Clostridioides difficile 感染症

診療ガイドライン2022

公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本感染症学会

CDI 診療ガイドライン作成委員会編

目  次

C. difficile 検査・治療のフローチャートI. 作成経過ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ 4

II. 総 論・C. difficile の細菌学ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ 9・CDI の病態 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ21・CDI の定義 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ23・CDI の検査 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ25・CDI のリスク因子 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ28・再発の定義ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ33・再発のリスク因子ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ35・重症度の定義ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ40・難治例の定義ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ44・CDI の治療 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ47・CDI 患者に対する感染対策 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ53・CDI 患者に対する接触予防策の継続期間 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ55・CDI における環境消毒 ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ57

III. クリニカルクエスチョン

・医療経済性の面からNAAT を施行すべきか?ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ59・抗トキシンB 抗体によるCDI 再発抑制は推奨されるか? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ62・初発CDI の治療はMNZ で良いか? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ65・フィダキソマイシンを初発CDI 患者の初期治療薬として使用すべきか? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ70・アウトブレイク時等における院内感染減少にフィダキソマイシンの投与は有用か?ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ73・抗菌薬投与患者におけるCDI の予防にプロバイオティクス製剤は標準治療として有用か? ʜʜʜʜʜʜʜʜ75・プロバイオティクス製剤はCDI の治療に抗C. difficile 薬の併用薬として有用か? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ77・プロバイオティクス製剤はCDI 治療の再発を予防するか? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ79・糞便移植:Fecal Microbiota Transplantation(FMT)は再発予防策として推奨できるか? ʜʜʜʜʜʜʜʜ81・CDI の低減を目的としてAntimicrobial stewardship を推進すべきか? ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ85

IV. 薬剤情報ʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜʜ87

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 2

下痢検体Bristol score ≧5

培養検査GDH・トキシン検査

GDH 陰性トキシン陰性GDH 陽性トキシン陰性GDH 陽性トキシン陽性

CDI

CDI

NAAT 検査NAAT 検査

CDI は否定的CDI は否定的

CDI は否定的CDI は否定的

臨床評価※陽 性

陽 性

陽 性陰 性

陰 性

陰 性

陰 性陽 性トキシン

検査

※CDI または保菌もあり得る

C. difficile 治療のフローチャート

発症既往・重症度・再発リスク・難治の評価

非重症と判断される初発例重症と判断される例再発例再発リスク例

メトロニダゾール

経口投与

再発抑制薬予防薬難治例

バンコマイシンorフィダキソマイシン

経口投与

バンコマイシンorフィダキソマイシン

経口投与バンコマイシンとメトロニダゾール併用

orバンコマイシン高用量orバンコマイシン パルス・

漸減療法

フィダキソマイシンorバンコマイシンとメトロニダゾール併用orバンコマイシン高用量バンコマイシン高用量

orバンコマイシン パルス・

漸減療法 経口投与

フィダキソマイシン

経口投与フィダキソマイシン

経口投与

+/- +/- +/- +/-

抗トキシンB 抗体※※

※※免疫不全状態・重症CDI・強毒株(リボタイプ027,078 又は244)・過去3 回以上の既往歴・その他の理由など

プロバイオティクス製剤

治 療

第二選択薬

第一選択薬

CDI

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 3

I.作成経過

●作成方針Clostridioides difficile は医療関連感染として最も多くみられる嫌気性菌であり,下痢症や偽膜性腸炎などの多様なClostridioides infection(CDI)を示すことが知られている。2018 年にC. difficile による感染症に対する診療の向上を目的として,日本化学療法学会ならびに日本感染症学会からClostridioides(Clostridium)difficile 感染症診療ガイドラインが発行され,このたび,新たな知見をもとに改訂し,2022 年版を作成した。ガイドラインの作成にあたっては,現時点でのエビデンスに基づいて作成し,総論およびクリニカルクエスチョンを記載した。本ガイドラインは日本でのC. difficile 診療の現状を尊重し,専門家の意見をふまえたうえで推奨を記載した。今回は,各項目の修正のほか,フィダキソマイシンに関する知見やNAAT 検査の普及に伴い,フローチャートを含めて改訂を行った。本ガイドラインがわが国におけるC. difficile 研究のさらなる発展の端緒となり,本邦からのエビデンス発信を含めた今後のC. difficile 診療ガイドラインのさらなる改訂に繋がることを期待する。

●使用上の注意本ガイドラインは,あくまでC. difficile 感染症診療の指針を示した参考資料である。C. difficile 感染症のエビデンスが不十分であることも含め,個々の症例での医療行為は,各医療施設の状況や患者背景等を考慮しながら,医療者と患者が協働して選択されるべきであり,本ガイドラインが臨床研究ならびに医療行為を強制したり医療者の裁量を制限するものではない。本ガイドラインにおける保険収載については,それぞれご確認いただきたい。

●COI(利益相反)について日本化学療法学会および日本感染症学会は,利益相反(COI)委員会を設置し,COI に関する指針ならびに細則に基づき,COI 状態を適正に管理している。以下に,『Clostridioides difficile 感染症診療ガイドライン 2022』編集委員のCOI 関連事項を示す。1)研究助成金等に関する受入状況2)講演料・原稿料等の受入状況3)作成委員の個人的収入に関する受入状況國島広之は,ミヤリサン製薬(株),MSD(株),アステラス製薬(株),塩野義製薬(株),花王(株),富士フイルム富山化学(株)より講演料を受けている。大毛宏喜は,バイオガイアジャパン(株)より顧問料を受けている。大毛宏喜は,MSD(株),アステラス製薬(株),テルモ(株)より講演料を受けている。大毛宏喜は,ウシオ電機(株),岩崎電気(株),(株)エー・イー・エルより研究費を受けている。大毛宏喜は,塩野義製薬(株),ウシオ電機(株)より奨学寄附金を受けている。鈴木広道は,(株)ミズホメディー,東洋紡(株),アボットダイアグノスティクスメディカル(株)より研究費を受けている。中村 敦は,アステラス製薬(株),MSD(株),杏林製薬(株)より講演料を受けている。三鴨廣繁は,日本ベクトン・ディッキンソン(株),アステラス製薬(株),住友ファーマ(旧 大日本住友製薬) (株),ファイザー(株),MSD(株),第一三共(株),富士フイルム富山化学(株),ミヤリサン製薬(株),杏林製薬(株),ギリアド・サイエンシズ(株),サラヤ(株),(株)ツムラ,Meiji Seika ファルマ(株),サノフィ(株),塩野義製薬(株),(株)フコク,グラクソ・スミスクライン(株),興和(株)より講演料を受けている。三鴨廣繁は,(株)フコク,積水メディカル(株),Meiji Seika ファルマ(株),ファイザー(株),サラヤ(株),ミヤリサン製薬(株),ロシュ・ダイアグノスティックス(株),あすか製薬(株),東ソー(株),ブルカージャパン(株),アボットダイアグノスティクスメディカル(株),オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス(株),杏林製薬(株)より研究費を受けている。三鴨廣繁は,旭化成ファーマ(株),塩野義製薬(株),第一三共(株),富士フイルム富山化学(株),住友ファーマ(旧 大日本住友製薬)(株),(株)フコク,(株)モリイより奨学寄附金を受けている。松元一明は,Meiji Seika ファルマ(株)より講演料を受けている。松元一明は,Meiji Seika ファルマ(株),住友ファーマ(旧 大日本住友製薬)(株)より研究費を受けている。松元一明は,塩野義製薬(株)より奨学寄附金を受けている。日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 4

松元一明は,塩野義製薬(株)より奨学寄附金を受けている。森永芳智は,関西ペイント(株),杏林製薬(株)より研究費を受けている。栁原克紀は,第一三共(株),ビオメリュー・ジャパン(株),MSD(株),アステラス製薬(株),日本ベクトン・ディッキンソン(株),グラクソ・スミスクライン(株),杏林製薬(株)より講演料を受けている。栁原克紀は,東ソー(株),ミヤリサン製薬(株),富士フイルム富山化学(株),塩野義製薬(株)より研究費を受けている。栁原克紀は,第一三共(株),住友ファーマ(旧 大日本住友製薬)(株),大鵬薬品工業(株),富士フイルム富山化学(株),ロシュ・ダイアグノスティックス(株),杏林製薬(株)より奨学寄附金を受けている。山岸由佳は,アステラス製薬(株),ミヤリサン製薬(株)より講演料を受けている。山岸由佳は,(株)フコク,積水メディカル(株),Meiji Seika ファルマ(株),サラヤ(株),ファイザー(株),ミヤリサン製薬(株),ロシュ・ダイアグノスティックス(株),あすか製薬(株),東ソー(株),ブルカージャパン(株),アボットダイアグノスティクスメディカル(株),オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス(株),杏林製薬(株)より研究費を受けている。山岸由佳は,旭化成ファーマ(株),塩野義製薬(株),第一三共(株),住友ファーマ(旧 大日本住友製薬)(株),富士フイルム富山化学(株),(株)フコク,(株)モリイより奨学寄附金を受けている。森 伸晃,吉澤定子は申告すべきものなし。4)組織に関する受入状況1日本化学療法学会の事業活動に関連して,資金(寄附金等)を提供した企業名アークレイマーケティング(株),アース製薬(株),旭化成ファーマ(株),あすか製薬(株),アステラス製薬(株),アストラゼネカ(株),(株)アテスト,(株)アトスメディカル,アボットダイアグノスティクス メディカル(株),アリーアメディカル(株),アルフレッサファーマ(株),イルミナ(株),インスメッド(同),インターナショナルメディカル(株),有限会社インターフェイス,ヴィーブヘルスケア(株),ウシオ電機(株),栄研化学(株),エーザイ(株),(株)エスアールエル,エスエス製薬(株),(株)エトスコーポレーション,MSD(株),MSD アニマルヘルス(株),(株)LSI メディエンス,エルメットエーザイ(株),オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス(株),大塚製薬(株),(株)大塚製薬工場,オックスフォードイムノテック(株),小野薬品工業(株),オリンパス(株),科研製薬(株),関東化学(株),キコーテック(株),キッセイ薬品工業(株),杏林製薬(株),キョーリンメディカルサプライ(株),協和キリン(株),協和発酵(株),極東製薬工業(株),ギリアド・サイエンシズ(株),キリンホールディングス(株),グラクソ・スミスクライン(株),クラシエ製薬(株),(株)グローバル・リンク・マネジメント,(株)ケアコム,KM バイオロジクス(株),健栄製薬(株),興研(株),興和(株),小林化工(株),サーモフィッシャーダイアグノスティックス(株),サーモフィッシャーサイエンティフィック(株),佐藤製薬(株),サノフィ(株),サラヤ(株),沢井製薬(株),参天製薬(株),(株)三和化学研究所,(株)シー・アール・シー, (株)シェアメディカル,ジョンソン・エンド・ジョンソン(株),塩野義製薬(株),シスメックス(株),(株)島津アドコム,シャボン玉販売(株),(株)スクラム,(株)スディックスバイオテック,(株)スマートロボティクス,スリーエムジャパン(株),正晃(株),ゼリア新薬工業(株),千寿製薬(株),第一三共(株),第一三共エスファ(株),(株)ダイコク,大正製薬(株),大日本住友製薬(株),大鵬薬品工業(株),(株)タウンズ,タカラバイオ(株),武田薬品工業(株),武田テバファーマ(株),田辺三菱製薬(株),中外製薬(株),Twist Bioscience,(株)ツムラ,(株)ティ・アシスト,(株)デイエヌエス,帝人ファーマ(株),帝人在宅医療(株),テルモ(株),デンカ(株),(学)東京医科大学,(株)東京未来スタイル,東ソー(株),東洋製薬化成(株),東洋紡(株),東和薬品(株),トーアエイヨー(株),常盤薬品工業(株),鳥居薬品(株),ニールメッド(株),日医工(株),(株)ニチレイ,日科ミクロン(株),日水製薬(株),ニプロファーマ(株),ニプロ(株),日本イーライリリー(株),日本化薬(株),日本ケミファ(株),(株)日本コクレア,日本ジェネリック製薬協会,日本新薬(株),日本製薬(株),日本臓器製薬(株),日本たばこ産業(株),(株)日本微生物研究所,日本ベーリンガーインゲルハイム(株),日本ベクトン・ディッキンソン(株),バイエル薬品(株),ハクゾウメディカル(株),パルステック工業(株),ビオフェルミン製薬(株),ビオメリュー・ジャパン(株),(株)日立ハイテク,(株)ビップグローバル,(株)平山製作所,ファイザー(株),フィッシャー& パイケルヘルスケア(株),富士フイルム富山化学(株),富士フイルムメディカル(株),富士フイルム和光純薬(株),富士レビオ(株),扶桑薬品工業(株),ブリストル・マイヤーズ スクイブ(株),ブルカージャパン(株),ベックマン・コールター(株),(株)堀場製作所,ホロジックジャパン(株),丸石製薬(株),丸三製薬バイオテック(株),マルホ(株),(株)ミロクメディカルラボラトリー,(株)ミズホメディー,三井化学(株),(株)ミノファーゲン製薬,ミヤリサン製薬(株),Meiji Seika ファルマ(株),(株)メディコン,

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メドエルジャパン(株),持田製薬(株),(株)モレーンコーポレーション,(株)八神製作所,(株)ヤクルト本社, (株)ヤマト,ヤンセンファーマ(株),EUROIMMUN Japan(株),吉田製薬(株),ライフテクノロジーズジャパン(株),リオン(株),(株)理研ジェネシス,ロート製薬(株),ロシュ・ダイアグノスティックス(株),(株)ワールドフュージョン,わかもと製薬(株) 2日本感染症学会の事業活動に関連して,資金(寄附金等)を提供した企業名アークレイマーケティング(株),アース製薬(株),旭化成ファーマ(株),あすか製薬(株),アステラス製薬(株),アストラゼネカ(株),アッヴィ(同),(株)アテスト,(株)アトスメデイカル,アボット ダイアグノスティクス メディカル(株),アリーアメディカル(株),アルフレッサファーマ(株),イルミナ(株),インスメッド(同), (有)インターフェイス,インターナショナルメディカル(株),ウシオ電機(株),栄研化学(株),H.U. フロンティア(株),エーザイ(株),(株)エスアールエル,エスエス製薬(株),SB バイオサイエンス(株),(株)エトスコーポレーション,MSD(株),MSD アニマルヘルス(株),(株)LSI メディエンス,エルメッドエーザイ(株),オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス(株),大塚製薬(株),(株)大塚製薬工場,オックスフォードイムノテック(株),小野薬品工業(株),科研製薬(株),関東化学(株),キコーテック(株),キッセイ薬品工業(株),杏林製薬(株),協和キリン(株),極東製薬工業(株),ギリアド・サイエンシズ(株),キリンホールディングス(株),グラクソ・スミスクライン(株),クラシエ製薬(株),(株)グローバルリンク,(株)ケアコム,KM バイオロジクス(株),健栄製薬(株),口腔常在微生物叢解析センター,興研(株),興和(株),コパンジャパン(株),サーモフィッシャーダイアグノスティックス(株),サーモフィッシャーサイエンティフィック(株),佐藤製薬(株),サノフィ(株),サラヤ(株),沢井製薬(株),サンコーコミュニケーションズ(株),参天製薬(株),(株)三和化学研究所,(株)シー・アール・シー,(株)シェアメディカル,ジョンソン・エンド・ジョンソン(株),塩野義製薬(株),シオノギマーケティングソリューションズ(株),シスメックス(株),(株)島津アドコム,シャボン玉販売(株),(株)スギヤマゲン,(株)スクラム,(株)スディックスバイオテック,(株)スマートロボティクス,スリーエムジャパン(株),正晃(株),積水メディカル(株),ゼリア新薬工業(株),千寿製薬(株),第一三共(株),(株)ダイコク,大正製薬(株),大日本住友製薬(株),大鵬薬品工業(株),(株)タウンズ,タカラバイオ(株),武田テバファーマ(株),武田薬品工業(株),田辺三菱製薬(株),中外製薬(株),Twist Bioscience,(株)つばめLabo, (株)ツムラ,(株)ティ・アシスト,(株)デイエヌエス,帝人ファーマ(株),帝人在宅医療(株),テルモ(株), (学)東京医科大学,(株)東京未来スタイル,東ソー(株),東洋製薬化成(株),東洋紡(株),東和薬品(株),トーアエイヨー(株),鳥居薬品(株),ニールメッド(株),(株)ニチレイ,日科ミクロン(株),日水製薬(株),ニットーボーメディカル(株),ニプロファーマ(株),ニプロ(株),日本イーライリリー(株),日本化薬(株),日本ケミファ(株),(株)日本コクレア,日本ジェネリック製薬協会,日本新薬(株),日本製薬(株),日本セイフティー(株),日本臓器製薬(株),日本たばこ産業(株),(株)日本微生物研究所,日本ベーリンガーインゲルハイム(株),日本ベクトン・ディッキンソン(株),バイエル薬品(株),バイオ・ラッド・ラボラトリーズ(株),(株)バイロクエスト,ハクゾウメディカル(株),パルステック工業(株),(一財)阪大微生物病研究会,ヴィーブヘルスケア(株),ビオフェルミン製薬(株),ビオメリュー・ジャパン(株),(株)日立ハイテクノロジーズ,(株)日立ハイテク,(株)VIP グローバル,(株)平山製作所,ファイザー(株),フィッシャー& パイケルヘルスケア(株),フィルジェン(株),富士フイルム富山化学(株),富士フイルムメディカル(株),富士フイルム和光純薬(株),フジレビオ(株),扶桑薬品工業(株),ブリストル・マイヤーズ スクイブ(株),ブルカージャパン(株),プロテインシンプルジャパン(株),ベックマン・コールター(株),(株)堀場製作所,ホロジックジャパン(株),丸石製薬(株),丸三製薬バイオテック(株),マルホ(株),(株)ミズホメディー,三井化学(株),(株)ミノファーゲン製薬,ミヤリサン製薬(株),(株)ミロクメディカルラボラトリー,Meiji Seika ファルマ(株),メドエルジャパン(株),持田製薬(株),(株)モレーンコーポレーション,(株)八神製作所,(株)ヤクルト本社,(株)ヤマト,ヤンセンファーマ(株),EURO IMMUN Japan(株),吉田製薬(株),ライフテクノロジーズジャパン(株),リオン(株),(株)理研ジェネシス,ロート製薬(株),ロシュ・ダイアグノスティックス(株),(株)ワールドフュージョン,わかもと製薬(株) 3診療ガイドライン策定に関連して,資金を提供した企業該当なし。

●作成資金本ガイドライン作成に使われた資金は,すべて日本化学療法学会および日本感染症学会より拠出された。

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●作成主体公益社団法人 日本化学療法学会一般社団法人 日本感染症学会

●CDI 診療ガイドライン作成委員会委員長:國島広之 聖マリアンナ医科大学感染症学講座委 員:大毛宏喜 広島大学病院感染症科鈴木広道 筑波大学医学医療系感染症内科学中村 敦 名古屋市立大学医学研究科臨床感染制御学分野松元一明 慶應義塾大学薬学部薬効解析学講座三鴨廣繁 愛知医科大学医学部臨床感染症学講座森 伸晃 愛知医科大学医学部臨床感染症学講座森永芳智 富山大学学術研究部医学系微生物学講座栁原克紀 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・診断学山岸由佳 高知大学医学部臨床感染症学講座吉澤定子 東邦大学医学部臨床検査医学講座/微生物・感染症学講座

●委員会活動の経過日本化学療法学会および日本感染症学会理事会でClostridioides difficile 感染症に関わるガイドラインの作成が決定され,日本化学療法学会ならびに日本感染症学会担当理事は三鴨廣繁,作成委員長として國島広之が指名された。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 7

●「Clostridioides difficile 感染症診療ガイドライン 2022」作成行程タイトルClostridioides difficile 感染症診療ガイドライン 2022

英語名称:‌The Japanese Clinical Practice Guidelines for Management of Clostridioides dif­

ficile infections 2022目的以下のアウトカムを改善することを目的とする。

・C. difficile 感染症の発症・C. difficile 感染症の重症化・C. difficile 感染症の再発・C. difficile 感染症による死亡

・C. difficile 感染症の医療関連感染トピックC. difficile 感染症の診断と治療,感染対策想定される利用者,利用施設医師,薬剤師,臨床検査技師,看護師などの医療従事者

C. difficile 感染症にかかわるすべての医療施設既存ガイドラインとの関係日本化学療法学会ならびに日本感染症学会から2018 年に発行されたClostridioides(Clos­

tridium)difficile 感染症診療ガイドラインの改訂版である。重要臨床課題重要臨床課題1:C. difficile 感染症の定義

重要臨床課題2:C. difficile 感染症の重症度評価重要臨床課題3:C. difficile 感染症の再発重要臨床課題4:C. difficile 感染症の難治例重要臨床課題5:C. difficile 感染症の検査重要臨床課題6:C. difficile 感染症の治療重要臨床課題7:C. difficile 感染症の再発予防重要臨床課題8:C. difficile 感染症に対するプロバイオティクス製剤重要臨床課題9:C. difficile 感染症に対する糞便移植

重要臨床課題10:C. difficile 感染症に対する感染対策エビデンスの検索(1)エビデンスタイプ

既存の診療ガイドライン,システマティックレビュー(SR)およびメタナリシス(MA)論文,個別研究論文をこの順番の優先順位で検索する。個別研究論文としては,ランダム化比較試験,非ランダム化比較試験,観察研究を検索の対象とする。(2)データベース○個別研究論文については,Medline,医中誌○SR/MA 論文については,Medline,医中誌,The Cochrane Library ○‌既存の診療ガイドラインについては,Guideline International Network のInternational

Guideline Library,米国AHRQ のNational Guideline Clearinghouse (3)検索の基本方針介入の検索に関しては,PICO フォーマットを用いる。(4)検索対称期間

2000 年~2021 年12 月末日まで推奨作成の基本方針推奨の決定は,作成委員会の審議に基づいた。

推奨の決定には,エビデンスの評価と統合で求められた「エビデンスの強さ」,「益と害のバランス」のほか,「患者の価値観の多様性」,「経済学的な視点」も考慮して,推奨とその強

さを決定した。最終化日本化学療法学会および日本感染症学会においてガイドライン草案の内容を発表し,パブ

リックコメントを募集した。パブリックコメントに対して,ガイドライン作成委員会は各コメントについて診療ガイドラインを変更する必要性を討議して,対応を決定した。

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II.総 論

C. difficile の細菌学

細菌学的分類Clostridioides(Clostridium)difficile は偏性嫌気性の芽胞形成性のグラム陽性桿菌である(図1)。大きさは0.5~1.9 ×3.0~16.9 μm で,周鞭毛を持ち液体培地では運動性を有する1)。周囲の環境に応じて,増殖可能な栄養細胞と厳しい環境に抵抗性の芽胞に形態を変化させる。細菌界における分類学上は,Bacillota 門―Clostridia 綱―Eubacteriales 目―Peptostreptococcaceae 科に分類される(図2)。嫌気性菌の分類の中には,命名の歴史的背景から近縁種ではないにもかかわらず属名にClostridium がつく細菌が混在している。そのため,近縁種をグループ化したClostridial cluster を古典的に用いていたが,近年では遺伝子情報を元に分類が整理され,C. difficile はPeptostreptococcaceae 科に,ヒトに病原性を示すC. botulinum,C. perfrin­ gens,C. tetani はClostridiaceae 科に分類される。また,長らくClostridium difficile と呼ばれていた本菌の名称についても議論が進み,Peptostreptococcaceae 科の名称を反映させたPeptoclostridium difficile が提唱されたのち2),すでに臨床で広く用いている“C. difficile infection:CDI”の略称へ及ぶ混乱への可能性を配慮して,Clostridioides difficileに変更となった1)。

図1. C. difficile のグラム染色像グラム陽性に染まる桿菌として観察される.また,写真内の一部の菌には亜偏在性の芽胞が観察されている.

図2. C. difficile の分類学的位置づけ過去にClostridium といわれていた菌種との関係を抜粋して提示.

Erysipelotrichia Erysipelotrichales Erysipelotrichaceae C. innocuum Erysipelatoclostridium ramosum

Phylum (門) Class (綱) Order (目) Family (科)

Clostridia Eubacteriales Clostridiaceae Genus-Spieces

(属・種) C. botulinum C. dysporicum C. perfringens C. tetani C. subterminale C. sporogenes

Lachnospiraceae Lacrimispora indolis

Oscillospiraceae C. leptum

Peptostreptococcaceae C. difficile

Bacillota

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芽胞形成と発芽生育に不利な状況になると休眠状態の細胞である芽胞を形成する。芽胞の構造は,1 コピーの染色体と,必要最小限のmRNA と酵素を含む芯部(コア)を3 層で覆う構造をしており,熱,放射線,乾燥,高圧処理,薬剤などに高い抵抗性を示す。芽胞形成は,外部環境の変化を感知したセンサータンパク質がSpo0A と呼ばれる転写因子をリン酸化させることから始まる。まず栄養細胞が不等分裂して前芽胞と母細胞とに分かれ,続いて母細胞は前芽胞を包み込み,最終的に成熟した芽胞が母細胞から遊離する。芽胞の中の水分は極めて少なく,極端な乾燥環境は耐熱性を生み出すほか,芽胞殻のスーパーオキシドジスムターゼ活性をもつタンパクが酸素抵抗性に寄与し,システインに富んだ外膜により熱やエタノールなどに安定となる。

一方,芽胞が栄養細胞に戻る際には胆汁酸やグリシンが必要で,これらをCspC 受容体が認識し,皮質の分解が進んで周囲から水分が流入することで,コアに保存された遺伝子の発現が活発となる3)。

発育培地と生化学的性質一般的な選択培地として,ペプトンをベースとした,他の細菌の発育を阻害するサイクロセリンとセフォキシチンと,炭素源としてフルクトースを含むcycloserine-cefoxitin fructose agar(CCFA)培地4)を基本とした培地のほか,炭素源をマンニトールに変えたcycloserine-cefoxitin mannitol agar(CCMA)培地も利用される。臨床検体から分離する際には,芽胞からの増殖を促す意味と他の微生物の増殖を阻害する目的で,加熱あるいはアルコールで前処理を行うことが多い。また,胆汁酸を含む培地は芽胞からの発芽に有利である。嫌気的条件下で2~3 日の培養ののち, CCFA 培地上では,半透明~やや白色の,表面粗造,光沢がないコロニーを形成する(図3)。コロニーは,長波長の紫外線により淡い緑色調の蛍光を発する。

図3. CCFA 培地上のC. difficile コロニー半透明~やや白色の,表面粗造,光沢がないコロニーを形成する.

本菌の生化学的特徴として,ブドウ糖,果糖,マンニトールを分解することができるが,アラビノース,ガラクトース,グリコーゲン,イノシトール,イヌリン,乳糖(ラクトース),麦芽糖(マルトース),ショ糖(スクロース)を分解できない5)。発酵に関連して,酢酸,酪酸,イソ酪酸,イソ吉草酸,吉草酸,イソカプロン酸,イソブタノール,ヘキサール,葉酸,乳酸を産生する。Peptone yeast extract glucose(PYG)培地では多量のガス産生が観察される。水素産生性,アンモニア産生性であるが,硫化水素の産生は菌種による。卵黄加CCFA 培地で判定可能なレシチナーゼ反応,リパーゼ反応はともに陰性である。血液寒天培地では溶血せず,インドール反応は陰性である。

C. difficile のグルタミン酸脱水素酵素(glutamate dehydrogenase:GDH)は,CDI を診断する際の検出対象とされている。GDH は,NAD を補因子としてグルタミン酸をα―ケトグルタル酸とアンモニアに変換する酵素で,トキシン産生の有無にかかわらず高発現している6)。

C. difficile 病原因子

病原性を示すC. difficile はトキシンを産生する(表1)。トキシンA(TcdA,分子量308 kDa)とトキシンB(TcdB,分子量270 kDa)は,古典的にはトキシンA はエンテロトキシン,トキシンB はサイトトキシンと称され,それぞれ日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 10

下痢誘導性と細胞傷害性が特徴的とされていたが,両者の間にはアミノ酸レベルで約48%の相同性があり,いずれもグルコシルトランスフェラーゼ活性を有する7)。CDI 発症に関わるのはトキシンA +B + とトキシンA -B + の株で,トキシンA -B -の株では臨床症状を伴わない。トキシンA とトキシンB をコードする遺伝子は,これらのトキシン発現に関わる3 つ遺伝子とともに,19.6 kb のPatho­ genicity locus(PaLoc)と呼ばれるトキシン関連遺伝子群に集中して存在している(図4)

6,8)。トキシン非産生株で

は,このPaLoc が75 あるいは115 bp のノンコーディング配列に置き換わっているため病原性を示さない9)。トキシンA +B -の株はこれまでないとされていたが,通常のPaLoc とは離れた部位にトキシンA 遺伝子(tcdA)のみを含んだPaLoc バリアントの株が見つかっている10)。試験管内で増殖させた場合,トキシンは対数増殖期の後期から定常期にかけて最も盛んに産生されるが,定常期後期になるとトキシン産生量が低下する。これは,PaLoc 内に存在するトキシンC 遺伝子(tcdC)遺伝子が定常期後期になると高発現し,トキシンA 遺伝子とトキシンB 遺伝子(tcdB)の転写を抑制するTcdC の産生量が増加することによる11)。欧米でアウトブレイクを起こしたリボタイプ027 株と078 株では,トキシンA とトキシンB の発現を調節するtcdC 遺伝子に変異が起きているため,トキシン産生量が増加している12,13)。TcdR はPaLoc 内の遺伝子発現の促進,TcdE は菌体外へのトキシン放出過程への関連が推測されている14)。翻訳された両トキシンは4 つの機能的に異なるドメインで構成され,グルコシルトランスフェラーゼドメイン,プロテアーゼドメイン,結合ドメイン,宿主細胞内への輸送に関わるとされるドメインで構成され,病原性を誘導する(図4)。結合ドメインには,combined repetitive peptides(CROPs)と呼ばれる反復配列があり,宿主細胞への結合に寄与しているとともに,抗体療法の標的にもなっている15)。受容体として,トキシンA は細胞膜上の糖鎖構造を,トキシンB はchondroitin sulfate proteoglycan 4(CSPG4)

16)とFrizzled ファミリー(FZD) 17)を利用する。トキシンB

のCSPG4 への結合にはCROPs が,FZD への結合にはCROPs に近接した非CROPs 領域が対応する。両トキシンはエンドサイトーシスにより宿主細胞に取り込まれたのち,プロテアーゼドメインとグルコシルトランスフェラーゼドメインが細胞質内に移動する。続いて,細胞質内のフィチン酸(inositol hexakisphosphate:IP6)により活性化したプロテアーゼにより切断されることで,活性型グルコシルトランスフェラーゼが細胞質内に遊離する8)。その結果,細胞膜構造維持に必要な代謝に関わるRho タンパク質がグルコシル化されて不活化し18),上皮細胞は正常細胞骨格が維持できずに,細胞傷害ならびにタイトジャンクションの脆弱化が起こる8)。トキシンA とB の間に,病態形成への関わり方に違いがあるのか結論は出ていないものの,動物モデルで病原性を示すにはトキシンB が必須であることが確認されている19)。一部の菌株は,バイナリートキシン(C. difficile transferase:CDT)という第3 のトキシンを産生する。バイナリートキシンはADP リボシルトランスフェラーゼ活性を有するCDTa と,宿主細胞との結合成分として働くCDTb の機能の異なる2 つのタンパク質から構成され,コードする遺伝子はPaLoc とは別のCdt locus(CdtLoc)と呼ばれる遺伝子群に存在する(図4)

6)。菌体外に放出されたCDTb はlipolysis-stimulated lipoprotein receptor(LSR)を受容体

として利用し,7 量体のCDTb 上にCDTa が結合する。細胞内に取り込まれたのち,7 量体CDTb は膜上に移動し,中央に形成される孔を通してCDTa が細胞質内に移動する。CDTa によってADP リボシル化されたアクチンは重合できず,正常なアクチンの重合も阻害するため構造上の乱れが生じるだけでなく,微小管システムにも影響し,微小管末端の成長により形成される膜突起が発達する20)。また,細胞外マトリックスタンパク質のリサイクルシステムにも支障が生じ,インテグリンやフィブロネクチンが細胞管腔面の微小管膜突起周囲に集合する。形成された微小管膜突起は,菌体の接着に有利に働く21)。バイナリートキシンの病態への関わり方の詳細はまだ明らかではないが,本ト

表1. C. difficile のトキシンと関連因子代表的病原因子

病原因子遺伝子名称作用備考トキシンA (TcdA) tcdA宿主細胞膜構造の破壊密着結合の脆弱化(古典的)エンテロトキシングルコシルトランスフェラーゼトキシンB (TcdB) tcdB宿主細胞膜構造の破壊密着結合の脆弱化(古典的)サイトトキシングルコシルトランスフェラーゼTcdC tcdC tcdA とtcdB の転写抑制強毒株では,遺伝子変異があるためトキシンA・B 産生が増加バイナリートキシン(CDT) cdtA/cdtBアクチン重合阻害腸管浮腫CDTa はADP リボシルトランスフェラーゼCDTb は宿主細胞に結合し,CDTa の細胞質内移入を補助

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 11

図4. C. difficile のトキシン作用機序機能的に異なる4 ドメインで構成されるトキシンA(TcdA)とトキシンB(TcdB)は,CROPs 領域で細胞膜上の糖鎖構造,CSPG4 に結合する(1).FZD へのTcdB の結合は非CROPs 領域による.両トキシンは,宿主細胞に取り込まれたのち(2),細胞質内のIP6 の媒介(3)により切り離された活性型グルコシルトランスフェラーゼが細胞質内に遊離する(4).その結果,細胞膜上のRho タンパク質が不活化され(5),上皮細胞は正常細胞骨格が維持できずに,細胞傷害ならびにタイトジャンクションの脆弱化が起こる(6).バイナリートキシンはCDTa とCDTb からなり,細胞膜上のLSR に結合した7 量体のCDTb 上にCDTa が結合する(7).宿主細胞に取り込まれたのち(8),CDTb が形成する孔を介してCDTa が細胞質内へ移動する(9).CDTa はアクチンをADP リボシル化して(10)細胞骨格を不安定にする.その結果出現する微小管膜突起は(11),菌体の接着に有利に働く(12).

tcdR tcdB tcdE tcdA tcdC

TcdB TcdA

CROPs CROPs

FZD CSPG4

糖鎖構造1

Rho

OH

4

3

2 5

O Glucose

H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+

IP6 cdtR cdtA cdtB

CdtLoc(4.3kb)

CDTa CDTb

7 量体微小管膜突起

11

7 LSR

微小管インテグリン

フィブロネクチン

ADPリボシルトランスフェラーゼ

8

9 10

F-アクチン

ADPリボシル化アクチン

C. difficile

6

インテグリン

フィブロネクチン12

タイトジャンクションの破壊細胞膜の脆弱化菌体接着の増加

PaLoc(19kb)

グルコシルトランスフェラーゼ

H+ H+ H+

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キシンを産生する株によるCDI は,重症化しやすく死亡率が高い22)。動物実験ではバイナリートキシン単独ではCDI発症にはかかわらないものの,著明な腸管浮腫が観察される23)。非トキシン性病原因子として菌の運動や接着にかかわる因子が知られる(表2)

8,14,24,25)。接着には,細胞表面構造に

含まれるcell wall protein(CWP)66 やSpo0A,S 層タンパク,またS 層タンパク形成に携わる酵素であるCWP84が関わっていることがわかっている。ストレスに応答して菌体から産生されるヒートショックタンパクのGroEL は,宿主細胞への接着を促進する。宿主が保有する細胞外マトリックス(extracellular matrix:ECM)関連タンパクへの結合にはフィブロネクチン結合タンパク,コラーゲン結合タンパクが機能する。また,ECM 関連タンパク分解作用をもつメタロプロテアーゼは,侵襲に寄与している可能性が考えられている。IV 型線毛は菌の集簇やバイオフィルム形成に有利に働くほか,生体内では線毛やポリサッカライドに対する抗体産生が確認される。鞭毛はPCR リボタイプ027 株では腸管組織への接着を促進するが,非流行株ではこの作用はなく,菌株間で異なる可能性がある。鞭毛欠損株ではトキシンA とB の産生が増加することが確認されており,鞭毛の発現とトキシン産生との間には負の相関があることが指摘されている14)。

菌株タイピング手法日常診療で分離頻度が高いC. difficile 菌株や,流行株の分布には地域的な特徴がある。疫学的・細菌学的な知見を得るには,C. difficile のゲノム構造を解析する手法が用いられ,遺伝子多様性や進化度が評価される。PCR リボタイプ(以降,リボタイプ)は16S rRNA と23S rRNA 遺伝子に挟まれた領域(ITS 領域)の多様性をPCR 法を利用して分類したもので,3 桁の数字で表す。わが国ではリボタイプ018 などが26),海外ではリボタイプ017, 019,023,027,033,078,126,176,244 などがみられ27),地域性と調査年代による変動がある。パルスフィールドゲル電気泳動法(Pulsefield gel electrophoresis:PFGE 法)では,制限酵素により断片化したDNA のパルスフィールドゲル電気泳動上のパターンをもとに菌株間の相同性を評価する。通常80%を超える相同性は同一型とみなされ,北米での調査を中心に行われている6)。Restriction endonuclease analysis(REA)法でも制限酵素によりDNA 断片化ののち,電気泳動して菌株間の泳動パターンの違いにより相同性を評価する。PFGE 法よりもDNA 断片が多いため識別能が向上する一方,再現性や正確な判定にはより経験が必要となる9,27)。

トキシノタイプ(toxinotype)はトキシン遺伝子多型による分類で,トキシンA とB の遺伝子をコードしているPaLoc の遺伝子配列を,制限酵素処理とPCR 法を組み合わせたrestriction fragment length polymorphism(RFLP)法をもとに区分化したものである。基準株であるVPI 10463 株をトキシノタイプ0 としてギリシャ数字でI~XXXIVまでの34 のトキシノタイプが見つかっている27)。リボタイプによる区分と相関するものも比較的多く,V(リボタイプ078),III(リボタイプ027/126),VIII(リボタイプ017),IV(リボタイプ023)は世界的にも頻度が高い27)。

シークエンスタイプ(ST)は7 種のハウスキーピング遺伝子の塩基配列により分類するMLST 法で決定される分

表2. 非トキシン性病原因子(文献14,25)より編集)

名称機能

**機能的名称タンパク名称

*

IV 型線毛CD3505-CD3513接着鞭毛FliC,FliD運動,定着ポリサッカライドPSI,PSII,PSIII抗体誘導ヒートショックタンパクGroEL接着芽胞制御タンパクSpo0A接着S 層タンパクSlpA接着システインプロテアーゼCWP84 SlpA 前駆体の分断アドヘジンCWP66接着コラーゲン結合タンパクCbpA などECM の認識フィブロネクチン結合タンパクFbpA などECM の認識von-Willebrand 因子結合タンパクCD3038 などvon-Willebrand 因子への結合ソルターゼCD2718トランスプロテアーゼ活性Phase-variable cell wall protein CwpV菌の集簇,宿主免疫の回避メタロプロテアーゼZmpI ECM の分解*推定タンパクを含む,

**推定機能を含むECM:extracellular matrix

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類である。ハウスキーピング遺伝子の塩基配列の変化の程度は,進化上の近接性を反映するとされる。ST とリボタイプの関連性は弱いものの,同一ST で観察されるリボタイプに特徴がみられるものもある28)。slpA(surface-layer protein A)法は,slpA 遺伝子の可変領域の遺伝子配列を解読するか,同領域のPCR 増幅産物を制限酵素処理し,既知の電気泳動パターンと照合して決定する。血清型との相関はよいことが特徴であるが,前述のタイピング手法と比較して利用は限られている29)。PCR-based open-reading frame typing(POT)法は,サーマルサイクラーと電気泳動が利用可能で,基本的な遺伝子操作の技術があれば実施可能なタイピング法である。専用の試薬が販売されているため,医療機関での利用が増えている30)。電気泳動のバンドパターンにより割り振られる数値をもとに,POT 型が決定される。トキシンを検出するプライマーを含んでいることも臨床的に参考となる。一方で,わが国での利用が主であるため海外疫学データとの比較に限界がある。その他,近年では次世代型シークエンサーを活用して全ゲノム解析を行い,病原性や流行性の関連を解析することも行われ始めている31)。リボタイプ027 株と078 株のトキシノタイプ/シークエンスタイプは,それぞれIII/ST1,V/ ST11 に分類される。また,これらの解析手法の所見は菌株名に反映されることがあり,例えば027/BI/NAP1 株では,027 はリボタイプ,BI はREA 法による分類名,NAP1 はパルスフィールドゲル電気泳動法による分類名を意味している。それぞれのタイピング手法は独立したものであるが,一定の関連性もみられる(表3)

27,32~36)。

表3. タイピング間の関連性(文献27,32 ~36)を参考に作成)

クレード(Clade)リボタイプ

(RT)代表的なシークエンス

タイプ(ST)代表的なトキシノタイプ(toxinotype)トキシン産生性備考

1 RT001 ST3 0 A +B +CDT

-日本に多いRT002 ST8 0 A

+B +CDT

-日本に多いRT012 ST54 0 A

+B +CDT -

RT014/020 ST2 0 A +B +CDT

-日本に多いRT018 ST17 0 A

+B +CDT

-日本に多いRT046 ST35 0 A

+B +CDT

-日本に多いRT106 ST42 0 A

+B +CDT -

2 RT027 ST1 III A +B +CDT

+北米・欧州でのアウトブレイク株RT244 ST41 IXb A

+B +CDT +

3 RT023 ST5 IV A +B +CDT -

4 RT017 ST37 VIII A -B +CDT

-アジアに広く分布日本に多いRT369 ST81 VIII A

-B +CDT -

5 RT033 ST11 XIa,XIb,XIc A -B -CDT +まれ欧州でのアウトブレイク株リボタイプ078 の近縁株リボタイプ078 の近縁株

RT078 ST11 V A +B +CDT + RT126 ST11 V A +B +CDT + RT127 ST11 VI A +B +CDT +

アウトブレイクとリボタイプの地域的特徴北米ならびに欧州を中心に,2003 年以降同一クローンによるアウトブレイクが観察され,リスクが低いとされていた医療機関の利用歴がない市中発症例や高い死亡率がみられた37,38)。このクローンのリボタイプは027 であり(027/ BI/NAP1 株),トキシンA とB の産生亢進,バイナリートキシン産生,芽胞形成指向,tcdC 遺伝子アベラント,フルオロキノロン耐性を特徴とした31)。また,リボタイプ078 も同様のアウトブレイクを起こしている39)。一方,わが国で観察されるアウトブレイクでは,リボタイプ018 が多く,リボタイプ027,078 によるアウトブレイクは認められていない26,40,41)。リボタイプ027 株は2 系統に分かれて世界的に拡散したことがわかっており,一つの系統は米国ピッツバーグを起源とし,米国内でのアウトブレイクと,後に韓国とスイスで散発例となった。もう一つの系統がより大規模で,欧州,オーストラリアでのアウトブレイクを引き起こした31)。リボタイプで見たC. difficile の分布には,地域ごとの特徴がみられる(図5)

42~47)。リボタイプ027 と078 は,アジアでは散発的に観察される程度で,わが国での分離頻度は0~

1%程度である48~51)。アジアと比較すると,欧州・北米のリボタイプ027 株の割合は高く20%以上を占める地域もあるが,2010 年頃から徐々に減少しており,他のリボタイプの割合が全体的に増える傾向がみられる44,52~54)。一方,わが国では以前よりリボタイプ018 の頻度が高いという報告が多く,その他001,002,014,017,046,369 がよく観察される40,55~58)。またバイナリートキシン陽性株は0~6.8%であり48,50,55,59~64),リボタイプ027 あるいは078 以外の株がほと日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 14

んどである56)。

抗菌薬・消毒薬への感受性抗菌薬に対しては,バンコマイシン,メトロニダゾール,フィダキソマイシン,チゲサイクリンには感性を示し,治療に用いられる。β―ラクタム系薬,マクロライド系薬は耐性である。C. difficile の薬剤感受性を参考とする際には,主要な薬剤でのブレイクポイント設定がThe European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)

65)とClinical and Laboratory Standards Institution(CLSI) 66)で異なることに注意が必要である。

わが国分離株の薬剤感受性を調査した近年の主な報告では,バンコマイシン,メトロニダゾール,フィダキソマイシンへの感受性は良好である(表4)

34,67~71)。フィダキソマイシンのMIC 範囲は≦0.5 μg/mL である45,67~70,72)。モキシフ

ロキサシンには,61.4~66.0%が耐性である67,68)。クリンダマイシンにはほとんどの株が耐性を示す67,68)。わが国の分離株でのリファマイシン系薬の感受性は良好で,近隣の中国や韓国の分離株では一部耐性のものがいる34,67)。国内の薬剤感受性の状況は,2010~2015 年に報告された他の調査61,73~76)と比べても大きな変化はみられていない。しかしながら,一部でバンコマイシンのMIC が4 μg/mL の株77)や,メトロニダゾールとフィダキソマイシンでは治療後に薬剤感受性が低下した株68,78)の指摘もあるため,国内での継続的な疫学調査が必要である。東アジア・東南アジア・南アジア・オーストラリアからの分離株での薬剤感受性も同じような傾向がみられる。欧州や北米の調査では,モキシフロキサシンとクリンダマイシンの耐性率がやや低く,一方でバンコマイシンへの感受性が低下した株がみられる44,45,73)。薬剤感受性は,リボタイプにより特徴が異なることがある。フルオロキノロン系薬へは,欧州ならびに北米で分離されるリボタイプ027 株で高いMIC 値を示す株が多い58)。一方,アウトブレイク以前に分離された株ならびにアジア地域で分離される027 株では低いMIC 値を示す。同様に,リボタイプ078 株でもフルオロキノロン耐性を示すことが多い。クリンダマイシン,フルオロキノロン系薬に対しては,リボタイプ018 と369 は耐性,014 株は感性53,55)が多いが,近年ではリボタイプ014 株でのクリンダマイシン耐性率が高いという報告もなされている67)。欧州の調査では,リボタイプに多様性がある地域では薬剤耐性度が低いことが観察されている46)。

薬剤の感受性が低下する機序として,バンコマイシンでは細胞壁の安定化や修飾に関わる遺伝子の変異78),メトロニダゾールでは酸化還元反応や鉄代謝の相互作用の変化79)のほか,それぞれの薬剤の耐性化に関わるプラスミドの存在も確認されている80,81)。その他の薬剤では,フィダキソマイシンではrpoB,rpoC の変異68),フルオロキノロンではgyrA,gyrB の変異,クリンダマイシンではermB の変異,チゲサイクリンではtet(M),tet(W)の獲得,リファマイシン系薬ではrpoB の変異が,感受性低下と関連することが報告されている78)。

芽胞の不活化には,オートクレーブ(121°C15 分以上),乾熱処理(180°C 30 分以上あるいは160°C1 時間以上)のほか,ホルマリン,ガンマ線滅菌が有効である。一般的な消毒としては,エタノール,塩化ベンザルコニウムには無効で,次亜塩素酸ナトリウムやグルタルアルデヒド,過酢酸が有効である82,83)。また,環境の消毒として紫外線照射も

図5. 地域ごとのリボタイプの特徴

日本42)

韓国43)

米国44)

カナダ45)

欧州46)

オーストラリア47) 0% 20% 40% 60% 80% 100%

001 002 005 012 014/020 017

018 027 046 054 056 070

078/126 106 369その他

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表4. C. difficile の薬剤感受性

薬剤

調査概要(地域・菌株数・収集期間)と感受性データブレイクポイント

μg/mL

日本/韓国/中国67) n=140 2005 ~2012

日本68) n=188 2014 ~2016

韓国34) n=331 2017

アジア・豪州69) n=414 2014 ~2015

欧州70) n=2830 2011 ~2014

米国71) EUCAST CLSI n=379

2011 ~2012 n=258

2013 ~2014 n=303

2015 ~2017

バンコマイシン

範囲0.06 ~4 0.25 ~2 < _0.12 ~2 0.25 ~4 - 0.5 ~4 1 ~6 1 ~4感性< _2耐性>2

ECV WT< _2 NWT> _4中間耐性16

MIC50 1 0.5 0.5 1 0.5 1 2 2 MIC90 2 0.5 1 1 1 4 4 4耐性率* 0.0(R>8) 0.0(R> _4) 0.0(R>2) 0.0(R>2) 0.1(R> _8) 13.6(R>2) 14.3(R>2) 5(R>2)

メトロニダゾール

範囲0.06 ~0.5 0.12 ~2 0.12 ~2 0.015 ~2 - 0.015 ~2 0.015 ~1感性< _2耐性>2

感性< _8中間耐性16耐性> _32

MIC50 0.25 0.5 1 0.25 0.25 0.25 0.25 MIC90 0.25 1 2 0.25 1 0.5 0.25耐性率* 0.0(R>2) 0.0(R> _32) 0.0(R>2) 0.0(R>2) 0.2(R> _8) 0(R> _32) 0(R> _32)

フィダキソマイシン

範囲0.015 ~0.25 <0.004 ~0.5 0.04 ~0.5 -未設定**設定なしMIC50 0.125 0.06 0.125 0.06 MIC90 0.25 0.12 0.25 0.125耐性率* 0.0(R> _1) - 0.0(R>1) -

モキシフロキサシン

範囲1 ~>32 1 ~>128 1 ~>64 0.5 ~>32 - 1 ~>32 1 ~>32 1 ~>32

ECOFF 4感性< _2

中間耐性4耐性> _8

MIC50 16 32 8 2 2 2 2 2 MIC90 32 >128 16 32 32 > _32 > _32 > _32耐性率* 61.4(R> _8) 66(R> _8) 52.0(R> _8) 44.4(R> _8) 35.8(R> _8) 37.5(R> _8) 28.7(R> _8) 17.5(R> _8)

クリンダマイシン

範囲0.125 ~>32 1 ~>128 0.5 ~>128 0.015 ~>32 - 2 ~> _256 2 ~> _256 2 ~> _256

設定なし感性< _2

中間耐性4耐性> _8

MIC50 >32 128 64 >32 8 4 4 4 MIC90 >32 >128 128 >32 128 > _256 > _256 > _256耐性率* 70.7(R> _8) 91.5(R> _8) 64.0(R> _8) 80.7(R> _8) 56.6(R> _8) 30.1(R> _8) 41.5(R> _8) 56.8(R> _8)

チゲサイクリン

範囲- ECOFF

0.25 設定なし MIC50 0.03 MIC90 0.06 耐性率 * -

リファンピシン

範囲- < _0.002 ~>32 < _0.002 ~>32 < _0.002 ~>32 ECOFF

0.04設定なしMIC50 0.002 0.002 0.002 0.004 MIC90 32 > _32 > _32 0.004耐性率* - 12.4(R> _32) 12.4(R> _32) 7.9(R> _32)

リファキシミン

範囲< _0.002 ~>32 < _0.002 ~>128 0.005 ~>32設定なし設定なしMIC50 0.03 0.008 0.03 MIC90 >32 >128 >32耐性率* 16.4(R> _32) *** 24.0(R> _32) 15.5(R> _32) EUCAST:The European Committee on Antimicrobial Susceptibillity Testing,CLSI:Clinical and Laboratory Standards Institution,ECOFF:epidemiologic cut-off values,ECV:epidemiologic cut- off value,WT:wild type,NWT:non-wild type *かっこ内の値は論文中で耐性として取り扱ったブレイクポイント**設定のために利用可能な調査が多様な結果を示しているため***わが国分離株に限れば耐性率0%

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 16

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CDI の病態

病態

C. difficile による感染症のほとんどは腸炎であり,下痢を症状とするほか,ときに腹痛や発熱を伴う。腸管内腔の所見として,偽膜や出血が観察されることがあり,まれに腸管穿孔,巨大結腸症,イレウスを伴うことがある。CDI の発症には腸管へのC. difficile の侵入が第一段階で,一般的にはCDI 患者との接触,医療機関の利用,無症候性キャリアとの接触が主な伝播経路である1,2)。無症候性キャリアの中には,乳幼児の腸管への定着も含まれる2)。その他,C. difficile は河川,海水,土壌などの環境中にも存在する以外に,愛玩動物や家畜の腸管にも定着が確認されている2~7)。C. difficile は,手指等を介してこれらの環境から経口的に摂取される。CDI の発症には,トキシン産生株であることが前提で,さらに腸内細菌叢を攪乱するような抗菌薬や医療行為への曝露,宿主の抗体産生を含む免疫状態が関係する。CDI に感受性が低い宿主では,C. difficile は排除されるか腸管内に無症候性に定着する8)。

罹患率と有病率10,000 患者入院日数あたりのCDI 罹患率は,欧州諸国で平均5.5(範囲0~36.3)

4),米国で平均7.4 9)であるのに対し,

アジア諸国で5.3 10),わが国では0.8~7.4 11,12)である。集中治療室では22.2 とさらに高くなる12)。有病率は米国での調査では1,000 入院あたり6.9 人であるのに対し,わが国では0.3~5.5 人である11)。諸外国と比較して,わが国の罹患率・有病率が同じかやや低めである背景には,流行株の分布や主な検出手法の違いも影響しているものと推測されている10,11)。なお,CDI 発症者の約95%には入院や外来,介護施設を含めて医療機関を利用した経歴がある13,14)。CDI 発症率は加齢により上昇するが,米国の調査では市中関連CDI が45 歳未満の若年者に多いことが報告されている14)。腸管外CDI の頻度は非常に少なく,フィンランドでの調査によると全CDI の0.17%である15)。腸管外CDI として,菌血症,腹腔内感染症,肛門周囲膿瘍,外傷後の創部感染症,尿路カテーテル感染症の報告がある15~17)。このような症例でも,入院中あるいは基礎疾患がある,下痢を伴うという特徴がみられ,微生物検査では複数菌が分離されることが多い15~17)。

定着

C. difficile による腸管へ定着がみられる。新生児から乳児までの無症候性の定着率は高く,20%程度から高いものでは90%との報告がある9,18~22)。同一宿主であっても時期により異なる株が観察されることがあり,トキシン産生株,非産生株のどちらの定着も観察される9,23)。その後,2~3 歳になるまでに定着率は1~3%となる9,18,19)。成人での定着率は,医療機関への受診歴がない場合<2~15%である9,18,19)。入院環境や長期介護施設などでは,定着率が高率となり,前者で約30%まで,後者で約50%までの定着率の報告がある18)。入院の長期化と定着率には正の相関がみられる24)。定着率が高い乳児でCDI がほとんどみられない理由として,腸管上皮上のトキシンA が結合する受容体が十分に発現していないことが影響していると考えられているが25),分子レベルでの確認や他のトキシンについては十分に解明されていない。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 22

CDI の定義

Executive Summary 1.‌C. difficile による腸管感染症は,2 歳以上でBristol Stool Scale 5 以上(表1)の下痢を認め,CDI 検査にて便中の

トキシンが陽性もしくはトキシン産生性のC. difficile を分離する,もしくは下部消化管内視鏡や大腸病理組織にて偽膜性腸炎を呈するものと定義する。なお,本ガイドラインでは2 歳未満のCDI については定義しない。2.下痢は,24 時間以内に3 回以上もしくは平常時よりも多い便回数で,泥状もしくは水様便を目安とする。

3.下痢を認めずにイレウスや中毒性巨大結腸症を来すことがある。

4.疫学調査の際には感染時期や発症状況によって,CDI を表2 のように定義する。

表1. Bristol Stool Scale

スコア便の性状

1硬くてコロコロの兎糞状の便2ソーセージ様だが硬い便3表面にひび割れのあるソーセージ状の便4表面が滑らかでやわらかいソーセージ状の便5半固形のやわらかい便6境界不明,不定形の泥状便7固形物を含まない液体状の便

表2. サーベイランス時のCDI の定義

日本語表記英語表記定義医療施設発症CDI Healthcare facility-onset(HO)CDI入院後3 日を超えて発症。10,000 患者・日あたりの症例数。市中発症医療施設関連CDI Community-onset, healthcare facility-

associated(CO-HCFA)CDI医療関連施設から退院後28 日以内に市中で

発症。1,000 入院患者あたりの症例数。市中関連CDI Community-associated(CA)CDI過去12 週以内に入院歴がなく市中で発症。

Literature Review

C. difficile は医療関連の感染性下痢症を起こす代表的な菌であり,近年では市中発症例も報告されている。まれに菌血症や創部感染などの腸管外感染症の報告もあるが,頻度はCDI の0.17%程度1)であり,多くは腸管感染症である。C. difficile はトキシンを産生することにより感染症を起こすが,無症状でC. difficile を保菌している患者もいる。その割合は,医療機関など受診歴のない患者では2%未満2),急性期病院の入院患者では20%前後と報告されている3,4)。このような無症候性の保菌患者やトキシン非産生のC. difficile は治療対象とならないため,CDI の診断には臨床症状と検査所見の両方を確認することが重要である。近年小児におけるCDI 発症率の増加が報告されている。一般的に12 カ月未満の乳児は腸管内にC. difficile を保菌している。その多くはトキシン非産生株で,腸管への定着は一時的であり年齢があがるにつれて保菌率は減少してくる5~7)。そのため2 歳までは保菌率が高いため,他の感染性もしくは非感染性の下痢症の原因が除外されていない限り2 歳未満でのCDI 検査は推奨されない。下痢の性状については,観察者によって表現や認識が異なるためBristol Stool Scale 8)にて評価することを推奨する。CDI を疑った際には,Bristol Stool Scale 5 以上の便を検査に提出する。ただしトキシン産生の有無やCDI の重症度とBristol Stool Scale スコアは相関しない9)。世界保健機関(World Health Organization:WHO)は下痢の定義10)を“24 時間以内に3 回以上もしくは平常時よりも多い便回数で,泥状もしくは水様便”としている。これに準じて海外のガイドライン11,12)ではCDI の定義に“24 時間以内に3 回以上の下痢”という文言が含まれている。しかしながら, CDI の患者は排便が自立していない高齢者も多く,実際には便回数を正確に測定できないこともある。そのため本ガイドラインでは,排便回数測定が難しい場合には回数に固執せず,便の性状を評価しCDI 検査を行うことを推奨する。また重症例ではイレウスや巨大結腸症を呈し,下痢を認めない例もあるため注意が必要である。わが国のCDI に関する疫学情報は限られており,今後疫学情報を蓄積していく必要がある。また国際的なデータと

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 23

比較できるように言葉を定義した11)12)。特にHO-CDI に関しては各施設で把握しておくことが望ましい。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 24

CDI の検査

Executive summary 1.‌CDI の検査として,glutamate dehydrogenase(GDH)・トキシン検査とNucleic Acid Amplification Test(NAAT)

が行われる。2.‌保菌患者が一定の割合で認められるため,下痢症状がない人の検査で菌が検出されても診断的意義は乏しい。便検

体はBristol Stool Scale 5~7 の性状の検体を用いる。3.‌NAAT 法が抗原検査よりも検出感度が高く,診断貢献ばかりではなく,感染制御的な側面からも利点がある。全

自動機器が普及しており,ルーチン検査に取り入れることも容易である。

Literature review CDI は,腸管内において毒素産生C. difficile が腸炎や下痢症を引き起こす感染症である。一般的には,「下痢などの症状を呈し,糞便検査でC. difficile 毒素ないし毒素産生性のC. difficile が陽性,または内視鏡的あるいは病理学的に偽膜性腸炎の所見を認めるもの」と定義される。偽膜性腸炎の診断として,下部消化管内視鏡検査による偽膜形成の確認ができれば,C. difficile が原因菌であると推定できる。実際は,内視鏡検査そのものを行わない患者のほうが多く,偽膜を形成しない腸炎もあるため,GDH・トキシン検査やNAAT 等の非侵襲的な手法を中心に診断を進めていくことが多い。保菌患者が一定の割合で認められるため,下痢症状がない人の検査で菌が検出されても診断的意義は乏しい。そのため,便検体はBristol Stool Scale 5~7 の性状の検体を用いる。GDH・トキシン検査では,C. difficileが特異的に産生する酵素であるグルタミン酸脱水素酵素とトキシンを検出対象としている。GDH は,C. difficile の毒素産生性の有無にかかわらず陽性となる。現在はGDH とトキシンを同時に検出するキットが利用されている。また, GDH のみ陽性で臨床経過と乖離がある場合,糞便検体でのトキシン検出の感度が低いことも考慮すべきである。NAAT はトキシン遺伝子を検出対象としている。NAAT に関する検査特性をまとめたレビューとメタアナリシス1~3)によると,NAAT は感度87~91%,特異度は94~96%で,報告間でのばらつきは小さかった。わが国で行われた調査4~6)の結果も海外の報告と大差なく,感度94~98%,特異度97~99%であった。これらは抗原検査の感度・特異度を上回っていた。海外のガイドラインでは,NAAT を推奨しているものが多い7~9)。一方,NAAT 検査においても偽陰性があることに留意する必要がある10)。わが国でも,新型コロナウイルス感染症のパンデミックに伴い核酸検査機器が広く普及したことや検査結果の解釈に関する理解が進んだことをふまえ,海外の状況も考慮して抗原検査を実施せずにNAAT を行えるように検査のフローチャートを改訂した(図1)。NAAT のほうが抗原検査よりも検出感度が高く,これまでの方法では見逃していたC. difficile が検出され,患者本人への診断貢献ばかりではなく,感染制御的な側面からも利点がある。全自動機器が普及しており,ルーチン検査に取り入れることも容易である。

図1. C. difficile 検査のフローチャート

下痢検体Bristol score ≧5

培養検査GDH・トキシン検査

GDH 陰性トキシン陰性GDH 陽性トキシン陰性GDH 陽性トキシン陽性

CDI

CDI

NAAT 検査NAAT 検査

CDI は否定的CDI は否定的

CDI は否定的CDI は否定的

臨床評価※陽 性

陽 性

陽 性陰 性

陰 性

陰 性

陰 性陽 性トキシン

検査

※CDI または保菌もあり得る

GDH・トキシン検査を行い,その結果に基づいてNAATを組み合わせるアルゴリズムも選択できる。一般的にGDHの感度はある程度高いことが知られており,GDH 陽性・トキシン陽性はCDI,GDH 陰性・トキシン陰性の場合CDIは否定的となる。一方,糞便検体におけるトキシン検査の感度は低いことから,GDH 陽性・トキシン陰性の結果で

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 25

は,トキシン産生株と非産生株を区別することはできない。したがって,GDH 陽性・トキシン陰性結果の検体を対象として,NAAT 法を行うことにより,トキシン産生であれば病態とともにCDI を判断し,トキシン非産生であればCDI は否定的で抗C. difficile 薬は不要であり,下痢として他の原因を考慮することとなる。NAAT が施行できない施設では,GDH 陽性・トキシン陰性の場合に菌株の分離培養を行い,トキシン産生性を評価する二段階法を行うことができる。本フローチャートで記載したアルゴリズムは,必ずしもそれぞれの施設の特性や考え方を規定するものではないとともに,地域や施設における現状に基づいて,検査法が選択される。NAAT の問題点として検査費用が高いこと,偽陽性のためにCDI と過剰診断する可能性が指摘されてきた。米国の65 歳をモデルとしたシミュレーションでは,ICER を指標とする費用対効果では,「NAAT のみ」が最も優れており,医療経済効果も示された11)。NAAT による過剰診断の課題については,適切な診断を支援するdiagnostic steward­ ship が有効である。検査を行ううえで配慮すべきこととして,非下痢性便検体への検査の回避12),C. difficile の定着が多い小児における検査の必要性の検討12,13)などがある。また,結果を解釈する過程においても,感染症医が介入することで過剰な治療が抑制できた14)。抗原検査とNAAT の特徴を表1 に示す。

表1. 検査法の種類と特徴

原理/検査法検出対象感度特異度迅速性コスト酵素免疫測定法(EIA) GDH ○ ○ ◎ ◎トキシン△ ○ ◎ ◎トキシン遺伝子検出法(全自動機器を含む)トキシン

遺伝子◎ ○ ◎ ○

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 27

CDI のリスク因子

Executive Summary 1.高齢であることと抗菌薬の使用はCDI 発症の重要なリスク因子である。2.‌過去の入院歴,消化管手術歴,慢性腎臓病や炎症性腸疾患などの基礎疾患,経鼻経管栄養の使用,制酸薬[プロト

ンポンプ阻害薬(PPI),ヒスタミンH2 受容体拮抗薬(H2RA)]の使用はCDI 発症のリスク因子として考慮する。3.外来の下痢患者で抗菌薬使用歴がある場合は,CDI 検査を考慮する。

Literature review CDI は臨床医がその存在を疑って検査することによって初めて診断がつく疾患である。しかしわが国ではその検査頻度が低いため,過小評価されていることが問題となっている。そのためCDI 発症のリスク因子を理解することは, CDI 検査実施率や診断率の向上につながると考えられる。

システマティックレビューやメタアナリシス1~5)では,CDI 発症に関するさまざまなリスク因子が報告されている。Eze らによるシステマティックレビューで挙げられたリスク因子は26 項目にものぼる4)。その中でも高齢者,さまざまな基礎疾患,入院歴,抗菌薬の使用,制酸薬の使用は多くの研究でリスク因子として取り上げられている。なお日本のCDI 疫学に関するシステマティックレビュー5)では,高齢者,重篤な基礎疾患,抗菌薬の使用,PPI の使用,消化管手術前の長期入院など,コホート研究では低アルブミン血症や検査前の入院日数がリスク因子として挙げられている6)。高齢者はCDI 発症のリスクであることが以前より報告されている1,4,7,8)。また近年はリボタイプ027 株の罹患リスクにも挙げられている2)。一方で,高齢であることはさまざまな基礎疾患の存在や入院歴,入院期間の延長などとも関連しており9),さまざまなリスク因子のサロゲートマーカーともいえる10)。基礎疾患に関しては,慢性腎臓病や炎症性腸疾患,悪性腫瘍などが発症リスクとして挙げられている4)。炎症性腸疾患患者におけるCDI 発症は,腸内フローラの乱れ,抗菌薬や免疫抑制剤の使用,入院歴などの要素が関連していると考えられ11),特に潰瘍性大腸炎患者のCDI 発症者数は増加している12,13)。さらにCA-CDI では重要なリスク因子の一つとして報告されている[オッズ比(OR)3.72; 95%信頼区間(CI)1.52~9.12] 3)。過去3 カ月以内の入院歴は,トキシン産生C. difficile の定着リスクであり[リスク比(RR)1.63;95%CI 1.13~2.34],トキシン産生C. difficile を保菌している患者ではCDI 発症リスクが高いこと(RR 5.86;95% CI 4.21~8.16)がメタアナリシスにて報告されている14)。消化管手術歴のある患者はCDI 発症率の高い集団であることが,前向きコホート研究やシステマティックレビューで報告されている15~17)。消化管手術後のCDI 発症は0.7~1.8%と他の手術後と比較して高く,食道・胃手術後でOR 2.14(95% CI 1.05~4.35),下部消化管手術後でOR 2.01(95% CI 1.06~3.08)である。一方でわが国の包括医療費支払制度(Diagnosis Procedure Combination:DPC)のデータを利用した解析17)では,消化管術後のCDI 発症は0.28%と海外の報告に比べると低いが,過小評価されている可能性もある。CDI 発症のリスク因子は,宿主因子以外に外的因子も考慮する必要がある。抗菌薬の使用は,正常な腸内フローラを乱すためCDI 発症の病態と深く関わっている。複数のシステマティックレビューやメタアナリシスにて抗菌薬の使用はCDI 発症のリスク因子として挙げられている4,19~22)。特にクリンダマイシンやカルバペネム系薬,セファロスポリン系薬,フルオロキノロン系薬はCDI 発症との関与が報告されている。またSlimings らのHO-CDI に関するメタアナリシスではβ―ラクタマーゼ阻害薬配合のペニシリン薬もリスク因子として報告されている(OR 1.54;95%CI 1.05~2.24) 19)。各抗菌薬の発症リスクを比較したランダム化比較試験がなされ,それらをまとめたメタアナリシス22)ではクリンダマイシンはセファロスポリン系薬やペニシリン系薬(RR 3.92;95% CI 1.15~13.43)よりも,カルバペネム系薬はフルオロキノロン系薬(RR 2.44;95% CI 1.32~4.49)やセファロスポリン系薬(RR 2.24;95% CI 1.46~ 3.42)よりもCDI 発症に関与している(表1)。制酸薬に関しては,11 件のシステマティックレビューとメタアナリシスが報告されている(PPI が8 件23~30),H2RAが1 件31),制酸薬全般が2 件32,33))。メタアナリシスにてPPI の使用は統計学的にCDI 発症のリスク因子として評価されている一方で論文間の異質性も高いため,その評価はまだ定まっていない(表2)。また2016~2017 年に行われたPPI の使用とCDI 発症に関する複数のメタアナリシスの解析では34),Bradford Hill の判断基準にて評価した場合,各論文間の患者背景が異なることや観察研究における交絡因子のコントロールが難しいため因果関係を証明できないとしている。H2RA はメタアナリシス(5 件の観察研究)

31)にてCDI 発症のリスク因子として報告されている(OR 1.44;95% CI

1.22~1.70)。また抗菌薬投与を受けH2RAも使用している入院患者ではCDI発症のリスクが高くなる[number needed日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 28

to harm 58(95% CI 37~115)]。制酸薬間でのCDI 発症を比較したメタアナリシス28)では,PPI がH2RA に比べて38.6%リスクが増加すると報告している。経鼻経管栄養は,その行為が入院中に医療者によって行われるためC. dif­

表1. 抗菌薬によるCDI 発症リスクの比較

Comparison No. of RCTs No. of patients RR(95% CI) I 2(%) I 2 subgroup(%) Cephalosporins vs. all 35 10,703 1.09(0.84-1.42) 27 83.3 Cephalosporins vs. penicillins/ carbapenems/fluoroquinolones

29 9,312 1.10(0.84-1.44) 36 94.1

Cephalosporins vs. other

a 6 1,391 1.00(0.33-3.06) 0 0 Cephalosporms vs. penicillins 11 2,246 2.36(1.32-4.23) 0 NA Cephalosporins vs. fluoroquinolones 8 2,203 2.84(1.60-5.06) 0 NA Cephalosporins 4G vs. 3G 7 2,153 1.06(0.39-2.89) 0 NA Cephalosporins 3G vs. 1/2 G 4 2,509 0.47(0.17-1.29) 20 NA Carbapenems vs. all 22 10,956 2.26(1.64-3.11) 0 0 Carbapenems vs. penicillins/ cephalosporins/fluoroquinolones

19 7,997 2.32(1.67-3.24) 0 0

Carbapenems vs. other

b 3 2,959 1.48(0.42-5.23) 26 62.4 Carbapenems vs. penicillins 4 1,322 2.53(0.87-7.41) 0 NA Carbapenems vs. cephalosporins 10 4,497 2.24(1.46-3.42) 0 NA Carbapenems vs. fluoroquinolones 5 2,178 2.44(1.32-4.49) 0 NA Meropenem vs. imipenem 2 537 0.62(0.08-5.00) 0 NA Fluoroquinolones vs. all 20 8,104 0.52(0.37-0.75) 0 46.6 Fluoroquinolones vs. carbapenems/ cephalosponns/penicillins

17 6,894 0.49(034-0.70) 0 69.3

Fluoroquinolones vs. other

c 3 1,210 2.05(0.38-11.05) 0 0 Fluoroquinolones vs. penicillins 4 2,513 1.34(0.55-3.25) 0 NA Penicillins vs. all 24 7,682 0.48(0.32-0.72) 0 0 Penicillins vs. carbapenems/ cephalosporins/fluoroquinolones

19 6,066 0.52(0.34-0.79) 0 0

Penicillins vs. other

d 5 1,616 0.31(0.10-1.00) 0 0 Clindamycin vs. all 5 1,146 3.92(1.15-13.43) 0 NA Linezolid vs. all

e 5 4,151 0.99(0.44-2.26) 0 NA Vancomycin vs. all

e 5 4,196 1.16(0.45-2.99) 0 NA

RCTs:randomised controlled trials, RR:relative risk, Cl:confidence interval, NA:not applicable, 4G:fourth-generation, 3G: third-generation, 1/2G:first-/second-generation. Statistically significant associations are shown in bold. a Tetracycline, clindamycin, linezolid, aminoglycosides. b Tigecycline, aztreonam. c Aztreonam, macrolides, tigecycline. d Macrolides, clindamycin. e The comparisons refer to RCTs comparing linezolid or vancomycin with other anti-Gram-positive antibiotics only. (出典)Reprinted from Int J Antimicrob Agents., 48(1), Vardakas KZ, Trigkidis KK, Boukouvala E, Falagas ME., Clostridium difficile infection following systemic antibiotic administration in randomised controlled trials:a systematic review and meta-analysis., 1-10., Copyright(2016)Elsevier B.V. and International Society of Chemotherapy., with permission from Elsevier.

表2. PPI 使用のCDI 発症リスクに関するシステマティックレビューとメタアナリシスデザイン発表年評価論文数Nリスク比もしく

はオッズ比95%CI I 2(%)文献

S 2007 12 18,468 OR 1.94 1.37~2.75 ― (32) M 2012 23 288,620 RR 1.69 1.40~1.97 91.9 (23) S/M 2012 47 ― OR 1.65 1.47~1.85 89.9 (24) M 2012 30 202,965 OR 2.15 1.81~2.55 87.0 (25) M 2012 42 313,000 OR 1.74 1.47~2.05 85.0 (33) M 2016 23 186,033 OR 1.81 1.52~2.14 82.0 (26) S 2016 33 342,532 OR 1.69 ~3.33 ― ― (27) S/M 2017 12 74,132 OR 1.386 1.15~1.67 42.8 (28) M 2018 50 342,532 OR 1.26 1.12~1.39 80.6 (29) S/M 2018 67 303,235 OR 2.34 1.94~3.82 93.0 (30)略号:M;メタアナリシス,S;システマティックレビュー,RR;risk ratio,OR;odds ratio.

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 29

ficile を獲得する可能性があることと食物線維の欠如がC. difficile の増加につながるという観点からCDIの発症と関連すると考えられている35)。Wijarnpreecha らのシステマティックレビュー(11 件の観察研究) 35)では,経鼻経管栄養のRR は1.87(95% CI 1.06~3.28)で,そのうちコホート研究と症例対照研究に限ったメタアナリシスではRR 1.9(95% CI 1.05~3.77)であった。Permpalung らのメタアナリシス36)で,非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)使用歴はCDI発症のリスクとなると報告している(OR 1.41;95%CI 1.06~1.87)。またそのサブグループ解析では,非選択的NSAIDの使用や50 歳以上の患者でよりリスクが上がるが,NSAID の使用期間は影響しないという結果であった。近年炎症性腸疾患の患者で25-hydroxyvitamin(OH)D の血中濃度が高いとCDI の発症が低いことが報告され,25(OH)D 濃度とCDI の発症に関して注目が集まっている。メタアナリシス37)が行われ,非CDI 患者に比べてCDI 患者では25 (OH)D の血中濃度が低く,25(OH)D の血中濃度が低い患者群(<20 ng/mL)では重症CDI となるOR が1.61 (95% CI 1.02~2.53)であった。CDI に対して25(OH)D が免疫調整因子として働くと考えられているが,そのメカニズムに関してはまだよくわかっていない。

わが国におけるCA-CDI の疫学についてはよくわかっていないが,海外では2000 年以降CA-CDI の報告が増加しており38,39),CA-CDI 発症のリスク因子に関する3 件のメタアナリシスが報告されている3,20,40)。Furuya-Kanamori ら3)は,抗菌薬の使用(OR 6.18;95% CI 3.80~10.04)とコルチコステロイドの使用(OR 1.81;95%CI 1.15~2.84)がCA-CDI 発症のリスクであると報告した。また炎症性腸疾患(OR 4.11;95%CI 1.78~9.49)や腎不全(OR 2.59;95% CI 1.2~5.59),血液悪性腫瘍(OR 1.74;95%CI 1.01~3.01),糖尿病(OR 1.14;95%CI 1.04~1.26)を背景疾患にもつ患者はCA-CDI 発症と関連していた。また残りの2 件のメタアナリシス20,40)は抗菌薬の系統別の解析であり,OR が最も高かった抗菌薬はクリンダマイシン(OR 20.43;95% CI 8.50~49.09 20),OR 16.8;95%CI 7.5~37.8 40)),次にフルオロキノロン系薬(OR 5.65;95% CI 4.38~7.28 20),OR 5.50;95% CI 4.26~7.11 40))であった。ペニシリン系薬やマクロライド系薬,ST 合剤といった抗菌薬は関連性が低かった。このように抗菌薬の使用はCA-CDI の発症リスク因子と考えられるが,CA-CDI はHO-CDI に比べて,抗菌薬の使用率が低い(78% vs 94%)という報告38)もあり,抗菌薬の使用がない例もあることは留意しておく必要がある。わが国は医療機関へのアクセスもよく,外来で抗菌薬が処方される機会が多いため一定のCA-CDI が存在すると考えられる。そのため抗菌薬使用歴のある下痢患者を外来で診た場合はCDI 検査を考慮する。

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表3. CDI 発症のリスク因子

高齢者システマティックレビュー1,4,5,8)

メタアナリシス2,3)前向きコホート研究7)

抗菌薬の使用メタアナリシス3,19,20,22,40)

システマティックレビュー4,21)

過去の入院歴メタアナリシス14)消化管手術歴前向きコホート研究15,16)

システマティックレビュー17)

炎症性腸疾患や慢性腎臓病などの基礎疾患メタアナリシス3)

システマティックレビュー4,11,12)後向きコホート研究13)

経鼻経管栄養システマティックレビュー35) PPI の使用メタアナリシス23 ~26,28 ~30)

システマティックレビュー27)

H2RA の使用メタアナリシス28,31) NSAID の使用メタアナリシス36) 25(OH)D の血中濃度低下メタアナリシス37)

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 30

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 32

再発の定義

Executive summary本ガイドラインでは,再発を「適切な診療を受けたにもかかわらず,CDI 発症後8 週間以内にCDI を再度発症したもの」と定義し,遺伝子学的に同一菌株による再発を再燃,異なる菌株による再発を再感染,と定義する。再感染か再燃かといった判断は,アウトブレイク時の原因検索や治療薬の有効性の評価には影響する可能性があるが,その判断は遺伝子型の比較により,実臨床における判断は困難であることから再発は再燃と再感染を含めた概念とする。

Literature review CDI を適切に治療しても約30%の患者で再発がみられ1~3),初感染後の再発は10~20%であるのに対し,再発例が再発する頻度は高く,40~65%に及ぶことが報告されている4,5)。再発には再燃と再感染が含まれ,再燃は同じ菌株によるものにより,再感染は新しい菌株の感染によりCDI を再発するものとされる。Figueroa らによる報告では,初回CDI 発症例または初回再発例(3 カ月以内に発症の既往が1 回以内)で治療終了後1 カ月以内に再発がみられた90例のうち75 例(83%)が同一菌株による再燃で,15 例(17%)が新規菌株による再感染であったとされるが3),再感染による再発は約半数にみられるとする報告もある1,6,7)。Durovic らの報告によると,治療後8 週以降に再発し定義上再感染と判断された症例においても45.8%の症例が同一菌株による感染であったことが報告されている8)。同様に,近年の報告ではBarbar らがNational Healthcare Safety Network(NHSN)の定義に基づき56 日以内の再発を再燃,57日以降の再発を再感染としてWhole Genome Cequencing(WGS)により遺伝子学的な疫学調査を行ったが,NHSNで再感染と判断されたものの72.4%は遺伝学的に関連のある株により,再燃と判断されたもののうち23.3%は遺伝子学的に関連がない株による再感染だったことが報告されている9,10)。このような場合,患者が同一の場所に滞在している場合等で汚染された環境などから新規に同一菌株に再感染する場合と,内因的に同一菌株が再燃する場合の双方が考えられるが,これらの判別は困難である。再発する時期としては,Figueroa らによる報告では,CDI 治療後再発までの期間は平均12.6 日であったとされる3)。Johnson らの報告では,再発までの期間は再燃の場合が14.5±10 日,再感染の場合が42.5±39 日とされる1)。抗トキシンB 抗体であるベズロトクスマブの第III 相試験(プラセボ対照二重盲検比較試験,MODIFY I およびMODIFY II)では,プラセボ群の再発率はMODIFY I:28%(109/395 例),MODIFY II:26%(97/378 例)であり,7 割の症例が4 週以内に再発していた11)。このように,再発する時期としては,治癒後2 週間前後と比較的早期に再発することが多いため,「CDI 発症後8 週間以内にCDI を再度発症した場合を再発と定義する」ことは適切であると考える。

関連する他の診療ガイドラインにおける記載American College of Gastroenterology(ACG),European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID),Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology(APIC)におけるガイドラインでは,CDI の再発について,「適切な診療を受けたにもかかわらず,CDI 発症又は治療後8 週間以内にCDI を再度発症したもの」と定義している5,12~16)。一方,2017年に発表されたSociety for Healthcare Epidemiology of America(SHEA)/ Infectious Diseases Society of America(IDSA)ガイドラインでは,「初回陽性結果から2―8 週間の間に再度CDI と診断されるもの」,と定義されている17)。また,2019 年のWorld Society of Emergency Surgery(WSES)によるガイドラインでは,「症状が改善し治療終了してから8 週間以内に再度発症したもの」,と定義されている18)。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 34

再発のリスク因子

Executive summary高齢(65 歳以上),CDI 診断後の抗菌薬の使用歴,腎不全などの重篤な基礎疾患の存在,CDI の既往,プロトンポンプ阻害薬(PPI)の使用,医療関連CDI(発症前3 カ月以内の入院歴),を再発のリスク因子とすることを推奨する。

Literature review CDI を適切に治療しても約25%の患者で再発がみられることが知られており,CDI の再発リスク因子を理解することは再発防止に貢献することが期待される。複数のシステマティックレビューおよびメタアナリシスで関連が示されている再発リスク因子を選択したが,各研究における交絡因子等の影響は否定できず,今後大規模な前向き研究が必要と考えられる。CDI の再発リスク因子に関する報告のまとめを表1 に示す。初回感染同様に,高齢,CDI 以外に対する抗菌薬の使用が存在する場合にリスクが高くなり,CDI の既往があると再発率はさらに高くなる1~4)。Chakra らによるシステマティックレビューでは,再発に関する報告が24 件レビューされ,年齢(9 件),CDI 診断時以降の抗菌薬の使用歴(7件),PPI の使用(3 件)がリスク因子となることが報告されている5)。同様に,Deshpande らによるシステマティックレビューでは33 件がレビューされ,年齢が65 歳以上(RR 1.63;95% CI 1.24~2.14;p=0.0005),CDI 治療後の抗菌薬の使用(RR 1.76;95% CI 1.52~2.05;p<0.00001),PPI の使用(RR 1.58;95% CI 1.13~2.21;p=0.008),腎不全(RR 1.59;95% CI 1.14~2.23;p=0.007),キノロン系薬の使用(RR 1.42;95% CI 1.28~1.57;p<0.00001)がリスク因子として示されている6)。また,2021 年に報告されたvan Rossen らによる136 件の臨床研究におけるシステマティックレビューでは,高齢,医療関連CDI,入院の既往(発症前3 カ月以内),PPI の使用,再発の既往が再発のリスクファクターとされている7)。

Tariq らによるメタアナリシスでは16 件の観察研究が評価され,制酸薬の使用がリスク因子(OR 1.52;95% CI 1.20~1.94;p<0.001)であることが報告されている8)。一方,わが国における報告では,Kimuraらによるシステマティックレビューで再発に関して12件の報告がレビューされているが,再発リスクについて示したものは2 件のみであり,悪性腫瘍,ICU への入院,PPI 使用がリスクとされている9)。Mikamo らは複数の病院から得られた診療報酬明細書データベースを用いた後方視的研究で,65 歳以上,セファロスポリン系薬の使用,複数の基礎疾患の存在(≧10 個),消化器外科手術が再発のリスク因子であることを報告している10)。リスク因子を採点化することで再発のリスクを予想する手法もいくつか報告されているが,いずれも検証の規模が小さかったり,判定方法が複雑であったりするため確立された手法は示されておらず,今後より簡便な手法で大規模に前向きに調査する必要があると思われる1,11~16)。その他のリスク因子としては,Abdelfatah らによる後ろ向きコホート研究でステロイドの使用17),Larrainzar-Coghen らによる前向きコホート研究で経管栄養18),McDon­ ald らによる後ろ向きコホート研究で長期入院がリスク因子とされている19)。Matsumoto らは,CDI の再発を認めた14 例と認めなかった39 例の後ろ向き観察研究において,再発例では抗癌薬とステロイドの投与開始までの日数が有意に短かったことを報告しており,CDI 発症後はこれらの薬剤の投与は可能な限り延期することを推奨している20)。また,近年では,宿主因子として炎症性腸疾患を有す患者ではCDI の再発を含めた発症が多いことが報告されている21,22)。一方,菌株の特性が再発に関与することもあり,近年欧米を中心に流行している027/BI/NAP1 株では再発率が増加することが報告されているが23),本邦での流行は報告されていない。CDI はしばしば複数回再発し,トキシンA 抗体の産生が乏しいといった宿主免疫が再発に関与するといった報告があるが24),近年トキシンB が病原性に強く関与していることが示され25),さらにCDI に対するトキシンA またはトキシンB モノクローナル抗体投与の第II 相プラセボ対照二重盲検無作為化比較試験では,トキシンB に対する抗体がある場合に再発が抑制されたことが示された(多変量解析にてOR 0.11,p=0.05)

26)。前述のモノクローナル抗体の第III 相試験(MODIFY I およびII)では,

トキシンB に対する抗体を投与することで再発が有意に抑制されたことが報告されている27)。一方,治療薬による再発の頻度については,フィダキソマイシンがバンコマイシンに比較して有意に再発を抑えたことが海外では報告されている28,29)。また,再発を繰り返すCDI 患者の腸内フローラは多様性が乏しいことが知られており30),CDI 発症後の抗菌薬の使用は再発のリスクを高める。CDI 治療後に腸内環境が回復しない患者では再発を繰り返すことがあり,近年腸内フローラを整えることを目的として糞便移植が試みられることがある。

関連する学会における記載ESCMID ガイドラインでは,高齢(65 歳以上),CDI の既往,医療関連CDI(発症前3 カ月以内の入院歴),CDI

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 35

診断後の抗菌薬の使用歴,PPI の使用を再発のリスク因子としている31)。一方,IDSA/SHEA ガイドラインでは,高齢(65 歳以上),CDI の既往,免疫不全宿主(免疫抑制剤の使用など),重症CDI,強毒株による感染(RT 027/078/244)を再発のリスク因子としている4)。

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表1. CDI 再発のリスク因子

高齢(65 歳以上)メタアナリシス32)

システマティックレビュー5 ~7,33)前向きバリデーション研究1)後ろ向き観察研究10,34)

抗菌薬の使用(初回CDI 治療時における抗菌薬の併用または治療後の使用)メタアナリシス32)

システマティックレビュー5,6,35)前向きバリデーション研究1)後ろ向き観察研究10)

腎不全などの重篤な基礎疾患の存在前向きバリデーション研究1)

メタアナリシス36)システマティックレビュー6,35)データベース解析37)

CDI の既往システマティックレビュー7)

ランダム化比較試験38,39)ランダム化比較試験のメタアナリシス28)前向き観察研究(国際共同) 40)

プロトンポンプ阻害薬の使用システマティックレビュー5 ~7,35)

メタアナリシス8,32,41,42)後ろ向き症例対象研究43)

初回CDI の重篤度前向きバリデーション研究1)

長期集団ベースコホート研究15)

抗トキシンA 抗体が低値前向き観察研究24)

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 36

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 39

重症度の定義

Executive summary重症度に関する定義は多々あるが,国内外で統一された重症度分類はない。

Literature review CDI の症状は通常下痢を伴うが,その頻度はさまざまであり,さらに時には腹部症状に乏しい症例も散見され,発熱や腹痛なども伴う症例もあり症状は多彩である。一般的には麻痺性イレウス症状などで下痢が乏しい症例や,中毒性巨大結腸症,腸管穿孔,CDI に起因する死亡などはCDI の中でも重症と解釈されるが,これらは合併症を伴うCDIとも分類される。現在,重症CDI の統一された定義はなく,各種ガイドラインや各施設などから提唱されているものが参考になる。代表的な各国のガイドラインを示す(表1)。SHEA/IDSA ガイドライン(初版2010 年1),最新2017 年版2))では身体所見,白血球数増多,腎機能低下,画像所見である。同国から発刊されているACG のCDI ガイドライン(初版2013 年3),最新2021 年版4))では腎機能ではなく血清アルブミン値が項目になっている。ESCMID ガイドラインは2014 年版5)から2021 版6)に改訂された。2014 年版では,重症腸炎を伴うCDI のエピソード(1 つ以上の特異的徴候・症状)または複雑性CDI(重症な全身状態やショック,ICU 入室が必要,腸切除あるいは死亡)をたどる症例を重症CDI とし,重篤な腸炎の徴候を伴わないCDI で,年齢(≧65 歳),重篤な併存疾患のある患者,集中治療室(ICU)入院,または免疫不全のある患者においては重症CDI のリスクが高いことを示していた5)。2021 年版では,発熱,著しい白血球数増多,血清クレアチニン上昇のいずれかを重症CDI とし,また,大腸の膨張,大腸周囲脂肪の膠着,大腸壁の肥厚(低拡大の壁肥厚を含む)を画像診断で確認できる場合はそれらを補助項目としている6)。さらに低血圧, septic shock,血清乳酸値上昇,イレウス,中毒性巨大結腸症,腸管穿孔,激烈な経過の症例を重症複雑性CDI(または劇症型CDI)とした6)。外科系のWorld Society of Emergency Surgery(WSES)からは2015 年に策定され2019年にアップデートされているが,発熱,白血球数増多,血清クレアチニン値上昇,アルブミン低値が項目となっている7)。国内からは2017 年にMN 基準が提唱された。項目は8 項目あり,各項目についてそれぞれ0~3 点とし,4 点以下が軽症,5~9 点が中等症,10~13 点が重症,14 点以上が超重症と分類される8)。これは日本国内の学会レベルではCDI の重症度分類に関する初めての提唱であるが,先行研究および各国ガイドラインを参考に日本の現状を考量して作成された基準である8)。しかしながら,項目内容ならびにカットオフ値を決定するには日本国内において十分な症例数に基づいた検証が必要である9)。各国のガイドラインは,臨床データ(年齢,体温,腹部所見,循環動態など),検査データ(白血球数,血清アルブミン値,腎機能),画像データが組み合わされスコアリング化されているが,その項目やカットオフ値,配点された点数はさまざまである。一方で,各研究者からはこれまでにいくつかの重症度基準が提唱されてきた。Zar らはイリノイ大学の症例を検討し,バンコマイシンとメトロニダゾールの治療効果に関するランダム化比較試験において,各項目の必要性をスコアリングし2 点以上を重症と定義した10)。またNeal らはピッツバーグ大学におけるCDI 手術例から重症度を算出し定義した11)。Miller らはCDI 治療に対する反応による重症度評価を提唱し,年齢,CDI 治療中の原因抗菌薬の1 日以上の継続の有無,体温,白血球数,血清アルブミン,クレアチニン値の各項目が0~2 点で設定され,1~10 点の点数ごとに予測治癒率が記載されている12)。この重症度はATLAS スコアと呼ばれている。このように重症度の定義がさまざまであるが,いくつかの重症度スコアリングシステムの妥当性について検討がなされている。アウトカム指標としては死亡,ICU 入室または外科的治療の必要性などとなっている。Mulherin らはCDI 入院64 症例を後方視的に評価し,ATLAS スコアの4 以上,5 以上,6 以上の症例がSHEA/IDSA 基準での重症例に該当し,ATLAS スコアの感度は58.3~87.5%,特異度は67.5~87.5%で,ATLAS スコアは重症度の評価に有用であると報告されている13)。また,Hernández-García らはメキシコ内の2 つの医療機関においてCDI 102 症例におけるATLAS スコアを用いた重症度の前方視的観察研究を行った結果,スコア8~10 の死亡率100%,スコア3 以下は100%が生存例で,スコア4~7 が腸切除の必要性と良好な関連性が認められたと報告している14)。またFigh らはCDI入院症271 例を対象に後方視的にVelazquez-Gomez らが提唱した重症度スコアインデックス15)とATLAS スコアを検証し,Velazquez-Gomez スコアインデックス(Pearson の相関係数r=0.9536,p=0.002)をATLAS スコア(同 r =0.9103,p=0.0001)ともに死亡と良好な相関を示しており,平均ATLAS スコアは生存例3.3,死亡例5.2 であったと報告している16)。しかし最近になって単施設のコホート研究では全体の予測能は低いことが明らかとなっている17)。Perry らは,13文献,14 スコアリングシステム(IDSA 2),IDSA 劇症型2),McEllistrem 18),Belmares 19),Zar 10),Gujja 20),Lungulescu 21),日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 40

表1. 重症度一覧

各種ガイドライン

Zar ら10) (2007) Neal ら11)

(2011) Miller ら12)

(2013)三鴨ら

8)(2017) (MN 基準) IDSA/ SHEA

2) (2018) ACG 4)

(2021) ESC- MID 6)

(2021) WSES 7)

(2019)

患者背景年齢(歳) >60;1 60 ~79;1, ≧80;2 ≧65;1

免疫抑制±慢性疾患あり;1 CDI 治療中の原因抗菌薬の1 日以上の継続の有無あり;2

身体所見発熱(°C)〇(>38.5)〇(>38.5) >38.3;1 >38.5;1 ≧37.6,<38.5;1,

≧38.6;2 ≧37.0,<37.5;1, ≧37.5,<38.5;2,

≧38.5;3

下痢(回/日) ≧3,<9;1,≧10;2 (ただし血便があれば

それぞれ1 点加算)

腹部症状(腹部膨満,腹痛)あり;1いずれかあり;1腹膜炎/穿孔〇〇あり;3イレウス〇〇〇〇低血圧など血行動態不安定〇〇〇〇ショック〇〇意識変容あり;5

臨床検査所見白血球数(/μL) ≧15,000 ≧15,000 ≧15,000 ≧15,000 >15,000;

1 >15,000または

<1,500±桿状核球>10%;2 ≧16000, <25000;1,

≧25000;2 ≧12000,<15000;1, ≧15000,<20000;2,

≧20000;3

血清クレアチニン≧1.5×基礎値>1.5 mg/dL ≧1.5×基礎値≧133 μm/L

または1.5×基礎値基礎値の>×1.5;2 ≧1.58,<2.35;1,

≧2.36;2

eGFR 値(mL/min/1.73 m 2) ≧50,<80:1,≧30,

<50:2,<30:3

血清アルブミン(g/dL) <2.5 <2.5 g/dL;

1 <3.0;1 ≧2.6,<3.5;1,

≦2.5;2 ≧2.5,<3.0;1,≧2.0,

<2.5;2,<2.0;3

血清乳酸塩(mmol/L)増加

画像所見偽膜性大腸炎〇あり画像所見(腸管拡張,

壁肥厚,腸管周囲の脂肪組織浸潤像,他の原因で説明できない腹水,偽膜の存在)

あり;2

CT 所見(腸管壁肥厚,腸周囲の脂肪組織浸潤)〇所見(腸全体

の腸炎所見,腹水±腸管壁肥厚)あり;2原因不明の腹水巨大結腸/大腸膨満〇〇〇

治療ICU 治療あり;2あり;1

バゾプレッシン投与あり;5 CDI による人工呼吸管理あり;5

重症度分類1 つ以上合致;

重症1 つ以上合致;

重症1つ以上合致;

重症1 つ以上合致;重症2 点以上;重症1 ~3 点;軽症~中等症, 4 ~6 点;重症, 7 点以上;重症かつ複雑性0 ~10 点;各点ごとに治癒率予測(例;0 点;100%,

7 点64.4%, 10 点;49.2%) 4 点以下;軽症, 5 ~9 点;中等症, 10 ~13 点;重症, 14 点以上;超重症

緑:重症CDI 項目ピンク:劇症型CDI 項目

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 41

Na 22),Jardin 23),Welfare 24),Kassam 25),Toro 26),Miller 12),Kulaylat 27))を用いて,米国3 大学病院の3,646 名の>18歳CDI 患者を対象に,診断から30 日以内のICU 入室,腸切除または死亡を項目として評価を行った。その結果,多くのスコアリングシステムは重症CDI を過大評価していることが判明し,最終的にはToro 26),Miller(通称ATLASスコア)

12)のスコアリングシステムは他のスコアと比較して高い陽性予測値を示した28)。しかしこれら2 つのスコアリングシステムでさえ,感度が上がるにつれ正の予測値が急激に減少したことが示されている。全体として項目数が多いことも影響しており,本検討では再現性がありかつ高く正確な予測能を有するモデルはなかったとしており,重症と非重症を分類することには使用可能であるが,予後とは確実に関連していなかったためスコアリングシステムを用いて治療薬を選択することの臨床的有用性は疑問視されている28)。国内のスコアリングシステムについてはYamadaらが国内単施設におけるCDI 診断102 例において死亡率がMN 基準を用いた重症度(OR 4.2;95% CI 1.2~14.9;p =0.023)と有意に関連していることを報告している29)。Zhang らは,医学データベースにおいて重症CDI の臨床的予測因子について記述されている研究を系統的に検討(死亡率を調査した16 研究,非死亡率を調査した15 研究)し,一般的なリスク因子は合併症,白血球数,血清アルブミン値,年齢,血清クレアチニン値,集中治療室への入室などであったこと,臨床的ガイドラインで最も一般的な重症CDI 基準は白血球数の上昇で,次いで,血清アルブミン値の低下と血清クレアチニン値の上昇であったことを報告している30)。さらにZhang らは,調査対象となった研究は患者数が少なく後方視的検討がほとんどで,さらに欧米の施設からの報告が多かったこと,重症CDI の定義はさまざまであり普遍的に受け入れられる定義を定めるための標準化された前方視的多施設研究および患者の転帰に関するデータの集積が必要であることを述べている30)。このように重症度の定義はさまざまであり,それを検証した研究の指標となっている死亡についても,CDI が直接死因となっていない場合も多いことから,重症度を確立することは現時点で難しい。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 43

難治例の定義

Executive summary本ガイドラインでは以下のいずれかに該当する場合を難治例として定義する。

1 CDI に対する初回治療以降,2 回以上の再発例

2 ‌バンコマイシン内服治療,フィダキソマイシン内服治療にもかかわらず,治療終了時までの下痢の改善を認めな

い例,もしくはショック,腸閉塞,巨大結腸症,腸穿孔を認め,CDI が原因と考えられる例

Literature review CDI において,難治例に対する明確なコンセンサスは得られていない1~3)。難治例とは,標準的な抗C. difficile 薬治療を用いても,再発を繰り返し根治が難しい例,もしくは臨床症状の改善が得られない場合が挙げられる。標準的な抗C. difficile 薬治療とは,わが国ではメトロニダゾール内服/点滴治療,バンコマイシン内服治療,新たにフィダキソマイシン内服治療が保険適用になっており,これら3 剤による治療となる。

1 CDI に対する初回治療以降,2 回以上の再発例

CDI 治療後の再発例に対して治療を行った場合,初回CDI と比較して再燃しやすい4~6)。再発回数は再発性CDI 発症のリスク因子となり5,7)。再発因子の中でも,65 歳以上であることは,2 回以上の再発性CDI を発症しやすいことが示されている4)。Fekety らは過去2 回以上の再発歴がある場合,有意に再発しやすくなり(OR 3.87;95%CI 1.12~ 13.34;p=0.03),再発率は5 割を超えることを報告している。

メトロニダゾール内服治療とバンコマイシン内服治療の比較において再発率に差はない一方で8),フィダキソマイシン内服治療は有意に再発率が低いことが示されており9,10),再発例に対しても2 回目の再発率が,バンコマイシン内服治療群と比較し有意に少なかったこと(20%vs 36%,p=0.045)が報告されている4)。また,過去の観察研究において,バンコマイシンパルス内服療法,バンコマイシン漸減療法は,CDI の再発予防に有用であることが報告されており7,11),再発を繰り返す場合において一般的に実施されている12)。ベズロトクスマブ(抗トキシンB ヒトモノクローナル抗体)

13)は高い再発予防効果があり,わが国では,2 回以上の再発を繰り返すCDI の場合などに保険適応となっている。以上の点をふまえ,CDI に対する初回治療以降,2 回以上の再発例は,標準的な用法・用量による抗C. difficile 治療薬の治療での治癒が困難と考えられ,難治例として定義した。2.‌バンコマイシン内服治療,フィダキソマイシン内服治療にもかかわらず,治療終了時までの下痢の改善を認めない

例,もしくはショック,巨大結腸症,腸穿孔を認め,CDI が原因と考えられる例バンコマイシン内服治療とフィダキソマイシン内服治療による比較では,治療反応性は同等である9,10)。一方で,メトロニダゾール内服治療は重症と判断された場合のCDI において,他の抗C. difficile 薬と比較し死亡率が高いことが報告されている8,14)。メトロニダゾール内服治療での臨床症状の改善が得られない場合,バンコマイシン内服治療への変更が一般的に行われている15)。抗C. difficile 薬によるCDI の治療効果は,主に下痢回数9,10,16,17),およびその他のCDIに伴う症状・所見の変化18,19)により判断される。バンコマイシン内服治療,フィダキソマイシン内服治療の症状改善までの中央値は約3 日程度であり9,20),バンコマイシン内服治療では,治療開始6 日目までに治療反応性が認められることが報告されている16,21)。バンコマイシン内服治療における過去の無作為比較試験では,81~98%で治療反応性が得られたことが報告されており9,10,16,17,19,22,23),フィダキソマイシンにおける過去の無作為二重盲検比較試験では88~92%で治療奏効性が得られたことが報告されている

9,10)。治療抵抗性の因子として,Bauer らは2 つの無作為二重盲検比較試験より,白血球15,000/ μL 以上,および血清クレアチニン値上昇(1.5 mg/mL 以上)を示している

24)。ただし,これらのバンコマイシン内服

治療,フィダキソマイシン内服治療に対する治療効果を検証した臨床研究では,巨大結腸症,腸閉塞,ショックなどの重篤な病態は除外されている。バンコマイシン内服治療,フィダキソマイシン内服治療に治療抵抗性の場合において,免疫グロブリン投与25),バンコマイシン高用量治療26),糞便移植27)は明確な治療効果が示されていない。低アルブミン血症(2.5 g/dL 未満),90回/分を超える心拍数,平均動脈血圧60 mmHg 未満,白血球15,000/μL 以上,およびベースラインより1.5 倍以上の血清クレアチニン値上昇,体温38°C以上のうち,3 つ以上を満たす重篤な場合では,バンコマイシン高用量治療およびメトロニダゾール点滴治療により予後の改善が示されているが28),治療10 日目での治療奏効率はバンコマイシン内服治療群で61%,バンコマイシン内服治療およびメトロニダゾール点滴治療群で57%であったと報告されている。日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 44

Sailhamer らは,後ろ向き観察研究において,CDI により集中治療を要する場合,もしくはCDI により結腸切除を要する場合,死亡率は35%(69/199)であり,結腸手術が予後改善因子であったと報告しており29),システマティックレビューにおいても,重篤な場合において結腸手術の有効性が示されている30)。ただし,外科手術の治療効果については,いずれも後ろ向き観察研究から得られた結果であり,今後の検証が必要である。以上により,バンコマイシン内服治療,フィダキソマイシン内服治療にもかかわらず,治療終了時までの下痢の改善を認めない例,もしくはショック,腸閉塞,巨大結腸症,腸穿孔を認め,CDI が原因と考えられる例を難治例として定義した。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 46

CDI の治療(メトロニダゾール・バンコマイシン・フィダキソマイシン)

Executive Summary

表1. 初発(非重症,重症),再発時におけるメトロニダゾール,バンコマイシン,フィダキソマイシンの推奨

推奨推奨の強さ(確実性)

初発非重症と判断した場合・メトロニダゾールを1 回500 mg 1 日3 回10 日間経口投与または点

滴静注する。実施することを強く推奨する(A)。メトロニダゾールに対するアレルギーや副作用によりメトロニダゾールが使用できない,または妊婦や授乳婦の場合・バンコマイシンを1 回125 mg 1 日4 回10 日間経口投与する。

再発リスクを有する場合または上記の場合・フィダキソマイシンを1 回200 mg 1 日2 回10 日間経口投与する。実施することを強く推奨する(A)。

重症と判断した場合・バンコマイシンを1 回125 mg 1 日4 回10 日間経口投与する。

再発リスクを有する場合・フィダキソマイシンを1 回200 mg 1 日2 回10 日間経口投与する。実施することを強く推奨する(A)。・バンコマイシン,フィダキソマイシンに対するアレルギーや副作用により両者が使用できない場合は,メトロニダゾールを1 回500 mg 1日3 回10 日間経口投与または点滴静注する。実施することを弱く推奨する(B)。ショック,低血圧,中毒性巨大結腸症,麻痺性イレウスの場合は,バンコマイシンを1 回500 mg 1 日4 回10 日間経口または経鼻胃管投与,もしくは1 回500 mg/100 mL 生理食塩液を1 日4 回10 日間経腸投与する。メトロニダゾール点滴静注の併用を考慮する。実施することを弱く推奨する(C)。

再発―・フィダキソマイシンを1 回200 mg 1 日2 回10 日間経口投与する。・バンコマイシンを1 回125 mg 1 日4 回10 ~14 日間経口投与する。実施することを弱く推奨する(B)。

・ショック,低血圧,中毒性巨大結腸症,麻痺性イレウスの場合は,バンコマイシンを1 回500 mg 1 日4 回10 ~14 日間経口または経鼻胃管投与,もしくは1 回500 mg/100 mL 生理食塩液を1 日4 回10 ~14日間経腸投与する。メトロニダゾール点滴静注の併用を考慮する。実施することを弱く推奨する(C)。・再発が何度も続く場合,バンコマイシンのパルス・漸減療法を考慮する。実施することを弱く推奨する(C)。

Literature Review a.非重症,重症時の薬物療法非重症,重症時に推奨する薬物療法を決定するために,2018 年に本委員会ではCDI に対するバンコマイシンとメトロニダゾールの有用性について,RCT(ランダム化比較試験)をもとにメタアナリシスを実施した1)。その結果,メトロニダゾールに対するバンコマイシンの治療成功率はリスク比(RR)1.08,95%CI 0.99~1.17,再発率はRR 0.86,95%CI 0.62~1.18,副作用発現率はRR 0.66,95%CI 0.2~1.77 であった。次に,非重症群と重症群に分けサブグループ解析を行った。非重症群はRR 1.09,95%CI 1.00~1.19,重症群における治療成功率はRR 1.19,95%CI 1.02 ~1.39 であった。すなわち,全症例ならびに非重症群の治療成功率において両群間に有意な差は認められなかったが,重症群ではバンコマイシンのほうがメトロニダゾールに比べて治療成功率が有意に高いことが示された。メトロニダゾールは上部消化管から速やかに吸収され2),その一部が大腸に移行するため,消化管から吸収されないバンコマイシンと比べると糞中濃度はかなり低くなることが示されている3)。そのため,バンコマイシンよりも治療効果が低くなった可能性が考えられた。2018 年のメタアナリシス以降,バンコマイシンとメトロニダゾールのRCT は実施されていない。また,フィダキソマイシンとメトロニダゾールのRCT はなく,両群間におけるメタアナリシスは実施できなかった。

今回,本委員会ではCDI に対するバンコマイシンとフィダキソマイシンの有用性についてRCT をもとにメタアナリシスを実施した4)。その結果,バンコマイシンに対するフィダキソマイシンの治癒維持率はRR 1.18,95%CI 1.09~

1.26 であった。次に,初発群と再発群,非重症群と重症群に分けサブグループ解析を行った。初発群はRR 1.19,95%

CI 1.09~1.29,再発群はRR 1.21,95%CI 0.98~1.49 であった。非重症群はRR 1.18,95%CI 1.07~1.29,重症群はRR 1.23,95%CI 0.93~1.64 であった。つまり,全症例ならびに初発群,非重症においてフィダキソマイシンのほう

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 47

がバンコマイシンに比べて治癒維持率が有意に高いことが示された。この理由として,治療成功率は両群間で有意な差はないものの,再発率は全症例(RR 0.59;95%CI 0.47~0.75),初発群(RR 0.54;95%CI 0.40~0.73),非重症群(RR 0.61;95%CI 0.45~0.84),重症群(RR 0.41;95%CI 0.23~0.72)においてフィダキソマイシンのほうがバンコマイシンに比べて有意に低い結果であったことが挙げられる。フィダキソマイシンはバンコマイシンと比べてpostantibiotic effect を有し効果持続時間が長く5),抗菌スペクトルが狭く腸内細菌叢の変動が小さい6~10)。加えて,C. dif­ ficile の芽胞形成および発芽後の生育を抑制することが報告されている11~13)。このような理由によりフィダキソマイシンの再発率が低くなった可能性が考えられた。2018 年に発行したガイドラインでは海外のガイドライン14~16)と異なり,非重症例においてメトロニダゾールを推奨した。最近,国内において,後方視的に非重症例におけるバンコマイシンとメトロニダゾールの治療成功率,再発率が比較された。Misawa らは,バンコマイシンとメトロニダゾールの治療成功率はそれぞれ75.0%,77.8%であり,再発率はそれぞれ16.7%,6.1%と報告した17)。さらに,泉澤らは,治療成功率はそれぞれ97.2%,88.9%であり,再発率はそれぞれ17.1%,10.0%と報告した18)。両報告において治療成功率,再発率に有意な差はなく,ガイドラインの妥当性が示された。メトロニダゾールの利点として薬価が安い点が挙げられる。前向き観察研究により経口メトロニダゾールまたは経口バンコマイシンが投与された両者において,バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)の発現率は同等であったことが報告されているが19),バンコマイシンの使用量増加はVRE の発現が増加する可能性がある14)。したがって,前回同様,今回のガイドラインでも,非重症と判断された場合はメトロニダゾールを第一選択薬として推奨した。なお,メトロニダゾールが経口投与不可の場合は経静脈投与を考慮する。また,重症と判断された場合はバンコマイシンを第一選択薬として推奨した。加えて,メタアナリシスによりフィダキソマイシンは初発群,非重症群においてバンコマイシンより有意に治癒維持率が高く,再発率が低いことが示された4)。そこで,今回新たに初発の非重症例において再発リスクを有する場合はフィダキソマイシンを推奨した。さらに,重症群では治癒維持率に有意差はなく,再発率でフィダキソマイシンのほうがバンコマイシンより有意に低かったので4),重症例においてフィダキソマイシンをバンコマイシンと同様,第一選択薬として推奨し,再発リスクを有する場合はフィダキソマイシンを推奨した。有害事象発現率についてもメタアナリシスを実施した。その結果,バンコマイシンとフィダキソマイシンの間に有意な差は示されなかった4)。フィダキソマイシンは通常消化管からは吸収されず,エステラーゼにより加水分解され,未変化体もしくは代謝物として糞中に排泄される。主代謝物のOP-1118 はフィダキソマイシンよりは弱いものの抗菌活性を示す。消化管からフィダキソマイシンが吸収された場合,生体内のエステラーゼで加水分解されるため,蓄積はないと考えられるが,その際のOP-1118 の体内動態に関しては不明である。臨床研究において肝・腎障害患者におけるフィダキソマイシンの安全性は確認されている20)。b.メトロニダゾールの神経毒性独立行政法人 医薬品医療機器総合機構(PMDA)によるメトロニダゾール錠の審査報告書には,重篤な中枢・末梢神経障害の副作用(中枢神経障害10 例,末梢神経障害5 例)は投与期間が10 日を超える症例のみに認められており,さらに,使用実態調査において投与量が1,500 mg/日未満の患者と比較して,1,500 mg/日以上の患者で副作用発現率が高い傾向があることから,投与期間が10 日を超える場合や1,500 mg/日以上の高用量投与時には,副作用の発現に対する注意喚起が必要であると記載されている。犬における基礎検討においても,メトロニダゾールの毒性は高用量または長期投与により発現することが示されている21)。実際,わが国における34 例の報告では脳症発現までの平均投与期間は61.3 日(2~210 日),総投与量は95.9 g(3.0~367.5 g)であり22),さらに,海外の報告ではメトロニダゾールの総投与量25~1,080 g 23),21~135 g 24)において神経障害が発現している。したがって,メトロニダゾールは高用量,長期投与により副作用が発現しやすくなるため,非重症の初発例にのみ推奨した。一方で,メトロニダゾールにより中枢神経毒性が発現した64 例の平均投与日数は54 日,平均1 日投与量は719 mg(250~2,000 mg),平均総投与量は93.4 g(0.25~1,095 g)であり,投与量ならびに投与期間はさまざまであり,これらが副作用発現と関連しない可能性も報告されている25)。その原因の一つとして,肝・腎疾患時の血中濃度上昇が考えられる。メトロニダゾールは主に肝臓で水酸化,酸化,グルクロン酸抱合により代謝される。そして,その代謝物は主に腎臓から排泄される。Child-Pugh 分類C の患者に1 回500 mg 1 日3 回14 日間投与し(初発),その3 週間後に再発し,同じ用法・用量で14 日間投与した際に脳症が発現した報告がある26)。さらに,肝硬変の患者にメトロニダゾールを1,500 mg/日で投与開始後,19 日目に神経毒性が発現した報告もある27)。メトロニダゾールのarea under the curve(AUC)は,Child- Pugh 分類A およびB の患者で健康成人の約1.5 倍,Child-Pugh C の患者では約2 倍に増大することが報告されている

28)。実際,総投与量60 g,投与日数55 日を超え,神経毒性が発現したChild-Pugh 分類C の患者で,血中濃度が35.1 μg/mL と高値であったことが示されている

29)。重度肝障害患者では,血中濃度が上昇するので副作用発現に十分注意

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する必要がある。一方で,重度腎障害患者でも脳症の発現が報告されている30)。メトロニダゾールは腎機能低下によりAUC は変化しないが,その主代謝物であるヒドロキシメトロニダゾール(活性代謝物)および酸代謝物は,腎機能の低下に伴い,AUC が増大する31)。メトロニダゾールの代謝物が神経毒性を有する可能性が報告されており32),重度腎障害患者でも副作用発現に十分注意する必要がある。メトロニダゾールは重度肝障害および腎障害時の患者には,減量もしくは投与間隔を空けるなど慎重に投与すべきである。c.バンコマイシンの通常投与量バンコマイシンの投与量を検討した報告によると,1 回125 mg 1 日4 回投与群と1 回500 mg 1 日4 回投与群では有効性に差がないことが示されている33)。さらに,Lam ら34)は重症CDI の患者に対して,バンコマイシンの投与量が≦500 mg/日群と>500 mg/日群に分け,治癒率はそれぞれ64%と60%(P=0.76),再発率は12%と2%(P=0.09)であったことを報告している。したがって,ルーチンに1 回125 mg を超えた投与量は推奨しない。わが国におけるC. difficile に対するバンコマイシンのMIC90 は0.5 μg/mL であり35,36),バンコマイシン1 回125 mg 1 日4 回経口投与時の糞中濃度は,このMIC90 の約30~10,000 倍になり37~39),必要十分量投与されていると考えられる。d.バンコマイシンの高用量投与と経腸投与バンコマイシンの1 回500 mg 1 日4 回投与を推奨する質の高いエビデンスはないが,多くのガイドラインで40~45),ショック,低血圧,中毒性巨大結腸症,麻痺性イレウスの患者には1 回500 mg 1 日4 回投与が推奨され,経験的にも実施されてきた。しかし,バンコマイシンを高用量で投与しても無効であったり再発が繰り返されたりする場合は, C. difficile に対するバンコマイシン耐性の可能性を考え,他剤の使用を考慮する。経口投与ができない患者においては,経腸投与が行われ,後方視的研究において,Kim ら46)は,重症患者にバンコマイシンを経腸投与し,47 例中33 例(70%)で有効であったことを示し,Akamine ら47)(26 例),Saffouri ら(17 例) 48),Apisarnthanarak ら49)(9 例),Olsonら50)(8 例),Shetler ら51)(8 例),Malamood ら52)(24 例)も経腸投与の有用性を報告している。多くの論文47~50)で,1 回500 mg 1 日4 回で経腸投与されていたが,1 回250~1,000 mg 1 日2~4 回の投与法もあり,用法・用量について一定の見解は得られていない。一方,フィダキソマイシンの経腸投与に関する報告はない。Gonzales ら38)は,バンコマイシンを経口投与した場合,糞中濃度は1 回125 mg 投与に比べて500 mg 投与で高値を示し,1 日の排便回数が3 回以下の患者より4 回以上の患者で糞中濃度が低下することを示している。下痢の回数が多い患者では,糞中濃度が低くなる可能性があり,治療効果が得られない場合は,増量を考慮する必要がある。腎障害患者で,腸管上皮細胞が障害を受けている患者に,1 回500 mg 1 日4 回投与した場合,血中トラフ濃度が30 μg/mL 以上に到達していることが報告されている53)。さらに,Pettit ら54)はバンコマイシン血中濃度上昇のリスク因子として,500 mg/日を超える投与量,腸管病変,腎機能障害などを挙げており,腸管病変,腎機能障害のある患者に高用量投与する場合で,バンコマイシンの副作用が疑われれば血中濃度の確認を考慮する。e.メトロニダゾールとバンコマイシンの併用療法Bass ら55)は重症患者において経口バンコマイシンと併用療法の有効率はそれぞれ57%,65%であり,有意差(P= 0.49)がなかったことを報告している。一方,Rokas ら56)は重症患者において経口バンコマイシンと併用療法の致死率はそれぞれ36%,16%であり,有意な差(P=0.03)が認められたことを報告している。両報告とも後方視的研究であり,単剤療法と併用療法の有効率に関するRCT はない。今後,さらなる検討が必要である。現状,バンコマイシンにより効果がない重症CDI の治療法は限られており,併用療法は選択肢の一つと考えられる。一方,フィダキソマイシンの併用療法に関する報告はない。f.バンコマイシンのパルス・漸減療法表2 にバンコマイシンのパルス・漸減療法の具体的な方法を2 つ示す。Tedesco ら57)は,数回の再発例(22 例)に対して,パルス・漸減療法を行うことにより,その後,再発がなかったことを報告している。McFarland ら58)は,観察研究により,バンコマイシンのパルス・漸減療法で,有意にその後の再発率が低下することを示している。しかし,

表2. パルス・漸減療法

投与法

1 40) 1 回125 mg 1 日4 回 10 ~14 日間 → 1 回125 mg 1 日2 回 1 週間→ 1 回125 mg 1 日1 回 1 週間 → 1 回125 mg 2 ~3 日に1 回 2 ~8 週間

2 45) 1 回125 mg 1 日4 回 1 週間 → 1 回125 mg 1 日3 回 1 週間→ 1 回125 mg 1 日2 回 1 週間 → 1 回125 mg 1 日1 回 1 週間→ 1 回125 mg 2 日に1 回 1 週間 → 1 回125 mg 3 日に1 回 1 週間

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フィダキソマイシンなど他の薬物と比較した試験,ならびに安全性のデータはない。また,バンコマイシンの使用量増加はVRE の発現が増加するリスク因子と考えられている14,59)。その他の治療法が上手くいかなかった時の代替療法の一つと考えられる。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 52

CDI 患者に対する感染対策

Executive summary CDI 患者およびCDI が疑われる患者は可能な限り個室に隔離し,手指衛生の徹底,手袋とガウンまたはエプロンなどの個人防護具の装着による接触予防策をとる。個室隔離が困難な場合にはCDI 患者同士をコホートする。患者の部屋に入室する際には,医療従事者のみならず訪問者にも個人防護具を着用させる。アウトブレイク時やC. difficile の感染率が増加している施設では,ケアなどで患者に接触した後には石鹸と流水による手洗いを行うとともに,訪問者への指導を行う。

Literature review CDI の発生率は一人床より二人床において高く(7% vs 17%), C. difficile 培養陽性の同室者に曝露した後に感染リスクが増加する1)。CDI ないしCDI が疑われる患者は可能な限り個室に収容することが広く推奨され,専用のトイレや手洗いなどの設備を備えた個室へ収容することが理想的であるとされている2~6)。ICU 全室を手洗い設備を備えた個室へ改修した結果,CDI 発生率が43%低下(95% CI 7%~65%)との報告もみられる7)。CDI が疑われた患者100 人を対象とした前向き研究では,20 名の患者がCDI と診断されるのに2.07 日を要し,その間に患者と接触した医療従事者の手の69%がC. difficile を獲得していた8)。CDI が疑われる患者に対しても,陰性検査結果が得られるまでの間は隔離・接触予防策をとって対応することが望ましい。一人床が限られている場合には,便失禁のある患者を優先的に個室へ収容する9,10)。個室隔離が不可能な場合にはCDI 患者同士をコホートする10)。各患者には個別の便器を使用させ2),指定されたスタッフが管理することが望まれる5,6)。コホートされた患者は,非コホート患者に比べて重度のCDI を発症し(オッズ比1.95;95%CI 1.10~3.46;P =0.022),再発率が高い(オッズ比3.94;95%CI 1.23~12.65;P=0.021)との報告11)もあり,コホート隔離をする場合には徹底した患者動線の管理が必要である。CDI 患者のケアをしている医療従事者の手指はC. difficile で汚染されていることが報告されており1),手指衛生を遵守することは最も重要な感染対策の一つである。芽胞形成状態のC. difficile はアルコールに対し非常に強い抵抗性を示す。アルコール含有製剤による手指衛生ではC. difficile の除去効果は乏しく,石鹸と流水による手指衛生のほうがより効果的であるが12),アルコール含有製剤を用いた手指消毒が増えてもCDI の増加に結びつかなかったとの報告もある13)。手袋使用に関する集中的な教育プログラムを実施した結果,CDI の発生率は介入前の7.7 症例/1,000 退院患者から介入後の1.5 症例/1,000 退院患者へと明らかに低下した14)との報告があり,手袋の適切な使用は重要な感染対策の一つである。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 54

CDI 患者に対する接触予防策の継続期間

Executive summary CDI 患者に対し,下痢・泥状便(BSS 5 以上)が持続している間は接触予防策を継続する。可能であれば,下痢が治まってから少なくとも48 時間は接触予防策を継続することが望ましい。

Literature review CDI 患者に対する感染予防策では,少なくとも下痢が消退するまでの期間は標準予防策に接触予防策を追加して実施することが必要とされてきた1,2)。最近のガイドラインでは下痢が治まってから少なくとも48 時間は隔離・接触予防策を継続すべきであるとするものが増えてきている3~5)。27 人のCDI 患者を対象とした前向き研究では,患者の鼠径部,胸部,腹部,前腕および手を含む複数の皮膚部位は頻繁にC. difficile に汚染され,胸部・腹部の皮膚汚染は下痢の消失後も持続し,下痢の消失から皮膚培養が陰性化するまでの中央値は7 日(95%CI 3~9 日)であった6)。またCDI 患者52 人を対象とした前向き研究では,下痢が治癒した時点(平均4.2 日)までに大部分の患者の便からC. difficile 検出が不可能なレベルまで抑制されたが,この時点の皮膚や環境への汚染率はそれぞれ60%,37%であった。56%の患者が無症候性キャリアとなり,治療終了時点でさらに低下した皮膚や環境への汚染率も治療終了1~4 週間後には再び50%以上まで上昇した7)。下痢症状が消失した後も便中にC. difficile を排出し,環境を汚染させ続ける可能性がある患者は治療終了後に再燃するリスクが高い。一方,CDI を発症したことがない無症候保菌者はC. difficile の芽胞を排泄し得るものの,芽胞の数や汚染の程度はCDI 発症患者と同等ではないとの報告もある8)。このような無症候保菌者を検索,隔離することを支持するエビデンスはない。隔離を延長することがCDI の頻度を減少させることを示した研究も現時点ではみられてはおらず,すべてのCDI 患者が退院するまで隔離予防策を延長することを標準化する根拠はない。また治療したCDI患者の隔離解除の判定などを目的として繰り返し便検査を行うことは推奨されていない9)。ただし,CDI に標準的な感染対策が実施されているにもかかわらずCDI の発生率が高いままである場合には,CDI の症状が消失した後も退院まで隔離・接触予防策を継続することが推奨される9,10)。

関連する他の診療ガイドラインにおける推奨APIC 2013 1)のガイドおよびACG 2013 2)のガイドラインでは下痢が消失するまでの間を,ASID/AICA 2011 3),WSES

2015 4),IDSA/SHEA 2017 10)のガイドラインやESCMID 2018 5)のガイダンスでは下痢が消失した後の少なくとも48 時

間後までの間を隔離・接触予防策の継続期間として推奨している。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 56

CDI における環境消毒

Executive summary定期的なCDI 患者の病室の消毒には1,000 ppm 以上の塩素含有の洗浄剤ないし他の殺芽胞製剤を使用する。患者が退出した後には,速やかな清掃と徹底的な消毒を行う。

Literature review

C. difficile の芽胞は患者が収容された環境やケアで使用した器具を汚染し,これらがC. difficile の伝播のリザーバーとなる。塩素含有の洗浄剤を用いてCDI の感染率の高い病棟の環境汚染を減少させることによりCDI の発生率を低下させたとの報告がある1,2)。環境に用いる有効塩素濃度は各施設における塩素製剤の有用性と塩素の腐食性,臭気,過敏症などのデメリットとのバランスから考える必要があるが,CDI の患者が退室した後の病室の環境表面は少なくとも1,000 ppm 以上の次亜塩素酸ナトリウム液などを用いた清拭が推奨されている3~5)。特にC. difficile に汚染された可能性のある場所には5,000 ppm 以上の塩素含有の洗浄剤を10 分以上使用することを推奨しているガイドラインもある6)。次亜塩素酸ナトリウム希釈液を用いる前には,有機物質を除去するために環境表面をきれいにすることが重要である7)。次亜塩素酸ナトリウムの濃度と使用対象を表1 に示す。

消化管内視鏡の消毒には過酢酸やグルタラール,フタラールなどの高水準消毒薬を用いる。2%グルタラールは比較的安価で用手洗浄での使用も可能であるが,芽胞に対して15 分の作用時間では期待される消毒効果が得られないとする報告8)があり,消化管内視鏡等の消毒を行う場合には30 分以上の浸漬時間を要する。吸入による呼吸障害や接触による皮膚障害などの毒性,洗浄効率を考慮すれば,可能な限り自動洗浄消毒装置を用いた洗浄・消毒が望ましい。消毒後は十分な洗浄を行い消毒薬が残留しないように留意する。広範囲および高濃度の次亜塩素酸ナトリウムの使用は,人体への影響や材質の劣化等の面から好ましくなく,手指消毒や日常的な環境消毒への使用は避けるべきである。複合型塩素系除菌・洗浄剤は,溶液中で主成分のペルオキソ一硫酸水素カリウム(酸化剤)が,配合成分の一つである塩化ナトリウムを酸化することにより次亜塩素酸を生成するもので,塩素臭や金属・プラスチックへの影響も少ないため使用しやすい。CDI の感染対策として1,000 ppm の次亜塩素酸ナトリウム液による清拭からこの薬剤を用いた清掃方法に切り替えた結果,感染率が減少したとの報告9)もある。ただし,本薬剤は温度の影響を受けやすく室温保存で徐々に有効塩素濃度が低下するため,有効期間は1 週間とされている10)。さらに本薬剤は環境除菌・洗浄剤であり,現時点では次亜塩素酸ナトリウムを使用すべき器具消毒の代用にならないことに留意11)して使用する必要がある。病室の環境消毒について過酸化水素蒸気,ドライオゾン,1,000 ppm の塩素発生剤,マイクロファイバークロス,マイクロファイバークロスと塩素発生剤の併用,高温加熱乾燥蒸気噴霧による洗浄と消毒液との併用,蒸気洗浄,過酢酸ワイプの8 種類の消毒方法を検討した無作為化前向き研究では,過酸化水素蒸気,1,000 ppm の塩素発生剤,過酢酸ワイプの3 種類の消毒が有効であった12)。病室の除菌について,Rutala らは2~5 時間を要する過酸化水素蒸気と比べて,紫外線(UV-C)照射では視界内および物体の後ろの汚染されたC. difficile が15~50 分以内の短時間で除菌され,その効果はUV 反射壁コーティングとUV-C の併用により5~10 分以内とさらに短時間で得られたと報告している13)14)。CDI が高頻度に発生していたMayo clinic では,ターミナル清掃にキセノンパルス紫外線(PX-UV)照射を6 カ月間試験導入した結果,CDI の発生率は対照群の半数以下に減少し,この効果は以後2 年間持続した15)。またKato らが検討したシステマティックレビューによれば,過酸化水素は次亜塩素酸塩に比べてC. difficile による環境汚染の頻度を大幅に減少させ(オッズ比0.12;95%CI 0.07~0.23;P<0.00001),他の消毒法より院内感染CDI の発生率を低下させた(オッズ比0.52;95%CI 0.28~0.96;P=0.04)。また紫外線照射も次亜塩素酸塩に比べて院内感

表1. 次亜塩素酸ナトリウムの濃度と使用対象

使用濃度消毒対象備考

1,000 ppm汚染したリネン・器材便器洗浄後に30 分以上浸漬浸漬が困難なものは洗浄後に清拭

汚染した環境清拭錆びやすい材質のものは清拭後水拭き

5,000 ~10,000 ppm排泄物含浸した布などで汚れを拭き取り

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 57

染CDI の発生率を大幅に減少させた(オッズ比0.43;95%CI 0.25~0.74;P=0.002)

16)。これら非接触方式の清掃技術

はCDI のアウトブレイク時に効率的な環境の除菌効果を期待できる。環境清掃を担当する業者は人員の入れ替わりが多いため,適切な清掃と消毒の技術について頻繁に教育する機会をもつ必要がある7)。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 58

III.クリニカルクエスチョン

CQ:医療経済性の面からNAAT を施行すべきか?

推奨:NAAT を行うことを弱く推奨する。

コメント:わが国ではNAAT の具体的な医療費への影響が不明であるが,海外では医療経済的有用性の報告がある。NAAT 陰性の場合には,除外診断による医療費削減が期待できる。検査について理解した感染症医や検査医が関与することによりNAAT による過剰な医療費増加が抑制できる。

1 背景および本CQ の重要度

NAAT 実施のために必要な核酸増幅装置の導入した施設が増えている。トキシン検査よりも費用がかかるが,優れた検出感度によりもたらされる経済的有益性について検討する意義がある。

2 PICO

P(患者):CDI を疑う患者。I(介入):NAAT の実施。C(対照):NAAT の不実施。O(アウトカム):医療経済性。3.エビデンスの要約検査の方法と医療経済性との関係についての米国で行われた研究では,「NAATのみ」,「トキシン検査のみ」,「GDH/トキシン検査ののちNAAT(GDH/トキシン検査→NAAT)」,「GDH 検査ののちトキシン検査(GDH →NAAT)」,などを比較し,Incremental cost-effectiveness ratio(ICER)を指標とする費用対効果では「GDH →NAAT」が最も優れ,続いて「NAAT のみ」が優れていた1)。別の米国からの報告で,「NAAT のみ」,「GDH/トキシン検査」,「GDH/トキシン検査→NAAT」,「トキシン検査のみ」,を比較した研究では,「GDH/トキシン検査→NAAT」の2 ステップアルゴリズムが治療開始までの時間を最も短縮し,不要な治療も減少するため,費用が抑えられた2)。さらに,米国の65 歳をモデルとしてシミュレーションを行い,直接・間接の医療費,寿命までの生活の質を考慮した医療経済性を評価した研究では,「NAAT のみ」,「GDH 検査ののちトキシン検査(GDH →トキシン検査)」,「GDH →NAAT」,「NAAT ののちトキシン検査(NAAT →トキシン検査)」を比較しており,ICER を指標とする費用対効果では「NAATのみ」が最も優れ,2 ステップアルゴリズムの中では「GDH →NAAT」が最も優れていた3)。NAAT は特異度が高く,NAAT で陰性の場合に後日のNAAT 再検査で陽性となるのは0.05%ときわめて低かった4)。NAAT 陰性による除外診断がもたらす医療経済的効果についての報告をみると,NAAT 陰性の結果による影響は,結果判明後のCDI 治療薬投与期間の短縮5,6),追加検査の抑制5,6),入院期間の短縮7)をもたらし,医療費が抑制された。一方,トキシン検査では,結果が陰性の場合でもCDI 治療薬が継続されやすいため,NAAT との検査費用の差額は抗菌薬費用により相殺された5)。NAAT による過剰診断の課題については,適切な診断を支援するdiagnostic stewardship が有効との報告が多い。検査を行ううえで配慮すべきこととして,非下痢性便検体への検査の回避8),C. difficile の定着が多い小児における検査の必要性の検討8,9),入院後の期間で高まる検査陽性率10)などがある。また,感染症医などのコンサルテーションを含む教育的介入9,11~13)や適切な検査オーダーのための整備8,12,14)などによるdiagnostic stewardship は,検査件数,CDI診断数を抑制することから医療費の削減効果につながった。一方で,diagnostic stewardship による検査・診断数の抑制自体は死亡率や再入院率には影響を及ぼさなかった11)。また,結果を解釈する過程においても,感染症医が介入することで過剰な治療が抑制できた5)。国内の医療費についてはデータが乏しい。日常診療とアウトブレイク等での医療経済的な影響についてのエビデンスが存在しない。より正確に医療経済への影響を評価するには国内のCDI の頻度と医療事情を加味した検討が必要である。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質C。5.益のまとめ「NAAT のみ」あるいは「GDH →NAAT」は医療経済的に優れる可能性がある。ただし,国内では医療費への具

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 59

体的な影響が不明である。6.害(副作用)のまとめNAAT 導入による過剰診断は,diagnostic stewardship により抑制することができる。7.害(負担)のまとめNAAT を行うことにより,検査実施費用が増加する。8.利益と害のバランスについて益と害が同等か,益が害を上回る(害を推測するためのエビデンスに不足している)。9.本介入に必要な医療コスト国内では医療費への影響が不明である。10.本介入の実行可能性核酸増幅装置を導入した施設が増えており,NAAT の検査体制が確立されれば実行可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨IDSA/SHEA ガイドライン(2017 年):経済的視点からの記述なし。IDSA/SHEA ガイドラインupdate(2021 年):経済的視点からの記述なし。IDSA 下痢症ガイドライン(2017 年):経済的視点からの記述なし。ESCMID ガイドラインupdate(2014 年):経済的視点からの記述なし。ESCMID ガイドラインupdate(2016 年):経済的視点からの記述なし。ESCMID ガイドラインupdate(2021 年):経済的視点からの記述なし。American College of Gastroenterology ガイドライン(2013 年):経済的視点からの記述なし。American College of Gastroenterology ガイドラインupdate(2021 年):経済的視点からの記述なし。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 61

CQ:抗トキシンB 抗体によるCDI 再発抑制は推奨されるか?

推奨:抗トキシンB 抗体(ベズロトクスマブ)によるCDI の再発抑制効果は認められているが,CDI 再発リスクの低い患者においては,使用は強く推奨されない。一方,CDI の再発リスクの高い患者においてはCDI の再発抑制を目的とした抗トキシンB 抗体の使用を弱く推奨する。CDI 再発リスクの高い患者においては,薬価基準の一部改正に伴う留意事項に注意したうえで,CDI 再発抑制を目的としてCDI 標準治療薬に抗トキシンB 抗体を併用することを弱く推奨する。

推奨の強さ:弱く推奨する。

コメント:抗トキシンB 抗体によってCDI の再発抑制は可能であるが,本推奨はCDI 患者において再発リスクの高い患者(CDI 既往歴のある患者,65 歳以上の高齢者,免疫不全患者,重症CDI 患者)への投与を弱く推奨するものである。リスクのない患者に対して広く投与を推奨するものではない。また,保険診療上において厚生労働省から出された薬価基準の一部改正に伴う留意事項(以下参照)に留意し,使用されるべきである。

参考:薬価基準の一部改正に伴う留意事項本製剤の使用に当たっては,重症化又は再発のリスクが高いクロストリジウム・ディフィシル感染症を対象とすること。本製剤の使用に当たっては,次のアからオまでのうち該当するものを診療報酬明細書の摘要欄に記載し,オを選択する場合には,重症化又は再発のリスクが高いと判断した理由を記載すること。なお,65 歳以上であること,又は過去2 回以下の既往歴があることのみでは重症化又は再発のリスクが高いとは認められない。

ア免疫不全状態イ重症のクロストリジウム・ディフィシル感染症ウ強毒株(リボタイプ027,078 又は244)への感染エ過去3 回以上の既往歴オその他の理由により重症化又は再発のリスクが高いと判断できる場合

1.背景および本CQ の重要度CDI の再発は,臨床現場において予後の悪化や原疾患治療の妨げとなることがある。バンコマイシンやメトロニダゾールによってCDI の治療が行われた後,一定の割合で再発を起こすことが知られている。しかしながら,CDI 治療に用いられるバンコマイシンやメトロニダゾールの再発抑制効果に関するエビデンスは乏しく,CDI の再発抑制を目的とし,抗トキシンB 抗体を用いるべきか検討の意義がある。2.PICO P(患者):CDI 患者。I(介入):CDI 治療標準抗菌薬に加えて抗トキシンB 抗体の投与。C(対照):CDI 治療標準抗菌薬のみの投与。O(アウトカム):再発リスク因子別CDI の再発率(再発抑制効果)。3.エビデンスの要約

トキシンB に関する基礎的なエビデンスとして,トキシンA よりも重要な役割を担い,単独で腸管損傷や全身性の臓器障害を引き起こすことが報告されている1)。また,トキシンの病原性と抗体のCDI 予防・治療における役割を検討した試験において,抗トキシンB 抗体は全身症状および腸管損傷に有効であったが,抗トキシンA 抗体単独では有効性を示さなかったことが報告されている2)。臨床的なエビデンスとして,抗トキシンB 抗体(ベズロトクスマブ)の第II 相臨床試験において,抗トキシンB 抗体が再発性CDI の独立した抑制因子であることが示された3)。また,同薬剤の第III 相臨床試験において,CDI 標準治療薬に併用することで抗トキシンB 抗体のCDI 再発抑制効果が示された4)。この試験はMODIFY I 試験とMODIFY II 試験の2 つの無作為化試験からなり,いずれの試験でも抗トキシンB 抗体投与群ではプラセボ群と比較して有意な再発抑制効果を示した(MODIFY I 再発率:17% vs 28%,MODIFY II 再発率:16% vs 26%)。2 つの試験のうちMODIFY I 試験では抗トキシンA 中和抗体単独での再発抑制効果を検討したがその効果はなく(26%vs 28%),また両試験で検討した抗トキシンB抗体単独と抗トキシンA抗体併用群の再発抑制効果には差がみられなかったことから(MODIFY I 再発率:17% vs 16%,MODIFY II 再発率:16% vs 15%),抗トキシンB 抗体単独でCDI の再発抑日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 62

制が可能と考えられた。CDI 治療に関するエビデンスとして,既往歴のある患者,高齢者においてCDI の治療効果が低いことや加齢がCDIの治療に影響を及ぼすことが報告されている5~7)。CDI の再発に関しては,抗トキシンB 抗体の第III 相臨床試験において,CDI 再発高リスク群と考えられる患者群を対象にサブグループ解析が実施されている4)。高リスク群には,CDI 罹患歴のある患者,65 歳以上の高齢者,免疫不全患者,Zar スコアによる重症CDI 患者,C. difficile 強毒素株感染患者が事前設定され,その結果,C. difficile 強毒素株感染患者群を除くいずれのサブグループにおいても有意なCDI 再発抑制効果が認められた8)(表1)。抗トキシンB 抗体の第III 相臨床試験は,国際共同治験としてMODIFY I 試験とMODIFY II 試験の2 試験が実施されている4)。日本からはMODIFY II 試験において35 施設からエントリーがなされており,95 例の日本人患者が登録された。本結果はMODIFY II 試験における日本人サブグループ解析結果として報告されており,ベズロトクスマブが日本人における再発性CDI の新たな治療選択肢となり得ることが示されている9)。本試験では,CDI が診断され,かつ,標準抗菌薬治療が開始された患者を対象に多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験として3 群間[1プラセボ群,2抗トキシンB 抗体10 mg/kg 群,3抗トキシンB 抗体10 mg/kg+抗トキシンA 抗体(C. difficile トキシンA に対するモノクローナル抗体,国内未承認)10 mg/kg 群]のCDI 再発率を比較評価した。主要評価項目である現エピソードの臨床的治癒に至ってから12 週間のCDI 再発率は,抗トキシンB 抗体群において有意な減少が認められた(抗トキシンB 抗体群:21%,プラセボ群:46%,P=0.0393)。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質A。5.益のまとめ抗トキシンB 抗体の投与によりCDI の再発率は有意に低下した。6.害(副作用)のまとめ抗トキシンB 抗体の投与による主な副作用は,悪心8 例(1.0%),頭痛6 例(0.8%)および疲労5 例(0.6%)であった。7.害(負担)のまとめ単回点滴静注で,患者のQOL に関する負担は少ない。一方で,高薬価のため,医療経済的な観点からの検討が必要である。8.利益と害のバランスについて再発を繰り返す可能性のある再発リスクの高い患者においては,益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コストCDI 標準治療抗菌薬に追加で投与するため,薬剤コストが増加する。10.本介入の実行可能性実現可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨

スペインのマルチソサイエティ(SEQ,SEMI,SEDAR)ガイドラインでは,再発リスクの高いCDI に対してバンコマイシンを投与する場合は,ベズロトクスマブの併用(バンコマイシン+ ベズロトクスマブ)を推奨し,フィダキソマイシンを投与する場合は併用(フィダキソマイシン±ベズロトクスマブ)を検討することとしている10)。

表1. 部分集団別CDI 再発率の差および相対リスク低下率

プラセボ群―抗トキシンB 抗体群

CDI 再発率の差(%)相対リスク低下(%)

CDI 既往歴あり-16.1% -39.2% 65 歳以上の高齢者-16.0% -50.9%免疫不全患者-12.8% -46.8%重症CDI 患者-11.7% -52.4%強毒株(027 株) -10.4% -30.6%

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 64

CQ:初発CDI の治療はMNZ で良いか?

推奨:再発リスクや重症化リスクのない非重症の初回CDI に対する治療に対しては,メトロニダゾールを使用することを弱く推奨する。

推奨の強さ:弱く推奨する。

コメント:近年の各種CDI 治療ガイドラインでは,非重症の初回CDI 治療としてメトロニダゾールを代替薬として位置づける場合がみられるが,わが国と欧米諸国における流行株の特性が異なることなどをふまえると,メトロニダゾールの有効性に関するエビデンスに関して結論づけることは困難である。一方,重症例や再発リスク,重症化リスクがある例では有効性が劣ることは明らかであるため,臨床評価を適切に行い使用することを推奨する。

1.背景および本CQ の重要度IDSA/SHEA によるCDI 診療ガイドラインにおいて,軽症から中等症のCDI の初回治療法は変遷を遂げてきている。2010 年にはメトロニダゾール500 mg を1 日3 回内服することがA-I 推奨とされていたが,2017 年にはバンコマイシンもしくはフィダキソマイシンによる治療がStrong/High として推奨され,メトロニダゾールは代替薬となった。さらに2021 年にはフィダキソマイシンが推奨薬となり,バンコマイシンがその代替薬,メトロニダゾールはバンコマイシンの代替薬となった1~3)。一方,2018 年に発出されたJSC/JAID によるCDI 診療ガイドラインでは,メトロニダゾールが第一選択薬として推奨されている。CDI の疫学的な背景が日本と海外では異なることもふまえると,非重症のCDI に対する初回治療としてメトロニダゾールが適切かどうか,検討することは意義がある。2.PICO P(患者):初回CDI 症例(成人)。I(介入):メトロニダゾールによる治療。C(対照):メトロニダゾール以外による治療。O(アウトカム):有効性評価(治癒率,再発率)。3.エビデンスの要約2000 年以降のメトロニダゾールを対象としたランダム化比較試験(RCT)は,比較する対照薬を日本既承認薬とし,成人の初回CDI 治療とした場合,以下の2 件が報告されている。2007 年のZar らの報告では,CDI 症例150 例を対象とし,メトロニダゾール 250 mg 1 日4 回とバンコマイシン125 mg 1 日4 回が比較されているが,重症例ではバンコマイシンの治癒率が有意に高かったものの(29/38 例 vs 30/31 例,p=0.02),軽症例では有意差が示されなかった(37/41 例 vs 39/40 例,p=0.36)。なお,この報告ではメトロニダゾールの投与量が標準よりも低用量であることに留意する4)。Johnson らによる2014 年の報告は,trevamer(毒素結合性ポリマー)とバンコマイシン125 mg 1 日4回,メトロニダゾール375 mg 1 日4 回を比較した国際共同研究であるが(それぞれの登録症例数;563 例,266 例, 289 例),軽症例,中等症例,重症例いずれにおいても,メトロニダゾールとバンコマイシンで有意差は示されなかった(軽症;78.7% vs 82.7%,p=0.54,中等症;73.9%vs 82.2%,p=0.14,重症;66.3% vs 78.5%,p=0.059)。なお,本研究において分離された菌株はBI 株が最も多かったとされる(184/772 株,24%)

5)。

一方,2000 年以降の軽症~中等症のCDI を対象とした治療に関するシステマティックレビュー(SR)としては, 2017 年のChochrane Library における22 の臨床試験(総症例数3,215 例)を解析した報告があり,バンコマイシンのメトロニダゾールに勝る有効性が示されているものの,メトロニダゾールは安価であり,有効性の差はそこまで大きくないという旨が記載されている6)。Beinortas らによるnetwork meta-analysis では,メトロニダゾールの有効性は13 種類の治療薬のうち11 位であり,サブグループ解析ではフィダキソマイシンに有意に劣ることが示されており,初回治療に用いないことが推奨されている7)。Okumura らによるnetwork meta-analysis においても,治癒率は有意にフィダキソマイシンがメトロニダゾールより高かったことが示され[odds ratio(OR) 1.77;95% credible interval (CrI) 1.11,2.83],再発率についてもフィダキソマイシンがメトロニダゾールよりも有意に低かったとされている(OR 0.44;95% CrI 0.27,0.72) 8)。その他にも,メトロニダゾールはその他の治療薬に比較して有効性等の評価で劣るといった報告がいくつかみられている9~15)。一方,Manthey らのSR の結果では,軽症~中等症であればメトロニダゾールが推奨されるが,5~7 日経っても臨床的な改善がみられない場合にはバンコマイシンに変更すること,再発のリスクファクターを有す場合には初回からバンコマイシンかフィダキソマイシンを使用することが推奨されている16)。また,松元らによるCDI に対するバンコマイシンとメトロニダゾールの有効性に関するメタアナリシスの結果では,バ

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 65

ンコマイシンはメトロニダゾールに対して,臨床効果はリスク比1.08,95% CI 0.99~1.17,再発率はリスク比0.86, 95% CI 0.62~1.18,副作用発現率はリスク比0.66,95% CI 0.25~1.77 で両群間に有意な差は認められなかったとされる17)。Li らによるSR においても軽症~中等症の場合はメトロニダゾールとバンコマイシンは同等に有効であることが示されており18),その他の報告でも治療薬間で大きな差はなかったことが示されている19,20)。Appaneal らによるメトロニダゾールで治療された初回軽症CDI 症例3,656 例を対象としたコホート研究では,治癒率は89.8%で,65 歳以下の症例ではメトロニダゾールとバンコマイシンで有効性評価項目について有意差は認められなかった;全死亡率[ハザード比(HR),0.29(95% CI 0.06~1.38)],CDI 再発[HR,0.62(95% CI 0.26~1.49)]。しかし,高齢,重篤な基礎疾患,低アルブミン血症などではメトロニダゾールの有効性は劣ったと報告されている21)。海外における報告でメトロニダゾールの有効性が示されにくい背景として,流行するリボタイプ(RT)による影響が考慮される。メトロニダゾールはRT027 には有効性が低下することが知られており,RT027,RT106,RT001 に対してはMIC が高いとされる22,23)。また,RT027/078/244 は再発のリスクファクターとなることも知られている24,25)。フィダキソマイシンはバンコマイシンよりも腸内細菌叢を乱しにくく,芽胞を作りにくいことから,再発が低く抑えられることが示唆されており26),複数のRCT においても有効性が示されている27~29)。しかしながら,これらの試験は再発のリスクファクターとして知られるRT027/078/244 が比較的に多くみられる地域において実施されていることに留意する。日本においては,加藤らにより2014 年から2015 年に実施された多施設共同研究で12 施設から得られた146 株が解析され,RT018/018’’ が29%と最も多く,次いでRT014(23%),RT002(12%),RT 369(11%)の頻度が多く,RT027,RT078 は検出されなかった30)。また,フィダキソマイシン国内第III 相試験で得られたCDI 症例由来188 株の次世代シーケンサーによる全ゲノム解析では,ST17(推定RT018,61 株,32.4%)が最も多く,ST8(推定RT002,26 株,13.8%),ST2(推定RT014/020/076/220,21 株,11.2%)が続いた。RT027 と推定されるST1, RT078 と推定されるST11 は共に1 株分離されたのみであった31)。これらの報告をふまえると,わが国においては, RT027 やRT078 などの強毒株の分離頻度は極めて少ないと考えられ,軽症~中等症のCDI に対するメトロニダゾールの治療効果は海外と同様に評価することは適切ではない可能性も考えられる。

4.アウトカム全般に対するエビデンスの質C。海外におけるメトロニダゾールと他の治療薬の比較試験に関するエビデンスは蓄積されているが,わが国におけるメトロニダゾールによる治療のエビデンスは十分ではない。

5.益のまとめメトロニダゾールはフィダキソマイシンやバンコマイシンに比較して,薬価が安価である。また,バンコマイシンは使用に伴いVRE 等が保菌されるリスクに留意する必要があり20,32),フィダキソマイシンはrpoB の突然変異により耐性化を来すことに注意が必要である33)。わが国におけるC. difficile のメトロニダゾールへの耐性に関しては,青木ら,加藤らの報告では耐性は認められておらず30,31),メトロニダゾールを初回治療に用いることによりVRE の保菌や,難治性CDI の治療の際に重要なフィダキソマイシンの耐性化リスクを減少させることが可能となる。6.害(副作用)のまとめ消化器症状,味覚異常,長期投与による神経毒性がみられる場合がある。7.害(負担)のまとめ重症化リスク,再発リスクのある症例では,バンコマイシンやフィダキソマイシンに比較して有効性が劣る可能性がある。8.利益と害のバランスについてわが国におけるメトロニダゾールによる治療のエビデンスは不足しているが,強毒株の検出状況等をふまえると,再発リスクや重症化リスクのない非重症の初回CDI の治療に対しては,益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コストバンコマイシン,フィダキソマイシンに比べて安価である。10.本介入の実行可能性実現可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他のガイドラインにおける推奨近年のガイドラインは,強毒株の流行を受けて,CDI の再発防止を念頭に各種推奨内容が示されている。IDSA/ SHEA およびESCMID は,2021 年にガイドラインを更新し,フィダキソマイシンを初回治療の第1 選択薬,バンコ日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 66

マイシンはその代替薬,メトロニダゾールはバンコマイシンの代替薬とした3)34)。一方,WSES は2019 年にガイドラインを更新し,メトロニダゾールを軽症~中等症の初回CDI 治療薬として推奨(推奨レベルIIA)し,バンコマイシンはメトロニダゾールに反応しない場合に推奨している(推奨レベルIA)

35)。ACG も2020 年にガイドラインを更新

し,重症ではないCDI に対する初回治療はバンコマイシン(強い推奨,エビデンスレベル低),フィダキソマイシン(強い推奨,エビデンスレベル中)とし,メトロニダゾールも各種リスクが低い場合には推奨されている(強い推奨,エビデンスレベル中)

36)。

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 68

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 69

CQ:フィダキソマイシンを初発CDI 患者の初期治療薬として使用すべきか?

推奨:再発リスクの高い患者への初期治療薬としてフィダキソマイシンを使用することを弱く推奨する。

コメント:初発のCDI に対するフィダキソマイシンとバンコマイシンのランダム化比較試験にて,フィダキソマイシンはバンコマイシンに対して治癒率は非劣勢で,再発率は低かったことが報告されている。

国内急性期病院の医療費請求データベースによる検討では,CDI の再発による医療費の増加や入院期間の延長が報告されており,CDI の再発抑制はunmet medical needs の一つである。国内でのメトロニダゾールやバンコマイシン治療後のCDI 再発率は,定義や患者背景にばらつきはあるものの3.3~27.3%であることを考慮すると,再発リスクの高い患者への初回治療は弱く推奨される。

1.背景および本CQ の重要度近年CDI の発症は,腸内フローラの多様性の低下と関連があることが知られるようになり,腸内フローラを乱さず,再発を防ぐような治療戦略が求められている。フィダキソマイシンは,腸内フローラへの影響が少なく,芽胞形成抑制効果が報告されており,国内外で流行株の違いはあるものの,治療効果や再発抑制,費用対効果,抗菌薬適正使用の観点からフィダキソマイシンの位置づけを考慮することは重要と考え,本ガイドラインのCQ として取り上げた。2.PICO P(患者):初発CDI の患者(成人)。I(介入):フィダキソマイシンの投与。C(対照):メトロニダゾールもしくはバンコマイシンの投与。O(アウトカム):CDI の治癒率,治癒維持率,再発率。3.エビデンスの要約初発CDI に対するフィダキソマイシンとバンコマイシンの治療効果を比較した2 つのランダム化比較試験1,2)では,フィダキソマイシンの治癒率はバンコマイシンと同等であった。またフィダキソマイシンはバンコマイシンに比べて,再発率は低く,治癒維持率(一定期間再発のない臨床的治癒率)は高かった。国内第III 相試験3)ではバンコマイシンに対して有効性主要評価項目である治癒維持率で非劣勢を示していないが,治癒維持率自体はバンコマイシンより高かった(表1)。また,再発リスクのある高齢者に対するフィダキソマイシン延長投与(5 日目までは200 mg 1 日2回,以降25 日目まで200 mg を1 日おき投与,総投与量は通常投与と同量)とバンコマイシンのランダム化比較試験4)がなされており,治癒維持率はフィダキソマイシン延長投与群で有意に高く(オッズ比 1.62;95%CI 1.04~2.54;p =0.03),90 日後再発率も低い(オッズ比 0.29;95%CI 0.14~0.60;p=0.00073)ことが報告されている(表2)。初回CDI に対するフィダキソマイシンとメトロニダゾールの治療効果を比較したランダム化比較試験はなく,ネットワークメタアナリシス5)にてフィダキソマイシンとメトロニダゾールの治療効果が比較されている。それによるとフィダキソマイシンはメトロニダゾールと比較して臨床的治癒率(オッズ比 1.77;95%CI 1.11~2.83),治癒維持率(オッズ比 2.39;95%CI 1.65~3.47)ともに有意に高く,再発率は有意に低い(オッズ比 0.44;95%CI 0.27~0.72)。

海外と国内でフィダキソマイシンの薬価は異なるが,バンコマイシンと比較すると高薬価である。しかしながら米国におけるマルコフモデルを用いた費用対効果の解析では,初回CDI においてフィダキソマイシンはバンコマイシン費用対効果に優れると報告されている6)。国内におけるフィダキソマイシンの費用対効果の評価は,メトロニダゾールによる治療失敗後のフィダキソマイシンとバンコマイシンの比較7)のみであるが,フィダキソマイシンが費用対効果に優れていると報告されている。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質A。5.益のまとめ初回CDI に対するフィダキソマイシン投与は,バンコマイシンと比較して治癒維持率は同等で,再発率は有意に低い。6.害(副作用)のまとめ

フィダキソマイシンの投与により海外第III 相2 試験で認められた副作用(1%以上)は,悪心,嘔吐および便秘であった。また国内第III 相試験で認められた投与中止に至った副作用は嘔吐,妄想および心室細動(いずれも1%)であった。日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 70

7.害(負担)のまとめ

フィダキソマイシンはバンコマイシンに比べて高薬価である。マルコフモデルを用いた解析ではフィダキソマイシンが費用対効果に優れていることが報告されているが,国内の実情に則した医療経済的な検討も必要である。

8.利益と害のバランス国内でのメトロニダゾールやバンコマイシン治療後のCDI 再発率は,定義や患者背景にばらつきはあるものの3.3 ~27.3% 8,9)である。フィダキソマイシンの初回CDI に対する治療効果は,バンコマイシンとほぼ同等であり,再発率は低い。また副作用は他治療薬と大きな違いはない。国内急性期病院の医療費請求データベースによる検討10)では,CDI が再発すると再発がない場合と比較して入院費用が約120 万円高く,入院期間が約2 倍延長することが報告されており,再発リスクの高い患者に対する投与は利益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コストなし。10.本介入の実行可能性実行可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨米国感染症学会(IDSA)および米国医療疫学学会(SHEA)ガイドライン11)では2021 年に治療の項が改訂され,初回治療でバンコマイシンよりもフィダキソマイシンを使用することを推奨している(conditional recommendation, moderate certainty of evidence)。これは2 つのRCT, 2 つの非劣勢RCT の結果に基づく。ただし非盲検試験のデザイン,および一部アウトカムのイベント数が少ないことによる不正確性の問題でありエビデンスレベルは中程度とされる。2021 年に改訂された米国消化器病学会(ACG)ガイドライン12)では,非重症初回例ではバンコマイシン(strong recommendation, low quality of evidence),フィダキソマイシン(strong recommendation, moderate quality of evi­ dence)を,低リスク例ではメトロニダゾール(strong recommendation, moderate quality of evidence)を推奨している。重症初回例では,バンコマイシン(strong recommendation, low quality of evidence),フィダキソマイシン

表1. フィダキソマイシン国内第III 相試験の有効性に関する結果

解析対象集団評価項目FDX ※群(%) VCM ※群(%)差(95%CI) FAS ※治癒率87/104(83.7) 95/108(88.0) -4.4%(-13.8,5.0)再発率17/87(19.5) 24/95(25.3) -4.9%(-16.7,7.0)治癒維持率70/104(67.3) 71/108(65.7) 1.2%(-11.3,13.7) PPS ※治癒率81/91(89.0) 88/96(91.7) -2.6%(-11.3,6.0)再発率12/75(16.0) 21/87(24.1) -6.6%(-18.6,5.4)治癒維持率63/85(74.1) 66/95(69.5) 3.9%(-9.1,16.9) ※FAS(full analysis set;最大の解析対象集団),PPS(per protocol set;プロトコル遵守集団), FDX:フィダキソマイシン,VCM:バンコマイシン

表2. フィダキソマイシン延長投与群とバンコマイシン投与群における有効性に関する結果

評価項目評価タイミングEx-FDX ※群(%) VCM ※群(%)オッズ比(p 値)臨床的反応12 日目142/177(80.2) 147/179(82.1) 0.91(0.721)治療終了2 日目138/177(78.0) 147/179(82.1) 0.81(0.399)再発40 日目3/177(1.7) 30/179(16.8) 0.09(<0.0001) 55 日目7/177(4.0) 32/179(17.9) 0.20(<0.0001) 90 日目11/177(6.2) 34/179(19.0) 0.29(0.00073)治癒維持率治療終了30 日目124/177(70.1) 106/179(59.2) 1.62(p=0.03)治療終了40 日目133/177(75.1) 106/179(59.2) 2.10(0.0013)治療終了55 日目124/177(70.1) 99/179(55.3) 1.91(0.038)治療終了90 日目116/177(65.5) 92/179(51.4) 1.80(0.0070) ※Ex-FDX:フィダキソマイシン延長投与,VCM:バンコマイシン

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 71

(conditional recommendation, very lower quality of evidence)。欧州微生物感染症学会(ESCMID)ガイドライン13)では2021 年に治療の項が改訂され,初回治療でフィダキソマイシンを推奨している(strong recommendation, moderate level of evidence)。またフィダキソマイシンの使用が限定される場合は,患者を層別化し65 歳以上かつ1 つ以上のリスク因子(例えば,医療関連CDI,過去3 カ月以内の入院歴,抗菌薬継続使用,CDI の診断時以降PPI の使用,CDI の既往歴)をもつものにフィダキソマイシン投与を推奨とする。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 72

CQ:アウトブレイク時等における院内感染減少にフィダキソマイシンの投与は有用か?

推奨:院内感染対策の観点から,フィダキソマイシンを使用することを弱く推奨する。

コメント:アウトブレイク時等,医療機関内で多くのCDI 患者が発生すると,患者周囲環境が汚染される頻度が上がり,さらに二次感染が起きやすくなる。フィダキソマイシンを使用することで二次感染が減ることは証明されていないが,バンコマイシンやメトロニダゾールと比較して,フィダキソマイシンを使用することにより,CDI 患者の糞便中や周囲環境中の芽胞数が減少することが報告されている。そのため,患者隔離や接触予防策,環境整備など基本的な感染対策を実施したうえで,フィダキソマイシンを使用することを弱く推奨する。

1.背景および本CQ の重要度Clostridioides difficile はアルコールなどの消毒剤に耐性をもつ芽胞を形成し,環境中,特にCDI 患者の周囲で長期に生存することが知られている。CDI 患者は糞便1 g あたり10 4~10 7 のC. difficile を排泄1)し,直接的または間接的に周囲の環境を汚染し得る。そして環境中の芽胞の存在が,医療機関内での二次感染につながる。CDI の医療関連感染防止のために,CDI 患者の隔離と適切な接触予防策,環境整備を行うことが重要であることは論をまたない。一方でCDI の治療薬であるフィダキソマイシンは,in vitro にて芽胞からの発芽抑制効果2)があることや,糞便中の芽胞を減少させることが報告3)されている。そのため,アウトブレイク時等で医療機関内の環境が汚染されやすい状況では,フィダキソマイシンを使用することによってCDI 患者から排泄される芽胞数が減少し,環境汚染ひいては医療関連感染を減少させる可能性があることが期待されるため,本ガイドラインのCQ として取り上げた。2.PICO P(患者):CDI 患者(成人)。I(介入):フィダキソマイシンを使用。C(対照):メトロニダゾールもしくはバンコマイシンを使用。O(アウトカム):同一病棟内CDI 二次感染者数の減少,CDI 患者の糞便中または周囲環境の芽胞数の減少。3.エビデンスの要約

フィダキソマイシンの使用によってCDI の医療機関内二次感染者数が減少するかということについて言及した研究はなく,CDI 患者の糞便中や周囲環境の芽胞数を評価した報告に限られる。単施設前向き非盲検化無作為化試験4)により,CDI 初発患者の治療終了約2 週間後の糞便中C.difficile 芽胞数において,フィダキソマイシン群はバンコマイシン群と比較して,より多くの患者でベースラインからの減少(2log10CPU/ g 以上)が認められた(67% vs 14%:p=0.02)。単施設前向き観察研究5)では,メトロニダゾールまたはバンコマイシン投与入院患者66 人(2012 年4~9 月)とフィダキソマイシン投与入院患者68 人(2012 年10 月~2014 年6 月)の病室内環境汚染率を評価し,フィダキソマイシン群は,メトロニダゾールまたはバンコマイシン群と比較して有意にC. difficile の陽性率が低かった(36.8%vs 57.6%: p=0.02)。英国4 病院で行われた前向き観察研究6)では,CDI 患者の周囲環境からC. difficile が分離される割合は,フィダキソマイシン群はメトロニダゾール/バンコマイシン群と比較して,治療開始4~5 日目,9~12 日目で有意に低いことが示された(表1)。しかしながら治療終了後では差はみられなかった(表2)。CDI 患者の糞便中のC. difficile 陽性率は,メトロニダゾール/バンコマイシン群と比較して,フィダキソマイシン群は治療開始4 日目以降で低くなり,9~ 12 日目で統計学的有意に低下した(15% vs 55%,p=0.03)。陽性検体の芽胞数は,治療中は差がみられなかったが,治療終了後は一貫してフィダキソマイシン群のほうが2~4 log10CFU/mL 少なかった。また患者の皮膚における芽胞数は両群で差がみられなかった。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質C。5.益のまとめ

メトロニダゾールやバンコマイシンの使用と比較して,フィダキソマイシンの使用により糞便中の芽胞数は有意に減少し,その効果は治療中から治療終了後に至るまで継続した。またメトロニダゾールやバンコマイシンの使用と比較して,フィダキソマイシンの使用により治療期間中は病室内環境中の芽胞検出率が低かった。6.害(副作用)のまとめ

フィダキソマイシンの投与により海外第III 相2 試験で認められた副作用(1%以上)は,悪心,嘔吐および便秘で

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 73

あった。また国内第III 相試験で認められた投与中止に至った副作用は嘔吐,妄想および心室細動(いずれも1%)であった。7.害(負担)のまとめ海外と国内でフィダキソマイシンの薬価は異なるが,メトロニダゾールやバンコマイシンと比較すると高薬価である。そのため,二次感染をどれくらい予防できるかということをふまえて医療経済的な観点からの検討も必要である。8.利益と害のバランス医療関連感染が起きると患者への負担だけでなく,感染対策に必要な人的,物的負担が大きくなるため,院内感染対策の観点から益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コストなし。10.本介入の実行可能性実行可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨2021 年12 月時点で記載はない。

文献

1)	 Mulligan M E, Rolfe R D, Finegold S M, George W L: Contamination of a hospital environment by Clostridium difficile.

Curr Microbiol 1979; 3: 173-5 2)	 Allen C A, Babakhani F, Sears P, Nguyen L, Sorg J A: Both fidaxomicin and vancomycin inhibit outgrowth of Clostrid­

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tal Contamination During and After Treatment for C. difficile Infection. Open Forum Infect Dis 2020; 7: ofaa362

表1. 
治療開始後の環境中に少なくとも1 カ所

以上でC. difficile が分離された割合

FDX ※ MNZ/VCM ※ p 値

治療前65% 75% 0.42 2 ~3 日目56% 47% 0.37 4 ~5 日目30% 50% 0.04 6 ~8 日目36% 48% 0.14 9 ~12 日目22% 49% 0.005 ※FDX:フィダキソマイシン,MNZ:メトロニダゾール,VCM:バンコマイシン表2. 
治療終了後の環境中に少なくとも1 カ所以上で

C. difficile が分離された割合

FDX ※ MNZ/VCM ※ p 値

治療終了時43% 46% 1.00治療終了時+1 ~3 日目50% 38% 1.00治療終了時+7 日目24% 38% 0.37治療終了時+14 日目50% 53% 1.00治療終了時+28 日目43% 58% 0.65 ※FDX:フィダキソマイシン,MNZ:メトロニダゾール, VCM:バンコマイシン

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 74

CQ:抗菌薬投与患者におけるCDI の予防にプロバイオティクス製剤は標準治療として有用か?

推奨:CDI の発症リスクを有する患者において,プロバイオティクス製剤のルーチンによる予防は積極的には推奨できない。

推奨の強さ:実施することを弱く推奨する。

コメント:本推奨は,抗菌薬投与などのCDI の発症リスクを有する患者へのプロバイオティクス製剤のルーチンによる投与は推奨し得るまでではないものの,症例により総合的に投与を検討することとする。

1.背景および本CQ の重要度プロバイオティクスは「宿主に有益な作用をもたらす生きた微生物」と定義される製剤である。プロバイオティクス製剤は,腸内細菌叢の多様性の維持を含む改善により,抗菌薬投与による腸内細菌叢の減少を伴うCDI を含む抗菌薬関連下痢症(AAD)に対して効果を有することが示されており,CDI の予防にプロバイオティクス製剤を用いられるか検討する意義がある。2.PICO P(患者):CDI 発症のリスクを有する患者。I(介入):プロバイオティクス製剤の投与。C(対照):プロバイオティクス製剤の投与がない。O(アウトカム):CDI 発症の予防。3.エビデンスの要約本CQ にかかわる臨床的なエビデンスとして,CDI の予防に関するコクランレビューではRCT による31 報について,プラセボ群では4.0%,プロバイオティクス投与群では1.5%にCDI が発生し,プロバイオティクス製剤の投与によりCDI の発生が減少(RR 0.40;95% CI 0.30~0.52)すると報告されている1)。また,対照とするCDI の発生が5%を超える13 報では,コントロール群では11.6%に対して,プロバイオティクス群は3.1%とより減少(RR 0.30;95% CI 0.21~0.42)がみられたとしている。一方,プロバイオティクス製剤に関する検討は,CDI の定義に加えて,用いられるSaccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus,Lactobacillus acidophilus,Lactobacillus casei,Clostridium butyricum,Bifidobacterium bifidum などの菌種や菌株,菌量がさまざまであり,一概に推奨される十分なエビデンスではないことに留意する必要がある。

S. boulardii は,CDI に関する多くの有用性を示す検討が行われていることに加えて2),まれながら血管留置カテーテル感染症などの真菌血症の報告があり3),重症患者や免疫不全には慎重に投与する必要がある。

これらのCDI に関する検討に加えて,抗菌薬関連下痢症(AAD)や腸内細菌叢の改善に関することなどを含めた報告がみられる。C. butyricum は,C. difficile の芽胞の発芽および増殖を抑制し4),Helicobacter pylori の除菌療法における検討ではコントロール群と比較して,偏性嫌気性菌数の維持および下痢症状を含む腹部所見が少ないことが報告されている5)。また近年ではCDI の疾患モデル動物において,宿主の免疫細胞や抗菌ペプチドの誘導6),代謝産物による毒素産生性の抑制7)や,フィダキソマイシンの併用効果8)等の作用が示唆されている。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質B。5.益のまとめプロバイオティクス製剤を投与することにより,CDI の発症率の低下がみられる。6.害(副作用)のまとめプロバイオティクス製剤は一般的に高い安全性を有する。まれに菌血症の報告がみられることに留意する必要がある。急性膵炎を対象としたL. acidophilus などの6 種のプロバイオティクスを用いた検討では,有意に腸管虚血および死亡率の増加がみられたと報告されている9)。7.害(負担)のまとめ安価であり患者への負担は少ない。8.利益と害のバランスについてCDI 発症リスクを有する患者においては,益が害を上回る。

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9.本介入に必要な医療コスト製剤としての医療コストは増すものの安価である。10.本介入の実行可能性実現可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨日本では,CDI においてプロバイオティクス製剤により,腸内細菌叢の回復に資するとしている10)。海外の各ガイドラインでは,CDI の予防にはエビデンスは十分ではないとして必ずしも推奨されていない。

文献

1)	 Goldenberg J Z, Yap C, Lytvyn L, Lo C K, Beardsley J, Mertz D, et al: Probiotics for the prevention of Clostridium diffi­

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ficile Rat Infection Model and Evaluation of the Effects of Clostridium butyricum MIYAIRI 588 Probiotic Strain. Front Microbiol 2018; 9: 1264. doi: 10.3389/fmicb.2018.01264 8)	 Hagihara M, Ariyoshi T, Kuroki Y, Eguchi S, Higashi S, Mori T, et al: Clostridium butyricum enhances colonization

resistance against Clostridioides difficile by metabolic and immune modulation. Sci Rep 2021; 11: 15007. doi: 10.1038/ s41598-021-94572-z 9)	 Besselink M G, van Santvoort H C, Buskens E, Boermeester M A, van Goor H, Timmerman H M, et al:  Probiotic pro­

phylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 371: 651-659 10)	 Japanese Society of Chemotherapy Committee on guidelines for treatment of anaerobic infections; Japanese Association

for Anaerobic Infection Research: Chapter 2-12-7. Anaerobic infections (individual fields): antibiotic-associated diarrhea and enterocolitis. J Infect Chemother 2011; 17 (Suppl 1): 137-9

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 76

CQ:プロバイオティクス製剤はCDI の治療に抗C. difficile 薬の併用薬として有用か?

推奨:プロバイオティクス製剤はCDI の治療に有効とする十分なエビデンスはみられない。

推奨の強さ:実施しないことを弱く推奨する。

コメント:CDI の単独治療としてプロバイオティクス製剤を推奨しない。加えて,通常の抗C. difficile 薬にプロバイオティクス製剤を併用することを否定することではない。

1.背景および本CQ の重要度プロバイオティクスは「宿主に有益な作用をもたらす生きた微生物」と定義される製剤である。プロバイオティクス製剤は,腸内細菌叢の多様性の維持を含む改善により,抗菌薬投与による腸内細菌叢の減少を伴う抗菌薬関連下痢症(AAD)やCDI に対して効果を有することが示されている。実際にプロバイオティクス製剤は,CDI 発症を契機として投与することがあり,CDI を発症した患者に対して有効か検討する意義がある。2.PICO P(患者):CDI 患者。I(介入):プロバイオティクス製剤の投与。C(対照):プロバイオティクス製剤の投与がない。O(アウトカム):CDI の症状の軽減。3.エビデンスの要約本CQ にかかわる臨床的なエビデンスとして,VCM もしくはMNZ による抗C. difficile 治療に,S. boulardii の併用に関するRCT では再燃例で有効(RR 0.43;95%CI 0.20~0.97)とする報告もあるものの,初回治療時に有用とする検討は少ないのが現状である1)。CDI を含めた抗菌薬関連下痢症(AAD)に関する検討では,31 報のメタアナリシスにおいて重症の下痢症が減少(RR 0.52;95% CI 0.36~0.75)するとの報告がある2)。少数の検討ながら,CDI の治療に際してプロバイオティクス製剤を用いたRCT では,CDI に伴う下痢が有意に減少したと報告されている3)。また,CDI の原因となる抗菌薬投与からプロバイオティクス製剤の投与開始のタイミングに関する19 報のメタアナリシスにおいて,抗菌薬投与からプロバイオティクス製剤開始が1~2 日ではRR 0.32(95% CI 0.22~0.48),3~7日ではRR 0.70(95% CI 0.40~1.23)と報告されている4)。したがって,プロバイオティクス製剤を投与する場合は,より早期から投与することが必要である。

CQ1 と同様に,プロバイオティクス製剤に関する検討は,CDI の定義,用いられる菌種や菌株,菌量がさまざまで

あることに留意する必要がある。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質C。5.益のまとめプロバイオティクス製剤を投与することにより,エビデンスは十分ではないものの,CDI の症状の軽減がみられることが期待される。6.害(副作用)のまとめプロバイオティクス製剤は一般的に高い安全性を有する。免疫不全患者では,まれに菌血症の報告がみられることに留意する必要がある。急性膵炎を対象としたLactobacillus acidophilus などの6 種のプロバイオティクスを用いた検討では,有意に腸管虚血および死亡率の増加がみられたと報告されている5)。7.害(負担)のまとめ安価であり患者への負担は少ない。8.利益と害のバランスについてCDI 患者においては,益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コスト製剤としての医療コストは増すものの安価である。10.本介入の実行可能性実現可能である。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 77

11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨日本では,CDI においてプロバイオティクス製剤により,腸内細菌の回復を資するとしている6)。海外の各ガイドラインでは,CDI の治療にはエビデンスは十分ではないとして必ずしも推奨されていない。

文献

1)	 Pillai A, Nelson R: Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 78

CQ:プロバイオティクス製剤はCDI 治療の再発を予防するか?

推奨:プロバイオティクス製剤はCDI の再発予防に推奨される十分なエビデンスはみられない。

推奨の強さ:実施しないことを弱く推奨する。

コメント:本推奨はCDI の再発予防としてプロバイオティクス製剤の投与を推奨するものではない。一方,CDI の再発予防には選択肢が限られるのが現状であることから,プロバイオティクス製剤の投与を検討することはできる。

1.背景および本CQ の重要度CDI の再発は約20%程度にみられ,患者のQOL 低下および医療費の増大を伴うことが知られている。再発予防として,糞便移植やトキシンB ヒトモノクローナル抗体が有効であるものの,軽症のCDI を含め広く対象とすることは困難であることから,CDI の再発予防を目的としてプロバイオティクス製剤を用いられるか検討する意義がある。2.PICO P(患者):CDI 発症の再燃リスクを有する患者。I(介入):プロバイオティクス製剤の投与。C(対照):プロバイオティクス製剤の投与がない。O(アウトカム):CDI 再燃の予防。3.エビデンスの要約本CQ にかかわる臨床的なエビデンスとして,CDI に対するVCM 治療を行っている患者にプラセボもしくはSac­ charomyces boulardii を投与した検討では,CDI の再燃はプラセボ群では50%,S. boulardii 群では17%(p=0.05)であったと報告されている1)。Lactobacillus plantarum 299v を用いた検討では,CDI の再燃率はプラセボ群は67%, L. plantarum 299v 群は36.3%(p=0.37)と報告されている2)。CDI のプロバイオティクス製剤に関するメタアナリシスでは再発に関する6 報において,S. boulardii 群の2 報では再発率の低下が認められたものの,その他の4 報では再発率の低下は認められなかったと報告されている3)。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質B。5.益のまとめ一部のプロバイオティクス製剤では,CDI の再燃率の低減がみられる。6.害(副作用)のまとめプロバイオティクス製剤は一般的に高い安全性を有する。免疫不全患者では,まれに菌血症の報告がみられることに留意する必要がある。急性膵炎を対象としたLactobacillus acidophilus などの6 種のプロバイオティクスを用いた検討では,有意に腸管虚血および死亡率の増加がみられたと報告されている4)。7.害(負担)のまとめ安価であり患者への負担は少ない。8.利益と害のバランスについてCDI 再発患者においては,益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コスト製剤としての医療コストは増すものの安価である。10.本介入の実行可能性実現可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨日本では,CDI においてプロバイオティクス製剤により,腸内細菌の回復を資するとしている5)。海外の多くのガイドラインでは,CDI の予防にはエビデンスは十分ではないとして必ずしも推奨されていない。WSES のガイドラインでは,非免疫不全者における再発例に対して補助的治療として考慮することが推奨されている(IIB,Weak recom­ mendation,moderate-quality evidence)

6)。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 79

文献

1)	 Surawicz C M, McFarland L V, Greenberg R N, Rubin M, Fekety R, Mulligan M E, et al: The search for a better treat­

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Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22 4)	 Besselink M G, van Santvoort H C, Buskens E, Boermeester M A, van Goor H, Timmerman H M, et al:  Probiotic pro­

phylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008 23; 371: 651-9 5)	 Japanese Society of Chemotherapy Committee on guidelines for treatment of anaerobic infections; Japanese Association

for Anaerobic Infection Research: Chapter 2-12-7. Anaerobic infections (individual fields): antibiotic-associated diarrhea and enterocolitis. J Infect Chemother 2011; 17 (Suppl 1): 137-9 6)	 Sartelli M, Di Bella S, McFarland L V, Khanna S, Furuya-Kanamori L, Abuzeid N, et al: 2019 update of the WSES guide­

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 80

CQ:糞便移植:Fecal Microbiota Transplantation(FMT)は再発予防策として推奨できるか?

推奨:FMT は再発性CDI に対して高い再発予防効果を有する。上部消化管経由と下部消化管経由との比較では有効性に差は認めない。一方これまでのいずれのRCT も症例数が少ない。また重篤な有害事象の報告が複数あるものの,その発生頻度は明らかでない。長期的な安全性評価も必要である。現時点で有効性のみをもって本治療法を推奨することはできない。

推奨の強さ:現時点で本治療法を弱く推奨しない。

1.背景および本CQ の重要度CDI の再発はわが国においても予後への悪影響や在院日数の延長,医療コストの上昇が報告されている重要な課題である1)。再発対策として海外で実施されているFMT は,英国のガイドライン等で推奨されている。重症型CDI による死亡例が報告されている国では,FMT への期待が大きいものの,わが国ではほとんど実施されていないのが現状である。わが国で実施する意義があるのかを評価する必要がある。2.PICO P(患者):CDI 再発症例。I(介入):FMT。C(対照):非FMT。O(アウトカム):CDI 再発予防効果。3.エビデンスの要約2013 年以降で,FMT に関するRCT を7 論文抽出しえた。このうちFMT とnon FMT との比較を行ったものが3論文2~4)であった。このうちの一つ4)はドナーからのFMT と自分の便による自己移植との比較で,二重盲験でありエビデンスレベルが高いと考えられた。また投与経路による有効性の違いや5,6),新鮮便と凍結便を比較したもの7)もあった。2019 年のWorld Society of Emergency Surgery(WSES)ガイドライン8)では適切な抗菌薬治療にもかかわらず複数回の再発を来す症例には選択肢となりえる(弱い推奨・質の低いエビデンス)としている。2021 年のEuropean Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases(ESCMID)ガイドライン9)では弱い推奨で,エビデンスは中等度ながらRCT のいずれもが盲検でないこと,症例数が少ないことを指摘している。2021 年の米国のガイドライン10)ではベズトロクスマブとの併用で言及しているに過ぎない。CDI 再発予防効果については,3 つのRCT による統合解析の結果,有意(p<0.0001)に高い有効性が証明された(表1)。

表1. 糞便移植の再発予防効果に関するメタ解析

FMT Risk Ratio Risk Ratio non FMT Study or Subgroup Year Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI

Favours FMT Favours non FMT 0.01 0.1 1 10 100

van Nood E 1 16 19 26 20.6% 0.09 [0.01, 0.58] Cammarota G 2 20 14 19 41.9% 0.14 [0.04, 0.52] Kelly CR 2 22 9 24 37.5% 0.24 [0.06, 1.00]

Total (95% CI) 58 69 100.0% 0.15 [0.06, 0.37] Total events 5 42 Heterogeneity: TauZ=0.00; ChiZ=0.79, df=2 (P=0.67); IZ=0% Test for overall effect: Z=4.23 (P<0.0001) 2013 2015

2016

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 81

次に投与経路による再発予防効果については,2 つのRCT の統合解析で差を認めないという結果であった(表2)。安全性については,抽出したRCT のいずれにおいても,FMT に起因した重篤な有害事象はなかった。これまで報告された有害事象は別項に列挙する。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質有効性は高いエビデンスレベルで証明されているとして良いが,安全性については,症例数が少なく評価困難と考える。5.益のまとめFMT はCDI 再発例に対して再発予防効果を有する。また小児11)や,免疫抑制状態12),合併症を有する症例13)においても有効であったとの報告がある。6.害(副作用)のまとめこれまでに報告されたFMT に起因する重篤な有害事象は以下のとおりである。・敗血症性ショックによる死亡14)・誤嚥による窒息死12)・誤嚥性肺炎による死亡13,15,16)・下部消化管穿孔17)・ノロウイルス感染18)

また重篤ではないものの,さまざまな有害事象が報告されている。・嘔吐・下痢・腹部不快感2,16,19~22)

7.害(負担)のまとめ特になし。8.利益と害のバランスについてRCT の症例数がいずれも少数のため,安全性の評価は困難である。また複数の重篤な有害事象が報告されているが,その出現頻度は明らかでない。したがって再発予防効果と安全性とのバランスを論じることができない。また長期観察による評価が行われていない点を危惧する報告もある23)。9.本介入に必要な医療コストFMT はその他の薬物治療と比較して安価であるとの報告がある24,25)。10.本介入の実行可能性ドナー便の確保,安全性評価,投与プロトコールが確立しておらず,実行困難である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?有効性を知る医療者に対して,患者・家族の心理的抵抗や不安感が大きいことが予想される。12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨・NICE ガイダンス(英国) https://www.nice.org.uk/guidance/ipg485・IDSA/SHEA ガイドライン2017,2021・WSES ガイドライン2019・ESCMID ガイドライン2021

文献

1)	 Yasunaga H, Horiguchi H, Hashimoto H, Matsuda S, Fushimi K: The burden of Clostridium difficile-associated disease

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表2. 糞便移植の移植経路(経口vs経肛門)と再発予防効果に関するメタ解析

経鼻もしくは経口投与Risk Ratio Risk Ratio経肛門投与Study or Subgroup Year Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% CI IV, Random, 95% CI

Favours 経鼻もしくは経口Favours 経肛門0.01 0.1 1 10 100

Youngster I 10 10 8 10 36.6% 1.24 [0.87, 1.75] Kao D 20 22 21 21 63.4% 0.91 [0.78, 1.07]

Total (95% CI) 32 31 100.0% 1.02 [0.77, 1.36] Total events 30 29 Heterogeneity: TauZ=0.03; ChiZ=2.46, df=1 (P=0.12); IZ=59% Test for overall effect: Z=0.13 (P=0.90) 2014 2017

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 82

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 84

CQ:CDI の低減を目的としてAntimicrobial stewardship を推進すべきか?

推奨:医療施設におけるCDI の低減のために,広義のAntimicrobial stewardship 活動が有効であるとの報告がある。

推奨の強さ:実施することを強く推奨する。

コメント:本推奨は,抗菌薬投与などCDI の発症リスクを有する患者へのAntimicrobial stewardship を推奨するものである。

1.背景および本CQ の重要度抗菌薬適正使用支援(AS)は,感染症を専門とする多職種による支援活動により,適切な抗菌化学療法を行い,患者の予後を改善するとともに,CDI を含めた抗菌薬投与に伴う有害事象などを最小限にとどめることを目的としており1),わが国でもより一層の活動が期待されている2)。CDI の対策としてもAS 活動の有用性が認められるか検討する意義がある。2.PICO P(患者):CDI 発症のリスクを有する患者。I(介入):Antimicrobial stewardship 活動。C(対照):Antimicrobial stewardship 活動がない。O(アウトカム):CDI の減少。3.エビデンスの要約本CQ にかかわる臨床的なエビデンスとして,AS に関するメタアナリシスではCDI について,計11 報をまとめており,32%の減少(IR 0.78;95% CI 0.53~0.88;P=0.0029)がみられたと報告されている3)。CDI に対するAS 活動として広域抗菌薬の削減が行われ4,5),慢性期の医療施設において,CDI の発生率は3.6 から1.2/10,000 patient days(P =0.001)に減少6),地域病院での医療関連CDI が0.84 から0.28/1,000 患者日数と有意に減少(P=0.035)がみられた7)。多施設共同の介入前後においても,広域抗菌薬の使用量,コストの削減ならびに,CDI の減少が報告されている8)。また,地域における抗菌薬適正使用について,急性期病院だけでなく,慢性期病院や高齢者施設を含めた地域における抗菌薬適正使用は,医療関連ならびに市中感染CDI の減少につながることが数理モデルで示唆されている9)。医療施設でのCDI マネージメントには適切な診断,リスク因子の確認ならびに低減,抗C. difficile 薬の選択や,予防が重要である。CDI に対する適正治療としては,胃酸抑制薬の中止,感染症コンサルテーション,適切にVCM が投与され10),薬剤師によるガイドラインに準拠する支援が(介入前:42%vs 介入後:58%;P=0.02)されている11)。適正治療には適切な診断(Diagnostics Stewardship)が欠かせないことから,自動警告支援も行われている12)。CDI への対応を含めAS 活動を行うことは必須であるものの,AS 活動の内容を含めさらなるエビデンスの蓄積が求められる。4.アウトカム全般に対するエビデンスの質A。5.益のまとめAS 活動により,CDI の減少がみられる。6.害(副作用)のまとめ抗菌薬・抗癌薬・制酸剤中止による有害事象。7.害(負担)のまとめAS 活動による患者へ害(負担)はない。8.利益と害のバランスについてCDI 発症リスクを有する患者においては,益が害を上回る。9.本介入に必要な医療コスト感染症を専門とする人材の育成と確保が必要である。10.本介入の実行可能性実現可能である。11.患者・家族・コメディカル・医師で評価が異なる介入であるか?異ならない。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 85

12.関連する他の診療ガイドラインにおける推奨CDI におけるAS 活動は,IDSA(good practice recommendation),WSES(IB)で推奨されている。

文献

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日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 86

IV.薬剤情報メトロニダゾール内服錠

効能・効果1.トリコモナス症(腟トリコモナスによる感染症)

2.嫌気性菌感染症

<適応菌種>

本剤に感性のペプトストレプトコッカス属,バクテロイデス属,プレボテラ属,ポルフィロモナス属,フソバクテリウム属,クロストリジウム属,ユーバクテリウム属<適応症>

・深在性皮膚感染症・外傷・熱傷および手術創等の二次感染・骨髄炎・肺炎,肺膿瘍・骨盤内炎症性疾患・腹膜炎,腹腔内膿瘍・肝膿瘍・脳膿瘍3.感染性腸炎

<適応菌種>

本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル<適応症>

感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む) 4.細菌性腟症

<適応菌種>

本剤に感性のペプトストレプトコッカス属,バクテロイデス・フラジリス,プレボテラ・ビビア,モビルンカス属,ガードネラ・バジナリス<適応症>

細菌性腟症5.ヘリコバクター・ピロリ感染症

<適応菌種>

本剤に感性のヘリコバクター・ピロリ<適応症>

胃潰瘍・十二指腸潰瘍・胃MALT リンパ腫・特発性血小板減少性紫斑病・早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃におけるヘリコバクター・ピロリ感染症,ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎6.アメーバ赤痢7.ランブル鞭毛虫感染症

用法・用量1.トリコモナス症(腟トリコモナスによる感染症)

通常,成人にはメトロニダゾールとして,1 クールとして,1 回250 mg を1 日2 回,10 日間経口投与する。2.嫌気性菌感染症

通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回500 mgを1 日3 回または4 回経口投与する。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 87

3.感染性腸炎

通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回250 mgを1 日4 回または1 回500 mg を1 日3 回,10~14 日間経口投与する。4.細菌性腟症

通常,成人にはメトロニダゾールとして,1 回250 mgを1 日3 回または1 回500 mg を1 日2 回7 日間経口投与する。5.ヘリコバクター・ピロリ感染症

アモキシシリン水和物,クラリスロマイシンおよびプロトンポンプインヒビター併用によるヘリコバクター・ピロリの除菌治療が不成功の場合,通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回250 mg,アモキシシリン水和物として1 回750 mg(力価)およびプロトンポンプインヒビターの3 剤を同時に1 日2 回,7日間経口投与する。6.アメーバ赤痢

通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回500 mgを1 日3 回10 日間経口投与する。なお,症状に応じて1 回750 mg を1 日3 回経口投与する。7.ランブル鞭毛虫感染症

通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回250 mgを1 日3 回5~7 日間経口投与する。

副作用胃腸障害,肝胆道系障害,末梢神経障害,中枢神経障害,

無菌性髄膜炎,中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群,急性膵炎,白血球減少,好中球減少,出血性大腸炎など。

重要な基本的注意末梢神経障害,中枢神経障害等の副作用があらわれるこ

とがあるので,特に10 日を超えて本剤を投与する場合や1,500 mg/日以上の高用量投与時には,副作用の発現に十分注意すること。

メトロニダゾール点滴静注用

効能・効果1.嫌気性菌感染症

<適応菌種>

本剤に感性のペプトストレプトコッカス属,バクテロイデス属,プレボテラ属,ポルフィロモナス属,フソバクテリウム属,クロストリジウム属,ユーバクテリウム属<適応症>

・敗血症・深在性皮膚感染症・外傷・熱傷および手術創等の二次感染・骨髄炎・肺炎,肺膿瘍,膿胸

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 88

・骨盤内炎症性疾患・腹膜炎,腹腔内膿瘍・胆嚢炎,肝膿瘍・化膿性髄膜炎・脳膿瘍2.感染性腸炎

<適応菌種>

本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル<適応症>

感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む) 3.アメーバ赤痢

用法・用量通常,成人にはメトロニダゾールとして1 回500 mg を1

日3 回,20 分以上かけて点滴静注する。なお,難治性または重症感染症には症状に応じて,1 回500 mg を1 日4回投与できる。

副作用胃腸障害,肝胆道系障害,末梢神経障害,中枢神経障害,

無菌性髄膜炎,中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群,急性膵炎,白血球減少,好中球減少など。

重要な基本的注意中枢神経障害,末梢神経障害等の副作用があらわれるこ

とがあるので,特に10 日を超えて本剤を投与する場合は,副作用の発現に十分注意すること。

バンコマイシン散

効能・効果1.感染性腸炎

<適応菌種>

バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA),クロストリジウム・ディフィシル<適応症>

感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む) 2.骨髄移植時の消化管内殺菌

用法・用量1.感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む)

用時溶解し,通常,成人1 回0.125~0.5 g(力価)を1日4 回経口投与する。なお,年齢,体重,症状により適宜増減する。2.骨髄移植時の消化管内殺菌

用時溶解し,通常,成人1 回0.5 g(力価)を非吸収性の抗菌剤および抗真菌剤と併用して1 日4~6 回経口投与する。なお,年齢,体重,症状により適宜増減する。

副作用胃腸障害,ショックなど。重要な基本的注意偽膜性大腸炎等の腸管病変が重篤でかつ高度の腎障害患

者(血液透析中等)では,本剤の経口投与により蓄積を起こす可能性があり,バンコマイシン塩酸塩の静脈内投与で報告されているものと同様な副作用が発現する危険性があるので注意すること。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 89

フィダキソマイシン

効能・効果1.感染性腸炎

<適応菌種>

本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル<適応症>

感染性腸炎(偽膜性大腸炎を含む)

用法・用量通常,成人にはフィダキソマイシンとして1 回200 mg を

1 日2 回経口投与する。

副作用アナフィラキシー(頻度不明),胃腸障害など。重要な基本的注意本剤の使用にあたっては,耐性菌の発現等を防ぐため,

原則として感受性を確認すること。

日本化学療法学会雑誌 Vol. 71 No. 1 90