透析会誌49(2):89~158,2016

2015 年版 日本透析医学会

慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン

2015 JSDT

Guideline for Renal Anemia in Chronic Kidney Disease

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SCOPE

【背 景】

腎性貧血は,慢性腎臓病における代表的な合併症のひとつである.その特徴として,腎機能障害の進展に伴って頻度あるいは程度が高度になること,貧血に伴うQOL の低下ばかりでなく,慢性虚血による腎機能あるいは心機能の悪化など,いわゆる臓器障害がさらに進展することなどがあげられる.しかしながら,以前は効果的な治療薬はなく輸血に依存せざるを得ない状況が続いていた.ところが,1980 年代に遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤(rHuEPO)の登場により腎性貧血治療は一変し,わが国においても1990年から透析患者に投与可能となると積極的な治療介入が行われるようになった.当初,『いつから』,『どのように』,『何を目標に』治療介入すべきかについての明確な指針はなく試行錯誤が繰り返されていたが,多くの腎性貧血患者に対する安全で有効な治療指針が求められるようになった.そして,1990 年代後半になると,その時点で集積された臨床研究や統計調査をもとに,欧米諸国を中心にさまざまなガイドラインが提示されるようになり,今日まで改訂あるいは新規作成作業が継続されている.

【ガイドライン作成の経緯】

わが国においては,2004 年に血液透析(HD)患者を対象とした『慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン』(下条文武委員長)が,日本透析医学会から初めて提示された.そして,2008 年には腹膜透析(PD)患者・保存期慢性腎臓病(CKD)患者・小児患者を対象に加えた『慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン』(椿原美治委員長)が示された.この2 つのガイドラインは,腎性貧血の定義と診断,治療開始基準,目標Hb 値,鉄補充療法,輸血療法,副作用など日常臨床に則した課題について指針を示しており,わが国の腎性貧血治療の方向性に大きく寄与した素晴らしい内容であった.しかし,2008 年以降にも腎性貧血治療に関する多くの研究成果が報告されていること,また,rHuEPO の開発からすでに30 年以上を経てさまざまな改良が加えられた製剤が登場し,現在では長時間作用型など赤血球造血刺激因子製剤(ESA)として投与が可能となっていることから,新しいガイドラインの必要性が討議されるようになった.そして, 2012 年10 月に日本透析医学会理事会および学術委員会が,わが国に相応しい慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドラインとして改訂すべき時期にあるとし,2012 年11 月に第3 次となるガイドラインの作成を目指した『慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン改訂ワーキンググループ』(以下第3 次WG)が発足した.このガイドラインでは,腎移植後の貧血をわが国で初めて対象として取りあげ,HD・PD・保存期CKD・小児・腎移植と,すべてのCKD 患者を対象とした腎性貧血治療ガイドラインの策定に向け始動することとなった.

1 ガイドライン作成における関連団体との連携

第3 次WG の委員選出に関しては,日本透析医学会のみに偏ることがないよう,保存期CKD 患者に関しては日本腎臓学会,小児患者に関しては日本小児腎臓病学会,腎移植患者に関しては日本臨床腎移植学会に協力を要請し,委員として参画していただくこととした.さらに,血液学ならびに医学統計学に精通した委員を招聘することとした.

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2 ガイドラインの目的

本ガイドラインは,腎性貧血治療を行うことでわが国のCKD 患者の予後改善を目指すことを目的とした.発足した第3 次WG において最初に議論したことは,日常診療において活用しやすく,信頼される診療ガイドラインにするためには,いかなる要件を備えるべきか,ということであった.また,最適と考えられる医療行為の推奨に関わる決定プロセスを明確にすることも重要と考えた.そして,わが国のCKD 患者の治療として相応しい治療指針を策定するためには,これまでに集積された多くのエビデンスをいかに捉え,どう評価するかもきわめて重要との認識で一致した.このような考え方に基づき,ガイドライン改訂に際しての基本方針および手順を以下のごとく定めた.

3 本ガイドライン作成の基本方針

1) 対 象本ガイドラインの対象患者は,2008 年度版の対象であったHD・PD・保存期CKD・小児に腎移植を加え,すべてのCKD 患者を対象とした.また,本ガイドラインの利用対象は,CKD の診療に関係するすべての医療従事者とした.なお,本ガイドラインは日常臨床において活用していただくためのものであり,医療訴訟等の資料として作成したものではない.

2) 記載形式1  腎性貧血治療において最も重視すべき課題をクリニカル・クエスチョン(CQ)として設定し,

それぞれの対象患者に応える形式とした. 2  腎性貧血の治療指針を理解し利用しやすいよう,CQ への対応に加え基本的事項を補完した形

式とした.

3) 文献検索CQ ならびに基本的事項に関する文献検索は,PubMed および医学中央雑誌により2003 年から2014 年6 月までに発表された英文および日本語の論文を対象とした.また,それ以前あるいは以後に発表された重要な論文については,ハンドサーチで検索し解析対象に加えた.検索に用いたkey word は,anemia,kidney,renal,iron,overload,deficiency,transplantation などである.なお,動物実験や遺伝子研究に関する報告は,対象より除外した.

4) ステートメントおよび推奨度の決定方法CQ に対するステートメントと推奨度については,解析対象とした論文に偏りがなく総合的に評価するよう留意したうえで,WG 全体会議において討議し決定した.全員の意見が一致しない場合は投票を行い,2/3 以上の合意をもって採択することとした.また,CQ を設定せずに基本的事項として補完した課題に関しては,ステートメントではなくWG の考え方として記載した.

5) 外部評価第3 次WG とは独立した外部評価委員会を設置し,作成したガイドライン(案)の検証を依頼した.

4 文献評価

解析対象とした文献の評価に関してだが,抽出された論文が同一であれば,そこから導かれるガイドラインも概ね同様の内容になると予想される.しかしながら,それぞれの論文が作成された背

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景,対象とした人種,医療内容などが異なる場合,作成しようとするガイドラインの対象患者に適用するに相応しいかという観点で評価することも重要となる.このような直接的因果関係の評価に関しては,特に偏りがないよう全体会議で討議した.その中で,以下の議論があったことを記したい.わが国の透析患者の生命予後は,欧米諸国と比較して良好であることが知られている.その要因として,人種としての特徴が寄与しているものと推察されるが,透析液の純度や透析器・内シャント利用率など,わが国と諸外国において実践されている透析医療に相違があることが指摘されている.このような医療環境の相違があることを十分に認識したうえで,世界各国から発信されたエビデンスを解釈する必要があると考えられる.実際,近年の諸外国におけるエビデンスやガイドラインと,わが国で集積されたエビデンスや実臨床に相違があるため,その要因を全体会議で議論したうえで客観的に評価するよう努めた.また,日本透析医学会統計調査により示されたデータは,わが国における大多数の透析患者を対象とした重要な資料であることから,観察研究に該当するが直接性がきわめて高いエビデンスとして扱うこととした.なお,今回の改訂に際しては,わが国の保険診療に準拠した医療であることを前提としたが,医療経済的な評価は行わなかった.

5 重要臨床課題とクリニカル・クエスチョン(CQ)

わが国の日常臨床において,腎性貧血治療を行う際にさまざまな問題が生じる.しかし,これらすべてを重要臨床課題に設定したガイドラインとした場合,根幹となる治療指針が判り難くなると考え,以下の4 項目に重要臨床課題を絞った.重要臨床課題‒1:腎性貧血治療の開始基準とすべきHb 値はいくつか?重要臨床課題‒2:腎性貧血治療として維持すべきHb 値はいくつか?重要臨床課題‒3:ESA 投与に先行する鉄補充療法は勧められるか?重要臨床課題‒4:鉄補充療法の開始基準は何か? 上限を設定すべきか?

そして,これらの重要臨床課題を中核とし具体的な臨床質問(クリニカル・クエスチョン:CQ)を作成した.

成人のHD・PD・保存期CKD については,第2 章『腎性貧血治療の目標Hb 値と開始基準』,第4 章『鉄の評価と補充療法』にそれぞれ重要臨床課題への回答としてステートメントおよび解説文を記載した.さらに,重要臨床課題を補完しつつ腎性貧血治療に不可欠な基本的事項として,第1章『腎性貧血の診断』,第3 章『ESA の投与方法』,第5 章『ESA 低反応性』,第6 章『ESA の副作用と随伴症状』,第7 章『赤血球輸血』を設け,腎性貧血治療を安全かつ有効に実践できるように工夫した.また,第8 章『小児患者の腎性貧血』と第9 章『腎移植患者の移植後貧血』は,対象患者の特徴を考慮して,それぞれ独立した章としたが,その記載方法は成人のそれに準拠した.

6 ステートメントおよび推奨度の提示方法と決定方法

CQ に対する回答は,ステートメントとしてまとめ推奨度も記載することとし,推奨度の基準に関しては,Minds2014 に示された内容を参考に下記のごとく『推奨の強さ』と『エビデンスの強さ』を組み合わせることとした.本ガイドライン作成の基本方針に記したように,全員の意見が一致しない場合には投票を行った.ほとんどのステートメントは全会一致であったが,『CQ3:鉄剤の投与・中止基準は何か?』に対するステートメントの一部のみが,2/3 以上の合意により採択された内容であった.したがって,この見解に関してはまだ議論が多く残されていると考えており,この

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ステートメントには『*』を付記した.

推奨の強さ「1」:推奨する「2」:提案する*明確な推奨ができない場合「not graded」とする.

エビデンスの強さ(例) A(強) 効果の推定値に強く確信がある:メタ解析などB(中) 効果の推定値に中等度の確信がある:ランダム化比較試験などC(弱) 効果の推定値に対する確信は限定的である :観察研究などD(とても弱い)効果推定値がほとんど確信できない :その他

今回の改訂に際しては,この推奨度の決定方法を厳守した.しかし,2008 年度版ガイドラインにおける決定方法とは合致していない部分もあったため,2008 年度版ガイドラインの当該ステートメントにおける推奨の表現とに相違が認められる場合がある.

7 ガイドライン作成経過

このような作成方針のもとで第3 次WG は臨時会議と併せて合計10 回の会議を重ね,改訂ガイドラインをまとめることができた.多忙な日々の中で,膨大な文献収集と総合的評価,さらに多様な意見が交わされる中で熱心な討議を行い,これをガイドラインとして成文化してくださったすべての委員に心より感謝している.

8 外部評価

今回のガイドライン作成に際しては,正当性と透明性を高めるため第3 次WG とは全く独立した外部評価委員会を立ちあげていただき,ガイドライン案の検証を依頼した.外部評価委員会は,日本透析医学会より委嘱された伊丹儀友委員長・濱野高行副委員長をはじめとする22名の委員により構成された.

9 外部評価委員会による検証経緯

外部評価委員会は,2014 年1 月15 日に第1 回が招集され,第3 次WG で作成したガイドライン案の検証を約1 年間にわたり行った.主たる検証内容は,以下のごとくであった. 1 CQ の設定およびガイドラインの作成方針は妥当か2 解析対象とした文献に過不足はないか3 文献の評価および解釈に問題はないか4 ステートメントおよび解説文に問題はないか5 決定した推奨度は妥当か

このような検証に基づき外部評価委員会からさまざまなご指摘をいただき,これを第3 次WG として再度検討し修正するという作業を合計4 回行い,ガイドライン案を仕上げた.このような作成プロセスは日本透析医学会として初めての試みであったが,評価委員の皆様から客観的な検証を受

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けられたことは,診療ガイドラインを作成するうえで大変有意義であった.評価委員会の委員各位に深甚なる謝意を表する.

10 日本透析医学会理事会および学術委員会による総括

日本透析医学会理事会および学術委員会は,本ガイドラインの作成においてガイドライン総括委員会に相当しており,上記経緯にて策定したガイドライン案の検証を行った.ここで承認されたのち学会ホームページにガイドライン案を掲載し,公聴会を開催した.このガイドライン案に対して寄せられたご意見に基づいて検討および修正を加え,本ガイドラインを確定した.

11 臨床活用のための工夫

利用者の利便性を高め本ガイドラインの活用促進を図るため,以下の工夫を行った.・日本透析医学会ホームページに掲載した.・具体的な数値を示した. 例:目標ヘモグロビン(Hb)値・保険適用外の記載は除外した.

【今後の改訂予定について】日本透析医学会の腎性貧血治療ガイドラインは,2004 年に初版,2008 年に改訂第2 版が示され,本ガイドラインは改訂第3 版にあたる.医療の進歩とエビデンスの集積は益々盛んになると推察され,適切な時期に診療指針の見直しを行うことは重要と考える.

【編集の独立性について】本ガイドラインの作成に要した費用は,すべて日本透析医学会が負担しており,ほかの組織・団体・企業からの資金提供は一切ない.

【利益相反と普遍性の確保について】1) すべての作成委員(および外部評価委員)は,日本透析医学会利益相反委員会へ利益相反自己申

告書を提出した. 2) 本ガイドラインの作成にあたり内容の偏りを防ぐため,第3 次WG の委員構成については,日

本透析医学会の委員のみにならぬよう,日本腎臓学会,日本小児腎臓病学会,日本臨床腎移植学会に委員参画を要請した.また,血液学ならびに医学統計学に精通した委員を招聘し,普遍性の確保に努めた.

以上のような経緯により,診療ガイドライン作成のための新しい手法を用いて,エビデンスに基づいた信頼性の高いガイドラインを目指した改訂作業を行った.現在のわが国の腎性貧血において,最も相応しい内容になるよう努めたが,多様な病態を呈する慢性腎臓病患者のすべてに対応することは容易ではない.腎性貧血患者の予後改善を目指し,その診療に従事しておられる医療者の皆様にこのガイドラインがお役に立てれば幸いである.

2015 年12 月

慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン改訂ワーキンググループ

委員長 山本裕康

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ガイドライン作成委員会

日本透析医学会慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン改訂ワーキンググループ委員長    山本裕康  厚木市立病院内科副委員長   西 慎一  神戸大学大学院腎臓内科腎・血液浄化センター委員・学術委員会委員長友 雅司  大分大学医学部附属病院血液浄化センター委員・ガイドライン作成小委員会委員長政金生人  矢吹病院内科委員(日本臨床腎移植学会)齋藤和英  新潟大学大学院腎泌尿器病態学分野委員(日本腎臓学会)南学正臣  東京大学大学院医学系研究科腎臓内科学委員(日本小児腎臓病学会)服部元史  東京女子医科大学腎臓小児科委員(招聘) 鈴木隆浩  自治医科大学血液内科委員(招聘) 森田智視  京都大学大学院医学統計生物情報学委員     芦田 明  大阪医科大学小児科委員     伊藤恭彦  名古屋大学大学院医学系研究科腎不全システム治療学寄附講座・腎臓内科委員     倉賀野隆裕 兵庫医科大学腎・透析科委員     小松康宏  聖路加国際病院腎臓内科委員     酒井 謙  東邦大学医学部腎臓学講座委員     椿原美治  大阪大学大学院医学系研究科腎疾患統合医療学寄付講座委員     鶴屋和彦  九州大学大学院包括的腎不全治療学委員     林 晃正  大阪府立急性期・総合医療センター腎臓・高血圧内科委員     平方秀樹  福岡赤十字病院腎臓内科委員     本田浩一  昭和大学江東豊洲病院内科系診療センター腎臓内科(敬称略 五十音順)

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委員会・中間報告会など開催記録

第1 回委員会  2012 年11 月30 日第2 回委員会  2013 年4 月18 日第3 回委員会  2013 年6 月14 日第4 回委員会  2013 年11 月24 日第5 回委員会  2014 年1 月17 日第6 回委員会  2014 年4 月18 日第7 回委員会  2014 年5 月16 日臨時会議    2014 年6 月13 日第8 回委員会  2014 年7 月3 日第9 回委員会  2015 年8 月15 日

第58 回日本透析医学会学術集会 学会委員会企画シンポジウム2013 年6 月21 日福岡第59 回日本透析医学会学術集会 学会委員会企画コンセンサスカンファレンス2014 年6 月15 日神戸第60 回日本透析医学会学術集会 腎性貧血治療ガイドラインの概要報告2015 年6 月26 日横浜日本透析医学会学術委員会にて承認          2015 年5 月1 日ガイドライン案を透析医学会ホームページに掲載    2015 年7 月27 日ガイドラインに対する公聴会             2015 年8 月15 日東京日本透析医学会理事会にて承認            2015 年12 月4 日

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評価委員会総括

1 背 景

2006 年に改版されたK/DOQI 貧血治療ガイドラインで示された目標Hb 値は,半年後に発表されたCHOIR 試験CREATE 試験の結果により早々に変更を余儀なくされた1).以来ガイドライン作成過程の透明性,中立性,正当性が問われるようになった.クリニカルクエスチョン(CQ)に答える形で文献検索を行い,エビデンスを重んじてステートメントを作成すると,ほぼ同じ内容になると考えられている2).同じCQ のもと作成委員会がまとめたガイドライン草案と評価委員会が検討した相違についての検証および意見交換は,より客観性のあるGL になると考え評価委員会を立ちあげた.

2 メンバー構成

腎性貧血について関心がある若い先生方を推薦してもらい,日本透析医学会から委嘱を受けた委員長である伊丹が内科医,小児科医,泌尿器科医からなる21 人を選任し,副委員長に濱野高行氏を指名し,理事会の承認を得て活動した.

3 方 法

ガイドライン作成委員会は2013年の日本透析医学会総会にてコンセンサスを行った後であり,すでにガイドラインの草案ができていたので,2012 年のKGIGO 貧血ガイドラインに各国がコメントを発表した形を目指した3).ガイドライン作成委員会が作成した4 つのCQ について文献検索をPubMed および医学中央雑誌により2003 年から2014 年6 月までに発表された英文・日本語論文を対象にして小児,腎移植,輸血,Hb ターゲット,鉄のチームに分かれて検索し,解析を行った.ステートメントはCQ に正しく答えているか否かを検討し,ステートメントの基となっている論文を検証しエビデンスの強さを評価した.エビデンスの強さは作成委員会と同じくA(強):効果の推定値に強く確信がある,B(中):効果の測定値に中等度の確信がある,C(弱):効果の推定値に対する確信は限定的である,D(とても弱い):効果推定値はほとんど確信できない,not graded:明確な推奨ができないとした.わが国からのエビデンスの強い論文は少なかった.ただし,日本透析医学会統計調査に示されたデータは観察研究に該当したが高いエビデンスとして扱うという作成委員会の方針は妥当と考え踏襲した.また,解説文に論文が適切に引用されているか否か,また引用論文内容が正確に文章に反映されているかについても検証し,委員全体が集まる評価委員会で確認した.全体で会議した結果を評価委員会として(異論なし)(修正を要する.その場合その理由コメントをつける)の形で作成委員会へ提示した.作成委員会からの回答に対して再検討を行う作業を計4 回行い,計6 回委員会を開催し,異論なしとしたものが最終的にガイドライン案となった.

4 まとめ

今回の評価委員会はKDIGO のevidence review team とは異なり,システマティック・レビューを徹底的に行ったわけではない.しかし,評価委員は各チームに分かれ,CQ に対して熱心に真剣に文献検索を行い,真摯に全体会議で討論してくれた.特に議長を務めた濱野高行先生には感謝す

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る.その結果,52 のステーメントのうちエビデンスの強さは,A(強)は0,B(中)は3,C(弱)は9, D(とても弱い)は8,not graded は32 となった.A はなくB のエビデンスのレベルは全体の5.7%であった.すべての判断の結果および不備はすべて指揮した委員長である伊丹に責任がある. KDIGO のステートメントでもA エビデンスは5.4%であったという3).これは世界全体でまだ腎性貧血について強いエビデンスが少ないということであろう.今回のガイドラインは以前のガイドラインに比べて日本透析医学会統計調査のデータや日本人の報告を多く採用しているが,今後もさらなる日本からのエビデンスの積み重ねが必要であると思う.最後に,今回のガイドラインが慢性腎臓病を患うすべての人にとってよいガイドラインであることを願う.

評価委員会委員長 伊丹儀友

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評価委員会 開催記録

第1 回 2014 年1 月25 日第2 回 2014 年4 月12 日第3 回 2014 年5 月24 日第4 回 2014 年8 月10 日第5 回 2014 年11 月1 日第6 回 2015 年1 月25 日

文献1) Fishbane S, Nissenson AR. The new FDA Label for erythropoietin treatment:how dose it affect hemoglobin target?

Kindney Int 2007;72:806‒13. 2) http://kdigo.org/home/guidelines/development/ 3) Kliger AS, Foley RN, Goldfarb DS, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO Clinical practice guideline for

anemia in CKD. Am J Kidney Dis 2013;62:849‒59.

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外部評価委員会

委員長  伊丹儀友  日鋼記念病院腎センター副委員長 濱野高行  大阪大学大学院医学系研究科腎疾患統合医療学委員   阿部貴弥  岩手医科大学泌尿器科・血液浄化療法部上田博章  大阪市立総合医療センター小児総合診療科岡田 啓  東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科岡田 規  柏友千代田クリニック腎臓内科片桐大輔  東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科/血液浄化療法部勝野敬之  名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科加藤佐和子 名古屋大学大学院医学系研究科病態内科学講座腎臓内科川田典孝  大阪みなと中央病院腎臓内科神田英一郎 東京共済病院腎臓内科菊地 勘  下落合クリニック腎臓内科澤井俊宏  滋賀医科大学小児科末廣貴一  原三信病院腎臓内科鶴田悠木  東京都健康長寿医療センター腎臓内科・血液透析科中倉兵庫  大阪医科大学小児科長沼俊秀  大阪市立大学大学院医学研究科泌尿器病態学長浜正彦  聖路加国際病院腎臓内科西脇宏樹  昭和大学藤が丘病院腎臓内科藤﨑毅一郎 九州大学病院腎疾患治療部丸山之雄  東京慈恵会医科大学附属柏病院腎臓・高血圧内科和田幸寛  昭和大学病院腎臓内科(敬称略 五十音順)

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利益相反情報について

一般社団法人日本透析医学会は,今後,本学会が作成する臨床ガイドラインについては,作成ワーキンググループのメンバーが中立性と公明性をもって作成業務を遂行するために,実際または予想されうる問題となる利益相反状態を避けることに最大限の努力をはらっている*).すべてのワーキンググループのメンバーは可能性としてまたは実際に生じる利益相反情報の開示を行う書類(署名済み)を提出し,この書類は毎年更新され,情報は状況に応じて適宜変更される.これらのすべての情報は,以下のように「利益相反情報についての開示」に記載し,これを裏付けるすべての情報は日本透析医学会事務局が保管している.文献*) 日本透析医学会:日本透析医学会における医学研究の利益相反(COI)に関する指針.

2011:http://www.jsdt.or.jp/jsdt/1370.html

利益相反情報についての開示

伊丹儀友   大塚製薬(株)(医薬品・臨床検査・医療機器・食料品の製造,製造販売,販売,輸出

ならびに輸入の会社)から講演等の謝礼を受領している.

伊藤恭彦   バクスター(株)(透析製品,血漿たん白製剤,薬剤投与システムの輸入,製造,販売

の会社)から講演等の謝礼を受領,寄附講座に所属している.

加藤佐和子(株)三和化学研究所(医薬品,診断薬等の研究開発と製造販売等の会社),協和発酵

キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),大塚製薬(株)(医薬品・臨床検査・医療機器・食料品の製造,製造販売,販売,輸出ならびに輸入の会社),大日本住友製薬(株)(医療用医薬品,診断薬等の製造および販売の会社)から研究補助金を受領している.

菊地 勘   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),第一三共(株)(医

療用医薬品の研究開発・製造および販売の会社)から講演等の謝礼を受領している.

倉賀野隆治  中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から講演等の謝礼を

受領している.

酒井 謙(株)ジェイ・エム・エス(医療機器,医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から

顧問としての報酬を受領している.

澤井俊宏   アレクシオンファーマ(株)(日本および外国における医薬品の製造・販売および輸入

の会社)から旅費を受領している.

鈴木隆治   日本新薬(株)(医薬品・機能食品の製造および販売の会社)から講演等の謝礼を受領

している.

椿原美治   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),協和発酵キリン

(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),田辺三菱製薬(株)(医療用医薬品を中心とする医薬品の製造・販売の会社),バイエル薬品(株)(医薬品,医療機器,動物用医薬品の開発・輸入・製造および販売の会社),旭化成ファーマ(株)(医療用医薬品,診断薬用酵素,診断薬,流動食の製造・販売の会社),エーザイ(株)(医薬品,

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医薬部外品の製造販売),大塚製薬(株)(医薬品・臨床検査・医療機器・食料品の製造,製造販売,販売,輸出ならびに輸入の会社),中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),バクスター(株)(透析製品,血漿たん白製剤,薬剤投与システムの輸入,製造,販売の会社)から講演等の謝礼,研究補助金の受領,寄附講座に所属している.

鶴屋和彦   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),協和発酵キリン

(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),大塚製薬(株)(医薬品・臨床検査・医療機器・食料品の製造,製造販売,販売,輸出ならびに輸入の会社),武田薬品工業(株)(医薬品,医薬部外品等の製造・販売・輸出入の会社),鳥居薬品(株)(医薬品の製造・販売の会社),バクスター(株)(透析製品,血漿たん白製剤,薬剤投与システムの輸入,製造,販売の会社)から講演等の謝礼,研究補助金の受領,寄附講座に所属している.

南学正臣   協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),第一三共(株)(医療

用医薬品の研究開発・製造および販売の会社),中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),(株)メディカルレビュー社(医学を中心とした編集ならびに印刷,出版,情報サービス等の会社),日本たばこ産業(株)(タバコ,医薬,食品,飲料の製造および販売の会社),田辺三菱製薬(株)(医療用医薬品を中心とする医薬品の製造・販売の会社),アレクシオンファーマ(株)(日本および外国における医薬品の製造・販売および輸入の会社)から講演等の謝礼,原稿執筆の謝礼,研究補助金を受領している.

西 慎一   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),ノバルティスファー

マ(株)(医薬品の開発,輸入,製造,販売の会社),協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),バイエル薬品(株)(医薬品,医療機器,動物用医薬品の開発・輸入・製造および販売の会社)から講演等の謝礼,研究補助金を受領している.

西脇宏樹   協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社)から研究補助金を受領

している.

服部元史   アレクシオンファーマ(株)(日本および外国における医薬品の製造・販売および輸入

の会社)から講演等の謝礼を受領している.

濱野高行   バイエル薬品(株)(医薬品,医療機器,動物用医薬品の開発・輸入・製造および販売

の会社),協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),グラクソ・スミスクライン(株)(医療用医薬品,一般用医薬品等の研究開発,輸入,製造および販売の会社),古野電気(株)(医療用機械器具の製造,販売および輸出入の会社),旭化成ファーマ(株)(医療用医薬品,診断薬用酵素,診断薬,流動食の製造・販売の会社),大塚製薬(株)(医薬品・臨床検査・医療機器・食料品の製造,製造販売,販売,輸出ならびに輸入の会社),バクスター(株)(透析製品,血漿たん白製剤,薬剤投与システムの輸入,製造,販売の会社)から講演等の謝礼,研究補助金受領,寄附講座に所属している.

平方秀樹   協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),中外製薬(株)(医療

用医薬品の製造・販売および輸出入の会社),日本たばこ産業(株)(タバコ,医薬,

104 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

食品,飲料の製造および販売の会社),鳥居薬品(株)(医薬品の製造・販売の会社)から講演等の謝礼を受領している.

林 晃正   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から講演等の謝礼を

受領している.

本田浩一   中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から講演等の謝礼を

受領している.

政金生人   協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社)から講演等の謝礼を受

領している.

森田智視   エーザイ(株)(医薬品,医薬部外品の製造販売),ブリストル・マイヤーズ(株)(医

薬品の輸入,製造および販売の会社),アストラゼネカ(株)(医療用医薬品の創薬,開発,製造および販売の会社),中外製薬(株)(医療用医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から講演等の謝金を受領している.

水口 潤   バイエル薬品(株)(医薬品,医療機器,動物用医薬品の開発・輸入・製造および販売

の会社)から講演等の謝礼を受領している.

山本裕康   協和発酵キリン(株)(医療用医薬品の製造および販売の会社),中外製薬(株)(医療

用医薬品の製造・販売および輸出入の会社)から講演等の謝礼を受領している.

(五十音順)

(ここにあげられていない委員には利益相反の事項は発生していない.)

105 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

% Hypo percentage of hypochromic erythrocyte低色素性赤血球百分率ACE‒I angiotensin converting enzymeアンジオテンシン変換酵素阻害薬ARB angiotensinII receptor blockerアンジオテンシン受容体拮抗薬BUN blood ureanitrogen血液尿素窒素CARI Caring for Australasians with Renal Impairment腎機能障害オーストラリア人の治療Ccr creatinine clearanceクレアチニンクリアランスCERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.)持続型エリスロポエチン受容体刺激剤(C.E.R.A.) CHr hemoglobin content of reticulocyte網赤血球ヘモグロビン含量CI confidence interval信頼区間CKD chronic kidney disease慢性腎臓病CKD‒T chronic kidney disease‒transplantation腎移植患者CNI calcineurin inhibitorカルシニューリン阻害薬Cr creatinineクレアチニンCRP C reactive protein C 反応性蛋白CVD cardiovascular disease心血管疾患DA Darbepoetin‒alfaダルベポエチンアルファDMT‒1 divalent metal transporter 1 2 価金属輸送体1 DOPPS Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study透析療法の診療形態と予後に関する国際観察研究DW dry weight目標体重(ドライウエイト) EBPG European Best Practice Guidelines欧州版最良診療ガイドラインEDTA European Dialysis Transplantation Association欧州透析と移植学会EPO erythropoietinエリスロポエチンESA erythropoiesis stimulating agent赤血球造血刺激因子製剤FDA Food and Drug Administration米国食品医薬品局GFR glomerular filtration rate糸球体濾過量Hb hemoglobinヘモグロビンHD hemodialysis血液透析Ht hematocritヘマトクリットIL‒6 interleukin 6インターロイキン6 IPPN International Pediatric Peritoneal Dialysis Network国際小児腹膜透析ネットワークIRR incidence rate ratio罹患率比ITT intention to treat治療企図解析J‒DOPPS Japan‒Dialysis Outcomes & Practice Patterns Study日本における透析療法の診療形態と予後に関する国際観察研究KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives腎臓病患者の予後改善機構Kt/V透析量を表す指標LVMI left ventricular mass index左室心筋重量係数MCV mean corpuscular volume平均赤血球容積MDS myelodysplastic syndromes骨髄異形成症候群MHC major histocompatibility complex主要組織適合複合体MRI magnetic resonance imaging核磁気共鳴画像法

略語一覧

106 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

mTORi mammalian target of rapamycin inhibitor哺乳類ラパマイシン標的蛋白質阻害薬(mTOR 阻害薬) NAPRTCS North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study北米小児腎移植共同研究NHANES National Health and Nutrition Examination Survey国立(米国)保健と栄養実態調査NKF‒K/ DOQI National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative米国腎臓財団:慢性腎臓病患者の予後調査機構PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPD peritoneal dialysis腹膜透析PRCA pure red cell aplasia赤芽球癆PTA post transplant anemia移植後貧血PTH parathyroid hormone副甲状腺ホルモンQOL quality of life生活の質RBC red blood cell赤血球RCT Randomized Controlled Trialランダム化比較試験rHuEPO recombinant human erythropoietin遺伝子組換えヒトエリスロポエチンSD standard deviation標準偏差SF‒36 medical outcome study 36‒item short‒form health survey生活の質の調査方法SLE systemic lupus erythematosus全身性エリテマトーデスSQUID superconducting quantum interference device超伝導量子干渉計sTfR soluble transferrin receptor可溶性トランスフェリン受容体TIA transient ischemic attack一過性脳虚血性発作TIBC total iron binding capacity総鉄結合能TNF‒α tumor necrosis factor α腫瘍壊死因子α TSAT transferrin saturationトランスフェリン飽和度UIBC unsaturated iron binding capacity不飽和鉄結合能WBC white blood cell白血球ZPP erythrocyte zinc proporphyrin赤血球亜鉛プロトポルフィリン

107 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

SCOPE 91ガイドライン作成委員会 委員名簿96委員会・中間報告会など開催記録97評価委員会総括98評価委員会開催記録100外部評価委員会 委員名簿101利益相反情報について102略語一覧105

■本論■

第1 章 腎性貧血の診断109第2 章 腎性貧血治療の目標Hb 値と開始基準114第3 章 ESA の投与方法―投与経路,投与量― 123第4 章 鉄の評価と補充療法127第5 章 ESA 低反応性136第6 章 ESA の副作用と随伴症状140第7 章 赤血球輸血145第8 章 小児患者の腎性貧血147第9 章 腎移植患者の移植後貧血154

目  次

109 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第1 章 腎性貧血の診断

【解 説】

腎臓におけるEPO 産生細胞は近位尿細管周囲間質に存在する線維芽細胞様細胞とされ,局所の酸素分圧低下に反応してEPO を産生する1).EPO 産生細胞周辺の酸素分圧は,動脈からの酸素供給と組織における酸素消費量のバランスで決定されるが,酸素供給は腎血流量,ヘモグロビン(Hb)濃度などによって規定され,一方,酸素消費量は主に尿細管でのNa 再吸収機能によって規定される2). CKD 症例では腎血流量低下によって組織への酸素供給は低下しているが,同時に尿細管障害によって局所の酸素消費量も低下しているため,最終的に尿細管周囲の酸素分圧は比較的保たれることが多いと推測されている.その場合,低酸素に反応したEPO 産生刺激は不十分となるため,何らかの理由でHb 値の低下が発生するとEPO 増加による貧血からの回復フィードバックが十分にかからず,貧血状態が持続することになる.このようにHb 値の低下に見合った十分量のEPO が産生されない(相対的欠乏)ことで顕在化する貧血が腎性貧血の本質と考えられる. Hb 値と血中EPO 濃度の関連についてはこれまでに少数の報告があるが,造血不全疾患(再生不良性貧血,MDSなど)においてHb 値10 g/dL 未満の貧血症例は大部分がEPO>50 mIU/mL(RIA あるいはCLEIA 法)を示すのに対して3,4),CKD 患者では多くがEPO<50 mIU/mL(ELISA あるいはCLEIA 法)である5,6) (EPO 値には測定法間誤差が存在する可能性があるが十分には評価されていない).また,CKD stage が増悪するに従って,Hb 値低下に反応したEPO 濃度上昇が抑制されることも報告されており6),CKD では腎障害を合併しない場合に比べて,同

1) 腎性貧血とは,腎臓においてヘモグロビンの低下に見合った十分量のエリスロポエチン(EPO)が産生さ

れないことによってひき起こされる貧血であり,貧血の主因が腎障害(CKD)以外に求められないものをいう.保存期CKD 患者では,血中EPO 濃度の測定が診断に有用なことがある.

1)
腎性貧血とは,腎臓においてヘモグロビンの低下に見合った十分量のエリスロポエチン(EPO)が産

生されないことによってひき起こされる貧血であり,貧血の主因が腎障害(CKD)以外に求められないものをいう.保存期CKD 患者では,血中EPO 濃度の測定が診断に有用なことがある. 2)
EPO 産生低下以外の貧血発症要因として,何らかの因子による赤血球造血の抑制・赤血球寿命の短

縮・鉄代謝の障害・透析回路における残血・出血・栄養障害など,さまざまな因子の関与が想定されているが,十分に解明されていない. 3)
貧血の診断基準値としてはヘモグロビン(Hb)値を用いるべきであり,日本人における貧血の診断は

年齢,性差を考慮して以下の基準で行うのが妥当である.腎性貧血の診断基準はこれに従う.ただし,治療における判断は各章に推奨・提案する内容を基準に行う. 
     
 60 歳未満
 60 歳以上70 歳未満
 70 歳以上
   男性
 Hb 値<13.5
g/dL
 Hb 値<12.0
g/dL
 Hb 値<11.0
g/dL 
   女性
 Hb 値<11.5
g/dL
 Hb 値<10.5
g/dL
 Hb 値<10.5
g/dL 4)
腎性貧血の診断では,貧血をきたすさまざまな血液疾患を鑑別する必要がある. 
  血液疾患の鑑別には
  1 白血球,血小板異常の有無(芽球の存在を含めた分画,形態,数の異常) 
  2 MCV 値による貧血の分類(小球性・正球性・大球性) 
  3 網赤血球数の増減
  4 血中EPO 濃度の測定
  が役立つ.

110 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

一のHb 値でもEPO 産生が亢進しにくいことが明らかになっている.大部分のCKD 症例において,血中EPO 濃度はHb レベルにかかわらず基準値内に保たれている5,6).これは, CKD ではEPO 増加による貧血回復へのフィードバックが十分にかからないことを示しているが,同時にほかにも貧血をきたす要因が存在することを示唆している.CKD に伴う何らかの病態が関与するものと考えられるが,その詳細は十分に解明されていない.

【解 説】

腎臓における相対的EPO 産生能低下に加えて,CKD ではさまざまな要因が貧血に関与することが報告されている. 1 赤血球造血の抑制CKD 患者ではさまざまな尿毒症性毒素が血液中で増加し,これらが赤芽球造血を抑制する可能性が従来から指摘されている7,8).しかし,抑制物質として明確な尿毒素は確定されておらず,その関与については曖昧な点が多く残されている.一部のCKD 症例では赤芽球のEPO 感受性低下をひき起こすインターフェロンやTNFαなどの炎症性サイトカインの増加が報告されており9,10),サイトカインの異常がCKD 貧血に関係する可能性が指摘されている. 2 赤血球寿命の短縮CKD 患者では赤血球寿命が短縮することが古くから報告されている.その程度は報告によって異なるが,30~ 60%程度の短縮とするものが多い.放射性同位元素を用いた最近の解析では,透析患者の場合赤血球寿命は約20%短縮すると報告されている11).寿命短縮の原因として,赤血球膜障害による浸透圧脆弱性,変形能の障害,赤血球代謝障害などがあげられているが,詳細不明な点も多く残されている. 3 鉄代謝の障害CKD 患者では炎症性サイトカインであるIL‒6 を介して肝臓でのヘプシジン合成が亢進し,腎臓でのクリアランスも低下していることから,血中ヘプシジン濃度が上昇することが知られている12).ヘプシジンは細胞内から血液中への鉄放出を抑制するペプチドホルモンであり,その増加は血清鉄の低下と細胞内鉄の増加(フェリチン増加)をきたすため,骨髄での鉄利用障害をひき起こし,貧血の原因となる(機能的鉄欠乏).ヘプシジン増加は慢性炎症に伴う貧血の重要な原因として認知されているが,CKD でも同様の病態が関与していることが明らかになってきている. 4 透析回路における残血,出血5 栄養障害CKD 患者では程度に差はあるものの,何らかの栄養障害をきたすリスクが高い.ビタミン,葉酸など造血に必要な栄養素が不足しても貧血が進行する. CKD に伴うこれらの要因がヘモグロビンの低下をきたし,腎臓での不十分なEPO 産生が貧血の維持に関係すると想定されるが,どの要因がどの程度貧血に関係しているのか,その詳細については現在でも十分には解明されていない.

【解 説】

2) EPO 産生低下以外の貧血発症要因として,何らかの因子による赤血球造血の抑制赤血球寿命の短縮・鉄代

謝の障害・透析回路における残血・出血・栄養障害など,さまざまな因子の関与が想定されているが,十分に解明されていない.

3) 貧血の診断基準値としてはヘモグロビン(Hb)値を用いるべきであり,日本人における貧血の診断は年齢,

性差を考慮して以下の基準で行うのが妥当である.腎性貧血の診断基準はこれに従う.ただし,治療における判断は各章に推奨・提案する内容を基準に行う. 60 歳未満60 歳以上70 歳未満70 歳以上男性Hb 値<13.5 g/dL Hb 値<12.0 g/dL Hb 値<11.0 g/dL女性Hb 値<11.5 g/dL Hb 値<10.5 g/dL Hb 値<10.5 g/dL

111 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

健常人の生理的なヘモグロビン(Hb)値は,年齢,性,人種などによって異なるため,診断基準はこれらの要因を考慮して設定する必要がある.そして,貧血の診断基準値としては,一定の基準によって健常と判断された日本人のHb 値に基づく,平均値-2 SD(SD:標準偏差)を用いるのが妥当と考えられる.表1 に日本人におけるHb値に関するデータを,表2 に海外の貧血診断基準を示す.なお,治療開始,治療目標など治療におけるHb 値の判断は,後の各章で推奨・提案する内容を基準に行う.現在一般に行われている自動分析器による血液検査では,赤血球数,Hb 値,MCV が実測値であり,ヘマトクリット(Ht)値は計算によって求められている.Hb 値は採血後も比較的安定しているが,MCV は採血後の時間経過とともにさまざまな影響によって変化することがあり,Ht 値もそれに従って変動するため,Ht 値を実測しない場合には,貧血の診断はHb 値を用いることが勧められる.

【解 説】

さまざまな疾患によって貧血がひき起こされるが,腎性貧血の診断にあたっては,血液疾患の鑑別が重要である.図1 に鑑別の流れの1 例を示す.なお,腎性貧血ではEPO 産生は抑制されており,CKD 患者ではEPO 濃度は基準値に入ることが多い.したがって,EPO の絶対値は産生低下の明確な判断基準にはならず,Hb 値との比較が重要である.保存期CKD 患者における遺伝子組換えヒトエリスロポエチンの国内臨床試験(中外製薬株式会社およびキリンファーマ株式会社)における,クレアチニン値≧2 mg/dL あるいはクレアチニンクリアランス値≦30 mL/min でHb 値<10 g/dL の患者データの再解析報告によると,422 例の血中EPO 濃度の平均±SD は22.7±12.1 mIU/mL (5.0~151.0 mIU/mL)であり,平均+2 SD は46.9 mIU/mL であることが示されており17),海外の報告5,6)でも, CKD stage 3 の症例の一部にはEPO 100 mIU/mL 程度まで増加が認められるものの,ほぼ類似の結果が得られている.一方,血液疾患では大部分の症例でEPO>50 mIU/mL を示す3,4).以上より,EPO 測定は腎性貧血診断の補助的検査として有用であり,CKD 患者では,Hb 値<10 g/dL の貧血が認められるもののEPO<50 mIU/mL であれば腎性貧血として矛盾しないと判断される.一方,EPO>50 mIU/mLの場合には,腎臓におけるEPO 産生反応は比較的保たれている可能性があり,貧血をきたす他疾患の存在も検討する必要がある.特にEPO>100 mIU/mL の場合は注意すべきと考えられる.

4) 腎性貧血の診断では,貧血をきたすさまざまな血液疾患を鑑別する必要がある.血液疾患の鑑別には1 白血球,血小板異常の有無(芽球の存在を含めた分画,形態,数の異常) 2 MCV 値による貧血の分類(小球性・正球性・大球性) 3 網赤血球数の増減4 血中EPO 濃度の測定が役立つ.表1 日本人の年齢,性別Hb 値

(三輪血液学第3 版)13) (理科年表)14)

19~60 歳60~69 歳70~79 歳

男性(Mean±SD) 15.3±0.9 g/dL 13.8±0.9 g/dL 13.5±1.2 g/dL女性(Mean±SD) 13.3±0.9 g/dL 12.5±1.0 g/dL 12.2±0.9 g/dL男性(Mean-2 SD) 13.5 g/dL 12.0 g/dL 11.1 g/dL女性(Mean-2 SD) 11.5 g/dL 10.5 g/dL 10.4 g/dL

表2 EBPG ならびにKDOQI の貧血診断基準

EBPG15) KDOQI16)

成人男性Hb<13.5 g/dL Hb<13.5 g/dL成人女性Hb<11.5 g/dL Hb<12.0 g/dL 70 歳より高齢の男性Hb<12.5 g/dL

112 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

<参考> 貧血の鑑別診断に有用な検査項目・血算(白血球数,白血球像,Hb,MCV,網赤血球数,血小板数)異常血球判定のため,白血球像は器械による自動判定ではなく,検査技師による目視検査が必要・鉄代謝指標(血清鉄,UIBC,血清フェリチン値,トランスフェリン飽和度)血清フェリチン低値の場合は,絶対的鉄欠乏と診断できる.・便潜血・一般生化学検査(BUN,クレアチニン,LDH,ビリルビン,CRP など)・ビタミンB12,葉酸,亜鉛,銅・クームス検査,ハプトグロビン溶血の鑑別に重要・血清蛋白分画,尿中ベンスジョーンズ蛋白,血清免疫グロブリン値多発性骨髄腫の鑑別に必須・甲状腺機能・血中EPO 濃度・骨髄検査(造血系疾患が疑われる場合)

網赤血球は骨髄での赤血球造血を反映しており,溶血など慢性的に赤芽球造血が亢進している場合や化学療法からの回復期などに網赤血球は増加するが,腎性貧血を含めて産生低下型貧血では正常~減少を呈する.造血回復の場合,網赤血球はヘモグロビンの増加に先立って増加するため,ヘモグロビン回復のpilot marker として有用である. ESA 投与後に造血回復が認められる場合も,典型例ではHb 回復の前に網赤血球の増加が認められる.このため,ESA 反応性の指標として網赤血球のモニターは有用である.通常投与開始1~2 週間の間に増加が認められ,その後Hb 値が増加する.網赤血球増加がpeak out するとHb 値増加は緩やかになり,最終的に安定するため, ESA 開始後は少なくとも2 週間ごとに網赤血球の測定を行うのが適当と考えられる.

図1 血液疾患の鑑別

113 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

なお,網赤血球数の評価には絶対数(赤血球数×網赤血球割合)を用いることが推奨されているが,絶対数は元の赤血球数に大きく左右されるためばらつきが大きくなることに注意が必要である.このため実際には貧血の程度や赤血球数を考慮して,絶対数と網赤血球割合の双方を用いて増減を判断するのがよいと考えられる.ただし,血球回復期には絶対数,割合値ともに増加が認められるため,どちらを利用しても判断可能である.網赤血球絶対数の標準値は文献によって異なり絶対的な基準は存在しないが,赤血球数が正常範囲内である場合は5 万~10 万/μL が目安となる.

文献1) Koury ST, Koury MJ, Bondurant MC, Caro J, Graber SE. Quantitation of erythropoietin‒producing cells in kidneys of

mice by in situ hybridization:correlation with hematocrit, renal erythropoietin mRNA, and serum erythropoietin concentration. Blood 1989;74:645‒51. 2) Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter. Am J Kidney Dis 2001;

38:415‒25. 3) Urabe A, Mitani K, Yoshinaga K, et al. Serum erythropoietin titers in hematological malignancies and related diseases.

Int J Cell Cloning 1992;10:333‒7. 4) Suzuki T, Oh I, Ohmine K, et al. Distribution of serum erythropoietin levels in Japanese patients with myelodysplastic

syndromes. Int J Hematol 2015;101:32‒6. 5) Fehr T, Ammann P, Garzoni D, et al. Interpretation of erythropoietin levels in patients with various degrees of renal

insufficiency and anemia. Kidney Int 2004;66:1206‒11. 6) Artunc F, Risler T. Serum erythropoietin concentrations and responses to anaemia in patients with or without chronic

kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:2900‒8. 7) Besarab A, Ayyoub F. Anemia in renal disease. Diseases of the Kidney and Urinary Tract(R. Schrier), Lippincott

Williams and Wilkins, Philadelphia, 2007;2406‒30. 8) Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure:pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin.

Kidney Int 1989;35:134‒48. 9) Cooper AC, Mikhail A, Lethbridge MW, Kemeny DM, Macdougall IC. Increased expression of erythropoiesis inhibiting

cytokines(IFN‒gamma, TNF‒alpha, IL‒10, and IL‒13)by T cells in patients exhibiting a poor response to erythropoietin therapy. J Am Soc Nephrol 2003;14:1776‒84. 10) Means RT Jr, Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony‒forming units by gamma interferon can be corrected

by recombinant human erythropoietin. Blood 1991;78:2564‒7. 11) Vos FE, Schollum JB, Coulter CV, Doyle TC, Duffull SB, Walker RJ. Red blood cell survival in long‒term dialysis

patients. Am J Kidney Dis 2011;58:591‒8. 12) Babitt JL, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation:implications for the anemia of CKD. Am J Kidney

Dis 2010;55:726‒41. 13) 渡辺清明,影岡武士.基準範囲について.浅野茂隆,池田康夫,内山卓監修,三輪血液病学第3 版,東京:文光堂,2006;

2017‒27. 14) ヒト血液成分の基準値.国立天文台編纂,理科年表(平成14 年),東京:丸善,2001;888. 15) Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure.

Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl. 2):ii1‒ii47. 16) KDOQI clinical practice guidelines and clinical recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney

Dis 2006;47(Suppl. 3):S9‒S145. 17) 椿原美治(日本透析医学会腎性貧血治療のガイドライン改訂ワーキンググループ).腎性貧血を呈する保存期慢性腎不全

患者の血漿EPO 濃度の解析.日腎会誌 2007;49:292.

114 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第2 章 腎性貧血治療の目標Hb 値と開始基準

【解 説】

ステートメント1

HD 患者に対する目標Hb 値について,2004 年版1)および2008 年版2)の腎性貧血治療ガイドラインでは,週初め(前透析中2 日後)のHD 前の仰臥位採血による値でHb 値10~11 g/dL が推奨された.目標Hb 値の下限については,わが国の観察研究の結果3~6)より,これまでと同様に10 g/dL が妥当と考えられる.Akizawa ら4)はJ‒DOPPS 研究で,わが国のHD 患者5,398 例を対象に観察開始時のHb 値と死亡リスクの関係を検討し,Hb 値11~12 g/dL に比して8 g/dL 未満でリスクは78%有意に増加し,死亡とHb 値の間にはHb 値が1 g/dL 増加するごとにリスクが11%低下する負の相関関係が認められたことを報告した. Inaba ら5)の研究においても,非糖尿病例においてHt 値27%未満の群の死亡リスクが最も高かったことが示された.また,JET study においても,Hb 値10~11 g/dL を対照に各群の生命予後を比較すると,Hb 値9 g/dL 未満の群で生存率が有意に低かったことが報告されている6). QOL の観点からも,Hb 値に関する検討が行われている.SF‒36 で評価した活力(vitality)のスコア7),輸血の頻度8),疲労(fatigue)のスコア9)において,Hb 値を上昇させることにより改善することがランダム化比較試験(RCT)で報告されている.一方,最近発表されたメタ解析やRCT の再解析の報告では,高Hb 値群のQOL 改善効果について一部否定的な見解が報告されている10~12)が,Hb 値10 g/dL 未満の患者を10 g/dL まで上昇させることについては,QOL 改善が期待できることが示されている10).このように,これまでに行われた多くの観察研究において,Hb 値9 g/dL 未満の患者では有意に死亡リスクが高く,Hb 値9~10 g/dL においても,10~11 g/dL あるいは11~12 g/dL と比較して死亡リスクは高い傾向にある. QOL の観点からも,Hb 値10 g/dL 未満が持続するのは望ましくない.したがって腎性貧血治療の開始基準は,複数回の検査でHb 値10 g/dL 未満となった時点を推奨した.上限については,Inaba ら5)の報告においてHt 値を4 つの群(27%未満,27~30%,30~33%,33%以上)に分

1) 成人の血液透析(HD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は週初めの採血で10 g/dL 以上12 g/dL 未満を

推奨する.(1C)

CQ1.
腎性貧血治療において維持すべき目標Hb 値と開始基準は何か?

ステートメント1

1)
成人の血液透析(HD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は週初めの採血で10
g/dL 以上12
g/dL 未

満とし,複数回の検査でHb 値10
g/dL 未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを推奨する. (1C) 2)
成人の保存期慢性腎臓病(CKD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は11
g/dL 以上13
g/dL 未満と

し,複数回の検査でHb 値11
g/dL 未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する.(2C)ただし,重篤な心・血管系疾患(CVD)の既往や合併のある患者,あるいは医学的に必要のある患者にはHb 値12
g/dL を超える場合に減量・休薬を考慮する.(not
graded) 3)
成人の腹膜透析(PD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は11
g/dL 以上13
g/dL 未満とし,複数回

の検査でHb 値11
g/dL 未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する.(2D)PD 患者のESA 投与方法は,基本的に保存期CKD 患者に準じて考えることが望ましい.(not
graded) 4)
HD,PD,保存期CKD 患者のいずれにおいても,実際の診療においては個々の症例の病態に応じ,上

記数値を参考として目標Hb 値を定め治療することを推奨する.(1C)

115 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

けて解析したところ,Ht 値が上昇するほど生存率は良好であったことが示されている.対象患者を糖尿病例,非糖尿病例に分けて解析したところ,糖尿病例ではHt 値と生命予後との関係は認められなかったが,非糖尿病例において,Ht 値が27%未満の患者に比較して,33%以上の患者では有意に死亡リスクが低かったことが示されている5).また,JET study においても,Hb 値10~11 g/dL と比較して,11~12 g/dL,12 g/dL 超には有意差はなかったが,11~12 g/dL が最良で,12 g/dL 以上の群でやや死亡のリスクが増加したことが示されている6).高Hb 値が輸血頻度の減少やQOL の改善につながる症例があるのは否定できないが7~9),生命予後・心血管予後の観点から12 g/dL を超えるHb 値を推奨するエビデンスは乏しい.一方,JET study の結果6)や,ダルベポエチンα(DA)やContinuous Erythropoietin Receptor Activator(CERA)の臨床試験成績13~15)においてHb 値10~13 g/dL の治療幅で安全性上問題がなかったことを考慮し,目標Hb 値の上限として12 g/dL を推奨した.2008 年版ガイドラインでは,管理のしやすさも考慮して減量・休薬基準が目標値より高い12 g/dL に設定され,Hb 値の管理範囲が2004 年版ガイドラインよりも広範囲に設定された.その結果,2008 年度末と2012 年度末のHb 値を比較すると,Hb 値10 g/dL 未満を占める患者の割合は,2008 年度末で34.7%,2012 年度末で27.0%と減少している16).臨床的にもHb 値1 g/dL 程度の変動は日常診療の変動範囲と考えられ,今回のガイドラインでは,わが国の観察研究の結果や管理のしやすさも考慮し,目標Hb 値の幅を2 g/dL と広い範囲に設定した.減量・休薬基準については,2008 年以前にわが国で行われた臨床研究13~15)では,Hb 値10~13 g/dL の範囲では高いHb 値に安全上問題ないことが示されているが,JET study6)では有意差はみられなかったものの,12 g/dL 以上の群で死亡のリスクが増加していた.また,欧米のRCT7,17,18)で,Hb 値を13 g/dL 超に増加させることがイベントリスクの増加につながる可能性が示されており,Hb 値の13 g/dL は,採血条件が異なるわが国のデータ(中2 日で仰臥位採血)に当てはめると,概ね12 g/dL に該当する2).欧米とわが国では透析患者の随伴症状,透析条件,生命予後が大きく異なるため,欧米の臨床研究の結果をそのままわが国のガイドラインに当てはめることはできないが,現時点でわが国におけるHD 患者を対象とした介入研究はなく,海外のガイドライン19,20)でESA によって意図的にHb 値を13 g/dL 以上に増やさないよう推奨されていることから,採血条件の違いを考慮し,今回のガイドラインでは,Hb 値12 g/dL を超える場合に減量・休薬を考慮することを推奨することとした.しかしながら,適切なHb 値は個別の患者背景に大きく左右されていると考えられ,エリスロポエチン低反応性21,22),脳卒中の既往23),糖尿病の有無5),CVD の有無24),輸血の必要性8),貧血の身体能力やQOL9)への影響などに応じて個別に判断する必要がある.また,目標Hb 値のみではなく,Hb 値の急速な上昇25)やESA 投与量26)も死亡率に関係する可能性が指摘されていることも重要である.

【解 説】

ステートメント1

1 保存期CKD 患者での目標Hb 値下限と治療開始基準について未治療の腎性貧血患者に対してどのレベルになったらESA を開始するかという考え方と,ESA 投与中の患者においてESA 量の増減の「目標値」とは別個であるという考え方を採用すれば,腎性貧血治療の開始基準と目標Hb値の下限は別のものとなることもありうる.しかしながら,実地臨床ではHb 値の目標値があってそれに向かってESA を開始することが通常であり,ESA 開始基準は後述する目標Hb 値の下限となる.QOL の観点からは,90 年代のRCT でrHuEPO 投与と無治療の保存期CKD 患者を比較した研究で,Ht を26.8%から31.5%に上げることで, QOL の改善が示されている27).保存期CKD 患者を対象にしたメタ解析でも,Hb 値10~12 g/dL までは貧血の改善とともにQOL の改善が得られることが示されている28).後述の本邦でのHb 値11~13 g/dL を目標としたESA治療による腎保護効果を示したA21 研究29)の結果とあわせ,Hb 値11 g/dL を複数回下回った時点とすることは妥当と考えられる.

2) 成人の保存期慢性腎臓病(CKD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は11 g/dL 以上13 g/dL 未満とし,

複数回の検査でHb 値11 g/dL 未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する.(2C)ただし,重篤な心・血管系疾患の既往や合併のある患者,あるいは医学的に必要のある患者にはHb 値12

g/dL を超える場合に減量・休薬を考慮する.(not graded)

116 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

2 保存期CKD 患者での目標Hb 値上限について

目標値をHb 値≥13 g/dL と設定した場合に心血管イベント発症のリスクが増加するという報告があり,目標Hb

値はHb 値13 g/dL 未満として個々の症例の自覚症状,心血管合併症,腎機能低下を含む病態に応じ,目標とするHb 値を定め治療することを推奨する.保存期CKD 患者の前向き臨床試験では,心血管保護を主要エンドポイントとしているものと,腎保護を主要エンドポイントとしているものがある.ガイドライン改訂委員会では両者を別個に論じることも検討したが,実地臨床の現場で患者を診療する場合に心血管保護と腎保護について別の目標を設定して治療することを推奨することは現実的ではないとの結論に達し,「保存期CKD 患者の目標Hb 値」としての設定を行った.また,臨床試験を解釈するうえで,エンドポイントとの関連については到達Hb 値を重視し,本改訂ガイドラインにおける目標Hb 値を決めるうえでは,各臨床試験においてその到達Hb 値を得るために設定された目標Hb 値を重視した.目標Hb 値の上限を決定するうえでは,心血管系のイベントの増加が欧米における一部の臨床試験で報告されており,主にそれに基づいて行った.今回の検討では,エンドポイントとして左室肥大などのサロゲートマーカーではなく,ハードエンドポイントを用いている研究を対象とした.2008 年版日本透析医学会「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」作成時には,大規模前向臨床試験としてCHOIR 試験30)とCREATE 試験31)が報告されていた.CHOIR 試験では目標Hb 値を13.5 g/dL と11.3 g/dL に設定しており,ITT 解析の結果13.5 g/dL 群のほうが有意に主要エンドポイントのイベント(死亡,心筋梗塞,心不全による入院,脳卒中による複合エンドポイント)の発現が多いと報告された.しかし,CHOIR 試験の到達したHb 値とrHuEPO 投与量を指標とした追加解析結果では,高Hb 値群に割り付けられた患者の中でも到達したHb 値が高い患者のほうがむしろ予後がよく,rHuEPO 高用量の使用が予後悪化との関連性を説明する因子となり,目標のHb 値が高いことと予後悪化の関連性は確認されなかった32).CREATE 試験では,目標Hb 値を13~15 g/dL 群と10.5~11.5 g/dL 群に設定して実施されたが,主要エンドポイントである心・血管系事象(突然死,心筋梗塞,急性心不全,TIA,狭心症による入院,切断術などを必要とする末梢動脈疾患,不整脈による入院)の発現に有意差はなかった.前回の日本透析医学会のガイドラインが発表された後に報告された重要なエビデンスとしては,TREAT 試験およびA21 研究があげられる.2 型糖尿病の慢性腎臓病患者を対象とした大規模臨床研究であるTREAT 試験33)では,目標Hb 値を13 g/dL としてDA を投与した群とHb 値が9 g/dL 以下になった時にrescue する群に設定して実施されたが,主要エンドポイントである心・血管系事象(死亡,心筋梗塞,心不全,脳卒中,心筋虚血による入院)の発現に有意差はなかった.ただし,脳卒中がhazard ratio 1.92(95%CI,1.38 to 2.68;p<0.001)で,目標Hb 値を13 g/dL としてDA を投与した群に多かった.以上の結果からは,Hb 値13 g/dL 以上を目指して治療することは心血管系に対する保護効果はなく,むしろ有害事象を増やす可能性があることを示唆している.この研究も踏まえた日本腎臓学会の「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン2013」では,「ESA 使用による腎性貧血の治療はCKD の進行やCVD の発症を抑制することを示唆する報告があるが,目標値をHb 値>12~13 g/dL と設定した場合,Hb 値 9~11.5 g/dL と比較して効果が認められず,かえってCVD 発症のリスクを増加させる可能性がある(推奨グレードなし)」としている.しかしながら,欧米の研究ではいずれも心血管イベントの発生率が,わが国に比し高いことに注意すべきである.前回ガイドラインの作成においては,CHOIR およびCREATE の患者のデータは,わが国のrHuEPO での大規模前向き観察研究の中間集計34)にて報告されているHD 導入患者のデータと比べるとCVD の頻度,重篤度ともきわめて高いことから,わが国における平均的な保存期CKD患者の背景とは大きく異なっていることが指摘されている.わが国におけるDA の特定使用成績調査DREAM‒J の中間解析結果においては,観察期間中(平均1.2 年)の副作用発現割合は5.3%,心・血管系の副作用の発現割合は1.3%であった35).心・血管系の有害事象発生リスク上昇に関する多変量Cox 回帰分析の結果,高いHb 値による心・血管系の有害事象発現リスク上昇は示唆されず,DA投与開始から4 週間のHb 値上昇速度0.5 g/dL/週超が有意な因子として選択されたが,0.5 g/dL/週超の患者数は少数であり,引き続き検討が必要と考えられた.今回のガイドライン改訂において,CHOIR 試験,CREATE 試験に加え,前回のガイドライン改訂後に発表されたTREAT 試験,およびわが国の介入研究であるA21 研究29)と観察研究であるGonryo 研究36)における心血管イベントおよび脳卒中の発生率を比較したが,欧米の研究における心血管イベントの発症率が高く,わが国で高いとい

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われている脳卒中についてもこれらの研究では欧米と同等あるいはそれ以下の発症率でしかないことがわかった.ただし,TREAT 試験やCHOIR 試験で記録されている心血管イベントで一部A21 研究やGonryo 研究において含められていないものがあり,このことによるバイアスが本邦におけるイベント発生率の過小評価に繋がっている可能性には留意が必要である(表3).わが国の血清クレアチニン(Cr)値2.0~6.0 mg/dL の保存期CKD 患者を対象としたA21 研究では,高Hb 値群(目標Hb 値11.0~13.0 g/dL,DA 投与)と低Hb 値群(目標Hb 値9.0~11.0 g/dL,エポエチンアルファ投与)を比較しているが,有害事象に両群間で差は認められなかった.A21 研究の問題点は高Hb 値群と低Hb 値群で異なった種類のESA が使用されていることであるが,現時点までESA の種類により有害事象の差が出るという報告はない.ただし,対象患者数および糖尿病合併率は比較的少なく,また有害事象も細分化して記載されているために,本研究における高Hb 値群における有害事象の発生の増加が偽陰性を示している可能性は否定できない.以上を鑑

み,「欧米の研究の一部は目標値をHb 値≥13 g/dL と設定した場合の心血管イベント発症のリスク増加を示唆する

ものがあり注意が必要であるが,本邦では欧米に比し心血管イベントの発症が少なく,わが国で目標値をHb 値11~13 g/dL と設定した場合に心血管系のリスクが高くない患者群においてイベント発症が増加するというエビデンスは乏しい」と考えられる.よって,今回のガイドラインにおいても前回のガイドラインにおける保存期CKD患者の目標Hb 値11~13 g/dL,および「すでに重篤な心血管合併症を有する患者,心血管事故のリスクの高い患者,主治医の判断で医学的に必要のある患者には,安全性を考慮しHb 値12 g/dL を超える場合に減量・休薬を考慮することを推奨」という立場を踏襲し,特に個々の症例の病態に応じ,上記数値を参考としてHb の目標値を定め治療すべきことを強調する.特に,透析患者においては無症候性心筋虚血が臨床的に重要であり37),保存期CKD患者においても合併症としての無症候性心筋虚血に十分な注意が必要である. 3 保存期CKD 患者での維持すべき目標Hb 値について目標Hb 値を決めるうえでは,心血管系のイベントを増やさず腎保護が期待されうる目標Hb 値を中心に検討した.腎保護の観点について,Kuriyama ら38)の先駆的な研究では,rHuEPO 治療でHb 値11.8 g/dL を達成することによる腎保護を見出しているが,比較対象群がHb 値8.3 g/dL の無治療群であり,現在の臨床に単純に外挿はできない. CHOIR 試験では,副次エンドポイントとしての透析導入に2 群間で差はなかった30).CREATE 試験では,副次エンドポイントとした腎機能においては,推定GFR の低下に差はないものの,透析導入例数は目標Hb を13~15 g/dL とした群で有意に多かった31).TREAT 試験でも,副次エンドポイントの腎死に差はなかった33).糖尿病のstage G1‒G3 のCKD 患者を対象として目標Hb 値を13~15 g/dL 群と10.5~11.5 g/dL 群に設定して実施されたACORD 研究でも,副次エンドポイントの推定GFR の変化率には差がなかった39).一方,Gouva の18~85 歳の非糖尿病性の保存期CKD 患者(Hb 値:9.0~11.6 g/dL,血清Cr 値2~6 mg/dL)では,早期治療群(目標Hb 値>13.0 g/dL)と治療延期群(Hb 値<9 g/dL で治療)の比較で,主要エンドポイントであるクレアチニン倍化,腎死,死亡の複合エンドポイントでは早期治療群(目標Hb 値>13.0 g/dL)で有意に改善がみられている40).わが国で行われたA21 研究は,保存期CKD 患者(Hb 値<10.0 g/dL,血清Cr 値:2.0~6.0 mg/dL)を対象とし

表3

心血管イベント(/1,000 人・年)脳卒中(/1,000 人・年)

CHOIR 51.7 5.4 CREATE 58.0 7.2 TREAT 76.4 9.5 A21 15.6 2.1 Gonryo(G3‒5) 21.8 8.6 (心血管イベントはCHOIR,CREATE,TREAT では主要エンドポイントを採用.A21 研究では有害事象として記載されている心筋梗塞・脳梗塞・小脳梗塞・肺鬱血・心不全を採用.Gonryo 研究ではstage G3‒5 の患者の狭心症・心筋梗塞・心不全・脳卒中を採用.)

118 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

た多施設共同無作為化オープンラベル並行群間試験で,トランスフェリン飽和度(TSAT)が20%超,血清フェリチン値が100 ng/mL 超となるよう鉄剤を投与し,高Hb 値群(目標Hb 値11.0~13.0 g/dL:DA 投与)と低Hb 群(目標Hb 値9.0~11.0 g/dL:エポエチンアルファ投与)を比較している29).主要評価項目は試験開始時からの血清Cr 値の倍化,維持透析導入,腎移植または死亡のいずれかの事象が最初に発生するまでの期間で,最終的にはHb値12.04 g/dL vs. 9.80 g/dL の比較となった.主要評価項目ではKaplan‒Meier 法による解析では有意差がなかったが,Cox 比例ハザードモデルにより年齢,性,Cr の基礎値などを勘案した相対リスクを計算すると低Hb 値群に対して高Hb 値群では腎イベントの発生リスクが29%有意に低下することが認められた(95%CI 0.52‒0.98,p 値= 0.035).よって,わが国で行われたA21 研究の結果を鑑み,腎保護の観点から目標Hb 値を11 g/dL 以上13 g/dL 未満とすることは妥当と考えられ,2008 年版のガイドラインの保存期CKD 患者の目標Hb 値の変更は行わない.しかしながら,すでに重篤な心血管合併症を有する患者,心血管事故のリスクの高い患者,主治医の判断で医学的に必要のある患者には,安全性を考慮し,個々の患者に応じた目標Hb 値の設定を行うことが重要と考えられる(表4).一方,QOL の観点からは,QOL を評価する項目はさまざまなものがあり,研究によって採用している項目が異なることに注意が必要であるが,保存期CKD 患者においてHb 値を前値より十分に上げることで,QOL のうち特にvitality について改善が期待できる. Early Correction of Anemia 研究は,GFR 25~60 mL/min のCKD 患者を対象に目標Hb 値を13~15 g/dL 群と11~12 g/dL 群に設定して実施され,赤芽球癆の問題で早期に中止されたが,SF‒36 のうちvitality の項目で有意に改善がみられている41).CHOIR 試験ではSF‒36 によるQOL において2 群間に差はみられなかったが30),CREATE試験ではSF‒36 によるQOL において高Hb 値群が有意な改善を示した31).TREAT 試験の解析ではFACT‒fatigue score で73 週以外のすべてのタイムポイントで改善がみられ,SF‒36 による評価でもenergy およびphysical function の改善が認められた42). Clement らのメタ解析でも,physical function,general health,vitality,mental health では高Hb 値群で改善がみられている43).Gandra ら28)のシステマティックレビューによる解析でもSF‒36 でenergy/vitality では基本的に改善がみられており,改善がみられている3 研究では到達Hb 値の2 群間の差が大きかった(到達Hb 値で2.1,

1.7 g/dL あるいはHt で5.7%の差)のに対し,改善がみられていない研究では2 群間でHb 値の到達レベルの差が

小さく(到達Hb 値で1.3,0.5 g/dL の差),比較する2 群間の到達値の差が改善の有無に反映されたと思われる.わが国のA21 研究においても,高Hb 値群でSF‒36 のvitality の項目で有意に改善がみられており,欧米の研究結果と合致しており44),Hb値を前値より十分に上げることで,QOLのうち特にvitalityについては改善が期待できる.

【解 説】

ステートメント1

3) 成人の腹膜透析(PD)患者の場合,維持すべき目標Hb 値は11 g/dL 以上13 g/dL 未満とし,複数回の検

査でHb 値 11 g/dL 未満となった時点で腎性貧血治療を開始することを提案する.(2D) PD 患者のESA 投与基準は,基本的に保存期CKD 患者に準じて考えることが望ましい.(not graded)

表4

n %DM高Hb 値群低Hb 値群

基礎値目標値到達値基礎値目標値到達値

A21 2012 322 31 9.2 11‒13 12.0 9.2 9‒11 9.8 TREAT 2009 4,038 100 10.5 13 12.5 10.4 >9 (rescue) 10.6 ACORD 2007 172 100 11.9 13‒15 13.5 11.9 10.5‒11.5 12.1 CREATE 2006 603 26 11.6 13‒15 13.3 11.6 10.5‒11.5 11.8 CHOIR 2006 1,432 49 10.1 13.5 12.6 10.1 11.5 11.3 Gouva 2004 88 0 10.1 >13 12.9 10.1 >9 10.3 Kuriyama 1997 108 9.3治療11.8 9.0無治療8.3

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1 腹膜透析患者のESA 投与の基本的考え方現在,貧血管理に関して国際的にもPD 患者を保存期CKD 患者,HD 患者と分けて単独で示しているガイドラインはない.日本透析医学会とKDIGO 2012 では,保存期CKD 患者と併記する形をとっている.一方,European Renal Best Practice position statement45)ではCKD‒5D としてHD とまとめて扱っている.日本透析医学会ガイドラインでは,前回よりすでに保存期CKD 患者と同様に考える方針をとっている.この理由は,下記によるものである. (1) HD では,透析中の除水によって血液濃縮が生ずるのに対し,PD ではこのような機序の血液濃縮機序は認め

られず,この点で保存期CKD 患者の病態にきわめて近い. (2) PD の特徴は,残腎機能を保ち透析を行うことである.今日,PD 導入に関して,少量の透析液で開始し残腎

機能が低下するにつれ透析量を増やす“インクリメンタルPD”の方法が世界的に広まり,本邦でも多くの施設が採用している.日本透析医学会統計調査2012 年において,1 年目のPD 液使用量は,15.6%の患者で4 L/day 未満,計39.8%が6 L/day 未満になっている.また2013 年の統計調査では,PD 歴1 年未満,1~2年,2~4 年の尿量はそれぞれ916.9,842.0,688.4 mL となっており,実際保存療法の延長の形で透析療法が行われていると考えられている46). (3) PD 患者単独におけるエビデンスには,限りがある点からも,保存期患者と合わせて考える必要性が出てく

る.なお,併用療法に入った際には,血液濃縮の観点からHD に準じて考えることが望ましい.この際には,週初めの採血で評価をする. 2 PD 患者での維持すべき目標Hb 値についてPD 患者に限定した,目標Hb 値の設定を目指した明確な前向き試験,RCT の報告はない.後ろ向き試験では, 2003 年に報告された326 名のPD 患者の15 年間のフォローアップにおいてHb 値12 g/dL 以上の患者群は,12 g/ dL 未満の患者群に比し生命予後がよかったと報告されている47).2004 年には,13,974 人という大規模な腹膜透析患者の検討において,糖尿病,非糖尿病患者群をそれぞれHb 値で4 群に分けた予後が検討され,糖尿病,非糖尿病患者ともHb 値11 g/dL 以上で生命予後がよいことが示されている48).2011 年,Kalantar‒Zadeh のグループからの9,269 名のPD 患者を対象とした検討では,生命予後,心血管予後ともHb 値12~13 g/dL 群において最も良好であったことが示されている49).PD 患者の目標Hb 値は,このようにエビデンスが限定され明確に限定することは現段階では難しい.海外のガイドライン(KDIGO,UK,CARI,EBPG)においてもPD 患者単独の目標Hb 値は明記されていない. 2007 年に持続型赤血球造血刺激因子製剤DA が,2011 年にCERA が認可されたが,これら2 剤を用いた臨床試験も限られている.国内のPD に関するDA に関する文献は,静注,皮下注の切り替え試験の2 報のみであり50,51), CERA に関しては,目標Hb 値を10~12 g/dL に設定した試験で安全に使用できたという日本語論文のみである52).海外においてPD におけるCERA への切り替え試験は1 報みられる53).これらすべてにおいて,切り替え後の貧血コントロールは良好で,上限値をHb 値12~13 g/dL 未満としても安全面においても問題がないことが報告されている(表5).ただし,高血圧には十分注意し管理が必要とされている.保存期CKD 患者を対象として行われた2006 年のCHOIR 試験,CREAT 試験,2009 年のTREAT 試験以降,海

表5

雑誌名例数期間目標Hb 値終了時Hb 値重篤な有害事象その他副作用(高血圧など)

DA Ther Apher Dial50) 72 28 w Target range 11‒12 g/dL maintained 10‒13 g/dL新規:10.6 g/dL切替:10.5 g/dL死亡例:2 (関連なし)高血圧:22 例DA Clin Exp Nephrol51) 96 28 w 11‒13 g/dL 11.9±1.2 g/dL死亡例:0高血圧:22 例CERA薬理と治療52) 63 48 w 10‒12 g/dL SC:10.88±0.70 g/dL IV:10.78±0.93 g/dL死亡例:0高血圧:2 例CERA Ren Fail53) 83 48 w 11‒13 g/dL 11.8±1.5 g/dL死亡例:1 (関連なし)高血圧記載なし

120 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

外でも目標Hb 値を13 g/dL 以上に設定している試験がなく,また,PD 単独でのRCT 論文がほとんどないことも含め考えると13 g/dL 以上にあげる根拠は乏しい.また観察研究においてもPD においてHb 値を13 g/dL 以上を設定している論文はない.PD 患者は保存期患者に準ずるといった点も考慮し,保存期同様に従来どおり目標Hb 値は11 g/dL 以上,13 g/dL 未満とし,Hb 値13 g/dL を超える場合は減量・休薬を考慮するのが妥当と考えられる.治療開始基準は,目標Hb 値の下限とし,2008 年版ガイドライン『複数回の検査でHb 値11 g/dL 未満になった時点とする』を踏襲する.今後,PD 患者における生命予後,心血管系合併症をターゲットとした目標Hb 値設定のためのRCT が望まれる.

文献(HD) 1) 日本透析医学会.2004 年版「慢性血液透析患者における腎性貧血治療のガイドライン」.透析会誌2004;37:1737‒63. 2) 日本透析医学会.2008 年版「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」.透析会誌2008;41:661‒716. 3) 平澤由平,鈴木正司,伊丹儀友,他.血液透析患者の腎性貧血に対する遺伝子組換えヒトエリスロポエチン製剤

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123 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第3 章 ESA 投与法―投与経路,投与量―

【解 説】

欧米では,静注と皮下注を比較した多くの臨床研究をもとに,rHuEPO の貧血改善やその維持効果,さらには医療経済の観点からも皮下注のほうが有利であることが指摘され1~14),従来の腎性貧血治療に関する欧米のガイドライン15,16)では,HD 患者においても皮下注が推奨された.しかし赤芽球癆(PRCA)の発症を契機として,その後の欧米のガイドラインでは,HD 患者については静注が好ましいとの見解になっており17,18),わが国の2008 年版ガイドラインでも静注が推奨された19).一方,2012 年に発表されたKDIGO ガイドラインでは,HD 患者には静注もしくは皮下注が推奨されている20).しかしながら,DA やCERA の登場により,皮下注の有用性が少なくなった現在,HD 患者では静注で投与するのが妥当である.DA は,静注時の血中半減期がrHuEPO の3 倍程度に延長しており,rHuEPO と比較して,静注時も血中濃度が持続的に保たれることが報告されている21)が,静注と皮下注では効果に差がないとする報告22~24)や,静注のほうが効果が高いという報告25)もある.CERA は,静注時および皮下投与時の血中半減期がrHuEPO の7 倍程度ときわめて長く,半減期は4~6 日と,ほかのESA と比べ最も長く,静注と皮下注の半減期はほとんど同じである. ESA の投与量について,rHuEPO については2008 年版ガイドラインを参考に投与する.1 回1,500 単位,週3 回投与から開始し,貧血改善効果が得られない場合は,1 回3,000 単位まで増量投与することができる.DA については添付文書上,rHuEPO 未使用の場合,HD 患者では週1 回20μg,rHuEPO から切り替えて使用する場合,それまでのrHuEPO の投与量に応じて週1 回15~60μg で投与を開始することが推奨されている.2 週に1 回の投与でもHb 値を維持できることが報告されており26,27),維持用量として,2 週に1 回30~120μg で投与することも可能である.いずれの場合も貧血症状の程度,年齢などにより適宜増減する必要があり,最高投与量は1 回180μg である.なお,2014 年12 月に骨髄異形成症候群(MDS)に対してDA の使用が承認された.承認用量は1 回240μg 週1回であり,腎性貧血での投与量を大きく上回る.MDS 合併患者はESA 低反応であることが予想され,増量による効果が期待されるが,透析患者における高用量DA の安全性は確立されていないため,血液内科医と連携して治療計画を立てる必要がある. CERA については,添付文書上,HD 患者ではrHuEPO 未使用の場合,初回用量として1 回50μg を2 週に1 回静脈内投与する.rHuEPO から切り替えて使用する場合,100μg または150μg を4 週に1 回静脈内投与する.貧血改善効果が得られたら,維持用量として4 週に1 回25~250μg を投与する,と記載されている.CERA は半減期が長いため,2~4 週に1 回の投与で良好にHb 値を維持することが報告されている28~33).しかしながら,HD 患者におけるrHuEPO からCERA への切り替えについてRCT で検討したMAXIMA 研究29)やPROTOS 研究30)において,CERA 切り替え後も4 週に1 回,2 週に1 回投与,ともにrHuEPO と同程度に安定したHb 値を維持できたも

1) HD 患者の場合,ESA の投与経路は,透析回路を通しての静脈内投与を行う. 2) 投与量や投与回数は,ESA の種類,投与開始時のHb 値,貧血改善目標値,予測される,あるいは目標と

する貧血改善速度などを勘案して決定されるべきである.

1)
HD 患者の場合,ESA の投与経路は,透析回路を通しての静脈内投与を行う. 2)
ESA の投与量や投与回数は,ESA の種類,投与開始時のHb 値,貧血改善目標値,予測される,ある

いは目標とする貧血改善速度などを勘案して決定されるべきである. 3)
保存期CKD 患者およびPD 患者のESA 投与経路は,ともに皮下注が望ましい.なお,PD 患者のHD

併用療法の際には,HD に準じて透析回路を通しての静脈内投与を行う.

124 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

のの維持投与量に差が生じ,4 週に1 回投与のほうが多かったことが報告されている.わが国においても,HD 患者51 例を対象に,2 週に1 回で10 週間投与後に4 週に1 回で16 週間投与した下村らの検討34)で,2 週に1 回から4週に1 回に変更後,週あたりのCERA 投与量が1.4 倍増加したことが報告されている.その理由として,国内の臨床治験からCERA の血中濃度が安定するまでは6 週間かかること35),また,rHuEPO からの4 週に1 回で切り替えた場合,切り替え後のCERA 投与量が安定するまでに12 週間程度かかること36)が報告されており,一因と考えられる.また,rHuEPO からCERA への切り替えについて2 週に1 回投与と4 週に1 回投与の有用性をRCT で比較検討したToida ら37)の報告で,4 週に1 回投与ではHb 値の低下が認められたのに対し,2 週に1 回投与ではHb 値は低下せず安定して推移したことが示され,2 週に1 回投与の有用性が報告された.CERA 投与後のヘプシジンの血中動態に関しても,投与1 週後に低下したヘプシジンが2 週後には上昇したことが報告され,鉄利用の面でも2週に1 回投与の有用性が示唆されている38).以上より,CERA を投与する際には,4 週に1 回よりも2 週に1 回の投与が有効である可能性がある.いずれの場合も貧血症状の程度,年齢などにより適宜増減する必要があり,最高投与量は1 回250μg である.

【解 説】

2008 年版のガイドラインにおいては,皮下注を推奨していたが,DA 製剤が当時は静注のみしか認可されていなかった関係上,静注とされていた.今回は,すべての製剤において皮下注が望ましいとした.国際的にみてもKDIGO 2012 Anemia Guideline,Canadian Society of Nephrology Anemia Guideline 2008 などにおいて保存期患者,PD 患者において皮下注を推奨している. DA の旧製剤は当初,剤型により液量が多く皮下投与時の疼痛の問題があったが,それも現在では改善されている39). DA では,皮下注のほうが,半減期が長い傾向であることが示されている40,41).また,将来の血液透析のためのバスキュラーアクセスのための血管温存という点からも皮下注が望ましい.ただし,HD 併用となった際には,HDに準じて透析回路を通しての静脈内投与を行う.

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3) 保存期CKD 患者およびPD 患者のESA 投与経路は,ともに皮下注が望ましい.なお,PD 患者のHD 併用

療法の際には,HD に準じて透析回路を通しての静脈内投与を行う.

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127 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第4 章 鉄の評価と補充療法

CQ2:鉄の評価はどのような方法が推奨されるか?

ステートメント2

1)
貧血を合併するCKD 患者は鉄欠乏・鉄過剰となることがあるため定期的な鉄評価を行う(鉄投与中は

月1 回,非投与時には3 か月に1 回程度).(not
graded) 2)
鉄評価には血清フェリチン値,TSAT を用いることを推奨する.(1C)

CQ3:鉄剤の投与・中止基準は何か?

ステートメント3—1

1)
ESA 製剤も鉄剤も投与されておらず目標Hb 値が維持できない患者において,血清フェリチン値が50


ng/mL 未満の場合,ESA 投与に先行した鉄補充療法を提案する.(2D) 2)
ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない患者において,血清フェリチン値が100
ng/mL 未満かつ

TSAT が20%未満の場合,鉄補充療法を推奨する.(1B)

ステートメント3—2*

3)
ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない患者において,以下の両者を満たす場合には鉄補充療法を提

案する.(2C)・鉄利用率を低下させる病態が認められない場合・血清フェリチン値が100
ng/mL 未満またはTSAT が20%未満の場合4)
血清フェリチン値が300
ng/mL 以上となる鉄補充療法は推奨しない.(2D)

*このステートメントは,作成ワーキンググループ会議にて全会一致ではなく2/3 以上の合意をもって採択された唯一の記載である.したがって,この内容に関してはまだ議論が多く残されていると考えている.(SCOPE p.93~94 参照).

CQ4:鉄剤の投与はどのような方法が推奨されるか?

ステートメント4

1)
保存期CKD・HD・PD 患者のいずれも経口もしくは静注にて投与する.(2D) 2)
経口鉄剤は貯蔵鉄量を確認しながら100(105)~200(210)mg/日を投与する.(not
graded) 3)
静注鉄剤は,保存期CKD・PD 患者には通院時に40~80
mg をゆっくり投与する.HD 患者には40
mg

を週1 回,透析終了時にゆっくり投与する.(2D) 4)
静注鉄剤は貧血改善効果の確認と鉄評価を行いながら13 回投与を区切りとし,血清フェリチン値が

300
ng/mL 以上にならないよう投与する.(2D) 5)
鉄剤再開の際には鉄評価と出血・血液疾患の有無を確認したうえで慎重に行う.(not
graded)

128 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

【解 説】

ステートメント2

絶対的鉄欠乏ないし機能的鉄欠乏の状態では鉄が十分に造血に利用されず貧血が進行する.貧血を呈するCKD患者の中には絶対的鉄欠乏が認められることがあるし,体内には十分量の鉄が貯蔵されているにもかかわらず慢性炎症のために骨髄での利用障害がある機能的鉄欠乏と考えられる患者もいる.さらにESA を投与されている患者では,造血に鉄が消費され鉄欠乏状態に至ることもある.貧血を伴いESA・鉄剤の投与を受けていない保存期CKD 患者の骨髄では48%の患者が鉄欠乏状態,18%の患者が鉄過剰状態にあると報告されている1).また,CCr が60 mL/min 未満の患者では約6~7 割が血清フェリチン値100 ng/mL 未満・TSAT 20%未満にあり,腎機能障害の進行に伴い鉄欠乏の患者数が増加する可能性も指摘されている2).HD 患者は,回路やダイアライザへの残血や採血検査などの失血によって鉄を喪失する3,4).ESA の効果を充分発揮させるためには,Hb 合成に必要な量と喪失分を補充する量の鉄供給を維持することが必須である.保存期CKD・HD・PD 患者のいずれもESA・鉄剤の使用の有無にかかわらず,鉄欠乏症の早期発見のため,定期的(鉄投与中は月1 回,非投与時には3 か月に一回)に血清フェリチン値等で貯蔵鉄量の評価を推奨する(not graded).なお,血清フェリチン値は,鉄を静脈内投与した後には一時的に高値を示すので,最終投与から1 週間の間隔をあけて測定する必要がある5).なお,CKD 患者に投与された鉄は鉄過剰症の原因となる可能性もあるため貧血が改善,もしくは貯蔵鉄量が十分と判断された時点で,鉄剤投与は中止とする.一定量以上の鉄補給をしても血清フェリチン値・TSAT が上昇せず貧血の改善が得られない場合には,失血や骨髄の疾患などを疑い消化管出血や透析関連による失血源などの検索を行う,あるいは血液内科専門医への受診を勧める必要がある.

ステートメント2

鉄欠乏や鉄過剰を診断する検査法は確立していない.肝生検や骨髄生検での鉄含有量の評価は侵襲的であり,日常の検査目的で行うことは困難である.鉄を評価する指標として,血清フェリチン値,TSAT,hemoglobin content of reticulocyte(CHr)6~10)やpercentage of hypochromic erythrocyte(% Hypo),erythrocyte zinc proporphyrin (ZPP)6,11,12),soluble transferrin receptor(sTfR)13,14),hepcidin15)などが検討されてきたが,CKD 患者の鉄評価に対する有用性は確立していない.そのため本ガイドラインでは,鉄欠乏や鉄過剰を診断するうえで限界はあるものの腎性貧血に関する国内外のガイドラインで用いられてきた血清フェリチン値とTSAT を用いることを推奨する.鉄欠乏の判定には血清フェリチン値が有用であり,血清フェリチン値が低値であれば鉄欠乏性貧血と診断できる.一方,血清フェリチン値は炎症性疾患,感染症,肝疾患,悪性腫瘍などさまざまな疾患で変動を示すため,血清フェリチン値が正常値や高値であっても鉄の偏在化により造血への利用障害を伴うこともある16).なお,フェリチン測定法は標準化されておらず,測定方法によって基準値が異なることが指摘されている.そのため,本ガイドラインで示す基準値も絶対的なものとしてとらえるのではなく,各施設の基準値ならびに個々人の血清フェリチン値の推移をとらえたうえで判断すべきものである17).TSAT は,1 分子(Fe),分母(TIBC)ともに鉄以外(炎症や栄養状態など)の影響を受けやすい18,19),2 低値を示す患者ほど,鉄欠乏以外(炎症・栄養状態)の影響を受け診断精度が低下する,3 日内変動が大きい20~23)などの問題点がある.そのためTSAT 値は必ずしも絶対的鉄欠乏の診断指標ではなく,ESA 低反応性のひとつの指標として重要と考える.

1) 貧血を合併するCKD 患者は鉄欠乏・鉄過剰となることがあるため定期的な鉄評価を行う(鉄投与中は月1

回,非投与時には3 か月に1 回程度).(not graded)

2) 鉄評価には血清フェリチン値,TSAT を用いることを推奨する.(1C)

129 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

【解 説】

ステートメント3‒1

血清フェリチン値が高値の患者でも,鉄剤投与により貧血の改善が期待できるとの報告がある24).しかし投与された鉄剤のすべてが有効な造血に使用されるわけではなく,さまざまな組織に沈着し鉄過剰症に陥る可能性もある25~28).過剰な鉄剤投与は,臓器への鉄沈着の原因となることのみならず,心・血管系合併症29~31),感染症32,33)などの合併症をまねくことも懸念される. CKD 患者における絶対的鉄欠乏の基準値は確立していない.英国の消化器学会貧血ガイドラインは絶対的鉄欠乏の基準値として炎症がなければ12~15 ng/mL とすること,ただし炎症があれば50 ng/mL 以上であっても絶対的鉄欠乏の状態がありうることを指摘している34).一方,炎症に伴う高フェリチン血症を除外する必要があるが,CKD 患者において鉄剤投与により血清フェリチン値100 ng/mL 以上の貯蔵鉄量をリスクとする報告もある.わが国の1,086 名のHD 患者を対象に2 年間観察した研究は,常に血清フェリチン値100 ng/mL 以上の患者は脳・心血管系合併症,感染症のリスクが上昇するとの報告35)もある.CKD 患者に対する鉄剤補充の長期的安全性が明らかではない現時点では,鉄補充開始にあたっては慎重に適応を検討する.ESA 投与を開始する前に鉄剤補充療法を先行させるのは絶対的鉄欠乏状態に限ることとし,その基準値として50 ng/mL 未満とすることを提案する.

ステートメント3‒1

ESA 投与下にある患者は,ESA による鉄消費やESA 低反応性の点から,鉄剤投与によって貧血が改善することが知られている.しかし鉄剤投与の基準に関する研究は少なく,海外の研究もESA 低反応性に関する検討が中心で,長期的安全性に関しては十分に検討されていない.海外のガイドラインが推奨する鉄補充の基準は,わが国の診療実態と大きく異なっている.2012 年度版のKDIGO ガイドライン36)では,明確な鉄投与基準は設けられてはおらず,ESA,鉄剤ともに未使用もしくはESA 使用中で鉄剤未使用の患者では,TSAT 30%以下,血清フェリチン500 ng/mL 以下で貧血の改善やESA 使用量減量を望む場合に鉄剤投与を推奨している.しかし,わが国のCKD 患者を対象にこの基準で静注鉄剤投与を行うと鉄過剰症に陥る可能性が懸念される.本学会の2008 年版「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」37)は,鉄過剰の危険性を最小限にするために,鉄補充療法の開始基準としてTSAT 20%以下,および血清フェリチン値100 ng/mL 以下を提示した.わが国ではこの指針に準拠した鉄補充療法が広く実践されており,複数の観察研究において血清フェリチン値100 ng/mL 以下の患者群で予後が良好であることが報告され,この基準の妥当性が示唆されている35,38).よって,本ガイドラインにおいても,鉄補充療法の開始基準としてこの基準を推奨する.

ステートメント3‒2*

一方,前述の基準では鉄欠乏状態にあっても炎症などの影響で血清フェリチン値が100 ng/mL を超えた患者では鉄補充の対象外となる.日本透析医学会統計調査データを用い,142,339 名の患者を対象とした研究では,ESA 投与中の透析患者におけるESA 低反応性とTSAT に関する層別解析がなされ,TSAT の低下に伴いESA 低反応性

3) ESA 製剤も鉄剤も投与されておらず目標Hb 値が維持できない患者において,血清フェリチン値が50 ng/

mL 未満の場合,ESA 投与に先行した鉄補充療法を提案する(2D).

2) ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない患者において,血清フェリチン値が100 ng/mL 未満かつTSAT が

20%未満の場合,鉄補充療法を推奨する.(1B)

3) ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない患者において,以下の両者を満たす場合には鉄補充療法を提案す

る.(2C)・鉄利用率を低下させる病態が認められない場合・血清フェリチン値が100 ng/mL 未満またはTSAT が20%未満の場合

130 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

が上昇することが示されている39).具体的には,血清フェリチン値の高低(100 ng/mL 以上または未満)にかかわらず,TSAT 20%未満でヘモグロビンが低下し,ESA 低反応性指数(ESAI)はTSAT が30~40%になるまで高値を示しており,軽度の高フェリチン値(100 ng/mL 以上)でも,TSAT が20%未満の患者においては,鉄剤投与により貧血の改善やESA 投与量の低減の可能性が示唆される.そこで,わが国の透析患者の36%は血清フェリチン値が50 ng/mL 未満,58%は血清フェリチン値が100 ng/mL 未満である現状を踏まえ,ESA 投与下で目標Hb値が維持できない患者では,血清フェリチン値が100 ng/mL 未満またはTSAT が20%未満のいずれかに該当し,鉄利用率を低下させる病態が認められない場合には,鉄補充療法を提案することとした.鉄利用率を低下させる病態が認められない場合という条件を付記したのは,TSAT 20%未満で血清フェリチン値100 ng/mL 以上の患者では,炎症や悪性腫瘍などの病態の存在により体内鉄量とは不相応に血清フェリチン値が上昇している患者を含むことが予想されるためである.このような病態が存在している場合には,鉄利用率が低下しているため不適切な鉄補充により鉄過剰を招く危険性がある.鉄補充療法を開始する前に十分に病態を検証し,その適否について慎重に判断する必要がある.

ステートメント3‒2*

鉄は過剰に存在すると毒性を呈するため,生体内で厳重に制御されている.CKD 患者は静注鉄剤の投与や輸血を受ける頻度が高く,一旦経静脈的に投与された鉄は排泄経路がないため鉄過剰症となる危険がある.鉄過剰症が感染リスクや,心血管イベントを増加させる可能性は指摘されているが,鉄過剰症の診断基準となる血清フェリチン値は確立していない.さらにCKD 患者の生命予後やQOL に与える影響については不明であり,今後の研究を待つところが多い.保存期CKD 患者を対象とした鉄過剰症と予後やイベントとの関連に関する研究は少ない.保存期CKD 患者を対象とした検討では高いTSAT 値がGFR 低下と関連を呈し,進行したCKD 患者では血清フェリチンが250 ng/mL以上になると死亡率が上昇する傾向が報告されている40). HD 患者では過剰な静注鉄剤投与は心血管リスクを上昇させる可能性が報告されている.Kuo ら31)は,非投与群と6 か月間の鉄剤投与量による40~800 mg(GroupI),840~1,600 mg(GroupII),1,640~2,400 mg(GroupIII)の合計4 群に分け,非投与群をReference としてGroupIでは有意な変化を認めなかったのに対し,GroupII,IIIでハザード比が高いことを報告している.さらにBrookhart ら33)は,30 日間以内に600 mg 以上の多量静注鉄剤投与が通常投与群より感染症入院リスクを上昇させていることを明らかにしている.また,HD 患者ではSuperconducting quantum interference device(SQUID)法25)やMRI26~28)にて,HD 患者の肝臓鉄含有量と血清フェリチン値,鉄剤使用量との関連が報告されている.SQUID 法25)では,血清フェリチン値が340 ng/mL 以上の患者で肝臓での鉄沈着が報告されており,MRI では静注鉄剤投与を受けている84%の患者の肝臓に鉄が沈着し,重篤な鉄沈着があった患者群の血清フェリチン値のカットオフ値は290 ng/mL であったと報告している28).鉄剤投与は,グラム陽性菌,陰性菌に対する貪食機能を低下させ,多核白血球のアポトーシスを誘導したり41),鉄が細菌への増殖に利用されるため42),鉄剤投与が細菌の増殖に関連している可能性が指摘されている43).血清フェリチン高値と感染症発症との関連を否定する報告もあるが44),血清フェリチン値が331 ng/mL や500 ng/mLを超えるHD 患者では感染症リスクや敗血症,バスキュラーアクセス感染症の発症率が有意に上昇することが報告されている45~47).静注鉄剤の安全性と有効性を検討したシステマティックレビューでは,静注鉄剤投与は貧血改善効果や輸血回避効果があるものの,感染症へのリスクを有意に増加させていることを報告している32).日本透析医学会の統計調査報告(2012 年)においてESA 低反応性と血清フェリチン値に関する層別解析もなされており,ESAI は血清フェリチン300 ng/mL 以上で上昇傾向にあることが示されていることから,血清フェリチン値300 ng/mL 以上の患者に鉄剤を投与してもESA 低反応性の改善は期待できない可能性がある.予後を予測するフェリチンの上限値を明確にはできないものの,CKD 患者に対する鉄剤投与の長期安全性が明らかではない現在,鉄過剰症の危険を最小限に止めるため,血清フェリチン値を高値に維持する鉄補充は避けることが安全である.わが国の透析患者の血清フェリチン値が300 ng/mL 以上を示す患者は約10%にすぎないことをも勘案し,血清

4) 血清フェリチン値が300 ng/mL 以上となる鉄補充療法は推奨しない.(2D)

131 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

フェリチン値が300 ng/mL 以上となる鉄補充療法は推奨しないとした.

【解 説】

ステートメント4

わが国で承認されている鉄剤には,経口鉄剤と静注鉄剤がある.経口鉄剤はクエン酸第一鉄ナトリウム,フマル酸第一鉄,硫酸鉄水和物の使用が可能である.一部の経口リン吸着薬には鉄が含有されており,同薬剤を投与することで血清フェリチン値が上昇することが報告されている.よってこれらの漫然とした投与により鉄過剰状態にならないような配慮が必要である.経口鉄剤投与は吸収低下,他剤の飲み合わせの不良,嘔気・嘔吐等消化器症状の問題がある48).また,経口鉄剤による大腸癌のリスクを示した報告もある49).経静脈的投与は,服薬遵守度や消化器症状の点では優れているものの,一旦経静脈的に投与された鉄には排泄経路がないため,漫然と投与を継続すると鉄過剰症に陥る可能性がある.頻度は少ないものの静脈鉄剤はショック症状の報告もある.さらに鉄剤投与に関連したsystematic review では静注投与は経口鉄剤より感染症のリスクが上昇するとの報告がある32).これまでの静注投与と経口投与の効果を比較した研究は,ESA 使用量や貧血改善効果を比較したものであり,長期的な安全性や,長期的な生命予後,QOL 改善に関しては不明である.経口鉄剤と静注鉄剤の選択に関しては,個々の患者の状況,鉄補充が必要な程度などを総合的に判断して決定することが必要である. 1 保存期CKD 患者とPD 患者における鉄剤の投与経路96 名の保存期CKD 患者を対象に行われたRCT では,経口鉄剤投与は血清フェリチン値の上昇を伴わずHb 値の有意な上昇が得られ,貧血改善効果には,経口群と静注群に有意な差はなかった50).保存期CKD 患者への鉄剤投与方法を検討したsystematic review51)では,7 つのRCT の中で2 つの研究が貧血改善効果において経口・静注群に差がなく,残りのすべての報告でも経口鉄剤が有意な貧血改善効果を報告している.保存期CKD 患者はHD 患者と異なり投与経路の確保が困難であり,将来のバスキュラーアクセス作成部位保護の点からも,鉄補充療法は,経口投与を考慮し,消化器症状等で服用が困難な場合や経口鉄剤で十分な貧血改善が得られないときに静注鉄剤投与の対象とする.また,PD 患者における鉄剤の投与経路は,基本的に保存期CKD 患者に準じる. 2 HD 患者における鉄剤の投与経路HD 患者では容易に投与経路が得られることや,消化管からの鉄吸収が阻害されていると考えられていたことから,静注鉄剤が選択されることが多い.ただし,静注鉄剤を第一選択にする必要はなく,経口鉄剤投与も可能であり個々の患者の状態に応じ選択する. HD 患者やPD 患者を対象としたいくつかの研究は,静注投与が経口投与より貧血改善効果が高いこと,ESA 使用量の低減効果に優れていることを示している24,42,52~56).しかしこれらの研究は経口投与の有用性を否定するものではない.いずれの報告も経口投与でも有意な貧血改善を認め,特に貯蔵鉄量が少ない患者で有意な改善が認められる.さらにHD 患者では,経口群と静注群を比較し,目標Hb 値(11~12 g/dL)達成率に有意差はなかったとの報告57)や,経口鉄剤を服用しているHD 患者の73%以上がHb 値11 g/dL 以上,93%以上がHb 値10 g/dL 以上に維持されており,HD 患者でも経口鉄剤投与が有効であるとの報告もある58).ヘプシジンは鉄の再利用および消化管からの鉄吸収量を調節する因子として重要な役割を果たしている59).鉄過剰状態では肝臓でのヘプシジンの発現が亢進し,十二指腸上皮で鉄の取り込み蛋白であるDMT1 を分解し60),腸管からの鉄の吸収を阻害する.鉄欠乏状態では,肝臓でのヘプシジンの発現が低下し,腸管からの鉄の吸収は亢進する.CKD 患者ではヘプシジンが高値を呈すると考えられてきたが,すべてのHD 患者で血清ヘプシジン値が高値を

1) 保存期CKD,HD,PD 患者のいずれも経口もしくは静注にて投与する.(2D) 2) 経口鉄剤は貯蔵鉄量を確認しながら100(105)~200(210)mg/日を投与する.(not graded) 3) 静注鉄剤は,保存期CKD・PD 患者には通院時に40~80 mg をゆっくり投与する.HD 患者には40 mg を

週1 回,透析終了時にゆっくり投与する.(2D) 4) 静注鉄剤は貧血改善効果の確認と鉄評価を行いながら13回投与を区切りとし,血清フェリチン値が300 ng/

mL 以上にならないよう投与する.(2D) 5) 鉄剤再開の際には鉄評価と出血・血液疾患の有無を確認したうえで慎重に行う(not graded).

132 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

呈するわけではなく61),肝臓での貯蔵鉄量が少ないHD 患者では,ヘプシジン値が低値で消化管からの吸収が阻害されていない可能性がある,さらに長時間作用型ESA によりヘプシジンが抑制される可能性も指摘されている62).鉄過剰症を回避するためには,経口鉄剤の服用が可能であればHD 患者においても,保存期CKD 患者およびPD患者と同様に経口鉄剤投与は有用な選択肢である. 3 具体的な鉄剤投与方法について前述した鉄補充療法の開始基準を満たし,鉄剤投与の禁忌(下記)がない場合,経口鉄剤は1 日鉄で100(105*)~ 200(210*)mg を投与する(*:硫酸鉄水和物の鉄含量).鉄欠乏状態が改善しない場合や鉄過剰がなくHb 値の改善が認められない場合には静注鉄剤への変更を推奨する.経口鉄剤でも漫然と投与すると鉄過剰に陥る可能性があるので,目標Hb 値が維持できた時点で減量もしくは休薬を考慮する.静注鉄剤として含糖酸化鉄(1 A,2 mL,鉄40 mg)を保存期CKD,PD 患者には通院時に40~80 mg を,HD患者には40 mg を週1 回もしくは2 週に1 回,透析終了時にゆっくりと透析回路返血側から投与する.静注鉄剤は貧血改善効果の確認と鉄評価を行いながら13 回を1 クールとし,血清フェリチン値が50 ng/mL 以上で,かつ目標Hb 値が維持できた時点とし,血清フェリチン値が300 ng/mL 以上にならないよう投与する.2008 年版「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」36)では,総不足Hb鉄量と喪失鉄量から算出した鉄剤最大投与量を13回と設定し,この時点での鉄剤投与の見直しを推奨している.十分なエビデンスは乏しいものの,安全性もしくは漫然とした投与予防の観点から,13 回投与を区切りとして鉄剤投与を見直す.静注鉄剤を短期間に多量に投与するとHb 値上昇率,ESA 使用量低下率ともに高い等の利点がある.一方で急速,多量に投与された鉄剤はそのすべてが有効な造血に利用されず,網内系組織をはじめとしたさまざまな臓器に沈着する可能性がある.低用量静注鉄剤投与の利点として,鉄過剰の予防,安定した貯蔵鉄量の維持,投与された鉄の有効な造血利用63), Hb 値のvariability の抑制など64)がある.6 か月間50 mg/week の静注鉄剤をHD 患者に投与し安定したHb 値の維持とESA 使用量の低下も報告されている65).しかしたとえ投与量が少量(31.25 mg/week)であっても12 か月投与すると血清フェリチン値は380 ng/mL まで上昇したとの報告もあり66),鉄過剰の危険は常に念頭におくべきである.静注鉄剤の短期間多量投与と低用量投与間で貧血改善効果やイベント,予後を比較した臨床研究は少ないが, 58,058 名の維持透析患者を対象にした観察研究では,月当たりの静注鉄剤投与量が400 mg を超えると総死亡やCV死亡へのリスクは上昇するが399 mg/month までは投与量依存性にそれらのリスクを低下させていたとも報告している67).この結果は適切な鉄剤投与が死亡へのイベントを低下させる可能性を示唆しているが,近年200 mg/ month 未満とそれ以上の鉄剤投与で感染症関連の入院や死亡へのリスクを776,203 名のHD 患者で比較した検討では200 mg/month 以上の静注鉄剤投与を受けた患者群はそのリスクが上昇すると報告している33).さらにわが国の1,086 名のHD 患者を対象とした2 年間の観察研究は静注鉄剤投与が週50 mg 以上の患者群は,鉄剤が投与されていない患者群より有意に心・脳血管系合併症や感染症のリスクが上昇することを報告している35).これらを加味すると,静注鉄剤の投与量としては,週1 回50 mg 以下でかつ月200 mg を超えない量が安全性上望ましいと考えられる.よって鉄過剰症の危険を最小限にするために,静注鉄剤を使用する際には貧血改善効果の確認と鉄評価を行いながら週一回,13 回の投与を1 クールとし,血清フェリチン値が300 ng/mL 以上とならないように投与する.頻度は明らかになっていないが,静注鉄剤投与の際にショック様症状(脈拍異常,血圧低下,呼吸困難など)を呈することが報告されている.静注鉄剤を投与する際に医師は添付文書に記載されている警告と注意事項を熟知し,ショック様症状出現を想定し,対応可能な体制を整えてから投与すべきである.投与中もしくは投与後にも観察を十分に行い,ショック様症状および不快感・胸内苦悶感・悪心・嘔吐などがあらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行う必要がある.鉄剤投与中ならびに投与後も定期的な鉄評価を行う.保存期CKD 患者ならびに残存腎機能があるPD 患者では腎機能の推移も評価する. 4 鉄剤の禁忌・慎重投与・投与時の注意点鉄剤投与の適応があると判断されても,投与禁忌および慎重に投与されるべき病態があるため,仮に鉄欠乏であっても適応を十分に検討する.

133 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

[1]以下の場合には,投与を中止する. (1) 鉄剤によるアナフィラキシーの既往など,鉄剤や鉄添加物に対する過敏症. (2) 鉄過剰症を疑わせる既往歴や症状,大量輸血歴,ヘモジデローシス,鉄骨症など. (3) 重篤な肝障害. [2]以下の場合には鉄剤投与の治療上の有益性と安全性を考慮し,慎重に投与を行う. (1) 発作性夜間血色素尿症:溶血を誘発する場合がある. (2) 感染症の存在:鉄剤投与により細菌感染症,真菌症などの合併症や増悪が報告されている. (3) ウイルス性肝炎:日本透析医学会2011 年版C 型ウイルス肝炎治療ガイドライン68)は,「鉄は肝細胞障害性

を有し,過剰な肝内鉄沈着がC 型慢性肝炎の増悪因子であり,肝発癌促進に作用する可能性を考慮すると,HCV 感染透析患者における鉄剤投与に際しては,鉄過剰状態にならないようにすることが望ましく,鉄剤の投与はESA 製剤の最大投与量を使用しても貧血が改善しない場合に限定する」と推奨している.

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136 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第5 章 ESA 低反応性

【解 説】

1 ESA 低反応性と予後近年,ESA 低反応性を示す患者の予後が不良であることが問題となっている.低反応性の原因となる病態そのものが予後不良の規定因子であるのか,あるいは低反応性の患者に対して目標Hb 値を達成するために高用量のESAが投与されることが予後を悪化させるのかについては明らかではないが,ESA 低反応性の患者群を適切に診断できれば,背景にある予後不良に関与すると考えられる病態を改善させ,至適なESA 投与計画により低反応性患者の予後改善が期待できる.糖尿病を合併した保存期CKD 患者4,038 例を対象とし,ESA による高い目標Hb 値の心血管イベント発症を含めた予後に対する影響を検証したTREAT 試験の二次解析において,ESA 投与初期低反応性と予後について検討されている.すなわちDA 初期量0.75μg/kg を2 週ごとに計2 回投与し(0 週と2 週),4 週後のHb 値の変化量で四分位に分けて評価したところ,最も反応性が不良であった患者群では初期反応としてのHb 値の上昇がみられず(Hb増加量<2%),ほかの群に比して観察期間(中央値29.1 か月)における死亡ならびに心血管イベントの発生が有意に高いことが示された1).さらに,心不全あるいは虚血性心疾患を合併したHD 患者1,233 例を対象としたNormal Hematocrit Cardiac Trial の二次解析では,正常Ht 群に割り付けられた618 例中321 例において,epoetin‒α増量後1~3 週におけるHt 増加量/epoetin‒α増加量をESA 反応性の指標として四分位に分けると,最も反応性の悪い患者群ではHb 値の上昇がほとんど認められず,さらに反応性が最も良好であった患者群と比較して1 年後の死亡率が有意に高いことが示された2).また,ESA維持投与期における反応性の指標としてESA resistance index(ERI)の有用性も提唱されている.イタリアのHD 患者753 名のコホート研究において,ESA 反応性の指標を週当たりのESA 使用量/体重・Hb 値(ERI)とすると,ERI を四分位に分け最も低反応を呈した患者群では,ほかの群に比して全死亡ならびに致死性/非致死性心血管イベントのリスクがそれぞれ1.6倍,1.4倍と有意に高いことが示された3). 2 ESA 反応性を低下させる因子CKD 患者においてESA に対する反応性はさまざまであり,一般に反応性不良の患者は約10%程度存在するとされる4).これはCKD 患者に合併した貧血=腎性貧血ではないことに由来する.すなわち,腎性貧血の定義は「腎臓においてエリスロポエチン(EPO)産生の絶対的ならびに相対的低下によってひき起こされる貧血であり,貧血の主因が腎障害(CKD)以外に求められないもの」であるが,一般にCKD 患者における貧血では,上記以外にも鉄・各種ビタミン欠乏,CKD の合併症(消化管出血,悪性腫瘍,感染症など),CKD の続発症(二次性副甲状腺機能亢進症など),さらには透析療法自体に関連した因子(表6)などにより貧血の程度が修飾される.また,特に高齢者の場合などはMDS など血液疾患の合併を考慮することも必要である.当然のことながら,これらの因子はESA に対する反応性に大きな影響を与える5).したがって,CKD 患者においてESA 治療を開始するにあたり,まずはESAに対する反応性を低下させる因子を可能な限り除外する必要がある.一方,日常臨床では上記のような低反応性因

1)
ESA 低反応性の患者は予後不良である可能性が高い. 2)
ESA 投与初期に低反応性,あるいはESA 治療中に反応性が低下した患者については,反応性を低下さ

せる因子を精査すべきである. 3)
ESA 低反応性は,一定の指標(初期反応性の場合,体重当たり一定量のESA を投与し,一定期間後の

ΔHb 値から算出)を用いて,予後との関連について検討された前方視的試験の結果で定義されるべきであるが,現時点でそのようなデータが存在しない.したがって,ESA 低反応性を明確な数字をもって定義することは困難である. 4)
わが国の保険診療上認可されている用法・用量でHb 値が上昇しないか,あるいは目標Hb 値が維持で

きない場合は「ESA 低反応性」である可能性がある.

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子を完全に除外することは困難であるため,ESA 投与開始後反応性が不良であると考えられた場合や,ESA 維持投与期にESA に対する反応性が低下した場合は,すみやかに低反応性の原因検索を行うべきであり,Hb 値を上げるためにむやみにESA の増量を優先すべきではないと考えられる. 3 ESA 低反応性の定義本来ESA 低反応性は,一定の指標(ESA 初期投与の場合,体重当たり一定量のESA を投与し,一定期間後のHb 変化値から算出)を用いて,予後との関連について評価された前方視的試験の結果で定義されるべきであると考えられる.残念ながら従来のガイドラインにおけるESA 低反応性の定義は,予後との関連において導き出されたものではない.たとえば2004 年EBPG 貧血ガイドラインにおいて,ESA 低反応性は「週当たり300 単位/kg(20,000 単位/週)のepoetin あるいは週当たり1.5μg/kg(100μg/週)のDA を投与しても目標Hb 値(11~12 g/dL)を達成できないかあるいは維持できない状態」と定義され6),2006 年KDOQI のガイドラインにおいても,「epoetin を週当たり500 単位/kg 投与にもかかわらず,ヘモグロビン値が11 g/dL を超えない場合」のように定義されたが7),それぞれの数字は予後との関連から導き出されたものではない.また,2008 年版日本透析医学会「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」においても,ESA 低反応性はESA 添付文書の記載内容に準じ,鉄欠乏がない条件下で,「HD 患者ではrHuEPO は1 回3,000 単位を週3 回(週当たり9,000 単位),DA では60μg を週1 回静注使用しても貧血の改善が得られず,目標Hb 値が達成できない場合とされ,PD 患者ではrHuEPO は1 回6,000 単位を週1 回(週当たり6,000 単位)皮下注で使用,DA は60μg を週1 回静注で使用しても貧血の改善が得られず,目標Hb値が達成できない場合とし,保存期CKD 患者ではrHuEPO を1 回6,000 単位,週1 回(週当たり6,000 単位)皮下注で使用しても貧血の改善が得られず,目標Hb 値が達成できない場合」と定義されてはいるが5),EBPG やKDOQIガイドライン同様,それぞれの数字に予後に基づいた根拠があるわけではない.2012 年に発表されたKDIGO ガイドラインでは,「一定量(体重当たりの量)のESA を投与しても1 か月後にHb 値が上昇しない場合」をESA 低反応性と定義しており8),これは患者予後との関連においてESA 低反応性が絶対的に定義された最初であり,前述のTREAT 試験の二次解析の結果に基づいた定義となっている.一方,TREAT 試験やNormal Hematocrit Cardiac Trial に登録された患者の背景は,わが国のCKD 患者のそれとは大いに異なっているため,これら二次解析の結果をわが国のCKD 患者における腎性貧血治療に外挿することは困難である.たとえばTREAT 試験に登録された患者は,腎機能がCr 1.8 mg/dL 程度にもかかわらず尿蛋白は0.4 g/gCr と少なく,約65%に心血管合併症を有していることから,糖尿病による全身の動脈硬化がかなり進行し,その結果としてCKD に至った可能性が高いと考えられる.同様に,Normal Hematocrit Cardiac Trial の登録患者も,虚血性心疾患あるいは心不全を合併しており,さらにバスキュラーアクセスの66%がグラフトであり,epoetin

表6 ESA 低反応性の原因と考えられる因子出血・失血消化管出血,月経などの出血ダイアライザ残血造血障害感染症(ブラッドアクセス,ペリトネアルアクセス感染を含む),炎症自己免疫疾患アルミニウム中毒,鉛中毒,高度の副甲状腺機能亢進症(線維性骨炎)透析不足RAS 系阻害薬悪性腫瘍造血に必要な要素の不足鉄欠乏(銅欠乏,ビタミンC 欠乏),葉酸・ビタミンB12 欠乏造血器腫瘍,血液疾患多発性骨髄腫,溶血,異常ヘモグロビン症脾機能亢進症抗EPO 抗体その他の因子亜鉛・カルニチン欠乏,ビタミンE 欠乏

(文献5 より引用,一部改変)

138 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

増量前の段階で約160 単位/kg/週の投与にもかかわらずHt 値は30%程度に留まっており,もともと反応性が不良な患者群であったことがうかがえる.したがってこれら二次解析の結果からは,ESA に対する低反応性そのものが予後不良である可能性は高いが,特殊な背景因子を有する患者に対して,わが国と比較して多量のESA を投与し(TREAT 試験:約230μg/月,Normal Hematocrit Cardiac Trial:約450 単位/kg/週),かつ高い目標Hb 値を維持したことが予後に影響を与えた可能性を否定することができない.さらにESA 投与量に関して,心血管系疾患の合併率が35%である保存期CKD 患者1,432 例を対象とし,ESA によるHb 正常化群と従来の目標Hb 群との間で心血管疾患発症を含めた予後の差を検証したCHOIR 試験の二次解析の結果,試験開始後4 か月と9 か月の時点で達成されたHb 値別にみた心血管イベント発症率や高用量ESA(epoetin‒α 20,000 単位/週以上)の使用頻度をみたところ,Hb 正常化群において,目標Hb 値が達成された患者では心血管イベント発症率や高用量ESA の使用頻度は低く,一方で目標Hb 値が達成されていない患者では,むしろ心血管イベント発症率が高く,高用量ESA の使用頻度も高いことが明らかとなった9) (図2).さらに同じCHOIR 試験のデータベースを使用した別の二次解析の結果,4 か月の時点で達成されたHb 値にかかわらず,週当たり10,095単位を超えるESA の使用は,心血管イベントならびに死亡と関連し,ESA の使用量こそが予後を規定する最も重要な因子であることが示された10). CKD 患者におけるESA 投与量と予後に関するメタ解析においても,ESA 開始当初の3 か月間の週当たり10,000単位を超えるESA 投与量(epoetin‒α換算)は全死亡に対する独立した予測因子であることが明らかとなっており[incidence rate ratio(IRR),1.42;95%CI,1.10‒1.83],全治療期間におけるESA 投与量と予後との関係も同様であった(IRR,1.09;95%CI,1.02‒1.18).また,これらのリスクは目標Hb 値で補正をしても全く変わらなかったと報告されている11).また,わが国における透析患者のレジストリデータから,ESA 投与量は1 年後の全死亡ならびに心血管死亡の独立した予後予測因子であり,特にHb 値が低い群においてその関係が顕著であり,Hb 値<10 g/dL 群において週当たり6,000 単位以上のESA(epoetin 換算)投与は全死亡のリスクを1.94 倍,心血管死亡のリスクを2.02 倍増加させたとしている12).これらの報告から,ESA 投与量と予後は関連している可能性が高いと考えられるが,CHOIR 試験の解析対象となった患者の背景もまたわが国のCKD 患者のそれとは大きく異なっており,結果をそのままわが国のCKD 患者の腎性貧血治療に外挿することはできない.しかしながら,少なくとも糖尿病を含めた動脈硬化性疾患を合併した患者では,ESA 投与量を目標Hb 値との兼ね合いのなかで,できるだけ低く抑えることの妥当性は示されていると考えられる.また,近年ESA も従来のrHuEPO 製剤から持続型製剤(DA, CERA)に切り替わってきており,単にepoetin に対する換算比率で決定された相当量が,造血系やそれ以外の細胞に対して同等の影響であると仮定することも適切ではない.上記のごとく,欧米とわが国におけるCKD 患者の背景因子の差や腎性貧血治療そのものの違い(ESA 投与量など),さらにはESA に対する反応性に関して一定の評価方法(ESA 投与量や評価期間など)が存在しないことに加

図2 CHOIR 試験の二次解析:ESA 投与量と予後(文献9 より引用,一部改変)

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えてESA 間での差異などを考慮すると,現時点でESA 低反応性や高用量のESA について明確な数字をもって定義することは困難と言わざるを得ない.

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140 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第6 章 ESA の副作用と随伴症状

腎性貧血治療は,ESA の登場により著しく改善した.その一方,さまざまな副作用・随伴症状が報告されており,表7 に代表的なESA の副作用,随伴症状をまとめた.これらの中で,臨床的に高いレベルの文献証拠に裏づけされた重要な副作用・随伴症状を取りあげる.また,本章の後半は,臨床的に問題となる代表的質問を設定し,その課題に対する考え方を記した.

【解 説】

1 高血圧症ESA の随伴症状に高血圧症があり,海外ではrHuEPO で治療中に発症した高血圧症や血圧が上昇した頻度は20~30%と報告されている.わが国のrHuEPO の臨床試験データや市販後臨床成績では3~7%程度である1).DAでは国内臨床試験で高血圧発症の頻度が11.1%,血圧上昇が6.0%であり2),CERA では高血圧の発症頻度が6.0%,血圧上昇が1.2%と報告されている3). ESA による血圧上昇はESA の貧血管理と関係し,メタ解析では高い目標Hb 値で管理された患者は高血圧の発症頻度が高いことが示されている4).貧血是正と高血圧発症の機序は,貧血改善に伴う組織低酸素濃度の是正から拡張していた末梢血管が収縮すること,血液粘度の亢進などによる末梢血管抵抗の増加に対する心拍出量の反応性低下の欠如ないしは不十分であることとが主因と考えられる.その他の要素として貧血改善に伴う体液量と末梢血管抵抗の関係におけるリセッティング,エンドセリンなどの昇圧物質の関与,アンジオテンシンIIなどの昇圧物質に対する反応性の亢進などの報告がある.家族歴や既往歴に高血圧のある患者では,潜在的にこれらの高血圧に関連する要因が存在するため血圧上昇をきたしやすいとの意見5)や,高血圧上昇の遺伝的素因とアンジオテンシノーゲンM235T 遺伝子多型のT アレルとの関連性6)が報告されている. ESA 使用に伴う高血圧症は,特にESA 開始時に発症頻度が高い.ESA の使用にあたっては貧血改善速度を緩徐に保ち,血圧上昇に注意しながら徐々に貧血を是正することが推奨されている7).欧米のガイドラインでは貧血改善は月に1~2 g/dL とされ,海外ESA の添付文書においても2 週で1 g/dL を超えるHb 値の増加があった場合には,ESA を減量するよう記載されている.特に高血圧の病歴を有する患者では,血圧上昇を警戒してより慎重な投与が望まれる.治療は,HD 患者では循環血液量増加(体液過剰)があればDW を調節し,効果を確認しながら適切な降圧薬を選択し治療を行う. rHuEPO が市販された当初は急激な血圧上昇に伴う高血圧性脳症が疑われる例も報告されていたが,近年は血圧が適切に管理される例が多く,出現する頻度は低い. 2 血栓塞栓症ESA 治療中に危惧すべき合併症に血栓塞栓症があげられる.血栓塞栓症発症のリスクは,海外ではHb 値の増加

表7 代表的なESA の副作用と随伴症状高いエビデンスレベルの文献で証明されている副作用

項目要因1 .高血圧症・ESA の直接的,間接的作用により血圧が上昇することがある2 .血栓塞栓症・ CVD 合併例では,過度の貧血改善(Hb 値の正常化)により血栓塞栓症の発症率が増加する可能性がある・癌患者へのESA 療法で血栓症増加が報告されている3 .赤芽球癆・抗EPO 抗体の出現に起因して発症するその他のESA 治療が関連すると考えられる副作用

項目要因1 .体外循環回路内残血量の増加や抗凝固薬必要量の増加・過度の貧血改善に伴う粘稠度増加が関係すると考えられる2 .固形癌の発症・進展

・基礎研究では発癌や癌の進展との関係が報告されている

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がバスキュラーアクセス閉塞のリスクとなること,死亡や非致死性心筋梗塞発症リスクの増加につながることが報告され,ヘモグロビン値の上昇と関係すると考えられる.また,固形癌患者へのESA 投与は血栓症を増加させる可能性がある(代表的質問とその考え方Q2 の解説参照).大規模観察研究によるESA 投与に伴う血栓塞栓症発症に関する報告は,日本人透析患者2,116 人を対象とした臨床研究においてrHuEPO 使用でリスクが増加することが報告されている8).また,少数ではあるがESA 治療と血栓塞栓症発症の因果関係を否定できない症例が報告されている.海外の成績ではバスキュラーアクセス(特に人工血管グラフト)閉塞リスクの増加が報告されているが9),そのリスクはHb 値の正常化に伴い増加する9~11).虚血性心疾患や心不全,コントロール不良の高血圧を合併した透析患者では,Hb 値の正常化が死亡や非致死性心筋梗塞発症リスクの増加につながることが報告されている9~11).一方,わが国のDA 投与に伴う血栓塞栓症発症の検討では,Hb 値の増加と血栓塞栓症増加に関連性は認められていない12).この結果を踏まえると,ESA 治療中の合併症として血栓塞栓症が発症することについて,わが国の透析患者全般に該当する医学的根拠はない.保存期CKD 患者では,目標Hb 値を13.5 g/dL と11.3 g/dL としたCHOIR 試験において13.5 g/dL 群で死亡,心筋梗塞などの複合エンドポイントが有意に増加したことが報告され13),また,TREAT 試験では高Hb 群でストロークの頻度が有意に増加した結果であった14).これら研究では脳・心血管病の既往を有する患者が多く含まれており,わが国の患者背景15)と異なることを考慮する必要があるが,特に血管疾患の既往あるいは合併症を有するハイリスク患者に対するESA 投与の際は,過度な造血にならないよう注意を要する. 3 赤芽球癆(pure red cell aplasia:PRCA) ESA は抗EPO 抗体(中和抗体)によりPRCA を発生した症例がある.1998 年以降,ヨーロッパを中心に主にEPREX®(エポエチンアルファ:Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,LLC)投与例で抗EPO 抗体形成に伴う続発性PRCA 合併例が発生した16).全世界のrHuEPO の投与総数に対するPRCA の発症頻度はきわめて低いが,rHuEPO によるPRCA は皮下注例の発症頻度が静注製剤の33 倍高いことが報告された17). PRCA の成因機序は明らかではないが,内因性EPO の抗原性の問題というよりもシリンジ製剤の欠陥と投与方法(皮下投与)に原因があった可能性が高い.一方,EPREX 製剤以外でもPRCA の報告があり,その頻度は皮下投与で1 万人当たり0.02~0.16 人,静脈内投与では0.02 人である18).わが国で市販されているエポエチンアルファおよびエポエチンベータのいずれにおいても,きわめて少数であるがPRCA 合併例が報告されている19~21).rHuEPO 以外のESA では,現在のところ海外においてDA での発症例が報告されている22,23).さらに,タイにおいてバイオシミラーESA でPRCA が急激に発症したことが報告されている24).このような状況を考慮すると,わが国においても新たなESA に対する抗体産生による有害事象が発生する可能性があり,厳重な監視が必要である.

【解 説】

血栓症の既往のある腎性貧血患者において,抗凝固薬や抗血小板薬のESA 治療による血栓塞栓症の予防をアウトカムにおいた臨床試験は行われていないため,その有効性は明らかではない.非CKD 患者を対象とした検討では,小規模で追跡期間が短期間のRCT ではあるが,急性心筋梗塞に心保護目的

CQ5:
血栓症の既往歴のあるCKD 患者の腎性貧血にESA を使用する場合は抗凝固薬や抗血

小板薬を併用すべきか?

ステートメント5

1)
ESA 治療に抗凝固薬や抗血小板薬を併用することが,血栓塞栓症の発症リスクを軽減させることを検

証したエビデンスはない.(not
graded) 2)
一方,目標Hb 値10~11
g/dL の管理において,アスピリンの併用が血栓形成を軽減させる可能性があ

る.(not
graded)

142 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

にエポエチン(rHuEPO)を投与した研究が行われている25).本試験では抗血小板薬併用下でrHuEPO 投与と血栓症に関連する因子について検討され,抗血小板薬併用下ではrHuEPO 投与は血栓症に関係する血小板や血管内皮細胞の活性化に影響しない結果が報告されている.また,DOPPS 研究では2,815 名のHD 患者を対象にアスピリン使用と内シャント開存率に関する報告がある26).本研究ではESA 使用の詳細は不明であったが,アスピリン使用群のHb 値は10.4 g/dL と非使用群(Hb 値9.9 g/dL)よりやや高めに管理され,内シャントの開存率を有意に改善することが報告されている.以上の報告から血栓症や脳・心血管病の既往歴のある腎性貧血患者のESA 療法中に抗凝固薬や抗血小板薬を併用することが,血栓症予防に一定の効果を発揮する可能性はある.しかし,持続的な抗凝固薬や抗血小板薬の併用に伴い出血傾向となること,消化管出血などの合併症のリスクが上昇することなどの問題が懸念される.ESA 投与による血栓塞栓症のリスクが高いと考えられる症例では,血栓塞栓症の発症を避けるために過度の造血を避けることが第一である.そのうえで,抗凝固薬,抗血小板薬の使用が検討される場合は,同薬剤併用に伴う合併症リスクも考慮して慎重に投与することが求められる.

【解 説】

固型癌を発症した患者の約半数が貧血を合併する.貧血の原因は栄養障害や出血,溶血,骨髄への腫瘍細胞増殖などさまざまである.癌患者の貧血に対しESA での治療が試みられているが,生存期間の短縮が認められるなど必ずしも有効性は示されていない.基礎研究ではエリスロポエチン(EPO)受容体は造血幹細胞だけではなく腫瘍細胞上にも発現する可能性が報告されている27,28).EPO 受容体を介した直接的なEPO 刺激により,あるいは腫瘍細胞への酸素供給の増加などの間接的な機序により,腫瘍の増殖・浸潤や細胞寿命,抗アポトーシス作用に関係し,放射線療法の感受性に影響することなどが懸念されている27,28).最近のメタ解析結果では癌患者へのESA 治療が死亡リスクの増加や血栓症の発症頻度を増加させることが報告されている29,30).これらの結果を踏まえて米国FDA は担癌患者へのESA 使用に対し注意を喚起している.また,米国血液学会や米国臨床腫瘍学会では2007 年から2009 年発行されたメタ解析やRCT 試験結果より担癌患者のESA 治療に関するガイドラインを改訂した.その内容には,MDS を除き,化学療法中の担癌患者では貧血治療にESA は使用すべきではなく,血栓症発症のリスクが増大することに注意を払うことが明記された31).癌合併CKD 患者を対象としたESA 療法による癌の発症・進展をアウトカムにおいた臨床試験は実施されていないため,担癌患者の腎性貧血にESA を使用すべきかは明らかではない.しかし,2 型糖尿病合併CKD 患者を対象としたDA とプラセボ群での腎性貧血治療に関するランダム化試験(TREAT 試験)では,ESA 治療群でストロークの発症とともに癌の既往のある患者で,癌死亡率が増加したことが報告されている14).この試験では患者登録の除外基準に担癌患者が含まれていたが,登録の時点で未確認の癌合併患者がエントリーしていたのか,ESA 使用により新規に癌を発症したのかは不明である.また,Seliger ら32)はCKD 患者,特に担癌患者ではESA 使用によりストロークの発症リスクが増加することを報告している.この研究では担癌患者と非癌患者間の平均Hb 値は同等であったが,担癌患者では高用量のESA が投与されていたことから,高用量のESA 使用がストロークのリスク上昇に関係することが推測される.わが国では,TREAT試験の結果を踏まえてCKDステージ4‒5を対象にエポエチン(rHuEPO)使用期間(rHuEPO

CQ6:担癌患者の腎性貧血治療にESA は使用すべきか?

ステートメント6

1)
貧血を合併した担癌患者に対するESA 治療は,特に化学療法中の患者において,血栓症や死亡のリス

クを増加させる可能性がある.(not
graded) 2)
担癌患者の腎性貧血に対しESA で治療することは,血栓症や死亡のリスクを増加させる可能性があ

る.(not
graded)

143 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

使用<6 か月,rHuEPO 使用≥6 か月)と血栓症,発癌との関係が検証され,ESA 治療と血栓症,発癌との間に明

らかな関係は認められない結果が報告された33).しかし,この研究デザインは横断研究であること,ESA 治療歴が6 か月間あるいは6 か月未満と未投与群で群間比較した結果であるなどの問題があるため,担癌患者の腎性貧血に対するESA 治療の安全性と有効性を十分に示したエビデンスとはいえない.頻繁な輸血を防ぐなどの目的で担癌患者の腎性貧血にESA を使用する場合は,過量なESA を避けるなどの配慮をし,貧血の改善と血栓症などの合併症リスクを勘案して使用することが望ましい.

文献1) 草野英二,秋元哲.エリスロポエチン使用と高血圧透析療法における血液学的問題.臨牀透析1998;14:1139‒48. 2) 医薬品インタビューフォーム 持続型赤血球造血刺激因子製剤 ネスプ®静注用,Nesp,キリンファーマ株式会社,2007. 3) 医薬品インタビューフォーム 持続型赤血球造血刺激因子製剤 ミルセラ注シリンジ Mircera 中外製薬株式会社,

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145 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第7 章 赤血球輸血

【解 説】

透析療法の進歩による透析効率の向上・透析時の失血の減少・適切なESA 投与や鉄補充療法により,腎性貧血は著しく改善され,慢性腎臓病患者に対して赤血球輸血を施行する頻度は低下している1~3).しかし,限られた条件下において赤血球輸血は依然として必要とされており,今後も皆無にはならないと予測される.赤血球輸血は一時的な補充療法であって根治的治療ではない.赤血球輸血を行う場合は,輸血により臨床症状が確実に改善され得るという事前の慎重な評価が必須であり13),これによりもたらされる利益が不利益を凌駕すると想定される場合に限り施行されるべきであり,輸血量も最小限に留める. 1 赤血球輸血の適応について赤血球輸血の適応は,慢性貧血として,(1)重症貧血症例,(2)極端なESA 低反応症例,(3)ESA に随伴する副作用のために十分な投与が困難な症例など,急性貧血として,(1)出血や溶血による急激な貧血の進行症例,(2)手術時などに限られるべきである.一般に,貧血による症状は慢性的な貧血では現れにくいが,合併症の有無,日常生活や社会的活動状況などによって異なる.したがって,赤血球輸血による貧血の治療のタイミングは,治療目標のHb 値だけでなく各患者の状態を注意深く観察して決定するとともに,輸血量は必要最小限に留めることが大切である4~7,13).なお,赤血球輸血を行う場合には文書による同意の取得が義務づけられているので,患者にその必要性とリスクをわかりやすく説明し,同意を得たうえで実施しなければならない.赤血球輸血が適応となる例を表8 に示す. 2 赤血球輸血を行う際の注意ABO 血液型不適合輸血は,溶血性貧血や血液凝固異常などきわめて重篤な病態に陥る危険性が高いため,誤って施行しないよう厳重な管理が必須である.また,赤血球輸血に伴うさまざまな副作用の発現に注意する必要がある.

CQ7:腎性貧血に対して輸血は有用か?

ステートメント7

1)
腎性貧血に対する維持治療として,十分な透析療法を施行するとともに,適切なESA 投与および鉄補

充を行い,赤血球輸血は患者の全身状態および症状を改善しうる必要最小限に控えることを推奨する. (1B) 2)
急激に進行する貧血を呈する患者や,出血を伴う手術を予定している患者において,必要最小限の輸血

を推奨する.(1B) 3)
ESA 低反応性を示す持続的な貧血に起因する症状を呈する場合,最小限の赤血球輸血を提案する.

(2C) 4)
随伴する副作用のためにESA を十分に投与できない場合,最小限の赤血球輸血を提案する.(2C) 5)
将来的に腎移植の適応と考えられる患者においては,拒絶反応を惹起する抗体産生(同種感作)を高め

る危険性があるため,赤血球輸血は可能な限り避けることを推奨する.(1C)

表8 赤血球輸血が必要な例・貧血特有の症候や症状を有する重症貧血患者・急性血液喪失に関連して不安定な血液循環動態を呈する患者・出血量の多い手術患者・極端なESA 低反応性患者・ESAに随伴する副作用のために十分なESA投与が困難な患者

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代表的な副作用として,(1)体液量の過剰(うっ血性心不全),(2)高カリウム血症,(3)溶血性副作用,(4)アレルギー反応/アナフィラキシー,(5)輸血関連急性肺障害,(6)感染症,(7)鉄過剰症,(8)GVHD,(9)大量輸血に伴うクエン酸中毒,(10)MHC 抗原による感作,などがあげられる8~11,13).日本赤十字社から供給される赤血球濃厚液は,白血球除去フィルターによる処理が施されている11).しかし,わずかに混入する白血球によるMHC 抗原感作は皆無とはいえない8~10).輸血の既往歴とHLA 抗体陽性率を検討した報告では,HLA 抗体は輸血により約4 倍に増加していたことが示されており12),将来,臓器移植を受ける可能性のある患者への赤血球輸血は慎重にすべきである.赤血球輸血が必要と想定される手術が計画されている場合,事前にESA の計画的投与による造血と計画的血液採取・保存を行い,手術時に自己血輸血を施行するなどの対応が求められる.

文献1) Lawler EV, Bradbury BD, Fonda JR, Gaziano JM, Gagnon DR. Transfusion burden among patients with chronic kidney

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147 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第8 章 小児患者の腎性貧血

1.
小児患者における腎性貧血の診断と基準

【解 説】

貧血は,小児においても成人と同様にCKD の主要な合併症の一つであり,CKD ステージの進行とともに合併率は高くなる.North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies(NAPRTICS)のデータではCKDステージ3 の段階で73%,ステージ4 で87%,ステージ5 では93%以上の合併率であったと報告されており1),腎性貧血はCKD ステージの早期の段階より出現している.健常人の生理的なHb 値は,年齢,性別,人種などにより大きな幅をもつことが知られているが,体格が大きく変化する小児では,成人以上に貧血の診断基準値に関して繊細な評価が要求される.2008 年に発表された日本透析医学会による「慢性腎臓病患者における腎性貧血のガイドライン」(以下,2008 ガイドライン)25)では,その基準値として,1 歳以上の小児の基準値はNHANES IIIから,そして生まれてから2 歳までの値はNathan,Orkin による小児血液の教科書6 版から採用した.しかしその後,2008 年に,World Health Organization(WHO)より成人・小児のHb 基準値が報告され2),2012 年に発表されたKDIGO ガイドライン26)では,このWHO の基準値が採用されている.今回の改訂でもこのWHO 基準値2)を採用することとした.なお,わが国では米国におけるNHANES のような系統だった大規模な疫学調査がないものの,1 施設からではあるが66,261 検体より潜在基準値抽出法を用いて,日本人におけるヘモグロビン値の基準範囲が表9 のように報告されている3).この報告では,2.5 パーセンタイル~97.5 パーセンタイルを基準値として取り扱っており,本ガイドラインではわが国における基準値としてWHO の基準と合わせて表記し,これらの基準値の2.5 パーセンタイル以下の値も貧血の基準値として参考とすることとした.腎性貧血の主因は腎障害に伴うエリスロポエチンの産生低下であるが,その他にも何らかの因子による赤血球造血の抑制,赤血球寿命の短縮,鉄代謝の障害,透析回路における残血,出血,栄養障害などさまざまな因子の関与が想定されている.詳細は,本ガイドラインの「第1 章 腎性貧血の診断」を参照していただきたいが,成長・発達がみられる小児期において栄養障害は非常に重要な問題である.鉄欠乏に加えて,ビタミンB12や葉酸,ビタミンC,カルニチンなどは正常な成熟赤血球の形成に大きく影響し,その欠乏は貧血の原因となるため,これらの因子の補充も含めた適切な栄養管理が必須である27).最後に,腎性貧血の診断では,貧血をきたすさまざまな血液疾患を鑑別する必要がある.その詳細については本ガイドラインの「第1 章 腎性貧血の診断」を参照していただきたい.

1)
貧血の診断基準値としてHb 値を用い,各年齢・性別に応じた基準値は以下のとおりとする.




2)
腎性貧血の主因は腎障害に伴うエリスロポエチンの産生低下であり,貧血の主因がCKD 以外に求めら

れないものをいう.

年齢・(性別) Hb 値0.5~5 歳<11.0 g/dL 5~12 歳<11.5 g/dL 12~15 歳<12.0 g/dL >15 歳男性<13.0 g/dL

女性<12.0 g/dL

148 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

【解 説】

2008 ガイドラインでは,「ESA の投与開始基準は,腎性貧血と診断され,複数回の検査でHb 値11 g/dL 未満となった時点とし,またESA 療法の目標Hb 値は,11 g/dL 以上を推奨する」とされている25).小児患者のESA 療法における目標Hb 値の設定については,ESA の効果を検討したランダム化比較試験は存在しない.そのため,小児における臨床観察研究のデータや成人におけるデータをもとに推定せざるを得ないのが現状である.小児の報告をみると,Hb 値が11 g/dL 未満の場合には,11 g/dL 以上と比較して,死亡のリスクや透析導入後1年以内の入院確率が高くなること4),左室肥大の合併が有意に高くなること5),患者のQOL が低下することが報告されている6).さらに2013 年に報告された国際小児腹膜透析ネットワーク(International Pediatric Peritoneal

表9 日本人小児におけるHb 値の年齢・性別基準値

Hb 男下限値中央値上限値Hb 女下限値中央値上限値0~1M 8.7 11.5 13.5 0~1M 8.7 11.5 13.5 1~2M 9.0 11.3 13.5 1~2M 9.0 11.3 13.5 2~3M 9.3 11.3 13.6 2~3M 9.3 11.3 13.6 3~4M 9.5 11.5 13.7 3~4M 9.5 11.5 13.7 4~5M 9.7 11.6 13.9 4~5M 9.7 11.6 13.9 5~6M 9.8 11.8 14.1 5~6M 9.8 11.8 14.1 6~7M 10.0 11.9 14.2 6~7M 10.0 11.9 14.2 7~8M 10.1 12.1 14.2 7~8M 10.1 12.1 14.2 8~9M 10.2 12.1 14.3 8~9M 10.2 12.1 14.3 9~10M 10.3 12.2 14.3 9~10M 10.3 12.2 14.3 10~11M 10.4 12.3 14.3 10~11M 10.4 12.3 14.3 11~12M 10.4 12.3 14.3 11~12M 10.4 12.3 14.3 1Y 10.5 12.4 14.1 1Y 10.7 12.4 14.1 2Y 10.7 12.6 14.2 2Y 10.9 12.7 14.2 3Y 11.0 12.7 14.2 3Y 11.1 12.8 14.2 4Y 11.2 12.9 14.2 4Y 11.2 12.9 14.2 5Y 11.4 13.0 14.3 5Y 11.3 13.0 14.3 6Y 11.5 13.0 14.4 6Y 11.5 13.0 14.4 7Y 11.7 13.1 14.5 7Y 11.6 13.1 14.5 8Y 11.8 13.2 14.6 8Y 11.7 13.2 14.6 9Y 11.9 13.3 14.8 9Y 11.8 13.2 14.7 10Y 12.0 13.4 15.0 10Y 11.8 13.3 14.8 11Y 12.1 13.6 15.4 11Y 11.9 13.4 14.9 12Y 12.2 13.9 15.7 12Y 11.9 13.4 14.9 13Y 12.3 14.1 16.0 13Y 11.9 13.4 14.9 14Y 12.5 14.3 16.2 14Y 11.9 13.4 14.9 15Y 12.6 14.6 16.5 15Y 11.8 13.4 14.9 16Y 12.8 14.8 16.7 16Y 11.8 13.4 14.8 17Y 13.0 15.0 16.8 17Y 11.7 13.3 14.7 18Y 13.2 15.2 17.0 18Y 11.6 13.3 14.6 19Y 13.4 15.3 17.1 19Y 11.6 13.2 14.6 20Y 13.7 15.4 17.2 20Y 11.5 13.2 14.6検体数10,127 件検体数:8,409 件

CQ8:小児患者における腎性貧血治療の維持すべき目標Hb 値と開始基準は何か?

ステートメント8

1)
腎性貧血治療の維持すべき目標Hb 値は11
g/dL とし,その開始基準は,複数回の検査でHb 値が11


g/dL 未満となった時点とする.ただし,腎性貧血治療は,患者個々の状態(通園・通学状況や学習・運動能力など)を考慮して開始されることを提案する.(2D)

149 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

Dialysis Network:IPPN)による解析でも,Hb 値11 g/dL 未満群の生存率はHb 値11 g/dL 以上の群に比し有意に低かったと報告7)されていることから,今回の改訂でも2008 ガイドラインと同様に,腎性貧血治療の目標Hb 値は11 g/dL 以上とするのが妥当ではないかと考えた.一方,上限値であるが,2012 年に発表されたKDIGO ガイドラインでは12 g/dL としている26).成人例では,Hb値12 g/dL 以上では死亡や重篤な心血管系イベントのリスクが高まるとの報告がなされているが,もともと基礎疾患として動脈硬化や心血管合併症の少ない小児例に当てはめることには問題があると思われる.発達期にある小児では,成長,精神運動発達,通園・通学,学習・運動能力など,成人とは異なる指標も考慮して目標Hb 値を設定する必要がある27~29).実際,Hb 値11 g/dL 未満,11 g/dL 以上12 mg/dL 未満,12 g/dL 以上の3 群で比較した場合,健康状態,身体機能などのQOL はHb 値が高いほど良好であったとの報告がある6).現在もなお,上限目標値設定に関するデータ(効果とリスク)が不足しているのが現状であり,今回の改訂でも2008 ガイドラインと同様に,Hb 値11 g/dL を目標下限として,患者背景を考慮し個別に決めていくのが妥当かと考えている.なお,腎性貧血治療の開始基準に関して,2008 ガイドラインでは一律にHb 値11 g/dL 未満とされているが25),今回の改訂では,2012 年のKDIGO ガイドライン26)と同様に,Hb 値のみならず患者個々の状態(通園・通学状況や学習・運動能力など)を勘案して治療を開始するのが臨床上適切であると考えた.

2.
小児患者における鉄補充療法

【解 説】

小児CKD 患者は,ステージ早期から鉄欠乏に陥りやすいことが知られており8),腎性貧血治療では鉄の評価と適切な鉄補充療法が重要である.小児腎性貧血患者における鉄補充療法の基準として,TSAT 20%以下および血清フェリチン値100 ng/mL以下が,2008ガイドライン25),2012年のKDIGOガイドライン26),そして2012年のKDIGOガイドラインに対するKDOQI からのコメント9)で示されている.しかしながら,ESPN/ERA‒EDTA レジストリーデータを解析した報告によれば,小児透析患者の至適血清フェリチン値は25~50 ng/mL ではないかとされている10).さらにIPPN レジストリーからの報告でも,小児PD 患者では,血清フェリチン値が10~25 ng/mL の群で最もHb 値が高かったとされている7).今回の改訂では,成人での知見を参考に「血清フェリチン値が50 ng/mL 未満の場合には,ESA 投与に先行した鉄補充療法を考慮する」,「血清フェリチン値100 ng/mL 以下かつTSAT 20%以下の場合には鉄補充療法を考慮する」とした.また,「ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない症例において,鉄利用率を低下させる病態を認めず,血清フェリチン値が100 ng/mL 未満またはTSAT が20%未満の場合には鉄補充療法を考慮する」とした.この提案は,TSAT 20%未満で血清フェリチン値100 ng/mL 以上の症例では,慢性炎症等の存在が想定されるため,鉄剤投与開始前に病態を評価し,補充療法の適否について慎重に判断する必要があることを意味しており,この点についても留意されたい.その詳細については本ガイドラインの「第4 章 鉄の評価と補充療法」を参照していただきたいが,これらの見解に関しては今後小児でのさらなる検討が必要である.小児腎性貧血治療における至適血清フェリチン値に関する研究はきわめて限られている.そのため,血清フェリチン値の上限値に関しても一定の見解は得られていないが,一般的に,血清フェリチン値の上限値は500 ng/mL とする意見が多い30).さらに上述のESPN/ERA‒EDTA レジストリーデータを解析した報告10)およびIPPN レジスト

1)
ESA 製剤も鉄剤も投与されておらず目標Hb 値が維持できない症例において,血清フェリチン値が50


ng/mL 未満の場合には,ESA 投与に先行した鉄補充療法を考慮する. 2)
ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない症例において,血清フェリチン値100
ng/mL 未満かつTSAT


20%未満の場合,鉄補充療法を考慮する. 3)
ESA 投与下で目標Hb 値が維持できない症例において,以下のいずれの条件を満たす場合には鉄補充

療法を考慮する. 
  ・鉄利用率を低下させる病態が認められない場合
  ・血清フェリチン値が100
ng/mL 未満またはTSAT が20%未満の場合4)
鉄補充療法を行う場合には鉄過剰にならないよう十分に注意する.

150 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

リーデータを解析した報告7)では,血清フェリチン値を200 ng/mL 以上にしても貧血改善効果は乏しかったとされている.また,貯蔵鉄が十分あるにもかかわらず鉄を補充した場合には,感染症の発症リスクを増大することが報告されているため,鉄剤を投与する場合には鉄補充療法の必要性に関する注意深い評価が大切である31).最後に,2008 ガイドライン25)に示されているように,鉄剤は経口投与が原則ではあるが,経口投与が困難な例や吸収障害がみられる例,そしてTSAT や血清フェリチン値が目標レベルに達しない場合には静注にて投与する.特にHD 患者の場合には,鉄剤静注投与の必要性とその有効性が報告されている.経口投与量は,鉄として2~3 mg/ kg 体重/日(最大6 mg/kg 体重/日)を分2~分3 投与する.鉄剤を静注する場合には投与直後のショックに対する注意が必要で,ゆっくり静注する.

3.
小児患者におけるESA の投与法(投与経路や投与量)

【解 説】

目標Hb 値を達成・維持するためのrHuEPO 必要量は,成人と小児では異なりNAPARTICS からのデータでは,低年齢児であるほど多量のrHuEPO が必要である11).これは,幼小児でrHuEPO のクリアランスが高いためと考えられている29).また,透析方法によってもrHuEPO の必要量は異なり,PD 患児のほうがHD 患児に比し投与量は少なくてすむ29).rHuEPO 治療に際して,その半減期が短いため,頻回の皮下注もしくは静脈内投与が必要となることが問題である.実際にNAPRTCS の報告でもPD 患児の55%,HD 患児の85%が週に2 回以上の投与を受けていると報告されており12),目標Hb 値の達成・維持のためには現行のrHuEPO 投与量・投与回数についてさらなる検討が必要である.一方,欧米にて小児領域でのDA の治療成績(用量,投与回数,副作用など)が検討され,その有効性と安全性が報告されている13,14).特にDA の半減期はrHuEPO に比較して3~4 倍長いことから投与回数の減少が得られたとされており13,14),痛みやコンプライアンス,家族の負担軽減などへの配慮が必要な小児において,わが国における適応拡大が待望されていた25).最近,本邦での小児PD 患者15)および小児保存期腎不全患者,PD 患者,HD 患者16)に対するDA の効果と安全性が検討され,PD 患者では88%が目標Hb 値に達し,60%の症例で投与間隔を4週間に延長することが可能であったこと15),保存期腎不全患者,PD 患者,HD 患者では全例目標Hb 値を達成し, 64.5%の症例で観察期間最終まで目標Hb 値が維持可能であり,37.9%の症例で投与期間を4 週間に1 度に延長できたことが報告された16).これらの結果を踏まえ,2013 年9 月にわが国でも小児に対するDA 治療の適応が取得された.NAPRTCS のデータでは2004 年以降,DA の使用症例がPD 患者で21%,HD 患者で19%増加したと報告されている12).最後に,持続型ESA 製剤として開発されたCERA の治療成績は,小児領域においてもその用量,投与回数,副作用などが検討され報告されつつある17,18).投与回数の減少は成人領域と同様に医療スタッフの負担軽減や医療安全面の向上ばかりでなく,コンプライアンスの向上や家族への負担軽減など小児領域においてもその恩恵は大きいものと思われる.わが国では2011 年に第III相試験の結果が報告され19),成人での透析施行中の腎性貧血に対してCERA の使用が2011 年7 月に承認されたが,本邦小児例での検討はなされていない.今後,わが国においても小

1)
ヒトリコンビナントエリスロポエチン製剤(rHuEPO)の投与経路は原則皮下注とし,投与量は投与初

期に1 回50~100 単位/kg 体重を週1 回皮下投与する.貧血改善効果が得られた際には,維持量として1 回100~200 単位/kg 体重を2 週に1 回皮下投与する. 2)
DA の投与経路は,皮下注もしくは静脈内投与とし,投与量は投与初期に,HD 患児に対して1 回0.33

μg/kg(最高20μg)を週1 回静脈内に投与し,PD 患者および保存期腎不全患者に対しては0.5μg/kg (最高30μg)を2 週間に1 回,皮下または静脈内に投与する.貧血改善効果が得られた際には維持量としてHD 患児に対しては週1 回5~60μg を静脈内投与し,PD 患児および保存期腎不全患児に対しては5~120μg を2 週間に1 回皮下もしくは静脈内に投与する.貧血改善効果が維持される場合には,投与量の2 倍量を開始用量として,HD 患児で2 週に1 度,PD 患児および保存期腎不全患児では4 週に1 度と投与間隔を延長できる.ただし最高用量は1 回180μg である.

151 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

児への適応拡大にむけた取り組みが必要と考える.

4.
小児患者におけるESA 低反応性について

【解 説】

ESA 低反応性は,小児患者においても認められ,NAPRTCS からのデータによれば,CKD ステージ4 の患児においてESA 治療下で20%以上の症例が持続的に貧血であったとされている1).小児での検討では,慢性炎症や栄養障害,不適切な透析がESA 低反応性に関与すると報告されている20).さらにIPPN レジストリーデータの解析によれば,目標Hb 値に達成・維持できない危険因子として,血清フェリチン高値,慢性炎症,PTH 高値,低アルブミン血症,生体適合性の悪いPD 液使用,溢水状態,残存腎機能低下,透析量不足が報告された7).このように適正な透析がESA 反応性を維持するために重要であることが示されていると同時に,小児ではノンアドヒアランスにも留意する必要がある27).なお,ESA 低反応性の詳細については,本ガイドラインの「第5 章 ESA 低反応性」を参照していただきたい.

5.
小児患者における赤血球輸血

6.
小児患者におけるESA の副作用と随伴症状

【解 説】

ESA 投与による高血圧の発症は小児透析患者においても約30%と非常に高率であり,高用量のESA 投与を受けていた患者で多い傾向にあったと報告されている21).特に急速なHb 値の上昇は高血圧を惹起することが小児例でも報告されているため21),貧血改善速度を緩徐に保ち,血圧上昇に注意しながら徐々に貧血を是正する必要があり,高血圧患者ではより慎重な投与と観察が望まれる.また,少数例ではあるが抗EPO 抗体によりPRCA を発症した症例がある22).ESA 投与の中止およびステロイドなどの免疫抑制薬投与により改善したとの報告23,24)はあるものの,投与開始時には患者・家族にこうした副作用があること,しかし,まれな副作用であり治療の利益が大きく危険を上回るであろうことを十分説明することが求められる.最近報告されたIPPN からのデータによれば7),Hb 値とは独立して週6,000 単位/m2以上の高用量ESA 投与例では有意に死亡リスクが高かったと示されているため,ESA に対する反応性が低下しESA を繰り返し増量する場合には,注意深い患者の状態観察が必要である.なお,ESA の副作用と随伴症状の詳細については,本ガイドラインの「第6 章 ESA の副作用と随伴症状」を参照していただきたい.

1)
ESA 低反応性の多くは絶対的あるいは機能的鉄欠乏状態による.鉄欠乏状態がみられない場合には,

その原因を検索する必要があり,小児では慢性炎症,栄養障害,不適切な透析,副甲状腺機能亢進症,さらにノンアドヒアランスに留意する.

1)
成人の項に準ずる.

1)
ESA の副作用としては,高血圧,血栓塞栓症,赤芽球癆(pure
red
cell
aplasia:PRCA)などがあ

り,小児においてもこれらの副作用の出現には注意すべきである.

152 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

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153 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

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154 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

第9 章 腎移植患者の移植後貧血

1.
『移植後貧血』の診断と基準

【解 説】

腎移植患者数は,腹膜透析患者総数を超えて年間1,600 例以上にまで増加している33).腎移植医療は,わが国の腎代替医療として確立しており,今回の腎性貧血治療のガイドライン改訂に加えられることになった.移植患者における目標Hb 値をはじめて策定するにあたり,CKD の自然歴を外科的に回復させる特殊性から,まず腎移植後の貧血を診断すべき時期と基準値について,その疫学を中心に調査をした.移植後貧血(post transplant anemia:PTA)の定義は,WHO の貧血の定義と同様に,成人男性でHb 値 13 g/ dL 未満,成人女性でHb 値12 g/dL 未満としている論文が多く1~8),米国移植学会ガイドライン(移植後貧血)34)もこの定義を採用している.CKD に加えて免疫抑制状態が加重される移植患者においては,腎性貧血とは異なった貧血の病態が存在するため,文献上の基準値を今回は採用することとした.移植後早期(移植後6 か月以内)のPTA の原因には,透析期の腎性貧血を基本として周術期の出血が加わり,術後は比較的大量に使用される免疫抑制薬の骨髄抑制や鉄欠乏,遅発性の移植腎機能発現,頻回の採血,鉄欠乏などがある.移植後維持期(移植後6 か月以降)の貧血は,感染症,拒絶反応による炎症および移植腎機能障害,免疫抑制薬,降圧薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬:ACE‒I,アンジオテンシン受容体拮抗薬:ARB),鉄欠乏,溶血,悪性腫瘍が原因とされる.また感染症の中でParvovirus B19 が,移植後の赤芽球癆を惹起する9).全経過を通じて,免疫抑制薬では特に核酸合成阻害薬(ミコフェノール酸モフェチル,アザチオプリン,ミゾリビン)が骨髄抑制をきたす1).これら多岐にわたる貧血の原因をまず鑑別して,可逆性因子があれば,ESA 治療に先行してその加療を進めることが重要である.エリスロポエチンの産生低下が主体である腎性貧血とは区別すべき特殊性において,移植後腎性貧血ではなく,腎移植患者における移植後貧血(post transplant anemia)という名称を今回用いた.この移植後貧血において,内因性エリスロポエチン濃度と貧血の相関関係は存在しないといわれている1,4).移植後早期(移植後6 か月以内)の貧血は,死亡や心血管障害のリスクになり,移植腎の喪失と相関するが5,10), KDIGO35)でも欧州ガイドライン:EBPG(Expert Group on Renal Transplantation.2002)36)でも,移植前に使用していたESA の移植後の中止,継続,再開について記載がない.また観察研究11)においても,RCT12)においても移植後早期のESA による貧血治療は移植腎予後には影響せず,さらに移植後8~12 週で貧血は正常化することが多く,この時期は貧血治療よりも拒絶反応や感染症を誘発させない適切な免疫抑制を維持することが重要である.一方,移植後維持期(移植後6 か月以降)の貧血は,移植患者の30~40%と高率にみられ13),移植後経過の中で継続して存在する.PTA の有病率は,献腎と生体腎で差異はなく4,6),性差も少なく,CKD ステージを合わせた保存期腎不全患者の10 倍である13).また腎機能が悪いほど,移植患者での貧血有病率は非移植患者に比して大きい.移植後貧血の数々の臨床疫学研究はこれら移植後維持期の貧血を対象に行われており1,4,6,13,14),本ガイドラインにおける貧血の対象も移植後維持期を基本として設定することとした.

1)
移植後貧血(post
transplant
anemia:PTA)の診断基準値としてHb 値を用い,その基準値は,成

人男性でHb 値
13
g/dL 未満,成人女性でHb 値12
g/dL 未満である. 2)
移植後貧血の原因は,移植腎機能,拒絶反応,感染症,鉄欠乏,免疫抑制薬による骨髄抑制など多岐に

わたる.このため貧血治療の開始前にこれらの原因検索と加療を十分に行う. 3)
移植後貧血の治療は,移植後維持期(移植後6 か月以降)を主な対象とする.

155 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

【解 説】

移植後維持期に対するESA 使用の代表的な臨床研究は,2009 年の後ろ向き観察研究と2012 年のRCT の二つがある.後ろ向き観察研究7)では,1,794 人の移植患者を移植日を基準としてESA 使用群と非使用群に分けて平均5 年半の経過観察をした.その結果Hb 値12.5 g/dL を低リスクのreference level として,ESA 使用患者では,14 g/ dL 以上でのHb 値上昇による有意な死亡リスク増加があり,ESA 非使用患者ではこの影響がなかったことから,従来の大規模研究同様にESA の副作用に帰着した結果と考えられる.また,この解析では,ESA 未使用の群を対照群としてESA 使用患者の死亡のハザードリスクを検討しているが,これによると概ねHb 値13 g/dL を超えると死亡リスクが1 以上になることから,移植後貧血のESA 治療の目標値はHb 13 g/dL を超えない範囲に存在すると考えられた.本研究は,移植後にESA を新たに使用せねばならなくなったESA 非使用症例(989 例中284 例)もESA 使用症例として計上され,ESA 総使用量やESA 有無による2 群の腎機能も記されていない.これらlimitationのある中での,spline curve 解析であり,Hb 値13 g/dL を正確に目標値と読み取ることはできない.前向き研究のCAPRIT 研究15)は,フランスの多施設RCT による移植維持期のESA 治療介入調査である.125 例の鉄欠乏でない移植後貧血症例が対象であった.目標Hb 値を高Hb 値群(13~15 g/dL:到達平均Hb 値は13 g/ dL)と低Hb 値群(10.5~11.5 g/dL:到達平均Hb 値は11 g/dL)に分けて,2 年間の経過観察を行った.その結果,高Hb 値群は有意にGFR が高く維持された.このとき高Hb 値群の到達Hb 値は13 g/dL であったことから, Hb 値 13 g/dL をESA 治療の目標値上限と考えた.本研究は前向きRCT であるが,エンドポイントはGFR の維持であり,短期間(2 年間)の観察にすぎず,移植後貧血の目標Hb 値の根拠とするエビデンスレベルは弱い.上記の後ろ向き,前向き研究の対象移植患者は活動性の高い比較的若年者である.わが国では欧米との違いとして,長い透析歴からの腎移植が特徴的で,特に献腎移植においては平均待機期間が15.4 年である(日本移植学会ファクトブック)33).わが国において低リスクと考えられる先行的腎移植を含む10 年以内の透析歴からの移植において16),より高いHb 値がQOL を改善するうえで必要と想定される場合もある.よって透析歴による腎移植後の死亡リスク16~18),あるいは糖尿病の有無による腎移植後の死亡リスク19)などの個人リスクによる貧血治療の層別化を試みたが,現時点では,層別化を行うに有用なエビデンスはなく,一定の目標値設定にとどめることとした.さらに移植患者の特性として,拒絶反応は慢性炎症であり,免疫抑制薬の存在下では目標Hb 値の上限に達することが現実には困難なことが多い.したがって実際の診療においては,透析歴,末期腎不全に至った原疾患,個々の症例の自覚症状,心血管合併症,移植腎機能低下,免疫抑制薬の投与量を含む各病態に応じ,ESA を投与する場合の目標Hb 値を定め治療することを提案した.

CQ9.
『移植後貧血』において維持すべき目標Hb 値は何か?

ステートメント9

1)
ESA を投与する腎移植患者の場合,移植後維持期の貧血治療として維持すべき目標Hb 値は13
g/dL

未満を提案する.(2D) 2)
ESA を投与する腎移植患者の場合,実際の診療においては個々の症例の病態に応じ,上記Hb 値を参

考に目標Hb 値を定め治療することを提案する.(2C)

CQ10.
『移植後貧血』において貧血治療の開始基準は何か?

ステートメント10

1)
移植後維持期の患者の場合,複数回の検査でHb 値11
g/dL 未満となった時点で貧血治療を開始するこ

とを提案する.(2D) 2)
臨床的に回避できない場合を除き,赤血球輸血療法による不要な抗体産生(同種感作による拒絶反応惹

起)を避けることを推奨する.(1C)

156 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

【解 説】

移植患者の特徴として,Hb 下限値設定には輸血回避という側面が存在する.移植後透析再導入例では重症貧血例が多く,やむを得ない輸血療法の結果,拒絶反応を惹起する不要な抗体産生(感作)をきたすことが二次移植成績の大きな妨げになる.移植が予定されている保存期CKD,透析患者も同様で,輸血を可及的に回避すべきである.特に2 回以上の経産婦,過去の腎移植例では,赤血球輸血療法後のHLA 感作のリスクは高い20).このため, Hb 下限値の高め設定も考慮されるべきであろうが,臨床的に要否が判断されるべき輸血療法がどのHb 値で不要になるというコンセンサスはない.保存期CKD 大規模研究であるTRAET 試験では平均Hb 値10.6 g/dL のplacebo群で輸血率は上昇することがわかっており37),平均Hb 値12.5 g/dL のESA 投与群で輸血頻度は10%減少した.このときのplacebo 群はHb 値9 g/dL 未満でESA によるrescue 治療が開始されていたが,輸血を避ける意味では,このHb の下限値(9 g/dL 未満)に及んでから貧血治療を開始することは現実的でない.前述の前向き研究のCAPRIT 研究15)において,低Hb 値群(n=59)での輸血を要した患者は5 名,高Hb 値群(n=61)では1 名であった.このときの高Hb 値群の到達Hb 値は13 g/dL,低Hb 値群では到達Hb 値11 g/dL であり,少なくとも下限値設定は輸血回避の側面から11 g/dL 以上を目標とすべきであろう.ほかの観察研究においても,Hb 値11 g/dL 未満を移植腎喪失および死亡のリスクとしており5,10,21,22),輸血回避および移植腎喪失・死亡リスク回避の観点からHb 値11 g/dL 未満を貧血治療の開始基準とした.なお,輸血療法はいかなるHb 値にも依存せず,移植後のさまざまな合併症の経過(消化管出血,悪性腫瘍など)の中で貧血の臨床症状により適切に選択されていくべきである.

2.
『移植後貧血』における鉄補充療法について

【解 説】

移植後早期のPTA のなかで,鉄欠乏性貧血は最もよくみられる病態である23).特に移植直後は手術侵襲による出血に加え,透析期の鉄補充も中断されることが多く,これに入院中の採血性鉄欠乏が加わる.また移植後の内分泌環境の変化にて,女性では月経再開がみられて,鉄欠乏性貧血が顕在化する.鉄代謝に関して定期的な評価が必要である.近年のカルシニューリン阻害薬(CNI)に代わって,mTOR 阻害薬(mTORi)のエベロリムスが登場した.同じmTORi のシロリムスでは,メタ解析において,CNI よりも貧血を惹起することがわかっている24).その機序として鉄欠乏(ヘプシジンとの相互作用としての鉄吸収抑制)を介して小球性貧血になるといわれており25),わが国で上市されているエベロリムスも小球性貧血になることが報告されている26).鉄の評価はほかのCKD 同様にPTA においても重要である.感染症や拒絶反応などによる炎症性環境の中で, TSAT や血清フェリチン値の有用性は疑問視されるが,実際の鉄代謝マーカーとして,移植領域でもほかのCKD同様の基準にて用いられている27,28).なおPTA に対する鉄補充方法は,経口でも静脈注射でもその効果に違いはないと報告されているが29),その投与方法は本ガイドラインの「第4 章 鉄の評価と補充療法」を参照していただきたい.ただし,感染症を惹起する可能性のある鉄投与に関して,CKD とCKD‒T を同様に扱ってよいかに関しては,今後の検討が待たれる.

3.
『移植後貧血』におけるESA の投与法

1)
鉄の評価と補充療法は,第4 章に準ずる.

1)
ESA の投与方法は皮下注射が主に用いられる2)
ESA の投与経路,投与量は,第3 章に準ずる.

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【解 説】

移植後維持期において高度の貧血(男性Hb 値11 g/dL 以下,女性Hb 値10 g/dL 以下)を有する移植後患者であっても,約10~20%しかESA が使用されていない現状がある1,6,7).欧米の腎移植ガイドラインではESA 使用についての記載は限局的であるが34~36),可逆的要因および絶対的鉄欠乏の双方がない状態を確認後,貧血治療が必要な場合,ESA 使用を検討すべきである.移植医療は社会復帰を前提としており,外来におけるESA 皮下注射が基本になる.このため長時間作用型のDA30)やCERA31)の皮下注が用いられることが多い.ESA の投与方法の実際は本ガイドラインの「第3 章 ESA 投与法―投与経路,投与量―」を参照していただきたい.

4.
『移植後貧血』におけるESA 低反応性について

【解 説】

DA のPTA における報告では,標準的な用量(0.75μg/kg:2 週間に1 回投与)を3 か月間使用したところ,全体の68%が比較的EPO 低反応性貧血の状態であったという30).このときESA 治療に低反応の患者特徴として,移植腎機能低下や新たに生じた鉄欠乏が指摘されている.初期のESA 加療において,至適な投与量にもかかわらず, Hb 基礎値からの増加がない場合はESA 低反応の可能性がある.この低反応においては,移植患者においても心血管リスクおよび死亡の強力な予測因子であることがわかっている32).多元的要因をもつPTA では,ESA 低反応性がみられた場合,原因検索とその加療を先行すべきである.

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1)
多元的要因をもつ移植後貧血では,ESA 低反応性がみられた場合,原因検索とその加療を先行すべき

である.

158 日本透析医学会雑誌 49 巻2 号 2016

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