Jones

SH, Morriss R, Kupka R, Cuijpers P, Kendall T: Psychological interventions for adults with bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016, 208(3):213-222.

35 Meyer TD, Hautzinger M: Cognitive behaviour

therapy and supportive therapy for bipolar disorders: relapse rates for treatment period and 2-year follow-up. Psychol Med 2012, 42(7):1429-1439.

CQ 5-2 通常臨床で実施可能であり、患者が日常生活で実践可能な、エビデンスに基づいた有用な心理教育や精神療法に共通のミニマム・エッセンスはなにか

【要約】

1 双極性障害に対するエビデンスに基づいた心理的支援には介入間の重複が多く、その共通要素はミニマ

ム・エッセンスとして集約化される(表1)。

2 ミニマム・エッセンスの概要は、「病状悪化のリスクを高める行動を減らし、健康的な行動を増やすこと」と

要約され、心理教育において特に優先順位の高いものである。(表2)。

3 具体的には、疾患や治療についての適切な情報提供の上で、患者自身による気分などについての自己モ

ニタリングに基づいた双方向的な支援の実践が望まれる。

4 ミニマム・エッセンスによる心理教育ではあっても、成功の前提には良好な治療関係の確立が不可欠であ

る。

【解説】

1双極性障害の心理的支援には共通要素が多い

双極性障害では症状改善や再発・再燃予防のため

には、適切な薬物療法だけでなく、病状悪化のリスク

を高める行動を減らし、再発予防的な健康的行動を

増やすことが重要であり、その認識を医療者−患者間

で共有する必要がある。しかし、長年の生活習慣を変

えることは容易ではなく、そのためにも専門的な立場

からの心理的支援が求められる。特に、効果の実証さ

れている双極性障害に対する各種の心理教育や精

神療法には重複要素が多く、原法のプログラムをその

まま実施することが困難でも、その共通要素であるミ

ニマム・エッセンス(表1)を集約した低強度型の心理

教育にも効果が期待され、我が国の精神科医療の現

状を踏まえると、現実的なアプローチである。

2, 3心理的支援のミニマム・エッセンス

ミニマム・エッセンスの概要は表2 にまとめられる。

例えば、適切な情報提供によって患者が自身の疾患・

治療について正しく知ることは重要だが、患者の理

解・記憶する能力は個人差がある上に、病状とともに

変化を生じることもある。また、長期的治療を要するという事実の受容や、その適応力も個々人で異なる。そ

のため、情報提供は段階的に粘り強く伝える“継続的

プロセス”でなければならず、また心理教育は口頭だけ

ではなく書面の活用が望ましい。医療者−患者間での

認識を一致させることは、アドヒアランス向上につなが

ることも示されている。また、服薬管理や状態悪化時

の早期発見、危機管理における家族などケアラー(プ

ライベートでケアに関わる方々)の協力も重要で、治

療初期からケアラーにも関わってもらうことが望ましい。

また、診断・治療に悪影響を与え、自尊心・社会的機

能・QOL を低下させるスティグマへの対応としては、

疾患受容によって得られる利点の確認や、患者体験

記やロールモデルの紹介もしくは自助(サポート)グル

ープに繋ぐことにより患者が勇気づけられ、疾患受容

が促される可能性が期待される。また、気分チャートや

社会リズムといった継続的な自己モニタリングは、再

発・再燃リスクの低下につながる規則正しい生活習慣

の獲得、限られた診療時間における医療者による正

確な情報収集とその効率化、精神状態を悪化させる

環境的誘因の特定やそこへの対応、早期警告サイン

の同定や再発防止計画の策定による再発・再燃時の

早期介入の準備、などにも役立つ。さらに、予後に悪

影響を及ぼす家族などによる高感情表出(患者に対

して向けられる批判・敵意・心配しすぎなどの強い感

情的態度や行動)に働きかける積極的傾聴などのコミ

ュニケーション訓練や、直面した現実の問題に対して

解決方略を俯瞰的かつ構造的に見つめ直すことよっ

て、解決スキルの向上を目指す問題解決技法などの

習得は、状況への対処能力を高めストレスを軽減させ

ることで、再発・再燃リスクの軽減が期待できる。さら

に、復職支援プログラムなどの活用による社会復帰の

支援、アルコール・カフェインなどの摂取を控えるため

の指導も重要である。心理教育では、一方行的な情

報提供よりも、スキル指導も伴った双方向的なアプロ

ーチの方が高い効果が期待される。そのため、限られた診療時間であっても自宅で実践した気分チャートな

どを患者が診療に持参した際には、医療者からワンポ

イントでも適切なフィードバックがあることが治療モチ

ベーションを高め、健康的な方向への行動変容を促

す意味でも望ましい。

4治療関係の確立が前提

そのためには医療者自身も心理教育スキルのリテ

ラシーを高める姿勢が望まれる。また、ミニマム・エッセ

ンスであっても、その前提には医師-患者・家族間の

治療同盟と呼ばれる良好な信頼関係、正確な患者状

態の把握、共感が重要であることに留意する必要が

ある。

表. 心理教育のミニマム・エッセンス

【参考資料】

*うつ病学会による患者向けの心理教育資料  「双

極性障害(躁うつ病)とつきあうために(PDF 版)」*ココロのリズム:社会リズム療法アプリ(無料版)

*睡眠・覚醒リズム表(PDF 版) *「患者の自動車運転に関する精神科医のためのガ

イドライン(日本精神神経学会)」

【文献】

1 Salcedo S, Gold AK, Sheikh S, Marcus PH, Nierenberg

AA, Deckersbach T, Sylvia LG: Empirically supported psychosocial interventions for bipolar disorder: Current state of the research. J Affect Disord 2016, 201:203-214.

2 Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, Schulte P, Jones

SH, Morriss R, Kupka R, Cuijpers P, Kendall T: Psychological interventions for adults with bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016, 208(3):213-222.

3 Bond K, Anderson IM: Psychoeducation for relapse

prevention in bipolar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled trials. Bipolar Disord 2015, 17(4):349-362. 4. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, Coghill DR, Fazel S, Geddes JR, Grunze H et al: Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016, 30(6):495-553. 5. Miklowitz DJ, Goodwin GM, Bauer MS, Geddes JR:

Common and specific elements of psychosocial treatments for bipolar disorder: a survey of clinicians participating in randomized trials. J Psychiatr Pract 2008, 14(2):77-85.

6 American Psychiatric Association: Practice guideline for

the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002, 159(4 Suppl):1-50.

7 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018, 20(2):97-170. 8. Malhi GS, Bell E, Boyce P, Bassett D, Berk M, Bryant R,

Gitlin M, Hamilton A, Hazell P, Hopwood M et al: The 2020 Royal Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood

disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disord 2020, 22(8):805-821. 9. Miklowitz DJ: The Bipolar Disorder Survival Guide,

Third Edition: What You and Your Family Need to Know: Guilford Publications; 2019.

10 Strauss JL, Johnson SL: Role of treatment alliance in the

clinical management of bipolar disorder: stronger alliances prospectively predict fewer manic symptoms. Psychiatry Res 2006, 145(2-3):215-223. 11. Sylvia LG, Hay A, Ostacher MJ, Miklowitz DJ,

Nierenberg AA, Thase ME, Sachs GS, Deckersbach T, Perlis RH: Association between therapeutic alliance, care satisfaction, and pharmacological adherence in bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2013, 33(3):343-350. 12. Parikh SV, Quilty LC, Ravitz P, Rosenbluth M, Pavlova B,

Grigoriadis S, Velyvis V, Kennedy SH, Lam RW, MacQueen GM et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 2. Psychological Treatments. Can J Psychiatry 2016, 61(9):524-539. 13. Norcross JC: Psychotherapy relationships that work:

Evidence-based responsiveness, 2nd ed. New York, NY, US: Oxford University Press; 2011.

14 Berk L, Hallam KT, Colom F, Vieta E, Hasty M, Macneil

C, Berk M: Enhancing medication adherence in patients with bipolar disorder. Hum Psychopharmacol 2010, 25(1):1-16.

15 堀越勝: ケアする人の対話スキルABCD: 日本看護協会出版

会; 2015.

16 Frank E: Treating Bipolar Disorder: A Clinician's Guide

to Interpersonal and Social Rhythm Therapy: Guilford Publications; 2013. 17. National Collaborating Centre for Mental Health (UK):

Bipolar Disorder: The NICE Guideline on the Assessment and Management of Bipolar Disorder in

Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,; 2014. 18. Moon E, Chang JS, Kim MY, Seo MH, Cha B, Ha TH,

Choi S, Cho HS, Park T, Ha K: Dropout rate and associated factors in patients with bipolar disorders. J Affect Disord 2012, 141(1):47-54.

19 Sajatovic M, Valenstein M, Blow F, Ganoczy D, Ignacio

R: Treatment adherence with lithium and anticonvulsant medications among patients with bipolar disorder. Psychiatr Serv 2007, 58(6):855-863.

20 Lingam R, Scott J: Treatment non-adherence in

affective disorders. Acta Psychiatr Scand 2002, 105(3):164-172.

21 Leclerc E, Mansur RB, Brietzke E: Determinants of

adherence to treatment in bipolar disorder: a comprehensive review. J Affect Disord 2013, 149(1-3):247-252.

22 MacDonald L, Chapman S, Syrett M, Bowskill R, Horne

R: Improving medication adherence in bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of 30 years of intervention trials. J Affect Disord 2016, 194:202-221.

23 Wagner EH: Chronic disease management: what will it

take to improve care for chronic illness?: Eff Clin Pract. 1998 Aug-Sep;1(1):2-4.; 1998.

24 Tohen M: Treatment Guidelines in Bipolar Disorders

and the Importance of Proper Clinical Trial Design. The international journal of neuropsychopharmacology 2017, 20(2):95-97.

25 Lewis MA, Rook KS: Social control in personal

relationships: impact on health behaviors and psychological distress. Health Psychol 1999, 18(1):63-71.

26 双極性障害(躁うつ病)とつきあうために

[https://www.secretariat.ne.jp/jsmd/gakkai/shiryo/dat a/bd_kaisetsu_ver10-20210324.pdf]

27 Hawke LD, Parikh SV, Michalak EE: Stigma and bipolar

disorder: a review of the literature. J Affect Disord 2013, 150(2):181-191. 28. Brohan E, Gauci D, Sartorius N, Thornicroft G:

Self-stigma, empowerment and perceived discrimination among people with bipolar disorder or depression in 13 European countries: the GAMIAN-Europe study. J Affect Disord 2011, 129(1-3):56-63. 29. Ellison ML, Russinova Z, Lyass A, Rogers ES: Professionals and managers with severe mental

illnesses: findings from a national survey. J Nerv Ment Dis 2008, 196(3):179-189. 30. Malkoff-Schwartz S, Frank E, Anderson B, Sherrill JT,

Siegel L, Patterson D, Kupfer DJ: Stressful Life Events and Social Rhythm Disruption in the Onset of Manic and Depressive Bipolar Episodes: A Preliminary Investigation. Archives of General Psychiatry 1998, 55(8):702-707. 31. Miklowitz DJ, Efthimiou O, Furukawa TA, Scott J,

McLaren R, Geddes JR, Cipriani A: Adjunctive Psychotherapy for Bipolar Disorder: A Systematic Review and Component Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021, 78(2):141-150. 32. Miklowitz DJ, Otto MW, Frank E, Reilly-Harrington NA,

Wisniewski SR, Kogan JN, Nierenberg AA, Calabrese JR, Marangell LB, Gyulai L et al: Psychosocial Treatments for Bipolar Depression: A 1-Year Randomized Trial From the Systematic Treatment Enhancement Program. Archives of general psychiatry 2007, 64(4):419-426.

33 付録:睡眠・覚醒リズム表

[https://www.secretariat.ne.jp/jsmd/gakkai/shiryo/dat a/suimin_kakusei_rhythm.pdf]

34 ソーシャル・リズム・メトリック

[https://www.secretariat.ne.jp/jsmd/gakkai/shiryo/dat a/srm_2_5.pdf] 35. Perry A, Tarrier N, Morriss R, McCarthy E, Limb K:

Randomised controlled trial of efficacy of teaching patients with bipolar disorder to identify early symptoms of relapse and obtain treatment. BMJ 1999, 318(7177):149-153. 36. Reinares M, Colom F, Sánchez-Moreno J, Torrent C,

Martínez-Arán A, Comes M, Goikolea JM, Benabarre A, Salamero M, Vieta E: Impact of caregiver group psychoeducation on the course and outcome of bipolar patients in remission: a randomized controlled trial. Bipolar Disord 2008, 10(4):511-519.

37 Ogilvie AD, Morant N, Goodwin GM: The burden on

informal caregivers of people with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005, 1:25-32.

38 Miklowitz DJ, Chung B: Family-Focused Therapy for

Bipolar Disorder: Reflections on 30 Years of Research. Fam Process 2016, 55(3):483-499.

39 Miklowitz DJ, Biuckians A, Richards JA: Early-onset

bipolar disorder: a family treatment perspective. Dev

Psychopathol 2006, 18(4):1247-1265.

CQ 5-3 現状の日本における双極性障害に対する心理的支援として、心理教育と専門的な精神療法をどのように使い分けるか

【要約】

1 「治療導入期(もしくは急性期症状改善後の早い時期)」には、ミニマム・エッセンスについて短期間で学ぶ

低強度型の心理教育を、全患者に対して(可能であれば家族にも)提供することを提案する。

2 急性期には、躁病エピソードでは心理教育と専門的な精神療法のどちらも提案されないが、抑うつエピソ

ードに対しては、心理教育は提案されない一方で、双極性障害のための認知行動療法のような専門的な

個人精神療法には抗うつ効果が期待されるため、実施可能であれば検討する。

3 維持期には、再発予防効果が示されている心理的支援として、ミニマム・エッセンスの内容を深く掘り下

げて集団で学ぶ心理教育プログラム(高強度型の心理教育)がまず先に実施されることが望ましく、次い

で必要に応じて専門的な個人精神療法が、実施可能であれば検討する。

4 治療導入期だけでなく維持期の再発予防においても、高強度型の集団心理教育プログラムや専門的な精

神療法が諸条件により実施できない場合には、低強度型の心理教育がそれらに代替できるのではないか

という可能性が検討されてきている。

【解説】

1低強度型の心理教育

双極性障害に対して、薬物療法に重ねて実施され

る心理的支援については、認知行動療法などのような

専門的な精神療法(Psychotherapy)の方が、心理

教育(Psychoeducation)よりも高い効果が期待さ

れると多くの医療者には考えられている。専門的な精

神療法に関しては、個人向けの介入が頻回かつ長期

間にわたる上、医療者に求められる専門性が高く、患

者にも高いモチベーションが求められ、医療経済的負

担も大きい。それに対して、心理教育は、短期間に最

小限の内容を伝える低強度型の心理教育にしても、

それらを深く掘り下げて学ぶ高強度型の集団心理教

育プログラムであっても、どちらも相対的には簡便かつ

医療者・患者双方に負担が少ない。そのため実施が

容易で実現性は高く、「薄く広く」の普及にも適してい

ることから、心理教育こそがまず先に行われるべきも

の、との認識がなされている。しかし、これは本来、医

療資源さえ許すのであれば、専門的な精神療法から始めることこそが医学的効果の点からは理想的であ

るにも関わらず、医療経済性や普及のしやすさを理由

として、元来次善の策にすぎない心理教育から始める

ことが「良いこと」とされているのであろうか?それと

も、心理教育をまず先に提供すること自体に十分な有

効性があるなどの合理的な医学的根拠があるからな

のか?という臨床疑問が生じる。諸外国のガイドライ

ンの内容も踏まえると、現状ではCQ5-1 に示された

ように「治療導入期(もしくは急性期症状改善後の早

い時期)」には、短期間でミニマム・エッセンス(CQ5-2

参照)を学ぶ低強度型の心理教育には、医療経済性

に優れた効果を期待できるため、患者本人には無論、

その家族などに対しても原則的にはできる限り提供さ

れることが望ましい。

2急性期の心理的支援

急性期では、薬物療法と併行して躁病エピソードに

対しては、危機回避のための環境調整やディエスカレ

ーションといったマネジメントの有用性は期待されるが、

特別に治療目的で推奨される特化した心理教育プロ

グラムは認められていない。急性期の抑うつエピソー

ドに対しては、大半のガイドラインは抗うつ効果が期待

できるのは心理教育ではなく、薬物療法と併行しての

専門的な精神療法(双極性障害のための認知行動療

法、家族焦点化療法 、対人関係・社会リズム療法)で

あると推奨しており、我が国でも実施可能で適応があ

れば検討する。

3維持期の心理的支援

維持期には、大半のガイドラインは原則的には専門

的な精神療法よりは、まずはミニマム・エッセンスの内

容を深く掘り下げて学ぶ高強度型の集団心理教育プ

ログラムを優先的に実施し、必要に応じて追加的に認

知行動療法などの専門的な精神療法を提供すること

を推奨している。しかし、これらはマンパワーとコストを

抑えられるから効果が劣ってもやむを得ない、という妥協的な理由からではなく、得られる再発・再燃予防効

果が両者で変わらないからという研究結果に基づい

た医学的根拠に基づくものである。さらに、普及の面

を考えて、治療導入期で提案したようなミニマム・エッ

センスの内容に絞った数セッション程度の低強度型の

心理教育であっても、高強度型の心理教育に代替で

きるのではないかと、複数の諸外国のガイドラインから

提唱され期待が集まっている。このアプローチは我が

国でも現実的に検討の価値が高く、その普及が望ま

れる一方で、その根拠となる効果検証は不可欠であ

ろう。とはいえ、低強度型の心理教育の再発・再燃予

防効果が不十分であった場合や急性期の抑うつエピ

ソードを有している場合には、追加で必要となる高強

度型の心理教育や専門的な精神療法については、我

が国ではそれらの供給体制が乏しい。そのため、適応

のある患者にはすみやかに必要な心理的支援の提供

が可能となるような体制の確立が、低強度型の普及

と併行して推し進められなければならない。

【文献】

1. Miklowitz DJ, Efthimiou O, Furukawa TA, Scott J,

McLaren R, Geddes JR, Cipriani A: Adjunctive Psychotherapy for Bipolar Disorder: A Systematic Review and Component Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021, 78(2):141-150.

2 mhGAP Intervention Guide for Mental, Neurological

and Substance Use Disorders in Non-Specialized Health Settings: Mental Health Gap Action Programme (mhGAP): Version 2.0 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390824/]

3 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018, 20(2):97-170.

4 Colom F, Vieta E: Psychoeducation Manual for Bipolar

Disorder. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. 5. Colom F (著)、Vieta E (著), 秋山剛(監訳)、尾崎紀夫(監訳):

双極性障害の心理教育マニュアル: 患者に何を、どう伝えるか:医学書院; 2012.

6 Bauer MS, Linda McBride M: Structured Group

Psychotherapy for Bipolar Disorder: The Life Goals Program, Second Edition: Springer Publishing Company; 2003.

7 American Psychiatric Association: Practice guideline for

the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002, 159(4 Suppl):1-50. 8. National Collaborating Centre for Mental Health (UK):

Bipolar Disorder: The NICE Guideline on the Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,; 2014. 9. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, Coghill DR, Fazel S, Geddes JR, Grunze H et al: Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016, 30(6):495-553. 10. Malhi GS, Bell E, Boyce P, Bassett D, Berk M, Bryant R,

Gitlin M, Hamilton A, Hazell P, Hopwood M et al: The 2020 Royal Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disord 2020, 22(8):805-821.

11 Parikh SV, Zaretsky A, Beaulieu S, Yatham LN, Young

LT, Patelis-Siotis I, Macqueen GM, Levitt A, Arenovich T, Cervantes P et al: A randomized controlled trial of psychoeducation or cognitive-behavioral therapy in bipolar disorder: a Canadian Network for Mood and Anxiety treatments (CANMAT) study [CME]. J Clin Psychiatry 2012, 73(6):803-810. 12. Miklowitz DJ, Price J, Holmes EA, Rendell J, Bell S,

Budge K, Christensen J, Wallace J, Simon J, Armstrong NM et al: Facilitated Integrated Mood Management for adults with bipolar disorder. Bipolar Disord 2012,

14(2):185-197.

13 Bond K, Anderson IM: Psychoeducation for relapse

prevention in bipolar disorder: a systematic review of efficacy in randomized controlled trials. Bipolar Disord 2015, 17(4):349-362.

14 Oud M, Mayo-Wilson E, Braidwood R, Schulte P, Jones

SH, Morriss R, Kupka R, Cuijpers P, Kendall T: Psychological interventions for adults with bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016, 208(3):213-222.

15 Salcedo S, Gold AK, Sheikh S, Marcus PH, Nierenberg

AA, Deckersbach T, Sylvia LG: Empirically supported psychosocial interventions for bipolar disorder: Current

state of the research. J Affect Disord 2016, 201:203-214.

CQ 5-4 専門的な精神療法や心理教育が受けられない環境下の患者や家族に対して、有用とされている心理社会的支援はどのようなものか

【要約】

1 適切な疾患との向き合い方に自学自習で取り組むこと(自助)や、相互の支え合いの力をうまく活用する

こと(互助)は役立つ。

2 市販の書籍やオンライン上の自助教材等の活用、当事者(患者)会や家族会などの自助グループやサポー

トグループの利用は、双極性障害でも検討できる。

3 専門的な精神療法や心理教育については、我が国では自助が基本とならざるを得ない場合も現実的には

少なくないが、その場合には次善の策として、使用される技法が重複する既存の心理的支援[うつ病に対

するCBT や社会生活技能訓練(SST)]の代替・補完的な有効活用も、十分な注意の上で検討できるかも

しれない。

【解説】

1自助と互助

専門的な精神療法や心理教育が受けられない環境

下では、適切な疾患との向き合い方を自学自習で(も

しくは家族と一緒に)取り組む“自助”や、相互の支え

合いの力を活用する“互助“が参考になる。自助は、従

来は書籍等の紙媒体による教材が中心であったが、

近年は諸外国ではオンライン上での情報提供や治療

アプリなどが注目されている。具体的な枠組みとして

は、本格的な高強度での心理的支援の前に、先に自

習中心での低強度での心理的支援を実施することで、

高強度まで進まずに済む、もしくは一度低強度で学ん

でいるので効率的な高強度支援の導入が期待できる

というステップケア型と、対面グループ形式、もしくは

オンライン上での教育視聴等の自助教材での自習と

併行して、専門家と1対1での対面治療が行われると

いうハイブリッド型に分けられる。

2オンライン教材とサポートグループ

近年は、精神医療全般でも諸外国ではオンラインを

通じた自助教材の活用に期待が集まっており、双極性

障害においても規則正しい生活習慣のモニタリングな

ど、デジタルと相性が良い側面は注目されているが、現段階では双極性障害に関する限りは推奨される水

準のエビデンスは認められない。オンラインを活用す

るにしても、少なくとも双極性障害においてはリスクも

懸念されることから、特に治療早期は対面で行われる

ことが良いとされており、独学に重きを置きすぎること

には注意を要し、あくまでも対面治療の補助的位置づ

けが望ましい。

自助(サポート)グループは、患者や家族同士の体験

が共有されることで勇気づけられる等の情緒的支援

としても役立つ情報取得の場として貴重であり、スティ

グマ・孤立感を軽減し、自己効力感やエンパワーメン

ト、治療のモチベーションを高め、リカバリーを目指す

のにも有用と考えられている。能動的学習が重要にな

る心理教育においては、当事者同士でモチベーション

を高めあうグループ学習が役立ち、その学びの場とし

て自助(サポート)グループの積極的活用は、効果増

強や脱落率低下の観点からも期待される。諸外国で

は、患者同士(もしくは家族同士)により心理的介入を

行うピア支援が積極的に実施されているが、方法論

が標準化されておらず現状でのエビデンスは不十分

とされている。人によってはグループの方針や雰囲気

が合わなかったり、悪影響が生じる危険性も注意喚起

はされているが、そうした不利益点を踏まえても、総合

的には自助(サポート)グループは維持治療における

補助としては有用であろう。但し、心理教育的な試み

が実施される自助(サポート)グループでは、当事者経

験だけではなく、専門的支援が組み合わされることが

重要である。近年は、オンライン上での自助(サポート)

グループも注目を集めているが、個人情報の流出等

の問題には十分に気をつけなければならない。

3既存の心理的サービスの有効活用

双極性障害に対するエビデンスの示された心理的

支援プログラムを原法通りに受けることが容易とは言

えない我が国の現状では、次善の策として、エビデン

スは不十分であっても喫緊の患者・家族のニーズに応えるために、現行の精神医療で提供されている心

理的サービスの拡大的な有効活用が挙げられる。

CQ5-2 で示されたようなミニマム・エッセンスの多く

は、我が国で既に普及しているうつ病(単極性)の認

知行動療法(CBT)やデイケアなどでは広く実施され

おり、精神疾患による入院患者に対しては健康保険の

枠組みでも実施可能な生活技能訓練(SST)といった

既存のサービスでも重複して提供されているからであ

る。諸外国のガイドラインでも、原法での実施が難しい

場合には、必要なスキルの選択的実践でも効果が期

待できるのではないかと提案されている。一方で、こ

れらはあくまでも心理的支援の普及が過渡期の応急

的折衷案であり、併行して本来あるべき心理的支援

体制の確立は推し進められなければならない。

【文献】

1. Batterham PJ, Sunderland M, Calear AL, Davey CG,

Christensen H, Teesson M, Kay-Lambkin F, Andrews G, Mitchell PB, Herrman H et al: Developing a roadmap for the translation of e-mental health services for depression. Aust N Z J Psychiatry 2015, 49(9):776-784. 2. Malhi GS, Bell E, Boyce P, Bassett D, Berk M, Bryant R,

Gitlin M, Hamilton A, Hazell P, Hopwood M et al: The 2020 Royal Australian and New Zealand College of psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders: Bipolar disorder summary. Bipolar Disord 2020, 22(8):805-821. 3. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK,

Barnes T, Cipriani A, Coghill DR, Fazel S, Geddes JR, Grunze H et al: Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016, 30(6):495-553. 4. Miklowitz DJ, Price J, Holmes EA, Rendell J, Bell S,

Budge K, Christensen J, Wallace J, Simon J, Armstrong NM et al: Facilitated Integrated Mood Management for adults with bipolar disorder. Bipolar Disord 2012, 14(2):185-197. 5. Clark DM, Canvin L, Green J, Layard R, Pilling S,

Janecka M: Transparency about the outcomes of mental health services (IAPT approach): An analysis of public data. The Lancet 2018, 391(10121):679-686. 6. Dean OM, Gliddon E, Van Rheenen TE, Giorlando F,

Davidson SK, Kaur M, Ngo TT, Williams LJ: An update on adjunctive treatment options for bipolar disorder. Bipolar Disord 2018, 20(2):87-96.

7 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond

DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI, Rej S, Beaulieu S et al: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018, 20(2):97-170.

8 Erbe D, Eichert HC, Riper H, Ebert DD: Blending

Face-to-Face and Internet-Based Interventions for the Treatment of Mental Disorders in Adults: Systematic Review. J Med Internet Res 2017, 19(9). 9. National Collaborating Centre for Mental Health (UK):

Bipolar Disorder: The NICE Guideline on the Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. London: The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,; 2014.

10 Merikangas KR, Jin R, He JP, Kessler RC, Lee S, Sampson

NA, Viana MC, Andrade LH, Hu C, Karam EG et al: Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 2011, 68(3):241-251. 11. Fletcher K, Foley F, Murray G: Web-Based

Self-Management Programs for Bipolar Disorder: Insights From the Online, Recovery-Oriented Bipolar Individualised Tool Project. J Med Internet Res 2018, 20(10):11160. 12. Leitan ND, Michalak EE, Berk L, Berk M, Murray G:

Optimizing delivery of recovery-oriented online self-management strategies for bipolar disorder: a review. Bipolar Disord 2015, 17(2):115-127. 13. Proudfoot JG, Jayawant A, Whitton AE, Parker G,

Manicavasagar V, Smith M, Nicholas J: Mechanisms underpinning effective peer support: a qualitative analysis of interactions between expert peers and patients newly-diagnosed with bipolar disorder. BMC Psychiatry 2012, 12(196):12-196. 14. Proudfoot JG, Jayawant A, Whitton AE, Parker G,

Manicavasagar V, Smith M, Nicholas J: Mechanisms underpinning effective peer support: a qualitative analysis of interactions between expert peers and patients newly-diagnosed with bipolar disorder. BMC Psychiatry 2012, 12(1):196. 15. Miklowitz DJ, Efthimiou O, Furukawa TA, Scott J,

McLaren R, Geddes JR, Cipriani A: Adjunctive Psychotherapy for Bipolar Disorder: A Systematic Review and Component Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021, 78(2):141-150. 16. Lloyd-Evans B, Mayo-Wilson E, Harrison B, Istead H,

Brown E, Pilling S, Johnson S, Kendall T: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials of peer support for people with severe mental illness. BMC Psychiatry 2014, 14(1):39.

17 Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E, Cipriani A, Furukawa

TA: Effectiveness and Acceptability of Cognitive Behavior Therapy Delivery Formats in Adults With Depression: A Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2019, 76(7):700-707.

18 Beck AT: Cognitive Therapy of Depression: Guilford

Publications; 1979. 19. Miklowitz DJ: The Bipolar Disorder Survival Guide,

Third Edition: What You and Your Family Need to Know: Guilford Publications; 2019.

20 Liberman RP, DeRisi WJ, Mueser KT: Social Skills

Training for Psychiatric Patients: Pergamon Press; 1989.

21 ロバート・ポール・リバーマン (著) 西園昌久(総監訳), 池淵恵美

(監訳), SST普及協会 (翻訳),: 精神障害と回復:リバーマンのリハビリテーション・マニュアル. 東京: 星和書店; 2011.

22 Miklowitz DJ: Bipolar Disorder, Second Edition: A

Family-Focused Treatment Approach: Guilford Publications; 2010. 23. デイヴィッド J. ミクロウィッツ (著)), 大野 裕, 三村 將(監訳),

中川敦夫 (翻訳),: 双極性障害の家族焦点化療法 金剛出版; 2017. 24. Kessing LV, Hansen HV, Hvenegaard A, Christensen EM,

Dam H, Gluud C, Wetterslev J: Treatment in a specialised out-patient mood disorder clinic v. standard out-patient treatment in the early course of bipolar disorder: randomised clinical trial. British Journal of Psychiatry 2013, 202(3):212-219.

CQ 5-5 家族などのケアラー(プライベートでケアにかかわる方々)へのサポートには、どのようなことが役立ち、ケアラーと患者にとってどのようなベネフィットがあるか

【要約】

1 ケアラーの治療参加は、患者の再発予防や予後改善に繫がると同時に、結果的にケアラーにとっても負

担軽減となりうる。しかし一方で、その尽力は多大であることに医療者は配慮すべきである。

2 医療者は、ケアラーの実情とケアラーに提供されているケアの現状を把握し、必要に応じて情報提供や関

係機関への橋渡しが望まれる。

3 特に、ヤングケアラー(18 歳未満のケアラー)問題は表面化しにくく、医療者は児童相談所をはじめとした

関係行政機関への相談・通告等も含めて留意する必要がある。

【解説】

1ケアラーの治療参加

再発予防や患者予後において、ケアラー(職業とし

てではなく、プライベートでケアに関わる家族や近親

者など)による服薬・心理的支援・危機介入における

協力は重要である。例えば、躁状態などで自身の状態

に気づきにくくなる病識低下等を伴う双極性障害患

者にとって、近親者から得られる情報は、臨床上極め

て有益である。また症状が重症化すれば生活維持の

ためにも周囲のサポートが欠かせない。これらの疾患

特性等からも、患者の自律性を尊重しつつも無理のな

い形でのケアラーによる治療参加は望ましい。そのた

め患者の同意を得て、できるだけケアラーにも治療参

加を提案し、治療上の意思決定にも参加してもらうこ

とは有用である。結果的に、それらは患者のためにな

るだけでなく、ケアラー自身にとっても大きな負担軽減

となりうる。しかしその一方で、特に家族は、“一番身

近なケアラー”として過度のケア負担による心身不調、

社会的孤立、機会損失のリスクに晒されている。患者

の病状によっては、家族には治療への協力者・福祉的

支援の提供者としての多くの役割が期待されがちで

ある。社会的支援が限られる我が国の現状では、家族

に課される負担と責任は大きい。このようにケアラー

の治療協力は多大な尽力の上に成り立っているにも関わらず、支えるケアラーの負担に対する配慮や心理

社会的支援は十分とは言えない。ケアラー自身にも

個々の人生があり、それぞれのニーズがあるという当

たり前のことが十分に理解されず、そのために抱えて

いる苦悩などに対しては、医療者による配慮と支援が

求められている。

2ケアラーへの支援と橋渡し

現場の医療者は、ケアラー自身もまたケアを受ける

べき存在でもあり、「ケアをつらく感じることや息抜き

で楽しむことに、罪悪感を抱く必要はない」など、個人

として尊重し、各々のニーズや価値観に理解を示しな

がら、ケアによる社会的孤立を防ぐことに配慮する必

要がある。過剰な家族負担は家族の精神的健康を悪

化させ、高感情表出といった家庭環境の悪化を通じ

て、結果的には再発率を高めるなど、患者予後にも悪

影響を生じうることは留意したい。例えば、家族会(教

室)といった自助(サポート)グループは、有益な情報を

得られ、患者の疾患受容やアドヒアランス改善につな

がり、また他家族の経験を聞くことによるメリットも含め

て、患者のみならず回り回ってケアラーにも有用であ

る。また、相談可能な公的資源の存在自体を知らない

場合も少なくないため、医療者は必要に応じて、都道

府県の精神科救急情報センターでの電話相談や、警

察官通報等を通じての行政命令による非自発的な入

院(措置入院)をも含む緊急時の対応などの情報提

供を心がけたい。それ以外にも通院医療機関の医療

相談室などの相談経路等についての情報提供も積極

的に検討すべきである。

3ヤングケアラーへの留意

さらに、大人が担うようなケアの責任を引き受け、家

事や家族の世話、感情面のサポートなどを行っている

18 歳未満の「ヤングケアラー」も、親が精神疾患等の

場合に最多とされており、注意を要する。実際には、家

事、きょうだいの世話、家計を支えるアルバイト等以上

に、親の情緒的ケアが多かったとも報告されている。ま

た大多数が、偏見や差別的いじめにさらされ、遅刻欠席や学業停滞を経験しながらも相談の機会すら持て

ておらず、多くの場合親が精神疾患であること自体も

知らされない中で、誰からも何の説明も受けずに未対

応のままという現状は憂慮すべきものである。医療者

は、その背後には親の精神疾患を恥と捉え隠すことで、

問題が表面化しにくいスティグマも大きいことに留意

した上で、ヤングケアラーの概念を十分に認識し、受

診患者の子どもやきょうだいについても把握し、配慮

の下に丁寧な説明などの情報共有や、必要に応じて

積極的な行政への情報提供も求められる。厚生労働

省はヤングケアラーを「要保護児童」「要支援児童」と

位置づけており、児童福祉法ではその発見者は市町

村の担当部署や児童相談所などに相談・通告が規定

されていることにも留意すべきである。

【参考資料】

*厚生労働省の総合サイト「みんなのメンタルヘルス」

【文献】

1 American Psychiatric Association: Practice guideline for

the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159:1-50 2. Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al:

Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495-553

3 Tohen M: Treatment Guidelines in Bipolar Disorders

and the Importance of Proper Clinical Trial Design. The international journal of neuropsychopharmacology 2017; 20:95-97

4 Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al: Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97-170 5. National Collaborating Centre for Mental Health (UK): Bipolar Disorder: The NICE Guideline on the

Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care, London, The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists,, 2014

6 Miklowitz DJ, Goodwin GM, Bauer MS, et al: Common

and specific elements of psychosocial treatments for bipolar disorder: a survey of clinicians participating in randomized trials. J Psychiatr Pract 2008; 14:77-85

7 Reinares M, Colom F, Sánchez-Moreno J, et al: Impact

of caregiver group psychoeducation on the course and outcome of bipolar patients in remission: a randomized controlled trial. Bipolar Disord 2008; 10:511-519

8 Ogilvie AD, Morant N,Goodwin GM: The burden on

informal caregivers of people with bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 1:25-32

9 Perlick D, Clarkin JF, Sirey J, et al: Burden experienced

by care-givers of persons with bipolar affective disorder.

Br J Psychiatry 1999; 175:56-62

10 Zendjidjian X, Richieri R, Adida M, et al: Quality of life

among caregivers of individuals with affective disorders. J Affect Disord 2012; 136:660-665

11 Reinares M, Vieta E, Colom F, et al: What really matters

to bipolar patients' caregivers: sources of family burden. J Affect Disord 2006; 94:157-163 12. 厚生労働省: みんなのメンタルヘルス 精神保健福祉法について,

2021 13. 全国精神保健福祉会連合会: 月刊みんなねっと 特集みんなねっ

と大阪大会 第2分科会報告「私たちが求める家族支援」2013 年12 月号, 14. Miklowitz DJ: The Bipolar Disorder Survival Guide, Third Edition: What You and Your Family Need to

Know, Guilford Publications, 2019 15. 厚生労働省: 厚生労働省 ヤングケアラーについて, 厚生労働省,

2021 16. 令和2年度 子ども・子育て支援推進調査研究事業: 三菱UFJ リ

サーチコンサルティング ヤングケアラーの実態に関する調査研究報告書, 2021

17 蔭山正子, 横山恵子, 坂本拓, et al: 精神疾患のある親をもつ子

どもの体験と学校での相談状況:成人後の実態調. 日本公衆衛生雑誌 2021; 68:131-143

18 厚生労働省子ども家庭局家庭福祉課長: 要保護児童対策地域

協議会におけるヤングケアラーへの対応について, 2019

19 厚生労働省: みんなのメンタルヘルス 相談先について, 2021

第6 章 周産期

CQ 6-1 妊娠を考える双極性障害の患者・家族に共有すべき情報はなにか

【要約】

1 妊娠を考えている患者の重症度や薬物療法への反応などを考慮し、治療計画を策定し、患者・家族と共有

する。その際、治療によるリスク・ベネフィットを患者・家族と十分に検討し、共同意思決定(Shared

decision making: SDM)に至るように努めることが望ましい。

2 一部の気分安定薬では児の催奇形性や神経発達障害のリスクが増加するため、妊娠前から服薬の調整な

どプレコンセプションケアを行うことが望まれる。

3 妊娠中はリスクの少ない気分安定薬や第2世代抗精神病薬による服薬を継続することを提案する。

4 授乳と薬の内服は両立できる場合が多い。

【解説】

1妊娠に関する共同意思決定

双極性障害においては気分安定薬が治療に用いら

れるが、一部の気分安定薬は妊娠に対してリスクとな

ることが明らかとなっている。このため、妊娠前に可能

な限り薬剤の調整を行い、妊娠を考えている患者の

現在のエピソードや症状の重症度、過去のエピソード

の頻度、薬物療法への反応などを考慮し、治療計画

を策定し、患者・家族と治療計画を共有する。その際、

薬物療法を行うこと、行わないことによるリスク・ベネ

フィットを患者・家族と十分に共有・検討し、治療方針

について共同意思決定(Shared decision making; SDM)に至るように努める。

2プレコンセプションケア

SDM において役立つ概念として、「プレコンセプシ

ョンケア」がある。これは、女性やカップルを対象として、

将来の妊娠のための健康管理を促す取組をいう。精

神疾患全般におけるプレコンセプションケアとして、禁

酒・禁煙・食生活の改善などの生活習慣の改善、妊娠に向けた薬の調整、遺伝カウンセリングの検討、出産・

育児サポート体制の構築が挙げられている。また、可

能であれば3~6か月間病状が安定してから妊娠成

立を目指すことが勧められている。双極性障害におけ

るプレコンセプションケアを考える際、まず、妊娠・出産

が病状に与える影響を共有することが望まれる。双極

性障害では、妊娠中の服薬中断に伴う再発があるほ

か、産褥精神病や産直後の急性エピソードの出現の

リスクがあり、精神科への入院を必要とする状態にな

ることもある。このため、周産期を通じた服薬継続が

必要である。一方、双極性障害の治療に用いられるリ

チウム、バルプロ酸は、妊娠中の使用により胎児の先

天異常が生じることが知られており、バルプロ酸は児

の認知機能の低下、自閉スペクトラム症や注意欠如・

多動症と関連することが知られている。リチウムもバル

プロ酸も高用量でリスクが増大するため、妊娠中は、

服薬による児のリスクと服薬継続による再発防止とい

う母親のベネフィットを考慮する必要がある。

3妊娠中の薬剤選択

リチウムやバルプロ酸の影響を考えると、妊娠中は

リスクの少ないラモトリギンを使用するか、または、そ

れぞれのエピソードや状態像に応じて第2世代抗精

神病薬による服薬を継続することが望ましい。第2世

代抗精神病薬は、妊娠中の服薬により妊娠糖尿病を

増加させる可能性があるが、胎児の形成異常(小頭

症、二分脊椎、口蓋裂など)や先天性心疾患、児の発

育遅延、早産の増加、児の神経発達の遅れは認めら

れない。妊娠糖尿病については、妊娠初期に随時血

糖測定、中期に経口ブドウ糖負荷試験(50gGCT)ま

たは随時血糖測定を行うことが推奨されている。なお、

服薬継続下での出産の場合、児への影響として新生

児不適応症候群が生じることがある。妊娠中に妊婦

が服用した薬剤が胎盤を通って胎児に移行し、出生

後の新生児に振戦、嗜眠、筋緊張低下や亢進、けいれ

ん、振戦、易刺激性、呼吸異常、下痢、嘔吐、哺乳不良

などが生じる症候群である。服薬について産科医と情報共有し、出産後は新生児の状態について小児科医

と連携し、注意深く経過観察する必要がある。

4授乳と薬剤選択

授乳については、気分安定薬は各薬剤で乳汁移行

性が異なる。バルプロ酸、カルバマゼピンは乳汁移行

性が低く、リチウム、ラモトリギンは相対的に乳汁移行

性が高いと言われているが、近年の知見では、児の排

泄・代謝機能が十分である場合は、慎重な観察下に

母乳栄養が可能であることが示唆されている。第2世

代抗精神病薬は一般に母乳を与えた場合でも児への

大きな影響は見込まれない。薬剤の影響だけでなく、

母乳育児の負担や病状も考慮し、授乳方法について

もSDM により決定していくことが望ましい。

以上のことを踏まえ、精神科医が双極性障害の患

者・家族へのプレコンセプションケアとして、共有する

ことが望ましいポイントを以下に示す。

<精神科医から患者・家族へのプレコンセプションケアの実践例>

双極性障害は妊娠中~産後に再発しやすいことが知られているので、妊娠中から産後にかけても継

続した服薬が望ましいとされています。

双極性障害の治療に用いられる一部の気分安定薬(バルプロ酸、リチウムなど)では、お子さんの臓器

や身体の形成異常や知的発達への悪影響が示されているので、これらの薬を服用している場合は、

妊娠前に他の薬に変更するなど、調整していきましょう。よいお産と育児のために、3~6 ヶ月間病状が安定したうえで妊娠できるようにしていきましょう。

授乳と薬は両立できる場合が多いです。調子がよい状態で育児ができるように相談しながらやってい

きましょう。

妊娠・育児に関してひとりで悩まないようにしましょう。家族や病院・クリニックの助産師、地域の保健

師など、様々な人のサポートを上手に受けられるようにお手伝いしていきます。

【文献】

1 Kon AA. The shared decision-making continuum. Jama

2010;304(8):903-4. doi: 10.1001/jama.2010.1208 [published Online First: 2010/08/26]

2 厚生労働省. 成育医療等の提供に関する施策の総合的な推進に関する

基本的な方針. 令和3 年2 月9 日閣議決定 2021 [Available from: https://www.mhlw.go.jp/content/000735844.pdf accessed 6/29 2021.

3 日本精神神経学会・日本産科婦人科学会. 精神疾患を合併した、

或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド:総論編. 2020

4 Chisolm MS, Payne JL. Management of psychotropic

drugs during pregnancy. Bmj 2016;532:h5918. doi: 10.1136/bmj.h5918 [published Online First:

2016/01/23]

5 Viguera AC, Whitfield T, Baldessarini RJ, et al. Risk of

recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy: prospective study of mood stabilizer discontinuation. Am J Psychiatry 2007;164(12):1817-24. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.06101639 [published Online First: 2007/12/07]

6 Viguera AC, Tondo L, Koukopoulos AE, et al. Episodes

of mood disorders in 2,252 pregnancies and postpartum periods. Am J Psychiatry 2011;168(11):1179-85. doi: 10.1176/appi.ajp.2011.11010148 [published Online First: 2011/07/30]

7 Wesseloo R, Kamperman AM, Munk-Olsen T, et al. Risk

of Postpartum Relapse in Bipolar Disorder and Postpartum Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry 2016;173(2):117-27. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15010124 [published Online First: 2015/10/31] 8. National Institute for Health and Care Excellence.

Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance, 2014.

9 Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A, et al. Maternal and

infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. Lancet Psychiatry 2018;5(8):644-52. doi: 10.1016/s2215-0366(18)30180-9 [published Online First: 2018/06/23]

10 Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium

Exposure During Pregnancy and the Postpartum Period: A Systematic Review and Meta-Analysis of Safety and Efficacy Outcomes. Am J Psychiatry 2020;177(1):76-92. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228 [published Online First: 2019/10/19]

11 Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al. Comparative safety

of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 2017;15(1):95. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1 [published Online First: 2017/05/06]

12 Bromley RL, Weston J, Marson AG. Maternal Use of

Antiepileptic Agents During Pregnancy and Major Congenital Malformations in Children. Jama 2017;318(17):1700-01. doi: 10.1001/jama.2017.14485 [published Online First: 2017/11/09]

13 Gentile S. Risks of neurobehavioral teratogenicity

associated with prenatal exposure to valproate monotherapy: a systematic review with regulatory repercussions. CNS Spectr 2014;19(4):305-15.

doi: 10.1017/s1092852913000990 [published Online First: 2014/02/28]

14 Veroniki AA, Rios P, Cogo E, et al. Comparative safety

of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open 2017;7(7):e017248. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017248 [published Online First: 2017/07/22]

15 Haskey C, Galbally M. Mood stabilizers in pregnancy

and child developmental outcomes: A systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2017;51(11):1087-97. doi: 10.1177/0004867417726175 [published Online First: 2017/08/22]

16 日本精神神経学会・日本産科婦人科学会. 精神疾患を合併した、

或いは合併の可能性のある妊産婦の診療ガイド:各論編. 2021

17 Wang Z, Wong ICK, Man KKC, et al. The use of

antipsychotic agents during pregnancy and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2020:1-10. doi: 10.1017/s003329171900401x [published Online First: 2020/01/24]

18 Kucukgoncu S, Guloksuz S, Celik K, et al. Antipsychotic

Exposure in Pregnancy and the Risk of Gestational Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophr Bull 2020;46(2):311-18. doi: 10.1093/schbul/sbz058 [published Online First: 2019/06/06] 19. Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Patorno E, et al.

Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA Psychiatry 2016;73(9):938-46. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520 [published Online First: 2016/08/20]

20 Vigod SN, Gomes T, Wilton AS, et al. Antipsychotic drug

use in pregnancy: high dimensional, propensity matched, population based cohort study. Bmj 2015;350:h2298. doi: 10.1136/bmj.h2298 [published Online First: 2015/05/15]

21 Johnson KC, LaPrairie JL, Brennan PA, et al. Prenatal

antipsychotic exposure and neuromotor performance during infancy. Arch Gen Psychiatry 2012;69(8):787-94. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2012.160 [published Online First: 2012/04/05]

22 Peng M, Gao K, Ding Y, et al. Effects of prenatal

exposure to atypical antipsychotics on postnatal development and growth of infants: a case-controlled, prospective study. Psychopharmacology (Berl)

2013;228(4):577-84. doi: 10.1007/s00213-013-3060-6 [published Online First: 2013/04/06]

23 日本産婦人科学会, 日本産婦人科医会編集・監修. 産婦人科診

療ガイドライン-産科編2020. 2020

24 伊藤直樹. 抗精神病薬. In: 伊藤直也、村島温子編, ed. 薬物治

療コンサルテーション 妊娠と授乳 改訂3 版. 東京: 南山堂2000:524-25. 25. Uguz F, Sharma V. Mood stabilizers during

breastfeeding: a systematic review of the recent literature. Bipolar Disord 2016;18(4):325-33. doi:

10.1111/bdi.12398 [published Online First: 2016/06/15]

26 Pacchiarotti I, León-Caballero J, Murru A, et al. Mood

stabilizers and antipsychotics during breastfeeding: Focus on bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2016;26(10):1562-78. doi: 10.1016/j.euroneuro.2016.08.008 [published Online First: 2016/08/29]

CQ 6-2 妊娠中の双極性障害に対する気分安定薬のリスクとベネフィットは

【推奨】

妊娠中の双極性障害に対して、バルプロ酸を使用しないことを強く推奨する(エビデンスレベルA)。

カルバマゼピンも妊娠中に使用しないことを弱く推奨する(C)。ラモトリギンは、妊娠前から使用しており、

効果があって有害事象がない場合は継続することを弱く推奨する(C)。リチウムは、第二世代抗精神病薬な

ど他の治療薬が効果的でない場合を除いて、使用しないことを弱く推奨する(C)。

【推奨文】

バルプロ酸は先天異常を含む胎児の有害事象を増加させ(A)、児の出生後の認知機能も低下させる(C)。さらに自閉スペクトラム症の増加(C)や注意欠如・多動症の増加(C)にも関連する。

カルバマゼピンはバルプロ酸のリスクの高さには及ばないが、胎児の有害事象を増加させる(C)。

ラモトリギンは胎児の有害事象を増加させず、出生後の児の発育にも影響を与えない(C)。ただし、妊後

期に血中濃度が低下することが知られているため、定期的に血中濃度を測定する。

リチウムは出生後の児の認知機能には影響を与えず(D)、妊娠中のリチウム使用は産後の再発予防効果

が認められる(C)ものの、先天異常を増加させる(B)。使用する場合には、定期的な血中濃度の測定を行う。

【解説】

1 はじめに

双極性障害は若年から発症することが知られてお

り、妊娠可能な年齢と重なる。双極性障害の当事者や

家族が妊娠について考える時、「妊娠に伴って病状は

どう変化するのだろうか?」「妊娠中に薬を継続する

のは大丈夫なのだろうか?」「胎児への影響はないの

だろうか?」など様々な心配が起こる。

双極性障害には主として気分安定薬と第二世代抗

精神病薬が治療薬として使用される。気分安定薬の

中で炭酸リチウムは日本では添付文書上妊娠に禁忌

となっている。また、バルプロ酸に関しては、『治療上の

有益性が危険性を上回る』場合にのみ使用となって

いると同時に児の先天異常と関連することが知られ

ている。このような状況において「治療上の有益性が

危険性を上回る」場合はどのような場合だろうか。こ

れらの観点から、我々は双極性障害に頻用される4

つの気分安定薬(バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモト

リギン、リチウム)について系統的レビューを行った。2 方法

バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、リチウム

のそれぞれの薬剤に対して系統的レビューを行った。

妊産婦においては、RCT はほとんどないため、観察研

究も含めた論文を検索した。アウトカムとして、1) 胎

児の有害事象の増加、2) 児の発達の遅れの増加、

3) 母親の精神疾患の再発・入院の減少、4) 新生児

不適応症候群の増加、の4 つを設定した。

3 結果

胎児の有害事象の増加:系統的レビューを行った

結果、抗てんかん薬に対しての研究とリチウムに対し

ての研究は分かれていることが多かったため、抗てん

かん薬とリチウムにわけて検討した。なお、抗てんかん

薬に対しては、双極性障害よりもてんかんの患者が対

象になっていることが多かったため、エビデンスの強さ

は一段階下げて評価することとした。抗てんかん薬が

胎児にもたらす有害事象は、「バルプロ酸がもっとも多

く、カルバマゼピンが続き、ラモトリギンは増加しない」

と要約される。

4 つの気分安定薬それぞれの薬を1 対1 で評価し

た研究では(1)、バルプロ酸とラモトリギンではリスク

比が3.56 [95%信頼区間 2.77-4.58]、カルバマゼ

ピンとラモトリギンではリスク比が1.34 [1.01-1.76]

とラモトリギンに比べてバルプロ酸とカルバマゼピンは

児が先天異常を抱えるリスクが高まると報告している。

ネットワークメタ解析手法を用いて様々な抗てんかん

薬を比較した研究では(2)、バルプロ酸とカルバマゼ

ピンでは対照群に比べて形成異常のオッズ比が増加

(バルプロ酸 2.93 [2.36-3.69], カルバマゼピン

1.37 [1.10-1.71])したのに対し、ラモトリギンは先天

異常のリスクは増加しなかった(0.96 [0.72-1.25])。

ラモトリギンについてメタ解析を行った研究(3)では、

妊娠中のラモトリギン使用はいかなる有害事象の増

加とも関連しなかった(オッズ比1.15 [0.62-2.16])。

なお、妊娠中のバルプロ酸使用により引き起こされる

先天異常としては、二分脊椎が有名であるが、8 つの

異常(二分脊椎、心室中隔欠損症、心房中隔欠損症、

肺動脈弁閉鎖症、左心低形成症候群、口蓋裂、肛門

直腸閉鎖症、尿道下裂)が引き起こされやすいという

報告もある(4)。

リチウムについては2 つのメタ解析において(5,6)、

第1 三半期(妊娠13 週まで)の使用で先天性心疾患

が増加すると報告している(オッズ比 1.96

[1.28-3.00], 1.71 [1.07-2.72])。さらにリチウムの

妊娠中の使用はどの期間においてもなんらかの先天

異常が増加する(オッズ比 1.75[1.23-2.48])(5)が、

別のメタ解析(6)では認められていない。なお、リチウ

ムの血中濃度が0.64mEq/L 未満、内服量

600mg/day 未満ではリスクは増えない(5)。

児の発達の遅れの増加

バルプロ酸については、複数の研究で児の発達に

影響を与えることが知られている。ネットワークメタ解

析(7)では、バルプロ酸は認知機能発達の遅れ(オッズ比 7.40 [3.00-18.46])、自閉スペクトラム症の増

加(オッズ比 17.29 [2.40-217.60])、精神運動発達

の遅れ(オッズ比4.16 [2.04-8.75])、言語の遅れ(オ

ッズ比7.95 [1.5-49.13])を引き起こす。これに加え、

バルプロ酸は児が成長すると注意欠如・多動症

(ADHD) と診断される可能性が高くなり(8)、発達

の遅れは妊娠中にバルプロ酸を800−1000mg 内服

している場合に起こりやすい(9)という報告もある。

カルバマゼピン、ラモトリギン、リチウムで発達の遅れ

が増加するという報告は認められなかった。

母親の精神疾患の再発・入院の減少

母親の再発・入院の減少については、妊娠中の内

服が産後にどのように影響を及ぼすかという研究が

主であった。Viguera ら(10) による前向きコホート研

究では、双極性障害で妊娠に伴って気分安定薬を中

止した群は85.5%が妊娠中に再発をきたしたにもか

かわらず、気分安定薬を継続した群は再発率が

37.0%におさえられていた。Wesseloo ら(11) による

系統的レビューでは、双極性障害の産後の再発率は

全体では35% [ 29-41]であったが、妊娠中に内服を

中止した女性の産後の再発率は66% [57-75]にの

ぼり、内服を継続した女性の産後の再発率は23%

[14-37] にとどまっていた。

なお、ラモトリギンは妊娠後期にUGT1A4 活性が

高まる結果、肝クリアランスが上昇し、血中濃度が減

少する。再発のリスクにつながるため、NICE ガイドラ

インでは妊娠後期では頻回の血中濃度測定を推奨し

ている(12)。

新生児不適応症候群の増加

今回の系統的レビューにおいて、気分安定薬による

新生児不適応症候群の増加を調べた論文は見つけ

ることができなかった。

4.推奨文の作成

以上の結果から、妊娠に対する影響は薬物ごとに

異なるため、推奨文は薬物ごとに作成することとした。

バルプロ酸は先天異常を含む胎児の有害事象を増加

させるエビデンス (A) があり、児の発育にも影響を

示すエビデンス (C) もある。このため、妊娠中にバル

プロ酸を使用しないことを強く推奨するとした。

カルバマゼピンはバルプロ酸のリスクの高さには及

ばないが、胎児の有害事象を増加させるエビデンスが

ある (C) ため、妊娠中にカルバマゼピンを使用しな

いことを弱く推奨するとした。

ラモトリギンは胎児の有害事象を増加させず、出生

後の児の発育にも影響を与えない (C) ことから、妊

娠前からラモトリギンを使用しており、効果があって有

害事象がない場合はラモトリギンを継続することを弱

く推奨するとした。ただし、妊娠後期に血中濃度が低

下することが知られているため、定期的に血中濃度を

測定することも記載した。

リチウムは先天異常を増加させるエビデンスがある

(B) 。このため、第二世代抗精神病薬など他の治療

薬が効果的でない場合を除いて、妊娠中はリチウムを

使用しないことを弱く推奨するとした。なお、600mg

未満の低用量ではリスクは減ることから、「使用する場

合には、定期的な血中濃度の測定を行うこととする。」

と記載した。

5 パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は以下の

ようになった。

バルプロ酸については、最終的に「行わないことを強く

推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:5/18 人(27.7%)

行うことを弱く推奨する:0/18 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:1/18 人(5.5%)

行わないことを強く推奨する:12/18(66.6%)白票:0/18(0%)

推奨文案について再度説明。質疑応答。初めての投

票方法だったため、投票方法を間違えた者がいた。

2 回目

行うことを強く推奨する:0/18 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/18 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:0/18 人(0%)

行わないことを強く推奨する:18/18(100%)

白票:0/18(0%)

カルバマゼピンについては、最終的に「行わないことを

弱く推奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/18 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/18 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:17/18 人(94.4%)

行わないことを強く推奨する:1/18(5.5%)

白票:0/18(0%)

ラモトリギンについては最終的に「行うことを弱く推奨

する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/18 人(0%)

行うことを弱く推奨する:16/18 人(88.9%)

行わないことを弱く推奨する:2/18 人(11.1%)

行わないことを強く推奨する:0/18(0%)

白票:0/18(0%)

リチウムについては最終的に「行わないことを弱く推

奨する」となった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/18 人(0%)

行うことを弱く推奨する:0/18 人(0%)

行わないことを弱く推奨する:16/18 人(88.9%)

行わないことを強く推奨する:2/18(11.1%)

白票:0/18(0%)

【文献】

1 Bromley RL, Weston J, Marson AG. Maternal Use of

Antiepileptic Agents During Pregnancy and Major Congenital Malformations in Children. JAMA. 2017 Nov 7;318(17):1700–1.

2. Veroniki AA, Cogo E, Rios P, Straus SE, Finkelstein Y,

Kealey R, et al. Comparative safety of anti-epileptic

drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med. 2017;15(1):1–20. 3. Pariente G, Leibson T, Shulman T, Adams-Webber T,

Barzilay E, Nulman I. Pregnancy Outcomes Following In Utero Exposure to Lamotrigine: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs. 2017;31(6):439–50. 4. Blotière PO, Raguideau F, Weill A, Elefant E, Perthus I,

Goulet V, et al. Risks of 23 specific malformations associated with prenatal exposure to 10 antiepileptic drugs. Neurology. 2019;93(2):E167–80. 5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, Zaninotto L, Miola A,

Anastasia A, et al. Lithium Exposure During Pregnancy and the Postpartum Period: A Systematic Review and Meta-Analysis of Safety and Efficacy Outcomes. Am J Psychiatry. 2020;177(1):76–92.

6 Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A, Brown HK, Di Florio

A, D’Onofrio BM, et al. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. The lancet Psychiatry. 2018 Aug 1;5(8):644– 52. 7. Veroniki AA, Rios P, Cogo E, Straus SE, Finkelstein Y,

Kealey R, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: A

systematic review and network meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(7):1–11.

8 Gentile S. Risks of neurobehavioral teratogenicity

associated with prenatal exposure to valproate monotherapy: A systematic review with regulatory repercussions. CNS Spectr. 2014;19(4):305–15.

9 Haskey C, Galbally M. Mood stabilizers in pregnancy

and child developmental outcomes: A systematic review. Aust N Z J Psychiatry. 2017;51(11):1087–97. 10. Viguera AC, Whitfield T, Baldessarini RJ, Newport DJ,

Stowe Z, Reminick A, et al. Risk of recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy: prospective study of mood stabilizer discontinuation. Am J Psychiatry. 2007 Dec;164(12):1817–24.

11 Wesseloo R, Kamperman AM, Munk-Olsen T, Pop

VJM, Kushner SA, Bergink V. Risk of Postpartum Relapse in Bipolar Disorder and Postpartum Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2016 Feb 1;173(2):117–27.

12 National Collaborating Centre for Mental Health

Royal College of Psychiatrists’ Research and Training. Antenatal and Postnatal Mental Health: the Nice Guideline on Clinical Management. The British Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists. 2014

CQ 6-3 産後(授乳婦を含む)の双極性障害の患者に対する気分安定薬のリスクとベネフィットは

【推奨】

産後(授乳婦を含む)の双極性障害の患者に対しては、授乳中であっても気分安定薬を使用することを弱

く推奨する(エビデンスレベルD)。

【推奨文】

授乳に関しては、バルプロ酸、カルバマゼピンは乳汁移行性が低く、児に有害事象が出る可能性は低い

(D)。また、リチウム、ラモトリギンは、乳汁移行性はバルプロ酸やカルバマゼピンに比べると相対的に高い

ものの、児の血中濃度は一定程度に保たれ、重篤な有害事象の報告は少ない(D)。

【解説】

1 はじめに

母乳栄養は母子ともに様々なベネフィットがあること

はよく知られている(1)。母乳栄養で育った児は母乳を

通して免疫を獲得するほか、アトピー性皮膚炎や腸炎

のリスクが減少する。また、母も乳がん・卵巣がん、高

血圧、2 型糖尿病、産後うつのリスクが減ることが報

告されている。そのような中、双極性障害患者の出産

後にあたって、当事者や家族、医療者は、「薬を飲みな

がら授乳はできるのだろうか?」という心配を抱く。現

場では、授乳したい気持ちが非常に強く、新生児への

影響を心配して内服を中断し、結果再発をきたしてし

まう患者さんや、「薬を飲んでいるなら授乳してはいけ

ない」と言われ、不本意ながら授乳をあきらめた患者

さんなど、様々なケースに遭遇する。

2 方法

妊娠期と同様、産後についても双極性障害に頻用

される4 つの気分安定薬(バルプロ酸、カルバマゼピ

ン、ラモトリギン、リチウム)について系統的レビューを

行った。アウトカムとして、1) 児の有害事象の増加、

2) 児の発達の遅れの増加、3) 母親の再発・入院の

減少の3 つを設定した。

3 結果設定したアウトカムのうち、気分安定薬を内服してい

る母親が授乳することにより児の発達の遅れが増加

するかどうかを調べた論文を見つけることはできなか

った。また、CQ6-1 で紹介したように、妊娠中の気分

安定薬の中止が産後の再発に影響するかどうかを調

べた論文はあったものの、産後に特化した研究を見つ

けることはできなかった。このため、「気分安定薬を内

服しながら授乳することにより児の有害事象は増加す

るか」という観点について評価した。

4 推奨文の作成

気分安定薬は母乳中へ分泌されるため、母が内服

をしながら授乳する場合、児は母乳を通じて薬物を摂

取することになる。母乳を通じて乳児が摂取する薬剤

量に関する指標として、「相対的乳児投与量

relative infant dose; RID」がある。これは、乳児が

母乳を通じて摂取する体重1kg あたりの薬物量(mg)

を、当該薬物の児への常用投与量(mg/kg)でわった

ものである。児への常用投与量が定められない場合

には、母の体重あたりの治療量を代わりに用いる。産

婦人科診療ガイドライン(2)では、「薬物の種類にもよ

るがRID が10%をはるかに下回る場合には児への

影響は少ないと見積もられる。一方、RID 値が10%を

大きく超える場合には、相当の注意が必要である」と

なっている。米国National Institute of Health

(NIH) によって提供されているDrugs and

Lactation Database (LactMed; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5

01922/) によると、リチウムとラモトリギンの推定

RID は、リチウム12.2% (0 - 30%)、ラモトリギン

9.2% (3.1 - 21.1%) とやや高い。バルプロ酸とカル

バマゼピンはそれぞれ多くても5%程度であり授乳に

対する影響は少ないと考えられる。

児の有害事象の増加については、2 つの定性的系

統的レビューが報告されている。系統的レビューであ

るものの、それらでとりあげられている論文は授乳に

伴う有害事象などは症例報告も多いことから、エビデ

ンスレベルは低くなる (D)。Pacchiarotti ら(3) は、

1990 年以前は、リチウム内服下での授乳は推奨され

ていなかったが、近年のデータからは、乳児のリチウム

の血中濃度は 0.09-0.25mEq/L と低く、母の血中

濃度の約1/4 であることから、授乳は選択肢になり得

ると述べている。これまでに母がリチウムを内服しなが

ら授乳した26 症例が報告されており、そのうち1 例の

み臨床症状として筋緊張低下が報告されている。そ

の他、4 例に関しては、児の臨床症状はなかったもの

の、4例が血液検査で異常所見(甲状腺刺激ホルモン

TSH の上昇1 例、尿素窒素BUN の上昇2 例、クレアチニン上昇1 例)が認められた。

ラモトリギンに関しては、122 例の乳児のうち、1 例

に無呼吸が、3 例に発疹が認められたことが報告され

ている。これらの報告から、Uguz とSharma(4) は、

ラモトリギンは乳児中の血中濃度はばらつきが大きい

ものの比較的安全と考えられるとしている。

バルプロ酸とカルバマゼピンについても症例報告のみ

にとどまる。バルプロ酸は9 例の報告があり1 例のみ

軽度の貧血があったことが報告されている。カルバマ

ゼピンは64 例中1 例のみ四肢の動きが若干悪かっ

たと報告されている(4)。

これらをまとめると、気分安定薬内服下における授

乳は、児に有害事象が出る可能性は低いと考えられ

る (D)。

5.パネル会議の結果

提出された資料を基に議論し、投票結果は以下の

ようになった。

1 回目

行うことを強く推奨する:0/18 人(0%)

行うことを弱く推奨する:14/18 人(77.8%)

行わないことを弱く推奨する:4/18 人(22.2%)

行わないことを強く推奨する:0/18(0%)

白票:0/18(0%)

【文献】

1. Westerfield, K. L., Koenig, K., & Oh, R. 2018.

Breastfeeding: Common questions and answers. American Family Physician, 98(6), 368–373.

2 日本産婦人科学会, 日本産婦人科医会編集・監修. 産婦人科診

療ガイドライン-産科編2020. 2020. 3. Pacchiarotti I, León-Caballero J, Murru A, Verdolini N,

Furio MA, Pancheri C, et al. Mood stabilizers and antipsychotics during breastfeeding: Focus on bipolar

disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(10):1562–78.

4 4.  Uguz F, Sharma V. Mood stabilizers during

breastfeeding: a systematic review of the recent literature. Bipolar Disord. 2016;18(4):325–33.

第7 章 副作用とモニタリング

CQ 7-1 リチウムの血中濃度の測定はなぜ必要なのか、いつ・どのように測定するのがよいか

【要約】

1 リチウムは血中濃度が1.5 mEq/L を超えると中毒を起こす可能性があり、血中濃度が低すぎると効果

が期待できないため、血中濃度を0.5~1.0 mEq/L に保つことが提案される。

2 投与初期又は用量を増量したときには維持量が決まるまでは1 週間に1 度をめどに血中濃度測定を行

う。

3 維持療法中も、様々な理由により血中濃度が変化しやすいため、維持療法中も2~3 ヶ月に1 度をめど

に血中濃度測定を行う。

4 受診日は服用せずに採血することを提案する。

【解説】

1リチウムの至適血中濃度

リチウムの至適血中濃度はトラフ値にて0.5~1.0

mEq/L であるが、海外の主なガイドラインを見ても、

至適濃度の範囲は一致していない。QT 延長症候群

が血中濃度1.2 mEq/L 以上で引き起こされやすい2)

など安全性を考慮し、本ガイドラインにおいては至適

血中濃度を0.5~1.0 mEq/L にすることを提案する

が、治療するうえで1.0 mEq/L を超える血中濃度を

要することもある3)。リチウムは血中濃度の有効域と

中毒域が近く、1.5 mEq/L を超えると“中毒”を起こし

うる。さらに、2.5 mEq/L を超えると、全般性けいれん

や、乏尿および腎不全をきたし、死に至ることもある

(表1参照)。

リチウムの血中濃度を上昇させうるもの

・塩分制限食、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ル

ープ系およびチアジド系利尿薬など(Na の再吸収に

影響する)。・非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-

inflammatory drugs:NSAIDs)、特にインドール酢

酸系(アセメタシン、インドメタシンなど)(腎血流量を

減少させる)

リチウムの血中濃度を下げうるもの

・炭酸脱水酵素阻害薬アセタゾラミド(Naの再吸収シ

ステムを阻害する)

・アスピリンとスリンダク

リチウムの血中濃度に影響しにくい

・アセトアミノフェン(腎血流量に影響しにくい)

2リチウム血中濃度測定の頻度

リチウムは、用量が増えると直線性に血中濃度が上

昇するのではない9)ため、予想以上に上昇するおそれ

がある。そのため、維持量が決まるまでは1 週間に1度をめどに血中濃度測定を行う。

リチウムは様々な要因(表2 参照)で血中濃度が容

易に変動するため、低用量の使用であったとしても中

毒を避けるために血中濃度の測定が不可避である。

3維持療法中の血中濃度測定

リチウム中毒は、大量服薬時の急性中毒の他に、日

常臨床において知らぬ間に中毒域に達し(表2)、それ

が長期間気づかれないままでいることでおきる慢性中

毒があり、後者の方が重篤化しやすいという見解もあ

る。そのため、維持療法中も2~3 か月に1 度をめど

に血中濃度測定を行う。頻回の検査によってリチウム

中毒の危険性が下げられる可能性がある。

アドヒアランスが低い患者が、何らかのきっかけでき

ちんと服用し始めると中毒を発症する危険性もある。

1 日1 回投与の方が多尿の副作用が少ないという

報告もある。しかし、1 日2~3 回投与から1 日1 回

に切り替えると血中濃度が上昇することがあるため、

血中濃度の推移に注意する。

リチウムは長期に使用しているうちに腎機能が低下し中毒になることがある。リチウムとクレアチニンの血

中濃度は相関するので、血中濃度測定の際は一緒に

チェックすることを提案する。リチウムの血中濃度は些

細なことで変化する。例えば、仰臥位となる夜間の半

減期は昼の1~2.5 倍になることから急に安静が必要

になった場合などには血中濃度の推移に注意する。ア

ルコール、カフェイン、一部の痩せ薬など利尿作用の

ある嗜好品はリチウムの血中濃度を下げる可能性が

ある(CQ7-8 参照)。

4血中濃度が最低になるタイミングでの採血

リチウムは、服薬開始5 日目に定常状態に達すると

の報告があるため、服薬開始時と用量を変更した5

日目以降、薬の濃度が最低になるタイミングで採血す

べきである。外来患者に関しては、受診日は服薬せず

に採血することが望ましい(表2 参照)。

表1. リチウム中毒の徴候と症状

軽度から中等度の中毒(リチウム濃度=1.5~2.0 mEq/L)

胃腸管系:嘔吐、腹痛、口渇

神経系:運動失調、眩暈感、不明瞭言語、眼振、傾眠または興奮、筋脱力

中等度から重度の中毒(リチウム濃度=2.0~2.5 mEq/L)

胃腸管系:食欲不振、持続性の悪心・嘔吐

神経系:視調節障害、筋線維束性収縮、間代性四肢運動、深部腱反射亢進、舞踏病様運動、けいれん、せ

ん妄、失神、脳波変化、昏迷、昏睡

心血管系:血圧低下、心不整脈、伝導異常

重度の中毒(リチウム濃度>2.5 mEq/L)

全般性けいれん、乏尿および腎不全、死

【文献】

1 加藤忠史:双極性障害;病態の理解から治療戦略まで 第3版,医

学書院、東京、2019.

2 Hsu CH, Liu PY, Chen JH, et al : Electrocardiographic

abnormalities as predictors for over-range lithium levels. Cardiology 103 : 101-106, 2005

3 American Psychiatric Association: Practice guideline for

the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 159: 1-50, 2002.

4 神庭重信(監修),山田和男,黒木俊秀(監訳):カプラン精神科薬

物ハンドブック第5版.メディカル・サイエンス・インターナショナル,東京,p.146-161,2015. 5. 鈴木映二:向精神薬の薬物動態学、星和書店、東京、2013.

6 Jermain DM, Crismonoo ML, Martin ES: Population

pharmacokinetics of lithium. Clin Pharm 10: 376-381,

1991 7. Baxter K : Stockley’s Drug Interactions Pocket

Companion 2011. Pharmaceuitical Press, London, 2011

8 Ragheb MA: Aspirin does not significant effect patients’

serum lithium levels. J Clin Psychiatry 48: 161-163. 1987.

9 伊藤耕三,石金昌晴:躁うつ病に対する炭酸リチウムの臨床効果

について―治療効果および予防効果―.新薬と臨床22:1001- 1015,1973.

10 10)厚生労働省医薬品医療機器総合機構:医薬品適正使用のお

願い. 2012 https://www.pmda.go.jp/files/000145551.pdf 11. 鈴木映二:リチウムの薬物動態と血中濃度測定.臨床精神医学,

42: 1389-1396,2013.

12 Aditynjee, Munshi KR, Thampy A: The syndrome of

irreversible lithium-effectuatated neurotoxicity. Clinical Neuropharmacol 28: 38-49, 2005.

13 汐田晋也,福間弘行,岸久幸,他:非色法を用いた炭酸リチウム測

定試薬の基礎的検討.島根医学検査42:30-33,2014.

14 Okada K, Yamada K, Usui K, et al.: Inadequate

therapeutic drug monitoring in patients with lithium toxicity in Japan. Psychiatr Clin Neurosci 74: 629-631,

2020 15. Schou M: The combat of non-compliance during

prophylactric lithium treatment. Acta Psychiatr Scand 96: 361-363, 1997. 16. Amdisen A: Serum level monitoring and clinical

pharmacokinetics of lithium. Clin Pharmacokinet 2: 73-92,

1977 17. Schou M, Amdisen A, Thomsen K et al: Lithium

treatment regimen and renal water handling: the significance of dosage pattern and tablet type examined through comparison of results from two clinics with different treatment regimens. Psychopharmacol 77: 387-390, 1982

18 Singh LK, Nizamie SH, Akhtar S, Praharaj

SK. Improving tolerability of lithium with a once-daily dosing schedule. Am J Ther.;18(4): 288-291, 2011

19 池田 浩:炭酸リチウム経口投与時の健康正常人における吸収お

よび排泄.基礎と臨床8:1926-1941,1974.

20 Amdisen A: Monitoring of lithium treatment through

determination of lithium concentration. Dan Med Bull 22: 277-291, 1975.

21 本多 裕,西原カズヨ:リチウムの体液中濃度―血漿中および唾液

中リチウム濃度の薬物速度論的検討.精神医学24:199-209,

表2. リチウムの血中濃度測定値に影響する主な因子

採血のタイミング□ 採血の日に服薬をしていないか

服薬状況□ 処方の用量用法通りに服用しているか

身体□ 脱水、下痢、嘔吐

□ 腎機能(クレアチニン値測定を提案)

□ 妊娠

併用薬□ 利尿薬

□ 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)

□ テオフィリン

習慣□ 大量飲水(水中毒)の有無

□ アルコール、カフェイン(コーヒー以外にも)、サプリメント

□ 運動習慣、肉体労働など(発汗など)

1982. 22. Amdiesen A, Carson SW: Lithium. In: Evans WE,

Schentag JJ, Juslo WJ, eds. Applied Pharmacokinetics: Princeples of Therapeutic Drug Monitoring. 2nd Ed.

Spokane, WA: Applied Therapeutics, 1984;978-1008.

CQ 7-2 ラモトリギンの開始時、増量時などに用法・用量をなぜ守らなければならないのか

【要約】

1 ラモトリギンは用法・用量を逸脱した使用により、重症薬疹の出現頻度が増加することが知られている。

2 単剤療法の場合は、最初の2 週間は25mg/日を、次の2 週間は50mg/日を投与する。

3 バルプロ酸等との併用時には、25 mgを1 日おきから開始する。

4 重症薬疹の好発時期は使用開始から数日~8 週間で、皮膚粘膜眼症候群と中毒性表皮壊死症の場合は

皮膚以外に粘膜や眼に症状が起きるのが特徴であり、死亡や後遺症のリスクがある。

【解説】

1ラモトリギンの重症薬疹

ラモトリギンの開始時、増量時などに、添付文書に

記載されている用法・用量を逸脱した使用により、皮

膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson syndrome;

SJS)(主要所見と副所見は表1)、中毒性表皮壊死症

(ライエル症候群、TEN)(主要所見と副所見は表2)、

薬剤性過敏症症候群(DIHS)(主要所見は表3)など

の重症薬疹の出現頻度が増加する。用法・用量を遵

守することで皮膚症状の出現およびその重症化のリ

スクを減らせる。

2単剤療法の初期用量

単剤療法の場合は、成人にはラモトリギンとして最初

の2週間は1日25mg を1回経口投与し、次の2週間

は1日50mg を1回または2回に分割して経口投与す

る。いったん中止していたラモトリギンを再開する場合

も、慎重に増量する7)。

3バルプロ酸との併用

ラモトリギンはバルプロ酸との併用で血中濃度が平

均で3~4 倍になる。バルプロ酸を服用している成人

にラモトリギンを追加する場合、最初の2週間は1日

25mg を1 日おきに経口投与し、次の2週間は1日25mg を1回経口投与、5週目は1日50mg を1回ま

たは2回に分割して経口投与する。逆にラモトリギンを

服用していた人にバルプロ酸を開始する場合も、慎重

に開始・増量する。

ラモトリギンは、Uridine diphosphate

glucuronosyltransferase(UGT)1A4 で代謝され

るため、バルプロ酸と同様にUGT1A4 を阻害するジ

クロフェナクとの併用時にも注意することが提案され

る。添付文書では、UGT1A4 への影響が不明な薬剤

との併用時にはバルプロ酸の併用時と同じ用法・用

量に従うよう記載されている。

4重症薬疹の好発時期

ラモトリギンに関連する発疹の出現は、使用開始8

週以内に多く、2~4週後あたりにピークを認める。SJS

とTEN は、原因薬物の使用開始から数日~2週間後

に出現することが多い。症状などは表1~2 参照。

DHIS は、原因となる医薬品の服用開始から3週間以

上たってから出現する。症状などは表3 を参照。重症

薬疹の致死率は、SJS が約10%、TEN が約30%、

DHIS が10〜20%と報告されている。SJS とTEN で

は失明のリスクがある。

表2. 中毒性表皮壊死症(ライエル症候群、TEN)の主要所見と副所見

主要所見(必須)

1体表面積の10%を越える水疱、表皮剥離、びらん。2ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群(SSSS)を除外できる。3発熱。

副所見

4皮疹は広範囲のびまん性紅斑および斑状紅斑である。5粘膜疹を伴う。眼表面上皮(角膜と結膜)では、びらんと偽膜のどちらかあるいは両方を伴う。6病理組織学的に、顕著な表皮の壊死を認める。主要3項目のすべてを満たすものをTEN とする。

表1. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson syndrome;SJS)の主要所見と副所見

主要所見(必須)

1皮膚粘膜移行部の重篤な粘膜病変(出血性あるいは充血性)がみられること。2しばしば認められるびらん若しくは水疱は、体表面積の10%未満であること。3発熱。

副所見

4皮疹は非典型的ターゲット状多形紅斑である。5角膜上皮障害と偽膜形成のどちらかあるいは両方を伴う両眼性の非特異的結膜炎。6病理組織学的に、表皮の壊死性変化を認める。

ただし、ライエル症候群(Toxic epidermal necrolysis: TEN)への移行があり得るため、初期に評

価を行った場合には、極期に再評価を行う。主要項目の3項目を全てみたす場合SJS と診断する。

【文献】

1 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル:スティーブンス・

ジョンソン症候群.厚生労働省,2006 < http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122- 1a01.pdf >.

2 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル:中毒性表皮壊

死症(中毒性表皮壊死融解症).厚生労働省,2006 < http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122- 1a05.pdf >.

3 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル:薬剤性過敏症

症候群.厚生労働省,2007 < http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122- 1a09.pdf >.

4 神庭重信(監修),山田和男,黒木俊秀(監訳):カプラン精神科薬

物ハンドブック第5版.メディカル・サイエンス・インターナショナル,東京,p.146-161,2015.

5 医薬品医療機器総合機構(PMDA):医薬品副作用被害救済制

度 < http://www.pmda.go.jp/kenkouhigai.html >. 6 Usui K, Yamada K, Okada K, et al.: Changes in ratio of

ineligible use of lamotrigine in Japan based on data from the relief system of the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.  Psychiatr. Clin. Neurosci., 75: 27-28, 2021.

7 添付文書(ラミクタール錠小児用2mg/ラミクタール錠小児用

5mg/ラミクタール錠25mg/ラミクタール錠100mg)2021 年4 月改定(第3版)、2021.

8 May TW, Rambeck B, Jürgens U:Serum concentrations

of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 18: 523-531. 1996. 9. 9)Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, et al.:

Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children.  Epilepsia, 40: 985-991, 1999.

表3. 薬剤性過敏症症候群(DHIS)の主要所見

1.限られた医薬品投与後に遅発性に生じ、急速に拡大する紅斑。しばしば紅皮症に移行する。

2 原因医薬品中止後も2週間以上遷延する

3 38°C以上の発熱

4 肝機能障害

5 血液学的異常:a、b、c のうち1つ以上

a. 白血球増多(11,000/mm3 以上)

b. 異型リンパ球の出現(5%以上)

c. 好酸球増多(1,500/mm3 以上)

6 リンパ節腫脹

7 HHV-6 の再活性化

典型DHIS:1~7 全て。

非典型DHIS:1~5 全て。ただし4 に関しては、その他の重篤な臓器障害をもって代えることができ

る。

CQ 7-3 双極性障害の治療に用いられる抗精神病薬(特にオランザピン、クエチアピン)などによる耐糖能異常と脂質異常症には、どのように気をつければよいのか

【要約】

1 オランザピンとクエチアピンには、糖尿病のリスクがある。

2 オランザピンとクエチアピン服用中は、血糖値のチェックを投与開始前と1か月後、その後は4-6か月ごと

程度で行い、定期的な体重チェックと血清脂質関連検査を実施することを提案する。

3 他の抗精神病薬などでは、定期的な体重チェックと、血糖値や血清脂質関連検査値の測定の実施を提案

する。

【解説】

1糖尿病のリスク

双極性障害の患者は、もともと耐糖能異常をきたし

やすい。また、抗精神病薬も耐糖能異常をきたしやす

い。オランザピンとクエチアピン(徐放錠を含む)は、耐

糖能異常(血糖値上昇)を起こす可能性が比較的高

い。この両剤は、著しい血糖値の上昇、糖尿病性ケト

アシドーシス、糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発

現し、死亡に至る場合がある。

2血糖値の測定間隔

抗精神病薬投与開始前に、糖尿病および耐糖能異

常の既往歴・家族歴および服薬に関して問診するとと

もに血糖値を測定(表1)し、血糖値上昇を認めた際に

は処方を中止する。同時に、体重測定も定期的に行う

ことを提案する(表2)。オランザピン、クエチアピンを

投与中の患者においては、一部に体重増加を伴わな

い耐糖能異常を認める。維持療法期においてはさら

に、血清脂質関連検査(LDL-コレステロール、HDL-

コレステロール、中性脂肪値(表3)、尿酸値、肝・腎機能、心電図などのチェックを、定期的に行うことを提案

する。

3体重測定、血清脂質関連検査

オランザピンおよびクエチアピン以外の抗精神病薬

に関しても、長期投与においては体重増加をきたすこ

とがある(表2)ので、定期的な体重測定と、血糖値や

血清脂質関連検査値の測定を実施することを提案す

る(CQ7-5 参照)。

抗精神病薬が耐糖能異常および脂質異常症をき

たす機序については不明であるが、体重増加との関

連性が認められる。体重増加は、さまざまな生活習慣

病の合併をもたらすとともに、自尊心の低下からアドヒ

アランスの低下につながりうる。なお、体重増加による

中止例は、オランザピン、ゾテピン(適応外)で多いと

いう報告がある。

なお、抗精神病薬以外の向精神薬の多くに体重増

加の副作用があることが知られている。

【文献】

1 DeHert M, Dekker JM, Wood D, et al.: Cardiovascular

disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC).  Eur Psychiatry 24: 412-424, 2009.

2 David MT, Thomas REB, Allan HY: The Maudsley

prescribing guidelines in psychiatry, 14th edition. Wiley- Blackwell, pp.123-124, 2021.

3 アストラゼネカ株式会社,藤沢薬品工業株式会社:緊急安全性情

報 抗精神病剤 セロクエル25mg 錠、同100mg 錠(フマル酸クエチアピン)投与中の血糖値上昇による糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡について.2002 .<

https://www.pmda.go.jp/files/000148714.pdf >

4 日本イーライリリー株式会社:緊急安全性情報 抗精神病薬 ジ

プレキサ®錠(オランザピン)投与中の血糖値上昇による糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡について.2002 .< https://www.pmda.go.jp/files/000147314.pdf > 5. 厚生労働省:

https://www.info.pmda.go.jp/juntoku/file/jfm0905007 .pdf (2021 年10 月5 日確認)

6 日本精神神経学会:向精神薬の副作用モニタリング・対応マニュ

アル 薬物性の体重増加・糖脂質代謝異常.2015 .< https://www.jspn.or.jp/modules/basicauth/index.php? file=activity/05_text.pdf >

表1. 抗精神病薬を服用中の患者に提案される糖尿病に関するモニタリング

提案されるモニタリング

投与開始時空腹時血糖(空腹時でなければHbA1c)

(空腹時≧126mg/dL、OGTT2 時間≧200mg/dL、随時≧200mg/dL のいずれかの

場合は、次回再検査し、空腹時≧126mg/dL の場合は糖尿病と診断)

継続期すべての薬剤:空腹時血糖+HbA1c を4-12 か月ごと、糖尿病関連症状#の観察

オランザピン、クエチアピンを投与中あるいはリスク因子*がある場合、、投薬開始1か月

後、その後は4-6か月ごと程度。

*肥満、脂質異常症,#疲労、カンジダ感染症、口渇を伴う多尿

表2. 糖尿病および耐糖能異常につながる抗精神病薬による体重増加のリスク

高いオランザピン、ゾテピン(適応外)

中程度クエチアピン,リスペリドン(適応外),フェノチアジン誘導体

低い高力価の定型抗精神病薬(ハロペリドールなど)

ごくわずかアリピプラゾール、アセナピン(適応外)

表3. 抗精神病薬を服用中の患者に推奨される血清脂質関連検査に関するモニタリング

投与開始前(空腹時)

投与開始3 か月後(オランザピンは最初の1年間は3か月ごと)

その後は1年ごと

7 Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, et al.: H1-

histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 28: 519-526, 2003.

8 Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al.: Comparative efficacy

and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis.  Lancet 382(9896): 951- 962, 2013.

9 David MT, Thomas REB, Allan HY: The Maudsley

prescribing guidelines in psychiatry, 14th edition. Wiley- Blackwell, pp.153-159, 2021.

10 David MT, Thomas REB, Allan HY: The Maudsley

prescribing guidelines in psychiatry, 14th edition. Wiley- Blackwell, pp.149-152, 2021.

11 Correll CU, Manu P, Olshanskiy V et al. Cardiometab

olic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and

adolescents JAMA 302: 1765-1773, 2009 12. 12)De Hert M, Dobbelaere M, Sheridan EM et al.

Metabolic and endocrine adverse effects of secondgeneration antipsychotics in children and adlescents: A systematic review of randomaized, placebo controlled trials anf guidelines for clinical practice. Eur Psychiatry 26: 144-158, 2011.

13 Kim B, Kim SJ,Son JI, et al:Weight change in the acute

treatment of bipolar I disorder:anaturealistic observational study of psychiatric inpatients. J Affect Dis 105:45-52,

2008 14. Kim B, Kim SJ,Son JI, et al:Weight change in the acute

treatment of bipolar I disorder:anaturealistic observational study of psychiatric inpatients. J Affect Dis 105:45-52, 2008

CQ 7-4 定期的に心電図を測定することは必要か

【要約】

1 双極性障害治療薬には、QT 延長を引き起こす可能性のあるものが多い。

2 補正QT 時間値(QTc 値)で0.44 秒(QT 時間値では0.46 秒)以上の場合には、減量もしくは中止を

考慮することが提案される。

【解説】

1精神疾患患者の突然死の割合は一般人と比べて

約5 倍高いと推計されている。それは、多くの向精神

薬が、QT 時間(図1)を1%程度の頻度で延長させる

2)ことと関連しているかもしれない。単独もしくは薬物

相互作用によりQT 延長をきたす可能性のある薬は

表1~3 の通り。

2薬剤性のQT 延長症候群の診断は、心拍数によって補正したQTc 値が0.5 秒以上あるいは薬剤開始

や増量後に0.06 秒以上(または25%以上)の延長が

認められた場合である。薬物療法開始前、治療中に

心電図検査を行う3)4)ことが提案される。補正QTc

値(=QT/√RR)で0.44 秒(QT 時間値では0.46

秒)以上の場合には、減量もしくは中止を考慮すること

を提案する。

表1. 医薬品添付文書にQT 延長をきたしうる可能性についての記載のある薬(双極性障害の治療で使用

されることが想定されるもの、適応外を含む)

抗精神病薬<フェノチアジン系>クロルプロマジン、レボメプロマジン他

<ブチロフェノン系>ハロペリドール、ブロムペリドール、他

<ベンザミド系>スルトプリド、スルピリド、他

<その他>ゾテピン

<第2世代抗精神病薬>アセナピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピ

ン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、ブロナンセリン、リスペリドン、ルラシドン、他

抗うつ薬<三環系・四環系>すべて

<SSRI>エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン

<SNRI>ベンラファキシン

<NaSSA>ミルタザピン

<5-HT2A 遮断薬>トラゾドン

その他ヒドロキシジン、リチウム

図1.QT 時間

表2. リチウムとの併用で心電図変化を引き起こす可能性のある抗精神病薬(併用注意)

<フェノチアジン系>

クロルプロマジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン

<ブチロフェノン系>

スピペロン、チミペロン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール

<イミノベンジル系>

クロカプラミン、モサプラミン

【文献】

1 Ray WA, Chung CP, Murray KT et al : Atypical

antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 360 : 225-235, 2009

2 Girardin F, Gex-Fabry M, Berney P et al : Drug-induced

long QT in adult psychiatric inpatients,The 5-year cross sectional ECG screening outcome in psychiatry study. Am J Psychiatry 170 : 1468-1476, 2013

3 Xiong GL, Pinkhasov A, Mangal JP, et al.: QTc

monitoring in adults with medical and psychiatric comorbidities: Expert consensus from the Association of

Medicine and Psychiatry. J Psychosom Res. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2020.110138

4 4) 日本精神神経学会 向精神薬の副作用診断・治療対応マニュ

アルタスクフォース:向精神薬の副作用モニタリング・対応マニュアル. (https://www.jspn.or.jp/modules/basicauth/index.php ?file=activity/02_text.pdf)(2021-10-05 参照)

表3. 双極性障害の治療に使用されることが想定される医薬品(適応外を含む)の添付文書に併用時のQT

延長に関した記載のあるもの

抗うつ薬併用注意薬

エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラフ

ァキシン、ミルタザピンQT 延長を起こすことが知られている薬剤

パロキセチン、フルボキサミン、デュロキセ

チン、トラゾドン記載なし

イミプラミン、クロミプラミンQT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤(スニチニブ、

ダサニチブ、マプロチリンなど)

マプロチリンQT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤(スニチニブ、

ダサニチブ、イミプラミンなど)

抗精神病薬

クエチアピン1QT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤

2強いCYP3A4 阻害作用を有する薬剤(イトラコナゾールな

ど)

パリペリドン、リスペリドンQT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤

ハロペリドール、レボメプロマジンリチウム

抗不安薬・睡眠薬

なし

CQ 7-5 双極性障害治療薬の使用時に聞くべきこと、モニタリングすべきことにはどのようなものがあるか

【要約】

1 有害事象に関する既往歴および使用中の有害作用の徴候を注意深く確認し、心電図や血液検査などによ

りモニタリングを行うことが提案される。

2 薬の副作用に関する情報を患者・家族と共有し、服用開始や用量増減時、併用薬の開始および中止の時

には、そのたびに共同意思決定(Sheared decision making; SDM)を行うことが提案される。

【解説】

1有害作用を回避するためには、既往歴および使用

中の自覚症状を注意深く聞き取り、心電図や血液検

査などによりモニタリングを行うこと、使用している薬

の特徴を理解し、特に服用開始や用量増減時、併用

薬の開始および中止の時に注意することが提案され

る。プレコンセプションケアを考慮すること(CQ6-1 参

照)。

提案される問診およびモニタリング項目

 既往歴、家族歴

自殺と自殺関連行動、アレルギー(薬およびその他)、

心血管疾患、てんかん(けいれん)、緑内障

糖尿病、便秘、脂質代謝異常、高血圧、前立腺肥大症、

排尿障害

 嗜好品

アルコール、カフェイン、サプリメント(CQ7-8 参照)

 常用薬(ベンゾジアゼピンの依存症なども)

 自殺念慮および自殺関連行動の危険性

てんかん患者における精神疾患の合併

抗てんかん薬(レベチラセタムではリスクが高い)

1)2)3)4)、24 歳以下に使用する抗うつ薬

副作用による、不安、焦燥、不眠、衝動性、アカシジア、

躁転などが、自殺関連行動につながる可能性

 月経周期、妊娠、授乳

 運転

 身体所見(1) 身長、体重

第2世代抗精神病薬のみならず、ほとんどの薬が体重

増加の原因になり得る。薬物療法開始前より食事、運

動に関するアドバイスを行い、治療開始後5%以上の

体重増加を認めた場合には、薬の変更を考慮するこ

とが提案される。

(2)バイタルサイン

(3) 血液学的検査

 血算検査

向精神薬は顆粒球減少に注意。クロザピン以外にも

オランザピン、カルバマゼピン、フェノチアジン系抗精

神病薬にも注意。

 血液生化学検査

肝機能検査(T-Bil, AST, ALT, γ-GTP)

アンモニア、アミラーゼ(バルプロ酸使用時)

腎機能検査(BUN, Cr)、CK

電解質(Na, K, Cl)

空腹時血糖もしくは随時血糖

甲状腺機能検査(TSH、FT4、FT3)

脂質プロファイル(トリグリセリド、コレステロール)

尿酸値

各薬について必要事項

リチウム服用中の患者では、血中Ca 濃度(必要に応

じて、副甲状腺機能検査を追加)

(4) 心電図 CQ7-4 参照

(5) 薬の血中濃度のモニタリング(有効血中濃度)

リチウム(0.5~1.0 mEq/L) CQ7-1参照

バルプロ酸(50~100 μg/mL)

ラモトリギン(3~15 μg/mL)

(双極性障害の有効濃度ではない。血中濃度の保険

適応はてんかんのみ)

カルバマゼピン(4~12 μg/mL)

(気分安定薬として使用する場合、血中濃度と臨床的有効性との関連性は必ずしも明らかではない)

2 各薬剤の副作用について

各薬剤で注意すべき副作用は以下のとおりである。

A. 気分安定薬(表1 参照)

B. 第2世代抗精神病薬(表2参照)

【文献】

1 US Food and Drug Administration : Statistical review

and evaluation: antiepileptic drugs and suicidality. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Statistical- Review-and-Evaluation--Antiepileptic-Drugs-and- Suicidality.pdf. [Accessed June 25, 2021]

2. Arena A, Wenteorth CE, Ayuso-Mateos JL, etal.:

Suicide-related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Eng J Med 363: 542-551, 2010.

表1. 気分安定薬で注意すべき項目

血中濃度血算皮膚症状肝機能 腎機能 甲状腺 Caアンモ

ニアアミラー

ゼ

リチウム◎〇〇〇〇バルプロ酸〇〇◎〇〇〇カルバマゼピン〇〇◎〇

ラモトリギン△* ◎

◎特に注意すべき項目、○注意すべき項目、*適応外、リチウムはCQ-1 参照、ラモトリギンはCQ7-2 参照

表2. 第2世代抗精神病薬で注意すべき項目

血糖値脂質関連肝・腎機能心電図 プロラ

クチン体重遅発性錐体外路症状

オランザピン◎〇〇〇〇◎〇クエチアピン◎〇〇〇〇◎〇

リスペリドン・パリ

ペリドン〇〇〇〇◎〇〇

アリピプラゾール

*(LAIを含む)〇〇〇〇〇〇

ルラシドン〇〇〇〇〇〇〇定型抗精神病薬 〇〇〇〇◎〇◎

◎特に注意すべき項目、〇注意すべき項目、オランザピン、クエチアピはCQ7-3 参照、*アカシジアに注意

3 Bell GS, Mula M, Sander JW: Suicidality in people taking

antiepileptic drugs: What is the evidence? CNS Drugs. 23: 281-292, 2009

4 Mula M, Sander JW: Suicide risk in people with epilepsy

taking antiepileptic drugs. Bipolar disorders. 15: 622- 627, 2013

5 5)  Friedman RA, Leon AC : Expanding the black box

- depression, antidepressants, and the risk of suicide. N Engl J Med 356 : 2343-2346, 2007

6 日本精神神経学会:患者の自動車運転に関する精神科医のため

のガイドライン. https://www.jspn.or.jp/uploads/uploads/files/activity/ 20140625_guldeline.pdf(2021-12-01 参照)

7 日本精神神経学会 向精神薬の副作用診断・治療対応マニュア

ルタスクフォース:向精神薬の副作用モニタリング・対応マニュアル. (https://www.jspn.or.jp/modules/basicauth/index.php ?file=activity/03_text.pdf)(2021-10-05 参照)

8 日本神経精神薬理学会 : CQ5-8 抗精神病薬による体重増加に

対して推奨される治療法はあるのか?. 統合失調症薬物治療ガイドライン(2017 年11 月22 日改訂) : 136-142, 2017

9 デパケン錠 医薬品インタビューフォーム 第1 版 2020 年12 月

改訂

10 Winter ME(樋口駿 監訳) : ウインターの臨床薬物動態学の基

礎. テクノミック, pp371-379, 1999

11 Hsu CH, Liu PY, Chen JH, et al : Electrocardiographic

abnormalities as predictors for over-range lithium levels. Cardiology 103 : 101-106, 2005 12. テグレトール錠 医薬品インタビューフォーム 第17 版 2021 年4

月改訂

13 Winter ME(樋口駿 監訳) : ウインターの臨床薬物動態学の基

礎. テクノミック, pp143-148, 1999

14 Takechi K, Yoshida Y, Kawazoe H, et al : Psychiatric

patients with antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia and menstruation disorders. Biol Pharm Bull 40 : 1775-1778, 2017

15 Peuskens J, Pani L, Detraux J, et al : The effects of novel

and newly approved antipsychotics on serum prolactin levels: a comprehensive review. CNS Drugs 28 : 421-

453, 2014

CQ 7-6 特にどのような人に対して、副作用の注意をすべきか

【要約】

1 高齢者は肝臓、腎臓の機能が低下していることと、併用薬が多い傾向があるため副作用が出現しやすい。

2 身体疾患の合併症がある場合は、その影響および併用薬の影響を受けやすい。

3 女性は男性に比べ、薬の血中濃度が高くなりやすく、薬の副作用が出現しやすい。

【解説】

1 高齢者で起きやすい副作用には、低ナトリウム血

症、低カリウム血症、筋弛緩作用・骨折、QT延長症候

群、消化管出血、起立性低血圧、低栄養、認知機能障

害・せん妄(カルバマゼピン、三環系抗うつ薬、フェノ

チアジン系抗精神病薬など抗コリン作用および鎮静

作用の強い薬には特に注意が必要と思われる)、横紋

筋融解症などが挙げられる。高齢者は複数の診療科

を受診することが多く、一人あたり平均7 種類以上の

薬が処方されている。

腎機能は年齢とともに低下するためクリアランスが

腎クリアランスに依存しているリチウムなどの薬は血

中濃度が高くなりやすい。

2身体疾患を持つ人は副作用が出やすい。抗精神病

薬の血中濃度は肝障害・腎障害の影響を受けやすい

5)。薬剤によって合併症による影響に違いがある。

A.気分安定薬

ア)リチウム

腎疾患:リチウムの血中濃度が上昇する可能性があ

る。

炎症性疾患:非ステロイド性抗炎症薬によりリチウム

の血中濃度が高くなる可能性がある。

悪性腫瘍:シスプラチンによりリチウムの血中濃度が

高くなる可能性がある。

感染症:アミノグリコシド系、グリコペプチド系、バンコ

マイシン、セフェム系などの抗菌薬やアムホテリシンBなどの抗真菌薬との併用でリチウムの血中濃度が高

くなる可能性がある。

イ)バルプロ酸

心疾患:バルプロ酸の遊離形分率が高くなる可能性

がある。(遊離形分率:全身循環血中においてアルブ

ミン等の血漿蛋白に結合していない薬物の割合のこ

と。この数値が高いほど、薬物が作用部位に到達しや

すくなる。)

肝疾患:バルプロ酸は肝毒性があるので、注意が必

要である。

悪性腫瘍:バルプロ酸はステロイド系薬、ビンカアル

カロイド系抗悪性腫瘍薬(ビンクリスチン、ビノレルビン、

ビンデシンなど)などの血中濃度を上げる可能性があ

る。

感染症:アゾール系薬(ミコナゾール、クロトリマゾール、

メトロニダゾール,フルコナゾール、ホスフルコナゾール,

イトラコナゾール、ボリコナゾールなど)、14 員環マク

ロライド系薬(エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ク

ラリスロマイシなど)は、バルプロ酸の血中濃度を高め

る可能性がある。カルバペネム系抗菌薬(パニペネ

ム・ベタミプロン、メロペネム、イミペネム・シラスタチン、

ビアペネム、ドリペネム)は、バルプロ酸の血中濃度を

下げるために併用禁忌である。

血小板減少や易出血傾向:血小板減少に注意するこ

とが提案される。

ウ)ラモトリギン

肝疾患:ラモトリギンは中等度~重度の肝硬変によ

り高くなるため、バルプロ酸との併用に準じた使用方

法が提案される。

エ)カルバマゼピン

心疾患:カルバマゼピンの副作用としてうっ血性心

不全があり、さらに心不全では、カルバマゼピンの遊

離形分率が高くなる可能性があるため注意が必要で

ある。

炎症性疾患:ステロイド系薬は、カルバマゼピンの血

中濃度を高める可能性がある。ステロイド系薬の方は、

カルバマゼピンと併用すると血中濃度が低くなる可能

性がある。

悪性腫瘍:イホスファミド、シクロフォスファミド、タモ

キシフェンなどは、カルバマゼピンによって効果が高ま

り、副作用が出やすくなる可能性がある。ステロイド系

薬、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬(ビンクリスチ

ン、ビノレルビン、ビンデシンなど)は、カルバマゼピンと

の併用で血中濃度が低下する可能性がある。

排尿障害、緑内障、認知症に関して、カルバマゼピン

が症状を悪化させる可能性がある。

B.第2世代抗精神病薬

クエチアピンは肝機能障害で血中濃度が上がりや

すい。リスペリドンもパリペリドン(中等度から重度の腎機

能障害患者で使用禁忌)と同様、腎障害の影響を受

ける(パリペリドンがリスペリドンの代謝物であり、その

クリアランスが腎クリアランスに依存しているため)。

アリピプラゾール(持効性注射剤を含む)は肝障

害・腎障害の影響を受けにくい。

ルラシドンは、肝障害が重症化するほど血中濃度が

上がるため、投与量の調節が必要である。ルラシドン

は、腎障害が重症化するほど血中濃度が上昇するた

め、血清クレアチニンやクレアチニンクリアランスに応

じた投与量の調節が必要である。

3一般的に、女性の方が男性に比べて1.5~1.7 倍、

薬の副作用の被害を受けやすく、副作用で入院した

患者の57%が女性であったという報告もある。女性

に出現しやすい副作用は、薬の薬理作用に関連した

予想がつきやすいものであるが、女性は男性に比べて

処方量が少ないにもかかわらず、その薬物動態学的

特徴によって、体重補正しても男性に比べて血中濃度

が高いことが報告されている。特に、女性はバルプロ

酸およびラモトリギンの主な代謝酵素uridine

diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)

の活性が男性に比べて低い。

【文献】

1. 鈴木映二:高齢者で注意すべき薬物相互作用.精神科治療学32

増刊号:86-91,2017

2 寳滿誠,松田晋哉:福岡県の某健康保険組合における老人保健

制度医療対象レセプトの解析--外来診療における個人単位分析,多科・重複受診に関するレセプト解析.日本公衆衛生雑誌48: 551-559,2001

3 飯田真彦,福田義哉,脇靖男ほか:複数診療科受診の実態と薬物

相互作用の危険性,病院薬学23:256-262,1997

4 小川裕:高齢者における多受診,重複受診と薬剤処方に関する研

究.厚生の指標52:28-32,2005

5 鈴木映二:肝障害腎障害の患者に対して薬物療法で注意すべき

は何でしょうか?精神科治療学33 増刊号:224-225,2018

6 Marcellin P, de Bony F, Garret C, et al : Influence of

cirrhosis on lamotrigine pharmacokinetics. Br J Clin Pharmacol 51 : 410-414, 2001 7. セロクエル錠 医薬品インタビューフォーム 第28 版 2019 年3月改訂

8. Snoeck E, Van Peer A, Sack M, et al:Influence of age,

renal and liver impairment on the pharmacokinetics of risperidone in man. Psychopharmacol 122 :223-229,

1995 9. エビリファイ錠 医薬品インタビューフォーム 第24 版 2020 年

9 月改訂

10 ラツーダ錠 医薬品添付文書 第2 版 2020 年3 月改訂

11 Fattinger K, Roos M, Vergeres P, et al: Epidemiology of

drug exposure and adverse drug reactions in two swiss departments of internal medicine. Br J Clin Pharmacol 49:158–167, 2000

12 Martin RM, Biswas PN, Freemantle SN, et al: Age and

sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol 46:

505–511, 1998

13 Zopf Y, Rabe C, Neubert A, et al: Women encounter

ADRs more often than do men. Eur J Clin Pharmacol 64: 999–1004, 2008

14 Aagaard, L, Strandell, J, Melskens, L, et al: Global

patterns of adverse drug reactions over a decade: analyses of spontaneous reports to VigiBaseTM. Drug Saf 35: 1171-1182, 2012

15 Rodenburg EM, Ch Stricker BH, Visser LE: Sex-related

differences in hospital admissions attributed to adverse drug reactions in the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 71: 95–104, 2011

16 Rawlins MD, Thompson JW: Pathogenesis of adverse drug reactions. In: eds., Davis DM: Textbook of Adverse

Drug Reactions, Oxford University Press, Oxford, p10,

1977 17. Chu T: Gender differences in pharmacokinetics. US

pharm 39: 40-43, 2014

18 加藤隆一:臨床薬物動態学 改訂第4 版.南江堂,東京,2009

19 Bøgwald KP, Rudberg I, Tanum L, et al: Gender- and

age-related differences in dosage and serum concentration of psychotropic drugs. Tidsskr Nor Laegeforen 132: 288-291, 2012

20 Anderson GD: Gender differences in pharmacological

response. Int Rev Neurobiol 83: 1-10, 2008

CQ 7-7 複数の薬剤を併用するときには、どのようなことに注意したらよいのか

【要約】

1 双極性障害の治療を行う上で複数の薬剤を使用することがあるが、その場合は有効性について評価する。

2 複数の双極性障害治療薬を併用するときには、薬物相互作用による有害事象のリスクが高まる可能性に

ついて留意する。

3 双極性障害治療薬以外の医薬品も含めて薬物相互作用に注意する。

【解説】

1双極性障害に対して3 剤以上を使用した場合は、

服薬アドヒアランスが低下し、寛解達成が低いことが

指摘されている。本邦における調査では、精神科クリ

ニックに通院する患者の90%は向精神薬を併用して

おり、患者一人あたり平均3.6 剤であったと報告され

ている。したがって、エビデンスに乏しい3 剤以上の多

剤併用に関しては、有効な薬がどれか判断し、可能な

限り併用薬の種類を減らす。

2向精神薬の種類が多いほど、相互作用のリスクが

高まる。向精神薬以外の医薬品の併用時も、薬物相

互作用には注意する。医薬品添付文書上に記載のあ

る相互作用を表1 に示す。

表1 以外にも、リチウムは併用する医薬品、サプリメ

ントなどの影響を受けやすい(CQ7-1、CQ7-8 参照)。

併用による心電図異常についてはCQ7-4 の表2 参照。ラモトリギンは、アリピプラゾール、オランザピンと

の併用で血中濃度が下がることが報告されている。

3表2.を参照。

表2に記載のあるもの以外では以下のことに注意

する。バルプロ酸は、フェニトインなどの遊離形分率を

高める可能性がある。抗凝固薬を服用中の患者にバ

ルプロ酸を併用する場合はプロトロンビン時間国際標

準比( Prothrombin Time-International

Normalized Ratio;PT-INR)が2.0~3.0 になるよ

うに調整しておくことが提案される。カルバマゼピンは

ワルファリンの血中濃度を下げる可能性があるので

PT-INR をモニタリングすること、フェニトインとの併

用では互いの血中濃度を下げる可能性があるので両

薬の血中濃度をモニタリングすることが提案される。

表1. 医薬品添付文書上に記載のある双極性障害治療薬併用時の相互作用の例

気分安定薬リチウム心電図異常を引き起こす薬(QT 時間延長の危険)(CQ7-4、表 2 参照)

向精神薬(抗精神病薬、抗うつ薬など)(悪性症候群、セロトニン症候群の危険)

利尿薬、非ステロイド系抗炎症薬(リチウム中毒の危険)

バルプロ酸ラモトリギン参照

ラモトリギン<ラモトリギンの血中濃度上昇>バルプロ酸(併用時の投与量調整)、セルトラリン

(ラモトリギンのグルクロン酸抱合を阻害する可能性あり)

<ラモトリギンの血中濃度低下>カルバマゼピン、アリピプラゾール、オランザピン

カルバマゼピン<カルバマゼピンの血中濃度上昇>フルボキサミン、クエチアピン、パロキセチン

(併用注意)ラモトリギン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、パリペリドン

第2世代抗精神病薬クエチアピン<クエチアピンの血中濃度低下>カルバマゼピン

オランザピン<オランザピンの血中濃度上昇>フルボキサミン

<オランザピンの血中濃度低下>カルバマゼピン

リスペリドン<リスペリドンの血中濃度上昇>CYP2D6 阻害薬(パロキセチンなど)、CYP3A4

阻害薬(ラモトリギンなど)

<リスペリドンの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(カルバマゼピンなど)

パリペリドン<パリペリドンの血中濃度上昇>バルプロ酸

<パリペリドンの血中濃度低下>カルバマゼピン

アリピプラゾー

ル<アリピプラゾールの血中濃度上昇>CYP2D6 阻害薬(パロキセチンなど)

<アリピプラゾールの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(カルバマゼピンなど)

ルラシドンCYP3A4 阻害薬、CYP3A4 誘導薬

cytochrome P450:CYP

【文献】

1 Mojtabai R, Olfson M : National trends in psychotropic

medication polypharmacy in office-based psychiatry. Arch Gen Psychiatry 67 : 26-36, 2010

2 Fung VC, Overhage LN, Sylvia LG, et al : Complex

polypharmacy in bipolar disorder: Side effect burden, adherence, and response predictors. J Affect Disord 257 : 17-22, 2019

3 Adachi N, Azekawa T, Edagawa K, et al : Estimated

model of psychotropic polypharmacy for bipolar disorder: Analysis using patients’ and practitioners’

parameters in the MUSUBI study. Hum Psychopharmacol 36 : e2764, 2021

4 Schieber FC, Boulton DW, Balch AH, et al : A non-

randomized study to investigate the effects of the atypical antipsychotic aripiprazole on the steady-state pharmacokinetics of lamotrigine in patients with bipolar I disorder. Hum Psychopharmacol 24 : 145-152, 2009 5. ラミクタール錠 医薬品インタビューフォーム 第12 版 2020 年3

表2. 医薬品添付文書上に記載のある双極性障害治療薬とそのほかの医薬品との相互作用の例

気分安定薬リチウムCQ7-1 参照

バルプロ酸<バルプロ酸の血中濃度低下>カルバペネム系抗菌薬、エチニルエストラジオー

ル、フェニトインなど(CQ7-6 参照)

ラモトリギン<ラモトリギンの血中濃度上昇>ジクロフェナクナトリウム、セルトラリン、プロベネシ

ド

<ラモトリギンの血中濃度低下>フェノバルビタール、フェニトイン

カルバマゼピン<カルバマゼピンの血中濃度上昇>ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、オメプラ

ゾール、マクロライド系抗菌薬

<代謝酵素誘導作用による併用薬の血中濃度低下>ボリコナゾール、タダラフィ

ル、マシテンタン、リルピビリン、ドルテグラビル・リルピビリン、ビクテグラビル・エムトリ

シタビン・テノホビルアラフェナミド、チカグレロル、グラゾプレビル、エルバスビル、ソホ

スブビル・ベルパタスビル、ワルファリンカリウム、アセトアミノフェン

第2世代抗精神病薬クエチアピン<クエチアピンの血中濃度上昇>

CYP3A4 阻害薬(アゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗菌薬など)

<クエチアピンの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(フェニトインなど)

オランザピン記載なし

リスペリドン

(適応外) <リスペリドンの血中濃度上昇>CYP2D6 阻害薬、CYP3A4 阻害薬(アゾール系

抗真菌薬、マクロライド系抗菌薬など)

<リスペリドンの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(フェニトインなど)

アリピプラゾー

ル<アリピプラゾールの血中濃度上昇>CYP3A4 阻害薬(アゾール系抗真菌薬、マ

クロライド系抗菌薬など)、CYP2D6 阻害薬

<アリピプラゾールの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(フェニトインなど)

ルラシドン<ルラシドンの血中濃上昇>CYP3A4 阻害薬(アゾール系抗真菌薬、HIV プロテ

アーゼ阻害薬、マクロライド系抗菌薬など)

<ルラシドンの血中濃度低下>CYP3A4 誘導薬(フェニトイン、リファンピシンなど)

月改訂6. テグレトール錠 医薬品インタビューフォーム 第17 版 2021 年4

月改訂

7 ビプレッソ徐放錠 医薬品インタビューフォーム 第9 版 2020 年

9 月改訂

8 Maenpaa J, Wrighton S, Bergstrom R, et al : Clin

Pharmacol Ther 61 : 225, 1997 9. Touw DJ : Clinical implications of genetic

polymorphisms and drug interactions mediated by cytochrome P-450 enzymes. Drug Metabol Drug Interact 14 : 55-82, 1997

10 Licht RW, Olesen OV, Friis P, et al : Olanzapine serum

concentrations lowered by concomitant treatment with carbamazepine. J Clin Psychopharmacol 20 : 110-112,

2000 11. Fang J, Bourin M, Baker GB, et al : Metabolism of

risperidone to 9-hydroxyrisperidone by human cytochromes P450 2D6 and 3A4. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 359 : 147-151, 1999

12 Saito M, Yasui-Furukori N, Nakagami T, et al : Dose-

dependent interaction of paroxetine with risperidone in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 25 : 527-532, 2005

13 Bienentreu SD, Kronmüller KT : Increase in risperidone

plasma level with lamotrigine. Am J Psychiatry 162 : 811-812, 2005

14 Spina E, Avenoso A, Facciolà G, et al : Plasma

concentrations of risperidone and 9hydroxyrisperidone: effect of comedication with carbamazepine or valproate. Ther Drug Monit 22 : 481- 485, 2000

15 インヴェガ錠 医薬品インタビューフォーム 第9 版 2020 年5 月

改訂

16 Azuma J, Hasunuma T, Kubo M, et al : The relationship between clinical pharmacokinetics of aripiprazole and

CYP2D6 genetic polymorphism: effects of CYP enzyme inhibition by coadministration of paroxetine or fluvoxamine. Eur J Clin Pharmacol 68 : 29-37, 2012

17 Kubo M, Koue T, Inaba A, et al : Influence of

itraconazole co-administration and CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of the new antipsychotic ARIPIPRAZOLE. Drug Metab Pharmacokinet 20 : 55-64,

2005 18. 鈴木映二著, 加藤隆一監修 : 向精神薬の薬物動態学―基礎か

ら臨床まで―. 星和書店, 2013

19 May TW, Rambeck B, Jürgens U : Serum concentrations

of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 18 : 523-531,

1996 20. Jung SM, Kim KA, Cho HK, et al : Cytochrome P450 3A

inhibitor itraconazole affects plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients. Clin Pharmacol Ther 78 : 520-528, 2005

21 ラツーダ錠 医薬品インタビューフォーム 第5 版 2021 年6 月改

訂

22 リーマス錠 医薬品インタビューフォーム 第8 版 2021 年7 月改

訂23. セレニカR 錠 医薬品インタビューフォーム 第20 版 2020 年9

月改訂24. ジプレキサ錠 医薬品インタビューフォーム 第24 版 2020 年9

月改訂

25 リスパダール錠 医薬品インタビューフォーム 第20 版 2021 年

8 月改訂26. エビリファイ錠 医薬品インタビューフォーム 第24 版 2020 年9

月改訂

27 Mannens G, Meuldermans W, Snoeck E, et al : Plasma

protein binding of risperidone and its distribution in

blood. Psychopharmacology 114 : 566-572,1994

CQ 7-8 嗜好品、サプリメント、食品などにも注意が必要か

【要約】

1 食品、飲料、嗜好品やサプリメントの中にも副作用のリスクを高めるものがある。

2 アルコールは向精神薬の鎮静作用および筋弛緩作用を増強する。

3 カフェインは向精神薬と互いに副作用を強めることがある。

4 タバコ、セント・ジョーンズ・ワートは向精神薬の血中濃度を低くする可能性がある。

5 グレープフルーツは向精神薬の血中濃度を高める可能性がある。

6 リスペリドン内用液、アリピプラゾール内用液と茶葉抽出飲料と混合すると不溶性の沈殿を生じることが

報告されている。

【解説】

1患者の嗜好品、サプリメントと医療用医薬品との併

用率は、53%であったという報告や単科精神科病院

の外来において向精神薬とカフェイン、アルコール、サ

プリメントのいずれかを併用していた患者は49%であ

ったとの報告があり、向精神薬との相互作用に注意す

ることが提案される。双極性障害治療薬と医薬品以

外の薬物との相互作用の例(症例報告など含む)を

表1 に示す。

2アルコールは向精神薬の鎮静作用および筋弛緩作

用を増強することに加え、薬物動態学的相互作用も

あり、向精神薬の使用中は、原則控える。

3カフェインは、リチウムの血中濃度を低下させ、離脱

により血中濃度を上昇させることがある。フルボキサミ

ンはカフェインの作用を強める可能性がある。(表1) 4タバコを吸うとオランザピンなどのCYP1A2 を基

質とする薬の血中濃度が低くなる可能性がある。

セント・ジョーンズ・ワート(SJW)はモノアミン酸化酵

素阻害作用があるため、抗うつ薬との併用で効果が

予想以上に強く出現する可能性がある。SJW はカル

バマゼピンなどの併用薬の血中濃度を低下させる可

能性がある。

5グレープフルーツは、小腸における薬の吸収を増加

させ27)、肝臓における代謝を低下させるため、カルバ

マゼピン、ベンゾジアゼピンなどの向精神薬との併用

を避けるよう指導することが提案される。

6リスペリドン内用液、アリピプラゾール内用液は茶

葉抽出飲料(紅茶、烏龍茶、日本茶、玄米茶など)およ

びコーラなどと混合すると不溶性の沈殿を生じて含

量が低下することが報告されている。

【文献】

1 Akazawa M, Nomura K, Kusama M, et al : Drug

utilization reviews by community pharmacists in Japan: Identification of potential safety concerns through the brown bag program. Value Health Reg Issues 1 : 98–104,

2012 2. 落合理路, 三澤仁, 濱崎由紀 : 向精神薬服用患者におけるカフ

ェイン含有食品,アルコール飲料,サプリメント摂取の実態調査. 日病薬誌 42 : 805–807, 2006

3 Kralovec K, Fartacek R, Plöderl M, et al : Low serum

lithium associated with immoderate use of coca-cola zero. J Clin Psychopharmacol 31 : 543–544, 2011

4 Mester R, Toren P, Mizrachi I, et al : Caffeine

withdrawal increases lithium blood levels. Biol Psychiatry 37 : 348–350, 1995 5 鈴木映二(加藤隆一 監修):向精神薬の薬物動態学 基礎から臨

床まで.星和書店,東京,2013

6 Wu TH, Chiu CC, Shen WW, et al : Pharmacokinetics of

olanzapine in Chinese male schizophrenic patients with various smoking behaviors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 32 : 1889-1893,

2008 7. テグレトール錠 医薬品添付文書 第21 版 2020 年3 月改訂

8 Mochizuki K, Hamano Y, Miyama H, et al : Successful

treatment of a case with concurrent ingestion of carbamazepine overdose and grapefruit juice. Acute Med Surg 3 : 36-38, 2016

9 安藝初美,太田正昭,福角勘治, 他 : 熱測定法を用いたりスペリ

ドンと市販飲料との配合変化試験および心葉タンニンとの相互作

表. 双極性障害治療薬と医薬品以外の薬物との相互作用の例(症例報告など含む)

医薬品相互作用(例)

リチウム<リチウムの血中濃度上昇>アルコール、カフェインの離脱

<リチウムの血中濃度低下>カフェイン、サイリウム

<機序不明>イノシトールおよびアセチル-L-カルニチン併用で躁状態

バルプロ酸<血中濃度低下>

キトサン(ダイエット食品 )

ガルシニア・カンボジア(ゴラカ)、カルシウム、クロム、カリウム含有サプリメント

エナジードリンク(フラボノイド含有植物、レンゲ根エキス、エゾウコギ根エキス、イワベンケイ

根、チョウセンゴミシ果実、高麗人参、柑橘系バイオフラボノイド含有)

イチョウを含むサプリメント

ラモトリギン朝鮮人参との併用で好酸球増加と全身症状を伴う薬疹 (DRESS 症候群)

ラットで、ガラナ抽出物と同時摂取すると、ラモトリギンの24 時間の曲線下面積(AUC)を低

下させ、平均滞留時間を延長させた

カルバマゼ

ピン<カルバマゼピンの血中濃度上昇>

グレープフルーツジュース、黒コショウ、レスベラトロール(ポリフェノールの一種)、バコパモニエ

ラ(ラット)、ザクロジュース(ラット)、スターフルーツ(ゴレンシ)(ラット)

<カルバマゼピンの血中濃度低下>

セント・ジョーンズ・ワート、サイリウム種皮

リスペリドン

(適応外)イチョウ葉エキスを2 週間摂取したところ、疼痛を伴う4 時間の持続勃起

用. 医療薬学 32 : 190-198, 2006

10 リスパダール内用液 医薬品インタビューフォーム 第20 版

2021 年8 月改訂

11 エビリファイ内用液 医薬品インタビューフォーム 第24 版 2020

年9 月改訂

12 Perlman BB : Interaction between lithium salts and

Ispaghula husk. Lancet 335 : 416, 1990

13 Levine J, Witztum E, Greenberg BD, et al : Inositol-

induced mania? Am J Psychiatry 153 : 839, 1996

14 Goodison G, Overeem K, de Monte V, et al : Mania

associated with self-prescribed acetyl-l-carnitine in a man with bipolar I disorder. Australas Psychiatry 25 : 13–14, 2017

15 Evcimen H, Mania I, Mathews M, et al : Psychosis

precipitated by acetyl-l-carnitine in a patient with bipolar disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 9 : 71–72, 2007

16 Striano P, Zara F, Minetti C, et al : Chitosan may

decrease serum valproate and increase the risk of seizure reappearance. BMJ 339 : b3751, 2009

17 林隆, 門屋亮, 大淵典子, 他 : 健康食品(キトサン)の使用により

バルプロ酸の血中濃度が低下し、発作再発した若年女性例. てんかん研究 25 : 320, 2007

18 Cotovio G, Oliveira-Maia AJ : Hypomania induced by a

Garcinia cambogia supplement. Aust N Z J Psychiatry 51 : 641-642, 2017

19 Yamada-Takeda M, Patel A, Fenton G : Energy drink-

induced breakthrough seizure in a patient on valproic acid—Considering herbal safety in epilepsy. J Pharm Pract 32 : 485-487, 2019

20 Kupiec T, Raj V : Fatal seizures due to potential herb-

drug interactions with Ginkgo biloba. J Anal Toxicol 29 : 755-758, 2005

21 Myers AP, Watson TA, Strock SB:Drug reaction with

eosinophilia and systemic symptoms syndrome probably induced by a lamotrigine-ginseng drug interaction.  Pharmacotherapy 35 : e9-e12, 2015

22 Ventura S, Rodrigues M, Falcão A, et al : Effects of

Paullinia cupana extract on lamotrigine pharmacokinetics in rats: A herb-drug interaction on the gastrointestinal tract with potential clinical impact. Food Chem Toxicol 115 : 170-177, 2018 23. Pattanaik S, Hota D, Prabhakar S, et al :

Pharmacokinetic interaction of single dose of piperine with steady-state carbamazepine in epilepsy patients. Phytother Res 23 : 1281-1286, 2009

24 Bedada SK, Nearati P : Effect of resveratrol on the

pharmacokinetics of carbamazepine in healthy human volunteers. Phytother Res 29 : 701-706, 2015

25 Chi YC, Lin SP, Hou YC : A new herb–drug interaction

of Polygonum cuspidatum, a resveratrol‐rich nutraceutical, with carbamazepine in rats. Toxicol Appl Pharmacol 263 : 315-322, 2012

26 Singh R, Panduri J, Kumar D, et al : Evaluation of

memory enhancing clinically available standardized extract of Bacopa monniera on p-glycoprotein and cytochrome P450 3A in Sprague-Dawley rats. PLoS One 8 : e72517, 2013

27 Hidaka M, Okumura M, Fujita K, et al : Effects of

pomegranate juice on human cytochrome P450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos 33 : 644-648, 2005

28 Hidaka M, Okumura M, Ogikubo T, et al : Transient

inhibition of cyp3a in rats by star fruit juice. Drug Metab Dispos 34 : 343-345, 2006

29 Etman MA:Effect of a bulk forming laxative on the

bioavailability of carbamazepine in man. Drug Dev Ind Pharm 21 : 1901-1906, 1995

30 Lin YY, Chu SJ, Tsai SH : Association between priapism

and concurrent use of risperidone and Ginkgo biloba. Mayo Clin Proc 82 : 1289-1290, 2007.

利益相反情報について

日本医学会 診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンス(2017 年3 月)のCPG 策定にかかる参加者のCOI 自己申告書(2019, 2020, 2021 年)に基づき作成。A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

1 渡邊 衡一郎 大日本住友製薬 日本イーライリリー 大塚製薬 ヤンセンファーマ ファイザー 武田薬品工業 ルンドベックジャパン エーザイ 田辺三菱製薬大日本住友製薬日本イーライリリー武田薬品工業ファイザーエーザイ大日本住友製薬武田薬品

2 加藤 忠史 大日本住友製薬 大塚製薬 武田薬品工業大日本住友製薬エーザイ

3 松尾 幸治 共和薬品工業 Meiji Seika ファルマ 大塚製薬 大日本住友製薬塩野義製薬エーザイ

4 上村 永

5 岡井 公志

6 下出 崇輝

7 小笠原 一能 団体名)愛知県 講座名)精神医 療学寄附講座 期間)継続的大日本住友製薬エーザイ大日本住友製薬大塚製薬大日本住友製薬

8 小林 正人

9 近藤 怜苑 エーザイ 大日本住 友製薬大塚製薬大日本住友製薬

10 高原 正明

A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

11 本村 啓介

12 三浦 智史

13 田中 輝明 エーザイ

14 仲唐 安哉

15 豊島 邦義

16 仁王 進太郎

17 多田 光宏

18 宗 未来 大塚製薬 大日本住友製薬

19 酒井 佳永

20 佐藤 純

21 北川 信樹

22 中川 敦夫 持田製薬 大日本住友製薬 田辺三菱製薬 MSD 大塚製薬 吉富薬品

23 根本 清貴 大塚製薬 日本イーライリリー

24 渡邉 央美

25 菊地 紗耶 第一三共

A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

26 伊藤 賢伸 Meiji Seika ファルマ 吉富薬品 大日本住友製薬 武田薬品工業 ヴィアトリス製薬 エーザイ 田辺三菱製薬

27 安田 貴昭

28 鈴木 映二 塩野義製薬 エーザイ

29 山田 和男 吉富薬品

30 薄井 健介

32 渡辺 範雄

33 加藤 正樹 大日本住友製薬 大塚製薬 Meiji Seika ファルマ 武田薬品工業 ルンドベック・ジャパン

34 伊賀 淳一 大塚製薬 持田製薬 武田薬品工業 大日本住友製薬 Meiji Seika ファルマ

35 田近 亜蘭

36 堀 輝 日本イーライリリー 大日本住友製薬 大塚製薬 ヤンセンファーマ 武田薬品工業

37 越川 陽介 大塚製薬 Meiji Seika ファルマ 武田製薬

A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

38 高江洲 義和 エーザイ 武田薬品工業 MSD 大塚製薬 大日本住友製薬

39 戸田 裕之 PST

40 鈴木 正泰 エーザイ Meiji Seika ファルマ MSD ヴィアトリス製薬 大塚製薬エーザイ

41 竹島 正浩 第一三共 エーザイ

42 江崎 悠一

43 内海 智博

44 青木 裕見

45 小笠原 正弥

46 吉田 和生 大日本住友製薬

47 五十嵐 俊

48 朴 秀賢

49 丸木 拓

50 金子 宜之

51 金沢 徹文 大塚製薬 エーザイ大塚製薬エーザイ大日本住友製薬

52 今津 伸一

53 西澤 由貴 ゴールドマンサックス 若手医師長期海外留 学支援奨学金

A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

54 松井 茉莉江

55 藤原 祐大

56 岸 太郎 大日本住友製薬 大塚製薬 ヤンセンファーマ Meiji Seika ファルマ エーザイ 第一三共 共和薬品工業 武田薬品工業大塚製薬大日本住友製薬

57 松田 勇紀

58 佐久間 健二 大塚製薬 大日本住 友製薬

59 波多野 正和

60 橋本 保彦

61 江角 悟

62 三浦 至 大日本住友製薬 大塚製薬一般財団法人 新田目病院

63 三宅 誕実

64 患者家族(男性)

65 窪田 信子

66 堀 明弘

67 髙橋 清美 大塚製薬

68 佐藤 純

69 沼 初枝

A-1 顧問A-2 株保有・利益A-3 特許使用料A-4 講演料A-5 原稿料A-6 研究費A-7 寄附金A-8 寄附講座A-9 その他B-1 顧問B-2 株保有・利益B-3 特許使用料C-1 研究費C-2 寄附金

70 岡田 佳詠

71 黒沢 雅広

72 谷藤 弘淳

73 緒方 治彦

A:自己申告者自身の申告事項(策定するCPG 内容に関係する企業や営利団体とのCOI 状態) B:申告者の配偶者,一親等親族,または収入・財産的利益を共有する者の申告事項C:申告者の所属する組織・部門(研究機関,病院,学部またはセンターなど)の長に関する申告事項(申告者が組織・部門の長と共同研究者,分担研究者の立場にある場合に該当する)