B 型肝炎治療ガイドライン

(第5 版)

2026 年6 月

日本肝臓学会

肝炎診療ガイドライン作成委員会 編

日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン 作成委員会(五十音順)朝比奈 靖浩 東京科学大学 大学院医歯学総合研究科 消化器病態学分野 肝臓病態制御学伊藤 清顕 愛知医科大学医学部内科学講座(肝胆膵内科)乾 あやの 済生会横浜市東部病院小児肝臓消化器科黒崎 雅之 武蔵野赤十字病院消化器内科阪森 亮太郎 国立病院機構大阪医療センター消化器内科城下 智 国保依田窪病院内科鈴木 文孝 虎の門病院肝臓センター須田 剛生 北海道大学大学院医学研究科消化器内科学*田中 篤 帝京大学医学部内科田中 靖人 熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学玉城 信治 武蔵野赤十字病院消化器内科柘植 雅貴 広島大学病院肝疾患センター* *平松 直樹 大阪労災病院南 達也 東京大学大学院医学系研究科消化器内科学

評価委員会(五十音順)伊藤 義人 京都済生会病院上野 義之 公立学校共済組合東北中央病院小池 和彦 東京大学 名誉教授竹原 徹郎 関西労災病院*中本 安成 福井大学学術研究院医学系部門内科学(2)分野持田 智 埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科四柳 宏 国立健康危機管理研究機構* 委員長 * *副委員長

ご協力惠谷ゆり先生(大阪母子医療センター消化器・内分泌科)遠藤知之先生(北海道大学病院・感染制御部)

大原正嗣先生 (北海道大学大学院医学研究科消化器内科学)

Corresponding author: 須田 剛生〒060-8638 北海道札幌市北区北15 条西7丁目 北海道大学病院Tel 011-716-1161 Fax 011-706-7867 Email gsudgast@pop.med.hokudai.ac.jp

更新履歴

2013 年4 月第1 版

2013 年5 月第1.1 版

テキスト中の表ナンバーの修正 ALT の単位をU/l に修正表3、Peg-IFN の妊娠中の投与についての記載を修正表5、ETV のHBs 抗原陰性化(短期経過)を0.3%に修正 p39・p49、ETV 治療成績についてのデータを修正表17、3TC の合剤についての記載を追加

2013 年9 月第1.2 版 HBV DNA 測定法についての表記を「リアルタイムPCR 法」に統一

2014 年5 月第2 版各リコメンデーションにエビデンスレベル・推奨グレードを付記表1「抗ウイルス治療の目標」、肝硬変のoff-treatment 時の目標を「-」に修正、お

よびoff-treatment 時の目標を核酸アナログ・IFN それぞれに分けて記載 1-5-2 および4-6-1、核酸アナログ中止症例(off-treatment 症例)と自然経過の非

活動性キャリアの長期予後についての記載を追加表8「治療対象」肝硬変・HBV DNA 量の項の記載、「陽性(≥2.1 log copies/mL)」を

「陽性」に修正「核酸アナログ」「慢性肝炎・肝硬変への対応」など、ガイドライン全体にわたりテ

ノホビルについての記載を追加表14・表15 としてテノホビル国内第3 相臨床試験の結果を記載「Drug-free へ向けて」というタイトルを「核酸アナログ治療の中止」に変更 sequential 療法適応症例についての記載を追加 5-1-4「核酸アナログ治療効果良好例・不良例における治療戦略」、および図7「治

療効果による核酸アナログの選択」を新たに記載図8「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン」に注釈を追加表18「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加表19「抗HBV 作用のある抗HIV 薬」にスタリビルドを追記

2015 年5 月第2.1 版表18「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加

資料1「抗ウイルス治療の基本方針」、資料2「治療効果による核酸アナログの選

択」を追加

2016 年5 月第2.2 版 HBV DNA 量の単位として、「log copies/mL」に「IU/mL」を必要に応じて追記表18「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加 HBV 再活性化の個所にHBV ワクチン、およびC 型肝炎に対する抗ウイルス治療につい

ての記載を追記ガイドライン作成委員の利益相反情報を記載

2017 年8 月第3 版(改訂個所を青字で記載) 核酸アナログ製剤の記載を英語略称標記に変更 C 型肝炎治療ガイドライン同様併用薬を”+“で繋ぐ TAF(テノホビル・アラフェナミド)の国際共同臨床第3 相試験の結果を記載 TAF の承認・発売に伴い治療フローチャート、および核酸アナログ耐性ウイルスへの

対応を改訂核酸アナログ製剤のテキスト中における表記を英文略語に変更 HBV DNA 量の単位を「IU/mL(LogIU/mL)」に統一図8「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン」を改訂表25「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加ガイドライン作成委員の利益相反情報を更新

2019 年3 月第3.1 版 HBV 再活性化の項にオビヌツズマブ、モガムリズマブなど新規薬剤についての記載を

追記し、「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン」の注釈を改訂表25「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加 C 型肝炎に対する抗ウイルス治療に伴うHBV 再活性化についての記載を改訂

2020 年7 月第3.2 版免疫抑制・化学療法前のHBV キャリアおよび既往感染者スクリーニング方法を改訂

2021 年1 月 第3.3 版

 HBV 再活性化の項に免疫チェックポイント阻害薬についての記載を追記表25「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加

2021 年5 月 第3.4 版表25「添付文書上B 型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤」に新規薬剤を追加

2022 年6 月 第4 版 ADV の販売中止に伴い治療推奨からADV の記載を削除治療目標 - 何を目指すべきか?についての記載を改訂 HB コア関連抗原についての記載を改訂 TDF・TAF 耐性ウイルスについての記載を改訂核酸アナログ治療の中止の項に核酸アナログとIFN の併用療法について、核酸アナロ

グ治療中止あるいは核酸アナログとIFN の併用療法終了後の再治療についての記載を追記核酸アナログ治療効果良好例・不良例における治療戦略の記載を改訂図7「治療効果による核酸アナログの選択」を改訂抗ウイルス治療による発癌抑止効果の項に核酸アナログ製剤の違いによる肝発癌抑制

効果の差についての記載を追記急性肝炎、急性肝不全についての記載を改訂・追記 HBV 再活性化の項のリウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法について、免疫チ

ェックポイント阻害薬についての記載を改訂図8「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン」の注釈を改訂表26「添付文書上B 型肝炎ウイルス再活性化について注意喚起のある薬剤」を改訂 HIV 重複感染についての記載を改訂表29「抗HBV 作用のある抗HIV 薬」を改訂肝移植に伴うマネージメントについての記載を追記小児B 型慢性肝炎についての記載を追記母子感染予防としての核酸アナログ製剤治療についての記載を追記

2026 年6 月 第5 版(改訂個所を青字で記載) 肝生検の適応についての記載を改訂・追記治療対象 - 誰を治療すべきか?の項にIndeterminate phase についての記載を追記 HB コア関連抗原について記載を改訂図2「HBV 関連マーカー」を改訂 TAF の項目の薬剤動態についての記載を追記抗ウイルス治療の基本方針の項の慢性肝炎(初回治療)・慢性肝炎(再治療)の改訂図6「抗ウイルス治療の基本方針」の改訂核酸アナログ治療効果良好例・不良例における治療戦略の項の治療効果良好例の記載

を追記

急性肝不全の項の核酸アナログの記載を改訂 HBV 再活性化の項の基本的なHBV 再活性化対策について、免疫チェックポイント阻害

剤について改訂・追記 HBV 再活性化の項にHBV 再活性化対策における血清HBV-DNA モニタリング時のカット

オフ値について、BCMA 標的CAR-T 細胞療法を含む形質細胞標的治療について、ステロイド単剤でのHBV 再活性化リスクについて記載を追加 HBV 再活性化の項の突発性難聴、顔面神経麻痺等のステロイド治療を削除表26「B 型肝炎ウイルス再活性化に関連する薬剤の薬効・薬理作用別分類」を追加図8「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン」の注釈を追記 HIV 重複感染についての記載を改訂母子感染予防としての核酸アナログ製剤治療についての記載を改訂

目 次

1.総説・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 [13]

1-1.B 型肝炎ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 [13] 1-2.HBV 持続感染者の自然経過・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1 [13] 1-3.治療目標 - 何を目指すべきか?・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3 [15] 1-4.治療薬 - どの薬剤を用いるべきか?・・・・・・・・・・・・・・・・・5 [17] 1-5.治療対象 - 誰を治療すべきか?・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10 [22]

1-5-1.慢性肝炎-治療対象とならない症例は?・・・・・・・・・・・・・・11 [23] 1-5-2.非活動性キャリアの定義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 [23] 1-5-3.肝生検の適応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・12 [24] 1-5-4.慢性肝炎-治療対象とすべき症例は?・・・・・・・・・・・・・・・13 [25] 1-5-5.肝硬変・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 [27] 1-5-6.発癌リスクを踏まえた経過観察・・・・・・・・・・・・・・・・・・15 [27] 2.HBV マーカーの臨床的意義・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 [28]

2-1.HBV ゲノタイプ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16 [28] 2-2.HBV DNA 量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18 [30] 2-3.HBs 抗原量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19 [31] 2-4.HB コア関連抗原・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23 [35] 3.治療薬(1)-IFN・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・25 [37]

3-1.IFN の抗ウイルス作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26 [38] 3-2.IFNαおよびIFNβ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26 [38]

3-2-1.HBe 抗原陽性慢性肝炎に対する治療効果・・・・・・・・・・・・・・26 [38] 3-2-2.HBe 抗原陰性慢性肝炎に対する治療効果・・・・・・・・・・・・・・27 [39] 3-3.Peg-IFNα-2a・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・27 [39]

3-3-1.HBe 抗原陽性慢性肝炎に対する治療効果・・・・・・・・・・・・・・28 [40] 3-3-2.HBe 抗原陰性慢性肝炎に対する治療効果・・・・・・・・・・・・・・29 [41] 3-4.B 型肝硬変に対するIFN 治療・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30 [42] 3-5.核酸アナログ製剤を同時併用すべきか・・・・・・・・・・・・・・・・・・30 [42] 3-6.治療効果を規定する因子・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・31 [43]

3-6-1.HBV ゲノタイプ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・32 [44] 3-6-2.HBs 抗原量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・32 [44] 3-6-3.年齢・線維化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・33 [45] 3-6-4.IL28B 遺伝子・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34 [46] 3-7.副作用・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34 [46] 4.治療薬(2)-核酸アナログ製剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35 [47]

4-1.LAM・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35[47] 4-2.ADV・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・37[49] 4-3.ETV・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・37[49] 4-4.TDF・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・39[51]

4-4-1.海外での成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・39[51] 4-4-2.国内第3 相試験の成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・40[52] 4-4-3.安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・42[54] 4-5.TAF・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・43[55]

4-5-1.薬物動態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44[56] 4-5-2.臨床試験・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44[56] 4-5-2-1.HBe 抗原陰性例に対する成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・45[57] 4-5-2-2.HBe 抗原陽性例に対する成績・・・・・・・・・・・・・・・・・・46[58] 4-5-2-3.核酸アナログ治療歴から見た成績・・・・・・・・・・・・・・・・47[59] 4-5-3.安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・48[60] 4-5-3-1.有害事象・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・48[60] 4-5-3-2.骨に対する安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・48[60] 4-5-3-3.腎機能に対する安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・49[61] 4-5-3-4.胎児への安全性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50[62] 4-5-3-5.TDF からTAF への切り替えと安全性・・・・・・・・・・・・・・・50[62] 4-5-4.薬剤耐性・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・51[63] 4-6.核酸アナログ耐性ウイルスへの対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52[64]

4-6-1.LAM 耐性ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52[64] 4-6-2.ADV 耐性ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52[64] 4-6-3.ETV 耐性ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・52[64] 4-6-4.TDF・TAF 耐性ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・53[65] 4-6-5.多剤耐性ウイルス・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・53[65] 4-7.核酸アナログ治療の中止・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54[66]

4-7-1.核酸アナログ治療中止の条件・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55[67] 4-7-2.核酸アナログとIFN の併用療法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・57[69] 4-7-3.核酸アナログ治療中止あるいは核酸アナログとIFN の併用療法終了後の再治療                                        ・・・・・・59[71] 5.慢性肝炎・肝硬変への対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・59[71]

5-1.抗ウイルス治療の基本方針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・59[71]

5-1-1.慢性肝炎(初回治療)・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・59[71] 5-1-2.慢性肝炎(再治療)・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・60[72] 5-1-3.肝硬変・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・62[74]

5-1-4.核酸アナログ治療効果良好例・不良例における治療戦略・・・・・・・・62[74] 5-1-4-1.治療効果良好例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・62[74] 5-1-4-2.治療効果不良例・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・64[76] 5-2.HBe 抗原陽性慢性肝炎・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・69[81]

5-2-1.治療開始時期・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・69[81] 5-2-2.治療薬の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・70[82] 5-3.HBe 抗原陰性慢性肝炎・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・71[83]

5-3-1.治療開始時期・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・71[83] 5-3-2.治療薬の選択・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・72[84] 5-4.肝硬変・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・74[86]

5-4-1.代償性肝硬変・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・74[86] 5-4-2.非代償性肝硬変・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・75[87] 5-5.抗ウイルス治療による発癌抑止効果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・75[87]

5-5-1.IFN・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・75[87] 5-5-2.核酸アナログ製剤・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・77[89] 5-5-3.核酸アナログ製剤の違いによる肝発癌抑制効果の差        ・・・78[90] 6.その他の病態への対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・85[97]

6-1.急性肝炎・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・85[97] 6-2.急性肝不全・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・86[98]

6-2-1.診断・病態・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・86[98] 6-2-2.治療方針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・87[99] 6-2-3.核酸アナログ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・88[100] 6-2-4.IFN・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・89[101] 6-3.HBV 再活性化・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・90[102]

6-3-1.HBV 再活性化のリスク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・94[106] 6-3-2.スクリーニング・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・95[107] 6-3-3.基本的なHBV 再活性化対策・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・96[108] 6-3-4.HBV 再活性化対策における血清HBV-DNA モニタリング時のカットオフ

値・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・97[109] 6-3-5.肝移植・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100[112] 6-3-6.その他の臓器移植・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100[112] 6-3-7.造血幹細胞移植・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100[112] 6-3-8.リツキシマブなどの抗CD20 モノクローナル抗体を含む化学療法・・101[113] 6-3-9.通常の化学療法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・101[113] 6-3-10.リウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法・・・・・・・・・・・102[114] 6-3-11.新規分子標的治療薬・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・103[115]

6-3-12. 免疫チェックポイント阻害薬・・・・・・・・・・・・・・・・・・・103[115] 6-3-13.ステロイド単剤でのHBV 再活性化リスク・・・・・ ・・・・・107[119] 6-3-14.BCMA 標的CAR-T 細胞療法を含む形質細胞標的治療・・・・・・・・107[119] 6-3-15.C 型肝炎に対する抗ウイルス治療・・・・・・・・・・・・・・・・・109[121] 6-4.HIV 重複感染・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・110[122]

6-4-1.疫学・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・110[122] 6-4-2.基本的原則・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・110[122] 6-4-3.治療上の問題点と対応・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・111[123] 6-5.肝移植に伴うマネージメント・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・114[126]

6-5-1.概論  ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・114[126] 6-5-2.肝移植後HBV 再活性化とその対策・・・・・・・・・・・・・・・・115[127] 6-5-2-1.HBs 抗原陽性レシピエントに対する肝移植・・・・・・・・・・・115[127] 6-5-2-2. HBIG+核酸アナログ併用療法・・・・・・・・・・・・・・・115[127]

6-5-2-3. 核酸アナログ単独療法 ・・・・ ・・・・・・・・・・・116[128] 6-5-3.HBV 既往感染ドナーからの肝移植・・・・・・・・・・・・・・・・117[129] 6-6.小児B 型慢性肝炎・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・118[130] 6-6-1.治療適応 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・118[130]

6-6-2.治療選択       ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・ ・119[131] 6-6-2-1. Peg-IFN 療法 ・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・119[131] 6-6-2-2. 核酸アナログ製剤                ・・・・・・・・・・・・120[132] 6-7. 母子感染予防としての核酸アナログ製剤治療・・・・・・・・・・・・・・・121[133] 6-7-1.母体への安全性     ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・122[134]

6-7-2.出生児への安全性     ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・123[135] 6-7-3.妊婦のTDF 開始時期   ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・123[135] 6-7-4.母子感染成立のHBV DNA 量・・・・・・・・・・・・・・・・・・・123[135] 6-7-5.WHO からの推奨・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・123[135] 6-7-6.母子感染予防としてのTAF 投与・・・・・・・・・・・・・・・・・123[135]

文 献・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・125[137]肝炎治療ガイドライン作成に関する利益相反について(2026 年6 月1 日現在)・・・・・・・・・・・・・・・178[190]

資料1 抗ウイルス治療の基本方針・・・・・・・・・・・・・・・・・・・181[193]資料2 治療効果による核酸アナログの選択・・・・・・・・・・・・・・・・182[194]資料3 免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン・・184[196]資料4 B 型肝炎ウイルス再活性化に関連する薬剤の薬効・薬理作用別分類

・・・・・・・・・・・・・・・・・186[198]

*目次に2 通りのページ番号を記載しています。[]内のページ番号は全体の通し番号です。PDF で検索する際にはこちらの番号で検索してください。

<エビデンスレベル>

1aランダム化比較試験のメタアナリシス

1b少なくとも1 つのランダム化比較試験

2aランダム割り付けを伴わない同時コントロールを伴うコホート研究

(前向き研究、prospective study、concurrent cohort study など) 2bランダム割り付けを伴わない過去のコントロールを伴うコホート研究

(historical cohort study、retrospective cohort study など)

3 case-control study 研究(後ろ向き研究)

4 処置前後の比較などの前後比較、対照群を伴わない研究

5 症例報告、ケースシリーズ

6 専門家個人の意見(専門家委員会報告を含む)

<推奨グレード>

A行うよう強く勧められるB行うよう勧められるC1行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がないC2科学的根拠がないので、勧められないD行わないよう勧められる

1.総説1-1.B 型肝炎ウイルスB 型肝炎ウイルス(hepatitis B virus ; HBV)持続感染者は世界で約4 億人存在すると推定されている1。わが国におけるHBV の感染率は約1%である。出産時ないし乳幼児期においてHBV に感染すると、9 割以上の症例は持続感染に移行する。そのうち約9 割は若年期にHBe 抗原陽性からHBe 抗体陽性へとHBe 抗原セロコンバージョンを起こして非活動性キャリアとなり、ほとんどの症例で病態は安定化する。しかし、残りの約1 割では、ウイルスの活動性が持続して慢性肝炎の状態が続き、年率約2%で肝硬変へ移行し、肝細胞癌、肝不全に進展する2-4。HBV に関わる臨床研究の歴史は1964 年のBlumberg らによるオーストラリア抗原(後のHBs抗原)の同定にはじまる。その後、Prince ら・大河内らにより、オーストラリア抗原が肝炎の発症に関係することが報告され、さらにHBV に感染しても肝炎を発症しない、いわゆる無症候性キャリアが存在することや、HBV が慢性肝疾患の原因となることなど、新たな事実が次々に判明した。HBV の本態であるDane 粒子が同定されたのは1970 年、HBe 抗原が発見されたのは1972 年である。1979 年にはウイルス粒子からHBV ゲノムがクローニングされ、ウイルス遺伝子(HBV DNA)の測定が可能となった。わが国では、1972 年に日本赤十字社の血液センターにおけるHBs 抗原のスクリーニング検査が開始された。さらに、1986 年に開始された母子感染防止事業に基づく出生児に対するワクチンおよび免疫グロブリン投与により、垂直感染による新たなHBV キャリア成立が阻止され、若年者におけるHBs 抗原陽性率は著しく減少した。しかし、一方で性交渉に伴う水平感染によるB 型急性肝炎の発症数は減少せず、近年では、肝炎が遷延し慢性化しやすいゲノタイプA のHBV 感染が増加傾向にある5。1-2.HBV 持続感染者の自然経過HBV 自身には細胞傷害性がないか、あっても軽度であると考えられている。肝細胞障害は、主としてHBV 感染細胞を排除しようとする宿主の免疫応答である細胞傷害性T 細胞による細胞性免疫によって引き起こされる。この他にも抗原特異的ヘルパーT 細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT 細胞などの免疫担当細胞が炎症、病態形成に関与する。HBV 持続感染者の病態は、宿主の免疫応答とHBV DNA の増殖の状態により、主に次の4 期に分類される(図1)。1 免疫寛容期 immune tolerance phase乳幼児期はHBV に対する宿主の免疫応答が未発達のため、HBV に感染すると持続感染に至る。その後も免疫寛容の状態、すなわちHBe 抗原陽性かつHBV DNA 増殖が活発であるが、ALT 値は正常で肝炎の活動性がほとんどない状態が続く(無症候性キャリア)。感染力は強い。多くの例では乳幼児期における感染後、免疫寛容期が長期間持続するが、その期間は数

年から20 年以上まで様々である。2 免疫応答期 immune clearance phase成人に達するとHBV に対する免疫応答が活発となり、免疫応答期に入って活動性肝炎となる。HBe 抗原の消失・HBe 抗体の出現(HBe 抗原セロコンバージョン)に伴ってHBV DNA の増殖が抑制されると肝炎は鎮静化する。しかし肝炎が持続してHBe 抗原陽性の状態が長期間続くと肝病変が進展する(HBe 抗原陽性慢性肝炎)。3 低増殖期low replicative phase (inactive phase) HBe 抗原セロコンバージョンが起こると多くの場合肝炎は鎮静化し、HBV DNA 量は2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以下の低値となる(非活動性キャリア)。しかし10~20%の症例では、HBe 抗原セロコンバージョン後、HBe 抗原陰性の状態でHBV が再増殖し、肝炎が再燃する(HBe 抗原陰性慢性肝炎)。また4~20%の症例では、HBe 抗体消失ならびにHBe 抗原の再出現(リバースセロコンバージョン)を認める。4 寛解期remission phase HBe 抗原セロコンバージョンを経て、一部の症例ではHBs 抗原が消失しHBs 抗体が出現する。寛解期では、血液検査所見、肝組織所見ともに改善する。HBV 持続感染者での自然経過におけるHBs 抗原消失率は年率約1%と考えられている。

図1 HBV 持続感染者の自然経過

このように、HBV 持続感染者はその自然経過においてHBe 抗原陽性の無症候性キャリアから、HBe 抗原陽性あるいは陰性の慢性肝炎を経て、肝硬変へと進展しうる。肝硬変まで病期が進行すれば年率5~8%で肝細胞癌が発生する。一方、自然経過でHBe 抗原セロコンバージョンが起こった後にHBV DNA 量が減少し、ALT 値が持続的に正常化したHBe 抗原陰性の非活動性キャリアでは、病期の進行や発癌のリスクは低く、長期予後は良好である。HBV 持続感染者の治療に当たっては、HBV 持続感染者のこのような自然経過をよく理解しておくことが必要である。なお、成人に達してからの感染では、感染後早期に免疫応答が起こり、急性肝炎後にウイルスが排除され肝炎が鎮静化するのが一般的であるが、HBV ゲノタイプA の増加により近年は成人期の感染でも慢性肝炎に移行する症例が増えている5。1-3.治療目標 - 何を目指すべきか? HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療の治療目標は「HBV 感染者の生命予後およびQOL を改善すること」である。HBV 感染は3 種の病態を通して生命予後に直接関与する。すなわち、急性肝不全、慢性肝不全ならびに肝細胞癌である。このうちHBV による急性肝不全発症は、一般には予測ならびに予防が困難であり、免疫抑制薬などが誘因となるHBV 再活性化の発症予防が治療の中心となる。その一方、HBV 持続感染による慢性肝不全ならびに肝細胞癌の発生については明らかなリスク因子が存在し、抗ウイルス治療によってリスク因子を消失させ、発症リスクを低減させることが可能である。すなわち、HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療の治療目標は、「肝炎の活動性と肝線維化進展の抑制による慢性肝不全の回避ならびに肝細胞癌発生の抑止、およびそれらによる生命予後ならびにQOL の改善」と言い換えることができる。この最終目標を達成するために最も有用なsurrogate marker はHBs 抗原であり、本ガイドラインではHBV 持続感染者における抗ウイルス治療の長期目標を“HBs 抗原消失”に設定した(表1)。HBs 抗原消失に至るまでの抗ウイルス治療の短期目標は、ALT 持続正常化(30 U/L 以下)、HBe 抗原陰性かつHBe 抗体陽性(HBe 抗原陽性例ではHBe 抗原陰性化、HBe 抗原陰性例ではHBe 抗原陰性およびHBe 抗体陽性状態の持続)、HBV DNA 増殖抑制の3 項目である。HBV DNA 量の目標は、慢性肝炎と肝硬変で異なり、また治療薬剤により異なる。核酸アナログ治療では高率にHBV DNA の陰性化が得られ、治療を継続することで持続的に陰性化を維持することが可能である。したがって、治療中(on-treatment)の目標は、慢性肝炎・肝硬変にかかわらず、高感度のリアルタイムPCR 法でのHBV DNA 陰性である。また、慢性肝炎例において何らかの理由により核酸アナログ投与を中止した場合(off-treatment)には、治療中止後HBV DNA 量2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが、治療を再開せず経過観察を継続する上での指標となる。線維化進行例や肝硬変例では核酸アナログの中止は推奨されない。

また、インターフェロン(interferon; IFN)治療では、治療終了後のHBe 抗原セロコンバージョンやHBs 抗原量の低下・消失が期待できることから、治療中のHBV DNA 量低下という目標を設定せず、一定期間(24~48 週)の治療を完遂することが望ましい。核酸アナログ中止後と同様、治療終了後24~48 週でHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが、経過観察を行う上での指標となる。HBe 抗原、HBs 抗原、HBV DNA に次ぐ第四のウイルス指標であるHB コア関連抗原(HBV corerelated antigen)は、自然経過における肝発がん6、特にHBe 抗原陰性化後の肝発がんと関連する7,8 。核酸アナログ治療例において、血清HBV DNA やHBe 抗原が陰性化してもHB コア関連抗原の減少は緩やかであり9、また治療開始1 年後のHB コア関連抗原量はHBe 抗原陰性化後の肝発がんと関連することから10, 11, 12, 13、HB コア関連抗原は治療中の発がんリスクの指標として有用である可能性が示唆されている

表1 抗ウイルス治療の目標

長期目標HBs 抗原消失

短期目標慢性肝炎肝硬変ALT持続正常 *1持続正常 *1 HBe 抗原陰性 *2陰性 *2 HBV DNA 量 *3 on-treatment (核酸アナログ継続治療例)陰性陰性off-treatment (IFN 終了例/核酸アナログ中止例)*4 2,000 IU/mL

(3.3 LogIU/mL)未満- *5

*1  30 U/L 以下を「正常」とする。*2  HBe 抗原陽性例ではHBe 抗原陰性化、HBe 抗原陰性例ではHBe 抗原陰性およびHBe 抗体陽

性状態の持続。*3  リアルタイムPCR 法を用いて測定する。*4  抗ウイルス治療終了後、24~48 週経過した時点で判定する。*5  肝硬変では核酸アナログが第一選択であり、核酸アナログの中止は推奨されない。【Recommendation】

 HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療の治療目標は、肝炎の活動性と肝線維化進展

の抑制による慢性肝不全の回避ならびに肝細胞癌発生の抑止、およびそれらによる生命予後ならびにQOL の改善である(グレードA)。

この治療目標を達成するために最も有用なsurrogate marker はHBs 抗原であり、抗

ウイルス治療の長期目標はHBs 抗原消失である(レベル2b、グレードA)。 HBs 抗原消失に至るまでの抗ウイルス治療の短期目標は、ALT 持続正常化、HBe 抗原

陰性かつHBe 抗体陽性、HBV DNA 増殖抑制の3 項目である(レベル2b、グレードA)。 HBe 抗原消失例やHBs 抗原消失例において、HB コア関連抗原量の低下あるいは陰性

化は発がんリスク低下の指標となりうる(レベル5、グレードC1)。核酸アナログ治療中(on-treatment)の目標は、慢性肝炎・肝硬変にかかわらず、HBV

DNA 陰性である(レベル2b、グレードA)。 HBV DNA 陰性化後は、HB コア関連抗原の陰性化が目標となりうる(レベル2b、グレ

ードB)。慢性肝炎例において核酸アナログ投与を中止した場合(off-treatment)には、治療

中止後HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが、治療を再開せず経過観察を継続する上での指標となる(レベル2b、グレードA)。 IFN 治療では、治療終了後のHBe 抗原セロコンバージョンやHBs 抗原量の低下・消失

が期待できることから、治療中のHBV DNA 量低下という目標を設定せず、一定期間(24~48 週)の治療を完遂することが望ましい。治療終了後24~48 週でHBV DNA 量2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが指標となる(レベル2a、グレードA)。

1-4.治療薬 - どの薬剤を用いるべきか?現在、HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療において用いられる薬剤は、IFN と核酸アナログ製剤である。表2にわが国における抗ウイルス治療の経緯を示す。

表2 日本における抗ウイルス治療の経緯

1987 年従来型IFN(28 日間; HBe 抗原陽性のみ)

2000 年LAM(ラミブジン)

2002 年従来型IFN(6 か月間; HBe 抗原陽性のみ)

2004 年ADV(アデホビル)

2006 年ETV(エンテカビル)

2011 年Peg-IFN

2014 年TDF(テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩)

2017 年TAF(テノホビル・アラフェナミド)

IFN は期間を限定して投与することで持続的効果を目指す治療である。わが国においてIFNによる治療が開始されたのは1987 年である。当初は投与期間が28 日間に限定されていたが、2002 年には6 か月間に延長され、さらに2011 年になってB 型慢性肝炎に対するペグインターフェロン(pegylated interferon; Peg-IFN)が一般臨床で使用可能となった。IFN は、HBV DNA 増殖抑制作用とともに抗ウイルス作用、免疫賦活作用を有しており、さらにPEG 化されたPeg-IFN を用いることによって治療成績が向上している。治療期間は一定期間に限定され、治療反応例では投与終了後も何ら薬剤を追加投与することなく、drug free で治療効果が持続するという利点があり、さらに海外からは長期経過でHBs 抗原が高率に陰性化すると報告されている。しかし、Peg-IFN による治療効果が得られる症例はHBe 抗原陽性の場合20~30%、HBe 抗原陰性では20~40%にとどまる。加えて週1 回の通院が必要であり、様々な副作用もみられる。また、現段階においてわが国ではPeg-IFN の肝硬変に対する保険適用はない。一方、核酸アナログ製剤は、もともとヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus; HIV)感染症の治療薬として開発された抗ウイルス剤であるが、HBV 増殖過程での逆転写を阻害することがわかり、わが国では2000 年から2006 年にかけて、3 種類の核酸アナログ、すなわちラミブジン(lamivudine; LAM)、アデホビル(adefovir; ADV)、エンテカビル(entecavir; ETV)がB 型肝炎に対して保険適用となり、さらに2014 年にはテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩(tenofovir disoproxil fumarate; TDF)、2017 年にはテノホビル・アラフェナミド(tenofovir alafenamide; TAF)が保険適用となった。ADV は2022 年5 月に発売中止となった。核酸アナログ製剤は、ゲノタイプを問わず強力なHBV DNA 増殖抑制作用を有し、自然治癒の可能性が低い非若年者においても、ほとんどの症例で抗ウイルス作用を発揮し、肝炎を鎮静化させる。ことに現在第一選択薬となっているETV、TDF やTAFは、LAM と比較して耐性変異出現率が極めて低く、各種治療前因子にかかわらず高率にHBV DNA 陰性化とALT 正常化が得られる。経口薬であるため治療が簡便であり、短期的には副作用がほとんどないことも利点である。しかし投与中止による再燃率が高いため長期継続投与が必要であり、さらに長期投与において薬剤耐性変異株が出現する可能性、ならびに安全性の問題を残している。またIFN 治療と比較してHBs 抗原量の低下が少ないことも指摘されている。このように、Peg-IFN と核酸アナログ製剤はその特性が大きく異なる治療薬であり、その優劣を単純に比較することはできない(表3)。HBe 抗原陽性例・陰性例のいずれにおいても、長期目標であるHBs 抗原陰性化率はPeg-IFN の方が優れているが、短期目標であるALT 持続正常化率、HBV DNA 増殖抑制率は核酸アナログ製剤の方が良好である(表4、表5)。また治療効果予測因子もPeg-IFN と核酸アナログ製剤では若干異なっている(表6)。B 型肝炎症例の治療に当たっては、B 型肝炎の自然経過に加えて、Peg-IFN と核酸アナログ製剤の薬剤特性をよく理解し、個々の症例の病態に応じた方針を決定する必要がある。

【Recommendation】

 Peg-IFN と核酸アナログ製剤はその特性が大きく異なる治療薬であり、その優劣を単

純に比較することはできない(レベル2b、グレードB)。 B 型肝炎症例の治療に当たっては、B 型肝炎の自然経過、およびPeg-IFN と核酸アナ

ログ製剤の薬剤特性をよく理解し、個々の症例の病態に応じた方針を決定する必要がある(グレードB)。

表3 Peg-IFN と核酸アナログ製剤:薬剤特性

Peg-IFN ETV・TDF・TAF

作用機序抗ウイルス蛋白の誘導

免疫賦活作用直接的ウイルス複製阻害

投与経路皮下注射経口投与治療期間期間限定(24~48 週間)原則として長期継続投与薬剤耐性なしまれ *1副作用頻度高頻度かつ多彩少ない催奇形性・発癌なし催奇形性は否定できない妊娠中の投与原則として不可 *2危険性は否定できない *3非代償性肝硬変への投与禁忌可能 *4

治療反応例の頻度HBe 抗原陽性の20~30%、

HBe 抗原陰性の20~40%

(予測困難)非常に高率

治療中止後の効果持続セロコンバージョン例では高率低率

*1 ETV では3 年で約1%に耐性変異が出現、TDF では8 年間投与、TAF では2 年間の投与で耐性変異の出現は認めなかったと報告されている。*2 欧州肝臓学会(EASL)14、アジア太平洋肝臓学会(APASL)15 のB 型慢性肝炎に対するガイドラインでは、妊娠中の女性に対するPeg-IFN の投与は禁忌とされている。*3 FDA(U.S. Food and Drug Administration、米国食品医薬品局)薬剤胎児危険度分類基準において、ETV は危険性を否定することができないとされるカテゴリーC であるが、TDF はヒトにおける胎児への危険性の証拠はないとされるカテゴリーB とされていた。このFDA 分類基準は現在廃止され、その後更新されていないため、TAF に対するカテゴリー分類は示されていない。*4 非代償性肝硬変に対する核酸アナログ投与による乳酸アシドーシスの報告があるため、注意深い経過観察が必要である。

表4 Peg-IFN と核酸アナログ製剤:HBe 抗原陽性例における治療効果

Peg-IFN ETV TDF TAF

短期目標HBV DNA 陰性化

短期経過14% 16 67~75% 17, 18 57~66% 19, 20 64% 21長期経過13% 22-24 93~94% 18, 25 93% 26 93% 27

HBe 抗原セロコンバージョン

短期経過24~36% 16, 28, 29 16~21% 17, 18 9~21%19, 20 10% 21長期経過37~60% 22-24 34~44% 30-32 26% 26 18% 27

ALT 正常化

短期経過37~52% 16, 28, 29 68~81% 17, 18 68%19 72% 21長期経過47% 22-24 87~95% 18, 33 74%26 81% 27

長期目標HBs 抗原陰性化

短期経過2.3~3.0% 16, 28, 29 1.7% 17 3.2%19 0.7% 21長期経過(全体) 11% 22 0.6~5.1% 25, 30 34 8%26 1.2% 27長期経過(治療反応例*) 30% 22 Peg-IFN (Peg-IFNα-2a 16, 23, 28, 29、Peg-IFNα-2b 22, 24 ):短期経過治療終了後24 週 16, 28, 29長期経過治療終了後3 年 22

*治療反応例:治療終了後26 週でHBe 抗原陰性達成例

(全体の37%の症例。ただしこのうち21%ではLAM 追加治療が行われている) ETV:短期経過治療開始後1 年17長期経過治療開始後2 年33, 34、3 年30-32、4 年18、5 年25 TDF短期経過治療開始後1 年19, 20長期経過治療開始後3 年26 TAF短期経過治療開始後1 年21長期経過治療開始後2 年27

表5 Peg-IFN と核酸アナログ製剤:HBe 抗原陰性例における治療効果

Peg-IFN ETV TDF TAF

短期目標HBV DNA 陰性化

短期経過19~20% 35 90~99% 18, 36 71~95% 19, 20 93% 37長期経過18~21% 38, 39 100% 18 99% 26 90% 40

HBV DNA 量低値

短期経過

(<20,000 copies /mL) 43~44% 35

長期経過

(<10,000 copies /mL) 25~28% 39 ALT 正常化

短期経過59~60% 35 78~85% 18, 36 76% 19 83% 37長期経過31% 39 91% 18 81% 26 81% 40

長期目標HBs 抗原陰性化

短期経過2.8~4.0% 35 0.3% 36 0% 19 0% 37長期経過(全体) 8.7~12% 38, 39 0% 18 0% 26長期経過(治療反応例*) 44% 39

Peg-IFN (Peg-IFNα-2a 35, 38, 39 ):短期経過治療終了後24 週35長期経過治療終了後3 年39、5 年38

*治療反応例:治療終了後3 年でHBV DNA 陰性(全体の15%の症例)。ETV:短期経過治療開始後1 年36長期経過治療開始後4 年18 TDF短期経過治療開始後1 年19, 20長期経過治療開始後3 年26 TAF短期経過治療開始後1 年37長期経過治療開始後2 年40

表6 Peg-IFN と核酸アナログ製剤:治療効果予測因子

HBe 抗原陽性HBe 抗原陰性

Peg-IFN ETV Peg-IFN ETV

人種関連なし関連なし関連なし関連なし年齢報告により不一致関連なし関連なし~若年関連なし

性関連なし~女性関連なし関連なし~女性関連なしALT高値高値関連なし~高値関連なし~高値HBV DNA 量低値低値関連なし~低値低値HBs 抗原量低値関連なし

ゲノタイプ関連なし~

A (vs D)関連なし関連なし~

B, C (vs D)関連なし

IL28B Major

1-5.治療対象 - 誰を治療すべきか? HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療の適応は、年齢、病期、肝病変(炎症と線維化)の程度、病態進行のリスク、特に肝硬変や肝細胞癌への進展のリスクなどの治療要求度をもとに判断する。現在、治療対象を選択する上で最も重要な基準は、1組織学的進展度、2ALT 値、および3HBV DNA 量である。抗ウイルス治療の効果に関連する因子については多くの報告があるが、ALT 値とHBV DNA 量とは病態進行と関連するだけでなく、IFN と核酸アナログに共通する治療効果予測因子であり、今まで公表された米国肝臓病学会(AASLD)41、欧州肝臓学会(EASL)14、アジア太平洋肝臓学会(APASL)15 の各ガイドライン、およびわが国の厚生労働省研究班によるガイドライン42においても治療対象選択基準として用いられている。ALT 値とHBV DNA 量はいずれも自然経過で変動するため、適切な治療開始時期を決定するにおいては、ALT 値とHBV DNA 量の時間的推移を勘案する。なお、最近HBs 抗原量と発癌との関連が注目され、HBe 抗原セロコンバージョン後でHBV DNA 量 が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満であっても、HBs 抗原量が高値の症例では肝病変進展率や発癌率が高いとの報告がある43。しかしHBs 抗原量と長期予後との関連について現時点で十分なエビデンスは得られておらず、HBs 抗原量を治療対象選択基準に含めるか否かは今後の検討課題である。【Recommendation】

 HBV 持続感染者における治療対象を選択する上で最も重要な基準は、1組織学的進

展度、2ALT 値、および3HBV DNA 量である(レベル2b、グレードB)。 HBs 抗原量を治療対象選択基準に含めるか否かは今後の検討課題である(レベル

5、グレードC1)。

1-5-1.慢性肝炎-治療対象とならない症例は?慢性肝炎における治療適応は、ALT が異常値、HBV DNA 量が高値、および組織学的な肝病変の存在である。したがって、ALT が正常であり組織学的な肝病変がないか、あるいは軽度である2つの病態、すなわち、免疫寛容期にあるHBe 抗原陽性の無症候性キャリアと、HBe 抗原セロコンバージョン後の発癌リスク(F2 以上の肝線維化や肝細胞癌家族歴など)を伴わないHBe 抗原陰性の非活動性キャリアには治療適応がない。さらに、HBe 抗原陽性慢性肝炎のALT 上昇時には、自然経過でHBe 抗原が陰性化する可能性が年率7~16%あるため4, 44-46、線維化進展例でなく、劇症化の可能性がないと判断されれば、自然経過でのHBe 抗原セロコンバージョンを期待して1年間程度治療を待機することも選択肢である。【Recommendation】

免疫寛容期にあるHBe 抗原陽性の無症候性キャリア、および発癌リスク(F2 以上の

肝線維化や肝細胞癌家族歴など)を伴わないHBe 抗原陰性の非活動性キャリアは治療適応がない(レベル2b、グレードB)。 HBe 抗原陽性慢性肝炎のALT 上昇時には、線維化進展例でなく、劇症化の可能性が

ないと判断されれば、1年間程度治療を待機することも選択肢である(レベル6、グレードB)。

1-5-2.非活動性キャリアの定義非活動性キャリアの診断には注意が必要であり、慎重な判断を要する。まず、ALT 値がいくつ以上の場合を異常とするかという問題がある。ALT の正常値についての明らかなコンセンサスは存在せず、国内・海外の臨床研究のほとんどがその施設における基準値を正常値と定義している。欧米において、男性30 U/L 以下、女性19 U/L 以下を正常値とするという提案がなされたが47、B 型肝炎における妥当性は検証されていない。近年では治療適応となるALT の基準値は下がりつつあり、より積極的な治療介入を推奨する傾向にある。一方、わが国においては厚生労働省研究班により、2008 年からALT 値の治療適応基準が31 U/L 以上と定義されており42、本ガイドラインにおいても、慢性肝炎におけるALT 正常値を30 U/L 以下と定義し、31 U/L 以上は異常として治療対象とする。なお、脂肪肝、薬剤、飲酒など、B 型肝炎以外の原因がALT 値上昇の主因であると判断される場合は、抗ウイルス治療の対象としない。HBV DNA 量の治療適応基準についてもコンセンサスは存在せず、現時点でAASLD、EASL、APASL の各ガイドラインにおいて相違があるが、いずれのガイドラインも治療法の進歩とともに治療適応基準が引き下げられてきた。HBV 持続感染者では、ALT 正常例においても肝細胞癌が発生し、HBV DNA 量の上昇に伴って発癌率が上昇し、HBV DNA 量が2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では有意に発癌率が上昇することが明らかになっている48。また、1年間に3 回以上測定したALT が40 U/L 未満のHBe 抗原陰性症例において肝生検所見を検

討した結果からは、HBV DNA 量が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満であれば肝炎活動性・肝線維化とも軽度であり、長期予後が良好であると報告されている49。以上から本ガイドラインでは、治療適応のないHBe 抗原セロコンバージョン後の非活動性キャリアを、「抗ウイルス治療がなされていないdrug free の状態で、1 年以上の観察期間のうち3 回以上の血液検査で1HBe 抗原が持続陰性、かつ2ALT 値が持続正常(30 U/L 以下)、かつ3HBV DNA 量 が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満、のすべてを満たす症例」と定義した。しかし、この条件に合致しても線維化進展例では発癌リスクが高いため、画像所見や血小板数などで線維化の進展が疑われる場合には肝生検または非侵襲的線維化評価による精査を行い、治療適応を検討しなければならない。なお、本ガイドラインでは、前述した慢性肝炎のoff-treatment において治療を再開せず経過観察を継続するための指標と、HBe 抗原陰性の非活動性キャリアの定義とを統一し、HBV DNA 量2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満と設定した。ただし、こうした設定は、指標が達成されたoff-treatment 症例の長期予後が、自然経過の非活動性キャリアの予後と同等であることを前提としているが、厳密な意味ではこれについてのエビデンスはなく、今後の検討課題である。【Recommendation】

 HBe 抗原陰性の非活動性キャリアは、1 年以上の観察期間のうち3 回以上の血液検

査において、HBe 抗原陰性、ALT 値30 U/L 以下、HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満、の3 条件すべてを満たす症例と定義される(レベル2b、グレードB)。

1-5-3.肝生検の適応肝生検によって、抗ウイルス治療の適応を判断する際の有用な情報が得られる。ALT が正常~軽度上昇する症例や、間欠的に上昇する症例では、以下に述べる治療適応基準に該当しなくてもオプション検査として肝生検を施行し、中等度以上の肝線維化(F2 以上)を認めた場合には治療適応とする。特に、40 歳以上でHBV DNA 量が多い症例2, 50, 51、血小板数15 万未満の症例、肝細胞癌の家族歴のある症例52, 53 では発癌リスクが高いため、肝生検を施行して治療適応を検討する。HBe 抗原陰性の非活動性キャリアでは線維化進展例・非進展例の鑑別はしばしば困難であり、正確な診断には肝生検が有用である。一方、臨床的に明らかな肝硬変や、ALT が正常値の2 倍以上を持続する慢性肝炎は治療適応が明らかであり、治療適応判断のみを目的とした肝生検は必須ではない。肝生検に代わる非侵襲的方法による肝線維化評価としては、血液線維化マーカー、CT や超音波検査などの画像診断に加え、MR エラストグラフィ54やtransient elastography (FibroScan®)55、ARFI56, 57、Shear Wave Elastography58 などの超音波エラストグラフィによる肝硬度評価がある。血液による線維化評価としては、ヒアルロン酸59 や IV 型コラーゲン 7S60 などの細胞外マトリックス関連マーカー、M2BPGi61、オートタキシン62のほ

か、AST の正常上限の倍数の血小板数[× 109]に対する比からなるAPRI スコア63、ヒアルロン酸・PIIINP・TIMP-1 から構成される ELF(Enhanced Liver Fibrosis)スコア64 など、保険収載された高感度な線維化マーカー/スコアが利用可能となっており、F2 以上の線維化や肝硬変の診断に有用である。また、年齢・AST・ALT・血小板値から算出される FIB-4 index63 は、日常診療で簡便に使用できる指標として広く用いられており、中等度以上の線維化のスクリーニングや除外診断に有用である。ただし、高齢者では年齢要素の影響により高値となりやすく、ALT 低値例では線維化を過小評価し得るなどの限界がある。これらの血液線維化マーカーやスコアは、肝硬変や高度線維化に対しては良好な診断能を示す一方で、炎症の活動性、胆汁うっ滞、代謝異常、年齢などの影響も受けるため、単独で線維化ステージを確定するものではない。したがって、血液線維化マーカーや FIB-4 index を用いた評価は、超音波エラストグラフィを含む画像診断所見、臨床経過、必要に応じた肝生検所見を総合して判断することが望ましい。【Recommendation】 HBe 抗原陰性の非活動性キャリアにおいても、ALT が軽度あるいは間欠的に上昇する

症例、40 歳以上で HBV DNA 量 が高値の症例、血小板数 15 万/μL 未満の症例、肝細胞癌家族歴を有する症例、画像所見で線維化進展が疑われる症例では発癌リスクが高いため、肝生検または非侵襲的線維化評価を施行することが望ましい(レベル2b、グレードB)。 HBV DNA 陽性でF2 以上の線維化を認める症例は治療対象とする。非侵襲的肝線維化評

価方法としては、超音波エラストグラフィ、M2BPGi、オートタキシン、IV 型コラーゲン7S、ヒアルロン酸、ELF スコア、FIB-4 index などを活用する(レベル2b、グレードB)。

1-5-4.慢性肝炎-治療対象とすべき症例は?非活動性キャリアの定義に該当しない慢性肝炎は、自然経過でHBe セロコンバージョンが期待できる場合を除いて、HBe 抗原の陽性・陰性や年齢にかかわらず、「ALT 31 U/L 以上、かつHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上」という条件を満たす慢性肝炎は治療対象とするべきである(表8)。また、HBe 抗原陰性の非活動性キャリアの定義を満たす症例でも、HBV DNA が陽性であり、線維化が進展し発癌リスクが高いと判断される症例は治療対象となる。ALT 31 U/L 以上もしくはHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上のどちらかのみを満たす、Indeterminate phase における発癌リスクが注目されている。非活動性キャリア(ALT 31 U/L 未満かつHBV DNA 量 2,000 IU/mL 未満)とIndeterminate phase における抗ウイルス療法未治療での発癌リスクを比較した報告では、Indeterminate phase における発癌リスクが14 倍高かった65。また核酸アナログが投与された活動性肝炎の症例とALT

31 U/L 未満かつHBV DNA 量 2,000 IU/mL 以上の無症候性キャリア(Indeterminate phase)における発癌リスクを比較した報告では、無症候性キャリア症例で2.5 倍発癌リスクが高値であった66。Indeterminate phase における抗ウイルス治療の意義を検討した日本を含む国際共同研究では、Indeterminate phase 症例において核酸アナログが投与された症例と無治療で経過観察された症例において発癌リスクを比較したところ、核酸アナログ治療例において発癌リスクが0.3 倍に低下した67。したがって抗ウイルス治療の適応を満たさないもののALT もしくはHBV-DNA 量の高いIndeterminate phase では発癌リスクが高く、また抗ウイルス治療によって発癌リスクを低下させることができる可能性がある。核酸アナログ未治療のIndeterminate phase 症例の中で、HBcrAg を用いてリスクを層別化できる可能性が報告されている。日本及び台湾でのコホート研究においてIndeterminate phase 症例のうちHBcrAg≧4 logIU/ml の症例では<4 logIU/ml と比較して発癌リスクが高かった68。これらのことからIndeterminate phase 症例では線維化や家族歴、HBcrAg などの発癌リスクを考慮した上で、抗ウイルス治療の導入を検討する。【Recommendation】

慢性肝炎の治療対象は、HBe 抗原の陽性・陰性にかかわらず、ALT 31 U/L 以上かつ

HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上である(レベル6、グレードB)。上記基準に該当しなくても、ALT が軽度あるいは間欠的に上昇する症例、40 歳以上

でHBV DNA 量が多い症例、血小板数15 万未満の症例、肝細胞癌の家族歴のある症例、画像所見で線維化進展が疑われる症例は発癌リスクが高いため、オプション検査として肝生検あるいは非侵襲的方法による肝線維化評価を施行することが望ましい(レベル2b、グレードB)。非活動性キャリアの定義を満たす症例でも、HBV DNA が陽性であり、かつ線維化が

進展し発癌リスクが高いと判断される症例は治療対象となる(レベル2b、グレードB)。 ALT 31 U/L 以上もしくはHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上のどちらか

を満たすIndeterminate phase では非活動性キャリアよりも発癌リスクが高く、抗ウイルス治療によってリスクを低下することができる可能性があるため、F2 以上の肝線維化や肝細胞癌家族歴などの発癌リスクを評価した上で抗ウイルス治療を検討する(レベル2b、グレードC1)

表8 HBV 持続感染者における治療対象*4,5

ALT HBV DNA 量

慢性肝炎 *1 *2 *3 ≧31 U/L ≧2,000 IU/mL

(≧3.3 LogIU/mL)

肝硬変-陽性

*1 慢性肝炎では HBe 抗原陽性・陰性を問わずこの基準を適用する。*2 無症候性キャリアおよび非活動性キャリア(1 年以上の観察期間のうち3 回以上の血液検査

において、HBe 抗原陰性、ALT 値30 U/L 以下、HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満)の線維化非進展例は治療対象ではない。HBe 抗原陽性慢性肝炎例のALT 上昇期では、劇症化が否定され、線維化進展例でなければ、ALT値、HBe 抗原、HBV DNA 量を測定しながら1年間程度治療を待機する選択肢もある。ただし、プロトロンビン時間延長、ビリルビン上昇など劇症化兆候があれば待機は推奨されない。HBe 抗原陰性の非活動性キャリアであっても、HBV DNA 陽性かつ線維化 F2 以上は治療対象とする。*3 ALT 軽度上昇例、40 歳以上で HBV DNA 量 高値例、血小板 15 万/μL 未満例、HCC 家族歴

例、画像所見で線維化が疑われる症例では、肝生検または非侵襲的線維化評価(M2BPGi、オートタキシン、IV 型コラーゲン7S、ヒアルロン酸、ELF スコア、FIB-4 index、エラストグラフィ等)による肝線維化評価が望ましい。*4 HBV DNA 陽性で、中等度以上の線維化(F2 以上)を認める症例は治療対象とする。F2 以上の

指標としてWHO ガイドラインでは、APRI スコア>0.5 またはtransient elastography (FibroScan®)が>7.0 kPa69、EASL ガイドライン70 では、liver stiffness measurement (LSM) > 7.0 kPa 以上57, 71, 72 と記載されている。*5 ALT 31 U/L 以上またはHBV DNA 量2,000 IU/mL(3.3 Log IU/mL)以上のどちらかを満たす

indeterminate phase は、非活動性キャリアに比べ発癌リスクが高い可能性があり、F2 以上の肝線維化や肝細胞癌家族歴などの発癌リスクを評価した上で抗ウイルス治療を検討する。

1-5-5.肝硬変肝硬変においても、治療の必要性は慢性肝炎と同様にALT 値とHBV DNA 量を参考として判断する。ただし、肝硬変は慢性肝炎と比較し慢性肝不全、肝癌への進展リスクが高いため、より積極的な治療介入が必要であり、慢性肝炎とは異なる治療適応基準が採用される。すなわち、肝硬変ではHBV DNA が陽性であれば、HBe 抗原陽性・陰性、ALT 値、HBV DNA 量にかかわらず治療対象とする(表8)。日本を含む国際共同研究において、HBV DNA量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満の肝硬変症例において抗ウイルス治療の有無で発癌リスクを比較したところ、治療例で発癌リスクは約半分に低下した73。したがって肝硬変症例ではHBV DNA が陽性であれば治療適応と考えられる。一方、HBV DNA が検出感度以下の症例は抗ウイルス治療の対象外である。【Recommendation】

肝硬変ではHBV DNA が陽性であれば、HBe 抗原、ALT 値、HBV DNA 量にかかわらず治

療対象とする(レベル6、グレードB)。

1-5-6.発癌リスクを踏まえた経過観察

治療をせず経過観察を基本とする症例の中でも、発癌リスクの高い症例、すなわち40 歳以上、男性、高ウイルス量、飲酒者、肝細胞癌の家族歴、HCV・HDV・HIV 共感染、肝線維化進展例、肝線維化進展を反映する血小板数の低下例、ゲノタイプC、コアプロモーター変異型などでは、定期的な画像検査による肝細胞癌のサーべイランスが必要である。またHBs 抗原が陰性化しHBs 抗体が出現した慢性肝炎症例でも、HBs 抗原消失前にすでに肝硬変に進展していた症例では発癌リスクがあること74-80、さらにHBV 完全閉環二本鎖DNA (covalently closed circular DNA; cccDNA)が排除されてもHBV ゲノムの組み込みにより肝細胞癌発生リスクが残る81-83ことを認識すべきである。【Recommendation】

経過観察を基本とする症例でも、発癌リスクの高い症例では定期的な画像検査によ

る肝細胞癌のサーべイランスが必要である(レベル5、グレードB)。慢性肝炎からのHBs 抗原消失例でも肝細胞癌発生リスクがあることを認識するべき

である(レベル5、グレードB)。

2.HBV マーカーの臨床的意義HBV マーカーはB 型急性肝炎・慢性肝炎・肝硬変の病態を把握する上で欠かすことができない。臨床において様々なHBV マーカーが用いられているが、ここでは経過や治療効果を予測する上で極めて重要である、HBV ゲノタイプ・HBV DNA 量・HBs 抗原量・HB コア関連抗原について解説する。2-1.HBV ゲノタイプ一般にDNA ウイルスはRNA ウイルスに比較して遺伝子変異が少ないが、HBV はDNA ウイルスであるにもかかわらず、ウイルス増殖の中に逆転写過程を持つため、高率に変異を起こすことが知られている84。この遺伝子変異に由来する塩基配列の違いによる分類がHBV ゲノタイプであり、現在A 型からJ 型までの9 つのゲノタイプ(I はC の亜型)に分類されている。わが国においてはゲノタイプA、B、C、D の4 種がほとんどである。HBV ゲノタイプ検査法には、RFLP(restriction fragment length polymorphism)法、EIA(enzyme immunoassay)法、塩基配列に基づく系統解析がある。これらのうち保険収載されているものはEIA 法のみである。EIA 法はUsuda らの開発した方法で、PreS2 領域のゲノタイプに特異的なアミノ酸を認識するモノクローナル抗体を組み合わせた酵素免疫測定法である85。HBV ゲノタイプによる臨床像の差異が数多く報告されており、予後や治療効果予測に有用である(表9)86。

表9 HBV ゲノタイプとその特徴

ゲノタイプ地域特異性日本における臨床的特徴

A欧米型(HBV/A2/Ae)

アジア型・アフリカ型(HBV/A1/Aa)慢性化しやすい(5~10%)

若年者を中心に増加傾向

Bアジア型(HBV/Ba)

日本型(HBV/B1/Bj)劇症化しやすい

10 数%を占める

C東南アジア(HBV/Cs)

東アジア(HBV/Ce)肝細胞癌を発症しやすい

約85%を占める

D南欧、エジプト、インドなどわが国ではまれ、治療抵抗性

E西アフリカに分布わが国では極めてまれ

F主に中南米わが国では極めてまれ

Gフランス、ドイツ、北米などで報告わが国では極めてまれ

H主に中南米わが国では極めてまれ

Jボルネオ?わが国では極めてまれ

HBV ゲノタイプA はわが国において若年者間での水平感染に関与しており、都市部を中心にHBV ゲノタイプA の割合が増えつつある87。ことにHBV ゲノタイプAe は本来欧米に多く存在したが、最近の検討から性行為や薬物乱用によりわが国の若者の間で感染が広がっていることが明らかとなっている。一般にB 型肝炎は成人期に感染した場合、急性肝炎後にウイルスが排除され肝炎が鎮静化するが、HBV ゲノタイプA では急性肝炎後感染が遷延化する傾向があり、キャリア化しやすいことが特徴である5。ただしHBV ゲノタイプA は一般に予後良好である。HBV ゲノタイプB は、日本型であるHBV ゲノタイプBj と日本以外のアジアに分布するHBVゲノタイプBa とに大きく分類される。HBV ゲノタイプBj は日本でのみ認められる株で、東北地方、沖縄、北海道の一部に多く分布している。病態としては非常に穏やかで、そのほとんどが無症候性キャリアとしてその一生を終え、肝細胞癌の発症頻度は極めて低い。しかしながら、Bj タイプはプレコア領域に変異(1896 番目)が入りやすく、このプレコア変異株に感染すると個体内で急激にウイルスが増殖し、劇症肝炎の要因となりうる。HBVゲノタイプBj と1896 変異は劇症肝炎の独立した因子としても報告されており、注意が必要である88。HBV ゲノタイプBa はコアプロモーターからコアにかけての一部分がHBV ゲノ

タイプC と類似の遺伝子配列となった組換え型である。HBV ゲノタイプBa は肝細胞癌発生リスクが比較的高いことが報告され、亜型によりその性質が大きく異なる。HBV ゲノタイプC の肝細胞癌発生リスクはHBV ゲノタイプBa よりも高く89、従来型IFN 治療に対して抵抗性である。HBV ゲノタイプD は通常欧米に分布しているが、局地的な感染地域がいくつかあり、亜型が複数存在している。HBV ゲノタイプD の中ではHBV ゲノタイプD1 が最も多く確認されており、多数の検討がなされている。HBV ゲノタイプD1 には特異的な遺伝子変異があり、病態との関連についての報告がなされている90。欧州からの報告では、HBV ゲノタイプD はHBV ゲノタイプA に比較してIFN 治療抵抗性であり、予後不良である91。【Recommendation】

 HBV ゲノタイプA はわが国において若年者間での水平感染に関与している。急性肝

炎後にキャリア化しやすい(レベル2b、グレードB)。 HBV ゲノタイプB のうちHBV ゲノタイプBj は日本でのみ認められる。ほとんどが無

症候性キャリアとしてその一生を終え、肝細胞癌の発症頻度は極めて低いが、プレコア領域に変異の入った変異株に感染すると劇症肝炎の要因となりうる(レベル3、グレードB)。 HBV ゲノタイプC は肝細胞癌の発症リスクが高く、従来型IFN 治療に対して抵抗性

である(レベル2a、グレードB)。

2-2.HBV DNA 量HBV DNA 量は、病態の把握や治療効果判定、ウイルス学的ブレイクスルーの診断に有用である。また、HBV DNA 量が高値な場合は発癌率が高いため、予後にも関連する因子である48。HBV DNA 量の測定法として、従来はAmplicor HBV Monitor test (Roche Diagnostics Systems,Branchburg,NJ,USA)、HBV DNA TMA-HPA test (transcription-mediated amplification-hybridization protection assay,Chugai Diagnostics Science,Tokyo; TMA 法)が用いられていたが、現在では、これらの2 法と比較して高感度かつ測定レンジが広いreal-time detection PCR test(リアルタイムPCR 法)が使用されることが多い。このリアルタイムPCR 法ではHBV ゲノム上の保存されたS 領域にプライマーとプローブが設定されている。HBV プローブは5’末端に蛍光標識し、3’末端にクエンチャ-を標識した短いオリゴヌクレオチドである。リアルタイムPCR 法によるHBV DNA 量測定では、ある一定の蛍光強度に到達した時のPCR サイクル数からPCR プロダクト量を算出するため、感度が良く、ダイナミックレンジも広いのが特徴である。高感度であるため効果判定のみならず、ウイルス学的ブレイクスルーやHBe 抗原陰性例でのHBV 検出、肝炎再燃・再活性化症例の早期予測、さらには潜在性HBV 感染の検出が可能となる。TMA 法との相関も良く、臨床においてHBV DNA を定量する際にはリアルタイムPCR 法を使用することが望ましい。

なお、HBV DNA 量の単位表記に留意すべきである。過去、日本ではHBV DNA 量の単位としてcopies/mL が採用されていたが、国際的にはIU(国際単位)/mL が採用されており、AASLD、EASL、APASL のガイドラインでもIU/mL によって表記されている。2016 年に日本肝臓学会でもHBV DNA 量の単位として当面copies/mL とIU/mL とを併記し、その後IU/mLへ移行することが決定された。本ガイドラインにおいても、2017 年8 月に改訂した第3 版からはIU/mL、および検査会社の報告書でしばしば用いられているLogIU/mL によって表記している。表10にIU/mL とcopies/mL との換算係数を示す。例えば、治療の目安にもなっている2,000 IU/mL は、TaqMan 法(Roche)では4.07 log copies/mL (換算係数 × 5.82)となる。ところが同じリアルタイムPCR 法でも、AccuGene 法(Abbott)では3.83 log copies/mL (換算係数 ×3.41)となり、若干異なる値となる。

表10 HBV DNA 定量(リアルタイムPCR 法) -TaqMan 法とAccuGene 法の測定範囲・換算係数-

測定法検体測定範囲2,000 IU/mL を

換算すると? IU/mL (換算係数) copies/mL

log copies/mL

TaqMan (Roche)血清/血漿20~1.7×108 ⇒

(×5.82) 116~

9.9×108 2.1~9.0 4.07 log copies/mL

AccuGene (Abbott)血清/血漿10~1.0×109 ⇒

(×3.41) 34~

3.4×109 1.53~9.5 3.83 log copies/mL

TaqMan とAccuGene では単位換算係数(IU ⇒コピー)が異なるため、コピー単位での報告値は1:1の関係にはならないことに注意。

【Recommendation】

臨床においてHBV DNA を定量する際にはリアルタイムPCR 法を使用することが望ま

しい(レベル2b、グレードA)。

2-3.HBs 抗原量HBs 抗原はHBV のエンベローブに存在する抗原であり、血中にはDane 粒子のほかに中空粒子、小型球形粒子、管状粒子として存在し、いずれも肝細胞内のcccDNA から産生される(図2)。従来、HBs 抗原量の測定には定性試薬が使用され、B 型肝炎の診断だけに用いられてきたが、近年複数の定量試薬が開発され、予後や治療効果判定における有用性が注目されるようになった92, 93。

図2 HBV 関連マーカー

表11にHBs 抗原測定試薬の一覧を示す。定性試薬では測定結果はカットオフ・インデックス(COI)で表記され、1.0 以上を陽性と判定し、それ以上の測定値は半定量であり、参考値として表示される。一方、定量試薬としては、アーキテクト(アボット社)、HISCL(シスメックス社)、エクルーシス(ロシュ・ダイアグノスティックス)が使用されている。それぞれの判定基準値および測定範囲は表11に示す通りであり、IU/mL で表記され、希釈により広範囲の定量が可能である。さらに最近、従来の約10 倍高感度のHBs 抗原定量試薬(ルミパルスHBsAg-HQ、BLEIA‘栄研’HBs 抗原)が開発され、臨床応用が期待されている。HBs 抗原量は、年齢やHBV DNA 量、HBV ゲノタイプなどにも影響される94。HBV DNA 量は抗ウイルス治療により速やかに感度未満となる場合が多いため、HBV DNA 量による治療効果判定は困難であることが指摘されており、HBV DNA 量に代わってHBs 抗原定量値を経時的に把握することが有用とする報告が散見されるようになった。HBe 抗原陽性のB 型慢性肝炎では、Peg-IFNα-2a 単独またはLAM との併用療法において、投与開始24 週時点でのHBs 抗原量を測定することにより、治療終了24 週後のHBe 抗原セロコンバージョン、HBV DNA 量、HBs 抗原消失率が予測可能なことを示した報告が海外からなされた95。また、Peg- IFNα48 週治療において、12 週、24 週投与時のHBs 抗原量を測定することにより、投与終了6 か月後のHBe 抗原セロコンバージョン、かつHBV DNA 陰性化(sustained virological response; SVR)が予測可能であったとの報告もみられる(図3)96-99

表11 HBs 抗原測定試薬

販売名ケンタウルス

HBsAgエクルーシス

試薬HBsAg II

quant IIアーキテクト

HBsAg QT HISCL

HBsAgルミパルス

HBsAg-HQ BLEIA‘栄研’

HBs 抗原

会社名シーメンスヘル

スケア・ダイアグ

ノスティクスロシュ・ダイアグ

ノスティックスアボットジャパンシスメックス富士レビオ栄研化学

測定原理ECLIA ECLIA CLIA CLEIA CLEIA BLEIA

報告COI(定性) IU/mL(定量) IU/mL(定量) IU/mL(定量) IU/mL(定量) IU/mL(定量)サンドイッチ抗体担体側モノ(2 種)モノ(2 種)モノ(2 種)モノ(多種)モノ(2 種)モノ(多種)

標識側ポリ・モノポリ・モノポリモノ(多種)モノ(2 種)ポリ・モノ

反応時間(分) 30 18 30 17 30 46検体量(μL) 100 49 75 20 100 100陽性判定基準値COI ≧1.0なし≧0.05 IU/mL ≧0.03 IU/mL ≧0.005 IU/mL ≧0.005 IU/mL

測定範囲* 0.1~1,000

Index 0.05~52,000

IU/mL (自動希釈) 0.05~250

IU/mL (自動希釈/マニュアル希釈) 0.03~2,500

IU/mL (自動希釈) 0.005~150

IU/mL (自動希釈) 0.005~100

IU/mL (マニュアル希

釈)

* 測定範囲については、理論的に数値が得られる範囲として記載。

図3 HBe 抗原陽性慢性肝炎に対するPeg-IFNα 48 週治療におけるHBs 抗原量測定は

効果予測に有用である

一方、HBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対しても、治療開始12 週、24 週、48 週でのHBs 抗原の低下量をみることによって、治療終了1 年後のHBV DNA 量や5 年後のHBs 抗原量の消失が予測可能であったとの報告がある100, 101。また、抗ウイルス治療の効果予測だけではなく、HBV の自然経過においても経時的なHBs 抗原測定の必要性が提言されている。台湾で行われた抗ウイルス治療歴のない自然経過例に対する前向き研究では、ベースラインのHBV DNA 量が高値(≧2,000 IU/mL)であるほど肝細胞癌の発症率は高くなる一方、HBe 抗原陰性かつ低ウイルス量の症例(<2000 IU/mL)においては肝細胞癌の発症はHBs 抗原量に相関していると報告されている(図4)43。すなわち、HBV DNA 量 <2,000 IU/mL であっても、HBs 抗原量≧1,000 IU/mL の場合は発癌リスクが高く、3 年の経過でHBs 抗原≧1,000 IU/mL を持続する群ではさらにリスクが高い。また、アラスカの前向き研究ではHBs 抗原消失後の肝細胞癌の発症率は0.0368/年であり、HBs 抗原が持続陽性例の0.1957/年に比し、有意に肝細胞癌の発症率が低下していると報告している79。この機序として、HBs 抗

原が消失することにより、肝内cccDNA 量も低下して発癌が抑制された可能性が考えられる。以上より、B 型慢性肝炎の抗ウイルス治療ではHBV DNA 量だけではなくHBs 抗原量も定期的に測定し、治療の長期目標はHBs 抗原の消失におくべきである。

図4 HBe 抗原陰性かつ低ウイルス量の症例では

肝細胞癌の発症はHBs 抗原量に相関する

【Recommendation】

 B 型慢性肝炎の抗ウイルス治療ではHBV DNA 量だけではなくHBs 抗原量も定期的に

測定し、治療の長期目標はHBs 抗原の消失におくべきである(レベル3、グレードB)。

2-4.HB コア関連抗原HB コア関連抗原(HBV core-related antigen)は、pregenomic mRNA から翻訳されるHBc抗原、precore mRNA から翻訳されるHBe 抗原、p22cr 抗原の3 種類の抗原構成蛋白の総称である。HBc 抗原はpgRNA から翻訳され、主にリン酸化型(pHBc)として存在し、pgRNA-ポリメラーゼ複合体を取り込んで成熟ヌクレオキャプシドを形成する過程では脱リン酸化が起こり、DNA やpgRNA を含むキャプシドは主に低リン酸化(hypophosphorylated)HBc抗原で構成される102-104。一方、pgRNA-ポリメラーゼ複合体を含まない空キャプシドはpHBc 抗原を主体として形成され、血中の粒子関連成分におけるHBcrAg 主要成分となる。なお、従来空粒子の構成成分と考えられていたp22cr は、実際にはプレコア領域由来の分

泌タンパク質であり、空粒子の構成成分ではない可能性が高いことが示された105。(図2) HB コア関連抗原は、わが国で開発された測定系で、測定が簡便であり、短時間での自動測定も可能である。抗ウイルス治療がなされていない症例ではHBe 抗原陽性・陰性を問わずHB コア関連抗原は血清中HBV DNA 量と正の相関があった10。また肝内のtotal HBV DNA量、肝内のcccDNA 量とも正の相関が得られた11(図5)。さらにHBV DNA 感度未満の検体についても、HB コア関連抗原が検出される例が存在し、HBV DNA 量と同程度以上の感度が得られていた。一方、核酸アナログ投与下においてはHBV DNA 量は急激に減少しその多くは検出感度未満となるのに対し、HB コア関連抗原の減少は緩やかであり、HBV DNA 量との乖離が報告されている4。この理由は、核酸アナログにより逆転写が阻害されHBV DNA 複製は阻止されるが、肝組織中にはHBV のcccDNA が残存し、cccDNA からHB コア関連抗原が放出され続けるためと推測されている。実際に、核酸アナログ投与下においてもHB コア関連抗原は肝組織中のcccDNA 量と相関しており、核酸アナログ治療中の再燃の予測12や治療中止時期の決定13の血清マーカーとして有用である。HB コア関連抗原と肝発癌との関連について、多くのエビデンスが報告されている。自然経過において、HBs 抗原低値でもHB コア関連抗原高値は肝発癌リスクであり6、HBe 抗原陰性化後の肝発癌7、特にHBe 抗原陰性、HBV DNA 量が2,000~19,999 IU/ml かつALT 値正常における肝発癌とHB コア関連抗原量が関連すること8 が示されている。核酸アナログ治療中のHBe 抗原陰性例における肝発癌においても、治療開始前106、および治療開始1 年後のHB コア関連抗原量が肝発癌と関連する10, 11。また、HBe 抗原陰性のindeterminate phase (いわゆるgray zone)症例において、HB コア関連抗原量の肝発癌予測への有用性も報告されている68, 107。開発当初のHB コア関連抗原測定(G-HBcrAg)では、検出感度や測定方法、測定時間などの課題があったが、2022 年6 月より自動測定化された高感度HB コア関連抗原(iTACT- HBcrAg)が使用可能となっている。測定感度が約10 倍に向上したことに伴い、G-HBcrAgでは75%程度に留まっていたHBe 抗原陰性HBV キャリアのHBcrAg 陽性率は、iTACT-HBcrAgでは97.5%まで向上した108。高感度HB コア関連抗原測定はHBV 再活性化の早期診断や再活性化後の核酸アナログ治療開始・中止のサロゲートマーカーとしての有用性が示唆されている109, 110 ほか、核酸アナログ治療例における肝発癌予測マーカーとしての有用性が示唆されている12。さらにHBs 抗原消失例の80%以上はHBs 抗原消失時にHB コア関連抗原陽性であり、その後も長期間陽性が持続することが報告され111-113、HB コア関連抗原の残存は発癌リスクであると示唆されている13。

図5 HB コア関連抗原は血清中HBV DNA 量、肝内total HBV DNA 量、肝内cccDNA 量と

相関する

したがって、迅速検査にも対応可能な(自動化)高感度コア関連抗原検査108 は、治療中の発癌リスクの指標となるのみならず、現在開発中の治療薬の効果判定やHBV 再活性化の早期診断にも有用である可能性が示唆され、今後の臨床応用が期待される。【Recommendation】

 HB コア関連抗原は肝組織中のcccDNA 量と相関しており、核酸アナログ治療中の再

燃の予測や治療中止時期の決定の血清マーカーとして有用である(レベル6、グレードB)。 HB コア関連抗原は、自然経過、核酸アナログ治療中の発癌リスクの指標となりうる

(レベル2b、グレードB)。

3.治療薬(1)-IFN IFN はB 型慢性肝炎の治療に古くから用いられてきた抗ウイルス剤である。IFN にはウイルス増殖抑制作用の他に免疫賦活作用があり、この点が核酸アナログ製剤とは異なる。また、核酸アナログ製剤が一般に長期間投与されるのに対して、IFN 治療では治療期間が24〜48 週間と限定されており、催奇形性もないため若年者で比較的使用しやすい。また、耐性ウイルスを生じないことも大きな特徴となっている。わが国では従来からHBe 抗原陽性のB 型慢性活動性肝炎に対して非PEG 化製剤のIFNαおよびIFNβに保険適用があった

が、これに加え2011 年には、PEG 化製剤であるPeg-IFNα-2a がHBe 抗原の有無に関わりなくB 型慢性活動性肝炎に保険適用となった。3-1.IFN の抗ウイルス作用114-116 IFN は標的細胞膜上のI 型IFN 受容体に結合することにより作用する。I 型IFN 受容体はIFNα、βに共通であり、IFNαまたはβが受容体に結合することによりチロシン型蛋白リン酸化酵素であるJAK1 が活性化され、IFN 受容体の細胞内ドメインのチロシン残基のリン酸化を引き起こす結果、STAT1 のリン酸化および2 量体形成が起こり、これが核内へと情報を伝達する。核内に情報が伝達されると、IFN 誘導遺伝子 (IFN stimulated genes; ISGs) が誘導・増強される。ISGs は多種多様であり、種々の抗ウイルス遺伝子、免疫調節遺伝子が含まれ、これらの遺伝子が誘導され蛋白が発現することにより、抗ウイルス効果が発揮されると考えられている。3-2.IFNαおよびIFNβ PEG 化されていない従来型IFN は不安定で血中半減期は3~8 時間と短く、24 時間後には検出感度以下となる117。したがって、B 型慢性肝炎治療においては少なくとも週3 回の投与を必要とする。また、従来型IFN はIFN 血中濃度の上昇・下降を繰り返すため発熱・悪寒・頭痛などの副作用をきたしやすい。従来型IFN のうち天然型IFNαは自己注射が認可されており、2 週間ごとの通院でよいのみならず、夜間就寝前に自己注射することで血中濃度をコルチゾールの体内変動に適応させることが可能となるため、発熱などの副作用軽減が期待できる118-120。IFNβは天然型の非PEG 化製剤で静注または点滴静注で投与され週3 回以上の投与を行う。IFNβはIFNαと共通のI 型IFN 受容体に結合し、抗ウイルス効果はIFNαと同等であるが、副作用のプロフィールがIFNαとは異なる。特に、うつなどでIFNαが投与できない症例では、天然型IFNβを用いた治療が推奨される。3-2-1.HBe 抗原陽性慢性肝炎に対する治療効果1993 年に発表された、海外における無作為比較臨床試験を対象としたメタ解析(n=837)によると、IFN 治療群のHBe 抗原陰性化率は33%、HBV DNA 陰性化率は37%で、無治療対照群のそれぞれ12%、17%に比してIFN 治療群の有用性が示されている121。また、HBs 抗原の陰性化も7.8%に認められ、対照群の1.8%に比し高率であった。90%近い症例においてHBe 抗原セロコンバージョンが持続し、治療終了1~2 年後に遅れてセロコンバージョンが生じる症例も10~15%認められる122-124。このように、HBe 抗原陽性例におけるIFN 治療では、HBe 抗原セロコンバージョンが達成されればその効果が持続的であり、肝硬変や肝癌への進展が抑制され生命予後が改善する125。一方、アジアの報告では長期的に効果が維持される割合は低く、HBs 抗原の陰性化はまれとされる122, 125。これには、人種などの宿主側の要因のほかに、ゲノタイプ、感染期間、感染経路などが影響している可能性が指摘されている。

わが国においてHBe 抗原陽性のB 型慢性肝炎を対象とした24 論文の治療成績の集計が報告されている126。IFN 治療例におけるHBe 抗原の陰性化率は1 年29%・2 年55%、HBe 抗原セロコンバージョン率は1 年12%・2 年29%で、自然経過におけるそれぞれ年率10%および5%よりも高率であり有効性が示されたが、投与終了後にHBe 抗原が再陽性化する症例や肝炎が持続する症例も認められた。もっとも、これらの報告がなされた時点ではわが国におけるIFN 治療は4 週間の短期投与が主体であり、IFN 長期投与では投与終了後6 か月のHBe 抗原陰性化率は29%で、短期投与に比し良好である126。3-2-2.HBe 抗原陰性慢性肝炎に対する治療効果わが国ではHBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対する従来型IFN 製剤の保険適用はない。欧州を中心とした海外における検討では、HBe 抗原陰性例におけるIFN 治療終了時の生化学的またはウイルス学的治療効果は60~90%の高率であると報告されているが、治療終了後のHBV DNA の再上昇と肝炎の再燃が高頻度に認められ、4~6 か月間のIFN 治療では持続的効果は10~15%にとどまり、12 か月間の治療では22%であった127, 128。アジアにおける検討では、6~10 か月間のIFN 治療により30%の症例で治療終了後6 か月時点の治療効果が認められ、対照群の7%に比し高率であった129。また、より長期の24 か月間の治療では、30%の症例において持続的な肝炎鎮静化が達成され、6 年を経過した時点でのHBs 抗原消失率は18%であった130。これらの結果に基づいて、海外ではHBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対してIFN の長期投与が推奨されている。加えて、HBe 抗原陰性慢性肝炎においてもHBe 抗原陽性例と同様にIFN による発癌抑制や生命予後の改善が示されている131。【Recommendation】

 HBe 抗原陽性のB 型慢性肝炎に対するIFN 治療では、無治療と比較し、HBe 抗原の

陰性化率、HBe 抗原セロコンバージョン率、HBV DNA 陰性化率が有意に高い(レベル1a、グレードA)。

3-3.Peg-IFNα-2a PEG 化IFN には、IFNα-2a に40kD の分岐鎖PEG を共有結合させたPeg-IFNα-2a と、IFN α-2b に12kD の一本鎖PEG をウレタン結合させたPeg-IFNα-2b があるが、わが国でB 型慢性活動性肝炎に保険適用があるのはPeg-IFNα-2a である。PEG は水溶性の中性分子でそれ自体に毒性はなく、エチレンオキサイド・サブユニットの数で分子量が規定される。IFN をPEG 化する目的は、体内での薬物動態を変化させること、宿主の免疫系による認識・排除からIFN を守ることの2 点である。Peg-IFNα-2a の最大血中濃度(Cmax)は投与後72~96 時間で、単回投与により約168 時間にわたり治療域の血中濃度が維持される132。海外(アジア)における、Peg-IFNα-2a と従来型IFNα-2a の治療効果を比較した検討では、著効すなわちHBe 抗原の消失・HBV DNA 増殖抑制・ALT の正常化が達成された症例の割合は、Peg-IFNα-2a で28%であるのに対しIFNα-2a では12%とPeg-IFNα-2a にお

いて有意に高く(p=0.036)、さらにHBe 抗原セロコンバージョン率もそれぞれ33%、25%とPEG 化製剤の有用性が示された133。3-3-1.HBe 抗原陽性慢性肝炎に対する治療効果海外においてHBe 抗原陽性例814 例を対象とし、Peg-IFNα-2a 48 週投与群、Peg-IFNα- 2a+LAM 48 週併用投与群、LAM 単独48 週投与群の3 群比較試験が行われた16。それによると、治療終了時のHBe 抗原セロコンバージョン率はそれぞれ27%、24%、20%と各群で同等であったが、治療終了後24 週時点におけるHBe 抗原セロコンバージョン率は、32%、27%、19%とPeg-IFNα-2a 群で高かった。治療終了後24 週時点におけるPeg-IFNα-2a 群のウイルス学的治療効果は、HBV DNA 量 5 log copies/mL(20,000 IU/mL)未満達成率が32%、400 copies/mL 未満達成率は14%と良好で、HBs 抗原セロコンバージョンを3%に認めた。さらに本研究のアジア人を対象としたサブ解析ではHBe 抗原セロコンバージョン率は31%で、全体のセロコンバージョン率と差がなかった23。Peg-IFNα-2a の投与量(90μ g/180μg)および投与期間(24 週間/48 週間)を組み合わせ、4 群で比較したNEPTUNE 試験では、治療終了後6 か月時点におけるHBe 抗原セロコンバージョン率は180μg を48 週間投与した群では36.2%であり、180μg 24 週間、90μg 48 週間、90μg 24 週間投与のそれぞれ25.8%、22.9%、14.1%に比し高率であった28。わが国においても、HBe 抗原陽性慢性肝炎に対するPeg-IFNα-2a の治療効果を検証するため、HBe 抗原陽性B 型慢性活動性肝炎患者207 例において天然型IFNα製剤を対照とした非劣性試験が実施された(Peg-IFNα-2a 90μg・24 週群41 例、Peg-IFNα-2a 180μg・24週群41 例、Peg-IFNα-2a 90μg・48 週群41 例、Peg-IFNα-2a 180μg・48 週群41 例、天然型IFNα・24 週群43 例)29。本試験における投与終了後24 週時点の複合評価(HBe 抗原セロコンバージョンかつ HBV DNA 5.0 log copies/mL 未満かつ ALT 40 U/L 以下)の有効率は、Peg-IFNα-2a 90μg・24 週群4.9%、Peg-IFNα-2a 180μg・24 週群9.8%、Peg- IFNα-2a 90μg・48 週群17.1%、Peg-IFNα-2a 180μg・48 週群19.5%、天然型IFNα・24週群7.0%であり、Peg-IFNα-2a 投与例では、用量、投与期間に応じて高い効果が認められた。これらの臨床試験の結果から、わが国では2011 年9 月、B 型慢性活動性肝炎に対してPeg-IFNα-2a 90μg・48 週間の投与が保険適用となり、年齢、HBV DNA 量等に応じて、1 回の投与量を180μg とすることが可能となっている134。ただし、わが国の臨床試験の対象となったHBe 抗原陽性症例のうち96%(157/164)は50 歳未満の症例であり、50 歳を超える症例はわずかであった135。一方、Peg-IFNα-2a 治療の長期経過も様々に検討されている。投与終了時に無効と判定された症例でも、投与後1 年時点でのHBe 抗原セロコンバージョンが14%で達成され、そのうち86%の症例でその効果が持続した23。さらにPeg-IFNα-2b で治療したHBe 抗原陽性B型慢性肝炎172 例の平均3 年間に及ぶ長期経過観察では、治療終了後26 週の時点でHBe抗原が陰性化した症例の81%でHBe 抗原陰性が持続し、陰性化しなかった症例でもその27%で後にHBe 抗原が陰性化した。また、全体の11%、治療終了後26 週でHBe 抗原陰性と

なった症例の30%でHBs 抗原が消失した22。ただし、この試験において長期観察例の31%はIFN 反応性のよいゲノタイプA であったこと、および、全体の47%、HBe 抗原陰性となった症例の21%では核酸アナログによる追加治療がなされていたことを考慮に入れる必要がある135。また、Peg-IFNα-2b とLAM によって治療された85 例を平均6 年間長期観察した中国からの報告によると、治療終了時に効果のあった症例の77%において治療後5 年でHBe抗原セロコンバージョンを認め、HBV DNA 量が10,000 copies/mL 未満となった症例は57%であった。さらに、治療終了時無効であった症例でも69%に遅れてHBe 抗原セロコンバージョンが得られ、これらを含めた全症例における5 年時点でのHBe 抗原セロコンバージョン率は60%と高率であった24。【Recommendation】

わが国における臨床試験において、HBe 抗原陽性のB 型慢性肝炎に対するPeg-IFN

α-2a 90μg/180μg の48 週治療による投与終了後24 週時点での治療効果(HBe 抗原セロコンバージョンかつ HBV DNA 5.0 log copies/mL 未満かつ ALT 40 U/L 以下)は、17.1%、19.5%に認められた(レベル1b、グレードA)。

3-3-2.HBe 抗原陰性慢性肝炎に対する治療効果HBe 抗原陰性例についても、Peg-IFNα-2a 48 週投与群、Peg-IFNα-2a+LAM 48 週併用投与群、LAM 単独48 週投与群の3 群比較試験が海外において行われた35。それによると、治療終了後24 週時点でのALT 正常化率はそれぞれ59%、60%、44%、HBV DNA 陰性化率も43%、44%、29%であり、いずれもPeg-IFNα-2a 投与群で高かった。また、長期効果(72 週時のHBV DNA 陰性かつALT 正常)も15%、16%、6%とPeg-IFNα-2a 投与群で良好であったが、HBe 抗原陽性例に比し全体的に効果の持続は悪いという結果であった。HBV DNA 量 400 copies/mL 未満が達成された症例は19%で、HBs 抗原の消失は3%の症例で認められた35。わが国でも、HBe 抗原陰性のB 型慢性活動性肝炎患者61 例を対象として、Peg-IFNα-2a 90μg/180μg の効果を比較する2 群比較試験が行われた(Peg-IFNα-2a 90μg 群32 例、Peg-IFNα-2a 180μg 群29 例)。投与終了時のウイルス学的治療効果(HBV DNA 量 4.3 log copies/mL 未満達成率)は、Peg-IFNα-2a 90μg 群では78.1%、180μg 群では93.1%で、180μg 群でやや高いという結果であった。一方、投与終了後24 週時点でのウイルス学的治療効果は、それぞれ37.5%、37.9%、生化学的治療効果(ALT 40 U/L 以下)はそれぞれ68.8%、65.5%であり、両群間に差を認めなかった29。もっとも、HBe 抗原陰性例でも、陽性例同様、50 歳未満の症例が全体の95%(58/61)を占めていたことに留意する必要がある。Peg-IFNα-2b±LAM によって治療された230 例のHBe 抗原陰性例の長期経過を検討した報告によると、治療後5 年時点でのHBV DNA 陰性化率(HBV DNA 量 <2,000 IU/mL)は21%で、HBs 抗原の消失率は1 年で5%、5 年で12%であった39。一方、HBe 抗原陰性例におけるPeg-IFNα-2a の96 週間長期投与の効果を検討したイタリアのゲノタイプD 128 例の報告

では、Peg-IFNα-2a 180μg・48 週間投与に引き続いて135μg・48 週間を投与した症例において、ウイルス学的治療効果(HBV DNA 量 <2,000 IU/mL 達成率)は29%であり、48 週治療の12%に比し有意に高率であった。HBs 抗原消失率も96 週、48 週それぞれ6%、0%と、96 週間投与群で良好であった38。このように、HBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対するPeg-IFNα-2a 治療では、投与期間を延長するとより高い効果が期待できる可能性があるが、わが国では48 週を超える投与に対する保険適用はない。【Recommendation】

わが国における臨床試験において、HBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対するPeg-IFN

α-2a 90μg/180μg の48 週治療による投与終了後24 週時点でのウイルス学的治療効果(HBV DNA 量 4.3 log copies/mL 未満)は、37.5%、37.9%に認められた(レベル1b、グレードA)。

3-4.B 型肝硬変に対するIFN 治療B 型代償性肝硬変に対するIFN 治療は、非肝硬変例と比較して、効果・副作用は同等で、アジア人の場合、HBe 抗原の消失が得られた症例ではHBs 抗原消失率が6.63 倍上昇し、肝発癌や肝硬変の進展を抑制できると報告されている136。Peg-IFNα-2b±LAM 52 週併用投与を行ったHBe 抗原陽性代償性肝硬変24 例の検討では、治療終了後26 週時点におけるウイルス学的治療効果(HBe 抗原セロコンバージョンかつHBV DNA 量 <2,000 IU/mL 達成率)は30%で、非肝硬変例の14%より有意に高率であり、組織学的改善率も66%と、非肝硬変例の22%より有意に良好で、副作用も同等であったとする報告もみられる137。しかし、IFNは核酸アナログ製剤と異なり免疫賦活作用を有しており、HBV 感染細胞の免疫学的破壊による肝炎の急性増悪を来すリスクがあることに留意すべきである。わが国では、B 型代償性肝硬変に対するIFN 治療の効果と安全性については十分なエビデンスがなく、保険適用もない。また、B 型非代償性肝硬変に対しては肝機能の悪化などの致死的副作用をもたらすことがあるためIFN の投与は禁忌である138。以上より、B 型肝硬変に対しては核酸アナログ製剤を用いて治療すべきである。【Recommendation】

わが国におけるB 型代償性肝硬変に対するIFN 治療の効果と安全性に関する十分な

エビデンスはなく、核酸アナログ治療が推奨される。また、B 型非代償性肝硬変に対するIFN 治療は禁忌である(グレードD)。

3-5.核酸アナログ製剤を同時併用すべきかIFN にLAM を併用することで、LAM を単独で用いるより治療中のHBV DNA の陰性化やALTの正常化はHBe 抗原陽性例・陰性例ともに高率に起こる。しかし、IFN とLAM の併用療法とIFN 単独療法の比較試験では両者の治療成績は同等であり16, 35, 139、効果の持続も同等である131, 140, 141。IFN とADV を併用した場合も、治療後6 か月時点での治療効果は単独治

療と同等であった142。Peg-IFN とETV あるいはADV との併用によりHBs 抗原陰性化やcccDNA の著減が得られるとの報告があるが143, 144、現時点ではコンセンサスは確立されていない。したがって、IFN と核酸アナログ製剤の同時併用投与で治療効果が向上するという十分なエビデンスはない。【Recommendation】

 IFN と核酸アナログ製剤の同時併用投与による治療効果の向上についての十分なエ

ビデンスはない(レベル1b、グレードC1)。

3-6.治療効果を規定する因子従来型IFN ではHBV ゲノタイプ139, 145, 146、年齢147、線維化148などが治療効果を規定する因子であると報告されてきた。しかし、以下にみるように、従来型IFN に比べて治療効果の高いPeg-IFN では、HBV ゲノタイプA では効果が高いものの、その他のHBV ゲノタイプ、および年齢は治療効果とは関連しない。現時点では、HBe 抗原陽性例・陰性例のいずれにおいても、HBV ゲノタイプA 以外にPeg-IFN 治療前に治療反応を予測する方法は確立されていない(表12、表13)。

表12 HBe 抗原陽性例に対するPeg-IFN 治療効果予測因子の報告

Liaw 28 Lau 16 Buster 149 Janssen 150 Sonneveld 151林 29

投与方法α-2a 90/180μg α-2a 180μg±

LAM *1 100 mg α-2a 180μg

α-2b 100μg α-2b 100μg±

LAM *1 100 mg α-2a/α-2b ±

LAM *1 100 mg α-2a 90/180μg

投与期間24/48 週48 週α-2a:48 週

α-2b:52 週52 週32~104 週24/48 週

症例数548 542 788 307 205 164人種NS NS NS年齢NS高齢NS高齢若齢 *2性NS女性NS NS女性 *2 ALT高値 *2 NS高値高値NS NS HBV DNA 量低値低値低値低値低値NS HBs 抗原量低値ゲノタイプNS NS A (vs D) A (vs D) A (vs D)

IL28B遺伝子Major

NS:有意差なし、*1 LAM:ラミブジン、*2 統計学的有意差のない傾向

表13 HBe 抗原陰性例に対するPeg-IFN 治療効果予測因子の報告

Bonino 152 Rijckborst 153 Moucari 154 Marcellin 39林 29

投与方法α-2a 180μg

±LAM *1 100 mg α-2a 180μg

±RIB *2 1,000/1,200 mg α-2a 180μg α-2a 180μg

±LAM *1 100 mg α-2a 90/180μg

投与期間48 週48 週48 週48 週24/48 週症例数518 107 48 230 61人種NS NS NS年齢若齢NS NS NS NS性女性NS NS NS NS ALT高値NS高値高値NS HBV DNA 量低値NS NS NS NS HBs 抗原量NS NSゲノタイプB, C (vs D) NS NS NS

NS:有意差なし、*1 LAM:ラミブジン、*2 RIB:リバビリン

3-6-1.HBV ゲノタイプゲノタイプと治療効果の関連について、従来型IFN では、ゲノタイプA およびB は、ゲノタイプC またはD に比べて治療効果が高いと報告された139, 145, 146。また、Peg-IFNα-2aの低用量(90μg)または短期間(24 週間)の治療において、ゲノタイプC はB より治療反応性が悪いことも報告されている133。しかし、Peg-IFNα-2a 180μg・48 週間治療の効果を検討した最近のNEPTUNE 試験では、抗ウイルス治療の奏効率はゲノタイプC でもB と同等であり、ゲノタイプは治療効果予測因子とならなかった28。この理由として、Peg-IFN α-2a 180μg の48 週間投与により治療効果が向上した結果、ゲノタイプC は治療効果に関与しなくなった可能性が示唆されている。HBe 抗原陽性例におけるその他の大規模臨床試験の結果からも、ゲノタイプA はゲノタイプD と比較しPeg-IFN 治療効果が高いが149, 150、ゲノタイプB とC の治療効果には差がないことが確認されている16(表12)。HBe抗原陰性例でもゲノタイプB とC との間に有意な奏効率の違いはみられない39, 152-154(表13)。3-6-2.HBs 抗原量近年HBs 抗原量の高感度測定が可能となり、HBs 抗原量がIFN 治療効果予測に有用であることが指摘されている。治療前におけるHBs 抗原量から治療効果を予測することは困難であるが、治療中のHBs 抗原量の低下量や低下率が治療効果を予測する上で有用である。Peg-IFNα±LAM で52 週間治療したHBe 抗原陽性202 例の欧州における検討では、HBe 抗原の消失かつHBV DNA 量 <10,000 copies/mL が達成された症例において、治療開始12 週

時点におけるHBs 抗原量の低下が、治療終了から平均3 年後のHBs 抗原消失に有意に関連していた99。他の報告でもPeg-IFNα治療例では治療開始12 週時点におけるHBs 抗原量が治療効果を予測する上で重要であり、1,500 IU/mL 未満に低下した症例ではHBe 抗原の消失率が高く155, 156、その後のHBs 抗原の消失が期待できる。また、Peg-IFNα±LAM で32~ 48 週間治療した92 例についての香港における検討では、治療開始12 週時点でのHBs 抗原量が1,500 IU/mL 未満、24 週時点で300 IU/mL 未満に低下した症例では治療後1 年における著効率が高く、特に24 週時点でHBs 抗原量が1 log IU/mL 以上減少し300 IU/mL 以下となった症例では著効率が高かった98。またHBe 抗原陰性例でも、Peg-IFNα48 週投与終了後24 週におけるHBV DNA 未検出を著効と定義した場合、著効例では治療終了時のHBs 抗原量が2.1±1.2 log IU/mL と低下しており、治療12 週および24 週時点のHBs 抗原減少量がそれぞれ0.5 log IU/mL、1.0 log IU/mL 以上であれば高率に著効が得られると報告されている154。さらにBrunetto らの検討では、治療中のHBs 抗原の減少量が1.1 log IU/mL 以上、かつ48 週時点におけるHBs 抗原量が1.0 log IU/mL 以下の症例では、治療終了後3 年時点でのHBs 抗原消失率が有意に高かった157。さらに、12 週時点におけるHBs 抗原の10%以上の減少が治療1 年後の著効率や、5 年後のHBs 抗原消失に関連していたとの報告もある158。一方、HBV DNA 量の低下率では著効例と非著効例を区別することができない。以上より、IFN 治療中における治療効果の予測に際しては、HBV DNA 量よりもHBs 抗原量の方が有用である。ただし、これらはすべて海外からの報告であり、IFN 治療とHBs 抗原量に関するわが国からのデータは未だ得られていない。3-6-3.年齢・線維化わが国から従来型IFN では35 歳以上で治療効果が低下すると報告されたが147、10 のコントロール試験を基にHBe 抗原陽性496 例に対するIFN 治療効果を解析した欧州からの報告では、年齢と治療効果に関連はなかった159。国内臨床試験のPeg-IFNα-2a 180μg の48週間治療では、複合評価(投与終了後24 週時点でのALT 40 U/L 以下、HBe 抗原セロコンバージョン、HBV DNA 量 5.0 log copies/mL 未満)の有効率は35 歳以上・35 歳未満それぞれ15.0%・23.8%であり、35 歳未満において高い傾向にあったが、35 歳以上でも有効例を認めた29。海外の試験では、Peg-IFN 治療効果と年齢に関連はなく28, 150、むしろHBe 抗原陽性例では高齢で治療効果が高いとする報告もあり149, 151、HBe 抗原陽性・陰性いずれにおいてもPeg-IFN 治療効果と年齢の関連には明確なコンセンサスはない(表12、表1 3)。また線維化についても、従来型IFN では線維化進展例では治療効果が低下したが148、Peg-IFN では治療効果と線維化には関連がない137。すなわち、Peg-IFN により治療効果が向上したために、従来型IFN では治療効果が不良とされてきた高齢、線維化進展といった因子は、ゲノタイプC 同様、Peg-IFN 治療において有意な予後予測因子ではなくなっている(表12、表13)。

3-6-4.IL28B 遺伝子近年、C 型慢性肝炎については、ゲノタイプ1 に対するPeg-IFNα+リバビリン併用療法の治療効果にIL28B 遺伝子近傍に存在する一遺伝子多型(single nucleotide polymorphism; SNP)が極めて強く関連することが報告された。HBe 抗原陽性205 例を対象とした最近の検討によると、B 型慢性肝炎においてもIL28B メジャー・ホモ接合体症例はHBe 抗原セロコンバージョン率とHBs 抗原消失率が高いことが報告された151。しかし、B型慢性肝炎におけるIL28B 遺伝子多型とIFN 治療効果との関連については未だ結論が出ておらず、B 型慢性肝炎のIFN 治療効果に対するIL28B 遺伝子多型を含めた宿主ゲノム因子の関与についてはさらなる探索と検討が必要である。【Recommendation】

従来型IFN ではHBV ゲノタイプ、年齢、線維化などが治療効果を規定する因子であ

ると報告されてきた。しかし従来型IFN に比べて治療効果の高いPeg-IFN では、HBV ゲノタイプA では効果が高いものの、HBV ゲノタイプB/C、年齢、線維化は治療効果とは関連しない(レベル1b、グレードA)。現時点では、HBe 抗原陽性例・陰性例のいずれにおいても、Peg-IFN 治療前に治療

反応を予測する方法は確立されていない(レベル1b、グレードC)。 Peg-IFNα治療中の12 週および24 週時点におけるHBs 抗原量の低下量や低下率は

治療効果を予測する上で有用である。ただし、IFN 治療とHBs 抗原量に関するわが国からのデータは未だ得られていない(レベル2a、グレードC)。

3-7.副作用IFN 治療に関連した副作用はほぼすべての患者に認められる。中でも全身倦怠感・発熱・頭痛・関節痛などのインフルエンザ様症状は最もよく認められる副作用で、60~95%の患者に認められる。インフルエンザ様症状は消炎解熱鎮痛薬の投与によってほとんどの場合コントロールが可能である。血液検査所見では白血球減少がみられ、1,000/mm3未満に低下する症例が約60%に認められる。白血球・好中球と血小板の減少は投与開始4 週目までに進行し、その後定常状態になることが多い。しかし肝硬変例と免疫抑制状態にある患者を除けば、好中球の減少や血小板の減少により、感染や出血のリスクが増加することはない160。B 型慢性肝炎ではC 型慢性肝炎と異なりIFN 治療中にしばしばALT の上昇を来す。これはIFN の免疫賦活作用によるものと理解され、通常は治療継続が可能であるが、肝予備能低下例では肝不全に陥らないための慎重な対応が必要である。抑うつ・不眠などの精神症状も5~10%に認められ、うつの既往や治療前から精神症状がある症例で起こりやすい。精神症状は、うつに特異的な症状とうつに関連した自律神経症状に分けられ161-163、前者に対しては選択的セロトニン再取り込み阻害薬が効果的である。また、IFN は慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を惹起または増悪させる可能性があり、自己免疫疾患合併例におけるIFN

の使用には厳重な注意が必要である。間質性肺炎も副作用として報告されており、重篤となり生命の危険が生じることがある。治療開始2 か月以降や治療後期に起こることが多い。乾性咳嗽や呼吸困難などの呼吸器症状が出現した際には、速やかにX 線CT 検査を行うなど迅速かつ適切な対応が必要である。間質性肺炎の診断に血中KL-6 の測定も有用である。その他、心筋症、眼底出血、脳内出血などが副作用として挙げられる。PEG 化IFN の副作用プロフィールは非PEG 化製剤とは若干異なる。わが国におけるPeg- IFNα-2a 単独投与の臨床試験において、従来型IFNα-2a よりも発生頻度が高かった副作用は、注射部位の発赤などの皮膚症状と、白血球や血小板などの血球系の減少であった。一方、IFN のPEG 化によりIFN 血中濃度が安定するため、発熱・関節痛などのインフルエンザ様症状や倦怠感・食欲低下などの軽~中等度の副作用は従来型IFNα-2a より軽度であった164。Peg-IFNα治療における副作用による中止率は2~8%である。【Recommendation】

 IFN の副作用には、インフルエンザ様症状、血球減少、精神症状、自己免疫疾患、

間質性肺炎、心筋症、眼底出血、脳内出血が挙げられる(レベル1b、グレードA)。 IFN のPEG 化によりIFN 血中濃度が安定するため、発熱・関節痛などのインフルエ

ンザ様症状は軽減する(レベル1b、グレードA)。

4.治療薬(2)-核酸アナログ製剤核酸アナログ製剤はHBV 複製過程を直接抑制する薬剤である。HBV 自身がコードする逆転写酵素を特異的に阻害し、HBV の生活環におけるマイナス鎖ならびにプラス鎖DNA 合成を強力に抑制する(図2)。この結果、血中HBV DNA 量は速やかに低下し、ALT 値も改善する。継続して投与することで効果が発揮され、投与を中止すると高頻度にウイルスが再増殖し肝炎が再燃する165。HBV が感染した肝細胞を排除する作用は低い。現在わが国でB 型慢性肝疾患に保険適用となっている核酸アナログ製剤は、LAM、ADV、ETV、TDF、TAF の5 剤である。わが国においては、2000 年に最初の核酸アナログ製剤であるLAM が保険適用となり、2004 年にADV、2006 年にはETV、2014 年にTDF、2017 年にTAFが承認を受けた(表2)。ADV については2022 年5 月に販売が中止となった。核酸アナログ製剤の投与を中止すると、多くの症例でHBV DNA 量は再上昇し治療前の値に戻る166-169。核酸アナログ製剤(LAM)投与中にHBe 抗原セロコンバージョンが起こった症例でも同様にHBV DNA 量の再上昇とHBe 抗原の再出現を認める170, 171。さらに中止後にALT値が500 U/L 以上に上昇した症例や、総ビリルビンが2.0 mg/dL 以上に上昇した症例も報告されている172。したがって、長期予後改善の目標を達成するためには核酸アナログ製剤の投与は原則として中止せず、長期継続投与により持続的にHBV DNA 増殖を抑制する維持療法が必要である。4-1.LAM

LAM はもともとHIV 感染症の治療用に開発された逆転写酵素阻害薬である。HBV はHIV と同様にそのライフサイクルにおいて逆転写の過程を経るため、逆転写酵素阻害薬が有効に作用する。LAM は逆転写酵素がRNA を鋳型としてDNA を合成する際に基質として使用されるデオキシシチジン(dCTP)に類似した構造(3TC-TP)をもっている。このためDNA 合成の途中で逆転写酵素に結合しそれ以上のDNA 合成を阻害する。この機序によってHBV のウイルス増殖が抑えられHBV DNA 量が減少する。LAM の投与量は1日100 mg である。LAM にはほとんど副作用がなく、安全性は高い。HBe 抗原陽性例に対するLAM のアジアを含めた諸外国における治療成績では、ALT 値の正常化率は治療開始後1 年目40~87%・2 年目85%、HBV DNA の陰性化率(solutionhybridization またはbranched chain DNA assays)は1 年目44~87%・2 年目74%と報告されている166, 173, 174。またHBe 抗原セロコンバージョン率は1 年目17~28%、2 年目25~ 29%、3 年目40%、5 年目50%と報告されている173-176。さらに組織学的にも治療開始後1 年で改善がみられる177。HBe 抗原陰性例に対してもLAM の短期的な効果は良好である169, 178, 179。日本の報告174ではHBV DNA の陰性化率(HBV DNA 量 0.5 Meq/mL 未満)は治療開始後1 年目で94%・2 年目で92%、ALT 値正常化率は1 年目89%・2 年目82%である。しかし長期的にみるとHBV DNA の陰性化率は低下していく131。LAM の大きな問題点は薬剤耐性(YMDD motif mutation)の出現である。LAM 耐性ウイルスでは、RNA 依存性DNA ポリメラーゼ領域内のYMDD モチーフと呼ばれるアミノ酸配列に変異がみられる。すなわち、YMDD モチーフ内のM(メチオニン)がV(バリン)やI(イソロイシン)に変異する(M204V/I)。その結果、ポリメラーゼの立体構造に変化が生じLAM の結合が低下して、効果が減弱する。事実、in vitro の実験系でもYMDD モチーフの変異のみによってLAM 耐性が出現することが明らかにされている180, 181。上流にL180M 変異が生じるとさらに耐性強度が増加する。一般に、LAM 耐性ウイルスは投与開始後6~9 か月で出現し始め、治療の長期化とともに増加する174, 182-189。わが国の報告では、LAM 耐性ウイルスの出現率は1 年目13~15%、2 年目25~32%、3 年目29~45%、4 年目51~60%、5 年目 63~65%、6 年目70%であった174, 184, 189。過去の報告では、LAM 耐性ウイルス出現の危険因子として、開始時にHBe 抗原が陽性の症例、開始時にHBV DNA 量が多い症例、開始後3~6 か月以内にHBV DNA 量が200~ 2,000 IU/mL 以下に低下しない症例、HBe 抗原持続陽性例、肝硬変例、ゲノタイプA などが指摘されている174, 182, 184-186, 189。通常、LAM 耐性ウイルスが出現してもその直後では血液検査値の異常はみられないが、70 ~80%以上の症例では出現後3~4 か月からHBV DNA 量の上昇(ブレイクスルー)およびALT値の上昇(ブレイクスルー肝炎、breakthrough hepatitis)が認められる184, 187, 190。ブレイクスルー肝炎は、時としてLAM 投与前の肝炎よりも重症となることがあるため、厳重な注

意が必要である191, 192。このように、LAM には高率に耐性ウイルスが出現するため、現在では第一選択の核酸アナログ製剤には位置づけられていない。【Recommendation】

 LAM 長期投与では高率に耐性ウイルスが出現する。このため現在は核酸アナログ製

剤の第一選択薬ではない(レベル1b、グレードA)。

4-2.ADV ADV はアデニン(dATP)のアナログである。ADV は、dATP と競合的に拮抗するとともに、chain terminator としてDNA 鎖の伸長反応を停止し、HBV の複製を抑制することによってHBV 増殖抑制作用を発揮する。in vitro において、ADV はHBV の野生株に対してLAM と同等の抗ウイルス効果を有するのみならず、LAM 耐性株にも有効であることが示され180、1日10 mg の投与が保険適用となっていた。実際の臨床においてLAM 耐性ウイルスによる肝炎再燃例に対しても有効性が確認され193-202、LAM 耐性ウイルス出現例に対しLAM とADV 併用療法が広く用いられていた。しかし、ADV 単独投与では5 年でADV 耐性(rtA181T/V、rtN236T)がHBe 抗原陽性例で21%、HBe 抗原陰性例で29%と報告される203 などADV 耐性ウイルスの出現、加えて腎機能障害、低P 血症、Fanconi 症候群などの副作用が臨床上問題となっていた。ADV は2022 年5 月発売中止となり、現在ADV が投与されている症例はTDFまたはTAF への変更が必要である。【Recommendation】 ADV 投与例ではTDF またはTAF への変更が必要である(グレードA)。

4-3.ETV ETV はグアノシン(グアニンのヌクレオシド)と類似の構造を持つ核酸アナログ製剤であり、HBV のDNA ポリメラーゼに対して強力かつ選択的な阻害活性を有する。作用機序としては、まずETV が細胞内でリン酸化され、活性を有するETV 三リン酸(ETV-TP)に変化する。このETV-TP は天然基質デオキシグアニン三リン酸(dGTP)との競合により、HBV DNA 複製時の1プライミング、2mRNA からのマイナス鎖DNA 合成時の逆転写、および3HBV DNAのプラス鎖合成という、HBV DNA ポリメラーゼ活性3 種すべてを阻害する。ETV はin vitro の実験系でHBV の野生株に対してLAM やADV よりも高い抗ウイルス効果を有するのみならず、LAM 耐性株にも有効であることが示された204。日本では2006 年より保険適用になっており、初回治療例では1日0.5 mg の投与量である。欧米からの核酸アナログ製剤未治療例に対するETV 治療の報告では、HBe 抗原陽性例・陰性例いずれにおいても、投与開始48〜98 週時点でHBV DNA の陰性化率、ALT 値の正常化率においてLAM を上回っていることが示されている17, 36, 205。またETV の最大の特長はLAMよりも耐性ウイルスの出現率が低い点にある。このため、現在ETV は核酸アナログ製剤を使用する場合の第一選択薬となっている。ETV への耐性はLAM 耐性であるrtM204V と

rtL180M のアミノ酸変異の上に、rtT184、rtS202、rtM250 のいずれかのアミノ酸変異が加わって生ずる206。前述の報告では、96 週目までに679 例中22 例でHBV DNA 量上昇を認めたが、ETV 耐性ウイルスは1 年目に1 例、96 週目に1 例認めたのみであり、うち1 例はETV 開始時すでにLAM 耐性ウイルスが検出されていた205。ETV 投与期間5 年の長期成績が報告されている25, 207。HBV DNA 陰性化率は1 年目55~ 81%、2 年目83%、3 年目89%、4 年目91%、5 年目94%であり、ALT 値正常化率は1 年目65%、2 年目78%、3 年目77%、4 年目86%、5 年目80%であり、耐性ウイルスの出現率は1年目0.2%、2 年目0.5%、3~5 年目1.2%であった。しかしこれらの研究では、すべての症例においてETV 0.5 mg が継続投与されたわけではない。一方、香港からの3 年間継続治療例の報告では、HBV DNA 陰性化率は1 年目81%、2 年目90%、3 年目92%、ALT 値正常化率は1 年目84%、2 年目88%、3 年目90%、HBe 抗原セロコンバージョン率は1 年目22%、2 年目41%、3 年目44%であった32。このうち1 例で3 年目に耐性ウイルスの出現を認めた。日本からのnaive 例に対する成績18, 31, 208 では、DNA 陰性化率は1 年目77~88%、2 年目83 ~93%、3 年目95%、4 年目96%、ALT 値正常化率は1 年目83~87%、2 年目88~89%、3 年目92%、4 年目93%、HBe 抗原セロコンバージョン率は1 年目12~20%、2 年目18~20%、3 年目29%、4 年目38%であった。組織学的検討でも1 年目、3 年目のKnodell necroinflammatory score およびfibrosis score の改善を認めた31。また耐性ウイルスの出現は3 年目で3.3%であった31。LAM の長期投与は耐性ウイルスの出現リスクが高いため、LAM からETV に切り替えた症例の成績が報告されている209-211。LAM 投与中HBV DNA 量が2.6 log copies/mL 未満を持続している症例では、ETV に切り替えた後もDNA 量の持続的陰性化が継続され、耐性ウイルスの出現を認めていない。一方、切り替え時にHBV DNA 量が2.6 log copies/mL 以上であった場合は、LAM 耐性ウイルスの有無にかかわらずETV 耐性ウイルスが出現する可能性がある。安全性の問題としては、臨床的に問題となる副作用はほとんど認めていない。留意すべき点としては、催奇形性のリスクがあるため挙児希望のある女性への長期継続治療には適さないこと、および長期内服の安全性が確立していないことである。LAM 耐性ウイルス出現例(LAM 不応例も含む)に対するETV 治療も行なわれた。治療早期の成績は比較的良好であり、米国からの治療成績では、HBV DNA の陰性化率は1 年目21%、2 年目34~40%、ALT 値の正常化率は1 年目65%、2 年目81%と報告されている212, 213。しかし長期投与によってETV 耐性ウイルスの出現が認められる。ETV 耐性ウイルス出現率は1 年目6%、2 年目8~13%、ETV 耐性ウイルスによるHBV DNA 量のリバウンド(再上昇)は1 年目1%、2 年目9%である。わが国からは、HBV DNA の陰性化率は6 か月目16%、1年目33%、ALT 値の正常化率は6 か月目78%、1年目81%と良好だが214-216、ETV 耐性ウイルスが3 年目までに26%で出現し、このうち40%の症例で肝炎の再燃を認めたと報告されて

いる216。このようにLAM 耐性ウイルス出現例(または不応例)に対するETV 治療では、ETV にも耐性を持ったウイルスが出現する可能性がある。【Recommendation】 ETV の核酸アナログ製剤未治療例に対する成績は良好であり、耐性ウイルスの出現率

も低いため、現在核酸アナログ製剤を使用する場合の第一選択薬である(レベル1b、グレードA)。 LAM 投与によってHBV DNA 量が陰性化している症例では、ETV に切り替えることが推

奨される(レベル2b、グレードA)。 LAM 耐性ウイルス出現例に対するETV 治療では、ETV にも耐性を持ったウイルスが出

現する可能性がある(レベル2b、グレードA)。

4-4.TDF TDF は、アデノシン一リン酸の非環状ヌクレオシド・ホスホン酸ジエステル誘導体である。テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩からテノホビル(tenofovir; TFV)への変換にはジエステルの加水分解が必要であり、その後細胞内酵素によりリン酸化を受け、テノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、ウイルス逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5'-三リン酸と競合すること、およびDNA に取り込まれた後にDNA 鎖の伸長を停止させることにより、ウイルス逆転写酵素の活性を阻害する。4-4-1.海外での成績TDF はゲノタイプA~H のHBV に対して同等の効果が認められている217。naive 例に対するTDF(300 mg/日)とADV(10 mg/日)の比較試験19 では、48 週間投与にてHBV DNA 量が測定感度(400 copies/mL)未満になった症例は、HBe 抗原陽性例ではTDF 群76%・ADV 群13%、またHBe 抗原陰性例では、TDF 群93%・ADV 群63%であり、HBe 抗原陽性・陰性にかかわらずTDF 群でADV 群を上回る効果を認めた。また安全性の問題はなく、48 週間投与中耐性ウイルスの出現もなかった。長期投与成績を解析した報告26 では、TDF 投与例の3 年目(144 週)でのHBV DNA 量の陰性化率(400 copies/mL 未満)は、HBe 抗原陽性例で87%、HBe 抗原陰性例で72%であった。またHBe 抗原陽性例の8%ではHBs 抗原の陰性化を認め、長期投与の安全性も保たれていた。さらに最近の長期投与の成績では、6 年間(288 週間)の投与を受けた466 例で明らかな耐性ウイルスの出現はなかったと報告されている218。非代償性肝硬変に対してTDF を投与した報告219 では、TDF 投与48 週目でのHBV DNA量の陰性化率(400 copies/mL 未満)は71%、ALT 値の正常化率は57%であり、これらの成績はETV 投与とほぼ同等であった。またHBe 抗原の陰性化は21%に認めたと報告されている。さらにTDF の長期投与(5 年以上)における肝組織所見の変化が検討されている220。治療開始時と240 週目の肝生検結果が348 例で比較検討され、87%で組織学的改善、51%で線維化の改善を認め、肝硬変症例でも改善を認めたと報告されている。この結果は、TDF投与中の持続的なHBV DNA 量の抑制(ウイルス陰性化率;HBe 抗原陽性例97%、HBe 抗原陰

性例99%)と肝機能の正常化率(それぞれ73%、85%)によるものと思われる。HBe 抗原陽性例のうち10%の症例でHBs 抗原の陰性化が認められているが、このゲノタイプはA とD がほとんどであった。TDF は従来の核酸アナログ製剤に抵抗性を示す症例、または無効例に対しても有効である。LAM 投与中にウイルス量の増加を認めた症例に対してTDF を投与した報告221では、

3.5 か月の投与にて20 例中19 例でウイルス量の陰性化を認めた。ADV 投与によって治療

抵抗性であった症例のうちADV 耐性ウイルス(rtA181T/V、rtN236T)を認めなかった症例では、TDF 単独投与が効果的であったと報告されている222。また、LAM・ADV 単剤、または両剤併用療法に抵抗性または不応を示した症例に対するTDF 投与(治療期間中央値23 か月)により、79%の症例でHBV DNA 量の陰性化、24%でHBe 抗原の陰性化、さらに3%でHBs抗原の陰性化が得られたと報告されている223。また他の報告224 では、LAM 無効例でさらにその後24 週間以上のADV 投与にても治療反応性が不良だった症例に対して、TDF 単独またはTDF とLAM の併用療法を行った場合、12 週間投与で -2.19 LogIU/mL のウイルス量の低下を認めた。さらに48 週および96 週後のHBV DNA の陰性化率(15 IU/mL 未満)は、それぞれ46%、64%であったと報告されている。さらにTDF とETV の併用により、投与期間の中央値6 か月で89%の症例においてHBV DNA の陰性化を認めている225。この際、ウイルス量の減少はADV やETV 耐性ウイルスの存在や肝病変の進行と関係がなかった。またLAM 耐性ウイルス出現例にTDF の96 週間投与を行いHBV DNA 量が89.4%で陰性化し(<69 IU/mL)、TDF耐性ウイルスも認めなかったと報告されている226。4-4-2.国内第3 相試験の成績わが国では、TDF の第3 相試験として、核酸アナログ未治療例を対象とした試験(LOC115409 試験)20、およびLAM+ADV ないしETV(±ADV)治療抵抗例を対象とした試験(LOC115912 試験)227 が行われた。未治療例を対象としたLOC115409 試験20では核酸アナログ未治療の日本人代償性B 型慢性肝疾患患者165 例(ただし大多数は慢性肝炎症例)がエントリーされ、このうち109 例に対してTDF、56 例にETV が投与された(表14)。48 週時点での平均HBV DNA 量減少率はTDF 群 -4.86 log copies/mL、ETV 群 -4.85 log copies/mL であり、HBV DNA の陰性化率(2.1 log copies/mL 未満)はTDF 群で77%、ETV 群で66%であった。TDF 群をHBe 抗原別にみると、投与前HBe 抗原陽性であった51 例中29 例(57%)、陰性であった58 例中55 例(95%)においてHBV DNA が陰性化した。

表14 TDF 国内第3 相試験の成績(核酸アナログ未治療例)20

TDF (n=109) ETV (n=56)治療開始時HBV DNA 量 (mean±SD) 7.00±1.45 7.19±1.31 ALT (mean [min-max]) 90.4 [17-540] 76.7 [27-556] HBe 抗原陽性(n、%) 51 (47%) 28 (50%)慢性肝炎 (n、%) 108 (>99%) 54 (96%)治療開始後48 週時平均HBV DNA 量減少率 (log copies/mL) -4.86 -4.85 HBe 抗原陽性例におけるHBV DNA 陰性化 (n、%) 29/51 (57%) 10/28 (36%) HBe 抗原陰性例におけるHBV DNA 陰性化 (n、%) 55/58 (95%) 27/28 (96)% ALT 正常化 (n、%) 62 (75%) 35 (85%) HBe 抗原陰性化 (n、%) 9 (18%) 3(11%) HBe セロコンバージョン (n、%) 4 (8%) 2 (7%)

48 週時点でのALT 正常化率はTDF 群75%、ETV 群85%、HBe 抗原陽性例におけるHBe セロコンバージョン率はTDF 群9%、ETV 群7%であった。これらの結果から、TDF の核酸アナログ未治療例に対する治療効果はETV と同等であることが示された。一方、LAM+ADV、ないしETV(±ADV)治療抵抗例を対象とした試験(LOC115912 試験)も行われた(表15)227。ここでは核酸アナログを24 週以上投与され、HBV DNA 量が4 log copies/mL 以上(慢性肝炎)あるいは3 log copies/mL 以上(肝硬変)であった症例を対象として、LAM+ADV 投与例ではLAM+TDF、ETV 単剤またはETV+ADV 投与例ではETV+TDF が投与され、治療効果が検討されている。LAM+ADV 投与群として13 例、ETV±ADV 投与群として21 例がエントリーされた。全例が慢性肝炎であった。治療開始後48 週時におけるHBV DNA の陰性化率は全体で62%(21/34 例)と良好であり、HBV DNA 量はTDF 治療開始後、全例で減少していた。

表15 TDF 国内第3 相試験の成績(核酸アナログ治療抵抗例)227

症例数 (n) 34

TDF 治療開始時HBV DNA 量 (log copies/mL) 5.57±1.74 ALT (mean [min-max]) 74.6 [11-1,100] ALT 基準値上限以上15 (44%)

HBe 抗原陽性 (n、%) 28 (82%)慢性肝炎 (n、%) 34 (100%)耐性変異 (n=29) LAM 耐性 *1 ADV 耐性 *2 ETV 耐性 *3 28 (97%)

4 (14%) 22 (76%)

TDF 治療開始後48 週時HBV DNA 陰性化 (n、%) 21 (62%) ALT 正常化 (n、%) 8 (53%) HBe 抗原陰性化 (n、%) 0 HBe セロコンバージョン (n、%) 0

*1 rtM204V/I±rtL180M *2 rtA181T/V and/or rtN236T *3 rtT184I/L/F/M and/or rtS202I/G and/or rtM250V/L

治療開始時にALT が基準値上限以上の症例は15 例だったが、48 週時ではこのうち8 例(53%)で正常化していた。その一方、HBe 抗原陽性症例は28 例であったが、HBe 抗原陰性化ないしセロコンバージョンした症例はなかった。このように、TDF は従来の核酸アナログ製剤に抵抗性または無効の症例に対しても有効である。欧米からは、LAM・ADV 単剤、または両剤併用療法に抵抗性または不応を示した症例に対するTDF 投与の有効性が示されている223。また、LAM が無効で、その後24 週間以上のADV 治療にも反応しない症例に対して、12 週間のTDF 単独またはTDF とLAM 併用療法が有効であったという報告もある224。4-4-3.安全性すべての核酸アナログ製剤はミトコンドリア障害を来す可能性がある。ミトコンドリア障害は乳酸アシドーシス、ミオパチー、腎障害などの原因になる。TDF は近位尿細管のミトコンドリア障害に続いて低P 血症、さらには糸球体障害を合併する可能性がある228。HIV感染症ではTDF により約20%の症例に低P 血症、糸球体障害を来すが229、HBV 感染症ではクレアチニンの0.5 mg/dL 以上の上昇が7年間の観察で1.7%、血清P の2 mg/dL 未満の低下は1.5%にみられるのみである230。また、核酸アナログ未治療例に対するTDF の国内第3相試験では、4 例において血中クレアチニンの上昇が報告されたが、いずれも重篤ではなく投与継続が可能であった20。しかし国内における長期投与のデータはなく、今後の副作用発現状況に注意する必要がある。なお、TDF 投与中は定期的に腎機能と血清P の測定を行うことが推奨される。腎機能低下(クレアチニンクリアランス 50 mL/分未満)が認められる症例は、添付文書に従いTDFの投与間隔を長くする必要がある231。

腰椎と大腿骨の骨密度の低下も報告されている。LAM 耐性出現例にTDF の96 週間投与を行った報告によると、クレアチニンクリアランスが50 mL/分未満に低下した症例が3.5%、血清P 値が2.0 mg/dL 未満に低下した症例が1.4%認められたが、二重エネルギーX 線吸収測定(dual-energy X-ray absorptiometry; DXA)法を用いた骨密度の測定では、96 週間投与にて -1.4~-1.8%の低下であった226。また、TDF の国内第3 相試験では高アミラーゼ血症、高クレアチンキナーゼ血症をそれぞれ3 例に認めた231。いずれも軽度の変化であり、TDF との関連を強く疑わせるものではないが、注意が必要である。なお、FDA 薬剤胎児危険度分類基準において、ETV を含めた他の核酸アナログ製剤は危険性を否定することができないとされるカテゴリーC であるが、TDF はヒトにおける胎児への危険性の証拠はないとされるカテゴリーB とされ、胎児への安全性が比較的高い。このFDA 分類基準は現在廃止され、更新されていない。【Recommendation】

 TDF の核酸アナログ製剤未治療例に対する成績は良好である(レベル1b、グレー

ドA)。 TDF は従来の核酸アナログ製剤に抵抗性または無効の症例に対しても有効である

(レベル 1b、グレードA)。 TDF の長期投与では、腎機能障害、低P 血症(Fanconi 症候群を含む)、骨密度の

低下に注意する(レベル2b、グレードA)。 TDF 投与中は定期的に腎機能と血清P の測定を行うことが推奨される(レベル

2b、グレードA)。 TDF は胎児への安全性が比較的高い(レベル2b、グレードA)。

4-5. TAF TAF は、核酸アナログであるTFV をホスホンアミデートで修飾したプロドラッグである。TAF は、受動輸送およびトランスポーターであるOATP1B1 やOATP1B3 により肝細胞に取り込まれると、TFV に速やかに加水分解され、続いて活性代謝物であるテノホビル二リン酸(TFV-DP)へとリン酸化される。TFV-DP は、HBV の逆転写酵素によりウイルスDNA へと取り込まれ、HBV の複製を阻害する。TDF もTAF と同様にTFV のプロドラッグであり、活性代謝物はTFV-DP であるため、肝細胞に入った後のTDF とTAF の抗HBV 作用機序は同じである。TAF はTDF と比べて肝細胞内に効率的に取り込まれることから、十分な肝細胞内TFV-DP 濃度を得るために必要な薬剤量は少なく、治療用量はTDF の300 mg に対してTAF は25 mgである。それに伴い、TAF やTDF の中間代謝物であるTFV の血中濃度はTAF ではTDF と比較して約90%低く抑えられる。血中TFV は、腎尿細管への取り込みを経て尿中に排泄されるが、一般に尿細管上皮細胞内の核酸アナログが高濃度になるとミトコンドリアのポリメ

ラーゼγを阻害してミトコンドリア障害を惹起するため、高濃度の血中TFV は腎障害を起こす可能性がある。また同様に高濃度の血中TFV は骨密度低下などと関連する。したがって、血中TFV 濃度が低く抑えられるTAF では、TDF と比べて安全性が向上すると期待される。4-5-1.薬物動態TAF は1 回25 mg を1 日1 回経口投与する。食事の影響は受けないため、服用時間は問わない。B 型慢性肝炎患者51 例に対する第1 相臨床試験において、TAF のHBV DNA 量低下効果に用量依存性がないこと、中間代謝物であるTFV の全身曝露量はTDF 300 mg 群と比較して92%低下することが確認された。第3 相臨床試験では用量として25 mg が選択されたが、薬物動態解析によりTAF の血漿中曝露量とウイルス学的抑制率に関連はなく、日本人を対象とした薬物動態試験でも、TAF およびTFV の薬物動態に人種差がないことが確認された。第3 相臨床試験ではクレアチニンクリアランス50 mL/分以上が組み入れ基準であったが、クレアチニンクリアランスが15~29 mL/分の腎機能障害患者14 例と健康成人13 例にTAF 25 mg を投与した第1 相薬物動態試験では、腎機能障害患者におけるTAF のAUC は健康成人の1.9 倍、Cmax は1.8 倍、TFV のAUC は健康成人の5.7 倍、Cmax は2.8 倍であり、臨床的に重要な差ではないと判断された。したがって、腎機能障害を有する症例に対する投与では、クレアチニンクリアランスが15 mL/分以上であれば用量調整は不要とされている。一方、クレアチニンクリアランスが15 mL/分未満の維持血液透析を実施していない腎機能障害患者におけるTAF の薬物動態は検討されていないことから、クレアチニンクリアランスが15 mL/分未満に低下した場合は、TAF の投与中止を考慮することとされている。一方、HIV の領域において、血液透析中のHIV 感染者(クレアチニンクリアランス15 mL/分未満)に対する多施設共同第3b 相臨床試験成績が報告され、TAF 10mg を含む合剤の1日1 回投与による忍容性が示された232。その後、少数例ではあるが、末期腎不全(主に血液透析)を伴うHIV 感染者へのTAF 25mg を含む合剤の1 日1 回投与の安全性も報告された233, 234。一方、腎機能障害を伴うHBV 感染者については、少数例での検討になるが、クレアチニンクリアランス 15-59 mL/分の症例78 例を組み入れたコホート1 とクレアチニンクリアランス 15 mL/分未満もしくは維持血液透析中の症例15 例を組み入れたコホート2 によるオープンラベル多施設共同第II相試験が実施され、TAF 25mg/日96 週間投与による腎機能や骨のパラメーターへの安全性が報告された235。その結果、2024 年9 月より、クレアチニンクリアランスが15 mL/分未満であっても維持血液透析を実施している患者においては、「透析日に本剤を投与する際は、透析後に1 日用量を投与すること」と追記され、維持血液透析患者における使用上の位置づけが明確化された。4-5-2.臨床試験第3 相臨床試験は国際共同試験(オーストラリア、ブルガリア、カナダ、フランス、香港、インド、イタリア、日本、ニュージーランド、ポーランド、ルーマニア、ロシア、シ

ンガポール、スペイン、韓国、台湾、トルコ、英国および米国)として行われ、TAF 25 mg とTDF 300 mg を2:1 で無作為に割り付けた21, 37。4-5-2-1.HBe 抗原陰性例に対する成績(表16) HBe 抗原陰性例を対象とした試験は、合計425 例(TAF が285 例(うち日本人21 例)、TDFが140 例(うち日本人6 例))を対象とした37。主な組み入れ基準は18 歳以上、HBV DNA量が20,000 IU/mL 以上、ALT が男性60 U/L 超、女性38 U/L 超、かつ基準上限の10 倍以下、クレアチニンクリアランスが50 mL/分以上であり、除外基準はHCV、HDV、HIV の共感染、肝細胞癌の合併、非代償性肝硬変であった。

表16 HBe 抗原陰性例におけるTAF の有効性(48 週時点)

TAF

285 例TDF

140 例p 値

HBV DNA 量 <29 IU/mL全症例94% 93% 0.47

日本人症例95% (20/21) 100% (6/6)

ALT 正常化(中央測定基準)全症例83% 75% 0.076

日本人症例94% (15/16) 100% (5/5)

ALT 正常化(AASLD 基準)全症例50% 32% 0.0005

日本人症例70% (14/20) 50% (3/6)

HBs 抗原陰性化全症例0/281 0/138

主要評価項目は、有効性は48 週時点のHBV DNA 量が29 IU/mL 未満となった患者の割合、安全性は48 週までの有害事象、副次評価項目は、有効性についてはALT の正常化、HBs 抗原陰性化・セロコンバージョン、FibroTest で評価した線維化の変化、耐性変異の出現率であり、安全性については骨密度の変化、血清クレアチニンの変化、eGFR の変化、蛋白尿の発現率であった。患者背景は、TAF 群の方が若年であったが、それ以外には有意差はなかった。ゲノタイプは、C がTAF 群の40.4%、TDF 群の33.6%、D がTAF 群の31.6%、TDF 群の30.0%、B がTAF 群の21.1%、TDF 群の28.6%、A がTAF 群の5.3%、TDF 群の4.3%であった。全体ではHBV DNA 量29 IU/mL 未満の達成率はTAF が94%、TDF が93%で有意差はなく、日本人ではそれぞれ95%(20/21)、100%(6/6)であった。ALT 正常化率は、中央測定基準(18歳以上69 歳未満の男性:43 U/L 以下、69 歳以上の男性:35 U/L 以下、18 歳以上69 歳未満の女性:34 U/L 以下、69 歳以上の女性:32 U/L 以下)では、TAF が83%、TDF が75%、日本人ではそれぞれ94%(15/16)、100%(5/5)であった。より基準値の厳しいAASLD 基準(男性:30 U/L 以下、女性:19 U/L 以下)では、TAF が50%、TDF が32%とTAF で有意に

ALT 正常化率が高く、日本人ではそれぞれ70%(14/20)、50%(3/6)であった。HBs 抗原陰性化例はなかった。4-5-2-2.HBe 抗原陽性例に対する成績(表17) HBe 抗原陽性例を対象とした試験は、合計873 例(TAF が581 例(うち日本人35 例)、TDFが292 例(うち日本人11 例))を対象とした21。主な組み入れ基準、除外基準、主要評価項目、副次評価項目はHBe 抗原陰性例と同様で、加えてHBe 抗原陰性化・セロコンバージョンが解析された。患者背景には有意差はなかった。ゲノタイプは、C がTAF 群の52.2%、TDF 群の52.1%、D がTAF 群の23.1%、TDF 群の21.6%、B がTAF 群の17.2%、TDF 群の16.4%、A がTAF 群の6.7%、TDF 群の8.6%であった。

表17 HBe 抗原陽性例におけるTAF の有効性(48 週時点)

TAF TDF p 値

HBV DNA 量29 IU/mL 未満全症例64% 67% 0.25

日本人症例63% (22/35) 82% (9/11)

HBe 抗原陰性化全症例14% 12% 0.47

日本人症例8.6% (3/35) 0% (0/10)

HBe セロコンバージョン全症例10% 8% 0.32

日本人症例2.9% (1/35) 0% (0/10)

ALT 正常化(中央測定基準)全症例72% 67% 0.18

日本人症例85% (28/33) 70% (7/10)

ALT 正常化(AASLD 基準)全症例45% 36% 0.014

日本人症例54% (19/35) 55% (6/11)

HBs 抗原陰性化全症例4/576 1/288 0.52 HBs セロコンバージョン全症例3/576 0 0.22

全体ではHBV DNA 量29 IU/mL 未満の達成率はTAF が64%、TDF が67%で有意差はなく、日本人ではそれぞれ63%(22/35)、82%(9/11)であった。ALT 正常化率は、中央測定基準では、TAF が72%、TDF が67%、日本人ではそれぞれ85%(28/33)、70%(7/10)であった。より基準値の厳しいAASLD 基準では、TAF が45%、TDF が36%とTAF で有意にALT 正常化率が高く、日本人ではそれぞれ54%(19/35)、55%(6/11)であった。HBe 抗原陰性化は、TAF が14%、TDF が12%で有意差はなく、日本人ではそれぞれ8.6%(3/35)、0%、HBe セロコンバージョンは、TAF が10%、TDF が8%で有意差はなく、日本人ではそれぞれ2.9%(1/35)、0%であった。HBs 抗原陰性化例は、TAF が4/576、TDF が1/288、HBs セロコンバージョンはそれぞれ3/576 と0 で有意差はなく、日本人でHBs 抗原陰性例はなかった。

4-5-2-3.核酸アナログ治療歴からみた成績(表18、表19)上記2 試験のなかで、核酸アナログ治療歴(12 週以上)の有無別、使用薬剤数別の有効性を解析した結果も示されている(表18)。核酸アナログ治療歴のある症例における48 週時点のHBV DNA 陰性化(29 IU/mL 未満)率は、HBe 抗原陽性例では、TAF 群50.0%、TDF 群52.9%、HBe 抗原陰性例ではTAF 群92.6%、TDF 群90.3%であった。TAF 群の有効性を核酸アナログ治療歴における使用薬剤数で層別解析すると、HBe 抗原陽性例では1 剤だと51.4%、2 剤だと50.0%、3 剤以上だと44.4%、HBe 抗原陰性例では1 剤だと92.1%、2 剤だと92.9%、3 剤以上は2 例のみであったが100%であった。

表18 核酸アナログ治療歴における使用薬剤数と48 週時点のHBV DNA 陰性化(29 IU/mL 未満)率

HBe 抗原核酸アナログ

使用薬剤数TAF TDF

陽性50.0% (66/132) 52.9% (36/68)

1 剤51.4% (38/74) 58.7% (27/46) 2 剤50.0% (20/40) 46.7% (7/15) 3 剤44.4% (8/18) 28.6% (2/7)陰性92.6% (50/54) 90.3% (28/31)

1 剤92.1% (35/38) 91.3% (21/23) 2 剤92.9% (13/14) 85.7% (6/7) 3 剤(2/2) (1/1)

表19 核酸アナログ治療歴における使用薬剤数と48 週時点のHBV DNA 陰性化(29 IU/mL 未満)率(TAF あるいはTDF の投与歴のある症例を除外した解析)

HBe 抗原核酸アナログ

治療歴TAF TDF

陽性あり52.1%(49/94) 58.1%(25/43)

なし68.1%(301/442) 71.0%(157/221)

陰性あり95.2%(40/42) 95.8%(23/24)

なし94.3%(216/229) 93.6%(102/109)

TAF あるいはTDF の投与歴のある症例を除外した解析では、核酸アナログ治療歴のある症例における48 週時点のHBV DNA 陰性化(29 IU/mL 未満)率は、HBe 抗原陽性例ではTAF

群では52.1%、TDF 群では58.1%、HBe 抗原陰性例ではTAF 群では95.2%、TDF 群では95.8%と、同程度であった。また、いずれの群でも核酸アナログ治療歴のある症例全体の成績よりも有効性が高かった(表19)。

4-5-3.安全性4-5-3-1.有害事象有害事象は、HBe 抗原陰性例ではTAF 群の73.7%、TDF 群の70.7%に発現し、治験薬と関連ありと判断された副作用は、それぞれ13.7%、18.6%であった。TAF 群の主な副作用は、腹部膨満(1.8%)、頭痛(1.8%)、疲労(1.4%)、悪心(1.4%)であり、グレード3 の副作用は3 例でみられ、それぞれ不眠症、関節痛、頭部不快感、異常感(0.4%)、アミラーゼ増加(0.4%)、ALT 増加(0.4%)であった。グレード4 の副作用はなかった。治験薬の投与中止に至った有害事象は、TAF 群1.1%、TDF 群1.4%であった。治験薬と関連のある重篤な有害事象はなかった。HBe 抗原陽性例では、TAF 群の68.5%、TDF 群の65.8%に発現し、治験薬と関連ありと判断された副作用は、それぞれ14.5%、14.4%であった。TAF 群の主な副作用は、悪心(2.2%)、疲労(1.4%)、頭痛(1.2%)であり、グレード3 の副作用は3 例でみられ、それぞれALT 上昇(0.3%)、肝酵素上昇(0.2%)であった。グレード4 の副作用はなかった。治験薬の投与中止に至った有害事象は、TAF 群1.0%、TDF 群1.0%であった。治験薬と関連のある重篤な有害事象はなかった。4-5-3-2.骨に対する安全性DXA 法で測定した骨密度のベースラインからの変化率を表20に示す。HBe 抗原陰性例では24 週時点で大腿骨近位部ではTAF 群 −0.26±1.89%、TDF 群 −1.34±1.99%、脊椎ではTAF 群 −1.11±2.58%、TDF 群 −2.27±2.95%、48 週時点は、大腿骨近位部ではTAF 群−0.29±2.14%、TDF 群 −2.16±2.17%で、脊椎ではTAF 群 −0.88±2.86%、TDF 群 −2.51± 3.36%であり、TAF 群で有意に骨密度の低下が少なかった。48 週時点の大腿骨近位部骨密度が3%を超えて低下した患者の割合は、TAF 群 10.0%(27/270 例)、TDF 群 33.1% (44/133 例)、脊椎骨密度が3%を超えて低下した患者の割合は、TAF 群 22.1%(60/271例)、TDF 群 39.1%(52/133 例)であった。HBe 抗原陽性例では24 週時点で大腿骨近位部ではTAF 群 −0.24±1.87%、TDF 群 −0.92± 2.03%、脊椎ではTAF 群 −0.62±2.65%、TDF 群 −2.33±2.52%、48 週時点は、大腿骨近位部ではTAF 群 −0.10±2.29%、TDF 群 −1.72±2.57%、脊椎ではTAF 群 −0.42±2.93%、TDF群 −2.29±3.13%であり、TAF 群で有意に骨密度の低下が少なかった。48 週時点の大腿骨近位部骨密度が3%を超えて低下した患者の割合は、TAF 群 7.6%(41/537 例)、TDF 群23.6%(64/271 例)、脊椎骨密度 が3%を超えて低下した患者の割合は、TAF 群 18.2% (99/543 例)、TDF 群 37.6%(103/274 例)であった。

なお、本製剤の添付文書あるいはインタビューフォームでは国際共同第3 相臨床試験において寛骨236、あるいは寛骨(大腿骨近位部)237 の骨密度が測定された旨記載されているが、実際には大腿骨近位部(hip joint)の骨密度が測定されている。本ガイドラインでは大腿骨近位部で統一した。

表20 骨に対する安全性(治療開始後48 週時点の骨密度低下)

HBe 抗原部位TAF TDF p 値

陽性大腿骨近位部−0.10±2.29% −1.72±2.57% <0.0001

脊椎−0.42±2.93% −2.29±3.13% <0.0001

陰性大腿骨近位部−0.29±2.14% −2.16±2.17% <0.0001

脊椎−0.88±2.86% −2.51%±3.36 <0.0001

4-5-3-3.腎機能に対する安全性TAF 群では腎関連の重篤な有害事象や、投与中止に至る有害事象、あるいはFanconi 症候群などの近位尿細管機能障害、腎不全は認めなかった。HBe 抗原陽性例のTAF 群の1 例で、治験薬中止2 日後にH1N1 インフルエンザの合併症による急性腎不全が認められたが、治験担当医師により治験薬との関連はないと判断された。腎機能に対する安全性を表21に示す。HBe 抗原陰性例では、48 週時点の血清クレアチニンのベースラインからの変化量は、TAF 群では0.012±0.0913 mg/dL、TDF 群では0.020±

0.1030 mg/dL で有意差は認めなかった。48 週時点における尿中蛋白/クレアチニン比

(UPCR)、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)のベースラインからの変化率はTAF群では中央値がそれぞれ5.5%、0.5%であるのに対して、TDF 群では21.3%、7.0%であり差がなかったが、近位尿細管機能障害のマーカーである尿中レチノール結合蛋白(RBP)/クレアチニン比および尿中β2ミクログロブリン/クレアチニン比のベースラインからの変化率は、TAF 群では中央値がそれぞれ0.5%、1.1%であるのに対して、TDF 群では26.3%、35.9%であり、TAF 群で近位尿細管機能障害マーカーの増悪が有意に少なかった(p<0.001)。HBe 抗原陽性例では、48 週時点の血清クレアチニンのベースラインからの変化量は、TAF群の0.009±0.1238 mg/dL に対して、TDF 群は0.026±0.0948 mg/dL であり、TAF 群において有意にクレアチニン値の増悪が少なかった(p=0.02)。48 週時点のeGFR-CG のベースラインからの変化量は、TAF 群では中央値が −0.6 mL/分に対して、TDF 群が −5.4 mL/分であった(p<0.001)。48 週時点のUPCR、UACR のベースラインからの変化率は、TAF 群では中央値がそれぞれ6.2%、10.7%であるのに対して、TDF 群では15.3%、16.3%であり差がなかったが、近位尿細管機能障害のマーカーであるRBP/クレアチニン比および尿中β2ミクログロブリン/クレアチニン比のベースラインからの変化率は、TAF 群では中央値がそ

れぞれ−0.6%、−5.5%に対して、TDF 群では24.9%、40.0%であり、TAF 群で近位尿細管機能障害マーカーの増悪が有意に少なかった(p<0.001)。4-5-3-4.胎児への安全性FDA 薬剤胎児危険度分類基準が廃止されその後更新されていないため、TAF における胎児への安全性については、同基準のカテゴリーが示されておらず、現時点で臨床的エビデンスはない。

表21 腎機能に対する安全性(治療開始後48 週時点の変化率)

HBe 抗原TAF TDF p 値

陽性血清クレアチニン0.009±0.1238mg/dL 0.026±0.0948mg/dL 0.02

尿中蛋白/クレアチニン比(UPCR) 6.2% 15.3% 0.064尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR) 10.7% 16.3% 0.087尿中RBP/クレアチニン比−0.6% 24.9% <0.001尿中β2 ミクログロブリン/クレアチニン比−5.5% 40.0% <0.001

陰性血清クレアチニン0.012±0.0913 mg/dL 0.020±0.1030 mg/dL 0.32

尿中蛋白/クレアチニン比(UPCR) 5.5% 21.3% 0.062尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR) 0.5% 7.0% 0.42尿中RBP/クレアチニン比0.5% 26.3% <0.001尿中β2 ミクログロブリン/クレアチニン比1.1% 35.9% <0.001

4-5-3-5.TDF からTAF への切り替えと安全性第3 相臨床試験において、96 週間の二重盲検期が終了してオープンラベル期に移行した541 例の成績が2017 年のEASL 年次総会で示された238。この中で二重盲検期にTDF が投与されていた症例では規定によりオープンラベル期にはTDF からTAF への切り替えが行われた。これら180 症例において切り替えによる有効性と安全性の変化が示された。

TDF 投与群の96 週時点でのHBV DNA 陰性化(29 IU/mL)率は88%であったが、TAF に切り替えて24 週後は88%で変化がなかった。ALT 正常化率はTDF 投与96 週時点では中央検査機関基準では78%であったものが、TAF に切り替えて24 週後は89%に上昇し、AASLD 基準では47%であったものが63%に上昇した。ベースラインからのクレアチニンクリアランスの変化は、TDF 投与開始後96 週時点では -

4.8 mL/分が、TAF に切り替えて24 週後は -3.6 mL/分まで回復し、96 週時点でクレアチ

ニンクリアランスが90 mL/分未満であった120 例においては、クレアチニンクリアランスの中央値が76 mL/分から81 mL/分に有意に改善した。近位尿細管機能障害のマーカーであるRBP/クレアチニン比および尿中β2 ミクログロブリン/クレアチニン比も切り替えにより有意に改善した。ベースラインからの骨密度の平均変化率は、TDF 投与開始後96 週時点では大腿骨近位部で-2.7%、脊椎で -3.1%であったものが、TAF への切り替えから24 週後にはそれぞれ - 2.1%、-1.6%まで改善していた。4-5-4.薬剤耐性薬剤耐性の検討は、48 週時にウイルス学的ブレイクスルーを認めた患者、および24 週時以降に試験を中止し、中止時のHBV DNA 量が69 IU/mL 以上であった患者を対象としてシークエンシング解析を行った。HBe 抗原陰性例では、TAF 群の2/285 例(0.7%)、TDF 群の2/140 例(1.4%)が解析対象となった。3 例がウイルス学的ブレイクスルーであった。TAF 群の2 例はウイルス学的ブレイクスルーであったが、ポリメラーゼ/逆転写酵素領域の配列にベースラインからの変化は認めなかった。TDF 群の2 例ではHBV DNA 量が少ないために解析ができなかった。HBe 抗原陽性例では、TAF 群の22/581 例(3.8%)、TDF 群の12/292 例(4.1%)が解析対象となった。TAF 群22 例(うち14 例がウイルス学的ブレイクスルー)のうち、13 例ではポリメラーゼ/逆転写酵素領域の配列にベースラインからの変化は認めず、4 例では解析ができず、5 例では多型性部位の置換を認め、保存部位の置換はなかった。TDF 群12 例はいずれもウイルス学的ブレイクスルーであり、そのうち6 例ではポリメラーゼ/逆転写酵素領域の配列にベースラインからの変化は認めず、2 例では解析ができず、2 例では多型性部位の置換を認め、2 例で保存部位の置換を認めた。TAF 群とTDF 群の全体において、2 例以上で検出された多型性部位での置換はなく、TFV 耐性変異は検出されなかった。【Recommendation】

 TAF の核酸アナログ製剤未治療例に対する成績は良好である(レベル1b、グレー

ドA)。 TAF は核酸アナログ製剤治療歴のある症例に対しても有効である(レベル 1b、グ

レードA)。 TAF はTDF と比較して、腎機能障害や骨密度低下が少ない(レベル1b、グレード

A)。

 TDF からTAF に切り替えることで、腎機能障害や骨密度低下が改善する(レベル

2a、グレードA)。 TAF の胎児への安全性についてはエビデンスがない(レベル2b、グレードA)。クレアチニンクリアランスが15 mL/分未満に低下した場合は、TAF の投与中止を

考慮する(レベル6、グレードB)。

4-6.核酸アナログ耐性ウイルスへの対応4-6-1.LAM 耐性ウイルスLAM 耐性ウイルスM204V/I やL180M+M204V/I が出現しウイルス量が増加すると肝炎を発症する可能性が高く、しかも一部の症例では肝炎が重症化することが報告されている192, 239。したがってLAM 耐性ウイルスが出現した際には抗ウイルス剤による治療が必要である。LAM 耐性ウイルスに対して抗ウイルス作用が認められ、現在日本で保険適用があるのは、IFN、ADV、ETV、TDF、TAF である。IFN によってLAM 耐性ウイルスによる肝炎に対応することもある程度は可能であるが、副作用が強いこと、および投与期間が限定されていることが問題点である240, 241。核酸アナログ製剤のうち、ETV をLAM 耐性ウイルスに対して投与すると、ETV はLAM 耐性ウイルスに対する感受性が低いためETV 耐性を持ったウイルスが出現する可能性がある。したがって、交叉耐性の観点からはTDF、TAF が有効であり、長期的な副作用の観点を含めるとTDF、TAF が選択肢となる。4-6-2.ADV 耐性ウイルスADV 耐性変異には、HBV ポリメラーゼ逆転写酵素(reverse transcriptase; rt)領域のrtA181T/V、rtI233V、rtN236T が報告されている。このうちrtN236T の変異は、LAM およびETV には感受性を認めるが、rtA181T/V の変異はLAM 感受性が低いことが、in vitro、in vivo において示されている14, 242。TDF、TAF はADV 耐性ウイルスに対して軽度の感受性低下があるが、臨床的には治療効果がある。LAM 耐性ウイルスに対するLAM とADV 併用療法を施行した132 例において、ADV 開始時に3 例、開始後に2 例(合計4%)で多剤耐性ウイルスが出現している202。わが国ではADV は主としてLAM 耐性例に対して使用されているため、実臨床においてADV 耐性ウイルスは、LAM に対する耐性も同時に有する多剤耐性ウイルスであることが多い。ADV 耐性を有する症例に対して、TDF 300mg の単独療法とTDF 300 mg とETV 1 mg の併用療法に無作為割り付けした比較試験が韓国から報告された243。併用療法に割り付けられた群は48 週時点でTDF 単独療法に切り替えた。48 週時点でのHBV DNA 陰性化率はTDF 単独群で62%、TDF+ETV 併用群で63.5%と有意差がなかった。多変量解析では、HBV DNA 量とADV に対する二重変異(rtA181T/V+rtN236T)が治療効果と関連する有意因子であった。4-6-3.ETV 耐性ウイルスETV 耐性はLAM 耐性であるrtM204V とrtL180M のアミノ酸変異に、rtT184、rtS202、rtM250 のいずれかのアミノ酸変異が加わって出現する206。ETV 耐性ウイルスに対しては、

LAM は交叉耐性があるが、ADV、TDF、TAF は交叉耐性がないため、これらの薬剤が有効である。実際、ETV 耐性ウイルスに対しては、LAM+ADV またはETV+ADV 併用療法の効果が報告されている244, 245。一方、LAM+ADV 併用療法ではHBV DNA 陰性化が得られず、LAM+TDF 併用療法で効果が得られたという報告もある246。TDF の国内第3 相試験では、ETV 単剤、あるいはETV+ADV 併用療法に抵抗性を示した症例におけるETV+TDF 併用の有効性が示された227。またTAF の海外臨床試験では、TAF 単剤の有効性が示された。ETV 耐性を有する症例に対して、TDF 300mg の単独療法とTDF 300mg とETV 1 mg の併用療法に無作為割り付けした比較試験が韓国から報告された247。48 週時点でのHBV DNA 陰性化率はTDF 単独群で71%、TDF+ETV 併用群で73%と有意差がなかった。多変量解析では、HBV DNA 量とADV 治療歴が治療効果と関連する有意な因子であった。4-6-4.TDF・TAF 耐性ウイルス現在までnaive 例に対するTDF 投与例、TAF 投与例で耐性ウイルスが認められた報告はない。HIV との合併例でrtA194T(+rtL180M+rtM204V)がTFV 耐性に関係すると報告された248が、その後同様の報告はなされていない。またADV 耐性であるrtA181V+rtN236T の変異がin vitro の実験でTDF の感受性を低下させると報告されたが、実際の臨床ではTDF の効果が示されている249。しかしTDF も核酸アナログ製剤であるため、耐性ウイルスに関してはさらなる長期的な解析が必要である。なお、TDF の海外における臨床試験(Study 101 およびStudy 102)では、投与開始72 週時点でHBV DNA 量が400 copies/mL 以上の場合、LAM と共通の耐性部位を持つエムトリシタビンの併用が許容されており、TDF 単剤の長期投与において治療効果が不良となる可能性が想定されていることにも注意が必要である231。なお最近、韓国と日本から、LAM またはETV 耐性ウイルスに対するTDF 投与によりviral breakthrough を来した症例が報告された250-252。遺伝子解析では、LAM やETV 耐性を起こす部位以外のポリメラーゼ領域に複数個の変異が認められたと報告されている。4-6-5.多剤耐性ウイルス複数の核酸アナログ治療歴がある症例では、HBV DNA の複数個所において薬剤耐性変異が惹起されている可能性が高い。したがって、これらの多剤耐性ウイルスに対しては、ETV+TDF、あるいはETV+TAF などの、複数の核酸アナログの組み合わせで治療する必要がある(表22)。とくに、LAM 耐性やETV 耐性に対するADV のadd on 治療における治療効果不良例では、ADV 二重変異を含む多剤耐性変異を有することがあるため、TDF 単独では治療効果が十分でない可能性が高く、ETV+TDF 併用が推奨される。

表22 核酸アナログ製剤に対する耐性変異の交叉耐性

LAM ETV ADV TDF・TAF M204V/I R I I/S S L180M+M204V/I R I I/S S A181T/V I/R S R I N236T S S R I L180M+M204V/I±T184G±S202I/G R R S S L180M+M204V/I±I169T±V173L±M250V R R S S R:耐性、I:感受性低下、S:感受性

【Recommendation】

 LAM 耐性ウイルスやETV 耐性ウイルスに対しては、交叉耐性のないTDF、TAF が有効

である(レベル2b、グレードA)。 ADV 耐性ウイルスに対して、TDF とTAF は、軽度の感受性低下があるものの、臨床

的には有効である(レベル2b、グレードA)。 ETV 耐性ウイルスに対して、TDF 単独とTDF+ETV 併用療法の治療効果は同等である

(レベル1b、グレードA)。 ADV 二重耐性ウイルスやADV・ETV 多剤耐性ウイルスでは、TDF 単独およびTDF+ETV

併用療法の治療効果が減弱する(レベル1b、グレードA)。 ADV 耐性例では、より難治性が高いことが報告されているADV 二重変異を有するこ

とがある。さらにわが国ではADV は主にLAM 耐性例やETV 耐性例に対してのadd on治療として使用されているため、こうしたLAM+ADV あるいはETV+ADV の治療効果不良例に対してはTDF 単独では治療効果が十分でない可能性が高く、ETV+TDF 併用が推奨される(レベル2b、グレードB)。現在までnaive 例に対するTDF やTAF 投与例で耐性ウイルスが認められたという報

告はない(レベル2b、グレードB)。

4-7.核酸アナログ治療の中止B 型慢性肝疾患治療に対する核酸アナログ治療は、IFN 治療に比し、HBV ゲノタイプに関係なく強い抗ウイルス効果を発揮し、また副作用も少ないという利点がある。その一方で核酸アナログ治療には、長期投与に伴う薬剤耐性変異株の出現の可能性や長期投与における安全性が確認されていない点、ならびに医療経済的な問題がある。核酸アナログ治療はHBs 抗原の陰性化を最終目標とするが、必ずしも容易ではない。このためHBs 抗原が陰性化しなくても様々な理由により治療の中止を考慮する場合がある。ただし、核酸アナログ製剤は中止後に高率に肝炎が再燃するため253、何らかの理由により核酸アナログ治療の中

止を検討する場合には、再燃を来しにくい症例を判別し、中止可能と判断された症例を選択して核酸アナログ治療を中止することが重要である。また、核酸アナログ治療中止後の治療効果の持続、ひいてはHBs 抗原陰性化を目指して、核酸アナログからIFN へ治療を切り替えてから核酸アナログ投与を終了するsequential 療法が試みられている。4-7-1.核酸アナログ治療中止の条件核酸アナログの抗ウイルス効果はHBV DNA への逆転写を阻害することで発揮されるが、肝細胞の核内に存在するcccDNA を消失させることができないため、血中HBV DNA が陰性化しても核酸アナログ治療中止後にはこのcccDNA が鋳型となり、ウイルス複製が再開して肝炎が再燃する254。したがって、血中HBV DNA の陰性化のみを核酸アナログ治療中止の判断基準とすることはできない。このような場合、HB コア関連抗原、およびHBs 抗原が有用なマーカーとなる。HB コア関連抗原は核酸アナログ治療中もcccDNA と有意な正の相関を示すことが報告されている255, 256。実際に、核酸アナログ治療中止後に肝炎が再燃した症例の検討では、非再燃群は再燃群に比し、HB コア関連抗原量が有意に低値(3.2 vs. 4.9、p=0.009)であることが示され257、HB コア関連抗原が核酸アナログ治療中止の指標となりうる可能性が示唆された。また、HBs 抗原もHB コア関連抗原同様に核酸アナログの逆転写阻害の影響が少ないと考えられ、核酸アナログ治療中止時のHBs 抗原量が低値の群(<1,000 IU/mL)では中止後の再治療率が有意に低率であった(18% vs. 63%、p=0.049)258。以上の結果を踏まえて、厚生労働省研究班「B 型肝炎の核酸アナログ薬治療における治療中止基準の作成と治療中止を目指したインターフェロン治療の有用性に関する研究」において、核酸アナログ治療の中止に関する指針が作成されている259, 260。主な内容を表23に示す。これら中止の必要条件を満たす症例について、中止時のHBs 抗原量とHB コア関連抗原量をスコア化し,合計スコアから再燃のリスクを3 群に分けて成功率を予測している(表24)。中止成功は、“最終的に非活動性キャリアの状態、即ちALT が30 U/L 以下かつHBV DNA 量が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満にまで低下すること”と定義されている。核酸アナログ治療中止成功例の長期予後については現時点では明らかでないが、自然経過では、このような非活動性キャリアの状態になると、肝病変の進行はなく、発癌率も低下することが報告されている48, 261。

表23 核酸アナログ治療中止の必要条件

患者背景における必要条件核酸アナログ治療中止後には肝炎再燃が高頻度にみられ、時に重症化する危険性があ

ることを主治医、患者共に十分理解している。中止後の経過観察が可能であり、再燃しても適切な対処が可能である。肝線維化が軽度で肝予備能が良好であり、肝炎が再燃した場合でも重症化しにくい症

例である。核酸アナログ治療における必要条件核酸アナログ治療開始後2 年以上経過中止時血中HBV DNA(リアルタイムPCR 法)が検出感度以下中止時血中HBe 抗原が陰性

表24 核酸アナログ治療中止後の再燃リスク

中止時HBs 抗原量 (IU/mL)スコア中止時HB コア関連抗原量

(U/mL)スコア

1.9 log (80) 未満0 3.0 log 未満0 1.9 log (80) 以上2.9 log (800) 未満1 3.0 log 以上4.0 log 未満1 2.9 log (800) 以上2 4.0 log 以上2

再燃リスク総スコア予測成功率評価

低リスク群0 80~90%中止を考慮してもよい群。

ただし、低リスク群でも肝炎再燃症例が存在するため、再燃に対する注意は必須である。

中リスク群1~2約50%状況によって中止を考慮してもよい群。

この群では、中止の条件や方法を今後さらに検討する必要がある。

高リスク群3~4 10~20%治療の継続が推奨される群。

ただし、35 歳未満では中止成功率が比較的高く30~40%である。

【Recommendation】

核酸アナログ治療中止のための患者背景における必要条件は、1核酸アナログ治療

中止後には肝炎再燃が高頻度にみられ、時に重症化する危険性があることを主治医、患者共に十分理解している、2中止後の経過観察が可能であり、再燃しても適切な対処が可能である、3肝線維化が軽度で肝予備能が良好であり、肝炎が再燃した場合でも重症化しにくい症例である、の3 項目である(レベル4、グレードB)。核酸アナログ治療中止のための治療における必要条件は、1核酸アナログ治療開始

後2 年以上経過、2中止時血中HBV DNA(リアルタイムPCR 法)が検出感度以下、3中止時血中HBe 抗原が陰性、の3 項目である(レベル4、グレードB)。核酸アナログ治療中止時のHBs 抗原量とHB コア関連抗原量により再燃リスクの予

測が可能である。高リスク群では核酸アナログ治療継続が望ましい(レベル4、グレードA)。

4-7-2.核酸アナログとIFN の併用療法前述の通り、核酸アナログは HBV DNA 複製を抑制するもののcccDNA には作用しないのに対し、IFN は、ウイルス増殖抑制効果は低いが、宿主細胞へのウイルス抗原提示の増加など宿主の免疫調整作用を有し、また、投与終了後も抗ウイルス効果が持続する。こうしたことから、核酸アナログに IFN を併用する多くの臨床試験が試みられている。この併用療法には、1核酸アナログとIFN を同時に投与する「同時併用療法(de novo strategy)」、2核酸アナログ投与中に一定期間IFN を併用し(あるいは併用期間なしに)IFN 治療に切り替えて核酸アナログ治療を終了する「sequential 療法(switch-to strategy)」、3核酸アナログ投与中に一定期間 IFN を併用する「add-on 療法」がある。1同時併用療法(de novo strategy) “治療効果の増強”を目的として行われたが、HBs 抗原消失という観点からは十分な治療効果が得られていない。Peg-IFN とLAM の同時併用では、治療中には抗ウイルス効果が高いものの、治療終了後にはPeg-IFN 単独治療とほぼ同等の治療効果であった。また、HBs 抗原の変化に関する治療効果は検討されなかった150, 262, 263。その後のPeg-IFN とTDF との同時併用療法では、Peg-IFN 単剤治療やTDF 単剤治療に比して、HBs 抗原の有意な低下が認められ、その効果は長期的にも確認された264-266。しかし、HBs 抗原の消失は、ゲノタイプA では30%超の症例で確認されたのに対して、ゲノタイプC やHBe 抗原陰性の症例では5%未満だった265。またわが国からのPeg-IFN とETV との同時併用療法では、同時併用療法群のHBs 抗原消失率は、治療終了後1 年で3.8%、5 年で15%であった267, 268。一方、オランダからのランダム化比較試験では、Peg-IFN とTDF との同時併用療法群は、HBV DNA が低値の無治療経過観察群と比較して、HBs 抗原量は有意に低下したもののHBs 抗原消失率に差はなかった269。また、ゲノタイプC を主体とするタイのコホートにおいても、Peg-IFN 単剤治療とPeg-IFNとETV 同時併用療法とのランダム化比較研究では、同様にHBs 抗原消失率に差はなかった

270。これらのことから現時点では、HBs 抗原消失というエンドポイントにおいて、IFN と核酸アナログの同時併用療法が単剤治療よりも治療効果が高いという明確なエビデンスは得られていない。2sequential 療法(switch-to strategy) 2005 年、IFN 治療無効であった HBe 抗原陽性B 型慢性肝炎14 例を対象として、LAM 20 週治療後に4 週間IFN を併用、その後、IFN 単独療法を24 週間行う sequential 療法が行われ、HBe 抗原セロコンバージョン率 45%、HBV DNA 陰性化率57%という良好な治療成績が報告された 271。しかしその後、様々なプロトコールによるsequential 療法が行われ、中には対照群と比較してHBs 抗原消失率が上昇したとする研究もあるが21, 272-275、総じてHBs 抗原消失率の有意な増加は示されていない 276-279。わが国からの非ランダム化比較試験では、Peg-IFN へのsequential 療法群では核酸アナログ治療継続群に比してHBs 抗原は有意に低下したが、HBs 抗原消失は33 例中2 例(6%)であり、その効果は限定的であった280。一方、核酸アナログの中止を目的としたsequential 療法については、厚生労働省研究班において、核酸アナログ投与95 例(年齢中央値:45 歳、男性:68 例、核酸アナログ投与期間の中央値:4.9 年、ゲノタイプC:77 例(82%)、HBe 抗原陽性:33 例(35%))を対象とし、核酸アナログ中止後、Peg-IFN 180μg/週を48 週間投与する前向き試験が行われた。治療終了後48 週時点における「ALT<31 IU/l、HBe 抗原陰性、HBV DNA<4.0 log copies/ml、核酸アナログ再開なし」をエンドポイントとし、これを満たす群をresponders と定義してresponders に関与する因子を検討したところ、sequential 療法開始時のHB コア抗原<3.9 log U/ml とHBs 抗原<3.1 logIU/ml がresponders に関連する独立因子であることが示された281, 282。また、sequential 療法導入後のHBs 抗原の低下量も治療効果に関連していることが示唆されている283。以上より、sequential 療法は核酸アナログ治療を安全に中止する方法の一つとなり得る可能性があるが、HBs 抗原消失についての臨床的効果は限定的である。3add-on 療法HBe 抗原陽性群を対象としたランダム化比較試験において、ETV 治療へのPeg-IFN のadd-on療法では、ETV 単独療法群に比してHBs 抗原低下率は有意に大きかったが、最終的なHBs 抗原消失率に差はなく284、同様の結果は別のコホートでも確認されている285。さらに、長期経過については、ゲノタイプA の1 例がHBs 抗原消失を達成したのみであった286。また、HBe 抗原陰性群を対象としたPeg-IFN のadd-on 療法のランダム化比較試験では、add-on 療法によりHBs 抗原は有意に低下したが、最終観察期間のHBs 抗原消失に差はなかった287, 288。また副作用の観点から、add-on 療法群では、インフルエンザ様症状などの副作用出現率が有意に多かったことが報告されている284。わが国からの非ランダム化多施設共同研究では、TDF により12 週以上治療された患者を対象に、Peg-IFN のadd-on 療法の効果をTDF 単独療法群との間で比較検討した。add-on 療法中のHBs 抗原の低下量が0.2 logIU/mL/year 以上の症例は、add-on 療法群では41%であり、

TDF 単独療法群の2%より有意に高い比率だった。しかし、add-on 療法終了後にはこのHBs抗原低下量の差は消失し、最終観察期間までにHBs 抗原消失に至った患者はいなかった289。また、他のコホートにおいても同様の結果が示されており、add-on 療法の効果は治療中のみに限られていた288, 290。以上1~3より、現時点において核酸アナログとIFN の併用療法、ことにsequential 療法は、核酸アナログによるHBs 抗原の消失率向上を目的とするのではなく、核酸アナログ治療を安全に中止する方法の一つとして位置づけられる。また、現時点において核酸アナログとIFN の併用療法を推奨する明確な基準はないが、少なくとも HBe 抗原が陰性化した症例または陰性例、かつ HBV DNA が持続陰性の症例に対して、HBs 抗原陰性化を目指して行われることが望ましい。今後エビデンスが蓄積され、核酸アナログとIFN の併用療法を施行すべき対象が明確になることが期待される。4-7-3.核酸アナログ治療中止あるいは核酸アナログとIFN の併用療法終了後の再治療核酸アナログ治療、あるいは 核酸アナログとIFN の併用療法中止後に肝炎が再燃すると重症肝炎となる可能性があり、再燃例に対して再治療が必要な場合がある。前述の厚生労働省研究班において核酸アナログ治療の中止後の再治療の目安が示されている。後ろ向き検討から、最終的に非活動性キャリアに移行した症例の約2/3 において、核酸アナログ治療中止後一過性のHBV DNA 量またはALT 上昇を認めており、HBV DNA 量またはALT の上昇例すべてに対して治療再開の必要はないことが明らかになっている291。ただし、ALT 80 U/L 以上またはHBV DNA 量100,000 IU/mL(5.0 LogIU/mL)以上の上昇を認めた場合には、最終的に非活動性キャリアに移行する可能性は低く、再治療を考慮すべきであると報告されている。【Recommendation】核酸アナログ治療中止後、ALT 80 U/L 以上または HBV DNA 量 100,000 IU/mL(5.0

LogIU/mL)以上の上昇を認めた場合には、最終的に非活動性キャリアに移行する可能性は低く、再治療を考慮すべきである(レベル 4、グレード B)。

5.慢性肝炎・肝硬変への対応5-1.抗ウイルス治療の基本方針(図6) 5-1-1.慢性肝炎(初回治療)慢性肝炎に対する抗ウイルス療法として、核酸アナログ製剤とペグインターフェロン製剤、インターフェロン製剤の保険適用がある。症例ごとの特性と希望を考慮して選択する必要がある。ALT 31 U/L 以上、かつHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上は治療対象である。また、HBV DNA 陽性で、中等度以上の線維化(F2 以上)を認める症例は治療対象である。更に、ALT 31 U/L 以上もしくはHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上のどちらかのみを満たす、Indeterminate phase の症例においても、線維化や家族歴などの発癌リスクを考慮したうえで、抗ウイルス療法の導入を検討する。治療未経験(treatment-naïve)患者においては、核酸アナログ製剤として、TAF、TDF、ETV

が第一選択薬として推奨される。これは、これらの薬剤が忍容性に優れ、強力な抗ウイルス作用を有し、耐性変異ウイルスの出現リスクが低いからである。TAF、TDF、ETV による治療を開始するにあたっては、長期継続投与が必要なこと、頻度は少ないものの耐性変異のリスクがあることを十分に説明し、同意を得ることが必要である。また、長期投与における腎機能障害、低P 血症、骨密度低下などの副作用についても、十分な説明が必要である。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合には、腎・骨負荷が比較的少ない薬剤とされるTAF あるいはETV が第一選択薬となる。挙児希望者あるいは妊娠中の女性に核酸アナログ製剤を投与する場合には、催奇形性のリスクについても十分に説明する必要がある。特に妊娠中は、妊娠28 週から少なくとも出産時までTAF またはTDF の投与が推奨される。ペグインターフェロン治療は、免疫賦活作用を有し、期間を限定した治療によりdrug freeで持続的なHBe 抗原セロコンバージョンやHBs 抗原陰性化が得られる可能性がある。また、核酸アナログと異なり薬剤耐性の発現がないことも大きな利点である。従来型インターフェロンでは35 歳以上で治療効果が低下すると報告されていたが147、国内外のペグインターフェロン臨床試験では、HBV ゲノタイプA で治療効果が高いことを除き、治療効果とゲノタイプや年齢との間に有意な関連は認められず、従来型インターフェロンでは治療抵抗性とされていたHBV ゲノタイプC や35 歳以上でも有効例が報告されている16, 28, 29, 150, 159。これらの特性を踏まえると、慢性肝炎に対する初回治療としてペグインターフェロン単独治療は選択肢になりえる。しかし、その治療効果は限定的であり、副作用の出現も少なくないことから、症例ごとに適応を慎重に判断する必要がある。特に、小児を含む若年者や挙児希望者など、核酸アナログ製剤の長期継続投与を回避したい症例ではペグインターフェロンは治療の選択肢となる。一方で、HBe 抗原セロコンバージョン率やHBV DNA 陰性化率が必ずしも高くはないこと、治療前に効果を予測することが困難であること、更に予想される副作用などについて十分に説明し、患者の理解と同意を得たうえで治療を行う事が重要である。5-1-2.慢性肝炎(再治療)核酸アナログ治療を中止したものの再燃した症例においても核酸アナログによる再治療を考慮する。再燃に対する治療は原則として核酸アナログ再投与である。本邦からの先行研究においては、HBV DNA 量 100,000 IU/mL(5.0 LogIU/mL)以上またはALT 80 U/L 以上の場合、最終的に非活動性キャリアに移行する可能性は低く、再治療を考慮すべきであると報告されている259。なお、世界各地域のガイドラインにおける再燃・再治療開始の扱いが異なっている。EASL のガイドラインでは、 再燃をHBV DNA 量 >2,000 IU/ml と定義しており、核酸アナログ治療中止後の再治療の目安として、ALT 値にかかわらず、HBV DNA が10,000 IU/mL を超え、少なくとも100,000 IU/mL 以上に達する段階までの再開が記述されている292。AASLD のガイドラインでは、ALT 値にかかわらずHBV DNA 量が10,000 IU/mL(4 log IU/mL)以上に上昇した場合、HBV DNA 量にかかわらずALT 値が基準値上限の5 倍以上に上昇した場合、総ビリルビン値が2.5 mg/dL を超えた場合、あるいは肝代償不全を示唆する症

状が出現した場合には、直ちに核酸アナログ治療の再開を検討すべきであると記述されている9。また、APASL のガイドラインでは、核酸アナログ中止後の再燃として、virological relapse をHBV DNA 2,000 IU/mL 超、clinical relapse をHBV DNA 2,000 IU/mL 超かつALT値が基準値の2 倍超と定義し、clinical relapse や肝機能増悪を認めた場合には再治療を考慮すべきであると記述されている293。さらに、WHO のガイドラインでは、核酸アナログ中止後の再治療は、HBV DNA >2,000 IU/mL および/または持続するALT 値の異常で必要とされ、HBV DNA が10,000~100,000 IU/mL に上昇した場合には重症フレア回避のため速やかな治療再開が必要と記述されている294。ペグインターフェロンによる既治療でHBV DNA 量ならびにALT 値が低下し、肝炎の鎮静化を認めたものの、その後再燃した症例では、核酸アナログ(TAF、TDF、ETV)による再治療かペグインターフェロンによる再治療を考慮する。ただし、ペグインターフェロンへの認容性に乏しい場合や線維化の進展が明らかな場合には、核酸アナログ(TAF、TDF、ETV)

図6 抗ウイルス治療の基本方針

による治療を検討する。一方で、ペグインターフェロンによる既治療で肝炎の鎮静化が得ら

れなかった症例では、長期寛解維持を目的として核酸アナログ(TAF、TDF、ETV)による治療を行う。5-1-3.肝硬変わが国ではB 型肝硬変に対するIFN 治療の効果と安全性についての十分なエビデンスはなく保険適用もない。肝硬変に対しては初回治療より核酸アナログの長期継続治療を行う。【Recommendation】

慢性肝炎に対する抗ウイルス療法として、核酸アナログ製剤とペグインターフ

ェロン製剤、インターフェロン製剤の保険適用がある。症例ごとの特性と希望を考慮して薬剤選択を検討する(レベル2b、グレードB)。核酸アナログ製剤を使用する場合には、薬剤耐性獲得のリスクが少ないTAF、

TDF、ETV が第一選択薬である(レベル2b、グレードA)。核酸アナログ治療においては、長期投与における副作用についても考慮し、治

療開始時に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETVあるいはTAF が第一選択薬となる(レベル1b、グレードA)。ペグインターフェロン製剤を使用する場合には、年齢なども考慮して48 週の

単独治療を考慮する(レベル2b、グレードB)。挙児希望者あるいは妊娠中の女性に核酸アナログを投与する場合には、催奇形

性のリスクについて十分に説明する。妊娠中は、妊娠28 週から少なくとも出産時までTAF またはTDF の投与が推奨される(レベル2b、グレードA)。核酸アナログ治療を中止したものの再燃した症例においても核酸アナログに

よる再治療を考慮する(レベル6、グレードB)。ペグインターフェロン、インターフェロンによる既治療に対する再燃例に対し

てはペグインターフェロン治療による再治療は選択肢である。既治療において効果がみられなかったインターフェロン不応例では核酸アナログによる治療を行う(レベル6、グレードC1)。肝硬変に対しする抗ウイルス療法は、初回治療より核酸アナログの長期継続治

療を行う(レベル1b、グレードA)。

5-1-4.核酸アナログ治療効果良好例・不良例における治療戦略核酸アナログを投与している場合、HBV DNA の陰性化という核酸アナログ継続治療(ontreatment)における短期目標(表1)をどの程度達成できているか否かによって現在の治療方針を再検討する必要がある。5-1-4-1.治療効果良好例(図7A) HBV DNA が陰性化しており、短期目標が達成できている治療効果良好例の場合、基本的には治療法の積極的な変更を推奨しない。ただし、治療が長期にわたることを考慮し、薬剤耐性変異出現の可能性あるいは安全性の観点から薬剤変更が推奨される場合がある。ETV 単独投

与の長期投与例では、1.5%(1094 例中16 例)でviral breakthrough の出現が報告されている295。特にHBe 抗原陽性が持続する場合は、薬剤変更も考慮される。LAM 単剤投与であれば耐性変異出現の可能性を考慮してETV あるいはTAF へ変更、ETV 単剤投与であればそのまま治療を継続またはTAF への切り替えも可能である。ETV からTAFに切り替えた短期的(48-96 週)なデータでは、安全性に問題は認めず296、HBs 抗原量の低下などの抗ウイルス効果はETV と同等または同等以上であった297-305。さらに最近では、ETV または他剤の核酸アナログ製剤からTAF 単独に切り替えた3-5 年のデータにおいても同様の結果が示されている304 306。第3 相グローバル試験での、TDF2 年または3 年投与後にTAF に切り替え合計8 年投与したデータ(missing-equals-failure analysis)では、HBV DNA 量<29 IU/mL の達成率はそれぞれ66%(117/177)、73%(165/225)であり、TAF 単独8年投与群69%(571/832)と同様であった307。またALT 値正常化率、HBe 抗原陰性化率、HBs 抗原陰性化率に3群間で差は認めなかった。一方、TDF 投与中低下していたeGFR はTAF に切り替え後TAF 単独群8 年投与群と同様となり、TDF 投与中上昇していたB2M:Cr (beta-2-Microglobulin to creatinine ratio)もTAF に切り替え後TAF 単独群8年投与群と同様となった307。さらにBMD(bone mineral density)は、TDF 投与中低下していたが、TAF に切り替え後上昇を認めTAF 単独群8 年投与群と同様となった307 308。またETV, TDF または併用療法からTAF 単独に切り替え後5 年間のデータでは、HBV DNA 量<29 IU/mL の達成率、ALT 値の正常化率が上昇することが示された309。さらにTAF 切り替え後eGFR の低下を認めるが、前治療がTDF または併用療法群で前治療ETV 群よりもTAF 切り替え後eGFR の低下量が少ないことも示された309 310。一方、TDF からTAF に切り替えた場合、総コレステロール、LDL コレステロール、HDL コレステロールが上昇することも報告されている310 311 が、さらなる検討が必要である。従って切り替え後TDF 単剤投与でも同治療の継続も可能であるが、長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF からTAF への切り替えも選択肢となる。またTDF またはTAF 治療中に何らかの副作用が認められた場合は、ETV への変更も可能である。LAM、ADV、ETV の薬剤耐性を認めTDF 単独治療でHBV DNA 量が<60 IU/mL を達成している症例でTAF に切り替えた場合、98.9%(86/87)でHBV DNA 量が<60 IU/mL を維持されていたと報告され312、eGFR および骨密度の改善も示されている。このように腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される。LAM+TDF 併用、ETV+TDF 併用によりHBV DNA が陰性化している症例では、長期的なTDF の副作用出現の可能性を念頭に置き、LAM+TAF 併用、あるいはETV+TAF 併用への変更も可能である。また、24-48 週間の短期的なデータであるが、LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用、LAM+TDF 併用、ETV+TDF 併用からTAF 単独への変更の有効性が示されている301, 302。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV(またはLAM)+TAF 併用またはTAF 単独への切り替えが推奨される。5-1-4-2.治療効果不良例(図7B)

HBV DNA が陰性化せず、短期目標を達成できていない治療効果不良例では核酸アナログの変更ないし追加を検討する。現在の第一選択薬であるETV、TDF、TAF は、いずれも薬剤耐性を来しにくい薬剤であるため、治療効果不良例の新規発生は今後低率になる可能性が高い。しかしながら、過去にLAM、ETV を使用し薬剤耐性を獲得した症例や、これに対してETV やADV を投与して多剤耐性を獲得した症例も存在するため、核酸アナログ治療の効果不良例に対する対策は現時点でも重要である。核酸アナログ治療開始後12 か月の時点でHBV DNA の陰性化が得られない症例では、第一に服薬アドヒアランスの不良がないかを確認する。アドヒアランスが良好であるにもかかわらず48 週時点でもHBV DNA が陽性の症例では、HBV DNA 量が減少傾向か否かで治療戦略が異なる。HBV DNA 陽性でも減少傾向であれば、薬剤耐性変異のリスクが少ないETV、TDF、TAF の場合には治療を継続し、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更すべきである。LAM を投与している場合には、治療開始後12 か月時点でHBV DNA が陽性であれば治療薬を変更する。また、アドヒアランスが良好であるにもかかわらず治療中にHBV DNA 量が1.0 LogIU/mL 以上上昇するブレイクスルーでは、薬剤耐性が惹起された可能性が高いため、迅速に治療薬を変更する。

図7 治療効果による核酸アナログの選択 *1

*1 国内・海外臨床試験が施行されていない治療法は( )で括った。

*2 核酸アナログ投与中の治療目標はHBV DNA 陰性化である(治療開始後12 か月以降に判定)。治療開始後12 か月時

点でHBV DNA が陰性化していない場合には、HBV DNA が減少傾向であれば、ETV、TDF、TAF については治療を継続す

るが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更

すべきである。治療中にHBV DNA が1.0 LogIU/mL 以上上昇するブレイクスルーでは迅速に治療薬を変更する。いずれ

の場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。

*3 耐性変異出現の可能性を考慮し、ETV(レベル1b、グレードA)あるいはTAF(レベル6、グレードA)への切り替

えが推奨される。

*4 長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF からTAF へ切り替えることも選択肢となる(レベル2a、グレード

B)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル2a、グレ

ードA)。

*5 ADV 併用はTAF 併用に変更、TDF 併用からTAF 併用への切り替えは長期的な副作用出現の可能性を考慮して選択と

なる(レベル2a,グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF 併用への切り替え

が推奨される(レベル2a、グレードA)。

*6 TAF 併用の臨床データは短期的・少数例であり十分明らかになっていない(レベル2a,グレードB)。

*7 TAF 単独の臨床データは短期であり長期的な成績は示されていない(レベル2a, グレードB)

*8 ETV 効果不良例のうちHBV DNA 量(>2000IU)では、TAF 単独療法の効果はやや低下するため、ETV との併用療法が望

ましい(レベル2a, グレードB)。

*9 国内臨床試験は行われていないが、海外でのETV 耐性例に対する臨床試験においてTDF 単独とETV+TDF 併用の効果

が同等であることが示されている(レベル1b、グレードA)。

*10 TDF あるいはTAF 治療効果不良例に対するETV 単独、ETV+TDF ないしETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない

(レベル6、グレードC1)。

*11 ADV とTDF には交叉耐性があり、ETV 耐性例に対するTDF を含むレジメンの海外臨床試験において、ADV 既治療

例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF 単独ではなくTDF 併用を推奨する(レベル4、グレードB)。

*12 TAF の効果はTDF と同等であることが示されているため、TAF についても単独ではなく併用を推奨する(レベル

6、グレードB)。

*13 LAM+TDF 併用の治療効果不良例に対するETV+TDF 併用やETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、

グレードC1)。

*14 ETV+TDF 併用で治療効果不良である場合、現時点で明らかに有効な代替治療法はない。

治療効果不良例に対し治療薬を変更する際には、それまでの治療が単剤か併用か、および核酸アナログ製剤の交叉耐性データ、さらには長期的な安全性の観点から治療薬を選択する。単剤に対する治療抵抗性であれば、原則として交叉耐性のない薬剤を選択し単剤で治療することを推奨する。交叉耐性のない薬剤を追加した併用投与も選択肢となる。一方、併用に対する治療抵抗性であれば、併用投与で治療することを推奨する。単剤での治療は今後長期投与のエビデンスを集積することが必要である。併用投与では、長期的な安全性の観点からTDF からTAF へ切り替えることも選択肢となり、特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は切り替えが推奨されるLAM 単剤投与、ETV 単剤投与に対する治療効果不良例では、交叉耐性のないTDF、TAF への変更、あるいは追加が選択肢となる。国内・海外の臨床試験において、TDF は併用、TAF は単剤で投与されたため、LAM ないしETV 治療効果不良例に対するTDF 単剤、およびETV+TAF 併用に対する臨床試験のエビデンスはない。しかしTDF 単剤投与については、海外でのETV 耐性例に対するランダム化比較試験においてTDF 単剤とETV+TDF 併用の効果が同等であることが示されている。一方、ETV 治療効果不良例(HBV DNA 量>20 IU/mL)に対するTAF 単独48週間投与でのHBV DNA 量の陰性化(HBV DNA 量<20 IU/mL)率は、HBV DNA 量が20-2,000 IU/mLの症例で97.1%(33/34)、HBV DNA 量が>2,000 IU/mL の症例で75%(9/12)と報告されている301。TDF 単剤投与に対する治療効果不良例では、交叉耐性のないETV への変更、あるいは追加が選択肢となる。しかしながら、その有効性を検証した臨床試験は存在しないためエビデンスはない。TDF 単独投与中に治療効果不良(HBV DNA 量>100 IU/mL)またはviral breakthroughを起こした症例においてTAF 単独投与に変更した場合、ウイルスの持続的陰性化は4 例中1例と報告されている313。治療効果とは別の観点として長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF をTAF に切り替えることも選択肢となる。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される。また、TAF に対する治療効果不

良例においても交叉耐性のないETV への変更、あるいは追加が選択肢となるが、やはりエビデンスはない。LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用に対する治療効果不良例では、ADV とTDF には交叉耐性があり、ETV 耐性例に対するTDF を含むレジメンの海外臨床試験において、ADV 既治療例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF 単剤投与ではなくETV+TDF 併用を推奨する。TAF の効果はTDF と同等であることが示されているため、臨床試験のエビデンスはないが、TAF も単剤投与ではなくETV+TAF 併用療法を推奨する。長期的な安全性の観点からはETV+TAF 併用が選択肢となり、特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用が推奨される。LAM+ADV、LAM+TDF、ETV+ADV、ETV+TDF 併用による治療効果不良例(HBV DNA 量20-2,000 IU/mL)に対するTAF 単独48 週間投与でのHBV DNA 量の陰性化率(HBV DNA 量<20 IU/mL)は77.8% (7/9)にとどまっている301。一方、LAM+TDF またはETV+TDF での治療効果不良(HBV DNA 量>100 IU/mL)またはviral breakthrough を起こした症例でのETV+TAF またはLAM+TAF 併用への変更では、ウイルスの持続的陰性化は3 例中1 例のみであった313, 314。このようにTDF単独または併用療法による治療効果不良例に対するTAF 単独または併用療法の治療効果は限定的であり、現時点で明らかに有効な代替治療法はないため、新規治療薬の開発が望まれる。ETV+TDF 併用に対する治療効果不良例では、同治療を継続する。長期的な安全性の観点からはETV+TAF 併用も選択肢となり、特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用が推奨される。なお、治療反応不良例に対するこのような薬剤変更・追加によって予後が改善するかどうかについてのエビデンスは存在せず、今後の課題である。

【Recommendation】核酸アナログ投与例では、治療開始12 か月の時点でHBV DNA の陰性化という核

酸アナログ継続治療(on-treatment)における短期目標が達成できているかにより治療方針を再検討する(グレードB)。

 HBV DNA が陰性化している治療効果良好例(単剤投与例):

LAM 単剤投与例はETV への変更(レベル1b、グレードA)、あるいはTAF への変更(レベル6、グレードA)が推奨される。ETV 単剤投与例はそのまま治療を継続、またはTAF への変更も選択肢となる。TDF 単剤投与例は、長期的な副作用出現の可能性を念頭に置き、TAF への変更も選択肢となる(レベル2a、グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。

 HBV DNA が陰性化している治療効果良好例(併用投与例):

LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用では、LAM+TAF(またはTDF)併用、ETV+TAF(またはTDF)併用への変更を必要とする(グレードA)。LAM あるいはETV とADV あるいは

TDF の併用例では、長期的な副作用出現の可能性を念頭に置き、ETV+TAF 併用への変更も可能である(レベル2a、グレードB)。腎障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV+TAF 併用への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。またLAM あるいはETV とADV あるいはTDF の併用例では、TAF 単独投与への変更も可能である。

核酸アナログ投与開始から12 か月以上経過した時点でHBV DNA が陽性である治

療効果不良例の場合には、HBV DNA 量が減少傾向であれば、ETV 単剤、TDF 単剤、TAF 単剤については治療を継続するが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更すべきである。治療中にHBV DNA が1.0Log 以上上昇するブレイクスルーでは、迅速に治療薬を変更する。いずれの場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。

治療効果不良例に対し治療薬を変更する際には、それまでの治療が単剤か併用

か、および核酸アナログ製剤の交叉耐性データ、さらには長期的な安全性の観点から治療薬を選択する。

単剤に対する治療抵抗性であれば、原則として交叉耐性のない薬剤を選択し単剤

で治療することを推奨する。交叉耐性のない薬剤を追加した併用投与も選択肢となる。一方、併用に対する治療抵抗性であれば、併用投与で治療することを推奨する。単剤での治療はエビデンスに乏しいため推奨しない。

長期的な安全性の観点から、TDF をTAF へ切り替えることも選択肢となる。特に

腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は切り替えが推奨される。

 HBV DNA が陰性化しない治療効果不良例(単剤投与例):

LAM、ETV は交叉耐性のないTDF、TAF への変更が推奨されるが(レベル1b、グレードA)、ETV+TDF 併用(レベル1b、グレードA)、ETV+TAF 併用(レベル6、グレードC1)も選択肢となる。TDF では交叉耐性のないETV への変更が推奨され、ETV+TDF 併用、ETV+TAF 併用も選択肢となる(レベル6、グレードC1)。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル1b、グレードA)。TAF では、交叉耐性のないETV への変更が推奨され、ETV+TAF 併用も選択肢となる(レベル6、グレードC1)。

 HBV DNA が陰性化しない治療効果不良例(併用投与例):

LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用ではETV+TDF 併用(レベル4、グレードB)、ETV+TAF併用(レベル6、グレードB)を推奨する。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用療法が推奨される(レベル6、グレードA)。LAM+TDF 併用では、ETV+TDF 併用とETV+TAF 併用が選択肢となる(レベル6、グレードB)。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は

ETV+TAF 併用療法が推奨される(レベル2a、グレードA)。ETV+TDF 併用では、同治療を継続する。長期的な副作用出現の可能性を考慮し、ETV+TAF 併用療法も選択肢となり、特に腎障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用療法が推奨される(レベル2a、グレードA)。

5-2.HBe 抗原陽性慢性肝炎5-2-1.治療開始時期HBe 抗原陽性であっても、免疫寛容期にあり、ALT が持続的に正常範囲内である無症候性キャリア症例は、組織学的異常所見に乏しい。またIFN・核酸アナログのいずれを用いるかにかかわらず、抗ウイルス治療によるセロコンバージョン率が10%未満と低い315-320。このため、無症候性キャリアは治療適応とはならない321。3〜6 か月ごとにHBV DNA 量、HBe抗原、ALT 値を測定して経過観察し、ALT が上昇した時点で治療を検討する46, 322-325。HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上、かつALT 31 U/L 以上のHBe 抗原陽性慢性肝炎は治療対象である。ただし、HBe 抗原陽性慢性肝炎のALT 上昇時には、自然経過でHBe 抗原が陰性化する可能性が年率7~16%あるため4, 44-46、線維化進展例でなく、劇症化の可能性がないと判断されれば、自然経過でのHBe 抗原セロコンバージョンを期待して、HBV DNA 量、HBe 抗原、ALT 値を測定しながら1年間程度治療を待機することも選択肢である。しかし、HBe 抗原陰性化が得られない場合には肝炎による線維化が進展するおそれがあり2, 4, 326、これを阻止するため治療を行う。HBe 抗原陽性とHBV DNA 量高値は肝硬変への進展および発癌の独立したリスクであり2, 48, 51, 261, 327-329、年齢(40 歳以上)も肝硬変や肝細胞癌への進展リスクである2, 51, 125。また肝線維化進展を反映する血小板数15 万/μ L 未満、あるいは肝細胞癌の家族歴のある症例は発癌リスクが高い52, 53。したがって、治療開始基準に該当しない症例でもこれらの条件に該当する場合は、より積極的に治療を検討する。オプション検査として肝生検や非侵襲的方法による肝線維化評価を行い、明らかな線維化を認めた場合には治療適応である。黄疸を伴う急性増悪例や、肝不全の懸念がある症例では、治療待機せずに直ちに治療を開始する。【Recommendation】

 HBe 抗原陽性の無症候性キャリアは治療対象にはならない(レベル2b、グレード

B)。 HBe 抗原陽性慢性肝炎の治療対象は、HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以

上、かつALT 31 U/L 以上の症例である(レベル6、グレードB)。 HBe 抗原陽性慢性肝炎のALT 上昇時には、線維化進展例でなく、劇症化の可能性が

ないと判断されれば、1 年間程度治療を待機することも選択肢である。ただし、自然経過でHBe 抗原陰性化が得られなければ、肝炎による線維化の進展を阻止するために治療を行う(レベル6、グレードB)。

治療開始基準に該当しない症例でも発癌リスクの高い症例では、オプション検査と

して肝生検や非侵襲的方法による肝線維化評価を行い、明らかな線維化を認めた場合には治療適応である(レベル2b、グレードB)。黄疸を伴う急性増悪例や、肝不全の懸念がある症例では、治療待機せずに直ちに治

療を開始する(レベル2b、グレードB)。

5-2-2.治療薬の選択HBe 抗原陽性慢性肝炎では、HBe 抗原の陰性化により肝不全のリスクが減少し、生存期間が延長する2, 48, 261, 326-330 ことから、抗ウイルス治療においてまず目指すべき短期目標はHBe 抗原セロコンバージョンであり、最終的な長期目標はHBs 抗原の陰性化である。抗ウイルス治療の対象症例のうち初回治療例では、薬剤耐性がなく、期間限定の治療によりdrug free で持続的なHBe 抗原セロコンバージョンが得られる可能性が比較的高いPeg- IFN の特性を考慮し、原則としてPeg-IFN 単独治療を第一に検討する。また従来型IFN による既治療に反応した症例では、必要に応じてPeg-IFN による再治療を検討する。Peg- IFN 治療を選択する際には、年齢、ウイルス量、その他の治療効果予測因子(表12、表13)を参考にしたうえで、正確な治療前の効果予測が困難であることや副作用などのデメリットについても十分に考慮し、患者に十分に説明し同意を得ることが望ましい。Peg-IFN 48 週治療によるHBe 抗原セロコンバージョン率は治療終了後24 週時点で24~ 36%にとどまるが16, 28, 29、HBe 抗原セロコンバージョンを達成した治療反応例ではdrug free とした後にも77~86%の症例でセロコンバージョンが持続する22-24。また、治療終了時にHBe 抗原セロコンバージョンが得られない症例でも、1 年後に14%23、3 年後に27%22、5 年後に69%24 と、遅れてセロコンバージョンが得られる。HBs 抗原陰性化率は、治療終了後24 週時点で全体の2.3~3.0%と低いものの16, 28, 29、HBe 抗原セロコンバージョンが得られた治療反応例に限定すると、治療終了後3 年で30% 22、14 年で64%(従来型IFN)331 と極めて高率である。肝線維化が進展し肝硬変に至っている可能性が高い症例では核酸アナログ(ETV、TDF、TAF)が第一選択となる。またPeg-IFN 効果不良例、Peg-IFN 不適応例などでは、長期寛解維持を目的として核酸アナログ(ETV、TDF、TAF)治療を行う。黄疸を伴う急性増悪を来した症例ではETV 投与後にトランスアミナーゼが上昇することがあるため332 注意が必要である333が、治療期間が長期になる可能性が高い場合にはLAM ではなくETV、TDF、TAF を選択する334。ETV では、1 年間の治療でPeg-IFN よりも高率にHBV DNA 陰性化とALT 正常化が得られ17, 36, 208、さらに4~5 年の長期継続治療によりHBV DNA 陰性化が94~96%、ALT 正常化が80~ 93%と、治療効果が高率に得られる18, 25。HBe 抗原セロコンバージョンは1 年では12~22%にとどまり 17, 18, 31, 32, 208、Peg-IFN よりも低率であるが、長期継続治療によりセロコンバージョン率は上昇し、2 年時点でHBe 抗原セロコンバージョンが得られていなくても5 年

時点で23%がセロコンバージョンする25。国内からの報告では、4 年目のセロコンバージョン率は38%である18。一方HBs 抗原の陰性化率はPeg-IFN よりも低率であり、治療開始48週時点で1.7% 17、3~5 年の治療で0.6~5.1%である25, 30, 34。核酸アナログ治療でHBe 抗原セロコンバージョンを達成し、長期間にわたりHBV DNA 陰性化が維持できた症例においては、核酸アナログ治療中止を検討することも可能である。核酸アナログ治療を中止する際には、先に述べた厚生労働省研究班による基準を参考とするが、本基準に該当する症例は10%未満と低率である258。drug free を目的としたPeg-IFNとのsequential 療法を検討することも可能であるが、現時点ではエビデンスは確立していない。LAM では、セロコンバージョン後に治療を中止した症例の50%以上でHBe 抗原が再出現したが165、ETV では73~77%でセロコンバージョンが維持されるという報告もある33。ETV 中止後のデータは少ないため今後のデータの集積が必要である。HBV DNA 量低値とALT 高値は、IFN と核酸アナログに共通する治療効果予測因子だが、両因子とも自然経過で変動する。適切な治療開始時期を選択するには、治療要求度に加えてこれらの因子も勘案する。【Recommendation】

 HBe 抗原陽性慢性肝炎に対する初回治療では、原則として、HBe 抗原セロコンバー

ジョンを目標としたPeg-IFN 単独治療を第一に検討する(レベル2b、グレードB)。従来型IFN による既治療に反応した症例に対する再治療では、Peg-IFN による再治

療を検討する(レベル6、グレードC1)。肝線維化が進展し肝硬変に至っている可能性が高い症例(レベル1b、グレード

A)、Peg-IFN 効果不良例、Peg-IFN 不適応例(レベル6、グレードB)では、長期寛解維持を目的とした核酸アナログ治療が第一選択である。核酸アナログ製剤を使用する場合には、薬剤耐性獲得のリスクが少ないETV、TDF、

TAF が第一選択薬であり(レベル2b、グレードA)、特に挙児希望者あるいは妊娠中の女性ではTDF が第一選択薬である(レベル2b、グレードA)。腎機能障害、低P血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV あるいはTAF が第一選択薬となる(レベル1b、グレードA)。

5-3.HBe 抗原陰性慢性肝炎5-3-1.治療開始時期自然経過あるいは治療によりHBe 抗原セロコンバージョンが起こると、約8 割がHBV DNA量が持続低値、かつALT 値が持続的に正常である、HBe 抗原陰性非活動性キャリアとなる。HBe 抗原陰性の非活動性キャリアは、肝硬変や肝細胞癌への進展リスクが低く長期予後が良好であり4, 44, 46, 78, 335-340、HBV DNA が陰性化すると年率1~3%でHBs 抗原も陰性化する341。

しかし当初HBe 抗原陰性の非活動性キャリアと診断された症例のうち、10~20%は長期経過中に肝炎が再燃するため46, 78, 325, 339, 342、真の非活動性キャリアと慢性肝炎の厳密な鑑別は困難である。本ガイドラインでは、治療適応のないHBe 抗原セロコンバージョン後の非活動性キャリアを、「抗ウイルス治療がなされていないdrug free の状態で、1 年以上の観察期間のうち3 回以上の血液検査で1HBe 抗原が持続陰性、かつ2ALT 値が持続正常(30 U/L 以下)、かつ3HBV DNA 量 が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満、のすべてを満たす症例」と定義したが、画像所見や血小板数などで線維化の進展が疑われる場合には肝生検による精査を行い、治療適応を検討するべきである。非活動性キャリアと診断した後でも6~12 か月ごとの経過観察が必要であり、経過中にALT が上昇すれば治療適応となる。1 年間に3 回以上測定したALT が40 U/L 未満の症例における肝生検所見において中等度以上の肝炎活動性が存在する頻度は、HBV DNA 量が2,000~20,000 IU/mL(3.3~4.3 LogIU/mL)であれば7%、HBV DNA 量が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満であれば1.4%であり、中等度以上の肝線維化が存在する頻度はそれぞれ10%と0.7%である49。したがって、ALT が持続正常でもHBV DNA 量が2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上であれば肝生検による評価も選択肢となり、治療の検討も必要である。HBe 抗原陰性の慢性肝炎は、間欠的にALT とHBV DNA 量の上昇を繰り返すことが多く、自然に寛解する可能性は低い326, 343-345。HBe 抗原陽性の慢性肝炎と比較し高齢で線維化進展例が多いため、より進んだ病期と認識すべきである326, 344, 346。HBe 抗原陰性慢性肝炎においてもHBV DNA 量高値、40 歳以上、肝細胞癌の家族歴は肝硬変への進展および発癌の独立したリスクであるため2, 48, 50, 51, 261, 327-329、これらの条件に該当する場合はより積極的に治療を検討する。オプション検査として肝生検や非侵襲的方法による肝線維化評価を行い、明らかな線維化を認めた場合には治療適応とする。【Recommendation】

 HBe 抗原陰性の慢性肝炎は、HBe 抗原陽性例と比較し高齢で線維化進展例が多いた

め、より進んだ病期と認識すべきである(レベル4、グレードB)。 HBe 抗原陰性慢性肝炎における治療対象は、HBe 抗原陽性慢性肝炎と同様、HBV DNA

量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上、かつALT 31 U/L 以上の症例である(レベル2b、グレードB)。非活動性キャリアの定義に該当する症例でも、画像所見や血小板数などで線維化の

進展が疑われる場合、あるいは発癌リスクの高い症例では、肝生検や非侵襲的方法による肝線維化評価を行う。明らかな線維化を認めた場合には治療適応である(レベル2b、グレードB)。非活動性キャリアと診断した後でも6~12 か月ごとの経過観察が必要であり、経過

中にALT が上昇すれば治療適応となる(レベル2b、グレードB)。

5-3-2.治療薬の選択

HBe 抗原陰性の慢性肝炎においてまず目指すべき治療目標は非活動性キャリアの状態とすることであるが、線維化進展例ではさらにHBV DNA の持続陰性化を目指し、最終的にはHBs 抗原陰性化を目標とする。治療薬としてはHBe 抗原陽性症例と同様、まずPeg-IFN 治療を考慮する。HBe 抗原陰性例に対するPeg-IFN 治療では、43~44%の症例でHBV DNA 量が低下し、25〜28%の症例でHBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満が持続する39。しかし、HBV DNA の陰性化は治療終了24 週時点で19%35、長期経過でも18~21%にとどまり38, 39、HBV DNA 陰性化維持の割合は核酸アナログに劣る。一方、HBs 抗原陰性化率は、治療終了後24 週時点では2.8~4.0% 108、治療終了後3 年では8.7~12%38, 39 であり、特に治療反応例のHBV DNA 陰性化例に限定すれば3 年で44%39、治療終了時のHBs 抗原量が10 IU/mL 未満の症例に限定すれば52%と極めて高率である157ことが、核酸アナログにはない特長である。このように、HBe 抗原陰性例に対するPeg-IFN 単独治療では、HBV DNA の持続陰性化の達成率は全体として高くはないが、治療反応例では期間限定の治療によりdrug free やHBs 抗原陰性化を目標とすることができるため、Peg-IFN を第一に検討する。ただし、これらはすべて海外からの報告であり、Peg-IFN によるHBs 抗原の消失に関する国内のデータはない。一方、HBe 抗原陽性慢性肝炎同様、肝線維化が進展し肝硬変に至っている可能性が高い症例、Peg-IFN 効果不良例、Peg-IFN 不適応例などでは核酸アナログ(ETV、TDF、TAF)が第一選択となる。また黄疸を伴う急性増悪を来した症例ではETV の使用には注意が必要である333。ETV 治療では、HBV DNA 陰性化は治療開始48 週時点で90% 36、長期経過では100%と極めて高率であり18、治療前因子にかかわらず確実にHBV DNA 陰性化を達成できる。しかし治療中止後の再燃率が97%と高いため、長期継続治療が基本となる。治療開始48 週時点でのHBs 抗原陰性化率は0%と報告されている36。長期継続治療でもHBs 抗原陰性化はまれと考えられているが、LAM を中心とした核酸アナログ治療では9 年で6.9% 347、ADV では3.8 年で5% 203 の症例でHBs 抗原が陰性化したとの報告もある。ETV の長期治療成績の報告は極めて少なく、長期治療後のHBs 抗原陰性化率を明らかにするためには今後さらなる知見の集積が必要である。

【Recommendation】

 Peg-IFN 治療は、HBV DNA の持続陰性化の達成率は全体としては高くないが、治療

反応例では高率にdrug free やHBs 抗原陰性化が期待できるため、HBe 抗原陰性の慢性肝炎においても治療薬としてはPeg-IFN を第一に検討する(レベル2b、グレードB)。肝線維化が進展し肝硬変に至っている可能性が高い症例(レベル1b、グレード

A)、Peg-IFN 効果不良例、Peg-IFN 不適応例(レベル6、グレードB)では、長期寛解維持を目的とした核酸アナログ治療が第一選択である。

核酸アナログ製剤を使用する場合には、薬剤耐性獲得のリスクが少ないETV、TDF、

TAF が第一選択薬であり(レベル2b、グレードA)、特に挙児希望者あるいは妊娠中の女性ではTDF が第一選択薬である(レベル2b、グレードA)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV あるいはTAF が第一選択薬となる(レベル1b、グレードA)。

5-4.肝硬変肝硬変は慢性肝炎と比較して慢性肝不全、肝癌への進展リスクが高いため、慢性肝炎よりも積極的な治療介入が必要であり、治療の短期目標もHBV DNA 量低下ではなく陰性化の維持である。IFN は治療中に肝炎の急性増悪を誘発することがあり、特に非代償性肝硬変では肝不全や重篤な感染症を惹起するリスクがあるため禁忌である348, 349。代償性肝硬変に対するIFN あるいはPeg-IFN 治療の効果は慢性肝炎と同等との報告もあるが137, 319, 350、治療目標が持続的なHBV DNA 陰性化の維持であること、および安全性を考慮して、核酸アナログ(ETV、TDF、TAF)が第一選択薬となる。5-4-1.代償性肝硬変核酸アナログ製剤によりHBV 増殖を抑制することで、線維化の進展、および代償性肝硬変から非代償性肝硬変への進展が阻止される。651 例の肝硬変あるいは肝線維化進展例に対してLAM とプラセボを無作為に割り付けた比較試験では、LAM によりChild Pugh スコアが増加する症例が減少し(3.4% vs 8.8%)、病期が進行する症例の比率が低下した(7.8% vs 17.7%)351。ETV による長期継続治療は肝線維化を改善し、3 年間の治療により全体では57%の症例、肝硬変を含む線維化進展例では85%の症例で線維化が改善し31、平均6 年の継続治療では全体では88%の症例、肝硬変を含む線維化進展例では100%の症例で線維化が改善した352。すなわち、肝硬変は不可逆的な病態ではなく、核酸アナログを長期継続して投与することで線維化を改善させることが可能となる。核酸アナログ治療中止後の再燃は肝不全を誘発するリスクがあるため、基本的には生涯にわたり治療を継続する。HBs 抗原が陰性化した場合には治療中止を考慮することも選択肢となるが、中止例の長期予後についての成績はない。組織学的に線維化が改善した症例や、慢性肝炎の治療中止検討基準に該当した症例においても治療中止を考慮することは可能だが、治療中止の可否についての明確なデータはないため推奨できない。

【Recommendation】

代償性肝硬変では核酸アナログが第一選択薬となる(レベル1b、グレードA)。核酸アナログによる長期継続治療は肝硬変においても線維化を改善する(レベル

2b、グレードB)。核酸アナログ治療中止後の再燃は肝不全を誘発するリスクがあるため、生涯にわた

る治療継続を基本とする(レベル5、グレードB)。

5-4-2.非代償性肝硬変非代償性肝硬変の治療目標は肝機能改善による肝不全からの離脱である。LAM 治療の肝機能改善効果に関する報告は多いが350, 353-355、現在の第一選択薬であるETV の非代償性肝硬変への治療効果を検討した報告はまだ少ない。非代償性肝硬変70 例にETV を投与した報告では、1 年間の治療効果はHBV DNA 陰性化89%、HBe 抗原セロコンバージョン22%、ALT 正常化76%と代償性肝硬変と同程度であり、アルブミン値が2.8 g/dL から3.2 g/dL に上昇、総ビリルビン値が3.0 mg/dL から1.9 mg/dL に低下、プロトロンビン時間が16.3 秒から13.9 秒に改善した356。結果として、1年間の治療で49%の症例でChild Pugh スコアが2 点以上改善し、治療前平均値8.1±1.7が6.6±2.4 まで低下し、66%の症例がChild class A となった。同様にMELD スコアも11.1±3.8 から8.8±2.3 に低下したと報告されている。191 例の非代償性肝硬変をETV とADV に無作為に割り付け96 週間の治療効果を比較した試験では、HBV DNA 陰性化率はETVのほうが高率で(57% vs 20%)、両群とも2/3 の症例でChild Pugh スコアの改善ないしは維持が得られた357。このようにETV は非代償性肝硬変の肝機能を改善するが、中止後の再燃を避けるため、生涯にわたる治療継続が推奨される。一方、前者の報告の1 年生存率は87% 356、後者の報告では6 か月生存率は88%であり357、核酸アナログ治療の効果が発現するまでの3~6 か月の間に肝不全死する症例がある。このような症例の救命には肝移植が必要であることを十分に認識する必要がある353。また、MELD スコア20 以上の非代償性肝硬変において、ETV 治療で乳酸アシドーシスを発症した5 例の報告があり、うち1 例は死亡している358。したがって、非代償性肝硬変の治療においては注意深い経過観察が必要である。【Recommendation】

非代償性肝硬変では核酸アナログが第一選択薬となる(レベル2b、グレードB)。

肝機能の改善が期待できるが、中止後の再燃を避けるため、生涯にわたる治療継続を基本とする(レベル5、グレードB)。非代償性肝硬変に対する核酸アナログ投与による乳酸アシドーシスの報告があるた

め、注意深い経過観察が必要である(レベル5、グレードB)。 IFN は、肝不全や重篤な感染症を惹起するリスクがあるため非代償性肝硬変では禁

忌である(レベル5、グレードB)。

5-5.抗ウイルス治療による発癌抑止効果5-5-1.IFN IFN の発癌に対する効果を検討した研究はすべて従来型IFN によるものであり、Peg-IFNに関する論文はない。IFN 治療の発癌に対する効果を検討した無作為比較臨床試験は、121例のHBe 抗原陽性慢性肝炎(肝硬変は治療例の10.3%、対照群の14.7%)を対象とした論文と359、64 例という少数のHBe 抗原陽性慢性肝炎を検討した論文しかない360。前者では

発癌率の低下がみられたのに対し(1.5% vs 11.8%、p=0.043)、後者では発癌抑止効果はなく(3.0% vs 6.4%)、得られた結果は異なっている。臨床背景をマッチさせた比較的大規模な2 つの症例対照研究においても、結果は相反している。HBe 抗原陽性のIFN 治療233 例と非治療233 例を6.8 年間観察した研究では、治療例からの発癌が2%に対し非治療例からの発癌は7%であり、IFN 治療例では発癌が有意に少ないことが示された(p<0.025)125。一方、HBe 抗原陽性のIFN 治療208 例と非治療203 例の比較では発癌率に差がなかった(2.9% vs 0%)361。他にもIFN 治療と発癌との関連を検討した論文は多いが362- 367、いずれもコホート研究であり、IFN による発癌抑止効果の有無について結果が一致していない。これらのコホート研究では、対照群(非治療例)の発癌率が0%から30.8%と大きく異なり、また肝硬変症例の含まれる率も0%から100%まで多様で、対象症例の臨床背景にかなりの相違がある。このような対象症例の臨床背景の差が、IFN による発癌抑止効果の相違に関連していると想定される。IFN 治療と発癌との関連のメタ解析はいくつか報告されており、11 論文のIFN 治療1,006例と非治療1,076 例の解析ではIFN 治療により発癌リスク比が0.59 と有意に抑制されていた368。8 論文のメタ解析では、IFN 治療例では非治療例と比較し発癌が抑止されるものの(リスク差5.0%)、発癌抑止効果がみられたのはアジア人、非治療例の発癌率が10%以上、HBe 抗原陽性例が70%以上含まれる対象症例であるとしている369。肝硬変に対するIFN治療効果を検討した7 論文のメタ解析では、1,505 例の肝硬変から122 例に肝細胞癌の発生がみられ、IFN 治療例では非治療例と比較し発癌のリスク差が6.4%であった370。7 論文ともIFN 治療で発癌が抑制される傾向を示したが、しかし有意差を示したのは3 論文のみで、そのうち2 論文がアジアでの成績であり、この2 論文を除外すると全体の有意差は消失したことから、IFN 治療による発癌抑制についての確定的な結論は導き出せないと結論している。12 論文のIFN 治療1,292 例と非治療1,450 例とを対象とした報告では、IFN 治療により発癌リスク比が0.66 と有意に抑制された371。この対象から肝硬変の有無が記載された症例を抽出してサブ解析すると、肝硬変ではIFN 治療により発癌が抑制されるが(11.6% vs 21.5%、リスク比0.53、95%CI: 0.36~0.78)、非肝硬変では、発癌率が治療例で0.9%、非治療例で1.1%と低く、有意な差がみられなかった。このようにIFN 治療による発癌抑止効果は対象症例の臨床背景により異なる。発癌リスクの高い肝硬変症例では発癌抑止効果が得られるが、発癌リスクの低い慢性肝炎における発癌抑止効果については結果が一致しておらず、最終的な結論を導くにはさらに大規模な研究が必要と考えられる。さらに、IFN 治療の抗ウイルス効果、すなわちHBV DNA 陰性化、HBe 抗原セロコンバージョンあるいはALT 正常化により発癌抑止効果が異なるかどうかを仔細に検討した報告はなく、今後の検討課題である。【Recommendation】

 IFN 治療が発癌を抑止することがメタ解析により示されている(レベル1a、グレー

ドA)。

しかしIFN の発癌抑止に関する論文は、発癌率、肝硬変の比率などの臨床背景が多

様で、治療プロトコールも様々であり、抗ウイルス効果別の発癌抑止効果は検討されておらず、得られる結果も相反している。したがって、IFN 治療が発癌を抑止するという明確な結論は導き出せない(レベル2b、グレードB)。

5-5-2.核酸アナログ製剤LAM 治療の発癌に対する効果を検討した無作為比較臨床試験は、肝硬変・線維化進展例に対する報告351 が唯一のものであり、発癌率はLAM 非投与群7.4%に対しLAM 投与群では3.9%と有意に低率であった。年齢、性別、肝線維化、家族歴、アルブミン値、血小板数をマッチさせた国内多施設共同による症例対照研究では、377 例のLAM 治療例の発癌率が年率0.4%だったのに対し、臨床背景をマッチさせた対照群では年率2.5%であり、LAM 治療は発癌を抑制していた372。HBe 抗原陽性慢性肝炎のLAM 治療142 例と非治療124 例の比較でも、発癌は有意に抑制された(0.7% vs 2.4%)373。LAM 治療872 例とhistorical control群699 例を比較したコホート研究では、LAM 治療により持続的にウイルス増殖が抑制された肝硬変では発癌が年率0.95%であったのに対し、LAM 非投与の肝硬変では年率4.10%、LAM 耐性が出現した症例では年率2.18%、LAM で十分にウイルス増殖が抑制できなかった群では年率5.26%であり、LAM 治療により持続的にウイルス増殖が抑制されると発癌率が減少することが示され374、発癌リスクの高い肝硬変では、LAM 治療により持続的にウイルス増殖が抑制されると発癌が減少することが明らかになった。以上はLAM 耐性に対するADV 投与が行われる以前の成績であるが、HBe 抗原陰性のB 型慢性肝炎に対してLAM 治療を行い、LAM 耐性出現例に対してADV 投与を行った症例も含めたコホート研究では、発癌率はLAM 非投与195 例では7.7%であったのに対し、LAM 治療201例のうち寛解を維持した92 例では1.1%、LAM 無効あるいは耐性出現109 例では1.8%であった。さらにLAM 耐性出現例のうちADV 投与79 例では発癌率は0%、ADV 非投与例では6.7%であり、LAM 耐性例でもADV 併用により持続的にHBV 増殖が抑制されれば、発癌は抑止されていた131。上記を含む5 論文のメタ解析では、合計2,289 例のうちLAM 投与群1,267 例からの発癌は32 例(2.5%)、非投与群1,022 例からの発癌は120 例(11.7%)であり、LAM 投与により発癌リスク比が0.22 と抑制され、さらに肝硬変753 例のサブ解析ではLAM 治療による発癌リスク比は0.17、非肝硬変のサブ解析では発癌リスク比は0.21 と有意な抑制効果があった371。ETV 治療の発癌に対する効果は、プロペンシティースコアで臨床背景をマッチさせたコホート研究で検討されており、5 年発癌率が無治療対照群の13.7%に対してETV では3.7%と有意に減少すること、ETV 投与により発癌リスク比が0.37 と抑制されること、肝硬変においても発癌が減少することが示された375。また、最近のコホート研究では、肝硬変症例において、ETV 投与群ではhistorical control 群に比べて5 年発癌率がリスク比0.55 と低下していることが報告された376。

【Recommendation】

 LAM およびETV 治療は、発癌を抑止する(レベル1b、グレードA)。

5-5-3.核酸アナログ製剤の違いによる肝発癌抑制効果の差これまで示されてきた複数の研究結果から、核酸アナログ製剤の投与により肝発癌が抑制されることはほぼ間違いない。核酸アナログ製剤による肝発癌抑制効果について検討した無作為化比較試験としてはLAM についての一報が存在し、この研究ではLAM 群の肝発癌のハザード比(HR)は0.49 であり、LAM の肝発癌抑制効果が示された377。一方、LAM は高率に薬剤耐性を生じるなどの問題から既に第一選択薬としては推奨されていないが、第一選択薬として長らく推奨されているETV やTDF における肝発癌抑制効果を検討した研究も複数報告されている。ETV について傾向スコアで背景をマッチさせた対照群との肝発癌率の比較をしたHosaka らの報告では、ETV 投与群の累積肝発癌率は対照群に比し有意に低いことが示され、肝発癌のHR は0.37 であった378。このETV による肝発癌抑制効果は、慢性肝炎症例では明らかではなかったが、肝硬変症例では有意であり、肝発癌リスクが高い症例ほど、肝発癌抑制効果が鮮明になることが示唆された378。TDF についても、長期投与を行った国際共同試験の634 例について、肝発癌リスク予測スコア(REACH-B モデル)を用いて、TDF の肝発癌抑制効果が示された379。このように、ETV およびTDF によるそれぞれの肝発癌抑制効果については示されているものの、投与する核酸アナログ製剤の違いによる肝発癌抑制効果の差については十分に明らかではなく、特にETV とTDF との差異については議論が非常に多い。ETV とTDF における肝発癌抑制効果の差を比較した最初の大規模研究は、Choi らによる韓国における24,156 人の全国医療データベースを用いた研究で、傾向スコアマッチ(PSM)分析では、TDF 群がHR 0.68 (95%信頼区間0.60–0.78, p <0.001)で ETV 群に比し有意に肝発癌リスクが低いことが示され、さらに2,701 例の病院コホートにおいても検証し同様の結果が得られたことが報告された(PSM: HR 0.68 [0.46–0.99])380。しかし、本研究が発表された直後に、韓国のKimらはTDF が承認された2012 年以降2014 年までにETV またはTDF を初回治療として開始した2,897 例からなる多施設病院コホートにおける累積肝発癌率を解析し、PSM 分析および逆確率重み付け(IPTW)分析の双方において、ETV 群とTDF 群との間に統計的な有意差は認められなかったことを示した(PSM: HR 1.02 [0.77–1.35], p = 0.884、IPTW: HR 1.00 [0.77– 1.30], p = 0.988)381。また、韓国における3,022 例の病院コホートを解析したLee らの報告でも、両薬剤間の累積肝発癌率および死亡率は、コホート全体およびPSM 分析のいずれにおいても有意差を認めなかったことが示された(PSM:肝発癌率, HR 1.08 [0.52–2.24], p = 0.842;死亡率, HR 0.98 [0.36–2.62], p = 0.961)382。最近、韓国の全国医療データベースを用いたさらなる研究が報告されており、2013 年から2017 年の間にETV あるいはTDFが初回治療として開始された55,473 例における分析では、両薬剤間の肝発癌リスクに差を認めなかったことが示された(観察期間中央値3.4 年、HR 0.93 [0.86–1.01], p = 0.081)

383。しかし、本研究では前述のChoi らの医療データベースの分析4 と同様に、2012 年から2014 年の間に治療が開始された症例に限りサブグループ解析すると有意差を認めたことも報告されている(HR, 0.85 [0.79–0.91], p <0.001)383。これらの研究において、同一国からのものでありながら、またコホートの一部が重複していると思われるにも関わらず、異なる結果が導き出された理由として、いくつかの要因が推定される。ひとつは研究間における患者選択と除外基準の違いである。例えばKim およびLeeらの研究では非代償性肝硬変患者は除外されており、各研究間における肝硬変患者の割合も異なっていたことから、各対象集団における肝発癌ポテンシャルは同等ではなく、またそれらが統計学的検出力にも影響を与えた可能性がある。また、全国的な医療データベースを用いた研究か、あるいは病院コホートを対象とした研究かも重要な相違点であり、全国的な医療データベースを用いた研究では、膨大な症例数を解析できる反面、服薬アドヒアランス、肝癌サーベイランスプログラム、および以前の核酸アナログ製剤投与歴など詳細についての解析が困難であり、これらが結果に影響した可能性は否定できない。さらに、いずれの研究においてもETV 投与群とTDF 投与群とでは、母集団における肝発癌ポテンシャルに関わる背景が相当に異なるうえ、治療時期や治療期間の違い、および観察期間等の違いもあるため、傾向スコア等で補正したとしても、これらがそれぞれの結果に大きく影響したと考えられる。Choi およびKim らの報告以来、ETV とTDF における肝発癌抑制効果を比較した多数のコホート研究が報告されているが、TDF の優位性を示す報告がある一方で384-387、両者は同等とする報告も多数あり388-399、一定の見解は得られていない(表25)。当初は韓国からの報告が多かったが、最近では韓国外からの報告も数多く見られる。その中で最大の研究の一つは香港全体における医療データベースに基づく後ろ向きコホート研究で、初回治療としてETV単剤またはTDF 単剤によって治療されたそれぞれ28,041 人と1,309 人の患者データを用いて解析され、TDF 群ではETV 群に比し有意に肝発癌リスクが低いことが韓国外で初めて示された(平均観察期間3.6 年、HR 0.36 [0.16–0.80], p = 0.013)385。また本研究では、欠損データに対しては多重代入法が適用され、PSM 分析、IPTW 分析、および競合リスク分析においても同様の結果が得られたことが報告された。台湾における全国レジストリデータベースを用いた研究では、7,248 例(ETV 群5,248 例、TDF 群1,900 例)が解析され、コホート全体およびPSM コホートの双方において両群間の肝発癌率には差を認めなかったが(平均観察期間4.2 年、PSM: HR 0.82 [0.66–1.02], P =0.078)、代償性肝硬変患者に限るとHR

0.54 で有意にTDF 群における肝発癌リスクが低いことが示された(PSM:HR 0.54 [0.30–

0.98], p = 0.043)393。一方、台湾における1,560 例のB 型肝硬変患者を対象とした多施設病院コホート研究では、全体およびPSM コホート、IPTW コホートのいずれにおいても肝発癌率はTDF 群で有意に低いことが示されたが(PSM: HR 0.66 [0.46–0.95], p = 0.02; IPTW: HR 0.73 [0.54–0.98], p = 0.043)386、対象を代償性肝硬変患者または2011 年以降に登録された患者に限るとその差は消失したことが報告された。また、他の台湾における研究では

代償性肝硬変患者におけるTDF 群の累積肝発癌率は低いものの、PSM 分析等で補正するといずれも統計学的有意差を見出すに至らなかったことが示された392。B 型肝炎における肝発癌リスクは人種差やゲノタイプの違いにより影響を受けるが、ETV とTDF を比較した研究は、欧米からも報告されている。欧州におけるPAGE-B コホートを用いた代償性肝硬変を含む1,935 例の白人を対象とした研究では、772 例のETV 投与群と1,163例のTDF 投与群との間に累積肝発癌率の差はなく(平均観察期間7.1 年)、多変量Cox 回帰分析による肝発癌ハザードも有意差がないことが示された(HR 1.07 [0.64–1.81], p = 0.791)390。また、フランスにおける多施設前向きデータベース(ANRS Co22 Hepather コホート)における1,800 例(ETV 群814 例、TDF 群986 例)のコホート研究でもETV 群とTDF群との間に肝発癌率の差を見出すには至らず(平均観察期間4.2 年、HR 1.51 [0.58–3.92])、IPTW 分析でも同様であった(HR 1.24 [0.49–3.13])395。さらに、米国における退役軍人データベースを用いた研究では、2,193 例のETV 投与群と1,094 例のTDF 投与群との間に累積肝発癌率の差はなく(平均観察期間5.4 年)、PSM 分析、競合リスク分析、および多重感度分析を用いてもこの結果は変わらなかったことが示された(PSM: HR, 1.00 [0.76–1.32]) 394。この様に、欧米人のデータに基づく解析では、TDF の優位性を再現する研究結果は得られていない。また、わが国を含むアジアを中心とした国際コンソーシアム6 カ国19 施設における5,537 例を対象とした後ろ向きコホート研究では、未補正データを用いるとHR 0.45でTDF 群における肝発癌リスクは有意に低かったが、TDF 群は有意に若年で、肝病変非進行例が多く、年齢、性別、国籍、血清アルブミン値、血小板値、血清AFP 値、肝硬変、糖尿病の有無で補正した多変量解析では有意差は認められず(HR 0.81 [0.42–1.56], p = 0.52)、1,040 例によるPSM コホートでも両群間に差がなかったことから(HR 0.89 [0.41–1.92], p = 0.7)、肝発癌リスクにおいてETV とTDF は同等であると結論付けられた388。この様に個々のコホート研究における結果は一定していないために、複数のシステマティック・レビューおよびメタアナリシスも報告されている400-410。これらにおいては、TDF の肝発癌抑制効果における優位性を全体的、あるいは部分的に示す研究が比較的多く認められるものの、最終的な結論を得るには至っていない。2019 年11 月までに発表されたETV とTDF の肝発癌リスクを比較した7 報35,785 例を用いた検討では、TDF 投与群における肝発癌リスクはETV 投与群に比し有意に低いことが報告された(HR 0.75 [0.58–0.96])403。また、11 報70,864 例に基づく研究でも、TDF 群において有意に肝発癌リスクが低いことが示された(HR 0.75 [0.65–0.87])404。17 報を解析した研究では、相対危険度0.63 でTDF 群は有意に肝発癌リスクが低いことが示され、肝硬変患者においても同様の結果が示された(相対危険度0.69)410。加えて、13 報85,008 例(ETV 投与群56,346 例、TDF 投与群28,662例)に基づくCheung らの解析でも、肝発癌リスクはTDF 群で有意に低いことが示され(HR

0.81 [0.67–0.99])、肝硬変症例においても同様の結果が得られたが(HR 0.73 [0.62–0.8])、

非肝硬変症例では有意差を認めなかったことも指摘された(HR 0.83 [0.51–1.35])405。したがって、各研究における肝硬変患者の割合や患者背景の違いは結果に大きな影響を与

えることは明らかである。実際、15 報61,787 例(ETV 群45,686 例、TDF 群16,101 例)を解析した研究では、TDF 投与群おける発癌リスクは有意にETV 投与群に比し低いことが示され(HR 0.80 [0.69–0.93], p = 0.003, I2 =13%)、感度分析、PSM 分析、および肝硬変症例においても同様であったが409、非代償性肝硬変例組み入れの有無やサンプルサイズが、研究間のheterogeneity に大きく影響を与えることも指摘された。また、最近の14 報 263,947人年を解析した研究では、baseline の未補正データを用いると有意差を示すことはできなったが、ETV 群とTDF 群とでは、年齢、肝硬変の有無、HBe 抗原陽性率、HBV DNA レベルが異なるため、多変量回帰分析による補正データを用いると、TDF 群がETV 群に比し有意に肝発癌リスクが低いことが示された(HR 0.79 [0.63–0.99])407。また、個々の研究間における観察期間の違いも結果に影響を与える。13 報の研究(80,202例、肝発癌例4,097 例)に基づくメタアナリシスでは、研究間のheterogeneity が大きいことが指摘されており、多変量で補正した解析においても肝発癌リスクに差は認めず(HR 0.86 [0.72–1.04])、PSM メタアナリシスにおいても有意差を認めなかったことが示された(HR

0.83 [0.66–1.03])。一方、本研究のサブ解析では、特に観察期間が4 年以上の7 研究では

有意差を認めなかったが(HR 1.01 [0.88–1.17])、4 年未満の5 研究においてはTDF 群における肝発癌リスクは有意に低いことが示された(HR 0.68 [0.54–0.86])408。また、32 報78,136 例に基づく解析では、相対危険度は有意にTDF 群で低いものの(相対危険度0.55 [0.42–0.72])、pooled HR には有意差を認めず(HR 0.87 [0.73–1.04])、とくに各研究間における観察期間が結果に大きく影響を及ぼすことが指摘され401、観察期間が短い患者群では発癌リスクが低く評価される可能性が示唆される。さらに、個々のコホート研究が如何なるデータベースを解析対象としたかも結果に影響する。Tseng らによる31 研究119,053 例を解析した研究では、有意なheterogeneity が認められたものの(I2 = 56.4%, p = 0.0038)、共変量で補正した肝発癌リスクは、ETV 群とTDF群とでは同等であることが示された(HR 0.88 [0.73–1.07], p = 0.20)406。ただし、とくに病院コホートを用いた研究では両群間に有意差はなかったが(HR 1.03 [0.88–1.21] , I2 = 0%)、医療データベースを用いた研究では、TDF 群において有意に肝発癌リスクが低かったことも報告された(HR 0.67 [0.59–0.76] , I2 = 0%)。また、前述の13 報85,008 例に基づくCheung ら解析においても同様に、病院コホートによる臨床データの解析研究では有意差を認めなかったが(HR 0.97 [0.80–1.18])、医療電子データベースを用いた研究では、肝発癌リスクはTDF 群で有意に低いことが示された(HR 0.63 [0.51–0.78])405。これまで述べてきたように、ETV とTDF における肝発癌抑制効果の差については、個々のコホート研究においては一定の見解は得られておらず、システマティック・レビューやメタアナリシスではTDF の優位性を示すものが比較的多いものの、heterogeneity が大きく、最終的な結論を得るには至っていない。TDF の優位性を示す研究の多くは医療データベースに基づくものであるが、これらのデータベースを用いることは、多数例の解析が可能であるという利点があるが、両群間における発癌リスクや組み入れ症例数の不均衡、および治療開始

時期や治療期間が異なるうえ、欠損データも多く、統計学的補正が不可能な交絡因子も多く潜在するという欠点がある。また、ETV とTDF とでは承認された時期が異なり、先に承認されたETV の投与を受けている症例はより肝病態の進展した発癌リスクの高い症例が多い。一方で、TDF はその安全性と副作用のプロファイルから高齢者への投与が相対的に少なく、若年女性への投与が多い傾向にあるうえに、十分な肝発癌を観察するためのフォローアップ期間が短いことも指摘されている。現在は、TDF の副作用への懸念から、TAF が第1 選択として用いられることが多いが、現時点でETV とTAF とを比較した研究は、韓国3 施設の病院コホートに基づく1 報のみである。本研究では、2012 年から2019 年までにETV またはTAF が投与された1,810 症例 (非代償性肝硬変は除外、ETV 群1,525 例、TAF 群285 例[TDFからスイッチされた症例も含む]) が解析され、両群間における肝発癌率に差は認めず(HR 0.681, p = 0.255)、PSM 分析、IPTW 分析においても同様であったことが報告されている411。一方、TDF の優位性を支持する科学的根拠としては、Choi らも指摘した通り380、TDF におけるより高いウイルス学的、および生化学的効果が挙げられている。しかし、TDF のウイルス学的および生化学的効果と肝発癌抑制効果との関連は必ずしも再現性をもって示されてはいない。一方、TDF におけるHBs 抗原抑制効果はETV に比し良好であることが指摘されている412。また、ETV とTDF とでは、それぞれヌクレオシドアナログであるか、あるいはヌクレオチドアナログであるかという、構造上の決定的な違いがある。Murata らの基礎的検討では、TDF はETV とは異なり、腸管細胞におけるIFN-λ3 の発現がより強く誘導されることが示されており413、IFN-λ3 が抗腫瘍作用を持つことが示唆されていることから414, 415、門脈を介して肝臓に到達するIFN-λ3 が肝発癌に抑制的に関与することが想定される。以上より、TDF がETV と比較して肝発癌リスクを大幅に低減するかどうかについては一定の結論がない。当初報告されたTDF の優位性については、アジアおよび欧米からの研究において、必ずしも再現性をもって示されていないことから、核酸アナログ製剤の第一選択としてETV、TDF、あるいはTAF を推奨している現行のガイドラインを発癌抑制効果の観点から直ちに変更する必要はない。ただし、すべての研究はETV とTDF との同等性、あるいはTDF の優位性を支持するものであり、ETV の優位性を示すものは存在しないことから、TDF あるいはTAF の恩恵を受けうる患者集団のサブセットを特定するための、さらなる研究が必要と思われる。【Recommendation】● TDF がETV に比し、より肝発癌リスクを低減することを示唆する報告はあるが、研究

間のheterogeneity が大きく一定の結論は得られておらず、現行の核酸アナログ製剤の第一選択(ETV、TDF、あるいはTAF)の推奨は現時点では変更されない。

表25.ETV とTDF の肝発癌抑制効果を比較した主なコホート研究(発表年月順)

著者掲載誌・年・月国・地域対象症例数年齢肝硬変

割合観察

期間(M)肝発癌数

(/100 人年)肝発癌

リスク*

Choi J, et al.

380 JAMA Oncol

2019 Jan.韓国全国デー

タベースETV: 11,464

TDF: 12,692 49.3 48.6 26.1%

27.5% 51.0 36.0 1.19 0.89 HR 0.68

(0.59-0.77)

Choi J, et al.

380 JAMA Oncol

2019 Jan.韓国病院

コホート(単施設) ETV: 1,560

TDF: 1,141 49.2 48.1 59.9%

57.2% 48.0 32.0 2.26 1.31 HR 0.66

(0.46-0.96)

Kim SU, et al.

381 J Hepatol

2019 Sep.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 1,484

TDF: 1,413 48.2 48.8 33.6%

29.1% 59.2 59.2 1.92 1.69 HR 0.98

(0.75-1.27)

Yip TCF, et al. 385 Gastroenterol ogy 2020 Jan.香港全体デー

タベースETV: 28,041

TDF: 1,309 53.4 43.2 4.6%

2.9% 51.0 36.0 0.59 0.21 HR 0.68

(0.59-0.77)

Hsu YC, et al.

388 Am J

Gastroenterol 2020 Feb.アジア

中心多国籍(日本を含む)病院

コホート(多国籍・多施設) ETV: 4,837

TDF: 700 50.8 45.7 27.8%

18.7% 60.0 38.7 1.45 0.64 HR 0.81

(0.42-1.56)

Lee SW, et al. 382 Gut 2020 Jan.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 1,583

TDF: 1,439 46.7 47.3 60.0%

36.4% 60.0 36.4 1.09 1.12 HR 0.97

(0.68-1.40)

Ha I, et al. 13) J Gastroenterol Hepatol 2020 Oct.韓国病院

コホート(単施設) ETV: 921

TDF: 419 48 45 28.0%

9.3% 54.2 54.2 NA

NA HR 1.84

(0.90-3.79)

Chen CH, et al. 386 Am J Cancer Res 2020 Nov.台湾病院

コホート(多施設) ETV: 993

TDF: 567 55.4 54.5 100%

100% 65.8 47.7 3.6 2.2 HR 0.67

(0.48-0.93)

Papatheodori dis GV, et al.

390 J Hepatol

2020 Nov.欧州多

国籍PAGE-B

コホートETV: 772

TDF: 1,163 52 53 21.5%

30.8% 91.2 90.0 0.96 1.01 HR 1.07

(0.64-1.81)

Oh H, et al. 391 Clin Gastroenterol Hepatol 2020 Nov.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 753

TDF: 807 48.7 46.3 41.8%

38.4% 56.4 54.0 1.0 1.1 HR 1.26

(0.81-1.97)

Hu TH, et al. 392Aliment Pharmacol Ther 2020 Dec.台湾病院

コホート(単施設) ETV: 678

TDF: 216 59.4 56.1 100%

100% 60.0 60.0 3.27 1.76 HR 0.66

(0.40-1.08)

Chang TS, et al. 393 Sci Rep 2021 Jan.台湾全国レジ

ストリデータETV: 5,348

TDF: 1,900 51.0 51.0 30.0%

31.0% 39.6 40.1 2.13 1.58 HR 0.82

(0.66-1.02)

Su F, et al. 394 Gut 2021 Feb.米国米国退役

軍人データベースETV: 2,193

TDF: 1,094 56.5 55.4 20.7%

20.8% NA

NA 1.36 1.64 HR 1.00

(0.76-132)

Choi HK, et al. 383 J Korean Med Sci 2021 Apr.韓国全国デー

タベースETV: 21,486

TDF: 54,799 48.4 46.1 35.8%

33.9% 39.8 42.8 1.46 1.36 HR 0.93

(0.86-1.01)

Pol S, et al. 395 Aliment Pharmacol Ther 2021 Mar.フラン

スANRS

Co22 HepatherコホートETV: 814

TDF: 986 49.2 44.8 9.0%

9.0% 50.4 50.4 0.16 0.18 HR 1.51

(0.58-3.92)

Güzelbulut F, et al. 396 Turk J Gastroenterolトルコ病院

コホート(単施設) ETV: 248

TDF: 359 45.5 43.7 35.9%

21.2% 58.6 47.0 0.99 0.50 OR 0.66

(024-1.80)

2021 Apr.

Shin JW, et al. 397 Dig Dis Sci 2021 May.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 894

TDF: 900 52.0 51.0 49.2%

41.7% 82.8 45.6 NA

NA HR 0.83

(0.52-1.31)

Lee JH, et al.398 Eur J Intern Med 2021 Jul.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 405

TDF: 321 57 55 45.2%

40.2% 47.4 44.5 2.28 1.79 HR 0.93

(0.70-1.23)

Lee HW, et al.

411 Hepatol Int

2021 Aug.韓国病院

コホート(多施設) ETV: 1,525

TAF: 285 52.3 49.5 29.0%

33.7% 37.3 35.3 1.67 1.19 HR 0.68

(0.35-1.32)

Na JE, et al.

399 J Viral Hepat

2021 Oct.韓国病院コホ

ート(多施設) ETV: 671

TDF: 665 51 49 56.2%

45.4% 62.4 45.6 1.93 1.43 HR 0.82

(0.52-1.29)

*文献7 以外は全体コホートにおける補正データを記載。文献7 はPSM コホートの補正HR。

6.その他の病態への対応6-1.急性肝炎

B 型急性肝炎は自然軽快が期待できる疾患であり、9 割以上の症例が無治療のままHBs 抗原陰性、引き続いてHBs 抗体陽性となることから、原則として治療は不要である。経口摂取が不十分な場合には輸液を行う。無作為化比較試験ではないものの、急性肝炎の改善を目的とした副腎皮質ステロイド薬やグリチルリチン製剤を投与することは肝炎の遷延化、慢性化につながる可能性が指摘されており、避けるべきである416。ただし2000 年以後、わが国のB 型急性肝炎においてゲノタイプA が増加しており417、2005年から2010 年までの集計では、わが国におけるB 型急性肝炎の47%がHBV ゲノタイプA、40%がHBV ゲノタイプC、12%がHBV ゲノタイプB であったと報告されている418。HBV ゲノタイプA の症例ではB 型急性肝炎の遷延化、慢性化の割合が高いことが判明しており417, 419, 420、わが国からHBV ゲノタイプA の急性肝炎に対する慢性化阻止目的の核酸アナログ投与は有用であると報告されている421。ただし海外ではB 型急性肝炎に対する核酸アナログ製剤の投与は推奨されていない。

性感染が主たる感染経路であるB 型急性肝炎では、HIV 感染症を合併している可能性がある。HBV とHIV の共感染症の治療に際しては薬剤耐性を避けるために2 剤以上の核酸アナロ

グ製剤を含む抗HIV 治療が必要である。現在わが国でB 型肝炎に対し使用可能な核酸アナログ製剤のうちLAM には強い抗HIV 作用が、ETV には弱い抗HIV 作用が認められる422, 423。またTDF やTAF にも強い抗HIV 作用が認められる424。ADV には抗HIV 作用が認められていない425。HBV/HIV 共感染に対するLAM 単独療法においてLAM 耐性HBV の出現が4 年で90%に達したと報告されている426。さらに十分なHIV 治療を受けていないHBV/HIV 共感染者に対してETV を単独投与することによって薬剤耐性HIV が出現する可能性が示唆されている422。したがってB 型急性肝炎の症例に対して核酸アナログ製剤を使用する際には、事前にHIV 感染症の合併の有無を確認し、HIV 感染症の治療を単剤で行うことのないように留意する必要がある。【Recommendation】

 B 型急性肝炎は自然軽快が期待できる疾患であり、原則として治療は不要である。核酸アナログ製剤の投与前にはHIV 感染症の合併の確認が必要である(レベル1b、

グレードA)。

6-2.急性肝不全6-2-1.診断・病態日本における急性肝不全の定義は「正常肝ないし肝予備能が正常と考えられる肝に肝障害が生じ、初発症状から8 週以内に高度の肝機能障害に基づいてプロトロンビン時間が40%以下ないしはINR 値1.5 以上を示すもの」と定められ、肝性脳症II度以上の意識障害合併の有無で昏睡型と非昏睡型に分類されている。昏睡型は意識障害の発現時期により急性型(10 日以内)と亜急性型(11 日から56 日以内)に分類される。また遅発性肝不全(late on-set hepatic failure: LOHF)は「発症から8 週以降24 週以内に肝性脳症が出現する肝障害」と定義され、劇症肝炎は「肝炎のうち初発症状出現後8 週以内に高度の肝機能異常に基づいて昏睡II度以上の肝性脳症をきたし、プロトロンビン時間が40%以下を示すもの」と定義されている。さらに、すでにある肝硬変の症例において、何らかの要因を契機に肝不全が短期間のうちに進行する病態としてacute-on-chronic liver failure (ACLF)という疾患概念がある。わが国のACLF の診断基準は「Child-Pugh スコアが5~9 点の代償性ないし非代償性肝硬変に、アルコール多飲、感染症、消化管出血、原疾患の増悪などの増悪要因が加わって、28 日以内に高度の肝機能異常に基づいて、プロトロンビン時間INR が1.5 以上ないし同活性が40%以下で、総ビリルビン濃度が5.0mg/dL 以上を示す肝障害」と定義されている427。わが国における急性肝不全(PT-INR 1.5 以上)と遅発性肝不全(LOHF)の約10%はHBV を成因とし、非昏睡型の約8%、昏睡型における急性型の約13%、亜急性型の約10%、LOHF の約13%がHBV によるものであったと報告されている428。ACLF の成因のうちB 型肝硬変を背景とするものは3.3%と報告されている429。B 型急性肝不全の成因は、急性感染例と、キャリアからの急性増悪、分類不能例に大別され、キャリアからの急性増悪はさらに、1HBs 抗原陽性の無症候性キャリアからの急性増悪(誘

因なし)、2HBs 抗原陽性の無症候性キャリアからの急性増悪(誘因あり:再活性化例)、3HBs抗原陰性の既往感染例(誘因なし)、4HBs 抗原陰性の既往感染例(誘因あり:再活性化例、de novo B 型肝炎)の4 つに分類される430。急性感染例とキャリア例はその病態や予後が異なっている431。前者はウイルスが排除される過程にある肝炎であり、ウイルスの減少とともに肝炎の改善が期待できる。一方、後者は持続感染状態のキャリアにおいてHBV の再増殖が起こって発症する肝炎であり、ウイルス増殖と肝炎が持続する。わが国のB 型急性肝不全のうち、約58%が急性感染例、約39%がキャリア例であったと報告されている432。急性感染例の内科的治療による救命率が、61%と比較的良好であるのに対して、キャリアからの急性増悪は23%と不良である。特に無症候性キャリアおよび既往感染者の再活性化による急性肝不全や遅発性肝不全は、予後が不良である428, 431, 432。急性感染とキャリアの鑑別は、肝炎発症前後の肝炎ウイルスマーカーを指標にするが、両者の鑑別が困難なこともある。B 型急性肝不全の成因診断では、HBs 抗原、HBs 抗体、IgM-HBc抗体、HBc 抗体、HBV DNA 量を測定する。発症前のHBs 抗原の有無および経過中のHBs 抗体の陽性化により、急性感染とキャリアの急性増悪を鑑別する。これらの指標が不明の場合、発症時のIgM-HBc 抗体価およびHBc 抗体価を参考にする。一般に急性感染では、IgM-HBc 抗体が陽性で高力価であり、HBc 抗体は低力価である。キャリアでは、IgM-HBc 抗体は低力価、HBc 抗体は高力価となる。現在IgM-HBc 抗体は、主にCLIA 法で測定されており、急性感染とキャリアの急性増悪の鑑別の抗体価カットオフ値は10.0 とされる433。HBc 抗体もCLIA 法で測定されることが多くなっているが、以前のRIA 法またはEIA 法の200 倍希釈で鑑別する方法に比べ、両者の鑑別は困難となっている。肝炎発症前あるいは発症時に免疫抑制・化学療法を受けている場合には、HBV 再活性化を疑う必要がある。HBV DNA 量はHBV 再活性化例よりも急性肝不全例において低値を示すことが報告されている434。また急性肝不全に関連する様々なHBV 変異が報告されており、HBV ゲノタイプ、プレコア変異、コアプロモーター変異も測定するのが望ましい。急性感染からのB 型急性肝炎ではプレコア領域やコアプロモーター領域の遺伝子変異は野生型であることが多いが、キャリアからの急性増悪では高頻度に変異がみられる435。一方、急性肝炎の重症度や劇症化がこれら変異と相関することが報告されている436。B 型急性感染による劇症肝炎ではゲノタイプBj が多く5、コアプロモーター変異(A1762T/G1764A)またはプレコア変異(G1896A/G1899A)がB 型急性肝炎に比べて高頻度であることが示されている5, 88, 437-440。また、preS2 変異株やS 抗原変異株と劇症化との関連性も報告されている441-443。【Recommendation】

急性肝不全では、HBs 抗原、HBs 抗体、IgM-HBc 抗体、HBc 抗体、HBV DNA 量を測定

し、成因の鑑別診断を行う。HBV ゲノタイプ、プレコア変異、コアプロモーター変異も測定するのが望ましい(レベル3、グレードA)。

6-2-2.治療方針

B 型急性肝炎は、一般に自然軽快する疾患であり、治療は不要である。一方、急性肝炎から急性肝不全への悪化リスクを避けることは重要であり、劇症化が危惧される場合に核酸アナログが適応となるが、その明確な基準は示されていない。AASLD ガイドラインでは、急性肝不全や、総ビリルビン値 > 3.0 mg/dL(あるいは直接ビリルビン値 > 1.5 mg/dL)、PT- INR > 1.5、肝性脳症、腹水などが遷延する急性肝炎を治療対象としている425。また核酸アナログによる抗ウイルス治療が急性肝不全への進行や肝移植、死亡の回避につながるとの考えから、EASL ガイドラインでは、PT 延長や遷延する高ビリルビン血症を有する急性肝炎患者には核酸アナログによる抗ウイルス治療が推奨されている444。HBV による急性肝不全が疑われれば、急性感染からの肝不全なのか、キャリアからの急性増悪なのかにかかわらず、核酸アナログによる抗ウイルス治療を速やかに開始することが重要である。意識障害を合併してから核酸アナログによる治療を開始しても、抗ウイルス効果が発現するまでに時間を要し、必ずしも予後の改善は得られないことから、意識障害が出現する前に抗ウイルス治療を開始することが必要である。急性肝不全に対しては、成因に対する治療のみならず、ステロイドパルス療法、人工肝補助、全身管理および合併症予防の集学的治療を実施する。また、B 型劇症肝炎における内科的治療の予後は不良であることから、速やかに肝移植の適応を考慮する必要がある。6-2-3.核酸アナログYu らは急性肝不全症例(ビリルビン値10mg/dL 以上、PT-INR 1.4~1.6 でALT が基準値上限の5 倍以上の急性肝障害)に対するLAM 投与の有無別による無作為化比較臨床試験において、LAM 投与例の3か月時点での生存率は92.5%であり、非投与例の75%に比べ良好であったと報告している445。Tillmann らは、プロトロンビン活性36%未満の急性肝炎17 例にLAM を投与することで、16 例(うち2 例は肝移植実施)を救命できたと報告している446。一方、Kumar らは、1)肝性脳症、2)ビリルビン値 >10 mg/dL、3)PT-INR > 1.6、の3項目のうち2項目を満たす急性肝不全症例に対する無作為化比較試験において、LAM 投与がプラセボに比べて4週時点でのHBV DNA 量を有意に低下させたが、ビリルビン値やALT、PT-INR の推移、死亡率に差がなかったと報告している447。Dao らは発症26 週以内の脳症出現を伴うPT 時間15 秒以上(あるいはPT-INR 1.5 以上)の急性肝不全症例において、核酸アナログによるウイルス抑制が肝移植回避につながらないことを報告しているが、肝移植の可能性があれば肝移植後の再感染予防として核酸アナログ投与を考慮すべきとしている448。その他にも劇症肝炎に対するLAM の早期投与の有効性が報告され、LAM による副作用など安全性の問題は報告されていない449, 450。キャリアからの急性増悪例に対するETV とLAMの効果を比較した報告では、ETV はLAM と比較して抗ウイルス効果に優れるものの、黄疸を遷延させる可能性が指摘されている333。黄疸を伴う急性肝障害例に対するETV の投与に際しては注意が必要である。意識障害発症時には既にウイルスは高増殖状態にあり、その段階で核酸アナログ投与を開始しても治療効果は不良であることから、意識障害が出現する前に核酸アナログの投与を開始する必要がある。厚生労働省研究班による「LAM の有効性に関

するprospective study」では、症例数は少ないものの、無症候性キャリアからの急性増悪においてプロトロンビン時間40%以下でLAM が投与された症例の71%(5/7)が死亡したのに対し、プロトロンビン時間60%以上で投与された症例は全例救命されていた。したがって、無症候性キャリアの急性増悪の場合、プロトロンビン時間が60%を下回る前に速やかに核酸アナログを投与することが推奨される451。核酸アナログ製剤に関してはLAM による急性肝不全の抑止効果が多数報告されている445, 446, 449, 452。また急性肝炎症例では、プロトロンビン活性が40%以下になる前を目安として核酸アナログを投与することが推奨される。一方、慢性肝炎の急性増悪の場合は、速やかに核酸アナログを投与するのが望ましい451。わが国では、LAM、ETV に加えTDF やTAF の使用が可能である。エビデンスは少ないものの、ETV やTDF でもLAM と同様に急性肝不全の抑止効果が示唆されている453-455。黄疸を伴うような急性肝障害においては、ETV 投与後にトランスアミナーゼが上昇することがあり、注意が必要である。ADV は抗ウイルス効果が弱く腎毒性があるため、使用は推奨されない。また、TDFにも潜在的な腎毒性が報告されており、使用する際は注意が必要となる。AASLD ガイドラインでは、ETV やTDF、TAF の使用が推奨されている425。ACLF を対象にしたETV やTDF、TAF の有効性や安全性を比較した前向きコホート5 編、後向きコホート4 編からのネットワークメタ解析では、ETV に比べTDF とTAF を使用した群において生存率やウイルス抑制が良好であり、ETV やTDF に比べTAF の腎機能への副作用が少なかったことが報告されている456。肝移植適応例においても、核酸アナログの早期治療は肝移植後のHBV 再発予防に有効である。HBV による急性肝不全に対する肝移植の場合、慢性肝疾患に比べ移植後のHBs 抗原陽性化率は低いとされるが、移植後の再発の有無を予測することは困難である。急性肝不全において核酸アナログの投与中止に関する基準は明確にされていないが、HBs 抗原の陰性化が中止の目安となる。無症候性キャリアからの急性増悪の場合の核酸アナログ治療の中止基準は慢性肝炎に準ずるものとなる。6-2-4.IFNわが国では、キャリアからの発症例が多く、B 型急性肝不全に対してIFN 治療が行われることがあった457。しかし、急性肝不全におけるIFN 治療の有用性を明らかにしたエビデンスは少ない458, 459。また、IFN 治療では肝障害の増悪や骨髄抑制などの副作用の発現に注意が必要となる。AASLD ガイドラインでは、急性肝不全や遷延する急性肝炎(プロトロンビン時間の延長と高ビリルビン血症が4 週以上持続)に対するIFN の投与は、肝炎の悪化や副作用のため禁忌とされている425。【Recommendation】

 B 型急性肝不全では、急性感染かキャリアの急性増悪かにかかわらず、可及的速やか

に核酸アナログによる抗ウイルス治療を開始する(レベル3、グレードA)。急性肝不全への悪化が危惧される症例では、急性肝炎ではプロトロンビン時間が

40%以下になる前、キャリアの急性増悪では60%以下になる前を目安として、速やかに核酸アナログを投与する。 (レベル3、グレードB)。

エビデンスは十分ではないが、B 型急性肝不全に対する核酸アナログとしてはETV や

TDF、TAF の使用を推奨する。(レベル6、グレードB)

6-3.HBV 再活性化HBV 感染患者において免疫抑制・化学療法などによりHBV が再増殖することをHBV 再活性化と称する。HBV 再活性化は、キャリアからの再活性化と既往感染者(HBs 抗原陰性、かつHBc 抗体またはHBs 抗体陽性)からの再活性化に分類される。既往感染者からの再活性化による肝炎は、「de novo B 型肝炎」と称される。HBV 再活性化による肝炎は重症化しやすいだけでなく、肝炎の発症により原疾患の治療を困難にさせるため、発症そのものを阻止することが最も重要である。強力な免疫抑制・化学療法を行う際の基本的なHBV 再活性化対策は、厚生労働省研究班による「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン(改訂版)」460, 461 に基づいた本ガイドラインに準拠する(図8)。リツキシマブを併用した悪性リンパ腫治療中のHBV 再活性化に関しては、厚生労働省研究班において多施設共同前向き臨床研究の最終報告が公表され、本ガイドラインの妥当性が証明された462。また、糖鎖改変型タイプII 抗CD20 モノクローナル抗体であるオビヌツズマブがわが国でも2018 年に承認されたが、海外の試験ではリツキシマブと同程度、あるいはそれ以上にHBV 再活性化のリスクが高いことが報告されている463。リツキシマブ以外の免疫抑制・化学療法によるHBV 再活性化に対しては、厚生労働省研究班「免疫抑制薬、抗悪性腫瘍薬によるB 型肝炎ウイルス再活性化の実態解明と対策法の確立」班により研究成果が報告されている464。また、日本リウマチ学会からは、2011 年に「B 型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言」がなされ、本ガイドラインの改訂および各種の研究成果を受けて、2014 年に第4 版改訂版が公表された465。

図8 免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン

補足:血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs 抗原陽性あるいはHBs 抗原陰性例の一部においてHBV 再活性化によりB 型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においてもHBV 再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および免疫抑制療法においては、HBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。注1) 免疫抑制・化学療法前に、HBV キャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs 抗原、

HBc 抗体およびHBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性でHBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原・HBc 抗体およびHBs 抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs 抗体単独陽性(HBs 抗原陰性かつHBc 抗体陰性)例においても、HBV 再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。注2) HBs 抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべての症例において核酸アナロ

グの投与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。注3) 初回化学療法開始時にHBc 抗体、HBs 抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開

始されている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA 定量検査などによる精査が望ましい。

注4) 既往感染者の場合は、リアルタイムPCR 法によりHBV DNA をスクリーニングする。なお、HBV

DNA 量が1.0 Log IU/mL 以上1.3 Log IU/mL 未満の定量値を示す症例については「増幅シグナル陽性」例と同様に扱う。注5) a.リツキシマブ・オビヌツズマブ(±ステロイド)、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞

移植: 既往感染者からのHBV 再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも12 か月の間、HBV DNA を月1 回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。b.通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合: 頻度は少ないなが

ら、HBV 再活性化のリスクがある。HBV DNA 量のモニタリングは1~3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。c.副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治

療薬による免疫抑制療法: HBV 再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後(中止を含む)少なくとも6 か月間は、月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。なお、6 か月以降は3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)あるいは高感度HB コア関連抗原測定(感度 2.1 log U/mL)で代用することは可能である。注6) 免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウ

イルス量が多いHBs 抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。注7) 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上

になった時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する(20 IU/mL 未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する)。また、高感度HBs 抗原モニタリングにおいて1 IU/mL 未満陽性(低値陽性)あるいは高感度HB コア関連抗原陽性の場合は、HBV DNA を追加測定して20 IU/mL 以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。注8) 核酸アナログは薬剤耐性の少ないETV、TDF、TAF の使用を推奨する。注9) 下記の1か2の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了が可能であるが、その決定に

ついては肝臓専門医と相談した上で行う。1スクリーニング時にHBs 抗原陽性だった症例では、B 型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。2スクリーニング時にHBc 抗体陽性またはHBs 抗体陽性だった症例では、(1)免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12 か月間は投与を継続すること。 (2)この継続期間中にALT(GPT)が正常化していること(ただしHBV 以外にALT 異常の原因がある場合は除く)。(3)この継続期間中にHBV DNA が持続陰性化していること。(4)HBs 抗原およびHB コア関連抗原

も持続陰性化することが望ましい。注10) 核酸アナログ投与終了後少なくとも12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めて厳重に経過

観察する。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上になった時点で直ちに投与を再開する。

表26 B 型肝炎ウイルス再活性化に関連する薬剤の薬効・薬理作用別分類*

薬理作用参考薬剤例(一般名) B 細胞標的療法抗CD20 抗体リツキシマブ抗CD19 抗体イネビリズマブ抗CD38 抗体ダラツマブ抗CD52 抗体アレムツズマブ抗BAFF 抗体べリムマブCAR-T 療法チサゲンレクルユーセル抗BCMAxCD3 二重特異性抗体エルラナタマブ抗BCMA 抗体薬物複合体ベランタマブ マホドチンT 細胞標的療法 *抗胸腺細胞グロブリン抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンカルシニューリン阻害剤シクロスポリン抗CD25 抗体バシリキシマブT 細胞活性化抑制薬グスペリムス塩酸塩T 細胞共刺激シグナル阻害剤アバタセプト抗CCR4 抗体モガムリズマブ抗腫瘍薬アントラサイクリンドキソルビシン分子標的薬チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブmTOR 阻害剤エベロリムスHDAC 阻害剤ロミデプシン細胞障害性抗癌剤テガフール/ギメラシル/オテラシルカリウム免疫調節薬レナリドミド

免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体ニボルマブ

抗PD-L1 抗体アベルマブ抗CTLA-4 抗体イピリムマブ免疫抑制・免疫調整薬抗TNFα抗体インフリキシマブJAK 阻害剤トファシチニブROCK2 阻害剤ベルモスジルメシル酸塩IL-6 受容体拮抗薬トシリズマブ抗IL-17 抗体セクキヌマブ抗IL-12/23 抗体ウステキヌマブ抗IL-1β抗体カナキヌマブ抗FcRN 抗体エフガルチギモドアルファI型IFN 受容体拮抗薬アニフロルマブヒト化抗ヒトα4β7

インテグリンモノクローナル抗体ベドリズマブプリン合成阻害剤アザチオプリングアノシン合成阻害剤ミコフェノール酸モフェチルピリミジン合成阻害剤レフルノミド

アルキル化剤シクロフォスファミド葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート副腎皮質ステロイドプレドニゾロン抗ウイルス薬

直接作用型抗ウイルス薬レジパスビル/ソホスブビル

*本表に掲げた薬剤は、各薬理作用を有する薬剤の中から参考例として1 剤を示したものである。そのため、本表に記載されていない薬剤や、免疫抑制作用を有する新規薬剤においても、HBV 再活性化リスクが存在しうることに留意する必要がある。

6-3-1.HBV 再活性化のリスクHBV 再活性化のリスクは、主にウイルスの感染状態と免疫抑制の程度に規定される。ウイルスの感染状態では、慢性活動性肝炎、非活動性キャリア、既往感染者に分類される。HBV 再活性化のリスクはこの順に高い。免疫寛容期にある無症候性キャリアについては、HBV がさらに活性化される頻度や、この活性化を核酸アナログ投与で予防することについてのエビデンスはない。免疫抑制・化学療法の内容によりHBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化のリスクは異なるが、その頻度は十分明らかにはなっていない。リツキシマブなどの抗CD20 モノクローナル抗体を含む強力な免疫抑制・化学療法を行う際は、非活動性キャリアを含めたHBs 抗原陽性例および既往感染者からの再活性化にも十分注意する必要があ

る。通常の免疫抑制・化学療法を行う際は、主に非活動性キャリアを含めたHBs 抗原陽性例からの再活性化が問題となるが、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)未満であった既往感染者に対するステロイド単剤投与や固形癌に対する通常の化学療法でもHBV 再活性化が生じたと報告されており464、既往感染者でも注意が必要である。HBs 抗原陽性例では、HBe 抗原陽性、HBV DNA 量が高値であることが再活性化のリスク因子となる。既往感染者の多くは、HBc 抗体、HBs 抗体いずれも陽性であるが、HBc 抗体またはHBs 抗体の単独陽性者も存在する。HBs 抗体は、再活性化に抑止的に作用することもあるが、HBs 抗体単独陽性例でも再活性化が起こり得る462, 466-468。ただし、HBs 抗体価 100 mIU/mL 以上の場合、HBV 再活性化のリスクは有意に低く462、逆にHBc 抗体単独陽性例のHBV 再活性化リスクは高いことになる。なお、HB ワクチン接種でHBs 抗体陽性となった場合、その後のHBV への曝露により肝炎を発症することはまれであるが、HBs 抗体価が低下した際にはHBV への曝露後にHBV DNA が陽性となることがある469。このような状態はオカルトHBV 感染と称され、免疫抑制状態においてHBV 再活性化を引き起こすことがある470。現在のところ、HB ワクチン接種後HBs 抗体が陰転化した場合のHB ワクチン追加接種は推奨されていないが、HB ワクチン接種数年後にHBs 抗体価が低下し、急性肝炎(ALT 3,510 U/L)を発症した症例471や急性肝炎発症(ALT 211 U/L)からキャリア化した症例472も報告されており、HBs 抗体価 10 mIU/mL 未満に低下した場合にはHB ワクチンを追加接種することも選択肢となる。HBV 再活性化はしばしば肝炎を伴うが、一過性の肝炎から致死的な重症肝炎まで、その経過は多様である。再活性化による肝炎は、免疫抑制・化学療法を継続している場合だけでなく、治療を中断または中止した後でも発症する。特にステロイドやメトトレキサートは投与中止後に再活性化による重症肝炎を来すことが報告されている473-476。また、免疫抑制状態下で、ウイルスの増殖力が強い場合、fibrosing cholestatic hepatitis(FCH)のような病態を呈することもある477, 478。

6-3-2.スクリーニング(図8)免疫抑制・化学療法を施行する際は、肝機能異常の有無にかかわらずHBV 感染をスクリーニングする必要がある。治療開始前には、全例においてHBs 抗原、HBc 抗体およびHBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性でHBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原陽性の場合には、HBe 抗原、HBe 抗体、HBV DNA 量を測定する。HBV DNA の定量にはリアルタイムPCR 法を用いる。HBs抗原陰性の場合には、HBc 抗体、HBs 抗体を測定する。HBc 抗体またはHBs 抗体陽性であれば、既往感染者と診断する。ただし、HB ワクチン接種によるHBs 抗体単独陽性例は除外する。既往感染者に対しては、次にHBV DNA 量を測定する。HBs 抗原、HBc 抗体、HBs 抗体いずれの検査方法ともに、CLIA 法やCLEIA 法など高感度の測定系を用いる。HBV 感染が明らかであれば、過去の肝炎歴を聴取し、腹部超音波検査などで慢性肝疾患のスクリーニング

を行う。また、HBV DNA 陽性例では、HBV ゲノタイプ、プレコア変異、コアプロモーター変異を測定するのが望ましい。補足:令和2年4月1日より 診療報酬の算定方法が改正され、HBs 抗原、 HBs 抗体およびHBc 抗体を患者1人につき1回に限り同時に測定することが可能となった。【Recommendation】

 HBV 再活性化のリスクを有する免疫抑制・化学療法を行うすべての患者に、治療前

にHBV 感染をスクリーニングする(レベル1b、グレードA)。 HBV 感染のスクリーニングは、HBs 抗原検査、HBc 抗体およびHBs 抗体検査、HBV

DNA 定量検査を感度の高い測定法で系統的に実施する(レベル1b、グレードA)。

6-3-3.基本的なHBV 再活性化対策慢性活動性肝炎患者にHBV 再活性化の可能性のある免疫抑制・化学療法を行う際は、核酸アナログ製剤による治療を可能な限り先行させる。抗ウイルス治療下の慢性肝炎における免疫抑制療法は安全とされている479。HBs 抗原陽性の非活動性キャリアに再活性化の可能性のある免疫抑制・化学療法を行う際は、治療開始前速やかに核酸アナログ製剤を予防的に投与する(prophylaxis)。ただし、ウイルス量が多いHBs 抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。Ifuku らは、HBs 抗原陽性かつHBV-DNA 量の高い再発性成人T細胞白血病リンパ腫に対し、核酸アナログ(エンテカビル)の予防投与を行いながら抗CCR4 モノクローナル抗体であるモガムリズマブを開始したところ、3 回投与後に急激な肝障害を認め、劇症肝炎によって死亡した症例を報告した480。この症例では、モガムリズマブ投与前後でHBV-DNA 量は9.1 log copies/mL 以上から3.6 log copies/mL まで低下していたにもかかわらず、劇症肝炎が生じている。モガムリズマブは、CCR4 陽性の2 型ヘルパーT 細胞および制御性T 細胞(Treg)活性を低下させることにより免疫バランスが変化させる可能性が指摘されており481、本症例においても、モガムリズマブ投与によってTreg が抑制された結果、HBV 感染肝細胞に対する免疫作用(T 細胞応答)が増幅され、劇症肝炎に至った可能性が推定される。HBs 抗原陽性例に対して免疫賦活作用を有する分子標的治療薬を用いる場合には、できる限り治療前の時点でHBV-DNA 量を低下させておくことに加えて、現状ではHBV 再活性化対策に対するエビデンスが十分ではないことも認識した上で、慎重な投与が望ましい。また、既往感染者のうち、治療開始前のスクリーニング検査においてHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上の場合、非活動性キャリアと同様に治療開始前に核酸アナログ製剤を予防的に投与する(prophylaxis)。既往感染者のうち、治療開始前のスクリーニング検査においてHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)未満の場合、免疫抑制・化学療法中および治療終了後、HBV DNA 量を定期的にモニタリングする。モニタリング中、HBV DNA量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上になった時点で直ちに核酸アナログを投与する

(preemptive therapy)。モニタリングの間隔は1~3 か月ごとを目安とするが、免疫抑制・化学療法の内容を考慮して間隔および期間を検討する。厚生労働省研究班の調査では、既往感染者において、治療開始前のHBV DNA 量(リアルタイムPCR 法)が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)未満で増幅反応シグナルが検出された症例、および治療中のHBV DNA モニタリングで、20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)未満で増幅反応シグナルが検出されるようになった症例では、その後必ずしもHBV DNA 量の上昇がみられなかった例もあることから、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上になった時点で再活性化と診断し、核酸アナログの投与を開始するのが妥当と考えられる464。HBV キャリアに対する化学療法前のLAM の予防投与の有用性は、前向き研究でも明らかにされている482-485。また、ETV、TDF、TAF の予防投与の有用性が前向き・後ろ向き研究でも報告されている486-490。2013 年アジア多施設共同研究グループ(Asia Lymphoma Study Group)の後方視的コホート研究の結果、核酸アナログ予防投与なし群では有意にHBV 再活性化率が高く(投与なし群 59.1%, 13/22 vs. 投与あり群 22.9%, 32/140; p< 0.001)、さらにエンテカビル予防投与により有意にHBV 再活性化を防ぐことができた(エンテカビル群 6.3% vs. ラミブジン群 39.3%; p<0.05)491。2014 年、中国のHuang らは、ベースラインHBV-DNA 量が3.0 Log コピー/mL 未満のHBs 抗原陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫121 例を対象とした、核酸アナログの予防投与に関するランダム化比較試験(エンテカビル vs. ラミブジン)の結果を報告した492。主要評価項目であるHBV 関連肝障害の発症頻度は、エンテカビル群0%に対し、ラミブジン群13.3%と有意差を認めた(p=0.003)。化学療法を中止もしくは遅延する割合はエンテカビル群(1.6%)に対し、ラミブジン群18.3%と多かった(p=0.002)。すなわち、LAM はgenetic barrier が低く、ウイルス増殖力が強い場合や、投与期間が長期になる場合は耐性変異が生じやすいため、現時点ではETV、TDF、TAF の使用が推奨される。核酸アナログ投与終了の基準は、HBs 抗原陽性例においては核酸アナログ製剤の中止基準に準ずる。HBc 抗体またはHBs 抗体陽性例に対する投与では、治療終了後少なくとも12 か月間は投与を継続し、この期間中にALT の持続正常化とHBV DNA 量の持続陰性化、さらにHBs 抗原およびHB コア関連抗原の持続陰性化を確認した上で、投与中止を検討することが望ましい。田守らの報告では、HBs 抗原陽性の非活動性キャリアかつRelapse risk scoreが0 点で、HBs 抗原陽性の非活動性キャリアでは、中止時のHBsAg 低値(<20 IU/mL), HBV既往感染例においては、HBs 抗体陽性(>10mIU/mL)であることが、核酸アナログ中止後の非再燃に寄与する因子であった493。さらに、HBV 既往感染例を対象とした最近の論文でも、高感度HB コア関連抗原感度未満(< 2.0 log U/mL)に加えて、HBs 抗体陽性(>10mIU/mL)が非再燃に寄与する因子であった494。ただし、投与終了後少なくとも12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めた厳重な経過観察を行う。6-3-4. HBV 再活性化対策における血清HBV DNA モニタリング時のカットオフ値

免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策のフローチャート(図8)が策定されて以降、リアルタイムPCR 法によるHBV DNA 定量法が高感度化され、定量下限値は従来の

1.3 log IU/mL から1.0 log IU/mL まで引き下げられた。したがって、従来法で1.3 log

IU/mL 未満「増幅シグナル陽性」とされていたものの中に、1.0 log IU/mL 以上1.3 log IU/mL 未満の定量値を示すものが認められるようになった。そのため、HBV DNA 量が1.0 log IU/mL 以上1.3 log IU/mL 未満の定量値となった場合の対応について、実際の診療現場では若干の混乱があるものと思われる。感染既往例でHBV DNA 量が1.0 log IU/mL 以上

1.3 log IU/mL 未満の症例におけるHBV 再活性化について、前向きに検討した報告はない

が、これまでの本フローチャートの有効性を検証した従来の定量法を用いた報告からは、血清HBV DNA モニタリング時のカットオフ値を1.3 Log IU/mL とする妥当性が示されている。

すなわち、リツキシマブ以外の免疫抑制・化学療法によるHBV 再活性化に対しては、厚生労働省研究班「免疫抑制薬、抗悪性腫瘍薬によるB 型肝炎ウイルス再活性化の実態解明と対策法の確立」班により研究成果が報告されている464。本報告では、既往感染例では、初回スクリーニング時に血清HBV DNA 量が1.3 log IU/mL 未満であるが「増幅シグナル陽性(従来法)」であった症例が6 例(2.1%)存在し、このうち2 例は患者の希望でエンテカビルが投与された。一方4 例は未介入で経過観察され、2 例は1.3 log IU/mL 以上となりエンテカビルが投与されたが、残りの2 例は核酸アナログ未投与のまま経過観察中1.3 log IU/mL 以上となることはなく、いずれもde novo 肝炎は発症しなかった。また、初回スクリーニング時にはHBV DNA は検出されなかったが経過中に「増幅シグナル陽性(従来法)」となった症例が8 例(2.9%)認められたが、うち6 例(6/8, 75%)は血清 HBV DNA 量が

1.3 log IU/mL 以上には上昇せず、未治療でde novo 肝炎を発症することなく経過観察が

続けられた。残りの2 例では1 か月ごとのHBV DNA のモニタリングにより経過中血清HBV DNA 量が1.3 log IU/mL 以上になったが、いずれも1.5 log IU/mL 未満でエンテカビル投与を開始することが可能であり、de novo 肝炎の発症は予防できた。したがって、同研究班の報告書では、治療開始前あるいはHBV 再活性化時にエンテカビルによる治療介入を開始する指標としては、「増幅シグナル検出(従来法)」ではなく、「HBV DNA 量1.3 log IU/mL 以上」を採用するのが妥当であると結論付けられた。

また、リツキシマブを併用した悪性リンパ腫治療中のHBV 再活性化に関して、厚生労働省研究班における多施設共同前向き臨床研究では、化学療法前HBV DNA が定量感度未満シグナル陽性であることはHBV 再活性化の独立リスク因子であることが示されているが、経過中に増幅シグナル陽性となったものについては必ずしもリスク因子としての言及はなく、結論としてはHBV DNA 量1.3 log IU/mL 以上をカットオフとする本フローチャートの妥当性が示されている462。

さらに、リウマチ性疾患における従来法を用いた検討では、HBV 再活性化時の血清HBV DNA 量1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性の症例で、核酸アナログの介入なく1 年以上経過

観察可能であった12 例の記載があり、うち6 例(50%)は自然経過でHBV DNA が陰性化し、残りの6 例も1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性が維持され経過良好であったことが報告されている495。

最近の高感度HB コア関連抗原(iTACT-HBcrAg)のHBV 再活性化対策における有用性を検討した報告では、44 例のHBV 再活性化を認めた症例のうち、血清HBV DNA 量1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性は17 例であり、核酸アナログが投与されたのは8 例であったが、残りの9 例(53%)は投与されることなく、全例自然経過でHBV DNA が消失した6。本研究では再活性化時HBV DNA 量1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性例における高感度HB コア関連抗原の陽性率が検討されており、その陽性率は41.2% (7/17)でHBV DNA 量1.3 log IU/mL 以上の96.3% (26/27)より低率であった。したがって、HBV DNA 量1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性例におけるcccDNA の転写活性は、HBV DNA 量1.3 log IU/mL 以上とは異なり、直ちにde novo 肝炎を惹起させうるような必ずしも高いものではないことが示唆される110。

以上から、免疫抑制・化学療法前にHBV DNA 1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性(従来法)の症例では経過中HBV DNA 上昇のリスクはあるものの、モニタリング中にHBV DNA 陰性から1.3 log IU/mL 未満シグナル陽性となった症例では約半数の症例では自然経過でHBV DNA が陰性化すること、また1.3 Log IU/mL 未満で核酸アナログ投与を開始しなかったことによりde novo 肝炎を発症し問題になった症例はこれまでにないことから、核酸アナログによる治療介入を開始する指標としてHBV DNA 量1.3 log IU/mL 以上をカットオフとすることは現在のところ適正であると考えられる。これまでのところ感染既往例でHBV DNA 量が1.0 log IU/mL 以上1.3 log IU/mL 未満の症例について前向きに検討した報告はないが、現行法におけるHBV DNA 量モニタリングにて定量値が1.0 log IU/mL 以上1.3 log IU/mL 未満の値を示す症例については、従来の「増幅シグナル陽性(1.3 log IU/mL未満シグナル陽性)」および現行法の「増幅シグナル陽性(1.0 log IU/mL 未満シグナル陽性)」例と同等の扱いとすることが現時点では妥当と考えられる。【Recommendation】

 HBs 抗原陽性の非活動性キャリア、および治療開始前のスクリーニング検査におい

てHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上の既往感染者に、再活性化の可能性のある免疫抑制・化学療法を行う際は、速やかに核酸アナログの投与を開始する(レベル1b、グレードA)。治療開始前のスクリーニング検査においてHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)

未満の既往感染者に対しては、治療中および治療終了後にHBV DNA 量のモニタリングを行い、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上となった時点で核酸アナログの投与を開始する(レベル2a、グレードA)。核酸アナログはETV(レベル1b、グレードA)、TDF、TAF を推奨する(レベル2b、グ

レードA)。

ウイルス量が多いHBs 抗原陽性例においては免疫抑制・化学療法を開始する前にウ

イルス量を可能な限り低下させておくことが望ましい(レベル2b、グレードA)。 HBs 抗原陽性例に対して免疫賦活作用を有する分子標的治療薬を用いる場合には、

核酸アナログ投与を行い、治療前の時点でできる限りHBV-DNA 量を低下させておくことが重要である。加えて、現状ではHBV 再活性化対策に関するエビデンスが十分ではなく、核酸アナログ投与下においても肝障害がおこる可能性があることを考慮に入れ、慎重に経過観察を行うことが望ましい(レベル5、グレードB)。核酸アナログの中止基準は、HBs 抗原陽性例に対する投与では核酸アナログの投与

終了基準に準ずる。既往感染者に対する投与では免疫抑制・化学療法終了後も少なくとも12 か月間は投与を継続し、この継続期間中にALT の持続正常化とHBV DNAの持続陰性化がみられる場合は投与終了を検討する(レベル5、グレードB)。核酸アナログ投与終了後も少なくとも12 か月間はHBV DNA モニタリングを含めた経

過観察を行う。経過観察中にHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 Log IU/mL)以上になった時点で直ちに投与を再開する(レベル5、グレードB)。

6-3-5.肝移植肝移植においては、HBs 抗原陰性・HBc 抗体陽性ドナーからの肝移植後のレシピエントにおける再活性化が問題となる。HBIG 予防投与を行っていなかった時代の報告では、HBc 抗体陽性ドナーから肝移植を受けたレシピエント16 例中の15 例でHBV 再活性化がみられ、1例はFCH のため死亡している496。HBc 抗体陽性者をドナーとして選択しないことが望ましいが、やむを得ずHBc 抗体陽性者から移植する場合には移植後のHBV 再活性化対策が必要である。レシピエントに術中よりHBIG を投与し、移植後にもHBs 抗体価を維持することも対応法の一つである。また、移植後のレシピエントへの核酸アナログ投与または核酸アナログとHBIG の併用も有用とされる497, 498。HBV 再活性化後早期の核酸アナログ投与も有効であることが報告されている499。

6-3-6.その他の臓器移植HBs 抗原陽性者に対する腎移植をはじめとする臓器移植では、移植後のHBV 再活性化が高頻度(50~94%)にみられる500-503。再活性化後のB 型慢性肝炎は急速に肝硬変まで進展し、死亡の原因となる。HBs 抗原陽性者およびHBV DNA 陽性者では、移植前より核酸アナログの予防投与が推奨される。

6-3-7.造血幹細胞移植HBs 抗原陽性者における造血幹細胞移植後のHBV 再活性化は50%以上と高率である504。また、既往感染者での再活性化も14~20%の頻度でみられる505, 506。自家末梢血幹細胞移植に比べ、同種末梢血幹細胞移植では再活性化のリスクが高い。後者では、移植片対宿主病

(graft-versus-host disease;GVHD)に対して長期間にわたりステロイドや免疫抑制薬が使用されるためと考えられている。造血幹細胞移植における既往感染者でのHBV 再活性化の特徴は、GVHD に対する免疫抑制の影響や、免疫再構築の遅延などにより、HBV 再活性化が遅れることである507, 508。移植後からHBs 抗原の陽転化までの期間は、中央値19 か月(6 ~52 か月)と長く509、移植後は長期間のHBV DNA モニタリングが必要である。

6-3-8.リツキシマブなどの抗CD20 モノクローナル抗体を含む化学療法血液悪性腫瘍に対するリツキシマブまたはフルダラビンを使用する化学療法では、HBV 再活性化のリスクが高く、キャリアでは20~50%、既往感染者では12~23%程度とされる467, 510。HBV DNA モニタリングによる日本および台湾における前向き研究では、既往感染者における再活性化リスクは約10%と報告されている511, 512。また、リツキシマブとステロイド併用療法による再活性化は、劇症化率が高く、劇症化した場合の死亡率も高い513, 514。台湾のグループはリツキシマブ併用化学療法を行った悪性リンパ腫症例を対象とした、月1 回のHBV DNA モニタリングによる多施設共同前向き臨床研究の結果を報告した515。HBV DNA 量のカットオフは3.0 log copies/mL で、HBV 再活性化の定義はベースラインから10倍以上のHBV DNA 量の上昇とした。その結果、11.3%(17 例)でHBV 再活性化を認め、うち10 例で肝障害(ALT 100 U/L 以上)を認めた。そのうち4 例では、HBV 再活性化に関連する重篤な肝障害(基準値上限の10 倍以上のALT 上昇)を発症した。HBV 再活性化例は、劇症肝炎には至らず、死亡例は認めなかったが、再活性化しなかった症例と比較して生存割合およびリンパ腫無増悪生存割合は低かった。一方、わが国では厚生労働省研究班によるリツキシマブ+ステロイド併用化学療法を行った悪性リンパ腫症例を対象とした、治療中のHBV DNA モニタリングの有用性を検証するための多施設共同臨床研究の最終報告が公表され、本ガイドラインの妥当性が証明された462。HBV DNA 定量検査のカットオフは1.8 log copies/mL(11 IU/mL)とし、カットオフ以上(シグナル検出感度以上)をHBV 再活性化と定義し核酸アナログ投与が開始された。評価対象269 例中21 例のHBV 再活性化を確認したが、HBV 再活性化による肝炎発症は1 例も認めなかった。また、2018 年、糖鎖改変型タイプII 抗CD20 モノクローナル抗体であるオビヌツズマブがわが国でも承認された。海外の試験ではリツキシマブと同程度以上にHBV 再活性化のリスクが高いことが報告されているが、本ガイドラインに準じHBV DNA が定量された時点において速やかに核酸アナログを投与することにより、肝炎発症は1 例もみられていない463。これらの結果は、より高感度なHBV DNA モニタリングかつHBV DNA が定量された時点における速やかな核酸アナログの投与が必要であることを強く示唆しており、現在の本ガイドラインによるHBV 再活性化対策の妥当性を支持するものであった。

6-3-9.通常の化学療法

通常の化学療法では、非活動性キャリアからのHBV 再活性化の頻度は比較的高いものの、既往感染者からの再活性化は1~3%程度である482, 516, 517。化学療法の内容としては、ステロイドやアンスロサイクリン系抗腫瘍薬を含む化学療法で再活性化が比較的多くみられる509, 518, 519。厚生労働省研究班による前向き研究の報告では、固形癌に対する通常の化学療法による既往感染者からの再活性化(HBV DNA 量 2.1 log copies/mL(20 IU/mL)以上)がみられたのは、36 例中1 例であった。1 例のHBV DNA 量は2.4 log copies/mL で、直ちにETV が投与され、肝炎発症はみられなかった。また、リツキシマブ以外の血液悪性疾患に対する化学療法では、3 か月間のモニタリングで肝炎発症例が1 例報告されている464。固形癌に対する通常の化学療法におけるHBV DNA 量のモニタリングは1~3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては、より慎重な対応が望ましい。化学療法中に再活性化がみられた場合には、免疫抑制作用のある抗腫瘍薬の投与を直ちに中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談するのが望ましい。

6-3-10.リウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法リウマチ性疾患や膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法の特徴は、メトトレキサートや副腎皮質ステロイド薬をはじめとする複数の免疫抑制薬を長期間にわたり使用することである。HBV 再活性化の可能性のある免疫抑制薬としては、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬(アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル)、免疫抑制作用を有する抗リウマチ薬(メトトレキサート、タクロリムス、レフルノミド、ミゾリビンなど)、抗TNF-α抗体薬をはじめとするすべての生物学的製剤などが挙げられる520, 521。厚生労働省研究班による前向き研究の報告では、リウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法による既往感染者からのHBV 再活性化(HBV DNA 量2.1 log copies/mL(20 IU/mL)以上)が121 例中6 例(2 例は治療開始前HBV DNA 量 <2.1 log copies/mL(20 IU/mL)シグナル検出、4 例はHBV DNA 量 <2.1 log copies/mL(20 IU/mL)シグナル未検出)にみられたが、再活性化の時期はいずれも治療開始後6 か月以内であった464。したがって、免疫抑制療法開始後および治療内容の変更後少なくとも6 か月間は、月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。6 か月後以降のモニタリングに関するエビデンスは十分でなく、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。免疫抑制療法中に再活性化がみられた場合には、免疫抑制薬の投与を直ちに中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談するのが望ましい。なお、リウマチ性疾患・膠原病では免疫抑制療法を継続している限り免疫抑制状態にあり、HBV DNA 量が上昇しても肝炎は起こりにくいことが報告されている495, 522, 523。また、単施設の前向き研究ではあるが、関節リウマチにおけるHBV 既往感染例に対して、3 年間前向きにHBV DNA 量と高感度HBs 抗原(感度 0.005 IU/mL)を同時に3 か月に1 回測定した結果、高感度HBs 抗原測定がHBV 再活性化のモニタリングに有用であることが示唆され

ている524。現在、並行して多施設前向き研究も進行中であるが、これまで肝炎発症の報告はない。さらに、最近報告された高感度HB コア関連抗原検査は短時間(約35 分)での自動測定が可能となり、HBV DNA よりも早期に検出される症例が複数見られ、少なくともHBV DNA 定量検査と同等の検出感度を有する測定方法である108, 525。実際に、安価で簡便であり、迅速測定が可能な高感度HBs 抗原検査や高感度HB コア関連抗原検査が導入できれば、HBV DNA 量測定に比べて効率的なモニタリングが実現可能となることが期待される。したがって、リウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法に対しては、HBV 再活性化の頻度が低い6 か月以降は、3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)や高感度HB コア関連抗原測定で代用することを考慮する。なお、高感度HBs 抗原や高感度HB コア関連抗原モニタリングにおいて、低値陽性の場合はHBV DNA 量を追加測定して20 IU/mL 以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。

6-3-11.新規分子標的治療薬新規の分子標的治療薬に関しては、再活性化のリスクに関するエビデンスは十分でないが、いくつかの分子標的治療薬により、HBV 再活性化による肝炎が報告されている526-529。特に、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治療薬には十分注意を要し、慎重な対応が望ましい。

6-3-12.免疫チェックポイント阻害薬免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療では、免疫関連副作用が惹起されることがあり、こうした場合には速やかなステロイド投与が必要である。HBs 抗原陽性例では、ステロイド投与によりHBV 再活性化・重篤な肝障害が起こる可能性がある。従って、免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療を行う際には、「免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン」に従い、治療開始前にHBs 抗原、HBc 抗体、HBs 抗体を測定し、HBs 抗原陽性だった場合にはフローチャートのHBs 抗原陽性例に対する記載に基づいて対応することが必要である。免疫チェックポイント阻害薬を用いた治験では、HBs 抗原陽性者が除外されるか、あるいは抗ウイルス療法によりHBV 増殖が制御されていることが組み入れ条件であったことから、HBs 抗原陽性例に対する免疫チェックポイント阻害薬投与によるHBV 再活性化については検証されていない。免疫チェックポイント阻害薬自体によるHBV 再活性化のエビデンスは不十分であるが、以下のような報告がある(表27)。免疫チェックポイント阻害薬によるB 型肝炎発症やHBV 再活性化の症例報告は散見されるが530-534、治療前のHBV マーカーが不明/不詳の症例、急性肝炎が否定できない症例、免疫関連副作用に対するステロイド治療や化学療法の前処置として投与されたステロイドによる再活性化の可能性が否定できない症例もある。

表27 免疫チェックポイント阻害剤治療中、HBV 再活性化を認めた症例の報告530-535.

年齢  性別疾患ICI 治療前

HBV 感染状

態ICI 治療最大HBV-

DNA/ALT 値治療    経過

56 歳 男メラノー

マHBsAg 陽性IPILI (4 サイクル) 5.4/888 TDF回復

→NIVO

72歳男肺癌HBsAg 陽性NIVO >8.2/474 TDF回復67歳男肺癌不明DURV 7.0/1168 TDF致死的51歳男肺癌不明PEMBRO >8.23/994 CTC →

TFV回復

(10 週)

54歳男肺癌HBsAg 陽性PEMBRO >8.1/800 ETV回復

ICI; 免疫チェックポイント阻害剤, CTC, コルチコステロイド; DURV, durvalumab; IPILI, ipilimumab; NIVO, nivolumab; PEMBRO, pembrolizumab;単位 HBV DNA; log IU/mL, ALT; U/L.また、最近までに複数の後方視的な研究が報告されている(表28)。中国から抗PD-1 / PD-L1 抗体を投与されたHBs 抗原陽性患者からのHBV 再活性化の検討が報告された535。この論文ではHBs 抗原陽性の患者114 例のうち79 例はHBV DNA が陰性であったが、HBV DNA陰性で予防的抗ウイルス療法が施行された55 例中1 例、およびHBV DNA 陰性で予防的抗ウイルス療法が施行されなかった24 例中5 例、合計6 例で再活性化がみられた。予防的抗ウイルス療法が施行された1 例ではエンテカビルを予防投与されたが、Breakthrough hepatitis(HBV DNA>3log IU/mL, ALT 298 U/L)を引き起こし、TDF 追加投与により改善している。その一方、HBV DNA 陽性の35 例のうち、予防的抗ウイルス療法が施行されなかった5 例、予防的抗ウイルス療法が施行された30 例からは再活性化がみられなかった。また、免疫チェックポイント阻害薬を含む臨床治験などでは、核酸アナログの予防投与が原則であるが、HBV 再活性化の定義を緩く設定すると(HBV DNA >1 logIU/mL 上昇, HBV DNAあるいはHBs 抗原陽転化)、HBV 再活性化は経過中に10%前後はみられると報告されている536, 537

表28 後ろ向きコホート研究における免疫チェックポイント阻害剤治療中のHBV 再活性化の報告536, 538-540

地域患者

数ICI 治療前HBV

再活性化率原疾患ICI最大

ALT (HBV- DNA)

値経過

HBsAg HBV

DNA NA

投与

中国55陽性陰性あり1 (1.8%)肝癌NIVO 298 (3.3) 回復中国24陽性陰性なし5 (20.8%)上咽頭癌、

メラノーマ等Camrelizumab 465 (7.8) 回復

中国35陽性陽性あり/な

し0(0%)

シンガ

ポール62陽性

(n=55)あり6 (9.7%)肝癌PD-1/PD-L1/

CTLA-4 阻害

剤不明回復

韓国464陽性陰性あり2 (0.4%)肝癌NIVO 193 (6.5) 回復

韓国47陽性陰性なし3 (6.4%)肺癌PEMBRO 1177 (6.6) 回復韓国2954陰性なし0腎癌等NIVO+ IPILI 1768 (6.6) 回復台湾19陽性陽性あり0肝癌NIVO/PEMBRO

台湾6陽性陽性なし1 (16.7%)肝癌NIVO 209 (5.2) 回復台湾35陽性陰性あり0肝癌NIVO/PEMBRO

IPILI, ipilimumab; NIVO, nivolumab; PEMBRO, pembrolizumab単位:HBV DNA; log IU/mL, ALT; U/L.

このように、免疫チェックポイント阻害薬自体によるHBV再活性化の頻度やリスク因子については質の高いエビデンスが示されていないが、HBs抗原陽性例で免疫チェックポイント阻害薬投与後にHBV再活性化・重篤な肝障害をきたした症例が存在することは事実であ

る。最近発行されたASCOの暫定見解では、免疫チェックポイント阻害薬を含むすべての化学療法の投与に際して、HBs抗原陽性例では予防的抗ウイルス療法を推奨しているが、一方で将来的な研究の必要性も述べている538。その後、韓国から報告された後ろ向き研究では、免疫チェックポイント阻害薬を単独使用した3,465例中511例がHBs抗原陽性であり、核酸アナログを予防投与されなかった47例中3例(6.4%)で肝障害を認め、うち2例はALT 1,000 U/L以上の重篤な肝障害を認めた。一方、残りの464例は核酸アナログが投与され、2例(0.4%)の肝障害を認めたが、経過中の核酸アナログ投与の中断あるいはアドヒアランスが低い症例であった539。なお、HBs抗原陰性例からのHBV再活性化は認めていない。さらに、台湾からの報告では、ベースラインHBV DNA >100 IU/mLの19例に対して核酸アナログが予防投与され、全例HBV DNAが低下し肝障害は見られなかったが、核酸アナログが予防投与されなかった6例中1例でHBV再活性化(HBV DNA >1 logIU/mL 上昇、ALT 209 U/L)を認めた540。

近年、免疫チェックポイント阻害薬の癌治療における適応拡大に伴い、HBV再活性化のリスクについても多施設研究やメタアナリシスが報告されている。2023年の大規模メタアナリシスでは、免疫チェックポイント阻害薬で治療された癌患者7,126例を対象とした34研究の統合解析により、HBV再活性化(HBVr)のプール発生率は1.3%(95%CI: 0.2–2.9%)と報告された541。特に以下のようなリスク因子が示唆されている:1HBsAg陽性患者:再活性化率 1.3%(95%CI: 0–4.5%)、2HBsAg陰性・抗HBc陽性の既往感染者:再活性化率0%、3HCC患者(肝細胞癌):再活性化率 1.9%、4非HCC患者:再活性化率 0.5%。これらの結果から、HBs抗原陽性例では抗ウイルス薬の予防投与と定期的なHBV DNAモニタリングが強く推奨される。一方、HBsAg陰性既往感染者における実質的な再活性化リスクは極めて低い。

さらに、2025年に発表された多施設前向き研究では、肝動注化学療法+TKI+免疫チェックポイント阻害薬 +エンテカビル併用療法を受けたHBV関連進行HCC患者307例中、14.3%に再活性化が発生したと報告された542。特に以下の因子が独立した再活性化リスクとして抽出された:1HBV DNA高値(≥104 IU/mL)、2HBe抗原陽性、3白血球減少(免疫抑制状態)。なお、再活性化例においてもTAFの追加投与により、再活性化抑制および予後改善が得られたことが明らかにされており、積極的な抗ウイルス介入の有効性が示唆されている。

以上、複数の独立した後方視的研究から鑑みて、少なくともHBs抗原陽性例は免疫チェックポイント阻害薬投与(前治療の影響含む)により、HBV DNAが上昇し、肝障害を発症する場合があり、核酸アナログの予防投与が推奨される。また、HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性例(HBs抗原消失例含む)では、HBV DNA陽性例が稀に存在するので、治療前HBV DNAの確認が望ましい。ただし、HBV既往感染例におけるHBV DNAのモニタリングの必要性は今後の検討を要する。

6-3-13. ステロイド単剤でのHBV 再活性化リスクステロイドは、宿主に対する免疫抑制作用に加えて、HBV ゲノム上に存在するグルココルチコイド応答配列を介してウイルスの転写を直接促進する可能性が指摘されている543。これらの機序により、ステロイド単剤であっても、一定以上の用量または投与期間ではHBV 再活性化のリスクが上昇することが知られている。一方で、ステロイド単剤投与患者のみを対象とした大規模前向き研究は限られており、再活性化率に関するエビデンスは十分とは言えない。現時点での報告からは、プレドニゾロン換算で20mg/日以上の投与は、再活性化リスクは高いと考えられる544。また、短期間投与であっても高用量の場合には再活性化リスク上昇の報告はあり545、用量や投与期間のいずれにおいても、再活性化リスクを否定しうる明確な閾値を示すことは困難である。海外ガイドラインでは、ステロイド投与によるHBV 再活性化リスクについてHBs 抗原の有無、投与量、投与期間を基に層別化が行われているものの、用量および投与期間の具体的な閾値はガイドライン間で必ずしも一致していない。HBV 既往感染者(HBs 抗原陰性、HBc 抗体陽性)において、低リスク群(1%未満)と位置付けられている投与条件は、アジア太平洋肝臓学会(APASL)では投与期間を問わずプレドニゾロン換算20mg/日以上の投与546、欧州肝臓学会(EASL)では40mg/日未満かつ1週間未満の投与292、米国消化器病学会(AGA)では、10mg/日未満でかつ4 週間以上の投与、または投与量を問わず1 週間以下の投与が該当するとされている547。中リスク群(1-10%)については、APASL では該当なく、EASL では投与期間を問わず40mg/日以上、AGA では10mg/日以上かつ4週間以上の投与が該当するとされている。一方で、HBs 抗原陽性例では再活性化リスクはより高い。各ガイドラインにおいて、詳細な閾値には差異があるものの、プレドニゾロン換算20mg/日以上(AGA では10mg/日以上)を4 週間以上投与した場合は高リスク群(>10%)と位置付けられている。また、投与期間を問わず10mg/日未満(AGA では投与量問わず1 週間未満)と少量かつ短期間の投与であっても低リスク群に分類され、再活性化リスクが否定されるわけではない。以上より、今後はより高精度なリスク評価を可能にする追加研究が望まれるとともに、特にHBs 抗原陽性例においては、再活性化リスクはより高いことには十分留意すべきである。

6-3-14.BCMA 標的CAR-T 細胞療法を含む形質細胞標的治療

BCMA(B-cell Maturation Antigen)を標的としたCAR-T 細胞療法は、多発性骨髄腫(MM)に対する有望な治療法として臨床現場で急速に普及している。一方で、BCMA はB 細胞の分化最終段階である形質細胞に強く発現しており、本治療により長寿命形質細胞が除去されることで、抗体産生能の低下や免疫恒常性の破綻を引き起こし、HBV 再活性化の高リスク状態が生じ得る。実際、Fu らは、BCMA CAR-T 細胞療法を受けた多発性骨髄腫患者

99 例を対象とした後方視的解析を報告しており、そのうち慢性HBV 感染者(HBs 抗原陽性)の14.3%、既往感染者(HBs 抗原陰性・抗HBc 抗体陽性)の6.98%にHBV 再活性化を認め、重度肝炎に進展した症例も半数に及んだとされる548。またLin ら(2024)は、BCMA を標的としたCAR-T 細胞療法や抗体薬物複合体(ADC)など、形質細胞を枯渇させる治療群をHBV 再活性化の高リスクに分類すべきと述べ、核酸アナログによる予防投与の必要性を強調している549。さらにHan らも、核酸アナログの併用によりHBV 陽性患者においてもBCMA CAR-T 療法は安全に実施可能であることを報告しており、HBV DNA モニタリングとスクリーニングの重要性を強調している550。免疫学的機序としては、CAR-T 療法導入前に施行されるリンパ球除去化学療法により、T細胞数は一時的に著しく減少する。治療後はCAR-T 細胞の活性化・増殖に伴い、標的となる形質細胞が排除されるが、これにより長期にわたるB 細胞アプラジアおよび低γ グロブリン血症が生じる。Mak らは、こうした免疫抑制状態とT 細胞再構築の遅延がHBV 再活性化の温床となり得ることを指摘し、特にHBV 特異的T 細胞の疲弊やPD-1 発現上昇がcccDNA からのウイルス再複製を促進する可能性を論じている551。Ahmed らもまた、BCMA 標的治療により長寿命形質細胞が枯渇し、抗体依存性の感染防御能が著しく低下することが、ウイルス再活性化を含む感染症リスクを高める要因であると報告している552。以上の知見を踏まえ、BCMA 標的CAR-T 細胞療法を受ける患者においては、HBV 再活性化を高リスクとして認識し、治療前のHBV スクリーニング(HBs 抗原、HBc 抗体、HBs 抗体)の実施、およびHBs 抗原陽性者への予防的核酸アナログ投与が強く推奨される。また、既往感染者においても再活性化の報告があることから、治療期間中はHBV DNA モニタリングを考慮すべきである。

【Recommendation】

造血幹細胞移植、リツキシマブ、オビヌツズマブ、フルダラビンを用いる化学療法

およびBCMA 標的CAR-T 細胞療法では、治療中および治療終了後少なくとも12 か月の間、HBV DNA 量を月1 回モニタリングする(レベル2a、グレードA)。リツキシマブ以外の血液悪性疾患に対する化学療法、および固形癌に対する通常の

化学療法においては、1~3 か月ごとのHBV DNA 量のモニタリングを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する(レベル4、グレードB)。リウマチ性疾患・膠原病に対する免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の

変更・中止後少なくとも6 か月間は月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。6 か月以降は、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する(レベル4、グレードB)。なお、6 か月以降は、少なくとも3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)や高感度HB コア関連抗原測定(感度 2.1 log U/mL)で代用することを考慮する(レベル2a、グレードC1)。

化学療法・免疫抑制療法中にHBV 再活性化がみられた場合には、免疫抑制作用のあ

る抗腫瘍薬や免疫抑制薬の投与を直ちに中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談するのが望ましい(レベル5、グレードC)。免疫チェックポイント阻害薬治療においては、免疫チェックポイント阻害薬そのも

のによる再活性化の可能性が報告されていること、および免疫関連副作用に対してステロイドを投与する可能性があるので、治療前にHBs 抗原、HBc 抗体、HBs 抗体を測定し、免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドラインのフローチャートに基づいて対応することを推奨する(レベル2a、グレードA)。 HBs 抗原陽性例に対して免疫チェックポイント阻害薬治療を行う際には、肝疾患の

病期、HBV DNA 量などから、肝炎発症のリスクがあると考えられる場合は核酸アナログを予防投与することを推奨する(レベル2b、グレードA)。

6-3-15.C 型肝炎に対する抗ウイルス治療HBV とHCV の重複感染例、あるいは現時点におけるHBV 感染がないHBV 既往感染例におけるHCV 感染に対して、HCV に対する抗ウイルス治療を単独で行うと、HBV の再活性化および重症肝炎が起こる可能性があり、注意が必要である。Peg-IFN+リバビリン併用療法を行うと、HBV の再活性化が約3 割の症例で起こることが報告されている553, 554。IFN フリーのDAA combination では、海外からソホスブビル/シメプレビル併用療法やソホスブビル/レジパスビル併用療法の施行例において、IFN 同様、HCV 排除後にHBV の再活性化およびそれに伴う重症肝炎が生じたと報告され、症例の中にはHBV 既往感染例も含まれていた555, 556。また国内でも、HBs 抗原陽性のHBV 共感染例に対するダクラタスビル/アスナプレビル併用療法開始後、HCV-RNA 量が低下する一方でHBV 再活性化が生じたという事例が生じており557、死亡例も報告された558。こうした症例ではHCV 感染がHBV の増殖を抑えていたものと考えられる。ただし、その後の国内からの報告ではHBV 既往感染例に対するソホスブビル治療におけるHBV 再活性化は2.1%(3/143)、6.3%(4/63)、0.2%(1/587)と低率であり、核酸アナログの予防投与を行わずとも肝炎を発症した症例はなかった559-561。HBs 抗原陽性例では、HBV-DNA 量が2,000 IU/mL 超の症例では核酸アナログ予防投与を行い、また2,000 IU/mL 未満の症例では予防投与を行わないまま、いずれにおいても肝炎の発症はなかったと報告されている561。以上より、HBV/HCV 共感染例、あるいはHBV 既往感染例に対する抗HCV 治療においてはHBV の再活性化に注意が必要である。まず、HCV に対する抗ウイルス治療施行前には、HBV共感染ないし既往感染の有無を確認し、HBV 共感染であることが判明した症例では、抗HCV 治療前および治療中にHBV DNA 量などHBV マーカーをモニタリングし、治療前のHBV- DNA 量が2,000 IU/mL 超、あるいは治療中にHBV DNA 量の上昇がみられた場合には核酸アナログを投与する555, 562。また、ALT の上昇時には抗HCV 治療中でなくともHBV の再活性化の可能性を考え、HBV DNA 量を測定することが望ましい。さらに既往感染例でも、抗HCV

治療中のALT 上昇時など、必要に応じてHBV 検査を行い、再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与する。ことに免疫抑制状態にある患者の場合は治療終了後に再活性化がみられる可能性があり注意が必要である。【Recommendation】

 HBV とHCV の重複感染例、あるいはHBV 既往感染例におけるHCV 感染に対してHCV

に対する抗ウイルス治療を単独で行うと、HBV の再活性化および重症肝炎が起こる可能性がある(レベル2b、グレードA)。 HCV に対する抗ウイルス治療施行前には、HBV 共感染ないし既往感染の有無を確認

する(レベル5、グレードA)。 HBV 共感染例に対する抗HCV 治療においては、HBV の再活性化に厳重な注意が必要

である。抗HCV 治療前および治療中にHBV DNA 量などHBV マーカーをモニタリングし、治療前のHBV-DNA 量が2,000 IU/mL 超、あるいは治療中にHBV DNA 量の上昇がみられた場合には核酸アナログを投与する(レベル5、グレードB)。 HBV 既往感染例に対する抗HCV 治療においてもHBV の再活性化には注意が必要であ

る(レベル5、グレードB)。抗HCV 治療中のALT 上昇時など、必要に応じてHBV検査を行い、再活性化が判明した場合には核酸アナログを投与する(レベル5、グレードA)。

6-4.HIV 重複感染6-4-1.疫学B 型急性肝炎の項で述べたようにHBV 感染症とHIV 感染症は合併している可能性がある。HIV 感染症患者におけるHBs 抗原陽性率は6.3% 563、HBs 抗体陽性率は約60%である564。HIV 感染症による免疫異常はHBV 感染後の慢性化率を最大23%にまで上昇させるとの報告がある565。また、HBs 抗原陽性例でのHBV ゲノタイプは8 割以上がゲノタイプA であり566、このこともHIV 感染者における高いHBs 抗原陽性率を説明する。したがってB 型急性肝炎のみならず、B 型慢性肝炎の患者でもHIV 感染症を合併している可能性がある。未治療のHIV 感染者に対して、HBV に対する核酸アナログを単独投与すると、HIV が薬剤耐性を獲得する可能性があるため、HBV に対して核酸アナログを使用する前には再活性化予防の際も含めHIV 感染症合併の有無を確認すべきである567-569。6-4-2.基本的原則HIV/HBV 共感染患者では、B 型慢性肝炎への移行率が高く565、肝硬変・肝癌への進展率も高い570, 571。またHIV/HBV 共感染者の肝臓疾患関連死はHIV または HBV 単独感染者よりも高く572、早期の治療導入が求められる。HIV 感染例に対して行う抗HBV 療法は主として核酸アナログ製剤の投与である。HIV/HBV共感染患者に対するHIV 感染症の治療(antiretroviral therapy; ART)は、薬剤耐性HIV・HBV の誘導を防止するため、抗HBV 作用を有する核酸系逆転写酵素阻害薬2 種類を

含む3 種類以上の抗 HIV 薬を用いて行うことが多い567。抗HBV 作用のある抗HIV 薬を表29 に示す。CD4 数(正常は800~1200/μL)が大きく低下している症例にART を導入した場合、細胞性免疫の回復による肝炎の増悪が起こることがある。免疫再構築症候群と呼ばれ、大部分はART 開始から16 週以内に起きる。薬物性肝障害との鑑別が問題になる。ART を行う際には抗HIV 薬による薬物性肝障害に注意する必要がある。プロテアーゼ阻害薬、非核酸系逆転写酵素阻害剤の投与時に問題になる。肝障害はART 継続下でも軽快する場合が多いとされているが573、肝線維化の進展した症例ほど高頻度に出現するため、肝硬変の症例に対して ART を行う際には特に注意が必要である。肝障害の出現・増悪時にはART の中断・薬剤の変更を考慮する必要がある574。TDF、ADV は長期にわたって使用した場合の腎障害が問題になる575。TDF による腎障害は不可逆性になることも経験されているため576、eGFR が60 mL/分/1.73m2未満となる以前、あるいはリン再吸収率が70%未満となる以前に薬剤変更を考慮すべきである576。6-4-3.治療上の問題点と対応抗HBV 薬を含んだART を導入する前に、抗HBV 作用のある薬(LAM、ADV、ETV のほか、表29 に記載した抗HIV 薬を含む)の投与歴がないかどうかの確認が必要である。これらの薬の投与歴がある場合、HIV が薬剤耐性を獲得している可能性があるため、ART に使う薬剤の選択に関して、感染症医と十分に相談する必要がある。抗HBV 薬を含んだART を導入する前に肝予備能を評価する。肝予備能の乏しい症例にARTを行う場合には、免疫再構築症候群によって肝炎が増悪する可能性を念頭に置く必要がある。この場合、肝障害を起こす可能性の高いプロテアーゼ阻害薬、非核酸系逆転写酵素阻害薬はART のレジメンに含まないことが望ましい。以上のような点を考慮した上でART のレジメンを決定する。具体的にはTAF/FTC あるいはTAF+3TC をバックボーンにし、残りの1剤をインテグラーゼ阻害薬、非核酸系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬の1種類から選んでキードラッグとするART を施行する。抗HBV 薬を含んだART 中に起きた免疫再構築症候群は多くの場合一過性である。トランスアミナーゼが基準値の5~10 倍を超える場合には、治療の中止も考慮するとされているが、可能であればART を中止せずに対処する。ART の副作用などで“抗HBV 作用のある抗HIV 薬” (表29参照)を中止せざるを得ない場合、中止後の肝炎の再燃・重症化の危険性がある。中止後もできれば2 種類の抗HBV 薬が投与されることが望ましい。必要に応じてETV の併用も検討すべきである。腎機能障害を有するHIV/HBV 共感染患者に対しては、Ccr 50mL/min 未満ではTDF/ FTC の投与は行えず、Ccr 30mL/min 未満ではTAF/ FTC の投与は行えない。Ccr 30mL/min 未満の症例の場合は腎機能に応じて減量したETV 投与も検討すべきである。HBV 既往感染を有する患者が、HBV に活性のある2 薬剤(TDF もしくはTAF)を含むレジメンからこれらを含まない治療法(CAB+RPV, DTG/RPV, DTG/3TC など)に変更した際は定期的な肝機能検査を行い、必要に応じてHBV-DNA 検査も考慮する568 577。

B 型肝炎のみに治療適応があり、「HIV 感染症に治療適応がない・あるいは治療を望まない」という状況はまれであるものの、このような場合には、Peg-IFNα-2a の使用が考慮される。なお、HBV/HIV 重複感染症に関しては、HIV のガイドライン568 577 に詳しく述べられており、参照されたい。

表29 抗HBV 作用のある抗HIV 薬

一般名商品名略号用法・用量備考ラミブジンエピビル3TC 300 mg/分1

または300 mg/分2腎不全では減量が

必要用量はゼフィックスとは異なる

テノホビル・ジソプロキシルフマル酸ビリアー

ドTDF 300 mg/分1腎不全では減量が

必要

エムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸ツルバダFTC/TDF 1 錠/分1腎不全では減量が

必要

ジドブジン/ラミブジンコンビビ

ルAZT/3TC 2 錠/分2腎不全では減量が

必要ヘモグロビン7.5 g/dL 未満では禁忌イブプロフェンとの併用が禁忌

アバカビル/ラミブジンエプジコ

ムABC/3TC 1 錠/分1腎不全では減量が

必要重度の肝障害に対しては禁忌

テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンデシコビTAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未

満例へは投与しない

リルピビリン/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンオデフシ

ィPRV/TAF/FTC 1 錠/分 1プロトンポンプ阻

害剤内服者には

使用しない

Ccr 30mL/min 未満例へは投与しない

ダルナビル/コビシスタット/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンシムツー

ザDRV/COBI

/TAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未

満例へは投与しない

エルビテグラビル/コビシスタット/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンゲンボイ

ヤEVG/COBI

/TAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未

満例へは投与しない

ドルテグラビル/アバカビル/ラミブジントリーメクDTG/ABC

/3TC 1 錠/分 1この配合剤のみで

のHBV 共感染例への投与は推奨されない

ビクテグラビル/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンビクタル

ビBIC/TAF

/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未

満例へは投与しない

ドルテグラビル/ラミブジンドウベイト DTG/3TC 1 錠/分 1この配合剤のみで

のHBV 共感染例への投与は推奨されない

【Recommendation】

 CD4 数(正常は800~1200/μL)が大きく低下している症例にART を導入した場

合、細胞性免疫の回復による肝炎の増悪が起こることがある(レベル1a、グレードA)。 ART を行う際には抗HIV 薬による薬物性肝障害に注意する(レベル1a、グレード

A)。抗HBV 薬を含んだART を導入する前に、抗HBV 作用のある薬の投与歴がないかどう

かを確認する(レベル3、グレードA)。抗HBV 薬を含んだART を導入する前に、肝予備能を評価する必要がある(レベル

1a、グレードA)。 ART のレジメンは、TAF/FTC あるいはTAF+3TC をバックボーンにし、残りの1剤を

インテグラーゼ阻害薬、非核酸系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬の1種類から選んでキードラッグとする(レベル1a、グレードA)。

 ART の副作用などで“抗HBV 作用のある抗HIV 薬”を中止せざるを得ない場合、中

止後の肝炎の再燃・重症化の危険性があるため、中止後もできれば2 種類の抗HBV薬が投与されることが望ましい。必要に応じてETV の併用も検討すべきである(レベル3、グレードB)。未治療のHIV 感染者に対して、HBV 感染に対する核酸アナログ(LAM、ETV、TDF、TAF)

を単独投与すると、HIV が薬剤耐性を獲得する可能性があるため、HBV に対して核酸アナログを使用する前には再活性化予防の際も含めHIV 感染症合併の有無を確認すべきである。(レベル1b,グレードA) 6-5.肝移植に伴うマネージメント6-5-1.概論本邦の肝移植数は、2019 年末までで生体・脳死合わせて累計1 万例超となり、肝移植後生存率は生体・脳死とも概ね5 年80%、10 年75%程度と良好な成績である578。そのうち初回生体肝移植は9,205 例であり、HBV 関連疾患は、急性肝不全(ALF)169 例、肝硬変316 例、併発する肝細胞癌(HCC)457 例を含めて計942 例(10%)となっている。移植後生存率に関しては、生体で5 年81.3%、10 年75.6%、脳死でも5 年79.7%、10 年72.5%と概ね良好である。また、HBV による急性肝不全(ALF)の移植後生存率も、生体で5 年74.2%、10 年72.9%、脳死で5 年74.8%、10 年74.8%と比較的保たれている。B 型慢性肝疾患における肝移植の適応は、他の多くの疾患と同じく、非代償性肝硬変である。一般に非代償性肝硬変とは、肝性脳症、黄疸、腹水、浮腫、出血傾向など、肝不全に起因する症状が出現する状態であり、Child-Pugh 分類B から該当すれば移植適応となる。非代償性肝硬変に対して肝移植施行例と非施行例のランダム化比較試験は存在しないが、複数のコホート研究では、肝移植による生存改善効果が現れる Model for End-stage Liver Disease (MELD) score は、12 ないし18 と幅が認められる579-582。アメリカ肝臓病学会(AASLD)の肝移植ガイドラインは、MELD15 以上で移植を検討すべきとしている583。なお本邦では、脳死ドナーの極めて少ない現状に鑑みて、2021 年12 月現在非代償性肝硬変における脳死肝移植の適応はChild-Pugh 分類C に限定されている。HCC を合併している場合は、非代償性肝硬変であることを前提として、生体・脳死肝移植共にミラノ基準(腫瘍径5 cm 以下単発,または3 cm 以下3 個以内、遠隔転移と血管侵襲なし)又は5-5-500 基準(腫瘍径5 cm 以内かつ腫瘍個数5 個以内、かつAFP 500 ng/ml 以下)を満たす必要がある。HBV に起因するALF の移植適応は、他の原因と同様、昏睡型(昏睡II 度以上の肝性脳症)であり、肝移植適応ガイドラインで 4 点以上が望ましい584。ALF は正常肝ないし肝予備能が正常と考えられる肝からの発症であるが、HBV 無症候性キャリアからの発症はALF に含め

る。昏睡型となった場合の内科的治療での生存率は、急性型で50%弱、亜急性型で25%程度と厳しく585、昏睡型への移行が予想される場合は遅滞なく移植施設と連携し、抗HBV 治療・血漿交換・血液濾過透析など集学的治療を検討する。以上、肝移植は本邦で既に標準治療となっており、移植が考慮される症例は、遅滞なく移植施設へ紹介することが重要である。【Recommendation】 B 型肝硬変においては、非代償性肝硬変となった段階で肝移植を治療選択肢として検討

する。(レベル2b, グレードB) 急性肝不全では、昏睡型もしくはそれが予想される段階で肝移植を検討し、速やかに

移植施設と連携する。(レベル2b, グレードB)

6-5-2.肝移植後HBV 再活性化とその対策6-5-2-1.HBs 抗原陽性レシピエントに対する肝移植HBs 抗原陽性レシピエントに対する肝移植では、効果的な予防法を行わなければ、HBV がグラフト肝に再感染し、全体では67%、また術前HBV DNA 陽性のレシピエントでは83%と、高率にB 型肝炎が再発する586。さらに免疫抑制剤の影響により急速にグラフト機能不全に至る。このため、B 型肝炎再発予防策のなかった1980 年代までは、HBs 抗原陽性レシピエントの場合肝移植は相対的禁忌とされていた587。しかし1990 年代に入り、抗HBs 人免疫グロブリン(hepatitis B immunoglobulin; HBIG)を用いて受動免疫による予防法が行えるようになり、B 型肝炎再発率を約50%程度にまで減少させることができた586。その後、核酸アナログ製剤(NA)が使用可能となったが、ラミブジン(LAM)単独療法ではB 型肝炎再発率は40%程度であり、十分な再発抑制効果には至らなかった588。また長期投与によりラミブジン耐性変異株を生じるという問題があった。その後の変遷を経て現在では、後述の通りHBIG+ NA 併用療法が移植後B 型肝炎再発予防の標準療法となった。さらに近年はB 型肝炎再発低リスク群に対して核酸アナログ単独療法も行われるようになっている。なお肝移植後のB 型肝炎再発のリスク因子としては、移植時のHBV DNA 高値589、HBe 抗原陽性590、肝癌あり591、ステロイド累積高用量592、肝癌再発に対する全身化学療法592、移植後の肝癌再発593、HIV 共感染594、核酸アナログのアドヒアランス不良595 などが報告されている。6-5-2-2.HBIG+核酸アナログ併用療法1998 年Markowitz らにより、HBIG+LAM 併用療法の有効性が報告され498、これにより移植後のB 型肝炎再発は0~10%まで制御できるようになり、以来HBIG+NA 併用療法は、複数

のランダム化比較試験を経て、移植後B 型肝炎再発予防の標準療法となった596, 597。また、HBIG+LAM 併用療法よりも、抗ウイルス効果が高く耐性ウイルス変異出現率の少ないエンテカビル(ETV)や、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)を用いたHBIG+ETV/TDF 併用療法では、さらにB 型肝炎再発率が抑制されることが示された598。なお、TDF は腎障害・低リン血症・骨減少症・骨粗鬆症などのリスクがあるため、近年はそのプロドラッグであるテノホビルアラフェナミド(TAF)が使用されるようになった。現在では、肝移植前からNAを投与しHBV DNA 量を減少・陰性化させ、無肝期から高用量HBIG 投与を行い、肝移植後もNA の継続とHBs 抗体価を一定レベルに維持するように、定期的にHBIG を投与するのが標準的予防法となっている。一方、HBIG は血液製剤であり、高額かつ供給が限られること、プリオンやヒトパルボウイルスB19 など感染のリスク、HBs 抗体エスケープ変異ウイルスの出現といった問題があり、全例で生涯にわたって投与し続けるべきかについては議論の残るところである。6-5-2-3.核酸アナログ単独療法近年、HBIG 低用量または短期投与+NA 併用や、NA 単独療法の有効性が、複数のランダム化比較試験をふまえて報告されるようになった599-603。B 型肝炎再発低リスク群58 例においてHBIG を中止し、その後ETV またはTDF 単独投与に移行したFernández らの研究では、5例(8.6%)でHBs 抗原は陽転化したもののHBV-DNA は全例陰性を維持した601。またRadhakrishnan らの報告では、HBs 抗原陽性レシピエント42 例に対して無肝期以後5 日間HBIG 5000 IU/日をNA と併用し、その後NA 単独投与を継続したところ、5 年間のHBs 抗原陽転化率が2.9%、またHBVDNA 陽転化率が3.3%であった(各1 例)602。一方、香港のFungらの報告では、265 人のレシピエントに対してETV 単独療法が行われ、1 年後のHBs 抗原陰性率は85%、また4 年後のHBV DNA 未検出率が100%であり、8 年目まで維持された603。これらの結果を受け、現在のアメリカ肝臓病学会・ヨーロッパ肝臓学会・アジア太平洋肝臓学会のガイドラインでは,HBs 抗原陽性レシピエントに対するB 型肝炎再発予防を、高リスク群と低リスク群に分けて記載している425, 604, 605。すなわち、高リスク群とは、移植時HBV DNA 陽性、HBe 抗原陽性、薬剤耐性ウイルス、HCC、HIV or HDV 共感染、核酸アナログのアドヒアランス不良とされ、これらには従来どおりHBIG+NA 併用療法を行う。一方、このようなリスクを持たない低リスク群ではNA 単独での予防策を行うとしている。血液製剤であるHBIG に関わる先述の諸問題を考慮すれば、今後は本邦においても、症例に応じてNA 単独投与による予防策を選択肢として検討することが求められる。また、いずれの予防策を行うにしても、B 型肝炎再発のリスクを念頭におき、HBV-DNA の定期的なモニタリングを行うことが重要である。

【Recommendation】 HBs 抗原陽性レシピエントでは、移植前から核酸アナログ(NA)を投与し、移植時には

HBV DNA を検出感度以下にすることが望ましい。(レベル2b、グレードB)  HBs 抗原陽性レシピエントでは、B 型肝炎再発予防法として、抗HBs 人免疫グロブリン

(HBIG)+NA 併用療法がすすめられる。(レベル2a グレードA)  HBs 抗原陽性レシピエントでB 型肝炎再発低リスク症例に対しては、HBIG 短期投与+

NA 併用療法、またはNA 単独療法を検討する。(レベル2b, グレードB)

6-5-3.HBV 既往感染ドナーからの肝移植HBs 抗原陰性レシピエントに対しても、ドナーがHBV 既往感染例(HBs 抗原陰性かつHBc 抗体陽性)である場合は、B 型肝炎再活性化が問題となる。本邦の健常人におけるHBc 抗体陽性率は10~20%であり606,HBV 既往感染ドナーからの肝移植例は現在でも一定の割合で存在する。HBV 既往感染ドナーの肝臓内にはHBV が潜伏持続感染状態にあり,グラフト肝とともにレシピエントに移植され、術後の免疫抑制薬などの影響でHBV の複製・増殖が活発となりB 型肝炎が生じることが知られている496, 607。本邦においては、再活性化の予防策として、主にHBIG が使用されてきた。すなわちHBs 抗原陽性レシピエント同様、無肝期から高用量のHBIG 投与を行い、その後も適宜投与しHBs 抗体価を一定レベルに維持する。海外のシステマティックレビューでは、HBc 抗体陽性ドナー肝移植後のHBV 再活性化率は、予防投与無し:28.2%, HBIG:18.7%, 核酸アナログ(LAM):2.6%と核酸アナログによる良好な予防効果が報告されている(33)。これを受けて、欧米ではNA の予防投与が主流となっているが、本邦では2021 年12 月現在、HBc 抗体陽性ドナー肝移植におけるNA 投与は、いまだ保険適用外である。また、レシピエントのHBs/HBc 抗体保有状況によって再活性化のリスクが異なることも報告されており、予防投与無しの場合、HBs/HBc 抗体陰性群:47.8%, HBc 抗体のみ陽性群:13.1%, HBs 抗体のみ陽性群:9.7%, 両抗体陽性群:1.4%と層別化される608。これらの結果をもとに、レシピエントのHBs/HBc 抗体保有状況に準じた再活性化リスクに応じた予防策を今後検討する必要がある。また、いずれの予防策を行うにしても、HBV 再活性化のリスクを念頭におき、HBV-DNA の定期的なモニタリングを行うことが重要である。【Recommendation】 HBV 既往感染ドナーからの移植後の再活性化予防には、HBIG あるいはNA 投与を行う。

ただしNA は保険適応外である。(レベル2b グレードA)「肝移植に伴うマネージメント」の項を記載するにあたり、裵成寛先生(東京大学 人工臓器・移植外科)および上田佳秀先生(神戸大学消化器内科)のご協力を頂きました。ここに

深く感謝申し上げます。

6-6.小児B 型慢性肝炎6-6-1.治療適応小児におけるB 型慢性肝炎の治療についての明確なガイドラインはない。治療適応は成人とは異なっているが、治療の目的は肝硬変や肝細胞癌の罹患率や死亡率のリスクを低減することであり609、成人と同様である。短期的にはHBe 抗原の消失とHBV-DNA の陰性化を目指す。小児においてHBV-DNA の量に関わらず無症候性キャリアは治療の対象とはならない425。日本の小児B 型慢性肝炎患者の83%は青年期になるまでに自然経過でHBe 抗原のセロコンバージョンが得られたという報告もある610。また、わが国の小児HBV キャリア548 人の臨床経過に関する報告611 では、肝炎を発症したあと治療を行わずに経過をみた241 例(母児感染168 例、水平感染73 例)の3 年後の状態として、母児感染例の51%、水平感染例の44%が免疫寛容状態に戻り、母児感染例の26%、水平感染例の30%が非活動性キャリアに、そして母児、水平感染いずれも約25%のみが肝炎の遷延を認めている。そのため、ALT が正常値の2倍以上が持続する肝炎を発症した場合も、基本的に2 年程度は経過観察を行うべきである。一方、2〜3 年以上肝炎が続く場合は抗ウイルス治療を考慮するが、上記のように自然経過でセロコンバージョンする例も多いことから、原則として肝生検を行ってA2 以上の活動性の炎症やF2 以上の線維化傾向があることが確認された症例を治療対象とする612。なお、小児ではまれだがHBe 抗原が陰性化した後も肝炎が半年以上持続する場合も治療適応となる。AASLD のHBV ガイドラインでは小児の治療対象を2歳以上でALT の上昇、HBV-DNA 陽性の症例としているが425、わが国で2017 年に作られた小児 B 型慢性肝炎の治療指針612 では3歳以上を治療対象としている。小児期には通常HBV-DNA 量は非常に高値(>106 IU/mL)であることが多いが、HBV-DNA 量が104 IU/mL 未満まで減少している症例では、他の肝疾患を併発した場合、ないし自然経過でのHBe抗原のセロコンバージョンが期待できない場合以外は、治療を行わずに経過をみる425。小児のC 型慢性肝炎症例では肝硬変に陥ることは非常にまれ613 だが、B 型慢性肝炎の場合は小児であっても肝硬変や肝細胞癌をきたすことがあり611、肝炎が遷延している状態を放置することは危険である。肝硬変の指標のひとつとして成人では血小板数15 万未満を用いるが、小児では血小板数の正常値が成人よりかなり高値であるため、かなり肝硬変が進行しないと血小板数の減少に気付きにくい。また、フィブロスキャンによる肝硬度評価や血液線維化マーカーについても小児における基準値は不明であり、参考所見に留めるべきである。できるだけ肝生検による病理組織評価を行うことが望ましいが、腹部超音波検査や画像検査で肝表面の不整、脾腫、側副血行路の増生などを指摘された場合は肝硬変に陥っている可能性が高いと考えてよい。もしもHBV による急性あるいは慢性肝不全に陥る徴候があった場合は、IFN は用いずに核酸

アナログ製剤の投与をできるだけ早期に開始し、ビリルビン値やプロトロンビン時間、脳症の進行などを注意深くモニターし、必要な場合は肝移植を検討する609。

なお、IFN 療法や核酸アナログ製剤に対する反応予測因子としては、治療前のAST 値が高い(正常値の2倍以上)、治療前のHBV DNA 値が低い(105copies/mL 未満または20,000IU/mL未満)、HBV の感染時期が遅い、肝細胞の炎症が高い、などが挙げられる609。

【Recommendation】小児B 型慢性肝炎では2〜3 年以上肝炎が続く場合は抗ウイルス治療を考慮する小児では自然経過でセロコンバージョンする例も多いことから原則として肝生検を行

ってA2 以上の活動性の炎症やF2 以上の線維化傾向があることが確認された症例を治療対象とする

6-6-2.治療選択6-6-2-1.Peg-IFN 療法小児は成人に比してIFN による治療効果が得られやすく、副作用も比較的少ない614 ことから、抗ウイルス治療としてはPeg-IFN 療法が第一選択となる。対象年齢は3歳以上のHBe 抗原陽性例で、投与量はPeg-IFNα-2a を3μg/kg もしくは180μg/1.73m2 で開始し、週に1回の皮下注射を成人と同様48 週間投与する。効果が不十分な場合は、副作用に注意しながら増量する(最大180μg)611。IFN の治療効果は短期的にはHBe 抗原のセロコンバージョン、ALT 正常化、HBV DNA 量の低下を指標とするが、投与終了後1〜2年後に効果が得られることもあるので、投与後2年くらいは経過をみて判断する必要がある。IFN 療法の副作用については基本的に成人と同様であるが、成人に比して副作用は軽度であることが多い。ただし低年齢児では発熱によって熱性けいれんが誘発されうること、投与期間中に成長率の低下を認める可能性がある615 ことは小児特有の副作用として注意が必要である。わが国の小児B 型肝炎患者155 例に対する横断的研究616 では、慢性肝炎を呈した114 例のうち48 例に天然型IFNα による治療が行われており、治療終了後1年以内に65%がHBe 抗原のセロコンバージョンを認めていた。さらにこれらの患者の81%が最終診察時に肝機能が正常化しており、HBV-DNA 量も104 log copies/ml 未満の症例が治療前18%から治療後69%に減少していた。一方、無治療で経過観察された症例では肝炎発症後10 年経過した段階でのセロコンバージョン率が70%で、ベースラインと最終観察時の104 log copies/ml 未満の症例の割合も変化はなかった。以上より、小児B 型慢性肝炎患者におけるIFN 治療は早期のHBe 抗原のセロコンバージョン、肝機能の正常化、HBV-DNA 量の減少に有効だと考えられる。小児慢性B 型肝炎患者に対するPeg-IFNα-2a のphase III、ランダム化オープンラベル試験617 では治療群(101 例)と無治療群(50 例)が48 週間の治療期間の24 週間後に評価され、治療群の方がHBeAg セロコンバージョン率(25.7% 対 6%、P = 0.0043)、HBs 抗原のクリアランス(8.9%対0%、P = 0.03)、HBV DNA<2000 IU/mL(28.7%対2%、P < 0.001)また

は検出不能(16.8%対2.0%、P = 0.0069)、ALT の正常化(51.5%対12%、P < 0.001)といずれの項目も有意に高い結果であった。HBs 抗原の消失は治療群の 9 人(8.9%)に認められ,無治療群の小児には認められなかった。主な有害事象は,発熱(49%),頭痛(30%),腹痛(19%),精神神経症状(12%)であった。治療中に報告された臨床検査値の異常は、ALTの変動(53%)と好中球減少(10%)で、投与量の変更は不要だった。AASLD から2016 年に発表された小児B 型慢性肝炎患者に対する抗ウイルス療法に関するシステマティック・レビュー618 によると、肝硬変や肝細胞癌についてはIFN 療法による有意なリスクの抑制は得られなかったとされているが、小児期にこのような状態になることがまれであるため、検討すること自体が困難であると考えられる。6-6-2-2.核酸アナログ製剤小児B 型慢性肝炎の患者に対して原則として核酸アナログ製剤は使用しない。しかしPeg- IFN による治療が無効で治療後も肝炎が1年以上持続する例、肝硬変症例については核酸アナログ製剤による治療を検討する。わが国では小児を対象に治験が行われた核酸アナログ製剤はなく、既報611ではLAM を投与された例が15 例報告されているが、LAM は小児においても耐性変異を生じやすい619 ため現在では投与は推奨されない。FDA は2 歳以上の小児に対してETV を、12 歳以上の小児に対してTDF の投与を承認している425。一方EASL のClinical Practice Guideline444 ではETV、TDF、TAF による治療を推奨しており、European Medicines Agency (EMA)は2 歳以上の小児の治療薬としてTDF を(投与量は8mg/kg/日、最大300mg/日)、12 歳以上の小児および年齢に関係なく体重35kg 以上の小児に対してTAF を承認している(投与量は成人と同量の25mg/日)。しかし小児B 型慢性肝炎患者を対象とした投与試験は行われておらず(現在米国で実施中)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の小児に対する治療成績620に基づいて承認されている。なお、HIV 感染症の治療薬としTDF の投与を受けた前思春期〜思春期の症例とTDF 以外の薬剤で治療された症例における骨密度を比較した報告では621, 622,TDF 投与群において明らかな骨量の低下を認めており、成長期の小児B 型慢性肝炎症例にTDF を投与する際には骨量低下の副作用に留意する必要があると思われる。小児180 例をETV 治療群(120 例、0.015mg/kg/日、最大0.5mg/日分1投与)とプラセボ群(60 例)に無作為に分けて48 週間前方視的に観察した報告623では、ETV 群でHBe 抗原のセロコンバージョンとHBV DNA<50IU/mL を達成した割合が有意に高く(24.2%対3.3%, p<0.0001)ALT の正常化率も有意に高かった(67.5%対23.3%, p<0.0001)。その後オープン試験に切り替えてプラセボ群のうちセロコンバージョンしていなかった症例にもETV の投与が開始され、合計171 例の患者がETV の投与を受けたがETV 耐性は投与開始後1年目に1例(0.6%)、2年目に3 例(2.6%)認められた。副作用についてはETV 群とプラセボ群で同等で成長障害も認められなかった。12 歳〜18 歳未満の小児106 例をTDF 治療群(52 例、300mg/日分1)とプラセボ群(54 例)に分けた二重盲検プラセボコントロール試験624 では、72 週間の治療期間でTDF を投与され

た患者の89%、プラセボを投与された患者の0%にウイルス学的な反応が認められ(P < 0.001)、耐性獲得は見られなかった。ALT の正常化はTDF 群の 74%とプラセボ群の 31%に認められ(P < 0.001)、有害事象の発生率はプラセボ群(24%)の方がTDF 群(10%)よりも高かった。AASLD の小児のガイドライン425 では核酸アナログの投与期間としては1〜4 年とされており、HBe 抗原セロコンバージョンを治療目標する。成人で推奨されているように、さらに12カ月の地固め期間を設けて治療を継続することが推奨されているが、この期間を長くすることでウイルスの再燃率が低下するかどうかは現在のところ不明である。投与中止後は3ヶ月ごとのモニタリングを少なくとも1年間継続し、ウイルスの再増殖や肝機能の急性増悪、肝不全などに留意する。

【Recommendation】小児B 型肝炎患者の抗ウイルス治療としてはPeg-IFNα-2a の48 週間投与もしくは

ETV、TDF の内服が推奨される

6-7.母子感染予防としての核酸アナログ製剤治療わが国では、1985 年から母子感染防止対策事業が以下のような方法で開始された625。1HBe抗原陽性妊婦から出生した児に対しては、持続感染予防のために、生後48 時間以内と生後2 か月に抗HBs ヒト免疫グロブリン(HBIG)を投与し、生後2、3、5 か月にHB ワクチンを投与する。2HBe 抗原陰性妊婦から出生した児に対しては1のプロトコールのうち、生後2 か月のHBIG は省略可能である。このB 型肝炎母子感染防止対策事業により小児期のHBs 抗原陽性率は事業開始の約10 年間で0.22%から0.02%と10 分の1 以下に激減した626, 627。しかし完全な防止には至らず、煩雑な予防プロトコールのために不適切あるいは不完全な予防処置で感染が成立してしまう事例が存在した628。その後2014 年から予防プロトコールが簡略化され、HBs 抗原陽性妊婦から出生したすべての児に対して生後12 時間以内のHBIG とHBワクチンの同時投与、ならびに生後1、6 か月のHB ワクチン投与がされることになり、現在に至っている。これにより、HBe 抗原陰性の妊婦から出生した児の感染率は1%未満とされている629。しかし、HBe 抗原陽性で高ウイルス量の妊婦では、出生した児のうち20%では母子感染予防が不可能であったとアジア地域で報告されている630, 631。従って、高ウイルス量の妊婦に対しては周産期のHBV 感染予防を目的とした妊娠中の抗ウイルス剤を用いた予防が考慮されており、高ウイルス量の妊婦に対する核酸アナログ製剤を用いた母子感染予防のための治療指針がAPASL605、AASLD425、EASL444 から提示された。メタ解析では、高ウイルス量の持続感染の妊婦に対する核酸アナログ製剤投与は、出生児にHBIG とHB ワクチンを投与する方法に比較して母子感染予防効果が高いことが報告されている632。投与対象妊婦は、HBV DNA>200,000IU/ml あるいはHBs 抗原量>4log10 IU/ml とされ、投与開始時期は、AASLD のガイドラインでは在胎28-32 週、EASL のガイドラインでは在胎24-28 週、AASLD ならびにAPASL

のガイドラインでは在胎28-32 週としている。投与薬剤は、ラミブジン(LAM,100-150mg/日)、テルビブジン(TBV, 600mg/日)、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩(TDF, 300mg/日)が、海外では推奨されている。中でも耐性株の出現頻度が少ない点で、TDF が推奨される。AASLD とEASL では、核酸アナログ製剤服用中の授乳は禁止されていないが、APASL では推奨していない。わが国からは、3 例のラミブジン投与妊婦と7 例のTDF 投与妊婦から出生した児の報告があり、いずれも出生後の母子感染防止対策との併用でHBV 母子感染予防が成功し、出産後1 か月以内に核酸アナログを中止しているが、臨床的に問題となる肝障害はみられていない633, 634。核酸アナログの中止時期については国際的に一定の見解はなく、NA 中止は母体の肝機能および治療適応の有無に基づいて個別化されうる。中止が可能な症例においては、AASLD425では分娩時から産後早期の中止が考慮され、中止後少なくとも6 か月間は肝機能を慎重にフォローすることが推奨されている。APASL605 では分娩直後の中止、または産後12 週までの継続が選択肢とされ、EASL70 では母体側に慢性B 型肝炎としての治療適応がない場合、分娩直後または産後1〜3 か月での中止が可能とされており、いずれも中止後のトランスアミナーゼ上昇あるいは肝炎 flare に留意した慎重な経過観察が推奨されている。2020 年7 月にWHO は、2 つのシステマティックレビューとメタアナリシスの結果をもとに、「PREVENTION OF MOTHER-TO-CHILD TRANSMISSION OF HEPATITIS B VIRUS: GUIDELINES ON ANTIVIRAL PROPHYLAXIS IN PREGNANCY」としてガイドラインを発表した635。この推奨の根拠となったシステマティック・レビューでは7,149 の英語ならびに中国語で記載されたデータベースと44 のマニュアルを解析し、適正と判断された129 の研究内容からLAM、TBV、TDF の効果が検討されている636。ETV、Emtricitabine、TAF については大規模な研究がなされていないため、検討対象薬剤には含まれていない。その結果、LAM は容易に薬剤耐性株の出現が認められるが637、TDF は薬剤耐性株の出現率が低い638 ことから、母子感染予防にはTDF の使用を推奨している。6-7-1.母体への安全性TDF 投与妊婦943 例のうち、3 例(0.4%)に子宮内胎児死亡が認められ、未投与の妊婦882 例では、1 例(0.1%)に認められ、有意差はなかった。分娩後出血はTDF 投与妊婦365 例のうち9 例(2.5%)に認められ、未投与の妊婦256 例では7 例(2.7%)であり、やはり有意差はなかった。妊娠中のHBV 変異株の出現についても、1 件の研究論文における120 例の妊婦の検討では、1 例も妊娠中に変異株の出現は認められなかった。さらにTDF 終了後の肝炎増悪の有無の検討では、6 件のメタアナリシスの結果から、TDF を妊娠中に服用し、出産後服用を終了した母親の出産後のトランスアミナーゼの上昇は、35/418 (8%)であったのに対して、服用していない妊婦の出産後のトランスアミナーゼ上昇は、23/382 (6%)で有意差はなく、TDF の妊娠中の服用ならびに出産後の服用終了が肝炎悪化を促進する可能性は低いとしている。6-7-2.出生児への安全性

TDF 投与の母から出生した1079 例のうち、2 例(0.2%)が新生児期(<日齢28)に死亡し、未投与の母から出生した858 例のうち、1 例(0.1%)が死亡しており、死亡率に有意差はなかった。早産児(<在胎37 週)発生率においても、TDF 投与の母から出生した622 例のうち19 例(3.1%)が早産児として出生した一方、未投与の母から出生した479 例では22 例(4.6%)が早産児として出生しており、早産児発生率に有意差はなかった。催奇形性でも、先天性奇形を合併したのはTDF 投与の母から出生した802 例中4 例(0.5%)、未投与の母から出生した687例では5 例(0.7%)であり、有意差はなかった。TDF の安全性において問題になる骨密度の点では、ランダム化比較試験の結果TDF を服用した母から出生した児62 例と服用しなかった母から出生した児53 例の1 歳時の骨密度に差はなかった。6-7-3.妊婦のTDF 開始時期中国からの7 件の解析における妊婦のTDF 服用開始時期の比較検討では、妊娠第2 期(妊娠28 週未満)から開始した方が妊娠第3 期(妊娠28 週以降)から開始するよりも効果があると報告されている。6-7-4.母子感染成立のHBV DNA 量639この分析には13 件の研究が含まれている。その結果、HBV の母子感染リスクは妊娠中の母親の HBV DNA 量が 5.3log IU/mL(200,000 IU/mL)以上では、出生直後からのHBIG とHBワクチン投与が完遂しても母子感染のリスクが上昇することが示された。6-7-5.WHO からの推奨2016 年にWHO から当初打ち出された肝炎エリミネーションの目標は新規感染者の発生率の90%減少と慢性感染による死亡者数を65%減少させることであったが、その後の状況の変化を踏まえ2021 年に改訂された。すなわち、Option A:B 型肝炎の母子感染のエリミネーション、Option B:C 型肝炎のエリミネーション、Option C:B 型肝炎のエリミネーション(母子感染含む)、Option D:B 型C 型ともにエリミネーション(当初の目標)の4 つの目標が設定され、各国ごとの目標として、この4 つのオプションのいずれかでも到達できれば良いと大幅に下方修正された。特に、アフリカでは現在もキャリア率が10%前後の国があり、HBIG や生まれてすぐのHB ワクチン接種率も極めて低く(Birth dose)、十分なB 型肝炎母子感染対策ができていない。したがって、WHO のOption A を達成するために、ワクチン接種率の向上に加えて、HBs 抗原陽性でかつHBV DNA 量が5.3 logIU/ml 以上(200,000 IU/ml 以上)の妊婦については、妊娠28 週からTDF を少なくとも出産時まで投与することが推奨される。しかし、2024 年のPolicy brief – Guidelines for the prevention, diagnosis, care and treatment for people with chronic hepatitis B infection では、HBV DNA 検査が受けられない場合は、全てのHBsAg 陽性妊婦にTDF 予防投与を考慮してよいとしている294。したがって、HBV DNA 検査に代わる安価かつ簡便な代替手段の開発は、医療資源の限られた環境において極めて重要である。近年、高ウイルス量(HBV DNA 200, 000 IU/mL[5.3 LogIU/mL]以上)妊婦を、感度93.1%、特異度94.3%、AUROC

0.937 で識別可能なHBcrAg 迅速検査が開発された640。本検査は、HBcrAg-RDT(ESPLINE HBeAg-

hs)として2025 年4 月にCE-IVDR 適合(欧州体外診断用医療機器規則[IVDR]への適合)を取得しており、妊婦健診の現場で即時に使用可能であることから、B 型肝炎母子感染予防における新たなアプローチとして、医療資源の限られた地域における対策強化に貢献することが期待される。6-7-6.母子感染予防としてのTAF 投与2020 年になり、中国から母子感染予防にTAF を投与し、良好な経過が報告されている641-644。高ウイルス量(HBV DNA> 200,000IU/ml、あるいは>平均7LogIU/ml)で肝機能正常の妊婦が妊娠24 週から35 週までにTAF あるいはTDF のいずれかを服用し、出生後、母子感染予防を行った児の6-7 か月時での母子感染率は、各群で0%であり、この時点での児への発達を含めた有害事象は認められていない641, 642。さらにTAF 投与群では、臍帯血や母乳からもTAF は検出されなかったと報告されている641。さらに、すでに慢性肝炎を発症している妊婦にTAF を服用した妊婦から出生した児においても母子感染予防後の感染率は0%で最大月齢18 か月までの経過観察期間で発達を含めた有害事象は認められないと報告されている643, 644。2024 年には、中国からTDF とTAF を投与した高ウイルス血症の妊婦を対象とする母子感染予防効果と安全性に関するメタアナリシスの結果が報告された645。合計31 研究(TDF 投与母体2588 例、TAF 投与母体280 例、無治療1600 例)を解析し、無治療群に比べ、TDF 治療は生後6〜12 か月児の母子感染率を有意に低下させ、TAF とTDF の直接比較では、母子感染予防効果に有意差はなかった。

母体の安全性については、出産後のALT 上昇は両群ともまれであり(TDF 群1.3%、TAF 群1.0%)、eGFR の平均変化はTDF で−3.2 mL/min/1.73m2、TAF で−0.9 mL/min/1.73m2とTAF の変化が少なかった。また、骨密度や骨関連イベントの差は報告されなかった。

出生児については、早産率:TDF 5.6%、TAF 5.2%、無治療6.1%ならびに低出生体重児の頻度:TDF 4.7%、TAF 4.3%、無治療5.8%に有意差はなく、先天奇形率は、いずれの群も2〜3%で、背景発生率と同等であった。また出生時腎機能ならびに骨成長:TDF とTAF の間で差は認めなかった。TDF を服用した母親から出生した児の2-5 年後の成長発達については、無治療群と比較して有意差はなかった。【Recommendation】高HBV 量(5.3log IU/mL(200 000 IU/mL)以上)の妊婦においては、出生直後から

のHBIG とHB ワクチン投与が完遂しても相対的に母子感染リスクが高く、妊娠28 週から核酸アナログの予防投与が少なくとも出産時まで行われる事が推奨される。(レベル1a、グレードA) 核酸アナログは、薬剤耐性株の出現率が低く、妊娠中の投与において子宮内胎児死亡

率・早産児発生率・新生児死亡率の上昇が報告されていないTDF あるいはTAF が推奨される。

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645 Pan CQ, Zhu L, Yu AS, et al. Tenofovir Alafenamide Versus Tenofovir Disoproxil

Fumarate for Preventing Vertical Transmission in Chronic Hepatitis B Mothers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis 2024;79:953-964.

肝炎治療ガイドライン作成に関する利益相反について(2026 年6 月1 日現在)

日本肝臓学会肝炎治療ガイドラインの作成委員は、関連疾患に関与する企業との間の経済的関係につき、以下の基準について各委員より利益相反状況の申告を得た。委員等はすべて、肝炎治療ガイドラインの内容に関して、ウイルス性肝炎および関連疾患の医療・医学の専門家あるいは専門医として、科学的および医学的公正さと妥当性を担保し、対象となる疾患の診療レベルの向上、対象患者の健康寿命の延伸・QOL の向上を旨として策定作業を行った。申告された企業名は下記の通りである(2023 年4月1 日~2026 年3 月31 日)。なお、中立の立場にある出版社や団体は含まない。(企業名は2026 年6 月現在)

開示項目基準額金額区分

1.役員報酬100 万円/企業/年1100 万円≦,2500 万円≦,31,000 万円≦

2.株式保有100 万円/企業/年1100 万円≦,2500 万円≦,31,000 万円≦

3.特許料100 万円/企業/年1100 万円≦,2500 万円≦,31,000 万円≦

4.講演料50 万円/企業/年150 万円≦,2100 万円≦,3200 万円≦

5.原稿料50 万円/企業/年150 万円≦,2100 万円≦,3200 万円≦

6.研究費100 万円/企業/年1100 万円≦,21,000 万円≦,32,000 万円≦

7.奨学寄附金100 万円/企業/年1100 万円≦,2500 万円≦,31,000 万円≦

8.寄附講座100 万円以上企業等からの寄附講座に所属し,寄附金が実際に割り当てられた100 万円以上のもの

9.その他5 万円/企業/年15 万円≦,220 万円≦,350 万円≦

資料1 抗ウイルス治療の基本方針

図6 抗ウイルス治療の基本方針

資料2 治療効果による核酸アナログの選択 *1

A.治療効果良好例*2

B.治療効果不良(HBV DNA 陽性)例*2

*1 国内・海外臨床試験が施行されていない治療法は( )で括った。

*2 核酸アナログ投与中の治療目標はHBV DNA 陰性化である(治療開始後12 か月以降に判定)。治療開始後12 か月時

点でHBV DNA が陰性化していない場合には、HBV DNA が減少傾向であれば、ETV、TDF、TAF については治療を継続す

るが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更

すべきである。治療中にHBV DNA が1.0 LogIU/mL 以上上昇するブレイクスルーでは迅速に治療薬を変更する。いずれ

の場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。

*3 耐性変異出現の可能性を考慮し、ETV(レベル1b、グレードA)あるいはTAF(レベル6、グレードA)への切り替

えが推奨される。

*4 長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF からTAF へ切り替えることも選択肢となる(レベル2a、グレード

B)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル2a、グレ

ードA)。

*5 ADV 併用はTAF 併用に変更、TDF 併用からTAF 併用への切り替えは長期的な副作用出現の可能性を考慮して選択と

なる(レベル2a,グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF 併用への切り替え

が推奨される(レベル2a、グレードA)。

*6 TAF 併用の臨床データは短期的・少数例であり十分明らかになっていない(レベル2a,グレードB)。

*7 TAF 単独の臨床データは短期であり長期的な成績は示されていない(レベル2a, グレードB)

*8 ETV 効果不良例のうちHBV DNA 量(>2000IU)では、TAF 単独療法の効果はやや低下するため、ETV との併用療法が望

ましい(レベル2a, グレードB)。

*9 国内臨床試験は行われていないが、海外でのETV 耐性例に対する臨床試験においてTDF 単独とETV+TDF 併用の効果

が同等であることが示されている(レベル1b、グレードA)。

*10 TDF あるいはTAF 治療効果不良例に対するETV 単独、ETV+TDF ないしETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない

(レベル6、グレードC1)。

*11 ADV とTDF には交叉耐性があり、ETV 耐性例に対するTDF を含むレジメンの海外臨床試験において、ADV 既治療

例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF 単独ではなくTDF 併用を推奨する(レベル4、グレードB)。

*12 TAF の効果はTDF と同等であることが示されているため、TAF についても単独ではなく併用を推奨する(レベル

6、グレードB)。

*13 LAM+TDF 併用の治療効果不良例に対するETV+TDF 併用やETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、

グレードC1)。

*14 ETV+TDF 併用で治療効果不良である場合、現時点で明らかに有効な代替治療法はない。

資料3 免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン

補足:血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs 抗原陽性あるいはHBs 抗原陰性例の一部においてHBV 再活性化によりB 型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においてもHBV 再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および免疫抑制療法においては、HBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。注1) 免疫抑制・化学療法前に、HBV キャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs 抗原、

HBc 抗体およびHBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性でHBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原・HBc 抗体およびHBs 抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs 抗体単独陽性(HBs 抗原陰性かつHBc 抗体陰性)例においても、HBV 再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。注2) HBs 抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべての症例において核酸アナロ

グの投与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。注3) 初回化学療法開始時にHBc 抗体、HBs 抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開

始されている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA 定量検査などによる精査が望ましい。

注4) 既往感染者の場合は、リアルタイムPCR 法によりHBV DNA をスクリーニングする。DNA 量が

1.0 Log IU/mL 以上1.3 Log IU/mL 未満の定量値を示す症例については「増幅シグナル陽性」例と

同様に扱う。注5) d.リツキシマブ・オビヌツズマブ(±ステロイド)、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞

移植: 既往感染者からのHBV 再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも12 か月の間、HBV DNA を月1 回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。e.通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合: 頻度は少ないなが

ら、HBV 再活性化のリスクがある。HBV DNA 量のモニタリングは1~3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。f.副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治

療薬による免疫抑制療法: HBV 再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後(中止を含む)少なくとも6 か月間は、月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。なお、6 か月以降は3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)あるいは高感度HB コア関連抗原測定(感度 2.1 log U/mL)で代用することは可能である。注6) 免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウ

イルス量が多いHBs 抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。注7) 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上

になった時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する(20 IU/mL 未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する)。また、高感度HBs 抗原モニタリングにおいて1 IU/mL 未満陽性(低値陽性)あるいは高感度HB コア関連抗原陽性の場合は、HBV DNA を追加測定して20 IU/mL 以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。注8) 核酸アナログは薬剤耐性の少ないETV、TDF、TAF の使用を推奨する。注9) 下記の1か2の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了が可能であるが、その決定に

ついては肝臓専門医と相談した上で行う。1スクリーニング時にHBs 抗原陽性だった症例では、B 型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。2スクリーニング時にHBc 抗体陽性またはHBs 抗体陽性だった症例では、(1)免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12 か月間は投与を継続すること。 (2)この継続期間中にALT(GPT)が正常化していること(ただしHBV 以外にALT 異常の原因がある場合は除く)。(3)この継続期間中にHBV DNA が持続陰性化していること。(4)HBs 抗原およびHB コア関連抗原も持続陰性化することが望ましい。

注10) 核酸アナログ投与終了後少なくとも12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めて厳重に経過

観察する。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上になった時点で直ちに投与を再開する。

2019 年2 月現在、添付文書上にB 型肝炎ウイルスの再活性化について注意喚起されている薬剤は表25のとおりである。ただし、新規薬剤に関するHBV 再活性化に関する情報は、医薬品医療機器総合機構(PMDA)による副作用情報(http://www.info.pmda.go.jp/fukusayou/ menu_fukusayou_attention.html)などを参考とすること。

資料4 B 型肝炎ウイルス再活性化に関連する薬剤の薬効・薬理作用別分類*

薬理作用参考薬剤例(一般名) B 細胞標的療法抗CD20 抗体リツキシマブ抗CD19 抗体イネビリズマブ抗CD38 抗体ダラツマブ抗CD52 抗体アレムツズマブ抗BAFF 抗体べリムマブCAR-T 療法チサゲンレクルユーセル抗BCMAxCD3 二重特異性抗体エルラナタマブ抗BCMA 抗体薬物複合体ベランタマブ マホドチンT 細胞標的療法 *抗胸腺細胞グロブリン抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンカルシニューリン阻害剤シクロスポリン抗CD25 抗体バシリキシマブT 細胞活性化抑制薬グスペリムス塩酸塩T 細胞共刺激シグナル阻害剤アバタセプト抗CCR4 抗体モガムリズマブ抗腫瘍薬アントラサイクリンドキソルビシン分子標的薬チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブmTOR 阻害剤エベロリムス

HDAC 阻害剤ロミデプシン細胞障害性抗癌剤テガフール/ギメラシル/オテラシルカリウム免疫調節薬レナリドミド

免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体ニボルマブ抗PD-L1 抗体アベルマブ抗CTLA-4 抗体イピリムマブ免疫抑制・免疫調整薬抗TNFα抗体インフリキシマブJAK 阻害剤トファシチニブROCK2 阻害剤ベルモスジルメシル酸塩IL-6 受容体拮抗薬トシリズマブ抗IL-17 抗体セクキヌマブ抗IL-12/23 抗体ウステキヌマブ抗IL-1β抗体カナキヌマブ抗FcRN 抗体エフガルチギモドアルファI型IFN 受容体拮抗薬アニフロルマブヒト化抗ヒトα4β7

インテグリンモノクローナル抗体ベドリズマブプリン合成阻害剤アザチオプリングアノシン合成阻害剤ミコフェノール酸モフェチルピリミジン合成阻害剤レフルノミド

アルキル化剤シクロフォスファミド葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート副腎皮質ステロイドプレドニゾロン抗ウイルス薬

直接作用型抗ウイルス薬レジパスビル/ソホスブビル

*本表に掲げた薬剤は、各薬理作用を有する薬剤の中から参考例として1 剤を示したものである。そのため、本表に記載されていない薬剤や、免疫抑制作用を有する新規薬剤においても、HBV 再活性化リスクが存在しうることに留意する必要がある。

資料1 抗ウイルス治療の基本方針

資料2 治療効果による核酸アナログの選択 *1

A.治療効果良好例*2

B.治療効果不良(HBV DNA 陽性)例*2

*1 国内・海外臨床試験が施行されていない治療法は( )で括った。

*2 核酸アナログ投与中の治療目標はHBV DNA 陰性化である(治療開始後12 か月以降に判定)。治療開始後12 か月時点でHBV DNA が陰性化していない場合には、HBV DNA が減少傾向であれば、ETV、TDF、TAF については治療を継続するが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更すべきである。治療中にHBV DNA が1.0 LogIU/mL 以上上昇するブレイクスルーでは迅速に治療薬を変更する。いずれの場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。*3 耐性変異出現の可能性を考慮し、ETV(レベル1b、グレードA)あるいはTAF(レベル6、グレードA)への切り替えが推奨される。*4 長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF からTAF へ切り替えることも選択肢となる(レベル2a、グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。*5 ADV 併用はTAF 併用に変更、TDF 併用からTAF 併用への切り替えは長期的な副作用出現の可能性を考慮して選択となる(レベル2a,グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF 併用への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。*6 TAF 併用の臨床データは短期的・少数例であり十分明らかになっていない(レベル2a,グレードB)。*7 TAF 単独の臨床データは短期であり長期的な成績は示されていない(レベル2a, グレードB) *8 ETV 効果不良例のうちHBV DNA 量(>2000IU)では、TAF 単独療法の効果はやや低下するため、ETV との併用療法が望ましい(レベル2a, グレードB)。*9 国内臨床試験は行われていないが、海外でのETV 耐性例に対する臨床試験においてTDF 単独とETV+TDF 併用の効果が同等であることが示されている(レベル1b、グレードA)。*10 TDF あるいはTAF 治療効果不良例に対するETV 単独、ETV+TDF ないしETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、グレードC1)。*11 ADV とTDF には交叉耐性があり、ETV 耐性例に対するTDF を含むレジメンの海外臨床試験において、ADV 既治療例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF 単独ではなくTDF 併用を推奨する(レベル4、グレードB)。*12 TAF の効果はTDF と同等であることが示されているため、TAF についても単独ではなく併用を推奨する(レベル6、グレードB)。*13 LAM+TDF 併用の治療効果不良例に対するETV+TDF 併用やETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、グレードC1)。*14 ETV+TDF 併用で治療効果不良である場合、現時点で明らかに有効な代替治療法はない。

資料3 免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン

補足:血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs 抗原陽性あるいはHBs 抗原陰性例の一部においてHBV 再活性化によりB 型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においてもHBV 再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および免疫抑制療法においては、HBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。注1) 免疫抑制・化学療法前に、HBV キャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs 抗原、

HBc 抗体およびHBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性でHBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原・HBc 抗体およびHBs 抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs 抗体単独陽性(HBs 抗原陰性かつHBc 抗体陰性)例においても、HBV 再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。注2) HBs 抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべての症例において核酸アナロ

グの投与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。注3) 初回化学療法開始時にHBc 抗体、HBs 抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開

始されている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA 定量検査などによる精査が望ましい。

注4) 既往感染者の場合は、リアルタイムPCR 法によりHBV DNA をスクリーニングする。DNA 量が

1.0 Log IU/mL 以上1.3 Log IU/mL 未満の定量値を示す症例については「増幅シグナル陽性」例と

同様に扱う。注5) a.リツキシマブ・オビヌツズマブ(±ステロイド)、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞

移植: 既往感染者からのHBV 再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも12 か月の間、HBV DNA を月1 回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。b.通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合: 頻度は少ないなが

ら、HBV 再活性化のリスクがある。HBV DNA 量のモニタリングは1~3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。c.副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治

療薬による免疫抑制療法: HBV 再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後(中止を含む)少なくとも6 か月間は、月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。なお、6 か月以降は3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)あるいは高感度HB コア関連抗原測定(感度 2.1 log U/mL)で代用することは可能である。注6) 免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウ

イルス量が多いHBs 抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。注7) 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上

になった時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する(20 IU/mL 未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する)。また、高感度HBs 抗原モニタリングにおいて1 IU/mL 未満陽性(低値陽性)あるいは高感度HB コア関連抗原陽性の場合は、HBV DNA を追加測定して20 IU/mL 以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。注8) 核酸アナログは薬剤耐性の少ないETV、TDF、TAF の使用を推奨する。注9) 下記の1か2の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了が可能であるが、その決定に

ついては肝臓専門医と相談した上で行う。1スクリーニング時にHBs 抗原陽性だった症例では、B 型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。2スクリーニング時にHBc 抗体陽性またはHBs 抗体陽性だった症例では、(1)免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12 か月間は投与を継続すること。 (2)この継続期間中にALT(GPT)が正常化していること(ただしHBV 以外にALT 異常の原因がある場合は除く)。(3)この継続期間中にHBV DNA が持続陰性化していること。(4)HBs 抗原およびHB コア関連抗原も持続陰性化することが望ましい。

注10) 核酸アナログ投与終了後少なくとも12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めて厳重に経過

観察する。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上になった時点で直ちに投与を再開する。

2019 年2 月現在、添付文書上にB 型肝炎ウイルスの再活性化について注意喚起されている薬剤は表25のとおりである。ただし、新規薬剤に関するHBV 再活性化に関する情報は、医薬品医療機器総合機構(PMDA)による副作用情報(http://www.info.pmda.go.jp/fukusayou/ menu_fukusayou_attention.html)などを参考とすること。

資料4 B 型肝炎ウイルス再活性化に関連する薬剤の薬効・薬理作用別分類*

薬理作用参考薬剤例(一般名) B 細胞標的療法抗CD20 抗体リツキシマブ抗CD19 抗体イネビリズマブ抗CD38 抗体ダラツマブ抗CD52 抗体アレムツズマブ抗BAFF 抗体べリムマブCAR-T 療法チサゲンレクルユーセル抗BCMAxCD3 二重特異性抗体エルラナタマブ抗BCMA 抗体薬物複合体ベランタマブ マホドチンT 細胞標的療法 *抗胸腺細胞グロブリン抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンカルシニューリン阻害剤シクロスポリン抗CD25 抗体バシリキシマブT 細胞活性化抑制薬グスペリムス塩酸塩T 細胞共刺激シグナル阻害剤アバタセプト抗CCR4 抗体モガムリズマブ抗腫瘍薬アントラサイクリンドキソルビシン分子標的薬チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブmTOR 阻害剤エベロリムスHDAC 阻害剤ロミデプシン細胞障害性抗癌剤テガフール/ギメラシル/オテラシルカリウム免疫調節薬レナリドミド免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体ニボルマブ抗PD-L1 抗体アベルマブ抗CTLA-4 抗体イピリムマブ免疫抑制・免疫調整薬抗TNFα抗体インフリキシマブJAK 阻害剤トファシチニブROCK2 阻害剤ベルモスジルメシル酸塩IL-6 受容体拮抗薬トシリズマブ抗IL-17 抗体セクキヌマブ抗IL-12/23 抗体ウステキヌマブ抗IL-1β抗体カナキヌマブ抗FcRN 抗体エフガルチギモドアルファI型IFN 受容体拮抗薬アニフロルマブヒト化抗ヒトα4β7

インテグリンモノクローナル抗体ベドリズマブプリン合成阻害剤アザチオプリン

グアノシン合成阻害剤ミコフェノール酸モフェチルピリミジン合成阻害剤レフルノミドアルキル化剤シクロフォスファミド葉酸代謝拮抗薬メトトレキサート副腎皮質ステロイドプレドニゾロン抗ウイルス薬直接作用型抗ウイルス薬レジパスビル/ソホスブビル

*本表に掲げた薬剤は、各薬理作用を有する薬剤の中から参考例として1 剤を示したものである。そのため、本表に記載されていない薬剤や、免疫抑制作用を有する新規薬剤においても、HBV 再活性化リスクが存在しうることに留意する必要がある。

B 型肝炎治療ガイドライン

(第4 版・簡易版)

2022 年6 月

日本肝臓学会

肝炎診療ガイドライン作成委員会 編

1.HBV 持続感染者の自然経過HBV 持続感染者の病態は、宿主の免疫応答とHBV DNA の増殖の状態により、主に下記の4 期に分類される。HBV 持続感染者の治療に当たってはこのような自然経過をよく理解しておくことが必要である。1 免疫寛容期 immune tolerance phase

乳幼児期における感染後長期間持続。HBe 抗原陽性かつHBV DNA 増殖が活発であるが、ALT 値は正常で肝炎の活動性がほとんどない状態(無症候性キャリア)。2 免疫応答期 immune clearance phase

成人に達するとHBV に対する免疫応答が活発となる。HBe 抗原の消失・HBe 抗体の出現(HBe抗原セロコンバージョン)に伴ってHBV DNA の増殖が抑制されると肝炎は鎮静化する。しかし肝炎が持続してHBe 抗原陽性の状態が長期間続くと肝病変が進展する(HBe 抗原陽性慢性肝炎)。3 低増殖期low replicative phase (inactive phase)

HBe 抗原セロコンバージョンが起こると多くの場合肝炎は鎮静化する(非活動性キャリア)。しかし10~20%の症例ではHBe 抗原陰性の状態でHBV が再増殖し、肝炎が再燃する(HBe 抗原陰性慢性肝炎)。4 寛解期remission phase

HBe 抗原セロコンバージョンを経て、一部の症例ではHBs 抗原が消失しHBs 抗体が出現して臨床的寛解に至る。

成人に達してからの感染では、感染後早期に免疫応答が起こり、急性肝炎後にウイルスが排除され肝炎が鎮静化するのが一般的であるが、HBV ゲノタイプA の増加により近年は成人期の感染でも慢性肝炎に移行する症例が増えている。

2.治療目標 HBV 持続感染者に対する抗ウイルス治療の治療目標は、肝炎の活動性と肝線維化進展の抑制

による慢性肝不全の回避ならびに肝細胞癌発症の抑止、およびそれによる生命予後ならびにQOL の改善である。この治療目標を達成するために最も有用なsurrogate marker はHBs 抗原であり、抗ウイルス

治療の長期目標はHBs 抗原消失である。

長期目標HBs 抗原消失

短期目標慢性肝炎肝硬変ALT持続正常 *1持続正常 *1 HBe 抗原陰性 *2陰性 *2 HBV DNA 量 *3 on-treatment (核酸アナログ継続治療例)陰性陰性off-treatment (IFN 終了例/核酸アナログ中止例)*4 2,000 IU/mL

(3.3 LogIU/mL)未満- *5

*1  30 U/L 以下を「正常」とする。*2  HBe 抗原陽性例ではHBe 抗原陰性化、HBe 抗原陰性例ではHBe 抗原陰性およびHBe 抗体陽性状態の持続。*3  リアルタイムPCR 法を用いて測定する。*4  抗ウイルス治療終了後、24~48 週経過した時点で判定する。*5  肝硬変では核酸アナログが第一選択であり、核酸アナログの中止は推奨されない。 HBs 抗原消失に至るまでの抗ウイルス治療の短期目標は、

1)ALT 持続正常化(30 U/l 以下)、2)HBe 抗原陰性かつHBe 抗体陽性

(HBe 抗原陽性例ではHBe 抗原セロコンバージョン、HBe 抗原陰性例ではHBe 抗体陽性状態の持続)、3)HBV DNA 増殖抑制の3 項目である。 HBe 抗原消失例やHBs 抗原消失例において、HB コア関連抗原量の低下あるいは陰性化は発が

んリスク低下の指標となりうる。 HBV DNA 量の目標は、治療薬剤により異なり、また慢性肝炎と肝硬変で異なる。

1)核酸アナログ治療中(on-treatment)の目標は、慢性肝炎・肝硬変にかかわらず、高感度

リアルタイムPCR 法でのHBV DNA 陰性である。また、慢性肝炎例において何らかの理由により核酸アナログ投与を中止した場合(off-treatment)には、治療中止後HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが、治療を再開せず経過観察を継続する上での指標となる。線維化進行例や肝硬変例では核酸アナログ治療の中止は推奨されない。HBV DNA 陰性化後は、HB コア関連抗原の陰性化が目標となりうる。2)IFN 治療では、治療終了後のHBe 抗原セロコンバージョンやHBs 抗原量の低下・消失が期待できることから、治療中のHBV DNA 量低下という目標を設定せず、一定期間(24~48 週)の治療を完遂することが望ましい。核酸アナログ中止後と同様、治療終了後24~48 週でHBV DNA 量2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満を維持することが経過観察していく上での指標となる。

3.治療薬の選択 Peg-IFN と核酸アナログはその特性が大きく異なる治療薬であり、その優劣を単純に比較す

ることはできない。 Peg-IFN は期間を限定して投与することで持続的効果を目指す治療である。治療反応例では

投与終了後も何ら薬剤を追加投与することなく、drug free で治療効果が持続するという利点があり、さらに海外からは長期経過でHBs 抗原が高率に陰性化すると報告されている。しかし、Peg-IFN による治療効果が得られる症例はHBe 抗原陽性の場合20~30%、HBe 抗原陰性では20~40%にとどまる。加えて週1 回の通院が必要であり、様々な副作用もみられる。また、現段階においてわが国ではPeg-IFN の肝硬変に対する保険適用はない。

<Peg-IFN と核酸アナログ製剤:薬剤特性>

Peg-IFN ETV・TDF・TAF

作用機序抗ウイルス蛋白の誘導

免疫賦活作用直接的ウイルス複製阻害

投与経路皮下注射経口投与治療期間期間限定(24~48 週間)原則として長期継続投与薬剤耐性なしまれ *1副作用頻度高頻度かつ多彩少ない催奇形性・発癌なし催奇形性は否定できない妊娠中の投与原則として不可 *2危険性は否定できない *3非代償性肝硬変への投与禁忌可能 *4

治療反応例の頻度HBe 抗原陽性の20~30%、

HBe 抗原陰性の20~40%

(予測困難)非常に高率

治療中止後の効果持続セロコンバージョン例では高率低率

*1 ETV では3 年で約1%に耐性変異が出現、TDF では8 年間投与、TAF では2 年間の投与で耐性変異の出現は認めなかったと報告されている。*2 欧州肝臓学会(EASL)6)、アジア太平洋肝臓学会(APASL)7)のB 型慢性肝炎に対するガイドラインでは、妊娠中の女性に対するPeg-IFN の投与は禁忌とされている。*3 FDA(U.S. Food and Drug Administration、米国食品医薬品局)薬剤胎児危険度分類基準において、ETV は危険性を否定することができないとされるカテゴリーC であるが、TDF はヒトにおける胎児への危険性の証拠はないとされるカテゴリーB とされていた。このFDA 分類基準は現在廃止され、その後更新されていないため、TAF に対するカテゴリー分類は示されていない。*4 非代償性肝硬変に対する核酸アナログ投与による乳酸アシドーシスの報告があるため、注意深い経過観察が必要である。一方、核酸アナログ製剤は強力なHBV DNA 増殖抑制作用を有し、ほとんどの症例で抗ウイル

ス作用を発揮し、肝炎を鎮静化させる。現在第一選択薬となっているETV、TDF やTAF は耐性変異出現率が極めて低い。経口薬であるため治療が簡便であり、短期的には副作用がほとんどないことも利点である。しかし投与中止による再燃率が高いため長期継続投与が必要であり、さらに長期投与において薬剤耐性変異株が出現する可能性、さらに安全性の問題を残している。またIFN 治療と比較してHBs 抗原量の低下が少ないことも指摘されている。 B 型肝炎症例の治療に当たっては、B 型肝炎の自然経過、及びPeg-IFN と核酸アナログ製剤の

薬剤特性をよく理解し、個々の症例の病態に応じた方針を決定する必要がある。

4.治療対象 B 型慢性肝炎の治療対象を選択する上で最も重要な基準は以下の3 項目である。

1組織学的進展度2ALT 値3HBV DNA 量 HBs 抗原量を治療対象選択基準に含めるか否かは今後の検討課題である。

<HBV 持続感染者における治療対象> ALT HBV DNA 量

慢性肝炎 *1 *2 *3 ≧31 U/L ≧2,000 IU/mL

(≧3.3 LogIU/mL)

肝硬変-陽性

慢性肝炎の治療対象は、HBe 抗原の陽性・陰性にかかわらず、ALT 31 U/l 以上かつHBV DNA 量

2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)以上である。 HBe 抗原陽性の無症候性キャリア、およびHBe 抗原陰性の非活動性キャリアは治療適応がな

い。HBe 抗原陽性慢性肝炎のALT 上昇時には、線維化進展例でなく、劇症化の可能性がないと判断されれば、1年間程度治療を待機することも選択肢である。

 HBe 抗原陰性の非活動性キャリアは、1 年以上の観察期間のうち3 回以上の血液検査におい

て

HBe 抗原陰性ALT 値30 U/l 以下HBV DNA 量 2,000 IU/mL(3.3 LogIU/mL)未満の3 条件すべてを満たす症例と定義される。治療対象とならない場合でも、ALT が軽度あるいは間欠的に上昇する症例、40 歳以上でHBV

DNA 量が多い症例、血小板数15 万未満の症例、肝細胞癌の家族歴のある症例、画像所見で線維化進展が疑われる症例は発癌リスクが高いため、オプション検査として肝生検あるいは非侵襲的方法による肝線維化評価を施行することが望ましい。非活動性キャリアの定義を満たす症例でも、HBV DNA が陽性であり、かつ線維化が進展し発

癌リスクが高いと判断される症例は治療対象となる。経過観察を基本とする症例でも、発癌リスクの高い症例では定期的な画像検査による肝細胞

癌のサーべイランスが必要である。慢性肝炎からのHBs 抗原消失例でも肝細胞癌発癌のリスクがあることを認識するべきであ

る。肝硬変ではHBV DNA が陽性であれば、HBe 抗原、ALT 値、HBV DNA 量に関わらず治療対象と

する。

5.HBV マーカーの臨床的意義

ゲノタイプ地域特異性日本における臨床的特徴

A欧米型(A2/Ae)

アジア型・アフリカ型(A1/Aa)わが国において若年者間での水平感染に関与する

急性肝炎後キャリア化しやすい

Bアジア型(Ba)

日本型(B1/Bj)日本型Bj はほとんどが無症候性キャリアとして

その一生を終え、肝細胞癌の発症頻度は非常に低い。プレコアに変異の入った変異株に感染すると劇症肝炎の要因となりうる

C東南アジア(Cs)

東アジア(Ce)肝細胞癌の発症リスクが高く、従来型IFN 治療に

対して治療抵抗性である

臨床においてHBV DNA 量を測定する際にはリアルタイムPCR 法を使用することが望まし

い。 B 型慢性肝炎の抗ウイルス治療ではHBV DNA 量だけではなくHBs 抗原量も定期的に測定

し、治療の長期目標はHBs 抗原の消失におくべきである。

 HB コア関連抗原は肝組織中のcccDNA 量と相関しており、核酸アナログ治療中の再燃の予

測や治療中止時期の決定の血清マーカーとして有用である。 HB コア関連抗原は、自然経過、核酸アナログ治療中の発がんリスクの指標となりうる。

6.治療薬(1)-IFN (1)従来型IFN

 HBe 抗原陽性のB 型慢性肝炎に対するIFN 治療では、無治療と比較し、HBe 抗原の陰性化

率、HBe 抗原セロコンバージョン率、HBV DNA 陰性化率、ALT 正常化率が有意に高い。

(2)Peg-IFNα-2a:国内臨床試験の結果

HBe 抗原陽性慢性肝炎に対するPeg-IFNα-2a 国内臨床試験成績

投与終了後24 週時点での複合評価(HBe 抗原セロコンバージョンかつHBV DNA 5.0 logcopies/mL 未満かつALT 40 U/L 以下)の達成率を示す

(3)核酸アナログ製剤を同時併用すべきか

 IFN と核酸アナログ製剤の同時併用投与による治療効果の向上についての十分なエビデン

スはない。

(4)治療効果を規定する因子

従来型IFN ではHBV ゲノタイプ、年齢、線維化などが治療効果を規定する因子であると報

告されてきた。しかし従来型IFN に比べて治療効果の高いPeg-IFN では、HBV ゲノタイプA では効果が高

いものの、HBV ゲノタイプB/C、年齢、線維化は治療効果とは関連しない。現時点では、HBe 抗原陽性例・陰性例のいずれにおいても、Peg-IFN 治療前に治療反応例

を予測する方法は確立されていない。 Peg-IFNα治療中の12 週および24 週時点におけるHBs 抗原量の低下量や低下率は治療効

果を予測する上で有用である。ただし、IFN 治療とHBs 抗原量に関するわが国からのデータは未だ得られていない。

<HBe 陽性慢性肝炎例に対するPeg-IFN 治療効果関連因子の報告>

報告者Liaw Lau Buster Jansen Sonneveld林

投与方法α-2a 90/180 α-2a 180±

LAM*1 100 α-2a 180

α-2b 100 α-2b 100±

LAM*1 100 α-2a/α-2b

±LAM*1 100 α-2a 90/180

投与期間24/48 週48 週α-2a:48 週

α-2b:52 週52 週32~104 週24/48 週

年齢NS高齢NS高齢若齢 *2性NS女性NS NS女性 *2 ALT高値 *2 NS高値高値NS NS HBV DNA 量低値低値低値低値低値NSゲノタイプNS NS A (vs D) A (vs D) A (vs D) NS:有意差なし、*1 LAM:ラミブジン、*2 統計学的有意差のない傾向

HBe 抗原陰性慢性肝炎に対するPeg-IFNα-2a 国内臨床試験成績

投与終了後24 週時点でのウイルス学的治療効果(HBV DNA 5.0 logcopies/mL未満)および生化学的治療効果(ALT 40 U/L 以下)の達成率を示す

<HBe 陰性慢性肝炎例に対するPeg-IFN 治療効果関連因子の報告>

報告者Bonino Rijckborst Moucari Marcellin林

投与方法α-2a 180

±LAM*1 100 α-2a 180±

RBV*2 1000/1200 α-2a 180 α-2a 180±

LAM*1 100 α-2a 90/180

投与期間48 週48 週48 週48 週24/48 週

年齢若齢NS NS NS NS性女性NS NS NS NS ALT高値NS高値高値NS HBV DNA 量低値NS NS NS NS

ゲノタイプB, C (vs D) NS NS NS NS:有意差なし、*1 LAM:ラミブジン、*2 RBV:リバビリン

7.治療薬(2)-核酸アナログ製剤(1)製剤の選択

 LAM 長期投与では高率に耐性ウイルスが出現する。このため現在は核酸アナログ製剤の第

一選択薬ではない。 ADV 投与例ではTDF またはTAF への変更が必要である。(ADV は2022 年5 月販売中止)  ETV、TDF、TAF の核酸アナログ製剤未使用例に対する成績は良好であり、耐性ウイルスの

出現率も低いため、現在核酸アナログ製剤を使用する場合の第一選択薬である。

<TDF 国内第3 相試験の成績(核酸アナログ未治療例)>

TDF (n=109) ETV (n=56)治療開始時HBV DNA (mean±SD) 7.00±1.45 7.19±1.31 ALT (mean [min-max]) 90.4 [17-540] 76.7 [27-556] HBe 抗原陽性(n, %) 51 (47%) 28 (50%)治療開始後48 週時平均HBV DNA 減少率 (log copies/mL) -4.86 -4.85 HBe 抗原陽性例におけるHBV DNA 陰性化 (n, %) 29/51 (57%) 10/28 (36%) HBe 抗原陰性例におけるHBV DNA 陰性化 (n, %) 55/58 (95%) 27/28 (96)% ALT 正常化 (n, %) 62 (75%) 35 (85%) HBe 抗原陰性化 (n, %) 9 (18%) 3(11%) HBe セロコンバージョン (n, %) 4 (9%) 2 (7%)

 LAM 投与によってHBV DNA 量が陰性化している症例では、ETV に切り替えることが推奨され

る。 ADV、TDF の長期投与では、腎機能障害、低P 血症(Fanconi 症候群を含む)、骨密度の低下

に注意する。 TAF は腎機能障害や骨密度低下が少ない。TDF からTAF に切り替えることで腎機能障害や骨

密度低下が改善する。クレアチニンクリアランスが15 mL/分未満に低下した場合は、TAF の投与中止を考慮する。 TDF は胎児への安全性が比較的高い。

<TAF 国際共同第3 相試験におけるTAF の有効性(48 週時点)>

HBe 抗原陰性例

TAF

285 例TDF

140 例p 値

HBV DNA 量 <29 IU/mL全症例94% 93% 0.47

日本人症例95% (20/21) 100% (6/6)

ALT 正常化(中央測定基準)全症例83% 75% 0.076

日本人症例94% (15/16) 100% (5/5)

ALT 正常化(AASLD 基準)全症例50% 32% 0.0005

日本人症例70% (14/20) 50% (3/6)

HBs 抗原陰性化全症例0/281 0/138

HBe 抗原陽性例

TAF TDF p 値

HBV DNA 量29 IU/mL 未満全症例64% 67% 0.25

日本人症例63% (22/35) 82% (9/11)

HBe 抗原陰性化全症例14% 12% 0.47

日本人症例8.6% (3/35) 0% (0/10)

HBe セロコンバージョン全症例10% 8% 0.32

日本人症例2.9% (1/35) 0% (0/10)

ALT 正常化(中央測定基準)全症例72% 67% 0.18

日本人症例85% (28/33) 70% (7/10)

ALT 正常化(AASLD 基準)全症例45% 36% 0.014

日本人症例54% (19/35) 55% (6/11)

HBs 抗原陰性化全症例4/576 1/288 0.52 HBs セロコンバージョン全症例3/576 0 0.22

(2)核酸アナログ耐性ウイルスへの対応

 LAM 耐性ウイルスやETV 耐性ウイルスに対しては、交叉耐性のないTDF、TAF が有効。 ADV 耐性ウイルスに対して、TDF とTAF は、軽度の感受性低下があるものの、臨床的には

有効である。 ETV 耐性ウイルスに対して、TDF 単独とTDF+ETV 併用療法の治療効果は同等である。 ADV 二重耐性ウイルスやADV・ETV 多剤耐性ウイルスでは、TDF 単独およびTDF+ETV 併用療

法の治療効果が減弱する。 ADV 耐性例では、より難治性が高いことが報告されているADV 二重変異を有することがあ

る。さらにわが国ではADV は主にLAM 耐性例やETV 耐性例に対してのadd on 治療として使用されているため、こうしたLAM+ADV あるいはETV+ADV の治療効果不良例に対してはTDF 単独では治療効果が十分でない可能性が高く、ETV+TDF 併用が推奨される。現在までnaive 例に対するTDF やTAF 投与例で耐性ウイルスが認められたという報告はな

い。

<核酸アナログ製剤に対する耐性変異の交叉耐性>

LAM ETV ADV TDF・TAF M204V/I R I I/S S L180M+M204V/I R I I/S S A181T/V I/R S R I N236T S S R I L180M+M204V/I±T184G±S202I/G R R S S L180M+M204V/I±I169T±V173L±M250V R R S S R:耐性、I:感受性低下、S:感受性

(3)核酸アナログ治療中止の必要条件

患者背景における必要条件核酸アナログ薬中止後には肝炎再燃が高頻度にみられ、時に重症化する危険性があるこ

とを主治医、患者共に十分理解している。中止後の経過観察が可能であり、再燃しても適切な対処が可能である。肝線維化が軽度で肝予備能が良好であり、肝炎が再燃した場合でも重症化しにくい症例

である。核酸アナログ治療における必要条件核酸アナログ薬投与開始後2 年以上経過中止時、血中HBV DNA(リアルタイムPCR 法)が検出感度以下中止時、血中HBe 抗原が陰性

<核酸アナログ中止後の再燃リスク>

中止時HBs 抗原量 (IU/ml)スコア中止時HB コア関連抗原量 (U/ml) スコア1.9 log (80) 未満0 3.0 log 未満0 1.9 log (80) 以上2.9 log (800) 未満1 3.0 log 以上4.0 log 未満1 2.9 log (800) IU/ml 以上2 4.0 log 以上2

再燃リスク総スコア予測成功率評価

低リスク群0 80~90%中止を考慮しても良い群。

ただし、低リスク群でも肝炎再燃症例が存在するため、再燃に対する注意は必須である。

中リスク群1~2約50%状況によって中止を考慮しても良い群。

この群では、中止の条件や方法を今後さらに検討する必要がある。

高リスク群3~4 10~20%治療の継続が推奨される群。

ただし、35 歳未満では中止成功率が比較的高く30~40%である。

(4)Sequential 療法(switch-to strategy)

核酸アナログ中止あるいはsequential 療法終了後、ALT 80 U/l 以上またはHBV DNA 5.8

log copies/ml 以上の上昇を認めた場合には,最終的に非活動性キャリアに移行する可能性は低く、再治療を考慮すべきである。

8.慢性肝炎・肝硬変に対する抗ウイルス治療の基本方針

*1 HBe 抗原セロコンバージョン率やHBV DNA 陰性化率が必ずしも高くはないこと、個々の症例における治療前の効果予測が困難であること、予想される副作用などを十分に説明すること。*2 挙児希望がないことを確認した上で、長期継続投与が必要なこと、耐性変異のリスクがあることを十分に説明すること。核酸アナログ製剤の選択においては、それぞれの薬剤の特性を参考にする。*3 ALT 正常化、HBV DNA 量低下(HBs 抗原量低下)、さらにHBe 抗原陽性例ではHBe 抗原陰性化を参考とし、治療終了後24~48 週時点で判定する。*4 ETV 中止後再燃時の再治療基準:HBV DNA 100,000 IU/mL (5.0 LogIU/mL)以上、またはALT 80 U/L 以上。

慢性肝炎に対する初回治療では、HBe 抗原陽性・陰性やHBV ゲノタイプにかかわらず、原則

としてPeg-IFN 単独治療を第一に検討する。核酸アナログ製剤を使用する場合には、薬剤耐性獲得のリスクが少ないETV、TDF、TAF が第

一選択薬である。挙児希望者あるいは妊娠中の女性に核酸アナログを投与する場合には、催奇形性のリスクに

ついて十分に説明する。核酸アナログのうち、現時点で低リスクのエビデンスがあるのはTDFである。核酸アナログ治療においては、長期投与における副作用についても考慮し、治療開始時に腎

機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV あるいはTAF が第一選択薬となる。黄疸を伴う急性増悪を来した症例ではLAM が推奨される。 IFN 治療歴のある慢性肝炎に対する再治療では、従来型IFN・Peg-IFN による既治療に対する

再燃例に対してはPeg-IFN 治療による再治療を考慮する。既治療において効果がみられなかったIFN 不応例では核酸アナログによる治療を行う。核酸アナログ治療を中止したものの再燃した症例においても核酸アナログによる再治療を考慮する。肝硬変では、代償性・非代償性に関わらず、初回治療より核酸アナログが第一選択薬とな

る。

<治療効果による核酸アナログの選択>

*1 国内・海外臨床試験が施行されていない治療法は( )で括った。*2 核酸アナログ投与中の治療目標はHBV DNA 陰性化である(治療開始後12 か月以降に判定)。治療開始後12 か月時点でHBV DNA が陰性化していない場合には、HBV DNA が減少傾向であれば、ETV、TDF、TAF については治療を継続するが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更すべきである。治療中にHBV DNA が1.0 LogIU/mL 以上上昇するブレイクスルーでは迅速に治療薬を変更する。いずれの場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。*3 耐性変異出現の可能性を考慮し、ETV(レベル1b、グレードA)あるいはTAF(レベル6、グレードA)への切り替えが推奨される。*4 長期的な副作用出現の可能性を考慮し、TDF からTAF へ切り替えることも選択肢となる(レベル2a、グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。*5 ADV 併用はTAF 併用に変更、TDF 併用からTAF 併用への切り替えは長期的な副作用出現の可能性を考慮して選択となる(レベル2a,グレードB)。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF 併用への切り替えが推奨される(レベル2a、グレードA)。*6 TAF 併用の臨床データは短期的・少数例であり十分明らかになっていない(レベル2a,グレードB)。*7 TAF 単独の臨床データは短期であり長期的な成績は示されていない(レベル2a, グレードB) *8 ETV 効果不良例のうちHBV DNA 量(>2000IU)では、TAF 単独療法の効果はやや低下するため、ETV との併用療法が望ましい(レベル2a, グレードB)。*9 国内臨床試験は行われていないが、海外でのETV 耐性例に対する臨床試験においてTDF 単独とETV+TDF 併用の効果が同等であることが示されている(レベル1b、グレードA)。*10 TDF あるいはTAF 治療効果不良例に対するETV 単独、ETV+TDF ないしETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、グレードC1)。*11 ADV とTDF には交叉耐性があり、ETV 耐性例に対するTDF を含むレジメンの海外臨床試験において、ADV 既治療例では抗ウイルス効果が減弱したことから、TDF 単独ではなくTDF 併用を推奨する(レベル4、グレードB)。*12 TAF の効果はTDF と同等であることが示されているため、TAF についても単独ではなく併用を推奨する(レベル6、グレードB)。*13 LAM+TDF 併用の治療効果不良例に対するETV+TDF 併用やETV+TAF 併用の臨床試験は行われていない (レベル6、グレードC1)。

*14 ETV+TDF 併用で治療効果不良である場合、現時点で明らかに有効な代替治療法はない。核酸アナログ投与例では、治療開始12 か月の時点でHBV DNA の陰性化という核酸アナログ

継続治療(on-treatment)における短期目標が達成できているかにより治療方針を再検討する。 HBV DNA が陰性化している治療効果良好例(単剤投与例):

LAM 単剤投与例はETV への変更、あるいはTAF への変更が推奨される。ETV 単剤投与例はそのまま治療を継続、またはTAF への変更も選択肢となる。TDF 単剤投与例は、長期的な副作用出現の可能性を念頭に置き、TAF への変更も選択肢となる。腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される。 HBV DNA が陰性化している治療効果良好例(併用投与例):

LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用では、LAM+TAF(またはTDF)併用、ETV+TAF(またはTDF)併用への変更を必要とする。LAM あるいはETV とADV あるいはTDF の併用例では、長期的な副作用出現の可能性を念頭に置き、ETV+TAF 併用への変更も可能である。腎障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、ETV+TAF 併用への切り替えが推奨される。またLAM あるいはETV とADV あるいはTDF の併用例では、TAF 単独投与への変更も可能である。核酸アナログ投与開始から12 か月以上経過した時点でHBV DNA が陽性である治療効果不良

例の場合には、HBV DNA 量が減少傾向であれば、ETV 単剤、TDF 単剤、TAF 単剤については治療を継続するが、減少傾向がなければ治療薬を変更する。特にHBV DNA 量 2,000 IU/mL (3.3 LogIU/mL)以上では治療薬を変更すべきである。治療中にHBV DNA が1.0Log 以上上昇するブレイクスルーでは、迅速に治療薬を変更する。いずれの場合も服薬アドヒアランスが保たれていることを確認する必要がある。治療効果不良例に対し治療薬を変更する際には、それまでの治療が単剤か併用か、および核

酸アナログ製剤の交叉耐性データ、さらには長期的な安全性の観点から治療薬を選択する。単剤に対する治療抵抗性であれば、原則として交叉耐性のない薬剤を選択し単剤で治療する

ことを推奨する。交叉耐性のない薬剤を追加した併用投与も選択肢となる。一方、併用に対する治療抵抗性であれば、併用投与で治療することを推奨する。単剤での治療はエビデンスに乏しいため推奨しない。長期的な安全性の観点から、TDF をTAF へ切り替えることも選択肢となる。特に腎機能障

害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は切り替えが推奨される。 HBV DNA が陰性化しない治療効果不良例(単剤投与例):

LAM、ETV は交叉耐性のないTDF、TAF への変更が推奨されるが、ETV+TDF 併用、ETV+TAF 併用も選択肢となる。TDF では交叉耐性のないETV への変更が推奨され、ETV+TDF 併用、ETV+TAF 併用も選択肢となる。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合は、TAF への切り替えが推奨される。TAF では、交叉耐性のないETV への変更が推奨され、ETV+TAF 併用も選択肢となる。 HBV DNA が陰性化しない治療効果不良例(併用投与例):

LAM+ADV 併用、ETV+ADV 併用ではETV+TDF 併用、ETV+TAF 併用を推奨する。特に腎機能障

害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用療法が推奨される。LAM+TDF 併用では、ETV+TDF 併用とETV+TAF 併用が選択肢となる。特に腎機能障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用療法が推奨される。ETV+TDF 併用では、同治療を継続する。長期的な副作用出現の可能性を考慮し、ETV+TAF 併用療法も選択肢となり、特に腎障害、低P 血症、骨減少症・骨粗鬆症を認める場合はETV+TAF 併用療法が推奨される。

9.抗ウイルス治療による発癌抑止効果

 IFN 治療が発癌を抑止することがメタ解析により示されている。しかしIFN の発癌抑止に関する論文は、発癌率、肝硬変の比率などの臨床背景が多様で、

治療プロトコールも様々であり、抗ウイルス効果別の発癌抑止効果は検討されておらず、得られる結果も相反している。したがって、IFN 治療が発癌を抑止するという明確な結論は導き出せない。 LAM およびETV 治療は、発癌を抑止する TDF がETV に比し、より肝発癌リスクを低減することを示唆する報告はあるが、研究間の

heterogeneity が大きく一定の結論は得られておらず、現行の核酸アナログ製剤の第一選択(ETV、TDF、あるいはTAF)の推奨は現時点では変更されない。

10.その他の病態への対応(1)急性肝炎

 B 型急性肝炎は自然軽快が期待できる疾患であり、原則として治療は不要である。核酸アナログ製剤の投与前にはHIV 感染症の合併の確認が必要である

(2)急性肝不全

急性肝不全では、HBs 抗原、HBs 抗体、IgM-HBc 抗体、HBc 抗体、HBV DNA 量を測定し、成

因の鑑別診断を行う。HBV ゲノタイプ、プレコア変異、コアプロモーター変異も測定するのが望ましい B 型急性肝不全では、急性感染かキャリアの急性増悪かにかかわらず、可及的速やかに核酸

アナログによる抗ウイルス治療を開始する(レベル3、グレードA)。急性肝不全への悪化が危惧される症例では、急性肝炎ではプロトロンビン時間が40%以下

になる前、キャリアの急性増悪では60%以下になる前を目安として、速やかに核酸アナログを投与する。

11.HBV 再活性化

 HBV 感染患者において免疫抑制・化学療法によりHBV が再増殖することをHBV 再活性化と

称する。

 HBV 再活性化は、キャリアからの再活性化と既往感染者(HBs 抗原陰性、かつHBc 抗体ま

たはHBs 抗体陽性)からの再活性化に分類される。既往感染者からの再活性化による肝炎は、「de novo B 型肝炎」と称される。 HBV 再活性化による肝炎は重症化しやすいだけでなく、肝炎の発症により原疾患の治療を

困難にさせるため、発症そのものを阻止することが最も重要である。

(1)HBV 再活性化のリスク

 HBV 再活性化のリスクは、主にウイルスの感染状態と免疫抑制の程度に規定される。ウイルスの感染状態では、慢性活動性肝炎、非活動性キャリア、既往感染者に分類され

る。HBV 再活性化のリスクはこの順に高い。リツキシマブを含むような強力な免疫抑制・化学療法を行う際は、非活動性キャリアを含

めたHBs 抗原陽性例および既往感染者からの再活性化にも十分注意する必要がある。通常の免疫抑制・化学療法を行う際は、主に非活動性キャリアを含めたHBs 抗原陽性例か

らの再活性化が問題となるが、HBV DNA 量が20 IU/ml(1.3 LogIU/ml)未満であった既往感染者に対するステロイド単剤投与や固形癌に対する通常の化学療法でもHBV 再活性化が生じたと報告されており、既往感染者でも注意が必要である。

<免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン>

補足:血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs 抗原陽性あるいはHBs 抗原陰性例

の一部においてHBV 再活性化によりB 型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においてもHBV 再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および免疫抑制療法においては、HBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。注1) 免疫抑制・化学療法前に、HBV キャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs 抗原、HBc 抗体

およびHBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性でHBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原・HBc 抗体およびHBs 抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs 抗体単独陽性(HBs 抗原陰性かつHBc 抗体陰性)例においても、HBV 再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。注2) HBs 抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべての症例において核酸アナログの投

与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。注3) 初回化学療法開始時にHBc 抗体、HBs 抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開始され

ている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA 定量検査などによる精査が望ましい。注4) 既往感染者の場合は、リアルタイムPCR 法によりHBV DNA をスクリーニングする。注5) a.リツキシマブ・オビヌツズマブ(±ステロイド)、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞移植:

既往感染者からのHBV 再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも12 か月の間、HBV DNA を月1 回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。b.通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合: 頻度は少ないながら、HBV

再活性化のリスクがある。HBV DNA 量のモニタリングは1~3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。c.副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治療薬に

よる免疫抑制療法: HBV 再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後(中止を含む)少なくとも6 か月間は、月1 回のHBV DNA 量のモニタリングが望ましい。なお、6か月以降は3 か月ごとのHBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度HBs 抗原測定(感度 0.005 IU/mL)あるいは高感度HB コア関連抗原測定(感度 2.1 log U/mL)で代用することは可能である。注6) 免疫抑制・化学療法を開始する前、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウイルス

量が多いHBs 抗原陽性例においては、核酸アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。注7) 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA 量が20 IU/mL(1.3 LogIU/mL)以上になっ

た時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する(20 IU/mL 未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する)。また、高感度HBs 抗原モニタリングにおいて1 IU/mL 未満陽性(低値陽性)あるいは高感度HB コア関連抗原陽性の場合は、HBV DNA を追加測定して20 IU/mL 以上であることを確認した上で核酸

アナログ投与を開始する。免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。注8) 核酸アナログは薬剤耐性の少ないETV、TDF、TAF の使用を推奨する。注9) 下記の1か2の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終了が可能であるが、その決定について

は肝臓専門医と相談した上で行う。1スクリーニング時にHBs 抗原陽性だった症例では、B 型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。2スクリーニング時にHBc 抗体陽性またはHBs 抗体陽性だった症例では、(1)免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも12 か月間は投与を継続すること。 (2)この継続期間中にALT(GPT)が正常化していること(ただしHBV 以外にALT 異常の原因がある場合は除く)。(3)この継続期間中にHBV DNA が持続陰性化していること。(4)HBs 抗原およびHB コア関連抗原も持続陰性化することが望ましい。注10) 核酸アナログ投与終了後少なくとも12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めて厳重に経過観察す

る。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中にHBV DNA 量が20 IU/mL (1.3 LogIU/mL)以上になった時点で直ちに投与を再開する。

11.HIV 重複感染 CD4 数(正常は800~1200/μL)が大きく低下している症例にART を導入した場合、細胞性

免疫の回復による肝炎の増悪が起こることがある。 ART を行う際には抗HIV 薬による薬物性肝障害に注意する。抗HBV 薬を含んだART を導入する前に、抗HBV 作用のある薬の投与歴がないかどうかを確認

する。抗HBV 薬を含んだART を導入する前に、肝予備能を評価する必要がある。 ART のレジメンは、TAF/FTC あるいはTAF/3TC をバックボーンにし、残りの1剤をインテグ

ラーゼ阻害薬、非核酸系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬の1種類から選んでキードラッグとする。 ART の副作用などで“抗HBV 作用のある抗HIV 薬”を中止せざるを得ない場合、中止後の肝

炎の再燃・重症化の危険性があるため、中止後もできれば2 種類の抗HBV 薬が投与されることが望ましい。必要に応じてETV の併用も検討すべきである。未治療のHIV 感染者に対して、HBV 感染に対する核酸アナログ(LAM、ETV、TDF、TAF)を単

独投与すると、HIV が薬剤耐性を獲得する可能性があるため、HBV に対して核酸アナログを使用する前には再活性化予防の際も含めHIV 感染症合併の有無を確認すべきである。

<抗HBV 作用のある抗HIV 薬> *

一般名商品名略号用法・用量備考ラミブジンエピビル 3TC 300 mg/分1

または300 mg/分2腎不全では減量が

必要用量はゼフィックスとは異なる

エムトリシタビンエムトリ

バFTC 200 mg/分1腎不全では減量が

必要

テノホビル・ジソプロキシルフマル酸ビリアー

ドTDF 300 mg/分1腎不全では減量が

必要

エムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸ツルバダ FTC/TDF 1 錠/分1腎不全では減量が

必要

ジドブジン/ラミブジン コンビビ

ルAZT/3TC 2 錠/分2腎不全では減量が

必要ヘモグロビン7.5 g/dL 未満では禁忌イブプロフェンとの併用が禁忌

アバカビル/ラミブジン エプジコ

ムABC/3TC 1 錠/分1腎不全では減量が

必要重度の肝障害に対しては禁忌

エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸スタリビ

ルドEVG/COBI

/FTC/TDF 1 錠/分1腎機能異常例への

投与には注意が必要

テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンデシコビ TAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未満

例へは投与しない

リルピビリン/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンオデフシ

ィPRV/TAF/FTC 1 錠/分 1プロトンポンプ

阻害剤内服者に

は使用しないCcr 30mL/min 未満例へは投与しない

ダルナビル/コビシスタット/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンシムツー

ザDRV/COBI

/TAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未満

例へは投与しない

エルビテグラビル/コビシスタット/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンゲンボイ

ヤEVG/COBI

/TAF/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未満

例へは投与しない

ドルテグラビル/アバカビル/ラミブジントリーメ

クDTG/ABC

/3TC 1 錠/分 1この配合剤のみで

のHBV 共感染例への投与は推奨されない

ビクテグラビル/テノホビルアラフェナミド/エムトリシタビンビクタル

ビBIC/TAF

/FTC 1 錠/分 1 Ccr 30mL/min 未満

例へは投与しない

ドルテグラビル/ラミブジンドウベイ

トDTG/3TC 1 錠/分 1この配合剤のみで

のHBV 共感染例への投与は推奨されない

12.肝移植に伴うマネージメント B 型肝硬変においては、非代償性肝硬変となった段階で肝移植を治療選択肢として検討する。急性肝不全では、昏睡型もしくはそれが予想される段階で肝移植を検討し、速やかに移植施

設と連携する。 HBs 抗原陽性レシピエントでは、移植前から核酸アナログ(NA)を投与し、移植時にはHBV DNA

を検出感度以下にすることが望ましい。 HBs 抗原陽性レシピエントでは、B 型肝炎再発予防法として、抗HBs 人免疫グロブリン(HBIG)

+NA 併用療法がすすめられる。 HBs 抗原陽性レシピエントでB 型肝炎再発低リスク症例に対しては、HBIG 短期投与+NA 併用

療法、またはNA 単独療法を検討する。 HBV 既往感染ドナーからの移植後の再活性化予防には、HBIG あるいはNA 投与を行う。ただし

NA は保険適応外である。

13.小児B 型慢性肝炎小児B 型慢性肝炎では2〜3 年以上肝炎が続く場合は抗ウイルス治療を考慮する。小児では自然経過でセロコンバージョンする例も多いことから原則として肝生検を行ってA2

以上の活動性の炎症やF1 以上の線維化傾向があることが確認された症例を治療対象とする。小児B 型肝炎患者の抗ウイルス治療としてはPeg-IFNα-2a の48 週間投与もしくはETV、TDF

の内服が推奨される。

14.母子感染予防としての核酸アナログ製剤治療高HBV 量(5.3log IU/mL(200,000 IU/mL)以上)の妊婦においては、出生直後からのHBIG と

HB ワクチン投与が完遂しても相対的に母子感染リスクが高く、妊娠28 週から核酸アナログの予防投与が少なくとも出産時まで行われる事が推奨される。

核酸アナログは、薬剤耐性株の出現率が低く、妊娠中の投与において子宮内胎児死亡率・早

産児発生率・新生児死亡率の上昇が報告されていないTDF が推奨される。