社団法人日本透析医学会

「透析患者のC 型ウイルス肝炎治療ガイドライン」

Guidelines for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection

in Dialysis Patients

はじめにアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート483

) ガイドライン作成の目的アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート483 ) ガイドライン作成を取り巻く環境と経緯アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート483 ) ガイドライン作成に係わった委員アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート484 ) 透析患者におけるC 型肝炎治療ガイドライン作成委員会開催日時アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート484 ) エビデンスレベル評価と推奨度アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート484 ) 略語表アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート486参考文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート486

.透析患者におけるC 型肝炎患者のスクリーニングアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート487

ステートメントアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート487アブストラクトテーブルアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート490文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート495

.透析患者におけるC 型肝炎患者の管理

(血液検査や画像診断の方法や頻度など)アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート497ステートメントアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート497アブストラクトテーブルアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート500文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート506

.透析患者における抗ウイルス療法の治療の適応アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート509

ステートメントアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート509アブストラクトテーブルアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート511文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート515

.透析患者における抗ウイルス療法による治療アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート517

ステートメントアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート517アブストラクトテーブルアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート521文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート525

.血液透析施設におけるHCV 感染の予防アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート528

ステートメントアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート528アブストラクトテーブルアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート529文献アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート530

目次

) ガイドライン作成の目的

慢性透析患者は(1)透析患者はHCV 感染率が高い.(2)HCV 感染透析患者は非感染患者より予後不良である.(3)HCV 感染予防ないし診断治療により予後改善が期待できる.との3 点から慢性透析患者にとって,HCV 感染の予防・診断・治療が重大な診療上の重要な課題であることは自明である.そこで,日本透析医学会秋澤忠男理事長,平方秀樹学術委員長の指示で,友雅司ガイドライン作成委員長の指導のもと,「透析医や腎臓内科医が,肝臓専門医と連携しながら,透析施設でC型慢性肝炎の治療や管理を行えるガイドライン」を作成することとなった.この作成にあたって, 1対象患者は慢性透析患者,2ガイドラインを使用する対象は透析施設の担当医とする.ただし,肝臓専門医が透析患者でのインターフェロン投与量や開始・減量基準などを参考にできるように作成することとなり,2009 年(平成21 年)1 月6 日第1 回透析患者におけるC 型肝炎治療ガイドライン作成委員会が開催され策定に着手した.

) ガイドライン作成を取り巻く環境と経緯

これに先立つ,2008 年4 月,KDIDO はKDIGO 自身による初めてのガイドライン「KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease」をKidney International 誌に発表した.これはMichel Jadoul とDavid Roth に指導された,全107 頁にわたる力作で,1CKD 患者のHCV の検出とその評価,2HCV 感染CKD 患者の治療,3透析室におけるHCV 感染予防,4腎移植前後のHCV 感染患者の治療,5 HCV 関連腎症の診断と治療,の5 部にわたり記載されたガイドラインで,保存期CKD から透析患者,さらに移植患者を対象に診断・治療・予防に渡って記載されている.ISN はこれを受けて,ISNメンバーに衆知するとともに,必ずしも強いエビデンスに基づいていない内容も含むので,各国,地域,施設における実情を考慮したうえで適応(implantation)することを推奨した.

そこで,C 型肝炎治療ガイドライン作成ワーキングブループは,透析専門医とHCV 肝炎専門医の協力を得て,ガイドラインをKDIGO の項目を参考に透析患者のHCV 感染の1診断,2治療, 3予防,4移植前後の管理を含めることとした.さらに透析患者のトランスアミナーゼは低値であり,線維化の評価方法なども決まっていないことから,検査法や診断基準が必要ではないかとの意見が出,1スクリーニング,2管理(血液検査や画像診断の方法や頻度など),3抗ウイルス療法の治療の適応,4抗ウイルス療法による治療(腎移植レシピエント予定患者を含む),5血液透析施設におけるHCV 感染の予防,の5 部構成とすることとなった.

また,透析患者ではしっかりとしたエビデンスが少ないことを考慮し,オピニオンやコンセンサスも採用し,現実の診療に即したガイドラインとするが,そのエビデンスレベルを明らかにし,読者の判断に資するために参考文献にはアブストラクトテーブルを作成することとした.参考文献は,平成20 年(2008 年)末までに公刊された英語・日本語文献を主体とし,国内外のガイドラインも参考とした.はじめに

) ガイドライン作成に係わった委員

秋澤忠男日本透析医学会理事長平方秀樹日本透析医学会学術委員会委員長友雅司日本透析医学会ガイドライン作成小委員会委員長

透析患者のC 型ウイルス肝炎治療ガイドライン作成ワーキンググループ

委員長秋葉隆(東京女子医科大学)副委員長洞和彦(北信総合病院)

井廻道夫(昭和大学)佐藤千史(東京医科歯科大学)田中榮司(信州大学)泉並木(武蔵野赤十字病院)原田孝司(桜町病院)安藤亮一(武蔵野赤十字病院)菊地勘(東京女子医科大学)

全員が利益相反の申告書を総務委員会に提出している.

) 透析患者におけるC 型肝炎治療ガイドライン作成委員会開催日時

第回平成21年1 月6 日18:00〜20:00日本橋精養軒第回平成21年6 月17日18:00〜20:00日本橋精養軒第回平成21年9 月30日18:00〜20:00日本橋精養軒第回平成21年12月25日18:00〜20:00日本橋精養軒第回平成22年2 月5 日18:00〜20:00日本橋精養軒第回平成22年6 月4 日18:00〜20:00日本橋精養軒第55回日本透析医学会学術集会コンセンサスカンファランス「C 型肝炎」

平成22年6 月20日13:30〜16:30神戸国際会議場第1 会場第回平成22年8 月6 日18:00〜20:00日本橋精養軒公聴会平成23年1 月16日13:00〜15:00東京女子医科大学臨床講堂第	回平成23年2 月4 日18:00〜20:00オフィス東京4 階A4 会議室

) エビデンスレベル評価と推奨度

エビデンスレベル評価と推奨度はKDIGO の2006 年のposition paper「Grading evidence and recommendations for clinical practice guidelines in nephrology」2)(表1)と2009 年11 月16 日に公表された日本透析医学会の「エビデンスレベル評価と推奨度WG 報告書」(表2)(後日加筆の上,会誌に掲載された3))の記載に準拠して作成した.

表1

エビデンスレベル評価と推奨度WG 報告書2009 年11 月16 日WG 委員長:深川雅史WG 委員:久木田和丘,塚本雄介,椿原美治,海津嘉蔵,草野英二,中山昌明ガイドライン作成小委員会委員長:友雅司学術委員会委員長:平方秀樹

総論(1) グローバルなガイドラインや地域のガイドラインが次々に発表されていることに鑑み,概要を以下に示す方針とする. (2) ガイドライン本文のスタイル統一については,今後の検討課題とする. (3) 理事会への報告,承認の後,詳細をWG 報告として,日本透析医学会誌に公式に発表する.

エビデンスレベルの評価について(1) 基本的には,現在のKDIGO のエビデンス評価法を踏襲する(Kidney International, 2006,表添付). (2) 以下のことは,各ガイドラインのWG の責任で決定してよい.ただし,明確に基準と理由を示すこと.

(ア) 採用する研究論文の条件の制限(規模,期間等) (イ) 評価のアップグレード,ダウングレード(場合によっては,日本人のデータであることをアップグレードの条件としても良い) (3) 日本語の論文は,WG の判断で,エビデンスレベルが評価できるものは採用してもよい. (ア) ただし,採用した理由,エビデンスレベルの判断を明確に示すこと(イ) 当該ガイドラインの英語版が出るまでに,英文で出版出来るよう,可能な限りのサポートをすること(4) 抄録は原則として採用しない.

推奨度について(1) 二段階とする(強,弱) (2) 表現として,以下を採用する.

(ア) . . . を推奨する. . . しないことを推奨する(強) (イ) . . . が望ましい. . . しないことが望ましい(弱) (ウ) 否定形の場合,「. . . することを推奨しない,望ましくない」は強い表現になるので,「ルーチンには. .」などの条件をつけ

て,「しないことを推奨する,しないことが望ましい」を採用する. / (3) エビデンスがない事項に関して,グレードなしのexpert opinion をつけることが出来る.その場合,当該WG 全員の2/3 以上が

同意するもののみ採用する.表2

) 略語表

参考文献

1) Kidney Disease:Improving Global Outcomes. KDIGO clinical practice guidelines for the prevention, diagnosis,

evaluation, and treatment of Hepatitis C in chronic kidney disease. Kidney Int 73(Suppl 109):S1-S99, 2008 2) Uhlig K, MacLeod A, Craig J, Lau J, Levey AS, Levin A, Moist L, Steinberg E, Walker R, Wanner C, Lameire N,

Eknoyan G:Grading evidence and recommendations for clinical practice guidelines in nephrology. A position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO). Kidney Int 70:2058-2065, 2006 3) 深川雅史,塚本雄介,椿原美治,海津嘉蔵,草野英二,中山昌明,久木田和丘,友雅司,平方秀樹,秋澤忠

男:エビデンスレベル評価とガイドライン推奨度について.透析会誌43:347-349,2010

rapid virological response RVR

ALT alfa feto protein

強力ネオミノファーゲンシーSNMC

AFP

sustained virological response SVR

TRX

ウルソデオキシコール酸

maximum drug concentration time Tmax

UDCA

PEG-IFN proteins induced by vitamin K absence-II PIVKA-II pyridoxal-5ʼ-phosphate PLP

persistent normal ALT

virus removal and eradication by DFPP

PNALT

receiver operating characteristic curve

VRAD

ROC 曲線reverse transcriptase PCR RT-PCR

thioredoxin

alanine aminotransferase

EPO erythropoiesis stimulating agent ESA hyaluronate HA hepatitis C virus HCV interferon IFN Kidney Disease:Improving Global Outcomes KDIGO non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM polymerase chain reaction PCR

pegylated interferon

aspartate aminotransaminase AST area under the plasma concentration time curve AUC creatinine clearance Ccr peak serum concentration of a therapeutic drug Cmax enzyme-linked immunosorbent assay EIA EOB-magnetic resonance imaging EOB-MRI

erythropoietin

.透析患者におけるC 型肝炎患者のスクリーニング

【ステートメント】

.透析患者は腎機能正常者に比べて血清トランスアミナーゼが低値である.(エビデンスレベル:High,

推奨度:強) .透析患者ではHCV 抗体陽性者は陰性者よりも血清トランスアミナーゼが高値であるが,一般人の基

準値が使用できない.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .透析患者では無症状であっても月に1 回以上は血清トランスアミナーゼを測定することが望ましい.

(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱) .透析導入期および転入時はHCV 抗体検査,必要に応じてHCV-RNA 検査を行うことを推奨する.

(エビデンスレベル:Low,推奨度:強) .透析患者は初回検査でHCV 抗体が陰性であっても6 か月に1 回はHCV 抗体検査を行うことが望ま

しい.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱) .明らかな原因もなく血清トランスアミナーゼが上昇した場合は,臨時にHCV 抗体検査に加えて

HCV-RNA 検査あるいはHCV コア抗原検査を行うことを推奨する.(エビデンスレベル:Low,推奨度:強) .院内感染と思われるHCV 陽性者がでたら,曝露された可能性がある透析患者全員にHCV-RNA 検査

あるいはHCV コア抗原検査を行うことを推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

【解説】

.透析患者は腎機能正常者に比べて血清トランスアミナーゼが低値である.(エビデンスレベル:High,

推奨度:強)

透析患者の肝機能検査の血清トランスアミナーゼ(AST,ALT)は腎機能正常者より低値を示すことが報告され/ /ている.透析患者のALT は15.6±12 IU/L で正常対照者は22.7±18 IU/L であり,透析患者のALT の正常上限/ /に関しては27 IU/mL とした報告

1)や正常上限を25 IU/L とすると透析患者のALT は67%が正常であったとの報

告2)がある.また,健常人と透析患者のAST は,それぞれ22.3(22.0±22.7),20.6(21.6±23.6),ALT は20.3 (19.9±20.7),16.3(15.3±17.3)であり,HCV 感染を予測するcut off 値はAST:18,ALT:16 であるとの報告がある3).透析患者では一般人の基準値より低値で,血清トランスアミナーゼ値を低く設定する必要がある.以前より尿毒症患者の血清トランスアミナーゼは低値で血中尿素窒素と逆相関を示すことが観察されており4),透析によって血清トランスアミナーゼが上昇することより,患者血清中に血清トランスアミナーゼ活性を抑制する因子が蓄積しているとの報告がある5).一方,pyridoxal-5ʼ-phosphate(PLP)とAST,ALT には正の相関があり,PLP 欠乏群は正常群に比しAST は9.2±0.3 vs. 13.4±0.7,ALT は8.6±0.6 vs. 11.4±0.9 と血清トランスアミナーゼが有意に低かった.また,PLP の補充はPLP 欠乏群のみでAST,ALT が上昇したことより透析患者の血清トランスアミナーゼが低値を示す理由としてトランスアミナーゼのcoenzyme として働くpyridoxal-5ʼ-phosphate の欠乏が一部関与しているとの報告がある6).尿毒症病態においては尿素により形成されるシアン塩によりPLP のリジン結合部位がカルバミル化され酵素活性が失われるとの報告もある7).一方,透析患者のVit B6 レベルおよびPLPレベルは正常でありVit B6 欠乏では説明できないとする報告もある8,9).

したがって,今までの臨床的観察および尿毒症病態における酵素活性異常の面から透析患者は腎機能正常者に比

べて血清トランスアミナーゼが低値であるといえる.

.透析患者ではHCV 抗体陽性者は陰性者よりも血清トランスアミナーゼが高値であるが,一般人の基

準値が使用できない.(エビデンスレベル:High,推奨度:強)

透析患者の血清トランスアミナーゼはHCV 抗体陰性および陽性にかかわらず正常範囲であるが,ALT はHCV抗体陽性者で22.7±20.0,陰性者で12.5±8.8 であり,HCV 抗体陽性透析患者のALT はHCV 抗体陰性例に比し高値である10).特にHB 抗原とHCV-RNA 陽性の共存はALT の上昇と関連していた.また,HCV 抗体陽性透析患者のALT は男性:32.4±24.2,女性:33.7±27.2,陰性はそれぞれ17.0±11.4,13.9±6.1 であり,HCV-RNAの有無では同様に陽性例で高値との報告がある.ただし,HCV genotype とは関連がなかった11).HCV 抗体陽性と/陰性およびHCVRNA 陽性と陰性のALT/ALT 正常上限比は,それぞれ0.77±0.57,0.38±0.23 および0.81± 0.57,0.37±0.23 であった.Receiver operating characteristic curve からのHCV 抗体陽性のALT のcutoff 値は正常上限の50%(感度:67%,特異度:83%)で,HCV-RNA 陽性は45%(感度:71%,特異度:80%)であった. /また,HCV-RNA 陽性者でのALT の実測値/正常上限値がHCV-RNA 陰性者に比し明らかに高値を呈した12).さらに肝炎がない群では差がないが,肝炎がある群ではない群より高値であり,HCV-RNA 陽性透析患者のALT は肝生検による肝障害のマーカーになるとの報告があるが13),一方,肝生検によるHCV 陽性透析患者の組織所見はHCV 陽性の正常腎機能者に比して軽く,ALT も低値との報告もある14,15).

したがって,透析患者ではHCV 抗体陽性者は陰性者よりも血清トランスアミナーゼが高値であるが,一般人の基準値が使用できないと考えられる.

.透析患者では無症状であっても月に1 回以上は血清トランスアミナーゼを測定することが望ましい.

(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱)

透析患者における血清トランスアミナーゼの測定頻度に関してのエビデンスはないが,HCV 抗体陽性および/ HCV-RNA 陽性患者は血清トランスアミナーゼ値やALT の患者/正常上限値比が陰性患者より高値であり10〜12,16), HCV-RNA 陽性腎移植患者では51%のみにALT の上昇がみられたが,肝生検所見より肝組織障害度と相関し, ALT はHCV-RNA 陽性腎移植患者の肝組織障害のマーカーになるとの報告がある13).したがって,血清トランスアミナーゼが基準値内であっても,定時検査で血清トランスアミナーゼの動きを観察することにより,HCV 感染を早期に発見できる可能性があると考えられ,基準値内での変動であってもHCV 感染の可能性を常に考慮する必要がある.

通常,透析患者では月に1 回定期検査として肝機能検査を施行することになっており,無症状であっても月に1回以上は血清トランスアミナーゼを測定することが望ましいと考えられる.

.透析導入期および転入時はHCV 抗体検査,必要に応じてHCV-RNA 検査を行うことを推奨する.

(エビデンスレベル:Low,推奨度:強)

HCV 陽性の慢性腎炎では膜性増殖性腎炎が54%と最も多く,クリオグロブリン血症を54%に認め,cryoprecipitation の66%に,また凍結切片の22%にHCV-RNA を認めた報告がある17).腎生検では糸球体に免疫複合体が認められ,クリオグロブリンなどが関与した膜性増殖性腎炎などの慢性腎炎の病因になっていることが明らかになってきた18〜21).腎疾患患者は7.9%にHCV 抗体陽性で健常人の1.03%より高く,特に糸球体腎炎患者で高く/ (16.6%),またCcr が30 mL/min 以上より以下で高く(13%対2.7%),HCV 感染が糸球体腎炎の病因に関与しているとの報告がある22).また,CKD 患者1,041 名のうちHCV 陽性者は3.9%で,その内95%はウイルス血症でありCKD 患者ではHCV 陽性頻度が高いとの報告がある23).また,透析患者のHCV 抗体陽性の12.7%のうちNIDDM では20.8%で非DM の10%に比し高く24),またNIDDM 患者のHCV 陽性頻度は19.5%と高い報告がある25).以上より慢性腎臓病の病因としてHCV 感染が関与していることが十分に考えられる.したがって,透析患

者においては透析導入時にHCV 抗体陽性率が7.3% 26)や14.4% 27)と高い報告がある.さらにDOPPS の報告では参加国のHCV 陽性率は2.6〜22.9%の間で,HCV 陽性の増加は透析期間,男性,黒人,糖尿病,HBV 感染,腎移植,アルコールおよび薬物依存に関連していた.その他の多くの報告から透析患者のHCV 抗体陽性率およびHCV抗体陽転化には施設間により大きく差があることが明らかになっている28,29).特にHCV 陽性頻度が高い施設ではHCV 陽転化の頻度が高いと報告されている30).したがって,導入時および転院時にHCV 抗体またはHCV-RNA検査を行うことが推奨される.

.透析患者は初回検査でHCV 抗体が陰性であっても6 か月に1 回はHCV 抗体検査を行うことが望まし

い.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱)

透析患者のHCV 抗体検査の頻度に関するエビデンスはないが,ALT の異常からHCV 陽性は2 世代EIA で70日(36〜210 日),3 世代EIA では49 日(27〜119 日)で検出ができたとの報告がある.また,急性HCV 肝炎ではHCV-RNA はHCV 感染後1〜2 週で検出可能となり,少なくとも6 か月以上HCV-RNA が持続すると慢性HCV肝炎である.慢性化率は55〜85%である.急性HCV 肝炎ではALT は感染後2〜8 週間で上がり始める.症状は3〜12 週(平均7 週)に出現し,同時か少し遅れてHCV 抗体が陽性となる.慢性になるとALT が上昇し変動する.免疫不全者ではHCV 感染が起こってもHCV 抗体が陰性のことがある31).4 年間観察した報告ではHCV-RNA 陽性頻度は12.9%から15.7%に増加しており,この期間に1 例のde novo HCV 感染がみられHCV 陽転化率は/ 0.33%/年であり,5 例は初回検査がwindow 期だったと考えられ,HCV 院内感染を減少させるにはHCV-RNA 検査が月1 回必要としている32).

/また,CDC の標準予防策を遵守し6 か月間隔でHCV 抗体陽性化を検討したところ陽性化率が0.44%/年であった報告がある33).したがって,KDIGO のガイドラインではHCV 抗体陰性患者は6 から12 か月に1 回はHCV 抗体検査を行うように推奨している(中等度の推奨) 34).また,KDIGO ではHCV 罹患率が低い施設では酵素抗体法で,罹患率が高い施設では核酸増幅法による検査を推奨している(中等度の推奨) 34).

以上のことより,透析患者は初回検査でHCV 抗体が陰性であっても6 か月に1 回はHCV 抗体検査を行うことが望ましいと考えられる.

.明らかな原因もなく血清トランスアミナーゼが上昇した場合は,臨時にHCV 抗体検査に加えてHCV-

RNA 検査あるいはHCV コア抗原検査を行うことを推奨する.(エビデンスレベル:Low,推奨度:強)

明らかな原因もなく血清トランスアミナーゼが上昇した場合には,HCV に感染した可能性がある.透析患者ではHCV 抗体が陰性でも9%はHCV-RNA 陽性であった報告があり,これらの患者はウイルス量が少なく,透析患者などの免疫不全症例ではウイルス量が少ないことがあり注意が必要である35).したがって,HCV 抗体陰性でもHCV 感染は否定できないために必要に応じてHCV-RNA 検査を施行する.HCV-RNA 定量検査はリアルタイムPCR が感度に優れており推奨される36,37).また,HCV 感染から2 日でHCV コア抗原が陽性となり,一方HCV 抗体は50.8 日で陽性となった報告があり,高感度HCV コア抗原測定は安価であり短時間でHCV 感染を判定できHCV 感染の診断に有用で,HCV 抗体陽性になるまでのwindow period の時期の診断に用いられる38,39).なお, KDIGO では明らかな原因もなく血清トランスアミナーゼが上昇した場合は核酸増幅法を用いたHCV 検査を行うべきであると推奨している(強い推奨) 34).またHCV-RNA 定量検査によるウイルス量やHCV のgenotype を測定することにより,その結果はインターフェロン療法の反応性に関連してくる36).明らかな原因もなく血清トランスアミナーゼが上昇した場合には,臨時にHCV 抗体検査に加えてHCV-RNA 検査あるいはHCV コア抗原検査を行うことが推奨される.

.院内感染と思われるHCV 陽性者がでたら,曝露された可能性がある透析患者全員にHCV-RNA 検査

あるいはHCV コア抗原検査を行うことを推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

新たにHCV 抗体検査の陽性患者が出たら,HCV の院内感染のアウトブレイクが起こっていないかを検証する必要がある.ステートメント6 の解説で述べたように,曝露された可能性があると考えられる患者はHCV 抗体陰性でもHCV 感染は否定できない.またHCV 感染のwindow period も把握するためにはHCV-RNA 検査あるいはHCV コア抗原検査を行う必要がある.なお,KDIGO では院内感染と思われるHCV 陽性者がでたら,核酸増幅法を用いたHCV-RNA 検査を用いて院内感染が起こっていないかサーベイランスを行うことを推奨している(強い推奨).また初回検査で陰性でも2〜12 週内に再検することを推奨している(弱い推奨) 34).

したがって,院内感染と思われるHCV 陽性者がでたら,曝露された可能性がある透析患者全員にHCV-RNA 検査あるいはHCV コア抗原検査を行うことが推奨される.

【アブストラクトテーブル】

血液生化学検査をHCV 抗体を月1 回施行.HCV 抗体はImx HCV assey, HCV-RNA はPCR にて測定.各群でALT を測定し比較研究した.

維持透析症例:251 例.肝炎なし:218 例,HCV抗体陽性でHCV-RNA陰性:9 例,HCV 抗体およびHCV-TNA 陽性:24例,その他腎機能正常対象者:88 例.

.Espinosa M,

Clin Nephrol, 2000観察研究

結果方法対象論文コード

透析患者ではALT は正常対照者より/ /低い(15.6±12 IU/L vs. 22.7±18 IU/ L).肝炎がない群では差がなく,肝炎がある群ではない群より高い(38.5± / 39 IU/L).透析患者のALT の上限値/は(平均±2 SD)は27 IU/L であり, / ALT 27 IU/L 以上のHCV ウイルス血症の感度は50%,特異度は100%である.

.Yuki N,

J Clin Gastroenterol, 2000観察研究

/ SGOT が10/IU 以下の著明低値が6%に認められ,その内71%は高窒素血症患者であった.SGOT は血中尿素窒素と逆相関を示した.16 名の透析患者では,透析後6 SGOT は有意に上昇した.

SGOT を測定し,比較検討した.透析の影響についても調査した.

5,030 名を高窒素血症レベルの5 群に分けて検討.

.Cohen GA,

Ann Int Med, 1976観察研究

透析はSGOT およびSGPT 活性を有意に上昇させた.In vitro 実験では血清を透析すると活性が上昇した.トランスアミナーゼ活性に対するinhibitorの蓄積が考えられた.In vitro の実験結果はこのinhibitor の除去によると考えられた.

SGOT を二つの方法(SMA,Karman)で測定し比較検討した.患者血清を透析し,in vitro の実験を行った.

透析患者16 名と健常人8名. .Crawford DR,

Nephron, 1978観察研究透析患者と健常人のAST およびALTの平均値はそれぞれ22.3(22.0〜22.7)と22.6(21.6〜23),20.3(19.9〜20.7)と16.3(15.3〜17.3)であった.ROC曲線からはHCV を有するcut off 値は

/ / ALT 16 IU/L でAST は18 IU/L であった.通常の正常値より低値で,血清トランスアミナーゼ値を低く設定する必要がある.

血清トランスアミナーゼ(AST,ALT)とHCV の有無の関連を検討.ROC 曲線によるHCV 抗体の有無のcutoff 値を検討した.

透析患者217 名と健常人804 名. .Guh JY,

Nephron, 1995観察研究透析患者のALT は93%が45 以下の正常で,献血者では52%であった. HCVgenotype の頻度には差がなかったが,HCV ウイルス血症は透析患者で低かった.2 年間の観察でALT は透析患者の67%で,献血者の26%で正常であった.調整したALT レベルでは透析患者では初回は66%が正常で, 21%は正常を維持した.

ALT のレベルと肝炎の活動性を比較検討した.透析患者では非透析患者の平均±2 SD からALT の上限を/ 25 IU/L に調整して検討した.

HCV 陽性透析患者111名とHCV 陽性の献血者66 名.

長期透析患者AST,ALTレベルに関連したVit B6 およびcoenzyme レベルをHPLC にて評価した.

556 名に健常人と304 名の透析患者. .Yasuda K,

Gastroenterology, 1995観察研究

結果方法対象論文コード

AST は尿毒症の増悪に伴い低下した.透析患者のVit B6 レベルは正常か正常以上であった.AST の低下はVit B6の欠乏では説明できない.

肝機能(AST,ビリルビン, LDH,ALP),Hb,クレアチニン,一部にVit B6 を測定した.

76 名の尿毒症患者と65名の透析患者. .Heaf JG,

Nephron, 1982観察研究シアン塩の存在でapo-AST の活性がなくなった.シアン塩はPLP のリジン結合部位をカルバミル化しapo- AST の活性をなくす.

尿毒症患者のプール血清をシアン塩と反応させholo- AST とapo-AST を測定した.

尿毒症患者のプール血清.Van Lente F,

Clin Chem, 1986基礎実験透析患者の17 名(33%)はPLP 欠乏, 35 名(67%)は正常であった.PLP とAST,ALT には正の相関があった. PLP 欠乏群は正常群に比しAST(9.2 ±0.3 vs. 13.4±0.7),ALT(8.6±0.6 vs. 11.4±0.9)と有意に低かった. PLP の補充はPLP 欠乏群のみでAST,ALT が上昇した.補充をやめると再び下がった.

5 週間Pyridoxin HCl(30 mg)を投与し,AST,ALT, pyridoxal-5ʼ-phosphate (PLP)を測定した.

透析患者52 名. .Ono K,

Clin Nephrol, 1995観察研究

透析患者304 人のHB 陰性およびHCV 陰性のAST,ALT はそれぞれ9.2±2.4,7.4±1.7 であった.566 名の健常人のAST およびALT はそれぞれ2.7±5.4,18.0±4.0 であった.透析患者のVit B6 およびPLP レベルは健常人に比し低くなかった.

11.Fabrizi F, Nephrol Dial Transplant, 1997観察研究

HCV 抗体陽性のALT は男性:32.4± 24.2,女性:33.7±27.2,陰性はそれぞれ17.0±11.4,13.9±6.1 で,HCV- RNA の有無では同様に陽性例で高値であった.HCV 抗体陽性と陰性およ/びHCV-RNA 陽性と陰性のALT/ ALT 正常上限比は,それぞれ0.77± 0.57,0.38±0.23 および0.81±0.57, 0.37±0.23 であった.HCV 抗体陽性のALT のROC 曲線からのcut off 値は正常上限の50%(感度:67%,特異度:83%)で,HCV-RNA は45%(感度:71%,特異度:80%)であった.

ALT,HCV 抗体,HCV- RNA を測定した.ALT /値/ALT 正常上限値の比を検討,またROC 曲線からALT のcut off 値を検討.

2002 年ブラジル北西部病院で透析を少なくとも6か月以上受けている透析患者217 名.

12.Lopes EP, J Clin Virology, 2006観察研究

HCV 陽性腎移植患者の51%のみにALT の上昇がみられ,肝組織障害度と相関した.ALT はHCV 陽性移植患者の肝組織障害のよいマーカーである.

HCV 陽性腎移植患者に肝生検を施行し,組織障害度とALT 値との関連を検討.

HCV-RNA 陽性腎移植患者53 名. 13.Perez RM, Clin Transplant, 2005観察研究透析患者のAST,ALT はHCV 抗体陽性患者で陰性患者より高値である. ALT はHCV 陽性者で22.7±20.0,陰性者で12.5±8.8 であった.透析患者のHCV 抗体陽性者の死亡率は高く,死亡のリスクファクターとしての補正相対危険比は1.57 であった.肝硬変と肝癌による死亡はHCV 抗体陽性患者に多かった.

6 年間の間,対象患者の背景因子と生命予後(生存率,死亡原因,肝硬変,肝細胞癌の発生)を調査検討した.

16 透析施設の1,470 名の透析患者(HCV 抗体陽性患者267 名と陰性患者1,194 名)の6 年間のコホート研究である.

10.Nakayama E, J Am Soc Nephrol, 2000コホート研究

HCV-RNA 陽性はAST およびALTと相関し,性とフェリチン値がASTと相関した.HB 抗原とHCV 陽性の共存はALT の上昇と関連していた. HCV 陽性患者は,陰性の患者よりAST およびALT は高値を示した. HCVgenotype とは関連がなかった.

HCV 抗体とALT の関連を検討.北イタリア4 施設の506名の透析患者.

HCV 関連腎炎ではクリオグロブリン血症を伴う膜性増殖性腎炎がもっとも多く,腎生検では糸球体に免疫複合体が認められる.HCV 陽性患者は末期腎不全になるリスクが高い.

Review Review

結果方法対象論文コード

ウイルス学的検索および腎生検による病理学的検索を行った.

HCV 抗体陽性で蛋白尿を有する8 名の患者. 18.Johnson RJ, N Eng J Med, 1993その他

10 例は肝性糸球体硬化症,9 例はメサンギウム増殖性腎炎,4 例は膜性増殖性腎炎であった.糸球体にHCV 関連抗原の沈着を認めた.日本におけるHCV 関連糸球体疾患の頻度は2%でまれであった.

29 例に腎生検を施行し,腎生検標本のHCV 関連抗原の検索を行った.

HCV 抗体陽性の慢性肝疾患100 名. 19.Ohta S, Clin Exp Nephrol, 1997観察研究

21.Perico N, Clin J Am Soc Nephrol, 2009その他HCV 関連腎炎ではtype IIクリオグロブリン血症を伴う膜性増殖性腎炎がもっとも多く,膜性腎症および巣状糸球体硬化症はそれより少なかった.糖尿病に関連しており進行にかかわっていることが考えられた.抗ウイルス薬および免疫抑制薬による治療が有用である.

Review Review 20.Kamar N, Clin Nephrol, 2008その他

腎疾患患者は7.9%にHCV 抗体陽性で健常人の1.03%より高く,特に糸球体腎炎患者で高かった(16.6%).ま/た,特にCcr が30 mL/min 以上より以下で高かった(13%対2.7%).HCV感染が糸球体腎炎の病因に関与していることが示唆された.

HCV 抗体をEIA(第2 世代)にて,四つのHCV 抗原をrecombinant immunoblot assey で測定した.

226 名の腎疾患,健常人1,244 名および免疫不全の124 名.全例HCV-RNA 陽性でクリオグロブリンおよび流血中免疫複合体を認め,腎生検病理所見は全例膜性増殖性腎炎であった.

22.Darcia-Valdecases J, J Am Soc Nephrol, 1994観察研究透析患者のALT は腎機能正常者に比し低く,ウイルス量も有意に少なかった.肝線維化および活動性は腎機能正常者において強く,透析患者の肝組織

/の炎症のリスクは1/4 であった.

肝生検前の6 か月にALTを3 回測定した.HCV 抗体は第3 世代EIA を用い, HCV-RNA はPCR を用いた.肝生検組織は線維化と活動性を評価した.

背景を一致させたHCV陽性の腎移植待機中の透析患者36 名と腎機能正常なHCV 陽性患者37名.

15.Trevizoli JE, Clin J Am Soc Nephrol, 2008観察研究末期腎不全の患者のALT は94%は正常であった.HCV-RNA 定量では末期腎不全で腎機能正常な対照者より高値であった.肝生検組織の活動度はALT 正常対照者より同程度で,ALT低かった高値対照者より軽度であった.ALT,HCV-RNA などとは相関しなかった.

肝生検を施行し,HCV- RNA 量をPCR で定量した.

移植待機の末期腎不全および透析患者でHCV 陽性の50 名と対照としてHCV 陽性の腎機能正常なALT 正常および上昇群のそれぞれ43 例を対象とした.

14.Sterling RK, Am J Gastroenterol, 1999観察研究

HCV(genotype 4)と糸球体腎炎の関連が示唆された.MPGN が最も多く54%で,クリオグロブリン血症を54%に認めた.cryoprecipitation の66%に,また凍結切片の22%にHCV-RNAを認めた.

腎生検所見にて電顕によるviral particle の検索およびRT-PCR,HCV core antigen の検索を行った.

HCV 陽性の303 名のうち糸球体腎炎がみられた50 名.

17.Sabry AA, Nephrol Dial Transplant, 2002その他両方の検査でHCV 抗体陽性は16.3%,不一致は2.3%,両方陰性は81.4%であった.両方陽性の70%,不一致の3%がRNA 陽性であった. RNA 陽性患者のALT は陰性患者より高値であった.HCV 感染の活動性を

/ ALT/ALT 上限値比でみると,健常人より低く,HCV-RNA 陽性者は高値であった.

HCV 抗体は二つの第3 世代で測定し,HCV-RNA はアンプリコアにて測定し/た.ALT はALT/ALT 上限値比を検討.

25 透析施設の1,323 名を対象にした検討. 16.Salama G, J Med Virol, 2000多施設観察研究

HCV 抗体検査を行った. 400 名の透析導入患者と70,717 名の献血者を対象.

26.Iwasa Y, Clin Exp Nephrol, 2008観察研究

結果方法対象論文コード

透析患者のHCV 抗体陽性は12.7%, HCV-RNA 陽性は10.1%であった. NIDDM では20.8%で非DM の10%に比し高く,透析歴は短かった(43.9 vs. 59.7).

第二世代EIA 法およびPCR-RNA を測定した.透析患者におけるHCV 感染とNIDDM との関連を検討.

267 名のHCV 感染透析患者のうち67 名のNIDDM と200 名の非DM.

24.Ocak S, J Clin Pract, 2006観察研究CKD 患者1,041 名のうちHCV 陽性者は3.9%で,その内95%はウイルス血症であった.HCV 陽性輸血歴や静脈注射常習者が多く,ALT は高く, HCVgenotype は1 型が多かった.

HCV 抗体とHCV-RNA およびALT を測定.HCV 陽性者と陰性者のリスクファクター,ALT レベルを比較検討した.

CKD 患者1,041 名23.Lomes LB, Nephron Clin Pract, 2008コホート研究

HCV 抗体(第2,第3 世代)測定,ALT レベルを測定し,陽転化例はHCV-RNAを測定した.

5 透析施設の562 名の透析患者を対象に検討. 30.Sypsa V, Am J Kidney Dis, 2005コホート研究II型糖尿病患者のHCV 感染が高く(19.5%),腎生検後の腎機能の低下は

HCV 陽性例が陰性例より大きかった.腎生検していない545 例のうちHCV陽性の56 例で(10.3%)蛋白尿が強かった.

2,370 例の腎生検症例のHCV 感染を検討3,643 名の腎生検例のうち2,370 例を検索. 25.Soma J, J Am Soc Nephrol, 2000観察研究

HCV 抗体陽性頻度は健常人では0.15%であったのに対して透析導入患者では7.3%であった.男性,高齢者,糖尿病,輸血歴で有意に高かった.

HCV 陽性率は13.5%で,2.6%〜22.9%の間であった.HCV 陽性の増加は透析期間,男性,黒人,糖尿病, HBV 感染,腎移植,アルコールおよび薬物依存に関連していた.観察期間中の55.6%で陽性化はみられなかったが,各国間でHCV 陽性頻度と陽性化率に差がみられた.日本はHCV 陽性頻度は14.8%で陽性化率は3.0%であった.

HCV 陽性頻度と陽性化率の検討. DOPPS による世界308透析施設の透析患者の観察研究.

28.Fissell RB, Kidney Int, 2004前向き観察研究HCV 抗体陽性率は16.8%で,透析導入時にHCV 抗体は14.4%に陽性であった.HCV 抗体陽転化率は2.5%であった.特に若い男性で黒人,薬物依存症で高かった.

HCV 抗体検査を行い,臨床的検討を行った.末期腎不全患者で透析導入時の860 名. 27.Bergman S, Am J Kidney Dis, 2005前向き観察研究

16.3%にHCV 陽性を認め,HCV の陽転化率は年間0.4%であった. HCV 感染をHCV 抗体およびHCV-RNA 検査で検討.フランスの23 透析施設の1,323 名. 29.Izopet J, J Med Virol, 2005前向き観察研究

HCV 抗体陽性者は29%で,その内ウイルス血症は67.5%であった.HCV /陽転化は6.2/100 患者・年であった. HCV 陽性頻度が高い施設ではHCV 陽転化の頻度が高い.HCV 陽転化時にALT が45 以上の上昇は18.8%のみであった.ALT の異常からHCV 陽転化は2 世代EIA で70 日(36〜210 日),3世代EIA は49 日(27〜119 日)であった.HCV-RNA では2 世代EIA および3EIA よりそれぞれ246(91〜350)日および154(77〜219)日前に検出できた.透析患者のHCV 感染の広いwindow 期から強力な感染コントロールが必要である.

HCV 抗体とHCV-RNA, HCVgenotype を測定. 310 透析患者35.Hanuka N, J Viral Hepat, 2002前向き観察研究

結果方法対象論文コード

1.2.2.初期検査でHCV 抗体陰性だった患者では,以後半年から1 年間隔で再検査を酵素抗体法(HCV 抗体検査)により行うことが推奨される.

KDIGO Guidline KDIGO Guidline 34.KDIGO, Kidney Int, 2008ガイドライン観察開始時に183 例はHCV 抗体陰性であったが,2 例に陽転化がみられたのみであった.HCV 抗体陽性は観察期間中HCV 抗体持続陽性であった. HCV-RNA はPCR で41%が陽性であった.予防策を遵守することにより

/ HCV 抗体の陽転化は0.44%/年と低かった.

6 か月おきに前透析患者のHCV 抗体を29.5 か月(6〜49)間追跡調査した.

235 例の透析患者(185 例はHCV 陰性,52 例はHCV 陽性).

33.Fabrizi F, Nephrol Dial Transplant, 1994前向き観察研究4 年間でHCV-RNA 陽性頻度は12.9%から15.7%に増加していた.この期間に16 例のdenovoHCV 感染がみられ

/ 0.33%/年であった.8 例は新しい感染で3 例は再感染であった.5 例は初回検査がwindow 期だったと考えられた.HCV 院内感染を減らすにはHCV-RNA 検査が月1 回必要である.

4 年間HCV-RNA 検査を定期的に行いHCV 感染を検討.

透析9 施設の2,744 名の透析患者32.Kumagai J, J Med Virol, 2005前向き観察研究急性HCV 肝炎ではHCV-RNA はHCV 感染後1〜2 週で検出可能となり,少なくとも6 か月HCV-RNA が持続すると慢性HCV 肝炎である.慢性化率は55〜85%である.ALT は感染後2〜8 週間で上がり始める.症状は3から12 週(平均7 週)に出現し,同時か少し遅れてHCV 抗体が陽性となる.慢性になるとALT が上昇し変動する.免疫不全者ではHCV 抗体が陰性のことがある.

Review Review 31.Hoofnagle JH, Hepatology, 2002その他

リアルタイムPCR 検出システムの定量の幅は10

1〜10 8コピーであった.アンプリコアよりも10〜100 倍感度が高かった.HCV 抗体を有する慢性肝炎患者の98%,肝硬変患者の95.8%,肝癌患者の100%にウイルスゲノムを検出できた.

リアルタイムPCR 検出システムを用いた. C 型肝炎ウイルスゲノム36.Takeuchi T, Gastroenterol, 1999その他透析患者の14%がHCV 透析抗体が陽性でそのうち86%にHCV-RNA 患者が陽性であった.HCV 抗体が陰性でも9%はHCV-RNA 陽性であった.これらの患者はウイルス量が少なかった.免疫不全症例ではウイルス量が少ない例があり注意が必要である.

38.Courouce AM, Transfusion, 2000観察研究

HCV core 抗原検査の感度は84%で,特異度は89%であった.安価で確実で特異性が高い.

HCV core 抗原EIA 法, HCV-RNA をRTPCR で検査.

128 名のHCV 陽性およ/び/またはHCV-RNA 陽性の透析患者.

39.Bouzgarrou N, J Med Virol, 2005観察研究HCV の血清学的検査およびウイルス学的検査はHCV 感染の診断,治療決定,抗ウイルス治療のウイルス学的反応を評価するための管理に必要である.HCV-RNA assey にはreal time PCR の感度が優れている.

Review Review 37.Chevaliedz S, Int J Med Sci, 2006その他

献腎者の5 名はHCV core 抗原陽性であった.透析患者の最初の43 検体はHCV-RNA は陰性であった.HCV- RNA 陽性の92 例のうち81 例(88%)はHCVcore 抗原陽性であった.HCV1感染から2 日でHCVcore 抗原が陽性となり,HCV 抗体は50.8 日で陽性となった.

HCV 抗体およびHCV- RNA およびHCVcore 抗原を測定.

28 名の透析患者の135 検体とHCV6 名抗体の陰性でHCV-RNA の陽性の献腎者6 名.

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究報告書分担研究報告書.2008 年3 月

.透析患者におけるC 型肝炎患者の管理(血液検査や画像診断の方法や

頻度など)

【ステートメント】

.腎機能正常者と同様にHCV 感染透析患者の肝臓評価には,肝生検が最も信頼できる方法であり,特

に,移植を考慮している場合,実施することが望ましい.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱) .HCV 感染透析患者はHCV 非感染透析患者に比して,有意に生命予後が不良である.(エビデンスレ

ベル:High,推奨度:なし) .HCV 感染透析患者では,肝硬変の同定,肝細胞癌の早期発見を目的とした定期的なフォローアップを

実施することを推奨する.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .鉄は肝細胞障害性を有し,過剰な肝内鉄沈着がC 型慢性肝炎の増悪因子であり,肝発癌促進に作用す

ることを考慮すると,HCV 感染透析患者における鉄剤投与に際しては,鉄過剰状態にならないようにすることが望ましい.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱)

【解説】

.HCV 感染透析患者の肝臓評価

腎機能正常者と同様にHCV 感染透析患者の肝臓評価には,肝生検が最も信頼できる方法であり,特に,移植を考慮している場合,実施することが望ましい.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱)

透析患者では,HCV 感染においてもトランスアミナーゼが低値をとることが多く,HCV 感染透析患者の肝臓評価には,腎機能正常者でもそうであるが,肝生検がもっとも信頼できる方法である.

HCV 感染透析患者の肝臓組織病変については,炎症,線維化が腎機能正常者よりも少ないとする報告が多い1〜5). Cotler ら3)は,HCV 感染透析患者では,腎機能正常のC 型肝炎患者と比べて炎症,bridging fibrosis,肝硬変ともに少ないことを示している.ほかに肝生検による組織学的検討でShiavon ら4)や,Hu ら6)はstage III,IVの高度の線維化が腎機能正常者と比べて有意に少ないと報告している.また,Sterling ら7)は肝線維化と肝硬変の程度がALT正常のC 型肝炎の腎機能正常者と同程度であるが,ALT 高値例よりも軽いとした.また,感染期間で補正した肝線維化の進行速度が比較的遅いことも報告されている8).一方,de Paula Farah ら9)のように,HCV 感染透析患者はHCV 感染腎機能正常者と,肝組織上,線維化,炎症ともに同等であるとする報告もある.

腎移植前のHCV 感染透析患者の肝組織学的検討では,高度の線維化ないし肝硬変が5.5〜32%に認められ,肝硬変は0〜24%に認められている2,3,5〜8,10,11).移植前の肝生検で肝硬変である透析患者の移植後10 年の生存率が26%と低値であり,独立した予後不良因子であることが示され,肝硬変は腎移植には禁忌と考えられる12).また,移植前HCV 感染があると移植後の肝障害が高率(5 倍)となること13),HCV 感染腎移植患者では肝病変の進行が腎機能正常のHCV 感染患者よりも早いこと14)なども明らかにされている.そして,血液検査とこれらの肝組織学的変化とは相関しないことより,腎移植前に肝生検を施行して,肝組織学的病変を把握しておくことが必要である5,7,10,11,15,16).

透析患者では,経皮的肝生検が安全に行えるとする報告があるが17),一般的には,出血のリスクが増大する.経肝静脈的肝生検が安全であるが,一般化されてはいない.

.HCV 感染患者の予後

HCV 感染透析患者はHCV 非感染透析患者に比して,有意に生命予後が不良である.(エビデンスレベル:High,推奨度:なし)

透析患者のHCV 感染は90%以上が慢性肝炎につながる18).長期透析患者の増加により,透析患者のHCV 感染の予後に及ぼす影響は重要な課題となってきている.

多くの研究が,HCV 感染透析患者の生命予後がC 型肝炎を有しない透析患者よりも有意に不良であることを示している19〜25).Fabrizi ら26)のメタアナリシスでは,七つの臨床研究11,589 例の検討で,相対リスク1.34 でHCV感染透析患者の生命予後がHCV 非感染透析患者に比して有意に不良であることが示されている.死亡原因でも,肝細胞癌や肝硬変など肝疾患に関連したものが,5.89 倍多い.

HCV 感染透析患者のうち,肝硬変の割合は,1.3%〜12.5%と報告により幅がある10,11,16,27).秋葉ら28)の調査ではHCV 抗体陽性透析患者1,000 人あたり,年間8.57 人の肝硬変を認めている.

HCV 感染透析患者の肝予後に関して,腎機能正常者と比べてよいとする報告が散見される.Okuda ら29)は189例のHCV 感染透析患者は対照群と比して,肝硬変に進行した例がなかったことを示した.また,Ishida ら30)は, 6,366 名の透析患者のアンケート調査で,肝細胞癌が1.8%,肝硬変が8.6%に認められ,腎機能正常者よりもいずれも発生率が低いことを報告した.一方,肝疾患の進行に関して,Espinosa ら31)による8 年間の前向きコホート調査によると,透析患者では,最初のALT 上昇から平均7 年で肝硬変へ進行し,一般より早いとする報告もあり,一定していない.

一般にHCV 感染者では肝細胞癌の発生は肝線維化の程度に比例し,最も線維化の高度な肝硬変では年率約8%で肝細胞癌が発生することが報告されているが32),HCV 感染透析患者における肝細胞癌発生率の詳細な報告はない.Nakayama ら20)は6 年間にわたるHCV 抗体陽性透析患者276 例の観察で,観察終了時には30 例の肝硬変,8例の肝細胞癌がみられたと報告しているが,大多数の肝細胞癌が肝硬変に発生したと仮定すると,少なくとも年率4%以上で肝硬変からの肝細胞癌の発生がみられることになる.276 例中30 例(13.2%)に肝硬変がみられたことは,肝硬変への進展は非透析患者とほとんど変わらないと考えられる.

透析患者では,一般人に比して悪性腫瘍の発生頻度,死亡率が高いとする報告が多い.イタリアからの報告では,透析患者の肝細胞癌の発症が腎機能正常者の2.41 倍であることが報告されている33).わが国の沖縄での検討では,透析患者の癌罹患率は男性で2.48 倍,女性で3.99 倍であるが,肝細胞癌に関しては,男性では一般人と同頻度,女性では一般人より少ないことが報告されている34).HCV 感染透析患者233 例の前向きコホート調査では,10 年/間に3 例の肝細胞癌の発症(0.53%/年)が35),67,970 例のアンケート調査においては,3 年間のHCV 感染透析患者1,000 人・年あたり,肝細胞癌の発症は3.87 人と報告されている28).

1999 年末における,わが国の透析療法の現況によると,HCV 抗体陽性患者,HCV-RNA 陽性透析患者の肝硬変合併率は,各々8.25%,11.84%,肝細胞癌の合併率は各々2.16%,2.59%,HCV 抗体とHBs 抗原がともに陽性であると,肝硬変合併率は12.2%,肝細胞癌合併率は2.7%となる36).HBV とHCV の重複感染は,腎機能正常者でも肝障害が強くみられるが,HCV 感染透析患者においても同様のことが認められるので8),特に厳重な経過観察が必要である.

これまでに,厳密にHCV 感染透析患者とHCV 感染腎機能正常者の生命予後を比較したコントロール研究はない.透析患者の生命予後が一般人よりも不良であることを考慮するとその評価は難しい面もある.

HCV 感染透析患者の治療介入による予後改善効果については報告がない.ウイルス量に関しては,透析患者で少ないという報告37,38)と変わらないとする報告2,39),むしろ多いとする報告6)があり,一定していない.Furusyo ら38)は,3 年間の経過で,Okuda ら29)は10 年間の経過で,透析患者では,ウイルス量が低下するのに対して,対照群では変化しないことを報告した.

生命予後以外の合併症に関して,HCV 感染透析患者5,737 例と透析開始月をマッチさせたHCV 非感染透析患者11,228 例の比較では,HCV 感染透析患者の方が,高血圧,B 型肝炎,肝硬変,消耗,貧血,HIV 感染が多く,冠動脈疾患,脳卒中が少なかった.しかし,冠動脈疾患に関しては,この結果と反対にHCV 感染透析患者の方が多いとする報告もみられる40).

.フォローアップ

HCV 感染透析患者では,肝硬変の同定,肝細胞癌の早期発見を目的とした定期的なフォローアップを実施することを推奨する.(エビデンスレベル:High,推奨度:強)

HCV 感染透析患者では肝硬変,肝細胞癌の発症がHCV 非感染患者透析患者より多く,HCV 感染透析患者では,肝硬変の同定,肝細胞癌の早期発見を目的とした定期的なフォローアップが必要である.

肝障害の進展(肝線維化,肝硬変,肝細胞癌)をみるための検査としては,AST,ALT,g-GTP,総ビリルビン, /アルブミン,血小板数,AST/血小板数比などの血液検査および腹部超音波や造影CT などの画像検査などがある.

AST,ALT は肝障害の有無にかかわらず透析患者では低値を呈することから,透析患者のフォローアップにはAST,ALT のほかに,特に肝線維化を反映する血液検査が必要である.一般のC 型慢性肝炎患者では血小板数が肝の線維化を反映することが報告されている41).血小板数は透析患者においても肝の線維化のマーカーとして有用である4).HCV 感染透析患者では,HCV 非感染透析患者に比べて有意に血小板が経年的に減少するとともに, ALT の上昇と血小板の減少が経年変化でも関連あることが報告されている42).

/ /一般に肝線維化のマーカーとして,血小板低値とともにAST 高値が関連しており,AST(IU/L)/血小板数(× / 10 4/mL)比が有用であるが,透析患者でもこのマーカーは有用で,0.40 未満では線維化が少なく,0.95 以上は線維化を示唆する4,7).

肝硬変合併例では,血小板低値のほかに,ALT 高値,アルブミン低値,総コレステロール低値,白血球低値を示すことが報告されている36).

超音波検査による肝障害の診断は透析患者においても有用とされ,ヒアルロン酸,血小板数も超音波検査の所見に相関する35).

肝細胞癌の腫瘍マーカーである,a フェトプロテイン,およびPIVKA-IIは,腎機能正常者と同様に解釈できる43,44).

透析患者では腎機能正常者と同様に,HCV 抗体陽性患者でも,HCV-RNA が陰性の患者が一定の割合いるので, HCV 抗体陽性の場合,HCV-RNA 検査をする必要がある.

フォローアップのための検査の測定頻度に関するエビデンスはない.わが国の透析患者のウイルス肝炎に対する検査の施行状況の実態に関しては,特に肝細胞癌発見のための検査について,2009 年に全国調査されている47).それによると,80%の施設で肝炎ウイルス陽性患者に対して定期的なエコー,CT などの画像検査が行われており,検査の頻度は,年1 回未満5.4%,年1 回56.5%,年2 回28.8%,年3回以上9.3%と年1 回が最多であった.また,腫瘍マーカー検査を定期的に行っている施設は48.9%にとどまっており,今後,ガイドラインに沿ったフォローアップの計画や体制が整備されることを期待したい.

KDIGO のガイドラインでは,肝硬変のある患者では半年ごと,肝硬変のない患者では1 年ごとのHCV に関連した合併症(肝硬変,肝細胞癌など)に関する検査を行うこととされている45).

一方,本ワーキンググループでは,日本肝臓学会で推奨しているC 型慢性肝炎患者のフォローアップ46)に準じて,肝細胞癌発見のために次のようなフォローアップ案を提案する.

/慢性肝炎患者,血小板数が10 万/mL 以上の患者検査:AFP,PIVKA-II,腹部超音波検査(半年〜1 年に1 回程度) /肝硬変患者,血小板数が10 万/mL 未満の患者検査:AFP,PIVKA-II,腹部超音波検査(3 か月に1 回程度)

造影CT(半年に1 回程度)

なお,造影CT が行えない場合や診断に苦慮する場合,透析患者では原則として使用せず他の検査で代替すべきとされている少量のガドリニウムを含むEOB-MRI 検査を考慮する.

いずれの場合も,AFP が高値の場合,AFP-L3 分画検査を考慮する.

.鉄剤の投与

鉄は肝細胞障害性を有し,過剰な肝内鉄沈着がC 型慢性肝炎の増悪因子であり,肝発癌促進に作用する可能性を考慮すると,HCV 感染透析患者における鉄剤投与に際しては,鉄過剰状態にならないようにすることが望ましい.(エビデンスレベル:Low,推奨度:弱)

鉄はヘモグロビン合成に必須の微量元素であり,腎性貧血管理上,鉄欠乏に対する鉄剤の投与は慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドラインにも,必要な処置として記載されている48).

血中の余剰な鉄は肝臓に蓄えられる.肝臓に蓄えられた鉄は必要に応じて肝臓から血中に放出される.鉄は肝細胞障害性を有し,過剰な肝内鉄沈着がC 型慢性肝炎の増悪因子であり,肝発癌促進に作用することが明らかにされている.C 型慢性肝炎患者では肝組織への鉄の過剰沈着が認められ,肝細胞障害,脂肪変性,線維化,発癌などの各段階に鉄依存性の酸化ストレスが関与することが指摘されている.また,肝臓への鉄の沈着はインターフェロンへの反応性の低下にも関連することが,腎機能正常者で報告されている49).さらに,C 型肝炎患者に鉄枯渇療法を行うと,有意に肝細胞癌の発生が減少することが報告されている50).

血液透析患者においてもHCV 抗体陽性例では血清フェリチン値とAST,ALT 値には有意の正相関が認められる51).透析患者においてHCV 感染患者に対する鉄投与の肝障害への影響を検討した大規模な臨床研究はない.少/数例の検討であるが,栗原ら

52)はHCV 抗体陽性透析患者に静注用鉄剤を血清フェリチン値200〜300 ng/mL を目

標として,1 年間投与し,肝機能の経過を観察し,HCV 抗体陰性透析患者と比較している.これによると,HCV 抗体陽性患者7 例中2 例でAST,ALT が上昇したが,強力ミノファーゲンC の投与により改善しており,ウイルス量,コリンエステラーゼ,血小板など他のマーカーには変化がなく,HCV 抗体陽性患者への鉄剤投与は安全であると報告した.しかし,彼らの研究では,組織学的な検討はされていず,長期の影響も不明である.また,Kato ら53)は,HCV 感染透析患者では,酸化ストレスのマーカーが高く,鉄剤投与により,さらに酸化ストレスマーカーが増加することを示した.

一方で,HCV 感染透析患者では,内因性のエリスロポエチン濃度が高く,エリスロポエチンの必要量が少ないことが示されている54).これは,肝細胞の再生の過程で,肝細胞からのエリスロポエチンの産生が増加するためとされる.また,同じ報告で,鉄剤の投与も少なくて済むことが示されている.これは,肝細胞が炎症により,細胞内に貯蔵された鉄が血中に放出され,フェリチンが増加することによると考えられる.

以上より,HCV 感染透析患者における鉄剤投与に際しては,鉄過剰状態にならないように留意すべきである.したがって,HCV 感染透析患者の場合,鉄剤の投与はESA 製剤の最大投与量を使用しても貧血が改善しない場合に限定すべきである.

なお,静注鉄剤は添付文書上,重篤な肝障害を有する場合は投与禁忌となっている.

【アブストラクトテーブル】

1997 年12 月31 日現在,維持透析を行っている症例251名.肝炎なしが218例,HCV 抗体陽性HCV-RNA 陰性9例,HCV抗体, HCV-RNA いずれも陽性が24 例.その他88 例が腎機能正常の対照群.

Espinosa M, Clin Nephrol, 2000症例対照

1 結果 対象 著者,雑誌,発行年

ALT は透析患者で正常対照より低い.透析患者間では,C 型肝炎のあるほうがない群よりも高い.透析患者のALT の正常値の上限は平均±2 SD で, / 27 IU/mL が透析患者の正常値に相当する.

血液生化学検査を月1回施行.各群でのALTを比較検討

方法

感染時期,性,年齢などをマッチさせたC 型肝炎の腎移植患者30 例,透析患者30,非腎疾患患者30例.

Alric L, Gastroenterol, 2002コホート

2 結果 対象 著者,雑誌,発行年

腎移植待機HCV 患者37 例,うち,透析患者28 例と保存期腎不全患者9 例.罹病期間は平均14.4年

Martin P, Transplantation, 2000症例対照

10肝生検組織像を比較,腎移植患者と非腎疾患患者は間隔をあけて2回肝生検

肝機能検査,肝生検所見の炎症,線維化を比較

腎臓移植待機中の36 例のHCV 透析患者と性,年齢,感染時期をマッチさせて37 例のHCV 腎機能正常患者

Trevizoli JE, Clin J Am Soc Nephrol, 2008 i症例対照

5 F2-F4 は23.7%にみられ,AST 高値,

/血小板低値が有意な独立変数.AST/血小板が有用な指標で,0.40 未満では,線維化は少なく(PPV 93%),0.95 以上は線維化を示唆する(PPV 66%). F3-F4 の頻度は少なく,透析患者では,肝線維化が軽い.

肝生検の線維化のグレードと血液検査の関連を後ろ向きに検討した.

1993〜2006 年にHCVで登録され透析患者455 名のうち,肝生検を施行し,生検半年以内の血液データがそろった203 例

Shiavon LL, Hepatology, 2007コホート

4透析患者は肝生検上,炎症所見が軽く,肝硬変ないしbridging fibrosis が少ない(13%vs. 30%).

肝生検所見の比較,肝生検所見と非侵襲的検査との関連性を検討

腎移植待機中の透析患者46 例と年齢,性,人種をマッチさせたコントロール46 例

Cotler SJ, J Clin Gastroenterol, 2002症例対照

3肝組織像における線維化が,腎移植患者,透析患者では軽い.腎移植患者では,2 回の肝生検における線維化の進行も非腎疾患患者よりも遅い.ウイルス量は同程度.

全例で生検上,肝障害あり.透析患者では保存期よりも軽度.線維化は透析患者の79%で,肝硬変も3 例(11%).トランスアミナーゼレベルと肝組織は相関しない.

透析患者のC 型肝炎は,DM の比率が高く,肥満が少なく,脂肪変性,高度の肝線維化が少ない.肝脂肪変性および血小板減少は透析患者の高度の肝線維化に関連する.AFP 高値は高度の線維化に関連なし.

方法

血液検査,肝生検所見を比較検討1999〜2003 年の単一施設で移植待機中のHCV 透析患者91 例と年齢,性,アルコール歴,HCV 感染期間をマッチさせた腎機能正常(Cr<1.3 / mg/dL)のHCV 患者159 例

Hu KQ, Am J Gastroenterol, 2005単一施設の症例対照

6 ALT は透析患者で有意に低い.ウイルス量も有意に少ない.肝生検所見で,炎症,線維化が透析患

/者で有意に軽度.炎症は約1/4 になる. ALT と線維化は相関しない.肝生検が肝臓評価に有用.

透析患者は94%がALT 正常で,HCV- RNA 量は対照よりも高値.肝生検の組織学的活動度(線維化と肝硬変の割合(22%)は,ALT 正常の対照と同程度で,ALT 高値の対照より軽度.透析患者で線維化の軽重とALT,HCV- RNA 量,透析歴,HCV に曝露されてからの期間には,差がない.透析患者の肝障害の評価には肝生検が必須である.

肝生検組織とHCV- RNA のtiter との関連を検討

腎移植待機患者で, HCV 陽性の50 例.腎機能正常のHCV陽性透析患者,ALT正常43 例とALT高値43 例を対照とした.

Sterling RK, Am J Gastroenterol, 1999症例対照

7

肝生検所見と他の因子との関連を検討Genotype 1 が最多,genotype 2 の割合が透析患者では多い.肝生検の炎症,線維化は同等だが,トランスアミナーゼ(ALT,AST)は透析患者で低い.透析患者では,鉄沈着が多かった.肝生検で重篤な合併症が13.2%と多かった.

検査結果,HCV のジェノタイプ,肝生検所見を比較

HCV 抗体,HCV- RNA 陽性の透析患者72 名と献血者65名

de Paula Farah K, Nephrol Dial Transplant, 2007症例対照

9 肝線維化と関連する独立した因子は, 感染期間,感染した際の年齢,HBV と の重複感染,AST 値であった.線維化

/進行速度は0.09 fibrosis unit/年

肝生検を施行し,線維化の程度と関連する因子を検討

移植前の評価をしたHCV 感染透析患者214 名

Becker VR, Eur J Gastroenterol Hepatol, 2009症例対照

8

1992 年に6 か月以上透析を継続している200 例.うち,44例がHCV 抗体陽性,35 例がHCV- RNA 陽性.

Stehman-Breen CO, Am J Kidney Dis, 1998前向きコホート

21結果対象著者,雑誌,発行年

834 名の腎移植患者,うち,128 名がHBs 抗原陽性128名,HCV 抗体陽性216 名,いずれも陰性490 名

Mathurin P, Hepatology, 1999コホート

12 52 例(85.2%)でHCV-RNA 陽性.高トランスアミナーゼ(正常上限の1.5倍)血症は30.8%.肝生検は16 例中14 例で慢性肝炎,うち2 例で肝硬変. HCV-RNA 陽性の15 例中14 例で肝生検上慢性肝炎,HCV-RNA 陽性の15例中高トランスアミナーゼ血症は4 例(26.7%).

HCV-RNA,肝機能検査を施行.トランスアミナーゼは正常上限の1.5 倍以上を高値とした.17 例は肝生検施行.

61 例の腎移植待機患者で,HCV 抗体陽性患者

Pol S, Kidney Int, 1993症例対照

11

14腎生存率,生存率いずれもHCV 抗体陽性群の方が有意に低い.多変量解析でも,HCV 抗体陽性が独立した予後不良因子(腎予後3.0,生命予後3.1).主要な死因は肝臓疾患や感染症でなく,心血管病.

腎予後,生命予後をHCV 抗体陽性群と陰性群で比較

死体腎移植を受けた335 例のうち移植前と後にHCV 抗体検査をした320 例(HCV 抗体陽性が85 例26.6%)

Gentil MA, Nephrol Dial Transplant, 1999後ろ向きコホート

13 5 年では,生存率に差がないが,10 年で有意差あり.年齢,移植年,肝生検で診断した肝硬変,HCV 抗体の存在が独立した危険因子.症例対照では, HCV 抗体,HBs 抗原が生存,移植腎生着率に独立して関与.

10 年間の生存,移植腎生着率を比較

年齢,透析歴,移植,人種でadjust すると,HCV-RNA 陽性患者で,1.78 倍, HCV 抗体陽性で1.97 倍,有意に死亡率が高い.HCV 抗体陽性,HCV-RNA陰性の4 名は4 年たっても,HCV- RNA は陰性が続いた.

/ 4/33 で肝硬変ないし線維化.肝組織と検査データは相関しない.肝組織病変と臨床データの関連を検索肝生検を施行した33 名のHCV 抗体陽性の透析患者

Caramelo C, Am J Kidney Dis, 1993症例対照

15腎移植患者のほうが有意に肝組織の肝炎の活動性,線維化の進行が早い.腎移植患者では6 名が肝硬変へ進行し,3名が死亡.対照は1 名が肝硬変となり,死亡はなし.

平均7 年の間隔で肝生検を施行し,肝病変の進行を比較した.

HCV-RNA 陽性の腎移植患者28 名とHCV-RNA 陽性のコントロール28 名

Zylberberg H, Nephrol Dial Transplant, 2002症例対照

1996 年にスクリーニングを行い,死亡,移植,追跡不能となるまで,あるいは1997 年までフォローアップした.

方法

18透析患者でも,副作用の出現は増加せず,安全に肝生検ができる.出血時間の測定やAVP は不要である.

1996〜2004 年に施行された肝生検の合併症の比較

78 人のHCV 透析患者と性,年齢,人種をマッチさせた241人の非腎不全のHCV 患者

Pawa S, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007症例対照

17肝生検時3 例のみが肝機能異常.1 例が肝硬変,2 例がCAH,4 例がCPH,3例が非特異的変化,3 例がヘモジデローシス,4 例が正常.輸血歴のない4 例は肝生検では,軽い変化ないし正常.肝機能と肝生検の結果は一致しない.肝生検がHCV 抗体陽性の透析患者の予後を評価するのに唯一確かな方法.

17 例で肝生検施行.トランスアミナーゼは正常上限の1.5 倍以上高値を有意とする.

83 例の透析患者のうち,HBs 抗原陰性でHCV 抗体陽性の19 例(8 例は透析開始時よりHCV 抗体陽性,11 例は透析施行中に陽性となった)

al-Wakeel J, Nephrol Dial Transplant, 1996症例対照

16

20 HCV 抗体陽性率は12%で,HCV 抗体陽性だと,生命予後が1.25 倍悪化する.透析歴の短い群でその比が大きい.心疾患死も多い.

HCV 抗体の有無で3 年間の生存率,心血管病死を比較.出血時間を測定せず,AVP も投与しなかった.

アメリカデータベースに登録された透析施設の外来患者で3年間隔でHCV 抗体検査を受けた13,644名の透析患者

Kalantar-Zedeh K, J Am Soc Nephrol, 2007コホート研究

19 217 例中nonA,nonB 肝炎が86 例みられ,そのうち67 例がHCV 抗体陽性で, 90%以上は慢性化.45 例は透析中の新規発症で,1 例を除き,慢性化した.

肝機能,HCV 抗体, HCV-RNA をフォローアップ

一施設で1980〜1992 年の間に,一年以上経過観察した透析患者217 例

Simon N, Kidney Int, 1994コホート

6 年間の死亡率はHCV 抗体陽性患者のほうが陰性患者よりも有意に高い(33.0%vs. 23.2%).死亡の補正相対危険比は1.57 で有意.死亡の原因として,肝細胞癌,肝硬変が多かった.

6 年間にわたり,死亡,肝硬変,肝細胞癌の発生を調査

16 施設1,470 人の透析患者,うちHCV 抗体陽性患者276 名,陰性患者1,194 名

Nakayama E, J Am Soc Nephrol, 2000前向きコホート

結果対象著者,雑誌,発行年22

Nakai S, Ther Apher Dial, 2002コホート

25陽性率は30.6→15.1%へ低下.陽転率は最初の年から約2%低下し,その後は一定.9 年間の生命予後に関してHCV 陽性あるいは陽転は他の因子を調整してハザード比が1.29.

HCV 抗体を継続して測定し,陽性率,陽転率,生存率を9 年間調査

1995〜2003 年に登録された6,412 名の患者

Di Napoli A, Am J Kidney Dis, 2006コホート研究

24 C 型肝炎はUS で7.4%,欧で11.5%, 日で13.4%.C 型肝炎は独立した予後 決定因子(リスク比1.17)

合併症,死亡を最長5年間フォローアップ米,欧,日7 か国8,615 名の透析患者Goodkin DA, J Am Soc Nephrol, 2003コホート

23 HCV 抗体陽性患者の相対リスクは全死亡で1.41,肝臓疾患あるいは感染症による死亡で2.39.腎移植は長期(半年〜4 年)の生命予後がよいが,その効果はHCV 抗体の有無に影響されない.

平均73 か月フォローアップして,予後を比較.腎移植した患者と透析を継続した患者も含めた.

腎移植待機リストに載ったHCV 抗体陽性透析患者287 名と対照のHCV 抗体陰性透析患者

Pereira BJ, Kidney Int, 1998症例対照

Al Meshari K, Am J Kidney Dis, 1995記述

27 HCV 抗体の存在は,生命予後のリスク因子となる(相対リスク1.34).死亡原因では,肝臓がんと肝硬変が非HCV患者よりも多かった.肝疾患に関連した死亡は5.89 倍高かった.

観察期間は24〜96 か月.一次エンドポイントは全死亡,二次エンドポイントは,肝疾患,心血管病,感染症による死亡をHCV 抗体陽性群と陰性群を比較

HCV 透析患者の予後を検討した七つの臨床研究(二つの症例対照研究と五つのコホート研究)をメタアナリシス, 11,589 例方法

Fabrizi F, J Viral Hepat, 2007メタアナリシス

26 1 年生存の相対危険比はHCV-RNA 陽性で陰性に対して1.366 とHCV 抗体陽性で陰性に対して1.201.肝硬変あ

/り/肝細胞がんなしで2.892,肝硬変な/し/肝細胞がんありで4.868,肝硬変あ/り/肝臓がんありで62.07 となる.

/ HCV-RNA/HCV 抗体, /肝硬変/肝細胞がんの有無で1 年生存に関する相対危険比を性,年齢,透析歴,DM の有無で補正して比較.

1999 年末に日本透析医学会のアンケート調査に登録された206,134 名のうち, / HCV-RNA/HCV 抗体調査は32,245 名, /肝硬変/肝細胞がん調査は78,316 名

秋葉隆,透析会誌,1994症例対照

28 30 例(70%)で慢性肝炎の所見で,うち3 例が肝硬変,10 例(23%)は非特異的変化,3 例(7%)が正常.

43 例が肝生検HCV 抗体あるいはHCV-RNA 陽性透析患者55 名

1992 年に透析を6か月間以上施行した175 例

Espinosa M, Nephrol Dial Transplant, 2001前向きコホート

31肝硬変は8.6%,肝細胞癌は1.8%にみられた.報告されている腎機能正常者よりも頻度が少ない.いずれも男性のほうが女性よりも頻度が多い.

アンケート調査で肝硬変,肝細胞癌の頻度を計算

314 の透析施設の41,500 名の透析患者のうち,HCV 抗体陽性の6,366 名

Ishida H, Artif Organs, 2001コホート

30透析患者では,C 型肝炎の活動性が低い.透析患者で,肝硬変例はなく(対

/ /照は1/4〜1/3),進行が少ない.ウイルス量も少なく,経過中50%以上低下する例が41%.ウイルス量と活動性が比例する.

4 年以上経過(15 年以上が25 例.10〜15 年が94 例,4〜10 年が70例)観察した.ウイルス量の変動も観察. ALT のレベルで活動性を評価

189 例のHCV 抗体陽性透析患者.年齢,性,観察期間をマッチさせた対照例が2 倍.

Okuda K, World J Gastroenterol, 2004症例対照

29 3 年間に経験した肝硬変はHCV 抗体陽性患者1,000 人1 年あたり8.57 人,肝癌はHCV 抗体陽性患者1,000 人1年あたり3.87 人であった.

1993 年に日本透析医学会の施設会員2,309 施設へアンケート調査

血液透析患者67,970 名,CAPD 患者3,188 名

肝線維化が進むほど肝癌発生率が増加(F4:肝硬変では年率7.9%).インターフェロン治療により,F2,F3 で有意に肝癌発生率が低下.

肝生検における線維化の程度,インターフェロン治療と肝癌発生率を平均4.3 年観察

肝生検を受けた2,890 人の慢性C 型肝炎患者

Yoshida H, Ann Intern Med, 1999前向きコホート

32 HCV 抗体陽性患者の8 年間の生存率は陰性患者よりも有意に低い(32%vs. 52%).年齢,DM,移植とともにHCV抗体(相対危険度1.62)が独立した予後因子.17.5%が透析開始平均10 年,最初のALT 上昇より7 年で肝硬変へ進行.通常患者よりも進行が早い.

8 年間の死亡および肝硬変への進行をHCV抗体の有無で比較.肝硬変の診断は臨床的あるいは組織学的

Iseki K, Am J Kidney Dis, 1993コホート

34腎機能正常者に比して原発性肝細胞癌の発症オッズ比は2.41(腎臓癌は2.82,甲状腺癌2.22,悪性リンパ腫2.19,多発性骨髄腫2.39)

結果対象著者,雑誌,発行年

同じ地域で登録された悪性腫瘍患者を対照として,年齢,性で補正して,オッズ比を出した.

イタリアのロンバルディで登録された透析患者で,透析開始後1 年以上経って悪性腫瘍が発症した479 名

Buccianti G, Int J Cancer, 1996コホート

33

沖縄で登録された透析患者のうち,悪性腫瘍を併発した91名と沖縄の腎機能正常者の統計

1999 年末に日本透析医学会のアンケート調査に登録された197,213 名のうち, / HCV-RNA/HCV 抗/体と肝硬変/肝細胞癌のデータのある138,298 名

わが国の慢性透析療法の現況(1999 年末), 2001コホート

36 10 年間でHCV 抗体陽性透析患者は61.3%が半年以上のALT 異常を示した.1998 年には11.3%が異常値を示した.10 年間で3 例が肝癌発症

/ (0.53%/年).エコー検査所見はHCV抗体陽性で悪化し,HA,血小板数と相関.エコーとHA,血小板数が透析患者の肝臓の障害度を推測するのに有用.

HCV 抗体検査は第2 世代を使用.ALT は36 / IU/L 超を異常とした. HCV-RNA,血清HA, IV-C,エコー検査も施行.10 年間経過観察した.

1989 年に233 例の3年以上維持透析を受けている透析患者80 例がHCV 抗体陽性,153 例が陰性

Furusyo N, Dig Dis Sci, 2000前向きコホート

35癌罹患の相対危険度は男性2.48,女性3.99.肝細胞癌の透析患者の有病率は男性は一般人と同等,女性は一般人より低い.

癌罹患の相対危険度を算出

方法

HCV-RNA 定量は透析患者で有意に低い.Genotype Ib の20 例では,透析後にHCV-RNA ウイルス量が低下. Genotype Ib の47 例の透析患者では3 年間でHCV-RNA ウイルス量が有意に低下.腎機能正常者は変化なし.

HCV-RNA はPCR で測定,定量は分子鎖DNA プローベアッセイで測定.3 年間前向きに調査

HCV 陽性の透析患者98 例と腎機能正常者228 例

Furusyo N, Am J Gatroenterol, 2000コホート研究

38透析患者で,肝機能よく,ウイルス量が少なく,肝組織像も軽い.HGF は同レベルだが,透析患者では,透析により上昇し,24 時間後まで高い.透析患者で肝予後が良好な原因は透析中のHGF の上昇による.

肝機能,ウイルス量,肝生検組織像,HGF を比較.透析患者では, HGF を透析前後で比較

C 型肝炎罹患時期, Genotype をマッチさせた透析患者10例と腎機能正常者11 例

Rampino T, Kidney Int, 1999症例対照

37 HCV 抗体陽性患者,HCV-RNA 陽性患者の肝硬変合併率は各々,8.25%, 11.84%,肝細胞がん合併率は各々, 2.16%,2.59%.HCV 抗体とHCV- RNA がともに陽性であると,肝硬変合併率12.2%,肝細胞がん合併率は2.7%.肝硬変合併者は年齢が高く,透析歴が短く,GPT が高く,血小板数が少なかった.ほかに,白血球数低値,アルブミン低値,コレステロール低値,クレアチニン産生速度低値が有意であった.肝臓がんは同じような傾向であるが,透析歴が逆に有意に長かった.

HCV 抗体,HCV-RNAを測定し,肝硬変,肝細胞癌との関連を検討する.

ウイルス量,Genotypeを比較HCV-RNA 陽性の透析患者66 名と腎機能正常者264 名

Azevedo HA, J Nephrol, 2007症例対照

39

肝線維化の強いものほど,年齢が高く,血小板数が低値.線維化の進行速度は輸血の年齢が高い(30 歳以上)と早い.

輸血から肝生検の年数で肝線維化の程度を割り,線維化の速度を諸因子間で検討

527 名のC 型慢性肝炎患者のうち,輸血の既往のある239 名

Matsumura H, J Viral Hepat, 2000後ろ向きコホート

41年齢,性,人種で補正すると,HCV 透析患者は,非HCV 患者と比して,高血圧,B 型肝炎,肝硬変,消耗,貧血, HIV 感染が多く,冠動脈疾患,脳卒中が少なかった.

医学的,精神的合併症(薬物,アルコール中毒)について比較検討した.

USRDS の1997〜1998 年の登録患者で,HCV と診断されている5,737 例と透析開始月をマッチさせた非HCV 11,228 例

Butt AA, J Hepatol, 2006コホート研究(横断研究)

40 透析患者はHCV ウイルス量,Geno- type は腎機能正常者と同等

44 アルファフェトプロテインは正常範囲 であった. 七つの腫瘍マーカーを 透析前後で測定

結果対象著者,雑誌,発行年

悪性腫瘍のない144名の透析患者Odagiri E, Am J Nephrol, 1991記述研究

43 HCV 感染透析患者では,HCV 非感染透析患者に比べて有意に血小板が経年的に減少するとともに,ALT の上昇と血小板の減少が経年変化でも関連ある.

3 年間後ろ向きに血小板,AST,ALT の経過を観察.

17 施設のHCV 感染透析患者84 名とHCV 非感染透析患者154 名

Nishida C, J Gastroenterol, 2009後ろ向きコホート

42

安藤亮一,透析会誌,2009記述

47 C 型肝硬変(超危険群)では,3〜4 か月ごとの超音波検査とAFP とPIV- KA-IIの交互測定が必要.C 型慢性肝炎(高危険群)では,半年に1 回の超音波検査と2 か月ごとにAFP とPIV- KA-IIを交互に測定.超音波検査で腫瘍性病変あるとき,ダイナミックCT.

日本肝臓学会編:慢性肝炎の治療ガイド, 2008

46 2.3.2 SVR が得られたらその状態が継続するかどうかNAT を6 か月ごとに行う.2.3.3 治療の有無にかかわらず,肝硬変のある患者は肝臓医にコンサルトしながら6 か月ごと,肝硬変のない患者は1 年ごとにHCV に関連した合併症(肝細胞がん,肝硬変,その他の合併症)のフォローアップをする.

Gordon CE, Am J Kidney Dis, 2008ガイドライン

45 PIVKA-II陽性率は5.6%で腎機能正 常者と変わらなかった. PIVKA-IIを測定し,異 常高値の割合を検討 86 名のHCV 陽性お よび8 名のHBs 抗 原陽性の透析患者

Kato A, Clin Nephrol, 2002記述研究

1994〜1996 年に,肝生検でC 型肝炎が証明された75 名の患者

Kato J, J Gastroenterol, 2007コホート研究

50 インターフェロンの効果と肝組織鉄沈 着の程度とは負の相関がある. インターフェロン治療 の効果と原子吸光ある いは組織検査で得られ た肝組織への鉄沈着と の相関を検討

65 名のサラセミアと慢性活動性C 型肝炎の小児

Clemente MG, J Pediatr, 1994症例対照

49鉄の状態を評価し,赤血球造血に必要十分な鉄を補充することがESA 療法時の目標Hb 値の達成,維持とESA 投与量を適正化するために重要である.一方,鉄過剰状態を回避することはウイルス性肝炎の増悪を防ぎ,易感染性や臓器障害の回避など,副作用の観点から重要であると考えられる.

2008 年版日本透析医学会「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」透析会誌,2008ガイドライン

48ウイルス性肝炎に対する院内感染防止対策は,2000 年より改善が認められたが,改善する余地が残っている.また,透析患者のウイルス性肝炎の診療は十分とはいえない.

ウイルス肝炎感染防止および,ウイルス肝炎診療実態に関するアンケート調査

全国の透析医学会会員施設3,589 のうち1,817 の透析施設(回答率50.63%).維持血液透析患者数129,793 名.

HCV 抗体陽性患者7 例中2 例でAST,ALT が上昇したが,強力ミノファーゲンC の投与により改善.ウイルス量,コリンエステラーゼ,血小板などの他のマーカーには変化がなく, HCV 抗体陽性患者への鉄剤投与は安全.

鉄剤の肝機能への影響を比較検討HCV 抗体陽性透析患者7 名と陰性透析患者25 名

栗原功,日腎会誌,2002症例対照

52 HCV 陽性では正の相関あり.陰性では相関なし.組織障害の程度とは関連しない.

血清フェリチンとトランスアミナーゼとの相関を検討

方法

HCV 抗体陽性透析患者39 名と陰性透析患者66 名

Caramelo C, Nephrol Dial Transplant, 1996症例対照

51 5 年間の肝細胞癌の発生は,低鉄群で 5.7%,対照群で17.5%,10 年間で各々 8.6%,39%で多変量解析で低鉄療法が 肝細胞がんのリスクを有意に低減 (Odds ratio 0.57)

瀉血+鉄制限療法群(35名)と40 名の対照群(前記治療を拒否した群)

文献

1) Espinosa M, Martin-Malo A, Alvarez de Lara MA, Soriano S, Aljama P:High ALT levels predict viremia in anti-HCV-

positive HD patients if a modified normal range of ALT is applied. Clin Nephrol 54:151-156, 2000 2) Alric L, Di-Martino V, Selves J, Cacoub P, Charlotte F, Reynaud D, Piette JC, Péron JM, Vinel JP, Durand D, Izopet J,

Poynard T, Duffaut M, Rostaing L:Long-term impact of renal transplantation on liver fibrosis during hepatitis C virus infection. Gastroenterol 123:1494-1499, 2002 3) Cotler SJ, Diaz G, Gundlapalli S, Jakate S, Chawla A, Mital D, Jensik S, Jensen DM:Characteristics of hepatitis C in renal

transplant candidates. J Clin Gastroenterol 35:191-195, 2002 4) Schiavon LL, Schiavon JL, Filho RJ, Sampaio JP, Lanzoni VP, Silva AE, Ferraz ML:Simple blood tests as noninvasive

markers of liver fibrosis in hemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 46:307-314, 2007 5) Trevizoli JE, de Paula Menezes R, Ribeiro Velasco LF, Amorim R, de Carvalho MB, Mendes LS, Neto CJ, de Deus

Macedo JR, de Assis F, Neves R:Hepatitis C is less aggressive in hemodialysis patients than in nonuremic patients. Clin J Am Soc Nephrol 3:1385-1390, 2008 6) Hu KQ, Lee SM, Hu SX, Xia VW, Hillebrand DJ, Kyulo NL:Clinical presentation of chronic hepatitis C in patients with

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結果対象著者,雑誌,発行年

HCV 抗体陽性の透析患者のほうが, EPO 濃度が高く,EPO および鉄剤の必要量が少ない.

血中EPO 濃度,フェリチン濃度,EPO と鉄剤の投与量を比較

49 名の透析患者,うち11 名がHCV 抗体陽性

Altintepe L, Clin Nephrol, 2004症例対照

54 HCV 抗体陽性の透 析患者85 例,HCV 抗体陰性の透析患者 59 例,正常対照9 例

Kato A, Kidney Int, 2003症例対照

53 方法血清TRX はHCV 抗体陽性の透析患者>HCV 抗体陰性の透析患者>正常対照.鉄剤投与により,HCV 抗体陽性透析患者のTRX はさらに高値.

血清TRX を測定し,各群で比較.鉄剤投与の影響も検討

19) Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick RD, McAllister CJ, Miller LG, Daar ES, Gjertson DW, Kopple JD, Greenland S:Hepatitis C

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.透析患者における抗ウイルス療法の治療の適応

【ステートメント】

.生命予後の期待できるHCV 感染透析患者に対しては,積極的に抗ウイルス療法を行うことを推奨す

る.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強) .腎移植が予定されているHCV 感染患者に対しては,抗ウイルス療法を行うことを推奨する.

(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .透析患者が急性のHCV 感染に罹患した場合,12 週間以内にウイルスが排除されない場合は抗ウイル

ス療法を行うことが望ましい.(エビデンスレベル:High,推奨度:なし)

【解説】

.生命予後の期待できるHCV 感染透析患者に対しては,積極的に抗ウイルス療法を行うことを推奨す

る.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

透析患者はHCV 感染のハイリスクグループであり,HCV の持続感染により慢性肝炎を罹患している患者が多い.C 型慢性肝炎は,その長い罹病期間の末に肝硬変や肝細胞癌を発症する危険性が高い1,2).透析患者においてHCV 感染症が存在すると肝硬変や肝細胞癌による死亡率が高くなることが報告されているが,肝病変の有無にかかわらず生命予後が悪いことも明らかとなっている3〜5).わが国では,透析歴20 年以上の長期透析患者はまれではなく6),予後に影響を与えるHCV 感染症の管理は重要である.

インターフェロン(IFN)を用いた抗ウイルス療法によりHCV の排除が可能であり,それは肝炎の沈静化,ひいては肝硬変や肝細胞癌への進展阻止に繋がる.過去には透析患者のHCV 感染症に対して抗ウイルス療法の導入が躊躇される傾向がみられたが,これからは長期生存が見込める透析患者症例に対しては積極的に抗ウイルス療法を行うべきであると考える.日本透析医学会の調査では,HCV 抗体陽性透析患者の48%がHCV-RNA 陽性であり7),このHCV-RNA 陽性患者の相当数が抗ウイルス療法の対象に該当する.抗ウイルス療法はHCV 感染者本人の生命予後を改善するのみならず,感染源をなくすという意味もある.現在,透析患者の新規HCV 感染のほとんどは院内感染と考えられており8),院内感染防止の観点からもHCV 感染者への抗ウイルス療法を検討すべきである.

腎機能正常者のC 型慢性肝炎における抗ウイルス療法の適応については基本的なコンセンサスが得られている9,10).しかし,腎機能が低下しているC 型慢性肝炎患者に対する抗ウイルス療法の適応については,症例ごと,個別に判断する必要があり,明確な指針は示されていない.最近,慢性腎臓病患者におけるC 型肝炎治療ガイドラインa)がKDIGO(Kidney Disease:Improving Global Outcome)より発表され,生命予後が期待される患者は積極的な抗ウイルス療法の適応とされた.KDIGO ガイドラインでは,生命予後が期待される患者とは,重篤な心血管合併症がなく,年齢が若く,最低5 年の生存が見込めるものと定義されている.わが国のガイドラインもこの案に沿って作成する.

抗ウイルス療法の治療患者選択にあたり,肝障害の程度,年齢,合併症の存在,治療の忍容性が重要な因子であり,治療効果,患者の状態を考慮して治療対象を決定する11,12).費用対効果の面からIFN の効果が見込める患者はとくに積極的な治療対象となる.非透析患者で集積されたIFN 治療効果の予測因子をまとめると,I.HCV の因子として,1)ウイルス量が少ない,2)HCV のジェノタイプが,1a,1b 以外,II.宿主の因子として,1)線維化が進行していない(新犬山分類で≦F3)2)年齢45 歳未満,3)感染期間5 年以内,4)肥満でない,5)gGTP が低値はIFN の著効すなわちSVR(ウイルス学的著効)が期待される13,14).わが国のデータでは,IFN 治療によりSVR

が達成できなくても,肝発癌の抑制が期待できる14).なお,肝の線維化の評価については,肝生検の信頼性が高い/が,血小板数,肝線維化マーカー,AST/血小板比,腹部超音波診断などによっても肝線維化をある程度推測可能であるb).

抗ウイルス療法を行う際の年齢制限はないというのが現在のコンセンサスであるが,65 歳以上の症例は,IFN の有効率が低く副作用の出現頻度が高いため,積極的に治療を行うかどうかは,予後との関連で慎重に検討すべきである.また,重篤な合併症,たとえばうつ病などの精神疾患,重症高血圧,心不全,冠動脈疾患,コントロール不良な糖尿病,慢性閉塞性肺疾患,甲状腺疾患,非代償性肝硬変,悪性腫瘍などの存在は治療の禁忌となる11,12).コンプライアンスの乏しい患者や小児も対象外である.腎機能正常者における抗ウイルス療法では,ペグインターフェロン(PEG-IFN)とリバビリンの併用が一般的であるが,リバビリンは腎排泄性で透析できないため,透析患者では原則禁忌であり,一般にはPEG-IFN 単独療法が勧められる.PEG-IFN による透析患者のSVR 率は非透析患者と同等以上であるが,副作用の発現頻度および治療の脱落率はやや高い15〜17).

最近,腎機能正常者で血清ALT 値が持続正常のHCV キャリア(PNALT)にも抗ウイルス療法が行われるよう/になってきた

18).これはALT の値にかかわらず血小板15 万/mm 3以下の患者では,肝線維化進展例すなわち肝発

/癌のリスクが高い症例が多いことがわかってきたためである

19).わが国ではPNALT に対し,ALT 30 IU/mL と血

/小板15 万/mL をcut off 値とする治療ガイドラインc)がすでに作成されている.透析患者のALT 値は腎機能正常者に比べ有意に低値であり,ALT 値が低くても肝障害が存在する.このため,抗ウイルス療法はALT の値にかかわらず考慮すべきである.

.腎移植が予定されているHCV 感染患者に対しては,抗ウイルス療法を行うことを推奨する.

(エビデンスレベル:High,推奨度:強)

腎移植待機者の多くは若年で,重大な合併症がほとんどなく,長期予後が期待される集団である.また,移植腎が機能した場合の患者の生命予後は透析患者よりも期待できる.このため,腎移植待機者は抗ウイルス療法の治療対象群として積極的に推奨される.

HCV 抗体陽性の腎移植患者では生存率,腎生着率ともHCV 抗体陰性者に比べ低下していることが報告されている20,21).腎移植後の抗ウイルス療法は,拒絶反応を誘発する可能性や肝障害の増悪の危険があり基本的には勧められない.しかし,腎移植待機者に抗ウイルス療法を行いHCV を排除しておくと,移植後の肝炎の増悪抑制,C 型肝炎関連腎症や急性拒絶反応の発症予防によるグラフトロスの回避,新規糖尿病の発症抑制に効果があり,さらには生命予後の改善が期待される22,23).

.透析患者が急性のHCV 感染に罹患した場合,12 週間以内にウイルスが排除されない場合は抗ウイル

ス療法を行うことが望ましい.(エビデンスレベル:High,推奨度:なし)

C 型急性肝炎に対するIFN の治療効果は高い.とくに発症早期にIFN 治療を行えばより有効で,高いSVR 率が期待できる24,25).一方,C 型急性肝炎は発症後12 週までに自然治癒する症例がみられる26).その確率は一般人で30〜50%と報告されている26,27).しかしながら,発症後12 週以降は自然治癒することはまれで,多くは慢性化する.このため,発症後12 週までにHCV-RNA が陰性化しない症例に対しては,慢性化阻止のため早急にIFN 治療を開始すべきで,とくにジェノタイプ1 ではできるだけ早期の治療開始が必要である25).治療開始時期が20 週を過ぎると慢性肝炎の病態に近づきSVR 率が低下する25).IFN の治療期間は長いほどSVR 率が向上し,ジェノタイプ1の場合は24 週,他のジェノタイプでは8〜12 週の投与が必要である28).透析患者のC 型急性肝炎の頻度は高く,自然治癒率は5〜30% 1)と一般人よりも低い.このため,透析患者のC 型急性肝炎に対しては,一般人以上に積極的なIFN 治療が望まれる.透析患者のIFN 治療の有効性を示す報告はいくつかみられるが,SVR 率は腎機能正常者よりは低い傾向がみられる29,30).C 型急性肝炎に対する抗ウイルス療法は有用であるが,わが国では保険適応とはなっていないため推奨度はなしとした.

【アブストラクトテーブル】

.Seeff LB,

Hepatology, 2002システマティックレビュー

結果方法対象論文コード

HCV 感染症は20 年以内に20%が肝硬変になるが,若年女性に限っていえば5%未満であり,年齢と性により進行速度が異なる.HCV 感染が発症し,ウイルスが駆逐される可能性は一般人では高く見積もっても50%,透析患者で5〜30%であり,透析患者は慢性化しやすい.

1983 年以降導入患者の毎年の生存率を調べた. 1983 年以降に透析導入された患者.日本透析医学会

統計調査委員会図説わが国の慢性透析療法の現況(2008 年12月31 日現在), 2009コホート研究

HCV 抗体陽性者の48.3%がHCV- RNA 陽性.HCV-RNA 陽性者94.5%がHCV 抗体陽性.

HCV-RNA との関連を調べた. HCV 抗体が測定された透析患者113,297 例.日本透析医学会

統計調査委員会図説わが国の慢性透析療法の現況(1999 年12月31 日現在), 2000コホート研究

179 例中9 例がHCV 抗体陽性となりHCV-RNA も検出され,院内感染と考えられた.研究開始時にHCV 抗体陽性者が多い透析施設の新規陽転率は/ 2.2%/年に対し,HCV 抗体陽性者の少/ない施設のそれは0.2%/年であり,有意差がみられた.

6 年間のフォローアップ,新規HCV 抗体陽転率をみた.

302 例(HCV 抗体陰性179 例,HCV 抗体陽性123 例)の血液透析患者

.Kobayashi M,

J Gastroenterol Hepatol, 1998コホート研究HCV 抗体陽性患者の死亡の相対危険度は1.34〜1.38,死因としては肝細胞癌と肝硬変が多かった.

7 研究11,589 例の維持透析患者の死亡相対危険度を調べた.

血液透析患者.Fabrizi F,

J Viral Hepat, 2007観察研究

20 年生存率は17.4%,25 年生存率は16.7%であった.

.Kiyosawa K,

Hepatology, 1990コホート研究

8 年生存率はHCV 抗体陽性患者では32%とHCV 抗体陰性患者の52%に比し,有意に低かった.さらにHCV 抗体陽性患者57 例中10 例(17.5%)が肝硬変を発症した.

追跡調査血液透析患者175 例(HCV 抗体陽性57,HCV抗体陰性118)

.Espinosa M,

Nephrol Dial Transplant, 2001コホート研究全体の死亡率はHCV 抗体陽性患者で33.0%,HCV 抗体陰性患者で23.2%,肝硬変による死亡率はHCV 抗体陽性で8.8%,HCV 抗体陰性で0.4%,肝細胞癌による死亡率はHCV 抗体陽性で5.5%,HCV 抗体陰性で0%.透析患者のHCV 抗体陽性は予後不良因子である.HCV 抗体陽性患者の死亡の相対危険度は1.57 であった.

6 年間の追跡調査HCV 抗体陽性の血液透析患者276 例とHCV 抗体陰性の透析患者1,194例

.Nakayama E,

J Am Soc Nephrol, 2000コホート研究輸血後平均10 年で慢性肝炎,21.2 年で肝硬変,29 年で肝細胞癌を発症した.輸血後に発症したC 型肝炎の経過をみた. 231 例のHCV 患者(慢性肝炎96 例,肝硬変81 例,肝細胞癌54 例)

結果方法対象論文コード

肝細胞癌はIFN 治療群で89 例,未治療群で59 例みられた.IFN 治療群では肝細胞癌の発症を有意に抑制した. SVR 達成群,ALT 正常化群でのrisk ratio はともに0.197,IFN 無効と考えられる群でもrisk ratio は0.358 まで低下していた.未治療群での検討で,肝発癌は肝線維化ステージが上昇するごとに増大した.

肝の線維化,IFN 治療効果,肝発癌との関連を調べた.肝生検が施行された2,890例のC 型慢性肝炎患者(2,400 例がIFN 治療, 490 例は未治療)

14.Yoshida H, Ann Intern Med, 1999コホート研究

11 研究213 例の患者.1 回3 MU 週3回投与でのSVR は33%,ジェノタイプ1 の患者は26%,8 研究152 名の患者のうち45 名(29.6%)が副作用のためIFN 治療を継続できなかった.

17 研究の分析1996 年から2001 年の間にIFN 単独療法が行われた透析患者

15.Russo MW, Am J Gastroenterol, 2003メタ解析

10.Shamoun DK, Semin Gastrointest Dis, 2000システマティックレビュー

C 型慢性肝炎合併透析患者に対してIFN 治療のよい適応は,1)ALT が上昇している,2)肝に炎症所見がある, 3)若年者,4)HCV ジェノタイプが1以外,5)腎移植を考慮している患者である.

11.Girndt M, Drugs Aging, 2008システマティックレビュー

C 型急性肝炎,線維化ステージの高い重篤な肝障害,クリオグロブリン血症,肝病変の重症度に限らず腎移植待機患者はIFN 治療の適応である.しかし, IFNa は腎移植後の患者には禁忌である.

12.Pol S, Semin Nephrol, 2002システマティックレビュー

HCV ジェノタイプ,肝障害インデックス,IFN 使用量がIFN 治療予測因子として重要

IFNa2b の治療効果予測因子を統計学的に検討HCV ジェノタイプ,肝障害インデックス,IFN 使用量, HCV ウイルス量を多変量解析

C 型慢性肝炎患者36 例13.Matsumoto A, Dig Dis Sci, 1994コホート研究IFN 治療が推奨される患者について概説[コンセンサスの得られている対象]

18 歳以上,ALT 持続高値,代償性肝疾/ /患(T. Bil.<25 mol/L,ALB>3.4 g/dL, / Plt>75000×10

6/L,PT-INR<1.5,肝性脳症なし,消化管出血,静脈瘤破裂なし,腹水なし).肝生検で門脈域の線維化と中等度の炎症を伴う慢性肝炎[個別適応] ALT 正常域,肝生検で線維化や活動性が低い,C 型急性肝炎,18 歳未満,肝移植後[熟慮または禁忌]うつ病など精神疾患のコントロールが不良,自己免疫性疾患の存在,臓器移植後,妊娠,重篤な合併症(特に心肺疾患),非代償性肝疾患,貧血,悪性疾患の疑いまたは存在,慢性腎不全

.Patel KP,

BMJ, 2006システマティックレビュー

IFN 治療に反応しそうな患者組織所見が軽度,治療前のウイルス量が少ない,HCV 感染の期間が短い,比較的若年,ジェノタイプ1 以外,IFN治療をすべきでない患者.非代償性肝疾患,IFN に過敏,血球減少症,重症なうつ病,自己免疫性疾患,透析患者のIFN

移植前にIFN 治療した14例と治療しなかった40 例の移植後の糖尿病の発症を検討

腎移植を施行したHCV抗体陽性透析患者54 例23.Gursoy M, Transplant Proc, 2000観察研究

結果方法対象論文コード

IFN 治療の15 例中10 例がSVR となった.SVR が達成できなかった症例5 例中の1 例のみに移植後腎炎が発症した.非治療群では12 例(19%)に移植後腎炎が発症した.移植前のIFN 治療は移植後腎炎の発症を有意に抑制する.

移植前にIFN 治療した15例と治療しなかった63 例の移植後の腎炎の発症を検討

腎移植を施行したHCV抗体陽性透析患者78 例22.Cruzado JM, Am J Transplant, 2003コホート研究HCV 抗体陽性者の死亡の相対危険度は1.79,グラフトロスの相対危険度は1.56 であった.死亡原因としては肝細胞癌と肝硬変が多かった.

8 研究(6 研究はコホート研究,2 研究はcontrolled trial)6,345 症例の解析

腎移植患者21.Fabrizi F, Am J Transplant, 2005メタ解析全体でSVR は39%,IFN 治療の脱落率は19%.ジェノタイプ1 に限るとSVR は33%.またPEG-IFN に限るとSVR は39%,治療脱落率は27%であった.最も多い副作用は感冒様症状,胃腸障害,血球減少症であった.年齢と治療脱落率とは相関した.

28 研究645 症例の分析.うち6 研究はcontrolled trial IFN 治療を受けた血液透析患者16.Fabrizi F, J Viral Hepatol, 2008メタ解析

IFN 治療の14 例中糖尿病を発症した/のは7%(1/14),これに対し非治療群/での糖尿病発症は25%(10/40)であった.移植前のIFN 治療は新規糖尿病の発症を有意に抑制する.

18.Okanoue T, J Hepatol, 2005観察研究

/全体で線維化ステージの進行は0.05/年であった.肝細胞癌の出現はなかった. ALT 40 以下で血小板数15 以上の群の約20%がF2-3,これに対しALT 40以下で血小板数15 未満の群では約50%がF2-4 であった.

ALT 値30 未満,31〜40,血小板数15 万未満,15 万以上の群に分け,肝組織像と10 年間の経過を検討した.

129 例のPNALT のHCVキャリア19.Okanoue T, Hepatol Res,

2008 観察研究

10 年生存率はcontrolled trial で65%, HCV 抗体陰性で80%,10 年生着率はHCV 抗体陽性で49%,HCV 抗体陰性で69%と,どちらもHCV 抗体陽性で有意に低下していた.

834 名の腎移植患者(HCV抗体陽性216 例,HCV 抗体陰性618 例)の10 年生存率と10 年生着率を検討した.

腎移植患者20.Mathurin P, Hepatology, 1999コホート研究20 研究459 症例がIFN.3 研究38 症例がPEG-IFN,2 研究49 症例がPEG- IFN+リバビリン治療を受けていた.全体のSVR はIFN で41%,PEG-IFNで37%,脱落率はIFN で26%,PEG- IFN で28%であった.SVR はIFN 週3 回投与の場合に1 回使用量が3 MU以上,HCV-RNA が低値,肝硬変の割合が低い,HCV 遺伝子型が1,ALT が高値の群で高い傾向にあったが有意差はなかった.治療脱落率はIFN 使用量が多い研究で高かった.

治療6 か月後のSVR,副作用による脱落,治療効果に及ぼす因子について検討.

IFN 治療を受けた血液透析患者17.Gordon CE, Am J Kidney Dis, 2008メタ解析

肝生検所見は17 例が正常,10 例が中等度の慢性肝炎,102 例が軽度肝炎,フェリチンは全例正常.69 例中10 例/はALT は30 IU/mL 以下,39 例は一過性のALT 上昇,20 例は慢性肝炎に進行.PNALT のHCV キャリアの30%は5 年以内に抗ウイルス療法が必要.

平均8.5 年の観察期間で肝生検所見,血清フェリチンを検討した.

/ ALT 値30 IU/mL 以下で血小板数15 万以上のPNALT のHCV キャリア

結果方法対象論文コード

早期治療群では短期投与のみで15 例中13 例(87%)にSVR がえられた.残りの2 例も長期投与でSVR(100%)となった.これに対し後期治療群では,短期投与でSVR は15 例中6 例(40%),長期投与でも15 例中8 例(57%)であり,C 型急性肝炎患者に対する早期治療の有効性が示された.

15 例は急性肝炎発症後8 週にIFNa 治療開始(早期治療群).15 例は急性肝炎発症後1 年後にIFNa 治療開始(後期治療群).IFNa は4 週間連日で6 MU を投与(短期投与)し,終了時に再発の徴候があれば,さらに1 回6 MU 週3 回を20 週間継続した(長期投与).

C 型急性肝炎患者30 例24.Nomura H, Hepatology, 2004観察研究

HCV 抗体が陽転化した症例の自然経過とIFN 治療の効果を検討した.

HCV 抗体が陽転化した60 例26.Gerlach JT, Gastroenterol, 2003コホート研究

発症後12 か月で18 例(69%)が慢性化,8 例(31%)がHCV-RNA が消失した.線維化進行速度は50 歳以上で早い.

3 研究のまとめ.26 例は発症後12 か月の経過,43 例は反復肝生検による組織評価,115 例は輸血後発症したC 型急性肝炎で長期にわたるフォローアップ

C 型急性肝炎患者27.Tanaka E, J Gastroenterol Hepatol, 2000コホート研究

SVR 率は8 週投与で68%,12 週投与で82%,24 週投与で91%であり,治療期間の延長に伴いSVR 率が高くなる.遺伝子型別の検討では,2 型,3 型,4型では8〜12 週間の投与が,1 型では24 週間投与が必要である.

/ PEG-IFNa2b(1.5 mg/kg)の開始時期を感染確認後8〜12 週目とし,8 週,12 週, 24 週投与する3 群(それぞれ34 名)で大規模比較試験を行った.

C 型急性肝炎患者161 例28.Kamal SM, Hepatology, 2006ランダム化比較試験IFN 治療を希望した129 例とコントロールの27 例との比較では,ウイルス血症の消失は前者で88%,後者で30%と,前者で有意に高率であり,IFN 治療を行うこと自身の有用性が示された.20 週目での開始が,8 週目および12 週目での開始よりSVR 率が有意に低い傾向がみられた.遺伝子型別にみると,1 型では,8 週目,12 週目,20 週目と,開始時期が遅くなるにつれ,いずれも有意にSVR 率が低下した.これに対し,2 型と3 型ではどのタイミングで治療を開始してもSVR 率は90〜100%と高率であった.4 型では, 8 週目と12 週目は有意差はなく,20 週目で有意にSVR 率が低下した.

27 例はIFN 治療に同意せずコントロール群となった.IFN 治療に同意した141 例中,12 例は感染確認後8 週以内にHCV-RNAが陰性化したため治療の対象とはならなかった.陰性化しなかった残りの129 例は,無作為に,治療開始時期による以下の3 群に割り付けられた.A 群は感染確認後8 週後(n=43),B 群は12 週後(n=43),C 群は20 週後(n=43)にIFN 治療を開始した.B 群の43例中9 例とC 群の43 例中10 例はIFN 治療開始前にHCV-RNA が陰性となり,実際のIFN 治療は行われなかったが,ITT 解析ではこれらの自然治癒例も含めてSVR 率が検討された.治療スケジュールは3 群とも同じであり,PEG-IFNa2b / (1.5 mg/kg)を週1 回,12週間投与した.

ALT 値が正常上限の5〜10 倍に上昇し,HCV- RNA とHCV 抗体が陽性化した症例168 例

25.Kamal SM, Gastroenterol, 2006ランダム化比較試験

60 例中51 例(85%)がC 型急性肝炎と診断された.46 例の経過をみたところ,急性肝炎発症後12 週以内に24 例(52%)にHCV-RNA の自然消失がみられた.しかし9 例は慢性肝炎に進行した.急性肝炎発症後3 か月以上経過した症例の抗ウイルス療法(IFN±リバビリン)を施行したところ,SVR が80%の症例で得られた.C 型急性肝炎では発症後12 週までに自然治癒する症例がかなりみられるが,3 か月以上ウイルスが陽性の患者には抗ウイルス療法を行うべきである.

文献

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結果方法対象論文コード

治療終了時,計23 例中16 例(70%)でHCV-RNA が消失した.その後6 例(23%)は再発.SVR を維持できたのは,10 例(43%)であった.SVR した症例では,IFNa 低用量群が38%,高用量群が57%で,高用量群の方が多かった.IFN の忍容性は問題なく,3例が途中で脱落したのみであった.血液透析中のC 型急性肝炎患者に対しIFNa 高用量の短期間投与は治療効果も高く,忍容性も問題なかった.

血液透析中のC 型急性肝炎患者に1)低用量(1 回3 MU,週3 回)のIFNa を12 か月投与(n=16),または,2)高用量(1 回5 MU,週3 回)のIFNa を6 か月投与(n=7)し,IFN の反応性を検討した.

血液透析中のC 型急性肝炎患者30.Rocha CM, Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007コホート研究SVR は13 例(72%)にみられた.慢性肝炎症例に比べよいデータである. IFN の副作用は血球減少であったが,重篤なものはなく継続可能であった.

血液透析中のC 型急性肝炎患者に対するIFN 治療の有効性と安全性を検討した. IFNa2b を10 MU 連日21日間投与し,その後3 MU週3 回12 週投与した.

血液透析中のC 型急性肝炎患者18 例29.Urbanek P, Blood Purif, 2004コホート研究

18) Okanoue T, Makiyama A, Nakayama M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Nakajima T, Yasui K, Minami M, Itoh Y:A follow-up

study to determine the value of liver biopsy and need for antiviral therapy for hepatitis C virus carries with persistently normal serum aminotransferase. J Hepatol 43:599-605, 2005 19) Okanoue T, Itoh Y, Minami M, Hashimoto H, Yasui K, Yotsuyanagi H, Takehara T, Kumada T, Tanaka E, Nishiguchi S,

Izumi N, Sata M, Onji M, Yamada G, Okita K, Kumada H:Guidelines for the antiviral therapy of hepatitis C virus carriers with normal serum aminotransferase based on platelet counts. Hepatol Res 38:27-36, 2008 20) Mathurin P, Mouquet C, Poynard T:Impact of hepatitis B and C virus on kidney transplant outcome. Hepatology 29:

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参考にしたガイドラインなど

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management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 39:1147-1171, 2004 c) C 型慢性肝炎治療ガイドライン2008(厚生労働省治療標準化委員会)

.透析患者における抗ウイルス療法による治療

【ステートメント】

.透析患者のC 型肝炎では抗ウイルス療法であるインターフェロン投与による治療が第一選択である. .透析患者では腎機能正常者と比較し,インターフェロン療法の効果は同等以上であるが,副作用の発

現頻度も高いため,十分な観察を行うことを推奨する.(エビデンスレベル:Low,推奨度:強) .従来型インターフェロンa 製剤,ペグインターフェロンa 製剤ともに,腎機能正常者の投与量を使用

した場合,透析患者では血中濃度が上昇することから,減量することを推奨する.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .透析患者へのリバビリンの投与は禁忌であり,投与しないことを推奨する.(エビデンスレベル:

High,推奨度:強)透析患者に対する抗ウイルス療法は,インターフェロン単独療法が第1 選択である.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .腎機能正常者の治療ガイドラインでは,ウイルス量とウイルス型により薬剤選択やリバビリン併用の

有無が記載されているが,透析患者ではリバビリンの投与が禁忌であるため,ウイルス量とウイルス型による薬剤選択の推奨はない. .透析患者では,従来型インターフェロンa 単独療法に比べ,ペグインターフェロンa 単独療法の効果

が高く副作用の頻度が少ない.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .インターフェロンb 製剤は,腎機能正常者と同量の使用が可能であるが,短時間での静脈注射は,急

激な血中濃度の上昇による副作用の懸念があることから,透析患者では30〜60 分の点滴静脈注射での投与を推奨する.(エビデンスレベル:Low,推奨度:強) .腎移植を予定しているHCV 感染透析患者に対し,移植前にインターフェロン療法を施行することを

推奨する.(エビデンスレベル:High,推奨度:強) .腎移植レシピエントは,インターフェロン療法により拒絶反応が惹起される可能性が高く,治療の必

要性がリスクを上回る場合にのみ施行することを推奨する.(エビデンスレベル:High,推奨度:強)

【HCV 感染透析患者に対する治療の解説】

.インターフェロン(IFN)単独療法

) IFNa 単独療法

透析患者に対するIFN 療法の研究は,少数例の症例報告が多く評価が難しい.2000 年以降の,比較的多数例での報告のsustained virological response(SVR,治療終了24 週間後のHCV-RNA 陰性)を比較しても,SVR 率は19〜62%と幅がある1〜5).

これらの論文を含むIFNa 単独療法のmeta-analysis の結果を紹介する.Fabrizi らの報告は28 の研究,645 人の透析患者を対象とし,IFNa 単独療法のSVR 率は39%,中止率は19%であった6).Gordon らの報告は20 の研究, 459 人の透析患者を対象とし,IFN 単独療法のSVR 率は41%,中止率は26%であった7).SVR に寄与する重要な因子はIFNa を3 MU 以上の投与か週3 回以上の投与,HCV-RNA 量が低い,肝線維化が少ない,genotype 1 型以外であった.いずれのmeta-analysis でも,腎機能正常者と比較し透析患者のIFN の効果は同等以上であるが,副作用による中止率が高率であった.腎機能正常者と比較し,透析患者では,血球減少や精神症状から治療の中止が

高率であり,十分な観察や対策が重要である.

また,透析患者でのIFNa2b の薬物動態は,腎機能正常者と比較し,AUC とCmax は約2 倍であり,半減期も延長する.透析患者では,腎機能正常者の通常使用量の半量以下に,減量する必要がある8). ) IFNb 単独療法

IFNb 単独療法の研究は,本邦のZeniya らの報告で,20 人の透析患者を対象とした症例集積がある.Genotype 1 / / / / 60%(12/20),genotype 2 40%(8/20),HCV-RNA 15〜150 KIU/mL の患者を対象とし,90%(18/20)と高いSVR率であり,投与中に鬱症状などの重大な副作用がなかったことが報告されている9).この報告以外に,透析患者でのIFNb 療法の多数症例の報告はなく,透析患者でのSVR 率は明確ではない.しかし,国内では腎機能正常者に対する多くの使用経験があり,効果・安全性ともに確立されている.

透析患者でのIFNb の薬物動態は,静脈注射および点滴静脈注射ともに,最高血中濃度は腎機能正常者と比較し高値となるが,半減期は腎機能正常者と大きな違いはなく蓄積性もないことから,投与量は腎機能正常者と同量での使用が可能と報告されている.ただし,透析患者への短時間での静脈注射は,急激な血中濃度の上昇から頭痛・悪心・血圧低下などの副作用を惹起することが報告されている.したがって,透析患者でのIFNb 療法は,30〜60分程度の点滴静脈注射での投与が推奨される10〜14).

.ペグインターフェロン(PEG-IFN)単独療法

) PEG-IFN 単独療法の効果

2009 年までに報告された透析患者に対するPEG-IFN 単独療法の報告は11 研究あり,PEG-IFN a-2a が9 研究, PEG-IFN a-2b が2 研究である.PEG-IFN a-2a の初回投与量は135〜180 mg を週1 回,皮下注射で行われており, SVR 率は14〜75%,中止率は0〜73%であった15〜25).おもな副作用は発熱,食欲低下,Õ怠感,血球減少,うつ症状である.SVR 率の高い報告では治療の中止率が低く,SVR 率の低い報告では治療の中止率が高い. ) 従来型IFNa 単独療法とPEG-IFNa 単独療法の効果比較

従来型IFNa 単独療法とPEG-IFNa 単独療法を比較したRCT が報告されている25).血液透析患者50 人を/ / PEG-IFNa-2a 療法とIFNa-2a 療法に無作為割付けを行い,PEG-IFNa-2a 135 mg/week とIFNa-2a 3 MU×3/ week を24 週継続し,解析はintention-to-treat(ITT)で行われた.結果は,PEG-IFNa-2a vs. IFNa-2a で,SVR (48%vs. 20%,p=0.07),発熱(12%vs. 44%,p=0.03),中止率(0%vs. 20%,p=0.04)であり,PEG-IFNa- 2a は従来製剤と比較し,効果が高く副作用が少なかった.多変量解析でSVR に寄与する因子として,PEG-IFNa- / 2a 製剤の使用(p=0.02),HCV-RNA が800 KIU/mL 未満が有意な要因であった.また,rapid virological response(RVR,治療開始4 週後のHCV-RNA 陰性)群でのSVR は65%,非RVR 群のSVR は0%(p<0.001)であった.PEG-IFNa-2a,IFNa-2a ともに治療開始早期のHCV-RVA 陰性が得られない症例では,SVR が得られないことがわかった. ) 薬物動態

/ PEG-IFN a-2a 90 mg を単回皮下投与した場合の薬物動態は,クレアチニンクリアランスが20 mL/min 以上の患者では健康成人と同様であった.しかし,透析患者にPEG-IFN a-2a 45,90,135,180 mg を単回皮下投与した場合,血中濃度は用量比例的に増加し,135 mg 投与した時の薬物動態が健常成人に180 mg 投与した場合と同様であった(海外の患者が対象) 26).

国内の患者を対象とした報告では,PEG-IFN a-2a 90 mg を単回投与時の血中濃度推移は,Cmax,Tmax は健常成人に180 mg 投与した場合と同程度であるが,消失速度の遅延を認めた.PEG-IFN a-2a 45 mg 単回投与では十分な血中濃度の上昇は得られなかった.また,反復投与時の血中濃度推移は,PEG-IFN a-2a 90 mg の投与が,健常成人に180 mg 投与した場合と同程度の薬物動態であった27).したがって,透析患者へのPEG-IFN a-2a の投与量は, 90〜135 mg に減量する必要がある.

.PEG-IFN+リバビリン併用療法

2009 年までに報告された透析患者に対するPEG-IFN+リバビリン併用療法の報告は,4 研究がある28〜31).PEG- IFN a-2a の初回投与量は135 を週1 回,PEG-IFNa-2b の初回投与量は50 mg を週1 回皮下注射で行われている. SVR 率は29〜97%,中止は0〜71%で,中止理由は輸血が必要となるような重篤な貧血が多い.ただし,SVR が高率である報告は治療中断も少なく,赤血球造血刺激因子(erythropoiesis stimulating agent;ESA)製剤の増量やリバビリンを隔日投与にするなど工夫がなされている.

/また,リバビリンは腎排泄で,クレアチニンクリアランスが30 mL/min 未満では,AUC が腎機能正常者の3 倍以上に上昇し,血液透析で有効に除去できないことが報告されており32),透析患者への投与は禁忌である.

.透析患者へのIFN 療法の指針

) 薬剤と投与方法

PEG-IFN a-2a 90〜135 mg 週1 回皮下注射,総投与期間24〜48 週天然型IFNa または遺伝子組み換え型IFNa-2b 300〜600 万単位1 日1 回皮下または筋肉注射週3 回,総

投与期間24〜48 週天然型IFNb 300〜600 万単位1 日1 回点滴静脈注射(30〜60 分)週3 回,総投与期間24〜48 週) 治療指針の解説

透析患者に対するIFN 療法は,腎機能正常者と比較し,SVR 率は同等以上であるが,治療の中止率も高い.SVRを得るために重要な因子とし,ウイルス量が少ない,genotype 1 以外,PEG-IFN を使用する,早期のウイルス学的反応がある,肝線維化が少ないことがあげられる.

治療を継続できた症例でのSVR 率は高いが,腎機能正常者と比較し,透析患者では,血球減少や精神症状から治療の中止が高率である.貧血の際は早期にESA 製剤を高用量使用する,好中球減少時は顆粒球コロニー形成刺激因子(G-CSF)を併用する,IFN の投与量を減量するなどし,治療を完遂することがSVR を得るために重要となる.

また,透析患者でのリバビリンの併用療法は,投与量および投与回数を減らして治療した場合,中止率が低く,高いSVR 率が得られた報告がある.単独療法が無効であった再治療の症例,genotype 1 で高ウイルス量の症例などへの治療に有効である可能性が高い.しかし,透析患者では蓄積性があり血液透析で除去できないことから,添付文書で禁忌となっており,投与しないことを推奨した.

したがって,透析患者に対する抗ウイルス療法は,IFNa またはIFNb での単独療法を推奨する.IFNa 単独療法の薬剤選択では,RCT の結果から,PEG-IFNa 製剤のSVR 率が高く,副作用が少なく,治療中止も少ないことが報告されている.IFNa 製剤で単独療法を行う際の薬剤選択は,PEG-IFNa を推奨する.PEG-IFNa には,PEG- IFN a-2a とPEG-IFN a-2b の2 剤があり,本邦ではPEG-IFN a-2a の単独療法が保険適用となっている.

.その他の治療

) 肝庇護薬

腎機能正常者では,IFN 療法が施行できない,または無効であった肝機能障害症例に,肝庇護薬である,強力ネオミノファーゲンシー®(SNMC),ウルソデオキシコール酸(UDCA,ウルソ®)の投与が行われる.腎機能正常者でのRCT や前向き研究で,死亡および肝硬変・肝癌を抑制したエビデンスは少なく33,34),透析患者におけるエビデンスはない.また,肝庇護薬での抗ウイルス効果は認められず,肝庇護薬を投与する場合,肝機能障害症例のALTの低下を目標とし投与を行う.

投与方法: 1強力ネオミノファーゲン®注1 回40〜100 mL 静脈注射,透析ごと2ウルソ®(100 mg)6〜9 錠分3 連日内服

) Virus removal and eradication by DFPP(VRAD)療法

/ VRAD の保険適用は,IFN 再治療,genotype 1b,HCV-RNA 量が100 KIU/mL 以上の患者を対象とし,施行回数は5 回まである(血漿処理量,施行時間,施行間隔,施行回数に関するエビデンスはない).

非透析患者を対象とした,他施設共同前向き試験が施行されており,PEG-IFN+リバビリン療法(30 人)とPEG- IFN+リバビリン+DFPP 療法(74 人)のSVR が比較されている35).SVR が評価可能であった症例のみ対象とし, / / PEG-IFN+リバビリン療法50.0%(29/58),PEG-IFN+リバビリン+DFPP 療法70.8%(17/24),p=0.094 と, DFPP 併用群でSVR が高率であったが,有意なSVR の上昇は得られなかった.透析患者を対象としたIFN 療法とDFPP 併用療法のSVR を比較した報告はなく,エビデンスはない.しかし,透析患者でのリバビリン投与は禁忌であり,IFN 再治療を施行する場合の併用療法とし,VRAD の効果が期待されることから,今後の臨床研究の集積により検討が必要となる.

【HCV 感染腎移植レシピエントの解説】

.HCV 感染と腎移植

Mathurin らは,10 の臨床研究,腎移植患者2,502 人を対象としたmeta-analysis を行い,HCV 抗体陽性患者と陰性患者の腎移植後の糖尿病発症率を報告した36).HCV 抗体陽性患者の糖尿病発症は,7.9〜50.0%と報告により差はあるが,Odds Ratio 3.97(95%confidence interval 1.83-8.61,p-value=0.047)で,陰性患者の発症率と比較し有意に高率であった.このことがHCV 抗体陽性患者の移植腎の生着率に関与している可能性を指摘している.

Fabrizi らは腎移植患者834 人(HBs 抗原陽性128 人,HCV 抗体陽性216 人)を対象に,10 年後の生存率と腎生着率を報告した37).腎移植10 年後の生存率はHCV 抗体陽性患者65±5%,陰性患者80±3%(p<0.001),腎生着率はHCV 抗体陽性患者49±5%,陰性患者63±3%(p<0.0001)とHCV 抗体陽性患者は生存率,腎生着率ともに低率であることが示されている.

.移植前のIFN 療法

Kamar らは55 人のHCV 抗体陽性・HCV-RNA 陽性の血液透析患者を対象に,従来型IFN 療法を施行した38). 21 人(38%)がSVR で,この中の16 人(76%)が腎移植を施行した.22.5 か月(2〜88 か月)の観察期間,全例でHCV-RNA 陰性が持続し,1 人も移植後の糖尿病発症はなかった.

Cruzado らは腎移植を施行したHCV 抗体陽性透析患者78 人(移植前にIFN 療法施行15 人,未施行63 人)を対/象に,移植後腎炎の発症を検討

39).IFN 療法群では10/15(67%)がSVR を達成し,達成できなかった患者の1 人

/ /のみに移植後腎炎が発症した[1/15(6.7%)].未施行群では12/63(19%)に移植後腎炎が発症した.移植前のIFN 療法で移植後腎炎の発症が減少する.

Mahmoud らは,HCV-RNA 陽性の腎移植患者50 人を対象に,移植前のIFN 治療が移植後の拒絶や腎機能に与える影響を報告した40).IFN 治療group 18 人,非IFN 治療group 32 人で,非IFN 治療group の慢性拒絶は有意に高く,移植5 年後の腎機能も有意に低かった.

移植前のIFN 治療が移植腎の生着率に重要である.

.移植後のIFN 療法

Fabrizi らは腎移植後に従来型IFN 療法および従来型IFN+リバビリン併用療法を施行した12 研究(102 人)を対象とし,meta-analysis を行った41).SVR は18.0%(95%CI 7.0-29.0%),drop-out は35.0%(95%CI 20-50%)で,最も多い副作用は移植腎の機能障害であった.移植後のIFN 療法は有効性・安全性ともに乏しい.

.腎移植患者のIFN 療法の指針

HCV 感染腎移植レシピエントは,移植後の糖尿病発症が高率で,腎生着および生存率が低下する.移植前のIFN 療法の施行で,移植後糖尿病の発症率が低下し,移植後腎炎の発症率が低下し,慢性拒絶が減少する.しかし,腎移植後のIFN 療法は,SVR が低く,drop-out が多く,移植腎の拒絶を誘発する.

したがって,腎移植を予定しているHCV 感染透析患者に対し,移植前にIFN 療法を施行すべきである.そして, HCV 感染腎移植レシピエントは,IFN 療法によって拒絶反応が惹起される可能性が高く,治療の必要性がリスクを上回る場合にのみ施行する[fibrosing cholestatic hepatitis(FCH)など].

【アブストラクトテーブル】

IFNa 3 MU,週3 回の治療を6 か月間行った. 29 人のC 型慢性肝炎の透析患者.Casanovas-Tal-

tavull T, Am J Gastroenterol, 2001コホート研究

結果方法対象論文コード

23 人が治療を完遂し,SVR 率は62% / (18/29)であった.

Meta-analysis を行った. 28 個の研究,645 人のC型慢性肝炎の透析患者(24 個の研究は従来型のIFN,4 個の研究はPEG- IFN)

.Fabrizi F,

J Viral Hepat, 2008 Meta-analysis

IFN 単独療法,SVR 率は41%,中止率は26%.PEG-IFN,SVR 率は37%,中止率は28%.PEG-IFN の優位性はなかったが,症例数が少なく限界がある.非透析者のSVR は10〜20%,中止率は9〜14%であり,透析患者の効果は高いが,中止率も高い.

Meta-analysis を行った. 25 個の研究,510 人のC型慢性肝炎の透析患者(20 個の研究が従来型のIFN,3 個の研究がPEG- IFN 単独療法,2 個の研究がPEG-IFN とリバビリンの併用療法)

.Gordon CE,

Am J Kidney Dis, 2008 Meta-analysis

透析患者の半減期は10 時間であり,非透析患者の6 時間よりも有意に長く, / / AUC も756 IU・h/mL vs. 324 IU・h/ mL で倍の濃度であった.

透析患者はIFNa2b 300 万単位,非透析患者はIFNa2b 600 万単位を筋肉注射し,血中濃度を測定

C 型慢性肝炎の透析患者4 人と6 人の非透析患者.Uchihara M,

Nephron, 1998非ランダム化比較研究

/ Genotype 1 60%(12/20),genotype 2 / / 40%(8/20),HCV-RNA 15〜150 KIU/ / mL の患者を対象とし,90%(18/20)と高いSVR 率であり,投与中に鬱症状などの重大な副作用がなかった.

IFNb 300〜600 万単位を週3 回,点滴静脈注射を行い, 24〜48 週間の投与

20 人のC 型慢性肝炎の透析患者.Zeniya M,

Hepatol Res, 2010記述研究

/ SVR 率は54%(20/37)であった. IFNa2a 3 MU,週3 回の治療を6 か月間行った. 37 人のC 型慢性肝炎の透析患者.Yildirim B,

Scand J Gastroenterol, 2006コホート研究

IFN 単独療法全体で,SVR 率は39%,中止率は19%.PEG-IFN に限定した場合,SVR 率は31%,中止率は27%. PEG-IFN の優位性はなかったが,症例数が少なく限界がある.腎機能正常者のSVR は7〜16%,中止率は5〜9%であり,透析患者の効果は高いが,中止率も高い.

.Degos F,

Nephrol Dial Transplant, 2001コホート研究

23 人が治療を完遂し,SVR 率は25.7%

/ (9/35)であった. IFNa 3 MU,週3 回の治療を12 か月間行った. 35 人のC 型慢性肝炎の透析患者.Buargub M,

Saudi J Kidney Transplant, 2006コホート研究29 人が治療を完遂し,SVR 率は22%

/ (10/46)であった. IFNa 3 MU,週3 回の治療を12 か月間行った. 46 人のC 型慢性肝炎の透析患者.Rocha CM,

Liver Int, 2006コホート研究12 人が治療を完遂し,SVR 率は18.9%

/ (7/37)であった. IFNa 3 MU,週3 回の治療を12 か月間行った. 37 人のC 型慢性肝炎の透析患者

IFNb 300 万単位の静脈注射を連日,2 週間.以後,週3 回,透析時に6 週間.5 週間の休薬後さらに4 週間と治療を行った.

49 歳のC 型慢性肝炎の透析患者12.梅田優,透析会誌,1994記述研究

結果方法対象論文コード

IFNb 600 万単位の30 分間の点滴注射/で,最高血中濃度は261.6±41.5 IU/ / mL(症例1)と259.6±43.9 IU/mL(症例2)と個体差なく,蓄積性もなかった.症例1 は初回治療でSVR なく,再治療は2 年間投与を継続したがSVR は得られなかった.ただし,2 年間に大きな副作用なく治療が継続できた.症例2 は24 週投与でSVR,8 週目にIFNb の関与が疑われる血圧低下を認め300 万単位に減量.

IFNb 600 万単位の30 分間の点滴注射で治療を行い,透析日・非透析日の血中濃度を測定.

症例1:38 歳のC 型慢性肝炎の透析患者,セロタイプ1,HCV-RNA 1,700 / KIU/mL症例2:58 歳のC 型慢性肝炎の透析患者,セロタイプ2,HCV-RNA 5.9 / LogIU/mL

14.荒岡利和,透析会誌,2009記述研究

Case 1 はgenotype 1b・ウイルス量/ 290(KIU/mL),case 2 はgenotype 3a・/ウイルス量253(KIU/mL),case 3 は/ genotype 1b・ウイルス量594(KIU/ mL)であった.Case 2 と3 は副作用/のためPEG-IFNa-2a 90 mg/week に減量を必要とした.Case 1 と3 はSVR が得られ,case 2 は無効であった/ (SVR 2/3(67%)).

PEG-IFNa-2a / 135 mg/週単独療法を48 週間施行

3 人のC 型慢性肝炎の透析患者15.Teta D, Nephrol Dial Transplant, 2005記述研究HCV-RNA は6 週で陰性となり,その後,SVR となった.治療中に測定したIFNb の半減期は65 分であった.

IFNb 300 万単位を週3 回,透析時に静脈注射.24 週間の治療を継続した.

42 歳のC 型慢性肝炎の透析患者11.Nakajima F, Ther Apher Dial, 2007記述研究

半減期は6.91±2.80 で,IFNb の投与量は減量する必要がない. IFNb 600 万単位を静脈注射し血中濃度を測定5 人のC 型慢性肝炎の透析患者10.Nakayama H, Clin Nephrol, 2001記述研究

IFNb 600 万単位を非透析日に3 分間で静脈注射を施行した場合,最高血中/濃度25,600 IU/mL(腎機能正常者の36 倍)と異常高値を認め,悪心・嘔吐,血圧低下を認めた.IFNb 300〜600 万単位を,30〜60 分間で点滴注射した場合,最高血中濃度は254±102〜303± / 132 IU/mL と腎機能正常者より高値であったが,治療継続許容範囲内であった.蓄積性はなく,透析性もなかった.投与開始71 日目に頭痛と精神症状のため治療中止.

IFNb 300〜600 万単位を静脈注射または点滴で治療を行い,透析日・非透析日の血中濃度を測定.腎機能正常者との薬物動態を比較.

36 歳のC 型慢性肝炎の透析患者,genotype 2a, / HCV-RNA 8.4 Meq/mL

13.立花直樹,透析会誌,2000記述研究HCV-RNA は4 週で陰性となり,その後,SVR となった.治療中に測定したIFNb の半減期はHD 日10.3±0.3 分,非HD 日13.2± 0.1 分で,蓄積は認めなかった.

18.Kokoglu OF, J Gastroenterol Hepatol, 2006非ランダム化比較試験患者のウイルス量は4,090〜1,000,000

/ (IU/mL)以上で,genotype は不明であった.10 人中6 人が48 週間の治療を終了し,3 人がSVR を得られた(SVR / 3/10(30%)).

PEG-IFNa-2a / 180 mg/週単独療法を48 週間施行

10 人のC 型慢性肝炎の透析患者16.Sporea I, World J Gastroenterol, 2006記述研究

SVR 率は14.1%で,有害事象は83% (インフルエンザ症状や血球減少など)に発生した.SVR 率は低く,有害事象が高率に発生した.

PEG-IFNa-2a / 135 mg/週単独療法を48 週間施行

78 人のC 型慢性肝炎の透析患者17.Covic A, J Nephrol, 2006コホート研究

コントロール群はgenotype 1a 5 人, genotype 1b 8 人,ウイルス量8.1± / 5.9(×10 5 copy/mL),PEG-IFNa-2a群はgenotype 1a 3 人,genotype 1b 9 /人,ウイルス量8.4±5.3(×10

5 copy/ mL).SVR 率は,PEG-IFNa-2a 群で/ / 75%(9/12)観察群で7.1%(1/13)であった.血球減少やÕ怠感など副作用を認めたが,脱落した患者はいなかった.PEG-IFNa-2a 療法は効果が高く,副作用が少ない.

コントロール群13 人と/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週群12 人で,48 週間治療を継続した.

25 人のC 型慢性肝炎の透析患者

コントロール群14 人と/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週群22 人で,48 週間治療を継続した.

36 人のC 型慢性肝炎の透析患者21.Ayaz C, World J Gastroenterol, 2008非ランダム化比較試験

結果方法対象論文コード

2 人が48 週間の治療を継続し,4 人は/中断した.SVR 率は33.3%(2/6)であった.中断の理由は,ウイルス学的効果がないため中止,胆石症,虚血性心疾患,副作用と関係なく中止が各1人だった.

/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週を48 週間施行6 人のC 型慢性肝炎の透析患者19.Chan TM, Nephrology, 2007記述研究

/ SVR 率は25%(3/12)と低く,治療を/継続できなくなる有害事象が33%(4/ 12)に発症,さらに1 人は脳卒中で10週間目に死亡した.

/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週単独療法を48 週間施行12 人のC 型慢性肝炎の透析患者20.Casanovas-Taltavull T, Transplant Proc, 2007コホート研究

SVR 率は,PEG-IFNa-2a 群で50% / / (11/22)観察群で7.1%(1/14)であった.PEG-IFNa-2a 群の中止率は/ 22.7%(5/22)で,中止理由は貧血,脱力感,出血であった.

腎機能障害患者および健常成人30 人26.ペガシス医薬品インタビューフォーム(改定第10 版),2008非ランダム化比較試験PEG-IFNa-2a vs. IFNa-2a で,SVR (48%vs. 20%,p=0.07),発熱(12%

vs. 44%,p=0.03),中止率(0%vs. 20%,p=0.04)であり,PEG-IFNa-2aは従来製剤と比較し効果が高く,副作用が少なかった. RVR 群でのSVR は65%,非RVR 群のSVR は0%(p<0.001)であった. PEG-IFNa-2a,IFNa-2a ともに治療開始早期のHCV-RNA 陰性が得られない症例では,SVR が得られないことがわかった.多変量解析でSVR に寄与する因子としPEG-IFNa-2a 製剤の使用(p= / 0.02),HCV-RNA が800 KIU/mL 未満(p=0.007)が有意な要因であった.

/ PEG-IFNa-2a 135 m/週(25人)とIFNa-2a 3 MU 週3回(25 人)に無作為割り付け,24 週間治療を行いITT解析を行った.

50 人のC 型慢性肝炎の透析患者25.Liu CH, Gut, 2007ランダム化比較試験

22.Akhan SC, Infection, 2008コホート研究

32%が有害事象のため治療を完遂できず貧血がもっとも顕著で65%に輸血を要したが,50%の例でSVR が得られた.

/ PEG-IFNa-2b を0.5 mg/ / / kg/週から開始し,0.25 mg/ / kg/週ずつ増量しゲノタイプ1 型には48 週間,ゲノタ/イプ2/3 型には24 週間の治療を行った.

34 人のC 型慢性肝炎の透析患者24.Tan SS, Hepatology, 2007コホート研究

薬物動態はクレアチニンクリアランス/が20 mL/min 以上の患者では健康成人と同様であった.しかし,透析患者にPEG-IFN a-2a 45,90,135,180 mgを単回皮下投与した場合,曝露量は用量比例的に増加し,135 mg 投与した時の曝露量は健常成人に180 mg 投与した場合と同様であった.

腎機能障害患者および健常成人にPEG-IFNa-2a 90 mg を単回皮下投与.透析患者にPEG-IFNa-2a 45,90,135,180 mg を単回皮下投与.薬物動態を検討. / / SVR 率は1.0 mg/kg で22%,0.5 mg/

/ kg で0%,p=0.47,中止率は1.0 mg/ / kg で56%,0.5 mg/kg で28%,p= 0.36 であった.投与量によりSVR 率や中止率に有意差はなかったが,両群ともに低いSVR 率と高い中止率であった.

/ PEG-IFNa-2b 1.0 mg/kg / (9 人)と0.5 mg/kg(7 人)に無作為割り付けを行い, 48 週間治療を継続した.

16 人のC 型慢性肝炎の透析患者23.Russo MW, Nephrol Dial Transplant, 2006非ランダム化比較試験/ 7/12(58%)が12 週の2 log drop を達成し,50%がSVR となった.血小板減少が強かった.

/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週で治療12 人のC 型慢性肝炎の透析患者

PEG-IFN+リバビリン併用療法を施行6 人のC 型慢性肝炎の透析患者(genotype 1 は4人,genotype 1 以外は2人,投与前のウイルス量は不明)

28.Bruchfeld A, J Viral Hepat, 2006記述研究

結果方法対象論文コード

PEG-IFNa-2a 90 mg を単回投与時の血中濃度推移は,Cmax,Tmax は健常成人に180 mg 投与した場合と同程度であるが,消失速度の遅延を認めた. PEG-IFNa-2a 45 mg 単回投与では十分な血中濃度の上昇は得られなかった.また,反復投与時の血中濃度推移もPEG-IFNa-2a 90 mg の投与が,健常成人に180 mg 投与した場合と同程度の薬物動態であった.

2 人はPEG-IFNa-2a 45 mg,2 人はPEG-IFNa-2a 90 mg を週に1 回皮下注射

4 人のC 型慢性肝炎の透析患者27.秋葉隆,厚生労働科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策研究事業B型及びC 型肝炎の疫学及び検診を含む肝炎対策に関する研究平成17 年度分担研究報告書; 2006コホート研究

/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週と/ 200 mg/日のリバビリン内服

15 人のC 型慢性肝炎の透析患者31.Carriero D, Int J Artif Organ, 2008コホート研究

リバビリンはクレアチニンクリアラン/スが30 mL/min 未満ではAUC がCcr / 90 mL/min 以上の人の3 倍以上に上昇するので,禁忌である.さらに血液透析で有効に除去できない.

空腹時にリバビリン400 mg を単回経口投与腎機能正常者(Ccr 90

/ mL/min 以上,Ccr 61〜/ 90 mL/min,Ccr 31〜60 / / mL/min,Ccr 10〜30 mL/ min)のCKD 患者および,血液透析患者,各群6人

32.レベトール医薬品インタビューフォーム(改定第3 版),2005非ランダム化比較試験

SNMC 投与を受けている患者では, ALT 正常化の割合は有意に高く,肝硬変および肝癌の発症率は有意に低かった.

患者背景を合わせた, SNMC が投与されていないC 型慢性肝炎患者221 人を対象とし,肝硬変および肝癌の発症率を比較

/ SNMC 40〜100 mL/日,連日投与を受けている, C 型慢性肝炎患者181 人

33.Kumada H, Oncology, 2002コホート研究

AST,ALT は,150 mg 群と比較し, 600 mg 群・900 mg 群で有意に低下していたが,600 mg 群と900 mg 群で差はなかった.GGT は,150 mg 群・600 mg 群と比較し,900 mg 群で有意に低下していた.すべての群でHCV-RNA量に変化はなかった.

/無作為にUDCA 150 mg/ / /日,600 mg/日,900 mg/日の3 群に割り付け,24 週間内服.AST,ALT,GGT の変化を比較.

596 人のIFN 療法が無効であったC 型慢性肝炎患者

34.Omata M, Gut, 2007ランダム化比較試験/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週+リバビリン

/ 1,200〜1,800 mg/週併用療法群は, genotype 1 が1 人,genotype 1 以外が/ 1 人でSVR 2/2(100%)であった. / PEG-IFNa-2b 50 mg/週+リバビリン/ 1,400〜2,000 mg/週群は,genotype 1が3 人,genotype 1 以外が1 人でSVR / 1/4(25%)であった.全体でのdrop- / out は50%(3/6)であった. genotype 1 の患者は16 人,ウイルス/量392,893±174,963(copy/mL)で48 /週間の併用療法後,SVR 15/16(94%), genotype 1 以外の患者は19 人,ウイ/ルス量280,188±249,798(copy/mL) /で24 週間の併用療法後,19/19(100%)であった.35 人の背景をマッチさせたコントロールグループはSVR 0%だった.副作用の貧血に対しては,EPO / 40,000 単位/週まで増量し,リバビリンの内服を連日から隔日に変更,白血球減少に対してはG-CSF を使用し, drop-out を減少させた.

PEG-IFNa-2a / 135 mg/週+リバビリン200 / mg/日併用療法を行った.

35 人のC 型慢性肝炎の透析患者29.Rendina M, J Hepatol, 2007症例対象研究

/ / SVR はゲノタイプ1/4 で60%(3/5), / /ゲノタイプ2/3 で100%(2/2)であった.エリスロポエチンと輸血を必要とする副作用がみられたが,治療を完遂できた.

/ PEG-IFNa-2a 135 mg/週と/ 200 mg/日のリバビリン内服を行い,ゲノタイプ1 型と4 型は48 週間,ゲノタイプ2 型と3 型は24 週間の治療を行った.

7 人のC 型慢性肝炎の透析患者30.van Leusen R, Nephrol Dial Transplant, 2008記述研究

/ SVR は4/14(28.6%)であった.3 例/はリバビリン中止.10/14(71.4%)がdrop-out となり,原因の大多数が貧血であった.7 例は輸血を要した.

文献

1) Casanovas-Taltavull T, Baliellas C, Benasco C, Serrano T, Casanova A, Pérez JL, Guerrero L, González MT, Andres E,

Gil-Vernet S, Casais LA:Efficacy of interferon for chronic hepatitis C virus-related hepatitis in kidney transplant candidates on hemodialysis:results after transplantation. Am J Gastroenterol 96:1170-1177, 2001 2) Degos F, Pol S, Chaix ML, Laffitte V, Buffet C, Bernard PH, Degott C, Carnot F, Riffaud PC, Chevret S:The tolerance

and efficacy of interferon-alpha in hemodialysis patients with HCV infection:a multicentre, prospective study. Nephrol Dial Transplant 16:1017-1023, 2001 3) Rocha CM, Perez RM, Ferreira AP, Carvalho-Filho RJ, Pace FH, Silva IS, Pestana JO, Lanzoni VP, Silva AE, Ferraz

ML:Efficacy and tolerance of interferon-alpha in the treatment of chronic hepatitis C in end-stage renal disease patients on hemodialysis. Liver Int 26:305-310, 2006 4) Buargub M, El Huni S, Tagdi M:Tolerance and efficacy of interferon-alpha in hemodialysis patients in Tripoli. Saudi J

Kidney Transplant 17:338-343, 2006 5) Yildirim B, Durak H, Ozaras R, Canbakan B, Ozkan P, Ozbay G, Senturk H:Liver steatosis in hepatitis C positive

hemodialysis patients and factors affecting IFN-2a treatment. Scand J Gastroenterol 41:1235-1241, 2006 6) Fabrizi F, Dixit V, Messa P, Martin P:Interferon monotherapy of chronic hepatitis C in dialysis patients:meta-analysis

各群でのHCV-RNA 減少量,SVR を比較. C 型慢性肝炎難治症例193 人を対象に,患者希望でDFPP 併用群と非併用群に割り付け.

35.Fujiwara K, Hepatol Res, 2007非ランダム化比較試験

結果方法対象論文コード

腎移植10 年後の生存率はHCV 抗体陽性患者は65±5%,陰性患者は80±3% (p<0.001),腎生着率はHCV 抗体陽性患者は49±5%,陰性患者は63±3% (p<0.0001)とHCV 抗体陽性患者は生存率,腎生着率ともに低率であった.

10 年後の生存率と腎生着率を比較腎移植患者834 人(HBs抗原陽性128 人,HCV 抗体陽性216 人)

37.Fabrizi F, Am J Transplant, 2005コホート研究HCV 抗体陽性患者の糖尿病発症は, 7.9〜50.0%と報告により差はあるが, Odds Ratio 3.97(95%confidence interval 1.83-8.61,p-value=0.047)で,陰性患者の発症率と比較し有意に高率であった.

Meta-analysis を行い, HCV 抗体陽性患者と陰性患者の腎移植後の糖尿病発症率を比較

10 の臨床研究,腎移植患者2,502 人36.Mathurin P, Hepatology, 1999 Meta-analysis PEG-IFN+リバビリン療法(30 人)とPEG-IFN+リバビリン+DFPP 療法(74 人)のSVR を比較.SVR が評価可

能であった症例のみ対象とし,PEG- / IFN+リバビリン療法50.0%(29/58), PEG-IFN+リバビリン+DFPP 療法/ 70.8%(17/24),p=0.094 と,DFPP併用群でSVR が高率であったが,有意なSVR の上昇は得られなかった.

39.Cruzado JM, Am J Transplant, 2003コホート研究

IFN 治療group 18 人,非IFN 治療group 32 人で,非IFN 治療group の慢性拒絶は有意に高く,移植5 年後の腎機能も有意に低かった.

移植前のIFN 治療が移植後の拒絶や腎機能に与える影響を検討

HCV-RNA 陽性の腎移植患者50 人40.Mahmoud IM, Nephron Clin Pract, 2005コホート研究

SVR は18.0%(95%CI 7.0-29.0%), drop-out は35.0%(95%CI 20-50%)で,最も多いside-effect は移植腎の機能障害であった.移植後のIFN 療法は有効性・安全性ともに乏しい.

Meta-analysis を行い, SVR およびdrop-out を検討

腎移植後に従来型IFN 療法および従来型IFN+リバビリン併用療法を施行した12 研究(102 人)

41.Fabrizi F, Aliment Pharmacol Ther, 2006 Meta-analysis 21 人(38%)がSVR で,この中の16人(76%)が腎移植を施行した.22.5か月(2〜88 か月)の観察期間,全例でHCV-RNA 陰性が持続し,1 人も移植後の糖尿病発症はなかった.

移植前にIFN 療法を施行し,腎移植後,免疫抑制中での,HCV-RNA を評価

55 人のHCV 抗体陽性・HCV-RNA 陽性の血液透析患者

38.Kamar N, J Am Soc Nephrol, 2003コホート研究

/ IFN 療法群では10/15(67%)がSVRを達成し,達成できなかった患者の1人のみにde novo glomerulonephritis /が発症した[1/15(6.7%)].未施行群/では12/63(19%)にde novo glomerulonephritis が発症した.移植前のIFN 療法でde novo glomerulonephritis の発症が減少する.

de novo glomerulonephritisの発症を比較腎移植を施行したHCV抗体陽性透析患者78 人(移植前にIFN 療法施行15 人,未施行63 人)

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.血液透析施設におけるHCV 感染の予防

【ステートメント】

.血液透析施設においてHCV を含む血液感染する病原体の感染を予防するために厳格な感染コント

ロール手順を適応実施するよう推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強) .厳格な感染コントロール手順に加えてHCV 感染患者の固定ないし隔離と,専用の透析機器(コンソー

ル)の使用を行うよう推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強) .感染コントロール手順は,血液または体液の患者間の直接的または汚染された手袋,医療材料,機器

を介した伝播を効果的に予防できる衛生上の注意事項を含むよう推奨する. (エビデンスレベル:Very low,推奨度:強) .血液透析施設におけるHCV ウイルス肝炎感染防止策の成績を評価する場合,感染対策の実施状況の

観察と,感染状況の定期的な監視と,感染状況に応じた感染コントロール策の見直しを含めることを推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

【解説】

.血液透析施設においてHCV を含む血液感染する病原体の感染を予防するために厳格な感染コント

ロール手順を適応実施するよう推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

HCV ウイルスの院内感染が透析施設内で起きていることは,疫学的にも,ウイルス分子生物学的にも記述されている1,2).そのもっとも頻度の高い患者間の感染ルートは,感染コントロールに違反した操作による,投与される薬品の汚染や手袋を含む透析施設内の機器や物品の表面の汚染が原因となっている1,2).現在の設備では,透析機器内での感染の伝播は考えにくい3).ほかの原因としては,患者同士の直接の接触による感染や,透析施設外での医療行為,たとえば輸血4)などがあげられるもののその頻度は低いものと推測される.したがって,HCV 感染を防止するためには,効果的な感染コントロール手順を決定し順守すること,また定期的に感染コントロール手順を見直して修正を加えていことが求められるa,b,c,d).わが国では,透析施設における感染コントロール手順を定めたものとしては厚生労働省の厚生科学研究費補助金により作成された「透析医療における標準的な透析操作と院内感染予防に関するマニュアル」c)が広く用いられている.

.厳格な感染コントロール手順に加えてHCV 感染患者の固定ないし隔離と,専用の透析機器(コンソー

ル)の使用を行うよう推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

倫理的な制限から,感染実験が行えず,ほとんど観察研究の結果に頼らざるを得ない.本邦のHCV 感染罹患率は,欧米より明らかに高い5).HCV 新規感染率HCV 罹患率の高い施設で高い,隔離透析を行えるステーション数が多いと新規感染が少ないなどの多施設観察研究の成績5),HCV 感染患者隔離を行う施設では行わない施設より感染が少ないなどの観察研究6),多施設介入研究7)から,HCV 患者の隔離(isolation)ないしはベッド固定(dedicated HD machines)を行うよう推奨する.このステートメントはアメリカ合衆国のCDC ガイドラインa)とは異なるものの,わが国のHCV 罹患率の高さや,本邦のHCV 陽性透析患者の生命予後を悪化しているとの観察8)から,また,ドイツ臨床腎臓ワーキンググループ2006 の記載d)などから必要な感染コントロール手順と判断される.

.感染コントロール手順は,血液または体液の患者間の直接的または汚染された手袋,医療材料,機器を

介した伝播を効果的に予防できる衛生上の注意事項を含むよう推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

厚生労働省によれば各病院は「感染対策マニュアル」を感染対策委員会により独自に作成しなければならないとされている.しかしながら,小規模施設では,病院ごとにマニュアルを作成し,感染状況をサーベイしながら修正を加えていくことは至難である.そこで,透析施設の感染コントロール手順として,「透析医療における標準的な透析操作と院内感染予防に関するマニュアル」が厚生労働省科学研究費補助金を受けて,日本透析医会,日本透析医学会,日本臨床工学技士会,日本腎不全看護学会の協力をうけて創られd),その作成の「手本」として用いられている9).さらにその遵守によりHCV 新規感染率が低下したとの観察も報告されている10).

ダイアライザーの再使用は,専門業者によるか,専門機器を用いしっかりした感染コントロール手順を遵守して施行することで感染のリスクは増加しないとの報告も散見されているが,わが国には専門業者も専門機器も存在しないし,保険償還される透析器は再使用が認められていない.十分な注意を払ってこのような条件下で施行しなければ感染の増加が起こる6)ことは十分予想されるので,再使用しないことを推奨する.

.血液透析施設におけるHCV ウイルス肝炎感染防止策の成績を評価する場合,感染対策の実施状況の

観察と,感染状況の定期的な監視と,感染状況に応じた感染コントロール策の見直しを含めることを推奨する.(エビデンスレベル:Very low,推奨度:強)

2003 年11 月にスペインの9 透析施設の透析作業を観察した結果では,透析施設スタッフの手袋の装着率は決められた手技の93%であったものの,患者接触後の手洗いは36%,患者接触前の手洗いはわずかに14%しかなかった11).集団発生後に行われた感染コントロール手技がどのように行われているかを直接観察した調査では12),1手洗い手技の不徹底,2手袋交換の不徹底,とくに緊急の動静脈瘻止血などの場合,3血液汚染された回路を透析室内を袋に入れずに持ち運ぶ,4血液汚染された透析装置を定期的に除染する作業を怠る,5汚染された圧トランスデューサープロテクタの交換を怠る,など問題点がみつかっているが,スタッフに聞き取り調査を行った場合にはほとんど発見されない13).

血液透析施設におけるHCV ウイルス肝炎感染防止策の成績を評価する場合,感染対策の実施状況の観察と,感染状況の定期的な監視と,感染状況に応じた感染コントロール策の見直しを含めることを推奨する.

【アブストラクトテーブル】

2000 年3 月に起きたHCV 集団感染10例

Kokubo S, J Viral Hepat, 2002観察研究

1 結果 対象 著者,雑誌,発行年

この解析で患者10 例とキャリア1 例の類似性が明らかになり,疫学的検討から,へパリンバイエルの汚染による集団感染と確認された.

HCV-E1 領域(411-bp)の解析とphylogenetictree analysis,疫学的検討

方法

2 High Flux Polysulpon透析器でQb 180〜250

/ / mL/min,Qd 200 mL/ min で透析を施行し,採血・採液しRT-PCR法で検討した.

HCV のPCR と5ʼNC 領域の検討を行った.

臨床的に用いられるTMP<18.75 mmHg では,透析液にHCV が検出されることはない.

透析中の血圧低下のないHCV 陽性血液透析患者12 例

Noiri E, Am J Kidney Dis, 2001実験研究

3 5 症例の5ʼNC 領域はその前に治療を受けたキャリア1 例と一致し,へパリン生食液の汚染によると確認された.

2000 年9 月に起きたHCV 感染5 例Furusyo N, Infect Control Hosp Epidemiol, 2004観察研究

文献

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結果対象著者,雑誌,発行年

愛知県44 施設2,766 名の血液透析患者とキャリア1 例

鶴田良成,日本透析医会雑誌, 2002観察研究

10

透析施設スタッフの手袋の装着率は93%で,患者との接触後の手洗いは36%,患者と接触前の手洗いは14%しかなかった.

スペインの9 透析施設Arenas MD, Nephrol Dial Transplant, 2005観察研究

11

透析機器を通じた感染である可能性が示唆された.これに対する防御策を講じたところその後の感染がないこともこれを示唆する.

血液透析施設(患者数90 名) Delarocque-Astagneau E, Infect Control Hosp Epidemiol, 2002観察研究

12

感染は3 グループに分かれ,それぞれが,同一既感染者からのウイルスにより,感染同一シフト同一透析室で治療されていたことが明らかになった. HCV 感染患者の隔離透析が必要ではないかと示唆する.

1 施設の血液透析患者70 名Izopet J, J Medical Virology, 1999

13ポルトガルの71 血液透析施設dos Santos JP, Nephrol Dial Transplant, 1996後ろ向き観察研究

6

HCV 専用コンソールを用いた施設ではHCV 陽性化率は1.6%,共用とした施設では4.7%だった.

イランの12 透析施設1,035 名の多施設RCT

Shamshirsaz AA, BMC Nephrol, 2004無作為化介入研究

7 HCV 抗体陽性患者は276 例中91 例, 陰性患者は1,193 例中277 例死亡した (p<0.01),死因は陽性患者に肝硬変肝

癌が多かった.

わが国の16 施設の血液透析患者1,470名

Nakayama E, J Am Soc Nephrol, 2000観察研究

8

おおむね「透析医療における標準的な透析操作と院内感染予防に関するマニュアル」を遵守した手順が行われ,改善傾向があるが,人手を要する規定などは遵守率が低かった.

我が国の全慢性透析施設安藤亮一,透析会誌,2009観察研究

9

HCV 新規感染2000 年11 名(0.33%)が2001 年2 名(0.07%)と有意に減少,マニュアル順守状況は改善した.

方法

HCV の罹患率は2.6〜22.9%(平均13.5%),新規感染は透析期間が長い,罹患率が高いと多く,訓練されたスタッフが多いと少なかった.

7 か国308 透析施設の血液透析患者Fissell RB, Kidney Int, 2004観察研究

5

北部の私立施設で,HCV 患者隔離または固定透析を行い,再使用する場合は隔離室で再生している施設で新規感染が少なかった.

12 症例がHIV-1 RNA 陽性,170 症例がHCV-RNA 陽性と判明し,輸血実行が阻止された.輸血によるHIV,HCV感染リスクは200 万件に1 回程度に抑えられた.

アメリカ合衆国の7,164,054 件の献血Stramer SL, N Engl J Med, 2004観察研究

4

アンケートによる「感染予防マニュアル」順守状況調査と感染頻度調査

アンケート形式で,各透析施設の感染コントロール手順を調査した.

HCV 抗体の有無と予後を前向きに7 年間観察した研究

HCV 専用コンソールとする施設と共用とする施設に無作為に割り付けてHCV 感染率を観察した.

1994 年にHCV に関するアンケート調査を行った.

無作為に抽出した血液透析患者をprospectiveに観察した.

SminipoolsT法によりHIV-1 and HCV-RNAを検出した.

1994 年1 月から前向きに観察して11 例のHCV ウイルス新規感染例を確認した.

/ 2a/2c のHCV ウイルス肝炎症例のケースコントロール研究

2003 年11 月に9 透析施設の透析作業を観察した.

5) Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Jadoul M, Gillespie B, Hedderwick SA, Rayner HC, Greenwood RN, Akiba T,

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