2025 年12 月19 日更新

日本循環器学会/ 日本心不全学会合同ガイドライン

2025 年改訂版

心不全診療ガイドライン

JCS/JHFS 2025 Guideline on Diagnosis and Treatment of Heart Failure

合同研究班参加学会

日本循環器学会 日本心不全学会 日本心臓病学会日本心血管インターベンション治療学会 日本不整脈心電学会

日本心臓リハビリテーション学会 日本心エコー図学会

日本胸部外科学会 日本心臓血管外科学会

班員

香坂 俊慶應義塾大学医学部慶應義塾大学医学部

循環器内科循環器内科

北井 豪国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター心不全・移植部門 心不全部心不全・移植部門 心不全部

泉 知里国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心不全・移植部門心不全・移植部門井手 友美#

九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

循環器内科学循環器内科学

安藤 政彦東京大学医学部附属病院東京大学医学部附属病院

心臓外科心臓外科

秋山 英一かわぐち心臓呼吸器病院かわぐち心臓呼吸器病院

循環器内科循環器内科

奥村 貴裕名古屋大学大学院医学系研究科名古屋大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学小笹 寧子高の原中央病院高の原中央病院

循環器内科循環器内科

大野 洋平東海大学医学部東海大学医学部内科学系循環器内科学内科学系循環器内科学

岩﨑 雄樹日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

北岡 裕章*高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学衣笠 良治鳥取大学医学部附属病院鳥取大学医学部附属病院循環器・内分泌代謝内科学分野循環器・内分泌代謝内科学分野

柏村 健新潟大学大学院医歯学総合研究科新潟大学大学院医歯学総合研究科

循環器内科学循環器内科学

加地 修一郎

関西電力病院関西電力病院循環器内科循環器内科

永井 利幸北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

循環病態内科学教室循環病態内科学教室中村 牧子富山大学附属病院富山大学附属病院

第二内科第二内科

戸田 宏一獨協医科大学埼玉医療センター獨協医科大学埼玉医療センター

心臓血管外科心臓血管外科

絹川 真太郎九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

循環器内科学循環器内科学

若狭 哲北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

心臓血管外科学教室心臓血管外科学教室

南澤 匡俊信州大学医学部信州大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室

彦惣 俊吾奈良県立医科大学奈良県立医科大学

循環器内科学循環器内科学班長

加藤 貴雄京都大学医学部附属病院京都大学医学部附属病院先端医療研究開発機構先端医療研究開発機構

日本循環器学会ガイドラインシリーズ【アプリ版】本ガイドラインは,アプリで図表・推奨をいつでも確認できます.QR コード読み取り,もしくは「日本循環器学会ガイドラインシリーズ,アプリ版」で検索してください.

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目次

略語一覧 .................................. 12

改訂にあたって16

第1 章はじめに17 1. 推奨クラスとエビデンスレベルについて .. 17表1推奨クラス17 2. クリニカルクエスチョン(CQ)の作成プロセス...................................... 17表2エビデンスレベル17 3. 主要な改訂点 .......................... 18外部評価委員桑原 宏一郎

信州大学医学部信州大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室坂田 泰史大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

内科学講座 循環器内科学内科学講座 循環器内科学

絹川 弘一郎富山大学学術研究部医学系富山大学学術研究部医学系

内科学(第二)講座内科学(第二)講座

猪又 孝元新潟大学大学院医歯学総合研究科新潟大学大学院医歯学総合研究科

循環器内科学循環器内科学筒井 裕之国際医療福祉大学国際医療福祉大学

医学部医学部

*ガイドライン作成に必要不可欠な人材であり,班員/ 協力員として参画したが,過去3 年間のCOI に「金額区分3/寄附講座所属」に該当する自己申告が含まれることから,ガイドラインの公正性および透明性を担保するため,ガイドライン策定に関する議決権は有しない. # 故人(2024 年5 月逝去)

(構成員の所属は2025 年3 月現在)

加藤 尚子リンショーピン大学リンショーピン大学健康医学ケア科学健康医学ケア科学河野 隆志杏林大学医学部杏林大学医学部

循環器内科学循環器内科学

加藤 恵理京都大学医学部附属病院京都大学医学部附属病院循環器内科・先制医療・生活習慣病研究センター循環器内科・先制医療・生活習慣病研究センター

鍵山 暢之*順天堂大学医学部附属順天堂医院順天堂大学医学部附属順天堂医院

循環器内科循環器内科

白石 泰之*慶應義塾大学医学部慶應義塾大学医学部

循環器内科循環器内科田巻 庸道天理よろづ相談所病院天理よろづ相談所病院

循環器内科循環器内科

佐藤 琢真国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心不全・移植部門心不全・移植部門

佐藤 希美*筑波大学附属病院筑波大学附属病院

循環器内科循環器内科

長央 和也京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学長友 祐司防衛医科大学校防衛医科大学校

循環器内科学循環器内科学

寺本 佳楠子国立循環器病研究センター研究所国立循環器病研究センター研究所

医学統計研究部医学統計研究部

田村 雄一国際医療福祉大学国際医療福祉大学医学部 循環器内科学医学部 循環器内科学

野村 章洋金沢大学融合研究域金沢大学融合研究域融合科学系 / 循環器内科融合科学系 / 循環器内科野村 征太郎*

東京大学医学部附属病院東京大学医学部附属病院循環器内科・先端循環器医科学講座循環器内科・先端循環器医科学講座

後岡 広太郎

東北大学病院東北大学病院循環器内科循環器内科

仲村 直子神戸市立医療センター中央市民病院神戸市立医療センター中央市民病院

看護部看護部

村井 亮介神戸市立医療センター中央市民病院神戸市立医療センター中央市民病院

循環器内科循環器内科夜久 英憲ノースウェスタン大学医学部ノースウェスタン大学医学部

循環器内科循環器内科

水野 篤聖路加国際病院聖路加国際病院循環器内科・医療の質管理室循環器内科・医療の質管理室

堀内 優社会福祉法人 三井記念病院社会福祉法人 三井記念病院

循環器内科循環器内科協力員岡田 明子

北里大学北里大学看護学部看護学部小保方 優*

群馬大学医学部附属病院群馬大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科

大石 醒悟医療法人まほし会 真星病院医療法人まほし会 真星病院

循環器内科循環器内科

庵地 雄太国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心不全・移植部門心不全・移植部門

第2 章定義19 1. 心不全の定義・ステージ分類 ............ 19表3心不全の定義19

1.1 心不全の定義 ...................... 19図1心不全の定義の概念図19 1.2 心不全とそのリスクの進展ステージ .. 19図2心不全ステージの治療目標と病の軌跡20 1.3 心不全増悪WHF と非代償状態decompensation についての定義 .... 22図3心不全のステージ分類20 2. 左室駆出率(LVEF)による分類 .......... 22表4心不全ステージ分類の定義と基準21

2.1 LVEF の低下した心不全(HFrEF) .... 23表5心不全ステージB における構造的心疾患および左室内圧上昇の目安

22 2.2 LVEF の軽度低下した心不全(HFmrEF) 23 2.3 LVEF の保たれた心不全(HFpEF) .... 24図4心不全増悪WHF と非代償性心不全・急性非代償性心不全の概念図

22 2.4 LVEF の経時的変化とLVEF の改善した心不全(HFimpEF) ................ 24表6 LVEF による心不全の分類23 3. 原因疾患による分類・右心不全 .......... 24図5初回評価時のLVEF とLVEF の経時的変化による心不全の分類

23 3.1 心不全の原因疾患 .................. 24 3.2 右心不全 .......................... 25図6 LVEF の保たれている心不全疑い患者を診断する手順

24 表7心不全の原因疾患による分類25表8左室と比較した右室の特徴26表9右心不全の原因26表10 右心不全の症状と徴候26

第3 章疫学・予後27 1. わが国における心不全の疫学 ............ 27図7年齢・性調整心不全患者数の推定27

1.1 心不全患者数 ...................... 27表11 わが国における心不全の急性増悪による入院を対

象とした観察研究ならびに慢性心不全の観察研究(登録期間年代順)

28 1.2 心不全患者の背景 .................. 28 2. 心不全の予後 .......................... 28 3. 心不全の医療費 ........................ 29

第4 章診断と経時的評価29 1. 診断アルゴリズム ...................... 29図8心不全の診断プロセス30 2. 症状・身体所見・心電図・胸部単純X 線写真

...................................... 30図9初診の心不全の検査の目的とその位置づけ31

表12 心不全の症状と身体所見31

2.1 症状(病歴聴取) .................... 30図10 頸静脈怒張の診察法32 2.2 身体所見 .......................... 32推奨表1心不全患者の病歴聴取と身体診察33 2.3 心電図 ............................ 33図11 心不全の胸部単純X 線写真(シェーマ) 33 2.4 胸部単純X 線 ...................... 33推奨表2心不全患者の心電図と胸部X 線写真33 3. バイオマーカー  ........................ 34図12 BNP/NT-proBNP を用いた心不全診断や循環器専

門医への紹介基準のカットオフ値

34 3.1 ナトリウム利尿ペプチド ............ 34 3.2 その他のバイオマーカー ............ 35表13 ナトリウム利尿ペプチド上昇のカットオフ値と上

昇・低下の要因

35 4. 心エコー .............................. 36

4.1 心機能・形態・血行動態評価 ........ 36推奨表3心不全患者におけるBNP/NT-proBNP 測定35 4.2 負荷心エコー検査 .................. 38推奨表4心不全患者における心エコー検査38 4.3 その他のエコー指標 ................ 40推奨表5心不全患者における負荷心エコー検査39

5. その他の画像診断  ...................... 42図13 心不全に関する肺エコー所見40

5.1 CT ................................ 42図14 腎内静脈エコー41 5.2 MRI .............................. 44表14 収縮性心膜炎を示唆する心エコー指標41 5.3 核医学検査・PET .................. 45推奨表6心不全患者における臓器うっ血評価42 6. 侵襲的検査  ............................ 47表15 心不全の原因疾患とCT 検査の目的,認められる

所見

43 6.1 右心カテーテル検査 ................ 47 6.2 冠動脈造影・左室造影 .............. 48図15 心臓CT による心機能・形態評価43 6.3 心内膜心筋生検 .................... 49図16 心不全を示唆する胸部CT 所見43 7. NYHA 心機能分類・運動耐容能・身体機能の

評価 .................................. 49推奨表7心不全におけるCT 検査44

図17 肥大型心筋症におけるシネ画像と遅延造影45

7.1 NYHA 心機能分類 .................. 49図18 拡張型心筋症における遅延造影45 7.2 運動耐容能の評価 .................. 50推奨表8心不全の診断における心臓MRI 45 7.3 身体機能の評価 .................... 51表16 心不全の原因疾患とMRI 検査の目的および特徴

的な所見

46 8. 遺伝学的検査 .......................... 52

8.1 遺伝学的検査の意義 ................ 52推奨表9心不全の診断における核医学・PET 検査47 8.2 心不全患者に対する遺伝学的検査の実施.................................. 53推奨表10 心不全における右心カテーテル検査48

推奨表11 心不全患者における冠動脈造影48

8.3 遺伝学的検査に基づいた心不全治療 .. 53推奨表12 心内膜心筋生検49 9. ADL・QOL 評価 ........................ 55図19 NYHA 心機能分類と身体活動50

9.1 心不全におけるADL/QOL 評価の重要性.................................. 55図20 心不全患者のNYHA 心機能分類・運動耐容能・

身体機能評価のフローチャート

51 9.2 患者報告アウトカム(PRO) ........ 56推奨表13 心不全患者における問診・NYHA 心機能分

類・運動耐容能・身体機能の評価

52 9.3 PRO を評価する臨床的意義 .......... 56 10. リスクスコア .......................... 57図21 心不全の基礎疾患・発症機序に関連する遺伝学的

検査

53 10.1 心不全領域におけるリスクスコアの意義.................................. 57図22 心不全患者の遺伝学的検査のフローチャート54 10.2 急性非代償性心不全 ................ 57推奨表14 心不全患者に対する遺伝学的検査54 10.3 慢性心不全 ........................ 57表17 遺伝子変異と臨床的特徴から考慮される診断と治

療法

55 推奨表15 心不全における症状/ADL/QOL 評価として

の患者報告アウトカム

56 推奨表16 心不全のリスクスコア57

第5 章心不全予防58 1. 発症予防 (ステージ A:心不全リスク) .... 58図23 心不全予防アルゴリズム58

1.1 生活習慣の管理 .................... 58推奨表17 心不全発症予防のためのステージA(心不

全リスク)に対する介入

61 1.2 高血圧治療 ........................ 59 1.3 ACE 阻害薬 ........................ 59推奨表18 心不全進展予防のためのステージB(前心

不全)に対する介入

62 1.4 SGLT2 阻害薬 ...................... 59 1.5 GLP-1 受容体作動薬 ................ 60 1.6 フィネレノン ...................... 60 1.7 BNP/NT-pro BNP を用いた心不全スクリーニング .................... 60 2. 進展予防 (ステージ B:前心不全) ........ 61

2.1 ACE 阻害薬 ........................ 61

2.2 ARB .............................. 61 2.3 β遮断薬 .......................... 61 2.4 MRA .............................. 62 2.5 ARNI .............................. 62 2.6 SGLT2 阻害薬 ...................... 62 2.7 スタチン .......................... 62 2.8 現状と今後の展望 .................. 62

第6 章心不全に対する治療63 1. 心不全治療の基本方針 (ステージ C・D) .. 63図24 心不全治療のアルゴリズム64

1.1 心不全治療の治療目標 .............. 63推奨表19 心不全患者に対するGDMT 64 1.2 心不全治療のアルゴリズム .......... 63推奨表20 心不全患者における利尿薬65 1.3 うっ血管理における利尿薬 .......... 64推奨表21 心不全患者に対するBNP/NT-proBNP ガイ

ド治療

65 1.4 BNP/NT-proBNP ガイド治療:うっ血の

治療やGDMT の調整のガイドとしてのBNP/NT-proBNP の測定 ............ 65表18 HFrEF 薬物治療に関する主要な臨床試験67

表19 HFrEF 治療薬の種類,用量,用法69

2. 薬物治療 .............................. 66推奨表22 HFrEF における薬物治療73

2.1 LVEF の低下した心不全(HFrEF) .... 66推奨表23 HFpEF における薬物治療77 2.2 LVEF の保たれた心不全(HFpEF) .... 74推奨表24 HFmrEF における薬物治療78 2.3 LVEF の軽度低下した心不全(HFmrEF) .................................. 77推奨表25 HFimpEF における薬物治療78

推奨表26 心不全患者におけるICD の突然死二次予防80

2.4 LVEF の改善した心不全(HFimpEF) .. 78推奨表27 心不全患者におけるICD の突然死一次予防80 3. 非薬物治療 ............................ 79表20 致死性不整脈・突然死の予測指標80

3.1 運動療法 .......................... 79推奨表28 心不全患者におけるWCD 81 3.2 植込み型心臓電気デバイス治療 ...... 79表21 HFrEF に対する心臓再同期療法の適応81 3.3 虚血性心疾患に対する介入 .......... 85図25 心臓再同期療法の適応に関するフローチャート82 3.4 弁膜症に対する介入 ................ 86推奨表29 心臓再同期療法83 3.5 心房細動に対する介入 .............. 90推奨表30 ペースメーカ/ICD の適応がある,もしくは

植込み後の患者に対するCRT・CSP 適応

84 3.6 その他の外科治療・再生医療 ........ 94

推奨表31 虚血性心疾患を合併する心不全患者に対す

る介入

86 推奨表32 心不全を呈する重症大動脈弁狭窄症に対す

る介入

87 図26 心室性機能性僧帽弁閉鎖不全症に対する介入の適

応

88 推奨表33 心不全を呈する僧帽弁閉鎖不全症(MR)に

対する手術適応

89 推奨表34 心不全を呈する三尖弁閉鎖不全(TR)に対

する介入の適応

90 図27 心機能が低下した心不全に併存する心房細動症例

に対する治療戦略

91 推奨表35 心不全の併存症としての心房細動治療92推奨表36 心不全を伴う心房細動に対するカテーテル

アブレーション

93 推奨表37 虚血性心筋症患者に対する左室形成術94

第7 章急性非代償性心不全95 1. 定義 .................................. 95図28 心不全増悪とDHF・ADHF の時間経過95

1.1 定義 .............................. 95図29 急性非代償性心不全の予後に対する影響95 1.2 ADHF におけるうっ血と組織低灌流の評価.................................. 95表22 ADHF におけるうっ血と低心拍出の評価96

図30 急性非代償性心不全の初期対応のフローチャート97

1.3 非代償(decompensation)の目安 .. 96表23 急性非代償性心不全の契機となる主な病態97 1.4 他の観点からの分類 ................ 96図31 急性非代償性心不全における腎機能悪化の機序98 2. 疫学・予後 ............................ 96図32 急性非代償性心不全患者におけるうっ血の評価と

管理のフローチャート

100 3. 治療 .................................. 96

3.1 初期対応の方針 .................... 96推奨表38 急性非代償性心不全患者におけるうっ血の

評価と管理

100 3.2 急性非代償性心不全の病態と治療 .... 98 3.3 急性期の管理・モニタリング ...... 101表24 心原性ショックの診断基準(米国心血管インター

ベンション学会(SCAI))

101 3.4 薬物治療 ........................ 105 3.5 非薬物治療 ...................... 110推奨表39 心原性ショック患者の管理101 4. 非代償期から代償期への移行期管理 .... 113図33 心原性ショック患者の管理に関するフローチャー

ト

102 4.1 脆弱期における包括的管理の重要性 .. 113 4.2 適切な診断・治療・増悪要因に対する管理 ............................ 113図34 急性非代償性心不全(疑い)症例に対する右心カ

テーテル検査適応検討のフローチャート

103 4.3 標準的薬物治療の早期導入と最適化114表25 右心カテーテル検査で得られる侵襲的血行動態

指標

103 4.4 退院前・退院後早期の観察 ........ 115 4.5 退院支援と継続的ケア(移行期ケア)の重要性 .......................... 115表26 収縮性心膜炎の診断のための指標とその診断能104

推奨表40 心不全における右心カテーテル検査による

侵襲的評価法

104 推奨表41 急性非代償性心不全における心拍数管理104推奨表42 急性非代償性心不全患者における静脈血栓

塞栓症(VTE)予防

105 図35 急性非代償性心不全患者における利尿薬治療戦略

のフローチャート

106 推奨表43 急性非代償性心不全患者における利尿薬107推奨表44 急性非代償性心不全患者に対する血管拡張

薬

108 推奨表45 急性非代償性心不全患者に対する強心薬・

カテコラミン使用

109 表27 急性心不全に対するNPPV の適応・禁忌・気管

挿管への移行基準111推奨表46 急性非代償性心不全患者に対する酸素投与,

呼吸管理

111 推奨表47 心原性ショックにおける一時的機械的補助

循環

112 表28 急性心不全患者における急性血液浄化療法の適応112表29 間欠腎代替療法と持続的腎代替療法の比較112推奨表48 急性非代償性心不全における血液浄化療法113図36 心不全の非代償期から代償期への移行期管理114表30 心不全患者の移行期ケアの構成要素116推奨表49 心不全増悪で入院した患者に対する移行期

管理

第8 章治療抵抗性心不全117 1. 定義:治療抵抗性心不全(ステージD) .. 117表31 治療抵抗性心不全(ステージD)の定義117 2. 治療目標の設定 ...................... 117表32 移植施設やVAD 施設への紹介を検討する基準

ーI NEED HELP ー

118 2.1 ステージD の治療目標 ............ 117 2.2 ステージD の治療目標設定における注意点 .......................... 118推奨表50 治療抵抗性心不全(ステージD)の治療目

標の設定

119 3. 強心薬・カテコラミン ................ 119図37 治療抵抗性心不全治療のフローチャート119

3.1 適応となる患者 .................. 119推奨表51 治療適応性心不全患者における強心薬・カ

テコラミン使用

120 3.2 状況ごとの強心薬・カテコラミンの使用................................ 119表33 INTERMACS/J-MACS 分類とデバイス選択121 4. 機械的補助循環・補助人工心臓・心臓移植 120表34 補助人工心臓による治療戦略121

4.1 機械的補助循環と補助人工心臓 .... 120図38 重症心不全における補助循環治療アルゴリズム123 4.2 心臓移植 ........................ 126表35 植込型LVAD のBridge to transplantation(BTT)

適応基準

124 5. 症状緩和 ............................ 126

5.1 症状緩和の重要性 ................ 126表36 植込型LVAD のDestination therapy(DT)適応

基準

124 5.2 症状の評価と介入 ................ 126

表37 Destination therapy(DT)のリスクスコア124推奨表52 重症心不全における植込型LVAD および一

時的機械的補助循環治療

125 推奨表53 治療抵抗性心不全における心臓移植126表38 人生の最終段階の身体・精神症状126推奨表54 心不全患者における症状緩和127

第9 章特別な病態・疾患127 1. 肥大型心筋症 ........................ 127図39 肥大型心筋症の定義127

1.1 定義 ............................ 127表39 肥大型心筋症の表現型の分類128 1.2 分類 ............................ 128推奨表55 肥大型心筋症における血液検査による臨床

的評価

128 1.3 診断と検査 ...................... 128 1.4 治療 ............................ 129図40 肥大型心筋症患者の植込み型除細動器植込み適応フローチャート129 2. 心アミロイドーシス .................. 130

2.1 心不全における心アミロイドーシス131図41 肥大型心筋症の治療フローチャート130 2.2 心アミロイドーシスの診断 ........ 131推奨表56 閉塞性肥大型心筋症の圧較差軽減のための

治療薬

131 2.3 心アミロイドーシスの治療 ........ 131 3. 心臓サルコイドーシス ................ 133表40 心アミロイドーシス治療薬132

3.1 病態・疫学・予後 ................ 133推奨表57 ATTR 心アミロイドーシスの治療132 3.2 診断 ............................ 133図42 心臓サルコイドーシスにおける18F-FDG-PET 撮

像プロトコル

134 3.3 リスク層別 ...................... 134 3.4 治療 ............................ 135推奨表58 心臓サルコイドーシスの診断135 4. 高齢者・フレイル・サルコペニア・カヘキシア

.................................... 138推奨表59 心臓サルコイドーシスにおける薬物治療・

非薬物治療

136 4.1 特徴,疫学 ...................... 138図43 心臓サルコイドーシスにおける突然死予防および

心室性不整脈治療に関する診療アルゴリズム

137 4.2 診断・評価 ...................... 139 4.3 予防・管理 ...................... 140推奨表60 心臓サルコイドーシスにおける突然死予防

および心室性不整脈治療

138 5. 肺高血圧症 .......................... 141

5.1 左心疾患に伴う肺高血圧症(PH-LHD)の病態・定義・疫学 .............. 141図44 フレイルを合併した心不全139

表41 心不全患者における主なフレイル・虚弱の評価法140

5.2 PH-LHD の診断 .................. 141表42 フレイルを有する心不全患者に対する管理・予防140 5.3 PH-LHD の治療 .................. 142図45 左心疾患に伴う肺高血圧症の診断アルゴリズム141 6. 心房心筋症 .......................... 142推奨表61 左心疾患に伴う肺高血圧症(PH-LHD)の

診断と治療

142 6.1 定義・分類 ...................... 142 6.2 評価・原因 ...................... 143表43 心房機能障害の原因143 6.3 治療 ............................ 143表44 妊娠の際に厳重な注意を要する,あるいは妊娠を

避けることが強く望まれる心疾患

144 7. 妊娠・周産期・周産期心筋症 .......... 144

7.1 心不全患者の妊娠 ................ 144推奨表62 心不全患者の妊娠・周産期・周産期心筋症145 7.2 周産期心筋症 .................... 144表45 中性脂肪蓄積心筋血管症の診断基準146 8. 中性脂肪蓄積心筋血管症 .............. 145図46 がん診療における心血管評価147

8.1 病態 ............................ 145表46 がん患者の心血管リスク因子147 8.2 診断 ............................ 145推奨表63 腫瘍循環器領域の心不全診療148 8.3 治療 ............................ 146 9. 腫瘍循環器 .......................... 146

9.1 腫瘍循環器学の動向と腫瘍循環器疾患の治療に関する基本的考え方 ........ 146 9.2 がん治療関連心機能障害のモニタリングと治療 .......................... 147

第10 章併存症149 1. 心血管系併存症 ...................... 149推奨表64 冠動脈疾患合併心不全の評価と治療149

1.1 冠動脈疾患 ...................... 149表47 心不全を呈する弁膜症治療の基本方針150 1.2 弁膜症 .......................... 149推奨表65 弁膜症合併心不全患者における薬物治療151 1.3 不整脈・伝導障害 ................ 151推奨表66 心不全患者に併発する徐脈性不整脈に対す

るペースメーカ治療

152 1.4 高血圧 .......................... 152 2. 非心血管系併存症 .................... 154推奨表67 心不全患者に併発する心室不整脈に対する

治療

152 2.1 慢性腎臓病・心腎症候群 .......... 154 2.2 貧血・鉄代謝 .................... 156推奨表68 高血圧を合併した心不全患者に対する降圧

治療

153 2.3 電解質異常 ...................... 159 2.4 糖尿病 .......................... 161表48 心腎症候群(CRS)分類154 2.5 肥満 ............................ 162表49 CKD ステージ別の腎機能を考慮した薬剤の選択154 2.6 脂質異常症 ...................... 164推奨表69 CKD を合併した心不全患者に対する薬物

治療

156 2.7 高尿酸血症・痛風 ................ 164 2.8 慢性閉塞性肺疾患・喘息 .......... 165表50 心不全患者を対象に静注鉄剤の有効性を検討した

無作為化比較試験(症例数100 名以上の試験)

158 2.9 睡眠呼吸障害 .................... 166 2.10 抑うつ・認知機能障害・精神心理的問題................................ 167推奨表70 貧血・鉄欠乏を合併した心不全患者の治療159

図47 心不全患者に対する高カリウム血症管理アルゴリ

ズム

160 推奨表71 高カリウム血症を合併した心不全患者に対

する治療

160 推奨表72 糖尿病を合併した心不全患者における薬剤

治療

162 表51 肥満症の診断163

推奨表73 肥満合併心不全164推奨表74 心不全を伴う高尿酸血症の管理165推奨表75 心不全患者に合併するCOPD・喘息166推奨表76 睡眠呼吸障害合併心不全患者に対する治療168推奨表77 抑うつ・認知機能障害・精神心理的問題を

合併した心不全患者

169 第11 章疾病管理169 1. 多職種介入・患者教育・セルフケア .... 169表52 心不全患者の疾病管理プログラムの特徴と構成要

素

170 1.1 多職種チームによる心不全管理 .... 169 1.2 患者教育・セルフケア ............ 170表53 心不全患者・家族および介護者に対する教育・支

援内容

171 2. 栄養管理 ............................ 174

2.1 心不全患者に必要な栄養管理 ...... 174表54 心不全のセルフケアを阻害する要因に対する評

価・介入・支援方法

173 2.2 栄養評価法 ...................... 174 2.3 低栄養の管理 .................... 176推奨表78 心不全患者における疾病管理・セルフケア174 2.4 栄養療法 ........................ 176表55 心不全患者の栄養アセスメント項目175 3. 遠隔モニタリング・デジタルヘルス .... 177表56 心不全患者の栄養評価ツール175

3.1 心不全遠隔モニタリングシステム .. 177推奨表79 心不全患者の栄養管理177 3.2 ウェアラブルデバイスを用いた心不全予防・管理・治療 ................ 177表57 心不全遠隔モニタリングシステムとエビデンス178

推奨表80 心不全患者における遠隔モニタリング・デ

ジタルヘルス

180 3.3 心不全に関する治療アプリケーション................................ 179図48 各時相における包括的心臓リハビリテーション181 3.4 実用における注意と課題 .......... 179推奨表81 心不全患者における包括的心臓リハビリ

テーション・運動療法

183 4. 運動療法・包括的心臓リハビリテーション

.................................... 180表58 心不全患者の就労における健康格差に対する介入

例

184 4.1 包括的心臓リハビリテーションの構成要素 ........................ 180表59 社会的ニーズのスクリーニング項目184 4.2 包括的心臓リハビリテーションの意義................................ 180推奨表82 心不全患者の社会復帰・就労支援184

表60 心不全療養指導士の役割185

4.3 わが国での包括的心臓リハビリテーションの現状 .......................... 180 4.4 運動療法 ........................ 180 5. 社会復帰と就労支援 .................. 184

5.1 医療者に求められる社会的処方の役割................................ 184 5.2 社会復帰・就労支援のための介入 .. 184 5.3 社会復帰・就労支援のための事業・制度................................ 184 6. 心不全療養指導士の役割 .............. 185

6.1 資格設立の目的 .................. 185 6.2 求められる役割 .................. 185

第12 章緩和ケア186 1. 緩和ケアの定義と対象 ................ 186推奨表83 心不全患者における緩和ケア186

1.1 緩和ケアの定義 .................. 186表61 心不全患者の緩和ケアの構成要素ともたらす効果187

1.2 心不全の緩和ケアの特徴 .......... 186表62 アドバンス・ケア・プランニング(ACP)の定

義

187 1.3 緩和ケアの構成要素ともたらす効果 .. 186 2. アドバンス・ケア・プランニング(ACP)と

意思決定支援 ........................ 187図49 アドバンス・ケア・プランニング(ACP)の概

念図

188 2.1 ACP に関連する概念の整理 ........ 187推奨表84 心不全患者におけるアドバンス・ケア・プ

ランニング(ACP)と意思決定支援

189 2.2 ACP の効用と害 .................. 188 2.3 ACP の対象の選定と開始 .......... 188図50 心不全とがんの病みの軌跡の違い189 2.4 ACP とプロセスガイドライン ...... 189表63 わが国で使用可能なオピオイドと開始時の投与

方法

190 3. 心不全における症状と対処法 .......... 189

3.1 心不全の病みの軌跡と症状の経過 .. 189推奨表85 心不全患者における症状緩和192 3.2 心不全における身体症状と対処法 .. 190図51 臨床倫理の4 分割法193 3.3 心不全における精神症状と対処法 .. 191推奨表86 心不全治療の中止と差し控え194 3.4 耐え難い苦痛に対する鎮静薬の使用 .. 191推奨表87 心不全における多職種介入による全人的ケア194 3.5 緩和ケアにおける強心薬使用 ...... 192 4. 臨床倫理:治療の中止と差し控え ...... 192

4.1 臨床倫理とは .................... 192 4.2 心不全における治療の中止と差し控えをめぐる議論 ...................... 193 5. 多職種介入による全人的ケア .......... 194

5.1 終末期心不全における多職種介入 .. 194 5.2 多職種介入における調整役の役割 .. 194

第13 章地域連携・地域包括ケア195 1. 地域連携・地域包括ケアの重要性 ...... 195表64 心不全のステージ別に求められる地域連携のケア

モデル

195 2. 地域連携・地域包括ケアの実際 ........ 195

2.1 かかりつけ医との連携 ............ 195表65 心不全患者の在宅サービスを利用した連携方法196 2.2 福祉・介護との連携 .............. 196推奨表88 心不全患者の地域連携・地域包括ケア197 2.3 標準化された情報共有の重要性 .... 196 2.4 今後の課題 ...................... 197

第14 章心不全診療における質の評価197 1. 欧米での心不全における医療の質の評価 .. 197表66 心不全患者に対する医療の質指標198 2. わが国におけるQI 遵守の検証と今後の課題

.................................... 198

第15 章エビデンスギャップと今後の方向性199 1. 今後期待される心不全に関する新しいトピック

.................................... 199表67 日本の心不全におけるエビデンスギャップおよび

アンメットニーズ, 今後の研究の方向性

201 1.1 新しいデバイス .................. 199 1.2 遺伝学的検査・核酸医薬・遺伝子編集治療 ............................ 199 1.3 デジタル医療・治療用アプリの心不全への応用 ........................ 200

2. 日本の心不全における今後の臨床課題,エビ

デンスギャップ,アンメットニーズおよび今後の研究の方向性 .................. 200 2.1 代償期の心不全患者に対する日本人における適切な塩分摂取量 .......... 200 2.2 SGLT2 阻害薬投与と高齢心不全 .... 200

第16 章市民・患者への情報提供203 1. 心不全ってどんな病気ですか? ........ 203図52 心不全の軌跡203 2. 心不全にならないためにはどうしたらいいで

しょうか? .......................... 203図53 心不全症状のサイン204

図54 人生会議(これからの医療やケアに関する話し合

い)

206 3. 心不全の症状ってどんなものがありますか?

.................................... 204 4. 心不全の診断や治療はどのように行われます

か? ................................ 205 5. 心不全とうまく付き合うコツは何ですか? .. 205 6. 心不全になったときから家族と医療者と話し

合いましょう ........................ 205

CQ 207 CQ1 eGFR 30 mL/ 分/1.73m2 未満の心不全患者へのSGLT2 阻害薬の投与開始は推奨されるか? .................. 207 CQ2フレイル合併心不全患者へのSGLT2 阻害薬の投与開始は推奨されるか? .... 208 CQ3代償期の心不全患者に対する水分制限を推奨すべきか? .................. 209

付表付図211付表1 CQ1 作成過程:データベース検索式と検索結果 ........................................................ 211付表2 CQ1 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表 ........................................................ 212付表3 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心血管死 ...................................................... 213付表4 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院 .................................................... 214付表5 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪 .................................................... 215付表6 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院または心血管死 ...................................... 216付表7 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪または心血管死 ...................................... 218付表8 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)KCCQ-CSS の変化量 .......................................... 219付表9 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)腎複合イベント ................................................ 220付表10 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)eGFR の変化量 ................................................ 221付表11 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)介入中止に至った有害事象の発生 ................................ 222付表12 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)エビデンス総体 ................................................ 223付図1 CQ1 作成過程:データベース検索結果 ................................................................ 224付表13 CQ2 作成過程:データベース検索式と検索結果 ........................................................ 225付表14 CQ2 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表 ........................................................ 225付表15 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心血管死  .................................................... 226付表16 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院 .................................................... 227

ACC American College of Cardiology米国心臓病学会ACE angiotensin converting enzymeアンジオテンシン変換酵素ACP advance care planningアドバンス・ケア・プランニングACS acute coronary syndrome急性冠症候群ADHF acute decompensated heart failure急性非代償性心不全ADL activities of daily living日常生活動作AF atrial fibrillation心房細動AHA American Heart Association米国心臓協会AHF acute heart failure (HF)急性(非代償性)心不全AL amyloid light-chain免疫グロブリン軽鎖ANP atrial natriuretic peptide心房性ナトリウム利尿ペプチドAR aortic regurgitation大動脈弁閉鎖不全症ARB angiotensin II receptor blocker (antagonist, inhibitor)アンジオテンシンII受容体拮抗薬

ARNI angiotensin receptor blocker/ neprilysin inhibitorアンジオテンシン受容体拮抗薬/ネプリライシン阻害薬AS aortic stenosis大動脈弁狭窄症ASE American Society of Echocardiography米国心エコー図学会ASV adaptive servo-ventilation適応補助換気ATTR amyloid transthyretin (transthyretin amyloid)トランスサイレチン型アミロイドATTRv hereditary ATTR amyloidosis遺伝性ATTR アミロイドーシス

略語一覧

ATTRwt wild-type ATTR amyloidosis野生型ATTR アミロイ ドーシスAVP arginine vasopressinアルギニン・バソプレシンBAV percutaneous balloon aortic valvuloplasty経皮的バルーン大動脈弁形成術BIA bioelectrical impedance analysis生体電気インピーダンス法BMI body mass index体格指数BNP brain natriuretic peptide脳性ナトリウム利尿ペプチドBTB bridge to bridge植込型VAD までの橋渡しBTC bridge to candidacy移植登録となるまでの橋渡しBTD bridge to decision治療方針決定までの橋渡しBTR bridge to recovery心機能回復までのブリッジBTT bridge to transplantation心臓移植へのブリッジBUN blood urea nitrogen血中尿素窒素CA125 carbohydrate antigen-125糖鎖抗原125 CABG coronary artery bypass grafting冠動脈バイパスCAD coronary artery disease冠動脈疾患CAG coronary angiography (arteriography)冠動脈造影CCU coronary care unit冠動脈疾患集中治療室CFS Clinical Frailty Scale

付表17 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪または心血管死 ...................................... 228付表18 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)KCCQ-CSS の変化量  ........................................ 229付表19 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)エビデンス総体 ................................................ 230付図2 CQ2 作成過程:データベース検索結果 ................................................................ 230付表20 CQ3 RC-1 推奨文草案(Individual perspective) .................................................. 231付表21 CQ3 RC-5 推奨作成の経過 ...................................................................... 232付表22 CQ3 Stein らによるメタ解析に関するAMSTAR2 による評価 .......................................... 234付表23 CQ3 RC-7 EtD フレームワーク(Clinical recommendation: Individual perspective) ................ 235付表24臨床研究名一覧 .................................................................................... 238付表25班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ............................................................ 242

文献........................................................................................................ 246

(無断転載を禁ずる)

CTEPH chronic thromboebolic pulmonary hypertension慢性血栓塞栓性肺高血圧症CTRCD cancer therapeutics-related cardiac dysfunctionがん治療関連心機能障害CV central venous中心静脈CVD cardiovascular disease心血管疾患CVVH continuous veno-venous hemofiltration持続的静脈静脈血液濾過DASH Dietary Approaches to Stop Hypertension DXA dual energy X-ray absorptiometry二重エネルギーX線吸収測定法D-HCM dilated phase hypertrophic cardiomyopathy拡張相肥大型心筋症DHF decompensated heart failure非代償性心不全DNA deoxyribonucleic acidデオキシリボ核酸DOAC direct oral anticoaglant直接経口抗凝固薬DPC Diagnosis Procedure Combination診断群分類包括評価DPP-4 dipeptidyl peptidase-4ジペプチジルペプチダーゼ-4 DT destination therapy長期在宅補助人工心臓治療ECMO extracorporeal membrane oxygenation体外膜型人工肺による酸素化ECUM extracorporeal ultrafiltration method体外限外濾過法ECV extracellular volume細胞外液分画EF ejection fraction駆出分画(率) eGFR estimated glomerular filtration rate推算糸球体濾過量(値) EPS electrophysiologic(al) study電気生理学的検査ERS European Respiratory Society欧州呼吸器学会ES embryonic stem胚性幹[細胞] ESA erythropoiesis-stimulating agent赤血球造 血刺激因子製剤ESC European Society of Cardiology欧州心臓病学会ESV end-systolic volume収縮終(末)期容積FAC fractional area change FDA Food and Drug Administration米国食品医薬品局

FDG F-18 deoxyglucose, fluorodeoxyglucoseフッ素(F)-18 デオキシグルコース,フルオロデオキシグルコースFLC free light chain遊離軽鎖GAL-3 Galectin-3ガレクチン-3 GDF-15 growth differentiation factor-15増殖分化因子15

cGMP cyclic guanosine monophosphate, cyclic GMP環状グアノシン一リン酸CHDF continuous hemodialysis and filtration持続血液濾過透析CHF chronic heart failure慢性心不全CHS Cardiovascular Health Study CI cardiac index心係数CIED cardiac implantable electronic device植込み型心臓電気デバイスCK creatine kinaseクレアチニンキナーゼCKD chronic kidney disease慢性腎臓病CMR cardiac (cardiovascular) magnetic resonance心血管MRI 検査CNP C-type natriuretic peptide C 型ナトリウム利尿ペプチドCO cardiac output心拍出量CONUT controlling nutritional status COPD chronic obstructive pulmonary (lung) disease慢性閉塞性肺疾患COVID-19 coronavirus disease 2019新型コロナウイルス感染症CPAP continuous positive airway pressure持続的気道陽圧法CpcPH combined pre- and postcapillary PH CPX cardiopulmonary exercise test心肺運動負荷試験CQ clinical questionクリニカルクエスチョン

CRISPR/ Cas9 clustered regularly interspaced short palindromic repeats / CRISPR associated proteins CRP C-reactive protein C反応性蛋白CRRT continuous renal replacement therapy持続的腎機能代替療法CRS cardio-renal syndrome心腎症候群CRT cardiac resynchronization therapy心臓再同期療法

CRTD cardiac resynchronization therapy defibrillator両心室ペーシング機能付き植込み型除細動器CS clinical scenarioクリニカルシナリオCSA central sleep apnea中枢性睡眠時無呼吸

CSA-CSR CSA with Cheyne-Stokes respirationチェーン・ストークス呼吸パターンを伴うCSA CSP conduction system pacing刺激伝導系ペーシングCT computerized tomographyコンピュータ断層撮影

GDMT guideline-directed medical therapy診療ガイドラインに基づいた標準治療GFR glomerular filtration rate糸球体濾過値(率)

GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptideグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドGLP-1 glucagon-like peptide 1グルカゴン様ペプチド-1 GLS global longitudinal strain GNRI geriatric nutritional index

H2FPEF heavy, hypertensive, atrial fibrillation, pulmonary hypertension, elder, filling pressure HAD hospital acquired disability入院関連機能障害HAM-D Hamilton Depression Scaleハミルトンうつ病評価尺度hANP human atrial natriuretic peptideヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドHBP His bundle pacingヒス束ペーシングHCM hypertrophic cardiomyopathy肥大型心筋症

HFA-PEFF Heart Failure Association, Pretest assessment, Echocardiographic and natriuretic peptide score, Functional testing, Final aetiology HFimpEF heart failure with improved ejection fraction左室駆出率の改善した心不全HFmrEF heart failure with mildly-reduced ejection fraction左室駆出率の軽度低下した心不全HFNC high flow nasal cannula高流量鼻カニューラ酸素療法HFnEF heart failure with normal EF左室駆出率が正常な心不全HFpEF heart failure with preserved ejection fraction左室駆出率の保たれた心不全HFrEF heart failure with reduced ejection fraction左室駆出率の低下した心不全HFSA Heart Failure Society of America米国心不全学会HFsnEF heart failure with supranormal EF左室駆出率が正常より高い心不全99mTc- HMDP 99mTc-hydroxymethylene diphosphonate 99mTc- ヒドロキシメチレンジホスホン酸HOCM hypertrophic obstructive cardiomyopathy閉塞性肥大型心筋症HOT home oxygen therapy在宅酸素療法HR heart rate心拍数hs-CRP high sensitive C-reactive protein高感度C 反応性蛋白IABP intra[-]aortic balloon pumping大動脈内バルーンパンピングIADL instrumental activities of daily living手段的日常生活動作

IASD inter-atrial shunt device心房(間)シャントデバイスICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器ICT information and communication technology情報通信技術ICU intensive care unit集中治療室IL interleukinインターロイキンIoT internet of thingsモノのインターネットIPC intermittent pneumatic compression間欠的空気圧迫法IpcPH isolated post capillary PH iPS induced pluripotent stem人工多能性幹[細胞] IRRT intermittent renal replacement therapy間欠的腎代替療法ISFC International Society and Federation of Cardiology国際心臓連合IT Information Technology情報技術KCCQ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaireカンザス市心筋症質問票LAVI left atrial volume index左房容積係数LBBB left bundle branch block左脚ブロックLBBP left bundle branch pacing左脚ペーシングLDL low density lipoprotein低比重リポ蛋白LGE late gadolinium enhancement遅延造影LOS low output syndrome低心拍出症候群LV left ventricle左[心]室LVAD left ventricular assist device左心補助人工心臓LVEDP left ventricular end-diastolic pressure左室拡張終(末)期圧LVEDV left ventricular end-diastolic volume左室拡張終(末)期容積LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出分画(率) LVESVI left ventricular end-systolic volume index左室収縮終(末)期容積係数LVMI left ventricular mass index左室心筋重量係数LVOTO left ventricular outflow tract obstruction左室流出路閉塞LVSD left ventricular systolic dysfunction MAP mean arterial (blood) pressure平均血圧MCI mild cognitive impairment軽度認知障害MCS mechanical circulatory support機械的補助循環

METs metabolic equivalentsメッツ

MIBG 123I-metaiodobenzylguanidine 123I- メタヨードベンジルグアジニジンMLHFQ Minnesota Living with Heart Failure Questionnaireミネソタ心不全QOL 質問票MMSE Mini-Mental State Examinationミニメンタルステート検査MR mitral regurgitation僧帽弁閉鎖不全症MRA mineralocorticoid receptor antagonistミネラルコルチコイド受容体拮抗薬MRI magnetic resonance imaging磁気共鳴像(イメージング) MSW medical social workerメディカルソーシャルワーカーMVO midventricular obstruction心室中部閉塞NPPV noninvasive positive pressure ventilation非侵襲的陽圧呼吸NSAID nonsteroidal antiinflammatory drug非ステロイド系抗炎症薬

NTproBNP N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide N 末端プロ脳性(B型)ナトリウム利尿ペプチドNYHA New York Heart Associationニューヨーク心臓協会OSA obstructive sleep apnea閉塞性睡眠時無呼吸PaCO2 arterial partial pressure of carbon dioxide動脈血二酸化炭素分圧PADP pulmonary artery diastolic pressure肺動脈拡張期圧PAH pulmonary arterial hypertension肺動脈性肺高血圧(症) PAP pulmonary artery pressure肺動脈圧PASP pulmonary artery systolic pressure肺動脈収縮期圧PAWP pulmonary artery wedge pressure肺動脈楔入圧PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠[状]動脈インターベンションPDE phosphodiesteraseホスホジエステラーゼPEEP positive end-expiratory pressure呼気終末陽圧[呼吸] PH-LHD pulmonary hypertension due to left heart disease左心性心疾患に伴う肺高血圧症PHQ Patient Health Questionnaire患者健康調査票PICC peripherally inserted central venous catheter末梢挿入型中心静脈カテーテルPOCUS point-of-care ultrasoundポイントオブケア超音波PRO patient-reported outcome患者報告アウトカムPROM patient-reported outcome measure PT-INR prothrombin timeinternational normalized ratioプロトロンビン時間- 国際標準比

PTE pulmonary thromboembolism肺血栓塞栓症PVC premature ventricular contraction心室期外収縮PYP pyrophosphateピロリン酸QI Quality Indicators QOL Quality of life生活の質

RAAS renin-angiotensin-aldosterone systemレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系RAP right atrial pressure右房圧RAS renin-angiotensin systemレニン・アンジオテンシン系RCT randomized controlled trial無作為化比較試験RV right ventricle右[心]室RVAD right ventricular assist device右心(室)補助人工心臓RVEDP right ventricular end-diastolic pressure右室拡張終(末)期圧RVSP right ventricular systolic pressure右室収縮期圧RWT relative wall thickness相対的壁厚SAVR surgical aortic valve replacement外科的大動脈弁置換術SCAI Society for Cardiovascular Angiography & Interventions米国心血管インターベンション治療学会SDB sleep disordered breathing睡眠呼吸障害SGLT2 sodium glucose cotransporter 2ナトリウム・グルコース共輸送体2 SHFM Seattle Heart Failure Modelシアトル心不全モデルS-ICD subcutaneous implantable cardioverter defibrillator皮下植込み型除細動器SPPB short physical performance battery簡易身体測定バッテリーSVR surgical ventricular reconstruction左室形成術SVR systemic vascular resistance体血管抵抗SZC sodium zirconium cyclosilicateジルコニウム・シクロケイ酸ナトリウムTAVI transcatheter aortic valve implantation経カテーテル的大動脈弁留置[術] TEER transcatheter edge-to-edge repair経皮的カテーテル弁形成術TGCV triglyceride deposit cardiomyovasculopathy中性脂肪蓄積心筋血管症TMT trail making testトレイルメイキングテストTR tricuspid regurgitation三尖弁閉鎖不全症

改訂にあたって

近年の薬物治療・非薬物治療の進歩により,心不全診療は大きく変貌を遂げている.しかし,依然として心不全診療には未解決の重要な課題が数多くある.心不全は多様な病因や病態を有するため,個々の症例に応じた適切な治療選択が必要となるが,複数の合併症を有する患者や,特に近年急増している高齢者心不全では,治療選択がさらに複雑化している.

心不全診療では,生命予後の改善のみならず,生活の質(QOL)の維持・向上にも注力が必要であり,患者教育,疾病管理,共同意思決定も重要な要素となる.ガイドラインの作成においては,患者個別化の課題や特定の患者群に対するエビデンス不足,地域差・国際差などが問題になることが多い. 今回のガイドライン改訂では, 治療アプローチの一貫性と包括性を重視し,患者QOLの向上,さらに日本における診療形態を配慮して作成した.

本ガイドライン「2025年改訂版 心不全診療ガイドライン」は,2018年に日本循環器学会と日本心不全学会の合同で策定された「急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版)」1)と「2021年JCS/JHFSガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療」2)を,最新の知見を取り入れて全面的に改訂したものである.

今回の改訂にあたり,日本循環器学会と日本心不全学会に加え,7学会(日本心臓病学会,日本心血管インターベンション学会,日本心エコー図学会,日本心臓リハビリテーション学会,日本不整脈心電学会,日本心臓血管外科学会,日本胸部外科学会)から推薦いただいた班員・協力員に執筆を依頼した.ガイドライン作成組織構成員のCOIは巻末の付表に掲載した.

2021年のフォーカスアップデート以降,欧州心臓病学会(ESC)から「2021 ESC Guidelines for the diagnosis and

treatment of acute and chronic heart failure」3)とそれをアップデートした「2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure」4)が,また米国ではAHA/米国心臓病学会(ACC)/米国心不全学会(HFSA)から「2022 AHA/ ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure」5)が発行された.さらに,日本心不全学会,米国心不全学会,欧州心不全学会の3学会合同での「Universal definition and classification of heart failure」6) が策定された.

本ガイドラインでは,これら欧米のガイドラインの改訂内容に加え,最新の知見・エビデンスを盛り込んで改訂した.また,世界的にも高齢化が進行する日本における心不全診療の課題や特異性にも注目し,実臨床の場で質の高い心不全診療が提供されるための指針となることを目指した.本ガイドラインでは,従来の形式を踏襲しつつ,各推奨に推奨クラスとエビデンスレベルを明記した.また,一部の重要な臨床課題(クリニカルクエスチョン)については,疑問形式で提示し,それに回答する形式で記載した.

本ガイドラインは,診療チームが実臨床で診療やケアを行う際の指針を示すものであり,具体的な診療における個別的な判断は,個々の患者の状態および診療チームと患者・家族との協議を経て行われることが重要である.本ガイドラインがその一助となれば幸いである.

TRV tricuspid regurgitation velocity三尖弁逆流速度TTR transthyretinトランスサイレチンVAD ventricular assist device補助人工心臓VF ventricular fibrillation心室細動VT ventricular tachycardia心室頻拍VTE venous thromboembolism静脈血栓塞栓症

WCD wearable cardioverter defibrillator着用型自動除細動器WHF worsening heart failure心不全増悪6MWD six-minute walk distance 6 分間歩行距離

第1章 はじめに

1 推奨クラスとエビデンスレベルに ついて

本ガイドラインでは,推奨クラスとエビデンスレベルについて,表1および表2のとおり分類した. 2 クリニカルクエスチョン(CQ) の作成プロセス

システマティック・レビュー(SR)を行うチーム(CQ班)は,診療ガイドライン作成委員会とは独立したものとした.まず,重要臨床課題の選定,CQ作成,アウトカムの選定,その重大性の決定を行った.各CQ班によるSRののち,推奨文,evidence to decision tableを作成し,それに基づき班員・協力員による合意形成を行った.その後,外部委員による内容の査読,班会議の議論に基づき,適宜,推奨文,解説を改訂し最終化した.作成プロセスの各ステップ

ステップ1:重要臨床課題の抽出ガイドライン作成メンバー全員からCQとして取り上げるべき項目案を出し合い,臨床的重要性と実現可能性を考慮し,班会議で3つの臨床課題CQを抽出した.

ステップ2:SR,エビデンス総体の作成1つのCQに対し3人のCQ班員が質的および量的SRを試みた.CQ班員が検索式を作成し,検索に含める論文基準は,無作為化比較研究,一部のCQでは観察研究(前向き,後ろ向き)とした.また,直近にSRがある場合には,それを参照し以後に追加すべき研究を含める方法も可とした.

ステップ3:推奨作成CQ班でevidence to decision table草案,推奨文草案を作成した.推奨文草案に関し,本ガイドライン作成メンバー全員が修正デルファイ法(RAND法)で評価(1点から9点)した.1~3点は同意できない(1点:完全非同意),4 ~6点は不確定,7~9点は同意できる(9点:完全同意), 7点未満の場合,理由を記載した.得点の中央値,見解不一致指数(DI)を算出した.中央値7以上,DI<1,かつ重大な意見がない場合は合意形成とした.ガイドライン作成メンバー会議では,草案をもとに益と害のバランス,エビデンス総体の確実性,利用者の容認性,実施可能性を検討したのち,再度修正デルファイ法(RAND法)で合意

表1推奨クラス

I手技・治療が有効・有用であるというエビデンスがある,または見解が広く一致しているIIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高いIIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない

III No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している

III Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある,あるいは見解が広く一致している

表2エビデンスレベル

A複数の無作為化臨床試験またはメタ解析で実証されたもの

B-R (Randomized)単一の無作為化臨床試験で実証されたもの

B-NR (Non-randomized)単一の大規模な無作為でない臨床試験で実証されたもの

C-LD (Limited data)小規模臨床研究(後ろ向き研究および登録を含む)で実証されたもの

C-EO (Expert opinion)臨床経験に基づき,専門家の間でコンセンサスが得られたもの

を形成した.外部評価委員による内容の査読,班会議の議論に基づき3つのCQを記載し,2つについて今後の臨床課題として記載する方針とした.

ステップ4:診療ガイドラインの評価,最終化外部評価委員の意見をもとに,ガイドライン作成メンバー会議で修正した.

3 主要な改訂点

本ガイドラインでは,下記の主要な改訂を行った. 1)  心不全診療において,急性期からの切れ目のない治

療の重要性と,急性期と慢性期の明確な区別が困難であることを鑑み,今回の改訂では「急性・慢性心不全診療ガイドライン」の表記から,「心不全診療ガイドライン」へと変更した. 2)  心不全の定義・分類について「Universal definition

and classification of heart failure」6)の記載に基づき改訂した.また,心不全への進展防止や早期の治療介入の重要性を考慮して,ステージA(心不全リスク)・ステージB(前心不全)の記載を充実させ,特に慢性腎臓病(CKD)をステージAに加えた. 3)  2021年のフォーカスアップデート版2)以降の知見を

加えて,心不全の薬物治療の推奨をHFrEF, HFmrEF,HFpEFそれぞれについて追加した.特に, HFmrEF/HFpEFにおけるSGLT2阻害薬,MRA (フィネレノン)の推奨を追加し,肥満合併心不全に対するインクレチン製剤の推奨を追加した. 4)  心不全の原疾患となる心筋症のうち特に治療の進歩

がみられる肥大型心筋症,心アミロイドーシス,心臓サルコイドーシスに関して,それぞれ心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7),心アミロイドーシ

ス診療ガイドライン(2020年版) 8),2016年心臓サルコイドーシスの診療ガイドライン9)に最近の知見を加え,新たな治療としてマバカムテンやブトリシラン,アコラミジスなどの推奨を追加した.さらに,特別な病態・疾患として,心房心筋症・中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV)・高齢者/フレイル・腫瘍循環器について新規に記述を追加した. 5)  心不全の診断・治療において,遺伝学的検査・

ADL/QOL評価と患者報告アウトカム(PRO)・リスクスコアの項目を新たに追加し,現在の知見および推奨を記載した. 6)  近年重要性を増している社会福祉的な視点から,地

域連携・地域包括ケアの章を新設し,デジタルヘルスや社会復帰・就労支援についての記載も追加した. 7)  急性非代償性心不全の病態評価と治療について,心

不全増悪(worsening heart failure)と非代償状態(decompensation)の定義の追加,また非代償性心不全から代償性心不全への移行期の管理についての知見・推奨を新規に追加した. 8)  急性期の運動療法・リハビリテーションに関する記

載を追加し,心不全診療におけるリハビリテーションの包括的な記述と推奨を行った. 9)  心不全診療で特に問題となる併存症として,慢性腎

臓病,肥満,貧血・鉄欠乏,抑うつ・認知機能障害について,記載および推奨を追加した. 10)  心不全診療における医療の質の評価についての章を

欧米の診療ガイドラインに準じて新設した. 11)  市民・患者への情報提供の章を追加した. 12)  重大な臨床課題についてCQを設定し推奨を記載し

た.また,エビデンスギャップについてもまとめて記載した.

第2章 定義

1 心不全の定義・ステージ分類

1.1 心不全の定義

「心不全」とは「心臓の構造・機能的な異常により,うっ血や心内圧上昇,およびあるいは心拍出量低下や組織低灌流をきたし,呼吸困難,浮腫,倦怠感などの症状や運動耐容能低下を呈する症候群」と定義される(表3).Universal definitionでは,構造的あるいは機能的な心臓の異常を原因とする症状や徴候を呈し,心原性のナトリウム利尿ペプチド高値あるいは肺または全身性のうっ血の客観的証拠が,現在または過去に認められる臨床症候群と定義されている(図1 6)).

1.2 心不全とそのリスクの進展ステージ

心不全の適切な治療介入やケア,早期発見の目的のために,心不全の病期の進行について,全体を軌跡として捉えることが重要である(図2).現在,心不全の病期の進行については心不全ステージ分類が用いられることが多い(表4 5),図3 5)).

ステージA(心不全リスク)は,心不全の危険因子10, 11)を有するが,症状や構造的・機能的異常を伴う心疾患,心筋障害のバイオマーカーの上昇がない状態である.高血圧,動脈硬化性疾患(末梢動脈疾患,大動脈疾患,壁運動異常

をきたさない冠動脈疾患,脳梗塞などが含まれる)・糖尿病・慢性腎臓病(CKD)・メタボリックシンドロームと肥満・心毒性物質への曝露・心筋症の遺伝子変異を有する・心筋症の家族歴を有する,などが含まれる.

ステージB(前心不全)は,心不全の症状はないが,次の1つ以上を有する状態である.

1つめは,構造的心疾患(機能的異常または構造的異常)すなわち,駆出率の低下,ストレイン値の低下などに代表される左室または右室機能障害,心室肥大,心房・心室拡大,壁運動異常,弁膜症を有する状態で,構造的・機能的異常をきたした不整脈疾患は,このステージBの心疾患の範疇に入る.

2つめは,侵襲的・非侵襲的検査による心内圧上昇の所見がある,もしくは推定される状態である.

3つめは,心不全の危険因子を有し,バイオマーカーの上昇を生じる他の疾患(急性冠症候群や慢性腎臓病,肺動脈血栓塞栓症,心筋炎など)がない状態での,BNP/NTproBNPの高値または心筋トロポニンの持続的高値がある状態である.

図1 心不全の定義の概念図(Bozkurt B, et al. 2021 6)より) Bozkurt B, et al. Eur J Heart Fail. 2021; 23: 352-380. Copyright © 2021 European Society of Cardiology and Elsevier, Inc. Reproduced with permission of John Wiley & Sons Ltd.

表3心不全の定義

ガイドラインとしての定義心臓の構造・機能的な異常により,うっ血や心内圧上昇,および/あるいは心拍出量低下や組織低灌流をきたし,呼吸困難,浮腫,倦怠感などの症状や運動耐容能低下を呈する症候群一般向けの定義(わかりやすく表現したもの)心不全とは,心臓が悪いために,息切れやむくみが起こり,だんだん悪くなり,生命を縮める病気です

たとえば,左室駆出率が低く症状がない場合は,ステージB前心不全に分類されるが,真に心不全症状がないか,十分な評価が必要である.ステージB前心不全における構造的心疾患(機能的異常または構造的異常)および心内圧上昇の目安を表5 5)で提示する.

ステージC(症候性心不全)は,前述の心不全の定義を満たす状態である.すなわち,構造的あるいは機能的な心臓の異常を原因とする症状や徴候を呈し,心原性のBNP/

図2心不全ステージの治療目標と病の軌跡

図3心不全のステージ分類(Heidenreich PA, et al. 2022 5)を参考に作図)

NT-proBNP高値あるいは心原性の肺または全身性のうっ血の客観的証拠が,現在または過去に認められる状態である6).ステージCは新規発症心不全,心不全症状の改善,心不全症状の持続,心不全増悪の4つの状態と定義される(表4) 5).

ステージD(治療抵抗性心不全)は,有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療された,

ないしは治療が考慮されたにもかかわらず,NYHA心機能分類III度より改善せず,日常生活に支障をきたす重度の心不全症状を有する状態と定義される.このステージでは,GDMTの最適化を図っても心不全入院を繰り返す.

表4心不全ステージ分類の定義と基準

ステージ定義と基準

ステージA心不全リスク・ 心不全の危険因子を有するが,症状や構造的心疾患(構造的・機能的異常を伴う心疾患),心筋障害のバイオ

マーカーの高値がない・ 高血圧・ 動脈硬化性疾患

*

・ 糖尿病・ 慢性腎臓病(CKD)・ メタボリック症候群と肥満・ 心毒性物質への曝露・ 心筋症の遺伝子変異を有する・ 心筋症の家族歴を有する など

ステージB前心不全心不全の症状や徴候はないが下記の1つ以上を有する・構造的・機能的異常や構造的・機能的異常を伴う心疾患

左室または右室機能障害(駆出率の低下,ストレインの低下など)心室肥大心房・心室拡大壁運動異常弁膜症・陳旧性心筋梗塞・高血圧性心疾患・心筋症・先天性心疾患 など構造的・機能的異常をきたす不整脈・心内圧上昇の所見侵襲的血行動態測定による(右心カテーテル検査)非侵襲的画像検査による推定(例:ドプラ心エコー)・ 危険因子を有し,ナトリウム利尿ペプチド(BNP・NT-proBNP)の高値または心筋トロポニンの持続的高値

を認め,急性冠症候群やCKD,肺動脈血栓塞栓症,心筋炎などのバイオマーカーの高値を生じる他の疾患がない

ステージC症候性心不全構造的および/または機能的な心臓の異常を原因とする症状や徴候を呈し,ナトリウム利尿ペプチド高値あるいは肺または全身性のうっ血の客観的証拠が,現在または過去に認められる.ステージCは下記の4つに大別される

・ 新規発症心不全新規に診断された心不全心不全の既往がない・ 心不全症状の改善症状/徴候の改善した心不全構造的/機能的異常が持続し,過去に症状のあったステージC心不全過去の構造的/機能的心疾患が改善し寛解した心不全・心不全症状の持続症状/徴候/運動耐容能の制限が持続する心不全・ 心不全増悪:通常の治療にもかかわらず,悪化をきたす一連の軌跡症状/徴候/運動耐容能の悪化を認める心不全症状悪化の有無にかかわらず臨床的に意義のある他覚所見の悪化を認める(LVEFの低下,心拡大,ナトリウ

ム利尿ペプチドの上昇 など)

ステージD治療抵抗性心不全有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療された,ないしは治療が考慮されたにもかかわらず,NYHA 心機能分類 III 度より改善せず,日常生活に支障をきたす重度の心不全症状を有する状態*末梢動脈疾患,大動脈疾患,壁運動異常をきたさない冠動脈疾患,脳梗塞などが含まれる(Heidenreich PA, et al. 2022 5)を参考に作表)

1.3 心不全増悪WHFと非代償状態 decompensationについての定義

心不全増悪(WHF)や非代償性心不全(DHF),急性心不全,急性非代償性心不全の語句の使い方が統一されていない3, 5. 12-14).ステージCの心不全増悪は,通常の治療にもかかわらず,悪化をきたす一連の軌跡と捉えられる.したがって,心不全増悪には次のような状態を含む14).なお, GDMTの最適化自体は代償期の心不全でも常に行われるべきものである.

・ 通常の安定した心不全治療にもかかわらず悪化する心

不全症状や心不全徴候・ 症状変化の有無にかかわらず臨床的に意義のある他覚

的所見の悪化(症状変化のない左室駆出率の低下や心拡大,BNP/NT-proBNPの上昇,臓器障害としての腎機能の悪化,心内圧上昇の所見,明確な自覚に乏しい運動耐容能やQOLの低下を含む)・ 繰り返す不整脈イベントや悪化する不整脈イベント上記には,場所(入院/外来/救急外来)や急性・慢性の概念を含まない.心不全増悪は,さらなるガイドライン推奨治療の最適化,専門家への相談,フォローアップの強化,高度な治療に対する共同意思決定,予後不良であることの認識や,より密な患者サポートやケアが必要になるタイミングとして重要である13).心不全増悪は,GDMTの導入や最適化,経口利尿薬の調整で対処できる程度の状態から,非代償性心不全までを含んでいる(図4).

非代償性心不全とは,「症状・徴候や血行動態の悪化をきたし,GDMTの導入および最適化に加えて,治療強化が必要な状態」と定義される(図4).非代償性の具体的な閾値の例を示すと,不安定な血行動態への対応や経口利尿薬の大幅な増量・利尿薬の静脈注射を必要とする,予定外の外来受診や場合によっては入院が必要な状態である12, 13, 15).したがって,新規の心不全発症や,ステージCの心不全増悪の中に非代償性心不全の病態が含まれる.非代償という定義自体には,心不全増悪と同様に,場所や時間軸の概念を含まない.疾患の重篤性から,時間軸を意識した対応が必要な場合が多く,「非代償性心不全のなかで,緊急の治療強化対応,特に生命の危機を回避する治療(救命的な治療)を必要とするもの」が急性非代償性心不全(ADHF)と定義される(図4).

2 左室駆出率(LVEF)による分類

日米欧の心不全学会から提唱されたUniversal definition and classification of heart failure 6) を参考に, LVEFによる心不全の分類を作成した(表6).LVEFを心不全の分類に用いる最大の理由は,これまでの無作為化比較試験の知見から,LVEFが生命予後を改善させる治療に反応する患者群を区別できるからである3, 5, 16-20).このため,

図4心不全増悪 WHF と非代償性心不全・急性非代償性心不全の概念図

表5心不全ステージB における構造的心疾患および左室内圧上昇の目安

形態左房容積係数LAVI>34 mL/m2

左室心筋重量係数LVMI>115/95 g/ m2(男性/女性)相対的壁厚RWT>0.42左室壁厚≧12 mm

左室収縮能左室駆出率<50% Global longitudinal strain<16%

左室拡張能E(僧帽弁口血流速度波形の拡張早期波)/e’(僧帽弁輪運動速度波形拡張早期波)>14中隔e’<7 cm/s側壁 e’<10 cm/s三尖弁逆流速度>2.8 m/s推定収縮期肺動脈圧>35 mmHgバイオマーカーBNP≧35 pg/mL *

NT-proBNP≧125 pg/mL *

*心房細動・高齢者・CKD患者ではより高い閾値が推奨される(第4章3 バイオマーカーの項参照) (Heidenreich PA, et al. 2022 5)を参考に作表)

初回評価によるLVEF値によって,LVEFの低下した心不全(HFrEF),LVEFの軽度低下した心不全(HFmrEF), LVEFの保たれた心不全(HFpEF)と,経時的評価に基づいてLVEFの改善した心不全(HFimpEF)の4つに分類することを提唱する(表6,図5).

一方で,心エコー図のディスク法によるLVEFの計測誤差のため21),HFrEFとHFpEFからHFmrEFを区別するほど正確に定量化できない可能性があり,恣意的なカットオフ値を定める必要がないのではという意見もあり,今後さらなる議論が必要である. 2.1 LVEFの低下した心不全(HFrEF)

これまで,さまざまな大規模臨床試験で,HFrEFの定義としてLVEF 35~40%以下を選択基準として使われてきた16, 22-24).本ガイドラインではHFrEFをLVEF 40%以下と定義する6).HFrEFでは,左室拡大を認めることが多く, LVEF低下で表される左室収縮機能障害のみならず拡張障害も伴うことが多い.わが国のHFrEFの主要な原因として,かつては拡張型心筋症など心筋疾患の比率が高かったが,次第に虚血性心疾患が原因の心不全の占める比率が高くなってきている25).

2.2 LVEFの軽度低下した心不全(HFmrEF)

LVEFを基にHFrEFとHFpEFのいずれかに明確に分けることは難しいと認識されており26),本ガイドラインではLVEFが41~49%の心不全患者群をHFmrEFと定義する6).HFmrEFに属する患者の年齢や男女比,心房細動合併率をみるとHFrEFとHFpEFの中間に位置するデータを示しているが,基礎心疾患の分布はHFrEFに近く虚血性心疾患の占める割合が高いことが報告されている27-29).生存率については,以前よりLVEFと関連はないとする研究がある一方で26, 30, 31).HFmrEFはHFpEFに近くHFrEFよりは予後がよいとする報告もある27-32).HFmrEFについて

図5初回評価時のLVEF とLVEF の経時的変化による心不全の分類

表6 LVEF による心不全の分類

表現型LVEF

LVEFの低下した心不全(heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF) 40%以下LVEFの軽度低下した心不全(heart failure with mildly-reduced ejection fraction: HFmrEF) 41~49% LVEFの保たれた心不全(heart failure with preserved ejection fraction: HFpEF) 50%以上LVEFの改善した心不全(heart failure with improved ejection fraction: HFimpEF)初回40%以下かつ経過で10%以上改善し40%を超える(Bozkurt B, et al. 6)を参考に作表)

は,HFrEFやHFpEFとは異なる特徴の病態を有する患者群なのか,HFpEFに含まれるべき患者とHFrEFに含まれるべき患者がこの患者群の中に混在しているだけでHFmrEFとしての固有の特徴は認めないのか,あるいはLVEFの動的な時間的変化を反映しているのか,今後の検討が待たれる.

2.3 LVEFの保たれた心不全(HFpEF)

LVEFが50%以上の心不全患者をHFpEFと定義する6).これまで,HFpEFは心不全の約半数を占めると考えられてきたが,高齢化や生活習慣病の増加によってその頻度は増加している.わが国の疫学研究では,ステージCの69%,ステージDの51%がHFpEFと報告されており33),心不全の主要な表現型になっていると言える.HFpEFと強く関連のある背景因子として高齢,高血圧,心房細動,冠動脈疾患,糖尿病,肥満などがあげられ34-39),HFpEFは心臓,血管,肺や骨格筋などの非心血管系の異常が混在する複雑な病態である40, 41).

病因を検索することはLVEFの分類に限らず重要であるが,特にLVEFの保たれている心不全疑い患者を診断する際に意識するべき手順を図6に示す42).LVEFの保たれた心不全であると診断がついたら,特定の病因がないかを評価する42-44).病因診断が必要な最大の理由は,特定の治療法を検討できる場合があるからである.心アミロイドーシスは特に注意すべき病因の1つであり,原疾患の治療がなされない場合がある42, 44-47).・ LVEFの正常な心不全(HFnEF)あるいは正常より高

い心不全(HFsnEF) HFpEFの中でも,特にLVEFの正常な心不全(HFnEF)あるいは正常より高い心不全(HFsnEF)が別の表現型である可能性が示唆されている17, 33, 48-50).LVEFの正常値は明確に定まっておらず,男女でカットオフ値が異なる可能性も指摘されている48, 51, 52).LVEFが正常よりも高い患者では予後が悪いことが示唆されている49, 51-53).

2.4 LVEFの経時的変化とLVEFの改善した 心不全(HFimpEF)

心不全患者では,LVEFは経時的に変化しうる54, 55).以前はLVEFの改善した心不全をHF with recovered EFと呼んでいたが,Universal definitionに合わせ,初回評価のLVEFが40%以下で,経時的評価によってLVEFが10%以上増加し,かつLVEF >40% である心不全患者をHFimpEFと定義する6).それ以外の変化は,経時的評価をした時点でのLVEF区分で判断する(図5).

頻拍誘発性心筋症や虚血性心疾患,拡張型心筋症などでは,心不全発症時に比べて加療によりLVEFの改善を認める場合がある.これまでの報告では,経時的にHFrEFの2~4割程度がHFmrEFあるいはHFpEFに移行し, HFmrEFの2~4割程度がHFpEFに移行することが示されている27, 56-58).経時的なLVEFの改善は予後良好因子であり,HFimpEF患者の予後は比較的良好である27, 55, 56).一方で,拡張型心筋症患者で薬物治療によりLVEFが改善したとき,薬物治療を中断ないし減量すると,LVEFが再低下,左室の再拡大を認めることが報告されており59),経時的なLVEFの低下は予後不良因子である27, 56, 60).そのため,HFimpEFは疾患が根治し,投薬が不要となることを意味しているわけではないことに注意する必要がある.

3 原因疾患による分類・右心不全

3.1 心不全の原因疾患

心不全の原因疾患は多岐にわたり,病態機序や病変の首座により表7のように分類される.また心不全の定義から,心不全の原因には疾患のみならず心不全を引き起こす病態が含まれ,あわせて原因疾患の表7に入れている.第2章2に記したように,心不全の原因疾患を検索し,原因の是

図6 LVEF の保たれている心不全疑い患者を診断する手順

正が可能な場合は原因疾患の治療を行うことが重要である. 3.2 右心不全

右心不全は,心臓の構造的,もしくは機能的障害により右室の充満や右室前方への血液の拍出が障害される臨床

表7心不全の原因疾患による分類

虚血性心疾患高血圧高血圧性心疾患,後負荷不整合弁膜症心筋症(遺伝子異常を含む)肥大型心筋症,拡張型心筋症,拘束型心筋症,不整脈原性右室心筋症左室緻密化障害不整脈による心不全頻脈性不整脈(心房細動,心房頻拍,心室頻拍など)徐脈性不整脈(洞不全症候群,房室ブロックなど)右室ペーシング,頻発するPVC先天性心疾患ストレス誘発性心筋症(たこつぼ症候群)浸潤性疾患サルコイドーシス,アミロイドーシス,ヘモクロマトーシス,悪性腫瘍浸潤先天性酵素異常・蓄積性疾患ファブリー病,ポンぺ病,ハーラー症候群,ハンター症候群 など薬剤性心筋症・がん治療関連心機能障害抗癌剤(アントラサイクリン,分子標的薬,免疫チェックポイント阻害薬),免疫抑制薬,抗うつ薬,抗不整脈薬,NSAIDs,麻酔薬 など心毒性物質など・習慣性物質:アルコール,コカイン,アンフェタミン,アナボリックステロイド など・重金属・放射線障害感染性・炎症性・心筋炎:好酸球性心筋炎,リンパ球性心筋炎,巨細胞性心筋炎,ウイルス性,細菌性,リケッチア感染,シャーガス病心外膜などの異常収縮性心膜炎,心タンポナーデ心内膜の異常好酸球性心内膜疾患,心内膜弾性線維症高心拍出性心不全重症貧血,甲状腺機能亢進症,パジェット病,動静脈シャント, 妊娠,脚気心免疫性疾患関節リウマチ,全身性エリテマトーデス,多発筋炎,混合性結合組織病,強皮症,ANCA関連血管炎 など妊娠周産期心筋症内分泌疾患甲状腺機能亢進症,クッシング病,褐色細胞腫,副腎不全,成長ホルモン分泌異常 など代謝疾患糖尿病,セレン欠乏 など筋疾患・ミトコンドリア病筋ジストロフィー,ラミノパチー,ミトコンドリア病,他の神経筋疾患(フリードリッヒ失調・重症筋無力症 など)

症候群と定義される61).従来,心不全の臨床・研究では左室機能に比して右室機能はあまり注目されてこなかった.近年,左心不全における長期予後や運動耐容能に右室機能が関連していることが報告されるようになり62, 63),右室機能の重要性が認識されるようになってきた.

左室と比較した右室の特徴を表8にあげる64, 65). 右心不全の病因として最も頻度が高いのは,左心不全による後方障害(左心不全に伴う肺高血圧症)である.その他にも,右室の構造的あるいは機能的障害のみを原因とする右心不全など,右心不全の原因は多数存在する61, 66, 67)(表9).右心不全の症状を表10にあげる. 右室の機能評価については第4章4 心エコーを参照されたい.

右心不全の治療は,原因となる病態生理により異なる68).体うっ血(静脈系のうっ滞)に対して,特に利尿薬が用いられる.うっ血がない場合は慎重な輸液が考慮される.末梢組織の低灌流,持続する低血圧時には強心薬を使用し,改善がない場合は腎代替療法や右室補助人工心臓(RVAD)を含めた機械的サポートなどが考慮される.

表8左室と比較した右室の特徴

• 肺循環は低圧系であるため,右室の筋線維は少なく,右室壁は薄い• 静脈還流の変動に対応するため,コンプライアンスが高く,拡張末期圧が変動しにくい• 後負荷の影響を受けやすく,後負荷の上昇により1回心拍出量が著明に低下する64) • 右室は心室中隔を介し左室と互いに影響し合っている(心室間相互作用) 65) • 右室の拡大や後負荷の増大は心室中隔を偏位させ,心外膜による左室の圧迫をきたす• 心室間相互作用は左室形態を変え,左室の前負荷や収縮性を低下させうる表9右心不全の原因

機序原因

後負荷の増大左室後方不全(左心疾患に伴う肺高血圧)肺動脈血栓塞栓症,慢性血栓塞栓性肺高血圧症肺動脈性肺高血圧症慢性肺疾患急性肺障害/ARDS睡眠時無呼吸症候群,肥満低換気症候群人工呼吸右室流出路狭窄,右室二腔症

収縮機能の低下右室の虚血/右室梗塞SIRSに伴う右室障害心筋炎心筋症(不整脈原性右室心筋症,拡張型心筋症,肥大型心筋症など) Ebstein奇形

前負荷の異常心タンポナーデ左右シャント(心房中隔欠損症,肺静脈還流異常など)三尖弁閉鎖不全,肺動脈弁閉鎖不全症カルチノイド症候群心膜疾患心タンポナーデ収縮性心膜炎調律の異常徐脈性不整脈頻脈性不整脈

表10 右心不全の症状と徴候

前方障害による症状低灌流による全身倦怠感や運動耐容能の低下後方障害による症状体うっ血による 四肢の浮腫,腹部膨満感/早期満腹感,食欲低下

徴候頸静脈圧の上昇・腹水および肝腫大・胸水貯留・顕著なS2(P2)・右側S3ギャロップ・下部胸骨左縁での全収縮期雑音(三尖弁閉鎖不全による)

第3章 疫学・予後

1 わが国における心不全の疫学

1.1 心不全患者数

わが国における死因別死亡総数として,心疾患による死亡は悪性新生物(がん)に次いで第2位の原因である.心疾患の中で,心不全は最も死亡数が多い69).わが国は,総人口に占める65歳以上の者の割合(高齢化率)が一貫して上昇を続け,2022年には29%にのぼると推計され,高齢化に伴い心不全患者数が増加することが予想される69, 70).

循環器疾患診療実態調査報告書(JROAD2022)によると,全国1,516施設の循環器専門施設・研修関連施設において,2023年の心不全入院患者数は28.5万件で,そのう

ち急性心不全による入院は13.3万人である.心不全入院中の死亡率は9.1%であり,入院数,死亡数ともに年々増加している71).

わが国では一般健常人を対象とし,心不全発症を追跡したコホートがないため,頻度や発症率を推定するリソースに乏しい.心不全による入院患者数の推計としては,地域コホートにおける高齢者人口から推計する必要がある.淡路の地域コホートであるKUNIUMI研究では,わが国における新規心不全入院者数は,2025年で21万人,2040年には25万人と予測している(図7) 72).慢性心不全を含めた患者に関する正確な罹患率となると,その推計はさらに困難であるが,2030年には130万人に達するとの予測もある73).

世界的にみても,心不全患者は2600万人が罹患し,欧米では毎年100万人以上が入院すると推定されている74-76).

図7年齢・性調整心不全患者数の推定(Fujimoto W, et al. 2021 72)を参考に作図)

欧米での代表的な心不全レジストリー研究では,心不全発症率は人口1000人あたり0.7~5.3人と推定され,先進国では発症率は比較的一定あるいは,わずかに減少傾向と報告されている77-81).

1.2 心不全患者の背景

わが国の心不全の急性増悪による入院を対象とした主な観察研究,慢性心不全の観察研究を表11に示す33, 72, 82-88).登録患者の平均年齢は年々上昇し,入院した心不全患者の高齢化が認められる.また,約10年にわたる同一コホート内の登録患者の変遷をみた研究でも,平均年齢は2011 ~2012年の75.2歳から,2020~2021年の76.4歳へと,心不全患者の高齢化は明らかである89).さらに,高齢化に伴いHFpEFの割合が増加している33, 84).高齢者の心不全は,また入退院を繰り返すことから,QOLが低下し,介護や社会的サポートを有すること,予後が不良であることから,医療経済的にも問題になっている.

近年のレジストリー研究によると,心不全の基礎疾患としては,虚血性が27~35%と最も多く,弁膜症,不整脈,高血圧,心筋症と続く.心房細動は41~47%,糖尿病は34~37%,慢性腎不全は39~45%に合併しており,心不全患者の多くが全身性の合併症を有する33, 83-88).また,以前に心不全の入院歴を有する患者が登録患者の35%程度を占めており,入院回数が多くなるほどその予後は不良である90).

2 心不全の予後

さまざまな大規模臨床試験で心不全患者は再入院も多く,総死亡率も高い.入院後,1年以内の全死亡率は,最近のレジストリーでは約20%であり,退院患者のうち,1

表11 わが国における心不全の急性増悪による入院を対象とした観察研究ならびに慢性心不全の観察研究(登録期間年代順)

研究名CHART-1 88) JCARE-CARD 82) CHART-2 33) ATTEND 83) WET-HF 84) JROADHF 85) REALITY 86) KCHF 87) KUNIUMI 72)対象患者CHF ADHF CHF AHF AHF AHF AHF AHF CHF症例数1078 2675 4735 4842 2551 13238 1682 4056 852症例登録期間2000- 2005 2004- 2005 2006- 2010 2007- 2011 2011- 2015 2013 2014- 2015 2014- 2016 2019- 2021患者平均年齢69±13 71±13 69±12 73±14 75±13 78±13 78±12 78±12 79±11女(%) 35 40 32 32 41 50 45 45 42 LVEF (平均,%) 51±16 42±18 57±16 ― 45±15 47±17 47±16 46±16 50±14 HFrEF(%) ― 50 ― 53 41 37 37 38 44 (EF<50%)原因疾患虚血性(%) 26 32 47 31 29 27 30 27 35合併症糖尿病(%) 20 30 24 34 36 34 37 37 34 CKD(%) 50 71 47 ― ― 39 ― 45 ― AF(%) 42 35 (含AFL) 31 40 (含AFL) 47 43 39 41 (含AFL) 46入院日数15 21 [14-32] 14 [9-22] 18 [12-28] 16 [10-25] 16 [11-25]院内死亡(%) 6.4 4.7 7.7 5.1 6.7 8.4 1年以内の総死亡(%) 10.6 18.4 18.6 22.3 22.2 18.4 1年以内の再入院26.8 24.4 27.1 29.4 27.1 28.3 (文献33, 72, 82-88より作表)

年以内の再入院率は27~29%と極めて高い.心不全増悪による入院から4年間での生存率は49%であり,心不全で入院した患者の約半数は,4年以内に死亡する85).死因としては,心血管死がHFrEF,HFmrEF,HFpEFで主要な要因であること,HFpEFでも,HFrEFやHFmrEFと同様に突然死を認めることが報告されている91).また85歳以上のHFpEF患者では,非心血管死の割合が多いことが知られており,高齢HFpEFへの治療戦略が求められている92).

一方,これらの結果を国際的にみると,欧米や東南アジアの予後を比較した解析93, 94)と同程度か,むしろ良好である.諸外国での統計に使われた患者平均年齢が67歳であること,わが国は先進国では最も早く高齢化社会を経験していることを考慮すると,わが国の医療制度やインフラ,社会背景,文化や食習慣の違いも含めて,国際的な比較としてはわが国の心不全患者の生命予後は良好であるといえよう.

諸外国では,収入・教育・地域差等による心不全への予後の格差が報告されているが,わが国のエビデンスは乏しく今後の課題であり,詳細は「2024年改訂版 多様性に配慮した循環器診療ガイドライン」を参照いただきたい95). 3 心不全の医療費

2012年の調査では,世界で心不全の医療費は約16兆円,心不全患者1人あたりの年間医療費の平均値は約350万円と推定されている74, 96).日本でも年間約106万円と概算97)されることから,わが国の心不全患者の医療費コストは国際的には安価といえる.また,諸外国と比べて,日本では入院期間が長い(入院期間の中央値:米国4日,英国7日,台湾9日に対して,わが国17日)一方で,30日間の全死亡率・再入院率が低いことも特徴であり98),十分な患者教育や内服薬の適正化などによる十分な入院期間が,予後に影響している可能性もある.それでも,心不全患者の増加に伴う医療費の負担は大きく,地域包括ケアをはじめ効率的で質の高い医療提供体制の整備が課題である.コストの削減と効率よい治療の実現には,それぞれの国や地域により対策が異なるが99),容易ではなく,社会制度や医療者の労働の効率化など多方面の施策と連携が必要であるといえよう.

1 診断アルゴリズム

心不全の診断では,自覚症状,病歴,身体所見,心電図,胸部X線,血液検査をまず検討する(図8).病歴では,心不全発症のリスク因子となる既往歴(冠動脈疾患,高血圧,糖尿病,心房細動,化学療法歴など)や家族歴(遺伝性疾患の有無)を聴取する.

心不全を疑う場合,血中BNP/NT-proBNP値の測定は重要である.心原性の肺うっ血,あるいは全身性(もしくは体)うっ血の客観的エビデンスが明らかであれば,BNP/ NT-proBNPの測定は必須ではないが,急性呼吸促迫症候

第4章 診断と経時的評価

群などの他疾患との鑑別のため測定を推奨する.心不全を疑うBNP/NT-proBNPのカットオフ値を図8に示す3, 5, 100).詳細は第4章3-1を参照されたい.心エコー検査は心不全の評価に重要であり,LVEFの評価と心臓の構造的/機能的異常の有無・重症度を評価できる.これによって,心不全患者のLVEFによる病型分類を行うとともに,弁膜症や心筋症,虚血性心疾患などの心不全の原因精査の検索も可能である(図8).MRIは形態だけでなく,機能や組織性状がわかるため,原因精査の主要なモダリティーであり,構造的心疾患の同定や心筋症が疑われた場合の画像検査として重要である.また,特定の疾患に対して発症原因としての遺伝子検査も考慮する.二次性心筋症が疑われる場合は,心筋生検が考慮される(図9).

心エコー検査でLVEFが保持されており,左室拡張障害

動負荷右心カテーテル検査と運動負荷心エコー検査がある.運動負荷右心カテーテル検査は,負荷で上昇する左房圧(肺動脈楔入圧)を直接測定できる長所があるが,侵襲的である102, 103, 109-116).

2 症状・身体所見・心電図・胸部 単純X線写真

2.1 症状(病歴聴取)

自覚症状の確認は,心不全の診断や病態把握のうえで重要である(表12) 6).肺うっ血の症状として,初期は労作時の息切れを呈するが,安静時には無症状である.重症化すると,発作性夜間呼吸困難や起坐呼吸を生じ,安静時でも息苦しさを伴う.体うっ血の症状としては,下腿浮腫やそれ以外の部位の浮腫,食欲低下,腹部膨満感,食後腹満感などがある.前かがみになると息苦しさを感じる前屈呼吸苦(Bendopnea)は,頻度は多くはないが117),体うっ血でも肺うっ血でもみられ,もともと心房圧が高い患者で,心房圧がさらに上昇するための症状で,30秒以内,多くは10秒前後で出現する118, 118a).靴紐を結ぶときに苦しくならないかを聞いてみる.低心拍出・組織低灌流に基づく症状としては,易疲労感,倦怠感,めまい・失神,認知機能低下,せん妄などがある.心不全の自覚症状の重症度を示す分類にNYHA心機能分類(I ~IV度)があり,その変化は病状の進行や治療の効果をあらわすのに用いられる.適正な治療下でも高度な(III度)あるいはいかなる身体活動も制限される(IV度)心不全症状は,治療抵抗性心不全を示唆する所見である6, 119).

遺伝性心筋症を診断するうえで,3世代に渡る家族歴の聴取は重要である120, 121).家族歴として,心不全の有無を確認するだけでなく,心臓の異常を指摘されていたかどうかを,平易な言葉を用いて(例:心臓が弱い・大きい,心臓の壁が厚い)確認する.ペースメーカや植込み型除細動器使用,突然死の家族歴も確認する.原因が判然としない心筋症では,家族歴の定期的な聞き取りが望ましい.血縁者の心筋症が顕在化することで,遺伝性心筋症の診断に至ることがある.

非代償性心不全と診断されたら,心不全の増悪因子を推定するための病歴を聴取する.医学的要因(心筋虚血,不整脈,貧血,感染,急性肺血栓塞栓症,薬剤 [非ステロイド系抗炎症薬,陰性変力作用のある薬剤,抗がん剤など],血圧の過度な上昇,甲状腺疾患など)を示唆する症

などの機能的あるいは構造的異常が明らかでなく, 労作時呼吸困難がある症例では,心不全の診断が難しい場合がある(第2章2定義:LVEFによる分類の項参照)

101-103).心

不全疑い患者の検査前確率を評価するために,H2FPEFスコアやHFA-PEFFアルゴリズムが使用できる102, 104, 105). H2FPEFスコアは,年齢,BMI,降圧剤数,心房細動の有無と心エコー検査によるE/e’比と推定収縮期肺動脈圧によって点数づけをした合計点でHFpEFの検査前確率を判断する104).HFA-PEFFアルゴリズムは,4段階でHFpEFの診断を進め,ステップ2 で心エコー検査とBNP/NTproBNP値でHFA-PEFFスコアを算出しHFpEFの検査前確率を評価し,診断が曖昧な場合にはステップ3で運動負荷試験を追加する.しかしながら,日本人と欧米人のHFpEFには肥満の頻度など背景に大きな違いがあり,日本人に特化したリスクスコアが必要である106).

労作時呼吸困難や運動耐容能の低下が主訴の患者では,安静時に左房圧は正常範囲内で,運動などの負荷時のみに左房圧の上昇を呈する場合が多い103, 107-109).このような患者では,負荷試験によって負荷時に出現する左房圧上昇を同定する必要があり,主にエルゴメーターなどを使った生理的な運動負荷が推奨されている.運動負荷試験には,運

図8心不全の診断プロセス

図9初診の心不全の検査の目的とその位置づけ

表12 心不全の症状と身体所見

病態症状身体所見

典型的非典型的特異的非特異的

組織低灌流/低心拍出易疲労, 倦怠感運動耐容能低下めまい・失神認知機能低下せん妄うつCheyne-Stokes呼吸末梢冷感脈圧狭小尿量減少体重減少筋量減少/悪液質

肺うっ血/左房圧上昇息切れ起坐呼吸発作性夜間呼吸困難前屈呼吸苦(Bendopnea)夜間咳嗽気道狭窄音3音ギャロップリズム心尖拍動左側偏位Cheyne-Stokes呼吸頻呼吸肺ラ音

体うっ血/右房圧上昇下腿浮腫下腿以外の浮腫前屈呼吸苦(Bendopnea)腹部膨満感食後満腹感食欲低下頸静脈怒張末梢浮腫(下腿,臀部,陰嚢)

体重増加(>2 kg/週)下肺野の呼吸音減弱/打診濁音(胸水)肝腫大/腹水

※表では,各症状・徴候を極力1つの代表的な病態にあてはめたが,別の病態や複数の病態により生じることもある※上記身体所見のほか,頻脈・不整脈,心雑音は,いずれの病態もありうる

状を確認するとともに,生活関連要因(水分・塩分の摂取過多,怠薬や過活動)を評価して,心不全の増悪因子を推定する.健康の社会的決定要因(social determinants of health: 社会経済状態/就労問題,教育レベル/リテラシー,病院へのアクセス,コミュニティからのソーシャルサポートなど)の評価も重要である.

2.2 身体所見

2.2.1 心不全の診断

肺うっ血では,左房圧上昇の反映であるIII音やIV音を聴取する.特にIII音は特異度が高い122).肺のラ音や頻呼吸は感度や特異度が高くないが6, 122),その理由として,左房圧が上昇していても肺間質や肺実質(肺胞腔)への血漿成分の漏出が起こらない症例や,肺炎や急性呼吸促迫症候群が原因で肺胞内に液体が貯留している症例があるためである.

体うっ血で特異度が高いのは,頸静脈怒張であり,心不全入院や心臓死と関連する123).右房圧上昇を軽度から評価したいときは,45度程度の座位で右内頸静脈拍動の頂点を観察するとよい.右心房から胸骨角までの垂直距離は体位によらず一定と考えられており124),胸骨角から垂直方向に3 cm以上の高い位置に頂点があれば頸静脈怒張ととらえる.しかし,45度程度の座位での観察は煩雑である.通常の座位での頸静脈怒張も,右房圧を反映し,心不全入院を予想できること125)が示されており,比較的高い右房圧でないと鎖骨上に出現しないが意義はある(図10).頸静脈怒張の経時的変化をみてうっ血をコントロールすることは実臨床で有用である.この拍動が吸気や腹部圧迫によって明瞭化する所見(Kussmaul徴候,肝頸静脈逆流)も

体うっ血を示唆する126).外頸静脈怒張も体うっ血で起こることがあるが,呼吸性変動を伴うことが多く,呼吸性変動がない場合は心外閉塞・拘束性ショックなど別の要因を考慮すべきである.末梢浮腫,体重増加,胸水,腹水や肝腫大は,体うっ血を示唆するが,腎疾患や肝疾患などで生じることもあり,非特異的な所見である6).

うっ血を複数の所見でスコア化することで心不全再入院や生命予後を予測できる127-133).適切な治療につなげるために,重篤な心不全の所見134-139)の有無を含め経時的に観察する.

低心拍出による組織灌流低下では,診察時に末梢冷感,脈圧狭小などがみられるが,末梢動脈疾患や出血など他疾患との鑑別が必要である.ショックや低血圧は重篤な低心拍出/組織灌流低下を示唆し速やかな対応を要する.また,長期低心拍出は悪液質,筋量減少,体重減少を生じるが,特異性は乏しい6).Cheyne-Stokes呼吸は低心拍出に伴う循環時間の延長により化学受容体へのフィードバックが遅れることが主因であり,特異性が高いが,循環時間の延長だけでなく,化学受容体の感受性亢進が背景にあり,肺うっ血でも生じる139a).

2.2.2 心不全の原因推定

診察では心不全の原因も意識する.心拡大のほかに,収縮期や拡張期の心雑音とその性状は弁膜症の特定に役立つ.また,心不全を合併しうる全身性疾患(アミロイドーシス,サルコイドーシス,ファブリー病,膠原病など),心不全の誘因となる疾患(貧血や内分泌疾患など)を意識して診察することは,特異的治療につながるため重要である140, 141).

図10 頸静脈怒張の診察法

2.3 心電図

心電図は,心不全の病態評価における基本評価項目の一部である.心電図で低心拍出は読み取れないが,心房圧や心室圧を反映した変化は得られる.急性非代償性心不全では,速やかに心電図を実施し,急性冠症候群や不整脈の有無を確認する.不整脈,心筋虚血,心筋障害,伝導障害を有する症例や疑われる症例では心不全治療の適正化につながり,繰り返し評価することが肝要である.

2.4 胸部単純X線

胸部単純X線は肺炎などの呼吸器疾患との鑑別に有用である122, 142, 143).

肺うっ血の重症度,すなわち肺動脈楔入圧を胸部単純X線のみで正確に判断することは難しいが,目安を図11に示す1, 144, 145).立位での撮影では,重力の影響で肺血管影は下肺優位であるが,肺うっ血では上肺の血管も拡張する血流再分布(redistribution)を呈する.臥位では,うっ血がなくともredistributionに見えるので注意が必要である.間質の浮腫像は毛細血管の静水圧上昇による血漿成分の漏出によるが,経過の長い左心不全では肺リンパ管が発達し,漏出成分が回収されて肺うっ血像をきたしにくいことがある146).胸水貯留は単独の右心不全では少なく,両心不全で多い.壁側胸膜は体静脈へと灌流するが,臓側胸膜は肺静脈へ灌流するためと考えられている147).また,肺水腫や胸水は右側により多くみられるが,右肺は灌流容積

が大きく,左肺はリンパ管が太いためとされる148).

心陰影では4つの心腔の大きさや形態をみるが,心胸郭比が大きいと予後不良である149).また,縦隔影は心膜液貯留,心膜石灰化,大血管異常などを反映し,心不全の原因診断の補助に有用である.

1 cephalization(角出し像)肺尖部への血流の再分布所見(肺静脈圧15~20 mmHg) 2 perivascular cuffing(肺血管周囲の浮腫) 3 Kerley's B line(カーリーB線) 4 Kerley's A line(カーリーA線) 5 Kerley's C line(カーリーC線) 6 peribronchial cuffing(気管支周囲の浮腫) 2-6:間質性肺水腫所見(肺静脈圧20~30 mmHg) 7 vanishing tumor(一過性腫瘤状陰影)胸水8 butterfly shadow(蝶形像)肺胞性肺水腫所見(肺静脈30 mmHg以上) 9 10costophrenic angle(肋骨横隔膜角) の鈍化胸水11 上大静脈の突出図11 心不全の胸部単純X 線写真(シェーマ)

推奨表1心不全患者の病歴聴取と身体診察に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者では,利尿薬やその他薬剤を調整するため,診察ごとに,バイタルサインとうっ血を評価する127-133) I B-NR症候性心不全患者では,病歴聴取と身体所見により,心不全の重症所見を確認する134-139) I B-NR心筋症患者では,遺伝性疾患を考慮して, 3 世代にわたる家族歴を聴取する120, 121) I B-NR心不全患者では,特異的治療のある基礎疾患を考慮して,病歴聴取と身体診察を行う140, 141) I B-NR心不全患者では,心臓疾患と非心臓疾患,心不全を助長しうるライフスタイル,行動様式,健康の社会的決定要因を考慮して,病歴聴取と身体診察を行うI C-EO

推奨表2心不全患者の心電図と胸部X 線写真に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者では,症状出現の初診時に,治療適正化のために12 誘導心電図を行うI C-EO心不全が疑われる場合や急性増悪時には,心拡大とうっ血の評価や,心肺疾患の鑑別のため,胸部単純X 線写真を行う122, 142, 143) I C-EO

3 バイオマーカー

3.1 ナトリウム利尿ペプチド

3.1.1 心不全の診断

心不全のバイオマーカーは多岐にわたるが,ナトリウム利尿ペプチドは心不全のバイオマーカーとして最も重要で,かつ日常臨床において心不全のスクリーニングから診断,予後予測,治療効果判定まで汎用されている.ナトリウム利尿ペプチドには,心房性(A型)ナトリウム利尿ペプチド(ANP),脳性(B型)ナトリウム利尿ペプチド(BNP),C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)がある.ANP,CNPについては本稿では割愛し,BNPについて解説する.

BNPは主に左室への伸展刺激によって心室から合成・分泌されるため,心不全を鋭敏に反映するバイオマーカーとなる150, 151).BNP,NT-proBNP値はともに血行動態とよく相関することから,外来の心不全疑い患者や緊急入院時の心不全の診断補助に有用である150, 152, 153).特に陰性的中率が非常に高いため(94~98%),心不全の除外に有用である154-159).日本心不全学会の「血中BNPやNT-proBNPを用いた心不全診療に関するステートメント 2023年改訂版」では,心不全の可能性があるカットオフ値としてBNP

35 pg/mL,NT-proBNP 125 pg/mL以上としている(図12) 100).このカットオフ値以上では,構造的あるいは機能的異常の進行予防,心不全の発症予防や治療が必要となる可能性があるため,心不全の危険因子を有する症例では,胸部X線,心電図,心エコー図検査を実施することが推奨される.対応が難しい場合は循環器専門医への紹介も検討することが提唱される.一方,この基準に満たない場合,心不全の危険因子を有している症例でも,ただちに治療が必要となる心不全の可能性は低いと判断される160-162).

血中BNP,NT-proBNP値は心不全以外の要因にも影響を受ける.ナトリウム利尿ペプチドが上昇,あるいは低下する心原性・非心原性の要因を表13に示す3, 5, 6).腎機能低下は,日常臨床でありふれた血中BNP,NT-proBNP値が上昇する要因であり,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の症例では増加の程度が大きくなる162a).肥満者では非肥満者に比べてBNP,NT-proBNPとも低値になるため,心不全患者であっても両バイオマーカーが基準以下になることがある35, 163-167).肥満を合併したHFpEF患者ではナトリウム利尿ペプチドが正常値の場合があり,その値のみで安易に心不全を除外しないよう注意が必要である35, 164-167).診断が曖昧な場合には,運動負荷心エコー検査や運動負荷右心カテーテル検査が有用なことがある35, 103, 168).ナトリウム利尿ペプチドの測定は簡便,迅速,安価であるが,値の解釈にはこれらの要因も考慮し,常に病歴,身体所見や他の検査結果も参考にしながら心不全を評価すべきである.

図12 BNP/NT-proBNP を用いた心不全診断や循環器専門医への紹介基準のカットオフ値(日本心不全学会.2023 100)より)

退院時までの値の変化も予後を反映する182-185).入院時から退院時までにNT-proBNP値が30%以上上昇したうっ血性心不全患者は,入院中に30%以上低下した患者に比べて,退院後の死亡あるいは心不全再入院リスクが約6倍に上昇したことが報告されている183).

3.1.3 治療ガイドとしての測定

治療ガイドとしての測定については第6章1を参照されたい.

3.2 その他のバイオマーカー

3.2.1 総論

心不全は多様な側面をもち,単一のバイオマーカーだけで全容を把握するのが難しい190).したがって,心不全の複雑な病態生理を総合的に捉え,個別化治療を実現するためには,系統の異なった複数のバイオマーカーを組み合わせ,病態の全体像を捉える包括的なアプローチが重要視されている.

従来,心不全に関連するバイオマーカーの分類は,血行動態(容量負荷や神経ホルモンなど),心筋損傷(心筋障害,炎症,酸化ストレスなど),およびリモデリング(細胞外マトリックスのリモデリングなど)といった病態生理に基づいて行われてきた191).しかし,これらはしばしば重複し,明確な分類は困難である.また,かつては心筋特異的なバイオマーカーが重視されていたが,心不全は単一の臓器疾患だけに留まらず,多臓器にわたる影響を及ぼす病態であるため,患者の全身的な状態や心腎連関を評価可能とする

3.1.2 入院時測定・退院時測定による予後予測

BNPが心不全の診断補助法として特に優れているのは,心不全の診断のみならず,重症度評価や予後予測にも有用なためである35, 169).多くの研究で,血中BNP,NT-proBNP値と予後との関係が報告されている170-174).入院時測定は, HFrEF,HFpEFにかかわらず,院内死亡などの短期的予後と関連する157, 175, 176).また,退院時の値は,退院後の死亡や心不全再入院などの長期的予後と関連していることが報告されている177-181).ナトリウム利尿ペプチドの測定は心不全入院の入院時,退院時ともに予後的価値があるが,退院後の予後予測には入院時測定よりも,退院時測定のほうが有用であったことが報告されている181-183).また,入院時から

表13 ナトリウム利尿ペプチド上昇のカットオフ値と上昇・

低下の要因ナトリウム利尿ペプチド上昇のカットオフ値

外来でのカットオフ値入院/心不全増悪時のカットオフ値

BNP ≧35 pg/mL ≧100 pg/mL NT-proBNP ≧125 pg/mL ≧300 pg/mL心不全以外でナトリウム利尿ペプチドが上昇する要因

心原性急性冠症候群, 急性心筋梗塞肺塞栓症心筋炎肥大型心筋症弁膜症先天性心疾患上室性・心室性不整脈心臓挫傷,心臓浸潤,心臓悪性腫瘍除細動後・ICD作動後心膜疾患侵襲的あるいは外科的心臓手技肺高血圧症や右心不全心筋炎・炎症性心筋症

非心原性高齢者貧血腎疾患敗血症虚血性あるいは出血性脳卒中肺疾患(肺炎,COPD,閉塞性睡眠時無呼吸)肝疾患重症貧血重症熱傷重症代謝性疾患(甲状腺中毒症,糖尿病性ケトーシス,重症熱傷)ナトリウム利尿ペプチドが低下する要因

肥満あるいはBMIの増加心膜疾患

*

*心膜疾患ならびに心膜液のある患者ではナトリウム利尿ペプチドが低いことがあり,心嚢穿刺によって上昇する推奨表3心不全患者におけるBNP/NT-proBNP 測定に

関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全が疑われる患者に,心不全の診断や除外目的でBNP/NT-proBNP を測定する152-159) I A心不全患者に,予後評価目的でBNP/NTproBNP を測定する157, 170, 172-183) I A心不全発症リスクのある患者に,専門医診療やチーム医療につなげ,左室機能低下や心不全発症を予防する目的でBNP/ NT-proBNP の測定を考慮する186, 187) IIa B-R心不全患者において,うっ血の早期発見やうっ血治療の強化,GDMT の最適化の指標とする目的でBNP/NT-proBNP の測定を考慮する100, 150, 188, 189) IIa C-LD

バイオマーカーへの関心も高まっている191).

心不全に関連する新規バイオマーカー候補は多数存在するが,中でもフラミンガム研究でその有用性が実証されている心筋トロポニン,high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),soluble suppression of tumorigenicity-2(sST2), growth differentiation factor 15(GDF-15),galectin-3 (GAL-3),およびCarbohydrate antigen-125(CA125)は特に注目されている192, 193).また,interleukin(IL)-1 やIL-6,アドレノメデュリンなどの古典的バイオマーカーやinsulin-like growth factor binding protein-7(IGFBP-7)を含む新規バイオマーカーの有用性も注目されている194).これらのバイオマーカーを病因や病態に応じて選択し,応用することにより,心不全治療のより効果的な戦略を策定することが可能になると期待されている.

3.2.2 代表的な心不全のバイオマーカー (ナトリウム利尿ペプチド以外)

a.  心筋トロポニンI/T

虚血性・非虚血性を問わず,トロポニン高値であると予後不良であることが示されていたが195-197),高感度トロポニンのメタ解析でも予後不良を示している198, 199).さらに,高感度トロポニンは心不全発症リスクのある患者で心不全発症を予測できると考えられている200). b.  hs-CRP,IL-6

hs-CRPとIL-6は,心不全における炎症反応の重要なバイオマーカーとして認識されている.Hs-CRPは主に肝臓で産生される急性期タンパクであり,IL-6により誘導される.IL-6は心筋リモデリングや線維化プロセスに関与する.全死亡,心不全発症の予測因子として期待されており201, 202),抗炎症薬の心イベント抑制試験における炎症マーカーとしても用いられている203, 204). c.  sST2

うっ血や炎症により血管内皮や肺で産生され,IL-33とST2 の結合と競合し,炎症や線維化を進行させる194, 205).慢性心不全206)および急性心不全207)における全死亡,心血管死,心不全入院の予測因子であることがメタ解析で示されており,わが国からの報告もある208). d.  GDF-15

ほとんどの臓器で広く発現しており,低酸素,機械的ストレス,酸化ストレス,炎症で増加する205).さまざまな患者層において全死亡,心血管死,心不全入院の予測因子であることがメタ解析で示されている209-211). e.  GAL-3

マクロファージなどによって分泌され,心臓の線維化と炎症の媒介をする194).全死亡,心不全発症の予測因子である212).

f.  CA125

うっ血や機械刺激により,胸膜,腹膜,心膜の中皮細胞から放出される194).卵巣がんのマーカーとして用いられてきたが,BIOSTAT-CHF研究213)などで心不全のうっ血と関連することが示されている214).CA125ガイドの静注利尿薬調整により,CHANCE-HF試験では主に心不全入院を減らすことで死亡との複合アウトカムを低下させ215),他の試験では腎機能低下を伴う急性心不全で72時間後の腎機能がコントロール群に比して良好であった216). g. IGFBP-7

腎臓を主体として全身で産生され腎障害や炎症で増加する217).インスリン抵抗性を高め,老化や線維化に関わること218)や免疫系に関わること219)が示唆され,ナトリウム利尿ペプチドや心筋トロポニンに加えて測定することで,全死亡や心不全入院の予測精度を上げることが期待される217, 220).

4 心エコー

4.1 心機能・形態・血行動態評価

4.1.1 心機能・形態の評価

心エコーは心不全診療における最も基本的かつ重要な画像診断であり,心不全が疑われる患者における心機能評価,形態,弁膜症や心筋症などの併存疾患の評価のために心エコーを行う. a.  左室収縮能の評価

心不全症例では,左室駆出率に基づく心不全分類を行うことが治療方針の決定に重要である112, 221, 222).そのため,左室駆出率の評価は全例で行う.左室駆出率の計測に関して, Teichholz法は心不全のような場合は推奨されず,2D disk summation法が標準的であるが,3Dによる解析は良好な画像が取得できれば正確で再現性に優れる可能性がある223).近年ではAIを用いた自動計測が行われるようになり,こちらも良好な画像が取得できれば再現性や客観性の面で優れる可能性がある224, 225).左室駆出率は,弁膜症やシャント疾患の存在下では正常値が通常よりも高くなること,肥大心では収縮能を過大評価することなど注意点もある226).スペックルトラッキング法を用いたGLSは一般的に初期心内膜筋の障害を捉えると考えられ,再現性がよく,左室駆出率より

も予後予測能が高いとされており227, 228),心不全のタイプを問わず,リスク層別化のために計測を考慮してもよい.一方でストレイン解析はエコー機種による差や画質依存性の問題が存在することを認識したうえで使用することも重要である. b.  左室拡張能の評価

左室拡張能は,左室弛緩能,左室スティッフネスからなり,それらが障害された結果としての左室充満圧上昇を評価することが臨床的に重要となる229, 230).これらを1つのパラメータで評価することは困難で,下記のパラメータとアルゴリズムも用いて総合的に判断する.HFrEFでは予後因子として有用であり231),またHFpEFでは診断の中核をなしている42).

個別のパラメータに関して,e'は左室弛緩を表す指標で,拡張能の最も基本となる232).年齢によって正常値が大きく異なるため,それを考慮に入れて判断をすべきである233). E/Aは左室弛緩と左房圧によって規定される.E/Aは左室機能正常例では左房圧の指標とならないが,拡張障害/収縮障害がある場合の左房圧の指標として有用である.E/e‘は左房圧と相関する指標であり232),簡便で広く用いられているが,その相関は比較的疎である234).左房容積係数は直接的な拡張能ではないが,積年の左房圧上昇による構造的変化を反映する235).心房細動や僧帽弁疾患の存在下では拡張能や左房圧と無関係に拡大しうるため注意が必要である.三尖弁逆流最大速度は,右室-右房圧較差を表し,肺動脈弁狭窄症のない場合に収縮期肺動脈圧を反映する.左房圧上昇が続くと,肺循環に影響を及ぼし,二次性の肺高血圧を呈するため,肺動脈性肺高血圧のない症例で間接的な左房圧の上昇所見と捉えられる.

これらの指標を統合したアルゴリズムが米国心エコー図学会(ASE)や循環器超音波検査の適応と判読ガイドラインで推奨されている236, 237).しかし,高齢者でも画一的なe’のカットオフを使用することや,他の原因による左房容積拡大の可能性を考慮しきれないなどの問題点もあり,アルゴリズムのみによる画一的な拡張能,左房圧の評価は難しく,各指標の特性を理解したうえで,症例ごとのアセスメントが必要となる. c.  右室機能の評価

右室機能はHFpEF,HFrEFどちらにおいても予後因子として重要であり238, 239),また肺高血圧症や三尖弁逆流症などの右室機能が優位に障害される疾患ではさらに重要である240, 241).右室は三日月型の複雑な形態をしており,心エコーでの評価が難しいため,複数のパラメータからその機能を包括的に検討する.

個別のパラメータに関して,TAPSE,s’は簡便な指標であるが,右室の弁輪部だけの評価であることに注意が必要

である.右室面積とそのFACは右室自由壁の動きも加味されているが,断面依存性が高く,再現性にも問題がある. 3Dを用いた右室容量および駆出率は右室の全体を評価することができ,形態や機能の評価として望ましいが,普及率および解析の煩雑さ,画質依存性に問題がある.スペックルトラッキング法を用いた自由壁の長軸方向ストレインはさまざまな疾患で予後と相関するが,3D同様に普及率および解析の煩雑さ,画質依存性に問題がある242, 243).このように個別のパラメータにはおのおのの限界点があり,そのパラメータが何を反映するかを理解したうえでの包括的アプローチが重要である. d.  心房機能の評価

心房機能もHFrEF,HFpEFを問わずに重要な予後因子として認識されるようになってきている244).心房の大きさは必ずしも前後径と一致しないため,心不全症例ではなるべく左房容積係数を測定する.近年注目される左房機能指標であるスペックルトラッキング法の左房長軸方向ストレイン(特にリザーバーストレイン)は息切れ症例でHFpEFか非心原性息切れか悩ましい場合に,鑑別のために有用な可能性がある245).このように,心房機能障害は左室機能障害によって起こる最も初期の変化である一方で,心房が主として障害される病態もあり,予後予測のみならず,病態の把握のためにも心房機能の評価は重要である.心房心筋症についての詳細は,第9章6 心房心筋症を参照されたい.

4.1.2 血行動態の評価

心不全における心エコーの重要な役割として,流量と圧の推定を中心とした,血行動態の評価があげられる. a.  心拍出の評価

左室流出路の径およびドプラ法で求める速度時間積分値を用いて1回拍出量を評価することが可能である.ただし,左室流出路径には計測誤差もあるが,同一症例では大きな変化が少ないため,速度時間積分値の経時的な変化を比較することも可能であり,心不全の予後を反映するとも報告されている246-248). b.  心内圧の推定

心内圧の推定は心不全診療において重要である.心エコーでは直接の圧の測定はできないが,下記のような指標から,ある程度の推定をすることが有用である.

心不全における肺動脈圧の上昇は左室充満圧の上昇による二次的なものが中心であるが,左室充満圧の指標と乖離が大きいときは肺血管抵抗の上昇を示唆し,肺動脈性の肺高血圧を考えることも重要である.収縮期肺動脈圧の推

定のために,三尖弁逆流最大速度を用いるが,三尖弁逆流最大速度は逆流が少ないときや,多すぎて層流となっているときは不正確な可能性があり249),右室流出路血流波形の立ち上がり時間,左室のD-shapeなどの指標を参考にする250).

右房圧は,右室の拡張期圧として右室機能を反映するのみでなく,中心静脈圧として全身の循環体液量を反映する.利尿薬の必要性を検討するためにも重要な所見である.右房圧の推定には下大静脈の長軸像における径と呼吸性変動を用いた方法が一般的であるが,精度が高いとは言えず,体格による補正や短軸像による長径・短径比を用いてもよい251, 252).

4.1.3 心房細動における評価

心房細動症例における心エコー評価のエビデンスは限られている.心房細動では,心拍ごとに心腔容積,駆出率や心腔内圧を含む多くのパラメータが変動する.前拍および前々拍のRR間隔が一定である拍で測定することや253),5 ~10拍の平均の値をとることで予後の推定などに有用な評価ができるとされており237),さらなる研究が必要であるが,現状ではこれらの方法を用いることが妥当である.

4.1.4 評価のタイミング

心エコーは侵襲がなく繰り返しの検査が可能で,心不全の経過とともに所見が変化するため,繰り返しの評価が有用である.初診時や薬物治療やデバイス治療を行う前に心エコーを記録しておくことが重要であり,また患者の状態変化があった場合や,治療を行った場合に心エコーを再度行うべきである.どのタイミングで心エコーを行うべきかに関するエビデンスは少ない.しかし,心臓再同期療法や心不全の薬物治療を行う際,逆リモデリングはおおむね6ヵ月以内に現れることが多いため254-260),6から12ヵ月程度の時期に心エコーをフォローアップすることが妥当である.

その他の非薬物治療,特に弁膜症に対する外科手術や経カテーテル治療を行った場合,急性期の治療効果の確認やその後の経時変化を評価するために,退院前に心エコーを行うことを考慮する.一方で,安定していて変化のない患者では,目的のはっきりしない定期的な心エコーは不要な場合が多い.

心不全増悪時には,原因や血行動態の把握のために必要に応じて心エコーを行う.急性期には,房室弁逆流の増加や,うっ血を表して下大静脈の拡大,E/Aや三尖弁逆流最大速度の増加,また心拍出低下を表して左室流出路速度時間積分値の低下などが認められる261, 262).また,退院時所見は入院時所見よりも再入院などに強く関連している

と報告され263, 266),心エコーで残存うっ血の評価を行う有用性も報告されており265, 266),退院時にも心エコーを考慮してもよい.

4.2 負荷心エコー検査

4.2.1 HFpEF診断のための運動負荷心エコー検査

HFrEFに比べて,HFpEFの診断が難しいことが認識されてきた103, 107).身体所見や胸部X線などの画像所見でうっ血所見が乏しい慢性の労作時呼吸困難患者の場合,構造的異常あるいは左室充満圧の上昇などの機能的異常によって心不全を疑う必要がある6).LVEFが保持された患者では,症状の原因が呼吸器疾患,腎不全,肥満などの非心原性疾患か,HFpEFを含めた心原性疾患かの鑑別を要する(第2章2参照)

10).さらに,労作時呼吸困難や運動耐容能の低下が主訴の患者では,安静時に左房圧が上昇しておらず,安静時の検査では異常を呈さない場合がある103, 107, 110).労作時のみに出現する左室拡張予備能の低下やそれに続発する左房圧上昇や肺高血圧の検出のために,運動負荷心エコー

推奨表4心不全患者における心エコー検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者は,全例で左室駆出率の評価を行う112, 221, 222) I B-NR心不全増悪が疑われる患者において,増悪の原因や血行動態の把握が必要な場合,心エコーを行う261, 262 I C-LD心不全が疑われる患者に,心機能評価・形態・弁膜症や心筋症などの併存疾患の評価のため心エコーを行うI C-EO薬物治療やデバイス治療を行う心不全患者に対し,治療開始前に心エコーによる評価を行うI C-EO心臓再同期療法やリバースリモデリングを期待する薬物治療を行った場合,6~ 12ヵ月後を目安にフォローアップの心エコーを考慮するIIa C-EO構造的心疾患に対する非薬物療法を行った場合,急性期の治療効果の確認およびフォローアップ時の指標として退院前に心エコーを考慮するIIa C-EOうっ血の評価とリスク層別化のために,心不全増悪による入院の退院前に心エコーを考慮してもよいIIb C-EO

検査の有用性が認識されてきており103, 109, 110, 267, 268),安静時の検査でHFpEFの診断がつかない症例は負荷心エコー検査のよい適応である102, 103, 111, 269).欧米からの提言では,安静時の検査でHFpEFの可能性(検査前確率)が中等度の症例に対して運動負荷心エコー検査が推奨されており,検査前確率の評価にH2FPEFスコアやHFA-PEFFスコアを使うことが推奨されている101, 102, 104).

負荷の方法は,主に運動負荷と薬物負荷に分けられる.労作時呼吸困難症例の診断目的の負荷心エコー検査では,生理的負荷である運動負荷が選択される場合が多い.運動負荷にはハンドグリップなどの等尺性運動とトレッドミルやエルゴメーターなどの等張性運動がある.HFpEFの診断を目的とした運動負荷心エコー検査(Diastolic stress echocardiography)では,仰臥位エルゴメーター負荷が推奨される267).エルゴメーター負荷が推奨される理由として,負荷中に連続して画像取得が可能である点,トレッドミルに比べて安全な点(転倒のリスクが低い),高齢者であっても低負荷から実施できる点があげられる.負荷プロトコルや実施体制は成書を参照されたい.負荷プロトコルは確立していないが,多段階もしくはランプ負荷で行われることが多い.運動負荷心エコー検査の安全性は確立されているが,救急カート,血圧計,12誘導心電図モニター,除細動器,酸素を準備し,十分なスペースを確保して施行することが望ましい270).

運動負荷心エコー検査でのHFpEFの評価では,僧帽弁輪部拡張早期波(e’),E/e’,三尖弁逆流最大速度(TRV)が中心となる.米国心エコー図学会と欧州心血管画像協会のガイドラインでは,安静時のe'の低下,負荷時のE/e’とTRVの上昇の基準がすべて合致した場合に左房圧上昇所見ありと診断することを提言している237).欧州心不全学会では,HFA-PEFFスコアに,運動負荷時のE/e’とTRVの値によって得点を加算する方法を推奨している102).一方で,運動負荷心エコー検査でHFpEFを診断する基準は確立していない.運動負荷心エコー検査はHFpEFの診断だけでなく,予後予測や,心肺負荷試験と組み合わせることで運動耐容能の評価にも有用であることが報告されている114, 268, 271-273).

4.2.2 その他の負荷心エコー検査

僧帽弁閉鎖不全症(MR)では,症状の確認および予後予測を目的として,主に運動負荷心エコー検査が行われている.重症だが無症状の症例,または労作時呼吸困難などの症状を有するもののMRが重症とは診断されない中等症の症例において負荷心エコー検査を考慮する269).運動負荷時には,症状の有無,逆流の重症度,収縮期肺動脈圧の上昇,左室および右室収縮予備能の評価を行う.運動誘

発性のMR増悪や運動誘発性肺高血圧は,一次性・二次性MRともに心血管イベントの予後予測因子となる274-277). MRは臥位エルゴメーター運動負荷やトレッドミル運動負荷だけではなく,ハンドグリップ負荷によっても増悪することが報告されており278, 279),運動負荷心エコー検査が困難な施設もしくは症例においてはハンドグリップ負荷を考慮する.エルゴメーター運動負荷とハンドグリップ負荷で増悪するMRは必ずしも一致しないことが報告されている278).一方,治療方針決定における負荷心エコー検査の有用性についてはまだエビデンスがない.

無症候性重症大動脈弁狭窄症に対して,無症状であることの確認,運動時の血行動態反応の評価,またはその後の心事故のリスク層別化を目的とした運動負荷心エコー検査が推奨される280, 281).なお,有症候性重症ASに対する運動負荷は禁忌である.左室収縮不全を伴った低流量低圧較差ASでは,真の重症AS(true severe AS)と偽性重症AS(pseudo severe AS)との鑑別,および収縮予備能の確認を目的として,ドブタミン負荷心エコー検査が推奨される280, 282-285).低流量低圧較差ASにおけるドブタミン負荷心エコー検査では,ドブタミン負荷(最大投与量20μ g/ kg/分)によって1回心拍出量を20%以上増加させた際に,大動脈弁面積が1.0 cm 2を超えず,最大血流速度が4 m/秒以上または平均圧較差30~40 mmHg以上になる場合はtrue severe ASとし,超えないものをpseudo severe AS とする280, 282).また,ドブタミン負荷により1回心拍出量が20%以上増加するかどうかで左室収縮予備能を評価する.ドブタミン負荷心エコー検査は心筋バイアビリティ評価のためにも使われる286).

推奨表5心不全患者における負荷心エコー検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

左室駆出率50% 未満の低流量低圧較差AS では,真の重症AS と偽性重症AS との鑑別,収縮予備能の評価を目的としてドブタミン負荷心エコー検査を考慮する281-284) IIa B-NR労作時呼吸困難などの心不全を疑う症状があるが,安静時の評価でHFpEF の診断がつかない場合に運動負荷心エコー検査を考慮する102, 103, 109. 114, 268, 269, 272) IIa C-LD有症候性中等症の一次性・二次性MR では,負荷時の血行動態把握のために運動負荷心エコー検査を考慮する274-277, 280) IIa C-LD

4.3 その他のエコー指標

4.3.1 POCUS

救急外来や普段の外来,病棟におけるベッドサイドチェックなどの状況で限られた項目のみを観察する, Point-Of-Care UltraSound(POCUS)が広がっている287-290).心不全領域でも,心筋梗塞や肺塞栓症などの除外やうっ血の把握のためのPOCUSの有用性も報告されている291).POCUSでは,細かな測定よりも定性的なパターンの判断が重要であるが,検査の質が重要でないということではなく,通常のエコー検査と同様に精度の高い検査を普及させるために教育や標準プロトコールの確立が課題である.POCUSの施行においても,後から所見を確認するために画像を保存し,所見をカルテに記載することが望ましい.

4.3.2 心不全における臓器うっ血をあらわす臓器エコー 指標

a.  肺エコー

肺エコーでは,胸壁と胸膜,およびその深部に肺実質の空気におけるエコーの散乱によるアーチファクト像が観察され,アーチファクトの中には胸膜の多重反射であるAラインが認められる.胸膜より深部に向かいAラインを打ち消しつつ真っ直ぐに伸びるBラインは,水成分により肥厚した小葉間隔壁の肥厚を反映しており,1視野に3本以上のBラインは異常とされている292-294)(図13).心不全を疑う状況で,肺うっ血の有無を評価するために肺エコーを考慮してもよい.特に,この所見は簡便で非常に素早く撮像

することができ,陰性的中率も高い293, 295-298).ただし,肺炎や非心原性肺水腫でもBラインは陽性となるため,他の疾患との鑑別には注意を要する.また,退院前のBラインで残存うっ血の評価をすることがリスク層別化に有用であると報告されている266, 299). b.  腎内静脈エコー

心不全の腎うっ血を評価するため,エコーによる腎内静脈血流の評価を考慮してもよい.腎内静脈の波形パターンは右房圧を反映して変化する.連続波,二峰性,単峰性と変化するにつれて,心不全症例の予後が悪化することが示されている292, 300-303).この波形パターンは中心静脈圧と関連があり,適切な心不全治療によりパターンが変化する303-307)(図14).

4.3.3 特徴的な心エコー所見を呈する心不全関連疾患

a.  左室再同期療法に関する心エコー指標

エコーによる左室同期不全はCRT症例の予後因子であることはよく知られており,特にseptal flashとapical rockingは,断層像で簡便に認められる左室同期不全の指標としてCRTによる予後改善に関連しており,またCRTの術後にこれらの指標が改善することが予後の改善と関連すると報告されている308, 309).しかし,一方でnarrow QRSかつエコーによる左室同期不全を認めた症例へのCRTの効果を検証した大規模無作為化比較試験では,CRT群の死亡率が増加したため,このような症例に対して心エコーによる左室同期不全を根拠にCRTを植え込むべきではない310).術後は第4章4.1.4 評価のタイミングで解説したように,フォローアップ検査を行う.

図13 心不全に関する肺エコー所見

CRTデバイス植込み後に左室流入血流のE-A間隔を基にしたAV delayの設定や,右室流出路/左室流出路のDoppler波形を元にしたVV delayの設定を最適化することは,再現性が低く311),観察研究で,固定された設定や機器による自動調節設定と比べて,CRTによる逆リモデリングや予後に影響しないことが示されており311, 312),ルーチンでの評価は必要ない. b.  心アミロイドーシスを示唆する心エコー指標

心エコーは,心アミロイドーシスのスクリーニングとして最も重要な画像検査の1つである.心アミロイドーシスを示唆する指標として,12 mm以上の左室壁肥厚,右室壁肥厚,心房中隔肥厚,著しい心室拡張能障害,granular sparkling,大動脈弁の肥厚や少量の心膜液貯留,スペックルトラッキング法による左室基部のストレイン低下(apical sparing)などがあげられる313, 314).

Apical sparingは,感度や特異度の非常に高い所見とされているが,必ずしも心アミロイドーシスに特異的な所見ではないことも報告されており315),心エコーによる心アミロイドーシスのスクリーニングは複数のパラメータを総合的に判断して行うべきである.ATTRwt/v心アミロイドー

シスとAL心アミロイドーシスを比較すると,ATTRwtが最も左室壁が厚くLVEFが低いなどの報告はあるが316),いずれのタイプの心アミロイドーシスも上記の所見を同様に認め,心エコーによるタイプの鑑別は現実的ではない.また心エコーによって心アミロイドーシスの確定診断をすることはできず,疑いを持った症例は心筋生検やピロリン酸心筋シンチグラム,M蛋白の検出などの精査に進むべきである.LVEFの低下,拡張能障害,TAPSEなど右室機能の低下,心房機能低下,apical sparingパターンなどは,いずれも心アミロイドーシスの予後因子としても報告されている317-322). c.  収縮性心膜炎を示唆する心エコー指標

収縮性心膜炎は外科的心膜剥皮術など特別な治療が必要となる可能性があり,心エコーを中心としてその特徴的な血行動態を注意深くスクリーニングすることが重要である.収縮性心膜炎の血行動態として,高度の心室拡張障害により心房および下大静脈の拡大が認められること,固い心膜内の限られたスペースで左室・右室が拡張し,右室が拡大する吸気時に左室は流入血流の減少もあり小さくなるという心室間相互作用を認めることなどあげられる323).収縮性心膜炎では,左室側壁側の心膜が周囲組織と癒着した像を断層像で認め,また側壁側の僧帽弁輪の拡張が妨げられ,代償的に中隔側の僧帽弁輪が過大な運動をする.そのため通常は側壁のほうが大きいe’が逆転し,中隔側が大きくなる現象が認められる323).これらの所見を表14 324. 325)にまとめる.収縮性心膜炎の右心カテーテル検査のカットオフは,第7章

図14 腎内静脈エコー表14 収縮性心膜炎を示唆する心エコー指標

M モードおよびB モード心エコー

両心房の拡大と心室の狭小化左室後壁心内膜の拡張期の平坦化心膜の周囲組織との癒着(心膜の滑りの消失) Septal shift(吸気に右室拡大と左室狭小化を認め呼気に逆となる) Septal bounce(拡張早期に心室中隔が急速に左室側に振れる)

ドプラ

下大静脈および肝静脈の顕著な拡張と呼吸性変動の消失肝静脈の呼気時拡張末期逆行血流速度/前進血流速度≧0.8左室および右室流入血流の拘束性パターン自然呼吸吸気後の最初の拍動にて僧帽弁流入速度の25~40%以上の減少と三尖弁速度の50~60%以上の増加呼気時優位の肝静脈波形の逆流と血流速度の減少

組織ドプラ

Annulus paradoxus(正常または増加した僧帽弁輪速度(medial>9 cm/s or lateral>8 cm/s) Annulus reversus(中隔e'>側壁e') (Welch TD, et al. 2014 324),Dal-Bianco JP, et al. 2009 325)を参考に作表)

3.3.1を参照されたい.

5 その他の画像診断

5.1 CT

心臓CTは,冠動脈の解剖学的形態に加えて心形態・心機能について評価することができる.心エコーや心臓MRIで評価が困難な場合には,心形態・心機能の評価を行うことも可能である.また,呼吸困難の症例に対して,呼吸器疾患や心不全以外の病態を鑑別するためにCT検査が行われる場合があり,肺うっ血を示唆する所見の検出や心不全の原因となる病態の鑑別にも用いることができる.本項では,心不全診療におけるCTの評価法について概説する.

5.1.1 冠動脈病変の評価

冠動脈CTは冠動脈狭窄を非常に良好に検出可能であることが報告されており326, 327),虚血性または非虚血性心筋症の鑑別に有用である.しかしながら,米国で行われた原因不明の心不全症例を対象としたIMAGE-HF 1C試験では,冠動脈CTは冠動脈造影と比して医療費の有意な削減にはつながらなかったことが報告されている328).虚血性心疾患の診断に対する高い特異性を考慮して,低~中等度の検査前確率を有する心不全患者,あるいは他の非侵襲的負荷試験では判定困難な患者において,冠動脈疾患を除外するために冠動脈CTを考慮する329, 330).

5.1.2 心形態・心機能の評価

心電図同期心臓CTによる心室容積の定量化は心臓MRIと比較しても高い再現性が報告されており,心エコーや心臓MRIで評価が困難な場合の有効な評価法である331, 332).局所壁運動異常の評価でも,心臓MRIと比較して良好であったことが報告されている332).なお,冠動脈CTと同時に行う場合には,脈拍のコントロールのために使用される

β遮断薬の影響により,左室駆出率や心拍出量の低下を認めることが報告されており,結果の解釈に注意が必要である333).

右室機能評価についても,心臓MRIと比較しても良好な結果を認めたことが報告されており331),他の方法で評価が難しい場合に検討される.

ガドリニウム遅延造影を用いた心臓MRIによる心筋組織性状評価はその有用性が広く認められている.一方で,心臓CTでもヨード造影剤を用いた遅延相の評価で同様の評価が可能であることが報告されており334),心臓MRIが施行困難な場合の代替の検査方法として検討される335).肥大型心筋症などの非虚血性心筋症では,遅延造影の検出,定量化において心臓MRIと比較して遜色ない結果を認めたことが示されている336, 337).虚血性心疾患でも,梗塞領域の定量化における有用性や,広範な遅延造影が予後と関連したことが報告されている338).一方で,心臓CTによる遅延造影はMRIよりも画質が低く,被曝を伴うこと,これまでの報告は症例数の少ない単施設からの報告に留まり,造影剤投与や撮像のプロトコールが確立されていないことが課題である339).したがって,心臓CTによる遅延造影評価は心臓MRIの代替であることを認識する必要がある.なお,MRIではT1マッピングを用いて評価されるECVについても,心臓CTで評価可能であることが報告されている340).

さらに,心臓CTは弁膜症や心膜疾患,先天性心疾患などの病態ならびに形態評価にも用いられる.大動脈弁狭窄症における大動脈弁の石灰化スコアは重症度評価に用いられ280),心電図同期下の大動脈弁複合体の評価は経カテーテル的大動脈弁留置術の術前スクリーニング,治療プランの決定に重要である280).心膜疾患では,心臓と心膜,さらにその周囲の組織の情報を得ることに適しており,収縮性心膜炎では心膜肥厚や石灰化の分布の評価に有用である342).表15,図15 に心不全に関連する病態とその心臓CT所見をまとめる.

5.1.3 心臓以外の評価

急性心不全の症例では,呼吸困難の鑑別目的にCT評価が行われることがある.呼吸不全を主訴に受診した症例の評価では,肺塞栓や急性冠症候群,大動脈解離,呼吸器感染症の評価のためにCT検査が行われることが少なくない.CTにより,肺塞栓症や大動脈解離の検出あるいは除外が可能である343).CTで検出可能な心不全に関連した所見として,すりガラス状影,小葉間隔壁肥厚,気管支血管周囲間質肥厚(気管支血管束肥厚),血管径拡大, 葉間胸

推奨表6心不全患者における臓器うっ血評価に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全が疑われる患者に,肺うっ血の評価目的に肺エコーの施行を考慮する293-298) IIa B-NR心不全の腎うっ血を評価するため,腎内静脈エコーを考慮してもよい301-307) IIb C-LD

膜の肥厚,胸水などが報告されている344)(図16).2022年に発表された急性呼吸不全を対象とした検討では,心拡大,両側性の間質肥厚,両側性胸水,血管径拡大,両側性のすりガラス状影の5つの所見が心不全の診断には重要

と報告されている345).ただし,すりガラス状影や胸水などは心不全に特異的ではなく,肺炎など他の病態でも認めら

A:心筋梗塞症例における梗塞部の遅延造影像(白矢印) B:大動脈弁石灰化C:収縮性心膜炎における心膜肥厚(白矢印),両側性の胸水貯留図15 心臓CT による心機能・形態評価

胸部単純CT肺野条件A:中枢側優位のすりガラス影(赤四角),葉間胸膜の肥厚,両側性胸水(*)を認める.すりガラス影だけでなく浸潤影を呈する場合もあるB:下肺野では,背側の両側性すりガラス影に加えて,気管支周囲間質肥厚と血管径拡大(黄矢頭),小葉間隔壁肥厚(赤矢印)も認める図16 心不全を示唆する胸部CT 所見

表15 心不全の原因疾患とCT 検査の目的,認められる所見

原因疾患CT 検査の目的所見冠動脈病変心筋梗塞,狭心症,虚血性心筋症冠動脈評価(虚血評価が必要な場合はFFR-CT)冠動脈狭窄/閉塞,冠動脈石灰化弁膜症大動脈弁狭窄症形態評価,石灰化評価大動脈弁石灰化

心筋症拡張型心筋症,肥大型心筋症など(心臓MRIが困難な場合の)

心形態,機能評価遅延造影LVEDV,ESV,EF疾患特異的な遅延造影パターン

心膜疾患収縮性心膜炎心膜形態・性状評価心膜石灰化,心膜肥厚,胸水貯留炎症性疾患血管炎血管病変の局在評価大動脈壁肥厚,狭窄,石灰化

れることから総合的に判断する必要がある.

5.2 MRI

心臓MRIは組織コントラストが高く再現性が高いため心臓の形態評価と左室および右室機能評価に優れている3, 5).そのため心不全診療では,心エコー図による評価が困難な症例の心形態・心機能評価に推奨されている.また,遅延造影撮像やT1およびT2マッピングといった,多様な撮像法で心筋組織性状を評価することが可能であり,心不全の基礎疾患として心筋症を疑った場合の鑑別に有用である347).さらに,心機能を正確に評価したい場合にも有用である.

5.2.1 心臓MRIによる心形態・心機能の評価

心臓MRIによるSimpson法を用いた左室容量,左室駆出率の評価は正確で再現性が高く,左室機能評価のゴールドスタンダードと考えられている348).したがって,心不全の治療方針を決めるにあたり心エコー図による評価が困難な場合や,左室駆出率を正確に評価したい場合に有用である.また,心内膜と内腔のコントラストが鮮明なことから,壁運動異常の評価にも優れている.

左室機能評価に対して心臓MRIによる右室機能評価は,右室の形態が複雑であるため解析が難しく,普及しているとは言いがたかった.近年,心エコー図で使用されるfeature tracking法によるストレイン解析が,心臓MRIのシネ画像でもできるようになり,正確な右室機能評価が可能となった349, 350).こうした右室機能評価は肺高血圧例で有用である.

一方,シネ画像は任意断面の一心拍の形態変化を評価することが可能であり,特に心筋の肥厚などの形態評価に適している.心エコー図に比べて,心尖部を正確に描出することができることや組織コントラストが高いため,肥大型心筋症の検出や形態評価に優れている351, 352).

5.2.2 心臓MRIによる心筋組織性状評価

心臓MRIは,遅延造影画像やT1およびT2マッピングという手法で心筋組織性状を評価できるという他のモダリティーにはない特徴を持ち,基礎疾患が同定されていない心不全例を精査する際に有用である.遅延造影撮像では,心筋線維化に一致して高信号の遅延造影が認められ,この分布様式をみることによって,虚血性,非虚血性心筋症の鑑別や心筋バイアビリティーの評価が可能である353).たとえば,HFpEF例に多く認められる心アミロイドーシス354, 355)と肥大型心筋症356)は,比較的特異的な心筋の遅延造影様式を持つため,鑑別可能である.また,特発性拡張型心筋症や心臓サルコイドーシスも,形態や心機能だけでは鑑別できないが,遅延造影様式で鑑別がある程度可能になる.一方,虚血性心疾患の遅延造影様式は心内膜側を中心にする特徴的なものであり,他の心筋症との鑑別は容易である.

これらの心筋症疾患における遅延造影は診断に有用であるだけでなく,定量化することにより予後評価に役立つことが報告されている.肥大型心筋症を対象に行われた多施設共同研究では,心筋全体に対する遅延造影の範囲が増加するほど突然死のリスクが高くなり,逆に遅延造影がなければ低リスクであった357).一方,拡張型心筋症も,肥大型心筋症と同じく遅延造影の有無が予後を左右することが報告されている.ただし,拡張型心筋症では,わずかな遅延造影であっても突然死や総死亡リスクが大きく上昇することが特徴であり,遅延造影の量に比例してリスクが増加する肥大型心筋症とは異なる358).また,心臓サルコイドーシスでも拡張型心筋症と同様に,遅延造影が認められると,心室性不整脈および総死亡のリスクが増加することが報告されている359).図17と図18に肥大型心筋症および拡張型心筋症のシネMRI画像と遅延造影画像を示す.

遅延造影は,心筋組織性状を推定するのに有用な方法であるが,心筋の組織性状を定量的に評価することは難しい.一方,近年開発されたT1およびT2マッピングは,一定の磁場における心筋のT1値(縦緩和時間)およびT2値(横緩和時間)を測定してピクセルごとに表示したものであるが360, 361),T1マッピングは心筋組織性状評価に有用であり362-364),T2マッピングは心筋炎や心筋梗塞超急性期に組織の浮腫や炎症を評価するのに有用である.

一般に,心筋浮腫や繊維化,アミロイド蛋白沈着でT1値は延長し,脂質や鉄の沈着で短縮する.また,T1マッピングでは造影前後のT1値から細胞外液分画(ECV)を求めることができる.心不全診療では,特に,心アミロイ

推奨表7心不全におけるCT 検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

虚血性心疾患に対する低~中等度の検査前確率を有する心不全患者,または非侵襲的負荷検査で判定困難な患者に,冠動脈疾患の除外のために冠動脈CT を考慮する326, 329, 330) IIa C-LD心エコー,心臓MRI での評価が困難な場合に,心室形態・機能の評価に心臓CTを考慮する331, 332, 337) IIa C-LD

ドーシスを診断する際に,T1マッピングが有用である363, 364).心アミロイドーシスでは心筋全体にアミロイドが沈着している場合,正常心筋の部位が少なく,遅延造影撮像が難しいが,T1マッピングでT1値およびECVが高度に上昇していることが診断の一助になる.また,心アミロイドーシスではECVが上昇している例ほど予後が悪いことが報告されている363).一方,心ファブリー病365)やヘモクロマトーシス366)ではT1値は減少する.なお,T1マッピングは有用であるが,T1値は装置によって異なるため,施設ごとの正常値を確認しておくことが必要であることに留意すべきである.

一方,T2 マッピングはT1マッピングと同様に組織のT2値を測定しピクセルごとに表示したものであるが,心筋の水分量を反映しているため,急性心筋炎や心筋梗塞後の炎症の評価に有用である.また,心臓サルコイドーシスにおける心筋浮腫の評価が可能である.一方,T2*(T2スター)値は横緩和時間と磁場の不均一により生じる信号の減衰過程を反映し,T2*マッピングは局所の鉄含有量の評価や出血などの評価に有用である367).表16に心不全の原因疾患とMRI検査の目的および特徴的な所見をまとめた. 5.3 核医学検査・PET

心不全診療における核医学検査の役割は,心不全の重症度評価,他の検査方法で評価が難しい場合の心機能評価に加えて,心不全の原因となる病態の特定など多岐にわたる.核医学検査・ポジトロン(陽電子)放出型断層撮影(PET)の原理や撮像法などの詳細については,日本循環器学会の慢性冠動脈疾患診断ガイドライン(2018年改訂

A:左室短軸断面シネ画像心中部,心基部の顕著な壁肥厚を認める. B:左室三腔断面シネ画像前壁から心室中隔,下壁の著明な壁肥厚を認める.特に前壁中隔が顕著である.心基部は一部,左室流出路に張り出しているC:左室短軸断面遅延造影画像肥厚した前壁中隔の壁中部に斑状の遅延造影(黄矢印)を認めるD:左室三腔断面遅延造影画像心基部の肥厚した部位に一致して遅延造影(黄矢印)を認める図17 肥大型心筋症におけるシネ画像と遅延造影

A:左室四腔断面像.心室中隔の壁中部に線状の遅延造影(黄矢印)を認めるB, C:左室短軸断面像.四腔断面像と同様に,心室中隔の壁中部に線状の遅延造影(黄矢印)を認める図18 拡張型心筋症における遅延造影

推奨表8心不全の診断における心臓MRI の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心エコーによる心形態・心機能評価が困難な症例に対し,心臓MRI を行う3, 5, 348) I C-LD虚血性心筋症と非虚血性心筋症の鑑別の目的で,心臓MRI の遅延造影を評価する 3, 5, 347, 348) I C-LD心アミロイドーシス,心サルコイドーシスなどの非虚血性心筋症における心筋組織性状評価目的に,心臓MRI を考慮する354, 355, 360-366) IIa B-NR

版)にも詳細に示されており,あわせて参照いただきたい330).

5.3.1 心室機能解析

テクネチウム(technetium)-99m( 99mTc)またはタリウム(thallium)-201( 201Tl)標識製剤などを用いて行われる心筋血流イメージングでは,心電図同期単光子放出型コンピュータ断層撮影(single-photon emission computed tomography: SPECT)を用いることによって,同時に左心室容積や駆出率などの心機能に関する情報を得ることができる368).他の検査法による評価とも良好な整合性が得えられており369-371),心エコー,心臓CT,心臓MRIなどによる評価が困難な場合に考慮する.

Tc標識赤血球を用いた心プールシンチグラフィは左室駆出率の高い再現性が報告されており330, 372),他の検査法での評価が困難な場合に検討される.

5.3.2 心筋血流イメージング(99mTc,201Tl)

虚血性心筋症の患者において,心筋虚血と心筋バイアビリティの評価を99mTcまたは201Tl標識製剤を用いて行う330, 373, 374).前述のSPECTを用いることで,同時に心機能解析も可能である.拡張型心筋症では201Tlによる心筋血流評価は,心機能・心筋線維化あるいは予後と相関するとの報告もある375).

冠動脈疾患では,虚血心筋量の増大に伴い予後が悪化するため定量的評価が重要である330).虚血性心筋症に対する心筋バイアビリティの評価は,SPECT以外に,ドブタミン負荷エコー,心臓MRI,PETが利用される.多くの観察研究でバイアビリティを有する場合に血行再建により生

命予後が改善することが報告されている330, 373, 374, 376).一方で,左室駆出率が低下した虚血性心筋症に対する冠動脈バイパス術,経皮的冠動脈形成術の有効性をそれぞれ評価したSTICH試験,REVIVED-BCIS2試験で行われたバイアビリティ評価のサブ解析では,心筋バイアビリティと血行再建後の予後との間に関連は示されなかった377-379). STICH試験ではSPECTとドブタミン負荷エコーが, REVIVED-BCIS2試験では心臓MRIとドブタミン負荷エコーが評価に用いられたが, 18F-フルオロデオキシグルコース(FDG)PETによるバイアビリティ評価に基づいた治療と通常治療を比較した無作為化比較試験であるPARR-2試験でも,心血管イベントの改善を認めなかった380).なお, STICH試験ではサブ解析の対象のバイアビリティの有無に偏りがあることから統計学的な制約の可能性が指摘されている.また,PARR-2試験のサブ解析では,冬眠心筋の領域が大きい例で血行再建による予後改善が示され381), REVIVED-BCIS2試験では,バイアビリティを有さない領域の大きさと予後や左室機能改善との関連は示されている379).

これらの結果からはバイアビリティ評価は全例に推奨されるものではなく,血行再建のハイリスク症例や保存的加療で改善が認められない心不全症例など,適応を考慮する必要があると考えられる.

5.3.3 心筋脂肪酸代謝イメージング(123I-BMIPPシンチ グラフィ)

123I-β-methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid(BMIPP)

表16 心不全の原因疾患とMRI 検査の目的および特徴的な所見

原因疾患MRI 検査の目的所見冠動脈病変心筋梗塞,狭心症,虚血性心筋症Perfusion MRIによる心筋虚血評価心筋血流の低下弁膜症大動脈弁狭窄症形態評価大動脈弁口面積の減少

心筋症肥大型心筋症形態評価,左室・右室機能評価遅延造影やT1 およびT2マッピングによる心筋組織性状評価心室壁の肥厚特異的な遅延造影パターン

拡張型心筋症形態評価,左室・右室機能評価遅延造影やT1 およびT2マッピングによる心筋組織性状評価左室の拡大と左室収縮能の高度低下壁中部に認められる遅延造影

心臓サルコイドーシス形態評価,左室・右室機能評価遅延造影やT1 およびT2マッピングによる心筋組織性状評価特異的な遅延造影パターン冠動脈支配に一致しない壁の菲薄化

心アミロイドーシス形態評価,左室・右室機能評価遅延造影やT1 およびT2マッピングによる心筋組織性状評価全周性の遅延造影T1値上昇ECV上昇

心膜疾患収縮性心膜炎心膜形態・性状評価心膜肥厚,心嚢水貯留

は心筋脂肪酸代謝について評価することが可能であり,梗塞あるいは虚血心筋,非虚血性心筋症における心筋障害の検出に用いることができる.たこつぼ心筋症では,発症早期には心筋血流イメージングに比して脂肪酸代謝異常がより高度に現れることが報告されており,血流の評価と併用することで病態の鑑別を非侵襲的に行うことができる382).血流と脂肪酸代謝の乖離と脂肪酸代謝異常の広がりは種々の心筋症で予後と関連することが報告されているが,疾患特異性には限界がある330).中性脂肪蓄積心筋血管症では中性脂肪分解障害によりBMIPPシンチグラフィの洗い出し率(washout rate: WR)低下が報告されており,診断の重要な根拠とされる(詳細については第9章8を参照されたい) 383).

5.3.4 心筋交感神経イメージング(123I-MIBGシンチグ ラフィ)

123I-メタヨードベンジルグアジニジン(MIBG)により心臓交感神経活性の評価が可能である.心不全患者では,基礎心疾患によらず,左室機能の低下,交感神経活性の亢進に一致してMIBGのWRが上昇,後期像心筋/縦隔比(H/M)が低下するため,重症度評価ならびに予後予測に用いることができる384-387).

5.3.5 骨シンチグラフィ(99mTc-ピロリン酸シンチグラ フィ,99mTc-HMDPシンチグラフィ)

99mTc-ピロリン酸(PYP)は,壊死心筋の検出に有用であり,従来,心筋梗塞の診断・予後評価・再灌流法の評価に用いられてきた.近年は, 99mTc-ピロリン酸を使用した骨シンチグラフィが心アミロイドーシスの診断において重要な役割を果たしており,変異または野生型トランスサイレチン沈着による心アミロイドーシスの診断に用いられる8, 388-391). 99mTc-ピロリン酸以外の骨シンチグラフィのトレーサーも99mTc-ピロリン酸と同等の診断能を有していることが報告されており388, 391), 99mTc-ヒドロキシメチレンジホスホン酸(HMDP)については2022年に保険適用となった.

5.3.6 ガリウムシンチグラフィ

心臓サルコイドーシス,心筋炎,感染性心内膜炎などの炎症性疾患,悪性リンパ腫における心病変検索などに用いられる9, 392).心不全の原因として,これらの病態が疑われる場合に検討される.心臓サルコイドーシスの病変検出では,診断感度はFDG PETに劣るとされる.

5.3.7 PET

PETは18F-FDGを用いた心筋糖代謝イメージングと13N-アンモニアを用いた心筋血流評価が可能である.循環器領

域としては, 18F-FDGを用いた心筋バイアビリティの評価,心臓サルコイドーシスにおける炎症部位の診断,および大血管炎における炎症部位の診断, 13N-アンモニアを用いた心筋血流評価が保険収載されている. 18F-FDGによる心筋バイアビリティの評価は,左室機能が低下した虚血性心疾患で再灌流療法の効果を予測するために行われるが,その有用性については議論が続いている330, 373, 374, 376, 380, 381).わが国では,冠動脈疾患による心不全患者において,心筋血流SPECTで心筋バイアビリティが判定困難な場合にのみ保険適用となる. 13N-アンモニアによる心筋血流評価は,他のモダリティで判定が困難な場合にのみ保険適用となっている.診断能はSPECTと比較しても優れていることが報告されている393, 394).なお, 13N-アンモニアは施設内合成が必要なため,行えるのは国内ではごく一部の施設に限られるのが現状である.また,FDGは心筋の活動性炎症病変に集積するため,心臓サルコイドーシスの活動性病変の検出に用いられる9, 395).詳細は第9章3に譲るが,心臓サルコイドーシスの活動性病変の検出の場合は,一定時間の絶食が必要など心筋バイアビリティ評価と前処置の方法が異なることに注意が必要である395).

6 侵襲的検査

6.1 右心カテーテル検査

右心カテーテル検査は肺動脈カテーテル検査とも呼ば

推奨表9心不全の診断における核医学・PET 検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全の原因としてATTR心アミロイドーシスが疑われる場合に骨シンチグラフィ(99mTc-PYP,HMDP)を行う8, 388-391) I B-NR虚血性心筋症では,心筋虚血の評価に心筋血流イメージングを考慮する330, 373, 374) IIa B-NR心不全の重症度評価に123I-MIBG シンチを考慮する384-387) IIa C-LD左室機能が低下した虚血性心筋症では,心筋バイアビリティ評価に心筋血流イメージング・FDG-PET を考慮してもよい330, 373, 374, 376-381) IIb B-NR

れ,先端にバルーンのついたスワン・ガンツカテーテルを頸部,肘部,鎖骨下あるいは大腿部から経静脈的に挿入し,右心房から右心室を経て肺動脈まで進める.各部位での圧評価(右房圧,右室圧,肺動脈圧,肺動脈楔入圧)や心拍出量測定(熱希釈法,Fick法),血液サンプリング(混合静脈血酸素飽和度,各部位での酸素飽和度など)を行うことで,血行動態評価が可能となる396).右心カテーテル検査が考慮される病態

心不全患者において,心拍出量や1回拍出量,左室拡張末期圧や体液量の評価が不十分なときには,右心カテーテル検査による血行動態評価が考慮される.心臓移植の適応検討症例397)や,収縮性心膜炎,拘束型心筋症,先天性心疾患や高拍出性心不全が疑われる場合,肺高血圧が疑われる症例には,右心カテーテル検査が推奨される398, 399).なお,心不全患者におけるルーチン検査としての右心カテーテル検査による血行動態評価は,有用性および侵襲度の観点からも推奨されない400).

心原性ショックを疑う症例,劇症型心筋炎といった進行性に心機能低下が予測される場合,機械的補助循環(MCS)の適応を検討する際には,右心カテーテル検査による血行動態評価が望ましい401).急性非代償性心不全における右心カテーテル検査の適応と評価の詳細については,第7章3.3.1を参照されたい.

また,HFpEF患者では,安静時には左室充満圧が正常で運動時のみに上昇する症例も認めることから,HFpEF診断における運動負荷試験(運動負荷心エコー検査および運動負荷右心カテーテル検査)の重要性が認識されてきている402).安静時および運動負荷心エコー検査による左室充満圧の評価が不十分な症例では,安静もしくは運動負荷右心カテーテル検査による侵襲的評価が考慮されることが

ある102).運動負荷右心カテーテル検査は,運動時のみにしか左室充満圧が上昇しないHFpEFの診断に有用であるが,限られた施設でしか実施できず,実臨床でまだ一般的とはいえない.

6.2 冠動脈造影・左室造影

心不全を有する患者では,早期血行再建により利益が得られる可能性があるため403),早期の冠動脈評価の必要性が考慮されるべきである.検査前確率が低~中等度の患者ではスクリーニング検査としてまず非侵襲的画像検査を行い867),冠動脈疾患が疑われる場合,または十分に評価できない場合に冠動脈造影を行う405).また,心筋虚血が心不全の要因である可能性があり血行再建により心不全治療効果が期待される場合にも,冠動脈造影を考慮する.具体的には,薬物治療抵抗性の心不全や症候性心室性不整脈あるいは心停止を合併した心不全患者では,冠動脈造影による原因の特定を行う.一方で,併存症や侵襲的治療に進む積極的意思の欠如のため血行再建の対象ではない心不全患者に対し,リスク評価目的のみの侵襲的冠動脈造影を行うべきではない.

左室造影は,左心カテーテル法あるいは冠動脈造影が必要と考えられる患者で施行してもよい.心エコー検査やMRIでの左室形態・左室容積・左室駆出率の評価が一般的であり,左室造影の適応となる状況は限られている.具体的には,タコツボ型心筋症が疑われる場合や心エコーでの逆流量の評価の難しい僧帽弁閉鎖不全症などがあげられる.

推奨表10 心不全における右心カテーテル検査に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心臓移植および左室補助人工心臓の適応検討のために,右心カテーテル検査を行うI C-EO収縮性心膜炎,拘束型心筋症,先天性心疾患や高拍出性心不全が疑われる症例に右心カテーテル検査を考慮するIIa C-EO HFpEF の診断に右心カテーテル検査を考慮するIIa C-EO心不全に伴う肺高血圧症の病型診断のために右心カテーテル検査を考慮するIIa C-EO心不全患者に対してルーチンに右心カテーテル検査を行うことは推奨されない400) III No benefit B-R推奨表11 心不全患者における冠動脈造影の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

薬物治療抵抗性の心不全や症候性心室性不整脈あるいは心停止を合併した心不全患者では,冠動脈造影による原因の特定を行うI C-EO心筋虚血が心不全の要因である可能性があり血行再建により心不全治療効果が期待される心不全患者に対し,冠動脈造影を考慮するIIa C-EO併存症や侵襲的治療に進む積極的意思の欠如のため血行再建の対象ではない心不全患者に対し,リスク評価目的のみの侵襲的冠動脈造影を行うべきではないIII Harm C-EO

6.3 心内膜心筋生検

心内膜心筋生検は,右室中隔側あるいは左室内膜より検体を採取する.組織情報の有用性や合併症の頻度など,右室生検と左室生検の優劣は必ずしも定まってはいない.しかしながら,心筋炎あるいは心筋症が疑われる755人の患者を対象とした研究では,両心室からの生検は,左室または右室単独の生検に比べて診断精度が向上することが示されている406).また,心臓MRIなど他の診断モダリティを生検前に行い,病変の局在を把握しておくことで,心内膜心筋生検の診断能を向上しうるとの報告もある407).サンプリングエラーは,本検査の診断に大きな影響を及ぼす.病巣を有する疾患や心臓腫瘍が疑われる場合には,エラーリスク軽減のために,異なる部位から複数(5検体以上)のサンプルを採取することが推奨される408).重要な合併症としては,心タンポナーデ,脚ブロック,脳塞栓,血管損傷,腱索断裂による弁逆流悪化が挙げられる.通常の光学顕微鏡病理診断では,心筋細胞の肥大や変性,核の異常,心筋配列の異常,間質の線維化,炎症細胞浸潤,心内膜肥厚の程度などを評価する.また,疑われる疾患によって,それぞれに応じた特殊染色を追加する.心アミロイドーシスやファブリー病,ミトコンドリア心筋症などでは,電子顕微鏡を用いた心筋や間質の微細構造評価も有用である.

心内膜心筋生検は,原疾患の診断,とりわけ治療に直接影響を及ぼすような心筋炎,心臓サルコイドーシス,心アミロイドーシス,ファブリー病などの二次性心筋症の鑑別に有用とされる7).心筋生検が施行可能な環境が整っている場合,重症心不全あるいは心原性ショックを伴い急性心筋炎が疑われる例,急性心不全・心室不整脈あるいは高度房室ブロックを伴い急性心筋炎が疑われる例では,心内膜心筋生検は強く推奨される408-412).また,二次性心筋症が疑われ,他の検査法で診断ができない場合にも考慮される.適切な治療にもかかわらず心室機能障害が増悪し,心不全が進行する場合にも積極的な施行が推奨される408, 410).

その他,心臓移植後の急性拒絶反応の診断・評価,心臓腫瘍の診断にも有用である408, 410, 413).心筋病理所見が逆リモデリングの予測に有用であるとの報告もあるが414-416),いまだ十分なエビデンスは確立していない.一方,侵襲度の高い本検査は,すべての心不全患者に対するルーチン検査としての有用性は確立しておらず,推奨されない408, 410, 417, 418).わが国の心臓移植適応判定申請においては,明らかな虚血性心筋症を除いては,心内膜心筋生検による心筋症の鑑別診断が必須とされる419, 1287). 7 NYHA心機能分類・運動耐容能・ 身体機能の評価

身体活動能力の評価では,運動耐容能と身体機能の両側面からの評価が重要である.運動耐容能は心拍出量の増加と末梢骨格筋の酸素利用能で規定され407),身体機能は主に末梢骨格筋を用いた運動能力を反映し,日常生活動作・活動と直接に結び付く評価指標である.ADL(日常生活動作)は日常生活を送るために最低限必要な動作に関する具体的な項目(食事,移動,排泄,更衣,入浴,整容など)を指し,それらが遂行可能か否かで生活能力や身体活動能力を測る目安となる.

7.1 NYHA心機能分類

NYHA心機能分類は,心不全の重症度を身体活動に伴う自覚症状(症状閾値)によって簡便に分類する指標であり,治療前後の評価や個々の治療における対象患者選定に広く用いられている.NYHA心機能分類に基づき,症状の増悪を伴うことなく実施可能な最低限の身体活動について示す(図19) 421-423).LVEFによらず予後層別化に有用であり424),非代償性心不全でも予後予測に役立つ425).

治療方針の決定や治療効果の判定,さらに施設における診療の質の判定に繋がる重要な参考因子として,NYHA心機能分類の評価と記録が推奨される5, 426).

簡便性が利点であるが,定量性や客観性が乏しい点が欠点である421, 427, 428).非代償期(急性期)のように短期間で病態変化が生じる場合には,NYHA心機能分類による重症度評価の意義は乏しい.ほとんどの代償性心不全患者はNYHA II度とIII度に分類されてしまい,さらに,それらの間では客観的な指標との相関が限定的である420).NYHA

推奨表12 心内膜心筋生検の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

急性心筋炎が疑われる患者において,心筋生検が施行可能な環境が整っている場合,心筋生検を行う408-412) I C-LD治療に直接影響を及ぼすような二次性心筋症などが疑われる患者に対し,診断確定目的に心内膜心筋生検を考慮する 408, 410) IIa C-LD心不全患者におけるルーチン検査としての心内膜心筋生検は推奨されない 408, 410,

417, 418) III No benefit C-LD

心機能分類III ~IV度に相当する重症心不全患者では,より詳細に重症度判定法が示されているINTERMACS分類を併用する429, 430).NYHA心機能分類は,症状の出現する具体的な運動強度や身体活動をMETsの換算表を用いて,1 MET=酸素摂取量(V

4 O2)3.5 ml/kg/minに相当する運動強

度で評価が可能である.NYHA心機能分類II度の患者の評価では,身体活動能力指数(Specific Activity Scale: SAS)による評価が補完的に有用である429).

7.2 運動耐容能の評価

7.2.1 運動耐容能の評価の意義

運動耐容能の低下は心不全の主徴の1つであり,心不全の重症度だけでなく,日常生活の活動度の低下や生活の質(QOL)の悪化とも密接に関連する.運動耐容能の改善は心不全の治療の主要目的の1つであり,その評価は,重症度や予後予測だけでなく,治療効果判定,手術などの際のリスク評価,日常活動や就労に関する患者指導などに重要である.心不全患者における運動耐容能・身体機能評価のフローチャートを示す(図20).運動耐容能の評価は,検査結果だけでなく,日常生活における息切れや動悸などの自覚症状について問診(症状閾値)から得られた情報もあわせて総合的に行う1).

7.2.2 6MWD 6MWDは,簡便な亜最大負荷試験指標である 432).日常

生活動作(ADL)の1つとして重要な歩行における運動耐容能を客観的に評価する432, 433).NYHA心機能分類およびCPXにより得られたpeak V

4 O2と相関することが報告されており,6MWD =300mがおおよそCPXで得られたpeak

V

4 O2 =12 ml/kg/minに相当し434-436),6MWD<300 mは予後不良の指標と考えられている437, 438).わが国の高齢者心不全の後向き観察研究では,6MWD=242mが予後不良と関連するカットオフ値として報告されている439).

また,治療前後での50 m以上の6MWDの改善は治療効果や予後良好の指標となることが報告されている440).

7.2.3 心肺運動負荷試験(CPX)

CPXの目的は,1労作時呼吸困難や運動耐容能規定因子の判定441, 442, 447),2手術適応決定や予後予測,治療効果判定,3心臓リハビリテーション・運動療法における運動処方など多岐にわたる.peak V

4 O2はCPXにおけるもっと

も客観的な評価指標である420, 421, 434, 436).peak V

4 O2 の代わ

りに,同年代の基準値に対する百分率である%peak V

4 O2

もしばしば活用されるが,80歳以上の高齢者では実測データに基づくpeak V

4 O2の年齢別標準値は示されておらず444),

年齢別標準値に対する予測率(% peak V

4 O2)を用いた評価

の解釈には注意する必要がある.亜最大負荷で得られる嫌気性代謝閾値(Anaerobic threshold: AT)は心不全患者の日常生活において過負荷とならずに実施できる活動強度の目安となり,運動処方に活用される445, 446).その他のCPX指標の活用や解釈の留意点などについては,2021年改訂版 心血管疾患のリハビリテーションに関するガイドライン447)を参照されたい.

7.2.4 CPXを用いた重症心不全患者の予後予測・治療 適応の判定

CPXによって得られたpeak V

4 O2<14 ml/kg/minは心臓

図19 NYHA 心機能分類と身体活動

移植適応の判定基準の一つとして活用されており,peak V

4 O2 <12 ml/kg/minはINTERMACS分類におけるNYHA心機能分類IV度の判定基準の1つである.特に,<10 ml/ kg/minとなるようなHFrEF患者では予後が不良である448-451).またpeak V

4 O2はHFmrEFやHFpEF患者でも,予

後との関連が示されているが452, 453),CPXで最大負荷が得られない症例では,V

4 E/V

4 CO2 slopeやoscillatory ventilation,

酸素摂取効率勾配(Oxygen Uptake Efficiency Slope)などの peak V

4 O2以外の指標もあわせて判断する454). HFrEF患者を対象に運動療法の導入前後にCPXでの評価を行い,peak V

4 O2 の改善が得られた患者群(検査間誤差を考慮してΔ peak V

4 O2 >6%を改善と判断する)では,

非改善群と比較して予後良好であったことが報告されている454-458).

7.3 身体機能の評価

7.3.1 包括的下肢機能評価(SPPB,4m歩行試験)

SPPBは高齢者の下肢機能を中心に包括的に身体機能評価を行う方法である459).高齢心不全入院患者では,SPPB <4点は自宅退院困難の予測因子であり,SPPB<7点は退

図20 心不全患者のNYHA 心機能分類・運動耐容能・身体機能評価のフローチャート

院後のイベントと関連することが示されている439).

7.3.2 1秒あたりの歩行速度

歩行速度は快適(通常)歩行速度を用いて評価する. 6MWDと同等の予後予測能を有し460),6MWD試験やCPXの実施が困難な症例では評価を行うことが推奨される.高齢心不全患者では,歩行速度が低下していることが多く461),歩行速度低下と手段的日常生活動作(IADL)の低下は予後予測因子である462).

7.3.3 筋力評価(握力測定)

心疾患患者でも握力は独立した予後予測因子であり463),特に,わが国の男性慢性心不全患者では生命予後との関連が示唆されている464).握力と他の指標(6MWDやQOL)を組み合わせることで,心血管イベントリスクの層別化が可能となることも報告されており,総合的な身体機能の評価の指標として有用である465). 7.3.4 フレイル・サルコペニアの評価と診断

サルコペニアは,加齢に伴う骨格筋量の減少によって,身体機能の低下した状態を表す概念である.慢性疾患,特に心不全患者では高齢者が多いことに加えて,低活動,低栄養,さらには心不全に伴う慢性炎症などを背景にサルコペニアを合併しやすい.AWGS(Asian Working Group for Sarcopenia)2019のサルコペニア診断基準466)では,1筋量(二重エネルギーX線吸収測定[DEXA]法または生体電気インピーダンス[BIA]法による),2筋力(握力), 3身体機能(6 m歩行速度,5回椅子立ち上がりテスト, SPPBのいずれか)の3 つの尺度から診断される.BIA法を用いた筋量の評価は,植込型心内デバイス留置後患者などでは利用できないことに留意する必要がある.また,心不全患者では浮腫の影響が生じた場合に筋量の過大評価が生じやすく,評価結果がBIA法とDEXA法で乖離することに留意を要する467).

フレイル(Frailty)は要介護状態に陥る前段階の“虚弱な”状態であり,身体的フレイルのみならず,精神・心理的フレイルや社会的フレイルなどの概念を包括する.わが国では,改訂J-CHS基準が代表的診断法として用いられ95, 468),1体重減少,2筋力低下(握力),3疲労感,4歩行速度低下(通常歩行速度),5身体活動減少の5項目のうち,3項目以上の該当を「フレイル」,1~2項目に該当を「プレフレイル」としている.詳細は第9章4を参照されたい.

8 遺伝学的検査

8.1 遺伝学的検査の意義

遺伝学的検査は,1)診断を確定させること,2)原因遺伝子変異に基づいて疾患特異的な治療につなげること,3)カスケードスクリーニングにより血縁者の早期診断・治療につなげること,を目的として行われる335, 469, 470).LVEFを基準とした薬物治療,特にHFrEFに対する治療戦略が確立していることもあり,基礎疾患の鑑別診断を行わずとも心不全の診療がある程度できてしまう場合がある.しかし,均一にみえる心不全患者でも,原因遺伝子変異によって臨床経過や治療応答性が大きく異なることがわかってきた.すなわち,遺伝学的検査により原因遺伝子変異を明らかにすることは,心不全患者における基礎疾患の診断の確定,予後予測,精

推奨表13 心不全患者における問診・NYHA 心機能分類・運動耐容能・身体機能の評価の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

問診による身体機能,心理的状態,併存疾患,認識能力,社会経済的環境などの評価を行う1, 442) I B-NR治療適応の決定の根拠として,心不全患者においてNYHA 心機能分類の評価と記録を行う 5, 423, 426) I B-NR労作時呼吸困難や易疲労性の原因の鑑別目的にCPX を行う438, 441, 442) I B-NR補助人工心臓・心臓移植やその他の高度な治療の適応を検討する目的にCPX を行う 445) I B-R心不全患者の予後評価目的にCPX が実施可能な場合にCPX を行う440, 449, 450) I B-NR CPX が禁忌もしくは施行できない心不全患者において,6 分間歩行距離による予後の評価,治療効果の判定を考慮する433, 435, 436) IIa B-NR心不全患者の運動処方作成のためにCPXを考慮する442, 446) IIa B-NR心不全患者の総合的な身体機能・筋力の簡易評価目的として握力測定を考慮する448, 464) IIa B-NRフレイル/ サルコペニアが疑われる患者・CPX や6 分間歩行試験が困難な患者において,SPPB,4 m 歩行時間, バランス機能の評価など,総合的な下肢機能の評価を考慮する 95, 455) IIa B-NR

密医療の実施における強力な根拠となる.そして,遺伝学的検査は遺伝性心疾患による心不全発症の原因を明らかにするものであるため,遺伝学的検査で発端者における原因遺伝子変異が特定される場合には,その遺伝的リスクを発端者の血縁者で調べることによって,血縁者への早期診断・治療介入が可能となる.

8.2 心不全患者に対する遺伝学的検査の実施

特徴的な臨床所見等により遺伝性心疾患が疑われる場合には,遺伝カウンセリングが可能な施設において,発端者に対する遺伝学的検査,その前後の遺伝カウンセリングを含めた遺伝学的評価を行うことが必要である471-473).心不全患者において,おおまかな基礎心疾患について診断を行った後に,遺伝学的検査の実施を考慮する特徴的所見がないかを確認する(図21) 474).若年発症あるいは家族歴を有する場合は遺伝性心疾患を疑う根拠となるが,家族歴のない孤発例であっても原因遺伝子変異を特定する例は少なくなく,特徴的所見に注意する必要がある475).そして,特徴的所見に対応した検索すべき遺伝子を対象として遺伝学的検査を実施し,それらを総合して基礎疾患の診断を行い,遺伝学的検査の結果に基づいて治療法を考慮すべきである.各種ガイドラインを参照のうえ,倫理面に配慮

した診療姿勢も欠かせない8, 470, 476-478).

また,アルコール性心筋症479)・周産期心筋症480)・心筋炎481)・がん治療関連心機能障害482)といった非虚血性心筋症の一部には,拡張型心筋症・肥大型心筋症・神経筋疾患とオーバーラップする遺伝子変異が認められ,それらに後天的要因(飲酒・妊娠出産・抗がん剤治療など)が加わることにより発症閾値を超えている可能性があり,これらにも遺伝学的検査を考慮すべきである.

さらに,発端者において疾患発症の原因となる遺伝子変異が検出された場合には,その血縁者に対する遺伝学的カスケードスクリーニングの実施も考慮される(図22).実施に際しては,遺伝子変異ごとの浸透率や表現型の出現年齢についても考慮しながら,定期的なフォローアップを行っていく必要がある483, 484).

8.3 遺伝学的検査に基づいた心不全治療

心不全における遺伝学的検査の重要な役割の1つは,疾患発症の原因を特定して病態を層別化し,臨床的特徴だけでは予測が難しい臨床経過を推測し,精密医療の提供につなげることである.同定される遺伝子変異に基づいた診断

図21 心不全の基礎疾患・発症機序に関連する遺伝学的検査

および治療法について表17にまとめた.たとえば,肥大型心筋症でサルコメア遺伝子変異を有する患者は心不全や心室不整脈の発症頻度が高く,事前に植込み型除細動器による治療を検討できる483, 485, 486).また,拡張型心筋症でLMNA遺伝子変異の患者は治療抵抗性であり,重症心不全への移行リスクが高いことに加え,致死的不整脈の合併率が高く487, 488),植込み型除細動器による治療を検討すべきである486).

遺伝学的検査は,二次性心筋症(遺伝性トランスサイレチン(TTR)型心アミロイドーシス,Fabry病,Noonan症候群など)を診断して疾患特異的治療を実施するうえでも重要である471).遺伝学的検査の実施に際しては,検査前確率を意識しておくことも重要である.肥大型心筋症については,5つの陽性予測因子(診断時年齢,最大壁厚,肥大型心筋症の家族歴の有無,突然死の家族歴の有無,左室のリバースカーブの形態の有無)と1つの陰性予測因子(高血圧の有無)の項目を用いた検査前確率の予測スコアが提唱されている489).スコアの上昇に相関してサルコメア遺伝子変異の検出率が高まり,日本人でも有用であること

図22 心不全患者の遺伝学的検査のフローチャートLB:Likely benign,B:Benign,P:Pathogenic,LP:Likely pathogenic,VUS:Variant of uncertain significance

推奨表14 心不全患者に対する遺伝学的検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

遺伝学的検査を行う際には,遺伝カウンセリングを提供する,または紹介する体制を整えるI B-NR遺伝学的検査の有用性が示されている遺伝性心筋症(肥大型心筋症・拡張型心筋症・遺伝性トランスサイレチン型心アミロイドーシス・Fabry 病・PRKAG2 症候群・Danon 病・Pompe 病など)の診断を目的として遺伝学的検査を行う335) I A特徴的な臨床所見等により遺伝性心疾患が疑われる場合は,診断・治療・予後予測に役立てるために,発端者に対する遺伝学的検査を考慮する 469) IIa B-NR発端者に遺伝学的検査により病的バリアントが検出された場合は,診断・治療・予後予測に役立てるために,その血縁家族に対する遺伝学的スクリーニングを行う 470) I B-NR

が検証されている490).

9 ADL・QOL評価

9.1 心不全におけるADL/QOL評価の重要性

ADL(日常生活動作)・QOL(生活の質)の向上は,予後の改善と同様に心不全患者の重要な治療目標である.

1  ADL評価は,生活支援・介護の必要度を判断してゆくうえで重要な尺度である.ADLの主な評価尺度と

して,FIM(Functional Independence Measure), Barthel IndexやKatz Indexなどを用いて他覚的評価が行われる.ADLの低下は心不全再入院や死亡の独立したリスク因子となることが報告されており491-493),低ADL患者への適切な早期介入が求められる. 2  QOLは広義では,さまざまな要素を総括しての幸福

度や満足度を示す概念である.医療分野で用いられる狭義のQOLは経済状態や社会環境による影響を考慮しない健康関連QOL(Health-related QOL: HRQOL)として評価される.心不全患者にとってADLやQOLは重要な指標であり,

表17 遺伝子変異と臨床的特徴から考慮される診断と治療法

遺伝子変異臨床的特徵診断考慮される治療法MYBPC3,MYH7,TNNI3, TNNT2,TPM1,ACTC1, MYL2,MYL3心室不整脈,心不全,心臓突然死肥大型心筋症植込み型除細動器

LMNA骨格筋障害,房室ブロック,心房細動,心室不整脈,重症心不全拡張型心筋症植込み型除細動器,ペースメーカ,左室補助人工心臓,心臓移植DMD骨格筋障害,血清CK上昇,後外側偽壊死パターン 後外側または下外側無動症,X連鎖遺伝筋ジストロフィーステロイド,遺伝子治療

TTR心肥大,両側手根管症候群,腰部脊柱管狭窄症,自律神経機能障害,末梢神経障害,伝導障害,異常Q波,心電図低電位遺伝性トランスサイレチン型心アミロイドーシスタファミジス,パチシラン,ブトリシラン,アコラミディス

GLA心肥大,胃腸症状,被角血管腫,渦巻き状角膜変性,慢性腎臓病,タンパク尿,感音難聴,脳卒中/一過性脳虚血発作,神経障害性疼痛,X連鎖遺伝,心電図PR間隔の短縮,心臓CMRのnative T1低値,α -ガラクトシダーゼA酵素活性低値,血漿lyso-Gb3 高値Fabry病酵素補充療法,ミガーラスタットPRKAG2心肥大,心電図PR間隔の短縮,WPW症候群,若年性心房細動,房室ブロック,血清CK高値,常染色体優性遺伝PRKAG2症候群該当なしLAMP2心電図PR間隔の短縮,広範な心肥大,骨格筋障害,血清CK上昇,知的障害,X連鎖遺伝Danon病該当なしGAA肝腫大,ALT上昇,運動発達の遅れ,筋緊張低下,心電図PR間隔の短縮,高度心肥大Pompe病酵素補充療法

LDLR,PCKS9,APOB黄色腫,アキレス腱肥厚,高コレステロール値,冠動脈疾患家族性高コレステロール血症スタチン,エゼチミブ,LDLアフェレシス,PCSK9阻害薬PTPN11,SOS1,RAF1, R I T 1 ,K R A S ,N R A S , S H O C2,C B L,B R A F, SOS2,MRAS,RRAS, LZTR1,RRAS2,HRAS, M A P 2 K 1 ,M A P 2 K 2 , PPP1CB顔貌異常,停留精巣,肺動脈弁狭窄症,先天性心疾患,心電図右軸偏位,リンパ管拡張症,出血性素因,カフェオレ斑,成長発達遅延,感音性難聴Noonan症候群外科的手術,成長ホルモンミトコンドリア遺伝子心電図PR間隔の短縮,乳酸アシドーシス,感音難聴,糖尿病,脳卒中様症状ミトコンドリア心筋症ビタミン補充療法,タウリン

種々の臨床試験のアウトカムとして使用される機会が増えている494-499).また,QOLを適切に評価するためには,患者が自ら評価する必要がある.このような背景から,近年患者報告アウトカム(PRO)という概念が提唱されている.

9.2 患者報告アウトカム(PRO)

診療の現場においてよく用いられるNYHA心機能分類などの指標は,上述のとおり医療者側からみた医療者の主観的評価に基づく評価方法であり,観察者間での解釈のばらつきに加え,患者個人の認識は反映されないという問題点がある428, 500).

一方,PROは「医療者や他の誰の解釈も介さず,患者から直接得られる患者の健康状態に関する報告」と定義され,患者側からみた患者の主観的評価に基づく指標のことである.その測定尺度(PROM)としては,特定の疾患と関係なく健康関連QOLの測定ができる36-Item Short Form Survey(SF-36)やEuroQol 5-dimensions 5-levels (EQ-5D-5L),あるいは心不全症状により焦点を当てた疾患特異的な質問票であるKCCQやMLHFQがある501).なかでも,KCCQは心不全臨床試験のアウトカムに使用されることが多い.このKCCQは,症状・身体活動の制限・社会的生活の制限・QOLの4つのドメインから構成され, 23問の質問からなるKCCQ-23と,必要最低限の12問にしぼって回答所要時間を短縮化したKCCQ-12がある502, 503).

9.3 PROを評価する臨床的意義

症状や健康状態などに関して,患者・医療者間の認識の乖離を改善する,あるいは治療を最適化するためにPROを評価することが有用であるとする研究成果が近年増えている504, 505).たとえば,KCCQやMLHFQの連続的な評価は,患者・医療者間の意思疎通を促し,患者QOLの変化を把握することで,心不全専門施設への紹介や積極的な緩和ケアの導入などの,心不全ケアを改善しうることが示唆されている506).KCCQやMLHFQは入院や全死亡のリスクとも密接に関連するという報告も多い507-516).また, HFrEF患者を対象とした観察研究(CHAMP-HF registry)の報告では,患者自身が評価したKCCQの改善は死亡率の低下および死亡または心不全再入院の複合アウトカムと独立して関連していたが,医療者が評価したNYHA心機能分類の改善はそのような関連がなく,KCCQの変化はNYHA心機能分類の変化よりも予後予測に有用であるという結果であった504).

このようにPROの臨床使用は大きな期待がある一方で517),日常診療へのPRO導入に成功している施設は非常

に少なく518),臨床使用での有用性についてのエビデンスもまだ限定的である519).患者や医師のPRO情報の収集に対する負担,および患者の認知機能やヘルスリテラシーの問題も大きい.

実際,米国では外来心不全患者を対象にKCCQ-12を割付後1年間受診毎に記入してもらい,その結果を電子カルテ上で医師に開示することが,通常診療群と比較して割付1年後のKCCQ,心不全ケア,アウトカムの改善に貢献しうるか否かを明らかにする無作為化比較試験が実施された(PRO-HF試験) 519) .その結果,PRO測定群と通常診療群で1年後のKCCQ-OSS(総合要約スコア)に有意差を認めず,PROの測定を外来診療にてルーチンで行うことには中立的な見解が得られた.ただ,事後解析において,介入(PROの取得や開示)とベースラインのKCCQとの間に交互作用が認められ,ベースラインのKCCQ-OSSが高い(80点以上)または低い(60点未満)群では介入によるPRO改善効果は認められなかったが,中程度のQOL障害を有する患者(KCCQ-OSSが60点以上80点未満でNYHA心機能分類II-III度と一致する群)では,介入によるPRO改善効果が得られる可能性が示唆された505).

一方,わが国でも,電子媒体上で患者がPRO情報を入力し,医師と患者が情報を確認しながら診療を行う効果を検証した無作為化比較試験(ePRO試験)が行われ,診療に対する患者の満足度向上や医師から提供される情報の質の向上が認められた520).今後はデジタル心不全モニタリングツールを用いた在宅でのPRO評価も期待されており521),PRO測定と介入が結び付き,結果的に予後を改善できれば,PROの評価が日常診療に広がる可能性はある.

推奨表15 心不全における症状/ADL/QOL 評価としての患者報告アウトカムに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者の健康状態や症状・予後を把握するために,標準化された質問紙票を使用して患者報告アウトカム(Patient- Reported Outcome)を評価することを考慮する500-521) IIa C-LD

10 リスクスコア

10.1 心不全領域におけるリスクスコアの意義

心不全診療の現場におけるリスクスコアの使用は,患者の診断,治療,および予後評価において重要な役割を果たす.

10.2 急性非代償性心不全

急性非代償性心不全におけるリスクスコアの実勢的な用途としては以下があげられる.

1  急性期の予後評価:高リスク患者に対してはより積

極的な治療やモニタリングを実施し,逆に低リスク患者に対しては入院加療の必要性の判断材料として用いる. 2  退院後の管理:リスクスコアに基づいて急性期治療・

退院後のフォローアップ計画を立て,再入院のリスクを低減する. 2023年に発表されたCOACH(Comparison of Outcomes and Access to Care for Heart Failure)試験が初めて心不全患者でリスクスコアの導入によるアウトカムの改善を証明し,注目を集めた522).COACH試験ではオンタリオ州(カナダ)の10の病院を無作為に対照期間(通常ケア)から介入期間へのクロスオーバーを実施し,介入期間には死亡リスクに応じて分類するためのアルゴリズムが導入された(低リスク患者は早期[3日以内]に退院,高リスク患者は退院後早期の外来フォローなど).結果として,アルゴリズムの導入は30日死亡・再入院率を低下させることが示された.わが国では,このCOACH試験で用いられたEHMRG30-STスコア(急性心不全患者の30日死亡率を予測)の検証は行われていないが,Get With The Guideline-Heart Failureリスクスコアの検証は行われており523),またわが国独自のリスク

スコアもいくつか提唱されている524-526).

10.3 慢性心不全

慢性心不全におけるリスクスコアの実勢的な用途としては以下があげられる.

1  長期の予後評価:数年という期間で生存率を予測し,

患者の長期的な治療計画を立てる際の参考とする. 2  患者教育と自己管理の強化:患者自身が自分の病状

を理解し,自己管理を行うためのツールとしても有効と考えられ,将来的に治療への遵守率が向上することが期待される. 3  治療の選択:デバイス治療,補助循環治療,心臓移

植等を検討する際に,リスクスコアによって適切な介入を選ぶことの根拠とする.この分野では,従来からシアトル心不全モデル(SHFM)が広く用いられてきた527).SHFMは,1年,2年,5年の生存率を予測するツールであり,個々の患者の予後についての意思決定,最適な治療戦略を策定する目的,あるいは臨床試験の設計等の際に患者選択やリスク分類のために使用されてきた.具体的には,1年間の予測生存率が85%を下回る心不全患者が,一般的に左室循環補助や心臓移植の適応の1つの基準となるとされている528).SHFMについては,わが国のレジストリを用いた検証が行われており529),また欧州で同様の目的で開発されたMAGGICスコアに関しても同様に検証されている530).リスクスコアを実装していく方法については無作為化による検証も進んでおり522, 531),わが国の診療システム上での運用や検証も待たれている.

推奨表16 心不全のリスクスコアの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者の予後改善を目的として,急性期に標準化されたリスクスコアを使用して予後予測を行うことを考慮する522) IIa B-R

食事,運動などの生活習慣の管理に加えて,心不全の危険因子に対する治療,構造的/機能的心疾患に対する治療など多方面からの介入により,心不全の発症・進展を予防できる(図23).ステージA・Bは症候性心不全の発症予防において重要な病期だが,無症候性であるため見逃されやすいことに加え,治療アドヒアランスが不十分となりがちである点には注意を要する.十分な患者(家族)教育を通して,心不全リスクや前心不全の概念の理解を促すとともに,生活習慣の管理,服薬アドヒアランス,体重や血圧などの患者モニタリングを継続的に指導・確認することは重要である.なお,ステージC・Dにおける心不全に対する治療では,心不全症状や生命予後の改善に加えて,心不全の進行(増悪)・再発予防を図ることにも重点がおかれ,心不全の予防と治療を明確に区別することは困難でもある.

病態・病期などに応じて多職種(医師・看護師・薬剤師・栄養士・理学療法士など)による継続的なチーム医療を実践することが,心不全予防・治療を問わず重要であり,詳

細は第11章 疾病管理も参照されたい.

1 発症予防(ステージA:心不全 リスク)

ステージA(心不全リスク)では,心不全の危険因子(高血圧,糖尿病,CKD,肥満など)のコントロールと構造的/機能的心疾患の発症予防に重点が置かれる.ステージAからBへの進展を見逃さないためには,ナトリウム利尿ペプチドによるスクリーニングが有用である.

1.1 生活習慣の管理

健康的な生活習慣の継続が,心不全予防において重要である.定期的な運動や身体活動,体重管理,健康的な食

第5章 心不全予防

図23 心不全予防アルゴリズム

生活,禁煙,節酒などが,心不全発症リスク低下と関連することについて,以下に記載する.

1.1.1 身体活動・運動・体重管理

身体活動・運動習慣については,コホート研究のメタ解析において,身体活動量と心不全発症リスクが用量依存性に逆相関し,非運動群にくらべ,500 MET・分/週の身体活動で心不全発症リスクが10%低下,1,000 MET・分/週で19%低下することが示されている532).一般に心不全の発症リスクは,身体活動強度と負の相関532, 533),BMIと正の相関があり534),その傾向はHFrEFよりHFpEFの発症のほうが顕著である535).肥満は心不全の発症に関連することから536, 537),減量や運動療法などの一般的な生活習慣の改善による包括的なリスク管理を行う.

1.1.2 食生活

植物性食品を中心とした食生活,野菜摂取頻度が多い食生活,DASH食(野菜,果物,低脂肪乳製品が豊富な食事パターン)は,心不全発症の低下と関連することから538-540),健康的な食生活が推奨される.高血圧やCKDに対しては,減塩が必要である.

1.1.3 禁煙

喫煙は心血管疾患の危険因子であり,心不全患者において禁煙が死亡率や心不全を含む心血管疾患の再入院率を軽減することから541),喫煙者に対しては禁煙治療が強く推奨される.

1.1.4 節酒

軽度のアルコール摂取は心不全の発症リスクを軽減するが542-544),過度なアルコール摂取は心不全発症の危険因子とする報告もあることから避ける545).多量飲酒はアルコール性心筋症の原因となり,その場合には断酒が必要である.

1.2 高血圧治療

高血圧治療は心不全発症を抑制し,生命予後の延長につながる546-552).SPRINT試験では,収縮期血圧120 mmHg未満を目標とする厳格治療が,140 mmHgを目標とする通常治療に比較して,心不全の発症や死亡率を軽減した549-551).STEP試験では,60歳から80歳の高齢者高血圧を対象とし,110~129 mmHgを降圧目標とする治療が, 130~149 mmHgを目標とする治療に比較して,心不全発症や死亡率を抑制した552).メタ解析でも,血圧管理が心不全発症予防に寄与することが示された548).したがって,高血圧治療ガイドライン(JSH2019)に基づき553),減塩や

減量などの生活習慣の修正に加えて,降圧薬による治療を行い,収縮期および拡張期血圧を管理することが推奨される.

サイアザイド系利尿薬は心不全発症予防の効果が高いとされており554-556),サイアザイド系利尿薬と他のクラスの降圧薬の高血圧患者に対する効果の比較が,20件の無作為化比較試験のシステマティック・レビューで検証された.サイアザイド系利尿薬は,β遮断薬やACE阻害薬と比較して心不全発症率に有意差はなかったが,カルシウム拮抗薬やα遮断薬と比較すると心不全発症率を有意に低下させた557).

1.3 ACE阻害薬

左室収縮障害や症候性心不全を有さない安定型冠動脈疾患患者を対象とした3件の無作為化比較試験のメタ解析では,ACE阻害薬は,全死亡,非致死性心筋梗塞・脳卒中の発生率低下に加えて,心不全入院の発生率も軽減した558).しかしながら,これらの試験での心筋梗塞既往率が55~65%と高率であり,高血圧合併率が27~46%であることから,ステージAでACE阻害薬が高血圧治療を介さずに心不全予防に有効かは判然としない.

1.4 SGLT2阻害薬

心血管疾患(冠動脈疾患,脳卒中,末梢閉塞性動脈疾患)の既往のある2型糖尿病患者において,エンパグリフロジンは,心不全入院率および心不全死亡率を減少させた559).カナグリフロジンやダパグリフロジンでも,高い心血管リスクを有する2型糖尿病患者における心不全入院率の低下が示された560, 561).これらの試験では,ベースラインにおける心不全既往症例は10~14%に留まっていることから,SGLT2阻害薬による心不全の予防効果を示している.以上の知見をふまえ,2型糖尿病かつ心血管疾患の既往のある患者もしくは心血管リスクの高い患者において,心不全発症予防のためにSGLT2阻害薬の投与は推奨される.なお,これらの試験の登録基準を満たす割合は,わが国の国民健康保険データベースにおける血糖降下薬使用例の11~43%とされ562),すべての糖尿病患者でSGLT2阻害薬が推奨されるものではない.

糖尿病・非糖尿病CKD患者において,ダパグリフロジンは,腎複合エンドポイント,心不全入院あるいは心血管死亡の複合エンドポイントの発生率を軽減し563),エンパグリフロジンは,腎疾患の進行あるいは心血管死の複合エン

ドポイントを軽減した564).なお,これらの試験ではCKDの標準的治療としてレニン・アンジオテンシン系阻害薬(RASI)が85~97%で使用された.これらの試験を含むメタ解析では,SGLT2阻害薬による心不全入院および心血管死亡の複合エンドポイントの発生率低下は,糖尿病群で有意であった565).以上の知見をふまえ,2型糖尿病かつCKDを有する患者において,心不全発症あるいは心血管死亡予防のために,SGLT2阻害薬の投与は推奨される.

1.5 GLP-1受容体作動薬

アテローム動脈硬化性心血管疾患もしくはその高リスクを有する2型糖尿病患者を対象とした単独の無作為化比較試験では,GLP-1受容体作動薬の心不全入院に対する予防効果は示されていないものが多い566, 567).一方で,7件の試験(ベースラインにおける心不全既往率が9~24%)のメタ解析では568),GLP-1受容体作動薬は,心血管死や心不全入院の発生率を中程度軽減し,その効果はアテローム動脈硬化性心血管疾患を有する群でより顕著な傾向を示した.心血管疾患既往を有し糖尿病を合併しない肥満患者(心筋梗塞既往率76%,心不全既往率24%)を対象としたSELECT試験では,二次エンドポイントである心不全複合エンドポイント発生に対するハザード比はセマグルチド群で0.82(95%信頼区間 0.71-0.96)であった569).CKDを伴う2型糖尿病患者(心不全既往率19%)を対象としたFLOW試験では,セマグルチドが心不全イベントの発生率を軽減した570).

以上より,GLP-1受容体作動薬の有効性が示唆されるが,心不全予防の顕著な効果が期待される症例群の同定が今後期待される.

1.6 フィネレノン

2型糖尿病を伴うCKD患者を対象として,標準治療下(血糖降下療法やRAS阻害薬の最大忍容量を含む)での非ステロイド型選択的MRAであるフィネレノンの心不全入院予防効果が示された571, 572).FIDELIO-DKD試験によると,2型糖尿病を伴うCKDで,持続性アルブミン尿の中等度上昇(尿中アルブミン/クレアチニン比 30~300 mg/g)かつeGFR 25~60 mL/分/1.73m 2,または持続性アルブミン尿の高度上昇(尿中アルブミン/クレアチニン比 300~ 5000 mg/g)かつeGFR 25~75 mL/分/1.73m 2 の患者で,フィネレノンは,心血管複合エンドポイント(心血管死,非致死性心筋梗塞・脳卒中,心不全入院)の発生率を減少させたが,心不全入院単独では統計学的に有意な軽減効果はなかった571).FIGARO-DKD試験によると,2型糖尿

病を伴うCKDで,持続性アルブミン尿の中等度上昇かつeGFR 25~90 mL/分/1.73m 2,または持続性アルブミン尿の高度上昇かつeGFR 60 mL/分/1.73m 2以上の患者で,フィネレノンによる心不全入院の抑制が示された572).両試験の統合解析では,心血管複合エンドポイントの発生率に加えて,心不全入院の発生率の軽減がフィネレノン群で認められた573, 574).

以上の知見をふまえて,2型糖尿病かつCKDを有する患者において,心不全発症予防のために,フィネレノンの投与は推奨される.

1.7 BNP/NT-pro BNPを用いた心不全 スクリーニング

STOP-HF試験では,心不全の危険因子(高血圧,脂質異常症,肥満,血管疾患,糖尿病,治療を要する不整脈,中等度から重度の不整脈)を有する40歳以上を対象として, BNPスクリーニング・プログラム(年1回の測定)およびプライマリケア医と専門医の共同ケアの有効性が検証された.介入群では,BNPが50 pg/mL以上の場合に心エコーと共同ケアが実施され,無症候性の左室機能障害(収縮または拡張障害)または心不全による緊急入院の発生率が軽減された187).また小規模の単施設無作為化比較試験では, NT-pro BNP値が上昇し(>125 pg/mL)糖尿病を有するが心疾患を有さない症例で,RAS阻害薬やβ遮断薬の積極的な用量調整が心イベントを軽減した186).米国糖尿病学会のコンセンサスレポートでは575),糖尿病症例では毎年ナトリウム利尿ペプチドを測定し,早期心不全ステージを把握し,症候性心不全を予防するための介入が推奨されている.

以上をふまえて,心不全の危険因子(高血圧,動脈硬化性疾患,糖尿病,肥満など)を有する無症候性症例では,心不全発症予防を目的として,ナトリウム利尿ペプチドによるスクリーニングに基づき,ガイドラインが推奨する治療の最適化を含めたチーム介入が考慮される.「血中BNPやNT-proBNPを用いた心不全診療に関するステートメント2023年改訂版」100)と第4章3. バイオマーカ―も参照されたい.

2 進展予防(ステージB:前心不全)

ステージB(前心不全)では,構造的/機能的心疾患の進展および症候性心不全の発症予防に重点が置かれ,これらの適切な治療は進展予防において重要である.ステージCへの移行の診断には,症状・徴候の評価に加えて,ナトリウム利尿ペプチド,心エコー(負荷心エコーも含む),心肺運動負荷試験などの客観的な評価も重要である.

本項では,無作為化比較試験により検証されている,無症候性左室駆出率低下症例や急性心筋梗塞後症例に対する薬物治療について主に記載する.なお,第5章1発症予防(ステージA:心不全リスク)で言及した無作為化比較試験には,構造的/機能的心疾患やナトリウム利尿ペプチド値の上昇を有する症例も含まれている.ステージBの症例でも,心不全の危険因子に対する治療は,ステージAでの記載に準じて行う. 2.1 ACE阻害薬

無症候性左室駆出率低下症例において,心不全発症予防のためにACE阻害薬が有用であることが示されている. SAVE試験やTRACE試験によると,急性心筋梗塞後の無症候性左室収縮障害(左室駆出率<35~40%)患者では, ACE阻害薬は心不全再入院や生命予後を改善した576, 577).また,SOLVD prevention試験によると,無症候性左室収縮障害症例では(約20%が非冠動脈疾患症例),エナラプリルは心不全入院と生命予後を改善した578, 579).

2.2 ARB

心筋梗塞後症例で,ARBとACE阻害薬の比較が検証されている.VALIANT試験では,心筋梗塞後の左室収縮障害例(約25%が無症候性)で,バルサルタンの予後改善や他の心血管イベントに対する効果は,カプトプリルと同等であった580).一方で,OPTIMAAL試験では,ロサルタンは,カプトプリルに対して非劣性を示せなかったが581),ロサルタン投与量上限が50 mgと少なかったことが起因した可能性が考えられた582).なお,心筋梗塞の既往のない左室収縮障害に対するARBの効果は,これまでに検証されてない.

2.3 β遮断薬

β遮断薬は,心筋梗塞後の無症候性左室駆出率低下症例に対して,左室リモデリングや予後の改善効果が示されている.CAPRICORN試験によると,心筋梗塞後で左室駆出率が低下した症例で,カルベジロールは左室リモデリングを軽減し583),予後を改善した584).またSOLVD prevention試験(80%が心筋梗塞の既往あり)やSAVE試験における無症候性左室収縮障害症例での二次解析で,β遮断薬が,死亡率や再入院率の低下と関連することが示されている585, 586).

心筋梗塞既往のない無症候性左室駆出率低下症例では, β遮断薬の効果を検証したエビデンスは限られる.非虚血症例を含む無症候性の左室収縮障害患者141例では,β遮断薬が左室リモデリングを抑制した259).SOLVD prevention試験(20%非虚血性症例を含む)の事後解析では,β遮断薬は死亡率の低下や,死亡率あるいは症候性心不全の入院率の低下と関連した585).症候性HFrEFでの心不全入院率の軽減効果を考えると,β遮断薬は,左室駆出率低下例で症候性心不全の発症予防の目的での使用が推

推奨表17 心不全発症予防のためのステージA(心不全リスク)に対する介入の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全発症予防のために,定期的な運動や身体活動,体重管理,健康的な食生活,禁煙,節酒などの健康的な生活習慣を維持する532-545) I B-NR高血圧患者に対して,心不全発症予防のために,高血圧治療ガイドラインに基づく治療により血圧を管理する546-553) I A 2型糖尿病かつ心血管疾患の既往のあるもしくは心血管リスクの高い患者に対して,心不全発症予防のために,SGLT2 阻害薬を使用する559-561) I A 2型糖尿病かつ慢性腎臓病患者に対して,心不全発症あるいは心血管死亡予防のために,SGLT2 阻害薬を使用する 563-565) I A 2型糖尿病かつ慢性腎臓病患者に対して,心不全発症予防のために,フィネレノンを使用する571-574) I A心不全発症リスクを有する患者に対して,左室障害や心不全発症予防のために,ナトリウム利尿ペプチドに基づくスクリーニング後に,ガイドラインが推奨する治療の最適化を含めたチーム介入をすることを考慮する186, 187, 575) IIa B-NR

奨される.

左室駆出率の保持された心筋梗塞に対するβ遮断薬の検証が近年報告されている.CAPITAL-RCT試験では,経皮的冠動脈インターベンションを実施されたST上昇型心筋梗塞症例801例で,カルベジロール群とコントロール群で,全死亡,心筋梗塞,心不全や急性冠症候群による入院からなる複合エンドポイントの発生率に有意差はなかった587).REDUCE-AMI試験では,左室駆出率の保持された心筋梗塞では,β遮断薬投与群と非投与群は,全死亡や新たな心筋梗塞発生の複合エンドポイントや心不全入院の発生率で有意差はなかった588).ABYSS試験では,左室駆出率の保持された心筋梗塞の既往がありβ遮断薬治療を受けている例で,β遮断薬中断群と継続群で,死亡,非致死的心筋梗塞,非致死的脳卒中または心血管疾患による入院の複合エンドポイントで有意差はなかった589).現在進行している大規模無作為化比較試験によるさらなる検証が待たれる590).

2.4 MRA

心筋梗塞後症例でのMRAの有効性は,症候性HFrEFで認められたが,無症候性症例では不明な点が多い. EPHESUS試験では,心筋梗塞発症後3日以降14日以内で有症候性心不全と左室収縮障害を有する症例で,エプレレノンが複合エンドポイント(全死亡,心血管入院)の発生率を低下させた591).一方で,REMINDER試験では,心筋梗塞後24時間以内で症候性心不全および左室収縮障害を有さない例で,エプレレノンは心血管複合エンドポイント発症率を軽減させたが,その効果は主にナトリウム利尿ペプチド値の軽減作用であった592).

2.5 ARNI

心筋梗塞発症後1~7日で心不全あるいは左室駆出率40%低下症例を対象としたPARADISE-MI試験で,ラミプリルに比して,ARNIは心血管複合エンドポイント(心血管死,心不全)の発症率を低下させなかった593).

2.6 SGLT2阻害薬

DAPA-MI試験では,糖尿病や慢性心不全の既往のない急性心筋梗塞後の左室収縮障害例で,ダパグリフロジンは糖尿病診断や体重減少などの心代謝系アウトカムを改善したが,心不全入院を含む心血管イベントの発症率が想定よりも少なく,急性心筋梗塞後からのSGLT2阻害薬開始による心不全予防効果は明らかでない594).EMPACT-MI試

験では,急性心筋梗塞後で左室駆出率が45%未満あるいは入院中に治療を要するうっ血があり,心不全リスクがある患者で,エンパグリフロジンは全死亡または心不全入院の複合エンドポイントの発生率を減少させなかった595).また,急性心筋梗塞に対するPCI後早期のエンパグリフロジンの効果を検証したEMMY試験では,投与開始26週までのNT-proBNP変化量および左室駆出率の改善度はプラセボと比較して有意に良好であった596).

2.7 スタチン

スタチンは,心筋梗塞,急性冠症候群,心血管リスクの高い症例において,冠動脈疾患イベント発生を抑制するが,心不全発症率も抑制することが示されている597, 598).急性冠症候群症例を対象としたメタ解析では,スタチンによる治療が心不全入院率を抑制した597).またスタチンによる一次・二次予防目的の17件の無作為化比較試験のメタ解析では,スタチンが心不全入院を中程度低下させた599).

2.8 現状と今後の展望

以上の結果をふまえて,無症候性左室収縮障害症例でも,特に左室駆出率が40%以下の患者に対して,ACE阻害薬・ARB・β遮断薬の使用は,禁忌のないすべての患者

推奨表18 心不全進展予防のためのステージB(前心不全)に対する介入の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

左室駆出率40%以下の患者に対して,心不全発症予防と死亡率低下のために, ACE 阻害薬を投与する576-579) I A最近の心筋梗塞かつ左室駆出率40%以下でACE 阻害薬に不耐性である患者に対して,心不全発症予防と死亡率低下のため,ARB を投与する580) I B-R最近あるいは以前の心筋梗塞あるいは急性冠症候群症例で左室駆出率40%以下の患者に対して,死亡率低下のために,β遮断薬を投与する583-586) I B-R左室駆出率40%以下の患者に対して,心不全発症予防のために,β遮断薬を投与する 259, 585) I C-LD最近あるいは以前の心筋梗塞あるいは急性冠症候群症例に対して,心不全や心血管イベント発症予防のために,スタチンを投与する597-599) I A

に対して心不全の予防目的で推奨される.一方で,左室駆出率が保たれた心筋梗塞後患者に対して,これら薬剤の心不全予防効果は不明であり,ESCの急性冠症候群ガイドラインでエビデンスギャップとして記載され600),β遮断薬では有効性を示さなかった報告も散見されており,今後の検証が待たれる.

MRAの使用は,無症候性左室収縮障害例に対して推奨する根拠は乏しい.ARNIやSGLT2阻害薬による急性心筋梗塞後患者での検証結果からは,再灌流療法などの治

療の発展により急性心筋梗塞後の予後が改善しており,新規薬剤が有効性を示すことが困難になってきている可能性が示唆されている.現状は,急性心筋梗塞で心不全ハイリスク症例に対してMRA・ARNI・SGLT2阻害薬をルーチンで使用することは推奨されないが,ステージB症例でこれら薬剤の有効性を示す症例群の検証が今後期待される.

1 心不全治療の基本方針(ステージC・D)

1.1 心不全治療の治療目標

心不全治療の目標は,予後の改善・QOLの改善である.各ステージにおいて,ステージの進行を抑制しイベントを予防することが重要である.ステージC(症候性心不全)では予後の改善と症状を軽減しQOLを改善し,その状態をできるだけ維持することを目標とし,ステージD(治療抵抗性心不全)でも同様であるが,症状の軽減が主たる目標となる時期が含まれる(図24).

1.2 心不全治療のアルゴリズム

いずれのステージにおいても,多職種による疾病管理・運動療法・心不全教育や緩和ケアを行う.これは心不全に対する包括的な疾病管理の概念そのものである.さらに,心不全全般に渡るQOLの向上や治療法選択に関する意思決定支援を目的として,ステージC早期からのアドバンス・ケア・プランニングの実施,緩和ケア導入を考慮する.ステージDでも,ステージCの薬物治療・非薬物治療はすべ

第6章 心不全に対する治療

て適応となる(図24).

ステージCの薬物治療,特にHFrEF患者に対するGDMTは,基本となる4種類の薬剤(ACE阻害薬・ARB・ARNI,β遮断薬,MRA,SGLT2阻害薬)を中心に,必要に応じて初期用量(低用量)で開始する.これらは,慎重な注意を払いながら同時期に併用して189, 601, 602).あるいは順次開始することができる.その順序は臨床的または他の要因によって決定されるが,次の薬剤を開始する前に目標用量を達成する必要はない603, 604).投薬量は忍容性に応じて目標量まで増量すべきである16, 22, 24, 605-610).全身状態の変化に応じた治療薬の見直し,適切かつ十分な薬物治療について常に意識し薬物治療の最適化を行うべきであり, 速やかな調整も望まれる189, 601).HFrEF患者に対する治療の最も重要な点は,予後改善が示されている基本の4種類の薬剤(ACE阻害薬・ARB・ARNI,β遮断薬,MRA,SGLT2阻害薬)を,前述したように,できるだけ早く導入し,忍容性 があるかぎり目標量まで増量することである16, 22, 24, 605-610).

HFpEF患者に対する推奨治療薬剤は,エビデンスのあるSGLT2阻害薬を中心に611, 612),左室駆出率55~60%までは,ARNI,ARB,MRAを考慮してもよい.また,併用薬として,心不全患者の多くでうっ血症状の改善には利尿薬が必要であり,生命予後を改善するという明らかなエビデンスはないが,血行動態をモニタリングし「利尿薬治療・調整」を他の心不全治療強化とともに行うことで心不全増悪を防げるというエビデンスが出てきており613-615),

うっ血に応じて用量を調整することが重要である.

植込み型除細動器は突然死の一次予防および二次予防の観点から適応を決定する.CRTや心房細動に対するカテーテルアブレーションを検討し,重症機能性僧帽弁閉鎖不全症が残存し,左室駆出率20%以上の場合に経皮的僧帽弁接合不全修復術を検討する.HFimpEFは基本的にはHFrEFの治療薬の継続を行う59).

患者の価値観や目標,選好に応じて,生命予後の延長よりも苦痛の軽減とQOLが重要視される場合があり,個々で治療目標を設定する.疾病管理に加えて緩和ケアを検討する.

ステージDは,有効性が確立しているすべての薬物・非薬物治療について,治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらず,NYHA心機能分類III度より改善せず,おおむね年間2回以上の心不全入院を繰り返す状態,と定義される.多臓器障害の進行をきたす前に,機械的補助循環・補助人工心臓・心臓移植を含めた治療選択肢を適切なタイミングで患者と家族に説明しフォローアップができるよう,心不全専門施設へ紹介することを推奨する.希望する患者には心不全を専門とするチームに紹介し,治療の見直しや補助人工心臓,心臓移植の適応評価,緩和ケアの導入や緩和的強心薬の使用など,適切な治療方針を決定することを推奨する. 1.3 うっ血管理における利尿薬

左室駆出率にかかわらず,うっ血に基づく心不全症状を軽減するために利尿薬は有効であり,ループ利尿薬が基本となる.実際,HFpEFを対象とした無作為化比較試験やレジストリー研究でも70~80%以上の症例で登録時に何らかの利尿薬が使用されている報告が多い17, 18, 26, 616-618).心不全代償期におけるループ利尿薬のエビデンスは少ないが,わが国で行われた長時間作用型ループ利尿薬であるアゾセミドとフロセミドとの比較試験では,一次エンドポイントである心血管死あるいは心不全増悪による入院件数はアゾセミド投与群のほうが少なかった619).TRANSFORM-HF試験では,フロセミドに対するトラセミドの優位性は示されなかった620).また,ループ利尿薬の単独使用はRAS阻害薬・MRA・β遮断薬併用と比較して用量依存性に予後不良と関連していたことが報告されており,心不全治療において,ループ利尿薬の単剤投与は注意が必要である621).

図24 心不全治療のアルゴリズム洞調律拍分以上

ACE 阻害薬・ARB*1

MRA*4

ARNI*2,3

非薬物治療

ステージ分類

薬物治療β遮断薬

SGLT2 阻害薬イバブラジン*5ベルイシグアトうっ血に対する利尿薬投与

ICD/CRT心房細動に対するカテーテルアブレーション

経皮的僧帽弁接合不全修復術*7効果に乏しい

場合

適切かつ十分な薬物治療

専門治療施設への紹介

補助人工心臓

心臓移植

全身状態の変化に応じた治療薬の見直し

Class I Class IIa Class IIb急性非代償性心不全に対する

初期対応のフローチャート

急性非代償性心不全

急性増悪

代償化

(疾病管理 / 運動療法 / 心不全教育)と緩和ケア

症候性心不全治療抵抗性心不全

・適切な治療下でも症状が残り、心不全入院を繰り返す・構造的/機能的心疾患あり・心不全症状あり(既往も含む)

ステージ Cステージ D

LVEF 50% 40% HFmrEF HFpEF HFrEF*6

*1 HFpEFにおいてARBがIIbの推奨*2 ACE阻害薬/ARB投与例でARNIへの切替えを考慮可

*4 HFmrEF・HFpEFにおいてフィネレノンがIIaの推奨 (ただし、2025年3月時点では保険適用外),スピロノラクトン・エプレレノンがIIbの推奨*5 洞調律で心拍数≧75bpm *6 HFimpEFはHFrEF治療を継続する*7 機能性、重症僧帽弁逆流、EF≧20%

*3 ACE阻害薬/ARB未使用で入院例への導入も考慮(ただし、保険適用外)

推奨表19 心不全患者に対するGDMT の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者において,GDMT の導入および至適用量への調整を,できるだけ早期に行う16, 22, 24, 189, 605-612) I A

ループ利尿薬に反応しないうっ血症状を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてサイアザイド系利尿薬622)の使用を考慮すべきである.ヒドロクロロチアジドをフロセミドに併用した場合の利尿・体重減少効果は欧州での無作為化比較試験(CLOROTIC試験)で示された622).

ループ利尿薬に抵抗性のうっ血を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてバソプレシンV2受容体拮抗の投与を考慮する623-625, 627, 628).バソプレシンV2受容体拮抗薬(トルバプタン)追加による尿量増加・うっ血解除効果は,腎機能障害を合併した患者において日本での無作為化比較試験(AQUAMARINE試験,K-STAR試験)で示された623, 624).また,トルバプタンの急性非代償性心不全患者を対象としたプラセボとの無作為化比較試験(EVEREST試験)では,うっ血症状を改善するが長期予後は改善しないとの結果であった631, 632).他の複数の臨床試験やメタ解析でも通常の利尿薬に併用した場合や急性期のうっ血解除効果が示されており624-628),息切れの改善効果を認めないものの,体重減少・尿量増加を得られた試験も報告されている629, 630).わが国において近年バソプレシンV2受容体拮抗薬の急性増悪期心不全への使用は増えているが予後の改善は認めておらず,慢性期には慎重に使用すべきである633).急性非代償性心不全におけるうっ血管理の詳細については,第7章2.4.1を参照されたい.これら利尿薬の使用時には電解質異常を伴うことが多いため定期的な血液検査によるモニタリングが必要である.

1.4 BNP/NT-proBNPガイド治療:うっ血 の治療やGDMTの調整のガイドとして のBNP/NT-proBNPの測定

これまで,BNP/NT-proBNPをガイドとして心不全治療を行う試みがなされ,最近のメタ解析では,死亡率の低下

や心不全再入院の抑制への効果が示唆される100, 150, 188).ただし研究により結果が一貫しておらず,とくに75歳以上の患者での効果は乏しい可能性がある635, 636).BNP/NTproBNPの目標を,測定値にするのか,変化率にするのか,またその値や率をいくつにするのか,変化率の場合のコントロール値は急性非代償性心不全時の値なのか慢性期の値なのかなど,個々の研究で異なっているため参照する際には注意が必要である637).さらにBNP/NT-proBNPが目標に達しないときの治療は,うっ血改善なのか心保護薬の強化なのかでも結果が異なり,臨床の現場では双方のバランスが求められる100).アウトカムについても,死亡や心不全入院のほかに,QOLや費用対効果にも目が向けられエビデンスの蓄積が望まれる638).

代表的な試験として,GUIDE-IT試験では,HFrEF (LVEF<40%)の外来患者を,NT-proBNP 1000 pg/ml未満を目標にしたガイド群と従来治療群に無作為割付けしたが,初回心不全入院までの期間や心血管死に有意差はなく, NT-proBNPの低下の程度にも有意差はなかった639). PRIMA II試験では,急性非代償性心不全で入院して状態が落ちついた患者を対象に,NT-proBNPをさらに30%下げることを目指す群と従来治療群に無作為割付けしたが, 180日までの観察で,死亡と心不全再入院に差はなかった640).

一方,STRONG-HF試験では,急性非代償性心不全で入院して退院前のNT-proBNP が1,500 pg/ml以上の患者に,レニン ・アンジオテンシン系阻害薬,β遮断薬,ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬をガイドラインの推奨量にする治療強化群と従来治療群に無作為割付けしたところ,治療強化群で心不全入院または全死亡の複合エンドポイントが有意に少なく,NT-proBNP値も有意に低かった189).この際,退院後にNT-proBNPが退院前より10%以上増加した場合はβ遮断薬を増量せず利尿薬の増量が考慮された641).

これらの結果を受けて,日米欧の心不全3学会合同のステートメント150)と日本心不全学会からのステートメント100)で,うっ血の早期発見やうっ血治療の強化,GDMTの最

推奨表20 心不全患者における利尿薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

体液貯留を伴う心不全患者において,うっ血の解除,症状改善,心不全増悪予防のためループ利尿薬を投与する1, 634) I C-LDループ利尿薬に抵抗性のうっ血を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてサイアザイド系利尿薬の投与を考慮する622) IIa B-Rループ利尿薬に抵抗性のうっ血を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてバソプレシンV2 受容体拮抗薬の投与を考慮する623-625, 627, 628) IIa B-R

推奨表21 心不全患者に対するBNP/NT-proBNP ガイド治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者において,うっ血の早期発見やうっ血治療の強化,GDMT の最適化の指標とする目的でBNP/NT-proBNP の測定を考慮する100, 150, 188, 189) IIa C-LD

適化の指標とする目的でBNP/NT-proBNPを測定することが提案されている.

2 薬物治療

2.1 LVEFの低下した心不全(HFrEF)

2.1.1 HFrEFの治療薬

収縮機能の低下による心不全では,神経体液性因子の活性化が,心筋リモデリングを進行させ,体液貯留や血管抵抗上昇などを介して心不全の進展,悪化に寄与している.そのため,長らくこれらの神経体液性因子を標的とした治療が中心であった.しかし,近年,心不全を改善する方向に作用するナトリウムペプチド経路を活性化するARNIや,糖尿病治療薬として開発され心不全への有効性が明らかとなったSGLT2阻害薬など,新たな治療標的に対する薬剤が使用可能となり,心不全薬物治療の幅が大きく広がった.

本項では,個々の薬剤の特徴やエビデンスをまとめ,個々の薬剤の推奨とその根拠を説明し,治療薬選択の参考となる情報を提供したい.なお,表18にエビデンスとなる主要な臨床試験の概要,表19に個々の薬剤の具体的な用量・用法をまとめたので参考にされたい.

2.1.2 ACE阻害薬

ACE阻害薬のHFrEF患者に対する生命予後,および種々の心血管イベントに対する効果はCONSENSUS,SOLVDなどの大規模臨床試験により確立されている607, 642).ACE阻害薬は禁忌に該当しないかぎりすべてのHFrEF患者に用いられるべきである.一方で,咳嗽の有無,血圧,血清クレアチニン値,血清カリウム値の確認が必要である. ATLAS試験においてACE阻害薬の高用量と低用量を比較した場合,死亡単独では差がないものの,心不全入院イベントを含めると高用量でより効果が得られているため,薬剤の忍容性があるかぎり増量を試みる643).

2.1.3 ARB

ARBはアンジオテンシンIIの作用をより確実にブロックする薬剤として,HFrEF患者に用いられ,ACE阻害薬と同等の心血管イベント抑制効果を有する644-647).ACE阻害薬が忍容性などの点で投与できない場合には,将来的なARNIへの切り替えも念頭に置きながらARBを用いるべきである.ACE阻害薬とARBの併用について付加的な有

効性は確認されておらず,ACE阻害薬,ARB,β遮断薬の3剤併用についてはVal-HeFT 645)やSUPPORT 648)では否定的な結果であったが,CHARM-added 649)では肯定的な結果となり,一定の見解が得られていない.

2.1.4 ARNI

ARNIは,ARBのバルサルタンとネプリライシン阻害薬のプロドラッグであるサクビトリルを1:1で結合含有させたアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬である. PARADIGM-HF試験によりHFrEF患者に対してARNIがACE阻害薬エナラプリルを上回る生命予後改善効果を有することが明らかとなった16).また,ARNIの左室への逆リモデリング効果が複数の介入研究から示されている650, 651).さらに,PARADIGM-HF試験のサブ解析では心不全死のみならず突然死を予防する効果も示唆された652).一方で日本人HFrEF患者を対象とした第III相試験であるPARALLEL-HF試験では,主要評価項目の心血管死または心不全による初回入院においてACE阻害薬に対する有意な差は認められなかったが,副次評価項目の NTproBNPは有意に低下していた653).PARADIGM-HF試験のサブ解析からは,腎機能障害・収縮期血圧低値・NTproBNP高値・虚血性心不全が初期の脱落と関連していた654).PIONEER-HF試験では,急性非代償性心不全かつLVEF40%以下の患者において,血行動態が安定後の退院前にARNIが投与されたところ,対照のエナラプリル群よりも退院8週後の NT-proBNPの有意な低下が認められ,心不全再入院も抑制した655).これらの患者の約半数が登録時点においてACE阻害薬またはARBを服用していなかった.

わが国では,ARNIの効能または効果に関連する注意として「本剤は,アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬から切り替えて投与すること」とされている.しかし,海外ガイドラインの推奨をふまえて,本ガイドラインでは急性非代償性心不全かつLVEF 40%以下で血行動態が安定した後の退院前にNYHA心機能分類II-III度の患者に対して,心不全再入院予防を目的とした第一選択薬としてARNIを投与することを推奨クラスIIaとした.

2.1.5 β遮断薬

HFrEFにおけるβ遮断薬の効果は,1990年代から2000年代の数々の無作為化比較試験605, 656-658)で検証され,逆リモデリング効果,死亡,心不全入院等の臨床イベント抑制効果が一貫して示されている.わが国では,MUCHA試

表18 HFrEF 薬物治療に関する主要な臨床試験

試験名薬剤主な組み入れ基準主要な結果ACE阻害薬CONSENSUSエナラプリル(n=127) vs. プラセボ(n=126)うっ血性心不全,NYHA IV,心陰影拡大全死亡率:6ヵ月時点でエナラプリルがプラセボに対して発生率が40%減少(P=0.002) SOLVDエナラプリル(n=1285) vs. プラセボ(n=1284) NYHA I-III,LVEF≦35%全死亡率:エナラプリルのプラセボに対するハザード比16%減少(95%信頼区間5~26%,P=0.0036)

ATLAS高用量リシノプリル(n=1568)vs. 低用量リシノプリル(n=1596) LVEF≦30%,NYHA II-IV全死亡:低用量に対して高用量群で有意差は認めずも発生率8%低下(P=0.13) ARB

CHARM-Addedカンデサルタン(n=1276)vs. プラセボ(n=1272) LVEF≦40%,NYHA II-IV,ACE阻害薬が投与されている心血管死と心不全入院の複合エンドポイント:発生率が15%低下(P=0.001)

CHARM- Alternativeカンデサルタン(n=1013)vs. プラセボ(n=1015) LVEF≦40%,NYHA II-IV,ACE阻害薬に忍容性なし心血管死と心不全入院の複合エンドポイント:発生率が23%低下(P<0.001)

Val-HeFTバルサルタン(n=2511) vs. プラセボ(n=2499) LVEF≦40%,NYHA II-IV,ACE阻害薬が投与されている,LVIDD>2.9 cm/BSA全死亡:2群間に有意差なし,全死亡と心停止,心不全入院または強心薬もしくは外来での4時間以上の血管拡張薬の静脈投与の複合エンドポイント発生率が13%低下(P=0.009) ARNI

PARADIGM-HFサクビトリル/バルサルタン(n=4187)vs. エナラプリル(n=4212) NYHA II-IV,LVEF ≦40%,BNP ≧150pg/mL またはNT-proBNP ≧600pg/mL,もしくは心不全入院が12ヵ月以内であればBNP≧ 100pg/mL またはNT-proBNP ≧ 400pg/mL心血管死または心不全入院の複合エンドポイント:エナラプリルに対してサクビトリル/バルサルタン群で発生率が20%低下β遮断薬

COPERNICUSカルベジロール(n=1156)vs. プラセボ(n=1133) LVEF<25%,NYHA IV主要評価項目:全死亡 カルベジロールのハザード比0.65(11% vs. 17%,P<0.001)副次評価項目:全死亡とあらゆる原因による入院の複合 カルベジロールのハザード比0.76(P< 0.001)

CIBIS-IIビソプロロール(n=1327) vs. プラセボ(n=1320) LVEF≦35%,NYHA III-IV主要評価項目:全死亡 ビソプロロールのハザード比0.66(12% vs. 17%,P<0.001)副次評価項目:心血管死と心血管イベント入院の複合 ビソプロロールのハザード比0.79(P< 0.001). MRA

RALESスピロノラクトン(n=822) vs. プラセボ(n=841) LVEF≦35%,NYHA III-IV,6週間を越えて心不全の診断をうけている全死亡:プラセボに対するスピロノラクトンのイベント発生率が30%減少(P<0.001)

EMPHASIS-HFエプレレノン(n=1364) vs. プラセボ(n=1373) NYHA II,LVEF <30% またはLVEF 30-35%, かつQRS >130 ms,6ヵ月以内の心不全入院歴がある,またはBNP≧250pg/mlまたはNT-proBNP≧500 pg/ml(男性),≧750 pg/ml(女性)心血管死または心不全入院の複合エンドポイント発生率が26%減少(P<0.001)

SGLT2阻害薬

DAPA-HFダパグリフロジン(n=2373) vs.プラセボ(n=2371) LVEF≦40%,NYHA II ~IV,糖尿病の有無は関係ない心血管死と心不全入院の複合エンドポイントダパグリフロジンのプラセボに対するハザード比0.74(95%信頼区間0.65~0.85,P<0.001))

EMPEROR- Reducedエンパグリフロジン(n=1863)vs.プラセボ(n =1867) LVEF≦40%,NYHA II ~IV,糖尿病の有無は関係ない心血管死と心不全入院の複合エンドポイントエンパグリフロジンのプラセボに対するハザード比0.75(95% 信頼区間0.65–0.86,P<0.001)利尿薬

TRANSFORM- HF EF40%以下 トラセミド(n=935)vs. フロセミド(n=901)心不全で入院,24ヵ月以内のLVEF ≦40%またはBNP(NT-proBNP)の上昇がある全死亡:フロセミドに対するトラセミドのハザード比1.14(0.94-1.37)検定なしバソプレシンV2受容体拮抗薬

EVERESTトルバプタン(n=2072) vs. プラセボ(n=2061) LVEF ≦40%,溢水所見がある, NHYA III-IV,48時間以内に心不全で入院全死亡:プラセボに対するトルバプタンのハザード比0.98(95%信頼区間0.87-1.11,P=0.68) HCN チャネル遮断薬

SHIFTイバブラジン (n=3268) vs. プラセボ (n=3290) LVEF≦35%,NYHA II ~IV,12ヵ月以内の心不全入院歴,洞調律で心拍数≧70回/分主要評価項目:心血管死と心不全入院の複合イバブラジンのハザード比0.82(24% vs. 29%, P<0.001)ベルイシグアト

VICTORIAベルイシグアト(n=2526)vs. プラセボ(n=2524) LVEF≦45%,NYHA II-IV,最近の心不全入院歴あり心血管死と心不全入院の複合:イベント発生率が10%低下(P=0.002)ジゴキシン

DIGジゴキシン (n=3397) vs. プラセボ(n=3403) LVEF≦45%,洞調律主要評価項目:全死亡ジゴキシンのプラセボに対するリスク比 0.99 (95%信頼区間0.91-1.07,P=0.80)経口強心薬

Vesnarinone trialベスナリノン(n=292) vs. プラセボ(n= 242) LVEF≦30%,NYHA III or IV主要評価項目:全死亡プラセボ18.9% vs. ベスナリノン30 mg  21.0% vs. 60 mg 22.9%ベスナリノン60 mg vs. プラセボ(P=0.02) PROMISEミルリノン(n=561)vs.プラセボ(n=527) LVEF≦35%,NYHA III or IV主要評価項目:全死亡プラセボ 24% vs. ミルリノン 30%(P=0.038)

PICOピモベンダン (n=209) vs. プラセボ(n=108) LVEF≦45%,NYHA II or III主要評価項目:運動時間ピモベンダン2.5mg,5.0mgともにプラセボと比較して6%の運動時間延長(P=0.03,0.05)

EPOCHピモベンダン(n=138) vs. プラセボ(n=138) LVEF≦45%,NYHA II or III主要評価項目:心不全死,突然死,心不全悪化による入院の複合ピモベンダンのハザード比 0.63(95%信頼区間0.30-1.29,P=0.202)アミオダロン

SCD-HeFTアミオダロン (n=845), ICD(n=829),プラセボ(n=847) LVEF≦35%,NYHA II or III主要評価項目:全死亡アミオダロンのプラセボに対するハザード比1.06 (P=0.53)

表19 HFrEF 治療薬の種類,用量,用法

薬剤名用量・用法ACE阻害薬エナラプリル2.5 mg/日より開始,維持量5~10 mg/日,1日1回投与リシノプリル5 mg/日より開始,維持量5~10 mg/日,1日1回投与ARBカンデサルタン4 mg/日より開始(重症例・腎障害では2 mg/日) ,維持量4~8 mg/日(最大量12 mg/日),1日1回投与ARNIサクビトリルバルサルタン100 mg/日より開始,維持量100,200 または400 mg/日,忍容性があれば目標用量まで徐々に増量1日2回投与β遮断薬カルベジロール2.5 mg/日(重症例では1.25 mg/日)より開始,維持量5~20 mg/日,1日2回投与ビソプロロール0.625 mg/日(重症例では0.3125 mg/日)より開始,維持量1.25~5mg/日,1日1回投与MRAスピロノラクトン12.5~25 mg/日より開始,維持量25~50 mg/日,1日1回投与エプレレノン25 mg/日より開始,維持量50 mg/日,1日1回投与SGLT2阻害薬*ダパグリフロジン10mg/日,1日1回エンパグリフロジン10mg/日,1日1回利尿薬フロセミド40~80 mg/日,1日1回投与アゾセミド60 mg/日,1日1回投与トラセミド4~8 mg/日,1日1回投与トリクロルメチアジド2~8 mg/日,1日1回投与バソプレシンV2受容体拮抗薬トルバプタン7.5~15 mg/日,1日1回投与HCNチャネル遮断薬イバブラジン5 mg/日より開始,維持量5,10または15 mg/日,目標安静時心拍数50~60回/分に用量調節,1日2回投与ベルイシグアトベルイシグアト2.5 mg/日,1日1回から開始,2週間間隔で1回投与量を5 mgおよび10 mgに段階的に増量,血圧等患者の状態に応じて適宜減量ジゴキシンジゴキシン0.125~0.25 mg/日,1日1回投与 血中濃度を0.5~0.9 ng/mlに調整経口強心薬ピモベンダン2.5~5.0 mg/日,1日2回投与アミオダロンアミオダロン400 mg/日より開始,維持量200 mg/日,1日1~2回投与*ダバグリフロジン 5 mg,エンパグリフロジン25 mgは心不全での保険適用外

験でカルベジロール投与は左室の逆リモデリング効果をもたらし,5mg/日でも死亡または心血管イベントによる入院の複合イベントを有意に抑制した659).これらのエビデンスに則り,HFrEFに対してβ遮断薬は死亡や心不全リスクの低減を目的として禁忌がないかぎり全例に導入する(推奨クラスI,エビデンスレベルA).しかし,β遮断薬の効果はクラスエフェクトではないと考えられており,カルベジロール,ビソプロロールを使用する.カルベジロールと酒石酸メトプロロールの無作為化比較試験であるCOMET試験660)では,カルベジロール群で死亡率が有意に低かったが,メトプロロールの使用量が少なかった可能性が指摘されており,β遮断薬の薬剤間でのイベント抑制効果の違いについて結論は出ていない.

実際の投与においては心不全が代償化,体液量が適正となっていることを確認のうえ,少量から導入する.忍容性や心不全の悪化徴候がないことを確認しながら数日~2週間ごとに増量し,可能なかぎり最大用量を目指して増量していくことが望ましい.低心機能例やNYHA心機能分類III度以上の患者は入院での導入がより安全である.β遮断薬の無作為化比較試験をまとめたメタ解析では,用量でなく,投与後の心拍数減少が死亡率の減少と関連していた661).わが国で行われたJ-CHF試験662)では,カルベジロールの目標用量(2.5 mg,5 mg,20 mg/日)の3群間に,リバースリモデリング,臨床イベントにおいて有意差は認められなかった.追加解析にて,カルベジロールの目標用量ではなく,投与後の心拍数減少がイベント減少と関連していた662).これらの知見から,β遮断薬治療では心拍数をみながら投与量を調整することが望ましい.目標心拍数は,現時点で確立したものはないが,β遮断薬の無作為割付試験のメタ解析663)や,イバブラジンの無作為化比較試験(SHIFT試験)において,心拍数<60拍/分の患者群が最もイベントが低率であった664)ことから,心拍数<60拍/分は目標心拍数の1つの目安と考えられる.しかし,わが国の保険適用上の最大用量はカルベジロール20 mg/日,ビソプロロール5 mg/日であり,これ以上の用量についてはデータがない.CIBIS-III試験665)では,ACE阻害薬,β遮断薬未導入のHFrEF患者がACE阻害薬先行群とβ遮断薬先行群に無作為に割付されたが,両群間に主要評価項目(全死亡+あらゆる原因による入院)に有意差はなく,ACE阻害薬とβ遮断薬,どちらを優先すべきかを推奨するデータはない.

心房細動合併例ではβ遮断薬による生命予後改善効果がないとの報告があるが666),死亡率軽減効果は認められるとの相反する報告もなされている667).一方で,心房細動例では心拍数減少が逆リモデリングやその後のイベント抑制と相関しないとする報告があり663, 668),心房細動では洞

調律より高めの心拍数が必要である可能性669)や,心房細動では安静時心拍数の測定のみでは1日の総心拍数を反映できていない可能性670)などが指摘されている.これらの知見から,β遮断薬は心房細動例でも推奨されるが,心拍数の目標値はより不明確と考えられる.腎機能障害,糖尿病,COPD合併患者におけるβ遮断薬使用は副作用や有害事象の発現が懸念されていたが,メタ解析では腎機能障害671),糖尿病672, 673),COPD 674)のいずれにおいても生命予後の改善に有用であり,慎重に投与を検討する.COPD合併例ではβ1選択性が高いビソプロロールが優先される. β遮断薬投与後の逆リモデリング効果については個人差があり,予測因子として虚血性/非虚血性675),貧血676),β1受容体の遺伝子多型677, 678),自己抗体の存在679)などがある.

β遮断薬内服中に心不全急性増悪のため入院した患者でβ遮断薬継続群と中止群に割付した無作為化比較試験では,β遮断薬を中止しなくても入院後の症状,BNP改善には有意差はみられなかった680).むしろ中止群では3ヵ月後のβ遮断薬投与率が低率であったことが報告680)されており,心不全急性増悪期でもβ遮断薬についてはなるべく継続が推奨される.

2.1.6 MRA

MRAであるスピロノラクトンおよびエプレレノンは, HFrEFに対する複数の大規模臨床試験で,軽症心不全(EMPHASIS-HF)から重症心不全(RALES,EPHESUS)まで有効性が示されている22, 591, 609, 681).心不全死のみならず突然死も減少することが示されている22, 591, 609).eGFR< 30 mL/分/1.73m 2あるいは血清カリウム値5.0 mEq/L以上の場合には,投与開始にあたっては慎重でなければならない.血清カリウム値5.5 mEq/LまではHFrEF患者に対するスピロノラクトンの有効性は維持されることがRALES試験のサブ解析より示唆されている682).

2.1.7 SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は,2 つの大規模無作為化比較試験により,糖尿病の有無にかかわらないHFrEF患者への効果が検討され,予後改善効果が相次いで報告された.

DAPA-HF試験24)で,ダパグリフロジンは,主要評価項目である心不全増悪および心血管死の複合イベントを有意に改善し,心血管死も有意に減少,またKCCQで検討した自覚症状も改善した683).さらに,主要評価項目に対する効果は部分集団解析において,糖尿病の有無をはじめとする検討されたほぼすべての患者背景に関係なく認められた24).EMPEROR-Reduced試験でも,LVEF≦40%の患

者において,エンパグリフロジンは主要評価項目である心不全入院と心血管死からなる複合エンドポイントを有意に改善し,副次評価項目である心不全入院を有意に改善したが,心血管死は減少させなかった610).本試験でも,主要評価項目に対するエンパグリフロジンの効果は糖尿病合併の有無に関係なく認められた.DAPA-HF 試験とEMPEROR-Reduced試験のメタ解析では,SGLT2阻害薬により全死亡が13%,心血管死が14%,心不全再入院と心血管死の複合イベントが25%それぞれ減少し,腎複合イベントは38%減少した.この効果は,心不全重症度や人種により若干の交互作用が認められるものの,年齢,性別,糖尿病の有無など幅広い患者背景に関係なく認められた684).DAPA-HF試験におけるダパグリフロジンの突然死への効果を検討したサブ解析では,ダパグリフロジン群で致死的不整脈,心停止,突然死が有意に低率であり,突然死予防効果もあることが示唆された685).以上より,ダパグリフロジン,エンパグリフロジンは,糖尿病の有無にかかわらず,症候性のHFrEF患者に対する心不全入院および心血管死の抑制を目指した投与が推奨される.

心不全亜急性期に対する効果について,EMPULSE試験では,急性心不全で入院した患者の安定後早期にエンパグリフロジンを投与することにより,投与開始90日後のclinical benefitがプラセボと比較して有意に良好であった686).また,亜急性期からの投与でも安全性にはとくに問題は認められなかった686).これらの結果から,心不全の急性期からのSGLT2阻害薬の投与が予後を改善する可能性が示唆されるが,イベント抑制効果についてはまだデータがなく,今後の更なる検討が必要と考えられる.

フレイルを合併する症例に対する効果について,HFrEF, HFpEFのいずれにおいてもフレイルを有さない症例とほぼ同等か,むしろより高い治療効果が示されているが687, 688),日本人のフレイルの患者像が欧米とは大きく異なることをふまえると,フレイルを合併する患者に対しての投与は慎重にすることが妥当であろう.一方で日本人に多い低体重例に対する効果については,これまでにHFpEFにおいてBMI 20以上に関しては治療効果にBMIによる大きな違いはないことが報告されているが689),日本人でとくに多いBMI 20以下のHFrEF患者におけるデータはないため,今後の検討が望ましい.

2.1.8 HCNチャネル遮断薬

HFrEF患者において心拍数が重要な予後規定因子であることは,観察研究の結果など国内外から多数報告されている664, 690).HFrEFに対するイバブラジンの無作為化比較試験(SHIFT試験) 691)では,イバブラジン投与によりプラセボ群と比して心拍数の有意な低下とともに有意な臨床イ

ベント(心血管死+心不全入院)の抑制効果が確認された.また,ベースライン心拍数>75拍/分の集団に対して行われた事後解析では,全死亡,心血管死もイバブラジン投与により有意に抑制された.わが国で心拍数>75拍/分の患者を対象として行われたJ-SHIFT試験692)では,プラセボに比べてイバブラジン投与により心血管死と心不全入院の複合エンドポイントは,有意差はないものの減少傾向を示した.SHIFT試験と傾向が一貫していた結果を受けて,洞調律かつ投与開始時の安静時心拍数が75拍/分以上の慢性心不全が保険適用として収載された.また,イバブラジン投与後に逆リモデリング効果が得られることがSHIFT試験のサブ解析693),J-SHIFT試験692)で示されている.それ以前はβ遮断薬による心拍数減少が予後改善をもたらすのか,その他の多面的効果の副次的効果なのかは議論があったが,本試験により心拍数減少自体がもたらす利益が明らかとなった.

これらの知見を受け,最大忍容量のβ遮断薬を含むGDMTがなされている状況下で有症候(NYHA 心機能分類≧2度)のHFrEF(EF≦35%),かつ洞調律で心拍数> 75拍/分の患者に対して心不全入院および心血管死のリスク低減を目的としてイバブラジンの投与が推奨される(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB-R).SHIFT試験では心拍数50~60拍/分を目標に漸増,用量調節するプロトコールになっており,28日時点での心拍数<60拍/分の患者群が最もイベント(心臓死+心不全入院)が低率であった664).このことから,心拍数50~60拍/分を目標として用量調節するのが適切と考えられる.

本薬剤はβ遮断薬と異なり血圧低下,心抑制作用が少なく,β遮断薬にくらべて運動耐容能の改善が良好であったことが報告されている694).低心機能,低血圧症例でも慎重に使用することが可能である.それゆえβ遮断薬の導入,増量が困難な状況下でも投与が可能であることが特徴であり,β遮断薬と相補的な役割を果たしうる.副作用として光視症のほか,心房細動が増加する可能性が指摘されており注意が必要である691, 695).

2.1.9 ベルイシグアト

可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激薬の1つであるベルイシグアトの有効性を検証するため,わが国を含めたプラセボ対照無作為化比較国際試験(VICTORIA)が行われた.同試験ではLVEF≦45%の5,050人の患者が登録され,全体の平均年齢は67.3歳で,男性が76.1%であった.ベルイシグアトはプラセボと比較し一次エンドポイントの心血管死と心不全入院の複合エンドポイントにおいて

有意な効果が認められた23).ベルイシグアトの有効性は心不全入院抑制が主であった.そのため,GDMTがなされている状況下で心不全増悪をきたしたNYHA心機能分類II ~IV度のHFrEF患者に対して,心血管死または心不全入院のリスク低減を目的としてベルイシグアトの投与を考慮する.

一方VICTORIA試験では,NT-proBNP 5,314 pg/mLを越えるHFrEF患者においてベルイシグアトの有効性は示されなかったため,NT-proBNPが同程度の患者へのベルイシグアトの投与は慎重に検討されるべきである.

2.1.10 ジゴキシン

DIG試験では,LVEF45%以下のNYHA心機能分類II ~III度の洞調律の患者に対するジゴキシン投与により全死亡は減少しなかったが,心不全悪化による死亡は減少する傾向を認め,心不全悪化による入院は有意に減少した696).そのため,有症候性の洞調律のHFrEF患者では,心不全悪化による死亡または心不全入院を防ぐ目的で使用することを考慮してもよい.

心房細動を合併する心不全患者に対する大規模臨床試験はない.観察研究のメタ解析では,ジゴキシンの全死亡に対する効果は明らかでなかった697).RATE-AF試験では,心不全症状を有する心房細動患者において,投与開始後のQOLはジゴキシンとビソプロロールで同等であった698).そのため,心房細動を有する心不全患者に対するジゴキシンの有効性は明らかではないが,β遮断薬と同等に使用可能と考えられ,投与を考慮してもよい.

一方で,DIG試験における血中ジゴキシン濃度と治療効果を検討した報告では,血中濃度が0.5~0.9 ng/mlの範囲であれば全死亡,心不全悪化による死亡は有意な減少が認められたが,1.6~2.0 ng/mlでは有意に増加していた699).そのため,ジゴキシンを使用する場合は低用量で開始し血中濃度のモニタリングを行い,0.9 ng/mlを超えない範囲で使用する.

DIG試験は,現在の心不全治療とはかなり異なった状況下での試験であった.そのため,ジギタリスのHFrEFにおける効果については再検討が進んでおり,洞調律と心房細動をともに対象としたDIGIT-HF試験700)やDECISION試験(NCT03783429)などが進行中である.

2.1.11 経口強心薬

PDEIII阻害薬であるミルリノンやベスナリノンは,過去の無作為化比較試験において生存率を改善しなかったことから701, 702),欧米では慢性心不全に対する経口強心薬の使用は推奨されていない.しかし,ベスナリノンは有意にQOLを改善していること,心不全の治療目的が生存率だ

けではなく自覚症状の改善も重要であること,また死亡率が改善しない理由がβ遮断薬が標準的治療薬となっていなかった時代の致死的不整脈の増加であること,を考えると,不整脈に対する予防に配慮しながら自覚症状の改善を目的とする経口強心薬の使用について,今後の検討が待たれる.わが国で現在認可されている経口強心薬は,ピモベンダン,デノパミン,ドカルパミンがある.

ピモベンダンはPDE III阻害作用を持つ経口強心薬であり,心不全患者の運動耐容能を改善し703, 704),心不全関連イベントを有意に減少させた704).また,β遮断薬の導入中止が減少する傾向が認められた705).これらをふまえると, QOLの改善,静注強心薬からの離脱,β遮断薬導入時の補助としての使用は意義があるが,無症状の患者に対する長期投与は推奨されない.デノパミン,ドカルパミンについては知見が乏しく,推奨を検討できる状況ではない.

2.1.12 その他の薬剤

a.  抗不整脈薬(アミオダロンとその他)

アミオダロンのHFrEFにおける突然死予防,予後改善効果については報告が一定しない.無作為化試験(SCD- HEFT) 706)ではプラセボ群と比して有意なイベント抑制は認められなかった一方で,メタ解析707)では突然死,心血管死の減少が報告されている.これらから重症心室不整脈と心停止の既往のある患者に経口アミオダロン投与は考慮される(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB-R)が,突然死予防にはICD植込みの検討が重要と考えられる.

CAST試験708)では,心筋梗塞後の心室性期外収縮抑制に投与したIc群抗不整脈薬により死亡率が増加した.心筋梗塞後以外への影響は不明だが,陰性変力作用もあることからHFrEF患者への投与は避けるべきである(推奨クラスIII-harm,エビデンスレベルA).Ia,Ib群薬の効果は検討されていないが,やはり陰性変力作用,催不整脈作用などが懸念される. b.  ω-3脂肪酸

GISSI-HF試験では,HFrEFと主とした心不全患者に対するω3-脂肪酸投与が統計学的調整後の死亡率を減少させたが,粗死亡率では境界域の結果であった709).また,動脈硬化性疾患もしくは糖尿病に他のリスク因子を有する患者を対象にω3-脂肪酸投与の有効性を検証したREDUCE-IT 710)のサブ解析では,心不全患者に対するω 3-脂肪酸投与の一次エンドポイント(心血管死,心筋梗塞,脳卒中,冠血行再建,不安定狭心症の複合)に対する効果は全体解析と同様に境界域の結果となった711).

推奨表22 HFrEF における薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ACE 阻害薬禁忌を除くすべての患者に死亡や心不全リスクの低減を目的としてACE 阻害薬を投与する607, 642, 643) I A ARBI ACE 阻害薬またはARNI に忍容性のない患者に対して,死亡や心不全リスクの低減を目的としてARB を投与する644-647) I A ARNI急性非代償性心不全かつ左室駆出率40%以下の患者において,血行動態が安定後の退院前にNYHA 心機能分類II-III の患者に対して,心不全再入院予防を目的としてARNI の投与を考慮する

* 655) IIa B-R

ACE 阻害薬(またはARB)が投与されている,NYHA 心機能分類II-III の症候性心不全に対して,死亡や心不全リスクの低減を目的としてACE 阻害薬(ARB)からARNI へ切り替えを行う16) I B-R β遮断薬HFrEF に対して禁忌がない限り全例に死亡や心不全リスクの低減を目的としてβ遮断薬(カルベジロール,ビソプロロール)を投与する 605, 656-659) I A頻脈性心房細動を有する患者へ心拍数調節を目的としてβ遮断薬の少量から漸増投与を考慮する663) IIa B-R MRA NYHA 心機能分類II-IV の患者(LVEF ≤ 40%)に対してMRA(スピロノラクトン・エプレレノン)を投与する22, 591, 609) I A SGLT2 阻害薬A糖尿病の有無にかかわらず,症候性のHFrEF に対して,心血管死および心不全入院の抑制を目的として,SGLT2 阻害薬(エンパグリフロジン,ダパグリフロジン)を投与する24, 610) I A利尿薬体液貯留を伴う心不全患者において,うっ血の解除,症状改善,心不全増悪予防のためループ利尿薬を投与する1, 634) I C-LDループ利尿薬に抵抗性のうっ血を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてサイアザイド系利尿薬の投与を考慮する622) IIa B-Rループ利尿薬に抵抗性のうっ血を有する患者に対して,うっ血の解除を目的としてバソプレシンV2 受容体拮抗薬の投与を考慮する623-625, 627, 628) IIa B-R

イバブラジン最大耐用量のβ遮断薬を含むガイドライン推奨治療にもかかわらず,NYHA 心機能分類 II-IV のHFrEF 患者(LVEF ≤35%),かつ洞調律で心拍数>75bpm の患者に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてイバブラジンの投与を考慮する664, 690) IIa B-Rベルイシグアト十分なガイドライン推奨治療にもかかわらず心不全増悪をきたしたNYHA 心機能分類II-IV のHFrEF 患者(LVEF<45%)に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてベルイシグアトの投与を考慮する23) IIa B-Rジゴキシン洞調律患者に対して,心不全悪化による死亡または心不全入院の抑制を目的として,ジゴキシンの投与を考慮してもよい.ただし低用量での使用を推奨する696) IIb B-R心房細動合併患者に対して,死亡を減少させることを目的としてジゴキシンの投与を考慮してもよいIIb C-EO経口強心薬QOL 改善や経静脈的強心薬からの離脱, β遮断薬導入の補助としての短期投与を考慮する703-705) IIa B-R無症状の患者に対する長期投与は推奨されない701, 702) III No benefit B-R抗不整脈薬HFrEF に対してIc 群薬を投与すべきではない708) III Harm Aアミオダロン重症心室不整脈とそれに基づく心停止の既往のある患者において,心室性不整脈の抑制を目的として経口アミオダロンの投与を考慮する707) IIa B-Rその他Aジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬は狭心症または高血圧を合併していないHFrEF 患者に対して推奨されない719) III No benefit A非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬はHFrEF の治療薬として投与すべきではない720) III Harm A *わが国における効能効果の範囲:成人は慢性心不全であるが,慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る.小児は慢性心不全である

c.  抗凝固薬

洞調律のHFrEFに対してワルファリンの効果を検討した無作為化比較試験(HELAS 712),WASH 713))では優位性は示されなかった.WARCEF 714)では,ワルファリンはアスピリンに対して有意に虚血性脳卒中の発生を抑制したが,逆に大出血の発生が高率となり,主要評価項目である全死亡,虚血性脳卒中,脳出血の複合エンドポイントには有意差はみられなかった.メタ解析715)では,ワルファリンの全死亡に対する有意な効果はみられず,大出血が増加していた.また,虚血性心疾患合併HFrEFをリバーロキサバンとプラセボに割付けした無作為化比較試験(COMMANDER HF trial) 716)では,主要評価項目である全死亡,心筋梗塞,脳卒中の複合エンドポイントに有意差は認められず,出血イベントはリバーロキサバン群で高率であった.

よって現時点では,洞調律のHFrEFに対して抗凝固療法を積極的に勧めるデータはない.左室内血栓の危険因子が指摘されており,これら危険因子を有する例では抗凝固療法が考慮される717). d.  カルシウム拮抗薬

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬アムロジピンはPRAISE-1 718)の部分集団解析で非虚血性心筋症に対して全死亡を低下させたが,非虚血性心筋症のみを対象としたPRAISE-2 719)では死亡率の低下は認めなかった.これらから,HFrEFに対する狭心症もしくは高血圧の治療を目的とした場合以外でのジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の投与は勧められない.また,非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は陰性変力作用があり心機能を低下させるため,HFrEF患者では禁忌である720).

2.2 LVEFの保たれた心不全(HFpEF)

HFpEFの薬物治療に関しては,長らく予後を改善する薬剤が明らかではなく,本ガイドラインの2021年フォーカスアップデート版2)でもうっ血に対する利尿剤の使用と併存症に対する治療が推奨されているだけであった.しかし,2021年にEMPEROR-Preserved試験611),2022年にDELIVER試験612)で,SGLT2阻害薬がHFpEF患者の予後を改善しうる薬剤として報告され,HFpEFに対する標準的治療薬として位置づけられるようになり,HFpEFに対する薬物治療は大きな変革を迎えた.ただ,その他のHFrEFに対する標準的治療薬については,これまで行われてきた多くの大規模無作為化比較試験において主要評価項目を達成した薬剤がなく,これらの薬剤のHFpEF治療における位置づけはいまだに明確ではない.その原因として,HFpEFの患者像が非常に多様であるため,患者の

層別化とそれに応じた治療が必要である可能性が考えられており,今後の検討が待たれる.

一方で,従来から推奨されているうっ血に対する利尿薬投与と併存疾患の治療は,HFpEFの症状緩和と病態修飾因子に対する治療として重要であり,引き続き,基本的治療として行うことが推奨される.

2.2.1 併存疾患の評価と治療

HFpEFは併存疾患が多いことが特徴であり,高血圧,心房細動,冠動脈疾患,糖尿病,慢性腎臓病,貧血,睡眠時無呼吸症候群などが高率に合併しており,複数の併存疾患を有していることも多い.これらの併存疾患は, HFpEFの発症原因,もしくは病態修飾因子として関連していると考えられる101).そのため,併存疾患を適切に評価し治療を行うことは,HFpEFの症状や予後を改善するのに有用であると考えられ,積極的に推奨される101, 563, 722, 723).具体的な評価,治療法は,それぞれの疾患の診療ガイドラインを参照されたい.

2.2.2 SGLT2阻害薬

2021年に結果が公表されたEMPEROR-Preserved試験は611),LVEF>40%のNYHA 心機能分類II ~IV度,NTproBNP>300 pg/ml(洞調律)もしくは900 pg/ml(心房細動)を満たす慢性心不全患者を糖尿病の有無にかかわらず登録し,心不全入院もしくは心血管死の複合エンドポイントを主要評価項目としてエンパグリフロジン10 mgとプラセボの効果を比較検討した.結果,エンパグリフロジンはプラセボに比べて21%の有意なリスク軽減を示した.主なリスク軽減は心不全入院であり,心血管死は有意に減少しなかった.また,リスク軽減効果は糖尿病の有無によらず,年齢,性別,基礎疾患,腎機能などにもよらなかった611).

さらに2022年にはDELIVER試験で,ダパグリフロジンがLVEF>40%のNYHA心機能分類II ~IV度,NTproBNP>300 pg/ml(洞調律)もしくは600 pg/ml(心房細動)を満たす慢性心不全患者における心血管死と心不全増悪(心不全入院もしくは心不全増悪による緊急受診)のリスクを有意に軽減することが報告された612).この試験でも,その効果は糖尿病の有無に関わらなかった.DELIVER試験では,以前にLVEF<40%であった症例や入院症例なども含まれており,より幅広い症例での有効性が認められたといえる.

この2 つの試験の結果を受けて行われたEMPEROR- Preserved試験とDELIVER試験の統合解析にて,SGLT2阻害薬(エンパグリフロジン,ダパグリフロジン)で心血

管死もしくは心不全入院の複合イベントの有意なリスク低下が認められた724).この統合解析でも,心不全入院に対しては26%減少し,有意なリスク低下が認められたが,心血管死に対しては有意なリスク低下が認められなかった.また,DELIVER試験とHFrEFに対する無作為化比較試験であるDAPA-HF試験の統合解析では,LVEF<40%から>60%まで幅広い患者群でダパグリフロジンが有効であることが示された725).さらに,ダパグリフロジンはKCCQで評価したQOLをプラセボと比較して有意に改善した726).

SGLT2阻害薬は幅広い患者群で有用であることがさまざまなサブ解析で示されている.フレイルの合併率は高齢者に多いHFpEF患者に特に高いとされ,臨床現場ではSGLT2阻害薬を導入すべきかどうか迷うことがある.しかし,ダパグリフロジンは,HFrEFと同様にHFpEFでも,フレイルを合併している症例に対しても有効と報告されている687).エンパグリフロジンも同様の報告がある727).しかし,欧米のフレイル合併例はむしろBMIが高く表現型が異なること,日本人に多い低体重例に対する効果についてはデータがないことはHFrEFと同様である689).また,末梢血管障害を合併する症例にも有効であることが示されている728).

以上の知見をふまえ,心不全入院または心血管死のイベント抑制を目的としたエンパグリフロジンもしくはダパグリフロジンの投与は,禁忌のないすべての症候性HFpEF患者に対して推奨される.投与時期に関しては, EMPEROR-Preserved試験では外来患者が対象であるが, DELIVER試験では入院患者も含まれていること,さらに急性心不全で入院した患者の安定後早期に導入した効果を検討したEMPULSE試験(LVEF>40%の患者が32%含まれている)などの結果から686),急性心不全入院の安定後から外来での安定期まで幅広いタイミングで導入可能と考えられる.

2.2.3 ACE阻害薬/ARB/サクビトリルバルサルタン(アン ジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬:ARNI)

ACE阻害薬,ARB,ARNIはHFrEFにおける予後改善効果が明らかな標準治療薬であり,HFpEFでも予後を改善することが期待されて検討が行われてきた.

ACE阻害薬については,PEP-CHF試験でLVEF>40%の心不全を対象に,全死亡および心不全関連入院の複合イベントに対するぺリンドプリルの効果が検討されたが,有意なリスク軽減効果は認められなかった729).ARBについては,I-PRESERVE 試験616),CHARM-Preserved 試験19)で,いずれも主要評価項目の改善を認めなかった.なお,CHARM-Preserved試験では,副次評価項目である心不全再入院のリスク軽減効果が認められた19).

サクビトリルバルサルタンについては,PARAGON-HF試験でLVEF>40%の患者に対する効果が検討されたが,対照薬であるバルサルタンと比較して主要評価項目を有意に改善できなかった17).一方で,PARAGLIDE-HFにおいて,LVEF≧40%で30日以内に心不全増悪入院歴のある患者に対するサクビトリルバルサルタンの投与は,バルサルタンよりもNT-proBNPを有意に低下させた730).また, PARALLAX試験でも,LVEF>40%の心不全で,サクビトリルバルサルタンは対照薬と比較してNT-proBNPを有意に低下させた731).一方で,サクビトリルバルサルタンはLVEFの違いによっても効果が異なることが報告されており,PARAGON-HF試験とPARADIGM-HF試験の統合解析で,LVEFが57%以下ではサクビトリルバルサルタンが心血管死および心不全入院の複合イベントを有意に改善していた732).

これらのデータをふまえて,米国FDAは,LVEFが正常範囲以下のHFpEFに対するサクビトリルバルサルタンの使用を支持する声明を発出した.また,サクビトリルバルサルタンの効果には性差が認められることが報告されており,男性では有意な効果は認められなかったが,女性では有意な心血管死および心不全入院の複合イベント抑制効果が認められた733).以上のことから,現時点ではLVEFが正常範囲以下のHFpEFに対するサクビトリルバルサルタンの投与は検討する価値があると考えるのが妥当であろう.また,ARNIの代替としてARBを用いることも考慮してもよい.

2.2.4 MRA

TOPCAT試験でステロイド型MRAであるスピロノラクトンはLVEF≧45%の心不全患者に対し主要評価項目(心血管死,心不全入院,心停止からの蘇生からなる複合エンドポイント)を有意に減少させなかったが,副次評価項目である心不全入院は有意に減少させた18).一方で,事後解析ではスピロノラクトンの効果に大きな地域差が認められ,北南米からの登録症例では有意にリスクを低下させた734).その要因として,登録症例の重症度のばらつきなど,試験実施方法の地域による違いがあった可能性も考えられている.また,LVEFが正常範囲以下の症例や女性ではスピロノラクトンが有意に予後を改善する可能性が示唆されている654, 735).非ステロイド型MRAであるフィネレノンは, LVEF≧40%の症候性心不全患者において,主要評価項目である心血管死および心不全増悪イベント(心不全入院および緊急受診)を有意に減少させた736).同時にステロイド型および非ステロイド型MRAの心不全に対する効果を

検討した4試験の統合解析が発表され,HFpEF患者でMRAによる有意なリスク軽減効果が認められた737).なお,ステロイド型MRAについては,HFpEFにおける効果を改めて検証する複数の無作為化比較試験(SPIRIT-HF (NCT04727073),SPIRRIT-HFpEF(NCT02901184)が進行中であり,その結果が待たれる.

2.2.5 β遮断薬

HFpEFに対するβ遮断薬の効果は,研究により結果が異なり,一定した結果が得られていない.J-DHFはわが国のLVEF>40%に対するカルベジロールの効果を検討した無作為化比較試験であるが,予後改善効果は認められなかった738).TOPCAT試験のサブ解析では,LVEF50%以上で,β遮断薬の使用は心不全入院の有意な増加と関連していた739).OPTIMIZE-HFレジストリでは,9712例のLVEF>40%の患者で,β遮断薬の有無で予後に違いは認められなかった740).一方で,スウェーデンのレジストリからの報告では,LVEF≧40%の患者で,β遮断薬は全死亡のリスク低下と関連していたが,全死亡と心不全入院の複合イベントには低下を認めなかった741).また韓国のSTRATS-AHFレジストリからの報告では,LVEF≧40%の患者1969例において,global longitudinal strain(GLS)が14%未満の患者ではβ遮断薬は全死亡のリスク低下と関連していたが,14%以上の患者では関連していなかった742).このように,HFpEFに対するβ遮断薬の効果は研究により一定せず,統一した推奨を提示するのが困難である.併存症である心房細動に対するレートコントロールや虚血性心疾患のコントロール目的など,併存症に対する治療として用いることは必要と考えられるが,全例に一律に投与することは慎重に考える必要がある.

特にHFpEFでは,運動に対する心拍応答が低下する変時不全(chronotropic incompetence)を有する症例が40~ 80%と多く115, 743),そのような症例でβ遮断薬を服用している場合は中止することにより運動時の最大酸素摂取量が改善したと報告されている744).一方で,変時不全を有するHFpEF症例で新たに埋め込まれた心拍応答機能付きペースメーカ(右房ペーシング)による運動時の心拍数増加の効果を検討した無作為化比較試験(RAPID-HF)では,運動耐容能の改善につながらなかった745).一方,洞不全症候群等で既に心拍応答機能付きペースメーカを装着しているHFpEF患者に対する加速生理的ペーシング治療は,通常の設定と比較して,QOL,NT-proBNP,身体活動量を改善することが別の無作為化比較試験(myPACE)で報告された746).なお,ペースメーカ適応のないHFpEF患者(EF≧55%)に対するこのペーシング治療の安全性と有効性を検証するPACE HFpEF試験が現在進行中である747).

このように,変時不全を有する症例に対する有効な治療については,今後のさらなる検討が必要である.

2.2.6 GLP-1受容体作動薬,GIP/GLP-1受容体作動薬

GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドは,長期体重管理薬として承認されており,肥満の患者において大幅な体重減少をもたらし,心代謝危険因子に良好な影響を及ぼすことが示されてきた748. 749).その後,肥満合併HFpEFに対するセマグルチドの効果がSTEP-HFpEF試験にて検証され,LVEF≧45%かつBMI≧30kg/m 2 の症候性HFpEFで,QOLを有意に改善させ,体重を有意に減少させた750).また,2型糖尿病を有する肥満合併HFpEFを対象としたSTEP-HFpEF DM試験でも同様の結果であった751).なお, STEP-HFpEF DM試験では,SGLT2阻害薬を投与された患者と投与されなかった患者でセマグルチドの心不全関連転帰に対する効果は一貫していた.これらは,肥満合併HFpEFという1つの表現型の患者群に対するセマグルチドの有用性を示唆する.なお,肥満症に対するセマグルチドの用量は糖尿病に対する用量とは異なっており,注意が必要である.また,GIP/GLP-1共受容体作動薬であるチルゼパチドについても,肥満合併HFpEFに対する効果を検証したSUMMIT試験で,プラセボと比較して心血管死もしくは心不全増悪イベントの複合イベントを有意に減少させ,QOLを改善することが示された752).(詳細は,第10章2.5肥満を参照)

2.2.7 硝酸薬,PDE5阻害薬,ベルイシグアト

さまざまなヒトおよび動物モデルにおける検討から, HFpEFでNO-cGMP経路の活性低下が病態に関係しているものと考えられており753),これらの経路への介入による治療が検討されてきた.

NEAT-HFpEF試験は,LVEF≧50%のHFpEF患者における硝酸イソソルビドの活動量に対する効果を検討したが,活動量はむしろ硝酸イソソルビド投与群で低下する傾向であった754).cGMPの分解を抑制し濃度を上昇させるPDE5阻害薬であるシルデナフィルは,RELAX研究でLVEF≧50%のHFpEF患者の運動耐容能を改善しなかった755).sGC刺激薬であるベルイシグアトについても, VITALITY-HFpEF 試験,SOCRATES-PRESERVED 試験で,それぞれ運動耐容能,NT-proBNPの変化を検討されたが,いずれも有意な効果を認めなかった756, 757).これらの知見より,硝酸薬,PDE5阻害薬,ベルイシグアトのHFpEF患者への投与は有益ではなく推奨されない.

2.3 LVEFの軽度低下した心不全(HFmrEF)

HFmrEF(LVEF 40~49%)のみを対象とした無作為化比較試験はなく,HFmrEFの治療薬に関するデータはすべてHFmrEF患者を含む無作為化比較試験を用いたサブ解析からものである.それらの解析では,一貫してHFrEFの治療薬が有効な傾向が認められている.なお,HFmrEFでは,HFrEFから移行したのか,HFpEFから移行したのか,また今後どうLVEFが変化するのか,という経過の把握が治療を検討するうえできわめて重要な情報であるため,繰り返しLVEFを評価する必要がある.

2.3.1 SGLT2阻害薬

エンパグリフロジンを用いたEMPEROR-Preserved試験のHFmrEFに関するサブ解析で,主要評価項目である心不全入院もしくは心血管死の複合エンドポイントはプラセボに比べて29%の有意なリスク軽減を示し,初回およびすべての心不全入院はHFpEFよりもリスク軽減効果が高い傾向があった758).ダパグリフロジンも,DAPA-HF試験とDELIVER試験の事前規定統合解析で,LVEFによらず

心血管死および心不全入院のリスクを軽減した725).

以上をふまえ,症候性HFmrEFに対して,心不全入院および心血管死のリスク軽減を目的としたエンパグリフロジンもしくはダパグリフロジンの投与は,禁忌のないすべての患者に対して推奨される.

2.3.2 サクビトリルバルサルタン(ARNI)

PARAGON-HF試験の事前規定サブグループ解析で, 41~49%のHFmrEFが含まれるLVEF 57%以下の患者では,サクビトリルバルサルタンはバルサルタンと比較して主要評価項目(心血管死および心不全によるすべての入院の複合イベント)に対し有意なリスク軽減効果を示した17).その後PARADIGM-HF試験とPARAGON-HF試験の事前規定統合解析,仮想プラセボ解析で,LVEFが低い患者ほどサクビトリルバルサルタンのリスク軽減効果が高いことが示された732, 759).また,PARAGLIDE-HF試験に登録された患者とPARAGON-HF試験に登録された30日以内に心不全増悪入院歴のある患者を統合した事前規定解析の結果,サクビトリルバルサルタンはバルサルタンと比較して,主要評価項目である心血管死およびすべての心不全増悪イベントを有意に改善したが,治療効果はLVEFが60%以下の患者でより大きかった760).さらに,前述のPARALLAX試験で示されたサクビトリルバルサルタンのNT-proBNP改善効果はHFmrEFでも結果は一致していた.

以上の知見をふまえ,症候性HFmrEFにおいて,心不全入院および心血管死リスク軽減を目的としたサクビトリルバルサルタンの投与は,禁忌のないすべての患者に対して考慮される.

2.3.3 その他(ACE阻害薬,ARB,MRA,β遮断薬, 利尿薬,併存疾患への介入)

ACE 阻害薬を用いたPEP-CHF 試験729) におけるHFmrEFに関する解析は報告されていないが,ARBについては,HFmrEFを含めたCHARM試験全体のデータを用いたサブ解析が報告されている761).その結果によると,カンデサルタンは,HFrEF同様にHFmrEFでも,プラセボと比較して主要評価項目である心血管死または心不全入院の有意なリスク軽減効果を示した.

また,MRAについては,TOPCAT試験のサブ解析で, LVEFが50%未満の患者は3444例中520例と少なく, HFmrEFにおける治療効果の検証には検出力不足であったが,LVEFが低いほどスピロノラクトンの潜在的有益性は大きく,HFrEFに類似した挙動を示す可能性が示唆された762).一方で,非ステロイド型MRAであるフィネレノ

推奨表23 HFpEFにおける薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

合併疾患の適切な評価と治療を行う101, 563, 722, 723) I C-LD症候性のHFpEF に対して,うっ血の改善を目的として利尿薬を投与する634) I C-LD症候性のHFpEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてSGLT2 阻害薬(エンパグリフロジンまたはダパグリフロジン)を投与する611, 612) I A症候性の左室駆出率が正常以下のHFpEFに対して,心不全入院の抑制を目的としてARNI の投与を考慮してもよい17, 730, 732) IIb B-R症候性の左室駆出率が正常以下のHFpEFに対して,心不全入院の抑制を目的としてARNI の代替としてARB の投与を考慮してもよい19) IIb B-R症候性のHFpEF に対して,心血管死または心不全増悪イベントの抑制を目的としてMRA(フィネレノン)の投与を考慮する736) IIa B-R症候性のHFpEF に対して,心不全入院の抑制を目的として,MRA(スピロノラクトン,エプレレノン)の投与を考慮してもよい18, 734) IIb B-R

ンは,前述のとおりHFmrEFを含むLVEF≧40%の症候性心不全において,心血管死または全心不全増悪イベントを有意に抑制した736).また,わが国での前向き登録観察研究であるKCHFレジストリでも,HFmrEFを含めた急性心不全患者に対するMRA投与が心不全入院リスク軽減と関連していた763).

β遮断薬については,11の心不全臨床試験の統合メタ解析で,洞調律でLVEFが40~49%の集団において,主要評価項目である全死亡および心血管死のリスク減少が認められた764).また,HFrEF,HFpEFと同様,うっ血による症状や徴候を緩和するための利尿薬634),鉄欠乏765-767),高血圧768),慢性腎臓病563, 723),睡眠時無呼吸症候群722)などの併存疾患に対する介入も基本的治療として行うことが推奨される. 2.4 LVEFの改善した心不全(HFimpEF)

HFSA/HFA/JHFSから提唱された心不全の国際定義と分類(Universal definition and classification of heart failure)では,ベースライン時の40%以下から10%以上改善し40%超となった心不全患者群をHF with improved EF (HFimpEF)と定義している769).

HFimpEFはGDMTの最適化を達成できた症例に多く770-772),LVEFが改善しなかった群と比較し予後がよいことが知られている773, 774).HFimpEFの予測因子としては,若年,女性,非虚血性心筋症,うっ血期間が短いこと,併存疾患が少ないこと,などが挙げられる775, 776).また, LVEF改善後でも左室の構造的異常が完全に正常化はせず,経過中にLVEF低下や心不全再発を認めることも少なくない773, 774).このようにHFimpEFにおける心機能の「改善」は「治癒」でないため,欧米のガイドラインではGDMTを中止,減量しないことが推奨されている3, 777).この根拠となっているのが,非盲検無作為化試験のTRED- HF試験である.本試験では無症候でLVEFが40%未満から50%以上に改善した拡張型心筋症患者でGDMTを中止したところ,44%で心不全指標の悪化がみられた59).一方で,本試験ではループ利尿薬,MRA,β遮断薬,ACE阻害薬/ARBの順に減量または中止し,6ヵ月間ですべての心保護薬を中止するプロトコルであった.したがって,薬剤別の中止/減量の可能性,またはより緩徐な減量・中止については明確な答えがない.また,GDMTの推奨用量が日本とは異なるため,わが国の臨床感覚とは異なることにも留意が必要である.さらに,本試験では拡張型心筋症を対象としていたが,病態が異なるHFimpEFについては明確な答えはない.たとえば周産期心筋症では,心保護薬の中止が心不全入院やLVEFの低下に至らないことを示すデータもあり778),今後,心不全の薬物療法を安全に中止・減量可能な患者群の同定やプロトコルの検討が必要である.一方で,TRED-HFが示すとおり,拡張型心筋症における短期間でのGDMT中止は推奨されない.

なお,HFimpEF患者におけるGDMTのエビデンスは限

推奨表25 HFimpEF における薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

拡張型心筋症に関しては左室駆出率改善後も短期間での心不全治療薬の減量,中止をすべきではない59) III Harm B-R

推奨表24 HFmrEF における薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

合併疾患の適切な評価と治療を行う563, 722, 723, 765-768) I C-LD症候性のHFmrEF に対して,うっ血の改善を目的として利尿薬の投与を行う634) I C-LD症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてSGLT2 阻害薬(エンパグリフロジンまたはダパグリフロジン)の投与を行う725, 758) I A症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてARNIの投与を考慮する732, 759, 760) IIa B-NR症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてARBの投与を考慮してもよい761) IIb B-NR症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてACE阻害薬の投与を考慮してもよい729) IIb C-LD症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全増悪イベントの抑制を目的としてMRA(フィネレノン)の投与を考慮する736) IIa B-R症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてMRA (スピロノラクトン,エプレレノン)の投与を考慮してもよい762, 763) IIb B-NR症候性のHFmrEF に対して,心血管死または心不全入院の抑制を目的としてβ遮断薬の投与を考慮してもよい764) IIb B-NR

られている.DELIVER試験では,LVEFが40%超の6,263例の患者のうち1,151例(18%)がHFimpEFであった779). HFimpEFを対象とした事前解析において,ダパグリフロジンは主要評価項目の心不全入院もしくは心血管死の複合エンドポイントをプラセボと比較し26%と,非HFimpEF患者と同程度に軽減させた.ただし,この試験でのHFimpEFの定義は「過去にLVEFが40%以下であった症例」であり,LVEFの改善度(10%以上の改善)を規定していないため,厳密には国際的定義と異なり,解釈には注意が必要である.今後,他剤でもHFimpEFでのエビデンス構築に期待したい.

3 非薬物治療

3.1 運動療法

運動耐容能の低下は心不全の主たる臨床像であり,運動耐容能の改善を直接的に意図した運動療法は非薬物治療の中でも,重要かつ原理的な位置づけを持つ.左室駆出率による分類にかかわらず,運動療法による運動耐容能やQOLの改善効果は確立しており780, 781),すべての心不全患者での実施が推奨される.

運動療法の詳細に関しては,第11章4 運動療法・包括的心臓リハビリテーションを参照されたい.

3.2 植込み型心臓電気デバイス治療

3.2.1 植込み型除細動器

a.  心不全患者の突然死リスク・突然死の一次予防と二

次予防心不全患者の突然死の二次予防に関しては,ICD(植込み型除細動器)がその再発リスクを低下させる782-784).よって,電解質異常や解除可能な心筋虚血など可逆的要因がなく,かつ血行動態の破綻をきたした持続性心室頻拍もしくは心室細動,心停止からの蘇生後に対しては,ICDの植込みが推奨される.ただし,ICDの植込みを検討する際には,患者の慢性疾患に伴う身体機能制限や併存疾患を含めた生命予後などを総合的に考慮する必要がある785-787).

一次予防においても,特に左室駆出率(LVEF)が35%以下の心不全患者に対しては,ICDの適応が複数の前向き介入研究(MADIT-II, SCD-HeFT)によって検討され,特に虚血性心疾患症例での有効性が示されてきた706, 788).ただ

し,DINAMIT試験では,急性心筋梗塞後40日未満はICDの植込みによって不整脈死は予防できたものの,総死亡ではICDの有益性は認められておらず789),少なくとも急性心筋梗塞発症40日以降にICD植込みについて検討する.

一方で,近年心不全治療におけるGDMTの進展とともに,この一次予防のためのICDの適応に関する議論は複雑化している.具体的には心不全患者における突然死の割合は継続的に減少しており89, 790),さらにICDの適切作動そのものも減少傾向にある .2016年に発表されたDANISH試験では,非虚血性心筋症患者における一次予防としてのICDの有用性が検討された.その結果,心血管死と突然死のリスクはICDにより低下したものの主要エンドポイントである全死亡でその効果は認められなかった791).このことをふまえ,本ガイドラインではGDMTが3ヵ月以上適切に実施され,NYHA心機能分類II度以上,LVEF 35%以下の心不全患者に対する一次予防ICD植込みについて,虚血性心不全患者は推奨クラスIで推奨する3, 5, 706, 788).非虚血性心筋症患者に対する一次予防でのICDの有効性がわが国から報告されており791a, 791b, 791c),上記条件に加えNSVT(非持続性心室頻拍)をもつ患者への適応は,従来どおり推奨クラスI,NSVTをもたない患者への適応は推奨クラスIIaの位置づけとする833).現在,虚血性心不全患者に対してもPROFID EHRA試験の登録が開始されており,その結果が待たれる(3,595人を登録し4年間追跡, 2027年前半に発表予定:https://profid-project.eu/).

実臨床の場では,心不全に対するGDMTを完全に行えている患者は一部に過ぎないということもあり,依然として多くの患者で突然死のリスクは存在する685, 792).こうした状況をふまえると,一次予防におけるICDの適応決定では,患者個々の致死性不整脈による突然死と非不整脈死のリスクを慎重に検討し,ICDが特に有用とされる患者集団の特定が重要であると提案されている.このリスク評価のため,いくつかのスコアリングシステムが開発され,またMRIの発展的な活用等が提案されている(表20) 793-798).

こうした研究結果は,虚血性・非虚血性を問わず,心不全患者の致死性不整脈発生リスクをLVEFだけで予測することの限界を示している.実際のICDの適応決定では,スコアリングシステムや画像検査の結果を基にして,致死性不整脈の発生リスクを定量的に考慮することが必要である.そのうえで,ICDのメリットとデメリットを総合的に判断し,その有益性を評価することが求められる.また,十分な情報提供を行い,患者中心の意思決定を支援することが重要である.

表20 致死性不整脈・突然死の予測指標

MADIT-ICD Benefit Score・MADIT-ICD Benefit Scoreでは,8つの心室性不整脈リスク因子(LVEF≦25%,心房性不整脈,脈拍>75拍/分,血圧<140 mmHg,心筋梗塞,75歳未満,男性,NSVTの既往)と7つの非不整脈死リスク因子(ICDかCRT-Dか,NYHA心機能分類>II度,糖尿病,BMI<23 kg/m2,心房性不整脈,LVEF≦25%,75歳以上)から一次予防ICDの有用性を検討している793).同システムでスコアが高い群(76~100)では,致死性不整脈発生のリスクが非不整脈死のリスクの3倍であった(20% vs 7%,P<0.001)・一方でこのスコアに対し,基礎データに突然死のリスクが低いとされているアジア人がほとんど含まれていないことや,無作為化試験の組

み入れ基準を満たさない症例(複数の合併症を持つ症例や心機能が比較的保たれている症例)が含まれていないという限界も指摘されている794) Seattle Proportional Risk Model・Seattle Proportional Risk ModelはICD非植込みの心不全患者9,885例から患者背景を基に作成された突然死と非突然死の比率の予測モデルであり,NYHA,糖尿病,ジゴキシンの使用,年齢,BMI,LVEF,収縮期血圧,血清Na値,血清Cr値を評価因子として使用する. Bilchickらは,米国の循環器病データベースであるNCDRを用いて,SPRMの妥当性を検討している795).98,846例の低心機能心不全患者(LVEF≦35%,ICD植込み87,914例,ICD非植込み10,932例)を,SPRMにより算出されたリスクに基づき5群に分けて比較が行われた. ICDによる死亡率低下に関しては,その効果が最も低い群では19%であったのに対して,最も高い群では40%であり,約2倍の差があった.・わが国でのSPRMの心不全患者に対する妥当性は検討されており,667例の低心機能症例(LVEF≦35%)で,SPRMで突然死のリスクが

高い症例では,ICDにより30%の死亡率低減が期待できることを報告されている796)画像検査(MRI)・非虚血性心筋症に関する2,948例のメタ解析では,一次予防ICD症例の42%で心臓MRIによる遅延造影が認められ,致死性不整脈の年間

発生率は遅延造影のある群で,それがない群に比べて有意に高かった(17.2% vs 2.1%,ハザード比7.8,P=0.007)が,遅延造影とLVEFには相関がなかった(P=0.22)797)・さらに,1,020例の非虚血性心筋症に関する報告でも,致死性不整脈発生は心臓MRIの遅延造影と有意に関連していたが,LVEFの低下(≦

35%)との相関はなかった798) (Younis A, et al. 2021

793),Fukuoka R, et al. 2021 794),Bilchick KC, et al. 2017 795),Fukuoka R, et al. 2020 796),Di Marco A, et al. 2017 797),Klem I, et al. 2021 798)を参考に作表)

推奨表27 心不全患者におけるICD の突然死一次予防の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

GDMT が3ヵ月以上適切に実施されている,NYHA 心機能分類II 度以上かつ左室駆出率35% 以下の虚血性心不全患者に対して,死亡リスクの低減,突然死の一次予防目的でICD 植込みを行う

※ 706, 788) I A

推奨表26 心不全患者におけるICD の突然死二次予防の推奨とエビデンスレベル⦆

推奨クラスエビデンス

レベル

可逆的要因によらない血行動態が破綻する持続性心室頻拍もしくは心室細動からの蘇生後にICD の植込みを行う

※ 782-784) I A

血行動態が破綻する持続性心室頻拍もしくは心室細動に対して,末期の心不全や慢性疾患による身体機能制限がある場合,余命が1 年未満の患者に対してICD 植込みは推奨されない785-787) III No benefit C-LD ※ただし,急性心筋梗塞後48時間以内は除くGDMT が3ヵ月以上適切に実施されていて,NYHA 心機能分類II 度以上かつ左室駆出率35%以下のNSVT を認める非虚血性心不全患者に対して,死亡リスクの低減,突然死の一次予防目的でICD 植込みを行う791a, 791b, 791c, 833) I A

GDMT が3ヵ月以上適切に実施されていて,NYHA 心機能分類II 度以上かつ左室駆出率35% 以下の非虚血性心不全患者

※※に対して,死亡リスクの低減,突然死の一次予防目的でICD 植込みを考慮する791, 809-811) IIa A心不全患者での突然死のリスク評価には,確立されたスコアリングシステム(例: MADIT-ICD Benefit Score やSeattle Proportional Hazard Score)やMRI 画像検査の使用を考慮する794-796) IIa B-NR突然死一次予防のICD 植込みの適応に該当するが,末期の心不全や慢性疾患による身体機能制限がある場合,余命が1 年未満の患者に対してICD 植込みは推奨されない 785-787) III No benefit C-LD ※ただし,急性心筋梗塞後48時間以内は除く※※NSVTを認めない例

b.  着用型自動除細動器と皮下植込み型除細動器

i.  着用型自動除細動器(WCD)低心機能症例は心臓突然死の高リスク群であるが,心筋虚血の急性期や心不全発症初期ではICD植込みにより予後が悪化することが示されており789, 799),一次予防のためのICD植込み適応が確定するまでのブリッジとしてWCDが用いられ,わが国で「WCDの使用を考慮すべき病態」としてステートメントが報告されている800).GMDTの発展と普及に伴い,虚血性心疾患患者では,急性心筋梗塞後の突然死リスクが従来よりも低くなっている.VEST試験では,急性心筋梗塞と左室駆出率が35%以下の患者に対

して,GDMTの下でWCD治療による,全死亡の有意な低下は認められなかった.しかし,本試験ではWCDの着用時間が低い点が指摘されており,WCDの着用アドヒアランスを高める患者教育が重要となる.非虚血性心筋症に伴う急性心不全発症後GDMTの導入期期間90日以内で突然死のリスクが高いと判断される病態では,WCDの使用を考慮してもよい.また,たこつぼ心筋症,周産期心筋症,急性心筋炎は心機能低下が一過性であることが多く,回復までの期間のWCDによる突然死予防の有用が報告されており,同様に突然死のリスクが高いと判断される場合にはWCDの使用を考慮してもよい801-806).

ii.  皮下植込み型除細動器(S-ICD) S-ICDは,血管内へリードを留置する必要がない.ペーシングの適応がない症例では,経静脈的ICDと比較して,デバイス関連合併症と不適切作動に対して非劣性であることが示され807),その他リード関連の合併症が少ない利点が挙げられる808).しかし,徐脈性不整脈に対するペーシング機能はなく,心室頻拍に対する高頻拍ペーシングもできない欠点があるため心不全症例には適さない場合も多い.そのため,経静脈的ICD植込みのための血管アクセスが困難な場合や,若年,感染リスクが高い,経静脈ICDの抜去後の症例などで検討される. c.  終末期医療におけるICDデバイス交換の共同意思決定

終末期におけるICDデバイス交換の際,患者との共同意思決定(Shared-Decision Making)が重要なステップとなる.具体的には,医学的な妥当性(各選択肢のリスクと

表21 HFrEF に対する心臓再同期療法の適応

NYHA 心機能分類最適な薬物治療LVEF(%) QRS 波形QRS(msec)調律推奨クラス

III ~IV度○ ≦35 LBBB ≧120洞調律I

○ ≦35非LBBB ≧150洞調律IIa ○ ≦35非LBBB 120~149洞調律IIb

II度○ ≦30 LBBB ≧150洞調律I

○ ≦30非LBBB ≧150洞調律IIa ○ ≦35 LBBB 120~149洞調律IIa ○(女性) ≦35 LBBB 120~149洞調律I

○ ≦30非LBBB 120~149洞調律IIb

III ~IV度○ ≦35 LBBB ≧120 AF IIa

○ ≦35非LBBB ≧150 AF IIa

I ~IV度慢性疾患による身体制限,または1年以上の余命が期待できないIII No benefit

推奨表28 心不全患者におけるWCD の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

LVEF ≦35% で,NYHA 心機能分類II-III度の心不全症状を有する急性心筋梗塞発症後40 日以内の症例もしくは冠動脈バイパス後または経皮的冠動脈インターベンション後90 日以内の症例に対して, WCD の使用を考慮してもよい812, 813) IIb B-R LVEF ≦35%で,非虚血性急性心不全発症後90 日以内の突然死のリスクが高いと判断される症例に対して,WCD の使用を考慮してもよい804, 813) IIb B-NR急性心筋炎・たこつぼ心筋症・周産期心筋症に伴い心機能が低下した症例に対して,心機能の回復までの期間に突然死のリスクが高いと判断される場合,WCDの使用を考慮してもよい801, 802, 806) IIb C-LD

ベネフィット)や患者・家族の価値観(ICDに期待するケアの目標,懸念や不安,許容できる状況や苦痛など)を医療者,患者,家族が共有し,意思決定を行うことが求められる.このプロセスで,特に患者がリスクを十分理解することが不可欠であり,そうしたリスクの説明は,「高い」,「低い」といった形容詞やリスク比(例:「通常の2倍」といった表現)や確率ではなく,自然頻度(例:「100人のうちX人が心臓合併症で死亡し,Y人が心不全を合併する」といった表現)を用いることが理解を促進することが知られている.

また,終末期における緩和ケアは,QOLの向上を目指した治療アプローチであることを十分に認識する必要があり,ICD交換前には,ケアの目標,万が一状況が重篤化した場合の事前指示,代理意思決定者の選定などを含むア

ドバンス・ケア・プランニングを行うことが推奨される.

3.2.2 心臓再同期療法

a.  HFrEFに対するCRT(表21)

心不全患者に対する心臓再同期療法(CRT)の効果は, LVEFが35%以下でQRS幅が130 msec以上の心不全患者を対象としたMIRACLE試験で,死亡率を減少させることが報告された814).また,CRTの臨床試験のメタ解析では, QRS幅150 msec以上の完全左脚ブロック波形でCRTの効果があることが示された815).一方で,右脚ブロックを含む非左脚ブロック波形ではCRT効果は十分でないと結論づけられており,推奨クラスIIaとなる(図25) 816-818).

図25 心臓再同期療法の適応に関するフローチャート

QRS幅が120~149 msecでは,CRTの効果が期待できないノンレスポンダーの割合が高くなる.EchoCRT試験では,LVEF≦35%,QRS幅≦130 msecかつ心エコーで左室同期不全を認めた症例を対象とし,全例にCRTデバイスを植込み,CRT-on群とCRT-off群の2群を比較している.その結果,両群間で一次エンドポイントである心不全入院および死亡の発生率に有意差は認めず,むしろ死亡率はCRT-on群で有意に高かった310).

一方で,わが国からの多施設共同データベース研究では, 120 msec≦QRS幅<150 msecであっても,半数以上にCRTの良好な反応が得られている819).アジア人心不全症例を対象とした登録研究であるAdvanced CRT研究で, mid-range QRS群でCRTの有用性が示され,身長で修正したQRS幅がCRTの有効性と強く相関することが認められた820).

RAFT,MADIT-CRT,REVERSE のメタ解析では, LBBB症例における心不全入院または死亡に対するCRTの有益性について,QRS幅で層別化を行い性差の影響を検討し,女性では130 msec≦QRS幅<150 msecでCRTの有益性が有意に高かった821).また,CRTの有効性を示す心エコーの指標とされるSeptal flashがQRS幅120~ 130 msecで,欧米と比較すると比較的体格が小さい,わが国を含むアジアの心不全患者(特に女性)については, mid-rangeのQRS幅でもCRTの効果が十分に期待できると判断され,LBBB型のQRS幅の下限を120 msecとし,女性では推奨クラスIとなる.

一方で,mid-range QRSの非LBBB型については十分なエビデンスがなく,NYHA心機能分類III度以上ではLVEF 35%以下,同分類II度ではLVEF 30%以下で推奨クラスIIb となる. b.  心房細動症例へのCRT(表21)

HFrEF症例に心房細動が合併はCRT適応患者の27%にも上ると報告されているが822),心房細動を併存する心不全患者に対するCRTの十分なエビデンスはない.MADIT- CRT のサブ解析では,心房性頻脈でQRS幅130 msec以上,LVEF30% 以下の左脚ブロック症例をICD 群と

推奨表29 心臓再同期療法の推奨とエビデンスレベル⦆

推奨クラスエビデンス

レベル

NYHA 心機能分類III-IV 度以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを行うGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS ≧150 msec 815, 816, 830, 857, 863) I A以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・非LBBB・QRS ≧150msec 815-817, 830, 857, 863) IIa B-R以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを行うGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS 120~149 msec・女性816, 821, 853, 859, 860) I A以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS 120~149 msec 816, 819, 821, 853, 859, 860) IIa B-R以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮してもよいGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・非LBBB・QRS 120~149 msec 819, 853, 859, 860) IIb B-NR以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・心房細動(高頻度で両心室ペーシングが可能な場合)・LVEF ≦35%・LBBB・QRS ≧120 msec 818, 861) IIa B-NR以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・心房細動(高頻度で両心室ペーシングが可能な場合)・LVEF ≦35%・非LBBB・QRS ≧150 msec 818, 861) IIa B-NR NYHA 心機能分類II 度以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを行うGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS ≧150 msec 815, 816, 830, 857, 863) I A以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・非LBBB・QRS ≧150msec 815-817, 830, 857, 863) IIa B-NR以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを行うGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS 120~149 msec・女性816, 821, 853, 859, 860) I A以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮するGDMT・洞調律・LVEF ≦35%・LBBB・QRS 120~149 msec  816, 819, 821, 853, 859, 860) IIa B-R以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮してもよいGDMT・洞調律・LVEF ≦30%・非LBBB・QRS 120~149 msec 819, 853, 859, 860) IIb B-NR

房室結節アブレーションを必要とする頻脈薬物でコントロール困難な頻脈に対して房室結節アブレーションが必要となる左心機能が低下した症例に対してCRT の植込みを考慮してもよい826) IIb B-NR

CRT-D 群の2群に分類し,心不全発症と死亡リスクについて,CRT-D 群で有意に低下する事が示された823).一方で,RAFT試験のサブグループ解析では,永続性心房細動に対するCRT-Dは,ICDと比較して心不全入院に差は認められなかった824).またCOMPANIONのサブグループ解析でも,心房細動・心房粗動を併存する症例においてCRTの有用性は示されていない825).心房細動を有するCRT症例を対象としたCERTIFY試験では房室結節アブレーションを行った群では薬物治療群と比較して予後が良好であり,洞調律例とほぼ同様の生命予後が得られている826).したがって,両心室ペーシング率を100%にすることが重要であり,CRTの適応となる症例で,薬物治療によっても房室伝導能が良好でペーシング率が低い場合には,房室結節アブレーションを考慮してもよい.また心房細動を併発するCRT症例では,年齢・心房拡大・罹患期間等を勘案し,洞調律維持が期待できるのであれば,心房細動に対するカテーテルアブレーション治療が選択肢として挙げられる827, 828). c.  CRT-Dについて

CRTは心不全死を抑制するが,心臓突然死予防効果はないことが報告されている829).一方で,CRT-Dは,CRTの適応となる症例の心臓突然死リスクを強力に低下させる830).ただし,全死亡に関してはいずれの臨床試験でもCRT-Dの優位性は示されていない830, 831).特に,虚血・非虚血を問わず心機能低下症例の高齢者では,不整脈による突然死よりも非不整脈死の頻度が高くなるため,一次予防目的でのICDによる予後改善効果は限定される809, 832).ICD植込みと同様に,不整脈死と非不整脈死のリスクを評価するMADIT-ICD ベネフィットスコア・Seattle Proportional Risk Modelによるスコアリングは,CRT症例における除細動付加機能の必要性の判断材料の一助となる.

CRT-Dの推奨に関しては,CRTに加えたICDの適応に則り植込みを検討するが,個々の患者の臨床的リスク,生命予後,合併症のリスク,および患者の希望や生活の質に対する考慮など,複数の要因を総合的に評価し,共有意思決定のプロセスを通じて治療を選択することが重要である. d.  ペースメーカ・ICD適応,植込み後の患者に対する

CRT適応2018年不整脈非薬物治療のガイドラインでは,新たにペースメーカを植え込む患者については,LVEF 50%以下で高頻度に心室ペーシングが予想される場合に,推奨クラスIIaとなる833).一方,既存のペースメーカやICDを有する患者については,右室ペーシング依存,LVEF≦35%,心不全増悪の3つを満たす場合にのみ,CRTへのアップグレードが推奨クラスIIaとなっている. BUDAPEST CRT は,LVEF ≦35%,paced QRS ≧150

msec,右室ペーシング率≧20%のHFrEF患者360例をCRT-Dアップグレード群と,ICDアップグレード群に分類し,1年間での総死亡・心不全入院・LVESVが15%未満の低下を主要エンドポイントとして比較した試験である. CRT-D群では,HR 0.11で有意にイベント発生が少なかったことが示された834).しかし,多くのCRTアップグレードに関する臨床試験はLVEFが35%以下の症例を対象としており,中等度の心機能低下例では十分なエビデンスはない.

デバイス交換に伴う死亡や合併症のリスクはCRTへのアップグレードが新規植込みと比較して有意に高くなることが報告されている835, 836).したがって,全体的な植込み手技に伴う感染・合併症のリスクを考慮すると,中等度の心機能低下症例へのCRTアップグレードは電池交換の際には治療選択の1 つとして考慮されるが,ルーチンでのアップグレードは慎重に検討する必要がある. e.  刺激伝導系ペーシング

右室心尖部ペーシングは,ペーシング誘発性心筋症に伴う心不全を生じる場合がある837).ヒス束ペーシングは生理的な心室内興奮が得られ838),LVEFの改善,心不全入院の予防やQOLの改善が示されているが839),手技の成功率の低いことが問題であった840).近年では,ヒス束以外に,推奨表30 ペースメーカ/ICD の適応がある,もしくは植込み後の患者に対するCRT・CSP 適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮する・GDMT・NYHA 心機能分類II-IV 度・LVEF ≦50%・ペースメーカもしくはICD の適応・高頻度に心室ペーシングに依存することが予想される場合 862, 863) IIa B-R以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮する・GDMT・NYHA 心機能分類II-IV 度・LVEF ≦35%・既存のペースメーカあるいはICDを有し,高頻度に心室ペーシングに依存し心不全の増悪をきたした場合834, 864) IIa B-NR以下の条件をすべて満たす場合にCRT の植込みを考慮してもよい・GDMT・NYHA 心機能分類I 度・LVEF ≦50%・ペースメーカもしくはICD の適応・高頻度に心室ペーシングに依存することが予想される場合 863) IIb B-NR永久ペースメーカ植込み適応の房室ブロック症例で軽度~中等度のLVEF 低下(36~50%)を合併する場合,刺激伝導系ペーシングを考慮する865, 866) IIa C-LD

左脚領域を直接捕捉することにより生理的な心室興奮を得る方法が報告され,ヒス束に限らず刺激伝導系(右脚,左脚本幹ならびに左脚枝)を直接捕捉するペーシング法を刺激伝導系ペーシング(CSP)と呼び,手技成功率も向上している.房室ブロックに対してペースメーカ適応症例で, LVEFが36~50%で高度の心室ペーシングが予想される場合には,CSPを考慮する.また,LVEFが50%より高い症例でも,高頻度のペーシングによって左室収縮能が低下する可能性が考えられる場合にはCSPを考慮してもよい.

一方で,CRTが適応となる心不全症例についてCSPとCRTとで比較した観察研究では,CSPで心不全入院を減少させたが,手技成功率が低いことが報告されている841). CRTが適応となる症例については原則CSPは推奨されない.頻脈性心房細動で薬物治療によるコントロールが困難な場合には,カテーテルアブレーションによる房室ブロック作成術が行われる.房室ブロック作成後のCRTは通常の右室ペーシングと比較してLVEFが維持される842, 843). CSPでもCRTと同様の効果が認められており844),房室ブロック作成術を必要とする症例に対して,刺激伝導系ペーシングを考慮してもよい.刺激伝導系ペーシングの詳細については,2024年JCS/JHRSガイドライン フォーカスアップデート版不整脈治療845)を参照されたい. f.  植込み型心臓電気デバイス治療による遠隔モニタリ

ング植込み型心臓電気デバイス(CIED)による治療を受けている患者は,定期的にバッテリーやリードの状態,ペーシングの設定,心内波形,閾値などを確認する必要があるが.多くのCIEDでは遠隔モニタリングによって,これらの情報が取得可能である.遠隔モニタリングを用いた患者管理は,従来の対面診察と比較して安全性に問題がなく,デバイスチェックのための医療費を削減でき,さらに不整脈やリード,デバイスの不具合に関してはより早期に診断できることが報告されている846-849).

また,とくに心不全患者では心拍数の変化や身体活動度,胸郭インピーダンスを用いた体液貯留の変化などを確認することにより,心不全増悪の徴候をとらえることができる.心不全患者を対象とした研究では,遠隔モニタリングを利用した患者管理は従来の管理と比較して死亡率が低いことが報告されている850-852).よってCIED植込み患者に対する遠隔モニタリングは標準的な管理手段として導入が推奨される.

しかし,遠隔モニタリングにより得られる多くの情報に対応することが医療スタッフの過度な負担となる可能性があり,また遠隔モニタリングにより得られた患者の状態の変化をどのように解釈し,いつから,どのように介入するべきかはいまだに一定の見解がなく,今後の課題である.

3.3 虚血性心疾患に対する介入

3.3.1 持続する狭心症状に対する介入

虚血性心疾患は心不全と相互に関連しており,虚血性心疾患に対する薬物治療および非薬物治療,特に血行再建術を検討する必要がある.心不全に合併した虚血性心疾患に対して,心血管イベント回避目的に「2022年フォーカスアップデート版 安定冠動脈疾患の診断と治療」867)などに基づき,抗血小板薬・脂質低下療法などのガイドラインに準拠した薬物療法を実践することは必須である868, 869).また,血行再建術に適した冠動脈形態で,心不全を合併した狭心症状を有する虚血性心疾患の患者で,ガイドラインに基づく至適薬物療法にもかかわらず,持続する狭心症,またはそれに相当する症状を緩和するために冠動脈血行再建術を考慮する870-872).

3.3.2 心不全予後改善のための介入

心不全に虚血性心疾患を持つ患者に対して,血行再建術と薬物療法を比較した5つの無作為化比較試験によるメタ解析において,冠動脈血行再建術は薬物療法に比較して有意に全死亡を減少させ,心血管死亡に関しても減少させるが,効果量は小さく,95%信頼区間の上端が1に近く強固なエビデンスとはいいがたい結果であった873).実臨床の現場では,虚血性心疾患合併心不全患者の多くが,症状,心機能,および長期的な転帰を改善することを期待してPCIまたはCABGにて冠動脈血行再建術を受けることが多いが,薬物療法のみを行う場合に比べて,狭心症状緩和・QOLの改善以外の効果は明らかでない.

STICH試験のデータでは,最適な内科的治療のみと比較して,CABGと最適な内科的治療の組み合わせは,中央値56ヵ月の主要エンドポイントである全死亡を減少させなかった.しかし,10年のフォローアップで,CABG+最適な内科的治療は,LVEF≦35%および虚血性心筋症患者における全死亡,心血管死,および心血管イベント入院による死亡の有意な減少をもたらした871, 874).さらに,後向きの解析では,最適な内科的治療のみと比較して,最適な内科的治療に加えてCABGを受けた患者では,初回および再発のすべての,心血管および心不全入院が10年間で有意に減少したことが示された875).

この心不全に虚血性心疾患を持つ患者におけるPCIによる血行再建の同様の効果は,無作為化比較試験ではまだ示されていない.2022年に発表されたREVIVED-BCIS2

試験では,同様のコホートでPCI+最適な内科的治療を最適な内科的治療のみと比較した876).この試験の特徴は, LVEF≦35%および重症度の高い冠動脈疾患,さらには心筋viabilityを有している患者のみを対象としたことである.追跡期間41ヵ月での全死亡あるいは心不全入院の主要複合エンドポイントにおいて,PCIの有益性を示すことができなかった.最近のデータでは,左室機能不全のある糖尿病患者,そして左主幹部病変および中等度~重度左室機能不全をもつ患者で,PCIに対するCABGの有益性が続けて示された877-879).

CABGは,心不全を合併した左主幹部病変または左主幹部相当病変を有する患者の転帰を改善することが示されている.長期フォローアップにより,左室機能不全を有する患者でCABGおよび最適な内科的治療を受けた場合,最適な内科的治療のみと比較して,全死亡,心血管死および心不全入院が減少することが示されている.より進行した虚血性心筋症,すなわち,低い左室駆出率や三枝病変合併の患者で効果が大きく,年齢が上がるにつれてその効果は減少する.CABGはまた,最適な内科的治療のみと比較してQOLを改善した880).

これらの結果から,左室駆出率の低下した(LVEF<35%)の心不全患者に合併する冠動脈病変に対しては,CABGに適した解剖および全身状態であれば,症状,心血管イベントによる入院,長期死亡率を改善する目的で,最適な内科的治療に加えてCABGによる血行再建を考慮すべきである871, 874, 875, 880).また,左室駆出率の低下した(LVEF<35%)

の心不全患者に合併する冠動脈病変において,冠動脈の解剖,併存疾患,外科手術リスクをふまえてハートチームによる評価を行ったうえで,CABGの代替手段として最適な内科的治療に加えてPCIを考慮してもよい873, 877-879).

PCIとCABGを比較する無作為化研究では,HFrEF患者が除外されており,HFrEFにおいてどちらの血行再建が優れるかは明らかではない.多枝病変を有するHFrEF患者4616例の前向きレジストリでは,傾向スコアマッチング比較により,PCIとCABG群において同等の生存率が示されたが,心筋梗塞リスクはPCI群で不完全血行再建となった患者で高く,脳卒中リスクはCABG群で高かった881).また,2つのメタ解析では,CABGはPCI+最適な内科的治療と比較して,死亡率・心筋梗塞・再血行再建発生率の良好な結果に関連していた882, 883).

3.4 弁膜症に対する介入

本ガイドラインでは,心不全を呈した大動脈弁狭窄症(AS),僧帽弁閉鎖不全症(MR),三尖弁閉鎖不全症(TR)に対する非薬物治療の適応について記載するため,その他の治療推奨に関しては弁膜症ガイドラインを参照されたい280).

3.4.1 大動脈弁狭窄症(AS)

a.  ASに対する介入(外科手術および経カテーテル治療)

の適応重症ASに対して予後を改善させる薬物治療はなく,ASが原因と考えられる心不全に対しては,非薬物治療による介入を行うべきである884-890).ただし,全身状態が悪く,重症ASに対する介入によってもADLの改善や1年以上の予後が望めない症例に対しては介入すべきではない. b.  外科的大動脈弁置換術(SAVR)と経カテーテル大動

脈弁留置術(TAVI)の選択SAVRとTAVIの選択は,患者背景因子と予後,解剖学的要素,治療関連リスクなどの多くの因子を加味し,さらに自施設の手術成績,外科治療とインターベンション治療の双方の利点と欠点を公平に提示したうえで患者の希望も考慮して,ハートチームで決定する.

当初は,手術ができない,または高リスクの患者(STS scoreまたはEURO score II>8%)がTAVIの適応とされた884-887)が,中等度リスク891-893),さらに低リスク患者894-896)においても,TAVIのSAVRに対する非劣性が報告され,日本でも2021年から低リスク患者にもTAVIの適応が認められた.

推奨表31 虚血性心疾患を合併する心不全患者に対する介入の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

左室駆出率の低下した(LVEF <35%)の心不全患者に合併する冠動脈病変に対しては,CABG に適した解剖および全身状態であれば,症状,心血管イベントによる入院,長期死亡率を改善する目的でCABG を行う871, 874, 875, 880) I B-R心不全を合併した狭心症状を有する虚血性心疾患患者において,血行再建術に適した冠動脈形態であり,ガイドラインに基づく至適薬物療法にもかかわらず持続する狭心症またはそれに相当する症状を緩和するために,冠動脈血行再建術を考慮する870-872) IIa B-R左室駆出率の低下した(LVEF <35%)の心不全患者に合併する冠動脈病変に対して,冠動脈の解剖,併存疾患,外科手術リスクをふまえてハートチームによる評価を行った上でCABG の代替として, PCI を考慮してもよい873, 877-879) IIb B-NR

年齢のおおまかな目安としては,日本人の平均寿命も考慮して,75歳未満はSAVR,80歳以上はTAVIが優先されるが,人工弁のサイズや将来の再インターベンションの可能性を考え,患者のライフタイムマネージメントに即して決定するべきである. c.  経皮的バルーン大動脈弁形成術(BAV)の適応

BAVは,血行動態の不安定な重症心不全や感染症の合併例などで,SAVRやTAVIまでの応急処置として行われることはあるが,TAVIが広く普及するようになって,その適応は限定的になった.

有症候性重症ASで,全身状態や血行動態が悪くSAVRやTAVIがハイリスクの症例や,1年後の予後が期待できるか判断ができない場合に,SAVRやTAVIまでの応急処置や治療後の再評価を目的にBAVを施行してもよい897-902).また,血行動態が悪く早急にASに対する介入が必要だが,制御できていない感染症の合併など,人工弁留置が適していない症例に対してBAVを施行してもよい897-902).

3.4.2 僧帽弁閉鎖不全症(MR)

a.  一次性MR

i.  慢性一次性重症MRに対する介入(外科手術および

経カテーテル治療)の適応有症候性重症MRを保存的に経過観察した場合の予後は不良であり,治療介入を行う903-905).弁置換術に比し弁

形成術の長期予後が良好であり906-908),僧帽弁形成が可能な症例では弁形成術を選択する.経皮的カテーテル弁形成術(TEER)と外科治療の無作為化試験であるEVEREST II試験では,一次性有症候性重症MR患者を多く含んでいる.両群で生存率に差異は認められなかったが,再発・残存による1年以内のMR外科手術施行率はTEER治療群が有意に高値であった.一方で,1年を超えるとTEER治療群でもMR再発による再手術の率は低いという結果であり,手術ハイリスク患者または手術ができない症例で,TEERに適した弁形態の場合にTEERを考慮する909-912).

ii.  急性MR急性MRは,腱索断裂,感染性心内膜炎などで生じ,その急性の経過から代償的な左房・左室拡大が起こらず,急激な左房圧上昇から内科的に心不全のコントロールが困難な場合が多い.手術介入の適応について早急に検討する必要がある. b.  二次性(機能性)MR

二次性MRは,駆出率の低下に伴う僧帽弁テザリングが主因の心室性機能性MRと,心房細動などに伴う心房・弁輪拡大が主因の心房性機能性MRとに分けられる.

i.  心室性機能性MRに対する介入(外科手術および経

カテーテル治療)の適応心室性機能性MRは,心室の疾患であり,左室に病変の本体があるため,MRを制御することが必ずしも本質的な疾患の治療になるわけではない.そのため,HFrEFに対する十分な薬物治療,適応があれば心臓再同期療法などの心不全に対する十分な内科治療が前提となる.そのうえで, MRへの治療介入で得られる効果についてハートチームで十分議論することが重要である(図26).

1  GDMTの重要性と僧帽弁介入の意義COAPT試験およびRESHAPE-HF2試験で,心室性機能性MRに対するTEERの生命予後もしくは心血管イベント率改善効果が示された913, 914).一方,MITRA-FR試験では,その有意性を認めなかったが915),GDMTが不十分であったことや,遺残MRがCOAPT試験に比して多かったことが指摘されている916).COAPT試験では,GDMTのみでもMRの改善がみられたが,遺残する重症MRは僧帽弁への介入の有無にかかわらず予後不良因子であった917).また,外科治療でも遺残あるいは再発MRは生存率や心不全の改善,逆リモデリングに悪影響を与えるとされている918, 919).したがって,十分な薬物治療をしたうえでも残存する有症候性重症MRに対しては,僧帽弁への介入について検討するべきである.またその際には,生命予後改善や心不全再入院抑制,逆リモデリング誘導やMR遺残再発

推奨表32 心不全を呈する重症大動脈弁狭窄症に対する介入の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

SAVR およびTAVI の選択において,患者背景,解剖学的要因,患者の希望などを加味し,ハートチームで議論して決定するI C-EO症候性の重症AS 患者に対して,SAVRまたはTAVI を施行する884-890) I B-R全身状態・併存疾患などから,AS に介入してもADL の改善や1 年以上の予後が望めない症例に対する介入は推奨されないIII No benefit C-EO症候性の重症AS 患者で,全身状態や血行動態が悪くSAVR やTAVI がハイリスクの症例や,1 年後の予後が期待できるか判断ができない場合に,SAVR やTAVI へのブリッジとしてBAV を考慮してもよいIIb C-EO症候性の重症AS 患者で,血行動態が悪く早急にAS に対する介入が必要だが,制御できていない感染症の合併など,人工弁留置が適していない症例に対してBAV を考慮してもよいIIb C-EO

抑制などの治療効果や,同時に血行再建するべき冠動脈病変の有無等を考慮して介入とその方法を決定し,術後も適切なGDMTが継続されるべきである.一方で,左室拡大や右室機能不全が進行するとMRの程度が予後に影響しなくなるため920),MR制御による治療効果は乏しくなる.治療効果が望めない場合には,心臓移植や補助人工心臓, Best Supportive Care(BSC)が考慮されるべきである.

2  僧帽弁への介入方法の選択現状,わが国の保険医療で実施可能な僧帽弁への介入選択肢はTEER,外科的弁形成術,外科的弁置換術である.TEERと外科的弁形成術910, 921, 922)の比較では生存率に差は認めなかったが,TEERは外科的弁形成術に比して侵襲が小さく,術後出血などの有害事象は少ないものの, MR再発率が高いことが示された.また外科的弁形成術と完全弁下温存弁置換術の比較では918),生存率に有意差を認めないが,外科的弁形成術でMR再発率が高いことが示された.COAPT試験の結果を受けて欧米のガイドラインでは,重症MR,左室駆出率20~50%,左室収縮末期径70 mm未満をTEERの治療効果が期待できる条件として

いる923, 924).一方でMR再発リスクとして,TEERについては術前重症MRや左室拡大ならびに遺残MRが917, 925),外科的弁形成術については術前左室拡大や高度テザリングが指摘されている926).また,治療に際しては術後の僧帽弁口面積確保にも配慮が求められる.TEER後の僧帽弁狭窄は予後不良因子とされ927),外科的形成術でも術後に機能的僧帽弁狭窄症を来たしうることが指摘されている928).このように,患者側の至適条件や再発リスク要因,治療の侵襲度ならびにリスクを考慮したうえで,治療効果と耐久性の高い治療法が選択されるべきである.外科的弁形成術の際には,乳頭筋等の僧帽弁下組織への同時介入により弁形成術後のMR再発軽減や左室逆リモデリングの誘導効果が報告されており929),MR再発リスクが高い症例ではこうした追加介入や完全弁下温存弁置換術が考慮される.

3  血行再建するべき冠動脈病変がある場合併存する虚血性心疾患の治療方針の原則については,第6章3.3 虚血性心疾患への介入を参照されたい.STICH

図26 心室性機能性僧帽弁閉鎖不全症に対する介入の適応

試験のサブ解析では,LVEFが低下した虚血性MR症例に対するCABGに僧帽弁形成を追加することによる生命予後改善効果が示唆されており930),CABG施行時に併存する重症虚血性MRに対して外科的同時介入を考慮する.

COAPT試験では,虚血性MR症例が約60%を占め,そのほとんどにCABGあるいはPCIの既往を認めた.したがって,CABGまたはPCI後に残存/増悪した重症虚血性MRに対してTEERを考慮する.一方で,虚血性MRでは非虚血性MRに比してTEER後の逆リモデリングが起こりにくく931),瘢痕組織の量が予後に影響することから932),瘢痕組織組織のexclusionを目的とした左室への外科的介入も考慮される余地がある.

ii.  心房性機能性MRに対する介入(外科手術および経

カテーテル治療)の適応心房細動に対するカテーテルアブレーションによって,洞調律を保持した症例では心房性機能性MRが改善することが報告されている933-937).一方,僧帽弁に対する外科手術によって症状が改善することが報告されており,薬物治療,適応があれば,心房細動に対するアブレーション治療後でも心不全を呈する重症MR症例では僧帽弁に対する介入を考慮する938-942).わが国からのエビデンスでも,重症例への僧帽弁手術によるBNPの低下やイベント率の減少が示唆されている943).多くの症例で,合併する二次性TRに対する介入,MAZE手術や左心耳閉鎖術などを併施できる外科手術が優先されるが,手術高リスクまたは手術不能例の重症MRに対して,TEERが形態的に可能な場合はTEERを考慮してもよい944-946).

3.4.3 三尖弁閉鎖不全症(TR)

右心不全症状を呈するTRへの三尖弁単独の手術成績は左心系の弁手術に比して悪いとされる947-950).孤立性TRの外科治療が内科治療と比べて予後を改善しないという後ろ向き観察研究もあるが,一方で,手術時期の遅れが手術成績の悪さに関与しているとの指摘もあり,より早期に非薬物治療を考慮すべきとの動きもある951, 952).周術期のリスク予測モデルが報告されている953, 954)が,日本人における妥当性や,手術が許容される右室機能の基準に関しても,いまだ定まっていないのが現状である. a.  一次性TR

右心不全症状を伴う重症一次性TRに対して三尖弁手術を考慮する955-957). b.  二次性TR

左心不全に伴う肺高血圧,肺動脈性肺高血圧などによって生じる二次性TRは,原疾患の治療が基本であり,三尖弁単独手術の適応にはならないことが多い.僧帽弁疾患な

推奨表33 心不全を呈する僧帽弁閉鎖不全症(MR)に対する手術適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

一次性MR有症候性重症MR 症例に対して僧帽弁への介入を行う903-905) I B-NR僧帽弁形成術が可能と考えられる症例では僧帽弁形成術を選択する906-908) I B-NR手術ハイリスク患者または手術ができない症例で,TEER に適した形態である症例に対してTEER を考慮する909-912) IIa B-R左室機能低下による重症心室性機能性MR GDMT を含む適切な内科治療にもかかわらず心不全症状が持続する重症心室性機能性MR に対し,僧帽弁への介入とその方法についてハートチームで検討するI C-EO冠動脈バイパス術を受ける患者に合併する重症心室性機能性MR に対して同時に僧帽弁手術を考慮する930) IIa B-NR血行再建するべき冠動脈病変を有する虚血性MR 症例において冠動脈バイパス術が適していない場合に,PCI を施行した上でTEER の適応を考慮するIIa C-EO僧帽弁形態がTEER に適しており治療効果が期待できる場合にTEER を考慮する

913) IIa B-R TEER により十分な治療効果が得られないと予測される場合,あるいは形態がTEER に適していない場合に,外科的介入を考慮してもよい910, 917, 921) IIb B-NR TEER や外科治療の適応がない場合,補助人工心臓,心移植,あるいは緩和ケアを考慮してもよいIIb C-EO心房性機能性MR有症候性心房性機能性MR の心房細動例に対して,洞調律が維持できる可能性があれば,カテーテルアブレーションによる洞調律化治療を考慮する933-937) IIa B-NR十分な薬物治療によっても心不全症状を繰り返す重症心房性機能性MR に対して,僧帽弁手術(必要に応じて三尖弁やAFに対する同時介入)を考慮する938-943) IIa B-NR十分な薬物治療によっても心不全症状を繰り返す重症心房性機能性MR で手術ハイリスクまたは手術不可能な例に対して, TEER が形態的に可能な場合であれば, MR および症状の改善目的にTEER を考慮してもよいIIb C-EO

ど心臓手術後患者や心房細動を伴う高齢者は,二次性 TRに対する介入が主目的である外科治療を行う対象とされる.心房細動による二次性TRに関する日本の観察研究では,その平均年齢は70代後半である958-960).

利尿薬を中心とした薬物治療下でも,右心不全を繰り返す重症二次性TRは予後が不良である956, 958, 961-963).また,心臓手術後の重症二次性TRは,手術介入になれば再手術となることや,肺高血圧を伴っている症例も多く,心房細動に伴う重症二次性TRよりも周術期リスクが高い.前述のごとく,二次性TRの適切な手術時期に関してはいまだエビデンスが不足しているが964, 965),本ガイドラインでは, 2020年改訂版弁膜症治療のガイドライン280)に準拠した推奨とする. c.  経カテーテル治療の将来的展望

現在,クリップによる経皮的三尖弁形成術や経皮的三尖弁置換術など,経カテーテル三尖弁治療の治験が行われ,外科治療のリスクが高いTRに対する治療として期待されている966, 967).

3.5 心房細動に対する介入

3.5.1 心不全と心房細動の病態

心房細動と心不全はお互いに合併することが多く,その関係性は非常に複雑である968, 969).心房細動患者における心不全の発症リスクは心房細動がない患者に比べて2~5倍高い970, 971).また,新規心房細動患者の3分の1以上が心不全を持ち,新規心不全患者の半数以上が心房細動を持っていると報告されている972).日本では,心房細動診断後の心不全発症率が年間約1.5~2%であると報告されている.心不全では,左室拡張末期圧が上昇し左房伸展刺激が加わり有効不応期が短縮することに加えて,心房筋線維化に

よる構造的リモデリングにより,心房筋伝導速度が遅延する.また自律神経・神経体液性因子活性が亢進し,心房細動が生じやすい状態となる.心房細動の発症に伴い,脈は不整となり,多くは心拍数が増加し,拡張時間の短縮により心拍出量が低下し,容易に心不全が悪化する973-975).このように心不全の病態は,心房細動を発症・持続させやすくし,また心房細動発症により心不全をより悪化させるという悪循環に陥る.また,高血圧・心筋症・弁膜症・睡眠時無呼吸症候群など,心房細動と心不全発症の共通する危険因子を有しており,両者の関連性をより密接にしている.

心房細動を発症する心不全患者の割合は,年齢と心不全の重症度が増すにつれて増加する.心房細動自体が誘因となり心不全を引き起こす心房細動起因性心筋症の場合には,治療介入による洞調律維持で心機能は改善する976).対照的に,慢性心不全患者における心房細動の発症は,脳卒中発症や死亡のリスクが高くなる977-978).心房細動と心不全の病態は複雑であるが,個々の症例で修飾可能な危険因子を同定して治療介入を行う必要がある.

3.5.2 心不全に併存する心房細動の治療(図27)

a.  薬物治療

i.  レートコントロールとリズムコントール頻脈性心房細動を併発する急性心不全患者において,抗凝固療法が未実施の場合にはレートコントロールを優先する.レートコントロールのための静注薬として,まずランジオロールを考慮する980).ランジオロールが無効もしくは使用ができない場合にはジゴキシンを考慮する981, 982).また,リズムコントロールの可能性を検討しながら頻脈性心房細動のレートコントロールを試みる場合には,静注アミオダロンが用いられることがある(※保険適用外).

心不全の急性期が過ぎた後に症状の改善を目的とした治療が行われる.以前は,心房細動を併発している慢性心不全に対してレートコントロール治療が優先されていた669, 983).現在は,適切な薬物治療やカテーテルアブレーションの普及によって心不全に併存する心房細動治療の幅が広がり,洞調律維持の可能性を勘案しリズムコントロールとレートコントロールの選択を行う.薬剤によるレートコントロールが困難な場合や,洞調律維持が血行動態や心不全管理の観点から有益であると判断される場合には,リズムコントロールを試みる.心不全患者での心機能低下例で使用するリズムコントロールの第一選択薬はアミオダロンとなる984).病態に応じた両方の治療の有益性と危険性について患者・家族と共同意思決定のもとに治療方針を選択する.

推奨表34 心不全を呈する三尖弁閉鎖不全(TR)に対する介入の適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

右心不全症状を呈する重症一次性TR に対して三尖弁手術を考慮する955-957) IIa C-LD十分な薬物治療にもかかわらず右心不全を繰り返す,心房細動に伴う重症二次性TRに対して三尖弁手術を考慮する956, 961-963) IIa C-LD十分な薬物治療にもかかわらず右心不全を繰り返し,高度な右心機能低下,不可逆性の高度肺高血圧または肝機能障害をきたしていない心臓手術後の重症二次性TRに対して三尖弁手術を考慮する956, 961-965) IIa C-LD

となる.心不全に併発する心房細動症例に使用する薬剤の中には陰性変力作用を有するものがあり,HFrEF症例に対して,非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬,ナトリウムチャネル遮断薬は投与を控えなくてはならない.

ii.  抗凝固療法心房細動患者の脳梗塞・全身塞栓症のリスク評価に, CHADS2スコア985)および,CHA2DS2-VAScスコアが用いられるが986, 987),わが国では,女性・65~74歳,血管病変については危険因子とならないことが示され,CHADS2スコアの使用が推奨されている.抗凝固薬としては,長らくワルファリンが使用されてきたが,直接経口抗凝固薬(direct oral anticoagulant: DOAC)は,年齢・体重・腎機能等で投与量が固定されている.ワルファリンと有効性は同等である一方で988-991),頭蓋内出血を含む出血性合併症が少なく安全面で優れている992, 993).心不全に併存する非弁膜症性心房細動症例には,ワルファリンよりもDOACを第一選択として考慮する.保険適用は非弁膜症性心房細動例に対してのみであり,高度僧帽弁狭窄や人工弁(機械弁)症例は適応外である994).どの種類のDOACでも,腎機能低下例では減量あるいは中止が必要である.

なお,CHADS2スコアの評価では,心不全の定義に議論がある.CHADS2スコアの原著論文では,心不全は“最近心不全を発症した患者”と定義されており,心不全発症から30日以内の脳梗塞発症リスクが高いとする既報の報告995-998)と一致する.一方,左室駆出率40%未満,NYHA心機能分類II度以上,3~6ヵ月以内の心不全症状のいずれかを満たす場合を心不全と定義している研究も多く999),安定した心不全患者では脳梗塞発症リスクを過大に評価している可能性がある.しかし,心不全患者の病態は経時的に変化する可能性があり,低心機能の低下した心不全患者ではCHADS2スコアを1点とし抗凝固療法が推奨される. b.  電気的除細動

心不全に併存する心房細動の治療として,電気的除細動はリズムコントロール,洞調律復帰のための重要な治療法である.まず,頻脈性心房細動によって血行動態が不安定な急性心不全患者に対しては,血行動態改善のために,経静脈麻酔下の緊急的R波同期の電気的除細動が推奨される.なお,一度電気的除細動に成功しても心房細動が再発する場合や,再発が予想される場合には抗不整脈薬使用下での電気的除細動が試みられる.心機能の低下した心不全患者ではアミオダロンが第一選択となる.

心房細動に対する電気的除細動の利点は,即効性と高い成功率にあり1000),除細動により洞調律化が得られることで,心機能,心不全症状が改善することも多く1001-1003),リズムコントロールを選択する根拠となる.しかし心不全

HFrEFに対するレートコントロールに用いられる経口のβ遮断薬は心拍数を低下させる一方で,心不全を悪化させる可能性があり,心不全患者においては少量から投与を開始する.長期にわたる経口ジゴキシン投与は有害であると考えられてきたが,RATE-AF試験では,ジゴキシンはビソプロロールと比較して,投与6ヵ月後の安静時心拍数に統計学的有意差はなく,主要評価項目であるQOLも同様であった.また,投与12ヵ月の時点でのNT-proBNP値やNHYA心機能分類はジゴキシン投与群で有意に低く,有害事象もジゴキシン投与群で有意に少なかった698).この結果をふまえて,ジゴキシンはβ遮断薬が使用できないか,使用しても心拍数の低下が得られない場合には使用を考慮してもよい697, 698).ただし,腎機能低下を有する心不全患者に対しては,病状に応じて血中濃度が変化することに注意する.ジギタリスの副作用を予防するために,定期的にジゴキシン血中濃度を測定し投与量を調整することが重要

図27 心機能が低下した心不全に併存する心房細動症例に

対する治療戦略

患者では,電気的除細動後に半年間で約50%に心房細動再発することが報告されており1004, 1005),カテーテルアブレーションを含めた心不全に対する最適なガイドライン推奨治療を実施・継続することが重要となる.適切な経口抗凝固薬の投与を受けておらず,心房細動発症から48時間以上経過している,あるいは発症時期が明らかでない患者では,電気的除細動の前に少なくとも3週間の抗凝固治療または経食道心エコー検査による左房内血栓がないことを確認し実施する必要がある1006). c.  カテーテルアブレーション

心房細動に対するカテーテルアブレーションは医療技術の進歩によって,有効性・安全性が向上し心不全に併存する心房細動に対する重要な治療の選択肢の1つとして位置づけられている.

心機能の低下した心不全に併存する心房細動は, CHADS2スコアで1点以上となるため,原則としてDOACによる抗凝固療法が推奨される1007).心不全に対する薬物治療を開始し,心房細動発症の要因となる危険因子のスクリーニングと管理を行い,心房細動に対する包括的な治療を実施する845).心房細動が持続している病態が血行動態に悪影響を及ぼす場合には,すみやかに電気的除細動により洞調律化を試みる1007).血行動態が安定していれば,心房細動罹患期間・症状の強さ・心房拡大の程度の評価を行い,洞調律維持の可能性について検討する.心機能が低下した心不全に併存する心房細動患者は,心房細動の持続によって呼吸困難や全身浮腫などの心不全症候が悪化するリスクについても考慮する必要があり,また健康寿命の延伸という中長期的な観点での治療戦略が求められる.

治療の選択肢については薬物治療から非薬物治療まで

推奨表35 心不全の併存症としての心房細動治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

急性心不全に合併した頻脈性心房細動に対する急性期治療薬物治療で心拍数調節が困難な,血行動態の破綻する頻脈性心房細動に対して緊急的な電気的除細動を行うI C-EO心拍数調節を目的としたランジオロール静注を考慮する980) IIa B-R心拍数調節を目的としたジゴキシン静注を考慮する(ランジオロール無効の場合)980) IIa B-NR心拍数調節を目的としたアミオダロン静注を考慮してもよい1024) IIb B-R心機能低下例に対する心拍数調節を目的とした静注非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の投与を行うべきではない1025) III Harm C-LD心機能低下例に対する洞調律復帰・除細動後の洞調律維持を目的とした(遮断作用の強い)静注ナトリウムチャネル遮断薬の投与を行うべきではない1026, 1027) III Harm B-R HFrEF(LVEF <40%)に併存する心房細動に対する洞調律維持療法洞調律維持を目的としたアミオダロン経口投与を考慮する 984, 996, 1028) IIa B-R持続が1 年未満で著明な左房拡大がない持続性心房細動に対する待機的電気的除細動を考慮する1007) IIa C-EO洞調律復帰・除細動後の洞調律維持を目的とした(遮断作用の強い)経口ナトリウムチャネル遮断薬の投与を行うべきではない 1027, 1029) III Harm C-EO HFrEF(LVEF <40%)に併存する心房細動に対する心拍数調節療法心拍数調節を目的に経口β遮断薬を少量から漸増投与を考慮する663) IIa B-R薬剤による心拍数調節が困難な心房細動に対する両心室ペーシング療法+房室結節アブレーションを考慮してもよい826) IIb B-Rジゴキシン血中濃度を定期的に管理している場合,心拍数調整またはQOL の改善を目的としたジゴキシンの経口投与を考慮してもよい698) IIb B-R心拍数調節を目的とした経口非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の投与を行うべきではない5, 720, 1030) III Harm B-R心不全に併存する心房細動に対する抗凝固療法

心不全に合併した心房細動に対する経口抗凝固療法を実施し,使用可能であればワルファリンよりもDOAC を選択する992) I A薬理学的・電気的除細動を予定している48 時間以上持続している心房細動患者に,施行前3 週間,施行後4 週間以上の抗凝固療法を行う1031-1033) I B-NR薬理学的・電気的除細動を予定している抗凝固療法が行われていない心房細動患者に対して,経食道心エコー検査による心内血栓の除外後にヘパリン投与による電気的除細動を行う1034) I B-NR CHADS2スコアによる抗凝固療法に伴う脳梗塞・全身塞栓症のリスク評価を行う 985) I C-EO

幅広くあり,それぞれの治療における有益性と危険性を考慮し,患者との共同意思決定のもと治療方針を決定する1008).洞調律が困難もしくは患者が積極的な非薬物治療を希望しない場合には,レートコントロールを選択しβ遮断薬,ジギタリス製剤などでの薬物治療を行う.洞調律維持を断念する理由がなく,患者が希望する場合には,薬物治療・待機的電気的除細動・カテーテルアブレーションを選択する.これらの治療によっても洞調律維持が難しいと判断した場合には,レートコントロールに変更する.リズムコントロールが不成功の場合で,薬剤によるレートコントロールが困難な場合は,房室結節アブレーションおよびCRTの植込みを考慮する.

i.  HFrEFに併存する心房細動に対するカテーテルア

ブレーション治療CASTLE-AF試験827)以降,心機能低下症例における薬物治療と比較した心房細動カテーテルアブレーションの有効性が数多く報告され,複数のメタ解析の結果では,全死亡,左室駆出率,QOLの改善が示されている1009, 1010).一方RAFT-AF試験では,LVEFやQOLの改善およびNTproBNP値の低下は認められたが,全死亡・心不全入院の複合エンドポイントでは統計学的有意差が得られなかった1011).また,左室駆出率35%未満の心不全症例に併発した持続性心房細動に対して,カテーテルアブレーション治療が心機能の改善に有効かを検討したAMICA試験では,洞調律維持率はアブレーション治療群で有意に高かったものの,LVEFの改善はアブレーション治療群で8.8%,薬物治療群で7.3%と両群間で差は認められなかった1012).登録された症例の中央値のLVEFが26.1%であり,心不全進行している症例についてはアブレーションの治療効果が限定される可能性を示している.

CASTLE-HTxは治療抵抗性心不全に有症候性心房細動を併発する心臓移植もしくは左心補助人工心臓が検討される症例を対象とした試験であるが,無作為割り付け後の1年の時点でカテーテルアブレーション治療の有効性が示され,早期に試験が中止された.観察期間18ヵ月でカテーテルアブレーション追加治療群は薬物治療群と比較し,全死亡,左心補助人工心臓の植込み,緊急心臓移植の複合エンドポイントを76%減少させた828).したがって,HFrEFを有する心房細動患者では,死亡率や入院率を低下させる目的でカテーテルアブレーションを行うことを考慮する.ただし,左室駆出率が25%未満の症例ではカテーテルアブレーションの効果は認められておらず,また単施設による報告のため今後の検討が必要である.

頻脈性心房細動による,頻拍誘発性心筋症あるいは不整脈誘発性心筋症と呼ばれる病態がある1013, 1014).心臓造影MRIで明らかな遅延造影を認めない症例では,カテー

テルアブレーション治療による洞調律化が心機能を改善させることが報告されている.CAMERA-MRI試験のサブグループ解析の結果では,心房細動アブレーションによってT1マッピングにおけるT1値が有意に短縮し,左心機能の改善と相関し,心房細動自体が心機能低下に影響を与える病態が示された1015).心エコーで左室拡張末期径の拡大を認めない1016),あるいは心臓MRIで右室の収縮能が低下している症例1017)は,頻拍誘発性心筋症の予測因子であると報告されている.検査所見で明らかな基礎心疾患が認められず,心房細動以外に低左心機能を来す病態が認められない症例では,心機能改善目的でのカテーテルアブレーションは推奨される1006).

ii.  HFpEFに併存する心房細動に対するカテーテルア

ブレーション治療HFrEFと比較するとHFpEFに対するカテーテルアブレーション治療の臨床試験は限られているが,わが国からのAF FrontierアブレーションレジストリとHokuriku-Plus AFレジストリの統合解析より,HFmrEFもしくはHFpEFに併存する心房細動に対するカテーテルアブレーション治療は,薬物治療と比較して,心血管死もしくは心不全入院の発生率の有意な低下と関連していたことが報告された1018).HFpEFに併存する心房細動に対するカテーテルアブレーション治療の効果を検証した少数例での無作為化比較試験の検討では,カテーテルアブレーション治療群は薬物治療群と比較して6ヵ月後の血行動態(運動時肺毛細管楔入圧,心拍出量)および運動耐容能,QOLを有意に改善することが明らかとなった1019).米国のガイドラインでは, HFpEFに併存する症候性心房細動に対する症状および

推奨表36 心不全を伴う心房細動に対するカテーテルアブレーションに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

明らかな基礎心疾患を伴わず,心房細動起因性の低左心機能が強く疑われる心房細動患者において,心機能を改善させ,死亡率や入院率を低下させるためにカテーテルアブレーションを行う 1014, 1015, 1035) I C-LD GDMT が行われている心房細動合併HFrEF 患者の一部において,死亡率や入院率を低下させるためにカテーテルアブレーションを考慮する827, 1009, 1010) IIa A心不全の要因となる合併疾患がない心房細動合併HFpEF 患者において,症状およびQOL 改善目的にカテーテルアブレーションを考慮する1018, 1019, 1021-1023) IIa B-NR

QOL改善を目的とした心房細動カテーテルアブレーション治療は推奨クラスIIaの位置づけとなっている1020).観察研究を用いたメタ解析の結果では,カテーテルアブレーション治療が洞調律維持や心不全再入院減少に対して有益であるという報告1021, 1022)がある一方で,無作為化比較試験を用いたメタ解析の結果では,総死亡や心不全イベント抑制効果は認められないという報告1023)があり,一定した見解が得られていない.

現在のエビデンスからは,リズムコントロールの選択肢の1つとして,HFpEFを有する心房細動患者において自覚症状の改善やQOLの向上を目的としたカテーテルアブレーションを考慮するクラスIIaの推奨となる.HFpEFの病態は多様であり,かつ危険因子の管理も心房細動の進展と予防には重要となるため,心房細動に対するカテーテルアブレーション治療の成績も一様ではなく,症例ごとの慎重な解釈が必要である.

3.6 その他の外科治療・再生医療

3.6.1 左室形成術

心不全患者における著明な左室拡大は予後不良因子であり,左室の逆リモデリングを目的に左室形成術(SVR)が実施されてきた.米国での無作為比較試験(STICH試験)では,虚血性心筋症患者(LVEF<35%)に対するCABG単独とCABG+SVRを比較し,SVR追加による生命予後改善効果は認められないと結論づけたが1036),同試験では最終的な手術適応やSVRの実施方法が当初の試験デザインと異なっていたため,SVRの効果を十分評価できていないとの指摘もある1037).

わが国では,SVRに関する2つの後向き多施設共同研究が実施された.国内11施設596例のSVR症例を対象としたJ-STICH研究は,術後死亡のリスク因子として術前年齢,心不全重症度,LVEF,MR重症度を同定し,これを用いたリスクスコアと予後予測モデルを提示した1038).国内16施設293例のCABG 症例(LVEF ≦40%)を対象としたSURVIVE研究では,SVRを追加することでLVEFが改善しLVESVIが低下することを示した.また,術後LVESVIが一定範囲(40~80 mL/m 2)に収まる症例では術後LVEFが高いほど予後が良好であることから,SVR追加による予

後改善が期待できると結論づけた1039).また,術後LVESVIは年齢や性別,術式,左室瘤の有無の他,術前左室リモデリングの程度から予測可能であり,術前中等度左室リモデリング群においてSVRの有効性が期待できるとした.

中等度リモデリング症例に対するSVRの有効性については,わが国の単一施設研究でも同様の結果が報告されている1040, 1041).また,SVRにより左室瘢痕組織量が減少すること,術後左室瘢痕組織が少ない程予後が良好であることから1042),一定以上の瘢痕組織を有する中等度左室リモデリング症例で,リスクが高くないと判断される場合には, SVR追加による予後改善効果が期待できる可能性が示唆されるが,結論は出ていない.また,非虚血性心筋症症例に対するSVRの有効性については証明されていない.

3.6.2 再生医療

不可逆的な心機能障害を呈した心不全に対する治療法として,心筋再生医療は古くから着目されてきた.これまでに自己筋芽細胞1043),骨髄間葉系幹細胞1044),胚性幹(ES)細胞由来心筋細胞等を用いた細胞移植治療に関する研究が行われてきたが1045),いまだ臨床試験で明確な有効性は示されていない.一方,国内で開発されたiPS 細胞を用いた心筋細胞シート移植や,iPS細胞由来の心筋細胞約1,000個ずつを塊にした”心筋球”移植の開発が進んでおり,大動物心不全モデルにおける有効性が示されるとともに1046, 1047),心筋細胞シート移植は2019 年から,心筋球移植は2022年から,虚血性心筋症に対する医師主導治験がわが国で開始されている.免疫抑制や移植後の心室性不整脈発生の可能性などの課題もあるが,安全性・不全心に対する治療効果を含め,今後の研究結果が期待されている.

推奨表37 虚血性心筋症患者に対する左室形成術の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

虚血性心筋症患者に対するCABG 施行時に,適応をよく検討したうえで左室形成術の同時施行を考慮してもよい1038-1042) IIb B-NR

第7章 急性非代償性心不全

1 定義

1.1 定義

非代償性心不全(DHF)の定義については第2章1 定義を参照されたい.DHFの中で「緊急の治療強化対応,特に生命の危機を回避する治療(救命的な治療)を必要とするもの」が急性非代償性心不全(ADHF)と定義される.つまり,外来での治療強化で対応可能な増悪ではなく,救急外来の受診を要する場合や静注利尿薬での治療,または入院治療を要するものが通常ADHFと呼ばれる1048, 1049)(図28).ADHFの中でも,増悪の程度によりその後の予後は異なる可能性が報告されている(図29)

1050).

1.2 ADHFにおけるうっ血と組織低灌流の評価

ADHFにおけるうっ血の評価として,肺うっ血,体うっ血を評価する.また低心拍出/組織低潅流の評価も行うが

(第4章および表22),これらの進展スピードはさまざまである.どの状態も次項に示す「非代償性の目安」を超えた時点で,治療強化・救命的治療が必要である.腎臓や肺,肝臓などの全身の臓器において,臓器うっ血や低灌流は急性障害をきたしうるため,疾病管理のうえで厳重な注意を

図28 心不全増悪とDHF・ADHF の時間経過

図29 急性非代償性心不全の予後に対する影響(Ambrosy AP, et al. 2022 1050)を参考に作図)

要する.詳しくは,本章の病態および治療の各項を参照されたい.

1.3 非代償(decompensation)の目安

心不全の非代償性を判断する目安について提示する.肺うっ血:最適化されたGDMT下で悪化する労作時呼吸困難,または,呼吸困難が重篤でかつ血行動態が不安定であり,人工呼吸器や,非侵襲的陽圧換気(NPPV),高流量鼻カニュラ酸素療法,酸素投与が必要な状態

体うっ血:最適化されていた治療から,内服利尿薬の大幅な増量もしくは静注利尿薬の投与強化が必要な状態

低心拍出/組織低潅流:低血圧や症状が強く,強心薬や,機械的サポートが必要なショックもしくはその前段階の状態

1.4 他の観点からの分類

急性心不全としてさまざまな観点から分類がされており,急性非代償性心不全の分類としても利用できるが,それぞれには作成された意図があるため,それを十分理解したうえで利用することが重要である.クリニカルシナリオ(CS)分類は,初期対応のために提唱された1051).Killip分類は,急性心筋梗塞後の他覚的所見から分類するもので, 1967年に提唱され1052),肺野の聴診所見を主体とする重症度が予後に関連することが示されている1053).なお,身体所見による血行動態的分類(Nohria-Stevenson分類),スワン・ガンツカテーテルによる血行動態的分類(Forrester分類)は成書を,身体機能による分類(NYHA心機能分類)

については第4章7を参照されたい.

2 疫学・予後

急性非代償性性心不全の疫学・予後に関しては,第3章疫学・予後に包括して記載する.

3 治療

3.1 初期対応の方針

3.1.1 初期治療対応フローチャート

急性非代償性心不全(ADHF)は生命に関わる循環器救急疾患の1つであり,迅速かつ各病態に応じた適切な治療介入が必要である.

心原性ショックや心原性肺水腫を含む呼吸不全など,急速に心肺停止に移行する可能性のある逼迫した状態では,時間軸を意識した治療介入を行い(図30),早期に循環動態と呼吸状態の安定化を図る必要がある.同時に,急性非代償性心不全の診断を的確に行う.その際に,できるだけ早期に心不全入院歴や治療歴,既往歴などの患者背景情

表22 ADHF におけるうっ血と低心拍出の評価

うっ血

低心拍出/ 組織低灌流*肺うっ血体うっ血

ADHFでの特徴的な症状・徴候起坐呼吸夜間発作性呼吸困難前屈呼吸苦(Bendopnea)肺ラ音過剰心音(III・IV音)心原性肺水腫頸静脈怒張下肢・全身浮腫胸腹水貯留肝頸静脈逆流脈圧狭小四肢冷感傾眠傾向乏尿・腎機能悪化心原性ショック診断・検査手法胸部X線,BNP/NT-proBNP測定,乳酸値測定,心・他エコー,右心カテーテル主な原因$水分貯留+水分再分布水分貯留低心拍出

主な発症様式緩徐~急速(数分・時間~数週間)緩徐(数日~数週間)緩徐~急速*循環血漿量の減少や細動脈・抵抗血管の過収縮,動静脈間シャントなどの要因は含まない$心臓に構造的および/あるいは機能的異常が生じていることが前提注)これらの病態は1人の患者において重なり合うことが多い

報を収集し,症状と身体所見を確認し,そして12誘導心電図を記録する.ナトリウム利尿ペプチド(BNP/NTproBNP)を測定し154, 1054),可及的速やかに心エコーを行うことでより的確な診断および病態把握が可能となる.また,肺水腫の鑑別診断や病態把握において,胸部X線写真や肺エコーが有用である. 急性非代償性心不全の診断とともに,状態の把握(肺うっ血,体うっ血,低心拍出/組織低灌流の評価)を行い治療方針を決定する.

同時に,急性非代償性心不全に陥った原因を診断することを絶えず念頭に置くことが重要である(図30 および表23).怠薬や塩分摂取過多など患者側の因子以外にも,心筋虚血,不整脈や感染症などさまざまな病態が心不全非代償化に関与する1055-1059).急性非代償性心不全の予後改善には,原疾患および増悪要因に対する治療を並行して行うことが重要である.

酸素投与,呼吸管理については,呼吸不全の原因として肺水腫あるいは慢性呼吸器疾患を合併する場合は,動脈血または静脈血のpH,CO2 の測定を行う.また,組織低

図30 急性非代償性心不全の初期対応のフローチャート

表23 急性非代償性心不全の契機となる主な病態

急性非代償性心不全の契機となる因子心筋虚血(例:急性冠症候群)不整脈(例:心房粗動,心房細動,心室頻拍,完全房室ブロック,洞不全症候群など)感染症(例:肺炎,尿路感染症など)貧血(例:消化管出血,腎性貧血など)新規の心疾患合併(例:弁膜症,感染性心内膜炎など)急性肺血栓塞栓症血圧の過剰な上昇慢性腎臓病の悪化代謝異常(例:甲状腺機能亢進・低下,副腎機能低下,脚気など)治療アドヒアランス不良(例:怠薬・塩分摂取過多・過活動)薬剤(例:NSAIDsによる塩分貯留,抗不整脈薬による陰性変力作用,癌化学療法による心毒性)

灌流の評価のために乳酸の測定を行う.心原性ショックでは,動脈血ガス分析を施行する.急性非代償性心不全で経皮的動脈血酸素飽和度(SpO2)<90%または動脈血酸素分圧(PaO2)<60 mmHgの患者に対しては酸素投与を行い,呼吸困難の改善が認められない(呼吸回数>25回/分, SpO2<90%)場合はすみやかに第一選択としてNPPV(非侵襲的陽圧呼吸)を導入,場合によっては高流量鼻カニュラ酸素療法(nasal high flow)を検討し,改善を図る.それでも改善を認めない場合は気管挿管が推奨される.

病院到着時に心肺停止状態である場合には,二次救命処置(advanced cardiac life support: ACLS)に準じた救命処置を行う.初期対応として,心原性ショックおよび呼吸不全の有無を見極めて適切に対応する.強心薬に反応しないショックあるいは循環動態が不安定な患者,重症呼吸不全が改善しない患者では,呼吸や循環サポートができるCCU/ICUへの移送あるいは高次医療施設への転院をすみやかに行うことも重要である.他に重要なこととして,急性冠症候群(ACS)等の特殊病態の除外がある.それぞれ診断がつき次第,該当するガイドラインを参考にすみやかに対応する.それ以外の原因疾患に対する特異的治療が必要な患者も,その治療のための高次医療施設への転院を進める(図30).

3.1.2 入院時のリスク評価

救急外来受診時および初期治療への反応性を考慮し,患者毎の絶対リスクを評価し(リスク層別化),その後の治療方針を決定する(図30).リスク評価については,各医師の経験則のみに委ねるのは過少評価につながることが多く,複数のリスク因子を組み合わせた包括的なリスクモデルの使用が有用である.包括的なリスク評価を行い,入院病床の決定(ICU・CCUや一般病床),あるいは入院治療の必要性を検討する522).ただし,個々の医療機関・地域の医療資源や体制を鑑みて,患者の安全性を十分に確保したうえで治療方針を決定することが重要である.

3.2 急性非代償性心不全の病態と治療

3.2.1 うっ血の評価と管理

a.  うっ血

急性非代償性心不全患者の多くはうっ血症状を主訴に来院し,うっ血は心不全治療の主要なターゲットである.国内外の複数の大規模研究のサブ解析や観察研究の結果,入院時のうっ血所見・徴候の程度や,退院時のうっ血所見・徴候の残存が予後不良と関連することが示されており,入院中にうっ血を改善することの重要性が示唆され

る123, 127, 631, 1060-1065).

i.  体うっ血と肺うっ血心不全におけるうっ血は,左心系および右心系の心室充満圧の上昇,すなわち左房圧(肺動脈楔入圧)および右房圧上昇に由来し,それぞれ肺うっ血と体うっ血を生じる.中心静脈圧の上昇に伴い腎静脈圧が上昇すると腎うっ血となり,腎間質圧の上昇や腎血流の低下から糸球体ろ過量の低下を生じる(図31).腎うっ血は心不全経過中の腎機能悪化の主な要因の1つである1066).肝臓内のうっ血は,肝組織の圧排や胆汁排泄能の低下による肝胆道系酵素の上昇を伴い,心不全の予後とも関連する1067, 1068).左室充満圧の上昇が右心系に影響を及ぼすと,右室充満圧も上昇し,肺うっ血,体うっ血の両方の徴候を呈するが,心不全患者の20~30%で,右室充満圧の上昇と左室充満圧の上昇がそれぞれ単独で存在することが報告されている1068a, 1068b, 1068c).

ii.  体液再分布型と体液貯留型うっ血は,体液再分布型と体液貯留型とに大別することもできる.腹部臓器の静脈網には,全血液量の20~50%の血液が貯留される1069).通常,腹部臓器に貯蔵される静脈血(reservoir 血液)は中心静脈圧には寄与しないが(unstressed volume),交感神経系の異常な賦活化により腹部臓器の静脈に急激な血管収縮が生じると,reservoir血液が循環静脈に向かって一気に流れ込む(stressed volumeへ

図31 急性非代償性心不全における腎機能悪化の機序

の移行).このような体液再分布型は,急激な血管内うっ血を生じ急性肺水腫をきたす1070).

一方,交感神経活性や神経体液性因子が持続的に亢進すると,輸入細動脈収縮による糸球体濾過量の低下やナトリウム・水の再吸収亢進をきたし,全身的な体液貯留が生じる.静脈圧,毛細管圧の上昇が続けば,間質にも水分が漏出し,間質・組織のうっ血が生じる.このようなうっ血が体液貯留型であり,比較的緩徐に進行し,胸腹水貯留や末梢浮腫を生じる1071, 1072). b.  うっ血の評価

急性非代償性心不全の加療ではうっ血の重症度を評価し,その改善経過を把握することが重要である.治療不応性の症例や,呼吸不全が心原性か判断がつかない症例では,右心カテ―テルによる右房圧,肺動脈楔入圧の測定を行い,うっ血を評価する.

i.  症状・身体所見(第4章1参照)起坐呼吸は,急性非代償性心不全における肺うっ血の評価として最も感度の高い症状の1つである.頸静脈怒張は体うっ血の評価に有用な身体所見である.

ii.  血液検査(第4章2参照)血中ナトリウム利尿ペプチドは,心室圧負荷を反映し,うっ血症状と関連する.ただし,心不全患者では慢性的に上昇していることも多く,また腎機能や全身炎症などうっ血以外の要因も影響するため注意を要する.うっ血の改善に伴うヘモグロビンやヘマトクリットの上昇を認める症例は退院後の予後が良好であることが報告されている1063, 1073).うっ血を反映するその他バイオマーカーとして,CA125, Soluble CD146,biologically active adrenomedullinなどが報告されているが1071),実臨床での使用には至っていない.

iii.  心エコー検査(第4章3参照)下大静脈径の拡大や呼吸性変動の有無,肝静脈の拡張や逆流の有無,僧帽弁流入血流パターン,三尖弁逆流血流速度,組織ドップラーなどにより,右房圧や左室充満圧を評価する.

iv.  その他(第4章3参照)肺エコー,腎静脈エコー,肝硬度測定装置を用いて,それぞれ,肺うっ血,腎うっ血,右房圧を推定できることが報告されている301, 1074, 1075). c.  うっ血の管理(図32)

肺うっ血による呼吸困難を解消することは,急性非代償性心不全初期治療の重要な目的である.うっ血治療の中心は利尿薬であり,体液貯留の所見が確認されれば速やかにループ利尿薬を静脈内投与する.利尿薬投与後数時間で尿量を評価し,必要に応じて利尿薬の投与量を調整する.急性期のループ利尿薬反応性の指標として,尿量以外に尿中ナトリウム濃度の有用性が報告されている1076, 1077).以

降も,呼吸状態,頸静脈怒張や体重の減少などの身体所見,胸部X線写真や心エコー検査などを用いて,うっ血の評価を継続する.

肺うっ血を有する心不全患者の中でも,体液再分布が主体の急性心原性肺水腫の症例では,著明な低酸素血症を呈することが多く,呼吸管理にNPPVが効果的である.このような例では高血圧を伴う場合が多く,急激な血圧低下に注意しながら血管拡張薬の投与を検討する.いずれの病態でも,うっ血解除の過程で過度の循環血液量減少・前負荷の減少に伴い低心拍出・組織低灌流が出現する可能性があるため注意する.低心拍出が顕著な症例では,腎血流低下により十分な利尿が得られない場合がある.低心拍出・組織低灌流を合併した場合には,強心薬の併用や機械的補助循環を検討する.特に大動脈弁狭窄症や閉塞性肥大型心筋症の症例では,利尿薬や血管拡張薬の使用後に急速にショックに陥る場合があるため,慎重に経過観察を行う(図32).

心不全患者では入院治療の経過中,しばしば腎機能の悪化を認める.これには,腎うっ血,低心拍出や血圧低下に伴う腎血流低下,薬剤性,感染,腎後性など多くの要因が関連する(図31).このため,腎機能悪化時には,経過を整理し,治療の内容や症状・所見の変化,利尿やうっ血との関連を注意深く評価する必要がある.うっ血の改善やRA系阻害薬の開始・増量に伴って生じる血清クレアチニン値の上昇は,必ずしも予後の悪化とは関連しないことが報告されており1078),軽微な腎機能悪化を理由に心不全治療薬を安易に減量・中止してはならない.利尿や腎機能の変化,RA系阻害薬の開始・増量に伴い,血清カリウムやナトリウムなどの電解質も変化するため,あわせて評価し適切に補正を行う.

至適体液量(Euvolemia)に到達すれば,その維持を目指した利尿治療に切り替える.Euvolemiaを決定する明確な臨床指標は定まっておらず,うっ血所見の消失をもとに判断することになる.体液貯留による体重増加を伴う例では,心不全増悪前の体重や前回心不全入院時の退院時体重が参考になることもある.呼吸困難の解消は,安静時のみならず,6分間歩行や心臓リハビリテーション時など労作時にも評価することが重要である.判断が困難な場合には,右心カテ―テル検査による評価を検討する.

3.2.2 組織低灌流・心原性ショックの評価と管理

a.  組織低灌流・心原性ショックの評価

心原性ショックとは,心拍出量の減少により組織低灌流,臓器障害をきたした状態である.わが国の最近の報告1079)

では,機械的補助循環を要した心原性ショックの症例の院内死亡率は約30%と極めて高く予後不良の症候群であるため,早期の診断,リスク層別化と原疾患に対する治療介入,血行動態の安定化が重要である.

心原性ショックは低血圧(収縮期血圧<90 mmHg,平均動脈圧<60 mmHg, もしくは基礎値から30 mmHg以上低下),および,組織低灌流所見(意識障害,四肢冷感,

尿量低下[<30 mL/時],血中乳酸値上昇[>2 mmol/L])の有無によって診断する.米国心血管インターベンション学会(SCAI)から提唱された古典的な心原性ショックの基準を表24に示す1080).血圧は組織低灌流に対する代償メカニズムとしての血管収縮により保たれている場合があること1081),慢性心不全の有無や感染などの併存症により心係数,乳酸値の絶対値と臨床所見の関連が症例によって異なることなどから,これらの基準は絶対的なものではなく,臓器の低灌流所見とあわせ総合的に評価することが重要である.

心原性ショックに関するSCAIショック分類では1080),ステージA(At risk)は,重症心筋梗塞,心筋炎など心原性ショックの高リスク段階であり,血圧や組織灌流は保たれた状態である.ステージB (Beginning)は,血圧は低下しているが,組織灌流は保たれているpre-shock段階である.

図32 急性非代償性心不全患者におけるうっ血の評価と管理のフローチャート

推奨表38 急性非代償性心不全患者におけるうっ血の評価と管理に関する推奨とエビデンスレベル⦆

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全症状,身体所見,尿量,画像・血液検査所見により,うっ血の状態を継続的に評価し,治療の指標とする123, 127, 631, 1060-1065) I B-NRうっ血治療に際して腎機能および電解質を経時的に評価する1066-1069) I B-NR

低血圧でも組織灌流が保たれていれば必ずしも予後は悪くないと考えられているが,経過により組織低灌流が出現する可能性があるため厳重なフォローアップが必要である.ステージC(Classic)は,古典的な心原性ショックに該当し,低血圧,組織低灌流所見,腎機能や肝機能異常を認

め,冷汗を伴う四肢冷感,皮膚色調不良,網状皮斑,ラ音や静脈圧上昇所見を伴う.ステージCの治療に反応せず悪化傾向にある状態であるステージD(Deteriorating/ doom),および,心肺蘇生やECMOを要する心肺停止状態であるステージE(Extremis)では極めて予後が悪い(院内死亡率:ステージA 3.0%,ステージB 7.1%,ステージC 12.4%,ステージD 40.4%,ステージE 67.0% 1082)). b.  組織低灌流・心原性ショックの管理(図33)

心原性ショックの原因は多岐にわたる.このため,循環動態の維持と同時に可及的速やかに原因の同定を行い,適切な介入を開始する.急性心筋梗塞が疑われる場合には,緊急血行再建術が可能な心臓カテーテル室に搬送を行う.

循環動態の維持として,心拍出量増加,組織灌流改善の目的で強心薬の点滴静注投与を考慮する1083).強心作用を有する薬剤として,ドブタミンやPDEIII阻害薬が単独または併用で使用される.血圧の維持の目的ではノルアドレナリン投与を行う.体液貯留が認められない患者に対しては,生理食塩水またはリンゲル液の急速補液を考慮する.モニタリングや治療体制の詳細については,第7章3.1.1を参照されたい.

初期薬物治療による改善が乏しい場合には,患者の年齢,高次脳神経機能,合併症,社会的要因を考慮して補助循環装置の使用を検討する.こうした介入には,集学的チームアプローチが望ましい.ただし,心原性ショックを合併した急性心筋梗塞患者に大動脈バルーンパンピング(IABP)の有効性が認められなかったとする報告(IABP- SHOCKII試験1084))があり,IABPのルーチンでの使用は推奨されない.

3.3 急性期の管理・モニタリング

3.3.1 右心カテーテルの適応と使い方

a.  右心カテーテル検査の適応

左室拡張末期圧や体液量評価が不十分なときや急性呼吸窮迫症候群(ARDS)が疑われるときは,右心カテーテル検査が推奨される.ESCAPE試験400)やメタ解析1085)では,心不全に対するルーチンの右心カテーテル検査の有用性は否定的と結論づけられ,これらの試験結果より右心カテーテル検査をルーチンに行うことは推奨されない.しかし,観察研究ではあるが,メタ解析を含めた最近のデータでは,ショック症例のうち右心カテーテル併用が低い院内死亡率と関連していたことも報告されている1086, 1087).心原性ショックなど血行動態が不安定なときや心不全治療に反

表24 心原性ショックの診断基準(米国心血管インターベ

ンション学会(SCAI))臨床診断基準低血圧・ 収縮期血圧<90 mmHgまたは平均血圧<60 mmHgの30分以上の持続・基礎値より30 mmHg 以上の低下・収縮期血圧≧90mmHgの維持に昇圧剤を要する状態低灌流所見・意識障害・四肢冷感,網状皮斑・尿量減少(<30 mL/h)・血中乳酸値上昇(>2 mmol/L)血行動態診断基準低血圧収縮期血圧<90 mmHgまたは平均血圧<60 mmHg低心拍出心係数(CI)<2.2 L/min/m2高肺静脈楔入圧肺静脈楔入圧(PAWP)>15 mmHgその他の基準Cardiac power output[(CO x MAP)/451]≦0.6 Pulmonary artery pulse index [(PASP-PADP)/RAP]<1.85 RAP/PCWP ≥0.8 (Baran DA, et al. 2019 1080)を参考に作表)

推奨表39 心原性ショック患者の管理に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

補助循環の管理できる設備の整ったICU/ CCU への搬入(転院搬送)を行うI C-EO心電図と動脈血圧の連続モニタリングを行うI C-EO体液貯留が認められない患者に対して生理食塩水あるいはリンゲル液の急速輸液(15~30 分で200 mL 以上)を考慮するIIa C-EO心拍出量,組織灌流を維持するために強心薬の投与を行うことを考慮する1079, 1083) IIa B-NR患者の年齢,高次脳神経機能,合併症,社会的要因を考慮したうえで補助循環を短期に使用することを考慮するIIa C-EO

応しないときに血行動態を把握し治療方針を決定するために,右心カテーテル検査は有用と考えられる.心原性ショックを疑う症例や劇症型心筋炎など,進行性に心機能低下が予測される場合など,機械的補助循環(MCS)の適応を検討する際には右心カテーテル検査による血行動態評価が望ましい.また,MCS併用中の症例については,観察研究では,右心カテーテル検査使用例で死亡率が低かったことが報告されており1088),病態の重症度,血行動態の複雑さから右心カテーテル検査の施行が望ましいと考えられる.特殊な病態として,収縮性心膜炎,拘束型心筋症,先天性心疾患や高拍出性心不全が疑われる場合にも右心カテーテル検査が考慮される.急性非代償性心不全疑い症例に対する右心カテーテル検査適応検討のフローチャートを図34に示す. b.  右心カテーテルを指標とした治療

血行動態正常化(Forrester 分類I 群,PAWP <18 mmHg, CI>2.2 L/min/m 2) 1089)を目標に治療を行う.その

他,心拍出の低下,右室機能障害,肺血管傷害を評価する侵襲的血行動態指標がある(表25)

1090).また,上述の

特殊な病態のうち,収縮性心膜炎では右心不全優位の難治性心不全を呈することが多いが,特徴的な所見に乏しいことから,ときに診断が困難であり,診断に右心カテーテル検査が有用である.また,鑑別が必要な疾患として拘束型心筋症があり,この両者鑑別のための指標を表26に示す1091).特に左室圧と右室圧の呼吸性変動(心室間相互作用,discordant pattern)が診断に有用であると報告されている1091. 1092).

3.3.2 心拍数・血圧の管理

a.  心拍数のコントロール

頻脈に対する心拍数コントロールについては,まず調律による違いに留意する必要がある.洞調律の場合,心拍数

図33 心原性ショック患者の管理に関するフローチャート

の上昇は低拍出の代償である可能性があり,急性期の心拍数コントロールの意義は未確立である.急性非代償性心不全における経口β遮断薬の新規投与や非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬720)の投与は禁忌である.イバブラジンは血圧上昇や,心拍出量増加など心血行動態に有益な効果をもた

らす可能性があるが,ケースシリーズによる報告にとどまり,いまだその意義は確立していない.

一方で,心房細動の場合,高度の頻脈では左室流入が

図34 急性非代償性心不全(疑い)症例に対する右心カテーテル検査適応検討のフローチャートMCS: mechanical circulatory support,機械的循環補助

表25 右心カテーテル検査で得られる侵襲的血行動態指標

心原性ショックの指標カットオフ値計算式

心係数 {Cardiac Index(CI)} ≦2.2 L/min/m2心拍出量/体表面積Cardiac power output(CPO) <0.6 W (MAP×CO)/451 Cardiac power index(CPI) <0.4 m2 (MAP×CI)/451脈圧 {Pulse pressure} <25 mmHg Systolic-diastolic BP体血管抵抗 {Systemic vascular resistance (SVR)} [(MAP-CVP)/CO]×80

肺血管傷害の指標カットオフ値計算式

Transpulmonary pressure gradient(TPG) ≧12 mmHg mPAP-PAWP Diastolic pulmonary gradient(DPG) ≧7 mmHg PADP-PAWP

右室機能障害の指標カットオフ値計算式

右房圧  {Right atrial pressure(RAP)} > 10/15 mmHg右房圧/肺動脈楔入圧  {RAP/ pulmonary artery wedge pressure(PAWP)} >0.86(急性心筋梗塞) > 0.63(LVAD管理中) Pulmonary artery pulsatility index(PAPi) ≦0.9(急性心筋梗塞) <1.85(LVAD管理中) (PASP-PADP)/ RAP Right ventricular stroke work index(RVSWI) <6 g/m/beat/m2 0.0136×SVi×(mPAP-RAP) (Geller BJ, et al. 2022 1090)を参考に作表)

関が認められたことが報告されており1093),血中濃度測定は重要である.頻脈性心房細動に対するアミオダロンの静注薬はジゴキシンと比して良好な心拍数コントロールが得られることが報告されており1094),欧米諸国では多く用いられているが3, 1020),わが国では保険適用外である.

徐脈の場合,原因となる可能性のある薬剤の休薬・調整,原因となりうる心筋虚血の解除の可能性について考慮する.心不全の原因となる徐脈性不整脈に対して,一時的ペースメーカの挿入を考慮する. b.  血圧のコントロール

重症高血圧による急性心不全,高血圧緊急症では早期の適切な降圧が必要である.急性心不全患者に対する硝酸イソソルビド,フロセミドの無作為化試験では,硝酸イソソルビド群でより速やかに酸素化の改善が得られ,人工呼吸器装着,急性心筋梗塞発症が有意に低率であっ

阻害されるため心拍数コントロールによるメリットがある.わが国の多施設無作為割付試験であるJ-LAND studyでは,頻脈性心房細動合併HFrEFに対し,ランジオロールもしくはジゴキシンを用いてHR 110/分以下を目標として心拍数コントロールを行った結果,ランジオロールはジゴキシンと比較して2時間後の心拍数を有意に低下させたが, NYHA,腎機能,BNPなどの指標に有意差はみられなかった980).ランジオロールは心拍数コントロールに推奨されるが,使用中は血圧,心拍数,心不全徴候について持続的なモニタリングが必要である.また,心拍数の目標値は確立していない.ジキタリスは陰性変力作用がなく心拍数コントロールに使用しやすいが,ジゴキシン血中濃度≥1.2 ng/ mLで死亡率が増加すること,血中濃度は死亡率と正の相

表26 収縮性心膜炎の診断のための指標とその診断能

収縮性心膜炎の指標感度(%)特異度(%) PPV(%) NPV(%)

LV/RV interdependence 100 95 94 100 PCWP/LV 拡張期最大圧較差の呼吸性変動 ≧5 mmHg 93 81 78 94 LV rapid filling wave≧7 mmHg 93 57 61 92 RAP呼吸性変動<3 mmHg 93 48 58 92 RVEDP/RVSP>1/3 93 38 52 89 PASP<55 mmHg 93 24 47 25 LVEDP-RVEDP≦5 mmHg 60 38 4 57 (Hurrell DG, et al. 1996 1091)を参考に作表)

推奨表40  心不全における右心カテーテル検査による侵襲

的評価法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ARDS や循環不全を呈する患者で,左室拡張末期圧や体液量評価が不十分なときに右心カテーテル検査を行うI C-EO薬物治療にもかかわらず心不全症状が持続,または血行動態が不安定な急性心不全患者に右心カテーテル検査を考慮するIIa C-EO心原性ショックを疑う症例や進行性の心機能低下が予測される場合など,機械的補助循環の適応を検討するために右心カテーテル検査による血行動態評価を考慮するIIa C-EO機械的補助循環併用時に右心カテーテル検査を考慮する 1088) IIa B-NR肺高血圧症を伴う心不全に右心カテーテル検査を考慮してもよいIIb C-EO心不全患者に対してルーチンに右心カテーテル検査を行うことは推奨されない 400, 1085) III No benefit B-R推奨表41 急性非代償性心不全における心拍数管理の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

頻脈性心房細動ではランジオロールを用いて心拍数調節を行うことを考慮する980) IIa B-R頻脈性心房細動では心拍数調節を目的にジゴキシンの投与を考慮するIIa C-EO心機能が低下した頻脈性心房細動に対して,急性期に静注アミオダロン

※を用いて心拍数調節を行うことを考慮してもよいIIb C-EO心機能低下例に対して, 血行動態が不安定な非代償期に心拍数調節を目的に経口β遮断薬の投与を行うべきではないIII Harm C-EO心機能低下例に対する心拍数調節を目的に非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の投与を行うべきではない720) III Harm C-LD ※保険適用外

た1095).急性心不全における早期血圧降下と腎機能悪化の関連が報告されているが1096, 1097),後ろ向きの検討のみであり,低めに設定した降圧目標が転帰不良と関連するかについては明確なデータが存在しない.また,降圧の目標値は確立していない.さらに,心原性ショックではノルアドレナリンを中心とした昇圧薬での適切な昇圧が必要である.

3.3.3 血栓塞栓症の管理と予防

a.  急性非代償性心不全における血栓症のリスク

血栓形成の要因として,Virchowの三徴,すなわち血流のうっ滞・内皮機能障害・血液凝固能の亢進がある.急性非代償性心不全(ADHF)では,低灌流やうっ血により血流のうっ滞があり,炎症や酸化ストレス,交感神経の活性化に伴い内皮機能障害や血液凝固能の亢進をきたすため, Virchowの三徴が揃っており血栓形成のリスクが高い1098). b.  急性非代償性心不全における静脈血栓塞栓症のリス

クと予防ADHFにおける静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクは,一般的な内科の急性疾患患者に比較して高いことが報告されている1099, 1100).そのため,わが国の「肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断,治療,予防に関するガイドライン(2017年改訂版)」(以下,PTE/DVTガイドライン)

1101)でも,

うっ血性心不全はVTEの高リスクとされている.VTEの予防のために,ADHFで入院した患者は心不全や呼吸状態の悪化に注意しながら早期にリハビリテーションを開始し離床を行う.弾性ストッキングと間欠的空気圧迫法(IPC)は,内科の急性疾患患者での効果を検証した研究は少なく, ADHF患者での効果を示した研究はない.いずれの使用も静脈還流量増加による心不全増悪の可能性があり,使用する場合には注意が必要である.

欧米では,ADHFを含む内科の急性疾患患者の無作為化比較試験の結果に基づき,VTE予防の目的で低分子量ヘパリン投与が強く推奨されている1102, 1103). わが国では低分子量ヘパリンは保険適用外であり低用量未分画ヘパリンの使用を考慮するが1101),わが国でADHFに合併するVTEの頻度の報告はなく,欧米と同様に,抗凝固療法による予防が必要なのか不明である.また,わが国の観察研究では,未分画ヘパリンの使用は出血イベントを増大するとの報告もあり,注意を要する1104). c.  急性非代償性心不全における脳梗塞のリスクと予防

わが国のADHFのレジストリーでは,入院中の虚血性脳卒中の発生率は1.6%であった. 虚血性脳卒中患者のうち,心房細動合併率は46.0%であり,ADHF全体の心房細動合併率と同等であった1105).ヘパリンの投与の有無による虚血性脳卒中の発生率に有意差は認めなかったが,出血はヘパリン投与群で有意に増加していた.

心房細動を合併したADHFに関しては,心不全が血栓形成リスクの高い状態であることから抗凝固療法が推奨される.洞調律のADHF患者における虚血性脳卒中予防のための抗凝固療法を検討した無作為化研究はない. d.  急性非代償性心不全における左室内血栓合併症例の

治療左室機能障害を有する心不全患者では左室内血栓のリスクがあり,左室内血栓の頻度は左室駆出率と逆相関すると報告されている1106).急性心筋梗塞に合併した左室内血栓の症例に対するワルファリンの有効性は確立しており,非虚血性心筋症でもそれに準じてワルファリンによる抗凝固療法を行う717, 1107).出血合併症がなければ3~6ヵ月間の抗凝固療法を行い,血栓消失例,LVEFが改善した症例では中止を考慮する.急性期にはワルファリンが有効域に達するまでの間は未分画ヘパリンの投与も考慮する.観察研究のメタ解析ではDOACはワルファリンと同様の有効性・安全性を示しているが1108),無作為化比較試験は行われていない.左室内血栓症例に対する手術療法の適応や施行時期は確立していない.

3.4 薬物療法

3.4.1 利尿薬

a.  急性非代償性心不全における利尿薬の役割

ループ利尿薬静注はうっ血の症状を速やかに改善するため急性非代償性心不全患者の治療の第一選択となる.実際に,わが国でも急性非代償性心不全で入院した患者のおよそ8割以上でループ利尿薬の静脈内投与が実施されている84, 87).近年,ループ利尿薬静注による初期治療開始や適切な用量までの増量の遅れ86, 1109, 1110),利尿薬を中心とする急性期治療に対する初期の反応性(尿量,BNP低下)不良1111, 1112)が予後悪化と関連することが報告されており,『時間軸』を意識した迅速かつ的確な病態把握と治療開始,強化が重要である. b.  急性非代償性心不全における利尿薬治療戦略

急性非代償性心不全患者における利尿薬治療戦略のフ

推奨表42 急性非代償性心不全患者における静脈血栓塞栓症(VTE)予防に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

急性非代償性心不全で入院した患者にVTE 予防の目的で早期離床を行うI C-EO

ローチャートを図35 に示す.うっ血症状を確認次第,速やか(ER到着から1時間以内)にループ利尿薬の初回投与を行い,可能であれば1~2時間以内,遅くとも6時間以内の尿量を指標に利尿薬反応性を評価する.ループ利尿薬の初回投与に反応が不十分だった場合には,利尿薬強化(ループ利尿薬の投与量倍増あるいは他作用機序の利尿薬併用)とともに,腎臓以外の利尿薬抵抗性の原因(低心拍出/組織低灌流,低血圧,貧血,感染,低アルブミン血症,低ナトリウム血症など)の検索と適切な治療を行う1113).近年,急性期のループ利尿薬反応性の指標として尿中ナトリウム濃度の有用性が報告されているが1076, 1077),トルバプタンが頻用されるわが国での有用性は十分に検証されていない.

十分な尿量が得られた場合には,同量のループ利尿薬1日2~3回投与または併用療法の投与量を維持して至適体液量(Euvolemia)まで継続する(第7章3.2.1参照).その後は必要最低限の維持量の経口利尿薬へと切り替え,退院後も継続する(第7章4参照). c.  ループ利尿薬初期投与に反応が不十分な場合の利尿

薬強化急性非代償性心不全患者では,レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化によりナトリウム利尿閾値が上昇しているため,より高用量のループ利尿薬を必要とする1114).また,遠位尿細管でのナトリウム再吸収の亢進も起こるため,より下流(または上流)でのナトリウム再吸収阻害を目的とした利尿薬併用療法も理にかなっている.

ループ利尿薬増量,他機序の利尿薬併用のエビデンスと注意点を以下に示す.

i.  ループ利尿薬増量急性非代償性心不全患者を対象として急性期の72時間で評価したDOSE試験1115)では,副次評価項目で高用量フロセミド静注群は低用量群に比較して,体液量の減少,体重減少を認めた一方で,血清クレアチニン値の0.3 mg/dLより大きな上昇の頻度は高率であった.主要評価項目の自覚症状スコアの改善では,優位な傾向にあったが,統計学的な有意差には至らなかった.以上より,ループ利尿薬の

図35 急性非代償性心不全患者における利尿薬治療戦略のフローチャート

増量に一定の効果は示されているが,一方でナトリウム利尿閾値を超えた後は,ループ利尿薬増量の効果は最大効果用量(ceiling)に向けて一定となること1114)や,入院中に高用量のループ利尿薬静注を要した患者は予後不良であることが報告されている1116).したがって,ループ利尿薬初回投与量の2~4倍まで増量して十分な尿量が得られない場合には,利尿薬抵抗性の原因検索とともに利尿薬併用療法や血液浄化療法を検討する.

ボーラス投与群と持続点滴群では呼吸困難の改善,腎機能などに有意な群間差を認めず1115),症例や個々の施設の状況に合わせて最適な投与法を選択する.

高用量のループ利尿薬投与により低血圧,腎機能障害,血中尿素窒素上昇,低Na血症,低カリウム血症などの副作用の発現に注意する.特に低カリウム血症は致死性心室性不整脈,心房細動,筋痙攣などの誘因となるため,適宜カリウム補充を行うとともに,低~正常カリウム血症の患者では早期からミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の併用を考慮する.

ii.  バソプレシンV2受容体拮抗薬トルバプタンは,アルギニン・バソプレシン(AVP)タイプ2受容体拮抗薬であり,腎臓集合管での水の再吸収を抑制して利尿効果を示す.

EVEREST試験やその他国内外での複数の無作為化比較試験で短期間の尿量増加や体重減少の効果は一貫して示されている623, 629-631).一方で,早期からの自覚症状の改善効果については相反する結果が報告されており623, 629-631),また,生命予後の改善効果も示されていない632).ループ利尿薬への反応が不十分な例での体液管理には有用であり,わが国の臨床現場での使用が増えている633, 1117).至適体液量(Euvolemia)を達成した後,退院後の継続の必要性を検討する(第7章4参照).

収縮期血圧や腎機能,血清ナトリウム値維持に対する安全性の観点からは,従来のNa利尿薬の増量,併用に比較して安全性は高いと考えられるが,口渇感を感じにくい高

齢者では高ナトリウム血症の発現に注意してより低用量から開始する.

トルバプタンのプロドラッグであるトルバプタンリン酸エステルナトリウムの静注薬は,経口トルバプタンと同等の有効性,安全性を示しており,経口摂取困難な患者でもより早期からの使用が可能となっている1118, 1119).

iii.  サイアザイド系およびサイアザイド類似利尿薬以前よりループ利尿薬への反応が不十分な患者に併用投与が行われてきたが,確立したエビデンスはなかった.近年報告されたCLOROTIC試験622)では,ループ利尿薬静注にヒドロクロロチアジドを追加投与することで,プラセボに比較して有意に体重が減少した一方で,腎機能障害や低カリウム血症の発症頻度は高率であった.

サイアザイド系利尿薬の追加により,ループ利尿薬の副作用である低ナトリウム血症や低カリウム血症を助長する可能性があり1120),より慎重なフォローアップと適正な補正が必要である.

iv.  アセタゾラミド静注(静注薬は心不全では保険適

用外) ADVOR試験1121)では,フロセミド静注に加えたアセタゾラミド500mg点滴静注はプラセボに比較して,尿量増加, 3日間での臨床的なうっ血改善を認め,入院期間を有意に短縮した.一方で,複合腎イベントはアセタゾラミド群で多い傾向であった.急性非代償性心不全のうっ血治療に有用な選択肢と考えられるが,わが国では静注薬は心不全では保険適用外である.

3.4.2 血管拡張薬

血管拡張薬は静脈系容量血管の拡張(前負荷軽減)と,動脈系抵抗血管の拡張(後負荷軽減)により心拍出量を増加させることで,急性非代償性心不全患者の肺うっ血による自覚症状(呼吸困難,起坐呼吸)を改善する1122, 1123).急性心原性肺水腫の患者の初期対応において,血管拡張薬は利尿薬治療に比較して有効な可能性がある1095).しかし,急性非代償性心不全患者に対する高容量の血管拡張薬による早期からの集中的な治療や1124, 1125),血管拡張作用に加えて臓器保護作用を持つ血管拡張薬による治療1126-1128)は,通常の治療と比較して患者の予後を改善させなかった.よって現在では,血管拡張薬をルーチンに使用することが急性非代償性心不全患者の予後を改善させるエビデンスはなく,主に血圧が保たれた急性非代償性心不全患者に対して,呼吸困難などの肺うっ血による症状を軽減させる目的で用いられる.特に高度な肺うっ血(起坐呼吸)の症例,著明な高血圧の症例,中等度以上の僧帽弁逆流を有す

推奨表43 急性非代償性心不全患者における利尿薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

体液貯留のある急性非代償性心不全患者に対して,うっ血症状の軽減のためにループ利尿薬の静脈内投与を行うI C-EO初回ループ利尿薬投与に利尿薬抵抗性を示す患者に対して,ループ利尿薬の投与量増量あるいは他利尿薬(トルバプタン,サイアザイド系利尿薬など)の併用投与を考慮する84, 86, 87, 1109-1112) IIa B-R

る症例などで有用な可能性がある.

血管拡張薬の投与は血圧低下を伴うことがあるため,重篤な低血圧,心原性ショック,脱水症,急性右室梗塞患者に対して,血管拡張薬の投与を行うべきではない.また,過度の血圧低下は腎機能悪化を招くことがあるため,低用量より慎重に開始し,投与後はうっ血症状,血圧や尿量のモニタリングを行って用量調整を行う1129-1132).重症大動脈弁狭窄症や閉塞性肥大型心筋症患者では,血管拡張による前負荷の低下により著明な血圧低下をきたす場合があるため,注意が必要である. a.  硝酸薬

重症肺水腫患者を対象に実施された無作為化比較試験において,高用量硝酸薬静注反復投与+低用量フロセミド投与の併用は,高用量フロセミド投与+低用量硝酸薬持続静注の併用と比較して,人工呼吸管理導入や急性心筋梗塞発症の頻度が少なかったことが報告されている1095).24時間以上の使用により耐性が発現することが知られており,注意を要する. b.  ニコランジル

ニコランジルは静脈系拡張作用に加えて動脈拡張作用,冠微小循環改善作用を有する.硝酸薬に比較して過度の降圧をきたしにくく,また耐性を生じにくい. c.  カルペリチド

カルペリチドは静脈系優位の血管拡張作用に加えて,ナトリウム利尿作用,レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系抑制作用などを有する.わが国で行われた少数例の急性非代償性心不全患者を対象とした無作為化比較試験では,18ヵ月間の経過観察期間で死亡あるいは再入院はカルペリチド投与群で少なかった1133)と報告されている一方で,カルペリチド投与が院内死亡率の上昇と関連があったとの後ろ向き観察研究の報告がある1129, 1134).さらに,DPCデータを利用した検討でも予後改善効果や医療コスト軽減効果は明らかでなく1135),わが国から最近報告された,247例の急性非代償性心不全患者を対象とした無作為化比較

試験(LASCAR-AHF試験)では,急性期での低用量カルペリチドの使用は2年以内の死亡あるいは心不全増悪,72時間以内の自覚症状,尿量,腎機能,BNP値の変化いずれでも有益な効果が得られない可能性が示唆された1136, 1137).

以上より,急性非代償性心不全患者におけるカルペリチド投与は,他の血管拡張薬と同様に予後改善効果は確立されておらず,急性非代償性心不全患者に対するルーチン使用は推奨されない.

3.4.3 強心薬

a.  強心薬・昇圧薬の概要

強心薬は,低心拍出,組織低灌流・末梢循環不全を有する肺うっ血患者に適応となる.短期的な血行動態や臨床所見の改善に有効な可能性がある一方で,心筋酸素需要の増大,心筋カルシウム負荷を介して,不整脈,心筋虚血,心筋障害をきたし,生命予後を不良にすることがある.適正な体液量下でもショック,低血圧を呈する患者へは昇圧薬の投与を考慮する.

わが国における最近の急性心不全レジストリ86, 523, 1138)では,およそ16~20%に強心薬が使用されている.KCHFレジストリでも,来院時,約20%の患者で収縮期血圧90 mmHg未満または組織低灌流所見を呈しており,来院後24時間以内にコホート全体の15%で強心薬・昇圧薬が使用されていた.調整死亡リスクは,収縮期血圧90 mmHg未満または組織低灌流cold profileでは強心薬・昇圧薬使用群と非使用群で差がなかったが,90 mmHg以上かつwarm profileの患者では1.36倍の有意なリスク上昇を認めた1139).米国のADHERE試験でも,強心薬の使用は高い院内死亡リスクと関連が認められた1140).強心薬や昇圧薬の使用法は施設間での違いが非常に大きいことが報告されており1141),安易な使用を控え,病態に応じて適切に薬剤を選択したうえで,最小限の用量とし,慎重なモニタリング下で使用することが望ましい.低心拍出,組織低灌流やショックを伴わない患者に対するルーチンでの強心薬・血管作動薬使用は控えるべきである. b.  カテコラミン・強心薬の特徴と使い方

1 ドブタミンドブタミンは,他のカテコラミン薬に比べ心筋酸素消費量の増加も少なく,虚血性心疾患にも使用しやすい.わが国では,ドパミン,ドブ夕ミンの開発当初に急性心筋梗塞に伴う心ポンプ失調患者を対象に多施設共同無作為化およびクロスオーバー比較試験が行われ,ドブ夕ミンはドパミンに比べ,肺動脈拡張期圧を低下し,肺うっ血の軽減にも

推奨表44 急性非代償性心不全患者に対する血管拡張薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

血圧の保たれた急性非代償性心不全に対するうっ血症状の改善のために血管拡張薬の投与を考慮してもよい1095, 1122- 1124) IIb B-NR重篤な低血圧,心原性ショック,脱水症,急性右室梗塞患者に対する投与を行うべきではないIII Harm C-EO ※主に高度な肺うっ血(起座呼吸)の症例,著明な高血圧の症例,中等度以上の僧帽弁逆流を有する症例で考慮する

有効であることが示されている1142).しかし,血圧維持が不十分の場合には,ドパミンまたはノルアドレナリンとの併用を検討する必要がある.なお,カルベジロール内服中の患者に対する使用は,心拍出量増加効果が減弱し,血行動態に与える影響が変化する可能牲が報告されており,注意が必要である1143).急激な減量や中止は血行動態悪化のリスクとなるため,通常,段階的に減量する.FIRST試験のサブ解析では,ドブタミン投与が長期予後を悪化させる可能性が示されており1144),必要最少量および最短期間での使用にとどめるのが望ましい.

2 ドパミン心不全患者における低用量ドパミンの腎臓への効果に関しては,少量のフロセミドとの併用による腎保護効果の可能性を示す報告などがあり1145),かつては利尿効果を期待して低用量ドパミンの投与が多用されていた.しかしながら,その後行われたROSE試験などの複数の無作為化試験では,尿量増加効果や腎保護効果などの有用性は示されなかった1146-1148).また,ROSE試験のサブグループ解析では,LVEF>50%でむしろドパミンの使用によって尿量反応性の悪くなる可能性も示されており,病態に応じた選択にも十分注意を払う必要がある.

3 ノルアドレナリン速やかな昇圧が必要な患者に対しては第一選択となる.他の強心薬の使用ならびに循環血液量の補正によっても心原性ショックからの改善が困難な患者に0.03~0.3μg/kg/分の持続点滴静注で開始する.敗血症性ショックを合併している患者はよい適応である.末梢血管抵抗の増加により平均動脈圧は増加するが,後負荷の増大や心筋酸素消費量の増加をきたし,腎,脳,内臓の血流量も減少させるので強心薬としての単独使用は控え,できるだけ少量を短期間用いることを心掛けなくてはならない.肺うっ血と同時に収縮期血圧が70 mmHg未満の患者では,ドパミンとノルアドレナリンを併用もしくはドブ夕ミンとノルアドレナリンの併用を行い,さらに必要に応じて機械的循環補助を行う.ショック患者を対象にノルアドレナリンとドパミンを比較したSOAP-II試験では,28日死亡率は全体で差を認めなかったものの,心原性ショック患者のサブ解析ではドパミン使用群で死亡率,不整脈イベントが有意に高かった1149).

4 ホスホジエステラーゼIII(PDEIII)阻害薬PDEIII阻害薬の長所は,1)β受容体を介さずに効果を発揮するので,カテコラミン抵抗状態にも有効,2)血管拡張作用と強心作用を併せ持ち,心筋酸素消費量の増加がカテコラミン薬に比し軽度,3)硝酸薬に比し耐性が生じにくいことである.急性心不全では,静注投与開始後作用発現がすみやかであり,血行動態改善効果はほぼ用量依存性であ

る1150).腎排泄型であり,腎機能低下患者への使用には注意を要する.

β遮断薬が投与されている慢性心不全の急性増悪では,アドレナリン受容体がブロックされているため,ドパミンやドブタミンなどの強心効果は制限される.一方,β受容体を介さないPDEIII阻害薬は,優れた心拍出量増加と肺毛細管圧低下作用を発揮する1151).

ADHEREでの検討では,ミルリノン投与例の院内予後がドブ夕ミン投与例よりも良好であった1152).心原性ショック患者を対象にミルリノンとドブタミンの有効性と安全性を比較した単施設小規模無作為化二重盲検試験DOREMIでは,全院内死亡,心停止,心臓移植/機械的循環補助,非致死的心筋梗塞,一過性脳虚血発作/脳卒中,腎代替療法で規定される主要複合アウトカムに有意な差を認めず,両群の有効性と安全性に明らかな差は示されなかった1153).一方,プラセボを対照としたミルリノンの比較試験OPTIME-CHFでは,60日以内の心血管疾患による再入院または死亡は両群間に差を認めず,ミルリノン投与群で血圧低下,新規の心房性不整脈の副作用が多く認められた1154).また,病因別の検討では,虚血性心疾患患者ではミルリノン群でむしろイベントが多い傾向にあるとの報告がある1155).

以上のように,急性心不全患者におけるPDEIII阻害薬

推奨表45 急性非代償性心不全患者に対する強心薬・カテコラミン使用の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

低心拍出,組織低灌流を有する肺うっ血患者へドブタミンの投与を考慮する1142) IIa C-LD適正な体液量下でもショック,低血圧を呈する患者へノルアドレナリンの投与を考慮する1149) IIa B-R非虚血性の低心拍出,組織低灌流を有する肺うっ血患者へPDE III阻害薬の投与を考慮する1153-1155) IIa B-R虚血性の低心拍出,組織低灌流を有する肺うっ血患者へPDE III阻害薬の投与を考慮してもよい1153-1155) IIb B-R腎機能障害を有するHFrEF もしくはHFmrEF 患者において,尿量の増加を期待してドパミンの投与を考慮してもよい1145, 1147) IIb B-R低心拍出,組織低灌流,ショックを伴わない患者に対して,ルーチンに強心薬を使用すべきでないIII Harm C-EO

投与は,必ずしも予後を改善するとはいえず,これらのことからもカテコラミン強心薬と同様に,病態に応じた適応,投与量,投与期間に十分注意を払い,必要最少量を最短期間で使用する必要がある.一般的には,血圧低下や不整脈の出現に注意しながら持続静注にて開始する.

5 ジギタリスジゴキシンの強心効果は他のカテコラミン薬に比べて劣るが,急性効果を検討した非対照試験では血行動態の改善に有用であった1156).DIG試験では,洞調律の心不全で,ジギタリスはプラセボと比較して心不全悪化を減じており696),血中濃度に注意すれば,生命予後改善効果は見込めないものの再入院予防に有用である.

急性心不全では,頻脈性心房細動を有する心機能低下例に適応とされる.急性心筋梗塞や心筋炎による急性心不全への投与は推奨できない.通常,頻脈性心房細動の心拍数コントロールを目的に,0.125~0.25 mgを緩徐に静注し,中毒に注意しながら適宜使用する.現在では,急速静注飽和療法は一般的でない.ジギ夕リス投与の禁忌例として,徐脈,第2~3度房室ブロック,洞不全症候群,WPW症候群,閉塞性肥大型心筋症,低カリウム血症,高カルシウム血症があげられる.

3.4.4 その他の薬物

a.  鎮静薬(塩酸モルヒネ)

モルヒネは中枢性に働き呼吸困難や不安の自覚症状を軽減する.NPPV使用中に患者の忍容性を改善する目的で鎮静薬として用いられることもある.交感神経系の抑制により体静脈や細動脈を拡張し,前負荷,後負荷を軽減することにより肺うっ血の軽減が報告されている一方で1157),過度の低血圧や徐脈には注意を要する.また,嘔気や呼吸抑制の副作用がある.いずれの副作用も用量依存性であり,高齢者や腎不全患者では,より低用量から慎重に用いる.後ろ向きの観察研究では,モルヒネ投与が気管挿管や死亡率の増加と関連したとの報告があり1158-1161),ルーチンでの投与は推奨されない. b.  漢方薬

浮腫を伴ううっ血性心不全患者の心不全症状改善を目的として,木防已湯,五苓散,牛車腎気丸などの浮腫に対して適応のある漢方薬が有用である可能性が報告されている1162).木防已湯は,入院を要した急性非代償性心不全患者を対象とした無作為化比較試験において,従来治療群と比較して,心不全症状を有意に改善したとの報告がある1163).既存の利尿薬でうっ血管理に難渋する症例では,うっ血や心不全症状改善目的に,浮腫に対して適応のある漢方薬の投与が有効である可能性がある.現在,急性非代償性心不全による入院中にループ利尿薬に五苓散を追加投

与することの有効性を検証する多施設無作為化比較試験(GOREISAN-HF)が進行中であり,結果が待たれる1164).

c.  炎症反応(CRP上昇)に対する対応

感染症は急性非代償性心不全の主な誘因の1つであり,感染症を誘因とする,もしくは入院中に感染症を合併した症例では,入院期間の延長や死亡率の増加が報告されている1165-1167).このため,CRPは細菌感染症,急性心筋炎の合併の有無をスクリーニングする目的で入院時や入院中に広く測定されている1166-1169).細菌感染症が疑われる場合には,必要に応じて細菌培養検査や各種画像検査を施行し,適切な診断と抗菌薬加療を開始する.歯科治療や外科手術などの病歴,血液培養陽性,経胸壁心エコーによる疣贅や新規の弁逆流などから感染性心内膜炎が疑われる場合には,経食道心エコーの施行や経験的なもしくは培養結果に基づいた抗菌薬治療を考慮する392).

一方で近年,TNF-α,IL-6などによる炎症や酸化ストレスが心筋リモデリングや内皮機能障害を介して心不全(とくにHFpEF)の病態に深く関わっていることに注目が集まっており753, 1170a, 1170b),急性非代償性心不全という病態にも炎症の関与が示唆されている1171-1173).ASCEND-HF試験からの報告によると,急性非代償性心不全入院時の高感度CRP値は,喘息や慢性閉塞性肺疾患の急性増悪時に観察されるレベルと同等で,不安定狭心症で観察されるレベルと同等かそれ以上であった1174).このように,急性非代償性心不全では感染症の合併がなくともCRP上昇を認めることは稀ではなく,抗菌薬の不適切使用を避けるためにも,適切な診断を行うことが重要である.なお,高感度CRPが上昇した心不全に対するIL-6阻害薬(Ziltivekimab)の有効性を検証するHERMES試験(NCT05636176)が現在進行中である.

3.5 非薬物治療

3.5.1 酸素投与・呼吸管理

a.  酸素投与

酸素化不良を認める急性心不全患者に対しては,鼻カニューレやフェイスマスクなどで酸素投与を行う.この際に慢性閉塞性肺疾患などII型呼吸不全がある患者では, CO2ナルコーシスによる呼吸抑制を生じる可能性があるため,血液ガス分析によりpHやPaCO2をモニタリングする必要がある. b.  非侵襲的陽圧換気

気管挿管を行わずにフェイスマスクや鼻カニューラを介

して行う非侵襲的な陽圧換気方法が,非侵襲的陽圧換気(NPPV)である.酸素療法によっても呼吸困難もしくは酸素化不良が改善しない場合は,速やかにNPPVによる治療を開始する.心原性肺水腫に対するNPPVの使用は,酸素化不良を改善し,呼吸筋疲労の軽減をもたらす.また,静脈還流量の低下による前負荷軽減と,胸腔内陽圧による後負荷の軽減効果がある.これらの効果により,NPPVは従来の酸素療法と比較して呼吸困難を改善し,気管挿管の必要性と死亡率を低下させることが無作為化比較試験やメタ解析で報告されている1175-1177).ATTENDレジストリや東京CCUネットワークからの報告では,急性心不全で入院した患者のNPPVの使用率はでは約24%であった82, 1178).使用するモードは持続的陽圧呼吸(持続的気道陽圧法: CPAP)を第一選択とするが,CPAPを行っても高CO2や呼吸困難が続く場合にはbi-level PAPに変更する.NPPVの使用にあたっては,前負荷の減少による血圧低下に注意が必要である.高流量鼻カニューラ酸素療法(HFNC)

高流量鼻カニューラ酸素療法(HFNC)は,マスクを用いずに専用の鼻カニューラを用いて加温加湿した高流量の酸素と空気の混合ガスを投与するNPPVの1つである.通常の鼻カニューラによる酸素投与と異なり,呼気終末陽圧(PEEP)をかけることができ,上気道の死腔と呼吸仕事量を軽減する利点がある.また,マスクによるNPPVより簡便で,患者の快適性も高いが,換気補助を行うことはできない.小規模な無作為化比較試験のメタ解析では,呼吸困難や酸素化不良の改善や気管挿管の回避に有用な可能性

が示されている1179).NPPVの適応と考えられるが,患者の忍容性などの理由でフェイスマスクの装着が困難な場合のHFNCを用いた酸素投与を考慮してもよい. c.  気管挿管による人工呼吸

酸素投与やNPPVによっても呼吸状態の改善が認められない場合は,気管挿管による人工呼吸管理を行う.心肺もしくは呼吸停止,意識レベルの悪化,気道確保の必要,血行動態不安定な状態が持続するときなどは,NPPVを用いずに最初から気管挿管による人工呼吸を行う(表27).

3.5.2 補助循環

a.  心原性ショックの定義

心原性ショックは低血圧に加えて心機能低下よる低灌流所見,臓器障害がみられる状態と定義される(第7章3.2.2モニタリングの項参照)

1080).静注強心薬による初期治療に

反応が乏しい場合は,薬物治療の適正化ならびに機械的補助循環の適応を検討する.なお,最も適切な循環補助装置を評価するために実施された無作為化試験はわずかで,サンプルサイズも小さく,非盲検試験デザインならびに短

表27 急性非代償性心不全に対するNPPV の適応・禁忌・

気管挿管への移行基準NPPV の一般的適応条件1  意識があり,協力的である2  気道が確保できている3  喀痰の排出ができる4  顔面の外傷がない5  マスクをつけることが可能NPPV 禁忌事項1  ドレナージされていない気胸がある2  嘔吐,腸管の閉塞,活動性消化管出血がある3  大量の気道分泌物がある4  誤嚥の危険性が高いNPPV から気管挿管への移行基準1  患者の病態が悪化2  動脈血ガス分圧が改善しない,または悪化3  気胸,痰の滞留,鼻梁のびらんなどのあらたな症状,または合併症の出現4  症状が軽減しない5  意識レベルの悪化推奨表46  急性非代償性心不全患者に対する酸素投与,呼

吸管理の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

呼吸不全患者(呼吸数>25 回/ 分, SpO2 <90%)に対する速やかな陽圧呼吸(NPPV)の導入による呼吸困難の改善と気管挿管の回避を行う1175-1177) I A SpO2 <90%またはPaO2 <60 mmHgの患者に対する低酸素補正のための酸素投与を行うI C-EO呼吸不全患者に対する上記の治療下でも,低酸素(PaO2 <60 mmHg)・CO2 貯留(PaCO2 >50 mmHg)・呼吸性アシドーシス(pH <7.35)の改善が得られない場合に気管挿管を行うI C-EO心肺もしくは呼吸停止,意識レベルの悪化,気道確保の必要,血行動態が不安定な状態が持続する場合にNPPV による治療を介さない気管挿管を行うI C-EO肺水腫あるいはCOPD を合併する患者における静脈血pH,CO2,乳酸の測定, 心原性ショック患者では動脈血での計測を考慮するIIa C-EO NPPV の適応と考えられるが,患者の忍容性などの理由でフェイスマスクの装着が困難な場合のHFNC を用いた酸素投与を考慮してもよい 1179) IIb C-LD

期間の追跡調査,代替エンドポイントにより,解釈・評価は限定的となっている. b.  心原性ショックにおいて適応される一時的機械的補

助循環心原性ショックにおいて静注強心薬など薬物治療を行っても臓器障害が進行する症例に,一時的機械的補助循環が適応される3, 5, 1180).補助循環にはIABP,V-A ECMO, Impella(循環補助用心内留置型ポンプカテーテル)などがあり,これらを直接比較した試験はわずかであるが,デバイスごとに血行動態改善効果が報告されており,近年その使用は急激に増加している(第8章4 機械的補助循環の項参照)

1084, 1181-1185).2024年4月にDanGer Shock試験の結果が発表され,急性心筋梗塞による心原性ショック症例において,Impella CP+標準治療群で,標準治療群に比して6ヵ月生存の優位性が示された1186).一方,血管合併症や出血,神経学的合併症もこれら一時的機械的補助循環に共通して認められるため1186-1189),適応に先だって,患者の意向・病歴と予後,治療に伴うリスクを評価する.

INTERMACS(J-MACS)profile分類と適応されるデバイス選択(第8章4の表33)および重症心不全における補助循環アルゴリズム(第8章4 の図38)に基づき,適応を決定する.なおこれら一時的機械的補助循環治療は,米国では経験豊富な施設で各施設のプロトコルに従い集学的管理が行われた結果,良好な成績であったことが報告されており,心原性ショックでは経験豊富な施設による集学的管理を検討する1190-1194).わが国ではImpellaは施設基準が設けられており,慎重に導入された.認定施設および適応症例は年々増加している1195) .

3.5.3 腎代替療法

a.  急性血液浄化療法の適応

十分な利尿薬治療を行っても利尿が得られずに,腎機能が悪化し,うっ血が改善しない患者では急性血液浄化療法の適応を検討する1196).急性血液浄化療法はうっ血の改善に加え,アシドーシスの補正,尿毒素の除去,電解質の補正などの目的で行われる(表28). b.  急性血液浄化療法の種類

急性非代償性心不全に対する急性血液浄化療法として,電解質などの尿毒素や水分の除去を主目的とする血液透析と,水分のみの除去を目的とした体外限外濾過法(ECUM)が用いられている.うっ血の改善に加え,電解質異常,尿毒症症状,アシドーシスの改善を目的とする場合は血液透析が用いられる.

また,施行タイミングの違いとして,間欠的に行う間欠的腎代替療法(IRRT)と,持続的に行われる持続的腎機能代替療法(CRRT)が存在する.持続血液濾過透析(CHDF)は,血行動態に与える影響を抑えながら,緩徐に溶質や水分を除去することが可能であり,重症心不全患者に使用されることが多い.持続的に水分のみを除去する場合は,持続的静脈-静脈血液濾過(CVVH)も検討される.CRRTには長期間の安静が必要であること,体液異常の是正が遅いこと,持続的に抗凝固療法の投与が必要なことなどのデメリットも存在する.これらの方法を患者の状態にあわせて使い分けることが重要である(表29)

1197).

c.  急性非代償性心不全患者における急性血液浄化療法

のエビデンス急性血液浄化療法を積極的に行い,症状の改善やうっ

表28 急性心不全患者における急性血液浄化療法の適応

体液量過剰十分な利尿薬治療を行ってもうっ血が改善しない場合急性腎障害腎機能の悪化により尿量が低下し,うっ血の改善が困難な場合電解質異常重篤な高K血症などの電解質異常尿毒症症状他に原因のない尿毒症症状,心膜炎重度の代謝性アシドーシス(AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016 1197)を参考に作表)

表29 間欠腎代替療法と持続的腎代替療法の比較

利点欠点

IRRT・ 急速に体液異常の是正

が可能・ 患者の拘束時間が短い・ 抗凝固薬の曝露が少ない・ コストが安い・ 循環変動が大きい・ 治療終了後のリバウン

ド現象

CRRT・ 循環動態が安定・ 生体恒常性を維持しや

すい・ 体液異常の是正が遅い・ 持続的に抗凝固薬の投

与が必要・ 長時間患者を拘束する・ コストが高い・ 24時間監視可能なマン

パワーと設備が必要

IRRT:間欠腎代替療法,CRRT:持続的腎代替療法(AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016 1197)より)

推奨表47 心原性ショックにおける一時的機械的補助循環の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

薬物治療抵抗性の心原性ショックに対し,一時的機械的補助循環の導入を考慮する3, 5, 1080, 1084, 1180-1186) IIa B-R心原性ショックでは,経験豊富な施設による集学的管理を考慮する1190-1194) IIa B-NR

血による臓器障害の軽減,腎機能の保護などを目的とした臨床試験がこれまで行われてきた.2007年のUNLOAD試験は,容量負荷を認める急性非代償性心不全患者をECUM群と利尿薬静注療法群に割付けした無作為化比較試験であり,ECUM群で体重と体液量が有意に減少した1198).自覚症状や腎機能に有意差を認めなかったものの, ECUM群では90日後の再入院率や予定外の来院率を減少させた.

一方,CARRESS-HF試験では,容量負荷があり腎機能悪化を伴う急性非代償性心不全患者を,ECUM群と利尿薬静注療法群に無作為化し,体重減少は両群で有意な差は認められなかった1199).さらに,ECUM群は利尿薬治療群と比較し,クレアチニン値の上昇が大きく,カテーテルに関連したアクセス部位の出血や感染など有害事象が高頻度で発生した.したがって,ECUMは,十分な利尿薬治療を含む薬物療法をもってしても,うっ血の改善が困難もしくは不可能な症例で,低血圧や重症感染症などの禁忌がない場合に,はじめて考慮されるべきである.

3.5.4 急性期リハビリテーション

急性非代償性心不全で血行動態が不安定な場合や,肺うっ血や発熱などのために安静時にも呼吸困難などの症状がある場合にはリハビリテーションは推奨されないが1200),人工呼吸器や機械的補助循環,あるいは心血管作動薬の持続静注管理中であっても血行動態自体が安定していれば,リハビリテーションを開始できることが報告されている1201).デコンディショニングの予防と基本的動作能力の改善を目的としたストレッチングやバランス運動,ADL訓練,低強度の筋力トレーニングなどの理学療法1202),有酸素運動やレジスタンストレーニングなどの運動療法を患者の状態にあわせて進めていくことが重要である1203-1206).急性期を含めた運動療法・心臓リハビリテーションの詳細は,第11章4 運動療法・包括的心臓リハビリテーションを参照されたい. 4 非代償期から代償期への移行期 管理

4.1 脆弱期における包括的管理の重要性

心不全で入院した患者の1年以内の死亡率は20~23%,退院後の心不全悪化による再入院率は25~30%に達することが報告されている84, 85).心不全再入院や死亡の多くは退院から3~6ヵ月以内に発症し,特に退院後早期(90日以内)に再入院した患者は死亡リスクが高い99, 1207, 1208).退院直後は心不全が悪化しやすく脆弱で,注意深い管理・支援が必要なことから,この時期を脆弱期と呼ぶ1209-1211)(図36).心不全増悪で入院した患者の25%は入院を契機に身体機能が低下し(hospital acquired diasbility: HAD),HADを合併した患者は,退院後の再入院,死亡リスクが高い1212).また,自宅退院できた患者と比べ自宅退院できなかった患者の予後は不良である1213).以上のことから,非代償期から代償期への移行期管理のゴールは,1身体機能の維持と自宅退院を目指すこと,2退院後の脆弱期を心イベントなく乗り切ることである.

退院直後に心イベントが多い理由は様々である.心機能・身体機能の回復が不十分なため入院から在宅への環境の変化にうまく対応できないことに加え,心不全の診断や治療が不適切であること1214, 1215),退院後のフォローアップが不十分といった医療者側の問題がある189).また,退院後の自己管理の問題や社会的なサポート不足も大きな要因である1216-1221).入院中から退院後も包括的な心不全管理を切れ目なく継続することが重要である1222, 1223).わが国の後ろ向きの観察研究では,退院後の外来診察間隔が長いと再入院が多いことが報告されている1224).脆弱期は個々の症例のリスクに応じて適切な間隔で心不全徴候の注意深い評価・観察が不可欠である1209, 1210).

4.2 適切な診断・治療・増悪要因に対する管理

心不全の治療は,個々の患者でさまざまな原因病態を考慮する必要がある(第2章3原因疾患による分類を参照).たとえば,甲状腺機能亢進症の患者ではHFrEF(2.3%)やHFpEF(3.1%)を合併することが報告されている1225).原因疾患である甲状腺機能亢進症を見落とし,HFrEFやHFpEFに対する型にあてはめた薬物治療を行っても治療効果は期待できない.また,HFpEFと診断された患者の

推奨表48 急性非代償性心不全における血液浄化療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

十分な利尿薬治療を行っても利尿が得られずに,腎機能が悪化しうっ血が改善しない患者において急性血液浄化療法を考慮するIIa C-EOうっ血に対するルーチンの血液浄化療法(血液ろ過,血液透析,血液透析ろ過)を行うべきではない1199) III Harm B-R

13%にATTR心アミロイドーシスが隠れており,治療抵抗性の原因となるため,適切な診断・治療が必要である1226).

心不全悪化の原因には,医学的な問題や自己管理の問題などさまざまな要因が関与する(第7章 急性非代償性心不全3-1の表23を参照).増悪要因を取り除かず,うっ血をとる対症療法だけでは心不全の悪化を繰り返す.治療に反応しない,再入院を繰り返す場合は,心不全の原因疾患・増悪要因を再評価し,安易に患者のアドヒアランス不良と決めつけず,常に客観的に評価する姿勢が重要である1222).

4.3 標準的薬物治療の早期導入と最適化

CHAMP-HFレジストリ研究によると,ACE阻害薬/ ARB/ARNI,β遮断薬,MRAの適応となるHFrEF症例で,各薬剤の処方率は73%,66%,33%にとどまり1227),その後の12ヵ月のフォローアップ期間中にも,多くの症例で薬剤増量が行われず,推奨用量に達する患者の割合は低く1228),心不全診療におけるエビデンスと実践とのギャップが指摘されている.また,日本,スウェーデン,米国が参加した観察研究であるEVOLUTION-HF試験でも,心

不全入院から退院後12ヵ月の間にGDMTの増量は十分にされず,中止される場合も多いとの報告がある1229).

急性心不全の入院中は,GDMTを開始・継続・最適化するうえで重要な機会である.心不全入院中にGDMTを継続した患者は中止した患者に比べ,退院後の死亡および再入院リスクが有意に低く,入院中にGDMTを開始することの有効性も,多数の観察研究で示されている1230).わが国の急性心不全レジストリの統合解析では,入院前にHFrEFまたはHFmrEFと診断されていた症例で,入院時から退院時にかけてGDMT(ACE阻害薬/ARB,β遮断薬, MRA)がより実践されることが,心不全再入院および全死亡の複合エンドポイントの低下と関連していた603, 604).近年,ARNIやSGLT2阻害薬を急性心不全入院中に開始することの有効性や安全性が,無作為化比較試験で示されている655, 686).

以上のことから,急性心不全の入院中は,禁忌がないかぎり,GDMTを可能な限り継続することが望ましい.血行動態の不安定化,症候性低血圧,高度腎機能障害を呈す

図36 心不全の非代償期から代償期への移行期管理

る場合は,減量や中止を考慮し,急性期治療によって血行動態が安定した後には,GDMTを最適化する.

STRONG-HF試験は,急性心不全で入院した症例に対してGDMT(RAS阻害薬,β遮断薬,MRA)を早期に最適化を目指す治療戦略の有効性と安全性を検証した試験である.高強度治療群では,退院前2日以内に,各薬剤を少なくとも推奨用量の半量まで増量し,退院後2週間以内に推奨用量まで増量することが試みられ,薬剤の忍容性・安全性を確認するため,無作為化後1,2,3, 6週間後にNT-proBNP値測定を含むフォローアップ受診がなされた.その結果,180日後の心不全再入院と全死亡の複合エンドポイントが,高強度治療群で通常治療群に比べ有意に低下し,特に心不全再入院の減少が顕著であり,重度な副作用の発生率は両群間で同等であった189).GDMTの早期導入と退院後の密なフォローアップが再入院の予防に有効である可能性が強く示唆される一方で,STRONG-HF試験で用いられたプロトコールが日本の臨床現場でどの程度実践可能かは今後の検証が必要である.

4.4 退院前・退院後早期の観察

退院時のうっ血の残存は,再入院および全死亡のリスクが高くなるため127, 128, 1231),退院前後にうっ血の有無を,身体所見に加え検査所見により確認することが重要である.わが国の単施設後ろ向き観察研究では,退院前に心エコー評価やBNP値の測定によりうっ血を評価することが,全死亡および心不全再入院の複合エンドポイントの低下と関連していた1232).うっ血を解除して退院できるよう,利尿薬の調節やGDMTを最適化する必要がある1210).退院前後では,利尿薬やGDMTの調整が積極的に行われるため1233),血清電解質,BUN,クレアチニンの評価が重要である.利尿薬治療によるクレアチニン0.3 mg/dLまでの上昇は,うっ血残存の場合を除いて,予後悪化と関連がなく,軽度のクレアチニン変化を理由に安易に利尿薬を減量・中止すべきではない1078, 1234).

日本では,欧米に比べて急性心不全の入院期間が長いにもかかわらず,欧米と同様に退院後30日以内の再入院が最も頻度が高いことが報告されている99, 1207, 1208).心不全に対してGDMTを実施した状況下でも,入院中に比べて退院後は利尿剤の必要量が多くなることが報告されている655).退院後の早期外来フォローアップにより利尿剤などの薬剤の最適化を行うことは,非代償期から代償期の移行期管理で極めて重要である.

OPTIMIZE-HFおよびGWTG-HFレジストリや,米国での保険データベースによる心不全入院患者を対象とした観察研究で,退院後7日以内にフォローアップ(外来受診

や電話連絡)を受けた心不全患者は,30日以内の再入院率が低かった1235, 1236).わが国の単施設後ろ向き観察研究(平均入院日数19.9日)では,退院後2週間以内にフォローアップをうけた患者は,そうでない患者に比べ心不全再入院が少なかった1237).

退院後のフォローアップの重要性は,欧米の心不全診療ガイドラインでも強調されている3, 5, 499, 1238).しかし,そのタイミングは,米国では退院後1週以内を推奨しているが,欧州では1~2週以内を推奨している.医療制度の違いから,適正なフォローアップ期間も国によって異なる可能性は考えられる.退院後にGDMTを速やかに調整することの有用性が近年示され189),日本では上記の研究結果を鑑みると,退院後14日以内でのフォローアップが望ましい.

4.5 退院支援と継続的ケア(移行期ケア)の 重要性

心不全患者は高齢者が多く,身体的問題1239),自己管理の問題,抑うつや不安などの精神的問題を抱えていることが多い1221, 1240).また,独居や社会的な支援が不足している場合もある1221, 1241, 1242).健康の社会的決定要因(social determinants of health)と呼ばれる,経済的な問題,教育環境,医療へのアクセス,近隣環境などの問題も抱えている1243).多様かつ複雑な問題を抱える心不全患者が,病院から在宅へ療養を移行するためには,入院中にこれらの要因を十分に評価し包括的な退院支援を行うことが重要である.

退院支援とは,患者や家族と話し合い,患者が望む退院後の療養生活を過ごせるように意思決定を支えることである1244, 1245).入院早期から身体的・精神的・社会的問題を評価して,退院後に必要な社会資源,サービスを調整し,環境を整えることを退院調整という1244, 1245).入院から外来,病院から在宅,急性期病院から回復期病院,同じ施設内でも医療・ケアのレベルが異なる場所への移動など,ケアの提供者や提供場所が変わる期間(移行期)にケアが途切れると,心不全が悪化するリスクが高まる.したがって,医療やケアの連携と継続性を確保することが不可欠であり,そのための一連の活動を移行期ケアと呼ぶ1246).

表30に移行期ケアの具体的な介入方法を示す1210, 1223, 1247).欧米を中心に心不全の移行期ケアプログラムの有効性が報告されており,入院早期から患者のニーズや患者と家族の心不全に関する知識・理解度を評価し,患者・家族への療養指導や支援,心不全治療薬の最適化,退院後の早期・継続的フォローアップ,標準化された情報共有と医療・介護

連携を行うことで,心不全による再入院を予防し1248),死亡率の低下1249, 1250),QOLを向上させることが報告されている1250).心不全入院患者の退院後の移行期ケアモデルを比較したメタ解析では,訪問看護による在宅ケアや心不全専門外来での多職種チームによる包括的な外来管理が予後の改善・再入院予防に有効であることが報告されている1249).欧米で実施されている多職種チームによる心不全専門外来は,日本でまだ十分に普及していないが1251),代替の介入策として外来心臓リハビリテーションにおける多職種による包括的な外来管理が心不全再入院,死亡リスク低下に有効である1252).

2024年からは,退院直後の支援を強化する目的で心不全の増悪により1年以内に再入院した患者に対して,退院後1ヵ月以内に看護師等が療養指導を行った場合,在宅療養指導料が算定でき,心疾患による入院歴のある心不全患

者に対して薬剤師が服薬指導を行うことで,調剤後薬剤管理指導料も算定できるようになった.多職種による外来療養指導や支援の推進が期待され,病院,外来,在宅,地域の医療・介護施設間でフォローアップ計画を共有し,ケアの提供者や提供場所が変わっても,継続的な療養指導や支援を提供することが重要である.移行期ケアの詳細は第13章 地域連携・地域包括ケアを参照されたい.

表30 心不全患者の移行期ケアの構成要素

• 患者のニーズ,患者と家族の心不全に関する知識・理解度を入院早期から評価する1223) • 合意された基準とプロトコールを用いた退院計画 1223, 1247) • 適切な薬物療法の実施 1210, 1223, 1247) • 患者,家族,介護者への教育と支援 1210, 1223, 1247) • 退院前のうっ血の評価 1210) • 退院サマリの質向上と遅延ない作成 1247) • 診療情報提供書や退院サマリに含める情報の標準化・引き継ぎの質向上 1223, 1247) • 退院後の早期・継続的フォローアップ(電話,ICT [Information and Communication Technology],訪問,デバイスモニタリングを含む)1210, 1223, 1247) • 心不全専門外来での多職種によるフォロー(外来心臓リハビリテーションを含む)1210) • 訪問看護による在宅ケア 1210) • 病院の救急部門にホットラインを設置する 1247) • 複雑なニーズを抱える人にケアマネジャーが支援する 1247) • かかりつけ医の関与を増やす 1247)推奨表49 心不全増悪で入院した患者に対する移行期管理

の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全再入院,死亡リスク低下,QOL 向上のため,退院支援と継続的ケア(移行期ケア)を行う499, 1249, 1250) I A心不全再入院や死亡リスクを低下させるため,GDMT の導入をできるだけ早期に行い,至適用量への調整を退院後も継続して行う189, 603, 604, 655, 686) I B-R HFrEF 患者では,GDMT を忍容性に応じて継続し,中止・減量した場合は早期に再開し最適な用量に調節する1230) I B-NR退院前にうっ血の評価を行い,うっ血が残っていれば薬物治療を最適化する127, 128,

1231, 1232) I B-NR心不全再入院のリスクを低下させるため,退院後14 日以内に外来診察を行い,うっ血の評価と心不全治療の最適化を考慮する99, 189, 1207, 1208, 1235-1237) IIa B-NR心不全再入院のリスクを低下させるため,退院後3~6ヵ月以内(脆弱期)は心不全徴候の注意深い評価を考慮する99, 189,

1207, 1208, 1224) IIa C-LD

1 定義:治療抵抗性心不全 (ステージD)

おおむね年間2回以上の心不全入院を繰り返し,有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療された,ないしは治療が考慮されたにもかかわらずNYHA心機能分類III度より改善せず,日常生活に支障をきたす重度の心不全症状を有する状態は「ステージD 治療抵抗性心不全ステージ」と定義される(表31)

1253).1年

死亡率は25~75%と予後不良であり,これらの患者は,補助人工心臓や心臓移植などを含む特別な治療や,緩和ケアが適応となる3, 5).

2 治療目標の設定

2.1 ステージDの治療目標

ステージDでは,症状および生命予後改善のため,補助人工心臓(VAD)や心臓移植など特別な治療と緩和ケアが検討される.循環動態を維持するために,強心薬の持続点滴や一時的機械的補助循環を要する例は,適切なタイミングで患者と家族に治療選択肢を説明し,治療目標の設定ができるよう,心臓移植施設や補助人工心臓実施施設への紹介が推奨される3, 5, 1254).

患者の背景や価値観により,生命予後の延長よりも生活の質(QOL)が重要視される場合もあり,患者と家族のQOLおよびQOD(Quality of death,最期を迎えるときのあり方)を十分に考える.移植実施施設や植込型VAD実施施設への紹介を検討する基準として,I-NEED-HELPが提唱されている(表32) 3, 5, 1254).一見安定しているようにみえるステージD症例でも,予期せぬ経過で他臓器障害の進行や心原性ショックの併発により,それから植込型VAD施設や心臓移植実施施設へ紹介しても追加治療の適応外

となる可能性がある3).そのためステージDの判断や紹介時期が遅くなりすぎないよう,I-NEED-HELPが提唱された.これらを要約すると以下の4点となる(表32).

1)  心不全を代償させるために(一時的にでも)静注強心

薬の使用を要する. 2)  持続的なBNP高値(> 740 pg/mL)を認める. 3)  ガイドラインで推奨されるすべての心不全治療が試

みられた,ないしは検討されたにもかかわらず,低血圧(≦90 mmHg)や腎機能障害(Cre>1.8 mg/dLまたはBUN>43 mg/dL)が出現する1254),またはそのために心保護薬の減量を要する. 4)  年に2回以上の心不全入院を有する. 2のBNPのカットオフ値に関しては,ステージD心不全と診断されBNP高値でも静注強心薬の持続投与やVADの植込みを要さずに外来通院可能であった心臓移植登録症例のうち,BNP>740 pg/mLの症例では,その後に繰り返すICD適正作動(modifier A)・心室細動・突然死,緊急補助人工装着に至った例が多く,4年生存率が有意に不良であったとの報告1255)があるため,BNP>740 mg/dLを

第8章 治療抵抗性心不全

表31 治療抵抗性心不全(ステージD)の定義

ガイドラインで推奨されるすべての心不全治療が試みられた,ないしは検討されたにもかかわらず以下を認める

1 高度に持続する心不全症状(NYHA III度またはIV度)

2.  以下のうち1つ以上を満たす心機能低下を有する• LVEF≦30% • 単独の右室機能障害• 手術困難な重度の弁膜症• 手術困難な重度の先天性心疾患• LVEF≧40%,拡張機能障害がありナトリウム利尿ペプチド(BNP,NTproBNP)高値3.  以下のため過去12ヵ月以内に入院または予定外の受診歴を有する• 高用量の静注利尿薬,または利尿薬の併用を要するうっ血• 強心薬や血管作動薬の投与を要する低心拍出• 難治性不整脈

4 高度の運動耐容能低下:6分間歩行距離<300 mまたはpeak VO2<14 mL/kg/min

(McDonagh TA, et al. 2021 3), Heidenreich PA, et al. 2022 348)を参考に作表)

指標とする.

基準を満たし,希望する患者には,心臓移植実施施設や植込型VAD実施施設へ紹介し,治療の見直しや,心臓移植またはDTの適応評価検討を受けることが推奨されるほか,症状緩和を目的とした強心薬の使用なども考慮される.医療者は,患者が現在の病状および治療選択肢を適切に理解して治療の選択ができるよう,支援することが推奨される5).なお,病状や予後の伝達,治療目標の設定・検討を含めアドバンス・ケア・プランニングを進める際には,患者の準備状態(レディネス)にあわせて行う1256).

またコントロール困難な心不全症状を有する治療抵抗性心不全患者を対象に,通常の心不全ケアに緩和ケアチームによる介入を加えることでQOLの改善が得られたことが報告されており1257),苦痛の軽減(症状緩和)を目的として,緩和ケアチームへの相談も考慮する1257-1259).

2.2 ステージDの治療目標設定における注意点

ステージDの治療目標設定では,生命予後と患者のQOLを考慮した議論が求められるが,その際に臨床倫理に関する検討や患者の意思決定能力の評価なども必要である.臨床倫理とは治療方針の決定など診療において生じる

倫理的課題を認識し,分析して解決を試みることにより患者のケアの質を向上させることである.具体的には「臨床倫理4分割法」が提唱されており,「医学的適応」「患者の意向」「QOL」「周囲の状況」という4つの項目に分類して,それぞれの問題点を抽出し,異なる立場の人が一緒に議論することで,解決策を見出す方法論である(詳細は第12章緩和ケアの項参照)

1260, 1261).

患者の意思決定能力は,1.各治療選択肢のリスクとベネフィットなど情報を適切に理解する能力,2.自分のことと認識し治療が有益であることを認識する能力,3.治療効果や他の治療との比較,治療の結果もたらされる日常生活への影響について論理的に考える能力,4.自分の考えや結論を伝える能力,の4つが中核要素となる1262-1263).治療目標の設定にあたっては,これらの客観的評価ならびに患者の意思決定能力を高める支援もまた重要である.

本人の意思が確認できない場合は,家族等が本人の意思を推定できるかどうかを確認して,その推定意思を尊重し,家族等が本人の意思を推定できない場合は,本人にとって何が最善であるかについて医療・ケアチームは本人に代わるものとして家族等と十分に話し合い,本人にとっ

表32 移植施設やVAD 施設への紹介を検討する基準―I NEED HELP―

移植施設やVAD 施設への紹介を検討する基準―I NEED HELP― I Intravenous inotropes心不全の代償に静注強心薬の投与を要する状態N NYHA class IIIB to IV or persistently elevated natriuretic peptides NYHA IIIからIV度の心不全症状を有する,または持続的なBNP高値の状態E End-organ dysfunction腎機能障害の合併(Cre>1.8 mg/dL,またはBUN>43 mg/dL) E Ejection fraction≤35%左室駆出率≦35% D Defibrillator shocks繰り返すICDショック治療H Hospitalizations>1年間に2回以上の心不全入院E Edema despite escalating diuretics利尿薬増量にもかかわらず残存するうっ血・浮腫L Low systolic blood pressure(≤ 90 mmHg), high heart rate低血圧(≦90 mmHg),高心拍数P Prognostic medication; progressive intolerance or down-titration of GDMT以前に忍容されていたGDMTの用量に忍容性がなくなり,減量を要する状態簡易版 I NEED HELPガイドラインで推奨されるすべての心不全治療が試みられた,ないしは検討されたにもかかわらず以下を認める

1 心不全を代償させるために静注強心薬の投与を要する

2 持続的なBNP高値(>740 pg/mL)を認める

3 低血圧(収縮期血圧≦90 mmHg)や腎機能障害(Cre>1.8 mg/dlまたはBUN>43 mg/dL)が出現する, またはそのために心保護薬の減量を要する

4 年に2回以上の心不全入院がある

(McDonagh TA, et al. 2021 3),Heidenreich PA, et al. 2022 5),Yancy CW, et al. 2017 1254)を参考に作表)

て最善の方針をとることを基本とする1264).また,患者本人が心身の状態等で医療・ケアの決定が困難である場合や家族の意見がまとまらない場合には,複数の専門家で構成する話し合いの場を設置し,方針の検討や助言を行う1264)(詳細は,人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン平成30年改定版および第12章 緩和ケア参照).

3 強心薬・カテコラミン

強心作用を有する薬剤(カテコラミン,PDEIII阻害薬)は,短期的には循環動態を改善させ得るため,うっ血や臓器障害を伴う重症心不全患者にも適応となる1265).しかしながら,治療抵抗性心不全治療における強心薬の有効性に関するエビデンスは確立しておらず,むしろ心筋酸素需要の増大,心筋カルシウム負荷により,不整脈,心筋虚血,心筋障害をきたし,生命予後を悪化させるリスクがある1144).このため,強心薬は必要最少量および最短期間での使用にとどめるのが望ましい.

一方,治療抵抗性心不全,特に心臓移植や補助人工心臓治療の適応にならない例では,生命予後の改善のみが治療の最終目的ではなく,QOL維持や症状緩和も重要である.こうした例で強心薬が心不全症状の緩和に欠かせない場合には,継続投与も選択肢となりうる.個々の症例で,病態や状況に応じた適応の判断が必要である. 3.1 適応となる患者

治療抵抗性心不全患者に対する強心薬・カテコラミンの治療の適応として,以下のような状況が考えられる(図37).

1)  GDMTや利尿薬治療では循環動態の改善が得られず,

うっ血や低心拍出・臓器低灌流による症状,所見が改善しない. 2)  心臓移植またはDTの適応とならない患者における症

状の改善・緩和3)  機械的補助循環や心臓移植のブリッジとして血行動

態の維持,改善4)  機械的補助循環によるサポート中もしくは離脱時の血

行動態の維持5)  心臓移植またはDTの適応を検討する際の,臓器障害

の可逆性の評価

3.2 状況ごとの強心薬・カテコラミンの使用

3.2.1 循環動態悪化時のレスキューとして使用する場合

治療抵抗性心不全における循環動態破綻時のレス

図37 治療抵抗性心不全治療のフローチャート

推奨表50 治療抵抗性心不全(ステージD)の治療目標の設定に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

治療抵抗性心不全患者では,治療の見直しや,心臓移植・補助人工心臓の適応を評価するために,心臓移植実施施設や植込型補助人工心臓実施施設への紹介を検討する3, 5, 1254) I C-LD治療抵抗性心不全患者では,QOL の改善と苦痛軽減のため,患者の準備状態(レディネス)に合わせて,予後の伝達,治療目標の明確化,意思決定の支援を行う5, 1256) I C-LD治療抵抗性心不全患者では,QOL の改善および症状緩和を目的として,緩和ケアチームへのコンサルトを考慮する1257-1259) IIa B-R

キューとして,また,補助人工心臓や心臓移植の適応となる例で,ブリッジとして強心薬・カテコラミンを使用する場合には,血行動態や不整脈,臓器障害の程度を慎重にモニターしながら対応する必要がある.

血行動態の改善を認めれば,可能なかぎり強心薬・カテコラミンの減量,離脱を目指す.しかしながら治療抵抗性心不全患者では,強心薬・カテコラミンを減量に伴い血行動態や臓器障害が悪化し,循環動態が維持できない例も多く,長期の投与や機械的補助循環によるサポートを要することもある.

3.2.2 QOL維持や心不全症状の緩和のために使用する場合

心臓移植またはDTの適応とならない例で,QOL維持や心不全症状の緩和のために強心薬投与が欠かせない例では,経口強心薬の継続も考慮される704, 1266).

また,静注強心薬に依存状態の治療抵抗性心不全で心臓移植またはDTの適応とならない例では,QOLの維持,改善を目的とした外来や在宅での静注強心薬継続も検討される1267).外来・在宅での静注強心薬投与の有効性,安全性に関する66 の研究を対象としたシステマティックレビューでは,74%の研究でドブタミンが使用されており,対照群と比較して,間欠的もしくは持続強心薬使用群で, NYHA心機能分類の改善を認め,両群の間で死亡率に差はなかったとされている1265).ただし,ほとんどの研究が小規模の観察研究であり,解釈には注意を要する.

在宅静注強心薬投与を行う場合には,介護者(同居する家族など)による支援,および公的サービスや,自費サービスなどによる支援が得られることが要件となる.また,患者や患者の介護者が,静注強心薬療法について十分に理解し,急変時の対応方針,人生の最終段階における医療・ケアについて理解・承諾をしており,その内容について事前に多職種間で共有しておく必要がある1267).在宅静注強心薬投与は,原則として,末梢挿入型中心静脈カテーテル(PICC)や皮下埋め込み型中心静脈アクセスポート

(CV ポート)を含めた中心静脈カテーテルから輸液ポンプを用いて行う.在宅静注強心薬投与を開始する医療機関,および在宅療養を管理・支援する医療機関では,静注強心薬療法の十分な知識と経験を有している医師が当該患者の診療に従事し,多職種(担当医・介護支援専門員・訪問看護師・薬局薬剤師・その他サービス事業所など)による管理体制を構築する必要がある1267).

4 機械的補助循環・補助人工心臓・ 心臓移植

4.1 機械的補助循環と補助人工心臓

4.1.1 機械的補助循環の適応

ステージD(治療抵抗性心不全)では,血行動態を維持するために静注強心薬のほか,機械的補助循環を要する例がある.機械的補助循環の適応は,通常NYHA心機能分類III度からIV度の心不全患者を状態と経過により細分化したINTERMACS profile分類430)に基づいて決定される.わが国では同様の分類としてJ-MACS分類が用いられている(表33) 2, 430, 1267a, 1268).なお,致死性心室不整脈によりICDの適正作動を頻回に繰り返す場合(おおむね1週間に2回以上の作動,なお作動とはショック治療のみで抗頻拍ペーシングは含まれない),修飾因子としてmodifier Aと呼び,profile 4Aのように記述する430).

4.1.2 補助人工心臓による治療戦略

補助人工心臓(VAD)を用いた治療戦略を以下に示す(表34). a. BTT

事前に日本循環器学会の心臓移植適応判定を受けて,または経験豊富な心臓移植実施施設で自施設内適応判定を経て,日本臓器移植ネットワークへ登録を済ませた後に実施される植込型補助人工心臓(LVAD)治療. b. BTC

臓器障害やその他の併存症で,現時点では心臓移植の適応にはならないものの,循環動態が改善すれば他臓器機能あるいは併存症の問題が解決し,心臓移植の適応を満たすことを期待して植込型LVADを施行すること.なお,植込型LVADによるBTCは,保険上後述のDTに含まれる.

推奨表51 治療適応性心不全患者における強心薬・カテコラミン使用に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

治療抵抗性心不全でDT または心臓移植の適応となる患者におけるブリッジとして,強心薬・カテコラミンの使用を考慮する1265) IIa C-LD治療抵抗性心不全でDT または心臓移植の適応とならない患者における症状や身体機能,QOL の改善を目的とした強心薬・カテコラミンの使用を考慮してもよい704, 1144, 1265-1267) IIb C-LD

c. BTD

重度の心原性ショック例に救命のために体外設置型VADや,central ECMOなど開胸を要する一時的機械的補助循環の装着や経皮的LVADであるImpella(循環補助用心内留置型ポンプカテーテル)の留置を行うこと.IABP (大動脈内バルーンポンプ)やperipheral V-A ECMO(経皮的心肺補助)を挿入する場合は慣例としてBTDとは呼称しない, d. BTB

BTCやBTDで体外設置型VADを装着後,あるいはImpellaを留置後に心臓移植適応を取得し植込型LVADへブリッジすること. e. BTR

VAD装着・挿入により自己心機能が回復しVADを離脱できること.

表33 INTERMACS/J-MACS 分類とデバイス選択

Profile INTERMACS J-MACS状態デバイス選択

1 Critical cardiogenic shock "Crash and burn" 重度の心原性ショック静注強心薬の増量や機械的補助循環を行っても血行動態の破綻と末梢循環不全をきたしている状態IABP,V-A ECMO,循環補助用心内留置型ポンプカテーテル, Impella,体外設置型VAD

2 Progressive decline despite inotropic support "Sliding on inotropes"進行性の衰弱静注強心薬の投与によっても腎機能や栄養状態,うっ血徴候が増悪しつつあり,強心薬の増量を余儀なくされる状態IABP,V-A ECMO,体外循環用遠心ポンプ,Impella,体外設置型VAD,植込型LVAD

3 Stable but inotrope- dependent "Dependent stability"安定した強心薬依存比較的低用量の静注強心薬によって血行動態は維持されているものの,血圧低下,心不全症状の増悪,腎機能の増悪の懸念があり,静注強心薬を中止できない状態植込型LVAD

4 Resting symptoms "Frequent flyer" 安静時症状一時的に静注強心薬から離脱可能であり退院できるものの,心不全の増悪によって容易に再入院を繰り返す状態植込型LVADを検討(特にmodifier Aの場合)

5 Exertion intolerant "House-bound" 運動不耐容身の回りのことは自ら可能であるものの日常生活制限が高度で外出困難な状態modifier Aの場合は植込型LVADを検討

6 Exertion limited "Walking wounded" 軽労作可能状態外出可能であるが,ごく軽い労作以上は困難で100 m程度の歩行で症状が生じる状態modifier Aの場合は植込型LVADを検討

7 Advanced NYHA III "Placeholder" 安定状態100 m程度の歩行は倦怠感なく可能であり,また最近6ヵ月以内に心不全入院がない状態modifier Aの場合は植込型LVADを検討

(Stevenson LW, et al. 2009 430),Kinugawa K, et al. 2020 1267a)を参考に作表)

表34 補助人工心臓による治療戦略

治療戦略名意味

BTT Bridge to transplantation心臓移植登録が完了した後の心臓移植までの橋渡しBTC Bridge to candidacy循環動態改善により他臓器障害あるいは併存症の問題が解決し,心臓移植の適応になることを期待して植込型LVADを植込みすること(保険上DTに含まれる) BTD Bridge to decision重度の心原性ショック例に救命のために体外設置型VADやcentral ECMOの装着,あるいはImpellaの留置を行うことBTB Bridge to bridge BTCやBTDでVAD装着後,あるいはImpella挿入後に心臓移植適応を取得し植込型LVADへブリッジすることBTR Bridge to recovery VAD装着により自己心機能が回復しVADを離脱できることDT Destination therapy心臓移植の適応がない患者への恒久的な植込型LVAD治療

f. DT

心臓移植の適応がない患者への恒久的な植込型LVADによる循環補助, 長期在宅治療をいう.米国では2001年にREMATCH試験1270)で植込型LVADが内科治療よりよい生命予後が示され,以後DTが臨床応用され,その後拍動流ポンプから連続流ポンプ(軸流ポンプ)へ,デバイスの改良とともに治療成績が向上した1271).さらにはMOMENTUM 3試験で,BTT,DTいずれも含めたcohort(BTTは約2割)において,完全磁気浮上型遠心ポンプであるHeartMate 3の5年生存率は,軸流ポンプであるHeartMate IIの5年生存率43.7%に対して,58.4%と良好な成績を示した1272). 2022年の米国におけるDT患者数は全LVAD患者の82.3%に増加しており1273), BTT,DTにかかわらず,静注強心薬や一時的補助循環に依存している治療抵抗性心不全(INTERMACS profile 2-3)で適応のある症例に対し,植込型LVADはclass Iの推奨となっている5).わが国では, 2021年5月に植込型LVADのDT使用がHeartMate 3で保険償還された1274).

4.1.3 一時的機械的補助循環

一時的機械的補助循環には,IABP,(peripheral)V-A ECMO,central ECMO,Impella,体外循環用遠心ポンプ,体外設置型VADがある.心原性ショックに対し, IABP,V-A ECMO,Impella CPなどで初期治療を開始したものの,補助循環の離脱が困難で治療方針の決定に時間を要すると考えられる例は,BTDとして耐用日数が30日で腋窩/鎖骨下動脈から人工血管を介して挿入されるImpella 5.5へのアップグレードや,アクセス血管径が細くImpella 5.5の挿入が困難な例には体外設置型VADへのブリッジが検討される(図38).

4.1.4 植込型補助人工心臓(植込型LVAD)

わが国における植込型LVADの適応は,BTTとDTがあり,BTTの基準を表35 に示す1, 1275-1276).HeartMate 3 はMOMENTUM3試験においてBTT,DTに関係なく5年生存率の改善を示しており,静注強心薬や一時的補助循環に依存し,BTT/DT 適応のあるINTERACS (J-MACS) profile 2-3の症例では,生命予後およびQOLの改善を目的として植込型LVADが推奨される. a. BTT適応基準

BTT適応基準は,わが国における心臓移植の適応に準じており,年齢は65歳未満,心不全の重症度は,ガイドラインで推奨される標準的な治療が実施された,ないしは検討されたにもかかわらずNYHA心機能分類IV度で,静注強心薬,IABP,Impella,体外設置型VADに依存している INTERMACS profile 2または3 が適応となる.より軽

症であるprofile 4~6では,薬物治療抵抗性の心室不整脈がありICDの頻回な適正作動を有する状態(modifier A)は適応となることがある.また服薬アドヒアランスが得られ,禁酒禁煙が継続可能で,VADの限界や併発症を理解し,患者の協力のもとに家族の理解と支援が得られる,という適応条件のほか,植込型LVAD治療を受けることで高いQOLが得られ,長期在宅治療が行え,社会復帰が期待できる,という選択基準がある.

なお,従来植込型LVADで治療中,患者と同居のケアギバーがいることが必要とされてきた.しかし,LVAD機器の治療成績・安全性が向上したことから2024年に管理体制が見直され,同居によるケアギバーを必須とする期間は初回退院後6ヵ月程度となった1276).もちろん6ヵ月以降もケアギバーの同居によるサポートの継続が望ましい.精神的・経済的サポート,遠方外出時の付き添いなどの患者のケアは6ヵ月以降も原則必須とされる.

BTTの除外基準としては,悪性腫瘍や膠原病など予後不良な全身疾患がある.併存疾患により規定される余命が5年以上あることもBTT適応条件である.従来悪性腫瘍の既往を有する例に対しては,完全寛解後5年間無再発が確認されるまで移植登録はできなかった.しかし,2021年10月にその基準が改定され,根治的がん治療後のホルモン療法などの併用がん治療が不要で,地域がん診療連携拠点病院基準以上の認可をうけた医療機関のキャンサーボードにおいて,5年無再発生存率が95%以上と推定されると判定された症例も移植適応となった1277).

肝硬変など不可逆的な臓器障害を有する例は移植およびBTTの除外基準となるほか,腎機能に関してはおよそクレアチニンクリアランス>30 mL/minが必要となる1278).肥満も移植の除外基準となっており,わが国の基準ではBMI>25 kg/m 2 が肥満に該当する.またBTTでもDTでも,植込型LVAD患者は生涯にわたり禁酒,禁煙が必要である. b. DTの適応基準

わが国のDT適応基準を表36 に示す.DTでは, INTERMACS profile 2-3に加えてprofile 4も適応となるほか,65歳以上では,血行動態・他臓器機能・栄養状態・高次機能などをより慎重に考慮して適応を判断する1279). Profile 4に関しては,ROADMAP試験で至適薬物治療よりもLVAD治療のほうが生命予後およびQOLの改善が得られやすいという結果1280)に基づいている.

リスク評価として,年齢・栄養状態・肝腎機能を含めたJ-HeartMate Risk Scoreがある(表37)

1274).この式はもと

もと米国でHeartMate IIの実績をもとに算出された

HeartMate Risk Scoreを参考にしたもので,現在主流となっているHeartMate 3 によるデータではない. HeartMate 3はHeartMate IIに比べて抗血栓性や耐久性に優れ,5年生存率の優位性が報告されている1272, 1281).そのため,このリスクスコアをそのままHeartMate 3が植込みされるDT症例に応用できるものではないが,高齢者,肝腎機能障害を有する例,低栄養例は,手術リスクが高くなると推測される.DTの適応検討に際しては,J-HMRSがhigh riskでないことが望ましいとされている.また65歳以上では,profile 2での植込みは推奨されないが,術前の安定化をはかるためのIABPやImpellaは,J-HMRSがlowリスクであれば可とされている1279).

他のリスクスコアとして,HeartMate 3 Risk Score 1282), J-MACS risk score 1283)(表37)がある.HeartMate 3 risk scoreはMOMENTUM 3試験の結果をもとに算出されたリスクスコア1282)で,左室径や右心機能もリスク因子に含ま

れている.

J-MACS risk scoreは,わが国の植込型LVADのレジストリ(J-MACS)データから算出されたリスクスコアである1283).解析対象患者がBTTのみの若年者で,またHeartMate 3以外のLVAD治療成績結果から算出されているが,HeartMate 3 risk scoreと同様,年齢,開心術の既往,右心機能低下がリスク因子となり,腎機能障害や低心拍出に関連する指標として,尿素窒素および血清ナトリウム値に代わり血清クレアチニン値が用いられている.DT適応検討にあたりハイリスクでないことが望ましいとされている1274).

DTでも退院後6ヵ月は,同居によるサポートが可能なケアギバーが必要である.当然ながら6ヵ月以降もケアギバーまたは公的サービスによる介護の継続が望ましい.機器取り扱い能力および自己管理能力の指標として,65歳以

図38 重症心不全における補助循環治療アルゴリズム

表35 植込型LVAD のBridge to transplantation(BTT)適応基準

選択基準病態心臓移植適応基準に準じた末期重症心不全で,NYHA III-IV度,ガイドラインで推奨された標準治療を十分施行しているにもかかわらず進行性の症状を認めるステージD

年齢65歳未満体表面積デバイスごとに規定重症度静注強心薬依存状態(INTERMACS profile 2 または3),IABP,Impellaまたは体外設置型VAD依存状態, modifier A(特にINTERMACS profile 4の場合)社会的適応植込型LVADを受けることで高いQOLが得られ,社会復帰が期待できる.服薬アドヒアランスが得られ,禁酒禁煙が継続可能で,LVAD治療の限界や併存症を理解し患者の協力のともに家族の理解と支援が得られる

除外基準全身疾患悪性腫瘍や膠原病など治療困難で予後不良な全身疾患

呼吸器疾患重度の呼吸不全,不可逆的な肺高血圧症臓器障害不可逆的な肝腎機能障害,合併症を有する重症糖尿病,慢性腎不全による維持透析例,重度の出血傾向循環器疾患開心術後早期,胸部大動脈瘤,心室瘤,心室中隔欠損,修復不可能な中等度以上の大動脈弁閉鎖不全症,生体弁に置換不可能な大動脈弁位機械弁,重度の末梢血管疾患妊娠妊娠中または妊娠を予定その他デバイスの自己管理困難が予想される脳障害,精神または神経筋疾患,著明な肥満,活動性重症感染症,薬物・アルコール依存症,抗がん剤投与中

(日本循環器学会,日本心不全学会.2018 1),植込型補助人工心臓の使用に係る体制等の基準(BTT版) 1276), Mehra MR, et al. 2016 1278)を参考に作表)表36 植込型LVAD のDestination therapy(DT)適応基準

対象疾患・病態重症心不全であるが,心臓移植の不適応となる条件がある患者

適応基準INTERMACS profile 2-4(65歳以上の場合profile 2は原則除外,ただし安定しているIABPやImpellaは,リスクスコアがlowの場合は可)

J-HeartMate Risk Score, J-MACS risk score適応判断に際して参考とする,high riskでないことが望ましい年齢65歳以上は血行動態・他臓器機能・栄養状態・高次機能などをより慎重に考慮介護サポート初回退院後6ヵ月程度の同居によるサポートが可能なケアギバーがいること(6ヵ月以降も介護の継続が可能であることが望ましい)自己管理能力65歳以上の場合,術前にMMSE 24点以上かつTMT-B 300秒以下であること退院前に十分な自己管理能力が維持されているかどうかで,ケアギバーの介護レベルを計画する終末期医療に対する理解患者と家族がDTの終末期医療について理解・承諾をしていること

除外基準循環器疾患術後右心不全のため退院困難なことが予想される症例

精神神経障害デバイスの自己管理困難が予想される脳障害,精神疾患,または神経筋疾患その他の臓器不全維持透析中,肝硬変などその他著しい肥満,低用量ステロイド以外の免疫抑制剤投与中,抗がん剤投与中

(「植込型補助人工心臓」DT実施基準.2023 1274),絹川弘一郎. 2022 1279)を参考に作表)表37 Destination therapy(DT)のリスクスコア

リスクスコアの式Low risk Medium risk High risk

J-HeartMate Risk Score1274) 0.0274×年齢(歳)-0.723× Alb(g/dL)+0.74× Cre(mg/dL)+ 1.136×PT INR <1.58 1.58-2.48 >2.48 J-MACS risk score1282) 0.105×年齢(歳)+2.06(開心術の既往があれば)+3.56×Cre(mg/ dL)+2.61(CVP/PAWP>0.71であれば) <10.2 10.2-13.7 ≧13.7

HeartMate 3 Risk Score1283) 0.03496×年齢(歳)+0.53029(開心術の既往があれば)-0.04112 ×(Na(mmol/L)-136)+0.01093×BUN(mg/dL)+0.62149(LVDd <55mmであれば)+0.44785(RAP/PAWP>0.6であれば) <2.41 2.41-2.97 >2.97 (「植込型補助人工心臓」DT実施基準.2023 1274),Mehra MR, et al. 2022 1282),Imamura T, et al. 2023 1283)を参考に作表)

上の症例では術前にMMSE 24点以上かつトレイルメイキングテスト(TMT)-B 300秒以下,という基準が設けられている.またデバイスの自己管理困難が予想される精神神経障害を有する例は除外となる.

植込型LVADは左室補助のみであるため,術前からの高度右心機能低下例や著しい狭小左室など,術後右心不全のために退院困難が予想される症例はDTの除外基準となる.維持透析,肝硬変など不可逆的な肝腎機能障害を有する例も除外となる.MOMENTUM 3試験で示された5年生存率を鑑み,併存症に関しては予後がおおむね5年以上見込まれる例がDTの適応となる.抗がん剤投与中の症例は除外となる.低用量ステロイド(おおむねプレドニゾロン10 mg/day以下)以外の免疫抑制剤の投与を必要とする例も,原則除外となるが,原病がコントロールされ,かつ免疫抑制による感染リスクが制御可能と考えられる場合は適応となる可能性がある.

DTでは,患者本人と家族が終末期医療について理解・承諾をしている必要がある.代理意思決定者を設定する事前指示書を,なるべくは術前に,おそくとも術後6ヵ月までを目途に取得しておくことが望ましい.

4.1.5 一時的機械的補助循環と植込型LVADの推奨

急性冠症候群による心原性ショックでは,IABP- SHOCK II 試験でIABPの予後改善効果は示されなかった1084)が,非虚血性の心原性ショック例において,IABPは静注強心薬に比して混合静脈血酸素飽和度およびcardiac power output (心拍出量(L/min)×平均動脈圧(mmHg)/451) (W)を有意に改善したとの報告がある1284). Impellaは,IABPに比して生存率改善を示した無作為化比較試験は報告されていないが,血行動態の改善(平均血圧の上昇や乳酸値の低下)におけるImpellaの優位性は報告されている1181).またV-A ECMO挿入症例に対し,より早期に左室ベントを追加することで,ECMOの離脱および短期予後の改善が得られる可能性が報告されている1285).体外設置型VADの比較試験はないが,従来BTRとして,あるいは植込型LVADへのブリッジ(BTB)として用いられてきた.これら一時的機械的補助循環は,BTR,BTDとして有用である1286).

HeartMate 3は,MOMENTUM 3試験において,BTT・DTいずれも含む治療抵抗性心不全症例の5年生存率は54.0%と良好な成績を示しており1272),静注強心薬や一時的補助循環に依存し,適応のある症例に対しては BTT, DTにかかわらず植込型LVADが推奨される. 4.1.6 重症心不全におけるVAD治療のアルゴリズム

重症心不全(治療抵抗性心不全および新規発症の心原性ショック例)におけるVAD治療のアルゴリズムを示す(図38).慢性心不全の急性増悪例には,病態に応じて静注強心薬,IABP,Impella,V-A ECMOなどを開始する.離脱可能であれば標準治療を強化し,離脱困難であれば心臓移植の適応を評価する.心臓移植登録が完了している症例や,心臓移植の適応取得可能であれば,BTTで植込型LVADを植込みする.移植適応がない例でも適応を満たせばDTで植込型LVADを植込みし,適応がなければベストサポーティブケア(BSC)となる.

65歳未満で将来的に移植適応取得の可能性があるが,当面の間は適応取得が困難でDTの適応を満たす症例は, BTCとして植込型LVADを植込みし,その後移植適応を満たすようになれば,心臓移植登録申請を行いBTTに変更することができる.また将来的に移植適応取得の可能性があるものの,神経学的予後の評価に時間を要する例や, J-HeartMate Risk Scoreのハイリスクなど,DTの適応もすぐには得られない例には,BTDとして体外設置型VADやImpellaを適応する.一定期間,補助循環治療とリハビリテーションを行った後にも心機能の回復が得られていない例は,心臓移植の適応およびDTの適応を評価し,植込型LVADへのブリッジ(BTB)か,BSCかを選する.

推奨表52 重症心不全における植込型LVAD および一時的機械的補助循環治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

静注強心薬や一時的機械的補助循環に依存し,BTT/DT 適応のある治療抵抗性心不全のHFrEF 患者(J-MACS profile 2-3)に,身体機能およびQOL・生命予後の改善を目的に植込型LVAD 治療を行う5, 1272-1274) I A DT 適応のある治療抵抗性心不全のHFrEF 患者(J-MACS profile 4)に,自覚症状,身体機能の改善と死亡率低下を目的に植込型LVAD 治療を考慮する1280) IIa B-R薬物治療抵抗性の心原性ショックを合併したHFrEF患者(J-MACS profile 1-2)に, BTR あるいはBTD として,循環補助用心内留置型ポンプカテーテル(Impella)や体外設置型VAD を含む一時的機械的補助循環の導入を考慮する1084, 1181, 1284-1286) IIa B-NR

4.2 心臓移植

4.2.1 心臓移植の適応

対象となる基礎疾患には,拡張型心筋症,拡張相肥大型心筋症,虚血性心疾患,心筋炎後心筋症,心サルコイドーシス,先天性心疾患などが含まれる.適応基準は,1最大限の内科的治療が試みられた,または十分に検討されたにもかかわらず,長期間あるいは繰り返し入院治療を要する,または運動耐容能が低下した非可逆性の心機能障害を有する,2年齢は65歳未満が望ましい,3患者本人の移植に対する理解と家族のサポートが十分にあり心臓移植に耐えられる社会的環境にある,4免疫抑制療法や心筋生検などの検査を移植後一生涯継続することができる,などがある1).

絶対的除外条件として,肝硬変や維持透析など不可逆的な臓器障害,活動性の感染症,重症肺高血圧症,喫煙・飲酒を含む薬物依存症,悪性疾患が含まれる.相対的除外条件は,肝腎機能障害,活動性消化性潰瘍,単純網膜症より進行した網膜症を有する糖尿病,精神神経症などがある1, 1278)(詳細は2025年改訂版 心臓移植に関するガイドライン1287)を参照).

4.2.2 心臓移植の推奨

わが国では1999年2月に法律下で心臓移植が行われて以来, 2023年12月までに819人に施行された1288).2010年7月に改正臓器移植法が施行されてからは移植数が増加し, COVID-19パンデミック時に一時減少したものの,年間80 ~100例に移植が行われている1288).しかしながらドナー不足は続いており,移植待機期間は5年を超えようとしている.2022年12月までに移植を受けた704人の予後は,5年92.9%,10年88.8%と良好である.わが国の移植後死亡の原因としては,感染症(16例),悪性腫瘍等(12例)が多い1289).

心臓移植の比較試験は存在しない.国際心肺移植学会登録データの年次報告によると,成人の心移植レシピエントの平均生存期間中央値は12年を超え1290, 1291),重症心不

全の治療として長期にわたり非常に優れた成績であることが示されている.

5 症状緩和

5.1 症状緩和の重要性

心不全における緩和ケアはステージCの段階から予後改善治療と並行して提供されるべきものであり,終末期でも心不全治療は継続される1292, 1293).ステージDでは,臓器うっ血と組織低灌流による症状が特に強く,専門的緩和ケアチームと協働しながら,症状緩和を目的とした薬物・非薬物治療の追加介入を検討する.終末期でも時に患者・家族の予後に対する認識は現実と解離しており,適切な緩和ケアを提供するためには,意向の確認は重要な要素であり,多職種による包括的な介入が求められる1294).

5.2 症状の評価と介入

心不全患者は,呼吸困難,疼痛,倦怠感,抑うつ,不安,睡眠障害,認知障害,食欲不振,るい痩など多彩な症状を示す1295).終末期には平均で6~7種類の身体,精神症状を有していることが報告されており1296),がん患者と比しても少なくないことが知られている(表38)

1297).終末期で

は半数以上が腎不全やCOPD,糖尿病などの併存症を持つため1298),薬剤使用量の制限があり,その結果,約7割の患者が症状緩和の不足を認識している1299).症状緩和に繋がる治療を継続しながら,治療抵抗性の症状が存在する

表38 人生の最終段階の身体・精神症状

症状がん(%)心不全(%)倦怠感23~100 42~82痛み30~94 14~78悪心・嘔吐2~78 2~48呼吸困難感16~77 18~88不眠3~67 36~48せん妄・認知機能障害2~68 15~48抑うつ4~80 6~59不安3~74 2~49 (日本循環器学会,日本心不全学会.2021 1294)より)

推奨表53 治療抵抗性心不全における心臓移植の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

治療抵抗性心不全で適応のある患者に,生命予後とQOL の改善を目的に心臓移植を行う3, 5) I C-LD

場合は,オピオイドなどの追加薬物治療や非薬物治療を検討する.そのうえで,耐えがたい苦痛が残存する場合には,妥当性を判断したうえで鎮静薬の使用を検討する1300).終末期心不全における身体および精神症状と対処法については,第12章3 心不全における症状と対処法を参照されたい.

第9章 特別な病態・疾患

1 肥大型心筋症

本稿は, 心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7)における肥大型心筋症に関する記載に最近の知見を加えてアップデートするものである335, 1304).

1.1 定義(図39)

肥大型心筋症(HCM)は,「(1)左室ないしは右室心筋の肥大と(2)心肥大に基づく左室拡張能低下を特徴とする疾患群」と定義される7).心エコー検査もしくは心血管MRI検査(CMR)で,15 mm以上の最大左室壁厚(肥大型心筋症の家族歴がある場合は13 mm以上)を認める場合, 本症を疑う7, 335, 1304).1)サルコメア関連遺伝子などに病因変異が同定されている場合(Sarcomeric HCM)

1305),2)サルコ

メア関連遺伝子などに病因変異が同定されないが,基礎疾患ないし全身性の異常に続発し類似した病態を示す二次性心筋症(「特定心筋症」(1995年WHO/ISFCの「特定心筋疾患」に該当))が否定されている場合(Sarcomere- negative HCM),3)遺伝子検査は施行できていないが,

二次性心筋症が否定されている場合に本症と診断する.

図39 肥大型心筋症の定義(日本循環器学会,日本心不全学会.心筋症診療ガイドライン2018年改訂版.

2019 7)より色,矢印を変更した)

推奨表54 心不全患者における症状緩和の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者に随伴する様々な身体および精神的症状に対して,症状緩和のための治療を行う1294) I C-LD治療抵抗性の呼吸困難を有する心不全患者に,自覚症状の改善を目的として心不全治療と並行してオピオイドの使用を考慮する1294, 1302, 2103) IIa C-LDオピオイドの使用に際しては,腎機能障害の程度,嘔気,低換気などの副作用の出現に注意し,用量調節を考慮する1294, 1302, 2103) IIa C-LD

1.2 分類

肥大型心筋症の表現型の分類を表39に示す.本症の経過中に認める左室駆出率50%未満の左室収縮不全を認める状態は,わが国では拡張相肥大型心筋症(dilated phase of HCM)と言う用語が使用されてきた.しかし,左室収縮不全を認めるものの左室拡張を認めない症例もあり,諸外国ではEnd-stage HCMやBurned-out phase of HCMという用語が使用されることも多い.最近,HCM with LVSDと言う用語が提唱されている484).

1.3 診断と検査

1.3.1 心電図,心エコー検査

詳細については心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7)参照.

1.3.2 血液検査

肥大型心筋症を疑った場合,ルーチン検査に加え,ALアミロイドーシスの診断のためにM蛋白,ファブリー病診断のためにα-galactosidase(特に男性),ミトコンドリア病診断のために乳酸, ピルビン酸, カルニチンなどを測定する8, 484, 1306, 1307, 1309-1313).肥大型心筋症においても,ナトリウム利尿ペプチドは,全死亡の推測や治療のモニタリングに有用である335, 1306, 1307, 1312, 1313).高感度トロポニンの測定も,アミロイドーシスの補助診断や肥大型心筋症の予後の推測に有用である(保険適用外)

1311-1313). 1.3.3 心血管MRI検査(CMR)

CMRは,肥大型心筋症の診断に重要な役割を果たす.形態評価として,特に心エコー検査で観察の難しい左室心尖部や側壁の肥大,心尖部瘤の診断に有用である.造影CMRにおける遅延造影(LGE)の多くは線維化を示すと考えられる.LGEは肥大部のmid-wallや心室中隔と右室自由壁との接合部にpatchyに認められる.Network metaanalysisでも,LGEの存在は予後と関連している1314).特に,広範なLGEの存在は,突然死や心不全の発症と関係する335, 1304).LGEに加えて,T1,T2 mappingによる心筋性状の定量的評価が心筋症の診療に重要である.

CMRによる臨床的評価の推奨とエビデンスレベルは第4章5.2 MRIの項を参照のこと.

1.3.4 核医学・PET

トランスサイレチン型心アミロイドーシスの診断における骨シンチの有用性および心サルコイドーシスの診断における18F-FDG-PETの有用性は確立されている8, 1315).

核医学検査・PET検査の推奨とエビデンスレベルは,第4章5.3 核医学検査・PETの項を参照のこと.

1.3.5 心臓CT,心臓カテーテル検査,心内膜心筋生検

詳細については心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7)参照.

表39 肥大型心筋症の表現型の分類

1 閉塞性肥大型心筋症(HOCM)・ HOCM(basal obstruction)

安静時に30 mmHg以上の左室流出路圧較差を認める・ HOCM(labile/provocable obstruction)安静時に圧較差は30 mmHg未満であるが,運動などの生理的

な誘発で30 mmHg以上の圧較差を認める

2 非閉塞性肥大型心筋症(non-obstructive HCM)安静時および誘発時に30 mmHg以上の圧較差を認めない

3 心室中部閉塞性心筋症(MVO)肥大に伴う心室中部での30 mmHg以上の圧較差を認める

4 心尖部肥大型心筋症(apical HCM)心尖部に限局して肥大を認める

5.  拡張相肥大型心筋症(dilated phase of HCM; D-HCM/HCM with LV systolic dysfunction)肥大型心筋症の経過中に,肥大した心室壁厚が減少・菲薄化し,

心室内腔の拡大を伴う左室収縮力低下(左室駆出率50%未満)をきたし,拡張型心筋症様病態を呈する(日本循環器学会,日本心不全学会.2019 7)より)推奨表55 肥大型心筋症における血液検査による臨床的評

価の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

病態の把握や鑑別診断のためのルーチン採血/ 検尿検査を行う335) I B-NR肥大型心筋症の鑑別として,男性患者においてファブリー病診断のためαgalactosidase 活性の測定を行う 335, 1309) I B-NR肥大型心筋症の鑑別としてAL アミロイドーシス診断のための血清免疫グロブリン,血清および尿免疫固定法(または電気泳動),血清遊離軽鎖(FLC)の測定を行う8) I B-NR肥大型心筋症の鑑別としてアミロイドーシス診断補助ための高感度トロポニンの測定を考慮する335) IIa B-NR肥大型心筋症の全死亡の予測や治療のモニタリングとしてのBNP/NT-proBNP の測定を考慮する 1306, 1307, 1310-1314) IIa B-NR

1.3.6 遺伝学的検査および家族スクリーニング

2022年, 本症に対する遺伝子検査が保険収載されたため,今後わが国でも肥大型心筋症における遺伝子検査を意識した診療が重要である1316).肥大型心筋症における遺伝子検査のプロセスを第4章8の図22に示す. 遺伝子検査により,特定の遺伝子変異が肥大型心筋症の予後を正確に予測することは困難であるが,sarcomeric HCMは,sarcomerenegative HCMに比べ予後が悪い1317, 1318).臨床所見から,サルコメア遺伝子変異の有無を推測するスコアも提唱されている490, 1319).サルコメア遺伝子変異を複数有すると心疾患イベントの発症率が高いことが知られている1320).遺伝子検査については第4章8. 遺伝子検査も参照されたい.

1.4 治療

1.4.1 突然死予防

肥大型心筋症の突然死の予測にはいまだ一定の限界がある. 実際,米国以外に比べ,米国では約2倍の割合で植

込み型除細動器が使用されているが,全く作動していない植込み型除細動器が多いことも報告されている1321).心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7)以降,AHA/ACCガイドライン,ESCガイドラインが改訂された335, 1304).心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版)の肥大型心筋症患者の植込み型除細動器植込み適応フローチャートに示す(図40) 7).どのガイドラインの推奨が最も感度,特異度が優れているかは現時点では明らかではない.今後のさらなる検討とより高い精度の予測スコアの開発が望まれる.

1.4.2 心不全

a.  左室流出路圧較差

i. 薬物療法従来のβ遮断薬,非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬,Naチャンネル遮断薬に加え,心筋ミオシン阻害薬であるマバカムテンの有用性が報告された.マバカムテンは,心筋細胞のミオシンに対する選択的および可逆的なアロステリック阻害薬であり,on-actin状態に入ることが

図40 肥大型心筋症患者の植込み型除細動器植込み適応フローチャート(日本循環器学会,日本心不全学会.心筋症診療ガイドライン2018年改訂版.2019

7)よりタイトル,色,表記(Yes,No,クラス)の変更,註の削除を行った)修飾因子:左室流出路閉塞,CMRで広範囲なガドリニウム遅延造影,拡張相肥大型心筋症,心室瘤

できるミオシン頭部の数を制御し,アクチンとミオシンの架橋形成を抑制する1322, 1323).第3 相試験であるEXPLORER-HCM試験では,主要評価項目(最高酸素摂取量の1.5 mL/kg/分以上の増加かつNYHA心機能分類のI度以上の改善,または3.0 mL/kg/分以上の増加かつNYHA心機能分類の悪化がないこと)の有意な改善が示された1324).さらに,運動後の左室流出路圧較差,安静時圧較差,バルサルバ負荷による左室流出路圧較差は減少し,血中NT-pro BNPおよび高感度トロポニンTも有意に低下した.CMRや心エコー検査によるサブ解析では,左室肥大などの構造的異常や左室拡張能の改善が報告されている1325).VALOR-HCM試験は,中隔縮小術の適応患者に対してマバカムテンを投与し,16週時点での中隔縮小術の施行もしくはガイドラインに基づいた中隔縮小術の適応に該当するかを主要評価項目として検討した.主要評価項目の発生率は,プラセボ群の76.8%に対し,マバカムテン群では17.9%で有意に良好であった1326).この結果を受けて,米国ではNYHA心機能分類II-III度の圧較差を有する肥大型心筋症において,運動耐容能および症状の改善のためのマバカムテンの使用を認可した.

わが国では,第3相試験であるHorizon-HCM試験の結果が報告された1327).安静時もしくは負荷(バルサルバ負荷もしくは運動負荷)で50 mmHg以上の圧較差を認める症候性閉塞性肥大型心筋症36例にマバカムテンが30週投与された.主要評価項目である運動後の圧較差は,61 mmHgの減少を認めた.よって,閉塞性肥大型心筋症の圧較差軽減のための治療薬の推奨とエビデンスレベルを改訂する(図41).

ii. 非薬物治療中隔縮小術の適応に関しては,「2021年改訂版 先天性心疾患,心臓大血管の構造的疾患(structural heart disease)に対するカテーテル治療のガイドライン」における中隔縮小治療の推奨とエビデンスレベルを踏襲する1328). b.  左室流出路圧較差を認めない左室駆出率50%未満の

患者本病態に対する臨床データは限られる.本ガイドラインの左室駆出率の低下した心不全患者に対する推奨とエビデンスレベルを参考にする. c.  左室流出路圧較差を認めない左室駆出率50%以上の

患者本疾患に対するSGLT2阻害薬の臨床データは限られており,現時点ではその効果は明らかでない.図41に肥大型心筋症における心不全治療のフローチャートを示す. 1.4.3 心房細動

詳細については心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版) 7)参照.肥大型心筋症の心房細動に対する抗凝固療法として,CHADS2 scoreやCHA2DS2-VASc scoreに関係なく抗凝固療法を勘案すべきである.抗凝固療法としては, direct oral anticoagulantはワルファリンに比べ,患者の満度や長期予後の改善に優るとの報告がある1304, 1329-1331).

2 心アミロイドーシス

本稿は,心アミロイドーシス診療ガイドライン(2020年版) 8)の記載に最近の知見を加えてアップデートするものである.

図41 肥大型心筋症の治療フローチャート

2.1 心不全における心アミロイドーシス

心アミロイドーシスは,心臓の間質にアミロイド線維が沈着し,形態的かつ/または機能的な異常をきたす疾患群である.心アミロイドーシスをきたす主要な病型は免疫グロブリン軽鎖(AL)アミロイドーシスとトランスサイレチン(ATTR)アミロイドーシスに大別され,ATTRアミロイドーシスには

前駆蛋白TTRをコードする遺伝子に変異がある遺伝性ATTR variant(ATTRv)と遺伝子変異を伴わない野生型ATTR wild type(ATTRwt)に分類される8).

心アミロイドーシス診療ガイドライン(2020年版) 8)の発表以降,診断目的としての骨シンチグラフィの保険収載,新たな疾患修飾療法に関する有効性が報告された.画像診断法の進歩と疾患修飾療法の出現,疾患概念の認知とともに希少疾患とされてきた心アミロイドーシスの診断数が増加している1332).

2.2 心アミロイドーシスの診断

心アミロイドーシスの診断には,心アミロイドーシスを疑うRed-flag所見(手根管症候群/脊柱管狭窄症の既往,心電図での低電位・前胸部誘導R波増高不良,心エコーでの左室肥大を伴う高齢心不全,大動脈弁狭窄症など)を理解し,「骨シンチ( 99mTcピロリン酸またはHMDP)による評価」と「M蛋白(1:遊離軽鎖測定free light-chain,2:血清免疫固定法,3:尿免疫固定法)の評価」を組み合わせることが重要である.アミロイドーシスの診断基準には,生検組織でアミロイド沈着を同定し,免疫組織染色にてALあるいはTTRのアミロイドタイピングを確認したDefinite診断と,生検組織以外の骨シンチ,M蛋白の評価を組み合わせたProbable診断がある.

ATTR心アミロイドーシスでは遺伝性または野生型の鑑別目的にTTR遺伝子検査を実施する.高齢ATTRアミロイドーシス患者の多くは野生型であるが,近年,特定の集積地(熊本県,長野県)から報告されてきた末梢神経障害を主徴とする若年発症の遺伝性(Val30Met変異)に加えて, 50歳以上で発症する高齢発症の遺伝性が非集積地にも存在することが報告され,孤発例も多く注意が必要である.遺伝学的検査は,血縁者への早期診断・早期治療介入につながる可能性の観点からも重要である.

2.3 心アミロイドーシスの治療(表40)

病型に応じ疾患修飾療法による特異的治療薬が異なる. ATTR心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化薬として,タファミジスの有効性を示したATTR-ACT試験が報告されているが,別のTTR四量体安定化薬であるアコラミジスの有効性,安全性を検討した多施設共同国際第3相試験のATTRibute-CM試験の結果では,アコラミジス(800 mg 1日2回)投与群はプラセボ群と比較し,全死亡,心血管事象に関連する入院頻度,NT-proBNP値の変化,6分間

推奨表56 閉塞性肥大型心筋症の圧較差軽減のための治療薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

非血管拡張性β遮断薬の安静時および誘発性左室流出路閉塞に伴う症状の改善を目的とした投与,および忍容性のあるなかでできるだけ増量を行う7, 335, 1304) I B-NR非血管拡張性β遮断薬を使用できない安静時および誘発性左室流出路閉塞に伴う症状の改善を目的としたべラパミル

*の投与,および忍容性のあるなかでできるだけ増量を行う7, 335, 1304, 2259) I B-NR非血管拡張性β遮断薬あるいはべラパミルに加えてシベンゾリンおよびジソピラミドの安静時および誘発性左室流出路閉塞に伴う症状の改善を目的とした投与,および忍容性のあるなかでできるだけ増量を行う7, 335, 1304) I B-NR非血管拡張性β遮断薬あるいはべラパミルに加えて安静時および誘発性左室流出路閉塞に伴う症状の改善,および運動耐容能の改善を目的としたマバカムテンを投与する335, 1304, 1323-1328) I B-R低血圧および肺水腫を伴う重症誘発性左室流出路閉塞に対する経口および静注非血管拡張性β遮断薬と強心作用を有さない血管収縮薬を考慮する7, 1304) IIa C-LD無症候の安静時および誘発性左室流出路閉塞の圧較差減少を目的とした非血管拡張性β遮断薬あるいはべラパミルの投与を考慮してもよい7) IIb C-EO症候性の安静時および誘発性左室流出路閉塞を伴う労作時息切れ改善目的の低用量のループあるいはサイアザイド利尿薬の投与を考慮してもよい7, 335, 1304) IIb C-EO左室流出路閉塞を有する患者における血管拡張作用のある薬剤や陽性変力作用を有する薬剤(ジギタリスなど)を投与すべきではない7, 335, 1304) III Harm C-LD *非血管拡張性β遮断薬およびベラパミルを使用できない安静時および誘発性左室流出路閉塞に伴う症状の改善を目的としたジルチアゼムの投与,および忍容性のあるなかでできるだけ増量を考慮してもよい

歩行距離の変化を組み合わせた階層的主要評価項目で統計的に有意な心血管イベント抑制効果が報告された1333).また, ATTR-ACT試験のサブグループ解析で,NYHA心機能分類III度の患者には心血管事象関連による入院への有効性は確認できなかったが,延長試験ではタファミジスの有効性が示唆された1334, 1335).

遺伝性ATTRアミロイドーシスの神経症に対しては,核酸医薬の低分子干渉RNA製剤であるパチシランの有効性が報告されたAPOLLO試験1336)以降,2022年9月より第2世代低分子干渉RNA製剤ブトリシランがHELIOS-A試験結果(パチシランと同様の末梢神経障害の進行停止効果ならびに血中TTR濃度減少効果)

1337)を受け,トランスサイレ

チン型家族性アミロイドポリニューロパチーに対し認可された.ATTR心アミロイドーシスに対するパチシランの有効性を検討したAPOLLO-B試験では,主要評価項目である12ヵ月時の6分間歩行距離の低下抑制を認めたが,副次評価項目である12ヵ月間の全死亡,心血管イベントおよび6分間歩行距離の変化の複合エンドポイントでは有効性を認めなかった1338).ATTR心アミロイドーシス(655例,遺伝性12%,野生型88%)へのブトリシランの心血管イベントに対する有効性を検討したHELIOS-B試験では,主要評価項目である36ヵ月間の全死亡,心血管事象に関連する入院頻度で有意な心血管イベント抑制効果が報告された.また,副次評価項目である全死亡単独でも有効性を認めた1339).これらの無作為化比較試験の結果を受けて,ATTR心アミロイドーシスに対する疾患修飾療法(TTR四量体安定化薬,低分子干渉RNA製剤)の推奨とエビデンスレベルを改訂する. ALアミロイドーシスでは,2021年に全身性ALアミロイ

ドーシスに対するヒト型抗CD38モノクローナル抗体(ダラツムマブ(Dara-))皮下注射製剤のCyBorD(シクロフォスファミド(Cy),ボルテゾミブ(Bor),デキサメタゾン)療法への上乗せ効果を検討する第3相試験(ANDROMEDA)

表40 心アミロイドーシス治療薬

病型症状疾患修飾療法対症療法

ATTR遺伝性

ATTR神経症(末梢神経) 1.  タファミジス内服(ビンダケル® 20 mg) 2.  パチシラン点滴静注(オンパットロ®) 3.  ブトリシラン皮下注(アムヴトラ®)

心不全管理不整脈管理血栓管理

心症状1.  タファミジス内服(ビンダケル®80 mg)/(ビンマック® 61 mg) 2.  アコラミジス(ビヨントラ® 1回800 mgを1日2回) 3.  ブトリシラン皮下注 (アムヴトラ®) *その他(眼症状,中枢神経)ー

野生型ATTR心症状1.  タファミジス内服(ビンダケル® 80 mg)/(ビンマック® 61 mg) 2.  アコラミジス(ビヨントラ® 1回800 mgを1日2回) 3.  ブトリシラン皮下注(アムヴトラ®) *

その他ー

AL AL心症状Dara-CyBorD ダラツムマブ皮下注併用(ダラキューロ®)

その他Dara-CyBorD ダラツムマブ皮下注併用(ダラキューロ®)

*ブトリシランの適応症はトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーであり,ATTR心アミロイドーシスに関しては日本では保険適用外(2025年3月時点)である

推奨表57 ATTR 心アミロイドーシスの治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全の原因としてATTR心アミロイドーシスが疑われる場合に骨シンチグラフィ(99mTc-PYP, HMDP)を行う 8, 388-391) I B-NR NYHA 心機能分類I/II 度のATTR 心アミロイドーシス患者(遺伝性, 野生型ともに)に対して,TTR 四量体安定化薬(タファミジスまたはアコラミジス)を投与する 1333, 1335) I A NYHA 心機能分類III 度のATTR 心アミロイドーシス患者(遺伝性,野生型ともに)に対して,TTR 四量体安定化薬(タファミジスまたはアコラミジス)の投与を考慮する1333, 1335) IIa B-R NYHA 心機能分類I-III 度のATTR 心アミロイドーシス患者(遺伝性, 野生型ともに)に対して,低分子干渉RNA 製剤(ブトリシラン *)の投与を考慮する 1339) IIa B-R *ブトリシランの適応症はトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーであり,ATTR心アミロイドーシスに関しては日本では保険適用外(2025年3月時点)である

にて,Dara-CyBorD群で高い血液学的完全奏功(free light-chainの値と比が正常化,血清および尿中免疫固定法でM蛋白が消失)と臓器効果(心,腎ともに)が示され, 2021年8月に全身性A Lアミロイドーシスに対してDara- CyBorD療法が認可された1340).

疾患修飾療法とともに支持療法として,心不全,不整脈,血栓対策が重要である(心アミロイドーシス診療ガイドライン2020年版8)の表29参照).心不全標準治療薬の無作為化比較試験では既知の心アミロイドーシス患者は除外されており,左室駆出率にかかわらず,心アミロイドーシス患者に対するSGLT2阻害薬やARNI含めたGDMTによる予後改善効果は定かではない1341).

3 心臓サルコイドーシス

本項では,日本循環器学会2016年版心臓サルコイドーシスの診療ガイドライン9)発表以降に蓄積されたエビデンスおよび2024年JCS/JHRS ガイドライン フォーカスアップデート版 不整脈治療845)の記載内容を中心にアップデートし,診断および治療に関する推奨を可能なかぎり行った.

3.1 病態・疫学・予後

心臓サルコイドーシスの臨床像は,左室機能障害による心不全,高度房室ブロックや致死性心室性不整脈(心室頻拍[VT]/心室細動[VF])による心臓突然死に特徴づけられる1343).完全房室ブロックは肉芽腫炎症,VT/VFは組織線維化による瘢痕形成に起因することが多いが,炎症が直接関連する可能性も示唆されている1344, 1345).

近年の国内外における比較的大規模な疫学調査では,本症における主要有害事象のなかでも,VT/VFや突然死の発生率が高いことが明らかとなった1346, 1347).また,一次予防を目的とした植込み型除細動器(ICD)植込み例での検討でも,拡張型心筋症と比較して,VT/ VFがICD植込み早期から頻回に生じることが報告されている1348).フィンランドの351人を対象とした多施設後ろ向き研究では,約14%に心臓突然死が認められ,死因の約80%を占めていた1346).また,わが国における多施設後ろ向き研究でも,診断後5年間におけるVT/VFあるいは心臓突然死の発生率は約20%と報告されている1347, 1349).一方で,心不全は初回診断時の約15%に認められ1346),診断後5年以内の心不全増悪による入院は約13%であった1347).生命予後に関しては,近年の心不全治療の進歩やICDによる突然死予防の普及により,日本およびフィンランドの5

年生存率は90~96%,10年生存率は81~86%と報告されている1347, 1349, 1350).

3.2 診断

心臓サルコイドーシスの診断は,日本循環器学会2016年版心臓サルコイドーシスの診療ガイドライン9)の診断基準に基づいて診断を行う(診断の詳細に関しては同ガイドラインを参照).わが国のガイドラインの診断基準は欧米の診断基準と整合性に欠く部分は存在するが1351),組織診断の有無にかかわらず心臓サルコイドーシスの予後に大きな差がないことも報告されており1352),臨床診断を早期に得ることが重要である.心臓限局性サルコイドーシスに関しては,診断主項目のうち, 67gallium( 67Ga)あるいは18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography ( 18F-FDG-PET)による活動性炎症の証明を必須としているため,他の項目をすべて満たし,本症である可能性が極めて高いにもかかわらず診断に至らない症例や,他臓器の検索を十分に行うことなく診断に至っている症例が散見される.したがって,心臓限局性サルコイドーシスを診断する場合は,他科コンサルトのうえ,他臓器の検索を十分行った後に,他臓器で組織診断が得られない場合は,心臓限局性サルコイドーシスの過剰診断を可能なかぎり避けるため,心筋生検の施行も考慮することが必要である.

なお,CMRにおける遅延造影は臨床診断基準の主項目であるが,近年T1,T2マッピングによるT1,T2値を用いることにより,サルコイドーシス患者における心臓病変の検出や,びまん性間質線維化の定量が可能であることが報告されている1353-1355).しかしながら,T1,T2弛緩時間の診断やリスク層別における有用性は不明である.また,同じく診断基準の要となる18F-FDG-PETに関しては,生理的集積を可能なかぎり避けるため,日本心臓核医学会「心臓サルコイドーシスに対する18F-FDG-PET検査の手引き2018年改訂版」のプロトコル(図42)に基づき,心筋への生理的集積を可能なかぎり抑制する前処置を行ったうえで評価を行うべきである1356).

また,近年免疫組織化学染色を用いた解析により,他心筋症との比較において,心臓サルコイドーシス患者では, P. acnesに対する抗体の陽性率が高く1357),浸潤するマクロファージのM1/M2比と樹状細胞数が多く1358),リンパ管増生がより顕著であることが報告されており1359),肉芽腫を認めない場合でも補助的診断に有用である可能性がある.

3.3 リスク層別

初回診断時のLVEF<40%,右室機能障害,VT/VFの既往,BNP高値が不良な予後と関連することが報告されている1347, 1360-1364).最大の予後規定因子であるVT/ VFの発生と関連する代表的因子としては,1LVEF≦ 35% 1349, 1360),2高度房室ブロック1365, 1366),3CMRにおける右室あるいは左室の遅延造影1367-1370),4炎症残存があげられる.LVEFが比較的保たれた症例においてもVT/ VFや突然死が生じることがあり,このような症例ではEPS 1371, 1372),CMRにおける遅延造影1370),心臓18F-FDG- PETや67Gaシンチグラフィーによるリスク層別の有用性が報告されている1370, 1373, 1374).

Mehtaらは,心臓外サルコイドーシスが組織学的に診断され,かつ18F-FDG-PET,CMRで異常所見を有する無症候の76例を対象とし,EPSの予後予測能力を検討した.8例(11%)でVT/ VFが誘発され,経過観察中(中央値5年)に6例にVT/ VFあるいは死亡が認められた.一方, VT/ VFが誘発されなかった68例における死亡は1例のみであった1375).したがって,EPSをリスク評価目的に用いることは妥当と考えられる.

なお,近年CMRにおける遅延造影の定量評価が可能となり,VT/ VFや突然死の予測における有用性が複数報告されているが1368, 1376, 1377),確実なコンセンサスが得られた定量評価法は確立されていない.しかしながら,LVEFが保たれた心臓外サルコイドーシス患者において,CMRによる心臓病変のスクリーニングで認められた軽微な遅延造影のイベントリスクは極めて低いことが報告されてい

る1378).また,心臓サルコイドーシス患者において,免疫抑制薬投与後,炎症がコントロールされた後でも,おおむね心筋重量の20%以上に遅延造影が認められるものを広範囲と定義し,これらをハイリスクであるとするものが多い1347, 1368, 1376, 1377).このように,CMRは心臓サルコイドーシス患者の予後リスク層別において強力なツールとなるが,恒久的ペースメーカ植込み後,体内金属植込み後や腎機能障害などでCMRによる遅延造影の評価ができない場合もある.推奨に十分なエビデンスではないものの,12誘導心電図におけるFragmented QRS 1379, 1380),T-peak to T-end interval to QT interval比1381),心エコーにおける心室中隔基部菲薄化はVT/ VFの発生と有意に関連することが報告されている1382).

18F-FDG-PETや67Gaシンチグラフィに関しては,前述のようにリスク層別における有用性を示唆する報告は存在するものの1373, 1374, 1383),否定的な報告もあり1384),単独でのリスク評価は困難である.特に, 18F-FDG-PET撮影については,標準摂取率(SUV)値が施設間での差異が大きく,定量化が難しいため,予防的なICD植込みの適応判断に用いることは現状困難であると考えられる.しかし,右室へのFDG集積がある場合や,血流シンチグラフィーによる異常部位への炎症残存例が特にハイリスクであるという報告もあり1383),免疫抑制薬に不応性の炎症が残存すると判断された症例では,心機能,CMRにおける遅延造影,EPSを参考に突然死リスクの評価がなされるべきである.

図42 心臓サルコイドーシスにおける18F-FDG-PET 撮像プロトコル(日本心臓核医学会,2019 1356)を参考に作図)

3.4 治療

心臓サルコイドーシスに対する治療の基本は,基礎となる心筋炎症を制御するための免疫抑制療法に加え,併存する心不全や不整脈の管理そして突然死予防を目的とした薬物・非薬物治療である.

3.4.1 免疫抑制療法

本症は炎症が病態の首座であるため,治療の中心はステロイドを含む免疫抑制療法である1385, 1386).副腎皮質ステロイド(以下ステロイド)は本症における第一選択の免疫抑制薬として広く使用されている.ステロイドの適応および投与は日本循環器学会2016年版心臓サルコイドーシスの診療ガイドラインのプロトコルに基づいて行うが,開始量30 mg/日,維持量5~7.5 mg/日で管理する施設が比較的多い9).高度に心機能の低下した症例や, 67Gaや18F-FDG-PETの心筋への異常集積がない場合はステロイドの効果が乏しいと考えられているが,それらとは無関係にステロイドの効果を示唆する報告1349, 1360, 1385) や, 18F-FDG-PET陰性例で心筋組織に肉芽腫が証明された報

告1387)もあり,確定診断が得られた段階で,原則全例に対し,禁忌のないかぎり投与を開始すべきである.

ステロイド開始後に関しては,開始後のトロポニン値の高値持続がその後の有害事象と有意に関連するという報告があるが1388),活動性炎症を反映しているか否かは不明である.また,ルーチンでの18F-FDG-PETによる活動性評価の繰り返しは生存率やQOLの改善とは関連しておらず,むしろ患者に累積されるイオン化放射線の曝露をもたらす可能性がある1389).さらに,ステロイド開始後の67Gaや18F-FDG-PETにおける画像上の再燃所見はその後の有害事象と有意に関連していなかったとする報告もある1390).したがって,現時点で心臓病変活動性の評価に関する確実なバイオマーカーや画像診断は確立されていないため,ステロイド治療開始後の減量は機械的に行われているのが実際である.心臓病変の進展や再燃の判断は必ずしも容易ではないが,臨床所見の推移を軸として,画像診断を含めて総合的に判断してステロイドの増量や減量を決定する9).ステロイドの中止が可能な症例も存在する可能性はあるものの,安易な途中中止はその後の心臓死増加と関連するという報告もあり1386),現時点では維持量を長期にわたって継続することが多く,中止する場合は注意深くフォローすることが重要である.

わが国では,第二選択の治療として,ステロイドの効果が不十分な症例や,副作用でステロイドが使用できない,または増量できない症例に,単独あるいはステロイドとの併用で少量のメトトレキサートを用いることがあるが,週1回5~8 mg 投与されることが多い9).現在,心臓サルコイドーシスの初回診断時から低用量のプレドニゾン-メトトレキサートの組み合わせが標準用量のプレドニゾンと同様の効果を有するかを検証するCHASM-CS試験が日本を含む4ヵ国で進行中であり1391),結果が待たれる.

第三選択の治療薬として,海外では抗TNF-α抗体Infliximab 1392),Bリンパ球を標的としたRituximab 1393), IL-1受容体拮抗薬であるAnakinraの効果を検証した試験が報告されており1394),顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を標的としたAmilumabの臨床試験も進行中であるが(NCT05351554),いずれも心臓サルコイドーシスに対する実用段階ではない.

3.4.2 心不全の管理

心臓サルコイドーシスの患者のみを対象とした心不全薬の臨床試験は副次解析も含めてこれまで行われていないため,GDMTに関しては,一般的な心不全患者と同様に行う9, 1395).心臓再同期療法(CRT)に関しても,他の心筋症

推奨表58 心臓サルコイドーシスの診断に関する推奨とエデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

診断およびリスク層別を目的として心エコー図検査を行う9) I B-NR診断およびリスク層別を目的とした遅延造影心臓MRI を行う9) I B-NR心臓MRI のT1 マッピングを用いて心筋線維化/ 浮腫の評価を考慮してもよい1354) IIb C-LD心臓MRI のT2 マッピングもしくはT2強調像を用いて心筋浮腫の評価を考慮してもよい1354, 1355) IIb C-LD診断を目的とした18F-FDG-PET を行う9, 1356) I B-NRリスク層別を目的とした18F-FDG-PET を考慮する9) IIa B-NR 18F-FDG-PET の施行が困難な施設において,診断を目的とした67Ga シンチグラフィーを行う9) I B-NR心臓外臓器で組織診断が得られない場合,心筋生検の施行を考慮する9) IIa C-EO心臓限局性サルコイドーシスが疑われる場合,他科コンサルトを行い,心臓外臓器病変の有無を可能な限り検索する9) I C-EO

と同様に適応判断がなされるべきとされている9).しかしながら,最近の報告では,CRTを施行された心臓サルコイドーシス患者55例(CRT-D 94.5%)で,施行後6ヵ月間のLVEF改善が認められなかったとされており,さらに4.1± 3.7年の観察期間中に,十分な薬物療法下でも,34.5%の患者が死亡,左室補助人工心臓あるいは心臓移植が施行されたと報告されている1396).原因として,心筋線維化の進展によるペーシング不全などが考えられている1397).また,女性患者では男性と比較してCRT施行後の有害事象が少ない可能性が報告されており,性差に関する今後の検討が待たれる1398).補助人工心臓や心臓移植の適応は,他章を参照されたい.心臓移植後における移植心のサルコイドーシス再発は5%以下であり,移植後の予後は他疾患とほぼ同等と報告されている1399-1401).

3.4.3 不整脈の管理・突然死予防

心臓サルコイドーシスに高頻度で合併する不整脈は,房室ブロックと致死性心室性不整脈である.房室ブロックに関しては,日本循環器学会の不整脈非薬物治療ガイドライン(2018年改訂版)に従って恒久的ペースメーカの適応を判断することが原則である833).致死性心室性不整脈に関しては,適切な不整脈管理と突然死予防が極めて重要である.心臓サルコイドーシス患者におけるVTは,斑状の肉芽腫浸潤や,心筋組織における活動性炎症と線維性瘢痕の複雑な重複を起源としているため,他の心筋症と比較して,複数形態のVTを有する頻度が高いことが報告されている1402 1403).また,VTアブレーションの適応となる患者

の13~40%では心外膜アブレーションが必要であったとの報告もある1403).

抗不整脈薬に関しては,原則β遮断薬,アミオダロンあるいはソタロールが使用されるが,クラスIa,Icの使用は避けるべきである1007, 1395, 1405).VTアブレーションに関して, Adhadukらの報告では,心臓サルコイドーシス86例に対するVTアブレーション施行後平均2年のフォローアップで,45.7%が再発性のVTから解放され,88.4%が臨床的な改善が得られたとされている1406).他のメタ解析では,初回アブレーション後のVT再発率は55%,2回目以降の再発率は37%と報告されている1402).このように,心臓サルコイドーシス患者は他の心筋症患者よりも概してVTアブレーションの初期成功率そして再発率が高いことが知られている1402, 1403, 1406).そのため,VTアブレーションは, ICDによる突然死予防を講じた後に,適切な抗不整脈薬による管理下でもVT再発頻度が高い場合に考慮される486, 1405).

心臓サルコイドーシスに対するICDの有用性に関しては,これまで一次・二次予防ともに多くの報告が存在する1407-1410).一次予防を目的としたICD植込みに関しては, LVEF≦35%の症例に特に有用であることが以前から示されてきており1360, 1407),欧米のガイドラインでも強く推奨されている(推奨クラスI) 486, 1410).また,上述したとおり,高度房室ブロックで恒久的ペースメーカが適応となる場合(特にNSVTを認める場合),あるいは心臓MRIで広範囲の遅延造影を認める場合にはVT/VFあるいは心臓突然死の発生リスクが有意に増大することが明らかとなっており359, 1370, 1408),ICD植込みを考慮すべきである486, 1410).

Kazmirczakらは,ACC/AHA/HRSガイドラインを用い,これらの危険因子を290人の後ろ向きコホートで検証した. ICD適応推奨クラスIあるいはIIaに該当する症例では,それぞれ年率19.4~81.7%,2.1~19.6%の心臓突然死あるいはVT/VFの発生を認め,ガイドラインの妥当性が示唆された359).わが国における後ろ向きコホート188人を対象とした検証でも,米国ガイドラインのICD適応推奨クラスIあるいはIIaに該当する症例では,それぞれ年率3.9~ 6.8%,2.4~2.5%の心臓突然死あるいは VT/ VF の発生を認め,おおむねその妥当性を支持する結果であった1411). Nordenswanらは,米国ガイドラインの推奨クラスIあるいはIIa適応を満たさない心臓サルコイドーシス患者における突然死の5年発生率は4.8%と,決して低くないことを示しており1350),より精密なリスク層別法の開発が待たれる.

以上のことから,わが国における心臓サルコイドーシス

推奨表59 心臓サルコイドーシスにおける薬物治療・非薬物治療に関する推奨とエデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

免疫抑制療法の第一選択として,診断時からステロイドの投与を開始する9) I B-NRステロイド投与開始後は,臨床所見の推移を軸として,画像診断を含めて総合的に判断してステロイドの増量や減量を決定する9) I C-LDステロイドは維持量を長期にわたり継続することを考慮する9, 1386) IIa C-LDステロイドの効果が不十分な症例や,副作用でステロイドが使用できない,または増量できない症例に,単独あるいはステロイドとの併用で少量のメトトレキサートを用いることを考慮する9) IIa C-EO心不全を合併する症例では,一般的な心不全患者と同様の基準でGDMT や心臓再同期療法を行う9, 1395) I A

のICD植込み適応をエビデンスに基づき判断する場合,欧米のガイドラインと基本的事項に関しては一致する.日本循環器学会の2024年JCS/JHRS ガイドライン フォーカスアップデート版不整脈治療845)の記載内容を踏襲したうえで,心臓サルコイドーシスにおける突然死予防および心室

性不整脈治療に関する推奨とエビデンスレベルに関するアルゴリズムを図43に示す.

図43 心臓サルコイドーシスにおける突然死予防および心室性不整脈治療に関する診療アルゴリズム

4 高齢者・フレイル・サルコペニア・ カヘキシア

4.1 特徴,疫学

高齢者心不全は,心筋,血管系,骨格筋の機能的・構造的変化,フレイルなどの老化特有のプロセスと密接に関連している.また,高齢者心不全では多数の併存症をもつ患者や2つ以上の慢性疾患が併存している多疾患併存患者が増加してきており1413-1415),心臓だけを診ていても高齢者心不全治療はうまくいかず,フレイルや栄養状態の評価,介護や精神的・社会的ケアを含めた患者中心の包括的な疾病管理が重要となる1416).

特にフレイルは,概念や病態生理,また診断から予防における観点でその重要性が近年注目されている.フレイルによる脆弱性の亢進は,転倒,施設入所,自立障害,死亡のリスク増加につながる1417, 1418).フレイルは,日常生活を営むために必要な身体能力が衰える身体的フレイル,軽度認知機能障害や抑うつなどの精神・心理的フレイル,独居や外出頻度低下などにより社会との繋がりが希薄になる社会的フレイルの3領域から構成される(図44).精神・心理的フレイルは,定義が明確には定まっていない.社会的フレイルの定義も明確には定まっていないが,研究においては,独居,外出頻度,友人や家族との接触などについての質問で2つ以上問題がある場合に社会的フレイルと定義されることが多い1419).

フレイルの合併率は加齢とともに増加し,わが国における入院を要した65歳以上の高齢心不全患者1180例(年齢81歳[中央値],女性43.6%)を対象とした前向き観察研究で,身体的フレイルは56.1%,社会的フレイルは66.4%,認知機能低下は37.1%に認められ,より多くの領域のフレイルを合併するほど予後が悪いことが報告された1239).

身体的フレイルに関連する概念として,サルコペニア(加齢に伴い骨格筋量が減少し,筋力や身体機能が低下している状態)とカヘキシア(体重減少,炎症状態,食欲不振,疲労感,筋力低下を主徴とした慢性心不全などの慢性疾患に伴う代謝不均衡)がある.サルコペニアは筋肉量と筋力の減少,カヘキシアは体重の減少が主体であるが,両者はその病態やメカニズムにおいて共通している点が多く,同じ患者に共存することもある1420).なお,サルコペニアのほうがカヘキシアよりも心不全の経過でより早い段階で起こることが一般的である1421).心カヘキシアの有病率は,欧州からの報

推奨表60 心臓サルコイドーシスにおける突然死予防および心室性不整脈治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心停止もしくは持続性 VT の既往がある場合,ICD の植込みを行う845, 1407-1409, 1412) I B-R LVEF ≦35%の場合,ICD の植込みを行う 486, 845, 1360, 1407, 1410, 1412) I B-R 35%<LVEF <50%,かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込みが適応となる場合,ICD(CRT-D)の植込みを考慮する486, 845, 1365, 1366, 1408, 1410, 1412) IIa B-NR 35%<LVEF <50%,かつ心臓MRI で広範囲の遅延造影を認めると判断される場合,ICD の植込みを考慮する359, 486, 845,

1367-1370, 1408, 1410, 1412) IIa B-NR致死性心室性不整脈(VT/VF などの頻脈性心室性不整脈)が原因と考えられる失神の場合,ICD の植込みを考慮する486, 845, 1410) IIa B-NR原因不明の失神,かつ電気生理学的検査で持続性 VT あるいはVF が誘発された場合,ICD の植込みを考慮する486, 845, 1410) IIa B-NR 35%<LVEF <50%,かつ電気生理学的検査で持続性 VT あるいはVF が誘発された場合,ICD の植込みを考慮する486, 845,

1371, 1372, 1410) IIa C-LD LVEF ≧50%,かつ高度房室ブロックによる恒久的ペースメーカ植込みが適応となる場合,ICD の植込みを考慮してもよい845, 1365) IIb C-LD LVEF >35%,かつステロイド剤を含む十分な免疫抑制療法後においても, 18F-FDG-PET あるいは67Ga シンチグラフィーにおいて活動性炎症の十分な抑制が得られない場合はICD の植込みを考慮してもよい845) IIb C-EO症候性のVT/VF を繰り返す場合,アミオダロンあるいはソタロール

*の使用を考慮する8, 486, 1395) IIa C-EO ICD 植込み後に症候性の持続性単形性VT,持続性単形性VT に対するICD 作動を呈する患者で,かつアミオダロンやソタロール無効,禁忌あるいは不耐を認める場合はカテーテルアブレーションを考慮してもよい486, 1405) IIb C-LD (注釈)厚生労働省が定めた医科診療報酬(K599植込型除細動器移植術:保医発1228第2号)および特定保険医療材料(植込型除細動器:保医発0305 第5号)の算定条件には,一次予防目的でのICD使用は明記されていない.その一方で,各社ICDの添付文書にはその使用目的として「心室性の不整脈による突然死リスクが高い」という条件が記載され,一次予防適応を否定していない.また,わが国で示された多くのエビデンスは欧米と同等のICD一次予防の有効性を示し,添付文書の基準を重要視した一次予防適応が医学的にも社会的にも広く認められている*正常あるいは軽度心機能低下例

告によると,重症心不全患者で15% 1422),HFrEF患者で18%であった1423).サルコペニアの有病率は,HFrEF患者で19.5% 1424),HFpEF患者で19.7%との報告がある1425).

また,身体的フレイル,サルコペニアおよびカヘキシアを誘発する危険因子として口腔機能に着目したオーラルフレイルという概念も提唱されている1426).65歳以上の高齢者でオーラルフレイルが認められた人は,そうでない人と比べて身体的フレイル発症リスクが2.41倍,サルコペニア発症リスクが2.13倍,要介護認定率が2.35倍,そして総死亡リスクも2.09倍になるとの報告があり1427),高齢者心不全では早期から認識すべききわめて重要な概念である.

4.2 診断・評価

フレイルは,健常な状態から要介護状態に至る中間的な段階として位置づけられており,フレイルに陥った高齢者を早期に発見し適切な介入により再び健常な状態に戻るという動的で可逆的な要素が包含されている.よって,その早期発見のために,70歳以上の高齢者や体重が過去1年間で5%以上減少した高齢者では,フレイルの評価を定期的に行うことが推奨されている1428, 1429).このフレイルの判定指標は複数存在するが,現在妥当性の示された主な基準・評価法としては,大きく分けて表現型モデル(phenotype model)に基づくCHS基準や臨床虚弱尺度(CFS)と,欠

損累積型モデル(deficit accumulation model)に基づくFrailty Indexが存在する1430-1434).

CHS基準は,身体的フレイルの代表的な診断法と位置づけられ,わが国では原法を修正した日本版CHS基準(J-CHS基準)が提唱されている.体重減少,筋力低下,疲労感,歩行速度,身体活動の5項目のうち3項目以上が該当する場合をフレイルと分類し,1~2項目が該当する場合をプレフレイル(フレイル前段階),該当なしをロバスト(健常)と分類する.CFSは患者の歩行様式や生活状態などに関して,主に検者の主観的評価に基づいて9段階に判定され,CFS 4以上が臨床的に問題となるフレイルと診断される.なお,フレイルより進んだ段階の歩行が不可能な患者はCFS 7以上に分類されるため,簡便な指標である.疾病を有する患者はCFS 3以上に該当するため,有症候性心不全患者のCFSは3~9 の7段階の分類となる1435). CHS基準やCFSを用いたフレイル分類は将来の転倒や生命予後との関連など学術的検討にも多く用いられており1436-1440),CFSは重症弁膜症を有する心不全患者の侵襲的治療方針決定や予後推定にも広く用いられている280, 1441).これら表現型モデルは評価が比較的簡便であることが利点であるが,自己申告や評価者の印象など主観的指標が含まれるため,判定の一致性や再現性の課題を残している.近年,機械学習を用いて417例の高齢心不全患者の歩行動画から10名の専門医が修正デルファイ法により厳密に判定したCFSを高精度で自動推定可能なプログラムアプリケーションが開発されており,臨床応用が期待されている1441a).

一方,欠損累積型モデルは,フレイルを加齢に伴って疾患や障害が積み重なった状態とみなした包括的な指標である.Frailty Indexは,複数の領域からなる30項目以上の高齢者特有の症候,身体機能障害,認知機能障害など複数の領域にわたる健康障害の蓄積を評価したものであり,評価した項目数に占める該当数の割合を計算し,0から1の実数でフレイルを判定する1442).

精神・心理的フレイル,社会的フレイルの評価方法には統一した基準はなく,表41に示したフレイル評価法の中から,該当する評価法を選択し,診断・評価を行う.

サルコペニアは,アジアのサルコペニアワーキンググループ(Asian Working Group for Sarcopenia)から診断基準が提唱されている466).この基準は,筋力(握力),身体機能(歩行速度,5回椅子立ち上がりテスト,もしくはSPPB),骨格筋量(生体電気インピーダンス法もしくは二重エネルギーX線吸収法)から構成されており,低筋量+低筋力もしくは低身体機能であればサルコペニア,低筋量+低筋力+低身体機能であれば重度サルコペニアと診断さ

図44 フレイルを合併した心不全

れる.カヘキシアの診断については,アジア人向けカヘキシア診断基準がアジアのカヘキシアワーキンググループ(Asian Working Group for Cachexia)から提唱されており,慢性消耗性疾患(心不全,慢性腎臓病など)とBMI 21未満または過去3~6ヵ月間で2%超の体重減少を必須項目とし,食思不振,握力低下(男性28 kg未満,女性18 kg未満),CRP 0.5 mg/dl超のいずれかを満たす場合にカヘキシアと診断される1443).

4.3 予防・管理

心不全患者におけるフレイル予防としては,危険因子に対する適切な介入が重要である.フレイルの危険因子としては,生活習慣(運動不足など),身体的因子(ポリファーマシー,難聴など),心理的因子(意欲低下,抑うつなど),環境因子(独居,配偶者のフレイルなど),口腔リテラシー低下,併存疾患があげられる.フレイルを伴う心不全患者では,総合的なサポートに加え,個々人のフレイルの構成

要素から具体的なニーズを特定し,それらに合わせた多面的な介入を行う必要がある.一般的なフレイルを有する高齢者に対する介入のエビデンスは得られつつあり1433),心不全患者に対するフレイルへの多面的介入による心不全予後や患者QOLへの影響を検討する試験が必要ではあると考えられるが,患者個人の実情や価値観,家族環境にあわせた適切な介入が必要であることはいうまでもない(表42) 1417).オーラルフレイルを合併している場合は,かかり

表41 心不全患者における主なフレイル・虚弱の評価法

名称特徴

身体的フレイル評価法CHS基準(Fried基準)体重減少,筋力低下,疲労感,歩行速度低下,低活動の5項目を検討し,3項目以上該当をフレイル,1または2点をプレフレイルと判定精神・心理的フレイル評価法

Montreal Cognitive Assessment(MOCA)・Clinical Dementia Rating (CDR)・Mini-Mental State Examination(MMSE) MoCAまたはMoCA-J(Japanese version of MoCA)は視空間・遂行機能,命名,記憶,注意力,復唱,語想起,抽象概念,遅延再生,見当識からなり,MCIをスクリーニングする検査である.MMSEは時間の見当識,場所の見当識,3単語の即時再生と遅延再生,計算,物品呼称,文章復唱,3段階の口頭命令,書字命令,文章書字,図形模写の計11項目から構成される30点満点の認知機能検査で,27点以下でMCI疑い,23点以下で認知症を疑う.Mini-Cogは,3語の即時再生と遅延再生と時計描画を組み合わせた認知症のスクリーニング検査であり,MCIが診断の基準となる認知フレイルの評価法としては適さない

Item Geriatric Depression Scale(GDS)高齢者の抑うつ症状のアセスメントとして,30項目GDS,短縮版として15項目(15-GDS),5項目(5-GDS)が用いられる.PHQ-2,PHQ-9はうつ病のスクリーニングとして使われる評価法だが,うつ病の前段階である精神・心理的フレイルの評価法としては適さない社会的フレイル評価法

Makizako’s 5 questions・Yamada's questions独居であるか,外出頻度,家族や友人に関連した5項目のうち,2つ以上に該当する場合を社会的フレイル, 1 つに該当する場合を社会的プレフレイルとする.Yamadaらの質問は,経済的状況,独居,社会活動,近所付き合いを加味している1442a)多面的フレイル(Multidimensional frailty)評価法

基本チェックリスト(基本CL)・後期高齢者質問票(QMCOO)厚生労働省が介護予防のために作成した25項目ないし15項目(後期高齢者)の質問票.QMCOOは,75歳以上の後期高齢者を対象としたスクリーニングプログラムのための健康評価質問票である.この質問票は15項目で構成されており,そのうち12項目はフレイルの多面的側面に関するもので,2項目は一般的な健康状態に関するもの,1項目は喫煙習慣に関するものである1442b, 1442c) Frailty Index(FI-CD,FI-CGA)複数のドメインからなる30以上の高齢者特有の症状,兆候,問題を検討し,0~1の実数に換算しフレイルを判定Clinical Frailty Scale(臨床虚弱尺度)

Clinical Frailty Scale(CFS; 臨床虚弱尺度)全体的な健康状態のスクリーニング,「虚弱」 の程度を評価するためのスケール (非常に健康~人生の最終段階までの9段階).CFS 4~6が臨床的に問題となるフレイルと診断される.なお,フレイルより進んだ段階の歩行が不可能な患者はCFS 7以上に分類される

表42 フレイルを有する心不全患者に対する管理・予防

• 栄養,運動,認知に関する適切な介入(包括的心臓リハビリテーション) • 転倒予防に対する環境整備(バリアフリー,障害物の除去) • 不適切なポリファーマシーに対する対策• 入院期間の短縮• セルフケア,デジタルヘルスを活用した疾病管理の検討• 地域コミュニティ,家族に対するサポート(Richter D, et al. 2022 1417)を参考に作表)

つけの歯科医師をもち,定期的な歯科検診を受けることが望ましい.

5 肺高血圧症

本項では,心不全診療に特に関わる左心疾患に伴う肺高血圧症(PH-LHD)について示す.

5.1 左心疾患に伴う肺高血圧症(PH-LHD) の病態・定義・疫学

左心疾患では,左室充満圧,あるいは左房圧の上昇が,肺毛細血管を介して肺動脈系に伝播されることによって肺高血圧が生じる.その機序から“post-capillary PH”と称されることもある.ESC/ERSの肺高血圧症診断・治療ガイドライン2022 では第2群(左心疾患に伴う肺高血圧症: PH-LHD)に分類される20).その原因によって,左心不全,弁膜症,先天性/後天性の病態に細分される.肺高血圧症の中では最も多い病態であり,わが国の右心カテーテル検査に基づく報告では,左心不全患者の20~40%で肺高血圧症の合併を認めた1444, 1445).病態別では,国内外の報告でHFrEFでは40~72%,HFpEFでは36~83%に肺高血圧症の合併を認めることが明らかにされている1446-1451).左心不全や大動脈弁狭窄症あるいは閉鎖不全症では,左室充満圧の上昇を認め,僧帽弁狭窄症あるいは閉鎖不全症では,左房圧の上昇が肺高血圧症の原因となる.

PH-LHDのほとんどは,左心疾患に伴う肺静脈圧の上昇に見合った程度のものであるが,中には左心不全に伴う肺静脈圧の上昇のみでは説明できない肺高血圧を呈する症例が存在する.このような場合には,肺血管リモデリングなど,肺動脈性肺高血圧症に類似したpre-capillaryな要素も合併していると考えられ,純粋なpost-capillaryの病態であるIpcPHと区別して,CpcPHと呼ばれる.

PH-LHDは,心不全患者の予後不良因子となることが知られており1450, 1452),中等度以上の肺高血圧症は,心臓移植適応の除外基準とされている.弁膜症患者でも,予後との関連が報告されており,カテーテル治療における予後予測因子となる1453-1456).

5.2 PH-LHDの診断

PH-LHDの診断は,肺高血圧の評価が必要となる.心エコー図検査は左心疾患の評価に加えて,肺動脈圧の推定や肺高血圧症を示唆する所見を評価することができ,有

用である.なお,右室サイズ,左室形態,下大静脈,E/e’などの複数指標を組み合わせたスコアが,pre-capillary PHとPH-LHDの鑑別に有用であることが報告されている1457, 1458).

PH-LHDの診断には,原因となる左心疾患の診断に加え,右心カテーテル検査で肺高血圧症の存在ならびに肺動脈楔入圧(PAWP)の上昇が証明される必要がある.病態の正確な評価のために,心不全の原因となる左心疾患の治療を十分行い,安定した状態で行うことが望ましい20, 341, 1459).従来,肺高血圧症の基準は平均肺動脈圧(PAP)≧25 mmHgが用いられてきたが,欧州のガイドラインに準じて20),本ガイドラインでも,PH-LHDの診断基準として平均PAP>20 mmHg,PAWP>15 mmHgの使用を推奨する.IpcPHとCpcPHの鑑別には,diastolic pressure gradient≧7 mmHg (DPG: 拡張期PAP-PAWP)が用いられる場合もあるが,信

頼性に乏しいとの報告や1460-1463),予後予測における有用性が定まらないことなどから1459),最新のESC/ERSガイドラインでは肺血管抵抗(PVR)による鑑別が推奨されている20). PVR≦2.0 Wood単位であればIpcPH,PVR>2 Wood単位であればCpcPHと診断される.本ガイドラインにおけるPH-LHDの診断アルゴリズムを図45に示す.

血行動態指標のうち,PAPとPVRは重症度と予後と関連し1463-1467),特にPVR>5 Wood単位はHFrEFなどの左心疾患で予後と関連することが報告されており1447, 1465, 1468),臨床的に重要である.なお,左心疾患にpre-capillary PHの病態である肺動脈性肺高血圧症(PAH)や慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)などが合併し,肺高血圧症を呈す

図45 左心疾患に伴う肺高血圧症の診断アルゴリズム

悪化を認めるという結果であった1477).一方で,PDE5阻害薬はCpcPHを合併するHFpEFを対象とした単施設試験で,血行動態,右心機能,QOLの改善効果を認め1478),観察研究でも運動耐容能の改善効果が示唆されているが1479, 1480),大規模な多施設臨床試験など,質の高いエビデンスは欠如している.CpcPHを有する心不全症例,特にHFpEFに対する肺血管拡張薬薬の有用性に関しては,複数の臨床試験が進行中であることから,今後さらなるエビデンスの蓄積が待たれるところである.

6 心房心筋症

6.1 定義・分類

心房心筋症は,「臨床的に関連する症状を引き起こす可能性のある,心房に影響を及ぼす構造的,器質的変化,収縮機能障害,電気生理学的変化の複合体」と定義され1481),心房細動や心不全(特にHFpEF)の発症リスクを高める可能性があるとして認識が高まってきている1481-1483).心房心筋症という概念は,1972年に初めて提唱され,心房と房室伝導系だけに影響を及ぼす家族性の症候群を説明するために用いられた1484).1997年にZipesらによる論説のなかで,心房心筋症が心房細動と初めて関連付けられて用いられた1485).その後,心房細動と心房心筋症の関係はより複雑であることが示された.たとえば,心房心筋症は心房細動がなくとも存在し,心房細動や脳梗塞の発症リスクを高めることが報告されてきた1482, 1486-1488).また,心房心筋症はHFpEFの病態とも関連し,左室拡張機能障害をそれほど認めない症例でも,HFpEFの発症リスクが高まると報告されている1489).さらに,左房心筋症患者では肺血管疾患や右心不全などの合併頻度が高く,HFpEFの予後不良因子の1つとされている1446, 1490-1494).HFpEFでは発症早期から右房のリザーバー機能が低下していること1495),左房と同様に右房も心房細動により拡大すること1496),右房拡大や右房圧上昇が独立した心不全の予後予測因子であること1497)などから,右房心筋症という概念も近年重要視されている.

心房心筋症のリスク因子としては,加齢,炎症,容量または圧負荷による心房の伸展,酸化ストレスなどがあり,これらに曝され続けることで,心房の線維化や構造的・電気生理学的・自律神経系のリモデリングが起こり,心房心筋症が発症する1482).ただ,この段階ではまだ無症状であ

る場合もあるため,左心疾患に比してPVRが高い場合などにはこれらを除外する必要がある.左心疾患の重症度に対して肺高血圧が重篤であり,PAHやCTEPHが疑われる場合,CpcPHが疑われる場合,心移植が念頭に置かれるような重症心不全の症例では,治療法決定や予後予測の観点から右心カテーテル検査を検討することが推奨される.

5.3 PH-LHDの治療

原因となる左心疾患に対して適切な治療を行い,左室充満圧あるいは左房圧を下げることが最も重要である1469, 1470).PH-LHDに対する肺高血圧治療薬の有用性については過去に複数の無作為化比較試験が行われてきたが,これまでにその有用性を明確に示した試験は存在しない.肺高血圧症を有するHFrEF 1471)およびHFpEF 1472)を対象にエンドセリン受容体拮抗薬のボセンタンを用いた臨床試験,弁膜症治療後に残存する肺高血圧症に対しホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害薬のシルデナフィルを用いた試験1473)では,いずれの薬剤も予後改善効果を示すことはできなかった.グアニル酸シクラーゼ刺激剤リオシグアトを用いてHFrEFを対象とした試験1474)でも改善は認めなかった.IpcPHを有するHFpEFを対象として, シルデナフィル1475)とリオシグアト1476)を用いた試験が行われたが,いずれも臨床的な有効性は示されていない.したがって,現状ではPH-LHDに対する肺血管拡張薬の投与は推奨されない.

CpcPH患者を対象とした臨床試験としては,エンドセリン受容体拮抗薬を用いて,主にHFpEFの症例を対象とした単施設試験が行われたが,有効性は認めず体液貯留の

推奨表61 左心疾患に伴う肺高血圧症(PH-LHD)の診断と治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肺高血圧症の合併が疑われる心不全患者では,治療方針の決定のために,必要に応じて右心カテーテル検査を行う

* 20) I C-LD

PH-LHD が疑われる場合,心不全の原因となる左心疾患の治療を十分に行ったうえで肺高血圧症の評価を行う20, 341) I A PH-LHD の原因となっている左心疾患に対する治療を行う20, 1469, 1470) I C-LD肺血管拡張薬のPH-LHD に対する使用は推奨されない1471-1475, 1477) III No benefit A *CpcPHとIpcPHの鑑別,肺動脈性肺高血圧症や慢性血栓塞栓性肺高血圧症などのPH-LHD以外の肺高血圧症の除外を目的として行う

り,その後心房リモデリングがより進行することで,心房細動や脳梗塞という形で心筋症が顕在化する.なお,心房心筋症による機能的・組織的・電気生理学的変化が,心房の血流・壁運動障害および内皮機能障害を引き起こし,血栓形成を促進するという報告もある1498).実際,植込み型心臓電気デバイス装着患者を登録したASSERT試験で,脳梗塞患者の16%は,心房細動が脳梗塞前には検出されておらず,脳梗塞後に発症していたことが示された1499).このことは,心房細動の有無にかかわらず,心房心筋症自体が脳梗塞発症の主要な要因であった可能性が考えられ,今後さらなる研究が期待される.

心房心筋症の組織学的および病態生理学的分類としては,以下の4分類がEHRAS working groupから提唱されている.1)心筋細胞の変化が主体(例:孤立性心房細動,遺伝的疾患,糖尿病),2)線維性変化が主体(例:加齢,喫煙),3)心筋細胞の変化と線維性変化が混合(例:うっ血性心不全,弁膜症),4)非コラーゲン浸潤が主体(心筋細胞の変化の有無にかかわらず) (例:限局性心房性アミロイドーシス,肉芽腫症,心筋炎等による炎症細胞浸潤,スフィンゴ糖脂質)

1481).

この分類は経時的に変化し,患者によっては心房部位で異なることがある.また,この分類は画像診断技術などから得られた結果と病理学的変化を相関させるのに有用と考えられる.

6.2 評価・原因

心房機能・形態・性状を評価する指標としては,心電図パラメータ(P波のタイミング,持続時間,形態など),心エコーパラメータ(心房径,心房容積,肺静脈血流速波形,僧帽弁血流速度波形パターン,組織ドップラー速度,左房容積からから算出されるLA emptying fraction,スペックルトラッキング法による左房ストレイン解析など),心臓MRパラメータ(feature tracking法による心房ストレイン解析,遅延造影,T1マッピングなど)および右心カテーテル検査によって測定された血行動態パラメータ(PAWPトレーシング波形など)がある1500-1502).特に左房ストレイン解析は,リザーバー機能,導管機能,ブースターポンプ機能という3つの心房機能それぞれを反映するパラメータが測定可能である.そのなかでも,左房リザーバーストレインは左房のコンプライアンスを反映しており,心房心筋症の診断のみならず,HFpEFで強い予後予測能を有している272, 1493, 1503).また,早期診断を行う方法として,下肢挙上を含めた運動負荷検査の有用性が報告されている272, 1504).心房心筋症を引き起こす心房機能障害の主な原因を表

43にまとめた1498).その他,遺伝的な要素の関与を示唆する報告もある1505).また,二次的な要因として,左室機能障害,僧帽弁逆流,心房間相互作用障害,外部からの物理的な心房圧迫などがある.

6.3 治療

心房心筋症に対する治療としては,上記で述べた危険因子,高血圧,睡眠時無呼吸症候群,心房細動,弁膜症等の原因に対する早期介入,また心不全発症後であれば心不全治療薬(利尿薬,SGLT2阻害薬,MRAなど)が主となる.

今後期待される治療としては,心房間シャントデバイスがあり,特に運動等による負荷時の左房圧上昇を減少させる効果が期待されている1506).REDUCE LAP-HF II試験は,左房圧上昇を認めるLVEF 40%以上の症候性心不全患者626例(日本人を含む)を対象に,心房間シャントデバイスの有効性・安全性を検証した無作為化シャム対照比較試験である1507).結果としては,12ヵ月の時点で心血管死または非致死的虚血性脳卒中,24ヵ月までの全心不全イベント発生率,12ヵ月時点の健康状態(カンザスシティ心筋症調査票[KCCQ]の全要約スコアの変化量)の階層的な主要複合評価項目に群間差は認めず,ニュートラルな結果であった.ただし,サブ解析で,運動負荷時に肺血管抵抗が上昇しない群またはペースメーカが留置されていない群では,シャント治療がシャム対照群と比較して主要評価項目を有意に抑制していたことが報告され1508),現在そのような集団を対象に本デバイスの有効性を再検証する

表43 心房機能障害の原因

1)ブースターポンプおよびリザーバー機能障害• 急速で乱れた心房興奮心房細動,局所型リエントリー性心房頻拍• 広範な心房線維化高度心房リモデリング,アブレーション後の広範な瘢痕化,心

房心筋梗塞2)導管機能障害• 著明な心房拡大• 球状心房変形• 経僧帽弁圧較差の変化3)電気的同期障害• 房室同期障害左脚ブロック,一度房室ブロック,最適ではないペースメーカプログラミング• 心房同期障害高度心房内ブロック,心房内伝導速度遅延

RESPONDER-HF試験が進行中である.また,別のサブ解析で,運動負荷時のみ左房圧が上昇する群では,心筋リモデリングがあまり進行しておらず,上記レスポンダーの特徴を有する症例が多いことが報告され1509),早期の心房心筋症に対する治療法の1つとなることが期待される.

7 妊娠・周産期・周産期心筋症

7.1 心不全患者の妊娠

7.1.1 心不全合併妊娠のリスク評価

妊娠中は循環血漿量が妊娠前の40~50%増加し,また催奇形性のリスクのため,ACE阻害薬・ARB・ARNIなどの心不全治療薬を中止せざるを得ない.そのため,妊娠に伴い心不全が悪化するリスクがあり,妊娠による母体死亡のリスクもある1510, 1511).したがって,妊娠前に妊娠・出産時の問題点,リスクに関してカウンセリングを行うことが望ましい.妊娠のリスク評価法について種々の研究があるが,modified WHO分類にわが国の現状を加味した日本版modified WHO分類でリスクを評価するのが適切であると考えられる1510).詳細については,心疾患患者の妊娠・出産の適応,管理に関するガイドライン(2018年改訂版)

1510)を参照されたい.同ガイドラインにおける妊娠の際に厳重な注意を要する,あるいは妊娠を避けることが強く望まれる心疾患を表44 1510)に示す.

7.1.2 妊娠中に避けるべき心不全治療薬

慢性心不全の治療薬のうち,ACE阻害薬・ARB・ARNI・SGLT2阻害薬・イバブラジンは,妊娠中は禁忌であり中止が必要である1510, 1512).MRAは,通常の投与量では,安全であると考えられている.β遮断薬は,胎

児発育不全や新生児低血糖を惹起するため,慎重な経過観察が必要となるが,催奇形性はなく母体に対する治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合には投与してもよい.

7.1.3 妊娠中の心不全管理

心不全急性増悪時には妊娠時に禁忌でない薬剤を使用しながら,基本的には非妊娠患者と同様に心不全治療を行う1510).心不全増悪は妊娠第2三半期の後半や第3三半期に起こることが多い.ループ利尿薬,hANP(ヒト心房ナトリウムペプチド製剤),カテコラミンの使用は妊娠中も可能である.うっ血に対する利尿薬の使用では,過度の利尿による子宮循環低下,羊水過少や胎児利尿による脱水や電解質バランスの異常に注意する.カテコラミン投与が必要なほど心不全が増悪した場合には,妊娠中断を考慮する.また,心不全増悪により安静や利尿薬投与が必要になった症例には,心室内血栓や深部静脈血栓症のリスクがあり未分画ヘパリンによる抗凝固療法を検討する.

7.2 周産期心筋症

周産期心筋症は,心筋疾患の既往のない妊産婦が妊娠後半から産後に左室収縮能低下をきたし,心不全を発症する原因不明の心筋症である.画一的な診断基準はないが,わが国の「周産期心筋症診療の手引き」では,1妊娠中から分娩後6ヵ月以内に新たに左室収縮能の低下・心不全を発症し,2他に左室収縮能低下・心不全の原因となる疾患がなく,3発症まで心筋疾患の既往がなく,4左室駆出率≦45%の4項目を満たすものとされている1513).

周産期心筋症の発症率は,国・地域や人種により大きく異なる.わが国での発症率は,2万分娩に1例と報告されており1514),世界で最も低い発症率で,遺伝的背景・生活習慣・多産の減少・医療環境などの寄与が考えられる1515).一方で,地理的・人種的に近い韓国(1741分娩に1例)や台湾(4725分娩に1例)の行政データを用いた報告よりも低く,質問紙調査によるバイアスの影響も考えられる.周産期心筋症の危険因子として,高齢,妊娠高血圧症候群,子宮収縮抑制薬(β刺激薬)の使用や多胎妊娠があり,6割以上の患者がこれらの危険因子を合併している1514).

周産期心筋症の病因はいまだ解明されておらず,血管障害因子説,ウイルス性心筋炎,妊娠に対する免疫反応の異常,血管ホルモン説など様々な仮説が立てられてきた.近年,動物モデルの研究結果から,切断プロラクチンによる血管障害因子説が注目されている1516).また,周産期心筋

表44 妊娠の際に厳重な注意を要する,あるいは妊娠を避

けることが強く望まれる心疾患• 肺高血圧症(Eisenmenger症候群) • 流出路狭窄(大動脈弁高度狭窄平均圧較差>40~50 mmHg) • 心不全(NYHA心機能分類III ~IV度,LVEF<35~40%) • Marfan症候群(上行大動脈拡張期径>40 mm) • 機械弁• チアノーゼ性心疾患(SpO2<85%) (日本循環器学会,日本産科婦人科学会.2019 1510)より)

症に対して抗プロラクチン作用を有するブロモクリプチンが有効である可能性が小規模の観察研究と無作為化比較試験で報告されている1517, 1517a).特に,診断時の左室駆出率<30%の患者に対しての抗プロラクチン療法の有効性が示唆されているが1517),ブロモクリプチンには血管攣縮や血圧上昇の副作用があり,米国では,産婦への使用が認められていない.また,わが国でも,周産期心筋症の最大の危険因子である妊娠高血圧症候群の患者では,添付文書上は使用禁忌であり,投与は慎重に判断するべきである.

一方,周産期心筋症は,心収縮能低下と周産期の凝固能亢進が重なり,心室内血栓リスクが高いことが知られている1518).そのため高度心機能低下症例では禁忌項目がないかぎり,抗凝固療法を行う.DOACは左室内血栓に対するエビデンスが無く,妊娠・授乳中の安全性が確立していない.また,ワルファリンも妊娠中は禁忌である.授乳が左室駆出率の改善と関連していたとの報告があり,臨床的に安定している産婦では授乳は積極的には禁止とはされていない1519).ただし,母乳授乳そのものが母体の負担になるため,心不全管理の観点から必要に応じて断乳を行う1520).

慢性期には,HFrEFの薬物治療,すなわちACE阻害薬やARB,β遮断薬,利尿薬などの投与が行われる.わが国では,周産期心筋症患者の約6割が1年以内に正常心機能に回復する一方,約1割が母体死亡や心臓移植待機の転帰をたどり,約3割に心機能低下が残存する1514).心機能回復症例における慢性期心不全治療の継続の是非については,定まった見解はない.慢性期内服治療を中止後,再度心機能が低下する症例があるため,薬剤を漸減・中止する際には,注意深い経過観察が必要である.また,中止後の心機能が保たれていても,10年間は年1回の経過観察が勧められている1521).

なお,周産期心筋症罹患後の次回妊娠の予後に関する見解は定まっていない.左室機能低下が残存する場合の次回妊娠リスクは母体死亡を含め高いため,妊娠を避けるべ

きとされている.左室機能が正常化していても,必ずしも安全とは言えず,周産期心筋症の再発リスクが高い1521).そのため,次回妊娠に関して十分なカウンセリングを受けることが重要である.

8 中性脂肪蓄積心筋血管症

8.1 病態

中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV) (Orphanet ORPHA code:692305)は,わが国から報告された疾患概念である1522, 1523).長鎖脂肪酸は生体のエネルギー源として重要であるが,TGCVでは細胞内中性脂肪の分解障害により長鎖脂肪酸が遊離されずに心筋細胞や血管平滑筋細胞等に中性脂肪が蓄積し,心不全,冠動脈疾患,心室性不整脈等を呈する1523-1526).TGCVは,細胞内中性脂肪分解酵素であるadipose triglyceride lipase(ATGL)遺伝子のホモ型変異に基づく原発性TGCV(常染色体性潜性遺伝形式)と, ATGL遺伝子に変異を認めず,現時点では遺伝的背景が明らかでない特発性TGCVに分類される.厚生労働省TGCV研究班によると,2024年10月現在,累積診断数は991例(原発性15例,特発性976例)である.心不全の表現型としては,原発性,特発性ともに拡張型心筋症様,肥大型心筋症様のいずれをも呈しうる1525).

8.2 診断

厚労省TGCV研究班から診断基準が示されている(表45) 1526, 1527).確定診断のためには,細胞内中性脂肪分解障害の指標である3 つの必須項目のうち1つ以上を満たし,かつ大項目を1つ以上満たす必要がある.必須項目の1つである心筋脂肪酸代謝シンチグラフィにおける123I-BMIPP洗い出し率10%未満は,TGCV患者の9割における診断根拠となっている1524, 1526, 1527).大項目の1つである末梢血の典型的Jordans異常(顆粒球の90%以上に大きさ1μm以上の複数の空胞像)は原発性TGCVに特異的で,それを認めれば遺伝子診断なしで原発性TGCVと診断できる1526).本症では,血清中性脂肪値や体格指数(body mass index)は診断的価値がない1522, 1523, 1526).

推奨表62 心不全患者の妊娠・周産期・周産期心筋症に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全を有する女性に妊娠前カウンセリングを行うI C-EO周産期心筋症でLVEF <30%の場合は,抗凝固療法を考慮してもよいIIb C-EO妊娠中のHFrEF 患者に対して,ACE 阻害薬/ARB/ARNI/SGLT2 阻害薬/ イバブラジンの投与を行うべきではないIII Harm C-EO

8.3 治療

既存の内科的・外科的治療に抵抗性を示す.日本医療研究開発機構TGCV研究班のレジストリ調査によると,5年生存率は約70%であり,死因の大半は心臓血管死亡である1528).心筋中性脂肪分解障害の改善が報告されているトリスデカノイン(トリカプリン1526))を主成分とする治験薬CNT-01が,厚生労働省による先駆け審査指定制度ならびに希少疾病用医薬品指定制度の対象医薬品として指定され,開発が進んでいる. 9 腫瘍循環器

9.1 腫瘍循環器学の動向と腫瘍循環器疾患の 治療に関する基本的考え方

9.1.1 腫瘍循環器学とは

悪性新生物(がん)に対する治療の進歩により「がんサバイバー」が増加し,またその予後も改善している1529, 1530).がんサバイバーには,がん治療を終えた方だけでなく治療中や経過観察中の方なども含むが,7割が65歳以上と高齢化が進んでおり1529),また治療に伴って心血管合併症がしばしば認められる.がんサバイバーは一般人口よりも心血管合併症の頻度が多く,がん種によっては心血管病ががんサバイバーの死因として最も多い合併症(がんそのものに次ぐ)となっている1531-1534).

腫瘍循環器学は2000年代に米国で生まれた学問・診療領域で,がん薬物療法・放射線治療(縦隔または左胸部への照射)などのがん治療による心血管合併症,心血管病をもつ患者のがん治療,および腫瘍そのものによる心血管系への影響を対象とする1535).腫瘍循環器学領域で問題となる心血管合併症は多岐にわたる.本ガイドラインではこれらの中で,心不全と密接に関連するがん治療関連心機能障害(CTRCD)を中心に解説する.

9.1.2 腫瘍循環器疾患に関する基本的な考え方

CTRCDの定義は各ガイドラインで異なってきたが3, 5, 1536, 1537),近年の臨床腫瘍学会/日本腫瘍循環器学会のOnco-cardiologyガイドライン1538)や欧米のガイドライン3, 5, 1537)を参照し,本ガイドラインでは,CTRCDの定義を,がん治療中の有症候性の心不全発症,もしくは画像診断による心機能低下(LVEF<50%かつ,ベースラインよりも10%以上の低下)とする.CTRCDの発症はがんサバイバーの重要な予後不良因子であり,CTRCDを発症した患者では,心血管リスクとがん治療中止による原病悪化のリスクをふまえ,がん治療医と循環器内科医を含む複数分野の専門家(多職種協働)によって,がん治療の継続,中止を含めたマネージメントを行う1539-1541).CTRCDのエビデンスはアントラサイクリン系薬剤や抗HER2抗体など,比較的限られた薬剤およびがん種を中心に蓄積されていることを認識して診療にあたる必要がある.

表45 中性脂肪蓄積心筋血管症の診断基準

中性脂肪蓄積心筋血管症(TGCV)の診断基準

必須項目以下のいずれか1つを満たすこと1.  心筋BMIPPシンチグラフィにおける脂肪酸代謝障害(洗い出し率10%未満)

※1, 2

2 心筋生体組織診断(生検)における心筋細胞内脂肪蓄積

※3

3 心臓CT ※4,MRスペクトロスコピー

※5 における心筋脂肪蓄積

大項目以下のいずれか1つを満たすこと1. 左室駆出率40%未満2. びまん性冠動脈硬化※6, 7

3. 典型的Jordans異常※8

確定診断(definite):必須項目と大項目それぞれを少なくとも1つ満たす場合疑診(probable) :必項目を1つでも満たす場合※1  123I-BMIPP心筋シンチグラフィの撮像,洗い出し率算出は日本核

医学会,日本心臓核医学会の推奨論文を参照1527) ※2  トリカプリン栄養療法,トリスデカノイン製剤において増加する

ことが知られており,診断には摂取/投与以前のデータを採用すること※3  バラフィン切片においてペリリピン2 の免疫染色による脂肪面積

が50%以上を陽性とする※4  造影前の心臓CTにおいて「貫壁性の低CT値(35 Hounsfeld unit

未満)を心筋全体に認めるもの」を陽性とする※5  心筋中性脂肪含量4.5%以上を陽性とする※6  有意狭窄の有無は考慮しない※7  冠攣縮誘発試験によるびまん性冠攣縮は本項目に合致する※8  未梢血スメア標本のメイギムザ染色により顆粒球の90%以上に大

きさ1μm以上の明瞭な空胞が複数個存在する(Hirano K, et al. 2025 1526),Nakajima K, et al. 2023 1527)を参考に作成)

9.2 がん治療関連心機能障害のモニタリング と治療

9.2.1 リスク層別化とモニタリング

がん治療開始前のリスク層別化のために,心血管合併症の可能性のあるがん治療を行う症例は,全例で心電図,心エコー図,バイオマーカー(ナトリウム利尿ペプチドとトロポニン測定)を含む包括的心リスク評価を考慮すべきである(図46).心血管合併症を速やかに発見し,適切な治療を行うことはきわめて重要である一方で,がん治療を受ける症例は,がん治療自体の精神的,身体的な負担があり,低リスク患者に過剰な検査をすることは慎むべきである.心血管リスク評価の結果をふまえて,すべてのがん患者に一様にモニタリングを行うのではなく,抗がん剤の種類や患者の背景を元にサーベイランスを行う.リスクとなる因

子は心血管の状態およびがん治療の種類によって異なり,詳細はHFA-ICOSリスクスコア1542)などのスコアを参照することができるが,一般に考慮される因子を表46 に示す5, 1543).

アントラサイクリン系薬剤,抗HER2抗体など心毒性の可能性の高い抗がん剤を投与される患者に関しては,投与期間中にも心エコー図,バイオマーカー測定によりモニタリングすることによりCTRCDが早期に発見される可能性がある.特にアントラサイクリン系薬剤は用量依存的に心血管リスクが上がり,累積100~249 mg/m 2で中等度リスク,250~399 mg/m 2 で高リスク,それ以上で超高リスクとされており,累積容量が250 mg/m 2を超えるなど容量が増えていく段階でモニタリングをすることも妥当である1537, 1544-1546).

心エコーのスペックルトラキング法を用いたGLSは近年,抗がん剤による微細な心筋障害を反映でき,CTRCDのリスク層別化や早期検出に有用な指標と考えられている1537).

9.2.2 予防

症候性のCTRCDを一度発症すると予後不良であるため,可能な限り高リスク患者では予防的措置を取ることが望まれる1539, 1547).ACE阻害薬/ARB,ベータ遮断薬,MRAを用いたCTRCD予防のための無作為化比較試験が行われ,それらのメタ解析の結果では,アントラサイクリン系薬剤や抗HER2抗体などの心毒性の可能性の高い抗がん剤を投与される高リスク患者で,上記いずれの薬剤もLVEFの低下を有意に抑制はするものの,心不全や死亡といった臨床的

図46 がん診療における心血管評価

表46 がん患者の心血管リスク因子

がん患者の心血管リスク因子

抗がん剤の種類*高リスクドキソルビシン(アントラサイクリン系薬剤),ダウノルビシン(アントラサイクリン系薬剤),エピルビシン(アントラサイクリン系薬剤),イダルビシン(アントラサイクリン系薬剤),シクロフォスファミド(アルキル化剤),イホスファミド(アルキル化剤),クロファラビン(代謝拮抗薬),トラスツズマブ(抗HER2抗体)

中等度リスクドセタキセル(微小管阻害薬),ペルツズマブ(抗HER2抗体),スニチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬),ソラフェニブ(チロシンキナーゼ阻害薬)低リスクべバシズマブ(抗VEGF抗体),イマチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬),ラパチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬),ダサチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬)超低リスクエトポシド(トポイソメラーゼ阻害薬),リツキシマブ(抗CD20抗体),サリドマイド(免疫調整剤,血管新生阻害薬)

患者要因**年齢60歳以上,黒人,冠動脈疾患,高血圧,糖尿病,既存の心筋症,アントラサイクリンの曝露歴,過去の胸部放射線治療歴,治療前のトロポニン値の上昇*Herrmann J, et al. 2014 1543) **2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. 2022 5)

アウトカムは改善しなかった1548-1552).近年ではSGLT2阻害薬により,アントラサイクリン系薬剤を投与される糖尿病症例の心不全発症リスクやCTRCDを発症してからの予後が改善する可能性が指摘されている1553, 1554).

9.2.3 治療とフォローアップ

CTRCDを呈した患者に限定して,特定の薬剤による心機能や生命予後の改善を調べた無作為化比較試験はないが,観察研究ではβ遮断薬やACE阻害薬/ARBといった治療をなるべく早期に開始することの重要性が示唆されている1545, 1546).一度CTRCDを発症した場合は,原則的には原因となった薬剤を中止し,ACE阻害薬/ARBとβ遮断薬を中心として,HFrEFに準じた薬物治療を行うことを考慮する.近年,CTRCD患者への心臓リハビリテーションが心肺機能,症状を改善し,予後によい影響があると観察,介入研究で報告されており1555-1557),CTRCDを呈した患者では運動耐容能改善のために心臓リハビリテーションを考慮する.

また,近年は免疫チェックポイント阻害薬による多彩な心血管有害事象が報告されているが,特に心筋炎は致死率が高いため1558-1560),ステロイドによる治療が行われる場合が多く,発症後早期の十分量の投与がMACE低減に関連すると報告されている1561).一方でサーベイランスの普及により心血管死亡率のそれほど高くない非重症心筋炎を認めることが増えている1562).

欧州の2625例という大規模なアントラサイクリン系薬剤を投与された患者の追跡では,9%がCTRCDを発症し,その98%が投与終了後1年以内に発症している1545).そのため,心毒性の高い抗がん剤を投与した患者に関して,投与終了後1年目を目処にフォローアップとして心エコーや

バイオマーカー測定などを考慮する.放射線治療後の症例では,心不全,弁膜症,不整脈などの晩期障害を呈する可能性があるため,心臓への照射線量が多い症例などではフォローアップを考慮する.

推奨表63 腫瘍循環器領域の心不全診療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CTRCD を発症した患者においては,心血管リスクと,がん治療中止による原病悪化のリスクをふまえ,がん治療医と循環器内科医を含む多職種協働によって,がん治療の継続,中止を含めたマネージメントを行う1539-1541) I C-EOがん治療を行う患者で,心血管合併症の可能性のある場合,治療開始時に心電図,心エコー検査,バイオマーカー(ナトリウム利尿ペプチドとトロポニン)の測定を考慮する1537, 1540, 1542, 1543) IIa B-NR CTRCD と診断された患者に対し,運動耐容能改善のために心臓リハビリテーションを考慮する 1555-1557) IIa B-NR CTRCD と診断された患者に対し,ACE阻害薬/ARB とβ遮断薬を中心として, HFrEF に準じた薬物治療を行うことを考慮するIIa C-EOアントラサイクリン系のような心毒性の高い抗がん剤を投与した高リスク患者に関して,投与終了後1年目を目安に,フォローアップの心血管モニタリングを考慮する 1537, 1545) IIa C-LD

第10章 併存症

1 心血管系併存症

1.1 冠動脈疾患

1.1.1 心不全に合併した冠動脈疾患の評価

冠動脈疾患を合併した心不全患者の予後は,左室駆出率にかかわらず不良であることが報告されている1563, 1563a, 1563b, 1565).また,心不全合併の冠動脈疾患の予後も不良であり,早期の冠動脈造影と血行再建により予後が改善する可能性が示唆されている403).したがって,新規発症の心不全患者において冠動脈疾患の合併を評価する必要がある.

冠動脈疾患の検査前確率の低~中等度の患者では,スクリーニングとして冠動脈CTや負荷検査を考慮する.心不全患者の場合は,運動耐容能の低下のため十分な負荷ができない可能性があり,冠動脈CTでの評価を考慮する1566).非侵襲的検査で冠動脈疾患が疑われる患者もしくは検査前確率が高い患者では,冠動脈造影を行う.冠動脈造影の施行は,冠動脈疾患の早期診断につながり,至適な薬物治療を開始する契機となり,心不全の予後を改善する可能性がある1567). 1.1.2 心不全に合併した冠動脈疾患に対する薬物治療

冠動脈疾患の治療では,至適な薬物治療が予後改善に重要である1568).HFrEFに対するCABGの効果を検討したSTICH試験のサブ解析でも,至適な薬物治療はCABGによる血行再建とは独立して死亡率低下効果を示した1569).心不全に合併した冠動脈疾患に対しても安定冠動脈疾患と同様の至適薬物治療が推奨される. a.  抗血栓薬

抗血栓薬は血小板活性・凝集および凝固を阻害することで安定冠動脈疾患患者の予後を改善する.洞調律を伴うすべての安定CADの患者に対して,低用量(75~100 mg/日)アスピリンの投与が強く推奨され,アスピリン不耐の患者には,クロピドグレル75 mg/日が推奨される1570).近年,薬剤溶出性ステント留置後の遠隔期の抗血小板薬単剤療法は,低用量アスピリンよりもクロピドグレルのほうが心血管イベントおよび出血イベントを減らすという報告があるが1571),出血に関しては有意な差はないとの報告もあり1572),評価は定まっていない. b.  脂質低下薬

安定冠動脈疾患を有し心血管イベントリスクの超高リスク患者,あるいは中等度・重度の虚血(虚血エリア> 10%)を伴った患者には,高用量スタチンを用いてLDL-C値の低下≧50%かつ目標 LDL-C値<70 mg/dLの両者を満たすことを推奨する.心血管イベントの超高リスク患者とは,複数回の粥状硬化性心血管疾患(ASCVD)イベント既往を有する,もしくは1回の重症ASCVDイベント既往と複数の高リスク因子(高齢,ヘテロ型家族性高コレステロール血症,および糖尿病)を有する患者を指す404). LDL- C値<70 mg/dLが達成できない場合には,エゼチミブやエボロクマブの併用を考慮する.

1.2 弁膜症

1.2.1 弁膜症の動向と弁膜症治療の基本的考え方(表47)

高齢社会において弁膜症,特に動脈硬化と関連するAS

推奨表64 冠動脈疾患合併心不全の評価と治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

新規発症の心不全患者に対して,冠動脈疾患の評価を考慮する 1567) IIa B-NR心血管イベントを減らすために低用量アスピリンによる抗血栓療法と目標値を目指した脂質低下療法を行う 868, 1564) I A

や,左室機能低下や心房細動と関連するMRが増加しているが,十分に診断されていない1573, 1574).弁膜症を原因とする心不全は,根本治療ができる可能性があるため,正しく診断することが重要である.

心不全という観点から弁膜症治療を考える際,1)弁の異常が心不全の主病態である場合(ASや大動脈弁閉鎖不全症(AR),一次性MRなど)と,2)心筋障害や弁輪拡大が心不全の主病態であり,その結果,二次的に弁膜症が生じる場合(二次性MR,二次性TR)に分けて考える. a.  弁の異常が心不全の主病態である場合

基本的に心不全を呈する重症弁膜症は介入(外科治療または経カテーテル治療)の適応である.利尿薬や降圧薬が症状の改善に有用であることもあるが,薬物治療を行うことによりむやみに手術時期を遅らせるべきではない.

中等症弁膜症に心不全が合併している場合,現時点では基本的に,弁に対する介入の適応はないため1575),心不全に対する薬物治療を強化する.ただし,MSは中等症でも心不全の原因となり,介入の適応となる.弁膜症以外に心不全の原因がないかの検索,重症度の過小評価の可能性,負荷検査での評価を行う. b.  心筋障害が心不全の主病態である二次性弁膜症の

場合心不全に対する薬物治療を最大限に行い,そのうえで弁膜症に対する介入やその他の非薬物治療の必要性をハートチームで話し合う.弁膜症が重症で,心不全増悪に大きく関わっていると判断すれば,弁膜症に対する介入も考慮される.

心機能低下を伴う弁膜症では,弁膜症に対する介入後もHFrEFに対する心不全薬物治療を引き続き最大限に行うことが重要である. 1.2.2 AS

重症ASでは左室の求心性肥大,進行すると左室心筋障害による左室壁運動低下を生じる. a.  重症ASの定義と低流量低圧較差ASの診断

重症ASは大動脈弁最大流速(>4 m/s), 平均圧較差(≧ 40 mmHg),弁口面積(<1.0 cm 2 または<0.6 cm 2/m 2),超重症ASはそれぞれ> 5m/s,≧60 mmHg,<0.6 cm 2で定義される341).

低流量のため圧較差が低いが弁口面積は狭い低流量低圧較差重症ASの場合は,CTでの大動脈弁石灰化スコアも参考にし,駆出率低下症例(古典的低圧較差AS)ではドブタミンストレスエコーを行い,真性重症ASか偽性重症ASかを鑑別する. b.  重症ASの治療

重症ASに対して予後を改善させる薬物治療はなく,非薬物治療が主体となる(第6章参照).全身状態が悪く手術ができない症例で心不全時に利尿薬を用いるが,重症ASで血圧が低い症例では,薬物治療で改善させることは難しい.

1.2.3 AR

重症ARでは左室の拡大,遠心性肥大,進行すると左室心筋障害による左室壁運動低下を生じ,術後の予後に関与する1576).

重症ARの治療としては,薬物治療でむやみに手術時期を遅らせないことが原則である(手術適応に関しては2020年改訂版弁膜症治療ガイドライン341)参照)が,血管拡張薬やβ遮断薬が有効であるとの報告もある1577-1582).全身状態などから外科手術による治療が困難である場合には,利尿薬,血管拡張薬を用いる.診断時に左室機能低下を伴っている症例では,ACE阻害薬,ARBなどを投与するが, β遮断薬は徐脈を引き起こし,AR症例では逆流量が増加する場合もあり,注意が必要である.術前に左室機能低下を示した症例では,術後の左室機能低下残存や再発がみられることも報告されている1583).術後の心機能低下例に対しては,HFrEFに準じた心不全薬物治療を続行する.

1.2.4 MR

a.  一次性MR

一次性重症MRでは,薬物治療でむやみに手術時期を遅らせないことが原則であるが(外科的または経カテーテル治療に関しては第6章参照),全身状態などから外科手術やカテーテルによる治療が困難である場合には,症状改善目的に利尿薬,血管拡張薬を用いる.

表47 心不全を呈する弁膜症治療の基本方針

弁の異常が心不全の主病態である場合• 基本的に心不全を呈する重症弁膜症は介入(外科治療または経カテーテル治療)の適応である• 心不全を呈する中等症弁膜症に対して,弁膜症以外に心不全の原因がないかの検索,重症度の過小評価の可能性,負荷をかけることによる重症化の有無などの評価を行う心筋障害または弁輪拡大が心不全の主病態である場合• 心不全に対する薬物治療を最大限に行い,そのうえで弁膜症に対する介入やその他非薬物治療の可否をハートチームで話し合う• 弁膜症が重症で,心不全増悪に大きく関わっていると判断すれば,弁膜症に対する介入も考慮する

b.  二次性(機能性)MR

LVEFの低下に伴う僧帽弁テザリングが原因の心室性機能性MRと,心房細動などに伴う心房・弁輪拡大が原因の心房性機能性MRとに分けられる.

i. 心室性機能性MRの治療左室に病変の本体があるため,MRを止めることが必ずしも本質的な疾患の治療になるわけではない.したがって,左室機能低下に対する十分な薬物治療が最も重要である1584, 1585).非薬物治療に関しては,第6章3 非薬物治療の項参照されたい.非薬物治療後の心機能低下に対して, HFrEFに準じた心不全薬物治療を続行する1586, 1587).

ii. 心房性機能性MRの治療有症候性の心房性機能性MRでは,まず心房細動および心不全に対する薬物治療を十分に行う.僧帽弁に対する介入や心房細動に対する介入に関しては第6章参照

1.2.5 僧帽弁狭窄症(MS)

従来,リウマチ性が主体であったが,近年,高齢者でみられる弁輪石灰化などの変性によるものが増加している.

頻拍は拡張時間を短縮し,十分な左室充満ができずに左房-左室圧較差の上昇を伴うため,心拍数コントロールは特に重要である.うっ血に対する利尿薬や心拍数コントロールのためのβ遮断薬やカルシウム拮抗薬,ジギタリス製剤,抗凝固療法などを行う.β遮断薬は心拍数コントロールに有効であるが,陰性変力作用もあり,洞調律のMS症例では運動耐容能を悪化させるという報告もあるため,注意を有する1588, 1589).非薬物治療に関しては2020年改訂版弁膜症治療ガイドライン341)を参照. 1.2.6 TR

高齢化とともに,心房細動に伴って生じるTRとデバイス関連TRが増加している.TRは多くの心臓病における予後規定因子となる1590, 1591).

手術成績が優れないことから,利尿薬を中心とした内科的治療が基本であったが,より早期に非薬物治療を考慮すべきとの意見がある(非薬物治療に関しては第6章参照).ループ利尿薬が有効であることが多いが,不十分な場合は,バソプレシンV2受容体拮抗薬を含めた他の種類の利尿薬が有効である場合がある1592).

1.3 不整脈・伝導障害

1.3.1 徐脈性不整脈

心不全患者では,β遮断薬など徐脈をきたす薬剤を併用することが多く,徐脈に伴う脳虚血症状や徐脈による心不全症状の増悪に留意を要する.治療上必要不可欠な薬剤(β遮断薬や抗不整脈薬)に関連する症候性徐脈で,薬剤の減量や中止の不利益が大きいと考えられる場合には,永久ペースメーカ植込みも選択肢となる.ただし,心不全患者に対するβ遮断薬の投与による徐脈予防目的のみでのペースメーカ植込みは控えなくてはならない.その他の適応に関しては,一般的な徐脈性不整脈に対するペースメーカ治療の適応と同等であり,詳細に関しては不整脈非薬物治療ガイドライン(2018年改訂版) 833)を参照されたい.

LVEFの保たれた構造的/機能的心疾患を有さない永久ペースメーカ植込み症例についての後ろ向き観察研究1593, 1594)では,約12~14%でLVEFの経時的な低下を認め,ペーシング依存度の高い例や左脚ブロック波形例が心機能低下のリスク因子と報告されている.このため,左室収縮能が保たれている心不全患者であっても,永久ペースメーカ植込み遠隔期に心機能が低下する可能性があることに留意し,心機能低下を疑う場合には心エコー検査等で心機能を確認する必要がある.右室ペーシングはペーシング時の心室内伝導遅延が心機能低下の誘因と考えられており1595),心臓再同期療法(CRT)もしくは刺激伝導系ペーシング(ヒス束ペーシング[HBP]もしくは左脚領域ペーシング[LBBP])の有用性が注目されている.詳細に関しては,第6章3. 2. 2心臓再同期療法のe.刺激伝導系ペーシングの項を参照されたい.

1.3.2 心室性不整脈

心室性不整脈の管理にあたっては,その発生を助長する

推奨表65 弁膜症合併心不全患者における薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

左室機能低下による機能性僧帽弁閉鎖不全症では,HFrEF の治療に準じた薬物治療を行う 1584-1587) I A有症候性の心房性機能性僧帽弁閉鎖不全症では,まず,心房細動および心不全に対する薬物治療を行うI C-EO左室機能低下を伴う大動脈弁閉鎖不全症では,ACE 阻害薬/ARB の投与を考慮するIIa C-EO機能性三尖弁閉鎖不全症による下腿浮腫や臓器うっ血,腹水などの右心不全症状に対して,利尿薬の使用を考慮するIIa C-EO弁膜症に対する介入後に心機能低下が残存する,あるいは新たに認める場合, HFrEF に準じた心不全薬物治療を行うI C-EO

ような可逆的な誘因について検索を行い除去・改善を行う.また,心室細動・血行動態が破綻する持続性心室頻拍に対して速やかな電気的除細動を行い,再発予防のためにアミオダロン・ニフェカラントの静脈投与を考慮する1599, 1600). III群薬抵抗性の頻発する致死性心室性不整脈に対しては,ランジオロール投与の有効性が,わが国で実施されたJ-LANDII試験で示されている1601).

心臓突然死の二次予防にはICD植込みを行うが782-784),その詳細については不整脈非薬物治療ガイドライン(2018年改訂版) 833)を参照されたい.ICD植込み後の心機能低下例に対して,致死性心室性不整脈の再発予防のためにβ遮断薬に加え経口アミオダロンの投与を考慮する1602, 1603).心機能が保たれている場合には,経口ソタコールの投与を考慮してもよい1603).心機能低下例に対する抗不整脈薬投与に際し,QT延長に伴う催不整脈作用や心外副作用に注意し,陰性変力作用を有する薬剤は使用してはならない. ICD植込後心不全患者の頻回の致死性不整脈に対して,カテーテルアブレーション治療はアミオダロン投与に比較して致死性不整脈の再発を抑制し,ICD作動回数を減少させることが複数の無作為化比較試験で報告されており,薬剤抵抗性の場合にはカテーテルアブレーション治療を行うことを推奨する1604-1607).

心室期外収縮の出現頻度が増加するにつれ心機能が低下する心室期外収縮誘発性心筋症と呼ばれる病態があり,構造的心疾患はなく,心室期外収縮の治療により心機能は改善する1608, 1609).心室期外収縮の出現頻度はホルター心電図で評価するが1610),日差変動もあるため注意を要する.1日の心室期外収縮数が1日総心拍数の10%未満であれば,心機能の低下はみられず,10%を超えると心室期外収縮誘

発性心筋症のリスクが高くなる833, 838, 1611).不整脈自体が心機能低下の主要因であるかの鑑別も重要であり,その際にはガドリニウム造影心臓MRIが有用である1612, 1613).

心機能の低下した心室期外収縮に対するカテーテルアブレーションは,心不全症状およびLVEFを改善させ心不全入院を予防することが報告されている486, 1614, 1615).心不全発症の原因と考えられる薬物治療抵抗性の頻発性(1日総心拍数の10%以上)かつ単形性の心室期外収縮に対して,カテーテルアブレーション治療を行うことを推奨する.また,構造的心疾患に頻発する心室期外収縮により心機能低下を助長することがあり,アミオダロン投与およびカテーテルアブレーション治療を考慮する.

1.4 高血圧

1.4.1 病態

高血圧は,年齢や左室機能障害の有無を問わず,心不全の重要な危険因子である1622).また,収縮期血圧,拡張期血圧ならびに脈圧が高値の心不全患者では,生命予後

推奨表66 心不全患者に併発する徐脈性不整脈に対するペースメーカ治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

洞不全症候群あるいは運動時の心拍応答不全,もしくは房室ブロック( 第2 度・高度・第3 度) が原因の徐脈(長期間必要不可欠な薬剤投与に関連する場合も含む)による心不全症状の改善目的に永久ペースメーカ植込みを行う833) I C-LD徐脈性心房細動(長期間必要不可欠な薬剤投与に関連する場合も含む)による心不全症状の改善目的に永久ペースメーカ植込みを行う833) I C-LD永久ペースメーカ植込み適応の房室ブロック症例で中等度のLVEF 低下(LVEF 36~50%)を合併する場合,刺激伝導系ペーシングを考慮してもよい 833, 865, 866, 1596-1598) IIb C-LD推奨表67 心不全患者に併発する心室不整脈に対する治療

の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心室不整脈の誘因となる因子(精神的・肉体的ストレスや苦痛,電解質異常,心筋虚血など)の除去・改善を行う1616, 1617) I A心室細動・血行動態が破綻する持続性心室頻拍に対して電気的除細動を行う1618) I C-LD心室頻拍・心室細動の再発予防目的にニフェカラント・アミオダロンの静脈内投与を考慮する 1599, 1600) IIa B-NR III 群抗不整脈薬抵抗性の再発性心室頻拍・心室細動の抑制目的にランジオロールの静脈内投与を考慮する 1600, 1619) IIa B-R ICD 植込み後心不全患者の頻回の薬剤抵抗性致死性不整脈発症に伴うICD 作動の回避目的に経口アミオダロンの投与を考慮する 1600, 1603) IIa B-R ICD 植込み後心不全患者の頻回の薬剤抵抗性致死性不整脈発症に伴うICD 作動の回避目的にカテーテルアブレーションを行う 1604-1607) I A心不全発症の原因と考えられる薬物治療抵抗性の頻発性かつ単形性の心室期外収縮に対してカテーテルアブレーションを行う 833, 1614, 1615, 1620, 1621) I B-NR

の悪化が示されている1623).心血管病を有する高血圧患者は高リスク群に分類され,生活習慣の修正と同時に,ただちに降圧薬治療を開始することが推奨されている553).高血圧に対する適切な治療は,心不全の発症リスクを減少させる546, 547).SPRINT試験では,140 mmHg未満を目標とする通常治療群と比べて,120 mmHgを目標とする厳格治療群で心不全を含む複合心血管イベントの発症が有意に低下した549).同試験では糖尿病や脳卒中,明らかな心不全症例などが除外されている点,米国で行われた試験である点,厳格治療群で低血圧や失神,電解質異常,急性腎障害などの有害事象が有意に増加した点から,この結果をそのままわが国に応用できるかどうかはさらなる議論が必要である.

一方,心不全患者ではしばしば高血圧を示さず,むしろ低血圧の症例を認める.そのような症例において,降圧薬は必ずしも降圧が目的ではなく,心不全患者のQOLを改善させ,心不全そのものの予後を改善させることに主眼が置かれることから,忍容性の許すかぎり心不全治療薬としての降圧薬の投与が推奨される.

1.4.2 高血圧を合併したHFrEFの治療

ACE阻害薬607, 608, 642),β遮断薬605, 606, 657, 658, 1624)は心不全患者の長期予後を改善し,単独ないし併用療法が第一選択である.ACE阻害薬に忍容性がない場合は,ARBの投与も可能である580, 647, 844).β遮断薬は少量から開始し,忍容性を確認しながら漸増する.降圧が不十分な場合や臓器うっ血を伴う心不全では利尿薬が併用され,MRAを追加することでさらなる予後改善効果も期待される22, 591, 609). ARNIのACE阻害薬(エナラプリル)に対する心血管死および心不全入院抑制における優位性は,ベースラインの収縮期血圧によらず一貫していた16, 1625).カルシウム拮抗薬は,長時間作用型のジヒドロピリジン系は心不全の予後を増悪させずに安全に使用できる718).その他の陰性変力作用を有するカルシウム拮抗薬の使用は避けるべきである.また,心不全患者のみを対象とした試験ではないが,心血管疾患リスクを有する高血圧患者に対するα遮断薬には心不全の予防効果はない1626).

高血圧を合併するHFrEF患者の降圧目標値に関する明確なエビデンスは存在しない.米国の高血圧ガイドラインでは130/80 mmHg未満での管理が支持されているが1627),心血管リスクと密接に関連する糖尿病やCKD,冠動脈疾患などの併存疾患ごとに示されている降圧目標値を目安とし,それぞれの患者の病態に応じた適切な降圧治療を実施するのが現状では妥当であろう553).基本的にHFrEFで高血圧を合併している場合には生命予後を改善させるエビデンスのある薬剤を増量できる機会として考える5).

1.4.3 高血圧を合併したHFpEFの治療

高血圧を合併したHFpEFに対する治療戦略には十分なエビデンスが得られていない.高血圧はHFpEFの主要な基礎疾患の1つであり,予後の増悪と強く関連しているため1628),血圧管理が必須と考えられる.予後改善のエビデンスは十分ではないが,米国ならびにわが国の高血圧治療ガイドラインでは収縮期血圧130 mmHg未満での管理が推奨されている553, 1627).無作為化比較試験のメタ解析では,収縮期血圧130 mmHg未満と心不全入院の減少の関連が示されており1629),PARAGON-HFのサブ解析では,試験期間中に収縮期血圧120~129 mmHgを達成した患者が最も心血管死あるいは心不全入院のイベント発生率が低かったことが報告されている1630).このような背景から,本ガイドラインでもHFpEFの降圧目標値として収縮期血圧130 mmHg未満を推奨する.

一方で,HFpEF患者ではHFrEF患者に比べて血管拡張薬によって過度な低血圧をきたすことがある1631).前述のPARAGON-HFのサブ解析でも,120~129 mmHgを達成した患者に比べて,収縮期血圧120 mmHg未満の患者では全死亡が有意に増加したことから1630),過度な降圧には注意が必要である.

HFpEFを対象とした臨床試験17-19, 1630, 1632)の結果から, ACE阻害薬,ARB,ARNI,MRAがHFpEFにおける降圧薬の候補となるであろう5).わが国ではARNIは高血圧適応を有しており,ARBに対して降圧や左室肥大への効果が高いことが報告されており17, 1632, 1633),ステージA-Bからの治療にも適している可能性がある.

β遮断薬に関しては,わが国で行われたJ-DHF試験においてカルベジロールの予後改善効果は示されなかったが,サブ解析では低用量群(平均2.9 mg/日)に比して通常用量群(平均14.6 mg/日)で心血管死と心血管疾患による入院が有意に抑制された738).一方で,β遮断薬は心拍応答不全を介して運動耐容能を低下させる懸念があるため115, 1634),陳旧性心筋梗塞や症候性の冠動脈疾患,頻脈性の心房細動を合併した高血圧患者に考慮される5).

推奨表68 高血圧を合併した心不全患者に対する降圧治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

HFpEF 患者において,心不全入院の抑制のために,収縮期血圧130 mmHg 未満を目標に血圧を管理する553, 1627-1629) I C-LD

2 非心血管系併存症

2.1 慢性腎臓病・心腎症候群

2.1.1 心腎連関総論

心不全患者の約35~70%に慢性腎臓病を合併していることが報告されており1635),急性・慢性心不全いずれでも,腎機能は最も強力な予後規定因子である1636).心腎連関は,心臓と腎臓の相互作用によって引き起こされる臨床症候群であり,特に心不全患者の治療戦略と患者管理の最適化を考えるうえで重要である.

心腎連関の病態は,心腎症候群(CRS)として知られており,5 つのサブタイプに分類される1637)(表48).eGFR値,およびeGFRの変化率は心血管リスク,心不全リスク,死亡率の強力な予後予測因子であることが知られている1636, 1638-1641).また,アルブミン尿および尿中アルブミン/クレアチニン比は日常診療で測定できる簡便な検査であり,心血管死,心不全増悪リスクの重要な指標である1642, 1643). CKDの重症度は心血管疾患リスクを層別化するために,原因(Cause:C)と,腎機能(GFR:G)の6区分(G1~G5),蛋白尿(アルブミン尿:A)の3区分(A1~A3)により18段階に分けられたCGA分類で評価される.

2.1.2 腎機能を考慮した薬剤選択

これまで急性・慢性心不全を対象にした大規模臨床試験が多数実施されているが,多くの臨床試験で腎機能が低下した症例は除外されてきたため,CKD ステージG4,

G5に関するエビデンスが少ない.このような症例では,腎機能やカリウム値を慎重にモニタリングしながら薬剤を使用する必要がある(表49). a.  ACE阻害薬/ARB

HFrEF患者を対象としたACE阻害薬またはARBの心不全アウトカム試験ではCKDステージG3患者が含まれていたが,主要評価項目において腎機能による交互作用は認められなかった1644).一方で,心不全を合併したCKDステージG4,G5 の患者を対象としたACE阻害薬またはARBを用いた無作為化比較試験は存在せず,観察研究で一部同様の有用性が報告されているものの1645),明確な結論は得られていない.ACE阻害薬やARBは,投与開始初期に急速なeGFRの低下(initial drop)や,高カリウム血症に陥るリスクがあり,腎機能低下患者への投与に際しては,慎重にモニタリングする必要性がある.

CKDステージG4,G5の患者におけるACE阻害薬およ

表48 心腎症候群(CRS)分類

CRS タイプ要因概要

タイプ 1急性心腎症候群急性心不全による腎機能障害タイプ 2慢性心腎症候群慢性心不全に伴う腎機能障害タイプ 3急性腎心症候群急性腎不全による心機能障害タイプ 4慢性腎心症候群慢性腎不全による心機能障害

タイプ 5二次性心腎症候群全身状態の影響を受けて心と腎が同時に機能障害をきたす(Ronco C, et al. 2010 1637)を参考に作表)

表49 CKD ステージ別の腎機能を考慮した薬剤の選択

CKD ステージG1~3 CKD ステージG4 CKD ステージG5

薬剤名eGFR ≧30 mL/ 分/1.73m2 eGFR 15~29 mL/ 分/1.73m2 eGFR <15 mL/ 分/1.73m2 ACE阻害薬/ ARB ◎ ○ △ β遮断薬◎ ○ ○ ARNI ◎ ○ △ MRA ◎ ○ △ SGLT2阻害薬◎ ◎ (eGFR≧20 mL/分/1.73m2) △イバブラジン◎ ◎ △ベルイシグアト◎ ○ △ ◎:十分なエビデンスがあり投与可能,○:十分なエビデンスはないが,有用性が安全性を上回る場合には投与を検討してよい,△:十分なエビデンスがなく,明確な結論が得られていない

びARBの腎保護効果については明確なエビデンスが確立されていない1646).また,観察研究ではACE阻害薬の中止により,全死亡と心血管リスクが増大することが報告されているが1647),無作為化比較試験では同様の結果は認められず1646),継続にあたってはリスクも含めた総合的な判断が必要である.なお,HFpEFでは,ACE阻害薬やARBの腎保護作用や予後改善効果は認められていない1648, 1649). b.  β遮断薬

β遮断薬は,他の心保護薬と対照的に,腎機能のinitial dropや腎機能への長期的なリスクは少ない薬剤と考えられている.β遮断薬は,CKDステージG3,G4 を合併したHFmrEF, HFrEFにおいて,全死亡率をプラセボと比較し有意に低下させることが報告されている1650).また,透析のHFrEF症例でもカルベジロールの内服が生命予後を有意に改善することが小規模の無作為化比較試験で報告されているが1651),HFpEF患者では同様の効果は認められなかった1650, 1652-1654).薬剤の選択に関して,カルベジロールは脂溶性で肝代謝であるの対して,ビソプロロールは脂溶性・水溶性を併せもち,腎排泄も関わるため,重度の腎機能低下症例では投与量を調節する必要がある. c.  ARNI

ナトリウム利尿薬が体液貯留改善ともに腎血流とGFRの低下を伴うのに対して,ARNIによって分解が抑制されるナトリウム利尿ペプチド系には軽度のナトリウム利尿作用による体液貯留改善とともに,腎血流量とeGFRが上昇することが報告されている1655, 1656).

ARNIは,心血管イベント,心血管死または心不全入院の低減に加えて腎複合イベント(eGFR 50%以上の低下,末期腎不全の発症,腎疾患による死亡)を有意に抑制し,腎機能低下速度の軽減効果も示した1656-1658).この効果は糖尿病性腎症およびCKD症例で特に顕著であったが1659),その一方で低血圧と尿中アルブミンの増加が認められた760, 1642, 1657, 1658, 1660).また,ARNIとミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)を併用した場合,ACE阻害薬と比較して,高カリウム血症の発生率が減少し,ループ利尿薬の必要量を減少させた1661).このことから,ARNIにはMRAの忍容性を高める効果を有する可能性が示唆される1662, 1663).

一方で,eGFRが20~60 ml/分/1.73 m2のCKD患者を対象としてARNIとイルベサルタンに無作為化したUK HARP-III試験では,ARNIはイルベサルタンと比較して腎機能およびアルブミン尿への効果は同等であった1663).また,これまでの大規模臨床試験では,ARNIの血中濃度上昇リスクを懸念し,CKD ステージG4以上の患者は試験対象から除外されている.このような患者では,ARNI投与の可否を慎重に判断し,投与の際には血圧,血清カリウ

ム値および腎機能等を十分にモニタリングすることが推奨される. d.  ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

MRAは,CKDステージG3レベルまでであれば,CKDの有無にかかわらずHFrEF患者の予後を改善することが示されているが591, 609, 1664, 1665),心不全患者を対象とした大規模臨床試験ではCKDステージG4以上が除外されているため,同グループのエビデンスは少ない1666).

わが国では,スピロノラクトンあるいはエプレレノンが心不全患者に使用されている.最近では,第三世代のMRAとして非ステロイド型構造の特徴を有するエサキセレノンとフィネレノンが,それぞれ高血圧,2型糖尿病を合併する慢性腎臓病に対して保険適用承認された.特に,フィネレノンはin vivoで抗線維化作用および抗炎症作用を示し,心臓および腎臓に対する臓器保護作用を有することが確認されている.2型糖尿病合併CKD患者を対象とした第III相臨床試験FIDELIO-DKD,FIGARO-DKDの事前規定された統合解析FIDELITY研究の結果,フィネレノンは心血管複合アウトカムをプラセボと比較して14%低減し,心不全による入院も22%減少させた.また,腎複合アウトカムはプラセボと比較し23%低減した574).さらに,透析患者では,MRAの使用により総死亡,心血管死亡が減少するというメタアナリシスの結果が報告されている1667).しかしながら,MRAをACE阻害薬やARBを併用すると,高カリウム血症や腎機能の悪化をきたしやすいため,注意を要する. e.  SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬による心保護効果の機序の1 つとして, SGLT2阻害薬の腎保護効果による心腎連関へのベネフィットがあげられる.SGLT2阻害薬は,糖尿病合併の有無,心血管リスクの有無,アルブミン尿の有無,腎機能にかかわらず,CKDまたは心不全患者における腎機能の低下を遅らせ,急性腎障害のリスクを低減させることが報告されているため,積極的な使用が考慮される559-561, 563-565, 1668-1670).

SGLT2阻害薬(ダパグリフロジンあるいはエンパグリフロジン)は,CKDを合併した心不全患者において,心不全入院/心血管死の複合エンドポイントを有意に改善した1671).個別のエンドポイントに関しては,心不全入院を有意に低下させたが,心血管死はSGLT2阻害薬群で低い傾向は認めたものの,統計学的有意差は認められなかった.これらの効果はCKDの有無にかかわらず同様であった1671).

HFrEF を対象としたDAPA-HF 試験,HFmrEF, HFpEFを対象としたDELIVER試験では,それぞれeGFR

30 mL/分/1.73m 2未満,eGFR 25 mL/分/1.73m 2未満が除外基準であり,いずれの試験でもダパグリフロジンは腎機能にかかわらず心不全入院を減少させた24, 612, 1672, 1673).また,HFrEFを対象としたEMPEROR-Reduced試験とHFpEFを対象としたEMPEROR-Preserved 試験では, eGFR 20 mL/分/1.73m 2未満が除外基準であり,ダパグリフロジンと同様に,エンパグリフロジンの有用性,安全性は腎機能にかかわらず一貫していたことが報告されている1674, 1675). f.  利尿薬

CRSタイプ1およびタイプ2では,腎静脈圧の上昇や腹腔内圧の上昇,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)や交感神経系,炎症サイトカインにより腎うっ血とGFRの低下をきたすため,速やかなうっ血の解除と同時に腎機能の保持が求められ,適切な利尿薬の使用を必要とする.

一方で,利尿薬は,交感神経系の活性化,RAASの活性化,近位尿細管圧,腎間質圧,腎盂圧,体液量状態などの変化,糸球体フィードバックなどの変化やネフロンリモデリングにより糸球体濾過率を減少させる1676).急性心不全患者を対象とした大規模臨床試験では,ループ利尿薬を使用した患者の約18%でAKIを発生したことが報告されているが1677),良好な利尿反応がある場合は,利尿剤使用時の正常な腎反応(diuretic adaptation)であり,不良な予後とは関連しないことが知られている1677, 1678).ただ腎機能の悪化は,しばしば利尿薬の不適切な中止や尿量減少によるうっ血解除不足につながる1679).また,退院時の不十分なうっ血解除は,心不全の再入院または全死亡と強く関連していることが知られているため1680),病態の十分な理解と適切な薬剤選択が重要である.

CKDの多くは食塩感受性高血圧を呈するため,尿中Na排泄を促進する利尿薬はCKD患者の降圧に優れ,CKDに合併するCVDの発症も抑制する.利尿薬の降圧作用は少量で発揮され,副作用は用量依存性に増加するため可能な限り低用量で用いる. g.  その他の薬剤(イバブラジン,ベルイシグアト,ジ

ギタリス,GLP-1受容体作動薬)イバブラジンとベルイシグアトは,HFrEF患者において,腎機能にかかわらず(ベルイシグアトはeGFR>15 mL/分/1.73m 2)心保護効果を認める一方,両薬剤とも明確な腎保護効果は報告されていない1681, 1682).ジギタリスに関しては,DIG試験において腎機能にかかわらずHFrEF患者の心不全増悪による入院を減少させたことが報告されているが,ARNIやSGLT2阻害薬など現在の標準治療薬が使用されていない時代のデータであり,解釈には注意が必要である1683).また,治療域と中毒(副作用)域が接しており,

血中濃度あるいは薬物代謝の変化で副作用(ジギタリス中毒)が発現する.消失半減期が36~48 時間と長い特徴があり,血液透析では除去されないことにも注意が必要である.

GLP-1受容体作動薬セマグルチドはCKD合併2型糖尿病患者を対象としたFLOW試験で,プラセボ群と比較し心不全イベントおよび心血管死のリスクを27%有意に低減した.この心血管保護効果は,ベースラインのeGFRや尿中アルブミン/クレアチニン比にかかわらず一貫しており,セマグルチドの心保護効果がCKDの重症度に依存しない可能性を示唆した570).

2.2 貧血・鉄代謝

2.2.1 病態

心不全患者は,貧血(WHOの貧血診断基準:血中ヘモグロビン値13.0 g/dL未満(男性),12.0 g/dL未満(女性))を合併することが多い.わが国の観察研究では,心不全急性増悪による入院患者の約60% 1685-1688),慢性心不全で外来通院患者の約35%に貧血を認め1689),いずれの患者群でも独立した予後規定因子である.

心不全における貧血の成因については,鉄欠乏,腎機能低下,炎症,体液貯留による血液希釈など多くの病態因子が関与する.なかでも鉄欠乏は,貧血を引き起こすのみならず,貧血とは独立して心不全患者のQOLや予後と関連する.鉄欠乏は心不全患者に高頻度に合併し,貧血の有無にかかわらず心不全症状や運動耐容能の低下と関連し,心

推奨表69 CKD を合併した心不全患者に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

CKD

*を合併した心不全患者に,心不全入院または心血管死リスク低減を目的として,SGLT2 阻害薬(ダパグリフロジンあるいはエンパグリフロジン)を投与する 24, 612, 1671-1675) I A CKD

**を合併したHFrEF 患者に,心不全入院または心血管死リスク低減を目的として,MRA,ARNI,β遮断薬を投与する 591, 609, 1650, 1656, 1664, 1665, 1667) I A CKD を合併した心不全患者では血圧,腎機能,K 値を定期的に測定する 1684) I A *eGFR 20 mL/分/1.73 m2以上**MRA,ARNIはeGFR 30 mL/分/1.73m2以上

不全入院や死亡のリスクとなるため,鉄動態のスクリーニングが重要である3, 1690).心不全患者の鉄欠乏の基準として,血清フェリチン<100 ng/mL,または血清フェリチン100~300 ng/mLかつTSAT<20%と定義されることが多い765-767, 1691-1698).

鉄欠乏を有するHFrEF患者において,鉄静注薬投与による心不全症状やQOLの改善効果が無作為化比較試験にて示されている.

2.2.2 治療(表50) 765-767, 1691, 1692, 1696)

a.  鉄剤

鉄欠乏(貧血の有無を問わない)を有するHFrEF/ HFmrEF患者に対して静注鉄剤(カルボキシマルトース第二鉄)の有効性および安全性を検討した無作為化二重盲検試験(FAIR-HF,CONFIRM-HF)では,主要評価項目である心不全の自覚症状改善,6分間歩行距離の延長,QOLの改善を認めた765, 767).一方,心血管イベント抑制効果(心血管死および心不全入院など)を検討したAFFIRM-AHF試験(急性心不全入院患者1108例,LVEF≦50%,カルボキシマルトース第二鉄静注),IRONMAN試験(1137例, LVEF≦45%,デルイソマルトース第二鉄静注)では主要評価項目を達成しなかったが,心不全悪化入院の減少が示唆された766, 1692) .FAIR-HF,CONFIRM-HF,AFFIRM- AHF,IRONMANを含むメタ解析では,心不全再入院と心血管死の複合エンドポイントの改善効果が示された1693-1695).

しかし,その後に報告されたHEART-FID試験(3065例, LVEF≦40%,カルボキシマルトース第二鉄静注)では,全死亡(12ヵ月間),心不全入院(12ヵ月間),6分間歩行距離(6ヵ月後)の階層的複合主要評価項目,心不全入院抑制などの副次評価項目,いずれも有効性を認めなかった1696). HEART-FID試験を含むメタ解析では,TSAT<15~20%群で心血管イベント抑制効果が強いことが報告されており1697),静注鉄剤の有効性における鉄欠乏の再定義を含め1698),さらなる前向き臨床試験が必要である.

一方,経口鉄剤は,鉄欠乏合併HFrEF患者に対するIRONOUT-HF試験で,16週間の相当量の経口鉄剤(多糖鉄)投与にもかかわらず鉄欠乏の改善は限定的で,運動耐容能の改善効果は示されなかった1699).他の経口鉄剤や16週よりも長期的な服用により,静注鉄剤と同様の効果が得られるかは現在のところ不明である.HFpEFを対象とした鉄補充の臨床試験FAIR-HFpEF(NCT03074591)やIRONMET-HFpEF(NCT04945707)が現在進行中である.

わが国の保険診療では,鉄静注投与の対象は鉄欠乏性貧血の患者に限られているが,心不全における静注鉄剤のQOLや運動耐容能に対する効果は,必ずしも貧血の改善

を介したものではなく,貧血を有さない患者でも有効性が報告されている.わが国における今後の臨床試験の蓄積が期待される.鉄過剰は酸化ストレス,悪性腫瘍との関連も報告されており1700, 1701),鉄投与に際しては,定期的に血算,鉄動態を確認し,鉄補充が必要な程度を総合的に判断することが重要である. b.  赤血球輸血

血行動態の安定している重症患者や心臓外科手術患者,心血管疾患患者では,血中ヘモグロビン値が7.0~8.0 g/ dL未満の例で赤血球輸血の妥当性が報告されている1702, 1703).一方,貧血を有する急性心筋梗塞の患者に赤血球輸血を施行する場合の血中ヘモグロビンの基準値を検討した大規模無作為化二重盲検試験のMINT試験では,統計的な有意差は認めなかったものの,血中ヘモグロビン値10.0 g/dL未満を基準値とした群が,7.0~8.0 g/dLを基準値とした群に比べ,死亡や心筋梗塞のリスクが低い傾向が認められた1704).これまで,心不全患者に対する輸血の明確な実施基準は確立されておらず,血圧や心拍数などのバイタルサイン,息切れなどの症状や運動耐容能,貧血進行の速度,心筋虚血の有無,血管内容量,患者の選好などを考慮しながら,適応を判断する必要がある. c.  赤血球造血刺激因子製剤(ESA)

心不全に合併する貧血の成因の1つに,内因性エリスロポエチン産生低下がある.そこで,Hb 9~12 g/dLの貧血を有するHFrEF患者を対象とした大規模無作為化二重盲検試験RED-HF 1705)で,ESA(ダルベポエチンアルファ)投与による貧血治療(ヘモグロビン目標値13g/dL)の有効性が検討されたが,プラセボ群と比較して全死亡・心不全悪化入院率改善効果は示されなかった.さらに,本試験ではESA群で合併症として血栓塞栓症の発症が観察された.このため,他疾患でESAの適応がない心不全患者に対する,貧血改善を介した心血管イベント抑制目的でのESA投与は推奨されない. d.  HIF-PH阻害薬

HIF-PH阻害薬は,内因性エリスロポエチンの産生と鉄代謝の改善を促すことで,腎性貧血を改善する薬剤である.保存期慢性腎臓病患者や透析患者におけるヘモグロビン上昇効果は,従来のヒト組み換えエリスロポエチン製剤と比較して非劣性であることが確認されているが,心不全患者におけるHIF-PH阻害薬の有効性に関するエビデンスは確立していない.今後の臨床現場におけるエビデンスの蓄積が期待される.

表50 心不全患者を対象に静注鉄剤の有効性を検討した無作為化比較試験(症例数100 名以上の試験)

試験名FAIR-HF 765) CONFIRM-HF 767) EFFECT-HF 1691) AFFIRM-AHF 766) IRONMAN 1692) HEART-FID 1696)

治療薬(平均投与量)カルボキシマルトース第二鉄vs. プラセボカルボキシマルトース第二鉄(1500 mg)

vs. プラセボカルボキシマルトース第二鉄(1204 mg)

vs.通常治療群カルボキシマルトース第二鉄(1352 mg)

vs. プラセボデルイソマルトース第二鉄(1978 mg) vs. 通常治療群カルボキシマルトース第二鉄(1500 mg)

vs. プラセボ

症例数,盲検化459名,あり304名,あり172名,なし1108名,あり1137名,なし3065名,あり観察期間24週52週24週52週140週(94-187週) 2.7年(1.8-3.6年) 1.9年(1.3-3.0年)

鉄欠乏定義1) フェリチン < 100 ng/mL,または2) フェリチン100-299 ng/mLかつ TSAT<20% 1) フェリチン < 100ng/mL,または2) フェリチン100-300 ng/mLかつTSAT<20% 1) フェリチン < 100ng/mL,または2) フェリチン100-300 ng/mLかつ TSAT<20% 1) フェリチン < 100ng/mL,または2) フェリチン100-300 ng/mLかつTSAT<20% 1) フェリチン < 100ng/mL,または2) フェリチン< 400 ng/mLかつTSAT<20% 1) フェリチン < 100 ng/mL,または2) フェリチン100-300 ng/mLかつTSAT<20%

主要適格基準慢性心不全LVEF≦45% NYHA II-III Hb 9.5-13.5 g/dL慢性心不全LVEF≦45% NYHA II-III Hb<15 g/dL慢性心不全LVEF≦45% NYHA II-III Hb<15 g/dL急性心不全LVEF≦50% Hb 8-15 g/dL 12ヶ月以内の心不全入院歴またはNT-proBNP> 250 pg/mL LVEF≦45% Hb 9-14 g/dL外来患者12ヵ月以内の心不全入院歴またはNT-proBNP> 600 pg/mL LVEF≦40% Hb<15 g/dL平均年齢,女性68歳,54% 69歳,47% 64歳,25% 71歳,45% 73歳,26% 69歳,34%

主要評価項目Patient global assessment NYHA Class (24週) 6分間歩行距離(24週)最大酸素摂取量(24週)複合エンドポイント:心血管死と全心不全入院複合エンドポイント:心血管死と全心不全入院階層的複合エンドポイント:全死亡(12ヵ月間),全心

不全入院(12ヵ月間),6分間歩行距離(6ヵ月後)

主要評価項目結果達成: P a tie n t glob a l assessment 改善: OR 2.51(1.75-3.61) NYHA Class I改善:OR 2.40(1.55- 3.71)達成: 6分間歩行距離群間差(24 週):33 ±11 m改善達成:実薬群-0.16 ± 0.37 mL/min/kg通常治療群-1.19 ± 0.39 mL/min/ kg非達成:実薬群57.2/100人年 vs.プラセボ群 72.5/ 100人年RR 0.79(0.62- 1.01)非達成:実薬群22.4/100人年 vs.通常治療群 27.5/ 100人年RR 0.82(0.66- 1.02)非達成: W in ratio 1.10 (0.99-1.23)

副次評価項目・結果6分間歩行距離群間差:35 m改善KCCQ 群間差:7ポイント改善6分間歩行距離群間差(52 週): 36 m改善(52週) NYHA Class 改善(24週,52週) NYHA Class改善P a t i e n t g l o b a l assessment改善心血管死:HR 0.96 (0.70-1.32)

全心不全入院:RR 0.74(0.58-0.94)心血管死と初回心不全入院:HR 0.80 (0.66-0.98)心血管死:HR 0.86 (0.67-1.10)

全心不全入院:RR 0.80(0.62-1.03)心血管死と初回心不全入院:HR 0.84 (0.70-1.02)心血管死:HR 0.86 (0.72-1.03)

心血管死と初回心不全入院:HR 0.93 (0.81-1.06)

心血管イベント評価の有無心血管死:あり心不全再入院:あり心血管死:あり心不全再入院:あり心血管死:あり心不全再入院:あり心血管死:あり心不全再入院:あり心血管死:あり心不全再入院:あり心血管死:あり心不全再入院:あり平均LVEF 32±6% 37±8% 33±9% 33±10% 32(25-37)% 31±7% RAS 阻害薬(ACE阻害薬/ ARB/ARNI) 92% ACE阻害薬:77% ARB:23% 93% 76% 87% 89% β遮断薬85% 91% 98% 83% 89% 93% MRA N.A. N.A. 70% 66% 56% 56% SGLT2阻害薬N.A. N.A. N.A. N.A. 2.6% 7.5%ループ利尿薬91% 90% 94% 86% 81% N.A. (FAIR-HF 2009 765),CONFIRM-HF 2015 767),EFFECT-HF 2017 1691),AFFIRM-AHF 2020 766),IRONMAN 2022, 1692),HEART-FID 2023 1696)を参考に作表)

2.3 電解質異常

2.3.1 心不全と電解質異常

心不全患者は各臓器の機能低下に加え,多数の薬剤を服用するため電解質異常を惹起しやすい1706).心不全患者でよく遭遇する電解質異常として,カリウム異常,ナトリウム異常,クロール異常,マグネシウム異常がある1706-1712).特に,血清カリウム値と死亡リスクの間にはU字型の非線形の関係が認められ,高カリウム血症,低カリウム血症はともに死亡リスクの上昇と関連し,血清カリウム値4~5 mEq/Lで死亡リスクが低い1709-1711).

2.3.2 高カリウム血症

高カリウム血症は,通常血清カリウム値>5.0 mEq/Lもしくは>5.5 mEq/Lとして定義され,一般的に軽度(>5.0 ~<5.5 mEq/L),中等度(5.5~6.0 mEq/L),または重度(>6.0mEq/L)に分類される3, 1713).

心不全患者における高カリウム血症の発生率は高く,慢性心不全患者を1年間追跡した研究の結果,最大40%に高カリウム血症が認められた682, 1709, 1714, 1715).また,高カリウム血症は,不整脈や入院,死亡の発生リスク増加との関連が指摘されており682, 1716-1720),RAAS阻害薬(ARNI/ACE阻害薬/ARBおよびMRA)の過少投与(不十分な投与量や投与期間)につながることが多い1711, 1721, 1722).その一方

で,心不全患者における高カリウム血症に起因するRAAS阻害薬の減量または中止は,その後の心血管イベント発生リスク上昇と関連するという報告もあり1710, 1723-1725),RAAS阻害薬の過小投与自体が高カリウム血症を合併した心不全患者の予後不良因子である可能性も示唆されている.また, RALES試験でMRAのHFrEFに対する予後改善効果は血清カリウム値5.5 mEq/L以下では維持されること682), MRAはプラセボと比較して高カリウム血症(>5.5 mEq/ L)の発生率が高かったが,死亡率は低いことがEMPHASIS-HF試験から報告されている1726).

RAAS阻害薬内服中の心不全患者に対して,血清カリウム値や腎機能のモニタリングを行い,高カリウム血症を認めた場合,原因検索に加えてカリウム吸着薬などによる適切な早期介入を行うことで,RAAS阻害薬の投与量や投与期間が最適化されることが期待される. カリウム吸着薬による治療とRAAS阻害薬の減量・中止のどちらを優先して行うかは定まった見解はないが,血清カリウム値に応じた対応が推奨される1713, 1727-1729)(図47).なお,ARNIやSGLT2阻害薬の服用が従来治療薬に比較して高カリウム血症の発生リスク低下と関連することも報告されている1661, 1730).

カリウム吸着薬については,従来のカリウム吸着薬と比較して,血清カリウム値正常化までの時間が短く,便秘などの消化器合併症が少ない新たな非ポリマー消化管カリウム吸着薬(ジルコニウム・シクロケイ酸ナトリウム[SZC])やパチロマーソルビテクスカルシウムの有用性が報告されている1731).高カリウム血症を有する,もしくは既往のあるRAAS阻害薬服用中のHFrEF患者に対して,パチロマーソルビテクスカルシウムはプラセボと比較して血清カリウム値を有意に低下させ,高カリウム血症の発現を35%抑制し,MRAを含むRAAS阻害薬の目標用量の維持を可能とした1732).またPEARL-HF試験にて,RAAS阻害薬の投与中止を必要とする高カリウム血症の既往もしくはCKDを合併するHFrEF患者に対して,パチロマーソルビテクスカルシウムはプラセボと比較してスピロノラクトンの目標用量50 mg/日への増量達成率を有意に向上させた1733). SZCは,高カリウム血症を有する心不全患者に対し,プラセボと比較して48時間以内に血清カリウム値を正常値まで有意に低下させ,その後も正常カリウム値(<5.1 mEq/L)を維持した割合が高いことがHARMONIZE試験にて示された1734, 1735).また,高カリウム血症合併もしくは高リスクのHFrEF患者で,SZCの併用がプラセボに比較してMRAの最適化と長期継続を可能にすることが,REALIZE-K試験で報告されている1736).

推奨表70 貧血・鉄欠乏を合併した心不全患者の治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者に対する血球数,血清フェリチン濃度,トランスフェリン飽和度(TSAT)による貧血,鉄欠乏のスクリーニングを行う3, 1690) I C-EO鉄欠乏を有するHFrEF/HFmrEF 患者に対する心不全症状や運動耐容能改善を目的とした静注鉄剤(カルボキシマルトース第二鉄,デルイソマルトース第二鉄)を考慮する

* 765, 767) IIa B-R高度貧血を有する心不全患者に対する心血管イベントの抑制を目的とした赤血球輸血を考慮してもよい 1703) IIb C-LD貧血を有する心不全患者に対する心血管イベントの抑制を目的としてのESA 投与は推奨されない1705) III No benefit B-R *静注鉄剤はわが国では鉄欠乏性貧血のみに保険適用であり,貧血がない症例に関しては保険適用外である.また心血管イベント抑制効果(心血管死や心不全入院)に関する有効性は海外データを主としており,わが国での有効性のデータはまだ確立していない

2.3.3 低カリウム血症

低カリウム血症は,通常血清カリウム値<3.5 mEq/Lとして定義される.慢性心不全患者では,低カリウム血症は不整脈,突然死,総死亡率の上昇と関連する1715).低カリウム血症を認めた場合,まずは偽性低カリウム血症の除外を行い,その後さらなる原因検索を進めていくことになる.心不全患者で最も多い原因は,ループ利尿薬やサイアザイド投与による薬剤性である.なお,低カリウム血症患者の40~60%で低マグネシウム血症を合併するとされており,低マグネシウム血症を補正しなければ,低カリウム血症が治療抵抗性となりうるため,血清マグネシウム値も同時に測定することが重要である1737).

心不全患者における低カリウム血症に対する治療としては,上記のとおり低カリウム血症の原因精査を行ったうえで,うっ血が十分解除されていれば,利尿薬の減量を考慮するとともに,血清カリウム値上昇作用もあるRAAS阻害薬(ACE阻害薬/ARB,ARNI,MRA)の開始または増量を行う.これらの薬剤を開始・増量するも低カリウム血症が持続する場合,または心電図異常や筋力低下など早急な

補正を必要とする場合には経口カリウム製剤(経口が不可能な場合はカリウム製剤の経静脈投与)の投与を行う.

2.3.4 低ナトリウム血症

低ナトリウム血症は,通常血清ナトリウム値<136 mEq/ Lとして定義され,一般的に軽度(130~135 mEq/L),中等度(125~129 mEq/L),または重度(<125 mEq/L)に分類される1738).低ナトリウム血症は,急性心不全で入院した患者の約20~30%に認められる.入院後に低ナトリウム血症を新規発症する患者が約15~25%に認められる.低ナトリウム血症は心不全入院や死亡リスク増加と関連する91, 1707, 1739-1742).

低ナトリウム血症の原因として,心不全患者ではRAAS系の亢進,アルギニンバソプレシンの分泌亢進による水利尿不全による希釈性,ループ利尿薬やサイアザイド投与による薬剤性などの複合的要因があげられる.選択的バソプレシンV2受容体拮抗薬(トルバプタン)はアルギニンバソプレシンが結合するV2受容体をブロックし,アルギニンバソプレシンによる水の再吸収を抑制し,血清ナトリウム濃度を上昇させる(わが国では低ナトリウム血症に関してはSIADHのみが保険適用).急性心不全入院患者に対するトルバプタンの急性効果および長期予後効果を検証した無作為化比較試験(EVEREST試験)では,生命予後を改善しなかったが,うっ血症状は改善した626, 629, 630, 632).急性心不全入院中に導入されたトルバプタン使用継続群では,長期的にループ利尿薬の減量を認めたが1743),長期予後の改善に関しては不明である.ループ利尿薬併用下での高張性食塩水投与が血清ナトリウム値と利尿作用の上昇に関連したとの少数例の報告もある1744, 1745).

2.3.5 低クロール血症

低クロール血症は,通常血清クロール値<96mEq/Lとして定義される1712, 1746).心不全患者では,低クロール血症は低ナトリウム血症と独立した予後予測因子であり,総死亡率の上昇と関連する1747-1750).低クロール血症はRAAS系

図47 心不全患者に対する高カリウム血症管理アルゴリ

ズム推奨表71 高カリウム血症を合併した心不全患者に対する

治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

高カリウム血症を合併したRAAS 阻害薬服用中の心不全患者に対して,RAAS 阻害薬(特にMRA)による治療最適化のために,カリウム吸着薬の使用を考慮する

1732, 1733, 1736) IIa B-R

の亢進やループ系利尿薬の応答を低下させる1751).炭酸脱水酵素阻害薬(アセタゾラミド)はクロールの再吸収を亢進させ,近位尿細管の重炭酸とナトリウム分泌を促し,利尿作用を呈す.体液貯留を伴う急性心不全患者を対象とした無作為化比較試験(ADVOR試験)では,アセタゾラミド投与が短期間のうっ血指標の改善を認めたが1121),予後改善効果に関しては定まっていない.

2.4 糖尿病

2.4.1 心不全と糖尿病

糖尿病は心不全の発症と深く関連しており,心不全は糖代謝異常者における生命予後を規定する重要な因子の1つである1753, 1754).糖尿病患者では,非糖尿病患者と比較して心不全発症リスクが約2~4倍と高く1754, 1755),心不全患者の約20%から45%に糖尿病が合併していることが報告されている33, 77, 87, 1138, 1756, 1757).また,糖尿病患者の約半数が左室拡張機能障害を有するとされており1758),そのような症例では心不全を含む心血管アウトカムが不良である1759).さらに急性冠症候群患者でも,新規心不全発症を含む心血管アウトカムに対して,糖尿病は心血管疾患の既往と同等の予後規定因子であり,両者は相乗的にアウトカムの悪化へ寄与する1754, 1760).以上のように,糖尿病は心不全の独立した危険因子であることから,心不全の発症予防や進展抑制を目的とした糖尿病への治療介入が必要である.

2.4.2 心不全合併の糖尿病治療

心不全を合併した糖尿病患者に対して,厳格な血糖管理が心血管イベントの発生に及ぼす影響については依然として議論がある1761, 1762).これには,低血糖による交感神経の賦活化や炎症などを介した心血管系への悪影響が想定されている1763).近年では,インクレチン関連薬(DPP-4阻害薬1764-1768),GLP-1受容体作動薬566, 567, 1769-1774))やSGLT2阻害薬24, 559-561, 610-612, 1669, 1670, 1775)に対する大規模臨床試験の結果が相次いで報告され,心血管予後の改善を見据えた糖尿病治療を行ううえで,重要な知見をもたらしている. a.  ビグアナイド薬

糖尿病治療に広く用いられているビグアナイド薬は,心不全を合併した糖尿病患者の心不全入院や死亡を低下させることが欧米の研究で示されているが1776-1780),わが国では非代償性心不全患者ならびに重度の腎機能障害(eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満)のある患者または透析患者では禁忌とされている.

b.  チアゾリジン薬

チアゾリジン薬による心機能抑制や心筋傷害の報告はないものの,腎臓でのナトリウム再吸収亢進により体液貯留を誘発するため,症候性の心不全症例に対しては投与禁忌である1781-1783). c.  スルホニル尿素薬

スルホニル尿素薬に関しては,一般に心不全合併例で有害性の報告はないものの,低血糖や体重増加に注意が必要である. d.  インクレチン関連薬 (DPP-4阻害薬,GLP-1受容

体作動薬など) DPP-4阻害薬は,心血管アウトカム試験における副次評価項目の心不全入院においてプラセボと比較して非劣性であった.また,その効果は心不全入院歴の有無にかかわらず一貫していた.以上から,DPP-4阻害薬を心不全合併例の糖尿病治療として考慮してもよい1765-1767).しかし, DPP-4阻害薬であるサキサグリプチンを用いたSAVOR- TIMI 53試験1764, 1784)では,プラセボと比較して心不全入院がサキサグリプチン投与群で有意に増加したことから(危険因子は両群ともに心不全の既往や中等度以上の腎機能障害),NYHA心機能分類III ~IV度の心不全や中等度以上の腎機能障害の患者には注意を要する.

一方で,GLP-1受容体作動薬を用いた7つの心血管アウトカム試験のメタ解析では,GLP-1受容体作動薬投与群で心不全入院リスクの有意な低下が認められた.しかしながら,Harmony Outcome試験(albiglutide[日本未承認])を除く個々の試験では,心不全入院リスクの統計学的有意な減少はなかった1785).さらに,急性心不全で入院したHFrEF患者を対象としたFIGHT試験(リラグルチド)

1786)

では,糖尿病合併例で心不全リスクの増大傾向がリラグルチド投与群でみられた.しかし,2024年に発表されたSTEP-HFpEF DMでは,2型糖尿病を有するBMIが≧30 kg/m 2 のHFpEF患者で,GLP-1受容体作動薬セマグルチド2.4 mgはプラセボと比較して,心不全に関連する症状,および身体的制限を改善し,体重を減少させたことが報告された751).

以上のとおり,インクレチン関連薬の心不全リスクに関してはまだ結果がでていないが,一部の薬剤と病態によっては,個別に心不全リスクへの配慮が必要である.特にGLP-1受容体作動薬の心不全合併患者における安全性・有効性については,さらなる検証が必要である. e.  SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は,心血管疾患の高リスク糖尿病患者で,心不全合併の有無やLVEFにかかわらず心不全入院を低下

させたが,これらの無作為化比較試験では心不全合併患者の登録割合は全体の10~15%と少なかった559-561, 1787).一方で,後続の心不全アウトカム試験でも,SGLT2阻害薬(エンパグリフロジンあるいはダパグリフロジン)は2型糖尿病やLVEFにかかわらず心不全アウトカムを有意に低下させ,幅広い患者群で有用であることが示された24, 610-612, 724).また,心不全増悪入院した糖尿病患者を対象としたSOLOIST- WHF試験1669)では,ソタグリフロジン(SGLT1/2阻害薬:日本未承認)を退院前または退院後早期に開始したところ,心血管死と心不全による入院・緊急受診の総数が,プラセボと比較して有意に少なかった.さらにEMPULSE試験1788)では,急性心不全(新規まはた非代償性慢性心不全)で入院し,状態が安定した後にエンパグリフロジンを導入した結果,糖尿病患者における主要評価項目(全死亡率,心不全イベント発現率,初回の心不全イベントまでの期間,および治療から90日後の症状の複合エンドポイント)が,エンパグリフロジン群で有意に低かった.

以上から,SGLT2阻害薬は急性心不全入院の安定後から慢性期まで幅広いタイミングで導入可能と考えられる.一方で,SGLT2阻害薬の高齢者やフレイル合併症例に対する有効性,安全性のエビデンスは一部あるものの687, 1789),高齢者では個人差が大きく,個別症例での検討が必要である. f.  まとめ

以上より,心不全合併患者の糖尿病治療では低血糖を避け,糖尿病治療薬の特性や,これまでの臨床試験の結果を参考に,各病態に応じた治療薬の選択を行う.そのなかで,2020年3月に公表された日本循環器学会と日本糖尿病学会の「糖代謝異常者における循環器病の診断・予防・治療に関するコンセンサスステートメント」では,心不全の新規発症および増悪の抑制を考慮した糖尿病治療として,生活習慣改善と危険因子に対する包括的介入に加えて,ステージBの潜在的な心不全高リスク群や,ステージC/Dの症候性心不全などに対してSGLT2阻害薬を推奨している1790, 1791). 2.5 肥満

2.5.1 発症リスク

世界保健機関では,BMI≧25 kg/m 2を過体重,BMI ≧ 30 kg/m 2を肥満と定義しているが,アジア人では比較的低いBMIで2型糖尿病や脂質異常症などの肥満関連の合併症をもつリスクが増加する1792, 1793).このため,わが国ではBMI≧25 kg/m 2 が肥満の基準として採用されている1793, 1794).わが国の2019年の調査では,BMI≧25 kg/m 2の肥満者は成人男性で33%,成人女性で22.3%であり,男性で増加傾向である1795).

肥満は直接的あるいは肥満関連の合併症を介した間接的な心血管系への影響によって心不全を引き起こすと考えられている166, 1796).機序として,過剰な脂肪の蓄積による体液量と心拍出量の増加作用や,神経体液性因子の異常や慢性炎症を介した左室拡大や肥大および左室充満圧の上昇への影響35, 1797-1804),冠動脈や全身の微小血管内皮障害や粗密化等が示唆されている753, 1805).

肥満は心不全のリスクのみならず,併存疾患としても重要である43, 1804).非肥満のHFpEF患者に比べて,肥満を合併したHFpEF患者は若年であるものの運動耐容能・QOLともに低下しており,心室間相互作用の亢進,右心系のリモデリングなどの特徴的な異常を有し,心不全入院リスクも高い35, 43, 1804, 1806, 1807).肥満患者では非肥満患者に比べてナトリウム利尿ペプチド濃度が低いことが多い35, 164).左房容積係数やE/e’比などの心エコー図指標も肥満患者で非肥満患者よりも小さい,あるいは低いため,心不全の診断や程度を過小評価する可能性がある103, 106, 164, 1807-1809).

2.5.2 治療介入

肥満を合併した心不全患者に対して,減量が予後を改善させるかについてはデータが十分ではないが,食事療法や運動療法などによる一般的な生活習慣の改善は推奨されている1794, 1796).減量手術は内科的治療と比較して効果的な体重減少が長期的に維持可能であり,減量手術後に内臓脂肪と心外膜脂肪の縮小に加え,左室リモデリングの改善が示されている1810). a.  GLP-1受容体作動薬・GIP/GLP-1受容体デュアル

アゴニストGLP-1受容体作動薬は糖尿病治療と肥満症治療に用いられることがあるが,経口や皮下注,用法用量,保険適用の範囲が異なるため注意が必要である.GLP-1受容体作動薬のセマグルチドは体重減少作用が大きい.糖尿病のな

推奨表72 糖尿病を合併した心不全患者における薬剤治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

糖尿病を合併した慢性心不全患者または心不全の既往がある患者に対して,心不全・心血管死予防目的にSGLT2 阻害薬の投与を推奨する 24, 559-561, 610-612, 724) I A症候性の心不全患者にチアゾリジン薬を投与すべきではない 1781-1783) III Harm A

い(糖尿病の既往がない,もしくはHbA1c 6.5%未満) BMI≧30 kg/m 2の左室駆出率45%以上の心不全患者を対象としたSTEP-HFpEF試験では,52週間のセマグルチド2.4mgの週1回皮下投与はプラセボに比較して心不全に関連する症状,および身体的制限(KCCQ-CSS)を改善し6分間歩行距離を改善させた750).続けて発表されたSTEP- HFpEF DM試験では,2型糖尿病を有するBMIが≧30 kg/m 2のLVEF≧45%の心不全患者で,セマグルチドはプラセボと比較して,KCCQ-CCSを改善し,体重を減少させたことが報告された751).心血管系疾患の既往を有し,糖尿病の既往歴のない45歳以上の過体重または肥満の成人に対して, セマグルチドの効果をプラセボと比較したSELECT試験では,心不全悪化を含む複合エンドポイントや全死亡を約20%減少させた569).また,SELECT試験の心不全既往患者のサブ解析では,HFrEF,HFpEFにかかわらずリスクを減少させた1811).心血管合併症のある肥満患者や,肥満合併の心不全患者におけるセマグルチド皮下注射の有用性が示されたが,急性心不全で入院したHFrEF患者を対象としたFIGHT試験(リラグルチド)では,糖尿病合併例において心不全リスクの増大傾向がリラグルチド投与群でみられたため1786),HFrEF患者における有用性やGLP-1受容体作動薬の種類・剤型・用量によって有用性が異なるかは,現時点では不明である.GLP-1受容体とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)のデュアルアゴニスト製剤も糖尿病に対してすでに臨床使用されており,40歳以上でBMI≧30 kg/m 2,LVEF ≧50%の心不全患者を対象にチルゼパチド(週1回皮下注射,最大15 mgまで漸増)の有効性を検証したSUMMIT試験では,心血管死または心不全悪化や自覚症状の改善を認めた752).なお,組み入れ患者の約半数が糖尿病患者であった752).

海外では肥満に対する治療薬は,GLP-1受容体作動薬を含め数種類存在しており,薬物治療の重要性が広く認識されている.セマグルチドがやせ薬として社会問題化したこともあり,独立行政法人医薬品医療機器総合機構,日本肥満学会他が策定した「最適使用推進ガイドライン セマグルチド(遺伝子組み換え)」が公表された1812).本薬剤は「肥満症」の治療薬であり,減量と減量による健康障害の改善が医学的に必要な対象に限って適正に使用されるべき薬剤だと示された.わが国における保険適用は,「肥満症.ただし,高血圧,脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有し,食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず」かつ「BMIが27 kg/m 2以上であり,2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する」あるいは「BMIが35 kg/m

2 以上」に該当する場合に限られている

1812).肥満症とは,「肥満に起因ないし関連する健康障害を合

併するか,その合併が予測され,医学的に減量を必要とする疾患」(肥満症診療ガイドライン2022)

1794)であり,「肥満

症」と「肥満」は区別される.具体的には,肥満(BMI 25 kg/m 2以上)に加え,減量によりその予防や病態改善が期待できる「肥満症の診断基準に必須の11の健康障害」のいずれかを伴うものを肥満症と診断する(表51)

1794).施設基

準・処方の条件については最適使用推進ガイドライン1812)を参照されたい.前述したように,臨床試験で有用性を示された患者群と保険適用を考慮すると,BMI 30 kg/m 2以上のLVEF≧45%の肥満症の心不全患者で,高血圧,脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有し,食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られない場合に治療が考慮される,と要約できる.チルゼパチドのわが国における適応は,2型糖尿病および肥満症であり,2型糖尿病に対しては「通常,成人には,チルゼパチドとして週1回5 mgを維持用量とし,皮下注射する.ただし,週1回2.5 mgから開始し,4週間投与した後,週1回5 mgに増量する.なお,患者の状態に応じて適宜増減するが,週1回5 mgで効果不十分な場合は,4週間以上の間隔で2.5 mgずつ増量できる.ただし,最大用量は週1回15 mgまでとする」とされている.また,肥満症に対しては「週1回2.5 mgから開始し,4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し,週1回10 mgを皮下注射する.なお,患者の状態に応じて,週1回5 mgまで減量,又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる」とされており,最適使用推進ガイドラインを参照されたい.臨床試験で有用性を示された患

表51 肥満症の診断

肥満症の診断肥満症とは,肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか,その合併が予測され,医学的に減量を必要とする疾患」である.具体的には,肥満(BMI 25 kg/m2以上)に加え,減量によりその予防や病態改善が期待できる「肥満症の診断基準に必須の11の健康障害」のいずれかを伴うものを肥満症と診断する.健康障害1. 耐糖能障害(2型糖尿病・耐糖能異常など) 2. 脂質異常症3. 高血圧4. 高尿酸血症・痛風5. 冠動脈疾患6. 脳梗塞・一過性脳虚血発作7. 非アルコール性脂肪性肝疾患8. 月経異常・女性不妊9. 閉塞性睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群10.  運動器疾患(変形性関節症:膝関節・股関節・手指関節,変形性脊椎症) 11. 肥満関連腎臓病(日本肥満学会. 2022 1794)より改変)

者群を考慮すると,BMI 30 kg/m 2以上の肥満症のLVEF ≧50%の心不全患者に考慮すべきである.

GLP-1/GIP/グルカゴンのトリプルアゴニストの開発も進んでおり,GLP-1受容体アゴニストに関連する領域では今後の新しい知見が待たれる. b.  SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンとダパグリフロジンは体重低下作用を有し1813),HFrEF,HFpEFともに心血管死あるいは心不全増悪を抑制することが示された24, 610-612).

2.6 脂質異常症

脂質異常症は心不全の重要な併存症の1つであり,わが国の後ろ向き登録研究であるJROADHFによると,その約30%に脂質異常症を合併していた85).脂質異常症は心不全発症における独立したリスク因子であると報告されているが1814),心不全患者における脂質異常症治療薬の予後改善効果は確立していない.虚血性心疾患を背景とする心不全

患者を対象としたロスバスタチンの心血管イベント抑制効果を検討したCORONA試験では,心血管死,非致死的心筋梗塞,および非致死的脳卒中のイベント抑制効果はなかった1815).非虚血性心疾患を含む心不全患者が含まれたGISSI-HF試験でも,ロスバスタチンの予後改善効果はなかった1816).これら2つの大規模臨床試験と複数の観察研究を含むメタ解析で,心不全患者におけるスタチン製剤による全死亡,心血管死亡,および心血管疾患による入院抑制効果を示唆するものも存在するが1817),心不全患者の予後改善を目的としたスタチン製剤の使用を推奨するに足りるエビデンスが確立しているとは言えない.

心不全患者におけるn-3多価不飽和脂肪酸の全死亡,および心血管死亡の抑制効果に関しては,GISSI-HF試験でプラセボ群に対しエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の併用が有用であることが示されている709).しかし,効果量が比較的小さいうえに,脳卒中や心筋梗塞に対する抑制効果は乏しく,心不全患者における推奨には至らない.強力なLDLコレステロール低下作用を有するPCSK9阻害薬に関してもエビデンスは乏しい.高用量,または最大耐用量のスタチン製剤による治療下でも,脂質コントロールが不良な急性冠症候群既往患者における,アリロクマブの心血管イベント抑制効果を評価したODYSSEY OUTCOMES試験のサブ解析では,心不全患者における主要心血管イベントの抑制効果はなかった1818).なお,心不全患者における脂質異常症治療薬の使用が有害であるとするエビデンスも乏しいため,その中止も推奨されない.

2.7 高尿酸血症・痛風

2.7.1 病態

高尿酸血症は,血清尿酸値が7.0 mg/dLを超える状態と定義される1819).わが国の慢性心不全患者の56%に高尿酸血症が認められ1820),HFrEF,HFpEFともに心不全の予後不良因子である1821, 1822).特に,心不全患者では,血清尿酸値9.5 mg/dL以上は生命予後不良マーカーとなりうると報告されている1821).

高尿酸血症が心不全の予後を悪化させるメカニズムは,キサンチンオキシダーゼ(XO)活性に伴う過剰な酸化ストレスの産生や尿酸が内皮機能を障害することによるものと考えられている1823).XOは,尿酸産生過程の最終段階に関与する酵素で,心筋細胞にもわずかに存在し,心筋虚血や心不全では,XO活性が亢進し尿酸の産生が過剰となる.また,腎血流量・糸球体濾過量の減少による尿酸排泄能の

推奨表73 肥満合併心不全における推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

肥満症

*1 のLVEF ≧45% の心不全患者に対して心血管死減少・再入院予防を目的としてGLP-1 受容体作動薬(セマグルチド)の投与

*2 を考慮する*3 750, 751, 1811) IIa B-R

肥満症

*1 のLVEF ≧50% の心不全患者に対して心血管死減少・再入院予防を目的としてGIP/GLP-1 受容体作動薬(チルゼパチド)の投与を考慮する

*3, *4 752, 1795) IIa B-R

*1 元となるエビデンスはBMI 30 kg/m2以上*2 日本における肥満症に対する用法・用量を遵守すること.具体的には,成人には,セマグルチド(遺伝子組換え)として0.25 mgから投与を開始し,週1回皮下注射する.その後は4週間の間隔で,週1回0.5 mg,1.0 mg,1.7 mgおよび2.4 mgの順に増量し,以降は2.4 mgを週1回皮下注射する*3 肥満症に対する適応は,「肥満症,ただし,高血圧,脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有し,食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず,以下に該当する場合に限る.▽BMIが27 kg/ m2以上であり,2 つ以上の肥満に関連する健康障害を有する.▽ BMIが35 kg/m2以上」の場合に限られるため,BMI 30 kg/m2以上の肥満症のLVEF≧45%(セマグルチド)または50%(チルゼパチド)の心不全患者で,ただし,高血圧,脂質異常症または2型糖尿病のいずれかを有し,食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られない場合に治療が考慮される*4 肥満症に対するチルゼパチドは,ゼップバウンド®で,適応を考慮するとBMI 30 kg/m2以上の肥満症のLVEF≧50%の心不全患者となる.添付文書上の肥満症での用量は,「週1回2.5 mgから開始し, 4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し,週1回10 mgを皮下注射する.なお,患者の状態に応じて,週1回5 mgまで減量,又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる」となっている

低下に加え1824),利尿薬やβ遮断薬の使用により尿酸排泄が障害される.一方,心不全治療薬であるARNIやSGLT2阻害薬,ARBのロサルタンには血清尿酸値低下作用が報告されている1825-1830).

2.7.2 治療

現時点で,高尿酸血症に対する治療が心不全の予後を改善する明確なエビデンスはない.尿酸生成抑制薬(XO阻害薬)であるアロプリノールを用いて血清尿酸値を低下させても,心不全患者の心血管疾患による入院や全死亡を改善させないことが報告されている1831, 1832).痛風や心不全を含む心血管疾患を有する患者を対象としたCARES試験では,XO阻害薬であるアロプリノールとフェブキソスタットの比較が行われ,フェブキソスタットが投与された患者はアロプリノールが投与された患者よりも死亡率が高く有害な可能性が指摘された.しかし,脱落患者や中断患者の影響がある可能性が指摘され1833),その後,痛風と心血管リスクを有する患者を対象としたFAST試験で,フェブキソスタットはアロプリノールと同等の安全性が示された1834).

近年,新規尿酸降下薬が多数開発されているが,心不全患者の予後改善効果はまだ明らかでない1835).一方,心不全患者に合併が多い慢性腎臓病では,XO阻害薬で尿酸を下げると腎機能悪化が抑制されることがメタアナリスで報告されており1836),わが国の慢性腎臓病診療ガイドラインでは,腎機能悪化抑制目的の尿酸降下療法が提案されている1837-1839).しかし,心不全患者単独のエビデンスは乏しく,依然として議論が分かれる.

わが国の高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインでは,生活指導を行ったうえで,以下の場合に血清尿酸値6.0mg/ dL以下を目標に薬物治療を行うことが提唱されている1819). 1痛風関節炎の既往がある場合,2無症候でも血清尿酸値が8.0 mg/dL以上で高血圧,虚血性心疾患,糖尿病,慢性腎臓病などの合併症がある場合,3無症候で合併症がなくても9.0 mg/dL以上の場合.心不全患者で,予後の改善・心血管イベント抑制を目的とした高尿酸血症治療は推奨されないが,腎機能低下の抑制や痛風発症の予防を目的とした治療介入は考慮してもよい1819, 1835, 1836, 1840-1842).心不全患者の高尿酸血症の管理目標値に関してはさらなる検討が必要であるが,現時点では高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン1819)に従い,6.0 mg/dL以下を目指すのが妥当と考えられる.痛風発作時は,非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)の使用は腎機能低下により心不全が増悪するリスクが高くなるため,低用量コルヒチンの使用が推奨される3).コルヒチンの効果が不十分でNSAIDsを使用する場合は,副作用を避けるため短期に使用を留めることが望ましい.

2.8 慢性閉塞性肺疾患・喘息

2.8.1 疫学,病態,検査

慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息は,心不全の国内レジストリーでは4.2~14.4%に合併しているが26, 1218, 1843-1845),欧米の20~30% 3, 1846)に比して少ない.COPDや喘息では気道や全身に炎症所見を伴っており1847, 1848),心不全患者にCOPDが合併すると死亡リスクが高くなる1849, 1850).また, COPD/喘息に心不全が合併しても予後が悪くなる1851, 1852). COPD/喘息は右心不全や3群肺高血圧の予備群であることにも注意が必要である.

心不全患者でCOPD/喘息の合併の有無を確認するには,スパイロメトリーによる呼吸機能検査を行うことが推奨される.ただし,肺うっ血では検査値に影響がでるので注意が必要である1853, 1854).COPD/喘息の患者で心不全合併の有無を確認するには,BNPあるいはNT-proBNPの陰性的中率が高く,陰性であれば心不全除外の助けとなる1847, 1855, 1856)が,HFpEF患者での有用性は確立していない.心エコー検査も心不全合併の有無の確認に推奨される1857, 1858).胸部X線はCOPD患者では異常が出ないこともあるため,弱く推奨するにとどめる1858).

2.8.2 治療

a.  COPD・喘息合併の心不全治療

COPDを合併した心不全患者であっても,HFrEFの標準的な治療薬である利尿薬,RAS系阻害薬,β遮断薬への忍容性があるとされており1859),国際的なCOPDの診断・治療ガイドラインでも標準的な心不全治療が推奨されている1848).ACE阻害薬は,肺動脈血管拡張作用,気管支拡張作用,肺胞でのガス交換改善作用などを有することが知られている1860).β遮断薬は,COPDを併存した心不全患者でも予後を改善するとされており674, 1861-1863),β遮断薬の選択性は問わないという報告もある1863).一方で,心不全を含む心血管疾患を有する喘息患者における非心選択性β

推奨表74 心不全を伴う高尿酸血症の管理の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

腎機能低下抑制および痛風発作予防を目的として,高尿酸血症に対する治療を考慮してもよい 1819, 1823, 1835-1842) IIb C-LD

遮断薬の使用は,喘息の増悪と関連としていたとの報告がある1864).日本呼吸器学会の「難治性喘息 診断と治療の手引き2023」や日本アレルギー学会の「喘息予防・管理ガイドライン2021」では,β遮断薬を用いるときには心選択性の高いものを最小用量から慎重に使用することが勧められている1865, 1866).ARNIやSGLT2阻害薬などの比較的新しい心不全治療薬に関しては,COPDの併存にかかわらず同等の予後改善効果が報告されている1867, 1868). b.  心不全合併のCOPD・喘息治療

COPDの診断・治療ガイドラインでは,心不全を合併する患者でも,長時間作用型抗コリン薬,長時間作用型β2刺激薬,およびその配合剤によるCOPD治療の平行治療が推奨されている1869).心血管リスクを有するCOPD患者において,吸入ステロイド製剤と長時間作用型β2受容体刺激薬による治療は,全死亡や心血管エンドポイントを増加させず,1秒率低下速度を遅くさせたという報告があるが1870),LVEFが30%未満の心不全患者は除外されており,心不全患者におけるエビデンスは乏しい1848).心不全を合併する喘息患者でも,吸入ステロイドは安全に投与できるとされており,前記の「難治性喘息 診断と治療の手引き2023」や「COPD(慢性閉塞性肺疾患)診断と治療のためのガイドライン2022」でもβ遮断薬との併用を考慮するよう記載されているが1865, 1869),エビデンスの蓄積が待たれる.

2.9 睡眠呼吸障害

睡眠呼吸障害の主要な病態は睡眠時無呼吸(sleep apnea)である.心不全患者では日中の過度の眠気など睡眠呼吸障害の症状が顕在化しづらく1871),心不全に対する内科的治療の効果が不十分な症例では,睡眠呼吸障害の

積極的なスクリーニングが推奨される1872).

睡眠時無呼吸は,1時間あたりの無呼吸と低呼吸を合わせた無呼吸低呼吸指数(AHI)が5以上のものをいう.

2.9.1 病態

睡眠呼吸障害は,左室収縮能にかかわらず,心不全患者の60~70%前後に合併する1871).睡眠呼吸障害は,閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)と中枢性睡眠時無呼吸(CSA)に分類され,チェーン・ストークス呼吸パターンを伴うCSAはCSA with Cheyne-Stokes respiration(CSA-CSR)と呼ばれる.睡眠呼吸障害の確定診断には,睡眠ポリグラフ検査が有用である1871, 1872).

OSAは主に心不全のリスク因子である.一方で,CSAは心不全の結果と位置づけられている1871).心不全では,末梢および中枢の化学応答性が亢進して過換気による低二酸化炭素血症を促進する一方,低二酸化炭素血症による無呼吸の閾値が上昇しており,CSAをきたしやすい.さらに,低心拍出は循環時間延長により応答を遅れさせ, CSA-CSRの要因と考えられる1873, 1874).OSAを伴う心不全患者に比して,CSAを伴う心不全患者は,男性が多く,高齢で,BMIが低く,心房細動の頻度が高く,利尿薬の使用頻度が高く,動脈血二酸化炭素濃度が低く139a, 1876),肺動脈楔入圧が高い1877)とされている1871).睡眠呼吸障害は,心不全の予後不良因子1871, 1872)とされる一方で,無呼吸低呼吸指数(AHI)よりも,低酸素血症の重症度のほうが生命予後に関連するとの報告がある1878).

2.9.2 治療

a.  心不全に合併するOSA の治療

OSAのリスク因子となる生活習慣の是正は,心不全自体にも有用であり,食事療法,身体活動量の増加や,有酸素運動による運動療法,認知行動療法,睡眠衛生指導を組み合わせたプログラムが提案されている1879).また,ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用は,上気道開大筋の弛緩や低酸素への換気応答が低下し,OSAの重症化が懸念される.ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用を避け,非ベンゾジアゼピン系睡眠薬,オレキシン受容体拮抗薬の使用を考慮する1872).

HFrEF患者に合併するOSAへの持続的陽圧呼吸(CPAP)の使用は,自覚症状や運動耐容能のほか,AHI 1880)やLVEF 1881)を改善させることが示されている.OSAを合併する心不全患者を対象としたCPAPの予後改善効果を評価した大規模臨床試験はこれまでに行われていないが,生命予後を改善させる可能性を示唆する報告があり1882, 1883),

推奨表75 心不全患者に合併するCOPD・喘息に対する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

COPD・喘息を合併したHFrEF の診断補助のためにBNP/NT-proBNP を測定する1847, 1855, 1856) I A COPD を合併したHFrEF に対してβ遮断薬を投与する 674, 1861-1863) I A COPD・喘息を合併したHFrEF に対してACE 阻害薬/ARB を投与する 1848, 1859, 1860) I B-NR喘息を合併したHFrEF に対してβ1 選択性が高いβ遮断薬の慎重投与を考慮する 1847, 1864) IIa B-NR COPD・喘息の治療とHFrEF の治療を並行して継続することを考慮するIIa C-EO

CPAPの使用が考慮される.なお,CPAPは一般的に4時間以上の使用が効果的とされている1884-1886).

HFpEF患者に合併するOSAの治療については,十分なエビデンスが蓄積されていない.しかし,HFpEFの病態形成と関わる左室肥大・拡張障害や併存疾患は睡眠呼吸障害と密接に関連している.そのためOSA自体の改善を目的としたCPAPの使用が推奨される.また,明らかな循環器疾患を伴わないOSA患者でも,CPAPの使用による心臓の構造的異常の改善が期待できることから,中等症以上のOSAを伴うHFpEF患者では,自覚症状,運動耐容能,心機能,併存疾患などの病態関連因子の改善を目的とするCPAPの使用が有用である可能性が高い1887).なお,生命予後の改善効果については,CPAPの使用が有効とするエビデンスが存在しない. b.  心不全に合併するCSA(CSA-CSR)の治療

CSAは心不全の結果として位置づけられており,ガイドラインに準拠した心不全治療の最適化が推奨される.心不全治療を徹底した後も,CSA-CSRが残存する症例には陽圧呼吸療法が考慮される.

HFrEF患者に合併したCSA-CSRにおけるCPAPの使用は,自覚症状,運動耐容能,左室機能を改善するとされているが1888, 1889),生命予後を改善する効果は証明されていない.適応補助換気(ASV)は,過呼吸と無呼吸を周期的に繰り返すCSRや周期性呼吸に対して,呼吸状態に合わせpressure supportの程度を変動させ換気量や呼吸数を安定させることが期待される1872).しかし,CSA優位の睡眠呼吸障害を合併するHFrEF患者(LVEF≦45%)を対象にASVの予後改善効果を検討した大規模臨床試験(SERVE- HF試験1890))の結果が2015年に発表されており,その中でASV群では対照群と比較して,一次エンドポイントの総死亡,救命的心血管介入,予期せぬ心不全入院を複合した心血管イベントに有意差はなく,副次エンドポイントの総死亡と心血管死亡はむしろASV群で有意に増加した.

2015年発表のわが国のSAVIOR-C試験1891)では,睡眠呼吸障害合併の有無を問わないHFrEF患者を対象に, ASVの心機能改善効果を検討し,ASV群は対照群と比較して,左室収縮能の改善に有意差はみられなかったものの,副次評価項目であったNYHAクラスやADLには有意な改善がみられた.このため2016年,日本循環器学会および日本心不全学会は共同ステートメント1892)で,CSA優位の睡眠呼吸障害を伴うLVEF<45%の患者へのASVの使用について,禁忌ではないが慎重を期する必要があるとし,まずCPAPで睡眠時無呼吸の改善が不十分な場合やCPAPに認容性のない場合に導入することが望ましいとした.

2023年発表のADVENT-HF試験のCSAが優位なサブグループにおいて1893),ASV群は対照群と比較して,一次

エンドポイントの総死亡,心血管疾患での入院,新規の心房粗細動,除細動器の適切作動の複合イベントや全死亡に有意差はなかったが,QOLは有意に改善した.現状ではSERVE-HF試験の報告をふまえて,ASVで心不全が改善または安定した場合でも漫然とASV治療を継続すべきではない.

在宅酸素療法(HOT)の使用に関しても,予後改善効果を示すエビデンスは乏しいものの,HOTの使用が自覚症状やLVEFを改善することが報告されている1894. 1895).

HFpEF患者に合併したCSA-CSRの治療については,十分なエビデンスが蓄積されていない.CPAP治療に限定した研究は報告されていない.HFpEFの睡眠呼吸障害(またはSDB)にCPAPまたはASVを用いた研究1886)では,全死亡を減らし右心機能や6分間歩行距離が改善しているが, CSA-CSRに限定した研究ではなく,またCSA-CSRではCPAPでなく主にASVが使用されている.

急性非代償性心不全で入院した症例の睡眠呼吸障害に対するASV 治療の効果を確認したCAT-HF研究722)では, HFpEF群に限定してASVの効果が検討された.その結果, 6ヵ月での死亡,心血管イベントでの入院,6分間歩行距離の変化を複合したエンドポイントがASV群で良好であった.しかし,HFpEF群でCSA-CSRが優位であったかは示されていない.

またわが国の報告1896)では,HFpEF患者でASV群はコントロール群に比して死亡と心不全増悪の複合エンドポイントが少ないことが,CSA-CSR優位の患者群で示されているが,CSA-CSRは組み入れ基準としていない.ASVの適否の議論が続くなか,国内多施設でHFpEFとHFrEFを含む心不全患者に対するASVの効果をみた前向き研究(SAVIOR-L)の結果が2024年に発表され,ASV群はnon- ASV群に対する優位性は示せなかった1897).したがってエビデンスが乏しいなか,睡眠呼吸障害のガイドライン1872)に準じて,ASVを行うのは,CPAPに忍容性がないかCPAP治療が無効な場合とするが,今後のさらなるエビデンスが待たれる.

2.10 抑うつ・認知機能障害・精神心理的問題

2.10.1 抑うつ・不安

心不全患者に最もよくみられる併存疾患・予後規定因子の1つとして,抑うつ(36.2%)が知られている1907).また,心不全患者の56%に何らかの不安が認められ,そのうち臨床上顕著な不安は29%,不安症は13%にみられると報告

されている1908).抑うつ,不安,心理的苦痛はQOLの低下,再入院,動脈硬化の進行,動脈硬化危険因子への悪影響,心血管イベントの増加,セルフケア不良,全死亡と関係する1909).抑うつ,不安などの従来とは異なる心血管危険因子は,男性よりも女性の心臓病発症に大きく寄与している可能性が示唆されている1910).また,植込み型除細動器(ICD)による治療を受ける患者の11~26%に不安症,11 ~28%に抑うつが生じ,ICD作動リスクが増大することが示されている1911, 1912).

抑うつ,不安に対する心理社会的介入,薬物療法,疾患管理プログラム,運動療法と包括的心臓リハビリテーション,グループサポート,マインドフルネスに基づく心理療法などにより,精神症状の改善,心理社会的な苦痛の改善,患者の幸福,自己管理の改善,心血管危険因子の改善,総死亡を含む心血管イベントの減少が認められることが,複数の無作為化比較試験およびメタ解析で示されている1913-1924).一方,観察研究では,β遮断薬と抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)の同時投与で死亡率上昇も報告されており1925),抑うつを有する心不全患者に対する治療法についてのコンセンサスはまだ得られていない1916).なお,三環系抗うつ薬は低血圧,心不全の悪化,不整脈を引き起こす可能性があるため,心不全の抑うつ治療には避けるべきである1926, 1927).

抑うつのアセスメントは,主に心不全診療にかかわる医師,看護師,その他の医療者が抑うつの簡易スクリーニングを行う場合,PHQ-2などの“心理的健康を評価するためのスクリーニングの質問票”の使用が推奨される.メンタルヘルスにかかわる医師,看護師,専門職等が心不全患者の抑うつを評価する場合には,HAM-D,BDI,PHQ-9が推奨される1907).なお,「抑うつ」は状態像であり,診断基準に基づく「うつ病」とは薬物治療の適応を含め異なることには,注意が必要である.

2.10.2 認知機能障害(せん妄を含む)

心不全患者に最もよくみられる併存疾患・予後規定因子の1つとして,認知機能障害が知られている1907).認知機能障害には認知症,軽度認知機能障害(MCI),せん妄が含まれる.心不全では25~75%と高率に認知機能障害を合併し,MCIは24%に,明確な認知症は15%にみられる1928, 1929).心不全患者に認知機能障害が高率に合併する理由としては,1高血圧や糖尿病などの認知機能障害の危険因子の合併,2血行動態ストレスや心拍出量低下による脳灌流圧低下の影響,の2つが考えられる1930, 1931).認知機能障害の合併率と重症度は心不全の重症度と正相関する1932, 1933).

推奨表76 睡眠呼吸障害合併心不全患者に対する治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全治療CSA-CSR を伴うHFrEF 患者に,CSA- CSR の改善を目的として,心不全治療薬を最適化する 1878, 1898-1901) I A CPAP 治療中等度以上のCSA-CSR を伴うHFrEF 患者に,自覚症状・運動耐容能・心機能改善を目的として,CPAP 治療を考慮する 1888, 1889) IIa B-R中等症以上のOSA を伴うHFrEF 患者に,心機能改善を目的として,CPAP 治療を考慮する 1881, 1902, 1903) IIa A中等度以上のOSA を伴うHFrEF 患者に,生命予後改善を目的として,CPAP 治療を考慮してもよい 1882, 1883) IIb B-NR中等度以上のOSA を伴うHFpEF 患者に,自覚症状・運動耐容能・心機能の改善を目的として,CPAP 治療を考慮するIIa C-EO中等度以上のOSA を伴う HFpEF 患者に,生命予後改善を目的として,CPAP治療を考慮してもよいIIb C-EO ASV 治療中等度以上のCSA-CSR を伴うHFpEF患者で,CPAP 治療に忍容性がない,あるいはCPAP 治療が無効な場合,自覚症状・運動耐容能・心機能の改善を目的として,ASV 治療を考慮する722, 1887) IIa B-R中等度以上のCSA-CSR を伴うHFrEF 患者(LVEF ≦45%)で,CPAP 治療に忍容性がない,あるいはCPAP 治療が無効な場合,自覚症状・運動耐容能・心機能の改善を目的として,ASV 治療を考慮してもよい1891, 1892, 1904-1906) IIb B-R中等度以上のCSA-CSR を伴うHFpEF患者で,CPAP 治療に忍容性がない,あるいはCPAP 治療が無効な場合,生命予後改善を目的として,ASV 治療を考慮してもよい1896) IIb B-NR CSA-CSR を伴うHFrEF 患者(LVEF ≦ 45%)に,漠然と,心不全の改善または安定化後もASV 治療の継続を行うべきではない

* 1890) III Harm B-R HOT 治療中等度以上のCSA-CSR を伴うNYHA 心機能分類III 度以上のHFrEF 患者(LVEF ≦45%)に,自覚症状・心機能の改善を目的として,HOT を考慮する1894, 1895) IIa B-R *中等度はAHI≧15 と定義されることが一般的であるが,わが国の保険適用レベルはAHI≧20である

せん妄は急性の脳機能障害であり,意識と注意の障害を中核症状とする.高齢の急性心不全患者では,17%にせん妄の合併がみられたとの報告がある1934).認知症,抑うつと鑑別し,早期介入により重症化を回避することが重要となり, 専門家へのコンサルテーションを考慮する1935-1937).心不全にせん妄が合併する要因としては,心機能低下,脳灌流圧低下,代謝障害,電解質異常,感染症,ベンゾジアゼピン系薬剤使用があげられる1928, 1938).せん妄は長期的には認知症に繋がる可能性も示唆され1939),心不全患者の死亡リスク,再入院率の上昇,入院の長期化につながることも指摘されており,的確な診断が重要となる1934, 1940, 1941).せん妄の予防には早期離床と環境調整が重要である1942).

2.10.3 心理的ストレス・そのほか考慮すべき精神心理的 問題

心理的ストレスは冠動脈疾患のリスク因子として知られているが,ストレスマネジメントトレーニングと運動療法との組み合わせにより,総死亡を含む心血管複合イベントの抑制効果が示されている1920).

妊娠中の心疾患は,先進国における妊産婦死亡の主な原因となっている1943),妊娠を計画している女性に対しては,患者(およびそのパートナー)の抑うつ,不安,認知機能障害などの併存による疾病理解や意思決定への影響を適切に評価し,妊娠・出産に伴うリスク認識とセルフケ

ア能力の獲得を促進したうえで,十分な心理社会的支援を実施する必要がある1510, 1944).

精神・心理的フレイルは加齢,社会的役割の変化,近親者との離別などを契機として,抑うつや軽度認知機能低下などを呈する状態を指す.フレイルは可逆性の特徴をもつ状態であることから,包括的介入により回復を目指すことが肝要である.なお,精神・心理的フレイルの評価については,MMSE,Mini-Cog,MoCA-J, 5-GDSなどの評価ツールの使用が推奨される95, 1945).社会的孤立および孤独感の評価には,LSNS-6 の使用が推奨される1946).高齢心不全患者では社会的孤立が生存率と関連したことが示されている1946).

第11章 疾病管理

1 多職種介入・患者教育・セルフ ケア

1.1 多職種チームによる心不全管理

近年,心不全患者の高齢化がすすみ,抱える問題が多様化・複雑化している1239, 1947).心不全患者の多様なニーズへ対応するには,多職種による多方面からのアプローチが求められる1948).心不全管理プログラムは多角的な心不

全ケアを実践するためのケアモデルである(表52).多職種による心不全ケアをシステム化し1949, 1950),心不全増悪による入院,死亡率の低下,QOLの向上に有用である1223, 1232, 1248-1250, 1951-1954).ただし,画一的な介入ではなく,患者のニーズに応じた患者中心の個別化したケアが本質である3).わが国では,心不全管理プログラムと心不全患者を対象とした包括的な心臓リハビリテーション(後述)は同義であり,心臓リハビリテーションプログラムを活用することが推奨される1952, 1955).

推奨表77 抑うつ・認知機能障害・精神心理的問題を合併した心不全患者への推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者に対して,抑うつ,不安,認知機能障害などのメンタルヘルスの適切な評価を考慮する 1510, 1907) IIa B-Rメンタルヘルスを改善するための薬物治療・非薬物治療について専門家へのコンサルテーションを考慮する 1910-1925, 1936, 1937) IIa B-R

感の向上や動機づけ面接を活用した教育の有効性が報告されている1966, 1967).

1.2.2 教育・支援の内容

表53に教育および支援の内容を示す447, 1055, 1960, 1968-1984).心不全の病態や治療・ケアに関する誤った認識や知識不足は,不十分なセルフケアにつながるため,心不全の知識,病の軌跡,予後について話し合う1968).セルフケアを日常生活の中に取り入れるために個々の患者に合わせた支援も重要である1969).

心不全患者に必要なセルフケアは,セルフケアメンテナンス,セルフケアモニタリング,セルフケアマネジメントの3つの概念に分類される1969, 1985). a. セルフケアメンテナンス

セルフケアメンテナンスとは,身体や精神の健康を維持するために必要な行動で,栄養管理,服薬管理,運動,感染予防,心理的ケア,睡眠,節酒・禁煙,適切な休暇や余暇の調整などが含まれる1969).

塩分の過剰摂取は心不全増悪の誘因となるため1986),患者の食習慣などをふまえて個別化した塩分管理を行う.水分制限も,減塩と同様に個別化した対応が必要である1970, 1987).高齢者では,加齢とともに口渇中枢の機能が低下することを考慮して,適切な飲水の支援を行う.

服薬アドヒアランスは心不全治療の要となる1960).メタ解析では,薬剤師による服薬指導やセルフケア教育により服薬アドヒアランスが向上し,心不全の再入院リスクが減少することが報告されている1988).

適切な身体活動や定期的な運動は,身体機能やQOLを改善し,再入院の予防に役立つ1971).

インフルエンザ,肺炎球菌,COVID-19などの呼吸器感染症は心不全患者の予後を悪化させる1055, 1974, 1975).心不全患者を対象とした前向き介入試験において,インフルエンザワクチンの接種はインフルエンザ流行期の死亡率を低下させることが示されており,接種を勧める1976).肺炎球菌やCOVID-19ワクチンも,観察研究で心不全患者の死亡率の低下が示されており,接種を考慮する1977, 1978).

睡眠の質は,セルフケア行動に影響する1980).睡眠状況と不眠の原因を評価し,改善に向けた支援を行う.

飲酒は,少量であっても生活習慣病の健康リスクを高めるため,可能な限り飲酒機会を減らし,少量の摂取に留める1989).アルコール性心筋症が疑われる場合,禁酒が不可欠である1969).

旅行やレジャーは身体能力を考慮して計画する.航空機旅行は,NYHA心機能分類II度では7時間以内1969, 1981), NYHA心機能分類III・IV度でも,1時間以内は可能とさ

1.2 患者教育・セルフケア

心不全管理プログラムの中心的な介入が,セルフケアの向上を目的とした教育と支援である.塩分や水分の管理,服薬の遵守,定期的な運動,感染症予防などのセルフケアが不十分だと心不全増悪のリスクが高まる1055, 1208, 1217).メタ解析では,セルフケアの向上に焦点をあてた心不全管理プログラムが,入院や死亡のリスクを低減し1956-1960),QOLを改善することが示されている1957, 1959).わが国でもセルフケア支援によって心不全患者のアウトカムが改善することが示唆されている1232, 1953, 1961).

1.2.1 セルフケアを高めるための効果的な教育

患者とセルフケアを妨げる要因や高める方法について話し合い,個別性に配慮したセルフケア教育を行う.家族や介護者は,患者のセルフケアを支えるうえで重要な役割を担う1962).高齢者,独居者,認知機能障害者など,セルフケア能力に限界がある患者には,家族への教育支援とともに,訪問診療や訪問看護などの社会資源を積極的に活用する1962).患者教育は,教育資材を用い,理解度やヘルスリテラシーを考慮し多職種で協働して実施することが望ましい1956, 1963, 1964).理解度の確認には,”teach back”(医療者が説明した内容を患者や家族に説明し返してもらう方法)が役立つ1965).行動変容を促すための支援として,自己効力

表52 心不全患者の疾病管理プログラムの特徴と構成要素

プログラムの目的心不全の進展・増悪を予防し,QOLや生存率向上を目指すプログラムの特徴1.  患者中心のケア2.  多職種チーム(患者,家族,介護者,循環器医,心臓血管外科医,看護師,薬剤師,管理栄養士,理学療法士,作業療法士,公認心理師,ソーシャルワーカー,かかりつけ医,介護従事者など)による包括的な介入3.  教育・支援を中心とした多方面からの介入により,患者のセルフケアを高める4.  入院から外来,病院から在宅・地域に療養の場所がかわっても継続してケアを提供するプログラムの構成要素1.  ガイドラインに基づく治療の最適化2.  患者のセルフケアを高めるための教育・支援3.  患者,家族,介護者,医療・介護従事者による心不全症状のモニタリングと増悪時の対応4.  患者,家族,介護者に対する精神・社会的な支援5.  栄養・運動療法6.  退院支援・退院調整・社会的資源の活用(地域連携・包括的ケア) 7.  緩和ケアと意志決定支援

表53 心不全患者・家族および介護者に対する教育・支援内容

教育の内容具体的な教育・支援方法心不全に関する知識・ 心不全の病態,治療・ 教育資材などを用い,心不全の定義,原因,症状,併存症,増悪要因,重症度の評価,治療

などを個々の状態に応じて説明する

・ 心不全の軌跡,予後・ 診断時,治療選択の意思決定時, 病状が変化した時や患者が希望した時などに話し合う1968)セルフケアメンテナンス栄養管理・ バランスのよい食事の必要性・ 低栄養,塩分過多による心不全増悪のリスク,適切な栄養状態を維持することの重要性を説

明する1969)

・ 栄養管理の具体的な方法・ 栄養状態や併存疾患に応じた栄養指導(適切なエネルギー,たんぱく質の摂取,過剰な塩分

摂取を控える),定期的に栄養状態を評価する447)

水分管理・ 飲水管理の必要性・ 過度な水分摂取の危険性,水分制限による脱水の危険性を説明する1970)・ 飲水管理の具体的な方法・ 飲水量の計測方法や体調や気候条件に応じた水分管理の必要性と方法を説明する服薬管理・ 服薬の意義・ 指示通りの用法・用量を守り服薬を継続することの必要性,医療者へ連絡が必要な副作用を

説明する1960)

・ 服薬管理の方法・ 定期的に服薬アドヒアランスを評価し,アドヒアランスを高める方法を話し合う身体活動・運動・ 適切な身体活動,定期的な運動の重要性・ 適切な身体活動や運動は,身体機能低下や再入院の予防に有用であること, 低活動・過活動

による弊害を説明する1971)

・ 身体活動の留意点・運動の方法・ 心機能に応じた身体活動,運動(種類,強度,時間,頻度)を指導する447).身体機能,転倒

リスクを評価する

性生活・ 性的活動と心不全増悪のリスク・ 心機能に応じた性生活への助言,性的活動に関する不安や恐怖心への支援1972, 1973)

・ 勃起障害治療薬など,性の問題に対する薬剤の情報提供,必要時専門家を紹介する

感染予防とワクチン接種・ 感染による心不全増悪のリスク1055, 1974,

1975)・ 日常生活上の感染予防の重要性と方法を説明する

・ 呼吸器感染症に対するワクチン接種の必

要性1976-1978)・ 予防接種の実施時期や接種場所に関する情報を提供する喫煙・アルコール・ 過度のアルコール摂取の危険性・ 心不全の原因を含め個別性を考慮し,飲酒量に関する助言を行う(アルコール性心筋症が疑

われる場合は禁酒を勧める)1969)

・ 禁煙の必要性・ 喫煙はあらゆる心疾患の危険因子であるため,禁煙するよう指導する.「禁煙ガイドライン

2010年改訂版」を参照1979)

睡眠・ 睡眠と休息の重要性1980)・ 睡眠状況および睡眠障害の原因を評価する・ 睡眠の最適化・ 睡眠の質を高める方法や工夫,睡眠薬の効果と注意点を話し合う旅行・ 旅行に伴う心不全増悪の危険性・ 航空機旅行,高地への旅行,気候や湿度が異なる地域への旅行には注意が必要であることを

説明する1969, 1981-1983)

れている1982, 1983).

塩分管理,栄養管理,運動療法,睡眠呼吸障害,精神心理的問題に関する詳細は,本ガイドラインの各章を参照されたい. b. セルフケアモニタリング

セルフケアモニタリングとは,心不全増悪に伴う症状や徴候を観察することである1969).心不全増悪を早期に発見し,すみやかな受診と早期の治療開始を可能にする.セルフケア能力に限界があり,観察や対処が難しい患者では1990),家族や医療・介護従事者による観察が望ましい.手帳などの記録媒体や遠隔モニタリング技術を活用することで,心不全増悪の早期発見,心不全入院のリスク低下が期待される1953, 1991). c. セルフケアマネジメント

セルフケアマネジメントとは,症状や徴候の出現時の対処行動を指す.対処方法には,利尿薬の調整(追加内服),安静,塩分・水分の制限,家族や介護者に支援を求めること,医療機関への相談・受診がある.患者と家族・介護者に急性増悪時の症状や徴候とその対処方法について,十分に説明する. 1.2.3 セルフケアを妨げる要因

心不全患者は,健康的・社会的なさまざまな問題を抱えている.これらの問題は心不全のセルフケアを妨げるため,患者が抱える問題を正しく理解し,教育や支援のあり方を見直すことが重要である1962, 1992).健康的・社会的因子には,患者の個別的な問題(うつ,認知機能障害,フレイル)や,社会的,環境的な問題(健康の社会的決定要因など)があり,心不全患者の生活やセルフケアに影響する5, 1243, 1957, 1993, 1994).表54に,心不全のセルフケアを阻害する要因に対する評価・介入・支援方法を示す5, 447, 468, 1243, 1294, 1419, 1434, 1979, 1994-2010).これらの因子を考慮して,個別化したセルフケアの支援を行う.

・ 旅行中の注意事項・ 旅行時の食事内容や食事時間の変化,運動量の変化などが心不全に及ぼす影響を説明する・ 実用的なアドバイスを提供する(薬は手荷物に入れる,一般名での治療薬の種類,投薬量が

わかる資料を持参するなど)

入浴・ 適切な入浴の重要性・ 不適切な入浴は心負荷になることを説明する・ 適切な入浴方法・ 温度は40~41°C,鎖骨下までの深さの半座位浴で,時間は10分以内が望ましい1984)精神心理的問題・ 心不全と精神心理的変化・ 心不全では,気分の落ち込みやうつ症状,不安など精神心理的問題が生じうることを説明す

る1969)

・ 日常生活におけるストレスマネジメント・ 定期的に精神症状を評価し,精神症状の悪化が疑われる場合は,専門家へのコンサルテーショ

ンを実施する

定期的な受診

・ 定期的な受診の必要性・ 通院の中断により心不全が増悪するリスクを説明する・ 定期的な受診を困難にする要因を評価する・ 受診が困難な患者については,電話相談や訪問診療,オンライン診療の活用など,医療への

アクセスを簡便にする方法を検討する

セルフケアモニタリング・セルフケアマネジメント・ 症状や徴候のモニタリングを実施するこ

との必要性・ 心不全増悪の早期発見・早期治療のためモニタリングの必要性を説明する・ モニタリングの方法・ 血圧,脈拍,体重,心不全症状・徴候の観察方法と記録の必要性を説明する.家族・介護者

に必要時モニタリングの支援を依頼する

・ 症状増悪時の対応・ 呼吸困難,3日間で2 kg以上の体重増加などを認めた場合の医療機関への受診の必要性と増

悪時の対処方法を説明する1969)

(文献447, 1055, 1960, 1968-1984を参考に作表)

表54 心不全のセルフケアを阻害する要因に対する評価・介入・支援方法

セルフケアを阻害する要因評価方法の例介入・支援方法医学的障壁

認知機能障害5, 1294, 1994-1998)・ ミニメンタルステート検査(MMSE)・ 日本語版モントリオール認知機能評価

(MoCA-J)・ Mini-cogなど・ 薬物療法・ 行動および心理社会的な介入・支援・ 専門家への紹介(専門医,専門/認定看護師,公認心理

師,ソーシャルワーカーなど)・ 行政や福祉等のサービスの活用(認知症疾患医療センターや地域包括支援センターなど)・ 地域支援の取り組みやネットワークの活用(患者会,家

族会など)

うつ5, 1294, 1999, 2000)・ ハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)・ ベックうつ病目録-II(BDI-II)・ 患者健康調査票(PHQ-9)など・ 薬物療法・ 行動および心理社会的な介入・支援・ 専門家への紹介(専門医, 専門/認定看護師,公認心理

師,ソーシャルワーカーなど)

物質使用障害5, 447, 1979, 2001-2003)・ ニコチン依存度スクリーニングテスト(TDS)・ アルコール使用障害同定テスト(AUDIT)・ 薬物依存症スクリーニングテスト(DAST-

Japanese)・ 禁煙外来や依存症診療を専門分野とする精神科等の紹介・ 行動および心理社会的な介入・支援・ 地域支援の取り組みやネットワークの活用(患者会, 家

族会など)・ 専門家への紹介(専門医,専門/認定看護師,公認心理

師,ソーシャルワーカーなど)

フレイル5, 447, 468, 1434)・ 日本版フレイル基準(J-CHS)・ 臨床フレイルスケールなど・ 心臓リハビリテーション社会的障壁

経済的負担5, 2004)参考:がん患者が経験する経済的苦境を表す患者報告のアウトカム尺度(FACIT-COST)・ 退院支援/退院調整看護師,メディカルソーシャルワー

カー(MSW)への紹介・ 医療保険(健康保険)制度の活用

食料不安5, 2005)参考:Hunger Vital Sign,U.S. Household Food Security Survey Module・ 宅配食の活用・ 管理栄養士による栄養評価・ 退院支援/退院調整看護師,メディカルソーシャルワー

カー(MSW)への紹介・ 行政,福祉,地域支援等のサービスの活用

ホームレスまたは住宅不安5, 2006)参考:VA Homelessness Screening Clinical Reminder(HSCR)・ 退院支援/退院調整看護師,メディカルソーシャルワーカー(MSW)への紹介・ 行政,福祉,地域支援等のサービスの活用親族やパートナー等からの暴力,高齢者虐待1243, 2007)

参考:Humiliation,Afraid,Rape,Kick (HARK) questionnaire,Partner Violence Screen(PVS), Woman Abuse Screening Tool (WAST)

言語的な障壁(外国籍の患者など)5, 2008)・ 患者や患者の生活を知る人との面談や聞き取

り,関係先からの周辺情報の収集・ 患者が日常的に用いる言語に対応した通訳サービスの

活用・ 適切な言語で作成された教材の活用・ 在外公館を含めた行政,福祉,地域支援等のサービス

の活用

ヘルスリテラシー5, 2009)参考:Short Assessment of Health Literacy (SAHL),Rapid Estimate of Adult Literacy in

Medicine–Short Form(REALM-SF),Brief Health Literacy Screen(BHLS)・ 行動および心理社会的な支援・ 理解度に応じた工夫された教材や資料の活用1243)

社会的孤立,社会的支援の不足5, 1419, 2010)・ Makizakoの基準・ 退院支援/退院調整看護師, メディカルソーシャルワー

カー(MSW)への紹介・ 行政,福祉,地域支援等のサービスの活用

(通院などにかかる)移動の不自由や制約5)・ 患者や患者の生活を知る人との面談や聞き取

り,関係先からの周辺情報の収集・ 退院支援/退院調整看護師,メディカルソーシャルワー

カー(MSW)への紹介・ 行政,福祉,地域支援等のサービスの活用・ 遠隔診療や遠隔モニタリング,訪問診療などの検討

(文献5, 447, 468, 1243, 1294, 1419, 1434, 1979, 1994-2010を参考に作表)

法を計画する2011).栄養評価のための指標やツールはそれぞれ特徴があるため,複数の方法を組み合わせて評価する2011)(表55,表56).

2.2.1 栄養アセスメント項目

a. 身体計測値

体重を用いた栄養評価は最も簡便であるが,体液貯留の影響も受けるため,心不全症状および徴候とともに評価する.BMIは,除脂肪,脂肪,体液量の区別ができない2013)ため,除脂肪体重が変化しているのかを考慮する2014).上腕周囲長,上腕三頭筋部皮下脂肪厚,上腕筋周囲長,上腕筋面積は,長期的な栄養状態の把握に有用である2011).高齢者は加齢による生理的な骨格筋量減少を認めるため,体重の推移とともに上腕筋周囲長や上腕筋面積を評価する2011).下腿周囲長は,下腿の骨格筋の評価に有効であり,浮腫のない状態で計測する.握力の増加は,筋肉機能改善の指標となる.栄養状態が改善されるときは筋肉量よりも先に筋肉機能が改善されるため,栄養評価法として優れている.体重減少率,BMI低値,筋肉量の減少はGLIM(global leadership initiative on malnutrition)基準やアジア・カヘキシア・ワーキンググループ(AWGC)によるアジア人向け悪液質診断基準に含まれる項目であり,低栄養判定やカヘキシアの診断における重要な指標である. b. 体組成分析

体組成分析は,除脂肪,脂肪,体液量を区別して評価することができる2013).二重エネルギーX線吸収測定法(dual energy X-ray absorptiometry: DXA)は最も信頼できる体組成計測法である2011)が,専用の装置が必要である.生体電気インピーダンス法(bioelectrical impedance analysis: BIA)は簡易で低侵襲な評価法である2015)が,姿勢,食後,運動後などの測定条件で測定値は異なり,デバイス植込み患者では測定が困難である.BIAで得られる細胞外水分量と総体水分量の比が心不全重症患者の体液分布の評価や予後予測に有用であるとの報告がある2016-2019).ただし,体液過剰がある場合,筋肉量が過大評価されるため,心不全増悪時の評価には注意が必要である. c. 生化学検査

血清アルブミン値3.4 g/dL未満は,全死亡の独立した予測因子である2020, 2021).プレアルブミン(トランスサイレチン)は,アルブミンに比べ半減期が短く,短期的な栄養評価の指標として使用されている2011).プレアルブミンの低下は死亡率の上昇や急性心不全患者の予後予測因子になると報告されている2022, 2023).ただし,アルブミンおよびプレアルブミンは,炎症疾患の場合に低値を示すため,単一

2 栄養管理

2.1 心不全患者に必要な栄養管理

心不全の栄養管理では,定期的に栄養状態を評価し低栄養状態の早期発見に努め,年齢,基礎代謝量,活動量に応じた適切なエネルギー摂取量,たんぱく質やビタミン・微量元素の摂取量,併存疾患について考慮することが望ましい.心不全治療では,従来の薬物療法や運動療法に加え管理栄養士を含めた個別性をふまえた栄養療法の重要性が指摘されているが,心不全ステージ,重症度に応じた心不全患者に対する具体的な介入方法については十分なエビデンスがなく,今後の研究が待たれる2011, 2012).

2.2 栄養評価法

すべての心不全患者に病歴,身長,体重などの容易に入手できる情報を用いて栄養スクリーニングを行い,嚥下機能障害や消化器手術の既往,食欲や食事量の低下など栄養障害のリスクがある患者や低栄養状態の患者に対しては,定期的な栄養アセスメントを行い適切な栄養療

推奨表78 心不全患者における疾病管理・セルフケアに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全入院や死亡リスク低下のため,患者および家族,介護者に多職種チームでセルフケア教育と支援を含めた包括的介入を行う1232, 1957, 1959, 1961) I A死亡リスク低下のため,インフルエンザワクチンの接種を行う 1976) I B-R心不全増悪の早期発見・早期治療のため,患者,家族,介護者,医療・介護従事者が,心不全の症状・徴候をモニタリングする 1953, 1991) I B-NR死亡リスク低下のため,肺炎球菌やCOVID19 のワクチン接種を考慮する 1977, 1978) IIa B-NR適切なセルフケア支援のため,セルフケア不良の危険因子(うつ,認知機能障害,フレイル,健康の社会的決定要因)の評価を考慮する 5, 1243, 1957, 1993, 1994) IIa B-NR

項目として使用する場合には注意を要する2011).総コレステロールは動脈硬化のリスク因子であるが,低値の場合は長期的な栄養障害を反映する2011).

2.2.2 栄養評価ツール

MNA(mini nutritional assessment)で評価した栄養状態は,死亡と再入院を予測することが報告されている2024-2026).GNRI(geriatric nutritional index)は,心血管死または心不全再入院率と関連しており2027),わが国でもGNRIの値がカットオフ値である92未満の場合,死亡率の上昇と関連していた2028, 2029).MNA,CONUT(controlling nutritional status),PNI(prognostic nutritional index), GNRIなど複数の栄養評価ツールを組み合わせて評価した低栄養は,死亡率や再入院率を予測することが報告されている2030, 2031)(表56).しかしながら,CONUT,PNI, GNRIなど血清アルブミンが評価に使われている指標は,アルブミン値の低下が必ずしも低栄養ではなく,疾患の重症度を反映している場合があり,栄養評価の指標としては

表55 心不全患者の栄養アセスメント項目

項目内容病歴現病歴,既往歴,手術歴,内服歴,社会経済的状況 など

身体計測値身長,体重,BMI

上腕周囲長,上腕三頭筋部皮下脂肪厚,上腕筋周囲長,上腕筋面積,下腿周囲長,握力 など

栄養歴食欲,食事内容,食事摂取量の変化,体重の変化,消化器症状,嗜好,食物アレルギー など体組成分析二重エネルギーX線吸収測定法(DXA),生体電気インピーダンス法(BIA) など

生化学検査アルブミン,プレアルブミン(トランスサイレチン),トランスフェリン,レチノール結合タンパク,総コレステロール,肝機能検査,腎機能検査 など身体診察浮腫,腹水,特定の栄養素欠乏に関連した所見など身体機能評価呼吸機能,嚥下機能,日常生活動作(ADL) など

表56 心不全患者の栄養評価ツール

種類評価項目特徴

MNA・MNA-SF過去3ヵ月間での食事量の減少,体重減少の有無,自力で歩けるかどうか,過去3ヵ月間での精神的ストレスや急性疾患の有無,神経・精神的問題の有無 など聞き取りによる簡便なスクリーニング法である

GNRI血清アルブミン値,体重以下の計算式により求めた数値により栄養状態を評価する. GNRI=14.89× 血清アルブミン値(g/dL)+ 41.7×(現体重/理想体重)ないしGNRI=14.89× 血清アルブミン値(g/dL)+ 41.7×(BMI/22)

CONUT血清アルブミン値,総リンパ球数,総コレステロール値各指標をスコア化して栄養状態を評価する.低栄養の早期スクリーニングとして有用な指標だが,脂質異常症治療薬を服用している場合には,解釈に注意が必要である

PNI血清アルブミン値,総リンパ球数以下の計算式により求めた数値により栄養状態を評価する. PNI=10×血清アルブミン(g/dL)+0.005×総リンパ球数(mm3)

GLIM基準現症(体重減少率,BMI低値,骨格筋指数),病因(食事量減少または吸収障害,疾患による負荷または炎症の程度)低栄養診断基準低栄養の診断は,SGAなどを用いたリスクスクリーニングと現症および病因によるアセスメントの2段階で行われる

SGA体重変化,食物摂取量の変化,消化器症状,機能性,疾患,栄養必要量 など聞き取りや身体検査から情報を得て評価する.簡便に実施できるため,栄養スクリーニングとして広く使用されているNRS体重減少,BMI,食事摂取量,疾患の重症度栄養状態の重症度と疾患の重症度をスコア化して評価する

不十分なことが指摘されている.わが国からGLIM基準が心不全患者の予後と関連していたと報告されている2032). GLIM基準は,世界初の低栄養診断基準であり,心不全患者においてもGLIM基準に準じた栄養評価が推奨される.

2.3 低栄養の管理

低栄養を示す病態にサルコペニア,フレイル,心臓悪液質(カヘキシア)があり,低栄養は予後の悪化を招く2013, 2033, 2034).低栄養状態の早期発見と早期介入のため,少なくとも年に一度は栄養スクリーニングを行うことが望ましい2012, 2035).メタ解析で,個別性の高い栄養介入は予後や再入院を改善する可能性が示されている2036).低栄養の心不全入院患者に対して栄養の最適化を6ヵ月間実施したPICNIC試験では,介入により死亡・心不全再入院が55%低減した2037).また,65歳以上の低栄養の心不全入院患者を対象としたNOURISH試験では,たんぱく質のサプリメント摂取により90日死亡率が低減した2038).EFFORT試験の2次解析によると,栄養士主導の個別的介入が30日死亡率の低下に関連していた2039).米国では,低栄養および心臓悪液質の患者は1日あたり1.1 g/kg以上のたんぱく質摂取が推奨されている2012, 2040).

低栄養・低栄養の高リスク状態の心不全患者への栄養管理では,管理栄養士を含めた多職種による包括的な栄養療法とともに適切な運動療法を合わせて行うことも重要である2012, 2013, 2041, 2042).

2.4 栄養療法

心不全ステージA,Bの栄養療法として心血管イベントの予防に有用な食事パターンとして地中海食,Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)食,日本食パターンが報告されている2043).心不全ステージC,Dの具体的な栄養介入に対する方法論は確立されていない.急性心不全患者に対する目標投与栄養量の十分なエビデンスはなく,本項では,慢性心不全患者に対する目標投与栄養量の一部について記載する.他項は「2021年改訂版 心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン」447)を参照されたい.

2.4.1 必要エネルギー摂取量

心不全患者では,エネルギー摂取量の不足による低栄養と,過剰なエネルギー摂取による肥満を予防するためにエネルギー摂取量を適切に管理する必要がある.肥満は,高血圧や冠動脈疾患の危険因子であることに加え,心不全の発症リスクを高める2044).BMIが高いほど予後がよい

Obesity paradoxが報告されているが2045),その存在を否定する研究結果もある2046).心不全の予防という観点から肥満のコントロールは重要であるが,慢性心不全患者の至適BMIについて確立されたエビデンスはない.

目標摂取エネルギー量の決定には,体重あたり25~30 kcal/日として計算する簡易式や,Harris-Benedictの式などが広く使用されている2011).心不全を含むすべての高齢者に対する必要エネルギー摂取量について,欧州臨床栄養代謝学会のガイドラインでは30 kcal/kg/日2047),日本静脈経腸栄養学会(現・日本臨床栄養代謝学会)のガイドラインでは20~30 kcal/kg/日2014)を目標としている.心不全ステージB・Cの心不全患者,左室補助人工心臓装着中のステージDの重症心不全患者を対象とした観察研究から,それぞれの安静時エネルギー代謝率を22~24 kcal/kg/日, 18 kcal/kg/日と推定し,これに活動係数を乗じて必要エネルギー摂取量を推定する方法も提案されている447).

2.4.2 たんぱく質摂取

心不全による蛋白異化・同化の不均衡に加えて,心不全患者ではサルコペニアと身体的フレイルの発症リスクが高い.心不全患者はたんぱく質の異化亢進を考慮し,中等度異常以上の腎機能障害がない場合は,たんぱく質の摂取量は少なくとも1.1 g/kg/日2048),高齢者では1.2~1.5 g/kg/日とすることが推奨されている2011, 2047).

食欲低下のため十分なエネルギー・たんぱく質を摂取できない場合は経口栄養補助食品(oral nutritional supplement: ONS)の投与も検討される2049, 2050).慢性腎臓病グレード3bの中等度以上の腎機能障害の場合,0.6~0.8 g/kg/日のたんぱく質制限も考慮されるが2051),サルコペニアや身体的フレイルにも注意し,十分なエネルギー量の摂取が推奨される.CKD診療ガイドライン2023では,一律のたんぱく質の目標値は設定されず,個別性を考慮することが提唱されている1837).

2.4.3 塩分摂取

塩分の過剰摂取は心不全増悪の誘因となりうるが,心不全患者における適切な塩分摂取量のエビデンスは確立していない.ESCの心不全ガイドライン(2021)では食塩相当量で1日5gを超える塩分過剰は避けるように,AHA/ACC/ HFSAの心不全ガイドライン(2022)では塩分過剰を避けるよう推奨されている3, 5).個々の症例で食事摂取量などを考慮し,個別化した塩分管理を行うことが重要である.第15章2.1も参照されたい.

3 遠隔モニタリング・デジタル ヘルス

3.1 心不全遠隔モニタリングシステム

3.1.1 遠隔モニタリングの基本的考え方

心不全は怠薬,塩分や水分過多などの生活の乱れ,感染症などにより寛解増悪を繰り返す症候群であり,一般に増悪の際はその数日~数週間前からバイタルサインの乱れなど,増悪の兆候が認められる2052).遠隔モニタリングにより増悪の兆候が認められた場合,適切に患者に連絡を取り,適切な治療につなげることが重要であるが,どの患者にも画一的な増悪の兆候や適切な対応があるわけではなく,個人に最適化された対応が必要となる.近年のメタ解析では,遠隔モニタリングが全死亡や心不全入院を減らす可能性が示唆されているが,研究により介入の閾値やその種類,結果にばらつきがあり,これらをいかに個人に最適化するかに関して,今後のさらなる研究が望まれている2053-2055).

3.1.2 遠隔モニタリングの種類とエビデンス

心不全遠隔モニタリングシステムには表57 613-615, 851, 852, 2056-2070)に示されるように,さまざまな種類があり,各々異なったエビデンスが認められる.非侵襲型モニタリングデバイスは,古くは電話による臨床情報収集に始まり, E-mailやウェブサイトを用いたもの,転送用通信機器を介したもの,そして近年は埋め込み型デバイスやウェアラブルデバイスを用いて生体データを断続的,あるいは連続的に取得,収集,転送するデバイスが出現し,その種類は多岐に渡っている.侵襲型モニタリングデバイスは,主に埋

め込み型デバイス(ペースメーカ,ICD/CRT,ループレコーダー),ならびに心内留置型血行動態評価デバイス(肺動脈圧モニタリングデバイスなど)を指す.

非侵襲的な体重やバイタルサインの遠隔モニタリングを用いた研究は,メタ解析やCochran reviewで死亡を減らすという結果が得られているが,研究ごとにその効果は一貫していなかった2071, 2072).これらのデバイスによって得られる単一の指標の変化は,心不全に非特異的で,また心不全増悪の直前まで変化しないことがこの一貫性のなさの一因として考えられている2073).同様に,埋め込み型デバイスによって測定しうる胸郭インピーダンスは,心不全における肺うっ血を早期から捉えることが期待されていたが,特異度が低く,これまでの研究では単一指標として不十分である2066).一方,埋め込み型デバイスを用いて,胸郭インピーダンスや脈拍数,心拍変動,心音,呼吸数などの多数のパラメータを組み合わせたアルゴリズムにより,心不全の増悪を予測できる可能性が示され注目されているが,こちらも偽陽性が少なくないことに注意が必要である2068, 2074, 2075).また,埋め込み型の肺動脈圧モニタリングは日本ではまだ使用ができないが,GDMTにも限らず強い症状を呈するような心不全症例で心不全入院および死亡の減少が認められている613).近年では,非侵襲的に遠隔で心音や胸郭インピーダンスを測定できるデジタルデバイスが開発され,侵襲的デバイスと同様のmultiparametricモニタリングを非侵襲的に行うことが試されている2063).

3.2 ウェアラブルデバイスを用いた心不全予 防・管理・治療

ウェアラブルデバイスとは,身体に装着(wear)し,生体情報を取得するためのセンサーを搭載した非侵襲型のモバイル端末を指し,モノのインターネット(IoT)技術の1つとされる.時計型に始まり,パッチ型,着衣型などの,常時体に身につけることで健康情報を取得するウェアラブルデバイスが一般に普及することに伴い,遠隔モニタリングをはじめとして,それだけにとどまらないさまざまな医療,健康上の局面で活用され始めている.特にウェアラブルデバイスから得られる情報は,利用者本人が自らの行動を客観的に確認することで運動量が増え,体重・ウエスト周囲径・BMIが減り,有酸素運動時間が増え,生活の質も向上する可能性が報告されている2076).

現在のウェアラブルデバイスの心不全を含む医療応用に向けたアプローチには,まずは遠隔モニタリングとしての使用と,取得データの機械学習等を介した解析,ならびに

推奨表79 心不全患者の栄養管理に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

低栄養の状態を早期発見するために身体計測・測定法や栄養評価ツールを用いて低栄養と低栄養リスク評価を行う2011, 2014,

2030-2032) I B-NR適切な栄養管理を行うため,個別性をふまえた栄養指導を行う2036-2039) I B-NR過剰な塩分摂取を避け,個別性をふまえた塩分管理を考慮するIIa C-EO

その解析結果の可視化を充実させる動きがある.身体活動が少ないことは心不全の発症と心不全の予後不良に関連することから,ウェアラブルデバイスによる自身の身体活動の客観的把握と運動量増加は,心不全の予防・管理に役立つ可能性がある.

1例として,米国では専用のウェアラブルデバイスを用い,そこから得られた生体データから機械学習を用いて1ヵ月先の心不全入院確率をインデックス(指標)として算出し,その確率をもとに心不全アラートを出すことで治療の追加,あるいは医療機関受診を促すシステムの開発が進められている2077, 2078).また,聴診器に取り付けられた心電計から得られる単極誘導心電図の情報から,機械学習を介して左室駆出率の低下の有無を判定する聴診器型デバイスが,2024年に米国FDAの承認を受けている2079).さらには,ベッド下に敷いて用いる圧シートセンサーデバイスを

用い,得られた圧波形から機械学習を用いて算出した呼吸安定時間(RST)の推移を心不全増悪に関連するインデックスとすることで,心不全患者における28日以内の心不全再入院を感度90%,特異度81.7%で予測しうることが報告されている2080).しかしながら,現時点で心不全の診断・予防・治療に特化したウェアラブルデバイスについて薬事承認を受けたものはなく,心不全患者に限定したウェアラブルデバイス単独の有効性を評価した研究は極めて限定的である.

一方,コンシュマーベースのウェアラブルデバイス(Apple watch,Fitbitなど)を医療現場で使用する場合,医療機器としての認証を得て取得できる生体データに限りがある(現状は心電計・脈拍計であればApple watchが

表57 心不全遠隔モニタリングシステムとエビデンス

測定するシグナル特徴心不全増悪を表す変化モニタリングの有効性に関する

エビデンス文献

バイタルサイン,体重,症状従来から行われており,特別な器具が不要な場合が多い体重の増加,脈拍数の増加,症状の悪化が心不全増悪イベントより数日から数週間前から認められる複数のRCTで,これら単体のモニタリングによる心不全イベント抑制効果は十分でないことが示唆されている2056-2059)

心音近年の小型デジタル聴診器の発展により,患者が家で心音を記録できるようになった.また埋め込み型デバイスもIII音の検出などが可能である心不全増悪イベントに先駆けて,III音やIV音の増強, Q波からI音やII音までの時間の延長などが認められる観察研究のみで,介入研究による検証はない2060-2063)

胸郭インピーダンス主に埋め込み型デバイスを用 いて,胸郭の電気的抵抗を測定する心不全増悪イベントに先駆けて胸腔の水分含有量が増加し,インピーダンスが低下する複数のRCTで,単体のモニタリングによる心不全イベント抑制効果は十分でないことが示唆されている2064-2067)

血管内圧モニタリング専用のデバイスを肺動脈内や左房に挿入し,持続的に圧をモニタリングする心不全増悪イベントに先駆けて心腔内圧の上昇が認められるNYHA IIIを対象とした2 つのRCTでは,心不全入院および死亡の減少が認められた.一方で,NYHA IIを中心としたRCTでは有意なイベント抑制効果が認められなかった613-615)

埋め込み型デバイスによる多パラメータ統合指標埋め込みデバイスを用いて,胸郭インピーダンス,心音,加速度,脈拍数などの複数のパラメータを統合したアルゴリズムにより心不全増悪を予測する統合指標の増減で閾値を設定する多パラメータアルゴリズムは感度,特異度,陰性的中率に優れ,心不全イベントの予兆を早期に発見する可能性が複数の研究で指摘されている.またRCTのメタ解析では,このようなアルゴリズム仕様が死亡または心不全入院を減少させることが示唆された851, 852, 2068)

ウェアラブルデバイスによる活動量を含めた多パラメータ指標バイタルサイン,体重,症状などのシグナルに加えて,活動量,心拍数,睡眠時間,不整脈の数や,心音などを持続的にモニタリングする現状では各指標各々の変化をみて,心不全増悪イベントの予兆を探索する.将来的には統合的アルゴリズムが期待されるいくつかの観察研究で,このようなデバイスの実現可能性が示されているが,明らかな有用性を示すエビデンスはまだ乏しい2069, 2070) (文献613-615, 851, 852, 2056-2070を参考に作表)

class IIで取得した3品目,血圧計はOmron Heart GuideとHuawei Watch Dの2品目).そのため,このような項目以外の生体データに関する精度管理と活用方法については未知の部分が多く,当然ながら,それらの心不全患者に対する使用に伴う安全性ならびに臨床的効果を評価する研究データも現時点では著しく乏しい.

3.3 心不全に関する治療アプリケーション

近年,デジタルセラピューティクス(DTx)と呼ばれる分野が台頭してきている.DTxとは,デジタル機器を介して病気の治療を提供するプログラムによる新しい治療法を指す.特にスマートフォンなど等のアプリを用いて疾患の治療を目的とするものを「治療用アプリ」と呼び,内服治療,外科的治療に続く第3 の治療法として注目されている2081).治療用アプリは,これまで病院やクリニックといった医療機関で提供される医療と比較し,モバイル端末を介して患者の日常生活の中でも治療介入ができることを特徴とする.

現在の治療用アプリの心不全へのアプローチは,この利点を生かし,スマホアプリ単独あるいは前述のウェアラブルデバイスを含むIoT機器と連携した遠隔モニタリングをベースに,1ガイドラインに基づく標準治療(GDMT)の徹底を目指すものと,2遠隔心臓リハビリテーションの充実を目指すもの,の2つに大別される.心不全そのものを対象とした治療用アプリケーションは,現時点では規制当局から承認されたものはないが,開発そのものは進められている.1例として,GDMTに基づいた心不全治療薬のタイトレーションを目指す治療用アプリの臨床的有効性を検討した探索的研究では,治療用アプリ開始前後におけるHFrEF患者のGDMTに準じた治療薬の導入率が有意に改善したことが報告されている2077).また,心不全の遠隔リハビリテーションの充実に向けた研究としては,循環器専門医・看護師による電話サポートとコンシュマー向けウェアラブル端末と連携した遠隔モニタリング用アプリを組み合わせたもの2080),あるいは遠隔モニタリング用アプリがインストールされたタブレット端末付き専用IoTエルゴメーターを自宅で患者が使用し,それを遠隔で病院の循環器専門医が見守るタイプのものが報告されている2082).

心不全のリスク因子に対する治療用アプリは,すでに日本でも薬事承認,保険収載がされているものが2種類ある. 1つは,ニコチン依存症治療用アプリであり,日本では保険診療として行われている12週間で計5回の対面あるいはオンライン診療で構成される標準禁煙治療プログラムにおいて,診療と診療の間の日常生活下における喫煙に関連する心理的依存に対する介入と支援を目的としている.本

アプリの臨床効果を評価した治験では,ニコチン依存症治療用アプリ介入群は対照群よりも有意に主要評価項目である9週から24週までの継続禁煙率が高く(63.9%対50.5%, P=0.001),その効果は少なくとも52週目まで継続したことが示された2083).

もう1つは,高血圧治療補助アプリであり,外来受診に加えて医療機関に通院していない日常生活の中でも,高血圧に対する治療を継続的に提供することで降圧効果を発揮する治療用アプリである.本アプリの臨床的効果を評価したHERB-DH1検証試験では,主要評価項目である12週時点の自由行動下血圧測定で24時間収縮期血圧の両群差は-2.4 mmHg(P=0.024)であり,高血圧治療補助アプリ介入群のほうが対照群と比較して有意に血圧降下の程度が大きい結果であった2084).

いずれの治療用アプリも病院外での診療と診療の間の空白期間,つまり患者の日常生活のさなかでも,患者の行動変容を自主的にサポートし,修正後の生活を真に習慣化させることによって,生活習慣の修正が本来持ちうる治療効果を最大限に発揮することを目指している.しかしながら,このような治療用アプリも,特に心不全患者を対象とした臨床的効果について検討したものは皆無であり,引き続き臨床的安全性・有効性に関するエビデンスの積み重ねが必要である.

3.4 実用における注意と課題

3.4.1 情報のアップデートと人的リソースへの配慮

この章でとりあげたデバイス・遠隔モニタリング・デジタルヘルスを用いた診療は,発展途上であり,新しいデバイスやエビデンスが頻繁に出現するため,その使用においては常に情報をアップデートすることが望ましい.また,現段階ではいずれの介入も完全に自動化はされておらず,デバイスから集められる情報をチェックし,実際のアクションへ繋げるための人の手による介入が必要となる.そのため導入に至っては人的リソースを十分に確保することが肝要である.

3.4.2 デジタルディバイド(デジタル格差)

遠隔モニタリングやデジタル療法を中心としたデジタル技術が心不全診療において期待されている一方で,高齢者を中心として,使用方法の習得に困難を感じる層や,低所得者を中心としてインターネットおよび端末へのアクセスが制限される層が存在し,さらなる格差が生じるのでは

ないかと懸念されている2085).

日本は先進国の中でもスマートフォンなど小型通信端末,およびブロードバンド通信の普及が最も高い国の1つであるが,70代,80代以上の高齢者では急激にスマートフォンの普及率が低下し,また世帯収入が200万円以下の世帯では4割近くがインターネットを利用していない2086).このような層が従来以上の大きな格差にさらされないように,個人の社会的背景やデジタルリテラシーに配慮し,個人が使いやすいシステムを考慮することが必要である.

4 運動療法・包括的心臓リハビリ テーション

4.1 包括的心臓リハビリテーションの構成要素

心不全患者に対する包括的心臓リハビリテーション(心リハ)は単独プログラムの集合体ではなく,多職種チームが協調して実践する長期にわたる多面的・包括的プログラムと定義されている447).心リハの目的として,運動耐容能・身体機能の改善だけでなく,QOLおよびWell-beingの向上,再入院防止・フレイル予防・抑うつ改善も重要である.心リハに関わるチームを質の高い協同体に高めていくためには,定期的な多職種カンファレンスの実施によるスタッフ間の情報共有が鍵となる1232, 2087).

循環器病対策基本法に基づく循環器病対策推進基本計画においても,リハビリテーションの充実や急性期~回復期~生活期・維持期の連携が示されている.心不全の心リハでも同様に,病院と地域のシームレスな連携が期待される(図48). 4.2 包括的心臓リハビリテーションの意義

心不全患者に対する心リハの効果として,健康関連QOLの改善781, 1971, 2088, 2089)や心不全再入院の回避1956, 1971, 2090),生命予後改善1252, 2091-2093)が示されている.特に高齢心不全患者では,体系的な評価に基づく情報共有や2087),多職種チームによる患者教育により院内アウトカムだけでなく,退院後の死亡・心不全再入院の回避効果が得られたことも報告されており1232),体系的なプログラムとしての提供が推奨される.

また,急性非代償性心不全により入院中の患者に対して実施される短期的な介入についても,身体機能/ADL低下予防のみならず,死亡率や心不全再入院リスク低減との関連性が報告されている2094-2096).これらの有効性は運動療法のみではなく,包括的プログラムの効果として評価される.

4.3 わが国での包括的心臓リハビリテーショ ンの現状

日本循環器学会研修施設を対象とした調査研究によると,心リハ実施患者数や施設数は経年的に増加傾向にある2097).一方で,運動療法が中心の心リハとなり,疾病管理支援などの多職種による介入が十分提供されない場合も多く,十分に有効性の高い心リハプログラムとなっていない懸念がある2098).また,わが国の心不全患者での心リハ実施率は低く,入院中でも40%に留まり,外来心リハの実施率は約7%と極めて低い2099).高齢,女性,低BMI,複数の併存症,低ADLやフレイル,移動手段の問題が外来心リハ非実施と関連する2097, 2100).また,施設要因としては循環器専門医の在籍数や病院規模が大きいほど,入院・外来ともに心リハ実施率が高いことが示されている2097).

4.4 運動療法

心不全に対する運動療法の臨床的効果は多くの研究で示されており,非薬物治療の中でもとりわけ重要度の高い治療法である447, 1955).

4.4.1 早期心臓リハビリテーション・早期運動(Early mobilization):急性期~前期回復期

非代償性心不全で入院となった患者では,過度の安静臥床による身体的および精神的デコンディショニングがしばしば問題となる.急性期でも,血行動態の悪化や不整脈等に留意したうえで,入院早期(入院後48時間以内)から

推奨表80  心不全患者における遠隔モニタリング・デジタ

ルヘルスに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

デジタル療法・デジタルデバイスの適応を考慮する際には,個人の社会的背景やデジタルリテラシーに配慮し,各個人に使いやすいシステムを用いることを考慮するIIa C-EO植込み型心臓電気デバイス治療が適用されている心不全症例に関して,心不全増悪を早期に診断するため,多パラメータを用いた遠隔モニタリングを考慮してもよい851, 852, 2068) IIb B-R

ベッドサイドでの早期運動プログラムを開始し,デコンディショニングを予防することが推奨される.早期運動によって,入院日数の短縮やADLの維持,せん妄予防,呼吸器合併症の予防,再入院抑制の効果が得られる2101-2103).わが国で行われた急性心不全患者に対する多施設無作為化比較対照試験(ACTIVE-ADHF試験)では,入院早期からの理学療法や有酸素運動,身体活動量管理などが,6分間歩行距離や身体・認知機能,退院後のQOL改善に有効であることが示された1206).

急性期は段階的に離床プログラムを進め,前期回復期の心リハへのスムーズな移行を図る.重症心不全や静注強心薬投与中の症例を対象とした心リハに関する研究はまだ少数であるが,低強度の有酸素運動やレジスタンストレーニングにより骨格筋機能の低下予防,骨格筋量の維持と運動耐容能低下の予防が可能と報告されており2104, 2105),心不全の悪化に留意して慎重に運動療法を導入することを検討する.運動療法が困難な患者や治療抵抗性心不全患者に対する安全かつQOL向上を伴う2105a, 2105b)補助的リハビリテーション手段として,わが国発の和温療法が保険適用となっている.ランダム化比較試験WAON-CHF 2105c)では治療前後のBNP比に有意差はみられなかったが,和温療法

群でのみ治療前後の有意なBNP値の低下および運動耐容能の改善を認め,安全性に問題はなかった.

前期回復期には,総合的な身体機能の評価に基づく運動処方,監視下運動療法の実施が推奨される.特に高齢入院患者において,1日歩数を指標とする身体活動量低下は退院時のADL低下につながること2106),入院中のADLの低下は心不全再入院との関連することが示されている2107, 2108).わが国で行われたレジストリでも,急性心不全患者の約37%に入院関連機能障害(HAD)を,約56%に退院時の廃用症候群やADL低下がみられた2109).

4.4.2 外来心臓リハビリテーション(回復期運動療法): 後期回復期~維持期

後期回復期~維持期の運動療法は,包括的心リハプログラムの一環として外来で実施される.HFrEFとHFpEFのいずれでも,運動耐容能の改善効果が示されており,平均で17%のpeak V

4 O2向上が得られることが示されてい

る2110).この効果は,心機能改善のみではなく,骨格筋の酸素利用能,末梢血管抵抗低下や血管内皮機能,自律神

図48 各時相における包括的心臓リハビリテーション

経機能などの末梢因子の改善も大きく寄与している2110-2116).

運動療法を中心とした心リハによるQOLの改善効果,生存率の改善,総死亡とすべての入院の複合エンドポイントの発生率低下との関連が複数のメタ解析によって示されている781, 1971, 2091, 2114, 2117).HFrEF患者対象とした大規模無作為化比較試験であるHF-ACTION研究では,一次エンドポイントである生命予後改善効果は示されなかったが,背景因子の補正後に全死亡と心不全再入院の複合イベント発生リスクを15%低下した2117).Cochraneのメタ解析では,全死亡のリスク低減効果は有意ではないが,すべての入院と心不全入院を有意に減少されることが示された1971).このメタ解析にはHFpEF患者を含む試験も解析対象としているが,その割合は低いため,HFpEFにおける予後改善効果については今後のさらなる検討が望まれる.急性非代償性心不全で入院となったフレイルを呈する高齢心不全患者を対象に,3ヵ月間の外来心リハと在宅運動療法の併用効果が,REHAB-HF試験で検証された.入院中から運動療法を開始・継続することで,包括的下肢機能の改善効果が得られ,フレイルの高度な患者ほど顕著な機能改善が示されている2118, 2119).外来心リハ通院が困難な場合には,回復期病棟・地域包括ケア病棟・在宅における心リハを考慮する2120, 2121).

4.4.3 運動療法の適応と禁忌

回復期~維持期運動療法の適応は,心不全が代償されており全身状態が改善傾向の症例である.運動療法の相対的禁忌に該当する場合やNYHA心機能分類IV度の症例については,運動耐容能・身体機能改善を目的とした運動療法は控え,自覚症状の悪化に留意して,ストレッチングや低強度レジスタンストレーニング,ADL訓練などデコンディショニングを最小限に抑える介入を中心とする447, 2122, 2123).植込み型除細動器留置後,心臓再同期療法後,補助人工心臓装着中,心臓移植後なども運動療法の禁忌ではないが,留意すべき事項に関しては後述する.

4.4.4 運動処方と運動療法の実際

運動療法開始時には,個々の患者の医学的評価および身体機能評価を含む包括的な生活機能評価を行ったうえで,個々の患者のニーズに適合した運動処方を行うことが重要である.心不全患者では運動の安全閾値が狭いため,運動処方はCPX評価に基づいて実施することが望ましい.特に高度左室機能低下例では監視下運動療法を基本とし,自覚症状・血圧・心電図や血液検査結果などにより心不全の悪化がないことをモニタリングすることが望ましい.

運動処方の詳細は「2021年改訂版心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン」を参照された

い447).心不全の増悪が無く中強度の運動が安定して実施できる患者では,監視下で高強度の運動処方を考慮してもよい.中強度と高強度の運動を交互に行う高強度インターバルトレーニングについて,CPXによるリスク評価に基づき,監視下で行えば,より効率的に運動耐容能の改善が得られる可能性が示唆されている2124-2126).

身体機能の低下した高齢者やフレイル・サルコペニアを合併した症例では,個別的なプログラムに基づく運動療法によって,身体機能の改善や心不全再入院リスク低減が期待できる1204, 1252, 2119).通常の有酸素運動を実施することが困難な患者では,チェア・エクササイズによるエアロビクスやアシスト機能付きエルゴメーターを用いた低強度の有酸素運動の有効性が示されている2116, 2127).また,座位・立位・歩行動作の安定を目標とした,体幹・下肢の筋力を改善させるレジスタンストレーニングが重要である.この場合のレジスタンストレーニングは少量頻回を原則とする.複数種類のレジスタンストレーニングに加え,パワートレーニング,バランス運動,動作訓練などを組み合わせたマルチコンポーネント運動プログラムにより,筋力および筋パワーの改善を図る443, 1205, 2128).

4.4.5 特殊な病態・患者群での心臓リハビリテーション

a. 植込み型除細動器留置後,心臓再同期療法後

メタ解析の結果によると,植込み型除細動器留置後や心臓再同期療法後の心不全患者でも運動療法による運動耐容能の改善が認められるため2129-2123),運動療法の実施を考慮する.植込み型除細動器留置後では,ショック作動を約30%減少させる効果が示されている2134).運動療法中のショック作動率は0.9%と報告されているが,植込み型除細動器の不適切作動を回避するために,頻拍治療の下限設定心拍数を10~30 bpm下回る心拍数を上限とした運動処方を行う1955, 2134).心臓再同期療法の非レスポンダーでも運動療法による運動耐容能の改善が示唆されており2135, 2136),運動療法中の最大心拍数がデバイスの上限設定心拍数を超えないように,運動処方における心拍数を設定する1955). b. 補助人工心臓(VAD)装着術後

VADの適応例では,運動耐容能の高度低下に加えて,筋力や栄養状態,精神心理状態が高度に低下しており,包括的心リハの必要性が高い.VAD術後例に対する心リハによるQOLや運動耐容能改善効果が報告されている447, 2134-2140).わが国でのVAD患者に対する心リハの知見は不十分だが,DTが保険償還され,今後VAD装着患者に対する心リハが増加する可能性があり,そのプログラム

と効果については今後多数例で検討される必要がある. c. 心臓移植後

心臓移植後は多くの患者で運動耐容能は低下しており2141),術後早期からの運動療法の実施が推奨される.心臓移植後の患者では運動療法によりpeak V

4 O2で26%の運

動耐容能の改善効果が示されており2142, 2143),米国の観察研究では心リハ実施群で非実施群よりもすべての再入院リスクが約3割低かったと報告されている2144).移植心は除神経心であり,運動開始・終了に伴う心拍数と心収縮力が内因性カテコラミンによって制御されることから,運動中の心拍応答が緩徐であり,遅延することに留意する.運動強度の設定は自覚的運動強度もしくはpeak V

4 O2 の40~

60%を目安に設定する447).なお,少数例での研究で,高強度インターバルトレーニングが中強度運動療法と比較して,運動耐容能の改善効果が高かったとの報告がなされており,今後追加での検討が求められる2142, 2145-2147).

4.4.6 心臓リハビリテーションにおいて今後期待される コンセプトと手法(在宅や遠隔での心リハ)

a. コンセプトの変革

これまでの心リハは施設での通院を中心として,運動耐容能や長期予後の改善を主眼に置いたコンセプトで提供されてきた.しかしながら,特に多疾患併存状態の高齢心不全患者では,身体機能とADLの維持改善やQOLを保った生活の維持支援を重視し,医療者の心リハに対する認識を移行させる必要性が提唱されている2148).地域連携や介護との連携は有効な手段の1つであり,今後はより重要となると考えられる(第13章 地域連携・地域包括ケアを参照). b. 在宅や遠隔での心リハ

従前から行われている外来通院型心リハ(Center-base)と対比して,在宅心リハ(Home-based)や外来心リハ+在宅心リハ(Hybrid),地域の運動療法施設で行う心リハなどさまざまな実施方法が生まれている.これまで在宅心リハは患者自身による非監視下在宅運動療法の他に,セラピストが居宅に訪問する(訪問在宅リハ)が実施可能であった.今後,インターネットを介してリアルタイム通話・通信を用いる形態(いわゆる遠隔心リハ)が普及する可能性がある.在宅心リハの有効性について,いくつかの無作為化比較試験,およびメタ解析で検証されている2149, 2150). HFrEF患者を対象とした24の試験結果を含むメタ解析の結果,在宅心リハと通院心リハの比較では死亡率への影響,運動耐容能改善効果は同等に有効であると報告されている2151).

以上のように,国内外で在宅心リハの有効性が示されつつあり,後期回復期における通院外来心リハが困難な症例では,遠隔心リハが有用である可能性がある.一方で遠隔

運動療法の知見については,低リスク心不全患者を中心に有効性が報告されているが,高リスク患者や高齢者,多疾患併存患者での検討は不十分であり,対象患者の選定には留意を要する.

また,患者評価へのICTの活用についても,専用の歩数計や活動量計を用いる場合や汎用のウェアラブルデバイスやスマートフォンのアプリケーションなど種々の手段が用いられている.わが国のフレイル合併慢性心不全患者において,ウェアラブルデバイスを用いた在宅運動療法と栄養管理の実施により,通常の外来診療群と比較して6分間歩

推奨表81 心不全患者における包括的心臓リハビリテーション・運動療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

入院中の身体機能/ADL 低下予防,合併症および再入院予防を目的とした早期離床・個別的運動療法・多職種介入を行う1955, 2099) I B-NR血行動態の安定した重症心不全/ 静注強心薬投与中患者にデコンディショニングの進行予防を目的としたリハビリテーションの実施を考慮してもよい 2104) IIb B-NR ADL の改善や予後改善を目的とした急性期(急性非代償性心不全の入院中かつ代償後)からの運動療法の実施を考慮する2095, 2117, 2118) IIa B-R EF による分類に拠らず,運動耐容能・QOL の改善を目的とした回復期の運動療法を行う 781, 1971) I A QOL および心不全による再入院予防を目的とした多職種による回復期の包括的心臓リハビリテーションを行う781, 1971, 2095, 2096) I A HFrEF における生命予後の改善と再入院予防を目的とした回復期の運動療法を考慮する2091, 2117) IIa B-Rフレイル・サルコペニアを合併する高齢またはデコンディショニングが進んだ心不全における回復期のレジスタンストレーニング・マルチコンポーネント運動を行う 2118, 2119) I B-R HFrEF における中強度の運動療法を安全に実施できている患者において,運動耐容能の改善を目的として,監視下での高強度インターバルトレーニングを考慮してもよい 2121, 2125) IIb B-R外来通院心臓リハビリテーションの実施が難しい場合,低リスク症例かつ患者背景が適した症例では遠隔心臓リハビリテーションの導入を考慮してもよい 2149, 2151) IIb B-NR

を行う有用性が示されている2160, 2161).個々の患者の経済状況を含めた社会的ニーズをスクリーニングし2162)(表59),医療へのアクセスを確保するための介入が求められる.

5.3 社会復帰・就労支援のための事業・制度

2020年循環器病対策推進基本計画に「治療と仕事の両立支援・就労支援」が盛り込まれ,2022年度の診療報酬改定で「療養・就労両立支援指導料」に心疾患が追加されている.これは患者・事業者・主治医が連携し勤務情報お

行距離の改善が得られたことが報告されている2152).

現状ではこれらの先進的な心リハは研究段階であり,実臨床で広く普及が得られている段階ではなく,臨床現場での人員の確保や費用負担,IT環境などが今後の課題となりうる.また,心不全患者に関する遠隔患者教育・指導の方法に関しては系統的な方法が確立しているとは言えず,今後の検討が必要である.遠隔心リハの実施に関する要件や詳細に関しては,日本心臓リハビリテーション学会より「心血管疾患における遠隔リハビリテーションに関するステートメント」が報告されている2153).

5 社会復帰と就労支援

5.1 医療者に求められる社会的処方の役割

心不全患者では,失業や貧困,孤立など社会的問題を持つことが少なくない.医療保険の有無は医療のアクセスの制限,全死亡および心不全死と密接に関連する2154, 2155).わが国の急性心不全入院患者の就業率は13%と極めて低く67),生活保護受給率は5.6%と日本国民全体の1.6%の約3倍である2156).さらに,心不全発症後は身体機能低下の進行により,職業や生活への復帰は困難となりやすい.デンマークの就労可能年齢の心不全患者 11,880人(18~60歳)を対象とした研究では,初回心不全入院より1年後の職場復帰率は68%に留まっていた2157).失業は心血管疾患リスクの強い関連因子である1224, 2158, 2159).心不全診療にかかわる医療者には,心不全患者の社会復帰と就労支援を可能にするために患者教育を行うだけでなく,健康の社会的決定要因(SDH: social determinants of health)に対する代弁者(ヘルス・アドボケイト: health advocate)として,「個々の患者の健康に必要な医療以外のニーズに対応すること(社会的処方)」が求められる.

5.2 社会復帰・就労支援のための介入

失業中の心不全患者に対する介入例を表58 に示す1243).心疾患罹患による損失は,患者の失職による経済的損失だけでなく,家族(ケアギバー)の時間的・経済的損失も加味しなければならない.心不全患者の社会復帰・就労支援を可能にするためにはセルフケア・自己管理能力の向上,就労に対する自己肯定感および自己健康感の向上が前提となるが,医療者が患者・家族と面談し社会的処方表58 心不全患者の就労における健康格差に対する介入例

• 就労機会の増加:患者の失職による経済的損失,家族(ケアギバー)の損失への配慮• 復職支援体制:医師,看護師,理学療法士,社会福祉士,公認心理師などチーム体制による復職支援• 就労方法:フレックス制度やオンラインワークの活用• 宿泊・休養施設:療養のために利用可能な施設の提案• 患者教育・認知行動療法:療養行動実践のトレーニング• 生活指導:感染対策など心不全増悪をきたしやすいリスク・行動に対する指導• 危険因子の管理:禁煙・栄養の見直し・ストレスマネジメント等の指導と実践• セルフケア・自己管理指導:疾患の安定,症状改善による就労機会の増加• 医療機関:出張時などにも必要時に医療を受けられる施設の確保

表59 社会的ニーズのスクリーニング項目

• 住居:安定した住まいがあるか,構造に問題はないか• 食生活:経済的理由などで食事療法が実施できない可能性はないか• 交通手段:通院方法は確保できているか• 就労状況:仕事があるか,就労支援が必要か• 経済状況:治療費を含む日々の支払いで困ることはないか• ライフライン:電気・ガス・水道などは問題なく活用できる状況か• 医療へのアクセス:無保険状態などで医療が受けにくい状況がないか• ストレス:ストレスにより治療に取り組めない状況はないか• 教養・ヘルスリテラシー:セルフケア・自己管理の必要性を理解できるか• 社会的孤立:療養生活を支援してくれる人が周囲にいるか• 個人の安全:身体的暴力や虐待などを受けていないか

推奨表82 心不全患者の社会復帰・就労支援に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全診療に関わる医療者は,社会復帰と就労支援を可能にするために患者・家族への面談を考慮する1243, 2160, 2161) IIa B-NR

よび診療情報を共有し,両立支援のための指導を実施する仕組みであり,オンライン診療で行っても保険算定対象となっている2163, 2164).

6 心不全療養指導士の役割

6.1 資格設立の目的

超高齢社会を迎えているわが国において,心不全患者は増加の一途を辿っており,現在の診療体制では多くの病院が心不全患者であふれることが危惧されている.また,治療の進歩により心不全の予後は改善されたものの,患者には心不全発症および進展を予防するための長期にわたる疾病管理が求められている.そのため,急性期の治療だけでなく,回復期,慢性期まで継続的に支援を行う体制の整備とそのための人材の育成が不可欠である.

心不全療養指導士は,2016年12月に日本循環器学会,日本脳卒中学会により策定された「脳卒中と循環器病克服5ヵ年計画」における人材育成の取り組みの1つとして創設された.本資格は,医師以外の看護師,保健師,理学療法士,作業療法士,薬剤師,管理栄養士,公認心理師,臨床工学技士,歯科衛生士,社会福祉士などの医療専門職が心不全に関する共通の知識,技術を獲得することにより,心不全患者に対し,多職種が協働して包括的な支援を行うことを目的としている.

6.2 求められる役割

心不全療養指導士に求められる役割を表60に示す.心不全療養指導士は,心不全の概念,病態などを理解し,個々の患者の病状を把握したうえで,患者および家族などの介護者に対して療養指導を実施し,心不全発症および進展予防に必要な知識や技術を身につけられるよう支援する.また,地域住民に対して啓発活動を実施することにより,心疾患の有無にかかわらず,心不全についての正しい情報を広く伝えることも必要である.さらに,身体的,精

神・心理的,社会的,スピリチュアルな苦痛を抱える心不全患者のQOLを維持・向上し,患者の意向に沿った治療・ケアを提供するために,心不全療養指導士は,意思決定支援や緩和ケアに関する基本的知識を有していることが求められる.

それぞれの医療専門職が専門領域に関する知識を生かしながら,心不全の療養指導や意思決定支援,緩和ケアに関する共通の知識および技術を獲得し,連携して心不全患者を支援することで,チーム医療の推進に貢献することが求められる.また,病院,在宅,地域など,さまざまな場で心不全管理に携わる心不全療養指導士,慢性心不全看護認定看護師,心臓リハビリテーション指導士などが協働し,心不全患者を支援していくことも望まれる.心不全療養指導士は,患者中心のチーム医療のキープレーヤーとなることが期待される.資格の取得要件

心不全療養指導士の資格は,看護師,保健師,理学療法士,作業療法士,薬剤師,管理栄養士,公認心理師,臨床工学技士,歯科衛生士,社会福祉士の国家資格を有している者,それ以外の国家資格保有者については,学会専門医の推薦を受け,委員会が承認した者に与えられる.認定試験の受験に際しては,心不全の療養指導に必要な基本的知識を有し,それを活用し実践していることを証明するために,症例報告書5例の提出が必要である.症例報告書の審査および認定試験に合格をした者に心不全療養指導士の資格が与えられる.

表60 心不全療養指導士の役割

• 心不全の発症・進展の予防の重要性を理解し,その予防や啓発のための活動に参画することができる• 心不全の概念や病態,検査,治療について理解し,それをもとに病状などを把握することができる• 心不全の進展ステージに応じた予防・治療を理解し,基本的かつ包括的な療養指導を実施することができる• 医療機関あるいは地域での心不全に対する診療において,医師や他の医療専門職と円滑に連携し,チーム医療の推進に貢献することができる• 心不全患者の意思決定支援と緩和ケアに関する基本的知識を有している

第12章 緩和ケア

1 緩和ケアの定義と対象

1.1 緩和ケアの定義

緩和ケアとは,苦痛を予期し,予防し,治療することによって,健康関連のQOLを最適化する患者・家族中心のケアと定義され,すべての心不全患者のケアに組み込まれるべきである2165).緩和ケアは,終末期の症状緩和に限定されず,質の高いコミュニケーション,予後予測,不確実性への対処,医学的に妥当な治療選択肢に関する意思決定の共有,アドバンス・ケア・プランニング(ACP),身体的,精神的・心理的苦痛への配慮,苦痛の緩和,患者ケアへの家族介護者の参加と死別時の家族介護者のニーズへの配慮が含まれる2166).

緩和ケアは,心不全の病期全体にわたり役割があり,病気の経過の初期に始まり,介護者に対する死別後のケア(グリーフケア)にまで及ぶ.

より困難なニーズのある患者とその家族を協働でケアするために,緩和ケア領域の専門家へのコンサルテーションが望ましい場合もある2167)が,普段患者と関わるチームメンバーは日常的なケアの中に緩和ケアの要素を取り入れるように心掛ける必要がある.

1.2 心不全の緩和ケアの特徴

心不全は増悪と寛解を繰り返しながら進行する経過を辿るが,病期が進行するにつれて,強心薬の持続静脈投与,植込み型除細動器,機械的補助循環,腎代替療法など,生命を維持する可能性のある治療法の開始,継続,中止のような重大な決定がなされることが多くなる.植込み型除細動器や左室補助人工心臓の使用中止などの話題に積極的に取り組むことで,患者の意向に基づいた意思決定が可能となり,終末期における苦痛の緩和につながる可能性がある1846).

1.3 緩和ケアの構成要素ともたらす効果

緩和ケアの構成要素を表61 1846)に示す.質の高いコミュニケーションは患者や介護者との関係性を構築し,不確実性を伴う予後の伝達,意思決定の共有を繰り返しながらケアの目標を明らかにする.症状緩和もその過程の中で必要に応じて提供する.患者の死後まで介護者をケアすることも重要な緩和ケアの構成要素である.

緩和ケアによりもたらされる効果を検証した無作為化比較試験では,緩和ケアは,再入院を減少し,緩和ケアの対象となる患者が頻繁に経験する症状(うつ症状を含む)を改善したが,死亡率とQOLの改善は認めなかったことが報告されている2168).

推奨表83 心不全患者における緩和ケアの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

すべての心不全患者に対して,苦痛の緩和を通してQOL を改善するために,予後の伝達,ケアの目標の明確化,症状の緩和,介護者の支援を患者および介護者の意向を確認しながら提供する2169) I C-LD延命治療が検討されている,もしくは既に延命治療を受けている心不全患者について,治療開始からの過程における医学的状況変化を再評価し,必要に応じて治療中止や差し控えを含めたケアの目標変更について議論する2170, 2171) I C-LD強心薬や一時的な機械的補助循環を要するような高度な治療が検討されている治療抵抗性心不全患者・症状がコントロールできない患者・重大な医学的決断を迫られる患者・多疾病患者・フレイル患者・認知機能障害患者に対し,QOL を改善し,苦痛を和らげるために,緩和ケア専門職へのコンサルテーションを考慮する1257, 1258, 1913) IIa B-R

2 アドバンス・ケア・プランニング (ACP)と意思決定支援

2.1 ACPに関連する概念の整理

ACPとは,患者の個人的価値観,人生の目標,将来の医療に関する希望を理解し,患者・家族と医療チームが共有することを支援するプロセスである.主な構成要素には,患者の価値観についての話し合い,医療処置内容の文書化,代理意思決定者の指定,および時間経過における治療およびケア内容の再検討が含まれる1846).

ACPには大きく分けて狭義のACP,広義のACPの2つの考え方がある.前者はACPを「患者が意思決定できなくなったときに備えて」行うものとする考え方である,一方で,後者はACPの話し合いの内容は意思決定能力がなくなったときに限定されず,患者が現在,そして近い将来どのような治療・ケアを望んでいるかという話し合いと不可分であるという考え方である1294).

ACPの拡張された定義,簡略化された定義を表62に示す2172).ここで示された定義では,意思決定できなくなったときに備えてという文言は含まれておらず,広義のACPの概念が示されている.

End of life discussion(EOLD)は死が近づいたときに患者が受けたい医療やケアに関する目標,具体的な希望を明確にするための話し合いを指し,ACPの構成要素の1つである.

表61 心不全患者の緩和ケアの構成要素ともたらす効果

緩和ケアの構成要素緩和ケアが心不全管理全体にもたらす効果質の高いコミュニケーションコミュニケーション技法と患者や介護者との関係性を築く方法論は緩和ケアのアプローチの中心的役割であり,コミュニケーションにおいて多大な効果をもたらす

予後の伝達緩和ケアの提供は疾患,治療,予後に関する患者や介護者の理解が深まることにつながる.患者は生存期間を過大評価する傾向があり,治療による潜在的利益を過大評価する傾向がある.客観的なリスクモデルは期待値を示すことができるが,予後に関する会話には不確実性に関する議論が伴うべきである

ケアの目標の明確化心不全患者が末期となり,死が間近に迫ってきた際には,延命を目的とした治療(ICD,入院,経管栄養など)をいつ中止するか,死を早める可能性のある痛みや苦痛を軽減する治療(麻薬など)をいつ開始するか,死亡場所,在宅サービス,ホスピスケアの利用に関する希望などのケアの目標を明確化する必要がある.医師主導の議論を通じて,患者の希望,価値観,ニーズ,懸念,手段,要望を探ることは,患者および介護者の価値観と治療内容の違いを明確にし,医学的意思決定を改善することができる

意思決定の共有共同意思決定(Shared decision-making)とは,患者と臨床医が協力して,患者にとって最も重要なことに沿った,医学的に妥当な選択肢から最適な医療を決定するプロセスである.共同意思決定には,介入なしを含む各選択肢のリスク,有益性,負担に関する偏りのない医学的エビデンス,個々の患者に合わせたエビデンスの伝達と調整に関する臨床家の専門知識,患者の目標と情報を得たうえでの選択(informed preference)が求められる症状管理呼吸困難,疲労,疼痛,吐き気,抑うつ,不安,および治療に抵抗性の心不全の症状は,ガイドラインに基づく治療(GDMT)に加えて緩和的アプローチによって部分的に改善することができる介護者の支援心不全患者のケアは,その患者の死後が含まれ,その対象は患者の愛する人にまで及び,家族にサポートを提供し,喪失感に対処する手助けをすべきである(Heidenreich PA, et al. 2022 1846)を参考に作表)

表62 アドバンス・ケア・プランニング(ACP)の定義

ACP の定義

拡張された定義ACPは,意思決定能力のある個人が,自分の価値観を明らかにし,重篤な病気のシナリオの意味と結果を考察し,将来の医療とケアに関する目標と希望を定め,家族や医療提供者と話し合うことを可能にするものである.ACPは,身体的,心理的,社会的,スピリチュアルな領域にわたる個人の懸案事項に対処する.代理意思決定者を指定し,希望を記録し,定期的に見直すことで,自分で意思決定ができなくなった場合においても,その希望が考慮されうる

簡略化された定義ACPとは,個人が将来の医療やケアに関する目標や希望を定め,その目標や希望を家族や医療提供者と話し合い,適切であればその希望を記録し,見直すことを可能にするものである(Rietjens JAC, et al. 2017 2172)より) Reprinted from The Lancet Oncol., 18, Rietjens JAC, et al. Definition and recommendations for advance care planning: an international consensus supported by the European Association for Palliative Care., e543-e551, Copyright (2017) Elsevier Ltd., with permission from Elsevier. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/home

Shared decision making(SDM)は,共同意思決定と訳される,患者と医療やケア専門職の2名以上の人が協力し意思決定を行うプロセスのことであり,1患者と専門職の少なくとも2人が参加すること,2両当事者が情報を共有すること,3両当事者が選択肢の存在とそれらの詳細を承知すること,4両当事者が意思決定基準を共有しながら決定の合意をすることの4要素から構成される2173).SDMの手法は,治療やケアについて患者に相談のうえ選択・決定し,実行するpatient-centered careの考え方が基になっており,ACPにおける基本的意思決定支援手法である.

アドバンス・ディレクティブ(Advance directives: AD)は事前指示と訳され,将来意思決定能力を失った際に,自らに行われる医療行為に対する意向を前もって示すことである.事前指示には,患者がどのような治療・ケア(特に生命維持治療)を受けたいか,受けたくないかを示す「リビングウィル」と,患者が意思決定能力を失った際の代理意思決定者を表明しておくことの2 種類がある.事前指示とACPの大きな違いは,後者がその意思決定のプロセスそのものを指し,患者と代理意思決定者および医療従事者間で患者の価値観や希望を共有することに重点が置かれていることである.

図49のACPの概念図では,広義のACP,狭義のACP,アドバンス・ディレクティブ,生命維持治療に関する希望について示している1294). 2.2 ACPの効用と害

ACPにより,患者の自己コントロール感が高まること,病院死が減少すること,代理意思決定者と医師間のコミュニケーションが改善すること,より患者の意向が尊重されたケアが実践され,患者と家族の満足度が向上し,遺族の不安や抑うつ が減少することなどの効用がある可能性が示されている2174-2177).

一方で,心理的負担になる可能性があり,無危害の原則が守れない可能性があること,時間的な制約があることなど,有害なものとなりうることも指摘されている2178).

さらに,ACPは患者の意向を中心として対話のプロセスを繰り返すことで,患者の希望と一致した終末期ケアにつながるという仮定に基づき,ACPを促進する取り組みが進められてきたが,エビデンスは十分に示されていない. ACPの結果としての文書化が終末期の話し合いの有効な質指標ではないとする報告もあり2179),ACPのあり方については継続した議論を要する.

2.3 ACPの対象の選定と開始

狭義のACPを誰に行うのが適切かについて検証した質の高い研究はないが,適切なタイミングで患者の準備状態(レディネス)に応じて進めるのが原則である.

医学的に適切なタイミングを図る方法として,サプライ

図49 アドバンス・ケア・プランニング(ACP)の概念図(日本循環器学会,日本心不全学会.2021年改訂版 循環器疾患における緩和ケアについての提言.2021.

1294)よりタイトルと色を変更し,引き出し線を使用した)

ズ・クエスチョン(SQ)が知られ,広く用いられている. SQは「患者が1年以内に亡くなったら驚くか」と医師が自問自答し,「驚かない」場合にスクリーニング陽性とするものであり,狭義のACPを進める契機として利用される.心不全で入院した際にSQ 陽性であれば,病状が安定した退院前の時期に患者の病状理解を尋ねることと並行してその後の希望する医療について話し合うことはACPのプロセスとして有用であろう.SQの妥当性は,70歳以下の左室駆出率低下患者でNYHA心機能分類III/IV度の患者で高いと報告されている2180).

2.4 ACPとプロセスガイドライン2181)

人生の最終段階における医療の決定プロセスに関するガイドラインは,わが国で疾患を問わず意思決定支援の拠り所となり,その中でACPの重要性が強調されている.主なポイントとして,1本人の人生観や価値観等をできるだけ把握する,2本人や家族などと十分に話し合う,3話し

合った内容をそのつど文書にまとめ共有することが挙げられており,段階をふんで方針決定を行っていく流れが示されている.決定が困難な場合には,複数の専門家で構成される臨床倫理委員会などへ助言を求めることも示されている.

増悪と緩解を繰り返す心不全患者とその家族に適切に緩和ケアが提供されるためには,病院と在宅の連携の中でACPを紡いでいくことが求められる.

3 心不全における症状と対処法

3.1 心不全の病みの軌跡と症状の経過

心不全患者は,急性非代償性心不全の退院時や外来において多様な症状を有しており2182, 2183),心不全における緩和ケアは,ステージCの段階から予後改善治療と並行して提供される1294).また,心不全は進行性の病気であり,社会生活が縮小し孤独感を生じることが多く,急性増悪の呼吸困難の不安がさらに孤立性を高めていたとの報告もある2184).病状は進行とともに変化し,全人的苦痛が重なり,影響しあって症状として現れる(図50) 2184).心不全の病みの軌跡における他の症状との関連性を多面的に評価し,必要な時期に適切なケアを提供していく視点が求められる.心不全の症状緩和は,心不全治療が適切に行われ,心不全をコントロールすることが重要であり,治療や疾病管理の詳細については他章を参照されたい.

図50 心不全とがんの病みの軌跡の違い(Murray SA, et al. 2007 2184)を参考に作図)

推奨表84 心不全患者におけるアドバンス・ケア・プランニング(ACP)と意思決定支援に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

患者を主体とし,家族等の信頼できる人や医療者がともに将来の治療やケアについて話し合うプロセスであるACP を通じ,患者の価値観の共有を考慮する5) IIa C-LD ACP を進めるにあたり,患者の準備状態(レディネス)を考慮する5) IIa C-LD価値観や希望は時間とともに変化する可能性があるため,患者の病状や環境の変化などに応じて,ACP や意思決定の内容や文章の定期的な更新を考慮する5) IIa C-LD

3.2 心不全における身体症状と対処法

各症状の評価も大切であるが,包括的症状評価尺度であるIPOS(Integrated Palliative care Outcome Scale)を用いることで,症状が生活に支障をきたしている程度を評価することができる.

3.2.1 息切れ・息苦しさ(呼吸困難)

呼吸困難は心不全患者で最も高頻度に認められる症状であり,終末期において対処を要する場合が多い.呼吸不全など,心不全以外の病態や不安で増強することもあるため,包括的評価(心理的苦痛・スピリチュアルな苦痛,社会的苦痛),臨床的評価(併存疾患,パニック発作,胸腹水の有無など)が必要となる.

労作時の息切れは,活動の合間に休息をとることや,呼吸法をリハビリで習得することでコントロールできることもある.夜間の息苦しさは,静脈還流が増加することで生じているものであり,少し頭を高くして休むなどの工夫も効果的である.さらに,利尿薬投与・胸水穿刺など,病態に合わせた治療を検討したうえで,治療抵抗性の呼吸困難に対してはオピオイド使用が選択肢となる.末期心不全患者に対するオピオイド使用はエビデンスに乏しいが,がん領域では痛みと比して少量で呼吸困難は緩和されることが知られており,心不全でも少量で使用されている現状がある.

具体的にわが国で使用可能な薬剤と投与方法について表63にまとめる1294).塩酸モルヒネは,難治性呼吸困難に対するエビデンスが豊富であり(フェンタニルは推奨されていない),心不全では保険適用はないが,激しい咳,疼痛に対して保険診療上使用可能である.ただし,塩酸モルヒネは腎代謝であるため,腎障害時は半量や1/4量で使用するなどの工夫が必要となる.オピオイド使用が長期にわたる場合には,代謝物が蓄積する可能性があるため,副作用を継続的に評価し,オピオイド投与中に呼吸回数が10回/分以下となる場合や意識障害が遷延する場合には減量や中止の検討が推奨されている.せん妄や消化器症状を呈し,内服が困難な場合にはハロペリドール(セレネース®)を1日2.5 mg程度で塩酸モルヒネと混注し,使用することも有用である1294).

3.2.2 倦怠感(だるさ・動きにくさ)

心不全に伴う倦怠感は治療抵抗性の症状であり,低カリウム血症,β遮断薬使用,睡眠障害,貧血,うつ,デコンディショニングの影響など,介入可能な因子を検討する.病状に合わせて薬剤の調整,輸血,心理療法,リハビリ

テーションなどが対処法としてあげられる.ステロイド剤の投薬は溢水の増悪やせん妄を惹起する可能性があり,基本的には控えるべきである.

3.2.3 眠気・不眠

心不全では交感神経が活性化していることが多く,夜間頻尿,不眠を訴える患者が多い.日本睡眠学会の「睡眠薬の適正使用ガイドライン2014」2185)では,まず睡眠衛生のための指導が重要とされている.日中に適度な運動をすること,寝室環境を整えること,就寝前にアルコールやカフェインの摂取を控えることなどを指導する.そのうえで不眠が持続する場合は,非ベンゾジアゼピン系睡眠薬,メラトニン受容体作動薬などの投与を検討する.

3.2.4 口渇

利尿薬を服用している心不全患者には多くみられる症状である.重症心不全患者の場合は,水分の摂り過ぎには注意が必要であり,ジュースは後から口直しをしたくなることがあり,摂取する水分の種類を検討する.氷を口に含むことで水分摂取を抑えることができる.

3.2.5 便秘

利尿薬の服用による慢性的な水分不足と腸管浮腫,低灌流に伴う腸蠕動の低下などから,便秘は心不全患者によくみられる症状である.便秘の原因となる疾患がない機能性便秘症に関しては,まずは生活習慣の改善と食事療法が推奨されている.キウイフルーツ,プルーン,オオバコなどの摂取が便秘改善に効果があるといわれており,運動療

表63 わが国で使用可能なオピオイドと開始時の投与方法

一般名用量備考

コデインリン酸塩

* 10 mg/回 頓用もしくは1日3回使用処方量によっては麻薬扱い

経口塩酸モルヒネ

** 2.5 mg/回 頓用もしくは1日4回使用腎障害時は半量より開始

塩酸モルヒネ注

** 5~10 mg/日持続静注/皮下注投与腎障害時は半量より開始高度腎障害時は1/4量への減量や他のオピオイドの使用も検討* 呼吸器疾患に伴う鎮咳には保険適用があるが,心不全には適用がない. ** 心不全には保険適用はないが激しい咳嗽の症状に対して使用可能.

わが国で使用可能な経口塩酸モルヒネは10 mg錠であり,粉末での使用を要する. (日本循環器学会,日本心不全学会.2021年改訂版 循環器疾患における緩和ケアについての提言.2021. 1294)より塩酸モルヒネ注の備考に追記を行った)

法も有効である.それでも便秘が解消しない場合は,浸透圧下剤,上皮機能変容薬,胆汁酸トランスポーター阻害薬,刺激性下剤などの薬物療法を検討する.浸透圧下剤の1つであるマグネシウム製剤は,高齢者や腎機能低下の患者にはマグネシウムの血中濃度が上昇しすぎないよう注意が必要である.

3.2.6 食欲不振

心不全増悪時には,消化管への低灌流,腸管浮腫による腹部膨満感などさまざまな理由から食欲不振が生じ,食事摂取量が低下する.食事摂取量の低下は,低栄養や病状進行時には心臓悪液質につながる恐れがあり,対策が必要である.詳細は疾病管理や栄養管理を参照されたい.

3.3 心不全における精神症状と対処法

前述したIPOSによる評価でも不安,抑うつを有している患者は18~20%と少なくない2182, 2183).また抑うつは,心不全の重症度によって異なり,NYHA心機能分類I度の患者では11%,II度では20%,III度では38%,IV度では42%と,心不全が重症であるほど高率になると報告されている2186).また,過活動性せん妄以外に,抑うつや認知症と勘違いされることのある低活動性せん妄があり,精神科以外の医師が診断するのは難しいと報告されており1935, 1936),抑うつやせん妄など心不全における精神症状は,専門家との協働が望ましい2182).

精神症状は精神・心理的苦痛として疾病に伴う全人的苦痛の主要な構成要素であるが,その経過は心不全の病状とともに動揺する(図50) 2184)ため,精神症状に介入する際に患者の治療経過ならびに身体的苦痛,社会的苦痛,喪失体験などの状況を確認し,共有しておく必要がある.

)3.3.1抑うつ・不安2187)抑うつ(depression)は,抑うつ気分(気分の落ち込み)を伴う心身の状態をあらわし,さまざまなライフイベントに応じて誰しも経験しうるものである.一方で不安(anxiety)は,将来自分に対して起こりそうな危険や苦痛の可能性を感じて生じる不快な情動現象の総称であり,健康状態にかかわらず誰しも経験するものであり,特異的な症状ではない.

抑うつ・不安の診断で重要なことは,精神疾患として評価することではなく,精神・心理的苦痛の存在を疑いスクリーニングを行うこと,必要時に専門家と連携・相談することである.そのためには,適切なスクリーニングが重要であり,米国心臓協会はPatient Health Questionnaire (PHQ-2,PHQ-9)を用いたうつ病のスクリーニングを推奨

している.

運動療法,認知行動療法,ストレスマネジメント教育,リラクセーション法は抑うつ・不安症状を改善し,QOLを向上させる効果が報告されており,理学療法士や心理士の参画も望ましい.心不全患者では循環不全に伴い薬物の吸収,代謝,排泄が低下し,向精神薬による重篤な副作用(鎮静,せん妄,血圧低下など)が生じるリスクが高いため,通常用量に比べて少量から開始し,副作用を監視しながら慎重に漸増する,長時間作用型の薬剤を避けること,処方する薬剤数をできるだけ減らすこと,QT延長が認められる薬剤を避けることなどに注意を要する.

3.3.2 せん妄

せん妄は身体疾患や薬物の影響などによって起こる意識の障害であり,心不全自体が危険因子であり,すべてを予防することは困難であるため,早期発見,早期対処により重症化する前に対処することが目標となる.せん妄の非薬物療法の治療戦略は,せん妄の要因に焦点をあて軽減・除去することであり,薬物療法と併用されるのが一般的である.「せん妄の臨床指針」2188)では,できるだけ早期から非薬物療法的介入を,家族への協力も含めた多職種による医療チームで行うことが推奨されている.内容として,1認知機能や見当識への対策,2身体要因への対策,3不動化への対策,4視覚,聴覚障害への対策,5睡眠障害への対策があげられている.

せん妄に対する薬物療法の第一選択は抗精神病薬であるが,標的となるのは過活動型せん妄であり,低活動型せん妄に対する薬物療法は確立されていない.

3.4 耐え難い苦痛に対する鎮静薬の使用

薬物療法・非薬物療法を含む,さまざまな方法でも耐え難い苦痛が残存する場合には,「2021年改訂版循環器疾患における緩和ケアについての提言」1294)を参考に多職種で検討し,患者・家族とも十分に話し合ったうえで,鎮静薬を使用することも選択肢の1つとなる.使用目的に応じて, Richmond Agitation-Sedation Scale(RASS)などを用い,目標とする鎮静の深さ,鎮静時間を共有し,薬剤を選択する.さらに,使用開始後も必要に応じて持続的な深い鎮静への切り替えを検討し,適宜漸増・漸減する.

鎮静薬の使用に関しても,麻薬と同様に心不全を対象とした患者群での報告は乏しく,今後の知見の蓄積が待たれる.

4 臨床倫理:治療の中止と差し控え

4.1 臨床倫理とは

4.1.1 臨床倫理の原則

米国で1960年代より,倫理,哲学法律といった医療以外の研究者を中心とした脳死,臓器移植,遺伝子治療などの先端医療の倫理的問題を議論いている中から,生命倫理(bioethics)という学問が発展し,下記の4原則が示された.

1) 自律性尊重(respect for autonomy):本人の自由意志

による決定の尊重2) 無危害(nonmaleficence):患者に危害を加えない3) 与益(beneficence):患者のために最善を尽くす4) 公正・正義(justice):患者を対等に扱い,専門知識

に基づき,医療資源の配分を正しく行うことさらに,1980年代以降,臨床に根ざした倫理的な問題検討の必要性について医療者から問題提起がなされ,臨床倫理(clinical ethics)という考え方が発展してきた.

4.1.2 臨床倫理の目的と方法論

臨床倫理の目的は,日常診療で生じる倫理的課題を認識し,分析し,解決を試みることにより,患者のケアの質を向上させること2191)であり,その臨床応用の方法として「臨床倫理4分割法」がJonsenらによって提示された.4分割法は,図51 のように「医学的適応」,「患者の意向」,「QOL」,「周囲の状況」という4つの項目に分類し,問題点の抽出を行うものであり,その各項目に生命倫理の原則が内包されている1260, 1261).

いくつもの枠に関わる問題は複数の枠に入れ,どの枠に入れるかわからない問題はとりあえず周囲の状況に入れる.4つの枠組みに規定することで,それ以外の問題点を考えなくなるのではないかという批判はあるが,特に医師は医学的適応だけで判断する傾向にあり,4つの枠を作ることで多面的に課題を考えるようになる利点があり,解決法を見出すために有用である. a. 医学的適応(Medical Indication)

主に医師が考え,一般に討議されてきた内容であり,医療者としてこの部分をおろそかにすることは許されない.この部分の検討がきちんとできたうえで,その他のさまざまな臨床倫理の検討が始まる.

3.5 緩和ケアにおける強心薬使用

呼吸困難や倦怠感に対する症状緩和および生活の質の向上を目的とした強心薬の静脈内投与について,ケアの目標を明確にしたうえで使用することは妥当であり,検討されうる.一方で,漫然とした長期使用は不整脈を誘発することや予後不良因子となることが示唆されており,望ましくないため,投与目的を明らかにする必要がある5).

わが国では,静注強心薬依存状態の重症心不全患者のうち,医療機関への長期間にわたる入院でQOLが低下するが,在宅での静注強心薬治療の継続によりQOLの改善が期待でき,かつそれを患者が強く希望し,患者および施設要件を満たす場合に保険算定可能である2189).

推奨表85 心不全患者における症状緩和の推奨とエビデンスレベル⦆

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者に随伴する様々な身体および精神的症状に対して,症状緩和のための治療を行う1294) I C-LD可能なかぎり,患者が亡くなるまで,患者と家族のQOL を改善もしくは維持することに焦点を当てる1294) I C-LD病状経過に応じて,進行した心不全やその他の併存疾患から生じる症状(呼吸困難や疼痛を含む)を頻繁に評価し,治療を継続しながら,症状の緩和に重点を置く1300) I C-LD治療抵抗性の呼吸困難を有する心不全患者に,自覚症状の改善を目的として心不全治療と並行してオピオイドの使用を考慮する1294) IIa C-LDオピオイドの使用に際しては,腎機能障害の程度,嘔気,低換気などの副作用の出現に注意し,用量調節を考慮する1294) IIa C-LD症状の緩和とQOL の向上を目的とした治療法の見直しの際には,状況に応じて推奨されている治療法の中止を考慮する2190) IIa C-LD

b. 患者の意向(Patient Preferences)

自律性尊重の原則を背景にしており,本項目の整理により家族の意向により意思決定されていることが浮き彫りになることも多い.本項を整理しておくことで,本人の意思決定が基本であることに立ち返り,課題を解決していく契機となる. c. 周囲の状況(Contextual Features)

医療は,周囲事項である家族,社会が複雑にからみ合って提供されており,それらを整理する. d. QOL

最終的に何が患者のQOLにとって最善かを評価する.患者を中心に評価するのが前提となるが,判断力がない患者では代理決定が必要となる.

問題点を一定の方法に基づき整理,共有し,議論することは,患者へのよい医療,ケアの提供につながる.全員の納得する対応策をみつけることは,臨床が不確実性を含む以上,不可能であるかもしれないが,ここで取り上げた臨床倫理4分割法は患者,家族,関わる医療者の判断を補助し,最適解を提供しうる方法論である.

4.2 心不全における治療の中止と差し控えを めぐる議論

4.2.1 心不全診療において臨床倫理を意識する場面

心不全診療において,経過の中で救命を目的とした医療の提供が行われることも多いが,すべての患者の救命は困難であり,治療の強化や差し控えの判断を行う必要に迫ら

れることも多く経験する.われわれは,提供している医療の適切性に加え,患者や家族の意向などの要素を含めて検討し,方針を決定していく必要がある.

具体的には,人工呼吸器や補助循環装置のような生命維持治療の差し控え(withholding)や中止(withdrawal),植込み型除細動器(ICD)の除細動機能中止,ペースメーカ挿入・ジェネレーター交換,慢性貧血に対しての輸血,鎮静薬の使用など,特に人生の最終段階に関わる問題を取り扱う場合に臨床倫理の方法論は有用である2192).

4.2.2 侵襲的治療の中止および差し控え

心不全における意思決定支援を考える際に,わが国における侵襲的治療の中止,差し控えについてさまざまなガイドラインや提言があり,救急・集中治療における終末期医療に関するガイドライン2193)は臨床の現場で活用される.

同ガイドラインは終末期の定義を示すとともに,終末期には現状の治療が延命措置に該当するという判断のもとに患者が終末期(人生の最終段階)であると判断された場合,あらゆる補助装置の継続は延命処置となり,そのような場合,1維持(新たな治療は差し控える),2減量(すべてあるいは一部を減量する),3終了がある.患者や家族らの意向はいつでも変更できること,患者の苦痛を取るなどの緩和的な措置は継続すること,筋弛緩薬投与などの手段により死期を早めることは行わないことについて言及されている.

本人の意向が不明な場合,人生の最終段階における医

図51 臨床倫理の4 分割法

療の決定プロセスに関するガイドラインでは,施設倫理委員会(臨床倫理委員会など)で判断の妥当性を検討することも勧められており,倫理的課題について検討可能な組織を持つことが望ましい1264).

臨床倫理を意識する場面は心不全の臨床で多く遭遇するにもかかわらず,臨床倫理に関しての教育,ファシリテーターの養成は十分ではない.日本心不全学会により提供されている医師を対象とした心不全緩和ケアトレーニングコース(HEPT) 2194)では,グループワーク形式で臨床倫理を学ぶモジュールが組まれており,日本集中治療学会でも定期的に臨床倫理に関する講座が企画されている2195).

5 多職種介入による全人的ケア

5.1 終末期心不全における多職種介入2196)

心不全患者に対する多職種介入は患者教育,患者のセルフケア,ケアプランの遵守などを通じて,再入院を減少し,生存率を改善することが知られている2197).一方で, QOLの向上,症状緩和,医療資源の利用率の減少,経済的および介護者負担の軽減などの末期心不全に関連した転帰の改善における集学的緩和ケアの有効性を評価した研究はほとんどなく,どのような介入が望ましいかについての方法論は未成熟である.

がん患者では,エビデンスの蓄積と教育により,早期からの治療と緩和ケアと統合する統合的緩和ケアアプローチが一般化し,進行がん患者の転帰が改善されつつあるが,循環器領域ではエビデンスが乏しく,ガイドラインやコンセンサス・ステートメントの推奨においてがん治療の研究

結果を用いてきた.しかし,末期心不全患者は進行がん患者と比較して,身体症状,精神症状が同等かそれ以上であるにもかかわらず,緩和ケアへのアクセスやホスピスの利用が少なく,そのことが医療資源の利用や積極的な治療の割合が高いことと関連していると報告されている2198).

プライマリケア,循環器,緩和ケアの3つの専門分野の連携により,患者とのコミュニケーション改善と目標設定への理解,専門医への紹介の合理化,よりよい終末期医療の提供を可能とし,症状改善薬の処方を増やし,再入院率,入院期間,医療費削減につながるとされている2197).疾患進行の初期には,主導的な役割は一般開業医や循環器内科に委ねられ,必要に応じて緩和ケアに相談する.終末期では,緩和ケアの専門家がより中心的な役割を担うかもしれない.

一方で,緩和ケアの専門家は対象疾患が増えるにもかかわらず不足しており,プライマリケア領域や循環器領域の医療専門家は緩和ケア領域との交流や学習を通じて全人的ケアを行っていく必要がある.

5.2 多職種介入における調整役の役割

チームは,組織とリーダーシップおよび調整役の構造を明確に理解していなければ効果的に機能しない.実際に終末期心不全における多職種介入を行う際には,調整役が重要な役割を果たす.具体的な役割としては,患者とのコミュニケーションを図り,医療上の意思決定が患者の価値観,目標,嗜好に合わせて行われることを保証し,提供するサービスの調整を行う2199).調整役を誰が担うのか,それぞれの組織で検討していくことが望ましいと思われる.

推奨表86 心不全治療の中止と差し控えに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

治療の差し控えや中止を検討する際には,臨床倫理の観点から問題抽出を行い多職種で議論を行い,緩和ケアを含めたアプローチの提供を考慮するIIa C-EO

推奨表87 心不全における多職種介入による全人的ケアの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全患者の苦痛を軽減するために多職種により多面的に苦痛への介入を行うことを考慮するIIa C-EO

第13章 地域連携・地域包括ケア

1 地域連携・地域包括ケアの重要性

「脳卒中・心臓病その他の循環器病に係わる対策に関する基本法」が制定され,地域で心不全の医療体制の充実が進められている2200).表64 に心不全のステージ別に求められる地域連携のケアモデルを示す187, 1223, 2201-2204).連携の中でも心不全増悪で入院した患者の退院後の移行期ケアは,地域で包括的な疾病管理が求められる.複雑な問題を抱える高齢心不全患者の治療は,身体的,精神的,社会的な側面から包括的な評価と支援が必要である1239).したがって,循環器専門医とプライマリーケアを担う地域のかかりつけ医や医療・福祉・介護従事者との連携が不可欠である1223, 1249, 2205, 2206).

2 地域連携・地域包括ケアの実際

2.1 かかりつけ医との連携

日本では,心不全で入院した高齢者の多くは,病院の循環器医ではなく,地域のかかりつけ医によって退院後のケ

アを受けることが報告されている2207, 2208).全国アンケート調査によると,循環器を専門としないかかりつけ医は,循環器医よりもGDMTの処方や,体重やナトリウム利尿ペプチドを用いたモニタリングの実施率が低く,心不全管理の質向上を目指した連携が必要である2209).一方,かかりつけ医は,多疾患併存症の管理,フレイルやポリファーマシーの評価,介護サービスの導入などに精通しており2209),病院の循環器医よりも包括的なケアを提供できる可能性がある2210).

カナダの後ろ向き観察研究では,心不全増悪で救急外来を受診した患者の外来フォローを循環医とかかりつけ医が連携診療を行うことで,心不全治療薬の導入率が増え,予後が良好であったことが報告されている2211).日本のレジストリー研究では,心不全入院患者の退院後の外来を,病院の循環器医が単独で診るよりも,病院の循環器医とかかりつけ医が連携して診るほうが心不全再入院は少なかった2207).また,日本の後ろ向き観察研究によると,患者手帳を用いた健康観察,病院からかかりつけ医への診療情報提供書の標準化,非循環器医向けの心不全マニュアルの作成など,地域の心不全管理を標準化し,連携活動を行うことで,心不全の再入院が経年的に減少していた2212).再入院の減少は,介護保険で要支援・要介護と認定されている高齢患者や,循環器を専門としないかかりつけ医との連携でより顕著であった2212, 2213).

表64 心不全のステージ別に求められる地域連携のケアモデル

心不全ステージ連携の目的連携の内容

A心不全発症予防高血圧,糖尿病,肥満の是正や運動の促進,慢性腎臓病の進展予防などを地域で推進し,心不全発症のリスクを減らす  2202) B-C心不全早期診断・治療BNP/NT-proBNPを用いてスクリーニングを行い,かかりつけ医と循環器専門医が連携して心不全の早期診断と治療介入を行う 187) C心不全入院後の包括的ケア地域のかかりつけ医・福祉・介護と連携した退院後の包括的なケア 1223)

D治療抵抗性心不全のケア専門施設と連携した高度心不全治療の提供(心臓移植・左室補助人工心臓・肺高血圧治療・成人先天性心疾患)2203)

人生の最終段階のケア在宅の緩和ケア 2204)

(Ledwidge M, et al. 2013 187),Albert NM, et al. 2015 1223),Lloyd-Jones DM, et al. 2022 2202),Yin MY, et al. 2020 2203),Roberts B, et al. 2021 2204)を参考に作表)

以上より,循環器医とかかりつけ医が連携診療を行い,ぞれぞれの特性を活かして介入することで心不全診療の質向上が期待される.

2.2 福祉・介護との連携

65歳以上の左室駆出率の低下した心疾患患者は,一般高齢住民と比較して,要支援・要介護状態に陥る危険性が1.5倍高く2214),心不全で入院した患者の約半数が要支援,要介護状態であることが報告されている87).高齢者・独居者・認知機能障害者など,セルフケアに支援を必要とする患者には1993, 1994),家族による支援や社会的資源の活用が重要である1223, 1249, 1962, 2205, 2206).介護保険サービスの利用は心不全の再入院2215)や介護負担の減少に有効な可能性が報告されている2216).表65に示す在宅サービスを利用した介入方法は有効性が期待される1951, 1962, 2043, 2217-2221).地域連携のゴールの1つに,患者が望む療養場所でのケアの提供があげられる.人生の最終段階の心不全患者に対して,在宅での緩和ケアは患者のQOL向上,医療費の削減に有用である2204).日本で行われた後ろ向き観察研究では,地域で連携活動を継続的に行うことで,経年的に在宅の看取りが増えたことが報告されている2212).

このように,地域の社会資源を活用し,患者や家族のニーズにあわせた全人的なケアを多職種で協力して行うことが不可欠である.地域連携に関する患者,家族,医療・福祉・介護従事者向けの資材が,厚生労働科学研究費補助金 「地域におけるかかりつけ医等を中心とした心不全の診療提供体制構築のための研究班」2222)や,厚生労働省脳卒中・心臓等総合支援センターモデル事業のホームページ2223)から利用可能である. 2.3 標準化された情報共有の重要性

医療・福祉・介護従事者間の情報共有は継続したケアに不可欠である.しかし,情報の質に問題が指摘されている.米国の観察研究によると,退院後フォローする医療機関に診療情報が送られないことや,記載内容が不十分なことが30日以内の再入院のリスクとなることが報告されている2224).日本の全国アンケート調査でも,病院の循環器医は,かかりつけ医が診療情報提供書に求める情報を十分に提供できていない可能性が指摘されている2209, 2225).かかりつけ医の希望が多い情報のうち,退院前の体重,入院中の指導内容,身体機能,生活機能の4つは,循環器医の記載が少ない2225).また,かかりつけ医の半数以上がアドバンス・ケア・プランニングに関する情報を希望しているのに対し,記載している病院循環器医は18.9%と少ない2209).

退院前カンファレンスは地域との情報共有の場として重要である.しかし,在宅診療や訪問看護を導入する際の退院前カンファレンス(対面・Webを問わず)の実施率は30%程度であることが報告されている2209).カンファレンスへの医師の参加率は低く,病院勤務医は38%,かかりつけ医で18~21%であり,医師不在のカンファレンスとなっている.日本の訪問看護ステーションを対象としたアンケート調査では,病院からの情報提供に関して介護スタッフの過半数(66.2%)が,あまり満足していないと回答している2226).病院から希望する情報として,1退院時の投薬,2病歴,3飲水制限量,4症状・徴候・増悪時の対応,5理想体重などが報告されている2226).標準化された情報共有は移行期ケアの重要な構成要素の1つであり1223, 1247, 2227),地域のニーズに応じた標準化された情報共有を行い,継続したケアを提供する必要がある.

表65 心不全患者の在宅サービスを利用した連携方法

在宅サービス介入効果訪問診療通院の外来診療よりも,訪問診療を受けている患者のほうがケアへのアクセスが向上し,心不全増悪による入院が少ない  2217)訪問看護看護師が,自宅で症状観察・教育・カウンセリングを行うことで,心不全再入院の減少や, 抑うつや不安などの心理的負担の軽減に有用 1951)訪問薬剤指導薬剤師が,自宅で患者教育と心不全症状・徴候の評価, 薬物療法の調整と最適化を行うこと,服薬アドヒアランスの向上や心不全再入院の減少に有用 2218, 2219)訪問リハビリテーション在宅での心臓リハビリテーションは,外来心臓リハビリテーションと同等の運動耐容能改善や予後改善への効果がある  2220)デイケア週2回以上デイケアを利用している高齢フレイル患者は死亡リスクが低い 2221)宅配食減塩宅配食(DASH食)の利用は心不全再入院の減少に有用  2043) (Tsuchihashi-Makaya M, et al. 2013

1951),Hummel SL, et al. 2018 2043),Sun Y, et al. 2021 2217), Holland R, et al. 2007 2218),Ponniah A, et al. 2007 2219),Thomas RJ, et al. 2019 2220),Kuzuya M, et al. 2006 2221)を参考に作表)

2.4 今後の課題

地域連携・地域包括ケアに関する課題として,地域スタッフの心不全に対する知識,経験不足と苦手意識が指摘されている.日本で行われたかかりつけ医へのアンケート調査によると,ステージCの心不全患者をクリニックで診ることを希望するかかりつけ医の割合は半数未満(44%)であった2228).また,介護従事者を対象としたアンケート調査では, 介護従事者の心不全知識が少ないことや心不全を学ぶ機会が少ないことが指摘されている2226, 2229).カナダで行われた多施設共同の移行期ケア介入試験のPACT-HFトライアルでは,介入プログラムの効果は施設間でばらつきがあり,ケアにかかわるチームの成熟度はアウトカムに影響する可能性がある2230).日本循環器学会が主導する心不全療養指導士の認定制度は,さまざまな医療専門職が質の高い心不全療養指導を通じて病院から在宅,地域医療まで幅広い心不全患者のサポートを目指す人材の育成と普及を目指すものであり,心不全の地域連携推進が期待される.

対面での情報共有は,時間や労力を必要とするため,デジタル医療技術の活用は連携向上の1つの方策と考えられている2209).心不全入院治療後の退院14日以内のかかりつけ医への外来受診を遠隔診療で行っても,外来受診を全く行わなかった場合と比較して30日以内の心不全再入院が有意に減少したとの報告がある2231).しかし,遠隔診療は

対面診療と比較して,心不全治療に必要な薬剤の導入が不十分であったという研究結果もある2232).遠隔診療の方法によっても予後が変わる可能性が示唆されている.電話による心不全遠隔診療は,対面診療と比較して90日以内の全死亡が増加し,一方ビデオ通話による診療では死亡率の増加はみられなかったことも報告されている2232).このように,デジタル医療技術を組み合わせた移行期医療はいまだ黎明期であり,引き続き臨床的安全性と有効性を検討した,さらなる研究が待たれる.

第14章 心不全診療における質の評価

1 欧米での心不全における医療の 質の評価

医療の質評価に関してAHA/ACCは早い時期からPerformance Measures(PM)やQuality Indicators(QI)を開発・公表している.PMには決まった方法論を使用して開発・公開され,第三者評価などに用いられることが目的に含まれている一方で2233),QIは医療関係者や病院レベルでの自己評価と品質向上をサポートするために開発されて

いる.

心不全領域では,米国で2020年にPMやQI指標が発表され,2024年にアップデートされたものが最新となる2234, 2235).欧州では,近年のリアルワールドデータ活用の流れをふまえ,2024年に最新のQIが公表されているが,米国と異なりPM/QIといった区別は設けられていない2236).米国・欧州の2つの質評価指標には共通して採用されている部分(左室駆出率の測定,HFrEFにおけるGDMT,植込み型除細動器/心臓再同期療法の適応評価,患者のセル

推奨表88 心不全患者の地域連携・地域包括ケアに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

心不全増悪で入院した患者に対して,入院担当医は,退院後にかかりつけ医と連携して包括的な心不全ケアを提供することを考慮する2207, 2208, 2211-2213) IIa C-LD高齢者,独居者,認知機能障害者など,セルフケアに支援を必要とする患者に対して社会資源の活用を行う 1223, 1249, 1962,

1993, 1994, 2205, 2206, 2215) I A地域で継続的なケアを行うため,連携する医療・福祉・介護従事者と標準化された情報共有を行う1223, 2224-2226) I C-LD

フケア教育,健康関連QOL測定など)が多い.

2 わが国におけるQI遵守の検証と 今後の課題

欧米で提唱されたQIの遵守状況は,わが国の全国レベルのデータベースで検証されており,特に薬剤処方率で病院間のばらつきが顕著であることが知られている2237).そのほか,急性心不全入院患者ではGDMTの処方率が,高齢になるにつれ低くなり,さらに年齢依存性にその有効性が減少することも知られている2238).外来心臓リハビリテーション実施率についても検証がなされており,現状の実施率は7%に留まることが広く知られている2099, 2239).

わが国特有の保険診療体制や患者特性をふまえた心不全診療に関するQIの作成は,今後も課題である2240).わが国の心不全診療に関して推奨されるQI指標を表66に示す. 2022年からはDPCの調査データに心不全患者の左室駆出率が追加されており,さらなるシステムの整備が期待される.ただ,増加する高齢者の心不全患者に関しては,概してエビデンスが乏しいことから2241, 2242),QIを議論するうえで配慮が必要である.

QI 作成の基盤として適切性基準(appropriate use criteria: AUC)の作成も行われている2243).2020年にわが国で作成されたAUCでは,薬物治療では年齢・腎機能・心拍数で分けたシナリオごとに3段階で適切性を提示している.この中では,QIではないが,臨床現場で重要な項目も検討され,たとえば75歳以上のフレイル評価は心不全のステージに関わらず開始することが適切と判定されている.表66 心不全患者に対する医療の質指標

心不全患者に診療ガイドラインに基づいた標準治療(GDMT)を行う• 左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)に対するβ遮断薬の導入率• 左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)に対するACE阻害薬またはARBまたはARNIの導入率• 左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)に対するARNIの導入率• 左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)に対するMRAの導入率• 左室駆出率の低下した心不全(HFrEF)に対するSGLT2阻害薬の導入率心不全患者の症状もしくは活動レベル(NYHA,KCCQ, MLHFQ など)を評価する• 心不全患者における症状・活動レベルの評価率(診断時) • 心不全外来患者における症状・活動レベルの評価率(1年に1回)心不全患者に心臓リハビリテーションを行う• 心不全治療目的の入院患者に対する心臓リハビリテーション導入率• 心不全治療目的の入院患者に対する,退院後の外来心臓リハビリテーションの導入率心不全患者にセルフケアを指導する• 心不全患者に対するセルフケア指導率(診断時)ガイドラインの推奨に準拠してICD/ CRT 植込み適応を考慮する• ガイドラインに準拠した治療がされているLVEF<35%におけるICD植込みに関しての相談率• ガイドラインに準拠した治療がされているLVEF<35%,左脚ブロック,QRS幅>150 msecにおけるCRT植込みに関しての相談率

第15章 エビデンスギャップと今後の方向性

1 今後期待される心不全に関する 新しいトピック

1.1 新しいデバイス

劇的な方向転換が可能なデバイスによる心不全治療やモニタリングは今後大きく発展する可能性がある.本稿では,臨床応用が近いと考えられるデバイスについて取り上げた.

1.1.1 CardioMEMS TM HF system

肺動脈内に植え込まれたセンサーによって遠隔地でも肺動脈圧をモニタリングできるシステムであり,米国でエビデンスが蓄積され613, 614),2014年にFDA承認され,市販後調査の結果2244, 2245),2022年には,NYHA心機能分類II度の患者に適応拡大されている.異なる医療システムでの長期検証が必要であったが,オランダからの報告でも入院歴のあるNYHA 心機能分類III度の心不全患者で自覚症状の改善を認めた615).誰がどのタイミングでデータ確認・介入を行うかなど問題点もあるが,より患者特性にあったモニタリングと治療が期待できる.

1.1.2 心房シャントデバイス

心房中隔に交通路を作って左房圧を下げるデバイス(IASD)で,HFpEFの治療として期待されている. 特に運動時の左房圧上昇を防ぎ,運動耐容能の改善を目指す.左室駆出率が40%以上の心不全患者44例を無作為化した試験では,対照群に比べて介入群の運動負荷時の肺動脈楔入圧が有意に低下した2246).それを受けて大規模に行われた試験では,QOL指標を含めた臨床的なアウトカムに関して有用性を示す結果は得られなかったが1507),サブ解析の結果から,肺血管障害がない患者群で効果があることが示唆された1508).右心負荷や左室の心拍出量低下の可能性などの懸念や対症療法的アプローチであることから,好適例の検討が待たれる.

1.2 遺伝学的検査・核酸医薬・遺伝子編集治療

心不全は臨床的にさまざまな基礎疾患に基づいて誘導されるが,そのいずれにおいても遺伝的な要因が発症に寄与することが明らかとなってきた2247).心不全診療におけるレアバリアント(疾患発症患者に特異的な稀なゲノム変異)を対象とした遺伝学的検査については「4章8 遺伝子検査」を参照されたい.一方で,最近になってコモンバリアント(一般人口にも認められるゲノム変異)の組み合わせによって疾患発症のリスクを推測するポリジェニック・リスクスコアが構築されてきた2248-2250).ポリジェニック・リスクスコアが高い患者を対象に選択的に治療を施すことによって費用対効果の高い治療が可能となることも示されている2251).今後は患者ごとにレアバリアントとコモンバリアントを統合的に評価して最適治療法を決定していくことが求められる.

核酸医薬は,デオキシリボ核酸(DNA)やリボ核酸(RNA)の構成成分であるヌクレオチド,およびその誘導体を基本骨格とする医薬品の総称であり,患者の心不全の根本的な原因分子(たとえばmRNAなど)が明らかである場合に有効である.肝細胞のアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)と強く結合するN-アセチルガラクトサミン(GalNAC)をsiRNAに連結することによって,肝細胞を標的としたsiRNAデリバリーが可能となっている2252).

また,ゲノム編集治療法の開発も世界中で急速に進んでいる.ヒトにおいて,肝臓を標的としたナノ粒子の中にTTR遺伝子のゲノム編集を行うCRISPR/Cas9を組み込んで投与することで,異常TTRタンパク質を激減させることに成功している2253).動物実験レベルでも,肝臓におけるPCSK9遺伝子のCRISPRゲノム編集で脂質異常症の改善が認められ2254),心筋症の原因遺伝子変異をゲノム編集することで治療効果が認められることが報告されている2255).その他にも,CAR-T細胞治療・遺伝子治療・ワクチン2256)などでも新規の心不全治療法が開発されつつある.

1.3 デジタル医療・治療用アプリの心不全へ の応用

現在, デジタル医療を用いた心不全の管理・診断・治療を目指すソフトウェア・アプリケーションの開発が進められている2081).治療用アプリは,現時点ではスマートフォン上で使用するものが主流であるが,継続的な日常生活における生体データ取得を目的にウェアラブル端末を併用するものもみられる2081).

治療用アプリとしては,現時点では主にモバイル端末であることの利点を生かした遠隔モニタリングをベースに, 1GDMTの徹底を目指すものと,2遠隔心臓リハビリテーションの充実を目指すもの,の2つに分けられる.GDMTに基づいた心不全治療薬の最適化を目指す治療用アプリの臨床的有効性を検討した探索的研究では,治療用アプリ開始前後におけるHFrEF患者のGDMTに準じた治療薬の導入率が有意に改善したと報告されている2077).また,心不全患者に対して遠隔心臓リハビリテーションの充実と実施率向上を目指す治療用アプリの研究として,循環器専門医・看護師による電話サポートとコンシュマー向けウェアラブル端末と連携した遠隔モニタリング用アプリを組み合わせたもの2257),あるいは遠隔モニタリング用アプリがインストールされたタブレット端末付き専用エルゴメーターを自宅で患者が使用し,それを遠隔で病院の循環器専門医が見守るタイプのもの2082)が報告されている.

このようにデジタル技術の医療応用はさまざまな面で包括的心不全診療と治療の実現に貢献することが期待される.

2 日本の心不全における今後の臨床課 題,エビデンスギャップ,アンメット ニーズおよび今後の研究の方向性

今後の臨床課題の中で特に重要なものを下記に挙げる. 2.1 代償期の心不全患者に対する日本人にお ける適切な塩分摂取量

塩分の過剰摂取は心不全増悪の誘因となりうるが,代償期の心不全患者における適切な塩分摂取量のエビデンスは確立していない.1日摂取量5~7.5 g(ナトリウム換算2,000~3,000 mg)の塩分制限に限定してCQを設定したが,本ガイドラインでCQの推奨を示すに足る十分なエビデンスがなかったため,社会的メッセージも勘案し,今後の臨床課題として取り扱った.エビデンスの少ない部分であり,適切な対照群を設定した臨床試験が望まれる.

2.2 SGLT2阻害薬投与と高齢心不全

SGLT2 阻害薬は,左室駆出率を問わず高い推奨度での利用が推奨されているが,高齢心不全患者での有効性に関しては良質なエビデンスが不足している.本ガイドライン作成にあたり,80歳以上の心不全患者におけるSGLT2阻害薬投与の有効性についてCQを設定しシステマティックレビューを試みたが,個々のリサーチエビデンスで検証された年齢や左室駆出率に違いがみられ,推奨に至る十分なエビデンスが得られなかった.また,高齢者の個人差も大きい中で,特定の年齢を抽出し心不全治療について議論することに対する異論もあり,本ガイドラインとしてはCQとして扱わず,今後の臨床課題として取り扱った.今後,個人差を考慮した臨床試験が望まれる.

その他,エビデンスギャップおよび,アンメットニーズ,および今後の研究の方向性を表67に列挙した.

表67 日本の心不全におけるエビデンスギャップおよびアンメットニーズ, 今後の研究の方向性(1)疾患の定義と疫学1.  HFmrEFとHFpEFの臨床的特徴,病態生理,および診断基準に関するエビデンス2.  治療に伴い左室収縮機能が回復する事例の発生率とその病態生理,長期管理戦略の確立3.  Supra-normal EF(左室駆出率>65%等) を含むHFpEFの個別化医療に向けた病態細分化とその診断基準の確立(2)診断1.  心不全診療における遺伝学的検査・ポリジェニックリスクスコアの有用性に関するエビデンス2.  心不全の確定診断,補助診断,リスク層別化,モニタリング,あるいは最適な治療法選択に寄与する各種バイオマーカーのエビデンス3.  心不全の管理における既存の診療情報にゲノム・オミックス解析,あるいは経時的な生体データ取得情報等を取り入れた個別化医療の確立(3)薬物治療1.  HFrEFの治療薬を追加する順序に関するエビデンス2.  腎機能の低下した(eGFRが30 mL/分/1.73m2未満)患者でのHFrEFの薬物治療,あるいは非薬物療法の導入と使用に関するエビデンス3.  特定心疾患に付随する心不全病態(心筋炎,薬剤性心筋症,遺伝性心筋症,アミロイドーシス,サルコイドーシス等)の治療に関するエビデンス4.  心不全患者の至適血圧,至適心拍数の目標値に関するエビデンス5.  超高齢心不全患者に対するGDMTの有用性についてのエビデンス6.  ガイドラインに即した治療を行っても症状が残存する心不全患者に対する追加治療(漢方薬を含む)の有効性についてのエビデンス7.  HFmrEFとHFpEFそれぞれに特徴的な治療法の確立8.  症候性の心不全への進展を防ぐための無症候性左室機能障害への治療の確立9.  右心不全の診断と管理戦略の確立10.  新規心不全治療薬の登場に伴う,医療費・医療経済への影響・健康の社会的決定要因(social determinants of health)に関する研究(4)デバイスによる非薬物療法1.  心房細動を有する心不全患者における心臓再同期療法の効果についてのエビデンス2.  弁膜症に対する経皮的カテーテルインターベンション治療に関するQOLを含む患者予後に関するエビデンス3.  心不全患者におけるCardiac contractility modulation,迷走神経刺激,自律神経調整,腎デナベーション,脾臓神経アブレーション等の安全性と有効性に 関するエビデンス4.  三尖弁閉鎖不全症に対する経皮的カテーテルインターベンション治療あるいは外科的介入の安全性と有効性についてのエビデンス5.  急性非代償性心不全患者に対する High-flow nasal cannula therapy による呼吸管理の有用性についてのエビデンス6.  心不全を呈する各種病態ごとの植込み型除細動器候補者の最適な選択方法の確立7.  経皮的カテーテルインターベンション治療,機械的補助循環・補助人工心臓・心臓移植の候補者の最適かつタイムリーな選択法の確立8.  生理的ペーシングの最適な選択方法の確立9.  遠隔モニタリングにおける適切なパラメータ設定とアラート時の介入方法の確立(5)疾病管理1.  心不全と高血圧が併存する患者における至適血圧目標値についてのエビデンス2.  肥満を合併する心不全患者における減量管理目標・治療についてのエビデンス3.  遠隔心臓リハビリテーション,モバイル・ウェアラブル端末,ならびに治療用アプリを用いた外来診療の心不全患者予後改善についてのエビデンス4.  性別,ジェンダー,人種,民族集団などにおけるエビデンスギャップの改善に取り組む研究5.  心不全緩和ケアの管理戦略の確立6.  入院患者の退院前後にGDMTを最適化する地域包括ケアシステムの特徴(たとえば,分野や人員配置,電子カルテ,ケアモデル)に関する研究7.  地域連携(病病,病診)の至適モデルの構築と予後・効果に関する研究8.  至適な栄養管理の確立(6)急性非代償性心不全,進行した心不全への対応1.  急性非代償性からの予後改善薬の開始時期等,GDMTの開始方法についてのエビデンス2.  急性非代償性心不全治療における個別化医療の確立3.  ICU退室後,あるいは退院後の臨床的予後を改善する治療法の確立4.  心原性ショック患者のためのエビデンスに基づいた治療選択肢と治療アルゴリズムの確立5.  出血,血栓塞栓症,感染のリスクを減らす戦略を含む長期機械的補助循環に関する研究6.  機械的補助循環・補助人工心臓・心臓移植を受けることができない患者のための医学の進歩,包括的治療戦略,先進的な心不全治療薬の確立7.  利尿薬抵抗性への治療戦略の確立

(7)併存症1.  がん治療にかかる心毒性・心不全の早期診断,予防,治療,ならびにQOLへの影響についてのエビデンス2.  心不全に合併した中等度弁膜症の影響と治療法についてのエビデンス3.  心不全に合併する心室性不整脈の治療に関する最善手法の確立(8)臨床的アウトカム1.  心不全地域包括ケアに関する患者報告アウトカムの有用性についてのエビデンス2.  臨床試験に参加していない心不全患者集団における治療法の一般化に向けたリアルワールドエビデンス(9)心不全に対する新規戦略1.  経皮的挿入可能,ならびに耐久性を向上させた新しいデバイスの開発2.  テレヘルス,デジタルヘルス,ソフトウェアアプリケーション,ウェアラブルデバイス,人工知能/機械学習を用いた心不全研究3.  複数の心血管系,代謝経路,再灌流,病態生理学的メカニズムを同時に標的とする治療法の確立4.  心不全患者を特定し(例:電子カルテの自然言語処理,心臓画像データの自動解析),実証済みの介入を行う・モニタリングする先制医療に向けた技術開発5.  個々の心不全患者の病態の分子機序を標的とした新規治療法の開発6.  心筋細胞球をはじめとする,注射やカテーテルを用いた再生医療の開発

第16章 市民・患者への情報提供

本ガイドラインは,心不全について診療指針を記述していますが,心不全の検査や治療を受けられる患者さんやそのご家族にも病気のことをよく知っていただく必要があると考え,今回の改訂版から本章を設けました.心不全に関して,全部で6問の設問を設けて,診断や治療について情報を提供させていただきます.この章を通じて,心不全という病気を国民に認知していただき,心不全にならないために注意し,心不全になってしまったら病気と上手に付き合っていく一助となることを願っています.

1 心不全ってどんな病気ですか?

心不全とは,心臓の機能が悪いために息切れやむくみが起こり,だんだん悪くなり,生命を縮める病気です.心臓に病気がない状態(ステージA)から,心臓自体に何らかの障害・病気(たとえば,心筋梗塞や弁膜症,心筋症など)を生じた状態(ステージB),1度でも心不全を起こしたことのある状態(ステージC),治療を続けていても心不全の症状が改善しなくなる状態(ステージD)へとステージが徐々に進行していきます2258)(図52).

心不全は息切れやむくみを代表とした症状を呈する症候群です.心不全を発症しても,適切な治療を受けることで症状は改善します.ただし,心不全を何度も繰り返すことで,心臓の機能は徐々に低下し,容易に心不全を起こすようになります.治療の効果が乏しくなり,命に関わる状態に移行していくことがあります.適切な治療と療養行動により,心不全ステージの進行を遅らせることができます.何に気をつけて,どのような生活を送ればよいのか,考えてみましょう.

2 心不全にならないためにはどうしたらいいでしょうか?

高血圧,糖尿病,脂質異常症などの病気や,肥満,喫煙,運動不足などの生活習慣の乱れは

図52 心不全の軌跡(心不全と上手に付き合うには2258)を参考に作図)

よくなったり

なるべく心不全を悪くしないようにすることが大切です心不全はよい

悪い心不全悪くなったり を繰り返します

悪くなるたびにダメージが溜まっていきます

病期の進行

症状や身体機能

直接心臓とは関係ないように感じるかもしれませんが,これらは冠危険因子と言われ,狭心症や心筋梗塞の発症リスクが高まります.つまり,心不全の予備群です.

高血圧,糖尿病,脂質異常症の診断を受けている方は,まずはこれらの病気のコントロールを厳密に行うことが重要です.正しい服薬,食生活の改善,運動習慣の獲得が効果的です.血圧が下がったからといって勝手に降圧薬をやめてしまわず,医師に指示された内服薬を飲み忘れなく,きちんと服用することが大切です.高血糖の予防,肥満の改善のためにカロリーの摂り過ぎに注意し,塩分摂取を控えるようにしましょう.運動は週3,4回,1回30分程度の有酸素運動がお勧めです.かかりつけ医の指示を守って,規則正しい生活をすることが心不全の発症予防につながります.

3 心不全の症状ってどんなものがありますか?

心不全症状は,身体の中に水が溜まって起こるうっ血の症状と,心臓から血液を送り出せないことによって起こる症状の2 つが特徴的です.心不全になると,身体のあらゆるところに水が溜まります.胸,肺に溜まれば,動いたときの息切れ,夜間の呼吸困難が生じます.お腹に溜まれば,腹部膨満感,食欲不振,便秘などが起こることもあります.重力に従って水は下の方から溜まってくるので,両下肢にむくみを生じ,靴下の跡が残るようになります.体重は, 1週間で2,3 kg増加します.

心臓から血液が十分に送りだせないことによって起こる症状は,倦怠感・疲れやすさなどです.消化管への血流が不足すれば,食欲不振,嘔気などが生じます.腎臓の血流が不足すれば,尿量が減り,トイレに行く回数が減ります.頭(脳)の血流が不足すれば,集中力が低下し,物覚えが悪いような感じがすることもあります.人によって起こる症状はさまざまです.気になる症状を感じたときには,主治医に相談しましょう.

心不全症状の中で注意する必要がある症状は,夜間呼吸困難と安静時呼吸困難です.夜間横になって眠れない,夜中に急に息が苦しくなって目が覚めるなどは救急受診が必要な症状です.また普段ならば100 mくらい息切れなく歩けていたのに,室内のトイレに移動するだけでも息切れを生じたり,さらに進行すると食事や会話だけでも息切れ,呼吸困難を感じたりするようになります.自宅内の生活だけで息苦しさを感じた場合も,早期受診が必要です.信号に例えると,黄信号,赤信号の症状には注意しましょう(図53) 2258).

図53 心不全症状のサイン(心不全と上手に付き合うのは2258)より)

4 心不全の診断や治療はどのように行われますか?

心不全の状態を把握するために,血液検査や胸部X線写真,心電図に加え,状態に応じて心臓エコーなどの検査が行われます.初めて心不全を起こしたときには,心不全になった原因を探すため,心臓カテーテル検査や心臓CTやMRI,心筋生検など特殊な検査が行われることもあります.リスクを伴う検査もありますので,医師の説明をしっかり聞いてください.

心不全の主な治療は,心臓を長持ちさせるための薬と,今生じている心不全の症状を和らげるための薬による薬物治療です.内服管理が何より重要になります.自覚症状が改善したからといって勝手に内服薬を中断すると,再び心不全を起こしてしまい,心臓自体も弱ってしまうことがあります.医師から指示された薬は,飲み忘れなく,正しく服用しましょう.患者さんに応じて,薬物治療に加えてカテーテルや手術などを追加する場合もあります.また症状が強くなれば,在宅酸素療法や呼吸補助療法などの導入も検討されます.心不全が安定している場合は,かかりつけ医での診療が可能ですが,病状の進行,変化がある場合は,循環器内科専門医の診断や治療が必要になる場合もあります.主治医の指示に従い,定期的な診察・治療を欠かさず受けましょう.

5 心不全とうまく付き合うコツは何ですか?

心不全悪化の原因は薬の飲み忘れ,塩分の摂り過ぎ,過労・ストレス,感染,喫煙など生活の中に潜んでいます.

まず減塩に心がけましょう.加工食品や漬物,みそ汁,丼物など塩分が多く含まれる食品を控え,減塩醤油に変更したり,レモンなどを活用したりすることでも減塩ができます.心不全が悪化してくると食欲が低下して,栄養不足になることがあるため,日ごろからバランスの取れた食事を心がけることが重要です.過労も運動不足も心不全を悪化させる一因となります.心臓が悪いから動いてはいけないというのは間違いです.適度な運動を心がけましょう.自分にとってどれくらいが適度な運動に当たるのか,医師や理学療法士に確認しましょう.禁煙に取り組むのはもちろんのこと,感染予防として手洗い,うがい,マスクの着用も必要です.新型コロナウイルスも感染症分類がインフルエンザと同じ5類となりましたが,心不全の重症化のリスクは高いため,感染予防行動を継続してください.

どんなに注意していても心不全になってしまうことがあります.心不全になったときに早く気づいて,対処(受診)することができれば重症化することを防げます.そのため,毎日血圧や体重を測定し,心不全手帳に記載するなどモニタリングの習慣を身に付けましょう.自分の体調の変化に気づくことが重要です.定期受診を欠かさないことはもちろん,調子が悪いときに早期受診をしたり,我慢せずに救急受診の判断ができたりすることも大切です.

6 心不全になったときから家族と医療者と話し合いましょう

前述したように,心不全はよくなったり,悪くなったりしながら,生命を縮める病気です.もしものときに備え,家族と医療者と定期的に話し合いましょう.心不全が悪くなったときに呼吸困難で自分の希望を言えなくなっていることや不整脈などで意識消失していることも考えられます.命に関わるようなことが起こったとき,心臓マッサージなどの蘇生を希望するのか,人工呼吸器や透析,補助循環といわれる機械的なサポートを受ける意思があるのか,どんな治療を受けたいのか,受けたくないのかを話し合いましょう.心不全の治療には長い入院期間を要したり,入退院を何度も繰り返すうちに家で過ごす時間が短くなったりすることも少なくありません.心不全の治療が限界に近づいたとき,どこで過ごしたいのか,何を最も優先したい

のかを話し合うことが大切です2258)(図54).

図54 人生会議(これからの医療やケアに関する話し合い)

CKD合併心不全患者での有益性を示唆するエビデンスは認めるが,eGFR 20 mL/分/1.73m2未満のRCTでのエビデンスはない.eGFR 30 mL/分/1.73m2未満のCKD合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始はeGFR 20 mL/分/1.73m2以上に限って条件付きで推奨する. (エビデンスレベル:C[弱])

推奨

SGLT2阻害薬の有用性はCKDを有する心不全患者でも示されているが,腎機能が高度に低下した心不全患者におけるエビデンスは十分でない.本CQでは,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の代償期の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の投与開始の有用性を検証するために,質的および量的システマティックレビュー(SR)を試みた.

本CQに対する推奨を検討するにあたり,対象をeGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の代償期の心不全患者,介入因子をSGLT2阻害薬,比較対象をSGLT2阻害薬の投与なしと設定し,益に関するアウトカム(心血管死,心不全入院もしくは心不全増悪,KCCQ-CSSの変化量,腎イベント, eGFRの変化量)と害に関するアウトカム(全死亡,心血管死,有害事象)について,PubMedによる文献検索を行った.その結果,エンパグリフロジンとダパグリフロジンに関する6 つのRCT(EMPEROR-Preserved,EMPEROR- Reduced,DAPA-HF,DELIVER, PRESERVED-HF, DEFINE-HF)とサブ解析5本(DAPA-CKD, EMPIRE-HFを含む)が採用された.

心血管死に関しては,DELIVER試験のサブ解析でeGFR 25~45 mL/分/1.73m 2の患者におけるダパグリフロジンの効果について,EMPEROR-Preserved試験のサブ解析でeGFR 20~60 mL/分/1.73m 2 の患者におけるエンパグリフロジンの効果についてそれぞれ報告されている1, 2).しかし,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の患者のみを検討した場合の有用性は報告されていない.

心不全入院に関しては,EMPEROR-Preserved試験のサブ解析で eGFR 20~30 mL/分/1.73m 2未満の患者におけるエンパ グリフロジンの効果について,DAPA-CKD試験のサブ解析で心 不全の既往があるeGFR 25~75 mL/分/1.73m 2 の患者に おけるダパグリフロジンの効果について,DELIVER 試験のサブ解析でeGFR  25~ 45 mL/分/1.73m 2の患者におけるダパグリフロジンの効果について報告されている1-3).

解説心不全増悪に関しては、DELIVER試験のサブ解析で

eGFR  25~ 45 mL/分/1.73m 2の患者におけるダパグリフロジンの効果について報告されている1).

また,心血管死との複合エンドポイントとしてもエンパグリフロジンとダパグリフロジンの効果がそれぞれ報告されている1-7).しかし,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の患者のみを検討した場合の有用性に関する報告は限ら れている.

QOLの改善に関しては,KCCQ-CSSの介入前後での変化量が評価され,eGFR 60 mL/分/1.73m 2未満の心不全患者におけるエンパグリフロジン,ダパグリフロジンそれぞれの効果について報告されている8. 9).しかし,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の患者のみを検討した場合の有用性は報告されていない.

腎複合イベントに関しては,EMPEROR-Preserved試験のサブ解析で,eGFR 20~30 mL/分/1.73m 2未満の患者において,血液透析,腎移植,eGFR 40%以上の低下, eGFR 10 mL/分/1.73m 2未満への低下の複合エンドポイントにおけるエンパグリフロジンの効果について報告されている2).DAPA-CKD試験のサブ解析では,eGFR 25~75 mL/分/1.73m 2の慢性心不全患者でeGFR 50%以上の低下,末期腎不全,腎臓もしくは心血管死亡の複合エンドポイントにおけるダパグリフロジンの効果について報告されている3).DELIVER試験のサブ解析では,eGFR 25~45 mL/分/1.73m 2 の患者でeGFR 50%以上の低下,末期腎不全,腎臓死亡の複合エンドポイントにおけるダパグリフロジンの影響について報告されている1).

eGFRの低下に関しては,EMPEROR-Preserved試験のサブ解析で,eGFR 20~30 mL/分/1.73m 2未満の患者において,プラセボと比較したエンパグリフロジン群のeGFR低下に対する効果について報告されている2).また, EMPIRE-HF試験,DELIVER試験のサブ解析で,エンパグリフロジンとダパグリフロジンのeGFRの低下に対する効果が報告されている1, 10).しかし,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満の患者のみを検討した場合の有用性は報告されてい

eGFR 30 mL/分/1.73m2未満の心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか?

CQ 1

1 Mc Causland FR, Claggett BL, Vaduganathan M, et al. Dapagliflozin

and Kidney Outcomes in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: A Prespecified Analysis of the DELIVER Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2023; 8: 56-65. PMID: 36326604 2. Sharma A, Ferreira JP, Zannad F, et al. Cardiac and kidney benefits of empagliflozin in heart failure across the spectrum of kidney function: Insights from the EMPEROR-Preserved trial. Eur J Heart Fail 2023; 25: 1337-1348. PMID: 37062851 3. McMurray JJV, Wheeler DC, Stefánsson BV, et al. DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of Dapagliflozin in Patients With Kidney Disease, With and Without Heart Failure. JACC Heart Fail 2021; 9: 807-820. PMID: 34446370 4. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021; 385: 1451-1461. PMID: 34449189 5. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383: 1413- 1424. PMID: 32865377 6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. DAPA-HF Trial

文献

Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008. PMID: 31535829 7. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022; 387: 1089-1098. PMID: 36027570 8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, et al. The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial. Nat Med 2021; 27: 1954-1960. PMID: 34711976 9. Nassif ME, Windsor SL, Gosch K, et al. Dapagliflozin Improves Heart Failure Symptoms and Physical Limitations Across the Full Range of Ejection Fraction: Pooled Patient-Level Analysis From DEFINE-HF and PRESERVED-HF Trials. Circ Heart Fail 2023; 16: e009837. PMID: 37203441 10. Jensen J, Omar M, Kistorp C, et al. Effects of empagliflozin on

estimated extracellular volume, estimated plasma volume, and measured glomerular filtration rate in patients with heart failure (Empire HF Renal): a prespecified substudy of a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 106- 116. PMID: 33357505

ない.

採用されたリサーチエビデンスは,いずれもRCTのサブ解析であるためバイアスリスクは低い一方で,腎機能障害の程度やLVEFに違いが認められ,中等度の非直接性が存在する(エビデンス総体の確実性C(弱)).以上から,いずれのアウトカムに関しても定量的SRを行うに至らなかった.RCTのinclusion criteria(エンパグリフロジンではeGFR 20 mL/分/1.73m 2以上,ダパグリフロジンでは, eGFR 25 mL/分/1.73m 2以上)を満たす範囲の腎機能障害

ではSGLT2阻害薬の有益性を示す報告が認められたが, eGFR 20 mL/分/1.73m 2未満のRCTでのエビデンスはない.ゆえに,eGFR 30 mL/分/1.73m 2未満のCKD合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始はeGFR 20 mL/分/1.73m 2以上に限って条件付きで推奨する. (得点の中央値9,見解不一致指数 0.12)

フレイル合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始を弱く推奨する. (エビデンスレベル:C[弱])

推奨フレイル合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか?

CQ 2

SGLT2阻害薬は,左室収縮能を問わず高い推奨度で利用が求められているが,フレイル合併心不全患者における良質なエビデンスは不足している.

本CQでは,フレイルを合併する代償期の心不全患者におけるSGLT2阻害薬の投与開始の有用性を検証するために,質的,および量的システマティックレビュー(SR)を試みた.本CQに対する推奨を検討するにあたり,対象をフレイル合併心不全患者(代償期の心不全に限る),介入因子をSGLT2阻害薬,比較対象をSGLT2阻害薬の投与なしと設定し,益に関するアウトカム(心血管死,心不全増悪による

解説入院,QOLの改善)と害に関するアウトカム(全死亡,心血

管死,有害事象)について,PubMedによる文献検索を行った.その結果,ダパグリフロジンに関する2つのRCTのサブ解析(Butt 2022[DAPA-HF] 1)とButt 2022[DELIVER] 2))が採用された.いずれの論文でも,フレイルはFrailty indexによって評価されており,高度フレイルはFrailty index≧ 0.311と定義されていた.

心血管死に関しては,いずれのサブ解析でも,Frailty index≧0.311の心不全患者においてダパグリフロジンの有用性が認められなかった.また,元となるそれぞれのRCTにおける対象者のLVEFが異なるため,定量的SRは行う

1 Butt JH, Dewan P, Merkely B, et al. Efficacy and Safety of

Dapagliflozin According to Frailty in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction : A Post Hoc Analysis of the DAPA-HF Trial. Ann Intern Med 2022; 175: 820-830. PMID: 35467935

文献

2 Butt JH, Jhund PS, Belohlávek J, et al. Efficacy and Safety of

Dapagliflozin According to Frailty in Patients With Heart Failure: A Prespecified Analysis of the DELIVER Trial. Circulation 2022; 146: 1210-1224. PMID: 36029465

ことができなかった.

心不全入院に関しては,単独での報告,および心不全増悪または心血管死との複合エンドポイントにおいて,いずれのサブ解析でも,Frailty index≧0.311の心不全患者でダパグリフロジンの有用性が報告されている1, 2).しかし,元となるそれぞれのRCTにおける対象者のLVEFが異なるため,定量的SRは行うことができなかった.

QOLの改善に関しては,両サブ解析で介入前後8ヵ月時点でのKCCQ-CSSの変化量が評価され,Frailty index ≧0.311の心不全患者におけるダパグリフロジンの有用性が示されている1, 2).しかし,元となるそれぞれのRCTにおける対象者のLVEFが異なるため,定量的SRは行うことができなかった.

有害事象については,両サブ解析で,Frailty index≧ 0.311を含むすべてのFrailtyグループにおいてダパグリフロジン群とプラセボ群で有害事象の発生頻度に違いは認められなかった1, 2). 2つのリサーチエビデンスは,いずれもRCTのサブ解析

であるため,バイアスリスクは低い一方で,検証された心不全患者のLVEFに違いが認められ,中等度の非直接性が存在する(エビデンス総体の確実性C(弱)).以上から,いずれのアウトカムに関しても定量的SRを行うに至らなかった.しかし,Frailty indexで定義されたフレイル合併に基づくサブ解析に限定されるものの,フレイル合併心不全患者で心不全入院に対するSGLT2阻害薬の有益性を示す報告があり,フレイル合併心不全患者であってもSGLT2阻害薬が有効である可能性があると考えられた.ゆえに,本CQに対しては,弱い推奨とする.なお, Frailty indexはフレイルと関連する症状や兆候,併存疾患,身体機能障害,検査値異常の多寡を数値化したものであり,わが国における代表的診断法であるJ-CHS基準(第9章4.2フレイル・サルコペニアの評価と診断 参照)とは異なるものである点には留意が必要である. (得点の中央値8,見解不一致指数0.26)

代償期の心不全における1日水分摂取量1~1.5 Lを目標とした水分制限を弱く推奨する. (エビデンスレベル:A[弱])

推奨代償期の心不全患者に対する水分制限を推奨すべきか?

CQ 3

代償期心不全患者における水分制限の必要性は長らく議論されてきた.米国のガイドライン1)では具体的な水分摂取に関する推奨が明記されていないが,欧州心臓病学会(ESC)は,過剰な水分摂取を避けるよう推奨している2).しかしながら,水分制限の有効性や安全性についてのエビデンスは依然として限られている.

スコーピングレビューおよびアンブレラレビューを行った結果,代償期心不全患者における水分制限の効果を調査したシステマティックレビューとメタ解析は2つ3, 4)のみで,予後への影響を検証したものはSteinらのメタ解析3)のみであった.AMSTAR2 での評価(付表22)により,

解説Steinらのメタ解析は,今回の推奨を検討するにあたって

最低限の条件が満たされていると考えられた.このメタ解析では,水分制限が全死亡率および入院率の相対リスクを有意に減少させることが示されており3),今回のCQに対する回答の根拠として使用できるものと考えられた.

Holstらの研究によると,代償期心不全患者に対する1500 mL/日の水分制限がより強い口渇感をもたらすと報告された5).しかし,Albertらは,低ナトリウム血症(≦137 mg/dL)を合併した入院心不全患者に対する1000 mL/日の水分制限が30日および60日間のフォローアップで口渇感に有意な違いをもたらさなかったこと,さらに退院後の生活の質(QOL)スコアを改善することを報告した6).具

1 Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. ACC/AHA Joint

Committee Members. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022; 145: e895-e1032. PMID: 35363499 2. McDonagh TA, Metra M, et al. Authors/Task Force Members; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2022; 24: 4-131. PMID: 35083827 3. Stein C, Helal L, Migliavaca CB, et al. Are the recommendation of

sodium and fluid restriction in heart failure patients changing over the past years? A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN 2022; 49: 129-137. PMID: 35623804

文献

4 Simão DO, Júlia da Costa R, Fonseca Verneque BJ, et al. Sodium

and/or fluid restriction and nutritional parameters of adult patients with heart failure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Clin Nutr ESPEN 2021; 45: 33-44. PMID: 34620336 5. Holst M, Strömberg A, Lindholm M, et al. Liberal versus restricted fluid prescription in stabilised patients with chronic heart failure: result of a randomised cross-over study of the effects on healthrelated quality of life, physical capacity, thirst and morbidity. Scand Cardiovasc J 2008; 42: 316-322. PMID: 18609051 6. Albert NM, Nutter B, Forney J, et al. A randomized controlled pilot study of outcomes of strict allowance of fluid therapy in hyponatremic heart failure (SALT-HF). J Card Fail 2013; 19: 1-9. PMID: 23273588 7. Kato NP, Nagatomo Y, Kawai F, et al. Fluid Restriction for Patients

with Heart Failure: Current Evidence and Future Perspectives. J Pers Med 2024; 14: 741. PMID: 39063995

体的には,症状負担に対するQOLスコア,全体的なQOLサマリースコア,および臨床的QOLスコアのいずれも有意な改善がみられた.これら2つのRCTを分析したメタ解析では,水分制限が口渇感に与える影響は統計学的には有意ではなかった4).

これらのエビデンスから,患者の状態に応じた1~1.5 L/日までの水分制限は心不全患者の全死亡および入院リスクの減少に有益である可能性がある7).ただし,メタ解析で出版バイアスの可能性が十分に評価されていないこと,サンプル数が少ない少数の研究に限られること,個々のRCTの古さ(いずれも10年以上前のもの),さらに研究ごとに介入群の水分制限量(1~1.5 L)や対照群の水分摂取量に違いがあることから,エビデンス総体の確実性はC(弱)と評価した7).これらの点を考慮すると,わが国における適用性が限られる可能性があり,本CQに対しては,弱い推奨とした.

なお,通常体重あたりの推奨水分摂取量も設定されるべきと考えられるが,上記メタ解析に採用された試験における介入群の水分摂取量はすべて一律1 L/日ないし1.5 L/日

の設定となっており,今回の推奨で体重あたりの設定は困難と判断した.水分制限の適用には,個別の患者の症状や状態を慎重に評価する必要がある.わが国では,特に重症例でトルバプタンの使用が多く,同薬を内服中の患者では過度の水分制限により脱水,高ナトリウム血症発症のリスクがあり,注意を要する.これら合併症のリスクに関しては慎重に対応する必要があり,患者教育の中で水分制限の利点と欠点を適切に説明する必要がある.

現在,慢性心不全患者(特にNYHA心機能分類II ~III度に該当する患者)に対して,3ヵ月間の自由な水分摂取と水分制限(1日1.5 L)を比較し,QOLに与える影響を調査するための無作為化比較試験のFRESH-UP試験(NCT04551729)が企画されている.当然のことながら,新たな臨床研究の結果により,推奨を再考・アップデートすることは必要になると想定される. (得点の中央値8,見解不一致指数0.26)

付図・付表

CQ1作成過程

付表1 CQ1 作成過程:データベース検索式と検索結果

CQ eGFR 30 mL/分/1.73m2未満の心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか?データベースPubMed日付2023/11/15検索者KT

#検索式文献数1 ("Heart Failure"[Mesh] OR "Heart Failure"[All Fields]) 266,107

2 (("Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Mesh] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[tiab] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[tw]) OR ( " d a p a g l i f l o z i n " [ S u p p l e m e n t a r y C o n c e p t ] O R "dapagliflozin"[All Fields] OR "dapagliflozin s"[All Fields]) OR ("empagliflozin"[Supplementary Concept] OR "empagliflozin"[All Fields]) ) 9,099 3 #1 AND #2 2,697 4 #3 AND ("clinical trial"[Publication Type] OR "randomized controlled trial"[Publication Type])) AND (clinicalstudy[Filter] OR clinicaltrial[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) 388

付表2 CQ1 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表

文献研究デザインP I C O対象患者のLVEF

#326 - McMurrayJJV 2019 [DAPA-HF] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo composite of CV death or worsening HF ≦40%

#131 - Solomon [DELIVER] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo composite of CV death or worsening HF >40%

#327 - Nassif 2019 [DEFINE-HF] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo change in KCCQ-OS or NT-proBNP reduction ≦40%

#286 - Packer 2020 [EMPEROR-Reduced] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Empagliflozin Placebo composite of CV death or hospitalization for HF, composite kidney outcome ≦40%

#196 - Anker 2021 [EMPEROR-Preserved] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Empagliflozin Placebo composite of CV death or hospitalization for HF, composite kidney outcome, change in eGFR >40% #254 - Jensen 2021 [Empire HF Renal] RCTサブ解析<79, ≧79 mL/分/1.73m2 Empagliflozin Placebo change in eGFR ≦40% #186 - Nassif 2021 [PRESERVED-HF] RCT <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo KCCQ-CSS ≧45%

#74 - Nassif 2023 RCTサブ解析[DEFINE-HF + PRESERVED- HF] <60, ≧60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo KCCQ-CSS "LVEF≦40% in DEFINE-HF LVEF≧45% in PRESERVED- HF"

#79 - Sharma 2023 RCTサブ解析[EMPEROR- Preserved] ≥90, 60 to <90, 45 to <60, 30 to <45, <30 mL/分/1.73m2 Empagliflozin Placebo composite of cardiovascular death or hospitalization for HF, composite kidney outcome, change in eGFR >40%

#108 - McCausland 2023 RCTサブ解析[DELIVER] <45, 45 to <60, ≥60 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo composite of CV death or worsening HF, composite kidney outcome, change in eGFR >40%

#199 - McMurrayJJV 2021 RCTサブ解析[DAPA-CKD] 25 to 75 mL/分/1.73m2 Dapagliflozin Placebo composite of CV death or hospitalization for HF, composite kidney outcome, change in eGFR no record

付表3 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心血管死

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心血管死

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 1583 152 9.6 1615 151 9.3 HR 0.99 0.79- 1.25 #108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) eGFR 45-60; 831 eGFR 25-45; 723 eGFR 45-60; 68 eGFR 25-45; 85 eGFR 45-60; 8.2 eGFR 25-45; 11.8 eGFR 45-60; 826 eGFR 25-45; 690 eGFR 45-60; 59 eGFR 25-45; 70 eGFR 45-60; 7.1 eGFR 25-45; 10.1 HR eGFR 45-60; 0.87 eGFR 25-45; 0.87 eGFR 45-60; 0.61-1.23 eGFR 25-45; 0.64-1.20

#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 233 26 11.2 235 18 7.7 HR 0.65 0.36- 1.20

コメント(該当するセルに記入)

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析eGFR<60

かつ

LVEF>40% eGFR<60

かつ

LVEF>40%

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40% eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40%

#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析

付表4 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全入院

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 233 29 12.4 235 20 8.5 HR 0.62 0.35- 1.10 #108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) eGFR 45-60; 831 eGFR 25-45; 723 eGFR 45-60; 111 eGFR 25-45; 142 eGFR 45-60; 13 eGFR 25-45; 20 eGFR 45-60; 826 eGFR 25-45; 690 eGFR 45-60; 65 eGFR 25-45; 125 eGFR 45-60; 8.0 eGFR 25-45; 18 HR eGFR 45-60; 0.56 eGFR 25-45; 0.90 eGFR 45-60; 0.41-0.76 eGFR 25-45; 0.71-1.15

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 161 43 26.7 148 36 24.3 HR 0.80 0.51- 1.25コメント(該当するセルに記入) #199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40% eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40%

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析eGFR<30

かつ

LVEF>40% eGFR<30

かつ

LVEF>40%

付表5 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全増悪

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) eGFR 45-60; 831 eGFR 25-45; 723 eGFR 45-60; 118 eGFR 25-45; 152 eGFR 45-60; 14 eGFR 25-45; 21 eGFR 45-60; 826 eGFR 25-45; 690 eGFR 45-60; 73 eGFR 25-45; 142 eGFR 45-60; 9 eGFR 25-45; 21 HR eGFR 45-60; 0.59 eGFR 25-45; 0.97 eGFR 45-60; 0.44-0.79 eGFR 25-45; 0.77-1.22

コメント(該当するセルに記入)

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40% eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40%

付表6 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院または心血管死

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全入院または心血管死

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#196 - Anker 2021介入研究

EMPEROR-Preserved

結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 1484 321 21.6 1504 263 17.5 HR 0.78 0.66- 0.91 #79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 161 55 34.2 148 45 30.4 HR 0.81 0.55- 1.21 #199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 233 48 20.6 235 36 15.3 HR 0.68 0.44- 1.05 #286 - Packer 2020介入研究

EMPEROR-Reduced

の結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 906 237 26.2 893 202 22.6 HR 0.83 0.69- 1.00

コメント(該当するセルに記入)

#196 - Anker 2021介入研究

EMPEROR-Preserved

結果eGFR<60

かつ

LVEF>40% eGFR<60

かつ

LVEF>40%

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析eGFR<30

かつ

LVEF>40% eGFR<30

かつ

LVEF>40%

#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析

#286 - Packer 2020介入研究

EMPEROR-Reduced

の結果eGFR<60

かつ

LVEF 40% eGFR<60

かつ

LVEF 40%

≦ ≦

付表7 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪または心血管死

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全増悪または心血管死

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#326 - McMurrayJJV 2019介入研究

DAPA-HFの結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 964 254 26.3 962 191 19.9 HR 0.72 0.59- 0.86

#131 - Solomon 2022介入研究

DELIVERの結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 1554 355 22.8 1516 289 19.1 HR 0.81 0.69- 0.94

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) eGFR 45-60; 831 eGFR 25-45; 723 eGFR 45-60; 159 eGFR 25-45; 196 eGFR 45-60; 19.1 eGFR 25-45; 27.1 eGFR 45-60; 826 eGFR 25-45; 690 eGFR 45-60; 113 eGFR 25-45; 176 eGFR 45-60; 13.7 eGFR 25-45; 25.5 HR eGFR 45-60; 0.68 eGFR 25-45; 0.93 eGFR 45-60; 0.54-0.87 eGFR 25-45; 0.76-1.14

コメント(該当するセルに記入) #326 - McMurrayJJV 2019介入研究

DAPA-HFの結果eGFR<60

かつ

LVEF

40% eGFR<60

かつ

LVEF

40%

#131 - Solomon 2022介入研究

DELIVERの結果eGFR<60

かつ

LVEF>40% eGFR<60

かつ

LVEF>40%

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析eGFR 45-60

または

eGFR 25-45

かつ

LVEF>40% eGFR 45-60

または

eGFR 25-45

かつ

LVEF>40%

≤ ≤

付表8 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)KCCQ-CSS の変化量

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカムKCCQ-CSSの変化量(12週時点)

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#186 - Nassif 2021介入研究

PRESERVED-EFの結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)不明不明不明不明不明不明mean effect 6.0 1.3- 10.7 #74 - Nassif 2023介入研究

DEFINE-HFと

PRESERVED- EF

の統合解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)不明不明不明不明不明不明mean effect 4.07 0.70- 7.43

コメント(該当するセルに記入)

#186 - Nassif 2021介入研究eGFR<60

かつ

LVEF 45% eGFR<60

かつ

LVEF 45%対照群と介入群あわせて

135 対 照 群 と 介 入 群 あ わ せ て

135

#74 - Nassif 2023 Pooled patient-level analysis eGFR<60 eGFR<60対照群と介入群あわせて

296 対 照 群 と 介 入 群 あ わ せ て

296

≧ ≧

付表9 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)腎複合イベント

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム腎複合イベント

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 233 51 21.9 235 31 13.2 HR 0.58 0.37- 0.91 #108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) eGFR 45-60; 831 eGFR 25-45; 723 eGFR 45-60; 19 eGFR 25-45; 21 eGFR 45-60; 2.3 eGFR 25-45; 2.9 eGFR 45-60; 826 eGFR 25-45; 690 eGFR 45-60; 15 eGFR 25-45; 29 eGFR 45-60; 1.8 eGFR 25-45; 4.2 HR eGFR 45-60; 0.80 eGFR 25-45; 1.46 eGFR 45-60; 0.41-1.57 eGFR 25-45; 0.83-2.56

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 161 18 11.2 148 13 8.8 HR 0.62 0.30- 1.27コメント(該当するセルに記入) #199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40% eGFR 45-60

または

eGFR 25-45かつ

LVEF>40%

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析eGFR<30

かつ

LVEF>40% eGFR<30

かつ

LVEF>40%

付表10 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)eGFR の変化量

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカムeGFRの変化量

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#254 - Jensen 2021介入研究

EMPIRE-HFの結果低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)高(-2)不明不明不明不明不明不明Mean effect -6.0 -11.7,

-0.4

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)高(-2)不明不明不明不明不明不明Mean effect -1.0 -1.3,

-0.8

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)高(-2)不明不明不明不明不明不明Absolute difference 0.2 -1.30 to 1.75コメント(該当するセルに記入)

#254 - Jensen 2021介入研究

EMPIRE-HFの結果eGFR <79

かつ

LVEF<40% eGFR<79

かつ

LVEF<40% mean change between baseline and 12 weeks

#108 - McCausland 2023介入研究

DELIVERのサブ解析ベースライン腎機能別の報告なし

LVEF>40%ベースライン腎機能別の報告なし

LVEF >40% mean change between baseline and 36 months

#79 - Sharma 2023介入研究

EMPEROR-Preserved

のサブ解析eGFR<30

かつ

LVEF>40% eGFR<30

かつ

LVEF>40% Slope of change in eGFR

付表11 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)介入中止に至った有害事象の発生

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム介入中止に至った有害事象の発生

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 234 12 5.1 235 10 4.3 HR NA NA

コメント(該当するセルに記入) #199 - McMurrayJJV 2021介入研究

DAPA-CKDのサブ解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析eGFR 25-75 LVEF

測定なく, HF

既往データに基づく解析

付表12 CQ1 作成過程:評価シート(介入研究)エビデンス総体

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象eGFR<30 mL/分/1.73m2の心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)エビデンスの強さ

強(A)中(B)弱(C)非常に弱(D)

エビデンス総体リスク人数(アウトカム率)

アウトカム研究デザイン

/研究数バイアスリスク非一貫性不精確性非直接性その他(出版バイアスなど)上昇要因(観察研究)対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値) 95 % 信 頼 区 間エビデンスの強さアウトカムの重要性コメント

心血管死RCTサブ解析3本低(0)低(0)中/疑

い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 9 eGFRのカットオフ値がCQと大きく異なっており,またLVEF>40%の患者群もしくは心不全既往のある患者に限られる

心不全入院RCTサブ解析3本低(0)低(0)中/疑

い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8 eGFR<30 の報告が1本あるものの,その他の報告ではカットオフ値がCQと大きく異なっており,試験間でLVEFの値に相違がある

心不全増悪RCTサブ解析1本低(0)低(0)中/疑

い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8 Dapagliflozinの結果のみで,LVEF>40%に限られる

心不全入院または心血管死RCT 2本+RCTサブ解析2本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8 eGFR<30 の報告が1本あるものの,その他の報告ではカットオフ値がCQと大きく異なっており,試験間でLVEFの値に相違がある

心不全増悪または心血管死RCT 2本+RCTサブ解析1本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8 Dapagliflozinの結果のみで,LVEFも2本のRCTで異なる

KCCQ-CSSの変化量(12週時点) RCT 1本+RCTサブ解析1本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 7アウトカムの報告が不十分で定量評価が困難

腎複合イベントRCTサブ解析3本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 7 eGFR<30 の報告が1本あるものの,その他の報告ではカットオフ値がCQと大きく異なっており,試験間でLVEFの値やアウトカムに相違がある

eGFRの変化量RCTサブ解析3本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 6 eGFR<30 の報告が1本あるものの,その他の報告ではカットオフ値がCQと大きく異なっており,試験間でLVEFの値やアウトカムに相違がある

PubMed検索式(("Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[MeSH Terms] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Title/Abstract] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Text Word] OR ("dapagliflozin"[Supplementary Concept] OR "dapagliflozin" [All Fields] OR "dapagliflozin s"[All Fields]) OR ("empagliflozin"

[Supplementary Concept] OR "empagliflozin"[All Fields])) AND ("Heart Failure"[MeSH Terms] OR "Heart Failure"[All Fields]) AND ("clinical trial"[Publication Type] OR "randomized controlled trial"[Publication Type])) AND (clinicalstudy[Filter] OR clinicaltrial[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter])

Record screened (1st screening)

(n=387)

Full-text articles assessed for eligibility (2nd screening)

(n=47)

Studies included in qualitative synthesis

(n=11) Records excluded

(n=340)

Full-text articles excluded, with reasons

(n= 36)

Total records identified through database searching

(n=387)

付図1 CQ1 作成過程:データベース検索結果

CQ2作成過程

付表13 CQ2 作成過程:データベース検索式と検索結果

CQフレイル合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか.データベースPubMed日付2023/11/15検索者KT

#検索式文献数1 ("Heart Failure"[Mesh] OR "Heart Failure"[All Fields]) 266,107

2 (("Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Mesh] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[tiab] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[tw]) OR ( " d a p a g l i f l o z i n " [ S u p p l e m e n t a r y C o n c e p t ] O R "dapagliflozin"[All Fields] OR "dapagliflozin s"[All Fields]) OR ("empagliflozin"[Supplementary Concept] OR "empagliflozin"[All Fields]) ) 9,099 3 #1 AND #2 2,697 4 #3 AND ("clinical trial"[Publication Type] OR "randomized controlled trial"[Publication Type])) AND (clinicalstudy[Filter] OR clinicaltrial[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) 388

付表14 CQ2 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表

文献研究デザインP I C O対象患者のLVEF #157 - Butt 2022 RCTサブ解析[DAPA-HF] FI class≦0.21, 0.21-0.30, ≧0.31 Dapagliflozin Placebo CV death ≦40%

#130 - Butt 2022 RCTサブ解析[DELIVER] FI class≦0.21, 0.21-0.30, ≧0.31 Dapagliflozin Placebo composite of worsening HF or CV death >40%

付表15 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心血管死

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象フレイル合併心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心血管死

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#157 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 358 56 15.6 386 58 15.0 HR 0.97 0.67- 1.40

#130 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 766 91 11.9 725 69 9.5 HR 0.79 0.58- 1.08

コメント(該当するセルに記入)

#157 - Butt 2022介入研究

DAPA-HFのサブ解析DAPA_HF

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

2 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF 40% FI

0.311群

LVEF 40% FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

#130 - Butt 2022介入研究

DELIVERのサブ解析DELIVER

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

5 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF>40% FI

0.311群

LVEF>40%

FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

≦ ≧ ≦ ≧

≥ ≧

付表16 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心不全入院

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象フレイル合併心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全入院

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#157 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 358 84 23.5 386 65 16.8 HR 0.68 0.49- 0.94

#130 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 766 169 22.1 725 115 15.9 HR 0.69 0.54- 0.87

コメント(該当するセルに記入)

#157 - Butt 2022介入研究

DAPA-HFのサブ解析DAPA_HF

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

2 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF 40% FI

0.311群

LVEF 40% FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

#130 - Butt 2022介入研究

DELIVERのサブ解析DELIVER

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

5 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF>40% FI

0.311群

LVEF>40%

FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

≦ ≧ ≦ ≧ ≧ ≧

付表17 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)心不全増悪または心血管死

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象フレイル合併心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカム心不全増悪または心血管死

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#157 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 358 119 33.2 386 96 24.9 HR 0.71 0.54- 0.93

#130 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) 766 227 29.6 725 167 23.0 HR 0.74 0.61- 0.91

コメント(該当するセルに記入)

#157 - Butt 2022介入研究

DAPA-HFのサブ解析DAPA_HF

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

2 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF 40% FI

0.311群

LVEF 40% FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

#130 - Butt 2022介入研究

DELIVERのサブ解析DELIVER

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

5 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF>40% FI

0.311群

LVEF>40%

FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

≦ ≧ ≦ ≧ ≧ ≧

付表18 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)KCCQ-CSS の変化量

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象フレイル合併心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)

アウトカムKCCQ-CSSの変化量(8ヵ月時点)

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化I T Tアウトカム不完全報告選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値)信頼区間#157 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) NA NA NA NA NA NA 8 ヵ 月 時 点 の ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 ( プ ラ セ ボ 補 正 ) 4.2 1.4- 7.1 #130 - Butt 2022介入研究低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)低(0)低(0)低(0)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1)低(0)中/疑い(-1) NA NA NA NA NA NA 8 ヵ 月 時 点 の ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 ( プ ラ セ ボ 補 正 ) 2.2 0.1- 4.2コメント(該当するセルに記入)

#157 - Butt 2022介入研究

DAPA-HFのサブ解析DAPA_HF

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

2 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF 40% FI

0.311群

LVEF 40% FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

#130 - Butt 2022介入研究

DELIVERのサブ解析DELIVER

自体はITTだが,

FI算出ができなかった

5 症 例 を 除 外FI

0.311群

LVEF>40% FI

0.311群

LVEF>40%

FI≧0.311群における対象と介入FI ≧0.311 群におけるDapagliflozinのプラセボに対する効果量

≦ ≧ ≦ ≧ ≧ ≧

付表19 CQ2 作成過程:評価シート(介入研究)エビデンス総体

診療ガイドライン心不全診療ガイドライン対象フレイル合併心不全患者介入SGLT2阻害薬対照プラセボ* 各項目の評価(バイアスリスク,非直接性,まとめ)

高(-2)中/疑い(-1)低(0)エビデンスの強さ

強(A)中(B)弱(C)非常に弱(D)

エビデンス総体リスク人数(アウトカム率)

アウトカム研究デザイン/研究数バイアスリスク非一貫性不精確性非直接性その他(出版バイアスなど)上昇要因(観察研究)対照群分母対照群分子( % )介入群分母介入群分子( % )効果指標(種類)効果指標(値) 95 % 信 頼 区 間エビデンスの強さアウトカムの重要性コメント心血管死RCT サブ解析2本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 9いずれもダパグリフロジンのRCTのサブ解析研究であるが,検証対象患者の左室収縮能が異なる

心不全入院RCT サブ解析2本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8いずれもダパグリフロジンのRCTのサブ解析研究であるが,検証対象患者の左室収縮能が異なる心不全増悪または心血管死亡RCT サブ解析2本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 8いずれもダパグリフロジンのRCTのサブ解析研究であるが,検証対象患者の左室収縮能が異なるKCCQ-CSSの変化量(8ヵ月時点) RCT サブ解析2本低(0)低(0)中/疑い(-1)中/疑い(-1)低(0)弱(C) 7いずれもダパグリフロジンのRCTのサブ解析研究であるが,検証対象患者の左室収縮能が異なる

PubMed検索式(("Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[MeSH Terms] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Title/Abstract] OR "Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors"[Text Word] OR ("dapagliflozin"[Supplementary Concept] OR "dapagliflozin" [All Fields] OR "dapagliflozin s"[All Fields]) OR ("empagliflozin"

[Supplementary Concept] OR "empagliflozin"[All Fields])) AND ("Heart Failure"[MeSH Terms] OR "Heart Failure"[All Fields]) AND ("clinical trial"[Publication Type] OR "randomized controlled trial"[Publication Type])) AND (clinicalstudy[Filter] OR clinicaltrial[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter])

Record screened (1st screening)

(n=387)

Full-text articles assessed for eligibility (2nd screening)

(n=47)

Studies included in qualitative synthesis

(n=2) Records excluded

(n=340)

Full-text articles excluded, with reasons

(n= 45)

Total records identified through database searching

(n=387)

付図2 CQ2 作成過程:データベース検索結果

CQ3作成過程

付表20 CQ3 RC-1 推奨文草案(Individual perspective)

1.CQ心不全患者における水分制限を推奨すべきか? 2.推奨文草案代償期の心不全における水分制限を考慮することを(弱く)推奨する. 3.作成グループにおける,推奨に関連する価値観や意向(検討したアウトカム別に,一連の価値観を想定する)まず心不全においての水分制限は慢性期に限定し,重要なアウトカムとしては心血管イベント,再入院および死亡を想定している.水分制限に特徴的な負のアウトカムとして口渇が挙げられる. 4.CQ に対するエビデンス総体の総括(重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの強さ)

○ A(強) ○ B(中) ◉ C(弱) ○ D(非常に弱い)

5.推奨の強さを決定するための評価項目(下記の項目について総合して判定する)推奨の強さの決定に影響する要因判定説明アウトカム全般に関する全体的なエビデンスが強い・ 全体的なエビデンスが強いほど推奨度は「強い」とされる可能性が高くなる.・ 逆に全体的なエビデンスが弱いほど,推奨度は「弱い」とされる可能性が高くなる. ○ はい◉ いいえメタ解析においても有効性が示されているが,それぞれの研究の質が高いとは言いがたく,大規模臨床試験がない.益と害のバランスが確実(コストは含まず)・ 望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きいほど,推奨度が強くなる可能性が高い.・ 正味の益が小さければ小さいほど,有害事象が大きいほど,益の確実性が減じられ,

推奨度が「弱い」とされる可能性が高くなる. ○ はい◉ いいえ害としての口渇感があり,有益性とのバランスが難しい.推奨の強さに考慮すべき要因患者・市民の価値観・希望や好み,負担の確実さ(あるいは相違),医療費のうち自己負担分,患者の立場から見たその他の資源利用など:患者の嗜好・水分制限に対する世界的な風潮を考慮する必要がある6.費用対効果の観点からの留意事項(費用対効果を検討した場合のみ記載するが,臨床的な推奨とは別に取り扱う):検討なし.明らかに当てはまる場合は「はい」とし,それ以外は,どちらともいえないを含め「いいえ」とする. Andrews JC, et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation’s direction and strength. J Clin Epidemiol 2013; 66: 726-735. より作成

付表21 CQ3 RC-5 推奨作成の経過

1 スコーピングレビュー:ガイドラインの状況

現在のガイドラインにおける心不全における水分制限の記述を表にまとめた.これまでの日本の心不全ガイドラインでは,水分制限に関する推奨事項に触れていない.米国(ACC/AHA/HFSA)のガイドライン1),欧州心臓病学会(ESC) 2)では,高度心不全および低ナトリウム血症患者における水分制限に関して推奨を行っている。しかしながら,画一的な水分制限や,過剰の水分摂取のどちらかに偏ることなく,症例毎に調整することが求められている.一般的に,通常の水分摂取量は1.5~

2.5 L/日(15~30 mL/kg/日)である.これを超えてくると水分摂取は自由な水分摂取や,大量の水

分摂取とみなされ,逆にこれより少ない範囲を一般的に水分制限と考えることが多い.

本CQにおいて後述するスコーピングレビュー・AMSTAR2 の評価を行っている際に,ESCのHeart Failure Associationによる日々の水分・塩分制限に関するコンセンサスステートメントが発行された(Mullens W, et al. Eur J Heart Fail. 2024; 26: 730-741. PMID: 38606657).これは現在の臨床現場で水分・塩分制限が重要なトピックであることを示す1つの根拠となるものである.

2 スコーピングレビュー:Umbrella review

心不全患者における水分制限が臨床結果および患者報告アウトカムに与える影響を探るために, 2023年10月にPubMedで次の検索語を使用してシステマティックレビュー(SR)を検索した:「heart failure」[MeSH] AND(「Water restriction」または「fluid restriction」)AND(「systematic」[Filter]または「Meta-Analysis」[Publication Type]).これらの検索語は,ノイズを減らすためにあらかじめ定義されたPICOTS-SD(人口,介入,比較対象,結果,設定,および研究デザイン)ガイドラインを使用して特定された.出版期間は2013年から2023年までである.

その結果,8つのSRが特定されたが,1つの論文はスペイン語で書かれていたため除外された.残りの7つのSRおよびメタ解析の無作為化比較試験のほとんどは,ナトリウムおよび水分制限を含む食事療法の介入に焦点を当てていた.また,心臓リハビリテーションにも焦点を当てており,食事,運動,および水分制限の遵守を強調していた.水分制限のみの影響を調査する分析を含むSRは2つだけであった.このうちSimaoらの研究4)は塩分制限に水分制限を加えるかということが主体であり,われわれのCQに合致しないと考えた.Steinらの研究3)は今回のわれわれのCQに合致すると考えたため,最終的にこの研究についてAMSTAR2により本SRを用いるかどうかについての検討を行うこととした.

さらに,コクランSRのデータベースをチェックしたが,追加のSRはみつからなかった.現在進行中の研究を評価するためにClinicalTrial.govでも同様のキーワードによる包括的な検索を行ったところ,FRESH-UP研究(NCT04551729)が同定された.FRESH-UP研究は,3ヵ月間における自由な水分摂取もしくは水分制限(1,500 mL/日)が外来心不全患者,特にNYHA心機能分類II-III度

表 心不全患者に対する水分制限に関する現在のガイドライン推奨事項

ガイドライン日本循環器学会ACC/AHA/HFSA 1) ESC 2)

推奨事項特定の推奨なし高度心不全および低ナトリウム血症患者に対するうっ血症状の軽減のための水分制限過剰の水分摂取を避ける.水分制限は重度の心不全または低ナトリウム血症の患者に対して症状とうっ血を緩和するために1.5~2 L/日まで考慮されるかもしれないCORクラスIIb CORなしACC: American College of Cardiology(米国心臓病学会),AHA: American Heart Association(米国心臓協会), HFSA: Heart Failure Society of America(米国心不全学会),ESC: European Society of Cardiology(欧州心臓病学会),COR: 推奨クラス

に該当する患者の生活の質(QOL)に与える影響を調査するために設計された多施設共同無作為化比較オープンラベル試験であり,506人の患者登録(各グループ253人)を目標にしている.主要なアウトカムは,3ヵ月後のカンザスシティ心筋症質問票(KCCQ)の全体概要スコアで評価されるQOLである.二次アウトカムには,口渇,KCCQ臨床要約スコア,および死亡や心不全入院などの安全性アウトカムが含まれる.この研究は,水分制限がQOLや他の患者報告アウトカムに与える影響についての重要な情報を提供すると考えられる.

3 Steinらによるメタ解析に関するAMSTAR2による評価と内容

レビューの質は,AMSTAR 2ツールを使用して3人の研究者(AM,YN,NPK)によって独立して評価された(付表22).3人の研究者に関しての評価で意見が分かれたところは3人で議論し,課題はあるものの,このメタ解析の結果は本ガイドラインにおけるCQに使用することが可能と判断した.このメタ解析の弱点として,著者がメタ解析の結果に対する個々の研究のバイアスリスクの影響を評価していない点が指摘された.分析に使用された研究の大多数が全体的なバイアスレベルが高いとされていたにもかかわらず,この点は未解決のままであった.さらに,このレビューが出版バイアスを評価していないことも弱点と考えられた.これは含まれる研究の数が少ないことに起因しているが,われわれのスコーピングレビューの際にもSteinらの検索期間および検索用語に合わせて再検索したが,これに加えることが可能な論文は同定されなかったため,現時点ではこの研究が本CQにおける推奨に用いるのに最適であると考えた.前述のとおりFRESH-UP研究などの結果が公表された段階や,またはそのほかの研究結果が発表されたときに再検討が必要だと考えられる.

Steinらによるメタ解析では,3つの無作為化比較試験に組み入れられた331人の心不全患者が解析された3).その結果,水分制限のみが通常のケアと比較して全死亡(相対リスク0.32,95%CI 0.13-0.82,I2=0%)および入院(相対リスク0.46,95%CI 0.27-0.77,I2=37%)の相対リスクを有意に減少させることが示された.逆に,ナトリウムおよび水分制限の組み合わせは,死亡(相対リスク0.92,95%CI 0.49-1.73,I2=7%)または入院(相対リスク0.94,95%CI 0.75-1.19,I2=0%)に対して何の利益も示さなかった.詳細は,Steinらによるメタ解析3)のFigure 2~5を参照されたい.「口渇」のアウトカムについては,Steinらによるメタ解析3)では,VASが10点スケールとして標準化され,水分制限が口渇を有意に増悪させることが示された(加重平均差-2.08,95%CI -3.81- 0.34,I2=54%).解析に含まれたHolstらの研究は,1500 mL/日の水分制限が代償期心不全患者(NYHA心機能分類II度)の口渇を増悪させることを示した(無作為化クロスオーバー試験,n=64,中間値51対23,P<0.001) 5).対照的に,Albertらは,急性非代償性心不全で入院した患者を1000 mL/日の水分制限グループと通常のケアグループに割り付け,30日間,60日間のフォローアップで口渇に有意な違いはないことを報告した(30日,中央値50対50,P=0.77; 60日,40対50, P=0.60) 6).参加者の心不全の状態(代償または非代償)の違いや,クロスオーバーデザインまたは無作為化比較試験などの研究デザインの違い,フォローアップ期間の違い,サンプルサイズの小ささなど,いくつかの要因による可能性がある.したがって,水分制限が口渇に与える影響を包括的に調査するためには,より大規模な無作為化比較試験が必要と考えられる.

Albertらは,1000 mL/日の水分制限が退院60日後のKCCQの症状負担に対するQOLスコア(中央値83.3対50,p=0.018),全体的なQOLサマリースコア(中央値72.6対51.0,p=0.038),および臨床的QOLスコア(中央値75.5対59.1,P=0.039)でよりよい結果をもたらすことを示した6).

付表22 CQ3 Stein らによるメタ解析に関するAMSTAR2 による評価

項目CONSENSUS

1.  Did the research questions and inclusion criteria for the review include the components of PICO? YES 2.  Did the report of the review contain an explicit statement that the review methods were established

prior to the conduct of the review and did the report justify any significant deviations from the protocol? Partial YES 3.  Did the review authors explain their selection of the study designs for inclusion in the review? YES 4.  Did the review authors use a comprehensive literature search strategy? Partial Yes

5 Did the review authors perform study selection in duplicate? YES

6 Did the review authors perform data extraction in duplicate? YES

7.  Did the review authors provide a list of excluded studies and justify the exclusions? Partial Yes

8 Did the review authors describe the included studies in adequate detail? YES

9.  Did the review authors use a satisfactory technique for assessing the risk of bias (RoB) in individual

studies that were included in the review? YES 10.  Did the review authors report on the sources of funding for the studies included in the review? NO 11.  If meta-analysis was performed did the review authors use appropriate methods for statistical

combination of results? YES 12.  If meta-analysis was performed, did the review authors assess the potential impact of RoB in

individual studies on the results of the meta-analysis or other evidence synthesis? NO 13.  Did the review authors account for RoB in individual studies when interpreting/ discussing the results

of the review?割れる意見(Limitationで言及のみ) 14.  Did the review authors provide a satisfactory explanation for, and discussion of, any heterogeneity

observed in the results of the review?悩ましい判断であるが

YESに近い

15.  If they performed quantitative synthesis did the review authors carry out an adequate investigation of

publication bias (small study bias) and discuss its likely impact on the results of the review? NO 16.  Did the review authors report any potential sources of conflict of interest, including any funding they

received for conducting the review? YES

付表23 CQ3 RC-7 EtD フレームワーク(Clinical recommendation: Individual perspective)疑問

CQ:代償期の心不全患者における水分制限を推奨すべきか?集団代償期心不全介入水分制限比較対照コントロール(制限なし)主要なアウトカム死亡・心血管死亡,心不全再入院セッティング外来視点individual perspective背景水分制限は歴史的にも代償期心不全の重要な治療方法の1つ,セルフケアの1つとして考慮されているが,実際にその有効性は患者の口渇などの副次的効果を含めて本当に高いのかについての議論に決着はついていない利益相反利益相反はCOI委員会により確認済み

評価

基準1. 問題 この問題は優先事項か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく,いいえ○ おそらく,はい◉ はい○ さまざま○ 分からないESCのHeart Failure Association によるコンセンサスステートメントが2024年に公表されているように,現在非常に臨床現場で求められる内容であるFRESH-UP研究(NCT04551729)以外には,現在主要な研究は実施されていない可能性がある基準2. 望ましい効果 予期される望ましい効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ わずか○ 小さい◉ 中○ 大きい○ さまざま○ 分からないSteinらによるメタ解析結果を含めて全死亡・心不全再入院・QOL改善効果が期待される基準3. 望ましくない効果 予期される望ましくない効果はどの程度のものか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きい◉ 中○ 小さい○ わずか○ さまざま○ 分からない口渇は有意に水分制限で多いことが示されている基準4. エビデンスの確実性 効果に関する全体的なエビデンスの確実性はどの程度か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 非常に弱い◉ 弱○ 中○ 強○ 採用研究なしある程度効果が認められるが,研究としての参加者のHF状態(代償または非代償)の違い,研究開始時期,フォローアップ期間の違い,サンプルサイズの小ささなど確実性は低くなる

基準5. 価値観 人々が主要なアウトカムをどの程度重視するかについて重要な不確実性やばらつきはあるか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 重要な不確実性またはばらつきあり◉ 重要な不確実性またはばらつきの可能性あり○ 重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし○ 重要な不確実性またはばらつきはなし患者の口渇と全死亡/心不全再入院/QOLの比較は非常に難しいことと,水分制限自体のもつ個人の自由の制限という社会的難しさがある基準6. 効果のバランス 望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入もしくは比較対照を支持するか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照が優れている○ 比較対照がおそらく優れている○ 介入も比較対照もいずれも支持しない◉ おそらく介入が優れている○ 介入が優れている○ さまざま○ 分からない価値観を考えなければ,介入を指示する基準7. 費用対効果 その介入の費用対効果は介入または比較対照のどちらが優れているか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 比較対照の費用対効果がよい○ 比較対照の費用対効果がおそらくよい○ 介入も比較対照もいずれも支持しない◉ 介入の費用対効果がおそらくよい○ 介入の費用対効果がよい○ さまざま○ 採用研究なし水分制限自体にはコストがかからないため,心不全教育の一環として実施可能であり,費用対効果の先行研究はないが比較対象と費用が変わらないため費用対効果が優れていると考えられる(dominant)基準8. 必要資源量 資源利用はどの程度大きいか?判断リサーチエビデンス追加的考察○ 大きな増加○ 中等度の増加◉ 無視できるほどの増加や減少○ 中等度の減少○ 大きな減少○ さまざま○ 分からない記載ないが,通常セルフケア教育の一環である基準9. 容認性 この選択肢は重要な利害関係者にとって妥当なものか?判断リサーチエビデンス追加的考察◉ いいえ○ おそらく,いいえ○ おそらく,はい○ はい○ さまざま○ 分からない患者自身にとっての口渇などを考えた価値観を判断することは難しい基準10. 実行可能性 その介入は実行可能か?判断リサーチエビデンス追加的考察○ いいえ○ おそらく,いいえ◉ おそらく,はい○ はい○ さまざま○ 分からない介入の実行は可能で,水分制限が個人でどこまで順守できるかについては薬剤等よりモニタリングが難しい

判断の要約

判断

問題いいえおそらく,いいえおそらく,はいはいさまざま分からない望ましい効果わずか小さい中大きいさまざま分からない望ましくない効果大きい中小さいわずかさまざま分からないエビデンスの確実性非常に弱い弱中強採用研究なし

価値観重要な不確実性またはばらつきあり重要な不確実性またはばらつきの可能性あり重要な不確実性またはばらつきはおそらくなし重要な不確実性またはばらつきはなし

効果のバランス比較対照が優れている比較対照がおそらく優れている介入も比較対照もいずれも支持しないおそらく介入が優れている介入が優れているさまざま分からない

費用対効果比較対照の費用対効果がよい比較対照の費用対効果がおそらくよい介入も比較対照もいずれも支持しない介入の費用対効果がおそらくよい介入の費用対効果がよいさまざま採用研究なし

必要資源量大きな増加中等度の増加無視できるほどの増加や減少中等度の減少大きな減少さまざま分からない容認性いいえおそらく,いいえおそらく,はいはいさまざま分からない実行可能性いいえおそらく,いいえおそらく,はいはいさまざま分からない

推奨のタイプ

当該介入に反対する

強い推奨当該介入に反対する

条件付きの推奨当該介入または比較対照の

いずれかについての

条件付きの推奨当該介入の条件付き

の推奨当該介入の強い推奨

○ ○ ○ ◉ ○

結論

推奨解説文参照正当性解説文参照サブグループに関する検討事項設定なし実施に関わる検討事項解説文参照監視と評価解説文参照研究上の優先事項解説文参照出典:Schünemann H, Broźek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from guidelinedevelopment.org/handbook. より作成

付表24 臨床研究名一覧

CAPITAL-RCT Carvedilol Post-Intervention Long-Term Administration in Large-scale Randomized Controlled Trial CAPRICORN Carvedilol Post Infarction Survival Control in Left Ventricular Dysfunction

CARES Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Participants With Gout and Cardiovascular Comorbidities CARRESS-HF Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure

CASTLE-AF Catheter Ablation vs. Standard Conventional Treatment in Patients With LV Dysfunction and AF

CASTLE-HTx Catheter Ablation for Atrial Fibrillation in Patients With End-Stage Heart Failure and Eligibility for Heart Transplantation CAT-HF Cardiovascular Improvements With MV-ASV Therapy in Heart Failure CERTIFY Cardiac Resynchronization Therapy in Atrial Fibrillation Patients Multinational Registry CHAMP-HF Change the Management of Patients with Heart Failure CHANCE-HF Carbohydrate Antigen-125-guided Therapy in Heart Failure CHARM Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity–

CHARM-Preserved Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity– Preserved CHART Chronic Heart failure Analysis and Registry in the Tohoku district CHASM-CS Cardiac Sarcoidosis Multi-Center Randomized Controlled Trial

CLOROTIC Combination of Loop With Thiazide-type Diuretics in Patients With Decompensated Heart Failure COACH Comparison of Outcomes and Access to Care for Heart Failure Trial

COAPT Cardiovascular Outcomes Assessment of the Mitra-Clip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients With Functional Mitral Regurgitation COMPANION Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure

CONFIRM-HF Ferric Carboxymaltose Evaluation on Performance in Patients With Iron Deficiency in Combination With Chronic Heart Failure CORONA Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure DanGer Shock Danish–German Cardiogenic Shock

DANISH Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients With Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality DAPA-HF Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure

ABYSS Assessment of Beta-Blocker Interruption 1 Year after an Uncomplicated Myocardial Infarction on Safety and Symptomatic Cardiac Events Requring Hospitalization

ACTIVE-ADHF Effects of acute phase intensive exercise training in patients with acute decompensated heart failure ADHERE Acute Decompensated Heart Failure National Registry

ADVENT-HF Effect of Adaptive Servo Ventilation (ASV) on Survival and Hospital Admissions in Heart Failure ADVOR Acetazolamide in Decompensated Heart Failure With Volume Overload

AF Frontier Atrial Fibrillation registry to Follow the long-teRm Out comes and use of aNTIcoagulants aftER Ablation

AFFIRM-AHF Randomised, Double-blind Placebo Controlled Trial Comparing the Effect of Intravenous Ferric Carboxymaltose on Hospitalizations and Mortality in Iron Deficient Subjects Admitted for Acute Heart Failure AMICA Atrial Fibrillation Management in Congestive Heart Failure With Ablation

ANDROMEDA Efficacy and Safety of Daratumumab in Combination with Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CyBorD) Compared With CyBorD Alone in Newly Diagnosed Systemic AL Amyloidosis APOLLO Efficacy and Safety of ALN-TTR02 in Transthyretin(TTR)-Mediated Polyneuropathy

APOLLO-B Study to Evaluate Patisiran in Patients with Transthyretin-type Amyloidosis with Cardiomyopathy (ATTR amyloidosis with cardiomyopathy)

AQUAMARINE Answering the Question of Tolvaptan’s Efficacy for Patients With Acute Decompensated Heart Failure and Renal Failure ASCEND-HF Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure ATTEND Registry Acute Decompensated Heart Failure Syndromes registry ATTR-ACT Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial ATTRibute-CM Efficacy and Safety of AG10 in Subjects With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy BIOSTAT-CHF Biology Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure

BUDAPEST CRT Biventricular Upgrade on left ventricular reverse re modelling and clinical outcomes in patients with left ventricular Dysfunction and intermittent or permanent APical/SepTal right ventricular pacing Upgrade CRT

CAMERA-MRI Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction-Magnetic Resonance Imaging

DAPA-MI Dapagliflozin in patients with MI

DELIVER Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure DIG Digitalis Investigation Group DINAMIT Defibrillator in Acute Myocardial Infarction Trial DOREMI Dobutamine Compared with Milrinone DOSE Diuretic Optimization Strategies Evaluation EchoCRT Echocardiography Guided Cardiac Resynchronization Therapy

EFFORT Effect of Early Nutritional Therapy on Frailty, Functional Outcomes and Recovery of Undernourished Medical Inpatients Trial EMMY Empagliflozin in Patients With Acute Myocardial Infarction

EMPACT-MI trial Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients with Acute Myocardial Infarction

EMPEROR- Preserved Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

EMPEROR- Reduced Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction

EMPULSE Empagliflozin in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure Who Have Been Stabilized Heart Failure EPHESUS Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study

ESCAPE Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness EVEREST Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan EVEREST II Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study II

EVOLUTION-HF Utilization of Dapagliflozin and Other Guideline Directed Medical Therapies in Heart Failure Patients: A Multinational Observational Study Based on Secondary Data EXPLORER-HCM Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy FAIR-HF Ferinject Assessment in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure FAIR-HFpEF Effect of IV Iron in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction FAST Febuxostat versus Allopurinol Streamlined

FIDELIO-DKD FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease FIDELITY Combined FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Trial Programme FIGARO-DKD FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease

FIGHT Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment FIRST Flolan International Randomized Survival Trial

FLOW Research Study To See How Semaglutide Works Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease

GISSI-HF Effects of n-3 PUFA and Rosuvastatin on Mortality-Morbidity of Patients with Symptomatic CHF GOREISAN-HF Goreisan for Heart Failure

GUIDE-IT Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker Intensified Treatment in Heart Failure GWTG-HF Get With The Guideline-Heart Failure

Harmony Outcomes Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease

HEART-FID Randomized Placebo-controlled Trial of FCM as Treatment for Heart Failure With Iron Deficiency/and Sub-Study

HELIOS-B Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Vutrisiran in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy (ATTR Amyloidosis With Cardiomyopathy) HERB-DH1 HERB Digital Hypertension 1

HERMES Effects of ziltivekimab versus placebo on morbidity and mortality in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction and systemic inflammation HF-ACTION Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure Hokuriku-Plus AF Hokuriku-plus Heart Failure Registry Study Horizon-HCM Mavacamten in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy IABP-SHOCK II Intraaortic Balloon Pump in Cardiogenic Shock II I-PRESERVE Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

IRONMAN Effectiveness of Intravenous Iron Treatment vs. Standard Care in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency

IRONMET-HFpEF Impact of Intravenous Iron Repletion On Mechanisms of Exercise InTolerance in HFpEF IRONOUT-HF Oral Iron Repletion Effects on Oxygen Uptake in Heart Failure JCARE-CARD Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology J-DHF Japanese Diastolic Heart Failure Study J-LAND study Japan Landiolol study

J-LAND II Japan Landiolol study II JROAD Japanese Registry of All Cardiac and Vascular Diseases JROADHF Japanese Registry of Acute Decompensated Heart Failure J-STICH Japanese Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure KCHF Registry Kyoto Congestive Heart Failure Registry

K-STAR Kanagawa Aquaresis Investigators Trial of Tolvaptan on Heart Failure Patients with Renal Impairment KUNIUMI Registry Kobe University Heart Failure Registry in Awaji Medical Center Registry LASCAR-AHF Low-dose Administration of Carperitide for Acute Heart Failure MADIT II Multicenter Automated Defibrillator Implantation Trial II

MADIT-CRT Multicenter Automatic Defibrillator Implantation With Cardiac Resynchronization Therapy MINT Myocardial Ischemia and Transfusion MIRACLE Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation

MITRA-FR Percutaneous Repair with the MitraClip Device for Severe Functional/Secondary Mitral Regurgitation

MOMENTUM3 MagLev Technology in Patients Undergoing Mechanical Circulatory Support Therapy with HeartMate 3

myPACE Personalized Pacing: A New Paradigm for Patients With Diastolic Dysfunction or Heart Failure With Preserved Ejection Fraction NEAT-HFpEF Nitrate’s Effect on Activity Tolerance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction NOURISH Oral Nutritional Supplement in Older Hospitalized Patients

ODYSSEY OUTCOMES Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab OPTIMAAL Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan

OPTIME-CHF Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure

OPTIMIZE-HF Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure

PACE HFpEF Physiologic Accelerated Pacing as Treatment for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

PARADIGM-HF Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

PARADISE-MI Prospective ARNI versus ACE Inhibitor Trial to Determine Superiority in Reducing Heart Failure Events after Myocardial Infarction PARAGLIDE-HF Prospective comparison of ARNI with ARB Given following stabiLization In DEcompensated HFpEF

PARAGON-HF Prospective Comparison of ARNI With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction

PARALLAX Prospective Comparison of ARNI vs Comorbidity-Associated Conventional Therapy on Quality of Life and Exercise Capacity PARR-2 Positron Emission Tomography and Recovery Following Revascularization-2

PEARL-HF efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebocontrolled study in patients with chronic heart failure PEP-CHF Perindopril for Elderly People With Chronic Heart Failure

PRIMA II trial Can NT-ProBNP-Guided Therapy During Hospital Admission for Acute Decompensated Heart Failure Reduce Mortality and Readmissions?

PROFID EHRA Prevention of Sudden Ccardiac Death after Myocardial Infarction by Defibrillator Implantation European Heart Rhythm Association RAFT Resynchronization–Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial

RAFT-AF Rhythm Control– Catheter Ablation With or Without Anti-arrhythmic Drug Control of Maintaining Sinus Rhythm Versus Rate Control With Medical Therapy and/or Atrio-ventricular Junction Ablation and Pacemaker Treatment for Atrial Fibrillation RAPID-HF Rate-Adaptive Atrial Pacing in Diastolic Heart Failure

REALITY-AHF Registry Focused on Very Early Presentation and Treatment in Emergency Department of Acute Heart Failure

REALIZE-K Efficacy and Safety of SZC for the Management of High Potassium in Patients with Symptomatic HFrEF Receiving Spironolactone RED-HF Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure

REDUCE-AMI Randomized Evaluation of Decreased Usage of Beta-Blockers after Acute Myocardial Infarction REHAB-HF Rehabilitation Therapy in Older Acute Heart Failure Patients

RELAX Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status and Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure

REMATCH Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure

REMINDER Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Trial Evaluating Safety And Efficacy Of Early Treatment With Eplerenone in Patients With Acute Myocardial Infarction

RESHAPE-HF2 Randomized Investigation of the MitraClip Device in Heart Failure: 2nd Trial in Patients with Clinically Significant Functional Mitral Regurgitation

RESPONDER-HF Re-Evaluation of the Corvia Atrial Shunt Device in a Precision Medicine Trial to Determine Efficacy in Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction Heart Failure REVERSE Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction REVIVED-BCIS2 Revascularization for Ischemic Ventricular Dysfunction

ROADMAP Risk Assessment and Comparative Effectiveness of Left Ventricular Assist Device and Medical Management in Ambulatory Heart Failure Patients ROSE Reevaluation of Systemic Early Neuromuscular Blockade SAVE Survival and Ventricular Enlargement

SAVIOR-C Japanese Randomized Controlled Study of Adaptive-servo Ventilator in Patients With Congestive Heart Failure: Confirmatory Trial of Efficacy on Cardiac Function

SAVIOR-L Prospective cohort Study of Adaptive servo-ventilation therapy on prognosis In repeatedly hospitalized patients with chronic heart failure: Longitudinal observational study of effects on re-admission and mortality

SAVOR-TIMI 53 Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 SCD-HeFT Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial

SELECT Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity

SERVE-HF Treatment of Predominant Central Sleep Apnoea by Adaptive Servo Ventilation in Patients With Heart Failure SOCRATES- PRESERVED SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF

SOLOIST-WHF Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patience With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure SOLVD Studies of Left Ventricular Dysfunction SPIRIT-HF Spironolactone in the Treatment of Heart Failure SPIRRIT-HFpEF Spironolactone Initiation Registry Randomized Interventional Trial in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

SPRINT Systolic Blood Pressure Intervention Trial STEP Strategy of Blood Pressure Intervention in Elderly Hypertensive Patients STEP-HFpEF Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF STEP-HFpEF DM Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF and type 2 diabetes STICH Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure STOP-HF St. Vincent’s Screening To Prevent Heart Failure Study

STRATS-AHF Strain for Risk Assessment and Therapeutic Strategies in Patients With Acute Heart Failure

STRONG-HF Safety, Tolerability and Efficacy of Rapid Optimization, Helped by NT-proBNP Testing, of Heart Failure Therapies

SUMMIT Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) and Obesity SURVIVE SURgical VentrIcular reconstruction for severe VEntricular dysfunction TOPCAT Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist TRACE Trandolapril Cardiac Evaluation TRANSFORM-HF Torsemide Comparison With Furosemide for Management of Heart Failure TRED-HF Therapy Withdrawal in Recovered Dilated Cardiomyopathy – Heart Failure

UNLOAD Ultrafiltration Versus Intravenous (IV) Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure VALIANT Valsartan in Acute Myocardial Infarction

VALOR-HCM Study to Evaluate Mavacamten in Adults With Symptomatic Obstructive HCM Who Are Eligible for Septal Reduction Therapy VEST Vest Prevention of Early Sudden Death Trial VITALITY-HFpEF Vericiguat-treated Patients With HFpEF WET-HF West Tokyo Heart Failure

付表25 2025年改訂版 心不全診療ガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2022年1月1日~2024年12月31日)

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班員:北井 豪アストラゼネカ大塚製薬小野薬品工業ツムラファイザー興和明治安田生命保険班員:香坂 俊ブリストル・マイヤーズ スクイブノバルティスファーマファイザー班員:泉 知里ノバルティスファーマ日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共LSIメディエンスファイザーアボットメディカルジャパンテルモ日本イーライリリーブリストル・マイヤーズ スクイブアレクシオンファーマ班員:大野 洋平日本メドトロニックアボットメディカルジャパン班員:奥村 貴裕アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイムファイザーノバルティスファーマ田辺三菱製薬班員:小笹 寧子ツムラツムラ班員:柏村 健新潟県厚生農業協同組合連合会班員:北岡 裕章アストラゼネカファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブアルナイラムアレクシオンファーマ班員:衣笠 良治ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカ班員:絹川 真太郎興和日本ライフライン班員:永井 利幸協和キリンバイエル薬品ヴィアトリス製薬日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズ スクイブファイザー田辺三菱製薬ロシュ・ダイアグノスティックス班員:彦惣 俊吾アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共ノバルティスファーマ

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附金

班員:南澤 匡俊日本ベーリンガーインゲルハイム班員:若狭 哲日本ライフラインSMC医療法人札幌ハートセンター札幌心臓血管クリニック泉工医科工業日本メドトロニック協力員:大石 醒悟第一三共大塚製薬協力員:小保方 優大塚製薬ノバルティスファーマ日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイムアストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイムAMI協力員:鍵山 暢之日本イーライリリーノバルティスファーマ大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズ スクイブAMI EchoNous Inc.アストラゼネカフクダ電子フィリップス・ジャパン京セラインターリハ旭化成メディカルAMI東邦ホールディングスパラマウントベッド協力員:加藤 恵理日本イーライリリーノボ ノルディスク ファーマ協力員:河野 隆志大塚製薬バイエル薬品日本ベーリンガーインゲルハイム帝人ヘルスケア協力員:佐藤 希美ヤンセンファーマディーブイエックス日本メドトロニック日本ライフラインアステックアボットメディカルジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンバイオトロニックジャパン

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

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協力員:白石 泰之アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイム大塚製薬日本メドトロニックバイオトロニックジャパンアボットメディカルジャパン協力員:田村 雄一カルディオインテリジェンスバイエル薬品ヤンセンファーマ日本新薬MSD第一三共協力員:後岡 広太郎サノフィNECソリューションイノベータ協力員:野村 章洋CureAppバイオニクス協力員:野村 征太郎ネクセラファーマノボ ノルディスクファーマトーアエイヨータカラバイオ日本ベーリンガーインゲルハイムバイオストリーム協力員:堀内 優日本イーライリリー朝日インテック外部評価委員:猪又 孝元第一三共大塚製薬ファイザーバイエル薬品ノバルティスファーマブリストル・マイヤーズ スクイブアストラゼネカベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニックアルナイラム大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック外部評価委員:絹川 弘一郎大塚製薬ノバルティスファーマ第一三共アストラゼネカニプロ日本メドトロニックアボットメディカルジャパンバイエル薬品ノボ ノルディスク ファーマ日本アビオメッド大塚製薬

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外部評価委員:桑原 宏一郎アストラゼネカ小野薬品工業大塚製薬協和キリン第一三共田辺三菱製薬日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマバイエル薬品アステラス製薬ファイザーノボ ノルディスク ファーマ興和アストラゼネカヤンセンファーマ奈良県立医科大学アムジェンノボ ノルディスク ファーマパレクセルインターナショナル大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムアボットメディカルジャパン日本メドトロニックバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパン日本ライフラインテルモニプロカーディナルヘルスジャパンコーディスジャパン外部評価委員:坂田 泰史アストラゼネカ大塚製薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマバイエル薬品ヤンセンファーマ小野薬品工業ノボ ノルディスク ファーマロシュ・ダイアグノスティックスソニーPDRファーマブリストル・マイヤーズ スクイブトーアエイヨーニプロアボットメディカルジャパン(治験)アボットメディカルジャパン(産学共同研究)インテグラルミツフジエドワーズライフサイエンスリモハブBiosense Webster日本メジフィジックス大塚メディカルデバイス日本アビオメッドボストン・サイエンティフィックジャパンテルモヤンセンファーマアボットメディカルジャパン大塚製薬武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品バイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン田辺三菱製薬三和化学研究所日本メドトロニック外部評価委員:筒井 裕之ヴィアトリス製薬バイエル薬品大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムメジカルビュー社メディネットジョンソン・エンド・ジョンソンメディカルイノベーション九州日本ライフラインアボットメディカルジャパン

※法人表記は省略※以下の構成員については申告事項無し班長:加藤 貴雄班員:戸田 宏一協力員:佐藤 琢真協力員:仲村 直子班員:秋山 英一班員:中村 牧子協力員:田巻 庸道協力員:水野 篤班員:安藤 政彦協力員:庵地 雄太協力員:寺本 佳楠子協力員:村井 亮介班員:岩﨑 雄樹協力員:岡田 明子協力員:長央 和也協力員:夜久 英憲班員:加地 修一郎協力員:加藤 尚子協力員:長友 祐司※本ガイドライン作成に掛かるすべての費用は日本循環器学会が負担しており,民間企業からの資金提供は受けていない.

1. 日本循環器学会,日本心不全学会.急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版). 2. 日本循環器学会,日本心不全学会.2021年 JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版 急性・慢性心不全診療. 3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42: 3599- 3726. PMID: 34447992 4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023; 44: 3627-3639. PMID: 37622666 5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. ACC/AHA Joint Committee Members. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022; 145: e895-e1032. PMID: 35363499 6. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, et al. 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