社団法人日本透析医学会

「血液透析患者における心血管合併症の

評価と治療に関するガイドライン」

Clinical Guidelines for the Evaluation and the Treatment of

Cardiovascular Complications in Hemodialysis Patients

序

わが国の慢性透析患者の年間粗死亡率は10%未満に留まり,世界的に最も良好な治療成績を維持しています.長期透析患者の増加,高齢化,糖尿病患者の著しい増加という過酷な状況でこの成績を維持していることは驚異的と言わざるを得ません.我々はもっと誇るべきです.アンジオテンシンII阻害薬,カルシウム拮抗薬,b 遮断薬などによる高血圧治療,エリスロポエチン製剤による貧血治療,活性型ビタミンD 製剤,カルシミメティックス,新しいリン吸着薬などによるCKD-MBDの治療など,透析患者に適用される治療法もめざましく進歩しました.しかし,この良好な治療成績を達成している背景には,透析療法に携わる医師,看護師,臨床工学技士など治療スタッフによる計り知れないほどきめの細かい対応の積み重ねがあることを忘れてはなりません.

死因では感染症死が増加していますが,約半数が心血管死であることに大きな変化はなく,透析患者の合併症管理において,心血管障害への対策は最も重要な臨床的課題であり続けています.心血管系合併症は,これまで,主として心臓と脳を中心に体系づけられてきましたが,近年では,下肢末梢動脈の動脈硬化性閉塞性疾患の頻度が増加し,カテーテルを使用した血管内治療が導入されて新しい展開を示しています.使用デバイスの開発はすさまじく,適応領域の拡大とともに専門医が増加しています.慢性透析患者にも適応が拡大し,その恩恵に浴す患者の増加が期待されています.これら心血管障害の病態には全身性動脈硬化症の腎障害による重篤化が関与し,スタチン製剤など非透析例と同様の薬剤が予防手段として適用されはじめました.

さて,臨床ガイドラインの作成となると,その基礎となるエビデンスは極めて乏しいのが現状です.高血圧の血圧管理目標についても明らかではないのです.そのため,欧米のガイドラインでは高血圧管理の目標値も提示されていません.我々はどうすべきか,議論は紛糾しました.最終的に委員会意見として目標値を提示することにしました.この値が適切なのか,今後の検証が必要です.エビデンスが乏しい現状では,臨床ガイドラインが提示したステートメントは,そのことが適切であるのか,「clinical question のテーマ」の提示にほかなりません.エビデンスレベルの高い前向きの検証作業がいくつも必要になります.そこで,我々,JSDT にはすばらしい機関が機能していることにふれなければなりません.それは統計調査委員会です.今回のガイドライン作成に際しても委員会で得られたデータを利用しました.これは全会員が提出したデータの集積です.長年にわたって蓄えられてきたデータを近年の統計手法を活用して検証作業を行いました.今後も,この「財産」を十分に生かして,ガイドラインの作成や改訂に備えなければなりません.

今回のガイドラインではいくつかの章で「透析医向け」と「循環器医向け」の項を設けました.心不全,虚血性心疾患,不整脈,弁膜症,脳血管障害,末梢動脈疾患の項です.我々,透析医がなすべきこと,循環器医にまかせるべきことを示して両者の連携強化をめざしています.慢性透析療法において世界に誇るべき治療成績を築いてきたのは,個々の施設で日常的に行われている診療行為です.それらには,医学的エビデンスに基づいたものもあれば経験に由来するものもあります.多くのレベルで専門医と連携した結果でもあります.これらの行為を検証し,成文化された治療指針を提示することが求められています.我々が現時点で受け入れることができる最良の対策をガイドラインとして提供する.今回の「心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」が日々の実践の範となれば幸いです.

しかしながら,完成までに時間がかかりすぎました.取り扱った範囲が広すぎました.一つ一つの章だけでも,それぞれにガイドラインが必要なくらいに細分化され,専門性が高まっています.

できるだけ多くの会員の先生方からのコンセンサスを得るために,3 年連続,学術総会でコンセンサス・カンファレンスを企画しました.これも時間を要した原因です.斎藤元理事長に指示されて以後,足かけ4 年もかかってしまいました.日本循環器学会からご参画頂いた島本和明先生(札幌医科大学学長)と久木山清貴先生(山梨大学第二内科教授)をはじめ,総勢23 名の委員の先生方,本当にご苦労さまでした.学術総会の会長の先生方,平成20 年,第53 回総会の水口潤先生,第54回の佐中孜先生,第55 回の川西秀樹先生,ありがとうございました.会員諸氏には長いことお待たせしましたこと,深くお詫び申しあげます.

「血液透析患者における心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」

作成委員会委員長平方秀樹

(社)日本透析医学会「血液透析患者における心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」

作成ワーキンググループグループ委員名簿(敬称略,五十音順)

委員長平方秀樹福岡赤十字病院副委員長新田孝作東京女子医科大学第四内科委員・ガイドライン作成小委員会委員長

友雅司大分大学総合内科第二

委員秋葉隆東京女子医科大学血液浄化療法部委員伊苅裕二東海大学循環器内科委員井関邦敏琉球大学血液浄化療法部委員稲葉雅章大阪市立大学代謝内分泌病態内科学委員井上亨福岡大学脳神経外科委員尾崎重之東邦大学医療センター大橋病院外科委員熊田佳孝名古屋共立病院循環器センター委員小林修三湘南鎌倉総合病院委員常喜信彦東邦大学医療センター大橋病院腎臓内科委員庄司哲雄大阪市立大学代謝内分泌病態内科学委員椿原美治大阪府立急性期・総合医療センター腎臓・高血圧内科委員鶴屋和彦九州大学包括的腎不全治療学委員田部井薫自治医科大学附属さいたま医療センター委員西村眞人桃仁会病院循環器科委員長谷弘記東邦大学医療センター大橋病院腎臓内科委員平田純生熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・臨床薬理学分野委員藤井秀毅神戸大学腎臓内科,腎・血液浄化センター委員藤元昭一宮崎大学附属病院血液浄化療法部委員横井宏佳小倉記念病院循環器科

外部委員:日本循環器学会から

島本和明札幌医科大学久木山清貴山梨大学第二内科

委員会・コンセンサスカンファレンスなどの開催記録

.ワーキンググループグループ委員会開催

第1 回平成19 年8 月8 日第2 回平成19 年12 月5 日第3 回平成20 年3 月5 日第4 回平成20 年6 月4 日第5 回平成20 年10 月29 日第6 回平成21 年3 月18 日第7 回平成21 年10 月9 日第8 回平成22 年4 月7 日第9 回平成22 年5 月26 日

.コンセンサスカンファレンス開催

) 平成20 年6 月21 日

第53 回日本透析医学会学術集会コンセンサスカンファレンス(2) ) 平成21 年6 月6 日

第54 回日本透析医学会学術集会コンセンサスカンファレンス(1) ) 平成22 年6 月18 日

第55 回日本透析医学会学術集会コンセンサスカンファレンス(2)

electron beam computed tomography

ambulatory blood pressure monitoring ABPM足関節-上腕血圧比

EBCT

ankle-brachial systolic pressure index ABI

CVD直流電流direct current DC目標体重,乾燥体重,基礎体重dry weight DW

アンジオテンシン変換酵素

電子線コンピュータ断層撮影

angiotensin converting enzyme ACE携帯式血圧モニタリング

critical limb ischemia CLI中枢神経系central nervous system CNSクレアチンホスホキナーゼMB MB form creatine phosphokinase CPK-MB C 反応性蛋白C-reactive protein CRPコンピュータ断層撮影computed tomography CT

心血管障害cardiovascular disease

頸動脈ステント留置術carotid artery stenting CAS頸動脈内膜摘除術carotid endarterectomy CEAクレアチンキナーゼcreatine kinase CK慢性腎臓病chronic kidney disease CKD慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常症chronic kidney disease-mineral bone disorder CKD-MBD

重症虚血肢

BMI b メチル-p-ヨードフェニルペンタデカン酸beta-methyl-p-iodophenyl-pentadecanois acid BMIPP脳性ナトリウム利尿ペプチドbrain natriuretic peptide BNPカルシウムcalcium Ca冠動脈バイパス術coronary artery bypass graft surgery CABG冠動脈石灰化指数coronary artery calcification index CACS

angiotensin IIreceptor blocker ARB閉塞性動脈硬化症arteriosclerosis obliterans ASOアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼaspartate aminotransferase AST

ÀA Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in

Subjects on Regular Hemodialysis:An Assessment of Survival and Cardiovascular EventsÅ AURORA上腕・足首脈波伝導速度brachial-ankle pulse wave velocity baPWV

体格指数body mass index

自動体外式除細動機器automated external defibrillator AED心房細動atrial fibrillation AF心房粗動atrial flutter AFLアポリポ蛋白(a) apolipoprotein(a) Apo(a)活性化部分トロンボプラスチン時間activated partial thromboplastin time APTT

アンジオテンシンII受容体拮抗薬

大動脈石灰化指数aortic calcification index ACI

略語表

RAAS

Food and Drug Administration FDA

エイコサペンタエン酸eicosapentaenoic acid EPA

家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia FH

PTCAプロトロンビン時間国際標準比prothrombin time international normalized ratio PT-INR脈波伝導速度pulse wave velocity PWV生活の質quality of life QOL

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系renin-angiotensin-aldosterone system

米国食品医薬品局

N-terminal pro-brain natriuretic peptide Nt- ProBNPリンphosphate(phosphorus) P末梢動脈疾患peripheral arterial disease PAD経皮的冠動脈形成術percutaneous coronary intervention PCI陽電子放射断層撮影positoron emission tomography PET

経皮的冠動脈形成術percutaneus transluminal coronary angioplasty

必要治療患者数number needed to treat NNT一酸化窒素nitric oxide NO非HDL リポ蛋白質non-high density lipoprotein Non-HDL非HDL リポ蛋白コレステロールnon-high density lipoprotein cholesterol Non-HDL- C腎性全身性線維症nephrogenic systemic fibrosis NSF

脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント

LDL-Cリポ蛋白(a) lipoprotein(a) Lp(a)微小脳出血microbleeds MBs多列検出器コンピュータ断層撮影multi-detector computed tomography MDCT核磁気共鳴血管撮影magnetic resonance angiography MRA核磁気共鳴画像magnetic resonance imaging MRI

inferior vena cava IVC (社)日本透析医学会Japanese Society for Dialysis Therapy JSDT / Kidney/Dialysis Outcomes Quality Initiative / K/DOQIレシチンコレステロールアシル転移酵素lecithin cholesterol acyltransferase LCAT低比重リポ蛋白質low-density lipoprotein LDL

低比重リポ蛋白コレステロールlow density lipoprotein cholesterol

心臓型脂肪酸結合タンパク質heart-type fatty acid binding protein H-FABP植込型除細動器implantable cardioverter defibrillator ICD中間型比重リポ蛋白質intermediate density lipoprotein IDL内膜-中膜厚intima-media thickness IMT脳卒中初期診療Immediate Stroke Life Support ISLS

下大静脈

Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie(German Diabetes and Dialysis Study) 4Dヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドhuman atrial natriuretic peptide hANP高比重リポ蛋白質high-density lipoprotein HDL高比重リポ蛋白コレステロールhigh density lipoprotein cholesterol HDL-C

randomized controlled trial RCT

レニン・アンジオテンシン系renin angiotensin system RAS

Study of Heart and Renal Protection SHARP

遺伝子組換え組織プラスミノーゲン活性化因子recombinant tissue plasminogen activator rt-PA

ランダム化比較試験

ventricular flutter VFL超低比重リポ蛋白質very low density lipoprotein VLDL心室頻拍ventricular tachycardia VT

総コレステロールtotal cholesterol TC経皮酸素分圧transcutaneous PO2 tcPO2中性脂肪triglycerides TG一過性脳虚血発作transient ischemic attack TIA心室細動ventricular fibrillation VF

心室粗動

単一光子放出型コンピュータ断層撮影法single-photon emission computed tomography SPECT皮膚毛細血管還流圧skin perfusion pressure SPP閉塞性血栓性血管炎thromboangitis obliterans TAO TransAtlantic Inter-Society Consensus TASC足趾上腕血圧比toe-brachial pressure index TBI

目次

.序アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート339 .ガイドライン作成ワーキンググループ委員名簿アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート341 .委員会開催記録・学術総会コンセンサスカンファレンス開催記録アパートアパートアパート342 .略語表アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート343

.本論

第1 章脂質異常症・動脈硬化アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート347第2 章血圧異常アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート358第3 章心不全アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート369第4 章虚血性心疾患アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート375第5 章不整脈・心臓弁膜症アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート383第6 章外科的治療アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート392第7 章脳血管障害アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート400第8 章末梢動脈疾患アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート412第9 章透析患者における循環器系薬剤の使用アパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパートアパート419

第1 章脂質異常症・動脈硬化

I.脂質異常症

(ステートメント)

.透析患者においても,脂質異常症は心血管疾患,特に心筋梗塞発症の独立した危険因子である(B). .ルーチン評価には,透析前(随時採血)のLDL-C,Non-HDL-C,HDL-C,TG でよい(1B). / .管理目標値は,虚血性心疾患の一次予防では,LDL-C 120 mg/dL 未満,あるいはNon-HDL-C 150

/ / / mg/dL 未満,二次予防ではLDL-C 100 mg/dL 未満,あるいはNon-HDL-C 130 mg/dL 未満とする(2C). .食事・運動療法にて脂質管理目標に達しなければ,スタチンの投与を考慮する(2B). .低脂血症を呈する場合は,栄養状態の評価と対策を考慮することが望ましい(2C).

解説

.疫学

日本透析医学会(JSDT)統計調査委員会からの報告1)に示されるように,心筋梗塞発症をエンドポイントにすると,LDL-C 高値,HDL-C 低値,TG 高値は高リスクの予測因子である.同じ報告で,脳梗塞発症との関連は,LDL-C 高値でハイリスク傾向(非有意), HDL-C 低値でハイリスク,TG 高値で高リスクである(表1).一方,脳出血発症はLDL-C 低値で高リス/ク,HDL-C との関連は有意でなく,TG 150〜175 mg/ dL 群でリスクが低かった.また,大動脈脈波速度(PWV) 2)や頸動脈内膜中膜肥厚度(IMT) 3)を代替指標とした断面的研究では,Non-HDL-C 高値は高度の動脈壁変化と関連している.したがって,これらの観察研究からは,脂質異常症は透析患者においても動脈硬化と関連し,心血管疾患発症の予測因子であり,脳血管障害よりも冠動脈疾患との関連が強いものと考えられる.

一方,透析患者における観察コホート研究では,総コレステロール(TC)が低いほど,総死亡4)あるいは心血管死亡5)のリスクが高く,一般住民の疫学データと逆転している.透析患者を栄養障害・炎症の有無で層別解析した米国の報告6)では,この逆転は栄養障害・炎症のある群で生じているが,栄養障害・炎症のない群ではTC と心血管死亡のリスクは正相関していた. /わが国の透析患者においても,血清アルブミン4.5 g/ dL 以上のサブグループではTC が高いほど総死亡リスクが高い4).また,日本透析医学会の統計調査7)によ

ると,低アルブミン血症や低BMI 状態では心筋梗塞または心不全で死亡するリスクが高いが,心筋梗塞の新規発症リスクはアルブミンやBMI とは関連しない.これらのデータは,低アルブミン血症,低BMI 状態,低コレステロール血症としてとらえられる栄養障害は,イベント発症後の死亡リスク(致死率)を高めているものと理解できる8).実際,急性冠症候群を発症した透析患者7,213 例の生存曲線は,BMI 低値群はBMI 高値群より不良であったとの報告9)がある.また,45,390 例の血液透析患者のデータを解析した本学会統計調査委員会の報告10)によると,心筋梗塞発症リスクはNon-HDL-C 高値,HDL-C 低値で高く,一方,心血管イベント(心筋梗塞・脳梗塞・脳出血)発症後の死亡リスクは低BMI 状態,高CRP で高い.

したがって,透析患者の虚血性心疾患予防のためには,一般住民と同様にLDL-C あるいはNon-HDL-Cを低下させることが有効であると考えられ,この際,低栄養にならないように注意することが重要と考えられる.

.原因

脂質異常症はその原因で,原発性脂質異常症と二次性脂質異常症に区別される.原発性脂質異常症には,家族性高コレステロール血症(Familial hypercholesterolemia:FH),家族性複合型高脂血症(Familial combined hyperlipidemia:FCHL)などがあり,わが国における頻度はそれぞれ500 人に一人,100 人に一

人の頻度とされる.二次性脂質異常症は,糖尿病,内分泌疾患(甲状腺,副腎),肝疾患,腎疾患,薬剤などが原因で生じるものである(表2).腎疾患ではネフローゼ症候群に伴う高コレステロール血症,慢性腎不全に伴う高TG 血症,低HDL-C 血症がよく知られている.

慢性腎不全では,リポ蛋白リパーゼ作用の低下(アポC-IIIの増加)が超低比重リポ蛋白(VLDL)やカイ

ロミクロンレムナントの増加を,肝性リパーゼレベルの低下が中間比重リポ蛋白(IDL)の増加をきたし,これらTG-rich リポ蛋白の増加は血清TG の上昇としてとらえられる.慢性腎不全におけるHDL-C の低下には,血清TG の上昇,レシチンコレステロールアシル転位酵素(LCAT)活性の低下が寄与している.

LDL-C 高値で高リスクHDL-C 低値で高リスクTG 高値で高リスク

観察コホート研究,心筋梗塞既往のない週3 回の血液透析患者(N=137,214)

日本透析医学会統計調査委員会1)

調整因子脂質との関連研究方法と対象報告

LDL-C 低値で高リスクHDL-C と関連なしTG 低値と高値で高リスク

観察コホート研究,脳出血既往のない週3 回の血液透析患者(N=140,474)

年齢,性別,透析歴,糖尿病,BMI,血清アルブミン, CRP

TC 高値で高リスクTG 高値で高リスクLDL-C高値で高リスクNon-HDL-C 高値で高リスクHDL-C 低値で高リスク

観察コホート研究,心筋梗塞・脳梗塞・脳出血のいずれも既往のない週3 回の血液透析患者(N= 45,390)

日本透析医学会統計調査委員会10)

表1わが国の透析患者における血清脂質と動脈硬化,心血管疾患発症,死亡リスクとの関連

心筋梗塞発症

脳出血発症

脳梗塞発症

心筋梗塞発症

エンドポイント

年齢,性別,透析歴,糖尿病

年齢,性別,喫煙,血圧,腎不全の有無,血液透析の有無

Non-HDL-C と正の関連ありHDL-C とは負の関連傾向断面的研究,血液透析患者(N=345),保存期腎不全(N= 110),健常群(N= 302)すべて糖尿病除外

Shoji T, et al. 3)年齢,性別,透析歴,糖尿病LDL-C 高値で高リスク傾向HDL-C 低値で高リスクTG 高値で高リスク

観察コホート研究,脳梗塞既往のない週3 回の血液透析患者(N=128,715)年齢,性別,透析歴,糖尿病

年齢,性別,透析歴,糖尿病,血清アルブミン,BMI

全体ではTC 低値で高リスク. /血清アルブミン>4.5 g/dL のみのサブ解析では,TC 高値で高リスク

総死亡観察コホート研究,血液透析患者(N= 1,167)

Iseki K, et al. 4)

年齢,性別,透析歴,糖尿病,血圧,血清アルブミン, CRP,BMI

Non-HDL-C 高値で高リスク心血管系死亡観察コホート研究,血液透析患者(N= 525)

Nishizawa Y, et al. 16)

年齢,性別,透析歴,糖尿病,血圧,喫煙,血清Cr, TP,Ht

Non-HDL-C と正の関連ありHDL-C とは有意な関連なし大動脈PWV断面的研究,血液透析患者(N=265) Shoji T, et al.

2)

頸動脈IMT年齢,性別,透析歴,糖尿病,BMI,血清アルブミン, CRP

TC 高値で高リスクTG 高値で高リスクLDL-C高値で高リスクNon-HDL-C 高値で高リスクHDL-C 低値で高リスク

脳梗塞発症

年齢,性別,透析歴,糖尿病,BMI,血清アルブミン, CRP

脂質と一定の関連なし脳出血発症

年齢,性別,透析歴,糖尿病,BMI,血清アルブミン, CRP

Non-HDL-C,HDL-C とは関連なし(低BMI,高CRP で高リスク)

上記3 疾患発症後の死亡

.診断

日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドラ/イン」

11)によると,高LDL-C 血症をLDL-C≧140 mg/ / dL,低HDL-C 血症をHDL-C<40 mg/dL,高TG 血/症をTG≧150 mg/dL で定義し,総コレステロール(TC)は診断基準から削除された.これらは空腹時採血を前提にしているが,透析の日常診療では空腹時採血が困難な場合が多い.一般的には,食後にはTG が高くなり,Friedewald 式で求めるLDL-C は低くなる.直接法(Homogenous assay)で測定したLDL-Cも,食後やや低下し,また測定キットにより多少測定値が異なる12)などの問題が残る.日本透析医学会統計調査委員会の報告では,食後から採血までの時間とTG 値との間に有意な相関は認められていない.これは個人個人の値を経時的に比較したものではないた

め,食事の影響を否定するものではないものの,ルーチンの評価に透析前の随時採血を許容してよいものと考えられる.Non-HDL-C(=TC マイナスHDL-C)は,LDL とTG-rich リポ蛋白のもつコレステロールを合計した値であり(図1),非絶食時でも評価可能であり,LDL-C よりも透析医療に適した指標と考えられる.なお,血液透析患者ではヘパリンにより血清脂質値が修飾されるため,透析後の採血による血清脂質値に基づく判断は望ましくない.

CKD 診療ガイドライン2009 13)では,HDL-C とTGについては特に管理目標値は設定されていない.透析患者の解析ではないが,108 のRCT を統合した約30万症例でのメタ解析14)で,脂質治療によるHDL-C の上昇は心血管リスク低下と関連しないとの結果が示さ

糖尿病甲状腺機能低下症クッシング症候群先端肥大症褐色細胞腫など

代謝・内分泌疾患関連検査

肝機能検査,画像診断肝機能検査,高HDL-C 血症,抗ミトコンドリア抗体肝機能検査,aFP,画像診断

原因疾患

閉塞性黄疸原発性胆汁性肝硬変原発性肝がんなど尿たんぱく,血清アルブミンBUN,Crネフローゼ症候群慢性腎不全など

肝疾患

腎疾患表2二次性脂質異常症の主な原因

副腎皮質ステロイド薬経口避妊薬アルコール過飲など

薬剤性血糖,HbA1c,グリコアルブミンFree T3,Free T4,TSH ACTH,コルチゾールGH,カテコラミン

図1血清総コレステロールとその内訳血清には密度(比重)の異なる複数のリポ蛋白が混在しており,それぞれが含有するコレステロールの総和が血清総コレステロールである.リポ蛋白の分画法は複数ある.動脈硬化防御的なHDL に対し,それ以外の分画をNon-HDL と呼び,そのコレステロールはNon-HDL-C と記載される.Non-HDL-C は動脈硬化促進的なリポ蛋白のコレステロールの合計に当たる.

れている.また,TG と関連する心血管リスクは, Non-HDL-C を指標とすることで総合的に評価できるため,随時採血が中心となる透析患者においてTG の目標値を設定する意義は大きくないと考えられる.これらを考慮し,またよりシンプルにするため,本ガイドラインにおいても,HDL-C とTG の管理目標値は設定しなかった.

.治療

一般的な脂質異常症の治療としては,まず,治療可能な二次性脂質異常症を鑑別し,数か月の食事・運動療法で管理目標値に達しない場合に薬物療法を考慮する.ただし,冠動脈疾患を有する場合には,早期の薬物療法を考慮する.治療目標値については,冠動脈疾患は未発症であるがリスクが高い群では厳格な目標値を設定し,すでに冠動脈疾患を有する場合(二次予防群)には,最も厳格なレベルを設定する.

腎不全患者における脂質管理目標値について,日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」11) /では特に言及していない(表3).米国K/DOQI 診療ガイドライン15)では,標準的絶食採血によるTG の値/ /により治療目標をTG<500 mg/dL,LDL-C<100 mg/ / dL,Non-HDL-C<130 mg/dL に設定している.日本腎臓学会の「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドラ/イン2009」

13)では,目標LDL-C を120 mg/dL 以下(可

/能なら100 mg/dL 以下)に設定している.これはCKD 患者を一次予防高リスク群または二次予防群に相当すると考え,日本動脈硬化学会のガイドラインに当てはめた値で,特に透析患者を対象にしたものではない.

JSDT 統計調査1)によると,心筋梗塞の新規発症リ/ /スクは,LDL-C≧100 mg/dL(対照80〜99 mg/dL 群), / / TG≧200 mg/dL(対照100〜124 mg/dL 群),HDL-C / / <40 mg/dL(対照40〜49 mg/dL 群)で統計学的に有意に高い.また,わが国の透析患者の観察的コホート

/研究

16)で,Non-HDL-C 低値群(<100 mg/dL)に比較/して高値群(≧130 mg/dL)では,心血管死亡リスクが有意に高く,相対リスクは3.62(95%信頼区間1.24- 10.56)と報告されている.これらの観察研究の結果を参考にして,本ガイドラインでは,成人血液透析患者における虚血性心疾患の予防において,一次予防で/はLDL-C 120 mg/dL 未満,あるいはNon-HDL-C / / 150 mg/dL 未満,二次予防ではLDL-C 100 mg/dL 未/満,あるいはNon-HDL-C 130 mg/dL 未満を管理目標とすることを提案する.

脂質低下療法が心血管イベント発症リスクを有意に低下させるかどうかについて,透析患者におけるRCT のエビデンスは不十分である.CKD におけるスタチンの心血管イベント抑制効果についての最近発表されたメタ解析17)では,スタチン治療は心血管イベント抑制に作用しており,CKD 病期(保存期,透析療法期,移植後)によらないものであるとの結果が示されている.一方,2 型糖尿病血液透析患者1,255 名を対/象に,アトルバスタチン20 mg/day の効果をプラセボと比較した4D 試験18)では,心血管死亡,非致死的心筋梗塞,脳血管障害の複合1 次エンドポイントのリスクは8%のみの低下で有意ではなかった.また,透/析患者2,776 名を対象に,ロスバスタチン10 mg/dayとプラセボを比較したAURORA 試験19)では,心血管死亡,非致死的心筋梗塞,非致死的脳血管障害の複合エンドポイントのリスクは4%低下したものの,有意ではなかった.これらの結果から,透析療法期に入った患者に対し,新たにスタチン投与を開始しても,心血管疾患全般のリスク低下は期待できないと考えられる.

しかし,4D 試験では,スタチン投与により2 次エンドポイントである虚血性心事故(心臓死,非致死的心筋梗塞,PTCA,CABG,その他の冠動脈疾患に対するインターベンションの合計)のリスクは18%有意

CKD stage 5 / K/DOQI 診療ガイドライン

/脂質指標と管理目標値(単位はmg/dL)対象診療ガイドライン

二次予防群

LDL-C≦120(可能なら≦100) CKD日本腎臓学会「CKD 診療ガイドライン2009」

13)表3海外・国内の診療ガイドラインにおける脂質管理目標値

LDL-C<100,TG<150,HDL-C≧40

LDL-C<120(二次予防で<100)またはNon-HDL-C<150(二次予防で<130)成人血液透析患者日本透析医学会ガイドライン(本ガイドライン)

LDL-C<120,TG<150,HDL-C≧40一次予防高リスク群日本動脈硬化学会「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」

TG≧500 ならばTG<500,LDL<100 ならばLDL<100, TG≧200 の場合,LDL<100 であってもNon-HDL≧130であればNon-HDL<130

に低下している.これは,上述のわが国の透析患者における疫学データとも適合する.また,治療前平均LDL-C 値(Non-HDL-C 値)をみると,4D のプラセ/ボ群で127(184)mg/dL,アトルバスタチン群で125 / (182)mg/dL であったのに対し,AURORA のプラセ/ボ群は99(129)mg/dL,ロスバスタチン群で100(131) / mg/dL であり,4D 試験の対象患者でLDL-C 値やNon-HDL-C 値は高く,本ガイドラインで提示している管理目標レベル以上である.以上より,虚血性心疾患リスクを低下させる目的で,LDL-C やNon-HDL- C の高い透析患者にスタチンを投与開始することには,一定の根拠があると考えられる.また,透析導入期20)あるいは維持透析期21)にスタチン投与を受けている患者は,そうでない群に比較して,死亡率が低いとの観察研究もあり,すでに投与中のスタチンを中止する医学的根拠も乏しい(表4).

薬物治療を行う場合は,スタチンが第一選択となる.薬剤にもよるが,LDL-C 低下作用は25〜40%である.上記の4D 試験18)やAURORA 試験19)において,有害事象の発現頻度はスタチン群とプラセボ群で同等であったことから,安全性に問題はないと考えられる.わが国で使用できるフィブラート薬は,クリノフィブラートを除き腎排泄性であり,腎不全患者では横紋筋融解症をきたしやすく,禁忌である.胆汁酸結合レジン,EPA 製剤,小腸コレステロールトランスポーター阻害薬は,透析患者でも使用可能である.ニコチン酸製剤であるニセリトロールは,血清リン値の低下作用を有するが,貧血・血小板減少症をきたすことがあり,透析患者では慎重投与である.安全な治療のために,

自覚症状,CK,AST,ALT などを監視することが重要である.また,多剤使用中の患者が多いことからも,薬物相互作用についても配慮すべきである.

疫学の項でも述べたように,低脂血症を示す場合は栄養障害を疑い,栄養改善を考慮すべきである.今後の検討課題として,著しいTG 高値は透析患者でも急性膵炎のリスクとなるのか,腹膜透析患者や小児腎不全患者に関して成人血液透析患者と同様で良いかどうかという点があげられる.脂質低下療法の透析患者における有用性について,SHARP 22)の論文化が待たれ,更なるエビデンスが得られるものと期待されている.

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Hypocholesterolemia is a significant predictor of death

総死亡観察コホート研究透析導入患者(PD を含む) (N=3,354)

Seliger SL, et al. 20) (USRDS DNNS Wave-2 研究)

結果エンドポイント研究方法と対象報告

総死亡観察コホート研究維持透析患者(N=7,365)

Mason NA, et al. 21) (DOPPS 研究)

アトルバスタチン群で8%リスク低下(非有意).二次エンドポイントである虚血性心事故のみをみると, 18%の有意な低下あり.脳卒中はアトルバスタチン群で増加

心臓死,非致死的心筋梗塞,および脳卒中の複合エンドポイント

アトルバスタチン10 mg の効果をプラセボと比較したRCT維持透析中の2 型糖尿病患者(N=1,255)

Wanner C, et al. 18) (4D 試験)表4透析患者におけるスタチン治療と予後に関する海外からの報告

スタチン処方群は,総死亡リスクが31%低く,心イベント発症リスクが22%低く,心臓死のリスクが23%低かった.調整因子:年齢,性別,人種,BMI,血清アルブミン,Hb,透析歴,nPCR,合併症要約値

ロスバスタチン群で4%低下(非有意)心血管死,非致死的心筋梗塞,および脳卒中の複合エンドポイント

ロスバスタチン10 mg の効果をプラセボと比較したRCT維持透析患者(N=2,776)

Fellström BC, et al. 19) (AURORA 試験)多変量調整モデル(詳細な記載なし)で,透析導入時にスタチンを処方されていた患者は総死亡リスクが34%低かった.

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II.動脈硬化

(ステートメント)

.透析患者の心血管死亡リスク評価のためには,古典的危険因子に加え,腎不全特有の危険因子(貧血,

炎症・低栄養,ミネラル代謝異常など)も含めるべきである(1C). .心血管リスク評価に,動脈壁肥厚度,動脈壁硬化度,血管石灰化なども利用する(委員会意見).

解説

.疫学

透析患者では,虚血性心疾患・脳血管障害・心不全などの心血管疾患(CVD)による死亡リスクが著しく高く,一般住民と比較した相対リスクは10〜30 倍と示されている1).CVD リスクの上昇は透析導入前から認められ,慢性腎臓病(CKD)のステージが高いほど段階的に上昇する2〜5).

透析患者では,CVD イベント発症リスクが高く,また発症後の生存率が低い(致死率が高い)ことが特徴である.透析患者における急性心筋梗塞発症リスクは,一般住民に比較して2〜5 倍高く,急性心筋梗塞後の生存曲線も透析患者で不良である6).脳血管障害についても同様であり7),高い発症率と高い致死率が相乗的にCVD 死亡リスクを高めているものと考えられる8).

.原因

透析患者でCVD リスクが高い原因のひとつとして,透析導入前に動脈硬化が進展している症例が多いことが考えられている.動脈硬化促進因子と腎障害促進因子とは共通したものが多く9),慢性腎臓病(CKD)のステージが進展した患者ほど動脈硬化も高度になる10).透析導入時には約半数の患者に有意な冠動脈狭窄が認められ11,12),透析導入時の冠動脈疾患の有無は,透析導入後の心血管イベントの強力な予測因子である13).

血管石灰化が高度で高頻度に認められることも,透析患者の大きな特徴である.血管石灰化は,粥状動脈硬化巣の内膜石灰化とメンケベルグ型中膜石灰化とに大別され,後者の頻度が透析患者で特に高い.この背景には,尿毒症という環境に加えて,高カルシウム(Ca)血症と高リン(P)血症が石灰化促進因子として作用することが考えられている.そのため,CKD に伴う血管石灰化を含めたミネラル・骨代謝異常は

CKD-MBD という新しい概念で統一され14),透析患者を診療する上で重要視されている.

透析患者でのCVD リスクは,高血圧,脂質異常,糖尿病などの古典的危険因子で補正しても有意であり, CKD 特有の要因がCVD リスクに関与していると考えられる9).CKD における「非古典的危険因子」を「古典的危険因子」とともに列記する(表1) 3).

古典的危険因子である糖尿病や高齢は,動脈硬化の重要な危険因子であり,心血管死亡率を上昇させる因子である.わが国の透析導入患者の原因疾患として,糖尿病性腎症が43.2%(2008 年)と最多であり,今後も増加する見込みである.また,透析導入時年齢も67.2 歳(2008 年)と高齢化が進んでいる.これらから,わが国の透析患者の心血管系合併症は,重要な予後規定因子であり続けることが予測される.

非古典的危険因子のひとつとされる低栄養(消耗状態)は,日常診療では血清アルブミン低値やBMI 低値などで評価される.JSDT の報告によると,低BMI状態は総死亡・CVD 死亡の予測因子であるが,心筋梗塞発症の予測因子とはならない15).一方,米国の報告16)によると,急性冠症候群を発症した透析患者のその後の生存曲線は,高BMI 群に比較して低BMI 群で不良である.これらを総合すると,低BMI 状態でCVD 死亡リスクが高い原因に,致死率が高いことが関与すると推測される.

表1 に挙げられた危険因子について,必ずしも無作為化比較試験(RCT)による介入効果の証明はなされていない.例えば,血管疾患を有する患者を対象にビタミンB6,B12,葉酸投与の効果をみたRCT 17)では,血清ホモシステイン値は減少したが,CVD リスクは有意には低下しなかった.また,透析患者におけるスタチンによる脂質低下療法は,CVD リスクを有意には低下できなかった18,19).

.診断

動脈硬化は,病理学的には粥状動脈硬化,メンケベルク型中膜石灰化,細動脈硬化に分類されるが,臨床的には動脈壁肥厚,動脈壁硬化,血管石灰化として定量的・定性的にとらえることができる(表2).これらの計測値は,危険因子とCVD イベントとの中間に位置する「代替指標」となる可能性がある.

超音波B モード法による頸動脈内膜中膜複合体肥厚度(IMT)の計測は,動脈壁肥厚度を定量評価するもので,透析患者のCVD 死亡・総死亡リスクの予測因子となる20).

大動脈の脈波速度(cfPWV,hfPWV)は,動脈壁硬化度の代表的指標であり,透析患者のCVD 死亡・総死亡リスクの予測因子となる21).上腕-足関節間で測定したbaPWV 高値も透析患者の予後予測因子となる22)が,下肢に閉塞性動脈硬化症があるとbaPWV 値

が低下するので,足関節上腕血圧比(ABI)と併せ,評価には注意を要する.その他,cardio-vascular index (CAVI)やaugmentation index(AI)も,動脈壁硬化度の新しい指標として用いられている.

血管石灰化の評価法として,electron beam computed tomography(EBCT)は,時間分解能に優れ,心臓や大血管に特化した検査法である.一般的に冠動脈石灰化の評価にはAgatston 法を用いて算出した冠動脈石灰化スコア(coronary artery calcification score:CACS)が用いられる.このCACS が心血管事象と関連することが報告されている.最近では,汎用性に優れたmulti-detector CT(MDCT)による検出感度が向上し,空間分解能が改善して心臓の拍動や呼吸によるブレを軽減できるようになり,冠動脈CT の中心となっている.腹部単純CT では,総腸骨動脈分

非古典的危険因子古典的危険因子

表1 CKD における心血管リスクに対する古典的・非古典的危険因子

Sarnak らの文献3)を和訳して引用アルブミン尿ホモシステインLp(a),apo(a)アイソフォームリポ蛋白レムナント貧血

/ Ca/P 代謝異常細胞外液過剰電解質バランス異常酸化ストレス炎症(CRP)栄養障害血栓促進因子睡眠障害/一酸化窒素(NO)/エンドセリンバランス異常

高齢男性高血圧LDL コレステロール高値HDL コレステロール低値糖尿病喫煙運動不足閉経心血管疾患家族歴左心肥大

頸動脈内膜中膜厚(IMT),プラーク有無動脈壁肥厚

測定方法評価項目

EBCT,MDCT

評価内容

狭窄の有無,病変枝数,Gensini score

冠動脈石灰化スコア

血管内腔狭窄心電図ST-T 変化心筋虚血

表2動脈硬化・血管石灰化の臨床的評価方法

コンプライアンス,Stiffness parameterb など

単純X 線撮影石灰化有無,石灰化半定量化動脈石灰化

動脈壁肥厚,動脈壁硬化,動脈石灰化は,動脈硬化による動脈壁自身の変化を表すのに対し,血管内腔狭窄や心筋虚血は動脈硬化の結果生じる変化であることに注意.

造影CT,冠動脈造影

心筋シンチ(SPECT)虚血部位,冠血流予備能

単純CT

脈波解析脈波速度(cfPWV,hfPWV,baPWV) CAVI,Augmentation index(AI)

大動脈石灰化指数(ACI)

動脈壁硬化超音波B モード

超音波変位法

岐部から上方に1 cm 間隔の10 スライスを用い,大動脈石灰沈着の面積を,大動脈石灰化指数(aortic calcification index:ACI)で表して評価することが可能である.透析患者において,ACI と冠動脈石灰化は強く相関する23).胸部・腹部単純X 線撮影による血管石灰化の有無24,25)も,総死亡・CVD 死亡の独立した予測因子となることが透析患者でも示されており,日常診療に応用できる方法と考えられる.

これらの非侵襲的な代替指標の評価は,CVD 危険因子の管理の参考になる可能性があるものの,判断基準値や適切な測定頻度については確立されていない.大動脈石灰化は透析歴と正相関する26).一方,冠動脈石灰化23),頸動脈IMT 27)や大動脈PWV 21)は透析歴と有意な相関がないとの報告もあり,透析患者における経年的変化は明らかではない.個々の症例や各施設の実情も考慮しつつ,評価項目を決めて,可能なら年1回程度の測定を提案する.

.治療

各危険因子を是正するための治療法およびそれらが動脈硬化抑制に及ぼす効果に関してはそれぞれの章で詳述されるのでここでは省略することとする.それ以外では,喫煙習慣の中止,個々の患者での適切な強度

の運動の励行などの生活習慣の改善が大切であり,何よりもCVD の早期発見,および可能であれば早期の治療が,透析患者においては重要と考えられる.

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第2 章血圧異常

I.高血圧

(ステートメント)

.透析患者における血圧は,透析室における血圧のみならず家庭血圧を含めて評価すべきである(1B). / .心機能低下がない,安定した慢性維持透析患者における降圧目標値は,週初めの透析前血圧で140/90

mmHg 未満とする(オピニオン). .目標血圧の達成にはドライウェイト(DW)の適正な設定が最も重要である(1B). / .DW の達成/維持後も降圧が不十分な場合に降圧薬を投与する(1B).

解説

.疫学

日本透析医学会による2005 年末の「わが国の慢性透析療法の現況報告」では,透析患者の週初めの透析開始前収縮期血圧の平均は154 mmHg で1),日本高血圧学会の2004 年版高血圧治療ガイドライン(JSH2004) 2)における収縮期血圧基準を当てはめると,全透析患者の74.5%が高血圧となる.日本高血圧学会の2009 年版高血圧治療ガイドラインでは透析患者はリスク第三層に分類され高リスク群に分類される.一般住民において高血圧の持続は左室肥大,虚血性心疾患,心不全および死亡の有意の危険因子で,透析患者においても高血圧管理は最も重要な治療である3).

透析患者の血圧は透析操作に伴う除水による体液量減少,次回透析までの体重増加による影響を強く受け,短期(1 日,1 週間) 4),長期(1 年,季節的) 5)に変動する.血圧の測定条件によって血圧の値が異なり,透析前血圧6),透析後血圧7),24 時間自由行動下血圧(ambulatory blood pressure monitoring:ABPM) 8),週平均化血圧4,9)などさまざまな測定指標がある.少なくとも家庭血圧を加味し4,9〜11),血圧の測定時期を明記して同一条件下で評価することが重要である.また,どの測定時も,1 回より複数回測定した平均値で対処すべきである4,9).

また,non-dipper 型はdipper 型にくらべて心血管障害による死亡の危険度が高いことが知られている12).さらに,透析患者でも血圧が変動しやすいほど生命予後が不良である13,14).透析患者では,血圧の変動要因に透析操作が大きく関与し,透析中の急な血圧低下は予後に重要な影響を与える15).透析患者で頻度

が高い大動脈石灰化は脈圧増大に寄与し,そのことも予後に影響し4,16〜18),同じ収縮期血圧であれば拡張期血圧が低いほど,同じ拡張期血圧であれば収縮期血圧が高いほど予後は不良となる17).また,Moriya ら4)は,家庭血圧を利用した週平均化血圧の脈圧が70 mmHgを超えると全死亡が有意に高くなると報告した.

一方,透析患者では,透析前の血圧と生命予後を検討した多くのコホート研究で,高血圧群の生命予後がむしろ良好で,血圧低値の患者群が不良である(reverse epidemiology).しかし,血圧低値群では栄養不良や重症慢性心不全の頻度が高いことが影響していることが指摘されている.日本透析医学会の報告でも,高血圧患者の方が血清アルブミン,BMI,総コレステロール等が高めで,栄養状態が良好である19).高血圧患者を対象にした前向き介入研究による検討20〜22),および統計調査委員会報告でも高圧治療群の予後が良好である23).

.病態

透析患者における高血圧の成因には,1)体液量(細胞外液量)過剰,2)renin-angiotensin system 系の異常(容量負荷に対する不適切なアンジオテンシンIIの反応性),3)交感神経活性の亢進,4)内皮依存性血管拡張の障害,5)尿毒素,6)遺伝因子,7)エリスロポエチン,などの関与が指摘されている.特に,体液量過剰は主因として寄与し,その是正によって60%以上の患者で血圧を正常化できることが報告されている24,25).すなわち,透析患者における降圧治療の原則はドライウェイト(DW)の適正化が最も重要で,そ

の達成と維持によっても降圧が不十分な場合に降圧薬投与が有効となる.

.診断

血圧異常の診断にあたっては,血圧測定の標準化が必要である. ) 血圧測定の標準化

透析患者の血圧測定については,場所(待合室かベッドサイドか),時期(透析開始時と終了時,穿刺直前か否か,家庭血圧,ABPM,終了時は返血前か後か,など),体位(坐位か臥位か),血圧計(水銀,アネロイド,自動血圧計),安静,食事の状況など多彩な要因を考慮しなければならない. ) 血圧測定時の注意点

血圧測定法を一律に決定することは困難である.現時点では以下のように行うことを奨める. (1) 通常,血圧測定は非シャント側上腕で行い,上肢での測定が困難な場合には下肢で測定する.本ガイドラインは上肢で測定された血圧について記載する.下肢での血圧測定は一般的には下肢血圧が上肢血圧より高いが,動脈硬化の強い場合には下肢血圧が上肢血圧より低いことがあり,注意を要する. (2) 水銀圧力計,アネロイド計を用いた聴診法,あるいは水銀圧力計を用いた聴診法と同程度の精度を有するオシロメトリック法自動血圧計を用いる. (3) 聴診法では,コロトコフ第I音を収縮期,第V音を拡張期とするが,聴診間隙を認める場合には触診法も併用する. (4) 血圧測定の体位について,坐位か臥位かは問わない.しかし,測定条件を一定にした状態で評価すべきである.測定時期については,穿刺に伴うストレスによる影響を避けるために穿刺直前は適切ではない.透析開始時の血圧測定は,透析開始5 分以上前に,5分以上の安静後に測定すべきである.また,測定30分以内のカフェイン含有物の摂取や喫煙は禁止すべきである. (5) 透析中,定期的に(少なくとも1 時間に1 回)脈拍とともに測定する. (6) 透析終了時の血圧測定は,終了返血直前とともに返血を終了し抜針止血後5 分以内にも同様に行った方がよい.なお,透析終了血圧とは返血直前の血圧をさす. (7) DW 設定後あるいは設定変更後は透析終了後に立位でも測定すべきである. (8) 家庭血圧の測定法は日本高血圧学会ガイドラインに準ずる.早朝起床時および就寝時の測定を奨め

る. (9) ABPM も有用と報告されているが8,26),内シャントによって測定上肢が限られることに留意すべきで,積極的には奨められない. (10) 透析によって体液量が周期的に変動するので,家庭での血圧を含めた評価が重要で4,9〜11),透析日との開きによって中1 日や中2 日など透析の影響が異なるので,非透析日を含めた1 週間単位で評価することも考慮すべきである4,9).血圧は週初めから週末にかけて次第に低下する.家庭血圧の評価・利用の仕方についての報告は極めて乏しいが,週あたりの平均血圧(weekly averaged blood pressure:WAB)は週3 回の透析前後の血圧と毎日の起床時と就寝時の家庭血圧の合計の平均値を利用して求める.Moriya ら4,9)は,このWAB は週初めの透析前あるいは後のワンポイント血圧測定にくらべて,前向き観察研究で左室肥大や心血管障害発生に重要な予測因子になると報告している.

.治療

) 降圧目標値

透析患者では血圧と生命予後との間にU 字型現象がみられ,HD 後収縮期血圧110 mmHg 未満および180 mmHg 以上は,140〜149 を基準とした場合,心血管死亡率が,それぞれ,2.8 倍,2 倍増加する18,27〜28).また,透析期間が短い場合には血圧の低値(拡張期血圧が75 mmHg 以下)が,透析期間が長くなると血圧の高値(収縮期血圧が160 mmHg 以上)が予後不良に相関する28).降圧目標値の決定はその対象と目的の明確化が重要である.

降圧目標値は安定した慢性維持透析患者で,長期的に心血管障害の発症を予防することを目的に決められる29).したがって,心機能低下例などはこの限りではなく,高度に左室駆出率が低下した例,高度左室肥大によって拡張機能が低下した症例などでは,個々の例で心機能を評価した上で総合的に血圧の目標値を決定すべきである.とくに,大動脈石灰化が高度で大動脈壁が硬化(aorta stiffness の増大)している例では拡張期血圧は過度に低下して脈圧が増大する.以上の例は,いずれも生命予後は不良と報告され,慢性心不全や冠血流に及ぼす拡張期血圧の影響を考慮すれば過度の降圧はかえって危険で注意を要する.1,000 例以上を対象としたわが国における大規模観察研究15)でも,過度の降圧の危険性が示され,収縮期血圧が139

mmHg 以下,拡張期が69 mmHg 以下では死亡率が高い.しかしながら,この研究15)では心血管障害に関する併存疾患の記載がなく,既存の心血管障害が予後に影響した可能性がある.したがって,患者の併存疾患を考慮せずに,血圧管理基準をすべての患者に一律に規定することには問題がある.これらを踏まえて,本ガイドラインでは,明らかな心機能低下がなく,安定して外来透析治療をうけている患者についての血圧管理基準を示す.

目標となる血圧値を明記するにはエビデンスが不足している.しかし,一般的には,週初めの透析前血圧/値として140/90 mmHg 未満を目標とすべきである.これまで,透析前の平均血圧値(拡張期血圧+脈圧の/ 1/3)が99 mmHg 以上は予後不良30)や,合併症のない/ /透析患者で,昼間135/85 mmHg 未満,夜間120/80 mmHg 未満を目標とすべし31)との報告があり,これらを参考にすれば,透析中の血圧低下,過度な起立性低血圧がない限り,透析開始時の収縮期血圧140 mmHg未満,拡張期血圧90 mmHg 未満は受け入れ可能な値と考えられる32).そのほかの報告としては,透析前収縮期血圧160 mmHg 以下にすれば予後が良い33)という報告や,家庭血圧を用いた週平均化血圧(WAB)の/前向き検討

4) などで透析前血圧がおよそ140/90

/ mmHg が妥当との報告も,140/90 mmHg を支持する報告である.同様に,透析室ではなく家庭血圧を用いた収縮期血圧で125〜145 mmHg が最も透析患者の予後が良いとの報告がある11).最近報告されたメタアナリシス34)では,1,679 人を含む8 報の報告から35〜42),降圧薬(アンジオテンシンII受容体拮抗薬,カルシウム拮抗薬,b 遮断薬)によって,収縮期血圧を4.5 mmHg,拡張期血圧を2.3 mmHg 低下させることにより心血管障害発生のrisk reduction(RR)が0.71(95%CI: 0.55-0.0.92,P=0.009),全死亡ではRR 0.80(95% CI:0.66-0.96,P=0.014),心血管障害死はRR 0.71 (95%CI:0.50-0.99,P=0.044)との結果であった.このことから,透析患者の薬物による積極的降圧は心血管障害を予防する上で当然考慮されるべきで,粗死亡率10%とすると100 人・年あたり透析患者の10 人の死亡のうち2 人の死亡を減らせると結論している.日本透析医学会の調査でも降圧薬使用群が透析前の血圧値によらず生命予後が良好であり,降圧薬自体の効果も示唆される23).ただし,透析中の急激な血圧低下(収縮期血圧30 mmHg 以上) 15,43)や透析終了後の起立性低血圧は予後不良との報告があるので今後の検討も必要である.一方で,透析中の血圧低下に及ぼす影響に透析前血圧は無関係であったとする観察研究もある44).

以上示した降圧目標値は安定した慢性維持透析患者で,その長期的な心血管障害の発症を予防する目的で設定する値である.よって,すでに心血管障害が明らかな例における降圧目標値とは意義を異にする.心血管障害の危険性がより高い患者の場合には,透析中の/最低血圧が110/60 mmHg 以下になると5 年間の死亡率と有意に相関したと報告されているので注意を要する15). ) 高血圧治療の実際

透析患者における高血圧治療の実際を図1 のようなアルゴリズムで示す.高血圧治療には必要量の透析が確保されていること(適正透析)が前提条件で,透析時間,回数,血液流量,透析膜などの透析条件を再考すべきである.その上でDW の適切な設定・達成・維持をめざすべきである.それでも降圧が得られない場合に降圧薬を投与することになる.逆に,透析中に高度の血圧低下が発生し,降圧薬の影響が考えられる場合には,降圧薬の減量・中止を考慮し,DW を再度設定し直して経過観察した後に適切な降圧薬を選択すべきである.

(1) 体液量の管理透析患者の高血圧治療の基本的治療は体液量過剰の是正することで,減塩を基礎として透析間の体重増加を抑制した上で適切なDW 設定を行う.日本透析医学会の統計調査委員会によれば,透析間の体重増加量が体重の2%以下と6%以上で予後が不良であった45). USRDS でも4.8%以上の体重増加では予後不良であると報告している46).透析間の体重増加を抑制するこ

図1高血圧治療のアルゴリズム

とは透析中の血圧低下を防ぐためにも有効に作用し,中1 日でDW の3%,中2 日では5%を限度とすべきである.一方,透析中の血圧低下を防止するためにDW を安易に上げることは避けるべきである.

(2) 適正なドライウェイト(DW)設定のための指針1DW の定義

DW とは「体液量が適正で,透析中に過度の血圧低下を生ずることなく,かつ長期的にも心血管系への負担が少ない体重」と定義する.臨床的に設定する方法は明らかではない.また,臨床的に,体液量過剰状態が明らかでなくても,透析患者では常に体液量は過剰である(silent overhydration) 47).Scribner は,DW が適正に維持されれば透析患者には降圧薬は不要であると指摘した48).しかし,高齢者や導入前にすでに動脈硬化性病変が高度な患者ではDW を厳格に設定することは困難なことが多い.

一般的に採用されているDW 設定の指標としては,透析中の著明な血圧低下がない,透析終了時血圧は開始時血圧より高くなっていない43),末梢に浮腫がない,胸部X 線で胸水や肺うっ血がなく,心胸郭比が50%以下(女性では53%以下)などがあげられる. 2体液量の評価

透析患者の体液量を理学的に評価する場合,浮腫の存在と高血圧は体液量過剰の最も鋭敏な指標である.理学的所見のほかに繁用される指標として心胸郭比(cardiothoracic ratio:CTR)がある.CTR には体液量の変動以外に,貧血,腹水,肥満,心肥大,弁膜症・心筋梗塞・心房細動などの心障害,シャントの過剰発達,心囊液貯留などが影響することに注意しなければならない.また,透析前後,体重の増減によって変化するので,DW 設定を目的としたCTR 測定のための胸部レントゲン撮影は,体重が最も増加している週初めの透析前に行うべきである.ただし,目的に応じて適宜撮影される.CTR は,胸部レントゲンで最大胸郭径と最大心横径の比率を用いる.

心房性ナトリウム利尿ペプチド(hANP)を体液量の評価として用いることがあり,保険でも月に1 回の測定が認められている.しかし,その基準は報告によ/りさまざまで,DW 達成時には50〜100 pg/mL 以下である49).しかしながら,器質的な心疾患では高値を示し,hANP はDW の指標とはならない.

下大静脈径は,超音波で上腹部矢状断で下大静脈(IVC)を描出し,肝静脈合流部から遠位2 cm で測定した下大静脈径である.IVC 径は呼吸による変動し,呼気時最大径をIVCe,吸気時最小径をIVCi として,その絶対値と虚脱係数(collapsibility index:CI=IV-

/ Ci/IVCe)を指標とする50).多くの症例で,除水によりIVC 径は減少し,IVCi は透析後2 時間程度で完全虚脱状態となる.その後,IVCe は7 mm 程度で安定する.個々の患者においてIVC 径やCI は体液量ないしは循環血液量の変化を反映する.

そのほかDW の指標として用いられる指標にはクリットラインで得られる血管内容量の変化や,body impedance analysis では細胞内外の体液量を含めた指標が得られることが報告されている51). 3DW 達成までの期間

透析中の血圧低下を回避しながら除水して降圧されていくのを観察することになる.降圧が目標値に到達する,すなわち,体液量の是正のみで目標血圧値となる時の体重(DW)を達成するまでには,通常,4〜12週間が必要で,症例によっては,6〜12 か月を要することもあり,慎重に経過を観察することが重要である52).DW 達成と降圧効果の出現との間には時間差があるためと考えられ,ADMA(asymmetric dimethylarginine)やジギタリス様物質(DLIS)などの関与が推定されている53).DW を変更する際は,透析ごとに0.3〜0.5 kg 程度毎に徐々に変更していき,週後半でDW に達するように緩徐に行うべきである. 4体重増加について

腎機能が廃絶し無尿・乏尿の透析患者では透析間に体重が増加する.その増加量は食塩摂取量と尿量に依/存する.血清Na 濃度140 mEq/L は食塩水に換算す/ると8.2 g/L に相当するので,無尿の患者では8.2 gの食塩が体内に蓄積すると,透析患者でも浸透圧上昇に伴う口渇中枢の刺激と抗利尿ホルモンの分泌系は保たれていると仮定すると,浸透圧を等張にすべく1 Lの水を飲水し,理論的には1 kg の体重増加が生じる.実際には汗と便を合わせて1 日1 g の食塩が排泄されるため,週末の透析後,1 日15 g の食塩摂取で体内には14 g が蓄積し1.7 kg の体重増加となる.

口渇によらない飲水行動にも留意する必要がある.その原因としては,高血糖,お粥の摂取,点滴,お茶などである.透析間体重増加量をどの程度にすべきかに関してはいくつかの報告がある.USRDS では, 4.8%(体重70 kg で3.4 kg)以上の体重増加は予後不良であると報告している46).透析間体重増加量は,週末でも1.5〜2.0 kg にすべきことが推奨されている54).

/ K/DOQI では1 日食塩摂取量は5 g 以下を推奨している55).1 日5 g の食塩摂取では体重70 kg の人で最大透析間体重増加が1.5 kg になる56).日本高血圧学

会では高血圧治療として6 g の1 日食塩摂取量を推奨している57).しかしながら,塩分制限が強いあまりに,食欲低下から低栄養状態になることを避ける必要がある.

(3) 降圧薬の選択適切なDW を設定し,それが達成されても降圧が得られない場合に降圧薬投与を考慮する.透析患者における降圧薬選択についてのエビデンスは乏しいが,非透析例で得られた成績を参考にして適用することになる.血圧の評価は,1 週間単位で,家庭血圧も参考にし,降圧薬を透析日は投与しないなど画一的な指導に終わらず工夫し,1 週間にわたって血圧管理が良好に行われることをめざす.降圧薬の選択にあたっては,心肥大抑制など臓器保護効果があることを優先する,作用時間の長短を組み合わせる,透析性と血圧変動を考慮して服薬時間を決定する,透析後に服薬する場合には帰宅後,家庭において降圧が過度に陥る危険性があることに注意する,など留意すべきである.また,降圧が不十分な場合,患者が服薬していない可能性も考慮しなければならない.アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)やアンジオ

テンシン変換酵素阻害薬(ACE 阻害薬)などのレニン・アンジオテンシン阻害薬は左室肥大抑制効果など心血管系保護効果が明らかで,透析患者についても第一選択薬となる降圧薬である39,58〜63).とくに,ARB は胆汁排泄が主体で,透析性もなく,咳嗽などの副作用もないので投与しやすい.しかしながら,Tai ら64)は,メタ解析によって,ARB には左室肥大抑制効果はあっても心血管イベント発症を有意に抑制していないと報告し,厳密には今後も大規模な検討が必要である.

b 遮断薬は,心筋梗塞の既往例や有意な冠動脈疾患を有する例で積極的な適応となる35,42,46).DOPPS 研究では,b 遮断薬使用群の生存率が最も良好であったと報告されている65).カルシウム拮抗薬の投与も奨められる.いくつかの前向き観察研究で,全死亡や心血管障害死亡を有意に減少させた32,66,67).透析患者では交感神経活性の亢進も存在し,以上の降圧薬で管理できない場合に中枢性交感神経作動薬やa 遮断薬も考慮される.しかし,起立性低血圧など,副作用も多いことから2 次的選択薬となる.

II.透析関連低血圧

(ステートメント)

.透析関連低血圧は,透析中の血圧低下(透析低血圧:intradialytic hypotension:IDH),起立性低血

圧(orthostatic hypotension),常時低血圧(chronic sustained hypotension)に分けられる(オピニオン). .透析時の急な血圧低下や透析終了後の起立性低血圧は予後不良の危険因子である(B). .低栄養(低アルブミン血症)はplasma refilling rate を低下させて血圧維持が困難となる要因となる

(オピニオン). .最近生じた急激な透析中の血圧低下では,心臓超音波検査などで心機能を評価し,循環器医へ相談す

べきである(オピニオン). .透析中の血圧低下を避けるためには時間あたりの除水量を軽減することが必要で,そのためには透析

時間の延長も考慮されるべきである(1B).

解説

.透析関連低血圧の分類

透析患者にみられる低血圧,すなわち,透析関連低血圧は,透析中の急激な血圧低下(透析低血圧:intradialytic hypotension:IDH, crash),起立性低血圧(orthostatic hypotension),常時低血圧(chronic sustained hypotension)に分けられる.本項では,透析操作とも関連し,心血管合併症の危険因子として重要な透析低血圧について述べる.

.疫学

/ K/DOQI ガイドライン56)では,透析中の急激な血圧低下とは,透析中に収縮期血圧が20 mmHg 以上あるいは症状を伴って平均血圧が10 mmHg 以上低下する場合と定義しているが,その根拠は明らかでない.透析中の急激な血圧低下時には臓器・組織灌流が急激に低下し,特に,冠血流や脳血流の減少は致命的で危険な合併症であると理解すべきである.わが国では, Shoji ら15)の1,000 例以上を対象とした観察研究でも,透析中の急激な血圧低下(収縮期血圧30 mmHg 以上) 15,43)や透析終了後の起立性低血圧は予後不良と相関していることが報告されている.また,透析中に説明困難な急激な血圧低下が生じた場合は,心筋梗塞など急性冠症候群を鑑別する必要がある. .病態

透析中の血圧低下に影響する因子の中ではDW の下方設定の要因は大きい.また,体液量が過剰で,透析による除水量が大きい場合にも血圧低下を惹起しやすい.高血圧の管理の中で述べたように,血圧の管理には体液量を適正に評価することが最も重要であるが,一方で,DW の過度の下方設定は低血圧を惹起し, DW 達成をめざして除水量を大きく設定することも透析低血圧や持続性低血圧の要因として大きい.透析時間の延長や,危険でなければDW 達成までの期間に配慮し,緩徐な是正を心がけることが重要である.ほかの重要な要因としては,栄養不良などによる低アルブミン血症では膠質浸透圧が低値となりplasma refilling rate が減少し,除水に伴う間質から血管内への体液移動が不十分となって血圧低下を惹起する可能性がある. ) 心機能低下

透析中の血圧低下の最大要因は循環血漿量の減少である.近年,クリットライン®など,透析中に循環血液量の変化を観察できる方法が開発され臨床的にも応用されている.これらを参考にすると透析中の循環血液量減少をより早期に発見し,血圧低下などの有害事象を予防できる可能性がある.しかし,除水速度も通常通りで,循環血漿量の減少も顕著でないのに血圧が低下する場合があり,このような例では,心機能障害を問題にすべきである.心機能低下例では,透析開始直後および除水操作によって血圧が容易に低下する.冠動脈疾患の有無について循環器医に相談すべきである.

) 自律神経機能障害

循環を制御する自律神経機能の障害も透析低血圧や起立性低血圧の成因として重要である.このことは特に糖尿病患者で顕著である.生理的には,除水によって循環血液量が減少すると,血圧低下を防止する代償性の自律神経反射が生じて抵抗血管が収縮するが,障害例では,その反射が機能せずに血圧が低下する.起立試験やバルサルバ試験などで評価することも有用である. ) その他

透析液の温度(高温),貧血,透析中の食事摂取,薬剤(メシル酸ナファモスタット,ACE 阻害薬など)によるアナフィラキシーショック,透析膜によるいわゆるfirst use 症候群,滅菌に用いられるEOG などによる血圧低下,アセテート透析液なども原因として重要で,説明困難な低血圧発作については鑑別すべき要因である.最近,臓器虚血がアデノシン産生を促進してノルエピネフリン分泌を抑制する結果,末梢血管抵抗の減少をきたす機序68)や,Converse ら69)が提唱した「paradoxical withdrawal of reflex vasoconstriction」(逆説的反射性血管収縮障害)といわれる機序も興味深い.後者は,除水によって左室内への血流流入量が減少し,心拍の「から打ち状態」が生じ,結果として交感神経刺激が抑制され心拍数の低下と末梢血管抵抗の減少に伴って血圧が急激に低下する機序である.

.診断

/透析低血圧とは,K/DOQI ガイドラインと同様に,透析中に血圧が収縮期血圧として20 mmHg 以上,あるいは症状を伴って平均血圧が10 mmHg 以上,急激に低下した場合と定義する.このような血圧変動が頻繁に生じるとDW をめざした除水が困難になるので,透析低血圧例では,その発症原因を検索することが重要になり,低アルブミン血症,栄養障害,貧血に対する治療は基本的な事項である.また,心機能低下は重大な要因の一つで,心臓超音波検査など非侵襲的な検査による評価,循環器医へのコンサルテーションを進めるべきである.

.治療

) 除水速度の軽減

透析低血圧の原因として除水量過多は最も頻度が高い.一方,DW 達成をめざすことを優先すると低血圧発作を防止しながらの除水が必要となり高Na 透析法/などが適用されやすくなる.これに対してK/DOQI

は高Na 透析の安易な適用を回避すべきであると明確に提示している.除水量の軽減のためには時間除水量を軽減することが最も重要で,そのためには透析時間の延長も考慮すべきで,緩徐な除水を心がけるべきである.

透析中の循環血漿量の変動には,除水速度,細胞外液量,血管透過性,血清蛋白,血清Na 濃度,血糖(糖尿病患者における低血糖は低血圧発作の誘因となる),透析中の食事摂取などさまざまな因子が寄与し,さらに,間質から血管内へのrefilling process の影響も考/慮しなければならない.K/DOQI ガイドライン56)では/ /最大除水速度を15 mL/kg/時以下にすることを推奨している.透析中の食事摂取は腹部内臓への血液量の再分布を促し,胃液分泌亢進によって血圧低下の原因となる.よって,透析低血圧の予防には透析中の食事摂取は控えることも有用である. ) 昇圧薬

循環血漿量の減少が明らかでないにもかかわらず透析低血圧が生じる場合,特に,糖尿病患者では,自律神経機能障害が原因として最も考えやすい.このような症例ではドロキシドーパ70,71),メチル硫酸アメジニウム72)などの経口昇圧薬の投与が発症予防に有効な場合がある.なお,透析低血圧の発作時には血圧の回復のためには生理食塩水の補液が有効な場合が多いが,不十分な場合にはドーパミンやエホチールなどを投与する.しかしながら,透析低血圧発作の予防策を講ぜず,これらの昇圧薬投与で漫然と対処することは問題である. ) 低温透析液

Nicholas ら73)は,論文22 編(症例数408 例)をsystematic review してメタアナリシスした結果を報告した.その結果,透析液温が34.0〜35.5°Cの低温透析を使用した群にくらべ,透析液温が36.5〜38.5°Cの対照透析液を使用した群における透析低血圧の発生頻度が7.1 倍(95%CI 5.3-8.9)と高く,低温透析液使用群における透析後の平均血圧が11.3 mmHg(95% CI 7.7-15.0)も高かった.これらの結果から,透析低血圧の発生予防策として低温透析液使用も考慮されるべきかも知れない. ) 血液濾過法

血液濾過透析法(hemodiafiltration method:HDF)では施行中の血圧低下の発生率が低下する.その有効性の機序は明らかではないが,置換液量が4〜6 L と少量のHDF でも血圧が安定する症例も報告されている74).また,酢酸透析液では透析低血圧が発生し易く,

明らかな酢酸不耐症例では使用すべきでない.また,血液濾過法(hemofiltration method)の併用やacetate free biofiltration 無酢酸透析液も有効とされる75,76).

.起立性低血圧と常時低血圧

透析患者では透析低血圧のほかにも,低血圧の臨床症候として起立性低血圧と常時低血圧がある.前者は,糖尿病患者で頻度が高く,自律神経障害が主因として関与し,DW の上方修正や昇圧薬投与で対処することになる.後者は透析前の収縮期血圧が100 mmHg 未満と低く,症例によっては60〜70 mmHg 程度の場合もある.成因は明らかでなく,除水不全に陥り,体液量が過剰となってうっ血性心不全を惹起する予後不良の病態である.ノルアドレナリン作動性神経機能改善剤ドロキシドーパ70,71)やノルアドレナリン作用を増強させるメチル硫酸アメジニウム72)などを投与することになる.DW 設定を慎重に行い,低栄養や心機能障害を評価する必要がある.

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第3 章心不全

(ステートメント)

.心不全とは,心室の収縮・拡張能力を損なう構造的,機能的な障害に由来する複合的臨床症候群であ

り,その主症状は諸臓器のうっ血である(A). .うっ血症状は,問診,理学的所見,胸部レントゲン写真で診断するが,透析開始前の評価を推奨する

(1C). .原因として非心臓性浮腫の頻度も稀ではないが,特に虚血性心疾患が高率である(B). .治療の原則は,厳格な塩分制限に基づく体液量管理の徹底である(1A). .原因疾患の内科的治療の主体としてレニン・アンジオテンシン系阻害薬やb 遮断薬の投与を積極的に

考慮する(1B).

解説

.疫学

心不全は心室の充満(拡張機能)・駆出能力(収縮機能)を損なう構造的,機能的な心臓障害に由来する複合的臨床症候群である.心不全の主症状は,運動耐容能を制限することがある呼吸困難と疲労,および肺うっ血や末梢性浮腫などの体液貯留である.日本透析医学会(JSDT)の統計調査委員会報告1)によると,慢性透析患者における死因の第1 位は心不全であり,全体の約25%を占めている.透析患者では非透析例とくらべて心不全の原因となる構造的・機能的な心疾患を高率に合併し,透析導入時における心機能正常者は16%に過ぎない2).一方,透析患者では容易に体液量が過剰となる.この二つの要素によって,透析導入時にすでに30%近くの患者でうっ血性心不全を合併している.また,透析導入時には心不全がない患者でも,年間7%の割合で心不全を新規に発症し3),心不全を合併した透析患者の5 年生存率は12.5%と劣悪である4).

.原因

透析患者では,虚血性心疾患,心臓弁膜症,高血圧性心筋症,代謝性心筋症,長時間持続する徐脈性・頻脈性不整脈,心膜炎など多彩な心疾患を合併し,心不全を発症した場合には,これらの原疾患を鑑別することが重要になる.一方,明らかな器質的・機能的心疾患を伴わないが,相対的に体液量が過剰となって発症する非心臓性浮腫がある.原因としては,1)過剰な塩

分摂取による体液量過剰状態,2)重症貧血,3)過大血流量内シャント,4)高血糖などが重要である5).透析患者におけるうっ血症状の約25%が非心臓性浮腫とする報告もある4).これらは従来,高心拍出性心不全として理解されているが,心機能障害を伴わないことが原則であることから,「noncardiac circulatory failure」(あえて訳せば,非心臓性循環不全)という概念を当てはめることが主流になりつつある6).透析患者における体液量過剰状態は心血管死の重要なリスクであることを強く認識すべきである7).ù非心臓性浮腫úという用語は,日本循環器学会用語集に記載されている正式用語である.一方,前述したとおり,米国の代表的な教科書であるùHurstʼs The Heartúは,高心拍出性心不全と腎不全時の体液過剰をあわせて, ùnoncardiac circulatory failureúという定義を当てはめている6).この定義は本ガイドラインで提唱したい,心臓に構造的,機能的異常を認めないうっ血症状にはù心不全úという言葉を用いないとする考えに一致し,ù非心臓性循環不全úという訳語を用いることにより区別した.ù非心臓性浮腫úという用語が,この概念と一致しているとは言い切れず,あえて分けて表現したものである.

.診断

心不全の診断においては,主要臓器のうっ血症候を明らかにするための問診と理学的所見による評価が最も重要である.透析患者の場合,体液量が最も増加している透析前に行うことを推奨する.心不全の診断過

程は非透析患者と同様である8,9). ) 問診と理学的所見

心不全症状は,左心不全に伴う肺うっ血と血圧低下,右心不全に伴う末梢組織の浮腫,肝腫大,頸静脈怒張,胸・腹水貯留などである.肺うっ血が軽度な場合には労作時呼吸困難を訴える.重症化に伴って安静時あるいは夜間発作性の呼吸困難,起座呼吸が出現する.問診のポイントは呼吸困難の有無と労作との関連性,四肢冷感やチアノーゼの有無である.体重増加量と症状の有無にも常に注意を払う.

呼吸音における湿性ラ音,喘鳴,心音におけるIII音・IV音の聴取,酸素分圧の低下(80 mmHg 未満)や酸素飽和度の低下(95%未満),胸部レントゲン写真の肺うっ血像は左心不全の特徴である.肝触知,胸・腹水貯留,頸静脈怒張,体幹・四肢の浮腫は右心不全の特徴である.左心不全症状が単独で認められる場合には急性心不全を,両心不全症状が認められる場合には慢性心不全を考える.

血液透析患者特有の所見として,透析中に繰り返す低血圧発作や,透析中に血圧が低下するために除水が困難となりドライウェイト(DW)達成に支障をきたしている状況,心胸比が急激に拡大した場合などはうっ血症状が明らかでなくても心不全の発症を考えて心機能を評価すべきである10). ) 脳性ナトリウム利尿ホルモンの意義

ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)ないし同前駆体N 端フラグメント(NT-proBNP)は,循環血液量の増加や心室壁への圧負荷が増大した際に心筋細胞から分泌される.非透析患者では心不全の診断マーカーとして有用である8,9)が,その代謝が腎機能の影響を受けるので,透析患者では心不全が存在しない場合でも高値を示す.しかしながら,透析患者においても,

BNP とNT-proBNP は,両者とも,左室心筋重量や左室駆出率と良好な相関関係を示すため,透析患者においても,心不全診断11〜13),心不全の重症度評価11,14),心血管イベント発症予測15,16),生命予後予測因子16,17)としても有用である.透析患者において心不全を診断するためには基準値を設定することが重要となり,適正なDW にあり,心不全症候を認めない時点で測定した値を基準とする.有症候時には,この基準値からの相対的変化量を求めて心負荷の程度を推測する18). BNP,NT-proBNP ともに,透析前にくらべて透析後には低値となるが19,20),両者の予後予知能に大きな差はないと報告されている17). ) 危険因子

加齢,糖尿病,冠動脈疾患の既往,左室収縮機能低下,拡張期血圧の上昇,血清アルブミン濃度の低下, Hb 濃度の低下は,透析患者における心不全の新規発症リスクを増大させる要因として重要である3,21). ) 原因疾患の診断

心不全の原因検索には,心雑音の有無とタイプ,不整脈の有無,標準12 誘導心電図異常の有無,心エコー検査における局所壁運動異常や弁疾患の有無が重要である.図1 に大まかな診断プロセスを示す.

非透析患者における急性心不全の約60%は虚血性心疾患由来で22,23),透析患者でも40〜60%に冠動脈疾患を合併し24〜28),急性冠症候群が心不全として発症する頻度が極めて高い29).適切な治療により心機能の改善が期待できる疾患であることを考慮すると,急性心不全の原因として冠動脈疾患を鑑別することが最も重要である(虚血性心疾患の項を参照).大動脈弁狭窄症や感染性心内膜炎は心雑音や心エコー検査で診断可

図1透析患者における心不全診療

能である(弁膜症の項を参照).

慢性心不全では,まず非心臓性浮腫をきたす要因の有無を検討する.体液量増加による肺うっ血の場合,症状の発現と体液増加量には再現性が認められる. DW の適正化や体液増加量が少ないにもかかわらずうっ血症状がみられる場合には,器質的心疾患の合併を鑑別すべきである.

【透析医向け】透析患者の心不全では,体液量過剰に起因する「非心臓性」の機序を過大評価し,虚血性心疾患に代表される器質的心血管疾患の評価が不十分になりがちである.急性心不全の発症に際しては循環器医と緊密に連携し,器質的心血管疾患の診断と治療を進めるべきである.慢性心不全に関しても,器質的心疾患が合併していることを常に念頭におくべきである.器質的心疾患の合併がない場合には,体液量過剰の是正,貧血の改善,血糖管理,過大血流量内シャントの修復などで症状の軽減をはかることを推奨する.【循環器医向け】透析患者では心不全の75%が何らかの器質的な心疾患に起因する.特に,虚血性心疾患に伴う心不全が高率で,症候が非典型的であっても冠動脈造影を含めたスクリーニング検査を行うことを推奨する.

.治療

) 一般管理

/厳密な塩分制限(5 g/日)に基づく体液量管理が治療の原則で,透析間の体重増加を中1 日でDW の3%未満,中2 日で5%未満に留めるように指導する.

うっ血症状に対しては,体液量過剰状態に対するDWの下方修正で治療を開始し,貧血の改善,内シャント流量の是正,血糖管理も重要である. ) 薬物治療

左室収縮機能や拡張機能が低下した慢性心不全では,心拍出量の低下を代償するために左室リモデリングが生じる.左室内腔の拡張(遠心性左室肥大)と左室壁厚の増加(求心性左室肥大)である.しかし,左室リモデリングによる代償は収縮機能と拡張機能をさらに悪化させる要因となる.このような代償機能が破綻した状態が非代償性うっ血性心不全で,放置すれば心不全死に至る予後不良の病態である.この悪循環を断ち切ることが生命予後を改善させる上で最も重要である.左室リモデリングを促進する主因は,交感神経系やレニン・アンジオテンシン(RA)系の賦活化など神経内分泌系の著しい亢進である30).これらの神経内分泌系の亢進を抑制する目的で,RA 系阻害薬およびb 遮断薬を使用する9).図2 に治療の要約を示す.

以下,代表的な心不全治療薬をあげるが,血液透析患者に限定されるエビデンスは少ないので非透析患者で得られた成績をふまえて記述する.なお,非透析患者では有効とされる薬剤が,透析患者では十分に適用されていない現状があり,このことが透析患者における心不全の予後不良の要因として寄与している可能性が指摘されている31).

(1) ジギタリス左室収縮機能障害を伴う非透析患者に対するジゴキシン治療に予後改善効果は認められていない32).透析患者に対するジゴキシン治療は死亡リスクを28%増大させること,血中ジゴキシン濃度の上昇や血中カリ

図2透析患者における心不全治療

/ウム濃度が4.3 mEq/L 以下の状態で死亡リスクが増大する33)ことを考慮すると,透析患者の心不全治療にジゴキシンを積極的に投与することには問題がある.

(2) レニン・アンジオテンシン系阻害薬(RA 系阻害薬)

非透析患者では,RA 系阻害薬が左心機能不全に基づく心不全患者,あるいは,心筋梗塞後の生命予後を改善することがいくつかの大規模臨床試験で確認されている34〜36).左心機能低下患者では原疾患を問わず,積極的なRA 系阻害薬による心不全治療が推奨されている9).しかし,透析患者を対象としたRA 系阻害薬の心不全治療効果に関しての報告は数少ない.心筋梗塞を合併した透析患者に対するACE 阻害薬治療は3か月後の死亡リスクを42% 37),ACE 阻害薬およびARB 治療が1 年後の死亡リスクを30%低下させたことが報告された38).一方,ACE 阻害薬およびARB 治療には心血管イベント抑制効果を認めないとする報告もある39).現時点で,RA 系阻害薬が透析患者の心不全悪化を抑制するとのエビデンスには乏しいが,RA系阻害薬が心不全や心血管イベント発症を促進するとの報告もない.なお,ACE 阻害薬には一部の透析膜(デキストラン硫酸セルロース,トリプトファン固定化ポリビニールアルコール,ポリエチレンテレフタレートを用いた吸着器によるアフェレーシスやAN 69 膜を使用した血液透析)でアナフィラキシー様ショックを惹起する40)ことは留意しなければならない.

(3) b 遮断薬心不全患者におけるb 遮断薬の有益性は,非透析患者においては十分に確立している.カルベジロール41),ビソプロロール42),メトプルロロール43),いずれの薬剤も,生命予後ないしは心不全悪化の予防効果が示されている.また,NYHA IV度の重症心不全を対象とした試験でも,カルベジロールは死亡率を有意に低下させた44).

Cice ら45)は,NYHA IIからIII度の心不全を合併した拡張型心筋症を有する透析患者におけるb 遮断薬の有用性を報告した.すなわち,ジギタリス,RAS 系阻害薬を標準治療として,カルベジロール(a 遮断作用を含む)を追加投与した際の効果をプラセボ群と比較した無作為比較試験で,カルベジロール投与群で心血管イベントが有意に減少した.また,Berger ら37)は,観察的コホート研究でも,b 遮断薬が心筋梗塞後の透析患者の死亡リスクを22%低下させたと報告した.わが国からは,Nakayama ら46)は,低容量(5 mg)のカルベジロール投与が,無症候の左室収縮能不全を呈した透析患者で,1)左室収縮能,2)左室形態学的

異常,3)血漿BNP 値を有意に改善したことを報告した.以上のように,透析患者においても,b 遮断薬の心不全における予後改善効果は期待できる. ) 限外濾過法の適用

薬物治療に対する反応が不良な場合,前負荷の軽減を目的に,通常透析に加えて限外濾過法を適用する場合もある.

【透析医向け】厳密な塩分制限にもとづく体液量の管理が治療の大原則である.うっ血症状を改善させるにはDW の下方修正を試み,非心臓性の機序として,貧血の改善,過大血流量内シャントの是正,血糖値の適正化も積極的に考慮する必要がある.以上の一般的治療でうっ血症状が改善しない場合は,循環器医と連携し,器質的な心血管疾患,特に,虚血性心疾患を鑑別する必要がある.その評価をもとに原疾患の治療が可能かどうか検討することが望ましい.【循環器専門医向け】原因となっている心疾患の治療を可能な限り試みる.非透析例と同等レベルの治療が適用されていないことが,透析患者の予後不良に寄与している可能性も示唆されている.薬物治療では,レニン・アンジオテンシン系阻害薬に対する過大な評価を慎むとともに,カルベジロールを代表とするb 遮断薬を積極的に使用することには何ら問題がない.

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第4 章虚血性心疾患

(ステートメント)

.無症候性心筋虚血の頻度が高く,透析導入時より積極的な虚血性心疾患のスクリーニングを推奨する

(1B). .息切れなどの症状,心不全,透析時の血圧低下,心電図,胸部レントゲンの変化などから心筋虚血の

可能性を考慮する(1C). .心筋虚血が疑わしい場合には,心臓超音波検査を施行し,さらに心筋シンチグラフィなど非侵襲的検

査による精査を進めることが望ましい(2B). .非侵襲的治療では心血管系薬物療法とともに,糖尿病,高血圧,高脂血症,喫煙など冠危険因子の是

正が望ましい(2B). .急性心不全では急性冠症候群を鑑別すべきである(1B).心筋虚血のバイオマーカーは疑陽性を呈す

ることが多く,診断には注意を要する(1B).

解説

.疫学

一般人と比較して,透析患者では心血管死が10〜20倍多く1),冠動脈疾患の有病率が高いためと考えられる2).The United States Renal Data System(USRDS)では,透析患者の死因の約50%が心血管病変に起因し3),透析患者3374 例における急性冠症候群の発生頻度は年あたり2.9% 4)であった.透析患者1,846 例を登録した米国のHEMO study では,登録時の虚血性心疾患の罹患率は約40%に達し,平均2.8 年の観察期間中,心疾患に由来する入院の63%が虚血性心疾患であった5).Rostand ら6)は,1989 年に血液透析例の73%に50%以上の冠動脈狭窄が存在すると報告した.日本透析医学会の統計調査でも,透析患者の死因の中で,心不全23.9%,急性心筋梗塞4.1%,突然死4.7%で,心臓死は死因の32.7%を占め,最も高頻度である7).

透析患者の冠動脈疾患例では,無症候性もしくは症状が非特異的な場合が多い.わが国における検討で, Joki ら8)は,透析導入1 か月以内に冠動脈造影を施行した無症状透析例の50%以上に有意の冠動脈狭窄を認め,Ohtake ら9)は,透析導入時に無症状患者の53%に冠動脈造影上50%を超える有意の冠動脈狭窄の存在を報告した.海外でも,Charytan ら10)は,無症状透析例の42%に50%を超える有意の冠動脈狭窄を認め,うち29%は狭窄が冠動脈中枢近位部に存在すると報告した.以上より,透析患者の冠動脈疾患罹患率は非透析例

とくらべて極めて高率で,透析導入時から高度の冠動脈狭窄が無症候性に存在している場合があり,重篤な心事故,心臓死につながる可能性がある.透析患者が急性心筋梗塞を発症すると,その予後は極めて不良で,発症1,2,3 年後の心臓死の割合は,それぞれ,41, 52,70% 11),心筋梗塞後の年間死亡率は53% 12)に達する.透析患者を冠動脈疾患の高リスク群ととらえ,積極的な冠動脈疾患のスクリーニングを推奨する.

.病態

透析患者では,糖尿病,高血圧,左室肥大,低HDLコレステロール血症など古典的冠危険因子の合併率が高い13).また,腎不全そのものが重要な冠危険因子で14),酸化ストレス,炎症,一酸化窒素産生低下,カルシウム・リン代謝異常など,透析患者に特有の多くの因子が冠動脈硬化の促進に関与している.透析患者の冠動脈疾患の特徴として,高度の冠動脈石灰化,心筋微小循環障害,無症候性心筋虚血が多いことなどがあげられる.

.診断

) 明らかな狭心症状がある場合

前胸部の痛み・圧迫感,左肩への放散痛,背部痛,心窩部痛など,狭心症状が明らかな場合には循環器医へただちに紹介すべきである.

) 狭心症状が明らかでない場合

透析患者では明らかな心筋虚血症候を示さない場合が多い.非特異的な症候としては労作時の息切れ,動悸や心不全症状が多く,うっ血症状に対してドライウェイトの下方修正に反応しない場合は虚血性心疾患を疑うべきである.また,心電図,胸部レントゲン検査における変化が心筋虚血を示している可能性がある.このような症候や検査所見の変化は,不適切なドライウェイト設定,過大血流内シャント,循環血液量過多や過少,弁石灰化で進行した心臓弁膜症,尿毒症性心膜炎からの心囊液貯留,肺高血圧,左室肥大などによっても生じる.そのため,血圧や浮腫の有無などの理学所見の確認とともに安静時心臓超音波検査を施行し,心機能,循環血液量の評価,弁膜症,肺高血圧,心膜・心筋疾患の有無などを検索し,症候や心電図な

いしは胸部レントゲンの変化が,何に起因しているのかを鑑別する必要がある.これらの症候や検査所見の変化について表1 に示す.

理学所見ならびに心臓超音波検査などで循環血液量の過剰ないしは過少所見が明らかな場合にはドライウェイトの修正が必要となる.それでも,症候や,心電図,胸部レントゲンなどの異常所見が改善しない場合には循環器的精査を推奨する.心機能障害,肺高血圧,弁膜・心膜・心筋疾患の可能性がある場合も循環器的精査を推奨する.また,心臓超音波検査で異常所見を認めなくても虚血性心疾患の可能性は否定できないので,循環器的精査が望ましい.透析患者における虚血性心疾患診断の進め方について図1 に図示する.

.定期心電図での新たな異常

a.ST-T 変化(非特異的変化を含む) b.Q 波の出現c.不整脈

.症状

a.非特異的な症状労作時の息切れ,動悸,胸部・心窩部・背部の不快感,下肢のだるさなどb.新たに出現した心不全c.ドライウェイトの減量に反応しない心不全d.反復する透析時の低血圧e.持続する低血圧

表1虚血性心疾患の存在を示す症状,検査所見

.定期胸部レントゲン検査での新たな異常

a.心胸比の増加(5%以上) b.肺うっ血c.間質性肺浮腫(カーリーA,B,C ライン)

心筋虚血の疑い

(表1)

理学所見(高血圧,浮腫の有無など)

安静時心エコー検査

循環血液量過剰・過少

ドライウェイトの調節心機能異常肺高血圧心臓弁膜異常心膜・心筋異常

経過観察

有り無し

症状,心電図,胸部レントゲンの改善循環器的精査

循環器的精査

循環器的精査

異常無し

図1透析患者における虚血性心疾患診断のすすめ方

) 診断のための検査

(1) 心電図安静時12 誘導心電図の変化は,心筋虚血を疑う上で重要である.急性もしくは陳旧性心筋梗塞を示す所見はもちろん,非特異的なST-T 変化も心筋虚血を疑う所見となり得る.心電図は,過去の所見との比較が重要で,定期的な施行が望ましい.

(2) 心臓超音波検査安静時心臓超音波検査は,循環血液量の評価,収縮性ならびに拡張性心機能障害の診断,弁膜症,肺高血圧,心膜・心筋疾患の評価に有用である.定期的な施行が望ましい.

(3) 心臓核医学検査透析患者では運動負荷を十分にかけられずに,運動負荷心筋血流シンチグラフィの実施が困難な場合が多い.そのため,一般的にはアデノシンによる薬剤負荷心筋血流シンチグラフィが推奨されている.実施に際しては,使用薬剤に対する禁忌や副作用についての注意が必要である.また,負荷を必要としない脂肪酸代謝心筋シンチグラフィの有用性が報告されている15,16).

(4) 冠動脈CT冠動脈造影CT は,造影剤による容量負荷の問題がある.冠動脈の石灰化が高度な例では冠動脈狭窄・閉塞病変の診断が困難であることなどから,透析患者では,評価する上で困難な場合がある.

(5) 冠動脈MRI透析患者における冠動脈疾患への適用については報告が乏しく,その有用性については不明である.また,透析患者におけるMRI 造影剤の使用は原則的に禁忌である.

表2 に透析患者における冠動脈疾患に対する非侵襲的診断方法の注意点を示す. ) 冠動脈疾患診断のための検査時期

冠動脈疾患の評価や検査時期については,症状,検査所見,冠危険因子,冠血行再建の有無などにより考慮し,主として,循環器医の判断に基づいて施行する.また,透析導入時にも冠動脈疾患についての評価が望ましく,心臓超音波検査を中心に,非侵襲的な検査方法を優先することを推奨する.心電図および心臓超音波検査は年に1 回は施行することが望ましい. ) 急性冠症候群の診断

不安定狭心症,急性心筋梗塞など急性冠症候群の診断は,臨床症状,心電図,血液生化学検査,心臓超音波検査所見など基本的には非透析例と同様であるが,透析患者に特有の注意点もある.すなわち,透析患者では,非透析例にくらべて,糖尿病,高血圧,末梢動脈病変,心不全を高頻度に合併し,急性心筋梗塞を発症した場合の心電図Q 波の出現頻度が低い.また,左肩痛,胸痛,背部痛は少なく,呼吸困難,咳が主症状であることが多い17).USRDS とNational Registry of Myocardial Infarction databases のデータを用いた急性心筋梗塞の観察的コホート研究では,非透析患者と比較して透析患者では,発症時急性心筋梗塞の診断率が低く(44%vs. 22%),胸痛が少なく(68%vs. 44%),ST 上昇も少なかったが(36%vs. 19%),肺水腫で発症することが多かった(8%vs. 15%) 18).透析患者では,急性冠症候群の主要症状が心不全であることが多く,溢水との鑑別が必要で,逆に,透析患者が心不全症状を呈した時は急性冠症候群を鑑別することが重要となる.

.治療

) 非侵襲的治療

非透析患者と同様に,抗血小板薬,b 遮断薬,亜硝酸薬,Ca 拮抗薬,アンジオテンシンI変換酵素(ACE)

心筋血流シンチグラフィ

運動負荷心電図注意点

充分な運動負荷困難運動負荷薬剤(アデノシンなど)の禁忌,副作用(喘息,徐脈性不整脈など)薬剤負荷

運動負荷

造影剤による容量負荷,冠動脈石灰化による影響検査前の絶食必要心筋脂肪酸代謝シンチグラフィ冠動脈CT

表2慢性腎不全患者における虚血性心疾患の非侵襲的検査法

充分な運動負荷困難

造影剤使用禁忌,有用性不明冠動脈MRI

薬剤(ドブタミンなど)の禁忌,副作用(発作性心房細動など)薬剤負荷

負荷心エコー充分な運動負荷困難,左室肥大によるST-T 変化の存在

阻害薬,アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB),ニコランジルなどを用いる.b 遮断薬,ACE 阻害薬では用量調節が必要な場合があり,投与には注意を要する.冠動脈インターベンション(PCI)で薬剤溶出性ステントの使用頻度が増加したため抗血小板薬の長期服用が必要な場合も多く,定期的な肝機能・末梢血液検査,出血傾向など副作用の監視が重要である.

透析患者における心血管系薬剤の心事故抑制効果についての報告は少ない.わが国では,ARB が透析患者の心血管事故の発生を抑制したとの報告がある19).しかしながら,ARB を含めレニン-アンジオテンシン系阻害薬は,メタアナリシスの結果では,血液透析患者の致死的・非致死的心事故の抑制には有効ではなかった20).亜硝酸薬とカリウムチャネル開口薬のハイブリッドであるニコランジルは,無症候の透析患者において心事故を抑制し21),PCI 後の心事故や心臓死を抑制したこと22,23)が報告されている.

貧血や高血圧などの冠危険因子の是正も重要である.日本透析医学会の「2008 年版腎性貧血治療ガイドライン」では,一般の透析患者の目標Hb 値を10〜11 / / g/dL,活動性の高い比較的若年者で11〜12 g/dL を推奨している24).最近発表された透析導入前の慢性腎臓病患者におけるHb 値正常化をめざした腎性貧血治療では,高Hb 値をめざした群の有益性は明らかでなく,かえって死亡,心筋梗塞,心不全による入院,脳卒中などの発症率が有意に高く,有害な結果も報告された25,26).これまでのところ,透析患者で目標Hb 値をわが国のガイドラインで提示された以上に高めに設定する有用性を示すエビデンスはない.現状では,貧血の是正治療が不十分な患者を減少させる意味でも, /ガイドラインの下限値である10〜11 g/dL 以下にならないように治療を徹底することが重要である.さらに,Hb 値の変動を避け安定した値を保つように管理することが望ましい.心血管病変を有する透析患者の目標Hb 値については,今後の検討が必要である.

HMG-coenzyme A reductase inhibitor(スタチン)による脂質低下療法の有効性に関してはエビデンスが乏しい.透析例を対象とした大規模介入試験は2 件(German Diabetes and Dialysis Study 27),AURORA Study 28))あり,いずれも,1 次エンドポイントである心血管病発症のリスクは有意に低下しなかった.しかしながら,高LDL-コレステロール血症合併例を多くエントリーしたGerman Diabetes and Dialysis Studyでは,スタチン投与により2 次エンドポイントである虚血性心事故発症を有意に低下させた.高LDL-コレステロール血症もしくは高non-HDL-コレステロール血症合併例において,食事・運動療法で血清LDL-

コレステロールもしくはnon-HDL-コレステロール濃度が管理目標値に達しない場合,スタチン投与を考慮すべきかも知れない. ) 冠動脈血行再建

冠動脈疾患に対しては侵襲的血行再建術が有効である.血行再建術には,冠動脈インターベンション(PCI)と冠動脈バイパス術(CABG)の二つの方法があり,前者では薬剤溶出性ステント,後者ではオフポンプ冠動脈バイパス術などにより治療成績は向上している.しかしながら,透析患者においてPCI かCABG かの適応基準に確立したものはなく,症例毎に循環器医により決定されているのが現状である.薬剤溶出性ステントを含めて透析例におけるPCI の治療成績は非透析例に比べて不良であることが知られている. ) 急性冠症候群の治療

急性冠症候群は突然死が多く,発症時には救急車を用いて直ちに循環器疾患の専門施設へ緊急搬送すべきである.急性冠症候群は予後不良であるが非透析例においては,血栓溶解療法やPCI によってその治療成績は向上している.透析患者の成績は非透析例にくらべて不良であるが29),緊急時には通常PCI が考慮される.

.循環器医対象

) 冠動脈疾患の非侵襲的診断

(1) 運動負荷心電図透析患者では,閉塞性動脈硬化症などの末梢動脈疾患,透析アミロイドーシスなどの骨・関節疾患,頸椎・腰椎ヘルニア,脊柱管狭窄症など脊椎疾患を高率に合併し,さらに,心臓自律神経障害のため運動耐容能も低下し,適切な運動負荷をかけることが困難な例が多い.また,左室肥大例ではST-T 変化を判読しにくい.以上より,透析患者では運動負荷心電図の判定に困難する場合が多い.

(2) 負荷心臓超音波検査負荷心臓超音波検査としては,運動負荷ならびにドブタミン,ジピリダモールなどの薬剤負荷心臓超音波検査がある.Reis ら30)は,透析患者30 例を対象とした検討で,ドブタミン負荷心臓超音波検査の冠動脈狭窄診断能は,感度95%,特異度86%,正診率90%で,透析患者の心筋虚血を高い精度で診断し得ると報告した.また,Dahan ら31)は,66 例の透析患者を対象に運動負荷+ジピリダモール負荷心臓超音波検査を施行

し,冠動脈狭窄診断の感度83%,特異度84%,正診率84%と良好な成績を示した.しかしながら,ドブタミン負荷心臓超音波検査では,検査中の発作性心房細動の発生率が非透析例では0.5%であるのに対し,透析患者では2〜4%と数倍高いことが問題である.また,わが国では医療保険上,通常の心臓超音波検査に加算ができないことも実施を困難にしている.

(3) 心臓核医学検査1運動・薬剤負荷心筋血流シンチグラフィ

Holley ら32)の糖尿病合併末期腎不全患者での検討では,運動負荷心筋血流シンチグラフィの冠動脈疾患診断能は,感度67%,特異度62%と不良であった.十分な運動負荷をかけることが困難なことが診断能を低下させていると考えられる.血管拡張薬であるジピリダモールを用いた薬剤負荷心筋血流シンチグラフィの慢性腎不全患者における冠動脈疾患診断能は,感度80〜86%,特異度73〜79% 33,34)と良好とする報告があるが,感度37%,特異度73%とスクリーニング検査として不十分とする報告35)もあり,一定していない.現状では,ジピリダモールよりも副作用が少ないアデノシンを用いた薬剤負荷心筋シンチグラフィが施行されているが,アデノシン負荷心筋血流シンチグラフィの末期腎不全例における冠動脈疾患診断能についての報告はない.

一方,心臓死や急性冠症候群などのリスク予測に,心筋シンチグラフィは有用である.運動負荷タリウム心筋血流シンチグラフィの心事故予測は感度88%,特異度70%,陽性予測率73% 36)と報告されている.透析患者82 例で心筋血流シンチが異常であった例の心事故(心臓死,心筋梗塞,不安定狭心症)発症のリスクは4.5 倍37)と高く,アデノシン負荷心筋血流シンチグラフィを施行した透析患者49 例を追跡した検討では,心事故発生率は,心筋血流シンチ正常例の4%に対して異常例で67%と高率であり38),心事故高リスク群の検出に有用である. 2脂肪酸代謝心筋シンチグラフィ

わが国における脂肪酸代謝心筋シンチグラフィ(BMIPP-SPECT)の透析患者を対象とした報告15)では,冠動脈疾患診断能は,感度98.0%,特異度65.6%で,運動または薬剤負荷が困難な透析患者における虚血性心臓病の早期検出に有用である可能性がある.また,脂肪酸代謝心筋シンチグラフィで示される心筋脂肪酸代謝の高度障害は透析患者の心臓死の高リスクとなる可能性が報告され16),現在,多施設共同研究(B- SAFE)が進められている. (4) 冠動脈CT

冠動脈CT には,1冠動脈石灰化の評価には良いが,石灰化部位と冠動脈病変との関係が不明,2造影剤使用量が多い(100 mL 以上),3頻脈,不整脈時には撮影困難,という欠点がある.以上より,透析患者では,冠動脈CT による冠動脈病変の診断には限界がある.一方,急性冠症候群の原因となりうる冠動脈プラークを検出できるなど,他の検査方法にはない利点もある.

(5) 冠動脈MRI非造影心臓MRI ではシネ画像として心筋壁運動や冠動脈形態の評価が可能で,また,造影心臓MRI では,心筋梗塞部位や負荷灌流による心筋虚血の評価が可能である.しかしながら,本法の普及が不十分であること,透析患者における冠動脈疾患診断についての報告が乏しいことから,現時点でその有用性については明らかでない.平成18 年12 月22 日,FDA は,腎不全患者におけるガドリニウム系造影剤使用が,NSF (nephrogenic systemic fibrosis)発症に関与する可能性を指摘した.透析患者におけるMRI 造影剤の使用は原則的に禁忌である. ) 急性冠症候群の診断

(1) 臨床症状持続する胸部絞扼痛など典型的な胸部症状を呈さず,労作時の息切れ,呼吸困難など心不全症状が主症状となることがあり,注意を要する.透析患者の心不全症候については常に急性心筋梗塞を念頭において鑑別すべきである.

(2) 心電図典型的なQ 波を呈さないいわゆる非Q 型の急性心筋梗塞の割合が多い.左室肥大のため高度のST-T変化を既に有している場合も多く,新たな心電図変化の検出が困難な場合も多い.心電図変化が非特異的であっても,臨床症状や血液生化学所見とあわせて診断すべきである.

(3) 心筋虚血バイオマーカー心筋虚血傷害の発症初期に上昇するバイオマーカーとしては,心筋トロポニン,心筋型脂肪酸結合タンパク,CPK-MB 分画(CPK-MB)などがある.しかし,透析患者では疑陽性が多いことに注意すべきである. 1心筋トロポニン

Apple ら39)は,胸部症状のない透析患者で,心筋ト/ロポニンT のカットオフ値0.01 ng/mL で82%, / / 0.03 ng/mL で53%,0.1 ng/mL で20%が陽性となり,透析患者における急性心筋傷害のマーカーとしての意義は小さいと指摘した.また,簡易トロポニンT

検査は,心筋梗塞発症後3〜5 時間以内では陽性とならないため,測定時期を配慮する必要がある.よって,簡易トロポニンT 検査を急性冠症候群の診断マーカーとして用いる際には,疑陽性と発症早期の疑陰性について注意を要する.

一方,トロポニンIと急性心筋梗塞との関係を検討/した報告では,トロポニンI濃度0.8 ng/mL をカットオフ値とすると急性心筋傷害診断の感度94%,特異度100%であった40).透析患者において,心筋トロポニンI濃度の測定は急性心筋梗塞の診断に有用と考えられるが,測定可能施設が少なく,また,簡易検査もないので臨床的な応用は困難な状況である. 2心筋型脂肪酸結合タンパク(H-FABP)

細胞膜が傷害される比較的初期の段階で血液中に出てくるH-FABP も,急性冠症候群で早期に上昇する.ただし,腎不全例では高率に疑陽性を呈するため推奨されない.腎機能低下時には血中に逸脱したH- FABP の尿中への排泄が遅延し血中濃度が上昇することが疑陽性を生じる主因と考えられる. 3CPK-MB

CPK のMB 分画は,通常総CPK の5%未満であるが,透析患者の30〜50%では心筋障害がなくてもCPK-MB 分画が5%以上と上昇している41,42).また, CPK-MB 分画の急性心筋障害診断の感度は44%,特異度は56% 41)と不良である.

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第5 章不整脈・心臓弁膜症

I.心臓突然死と不整脈

(ステートメント)

.不整脈の誘発や治療効果の判定には運動負荷心電図やホルター心電図を施行する(1B). .不整脈を合併した透析患者では器質的心疾患を有する可能性が高く,心臓超音波検査や心臓核医学検

査,必要に応じて,冠動脈造影検査を施行する(1B). / .心室細動/粗動,持続性心室頻拍,洞不全症候群,洞房ブロック,高度房室ブロックは積極的に治療す

る(1A). .心房細動に対する安易なワルファリン治療は行わないことが望ましいが,ワルファリン治療が有益と

判断した場合にはPT-INR<2.0 に維持する(2C). .PT-INR の測定に用いる血液は血管(静脈,内シャント,グラフトシャント)より直接採取する(1C).

解説

.疫学

透析患者における心臓突然死や致死性心室不整脈の発症頻度は5〜7% 1,2)であり,一般住民の25〜70 倍と高頻度である3).致死性心室不整脈は,心不全,冠動脈疾患,糖尿病を合併した透析患者に多い2).心臓突然死は,透析開始後12 時間と前回の透析から36〜48時間後に高頻度で発症し4,5),循環血液の増加,除水量の増加に伴う交感神経系の賦活,透析前高カリウム血症,透析後低カリウム血症が関連している可能性が高い.致死性心室不整脈は,心停止(cardiac arrest),心/室細動(ventricular fibrillation:VF)/粗動(ventricular flutter:VFL),心室頻拍(ventricular tachycardia:VT)の総称である.重要な徐脈性不整脈には,洞不全症候群,洞房ブロック,高度房室ブロックが含まれるが,透析患者に高頻度で認められるとするエビデンスはない.

心房細動(atrial fibrillation:AF)と心房粗動(atrial flutter:AFL)は頻拍性急性うっ血性心不全や頻拍性心筋症(tachycardia-induced cardiomyopathy)による慢性うっ血性心不全の原因となる6)ばかりではなく,頻拍時の血圧低下は透析困難症の原因としても重要である.透析導入患者の約12%にAF が合併している反面,導入時に正常洞調律であった患者の12%が2 年以内にAF となる7).AF 合併の透析患者では正常洞調律患者にくらべ,虚血性脳卒中発症率や死亡率が極めて高い7).心房細動は,1)特に治療すること

なく自然に停止する発作性心房細動(paroxysmal AF),2)薬物や電気刺激で停止する持続性心房細動(persistent AF),3)薬物や電気刺激にても停止しない永続性心房細動(permanent AF)に分類される.心房細動は加齢や透析期間が長くなるに従って合併頻度が増加し,70 歳以上の血液透析患者では30%以上に認められ,その多くは永続性心房細動である8).加齢と透析期間以外に心房細動の発症リスクとして,左房拡大8),弁石灰化,左室収縮機能低下,低ヘモグロビン濃度7)が重要である.透析間の過剰な体重増加は循環血液量を増加させるため,一過性僧帽弁逆流による左房拡大をもたらす.

.病態

透析患者に認められる不整脈の原因は,虚血性および他の心筋症,心臓弁膜症,電解質異常,循環血液量の急激な変化に伴う2 次性不整脈であり,器質的心疾患を鑑別することを推奨する2,4,5,8).

.診断

) 臨床症状

致死性不整脈の主症状としては,突然の心肺停止,失神,痙攣,急性うっ血性心不全,あるいは動悸がある.高度徐脈性不整脈の主症状としては,失神,痙攣,急性うっ血性心不全がある.頻拍性不整脈の主症状と

しては,動悸,脈の結滞,うっ血性心不全がある.しかし,無症状に経過する透析患者も決して少なくはない. ) 検査

心室不整脈および心臓突然死と関連する種々の先天性異常の確認だけでなく,電解質異常や基礎疾患(脚/ブロック,房室ブロック,洞不全症候群,心房細動/粗動,心室肥大,虚血性心疾患など)を示す所見の確認も可能な標準安静時12 誘導心電図を,導入時および定期的に施行することを推奨する9).不整脈の誘発や診断の確定には運動負荷心電図を施行することが望ましく9),不整脈のリスク評価や治療判断にはホルター心電図を施行することを推奨する9).不整脈を有する透析患者では心エコー検査や心臓核医学検査を施行し,器質的心疾患を検出することが望ましい9).これらの検査にて冠動脈疾患を強く疑う場合には冠動脈造影検査の施行が望ましい9).

.治療

) 致死性心室不整脈に対する予防治療

b 遮断薬は心室性期外収縮や他の不整脈発生の抑制,心臓突然死発症の抑制に有効であるとともに,安全性が高いために薬物治療の主軸とすることを推奨する10,11).左室収縮障害(左室駆出率<35%)の透析患者に対するカルペジロール投与は全心臓血管死のみならず,心臓突然死も有意に減少させる12).カルペジロールには他のb 遮断薬と比較して,(1)a 遮断作用を有し,(2)インスリン抵抗性を改善,(3)中性脂肪を減少,(4)HDL-コレステロールを増加するという特徴がある13).心停止をきたした透析患者の心停止以前に服薬していた薬剤と心停止後の予後を検討した報告では,b 遮断薬とRA 系阻害薬には用量依存性に予後改善効果がみられ,Ca 拮抗薬も予後改善効果が期

待された14).I群抗不整脈薬の使用は致死性不整脈による死亡率を増加させる可能性が高いため15,16),投与には慎重である必要がある.心室頻拍に対するカテーテル焼灼術は非透析患者に有用で17),透析患者にとっても有用と考えられるが,これに関するエビデンスは存在しない. ) 致死性心室不整脈発症時の緊急治療

自動体外式除細動器(AED:automated external defibrillator)は心室細動発現後数分以内に除細動ができれば,患者の生命を救うことが可能な装置である.心停止からAED 使用までの時間的ロスを減らすためには,透析部門にAED を設置することが望ましい18)とする報告がある一方,AED を設置した透析施設と非設置施設における心停止後の予後に有意差がないとの報告もあり19),その有益性に関しては今後検討すべき課題である. ) 致死性心室不整脈に対する植込み型除細動器治療

植込み型除細動器(ICD:implantable cardioverterdefibrillator)は致死性心室不整脈合併患者の予後改善効果を有する2).しかし,正常腎機能患者に比較して透析患者を含むステージ4〜5 のCKD 患者ではICD 治療後の死亡リスクは約40 倍と高く20),ICD 治療に際しては,患者自身や患者家族にその詳細を説明する必要がある.透析患者を対象とした小規模観察研究では,ICD 治療後2 年間の死亡率は非透析患者に比較して透析患者で有意に高率であったとの報告もある21). ) 高度徐脈性不整脈に対する治療

恒久ペースメーカー植込みは生命予後の改善とともに,QOL の改善も目的として透析患者を含めて広く臨床的に用いられるが,一方で,過剰植込みによる医療経済上の問題も指摘されている.恒久ペースメー

図1致死性不整脈発症の主な原因

カー植込みは,進行性の第2 度または第3 度の房室ブロック患者で,(1)徐脈による明らかな臨床症状を認める場合,(2)投与不可欠な薬剤による徐脈の場合, / (3)3 秒間以上の心停止または覚醒時の心室拍数が40/分未満の場合,(4)房室接合部のカテーテル焼灼術後の場合,(5)心臓手術後の場合,(6)進行性の神経筋疾患に伴う場合が絶対的適応である22).その他,失神,痙攣,うっ血性心不全が洞結節機能低下に基づく徐脈・洞房ブロック・洞停止によるものであることが確認された場合や,同様の症状が徐脈性AF によるものであることが確認された場合にも恒久ペースメーカー植込みの適応となる22). ) 心房細動に対するワルファリン治療

AF の治療には,(1)血栓形成予防,(2)除細動,(3)リズムコントロール,(4)レートコントロールがある.非透析患者に合併したAF では,血栓性合併症予防としてワルファリン投与が推奨されている23)が,透析患者に対するワルファリン投与は原則禁忌である.透析患者においては,ワルファリンやアスピリン服用者では非服用者に比較して脳卒中の発症率が8.3 倍増加するとの報告24)がある一方,ワルファリン服用がAF にて入院した透析患者の死亡リスクを低下させたとの報告もある25).また,AF 合併透析患者の48%では重篤な出血の既往歴があるために,抗凝固療法が禁忌であったとの報告26),AF 合併透析患者1,671 名を平均

1.6 年間観察した検討において,ワルファリン使用患

者では非使用患者にくらべて新規脳卒中の発症リスクが1.93 倍高く,PT-INR(international normalized ratio)モニターを行うことなくワルファリンを使用している患者では非使用患者に比較して脳卒中発症リスクが2.79 倍に増加したとの報告もある27).さらに, DOPPS 研究では,AF 患者の16%にワルファリンが投与され,75 歳以上の患者でワルファリン服用患者では脳卒中の発症リスクが2.17 倍に増加した28)ことが報告されている.いずれも観察研究で,ワルファリンの有用性を評価するには,今後より大規模な介入試験が必要であるが,AF 合併透析患者ではワルファリン使用は慎重に行う必要がある.また,ワルファリン治/療が有益と判断された透析患者(TIA/脳梗塞の既往,左房内血栓の存在,人工弁置換術後,僧帽弁狭窄症合併) 27,29)ではPT-INR を定期的に測定することが重要であり,PT-INR<2.0 に維持することが望ましい27).さらに,透析中の患者では偽性INR 上昇を高頻度で認め,その原因として留置カテーテルからの採血が重要であるとの報告もある30).したがって,PT-INR の測定に用いる血液は血管(静脈,内シャント,グラフトシャント)より直接採取することを推奨する.

) 心房細動に対する除細動治療

除細動治療に関しては薬物療法による除細動と電気的除細動がある.電気的除細動の絶対的適応は,(1)薬物療法に反応しない高頻拍性心房細動で,進行性の心筋虚血,症候性低血圧,狭心症,心不全を伴う患者, (2)高頻拍性心房細動かまたは血行動態が不安定な患者,(3)血行動態的に不安定ではないが心房細動による臨床症状が耐え難い患者である23).相対的適応は, (1)心房細動患者に対する長期管理戦略の一部として洞調律に回復することが有用な場合,(2)症候性あるいは再発性心房細動を管理する上で患者自身が心房細動発生時に電気的除細動を繰り返し行うことを選択した場合である23).非透析患者では,除細動後の血栓・塞栓症発生予防のために一定期間の経口抗凝固療法を行うことが推奨されている23)が,透析患者を対象とした報告はない.薬物療法による除細動には当ガイドラインに示す抗不整脈薬を用いることになるが,いずれの抗不整脈薬もQT 延長やQRS 幅拡大からの催不整脈作用を有するため,維持透析患者では投与量や投与後の血中濃度,心電図監視が必要である.非透析AF患者を対象としたリズムコントロールとレートコントロールを比較したメタ解析では,入院の必要率がレートコントロール群で有意に少ない(p<0.01)こと以外,死亡率,non-CNS bleeding 発症率,虚血性脳卒中発症率には有意差を認めていないのみならず,リズムコントロール群では心室頻拍や徐脈,QT 延長を高率で合併するとしている31).多様な降圧薬を服用し,透析治療に伴うカリウム濃度変化が著しい透析患者に関して,非透析患者におけるエビデンスを否定する理由がない. ) 心房細動に対するレートコントロール治療

b 遮断薬(カルベジロールなど)や非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ジルチアゼム,ベラパミル)によるレートコントロール治療を中心とする.透析患者に対するジゴキシン投与は容易にジゴキシン中毒をきたすこと32),入院を要するAF 関連因子であることが報告され33),血中消失時間が長く,他の薬剤との相互作用も多いので安易なジゴキシン投与は避けることが望ましい.レートコントロールの目標は,急性期では90〜/ / 100/分以下とし,最終的には安静時心拍数を60〜80/ /分,中等度の運動時心拍数を90〜110/分とする9).カテーテル焼灼術は,左房拡張を合併していない症候性・再発性心房細動患者には,薬物治療に代る治療法として合理的である23).透析患者における有用性に関するエビデンスは存在しないが,それを否定する理由

も存在しない(図2).

.循環器医向け

) 致死性心室不整脈に対する治療

致死性心室不整脈を発症した透析患者に対しては,原疾患の治療が優先される.原疾患治療後も致死性心室不整脈が出現する場合,透析患者では多彩な薬剤を服用していることが多く,また血中濃度が増加することによる催不整脈作用に十分な注意が必要である.透析患者の生命予後や心血管予後を改善するエビデンスを有する薬剤はb 遮断剤とRA 系阻害薬である.ICD植込み後の生命予後は非CKD 患者に比較して著しく劣る.したがって,透析患者にICD 植込みを行うに際しては3 年以内に死亡する確率が高いことを十分に説明する必要がある. ) 心房細動に対する治療

透析患者ではワルファリン投与は原則禁忌である.また,定期的なヘパリン投与が行われているため,ワルファリンの作用が増強するとされ,AF 合併透析患者に対するワルファリン治療の有益性がほとんど示されていない現状では,ワルファリン治療は慎重に行われなければならない.仮にワルファリン治療が有益であると考えられる場合にはPT-INR<2.0 の範囲に維持することが望ましい.b 遮断薬やジルチアゼム,ベラパミルによるレートコントロール治療を原則とする.リズムコントロールを目的としてその他の抗不整脈薬を使用する場合には,血中濃度の測定や心電図検査を定期的に行う必要がある.また,透析患者に対する肺動脈隔離アブレーション治療を行うことを制限するエビデンスは存在しない. .透析医向け

) 致死性心室不整脈に対する緊急治療

致死性心室不整脈が原因で心肺停止状態に陥った透析患者に対しては心肺蘇生法やDC ショックにて生命維持を図る.蘇生後は速やかに循環器専門施設への緊急搬送を行う必要がある(図3).また,失神,痙攣,急性うっ血性心不全を認めた透析患者に対しては速やかに12 誘導心電図を撮り,致死性不整脈,高度徐脈性不整脈,高度頻拍性不整脈のいずれであっても速やかに循環器専門施設への緊急搬送を行う必要がある. ) 心房細動に対する治療

緊急性のないAF 患者でうっ血性心不全を伴わない透析患者に対してはb 遮断薬やジルチアゼム,ベラパミルによるレートコントロール治療を試みることに問題はない.ただし,これらの薬物治療に抵抗性の患者やAF の原因が診断されていない患者に関しては,適切な時期に循環器専門施設への受診を勧めることが望ましい.

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II.心臓弁膜症

(ステートメント)

.無症候性の心雑音,うっ血性心不全や失神,狭心症,動脈塞栓症,透析困難症を伴う心雑音を聴取す

る透析患者では心臓弁膜症を鑑別することを推奨する(1A). .心臓弁膜症の診断および重症度診断はドプラ心エコー検査にて行うことを推奨する(1A) *1). .透析患者に合併した急性弁膜症では,感染性心内膜炎を鑑別することが望ましい(2B). .軽症および中等症患者では心エコー検査を定期的に行い,重症で手術適応のある患者では手術治療時

期を逃さないことを推奨する(1A).

解説

.疫学

一般の大動脈弁狭窄症(aortic stenosis:AS)患者における左室-大動脈圧較差は年間平均7 mmHg,弁口面積は0.1 cm 2の速度で進行する1).透析患者では健常者に比較してより若年でAS が発症し,石灰化の進行に伴ってAS の重症化速度が早い.透析患者におけ/るAS の発症率は1.5〜8.0%/年,弁口面積狭窄速度/は0.23 cm

2/年であるとされている2).この進行速度

は非CKD 患者の2〜5 倍である.弁石灰化の進展要因として,(1)加齢,(2)透析期間,(3)糖尿病,(4)カルシウム・リン積,(5)高血圧,(6)CRP 上昇,(7)カルシウム剤服用がある3〜6).これらのリスク因子でハザード比が2 倍以上のものは,糖尿病(HR:4.2), CRP(HR:2.7),カルシウム剤(HR:2.7)である.また,大動脈弁の石灰化によって弁の可動性が低下するのに伴って弁の接合不全が生じることが透析患者における大動脈弁逆流症(aortic regurgitation:AR)の重要な原因である.したがって,AS 単独よりもARを伴うAS が多い.透析患者では交連部の癒合を認めず,弁輪部の石灰化が顕著な僧帽弁狭窄症(mitral stenosis:MS)を認めることがある.AS 同様,透析患者ではMS の進行も早いのが特徴である.シャント穿刺や静脈カテーテル留置などからの細菌感染が原因で起こる感染性心内膜炎は,非透析患者の17 倍の頻度で発生する7).

.病態

かつてはA 群溶連菌感染に続発するリウマチ熱が心臓弁膜症の主要原因であったが,最近では加齢変性

を原因とする心臓弁疾患が増加している.変性機序は弁最外層にある内皮細胞層の破壊,それに引き続く単球,T リンパ球などの炎症性細胞の弁内部への浸潤,低比重リポプロテインの取り込み,炎症性サイトカインの放出,弁間質細胞の増殖,細胞外基質のリモデリングおよび石灰化である8〜10).透析患者に高頻度で認められる高度石灰化を伴うAS やMS も加齢変性が原因である.AR の原因は多彩であり,加齢変性以外に感染性心内膜炎や大動脈解離,二尖弁などがある.一方,僧帽弁逆流症(mitral regurgitation:MR)は加齢変性以外に感染性心内膜炎や虚血性心筋症等による左室内腔の拡大によって僧帽弁輪が拡大することに加え,弁尖を牽引している乳頭筋の拡張限界を超える(tethering)ために弁尖が閉鎖不能の状態となることによって生じる11).透析患者に合併した急性AR やMR の原因としては感染性心内膜炎を鑑別することが望ましい12).さらに,人工弁置換術後の患者に感染性心内膜炎を合併した場合には,より重篤な急性心機能不全(心原性ショックやうっ血性心不全)に陥る.抗生物質が効き難く弁輪膿瘍や心内膜膿瘍を生じることもある.起炎菌としてはブドウ球菌や連鎖球菌,グラム陰性桿菌が多い.その他,ドライ・ウェイトの設定が不適切な場合にも機能的MR を呈する.

.診断

) 臨床症状

慢性弁膜症は長期間無症状に経過するが,心雑音は早期より聴取される.臨床症状としては,自覚症状が発現する以前から心雑音が聴取される.自覚症状としては,狭心症発作,失神,うっ血性心不全,動悸(不

*1) ドプラ心エコー検査はドライ・ウェイト達成時点で実施する.

整脈),動脈塞栓症が一般的である1,13)が,透析困難症は透析患者特有の症状である.これらの症状は心拍出量の低下と肺高血圧によって起こる.無症候性の心雑音,うっ血性心不全や失神,狭心症,動脈塞栓症,透析困難症を伴う心雑音を有する透析患者では心臓弁膜症を鑑別することを推奨する1,13).MR 合併透析患者ではドライ・ウェイトを低下させることによってうっ血症状が軽減または消失するため,手術時期を逸することがあるので,十分な注意が必要である. ) 検査

大動脈弁の正常弁口面積は2.5〜3.5 cm 2,僧帽弁の正常弁口面積は4.0〜6.0 cm 2である.心臓弁膜症の診断および重症度診断はドプラ心エコー検査にて行うことを推奨する1,13).弁口面積は心エコー短軸断層像を描出して弁口を直接トレースして求める方法と,連続波ドプラ法でpressure halftime(PHT)から推定する方法とがある.しかし,弁輪石灰化が著明な透析患者では弁口を正確にトレースすることが不可能であるため,PHT より弁口面積推定するのが適切である.ドライ・ウェイトの設定が不適切な場合には機能的MR を呈することがあるため,ドプラ心エコー検査はドライ・ウェイト達成時点で実施する.

.治療

透析患者に合併したAS やMS,MR に対する有効な薬物治療法はないが,リン吸着薬として炭酸カルシウムを服用している石灰化を伴う弁疾患患者では塩酸セベラマーまたは炭酸ランタンに変更することが望ましい14).頻拍を伴っている場合にはb 遮断薬や非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ジルチアゼム,ベラパミル)が頻拍の改善には有効である1).また,高度石灰化を伴うため,バルーンを使用した弁形成は勧められ

ず,外科的弁置換術の適応となる1,13).

非透析患者では,他の心臓病または非心臓病要因のために手術が推奨されない自覚症状または左室収縮機能不全を示す重症AR 患者に対する薬物治療法は血管拡張薬を投与することが推奨されている.その根拠は,ヒドララジンやニフェジピンを1〜2 年経口投与している少数の患者において,左室拡張末期圧の減少と左室駆出率の上昇が認められると報告されているためである15,16).透析患者を対象とした薬物治療に関する報告は皆無であるが,透析患者であるがゆえに否定する根拠もなく,手術適応のないAR 合併透析患者に試みることは容認される. ) 専門医に対する治療指針

心雑音を理由に非専門医より依頼を受けた循環器専門医は心雑音の原因を特定し,治療計画を立てることが必要となる.手術が不必要と診断した患者に対しては適切な薬物治療や食事療法を非専門医に指導する.透析患者の弁膜症は非CKD 患者に比較して進行が著しく早いため,適切な検査計画をたてて非専門医に連絡する.手術治療が選択された場合,機械弁と生体弁の特性を患者に十分説明し,インフォームドコンセントの下に弁置換術を行う.さらに,透析患者に対するワルファリン投与が重篤な出血性合併症の原因となること,石灰化を促進させることを十分に理解した上で,適切なワルファリン投与量,INR 測定頻度などの詳細を非専門医に指導することが重要である. ) 非専門医に対する治療指針

非専門医は適宜聴診して心雑音の有無や不整脈,肺うっ血の有無を確認することが重要である.心雑音の原因が特定されていない患者に対して,あるいは特定されている患者に対しても労作時呼吸困難,肺うっ血,

図1心雑音を有する透析患者の循環器専門医への紹介時期

透析低血圧,一過性脳虚血発作,脳梗塞などの症状が発現した場合には速やかに循環器専門施設への受診を勧めることが重要である.一方,心雑音の原因が特定されていない透析患者に対しても循環器専門施設において原因特定がなされることが必要である.MR ではドライ・ウェイトを過度に低下させることによって,うっ血症状の軽減や消失することがある.過度なドライ・ウェイトが手術期を逸する原因となりうることを理解することも重要である.手術が不必要な患者では,循環器専門医より処方された薬剤の継続投与と定期受診を透析患者に勧めることが重要である(図1).

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第6 章外科的治療

I.虚血性心疾患

(ステートメント)

.慢性腎障害は冠動脈バイパス術(coronary artery bypass grafting:CABG)の予後不良因子の一つ

である(1B). .透析患者では,CABG がPCI(percutaneous coronary intervention)にくらべて遠隔期生存率が良

好である(2B). .透析患者では,人工心肺使用を回避することが周術期合併症を軽減する(2B). .透析患者では,グラフトに用いた大伏在静脈の劣化が早い可能性があり,CABG では内胸動脈を用い

ることが望ましい(2B).

解説

.冠動脈血行再建術

わが国における透析患者での冠動脈バイパス術(CABG)の院内死亡率は9%と高いが1),米国の8.6%と同等である2).さらに,遠隔期成績についても,術後5 年生存率は40〜60% 1)で,米国の2 年生存率56% 2)と同等で,非透析患者にくらべて不良である.透析患者において人工心肺を用いたCABG は,腎機能障害を伴わない患者とくらべ,死亡率で3.1 倍,縦隔炎の発症率で2.4 倍,脳梗塞発症率が2.1 倍と報告され3),近年では,透析を施行していない腎機能低下患者でさえ,周術期死亡の独立した危険因子であると報告された4.5).したがって,透析患者では,CABG の周術期をいかに安全にのりきるかが最も重要と考えられる.一方,CABG 術後の急性期以後,心臓病に関する中期遠隔成績は,非透析患者と差はないとの報告もある1).

一方,PCI の分野では,drug-eluting stent(DES)の登場により術後再狭窄が劇的に改善し,新たな抗血小板治療薬も開発され,PCI が冠動脈治療の第一選択法に位置づけられる勢いである.しかし,透析患者については,DES を使用したPCI でも再狭窄率が高率で6),さらに,透析患者では,透析時の内シャント穿刺は不可避で,消化管出血や脳出血など出血性合併症の頻度が高く,透析患者の死因の約2%は出血であることを考えると7),強力な抗血小板治療はかえって出血合併症の危険性を高める可能性も否定できず,慎重な対応が必要となる.

遠隔期成績を含め,透析患者におけるDES の恩恵は未だ明らかでないが,現時点では,透析患者ではCABG の方がPCI よりも遠隔期における生存率が高い2,8,9).わが国では遠隔期生存率は両者で同等との報告もあるが10),透析患者の原疾患では糖尿病が多いことからも冠動脈血行再建術を繰り返し行うことが必要な患者も多いと予想され,全身状態が許す限りはCABG を優先させるべきかも知れない.

.CABG

透析患者では全身性に高度の動脈硬化症を有していることが多い.よって,体外循環のための上行大動脈への送血管の挿入など,粥腫塞栓を発生させる危険性が小さく,周術期の水分管理を容易にする目的からも人工心肺の使用を回避するoff-pump CABG が望ましく,実際に,死亡を含む周術期合併症を軽減することが報告されている11〜15).遠隔期生存に関しては,offpump CABG が良好であったとの報告15)がある.しかしながら,off-pump CABG によって術死が減少したものの,遠隔期ではかえってon-pump CABG の方で死亡率が低かったとの報告もある14).Off-pump CABG でいかにon-pump CABG 同等の手技が保てるかがむしろ重要と考えられている.

Shroff ら15)は,透析患者で内胸動脈を使用した群で,在院死,術3 年後の死亡率が有意に低かったと報告した.このことから,左前下行枝へのバイパスには,可能な限り内胸動脈を用いることが推奨される.透析患

者では,鎖骨下動脈に石灰化を伴う狭窄を認めることがあり,術中,内胸動脈を採取する前に拍動を確認することがより重要である.また,術前は,CT などで上行大動脈や鎖骨下動脈の石灰化の有無にも注意すべきである.特に,閉塞性動脈硬化症を有する透析患者では全身の動脈硬化症が高度で,より注意が必要で,ときに大伏在静脈にも硬化が及んでいることもある.全身動脈硬化が進行している例では,グラフトのinflow とoutflow を確保することが困難な場合があり, CABG やPCI の利点を最も活用できる冠動脈血行再建を考案すべきである.

急性冠症候群ではPCI が優先される.また,虚血性心筋症で左室形成を考慮しなければならない例があるが,透析患者では,冠動脈の多領域に病変を有する心筋梗塞例での左室機能低下が多く,off-pump CABGあるいはon-pump beating CABG のみなど,初期手術に伴う死亡が回避できるかどうか十分に考慮して手術法を選択すべきである.

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II.心臓弁膜症

(ステートメント)

.透析患者の心臓弁膜症は,全身性の異所性血管石灰化の部分症候として捉える(2B). .透析患者の弁膜症手術に際しては,術前,冠動脈造影,全身CT,頸動脈超音波検査などによって動脈

石灰化を評価することが望ましい(1C). .透析時の血圧低下が頻繁にみられる際は,心臓弁膜症の可能性があり,心臓超音波検査を行うことが

望ましい(1C).

解説透析患者の心臓弁膜症は,全身性に生じた異所性血管石灰化の部分症候として捉える.血管石灰化は,透析導入以前より進行し,血管内膜主体の粥状硬化性石灰化病変と中膜を主体としたメンケベルグ型石灰化病変がある.血管石灰化には,Ca-P 代謝異常,尿毒症性物質,酸化ストレス,慢性微小炎症など腎不全に特異的な,多彩な要因が関与し,透析患者における弁石灰化の進行は非透析例とくらべて非常に早い1).透析患者で頻度が高い弁膜症は大動脈弁の石灰化(aortic valve calcification:AVC)と僧帽弁輪の石灰化(mitral annular calcification:MAC)である2).

透析患者では全身性に動脈硬化症が高度で石灰化病変を伴うことが多く,術前には,心機能,弁機能の評価だけでなく,冠動脈造影,頸動脈超音波検査,頭部CT,頭部MRI などによって頭頸部病変を評価するとともに,胸腹部CT による大動脈の石灰化,腹部内臓の動脈硬化病変,ABI(ankle brachial index)などによる末梢性閉塞性動脈硬化症などの評価も重要で,人工心肺の確立(特に,送血位置),大動脈遮断が可能かどうかを判断する必要がある3).

透析患者では菌血症を容易に併発し,弁尖の変性部位に菌が付着して感染性心内膜炎を発症しやすい. Brinkman ら4)は,透析患者の弁疾患の手術原因の第1位は弁石灰化,第2 位は感染性心内膜炎と報告したが,急性の弁膜症には感染性心内膜炎を常に念頭において

対処する必要がある.

透析患者においても手術適応などは,日本循環器病学会が提示した「循環器病の診断と治療に関するガイドライン[2006 年度合同研究班報告弁膜症の非薬物治療に関するガイドライン(2007 年改訂版)] 5」に準拠するものと考える.ガイドラインのクラス分けは, / AHA/ACC の形式が踏襲(表1)されている

.大動脈弁

) 大動脈弁狭窄(Aortic Stenosis:AS)

透析患者では上行大動脈の石灰化が進展すると大動脈弁も肥厚・石灰化し,弁は硬化し狭窄する.よって,弁自体だけでなく弁輪および大動脈基部(バルサルバ洞)にも石灰化が及んでいることが多く,弁尖の動きが極めて不良となる.

自覚症状は,狭心症,失神,心不全で,これらの症状があれば絶対的な手術適応となる.しかし,透析患者はADL が低下しているために症状が乏しいことが多い.しかし,石灰化の進行は極めて早く,透析患者/では心臓超音波検査で最高血流速度が4.0 m/秒以上,あるいは弁口面積0.6 cm 2以下5)であれば,早期の弁置換術を考慮すべきである.透析患者では,無症状の重症大動脈狭窄症の場合が多く,また,狭窄の進行が非常に早いため,(1)左室収縮機能不全を伴うもの,(2)

クラスI手技・治療が有用・有効であることについて証明されているか,あるいは見解が広く一致している.クラスII

手技・治療の有用性・有効性に関するデータ又は見識が一致していない場合がある.クラスIIa:データ・見識から・有効である可能性が高いクラスIIb:データ・見識により有用性・有効性がそれほど確立されていないクラスIII

手技・治療が有用でなく,ときに有害となる可能性が証明されているか,あるいは有害との見識が広く一致している.

表1

運動負荷に対し,血圧低下を示すもの,(3)弁口面積が0.6 cm 2以下,(4)心室頻拍を伴うもの,(5)著明な左室肥大を伴うものは,手術を検討すべきと思われる. AS に対する手術推奨を表2 5)に示す.

心臓カテーテル検査における引き抜き圧では,カテーテルの太さの分だけ過小評価されることがあるので注意を要する.透析患者のAS は非常に進行が早いこと,上行大動脈の石灰化も進行して弁輪から大動脈壁への石灰化が高度になると,弁置換術が困難になって手術リスクも増悪する.よって,全身状態を評価しながら,病態が許す,できるだけ早期の手術を考慮すべきである.

弁置換術に関しては,可能な限り弁輪部の石灰化部を切除する必要がある.石灰化した組織が遺残すると人工弁周囲逆流を惹起して溶血の原因となる.また,バルサルバ洞,弁輪部の硬化などで十分なサイズの人工弁が使用できない場合に安易に弁輪を拡張させることは危険で,狭小弁用の人工弁の使用を試みるのも一

考である.さらに,重要なのは,上行大動脈の状態をよく把握することで,術中に大動脈の超音波検査などを施行し,送血管の挿入位置,大動脈遮断の位置に十分な注意を払う必要がある.陶器様大動脈に対しては,上行大動脈以外からの送血,大動脈遮断不能例には,低体温下循環停止,バルーンによる遮断等を考慮する必要がある. ) 大動脈弁閉鎖不全(逆流)(Aortic Regurgitation: AR)

急性に発症したAR では,超音波検査で比較的軽症でも心不全を発症することがあり,保存的治療で管理が困難であれば外科治療を考慮する.慢性AR では,左室収縮機能障害が生じる前に,できれば左室拡張が認められる時点で手術を考慮したい.透析患者では,基本的にはAsR の状態が多く,石灰化病変が多い. AR に対する手術の推奨を表3 5)に示す.

クラスI 症状を伴う高度AS  CABG を行う患者で高度AS を伴うもの大血管または弁膜症にて手術を行う患者で高度AS を伴うもの高度AS で左室機能がEF で50%以下の症例クラスIIa  CABG,上行大動脈や弁膜症の手術を行う患者で中等度AS を伴うものクラスIIb

高度AS で無症状であるが,運動負荷に対し症状出現や血圧低下をきたす症例高度AS で無症状,年齢・石灰化・冠動脈病変の進行が予測される場合,手術が症状の発現を遅らせると判断される場合軽度なAS を持ったCABG 症例に対しては,弁の石灰化が中等度から重度で進行が早い場合/ 無症状でかつ弁口面積<0.6 cm

2,平均大動脈−左室圧較差>60 mmHg,大動脈弁通過血流速度>5.0 m/ secクラスIII

上記のClass IIa 及びIIb に上げられている項目も認めない無症状のAS において,突然死の予防目的のAVR

表2大動脈弁狭窄症に対するAVR の推奨

クラスI 胸痛や心不全症状のある患者(但しLVEF>25%) 冠動脈疾患,上行大動脈疾患または他の弁膜症の手術が必要な患者感染性心内膜炎,大動脈解離,外傷などによる急性AR 無症状あるいは症状が軽微の患者で左室機能障害(LVEF 25〜49%)があり,高度の左室拡大を示すクラスIIa

無症状あるいは症状が軽微の患者で左室機能障害(LVEF 25〜49%)があり,中等度の左室拡大を示す左室機能正常(LVEF>50%)であるが,高度の左室拡大を示す/ 左室機能正常(LVEF>50%)であるが,定期的な経過観察で進行的に,収縮機能の低下/中等度以上の/左室拡大/運動耐容能の低下を認めるクラスIIb 左室機能正常(LVEF>50%)であるが,軽度以下の左室拡大を示す高度の左室機能障害(LVEF<25%)のある患者クラスIII

全く無症状で,かつ左室機能も正常で左室拡大も有意でない

表3大動脈弁閉鎖不全症に対する手術の推奨

.僧帽弁

) 僧帽弁狭窄(Mitral Stenosis:MS)

透析患者では,弁尖,乳頭筋,腱索すべてに石灰化を認め,さらに,僧帽弁輪石灰化(MAC:mitral annular calcification)が生じてMS が惹起されることが多い.MAC の好発部位は後尖側で,通常,これだけでは弁機能が失われることはないが,弁尖にまで石灰化が進展すると,弁の開放が制限されMS となる.透析時の血圧低下,溢水を繰り返すこと,心房細動の出現などがみられる場合には心臓超音波検査を施行すべきである.僧帽弁異常は大動脈弁異常にくらべて緩徐に心機能障害を生じるので,ドライ・ウェイトの調整など内科的治療が優先される.それでも体液管理が困難な場合には,心臓超音波検査で弁口面積が1.0 cm

2 以下になれば手術を考慮する.MS に対する弁置換手

術の推奨を表4 5)に示す.しかしながら,高度なMACを伴う弁置換術は技術的に難しく,手術のリスクは高い. ) 僧帽弁閉鎖不全(逆流) (Mitral Regurgitation:MR)

弁石灰化によるMsR のほかに,虚血性MR を念頭において精査する必要がある.弁の変性が軽度であれば,弁形成が可能なこともあるが,その際には,冠動脈バイパス術,あるいは左室形成術も考慮する必要がある.MR に対する手術適応と手術法の推奨を表5 5)に示す.

.弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン

日本循環器病学会が提示した「循環器病の診断と治療に関するガイドライン2006 年度合同研究班報告弁膜症の非薬物治療に関するガイドライン(2007 年改訂版)」5)に準拠する.

.機械弁置換後のワルファリン投与について

機械弁置換後のワルファリンコントロールには人種

クラスI

 NYHA 心機能分類III〜IV度で中等度〜高度MS の患者で,PTMC またはOMC の適応と考えられない場合 NYHA 心機能分類I〜II度で高度MS(MVA≦1.0 cm

2)と重症肺高血圧(収縮期肺動脈圧50 mmHg以上)を合併する患者で,PTMC またはOMC の適応と考えられない場合

表4僧帽弁狭窄症に対するMVR の推奨

クラスI 高度の急性MR による症候性患者に対する手術 NYHA 心機能分類II度以上の症状を有する,高度な左室機能低下を伴わない慢性高度MR の患者に対する手術軽度〜中等度の左室機能低下を伴う慢性高度MR の無症候性患者に対する手術手術を必要とする慢性の高度MR を有する患者の多数には,弁置換術より弁形成術が推奨され,患者は弁形成術の経験が豊富な施設へ紹介されるべきであることクラスIIa 左室機能低下が無く無症状の慢性高度MR 患者において,MR を残すことなく90%以上弁形成術が可能である場合の経験豊富な施設における弁形成術左室機能が保持されている慢性の高度MR で,心房細動が新たに出現した無症候性の患者に対する手術左室機能が保持されている慢性の高度MR で,肺高血圧症を伴う無症候性の患者に対する手術高度の左室機能低下とNYHA 心機能分類III〜IV度の症状を有する,器質性の弁病変による慢性の高度MR 患者で,弁形成術の可能性が高い場合の手術クラスIIb 心臓再同期療法(CRT)を含む適切な治療にもかかわらずNYHA 心機能分類III〜IV度にとどまる,高度の左室機能低下に続発した慢性の高度二次性MR 患者に対する弁形成術クラスIII

左室機能が保持された無症候性のMR 患者で,弁形成術の可能性がかなり疑わしい場合の手術軽度〜中等度のMR を有する患者に対する単独僧帽弁手術

表5僧帽弁閉鎖不全症に対する手術適応と手術法の推奨

左室機能(LVEF またはLVDs による)正常:LVEF≧60%,LVDs<40 mm,軽度低下:LVEF 50〜60%,LVDs 40〜50 mm,中等度低下:LVEF 30〜50%,LVDs 50〜55 mm,高度低下:LVEF<30%,LVDs>55 mm,肺高血圧症収縮期肺動脈圧>50 mmHg(安静時)または>60 mmHg(運動時)

差があり,日本人での人工弁に対しての検討を中心に考慮する必要がある6〜8).また,出血と血栓塞栓症と相反したリスクを総合しPT-INR を指標に厳格に監視すべきである.循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン9)では,表6 のように記載されている.透析患者では,出血性合併症や脳出血の発生が高率であるとの報告4,10)があり,また,血中ビタミンK 濃度が低くワルファリン投与が過剰となりやすく,貧血や凝固能の低下も出血合併症には寄与しているものと考えられる.したがって,透析患者においてはPT-INR を低めに維持することが必要である.また,術後に弁の縫着部が十分に内皮化するのに必要な術後数か月間は塞栓症のリスクが高いので11),少なくとも術後3 か月間は専門医によるワルファリンコントロールが望ましい.

附記:本項で使用した表1〜5 は,すべて(社)日本循環器学会が発表した「弁膜疾患の非薬物治療に関するガイドライン(2007 年改訂版)」から転載した.転載にあたっては同学会学術委員会の転載許可を得た.

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クラスI

人工弁置換術術後(3 か月未満)の症例に対するPT-INR 2.0〜3.0 でのワルファリン療法. 僧帽弁形成術後(3 か月未満)の症例に対するPT-INR 2.0〜3.0 でのワルファリン療法. 以下の症例(術後3 か月以降)に対するワルファリン療法.機械弁

AVR(二葉弁またはMedtronic Hall 弁),危険因子

*なしPT-INR 2.0〜2.5他のディスク弁,またはStarr-Edwards 弁,危険因子なしPT-INR 2.0〜3.0 AVR+危険因子PT-INR 2.0〜3.0 MVR+危険因子PT-INR 2.0〜3.0生体弁AVR+危険因子PT-INR 2.0〜3.0 MVR+危険因子PT-INR 2.0〜3.0弁形成術

僧帽弁形成術+危険因子

*PT-INR 2.0〜2.5クラスIIa 適切なワルファリン療法を行っていたにもかかわらず,血栓塞栓症を発症した症例に対するPT-INR 2.5〜3.5 でのワルファリン投与. 適切なワルファリン療法を行っていたにもかかわらず,血栓塞栓症を発症した症例に対するアスピリン,またはジピリダモールの併用.クラスIII

機械弁症例にワルファリンを投与しない. 機械弁症例にアスピリンのみ投与する. 生体弁症例にワルファリン,アスピリンいずれも投与しない. *危険因子:心房細動,血栓塞栓症の既往,左心機能の低下,凝固亢進状態

表6抗凝固・抗血小板療法

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追記:透析患者における心臓手術に対する周術期管理

.術前管理

) 術前評価:冠動脈,弁膜症手術にかかわらず,心

機能,弁機能の評価だけでなく,冠動脈造影,頸動脈超音波検査,頭部CT,頭部MRI などによって頭頸部病変を評価するとともに,胸腹部CT による大動脈の石灰化,腹部内臓の動脈硬化病変, ABI(ankle brachial index)などによる末梢性閉塞性動脈硬化症などの評価も重要で,人工心肺の確立(特に,送血位置),大動脈遮断が可能かどうかを判断する必要がある. ) 周術期透析計画:周術期における透析計画を関連

各部署と綿密に計画する.可能な限り手術前日に透析を行う.過除水の状態は,麻酔導入時に,循環血液量の減少により,低血圧になる可能性が高いので過剰な除水は回避すべきである.

.術中管理

) 内シャント管理:手術室入室時,手術終了時には

必ず,内シャントの血流を確認する.術中には,内シャントへの機械的圧迫などがないように十分に注意する.内シャントは,低血圧,低心拍出量などによっても閉塞する可能性があるので,それらが長期に持続しないように管理すべきである. ) 容量負荷:透析患者では尿の排泄が障害されてい

るので,過剰な輸液負荷はうっ血性心不全を惹起する可能性がある.しかし,循環血液量の過度な減少は,致死的な合併症をまねく危険性が高く,術中には循環血液量の厳重なモニタリングが不可欠である. ) 貧血と低蛋白血症:透析患者は貧血が高度で,低

蛋白血症を呈している場合が多い.さらに,出血あるいは手術侵襲による炎症性メディエーターの放出は間質浮腫を惹起して増悪する.よって,必要に応じ,輸血や膠質液の使用を考慮することが

必要である.しかし,人工膠質液は,腎排泄性で,透析患者では使用できない. ) 人工心肺:人工心肺操作を使用する手術では,施

行中のHD やECUM 等などを考慮し,容量負荷をできるだけ少なくする.また,高カリウム血症を補正する.

.術後管理

) ドライ・ウェイト:術後早急に術前のドライ・ウェ

イトをめざすと,循環血液量が減少し,低血圧,低心拍出量に陥りやすい.そのため,術後は1 週間くらいかけて緩徐に除水して新たなドライ・ウェイトに達成するように計画する. ) 循環血液量の保持:術後は至適な循環血液量を保

持すべきである.循環血液量が少ない状態でノルアドレナリンなど,末梢血管収縮作用のある薬剤を使用するとNOMI(非閉塞性腸管虚血)など,致死的な合併症を惹起することがあり注意すべきである.透析患者では,心筋は拡張障害が多く, preload の低下によって,低血圧,低心拍出量に陥りやすく,特に,術後早期は,十分な循環血液量を保つ必要がある. ) 透析方法:術後早期は連日透析あるいはCHDF

などを考慮する.その際,出血予防のためにメシル酸ナファモスタットなど半減期の短い抗凝固薬を用いる. ) 緊急透析:高カリウム血症,循環血液量過剰によ

るうっ血性心不全,肺うっ血,高度アシドーシスの際には,緊急透析を考慮する. ) 感染予防:透析患者は免疫力が低下した状態にあ

り,術後感染症の頻度が高い.よって,より一層の清潔操作を心がけ,必要十分な的確な抗生剤使用を心がける.薬剤使用に際しては薬物動態を考慮して投与量や投与期間を計画する.

第7 章脳血管障害

I.脳出血

(ステートメント)

.発症24 時間以内は透析を回避すべきである(1C). .発症早期の透析方法としては,持続血液透析濾過や腹膜透析,血流を減じた血液透析など,頭蓋内圧

の上昇が小さい透析法を選択し,透析中にはグリセロールを投与し,抗凝固薬としてはメシル酸ナファモスタットを用いる(1B). .血圧コントロールは,急性期から積極的に行うことが望ましい(2C). .頭蓋内圧亢進を伴う大きな脳出血の急性期治療では,外科手術を考慮する(2C). .発症とともに,再発予防のために,厳正な血圧管理を行う(1B).

解説

.疫学

透析患者の脳出血発症率は1,000 人・年あたり3.0〜10.3 と報告され1〜6),一般住民(久山町研究: 1.2) 7)にくらべて極めて高い.好発部位は非透析患者の脳出血と同様に基底核が最も多く50〜80%を占めるが,皮質下出血の頻度も高いとの報告も散見される1).大部分が高血圧を原因とする脳出血で,非透析患者より血腫が大きく,予後不良であるのが特徴である.死亡率は27〜83%(平均53%)と一般住民の19% 7)より高く,特に,血腫量が50 mL 以上の例や脳室穿破例では極めて予後不良である1,2,4〜6,8〜28).また,入院翌日に血腫の増大が認められる例の予後も極めて不良である25).

.病態

脳出血急性期の病態は,血腫による脳実質破壊である一次損傷と,続発する頭蓋内圧亢進,脳循環代謝障害,脳浮腫による二次損傷に分けられる. ) 一次損傷

血腫による脳実質破壊により局所的な神経脱落症状が出現する.一次損傷自体に対する治療手段はなく,出血の持続や再出血によって一次損傷が拡大すれば症候は増悪する.超急性期には,高血圧性脳出血の14〜46%で血腫増大を認め,血腫増大例の予後は極めて不良である29,30). ) 二次損傷

脳出血後の血腫周囲は,single photon emission computed tomography(SPECT)による脳血流測定で低灌流を示し,positoron emission tomography(PET)では血腫側の脳血流低下と酸素摂取率上昇を認め,脳出血では,血腫周囲で脳虚血が生じている31).

.診断

脳卒中が疑われる患者では,呼吸・循環の確保を最優先し,その後,神経学的に評価する.頭部CT による出血性と虚血性病変の鑑別は簡便で,極めて有用である.頭部CT で脳実質内に高吸収域が認められれば脳出血の診断は確定する.出血性梗塞との鑑別が必要な場合や脳動脈瘤,脳動静脈奇形や腫瘍性出血が疑われる場合にはMRI やMR angiography(MRA),脳血管造影による評価が必要となる32).また,発症直後, CT 上の血腫サイズが小さくても,その後に増大する可能性があり,以後も定期的にCT による血腫増大に関する追跡評価が重要となる32).最近,腎不全患者において,MRI で使用されるガドリニウム造影剤による腎性全身性線維症(nephrogenic systemic fibrosis: / / NSF)が問題となり,GFR 30 mL/分/1.73 m 2未満の患者では,原則としてガドリニウム造影剤を使用しないように注意喚起が行われている33).

.治療

(脳卒中専門医向け) ) 急性期の脳浮腫管理

頭蓋内圧亢進を伴う大きな脳出血の急性期治療において,グリセロールの静脈内投与が救命に有効であったという本邦の報告があり34,35),その使用が推奨されている36).しかし,透析患者では尿の排泄が期待できないので,グリセロール投与は体液量への過剰負荷となるので除水による排泄が期待できる透析中投与が望ましい.

重篤な意識障害例,血腫推定量が30 mL を超える場合,さらには,血腫の脳室穿破で水頭症を合併した場合には,脳外科的な緊急処置(血腫除去術,脳室ドレナージ)が必要となる36).透析患者における開頭手術の成績は不良である14)が,被殻出血に対する定位的血腫除去術に関しては,血腫量が30〜50 mL であれば,非透析患者における外科手術とくらべ,死亡率や機能予後に差はないとの報告37)もあり,その適応は,非透析患者と同様でもよいのかもしれない36). ) 急性期の血圧管理

脳出血では発症直後より血圧上昇が高度で,再出血,血腫拡大,脳浮腫増悪の予防のためには血圧管理が重要となる.脳出血急性期の降圧療法としては,収縮期血圧を180 mmHg(平均血圧130 mmHg)以下に保つよう推奨されているが38,39),透析患者では,体液量過剰により血圧管理に難渋する場合も少なくない.降圧療法の開始基準は脳梗塞より低値で,降圧薬の非経口投与(塩酸ジルチアゼムあるいは塩酸ニカルジピンの点滴投与)による降圧が推奨されている.しかし,過度の降圧は脳虚血を惹起する危険性があり,前値の80%を目標として緩徐に降圧をはかるよう推奨されている38,39).最近,発症6 時間以内の超急性期脳出血患者を対象としたINTERACT(Intensive Blood Pres-

sure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial)研究のパイロット試験40)が行われ,収縮期血圧の目標値から140 mmHg 群と180 mmHg 群に分けて比較した結果,140 mmHg 群で血腫拡大が有意に防止できたと報告された.予後の差は明らかでなかったが,今後,脳出血超急性期における厳格な降圧の是非に関する検討が必要と考えられる(表1). ) 無症候性微小脳出血の確認

MRI T2 *(スター)強調画像では,撮像領域の磁場の均一性がきわめて敏感に捉えられ,均一性に影響を与える脳内のヘモジデリンが低信号病変として鋭敏に描出される.この低信号病変は,病理学的に動脈硬化を伴った小血管周囲へのヘモジデリン沈着が主体であることから,動脈硬化に伴う微小出血と考えられ, microbleeds(MBs)と称される.長期高血圧例や脳血管障害既往例で高頻度に認められるが,透析患者でもMBs を有する頻度(19〜35%)が一般住民(数%)とくらべて極めて高いことが報告され,その意義が注目されている41,42).また,最近,一般住民200 例を対象に三次元MRI による検討が行われ,二次元MRI よりもMBs の検出頻度が著明に高かったことが明らかにされた43).

MBs の有無は脳出血の発症に影響することが指摘されている44〜46).MBs を有する症例に抗血小板薬や抗凝固薬を投与することにより脳出血のリスクが増加するか否かは,まだ明らかにされていない.

(透析医向け) ) 急性期の腎不全管理

脳出血発症後24 時間以内は血腫増大のリスクが高いため47),透析を避けるほうが望ましい.血液透析による溶質除去と除水によって頭蓋内圧亢進が増強する

SBP>220 mmHgまたはDBP>120 mmHg積極的な降圧は行わない(高血圧性脳症,大動脈解離,急性腎不全,急性肺水腫,急性心筋

梗塞等の全身合併症を除く)

SBP<220 mmHg

またはDBP<120 mmHg血栓溶解療法適応外表1脳血管障害急性期の血圧管理急性期脳梗塞患者の血圧管理

急性期脳出血患者の血圧管理降圧目標:前値の80%降圧薬(ニカルジピン,ジルチアゼム,ニトログリセリンやニトロプルシドの点滴静注)

SBP>180 mmHgまたはMBP>130 mmHg /降圧目標:<180/105 mmHg降圧薬(ニカルジピン,ジルチアゼム,ニトログリセリンやニトロプルシドナトリウムの点滴静注)

SBP>185 mmHgまたはDBP>110 mmHg

血栓溶解療法

適応降圧目標:前値の85-95%降圧薬(ニカルジピン,ジルチアゼム,ニトログリセリンやニトロプルシドの点滴静注)

ので,透析施行が必要と判断される場合には頭蓋内圧への影響が極力小さい方法を選択すべきである. Krane 48)は,脳出血例において頭蓋内圧変動の程度を血液透析と腹膜透析とで比較し,前者では頭蓋内圧が急激に上昇するのに対し,後者では上昇なく安定して経過したと報告した.また,北村ら49)は,間欠的血液透析と持続的血液透析濾過を比較し,前者では頭蓋内圧は上昇したが,後者ではほとんど上昇しなかったことを報告した.間欠的血液透析においても,血流を低く保って透析効率を下げることで頭蓋内圧亢進は抑制される50).これらのことより,急性期には腹膜透析か持続的血液透析濾過,あるいは透析効率を低下させた短時間の連日血液透析を行うことが推奨される.また,渡部ら17)は,死亡例では,透析療法開始前の尿素窒素や血清クレアチニン値が高かったことを報告し,これらの数値が高い患者では脳浮腫の増悪を予防するために,透析療法施行中のグリセロール投与が望ましいと提唱している. ) 二次予防としての血圧管理

脳出血の二次予防としての血圧管理は極めて重要である.血圧コントロール不良例では再発率が高く,再発予防のためには,拡張期血圧を90 mmHg 以下に降圧するように勧められている36).74 例の高血圧性脳出血患者(非透析例)を対象とした検討で,拡張期血圧90 mmHg 以上の患者の再発率が10%と高かったのに対し,拡張期血圧90 mmHg 未満の患者の再発率は1.5%未満と著明に少なかったことが報告されている51).また,PROGRESS(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)研究52,53)でも,積極的な降圧治療によって脳出血の発症および再発が半減したことが報告されている. ) 一次予防としての血圧管理

日本透析医学会の統計調査委員会の解析54)では,脳出血の新規発症リスクとして血圧が強く影響することが明らかにされた.透析前収縮期血圧と脳出血の発症リスクとの相関は糖尿病患者では有意ではなかったが,非糖尿病患者では,収縮期血圧が180 mmHg 以上で有意にリスクが増大した.一方,拡張期血圧に関しては,糖尿病,非糖尿病ともに低値で脳出血のリスクが減少した.Iseki ら55)も,収縮期血圧と脳出血の関係について検討し,160 mmHg 以上では140 mmHg 未満とくらべて発症率が3 倍高かったと報告した.また,Kawamura ら4)は,透析前収縮期血圧と血腫量が有意に正相関し,収縮期血圧の値自体が脳出血の程度に影響すると報告した.脳出血の発症予防で,血圧管理は極めて重要である.文献

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II.脳梗塞

(ステートメント)

.発症早期には,持続血液透析濾過や腹膜透析,血流を低下させた血液透析など,頭蓋内圧の上昇が小

さい透析方法を選択すべきである(1B). .抗血栓療法を行う場合,出血性合併症を予防するためには,透析時のヘパリン減量などの対策を行う

(2C). .心房細動に対するワルファリン治療は安易に行うべきではないが,有益と判断される場合にはPT-

INR<2.0 に維持することが望ましい(2C). .高度の頸動脈狭窄に対する頸動脈内膜摘除術や血管内治療の適応については慎重な検討が必要である

(2C).

解説

.疫学

透析患者の脳血管障害は,以前より,一般人とくらべると,脳梗塞よりも脳出血の頻度が高いことが特徴とされてきた1〜7).しかし,近年,脳梗塞が増加傾向にあることが明らかにされ,その背景には,新規導入患者の高齢化,糖尿病患者の増加,透析機器の進歩に伴うヘパリン使用量の減量や低分子ヘパリンの開発,遺伝子組換え型ヒトエリスロポエチン製剤の導入に伴う貧血改善(血液粘稠度の上昇)などの要因が関与していると示唆されている7).

.病態

脳梗塞は発症機序により,アテローム動脈硬化性プラーク上に血栓が形成され,血管が閉塞して生じる血栓性機序(thrombotic),栓子が血流にのって流れてきて血管を閉塞させる塞栓性機序(embolic),主幹動脈に高度狭窄が存在している場合,何らかの原因によって血圧が低下した際に,狭窄部よりも末梢の灌流圧が低下し,十分な側副血行からの血流が得られない場合に梗塞病変を生じる血行力学性機序(hemodynamic)の3 機序に分類され,臨床病型は,アテローム血栓性脳梗塞,心原性脳塞栓,ラクナ梗塞に分けられる8).臨床病型によって,予後,再発や進行の予測,急性期の治療選択が異なるので,発症時に病型を鑑別診断することは極めて重要である9).

脳梗塞の発症時期は透析終了後6 時間以内に多く1),透析終了後早期の発症例のほうが6 時間以降の発症例よりも血圧低下の程度が大きいことが報告されている10).血液透析が脳梗塞を誘発する機序として

は,除水に伴う血液濃縮と血圧低下,透析後の坐位・立位時の起立性低血圧による脳血流量低下の影響が考えられる11).透析中の急激な血圧低下時に,血圧低下に先行して脳血流量が減少することが報告され,脳血流量の自動調節機構の障害も一因と考えられる4,12).

.診断

(脳卒中専門医向け)

発症3 時間以内の脳梗塞に対する組織プラスミノーゲンアクチベーター(rt-PA;アルテプラーゼ)の保険適用化を契機に脳梗塞の早期診断の重要性が再確認され,日本神経救急学会と日本救急医学会の監修のもと,60 分以内の治療方針決定と薬剤投与開始を目標としたISLS(Immediate Stroke Life Support)アルゴリズムが作成された13).脳卒中疑いの患者が到着したら,まず呼吸・循環の確保を最優先し,その後神経学的評価を行い,頭部CT で出血性と虚血性病変の鑑別を行う.頭部CT で脳梗塞と診断した場合,MRI とMRA を施行して脳梗塞病型を推定し,治療方針を決定する.必要に応じて頸動脈エコー,心エコー(経胸壁,経食道),ホルター心電図,脳血管造影などを追加し,発症機序を診断する14).

(透析医向け)

透析医は,専門的精査・加療が可能になるまでの間,患者を観察し,適切な処置を行うことが求められる.脳血管障害が疑われる患者に対しての初期診療は,意識の確認と気道の確保,呼吸・循環評価,神経症状の評価である.意識障害がある場合は,他の原因を鑑別し,頭部CT を施行する.頭部CT 撮影ができない施

設では,CT 撮影が可能な施設への迅速な移送をはかる(図1).

.治療

(脳卒中専門医向け) ) 急性期治療

(1) 血圧管理脳梗塞の発症急性期には降圧によって病巣部およびその周辺のペナンブラ領域の局所脳血流はさらに低下し,病巣の増大をきたす可能性がある15).また,虚血部は血管麻痺の状態にあり,血管拡張作用を有する薬物は健常部の血管のみ拡張し,病巣部の血流は逆に減少し,いわゆる脳内スチール現象を生ずることがある16).Osaki ら17)は,脳梗塞後の血圧上昇が神経学的な改善と正相関することを報告した.これらのことから,急性期には積極的な降圧療法は原則として行わないことが推奨されている18).

しかしながら,近年,急性期に抗血栓薬が積極的に用いられるようになり,抗血栓薬を使用しながら血圧を高く保つことによる出血性合併症が懸念され,収縮期血圧220 mmHg または拡張期血圧120 mmHg 以上の場合には降圧治療を行うよう推奨されている18,19).ただし,血栓溶解療法を予定する患者では,収縮期血圧185 mmHg または拡張期血圧110 mmHg 以上での降圧治療が必要である18,19).また,降圧目標は前値の85〜90%程度とし,緩徐に降圧することが推奨されて

いる18,19).

(2) 脳浮腫管理グリセロールの静脈内投与は脳浮腫を軽減し,頭蓋内圧亢進を伴う大きな脳梗塞例の救命に有効である20).マンニトールの有効性については科学的根拠に乏しい21).透析患者では,透析療法による脳浮腫の増悪に留意して腎不全管理を行うことが重要となる.

(3) 抗血栓療法抗血栓療法としては,抗血小板薬(アスピリン・オザグレルナトリウム)や抗凝固薬(ヘパリン・アルガトロバン)が使用される(表1) 22〜24).オザグレルナトリウムは,トロンボキサンA2合成酵素阻害作用により血小板凝集や血管収縮を抑制することを目的とする薬剤で,わが国のみで用いられている.点滴投与で,発症5 日以内の脳血栓症患者の転帰改善に有効なことが報告された25).しかし,本剤は未変化体の尿中排泄率が高く,透析患者では減量が必要で,通常量の半量を目安とすべきである26).

アスピリンはいくつかの大規模臨床試験で脳梗塞急性期での有用性が示され,最もエビデンスが確立され,広く用いられている薬剤である.IST(International Stroke Trial)研究27)やCAST(Chinese Acute Stroke Trial)研究28)で,発症早期(48 時間以内)の患者で160〜300 mg を経口投与した結果,早期死亡や急性期再発を有意に抑制した29).

図1脳血管障害診断のアルゴリズム

わが国で開発された選択的抗トロンビン薬のアルガトロバンは発症48 時間以内の脳梗塞(特に,皮質梗塞)に有用で,病変の最大径が1.5 cm 超の脳梗塞への使用が推奨されている9).心原性脳塞栓症は適応外で,アテローム血栓性脳梗塞の治療薬として使用される.本剤は主に胆道系排泄で,腎不全患者でも減量が不要/とされている

23).しかしながら,20〜40 mg/日の用量

で至適APTT 値に達している例が多いとの報告25)があり,透析患者ではAPTT を頻回に測定しながら細かな用量設定が必要である.

一方,脳梗塞の急性期症例に対する抗凝固療法は,脳梗塞の再発,静脈血栓症,肺塞栓の発症を減少させるが,出血性合併症を増加させる30)可能性があり,安易な使用は推奨されない9).2005 年10 月に認可されたrt-PA(アルテプラーゼ)による血栓溶解療法は,発症3 時間以内の超急性期症例に対して使用可能であるが,ヘパリン投与後の患者でAPTT が延長している(前値の1.5 倍以上または正常範囲を超える)患者,収縮期血圧185 mmHg 以上または拡張期血圧110 / mmHg 以上の患者,血糖値異常(50 mg/dL 未満また/は401 mg/dL 以上)の患者では禁忌である.透析患者の脳梗塞は透析中または透析終了後早期の発症率が高く,高血圧や高血糖の合併率も高いので本剤の適応判断は困難な場合が多い.透析患者では,発症早期の患者を速やかに,日本脳卒中学会が提唱する施設基

準31)を満たす専門施設に患者を搬送できるよう,体制を整えておくことが推奨される.

(4) 脳保護療法フリーラジカルスカベンジャー(活性酸素の消去薬)のエダラボンは,脳保護薬としてわが国で開発され, 2001 年の発売開始以降,脳梗塞急性期の治療薬として汎用されている.しかし,合併症として急性腎不全の報告が相次ぎ,翌年には重篤な腎機能障害者での使用が禁忌となった. ) 慢性期治療・再発予防(二次予防)

脳梗塞発症1 か月以降の慢性期は,脳血管障害の再発予防を目的とした抗血小板薬や抗凝固薬の投与および降圧療法が主体となる.抗血小板薬は非心原性脳梗塞の予防に,抗凝固薬は心原性脳塞栓症の予防に有効である9).

抗血小板薬にはアスピリン,チクロピジン,クロピドグレル,シロスタゾールなどがあり,非透析患者と同様に使用できる(表1) 22〜24).チクロピジンは,出血性合併症とともに好中球減少,肝機能障害,血栓性血小板減少性紫斑病などの副作用に注意する必要がある33).クロピドグレルはチエノピリジン系の新規誘導体として低用量でもチクロピジンにくらべて凝集抑制作用が強力で,副作用の頻度は少ない薬剤で,本邦で

ヘパリンナトリウムヘパリンナトリウム尿中未変化体

排泄率(%)商品名薬剤名

表1脳血管障害に対する治療薬剤

0%アクチバシングルトバアルテプラーゼ血栓溶解薬

0.68%ラジカットエダラボン脳保護薬

2%以下ワーファリンワルファリンカリウム

0〜50%

原則禁忌×

×

×

×

透析性

/ 34.8 万IU/kg

適量(PT-INRで投与量決定)

適量(APTT 2〜3 倍延長) / Ccr(mL/分)

<10 または透析10〜50

腎機能正常者と

同じ

腎機能正常者と同じ

腎機能正常者と同量を慎重投与

腎機能正常者と同じ

>50

200〜600 mg 0.01〜0.02%パナルジン塩酸チクロピジン

○腎機能正常者と同量を慎重投与100 mg 81 mg

2〜30%尿のアルカリ化で排泄が増加する

バイアスピリンバファリン

81 mgアスピリン

抗血小板薬

1 回30 mg

200 mg 3.47%プレタールシロスタゾール

×腎機能正常者と同じ50〜75 mg尿中排泄41%糞中排泄51%プラビックス硫酸クロピドグレル

×腎機能正常者と同じ

/ 60 mg/日×2 日+

/ 20 mg/日×5 日22.8%ノバスタンスロンノンアルガトロバン抗凝固薬

不明20〜40 mg 40〜80 mg 80〜160 mg 61.1%カタクロットキサンボンオザグレルナトリウム

×腎機能正常者と同じ

×腎機能正常者と同じ

は虚血性脳血管障害の再発抑制を目的として2006 年に保険適用となった24).また,シロスタゾールは,凝集抑制作用のほかに内皮細胞保護作用など多面的作用を有し,出血合併症が少ない薬剤であるが,副作用として頭痛,動悸,頻脈がある. ) 一次予防

(1) 心房細動における抗血栓療法心房細動に対する抗血栓薬としてはワルファリンが代表的で,心原性脳塞栓症の原因となる血栓形成を抑制する.一般住民で,心房細動は脳梗塞発症リスクを2〜7 倍高める独立した危険因子で9),ワルファリンは,心房細動に伴う心原性脳塞栓症の二次予防とともに一次予防としても有効と報告されてきた34).しかしながら,わが国では高度腎機能障害患者におけるワルファリン使用は原則的に禁忌である.透析患者では,心房細動の罹患率が著しく高いが35〜44),心房細動の脳卒中発症への関与については,脳梗塞のリスクが上昇するという報告37,39,44)と影響しないとする報告42,43,45)があり,結論がでていない.また,ワルファリンによる脳梗塞抑制効果に関するエビデンスはほとんどなく,むしろ,出血性合併症の危険が増加することから,使用を控えるべきとの意見が多い45〜47).最近,Chan ら48)は,血液透析に導入した41,425 例を対象に,ワルファリン,クロピドグレル,アスピリンの抗血栓薬内服と死亡率の関係について検討し,抗血栓薬を服用していない患者にくらべ,いずれかの薬を服用した患者では死亡率が有意に高かったと報告した.また,透析導入期に心房細動を合併していた1,671 例を対象に,抗血栓薬と脳卒中発症の関係について検討し,ワルファリンの服用によって脳卒中の発症が有意に増加したことを示し,ワルファリン投与の危険性を報告した49).抗/血栓薬を服用していない患者の脳卒中発症率(2.9/ / 100 人年)は,腎疾患のない心房細動例(4.4/100 人年)よりも低かったことから,血液透析患者では,心房細動を合併しても,血小板機能の低下や透析時のヘパリン使用により脳梗塞が発症しにくいと考えられている.また,ワルファリン治療が有益と判断し使用する場合には,出血性合併症のリスクを増加させないためにはINR を定期的に測定し,INR<2.0 に維持することが重要であると強調されている49).

(2) 頸動脈狭窄に対する頸動脈内膜摘除術と血管内治療

非透析例で,狭窄率60%以上の頸動脈狭窄病変を有する患者では,内科的治療単独よりも頸動脈内膜摘除術(carotid endarterectomy:CEA)を併用した方が脳卒中予防効果が優れていた50〜53).よって,高度の頸動脈狭窄例に対しては,抗血小板療法を含む内科的治療

に加え,手術および周術期管理に熟達した施設においてCEA を行うことが推奨されている9).しかし,腎不全患者ではCEA 後の予後が不良であることが報告されている54〜56).最近,NASCET(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)研究のサブ解析で,症候性の高度頸動脈狭窄例に対するCEA の有効性が慢性腎臓病(chronic kidney disease: CKD)の有無別に検討され,CKD 患者においてもCEA の有効性が報告された57).非CKD 患者のNNT (number needed to treat:必要治療患者数)が10 人であったのに対しCKD 患者では4 人と極めて少なく, CEA の有効性は非CKD 患者よりもCKD 患者で高かった57).CKD 患者に対するCEA に慎重な姿勢であったこれまでの報告とは対照的で注目すべき結果ではあるが,これらの報告におけるCKD 患者はほとんどがステージ3 と軽症であったことから,同様の効果をステージ4〜5 の高度腎機能障害例や透析患者に期待できるのかどうかについてはさらなる検討が必要である.

近年,血管内治療の技術が進歩し,頸動脈ステント留置術(carotid artery stenting:CAS)の安全性と有効性が証明され58,59),わが国でも2008 年4 月に保険収載された.しかし,透析患者では,高度の動脈硬化によりアクセスルートが確保できない,全周性高度石灰化により十分な拡張が得られない,頸動脈の高度屈曲によりステントが挿入できないなどの問題,一般的にCKD 患者において成績が不良である60)ことなどから,本法の適応決定にあたっては慎重でなければならない.

(透析医向け) ) 急性期治療における腎不全管理

発症直後は頭蓋内圧の自動調節能が破綻し12),頭蓋内圧亢進が急速に進行して脳浮腫が増強する危険性がある.そのため,発症当日は透析を避けるべきである.以後も透析の必要性を慎重に検討し,施行する場合は頭蓋内圧への影響が小さく,脳灌流圧が維持できる腹膜透析や持続的血液透析濾過,血流を減じた血液透析を選択する.透析法の選択には,発症機序とともに臨床病型を考慮することも必要である.また,血液濃縮は脳血流量をさらに減少させて脳虚血を増悪させる可能性があるので,透析においては急速で大量の除水は避けるべきである.

) 慢性期治療・再発予防(二次予防)としての血圧管理

血圧と脳血管障害の間にはJ カーブ現象61)やUカーブ現象62)がみられると報告され,過剰降圧に対して注意が喚起されてきた.しかし,最近では,そのような現象を否定する報告も散見される63).通常,治療開始後1 か月以降に降圧療法を開始し,1〜3 か月かけて徐々に降圧することが重要で,最終降圧目標は,両/側内頸動脈高度狭窄例や主幹動脈閉塞例を除き,140/ 90 mmHg 未満が推奨されている18).降圧治療中に,めまい,ふらつき,だるさ,頭重感,しびれ,脱力,気力低下,神経症候の増悪などを訴えた場合は,降圧による脳循環不全症状の可能性を鑑別すべきで,降圧薬の減量や変更を考慮すべきである. ) 一次予防としての血圧管理

透析患者において,高血圧は脳梗塞発症の危険因子であることが報告されているが,脳出血にくらべるとその関与は小さく,限定的である64).降圧治療により脳梗塞発症が抑制されるかどうかについてはエビデンスがなく不明である.

附記:透析患者の脳血管障害ガイドラインを,脳出血と脳梗塞について作成した.くも膜下出血については,透析例でのエビデンスがほとんど存在しないため作成を見送った.

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第8 章末梢動脈疾患

(ステートメント)

.透析患者は糖尿病の有無にかかわらずPAD の独立した危険因子となる(B). .PAD 患者では同時に心血管障害の評価を行うことを推奨する(1B). .透析患者では膝関節以下の末梢で,高度の石灰化病変を伴う頻度が高い(B)が,症状が乏しく,早期

発見に努めることが重要である(オピニオン). .足関節―上腕収縮期血圧比(ankle-brachial systolic pressure index:ABI)を少なくとも年1 回測

定することを推奨する(1C). .治療では虚血の病態について十分に評価することが重要である(1B).

解説末梢動脈疾患PAD(peripheral arterial disease: PAD)は,下肢の閉塞性動脈硬化症(arteriosclerosis obliterans:ASO)と閉塞性血栓血管炎(Burger 病, thromboangitis obliterans:TAO)に分けられるが, ASO の頻度が圧倒的に高く,狭義にはASO をさすことが多い.また,慢性に経過するASO が多く,本項では慢性下肢ASO を対象とする.

.疫学

) 発症頻度

慢性腎臓病はPAD の独立した危険因子と位置づけ/ /られ,糖尿病の有無にかかわらずGFR 30 mL/分/ 1.73 m 2未満では注意すべきである.しかしながら,症候が乏しく進行も早いことから重症虚血肢(Critical Limb Ischemia:CLI)で発見され,治療抵抗性となることが多い.また,病変は膝関節以下の末梢で,高度の石灰化病変を伴う例が多い.

慢性腎臓病患者におけるPAD の有病率についての大規模調査は少ない.2004 年,OʼHare ら11)は,非透析の慢性腎臓病患者でPAD の有病率を調査した.彼らは,冠動脈疾患を有する閉経後女性2,763 人で8 年間にわたって前向きに追跡調査し,新規PAD 発症率(下肢切断,下肢動脈形成術,下肢動脈バイパス術)が, / /クレアチニンクリアランス(Ccr)30 mL/分/1.73 m

2 / / 未満では2.73%で,Ccr 60 mL/分/1.73 m

2 以上の

/ / 0.55%とくらべて有意に高く,CCr 60 mL/分/1.73 m 2以上の患者群と対比した場合のPAD 発症ハザード比は3.24 であったこと,腎機能障害が新規のPAD 発症の独立した危険因子であったことを報告した.

透析患者についての成績では,単一施設で新規に血液透析に導入した患者322 名を評価したKoch らの検討10)では,血管造影検査で有意狭窄がみられるか,あるいは下肢潰瘍・壊死病変があるCLI 患者は,透析導入期には322 名中34 名(10.5%),5 年間の追跡調査では,導入時に病変がなかった288 名中25 名(8.9%)でCLI をあらたに発症した.日本人を対象とした成績では,Okamoto ら9,12)が,維持血液透析患者140 名(年齢67.4±10.2(SD)歳,透析期間7.1±4.7 年)で,ABI および皮膚灌流圧(skin perfusion pressure: SPP)を用いて横断的に検討した結果,ABI 0.9 未満を16.7%,SPP 50 mmHg 未満を41.4%の下肢に認め,SPP の診断感度・特異度から血液透析患者の37.2%でPAD を有し,その約半数が無症状であったことを報告した.

以上のように,透析患者のPAD 罹患率は一般人口と比較し高い1).臨床症状によるPAD 頻度は15〜23%でみられ2〜4)(表1),ABI を用いた検討では,ABI <0.9 をPAD の基準とした場合,欧米で33.0〜38.3% 5〜7),わが国では16.6〜16.7%であった8,9)(表2). ) 透析患者における危険因子

OʼHare らは高齢,男性,糖尿病,喫煙など,非透析患者と同様の古典的危険因子とともに,冠動脈疾患は透析患者のPAD 発症を2.85 倍高め,糖尿病透析患者は非糖尿病患者よりも4.18 倍高い.透析期間,低栄養と発症率は正相関し,透析前拡張期血圧やPTH レベルと負の相関関係を認め,血液透析導入患者および維持透析患者,それぞれで,PAD の発症因子を検討し,導入期と維持期で差はなかったと報告した22).

.診断

) PAD の診断

(1) 足の観察(視診・触診)視診や触診による評価は最も基本的な診断手技である.しかし,足背動脈や後脛骨動脈の拍動が触知できたとしてもPAD は否定できないことを忘れてはならない.理学的診断法の中でRatschow の下肢挙上ストレス試験は有用である13).本検査では,患者をベッド上で臥位とし,両下肢を屈曲させ,足底が白くなるまで足関節を20〜40 回回転させる.その後,直ちに座位にして両下肢を下垂させ,約2 分後の足背の色の変化をみる.病変側はいつまでも皮膚に赤みがささないことで虚血ありと診断する(図1).

(2) 足関節―上腕収縮期血圧比(ankle-brachial systolic pressure index:ABI)

ABI は最も重要なスクリーニング検査である.透析患者では症状の有無にかかわらずABI を年1 回測定することを推奨する.しかし,透析患者では血管石灰化が高度で,末梢病変が多く,非透析例の基準をそのまま当てはめることは問題であり,透析患者の診断基準の作成が必要である.

通常,ABI は左右で測定し,上腕の収縮期血圧の高い方の値に対して左右それぞれの後脛骨動脈か足背動脈の収縮期血圧の高い方の値との比で求める.透析患者の上腕値は非シャント側で測定する.ABI 1.3 以上は石灰化病変の可能性を示唆する.非透析患者において,血管造影と対比した検討では,ABI 0.9 未満では特異度100%,最大95%の感度と報告された13).透析

患者では,MDCT 所見と対比させた結果,ABI 0.9 未満でも特異度は100%であるが感度は29%と,かなり低かったことが報告された9,12).すなわち,透析患者では,ABI の正常範囲が1.02〜1.42 と右に変位している可能性があると指摘され9,12),ABI 0.9 未満ではPAD は確実と考えられる.

そのほかの検査法としては,皮膚毛細血管還流圧(skin perfusion pressure:SPP),足趾上腕血圧比(toebrachial pressure index:TBI),経皮酸素分圧(transcutaneous PO2:tcPO2)などの皮膚微小循環の生理検査法があり,末梢組織の虚血評価に有効であると報告されている(表3) 12).Castronuovo ら14)が報告したSPP は,レーザーを用いて毛細血管レベルでの赤血球の流入を測定する評価法で,健常人では79±14 (SD)mmHg である.形態学的な診断法として,血管エコーを用いた血流波形の描出,マルチスライスCT (multidetector-row CT:MDCT)やMRI も有用であるが,局在診断には血管造影が重要となる.この場合,特に足関節まで十分に描出することが必要である.

(3) PAD の重症度分類PAD の重症度はFontaine 分類によって判定する(表4).透析患者では骨関節障害などを有し歩行距離の判定が困難な場合が多いので間歇性跛行の評価が困難となることに留意する必要がある.CLI とはFon- / taine 分類のIII/IV度をいう.

米国132 Fishbane, et al(1996)

5) ABI<0.9 の患者(%)対象患者数(人)著者

フランス226 Testa, et al(1998)

7)

16.6 日本 774 Ono, et al(2000)

8)

表2 ABI でみた場合の血液透析患者のPAD 罹患率

38.3 16.7 日本 140 Okamoto, et al(2006)

9)

サウジアラビア60 Al Zahrani, et al(1997)

6) 33.0 35.0

透析導入患者35,438 USRDS(2000)

2) PAD 頻度(%)対象患者数(人)著者

19.0 維持透析患者 325 Webb, et al(1993)

3)表1透析患者のPAD 有病率

/ / PAD の診断:PAD の既往(切断/血行再建),歩行時疼痛,安静時疼痛,潰瘍/壊疽

23.0 維持透析患者 936 Hemo study(2000)

4) 15.0

.治療

) 一般的な治療

すべての治療の基本となるのは,爪・皮膚のケア,足浴,禁煙,運動療法などの一般的な治療法である.また,CLI でなければ治療はフットケア,薬物療法,運動療法から開始し,改善傾向が明らかでなく,増悪するようであれば血管造影などで虚血を評価して治療段階をあげていく.運動療法は,非透析患者では1 週間3 回,1 回30〜45 分,12 週間で有効であったことが報告されている26〜28).禁煙の指導は特に重要である24,25).足の状態を継続的に観察し,虚血と感染の有無を評価することが重要である.創傷に対しては適切なデブリドマンやドレッシング技術で対処することが

重要である.これらの保存的治療で救肢を心がけることは重要であるが,切断の時期を逃して生命予後を悪化させることがないように注意しなければならない.しかしながら,透析患者では下肢切断術後の生命予後は極めて不良で,切断部位の軽減など慎重に検討しなければならない. ) 薬物療法

わが国で抗血小板薬として保険適応となっているのは,シロスタゾール,サルボグレラート,ベラプロスト,チクロピジン,エイコサペンタン酸,ユベラニコチネートがある.いずれも非透析患者で得られた成績をもとに認可された.シロスタゾールの経口投与

I臨床所見

間歇性跛行

分類

II

200 m 以上で出現IIa 200 m 以下で出現IIb安静時疼痛III

表3 Fontaine 分類

潰瘍・壊死IV

無症状

図1透析患者の末梢動脈疾患とフットケア(医薬ジャーナルより引用)

29.9 0.9 ABI

特異度感度カットオフ値検査

45.2 0.6 TBI

70.0 61.1 50 tcPO2

表4皮膚末梢組織の虚血評価検査のカットオフ値,感度,特異度

91.6 78.6 50 SPP

100 100

(50〜100 mg 1 日2 回)は,症状および歩行距離の改善,間歇性跛行に有効であると報告されている29〜31).しかしうっ血性心不全には禁忌であり,透析患者では注意を要する.ベラプロスト(PGI2誘導体)は,一定運動負荷による歩行距離に改善を認めたというRCTが存在する32).チクロピジンは肝障害やTTP などの副作用が危惧されるが,有効としたRCT が存在する33,34).メタ解析によると,CLI の患者に対するプロスタグランディンE1の血管内投与は,潰瘍治療と疼痛緩和に有効であったと報告されているが35),透析患者についての報告ではない.HD 中のプロスタグランディン投与は血圧低下に注意をしながら行う.終了時投与は透析終了後の血圧低下をきたす可能性も高く注意を要する. ) 透析医向け

治療は,救肢,生命予後および生活の質を総合的に考慮して進めることになる.また,創傷治療を行う形成外科,皮膚科,血管外科などとの連携体制や,単一の施設で困難な場合には,地域的な集学的治療連携体制を利用することが望ましい.

治療効果の判定には,TASC(TransAtlantic Inter- Society Consensus)のガイドラインが有用である/が

23),トレッドミルによる勾配12%で時速3.5 km/時/ (わが国では2.4 km/時)の判定基準は,透析患者では骨関節障害などの合併症により達成が困難な場合が多いので実際的ではなく,透析患者を対象として判定基準が必要である.

CLI では,できるだけ早期の血行再建術が必要であるが,その適応や,外科的治療か血管内治療の選択は,心血管系合併症,病変部位,病変長,病変分布,狭窄か,閉塞か(TASC 分類) 23)などにより,救肢,生命予後および生活の質に配慮して総合的に判断されることになり,主として専門医に委ねられる. ) PAD 専門医向け

治療の概要(適応,血管内治療,血行再建術など)については非透析患者と同様に取り扱って問題はない.概ね以下のような原則があろう. (1) 腸骨動脈病変は血管内治療(primary stenting)を第一選択とする23). (2) 大K〜膝窩動脈領域は病変長15 cm 未満のTASC A,B 病変は血管内治療を第一選択とする.長区域閉塞性病変や複雑性病変では外科的治療を第一選択とするが,改訂TASC IIでは,内膜下再疎通法による内膜下血管形成術などの手技が開発され,長区域完全閉塞病変でも血管内治療の適応となりうると記載された23). (3) CLI の場合,膝下動脈の限局性病変では血管内

治療を考慮する.一方,慢性長区域病変や閉塞性病変では外科的治療を考慮するが,手術の高リスク患者では血管内治療を考慮する. (4) 創傷に感染を合併しているCLI 症例では,感染症治療とともに,何らかの血行改善の治療を考慮しなければならない. (5) 血管内治療あるいは外科的治療による血行再建術を行った場合,アジュバンド薬物治療としての抗血小板薬投与を継続して行うべきである23,36).また, LDL アフェレーシスなどその他の治療の併用も考慮される.

PAD,特に,高度の間歇性跛行やCLI を有する患者では,血行再建術を考慮する.血行再建術の適応と治療戦略は病変部位により異なり,腸骨動脈領域では血管内治療の有用性が確立している一方で,大K〜膝窩動脈領域,膝下領域の動脈においてもTASC 分類により血行再建術の選択基準が示されている.しかし, CLI の血行再建術の治療方針に関しては,透析患者での報告は少なくエビデンスが不足している.膝下領域の動脈における血行再建の治療方針については最新のガイドラインでも明文化されていない.唯一のCLIの治療の比較検討試験であるBASIL trial 37)では,開存率と生存率は血管内治療と外科的血行再建で成績は同等であったが,膝下領域の動脈病変に限定した比較検討試験ではない.

透析患者のPAD に対する血管内治療については, Aulivola ら38),Brosi ら39),Graziani ら40)の報告がある.このうち,Aulivola ら38),Brosi 39)らは,膝下領域の動脈病変への治療成績について,初期成功率は92〜97%で,30 日死亡率は6.3〜10%,1 年救肢率53〜73%, 1 年生存率80〜94%で,PTA は透析患者におけるPAD 治療として有用であると報告した.Brosi ら39)は,PTA 後の開存率を報告したが,膝下領域の動脈では3 か月で17%,1 年で11%と不良であった.ただし,1 年救肢率は73%と良好で,PTA によって血流が改善しているうちに潰瘍や壊死が改善できれば,その後に再閉塞しても必ずしも下肢切断を必要としない可能性が生じると示唆した.

透析患者CLI に対する外科的血行再建術では術後30 日以内の死亡率が高く,Kimura ら41),Georgopoulos ら42)は,ともに18%と報告した.死因としては急性心筋梗塞や心不全などの心臓関連死が多く43,44),外科的血行再建術に際しては心合併症について術前に十分に評価することが重要である.外科的血行再建術症例における開存率は1 年で62〜85%,2 年後で56〜

81%と,比較的良好な成績が報告されている.救肢率は,1 年で56〜77%,2 年で50〜71%,生存率は1 年で39〜73%,2 年で33〜65%と報告されている41,44,45).

透析患者PAD について,PTA と外科的血行再建とを比較した報告は少ないが,Jaar ら46)は,800 例の透析患者での治療成績(PTA292 例,外科的血行再建術508 例)を比較検討した結果,30 日死亡率,2 年生存率はPTA,外科的血行再建術で,それぞれ,7.5%対12.6%,57%対37%で,肢切断率は,外科的血行再建/ /術で22.6/100 患者・年,PTA で5.7/100 患者・年で,前者での肢切断率がPTA の4 倍と高く,死亡率も外科的血行再建術群で高かった.しかし,この報告は後ろ向きの検討で,外科的血行再建術群の方が重症であった可能性は否定できない. ) その他の治療法

救肢をめざす血管内治療や外科的血行再建術の補助的治療法として,これらの治療法での効果が十分でないと判断された場合にLDL アフェレーシス,高気圧酸素療法などが適応となる.LDL アフェレーシスは脂質代謝異常例で適応があり,その作用機序としてLDL 除去とは直接関係はないと認識され47),血管拡張作用,レオロジー的改善,抗炎症作用などが報告されている.LDL アフェレーシスは比較的早期の例で有効例が多い47).ACE 阻害剤は使用膜と反応しブラディキニン生成を亢進してショックを惹起する可能性があるので,適用7〜14 日以上前に休薬しなければならない.また,フィブリノーゲンなど凝固因子も低下するので,眼底出血などに注意する.高気圧酸素療法(hyperbaric oxygen therapy:HBO)は,難治性潰瘍を有するPAD 患者に適用される.糖尿病患者での有効性が報告されているが48,49),透析患者での報告はない.HBO の効果発現機序は,組織への酸素供給の増加,抗菌作用(白血球殺菌能の改善),血管新生作用などを介する下肢虚血改善効果と考えられている.炭酸泉浴が有効であるとの報告がある.一定以上(1,200 ppm)のCO2濃度の温浴は血流改善に役立つといわれる50).

そのほか,十分な疼痛緩和ケア,マッサージ(皮膚保湿剤を使用したマッサージ)を行うことが必要である.透析中の安静は非常な苦痛を与え,透析に伴う血圧変動や血流量に関連して生じる下肢虚血に伴う症状の増悪にも注意を要する.また,たとえ切断にいたっても非切断肢についての十分な観察・予防・治療を継続することが重要である. .予後

) 四肢切断と予後

血行再建治療を行ってもその後100 人年あたり16件の下肢切断がある2).2000 年の日本透析医学会の統計調査では,わが国の透析患者100 人・年あたりの四肢切断率は0.62 人,米国のそれは4.3 人と非常に高い1).一方,わが国で,下肢切断をうけている透析患者の比率は,2000 年末で1.6%であったのが,2003 年末で2.2%,2005 年末統計では2.6%(183,492 人中4,755 人)と年々増加し,患者の70%は糖尿病透析患者である19).

透析患者の下肢切断後の生命予後は非常に不良で20,21),在院死亡率が高い20).Dossa ら20)は,下肢切断術後の在院死亡率は,非透析患者が7%で,透析患者では24%と極めて高いと報告した.特に,膝上での下肢大切断術後の在院死亡率は約40%と非常に高率であった.下肢切断術後の2 年生存率は,非透析患者で79%,透析患者では27%と著明に不良であった.Aulivola ら21)は,下肢大切断術後の1 年および5 年生存率を検討し,非透析患者の75.4%,42.2%とくらべ,透析患者では,それぞれ,51.9%,14.4%と報告し,透析患者におけるPAD での下肢切断後(特に大切断後)の生命予後は極めて不良である. ) 生命予後

PAD を有する透析患者は,入院率15),死亡リスク5,7,10)が高く,透析導入後6 か月以内の死亡16),急性心筋梗塞後の死亡が多い17)と報告されている.

ABI と生命予後の関連については,ABI が1.1〜1.3 未満にくらべ,0.9 未満や1.3 以上は,それぞれ,

7.09 倍,2.20 倍の全死亡リスクがあり,心血管障害に

よる死亡についても,0.9 未満は10.6 倍,1.3 以上は3.1 倍の有意にリスクが高い18).

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第9 章透析患者における循環器系薬剤の使用

(ステートメント)

.透析患者では腎排泄性薬物は,その排泄が遅延して血中濃度が上昇し,中毒性副作用が発現しやすい

(A).よって,可能な限り肝代謝性薬物を選択すべきである(オピニオン). .腎排泄性薬物を投与する場合は,腎機能と薬物の尿中排泄率を考慮し,適切に減量した用量設定を行

い,定期的に副作用をモニターする(1A). .禁忌の薬剤を投与せざるを得ない場合がある.その際は,その有益性が副作用の危険性よりも高いと

予測される場合を除いて投与すべきではない(1A). .MRI のガドリニウム造影剤はNephrogenic systemic fibrosis(NSF)を惹起する可能性があり,透

析患者では使用すべきではない(1C).

解説薬物の有効かつ安全な投与を考える上で,薬物の血中濃度が変動する最大要因となる薬物動態(吸収,体内分布,代謝,排泄)を理解することが重要である.透析患者では,腎排泄低下があり,薬剤の吸収,分布,代謝も影響される可能性が高く,血中濃度が上昇して中毒性副作用が発現しやすい.よって,使用する薬剤の尿中活性体(多くは未変化体)排泄率,総クリアランス,生物学的利用率(bioavailability),蛋白結合率,分布容積,薬物の透析性などを考慮して投与量を調節し,可能であれば主として肝代謝で,その代謝産物に活性がない薬剤を使用すべきである(表1).

ステートメント1 で「可能な限り肝代謝性薬物を選択すべきである」と記載したが,肝代謝性薬物はもともと代謝酵素の遺伝子多型,肝・小腸の代謝酵素発現量の個人差などにより,同用量を投与しても数倍〜100 倍以上の血中濃度の個人差が大きいのが問題となる.一方,腎排泄性薬物では,腎機能がほぼ等しく廃絶した透析患者に尿中活性体排泄率に応じて減量し,もちろん体重や筋肉量なども考慮して投与する場合,一定の投与方法で,ほぼ同じ血中濃度になると考えられる.しかし,現状で,腎排泄性薬物を減量して使用することは,誤って常用量投与した場合に副作用などが生じる危険性が高く,その場合の医師の責任を考慮すると推奨することはできない.

以下,主な薬剤について,透析患者に使用する場合の注意点を概説する. .抗不整脈薬

循環器系薬剤として最も問題となる.透析患者ではこれらの薬剤の排泄性と透析の影響によって,その血中濃度を至適に調節することは非常に困難である. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST) 1)でも示されたように,抗不整脈薬の安易な投与は,かえって予後を悪化させる可能性もあるので,薬剤投与の必要性を慎重に考慮すべきである.シベンゾリンは腎排泄性で透析患者には禁忌であり,腎不全患者に使用した場合には致死性不整脈や重篤な低血糖を惹起することがある2).

透析患者の抗不整脈薬の使用で最も問題になるのは心房細動の治療である.非透析患者ではリズムコントロールとレートコントロールでは予後や脳梗塞の発症率に差がないことが報告されているが3),透析施行によって血行動態が変化しやすい透析患者では,基本的にリズムコントロールは難しい.このことをふまえた上で抗不整脈薬を含めた薬剤の使用を考慮すべきである.ジギタリス製剤やアミオダロンなどの薬剤は分布容積が大きく,透析によって除去されにくいものの,その投与設定は非常に難しい.これらの薬剤は血中消失時間が長く,他の薬剤との相互作用も多いので特に注意が必要である.

抗不整脈薬の必要性がある場合は,使用開始時,透析患者の半減期の4〜5 倍の時間が経過して定常状態に到達したと考えられる時点で週1 回の血中濃度測定と心電図検査を行い,安定後は,これらを月1 回は監視すべきである.

常用量添付文書参照+肝(腎8.7%)注射用オノアクトランジオロール

常用量60-240 −肝/セロケン/ロプレソールメトプロロール

本表に示したデータは編集時点の添付文書や文献調査によって得られた情報を簡潔に収載している.そのため本データが普遍的ではない可能性があることに留意し,詳細は最新の添付文書や最新の文献情報を確認されたい.

商品名一般名透析至適用量

/ (mg/day)通常常用量

/ (mg/day)透析性主要消失経路

表1抗不整脈薬の排泄経路,透析性,投与量(Vaughan Williams 分類;2011 年3 月現在)

薬剤名

添付文書参照アンカロン注常用量導入期は400,維持期は200 −肝アンカロンアミオダロンIII常用量維持量:200-600 −肝(腎15-40%)硫酸キニジンキニジン

常用量150-450 −肝アジマリンアジマリン

Ia

禁忌80-320 +腎80%ソタコールソタロール

/ /単回0.1 mg/kg/5 min / /維持0.15-0.2 mg/kg/hr

/ /単回0.3 mg/kg/5 min

/ /維持0.4 mg/kg/hr −肝(腎28-37%)シンビット静注用ニフェカラント

禁忌300リスモダンR

100-150 300 ±腎50-60%リスモダンジソピラミド

常用量1 日100-200 mg を分1-2 −肝ベプリコールベプリジル

常用量/ 1 回10 mg/約3 分間−肝/ヘルベッサー注10/50ジルチアゼム

IV禁忌300-450 −腎60%肝40%シベノールシベンゾリン

100 / 50-100 mg/回 リスモダンP 静注

必要に応じて1 回5 mgワソラン静注/常用量(非腎CL 低下するため1/2

に減量という報告もある) 120-240 −肝ワソランベラパミル

100-150 200 −肝(腎17-31%)ピメノールピルメノール

/ 1 回1.4 mg/kgシベノール静注

維持量0.125 mg を週に2-4 回維持量0.25-0.5 −腎75%ジゴシンジゴキシン

1 回200-400 を1 日1-2 回1 回200-1000 mg 静注または1 回500 mg を4-6 時間ごとに筋注アミサリン注

投与間隔を4 倍に延長750-2000 +腎50-60% (活性代謝物:80%)

アミサリンプロカインアミド

減量が必要だが不明維持量1 日1 回0.2-0.3 mg −腎60%ジギラノゲン注デスラノシド

維持量0.1-0.125 mg を週に2-4 回維持量0.25ジゴシン注

常用量1 回100 mg までアスペノン静注用

常用量40-60 −肝アスペノンアプリンジン

Ib

以下は不整脈に適応なし(ジルチアゼムで不整脈の適応があるのは注射薬10 mg,20 mg 製剤のみ,アデノシン3 リン酸2 Na にも適応はなく,b 遮断薬の一部にも不整脈に適応がないものがある)

維持量0.05 mg を週に2-4 回維持量0.1-0.2 −腎40% (活性代謝物45%)ラニラピッドメチルジゴキシン

常用量添付文書参照メキシチール点滴静注

常用量300-450 ±肝メキシチールメキシレチン

常用量静注:1 回5-40 を1-2 回

点滴静注:4-80 +?各細胞アデホス-L コーワ注アデノシン3 リン酸2 Na

適応なし25 150〜225 ± 腎80% サンリズムカプセル ピルジカイニド

Ic常用量/ 1 回50-100 mg,300mg/hr まで−肝静注用キシロカインリドカイン

常用量2.5-20 −肝アーチストカルベジロール

10-40 20-60 −肝(腎30%)ローガンアモスラロール

50-100 100-200 −肝70%腎30%タンボコールフレカイニド

不明/最大用量1.0 mg/kgサンリズム注射液

100-200ヘルベッサーR常用量90-180 −肝ヘルベッサー錠ジルチアゼム

常用量450 −肝プロノンプロパフェノン

投与間隔を2 倍に延長/ 1 回1.0-2.0 mg/kg 1 日150 mg までタンボコール静注

常用量100-400不明肝(腎10-20%)セレクトールセリプロロール

/ 1 回10 mg/約3 分間ヘルベッサー注射用250

週3 回透析後に25 25-100 +腎90%テノーミンアテノロール

100-400 200-600 −腎36%アセタノールアセブトロール

II

常用量6-18 −肝ハイパジールコーワニプラジロール

5-15 10-30不明腎50%セレカルチリソロール

常用量20-30 −肝アルマールアロチノロール

不明75-150不明不明/レグレチン/スカジロールアルプレノロール

常用量100-200不明肝カルバンベバントロール

2.5-15 5-20 −腎26-27%ケルロングベタキソロール

常用量60-120不明肝トラサコールオクスプレノロール

常用量/ / 0.15 mg/kg/min −肝(腎10%未満)ブレビブロック注エスモロール

常用量1-2 +肝サンドノームボピンドロール

常用量20-40 −肝ベータプレシンペンブトロール

週3 回透析後に30-60 30-60 −腎90%ナディックナドロール

2.5-15 10-30 −腎60-70%ミケランカルテオロール

アジマリン,アプリンジン,シベンゾリン(禁忌),フレカイニド,プロカインアミド,プロパフェノン,メキシレチンなどの抗不整脈薬およびカルベジロール(適応なし),ピンドロール,ブプラノロール,プロプラノロール,ペンブトロール,メトプロロールなど,b 遮断薬の多くはCYP2D6 によって代謝されるため,強力なCYP2D6 阻害薬であるシナカルセト(レグパラ®),パロキセチン(パキシル®),キニジンなどによって,血中濃度が急上昇する可能性がある.特にアプリンジン,プロパフェノンは代謝酵素が飽和して非線形の薬物動態を取るため,併用時にはこれらの抗不整脈薬の血中濃度のモニタリング(TDM)を実施することを推奨する.

常用量150-450 −肝トランデートラベタロール

5-10 5-15 +腎35-54%カルビスケンピンドロール

2.5 5 − 腎50% メインテート ビソプロロール

常用量30-120 −肝インデラルプロプラノロール

不明15不明不明アドビオールブフェトロール

.降圧薬

透析患者では多種の降圧薬を使用する機会が多い.なかでもレニン・アンジオテンシン系阻害薬の使用頻度は高く,降圧とともに臓器保護効果を期待して使用する.投与に際しては薬剤の排泄経路を考慮することが重要になるが,腎排泄性の薬剤が多いACE 阻害薬についても用量依存性の有害事象はまれで,本剤を透析患者で減量すべきか否かについては明らかではない(表2).一方,アンジオテンシン受容体拮抗薬は基本的には減量の必要はない.使用頻度が高いカルシウム拮抗薬や,a1受容体遮断薬に関しても投与量の調節は必要ない.b 遮断薬は,その代謝経路が主として肝臓から,腎排泄性薬剤まで多種多様な薬剤あるので注意して使用すべきである(表2).非透析患者において心不全治療における有効性のエビデンスがあるb 遮断薬は,カルベジロール,ビソプロロール,メトプロロールの3 剤で4〜6),カルベジロールに関しては拡張型心筋症を合併した透析患者でのエビデンスがある7).このようにb 遮断薬は,降圧薬を超えた効果も期待され,心保護作用,レートコントロールなど,その目的に応じて,可能であれば,主として肝代謝の薬剤を使用すべきである.

.脂質異常症治療薬

脂質異常症治療薬としては,HMG-CoA 還元酵素阻害薬(スタチン),胆汁酸結合レジン,小腸コレステロールトランスポーター阻害薬,フィブラート系薬,ニコチン酸製剤,EPA 製剤,プロブコールなどがある.透析患者では,腎排泄性のフィブラート系薬(フェノフィブラート,ベザフィブラートなど)は禁忌である.クリノフィブラートは例外的に胆汁排泄性のフィブラート系薬であるが,腎不全では慎重投与となる.ニコチン酸製剤であるニセリトロールには高リン血症を改善する作用が報告され12),透析患者での副次的なメリットも期待されるが,血小板減少症をきたした報告があるので13)慎重投与である.プロブコールは通常量の投与が可能であるが,心電図上でQT 延長をきたすことがあり注意を要する14).

ロスバスタチンを除くスタチン(アトルバスタチン,ピタバスタチン,プラバスタチン,シンバスタチン,フルバスタチン),胆汁酸結合レジン(コレスチミド,コレスチラミン),小腸コレステロールトランスポーター阻害薬(エゼチミブ),EPA 製剤(イコサペント酸エチル)は,透析患者においても通常量が使用可能である.

.造影剤およびその他の禁忌薬剤

高度の腎機能障害患者では,ガドリニウム造影剤の使用後,腎性全身性線維症(Nephrogenic Systemic Fibrosis:NSF)を発症する可能性がある8〜10).その発症までの期間については数日後から数年後と多様である.死亡率は20〜30%と極めて高い.未だ治療法が確立されていない現状では,その発症を防ぐことが最も重要である.日本腎臓学会,日本医学放射線学会,日本透析医学会は3 学会合同で本剤使用のガイドライ/ /ンを作成し,透析患者を含めてeGFR が30 mL/分/ 1.73m 2未満の腎障害患者では,ガドリニウム造影剤の使用は控えるべきと提示した11).その使用による有益性がNSF 発症の危険性を凌駕すると予測されて使用する場合は,十分なインフォームドコンセントを取得した上で,NSF 発症報告が少ないガドリニウム製剤を選択すべきである.

ヨード系造影剤や蛍光造影剤に関しては,排泄は遅延するものの透析患者における使用は多くの場合問題ない.

そのほかの循環器系薬剤に関して,透析患者に禁忌とされている薬剤は原則として使用すべきではない.しかし,投与する有益性の方が,投与しない危険性を上回ると判断される際は慎重に使用すべきである.たとえば,経口抗凝固薬のワルファリンは,腎不全患者(重篤な腎障害患者)においては禁忌で,透析患者において心房細動に対するワルファリンによる抗凝固療法に関しては明らかな有益性は示されていない.しかしながら,ワルファリンを投与すべきであると考えられる場合もあり,その際は,PT-INR を定期的に測定し,その値が2.0 を上回らないように厳重に監視しながら投与すべきである.シロスタゾールについても,うっ血性心不全の患者に対しては禁忌で,透析患者では注意して使用すべきである.そのほかの使用可能な薬剤に関しても,代謝・排泄経路,透析性を考え,その有益性を十分に考慮した上で,副作用に注意しながら投与量を決定しなければならない(表3).

脂質異常症治療薬および糖尿病治療薬について,それぞれ表4,表5 を示す.

常用量20-30 −肝アルマールアロチノロール

10-40 20-60 −肝(腎30%)ローガンアモスラロール

ab 遮断薬常用量6-18

薬効分類

本表に示したデータは編集時点の添付文書や文献調査によって得られた情報を簡潔に収載している.そのため本データが普遍的ではない可能性があることに留意し,詳細は最新の添付文書や最新の文献情報を確認されたい.

無尿患者,透析患者には禁忌

アンジオテンシンII受容/体拮抗薬(ARB)/ヒドロクロロチアジド(HCTZ)配合剤表2降圧薬の排泄経路,透析性,投与量(2011 年3 月現在)

ラベタロール

常用量100-200不明肝カルバンベバントロール

常用量2.5-20 −肝アーチストカルベジロール

セタプリルアラセプリル

アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-I)商品名一般名透析至適用量

/ (mg/day)通常常用量

/ (mg/day)透析性主要消失経路薬剤名

肝代謝によって消失するため,すべて減量の必要なしa 遮断薬

チアジド系,ループ利尿薬には腎排泄性のものがあるが,一般的には減量しないが,無尿患者には禁忌.スピロノラクトンは無尿患者・高カリウム血症患者には禁忌.エプレレノンは中等度以上の腎機能障害,高カリウム血症には禁忌.利尿薬

常用量150-450 −肝トランデート

+腎(活性体88%)レニベースエナラプリル

5 2.5-10 + 腎25.5% / タナトリル/ノバロック イミダプリル

25-50 25-100 +腎(活性体59.2%)

4-8 −肝ワイテンスグアナベンズ

50%に減量250-2000 +腎20-60%アルドメットa メチルドパ

中枢性a2 作動薬2.5-10 5-20 −腎(活性体30-96%)コナンキナプリル

12.5-75 12.5-150 +腎40-75%カプトリルカプトプリル

25-50%に減量2.5-10

常用量30-200 −肝アプレゾリンヒドララジン血管拡張薬

50%に減量225-450 mg −腎40-62%カタプレスクロニジン

常用量

デラプリル

75%に減量2-4 −腎35%以下エースコールテモカプリル

0.25 0.25-2 + 腎(活性体70-80%) インヒベース シラザプリル

ACE-I は本表では尿中活性体体排泄率によって用量調節しているが,透析患者では減量しなくても顕著な副作用は起こらないため,維持投与量は減量の必要がないという考え方もある.

不明90-180不明不明ブテラジンブドララジン

腎(活性体17-21%)チバセンベナゼプリル

0.5 から開始1-2 −腎(活性体14-29%),糞便66% /プレラン/オドリックトランドラプリル

7.5 から開始15-120 −不明アデカット

5-20 +腎88-100% /ロンゲス/ゼストリルリシノプリル

50%に減量2-4 +腎(活性体3-10%)コバシルペリンドプリルエルブミン

2.5 から開始2.5-10 −

カルシウム拮抗薬(CCB)

常用量150-300 −糞便中ラジレスアリスキレン直接的レニン阻害薬(DRI)

肝代謝によって消失するため,すべて減量の必要なしアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB) 25-50%に減量

インデラルプロプラノロールb 遮断薬b1 非選択性ISA(−)

肝代謝によって消失するため,すべて減量の必要なしアンジオテンシンII受容/体拮抗薬(ARB)/カルシウム拮抗薬(CCB)配合剤肝代謝によって消失するため,すべて減量の必要なし

−腎90%ナディックナドロール

不明15不明不明アドビオールブフェトロール

常用量30-120 −肝

常用量60-120不明肝トラサコールオクスプレノロール

不明75-150不明不明/レグレチン/スカジロールアルプレノロール

b 遮断薬b1 選択性ISA(+)週3 回透析後に30-60 30-60

ペンブトロール

5-10 5-15 +腎35-54%カルビスケンピンドロール

2.5-15 10-30 −腎60-70%ミケランカルテオロール

腎90%テノーミンアテノロール

b 遮断薬b1 非選択性ISA(−)常用量1-2 +肝サンドノームボピンドロール

常用量20-40 −肝ベータプレシン

5-20 −腎26-27%ケルロングベタキソロール

2.5 5 − 腎50% メインテート ビソプロロール

週3 回透析後に25 25-100 +

b 遮断薬b1 非選択性ISA(+)常用量添付文書参照+肝(腎8.7%)注射用オノアクトランジオロール

常用量60-240 −肝/セロケン/ロプレソールメトプロロール

2.5-15

セレクトールセリプロロール

常用量/ / 0.15 mg/kg/min −肝(腎10%未満)ブレビブロック注エリスモロール

100-400 200-600 −腎36%アセタノールアセプトロール

−肝ハイパジールコーワニプラジロール

5-15 10-30不明腎50%セレカルチリソロールb 遮断薬血管拡張作用あり

常用量100-400不明肝(腎10-20%)

常用量100 +肝バイアスピリンアスピリン

抗血小板薬常用量/ 13,750-27,500 IU/kg −非腎クリアクター静注用モンテプラーゼ

常用量/ / 3.5 万IU/kg/min

薬効分類

2.5 − 腎 アリクストラ皮下注

透析開始時10 mg 20

本表に示したデータは編集時点の添付文書や文献調査によって得られた情報を簡潔に収載している.そのため本データが普遍的ではない可能性があることに留意し,詳細は最新の添付文書や最新の文献情報を確認されたい.

−腎77%リズミックメチル硫酸アメジニウム

フォンダパリヌクス

ヘパリン製剤,抗ヘパリン製剤,肺高血圧症治療薬は本表から除いた. *:NSAIDs による胃障害・抗血小板作用によりワルファリンによる消化管出血のリスクが高くなる.またメロキシカム,ロルノキシカム,セレコキシブ,イブプロフェン,インドメタシン,メフェナム酸,ブコローム,ピロキシカム,テノキシカムなどのNSAIDs はワルファリンの主要代謝酵素CYP2C9 を阻害することによりワルファリンの作用をさらに増強する可能性がある1).ロルノキシカムはS-ワルファリン濃度(AUC)を1.58 倍上昇させ2),セレコキシブ併用により正常域にコントロールされていたINR 値が10 に上昇し重度の貧血に陥った症例が報告されているが3),他のNSAIDs に関する情報は乏しい.前述以外のNSAIDs もブコローム,トラマドールをはじめ,すべて併用注意になっている.フッ化ピリミジン系抗がん薬(ティーエスワン,カペシタビン,テガフール,5-FU など),抗菌薬のスルファメトキサゾール(ST 合剤の主成分),抗不整脈薬のアミオダロンもワルファリンの血中濃度を上昇させ,INR が著明に上昇するため,併用は避けるべきである.一方,抗結核薬のリファンピシン,抗てんかん薬のフェノバルビタール,カルバマゼピン,プリミドンはCYP2C9 を誘導することによりワルファリンの効果を減弱することがある.これらのほかにもワルファリンとの相互作用を起こす薬物は多々あるため,詳細についてはワルファリンの添付文書を参照されたい. 1) Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL:Lexi Compʼs Drug Information Handbook 18 ed, 2009-2010. Hudson, Ohio, 2009 2) Malhi H, Atac B, Daly AK, Gupta S:Warfarin and celecoxib interaction in the setting of cytochrome P450(CYP2C9)polymorphism with bleeding complication. Postgrad Med J 80: 107-109, 2004 / 3) Kohl C, Steinkellner M:Prediction of pharmacokinetic drug/drug interactions from In vitro data:interactions of the nonsteroidal anti-inflammatory drug lornoxicam with oral anticoagulants. Drug Metab Dispos 28:161-168, 2000

表3その他循環器系薬剤の排泄経路,透析性,投与量(2011 年3 月現在)

クロピドグレル

/ 1/2 に減量,HD 日はHD 後に投与80-160 +腎61.1% /キサンボン注/カタクロット注オザグレルナトリウム

常用量81 +肝バファリンアスピリンダイアルミネート

アイトロール一硝酸イソソルビド

冠血管拡張薬商品名一般名透析至適用量

/ (mg/day)通常常用量

/ (mg/day)透析性主要消失経路

禁忌

薬剤名

肝プレタールシロスタゾール

常用量300 −肝アンプラーグサルポグレラート

常用量50-75 −肝プラビックス

−肝コメリアンジラゼプ

常用量75 −肝/アンギナール/ペルサンチンジピリダモール

常用量40-80 +肝

30 mg −肺/オパルモン/プロレナールリマプロストアルファデクス

常用量200-600 −肝パナルジンチクロピジン

常用量(うっ血性

心不全には禁忌) 200 −

常用量40 ±肝/ニトロールR/フランドル硝酸イソソルビド

常用量300不明肝/ロコルナール/エステリノールトラピジル

常用量150-300

常用量5-10 mg −肺/リプル注/パルクス注アルプロスタジル

常用量40-120 mg −肺注射用プロスタンディンアルプロスタジルアルファデクス末梢閉塞性動脈疾患治療薬(プロスタグランディン製剤)

常用量

トリメタジジン常用量適量±肝ニトロール

常用量40(1 枚) ±肝フランドルテープ

リコモジュリン点滴静注遺伝子組み換えトロンボモジュリ

ンアルファ

常用量添付文書参照−肝/ノバスタンHI 注/スロンノンHI 注アルガトロバン

抗凝固薬常用量120 mg −肝/ドルナー/プロサイリンベラプロストナトリウム

肝/ニトロペン舌下錠/ミオコールスプレーニトログリセリン

常用量15 +肝シグマートニコランジル

/ 1/2 に減量9不明腎60%バスタレルF

−不明注射用アナクトC乾燥濃縮人活性化プロテインC常用量/ / 1,000〜3,000 U/日(20-60 U/kg)

/ / DIC:1,500 U/日(30 U/kg) −不明/アンスロビンP注/ノイアート静注用注乾燥濃縮人アンチトロンビンIII

/ 130 U/kg / / 1 日1 回380 U/kg/30 min −腎

1 枚−肝ニトロダームTTS

常用量2 枚−肝ミリステープ

常用量適量−

禁忌1 回110〜150 mg を1 日2 回+腎プラザキサカプセルダビガトラン

禁忌2,500 抗第Xa 因子活性単位−腎オルガラン静注ダナパロイド

常用量添付文書参照

維持量0.125 mg

を週に2-4 回維持量0.25-0.5 −腎75%ジゴシンジゴキシン

強心薬強心配糖体常用量適量−肝ミリスロール注/バソレーター注

常用量

エチレフリン

昇圧薬常用量(重篤な腎

障害には禁忌) 60不明肝(腎1%未満)ラジカットエダラボン脳保護薬

常用量(重篤な腎

障害には禁忌)適量−肝ワーファリンワルファリンカリウム

*

ラニラピッドメチルジゴキシン維持量0.1-0.125

mg を週に2-4 回維持量0.25ジゴシン注

肝(腎15-20%)ドプスドロキシドパ

常用量1 回2-10エホチール10 mg 注

常用量15-30 −肝(腎7%)エホチール5 mg 錠

+肝/ボスミン注/エピネフリン注アドレナリン

強心薬カテコラミン減量が必要だが動

態の詳細は不明維持量1 日1 回0.2-0.3mg −腎60%ジギラノゲン注デスラノシド

維持量0.05 mg を

週に2-4 回維持量0.1-0.2腎40% (活性代謝物:45%)

4-8 +肝メトリジンミドドリン

設定されていない1 回2-10不明不明ネオシネジンコーワ注フェニレフリン

常用量100-900 +

常用量15-30 −非腎カルグートデノパミン

/ / 1/2-2/3 に減量0.2-1.0 +腎40-50%プロタノールL 注イソプロテレノール

常用量添付文書参照

常用量

ドブタミン常用量/ / 1-5 mg/kg/min

/ / (20 mg/kg/min まで) +肝イノバン注ドパミン

常用量2250 +肝,小腸,血中タナドーパドカルパミン

腎70-80%コアテック注オルプリノン強心薬ホスホジエステラーゼIII阻害薬

低用量より開始添付文書参照+肝(腎16%以下)ノルアドリナリン注ノルアドレナリン

常用量/ / 1-5 mg/kg/min +肝(胆汁)ドブトレックス注・点滴静注用

添付文書参照−腎95%ミルリーラ注ミルリノン

1.25-2.5 で開始2.5-5 −腎(活性体20-40%)アカルディピモベンダン

/ 1/3 に減量/ /初回10 mg/kg/5 min /持続0.1-0.4 mg/kg不明

その他a 型hANP 製剤

常用量/ / 0.5-0.75 mg/kg/min不明腎10.8-17.8%アデール点滴静注用コルホルシンダロパート強心薬その他

常用量/ / 0.005-0.2 mg/kg/min不明腎16.6%アクトシン注ブクラデシン強心薬サイクリックAMP

/ / 0.25 mg/kg/min より開始

ウロキナーゼ静注用ウロキナーゼ

常用量添付文書参照−肝アクチバシン注アルテプラーゼ

血栓溶解薬/ 1/2 に減量/ / 0.1-0.2 mg/kg/min不明非腎ハンプ注射用カルペリチド

−非腎ソリナーゼ注パミテプラーゼ

常用量/ 1 回10-20 バトロキソビン単位/ hr を隔日投与−非腎(腎1%未満)デフィブラーゼ点滴静注液バトロキソビン

常用量初期1 日量6 万(24 万単位まで),以後は漸減し約7 日間投与−肝

一般名透析至適用量

/ (mg/day)主要消失経路薬剤名薬効分類商品名

通常常用量/ (mg/day)

本表に示したデータは編集時点の添付文書や文献調査によって得られた情報を簡潔に収載している.そのため本データが普遍的ではない可能性があることに留意し,詳細は最新の添付文書や最新の文献情報を確認されたい.

常用量肝プロブコールプロブコール

表4脂質異常症治療薬の排泄経路,透析性,投与量(2011 年3 月現在)

−

−

透析性

1800-2700常用量不明イコサペント酸エチルその他エパデール

500-1000 /シンレスタール/ロレルコ

ペリシットニセリトロール

常用量3-4 g該当せず糞便コレバインコレスチミドイオン交換樹脂常用量18-27 g該当せず糞便クエストランコレスチラミン

−肝/トライコア/リピディルフェノフィブラート

常用量600-1200該当せず非腎コレキサミンニコモールニコチン酸系250 750該当せず肝

慎重投与750-1500 −腎?クロフィブラートクロフィブラート禁忌400 −腎50-70%ベザトールSRベザフィブラート

禁忌134-201

ロスバスタチン

常用量10 −糞便中ゼチーアエゼチミブ小腸コレステロールトランスポーター阻害剤

常用量600 −糞便(腎1%以下)リポクリンクリノフィブラート

フィブラート系肝メバロチンプラバスタチン

常用量20-60 −糞便ローコールフルバスタチン

2.5-5 2.5-20 −肝(腎10%以下-33%)クレストール

5-20 −肝リポバスシンバスタチン常用量1-4 −肝リバロピタバスタチン

常用量10-20 ±

常用量10-40 −肝リピトールアトルバスタチン

HMG-CoA 還元酵素阻害薬常用量

一般名透析至適用量

/ (mg/day)主要消失経路薬剤名薬効分類商品名

通常常用量/ (mg/day)

本表に示したデータは編集時点の添付文書や文献調査によって得られた情報を簡潔に収載している.そのため本データが普遍的ではない可能性があることに留意し,詳細は最新の添付文書や最新の文献情報を確認されたい.

禁忌腎79〜88%シタグリプチン

表5糖尿病治療薬の排泄経路,透析性,投与量(2011 年3 月現在)

*インスリンは腎で一部代謝されるため,透析患者では減量が必要であるが,基本的に血糖コントロールの状況を考慮して投与量を調節する. -

−

透析性

150 常用量 肝 エパルレスタット アルドース還元酵素阻害薬 キネダック

50-100 /ジャヌビア/グラクティブ

ベイスンボグリボース慎重投与150-225 +腎30%セイブルミグリトール

6.25 25 − 腎 ネシーナ アログリプチン

±メトホルミン腎ピオグリタゾン肝メタクト錠LD・HDピオグリタゾン・メ

トホルミン配合剤

常用量150-300該当せず糞便グルコバイアカルボース

常用量0.6-0.9該当せず糞便

禁忌500-2250 +腎80-100%メトグルコ

禁忌15-45 −肝アクトスピオグリタゾンインスリン抵抗性改善薬禁忌1 回1 錠

ミチグリニド禁忌100-150 +腎84.5%ジベトスBブホルミン

ビグアナイド系禁忌500-750 +腎80-100% /グリコラン/メルビンメトホルミン

肝ヘキストラスチノントルブタミド

禁忌270-360 −肝(腎5-16%) /スターシス/ファスティックナテグリニド速効型食後血糖降下薬慎重投与30 −肝グルファスト

1-6 −肝アマリールグリメピリド禁忌100-500 −肝(腎20%)アベマイドクロルプロパミド

禁忌0.5-2.0 −

禁忌125-500 −腎(ラット)デアメリンSグリクロピラミド

a グルコシダーゼ阻害薬禁忌1.25-10 +肝/オイグルコン/ダオニールグリベンクラミド

禁忌

選択的DPP-4 阻害薬

各種インスリン製剤インスリン製剤

禁忌250-1000 −肝ジメリンアセトヘキサミド

スルホニルウレア系経口血糖降下剤禁忌40-160 −肝グリミクロングリクラジド

非腎ビクトーザ皮下注リラグルチドGLP-1 アナログ

50 50-100 − 肝(腎33%) エクア ビルダグリプチン

必要量

*必要量−肝・腎・筋肉

禁忌10-20 mg −腎で分解バイエッタ皮下注エキセナチド

常用量0.3-0.9 −

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