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α1-アンチトリプシン欠乏症 診療の手引き2021 [第2版] [発行] 厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業)難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班[協力] 一般社団法人 日本呼吸器学会
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本手引きは、2016年に厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業)「呼吸不全に関する調査研究」事業の一環として作成された「α1−アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2016」を基にして、「呼吸不全に関する調査研究」事業を引き継いだ「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究」事業が、日本呼吸器学会とともに改訂版を作成した。前版と同様に、本邦においてα1−アンチトリプシン欠乏症(α1−antitrypsin deficiency: AATD)の診療に携わる可能性のある呼吸器内科医を主な対象としているため、記載内容の一部に専門性の高い医学用語が使われている。本症の有病率はきわめて低く、難治性稀少疾患であることは変わりなく、詳細な病態も依然として不明な点が多い。このため本症が疑われる患者を診療した医療従事者は専門施設での精査を勧めるべきである。本改訂版では、2021年1月にAAT 製剤の本邦での製造販売が承認され、同年7月に保険適応薬として上市されたことを受け、特に治療法に関する記載を中心に改訂を行っている(CQ10−12参照)。また、わが国において近年報告されたAATD に関する情報をアップデートし、巻末には参考資料と情報収集のためのリンク情報を補足している。日本人の本症に関するエビデンスはまだ乏しく、今後も調査研究を継続し、エビデンスを蓄積することで手引きを改訂していく取り組みが必要である。 2021年 改訂に際して
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本手引きは、厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業)「呼吸不全に関する調査研究」事業の一環として、本邦においてα1−アンチトリプシン欠乏症(α1−antitrypsin deficiency: AATD)の診療に係る可能性のある呼吸器内科医を対象として作成した。そのため、内容の一部に専門性の高い医学用語が使われている。本症は専門性の高い診療が求められるので、本症を疑われる患者(CQ5参照)を診た医療従事者は専門施設での精査を勧めるべきである。α1−アンチトリプシン欠乏症は、難病法(「難病の患者に対する医療等に関する法律」平成26年法律第50号)に基づいて2015年7月1日施行の指定難病の一つ(疾病番号231番)である。従来は、「α1−アンチトリプシン欠損症」と呼称されたが、プロテアーゼ/ アンチプロテアーゼバランス不 均衡仮説から考慮すれば、肺の防御因子であるα1−アンチトリプシン(AAT)の減少はCOPD 発症素因になりうるため、「α1−アンチトリプシン欠乏症」と呼称することとなった。わが国では欧米よりもさらにきわめて希少な疾患であり、詳細な病態も不明な点が多いため、本手引きに記載している内容のほとんどは、欧米からの報告に基づいており、日本人の本症に関するエビデンスは乏しいのが実情である。わが国と海外諸国とでは、人種差のみならず、医療制度や社会的な環境なども異なっており、本症に関する日本人独自の内容を構築していくことは今後の課題である。 2016年 初 版 はじめに
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α1−アンチトリプシン欠乏症 診療の手引き2021 [第2版] 1.厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業)難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班2.京都大学大学院医学研究科 呼吸器内科学3.京都大学大学院医学研究科 呼吸管理睡眠制御学4.順天堂大学大学院医学研究科 呼吸器内科学5.千葉大学大学院医学研究院 呼吸器内科学 佐藤 晋1,2,3)、佐藤 匡4)、瀬山 邦明1,4)、中西 智子2)、巽 浩一郎1,5)、平井 豊博1,2) 柴田 陽光(福島県立医科大学 呼吸器内科学)室 繁郎(奈良県立医科大学 呼吸器内科学)杉浦 久敏(東北大学大学院医学研究科 呼吸器内科学) 外部評価委員 α1−アンチトリプシン(AAT)欠乏症は、主要な蛋白分解酵素阻害物質(プロテアーゼインヒビター)であるAAT の欠乏により、若年で肺組織の破壊(肺気腫)を生じ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を発症する希少疾患である。わが国では、難病法に基づいて平成27年7月1日に認定された指定難病の一つ(疾病番号231番)である。呼吸器診療においては、肺気腫・COPD の原因を特定しうる病態の一つとして本症を想起する必要がある。本症に対する特異的な治療法として、AAT 補充療法が開発され、2021年にわが国でも治療薬として承認された。 キーワード:肺気腫、COPD、閉塞性換気障害、アンチプロテアーゼ、指定難病 要 旨
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<総論> CQ1:α1−アンチトリプシン(AAT)とは何ですか?........................................................ 5 CQ2:α1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)とはどのような病気ですか?................. 5 CQ3:なぜ肺気腫をきたすのですか?................................................................................... 7 CQ4:なぜ閉塞性換気障害をきたすのですか?.................................................................... 7 <診断> CQ5:どのような場合にAATD を考慮する必要がありますか?...................................... 7 CQ6:AATD はどのように診断しますか?........................................................................... 8 CQ7:AATD と診断したら、どのような検査が必要ですか?........................................... 10 CQ8:鑑別疾患にはどのようなものがありますか?............................................................ 12 CQ9:重症度はどのように決めるのですか?........................................................................ 12 <治療> CQ10:AATD には、どのような治療選択が可能なのですか?......................................... 13 CQ11:AAT 補充療法はどのように行うのですか?............................................................ 14 CQ12:AAT 補充療法の効果や課題はどのようなものですか?........................................ 14 目 次
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α1−アンチトリプシン(AAT)とは何ですか? CQ 1 AAT は、主に肝細胞で生成される分子量52,000、394個のアミノ酸からなる糖蛋白である。血 清蛋白分画のα1−グロブリン分画に属しその80 〜90%を占める。血中の主要な蛋白分解酵素(プロテアーゼ)阻害物質であり、種々のセリンプロテアーゼを阻害する。種々の炎症時に血中に増加する急性相反応物質の一つである。 α1−AT 欠乏症(AATD)とはどのような病気ですか? CQ 2 α1−アンチトリプシン欠乏症(α1−antitrypsin deficiency)は、AAT の欠乏により、若年性に 肺気腫を生じ、COPD(Chronic Obstructive Pulmonary Disease:慢性閉塞性肺疾患)を発症する疾患である。気管支拡張症、肝障害、蜂窩織炎などを発症する例もある。1963年にLaurel とEriksson が、蛋白電気泳動のα1−グロブリン分画のバンドが不明瞭な患者で、AAT の減少と肺気腫を示す症例があることを報告したのが最初である1。 1)病因14番染色体上にあるAAT をコードするSERPINA1 遺伝子の変異による常染色体劣性遺伝性疾患である。SERPINA1 遺伝子には、100種以上の変異があるとされ、多くは質的、量的に正常AAT と関連したものであるが、欠乏症では、欧米でZ 型遺伝子変異が多いのに対して、日本ではSiiyama 型変異が多いとされている2−4。 2)疫学・遺伝子変異SERPINA1 遺伝子の変異によるAAT 欠乏の機序については幾つか報告されているが5、Null 型ではAAT 自体が生成されず、Z 型では342番のアミノ酸変異(Glu →Lys)が生じAAT の立体構造が変化して重合体(polymer)を形成し、肝細胞内に蓄積して分泌の低下が起こり、血中のAAT が欠乏するとされている6。欧米からの報告では、正常MMホモ接合体の血清AAT濃度に比し、ZZ ホモ接合体は15~20%、MZ ヘテロ接合体は約60%、SZヘテロ接合体は約40%のAAT レベルとされている(表1) 7。一方、 わが国に多いSiiyama 型変異の血清AAT 濃度は、10% 未満(9.5〜35.0mg/dl)と報告されている2。AATD は、欧米では約5,000人に1人の有病率とされるが、潜在的な遺伝子異常の存在が示されており、英国の大型バイオバンク(UK Biobank)を用いた検討では、ZZ ホモ接合体キャリアは約0.03%、英国全体では約17,000人以上と推定されるが、その90%以上がAATD と診断されて
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いないことが示された8。一方、日本での有病率は著しく低く、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会が共同で行った全国疫学調査では、1,000万人あたり2.03〜2.08人(95% 信頼区間)であった4。この調査ではAATD 症例14人中11人にCOPD を認め、1秒率(FEV1/FVC)は、平均47.3%(32.7 ~67.1%)、1秒量の予測値に対する割合(%FEV1)は平均52.4%(23.2 ~89.8%)、肺拡散能(%DLCO/VA)は平均59.9%(36.6~100.0%)であった。またアジア人に関する検討として、 上記のUK Biobank での検討で東アジア人2,475人のうちZZ ホモ接合体キャリアは1名もいなかった8。 3) 喫煙の影響喫煙は肺の酸化ストレスを増強させAAT の不活化を促す作用があり、AATD の臨床像に強く関与する因子である。若年でCOPD を発症するAATD 患者のほとんどは喫煙者であり、喫煙者の方が非喫煙者より肺胞壁破壊の進行が速く、予後不良である9。また、禁煙は、通常、AATD 患者の病状を安定化させる。一方、非喫煙者のAATD 患者では肺病変が明らかではない場合もあり、また、COPD を発症する場合でもその発症年齢は遅れる10。このようにAATD 患者がCOPD を発症するには、受動喫煙を含めたタバコ煙や有害粒子の吸入曝露の影響は無視できない。しかし、明らかな曝露歴のないAATD 患者にもCOPD は発症しうるため、その発症には遺伝子変異によるAAT 欠乏の影響のほうが環境要因より遙かに大きいと考えられ、この点で通常のCOPD とは大きく異なる病態である。 4) 肺病変と肺以外の臓器病変AATD 患者における臓器病変の発現には多様性があり、主たる臓器病変は肺と肝臓である。代表的な肺病変の臨床像・進行の様式においても多様性があり、喫煙者のAATD 患者でも進行には個人差がある。AATD 患者に認める肺病変は、通常、肺気腫であり、典型的には下肺野優位の汎細葉型気腫であるが、上肺優位の細葉中心型気腫を示したり11、肺気腫をほとんど認めずに気管支拡張を呈したりする症例もある12。また稀なα1−Pi(SERPINA1)遺伝子変異の存在が呼吸機能や気腫病変の重症度と関連することが示されている13。 表1.主な遺伝子変異型と血清AAT 濃度との関係 7 PI *MM PI *MZ PI *SS PI *SZ PI *ZZ Null 型 血清AAT 濃度 (mg/dl) 150−350 90−210 100−200 75−120 20−45 0注)PI: Protease inhibitor
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5) 経過と予後予後については、一般的には進行が早く、呼吸不全が死因になる可能性が高いとされるが、非喫煙者においては死亡リスクの増加はないとされ14、さらに日本人のAATD 患者の臨床像や予後について十分な検討はなされていない。 なぜ肺気腫をきたすのですか? CQ 3 肺気腫の原因としては、遺伝的素因、喫煙や有害粒子の吸入による気道や肺の炎症反応の増強、 プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡、オキシダント・アンチオキシダント不均衡などが関係している。AAT は強力な好中球エラスターゼ阻害作用を有するため、AAT の減少の結果、プロテアーゼ優位に傾く。エラスターゼを主としたプロテアーゼにより肺胞を構成する主要な結合組織であるエラスチンが破壊され、気腫性病変の形成に至ると考えられる7,15,16。また、AATD 患者においては肺内への好中球遊走など、炎症の亢進が生じている。例えばZ 型AAT の重合体(polymer)が肺胞内の好中球に共局在し、肺実質での炎症を促進している可能性が示されている17。 なぜ閉塞性換気障害をきたすのですか? CQ 4 肺気腫が高度になるにつれ、肺弾性収縮力の低下、気道周囲の肺胞破壊による末梢気道壁の易虚 脱性を生じ、気流閉塞の原因となる。気流閉塞は運動時のair trapping をおこし、労作時呼吸困難(労作時息切れ)の原因となる。肺気腫によるガス交換障害も労作時呼吸困難の原因となる。 どのような場合にAATD を考慮する必要がありますか? CQ 5 AATD の主な症状は、労作時呼吸困難、慢性の咳嗽・喀痰であるが、本症に特異的な症状はない。以下の様な場合に本症を疑う。 1.若年者(45歳以前)でCOPD を発症している場合2.職業性曝露のない非喫煙者で肺気腫(特に下肺野優位)を認める場合3.COPD や原因不明の肝硬変の家族歴がある場合4.皮下脂肪織炎の患者(注1) 5.黄疸または肝酵素の上昇がある新生児、原因不明の肝疾患を有する場合(注2)
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(注1) 皮下脂肪織炎は、主にZZ ホモ接合体のAATD 患者で、上肢や体幹よりも下肢に見られる稀な合併 症で、外傷が誘引となる場合もあるが、詳細な機序は不明である7。 (注2) Z 型やSiiyama 型変異などでは、遺伝子変異によってAAT の立体構造が変化して、重合体(polymer) を形成し、分泌されずに肝細胞内に蓄積することで肝障害を引き起こしうる7。 したがって、呼吸器外来では、若年者のCOPD 患者や、非喫煙者の肺気腫患者、あるいは、AATD の家族歴がある患者では、本症を想起して、血清AAT 濃度測定を考慮するということになる。なお、カナダ胸部疾患学会のガイドラインでは、65歳未満、あるいは、喫煙歴20 pack years 未満のCOPD 患者では、血清AAT 濃度測定を考慮すべきと推奨している。また、上記の本症を疑う患者や血清AAT 濃度低値の患者を診た医療従事者は専門施設での精査を勧めるべきである。 AATD はどのように診断しますか? CQ 6 AATD は、血清AAT 濃度< 90mg/dl(ネフェロメトリー法)と定義される。血清AAT 濃度 50mg/dl が一般健常者と比較して肺気腫のリスクが高くなる閾値とされており18,19、AAT 濃度によって、軽症(血清AAT 50〜90mg/dl)、重症(血清AAT < 50mg/dl)の2つに分類される。AAT は急性相反応蛋白質であるため、感染症など炎症性疾患で上昇しうるので、血清濃度の測定にあたっては、安定期に採取されたものとすることが必要である20。わが国で行われたコホート研究では、正常値以上の血清AAT 濃度を示すCOPD 患者(AATD では無いCOPD 患者)では、AAT > 141mg/dl 以上を示すAAT 高値群はむしろ疾患進行が早く予後不良であった21。これは、急性相反応蛋白質である特性が反映されたものと考えられる。表2は、AATD の指定難病における診断基準である。なお、特に非喫煙者では55歳以上で症状が出現する症例もあり得るため、実臨床において、喫煙歴のない肺気腫症例などでは年齢によらず本症がないか留意する。逆に、喫煙者であっても若年発症のCOPD(肺気腫)では、本症が発症の要因にないか検索することも必要である。 α1−Pi(SERPINA1)遺伝子変異の検査AAT をコードするSERPINA1 遺伝子タイピングによる。アレルは接頭辞PI*をつけて表現されるが、最もよく認められるアレルはPI*M で、最もよく認められる病原性アレルはPI*Z である。遺伝子検査は保険未収載であり、今後収載が望まれる。なお、検査の実施については、米国胸部学会/ 欧州呼吸器学会(ATS/ERS)のステートメントに推奨度が記載されている7。
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表2.α1−アンチトリプシン欠乏症の診断基準 A.症状(発症年齢、発症要因) 1.労作時息切れ2.喫煙の影響をその発症要因からはほぼ外すことが可能であり、55歳未満で発症 B.検査所見1.呼吸機能所見:気管支拡張薬吸入後でもFEV1/FVC(一秒率) < 70% 2 胸部画像所見 閉塞性換気障害の発症に関与すると推定される気腫病変、気道病変3.血清α1−アンチトリプシン濃度 α1−アンチトリプシン欠乏症は血清α1−アンチトリプシン濃度 < 90 mg/dl(ネフェロメトリー法)と定義され、軽症(血清AAT 50 〜90 mg/dl)、重症(血清AAT < 50 mg/dl)の2つに分類される。 C.鑑別診断以下の疾患を鑑別する。 通常のCOPD、気管支喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺結核後遺症、塵肺症、リンパ脈管筋腫症、ランゲルハンス細胞組織球症 D.遺伝学的検査1.α1−Pi(SERPINA1)遺伝子2.閉塞性換気障害の発症に関与していると推定される遺伝子変異 <診断のカテゴリー> Definite: 症状(A−1,2)+検査所見(B−1,2,3)を満たし、鑑別診断(C)の鑑別すべき疾患 を鑑別しえたものであり、検査所見(B−3)の血清α1−アンチトリプシンの値が重症(血清AAT < 50mg/dl) Probable: 症状(A−1,2)+検査所見(B−1,2,3)を満たし、鑑別診断(C)の鑑別すべき疾患 を鑑別しえたものであり、検査所見(B−3)の血清α1−アンチトリプシンの値が軽症(血清AAT50〜90mg/dl) Possible(AATD 類縁疾患):症状(A−1.2)+検査所見(B−1.2)を満たし、鑑別診断(C)の鑑 別すべき疾患を鑑別しえたもの。血清α1−アンチトリプシンの値は基準を満たさないが、閉塞性換気障害の発症に関与していると推定される遺伝子異常を有するもの。 注) AAT の計測はネフェロメトリー(Nephelometry)による。ネフェロメトリー(比朧法);抗原抗体反応によ る混濁物に光を照射し散乱強度を測定する方法。
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AATD と診断したら、どのような検査が必要ですか? CQ 7 AATD と診断したら、重症度の判定や合併症の検索などのために以下の検査を考慮する。また、 本症は進行性であるので、画像検査や呼吸機能検査などは、診断時だけでなく、経年的な変化を観察することが必要である。 1.胸部X 線・CT 検査(注1): 肺気腫の診断や程度の評価、気管支拡張症の有無、肺炎や肺高血 圧などの合併症の診断 2.呼吸機能検査(注2):スパイロメトリー、肺気量分画、肺拡散能、動脈血液ガス分析、SpO2測定 3.心電図・心臓超音波検査:右心負荷、肺高血圧症の診断 4.心臓カテーテル検査:肺高血圧症の診断 5.血液検査:血算、蛋白質および分画、肝機能 (注1)画像所見16,22,23胸部単純X線検査では、早期では通常正常であるが、進行すると、肺の過膨張や特に下肺野の透過性亢進、横隔膜の低下・平坦化などの所見を認める。肺門血管影の拡大は肺高血圧を疑う。(図1)胸部CT 検査、特に薄いスライス厚のHRCT では、単純X線写真や肺機能検査より鋭敏に肺気腫を捉えることができる。典型的には、下葉優位の汎細葉型の気腫性病変(均一な低吸収領域)を示し、ときに気管支拡張像を認める場合もある。(図1) (注2)呼吸機能検査所見スパイロメトリーでは、1秒量や1秒率の低下がみられる。努力肺活量(FVC)の低下を認める症例もある。典型的なフローボリューム曲線は、呼気時の下降脚が下に凸となるパターン(フローの減少)を示す。肺気腫は肺の過膨張をきたし、残気量や全肺気量の増加がみられる。また、肺拡散能力の低下や動脈血液ガス分析でA-aDO2の開大を認める。ただし、これらの所見は必ずしも相関しておこるわけではない24。また、経過観察の間隔についても定見は無く、呼吸機能の経時的な低下を数カ月間の観察で予見することは難しいという報告もある25。
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(a) 胸部X 線;肺過膨張を認める(b) (a)と同一患者の胸部CT;嚢胞様の肺気腫と一部に汎細葉型肺気腫を認める(c) 汎細葉型肺気腫患者の胸部CT;両側肺野のびまん性濃度低下を認める(d) 気管支拡張を伴う患者の胸部CT;一部に気管支拡張像を認める 図1.AATD 患者の画像所見
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鑑別疾患にはどのようなものがありますか? CQ 8 鑑別すべき疾患としては、気腫性病変や閉塞性換気 障害をきたす、以下の肺疾患があげられる(表3)。また、血清AAT は、ネフローゼ症候群、肝硬変、蛋白漏出症など他の原因でも減少しうるので、これらの病態は除外することが必要である。またAATD 類縁肺疾患として、血清AAT が正常範囲でもAATD と類似した病態(55歳未満で発症する閉塞性換気障害、肺気腫)を示す症例があり、AAT以外の未知の発症素因による疾患が含まれると考えられる。これらは今後の研究課題である。 重症度はどのように決めるのですか? CQ 9 血中のAAT 濃度に加えて、自覚症状(mMRC 質問票)、動脈血液ガス分析、呼吸機能検査(ス パイロメトリー)の所見を合わせて総合的に判断する。表4は、本症の指定難病における重症度分類である。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となっている。息切れの程度、動脈血酸素濃度、閉塞性換気障害の程度(%FEV1)が重症度を決める主要項目だが、血清AAT が重症の場合は、他によらず重症度4と判定する。なお、この重症度分類が病変の程度や予後などとどのように関係するかについては未だエビデンスが乏しく、今後の検討課題である。 表4.α1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)の重症度分類 重症度自覚症状※ (息切れの程度)動脈血液ガス分析 (PaO2)呼吸機能検査 (%FEV1)血液検査(血清AAT 濃度) 1 mMRC ≥ 1 PaO2 ≥ 80Torr %FEV1 ≥ 80% 2 mMRC ≥ 2 PaO2 ≥ 70Torr 50% ≤%FEV1 < 80% 50〜90mg/dL 3 PaO2 > 60Torr 30% ≤%FEV1 < 50% 4 mMRC ≥ 3 PaO2 ≤ 60Torr %FEV1 < 30% < 50mg/dL 注) 自覚症状、動脈血液ガス分析、呼吸機能検査の項目の中で、最も重い重症度基準を満たすグレードを選択して、 全体の重症度とする。血清AAT 濃度が表の基準を満たす場合は、他の項目の値に係らず、重症度を決める。自覚症状、血液検査が2又は3の場合は他の項目で判断する。 表3.鑑別を要する疾患 喫煙による通常のCOPD気管支喘息びまん性汎細気管支炎閉塞性細気管支炎気管支拡張症肺結核後遺症塵肺症リンパ脈管筋腫症(LAM)ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)
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※ mMRC 質問票(息切れを評価する修正MRC 分類グレード) 0: 激しい運動をした時だけ息切れがある。1: 平坦な道を早足で歩く、あるいは緩やかな上り坂を歩く時に息切れがある。2: 息切れがあるので、同年代の人よりも平坦な道を歩くのが遅い、あるいは平坦な道を自分の ペースで歩いている時、息切れのために立ち止まることがある。3: 平坦な道を約100m、あるいは数分歩くと息切れのために立ち止まる。4: 息切れがひどく家から出られない、あるいは衣服の着替えをする時にも息切れがある。 AATD には、どのような治療選択が可能なのですか? CQ 10 AATD では、COPD を発症していない場合には、喫煙をしないこと、有害粒子の吸入曝露をしないことが重要である。COPD を発症している場合には、『COPD(慢性閉塞性肺疾患)診断と治療のためのガイドライン』(日本呼吸器学会COPD ガイドライン作成委員会編) 26に準じた治療を 行う。すなわち、安定期では禁煙、インフルエンザワクチン、全身併存症の管理を行いつつ、重症度を総合的に判断し、呼吸リハビリテーション、長時間作用性抗コリン薬やβ2刺激薬の吸入を中心とした薬物療法、酸素療法、補助換気療法、外科療法27などを選択する。重症例では、肺移植も選択肢の一つである28,29。AATD 患者における肺移植術は、拒絶反応の頻度や術後感染率が比較的高いという報告があるものの、移植後の予後は他の肺疾患と同等とされ、肝病変が予後を左右する30,31。一方、肺容量減少術(LVRS: Lung Volume Reduction Surgery)も分布に偏りのある肺気腫症例などで選択肢となる可能性があるが32,33、通常のCOPD に対する治療効果よりも少ないとも報告されており、一般的に推奨されていない27。また、気管支鏡下肺容量縮小術といった、より低侵襲な術式の有用性が示唆されているが27,34、現状での評価は十分ではない。これら新たに提案されている治療法が、どのような患者に適応になりうるのかは、今後の課題である。本症の病因からすると、AAT を補充することは進行性の破壊から肺を防御できると期待できる。海外では、ヒトのプール血漿から精製されたAAT 製剤を投与する補充療法が1987年に米国で承認され、現在までに26カ国で実施されている。我が国では、4名の日本人AATD 患者が参加した臨床試験35の結果、2021年1月にAAT 製剤の製造販売が承認され、同年7月に保険適応薬として上市された。すなわち、AAT 製剤は、「慢性閉塞性肺疾患(COPD)や気流閉塞を伴う肺気腫等の肺疾患を呈し、かつ、重症AATD と診断された患者[血清AAT 濃度<50mg/dL]」、に投与することが保険適応となった。なお、本症に対する肺移植後の安定期にAAT 補充療法を行うことは一般的に推奨されないが、慢性拒絶反応期など肺に炎症が生じている際には投与を検討してもよいとされている7。一方、肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理、などの支持療法が主
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体である。重症の肝不全では肝移植が適応となる27。正常ドナーからの肝移植により、移植肝でのAAT 産生からAAT 欠乏が補正されることが期待され、一部の患者では呼吸機能低下の抑制を期待できるとの報告もある36。 AAT 補充療法はどのように行うのですか? CQ 11 AAT 製剤は、ヒトのプール血漿から精製された血漿分画製剤(AAT の純度>90% の乾燥濃縮製剤)で「リンスパッドTM 点滴静注用1000mg」の商品名で発売されている。CQ10で述べたように、リンスパッドTM は、「慢性閉塞性肺疾患(COPD)や気流閉塞を伴う肺気腫等の肺疾患を呈し、かつ、重症AATD と診断された患者[血清AAT 濃度<50mg/dL]」、に投与する。リンスパッドTM 1000mg(凍結乾燥製剤)は添付溶解液20mL で溶解し、通常、成人ではAAT として60mg/kgを週1回、約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAAT すべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mL に換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kg の成人では、全体で約20分以上を要する。日本人の4名の重症AAT 患者に対し、8週間にわたってAAT 製剤を週1回点滴静注(60mg/ kg)し、安全性と薬物動態を検討した国内第I/II 相試験(GTI1401試験) 35では、欧米人で示され ている安全性および薬物動態と同等の結果が得られた。すなわち、AAT(60mg/kg)を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT 濃度>50mg/dL を維持できることが示されている。 AAT 補充療法の効果や課題はどのようなものですか? CQ 12 AAT 補充療法の効果について、海外で行われたいくつかの臨床試験の結果から、肺気腫(胸部CT画像における肺密度の低下)の進行を抑制する効果37,38、および死亡率の低下が示されている39。しかしながら、COPD において主要な臨床的アウトカムである1秒量の経年低下に対する効果については、本症が希少疾患であることや、疾患の進行を評価するのに長い観察期間を要することなどから議論の途上である。欧米で行われた重症AATD を対象とした複数の観察研究の結果から、2003年のATS/ERS ステートメントでは、1秒量の予測値に対する割合(%FEV1)が30〜65%の症例では1秒量の経年低下を抑制する効果が期待され、投与を推奨すると記載されている7。その後行われたメタ解析でも、この範囲の%FEV1の症例では1秒量の経年低下が26% 改善することが示されている40。一方、この範囲外の症例では有意な効果が認められず、最近のリアルワールドデータを用いた解析においても、AAT 補充療法を平均8年超実施したにもかかわらず、1秒量の経年低下に対する効果は認められなかったと結論づけられている41。このようにAAT 補充療法に関する
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適切な有効性の評価法の確立は今後の課題として残されている。AAT 補充療法の投与量は、重症度の指標である「血清AAT 濃度>50mg/dL を維持すること」を根拠として決定されている。しかし血清AAT 濃度はAATD の臨床経過を予測できないとされており、AAT 補充によりプロテアーゼ・アンチプロテアーゼバランスが適切に維持されているかどうかの指標として、より適切なバイオマーカーを同定することも今後の課題である。一つの試みとして好中球proteinase 3により産生されるフィブリノーゲン分解産物の血中濃度を補充療法中にモニタリングする研究も報告されている42。AAT 補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。肺気腫の進行を抑制する効果は示されているが、根治的な治療法ではない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、有害事象のリスクに関する情報は乏しい。COPD の治療と管理のガイドライン26に準じた治療に加えてAAT 補充療法を開始するタイミングとしては、2003年のATS/ERS ステートメント7を参照し、「%FEV1が65% 未満の症例では、患者の意向を確認した上でAAT 補充療法を検討する」ことが一つの目安と考えられる。近年、AATD の正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築する目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている43。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚労省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ(登録制度)が開設されている(http:// lamaatd.com/)。
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α1-アンチトリプシン欠乏症 診療の手引き 2021 [第2 版] 発行日:令和3(2021)年12 月10 日発 行:難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班The Intractable Respiratory Diseases and Pulmonary Hypertension Research Group, the Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan E-mail:kokyuseisaku@kuhp.kyoto-u.ac.jp協 力:日本呼吸器学会The Japanese Respiratory Society制 作:ユニバース印刷〒620 ー1441 京都府福知山市三和町梅原867 ー1 E-mail:universe-print@triton.ocn.ne.jp
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