奥村 貴裕奥村 貴裕名古屋大学大学院医学系研究科名古屋大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学久保 亨久保 亨高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学

池田 善彦池田 善彦国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

病理部病理診断科病理部病理診断科

浅海 泰栄浅海 泰栄国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科部門心臓血管内科部門

中村 一文中村 一文岡山大学大学院医歯薬総合研究科岡山大学大学院医歯薬総合研究科

循環器内科学循環器内科学藤野 剛雄藤野 剛雄九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

重症心肺不全講座重症心肺不全講座

田尻 和子田尻 和子国立がん研究センター東病院国立がん研究センター東病院

循環器科循環器科

佐藤 琢真佐藤 琢真北海道大学病院北海道大学病院

循環器内科循環器内科

矢野 俊之矢野 俊之札幌医科大学医学部札幌医科大学医学部循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座

真鍋 徳子真鍋 徳子自治医科大学附属さいたま医療センター自治医科大学附属さいたま医療センター

放射線科放射線科

松裏 裕行松裏 裕行東邦大学医療センター大森病院東邦大学医療センター大森病院

小児科小児科班員

班長2023 年3 月11 日発行

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本小児循環器学会  日本心臓病学会  日本心不全学会

永井 利幸永井 利幸北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

循環病態内科学教室循環病態内科学教室

2021‒2022 年度活動

2023 年改訂版

心筋炎の診断・治療に関するガイドライン

JCS 2023 Guideline on Diagnosis and Treatment of Myocarditis

副班長

猪又 孝元猪又 孝元新潟大学大学院医歯学総合研究科新潟大学大学院医歯学総合研究科

循環器内科学教室循環器内科学教室河野 隆志河野 隆志

杏林大学医学部杏林大学医学部循環器内科学教室循環器内科学教室

太田 靖利太田 靖利国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

放射線部放射線部佐藤 希美佐藤 希美筑波大学医学医療系筑波大学医学医療系

循環器内科循環器内科

大郷 恵子大郷 恵子国立循環器病研究センター病理部国立循環器病研究センター病理部

病理診断科病理診断科

石川 裕輔石川 裕輔九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

循環器内科学循環器内科学

辻永 真吾辻永 真吾北海道大野記念病院北海道大野記念病院

循環器内科循環器内科永野 伸卓永野 伸卓札幌医科大学医学部札幌医科大学医学部循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座

多田 篤司多田 篤司北海道大学病院北海道大学病院

循環器内科循環器内科

角南 春樹角南 春樹岡山大学大学院医歯薬学総合研究科岡山大学大学院医歯薬学総合研究科

循環器内科学循環器内科学

安田 和志安田 和志あいち小児保健医療総合センターあいち小児保健医療総合センター

循環器科循環器科

真玉 英生真玉 英生国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科部門心臓血管内科部門

馬場 裕一馬場 裕一高知大学医学部高知大学医学部老年病・循環器内科学老年病・循環器内科学協力員

桑原 宏一郎桑原 宏一郎

信州大学医学部信州大学医学部

循環器内科循環器内科坂田 泰史坂田 泰史大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学

小野 稔小野 稔東京大学大学院医学系研究科東京大学大学院医学系研究科

心臓血管外科心臓血管外科

安斉 俊久安斉 俊久北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

循環病態内科学教室循環病態内科学教室南野 徹南野 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科循環器内科外部評価委員

目次(五十音順,構成員の所属は2023 年3 月現在)

改訂にあたって11 1. 作成プロセスについて .................... 11

1.1診療ガイドラインの目的,利用者,対象者 .. 11

1.1.1 目的.............................. 11 1.1.2 想定される利用者.................. 11 1.1.3 想定される利用施設................ 11 1.1.4 対象者............................ 11 1.2ガイドライン使用の注意事項 .......... 12 1.3ガイドライン本文の作成プロセス ...... 12

1.3.1 ガイドライン本文の作成プロセス.... 12表1推奨クラス分類12

表2エビデンスレベル12表3 Minds 推奨グレード12表4 Minds エビデンス分類12

1.3.2 外部評価,最終化.................. 13 1.4 CQ の作成プロセス .................. 13

1.4.1 作成プロセスのステップ............ 13 1.4.2 作成プロセスの各ステップ.......... 13図1推奨度のイメージ13

表5推奨のグレーティング:推奨の方向,推奨の強さ,エビデンス総体の確実性の決定

14 表6エビデンス総体の確実性のグレード14

1.5公表 ................................ 14 1.6利益相反(COI)...................... 14

第1章総論15 1.定義と分類 .............................. 15

1.1概念 ................................ 15図2心筋炎の概念図15 1.2分類 ................................ 16表7心筋炎の分類16

1.2.1 臨床病型分類...................... 16

1.2.2 病因分類.......................... 16 1.2.3 組織分類.......................... 16 1.3定義 ................................ 17表8心筋炎の定義17

1.3.1 急性心筋炎........................ 17表9国内外ガイドライン・ステートメント・エキスパートコンセンサスにおける心筋炎の定義とその変遷

18 1.3.2 慢性活動性心筋炎.................. 17 1.3.3 慢性心筋炎........................ 18 1.3.4 慢性炎症性心筋症.................. 19 1.3.5 炎症性拡張型心筋症................ 19 1.4心筋炎定義の限界 .................... 19 2. 疫学 .................................... 19

2.1疫学 ................................ 19

2.1.1 新型コロナウイルスに関連する心筋炎............................ 19 3. 病態生理 ................................ 20

3.1病因 ................................ 20 3.2病態 ................................ 20図3心筋炎の病因と病態21

第2章診断21 1. 症状・徴候 .............................. 21

1.1急性心筋炎 .......................... 21

1.1.1 症状.............................. 21 1.1.2 徴候.............................. 22 1.2慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症 .. 22 1.3病歴と原因疾患 ...................... 22 1.4予後 ................................ 22表10 心筋炎における心不全の症状・徴候と予後23

表11 非心症状の臓器障害スコア(AKIN 分類) 23表12 非心症状の臓器障害スコア(SOFA スコア) 23表13 心筋炎の診断における診察と病歴聴取24

2. 心電図 .................................. 24

2.1急性心筋炎の心電図所見 .............. 24図4急性心筋炎,急性心膜炎の心電図所見24

表14 急性心筋炎における心電図異常25図5劇症型心筋炎における心電図所見の推移26

2.2急性冠症候群との鑑別 ................ 25 2.3慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症の心電図所見 .......................... 26 2.4心電図所見と原因疾患 ................ 26 2.5心電図所見と予後 .................... 26表15 心筋炎の心電図所見と予後26

表16 心筋炎の診断における心電図27

3. 血液検査 ................................ 27

3.1心筋炎の血液検査 .................... 27

3.1.1 炎症マーカー...................... 27 3.1.2 心筋傷害マーカー.................. 27 3.1.3 心不全マーカー.................... 27 3.2病因に関連する血液検査 .............. 27

3.2.1 感染症検査(ウイルス,非ウイルス) ............ 27

3.2.2 好酸球数.......................... 28 3.2.3 自己抗体.......................... 28 3.3血液検査所見と予後 .................. 28表17 心筋炎における血液検査所見と予後28 3.4実用化が期待される血液検査 .......... 29

3.4.1 抗心自己抗体...................... 29 3.4.2 マイクロRNA .................... 29表18 心筋炎の診断における血液検査29 4. 心エコー図 .............................. 30

4.1急性心筋炎 .......................... 30図6急性心筋炎の心エコー図30

図7急性心筋炎における心尖部血栓(長軸像) 30図8急性心筋炎における心タンポナーデで認められる右室自由壁の拡張早期の虚脱(collapse)

30 4.2慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症 .. 31表19 心筋炎における経胸壁心エコー図検査31 5. 心臓MRI ................................ 31

5.1心臓MRI を用いた心筋炎の画像診断基準 ........................ 31表20 心臓MRI による急性心筋炎の画像診断基準と診断ターゲット(2018 年改訂版Lake Louise Criteria)

32 図9心臓MRI による急性心筋炎の画像診断基準(2018 年改訂版Lake Louise Criteria)

32 5.2心筋組織性状評価のための心臓MRI 撮影法 .................... 32

5.2.1 LGE による心筋傷害評価 .......... 32 5.2.2 T1 マッピング .................... 33 5.2.3 T2 マッピング/T2 強調像 .......... 33 5.2.4 ECV(細胞外液分画) .............. 33 5.3心臓MRI による病態のモニタリング,予後評価 ........ 33表21 心筋炎の診断における心臓MRI 34 6. 心臓核医学検査 .......................... 34

6.1ガリウムシンチグラフィーと実用化が期待される18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography ...... 34 6.2心筋炎におけるFDG の集積 .......... 34 6.3 FDG-PET の注意点 .................. 34 7. 心内膜心筋生検,心臓カテーテル検査 ...... 35

7.1方法 ................................ 35表22 心内膜心筋生検時の免疫染色で用いる抗体例35 7.2適応 ................................ 35 CQ1 急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は推奨されるか? ................ 36図10 急性心筋炎における心筋生検施行の有無による全死亡の比較(フォレストプロット)

37 表23 急性心筋炎における心筋生検施行の有無による全死亡の比較

37 表24 心筋炎における心内膜心筋生検38

7.3合併症 .............................. 38 7.4代表的組織像 ........................ 38図11 リンパ球性心筋炎(急性心筋炎)の組織像39

図12 慢性活動性心筋炎(劇症型心筋炎後の重症心不全に対する心臓移植後症例)の組織像および摘出心

40 図13 慢性活動性心筋炎(臨床的に拡張型心筋症と考えられていた症例)の組織像

40 図14 慢性炎症性心筋症(臨床的に拡張型心筋症と考えられていた症例)の組織像および摘出心

7.4.1 好酸球性心筋炎.................... 38図15 好酸球性心筋炎の組織像42

図16 過敏性心筋炎の組織像42

7.4.2 巨細胞性心筋炎.................... 39図17 巨細胞性心筋炎の組織像43 7.5膠原病性心筋炎 ...................... 39

7.5.1 強皮症............................ 41図18 強皮症に伴う二次性心筋症の組織像43 7.5.2 全身性エリテマトーデス............ 41図19 ループス心筋炎の組織像44 7.5.3 多発筋炎・皮膚筋炎................ 41図20 多発筋炎に伴う二次性心筋症の組織像44

第3章診断アルゴリズム45 1. 急性心筋炎 .............................. 45図21 急性心筋炎の診断アルゴリズム45 2. 慢性活動性心筋炎・慢性炎症性心筋症 ...... 46図22 慢性活動性心筋炎および慢性炎症性心筋症の診断アルゴリズム

46 第4章治療・管理47 1. 基本治療 ................................ 47

1.1血行動態不安定例(劇症型心筋炎)への対応 ............................ 47

1.1.1 薬物治療.......................... 47表25 劇症型心筋炎における薬物治療47 1.1.2 経皮的補助循環.................... 47表26 劇症型心筋炎における経皮的補助循環49 1.1.3 開胸を要する補助循環.............. 48表27 劇症型心筋炎における開胸を要する補助循環49 1.1.4 植込型LVAD と心臓移植 .......... 49 1.1.5 VA-ECMO の運用 ................ 50図23 劇症型心筋炎におけるVA-ECMO 運用・管理フローチャート

51 表28 VA-ECMO の主な合併症と対策52

1.2血行動態安定例への対応 .............. 53表29 血行動態の安定した急性心筋炎における治療54 1.3致死性不整脈への対応 ................ 54

1.3.1 疫学と病態........................ 54 1.3.2 徐脈性不整脈...................... 54 1.3.3 致死性心室不整脈.................. 55 1.3.4 突然死予防........................ 55表30 急性心筋炎に合併した致死性心室不整脈56 2. 免疫抑制療法 ............................ 56

2.1急性リンパ球性心筋炎 ................ 56表31 急性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

58 CQ2 急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステロイドパルス療法は推奨されるか? ...................... 57 2.2慢性活動性リンパ球性心筋炎 .......... 57 2.3急性好酸球性心筋炎 .................. 57表32 急性好酸球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

58 2.4巨細胞性心筋炎 ...................... 58表33 巨細胞性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

59 表34 急性心筋炎における免疫抑制療法60

3. 免疫調節・抗ウイルス療法 ................ 60

3.1静注免疫グロブリン .................. 60表35 急性心筋炎における免疫調節療法61

CQ3 急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,大量免疫グロブリン療法は推奨されるか? ...................... 60 3.2抗ウイルス療法 ...................... 61

3.2.1 抗インフルエンザウイルス薬........ 61 3.2.2 インターフェロン.................. 61 3.2.3 グアニル酸類似体.................. 61

第5章予後62 1. 急性心筋炎の予後 ........................ 62 2. 慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症の予後 .................................... 63

第6章特徴ある心筋炎の診断と治療63 1. 好酸球性心筋炎 .......................... 63

1.1疫学 ................................ 63 1.2病態生理 ............................ 63 1.3診断 ................................ 64表36 好酸球性心筋炎の診断基準64

1.3.1 症状.............................. 64 1.3.2 原因薬剤・背景疾患の検査.......... 64 1.3.3 血液生化学検査.................... 65 1.3.4 心電図............................ 65 1.3.5 心エコー図........................ 65 1.3.6 心臓MRI ........................ 65 1.3.7 心内膜心筋生検,心臓カテーテル検査................ 65 1.4治療 ................................ 65表37 好酸球性心筋炎における治療66 1.5予後 ................................ 66 2. 巨細胞性心筋炎 .......................... 66

2.1疫学 ................................ 66表38 巨細胞性心筋炎の疫学67 2.2病態生理 ............................ 66 2.3診断 ................................ 67

2.3.1 症状.............................. 67 2.3.2 血液生化学検査.................... 68 2.3.3 心電図............................ 68 2.3.4 画像診断.......................... 68 2.3.5 心内膜心筋生検,心臓カテーテル検査................ 68 2.4治療 ................................ 68

2.4.1 免疫抑制療法...................... 69表39 巨細胞性心筋炎における免疫抑制療法69 2.4.2 抗不整脈治療...................... 69表40 巨細胞性心筋炎におけるICD の適応70 2.4.3 心臓移植.......................... 70 2.5予後 ................................ 70 3. 膠原病性心筋炎 .......................... 70

3.1背景 ................................ 70

3.2症状 ................................ 71 3.3診断 ................................ 71 3.4治療 ................................ 71 3.5各論 ................................ 71表41 心筋炎合併の報告がある膠原病および類縁疾患71

3.5.1 全身性エリテマトーデス............ 71 3.5.2 特発性炎症性筋疾患................ 72 3.5.3 関節リウマチ...................... 72 3.5.4 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症...... 72 4. 薬剤性心筋炎 ............................ 72

4.1背景 ................................ 72 4.2分類 ................................ 72 4.3原因薬剤 ............................ 73表42 心筋炎を惹起する可能性のある代表的な薬物・毒物

73 4.4病理 ................................ 73 4.5臨床経過 ............................ 73 4.6診断 ................................ 73 4.7治療 ................................ 73表43 薬剤性心筋炎の治療74 4.8各論 ................................ 74

4.8.1 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎.................. 74表44 わが国で保険適用されている免疫チェックポイント阻害薬とその適応癌腫(2023 年1 月現在)

74 図24 免疫チェックポイント阻害薬によるさまざまな免疫関連有害事象

74 図25 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎の病理組織像

75 表45 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎の診断基準

75 4.8.2 COVID-19 ワクチン接種後心筋炎 .. 76図26 COVID-19 ワクチン接種後心筋炎の病理組織像76 5. 新生児期心筋炎 .......................... 77

5.1背景と病因 .......................... 77

5.1.1 疫学.............................. 77 5.1.2 原因病原体........................ 77 5.2診断 ................................ 77

5.2.1 臨床症状.......................... 77 5.2.2 検査所見.......................... 77表46 新生児期急性心筋炎における診断77 5.3治療 ................................ 77表47 新生児期急性心筋炎における治療78 5.4予後 ................................ 78 6. 小児期心筋炎 ............................ 78

6.1背景と病因 .......................... 78

6.1.1 疫学.............................. 78 6.1.2 原因病原体........................ 78 6.2診断 ................................ 79

6.2.1 臨床症状.......................... 79表48 小児の心筋炎における臨床症状と頻度79 6.2.2 血液生化学検査.................... 79 6.2.3 胸部X 線 ........................ 79 6.2.4 心電図............................ 79 6.2.5 心エコー図........................ 80

6.2.6 心臓MRI ........................ 80 6.2.7 その他の検査...................... 80表49 小児期急性心筋炎における診断80 6.3治療 ................................ 80

6.3.1 静注免疫グロブリン................ 80 6.3.2 免疫抑制剤........................ 81 6.3.3 抗ウイルス薬...................... 81 6.3.4 体外補助循環...................... 81表50 小児期急性心筋炎における治療81 6.4予後 ................................ 81

第7章市民・患者への情報提供83

付図・付表(CQ 作成過程) 87付表  1 CQ1 作成過程:データベース検索結果 ................................................................ 87付図  1 CQ1 作成過程:文献検索フローチャート .............................................................. 87付表  2 CQ1 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表 ........................................................ 88付表  3 CQ1 作成過程:引用文献 ............................................................................ 89付表  4 CQ1 作成過程:評価シート(観察研究) .............................................................. 90付表  5 CQ1 作成過程:評価シート(エビデンス総体) ........................................................ 91付表  6 CQ1 作成過程:定性的システマティック・レビュー .................................................... 91付表  7 CQ1 作成過程:メタ解析 ............................................................................ 92付表  8 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年8 月,PubMed) ...................................... 93付表  9 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年8 月,CENTRAL) ...................................... 93付表10 CQ2 作成過程:データベース検索結果(医中誌) ...................................................... 93付図  2 CQ2 作成過程:文献検索フローチャートA ............................................................ 94付表11 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年9 月,PubMed) ...................................... 95付表12 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年9 月,CENTRAL) ...................................... 95付図  3 CQ2 作成過程:文献検索フローチャートB ............................................................ 96付表13 CQ3 作成過程:データベース検索結果(PubMed) .................................................... 96付表14 CQ3 作成過程:データベース検索結果(CENTRAL) .................................................. 96付表15 CQ3 作成過程:データベース検索結果(医中誌) ...................................................... 97付図  4 CQ3 作成過程:文献検索フローチャート .............................................................. 97

付表16 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ............................................................ 98文献........................................................................................................ 101

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

略語一覧ACC American College of Cardiology 米国心臓病学会ACE-2 angiotensin converting enzyme-2アンジオテンシン変換酵素-2 ACT activated coagulation time活性化凝固時間

AHA American Heart Association米国心臓協会

AKIN Acute Kidney Injury Network - APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - APTT activated partial thromboplastin time活性化部分トロンボプラスチン時間BiVAD biventricular assist device両心室補助人工心臓BNP brain natriuretic peptide脳性ナトリウム利尿ペプチドBTT bridge to transplantation橋渡し治療

CK creatine kinaseクレアチンキナーゼCOVID-19 corona virus infectious disease, emerged in 2019新型コロナウイルスCRP C-reactive protein C 反応性蛋白CRT-D cardiac resynchronization therapy defibrillator両室ペーシング機能付き植込型除細動器CTLA-4 cytotoxic T lymphocyteassociated protein 4 - DFS direct fast scarletダイレクトファーストスカーレットDI disagreement index見解不一致指数DIC disseminated intravascular coagulation播種性血管内凝固症候群

DiHS/DRESS drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms薬剤性過敏症症候群DLST drug-induced lymphocyte stimulation test薬剤誘発性リンパ球刺激試験DT destination therapy長期在宅補助人工心臓治療EBV Epstein-Barr virus Epstein-Barr ウイルスECMO extracorporeal membrane oxygenation体外膜型人工肺ECP eosinophilic cationic protein好酸球カチオン性蛋白ECPR extracorporeal cardiopulmonary resuscitation体外循環式心肺蘇生法ECV extra cellular volume細胞外液分画

EGE early gadolinium enhancement早期造影EGPA eosinophilic granulomatosis with polyangiitis好酸球性多発血管炎性肉芽腫症ELSO Extracorporeal Life Support Organization - EM eosinophilic myocarditis好酸球性心筋炎

ESC European Society of Cardiology欧州心臓病学会ESR erythrocyte sedimentation rate赤血球沈降速度

FDG-PET 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography - GBD The Global Burden of Disease Study - GCM giant cell myocarditis巨細胞性心筋炎GLS global longitudinal strain長軸方向グローバルストレインGLUT glucose transporterグルコーストランスポーター

GRADE Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation - HAV hepatitis A virus A 型肝炎ウイルス

HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス

HES hypereosinophilic syndrome好酸球増多症候群HFrEF heart failure with reduced ejection fraction左室駆出率の低下した心不全HIV human immunodeficiency virusヒト免疫不全ウイルスHLA human leukocyte antigenヒト白血球抗原IABP intra aortic balloon pumping大動脈内バルーンパンピングICD implantable cardioverter defibrillator植込型除細動器Ig immunoglobulin免疫グロブリンIIM idiopathic inflammatory myopathy特発性炎症性筋疾患IL interleukinインターロイキン

IVIG Intravenous immunoglobulin静注免疫グロブリン

LGE late gadolinium enhancement遅延造影

LLC Lake Louise Criteria -

LVAD left ventricular assist device左室補助人工心臓

LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率LVETc corrected left ventricular ejection time補正左室駆出時間MBP major basic protein主要塩基性蛋白

MINOCA myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries冠動脈閉塞を伴わない心筋梗塞miRNA microRNAマイクロRNA MIS-C multisystem inflammatory syndrome in children多系統炎症性症候群MPO-ANCA myeloperoxidase-anti-neutrophil cytoplasmic antibody抗好中球細胞質抗体mTOR mammalian/mechanistic target of rapamycin - NICU neonatal intensive care unit新生児集中治療室

NT-pro BNP N-terminal pro-brain natriuretic peptide N 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドNYHA New York Heart Associationニューヨーク心臓協会PCPS percutaneous cardiopulmonary support経皮的心肺補助装置PCR polymerase chain reactionポリメラーゼ連鎖反応PD-1 programmed cell death protein-1 - PDE phosphodiesteraseホスホジエステラーゼPD-L1 programmed death-ligand 1 - QOL quality of lifeクオリティオブライフRA rheumatoid arthritis関節リウマチ

RCT randomized control trialランダム化比較試験RV s’ tricuspid systolic velocity三尖弁輪収縮期最大移動速度RVAD right ventricular assist device右室補助人工心臓RVFAC right ventricular fractional area change右室内腔面積変化率

SAPS Simplified Acute Physiology Score - SAVE Survival After Veno-arterial ECMO - SLE systemic lupus erythematosus全身性エリテマトーデスSOFA Sequential Organ Failure Assessment - SvO2 mixed venous oxygen saturation混合静脈血酸素飽和度TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion三尖弁輪収縮期移動距離TNF-α tumor necrosis factor-α腫瘍壊死因子- α VAD ventricular assist device体外設置型補助人工心臓VA-ECMO veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation静脈– 動脈体外式膜型人工肺WCD wearable cardioverter defibrillator着用型自動除細動器

改訂にあたって

2009 年に「急性および慢性心筋炎の診断・治療に関するガイドライン(2009 年改訂版)」が日本循環器学会から作成された1).その後,同ガイドラインはおおむね円滑に臨床現場に浸透したと思われる.臨床医の真摯な眼に10年以上晒された同ガイドラインも,時代の潮流に合わせる形での調整が必要になってきたことは疑いない.

近年,欧米のエキスパートコンセンサス2)およびポジションステートメント3)では,心筋炎を大きく急性心筋炎と慢性炎症性心筋症に分類する方向にシフトしており,慢性心筋炎という用語の使用は世界的に減少してきている.その背景として,ウイルスゲノム解析や病理組織学的解析などにより,心筋炎の病因・病態・臨床経過に関する理解が徐々に深まってきていることがあげられる.こうした背景をふまえ,心筋炎の背景知識を最近の世界的潮流に合わせて整理し,かつわが国の診療実態を反映した形で推奨を作成することが重要と考えられた.

今回,日本小児循環器学会,日本心臓病学会,日本心不全学会の協力の下,班長・副班長・班員14 人,協力員11人,外部評価委員5 人の布陣で全面改訂を行った.なお,前述のとおり慢性心筋炎という用語の使用が減少していることから,ガイドラインのタイトルを「2023 年改訂版心筋炎の診断・治療に関するガイドライン」と変更した.

心筋炎は循環器疾患総体の中では発症率が低いため,多数例を扱った臨床研究に乏しく,evidence-based medicineに耐えられるだけの学術的根拠が薄い疾患であるのも事実である.そこで当作成班では,ガイドラインの作成に際し,文献的検索を進めながら,わが国の診療実態を意識した内容を目指した.診療方針決定のうえで特に重要な項目に関してはClinical Question(CQ)を複数設定し,可能なかぎりシステマティック・レビュー/ メタ解析を行ったうえで,作成班として推奨決定を行うことを試みた.

なお,2009 年改訂版ガイドラインで類縁疾患としてあげられていた心臓サルコイドーシスは,日本循環器学会よりガイドラインが策定されたため4),本ガイドラインでは割愛した.

診療ガイドライン(clinical practice guideline)とは,「診療上の重要度の高い医療行為について,エビデンスのシステマティック・レビューとその総体評価,益と害のバラン

スなどを考量して,患者と医療者の意思決定を支援するために最適と考えられる推奨を提示する文書」とされる5).世界の多くの診療ガイドラインでは,その作成手法としてGrading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation(GRADE)が用いられている6).そのGRADE アプローチに沿った診療ガイドライン作成マニュアル(Minds 診療ガイドラインマニュアル2020,以下Minds マニュアル2020 と記す)がわが国にも存在する5).本診療ガイドラインのCQ 作成過程において,システマティック・レビューに基づき,GRADE システムに沿った推奨作成を行った.

1 作成プロセスについて

1.1 診療ガイドラインの目的,利用者, 対象者

1.1.1 目的

心筋炎の診療に関わる医師に適切な診断および治療マネジメントの診療指針になることを目的とする.

1.1.2 想定される利用者

心筋炎診療にかかわる循環器内科医,心臓血管外科医,小児科医,集中治療医,総合内科医,総合診療医,看護師,コメディカルが診療戦略を立てる際に活用することを想定し,作成した.患者も参考にする可能性も想定した.

1.1.3 想定される利用施設

病院,診療所.

1.1.4 対象者

心筋炎を発症した成人,小児および新生児患者.

1.2 ガイドライン使用の注意事項

網羅的にエビデンスを検索し,背景知識のまとめ,推奨作成を行った.CQ はGRADE システムに則ったMindsマニュアル2020 5)に基づいて作成した.この診療ガイドラインはあくまで指針であり,実際の診療を強制するものではない.実際の診療は患者の価値観,家族の思い,施設の状況や経験なども考慮し,意思決定されるものである.ガイドラインの内容については作成委員,評価員が責任を負うべきであるが,実際の医療の結果に関しては,それを行った医療者に帰属する.また,この内容は医療訴訟の参考資料に使われるものとは想定していない.

1.3 ガイドライン本文の作成プロセス

1.3.1 ガイドライン本文の作成プロセス

ガイドライン本文は,心筋炎診療に関する背景知識をまとめた.各トピックスについて班員,協力員で2022 年9月30 日までにPubMed,CENTRAL あるいは医学中央雑誌(医中誌)に収載されている文献を網羅的に検索し,背景知識をまとめた.それらをもとに班員のコンセンサスを得て推奨を決定した. Minds マニュアル2020 によると,システマティック・レ

ビューの条件としては,(1)参照した研究に漏れがない, (2)採択された研究に偏りがない,(3)中立の立場で,一定の基準に基づき各研究を評価(1アウトカムに及ぼす効果の大きさ,2効果の確実性),(4)結論に評価の結果が反映されている,とある5).CQ はこの条件を満たしているが,ガイドライン本文はMinds マニュアル2020 に則ったプロセスを経ていないため,「網羅的な検索に基づく推奨」と表現するにとどめた.推奨基準として,従来の日本循環器学会診療ガイドラインで用いられている推奨クラス分類(表1),エビデンスレベル(表2)に加え,可能なかぎりMinds 推奨グレード(表3 7)),Minds エビデンス分類(表4 7))を併記するようにした.

表1 推奨クラス分類

クラス I手技・治療が有用,有効であるというエビデンスがある,または見解が広く一致しているクラス IIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高いクラス IIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていないクラス III No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致しているクラス III

Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある.あるいは見解が広く一致している

表2 エビデンスレベル

レベル A複数のランダム化介入試験またはメタ解析で実証されたものレベル B単一のランダム化介入試験またはランダム化介入でない大規模な臨床試験で実証されたものレベル C小規模な臨床試験,後ろ向き研究,登録研究などでの結果,または専門家の間での合意に基づくもの表3 Minds 推奨グレード

グレード A強い科学的根拠があり,行うよう強く勧められる

グレード B科学的根拠があり,行うよう勧められる

グレード C1科学的根拠はないが,行うよう勧められる

グレード C2科学的根拠がなく,行わないよう勧められる

グレード D無効性あるいは害を示す科学的根拠があり,行わないよう勧められる(Minds 診療ガイドライン選定部会.2007 7). p. 16 より)

表4 Minds エビデンス分類(治療に関する論文のエビデンスレベルの分類)

Iシステマティック・レビュー/ランダム化比較試験のメタ解析

II 1 つ以上のランダム化比較試験

III非ランダム化比較試験

IVa分析疫学的研究(コホート研究)

IVb分析疫学的研究(症例対照研究,横断研究)

V記述研究(症例報告やケースシリーズ)

VI患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見(Minds 診療ガイドライン選定部会.2007 7).  p. 15 より)

1.3.2 外部評価,最終化

5 人の専門医に査読を依頼した.得られた意見に基づいて適宜修正を行い,日本循環器学会診療ガイドライン部会の承認を得て最終稿として公表した.

1.4 CQ の作成プロセス

1.4.1 作成プロセスのステップ

診療ガイドライン作成委員会は,心筋炎診療に関わる循環器内科医,放射線科医,小児科医,病理医から構成された.システマティック・レビューチーム(CQ 班)は,診療ガイドライン作成委員会とは独立したものとした.

まず,重要臨床課題の選定,CQ 作成,アウトカムの選定,その重大性の決定を行った.各CQ 班によるシステマティック・レビューののち,会議にて推奨文,evidence to decision table を完成し,それに基づきパネリストが推奨解説を執筆した.その後,外部委員による内容の査読,募集したパブリックコメントに基づき,適宜,推奨文,解説を改訂し最終化した.

1.4.2 作成プロセスの各ステップ

a.ステップ1:重要臨床課題の抽出,CQ 作成

会議で3 つの臨床課題を抽出した.それぞれの構成要素をPatient(P),Intervention(I)またはExposure(E), Control(C,比較対象)として表現した.そのinterventionの益のアウトカム,害のアウトカムを抽出し,アウトカムの重大性を会議にて決定した(1 ~9 点で評価).9 点はもっとも重大,1 点はもっとも重大でないとして,7 ~9 点を重大なアウトカムと分類し,重大なもののみをシステマティック・レビューの対象とするアウトカムとして採用した.その後,CQ を確定した. b.ステップ2:システマティック・レビュー,エビデ

ンス総体の作成1 つのCQ に対し2 人のCQ 班員が,診療ガイドライン作成委員会とは独立して,システマティック・レビューを

行った.CQ 班員が検索式を作成,PubMed,Cochrane Library,医中誌にて検索を行った.含める論文基準は,ランダム化研究,観察研究(前向き,後ろ向き)とした.症例報告,症例シリーズは除外した.タイトルで判断可能なものは除外し,判断がつかないときは,抄録や論文本文を読み,除外するかどうかを判定した.2 人の医師で独立して行い,一致しない場合は議論して決定した.エビデンスの総体としてsummary of findings table を作成した. c.ステップ3:推奨作成

CQ 班と1 人の診療ガイドライン作成委員会メンバーでevidence to decision table 8)草案,推奨文草案,グレーディング草案(図1,表5,表6 5))を作成した.推奨文草案に関し,本ガイドライン作成メンバー全員が修正デルファイ法(RAND 法)で匿名にてオンラインで評価(1 点から9点)した5).1 ~3 点は同意できない(1 点:完全非同意), 4 ~6 点は不確定,7 ~9 点は同意できる(9 点:完全同意).7 点未満の場合,理由を記載した.得点の中央値,見解不一致指数(DI)を算出した.中央値7 以上,DI <1,かつ重大な意見がない場合は合意形成とした.

会議では,草案をもとに益と害のバランス,エビデンス総体の確実性,患者の価値観,患者が支払うコスト,利用者の容認性,実施可能性を検討し,evidence to decision table を完成した8).たとえエビデンスの確実性が高い利益があっても,重大な副作用などの害や負担がそれを凌駕する場合は推奨できない9).高額な医療費がかかったり,患者の数は多いが,その治療ができる施設が限られていたりする場合には,一般的な推奨になりにくい9).決定した推奨文,evidence to decision table をもとに解説文を作成した.

推奨の強さは,図1 に示すように連続体(continuum)とされる9).GRADE システムでは「施行すること」「施行しないこと」の「強い推奨」「弱い推奨」の4 つに分けて表現される(表5)が,1 に近い2 もあれば,ほぼ中間になる2もある9)(図1).エビデンス総体の確実性を表6 に示す.さらに,症例ごとに患者の価値観,コスト,リソースなど

行わないことを強く推奨する行わないことを

弱く推奨する行うことを

弱く推奨する行うことを

強く推奨する

推奨度1 2 2 1

濃いほうが推奨度が強い.推奨度は1,2 の2 種類で表現されるが,実際は連続体(Continuum)である.

図1 推奨度のイメージ

を考慮して個別に決定されるべきであり,推奨にすべての医療者,患者が従わなければならないというわけではないことを明記する. d.ステップ4:診療ガイドラインの評価,最終化

外部評価者に内容の評価をしていただいた.それらをもとに適宜修正した.

1.5 公表

日本循環器学会ガイドライン部会の承認を得て最終稿として出版した.

1.6 利益相反(COI)

日本循環器学会の定める指針にしたがってCOI 申告を行った.申告対象者に,2020 ~2022 年の3 年間について申告を求めた.

表5 推奨のグレーディング:推奨の方向,推奨の強さ,エビデンス総体の確実性の決定

推奨度推奨の強さ表現基準意義

1 強い推奨 すること,または,しないこと を推奨する介入による望ましい効果(利益)が望ましくない効果(害,負担,コストなど)を上回る,または,下回る確実性が強いその状況において,ほとんどの患者は推奨された方針を望むだろう.希望しない患者は少数にすぎない

2 弱く推奨 すること,または,しないこと を提案する介入による望ましい効果(利益)が望ましくない効果(害,負担,コストなど)を上回る,または,下回る確実性が弱いその状況において,多数の患者は提案された方針を望むだろう.しかし,そうでない患者も少なくない

(日本医療機能評価機構.2020 5)を参考に作表)

表6 エビデンス総体の確実性のグレード

記号確実性定義

A High (高)効果の推定値に強く確信がある

B Moderate(中)効果の推定値に中程度の確信があるC Low(低)効果の推定値に対する確信は限定的であるD Very Low(非常に低)効果の推定値がほとんど確信できない注:アウトカムには,複数のアウトカムが想定される.あるアウトカムを吟味した研究が2 つ以上ある場合,そのエビデンス総体の確実性を判定する.各アウトカムのエビデンス総体の確実性の判定ののち,すべてのアウトカムに関するエビデンス総体の確実性を決定した. (日本医療機能評価機構.2020

5)より改変)

第1章 総論

1 定義と分類

1.1 概念(図2)

心筋炎は心筋を主座とした炎症性疾患であり,さまざまな病態が含まれる疾患群である.感染,薬物への曝露,免疫系の賦活化などの結果として生じ,炎症細胞浸潤と心筋細胞傷害(炎症細胞に近接する心筋細胞の変性および壊死)を病理学的な特徴とする.心膜まで炎症が及ぶと,心膜心

筋炎とよばれる.心筋炎の臨床像,臨床経過は幅広いスペクトラムを呈する.

一方,慢性心筋炎(chronic myocarditis),慢性炎症性心筋症(chronic inflammatory cardiomyopathy),炎症性拡張型心筋症(inflammatory dilated cardiomyopathy)などの概念および定義は国際的に統一されておらず,特に定義についてはわが国と欧米間で異なる点があり,混乱を生じている.そのため本ガイドラインでは,従来のわが国のガイドライン(1996 10),2004 11),2009 1))で「慢性心筋炎」と標記していた疾患概念を「慢性活動性心筋炎」として再定義する.心筋炎は一部の心筋症を含むことから,“ 心機

図2 心筋炎の概念図発症

急性心筋炎

・ 炎症細胞浸潤・ 炎症細胞と近接する心筋細胞傷害(壊死/ 変性)・ 浮腫

急性傷害

・ 炎症消退・ 肉芽組織・ 線維化・ 瘢痕形成

治癒過程

治癒

正常化心筋炎後心筋症慢性活動性心筋炎慢性炎症性心筋症

・炎症細胞浸潤・心筋細胞傷害(壊死/ 変性)・線維化・脂肪化・心筋症類似の心筋細胞の変化

慢性期においても,炎症細胞浸潤 に加え,炎症細胞と近接する心筋細胞傷害(壊死/ 変性) (= 活動性) が観察される状態

*1発症様式は不明瞭あるいは急性心筋炎からの遷延がある.・ 炎症細胞浸潤

(免疫組織学的基準あり

*2)・心筋細胞傷害像は認めない・ 線維化・心筋症類似の心筋細胞の変化

形態および機能異常( 心筋症) と,組織学的所見により定義される状態

(慢性心筋炎)

*1: 病理組織において心筋細胞傷害を認めなくとも,以下のいずれかの所見が認

められる場合は臨床的に慢性活動性心筋炎の可能性がある1  血中高感度心筋トロポニン値の持続的上昇2 心筋組織におけるCD3 陽性T 細胞 ≧ 24/mm

2 (5.8 個/HPF) 3 心筋組織におけるテネイシンC(4C8) 染色陽性所見*2: 慢性炎症性心筋症の免疫組織学的基準心筋組織における白血球 ≧14/mm

2(CD3 陽性T 細胞 ≧7/mm 2 を伴う) HPF:high-power field.高倍率1 視野(視野数22 の接眼レンズと対物レンズ

40 倍を使用した場合)

<30 日≧30 日

能障害を伴う心筋疾患” と定義される心筋症とは相互に排他的ではなく,オーバーラップを生じうる.

発症からの期間に関しては,従来のわが国のガイドラインは急性・慢性の境界を3 ヵ月(数ヵ月)と定義してきたが,本ガイドラインでは最近の国際ステートメントの動向を鑑み2),30 日を境界とする定義を採用した.

1.2 分類

心筋炎の分類には,臨床病型分類,病因分類および組織分類がある(表7).

1.2.1 臨床病型分類

臨床病型分類は,発症様式,時間経過により,急性心筋炎,慢性活動性心筋炎,慢性心筋炎,慢性炎症性心筋症,

心筋炎後心筋症に分類される.急性心筋炎,慢性活動性心筋炎は,現在の炎症細胞浸潤および心筋細胞傷害を特徴とする活動性心筋炎である.慢性心筋炎,慢性炎症性心筋症はその時点において心筋細胞傷害を伴わない.心筋炎後心筋症は,心筋炎は治癒しているが線維化・瘢痕の残存とともに機能障害を残したものである.

急性心筋炎の中で血行動態の破綻を急激にきたし,致死的経過をとるものは,劇症型心筋炎(fulminant myocarditis)と表現される12).不顕性急性心筋炎は,発症日の特定が困難かつ概念的で,実臨床で診断されることはまれである.慢性活動性心筋炎は,さまざまな病態が含まれ,わが国では従来,遷延性と不顕性の2 型に分類してきた1).遷延性慢性活動性心筋炎は,急性心筋炎において発症から30 日以上経過し,症状改善後も心筋細胞傷害が長く持続する状態,不顕性慢性活動性心筋炎は,急性心筋炎を示唆する臨床症状に乏しく,心筋細胞傷害が慢性的に持続する状態を指す.一方,慢性炎症性心筋症は,心室壁運動低下を伴い,30 日以上心筋炎症が持続し,炎症細胞浸潤を伴う線維化を認めるが,診断時点では心筋細胞壊死は認めない.

心筋炎による活動性炎症所見が改善しているにもかかわらず,心室リモデリングが進行し,拡張型心筋症様の病態を呈する症例は,心筋炎後心筋症と表現される13).

拡張型心筋症の中に,病理組織学的に持続的な心筋の炎症を有する症例が比較的多いことが明らかとなり,これを炎症性拡張型心筋症と表現することがある.概念的に,炎症性拡張型心筋症は慢性炎症性心筋症に含まれると理解されている.

1.2.2 病因分類

病因分類は,感染性と非感染性に大別される.感染性としてはウイルスが最多であり,非感染性として薬物・ワクチンを含む化学物質,膠原病やサルコイドーシスなどの全身性疾患,過敏性反応,放射線などがある.

1.2.3 組織分類

組織学的特徴からは,リンパ球性,巨細胞性,好酸球性および肉芽腫性に分類される.リンパ球性はウイルス感染によるものが多く,巨細胞性,好酸球性,肉芽腫性は心毒性物質,薬物アレルギー,自己免疫,全身性疾患などに伴うことが多い.

一方,このような臨床病型分類,病因分類および組織分類を診療に用いる際は,これらの分類法がかならずしも1対1 の対応をしていないことに留意しなければならない.

表7 心筋炎の分類

臨床病型分類

急性心筋炎顕性劇症型不顕性慢性活動性心筋炎遷延性不顕性慢性心筋炎慢性炎症性心筋症(炎症性拡張型心筋症を含む)心筋炎後心筋症病因分類

感染性ウイルス細菌真菌リケッチアスピロヘータ原虫,寄生虫その他の感染症非感染性化学物質薬物(ワクチンを含む)その他の化学物質過敏性反応全身性疾患膠原病,川崎病サルコイドーシスなど放射線,熱射病原因不明特発性組織分類

リンパ球性巨細胞性好酸球性肉芽腫性

発症早期に心筋生検を行うことができれば,組織診断に基づいた治療計画を立てることができるが,発症早期に心筋生検の施行が困難である症例や,正確な組織診断が難しい症例も存在する.

1.3 定義

本ガイドラインでは,急性心筋炎と,慢性活動性心筋炎,慢性心筋炎,慢性炎症性心筋症,炎症性拡張型心筋症について表8 のように定義する.なお,国内外ガイドライン・ステートメント・エキスパートコンセンサスにおける心筋炎の定義の違いとその変遷について,表9 に示す1-3).その他,特徴ある心筋炎の定義は別項で述べる.

1.3.1 急性心筋炎

急性心筋炎の多くは,ウイルスなどの感染を契機に発症する.発症から30 日未満で,心筋生検で活動性心筋炎の特徴を有する心筋炎である.光学顕微鏡下の評価で,大小の単核細胞の集簇あるいは浸潤とそれに近接する心筋細胞

の融解消失や壊死が観察される.線維化の有無は問わない.心筋生検を施行できない場合においても,通常は高感度心筋トロポニンの上昇を伴い,発症から30 日未満に施行された心臓MRI で浮腫を示唆する所見を認める.

1.3.2 慢性活動性心筋炎

従来のわが国のガイドライン(1996 10),2004 11),2009 1))で,慢性心筋炎と標記していた概念を,本ガイドラインでは慢性活動性心筋炎と定義する.この概念は,以前からわが国独自に提唱されているものであり,欧米のエキスパートコンセンサス2)などでは明確に定義されていない疾患概念である.

慢性活動性心筋炎は,発症から30 日以上持続的に心筋炎症が残存し,心筋壊死を含めた心筋細胞傷害を伴うものと定義する.しばしば心不全や不整脈をきたし,拡張型心筋症類似の病態を呈する.不顕性に発病し慢性の経過をとるものと,急性心筋炎が持続遷延するものがある1, 14-19).な

表8 心筋炎の定義

定義組織学的な炎症細胞浸潤心筋細胞傷害(浸

潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)

急性心筋炎発症から30 日未満の心筋炎であり,組織学的に炎症細胞浸潤,心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認める.心筋生検が施行できない場合,心筋炎を示唆する臨床症状・経過に加え,以下のいずれかの所見が認められる場合は,臨床的に急性心筋炎と診断可能である. 1 血中高感度心筋トロポニン値の上昇2 心臓MRI における浮腫を示唆する所見+ +慢性活動性心筋炎発症から30 日以上経過した心筋炎であり,組織学的に炎症細胞浸潤,心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認める.病理組織において心筋細胞傷害を認めなくとも,以下のいずれかの所見が認められる場合は臨床的に慢性活動性心筋炎の可能性がある. 1 血中高感度心筋トロポニン値の持続的上昇2 心筋組織におけるCD3 陽性T 細胞≧24/mm

2(5.8 個/HPF) 3 心筋組織におけるテネイシンC(4C8)染色陽性所見+ +

慢性心筋炎発症から30 日以上経過した心筋炎であり,組織学的に炎症細胞浸潤を認めるが,心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認めない.急性心筋炎から慢性炎症性心筋症への移行期と考えられる. + -慢性炎症性心筋症発症から30 日以上心筋炎症が持続した状態であり,壁運動低下を伴い,組織学的に心筋細胞異常(心筋細胞の大小不同など),炎症細胞浸潤[心筋組織において白血球≧14/mm

2(CD3 陽性T 細胞≧7/mm 2 を伴う)]を伴う線維化を認める.心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)は認めない. + -

炎症性拡張型心筋症拡張型心筋症のサブグループであり,組織学的に炎症細胞浸潤を認めるが,心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認めない.概念的には慢性炎症性心筋症に含まれる. + -

お,病理組織学的に上記の所見を認めない場合においても,心筋細胞傷害を反映するトロポニン値の持続的上昇,あるいは心筋組織における強い炎症を反映するテネイシンC (4C8)の陽性所見や,CD3 陽性T 細胞≧24/mm 2(5.8 個

/HPF)の浸潤所見を呈する場合は20),慢性活動性心筋炎の可能性がある. 1.3.3 慢性心筋炎

直近の欧米エキスパートコンセンサスでは,慢性心筋炎は,心筋壊死および心筋細胞の異常を認めないものと記載されており,急性心筋炎と慢性炎症性心筋症の中間ステージと考えられている2).本ガイドラインでも,慢性心筋炎

表9 国内外ガイドライン・ステートメント・エキスパートコンセンサスにおける心筋炎の定義とその変遷

用語日本循環器学会

ガイドライン2009 年1)欧州心臓病学会ポジションステートメント

2013 年3)欧米エキスパートコンセン

サス2020 年2)日本循環器学会

ガイドライン

2023 年

急性心筋炎発症から3 ヵ月(~数ヵ月)以内の心筋炎発症から3 ヵ月以内の心筋炎発症から30 日未満の心筋炎

• 組織学的に炎症細胞浸潤を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認める

慢性活動性心筋炎定義なし(概念的に慢性心筋炎に含ま

れる)定義なし定義なし• 発症から30 日以上経過した心筋炎• 組織学的に炎症細胞浸潤を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認める• 本ガイドライン独自の定義[日本循環器学会ガイドラ

イン(2009 年改訂版)の慢性心筋炎の概念を包括した]

慢性心筋炎発症から3 ヵ月(~数ヵ月)以上経過した心筋炎発症から3 ヵ月以上経過した心筋炎発症からの期間は記載なし発症から30 日以上経過した心筋炎

• 組織学的に大小の単核細胞の浸潤(免疫染色の指定なし)や集簇(≧ 5 個/1 視野:400 倍)を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認める• 組織学的に心筋細胞異常(心筋細胞の大小不同な

ど),炎症細胞浸潤(心筋組織において白血球≧14/mm

2(CD3 陽性T細胞 ≧7/mm

2 を伴う)を伴う線維化を認める• 心筋細胞傷害に関する記載なし• 組織学的に炎症細胞浸潤を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認めない• 急性心筋炎から慢性炎症性心筋症への移行期

慢性炎症性心筋症定義なし

明確な定義なし(炎症性心筋症として慢性心筋炎に含まれる)発症から30 日以上心筋炎症が持続した状態

• 壁運動低下を伴う• 組織学的に心筋細胞異常(心筋細胞の大小不同など),炎症細胞浸潤[心筋組織において白血球 ≧14/mm

2 (CD3 陽性T 細胞 ≧7/mm

2 を伴う)]を伴う線維化を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)は認めない

炎症性拡張型心筋症定義なし• 拡張型心筋症のサブグループ• 組織学的に炎症細胞浸潤を認める• 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)を認めない• 概念的には慢性炎症性心筋症に含まれる(Group JCS, et al, 2011 1),Ammirati E, et al. 2020 2),Caforio AL, et al. 2013 3)より作表)

は欧米の定義に合わせることとした.一方,欧米では定義されていない慢性期に心筋傷害を認める活動性の心筋炎(旧慢性心筋炎)を,前項のとおり慢性活動性心筋炎と定義した.

1.3.4 慢性炎症性心筋症

慢性炎症性心筋症は,慢性的に持続する炎症細胞浸潤(免疫組織学的基準あり)を心筋に認めるが,浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞傷害像(すなわち活動性)が明らかでないものと定義する.組織学的には,心筋細胞の異常(心筋細胞の大小不同),炎症細胞浸潤を伴う局所およびびまん性の線維化として特徴づけられる.心機能障害および心室リモデリングを伴い,しばしば心不全や不整脈を生ずる.病因はウイルスが多いが,感染性,非感染性を含め多岐にわたる21).

1.3.5 炎症性拡張型心筋症

炎症性拡張型心筋症は,炎症を伴う拡張型心筋症のサブグループである.症候群であり病因による疾患単位ではなく22),慢性炎症性心筋症に含まれる.遺伝的背景をもつ拡張型心筋症のように,ストレスに影響を受けやすい心筋細胞は,細胞損傷や細胞死に陥りやすい.細胞傷害は自然免疫応答,特に単球/ マクロファージの活性化を引き起こす.細胞損傷や細胞死に対する反応性炎症は組織修復に必要であるが,自己免疫/ ウイルス性心筋炎の炎症とは異なる特性をもち,さまざまな炎症性メディエーターの放出を誘導し,心不全を悪化させ,悪循環をきたす.炎症性拡張型心筋症はこの悪循環の一部であることが示唆されている23).

最近報告された,わが国における多施設共同研究では,拡張型心筋症261 人の後方視的解析において,CD3 陽性T リンパ球の心筋組織内浸潤数が多いほど不良な心予後と関連していたことが示された20).このことから,拡張型心筋症では,炎症細胞の組織内浸潤が慢性的に心筋細胞傷害を引き起こし,病態の進行に関与していることが示唆されている.

1.4 心筋炎定義の限界

慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症,炎症性拡張型心筋症,拡張型心筋症を明確に分類することは,現時点では困難である.その理由として,形態異常,機能異常,病理組織,遺伝的素因あるいは発症形式などから,どの因子を重視して分類するかによって定義が異なってくる可能性があげられる.本ガイドラインでも慢性経過例において,病理組織像か

ら,心筋細胞傷害を伴う炎症性細胞浸潤を認める例を慢性活動性心筋炎,心筋細胞傷害を伴わない炎症性細胞浸潤を認める例を炎症性拡張型心筋症と定義している.しかし生検で後者と診断しながら,移植時摘出心で慢性活動性心筋炎と診断される例も存在するため,後者の場合に慢性活動性心筋炎の可能性は否定できないことになる.また,炎症性心筋症の病因は感染性,非感染性と多岐にわたるため,病理組織像から慢性炎症性心筋症と炎症性拡張型心筋症を明確に区別することも困難である.

2 疫学

2.1 疫学

(小児における疫学については第6 章6. 小児期心筋炎,予後に関しては第5 章を参照)

心筋炎は臨床像がさまざまで感度,特異度の高い非侵襲的検査が確立されていないこと,無症候性や軽症例は診断が困難なことから,発症率や死亡率の詳細は不明である. The Global Burden of Disease Study 2013(GBD 2013)によると,急性心筋炎の1 年間の罹患率は,100 万人あたり22 人と推定され24),GBD 2019 では,10 万人あたりの心筋炎の有病率は,35 ~39 歳において男性では6.1 人,女性では4.4 人で,年齢に応じて増加するとされている(80 ~84 歳の男性10 万人あたり63 人) 25).近年診断率が向上した結果,100 万人あたりの急性心筋炎の罹患率は95から144 人に上昇している26).

日本病理剖検輯報によれば,1958 年から20 年間に377,841 剖検例中434 人の症候性心筋炎が報告されており,剖検10 万人あたり115 人の頻度である27).無症候性心筋炎は非心臓死剖検例の0.6% との指摘がある28).

成人の急性心筋炎における劇症型心筋炎の頻度は明らかでないが,突然死した若年者の剖検例では,6 ~10% に心筋炎を認めたと報告されている2).また,心筋症と心筋炎はオーバーラップしており,拡張型心筋症の14% に活動性の心筋炎,33% に境界域の心筋炎の所見を認めたとの報告もある29).

2.1.1 新型コロナウイルスに関連する心筋炎

2019 年以降,世界的な問題となっている新型コロナウイルス(COVID-19)に関連する心筋炎は,疾患そのものによ

る心筋炎とワクチンによる心筋炎に分けられる.The TriNetx(Covid 19-Research network)によると,COVID-19による心筋炎は,おおむね0.01%(171,481 人中256 人)と報告されている30).mRNA ワクチンを含めた複数のCOVID-19 ワクチンに関するメタ解析では,ワクチンによる心筋炎/ 心膜炎の頻度は,100 万回投与あたり2 ~3 人と報告されている31).

3 病態生理

3.1 病因

心筋炎は,主たる病因であるウイルス以外にも,細菌を含むその他の微生物,薬物,有毒物質あるいは自己免疫でも誘発される.

ウイルスと心筋炎の因果関係は,パルボウイルスB19,ヒトヘルペスウイルス-6,アデノウイルス,コクサッキーウイルスB3 などで検証されており,これらのウイルスゲノムは,急性心筋炎だけでなく,慢性炎症性心筋症や拡張型心筋症,さらには健常人の心筋組織でも認められる32).

心筋炎に関与するウイルスには,アデノウイルスおよびエンテロウイルスのように心筋細胞に一過性に感染しやすいウイルス,パルボウイルスB19 のように血管に持続感染しやすいウイルス,ヘルペスウイルスのようにリンパ球に持続感染しやすいウイルスがある.これらは心臓に浸潤するウイルスと,心筋細胞に感染しないものの,サイトカインストームや分子模倣による細胞性免疫応答によって間接的に心筋細胞傷害を誘発するウイルスに分類される21).たとえば,ヒト免疫不全ウイルス,C 型肝炎ウイルス,インフルエンザA ウイルス,インフルエンザB ウイルスは,間接的に免疫系を活性化することによって心筋炎を引き起こすウイルスである.

また,新型コロナウイルス(COVID-19)を含むコロナウイルス科のウイルスは,アンジオテンシン変換酵素-2 (ACE-2)に親和性があり,直接的な心筋傷害をきたしうる.

一方で,これらのコロナウイルスは,インフルエンザA およびB ウイルスと同様に,サイトカインストームを介した心毒性と心臓の構成成分に対する自己免疫反応を誘発することによって,間接的にも心筋炎をきたすとされる33).

すなわち,心筋炎はウイルスを含めた何らかの原因により直接的,間接的に傷害された心筋からの抗原提示,サイトカイン,ケモカイン,T 細胞の活性化,自己抗体産生などによって,自己免疫による心筋傷害をきたすと考えられる34).また,ウイルスを含めた微生物の感染,非感染性心筋炎の発症,その後の免疫反応には,遺伝的素因も関与しうる34).

3.2 病態(図3)

心筋炎は無症状から突然死まで幅広い臨床像を示すとされるが,一般的な急性心筋炎に限ればその基本的な病状や経過は比較的単一であり,炎症期が1 ~2 週間持続した後に回復期に入る.心筋炎では,心筋壊死とともに炎症性物質による心筋細胞障害が生じた結果,心ポンプ失調に陥る.多くは炎症に伴う可逆的な心機能低下であり,急性期に重度に収縮力を失った心室が回復期にはほぼ正常化することも少なくない.修復・瘢痕治癒期には,活発であった免疫応答の収束に伴い,変性・壊死に陥った心筋組織は組織修復により,置換性線維化巣となる35).心機能回復例の中にも,この置換性線維化に伴う拡張能障害により,長期的には心不全をきたす例が少なからず認められる36).

慢性活動性心筋炎は,1急性心筋炎後のウイルス持続感染,2ウイルス感染などを契機とする自己免疫の誘発, 3サイトカインによる心筋傷害の遷延などにより,心筋炎により惹起されたリンパ球のアポトーシス抑制,病変部におけるサイトカインのTh1 からTh2 への移行が生じないことによる炎症の遷延が原因と考えられている.

拡張型心筋症の一部に,心筋炎から移行したと考えられる症例(炎症性拡張型心筋症)や,急性心筋炎の活動性炎症が30 日以上持続し,慢性活動性心筋炎へと移行する症例も存在する35)(図3).

図3 心筋炎の病因と病態遺伝的背景

微生物感染(ウイルス・細菌・真菌など)感染症以外(毒物・薬物・自己免疫など)

心筋細胞死・サイトカイン産生・免疫システム活性化

急性心筋炎

慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症(炎症性拡張型心筋症)心筋炎後心筋症

心筋組織における

持続炎症なし心筋組織における

持続炎症あり持続的なT 細胞活性化自己抗体産生

第2章 診断

1 症状・徴候

1.1 急性心筋炎

患者が訴える症状・徴候は,心筋炎に限らずすべての疾患において診断の入り口である.診断確定に向けた諸検査は,症状・徴候から心筋炎が疑われた際に行うことになる.ただし,急性期,慢性期を問わず,心筋炎に特異的な症状・徴候はない.循環器専門医か否かにかかわらず,初診医が症状・徴候から心筋炎の存在を疑い,診断につなげる意識をもつことがもっとも重要である.ウイルス性心筋炎においては,感冒様症状を伴う胸部症状などで来院した患者に対し心筋炎の可能性を疑い,その後の検査につなげることが,早期発見の鍵となる. 1.1.1 症状

心筋炎には,原因(感染,非感染)への曝露に始まり,心筋傷害,免疫反応,回復または瘢痕化に至る一連の過程がある37).心筋炎の病因,組織学的重症度(傷害される心筋の部位や範囲,炎症の程度)や発症時点での病期はさまざまであり,症状・徴候は,無症候性のものから,心原性ショックや致死性不整脈により突然死に至るものまで多様となる37, 38).臨床経過に関しても,感冒様症状から2 週間程度で自然治癒するものから,短期間で血行動態が破綻し致死的な経過を辿る劇症型心筋炎までさまざまである.また,不顕性の経過を辿り,臨床現場で診断されない症例も存在し得る.

急性心筋炎の症状は,感冒様症状(呼吸器症状,消化器症状)と心症状(胸痛,心不全,不整脈)に大別され,しばしば併存する. a.感染による症状

しばしば感冒様症状(悪寒,発熱,頭痛,筋肉痛,関節痛,倦怠感)や呼吸器症状(咽頭痛,咳),消化器症状(食

思不振,嘔気・嘔吐,下痢)が先行し,その後数日~数週間の経過で心症状が出現する.先行する感冒様症状は,生検で心筋炎が証明された患者の36 ~89% で報告されている39-41). b.胸痛

前胸部痛を訴えることが多く,感冒様症状出現後1 ~4週間以内に生じ,頻度は32 ~95% と報告されている40, 42-49).胸痛は心膜炎の合併を示唆していることがある.心膜炎による胸痛は,鋭い胸焼けのような痛みで,吸気や咳により増悪し,座位前傾姿勢で軽減することが特徴である.狭心痛に似ることがあり,急性心筋梗塞との鑑別が問題となることがある50-52).また,心筋炎に関連した冠動脈の血管攣縮や微小血管機能障害に伴って生じることがある53). c.心不全による症状

安静時または労作時の倦怠感や,運動耐容能の低下などを認める.進行すると呼吸困難,起座呼吸など左心不全症状が出現する.頻度は19 ~72% と報告されている40, 42- 49).末梢浮腫,食思不振など右心不全症状を自覚することもある. d.不整脈による症状

心房心室の期外収縮や頻脈性不整脈に起因する動悸や,頻脈性不整脈や伝導障害に起因する失神がある.また,致死性不整脈により突然死をきたすことがある.動悸,失神の頻度は6 ~25% と報告されている40, 42-49).さらに,既知の心疾患がなく突然死した患者の剖検調査において,6 ~ 14% に心筋炎が認められたとする報告がある54-59).突然死の発生率は,高齢者と比較して,若年者の方が高い60).

1.1.2 徴候

感染を反映する徴候として,発熱や頻脈がみられる.心不全に関しては,低心拍出徴候としての頻脈,低血圧,手足の冷感,左心不全徴候としての低酸素血症,III 音やIV 音の聴取(奔馬調律),湿性ラ音が認められる.右心不全徴候としての頚静脈怒張,肝腫大,末梢浮腫が認められることもある.左心室や右心室の拡大に伴い,僧帽弁や三尖弁に機能的な逆流が生じた際には,収縮期逆流性雑音を聴取する.炎症が心外膜に波及し心膜炎を合併した際は,心膜摩擦音を聴取することがある.心膜摩擦音は,聴診器の膜型面を胸骨左縁付近に当てたときにもっとも聴取される引っ掻き音や軋み音である3).また,心音の減弱を聴取する際は,心膜液の貯留や心機能の著しい低下(循環虚脱)を反映している可能性がある.

不整脈を示唆する所見として,脈の異常(不整,徐脈,頻脈)が認められる. 1.2 慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症

顕性あるいは不顕性に発症・進行した心筋傷害の結果として,前述のような心不全や不整脈に伴う症状・徴候が出現する.

1.3 病歴と原因疾患

心筋炎の病因はさまざまであるが,病因により特徴的な症状・徴候を示すことがあり,症状・徴候から原因疾患を推定できることがある.

過敏性心筋炎や好酸球性心筋炎では,掻痒を伴う発疹を認めることがある61).自己免疫疾患では,特徴的な皮疹を認めることがある62).A 群レンサ球菌によるリウマチ熱では,発熱,多発性関節痛,小舞踏病,皮下小結節,発疹(輪状紅斑)(Jones のリウマチ熱診断基準)を認めることがある63).ライム病は,わが国においても主に本州中部以北でみられるが,マダニ刺咬部に一致した遊走性紅斑や神経症状を認めることがある64).サルコイドーシスでは,呼吸器・皮膚・眼症状などを含めてさまざまな症状を有することがある65).

病歴に関しては,薬剤歴(免疫チェックポイント阻害薬を含む),有害物質の摂取歴,感染性物質への曝露歴(渡航歴を含む),自己免疫疾患の既往歴,ワクチン接種歴などを確認することが診断につながることがある.また,経過が遷延する際には,心臓サルコイドーシスや巨細胞性心筋炎の可能性がある.

1.4 予後

初診時に心不全を呈する患者では,心臓死発生率または心臓移植の必要性が有意に高くなる66).ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類III ~IV 度を呈する患者は,同I ~II 度を呈する患者と比較して,心臓死発生率または心臓移植の必要性が有意に高いと報告されている67)(表10).

なお,心症状だけでなく,非心症状も有害な転帰と関連する.急性腎障害スコア(Acute Kidney Injury Network: AKIN)分類(表11)

68)ステージ3 は,院内死亡率の上昇と

関連していることが報告されている69).また,臓器障害スコアであるSequential Organ Failure Assessment(SOFA)スコア(表12) 70),Acute Physiology and Chronic Health Evaluation(APACHE)IV スコア,Simplified Acute Physiology Score(SAPS)II スコアが高値(SOFA スコア4

表10 心筋炎における心不全の症状・徴候と予後

予後良好を示唆予後不良を示唆

症状・徴候• NYHA I ~II 度67) • 発症時に心不全あり66)

• NYHA 心機能分類III ~IV 度67) • 急性腎障害(AKIN 分類stage 3) 69) • 入院時のSOFA スコア,APACHE IV スコア,SAPS II スコアが高値(SOFA スコア≧4, APACHE IV スコア≧23,SAPS II スコア≧17)70, 71)

(Grün S, et al. 2012 66),Kindermann I, et al. 2008 67),Yang YW, et al. 2012 69),Vincent JL, et al. 1996 70),Sun D, et al. 2017 71)より作表)

表11 非心症状の臓器障害スコア(AKIN 分類)

ステージ血清クレアチニン(mg/dL)尿量(mL/kg/ 時)

1 Cr ≧0.3 mg /dL の上昇またはCr が1.5 ~2 倍に増加 <0.5 mL / kg / 時(6 時間以上持続)

2 Cr が2 ~3 倍に増加 <0.5 mL / kg / 時(12 時間以上持続)

3 Cr が3 倍以上に増加 またはCr ≧4.0 mg/dL の上昇 (少なくとも0.5 mg/dL の急上昇を伴うもの) <0.3 mL / kg / 時(24 時間以上持続)または無尿(12 時間持続)

Cr: 血清クレアチニン(Mehta RL, et al. 2007

68)より)

表12 非心症状の臓器障害スコア(SOFA スコア)

評価項目評価指標1 2 3 4

呼吸器P/F 比(mmHg) <400 <300 <200 <100

呼吸補助併用

凝固能血小板数( × 10

4/μL) <15 <10 <5.0 <2.0

肝機能総ビリルビン(mg /dL) 1.2 ~1.9 2.0 ~5.9 6.0 ~11.9 >12.0

循環平均動脈圧<70 mmHg DOA ≦5μg/kg/分DOA >5μg/kg/分DOA >15 μg/kg/分

またはDOB 併用またはNAD ≦0.1μg/kg/分またはNAD >0.1μg/kg/分またはAD ≦0.1μg/kg/分またはAD >0.1μg/kg/分

意識Glasgow Coma Scale 13 ~14 10 ~12 6 ~9 <6

腎機能血清クレアチニン(mg/dL) 1.2 ~1.9 2.0 ~3.4 3.5 ~4.9 >5.0

尿量(mL/日) <500 <200

評価項目ごとの点数を合計して算出P/F 比:動脈血酸素分圧/ 吸入気酸素濃度,DOA:ドパミン,DOB:ドブタミン,NAD:ノルアドレナリン,AD:アドレナリン(Vincent JL, et al. 1996

70) より) ©1996 Springer-Verlag

以上,APACHE IV スコア23 以上,SAPS II スコア17 以上)である際は,短期の死亡率が有意に高い70, 71)(表10).

心筋炎の診断における診察と病歴聴取の推奨とエビデンスレベルを表13 に示す.

2 心電図

心電図は非侵襲的で簡便な検査であり,心筋炎が疑われた患者では施行が推奨される.ただし,心筋炎に特異的な心電図所見はなく,感度も47 ~85% と決して高いといえない43, 45, 72, 73).

2.1 急性心筋炎の心電図所見

心筋炎では,原因への曝露や免疫反応に伴い心筋傷害を起こすため,傷害の多寡と傷害される部位や範囲により,さまざまな心電図異常や不整脈が出現する(図4).

具体的には,R 波減高,異常Q 波,ST-T 異常,低電位,洞停止,伝導異常(1 ~3 度房室ブロック,脚ブロック,心室内伝導障害),心静止,洞性頻脈,心房性または心室性の不整脈(上室期外収縮,心房細動,心室期外収縮,心室頻拍,心室細動)などさまざまな異常が認められる.頻度は,ST-T 異常がもっとも多い72-74).急性心筋炎における表13 心筋炎の診断における診察と病歴聴取の推奨と

エビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

感染を反映する徴候として,発熱や頻脈を確認するI C C1 IVb心不全徴候として,以下の事項を確認する・ 低心拍出徴候(頻脈,低血圧,手足の冷感)・ 左心不全徴候[低酸素血症,III 音やIV 音の聴取(奔馬調律),湿性ラ音]・ 右心不全徴候(頚静脈怒

張,肝腫大,末梢浮腫) I C C1 IVb不整脈を示唆する所見として,脈の異常(不整,徐脈,頻脈)を確認するI C C1 IVb感冒様症状(呼吸器症状,消化器症状)が先行し,心不全・不整脈に伴う症状・徴候を有する患者に対して,心筋炎の可能性を疑い,以下の事項を確認する・ 症状の出現時期と経過・ 皮疹(虫刺症を含む)・ 薬剤歴,ワクチン歴,有害物質の摂取歴・ 最近の渡航歴・ 自己免疫性疾患の既往歴I C C1 IVb

A B C D

図4 急性心筋炎,急性心膜炎の心電図所見A: 急性心筋炎.広範な誘導で凹型のST 上昇(I,II,III,aVL,aVF,V1 ~6)を認める. B: 急性心筋炎.広範な誘導でのST 上昇(II,III,aVF,V1 ~3)に加えて,QRS 幅の延長(左脚ブロック),異常Q 波(II,III, aVF),R 波減高(V1 ~3)を認める. C: 急性心筋炎.前胸部誘導のみにST 上昇(V2 ~4)と陰性T 波(V3 ~6)を認める.急性心筋梗塞との鑑別が問題となる. D:急性心膜炎.広範な誘導での凹型のST 上昇(I,II,III,aVL,aVF,V2 ~6)に加えて,肢誘導でPR 低下(aVR はPR 上昇)

を認める.

心電図異常と頻度について,わが国270 人42),中国274人75),ドイツ186 人76),84 人72),イタリア42 人73),587人77)からの報告を表14 にまとめた.

また,心原性ショックを呈する急性心筋炎では,非心原性ショックのものと比較して,心室不整脈,異常Q 波, QRS 幅の延長,ST 上昇,ST 低下,陰性T 波,PR 延長,高度房室ブロックの頻度が多いとされている78).逆に,原因不明の房室ブロックを呈する患者で,6% に心筋炎を認めたとの報告がある79).

また,初回の心電図変化が軽微であったとしても,病状の進展に伴い異常所見が明瞭化,または新規に出現する場合がある(図5).そのため,心筋炎と診断された患者では,悪化の徴候を逃さないために心電図検査を繰り返し施行し,致死性不整脈や伝導障害を早期に発見するための心電図モニターを装着する. 2.2 急性冠症候群との鑑別

PR 低下(aVR 誘導はPR 上昇)は,心膜炎を合併した際によくみられるが,急性冠症候群ではまれである.ST 上昇は,典型的な心筋炎では凹状となり,冠動脈支配に一致しない広範な誘導でみられ,鏡面変化を伴わないことが多い一方,ST 上昇型急性心筋梗塞では凸状となることが多い.しかしながら,急性心筋炎においても限局的なST 上昇を呈することがあり,ST 上昇型急性心筋梗塞と酷似することがある.また,急性心筋炎ではST 上昇が正常化した後にT 波の陰転化が生じることが多いが,ST 上昇型急性心筋梗塞ではST 上昇と併存することが多い38).

表14 急性心筋炎における心電図異常

発生率

全体(%)42, 72, 73, 75-77)非心原性ショック時(%)78)心原性ショック時(%)78)

調律上室期外収縮2 ~10上室頻拍1 ~3心房細動3 ~14心室期外収縮10 ~19心室頻拍6 ~9心室不整脈6 50形態異常PR 低下2低電位9 ~16 R 波減高10異常Q 波2 ~63 12 75再分極異常ST 上昇5 ~48 19 60 ST 低下2 ~18 10 40陰性T 波25 ~48 23 80伝導障害洞停止2房室ブロックPR ≧200 ms 4 ~11 6 50完全房室ブロック1 ~26 8 40 QRS ≧120 ms 12 ~25 9 70右脚ブロック4 ~17左脚ブロック4 ~18心室内伝導障害2 QTc ≧440 ms 22 ~34 (河村慧四郎他,1986 42),Deluigi CC, et al. 2013 72),Morgera T, et al. 1992 73),Chen J, et al. 2020

75),Ukena C, et al. 2011 76),Fischer K, et al. 2020

77),Yang D, et al. 2020 78)より作表)

2.3 慢性活動性心筋炎, 慢性炎症性心筋症の心電図所見

心筋の持続的な炎症や炎症改善後の瘢痕組織に起因し80, 81),さまざまな所見を呈する.また,瘢痕組織に起因した持続性心室頻拍を認めることがある82, 83).

2.4 心電図所見と原因疾患

病因により特徴的な不整脈を呈することがあり,心電図・不整脈から原因疾患を推定できることがある.

高度房室ブロックは,リンパ球性心筋炎でもみられることがあるが,心臓サルコイドーシス,巨細胞性心筋炎,好酸球性心筋炎,ライム病,免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎で比較的高頻度に認められることが報告されている3, 84-89).また,55 歳未満の房室ブロックの患者において, 25%が心臓サルコイドーシスまたは巨細胞性心筋炎であったとの報告や85),ライム病の心筋炎を発症した患者において,42% で高度房室ブロックを発症したとの報告がある87).

持続性心室頻拍は,巨細胞性心筋炎や心臓サルコイドーシスで比較的高頻度に認められるが,前者で29% 90),後者で55% 91)と報告されている. 2.5 心電図所見と予後(表15)

QRS 幅の延長(120 ms 以上) 76, 92),左脚ブロック73, 93),異常Q 波94),高度房室ブロックや持続性心室頻拍95-97)の出現は,心臓死や心臓移植イベントの発生と有意に関連していることが報告されている.また,QTc 延長(440 ms 以上)は,潜在的な致死性不整脈リスクから,不良な予後と関連することが示されている76).

一方,心電図異常を認めない,あるいは心膜炎様のST上昇があることは,良好な予後と関連することが報告されている98).

心筋炎の診断における心電図の推奨とエビデンスレベル

表15 心筋炎の心電図所見と予後

予後良好を示唆予後不良を示唆

心電図所見• 異常なし• 心膜炎様のST 上昇• QRS 幅の延長(≧120 ms)76, 92)

• 左脚ブロック73, 93) • 異常Q 波94) • QTc 延長(≧440 ms)76) • 高度房室ブロック95, 96) • 持続性心室頻拍95,96)

(Morgera T, et al. 1992 73),Ukena C, et al. 2011 76),Ammirati E, et al. 2019

92), Magnani JW, et al. 2006

93),Nakashima H, et al. 1998

94),Ogunbayo GO, et al. 2019

95),Adegbala O, et al. 2019 96)より作表)

図5 劇症型心筋炎における心電図所見の推移A: 発症後3 日目.広範な誘導でのST 上昇(I,aVL,V1 ~6),異常Q 波(I,aVL),R 波減高(V1 ~5),ST 低下(II,III,aVF)を認める. B: 発症後4 日目.広範な誘導でのST 上昇が増強し,QRS 幅の延長(右脚ブロック)が出現している. C: 発症後5 日目.胸部誘導でのST 上昇がさらに増強し,QRS がさらに延長している. D: C の3 時間後.胸部誘導でのST 上昇が遷延し,完全房室ブロックが出現している.

A B C D

を表16 に示す.

3 血液検査

症状・徴候から心筋炎が疑われる患者では,血液検査を行う.心筋炎を診断するための特異的な血液検査・バイオマーカーは存在しないが,炎症マーカー,心筋傷害マーカー,心不全マーカーは診断の一助となる.

3.1 心筋炎の血液検査

3.1.1 炎症マーカー

急性心筋炎では,白血球数,C 反応性蛋白(CRP),赤血球沈降速度(ESR)などの炎症マーカーが上昇するが,特異度が低いため,単独での診断的価値は低い99-101). ESR またはCRP は80 ~99% で上昇すると報告されているが43, 44),正常値であっても心筋炎を除外できない38, 102).これら炎症マーカーは急性期反応物質であるため,病状の進行や治療に対する反応のモニターとなる.

3.1.2 心筋傷害マーカー

急性心筋炎では,心筋傷害を反映する心筋構成蛋白であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST),乳酸脱水素酵素(LDH),クレアチンキナーゼ(CK)-MB,心筋トロポニン(トロポニンT,トロポニンI)などが上昇する103, 104).心筋傷害マーカーによる診断感度は,発症から検査までの時間やカットオフ値によって異なることに留意する必要がある.

心筋トロポニンは,高感度心筋トロポニンT 0.05 ng/mLをカットオフ値とした際に,心筋炎の診断感度83%,特異度80% との報告がある105).軽微な心筋傷害も検出することが可能で,心筋傷害の出現後数時間以内に上昇する.また,心筋トロポニンはCK-MB よりも診断感度が高く,心筋傷害を鋭敏に反映するとされている103, 104, 106, 107).さらに,発症後間もない心筋炎においても上昇するため,心筋炎の早期診断に有用であり44, 104, 108),測定することが推奨される.

心筋トロポニンの持続的な上昇は,心筋傷害が進行していることを示唆する.心筋炎の病勢を反映することから,治療効果の判定や,慢性活動性心筋炎を示唆する心筋炎症の遷延,あるいは再燃の早期診断に役立つことが期待される.一方で,心筋トロポニン値から虚血性心筋細胞障害と炎症性心筋細胞障害を区別することはできず,他疾患で

も上昇することがある.また,時間の経過とともに診断感度は低下し,心筋炎症状の出現後13 日以降では著しく低下することが報告されている105).そのため,正常値であっても心筋炎の除外ができないことがある109, 110).

なお,慢性期の心筋炎では,高感度心筋トロポニンT

0.05 ng/mL 以上となるものは17% に過ぎず,心筋生検で

炎症を認めなかった非心筋炎例と有意差を認めなかった105).ただし,心筋トロポニンの持続的な上昇は,心筋傷害の進行を示唆するため,病勢を反映している可能性がある111).

3.1.3 心不全マーカー

脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)やN 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-pro BNP)は,心室充満圧の上昇を示すバイオマーカーであり,正常値であっても心筋炎を除外できない112).しかし,心不全の初期検査としては診断感度が高いため113),心不全が疑われる患者において検査を施行することが推奨される.また,低心拍出症候群では臓器不全の結果として,血清尿素窒素,クレアチニン,肝トランスアミナーゼ,乳酸値が上昇する114).

3.2 病因に関連する血液検査

病因により特徴的な血液検査所見を示すことがあり,血液検査から病因を同定できることがある.

3.2.1 感染症検査(ウイルス,非ウイルス)

ウイルス検査としては,コクサッキーウイルスB 群を含むエンテロウイルス,アデノウイルス,パルボウイルス,インフルエンザウイルス,RS ウイルス,A 型肝炎ウイルス(HAV),C 型肝炎ウイルス(HCV),ヒト免疫不全ウイル

表16 心筋炎の診断における心電図の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

症状・徴候から心筋炎が疑われるすべての患者に対して,12 誘導心電図検査を施行するI C B IVb急性心筋炎と診断された患者に対して,定期的な12誘導心電図検査と24 時間心電図モニターを行うI C B IVb

ス(HIV),単純ヘルペスウイルス,サイトメガロウイルス, EB ウイルス(EBV),麻疹ウイルス,風疹ウイルス,ムンプスウイルスなどが対象となる.

ウイルス検査には,培養細胞によるウイルス分離検査とウイルス抗体価測定がある.ウイルスは,血液,気管分泌物,尿,便などから発症初期に分離される115).ウイルス培養が陽性であっても,心筋への感染を示すとはいえないことに留意が必要である.

一方,ウイルス培養が陰性の際には,ウイルス抗体価の測定が診断の参考となる.2 週間以上の間隔を空けて急性期と回復期の中和抗体として,特異的免疫グロブリン(Ig) M,IgG を測定する.ウイルス感染の特定には,特異的IgM 抗体価の増加が有用である116).急性期から回復期へ特異的IgG 抗体価が4 倍以上に上昇することも有用との意見もあるが117),一般人口におけるウイルス特異的IgG抗体の保有率が高いため,ウイルスの特定には有用ではないことが多い118).

また,ウイルスの血清検査が,心筋生検組織におけるpolymerase chain reaction(PCR)でのウイルスゲノムの検出と関連性がないことが報告されている102).そのため,急性期および回復期にルーチンでウイルス抗体価測定を行うことは推奨されていないが,HCV,HIV ではウイルス抗体価測定が診断の助けとなることがある3).なお,鼻腔・咽頭ぬぐい液や気道分泌物を用いたPCR 検査は,インフルエンザ,アデノウイルス,新型コロナウイルス(COVID-19)の同定が可能である.疑わしい感染症状を伴う場合は,測定することが推奨される.

非ウイルス検査に関しては,血液培養,ライム病[ボレリア(Borrelia)]に対する抗体検査は有用とされる3).

3.2.2 好酸球数

好酸球性心筋炎,過敏性心筋炎(薬剤,ワクチン),寄生虫感染では,多くの場合,末梢血中の好酸球が増加する3, 101).好酸球性心筋炎の75.9% に末梢血中の好酸球が増加していたとの報告がある101). 3.2.3 自己抗体

自己免疫疾患(強皮症,全身性エリテマトーデス,多発性筋炎,多発血管炎性肉芽腫症など)の患者では,心筋炎を呈することがある(膠原病性心筋炎).そのため,全身性の症状・徴候がある際には,自己抗体(抗核抗体,抗Scl- 70 抗体,抗ds-DNA 抗体,抗Jo-1 抗体,c-ANCA など)を測定することが有用である3, 119-124).

3.3 血液検査所見と予後(表17)

急性心筋炎または劇症型心筋炎では,CK-MB 濃度の最高値が29.5 ng/mL 以上であれば,感度83%,特異度73% で院内死亡を予測したとの報告がある125).

心筋トロポニンの高度上昇は,重度の心筋傷害を示唆するために予後不良因子の1 つと考えられているが,上昇が軽度な場合においても予後が良好であるとは限らない126).また,心筋トロポニンの早期上昇と早期低下は,炎症過程の消失や減衰を示唆しており,そのような経過を辿る症例の予後は良好とされる127).一方,心筋トロポニンの高値持続や再上昇は,心筋傷害の持続や再発(慢性活動性心筋炎)を示唆しており,不良な予後との関連が示唆される127).

NT-pro BNP の最高値が4,225 pg/mL 以上である際は,心臓死や心臓移植イベントの発生と関連するとの報告がある105).

また,炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子(TNF)α 128),インターロイキン(IL)-1β 129),IL-10 128),Fas リガンド130)の血清濃度の上昇は,急性心筋炎患者において死亡リスクの増加を予測することが報告されている.TNF-αとFas リガンド高値は,6 ヵ月後,12 ヵ月後の左室駆出率(LVEF)の回復が乏しいとされる131).また,IL-6 高値を示す急性心筋炎患者においては,急性期における心機能低下が高度であることが示されている132).

表17 心筋炎における血液検査所見と予後

予後良好を示唆予後不良を示唆

血液検査・ 心筋トロポニンの

早期減少• 炎症性サイトカイン高値(TNF-α128),IL-1β129),IL-6 132),IL-10 128),Fas リガンド130)) • ピークCK-MB 最高値(≧29.5 ng/mL)125)

• 心筋トロポニンの高値持続や再上昇127) • NT-pro BNP 最高値(≧4,225 pg/mL)105) • 抗心自己抗体陽性(抗ミオシン抗体143),抗βアドレナリン受容体抗体144))

(Ukena C, et al. 2014 105),Park JP, et al. 2009 125),Ammirati E, et al. 2021 127),Nishii M, et al. 2004 128),Anker SD, et al. 2004 129),Fuse K, et al. 2000

130), Amioka N, et al. 2021

132),Lauer B, et al. 2000 143),Störk S, et al. 2006 144)より作表)

3.4 実用化が期待される血液検査

現状では心筋炎の特異的診断マーカーは存在しないが,実用化が期待されるマーカーが報告されている.

3.4.1 抗心自己抗体

心筋炎では,心臓特異的な自己抗体である抗心自己抗体(anti-heart autoantibodies)が末梢血液中に確認されている133).遺伝的に感受性の高い患者において,抗心自己抗体の出現は,病原体を排除する免疫反応過程で自己免疫が誘導された結果と考えられている3).実際に,心筋炎や拡張型心筋症では,収縮構造(ミオシン),細胞外マトリックス(ラミニン),エネルギー代謝や伝達に関与する蛋白質,イオンチャネル・トランスポーター,サルコメア受容体などさまざまな組織に対して,抗心自己抗体の存在が確認されている134-140).

抗心自己抗体は,慢性期の心筋炎において最大60% で認められる21).一方,心筋炎以外の心疾患では1% 程度,健常者では3% 程度に認められるとされる141).そのため,心筋炎のスクリーニングへの応用が期待されている.

抗心自己抗体の存在と,予後との関連も示されている.急性心筋炎では,心臓死や心臓移植の必要性を予測する可能性があること142),慢性心筋炎では,将来的な心機能の悪化と拡張型心筋症への移行に関連しているとされている143).また,抗ミオシン抗体を有する患者では左心室の収縮および拡張機能の改善が低い143),抗βアドレナリン受容体抗体を有する患者では,心臓死や心臓移植のリスクが高いとの報告もある144).

3.4.2 マイクロRNA

マイクロRNA(miRNA)は,蛋白質へ翻訳されない一本鎖のnon-coding RNA であり,蛋白質をコードするメッセンジャーRNA に作用し,遺伝子の発現を調節する145).心臓の分化,細胞増殖,アポトーシスのみならず,心血管疾患を含むさまざまな疾患への関与が報告されており146, 147),心筋傷害や炎症に影響を与えるとされる.また,miRNA には,心筋生検で同定される細胞内miRNA (intracellular miRNA)と,血液中で検出される循環型miRNA(circulating miRNA)の2 つがある.

miRNA の発現は,虚血性心不全と非虚血性心不全で異なるとの報告もある148).ウイルス性急性心筋炎患者の心筋組織では,健常者と比較して異なるmiRNA が発現していることが示されている149).また,急性心筋炎患者では,心筋細胞の傷害に関連して血液中のmiRNA が上昇しているとの報告がある150, 151).

近年,急性心筋炎と急性心筋梗塞を鑑別するために,血液中のmiRNA の有用性を示す研究が報告された152).本研究において,自己免疫性心筋炎マウスモデルの血中には17 型ヘルパーT(Th17)細胞が合成した特定のmiRNA が認められたが,心筋梗塞モデルでは認められなかった.また,ヒトにおいても,健常者や急性心筋梗塞患者と比較し,急性心筋炎患者においてこのmiRNA の発現量が多いことが確認された.急性心筋炎と急性心筋梗塞を約93%,健常者とはほぼ100% の精度で鑑別可能であり,今後さらなる研究による検証が必要である.

心筋炎の診断における血液検査の推奨とエビデンスレベルを表18 に示す.

表18 心筋炎の診断における血液検査の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

症状・徴候から心筋炎が疑われるすべての患者に対して,白血球数(分画を含む), CRP を評価するI C B IVb心筋炎が診断された患者において,白血球数(分画を含む),CRP のフォローを考慮するIIa C C1 V症状・徴候から心筋炎が疑われるすべての患者に対して,CK-MB, 心筋トロポニンを評価するI C B IVb心筋炎が診断された患者において,CK-MB, 心筋トロポニンのフォローを行うI C B IVb心不全の合併が疑われる心筋炎患者に対して,脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP またはNT-pro BNP)を評価するI C B IVb心不全の合併が疑われる心筋炎患者に対して,肝機能,腎機能,電解質,乳酸値を評価するI C B IVb自己免疫性疾患の合併が疑われる心筋炎患者に対して,関連する自己抗体を評価するI C B IVb心筋炎患者に対して,病原体を特定する目的で,ウイルス血清検査をルーチンで行うことは推奨されないIII

No benefit C C2 IVb

4 心エコー図

経胸壁心エコー図検査は,急性心筋炎を疑う場合や診断後において,必須の検査法である153).以下に心筋炎の心エコー図における特徴を述べる.

4.1 急性心筋炎

典型的な所見は,心筋の炎症部位に一致した壁肥厚と壁運動低下,心内腔の狭小化,心膜液貯留である154-157)(図6A).心室壁肥厚と壁運動低下は心筋の間質浮腫や炎症細胞浸潤を反映した一過性の変化であり,急性期を過ぎて回復期に至れば改善することが多い(図6B).

左室壁運動は,心筋の炎症が広範囲に及ぶとびまん性に低下するが,炎症が局所的な場合は冠動脈支配領域に一致しない局所的壁運動異常を呈する.病変初期には左室拡張機能障害を認めるものの158),左室壁運動低下が目立たない場合においても,その後に急激に壁運動が悪化する場合があり,経時的なモニタリングが必要である.高度に左室収縮機能が低下した場合は心内血栓157)を合併すること

があり,見逃さないように注意する必要がある(図7).また,左室内腔の拡大は認めないか,あってもごくわずかで157),炎症による心筋の壁肥厚の程度が強いと,心内腔は狭小化する.

左室径やLVEF の評価に加え,右室の大きさや三尖弁輪収縮期移動距離(TAPSE),三尖弁輪収縮期最大移動速度(RV sʼ),右室内腔面積変化率(RVFAC)などで右室収縮機能も評価する.これらの指標を経時的に評価することで,病態の変化や治療効果を把握することができる.

心膜液は心筋炎に合併する心膜炎や心筋からの浸出液であり,ほとんどの急性心筋炎で観察される.経過中に心タンポナーデをきたすことがあるため,心エコー図で心膜液の経時的な変化や心タンポナーデを示唆する右室自由壁の拡張早期虚脱(collapse)所見がないかを確認する必要がある(図8).また,組織ドプライメージング159)やストレインイメージング法160)などの新しい画像診断法における収縮および拡張機能の感度の高い指標はしばしば異常を示す

図6 急性心筋炎の心エコー図A: 急性期の傍胸骨左室長軸,短軸像(拡張末期).左室壁はびまん性に浮腫状肥厚し,内腔の狭小化と心膜液貯留を認める. B: 回復期(A の8 日後)の傍胸骨左室長軸,短軸像(拡張末期).心

膜液貯留の残存は認めるが,左室壁の浮腫状肥厚は著明に改善している.

A

B長軸像短軸像長軸像短軸像

A B

図8 急性心筋炎における心タンポナーデで認められる右室自由壁の拡張早期の虚脱(collapse) A:拡張早期,B:拡張末期

図7 急性心筋炎における心尖部血栓(長軸像)

心尖部長軸像

が,疾患特異性はない.

心エコー図により得られたパラメータのうち,入院時のLVEF 50% 未満は入院後の心不全顕在化,致死性不整脈,院内死亡に関連する予後予測因子として報告されている45).しかし,急性心筋炎の発症早期に劇症化を含めた予後予測を行うのは容易ではない61).治療経過のなかで,心機能と血行動態を繰り返し評価することが重要である.

4.2 慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症

慢性活動性心筋炎および慢性炎症性心筋症の心エコー図所見は,びまん性壁運動低下に加えて,左室径が拡大していることが多く,拡張型心筋症様の心形態を呈することが多いため61),心エコー図所見のみで診断するのは困難である.

以上をふまえて,心筋炎における経胸壁心エコー図検査の推奨とエビデンスレベルを表19 に示す.

5 心臓MRI

5.1 心臓MRI を用いた心筋炎の 画像診断基準

心臓MRI は心筋の形態,壁運動および組織変化を非侵襲的に評価することが可能で,臨床的に急性心筋炎の可能性が高い患者においては,虚血性および非虚血性心筋症との鑑別に有用である161).

2009 年にLake Louise Criteria(2009 年版LLC)として心臓MRI による心筋炎の画像診断基準が示された162).1 hyperemia,2組織浮腫,3壊死/ 線維化の3 つの病態を反映した早期造影(EGE)と遅延造影(LGE)を含む画像

所見のうち,2 つの所見が陽性の場合に心筋炎と診断され162),診断感度74%,特異度86% と報告されている163).

この後,心筋固有の信号値を示すT1/T2 マッピングや細胞外液分画(ECV)を用いた心筋傷害の評価法のエビデンスが蓄積されたこと,EGE は一般的に撮像されていないこと,EGE を除外してもオリジナルLLC より診断能を低下させないことから164),2018 年にはLLC が改訂され119),心筋浮腫を捉えるT2 を基準とした画像の判定基準,および心筋障害を捉えるT1 を基準とした画像の判定基準に大別された(表20,図9).

臨床的に検査前確率が高い患者において,2018 年改訂版LLC では,心臓MRI の以下の2 つのカテゴリーがともに陽性の場合に心筋炎症の強い疑いとなる. (1) 心筋浮腫のマーカーとしてT2 強調画像またはT2 マッ

ピングでの陽性所見があること. (2) (非虚血性)心筋傷害のマーカーとしてLGE,T1 マッ

ピング,ECV のうち1 つ以上の陽性所見があること.これらのうち1 つのみ満たす場合は,心筋炎症の診断を補助するが,特異度は低下する.補助的な基準としては,心膜炎に伴う心膜液貯留がT2 強調像やシネ画像などで観察されることや,左室収縮障害がみられることがあげられる.

2018 年改訂版LLC を用いた場合,感度87.5%,特異度96.2% と,2009 年版LLC での感度72.5%,特異度96.2%に比して感度が上昇する165).心臓MRI を読影する際には,虚血性心筋症や非炎症性心筋疾患の存在を除外しておく必要がある119).LGE やマッピングの定量評価を行う際には,アーチファクトなど画質不良な心筋のセグメントを解析より除外し,任意の関心領域の信号強度やT1,T2 マッピングの信号値計測が可能なソフトウェアを用いる.

発症時期と画像所見の関係について,劇症型心筋炎では発症から4 週間は心筋の浮腫が残存することが報告されている2, 166).活動性炎症を信頼性が高くなるよう評価するためには,発症後2 ~3 週間以内に心臓MRI を施行することが望ましい2, 166).発症から3 ヵ月以上経過した慢性期の心筋炎症例では心臓MRI の診断能が低下する119, 167, 168)ことが知られており,診断の際に注意を要する.

表19 心筋炎における経胸壁心エコー図検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

急性心筋炎の診断のために,経胸壁心エコー図検査を施行するI C B IVa急性心筋炎の経時的な心エコー図所見の変化を観察し,劇症化や病態改善の評価を行うI C B IVa

5.2 心筋組織性状評価のための 心臓MRI 撮影法

5.2.1 LGE による心筋傷害評価

炎症により心筋壊死や線維化が生じた領域では,増加した細胞外液腔の造影剤分布を反映し,正常心筋よりも信号が上昇してみえる.造影剤投与後に正常心筋のECV から造影剤が洗い出しされるのを待ち(一般的には造影剤投与10 分後),正常心筋と傷害心筋での造影コントラストが高くなった状態で,かつ正常心筋の信号のnull point に

inversion time を設定することで,傷害心筋が高信号として描出される.

したがって,急性心筋炎において,急性期には浮腫,壊死,線維化の混在を反映したLGE が認められる.急性心筋炎の経過により心筋組織における浮腫の程度は変化し,晩期にはLGE は主に置換性線維化を反映する.そのため, LGE のみでは炎症,壊死,線維化を正確に区別することは困難である.

心筋炎では非虚血性を示唆する心外膜側,斑状,中層の異常増強LGE パターンを示し,部位は心基部から中部の

T1,T2 を基準とした画像から

1 つずつ陽性

急性心筋炎

T1 を基準とした画像

nativeT1 値上昇ECV 値上昇遅延造影陽性(非虚血性造影パターン) T2 値上昇局所的なT2 高信号

T2 を基準とした画像

2018 年改訂版Lake Louise criteria

図9 心臓MRI による急性心筋炎の画像診断基準(2018 年改訂版Lake Louise Criteria) (Ferreira VM, et al. 2018 119)を参考に作図)

表20 心臓MRI による急性心筋炎の画像診断基準と診断ターゲット(2018 年改訂版Lake Louise Criteria)

2018 年改訂版Lake Louise Criteria (主要2 項目中2 項目陽性)診断ターゲット

主要項目T2 を基準とした画像

1T2 強調画像での局所高信号2T2 強調画像での局所もしくは心筋全体のT2 シグナルが骨格筋の2 倍以上3局所もしくは心筋全体でのnative T2 値上昇1~3のいずれか心筋浮腫T1 を基準とした画像

1局所もしくは心筋全体のnative T1 値上昇2ECV 増加3LGE での非虚血性分布を示す高信号域1~3のいずれか浮腫, 壊死, 線維化, hyperemia/capillary leak副次項目シネMRI 画像での心膜液貯留もしくはLGE での心膜高信号心膜の炎症シネMRI での収縮期左室壁運動異常(ストレイン)左室機能低下(Ferreira VM, et al. 2018

119)より抜粋) ©2018 Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation

下側壁にみられることが多い169).ただし例外もあり,好酸球性心筋炎では全周性の内膜下パターンを示すことが多い170).また,劇症型心筋炎では非劇症型と比較して,びまん性のLGE を示すことが多い154).

このように心臓MRI は心筋組織性状評価に優れる手法であるが,MRI 非対応の体内デバイスや磁性体を有する患者のほか,人工呼吸器装着下や血行動態の不安定な患者には実施が困難である3, 119).このため近年では,心臓MRI が撮影できない患者における遅延造影 CT の有用性も報告されてきており,代替検査となりうる171-173).

5.2.2 T1 マッピング

T1 マッピングは撮像された画像を解析することで,組織固有のT1(native T1)値を反映したマップを得る手法である.native T1 値は細胞内と細胞外間質の因子により変化し174),浮腫,壊死,線維化を反映してnative T1 値が上昇する.浮腫は急性心筋炎において活動性炎症に伴ってみられる重要な所見で,浮腫に特異的な指標を用いて評価することが必要となる.急性期には浮腫が主体であり,これをnative T1 値の上昇として捉えることが可能である175-177).

メタ解析でも,T1 マッピングは2009 年版LLC と比較して特異度は同程度163, 178)だが,感度が高いと報告されている.ただし早期に炎症が収束し,続発して線維化が起こった場合にはnative T1 値上昇は炎症に特異的とはならない167, 179).このため,native T1 値のみで急性炎症と慢性の心筋傷害を判別することは困難であり119),他の撮像法とあわせて炎症の判断を行う必要がある.また,心筋浮腫は急性の代償不全による心不全からのうっ血でも生じうる180).

T1,T2 マッピングは心基部,中部,心尖部の3 スライスで評価されることが一般的であるため,左室全体を死角なくカバーしているわけではない.native T1,T2 値とも装置の磁場強度,撮像シーケンスなどによって変動し,画一的なカットオフ値はない.したがって,あらかじめボランティアなどで撮影した各施設での基準値を設定することと,測定結果に正常範囲を記載することが望まれる181).

5.2.3 T2 マッピング/T2 強調像

T2 マッピングは浮腫による水分上昇をT2 値上昇として捉え,定量的な評価が可能である182).T2 マッピングは2週間以上症状が続く患者において,心筋炎と非炎症性心筋症の鑑別に有用であることが報告されている167, 183).

T2 強調画像では局所ないし心筋全体の高信号域として捉えられ,急性期に信号が上昇し,月単位で緩徐に正常化する.このことから,T2 強調画像およびT2 マッピングはステージングと回復のモニタリングにも有用である179).T2

強調画像では,定性的な視覚的評価または半定量評価として,同一撮像断面中にある骨格筋と信号比を測定する184).一方,T2 マッピングによるT2 値上昇は心筋浮腫に対する信頼性の高い定量指標であり185, 186),線維化や瘢痕では信号値上昇がないため179),急性期と慢性期の瘢痕との区別に有用である.

5.2.4 ECV(細胞外液分画)

浮腫や壊死,線維化による細胞外液腔の拡大を反映して, ECV が増加する.T1 マッピングと異なり,装置間の磁場強度によるT1 値の差がないため,異なる施設間でも値を比較しやすい.また,LGE と比較してびまん性線維化の評価に優れる.心筋炎の診断においてLGE と組み合わせて評価することにより,90% 程度の診断能を示す187).

5.3 心臓MRI による 病態のモニタリング,予後評価

心筋炎の経過観察のためには心エコーや血液検査を使うことが一般的で,フォローアップの心臓MRI を撮像するタイミングについてはまとまったデータがない.

炎症所見が改善しても,発症から3 ヵ月後の時点でLGE の残存を認めることが多いため,既存の手法に心臓MRI を追加することはリスク評価に有用であると報告されている188).また,生検で確定されたウイルス性心筋炎の予後は,平均観察期間4.7 年で死亡率19.2% とされ,LGEは予後予測因子となり得ることが報告されている66).したがって,LGE は治療経過のモニタリングおよび予後評価に有用である.

心筋浮腫は6 ヵ月後には84% で消失したと報告されているが189),浮腫が消失してもLGE が残存する場合は予後不良である.また,LGE が初期と比較して拡大する場合も予後不良であることが報告されている189).さらに,メタ解析ではLGE の存在や範囲,そして前壁中隔のLGE が心血管イベントの高リスク因子であることが示されている190).

心臓MRI の容量解析によるLVEF に関しては,19 ヵ月の観察期間で心血管イベントの予測因子であるとされている48).心臓MR シネ画像を用いたfeature tracking 法によるストレイン解析において,長軸方向グローバルストレイン(GLS)はLVEF,LGE の存在に加えて,付加的な予後予測因子である191).

以上をふまえ,心筋炎の診断における心臓MRI の推奨とエビデンスレベルを表21 に示す.

6 心臓核医学検査

6.1 ガリウムシンチグラフィーと 実用化が期待される

18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography

ガリウム(Ga)は心筋に炎症がある場合,集積亢進として同定されるが,診断感度が低いことが問題であった.近年,18F-fluorodeoxyglucose(FDG)を用いたpositron emission tomography(PET)検査による炎症性病変の評価が可能になり,心臓サルコイドーシスの評価,ならびに大型血管炎(高安動脈炎もしくは巨細胞性動脈炎と診断され,他の検査で病変の局在または活動性の判断がつかない場合)に関して保険適用されている.

心筋炎に対しては2023 年2 月現在保険適用はないが,今後PET 機器の普及が広まり,エビデンスが構築されれば,心筋炎に対しても適用されるかもしれない.ここでは期待も込めて,心筋炎に対するFDG-PET の可能性について触れる. 6.2 心筋炎におけるFDG の集積

活動性が高い炎症巣では,マクロファージ,リンパ球,顆粒球などの炎症細胞が集簇し,ブドウ糖を大量に消費する.炎症細胞では主にグルコーストランスポーター(GLUT)-1 とGLUT-3 を介してFDG の集積が認められる192).後述の事前準備をしっかり行い,生理的集積が抑制できていれば,心筋炎の活動性評価に有用であると考えられる.

動物実験193, 194)だけでなく,実臨床での報告もいくつかなされており,Nensa らは心筋炎疑い患者55 人についてFDG-PET/MRI を用いて前向きに評価し,心臓MRI のLGE およびT2 強調画像と比較した.FDG-PET の感度,特異度はそれぞれ74%,97% であり,PET と心臓MRI の所見はよく一致していたと報告している195).Amigues らは,心血管疾患の既往のない関節リウマチ患者119 人をFDG-PET/CT で評価し,無症候性の心筋炎が46 人(39%)にみられ,その炎症程度は関節リウマチの活動性と関連し,治療により活動性が低下すると報告した196).Marmursztejnらは,Churg-Strauss 症候群患者20 人をFDG-PET で評価することで,心臓MRI では困難であった線維化と活動性炎症の鑑別可能性について示している197).

FDG-PET 検査を従来の検査方法と組み合わせることで,高い診断精度で心筋炎の活動性や範囲の評価ができるだけでなく,治療効果の判定にも有用である可能性がある. 2023 年2 月現在,心筋炎疑い患者に対する多施設前向き観察共同研究(STREAM study,NCT04085718)が行われており,FDG-PET/CT の診断有用性が明らかになることが期待される198).

6.3 FDG-PET の注意点

FDG-PET においては,心筋への生理的FDG 集積およびその抑制法を知っておく必要がある.FDG はブドウ糖の類似体である.心筋の代謝は主に,ブドウ糖,脂肪酸をエネルギー基質としている.FDG はブドウ糖と同様に,細胞膜上に発現しているGLUT を介して細胞内に取り込まれる199).心筋細胞では主にGLUT-4 が発現しており,ブドウ糖代謝が残存している生存心筋では,FDG が取り込まれる.そのため,心筋の炎症性病変を評価するために, FDG の生理的集積を抑制する必要がある.心臓サルコイドーシスの評価に関して,撮像前処置法に関する報告が多数なされており200-202),心筋炎の評価についても心臓サルコイドーシスに準じて検査が行われることが多い.一般的

表21 心筋炎の診断における心臓MRI の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

症状・徴候から心筋炎が疑われ,血行動態が安定している患者に心臓MRI を用いて心筋炎の診断を行うI A A I心臓MRI を用いて浮腫,線維化の局在診断を考慮するIIa A B I心臓MRI を用いて病態のモニタリング,予後評価を行うI B B I T1 マッピングを用いて心筋線維化/ 浮腫の評価を行うI B B III T2 マッピングもしくはT2強調像を用いて心筋浮腫の評価を行うI B B III

には,心筋のエネルギー基質を脂肪酸優位とする目的で,長時間絶食(18 時間以上が望ましい)と低炭水化物食(+高脂肪食)の組み合わせが支持されている203, 204).

7 心内膜心筋生検, 心臓カテーテル検査

急性心筋炎が疑われる場合,診断的価値が高い急性期に,心臓カテーテル検査を行う.まず冠動脈造影で急性冠症候群を除外し,必要に応じて右心カテーテル検査による血行動態評価,心内膜心筋生検を行う.心内膜心筋生検は,心筋炎と確定診断する唯一の検査法であり,治療の一助と予後の推定に寄与する.

7.1 方法

通常右室の心室中隔側より採取されることが多いが,左室からも採取可能である.採取部位や標本の個数,採取時

期により組織像の違いや偽陰性が避けられない205-207).心筋炎においては検体が3 個の場合で5%,4 個の場合で2% の偽陰性が生じる208).3 個以上の生検や深切り切片の作製(3μm の厚さで10 枚作製し,1,4,7 枚目をHE 染色)が診断率を向上させる.また,HE 染色以外に,マッソン・トリクローム染色,免疫染色[CD3,CD68,主要塩基性蛋白(MBP),テネイシンC(4C8),テネイシンC(4F10)]は組織診断のうえで有用である.テネイシンC は創傷治癒などに伴い発現する細胞外マトリックス蛋白だが,その発現程度は炎症や心筋壊死の程度を反映する209).テネイシンC(4C8)の発現は急性期のみで,テネイシンC(4F10)は漸減するものの,発症50 日後でも検出される.免疫染色で用いる抗体例を表22 に示す.

7.2 適応

急性心筋炎が疑われる症例,特に急性心不全,心原性

表22 心内膜心筋生検時の免疫染色で用いる抗体例

抗体名分布/ 用途規格希釈倍率前処理C4d補体活性経路の構成成分12-5000 400 heat 20 min with ER2 *1(97°C) CD3 T 細胞IR503 1 heat 20 min with ER2 *1 (97°C) CD4ヘルパー/ インデューサーT 細胞NCL-C-CD4-368 100 heat 20 min with ER2 *1 (97°C) CD8サプレッサー/ サイトトキシックT 細胞NCL-CD8-295 400 heat 20 min with ER2 *1 (97°C) CD20 B 細胞NI502 clone: L26 5 heat 20 min with ER1 *2(100°C)

CD45(LCA)白血球共通抗原N1514 clone: PD7/26 and

2B11 10 heat 20 min with ER1 *2 (100°C)

CD45RO T 細胞N1520 clone: UCHL1 5 heat 20 min with ER1 *2 (100°C) CD61血小板グリコプロテインIIIa NCL-CD61-308 500 heat 20 min with ER1 *2 (100°C) CD68(PG-M1)単球,マクロファージM0876 1,000 Enzyme *3 for 5 min(37°C) CD79a B 細胞N1628 10 heat 20 min with ER2 *1 (100°C) CD138形質細胞PA0088/M115 1 heat 30 min with ER1 *2 (100°C) CD163単球,マクロファージab74604 10 heat 20 min with ER2 *1 (100°C) CD209樹状細胞551249 1,000 heat 20 min with ER1 *2 (100°C) MBP好酸球の主要塩基性蛋白質CBL419 200 Enzyme *3 for 5 min(37°C) TNC(4C8)マトリクス細胞蛋白質10335 20 heat 20 min with ER1 *2 (100°C) TNC(4F10)マトリクス細胞蛋白質LS-B1582 1,000 Enzyme *3 for 5 min(37°C) *1:Bond Epitope Retrieval Solution 2(Leica/AR9640)  主成分:EDTA pH 8.9 ~9.1 *2:Bond Epitope Retrieval Solution 1(Leica/AR9961)  主成分:クエン酸pH 5.9 ~6 *3:Bond Enzyme Pretreatment Kit(Leica/AR9551)  主成分:蛋白質分解酵素

ショック,左室機能不全,致死性心室不整脈,刺激伝導系の障害を伴う症例は積極的適応となる.一方で,血行動態が安定している症例や慢性活動性心筋炎,あるいは慢性炎症性心筋症が疑われる症例に対しても考慮される.心内膜心筋生検の施行が特に考慮される臨床シナリオを以下に示す2).

1 重症心不全あるいは心原性ショックを伴う急性心筋炎2 急性心不全,心室不整脈あるいは高度房室ブロックを

伴う急性心筋炎3 末梢血好酸球増多症を伴う急性心筋炎4 免疫チェックポイント阻害薬による急性心筋炎5 慢性活動性心筋炎あるいは慢性炎症性心筋症が疑わ

れる急性心筋炎における心内膜心筋生検の診断価値が保たれるのは発症後2 ~4 週以内と報告されており3, 205),特に巨細胞性心筋炎では発症後2 ~4 週以内の診断率は感度80%,陽性適中率は71% とされている210).そのため,巨細胞性あるいは好酸球性心筋炎の場合は早期組織診断が重要である.遷延例や重症例,特に心機能障害残存例やトロポニン持続高値の症例については経時的に生検を行い,炎症の活動性を確認することが望ましい37, 211).また,心筋組織を用いた病原体遺伝子検索は研究レベルでの報告は存在するが,原因病原体遺伝子の検出率も決して高いとはいえず,実臨床における有用性は一定の見解に至っていない.

1.背景,本CQ の優先度急性心筋炎において,診断や治療方針の決定を目的として心筋生検を行うことは,エキスパートコンセンサスなどで推奨されているものの3, 205),大規模臨床研究による検証は行われていない.心筋生検から得られた病理組織学的所見から,免疫抑制剤などによる治療効果あるいは予後予測に関する有用な情報が得られることが期待される一方で,手技に伴うリスクも懸念される.急性心筋炎における心筋生検の施行が,心筋炎患者の予後改善に寄与するかどうかを吟味することは重要な臨床課題であると考えられる. 2.エビデンスの要約

(1)PICO P:急性心筋炎I:心筋生検施行C:心筋生検未施行O:アウトカム (パネル会議で,以下を承認した)益に関する重大なアウトカム:全死亡(移植,左室補助人工心臓を含む)(アウトカムの重大性:9,以下同),心不全増悪による入院(8),LVEF の改善(8)害に関する重大なアウトカム:心タンポナーデ(9),ペースメーカ植込み(6) (2)システマティック・レビューシステマティック・レビューにてRCT はなく,急性心筋炎を対象にした4 つの観察研究212-215)が採用され,メタ解析を行った. 3.益と害のバランス(1)望ましい効果(付表1~7,付図1) 1  全死亡(図10,表23) 4 つの観察研究(481 人)212-215)で検討された.心筋生検施行群は,非施行群に比べ,リスク比0.36(95%CI 0.15~0.86),絶対リスク差に関して,心筋生検施行群は非施行群に比べ,全死亡率が16%(95%CI 8~ 24%)低かった. 2  心不全増悪による入院心不全増悪に関するリサーチエビデンスはなかった. 3  LVEF の改善LVEF に関するリサーチエビデンスはなかった. 4  望ましい効果のまとめ急性心筋炎における心筋生検の施行には,望ましい効果が存在すると判断した.効果としては「中~大」程度とした. (2)望ましくない効果検討するアウトカムとして,心タンポナーデ,ペースメーカ植込みがあげられたが,これらに関するリサーチエビデンスはなかった.追加的考察Elbadawi らは,米国National Inpatient Sample Database を用いた観察研究216)において,入院加療が行われた心筋炎患者22,299 人のうち,心筋生検は798 人(3.6%)で施行され,心筋生検施行群における心タンポナーデの発生率は,非施行群と比較して有意に高率であった(1.5% vs 0.3%,OR 5.20,95%CI 2.75 ~9.80,P <0.001)と報告している.心筋生検に伴う合併症のリスクは一般的に1~6% と

CQ 1急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は

推奨されるか?

推奨急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行を提案する(GRADE 2C)(推奨の強さ「弱い推奨」/ エビデンスの確実性「低」)

Favours [experimental]    Favours [control] 0.01 0.1 1 10 100

Risk Ratio IV, Random, 95% CI Risk Ratio IV, Random, 95% CI No EMB Events   Total EMB Events   Total Weight Study or Subgroup Annamalai 2018 1 9 11 23 15.7% 0.23[0.03, 1.55] Kawamura 1985 2 82 20 136 23.0% 0.17[0.04, 0.69] Kondo 2022 43 155 26 61 53.4% 0.65[0.44, 0.96] Ukimura 2010 0 9 2 6 8.0% 0.14[0.01, 2.49] Total(95%CI) 255 226 100.0% 0.36[0.15, 0.86] Total events 46 59 Heterogeneity: Tau2=0.33; Chi2=5.09, df=3(P=0.17); I2=41% Test for overall effect: Z=2.31(P=0.02)図10 急性心筋炎における心筋生検施行の有無による全死亡の比較(フォレストプロット) EMB: 心内膜心筋生検

表23 急性心筋炎における心筋生検施行の有無による全死亡の比較

個別研究バイアスリスクグレードを上げる要因非直接性研究コードA B C D E F G H I J K L M N O P Annamalai 2018 214) -2 -1 0 -1 0 0 -2 0 0 0 0 -1 0 0 0 -1 Kawamura 1985 212) -2 -1 0 -1 -1 0 -2 0 0 0 0 -1 0 0 0 -1 Kondo 2022 215) -2 -1 0 0 0 0 -1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ukimura 2010 213) -2 -1 0 -1 -1 0 -2 0 0 0 0 -1 0 0 0 -1

報告されているが217, 218),過去20 年でそのリスクは大幅に低減されているとされる.Holzman ら219)による単施設後方視的検討では,1995~2003 年に施行された2,505人の心筋生検のうち,心タンポナーデ2人,ペースメーカ植込み1 人の合併症を認めている(0.12%).一方,前方視的検討では,2004~2005 年の2 年間に施行された543 件の心筋生検における合併症の発生は0 件(0%)であり,熟練した施設で行われる心筋生検のリスクは冠動脈造影に伴う合併症リスクよりも低かった220).手技に熟練していない施設においてはそのリスクがさらに上昇する可能性もあることから,望ましくない効果は「小」と判断した. (3)益と害のバランス急性心筋炎に心筋生検を施行した群では,死亡率の低下を認めた.手技に伴う合併症リスクに関しては,十分なエビデンスが存在しないため,確実な評価には至らなかったが,手技に伴う一般的な合併症発生率を考慮すると,手技に熟練した施設においては心筋生検による益が害を上回ると考えられた. 4.エビデンス総体の確実性アウトカムのうち評価可能であった全死亡については,介入群で改善した.このエビデンスの確実性を引用し「低(C)」とした. 5.患者の価値観

アウトカムの優先順位に対する価値観の論文は存在しなかった. 6.コスト成人を対象とした患者視点の費用対効果分析の研究を特定することはできなかった. 7.容認性心筋生検に対する患者の容認性は高いと想定される. 8.実行可能性侵襲的検査であり,手技に習熟した術者がおり,常時同様の検査が施行されている施設で実行することが求められる. 9.推奨のグレーディング会議では特に異論が出なかった.修正デルファイ法(RAND 法)を用いて,本ガイドライン作成メンバー全員による投票を行った.上記,推奨文にて,投票率92%,中央値8,見解不一致指数0.13,賛成率(7 以上の割合)87% で承認された. 10.関連する他の診療ガイドラインの記載(1) 2016 年欧州心臓病学会(ESC)心不全ガイドライ

ン221)心筋生検は標準治療に反応せずに急速に進行する心不全患者で,心筋生検でのみ診断が可能,かつ有効な治療法がある特定の病態の可能性がある場合に推奨(推

CQ1 において,急性心筋炎が疑われる患者全体に対す

る心筋生検施行の推奨が提案されたものの,推奨の強さは弱く,エビデンスの確実性は低いと判断される.しかしながら,前述のように心内膜心筋生検の施行が特に考慮される臨床シナリオが存在するため,本ガイドラインではCQ1の結果をベースとして臨床シナリオごとに推奨を定める方針とした.

心筋炎における心内膜心筋生検に関する推奨とエビデンスレベルを表24 に示す.

7.3 合併症

主要な合併症の発生率はおおむね1% 程度と報告されている222, 223).報告によりさまざまであるが,死亡(0 ~ 0.07%),心穿孔/ タンポナーデ(0 ~6.9%),気胸/ 空気塞栓(0 ~0.8%),血栓塞栓症(0 ~0.32%),弁損傷(0.02 ~ 1.1%),重症不整脈/ 房室ブロック(0 ~11%)などがあげられる224).

7.4 代表的組織像

心筋炎では,1浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞傷害と壊死,2心筋細胞の断裂,融解,消失,3間質水腫(と

きに線維化)を認める(図11A,B,C).組織学的特徴から,リンパ球性(図11 ~14),好酸球性(図15,16),巨細胞性(図17),肉芽腫性(サルコイドーシスなど)に大別される.弱拡大像では,リンパ球性ではびまん性の炎症性細胞浸潤をきたすのに対し,巨細胞性,好酸球性,肉芽腫性では多発性巣状であることが多い(図11A,図15A,図17A).

7.4.1 好酸球性心筋炎

好酸球性心筋炎は,心筋に浸潤した好酸球の顆粒中に含まれる好酸球カチオン性蛋白(ECP)や,主要塩基性蛋白(MBP)などの細胞毒性物質により生じる225-231).病理組織学的には,放射状の好酸球浸潤,脱顆粒と心筋細胞の破壊像,浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞傷害を認める(図15A ~D).また,好酸球浸潤が明らかでない場合,脱顆粒したMBP が心内膜や間質に沈着するため,抗MBP 抗

表24 心筋炎における心内膜心筋生検に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

重症心不全あるいは心原性ショックを伴う急性心筋炎が疑われ,心筋生検が施行可能な環境が整っている場合

*,心筋生検を施行するI C C1 IVa急性心不全,心室不整脈あるいは高度房室ブロックを伴う急性心筋炎が疑われ,心筋生検が施行可能な環境が整っている場合

*,心筋生検を施行するI C C1 IVa末梢血好酸球増多症を伴う急性心筋炎が疑われる場合,心筋生検の施行を考慮するIIa C C1 IVa免疫チェックポイント阻害薬による急性心筋炎が疑われる場合,心筋生検の施行を考慮するIIa C C1 IVa上記以外で急性心筋炎が疑われる場合,心筋生検の施行を考慮してもよいIIb C C1 V慢性活動性心筋炎あるいは慢性炎症性心筋症が疑われる場合,心筋生検の施行を考慮するIIa C C1 IVa *: 心筋生検が施行できる環境が整っていない場合,施行可能な施設

への転送を考慮することが望ましい

奨クラスIIa,エビデンスレベルC) (2) 2007 年米国心臓協会(AHA)/ 米国心臓病学会

(ACC)/ESC ステートメント205)心筋生検は,原因不明の2 週間以内に新規発症した循環不全を伴う心不全患者に対して推奨(推奨クラスI,エビデンスレベルB) (3)2013 年ESC ステートメント3)臨床的に心筋炎が疑われるすべての患者に対して心筋生検を考慮するべきである.命にかかわるような状態の症例は循環動態モニタリング,心臓カテーテル検査,心筋生検に熟練した施設/ ユニットへ送られるべきである(エキスパートオピニオン) 11.治療のモニタリング早期に急性心筋炎の組織学的病態を診断し,必要に応じて介入することが重要である. 12.監視と評価死亡率,心臓死率,LVEF 改善率,心不全再入院率などの長期予後への影響を監視し,評価する. 13.今後の研究の可能性RCT が考慮される(例,P:急性心筋炎患者,I:心筋生検,C:心筋生検未施行,O:死亡率,心血管イベント,心タンポナーデ,ペースメーカ植込み率).

体を用いた免疫染色が有用である28, 232)(図15E).心筋組織壊死や巨細胞浸潤を認めた場合,壊死性好酸球性心筋炎,巨細胞性心筋炎の可能性を考慮する.薬剤などに起因する過敏性心筋炎がしばしば鑑別となるが,過敏性心筋炎では,間質ならびに血管周囲の炎症細胞に近接する心筋細胞傷害を伴わない好酸球浸潤を認め,心筋壊死はないか,もしくは一部に限局されることが多く,壊死性血管炎を認めないことが鑑別ポイントとして重要である233)(図16).

7.4.2 巨細胞性心筋炎

巨細胞性心筋炎は,びまん性心筋壊死と多核巨細胞が出現する致死的心筋炎である234).巨細胞性心筋炎の原因として,アレルギー/ 自己免疫の関与が推定されている.また,心臓サルコイドーシスとの鑑別が問題となる86).巨細胞性心筋炎ではリンパ球と好酸球の浸潤が多く,心筋壊死が高度であるのに対して(図17A ~E),心臓サルコイドーシスでは間質線維化が強く,類上皮細胞肉芽腫形成がみら

れる.アステロイド小体は後者の特徴の1 つである(図17F).肉芽腫性心筋炎においては,経過中に過敏型反応が前面に出現する場合があり,高度の好酸球浸潤を伴うが,well-formed granuloma が形成されない例では,巨細胞性肉芽腫性心筋炎として心臓サルコイドーシスと区別される235-237).

7.5 膠原病性心筋炎

膠原病性心筋炎は,腎臓,皮膚,脈絡叢などの障害と同様に免疫複合体の沈着,補体の活性化などを基盤として発症する.非感染性のフィブリノイド変性,膠原性変性,間質水腫,心筋壊死,炎症性細胞浸潤を病理的特徴とする238).

図11 リンパ球性心筋炎(急性心筋炎)の組織像A:弱拡大像.びまん性の細胞浸潤. B:強拡大像.心筋細胞傷害像(矢印)を伴うリンパ球浸潤. C:強拡大像.心筋細胞傷害像を伴うリンパ球浸潤(矢印). D:びまん性のCD3 陽性T リンパ球浸潤(CD3 免疫染色).

50μm

100μm 500μm

500μm

C D

A B

図12 慢性活動性心筋炎(劇症型心筋炎後の重症心不全に対する心臓移植後症例)の組織像および摘出心A:劇症型心筋炎発症時の初回心筋生検.びまん性の高度炎症細胞浸潤に間質水腫・線維化を伴う所見. B:心臓移植時摘出心(発症3 年後,両心室横切面).内腔の拡張,心室壁の菲薄化,心内膜側帯状の線維性瘢痕が目立つ. C:摘出心においてもなお観察された,心筋細胞傷害像を伴う巣状のリンパ球浸潤.

右左後

前200μm 50μm

A B C

図13 慢性活動性心筋炎(臨床的に拡張型心筋症と考えられていた症例)の組織像A:初回心筋生検検体3 個中1 個にみられた巣状の炎症細胞浸潤(矢印). B:A 矢印部の強拡大像. 心筋細胞傷害像を伴うリンパ球浸潤(炎症細胞浸潤に近接する心筋細胞傷害あり)がみられ,活動性ありと判断される(挿入図:CD3 免疫染色). C:B と同部位のマッソン・トリクローム染色像.心筋細胞傷害像を伴うリンパ球浸潤.背景には線維化と脂肪組織による置換がみられる. D:間質にみられた軽度の炎症細胞浸潤.もしもB およびC で示されるような活動性の炎症部分が得られていなければ,慢性炎症性心筋症と診断されうる所見である.心筋細胞には大小不同,肥大,配列の乱れもみられる. E:発症3 年目のフォローアップ生検(心機能改善のため免疫抑制療法を終了していたところ,心不全増悪).一部に心筋細胞傷害像を伴う活動性の炎症を認め,巣状にテネイシンC(4C8)陽性像を示す(挿入図:テネイシンC 免疫染色). F:発症5 年目のフォローアップ生検(免疫抑制療法継続中).炎症細胞浸潤は目立たない.置換性の線維化・脂肪浸潤は炎症後変化を示唆

する. 1mm 50μm 50μm

50μm 100μm 200μm

A B C

D E F

7.5.1 強皮症

剖検では50 ~80% にリンパ球浸潤,心筋変性や血管周囲および心内膜下を主とした斑状の心筋脱落と線維化病変を認め,強皮症心(scleroderma heart)とよばれる.間質にリンパ球浸潤が認められるが,心筋細胞傷害像は認められない(図18).この炎症性変化は拡張機能障害や刺激伝導障害にも関与する239, 240).

7.5.2 全身性エリテマトーデス

剖検でも心病変が40 ~60% にみられ,心肥大,心内膜炎,疣贅や潰瘍を伴うLibman-Sacks 心内膜炎が知られている.全身性エリテマトーデスに伴う心筋炎はループス心筋炎とよばれ,その頻度は1 ~10% とされる241, 242).病理

学的には,比較的多発性巣状の心内膜および心筋細胞間へのリンパ球浸潤,間質水腫,血管内の微小血栓,フィブリノイド壊死,血管炎,また,それらによる心筋の変性や壊死が認められる(図19).

7.5.3 多発筋炎・皮膚筋炎

剖検では,心病変も高頻度で認められ,その多くは心筋炎(38%),血管炎および内膜増生が関与する243).心内膜下を主とした帯状の心筋脱落と線維化病変はアレルギー/自己免疫の関与が推定される244, 245).間質にリンパ球浸潤が認められるが,明らかな心筋細胞傷害像は認められない(図20).

図14 慢性炎症性心筋症(臨床的に拡張型心筋症と考えられていた症例)の組織像および摘出心A:初回心筋生検.明らかな心筋細胞傷害像を伴わない間質の細胞浸潤.心筋細胞には肥大や大小不同あり. B:淡い間質性線維化(マッソン・トリクローム染色). C:散在性のCD3 陽性T リンパ球浸潤(CD3 免疫染色). D:心臓移植時摘出心(両心室横切面).左室内腔の著明な拡張,心室壁の菲薄化があり,特に側壁から後壁にかけて白色調を呈している. E:摘出心の左室.心筋細胞の脱落,大小不同を認め,高度の線維化内には散在性に炎症細胞浸潤を認める. F:拡張型心筋症類似の間質性・置換性線維化(マッソン・トリクローム染色).

右左後

前

50μm

200μm 1mm

50μm 50μm

A B C

D E F

図16 過敏性心筋炎の組織像A:弱拡大像.血管周囲の局所的な細胞浸潤(矢印). B:強拡大像.血管周囲などの間質に限局した好酸球浸潤.

100μm 200μm

A B

図15 好酸球性心筋炎の組織像A:弱拡大像.下の切片に多発性巣状の細胞浸潤(矢印). B:強拡大像.心筋細胞間に拡がる,近接する炎症細胞による心筋細胞傷害を伴う好酸球浸潤(矢印). C:強拡大像.迅速標本(凍結切片).ギムザ染色陽性の好酸球顆粒(矢印). D:強拡大像.direct fast scarlet(DFS)陽性(赤橙色)の好酸球浸潤および脱顆粒像(矢印)(DFS 染色). E:心内膜および直下におけるMBP 陽性像(矢印)(MBP 免疫染色).

50μm 500μm 50μm

50μm 200μm

A B C

D E

図17 巨細胞性心筋炎の組織像A:弱拡大像.多発性巣状の脱落心筋および細胞浸潤(矢印). B:強拡大像.背景に好酸球浸潤を伴う巨細胞浸潤(矢印). C:CD68 陽性マクロファージの集簇像(CD68 免疫染色).多核巨細胞の陽性像 (挿入図の矢印). D:強拡大像.迅速標本(凍結切片).浸潤する多核巨細胞(矢印). E:強拡大像.多核巨細胞による筋原線維の貪食像(矢印). F:強拡大像.心臓サルコイドーシス.多核巨細胞内のアステロイド小体(矢印).

50μm

1mm 50μm

50μm 200μm

50μm

A B

D E C

F

図18 強皮症に伴う二次性心筋症の組織像A:弱拡大像.心内膜側から連続する脱落心筋(矢印).脱落部はテネイシンC(4F10)陽性を示す(挿入図:テネイシンC 免疫染色). B:弱拡大像(マッソン・トリクローム染色).心内膜および心内膜下の脱落心筋と置換性線維化(矢印).*:心内腔C:強拡大像(エラスチカ・ワンギーソン染色).心内膜における弾性線維層の途絶(矢印).*:心内腔D:強拡大像.間質における心筋細胞傷害像を伴わないリンパ球浸潤.

1mm 1mm

200μm 50μm

A B

C D

図20 多発筋炎に伴う二次性心筋症の組織像A:弱拡大像.心内膜側の帯状の脱落心筋および置換性線維化.*:心内腔B:強拡大像.間質における心筋細胞傷害像を伴わないリンパ球浸潤(矢印).CD3 陽性を示

す(挿入図:CD3 免疫染色).

A B

図19 ループス心筋炎の組織像A:弱拡大像.多発する巣状のリンパ球浸潤. B:強拡大像.心内膜直下の小範囲な心筋細胞凝固壊死(矢印).*:心内腔C:強拡大像.微小血管内の微小血栓(矢印).挿入図:CD61 免疫染色の血栓陽性像D:多発する巣状のテネイシンC(4C8)陽性像(テネイシンC 免疫染色).

200μm

200μm

50μm

50μm

A B

C D

第3章 診断アルゴリズム

1 急性心筋炎第1 章総論および第2 章診断で述べた内容を総合し,本

ガイドラインでは急性心筋炎の診断アルゴリズムを図21のとおり提言する.

図21 急性心筋炎の診断アルゴリズムMINOCA:myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries *1:詳細は第6 章1.3 診断, *2:詳細は第6 章2.3 診断を参照.

・ 感冒様症状・消化器症状(先行しないこともある)・ 心不全:息切れ,全身倦怠感,浮腫など・ 不整脈:動悸・失神・心停止からの回復 など

症状・徴候:発症から30 日未満

・ 心電図:ST 上昇,高度房室ブロック,心室頻拍など・ 血液検査:心筋傷害マーカー(CK-MB 値,高感度心筋トロポニン値など)上昇, BNP 値,NT-pro BNP 値上昇など・ 心エコー図:心室壁肥厚・運動異常・駆出率低下,心膜液貯留など・ 心臓MRI(血行動態安定例に限る):T1,T2 基準ともに陽性T1 基準(遅延造影陽性,native T1 値上昇あるいはECV 値上昇) T2 基準(T2 値上昇あるいは局所的なT2 高信号)

非侵襲的検査

・ 冠動脈造影・ 冠動脈CT

急性冠症候群の除外責任冠動脈病変あり急性冠症候群

付記:たこつぼ型心筋傷害, MINOCA などの除外を要す責任冠動脈病変なし

心内膜心筋生検可能なかぎり発症早期に実施(十分な経験がある施設で,かつ経験のある術者が施行)

施行可能かつ陽性所見施行不可能あるいは施行可能かつ陰性所見

• リンパ球性• 好酸球性*1 • 巨細胞性*2 • 肉芽腫性組織診断• 急性心筋炎を示唆する症状・徴候・臨床経過• 高感度心筋トロポニン値の上昇• 心臓MRI におけるT1,T2 基準双方の陽性所見

組織所見以外の臨床情報による診断

急性心筋炎

2 慢性活動性心筋炎・ 慢性炎症性心筋症第1 章総論および第2 章診断で述べた内容を総合し,本

ガイドラインでは慢性活動性心筋炎および慢性炎症性心筋症の診断アルゴリズムを図22 のとおり提言する.

図22 慢性活動性心筋炎および慢性炎症性心筋症の診断アルゴリズム

• 心不全:息切れ,全身倦怠感,浮腫など• 不整脈:動悸・失神・心停止からの回復 など注:急性心筋炎からの遷延あるいは無症候(不顕性)で経過することもある

症状・徴候:発症から30 日以上経過

• 心電図:ST-T 変化,脚ブロック,房室ブロック,心室頻拍など• 血液検査:高感度心筋トロポニン値上昇,BNP 値,NT-pro BNP 値上昇など• 心エコー図:心室壁運動異常・内腔拡大・駆出率低下など

非侵襲的検査

• 冠動脈CT • 冠動脈造影• 心筋シンチグラムなど

虚血性心筋症の除外責任冠動脈病変あり虚血性心筋症

責任冠動脈病変なし

心内膜心筋生検(十分な経験がある施設で,かつ経験のある術者が施行)

慢性炎症性心筋症以外の

非虚血性心筋症疑いSTEP 1: 炎症細胞浸潤

白血球 ≧14/mm

2 (CD3 陽性T 細胞 ≧7/mm 2 を伴う)

組織診断

ありなし

STEP 2: 心筋細胞傷害(浸潤炎症細胞に近接する心筋細胞の変性,壊死)

ありなし慢性活動性心筋炎慢性炎症性心筋症

• 血中高感度心筋トロポニン値の持続的上昇• 心筋組織においてCD3 陽性T 細胞 ≧24/mm 2 (5.8 個/HPF) • 心筋組織においてテネイシンC (4C8)染色陽性所見HPF:high-power field.高倍率 1 視野(視野数 22 の接眼レンズと対物レンズ40 倍を使用した場合)

以下の所見のいずれかを認める場合は

慢性活動性心筋炎の可能性を考慮し

慎重にフォローする

第4章 治療・管理

1 基本治療

1.1 血行動態不安定例(劇症型心筋炎)への 対応

劇症型心筋炎は,一般的に「血行動態の破綻を急激にきたし,致死的経過をとる急性心筋炎」と定義されるが,国際的にもその厳密な定義は確立されていない.わが国では従来「体外循環補助を必要とした重症度を有する」心筋炎として認識されてきたが,近年の欧米の研究では,静注強心薬による血行動態補助のみの症例も本症とみなすことが少なくない246).本ガイドラインでは体外補助循環を要する症例に限定せず,「血行動態の破綻を急激にきたし,致死的経過をとる急性心筋炎」を劇症型心筋炎と定義する.

劇症型心筋炎は発症初期より血行動態の破綻をきたす例もある一方で,軽度な初期症状,すなわちNYHA 心機能分類I 度でも,急速に劇症化へ向かう症例が存在することをまず認識すべきである.その病状変化は日単位から,ときに時間単位で進行する.急性心筋炎症例においては,治療が手遅れにならぬよう厳密な病状のモニタリングを続けることが必要である.

心筋傷害マーカーが経時的に低下し,陰性化する例では病態の安定に向かうことが示唆されるが,反対に心筋傷害マーカーが上昇し続ける場合は,重症化に備える必要がある247, 248).劇症化を早期に検出するためには,繰り返し心エコー図検査を行い,特に左室壁厚増加249)や左室壁運動低下の進行,心拍出量の低下に注意を払う必要があるが,その変化はときに急速である61).劇症化に至った症例では,左室機能のみならず右室機能も著しく障害されることが多く250),その後の治療経過に影響を与える.

劇症型心筋炎における死亡の多くは急性期に発生するため,極期を乗り切れば自然軽快が期待できる154, 246, 251).したがって,急性期管理では心筋炎による血行動態の破綻を回避し,自然回復の時期までいかに橋渡しするかがもっと

も重要な治療戦略となる.

1.1.1 薬物治療

薬物による血行動態維持は一般の急性心不全治療と同様であり,利尿薬,血管拡張薬,強心薬などが用いられる.心ポンプ失調に対してはドブタミンやホスホジエステラーゼ(PDE)III 阻害薬が第一選択となり,低灌流に加えて低血圧を呈する患者に対しては,昇圧作用をもつノルアドレナリンやドパミンが併用される.劇症型心筋炎における検討はなされていないが,心筋梗塞後の心原性ショックに対して,ノルアドレナリンの使用はドパミンに比べて予後が良好であることが知られている61, 252).静注強心薬によっても心原性ショックから離脱できない症例では,補助循環の使用を躊躇すべきではない.

劇症型心筋炎における薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表25 に示す.

1.1.2 経皮的補助循環

a.大動脈内バルーンパンピング

大動脈内バルーンパンピング(IABP)による循環補助の

表25 劇症型心筋炎における薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

ポンプ失調と肺うっ血に対するドブタミンの投与を考慮するIIa C B IVaポンプ失調と肺うっ血に対するPDEIII 阻害薬の投与を考慮するIIa C B IVa心原性ショックを呈する患者に対するノルアドレナリンの投与を考慮するIIa B B II心原性ショックを呈する患者に対し,ドパミンの投与を考慮してもよいIIb B C2 II

機序は,大腿動脈から下行大動脈に留置したバルーンのカウンターパルセーションによる後負荷軽減,および冠動脈血流増加である.わが国では通常1 ~2 週間の補助が限界であるが,海外では鎖骨下動脈から挿入可能なタイプが使用可能であり,より長期間の留置に耐えうる253).元来IABP の適応となるのは,急性心筋梗塞における再灌流療法前後の補助,または急性心筋梗塞の機械的合併症(心室中隔穿孔や急性僧帽弁逆流)に対する外科的修復前であるが,劇症型心筋炎を含めた重症心不全全般に対しても, IABP は適応と考えられてきている.RCT において, IABP の使用は急性心筋梗塞による心原性ショックの予後を改善しておらず(IABP-SHOCK II 試験),ルーチンでの使用は推奨されないものの,一般的に内科治療に反応しない重症心不全の場合は使用が考慮される254, 255).

IABP は挿入が比較的容易であり,迅速に開始できるメリットがある.禁忌として,中等度以上の大動脈弁逆流や大動脈解離などがある.合併症としては,とくにバルーン挿入側の下肢阻血に注意する必要があるが,循環補助用心内留置型ポンプカテーテル(IMPELLA)やveno-arterial extracorporeal membrane oxygenation(VA-ECMO)に比べれば細径であり,血管合併症のリスクは少ない傾向にある.一方で,IABP は圧補助手段であり,循環補助効果は自己心機能に依存する.そのため,きわめて高度な血行動態破綻時には効果が不十分である.また,不整脈や高度の頻脈を伴うときにはその補助効果は減弱する.

これまでVA-ECMO 装着時には,後負荷の軽減やVA- ECMO 離脱時のバックアップのためにIABP の併用が推奨されてきた.近年は同目的でIMPELLA が使用されることも増えているが,IABP に対する優位性は明らかではない256, 257). b.IMPELLA

IMPELLA は,2023 年2 月現在わが国では左心補助用の2.5,CP,5.0,5.5 が承認されている.それぞれの数字は最大補助流量(L/分)を表し,CP では3.7 L/分の最大補助流量が得られる.いずれも大腿動脈もしくは鎖骨下動脈から逆行性に上行大動脈に至り,大動脈弁を通過させて左室内に先端を留置する.小型の軸流ポンプを内蔵しており,左室内から脱血し上行大動脈へ送血することで左心バイパスを確立する.

急性心筋梗塞による心原性ショックに対するIMPELLA

2.5 またはCP をIABP とランダム化比較した2 つの試験

(ISAR-SHOCK 試験,IMPRESS in Severe Shock 試験)では,いずれも生命予後改善効果についてIMPELLA の優越性を示すことができなかった258, 259).劇症型心筋炎に対しては,IMPELLA 単独での使用例も報告されているが260),劇症型心筋炎では右心不全を合併することも多い

ため,左心補助デバイスであるIMPELLA 単独では補助不十分となる可能性を念頭に置く必要がある.

同様に,心室細動や心静止に至った場合にもIMPELLA単独での補助は困難であり,VA-ECMO を併用するべきである.IMPELLA はVA-ECMO と併用した場合,VA- ECMO の逆行性送血に伴う左室後負荷を軽減する効果が期待される一方で,自己肺による酸素化が不十分の場合は,冠血流や脳血流が低酸素血症に陥る可能性を考慮する必要がある.

IMPELLA の留置位置の評価には,心エコー図が重要な役割を果たす.吸入部が僧帽弁尖や乳頭筋に干渉せずに左室内の適切な位置に留置され,吐出部が大動脈弁に接触せずに大動脈弁より上部に位置していることを確認する261).

合併症としては,IMPELLA 挿入側の下肢阻血,出血など穿刺に伴う合併症があげられる.また心筋炎の場合,心筋浮腫に伴い左室内腔が小さいことも多く,IMPELLA が左室壁と接することで心室不整脈,溶血,ポンプ内血栓などが生じやすい. c.VA-ECMO

経皮的心肺補助装置(PCPS)はわが国独自の呼称であり,国際的にはVA-ECMO という呼称が一般的である.経皮的に挿入可能なカニューレと遠心ポンプおよび体外膜型人工肺からなり,比較的簡便に導入可能で,両心補助に加えて呼吸補助効果もあることから,劇症型心筋炎における中心的な循環補助装置である.VA-ECMO の適正使用にあたり,1適応,2導入,3運用,4離脱,5合併症対策については後述する(本章1.1.5).

VA-ECMO 装着後の生存退院率は,劇症型心筋炎では47 ~83.3% と報告されており,他の原因疾患よりも装着後の予後は比較的良好とされている262).VA-ECMO 使用後の生存率の予測には,Survival After Veno-arterial ECMO(SAVE)スコアが参考になる263).

劇症型心筋炎における経皮的補助循環の推奨とエビデンスレベルを表26 に示す.

1.1.3 開胸を要する補助循環

通常のVA-ECMOは大腿動静脈から経皮的にカニュレーションを行うが,穿刺部の出血や下肢阻血などの合併症で管理継続が困難である場合,血管径の問題などからカニューレサイズが不十分で,十分な補助流量が得られない場合,もしくは心機能の改善がみられず,補助循環が長期化する場合には,開胸下にVA-ECMO または体外設置型補助人工心臓(VAD)のシステムに移行することを考慮する.

開胸下に,右房に脱血カニューレを装着し,上行大動脈に送血するシステムをcentral ECMO とよぶ.左室後負荷軽減のために,同時に左室心尖部からの脱血を追加する場合もある.central ECMO により,鼠径部からのVA- ECMO に伴う血管合併症(穿刺部の出血,下肢阻血)を回避し,よりサイズの大きいカニューレを用いることで高流量の補助が期待できる.

central ECMO は両心および肺の機能を補助することができるシステムであるが,より長期の補助が必要な場合は,体外設置型VAD に移行することを考慮する.これは,ポンプ本体を体外に置き,左室補助人工心臓(LVAD)の場合は上行大動脈に接続した送血管と,左室または左房に挿入した脱血管を皮膚に貫通させ,ポンプ本体に接続するシステムであり,肺うっ血の改善に優れる.

体外設置型VAD としては,わが国では拍動流ポンプ(ニプロVAD)が保険適用され,用いられてきた.ただし近年は,体外循環用遠心ポンプ(連続流ポンプ)を用いる施設が増えている.2021 年には連続流ポンプ(バイオフロートVAD)が体外設置型VAD として保険適用されたが,連続流ポンプを用いた体外設置型VAD は流量の管理が容易である.添付文書上の抗凝固療法の目標値は,ワルファリンを用いる場合はプロトロンビン時間国際標準比2.5 ~3.5,未分画ヘパリンを用いる場合は活性化凝固時間(ACT) 150 ~170 秒と記載されている.

患者移動の面ではニプロVAD にメリットがあり,患者の離床や運動療法を行いやすい.また,小児用の体外設置型VAD としては拍動流ポンプであるEXCOR(Berlin Heart 社)が保険適用され,臨床使用されている.

一方,右室補助人工心臓(RVAD)とは,肺動脈に接続した送血管と右室または右房に挿入した脱血管を皮膚に貫通させ,ポンプ本体に接続するシステムである.LVAD とRVAD を同時に施行する場合を両心室補助人工心臓(BiVAD)とよぶ.劇症型心筋炎に伴う心原性ショックでは重度の両心不全を伴うことがあり,また経過中に肺疾患を合併することも多いため,LVAD のみでは十分な補助が得られないことがある.その場合は,BiVAD もしくはcentral ECMO の方が有効な循環補助が期待できる. central ECMO はBiVAD に比べると手術侵襲が小さく,ポンプが1 つであるので管理が容易である反面,人工肺が必須であり,肺血流を著しく減少させる非生理的な循環であることから,長期管理には不向きである.

劇症型心筋炎における開胸を要する補助循環の推奨とエビデンスレベルを表27 に示す. 1.1.4 植込型LVAD と心臓移植(表27)

体外設置型VAD と異なり,小型の連続流ポンプ本体を体内に置くLVAD を植込型LVAD とよぶ.あらゆる内科的治療に抵抗性の重症心不全に対する治療オプションとして,心臓移植および植込型LVAD がある.植込型LVADは,心臓移植を待機中の重症心不全患者に対する橋渡し治療(BTT),もしくは移植を前提としない長期在宅補助人工心臓治療(DT)として保険適用されている.

劇症型心筋炎は急性の経過で生じる病態であり,多くの場合は急性期を乗り越えれば回復が期待されるため,通常は心臓移植や植込型LVAD の適応とはならない.ただし,

表27 劇症型心筋炎における開胸を要する補助循環の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

経皮的補助循環での管理が困難な症例に対するcentral ECMO,もしくは体外設置型VAD の使用を考慮するIIa C C1 V心機能が改善しない症例に対する植込型LVAD の使用を考慮するIIa C C1 V

表26 劇症型心筋炎における経皮的補助循環の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心原性ショックもしくは致死性不整脈を呈する患者に対して,VA-ECMO を使用するI C B IVa心原性ショックを呈する患者に対するIMPELLA の使用を考慮するIIa C B IVa心原性ショックを呈する患者に対するIABP の使用を考慮するIIa C B IVa VA-ECMO と併用でIABPもしくはIMPELLA の使用を考慮するIIa C B IVa致死性不整脈,右心不全,著明な呼吸不全を呈する患者に対するIABP, IMPELLA 単独での使用は推奨されないIII

No benefit C C2 V

発症から30 日を経過しても心機能障害が残存し,慢性活動性心筋炎もしくは慢性炎症性心筋症に移行したと考えられる症例が存在する.血液検査上の炎症反応や心筋トロポニンなど心筋傷害マーカーの上昇が遷延している場合は,再度心筋生検を行い,病理学的に炎症の活動性を再評価する必要がある.

劇症型心筋炎の心機能改善の見込みを早期に判断する確立された基準は存在せず,今後の課題である.慢性活動性心筋炎もしくは慢性炎症性心筋症と診断される重症心不全症例においては,心不全の重症度やその他の医学的・社会的状況を考慮したうえで,心臓移植適応もしくは植込型LVAD の適応と判断される場合もある.

1.1.5 VA-ECMO の運用(図23)

a.適応

劇症型心筋炎におけるVA-ECMO の適応は,致死性不整脈(心静止を含む)および心ポンプ失調による低心拍出状態の2 つに分けられる.ただし,劇症型心筋炎においては両者が混在していることに留意すべきである.また,劇症型心筋炎では原病による循環不全が主死因であるが,循環補助の装着に伴う合併症も無視できない.過剰な使用は厳に慎むべきであるが,一方で,急速に進む病態に対して後手を踏まないように注意する必要がある.

心肺停止をきたした症例は多臓器不全を生じ,その後の治療が困難となることから,重症化が推定される症例では早急なVA-ECMO の導入が考慮される.心肺停止に陥った場合には,突然の循環虚脱に伴う生命危機,特に中枢神経障害の発症を最小限にすることが重要であり,適切な心肺蘇生が不可欠である.しかしながら,劇症型心筋炎に伴う心室頻拍や心室細動に対する薬物治療,あるいは直流通電の成功率は高くない.直流通電で効果がみられない,もしくは再発を繰り返す場合は,心肺蘇生を継続しながらすみやかにVA-ECMO の導入に踏み切る(体外循環式心肺蘇生法:ECPR).VA-ECMO 導入後に心室頻拍が自然に解除されることもしばしば経験される.

心ポンプ失調による低拍出状態に伴い,意識混濁や乏尿など臓器灌流低下による多臓器不全を呈している患者には,躊躇せずVA-ECMO を導入する.一方,心ポンプ失調が徐々に進行する患者では,臨床指標を経時的に観察しながら,強心薬投与,IABP/IMPELLA,VA-ECMO を適切に選択する.強心薬に反応が乏しい場合にはまずIABPやIMPELLA も考慮されるが,重症化が予測される場合や,右心不全に伴い左室補助のみでは治療困難な場合には, VA-ECMO を優先して導入することも考慮される.重症化を予測する因子として,1左室壁厚の増大,2心筋傷害マーカーの上昇,3リズム異常の合併,などが提唱されて

いる248). b.導入

時間的余裕があれば,挿入部位の動静脈径を造影CT やエコーを用いてあらかじめ測定し,血管径に合わせたサイズのカニューレを選択する.通常は大腿動静脈に送脱血管を挿入するが,特殊な例では脱血部位として内頚静脈や,送血部位として腋窩動脈・鎖骨下動脈も考慮しうる.17 Frの送血管,21 Fr の脱血管を使用した場合の流量は平均で2 ~3 L/分であるが,流量は送血管・脱血管のサイズや位置に規定される.

細すぎるカニューレでは十分な流量を確保できず,太すぎるカニューレは血管合併症の原因となる.致死性不整脈を生じ,心肺蘇生を行いながらの穿刺はしばしば困難で,その後の感染や出血などのリスクも高まる.病勢進行が予想される場合には,血行動態が破綻する前に挿入予定部の血管確保を行う方がよい.また,送血管留置部位の遠位側にdistal perfusion を設けることで下肢阻血の合併症が減少することが報告されている264).可能ならば予防的に行うことが望ましい. c.運用とモニタリング

VA-ECMO を導入した際は,全例でスワン・ガンツカテーテルを留置し,血行動態をモニタリングすることを推奨する.VA-ECMO およびIABP/IMPELLA によるサポート下に適切な前負荷,後負荷を維持することを目指すが,十分な臓器灌流を継続することが何より重要である.自己心拍出量およびVA-ECMO 補助流量を合わせた合計が2.5 L/分/m 2 以上を目標とするが,すでに急性腎不全や急性肝不全など臓器障害を合併している患者,感染を合併した患者などは,さらに高流量が必要となる.流量のみならず,臓器灌流の指標として尿量,mixed venous oxygen saturation(SvO2),代謝性アシドーシス,乳酸値,血液生化学検査での血清総ビリルビン値,クレアチニン値などを参考にしながら,十分な臓器灌流を得ることを目標とする.

必要な流量を得られない場合はその原因を明らかにし,場合によってはカニューレの追加や開胸を要する循環補助装置への変更を検討する.過剰な高流量は後負荷増大や溶血の原因となるため,適切な流量に調節することが必要である.

VA-ECMO 装着中は連日心エコー図検査を行い,心機能,大動脈弁開放の有無,左室内血栓の有無などを確認する.適切な流量および後負荷を維持しても大動脈弁開放が得られず,肺うっ血の進行や左室内の血流停滞が認められる場合,IABP もしくはIMPELLA が挿入されていなければ併用を考慮する265).

図23 劇症型心筋炎におけるVA-ECMO 運用・管理フローチャート*:表28 参照離脱

ヘパリンボーラス後,VA-ECMO のオフテストを行う循環および心機能の指標が悪化しなければ離脱を試みる

適応1  致死性不整脈(心静止を含む)適応2  低心拍出状態

心肺蘇生成功

不成功大腿動静脈にシース留置

カテコラミン,PDEIII 阻害薬

循環不全改善なし

スワン・ガンツカテーテル留置

IABP / IMPELLA

右心不全が強く,左心補助のみで治療困難な場合

循環不全改善なし循環不全改善

治療継続

VA-ECMO 導入± IABP/IMPELLA

1 初期補助流量の決定2 distal perfusion の追加3 スワン・ガンツカテーテルによる持続モニタリング

合併症対策*

central ECMO,体外設置型LVAD / BiVAD

1  循環の維持指標:補助流量,尿量,SvO2,代謝性アシドーシス,乳酸値,血液生化学検査(血清ビリルビン,血清クレアチニン) 2   心機能回復の経時的評価指標:心筋逸脱酵素,心電図,心エコー,血行動態3   適切な抗凝固状態の維持4  適切な回路内圧の維持

管理

1 穿刺部出血や下肢阻血がコントロール困難2 必要な流量が得られない3  心機能の改善徴候がみられず,補助が長期化する

開胸を要する補助循環への移行を考慮

1 心機能指標が改善傾向2 補助流量1.5L/分未満で循環指標が維持されている

離脱を考慮

発症から30 日以上経過後も心機能改善がみられない場合

心臓移植,植込型LVAD の適応を考慮

原則として右橈骨動脈に動脈ラインを留置する.自己肺を通過した血流とVA-ECMO を通過した血流が混合する部位をmixing zone とよぶが,右橈骨動脈と人工肺の血液ガスを同時に分析することでmixing zone の推定が可能である.mixing zone が上行大動脈にある時は,大動脈弁開放が得られず肺うっ血や左室内血流停滞を生じやすい. ECMO 流量が一定でmixing zone が徐々に遠位側に推移していくことは心機能改善の指標となるが,自己肺を通過した血流が冠動脈や脳を灌流することになるため,自己肺の酸素化が重要となる.

VA-ECMO 装着中の抗凝固療法の種類およびモニタリング方法は施設により異なり,最適な抗凝固療法に関するエビデンスは乏しい.わが国では未分画ヘパリンが使用されることが多い.一般的には,まずカニュレーションの際に未分画ヘパリン50 ~100 単位/kg をボーラス投与する.その後,ACT もしくは活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を参考にし,各施設の正常値の1.5 ~2.5 倍程度(ACT 180 ~200 秒,APTT 50 ~60 秒)を目安に管理する.ただし,VA-ECMO 装着中は播種性血管内凝固症候群(DIC),血小板減少,そして出血を合併する患者も多く,適切な目標値は個々の患者の状態に合わせて設定する必要がある. d.離脱

通常,VA-ECMO は1 ~2 週間の補助を目標としており,長期になると合併症のリスクも高まる.劇症型心筋炎の多くは急性の病態であり,心筋の炎症が落ち着き心機能の十分な改善がみられれば,すみやかにVA-ECMO からの離脱を考慮する.離脱を考慮するタイミングとしては,心筋傷害マーカーの低下,心電図所見の改善,心エコー図上の

心筋浮腫や壁運動改善が参考になる.M モード法で大動脈弁の開放時間を計測した指標である補正左室駆出時間(LVETc,LVET/ √RR)>200 ms は離脱を考慮する基準の1 つとして報告されている251).

VA-ECMO からの離脱に際してはスワン・ガンツカテーテルが留置されていることが望ましい.心機能の改善を認め,補助流量を1.5 L/分未満まで漸減した状態で,平均動脈圧60 mmHg 以上,SvO2 65% 以上,乳酸値正常,動脈血ガス分析でアシドーシスがない,生化学検査で臓器障害の進行がない,尿量が保たれていることが確認できれば, VA-ECMO のオフテストを行う.この際,自己肺により酸素化および換気が維持されることを確認することも必要である.

離脱の基準としては,血行動態,心機能,呼吸機能,臓器障害など複数の因子を総合的に判断する必要がある266, 267).注意点として,左心系はVA-ECMO 離脱後もIMPELLAもしくはIABP でのサポートが可能であるが,右心系のサポートに関しては強心薬以外に有効な手段はないため,特に慎重な評価が必要であることがあげられる.未分画ヘパリンのボーラス投与下にVA-ECMO を停止し,右心系の拡大,右房圧・肺動脈圧の上昇,SvO2 の低下,動脈血ガス分析値の異常がないことを確認し,離脱をはかる. e.合併症対策(表28) i.下肢阻血

VA-ECMO の黎明期は,心機能が改善に向かいながらも多臓器不全にて死亡する例が多く,下肢阻血がその主因であった.送脱血カテーテル径と大腿動静脈径との不適合の

表28 VA-ECMO の主な合併症と対策

合併症予防対策下肢阻血適切なカニューレサイズの選択distal perfusion減張切開,開胸を要する補助循環への移行

肺合併症適切な前負荷・後負荷の管理強心薬やIABP/IMPELLA の使用体位変換気管支鏡による吸痰ドレナージ溶血適切な脱血圧・送血圧の管理回路交換,ハプトグロビン投与穿刺部出血適切な抗凝固状態の維持止血(圧迫,縫合),輸血,開胸を要する補助循環への移行

塞栓症適切な抗凝固状態の維持左室内血流停滞を避ける回路交換感染各種培養の提出導入初期からの抗菌薬投与発熱時のライン交換循環不全適切なカニューレサイズの選択適切な前負荷・後負荷の管理送脱血管の追加,開胸を要する補助循環への移行

場合もあるが,カテーテル挿入時の頻回穿刺による出血および血腫形成が原因と推測される場合もある.劇症型心筋炎でVA-ECMO が導入される場面においては,動脈拍動が微弱であり,カテーテル挿入が困難なことが多い.したがって,前述のように重症化が予想される患者では,動脈触知が可能な時点であらかじめ大腿動静脈にシース留置を行い,緊急時の導入に備えることが望ましい.また,下肢阻血を予防するために,VA-ECMO 導入後はすみやかに送血回路からdistal perfusion を設けることが推奨される264).阻血が発生してからのdistal perfusion 設置は効果的でない場合が多い. ii.肺合併症

VA-ECMO の逆行性送血に伴う左室後負荷上昇や,過度の輸液による体液量過剰は肺うっ血をもたらし,自己肺の酸素化および換気能を低下させる.VA-ECMO により酸素化された動脈血が全身を灌流している間は大きな問題とならないが,自己心機能が改善し,自己肺を通過した血流が全身を循環するようになると,特に大動脈近位側の冠動脈や頚動脈は低酸素血症に陥るリスクがある(north-south syndrome).

肺うっ血を避けるためには,VA-ECMO 導入時からIABP やIMPELLA を併用し,左室後負荷の軽減に努めること,中心静脈圧を適切な値(少なくとも10 mmHg 未満)になるよう前負荷を管理することが重要である.さらには, VA-ECMO 装着中であっても可能なかぎり積極的に体位変換を行い,必要に応じて気管支鏡で吸引を行うなど,無気肺の予防・治療に努めることも重要である. iii.出血・溶血

溶血を避けるためには送脱血管内の圧力を測定し,送血圧が300 mmHg 以上,脱血圧が-100 mmHg 以下とならないように調整する262).溶血の検出には,ヘモグロビン尿(尿の色調変化),LDH,血中遊離ヘモグロビンの測定などが役立つ.Extracorporeal Life Support Organization (ELSO)のガイドラインでは,溶血の診断に遊離ヘモグロビンの測定を推奨している.遊離ヘモグロビンの正常値は10 mg/dL 未満であり,上昇しているときには溶血の原因検索を行う266).溶血への対応としてハプトグロビンの投与が検討されるが,広範な溶血はときに不可逆的な腎不全をもたらすため,可能なかぎり溶血の原因に対して介入を行う必要がある.

VA-ECMO 装着中は抗凝固療法の継続が必須であり,穿刺部をはじめ出血性合併症が問題となることがある.圧迫や縫合処置で穿刺部の出血がコントロール困難であれば,開胸を要する循環補助装置への移行を考慮する.また,集中治療の間には消化管出血などその他の部位の出血を合併することもしばしばみられる.ヘモグロビン値には常に

注意し,必要によりCT や内視鏡検査で出血源の検索を行う. iv.多臓器不全

VA-ECMO導入時には心原性ショックに陥っているため,初期には多臓器障害の進行を認めることも多い.VA- ECMO により血行動態が改善すれば,臓器障害は徐々に改善する.臓器障害が改善しない,もしくは増悪する場合は,VA-ECMO による補助不十分,感染症や塞栓症の合併など,原因を明らかにして対処する必要がある.腎不全時や体液量調整の必要性がある場合は持続的血液濾過を併用する.また,長期VA-ECMO 運用時は感染が必発であり,予防的抗菌薬の有用性を示唆する報告もあるが,結論は出ていない268, 269).

1.2 血行動態安定例への対応

急性心筋炎において,LVEF の低下(<50%)や心室不整脈および不安定な血行動態がみられない症例の予後は,それらが初期に認められた症例と比較し良好である(5 年間の心臓死および心臓移植率0% vs 14.7%) 43).ただし,症状や心機能低下所見の多くは発症初期数週間内に出現するため43),血行動態が安定している場合や明らかな心不全症状を認めない場合であっても,入院のうえ,少なくとも48 時間以上の経過観察を行うことが考慮される270).

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系抑制薬やβ遮断薬など,心保護薬に関しては,急性心筋炎に限定したエビデンスはない270).発症早期にLVEF が保持されている(≧50%)症例において,心保護薬を早期に導入することが重症化や左室機能低下の予防に寄与するかは明らかではない21).

一方,発症早期にLVEF の低下が認められる症例では, LVEF の低下した心不全(HFrEF)に準じた心保護薬221)を導入する.LVEF の改善(LVEF ≧50%)を認めたとしても,少なくとも6 ヵ月間以上の治療薬継続が考慮される21, 84).発症早期にLVEF の低下をきたし,心保護薬開始後もLVEF が改善しない症例では,慢性活動性心筋炎や慢性炎症性心筋症への移行可能性を考慮し,心筋トロポニンなど心筋傷害マーカーの再検や心筋生検の必要性を再度検討したうえで,進行性の心筋傷害および炎症所見の有無を確認する.また,基礎疾患も考慮しながら免疫抑制療法の導入を検討する.さらに,心不全症状や心筋傷害マーカー,心電図や画像検査における異常所見がいずれも改善した症例においては,発症から6 ヵ月が経過するまでは激しい運動を避けるべきである271).

急性心筋炎の中には,慢性活動性心筋炎や慢性炎症性心筋症に移行する症例も報告されている272).巨細胞性心筋炎では病勢により慢性期の再発および増悪がみられるが,リンパ球性心筋炎や好酸球性心筋炎においても同定できていなかった病原体や,アレルギーの原因物質に対する曝露が持続することがある.また,傷害心筋が回復過程で線維化することなどによって,慢性期に急性心筋炎が再発する症例や,心臓形態が拡張型心筋症様に変化する症例が報告されている273).急性心筋炎患者1,662 人の観察研究274)では,4.5 年間の観察期間中,10.3% に急性心筋炎の再発,もしくは再入院がみられたと報告されている.症状軽快後も長期的に心電図検査および心臓超音波検査を含めた定期診察を行うことが考慮されるが270),適切な観察期間に関する明確なエビデンスはない.

以上をふまえ,血行動態の安定した急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベルを表29 に示す.

1.3 致死性不整脈への対応

1.3.1 疫学と病態

急性心筋炎における不整脈の合併率は20 ~100% と,報告により大きく異なる40, 275).その多くは頻脈性不整脈であり,心室不整脈と比べ上室性不整脈の合併率が高い.また,自己免疫疾患に伴う急性心筋炎では徐脈性不整脈の合併率が高く81),巨細胞性心筋炎では徐脈性不整脈が少なく,心室不整脈の合併率が高い(29%) 90, 276)など,心筋炎の種類により合併しやすい不整脈は異なる277).

心筋炎急性期の心筋浮腫や心筋細胞の傷害が不整脈の発生基盤(不整脈基質)となり,いずれの病期においても不整脈は出現し得る59, 83).わが国からの報告では,急性心筋炎における急性期のリズム障害(心室不整脈,房室ブロック,心静止)の存在および遷延は予後不良因子であることが示されている248, 278).

さまざまな不整脈が出現する機序として,直接的な細胞障害による電気的不安定性,冠微小循環の障害による心筋虚血,細胞間ギャップ結合の障害,カルシウムハンドリングや心室内伝導の機能異常が報告されている279).心筋炎の治癒過程における瘢痕化した心筋組織に関連して発生する心室不整脈は,単形性の心室頻拍として発生し280),発生源となる線維化部分は電気生理学的検査で低電位部位として検出され,心臓MRI ではLGE として描出される.心臓MRI におけるLGE 所見の存在が心室不整脈の合併と関連することが報告されているが43, 48, 281),不整脈基質はLVEF の低下を伴わない症例においても生じることがあり282),LVEF と不整脈の発生率に相関はないとされてい

る283).

1.3.2 徐脈性不整脈

急性心筋炎に合併する徐脈性不整脈の中で,洞不全症候群は比較的まれである.完全房室ブロックに関しても,巨細胞性心筋炎や自己免疫疾患に伴うものなど特殊な心筋炎を除いた場合には合併率は低いとされている81).また,高度房室ブロックの合併例は予後不良であることが報告されている248, 278).

完全房室ブロックを合併し,循環動態が不安定な場合には一時ペーシングが有効であり,ステロイドによる免疫抑制療法は房室結節の伝導回復を促進することが示されているが,奏効率は高いとはいえず,その長期的な効果も不明である81).

房室ブロックの多くは一過性であり,1 週間前後で回復することが多いとの報告がある一方で,急性期以降も持続し恒久的ペースメーカの植込みが必要となった症例報告もあるため284),慎重な経過観察が必要である.

表29 血行動態の安定した急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

血行動態が安定している場合や明らかな心不全症状を認めない場合であっても,入院のうえ少なくとも48時間以上の経過観察を行うことを考慮するIIa C C1 VI発症早期にLVEF が低下している症例(<50%)において,HFrEF に準じた心保護薬の導入を考慮するIIa C C1 VI LVEF が保持されている症例(≧50%)において,心保護薬を導入することを考慮してもよいIIb C C2 VI心不全症状や心筋逸脱酵素,心電図や画像検査における異常所見がいずれも改善した場合でも,発症から6 ヵ月間が経過するまでは,激しい運動を避けることを考慮してもよいIIb C C1 VI症状軽快後も,心電図検査および心臓超音波検査を含めた定期診察を長期的に行うことを考慮するIIa C C1 VI

1.3.3 致死性心室不整脈

a.急性期における基本的対応

急性心筋炎における症候性心室不整脈について,薬物療法の有効性に関するエビデンスは乏しい.循環動態が不安定な症例において,致死性心室不整脈を合併し,かつ薬物療法や電気的除細動への反応が不良な場合には,一時ペーシングや鎮静・人工呼吸器管理,さらには循環補助装置による循環補助が必要である83, 248, 285). b.Electrical storm

不整脈は,心筋における不整脈基質の存在下で,心不全や自律神経機能の変化が修飾因子となることで発生する.不整脈基質には解剖学的基質(例:心筋組織の瘢痕化)と電気的基質(例:イオンチャネル機能異常)がある286).これらの不整脈基質が修飾因子により高度に不安定化した結果,不整脈の発生率上昇と電気的除細動や薬剤への感受性の低下をきたし,electrical storm(薬物治療に抵抗性で,停止しない場合や繰り返し発生する状態)となることがある.

不整脈基質の状態が不安定になる要因としては,心不全,心筋虚血,電解質異常,カテコラミン投与や精神的・肉体的ストレスがあげられる.植込型除細動器(ICD)植込み患者における検討では,低心機能とQRS 幅の延長,レニン・アンジオテンシン系抑制薬やβ遮断薬の未使用などがelectrical storm の出現と関連する因子として報告されている287).急性期には治療と並行して,これらの要因の有無を検索し,対処しなければならない.要因の多くは交感神経系の過剰な興奮をきたす病態であり,除去する際には交感神経の興奮を鎮静化することを念頭にアプローチする.

心筋梗塞後間もない時期のelectrical storm に関する研究でも,β遮断薬や星状神経節ブロックによる交感神経遮断群と抗不整脈薬投与群の比較で,交感神経活動を抑制した群の方が1 週間以内の死亡率が有意に低かった(22% vs 82%) 288).心不全に対する急性期治療の多くは,不整脈の原因となる交感神経系の興奮を抑制することにより,不整脈の鎮静化につながる.electrical storm の急性期には時間的猶予がないことも多く,迅速かつ有効に交感神経を抑制するためには気管挿管のうえ,鎮静薬で深鎮静とすることが有用である.鎮静は患者の苦痛を除去し,内因性交感神経活性を抑制することでelectrical storm を改善させる効果がある.

また,一時ペーシングもelectrical storm に有効なことがあるが,すべてに対し有効ではない.頻拍の停止が期待されるのは,electrical storm がリエントリー性の心室頻拍に起因する場合,あるいはtorsade de pointes / 多形性心室頻拍の場合である.

このように,鎮静や一時ペーシングが有効な症例もある一方で,electrical storm の鎮静化に至らない症例や,心停止状態となる症例も存在する.そのような場合にはすみやかに循環補助装置を導入する.

electrical storm ではVA-ECMO が循環補助装置の第一選択となる.VA-ECMO は両心室の補助が可能であり,また心室頻拍や心室細動は適切な治療が施されれば,高い救命率が期待されることから,VA-ECMO によるECPR は有用かつ効果的な蘇生法と考えられる289).VA-ECMO 管理中の心室不整脈を収束させるためには,心外性の不整脈誘発因子や,続発性心室不整脈の誘因となる基礎疾患を同定し,可能なものについては解消する.特に心不全の状態では,交感神経緊張と筋小胞体Ca イオンATPase およびリアノジン受容体の機能不全が原因となり,細胞質内へのCa イオンリークから拡張期の細胞内Ca イオン過負荷が生じ,遅延後脱分極からの撃発活動が生じやすくなる290).そのため,VA-ECMO の管理に際しては心内圧を過度に上昇させないような流量の設定および体液量の調整を行う必要がある.

1.3.4 突然死予防

心筋炎において,致死性不整脈の合併による心臓突然死のリスクは心筋における炎症の重症度によらず,急性期の炎症が改善した後にも持続することが報告されている291).したがって,回復期症例においても心室不整脈が残存する場合には,突然死予防の観点から慢性期にICD や両室ペーシング機能付き植込型除細動器(CRT-D)などの植込みデバイスの適応の有無を検討する必要がある285).

適応判断のためには,炎症の消退および持続的な心筋傷害からの回復を確認する必要がある.不整脈を合併していない症例に対し,LVEF の低下のみを根拠に早期のデバイス植込みを施行することは避けるべきである.心臓突然死の高リスク症例279)やリンパ球性心筋炎症例かつ急性期の心室不整脈合併例に対しては,入院中早期に着用型自動除細動器(WCD)の導入を検討する292).植込みデバイスの適応については,急性期より少なくとも3 ~6 ヵ月以降に,臨床経過や病理学的評価を組み合わせたうえで,不整脈非薬物治療のガイドラインに準じて適応判断することが推奨される21, 285, 293).

急性心筋炎に合併した致死性心室不整脈に対する治療の推奨とエビデンスレベルを表30 に示す.

表30 急性心筋炎に合併した致死性心室不整脈に対する治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

徐脈性不整脈により血行動態が不安定な症例に対して,一時ペーシングを行うI C B V症候性の徐脈性不整脈が急性期以降も持続する症例に対して,恒久的ペースメーカの植込みを考慮するIIa C B V Electrical storm に対し,交感神経活性を抑制する目的で鎮静を行うことを考慮するIIa B B Vリエントリー性の心室頻拍,徐脈性QT 延長に伴うtorsade de pointes/ 多形性心室頻拍に対し,一時ペーシングを考慮するIIa B B V致死性不整脈(特にelectrical storm)を呈する患者に対して,VA-ECMOを使用するI B B V心臓突然死の高リスク症例や急性期に心室不整脈を合併した症例に対して,突然死予防のため着用型自動除細動器の導入を考慮するIIa B B I突然死予防のための植込みデバイス(ICD,CRT-D)については急性期より少なくとも3 ~6 ヵ月以降に,臨床経過や病理学的評価を組み合わせたうえで,適応を判断することを考慮するIIa C C1 V 2 免疫抑制療法

心筋炎に対する免疫抑制療法の治療効果は,病因により異なる294-296).リンパ球性心筋炎における免疫抑制療法の治療効果にはいまだ十分なエビデンスが確立されていない61).一方,好酸球性心筋炎では免疫抑制療法に対する良好な治療反応性が,また巨細胞性心筋炎では免疫抑制療法による生存率の改善効果が報告されている297-299).

2.1 急性リンパ球性心筋炎

急性リンパ球性心筋炎患者の多くは,自然経過で病状が改善する.重度の心不全を呈しても,急性期の循環不全に対して循環補助装置を用いた循環補助を行い,全身の臓器灌流を維持することができれば,その後通常の心不全加療により心機能が改善する症例もある251, 300-302).そのため,免疫抑制療法の治療効果については,いまだ明確なエビデンスが得られていない.

主に海外で行われた,急性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑制療法の効果について検討した多くのRCT 294, 303-306)では,あらかじめ心筋内のウイルス同定検査によりウイルス性と非ウイルス性に疾患分類がされている.わが国における疾患分類とは一線を画していることから,その効果判定について一概に適用することは難しい.実臨床においては,亜急性期の再燃や再増悪,炎症細胞浸潤の残存を認める場合,すなわち慢性活動性心筋炎が強く疑われる場合には,自己免疫疾患の関与や非感染性の病態を勘案して免疫抑制療法の導入を検討することがある.ただし,それらの正確な鑑別は困難であることから,治療効果についても明らかではない.

心筋炎・炎症性拡張型心筋症に対するステロイド療法の効果について検討したRCT 307)では,LVEF や生存率の改善などの臨床的有効性は証明されなかった.また,ステロイドと他の免疫抑制剤との併用療法を検討した研究では,ステロイドとアザチオプリンを併用した2 つのRCT 303, 305)においてLVEF と自覚症状の改善がみられたとの報告がある一方で,ステロイドとアザチオプリンもしくはシクロスポリンとを併用したRCT 308)では,プラセボと比較してLVEF および自覚症状に有意な改善は得られなかったと報告されている.

解説

CQ 2 に対する文献検索を施行した.検索式の詳細は

付表8~12,文献検索フローチャートは付図2,3 を参照.検索式は,P(リンパ球性心筋炎,myocarditis [MeSH])とI(ステロイドパルス療法,steroid pulse therapy [tiab]

*)をAND でつなぎ作成した.結果,PubMed では20 報の文献が該当し,タイトルと抄録から文献内容の確認を行った.ほぼすべてが症例報告であり,RCT や観察研究に該当する研究はみつからなかった. CENTRAL(n =3)や医中誌(n =118)も同様の結果であった.検索をステロイドパルス療法に限定したことで論文ヒット数が減少した可能性も考え,検索語をより広範囲として,検索式を作成する方針とした.新たな検索式は, P(リンパ球性心筋炎,myocarditis[MeSH])とI(ステロイド,steroid[tiab] *)をAND でつないで作成した.結果,PubMed では44 報が該当した.各文献をタイトルと抄録から内容確認を行った結果,心筋炎に対する免疫抑制療法の総説論文が2 報存在した309, 310).論文内容を吟味すると,ステロイドと免疫抑制剤の併用に関するシステマティック・レビューやメタ解析に関する記載は認めるものの,ステロイドパルス療法に関しては記載を認めなかった.一方,CENTRAL の検索では(n =77),心筋炎に対する免疫抑制療法(プレドニゾロン+シクロスポリン or アザチオプリン)に関する研究を認めたが308),ステロイドパルス療法に関する研究は存在しなかった.以上から,リンパ球性心筋炎に対するステロイドパルス療法の有効性に関する研究は報告されておらず,システマティック・レビューおよびメタ解析は困難であると考えられた. *:他の検索ワードは付表8~12 参照

CQ 2急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステ

ロイドパルス療法は推奨されるか?

推奨現時点では,リンパ球性心筋炎に対するステロイドパルス療法の有効性に関する研究は報告されておらず,推奨に関するシステマティック・レビューおよびメタ解析は困難であると考えられる.少なくとも,急性リンパ球性心筋炎の患者に対するルーチンのステロイドパルス療法を支持する根拠は乏しいと判断される.以上のことから,急性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑

制療法の効果については,現時点で明確なエビデンスが確立されておらず3),ルーチンの免疫抑制療法は原則推奨されない.ただし,心筋組織ウイルスゲノムの有無を急性期に診断することは困難であるものの,非ウイルス性が推定される,かつ血行動態の不安定な症例に対しては免疫抑制療法の実施を考慮することがある.また,血行動態安定例であっても心筋炎の病勢改善が乏しく,かつ自己免疫性疾患の関与が強く疑われる場合には,亜急性期ないしは慢性期に再発予防のための免疫抑制療法が考慮されることがある.

急性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例を表31 に示す.あくまで参考例であるので,実施の際は各施設におけるプロトコルで実施する.

2.2 慢性活動性リンパ球性心筋炎

発症から1 ヵ月以上が経過しても炎症細胞の浸潤や心不全症状が持続するような,慢性活動性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑制療法の治療効果に関しても,明確なエビデンスは確立されていない.

ウイルスゲノム陰性が証明された慢性期の心筋症において,ステロイドとアザチオプリンを6 ヵ月間併用したRCT 303)では,標準的心不全治療群と比較し,有意にLVEF が改善したと報告されている.その他にもステロイド療法によるLVEF の改善効果が報告されているものの,いずれもエビデンスレベルは不十分であり,また生存率に改善がみられたとの報告はなく311),今後知見の集積が期待される.

2.3 急性好酸球性心筋炎

巨細胞性心筋炎と比較し,通常好酸球性心筋炎では高用量のステロイド療法に対する治療反応性は良好である312-314).まれではあるが,第二選択薬としてミコフェノール酸モフェチル315)やアザチオプリン316)が使用されることもある.カテコラミン製剤や機械的循環補助が必要となった場合においても,免疫抑制剤の併用により軽快することが報告されている154, 315, 318).

ただし,ステロイド療法の適切な治療期間や再発のリスク因子は原疾患により異なる.抗凝固療法を含め免疫抑制療法の適切なレジメンはいまだ明らかではない.

トロポニンの上昇と心機能の低下を伴う再発が報告されており,再発した場合にはメポリズマブもしくはアレムツズマブの使用が考慮されるが319),再発時にはその他の全

身疾患の検索が特に重要である.全身疾患を伴う場合には基礎疾患の治療に準じた免疫抑制療法を行う.

急性好酸球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例を表32 に示す.あくまで参考例であるので,実施の際は各施設におけるプロトコルで実施する.

2.4 巨細胞性心筋炎

巨細胞性心筋炎はかつて救命困難であったが,基本的な病態生理や自然歴の理解が進み320, 321),免疫抑制療法が適用されることにより,生存率に改善がみられている.

巨細胞性心筋炎マウスモデルに対する免疫抑制療法の効果を検討した報告では,カルシニューリン阻害薬もしくは抗T 細胞抗体はステロイドと比較して,心筋組織炎症を減少させ,生存率を改善させた90, 322).また,巨細胞性心筋

炎患者において,ステロイド単剤では生存率の改善は認めなかったが90),ステロイドを他の免疫抑制剤と併用することで,完全な治癒は得られなかったものの,生存率を改善したとする前向きおよび後ろ向き研究が報告されている90, 323).

一方で,免疫抑制療法を突然中止した結果,巨細胞性心筋炎の再発により死亡したとする症例報告が存在する324).さらに,巨細胞性心筋炎患者において,発症から12 週間以内に免疫抑制療法を導入した場合,生存率を改善する可能性があり,シクロスポリンを含めた免疫抑制療法による生存率の改善が複数の多施設前向き観察研究,症例報告で確認されている110, 323, 325).

早期の免疫抑制療法の導入,特にステロイドとシクロス

表31 急性リンパ球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

3 日間~1 年1 年以降

ステロイドパルス療法後療法維持療法

血行動態不安定

*1メチルプレドニゾロン1 g/日× 3 日間プレドニゾロン0.5 ~1 mg/kg/ 日で開始• 7 日ごとに5 mg /日ずつ減量(中止も検討)血中トロポニン,画像検査(心エコー図,心臓MRI など),心筋生検などで,炎症・心筋の進行性傷害を示唆する証左がなければ,再燃の徴候に注意しながら減量・中止を検討

初期治療に反応が乏しい場合,下記免疫抑制薬の併用を考慮するシクロスポリン100 ~150 ng/mL(トラフ値)あるいはタクロリムス5 ~10 ng/mL(トラフ値)あるいはアザチオプリン1.5 ~2.0 mg/kg/日

血行動態

安定原則考慮されない*2急性リンパ球性心筋炎に対しての免疫抑制療法の効果は限定的であり,ルーチンの施行は推奨されない. *1: 心筋組織ウイルスゲノムの有無を急性期に診断することは困難であるものの,非ウイルス性が推定される,かつ血行動態の不安定な症例に

対しては免疫抑制療法の実施を考慮することがある. *2: 血行動態安定例であっても心筋炎の病勢改善が乏しく,かつ自己免疫性疾患の関与が強く疑われる場合には,亜急性期ないしは慢性期に再

発予防のための免疫抑制療法が考慮されることがある.

表32 急性好酸球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

3 日間~1 年1 年以降ステロイドパルス療法後療法維持療法

血行動態不安定メチルプレドニゾロン1 g/日× 3 日間特発性もしくは過敏性好酸球性心筋炎

プレドニゾロン0.5 ~1 mg/kg/日• 7 日ごとに5 mg/日ずつ減量• 漸減中止も考慮

血中トロポニン,画像検査(心エコー図,心臓MRI など),心筋生検などで,炎症・心筋の進行性傷害を示唆する証左がなければ,再燃の徴候に注意しながら減量・中止を検討血行動態安定原則考慮されない(後療法プロトコルからの開始を考慮)好酸球性多発血管炎性肉芽腫症もしくは好酸球増加症候群

基礎疾患の治療方針に準ずる

ポリンやアザチオプリン,ムロモナブ-CD3 など他の薬剤との併用療法は,生存率の中央値を3.0 ヵ月から12.4 ヵ月へと改善した90).前述の多施設共同研究では11 人がステロイドとシクロスポリンを併用し,そのほとんどがムロモナブ-CD3 を使用し,1 年間の生存率は73%(8/11 例)であった323).ただし,ムロモナブ-CD3 は副作用としてサイトカイン放出症候群があることから,その後使用が制限されるようになった.現在はより毒性の低いアザチオプリン,もしくはミコフェノール酸モフェチルが併用薬剤として使用されている324, 326).

フィンランドのケースシリーズでは,37 人の7 割が3 剤併用療法を受け,1 年および5 年間の生存率はそれぞれ80%(95%CI 64 ~90%),58%(95%CI 44 ~70%)であった99).これらのレジメンは,心臓移植における移植後拒絶反応の免疫抑制において,シクロスポリンとアザチオプリンが標準治療とされていた時代に選択されたものであった.しかし近年,タクロリムスとミコフェノール酸モフェチルによるプロトコルが,シクロスポリンとアザチオプリンによるプロトコルよりも有害事象が少なく,また効果も優れているとの結果が臓器移植後の症例で報告されるようになり327),巨細胞性心筋炎に対しても同レジメンでの治療が導入され始めている.特にタクロリムス(目標血中濃度:短期療法8 ~12 ng/mL,長期療法6 ~8 ng/mL)を使用した症例では,旧レジメンと比較し副反応が少ないことが報告されている328-330).巨細胞性心筋炎における免疫抑制療法の用量,ならびに

寛解症例の長期管理における治療期間についてのエビデンスは限定的である.ステロイドの用量については,メチルプレドニゾロン1 g を使用したステロイドパルス療法を3 日以上行い,ついで経口プレドニゾロンを1 mg/kg で1 週間使用し,その後は5 ~10 mg/週ずつ漸減して5 mg/日を維持量とする方法237)が報告されている.ただし,漸減の方法や間隔はさまざまであり323, 328),低用量のカルシニューリン阻害薬およびミコフェノール酸モフェチル,もしくはアザチオプリンを継続した状態で,ステロイドを漸減中止した報告61)もある.長期管理のプロトコルとしてカルシニューリン阻害薬を低用量とする報告331)もある.

一方,巨細胞性心筋炎において心臓移植を行った患者では再発の危険性があるため,低用量のステロイドは生涯継続することが推奨されている.免疫抑制剤の非モニタリング下での漸減は巨細胞性心筋炎再発を惹起し,自己心および移植心いずれにおいても初発から8 年以上経過した後に再発した症例も報告されている100, 332).

急性巨細胞性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例を表33 に示す.あくまで参考例であるので,実施の際は各施設におけるプロトコルで実施する.

急性心筋炎における免疫抑制療法の推奨とエビデンスレベルを表34 に示す.

表33 巨細胞性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例

3 日間~1 年1 年以降ステロイドパルス療法後療法(1,2の併用から開始)維持療法

メチルプレドニゾロン1 g/日× 3 日間1プレドニゾロン

• 0.5 ~1 mg/kg/日で開始• 7 日ごとに5 mg/日ずつ減量• 最低用量5 mg/日で維持血中トロポニン,画像検査(心エコー図,心臓MRI など),心筋生検などで,炎症・心筋の進行性傷害を示唆する証左がなければ,再燃の徴候に注意しながら減量・中止を検討2シクロスポリンあるいはタクロリムスシクロスポリン~3 ヵ月:150 ~300 ng/mL(トラフ値) 3 ヵ月~1 年:100 ~150 ng/mL(トラフ値) 75 ~100 ng/mL(トラフ値)再燃の徴候・副作用により調整タクロリムス(不耐例ではシロリムス) ~6 ヵ月:10 ~15 ng/mL(トラフ値) 6 ヵ月~1 年:5 ~10 ng/mL(トラフ値) 5 ~10 ng/mL(トラフ値)再燃の徴候・副作用により調整1,2の併用後も改善に乏しい場合アザチオプリン1.5 ~2.0 mg/kg/日あるいはミコフェノール酸モフェチル1.0 ~2.0 g/日血中トロポニン,画像検査(心エコー図,心臓MRI など),心筋生検などで,炎症・心筋の進行性傷害を示唆する証左がなければ,再燃の徴候に注意しながら減量・中止を検討

いずれの薬剤も保険適用外

3 免疫調節・抗ウイルス療法

心筋炎における心機能障害は,ウイルスによる直接的な傷害,免疫学的機序を介した間接的な傷害,およびサイトカインカスケードによる炎症によって引き起こされる2).理論的には,免疫グロブリンによる免疫調節療法は,心筋炎の根本的な病態生理学的メカニズムをターゲットとし,炎症の抑制,心筋傷害の軽減および臨床症状・予後の改善に役立つ可能性が期待されている21).しかし,有効性を検討した大規模な多施設臨床研究データはいまだ不足しており,臨床研究の結果も一致していない.免疫抑制療法,免疫調節療法の世界的な標準化は得られていない333).

3.1 静注免疫グロブリン

静注免疫グロブリン(IVIG)は,受動免疫によりウイルス除去を助ける働きをもつ.また,抑制性Fc 受容体を介して,抗原提示細胞とTreg 細胞の機能を調節し,細胞性免疫の過剰活性化を防ぎ,心筋上の細胞傷害性T 細胞による損傷を減らすことで,サイトカイン産生を減らす334).その結果,炎症を抑え,心筋傷害を軽減することが期待される.

表34 急性心筋炎における免疫抑制療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

急性リンパ球性心筋炎に対するルーチンの免疫抑制療法は推奨されないIII

No benefit B C2 II

血行動態が不安定な急性好酸球性心筋炎に対して,高用量のステロイド療法を行うI C C1 V血行動態が安定している急性好酸球性心筋炎に対して,基礎疾患に応じてステロイド療法を考慮するIIa C C1 V巨細胞性心筋炎に対して,早期から免疫抑制剤の多剤併用療法を開始する(表33参照) I C B III急性心筋炎に対するIVIG の有効性を検討した大規模な

RCT は乏しい.最近のコクランデータベースを用いたシステマティック・レビューでも,成人ではわずか2 つの研究が対象となり,IVIG 投与により60 日後生存が改善する報告と,大きな利益をもたらさない報告と,相反する結果を示した335).2015 年に発表された後ろ向き研究でも,入院中の劇症型心筋炎におけるIVIG 使用の延命効果は報告されていない336).

一方,IVIG 投与を有用視する報告もある.最近報告された急性心筋炎に対するIVIG のメタ解析では,院内死亡およびLVEF が有意に改善した337).米国の観察研究では, LVEF 30% 未満の心筋炎患者に大量のIVIGを投与すると, LVEF が有意に増加する可能性が示された338).また,慢性期においてもLVEF は良好に維持され,再入院が抑制された.わが国で実施された多施設共同研究でも,1~2 g/ kg × 2 日間のIVIG 投与が1 ヵ月死亡率を有意に改善し,さらに腫瘍壊死因子(TNF)-αやIL-6 などのサイトカインも大幅に減少することが示されている339).

パルボウイルスB19 関連炎症性心筋症・慢性心筋炎を対象としたIVIG の小規模RCT では,IVIG 投与は心機能や運動耐容能,クオリティオブライフ(QOL)を改善しなかった340).

解説

CQ3 について文献検索を施行した.

検索式の詳細は付表13~15に,文献検索フローチャートは付図4 に記載した. 検索式としては,P(acute myocarditis もしくはfulminant myocarditis [MeSH])とP(lymphocytic [MeSH])をAND でつなぎ検索したのち,I(immunoglobulin [tiab])とAND でつなぎ作成した. PubMed では127 報,CENTRAL では1 報の文献が該当した. 医中誌では,P(急性リンパ球性心筋炎

CQ 3急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,大量

免疫グロブリン療法は推奨されるか?

推奨現時点では,急性リンパ球性心筋炎患者を対象とした大量免疫グロブリン療法の有効性に関する研究成果は報告されておらず,推奨に関するシステマティック・レビューおよびメタ解析は困難である.急性リンパ球性心筋炎に対するルーチンの大量免疫グロブリン療法を支持する根拠は乏しいと判断される.

急性心筋炎における免疫調節療法の推奨とエビデンスレベルを表35 に示す.

3.2 抗ウイルス療法

ウイルス性心筋炎の病理学的プロセスはウイルス感染が背景となるため,理論的には,抗ウイルス療法が有効な可能性がある.例として,コクサッキーウイルスなどのエンテロウイルスや,アデノウイルスに対するインターフェロンβ,ヒトヘルペスウイルス-6 に対するアシクロビルなどがあげられる3, 341).ウイルスの心筋への侵入と複製によって引き起こされる直接的な心筋傷害は,本疾患の初期段階で発生するため,感染早期における抗ウイルス薬の有用性が想定される342).新型インフルエンザA(H1N1)によって引き起こされるウイルス性心筋炎において,抗ウイルス薬の早期投与が死亡率を低下させ,よりよい予後を達成できるという報告もある343).

しかしながら,検出されたウイルスが真の病因かどうか(バイスタンダーとしてのウイルス検出)に関する課題は解決しておらず,また,現時点で有効性が確立された抗ウイルス療法はない.このため,心筋炎に対する抗ウイルス療法は一般的に行われていない.表35 急性心筋炎における免疫調節療法の推奨と

エビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

血行動態の不安定な急性心筋炎患者にIVIG 投与を考慮してもよいIIb C C1 IVa血行動態の安定した急性心筋炎患者にIVIG 投与を考慮してもよいIIb C C1 IVa

3.2.1 抗インフルエンザウイルス薬

わが国で使用されるノイラミニダーゼ阻害薬には,オセルタミビル,ザナミビル,ペラミビル,ラニナミビルがある.A 型およびB 型インフルエンザに対して効果的であるこれらの薬剤は,細胞表面からのウイルス放出に必要なノイラミニダーゼを阻害することで,ウイルスの増殖・拡散を抑制する.そのほかに,キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害作用をもつバロキサビルマルボキシル,RNA ポリメラーゼ阻害作用をもつファビピラビルがある.

3.2.2 インターフェロン

インターフェロンβ治療により,エンテロウイルスおよびアデノウイルスゲノムの消失が期待できる.特にエンテロウイルスに起因した心筋炎では,NYHA 心機能分類の改善344)や良好な10 年予後345)が報告されており,インターフェロン治療が考慮される可能性がある.

3.2.3 グアニル酸類似体

グアニル酸類似体は,ウイルスDNA の合成阻害作用をもつ.アシクロビルはEB ウイルスなどのDNA ウイルスに対して,ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染症に対して有効性が示されているが,心筋炎患者におけるこれらの有用性は確立されていない341).

[MeSH])とP(大量ガンマグロブリン療法,免疫グロブリン,IVIG,高用量免疫グロブリン療法[tiab])をAND でつないだ.医中誌では4 報の文献が該当した.ほぼ全例が症例報告および総説であり,RCT や観察研究はみつからなかった.さらに,hand pick-up にて5 論文を候補として抽出したが,4 報は症例報告,1 報は総説であった.これらの結果,急性リンパ球性心筋炎患者を対象とした大量免疫グロブリン療法の有効性に関する研究は未施行であると判断した.本CQ において, メタ解析ならびにシステマティック・レビューは困難であると考えられた.

第5章 予後

1 急性心筋炎の予後

急性心筋炎の多くは自然に軽快する2).予後には主にポンプ失調と致死性不整脈が関与し,欧州のレジストリー研究では,急性心筋炎全体でみた場合,8.6% に心原性ショックを認め,院内死亡率は2.7% であった43).また,LVEF 50% 未満,持続性心室不整脈,あるいは低心拍出症候群を認める症例では,30 日時点の心臓死もしくは心臓移植は10.4%,5 年時点で14.7% であった43).残念ながら,急性心筋炎全体を対象としたわが国の大規模データはない.

劇症型心筋炎では,数時間~数日で急激に血行動態が破綻し,致死的となることも多い.循環補助装置を要する劇症型心筋炎の死亡率は20 ~50% 程度とされ,入院30 日以内の死亡が多くを占める12, 97, 154, 346, 347).VA-ECMO を用いた高度循環管理を要した群では,IABP/IMPELLA によるサポート群よりも予後が不良であったとの後ろ向き研究があるが215),その解釈には疾患重症度を考慮に入れる必要がある.わが国の多施設レジストリー研究であるCHANGE-PUMP 研究では,VA-ECMO 導入時に完全房室ブロックや心室頻拍/ 心室細動を認める患者では,院内死亡率が高かった348).また,組織診断が得られた劇症型心筋炎344 人を対象としたわが国の大規模レジストリー研究において,入院時に非洞調律,LVEF 40% 未満,心室頻拍/ 心室細動を認めた患者では,入院90 日以内の死亡あるいは心臓移植リスクが有意に高かったことが報告されている97).

劇症型心筋炎は,非劇症型の急性心筋炎と比較して,短期および遠隔期のいずれにおいても,心臓死と心臓移植の発生率が有意に高いとされる92).一方,劇症型であっても,病勢の極期を適切に管理できれば,その予後を担保しうるとの報告もある246).劇症型では血行動態の破綻,病態の進行が急速なことから,診断や治療介入が後手に回った場合,不幸な転帰につながりかねない.このため,早期の確実な診断と,適切な時機を逃さない治療介入が必要とされる.各施設で行うことができる治療とその限界を把握した

うえで,地域連携体制を構築することが大切である.とりわけ,循環補助装置が導入された症例においては,補助人工心臓・心臓移植実施施設と密な連携を要する.

若年者,頻脈,血圧低値,CK・トロポニン・IL-10 高値,伝導障害,低LVEF,求心性壁肥厚などが劇症化に関連するとされる349, 350).しかしながら,一時点での劇症化を予測するには限界がある.これらの経時的な変化を評価することがもっとも重要である61, 249).

劇症型心筋炎患者の10 ~15% では,循環補助装置や強心薬からの離脱が困難であり,植込型補助人工心臓への移行や心臓移植治療が必要となる154).VA-ECMO 離脱の予測因子として,CK-MB 最高値185 IU/L 以下,左室後壁厚11 mm 以下,装着48 時間後のLVEF の改善やAST値の低下が報告されている248, 347).

心筋炎の予後は,組織学的病型によっても異なる246, 351).心筋生検の有無別にみた解析では,組織診断施行群のほうが予後が良好であった97).国際的な解析では,巨細胞性心筋炎は,好酸球性およびリンパ球性心筋炎と比較して,予後が著しく不良であった92).わが国の組織分類に基づく調査でも,巨細胞性心筋炎は,リンパ球性心筋炎に比べ生命予後が不良であった12).

また,好酸球性心筋炎の生命予後は,リンパ球性心筋炎と比較して良好であり,急性期に好酸球性心筋炎と診断された患者の1 年後のLVEF は,リンパ球性に比べて低値であった215).さらに,わが国におけるリンパ球性劇症型心筋炎162 人の心筋組織解析では,心筋細胞傷害が高度な患者は軽度の患者と比較して,90 日以内の死亡あるいは心臓移植の発生率が有意に高かった97).

これらの結果は,病型によって予後や急性期を脱した後の炎症遷延の病態が異なる可能性を示す.心筋組織診断を適切に行い,リスク評価と免疫抑制・調節療法を含む最適な治療を行う必要性を支持する.

2 慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症の予後

心筋生検で炎症細胞浸潤が確認された慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症の予後は,それを認めない拡張型心筋症患者に比べ不良である84).このため,心筋炎症を認める慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症では,より積極的な治療介入が考慮される.不良な予後を示唆する因子として,心筋病理での炎症細胞の浸潤数,PCR によるウイルスゲノム陽性,ヒト白血球抗原(HLA)-DR 陽性,心電図におけるQRS 幅,心臓MRI のLGE 像が報告されてい

る3, 66).わが国における多施設後ろ向き共同研究では, CD3 陽性T 細胞数に基づく予後層別化の可能性を提唱しており,CD3 陽性T 細胞数<13/mm 2 を軽度浸潤,13 ~ 24/mm 2 を中等度浸潤,≧24/mm 2 を高度浸潤としている20) .

急性心筋炎から慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症へ移行する症例も報告されているが1),その実態はいまだよくわかっていない.心筋炎急性期を脱し,退院へと至った場合の遠隔期死亡は少数であり,予後良好とされるが,慢性活動性心筋炎/ 慢性炎症性心筋症では遠隔期死亡が少なからず観察されている17).

第6章 特徴ある心筋炎の診断と治療

1 好酸球性心筋炎

1.1 疫学

剖検心の0.04 ~0.5% が好酸球性心筋炎(EM)と診断されている352).2019 年に発表された国際多施設コホート研究では,左室収縮機能障害を伴う組織学的に診断された劇症型心筋炎の約15%,劇症型心筋炎以外の心筋炎の約18% がEM であったこと,わが国の大規模レジストリー研究でも,組織診断が行われた劇症型心筋炎の15% がEMであったことから,決してまれな疾患ではないと推察される92, 97).症例報告のシステマティック・レビュー(179 人)では,診断時年齢の中央値が41 歳で,約10% が16 歳以下の若年例であった101).性差はなかった101).

心臓移植時に摘出されたレシピエント心において,約1 ~7% に好酸球浸潤が観察されることが知られているが353-355),好酸球浸潤の存在が移植後の予後に影響しないことや,補助人工心臓植込み後に軽快する例が報告されており,移植待機中に使用する多数の薬剤(特にドブタミン)

に対する過敏反応の可能性が指摘されている356-359).

1.2 病態生理

心筋に浸潤した活性化好酸球が,(細胞膜破壊を伴う) cytolysis や(細胞膜破壊を伴わない)piecemeal degranulation を介し,主要塩基性蛋白(MBP)や好酸球カチオン性蛋白(ECP)などの陽イオン蛋白質を含有した顆粒を放出する(脱顆粒) 225, 360).これらの陽イオン蛋白質の心筋・血管内皮細胞への結合によって誘導される障害がEMの機序として推定されている1, 225, 359).また,これらの顆粒蛋白質は内皮細胞表面のトロンボモジュリンによる凝固阻害作用を抑制することが明らかにされており,本症における壁在血栓形成の機序の1 つとして推定されている361).

EM には2 つの病型分類(臨床経過,重症度や炎症の首座による分類,好酸球が増加する原因による分類)がある.前者は急性好酸球性心筋炎に加えて,劇症型の経過をたどる急性壊死性好酸球性心筋炎,慢性進行性で心内膜側が主な病変部位であるレフレル心内膜心筋炎(Löffler endomyocarditis)に分けられる.後者は本章1.3.2 を参照.

レフレル心内膜心筋炎は好酸球浸潤を伴う線維形成性心

内膜心筋炎であり,心内膜および隣接する心内膜下心筋が主な病変部位である362-364).本症の進行例は心内膜心筋線維症(endomyocardial fibrosis)に酷似した形態・臨床像をとる365).Brockington らによる心筋病理学的所見と臨床経過の対比から,レフレル心内膜心筋炎は,1acute necrotic stage(発症から平均5.5 ヵ月),2thrombotic stage(発症から平均10 ヵ月),3fibrotic stage(発症から平均24.5 ヵ月),と3 つの病期を辿ると考察されている365). acute necrotic stage では,発熱,全身倦怠感などの非特異的症状が主体で,心症状,心エコー図における異常所見が目立たない時期であるが,心臓MRI やPET-CT で検出が可能である364).

1.3 診断

心筋炎としての診断は「診断アルゴリズム」(第3 章1 を参照)に準じて行い,心筋生検にて有意な好酸球浸潤,脱顆粒像および心筋細胞の融解・消失像が観察された場合に診断される(表36).EM の劇症型は,急性壊死性好酸球性心筋炎とよばれている.

1.3.1 症状

ウイルス性心筋炎と同様に発熱,咽頭痛,咳などの先行症状が認められることがある1, 366).来院時の主要徴候として呼吸困難(59.4%),胸痛(43.4%),発熱(35.5%)が高頻度であり,嘔気,倦怠感,筋肉痛なども認められる101, 366).発熱は過敏性好酸球性心筋炎で有意に多い(54.2%) 101).気管支喘息を中心としたアレルギー性疾患が約3 割の症例

で先行して診断されており,診断の契機となる1, 101, 366). 27.2% の症例が急性期に心停止になり,過敏性好酸球性心筋炎で有意に多い(44.6%)

101).

1.3.2 原因薬剤・背景疾患の検査

EM の原因・背景疾患として,特発性好酸球増多症候群(HES)を含む原発性好酸球増多症(primary/clonal

hypereosinophilia)と,薬剤過敏症,好酸球性肉芽腫性多発血管炎(EGPA),寄生虫感染症および固形癌などによる二次性(反応性)好酸球増多症があげられるが,もっとも頻度が高いのは特発性(原因不明)である1, 101, 366). a.過敏性好酸球性心筋炎

主に薬剤に対するアレルギー反応として発症するため,原因薬剤の同定は再発予防の観点からきわめて重要である.薬剤誘発性リンパ球刺激試験(DLST)の結果も参考にする.薬剤性過敏症症候群(DiHS/DRESS)は,発熱,リンパ節腫脹,肝障害,全身の皮疹を特徴とする重症薬疹の1 つであるが,好酸球性心筋炎を合併することがある367-369).典型的には,抗てんかん薬(カルバマゼピン,フェニトイン,フェノバルビタールなど),アロプリノール,サラゾスルファピリジンなどを服用数週間から数ヵ月後に発症する367).被疑薬中止後に皮疹や臓器障害を繰り返す点が特徴であり,ヒトヘルペスウイルス6 型や他のヘルペスウイルスの再活性化との関連が示唆されている367). b.EGPA

気管支喘息・アレルギー性鼻炎と末梢血好酸球増加が先行し,血管炎による症状が出現する.わが国では1998 年の厚生省(現,厚生労働省)の診断基準,ならびに日本循環器学会による血管炎症候群の診療ガイドラインを参考に診断する370).血管炎による症状にEM は含まれていないことから,臨床経過,皮膚所見,罹患臓器の組織所見などをあわせて包括的に診断する.

なお,抗好中球細胞質抗体(MPO-ANCA)陽性はEGPA の診断において参考となる所見の1 つであるが, 2009 年に行われたわが国における疫学調査における陽性率は約50% であり371),心合併症(心不全,EM,心膜炎など)を有する症例では陽性率が低いことが報告されている372, 373). c.寄生虫感染症

寄生虫,特にイヌ回虫(Toxocara canis)がEM の原因となることがある.感染経路として,1イヌの糞便に汚染された土壌・砂場での手指に付着した虫卵の摂取,2イヌとの濃厚な接触歴,3イヌ回虫に感染した鶏,牛などの肝臓や肉の生食,が想定されていることから,問診の参考

表36 好酸球性心筋炎の診断基準

必須項目(1) 急性心筋炎の臨床診断(第3 章 診断アルゴリズム参照) (2) 心筋組織への脱顆粒を伴う好酸球浸潤と心筋細胞の融解・

消失参考項目(1) 末梢血好酸球数増加(500/mm

3 以上)を認める症例では積極的に本症を疑う(2) 末梢血好酸球数正常例では,連日~数日ごとに好酸球数測定を行い,上昇があれば本症を疑う(3) アレルギー性疾患(気管支喘息,鼻炎など)を約1/ 3 の症例が有する(4) 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)や好酸球増多症候群(HES)において,臨床経過および心臓MRI 所見から急性心筋炎を強く疑う場合は,典型的な病理組織像が得られなくても本症を考慮する(5) ST 上昇や異常Q 波が観察されることが多く,急性冠症候群との鑑別が重要である(6) 心筋生検組織の迅速診断は免疫抑制療法のすみやかな導入

に寄与する

にする374).

イヌ回虫は組織に侵入することから,便中卵検査での診断は困難である.多くの場合は組織診断も現実的ではないことから,臨床経過と免疫血清学的検査から診断されることが多い1, 374).海外では,豚肉,クマ肉の生食が原因となる旋毛虫(Trichinella spiralis)による好酸球増加を伴う心筋炎が多数報告されており375),渡航歴も参考にする. d.HES,原発性好酸球増多症

持続する末梢血好酸球数増加(>1.5×10 3/mm 3)と臓器障害があり,二次性(反応性)好酸球増多症が除外された場合は,原発性好酸球増多症(primary/clonal hypereosinophilia)の鑑別を行う376).特に,PDGFRA, PDGFRB,FGFR1 などのチロシンキナーゼ恒常的活性化の原因となる染色体転座が好酸球増多の原因になっている場合や,慢性好酸球性白血病の鑑別は治療方針の決定にきわめて重要である376).すべて除外されたときにHES の診断となる.持続性末梢血好酸球増多の診断は,6 ヵ月以上の持続もしくは1 ヵ月以上間隔を空けた2 回の検査で確認することにより行われることが一般的である376, 377).

1.3.3 血液生化学検査

末梢血中でCK-MB などの心筋逸脱酵素や,心筋トロポニンなどの心筋構成蛋白が上昇する1, 101).末梢好酸球数増加(500/mm 3 以上)は本症の存在を示唆するが,初期には増加していない症例が存在することから,発症時の末梢血好酸球数増加はEM の診断に必須ではない1, 101, 156, 378).発症時末梢血好酸球数正常例においても,その後上昇して500/mm 3 を上回る症例が存在する1, 156, 378).

以上から,すべての急性心筋炎症例においてEM を念頭に置いて鑑別する必要があり,急性期は連日~数日ごとに好酸球数測定を行う1).末梢血の好酸球数は骨髄からの供給と血管内から組織への浸潤の程度で変動する.発症時末梢血好酸球数正常例の多くは過敏性好酸球性心筋炎であることから(次に特発性),過敏反応による心筋を主体とした臓器・局所への浸潤が先行し,骨髄での好酸球分化・末梢血への動員がそれに続く,と考えると合理的に説明できる.

1.3.4 心電図

さまざまなST 変化を示すことに加え,ST 上昇が高頻度に検出されることから(39 ~51%),急性冠症候群との鑑別がきわめて重要である101, 366).異常Q 波も約1/3 の症例で観察される366).心室不整脈(約10 ~30%),房室ブロック(約3 ~10%)を合併していることがある92, 101, 366). 1.3.5 心エコー図

急性期には左室壁運動異常に加え,約80% の症例で左室壁肥厚が認められ,心室中隔および左室後壁の壁厚がともに15 mm 以上に及ぶこともある1, 155, 162).この壁厚増大は心筋間質の浮腫によるものであり,7 ~14 日で正常化する155).収縮能低下と左室内腔狭小化が相まって,1 回拍出量が低下する162).34 ~70% の症例で心膜液貯留が認められ,心タンポナーデを発症する症例(約6%)も存在することに留意する101, 366).約14% で左室内血栓が検出される353).

1.3.6 心臓MRI

急性心筋炎の診断と同様に本症の診断においても有用と思われる.一方,急性心筋炎では心外膜側心筋もしくは中層の浮腫像(T2 強調画像)およびLGE 像が特徴的であるが,EM では心内膜側にLGE が検出される症例が多いと報告されている点に注意が必要である101, 162).

1.3.7 心内膜心筋生検,心臓カテーテル検査 (第2 章 診断7. 参照)

急性心筋梗塞との鑑別のために,冠動脈造影は可能なかぎり施行すべきである101, 379, 380).本症の確定診断に心筋生検は必須であるため,治療方針決定のためにできるだけ急性期に施行する.特に,心原性ショック・急性心不全症例, LVEF 低下例(特に30% 未満),致死性心室不整脈合併例ではすみやかな生検が推奨される2).標本内に有意な好酸球浸潤と好酸球脱顆粒像に加え,心筋細胞の融解・消失が観察されれば,EM の確定診断となる1, 35).

多くの症例でリンパ球浸潤を伴い,心内膜炎が観察されることもある1, 35).病期に応じて,間質の浮腫や線維化が観察される1, 35).過敏性心筋炎剖検例の組織学的解析では,炎症像の分布に右室と左室で大きな差はなかった381).そのため,定型的な右室心内膜心筋生検で診断可能である.左室心内膜心筋生検は,左室内血栓による塞栓症のリスクに十分注意する必要がある.

また,病巣が散在性に分布することがあるため,サンプリングエラーのリスクを考慮して3 個以上の標本採取が望ましい1, 35).一般に免疫染色でECP やMBP が染色される1, 35).心筋生検組織の迅速診断は免疫抑制療法のすみやかな導入に寄与することから,積極的に考慮する.

1.4 治療

EM は,無症状に経過する症例から心原性ショック・心

停止に至る症例まで幅広い臨床像を呈する.基礎・背景疾患の検索はきわめて重要である.血液内科,膠原病・リウマチ科,アレルギー科,皮膚科,呼吸器内科などと連携してすみやかに診断し,早期治療を検討する.発症との関連が示唆される薬剤は中止が原則である.

心症状が軽微な症例では,安静臥床と経過観察のみで自然軽快することがあるが,十分なモニタリング下で行われるべきである1, 382).心不全・心原性ショックや心室不整脈を伴う症例では標準的心不全・不整脈治療に加え(第4 章参照),ステロイドパルス療法を含めたステロイド治療の適応である.DiHS/DRESS に合併したEM のシステマティック・レビュー(22 人)では,55% が死亡しており369),診断が確定したらすみやかな高用量ステロイドの全身投与を考慮する368).特発性および過敏性好酸球性心筋炎では,多くは急性期のステロイド投与にて改善する.自覚症状,末梢血好酸球数,心筋トロポニン,心電図,心エコー図の結果を参考に漸減し,中止を検討する.また,好酸球数が慢性期に増加する症例が存在する.この場合には,好酸球が増加する原因を再度検索し,ステロイドの長期投与を考慮する.基礎疾患の明らかな症例においては,その治療指針に準ずる.

急性好酸球性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例は第4 章2. 免疫抑制療法の表32 を参照する.あくまで参考例であるので,実施の際は各施設におけるプロトコルで実施する.

なお本症では,心内膜炎を併発することがしばしばあり,壁在血栓予防のために抗凝固薬の使用を考慮する.

好酸球性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベルを表37 に示す. 1.5 予後

わが国における35 人の解析では,院内死亡は1 人のみで,少なくとも短期予後は良好であった366).組織学的に診断された本症の症例報告のメタ解析の結果,院内死亡率は22.3% であったが,症例報告の多くは重症例であり,選択バイアスを考慮する必要がある101).そのメタ解析において,過敏性好酸球性心筋炎がもっとも院内死亡率が高値で(36.1%),入院後120 日間の無イベント生存率が低値(53.7%)であった101).

2 巨細胞性心筋炎

2.1 疫学(表38)

剖検心の0.007 ~0.51% が巨細胞性心筋炎(GCM)と診断されている237, 383-385).2017 年にイタリアから報告された後ろ向き観察研究では,劇症型心筋炎の約14% がGCMであったが,劇症型心筋炎以外の急性心筋炎にGCM は確認できなかった154).2019 年に報告された国際多施設コホート研究では,左室収縮機能障害を伴う組織学的に診断された急性心筋炎の中で,劇症型心筋炎の約12%,劇症型心筋炎以外の急性心筋炎の約4% がGCM であった92).また,わが国では症候性心筋炎の3.8% あるいは13%,組織診断が行われた劇症型心筋炎の5.8% がGCM であったとする報告がある12, 17, 97).診断時年齢の平均値が43 ~60歳で,幅広い年齢層で診断されている86, 90, 99, 100, 323, 386-388) (表38).明らかな性差は認められない86, 90, 99, 100, 323, 386-388).

2.2 病態生理

GCM は,多数の多核巨細胞が出現する急性心筋炎であり,劇症型心筋炎の臨床病型をとることが多いが,慢性不顕性に発症し,拡張型心筋症に類似した臨床経過をとる場合がある17).

GCM の原因は解明されていないが,以下のこれまでの知見から自己免疫異常やアレルギーの関与が推定されている.・ 動物実験ではT 細胞機能異常と多核巨細胞形成・浸潤

の関連を示唆する複数の報告がある389, 390).・ 約20% の症例で,種々の自己免疫疾患および免疫異常

表37 好酸球性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

薬剤性が疑われる場合は,原因薬剤を中止・変更するI C B V血行動態が不安定な急性好酸球性心筋炎に対して高用量のステロイド療法を行うI C C1 V血行動態が安定している急性好酸球性心筋炎に対して,基礎疾患に応じてステロイド療法を考慮するIIa C C1 V心室壁在血栓予防のために抗凝固薬の使用を考慮するIIa C C1 V

と関連する疾患が併存している86, 90, 99, 100, 323, 386-388)(表38).特に,炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎,クローン病),重症筋無力症,胸腺腫,自己免疫性甲状腺疾患の報告が多い90).わが国の多施設共同研究では,重症筋無力症924 人のうち,5 人は骨格筋炎,2 人は心筋炎を発症,さらに1 人は骨格筋炎と心筋炎を発症し,剖検でGCMの診断に至っている391).胸腺腫摘出術後早期に発症することがある392, 393).ギラン・バレー症候群,高安動脈炎,関節リウマチ,悪性貧血,悪性リンパ腫,全身性エリテマトーデス,自己免疫性肝炎,好酸球性多発血管炎性肉芽腫症,多発血管炎性肉芽腫症(旧ウェゲナー肉芽腫症),リンパ球性下垂体炎による尿崩症,1 型糖尿病を含む多腺性自己免疫症候群などとの併存が報告されている90, 92, 323, 394-398).・ 薬物に対するアレルギー反応で発症する過敏性心筋炎で

も,多核巨細胞が出現することがある399).・ 免疫抑制療法,特にT 細胞を標的とした薬剤に一定の

効果が確認されている237). 2.3 診断

心筋生検,心臓移植時などの摘出心筋あるいは剖検における組織学的解析で炎症巣に多核巨細胞浸潤が観察された場合にGCM と診断する.亜急性・慢性の経過を呈する症例における病理組織学的解析でGCM を示唆する組織像が検出された際は,心臓サルコイドーシスとの鑑別を要する.

2.3.1 症状

診断時症状として心不全がもっとも多い(39 ~75%) 86, 90, 99, 325).また,2 つの急性心筋炎の多施設研究では本症のほとんどが劇症型心筋炎を呈していたことから92, 154),心不全・心原性ショックを合併した急性心筋炎では常に本症を疑う必要がある.心室不整脈および房室ブロックがさまざまな頻度で報告されており90, 276),急性心筋炎・治療抵抗性心不全症例におけるこれらの合併はGCM を疑う契機になる.約20% の症例で自己免疫疾患が併存してお

表38 巨細胞性心筋炎の疫学

研究デザイン単施設,後ろ向き99)多施設,前向き323)多施設,後ろ向き90)

症例数46 人(8 人は剖検もしくは

心臓移植時に診断) 11 人63 人

平均年齢51 歳60 歳43 歳女性67% 64% 47%自己免疫・アレルギー性疾患などの併存17% 27% 19%

発症時症候• 心不全41% • 心室不整脈17% • 高度房室ブロック28% • 心不全75% • 心室不整脈14% • 高度房室ブロック5%

免疫抑制療法免疫抑制療法97%(37/38)

• ステロイド単独4 人• ステロイド+シクロスポリン+アザチオプリン26 人免疫抑制療法100%(11/11)

• ステロイド+シクロスポリン2人• ステロイド+シクロスポリン+ムロモナブ- CD3 9 人免疫抑制療法52%(33/63)

• ステロイド単独11 人• ステロイド+アザチオプリン11人• シクロスポリン併用10 人

心臓移植39%(18/46) 18%(2/11) 54%(34/63)

生存率・生存期間1 年無移植生存率 65%, 5 年無移植生存率 42%死亡8 人(不整脈6 人,心不全2人) (ステロイド+ シクロスポリン+

アザチオプリンを投与された症例では1 年無移植生存率80%,5 年無移植生存率58%) 1 年生存率91% 1 年無移植生存率73%免疫抑制療法なし3.0 ヵ月ステロイド単独3.8 ヵ月ステロイド+アザチオプリン11.5 ヵ月シクロスポリン併用12.6 ヵ月

(Cooper LT, et al. 1997 90),Ekström K, et al. 2016 99),Cooper LT, Jr., et al. 2008 323)より作表)

り86, 90, 99, 100, 323, 386-388)(表38),既往歴の情報が診断の一助になる.発症前前駆症状,特に発熱を呈する症例が他の心筋炎と比較して有意に少ない92).

2.3.2 血液生化学検査

GCM に特異的な検査所見・マーカーはなく,急性心筋炎の診断に準ずる.冠動脈病変を伴わない心筋トロポニンI の上昇は,心筋炎の存在を示唆する重要な所見である.ただし本症6 人の検討では,心筋トロポニンI のピーク値は測定感度以下から顕著な上昇を示す症例までさまざまで,心筋生検組織の心筋細胞傷害像と心筋トロポニンI 上昇の程度にはかならずしも関連はなかった126).

GCM の一部は無症候性慢性心筋炎の臨床経過を辿り,心不全・不整脈発症を契機に診断に至る可能性を示唆している.一方で,急性期トロポニンT の中央値が130 ng/Lより高値の症例では有意に突然死(蘇生例を含む)が多いことが報告されており,予後予測マーカーとしての有用性が示唆される325).

2.3.3 心電図

GCM に特異的な所見はなく,急性心筋炎の診断に準ずる.約20% の症例で診断時に心室不整脈を呈する90, 325).急性心筋炎を対象とした国際多施設コホート研究では, GCM の約50% で急性期に致死性心室不整脈もしくは蘇生処置を要する心停止を発症しており,リンパ球性・好酸球性心筋炎より高頻度であった92).

約20% の症例で診断時に房室ブロックを呈しており99, 386, 387),房室ブロックの合併率は劇症型心筋炎症例で増加する388).さらに,18 ~55 歳のペースメーカ植込み術を受けたII 度以上の房室ブロック症例133 人のなかで,4人がGCM(14 人が心臓サルコイドーシス)であった85).一方,心不全より房室ブロックが前面に出る症例では,心臓サルコイドーシスの可能性を念頭におく86, 387).

2.3.4 画像診断

急性心筋炎として発症した場合は,心エコー図でLVEFの低下,左室壁厚増加などの所見が観察されるが,GCMに特異的な所見はない.51 人の解析では,平均LVEF は41% で,約半数では35% 未満であったが,全体の72%で左室拡大が認められなかった325).亜急性・慢性の経過を呈する心拡大症例では拡張型心筋症,壁菲薄化・心室瘤を伴う症例では心臓サルコイドーシスとの鑑別を要する324).

心臓MRI ではほぼ全例でLGE が観察される325, 400, 401). LGE は両心室にびまん性に検出され,左室の22 ~56%に及ぶ400).心室中隔右室側心内膜側心筋(73%),左室前

壁心外膜側心筋(60%),右室心内膜側心筋(53%)がLGEの好発部位である400).心内膜側心筋にLGE が好発する点は,典型的な急性心筋炎の心臓MRI 所見と異なる.

18F-FDG PET においても,ほぼ全例で心筋への18F-FDG 集積が観察される325).心臓以外の臓器やリンパ節への集積が検出された際は,心臓サルコイドーシスとの鑑別を要する.

2.3.5 心内膜心筋生検,心臓カテーテル検査 (第2 章 診断7. 参照)

約6 ~8% の症例が急性心筋梗塞様の症状で発症していることもあわせて,冠動脈造影は可能なかぎり施行すべきである90, 325).本症の確定診断に組織学的解析が必須であることに加え,多核巨細胞は炎症の激しい時期に,心筋壊死の強い領域,炎症性細胞の浸潤が高度な領域に出現することから,心筋生検は可能なかぎり急性期に施行するのが望ましい1).特に,心原性ショック・急性心不全症例, LVEF 低下例(特に30% 未満),致死性心室不整脈合併例ではすみやかな生検が推奨される2).造影MRI のLGE 好発部位を考慮すると,右室心内膜側心筋からの生検で診断可能な症例が多いことが予想される400).1 回目の生検における感度は68% であるが,3 回目まで生検を行った症例を含めると感度は93% まで上昇することから,臨床的にGCM を強く示唆する症例では再生検を検討する324).

炎症巣に多核巨細胞を認めた場合,GCM と診断する1). GCM はリンパ球に加え,好酸球浸潤が目立つことが多く,心筋壊死が高度である.類上皮細胞肉芽腫があれば心臓サルコイドーシスの可能性を考慮する1, 237).わずかな検体しか採取できない場合は両者の鑑別が困難であるが,臨床経過や各種検査所見から総合的に診断する1, 4).

2.4 治療

ガイドラインに準拠した心原性ショック・心停止に対する循環補助装置の使用を含む心不全治療に加え(第4 章参照) 402),適切な免疫抑制療法がGCM 治療の主体である.

巨細胞性心筋炎に対する免疫抑制療法のプロトコル例は表33(第4 章2. 免疫抑制療法)を参照する.あくまで参考例であるので,実施の際は各施設におけるプロトコルで施行する.

慢性期には免疫抑制療法のプロトコルを念頭に置いた治療を行う.運動制限などの日常生活における注意点は急性心筋炎の指針に準ずる282).

2.4.1 免疫抑制療法

ステロイド単剤では予後改善が確認できなかったことから,ステロイドに加え,1 ~2 剤の免疫抑制剤を併用することが推奨されている90, 99, 237).なお,各薬剤の使用にあたっては,医薬品情報[禁忌,使用上の注意(慎重投与,薬物相互作用,副作用など)]を参考に個々の症例に応じて判断する.いずれも保険適用はない.

巨細胞性心筋炎における免疫抑制療法の推奨とエビデンスレベルを表39 に示す. a.ステロイド

プレドニゾロン1.0 mg/kg/日程度から開始する.その後, 6 ~8 週間かけて5 ~10 mg/日まで徐々に減量し,1 年間は5 mg/日程度で維持する237).1 年経過後に安定していれば,シクロスポリンもしくはタクロリムス継続下で中止を検討する.急性心筋炎で発症した症例,特に劇症型心筋炎では,メチルプレドニゾロン1 g/日の3 日間静注(ステロイドパルス療法)をプレドニゾロン開始に先立って行う237, 388). b.シクロスポリン

複数の後ろ向き・前向き研究の結果から,シクロスポリンの併用と予後改善の関連が示され,本症でもっとも使用されている免疫抑制剤である90, 99, 323, 324).本症11 人を対象とした前向き研究の結果,心臓移植を受けずに1 年間生存した8 人のシクロスポリンのトラフ値は,開始1 ヵ月,3 ヵ月,6 ヵ月および1 年後において,169,194,126 および294 ng/mL であった323).以上から,シクロスポリンは急性期から開始し,3 ヵ月間は投与12 時間後のトラフ値150 ~300 ng/mL を目標とする.投与3 ヵ月後から1 年間は,100 ~150 ng/mL を目標に減量する.心臓移植なしで1 年間生存した26 人の解析では,診断後1.5 ~8 年の間に3 人が再燃しており,そのうち2 人は再燃前に免疫抑制剤が中止・減量されていた.このことから,75 ~100 ng/mLを目標に無期限に継続することが推奨されている100, 237). c.タクロリムス

シクロスポリンと同じカルシニューリン阻害薬であり,拒絶反応抑制効果と副作用の観点から臓器移植領域ではシクロスポリンより幅広く使用されている403).急性期から開始し,投与12 時間後のトラフ値 10 ~15 ng/mL を目標とする.投与6 ヵ月後,5 ~10 ng/mL を目標に減量する. d.アザチオプリン

プリン拮抗薬で,カルシニューリン阻害薬と併用で用いる.これまでの研究では,ステロイド,シクロスポリン,アザチオプリンの3 剤併用が使用されていた.1.5 ~2.0 mg/ kg/日で投与する. e.ミコフェノール酸モフェチル

リンパ球のDNA 合成阻害作用をもち,カルシニューリン阻害薬と併用で用いる.1.0 ~2.0 g/日で投与する. f.シロリムス

mammalian/mechanistic target of rapamycin(mTOR)活性阻害により免疫抑制作用を発揮する.カルシニューリン阻害薬不耐例(腎障害など)で使用されている100). g.その他

治療抵抗性の症例では,抗胸腺細胞免疫グロブリンや抗CD52 モノクローナル抗体であるアレムツズマブの使用も考慮される237).

2.4.2 抗不整脈治療

GCM 患者51 人の検討では,突然死あるいは致死性不整脈の発生率は発症後1 年で41%,5 年で55% であったことから325),心室不整脈による突然死のリスクに注意を払わなければならない.植込み型除細動器(ICD)を使用した31 人のうち,17 人が計114 回の適切作動を経験したものの,不整脈死は認めなかったことから325),GCM における突然死予防においてもICD は有効な治療であると考えられる.詳細は第4 章1.3 致死性不整脈への対応を参照.

なお,GCM の頻脈性不整脈に対する薬物治療の有効性を検討した報告はない.

巨細胞性心筋炎におけるICD の適応に関する推奨とエビデンスレベルを表40 に示す.

表39 巨細胞性心筋炎における免疫抑制療法の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

巨細胞性心筋炎に対して早期から免疫抑制剤の多剤併用療法

*1, *2 を開始する(表33 参照) I C B III治療抵抗例・再燃例に対して抗胸腺細胞免疫グロブリン

*2 を考慮するIIa C C1 IVaシクロスポリンもしくはタクロリムス不耐例にシロリムス

*2 を考慮してもよいIIb C C1 V治療抵抗例・再燃例に対してアレムツズマブ

*2 を考慮してもよいIIb C C1 V *1: 例1 プレドニゾロン+シクロスポリン(+アザチオプリン),

例2 プレドニゾロン+タクロリムス(+ミコフェノール酸モフェチル) *2: 保険適用外

2.4.3 心臓移植

心機能障害が高度で免疫抑制療法を主体とした包括的治療で改善が得られない場合は,欧米では積極的に心臓移植が行われている(表38).心臓移植前に補助人工心臓(VAD)植込みを要する場合(BTT)には,右室機能障害のために約30% の症例で両心VAD を要したと報告されている404).膠原病などの全身性疾患の合併は,心臓移植の相対的除外条件であることに留意する405).

GCM では移植後早期の拒絶反応が多いことが示されているが,多くは無症候性で治療への反応も良好なことから,

移植後の生存率は1 年で94%,5 年で82%,10 年で68%であり,他の疾患による心臓移植と成績に大きな差はない404).

約24% の症例で移植心への再燃が報告されている90).移植後の定期的な心筋生検で診断され,症状を伴わない症例が多いものの,重症心不全・致死性心室不整脈で発症する症例も存在する90, 100, 323).再燃時には高用量ステロイドと抗胸腺細胞免疫グロブリンが使用されているが,シロリムス,リツキシマブやアレムツズマブの有用性も報告されている237, 406-408).

2.5 予後

免疫抑制療法を行わない場合の症状発現後無移植生存期間中央値は3 ヵ月であり,きわめて予後不良である.しかし,シクロスポリンを含む免疫抑制療法を受けた場合の生存期間中央値は12.6 ヵ月であった90)(表38).また,ステロイド,シクロスポリン,アザチオプリンの3 剤併用療法を受けた症例の1 年無移植生存率が80%,5 年無移植生存率が58% であったとする単施設後ろ向き観察研究がある99)(表38).劇症型心筋炎で発症し,補助循環を要したGCM 患者6 人の検討では,1 人が補助循環から離脱できずに死亡,VAD(1 例はBiVAD)に移行し免疫抑制療法を受けた3 人も敗血症による多臓器不全のために死亡したが,2 人は補助循環下でステロイドパルス療法後にプレドニゾロンとシクロスポリンを継続し,1 年以上生存し,左室機能も改善した388).

3 膠原病性心筋炎

3.1 背景

膠原病は非感染性炎症性疾患であり,全身および多臓器に障害をきたす.膠原病性心筋炎も腎臓,皮膚,脈絡叢などの障害と同様に免疫複合体の沈着,補体の活性化などを基盤として発症する.膠原病の心病変は心筋障害による拡張・収縮障害や伝導障害のほか,冠動脈疾患,心外膜炎,弁膜症などさまざまである409).膠原病の心筋傷害の頻度・病態は均質ではなく,それぞれの膠原病で病態や治療法が異なる.全身性エリテマトーデスや皮膚筋炎/ 多発性筋炎は心筋の炎症が主たる病態であるのに対し,強皮症でみら

表40 巨細胞性心筋炎におけるICD の適応に関する推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心停止の既往もしくは持続性心室頻拍の既往のある患者にICD を使用するI C B IVa最適な薬物治療(免疫抑制療法を含む)を行ってもLVEF 35% 以下かつNYHA心機能分類II 度以上の心不全症状があり,非持続性心室頻拍がある患者にICD を使用するI C C1 VI最適な薬物治療(免疫抑制療法を含む)を行ってもLVEF 35% 以下の患者にICD の使用を考慮するIIa C C1 VI心筋生検で高度線維化がある患者にICD の使用を考慮するIIa C C1 IVa最適な薬物治療(免疫抑制療法を含む)を行っても心臓MRI でLGE がある患者に対し,ICD の使用を考慮してもよいIIb C C1 VI LVEF 35% 未満で,発症後90 日以内の患者に対し,着用型心臓除細動器の使用を考慮してもよいIIb C C1 VI以下のいずれかを満たす患者ではICD の使用は推奨されない(1) 余命が1 年以上期待できない例(2) 心臓移植,補助人工心

臓の適応とならないNYHA 心機能分類IV 度の薬物治療抵抗性の重度うっ血性心不全III

No benefit C C2 VI

れる心筋傷害は心筋の線維化,すなわち心筋線維症である409).

心筋傷害により拡張障害,収縮障害,伝導障害などの心機能障害が生じるが,自覚症状がなく,さまざまな検査ではじめて検出されるような軽症例も比較的多い409).膠原病患者の心病変は,疾患活動性・重症度・生命予後を規定する因子であるため,早期に診断し適切な治療を行うことが,心機能回復・保持に重要である.

3.2 症状

心筋炎のみが単独で初発症状となることはまれであり,心膜炎や胸膜炎などの漿膜炎や他臓器病変,全身症状などを併発する.特に心膜炎の有無は疾患活動性に関連し,その程度は重症度にも関連する.まれに,心タンポナーデや収縮性心膜炎により循環動態を悪化させることもある.さらに,病変が刺激伝導系に及ぶと不整脈の原因ともなる.心筋炎の症状は非特異的であり,無症状から心原性ショックまで幅広い410, 411).膠原病患者に,原因不明の心不全や心拡大,低酸素血症,労作時呼吸困難,動悸,失神などを伴った場合には心筋炎の併発を疑い,精査を進める必要がある412).

3.3 診断

心筋トロポニンやBNP,NT-pro BNP の上昇は,背景疾患に関係なく,心筋障害の存在を示唆する.しかし,これらのバイオマーカーが正常範囲に留まる心筋炎も存在する.心筋炎の心電図所見は非特異的であるが,経時的な心電図検査で変化を認めた場合には,心筋炎を含む心筋傷害を疑う必要がある.経胸壁心エコー図検査は非侵襲的な検査であり,心臓傷害を疑った際には積極的に行うべきである276).

また,心臓MRI 検査やPET 検査は心筋の炎症を評価するのに有用である196, 276, 413).本心筋炎の診断の確定には心内膜下心筋生検が有用である242, 276).膠原病診断の詳細については難病情報センターウェブサイト(http://www. nanbyou.or.jp/)を参照.

3.4 治療

心機能低下や心膜液貯留の著しい例,他臓器障害を合併している場合は,膠原病の治療を目的としたステロイド薬や免疫抑制剤との併用療法が原則となる.高齢者や再発例では感染症をはじめとしたステロイドの副作用の出現率が高いため,十分に留意する必要がある.膠原病治療の詳

細については難病情報センターウェブサイト(http://www. nanbyou.or.jp/)を参照.

3.5 各論

膠原病に伴った心筋炎の発症の報告がある疾患を表41に示す.以下の各論では心筋炎が比較的高頻度に認められ,疾患の合併症としてコンセンサスが得られているものについて解説する.

3.5.1 全身性エリテマトーデス

全身性エリテマトーデス(SLE)は全身性の非感染性炎症性疾患で,腎,皮膚,関節などを高頻度に障害する.増悪・寛解を繰り返し,慢性に経過する疾患であり,心臓を含めた多臓器病変を惹起することが知られている.心筋炎は活動性の高いSLE にしばしば合併し,生命予後を規定する.臨床症状を呈する心筋炎はSLE の約10% に認めると報告されている414, 415).しかし,剖検心では約40% に心筋炎を認めたと報告されており,不顕性心筋炎は高頻度に存在していることが示唆される416).病理学的には心筋細胞間への単核細胞浸潤,浮腫,フィブリノイド壊死,血管炎,また,それらによる心筋の壊死や変性などが認められる1). SLE に伴う心筋炎の治療はステロイドパルス治療と,それに続く,経口ステロイド薬や免疫抑制剤(アザチオプリン,シクロフォスファミドなど)や免疫グロブリン大量投与が必要となることが多い276).

Libman-Sacks 心内膜炎はSLE に合併する非感染性心内膜炎であり,SLE 患者の11% に認められる417).抗リン

表41 心筋炎合併の報告がある膠原病および類縁疾患

全身性エリテマトーデス特発性炎症性筋疾患関節リウマチ好酸球性多発血管炎性肉芽腫症高安動脈炎全身性強皮症混合性結合組織病抗リン脂質抗体症候群巨細胞性動脈炎結節性多発動脈炎シェーグレン症候群

脂質抗体症候群との関連も指摘されている417, 418).過凝固状態によって引き起こされた心臓内皮傷害が原因と考えられており,心臓弁膜に内皮細胞傷害が及ぶことで血小板血栓および炎症性物質が沈着し,可動性構造物が形成される.可動性構造物は僧帽弁や大動脈弁に形成されることが多い.治療としては,可能なかぎり原疾患の治療と,禁忌がなければ抗凝固療法を行う419).疣腫や弁肥厚による弁膜変化から急性心不全をきたす症例や,10 mm 以上の疣腫が存在する症例,再発する塞栓症症例でのみ手術を考慮する419).

3.5.2 特発性炎症性筋疾患

特発性炎症性筋疾患(IIM)は,骨格筋の炎症に伴う筋力低下を呈する疾患群である.多発性筋炎,皮膚筋炎,壊死性自己免疫性筋炎,封入体筋炎などが含まれ,IIM 特異的な自己抗体が検出されることが特徴である.欧州のレジストリー研究の報告では,臨床的に明らかな心臓障害(心不全,伝導障害,不整脈,心筋炎など)はIIM の9% に合併していた420).病理学的所見は骨格筋組織所見と類似しており,単核細胞の心筋間質へのびまん性浸潤が特徴である421, 422).心筋トロポニンT は心筋トロポニンI より心筋特異性が低く,心病変のないIIM 患者でもしばしば異常値を呈するため,注意が必要である423).

3.5.3 関節リウマチ

関節リウマチ(RA)は滑膜炎による多発性関節炎を主徴とし,寛解・再燃を繰り返しながら運動機能障害が進行する慢性疾患であり,膠原病でもっとも高頻度に遭遇する疾患である.RA においては心病変を含めた関節外症状が生命予後に重大な影響を与えるため,慎重な評価が必要である409).剖検で散在性の肉芽腫や血管周囲の細胞浸潤などが約11% にみられ424),他の報告では肉芽腫性心筋炎が5 ~32%,非特異性心筋炎が4 ~30% に認められる425).心病変の合併が臨床的に明らかでないRA 患者119 人に18F-FDG PET/CT 検査を行った検討では,46 人(39%)にFDG の心筋への取り込みが確認されたことから,無症候性の心筋炎がRA 患者に多く存在していることが示唆される196).また,心筋炎症の活動性はRA の活動性と相関があることが示され196),特に高い疾患活動性,長年の罹病歴を有する患者や悪性関節リウマチの患者では注意が必要である.

3.5.4 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)は,従来アレルギー性肉芽腫性血管炎あるいはChurg-Strauss 症候群とよばれてきた血管炎症候群で,2012 年の国際Chapel Hill

コンセンサス会議で名称変更がなされ,日本語名もこれに呼応して表記のように定められた.本症は,1先行する気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎,2血中の好酸球の増加,3血管炎症状を特徴とし,末梢神経炎,紫斑,消化管潰瘍,脳梗塞,心筋梗塞,心膜炎などをきたすまれな疾患である(わが国における年間新規患者数は約100 人).剖検で約62% の高率に心病変を認め,その大部分が心筋炎,冠動脈炎,心膜炎である1).心筋炎の病理学的特徴は,著明な好酸球浸潤と壊死性血管炎である276).

心筋炎を合併したEGPA の治療は第6 章1. 好酸球性心筋炎を参照されたい.

4 薬剤性心筋炎

4.1 背景

医薬品による心筋炎は投薬患者のすべてに起こりうる有害事象の1つである.新薬の普及後にみつかる場合もあり,近年,免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎が多く報告されている426).より最近では新型コロナウイルス(COVID-19)ワクチンによる心筋炎が報告されてきている427).

4.2 分類

病態により免疫介在性心筋炎(immune-mediated myocarditis)と中毒性心筋炎(toxic myocarditis)に大別される.さらに,免疫介在性心筋炎の中には.心筋反応性T リンパ球の活性化に伴う自己免疫が原因と考えられる自己免疫性心筋炎(autoimmune myocarditis)と,薬剤への過敏性に伴って生じ,好酸球浸潤が特徴的な過敏性心筋炎(hypersensitivity myocarditis)が含まれる.免疫介在性心筋炎は薬物による異常免疫の活性化によって惹起されるため,薬物の投与量には依存しない.したがって,原因となる薬剤の投与から発症までに数日から数年と時間経過に幅がある428-430).

一方,中毒性心筋炎は薬物による心筋代謝異常によって惹起されるため,投与薬物の用量と投与法と患者の薬物代謝に依存する.積算投与量の閾値を超えてはじめて発症する傾向があり,原因となる薬剤の投与から発症までに一定の時間を要するとされている1).

4.3 原因薬剤

医薬品の有害事象として,あるいはコカインなどの不法薬物の乱用により生じる.原因となる薬剤のうち代表的なものを表42 に示す.免疫介在性心筋炎の中で,自己免疫性心筋炎をきたす代表薬剤は免疫チェックポイント阻害薬であり,過敏性心筋炎は抗生物質,利尿薬,クロザピン,破傷風トキソイド,メチルドパなどで報告されている431).中毒性心筋炎の代表的薬剤はアントラサイクリン薬,シクロフォスファミド,コカイン,エタノール,ヒ素である.

4.4 病理

免疫介在性心筋炎の中で,自己免疫性心筋炎はウイルス性心筋炎にみられるリンパ球性心筋炎とよく似た病理像を呈する.一方,過敏性心筋炎では好酸球性心筋炎を呈し,間質ならびに血管周囲にびまん性に好酸球とともにリンパ球や組織球の浸潤を認める.細胞浸潤の程度に比し心筋

傷害は軽く,心筋壊死はないか,もしくは一部に限局される369).中には急性壊死性好酸球性心筋炎とよばれ,著明な炎症細胞浸潤とびまん性の心筋壊死を引き起こし,微小血管の壊死性血管炎を伴う場合があり,予後不良である61, 369).中毒性心筋炎では心筋細胞の壊死やダメージ(筋原線維の融解,肥大したミトコンドリア,筋小胞体断片)や線維化を認め,反応性の炎症細胞浸潤を伴う432).

4.5 臨床経過

薬剤性心筋炎は何らかの疾患に対する治療中に発症するため,原疾患による臨床像の修飾を受ける.したがって多様な臨床像を呈しうるが,心構造や機能そして血行動態に関しては急性心筋炎と同様の病態を呈する.無症候性のものも多く存在することが疑われる.病態の中心が心筋炎である場合のほかに,薬剤性過敏症症候群(DiHS/DRESS)の臓器障害の1 つとして発症することもある369).原因となる薬剤の中止で軽快するものもあるが,一般的にステロイド治療を要する.原因薬剤の中止が遅れればときに致死的であるため,本症を疑い,早期に診断することが鍵である.

4.6 診断

心筋トロポニンやBNP,NT-pro BNP の上昇は,背景疾患に関係なく,心筋傷害の存在を示唆する.しかし,これらのバイオマーカーが正常範囲に留まる心筋炎も存在する.過敏性心筋炎では末梢血での好酸球増加を認めることが多い.心筋炎の心電図所見は非特異的であるが,経時的な心電図検査で変化を認めた場合には,心筋炎を含む心筋傷害を疑う必要がある.経胸壁心エコー図検査は非侵襲的な検査であり,心臓傷害を疑った際には積極的に行うべきである.また,心臓MRI 検査やPET 検査は心筋の炎症を評価するのに有用であるが,診断の確定には心内膜下心筋生検が有用である.

4.7 治療

疑わしい薬剤の中止がもっとも重要である.免疫介在性心筋炎ではステロイド治療が奏功することが多い369).回復後は原因薬剤の再投与は原則禁忌である.しかし再投与が必要な際は,リスク・ベネフィットを考慮して,厳重なモニタリング下に投与すべきである.

薬剤性心筋炎の治療に関する推奨とエビデンスレベルを表43 に示す.

表42 心筋炎を惹起する可能性のある代表的な薬物・毒物

(1) 抗炎症薬インドメタシン,フェニルブタゾン(2) 精神神経用剤アミトリプチン,炭酸リチウム,クロザピン(3) 抗てんかん薬フェニトイン,カルバマゼピン(4) 利尿薬フロセミド,アセタゾラミド,ヒドロクロロチアジド,スピロノラクトン(5) 抗痛風製剤コルヒチン,アロプリノール(6) 抗悪性腫瘍薬アントラサイクリン薬,シクロフォスファミド,フルオロウラシル,トラスツズマブ,イブルチニブ,免疫チェックポイント阻害薬(7) 抗菌薬ペニシリン薬,βラクタム薬,テトラサイクリン,サルファ薬,アムホテリシンB,イソニアジド(8) 生物学的製剤IL-2,アダリムマブ(9) ワクチン破傷風トキソイド,COVID-19 ワクチン,天然痘ワクチン,インフルエンザワクチン,A 型肝炎ワクチン,B 型肝炎ワクチン,ヒトパピローマウイルスワクチン(10) その他メチルドパ,スルフォニルウレア,リドカイン,カテコラミン薬,アンフェタミン薬,コカイン,アザチオプリン,ヒ素,エタノール,ガルシニアカンボジア,金属(銅,鉛,鉄,リチウム),咬傷(ハチ,クモ,サソリ,ヘビ)

4.8 各論

ここでは,原因薬剤の使用頻度の増加とともに近年報告が相次いでいる免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎とCOVID-19 ワクチン関連心筋炎について述べる.

4.8.1 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎

cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4), programmed cell death protein-1(PD-1),programmed death-ligand 1(PD-L1)に代表される免疫チェックポイント分子は,抑制性共シグナルを伝達することによって主にT細胞の活性化を抑制し,免疫応答の恒常性を維持している分子群である.2023 年1 月現在,わが国で使用できる免疫チェックポイント阻害薬は抗CTLA-4 抗体1 種(イピリムマブ),抗PD-1 抗体2 種(ペムブロリズマブ,ニボルマブ),抗PD-L1 抗体3 種(アベルマブ,アテゾリズマブ,デュルバルマブ)である(表44).

免疫チェックポイント阻害薬より抗腫瘍免疫が活性化される一方,全身のさまざまな臓器・組織での自己免疫の賦活化が原因と考えられる免疫関連有害事象の発生が問題となっている(図24) 433).

表43 薬剤性心筋炎の治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

原因薬剤を中止・変更するI C C1 IVa

表44 わが国で保険適用されている免疫チェックポイント阻害薬とその適応癌腫(2023 年1 月現在)

標的薬剤癌種CTLA-4イピリムマブ悪性黒色腫,腎細胞癌,高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸癌,非小細胞肺癌,悪性胸膜中皮腫,食道癌

PD-1ペムブロリズマブ悪性黒色腫,非小細胞肺癌,古典的ホジキンリンパ腫,尿路上皮癌,MSI-High 固形癌,腎細胞癌,頭頚部癌,食道癌,MSI-High 結腸・直腸癌,乳癌,子宮体癌,高い腫瘍遺伝子変異量(TMB-High)を有する固形癌,子宮頚癌

ニボルマブ悪性黒色腫,非小細胞肺癌,腎細胞癌,古典的ホジキンリンパ腫,頭頚部癌,胃癌,悪性胸膜中皮腫, MSI-High 結腸・直腸癌,食道癌,原発不明癌,尿路上皮癌

PD-L1アベルマブメルケル細胞癌,尿路上皮癌,腎細胞癌

アテゾリズマブ非小細胞肺癌,乳癌,小細胞肺癌,肝細胞癌デュルバルマブ非小細胞肺癌,小細胞肺癌図24 免疫チェックポイント阻害薬によるさまざまな免疫

関連有害事象(Tajiri K, et al. 2019 433)より)

中枢神経系ギランバレー症候群重症筋無力症脳炎髄膜炎ニューロパチー脱髄性疾患肺間質性肺炎胸膜炎肝臓肝炎高トランスアミナーゼ血症副腎副腎炎腎臓急性間質性腎炎糸球体疾患血液血小板減少症溶血性貧血好中球減少症リウマチ性疾患血管炎関節炎サルコイドーシスシェーグレン症候群リウマチ性多発筋痛症強皮症眼ぶどう膜炎

強膜炎網膜炎脳下垂体下垂体炎

甲状腺甲状腺機能低下症/ 亢進症

心臓心筋炎伝導障害

心不全不整脈心膜炎心筋症骨格筋

筋炎消化管

胃炎腸炎膵臓1 型糖尿病膵炎

皮膚白斑脱毛症乾癬スウィート症候群

皮膚炎皮膚掻痒症

心筋炎の発生率は0.27 ~1.14% 程度と比較的まれであるが434),その致死率は30 ~50% ときわめて高いとされている89).しかし,無症候性のものや診断されていない症例も多く存在すると考えられる.用量非依存性に発症し,免疫チェックポイント阻害薬の初回投与から心筋炎発症までの期間はおおむね3 ヵ月以内である435, 436).また,免疫チェックポイント阻害薬の併用療法では頻度と重症度が増加するため,より注意が必要である434).

病理組織学的にはCD3 陽性T 細胞(CD8 陽性>CD4陽性)とマクロファージの心筋組織内浸潤が特徴的であり, B 細胞の浸潤も伴うこともある(図25).炎症はしばしば刺激伝導系に波及し,伝導障害や致死性不整脈を誘発する.ときに他臓器の免疫学的有害事象を伴うことがあり,筋炎や重症筋無力症が比較的多く合併する435, 437).

心筋炎を含む心血管障害のスクリーニング検査として,感度の高い心電図や心筋トロポニン検査が有用である428, 438).特に,好発時期である投与開始後3 ヵ月間は免疫チェックポイント阻害薬投与のサイクルごとに検査を行うことで,無症候性心筋炎を検出できる可能性がある.

2022 年,欧州心臓病学会より腫瘍循環器ガイドラインが発表された.同ガイドラインにおける免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎の診断基準を表45 438)に示す.治療開始の遅れは予後不良因子であるため439),すみやかに必

要な検査を行うことが重要である.

なお,血行動態が不安定な症例(有症候性心不全や心室性不整脈,完全房室ブロックの出現など)では,診断確定を待たずにメチルプレドニゾロン0.5 ~1 g の静脈内投与を行うことを考慮する438).確定診断は心筋生検によって得られた組織の病理組織学的検査によって炎症が証明される

H&E CD3 CD4

CD8 CD20 CD68

図25 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎の病理組織像CD3 陽性T 細胞(CD8 陽性>CD4 陽性)とCD68 陽性マクロファージの心筋組織内浸潤が著明に認められ,少数のCD20 陽性B 細胞の浸潤も認められる. H&E:ヘマトキシリン・エオジン染色,MT:マッソン・トリクローム染色

表45 免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎の診断基準

病理学的確定診断光学顕微鏡下の炎症性細胞浸潤と心筋細胞の脱落臨床的診断心筋トロポニン値上昇に加え,心臓MRI 検査で2018 年改訂版Lake Louise Criteriaを満たす

心筋トロポニン値上昇に加え,下記1~5のうち2 項目以上該当する1 心筋炎を示唆する症状・症候2 心室性不整脈,心停止,新規の伝導障害の出現3 新規に出現した局所や全体の壁運動低下4 特に筋炎や重症筋無力症の合併5 心臓MRI で2018 年改訂版Lake Louise

Criteria をすべては満たさないが,心筋炎を示唆する所見

(Lyon AR, et al. 2022 438)より抜粋)

ことで得られる.病理学的確定診断が得られない場合には,心筋トロポニンの上昇があり,心臓MRI 検査で2018 年改訂版Lake Louise Criteria を満たす所見を認める際には,臨床的に心筋炎と診断する.また,心筋トロポニン値上昇に加え,1心筋炎を示唆する症状・症候,2心室性不整脈,心停止,新規の伝導障害の出現,3新規に出現した局所や全体の壁運動低下,4他の免疫関連副作用の合併(特に筋炎や重症筋無力症),5心臓MRI で2018 年改訂版Lake Louise Criteria を全部は満たさないが心筋炎が示唆される場合,のうち2 つ以上あてはまる場合にも臨床的に心筋炎と診断する438).

治療は,まず当該薬剤を中止のうえ,ステロイドパルス投与(メチルプレドニゾロン1 g/日を3 ~5 日間)を行い,その後経口プレドニゾロン1 mg/kg/日に変更し,症状やトロポニン値,心機能,伝導障害などの回復を確認しながら漸減する.ステロイド抵抗性の場合や劇症型心筋炎では,インフリキシマブ,ミコフェノール酸モフェチル,アバタセプト,サイモグロブリンや,免疫グロブリン大量療法,血漿交換を考慮する440-444).

4.8.2 COVID-19 ワクチン接種後心筋炎

2023 年2 月現在,COVID-19 mRNA ワクチン投与後のまれな合併症として,心筋炎や心膜心筋炎の報告が相次いでいる.わが国での発症状況は,100 万人当たりの件数はファイザー社ワクチンが1.1 件,武田薬品工業/ モデルナ社ワクチンが2.6 件となっている445).年齢・性別別の報告状況をみると若年男性に多く,ファイザー社ワクチンは10

代男性で3.69 件/100 万人,20 代男性で9.62 件/100 万人,武田薬品工業/ モデルナ社ワクチンが10 代男性で

28.8 件/100 万人,20 代男性で25.65 件/100 万人と,特

に武田薬品工業/ モデルナ社ワクチンで発症率が高く,10代・20 代男性にはファイザー社のワクチン接種が推奨されている445).

ワクチン2 回目接種後数日以内に発症し,胸痛を訴えることが多い427, 445-447).国内の心筋炎関連事象疑いの報告事例においては,因果関係が疑われている若年男性にかかわる事例では,ほとんどで軽快または回復が確認されている445).海外でもほとんどの症例は軽症~中等症であるが,少数ながら死亡例も報告されている427, 445-447).劇症型心筋炎を呈した症例の心筋組織は,CD3 陽性T 細胞(CD8陽性>CD4 陽性)とマクロファージの心筋組織内浸潤が特徴的であり,CD20 陽性B 細胞の浸潤もときに伴う448)(図26).また,好酸球性心筋炎の組織像を呈した症例も報告されている449, 450).一方,軽症例では炎症細胞浸潤は少ないものの,心筋細胞傷害や間質の浮腫や線維化が目立つ場合もある448).

本症は発症機序が明らかになっておらず,治療法も確立されていないが,ステロイド,免疫グロブリンの使用に加え,心膜炎合併例ではNSAIDs,コルヒチン投与の有効性が報告されている447).

図26 COVID-19 ワクチン接種後心筋炎の病理組織像COVID-19 ワクチン2 回目接種19 日後に劇症型心筋炎を発症した40 代男性の右室心内膜心筋生検組織.CD3 陽性T 細胞(CD8 陽性>CD4陽性)とCD68 陽性マクロファージの心筋組織内浸潤が著明で,CD20 陽性B 細胞の浸潤も伴っている. H&E:ヘマトキシリン・エオジン染色,MT:マッソン・トリクローム染色

H&E MT CD3

CD4 CD20 CD68 CD8

5 新生児期心筋炎

5.1 背景と病因

5.1.1 疫学

新生児期の心筋炎に関するまとまった報告はほとんどなく,正確な発生率は不明である.豪州における調査(1987 ~ 1996 年)では,10 歳以下で拡張型心筋症と診断された184 人のうち70 人で病理組織学的所見(心内膜心筋生検,剖検)が得られ,25 人(35.7%)がリンパ球性心筋炎と診断された.なお,生後4 週以内に発症したのは36/184 人(19.6%)と高頻度だが,これらの症例における組織学的所見の有無は示されていない451).20 歳未満で発症した急性心筋炎を対象とする米国の調査(2006 ~2011 年)では,発症時期は乳児と10 歳代半ばの二峰性を示したが,新生児に関する言及はない452).

わが国の調査では,18 歳未満の急性心筋炎および劇症型心筋炎(2006 ~2011 年)症例221 人のうち9 人(4.1%)は新生児であり453),全国の新生児集中治療室(NICU)を対象とした調査(1998 ~2002 年)では,6 人の新生児心筋炎が報告された454).

5.1.2 原因病原体

報告される病原体の多くはエンテロウイルス(コクサッキーA 群およびB 群)であるが,アデノウイルスや風疹ウイルス,真菌,トキソプラズマの報告もある455-462).感染様式としては胎内での垂直感染も,生後の水平感染もある. NICU には免疫能が未成熟な患者が多く,NICU 内でのアウトブレイクの報告もある463, 464).保育器内隔離やガウンテクニック,手指衛生の徹底など厳重な感染予防策が必要である.

5.2 診断

5.2.1 臨床症状

臨床症状は発熱,低体温,不機嫌,哺乳不良,嘔吐,呼吸窮迫,痙攣などの非特異的症状を呈し,不整脈や心原性ショック,突然死での発症例も報告されている465-469).胎内感染例では非免疫性胎児水腫で発症することもある455, 459).髄膜炎や肝炎,播種性血管内凝固症候群(DIC)

などの心外合併症も報告されている466, 470, 471).

5.2.2 検査所見

臨床経過や心エコー図所見(心機能低下,浮腫状心筋像,心膜液),心電図所見(ST 上昇・低下,不整脈)から心筋炎を疑う.心エコーおよび心電図はNICU 内においても繰り返し施行可能な低侵襲検査であり,病状の変化を的確に捉える意味でも非常に有用である.心筋逸脱酵素や心筋トロポニンなどのバイオマーカーの上昇は診断を補助する.確定診断のための病理学的検査については,新生児期の心内膜心筋生検の実施は非常に困難であり,必然的にVA- ECMO や心室補助装置装着時に採取できた検体での生検,あるいは剖検による診断となる.病理組織学的には多くはリンパ球性と考えられるが,好酸球性や巨細胞性心筋炎の報告もある467, 472).

新生児期急性心筋炎における診断に関する推奨とエビデンスレベルを表46 に示す.

5.3 治療

カテコラミンや利尿薬,血管拡張薬などによる急性心不全治療および人工換気療法,鎮静などの全身管理が中心となる.不整脈合併例では抗不整脈薬による管理も重要である.ガンマグロブリン大量静注療法やステロイドパルス療法の有効性に関するエビデンスはないが,小児例,成人例

表46 新生児期急性心筋炎における診断に関する推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心筋炎の診断を目的として心電図を行うI C B VI心筋炎の診断を目的として心エコー図検査を行うI C B VI心筋炎の診断を目的として心筋逸脱酵素,心筋トロポニンの測定を行うことを考慮するIIa C B VI心筋炎の診断を目的として経カテーテル的に心内膜心筋生検を行うことを考慮してもよいIIb C C1 VI ECMO や心室補助装置装着時に採取しえた心筋検体を用いて組織診断を行うI C B VI

に準じて適応を検討する.劇症型心筋炎患者はVA- ECMO 適応となるため,専門施設への搬送が望ましい473).髄膜炎やDIC などの心外合併症に対する治療も適宜行う470, 471).

新生児期急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベルを表47 に示す.

5.4 予後

わが国のNICU を対象とした調査(1998 ~2002 年)では,新生児心筋炎6 人の在胎週数は26 週6 日~39 週4日(平均34.4 ± 5.0 週),出生体重は850 ~3,258 g(平均2,274 ± 925.3 g)で,3 人は出生前発症(頻脈性不整脈2人,心膜液貯留1 人)が疑われ,2 人で母体発熱がみられた.合併症はDIC 4 人,髄膜炎2 人,肝障害1 人であった.生存例は3 人で,うち2 例は後遺症なく生存,1 人は1 歳6 ヵ月時点で心機能低下が遷延していた.死亡は3 人(死亡率50%)で,死亡日齢は2 日,3 日,58 日,死亡例の出生体重は850 g,1,504 g,2,806 g であった454).

オランダからの自施設症例7 人と過去に報告された文献例28 人を合わせた計35 人の検討では,心外合併症として髄膜炎19 人(54%),肝炎8 人(23%),DIC 10 人(29%)がみられ,死亡例は11 人(死亡率31%)であった.生存した24 人も拡張型心筋症移行例または心室機能低下遷延例が14 人を占め,心機能の回復が得られたのは9 人のみであった456).

新生児心筋炎は死亡率が非常に高く(31 ~50%),特に早産児,低出生体重児,髄膜炎やDIC 合併例はきわめて予後不良である454, 456).生存例でも心機能低下や心室瘤,心筋石灰化など何らかの遺残病変を高頻度(33 ~66%)に認め,心臓移植例も報告されている454, 456, 457, 474-477).

6 小児期心筋炎

6.1 背景と病因

6.1.1 疫学

小児期に発症する心筋炎は劇症型30 ~40%,急性40 ~ 65%,その他5 ~10% であり,慢性期の心筋炎はきわめて少ない.急性心筋炎から慢性活動性心筋炎,慢性炎症性心筋症への移行の割合やリスク因子などは不明で,特に小児では慢性心不全を呈する症例における慢性活動性心筋

炎,慢性炎症性心筋症と拡張型心筋症との鑑別はしばしば困難である478).

小児期心筋炎の正確な発生率は明らかではないが,北米では43.5 人/ 年,わが国では0.3 人/ 小児人口1 万人,もしくは0.26 人/人口10 万人と推定されている453, 479).また,突然死したスポーツ選手の最大8%,小児~若年成人の剖検例の0.6 ~1.8% 程度が心筋炎との報告などがある480, 481).

好発年齢は,米国では乳幼児と10 代半ばの二峰性452),わが国では乳幼児に顕著に多い453).学校心臓検診でも,きわめてまれにST-T 異常などを契機に,慢性活動性心筋炎や慢性炎症性心筋症が診断されることがある482, 483).日米ともに男児に多い傾向にあり,遺伝子発現,細胞活性,細胞内シグナリングなどの性差に関連すると推測されている484).

6.1.2 原因病原体

心筋炎の原因はウイルス感染が主で,日常臨床上遭遇するあらゆる種類のウイルスが心筋炎を惹起する.中でもアデノウイルスとエンテロウイルスが多いとされてきたが,近年ヒトヘルペスウイルス6 とパルボウイルスB19 の頻度が従来の想定より多いことが明らかとなり,注目されている478, 484, 485).

ウイルス感染が多い特定の季節,たとえば寒冷期に心筋炎の発症が多いか否かという点に関する研究はほとんどない.Skajaa らは23 年間に及ぶ心筋炎・心外膜炎・心内膜炎の悉皆調査から,1 年間でもっとも症例数が少ない月を

1.0 としたとき,心筋炎発症最多の月は1.11(95%CI 1.02 ~

1.21)程度で季節性がない一方,心外膜炎は罹患数の季節性が示唆され,10 月に多く4 月にもっとも少ないと報告した486).インフルエンザウイルスは,心筋炎の重要な原因の1 つであることに異論はなく,発症率についてもさまざまな

表47 新生児期急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

劇症型心筋炎に対してVA- ECMO を導入するI C B VI免疫グロブリン投与を考慮してもよいIIb C C1 VI免疫抑制剤の投与を考慮してもよいIIb C C1 VI

報告があるが,カナダにおいて1 シーズンに入院を要したインフルエンザ感染症の小児505 人のうち心筋炎は2 人のみであったことから487, 488),小児においては従来考えられてきたよりは頻度は低いという意見もある.

2020 年以降,COVID-19 が世界中で大流行し,小児においても多系統炎症性症候群(MIS-C)により循環虚脱を起こすことが報告されており,剖検例では心筋における炎症所見とウイルスゲノム検出が報告されている478).

6.2 診断

6.2.1 臨床症状

年齢にもよるが,一般に小児は体調不良を適切な言葉で訴えることが困難であるため,身体診察は成人に比し,特に重要である.また,ウイルス流行期には類似の症状を呈する小児が多数おり,その中から心症状を呈する症例を的確に診断する必要がある.症状は軽度の咳嗽など感冒様症状,悪心・嘔吐・腹痛など消化器症状から,胸痛・低血圧・失神・痙攣・心原性ショックまで多様である(表48) 478, 479, 489).

胸痛,多呼吸・呼吸困難・息切れは特に重要な症状であるが,初診時には心筋炎の診断がしばしば困難で,心筋炎と確定診断された小児の約80% は2 度以上の受診によりようやく診断される490).特に,インフルエンザや麻疹などでは,感染症自体の症状が強いため心症状が不明瞭になりやすい. 6.2.2 血液生化学検査

小児例においてもAST,LDH など心筋逸脱酵素の急激な上昇は診断の端緒になるが,血中心筋トロポニンI,Tは特異的である.CK,CK-MB はもっとも多用されている心筋傷害のバイオマーカーであるが,心筋トロポニンI,Tに比し,感度のみならず特異度の点でも劣り,CK-MB が正常範囲でも心筋炎は否定できない.心筋トロポニンI,Tは骨格筋に存在しないため特異度が高く,また分子量が小さいことから発症早期(3 ~5 時間)に検出可能である.腎不全では高値となるが,筋肉注射や運動後では上昇しない.心筋トロポニンI,T の有用性はほぼ同等で,異常値を示す期間は約7 ~10 日である489).

心筋トロポニンI,T,BNP およびNT-pro BNP の上昇は生命予後,心不全徴候などと相関し,高値例では低値例と比較して体外補助循環を必要とすることが多い478, 491).後方視的検討であるが,小児期心筋炎164 人において,中等度~高度の心機能障害を呈した症例は,正常~軽度低下であった症例に比し,BNP が高値(2,241 pg/mL vs 144 pg/mL,P <0.01)であったが,心筋トロポニンI は逆に低値(1.2 ng/mL vs 8.5 ng/mL,P <0.01)であった492).同様に,小児期心筋炎149 人の後方視的検討では,入院72 時間以内のトロポニンが正常値以上の症例ではECMO装着リスクが高く(25.6% vs 7.1%,P <0.034),心臓移植実施リスクは低かった(4.1% vs 17.9%,P <0.001)と報告されている491).

6.2.3 胸部X 線

心拡大,肺うっ血,胸水貯留などの所見を呈するが,乳幼児では啼泣や体動のために理想的な撮影条件が得られないことも多い.特に,心原性ショックを伴う劇症型心筋炎でも心拡大や肺うっ血所見が明らかではない場合がある.小児においては,心拡大など胸部X 線異常の検出率は60% 前後である489).

6.2.4 心電図

頻脈,低電位,QTc 延長,平低/ 陰性T 波,急性心筋梗塞類似のST-T 異常など多様な所見を示す.びまん性のST-T 上昇は心膜心筋炎を示唆し,炎症が刺激伝導系に及ぶと心室内伝導障害,房室ブロック,心室頻拍・細動などの不整脈が出現する478).LVEF が50% 未満の症例は50%以上の症例と比べて有意にST-T 低下や陰性T 波が多く,幅広いQRS 幅・QTc 延長や心室頻拍・心室細動は劇症型心筋炎を示唆する45, 96, 493).

表48 小児の心筋炎における臨床症状と頻度

症状頻度(%)診察所見頻度(%)倦怠感25 ~70頻呼吸52 ~60息切れ33 ~69頻脈32 ~58発熱31 ~58末梢循環不全58嘔気・嘔吐・腹痛28 ~48肝腫大21 ~50鼻汁38 ~44呼吸窮迫21 ~47咳嗽17 ~44心雑音26胸痛24 ~42末梢動脈緊張低下16 ~21呼吸困難22 ~25奔馬調律20動悸16心原性ショック13起座呼吸16浮腫7下痢8 ~33チアノーゼ2 (Law YM, et al. 2021 478),Saji T, et al. 2012 479),Howard A, et al. 2020

489)より作表)

6.2.5 心エコー図

心エコー図は心筋炎の診断にもっとも重要なモダリティの1 つであり,検査への協力が得られにくい,あるいは循環動態が不安定になりやすい小児ではいっそう重要である.所見として,びまん性の心室収縮不全,左室拡大,心筋浮腫による心筋壁厚増大,心膜液貯留,心腔内血栓,房室弁逆流の有無などに注意する.左室腔拡大が軽度であるのに心筋壁厚増大が明らかな場合は劇症型心筋炎,左室腔拡大が顕著であるのに心筋壁厚増大が軽度な場合は急性心筋炎が示唆される478, 489).軽症例では偽陰性も少なくなく,特異度は低い.

6.2.6 心臓MRI

近年は心臓MRI の有用性が高く評価され,特に小児では心内膜心筋生検より優先される.ガドリニウム(Gd)造影によるLGE における信号強度の増強像,T2 強調画像で炎症部位の浮腫を反映した高信号の確認が重要である. LGE の特異度は病期により異なり,発症から2 週間以降に描出されることが多い119).

小児例を対象とした報告は単施設の検討がほとんどで,しかも機器・造影方法・解析プロトコルなどがさまざまであるため,エビデンスレベルの高い報告はきわめて少ない.後方視的多施設共同研究によれば,LGE 陽性率は81%, T2 強調画像74%,Gd 早期濃染像55% で,診断感度は82% であった494).浮腫や線維化所見が半年以上持続することは小児でもまれではなく,予後との関連などについては今後の検討が必要である495).

6.2.7 その他の検査

a.心内膜心筋生検

心筋炎の確定診断において組織所見の重要性は明らかだが,Dallas criteria は偽陰性の頻度が高く,また心筋炎の主座が左室自由壁に多い496)ことからも,小児における心内膜心筋生検の意義は限定的で,臨床的に心筋炎と診断して治療を開始することが多い.臨床的に心筋炎と診断された18 歳以下の73% において心筋組織に炎症性細胞浸潤が確認された485, 497).わが国の小児における心内膜心筋生検施行率は19.2%,米国の多施設共同研究では12.0%であった453, 498).PCR や免疫組織染色と併用することにより,価値が高まる.心内膜心筋生検標本からのウイルスゲノム検出率は38% と比較的高いものの,ゲノムの検出と血清抗体価上昇の一致率は低い102). b.核医学検査・造影CT

急性期に炎症性細胞浸潤を検出する67Ga(クエン酸ガリウム)や心筋細胞壊死を検出する99mTc ピロリン酸心筋シ

ンチグラムが行われることがある.いずれも陽性像があれば診断に有用であるが,感度・特異度・被曝量・空間分解能などの点で難があり,特に乳幼児では推奨されない.心筋梗塞との鑑別が必要な場合には,LGE CT の診断精度が高く,有用である478, 489).

小児期急性心筋炎における診断に関する推奨とエビデンスレベルを表49 に示す.

6.3 治療

急速に病状が悪化して低心拍出状態や心原性ショック,致死性不整脈を呈することがあり(劇症型心筋炎),その場合は早急に体外補助循環が可能な施設へ搬送する61).小児の心筋炎治療について,特定の薬剤の有効性を検討したRCT などのエビデンスレベルの高い研究はないものの,プロトコルは提唱されている489).治療の基本は後負荷と左室充満圧の軽減,低心拍出の改善,酸素投与と酸素需要低下による循環動態の維持である.特異的治療として抗ウイルス薬,ステロイド,そして大量免疫グロブリン療法があるが,適応や投与量に関して,コンセンサスは得られていない.

6.3.1 静注免疫グロブリン

大規模臨床試験による生命予後・心機能などに対する有

表49 小児期急性心筋炎における診断に関する推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心筋炎の診断を目的として心筋逸脱酵素,心筋トロポニンの測定を行うI C B IVb心筋炎の診断を目的として心エコー図検査を行うI C B IVb

心筋炎の診断を目的として心臓MRI を行うI C B IVb心筋炎の診断を目的として経カテーテル的に心内膜心筋生検を行うことを考慮するIIa C B IVb心筋炎の診断を目的とした核医学的検査は推奨されないIII

No benefit C C2 IVb

効性は実証されておらず,一律に投与することに慎重な見解がある489, 499).一方で,入院早期に実施した心内膜心筋生検の45% にウイルスが検出されたことから,静注免疫グロブリンの早期投与を推奨する見解もある485).静注免疫グロブリンは小児科医にとって比較的使いなれている薬剤であることに加え,小児期心筋炎では有効性が高いと評価されている.わが国における全国診療実態調査では,急性・劇症型心筋炎合計217 人の65.4% に静注免疫グロブリンが投与されていた.劇症型では投与例の生存率は59.6% であり,非投与例の15.0% に比べ有意に生命予後が良好であった453).

6.3.2 免疫抑制剤

免疫抑制剤の明らかな効果は実証されていないが,小児期心筋炎におけるプレドニゾロンとアザチオプリン,あるいはシクロスポリンの併用は,心筋炎および重症の心機能障害を改善するとの報告がある499-501).ステロイドパルス療法や免疫抑制剤・インターフェロン療法などは急性心筋炎を逆に増悪させる懸念があるとの意見や,浸潤細胞など組織所見に基づいて症例を選択すれば効果が期待できる,静注免疫グロブリンと併用すれば劇症型心筋炎に有効であるなどの意見があり,一定の見解が得られていないのが現状である502, 503).

6.3.3 抗ウイルス薬

プレコナリルはエンテロウイルス属(特にコクサッキーウイルス)やライノウイルスと直接結合することにより標的細胞への感染を防御する抗ウイルス薬で,心筋炎での効果が期待されるものの,生命予後の改善は証明されていない489, 504).ヒト免疫不全ウイルス,サイトメガロウイルス,単純ヘルペスウイルスの感染による場合には,それぞれ特異的な抗ウイルス薬を投与する.

6.3.4 体外補助循環

ショックや急性腎不全,致死性不整脈が頻発して血行動態が不安定になる場合には迅速に体外循環補助装置を装着する.回路に比し体格が小さい場合には開胸のうえ装着せざるをえないこともありうる.ドイツの多施設共同研究によれば,小児期心筋炎の14% が体外補助循環を必要とし,特に2 歳以下の症例ではVA-ECMO を必要とするリスクが高かった485).わが国の全国調査では全症例の24.4%(そのうち94.2% は劇症型心筋炎)に装着され,生存率は50% であった453).心停止もしくは心原性ショックに陥った小児の劇症型心筋炎においてECMO を装着した場合の生存率は62.9%(95%CI 55.3 ~69.8%)とされ, VA-ECMO の積極的使用が推奨される505).

小児期急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベルを表50 に示す.

6.4 予後

わが国の全国調査では,生存退院は全症例の75.6%,劇症型は48.0% と,急性心筋炎の91.0% に比し生存率が低い(P <0.0001).退院後は死亡1.8%,また0.6% が心臓移植を受けていた.発症時1 歳未満であった症例の生存率が69.6% であるのに対し,12 歳以上では86.3% で,年長児の方がやや高い.生存例の80.2% は後遺症なく経過した一方,16.2% は中枢神経・心不全・不整脈など重篤な後遺症を有していた453, 479).劇症型心筋炎における体外補助循環の使用率は約10 年間で17.2% から52.9% へと著しく向上したのにもかかわらず,生存率は改善していない(51.6% vs 48.6%).

米国の報告では,発症時に心機能が正常であった75 人中,1 年以内の心臓移植もしくは死亡は各2 人(2.7%),心事故による再入院15%,持続する心不全21% と,決して予後良好とはいえない結果であった498).心臓MRI は予後予測にも有用であり,発症6 ヵ月後に心筋浮腫を認めるLGE 陽性の症例は心機能回復の可能性が高いが,心筋浮腫を認めないLGE 陽性の症例は発症6 ~8 年後の生存率が有意に低く,心室中隔中層にLGE が分布する場合は特に予後不良であると報告されている189).

小児の活発な行動によって,心筋炎後も緩徐に心筋リモデリングが進行し,心機能が正常化した症例においても突然死の危険性がある.したがって,長期にわたり慎重な運動制限の指導が重要であり,競技スポーツに参加するのは

表50 小児期急性心筋炎における治療の推奨とエビデンスレベル

推奨

クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

劇症型心筋炎で心原性ショック,致死性不整脈を伴う症例に対して体外補助循環を導入するI C B IVa免疫グロブリン投与を考慮するIIa C B II

免疫抑制剤の投与を考慮してもよいIIb C C1 III

最低でも数ヵ月以上経過してからにすべきである478).入院時のLVEF が50% 以上と比較的保たれていても,BNP,心筋トロポニン,CK が高値の症例では心不全の持続,心臓移植,再入院などのリスクが高いと報告されている498).

第7章 市民・患者への情報提供

本ガイドラインは,心筋炎について診療指針を記述しておりますが,心筋炎の検査や治療を受けられる患者さんやそのご家族にも病気のことをよく知っていただく必要があると考え,今回の改訂版から本章を設けました.心筋炎に関して,全部で6 問の設問を設けて,診断や治療について情報を提供させていただきます.この章を通じて,心筋炎という疾患が広く国民に認知され,それによって重症例が減少する一助となることを願っております.

心筋炎はどんな病気ですか?

心筋炎は,心臓の筋肉(心筋)に炎症をきたす病気の総称です.心筋に炎症を生じることで,心臓のポンプ機能に障害をきたします.また,生命にかかわるような不整脈をきたすこともあります.

ウイルスなどの感染が誘因になることが多いですが,薬剤,自己免疫など原因は多岐にわたります.近年では,新型コロナウイルス感染症やコロナワクチンによる心筋炎が話題になっています.ウイルスによる場合は,先行する咳や痰などのかぜ症状や,嘔吐や下痢のような胃腸症状があり,その後,胸痛や息切れなどの心臓の症状が出現することがあります.心臓のかぜとイメージしてもよいかもしれません.

発症の仕方やその後の経過は,患者さんによってさまざまです.急激に発症するものから,慢性的にいつのまにか心筋に炎症が生じているものもあります.多くの患者さんは無症状から軽症で自然に回復しますが,一部の患者さんでは,生命にかかわるような重篤な状態に陥ることがあります.

年齢,性別を問わず,健康な人でも突然発症する可能性がありますが,心筋炎になりやすい体質や心筋障害をきたしやすい遺伝的な要因があるのではないかといわれています.

心筋炎はなぜ深刻な病気なのですか?

心筋炎を発症しても多くの患者さんは軽症であり,2 週間くらいで自然に治ります.ただし,一部の患者さんでは命にかかわる重篤な状態に陥るため,深刻な病気として考えておく必要があります.

心筋に炎症を起こすと,心臓が本来有するポンプとしての機能が失われ,心不全やショック(血圧が低下するために循環不全や意識障害を引き起こすこと)をきたし,命にかかわることがあります.また,房室ブロックや心室頻拍,心室細動などの突然死にいたるような不整脈をきたすこともあります.

重篤な状態に陥った場合は劇症型心筋炎とよばれ,強心薬や心臓の機能を助ける機械(循環補助装置)などで治療を行い,心臓のポンプ機能が改善しない場合は,最終的に補助人工心臓装着や心臓移植が必要になることがあります.また,一部の患者さんでは,明らかな発症日が

Q1

Q2

特定できないものの,心筋の炎症が長く続くことによって徐々に心臓のポンプ機能が悪くなり,心不全に移行することがあります.

現時点では,発症した段階で自然に治るか重症化するかを予測する確立された指標がないため,心筋炎の患者さんのうちどのような患者さんに深刻な病気として対応すべきか,明確でないことが課題となっています.

心筋炎では,どのような症状を認めますか?

心筋炎の症状は,原因や重症度によってさまざまです.症状がはっきりしないものから,重篤な心不全や不整脈により突然死に至るものまであります.症状は,感染による症状(かぜ症状,呼吸器症状,消化器症状)と,心臓の症状(胸の痛み,心不全による症状,不整脈による症状)に分けることができます.感染による症状

悪寒や発熱などのかぜ症状,咽頭痛や咳などの呼吸器症状,嘔吐や下痢などの消化器症状が先行し,その後数日から数週間経過した後に心臓の症状がみられるのが典型的です.先行する感染による症状がないこともあります.心臓の症状胸の痛み:

かぜ症状から1 ~4 週間以内に生じることが多いです.心膜(心臓をつつんでいる膜)に炎症が波及した場合の胸の痛みは,大きく息を吸い込んだときに増強し,前傾姿勢で軽減するという特徴があります.狭心症や心筋梗塞による症状との区別が難しいため,問題となることがあります.心不全による症状:

心臓のポンプとしての機能が低下して,心不全を発症することがあります.疲れやすい,動いたときの息切れ,食欲がない,足のむくみなどの症状が生じます.進行すると,安静時でも息苦しくなる,横になると息苦しくて起き上がる(もしくは座る)と楽になるなどの症状を認めます.不整脈による症状:

不整脈を起こすと,動悸や失神(気を失う)がみられることもあります.命にかかわる重篤な不整脈により突然死を引きおこすこともあります.

心筋炎の診断はどのように行われるのですか?

症状や診察所見に加えて,心電図・血液検査・心エコー図(心臓超音波検査)・心臓MRI などの検査を行い,心筋収縮力の低下や炎症に特徴的な異常があれば,心筋炎を疑います.そのうえで,心臓に酸素や栄養を配っている冠動脈という細い血管に異常がないことをカテーテル検査や冠動脈CT 検査で確認した後に,可能であれば,心筋を採取し,心筋組織を顕微鏡で観察する検査(心内膜心筋生検)を実施して診断を確定します.それぞれの検査には以下のような特徴があります.心電図:

ダメージを受けた心筋の部位や程度により,さまざまな心電図異常や不整脈が出現します.血液検査:

心筋のダメージにより,心筋を構成する蛋白である心筋特異的クレアチニンキナーゼや心筋

Q3

Q4

トロポニンなどが上昇します.ただし,これらの上昇は心筋梗塞でも認めるため,心筋炎と心筋梗塞を血液検査から区別することは難しいです.脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)やN 末端プロ脳性利尿ペプチド(NT-pro BNP)は,心不全の初期検査として有効であるため,心不全の合併が疑われる場合に確認することが推奨されています.心エコー図:

心筋の収縮力低下,心筋のむくみ,心膜液貯留(心臓を包んでいる膜の中に余分な液体がたまる)がみられることがあります.心臓MRI:

心エコー図と同様に心筋の収縮力低下やむくみ,心膜液貯留がみられることがあります.造影剤を使うことで,心筋組織内の炎症などを評価することができます.心内膜心筋生検:

心臓カテーテル検査の際に,心筋を採取し,顕微鏡で調べることができます.炎症が起きている心筋組織を評価することで,心筋炎の診断の確定,心筋炎の種類の診断ができることがあり,治療方針の決定や,経過の予測に役立ちます.

心筋炎の治療はどのように行われるのですか?

心筋炎と診断された場合,たとえ最初はかぜのような軽い症状であったとしても,数時間単位で急速に心臓のポンプ機能が低下することがあります.そのため,多くの場合は入院し,慎重に症状,血圧,脈拍,心電図波形を観察しながら,血液検査や心エコー図検査を繰り返し行い,わずかな変化も見逃さないよう厳密な病状のモニタリングが続けられます.

心臓のポンプ機能の低下によって身体の循環が維持できない場合や危険な不整脈の出現を繰り返す場合は,薬物治療に加え,心臓の機能を助ける機械(循環補助装置)を装着することがあります.心筋の炎症は約1,2 週間持続した後に改善傾向となることが多く,一度低下した心臓のポンプ機能が正常まで回復することも少なくありません.一方で,循環補助装置が必要となった重症患者さんの10 人に1,2 人くらいは十分なポンプ機能の回復が得られず,点滴や循環補助装置を外せないことが知られています.そのような場合は,補助人工心臓や心臓移植が検討されることがあります.

また,発症から30 日以上経過し,症状が改善した後でも心筋における炎症反応や心筋細胞のダメージが長く続く場合があり,そのような患者さんにおいては特に注意深く回復後の経過を見守る必要があります.

心筋炎の多くはウイルス感染を原因とする急性リンパ球性心筋炎であり,心筋の炎症がおさまるまでの間,身体の循環を維持することに主眼をおいた治療が行われます.しかし,好酸球性心筋炎や巨細胞性心筋炎といった心筋炎は,薬物アレルギー,自己免疫,全身性疾患などに伴うことが多く,免疫活動を抑える薬物治療によって病状が改善することが知られています.そのため,循環を維持する治療と並行して高用量のステロイド療法や免疫抑制剤の使用が検討されます.このように,心筋炎の治療では身体の循環を維持する治療を行いながら,心筋炎の原因を早期に突き止め,原因に対する治療も同時に行うことが重要であると考えられています.

心筋炎で入院した際,退院後はどのようなことに注意すればよいでしょうか?

心筋炎において,心臓のポンプ機能の低下が軽度であり,不整脈を認めない場合は予後良好

Q5

Q6

(比較的長く生きられる)であることが知られています.また,高度に心臓のポンプ機能が低下した場合においても,心筋の炎症がとても強い期間である,発症後1,2 週間の急性期を乗り越えれば,ポンプ機能がほぼ正常にまで自然に回復することも少なくありません.しかし,たとえ良好な経過をたどり,退院時に症状がない場合でも,心臓のポンプ機能の低下や不整脈,心筋炎の再発を疑う所見がないかどうかを定期的に観察することが必要です.そのため,退院後も血液検査,心電図検査および心エコー図検査を含めた定期診察を受けることが大切です.少なくとも発症後6 ヵ月までは激しい運動を避け,患者さんによっては,心臓を保護する内服薬を継続することが必要となる場合もあります.

また,心筋の激しい炎症のために心臓のポンプ機能が正常まで回復しなかった場合や,症状がある程度改善した後でも心筋の炎症や心筋細胞のダメージが長く持続する場合では,特に注意深く経過を見守る必要があります.多くの場合,退院後も心臓のポンプ機能や心筋炎の原因に応じた適切な薬物治療が生涯継続されます.

付図・付表(CQ作成過程)

付表1 CQ1 作成過程:データベース検索結果【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は推奨されるか?データベースPubMed日付2021/9/22検索者KS, KT

♯検索式文献数

1 acute myocarditis[MeSH] 4,094 2 acute myocarditis[tiab] 1,893 3 #1 OR #2 4,638 4 endomyocardial biopsy[tiab] 4,202

5 #3 AND #4 387

CQ1: 急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は推奨されるか?

PubMed (#1: acute myocarditis [MeSH]=4094, #2: acute myocarditis [tiab]=1893,

#3 #1 OR #2, #4 endomyocardial biopsy [tiab] = 4202), #5: #3 AND #4= 387

Total record identified through

database searching (n=387)

Record screened (1

st screening) (n=387) Record excluded (n=370)

Full-text articles assessed for eligibility(2

nd screening) (n=17) Full-text articles excluded with

reasons (n =11)

Studies included in qualitative

synthesis (n=6)

Studies included in qualitative synthesis (meta-analysis) (n=4)付図1 CQ1 作成過程:文献検索フローチャート

CQ1 作成過程

付表2 CQ1 作成過程:二次スクリーニング後の一覧表【SR-3 二次スクリーニング後の一覧表】

文献研究デザインP I C O除外コメントpatients, problem, population: 急性心筋炎心筋生検施行心筋生検未施行全死亡Kawamura K 1985 questionnaire survey, retrospective viral and idiopathic myocarditis diagnosis based on clinical manifestations plus endomyocardial biopsied diagnosis based on clinical manifestations complete recovery, cure with sequelae, recurrence, death(cardiac, others) Cundari G 2021 cohort, retrospective 102 suspected acute myocarditis 42/102 had EMB no EMB NA exclude: no outcome data Annamalai SK 2018 cohort, retrospective 34 in the cVAD registry received AMCS for cardiogenic shock complicating myocarditis myocarditis confirmed by EMB no EMB or EMB negative 30-day survival Ukimura A 2010 retrospective, cohort (nation wide survey by email) 15 patients with myocarditis associated with the 2009 influenza A (H1N1) EMB performed no EMB death (inhospital) including 2 pediatric case (6, 11 y/o)

Elbadawi A 2018 cohort, retrospective patients recoded with ICD-9 primary diagnosis code for myocarditis from 1998 to 2013 in Nationwide inpatient sample database (NIS, US) EMB performed no EMB in-hospital mortality (median hospital stay, cardiac tamponade) exclude: included chronic myocarditis outcome data exist for median hospital stay, cardiac tamponade, VT, cardiogenic shock, ARF, IABP/ECMO support, intubation, total hospital charge Kondo T 2022 cohort, retrospective fulminant myocarditis requiring percutaneous mechanical circulatory support EMB performed no EMB composite event at 90 days (death, LVAD implantation, heart transplantation)筆者に問い合わせを行い,90-day death のみのデータを確認,メタ解析に使用

付表3 CQ1 作成過程:引用文献【SR-4 引用文献リスト】

文献ID書誌情報採用論文1)  Kawamura K 1985 2)  Ukimura A 2010 3)  Annamalai SK 2018 4)  Kondo T 2022 1)  Viral and idiopathic myocarditis in Japan: a questionnaire survey. Heart Vessels Suppl 1985; 1: 18-22. PMID: 3916472 DOI: 10.1007/BF02072353 2)  A national survey on myocarditis associated with the 2009 influenza A (H1N1) pandemic in Japan. Circ J 2010; 74: 2193-2199. PMID: 20697177 DOI: 10.1253/ circj.cj-10-0452 3) The Impella microaxial flow catheter is safe and effective for treatment of myocarditis complicated by cardiogenic shock: an analysis from the Global cVAD Registry. J Card Fail 2018; 24: 706-710. PMID: 30244180 DOI: 10.1016/j.cardfail.2018.09.007 4) Differences in prognosis and cardiac function according to required percutaneous mechanical circulatory support and histological findings in patients with fulminant myocarditis: insights from the CHANGE PUMP 2 Study. J Am Heart Assoc 2022; 11: e023719. PMID: 35132864 DOI: 10.1161/JAHA.121.023719不採用論文1)  Cundari G 2021 2)  Elbadawi A 2018 1) Use of the new Lake Louise Criteria improves CMR detection of atypical forms of acute myocarditis. Int J Cardiovasc Imaging 2021; 37: 1395-1404. PMID: 33190198 DOI: 10.1007/s10554-020-02097-9 2)  National trends and outcomes of endomyocardial biopsy for patients with myocarditis: from the National Inpatient Sample Database. J Card Fail 2018; 24: 337-341. PMID: 29626516 DOI: 10.1016/j.cardfail.2018.03.013その他の引用論文

アウトカムMACE(死亡,LVAD,心移植)

個別研究バイアスリスク*

選択バイアス実行バイアス検出バイアス症例減少バイアスその他上昇要因**非直接性*リスク人数(アウトカム率)

研究コード研究デザイン背景因子の差ケアの差不適切なアウトカム測定不完全なフォローアップ不十分な

交絡の調整その他の

バイアスまとめ量反応関係効果減弱交絡効果の大きさまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子(

% )介入群分母介入群分子(

% )効果指標

(種類)効果指標(値)信頼区間

Kondo 2022観察研究-2 -1 0 0 0 -1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 61 26 43 155 43 28 HR 1.76 1.02- 3.04 Cundari 2021観察研究-2 -1 -2 -2 -2 NA NA 60 42 Elbadawi 2018観察研究-2 -1 0 -1 0 -2 0 -1 0 0 -1 -1 21,501 839 3.9 798 47 5.9 HR 1.96 1.40- 2.73 Annamalai 2018 観察研究-2 -1 0 -1 -2 0 -1 0 -1 0 -1 23 11 48 9 1 11 Ukimura 2010観察研究-2 -1 0 -1 -1 -2 0 -1 0 0 0 -1 6 2 33 9 0 0 Kawamura 1985観察研究-2 -1 0 -1 -1 -2 0 -1 0 0 0 -1 136 27 20 82 2 2

コメント(該当するセルに記入)

Kondo 2022後ろ向きコホート研究の単一群単一群なので大きいとみなす疑われる(非盲検)十分(死亡・

VAD

・移植) 90days, 6yrs多変量

COX

ハザード解析死亡(90d)問い合わせ評価者が計算問い合わせ評価者が計算Model2

Cundari 2021同上同上同上予後データなし予後データなし除外acute myocarditis

Elbadawi 2018 US national database search同上同上死亡(タンポナーデ、

VT

、

ARF、ショック、IABP/ECMO

、入院期間、費用もあり)入院中死亡Cox

ハザード除外心筋炎(

acute

に限らず)入院中死亡評価者が計算評価者が計算

Annamalai 2018 Global cVAD registry同上同上死亡入院中と

30d

のデータあり多変量での調整未施行心筋炎+

shock若干の不一致:

EMB-

とEMB

未施行が混在30d

死亡(入院中死亡あり) EMB-

と

EMB

未施行含む30d mortality EMB

で心筋炎診断例

Ukimura 2010 National surbey (case

seriese)同上同上死亡、改善(

EF )入院中データ同上H1N1 influenza related myocarditis入院中死亡

Kawamura 1985アンケート,コホート研究単一群後ろ向き同上同上改善、再燃、死亡(心臓死あり)フォロー期間不定同上viral and idiopathic myocarditis全死亡(心臓死あり)

付表4 CQ1 作成過程:評価シート(観察研究)【SR-6 評価シート 観察研究】

診療ガイドライン心筋炎

対象急性心筋炎介入心筋生検対照心筋生検無施行*バイアスリスク,非直接性各ドメインの評価は「高(-2)」,「中/疑い(-1)」,「低(0)」の3 段階.まとめは「高(-2)」,「中(-1)」,「低(0)」の3 段階でエビデンス総体に反映させる. ** 上昇要因

各項目の評価は「高(+2)」,「中(+1)」,「低(0)」の3 段階.まとめは「高(+2)」,「中(+1)」,「低(0)の3 段階でエビデンス総体に反映させる.アウトカムごとに別紙にまとめる.

エビデンス総体リスク人数(アウトカム率)

アウトカム研究デザイン/研究数バイアスリスク*非一貫性*不精確性*非直接性*その他* (出版バイアスなど)上昇要因* (観察研究)対照群分母対照群分子(%)介入群分母介入群分子(%)効果指標(種類)効果指標統合値95 % 信 頼 区 間エビデンスの強さ

**重要性

***コメント絶対効果効果指標統合値95 % 信 頼 区 間

死亡観察研究/4 -2 0 -1 -1 0 226 59 0.26 255 46 0.18 NA NA NA弱(C) 9

付表5 CQ1 作成過程:評価シート(エビデンス総体)【SR-8 評価シート (絶対効果指標の結果を記入する場合)】

診療ガイドライン心筋炎

対象急性心筋炎介入心筋生検対照心筋生検無施行エビデンスの強さについて,RCT は「強(A)」からスタート,観察研究は「弱(C)」からスタート. *各ドメインは「高(-2)」,「中/疑い(-1)」,「低(0)」の3 段階. ** エビデンスの強さは「強(A)」,「中(B)」,「弱(C)」,「非常に弱(D)」の4 段階. *** 重要性はアウトカムの重要性(1 ~9).

付表6 CQ1 作成過程:定性的システマティック・レビュー【SR-9 定性的システマティック・レビュー】

CQ急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は推奨されるか? P急性心筋炎I心筋生検施行C心筋生検未施行臨床的文脈急性心筋炎が疑われる症例において,心筋生検を行うべきかどうかを検証する

01 急性心筋炎の患者において,心筋生検の施行は全死亡の発生を低下させる

非直接性のまとめ対象集団,介入,アウトカムについて深刻な非直接性はない[アウトカムは,Kondo 2022 は論文中では混合エンドポイント(全死亡,LVAD,心移植)であったが,筆者らに

問い合わせを行い,「全死亡」のデータを取得できたため,非直接性はないと判断した]

バイアスリスクのまとめ観察研究4 本とも背景因子の調整は行われておらず,Kondo 2022 ではアウトカムの多変量解析が行われている(論文内では,アウトカムは全死亡,LVAD,心移植の混合)が,残りの3 本ではアウトカムの多変量解析は行われ

ていない

非一貫性その他のまとめおおむねどの研究も推定値は一貫しており,信頼区間も重複しているため非一貫性は低いリスク比の信頼区間は無効化の推定値をまたがず,信頼区間も広くないため,不精確性は低いコメントUkimura 2010 はサンプルサイズが少ない

付表7 CQ1 作成過程:メタ解析【SR-10 メタアナリシス】

CQ急性心筋炎の患者に対する心筋生検の施行は推奨されるか? P急性心筋炎I心筋生検施行C心筋生検未施行O全死亡研究デザインコホート研究文献数4

コードKondo T 2022 Annamalai SK 2018 Ukimura A 2010 Kawamura K 1985モデルランダム効果モデル方法Inverse-variance method (RevMan5.4.1)効果指標リスク比(RR)統合値0.36(0.15-0.86)P=0.02

フォレストプロット

コメント:心筋生検により死亡率は有意に低下

ファンネルプロット

コメント: 報告バイアスを示唆する分布は認められない

その他の解析施行せずコメント:メタリグレッション感度分析Favours [experimental]    Favours [control] 0.01 0.1 1 10 100

Risk Ratio IV, Random, 95% CI Risk Ratio IV, Random, 95% CI No EMB Events   Total EMB Events   Total Weight Study or Subgroup Annamalai 2018 1 9 11 23 15.7% 0.23[0.03, 1.55] Kawamura 1985 2 82 20 136 23.0% 0.17[0.04, 0.69] Kondo 2022 43 155 26 61 53.4% 0.65[0.44, 0.96] Ukimura 2010 0 9 2 6 8.0% 0.14[0.01, 2.49] Total(95%CI) 255 226 100.0% 0.36[0.15, 0.86] Total events 46 59 Heterogeneity: Tau2=0.33; Chi2=5.09, df=3(P=0.17); I2=41% Test for overall effect: Z=2.31(P=0.02)

0 0.05

0.1 0.15

0.2 -1 -0.5 0.5 0 1

RD

SE(RD)

付表8 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年

8 月,PubMed)【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステロイドパルス療法は推奨されるか?データベースPubMed日付2021/8/15検索者AT, TN

#検索式文献数

1 myocarditis[MeSH] 15,310 2 myocarditis[tiab] 17,548 3 #1 OR #2 22,526 4 pulse corticosteroid therapy[tiab] 77 5 corticosteroid pulse therapy[tiab] 170 6 pulse steroid therapy[tiab] 222 7 steroid pulse therapy[tiab] 1,342 8 pulse intravenous methylprednisolone[tiab] 58 9 intravenous methylprednisolone pulse[tiab] 210 10 intravenous high-dose glucocorticoid[tiab] 43 11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 2,075 12 #3 AND #11 20付表9 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年

8 月,CENTRAL)【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステロイドパルス療法は推奨されるか?データベースCENTRAL日付2021/8/15検索者AT, TN

#検索式文献数

1 MeSH descriptor: [Myocarditis] explode all trees 93 2 myocarditis[tiab] 1,202 3 #1 OR #2 1,202 4 pulse corticosteroid therapy[tiab] 183 5 corticosteroid pulse therapy[tiab] 277 6 pulse steroid therapy[tiab] 381 7 steroid pulse therapy[tiab] 381 8 pulse intravenous methylprednisolone[tiab] 247 9 intravenous methylprednisolone pulse[tiab] 247 10 intravenous high-dose glucocorticoid[tiab] 113 11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 764 12 #3 AND #11 3

付表10 CQ2 作成過程:データベース検索結果(医中誌)タイトルSteroid pulse therapy

CQ Is short-term steroid pulse therapy recommended in patients with acute lymphocytic myocarditis?データベース医中誌日付2021/8/15検索者AT, TN

#検索式文献数1 ((心筋炎/ TH or 心筋炎/ TA))and(PT=会

議録除く) 4,197 2 ((@Methylprednisolone/TH and @” パルス

療法(薬物療法)”/ TH)or ステロイドパルス/ TA) 17,548 3 #1 OR #2 118

CQ2 作成過程

付図2 CQ2 作成過程:文献検索フローチャートA

【SR-2 文献検索フローチャート】

Studies included in qualitative

synthesis(n = 0)

PubMed CENTRAL医中誌Embase PsycINFO® CINAHL Others(     ) 20 3 118

Total records identified through

database searching (n = 141) Additional records identified through other sources (n = 0)

Records screened (1

st Screening) (n = 141) Records excluded

(n = 141)

Full-text articles assessed for eligibility (2

nd Screening) (n = 0) Full-text articles excluded,

with reasons (n= 0)

Studies included in quantitative synthesis(meta-analysis)(n = 0)

付表11 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年

9 月,PubMed) CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステロイドパルス療法は推奨されるか?データベースPubMed日付2021/9/7検索者AT, TN

#検索式文献数

1 lymphocytic myocarditis[tiab] 294 2 Anti-Inflammatory Agents[tiab] 8,141 3 Glucocorticoids[tiab] 36,454 4 Immunosuppressive Agents[tiab] 8,405 5 Adrenal Cortex Hormones[tiab] 10,476 6 prednisolone[tiab] 29,172 7 dexamethasone[tiab] 60,226 8 hydrocortisone[tiab] 19,101 9 methylprednisone[tiab] 295 10 steroid[tiab] 140,692 11 immunosuppression[tiab] 64,290 12 betamethason[tiab] 24 13 budesonide[tiab] 2,649 14 fludrocortisone[tiab] 1,542 15 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 344,461 16 #1 AND #15 44付表12 CQ2 作成過程:データベース検索結果(2021 年

9 月,CENTRAL)

【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,ステロイドパルス療法は推奨されるか?データベースCENTRAL日付2021/9/2検索者AT, TN

#検索式文献数

1 MeSH descriptor: [Myocarditis] explode all trees 93 2 myocarditis 1,207

3 #1 OR #2 1,207

4 Anti-Inflammatory Agents 15,299

5 Glucocorticoids 7,047

6 Immunosuppressive Agents 6,639

7 Adrenal Cortex Hormones 2,632

8 prednisone 10,361

9 dexamethasone 13,062

10 hydrocortisone 9,795

11 steroid 17,135

12 corticosteroid 14,825

13 immunosuppressive 11,943

14 glucocorticoids 4,210

15 mineralocorticoid 1,304

16 betamethasone 2,744

17 budesonide 5,152

18 cortisol 11,924

19 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 68,553

20 #3 AND #19 77

付図3 CQ2 作成過程:文献検索フローチャートB

【SR-2 文献検索フローチャート】

Studies included in qualitative

synthesis(n = 0)

PubMed CENTRAL医中誌Embase PsycINFO® CINAHL Others(     ) 46 77 118

Total records identified through

database searching (n = 239) Additional records identified through other sources (n = 0)

Records screened (1

st Screening) (n = 239) Records excluded

(n = 239)

Full-text articles assessed for eligibility (2

nd Screening) (n = 0) Full-text articles excluded,

with reasons (n= 0)

Studies included in quantitative synthesis(meta-analysis)(n = 0)

付表13 CQ3 作成過程:データベース検索結果(PubMed)【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,大量免疫グロブリン療法は推奨されるか?データベースPubMed日付2022/6/14検索者TO, NN

#検索式文献数

1 acute myocarditis[MeSH] 7,224 2 fulminant myocarditis[MeSH] 1,154 3 lymphocytic[MeSH] 788,655 4 #1 and #3 611 5 #2 and #3 115 6 immunogloblin[tiab] 1,017,612 7 #4 and #6 107 8 #5 and #6 20付表14 CQ3 作成過程:データベース検索結果(CENTRAL)

【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,大量免疫グロブリン療法は推奨されるか?データベースCENTRAL日付2022/6/14検索者TO, NN

#検索式文献数

1 acute myocarditis[MeSH] 331 2 fulminant myocarditis[MeSH] 10 3 lymphocytic[MeSH] 24,370 4 #1 and #3 7 5 #2 and #3 2 6 immunogloblin[tiab] 14,937 7 #4 and #6 1 8 #5 and #6 0

CQ3 作成過程

付図4 CQ3 作成過程:文献検索フローチャート

【SR-2 文献検索フローチャート】

Studies included in qualitative synthesis

(n = 0)

PubMed CENTRAL医中誌Embase PsycINFO® CINAHL Others(     ) 127 1 4 NA NA NA NA

Total records identified through

database searching (n = 132) Additional records identified through

other sources (n = 5)

Records screened (1st Screening)

(n = 137) Records excluded

(n = 86)

Full-text articles assessed for eligibility

(2nd Screening) (n = 51) Full-text articles excluded,

with reasons (n= 51) ※ CT, meta analysis, RCT, Sys

Rev 以外の50 本を除外残1 本はKawasaki Disease

Studies included in quantitative synthesis

(meta-analysis)(n = 0)

付表15 CQ3 作成過程:データベース検索結果(医中誌)【SR-1 データベース検索結果】

CQ急性リンパ球性心筋炎の患者に対して,大量免疫グロブリン療法は推奨されるか?データベース医中誌日付2022/6/21検索者TO, NN

#検索式文献数1急性リンパ球性心筋炎13 2大量ガンマグロブリン療法123

3 #1 and #2 0

4免疫グロブリン279,722

5 #1 and #4 3

6 IVIG 7,947

7 #1 and #6 0

8高用量免疫グロブリン療法85

9 #1 and #8 1

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附

金

班長:永井 利幸協和キリンバイエル薬品ヴィアトリス製薬日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマ田辺三菱製薬副班長:猪又 孝元アストラゼネカノバルティスファーマバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイムメドトロニック小野薬品工業大塚製薬第一三共ノバルティスファーマ大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムメドトロニック副班長:河野 隆志バイエル薬品大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムノバルティスファーマ班員:浅海 泰栄テルモアボットメディカルジャパン班員:奥村 貴裕アストラゼネカ日本ベーリンガーインゲルハイムファイザーノバルティスファーマ小野薬品工業大塚製薬田辺三菱製薬第一三共班員:久保 亨ファイザー大日本住友製薬班員:田尻 和子バイエル薬品第一三共班員:藤野 剛雄ノバルティスファーマ大塚製薬アボットメディカルジャパン日本メドトロニックニプロ班員:真鍋 徳子キヤノンメディカルシステムズバイエル薬品キヤノンメディカルシステムズ班員:矢野 俊之大日本住友製薬住友ファーマアレクシオンファーマ協力員:太田 靖利GE HealthCare Technologies Inc.キヤノンメディカルシステムズ

付表16 2023 年改訂版 心筋炎の診断・治療に関するガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2020 年1 月1 日~2022 年12 月31 日)

* 敬称略 構成員区分ごとに五十音順

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附

金

協力員:佐藤 希美ヤンセンファーマ日本メドトロニックディーブイエックス協力員:辻永 真吾ほくやく・竹山ホールディングスメディカルシステムネットワーク外部評価委員:安斉 俊久アストラゼネカノバルティスファーマ第一三共小野薬品工業バイエル薬品大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイム田辺三菱製薬ボストン・サイエンティフィックジャパン日本ライフラインアボットメディカルジャパン武田薬品工業日本メドトロニック(2 講座)ウイン・インターナショナルバイオトロニックジャパンメディカルシステムネットワークほくやく・竹山ホールディングステルモ外部評価委員:小野 稔ニプロアボットメディカルジャパン日本メドトロニックサンメディカル技術研究所サンメディカル技術研究所Heartseed日本メドトロニックサンメディカル技術研究所ニコン外部評価委員:桑原 宏一郎Alnylam Japanアステラス製薬アストラゼネカノバルティスファーマノボ ノルディスク ファーマバイエル薬品ファイザーヤンセンファーマ協和キリン小野薬品工業大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイムEP クルーズアストラゼネカヤンセンファーマ興和日本ベーリンガーインゲルハイムフクダ電子長野販売大正製薬大塚製薬田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイムアボットメディカルジャパン(2 講座)

カーディナルヘルスジャパンテルモニプロバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパン(2講座)日本メドトロニック日本ライフライン

外部評価委員:坂田 泰史アストラゼネカノバルティスファーマバイエル薬品大塚製薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニックBiosense Websterブリストル・マイヤーズ スクイブアボットメディカルジャパンソニートーアエイヨーニプロロシュ・ダイアグノスティックス日本ベーリンガーインゲルハイム富士フイルム富山化学アボットメディカルジャパンエーザイジョンソン・エンド・ジョンソンバイエル薬品バイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパン興和小野薬品工業大塚製薬田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保

有・利益特許使用

料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その他顧問株特許研究費奨学寄附

金

外部評価委員:坂田 泰史(続き)日本メジフィジックス日本メドトロニック武田薬品工業外部評価委員:南野 徹フクダ電子アストラゼネカノバルティスファーマノボ ノルディスクファーマバイエル薬品興和住友ファーマ第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカルアボットメディカルジャパンアルバースエーザイエムシークロスウィルメディカルバイオトロニックジャパンボストン・サイエンティフィック ジャパンロシュ・ダイアグノスティックス塩野義製薬メディカル・ハーツ興和持田製薬新日本科学大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン武田薬品工業※法人表記は略

※以下の構成員については申告事項なし班 員:池田 善彦班 員:佐藤 琢真班 員:中村 一文班 員:松裏 裕行協力員:石川 裕輔協力員:大郷 恵子協力員:角南 春樹協力員:多田 篤司協力員:永野 伸卓協力員:馬場 裕一協力員:真玉 英生協力員:安田 和志以上

文献

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