石井 邦明石井 邦明山形大学医学部山形大学医学部

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循環器内科学循環器内科学

池田 隆徳池田 隆徳東邦大学大学院医学研究科東邦大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

赤尾 昌治赤尾 昌治国立病院機構京都医療センター国立病院機構京都医療センター

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循環器内科学講座循環器内科学講座

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臨床検査診断学講座臨床検査診断学講座

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小児心臓科小児心臓科

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再生医療学分野再生医療学分野

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循環器内科循環器内科

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村川 裕二村川 裕二帝京大学医学部附属溝口病院帝京大学医学部附属溝口病院

第四内科第四内科班員

協力員

班長2020 年3 月13 日発行

小野 克重小野 克重大分大学医学部大分大学医学部病態生理学講座病態生理学講座合同研究班参加学会

日本循環器学会   日本不整脈心電学会

日本小児循環器学会  日本心臓病学会  日本脳卒中学会

岩﨑 雄樹岩﨑 雄樹日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

(副班長) (副班長)

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循環器内科循環器内科

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循環器内科学循環器内科学

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心臓血管内科心臓血管内科

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循環器内科学分野循環器内科学分野(アドバイザー) (アドバイザー)

日本循環器学会/ 日本不整脈心電学会合同ガイドライン

2020 年改訂版

不整脈薬物治療ガイドライン

JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias

本ガイドライン発行後のあらたな知見をまとめたフォーカスアップデート版が発行されているので,併せて参照のこと

フォーカスアップデート版 不整脈治療(2024 年3 月8 日発行)

原田 将英原田 将英藤田医科大学藤田医科大学循環器内科循環器内科藤野 紀之藤野 紀之東邦大学医療センター大森病院東邦大学医療センター大森病院

循環器センター循環器センター

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循環器内科学循環器内科学筒井 裕之筒井 裕之九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

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井上   博井上   博富山県済生会富山病院富山県済生会富山病院

(五十音順,構成員の所属は2019 年12 月現在)

目次

改訂にあたって10 1. ガイドライン作成の背景(わが国における薬物治療の現状) ........................ 10 2. ガイドライン作成の基本方針 .............. 11 3. 推奨とエビデンスレベル .................. 11表1推奨クラス分類11

表2エビデンスレベル11表3 Minds 推奨グレード12表4 Minds エビデンス分類12

第1章不整脈の発生機序および抗不整脈薬の臨床薬理学(総論) 12 1. 不整脈の発生機序(異常自動能,撃発活動,リエントリー) .......................... 12

1.1 異常自動能 .......................... 12図1不整脈の発生機序(正常および異常自動能と撃発活動)

13 1.2 撃発活動(triggered activity) .......... 13 1.3 リエントリー ........................ 14図2機能的リエントリーにおけるleading circle 説, spiral wave reentry 説とローター

14 2. 抗不整脈薬の分類と作用機序(Vaughan Williams 分類,Sicilian Gambitの考え方) .............................. 15

2.1 Vaughan Williams 分類 .............. 15表5 Vaughan Williams 分類による抗不整脈薬の分類15

2.2 Sicilian Gambit の考え方 .............. 15表6 Sicilian Gambit の提唱する薬剤分類の枠組16 2.3 抗不整脈薬の作用機序 ................ 15図3リエントリー性不整脈における抗不整脈薬の作用

17 2.4 最近の考え方 ........................ 17 3. 薬物動態と薬力学(吸収・分布・代謝・排泄) ................ 17

3.1 薬物動態とは ........................ 17図4薬物の体内動態(吸収・分布・代謝・排泄) 18 3.2 吸収 ................................ 18表7経口抗凝固薬の薬物動態学的特徴(各社インタビューフォームより)

19 3.3 分布 ................................ 18 3.4 代謝 ................................ 19表8循環器薬の薬物代謝に関与するチトクロムP450 -代表的な基質,阻害薬と誘導薬

20 3.5 排泄 ................................ 19 3.6 特殊病態 ............................ 20図5腎障害時の薬剤投与設計式―Giusti-Hayton の方法

20 3.7 薬物血中濃度モニタリング ............ 21表9抗不整脈薬のおもな消失経路と薬物の体内動態パラメータ

21 4. 薬物の副作用とその対策(薬剤性QT 延長症候群を除く) ............ 21

表10 抗不整脈薬の副作用22

4.1 陰性変力作用による心不全発現 ........ 21 4.2 催不整脈作用 ........................ 22 4.3 心外性副作用 ........................ 23

第2章徐脈性不整脈24 1. 病態・臨床的意義 ........................ 24 2. 治療の基本的な考え方 .................... 24 3. 薬物治療の実際 .......................... 24表11 徐脈性不整脈に対する薬物治療25

3.1 アトロピン .......................... 24 3.2 交感神経作動薬 ...................... 24 3.3 テオフィリン ........................ 24 3.4 シロスタゾール ...................... 25

第3章期外収縮26 1. 上室期外収縮 ............................ 26

1.1 病態・臨床的意義 .................... 26 1.2 薬物治療の実際 ...................... 26表12 上室期外収縮に対するライフスタイルと薬物治療

26 2. 心室期外収縮 ............................ 27

2.1 心室期外収縮患者のリスク評価 ........ 27 2.2 特発性心室期外収縮 .................. 27 2.3 器質的心疾患に伴う心室期外収縮 ...... 27表13 心室期外収縮に対する薬物治療28

第4章発作性上室頻拍(房室回帰性頻拍・房室結節リエントリー性頻拍・特殊な発作性上室頻拍) 28 1. narrow QRS tachycardia の薬物による鑑別診断 ................................ 28表14 narrow QRS tachycardia の薬物による鑑別診断

2. 発作の停止  .............................. 29図6 narrow QRS を示す発作性上室頻拍停止のフローチャート

30 表15 narrow QRS を示す発作性上室頻拍停止30

3. 発作の予防 .............................. 31図7発作性上室頻拍予防のフローチャート31

表16 発作性上室頻拍の予防32

4. 特殊な上室頻拍 .......................... 32

4.1 マハイム束による房室回帰頻拍 ........ 32 4.2 接合部頻拍(非リエントリー性)........ 32

第5章心房細動33 1. 心房細動の疫学・病態生理・電気生理学的機序 ........................ 33

1.1 心房細動の疫学 ...................... 33表17 心房細動リスクの評価33 1.2 心房細動の病態生理 .................. 34図8心房細動の病態生理-心房リモデリングと血栓形成

35 1.3 心房細動の電気生理学的機序 .......... 35 2. 診断および治療の基本方針 ................ 36

2.1 心房細動の分類 ...................... 36図9心房細動の分類36

表18 心房細動の病型と定義37

2.2 心房細動の自覚症状,潜因性脳梗塞,塞栓源不明脳塞栓症 .................. 37表19 心房細動に関連する自覚症状の評価法37

表20 心房細動による自覚症状(modified EHRA スコア)

38 表21 ESUS の診断基準38

2.3 心房細動の検出 ...................... 38表22 心房細動の検出39

図10 植込み型心電図記録計での検査の適応となり得る潜因性脳梗塞の診断基準

40 2.4 心房細動の包括的管理 ................ 40表23 心房細動患者の診断と評価法41

表24 心房細動の臨床的問題点41表25 心房細動に対する5 段階の治療ステップ41

2.5 併存疾患の管理 ...................... 42表26 肥満を合併した心房細動患者の管理43

表27 OSA を合併した心房細動患者の管理43表28 CKD を合併した心房細動患者の管理44

3. 抗凝固療法 .............................. 44

3.1 リスク評価(塞栓症リスク・出血リスク).......................... 44表29 心房細動リスク評価45

表30 CHADS2 スコア45表31 CHA2DS2-VASc スコア46図11 CHADS2 スコア別脳梗塞発症率47表32 抗凝固療法未施行例の脳梗塞に対するハザード比(統合解析)

47 表33 CHADS2 スコアに含まれない因子の血栓塞栓症に対するリスク

49 図12 心房細動における抗凝固療法の推奨49表34 HAS-BLED スコア50

3.2 DOAC とワルファリン ................ 51表35 心房細動に対する抗凝固療法52

表36 非弁膜症性心房細動の腎機能に応じた抗凝固療法

表37 非弁膜症性心房細動に対するDOAC の用法・用量設定基準

53 表38 DOAC の平均的血中濃度と凝固検査の反応

55 3.3 除細動時の抗凝固療法 ................ 55図13 除細動時の経口抗凝固療法の推奨期間56 3.4 周術期(抜歯,消化管内視鏡,外科手術など)の抗凝固療法 .......... 56表39 心房細動患者の抗凝固療法における

出血リスクからみた観血的手技の分類

57 表40 心房細動患者における観血的手技施行時の

抗凝固療法

58 3.5 虚血性心疾患合併心房細動の抗血栓療法 .......................... 60

図14 虚血性心疾患合併心房細動に対する抗血栓療法の推奨期間

61 表41 虚血性心疾患合併心房細動に対する抗血栓療法62表42 血栓高リスクを有する患者の特徴62

3.6 出血時の対応(止血・中和薬など)...... 63図15 心房細動患者における抗凝固療法中の活動性出血への対応

63 表43 心房細動患者における抗凝固療法中の

出血時の対応

64 4. 心拍数調節療法 .......................... 65表44  心房細動に対する心拍数調節療法の薬物治療66

図16 頻脈性心房細動に対する心拍数調節療法の治療方針

67 4.1 急性期 .............................. 66 4.2 慢性期の経口薬 ...................... 67 4.3 心拍数調節における目標心拍数 ........ 68 5. 洞調律維持療法 .......................... 68

5.1 心房細動の停止(除細動).............. 68図17 心房細動に対する除細動施行のフローチャート69

表45 心房細動に対する除細動の適応70表46 心房細動に対する薬理学的除細動の適応71

5.2 心房細動の再発予防 .................. 72表47 薬物による心房細動再発予防73

図18 心房細動の再発予防のフローチャート74表48 臨床上有意な器質的心疾患を認めない患者に対する抗不整脈薬とその投与法

75 6. アップストリーム治療 .................... 75表49 心房細動の予防を目的とした基礎・併存疾患に対する治療

76 6.1 ACE 阻害薬とARB .................. 76 6.2 アルドステロン拮抗薬 ................ 76 6.3 スタチン ............................ 76 6.4 β遮断薬 ............................ 76 6.5 まとめ .............................. 77 7. 非薬物治療の適応とタイミング ............ 77

7.1 症候性心房細動に対するカテーテルアブレーション ............ 77図19 症候性心房細動の持続性に基づく洞調律維持治療のフローチャート

77 表50 心房細動に対するカテーテルアブレーション78

7.2 心不全(左室機能低下)を伴う心房細動に対するカテーテルアブレーション ...... 77 7.3 徐脈頻脈症候群に対するカテーテルアブレーション ............ 79 7.4 高齢者の心房細動に対するカテーテルアブレーション ............ 79

7.5 無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーション ............ 79 7.6 心拍数コントロール困難な心房細動に対する房室ブロック作成術 ............ 79 7.7 徐脈性心房細動に対するペースメーカ植込み .................. 79

第6章心房頻拍・心房粗動80 1. 心房頻拍 ................................ 80

1.1 病態 ................................ 80 1.2 治療 ................................ 80表51 心房頻拍における急性期治療81

表52  心房頻拍における予防的治療82

2. 心房粗動 ................................ 81

2.1 病態 ................................ 81 2.2 治療 ................................ 82図20 心血行動態が安定した心房粗動に対する洞調律復帰を目的とした薬物治療のフローチャート

83 表53 心房粗動における急性期治療(電気的除細動) 84表54 心房粗動における急性期治療(薬物治療) 84図21 心房粗動の再発予防を目的とした薬物治療のフローチャート

85 表55  心房粗動における予防的治療86

第7章心室頻拍86 1. 疫学・病態生理・電気生理学的機序 ........ 86

1.1 疫学 ................................ 86 1.2 病態生理・電気生理学的機序 .......... 87 2. 特発性心室頻拍 .......................... 87図22  おもな特発性心室頻拍の12 誘導心電図88

図23 特発性心室頻拍の停止および予防目的で使用される薬物の選択のフローチャート

89 表56 特発性心疾患に合併した心室頻拍に対する治療薬 89

2.1 発作の停止と予防 .................... 87 2.2 根治を見据えた治療法 ................ 87 3. 器質的心疾患に合併する心室頻拍 .......... 88表57 器質的心疾患に合併した心室頻拍に対する治療90

3.1 発作の停止 .......................... 88図24 器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍のモニター心電図

90 図25 器質的心疾患に合併する再発性/ 反復性の心室頻拍に対して使用される薬物の選択

91 3.2 発作の予防 .......................... 91 4. QT 延長を伴わない多形性心室頻拍 ........ 92図26 short coupled TdP のモニター心電図92

表58 多形性心室頻拍あるいはshort coupled TdP に対する薬物治療

93 4.1 多形性心室頻拍の停止 ................ 92 4.2 short coupled TdP の再発予防 ........ 93

第8章多形性心室頻拍・torsade de pointes 93 1. 先天性QT 延長症候群 .................... 93図27 多形性心室頻拍(TdP)のモニター心電図94

1.1 TdP 発生時の急性期治療 .............. 93 1.2 TdP 予防的治療 ...................... 94表59 先天性LQTS に対するβ遮断薬95 1.3 TdP 急性期治療 ...................... 95図28 先天性LQTS に対するTdP 予防・非急性期の薬物治療

95 表60 先天性LQTS に対するその他の薬剤(β遮断薬以外)

96 2. 二次性QT 延長症候群 .................... 96表61 二次性QT 延長症候群のおもな原因96

図29 先天性または二次性QT 延長症候群によるTdP 急性期の薬物治療

97 第9章特殊疾患に伴う心室細動・心室頻拍97 1. ブルガダ症候群・早期再分極症候群 ........ 97

1.1 ブルガダ症候群 ...................... 97表62 ブルガダ症候群に対する心室細動再発予防のための薬物治療

98 表63 ブルガダ症候群に対する薬物治療98

1.2 早期再分極症候群 .................... 98表64 早期再分極症候群に対する心室細動再発予防のための薬物治療

99 2. カテコラミン誘発多形性心室頻拍 .......... 99図30 CPVT 例のモニター心電図100

表65 CPVT の診断基準100

2.1 治療 ................................ 99表66 CPVT による心室頻拍/心室細動の急性期薬物治療

101 表67 CPVT の心室頻拍再発予防のための薬物治療101

3. その他の遺伝性不整脈(QT 短縮症候群など) .................. 101

3.1 QT 短縮症候群 .................... 101 3.2 薬物治療 .......................... 101表68 SQTS に対するキニジン102

第10章心室細動・無脈性心室頻拍・心停止102 1. 治療 .................................. 102図31 心室細動・無脈性心室頻拍に対する治療のフローチャート

103 図32 難治性心室頻拍・細動に対する左星状神経節ブロック施行方法

104 2. 抗不整脈治療 .......................... 103表69 心室細動・pVT に対するCPR 時の注射薬105

2.1 アミオダロン注射薬 ................ 103 2.2 ニフェカラント .................... 104 2.3 リドカイン ........................ 105 2.4 β遮断薬 .......................... 105 3. 心拍再開後の抗不整脈薬治療 ............ 105

第11章小児の不整脈106 1. narrow QRS 頻拍 ...................... 106

1.1 不整脈の機序と診断 ................ 106

1.2 治療 .............................. 106図33 小児持続性/反復性頻拍に対する頻拍発作の停止のフローチャート

107 図34 小児持続性/反復性頻拍における頻拍発作の予防のフローチャート

108 1.3 発作性上室頻拍の各論 .............. 107表70 小児患者におけるWPW 症候群の予防的治療109

表71 小児患者の接合部異所性頻拍に対する

急性期薬物治療110図35 小児患者の異所性心房頻拍/多源性心房頻拍の治療のフローチャート

110 2. wide QRS 頻拍 ........................ 111図36 小児患者の心室頻拍停止のフローチャート112

図37 小児患者の心室頻拍予防のフローチャート113

2.1 血行動態が不安定な場合 ............ 111 2.2 血行動態が安定している場合 ........ 111 2.3 心室頻拍の疾患各論 ................ 111表72 小児患者の心室性不整脈に対する薬物治療113 3. 先天性心疾患患者における不整脈 ........ 112

3.1 心房性不整脈 ...................... 114 3.2 心室性不整脈 ...................... 114 3.3 単心室およびフォンタン術後 ........ 114

第12章妊娠中の不整脈114

表73 妊婦,授乳婦などへの抗不整脈薬投与の安全性115

1. 上室期外収縮,心室期外収縮 ............ 115 2. 上室頻拍 .............................. 115 3. 心房細動,心房粗動 .................... 115 4. 心室頻拍 .............................. 116 5. 遺伝性不整脈疾患 ...................... 116 6. 徐脈性不整脈 .......................... 116

付録117

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】117表75 薬剤の胎児危険度分類基準(米国FDA 基準) 122表76 薬剤の胎児危険度分類基準(豪州医薬品評価委員会[ADEC]基準)

122 表77 授乳に関する薬剤危険度分類基準(Medications and Mothers’ Milk 2019)

123 表78 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【小児】124表79 各種経口抗凝固薬の適用,用法・用量125

付表 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 ................................................................ 126文献........................................................................................................ 131

(無断転載を禁じる)

推奨とエビデンスレベル

24 ACS acute coronary syndrome 急性冠症候群

ADME absorption, distribution, metabolism, excretion吸収・分布・代謝・排泄AHRE atrial high rate episode高頻度心房興奮

AIVR accelerated idioventricular rhythm 促進心室固有調律

APD action potential duration活動電位持続時間APTT activated partial thromboplastin time活性化部分トロンボプラスチン時間ARB angiotensin II receptor blockerアンジオテンシンII 受容体拮抗薬ATP adenosine triphosphateアデノシン三リン酸AVRT atrioventricular reciprocating tachycardia房室回帰性頻拍BMI body mass index肥満指数BNP B-type natriuretic peptide B 型ナトリウム利尿ペプチドCABG coronary artery bypass grafting冠動脈バイパス術CCr creatinine clearanceクレアチニン・クリアランスCKD chronic kidney disease慢性腎臓病COPD chronic obstructive pulmonary disease慢性閉塞性肺疾患CPR cardiopulmonary resuscitation心肺蘇生CPVT catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiaカテコラミン誘発性多形性心室頻拍DAD delayed afterdepolarization遅延後脱分極DAPT dual antiplatelet therapy抗血小板薬2 剤併用療法dTT dilute thrombin time希釈トロンビン時間

DOAC direct oral anticoagulant直接阻害型経口抗凝固薬

EAD early afterdepolarization早期脱分極

ES electrical storm電気的ストーム

ECA ecarin chromogenic assayエカリン色素形成法ESUS embolic stroke of undetermined source塞栓源不明脳塞栓症HBR high bleeding risk高出血リスク

HFpEF heart failure preserved ejection fraction左室駆出率が保たれた心不全HFrEF heart failure reduced ejection fraction左室駆出率が低下した心不全ICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器INR international normalized ratio国際標準比

LQTS long QT syndrome QT 延長症候群

LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率

OAC oral anticoagulant経口抗凝固薬

OSA obstructive sleep apnea閉塞性呼吸障害PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPEA pulseless electrical activity無脈性電気活動PJRT permanent junctional reciprocating tachycardia永続性接合部回帰頻拍PT prothrombin timeプロトロンビン時間

pVT pulseless ventricular tachycardia無脈性心室頻拍RAS renin-angiotensin systemレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系ROSC return of spontaneous circulation心拍再開rt-PA recombinant tissue-type plasminogen activator遺伝子組換え型プラスミノーゲン活性化因子SQTS short QT syndrome QT 短縮症候群

SR sarcoplasmic reticulum筋小胞体

TdP torsade de pointesトルサードドポアント

TIA transient ischemic attack一過性脳虚血発作

TTR time in therapeutic range INR 至適範囲内時間

Vd volume of distribution分布容積

VT ventricular tachycardia心室頻拍WPW Wolff-Parkinson-Whiteウォルフ・パーキンソン・ホワイト

略語一覧

改訂にあたって

「不整脈」は一般に「心臓の拍動が不規則のもの,速くなるもの,遅くなるものを指し,治療を必要とする場合と必要としない場合がある状態」と定義される.本ガイドラインでは,不整脈と不整脈に起因する諸疾患の予防と治療のための薬剤の使用方針を述べる.

1 ガイドライン作成の背景 (わが国における薬物治療の現状)

日本循環器学会の「不整脈薬物治療に関するガイドライン」は,2004 年に初版が公表され,2009 年に改訂が行われた1).いずれもSicilian Gambit の考え方に基づき,論理的な薬剤選択を基本とした内容であったが,不整脈診療にあたる医師には複雑すぎるという側面もあった.また,抗不整脈薬の薬理作用の応用や理論的実践のみでは,かならずしも正しい治療ができないことも経験されるようになった.

その一方で,近年では欧米諸国を中心として,大規模ランダム化比較試験(RCT)で明らかになったエビデンスに基づき,不整脈薬物治療を重視したガイドラインが発行されている.しかし,これらのRCT の多くは,欧米諸国が主体となって行われたものであり,使用できる薬剤や投与量に関してわが国の実情とは異なる.また,人種差や生活習慣の違い,遺伝的要因などを考慮すると,アジア人や日本人に直接その結果を当てはめることができないことも懸念される.これらの問題を解決するため,わが国独自のエビデンスを構築すべく,J-RHYTHM 試験を皮切りに,質の高い多施設共同臨床試験が多く計画された.さらに登録研究も全国規模で行われ,わが国独自の新たなエビデンスが構築されつつある.

夲ガイドラインでは,これらのエビデンスを1 つ1 つ精査して執筆者間で議論を重ね,現時点で実臨床に最適であり,かつ役立つものとするよう努めた.また,不整脈薬物治療を行う際に必要とされる薬物の作用機序や薬物動態の特性を理解することは,有効かつ安全な治療を実践するうえで必要不可欠である.第1 章では,Vaugham Williams分類とともにSicilian Gambit についても概説した.

旧版改訂時にくらべ,現在の不整脈薬物治療において大きく変わったことが2 点あげられる.第1 は,不整脈に対する薬物治療の目的の変化である.抗不整脈薬の使用目的は,単に不整脈の停止や発症の予防ではなく,患者の予後やquality of life(QOL)の改善にある.植込み型除細動器による心臓突然死予防効果は,薬物治療よりも優れていることが多くのRCT で示されている.カテーテルアブレーションは,不整脈の種類によっては根治が可能な,非常に優れた非薬物治療法である.しかし,不整脈の種類や基礎心疾患によっては,再発のリスクや費用対効果の側面により,非薬物治療の限界も指摘されている.

健康寿命の延伸が重要視されるわが国では,QOL 向上を目指した不整脈薬物治療はなくてはならないものである.非薬物治療と比較した数々のRCT の結果は,薬物治療の立場を低くするものではない.現実に薬物治療と非薬物治療を組み合わせたハイブリッド治療も多く行われていることからも,むしろ薬物治療の重要性を再認識させられたともいえる.抗不整脈薬にはわが国でしか使用できないものもあり,わが国でのエビデンスを十分に考慮しガイドラインに盛り込んだ.

第2 は,直接阻害型経口抗凝固薬の普及により,不整脈薬物治療の一環として,心房細動に対する抗凝固療法が大きく変遷してきたことである.心房細動は年々有病率が増加してきており,国民に周知されつつある疾病で,患者にとってもっとも有益で安全な治療が求められている.そのためには,リスク評価や抗凝固療法の対象となる疾患の定義が重要となる.

心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)

2)

では,人工弁を使用しない「僧帽弁修復術後」は非弁膜症性として扱われ,人工弁置換(機械弁・生体弁)は「弁膜症性」と定義されていた.それ以降弁膜症に関するエビデンスが相次いで発表されたことから,本ガイドラインでは,生体弁を用いた人工弁は「非弁膜症」と定義した.したがって,高度大動脈弁狭窄に対して施行される経皮的大動脈弁形成術も,生体弁を使用していることから「非弁膜症」として扱う.

近年の欧州心臓病学会,米国心臓協会(AHA),米国心臓病学会(ACC),米国不整脈学会(HRS),アジア太平洋不整脈学会のガイドラインでは,心房細動の血栓塞栓症のリスク評価にはCHA2DS2-VASc スコアが用いられている.しかし本ガイドラインではCHADS2 スコアを踏襲し,薬剤の選択やリスクの層別化などに用いることとした.

本ガイドラインは,現時点における標準的な日本人向けの薬物診療指針となるよう努めた.ガイドラインとは医師が実地診療において治療法を選択するうえでの「指針」であり,治療方針は各症例の病態を個別に把握したうえで主治医が下すべきものである.ガイドラインに一致しない治療法が行われたとしても,個々の症例での特別な事情を勘案した主治医の判断が優先されるものであり,決して訴追されるべき論拠をガイドラインが提供するものではない.

2 ガイドライン作成の基本方針

(1) 本ガイドラインは,循環器を専門とする医師を読者対

象とするが,他の内科領域や循環器に関連する救急医療の医師などの診療にも役立てるように作成した.また,ガイドラインを利用する医師がより簡便で理解しやすいように工夫し,不整脈薬物治療のフローチャートや図表を多く使用した. (2)本ガイドラインは,不整脈に対して薬物治療を積極的

に勧める目的で作成されたものではなく,あくまで不整脈診療の現場で薬剤選択をする際の参考となる標準的な治療指針である.最終的な薬物選択については,個々の症例に応じて主治医が判断することが重要である. (3)抗不整脈薬については,治療上重要もしくは使用頻度

が高いものを優先して列記し,使用実績が少ないものに関しては省略した. (4)ガイドラインでの薬剤選択については,エビデンスレ

ベルを考慮し優先順位をつけているが,わが国では保険適用が認められていない薬物も含まれており,該当箇所で毎回明記するようにした.

3 推奨とエビデンスレベル

本ガイドラインでは,まず欧米におけるエビデンスに基づいた資料を調査し,さらにエビデンスの水準を批判的に吟味した.加えてわが国における情報を収集し,それらを

班会議において班員および協力員の経験と意見に基づき検討した.推奨クラスとエビデンスレベルは,従来のAHA/ ACC/HRS ガイドラインに準拠して,各診断法・治療法の適応に関する推奨の程度をクラスI,II,IIa,IIb,III に,その根拠のレベルをレベルA,B,C に分類した(表1,表2).

また,公益財団法人日本医療機能評価機構のevidencebased medicine(EBM)普及推進事業(Minds)が診療ガイドラインの作成方法として公開している「Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007」に準拠した推奨グレードとエビデンスレベルも記載した(表3,表4)

2a).Minds 推奨

グレードは1エビデンスのレベル,2エビデンスの数と数のばらつき,3臨床的有効性の大きさ,4臨床上の適用性(医師の能力,地域性,医療資源,保険制度など),5害やコストに関するエビデンスを勘案して総合的に判断した.また,Minds エビデンス分類(治療に対する論文のエビデンスレベルの分類)は研究デザインによる分類で,複数の文献がある場合にはもっとも高いレベルを採用した.

本ガイドラインでは,個々の診断や治療内容について従来のAHA/ACC/HRS ガイドライン分類とMinds 分類の両者を併記したが,エビデンスレベルに関する考え方が基本的に異なるため,両者のエビデンスレベルに乖離がある場合もある.Minds エビデンス分類とMinds 推奨グレードはあくまでも参考としていただきたい.

表1 推奨クラス分類

クラスI手技・治療が有効,有用であるというエビデンスがあるか,あるいは見解が広く一致しているクラスII手技,治療の有効性,有用性に関するエビデンスあるいは見解が一致していない

IIaエビデンス,見解から有効,有用である可能性が高いIIbエビデンス,見解から有効性,有用性がそれほど確立されていない

クラス III手技,治療が有効でなく,ときに有害であるというエビデンスがあるか,あるいは見解が広く一致している

表2 エビデンスレベル

レベル A複数のランダム化比較試験,またはメタ解析で実証されたデータレベル B 1 つのランダム化比較試験,または非ランダム化研究(大規模コホート研究など)で実証されたデータレベル C専門家の意見が一致しているもの,または標準的治療

第1章 不整脈の発生機序および抗不整脈薬の

臨床薬理学(総論)

本ガイドラインでは,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)

3),遺伝性不整脈の診療に関するガイドラ

イン(2017 年改訂版)

4)との整合性について十分に配慮し

ている.発表時期の関係で採用されなかった新たなエビデンスについても内容を吟味し,改訂を行った.

表3 Minds 推奨グレード

グレード A強い科学的根拠があり,行うよう強く勧められる

グレード B科学的根拠があり,行うよう勧められる

グレード C1科学的根拠はないが,行うよう勧められる

グレード C2科学的根拠がなく,行わないよう勧められる

グレード D無効性あるいは害を示す科学的根拠があり,行わないよう勧められる(福井次矢他編,Minds 診療ガイドライン選定部会.Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007.2007. p16 2a)より改変)表4 Minds エビデンス分類

(治療に関する論文のエビデンスレベルの分類)

Iシステマティック・レビュー/ランダム化比較試験のメタ解析

II 1 つ以上のランダム化比較試験

III非ランダム化比較試験

IVa分析疫学的研究(コホート研究)

IVb分析疫学的研究(症例対照研究,横断研究)

V記述研究(症例報告やケースシリーズ)

VI患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見(福井次矢他編,Minds 診療ガイドライン選定部会.Minds 診療ガイドライン作成の手引き2007.2007. p15 2a)より改変)

第1章 不整脈の発生機序および

抗不整脈薬の臨床薬理学(総論)

1 不整脈の発生機序(異常自動能, 撃発活動,リエントリー)

不整脈の電気生理学的発生機序は,1興奮発生の異常, 2興奮伝播の異常に大別される.頻脈性不整脈については,前者には自動能の異常と撃発活動が,後者には興奮旋回(リエントリー)が含まれる.

1.1 異常自動能

心臓の生理的ペースメーカ組織である洞房結節と,心房筋の一部,肺静脈心筋,房室結節およびヒス- プルキンエ系組織の心筋は,自発的に電気的興奮を発生する特性を有しており,これを自動能とよぶ5).これらの心筋細胞では,

活動電位が終了した後の第4 相に,膜電位が徐々に浅くなる緩徐拡張期脱分極を示し(図1A),その形成には,複数の細胞膜イオンチャネルおよびトランスポーター電流の相互作用(膜電位クロック)と,筋小胞体と細胞質の間のCa2+循環(Ca2+クロック)が関与する.

交感神経緊張やカテコラミンによる心筋細胞のアドレナリンβ受容体刺激は,緩徐拡張期脱分極の勾配を急峻にし,自発興奮の頻度を増加させる.一方,副交感神経緊張によるアセチルコリン(ムスカリン)M2 受容体刺激は,緩徐拡張期脱分極の勾配を緩やかにするとともに,最大拡張期電位を深くすることにより,自発興奮の発生率を低下させる.

心房筋や心室筋細胞は通常は自発興奮を示さないが,さまざまな病態下で静止膜電位が浅くなると,緩徐拡張期脱

分極が生じ,自発興奮が発生する5).これを異常自動能とよぶ(図1B).異常自動能から発生する活動電位の立ち上がりには,Ca2+電流(ICa)が重要な役割を果たす.虚血状態の心筋では膜電位が浅くなり,心室筋やプルキンエ線維の異常自動能を機序とする自発興奮が発生することがある.

1.2 撃発活動(triggered activity)

撃発活動は,活動電位の発生が引き金となって,振動性の後脱分極(after depolarization)が生じ,それが活動電位発生の閾値に達すると,自発興奮が発生する現象である5).後脱分極には,早期後脱分極(EAD),遅延後脱分極(DAD)の2 種類がある(図1C,D).

EAD は,活動電位のプラトー相(第2 相)あるいは再分極相(第3 相)から発生する振動性の膜電位変化であり(図1C),内向き電流(遅延Na+電流:late INa,Ca2+電流: ICa,Na・Ca 交換体:INCX など)の増加,あるいは外向き電流(一過性外向き電流:Ito,遅延整流K +電流:IKr とIKs,内向き整流K+電流:IK1 など)の減少により生じる5).活動電位プラトー相では内向き電流と外向き電流の均衡がほぼ保たれており,わずかな内向き電流の増加によっても著しい活動電位持続時間(APD)の延長をきたし,EADが発生する.

この機序によるEAD は,QT 延長症候群におけるtorsade de pointes の発生トリガーとして重要であり,また, APD の延長を伴う不全心の不整脈発生にも関与する.徐脈や低K 血症などは,APD を延長し,EAD の発生を助長する(p.14 注を参照).活動電位再分極相から発生するEAD(phase 3 EAD)は,心房筋や肺静脈心筋などのAPD が短い心筋細胞でみられ,活動電位に伴う細胞質Ca2+濃度上昇(Ca2+ transient)が,再分極相の深い電位で大きな内向きINCX を発生させることにより生じる.

DAD は,活動電位再分極終了後の第4 相における膜電位振動であり,細胞内Ca2+過負荷をきたす状況で発生する5, 6)(図1D).細胞質および筋小胞体のCa2+が増加すると,筋小胞体から自発的にCa2+が放出され,それに呼応して一過性内向き電流(Iti)が生じ,DAD が発生する.Itiの主体は内向きINCX である.Ca2+過負荷をきたす要因としては,カテコラミン,ジギタリス,頻脈,低K 血症,虚血・再灌流などがあげられる.また,筋小胞体リアノジン受容体(Ca2+放出チャネル)の機能異常も,カテコラミン誘発多形性心室頻拍や,心不全,心房細動などに伴うDAD の発生を促す.プルキンエ線維では心室筋よりもDAD による撃発活動が発生しやすい.

Ca2+ transient

A:正常自動能(洞房結節) B:異常自動能(心室筋)

C:EAD による撃発活動D:DAD による撃発活動

活動電位第0 相第2 相

第3 相

第4 相

緩徐拡張期脱分極浅い膜電位Ca2+電流依存性の活動電位立ち上がり

緩徐拡張期脱分極

第0 相

第2 相(プラトー相)

phase 2 EAD phase 3 EAD第1 相

第3 相

第4 相第3 相(再分極相)第0 相

第1 相第2 相

第3 相

第4 相

細胞質Ca2+濃度DAD筋小胞体からの自発的なCa2+放出

0 mV

-80 mV

0 mV

-80 mV

図1 不整脈の発生機序(正常および異常自動能と撃発活動)

1.3 リエントリー

心臓興奮波が1 心拍ごとに消失せず,再び元の部位に戻ってきて,心筋細胞を再興奮させる現象をリエントリーとよぶ.リエントリーは,解剖学的な構造を基盤とする解剖学的リエントリーと,機能的な伝導ブロックの周囲を旋回する機能的リエントリーに分けられる.

解剖学的リエントリーの代表例は,ウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群の副伝導路と刺激伝導系を介する発作性上室頻拍や,心筋梗塞瘢痕や房室弁輪の周囲を旋回する心室頻拍や心房粗動である.解剖学的リエントリーでは,不応期の短縮あるいは興奮伝導速度の低下は,両者の積である波長(wavelength)を短縮し,リエントリー経路における興奮可能領域(興奮間隙)が拡大して,リエントリーの成立を促す[2. 抗不整脈薬の分類と作用機序(Vaughan Williams 分類,Sicilian Gambit の考え方)を参照].

機能的リエントリーは,細動や持続性頻拍の主要な機序である7).機能的リエントリーの成立機構として,(A) leading circle 説8)と,(B)spiral wave reentry 説7)が提唱されている(図2).

leading circle 説では,早期興奮の興奮波が先行興奮の不応期領域に向かって進行すると,不応期領域で一方向性ブロックが生じ,それを迂回するように興奮波の旋回が開始すると説明される.leading circle 機序によるリエントリーの中心領域では,心筋の興奮性が失われ,興奮波はこの中心領域に進入できない(図2A).また,リエントリー経路には興奮間隙がほとんど存在しないと考えられる.

一方,spiral wave reentry 説は,渦巻き型の興奮波(これをspiral wave とよぶ)の伝播特性に着目した考え方で,

渦巻きの中心付近では,興奮前面の著しい弯曲のため興奮波が伝播できなくなり,興奮波の前面がそれ自身の終末と接する点が生じ,この点を中心として,興奮波が旋回すると説明される8)(図2B).

機能的リエントリーによる興奮旋回(「ローター」とよぶ)は,1 ヵ所に定在する場合と,大きく移動する場合がある.心室におけるローターが1 ヵ所に定在して規則正しい旋回を続ける場合,その心電図波形は単形性頻拍を示し,不規則に移動する場合は多形性頻拍となる.また,ローターが多数に分裂した状態が細動に相当すると考えられる8, 9)(図2C).

活動電位プラトー相が一部の心筋で消失すると,プラトー相が保たれた心筋が,活動電位が早期に終了した心筋を再興奮させることがある.これをphase 2 リエントリーとよび,ブルガダ症候群や虚血心筋における不整脈発生に関与すると考えられる.

注:徐脈や低K 血症がEAD の発生を促す機序

心筋細胞のAPD は興奮間隔によって規定され,それが長いほどAPD が長くなる性質がある.このため,徐脈はphase 2 EAD の発生を促す.また,直前の興奮間隔が長い場合(心室期外収縮の代償性休止期の後など)もEAD の振幅が増大し,撃発活動が発生しやすくなる(short-long-short 関係).

低K 血症では,心筋細胞のK+電流(Ito,IKr,IK1)のコンダクタンスが低下するため,APD 延長によるEAD が発生しやすい.

ローターの旋回中心ローターの旋回中心

A:leading circle 説B:spiral wave reentry 説C:ローター(心室細動)

旋回興奮波

中心領域では心筋の興奮性が失われる渦巻き型の興奮波(spiral wave)

興奮波の前面と終末が接する点

興奮波の終末興奮波の

前面

波面の湾曲による伝導速度の低下

図2 機能的リエントリーにおけるleading circle 説,spiral wave reentry 説とローター(A:Allessie MA, et al. 1977 8)を参考に作図)

2.抗不整脈薬の分類と作用機序(Vaughan Williams 分類,

Sicilian Gambit の考え方)

2.1 Vaughan Williams 分類

1969 年に発表されたVaughan Williams 分類10)では,抗不整脈薬は4 つに分類される.I 群はNa+チャネル遮断薬,II 群は交感神経β受容体遮断薬,III 群は活動電位持続時間(APD)を延長する薬物,IV 群はCa2+チャネル遮断薬である.

その後,I 群薬には心電図に対する作用の異なる薬物が含まれていることが分かり,1979 年Harrison によりI 群薬が3 つに細分類された11).IA 群はPR 間隔,QRS 幅, QT 間隔が延長する薬物,IB 群はPR 間隔,QRS 幅には影響せず,QT 間隔が短縮する薬物,IC 群はPR 間隔とQRS 幅は顕著に延長するがQT 間隔には影響しない薬物である(表5).この違いはおもに薬物のチャネルへの結合・解離の速度に依存する.IB 群はチャネルへの結合・解離の速度がもっとも速く,収縮期に結合した薬物が拡張期にはチャネルから解離してしまうため,洞調律時の心電図のPR 間隔・QRS 幅には影響しない.IC 群はチャネルへの結合・解離の速度がもっとも遅く,拡張期が終わっても薬物がチャネルに結合しているので,洞調律時の心電図のPR 間隔・QRS 幅を延長する.IA 群はこの中間である.また,III 群薬のAPD を延長する作用はおもにK+チャネル遮断作用によることが明らかとなった12).IA 群のQT 間隔延長はAPD 延長により,これもK+チャネル遮断作用に

よる.

2.2 Sicilian Gambit の考え方

1970 年代から,欧米を中心に心筋梗塞後の突然死が社会的問題となった.心室期外収縮が突然死の指標となることから,I 群薬により心室期外収縮を抑制する治療が行われていた.1989 年,この有効性を検証するためにCAST試験13)が行われた.その結果は,I 群薬のフレカイニド, encainide がかえって心筋梗塞後の突然死を増やすという衝撃的なものであった.これを機にVaughan Williams 分類では抗不整脈薬の作用を十分反映しないとされ,1991年に欧州心臓病学会(ESC)が抗不整脈薬の電気生理学的および心電図に対する作用をSicilian Gambit の考え方としてまとめた14, 15).22 の抗不整脈薬のイオンチャネル,受容体,イオンポンプと,臨床効果・心電図に対する作用を表にまとめたものである16, 17)(表6).従来不整脈に対して使われていたが抗不整脈薬に分類されていなかったジギタリス,アデノシン三リン酸(ATP),アトロピンが抗不整脈薬に分類されたことも画期的であった.

2.3 抗不整脈薬の作用機序

抗不整脈薬の作用は,不応期,伝導速度,細胞の興奮性などの電気生理特性に対する作用から考える.これらの電気生理特性を受攻因子とよぶ.ある距離のリエントリー回路があり,その回路の一部が障害を受け興奮性が落ちているリエントリー性不整脈を例に,抗不整脈薬の作用を説明する(図3).

表5 Vaughan Williams 分類による抗不整脈薬の分類

分類作用代表薬I 群Na +チャネル遮断IA 群PR/QRS 幅中等度延長APD 延長キニジン,プロカインアミド,ジソピラミド,シベンゾリン,ピルメノールIB 群PR/QRS 幅不変APD 短縮リドカイン,メキシレチン,アプリンジンIC 群PR/QRS 幅高度延長APD 不変プロパフェノン,フレカイニド,ピルシカイニドII 群交感神経β受容体遮断プロプラノロール,メトプロロール,ビソプロロール,カルベジロール,ナドロール,アテノロール,ランジオロール,エスモロールほかIII 群APD 延長(K

+チャネル遮断)アミオダロン,ソタロール,ニフェカラント

IV 群Ca 2+チャネル遮断ベラパミル,ベプリジル,ジルチアゼム

障害部位近傍に到達したタイミングの早い興奮(期外収縮など)は,興奮性が落ちた障害部位を興奮させることができず,回路の一方向だけに伝播する.不応期と伝導速度の積は,不応期の間にどれだけ回路を進むことができるかを意味し,これを波長とよぶ.

波長=不応期×伝導速度実際のリエントリー回路の長さと波長の差を興奮間隙という.

興奮間隙=(リエントリー回路の長さ)-波長興奮間隙が存在すれば,逆行性に(反対方向より)興奮

が伝わってきたとき障害部位は不応期を脱しており興奮することができ(一方向性ブロック),リエントリーが成立する.興奮間隙が小さいとリエントリーが起こりにくく,逆に大きいとリエントリーは起こりやすい.

I 群薬は,Na+チャネルを遮断することにより障害部位の興奮伝導を抑制する.障害部位が興奮性を消失すると,リエントリー回路を巡ってきた興奮が障害部位を興奮させることができず(両方向性ブロック),リエントリーは成立し

表6 Sicilian Gambit の提唱する薬剤分類の枠組

薬剤イオンチャネル受容体イオンポンプ臨床効果心電図所見

Na + Ca 2+ K + I f α β M2 A1 Na +-K

+ ATPase

左室機能洞調律心外性PR QRS JT速い中間遅い

リドカイン〇●メキシレチン〇●プロカインアミド●A ● ●ジソピラミド●A ●〇●キニジン●A ●〇〇●プロパフェノン●A ●〇アプリンジン●I〇〇〇●シベンゾリン●A〇●〇〇ピルメノール●A ●〇〇フレカイニド●A〇〇ピルシカイニド●A〇ベプリジル〇● ● ?〇ベラパミル〇● ●〇ジルチアゼム●〇ソタロール● ●〇アミオダロン〇〇● ● ● ●ニフェカラント●〇ナドロール●〇プロプラノロール〇●〇アトロピン● ● ATP ■ ?〇ジゴキシン■ ● ●遮断作用の相対的強さ:〇低,●中等,●高■:作動薬臨床効果と心電図変化の方向:↑増大,↓減少,→不変A:活性化チャネルブロッカー(活性化状態イオンチャネルをブロックする薬物), I:不活性化チャネルブロッカー(不活性化状態イオンチャネルをブロックする薬物)速い・中間・遅い:チャネルに対する結合/ 解離速度(抗不整脈薬ガイドライン委員会編.抗不整脈薬ガイドライン:CD-ROM 版ガイドラインの解説とシシリアンガンビットの概念.2000 16)より)

ない(図3B).Na+チャネル遮断が不十分だと,障害部位の興奮性が残り,両方向性ブロックが成立しない.この場合,伝導速度低下による波長短縮で興奮間隙はかえって大きくなるため,リエントリーが起こりやすくなることがある(図3C).III 群薬は不応期を延長するので波長は長くなり,その結果,興奮間隙は減少するのでリエントリーは起こりにくくなる(図3D).IA 群薬は伝導速度と不応期の両方に影響するので,どちらの影響が強く出るかにより抗不整脈作用も催不整脈作用も示すことがある.

2.4 最近の考え方

Sicilian Gambit は,ESC が主体となり作成されたにもかかわらず,欧米で発表された最新の抗不整脈薬のガイドライン18–20)では取り上げられていない.心臓はさまざまな細胞から構成される.発現するイオンチャネル,受容体,イオンポンプなどの種類や量は,細胞ごと,たとえば心房と心室,心尖部と心基部,心内膜側と心外膜側では異なる.そのため,ある細胞のイオンチャネル,受容体,イオンポンプに対する作用をいくら詳細に解析しても,心臓の電気生理特性の全体像を反映できず,臨床不整脈に対する作用

も正確に反映しないのだろう.

最近では,抗不整脈薬を分類整理するためにはより簡潔なVaughan Williams 分類が用いられる.現代は,evidencebased medicine(EBM)の時代である.そこで,実際の抗不整脈薬治療の指針は臨床のエビデンスを重視して立てられる.Sicilian Gambit は,薬物選択の知識のために大きな示唆を与えた.Sicilian Gambit で抗不整脈薬として認められたジゴキシン,ATP,アトロピンはVaughan Williams分類I ~IV 群には属さず,その他の不整脈薬として扱われる.

3 薬物動態と薬力学 (吸収・分布・代謝・排泄)

3.1 薬物動態とは

薬物の体内での運命を薬物動態(pharmacokinetics)と

タイミングの早い興奮

(期外収縮)

タイミングの早い興奮

(期外収縮)タイミングの早い興奮

(期外収縮)

タイミングの早い興奮

(期外収縮)

A:リエントリー成立B:興奮性低下

C:伝導遅延D:不応期延長

障害部位興奮間隙=リエントリー回路の長さ-波長

波長=不応期× 伝導速度リエントリー回路両方向性ブロック

障害部位の興奮性消失(両方向性ブロック)

波長↓=不応期× 伝導速度↓

興奮間隙↑ =リエントリー回路の長さ-波長↓

波長↑=不応期↑× 伝導速度

興奮間隙↓ =リエントリー回路の長さ-波長↑

不応期↑

図3 リエントリー性不整脈における抗不整脈薬の作用

いい,吸収・分布・代謝・排泄(ADME)に分けられる.この過程で薬物の一部が作用部位に到達し,薬物受容体と結合して薬理作用を発揮する(図4).一方,薬物の受容体との結合と薬理作用の関係を薬力学(pharmacodynamics)という.薬の効果の発現には両者が密接に関わっている.

3.2 吸収

薬物を直接血管内に投与する場合と異なり,血管外投与では循環血液中に入るまでにいくつかの関門を通過しなければならない.経口投与では腸管で薬物が吸収された後,門脈に入り,肝臓を経て循環血液中に入る.循環血液中に入るまでの過程を吸収といい,薬物の物理化学的性状に影響される.投与された薬物が循環血液中に到達する割合を生物学的利用率(bioavailability)という.

消化管や腎尿細管には,薬物を細胞外に排泄する機能をもつP 糖蛋白が発現している.直接阻害型経口抗凝固薬(DOAC)はP 糖蛋白を介して,一部が消化管から排泄されるため,P 糖蛋白阻害薬(ベラパミル,キニジン,アミオダロン,アゾール系抗真菌薬,マクロライド系抗菌薬,ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害薬など)を併用すると生物学的利用率,血中濃度が上昇する.特にダビガト

ランやエドキサバンはベラパミル,キニジン,アミオダロンと併用する際は低用量を使用する.一方,P 糖蛋白誘導薬(リファンピシン,カルバマゼピンなど)を併用すると生物学的利用率,血中濃度が低下して薬理効果が十分得られないこともある(表7).

3.3 分布

薬物は循環血液中に入った後,体内の諸臓器・組織に移行する.分布容積(Vd)とは薬物の体内総量を血中濃度で割った値であり,薬物が血中濃度で均一に存在すると仮定した時に体内に分布し得る容積を示す.架空の値であるが,Vd が大きいということは血管外組織に存在する薬物量が多い,すなわち組織移行性が高いことを意味している. Vd が大きい抗不整脈薬としてジゴキシン(8.4 L/kg)やアミオダロン(106 L/kg)が知られており,前者はおもに骨格筋,後者は脂肪に分布する.

薬物は循環血液中に入ると血漿蛋白(アルブミンやα1酸性糖蛋白など)と結合する.作用部位に到達するのは蛋白と結合していない遊離形のみであり,遊離形と蛋白結合

経口投与血管内投与

吸収

排泄肝代謝

消化管吸収門脈

肝初回通過効果

胆汁排泄分布

組織

血液

薬理作用

腎排泄遊離形

遊離形薬物

薬物

薬物

尿中排泄作用部位

蛋白結合形

血漿蛋白

代謝物

薬物

図4 薬物の体内動態(吸収・分布・代謝・排泄)

形の比率が変われば,総血中濃度が同じでもその薬理効果は異なる.特に,蛋白結合率の高い薬物(80% 以上)では低蛋白血症や炎症などで蛋白結合率が変化すると,薬理効果が変わる可能性がある.

ワルファリンなどアルブミンと結合率の高い薬物は低アルブミン血症になると遊離形が増え,効果が強くなる.一方,リドカイン,ジソピラミド,プロプラノロール,ベラパミルなどはα1 酸性糖蛋白と結合するため,炎症があると遊離形が減り,効果が落ちる.

3.4 代謝

多くの場合,薬物は2 段階(第I・II 相)の代謝を受け,水溶性を増して腎臓から排泄される.第I 相反応は酸化,還元,加水分解などであり,肝臓のチトクロムP450 酵素(CYP)が重要な役割を演じている.第II 相反応はグルクロン酸抱合,硫酸抱合,アセチル抱合などであり,薬によりその代謝様式は異なる.CYP はいくつかの分子種に分かれ,各薬物によりどの酵素により代謝を受けるかが決まっている.抗不整脈薬の代謝において関係するのはおもにCYP2D6 とCYP3A4 である21)(表8) 22).

白人にはCYP2D6 の欠損者は5 ~10% 存在するが,日本人では1% 未満とまれである.しかし,日本人の約40%はCYP2D6*10 という変異遺伝子を有しており,この酵素の活性自体が低い23).また,CYP2D6 は一定濃度以上の薬物に対して,代謝速度が頭打ちになってしまう(飽和現象).そのため,薬物濃度が投与量に比例しない非線形の薬物動態を呈し,薬を増量すると用量比を超えた血中濃度の上昇が生じる.そのような薬としてアプリンジン,プロパフェノン,ベプリジルが知られている(表8)

22).

CYP3A4 で代謝される薬物としてCa 拮抗薬,アミオダロン,リバーロキサバンやアピキサバンなどのDOAC が知られている.CYP3A4 の欠損者はいないが,酵素活性は個人差が大きい.ジルチアゼムはCYP3A4 を阻害するため,CYP3A4 で代謝される薬物を併用するとその薬物血中濃度を上昇させることがある(表8)

22).一方,リファンピ

シンやカルバマゼピン,フェノバルビタールなどはCYP3A4 を誘導するため,CYP3A4 で代謝される薬物を併用するとその血中濃度が上がらず,薬理効果が十分得られないこともある21) (表8) 22).

なお,ワルファリンは光学異性体であるS- ワルファリンがR-ワルファリンより活性が高く,S-ワルファリンはおもにCYP2C9 で代謝される.解熱鎮痛薬,抗真菌薬,痛風治療薬,アミオダロンなどがCYP2C9 を阻害することから抗凝固作用が強くなり,リファンピシンやカルバマゼピン,フェノバルビタール,ボセンタンなどはCYP2C9 を誘導するため抗凝固作用が弱くなる(表8)

22).

3.5 排泄

抗不整脈薬はおもに腎臓,肝臓から排泄される.腎排泄には糸球体濾過と尿細管分泌の2 つの経路がある.糸球体濾過では分子量の小さな遊離形薬物が排泄される.一方,尿細管分泌にはアニオン(陰イオン)輸送系とカチオン(陽イオン)輸送系があり,プロカインアミドやピルシカイニドはカチオン輸送系で尿中に排泄される24).ジゴキシンはP 糖蛋白というトランスポーターを介して尿細管から尿中に排泄される.P 糖蛋白はキニジン,ベラパミル,アミ

表7 経口抗凝固薬の薬物動態学的特徴(各社インタビューフォームより)

ダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバンワルファリン

標的因子トロンビンXa Xa Xa II,VII,IX,X生物学的利用率(%) 6.5 66~112 50 62 ~99最高血中濃度到達時間(tmax) (時) 0.5~2 2~4 1~4 1~1.5 0.5トランスポーターP-gp(消化管) P-gp(消化管) P-gp(消化管) P-gp(消化管) P-gp(肝)蛋白結合率(%) 35 92~95 (アルブミン) 87 40~59 97 (アルブミン)代謝グルクロン酸抱合CYP3A4/CYP2J2 CYP3A4 CYP3A4(<10%) S 体:CYP2C9 R 体:1A2, 3A4腎排泄率(%) 80 33 25 50 <1除去半減期(t1/2)(時) 12~14 9~13 8~15 6~11 55~133プロドラッグ〇× × × ×

オダロンなどにより阻害を受けるため,これらの薬とジゴキシンを併用すると,P 糖蛋白によるジゴキシンの腎排泄が抑制されることでジゴキシンの血中濃度が上昇する21, 25).

尿中未変化体排泄率の高い(腎排泄型)抗不整脈薬としては,ピルシカイニド,ソタロール,ジゴキシン,シベンゾリンなどがある.

3.6 特殊病態

3.6.1 腎障害

腎障害患者では,腎排泄型薬物の投与量補正が必要である.特に尿中未変化体排泄率が>70% の薬物は腎障害の影響を強く受ける.腎機能の推定にはCockcroft-Gault式(mL/分),または日本腎臓病学会の日本人eGFR 推算式(mL/分/1.73 m2)を用いる.

腎障害患者での簡便な投与量調整法として,Giusti- Hayton の方法がある26)(図5).ただし,これは初期投与量設定の目安であり,投与を継続する場合は,血中濃度を測定して確認する必要がある.

3.6.2 肝硬変

薬物の肝代謝は,薬物代謝酵素および肝障害の重症度によって異なる.CYP2D6 による肝代謝は,重度の肝硬変(Child-Pugh 分類クラスC)から低下する27).一方, CYP3A4 による肝代謝は,Child-Pugh 分類クラスB の肝硬変から低下する28). 3.6.3 小児・妊産婦

新生児の薬物代謝酵素と腎機能は未発達で,2 歳前後まで単位組織容積・重量あたりの薬物除去能は学童期以降よりも低い.一方,思春期頃までの小児期では体重あたりの薬物除去臓器(肝臓,腎臓)の重量が成人より大きいため,成人投与量から体重換算で予測した投与量では少ない.

妊娠3 ~9 週の胎児は器官が形成される,薬物の催奇形性の絶対敏感期である.また,妊産婦に薬を使う場合,妊娠中における循環血漿量の増加,血中蛋白濃度の減少29),腎糸球体濾過率の増加,CYP2D6 など薬物代謝酵素の活性増加などを考慮する必要がある29).

小児および妊産婦の不整脈治療についての詳細は,第11 章(小児の不整脈)および第12 章(妊娠中の不整脈)を参照されたい.

表8 循環器薬の薬物代謝に関与するチトクロムP450 -代表的な基質,阻害薬と誘導薬

分子種基質阻害薬誘導薬CYP1A2プロプラノロール,メキシレチンメキシレチン,フルボキサミン喫煙

CYP2C9 S- ワルファリンアミオダロン,ブコローム,ベンズブロマロン,アゾール系抗真菌薬,シメチジンリファンピシン,フェニトインフェノバルビタール,カルバマゼピンボセンタン

CYP2D6アプリンジン,フレカイニド,メキシレチン,リドカイン,プロパフェノン,ベプリジル,プロプラノロール,メトプロロール,カルベジロールアミオダロン,キニジン,プロパフェノン,パロキセチン,シメチジン,デュロキセチン

CYP3A4ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬,アミオダロン,キニジン,ジソピラミド,リドカイン,ベプリジル,ジルチアゼム,ベラパミル,リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバンアミオダロン,ジルチアゼム,エリスロマイシン,クラリスロマイシンアゾール系抗真菌薬シメチジン,グレープフルーツジュースリファンピシン,フェニトインフェノバルビタール,カルバマゼピン赤字は抗不整脈薬.[2015 年版循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドラインからの変更点]CYP2C9 の阻害薬にブコローム,ベンズブロマロン,アゾール系抗真菌薬,シメチジンを追加,CYP2C9 の誘導薬にボセンタンを追加,CYP3A4 の基質にリバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバンを追加(日本循環器学会/日本TDM 学会.2016

22)より改変)

図5 腎障害時の薬剤投与設計式― Giusti-Hayton の方法

G =1-fe×(1-CCr(P)/CCr(N)) G:補正係数fe:尿中未変化体排泄率CCr(P):患者のクレアチニン・クリアランス(mL/分) CCr(N):正常腎機能クレアチニン・クリアランス(=120 ~130 mL/分,*:Jaffe 法測定なら100 mL/分)

1	 投与間隔を一定にして投与量を変更する場合D'(腎障害患者での投与量)=D(常用量)×G 2	 投与量を一定にして投与間隔を変更する場合T '(腎障害患者での投与間隔)=T(通常の投与間隔)/G

3.6.4 高齢者

高齢者では生理機能が低下しているため,薬物動態と薬力学(感受性)の変化を考慮する必要がある.特に高齢者では腎機能が低下しており,腎排泄率が高い薬物は腎クリアランスが低下し,消失半減期が延長する.

3.7 薬物血中濃度モニタリング

抗不整脈薬には血中濃度- 反応関係が認められ,かつ治療域が狭いため,薬物血中濃度モニタリングが保険適用となっている.実臨床における適切な使用や血中濃度値の解釈については循環器薬の薬物血中濃度モニタリングに関するガイドラインを参照されたい(表9)

22). 4 薬物の副作用とその対策(薬剤性 QT 延長症候群を除く)

抗不整脈薬の使用にあたっては,予想される副作用について十分な知識を得ておくことと,副作用予防に必要な検査を定期的に実施する必要がある(表10).抗不整脈薬のおもな副作用について述べる.

4.1 陰性変力作用による心不全発現

I 群薬はNa+チャネル抑制により心筋細胞内に流入するNa+が減少するため,Na・Ca 交換体を介して細胞外に排出されるCa2+が増大し,心筋収縮力が低下する.このため,心不全ではI 群薬は避けなければならない30).II 群薬のβ遮断薬は心機能の低下や徐脈,血圧低下を認めることがあり,少量から投与を始めて,症状や血圧,胸部X 線,

表9 抗不整脈薬のおもな消失経路と薬物の体内動態パラメータ

一般名分布容積(L/Kg)蛋白結合率

(%)主要消失

経路代謝の比率

(%)主代謝酵素

CYP尿中未変化

体排泄率(%)消失半減期

(時)参考血中濃

度治療域(μg/mL)

アミオダロン*1, *2 106 96肝100 3A4, 2C8 <1 14~107 日*4 0.5~2(?)ニフェカラント0.14 90肝90~抱合28~31 1~2 ― *5リドカイン*1, *2 1~2 70肝95~ 3A4 <10 1~3 2~5キニジン3 80~90肝70~90 3A4 20 6~8 2~5アプリンジン*2 3 95~98肝100 2D6 <1 1~2 日0.25~1

プロパフェノン*1, *2 3.7 75~88肝90~ 2D6 3 3~5 0.05~1 (?)ベプリジル*2 8 99肝95~ 2D6 <1 80 0.2~0.8メキシレチン5~12 70肝90~ 2D6, 1A2 6 10 0.5~2.0ジソピラミド0.6 20~75肝/ 腎40~50 3A4 48 5~9 2~5フレカイニド7~10 60肝/ 腎60 2D6 40 11~15 0.2~1プロカインアミド*2 1.7~2.4 15肝/ 腎40~50 NAT *3 60 2~3 4~10ピルメノール1~1.5 80肝/ 腎35 3A4(?) 20~30 7~10 0.4~(?)シベンゾリン7 70腎35 2D6 55~62 5~6 0.2~0.8ピルシカイニド1.5 35腎10 ― 75~86 4~5 0.2~0.9ソタロール1.2~2.4 10腎0 ― 75 7~11 ? *6 *1:活性代謝物あり, *2:非線形, *3:N- アセチル化転移酵素, *4:単回投与時は約13 時間, *5:コマーシャルベースでは測定されていない, *6:日本人(成人)用量での定まった値はまだないニフェカラント以外の上記薬物はすべて特定薬剤治療管理料を算定できる(日本循環器学会/日本TDM 学会.2016

22)より)

心電図をみながら投与量を調節する.IV 群薬の非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ベラパミル,ジルチアゼム)も細胞内Ca2+流入を抑える結果,心機能を低下させるので心機能低下症例では投与を控える.

4.2 催不整脈作用

抗不整脈薬により既存の不整脈の増悪や新たな不整脈の出現を認めることがあり,催不整脈作用とよばれる.心室性不整脈治療にI 群薬を用いると,心室期外収縮の増加,心室頻拍の持続時間の延長や頻拍周期の延長などを認めることがある.CAST 試験では,陳旧性心筋梗塞に伴う心室

期外収縮にIC 群薬を投与すると,プラセボ群にくらべて突然死が増加することが報告された13, 31).これはNa+チャネル抑制作用によって伝導速度が低下することによる催不整脈作用と陰性変力作用による心機能の悪化が考えられている.

心房細動では発作の停止や再発予防にI 群薬が用いられることが多いが,さまざまな催不整脈作用が発生することがある.IC 群薬を用いると,不応期が延長して興奮波長が長くなるとともに伝導遅延が増強して心房粗動に移行することがある.抗コリン作用をもつI 群薬では,房室伝導

表10 抗不整脈薬の副作用

心臓性副作用陰性変力作用I 群薬,II 群薬,IV 群薬催不整脈作用突然死陳旧性心筋梗塞ではIC 群薬で突然死増加心房粗動IC 群薬で心房細動が心房粗動に移行.抗コリン作用を持つI 群薬(シベンゾリン,ジソピラミドなど)で1:1 伝導の心房粗動誘発ブルガダ症候群I 群薬でブルガダ症候群の顕在化と心室細動誘発ペースメーカ不全I 群薬除細動閾値上昇I 群薬,アミオダロン(高用量)除細動閾値低下III 群薬QT 延長(TdP) IA 群薬,III 群薬,ベプリジル徐脈性不整脈II 群薬,III 群薬(アミオダロンとソタロール),IV 群薬ジギタリス中毒徐脈性不整脈,頻脈性不整脈誘発

心外性副作用前立腺肥大症抗コリン作用を持つI 群薬で悪化(尿閉)緑内障閉塞隅角緑内障では抗コリン作用を持つI 群薬で緑内障発作気管支喘息アデノシン製剤(ATP),非選択性β受容体遮断作用薬下肢浮腫IV 群薬全身倦怠,睡眠障害,うつ傾向,間欠性跛行II 群薬低血糖ジソピラミド,シベンゾリン甲状腺機能障害アミオダロン肺合併症アミオダロン,ベプリジル肝障害アミオダロン眼合併症(視神経炎)アミオダロン皮膚合併症(日光過敏症)アミオダロン消化器症状キニジン

が亢進して1:1 伝導の心房粗動を認めることがある.この場合は300 拍/ 分以上の頻脈となり危険なため,すみやかに洞調律化あるいは徐拍化を図らなければならない.

一方で,副伝導路症候群に合併した心房細動では,ジギタリス,Ca 拮抗薬やβ遮断薬などを使用すると房室伝導が抑制され,副伝導路を伝導しやすくなるため心室レートを増加させてしまう.このため,頻拍が持続するだけでなく,心室細動に移行する可能性がある.I 群薬はブルガダ型心電図を顕在化させるとともに,心室細動を誘発する場合がある.心臓ペースメーカ患者では,I 群薬によって心筋興奮性が低下する結果,ペーシング不全やセンシング不全が起きることがある.また,I 群薬やアミオダロンは除細動閾値を上げるため,電気的除細動が困難になる.一方で, III 群薬のソタロールやニフェカラントは除細動閾値を低下させることが知られている32).

IA 群薬やIII 群薬はK+チャネル抑制によるQT 間隔延長作用に伴うtorsade de pointes の危険性がある.特に,女性,低K 血症,低Mg 血症,心不全を認める場合は, QT 間隔延長作用がより顕著に現れる.I 群薬で伝導速度が低下するとQRS 幅が延長する.I,II,IV 群薬では,洞徐脈,洞停止,洞房ブロック,房室ブロックなどの徐脈性不整脈が起きることがある.ジギタリス中毒では,徐脈性不整脈(洞房ブロックや房室ブロック)も,頻脈性不整脈(ブロックを伴う心房頻拍,二方向性心室頻拍など)も発生する.II 群薬とIV 群薬を併用すると徐脈が増強するので控える.

4.3 心外性副作用

前立腺肥大症では抗コリン作用のあるI 群薬(キニジン,ジソピラミド,シベンゾリン,ピルメノール)によって尿閉に至る場合がある.また,閉塞隅角緑内障では同剤により眼圧が急激に上昇して視神経障害を起こすことがある.重症筋無力症では症状の悪化をきたすため,I 群薬は投与してはならない.アデノシン三リン酸(ATP)は気管支喘息を悪化させる.Ca 拮抗薬では下肢浮腫を,また,β遮断薬は全身倦怠,睡眠障害,気管支喘息,うつ傾向,間欠性跛行などを認めることがある.ジソピラミド,シベンゾリ

ンは用量依存性に低血糖を起こすことがある.

アミオダロンは,さまざまな心外性副作用を有する.おもなものは,甲状腺機能障害(機能亢進症と低下症),肺合併症(間質性肺炎など),肝障害,眼合併症(視神経炎),皮膚炎(光線過敏症)などである.このうち肺合併症は約3% に認められ33),死亡率は5 ~10% とされる34).投与開始後,数日で発生することがあるが,多くは12 ~60 ヵ月後にかけて増加する.加齢や高用量維持,活性代謝物であるデスエチルアミオダロンの血中濃度高値,治療前の肺拡散能低下などが危険因子とされる35).ジゴキシンは血中濃度の上昇に伴って心外性副作用の発現が増える.おもなものは,消化器症状(悪心,嘔吐,食欲不振,下痢など),中枢神経症状(錯乱,霧視,黄視,脱力,易疲労感,頭痛など)であるが,女性化乳房や血小板減少も報告されている36).

抗不整脈薬の副作用の早期発見,および経過観察に必要な血液生化学検査項目は,肝機能,腎機能,アルブミン,電解質(特に血清K+,Ca2+,Mg2+),B 型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)などである.心臓超音波検査では,器質的な疾患の有無を確認し,心機能を測定する.12 誘導心電図ではPR 間隔,RR 間隔,QRS 幅,QT 間隔に注意を払う.ホルター心電図で抗不整脈薬の効果判定とともに,洞停止,房室ブロック,新たな不整脈の発生がないかを確認する.

アミオダロンの投与に際しては,甲状腺機能やシアル化糖鎖抗原KL-6,サーファクタント蛋白-A やD などを調べる.肺合併症の検出には,呼吸音聴診と胸部X 線や胸部CT を撮像する.心不全患者では,臓器血流量や糸球体濾過率などが刻々と変化し,薬物動態に影響するため,思わぬ有害事象が出現することがある.I 群薬やアミオダロンは血中濃度が上昇すると副作用が発生しやすいことより,血中濃度モニタリングは副作用回避に役立つ29).また,腎不全や透析例にジゴキシンを使用する場合は,血中濃度のモニタリングを頻回に行い,投与量や投与間隔を調整することが必要である.

第2章 徐脈性不整脈

洞結節で生じた興奮は,房室結節,ヒス束,脚,プルキンエ線維などの刺激伝導系を伝導し,心臓の調律を制御する.徐脈性不整脈は,洞結節の機能障害による洞不全症候群と,房室結節以下の刺激伝導系の障害による房室ブロックに大別される.

1 病態・臨床的意義

心休止による脳虚血はめまい,眼前暗黒感,失神(アダムス・ストークス発作)を生じる.洞停止や高度房室ブロックが一過性であれば,症状が心休止によることを確認しにくい.洞不全症候群III 型では,先行する頻拍を動悸として自覚することもある.労作時の息切れや心不全症状により診断に至る洞不全症候群や房室ブロックもある.自覚症状を伴わないこともある.

2 治療の基本的な考え方

第1 度房室ブロック,運動選手や夜間睡眠中にみられる洞徐脈や第2 度房室ブロック(ウェンケバッハ型)などの無症候性の徐脈に治療適応はない.有症候性ではペースメーカの植込みが第1 選択となる.

薬剤や高K 血症など可逆性の原因があれば,原因そのものへの対処と,適宜一時的ペーシングを行う.一時的ペーシングは経静脈リードによる右室ペーシングに加え,より緊急ならパッチ電極による経皮的ペーシングも使用される.一時的ペーシングの開始まで,薬物治療を行うこともある.また,血行動態としてペースメーカ植込みが最適な状態であっても,患者の意思や全身状態によって薬物治療で代替する.一時的ペーシングや恒久型ペースメーカ植込みまでの薬物治療として,即効性を求めるときは静注薬を用いる.リスクやquality of life(QOL)などを勘案して中長期に経口薬による治療を行うこともある. 3 薬物治療の実際

徐脈性不整脈に対する薬物治療の適応の推奨とエビデンスレベルを表11 37–46)に示す.

3.1 アトロピン

迷走神経依存性の徐脈を疑う場合に使用される.緊急時には0.5 mg を静注するが,反復投与も可能である.ブロックが心房- ヒス束間あるいは房室結節内(AH ブロック)のとき,房室伝導の改善が期待される.アトロピンは洞結節の興奮頻度を増加させるため,心房レートが上昇する.ブロックがヒス束内あるいはヒス束下のブロック(HV ブロック)では,心房レートの上昇が房室伝導比の低下を招き,さらに心拍数が低下するおそれもある.

3.2 交感神経作動薬

緊急時やペースメーカ植込みまでの一時的治療としてイソプロテレノール0.01 ~0.03μg/kg/分の持続点滴が用いられる.アトロピンが無効の場合には,イソプロテレノールに先立って,アドレナリン(2 ~10μg/分)やドパミン(2 ~10μg/kg/分)の使用も積極的な選択肢に入る47).

3.3 テオフィリン

テオフィリンの静注や経口投与が,症候性の洞不全症候群や房室ブロックに有効と考えられている37–40).テオフィリンは,ホスホジエステラーゼの阻害作用に加え,アデノシン受容体遮断作用を持つ.アデノシンは,A1 プリン受容体を介してアセチルコリン感受性K+チャネルを活性化して,洞結節自動能や房室結節伝導能を抑制することから,アデノシンが関与する徐脈性不整脈に効果が期待される.アデノシンは虚血代謝産物であり,下壁心筋梗塞の急性

期・亜急性期に生じたアトロピン抵抗性の完全房室ブロックに対して,アミノフィリン(テオフィリン・エチレンジアミド)静注(150 ~300 mg を15 分以上かけて投与)により1:1 房室伝導(第1 度房室ブロック)に復帰しうる43–46).

器質的な伝導障害を欠きながら,発作性の高度房室ブロックによる失神を繰り返す比較的若年者(55 ± 19 歳)の症例群が報告されている48).この一群はアデノシン感受性が高いことが病態の背景にあり,テオフィリン経口投与が有効である48–50).テオフィリンの経口投与量は,欧米では600 mg/日以上37, 50)だが,わが国では200 ~400 mg/日40)で改善が得られている.なお,徐脈性不整脈に対する保険適用は得られていない. 3.4 シロスタゾール

シロスタゾールはホスホジエステラーゼの阻害薬で,細胞内のサイクリックAMP(cAMP)を増加させて,血管拡張作用や抗血小板作用を発揮する.洞結節の脱分極には電位依存性Ca2+チャネルの開口やペースメーカ電流(If)が関与するが,cAMP 増加は両者を活性化するため,陽性変時作用が期待される.

洞不全症候群へのシロスタゾール200 mg/日投与は平均心拍数を54/分から79/分に増加させ,最大RR 間隔を平均2.68 秒から1.96 秒に短縮している41).また,心不全症状を有する完全房室ブロック症例で,シロスタゾール200 mg/日が心室補充調律のレート上昇とB 型ナトリウム利尿ペプチド低下をもたらしている41).シロスタゾールは徐脈性心房細動の心拍数を上昇させる51, 52).テオフィリン同様,徐脈性不整脈に対する保険適用はない.

表11 徐脈性不整脈に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

ペースメーカ治療までの橋渡し治療としての交感神経作動薬,あるいはアトロピンの静脈内投与IIa C B Vペースメーカ植込み術を施行できない症候性の洞不全症候群・房室ブロックに対するテオフィリン

*あるいはシロスタゾール*の経口投与37–42) IIa C B IVb

下壁心筋梗塞の急性期・亜急性期に出現したアトロピン抵抗性の房室ブロックに対するテオフィリンの静脈内投与43–46) IIb C B V *:テオフィリン,シロスタゾールは徐脈性不整脈に対する保険適用は得られていない

第3章 期外収縮

1 上室期外収縮

心房や房室接合部などから発生する期外収縮を上室期外収縮という.上室期外収縮は健常人にも観察され,加齢とともに増加する.上室期外収縮が頻発しても血行動態の破綻はない.この不整脈のみなら予後は良好であるが,将来の心房細動発症との関連が注目されている.

1.1 病態・臨床的意義

健常人でも9 割以上に上室期外収縮を認めるが,多くは100 拍/ 日以下であり53),100 拍/日程度までは正常と考えてよい.カフェイン,アルコール,ストレス,疲労,慢性閉塞性肺疾患(COPD),心臓弁膜症,心筋症などで増加することもある.症状や血行動態への影響は少なく,治療対象となることはまれである.

器質的心疾患のない母集団でも,100 拍/ 日以上の上室期外収縮は新規心房細動発症の予測因子となる54).住民健診の心電図で上室期外収縮が記録された被験者は,心房細動と心血管死が有意に多く55, 56),またメタ解析では上室期外収縮が脳卒中,全死亡,心血管病,冠動脈疾患と関連することが指摘されている57).しかし,これらの発生率

はハザード比が有意に高くてもそれ自体は低く,上室期外収縮そのものの治療を勧める根拠とはならない.

脳梗塞は原因により心原性脳塞栓,ラクナ梗塞,アテローム血栓性脳梗塞などに分類されるが,全体の20 ~ 25% は原因疾患が明らかでなく,それらを潜因性脳梗塞(cryptogenic stroke)とよぶ.その大部分が塞栓性と考えられ,塞栓源不明の脳塞栓症(ESUS)というが,ESUSの既往例では上室期外収縮は臨床的意義を持つ.ESUS 患者においてホルター心電図で上室期外収縮が多い群では,その後の長時間心電図モニターで新規心房細動の発見率が高く,上室期外収縮1,000/日以上でおおよそ40% に新規心房細動が発見されている58, 59).こうした知見は,脳梗塞後の抗凝固療法の適応判断に参考となるかもしれない.

1.2 薬物治療の実際

上室期外収縮に対するライフスタイルと薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表12 13)に示す.通常,上室期外収縮は治療の必要はない.上室期外収縮がquality of life (QOL)を損なうときは治療も考慮されるが,安全性とのバランスが吟味されなければならない.上室期外収縮のリスクが小さいことや,カフェインやアルコール摂取などのライフスタイルの影響などの理解を促す.ときにβ遮断薬

表12 上室期外収縮に対するライフスタイルと薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

カフェイン・アルコール摂取を制限するI C C1 VI

症候性上室期外収縮患者にβ遮断薬を使用するIIa C C1 V

無症候性上室期外収縮患者に抗不整脈薬を使用するIIb C C2 VI

心筋梗塞を合併する上室期外収縮患者にI 群抗不整脈薬を使用する13) III B D II

が勧められるが59a),日中に増加するタイプでは有効性が期待される.メキシレチン以外のI 群抗不整脈薬(アプリンジン,シベンゾリン,ピルシカイニド,プロパフェノン,フレカイニドなど)も使用されることがあるが,器質的背景が乏しいことが前提となる.心筋梗塞や心機能低下があればI 群抗不整脈薬は予後を悪化させる可能性があり,勧められない13).

2 心室期外収縮

心室期外収縮は自覚症状が軽微なら,生活習慣の改善や軽い精神安定剤のみで経過をみることが多い.しかし,心室期外収縮が重篤な不整脈トリガーになる症例や60),また心室期外収縮の多い症例では心機能が低下することも報告されているため61),適宜,心室期外収縮のリスク評価を行う.

2.1 心室期外収縮患者のリスク評価

心室頻拍への移行や心臓突然死の可能性を除外するため,器質的心疾患,心機能,不整脈の出現様式(不整脈の頻度,出現のタイミング,連発の有無など),遺伝性不整脈の家族歴などを評価する.心筋梗塞後の心室期外収縮のリスクを念頭においたラウン分類62)は,現在のように再灌流治療がなされる以前に提唱されたものであるが,便宜上心筋梗塞以外の症例にも応用されている.単形性期外収縮の頻度が1 時間に30 個以上,多形性,3 連発以上,R on T 型,連結期の短いものはリスクが高い.

運動負荷テスト時の心室期外収縮増加も危険因子であり63),運動後のリカバリー時の多発も危険因子とする報告もある64).また,1 日に1 万個以上(10% 以上),QRS 幅が150 ms 以上65, 66),終日出現の心室期外収縮を認める症例67)では,心室期外収縮誘発性心筋症のリスクがある.いずれも感度と特異度には限界が大きい.心室期外収縮連結期の短いものや心室期外収縮発生時の肺動脈楔入圧の高い症例でのリスクが高いと報告がある68, 69).

2.2 特発性心室期外収縮

器質的心疾患を伴わない心室期外収縮は一般に予後はよい.自覚症状が軽微なら抗不整脈薬投与を行わない.自覚症状があり心室期外収縮の頻度が多く,多源性の場合にはβ遮断薬,Ca 拮抗薬による治療70, 71)を考慮するが,効果は限定的である72, 73).アミオダロン,ソタロール,一部の

I 群抗不整脈薬は,不整脈抑制に効果的であるものの,その催不整脈リスクや副作用も考慮すべきである.

2.2.1 流出路起源心室期外収縮

右室流出路起源がもっとも多く,左室流出路,房室弁輪部などからも発生する.細胞内Ca 過負荷による撃発活動の機序が多いと考えられる.自覚症状の強いときはβ遮断薬,Ca 拮抗薬,I 群抗不整脈が用いられることがある73).薬物治療が無効な場合には,カテーテルアブレーションが考慮される3).

2.2.2 乳頭筋起源心室期外収縮

特発性心室期外収縮の5 ~10% が左室前あるいは後乳頭筋起源,非リエントリー性で,右脚ブロック型を呈する.自覚症状や頻度により治療を考慮し,β遮断薬が用いられる.

2.2.3 束枝起源心室期外収縮(fascicular)

右脚ブロック左軸偏位型を示すことが多く,左脚後枝領域のCa 依存性組織におけるリエントリーあるいはプルキンエ線維からの撃発活動が疑われる.Ca 拮抗薬,β遮断薬,Na チャネル遮断薬(アプリンジン,メキシレチン)が用いられる.

2.3 器質的心疾患に伴う心室期外収縮

不整脈による自覚症状の強い症例や心室期外収縮の多い(総心拍数の10% 以上)症例では治療を考慮する.心室期外収縮が多い症例では,期外収縮の減少より心機能の改善を認めることがあり74, 75),β遮断薬,アミオダロン,メキシレチンなどが用いられる.CAST 試験では,心筋梗塞後にIC 群抗不整脈薬使用による予後の悪化が示された31).そのため器質的心疾患合併例や心機能低下例ではIC 群薬は禁忌であり,同様にIA 群薬も原則使用しない.低心機能例や高リスク例では,植込み型除細動器(ICD)やアブレーションの適応判断に,心室期外収縮の連結期や連発の有無などの発生様式や不整脈発生部位も勘案されうる.

心室期外収縮に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表13 31, 70, 71, 76–78)に示す.

2.3.1 虚血性心疾患

虚血性心疾患に伴う心室期外収縮の機序は,リエントリー,異常自動能,撃発活動が考えられる.

a.心筋梗塞急性期

急性冠症候群,特にST 上昇型心筋梗塞発症時には,心室性不整脈予防のためβ遮断薬が勧められる79).予防的なアミオダロン,リドカイン投与は推奨されない79, 80).冠血管疾患治療中には再灌流障害による心室期外収縮や促進心室固有調律(AIVR)が認められることがある.心室期外収縮多発,連発は心室細動出現に先行することがあり,アミオダロン,リドカイン,ニフェカラント,プロカインアミドなどを使用することがある. b.心筋梗塞亜急性期,慢性期

ときにアミオダロン81, 82),メキシレチン,ソタロールなどが使用される83, 84).IA 群およびIC 群抗不整脈薬は使

用しない.

2.3.2 心機能低下例

低心機能症例では,心不全に対する標準治療を行う.多発する心室期外収縮症例は高リスクである.ときにβ遮断薬,アミオダロン,メキシレチンを使用する.心室期外収縮の多い心不全患者において,β遮断薬やアミオダロンにより心機能が改善したとの報告がある76–78).

1 narrow QRS tachycardia の 薬物による鑑別診断

narrow QRS tachycardia の薬物による鑑別診断の推奨とエビデンスレベルを表14 85, 86)に示す.

房室結節伝導を抑制する薬物の中でアデノシン三リン酸(ATP)は,narrow QRS tachycardia に対して停止させる作用とともに,心房頻拍や洞性頻脈との鑑別に有用である.心房頻拍や洞性頻脈の場合には,房室結節伝導の抑制前後のP 波形に変化がないことで診断を確定することができる.房室結節伝導を抑制する薬物により,頻拍が心房波

(逆行性P 波)で停止した際には,順方向性房室回帰性頻拍(orthodromic AVRT)または房室結節リエントリー性頻拍が疑われる.心室波(QRS 波)で停止するものには,心房頻拍と他の房室結節依存性の上室頻拍が含まれるため心電図波形のみで鑑別するのは困難である.

ATP,ベラパミル,β遮断薬はいずれも静注により,選択的に房室結節の伝導を遅延させる.ATP は半減期がきわめて短いことから,上室不整脈の鑑別診断および停止目的に使用することが多く,急速静注で投与する85, 86).ATP は洞結節を抑制する作用もあり,洞不全症候群患者への投与は慎重に行うべきである.

表13 心室期外収縮に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

器質的心疾患のない症候性心室期外収縮患者に対するQOL 改善を目的としたβ遮断薬やCa 拮抗薬の投与70, 71) IIa B B II心室期外収縮頻発による心筋症患者に症状や左室機能改善を目的としたβ遮断薬やアミオダロンの投与76–78) IIa B B III心筋梗塞後の心室期外収縮患者に対してIA 群,IC 群抗不整脈薬の投与31) III B D II

第4章 発作性上室頻拍(房室回帰性頻拍・

房室結節リエントリー性頻拍・特殊な発作性上室頻拍)

I 群抗不整脈薬は,房室結節伝導を抑制するとともに,房室回帰性頻拍では副伝導路にも作用する.また,異所性自動能も抑制するために,12 誘導心電図のみでは,異所性心房頻拍との鑑別は困難である.房室結節リエントリー性頻拍の開始,維持は房室結節内の不応期と伝導速度のバランスに関連しており,このような性質に影響する薬物はこの不整脈の開始や維持に影響する.IA 群(プロカインアミド,キニジン,ジソピラミドなど) 87–90)およびIC 群薬(フレカイニド,プロパフェノンなど) 91)の抗不整脈薬は逆行性の速伝導路の伝導途絶を引き起こし,頻拍を停止させる.一方で,アトロピンやイソプロテレノールなどは逆行性の速伝導路や順行性遅伝導路の伝導を助長することで房室結節リエントリー性頻拍を誘発しやすくする92–94).

明らかな逆行性P 波(II,III,aVF で陰性P 波)がRP間隔>PR 間隔で認められる規則的narrow QRS 頻拍(long RP’ tachycardia)の鑑別診断には異所性心房頻拍,稀有型(fast-slow)房室結節リエントリー,永続性接合部回帰頻拍(PJRT)があげられる95).後の2 者は止まってもすぐに再発し,薬剤にも抵抗性のことが多い.PJRT は正方向性房室回帰性頻拍と同様のマクロリエントリー回路によって生じる96, 97).しかしながら,この回路に含まれる不顕性副伝導路は非典型的である.すなわち房室結節様の伝導特性をもち,逆行性伝導時間が長い.これは自律神経の緊張,カテコラミン,β遮断薬,ジゴキシンなどに反応する.

2 発作の停止 (図6,表15)

上室頻拍中の血圧は多くの場合,一過性低下の後に回復するが98),時に血行動態が破綻し,その場合はカルディオバージョンを行う.

血行動態が安定していれば,迷走神経刺激手技99–101)による停止を試みる.バルサルバ手技は息こらえを10 ~30秒行う.息こらえ解放後に迷走神経緊張が起こるが,この際下肢挙上を行うと効果が高まるとの報告がある99).頸動脈洞マッサージは頸動脈に血管雑音がないのを確認後,右

頸動脈洞に一定の圧を5 ~10 秒加える.無効なら左側を試みる.迷走神経刺激手技の有効性は頻拍の性状や術者の経験に左右されるため,迷走神経刺激手技を行わずに薬物治療を行う場合もある.

迷走神経刺激が無効またはこれを行わない場合は,第1にアデノシン三リン酸(ATP)の急速静注を行う(保険適用外)

102–104).ATP の代謝産物であるアデノシンは房室結節伝導を抑制するため,房室結節に依存する房室結節リエントリー頻拍や房室回帰頻拍を停止させる.ATP 5 ~10 mg の急速静注で開始し,無効の場合は20 mg まで増量して反復する(高用量では頻拍停止後の徐脈が強く出るときがあり注意).ATP の半減期は10 秒以下でただちに組織に取り込まれるため,心臓に十分量の薬剤を到達させるには10~20 mL の生理食塩水などで後押しをする.ATP 投与後に顔面潮紅や胸内苦悶,頭痛などが一過性に起きるので,あらかじめ患者に説明しておく.ATP は気管支収縮作用があり,気管支喘息患者では使用しない.

ATP が使用できない,またはいったん停止しても再発するときは,半減期が長く,房室結節を抑制するCa 拮抗薬(ベラパミル5 mg,ジルチアゼム10 mg)を5 分で静注する.ATP とCa 拮抗薬の効果はほぼ同等で,80 ~95% の例で発作を停止させる102, 103, 105).しかし,Ca 拮抗薬は心不全例では血行動態を悪化させる例があり,投与を避ける.

以上の治療が無効のときは,房室結節に依存しない心房頻拍の可能性が高く,I 群抗不整脈薬静注を行う.心機能低下例ではアミオダロン静注(保険適用外)も考慮する.

発作頻度が低い場合,患者自らが薬物を頓服して発作を停止させる方法がある.ベラパミル単独経口投与は有効性が証明されておらず106),ジルチアゼムとβ遮断薬を併用すると経口投与でも有効であったとの報告があるが107),内服後に失神を生じた例が含まれており,その安全性は十分検証されていない.wide QRS を示す発作性上室頻拍のうち,逆方向性房室回帰頻拍による場合は,房室伝導を抑制する薬剤の使用は避け,プロカインアミド,フレカイニドなどのI 群抗不整脈薬の投与を行う.

表14 narrow QRS tachycardia の薬物による鑑別診断の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

上室頻拍の鑑別のために,ATP *を急速静注投与する85, 86) I C C1 VI *:保険適用外,喘息患者には禁忌

表15 narrow QRS を示す発作性上室頻拍停止の推奨とエビデンスレベル*1

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

迷走神経刺激手技I B B II

ATP の急速静注投与*2 I A A I

血行動態が不安定,もしくは薬物治療に抵抗性を示す患者に対するカルディオバージョンI C B IVa

ベラパミルまたはジルチアゼムの静脈内投与*3, *4 IIa A B I上記薬剤が無効または使用できない患者に対するプロカインアミド,ジソピラミド

*4,シベンゾリン

*4,アプリンジン,ピルシカイニド*4,フレカイニド*4,アミオダロン

*2 の静脈内投与IIb C C1 V発作頻度が少ない患者に対する発作停止に有効であった抗不整脈薬の発作時頓服IIb C C1 IVb *1:wide QRS を示す発作性上室頻拍のうち,逆方向性房室回帰頻拍による場合は,ATP,ベラパミル,ジルチアゼム,β遮断薬は避け,プロカ

インアミド,フレカイニドなどのI 群抗不整脈薬の投与を行う(推奨クラスIIa,エビデンスレベルC,Minds 推奨グレード C1,Minds エビデンス分類V) *2:保険適用外*3:洞調律時に顕性WPW 症候群を認める場合は推奨クラスIIb *4:心不全が疑われる場合は投与を避ける*1:保険適用外

*2:心不全例を除く

迷走神経刺激手技

ATP 急速静注*1

ベラパミル静注

*2ジルチアゼム静注

*2カルディオバージョン

ジソピラミド静注*2シベンゾリン静注*2ピルシカイニド静注

*2フレカイニド静注

*2

プロカインアミド静注*2

アプリンジン静注アミオダロン静注*1

無効

いいえはい

無効または再発

無効または使用できない無効または使用できない

血行動態が不安定

図6 narrow QRS を示す発作性上室頻拍停止のフローチャート

3 発作の予防(図7,表16)

発作の持続時間が短く,症状の軽い例では再発予防治療はかならずしも必要ではない108).発作予防が必要な場合は,カテーテルアブレーションにより高い有効性(≧90%)と安全性をもって根治が可能であり,患者が希望すれば第1 に勧められる109, 110).アブレーションを希望しない例やアブレーションが不成功に終わった例では薬物による再発予防を行う.

ベラパミル,ジルチアゼム,β遮断薬は,頻拍発作の頻度と持続時間を減少させ,また安全性の高さから再発予防の第1 選択薬となる111–114).ただし顕性ウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群(間欠性WPW 症候群を含む)では,上室頻拍時に心房細動への移行が生じると副伝導路の伝導が促進されて心室細動発生リスクが高まる恐れがあり,勧められない.またベラパミル,ジルチアゼムは陰性変力作用があり,中等度以上の心機能低下例では使用しない.ベラパミル,ジルチアゼム,β遮断薬が無効または顕性

WPW 症候群などのため投与できない場合はI 群抗不整脈薬を用いる.わが国では多くの種類のI 群抗不整脈薬が使用可能だが,欧米で使用できるフレカイニド(成人では保険適用外),プロパフェノンの効果はよく検証されている111, 115–117).エビデンスレベルは劣るが,プロカインアミド118),ジソピラミド119),シベンゾリン120),アプリンジン121),ピルシカイニドも同様の効果が期待される.ただしジソピラミド,シベンゾリン,ピルシカイニド,フレカイニド,プロパフェノンは陰性変力作用があり,中等度以上の心機能低下例では用いない.

III 群抗不整脈薬のソタロール,アミオダロン(いずれも保険適用外)は心機能低下例でも使用可能で,上室頻拍発作の予防効果がある122, 123).しかし,催不整脈作用や心外性副作用など安全性に懸念があり,他剤が無効または使用不可の場合に投与を考慮する.

ジゴキシンは,上室頻拍の発作予防目的では比較的高用量で用いる必要がある114).高い血中濃度は予後悪化につながる懸念が指摘されており124),使用される機会は減少している.ジゴキシンは顕性WPW 症候群では禁忌だが,心機能低下例でも使用できる.

無効無効

望む望まない

カテーテルアブレーション

ジソピラミドシベンゾリンピルシカイニドフレカイニド

*1プロパフェノン

プロカインアミド

アプリンジンジゴキシン

ソタロール*1アミオダロン*1ベラパミルジルチアゼム

β遮断薬

発作性上室頻拍の根治療法

ありなし

無効ありなし

プロカインアミド

アプリンジン

無効

β遮断薬

中等度以上低下正常~軽度低下

心機能評価

顕性WPW 症候群顕性WPW 症候群

*1:保険適用外

図7 発作性上室頻拍予防のフローチャート

4 特殊な上室頻拍

4.1 マハイム束による房室回帰頻拍

心房- 束枝/ 心室間マハイム束による逆方向性房室回帰頻拍が最多で,近位部に房室結節様組織があるためアデノシン三リン酸(ATP)が発作の停止に有効である125, 126).発作の予防はアブレーションが根治治療となる.薬物治療を行う場合は,心房- 束枝/ 心室間マハイム束が房室結節と同様の薬剤反応性を示すため,顕性デルタ波を認めていてもベラパミルやβ遮断薬が使用できる127).

房室結節- 束枝/ 心室間マハイム束はまれな副伝導路で,正方向性または逆方向性の房室回帰頻拍を示す.房室結節を頻拍回路に含むため,ATP,ベラパミルが発作の停止に

有効である128).薬剤による予防はCa 拮抗薬,β遮断薬が有効と考えられる.

4.2 接合部頻拍(非リエントリー性)

発作の停止にβ遮断薬静注が有効である129).ベラパミルやプロカインアミド静注も効果が期待できる130).予防にもβ遮断薬,ベラパミルが使用できる130, 131).フレカイニド110, 132),プロパフェノン133) も有効だが,器質的心疾患例では原則使用できない.無効例や難治例ではアミオダロンも考慮する134).アブレーションは根治治療となるが,高周波を用いたときの房室ブロックのリスクが比較的高く(5 ~10%),リスク低減のため冷凍アブレーションも行われる(冷凍アブレーションではこれまでペースメーカを要する房室ブロックの報告例なし)

135–137).

表16 発作性上室頻拍の予防の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

高周波カテーテルアブレーションI B A II顕性(間欠性含む)WPW 症候群以外の患者に対するベラパミル*1,ジルチアゼム

*1,β遮断薬内服I A A IクラスI の治療が無効または行えない患者(顕性WPW 症候群など)に対するフレカイニド

*1, *2,プロパフェノン*1 内服IIa B B IIクラスI の治療が無効または行えない患者(顕性WPW 症候群など)に対するプロカインアミド,ジソピラミド

*1,シベンゾリン*1,アプリンジン,ピルシカイニド*1 内服IIa C C1 V

上記の治療が無効または行えない患者に対するソタロール*3 内服IIb B C1 II

上記の治療が無効または行えない患者に対するアミオダロン*3 内服IIb C C1 IVa

顕性WPW 症候群以外の患者に対するジゴキシン投与IIb B C1 II *1:中等度以上の心機能例を除く, *2:成人は保険適用外, *3:保険適用外

第5章 心房細動

1 心房細動の疫学・病態生理・電気 生理学的機序

1.1 心房細動の疫学

1.1.1 心房細動の有病率および関連危険因子

心房細動は臨床診療で遭遇するもっとも一般的な不整脈である.心房細動の有病率は,年齢が進むにつれて上昇する.また,脳卒中,心筋梗塞,心不全,および死亡などの心血管有害事象のリスクと関連する.そのため,心房細動により医療制度に課される負担は,65 歳以上の人口増に伴って増加すると予測され,心房細動の有病率および関連因子などの疫学的な情報は重要である.

心房細動の有病率は,年齢だけでなく,性別,人種,高血圧,心不全,冠動脈疾患,心臓弁膜症,肥満,糖尿病,慢性腎臓病,社会経済的要因などの状態により異なる138–142).心房細動の有病率は年々増加傾向にある.コミュニティベースのフラミンガム研究では,1958 ~67 年と1998 ~ 2007 年の間に,年齢調整された心房細動の有病率は,男性では1,000 人年あたり20.4 人から96.2 人へ,女性でも1,000 人年で13.7 人から49.4 人へと4 倍に増加したと報告されている143).しかし,心房細動有病率の増加は,高齢をはじめとする心房細動危険因子を有する割合の増加に加えて,無症候性心房細動の検出方法の改善に起因する可能性がある.その解釈には注意が必要である143).

わが国では日本循環器学会による疫学調査が行われ, 2003 年の定期健診の成績(40 歳以上の住民健診および企

業健診 630,138 人が対象)から,心房細動有病率は男女とも加齢とともに増加し,70 歳代では男性3.44%,女性1.12%,80 歳以上では男性4.43%,女性2.19% であった.この成績をわが国の人口にあてはめて計算すると,2005 年時点ではわが国で 71.6 万人が心房細動を有すると推定されている144).また,将来の人口予測を用いて計算すると, 2050 年には心房細動患者は約103 万人,総人口の約1.1%を占めると予測されている.

1.1.2 心房細動に関連する修正可能な臨床危険因子

修正可能な臨床的危険因子に対処することは,心房細動の長期的な発症リスクを低下させるか,または発症を遅らせる可能性がある.したがって,心房細動の発症を防止するためには,このような状態を特定し予防および治療することが重要である.ただし,単一の修正可能な危険因子を治療・除去した場合に心房細動リスクがどの程度減少するかについては明確でないことに留意すべきである(表17). a.高血圧

高血圧はもっとも広く受け入れられている心房細動の危険因子である138–142).心房細動症例の56.5% は,1 つ以上の危険因子を有しており,そのうちの高血圧がもっとも重要な因子であったと報告されている139, 145).また,持続的に上昇した収縮期血圧,ならびにより長期の降圧治療歴などの長期経過パターンの違いが心房細動の新規発症リスク増加と関連していると報告されている146).日本人を対象とした脳・心血管疾患の都市型コホート研究では,心房細動における収縮期血圧のハザード比は過体重でさらに上昇すると報告されている147).

表17 心房細動リスクの評価の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

年齢,性別,高血圧,心不全,冠動脈疾患,心臓弁膜症,糖尿病,肥満,睡眠呼吸障害,尿酸,喫煙,アルコール消費,リスクスコア,遺伝的素因を評価するIIa B B IVa

b.糖尿病

耐糖能障害を有する試験集団において,空腹時血糖値が18 mg/dL 増加するごとに心房細動発症リスクが33% 増加するという報告がある148).しかし,心房細動と糖尿病との明確な関連は示唆するエビデンスは少ない143, 148, 149).また,集中的な血糖コントロールによる心房細動の新規発症率の改善は認められていない150). c.肥満

肥満と心房細動との関連を示唆する報告は近年増加している.肥満患者は増加傾向であり143),肥満指数(BMI)の上昇は心房細動と有意な関連が認められている149).重要な点は,修正可能な危険因子の中で,心房細動の生涯リスクに影響を及ぼすもっとも顕著な危険因子は肥満であることである143, 149, 151).また,BMI の10 年間の変動と心房細動との関連を検討した研究では,男女ともに,BMI が低下すると心房細動リスクが減少し,BMI が上昇すると心房細動リスクの増加が認められている152). d.睡眠呼吸障害

睡眠呼吸障害と心房細動リスクとの関連を示唆する報告が近年増加している.メタ解析の結果から睡眠呼吸障害は心房細動リスクを高める可能性があり,その重症度が高いほど心房細動リスクが高くなることが認められている153, 154). e.尿酸

心房細動と尿酸との関連を明確に示唆するエビデンスは少ない.わが国の単一保健センターで定期健康診断を受けた325,771 人を対象に行われた横断研究では,血清尿酸レベルは男性および女性の両方において,他の心臓血管危険因子とは独立して心房細動有病率と有意に関連していた155).また,2004 年1 月から2010 年6 月までに,わが国の単一病院で定期健康診断を受け高血圧,糖尿病,脂質異常症,慢性腎臓病,および高尿酸血症または痛風と診断され,尿酸降下薬を内服していない日本人49,292 人を対象に行われた後ろ向き研究の結果では,心房細動に対し高尿酸血症は独立危険因子であった156). f.喫煙

心房細動に対し,喫煙は関連する危険因子として知られている139, 149, 157).また,心房細動を患う喫煙者の入院と死亡のリスクが高いと報告されている142).わが国の単一病院における入院患者を対象とした心房細動と喫煙およびタバコ全消費量との関連を検討した約2 年間の前向き研究では,現在の喫煙者およびBrinkman 指数≧800 の喫煙者は,他の因子とは独立して心房細動新規発症と関連していた.しかし,現在の喫煙者では,Brinkman 指数によってハザード比は異ならず,心房細動を予防するためには喫煙の中止の重要性が示唆されている158).

g.アルコール消費量

アルコール消費量の増加とともに心房細動リスクが増加することが,メタ解析の結果から示されている159, 160).1 日のアルコール摂取量が10 g 増えるごとに心房細動新規発症リスクが5% 上昇し,左房径が0.16 mm 拡大することが報告されている161).

1.1.3 心房細動の生涯発症リスク

心房細動の生涯発症リスクは,臨床リスクが1 つだけ存在しても大きく増加することが報告されている149).心房細動発症リスク評価のためのCHARGE-AF スコアは,年齢,人種,身長,体重,収縮期血圧および拡張期血圧,現在の喫煙,降圧薬の使用,糖尿病,および心筋梗塞および心不全の病歴などの臨床的危険因子に着目し,複数のコホート研究から開発された141).このスコアはその後,他の複数のコホートにおける心房細動発症リスク予測に有用であることが示されている162).

わが国でも通常の外来診療で容易に得られる過剰飲酒,現在の喫煙,非高密度リポ蛋白コレステロール,心房細動以外の不整脈,収縮期高血圧,過体重,冠動脈疾患などの伝統的なリスク要因を用いた心房細動の10 年間のリスクスコアが作成されている.他のコホートを使用したリスクスコアの外部検証の結果が待たれる145).

心房細動の生涯リスクは,臨床的危険因子に加え遺伝的素因の増加に応じて大きく変化する157, 163, 164).コミュニティベースのフラミンガム研究から,臨床的危険因子からなるCHARGE-AF スコアに,約1,000 個の心房細動関連の一塩基多型から遺伝的リスクスコアを作成し,遺伝的素因を加味した心房細動発生の長期的な可能性が報告されている157).高い遺伝的リスクスコアを有する個体の心房細動の生涯リスクは,CHARGE-AF スコアが低い場合であっても十分に高いことが示唆された.また心房細動は,遺伝的リスクスコアにかかわらず,CHARGE-AF スコアが高い個体では,低い個体にくらべより若年で発症すると推定された157).

1.2 心房細動の病態生理

肺静脈を含む心房においては,トリガー(心房細動の引き金となる期外収縮)となる異常興奮(自動能/ 自動興奮)の発生と,リエントリーが成立するための不整脈基質の形成が心房細動の発症・維持の病態である.不整脈基質の形成には危険因子による心房リモデリングと心房細動そのものによる心房リモデリングの2 つが重要である.心房リモ

デリングは伝導障害や不応期短縮を特徴とするイオンチャネルの変化に代表される電気的リモデリングと,心筋組織の線維化に代表される構造的リモデリングから構成される.心房リモデリングは心房腔の凝固系亢進による血栓形成に働く.心房リモデリングを惹起する危険因子として,図8に示すように高血圧・肥満・糖尿病や睡眠呼吸障害の合併が臨床上重要となる165).

1.2.1 心房筋の構造的リモデリング

器質的心疾患や高血圧,糖尿病などによる外的ストレス(1.1 心房細動の疫学を参照),心房の炎症性疾患,および心房細動そのものが原因となり心房の構造的リモデリングが生じる.リモデリングを担う病理学的変化としては,線維芽細胞の活性化,結合組織の増加,線維化などがある166–168).加えて,心房脂肪浸潤,炎症性細胞浸潤,心筋肥大,心筋壊死やアミロイド沈着も認められる.この構造的リモデリングは筋束の間の電気的解離と局所伝導の不均一性を生じ,リエントリーをもきたしやすくする169).

1.2.2 心房リモデリングと血栓形成

心房リモデリングによる心房収縮機能低下と心房拡大が左房内での血液のうっ滞を起こし,特に左心耳内において血栓易形成の環境を作る.また,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAS)の活性化170–173)や自律神経活動174–176)が血管障害から心房虚血を招き,心房リモデリングを悪化させる.一方で,心房リモデリングは血小板や炎症細胞の活性化とともに心房内皮表面での血栓形成因子の発現を促進することで,血栓形成状態の形成に関与する

177, 178).これらの心房局所ならびに循環凝固系の活性化が,持続の短い心房細動発生に伴う脳卒中リスクを生じる.

1.3 心房細動の電気生理学的機序

心房細動の電気生理学的機序として,トリガーとなる異常自動能と不整脈基質を作る電気的リモデリング,ならびに前述の構造的リモデリングが重要である.

1.3.1 トリガーとなる異常自動能

トリガーはリエントリーの引き金であり,洞結節以外の部位から発生する異所性の早期興奮と定義される.その約90% は肺静脈周囲に存在する肺静脈心筋スリーブとよばれる心筋組織から生じる.また一部は上大静脈領域や心房筋内にトリガーが存在する例もある.トリガーの発生機序は以下の通りである. a.カルシウム調節の異常と異所性興奮

異常な心房筋の細胞内カルシウム調節が筋小胞体(SR)からの拡張期のカルシウムリークを起こすことで,心房細動のトリガー発生に重要な役割を演じる.実際に心房細動ではCa 制御蛋白質が過剰リン酸化され,細胞内カルシウム上昇を起こし,自発的なカルシウム放出とそれを排出する方向に活性化するNa +-Ca2 +交換系によって内向き電流が発生し,遅延後脱分極179–183)から撃発活動が増加し異所性興奮と心房細動の促進に寄与する184).さらに交感神経の活性化が加わると細胞内カルシウムの増加が起こり,

凝固亢進血栓形成血小板・炎症細胞内皮障害

RAS・交感神経活性化

異常自動能遅延後脱分極早期後脱分極

異常自動能遅延後脱分極早期後脱分極交感神経活性化

トリガー

肺静脈

肺静脈心房

糖尿病肥満高血圧

睡眠呼吸障害

電気的リモデリング

副交感神経活性化不応期短縮

肥満高血圧睡眠呼吸障害

不整脈基質構造的リモデリング

伝導障害

睡眠呼吸障害

トリガー

図8 心房細動の病態生理-心房リモデリングと血栓形成

自動能や撃発活動が促進される185). b.心房細動の局所発生と維持

Haïssaguerre ら186)は肺静脈撃発活動による自動興奮が心房細動のトリガーとなり,肺静脈と心房筋の境界領域がリエントリー回路を形成し心房細動が持続する187, 188)ことを示した.この心房細動のトリガーと不整脈基質という構成は発作性心房細動患者に認められるが189, 190),持続性心房細動患者では明らかではない191). c.multiple wavelet 仮説と心房細動の発生源として

のローター(小さな興奮周期の非常に短いリエントリー) Moe ら176)は,心房細動では心房の筋層を通して無秩序に伝搬する複数の独立したwavelet によって不整脈を持続できることを報告した.多くの実験的臨床的観察がmultiple wavelet 仮説を支持している192).しかし心房細動の限局する興奮(異所性興奮,ローターや他の安定的なリエントリー経路)は離れた場所で細動的な伝導を起こすので,multiple wavelet による持続的心房細動と区別できない.

1.3.2 不整脈基質を作る心房筋の電気的リモデリング

心房細動が発作性から持続性へと進行する性質は“Atrial fibrillation(AF) begets AF” という概念で示される193).これは心房筋の電気的リモデリングによる心房不応期の短縮と周期長の短縮で説明される193, 194).心房内の興奮旋回路の数により心房細動の持続が決定されるが,興奮旋回路の長さが短いほど同時に存在する興奮旋回路の数が増し,心房細動が持続する(wave length 仮説)

195).この機序とし

て,まず頻回興奮によって生じる細胞内カルシウム過負荷に対する有効不応期の短縮が起こり,その後にCa2+電流のダウンレギュレーションと内向き整流K+電流のアップレギュレーションにより196, 197)心筋の不応期短縮が進行す

ることがあげられる.加えてINa ならびにIto の発現の減少が起こり,不応期短縮と伝導速度の低下が起こる.

一方で,副交感神経の活性化はアセチルコリン感受性K+チャネルを活性化して活動電位持続時間の短縮,不応期の短縮をきたし,リエントリー回路の形成を促進する198).

2 診断および治療の基本方針

2.1 心房細動の分類

心房細動の分類を図9,表18 に示す199, 200).心房細動は発作性心房細動で発症し,発作を繰り返しながら発作の頻度と持続時間が増し,やがて持続性および永続性心房細動に移行することが多い.しかし,はじめて診断された心房細動が自然停止せず持続性心房細動に移行することもある.ある瞬間ではすべての心房細動がいずれかの分類に該当する.

2.1.1 はじめて診断された心房細動

心房細動が心電図ではじめて確認されたものであれば,かならずしも真に初発であるかどうかを問わない.その後の経過によって,発作性,持続性,長期持続性,永続性のいずれかに分類される.はじめて診断された心房細動が7日を超えて持続していると判断される場合,自然停止する確率はきわめて低く,持続期間がどの程度なのか判断できない場合も多い.はじめて診断された心房細動が一過性で自然停止した場合,約半数の症例で数年間は再発しない.

図9 心房細動の分類(Fuster V, et al. 2011 199), Fuster V, et al. 2006 200)を参考に作図)

洞調律維持を考慮した場合

はじめて診断された

心房細動

発作性心房細動(持続7 日以内)持続性心房細動(持続7 日を超える)

⻑期持続性心房細動(持続1 年を超えるが洞調律維持を考慮し得る)

永続性心房細動(除細動不能なもの)

カナダで行われた前向き試験CARAF では201),はじめて診断された心房細動899 人が平均4.1 年間経過観察された.発症後1 年以内に約50% の例で再発がみられたが,残り50% の症例では再発はみられなかった.CARAF では,観察期間中に6 ~7% の症例が脳梗塞を発症した201).

2.1.2 発作性心房細動

治療の有無にかかわらず7 日以内に洞調律に復するものである.わが国の平均14 年にわたる長期観察データ202)では,発作性心房細動をおもにI 群抗不整脈薬で治療した場合,1 年あたり平均5.5% は治療抵抗性を示し持続性心房細動に移行した.

2.1.3 持続性心房細動

持続が7 日を超える心房細動である.過去の心電図記録がない場合には長期持続性心房細動との区別は正確には不可能である.薬理学的除細動が困難な症例も存在する.電気的除細動により94% の患者で洞調律に復帰したとの報告がある203).

2.1.4 長期持続性心房細動

1 年以上持続する心房細動である.永続性心房細動と違う点は,洞調律への復帰(電気的除細動やカテーテルアブレーション)を考慮し得ることである.

2.1.5 永続性心房細動

薬理学的ならびに電気的に除細動不可能と考えられる心房細動である.患者は心房細動を受容しており心拍数調節が行われることが多い.電気的除細動やカテーテルアブレーションなどの洞調律維持療法が試みられる場合は,長期持続性心房細動に分類し直すべきである.

2.2 心房細動の自覚症状,潜因性脳梗塞, 塞栓源不明脳塞栓症

2.2.1 自覚症状のスコア

心房細動に関連する自覚症状の評価法の推奨とエビデンスレベルを表19 に示す.心房細動に伴う自覚症状の有無および程度は患者の治療方針に大きく影響する.重症度を表す一般的な指標として,欧州不整脈学会(EHRA)のmodified EHRA スコアがよく用いられる(表20) 204).これは,当初のEHRA スコアのスコア2(症状はあるが日常生活に影響ない)を,2a(症状が気にならない)と2b(症状が気になり困っている)に分類したものである.心房細動による症状が気になり困っているかという点は治療方針に大きな影響を与えるので,2a,2b に細分類した点には意義がある.カナダから提唱されたカナダ心血管協会心房細動重症度(CCS-SAF)スケールが用いられることも多い205).

2.2.2 無症候性心房細動

わが国における単一施設研究で289 人の“ はじめて診断された心房細動” 患者の自覚症状をCCS-SAF スケールとEHRA スコアで調査した報告では,約40% の患者が無症候性であった206).Fushimi AF registry のサブ解析では207),心房細動(発作性+持続性)患者3,749 人中,1,971人(52.6%)が無症候性であった.発作性心房細動にしぼって多変量解析を行った場合,無症候性であった因子として,75 歳以上の年齢,脳卒中/ 全身性塞栓症の既往,男性,慢性腎臓病(CKD)が抽出された.一方,持続性心房細動患者にしぼった解析では,無症候性の発作性心房細

表18 心房細動の病型と定義

病型定義

はじめて診断された心房細動(first diagnosed)過去に診断されたことがない心房細動.はじめて心電図で確認されたもの発作性心房細動(paroxysmal)治療の有無にかかわらず7 日以内に洞調律に復する心房細動持続性心房細動(persistent)持続が7 日を超える心房細動

長期持続性心房細動(long-standing persistent) 1 年以上継続している心房細動.洞調律維持療法を考慮し得るもの永続性心房細動(permanent)洞調律維持療法を考慮しえない心房細動.除細動不可能なもの(Fuster V, et al. 2011 199), Fuster V, et al. 2000 200)を参考に作表)

表19 心房細動に関連する自覚症状の評価法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心房細動に関連する自覚症状の評価において, modified EHRA スケールを使用するIIa C B IVa

動でみられたような特徴的な因子は検出されず,有症候性患者に比し死亡率が高いという所見もみられなかった207).

2.2.3 潜因性脳梗塞と塞栓源不明脳塞栓症

脳梗塞は,ラクナ梗塞,アテローム血栓性脳梗塞,心原性脳梗塞の3 大病型に分けられるが,このいずれとも診断できない脳梗塞が一定の割合で存在する.このような脳梗塞をMohr は潜因性脳卒中(cryptogenic stroke)と名付けた208).潜因性脳卒中,より正確にいえば潜因性脳梗塞の多くが未検出の塞栓源疾患からの脳塞栓症と推測されることから,2014 年に塞栓源不明脳塞栓症(ESUS)という疾患概念が提唱された209).ESUS の診断基準を表21 209)に示す.ESUS の原因の1 つに未診断の心房細動(潜在性心房細動)が考えられる.

ESUS に潜在性心房細動がある程度以上含まれるのであれば,抗凝固薬のほうが抗血小板薬より脳梗塞再発予防に有用ではないかという仮説が成立する.この仮説を検証するためにNAVIGATE ESUS が行われた210).スクリーニングの7 日~6 ヵ月前に発症したESUS 患者7,213 人を,リバーロキサバン群(15 mg,1 日1 回投与)とアスピリン群(100 mg,1 日1 回投与)にランダム化して割り付け,平均11 ヵ月間観察した.有効性に関してリバーロキサバンの優越性は認められず,安全性に関して出血リスクはリバーロキサバン群で有意に上昇した.以上の結果を受けて本試験は早期に終了した210).

この結果の解釈は容易ではないが,心房細動の診断精度が向上したことにより,試験に登録された患者のESUS の主要な原因が心房細動でなかったことを示唆するのかもしれない.ダビガトランを使用した同様の試験(RE-SPECT ESUS)では,ダビガトランはアスピリンに比し有効性の優越性を示さず,安全性もアスピリンと同等であった211). 2.3 心房細動の検出

2.3.1 検脈,心電図

心房細動の検出における推奨とエビデンスレベルを表22 に示す.

検脈(pulse check)はもっとも簡易に行える心房細動検出法である.日本脳卒中協会と日本不整脈心電学会は,毎年3 月9 日を「脈の日」,3 月9 ~15 日を「心房細動週間」と定め,この期間を通じて,国民に心房細動の症状,脳梗塞の危険性と医学的管理による脳梗塞予防の必要性を広く知らせ,心房細動からの脳梗塞を予防する活動を行っている(http://www.shinbousaidou-week.org/).その中で脈の自己チェックの重要性を説いている.

2.3.2 モニター心電図,ホルター心電図,携帯型心電計, 植込み型心臓モニター心電計(挿入型心電図モニ ター)

脳梗塞をきたした患者においては,入院後の12 誘導心電図やモニター心電図で心房細動の存在が明らかになるこ

表20 心房細動による自覚症状(modified EHRA スコア)

modified EHRA スコア症状説明

1 なし(none)

2a軽度(mild)症状はあるものの日常生活に支障はなく,症状が気にならない2b中等度(moderate)症状があり,日常生活に支障はないものの,症状が気になり困っている

3 重度(severe) 症状が強く,日常生活に支障をきたしている

4 強い障害(disabling) 症状が非常に強く,日常生活が続けられない

下線部は当初のEHRA スコアからの変更点を示す(Wynn GJ, et al. 2014

204)より) © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0/), which permits non-commercial re-use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

表21 ESUS の診断基準

頭部CT またはMRI で診断された脳卒中がラクナ梗塞ではない虚血領域の頭蓋内外動脈に50% 以上の狭窄がない高リスクの心内塞栓源がないその他の特殊な脳卒中の原因がない(血管炎,解離,片頭痛/血管痙攣,薬物中毒など) (Hart RG, et al. 2014

209)より) Reprinted from The Lancet Neurol., Copyright (2014) , with permission from Elsevier. https://www.thelancet.com/journals/laneur/home

とが少なくない.EMBRACE は212),原因不明の虚血性脳卒中/TIA を発症した後,6 ヵ月以内に心房細動が記録されていない55 歳以上の572 人を,非侵襲的な携帯型心電計群(目標装着期間30 日)と24 時間ホルター心電図群に分けて観察した.90 日以内に30 秒以上持続する心房細動を検出できた率は,携帯型心電計群で280 人中45 人(16.1%)であり,ホルター心電図群の277 人中9 人(3.2%)よりも有意に高かった(P <0.001).

EMBRACE と同時期に,植込み型心電計の有用性を評価したCRYSTAL AF の結果も発表された213).この試験では原因不明の脳卒中またはTIA と診断されてから90 日以内の40 歳以上の患者441 人を,植込み型心電計群と対照群(医師の裁量で来院時に従来の心電図モニターを行う)に分けて36 ヵ月間観察した.6 ヵ月以内の心房細動検出率は植込み型心電計群が対照群に比し有意に高かった(8.9% vs. 1.4%,P <0.001).観察期間を12 ヵ月以内にすると,心房細動検出率はそれぞれ12.4% と2.0% であった(P < 0.001).

その後,脳梗塞またはTIA をきたした患者を評価した50 試験,11,658 人を対象としたメタ解析では,「初期治療室における心電図」,「入院中の心電図モニタリング/ ホルター心電図」,「外来での携帯式ホルター心電図」,「外来テレメトリー/ 体外装着型記録計/ 植込み型記録計」と順次測定することにより,心房細動をそれぞれあらたに7.7%, 5.1%,10.7%,16.9% に認め,4 期をあわせて23.7% の患者で潜在性心房細動を同定できたという214).当然のことであるが,モニタリングの期間が長くなるほど心房細動の検出率は上昇する.しかし,脳梗塞発症後,1 ~2 年以降に検出された心房細動がその患者の脳梗塞発症に真に関与していたかという点を疑問視する意見も少なくない.

2016 年からわが国においても潜因性脳梗塞の診断(心房細動の検出)に植込み型心電計が保険適用となった.日本脳卒中学会は,植込み型心電計の適応となり得る潜因性脳梗塞患者の診断の手引きを公表した215).図10 215)に植込み型心電図記録計での検査の適応となり得る潜因性脳梗塞の診断手順を示す.

2.3.3 デバイス植込み患者

ペースメーカや植込み型除細動器(ICD)を植込まれた患者では,心内心電図の解析でAHRE を検出できる.これらの多くは心房細動であることが推定される.ASSERT試験は216),過去8 週間以内にペースメーカまたはICD を植込まれた2,580 人(65 歳以上,治療を要する高血圧の既往例)を3 ヵ月間観察してAHRE(>190/分,6 分以上)の有無を確認し,その後平均2.5 年追跡した.3 ヵ月間に261 人(10.1%)で無症候性AHRE が検出された.追跡期間中の脳梗塞/ 全身性塞栓症の発症率は,無症候性AHRE 検出群では11/261 人(1.69%/年)で,非検出群より高かった(40/2,319 人,0.69%/年,P =0.007).

このデバイスに記録されるAHRE については,どのくらい持続すると脳梗塞/ 全身性塞栓症のリスクとなるのかという点が議論になった.ASSERT のサブ解析では217),無症候性AHRE の持続が,6 分以上6 時間未満の患者,6 ~ 24 時間の患者,24 時間以上の患者に分けて解析したところ,24 時間以上持続した群においてのみ脳梗塞/ 全身性塞栓症のリスクが有意に高かった(ハザード比3.24,P = 0.003).

表22 心房細動の検出における推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

65 歳以上の高齢者における定期的な検脈および心電図検査I A A I脳梗塞/ 一過性脳虚血発作(TIA)既往患者における短時間心電図記録とその後の長期間心電図モニター(72 時間以上,体外式) I B B IVa 75 歳以上の高齢者および脳梗塞高リスク患者の系統的な心電図スクリーニングIIa B B IVa潜因性脳梗塞患者への非侵襲的長時間心電図モニターまたは植込み型心電計IIa B B IIデバイス植込み患者における高頻度心房興奮(AHRE)の確認AHRE が検出された場合は心電図で心房細動の有無を確認し,心房細動と診断された場合,脳卒中リスクに応じて治療開始I B B IVa

2.4 心房細動の包括的管理

2.4.1 心房細動患者の診断と評価法

心房細動の診断には,心電図で心房細動が記録されることが必須である.ほぼすべての心房細動患者は継続的なフォローアップを要する.個々の患者に応じた管理プランを実行するだけでなく,患者の話をよく聞くことも大切である.心房細動患者の診断と評価法における推奨とエビデ

ンスレベルを表23 に示す.

2.4.2 心房細動の臨床的問題点

心房細動による臨床的問題点を表24 19)に示す.心房細動患者の死因として,脳梗塞よりも心不全死や突然死が多い.心房細動患者の10 ~20% が毎年,何らかの理由で入院している.また,多くの心房細動患者において,動悸症状あるいは合併する心不全症状によってQOL が阻害されている.心房細動患者の20 ~30% に左室機能障害が認められる.症例によっては急速な左室機能障害を呈する.

その一方で,長期に持続する心房細動であるにもかかわらず,左室機能が完全に保持される患者もいる.このような患者では左房径の拡張もあまりみられない.心房細動と認知症の関連は最近大きな注目を集めている.たとえ抗凝固療法を行っていても,認知機能低下や血管性認知症が生じ得る218).

2.4.3 5 段階の治療ステップ

本ガイドラインでは,心房細動患者の急性期および慢性期の管理として5 段階の治療ステップを提唱する19)(表25).

第1 段階:急性期に適切な心拍数調節または洞調律維持を行い,血行動態を安定させる.

第2 段階:好ましくない増悪因子を管理する.すなわち,生活習慣を改善し,基礎心疾患を管理することで心血管リスクの減少を図る.

第3 段階:脳梗塞のリスクを評価し,リスクのある患者には経口抗凝固薬を投与する.これによって脳梗塞を予防する.

第4 段階:心拍数を判定する.これはおもに持続性および永続性心房細動患者が対象になる.適切な心拍数調節を行い,症状の改善と左室機能の保持を図る.

第5 段階:心房細動による症状を評価する.これを基に,洞調律維持のための抗不整脈薬,電気的除細動,カテーテルアブレーション,外科的手術の適応を判断する.これによって症状の改善を図る.

患者にとっての利点は,第1 ~4 段階は生命予後改善が得られること,また第1 ~5 段階はQOL,自立的社会的機能の改善が得られることである.CASTLE-AF 219)では,心不全を合併した心房細動症例において,エンドポイントを全死亡および心不全増悪による入院とした場合,薬物治療に比しカテーテルアブレーションの優越性が示された. CABANA では,心房細動患者において,カテーテルアブレーションは薬物治療にくらべ,全死亡,後遺症のある脳

図10 植込み型心電図記録計での検査の適応となり得る潜

因性脳梗塞の診断基準(日本脳卒中学会脳卒中医療向上・社会保険委員会潜因性脳梗塞患者手引き作成部会.2016 215)より)

問診(本人または目撃者),

診察

頭部MRI

特殊な血液検査など

経食道心エコーないし大動脈CT,右左短絡検査,下肢静脈

エコー

12 誘導心電図,24 時間以上の心電図モニタ,経胸壁心エコー

カテーテル血管造影,MRA, CTA,頸部超音波のいずれか

植込み型心電図記録計の使用を検討

非脳梗塞・ラクナ除外

アテローム血栓性

心原性脳塞栓症

大動脈原性・奇異性

他の確定された原因

による脳梗塞

除外

除外

除外

除外

脳梗塞を疑う

潜因性脳梗塞

表23 心房細動患者の診断と評価法における推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心房細動診断のための心房細動時の心電図の記録I C A VI心房細動患者における心血管系全般評価(病歴,臨床検査,併存疾患) I C A VI管理・治療方針決定のための経胸壁心エコー図検査I C A VI

心拍数調節の正確な評価を目的とした長時間心電図モニターIIa C B VI

表24 心房細動の臨床的問題点

イベント心房細動との関連死亡死亡率上昇(特に突然死,心不全,脳卒中による心血管死)脳梗塞全脳梗塞の20~30% が心房細動による.潜在性の発作性心房細動からの脳梗塞診断例が増加している入院心房細動患者の10~40% が毎年入院しているQOL他の心血管疾患とは関わりなく,心房細動患者のQOL は低下する

左室機能障害と心不全全心房細動患者の20~30% に左室機能障害が認められる.多くの心房細動患者で左室機能障害が引き起こされるか,または増悪する.一方で,長期に持続する心房細動にもかかわらず,左室機能が完全に保持される患者もいる認知機能低下/ 血管性認知症たとえ抗凝固療法を行っていても認知機能低下や血管性認知症が生じうる.心房細動患者では非心房細動患者にくらべ白色病変が多く認められる(Kirchhof P, et al. 2016 19)より) Translated and reprinted by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the ESC are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Japanese Circulation Society is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

表25 心房細動に対する5 段階の治療ステップ

ステップ内容目的患者にとっての利点

第1:急性期の管理洞調律維持心拍数調節血行動態の安定化QOL自立的社会的機能改善生命予後改善

第2:増悪因子の管理生活習慣改善基礎心疾患の治療心血管病リスクの減少QOL自立的社会的機能改善生命予後改善

第3:脳梗塞リスクの評価高リスク患者への抗凝固療法脳梗塞予防QOL自立的社会的機能改善生命予後改善

第4:心拍数の評価適切な心拍数調節症状改善左室機能維持QOL自立的社会的機能改善生命予後改善

第5:症状の評価抗不整脈薬電気的除細動カテーテルアブレーション外科治療(メイズ手術)症状改善QOL自立的社会的機能改善生命予後改善(心不全合併患者に対するカテーテルアブレーション) (Kirchhof P, et al. 2016 19)を参考に作表)

卒中,重篤な出血,心停止という主要エンドポイントを明らかには減少させなかった.しかしながらこの結果は,予測されたよりも低いイベント率と治療のクロスオーバーが影響しており,結果の解釈には注意が必要である220). QOL はカテーテルアブレーション群で有意に改善が得られた221).したがって,第5 段階のカテーテルアブレーションには心不全を合併した心房細動患者の生命予後改善効果も期待できる.

2.4.4 心房細動患者の死因

GARFIELD-AF は222),35 ヵ国から心房細動以外の脳卒中リスクを1 つ以上有する17,162 人の非弁膜症性心房細動患者を平均2 年間追跡したものである.エンドポイントを死亡,脳卒中/ 全身性塞栓症,大出血とした.全死亡が1,181 人に生じた.死因は心血管死が40.5% で,そのうちもっとも多かったのが心不全死で10.8%,次いで突然死・目撃者のいない死亡7.5%,急性心筋梗塞5.9% であった.非心血管性は35.8%(悪性腫瘍10.3%,呼吸不全8.0%,感染症/ 敗血症6.7%)であった.脳卒中(虚血性60 人,出血性5 人)は10% 未満であった.意外なことに脳卒中関連死は最多ではなかった.

わが国のFushimi AF registry のサブ解析では,心血管死が26%,非血管死が54%,死因を特定できなかった患者が20% であった.非心血管死では悪性腫瘍や感染症が多く,心血管死では心不全が多かった.脳卒中による死亡は7% に過ぎなかった223).心房細動治療においては,抗凝固療法のみでなく包括的な管理が必要であることをあらためて示唆する知見である.

2.4.5 心房細動と認知症

最近,EHRA/ 米国不整脈学会(HRS)/ アジア太平洋不整脈学会(APHRS)/ ラテンアメリカ不整脈学会(LAHRS)から不整脈と認知症に関するコンセンサスレポートが公表された224).心房細動患者では非心房細動患者にくらべ認知症および認知機能低下のリスクが高いことが示され,これは血栓形成,炎症,血流低下によると考えられる脳の形態学的変化(海馬萎縮,白質高信号,前頭葉中部萎縮)によるものではないかと記されている224).

抗凝固薬や抗不整脈薬の認知症予防効果については現在前向き試験が進行中であるが,現時点での“may do this”として,1適切な抗凝固療法と脳卒中危険因子の軽減,2ワルファリンよりも直接阻害型経口抗凝固薬(DOAC)を選択[ワルファリンの場合は高い国際標準比(INR)至適範囲内時間(TTR)を目指す],3一般的な危険因子(喫煙,高血圧,肥満,糖尿病,睡眠時無呼吸など)の管理を行う,4認知機能低下が疑われる患者には認知機能評価

を勧める,があげられている224).

2.4.6 多職種によるチーム医療

心房細動診療においては多職種によるチーム医療が有効である.心房細動患者は併存疾患を有することが多いので,看護師,薬剤師,神経内科医,脳卒中内科医,循環器内科医,心臓外科医,プライマリーケア医などによる多職種チームで治療にあたるべきである.抗凝固薬のアドヒアランス向上も重要である.以前は内服薬をきちんと服用できないことは患者の責任とみなされる傾向が強かった.現在は,患者を中心として,家族,医師,看護師,薬剤師が一緒になって,どのようにすれば正確に服用できるかについてよりよいアイデアを出していくことが重要視されるようになった.

2.5 併存疾患の管理

2.5.1 心不全

心房細動と心不全は高頻度に合併する.急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017 年改訂版)の「併存症の病態と治療」の項の最初に,心不全の併存症としての心房細動管理について詳細に記されている225).

AF-CHF は226),左室駆出率(LVEF)が35% 以下でうっ血性心不全の既往のある1,376 人において,洞調律維持と心拍数調節のどちらが優れるかを検証したランダム化比較試験(RCT)である.両群間で,全死亡,心血管死,心不全入院において差がなかったという結果であった.ただし,この結果は心房細動アブレーション治療が普及する以前のものである.現在は心房細動アブレーションの治療成功率(洞調律維持率)と安全性が飛躍的に向上している.

ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類II ~IV 度, LVEF ≦35% の患者を対象にしたCASTLE-AF では219),心不全を合併した心房細動症例において,エンドポイントを全死亡および心不全増悪による入院とした場合,薬物治療に比しアブレーション治療の優越性が示された.不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)においても,心不全(左室機能低下)合併心房細動患者に対するカテーテルアブレーションの推奨度はクラスIIa に位置付けられている3).

一方,LVEF の保たれた(≧50%),あるいは軽度低下した(40 ~49%)心不全(HFpEF,HFmrEF)においても心房細動が予後不良因子であることが報告されており227, 228),LVEF に関わらず,心房細動の管理は重要であ

る.十分なエビデンスはないものの,最近HFpEF に合併した心房細動に対するカテーテルアブレーションの有効性も報告されている229, 230).

2.5.2 心臓弁膜症

弁膜症は心房細動発症に関与する独立した因子である.近年,僧帽弁狭窄症患者は大きく減少したが,僧帽弁閉鎖不全を合併した心房細動患者が増えている.僧帽弁閉鎖不全が機能的なものか否かの判断は非常に重要である.重症の僧帽弁閉鎖不全症では外科的手術が必要である.その際は洞調律化を目指したメイズ手術の適応も考慮すべきである.

2.5.3 高血圧

高血圧は心房細動の発症や持続を助長するだけでなく,血栓塞栓症のリスクも高める.したがって十分な降圧が必要である.降圧薬の種類については,わが国で行われたJ-RHYTHM II では231),高血圧を合併した発作性心房細動を対象としてアンジオテンシンII 受容体拮抗薬(ARB;カンデサルタン)とCa 拮抗薬(アムロジピン)の再発抑制効果が比較されたが,ARB の有意な再発率抑制効果は認められなかった.欧米で行われたGISSI-AF でも同様に, ARB(バルサルタン)の心房細動再発予防効果は認められなかった232).

2.5.4 糖尿病

糖尿病はCHADS2 スコアの構成因子であり,心房細動患者の脳梗塞/ 全身性塞栓症のリスクを増す.糖尿病の罹病期間が長いほど塞栓症リスクは高まるので適切な血糖コントロールは重要である.しかし,たとえ血糖降下強化療

法を行っても新規心房細動を減少させることはできなかった150).

2.5.5 肥満

肥満を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベルを表26 に示す.

肥満は左室拡張障害,交感神経緊張および全身性炎症を増し,心房への脂肪浸潤を増やす233).最近,肥満が心房細動発症を増加させ,持続性のものへと助長すること,ならびに心房細動アブレーション後の再発を増加させることが判明した233).逆に体重を落とすことにより,心房細動の再発が抑制されることも明らかになった233).

2.5.6 閉塞性睡眠時呼吸障害

閉塞性呼吸障害(OSA)を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベルを表27 に示す.OSAは,低酸素血症,高二酸化炭素血症,炎症,胸腔内圧の過剰な変化,自律神経機能障害などを介して心房細動を増加させると考えられている.OSA が疑われた場合は必要に応じてアプノモニターでの精査が望ましい.OSA と診断された場合は持続陽圧換気療法など適切な治療を行う.

2.5.7 CKD

CKD を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベルを表28 に示す.CKD 患者には心房細動が多く合併する.経口抗凝固薬の多くはCockcroft–Gaultの式を用いたクレアチニン・クリアランス(CCr)に応じて用量設定を行っている.心房細動患者のCCr は経年的に

表27 OSA を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

OSA の臨床症状聞き取りI A A I心房細動再発および心房細動治療効果の改善を目的としたOSA の治療IIa B B II

表26 肥満を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心房細動の負担および症状を減少させるための体重減量および他の危険因子の管理IIa B A II

低下するので注意が必要である234).

3 抗凝固療法

3.1 リスク評価(塞栓症リスク・ 出血リスク)

3.1.1 心原性塞栓症のリスク評価

心房細動患者において,血栓塞栓症のリスク評価を行うことは,実臨床でのマネージメント,特に抗凝固療法を実施するうえで重要である(表29).

弁膜症性心房細動は,抗凝固療法としてワルファリンのみが適応となる点で,非弁膜症性心房細動とは別に扱う必要がある.直接阻害型経口抗凝固薬(DOAC)の有効性および安全性は証明されていない235, 236).「弁膜症性」とは,リウマチ性僧帽弁疾患(おもに狭窄症),機械弁置換術後をさす.人工弁置換例は,心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)

2)では,生体

弁を「弁膜症性」として扱うことになっていた. 生体弁手術後の心房細動患者を対象としたDOAC の使用成績が複数報告され237–239),それらはいずれも少数例の報告ではあるが,血栓症予防効果についてはDOAC とワルファリンは同等で,出血リスクについてはDOAC の方が優れる可能性も示唆された4).このようなエビデンスを受けて, 2017 年にESC および欧州・アジア・アフリカ・南米などの不整脈学会が共同で発表したステートメント240)では,生体弁を非弁膜症性に含めた.2019 年に改訂された米国心臓協会(AHA)/ 米国心臓病学会(ACC)/ 米国不整脈学会(HRS)ガイドライン241)もこの立場を踏襲した.

本改訂版においても,生体弁は「非弁膜症性」扱いとした.僧帽弁修復術(僧帽弁輪縫縮術や僧帽弁形成術)後,あるいは,リウマチ性でない僧帽弁閉鎖不全症は,従来通り「非弁膜症性」として扱う.

DOAC の効能・効果が「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」とされた

ため,心エコー図で認められる弁狭窄や逆流所見が保険診療上の混乱を招いたが,一般的には,僧帽弁狭窄症および機械弁置換術後以外は,すべて非弁膜症性心房細動として差し支えない.

非弁膜症性心房細動では,血栓塞栓症の危険因子が集積すると心原性脳梗塞の発症率が上昇するため242, 243),血栓塞栓症に対するリスク評価を行ったうえで適切な抗凝固療法を選択することが奨励される.リスク評価にスコアを使用することにより,個々の医師の判断によってなされていた評価を標準化できる利点がある.心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)

2)では,そのリスク評価に

CHADS2 スコア242)(表30)を採用した.これは,心不全,高血圧,年齢(≧75 歳),糖尿病,脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)の既往からなり(各1 点,脳卒中/TIAは2 点),0 点を低リスク,1 点を中等度リスク,2 点以上を高リスクとする.

欧州では,2012 年にアップデートされた欧州心臓病学会(ESC)のガイドライン244)でCHA2DS2-VASc スコア[年齢(≧75 歳)2 点,動脈疾患(心筋梗塞の既往,末梢動脈疾患,大動脈プラーク),年齢(65 ~74 歳),性別(女性)各1 点を追加して最大9 点,表31 245)]が採用された.ここに引用されているSwedish Cohort Atrial Fibrillation study 246)では,これらの追加因子が血栓塞栓症に対する有意な危険因子となっており,2016 年にESC と欧州心臓胸部外科学会(EACTS)が共同策定したガイドライン19)でも踏襲された.米国では,2014 年にAHA/ACC/HRS の心房細動管理ガイドラインがアップデートされ247),リスク評価にはCHA2DS2-VASc スコアが採用された.アジア太平洋不整脈学会(APHRS)も同様にCHA2DS2-VASc スコアを採用している.

本改訂において,わが国のガイドラインではいずれのスコアを採用すべきか,専門家の中でも意見が割れたが, 2013 年改訂版2)を踏襲し,CHADS2 スコア242)を採用することとした.そのおもな理由として,前回の改訂時点で,臨床現場でリスク評価を実施すること自体が十分に広まっておらず,まず,簡便なCHADS2 スコアを普及させたいという経緯があった.CHADS2 スコアにもさまざまな問題点

表28 CKD を合併した心房細動患者における管理の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

CKD 検出,心房細動治療薬の用量決定のため血清クレアチニンおよびCCr 算出I A A II

が指摘されており,絶対的なリスクスコアとは言い切れないが,引き続き,非専門医にもリスク評価を積極的に実施してもらうには,より簡便であることが求められる248).

加えて,わが国で実施された代表的な3 つの心房細動レジストリー研究(J-RHYTHM Registry,Fushimi AF Registry,Shinken Database)の統合解析249)において, CHA2DS2-VASc スコアで追加された因子[年齢(65 ~74歳),血管疾患,女性]は,日本人の抗凝固療法未施行例における血栓塞栓症の有意な危険因子ではなかったこと, 2013 年改訂版以降,簡便性や予測能などからCHADS2 スコアより総合的に優れたリスクスコアが創出されていない

ことから,現時点では,日本人のリスク評価にはCHADS2スコアを基本にすることが適切と判断した.スコアに含まれない有力な因子に関しては,従来同様「その他のリスク」として,抗凝固療法を「考慮可」とするのが妥当と考えられた. a.CHADS2 スコア別のイベント発症率

CHADS2 スコア242)は,Atrial Fibrillation Investigators (AFI)

250–252)による5 つのランダム化比較試験(RCT)のプールデータ(3,432 人)とStroke Prevention in Atrial

表29 心房細動リスク評価のための推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心房細動患者における心原性塞栓症のリスク評価CHADS2 スコアを用いるI B B IVa

CHA2DS2-VASc スコアを用いるIIa B B IVa CHA2DS2-VASc スコアから女性を除いたCHA2DS2-VAスコアを用いるIIa B B IVa低リスク例の検出にCHA2DS2-VASc スコアを用いるIIa B B IVa

その他の危険因子*1 を考慮するIIb B C1 IVa心房細動患者における出血性合併症のリスク評価HAS-BLED スコアを用いるI B B IVa

注目される重大な出血関連因子*2 を考慮するI B B II *1:心筋症,年齢(65~74 歳),血管疾患(心筋梗塞の既往,大動脈プラーク,末梢動脈疾患),持続性心房

細動,低体重(≦50 kg),腎機能障害,左房径(>45 mm) *2:高齢(≧75 歳),低体重(≦50 kg),腎機能障害,抗血小板薬の併用,管理不良な高血圧

表30 CHADS2 スコア

頭文字危険因子点数

C Congestive heart failure心不全1 H Hypertension高血圧(治療中も含む) 1 A Age年齢(75 歳以上) 1 D Diabetes mellitus糖尿病1 S2 Stroke/TIA脳卒中/TIA の既往2最大スコア:6 (Gage BF, et al. 2001 242)より作表)

Fibrillation(SPAF)

253–255)の初期2 試験(2,012 人)の抗

凝固療法未施行例のデータから危険因子の検出(derivation)を行っている.AFI からは,年齢,脳卒中/ TIA の既往,高血圧の既往,糖尿病,SPAF からは高血圧(収縮期血圧>160 mmHg),脳梗塞の既往,最近の心不全,75 歳以上の女性が検出され,これらの因子を組み合わせてCHADS2スコアの5 項目が設定された.検証(validation)は,米国メディケア加入者のNational Registry of AF(NRAF)から,退院時にワルファリン投与がない慢性心房細動1,733人を対象に実施され,CHADS2 スコア別の補正年間脳梗塞発症率は0 点から順に,1.9%,2.8%,4.0%,5.9%, 8.5%,12.5%,18.2% と報告されている242)(図11A).

この脳梗塞発症率がゴールドスタンダードとして説明に使用されることが多いが,わが国の心房細動レジストリー研究の統合解析249)における抗凝固療法未施行例の年間脳梗塞発症率は,0 点から順に0.5%,0.9%,1.5%,2.7%, 6.1%,3.9%,7.2%(図11B)と,Gage らの報告242)や海外の他の報告256)より明らかに低かった.この発症率の乖離の原因として,CHADS2 スコアで検証に使用されたNRAF の平均年齢が81 歳(65 ~95 歳)と高齢者のみの集団であったこと,降圧薬や心不全に対する標準治療薬が現在とは異なっていたことなどを念頭に置く必要があり,原著論文の発症率242)を現在の日本人にそのまま適用することには問題がある. b.CHADS2 スコアの構成因子の妥当性

CHADS2 スコアは5 つの因子から構成されているが,わが国の心房細動レジストリー研究の統合解析では,抗凝固療法未施行例の虚血性脳卒中のリスクは,年齢(≧75 歳),高血圧,および脳卒中/TIA の既往の3 項目のみが有意な因子として検出され,心不全,糖尿病は有意な因子ではなかった(表32)

249).

i.心不全「心不全」は,最近増悪した心不全(100 日以内)とされている242, 253).臨床現場では増悪の定義が曖昧であることから,心不全症状,心不全を示す検査所見,および心不全に対する薬物治療の実施のいずれかをもって心不全と判断する.左室駆出率が低下した心不全(HFrEF)と保たれた心不全(HFpEF)で血栓塞栓症のリスクは同等であることから228),心不全のタイプは問わない.なお,DOAC の第III 相試験257–260)では,左室駆出率40% 未満,ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類II 以上,3 ~6 ヵ月以内の心不全症状のいずれかを満たす場合を心不全と定義している.

心不全が血栓塞栓症の有意な危険因子にならなかった理由は,心不全に対する標準治療薬が1990 年代と現在では異なること,心不全が血栓塞栓症よりも全死亡あるいは心血管死亡に対する強力な危険因子であることが考えられる261).心不全の重症度や期間が反映されていないことも一因で262, 263),ENGAGE AF-TIMI 48 試験の心不全サ

表31 CHA2DS2-VASc スコア

頭文字危険因子点数

C Congestive heart failure/ Left ventricular dysfunction心不全/ 左心室機能不全1 H Hypertension高血圧1 A2 Age ≧75 y年齢(75 歳以上) 2 D Diabetes mellitus糖尿病1 S2 Stroke/TIA/TE脳卒中/TIA/ 血栓塞栓症の既往2

V Vascular disease (prior myocardial infarction,

peripheral artery disease, or aortic plaque)血管疾患(心筋梗塞の既往,末梢動脈疾患,大動脈プラーク) 1 A Age 65-74 y年齢(65~74 歳) 1 Sc Sex category (i.e. female gender)性別(女性) 1最大スコア:9 (Lip GY, et al. 2010

245)より) Reprinted from Chest, Copyright (2010) American College of Chest Physicians, with permission from Elsevier. https://www.sciencedirect.com/journal/chest

図11 CHADS2 スコア別脳梗塞発症率A:オリジナル CHADS2 スコアにおける脳梗塞発症率(Gage BF, et al. 2001

242)より作図) B:日本人の抗凝固療法未施行例における脳梗塞発症率(J-RHYTHM Registry,Fushimi AF Registry, Shinken Database の統合解析) (Suzuki S, et al. 2015

249)より作図) 7.2

20 15

10

5

0 CHADS2 スコア CHADS2 スコア

0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6

脳梗塞発症率(%/年) 20 15

10

5

0

脳梗塞発症率(%/年)

B A

18.2 12.5

8.5 5.9

4.0 2.8 1.9 0.5 0.9 1.5 2.7 6.1 3.9

ブグループ解析262)では,NYHA 心機能分類III またはIV の重症心不全は,脳卒中または全身塞栓症の有意な危険因子であった(ハザード比1.45,95% 信頼区間1.12 ~ 1.88).また,Fushimi AF Registry のサブ解析263)では,心不全による入院の30 日以内に脳卒中または全身塞栓症

の発症が高率であった(ハザード比12.0,95% 信頼区間4.59 ~31.98). ii.高血圧「高血圧」は,フラミンガム研究において降圧薬内服下で血圧管理が良好であっても,その既往が脳卒中のリスクであったことから264),CHADS2 スコアでは,当時の高血圧の基準である収縮期血圧160 mmHg 以上だけでなく,その既往も高血圧と判断している.現在,わが国では140/90 mmHg 以上を高血圧の基準としていることから265),本ガイドラインでは,従来通り血圧140/90 mmHg 以上,またはその既往(治療中を含む)を高血圧と判断する.

DOAC の第III 相試験の高血圧サブ解析では, ROCKET-AF 試験266)とARISTOTLE 試験267)において,高血圧は,脳卒中または全身塞栓症に対し有意な危険因子であった.一方,わが国のJ-RHYTHM Registry のサブ解析268)では,高血圧(既往や治療中を含む)および登録時血圧は血栓塞栓症の有意な危険因子とはならず,イベント直近血圧の最大4 分位(収縮期血圧≧136 mmHg の群)で,血栓塞栓症が有意に高率であった(オッズ比2.88, 95% 信頼区間1.75 ~4.74).Fushimi AF Registry のサブ解析269)でも,良好にコントロールされた高血圧群のイベント率は高血圧がない群と同等で,登録時の収縮期血圧≧150 mmHg の群で脳卒中/ 全身塞栓症,出血性脳卒中

表32 抗凝固療法未施行例の脳梗塞に対するハザード比

(統合解析)

因子ハザード比(95%信頼区間)

年齢<65 歳65~74 歳≧75 歳参照1.12(0.53~2.37) 2.31(1.18~4.52)女性1.07(0.65~1.76)高血圧1.69(1.01~2.86)糖尿病1.18(0.64~2.15)脳梗塞またはTIA 3.25(1.86~5.67)心不全0.86(0.45~1.65)冠動脈疾患0.52(0.22~1.26)抗血小板薬使用1.42(0.86~2.32) Cox 比例ハザードモデル国内の代表的な3 つの心房細動レジストリー研究(J-RHYTHM Registry,Fushimi AF Registry,Shinken Database)の統合解析における抗凝固療法未施行例(3,588 人) (Suzuki S, et al.  Circ J 2015; 79: 432–438

249)より)

が有意に高率であった.

高血圧が血栓塞栓症の有意な危険因子にならなかった試験も含め268, 270),いずれの試験においても266–270),血圧管理不良例のイベント発症が高率であることは共通していることから,介入可能な血圧を管理することにより血栓塞栓症のリスクを低減できる可能性がある. iii.年齢「年齢(≧75 歳)」は,CHADS2 スコア1 点例の中でも特に高リスクであることが示されている246, 271).わが国の検討でも同様に,75 歳以上は強力な危険因子であった(ハザード比2.3 ~2.8) 249, 268, 272). iv.糖尿病「糖尿病」は,海外の研究246, 250)では有意な危険因子として検出されていたが,わが国の検討では有意な因子とはなっていない249, 268, 272).血糖コントロール状況や最近の経口血糖降下薬の進歩が反映されていない可能性があるが,詳細な理由は不明である.しかし,多くの試験においてハザード比は1 を上回っており246, 249, 250, 268),少なくともイベントを減らす方向には働いていないため,本ガイドラインではCHADS2 スコアの因子の1 つとして残すこととした. v.脳卒中/TIA の既往「脳卒中/TIA の既往」は,以前の脳虚血(脳梗塞とTIA)を指し,脳卒中の二次予防例に該当する.他の危険因子より血栓塞栓症のリスクが高いことが示されており255, 273–276),CHADS2 スコア,CHA2DS2-VASc スコアともに2 点が付与される.

これらより,CHADS2 スコアの因子の中でも,脳卒中/ TIA の既往,年齢(≧75 歳)に重点をおき,血圧や心不全を適切に管理することが重要である. c.CHADS2 スコアに含まれない因子

わが国の心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)

2)では,抗凝固療法実施の際に考慮可能な「その他のリスク」として,心筋症,年齢(65 ~74 歳),および血管疾患(心筋梗塞の既往,大動脈プラーク,末梢動脈疾患)があげられていた. i.年齢「年齢(65 ~74 歳)」は,AFI 250)やSwedish Cohort Atrial Fibrillation study 246)で有意な因子であった.カナダ心臓病学会(CCS)のガイドライン277)では,ほかの危険因子の有無にかかわらず65 歳以上の例には抗凝固療法が推奨される.まず年齢65 歳以上を重視していることから“CHADS65” と名付けられている.しかし,わが国の検討では,ハザード比は1.0 ~1.3 とやや高いものの有意な因子とはなっていない249, 268, 272). ii.血管疾患

「血管疾患」は,心筋梗塞の既往250),大動脈プラーク278),末梢動脈疾患を含む血管疾患279)が危険因子として指摘されているが,わが国の検討では,いずれも有意な因子とはなっていない249, 268, 272). iii.心筋症「心筋症」は,凝固系が亢進していること280, 281),日本人の非弁膜症性心房細動のコホート研究から,特に肥大型心筋症が独立した脳梗塞の危険因子であることが報告されている281, 282). iv.女性「女性」246, 250)は,65 歳未満でほかに器質的心疾患を伴わない心房細動では単独の危険因子にならないことが判明したため244, 271, 283),2013 年改訂版2)では削除された.その後,わが国のJ-RHYTHM Registry 284)およびFushimi AF Registry のサブ解析285)でも血栓塞栓症に対する有意な因子とはならないことが示されたため,単独の因子としては記載しないこととした.女性は性別に依存しないほかの因子の修飾因子と考える方が妥当である286, 287). v.甲状腺中毒症「甲状腺中毒症」は,単独のリスクとしては検証が不十分なため2013 年改訂版2)と同様に記載しないこととした. vi.心房細動の病型「心房細動の病型」については,従来,発作性心房細動の脳梗塞発症率は持続性・永続性心房細動のそれと差異がないとされていたが288, 289),DOAC の第III 相試験のサブ解析290-293),およびFushimi AF Registry 294)から,持続性または永続性心房細動の血栓塞栓症に対するリスクが発作性心房細動より高いことが示されている.加えて,発作性から持続性への移行期がより高リスクである295). vii.心エコー図所見

心エコー図所見では,左室収縮障害(左室内径短縮率<25%) 252, 254),左房機能異常296),左房径(>45 mm) 272),あるいは,経食道心エコー図における左房内もやもやエコー,左心耳内血栓,左心耳駆出ピーク血流速度の低下(<20 cm/ 秒) 278)などが血栓塞栓症の危険因子として報告されている. viii.低体重・腎機能障害

高齢者で度々問題となる低体重[または低肥満指数(BMI)]と腎機能障害に関して,Fushimi AF Registry では,体重50 kg 以下297)およびクレアチニン・クリアランス(CCr)30 mL/ 分未満298)が血栓塞栓症に対する有意な因子であった.一方,J-RHYTHM Registry では,BMI 18.5 kg/m2 未満299)およびCCr 30 mL/ 分未満300)は,血栓塞栓症よりも死亡に対する強力な危険因子であった.両

試験のCHADS2 スコアに含まれない因子に関するサブ解析の一覧を示す(表33 272, 284, 285, 289, 294, 297–300)).

本ガイドラインでは,抗凝固療法を「考慮可」とするその他の危険因子として,従来の心筋症,年齢(65 ~74 歳),血管疾患は残し,わが国のレジストリー研究から明らかになった持続性・永続性心房細動,低体重(≦50 kg),腎機能障害,左房径(>45 mm)をあらたに加えた(図12).

d.CHADS2 スコアのイベント予測能

スコアのイベント予測能は,C 統計量(C-index, C-statistic)

301)で評価されることが多い.CHADS2 スコア

の元となったAFI とSPAF ではおのおの0.68 と0.74,検証されたNRAF では0.82 で,AFI またはSPAF 単独より

表33 CHADS2 スコアに含まれない因子の血栓塞栓症に対するリスク

CHADS2 スコアに含まれない因子J-RHYTHM Registry Fushimi AF Registry

性別男性(vs. 女性)284)

OR 1.24(95%CI 0.83~1.86)女性(vs. 男性)285)

HR 0.74(95%CI 0.54~1.00)

左房径未評価左房径>45 mm(vs. ≦45 mm)272)

HR 1.74(95%CI 1.25~2.42)

体重またはBMI BMI <18.5 kg/m 2 (vs.18.5~24.9 kg/m 2)299)

HR 1.22(95%CI 0.63~2.38)体重≦50 kg(vs. >50 kg)297)

HR 2.13(95%CI 1.39~3.27)

腎機能障害CCr <30 mL/ 分(vs. ≧80 mL/ 分)300)

HR 1.69(95%CI 0.62~4.62) CCr <30 mL/ 分(vs. ≧50 mL/ 分)298)

HR 1.68(95%CI 1.04~2.65)

心房細動の病型永続性(vs. 発作性)299)

HR 1.007(95%CI 0.955~1.061)発作性(vs. 持続性)294)

HR 0.51(95%CI 0.30~0.88)

OR:オッズ比,HR:ハザード比,CI:信頼区間

図12 心房細動における抗凝固療法の推奨

非弁膜症性心房細動*1僧帽弁狭窄症

機械弁

CHADS2 スコア

心不全1 点高血圧1 点年齢≧75 歳1 点糖尿病1 点脳梗塞やTIA の既往2 点

推奨DOAC考慮可

ワルファリン(年齢によらずINR 1.6 ~2.6 *3 )考慮可

DOACワルファリン(年齢によらずINR 1.6 ~2.6 *3 )推奨

ワルファリン(INR 2.0 ~3.0)

その他のリスク

心筋症年齢(65 ~74 歳)血管疾患(心筋梗塞既往,大動脈プラーク,末梢動脈疾患など)持続性・永続性心房細動腎機能障害

*2低体重(≦50 kg)左房径(>45 mm)

*1:生体弁は非弁膜症性心房細動に含める*2:腎機能に応じた抗凝固療法については,3.2.3 どのDOAC を用いるかの選択および

表36 を参照*3:非弁膜症性心房細動に対するワルファリンのINR 1.6~2.6 の管理目標については,

なるべく2 に近づけるようにする.脳梗塞既往を有する二次予防の患者や高リスク(CHADS2 スコア3 点以上)の患者に対するワルファリン療法では,年齢70 歳未満ではINR 2.0〜3.0 を考慮

≧1 点

は予測能が高くなっている242).異なる因子を加えることにより,さらに高い予測能を持つ新たなスコアの開発も行われてきた.CHA2DS2-VASc スコア245)のほかに,腎機能障害を加えたR2CHADS2 スコア302),バイオマーカー(NTproBNP,高感度トロポニンT)を加えたABC(age, biomarker,clinical history)スコア303)などがあるが,いずれのスコアもC 統計量は0.6 ~0.7 程度であり, CHADS2 スコア242)にくらべ予測能が向上したとは言い難い.J-RHYTHM Registry で実施した検証研究286)でも, C 統計量はCHA2DS2-VASc スコアで0.595(女性を除いたCHA2DS2-VA スコアでは0.624)でCHADS2 スコアの0.638 を上回るものではなかった. e.真の低リスク例の検出能

非弁膜症性心房細動患者の約半数がワルファリンの有効性が確立されていないCHADS2 スコア0 点または1 点に該当する271, 304).CHADS2 スコア0 点の例は,J-RHYTHM Registry で15.6% 304),Fushimi AF Registry で11.2% 305)を占める.SAMURAI-NVAF 306)で脳梗塞発症例の側からみると,発症前CHADS2 スコア0 点の例は7.3% で決してまれではない.CHADS2 スコアが低リスク例の判別には限界がある一方,CHA2DS2-VASc スコアは,特に抗凝固療法が不要な真の低リスク例の検出に有用とされている307, 308).わが国ではリスクとはならない「女性」を除いて,0 点の例では抗凝固療法は不要と考えてよい284–286). 3.1.2 出血のリスク評価

心房細動患者において,出血のリスク評価を行うことは,抗凝固療法の実施を決定するうえで,あるいは抗凝固療法中の出血性合併症予防のために重要である. a.HAS-BLED スコアとその他のリスクスコア

HAS-BLED スコア(表34)

309)は,出血を予測するスコ

アとして2010 年のESC ガイドラインに採用された279). 2006 年のHEMORR2HAGES スコア310)にくらべ,実臨床でより簡便で正確に出血リスクを評価できる311).HAS- BLED スコア別の補正年間大出血発症率は0 点から5 点以上の群の順に,1.13%,1.02%,1.88%,3.74%,8.70%, 12.50% であり309),3 点以上を高リスクとする.高血圧,脳卒中,高齢者はCHADS2 スコア242)とも共通する因子であることから,出血の高リスク例は血栓塞栓症の高リスク例でもある312).ただし,HAS-BLED スコアにおける高血圧は,収縮期血圧>160 mmHg の血圧管理不良例を指すこと,高齢者は年齢>65 歳を指すことがCHADS2 スコアとは異なる.HAS-BLED スコアの「不安定なINR」はワルファリン治療を想定しているため,INR を省いて簡略化されたATRIA 出血スコア313),ORBIT スコア314),バイオマーカーを加えたABC 出血リスクスコア315)などが開発されたが,いずれもC 統計量は0.6 ~0.7 で,予測能は大きく向上はしていない.

実臨床においては,特に抗凝固療法実施中は,2013 年改訂版2)から記載している「注目される重大な出血関連因

表34 HAS-BLED スコア

頭文字危険因子点数

H Hypertension高血圧(収縮期血圧>160 mmHg) 1 A Abnormal renal and liver function(1 point each)腎機能障害・肝機能障害(各1 点) *1 1 or 2 S Stroke脳卒中1 B Bleeding出血*2 1 L Labile INRs不安定な国際標準比(INR) *3 1 E Elderly(>65 y)高齢者(>65 歳) 1 D Drugs or alcohol (1 point each)薬剤,アルコール(各1 点) *4 1 or 2 *1:腎機能障害(慢性透析,腎移植,血清クレアチニン200 μ mol/L[2.26 mg/dL]),肝機能障害(慢性肝障害[肝

硬変など]または検査値異常[ビリルビン値>正常上限× 2 倍,AST/ALT/ALP >正常上限× 3 倍) *2:出血歴,出血傾向(出血素因,貧血など) *3:不安定なINR,高値またはINR 至適範囲内時間(TTR)<60% *4:抗血小板薬,消炎鎮痛薬の併用,アルコール依存症最大スコア:9 (Pisters R, et al.  2010

309〕より) Reprinted from Chest, Copyright (2010) American College of Chest Physicians, with permission from Elsevier. https://www.sciencedirect.com/journal/chest

子」を用いてリスク評価し,「頭蓋内出血関連因子」の中で介入可能な因子を管理することが重要である. b.注目される重大な出血関連因子

抗凝固療法中の重大な出血関連因子としてRE-LY 試験のサブ解析316)やダビガトラン市販直後調査317),わが国のレジストリー研究から318, 319),75 歳以上の高齢,50 kg以下の低体重,腎機能障害(CCr 50 mL/分以下)および抗血小板薬の併用が指摘されている.ダビガトラン投与例では,消化管出血の既往,P 糖蛋白阻害薬の併用も大出血のリスクとなる(ハザード比3 以上)

317).本ガイドライン

では,ROCKET AF 試験266),ARISTOTLE 試験267),およびわが国のレジストリー研究の血圧サブ解析268, 269)の結果より,重大な出血関連因子として「管理不良な高血圧」をあらたに加えた.いずれの抗凝固療法においても,該当例では重大な出血への注意が必要である. c.頭蓋内出血関連因子

RE-LY 試験のサブ解析で,年齢,脳卒中/TIA の既往,アスピリンの服用,ワルファリン投与および白人でないことが頭蓋内出血関連因子として指摘された320).これまで脳内出血発症関連因子として高血圧,喫煙,アルコール摂取過多,東アジア人,低コレステロール,肝炎や肝硬変,高齢,脳梗塞の既往およびMRI上の微小出血(microbleeds)信号が,また脳内出血の血腫増大因子として高血圧,脳梗塞の既往,肝炎・肝硬変,高血糖,および抗血栓療法が報告されている321–323).頭蓋内出血を避けるためには,頭蓋内出血発症率の低いDOAC の選択,脳内出血関連因子の血圧や血糖の十分なコントロール,禁煙とアルコール摂取過多を避けること,および可能な限り抗血小板薬の併用を避けることが重要である324, 325).

実際に抗凝固療法を実施する際には,個々の症例において,血栓塞栓症および出血性合併症に対するリスク評価を行い,リスクとベネフィットを勘案したうえで,ネットクリニカルベネフィット326)が得られる治療法を選択することが肝要である.

3.2 DOAC とワルファリン

3.2.1 DOAC の特徴

心房細動の脳梗塞予防を目的とした経口抗凝固薬として,直接トロンビン阻害薬であるダビガトラン257),活性化第X 因子(FXa)阻害薬であるリバーロキサバン258),アピキサバン259),エドキサバン260)が国内でも承認され,使用可能となった.ビタミンK 依存性凝固因子(合成)阻害薬であるワルファリンと対比して,これらの新しい抗凝固薬にはいくつかの呼称がつけられているが,ここでは

DOAC とよぶことにする20, 327).

ワルファリンと比較したDOAC のメリットは,固定用量での投与が可能であり,用量調整のための定期的な採血も不要,頭蓋内出血発生率がかなり低い,食事の影響がほとんどない,他の薬剤との相互作用が少ない,効果がすみやかに現れ,半減期が短いため術前へパリンへの置換が不要ないしは短時間で済むことなどがあげられる.一方,デメリットとして,高度腎機能低下例では投与できない,半減期が短く服用忘れによる効果低下が速い,重大な出血の際の対策が十分確立されていない,患者の費用負担増加の可能性などがあげられてきた.このうち,重大な出血の際の対策については,近年中和薬が開発され328–332),対策が確立されつつある(3.6 出血時の対応参照).

3.2.2 DOAC とワルファリンのどちらを用いるかの選択(表35

19, 235, 236, 257–260, 327, 333–340, 343, 345–355a),表36)

a.正常腎機能~中等度腎機能障害の場合

正常腎機能~中等度腎機能障害(CCr ≧30 mL/ 分)の場合,非弁膜症性心房細動の脳梗塞予防としてワルファリンとDOAC のどちらを選択するかについては,投与の簡便性,効果の安定性,食事や他の薬剤との相互作用の少なさ,頭蓋内出血の少なさなどから,新規開始の第1 選択としてはDOAC を推奨する意見が欧米のガイドラインにはみられる19).わが国においてもDOAC は,ワルファリンと同等あるいはそれ以上の有効性や安全性を示す報告が多い343, 345, 346, 356–358).

人工弁置換術後(機械弁)やリウマチ性僧帽弁狭窄症などの弁膜症性心房細動については,現時点ではDOAC の適応はなく,ワルファリンの使用のみが推奨される257–260).

一方,生体弁置換術後については,術後遠隔期でのDOAC 使用のエビデンスが少数例ながら集積されつつある237–239).ただし,術後3 ヵ月間は洞調律患者でもワルファリンコントロールが推奨されており359),この期間におけるDOAC のエビデンスはない.したがって,現時点では生体弁術後3 ヵ月間はワルファリン,それ以降はDOAC への切り替えが可能と考えられる. b.重度腎機能障害の場合

重度の腎機能障害を認める患者に対しては,DOAC は禁忌となる(ダビガトランではCCr <30 mL/分,リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバンではCCr <15 mL/分)ため257–260)(表37),CCr <15 mL/分では選択可能な抗凝固薬はワルファリンのみとなる.ただし,ワルファリンは重度の肝障害時だけでなく,重度の腎障害がある場合にも,薬剤排泄の遅延による出血リスクの増大が懸

念され,添付文書上はワルファリン投与が原則禁忌となっている点に注意を要する360).すなわち,重度の腎機能障害を認める患者では,使用に際して抗凝固薬投与の必要性(塞栓症を予防する効果が,大出血発生リスクによって相殺される可能性がある361))を十分に検討する必要がある. c.維持透析導入後の場合

維持透析導入後の患者においても安易なワルファリン治療は行わないことが望ましい.透析患者にワルファリンを投与することは,出血を増やすのみならず,塞栓症をも増やす可能性が指摘されている.そのため,日本透析医学会では,維持透析導入後の患者に対するワルファリン投与を

表35 心房細動に対する抗凝固療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

DOAC またはワルファリンの選択中等度から重度の僧帽弁狭窄症を伴う心房細動の脳梗塞予防としてワルファリンを用いる257–260, 333) I B A IVa機械弁置換術後の心房細動患者の脳梗塞予防にワルファリンを用いる235, 257–260, 333) I B A II DOAC を使用可能な心房細動患者の脳梗塞予防を新規に開始する際には,ワルファリンよりもDOAC を用いる257–260, 333, 334) I A A I

ワルファリンを用いる際にはTTR をなるべく高く保つ*335–339) I A A IIワルファリン投与中の患者がアドヒアランス良好であるにもかかわらずTTR が不良である場合,あるいは,DOAC を希望する場合(ただしDOAC が禁忌でない場合)にDOAC への変更を考慮する257, 259, 333, 334, 340) IIa A A II DOAC の選択出血リスクの高い患者に対しては大規模臨床試験において大出血発生率が低いDOAC(アピキサバン,ダビガトラン110 mg,1 日2 回,エドキサバン)を用いる334, 343, 345, 346) IIa A B IIワルファリン投与中の凝固マーカー測定脳梗塞既往のない一次予防で,かつ比較的低リスク(たとえばCHADS2 スコア2 点以下)の患者に対するワルファリン療法では,年齢によらずINR 1.6~2.6 で管理する347–349) IIa B B IVa脳梗塞既往を有する二次予防の患者や高リスク(たとえばCHADS2 スコア3 点以上,がん患者など)の患者に対するワルファリン療法では,年齢70 歳以上では1.6~2.6,年齢70歳未満では2.0~3.0 で管理する.ただし,年齢70 歳以上でも出血リスクを勘案しつつ,なるべくINR 2.0 以上で管理する350–352) IIa B B IVa DOAC 投与前後の凝固検査DOAC 投与適否の判断,用量設定の判断のためにCCr(アピキサバンの用量設定では血清クレアチニン,体重,年齢)を確認する343, 345, 346) I A B II血液疾患(血友病)や凝固系に異常をきたしやすい患者背景(血液型O 型など)を考慮して, DOAC 開始前に凝固検査(PT,APTT など)の確認を行う353. 354) IIa C B IVa DOAC 開始後,少なくとも年に1 回の採血検査(腎機能,肝機能,ヘモグロビンなど)を行う19, 327, 355) IIa C B V DOAC 開始後,75 歳以上の患者,あるいはフレイル患者では,少なくとも6ヵ月に1 回の採血検査(腎機能,肝機能,ヘモグロビンなど)を行う327) IIa C C1 VI DOAC 開始後,CCr <60 mL/分の患者では,少なくともXヵ月(X =CCr/10)に1 回の採血検査(腎機能,肝機能,ヘモグロビンなど)を行う327) IIa C C1 VI *: 予後改善の観点からはTTR 60% 以上,DOAC と同等以上の医療効果を得る観点からはTTR 65~90% 以上(比較対象のDOAC により異な

る)との報告355a)もあるが,これらはTTR 100% を目指した結果の最低限の許容範囲の目安と考えるべきである.

原則禁忌としている362).本ガイドラインにおいても,維持透析導入後の患者に対するワルファリン投与は原則禁忌として扱う.ただし,心房細動アブレーション周術期にはワルファリンの使用は一般的であり,また機械弁症例や脳梗塞二次予防など,症例によってはワルファリンを使用せざるを得ない場合もある.かならずしも維持透析症例へのワルファリン投与を妨げるものではない. d.弁膜疾患の場合

人工弁置換術後(機械弁)やリウマチ性僧帽弁狭窄症などの弁膜症性心房細動については,現時点ではDOAC の適応はなく,ワルファリンの使用のみが推奨される257–260).一方,生体弁置換術後については本ガイドラインでは非弁膜症性として扱うが,術後3 ヵ月間は洞調律患者でもワルファリンコントロールが推奨されており359),この期間におけるDOAC のエビデンスはない.したがって,現時点では生体弁術後3 ヵ月間はワルファリン,それ以降はDOACへの切り替えが可能と考えられる.

3.2.3 どのDOAC を用いるかの選択

非弁膜症性心房細動に対するDOAC の用量設定基準を表37 に示す363).DOAC 間の使い分けについては,代謝経路(腎排泄,肝排泄,腸管排泄)や投与回数(1 日1 回または,1 日2 回)などの薬物動態に基づく情報のほか,

大規模臨床試験や実臨床データの患者別サブグループ解析から,より有利な薬剤を選ぶという判断基準が複数のレビューとして掲載されている363–366).これらの中には,アジア人サブ解析のデータ343, 345, 346)をもとにしたものも含まれている363).ただし,大規模臨床試験に登録された患者の患者背景は薬剤ごとに異なっており,また,実臨床データでは各薬剤が投与される患者の患者背景が異なるため,既存のデータによる間接的な比較から,単純にDOAC 間の比較を行うことはできない.

DOAC の用法用量はそれぞれの薬物動態の特徴を踏まえ,用法用量を決定するための複数の臨床試験を経て定められた(表37).各DOAC の大規模臨床試験では,これらの用法用量にしたがって投与されたDOAC はワルファリンと比較して同等以上の効果と安全性を示した334).さらに,DOAC のワルファリンに対する同等以上の効果と安全性は,高齢者と重度腎機能障害患者に対する一部のデータを除けば,ほぼあらゆる患者背景で一貫していることが追認されてきた.したがって,DOAC 投与の際には定められた用法用量(表7,表37)の遵守が原則である.

ただし,日本人では海外と比べて減量基準に該当する患者が多く,とりわけ日本人心房細動患者の中で高齢患者や

表36 非弁膜症性心房細動の腎機能に応じた抗凝固療法

正常腎機能~中等度腎機能障害(CCr ≧30 mL/ 分)重度腎機能障害(CCr <30 mL/ 分)

維持透析導入後(15 ≦CCr <30) (CCr <15)

DOACダビガトラン投与可能禁忌禁忌禁忌

リバーロキサバン投与可能投与可能禁忌禁忌アピキサバン投与可能投与可能禁忌禁忌エドキサバン投与可能投与可能禁忌禁忌ワルファリン投与可能投与可能投与可能原則禁忌

表37 非弁膜症性心房細動に対するDOAC の用法・用量設定基準

ダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバン用法・用量150 mg 1 日2 回15 mg 1 日1 回5 mg 1 日2 回60 mg 1 日1 回減量用法・用量110 mg 1 日2 回10 mg 1 日1 回2.5 mg 1 日2 回30 mg 1 日1 回

減量基準・CCr <50 mL/ 分・P 糖蛋白阻害薬・年齢≧70 歳・消化管出血既往(ダビガトランでは減量考慮基準) CCr <50 mL/ 分以下の2 つ以上に該当:・血清Cr ≧1.5 mg/dL・年齢≧80 歳・体重≦60 kg以下のいずれかに該当:・CCr <50 mL/ 分・P 糖蛋白阻害薬・体重≦60 kg腎機能低下による禁忌CCr <30 mL/ 分CCr <15 mL/ 分CCr <15 mL/ 分CCr <15 mL/ 分

腎機能低下を来した患者を対象に,用量設定の妥当性を検証するエビデンスを積み重ねていくことは今後の課題の一つといえる.日本人高齢心房細動患者(75 歳以上)約3,000 人を対象としたJ-ELD AF 研究367)では,添付文書に定められた減量基準を遵守してアピキサバンを投与された通常用量群(1,284 人)と減量用量群(1,747 人)の間で同等の効果と安全性が示された.

3.2.4 ワルファリン投与中の凝固検査

ワルファリン投与中は,INR によって強度を評価しながら用量調整を行う.弁膜症性心房細動では,INR は2.0 ~ 3.0 に管理する.

非弁膜症性心房細動におけるINR 管理目標は,高齢者(年齢70 歳以上)がINR 1.6 ~2.6 350),若年者(年齢70歳未満)がINR 2.0 ~3.0 とすることが標準と定められてきた.ただ,臨床現場の実状は,出血への懸念から若年者でもINR 1.6 ~2.6 で管理する傾向にあり304, 368),従来のガイドライン369)からは逸脱している状況が指摘されてきた.

このような状況の中,全国規模の多施設研究であるJ-RHYTHM レジストリーでは,約8,000 人の心房細動患者を対象に至適INR の解析が行われ,これまで高齢者のみに適用してきたINR 1.6 ~2.6 が,高齢者と若年者の区別なく,塞栓症と大出血を最小限とする至適治療域として同定された347–349).

一方で,脳梗塞を発症した日本人心房細動患者を対象として,発症時のINR 別に重症度や予後を評価した試験では,脳梗塞発生時の梗塞サイズやNational Institute of Health Stroke Scale(NIHSS),脳梗塞発生後の神経障害の重症度や機能的予後などが,INR 1.6 ~2.0 と弱めに管理されていた患者群では,INR <1.6 の管理不十分の患者群にむしろ近いことが示唆される一方で,INR ≧2.0 で強めに管理されていた患者群では梗塞容量も小さく,機能的予後も比較的良好であった351, 352).

以上を踏まえ,脳梗塞既往のない一次予防で,かつ比較的低リスク(たとえばCHADS2 スコア≦2 点)の患者に対するワルファリン療法では,年齢によらずINR 1.6 ~2.6で管理することが妥当と考えられる.なお,INR を1.6 ~

2.6 に管理する場合,1.6 や1.7 をターゲットにするのでは

なく,なるべく2 に近づけることを目指すべきである.

一方で,脳梗塞既往を有する二次予防の患者やきわめて血栓リスクの高い患者(CHADS2 スコア≧3 点,がん患者など)では,出血リスクを勘案しつつ,年齢70 歳以上でもINR はなるべく≧2.0 に管理し,<70 歳ではINR 3.0の上限を許容してよいと考える.すなわち,本ガイドラインでは非弁膜症性心房細動患者

におけるワルファリン治療域を,一次予防・血栓低リスク患者と二次予防・血栓高リスク患者を分けて取り扱う.前者に対しては年齢によらずINR 1.6 ~2.6 という治療域をあらたに設定し,後者に対しては年齢≧70 歳でINR 1.6 ~ 2.6,<70 歳でINR 2.0 ~3.0 という従来の治療域を踏襲することとする.

ワルファリンを用いる際には,投与期間のうち治療域内にINR がコントロールされた期間の割合を計算したINR至適範囲内時間(TTR)が指標となる370).TTR はなるべく高く保つべきであり,予後改善の観点からはTTR 60%以上338),DOAC と同等以上の医療費効果を得る観点からはTTR 65 ~90% 以上(比較対象のDOAC により異なる)との報告もあるが355a),これらはTTR 100% を目指した結果の最低限の許容範囲の目安と考えるべきである.

二次予防患者を対象としたSAMURAI-AF レジストリーでは,INR を治療域にコントロールしているにもかかわらず,脳卒中を発症した患者は脳卒中の再発リスクが約2 倍と高かった372).このような場合,癌や抗リン脂質抗体症候群などの易血栓性疾患が背景にあることも念頭に置くべきかもしれない.

3.2.5 DOAC 投与中の凝固検査(表38) DOAC はモニタリング不要の経口抗凝固薬として登場し

た.そのため,「DOAC は投与前後の採血がまったく不要な薬剤」「採血をすることは患者に負担を強いることであり避けるべき」という認識が広まったことは否めない.確かに,大規模臨床試験において,モニタリングをしないDOAC がモニタリングによる用量調整を行うワルファリンに対して同等以上の成績を示した257–260).しかし,高齢者や腎機能障害を有する患者など高リスクの患者,あるいは塞栓症や出血イベントを起こした患者などでは,DOAC 投与中に凝固検査を確認することが望ましい.

ただし,凝固検査を確認した際にどのように判断するのか,また,どのように対応するのか,といった問題にはまだ十分な解答が与えられていない.判断の難しいケースは,処方経験の豊富な専門家に適宜相談すべきである. a.DOAC 開始前の採血

DOAC は腎機能によって個別に禁忌の基準が定められている(表36,表37).さらに,用量設定のために腎機能測定は必須である.また,凝固能を低下させる病態や患者背景(血友病353),肝硬変,血液型O 型354)などでは投与前から凝固時間延長を認める可能性があり,DOAC 投与による過延長のおそれがある)の存在も考慮し,DOAC投与前の抗凝固能も可能な限り確認しておくことが望まし

い.血友病では,凝固因子活性に応じたDOAC 投与可否の判断が求められる353). b.DOAC 開始直後の採血

DOAC 開始後の出血性合併症は,開始後3 ヵ月以内,特に1 ヵ月以内に多い.したがって,高齢者や消化管出血の既往を有する患者などでは,ヘモグロビンの継時的変化を確認し,出血の徴候を早期に把握することは有用であると考えられる.また,投与初期には,腎機能や肝機能の変動にも注意を払うべきである.

実臨床の心房細動患者に対して測定されたピークとトラフのDOAC 血中濃度の90% 区間を表38 327, 372a–372d)に示す.この90% 区間を「on therapy range」とよび,至適血中濃度の目安にしようとする考え方がある373, 374).この90% 区間を上回る血中濃度では,出血リスクが高まる可能性がある375, 376).したがって,DOAC の投与開始早期に凝固検査による評価(直接トロンビン阻害薬はHTI, APTT,直接Xa 阻害薬は抗Xa 活性,PT など)を行い,効果の強度を把握しておくことも,DOAC の安全使用につながる可能性がある.ただし,採血のタイミングによる変動が大きいことに注意を要する.

また,PT については試薬による反応の違いが大きいこと,一部の直接Xa 阻害薬への反応が乏しい,など課題も多く,現時点では標準的な評価法として推奨することはできない. c.DOAC 長期投与

DOAC の投与期間が数年以上の長期に及べば,腎機能は継時的にゆるやかに低下するため377),少なくとも1 年に1 回は腎機能の確認を行い,現在の処方薬および設定用量が適切かを再評価することが望ましい327, 355).DOAC の多くは肝代謝でもあるため,肝機能の確認も同時に行うべきであるし,不顕性の消化管出血などを早期に発見する目的でヘモグロビンの同時測定も推奨される.高齢者(75 歳以上)では半年に1 回の採血,さらに,CCr が60 未満となっ

た患者では,X ヵ月に1 回の採血(X =CCr/10)が推奨される327).

3.3 除細動時の抗凝固療法

症例対照研究によれば除細動に伴う血栓塞栓のリスクは1 ~5% と報告されている378, 379).このリスクは,除細動前3 週間および除細動後4 週間ワルファリン療法を行うことにより軽減することがいくつかの報告により示されている380–382).臨床的には,48 時間以上持続するか持続時間不明の心房細動にこの方法が適応されている.48 時間未満の心房細動でも左房内血栓や塞栓症が生じ得ることが報告されているが,抗血栓療法の必要性については明らかではない.ただし,除細動前のワルファリン療法は維持量に到達してから3 週間であり,実際には除細動を行うまでにより長期間を要する.

DOAC は服薬した日からその効果が発現するため,除細動前の服薬期間は3 週間でよいと考えられる.DOAC大規模臨床試験のpost hoc 解析383–385),コホート研究386),前向きランダム比較試験387–390),メタ解析391–393)のいずれにおいてもワルファリンと同等の有効性,安全性が確認されている.心房細動発作が狭心症,急性心筋梗塞,ショック,肺水腫などの病態に生じ,血行動態が不安定になるような場合にはただちに除細動を行うべきである(ただし持続が48 時間以上の場合はヘパリン静注下に行う).心房細動から洞調律に復帰しても,一時的な左房・左心耳の機能低下(スタニング)は続き394),その期間は心房細動の持続期間にもよるが数週間以上に及ぶ.

心房細動・粗動の除細動に関する32 の試験のメタ解析によると,塞栓症のイベントの98% は除細動後10 日以内に生じている395).除細動後の抗血栓療法を4 週間以上続

表38 DOAC の平均的血中濃度と凝固検査の反応

ダビガトラン372a)リバーロキサバン372b)アピキサバン372c)エドキサバン372d)

心房細動患者におけるDOAC 投与下血中濃度90%区間(ダビガトランに対してはdTT/ECA,Xa 阻害薬に対して抗Xa 活性)通常用量に対するピーク血中濃度90% 区間(ng/mL) 64~443 78.9~585.1 91~321 49.4~345.3通常用量に対するトラフ血中濃度90% 区間(ng/mL) 31~225 2.5~128.7 42~230 4.8~40.7凝固検査に対するDOAC の影響

PT + +++ + ++ APTT +++ + + +

(Steffel J, et al. 2018 327),van Ryn J, et al. 2010 372a),Suzuki S, et al. 2017 372b),Kowalsk K, et al. 2014 372c),Suzuki S, et al. 2019 372d)を参考に作表)

けるかどうかについては,心房細動の再発(発作性,無症候性も含めて)と血栓塞栓のリスクを考慮して決めるべきである(図13).

48 時間以上続く心房細動において,経食道心エコー法を用いた除細動戦略と従来法を比較する目的でACUTE 試験が行われた396).従来法(603 人)では経食道エコーを行わず,除細動前3 週間および除細動後4 週間ワルファリン療法を行った.経食道心エコー群(619 人)で血栓のなかった群では,ヘパリン投与後除細動を行い,除細動後4週間のワルファリン療法,血栓が検出された群ではワルファリン療法を3 週間行い,経食道心エコー再評価のうえ,血栓がなければ除細動し,その後4 週間のワルファリン療法を行った.その結果,除細動までの日数は,経食道心エコー群で有意に短縮された(平均3.0 日vs. 30.6 日).一方, 8 週間後の除細動成功率,塞栓症発症率,大出血発症率に差はなく,両群とも満足できる治療法と考えられた.したがって,経食道心エコーを用いた除細動戦略は従来法と同様,受け入れられる治療法の1 つであることが示された396).

DOAC の前向きランダム比較試験(X-VerT,ENSURE- AF,XANTUS,EMANATE)でもこの方法を含んだプロトコールが組まれ,その有効性,安全性が確認されている387–390).なお,48 時間以内であっても脳梗塞のリスクがきわめて高い症例では経食道心エコーを考慮する.心房粗動の洞調律化時にも脳梗塞や全身性塞栓症の合

併が報告されており397, 398),心房細動と同様,洞調律化前後のワルファリンあるいはDOAC 療法を行うべきである.

3.4 周術期(抜歯,消化管内視鏡, 外科手術など)の抗凝固療法

抗凝固薬服用中の患者が,観血的検査や処置,治療(以降,観血的手技とよぶ)を受ける機会は多い.観血的手技を考慮している診療科においては,周術期に抗凝固薬の一時休薬を行うかどうかの判断が必要となる.その際には,各患者における血栓塞栓症リスク,使用している抗凝固薬の種類,観血的手技の出血リスクなどの複数の要因を考慮して,患者ごとにその都度判断を下さなければならない.観血的手技を行う医師は,抗凝固薬を投与している診療科や医療機関に対し,一時休薬の可否について確認することが勧められる.また,一時休薬に際しては一定の血栓塞栓症発症リスクが生じるので,観血的手技を行う医師は,患者にそのリスクを説明して休薬の同意を取得することが望ましい.

各診療科領域における観血的手技の出血リスクについての分類を,表39 に示す.基本的スタンスとして,血栓塞栓症イベントを防ぐために,特に直達止血の可能な観血的手技に関しては,できるだけ休薬しないことを重視する.

図13 除細動時の経口抗凝固療法の推奨期間

心房細動の持続

*:ヘパリン投与については,通常2,000~5,000 単位を静注する(ただし投与量についてのエビデンスレベルは低い). 48 時間以内の心房細動で除細動時に十分な経口抗凝固療法が行われていない場合,除細動後すみやかに抗凝固作用を発揮するDOAC を原則として選択する

なし経食道エコー で

心房内血栓あり

≧48 時間

除細動

DOAC ≧4 週間

あるいはワルファリン(目標INR 維持)≧4 週間

<48 時間

DOAC ≧3 週間あるい はワルファリン(目標 INR 到達後)≧3 週間

ヘパリン静注*

また,休薬を要する観血的手技に関しても,休薬期間は最小限とし,止血が確認できれば可及的すみやかに抗凝固薬を再開する.表39 に示す分類は,あくまでも標準的な観血的手技のケースを想定したものであり,たとえば出血低リスク手技に分類される観血的手技であっても,症例によっては出血リスクが高く休薬を要するケースが存在することに留意する.また,本項の記載内容は待機的な観血的手技が対象であり,緊急手術には適応されない.

観血的手技施行時の抗凝固療法の推奨とエビデンスレベルを表40 に示す.

3.4.1 抜歯

抗凝固薬継続下での抜歯の安全性に関しては複数のランダム化比較試験(RCT)

399–402)や観察研究,メタ解析403)

が報告されている.メタ解析の結果,抗凝固薬継続は,一時休薬と比較して,臨床的に問題となる出血や小出血は有意に増加しなかったと報告されている.一方,抜歯時にワルファリンを休薬すると約1% に重篤な脳梗塞を発症し,死亡例も報告されている404)ことから,ワルファリンを継続したまま抜歯することが望ましい.

DOAC に関するエビデンスは少ない.RE-LY 試験のサブ解析において,抜歯を含む観血的手技前にダビガトランを休薬した時,脳梗塞・全身性塞栓症は,ワルファリンと同等の0.5% に発症することが報告されている405).また, DOAC 128 人(内服6 ~7 時間後に抜歯)とワルファリン262 人の抗凝固薬継続下での抜歯時の後出血発症率が比較され,両者で統計学的に有意差がない[4 人(3.1%) vs. 23 人(8.8%)]ことがわが国から報告されており406), DOAC 療法中もワルファリンに準じて継続下での抜歯が望ましいと考えられる.

3.4.2 内視鏡

心房細動患者において内視鏡処置時にワルファリンを休薬した場合,約1% で脳卒中を発症したことが報告されている407).前向き観察研究では,内視鏡に関連した出血は,ワルファリンを休薬した場合と継続した場合では統計学的有意差を認めなかったことが報告されている408, 409).内視鏡による観察のみであれば抗凝固薬継続下でも施行可能であり,内視鏡的粘膜生検もワルファリン継続下で安全に行えるとされている410, 411)が,エビデンスは乏しいのが現状である.出血高リスクの消化管内視鏡において,抗凝固薬を休薬しヘパリン置換を行うと出血が増加することが示されている412, 413).

2012 年日本消化器内視鏡学会の「抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン」414, 415)が作成され,表39 心房細動患者の抗凝固療法における出血リスクから

みた観血的手技の分類【出血低リスク手技】(原則として抗凝固薬の休薬不要)・ 歯科手術[抜歯,切開排膿,歯周外科手術,インプラントなど]・ 白内障手術・ 通常消化管内視鏡[上部・下部消化管内視鏡,カプセル内視鏡,内視鏡的逆行性膵胆管造影など]・ 体表面手術[膿瘍切開,皮膚科手術など]・ 乳腺針生検,マンモトーム生検【出血中リスク手技】(抗凝固薬の休薬を可能なら避ける)・ 出血低危険度の消化管内視鏡[バルーン内視鏡,膵管・胆管ステント留置,内視鏡的乳頭バルーン拡張術など]・ 内視鏡的粘膜生検・ 経会陰前立腺生検・ 経尿道的手術[膀胱生検,膀胱腫瘍切除術(TUR-Bt),前立腺レーザー手術,尿管砕石術など]・ 経皮的腎瘻造設術・ 緑内障,硝子体手術・ 関節鏡視下手術・ 乳腺切除生検・良性腫瘍切除・ 耳科手術・鼻科手術・咽頭喉頭手術・頭頸部手術・ 心臓デバイス植込手術・ 血管造影,血管内手術・ 心臓電気生理学的検査,アブレーション(心房細動アブレーショ

ンは除く)【出血高リスク手技】(原則として抗凝固薬の休薬が必要)・ 出血高危険度の消化管内視鏡[ポリペクトミー,内視鏡下粘膜下層剥離術(ESD),内視鏡的十二指腸乳頭切除術,内視鏡的食道・胃静脈瘤治療,超音波内視鏡下穿刺吸引術(EUS-FNA)など]・ 気管支鏡下生検・ 硬膜外麻酔,脊髄くも膜下麻酔・ 開頭術・脊髄脊椎手術・ 頸動脈内膜剥離術・ 胸部外科手術(胸腔鏡を含む)・ 腹部・骨盤内臓手術(腹腔鏡を含む)・ 乳癌手術・ 整形外科手術・ 頭頸部癌再建手術・ 下肢動脈バイパス術・ 肝生検・ 腎生検・ 経直腸前立腺生検・ 経尿道的前立腺切除術(TUR-P)・ 体外衝撃波結石破砕術(ESWL)・ 経皮的腎砕石術【出血・塞栓症高リスク手技】(抗凝固薬の継続ないし短期休薬)・ 心房細動アブレーション

2017 年にDOAC を含めた追補416, 417)が発表されている.出血リスクにより1通常消化器内視鏡(観察など),2内視鏡的粘膜生検(超音波内視鏡下穿刺吸引術を除く),3出血低リスクの消化器内視鏡,4出血高リスクの消化器内視鏡の4 つに分類している.1はワルファリン・DOAC と

もに休薬不要とされる.2,3も休薬不要であるが,ワルファリンの場合はINR が通常の治療域であることを確認して施行,DOAC の場合は血中濃度がピークの時間帯を避

表40 心房細動患者における観血的手技施行時の抗凝固療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

出血低リスク手技での抗凝固薬継続I A A I

抜歯時の,至適治療域に管理されたワルファリン継続I A A I

抜歯時のDOAC 継続IIa C C1 VI

出血中リスク手技での抗凝固薬継続IIa C C1 VI心臓デバイス植込手術時の,至適治療域に管理されたワルファリン継続IIa B B II心臓デバイス植込手術時のDOAC 継続IIa C C1 IVa出血低リスクまでの消化器内視鏡時の,至適治療域に管理されたワルファリン継続IIa B C1 IVa血中濃度がピークの時間帯を避けた出血低危険度までの消化器内視鏡時のDOAC 継続IIa C C1 IVa出血が起こった場合に対処が困難な出血低・中リスク手技での抗凝固薬休薬IIa C C1 VI出血高リスク手技での抗凝固薬休薬IIa C C1 VI

ワルファリン休薬時のヘパリン置換IIb B C2 II

DOAC 休薬時のヘパリン置換IIb B C2 IVa出血高リスクの消化器内視鏡時のワルファリン休薬,もしくは至適治療域に管理されたワルファリン継続IIa C C1 IVb出血高リスクの消化器内視鏡時の,処置当日の朝DOAC 休薬と翌朝からの再開IIa C C1 VI持続性心房細動や高リスク例(CHADS2 スコア2 点以上)での心房細動アブレーション3 週間以上前からの,ワルファリンあるいはDOAC 継続IIa C C1 VI心房細動アブレーション施行時のワルファリンまたはダビガトラン継続I A A I心房細動アブレーション施行時のリバーロキサバンまたはアピキサバンまたはエドキサバン継続IIa B B II心房細動アブレーション施行直前のDOAC の1~2 回の休薬IIa B B II

けたうえで施行する.4については,ワルファリンはINRが通常の治療域であることを確認して施行,または3 ~5日間の休薬とヘパリン置換が推奨され,DOAC については当日休薬し,翌日朝から再開,が推奨されている.

3.4.3 外科手術

出血高リスクの大手術の場合,従来はエビデンスがないにも関わらず,ワルファリンを休薬しヘパリン置換を経験的に行っていた418, 419).しかし,ワルファリンを服用している心房細動患者を,手術・処置に際しワルファリンを休薬しヘパリン置換を行う群と,ヘパリン置換を行わない群を比較するRCT(BRIDGE 試験) 420)が行われ,血栓塞栓症発症率は非ヘパリン置換群0.4%,ヘパリン置換群0.3%と非ヘパリン置換群の非劣性が示され,大出血発症率はそれぞれ1.3%,3.2% と,非ヘパリン置換群で有意に少なかった.同様の観察研究の報告421, 422)もあり,一般的にはワルファリンの休薬を要する出血高リスクの外科的手術・処置の際には,ヘパリン置換は不要と考えられる.

しかし,機械弁,リウマチ性僧帽弁狭窄といった弁膜症性心房細動でワルファリンを使用している患者や,血栓塞栓症リスクが非常に高い非弁膜症性心房細動患者(3 ヵ月以内の脳梗塞の既往がある,CHADS2 スコアが非常に高いなど)においてはヘパリン置換を考慮するべきである.ヘパリン置換が有益であると期待されるのは,CHADS2 スコアが4 点以上かつHAS-BLED スコアが2 点以下の患者に限る,と最近報告されている423).

DOAC の場合,それぞれの国際多施設共同第III 相試験において周術期イベントに関する論文が発表されており405, 424–426),メタ解析においてDOAC はワルファリンにくらべ,術後30 日の転帰は血栓塞栓症,大出血,小出血,全死亡において同等の成績であることが報告されている427).

出血高リスクの大手術において,DOAC を48 時間以上前より休薬することが推奨されている327).ダビガトランのみ腎機能によりCCr ≧80 mL/分であれば48 時間以上前,同50 ~79 mL/分では72 時間以上前,同30 ~49 mL/分で96 時間以上前に休薬するのが望ましいとされている.

一方,周術期におけるDOAC の休薬に伴うヘパリン置換は推奨されていない327).RE-LY 試験のサブ解析において,ダビガトランを休薬しヘパリン置換を行った群は,ヘパリン置換を行わなかった群とくらべ大出血が有意に増加したが,血栓塞栓症は有意差が認められなかった428).一般的にはDOAC 休薬期間でのヘパリン置換は不要だが,上記のような血栓塞栓症リスクが非常に高い非弁膜症性心房細動患者では,ヘパリン置換を考慮してもよいと考えられる. 3.4.4 心臓デバイス植込手術

ペースメーカや植込み型除細動器など心臓デバイスの植込手術の際,ワルファリン継続,あるいは休薬しヘパリン置換を行うかに関して,2 つのRCT が発表されている429, 430).いずれもヘパリン置換群において,デバイスポケット内の血腫などの出血性合併例が増加し,血栓塞栓症イベントは有意差がなかった.さらに,ポケット血腫はその後のデバイス感染に有意に関連していたことが報告されている431).

DOAC に関しては不明な点が多いが,DOAC 継続下での心臓デバイスの植込手術において,有意な出血リスクの上昇は認められなかったとするいくつかの観察研究が報告されている432–434).

3.4.5 心房細動アブレーション

心房細動アブレーションは,出血リスクと血栓塞栓症リスクがともに高いことが特徴であり,周術期の適切な抗凝固療法がきわめて重要である.心房細動アブレーションの大規模観察研究435–438)において,出血性合併症の中で発症率が高いものとして,心タンポナーデは1.2 ~2.5%,穿刺部トラブルは0.9 ~1.5% と報告されている.わが国で実施されたJ-CARAF レジストリー8,319 人の解析439)でも同様の発生率であり,今後,治療技術が進歩しても出血イベントは注意すべき合併症である.一方で,左心系アプローチを要するアブレーションでは血栓塞栓症リスクも上昇し,周術期の脳梗塞は0.1 ~0.3% に生じる435–438)ため,周術期の抗凝固療法の適切な管理は重要な課題である.

近年の国際的なエキスパート・コンセンサス440)では,ワルファリンは中断せずに継続のままで治療することが推奨されている.RCT(COMPARE 試験441))において,塞栓症だけでなく,出血性合併症発生率も低下することが証明されたためである.

DOAC についても,ワルファリン継続下を対照群としたRCT(ダビガトラン:RE-CIRCUIT 試験442),リバーロキサバン:VENTURE-AF 試験443),アピキサバン: AXAFA-AFNET 5 試験444),エドキサバン:ELIMINATE- AF 試験445))によって,データが集積してきている.いずれの試験でもDOAC を休薬せずに(uninterrupted)周術期に継続した場合も,塞栓症と出血イベントを検討した効果と安全性はワルファリンと同等以上であることが示されている.しかしながら,いずれも症例数が少なく,各DOAC の半減期や治療開始前で最後に内服したのが何時間前になるか,など試験デザインに違いがあることには留意する必要がある.

DOAC を術直前に1 ~2 回短期休薬(minimally interrupted)した場合のデータは限られている.わが国で,ダビガトラン短期休薬とワルファリン継続を比較したRCT (ABRIDGE-J 試験)が行われ,塞栓症は同等だが,出血はワルファリン継続群で多かった446).さらに,DOAC 4種の継続と短期休薬を比較したわが国の単施設のRCT では,いずれのDOAC においても塞栓症や出血イベントに有意差がなく447),短期休薬が許容できることが示されている.また最近,九州地方の多施設研究(KYU-RABLE 試験)

447a)から,周術期のエドキサバン継続投与(術当日のみ術直後に内服)は,有効かつ安全であることが示された.

アブレーション周術期のDOAC の選択や,休薬の有無やその期間については,個々の症例の塞栓リスクと出血リスク,各薬剤の代謝排泄経路の違い,さらに,ダビガトランに対する特異的中和薬イダルシズマブ329)や,第Xa 因子阻害薬に対する中和薬アンデキサネット アルファ448)が使用可能な状況かどうか,などさまざまな要素を考慮して判断することが重要である.不整脈非薬物治療ガイドライン3)もあわせて参照されたい.

3.5 虚血性心疾患合併心房細動の抗血栓療法

3.5.1 虚血性心疾患合併心房細動に関するRCT

心房細動患者における虚血性心疾患の合併ならびに虚血性心疾患における心房細動の合併は,わが国の報告を含め8 ~15% と比較的高く,実臨床でもそのような症例にしばしば遭遇する304, 305, 358, 449, 450).日本循環器学会の急性冠動脈ガイドライン(2018 年改訂版)

451),安定冠動脈疾患の

血行再建ガイドライン(2018 年改定版)では452),経皮的冠動脈インターベンション(PCI)患者への低用量アスピリンとP2Y12 受容体拮抗薬との併用(DAPT)は推奨クラスI/エビデンスレベルA とされている.したがって,心筋梗塞にさらに心房細動を合併した症例には,DAPT に経口抗凝固薬を加えたいわゆる3 剤併用療法となる.

しかしながら,抗凝固薬の服用は,2019 年に発表されたARC-HBR(Academic Research Consortium for High Bleeding Risk)評価基準の高出血リスク(HBR)では,年率4% 以上で出血性イベントを発症するHBR 患者に該当する453).このようなHBR 患者に対する抗血小板薬の併用は大幅な出血リスクの上昇があるため,優れたステントデバイスや複数の抗血栓薬が登場した現在では,出血リスクの低減に主軸をおいた管理が世界的な潮流となっている.

まず,ワルファリン投与患者の多剤併用による出血イベント増加を回避すべく2013 年に公表されたWOEST 試

験454)は,PCI 施行患者で抗凝固療法が必要な患者に対して,クロピドグレル+ワルファリンの2 剤併用療法は3 剤併用療法と比較して,1 年間でのステント血栓症を中心とした血栓症を増加させずに,出血性イベントを減少させたことを報告した.さらに安定型冠動脈疾患患者を対象にしたデンマークのレジストリー研究455)では,2 剤併用療法よりもワルファリン単剤が有効性と安全性を上回る可能性を示唆した.

わが国において,PCI 後1 年以上経過した安定型冠動脈疾患患者に対するワルファリンを主体にした経口抗凝固薬単独療法(一部DOAC 含む)の有用性を検討したRCT (OAC-ALONE)

456)が行われ,抗凝固薬単独療法は2 剤

併用療法と比較し,血栓症,出血の発現頻度に差はなく,デンマークのレジストリー研究455)を支持する結果が示された.

しかし近年,DOAC がワルファリンに代わって急速に普及しており358),心房細動合併PCI 患者に対するDOACのエビデンスが次々に報告された.PIONEER AF-PCI 試験457)では,P2Y12 受容体拮抗薬とリバーロキサバン15 mg 1 日1 回を用いた2 剤併用療法と3 剤併用療法はわが国での非承認用量(2.5 mg 1 日2 回)であるが,いずれもワルファリンを用いた3 剤併用療法と比較し,有効性イベントは同等であり,出血イベントを抑制した.またダビガトランを使用したRE-DUAL PCI 458)では,心房細動合併PCI 患者に対するP2Y12 受容体拮抗薬(クロピドグレルもしくはチカグレロル)との2 剤併用療法で,ワルファリンを含めた3 剤併用療法よりも,出血リスクを抑えられることが示された.AUGUSTUS 試験459)では,心房細動合併PCI 患者に対するアピキサバンとP2Y12 受容体拮抗薬との2 剤併用療法は,ワルファリンとP2Y12 受容体拮抗薬の2剤併用療法やワルファリンとDAPT を併用する3 剤併用療法よりも,血栓リスクを上昇させることなく,出血リスクを抑えることが示された.さらにENTRUST-AF PCI 試験460)においても,心房細動合併PCI 患者に対するエドキサバンとP2Y12 受容体拮抗薬との2 剤併用療法は,ワルファリンとDAPT を併用した3 剤併用療法と比較し出血リスクは低い傾向であった.

このように,冠動脈心疾患に対するPCI 後のDOAC を用いた2 剤併用療法の選択が確立されたものの,これらの試験は観察期間が1 年以内のエンドポイントを評価している.1 年以降の慢性期におけるDOAC 単独療法の可能性について,わが国でAFIRE 試験461)が行われた.リバーロキサバン単剤がリバーロキサバン+抗血小板薬単剤の2剤併用療法に比較して出血イベントや総死亡を減少させた

ため,この試験は早期終了された.また,死亡,脳卒中,塞栓症,心筋梗塞,緊急血行再建の虚血イベントを28%抑制し,非劣性を示しただけではなく,有意にイベントが減少した.このようにDOAC においてもデンマークのレジストリー研究455)やOAC-ALONE 試験456)を支持する結果がわが国で示されている.

一方,3 剤併用療法から2 剤併用療法へ減量期間の短縮の可能性を模索したISAR-TRIPLE 試験462)では,PCI 後,アスピリン+クロピドグレルのDAPT に経口抗凝固薬を加えた3 剤併用療法を6 週間で2 剤併用療法に減量しても, 6 ヵ月で2 剤併用療法としても,安全性において差はなかった.しかしながら,WOEST 試験454),前出の4 つの心房細動合併PCI 患者におけるDOAC 臨床試験において457–460), DOAC 群はアスピリンを周術期(AUGUSTUS が最長で2 週間)以降は中止するプロトコールとなっており,アスピリンの早期中止による2 剤併用療法の妥当性が実証されている.また,メタ解析においても,出血減少の観点からアスピリンは周術期の数日以内とすべきと結論されている463, 464).これらより,本ガイドラインでは,PCI 周術期以降早期(2 週間以内)の抗凝固薬とクロピドグレルの2 剤併用療法への減量を推奨した(図14).

なおWOEST 試験454),PIONEER AF-PCI 試験457), RE-DUAL PCI 試験458),デンマークのレジストリー455)の報告を踏まえ,現行の欧州のガイドラインでは19, 327, 465),出血リスクの高い症例では,PCI 周術期後より,クロピドグレルと経口抗凝固薬の2 剤併用療法の選択が推奨され,北米のガイドライン では同治療が標準治療になっている466).

3.5.2 抗血栓療法の薬剤選択および投与期間

前出の臨床試験や,欧州や北米の急性冠症候群(ACS)合併あるいはPCI 施行後の心房細動患者における抗血栓薬使用のガイドラインをふまえて,抗血栓療法の薬剤選択および投与期間についてのステップを図14,表41 257–260, 452, 454–464, 467–472)に示す.

まず,経口抗凝固薬を投与された心房細動患者でPCIを施行する際は,アスピリンとP2Y12 受容体拮抗薬によるDAPT を開始し,周術期は3 剤併用療法とする(推奨クラスI/ エビデンスレベルC) 19, 327, 451, 452, 465, 466).その際にはプロトンポンプ阻害薬の投与を推奨する(推奨クラスI/ エビデンスレベルB) 19, 327, 451, 467–469).抗血小板作用の強いプラスグレル(海外用量10 mg)およびチカグレロルは出血性合併症を助長する可能性がある473–475).しかしながら,わが国ではプラスグレルは低用量(3.75 mg)に設定されており,海外と同様に扱うことはできないため,現状を踏まえその使用は許容される.

PCI 後,血栓リスクと出血リスクのバランスを評価したうえで,標準治療は周術期(2 週間)以降アスピリンを中止し,P2Y12 受容体拮抗薬との2 剤併用療法とする(推奨クラスI/ エビデンスレベルA)

327, 452, 466).

前出のDOAC を用いた心房細動合併PCI 患者の臨床試験457–460)ではすべてACS 患者が半数以上含まれており,いずれもサブ解析で安定冠動脈疾患患者と同様にDOACとクロピドグレルの2 剤投与の結果が良好であったため, ACS 患者においてもこの標準治療を推奨する.ただしステント血栓症については有意差がないものの数値的にはアスピリン中止群で多いことがサブ解析で発表されており,ステント血栓症のリスクがきわめて高い場合には注意を要する476).したがって,本ガイドラインでは,表42 に示すような特に血栓リスクがきわめて高いと判断された患者に限

*1:出血リスクが非常に高い患者は,2 剤併用療法の期間を6ヵ

月に短縮することを考慮*2:血栓リスクが非常に高い患者は,12ヵ月以上の抗凝固薬とア

スピリンあるいはP2Y12 受容体拮抗薬の2 剤併用療法の継続を考慮図14 虚血性心疾患合併心房細動に対する抗血栓療法の推

奨期間12 ヵ月以降*2

推奨クラスI/エビデンスレベルB

12 ヵ月まで*1推奨クラスI/エビデンスレベルA

12 ヵ月まで推奨クラスI/エビデンスレベルA

周術期(2 週間以内)

PCI 施行基本治療戦略

:アスピリン

3 ヵ月

6 ヵ月

12 ヵ月推奨クラスI/ エビデンスレベルC

1~3 ヵ月まで

:経口抗凝固薬: P2Y12 受容体拮抗薬

血栓リスク高血栓リスク低出血リスク低出血リスク高

り,3 剤併用療法を医師の裁量で1 ~3 ヵ月まで延長可能とする327, 466).

一方,出血リスクが高いと判断された患者では,3 剤併用療法は1 ヵ月以上継続すべきではない(推奨クラスIII /エビデンスレベルB)

327, 452, 466).いずれの場合も1 年以上

経過した場合は,AFIRE 試験,OAC-ALONE 試験の結果,デンマークのレジストリーの結果を踏まえ,出血リスクの高いわが国においてはOAC 単剤を標準治療とする(推奨クラスI/エビデンスレベルB) 327, 452, 455, 456, 461, 465, 466).ただし,表42 476a)に合致する血栓リスクの高い患者は, 12 か月以上のOAC とアスピリンあるいはP2Y12 受容体拮抗薬の2 剤併用療法の継続を考慮する19, 327, 452, 465, 466).

出血リスクが非常に高い患者は,2 剤併用療法の期間を6 ヵ月に短縮することを考慮する452, 465, 466).抗血小板薬併用の際のDOAC の有効性,安全性に関しては,4 つのDOAC の第3 相大規模RCT 257–260)で安定型冠動脈疾患患者が1/3,ACS の既往が15 ~20% 含まれており,これらの患者においてDOAC の効果と安全性は一貫していた.データベース研究やわが国の観察研究やメタ解析においても,同様の傾向が示されている470–472).

さらにAUGUSTUS 試験459)では,P2Y12 受容体拮抗薬内服中の心房細動合併PCI 患者で,アピキサバンはワルファリンと同等の有効性,安全性においては優越性を示し

表41 虚血性心疾患合併心房細動に対する抗血栓療法に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈ステント留置患者に対する周術期の抗凝固薬とアスピリンとP2Y12 受容体拮抗薬の3剤併用療法I C B IVa抗血小板薬内服時のプロトンポンプ阻害薬の併用467-469) I B B II冠動脈ステント留置患者に対する周術期(2 週間以内)以降の,抗凝固薬とP2Y12 受容体拮抗薬との2 剤併用療法454, 457–460, 463, 464) I A A I慢性期(1 年以降の)の心筋梗塞患者/ 冠動脈ステント留置患者/CABG 施行患者および冠血行再建を受けていない冠動脈疾患患者に対する抗凝固薬

*1 の単剤投与455, 456, 461) I B B II

冠動脈ステント留置患者に対するワルファリンではなくDOAC での抗凝固療法257–260, 459,

470–472) I A A I

抗血小板薬併用の際の脳卒中予防効果が証明されている用量でのDOAC 投与457–460) IIa A B II抗血小板薬併用の際のワルファリンは,TTR を65% 以上でINR を低め(2.0~2.5)

*2 に設定457–460, 462) IIb C C1 IVb出血リスクが高い患者に対する1ヵ月以上の3 剤併用療法452, 454–461) III B B II *1:エビデンスとして示されているのはリバーロキサバンのみ*2:70 歳以上はINR 1.6~2.5

表42血栓高リスクを有する患者の特徴

冠動脈ステント血栓症危険因子・第1 世代DES・3 本以上のステント留置・3 病変以上の治療・分岐部病変2 ステント・総ステント長>60 mm・伏在静脈グラフトに対するステント・抗血小板薬2 剤併用下におけるステント血栓症の既往・小血管のステント留置血栓イベント危険因子・現在の喫煙習慣・PCI/CABG の既往・末梢血管疾患・心不全・高齢・貧血・心房細動冠動脈ステント血栓症・血栓イベントリスクに共通する因子・ACS・慢性腎臓病(糸球体濾過量高度低下)・慢性完全閉塞病変・糖尿病合併(日本循環器学会.2020 476a)より作表)

たことから,禁忌でない限りDOAC が推奨される(推奨クラスI/ エビデンスレベルA) 452, 465, 466).

抗血小板薬併用の際のDOAC の用量は,脳卒中予防効果が証明されている用量が望ましい(推奨クラスIIa/エビデンスレベルA) 457–460).ワルファリンを選択した場合は,至適INR を2.0 ~3.0 に設定していた前出の4 つの心房細動合併PCI 患者の臨床試験457–460),ISAR-TRIPLE 試験462)の出血イベント発生率が高かったことから,TTR を65% 以上,INR を低めに設定すべきである(推奨クラスIIb/エビデンスレベルC).

3.6 出血時の対応(止血・中和薬など)

わが国で抗血栓療法中の患者4,009 人を登録して行われた観察研究によれば,抗血小板薬単独,複数の抗血小板

薬,ワルファリン療法およびワルファリンと抗血小板薬の併用における大出血の発症率は,それぞれ1.2%/ 年,2.0%/年,2.1%/年,3.6%/年,頭蓋内出血の発症率はそれぞれ0.3%/年,0.6%/年,0.6%/年,1.0%/年であった324).抗血栓療法中は一定の頻度で重篤な出血が起こり得ることと,抗血栓薬を併用するとそのリスクが高まることを認識するとともに,出血時の対応が求められる(図15,表43).

軽度の出血の場合は安易に休薬することなく,適切な抗血栓療法の継続を考慮する.中等度から重篤な出血ではクラスI として抗血栓薬の中止,止血処置,適切な点滴による循環動態の安定化,および脳内出血やくも膜下出血時には十分な降圧を図る477–479).

図15 心房細動患者における抗凝固療法中の活動性出血への対応

抗凝固療法の適応がある場合,可及的すみやかに再開

経過観察休薬・減量(血栓塞栓症のリスクを説明)重要臓器(脳や眼底など)の出血では,中等度から重度に準じての対応を考慮経過観察DOAC 1 回もしくは1 日分休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)

重要臓器(脳や眼底など)の出血では,中等度から重度に準じての対応を考慮

軽度

中等度から

重度

抗凝固療法の情報収集(種類,量,最終内服時間,最終INR など)

抗凝固療法中の活動性出血への対応

出血の評価(循環動態の評価,血圧,血算,凝固検査,腎機能など)

休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)止血(圧迫・外科・内視鏡処置など)輸液(必要時輸血)出血性脳卒中時の十分な降圧中和(通常は1+3を考慮) 1プロトロンビン複合体製剤2新鮮凍結血漿3ビタミンK休薬(血栓塞栓症のリスクを説明)

活性炭投与(内服4 時間以内)止血(圧迫・外科・内視鏡処置など)輸液(必要時輸血)出血性脳卒中時の十分な降圧中和

ダビガトラン→イダルシズマブXa 阻害薬→アンデキサネット アルファDOAC →プロトロンビン複合体製剤/ 遺伝子組換え第VII 因子製剤(いずれも保険適用外)

ワルファリンDOAC

ワルファリン療法中の急性重篤出血時,または重大な出血が予想される緊急を要する手術・処置の施行時の出血傾向の抑制を目的に,プロトロンビン複合体製剤やビタミンK の投与(推奨クラスI),新鮮凍結血漿(推奨クラスI),遺伝子組み換え第VII 因子製剤(保険適用外,推奨クラスIIb)の投与が勧められる480–486).

急速是正にもっとも速く確実な効果を示すのはプロトロンビン複合体製剤とビタミンK の併用投与である487–489).ワルファリン療法中に急性重篤出血をきたした患者や,観

血的な医療処置が急に必要になった患者を対象に行われたプロトロンビン複合体製剤+ビタミンK 投与と新鮮凍結血漿+ビタミンK 投与のRCT によって,プロトロンビン複合体製剤の新鮮凍結血漿に対する止血効果の非劣性が示された487, 488).加えて,プロトロンビン複合体製剤の方が,投与時間が短く,止血までの時間が短く,投与量が少なかった.加熱処理やナノフィルトレーション施行の観点から,

表43 心房細動患者における抗凝固療法中の出血時の対応に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

一般の救急処置I C B VI

出血性脳卒中時の十分な降圧I A A Iワルファリン療法中の出血性合併症の重症度に応じたワルファリン減量~中止と必要に応じたビタミンK 投与I C B III早急にワルファリンの効果を是正する必要がある場合のプロトロンビン複合体製剤の投与I A B II早急にワルファリンの効果を是正する必要がある場合の新鮮凍結血漿の投与I B B IIIワルファリンの効果を是正する場合,プロトロンビン複合体製剤によって是正されたINR の再上昇を避けるための,プロトロンビン複合体製剤とビタミンK 併用投与I B B IIIヘパリン投与中の出血性合併症の重症度に応じたヘパリン減量や中止,および硫酸プロタミンによる中和I C B III止血が確認され,抗凝固薬再開の適応がある場合は,可及的すみやかな抗凝固療法の再開I C B V早急にダビガトランの効果を是正する必要がある場合のイダルシズマブの投与I B B III DOAC 療法中の出血性合併症の重症度に応じたDOAC の中止と,適切な点滴で利尿による体外排出の促進IIa C B VI早急にXa 阻害薬の効果を是正する必要がある場合のアンデキサネット アルファの投与IIa C B III INR 2.0 未満で早急にワルファリンの効果を是正する必要がある場合のプロトロンビン複合体製剤の投与IIa C B V早急にワルファリンの効果を是正する必要がある場合の遺伝子組み換え第VII 因子製剤(保険適用外)の投与IIb C C1 Vダビガトラン投与中の透析IIb C C1 V早急にDOAC の効果を是正する必要がある場合のプロトロンビン複合体製剤(保険適用外)や遺伝子組み換え第VII 因子製剤(保険適用外)の投与IIb C C1 V DOAC 内服後早期の出血時の胃洗浄や活性炭投与IIb C C1 V

安全性もプロトロンビン複合体製剤の方が優れている.

プロトロンビン複合体製剤はINR 値と体重に応じて投与量を決める.INR が2.0 以上4.0 未満では25 IU/Kg(最大投与量2,500 IU),4.0 以上6.0 未満では35 IU/Kg(最大投与3,500 IU),6.0 以上では50 IU/Kg(最大投与量5,000 IU)を投与する.INR 2.0 未満での明確な投与指針は明らかにされていない.

しかし,プロトロンビン複合体製剤第III 相試験データ487–489)を用いてのINR と凝固因子活性の変化を表すファーマコメトリックシミュレーションモデル解析によると,INR が3.1,1.9,および1.6 において,プロトロンビン複合体製剤投与30 分後に80% 以上の患者で第II 活性と第X 活性がともに50% 以上を達成するには,それぞれ25 IU/kg,20 IU/kg,および15 IU/kg の用量が必要であることが示された490).したがって,INR 2.0 未満で緊急是正が必要な場合,INR >1.6 では20 IU/kg,INR ≦1.6 では15 IU/kg の用量を考慮できるかもしれない.

他にINR 2.0 未満に対してプロトロンビン複合体製剤を15 ~25 IU/Kg 投与することの有用性を示唆する少数例での試験が報告されている491, 492).ヘパリン療法中の是正には希釈した硫酸プロタミンを緩徐に静注する493).

DOAC 療法中の出血性合併症発現率はワルファリンと同等かそれ以下である.出血時には止血処置に加えて, DOAC 療法中の出血性合併症の重症度に応じたDOAC の中止と,適切な点滴で利尿による体外排出の促進を考慮する.DOAC 療法中の出血時の対処として,プロトロンビン複合体製剤(保険適用外,推奨クラスIIb)や遺伝子組み換え第VII 因子製剤(保険適用外)の投与(推奨クラスIIb)が考慮できるが,十分な検討はなされていない.ダビガトランは血中蛋白との結合率が低いので,透析で取り除ける可能性がある.各DOAC 内服後早期の出血時では,さらなる消化管からの吸収による血中濃度の上昇を抑制するための胃洗浄や活性炭投与を考慮できる494).

ダビガトラン療法中は,特異的な中和抗体であるイダルシズマブを用いる.ダビガトラン療法中の急性重篤出血時,または重大な出血が予想される緊急を要する手術・処置の施行時の出血傾向の抑制には,ダビガトラン最終内服から24 時間以内であればイダルシズマブを投与する329).腎機能障害やP 糖蛋白阻害薬内服例では高い血中濃度が持続する可能性があるので,48 時間までイダルシズマブ投与を検討する.本剤は投与量や内服後の時間にかかわらず,是正必要時の投与量は5 g(2.5 g を2 バイアル)である.投与後1 分以内にダビガトランの抗凝固作用は迅速かつ完全に中和され,持続的に約24 時間効果が持続する.

ダビガトランはイダルシズマブ投与24 時間後から,他の抗凝固薬は24 時間以内でも投与が可能である.ダビガ

トランの抗凝固作用を中和すると,ダビガトラン導入前の凝固亢進状態が惹起される可能性はあるが,イダルシズマブ自身は凝固促進作用や抗凝固活性を示さず,血液凝固・線溶系に影響を与えない.したがって,ダビガトラン投与中に脳梗塞を発症した場合,イダルシズマブで中和し遺伝子組換え型プラスミノーゲン活性化因子(rt-PA)静注療法を行う選択肢がある495).

Xa 阻害薬の効果を是正する必要がある場合は,中和薬のアンデキサネット アルファやciraparantag(2020 年3月現在未承認)の投与が考えられる448, 496).アンデキサネット アルファは凝固第X 因子のデコイ蛋白で,一定量静注後,点滴静注することで是正効果を持続させることができる448).Xa 阻害薬の種類に応じて投与量が異なる.米国では2018 年5 月にリバーロキサバンとアピキサバンに対して中和薬として承認された.わが国ではすべてのXa阻害薬に対する中和薬として開発が進められている. ciraparantag は低分子化合物で,Xa 阻害薬のみならずトロンビン阻害薬やヘパリンの中和作用も示唆され注目されているが,開発は遅れている496).

止血治療や手術や手技後に出血源や術部の止血の様子を考慮に入れて,抗凝固薬再開の適応があると判断した場合は,可及的すみやかに抗凝固療法を再開し,血栓・塞栓症を予防することに注意を払うべきである.

4 心拍数調節療法

心房細動に対する治療法には,薬物治療とカテーテルアブレーションがある.薬物治療が優先されるが,カテーテルアブレーションの適応となる患者においては積極的に考慮してもよい.心房細動に対する薬物治療としては,まずは抗凝固療法を考慮する.次のステップとして,以前は洞調律維持療法と心拍数調節療法が同列で推奨されていたが,近年では心拍数調節療法のほうが洞調律維持療法よりも優先順位が高くなっている.AFFIRM 497),RACE 498),わが国で行われたJ-RHYTHM 499)などの臨床試験で,洞調律維持療法と心拍数調節療法で,全死亡,心血管死,心不全増悪による入院に差がないことが示された.また, AF-CHF 226)で心不全を合併した心房細動においても同様の結果であった.

これらのエビデンスによって,欧州のガイドライン19)でも,心拍数調節療法を上位にあげているが,自覚症状が強い患者あるいはquality of life(QOL)を損ねている患者

においては洞調律維持療法を考慮してよい.

心拍数調節に使用される薬物には,β遮断薬,ジギタリス製剤,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬,抗不整脈薬のアミオダロンがある.この中で,β遮断薬には心筋の保護効果,生命予後の改善などの付加価値があり,交感神経の緊張緩和による症状の改善を期待できるため,欧米,わが国ともに第1 選択薬はβ遮断薬である499, 500)(表44,図16).

4.1 急性期

急性期に早急に心拍数調節療法を行う場合,おもに静注薬が用いられる.使用されるのはβ遮断薬,ジギタリス製剤,アミオダロンである.

β遮断薬の静注薬にはランジオロール,エスモロール,プロプラノロールがあるが,わが国では超短時間作用型β1 遮断薬であるランジオロールの使用率が高い.それは,開胸術後の頻脈性心房細動/ 粗動例を対象にして行われたJL-KNIGHT 501)によって,心拍数抑制効果および洞調律回復がランジオロールはジルチアゼムよりも優れており,また低心機能(心不全合併)の頻脈性心房細動例を対象にして行われたJ-LAND 502)によって,心拍数抑制効果がランジオロールのほうがジゴキシンより優れており,副作用の発現で差がなかったことが示されたことによる.心拍数調節薬としてのランジオロールの有効性は,心不全合併の頻脈性心房細動に対して期待できるが,極度に心機能が

表44 心房細動に対する心拍数調節療法の薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

β遮断薬心機能が低下(LVEF <40%,ただし≧25%)した頻脈性心房細動に対する長期の経口薬(ビソプロロール,カルベジロール)を用いた心拍数調節I A A I心機能が保たれた(LVEF ≧40%)頻脈性心房細動に対する長期の経口薬を用いた心拍数調節I B A I有症状の頻脈性心房細動に対する予後改善を目的とした長期の経口/ 貼付薬(ビソプロロール,カルベジロール)を用いての投与IIa B A I心機能が低下(LVEF <40%,ただし≧25%)した頻脈性心房細動に対する急性期のランジオロール静注薬を用いた心拍数調節(少量から開始し血行動態を観察しながら漸増) IIa B B II無症候の心房細動患者に対する投与IIb C D VI

頻脈を示さない心房細動患者に対する投与III B D VIジギタリス製剤心機能が低下した頻脈性心房細動に対する急性期の心拍数調節を目的としたβ遮断薬に追加しての投与IIa B B III頻脈性心房細動患者に対する長年に渡る心拍数調節III C D II非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬心機能が保たれている頻脈性心房細動に対する心拍数調節I B A I心機能が低下した頻脈性心房細動に対する静注薬/ 経口薬(ベラパミル,ジルチアゼム)を用いての心拍数調節III C D Vアミオダロン心機能が低下した頻脈性心房細動に対する急性期の静注薬を用いての心拍数調節IIb C C1 IVb

低下した症例においてはその効果が低いことが示されている503, 504).また,心房粗動あるいは心房頻拍に対する頻脈抑制効果は心房細動ほど期待できない505).

低心機能例においてランジオロールを使用する際には,少量(1μg/kg/分)から徐々に漸増する(最大投与量10 μg/kg/分).効果が不十分な場合は,ジギタリス製剤を追加する.左室駆出率(LVEF)<40% の低心機能例に合併した頻脈性心房細動に対しては,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ジルチアゼムとベラパミル)の静注薬は禁忌である.

除細動を考慮しながら頻脈性心房細動の心拍数調節を試みる場合は,アミオダロンが用いられることがある(保険適用外).

4.2 慢性期の経口薬

4.2.1 β遮断薬

第1 選択薬はβ遮断薬である.β遮断薬とジギタリス製剤の予後改善効果を検証した臨床試験では,β遮断薬は心機能の程度に関わらず患者の予後を改善させたが,ジギタリス製剤ではその効果は認められなかった506).経口β遮断薬には多くの種類があるが,心拍数調節療法

に用いられるのは,内因性交感神経刺激作用ISA のないβ遮断薬(ビソプロロール,カルベジロール,メトプロロールなど)である.ビソプロロールはMAIN-AF 507),カルベジロールはAF Carvedilol 508)によって,持続性または慢性心房細動患者に対する心拍数減少効果が立証された.ビソプロロール貼付剤も,最近BISONO-AF 509)で心房細動例における心拍数減少効果が認められ,保険適用となった.ビソプロロールとカルベジロールの比較では,心臓(β1)選択性の高いビソプロロールのほうが心拍数抑制効果は強い.このため,高齢の心不全患者で使用する際には, CIBIS-ELD 510)で示されたように,副作用として高度徐脈に注意が必要である.

心不全例でのβ遮断薬の有効性を検証した古い臨床試験のメタ解析511)で,β遮断薬による生命予後の改善効果は,心房細動例では認められないとの結果が報告された.しかし,その後に報告された近年の臨床研究512–514)の結果では,心不全合併の心房細動例に対してもβ遮断薬の予後改善効果が示されている.現在のβ遮断薬の使い方では,心不全合併心房細動に対して予後改善効果を有するように思われる.

図16 頻脈性心房細動に対する心拍数調節療法の治療方針心機能温存(LVEF ≧40%)

頻脈性心房細動に対する心拍数調節療法

目標安静時心拍数<110/分(徐脈傾向に注意)

心機能低下(LVEF <40%)

ランジオロール静注(微量から徐々に漸増)ビソプロロール経口/ 貼付

カルベジロール経口(少量から開始)

ジゴキシン静注(追加で使用)ジゴキシン経口(追加で使用)ビソプロロール経口/ 貼付・カルベジロール経口

ベラパミル経口・ジルチアゼム経口

(いずれかを通常量で使用)

ビソプロロール経口/ 貼付・カルベジロール経口

・ベラパミル経口・ジルチアゼム経口

(作用が異なる2 剤を併用で使用)

心電図検査,血液検査,(必要な場合は)血中濃度の測定

[急性期・慢性期(⻑期)] [急性期] [慢性期(⻑期)]

4.2.2 非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬

非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬のベラパミルとジルチアゼムは,降圧効果に加えて房室伝導抑制による比較的強い徐拍効果を有することから,頻脈性心房細動例において使用される.ただし,陰性変力作用を併せもつため心機能が保たれた症例での使用に限られる.陰性変力作用は心機能が低下した症例ほど現れやすく,ベラパミルのほうがジルチアゼムよりも強い.

わが国の関連するガイドラインおよび欧米のガイドライン19, 247)においても,心機能の低下(LVEF <40%)した心不全例に非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬は禁忌薬となっている.したがって,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬を選択する場合は心エコー図検査あるいは血液検査(B 型ナトリウム利尿ペプチド値)などで心機能をチェックしておかなければならない.

4.2.3 ジギタリス製剤

ジゴキシンもしくはメチルジゴキシンが使用される.ジギタリス製剤は強心薬作用も併せもち,心機能の低下した頻脈性心房細動例で使用されることが多い.ただし,欧州のガイドライン19)でも示されているように,第1 選択薬としてではなく,あくまでも第2 選択薬としての使用である.ジギタリス製剤は安静時の心拍数減少効果は認めるが,運動時の減少効果は弱い.J-RHYTHM Registry のサブ解析515)ではジギタリスは単独では予後に影響を及ぼさないという結果であったが,欧米からは心房細動例で長期使用すると死亡率が高くなることが示されている506, 516, 517).そのため,長期使用は極力避けるべきである.

ジゴキシン,メチルジゴキシンともに腎排泄の薬剤であるため,腎機能低下例に投与すると,ジギタリス中毒をきたすことがある.定期的に血中濃度を測定して至適濃度になるよう薬剤量を調節する必要がある.

4.3 心拍数調節における目標心拍数

目標心拍数の設定は,持続性心房細動あるいは永続性心房細動患者において行われる.従来,心房細動の心拍数は,安静時で80 拍/ 分未満,運動時で110(115)拍/ 分未満にするのがよいとされてきた.RACE II 518)において,永続性心房細動患者を対象とし,厳格に心拍数調節を行うべきか否かの検証がなされた.その結果,厳格な心拍数調節療法(安静時心拍数<80 拍/ 分)と緩やかな心拍数調節療法(安静時心拍数<110 拍/ 分)との間で,イベント発生率に差がないことが示された.これにより,心拍数の調節は自覚症状,心不全徴候の軽減を目指して個別化すること

が重要であると考えられる.

欧州のガイドライン19)では,心房細動の(安静時)心拍数は110 拍/ 分未満にすべきだと記載している.これは,明確なエビデンスによって裏づけられたものではなく,個々の患者で自覚症状やQOL を考慮しながら,適度に心拍数を調節することが重要である.

5 洞調律維持療法

心房細動では心房の有効な収縮の消失による心拍出量低下や,心房内の血栓形成を認め,さらに,不規則な心拍や頻脈による動悸,胸部不快などの症状を呈することから,洞調律化の臨床的メリットは大きい.しかし,薬物・非薬物を問わず,洞調律化および洞調律維持のための治療介入にはさまざまなリスクを伴うため,リスクとベネフィットの比較の中で治療の是非が判断されなければならない.

洞調律維持(リズムコントロール)と心拍数調節(レートコントロール)を比較した大規模試験では,生命予後に有意差を認めなかった226, 497).J-RHYTHM 試験では, quality of life(QOL)改善をエンドポイントに加えて検討を行い,特に発作性心房細動において洞調律維持が優れていた499).しかし,これらの試験は洞調律維持を主として薬物治療によっており,カテーテルアブレーションによる洞調律維持と心拍数調節を比較した試験で,心不全合併例において心機能改善を認めたことから219),洞調律維持の意義ならびに手段について再認識する必要がある.

洞調律化(除細動)と再発予防(洞調律維持)には同じ抗不整脈薬が選択されることが多いため,心房細動治療(薬物)ガイドラインの2008 年改訂版520)では両者を統一して扱ったが,2013 年改訂版2)では両者は独立して記載された.今回は,再発予防における手段,特にカテーテルアブレーションを含めた多様な治療選択が行われる可能性を考慮し,両者を独立して記述する方法を踏襲した.また,わが国の臨床で多く使用されている薬物を優先的に記載した.

心房細動の洞調律維持療法としての薬物治療は生命予後を改善する治療ではなく,QOL を改善する治療であることから,安全性を重視することを忘れてはならない.

5.1 心房細動の停止(除細動)

心房細動の停止(除細動)にあたっては,洞調律化に伴う心房内血栓拍出による塞栓症の発症に留意する必要があ

る.経食道エコーで心房内血栓が否定されているか,十分な期間適切な抗凝固療法が行われていることが重要であり,特に48 時間以上持続していることを否定できない症例では,緊急の場合を除き,塞栓症の発症を最小限に抑える配慮が必要である.

心房細動の発生により急速に血行動態が破綻するなど緊急性の高い場合では,麻酔,呼吸管理下,QRS 波同期下に100 J 以上の電気エネルギーで直流除細動を試みるのが迅速でありかつ有効性が高い(図17,表45 2, 19, 520)).

緊急治療以外に除細動目的に直流除細動が選択されるのは,患者が希望した場合,抗不整脈薬による除細動が困難な場合,抗不整脈薬の使用が直流除細動よりも危険性が高いと判断された場合などである.特に,肥大心,不全心,虚血心など,器質的疾患に合併した心房細動では抗不整脈

薬の作用が減弱するだけではなく,催不整脈作用発現のリスクが高い.心不全例ではアミオダロンの静注あるいは内服により除細動を試みることもあるが,効果の発現に時間がかかるため,状態の安定した患者に限られる.症候性の頻拍を呈している症例では,適切な心拍数調節を併用するとともに,即時に効果の得られる直流除細動を優先的に推奨した(図17).

ただし,直流除細動は洞調律復帰に成功しても心房細動が再発する可能性があり,予防的に抗不整脈薬の投与を必要とする場合がある.抗不整脈薬を併用した直流除細動で洞調律復帰が得られない症例では,基礎疾患の病態改善後に再度除細動を試みるか,アブレーションを考慮する.

図17 心房細動に対する除細動施行のフローチャート

*1:48 時間以内の発症を確認できない症例では,経食道エコーで心内血栓を否定するか,3 週間以上の適切かつ十分な抗凝固療法を行う.詳細

は3. 抗凝固療法を参照*2:肥大心,不全心,虚血心*3:血行動態が破綻しなくとも症候性の頻拍をきたしている症例では,適切な心拍数調節を併用する.詳細は4. 心拍数調節療法を参照*4:アミオダロンの使用は,肥大型心筋症や心不全に合併した心房細動以外では保険適用外*5:有効性と血栓塞栓合併症を減らす観点からは,48 時間以内に実施することが望ましい症候性頻拍なし

青色の点線は治療を考慮

心房細動の除細動

血行動態破綻あり血行動態破綻なし

器質的心疾患*2 あり

症候性頻拍あり症候性頻拍なし器質的心疾患*2 なし

症候性頻拍あり

心拍数調節*3心拍数調節*3

直流除細動持続日数>7 日持続日数≦7 日*5

アミオダロン*4べプリジルアミオダロン*4 Na+チャネル遮断薬

ピルシカイニドシベンゾリンプロパフェノンフレカイニド

適切な抗血栓対策*1

薬理学的除細動では,安全の確保が最優先である.したがって,陰性変力作用やQT 延長などさまざまな作用を持つ抗不整脈薬による薬理学的除細動が試みられるのは,基本的に器質的心疾患(肥大心・不全心・虚血心)を持たない症例が中心であり,器質的心疾患のある症例ではより専門的かつ慎重な判断が要求される.今回の改訂では,特にNa+チャネル遮断薬の使い方について心房細動の臨床病型と関連付けて記載した.

5.1.1 発作性心房細動

発作性心房細動は治療の有無にかかわらず7 日以内に洞調律に復する心房細動と定義されるが,症状の強い発作や,塞栓症発症リスクを低減させるために発生後48 時間以内の停止を目的にする場合は人為的に除細動を行う適応がある.特に,器質的心疾患のない心房細動では持続が短いほどNa+チャネル遮断薬の効果が高いことが知られており, 7日以内であればNa+チャネル遮断薬を優先的に選択する.しかし,心房細動が持続すれば相応の塞栓症リスクが発生

するため,除細動に際しては適切な抗血栓対策を行う.

即効性を求める場合は,救急外来などで静注製剤を用いることが多いが,患者に頓服用の薬剤を携帯させて発作時のみ内服させるpill-in-the-pocket とよばれる投与法もある521).単回経口投与に用いる薬物は,ピルシカイニド100 mg 522),フレカイニド100 mg 107, 523, 524),プロパフェノン150 mg 523, 524),シベンゾリン100 mg 525, 526)が基準であり,ジギタリス527-529),ソタロール530, 531)では除細動効果を期待できない.

Na+チャネル遮断薬は,心房筋内の伝導遅延や伝導途絶を介して心房細動中の興奮頻度を減らして停止に導くが532),心房筋の再分極後不応性の延長作用533, 534),興奮前面旋回の曲率半径を増大させる作用535, 536),肺静脈から心房筋への興奮伝搬途絶を促す作用537)なども停止作用に関与している.これらの作用はチャネルからの解離が遅い薬物(slow kinetic drug:緩徐解離型薬物)ほど強く,結果的に心房

表45 心房細動に対する除細動の適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

遷延する心筋虚血,症候性低血圧,心不全増悪など,致死的病態を誘導している心房細動,あるいは薬物治療が奏功せず血行動態の破綻をきたしている心房細動へのR 波同期下直流除細動2, 19, 520) I C C1 IVb早期興奮(preexcitation)を伴う心房細動で,頻拍のために血行動態が不安定な場合2, 19, 520) I C C1 IVb抗不整脈薬に抵抗性の心房細動を,抗凝固療法なしに48 時間以内に停止させる場合2, 520) IIa C C1 IVb 48 時間以内の発症を確認できない心房細動で,経食道心エコーで心房内血栓が否定されるか,3 週間以上の十分な抗凝固療法が施行されている場合2, 19, 520) IIa C C1 IVb直流除細動後も心房細動発作再発を繰り返す症例で,抗不整脈薬投与下に試みる直流除細動2, 19, 520) IIa C C1 IVb甲状腺機能亢進症の正常化後も持続する心房細動,あるいは心臓手術後に心房細動が持続し,抗不整脈薬が無効または投与できない場合2, 520) IIa C C1 IVb持続が1 年未満で,左房拡大が著明でない無症候性心房細動への待機的直流除細動2, 19, 520) IIb C C1 IVb抗不整脈薬の予防投与と複数回の直流除細動を行っても,比較的短期間に再発を繰り返す心房細動への待機的直流除細動2, 19, 520) IIb C C1 IVbジギタリス中毒または低K 血症を背景とする心房細動への直流除細動2, 520) III C C2 IVb高度房室ブロックや洞不全症候群の存在が明らかな症例における心房細動で,ペーシングによるバックアップがない状況下での直流除細動2, 520) III C C2 IVb 48 時間以上経過した,血行動態悪化などの緊急性のない持続性心房細動で,標準的な抗血栓対策

*を行わずに行う直流除細動2, 520) III C C2 IVb

*:経食道エコーで心房内血栓が否定されているか,3 週間以上の十分な抗凝固療法が実施されている状態

細動停止効果も高い.同時にある程度の陰性変力作用を有するが,臨床上有意な器質的心疾患を認めない心房細動で第1 選択の薬物となることは,欧米のガイドラインとも一致している18) (図17,表46 1, 19, 107, 232, 520–526, 532–535, 538–546)).

わが国では強力なNa+チャネル遮断薬が多数承認されている.わが国で開発されたピルシカイニドは純粋なNa+チャネル遮断薬であり,PSTAF 試験において150 mg 単回経口投与で持続7 日以内の心房細動の45% を停止させた522).シベンゾリンはNa+電流のほか,複数のK+チャネルを抑制する特徴を持つが547, 548),発生48 時間以内の心房細動に対して200 mg 単回経口投与で75 ~85% の停止

効果が報告されている525, 526).プロパフェノンやフレカイニドの有効性は海外で広く検証されている.発生後48 時間以内の心房細動に対しては,静注2 mg/kg/20 分でおのおの72%,90% の除細動率を示している549).

わが国ではこのほか,K+チャネル遮断作用と不応期延長作用を示すIA 群薬が多く存在する.ジソピラミド,プロカインアミド,キニジン,アプリンジン,ピルメノールなどの薬物があるが,臨床的使用頻度は低く,第1 選択としては挙げなかった.ジソピラミド,プロカインアミド,キニ

表46 心房細動に対する薬理学的除細動の適応の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

臨床上有意な器質的心疾患がなく,持続が48 時間未満の発作性心房細動に対するNa

+チャネル遮断薬

*1 投与2, 107, 520–526, 532–535) I A A I持続が48 時間から7 日以内で,適切な抗血栓対策*2 が行われた症例に対するNa

+チャネル遮断薬

*1 投与2, 520–523, 525, 526) IIa C C1 IVb心機能,QT 間隔が正常で,7 日以上持続する心房細動へのベプリジル投与2, 520, 538–543) IIa B B II洞調律化のリスク*3,Na +チャネル遮断薬投与のリスク

*4 が否定されている症例で,院外発症の症候性発作性心房細動に対するピルシカイニド,フレカイニド,プロパフェノン,シベンゾリンの頓服投与2, 107, 520–526, 532–534) *5 IIa B B II心不全あるいは肥大型心筋症に伴う持続性心房細動に対するアミオダロン投与2, 231, 520, 544, 545) IIa B B I 7 日を超えて持続する心房細動で,ベプリジルによる除細動不能例へのアプリンジン併用2, 520,

538–543) IIb C B III

心機能低下のある持続性心房細動で,QT 間隔正常例に対するベプリジル投与2, 542, 543) IIb C C1 IVb

心機能低下例に対する強力なNa +チャネル遮断薬*1 投与2, 520, 536) III C C2 IVb洞調律化のリスク

*3 が判明している例で,ペーシングによるバックアップがない状況下での薬理学的除細動2, 520) III C C2 IVb

ブルガダ症候群に対するNa +チャネル遮断薬*1 投与2, 520) III C C2 IVb

QT 延長を伴う持続性心房細動に対するベプリジル投与2, 520, 542, 543) III C C2 IVb発症が48 時間以内であることを確認できない症例で適切な抗血栓対策

*2 を行わずに実施する薬理学的除細動2, 19, 520) III C C2 IVb薬理学的除細動を目的としたジゴキシン,ソタロールの単回投与2, 520, 527, 528, 546) III B C2 II *1:ピルシカイニド,シベンゾリン,プロパフェノン,フレカイニド*2:経食道エコーで心房内血栓が否定されているか,3 週間以上の十分な抗凝固療法が実施されている状態*3:心房細動停止後に具現し得る洞不全症候群,房室伝導障害,脚ブロック*4:ブルガダ症候群,陰性変力作用が問題となる器質的心疾患,心房粗動の既往*5:1 度以上同剤の有効性と安全性が医師によって確認されていることが必須

ジンの心房細動停止効果は検証されているが,torsade de pointes の発生率が高く,臨床ではあまり用いられない.

5.1.2 持続性心房細動

持続性心房細動は治療の有無にかかわらず7 日を超えて持続し,自然停止はしないが,治療介入によっては除細動できる心房細動と定義される.薬物治療に限定した場合, QOL 改善や塞栓症予防を目的とした除細動には意義がある499).しかし持続性心房細動では,発生からの経過が長い症例や,背景に器質的心疾患をもつ症例が少なくなく,塞栓症リスクや催不整脈作用の発生リスクも高い.標準的な血栓症対策や副作用発現にも留意した適切な薬物治療が必要である.

心房細動の持続により心房筋のリモデリングが進行し,またリモデリングの進行した心房では心房細動が持続しやすくなる.心房細動による心房筋の生理学的変化は数十分,イオンチャネル密度の変化は数時間で発現するが,結果的に急性期と亜急性期以降の薬物の効果は変化する.リモデリングの進行度は一般に左房径,心房細動の持続時間,心房波の細動周期長などで判断できるが550),ピルシカイニド150 mg/日を用いた臨床試験では2 週間以上継続している心房細動あるいは左房径45 mm 以上の例では除細動率が低かった551).また,心房細動の持続が7 日を超えると,フレカイニド,ソタロールいずれも除細動効果を示さなくなった552).

本ガイドラインでは,Na+チャネル遮断薬が除細動効果を示しにくくなる境界を7 日に設定して薬物選択を記載した.実験的には,アミオダロンやベプリジルなどのmultichannel blocker による電気的リモデリングを徐々に改善する(reverse remodeling)作用の可能性が報告されている553–555).臨床的にこれらの薬物が長期持続した心房細動を数週間後に停止させる経過と一致するが537, 556),その機序は明らかにされていない.

アミオダロンの経口投与による除細動は,欧州では特に器質的心疾患を有する症例に対する標準的な手法として位置付けられている19).PIAF 試験539)では1 週間以上持続する心房細動の23%,SAFE-T 試験540)では72 時間以上持続した心房細動の27.1%(vs. プラセボ0.8%)を除細動している.アミオダロンは,特に器質的心疾患をもつ症例に用いることのできる限られた抗不整脈薬であり,今回の改訂では症候性頻拍のない症例に対して積極的な選択肢として位置付けた.しかし,わが国の保険ではアミオダロンの使用は肥大型心筋症と心不全症例に限られていることに留意しなければならない.

一方,ベプリジルについてはわが国からいくつかの報告がある.Fujiki らによれば,3 ヵ月以上持続した心房細動

の実に69% で除細動効果を認めている556),わが国で実施されたJ-BAF 試験541)では,7 日以上持続する心房細動に対して100 mg/日で37.5%,200 mg/日で69.0% の除細動効果を認めているが,200 mg/日投与例では突然死が報告されている.ベプリジルは通常100 mg/日から経口投与を始め,必要な場合は200 mg/日まで増量するが,QT 延長やT 波の形態変化にも留意する必要がある.その調整は専門医に委ねるのが望ましい557).

5.2 心房細動の再発予防

薬物による心房細動再発予防の推奨クラスとエビデンスレベルを表47 2, 19, 107, 232, 520–526, 532–534, 546, 556–560)に示す.器質的心疾患を持たない初発心房細動は再発率が限定的であり,かならずしも再発予防を必要としない.一定頻度で発作を繰り返す有症候性の再発性心房細動が再発予防の適応となるが,症候が少ない例でも塞栓症リスクを考慮する場合は再発予防を積極的に行う場合がある.近年ではアブレーションの有効性が大きく向上しており546),特に長期の薬物治療を必要とする症候性発作性心房細動では,アブレーションを選択肢に加えて治療方針を検討する.アブレーションの適応に関する詳細は,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)を参照されたい3).

なお推奨順位の高い抗不整脈薬を選択する場合でも,長期投与に際しては陰性変力作用や催不整脈作用の出現,あるいはアミオダロン特有の心外副作用の出現に十分留意する必要がある.

抗不整脈薬は心筋のイオン電流に影響を及ぼすため,陰性変力作用や再分極遅延によるQT 延長を介した催不整脈作用の発現などさまざまな副次的病態を引き起こしうる.今回の改訂では,2013 年改訂版2)の概念を踏襲し,器質的心疾患(肥大心,不全心,虚血心)を持つ症例と持たない症例に分けて適応となる薬物を記述した.また心房細動に関連する病態である高血圧,脂質異常症は合併基礎疾患と記載した(図18).

5.2.1 器質的心疾患を持たない心房細動

器質的心疾患を持たない心房細動の背景には,加齢,高血圧,脂質異常症,高尿酸血症などの全身病態のほか,自律神経の活動が関与している.自律神経活動との関連から心房細動を夜間型(副交感神経賦活型),昼間型(交感神経賦活型),全日型に分け,おのおのβ遮断作用やM2 受容体遮断作用を併せ持つ薬物の有効性を検討した報告もあるが,普遍的な効果を期待できるのは強力Na+チャネル遮

断薬である(図18).かつてアップストリーム治療として心房細動抑制作用を期待されたアンジオテンシン受容体拮抗薬など,特定の薬物が心房のリモデリングを抑制するというエビデンスはないが,基礎疾患としての高血圧や脂質異常症を厳密に管理することで心房細動が減少する可能性が示されており231, 551),合併基礎疾患の治療は有用と考えられる(図18).

ピルシカイニドの長期再発予防効果に関しては,昼間型心房細動で12 ヵ月の観察期間中53.8% の予防効果が報告されている543).ただし心房細動の持続によって作用対象となるNa+チャネルの発現が低下していくため,Na+チャネル遮断薬の効果は減弱していく.シベンゾリンは複数の

K+チャネルへの作用を併せ持つため,48 時間以上持続した心房細動に対してはピルシカイニドより再発予防効果が高い561).このほかβ遮断作用を併せ持つプロパフェノンが昼間型により効果が高いとする報告もあり562),Na+チャネル遮断薬の選択の一助となる.

フレカイニドやプロパフェノンは欧米の報告でその効果が示されている544).わが国でのランダム化比較試験(RCT)でもフレカイニド200 mg/ 日は1 ヵ月間の発作性心房細動予防効果が39.4%(vs. プラセボ3.1%)であった563).

表47 薬物による心房細動再発予防の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

器質的心疾患のない有症候性の再発性心房細動へのNa +チャネル遮断薬

*の投与2, 106, 520–526, 532–534) I A A I心不全あるいは肥大型心筋症に伴う再発性心房細動に対するアミオダロン投与2, 231, 520, 546, 556, 558, 559) I B B II持続性心房細動の停止に有効であった薬物の再発予防目的の投与2, 107, 520–526, 532–534) IIa C C1 III心不全と肥大型心筋症以外の器質的心疾患の再発性心房細動へのアミオダロンやソタロールの投与(保険適用外)2, 232, 520, 546, 559) IIa B B I器質的心疾患のない有症候性の再発性心房細動で,Na +チャネル遮断薬

*が無効であった症例に対するベプリジル投与2, 520, 538–542) IIa C C1 III器質的心疾患のない無~軽症候性の再発性心房細動へのNa +チャネル遮断薬*の投与2, 107, 520–526, 532–534) IIb C C1 IVb器質的心疾患のない心房粗動を合併した再発性心房細動へのNa

+チャネル遮断薬

*の投与2, 107, 520–526, 532–534) IIb C C1 IVb初発,アルコール性,または開胸術後の心房細動再発予防目的の抗不整脈薬投与2, 520, 553, 554, 557, 558) IIb C C1 IVb器質的心疾患のない有症候性の再発性心房細動でNa +チャネル遮断薬

*が無効であった症例に対するアミオダロン投与(保険適用外)2, 232, 520, 546, 558, 559) IIb B A I徐脈頻脈症候群(ペースメーカ未植込み例)への抗不整脈薬投与2, 520) III C C2 IVb

器質的心疾患を有する症例へのNa +チャネル遮断薬*投与2, 520, 560) III C C2 IVb

臨床的に無効と考えられる抗不整脈薬の継続投与2, 520) III C C2 V

ブルガダ症候群に合併する心房細動に対するNa +チャネル遮断薬*投与2, 520) III C C2 IVb

QT 延長症候群に合併する心房細動に対するK +チャネル遮断薬の投与2, 19, 520) III C C2 IVb *: ピルシカイニド,シベンゾリン,プロパフェノン,フレカイニド(なお,ブルガダ症候群,陰性変力作用が問題となる器質的

心疾患,心房粗動の既往などリスクのある病態では投与を避ける)

ベプリジルの再発予防効果は,Nakazato らの報告では除細動成功例86 人(81%)で18 ヵ月洞調律維持が確認されている538).アミオダロンとの比較でも,14.7 ヵ月の追跡でアミオダロン群50% に対し,ベプリジル群75% と良好な再発予防効果を報告している564).一方,Shiga らは5年間の観察ではベプリジル投与下でも23.5% の症例が永続性心房細動へ移行したと報告しており,長期的な効果は限定的と考えられる564a).

近年では,アブレーション後の心房細動再発例にピルシカイニドあるいはベプリジルを用いる報告があり,ベプリジルはよりリモデリングの進行した左房拡大例で有効性が高いとされる.器質的心疾患のない症例では,特にNa+チャネル遮断薬抵抗性の心房細動に対して積極的に用いる

用途がある558).

再発予防に有効であった薬物をいつ中止するかには異論がある.4 週間の短期投与と6 ヵ月の長期投与を比較した試験では565),短期投与で再発が多かったが,その再発も長期投与より2 割多かったに過ぎなかったことから,治療のリスクやコストの観点からは短期投与にも利点はある.平均3.4 年の長期経過観察を行った報告では死亡例も出ており566),安易な長期投与は避けるべきである.実際の中止,継続の是非,投与量の決定は患者個人の発作状況,年齢,肝腎機能などを配慮した判断が望ましい(表48).

*1:再発予防を行う症例でも,その効果と塞栓症リスクに応じて適宜抗凝固療法を継続する.詳細は3. 抗凝固療法を参照*2:治療中も再発が否定できず,発作時に症候性の頻拍を生ずる症例では適宜心拍数調節治療を継続する.詳細は4. 心拍数調節療法を参照*3:アブレーションは実施施設の経験度に応じて積極的適応が認められている.詳細は不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版) 3)参照*4:肥大心,不全心,虚血心*5:高血圧,脂質異常症,糖尿病,肥満,慢性腎不全,睡眠時呼吸障害などをいう.詳細は2.5 併存疾患の管理参照*6:基礎疾患・併存疾患に対する適切な治療介入.脂質異常症では,スタチンによる予防効果が報告されている.詳細は6. アップストリーム治

療を参照*7:アミオダロンは,わが国では肥大型心筋症か心不全に伴う心房細動以外には保険適用が認められていない.ソタロールは虚血性心疾患に伴

う心房細動における再発予防効果が報告されているが,保険適用は認められていない*8:ベプリジルは,心機能低下例で有効とする報告もあるが,逆に催不整脈性が増加するという報告もある図18 心房細動の再発予防のフローチャート

青色の点線は,治療を考慮

心房細動の再発予防

抗血栓対策*1+ 心拍数調節*2

器質的心疾患*4 あり器質的心疾患*4 なし患者の意向実施施設の条件*3

合併併存疾患*5 あり合併併存疾患*5 なし

アップストリーム治療*6

アップストリーム治療*6

アミオダロン*7ソタロール*7カテーテルアブレーションNa チャネル+遮断薬・ピルシカイニド・シベンゾリン・プロパフェノン・フレカイニド

べプリジル*8

5.2.2 器質的心疾患をもつ心房細動

肥大心,不全心,虚血心といった背景病態が存在する場合,心房細動の出現に伴う血行動態の変化や症候はより深刻になるため,再発予防はより重要となる.一方で,器質的心疾患に伴う心房リモデリングの進行のため,抗不整脈薬の作用は限定的となるうえに,アブレーションもより困難となる.陰性変力作用やQT 延長作用もより強く出現する可能性がある.このため,基礎病態を安定させるという意味でアップストリーム治療はより重要な意味を持つ(図18).

レニン・アンジオテンシン系抑制薬(ACE 阻害薬/ アンジオテンシン受容体拮抗薬)は,RCT のサブ解析として心房細動の減少への関与が示唆されたものの559, 560, 567, 568),単一の介入としてはその効果が示されなかった232, 542, 569).これらは,β遮断薬とともに570)不全心への標準的な治療として積極的に行う必要がある.

器質的心疾患により,心筋のイオンチャネル発現が変化するため抗不整脈薬の標的は変化する.一般に器質的心疾患のある症例では心房筋の線維化が進行するため,心房細動のリエントリーが心房随所に形成されやすくなる545).このため,特定部位の伝導途絶を起こすNa+チャネル遮断薬よりも,機能的リエントリー形成を困難とするK+チャネル遮断薬の方が効果が高くなる571).わが国で用いることのできるK+チャネル遮断薬はアミオダロン,ソタロール,ベプリジルとIA 群薬群であるが,Na+チャネル遮断薬は陰性変力作用のため使用できない.

また,わが国の持続性心房細動への保険適用はベプリジルと心不全ないし肥大型心筋症に対するアミオダロンしか認められていない.ベプリジルは器質的心疾患におけるQT 延長およびtorsade de pointes の報告もあるため572),第1 選択とはせず,保険適用に関する注釈を記したうえでアミオダロンとソタロールを選択薬に記載した(図18).

心不全を合併した心房細動症例における,アミオダロンの除細動および洞調律維持を検討した試験として,CHF-

STAT 試験がある573).51 人の対象のうち,31% で洞調律復帰と維持が可能であり(vs. プラセボ8%),洞調律維持症例の方が予後良好であった.しかし,この検討では除細動できたという結果が症例の選択バイアスを生んでいる可能性を否定できない.

治療目標比較で同様の検討を行ったAF-CHF 試験498)では,おもにアミオダロンを使用した洞調律維持群で46 ~83% で洞調律を記録した(vs. 心拍数調節群30 ~ 41%)ものの,生命予後に差を認めなかった.容易に洞調律復帰できない症例で洞調律維持に固執する選択肢を否定する結果といえるが,アミオダロンによる洞調律復帰の可否を検討してみる意義はある.

一方,心機能低下を伴う心房細動にアブレーションでの洞調律復帰治療と心拍数調節を含めた薬物治療を比較したCASTLE-AF 試験226)では,アブレーション群で生命予後が良好であり,さらに洞調律復帰した症例で左心機能の改善を認めるなど積極的な逆リモデリングを誘導していることが示された.器質的心疾患をもつ症例のアブレーションはより難易度が高く,介入方法を標準化した試験で追試する必要があるが,心房細動の再発予防における薬物治療とアブレーションの役割をさらに検討していく必要がある.

6 アップストリーム治療

心房細動そのものや,心不全などの基礎心疾患,高血圧などの生活習慣病によって心房に持続的な病態刺激が加わると,細胞・組織の電気的・構造的特性が変化し,心房細動の発症・維持を促す基質が形成される(心房リモデリング).病態刺激にはアンジオテンシン(A)II,アルドステロン,伸展刺激,炎症,酸化ストレス,カテコラミンなどがあげられる.アップストリーム治療はこれらの病態刺激を

表48 臨床上有意な器質的心疾患を認めない患者に対する抗不整脈薬とその投与法

薬物名経口1 日量(mg)投与法静注投与法ピルシカイニド150分3 1 mg/kg/10 分シベンゾリン300分3 1.4 mg/kg/2~5 分プロパフェノン450分3 -フレカイニド200分2 1~2 mg/kg/10 分ベプリジル100~200分2 ないし分1 -投与はすべて少量から開始し,副作用の有無を確認しながら必要に応じて増量する

標的として心房リモデリングと心房細動発生の抑制を目的とする治療である.動物実験ではその有効性が示されたが,臨床試験における効果は限定されており,両者の間に乖離を認める.心房細動の予防を目的とした基礎・併存疾患に対する治療の推奨とエビデンスレベルを表49 170, 231, 232, 511, 559, 560, 567, 569, 574–581)に示す.

6.1 ACE 阻害薬とARB

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAS)の活性化により,AII の病態刺激が遷延すると,心房の線維化などの心房リモデリングが進行する.基礎実験ではアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬やAII 受容体拮抗薬(ARB)による心房リモデリングの抑制効果が示されている582–584).

心機能低下を伴う心不全患者あるいは左室肥大,高血圧患者におけるACE 阻害薬やARB の有効性を評価した臨床試験のサブ解析やメタ解析によって,心房細動発症の一次予防効果が示された170, 559, 560, 567, 574–580).しかし,大規模なランダム化比較試験(RCT)による検証はなされていない.

薬理学的・電気的除細動で洞調律に回復した持続性心房細動や発作性心房細動の患者に対する心房細動の二次予防効果を調べた大規模RCT では,ACE 阻害薬やARB の有効性が示されなかった232, 569).心房細動患者の予後を調べた大規模RCT でも,ARB 群で予後の改善を認めず,心房細動の二次予防効果も認めなかった585).わが国で行われたJ-RHYTHM II 試験は,高血圧を有する発作性心房細動患者を対象に,ARB とCa 拮抗薬の二次予防効果を比較した231).心房細動の発作の発生日数や症候性心房細動の頻度は,血圧の低下と関連してARB 群,Ca 拮抗薬群ともに減少したが,両群間での有意差は認めなかった.持続性心房細動へ移行した症例の割合も,有意差は認めなかった.アジアで行われた同様のRCT でも,発作性心房細動の二次予防効果はARB 群とCa 拮抗薬群で有意差を

認めなかったが,持続性心房細動へ移行した症例の割合はARB 群で減少した586).

6.2 アルドステロン拮抗薬

基礎実験ではアルドステロン拮抗薬の投与が心不全動物モデルにおける心房の線維化を抑制した587).EMPHASIS- HF 試験のサブ解析ではプラセボ群と比較してアルドステロン拮抗薬治療群で心房細動の新規発症の頻度が減少した588).アルドステロン拮抗薬の心房細動予防効果が示唆されているが589, 590),大規模RCT による検証はなされていない.

6.3 スタチン

スタチンは抗炎症作用,抗酸化作用などの多面的効果が報告されており,基礎実験によって心房リモデリングや心房細動の抑制効果が示された591, 592).しかし,心不全患者や高血圧患者に対するスタチンの心房細動の予防効果は示されていない581, 593, 594).後ろ向き研究やRCT,あるいはメタ解析でスタチン投与が開心術後の心房細動を抑制することが示された595–597).しかし,大規模RCT ではその有効性が示されず,スタチン治療群で急性腎障害の頻度が増加した598).

6.4 β遮断薬

心房周囲の脂肪組織内には心臓自律神経叢が存在し(ganglionated plexi),内因性の自律神経ネットワークを形成している.自律神経の活性化は心筋細胞のカルシウム動態や電気生理学的特性を変化させ,心房細動の発症と維持に関与する599).心不全を伴う心房細動では自律神経線維の過形成を認めることが報告されている600).

表49 心房細動の予防を目的とした基礎・併存疾患に対する治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心機能低下を伴う心不全例への,心房細動の新規発症予防を目的としたACE阻害薬,ARB,β遮断薬の投与170, 511, 559, 560, 574–577) IIa A B I左室肥大を伴う高血圧例への,心房細動の新規発症予防を目的としたACE 阻害薬,ARB の投与567, 578–580) IIa B C1 II心疾患を合併していない例への,心房細動の新規発症・再発予防を目的としたACE 阻害薬,ARB,スタチンの投与231, 232, 569, 581) III B C2 II

薬理学的・電気的除細動後の心房細動の再発予防に対するβ遮断薬治療の有効性が示されている570, 601).メタ解析では,心機能低下を伴う心不全かつ洞調律が維持されている患者に対してβ遮断薬治療が心房細動の発症を有意に抑制した511, 577).

6.5 まとめ

心機能の低下を伴う心不全患者に対して,RAS 阻害薬, β遮断薬,アルドステロン拮抗薬は積極的に使われる.また,高血圧に対してもRAS 阻害薬は一般的に処方される.これらの薬物治療の副次効果として心房細動の発症や進行の予防を期待してもよいが,エビデンスが十分とはいえない.

7 非薬物治療の適応とタイミング

心房細動は進行すると発作性から持続性へ移行し,左房径も拡大しアブレーション成績も悪化するため,適応のある症例はタイミングを逃さずアブレーションを積極的に考慮する必要がある.

7.1 症候性心房細動に対する カテーテルアブレーション

薬剤抵抗性(少なくとも1 種類のI 群またはIII 群抗不整脈薬が無効)の症候性発作性心房細動に対するカテーテルアブレーション適応は確立されており,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)では推奨クラスI,エビデンスレベルA に位置づけられている(図19 3),表50) 3).

抗不整脈薬内服下で心房細動発作を繰り返すような症例は持続性心房細動へ移行し,左房拡大をきたす可能性が高

く,時期を逸することなくカテーテルアブレーションを行うことが推奨される.

症候性の発作性および持続性心房細動に対して,抗不整脈薬の使用を経ずに第1 選択治療としてカテーテルアブレーションを選択することの是非に関する検討は,過去に3 つのランダム化比較試験(RCT)が発表され602–604),さらにそれらを含めたメタ解析(98.7% が発作性心房細動)も報告されている605).いずれにおいてもアブレーション治療群において有意に心房細動消失率が高く,カテーテルアブレーションに伴う合併症発生も低かった.これらの結果より,症候性発作性心房細動症例に対して第1 選択としてカテーテルアブレーションを施行することは妥当な適応であると考えられる3).

症候性持続性心房細動に対する第1 選択のカテーテルアブレーションに関しては,前向き研究で薬剤に比し洞調律維持率が高いことが示された606, 607).発作性心房細動と比して抗不整脈薬の効果が低いことを考慮すれば,特に有症候性の再発例であればカテーテルアブレーションを第1 選択として行うことに妥当性が存在すると考えられる3).

症候性長期持続性心房細動に対する第1 選択のカテーテルアブレーションに関しては,現在のところ十分なエビデンスは存在しない.高度な左房拡大を伴っている場合などは再発率が高く,複数回の治療を行っても洞調律維持できないケースなど,すでにタイミングを逸していると思われる症例も多い.その適応には,左房拡大の程度や年齢,自覚症状や患者の意向などを十分に検討する必要がある3).

7.2 心不全(左室機能低下)を伴う心房細動 に対するカテーテルアブレーション

低心機能の心不全患者において,薬物治療(心拍数調節治療)とカテーテルアブレーションの有効性を比較した

図19 症候性心房細動の持続性に基づく洞調律維持治療のフローチャート(日本循環器学会/日本不整脈心電学会.2019 3)より)

抗不整脈薬カテーテルアブレーション抗不整脈薬カテーテルアブレーション抗不整脈薬カテーテルアブレーション

発作性心房細動長期持続性心房細動

推奨クラスIIa推奨クラスIIa推奨クラスIIb

推奨クラスIIa推奨クラスIIb推奨クラスI

持続性心房細動

症候性心房細動

RCT はこれまでに5 つ報告されており608–612),それらのうち4 つを含めたメタ解析も発表されている613).そのメタ解析では,224 人の患者(82.5% が持続性心房細動)がカテーテルアブレーション群と心拍数調節群にランダム化された.カテーテルアブレーション群では心拍数調節群と比較して左室駆出率が平均8.5% 上昇し,quality of life (QOL)の改善や最大酸素消費量なども上昇した.また,重大有害事象の発生率には両群で有意差はなかった.

AATAC 試験は,心房細動と心不全を合併した症例に対するカテーテルアブレーションとアミオダロンによる洞調律維持の効果を2 年間追跡したRCT である.結果はアブレーションによる洞調律維持率がアミオダロンと比して有意に高く(70% vs. 34%),その結果QOL と運動耐容能,入院率,死亡率の有意な改善が得られた614).また,心房細動を合併した心不全患者の予後に与える影響をカテーテ

ルアブレーションと薬物治療(心拍数調節または洞調律維持)で比較したランダム化比較試験(CASTLE-AF 試験)では,3 年間の追跡期間で,心房細動を合併した心不全例においてアブレーションによる洞調律維持は薬物治療にくらべ,洞調律維持,心機能改善,生命予後に優れていることが示された219).

以上の結果をふまえて,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)では,心不全を伴う心房細動患者におけるカテーテルアブレーション治療は予後改善効果が期待できる治療選択であると判断し,心不全(左室機能低下)の有無にかかわらず,同じ適応レベルを適用することを推奨している(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB)

3).

表50 心房細動に対するカテーテルアブレーションの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

薬物治療抵抗性*の症候性発作性心房細動I A A I症候性発作性心房細動(第1 選択治療として) IIa B B I心不全(左室機能低下)を合併した心房細動(正常例と同じ適応レベルを適用する) IIa B B I徐脈頻脈症候群を伴う発作性心房細動IIa B B III症候性持続性心房細動(薬剤治療抵抗性および第1 選択治療として) IIa B B II症候性長期持続性心房細動(薬剤治療抵抗性および第1 選択治療として) IIb B B II再発性無症候性発作性心房細動IIb C C1 III

無症候性持続性心房細動IIb C C1 III

左房内血栓が疑われる心房細動III A D V

抗凝固療法が禁忌の心房細動III A D V *:少なくとも1 種類のI 群またはIII 群抗不整脈薬が無効[不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)からの変更点]第1 項目:「高度の左房拡大や左室機能低下を認めず」を削除,第2 項目:「症候性再発性発作性心房細動に対する第一選択治療としてのカテーテルアブレーション」を「症候性発作性心房細動(第1 選択治療として)」に変更,第3 項目:「心不全(左室機能低下)の有無にかかわらず,同じ適応レベルを適用する」を「心不全(左室機能低下)を合併した心房細動(正常例と同じ適応レベルを適用する)」に変更,第5 項目:(薬剤治療抵抗性および第1 選択治療として)を追加,第6 項目:(薬剤治療抵抗性および第1 選択治療として)を追加(日本循環器学会/日本不整脈心電学会.2019

3)より改変)

7.3 徐脈頻脈症候群に対する カテーテルアブレーション

従来,徐脈頻脈症候群を有する発作性心房細動はペースメーカ植込みが第1 選択とされてきた.しかし,心房細動停止時のみに洞停止が起こる症例では,カテーテルアブレーションで心房細動を治療することによりペースメーカ植込みを回避できる症例も存在することが報告された615, 616).しかし,そのエビデンスは十分でなく,前向き研究も存在しないため適応に関しては十分な検討が必要である(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB)

3).

7.4 高齢者の心房細動に対する カテーテルアブレーション

心房細動患者の比較的多くは高齢者であり,高齢者に対するカテーテルアブレーション治療は,十分に高い有効率と安全性を有することが報告されている617, 618).したがってアブレーションの効果の高い発作性心房細動症例においては,日常生活動作の保たれた高齢者(おおむね75 歳以上)での治療適応を若年者と同様に考えることは,妥当であると考えられる.しかし一方,高齢者の持続性および長期持続性心房細動へのカテーテルアブレーションに関してはエビデンスに乏しく,適応は若年者よりも低いと考えられる.

持続性~長期持続性心房細動への現段階でのアブレーション治療効果には限界があり,複数回のアブレーションを要することも多い.特に高齢者の無症候性持続性心房細動では,保存的薬物治療(心拍数調節)を選択する方が得策であることも比較的多く,患者に手技のリスクとベネフィットを十分に説明したうえで治療方針を選択することが重要である.

7.5 無症候性心房細動に対する カテーテルアブレーション

従来,心房細動カテーテルアブレーションの適応は症候性心房細動に限局されてきた.しかし近年,症状の有無に関わらずアブレーションは心房細動患者の予後を改善し得ること619),および無症候性心房細動患者の予後が症候性心房細動よりも悪いことが報告されている620).心房細動

と診断された段階で自覚症状がなく,特にQOL の低下を伴っていなくても,予後を改善させ得るのであればカテーテルアブレーションの適応はあるという考えから,不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)では無症候性心房細動へのアブレーション適応が新規に導入された3).

無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションの治療効果と安全性に関しては,これまでに4 つの論文が発表されている621–624).Forleo らは無症候性と症候性心房細動のアブレーション治療効果は同等と報告しているが621), Wu らは無症候性心房細動にアブレーションを行うと心房頻拍の再発により自覚症状が悪化する症例が多いと報告している622).一方で,たとえ無症候性であっても治療後には運動耐容能やB 型ナトリウムペプチド(BNP)値の改善およびQOL の向上がみられることも報告されている623, 624).

現時点では無症候性心房細動に対するカテーテルアブレーションのリスクとベネフィットを検討したRCT は発表されておらず,その適応には十分な検討が必要である.無症候性長期持続性心房細動に関してはアブレーションのタイミングを逸している可能性が高く,現在のところ積極的な適応はない(無症候性発作性心房細動で再発性のもの,および無症候性持続性心房細動:推奨クラスIIb,エビデンスレベルC)

3).

7.6 心拍数コントロール困難な 心房細動に対する房室ブロック作成術

心房細動に対するカテーテルアブレーションが不成功であった場合や何らかの理由により実施できない場合で,心拍数コントロールが薬物治療で無効または薬物の使用が困難であり,頻拍による重篤な症状,高度の心機能低下,あるいはQOL の低下を有する場合に本法が適応となる3).ペースメーカ植込みが必要となることから,症例ごとにその有用性を検討し,適応を決定する必要がある.

7.7 徐脈性心房細動に対する ペースメーカ植込み

めまい,息切れなどの徐脈に起因する症状を有する心房細動は,ペースメーカ植え込みの適応(推奨クラスI)である625).

第6章 心房頻拍・心房粗動

1 心房頻拍

1.1 病態

心房頻拍は,洞結節より離れた固有心房筋由来の規則的な心房拍数100 ~250 拍/ 分の頻拍であり,上室性頻拍の約3 ~17% にみられ,若年者に好発しやすい626, 627).通常,非持続性心房頻拍は治療を必要としないが,インセサント型心房頻拍では頻脈誘発性心筋症が約10% でみられ,治療を要する628).発症機序として,異常自動能,撃発活動,マイクロリエントリーなどがあるが,電気生理学的検査(EPS)やアデノシンなどの薬物負荷による鑑別診断法には限界がある629).

心房頻拍の起源部位には,分界稜,心房自由壁,心耳,三尖弁,僧帽弁の弁輪,傍中隔あるいは傍洞結節,肺静脈,冠静脈洞,大動脈弁領域などがあり,左房起源より右房起源が多い109).標準12 誘導心電図のP 波波形から,心房頻拍の起源をある程度推定することが可能である.左房起源はV1 誘導のP 波極性が陽性,I ならびにaVl 誘導のP波極性が陰性,前壁心房起源はII,III,aVF 誘導のP 波極性が陽性とされる628, 630).

一方,洞結節リエントリー頻拍は洞結節をマイクロリエントリー回路に含む心拍数100 ~150 拍/ 分の心房頻拍であり,心電図上のP 波波形は洞性頻脈に一致している.その鑑別診断は突然頻拍が開始しかつ停止すること,ならびに洞調律時に長いRP 間隔を認めること,EPS で再現性をもってプログラム刺激による誘発が可能であること,頻拍中のエントレインメント現象を認めることである631).

また,アデノシン三リン酸(ATP)感受性心房頻拍も房室結節近傍の移行帯組織(Ca2+電流依存性)を含む心房頻拍とされ632),前中隔,後中隔,三尖弁輪の解剖学的峡部,側壁などに頻拍起源が存在し,少量のATP(2 ~5 mg)の急速静注にて停止可能なマイクロリエントリーによる頻拍とされている.近年,心房細動に対する肺静脈隔離

術後の左房頻拍が増加しており,僧帽弁輪や肺静脈左房間のマクロリエントリーによる頻拍が全体の1 ~6% で認められている633).

1.2 治療

1.2.1 急性期治療

心血行動態や併存する心疾患の有無を考慮して急性期治療の適否を判断する.心不全やショック,急性心筋虚血などを合併していれば,経静脈麻酔下の電気的除細動(R 波同期:通常50 ~100 J)を考慮する634, 635).心房頻拍を対象とした薬物治療のランダム化比較試験(RCT)は十分に検討されておらず636, 637),報告の多くがEPS による薬効評価で行われている628, 629, 631, 632, 636-646).異常自動能や撃発活動による心房頻拍は,ATP や高頻度ペーシング法によって一過性に抑制され,β遮断薬,非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬(ジルチアゼム/ ベラパミル),IA 群抗不整脈薬によって停止される629, 638, 640).マイクロリエントリーによる心房頻拍は,洞結節や房室結節が回路内に含まれれば迷走神経刺激(バルサルバ手技や顔面浸水)

101),β遮断薬や非

ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬により停止が可能であるが,固有心房筋内のマイクロリエントリーであれば停止しない.

なお,ジゴキシンの静注はその効果発現に時間を要するため使用頻度は少なくなった.,ベラパミルは血圧低下や心機能低下例,心房細動既往の顕性ウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群,小児への使用には注意を要する.

一方,自覚症状は強いが発作頻度は少なく,心血行動態が安定している症例では,患者に頓用薬を携帯させて随時内服させる経口投与法(pill-in-the-pocket)がある521).発症早期の内服により治療効果を高めるだけでなく,救急外来を受診することなく自己管理も可能となり,ベラパミルやβ遮断薬,I 群抗不整脈薬が使用される(第5 章 心房細動を参照).しかし,あらかじめ施行前に医師の監視下で頓服治療による有効性と安全性を確認しておく必要があ

る.なお,薬物治療抵抗性であれば,経静脈麻酔下の電気的除細動を試みる.急性期治療に関する推奨とエビデンスレベルを表51 に示す1, 19, 101, 629, 634–641).

1.2.2 予防的治療

quality of life(QOL)への障害が強い例,インセサント型心房頻拍628)や薬物治療抵抗性,副作用出現例ではアブレーションの適応を考慮する.急性期成功率は90 ~95%以上,合併症が1% 未満~2% と良好な成績が報告されている627, 629, 641).なお,患者の希望やアブレーション不成功例では薬物治療による再発予防を考慮する.エビデンスレベルは高くないが,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ベラパミル)やβ遮断薬629),I 群抗不整脈薬640, 643–648)による比較的良好な成績が報告されている.

また,アミオダロンは小児例への有効性が示されているものの649, 650),成人例では十分な検討が少なく651),前述した薬物治療抵抗例や心不全例などの病態に用いられるべきである652).なお,先天性心疾患を合併した心房頻拍では心房粗動・細動と同程度の血栓塞栓症リスクが報告されており,抗凝固療法が推奨されている653).予防的治療に関する推奨とエビデンスレベルを表52 に示す1, 19, 629, 636, 637, 641, 645–649 ). 2 心房粗動

2.1 病態

心房粗動は,心房拍数240 ~440 拍/ 分の規則的波形を有するマクロリエントリー性頻拍である.心電図上は,心房拍数240 ~340 拍/分の長い頻拍周期(I 型)と心房拍数340 ~440 拍/分の短い頻拍周期(II 型)に区分され654), I 型心房粗動の多くは下大静脈- 三尖弁輪間解剖学的峡部(CTI)を含むリエントリー回路であり,峡部依存性心房粗動(CTI-dependent atrial flutter)とよばれる655).

また,峡部依存性心房粗動が三尖弁輪を反時計方向(心房中隔を上方に,右房自由壁を下方に)に興奮回旋する場合を「通常型」,三尖弁輪を時計方向に興奮回旋する場合を「非通常型」心房粗動とよぶ656).通常型では下壁誘導(II,III,aVF 誘導)が鋸歯状波,V1 誘導が陽性粗動波を,非通常型では下壁誘導が陽性粗動波,V1 誘導が陰性粗動波を示す.一般的に,心房粗動と心房細動の合併は22 ~ 82% の高率にみられ657–660),心房細動に対するI 群抗不整脈薬投与後(IA/IC flutter)にも認める661).

一方,峡部非依存性心房粗動は,僧帽弁輪,左房天蓋部

表51 心房頻拍における急性期治療の推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

緊急的なR 波同期の電気的除細動(心血行動態が不安定あるいは薬物治療抵抗性の場合

634, 635)) I C C1 VI β遮断薬あるいはCa 拮抗薬静注投与(心血行動態が安定している心房頻拍の停止あるいは心拍数調節療法629, 636, 637, 641)) IIa C B IVb ATP の急速静注投与(心房頻拍の停止あるいは上室性頻拍の鑑別に使用629, 639, 640)) IIa B B III I 群抗不整脈薬静注投与(心血行動態が安定している,あるいは基礎心疾患がない心房頻拍の停止629, 638, 641)) IIa C B IVb I 群抗不整脈薬単回経口投与(pill-in-the-pocket)(施行前に医師の監視下で頓服治療による有効性と安全性を確認101)*) IIa B B II I 群抗不整脈薬静注投与(低心機能あるいは心血行動態が不安定な心房頻拍の停止1, 19)) III C C2 IVb I 群抗不整脈薬静注(ブルガダ症候群に合併あるいは頻拍停止後の高度徐脈をきたす心房頻拍の停止1, 19)) III C C2 IVb *:心房細動停止後高度徐脈や脚ブロックの出現,ブルガダ症候群,陰性変力作用が問題となる器質的心疾患,心房粗動の既往など

ならびに心房筋瘢痕周囲のリエントリー性頻拍があり662, 663),しばしば複数のリエントリー回路が併存する664).基礎心疾患や開心術の既往歴を有する例に認めることが多いが,特発性も存在する.一般的に,その興奮回旋路の大きさにより,マクロリエントリー(直径が2 ~3 cm 以上)とマイクロリエントリー(直径が2 cm 以下)とに分類される665).

2.2 治療

2.2.1急性期治療(図20,表53 1,396, 634, 635, 666–674 ),表54 1, 19, 396, 502, 675–684))心不全やショック,急性心筋虚血などを合併していれば,経静脈麻酔下の電気的除細動(R 波同期,通常50 ~100 J)によりすみやかに停止させる634, 635, 667).心血行動態が安定していれば,抗不整脈薬投与あるいは電気的除細動666, 668)により洞調律へ復帰させる.

峡部依存性心房粗動では粗動周期の約20% に相当する興奮間隙が存在し685),解剖学的峡部の伝導速度は遅延していることから(相対的伝導遅延部位)

686, 687),心房粗動を

停止させる薬物としては,心房筋の不応期を延長するK+チャネル遮断薬あるいは伝導抑制作用の強いNa+チャネル遮断薬が選択される682, 688–690).わが国で使用可能なI 群抗不整脈薬のジソピラミド静注投与677),プロパフェノン経口投与678),プロカインアミド679)やフレカイニド680)静注投与の停止効果は,III 群薬と同等あるいは低率となっている.抗不整脈薬投与の際には,抗コリン作用を有する薬剤により房室伝導促進作用から心室拍数が増加して,2: 1 または1:1 房室伝導による循環不全をきたす可能性があり,投与前に非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬(ジルチア

ゼム/ ベラパミル),β遮断薬ならびにジギタリスの静注投与により房室伝導を抑制しておくことが望ましい676).

頻脈性心房粗動におけるアミオダロン静注薬は,心拍数調節療法としての有用性も欧米ならびにわが国で報告されているが683, 684),わが国では保険適用外であり,I 群抗不整脈薬治療抵抗性や心不全例などの病態に用いられるべきである.なお,薬物治療抵抗例では,経静脈麻酔下の電気的除細動による粗動停止を試みる.

心拍数調節療法としては,心血行動態が不安定あるいは低心機能の心房粗動例では,ジギタリス製剤の静注投与が汎用されてきた675).β遮断薬(ランジオロール)ならびに非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬も,心房粗動の心拍数調節療法として有効性が示されている502, 676, 678).ただし,中等度以上の心不全例,永久的ペースメーカ移植術を受けていない洞機能不全症候群や房室ブロック,心室内伝導障害例やウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群を代表とする早期興奮症候群には非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の使用を控える.

また,わが国のランダム化比較試験(RCT)で,心機能低下例における心房粗動の心拍数調節療法にランジオロールの有効性と安全性が示されたが502),心房細動にくらべて有効性が低く505),また,左室駆出率25% 未満例や血圧が90 mmHg 未満の重症心不全例は除外対象とされており,このような症例では投与中の心血行動態の厳重な監視や副作用の出現に十分な注意が必要である.

表52 心房頻拍における予防的治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

β遮断薬あるいはCa 拮抗薬経口投与有症候性心房頻拍の予防629, 636, 637, 641) IIa C B IVb I 群抗不整脈薬経口投与(心血行動態が安定し,基礎心疾患がない心房頻拍の予防645, 646, 648, 649)) IIa C B IVb III 群抗不整脈(アミオダロン)経口投与(I 群抗不整脈治療抵抗性あるいは低心機能の心房頻拍の場合641)) IIa C B IVb I 群抗不整脈薬

*経口投与(心機能低下例あるいは心血行動態が不安定な心房頻拍の予防1, 19)) III C C2 IVb I 群抗不整脈薬

*経口投与(ブルガダ症候群に合併あるいは頻拍停止後の高度徐脈をきたす心房頻拍の予防1, 19)) III C C2 IVb *:ピルシカイニド,シベンゾリン,プロパフェノン,フレカイニド

2.2.2予防的治療(図21,表55 1, 19, 77, 680, 684–697))高周波カテーテルアブレーションは,峡部依存性心房粗動ならびに非依存性心房粗動のいずれに対しても,薬物治療に比し良好な再予防効果が示されており692, 698),第1 選択治療となっている.しかし,患者の希望やアブレーション不成功例では薬物治療による再発予防を考慮する.心房粗動における予防的薬物治療として,心機能や基礎心疾患に準拠した薬剤選択を行う1).

心機能が正常あるいは軽度低下例では,第1 選択薬として心房筋の不応期を延長し,かつ房室伝導を抑制するIII群抗不整脈薬(ベプリジルやソタロールなど)

699, 700),ある

いはI 群抗不整脈薬(Na+チャネル遮断薬)

693, 694, 701)があ

げられる.ただし,III 群抗不整脈薬においてはいずれもわが国では未承認である.また,多形性心室頻拍(torsade de pointes)の重篤な副作用が出現しないよう注意深いQT間隔の心電図モニタリングや,β遮断作用を有するソタロールでは過度な徐脈や心不全の出現にも注意が必要となる.

一方,I 群抗不整脈薬は心房粗動の引き金となる期外収縮ならびに相対的緩徐伝導への抑制作用を有する.ただし,抗コリン作用を有するI 群抗不整脈薬は房室伝導促進による心室応答増加から循環不全をきたす可能性があり,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬やβ遮断薬の前投薬を考慮す

静注薬

*1:48 時間以内の発症を確認できない場合は,除細動前3 週間,除細動後4 週間の十分な抗凝固管理が必要とされる*2:肥大心,不全心,虚血心*3:有効性と血栓塞栓症を減らす観点からは,発症から48 時間以内に投与することが望ましい*4:保険未承認*5:心房粗動には未承認図20 心血行動態が安定した心房粗動に対する洞調律復帰を目的とした薬物治療のフローチャート症候性頻拍なし

心房粗動の除細動

適切な抗血栓対策*1

血行動態の破綻あり血行動態の破綻なし

器質的心疾患*2 あり

症候性頻拍あり症候性頻拍なし器質的心疾患*2 なし

症候性頻拍あり

心拍数調節(心室拍数<110 拍/ 分)心拍数調節(心室拍数<110 拍/ 分)

電気的除細動(R 波同期)持続日数>7 日持続日数≦7 日*3

アミオダロン*4ニフェカラント*4べプリジル

*5アミオダロン

*4プロカインアミド

プロパフェノンフレカイニドピルシカイニドソタロール*4

経口薬経口薬

表54 心房粗動における急性期治療(薬物治療)の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬の静注・経口投与(心血行動態が安定している心房粗動の心拍数調節療法676)) I A B II洞調律復帰時の抗凝固療法(薬物的あるいは電気的除細動を施行する心房粗動396, 681)) I A B II β遮断薬(ランジオロール)の静注投与(心血行動態が不安定な心房粗動の心拍数調節療法502)) IIa B B IIジギタリス製剤(ジゴキシン)の静脈内投与(心血行動態が不安定な心房粗動の心拍数調節療法675)) IIa C B II I 群抗不整脈薬静注投与(心血行動態が安定し,基礎心疾患がない心房粗動の停止677–680)) IIa C B IVb III 群抗不整脈薬(ニフェカラント,アミオダロン)静注投与(わが国では保険適用未承認薬) (症候性心房粗動の場合682–684)) IIa C B IVb I 群抗不整脈薬静注投与(心機能低下例あるいは心血行動態が不安定な場合1, 19)) III C C2 IVb I 群抗不整脈薬静注あるいは単回経口投与(ブルガダ症候群あるいは頻拍停止後高度徐脈をきたす心房粗動の停止1, 19)) III C C2 IVb

表53 心房粗動における急性期治療(電気的除細動)の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

緊急的なR 波同期の電気的除細動(遷延する心筋虚血,症候性低血圧,心不全の増悪などの心血行動態が不安定あるいは薬物治療抵抗性の場合634, 635, 666)) I C C1 IVb早期興奮(preexcitation)を伴い,頻拍のために心血行動態が不安定な場合667, 668) I C C1 IVb待機的なR 波同期の電気的除細動(抗不整脈薬に治療抵抗性の心房粗動を48 時間以内に停止させる場合669–671)) IIa C C1 IVb 48 時間以内の発症確認ができない心房粗動で,経食道エコー検査で心内血栓が否定されるか, 3 週間以上の十分な抗凝固療法が施行されている場合396, 672-674) IIa C C1 IVb甲状腺機能亢進症の正常化後も持続する心房粗動,あるいは心臓手術後に心房粗動が持続し,薬物治療抵抗性または投与できない場合1) IIa C C1 IVb高度房室ブロックや洞機能不全症候群の存在が明らかな症例における心房粗動で,ペーシングによるバックアップがない状況下での直流除細動1) III C C2 IVbジギタリス中毒あるいは低K 血症,高度徐脈を背景とする心房粗動への直流除細動1) III C C2 IVb 48 時間以上経過した,血行動態悪化などの緊急性のない持続性心房粗動で,標準的な抗血栓対策をせずに行う直流除細動1) III C C2 IVb

*1:治療中も再発が否定できず,発作時に症候性頻拍を生じる症例では適宜心拍数調節療法を継続する*2:肥大心,不全心,虚血心*3:基礎疾患に対する適切な治療介入*4:保険未承認*5:心房粗動には未承認図21 心房粗動の再発予防を目的とした薬物治療のフローチャート

心房粗動の除細動

適切な抗血栓対策*1

器質的心疾患*2 あり

アップストリーム治療*3

アミオダロン

*4ソタロール

*4高血圧・脂質異常症あり

アップストリーム治療*3

器質的心疾患*2 なし

高血圧・脂質異常症なしアブレーション

べプリジル*5プロカインアミド

る必要がある675).

これらの抗不整脈薬治療抵抗例であればアミオダロンが第2 選択とされ,わが国においては未承認薬であるものの,欧米では良好な長期再発予防効果が示されている692).中等度以上の心機能低下例では第1 選択薬はβ遮断薬が推奨されるが695, 696),心不全の悪化に注意しつつ,その導入や増減の際には慎重な管理を必要とする.第2 選択薬としては陰性変力作用を有しない77)アミオダロンがあげられるが,心外副作用に注意しつつ慎重な管理が必要とされる.

2.2.3 抗凝固療法

洞調律復帰を目的とした心房粗動における電気的除細動前後の観察研究によれば,血栓塞栓症の発症率が1.5 ~ 2.2% に認められ669, 670),特に48 時間以上持続した心房粗動例でリスクが高くなる671).また,除細動後の一過性心房収縮欠如(心房筋スタニング)により,心房血流のうっ滞を生じ血栓塞栓症のリスクが高まることから,除細動後にも抗凝固療法の継続が必要とされる.心房筋スタニング

は薬物的除細動ならびに電気的除細動697, 702)のいずれにも観察され,数週間にも及ぶことがある.心房粗動においても,心房細動の抗凝固管理と同様に除細動前3 週間および除細動後4 週間の抗凝固療法(ワルファリンあるいは直接阻害型経口抗凝固薬)が必要とされている396).

心房粗動例を対象に血栓塞栓症の予防を目的とした前向き試験やメタ解析によれば672–674),心房粗動は心房細動例と同等の血栓塞栓症リスクを有することが示されており,電気的除細動を施行した多施設共同試験では,心房細動例も含めると短期間の血栓塞栓症が1.7 ~7% に認められ703),心房粗動例のみでも血栓塞栓症の年間発症率が平均3% に認められる681).また,心房粗動例における抗血栓療法による有効性も報告されており691),心房粗動における急性期ならびに慢性期抗血栓療法は心房細動と同等に管理することが推奨されている.

第7章 心室頻拍

1 疫学・病態生理・電気生理学的 機序

ヒス束の分岐部以下を起源とする頻拍を心室頻拍と定義し,30 秒以上持続するか,それ以内でも停止処置を必要とするものを持続性心室頻拍,それより短く自然停止するものを非持続性心室頻拍と定義する.心室頻拍は器質的心疾患を基礎として生じるものと,明らかな心疾患を認めない特発性心室頻拍に分けられる.特発性心室頻拍は,左室の束枝起源心室頻拍と,右室/左室流出路起源心室頻拍が多くみられる. 1.1 疫学

器質的心疾患に伴う心室頻拍の基礎心疾患は,心筋梗塞・心筋症(拡張型・肥大型)・不整脈原性右室心筋症・先天性心疾患・心サルコイドーシス・心臓手術後などである704).欧米では器質的心疾患に伴う心室頻拍の多くが陳旧性心筋梗塞に伴うものだが,それに比較するとわが国では心筋症の比率が高い1).持続性心室頻拍は不整脈による失神や突然死の主要因であり,特に基礎心疾患により心機能低下を伴う場合には突然死のリスクが高くなる.

左室の束枝起源心室頻拍はわが国を含むアジアでの報告が多い705, 706).特発性心室頻拍は,器質的心疾患に伴う心室頻拍に比して予後は良好と報告される.束枝起源心室頻

表55 心房粗動における予防的治療の推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

β遮断薬あるいはCa 拮抗薬経口投与(心血行動態が安定した心房粗動の心拍数調節療法680)) I B A I血栓塞栓症の予防を目的とした心房粗動における抗凝固療法77, 692–697) I A A II洞調律維持を目的としたIII 群抗不整脈薬(ベプリジルならびにソタロール)経口投与[正常あるいは軽度心機能低下例685, 686)(わが国未承認)] IIa C B IVb洞調律維持を目的としたIII 群抗不整脈薬のアミオダロン経口投与[他剤治療抵抗性あるいは中等度以上の心機能低下例690)(わが国未承認)] IIa C B IVb洞調律維持を目的としたI 群抗不整脈薬経口投与(正常あるいは軽度心機能低下例687–689)) IIa C B IVb III 群抗不整脈薬(アミオダロン,ソタロール)経口投与(QT 延長症候群に合併する心房粗動の予防684, 691)) III C C2 IVb

I 群抗不整脈薬*経口投与(低心機能あるいは心血行動態が不安定な場合の予防1, 19)) III C C2 IVb I 群抗不整脈薬

*経口投与(ブルガダ症候群に合併あるいは頻拍停止後高度徐脈をきたす心房細動の予防1, 19)) III C C2 IVb *:ピルシカイニド,シベンゾリン,プロパフェノン,フレカイニド

拍・流出路起源心室頻拍ともに運動や興奮により発作が起こりやすい.

1.2 病態生理・電気生理学的機序

器質的心疾患に伴う心室頻拍の多くは,基礎心疾患に伴う瘢痕部位に起因するリエントリーである707).瘢痕部位では心筋細胞と線維組織が混在しており,線維組織に囲まれた心筋細胞は伝導遅延をきたしてリエントリー回路を形成する708, 709).脂肪細胞浸潤や,手術創による瘢痕も同様にリエントリー回路形成に寄与する710).器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍は典型的には単形性のwide QRS 頻拍を呈し,電気生理学的検査においてプログラム刺激による誘発/ 停止が可能なことが多い.

左室の束枝起源心室頻拍は,異常プルキンエ線維を回路の一部に持つリエントリーによって生じる711–713).異常プルキンエ線維の特徴として減衰伝導特性とベラパミル感受性が知られ,ベラパミル感受性心室頻拍ともよばれる714).また,脚枝間リエントリーも束枝起源心室頻拍の一種である715).解剖学的に固定されたリエントリー回路を持ち,電気生理学的検査によるリエントリーの診断が可能である.

流出路起源心室頻拍の起源は右室流出路がもっとも多いが,左室心外膜側・左室流出路・大動脈弁直下・肺動脈・心室中隔基部に分布する716–718).多くはカテコラミン依存性であり,多発する単形性心室期外収縮,反復性非持続性心室頻拍として出現する.異常自動能もしくは撃発活動によって生じることが報告されている719, 720).

2 特発性心室頻拍

特発性心室頻拍(VT)は器質的心疾患を伴わないものと定義される.身体所見,心電図,心エコー,心臓CT,心臓MRI などの画像所見で診断される(図22).一般的に生命予後は良好とされ,治療適応はおもに,症状の有無で決定される.頻拍のため,心機能が低下する頻拍依存性心筋症を認める場合には,無症候でも治療を検討する721).

VT では,そのQRS 波形で発生部位,機序がある程度予測可能である.さらに臨床的な発症パターン(活動時なのか安静時か),24 時間心電図,運動負荷心電図などを参考に,使用する薬剤を決定する(図23,表56). 2.1 発作の停止と予防

特発性VT の発生部位は多彩であることが示されている722).右室流出路,左室流出路,大動脈冠尖,三尖弁輪,僧帽弁輪,中隔基部下壁,乳頭筋などがおもなものである.左脚後枝ないし前枝領域でのリエントリーを呈する特殊なVT も存在する.

もっとも多い左脚ブロック+右軸偏位(下方軸)を示すVT は,いわゆる流出路起源VT として分類される(図22A).その機序は,おもに異所性自動能,もしくは撃発活動とされ,長時間持続することはまれで,短時間の非持続性VT を繰り返すことが多い.撃発活動は遅延後脱分極(DAD),すなわちCa 2+電流が担っている.したがってCa2+電流を抑制する薬剤(β遮断薬,非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬)がおもに用いられる.停止目的では静注薬を使用する.予防目的ではこれらの経口薬を投与するが,無効な場合は,心機能,肝・腎機能が維持されていれば,プロパフェノンなどのI 群抗不整脈薬(Na+チャネル遮断薬)が有効なこともある71, 73, 723–725).

右脚ブロック+左軸偏位を示す特発性VT は,左脚後枝領域のプルキンエ網におけるリエントリー性頻拍の可能性が高い(図22B).ベラパミルによる頻拍の停止,予防が可能であり,ベラパミル感受性の有無を確認する必要がある.血圧低下に注意を払いつつベラパミル5 mg をゆっくり静注する.頻拍が長時間持続している場合,内因性カテコラミンの影響によりベラパミルの効果が得にくいことがある.ベラパミルが無効な場合は,後乳頭筋を起源とする巣状興奮パターンをとるVT を念頭におく必要がある712).このような場合はβ受容体遮断作用があり,Ca2+電流を抑制するβ遮断薬の静注を考慮する.予防目的で使用する場合は,Ca2+電流を抑制するジルチアゼムやベプリジルなどの使用も考慮される.

上記のような特異的な波形が認められない特発性心室頻拍においては,エビデンスはないがβ遮断薬あるいはI 群抗不整脈薬が停止および予防に使用されている.

2.2 根治を見据えた治療法

特発性VT の発生には生活習慣が関連することも多く,カフェイン,喫煙,飲酒の制限など,誘因の除去を考える726).特発性VT はカテーテルアブレーションの良好な急性期成功率と長期成績が示されており,まずアブレーションの適応を検討する3, 73, 726).アブレーションが無効もしくは,施行できない場合には,薬剤を試みる.予防に用

いられる経口薬は停止薬と同様である.

3 器質的心疾患に合併する心室頻拍

心室頻拍を惹起する器質的心疾患としては,心筋梗塞,拡張型心筋症,肥大型心筋症,不整脈原性右室心筋症,心筋炎後,ファロー四徴症をはじめとする先天性心疾患,などがあげられる.各疾患に伴う心筋障害によって心機能が低下している場合が多く,障害の程度が強い症例ほど頻拍発作は生じやすい.このような状況では,発作と同時に血行動態が不安定となる場合も少なくはなく,優先される治療はまず頻拍を停止させることである.器質的心疾患に合併した心室頻拍に対する治療の推奨とエビデンスレベルを表57 3)に示す.

3.1 発作の停止

器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍は,単形性か多形性かで心電図所見が異なる(図24) 727).血行動態が不安定な場合は,心肺蘇生の手順にしたがってDC ショックを行い,抗不整脈薬としてはアミオダロンあるいはニフェカラントの静脈内投与を考慮する(図25)

728–731).これらの

薬剤が無効または使用できない場合は,代替薬としてリドカインの静脈内投与を考慮する728, 732).頻回に再発する単形性心室頻拍や非持続性心室頻拍に対しては緊急カテーテルアブレーションの適応となる場合がある.また,持続性心室頻拍はリエントリーを機序とすることが多いことから,頻発する例では心室からの一時的ペーシング刺激でしばし

図22 おもな特発性心室頻拍の12 誘導心電図A:左脚ブロック+右軸偏位を示す特発性VT B:右脚ブロック+左軸偏位を示す特発性VT

A B

I

II

III

aVF

aVL

aVR V1

V2

V3

V6

V5

V4

表56 特発性心疾患に合併した心室頻拍に対する治療薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMindsエビデンス

分類

器質的心疾患や遺伝性不整脈を持たず,症状を伴う心室頻拍に対するβ遮断薬IIa C C1 IVa器質的心疾患を伴わない患者において,β遮断薬の代わりとして用いる非ジヒドロピリジン系Ca 拮抗薬IIa C C1 IVa β遮断薬やCa 拮抗薬が無効である際に用いられるI 群抗不整脈薬IIb C C1 IVa

静注薬は緩徐に投与する.経口薬は少量から漸増する. *:保険適用外図23 特発性心室頻拍の停止および予防目的で使用される薬物の選択のフローチャート

特発性心室頻拍

[停止目的]

[予防目的] β遮断薬経口

またはI 群抗不整脈薬経口

β遮断薬経口またはベラパミル経口*ジルチアゼム経口* I 群抗不整脈薬経口*ベラパミル経口*

またはβ遮断薬経口ジルチアゼム経口*カテーテルアブレーション

左脚ブロック+ 右軸偏位型右脚ブロック+ 左軸偏位型その他の波形

β遮断薬静注ベラパミル静注* β遮断薬静注またはプロカインアミド(上記が無効な場合)

ベラパミル静注

*ジルチアゼム静注*プロカインアミド静注(上記が無効な場合)

β遮断薬静注

ば停止させることができる.

植込み型除細動器(ICD)の植込み後に心室頻拍が頻発する例では,鎮静および麻酔の導入を考慮しつつ抗不整脈薬の静脈内投与を行うことがある.わが国では即効性のあるニフェカラントの静脈内投与が行われる733).

血行動態がある程度安定している場合には,12 誘導心電図を記録し血行動態に十分注意したうえで薬物治療を考慮してもよい.並行して身体所見および検査所見から器質的心疾患に関する精査を進める.心電図モニタリングを行いながら抗不整脈薬を静脈内投与するが,投与中は頻拍が停止するまで血圧,徐拍効果およびQRS 幅の延長などに十分に注意する.常に急変する可能性を念頭に置き,薬剤投与などによって血行動態が悪化した場合はすみやかに直流通電を行う.

薬剤の第1 選択としては,アミオダロン,ニフェカラント,もしくはプロカインアミドの静脈内投与を考慮する734–738).ただし,安定した単形性持続性心室頻拍であればプロカインアミドの静脈内投与が優先される734–737).海外のランダム化比較試験(RCT)やメタ解析,およびわが国の後ろ向き研究から,単形性心室頻拍の停止効果においてプロカインアミドがリドカインとくらべ有意に優れていることが示されている734–736).

また,約8 割が心機能低下を有する器質的心疾患に併発した心室頻拍例を対象に,アミオダロンとプロカインアミドの頻拍停止効果を前向きに比較したRCT でも,プロカインアミドのほうがアミオダロンにくらべて優れており,有害事

象もプロカインアミドが有意に少なかった737).アミオダロンに関しては,リドカインとの比較で有意に頻拍停止効果および1 日生存率が高いと報告されている738)が,その一方で心機能が低下した虚血性心疾患に由来する心室頻拍を対象とした急性期停止効果は低いとする後ろ向き研究もあり739),急性期における心室頻拍停止効果について一定の見解は得られていない.ニフェカラントでは,わが国の持続性心室頻拍53 人において52.8% の頻拍停止効果が確認

されている733).リドカインの単形性心室頻拍への投与は推奨されないが734–736, 738, 740),アミオダロン,ニフェカラント,プロカインアミドが使えない場合や心筋梗塞急性期においては代替薬として選択してもよいかもしれない741).アミオダロン,ニフェカラントなどの抗不整脈薬が無効な器質的心疾患に伴う反復性の心室頻拍に対しては,超短時間作

表57 器質的心疾患に合併した心室頻拍に対する治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMindsエビデンス

分類

血行動態が不安定な頻拍が持続する場合のすみやかな直流通電I B A III

再発時の治療および心臓突然死予防のための植込み型除細動器の使用I A A I

虚血性心疾患に基づく薬物治療抵抗性の場合のカテーテルアブレーション* I B A II直流通電後に血行動態が不安定な頻拍が持続もしくは再発する場合の自己心拍再開のためのアミオダロンまたはニフェカラントの静脈内投与IIa A B II血行動態が安定した持続性単形性心室頻拍を停止させるためのプロカインアミドの静脈内投与IIa A B II再発を認める場合のアミオダロンもしくはソタロールの経口投与IIa A A II

血行動態が安定した持続性多形性心室頻拍を停止させるためのアミオダロンの静脈内投与IIb A C1 II *: カテーテルアブレーションの適応については不整脈非薬物治療ガイドライン(2018 年改訂版)3)の「症状を有する虚血性心疾患に伴う単形

性持続性心室頻拍で,薬物治療が無効または副作用のため使用不能な場合」と同じ記載とした

図24 器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍のモニター心電図持続性単形性,持続性多形性におけるQRS 形態の違いを示す(池田隆徳.そうだったのか!絶対読める心電図―目でみてわかる緊急度と判読のポイント.2011 727)より)

B:持続性多形性

A:持続性単形性

用型のβ1 遮断薬であるランジオロールの点滴静注が推奨される.これは,わが国で行われた臨床治験において,III 群抗不整脈薬抵抗性の器質的心疾患に伴う再発性の心室頻拍に対してランジオロールの有効性が示されたことによる742, 743).投与する場合は,血行動態と心電図をモニターしながら点滴静注で少量から徐々に漸増しながら使用する.わが国では使用できないが,ソタロールの静脈内投与はリドカインと比較し,有意に頻拍停止効果に優れていることが示されている734, 740).

3.2 発作の予防

器質的心疾患に伴う心室頻拍発作の予防は,発症を未然に防ぐ一次予防と発作の再発を予防する二次予防とに分類される.持続性心室頻拍は生命予後に直接関与することから,積極的に予防を考慮する.まずは,心室頻拍が虚血,電解質異常,薬剤などの可逆的因子による可能性がないかどうかを十分に評価する.心筋虚血が頻拍の誘因となっている場合には冠動脈血行再建を積極的に考慮する.薬剤による発作予防を試みる場合には,長期投与の必要性から副作用の少ない薬剤の選択が求められる. 3.2.1 二次予防

血行動態が不安定な持続性心室頻拍の再発予防には, ICD の植込みが第1 選択である744–746).血行動態の安定した心室頻拍であっても,心機能が低下した虚血性心疾患をはじめとする器質的心疾患がある場合では,血行動態の破綻をきたす頻拍発作が以後に出現することも多く長期予後が不良であることから,ICD が勧められる747, 748).薬物治療は,何らかの理由でICD の植込みができない場合や, ICD 植込み例で心室頻拍の再発と作動を減少させるために行われる.ICD の植込み後の症例で抗不整脈薬を併用するかどうかは,症例ごとに,また施設の考えによって異なる.なお,心室頻拍の停止効果を示す薬剤が再発予防効果も有するとは限らない.

薬物としては,アミオダロンまたはソタロールが多く用いられる81, 749, 750).ベプリジルや,β遮断薬が選択されることもある.アミオダロンは電気生理学的検査の評価なしで用いられることが多いが744),電気生理学的検査の結果に基づいた薬物選択によって長期的に再発が予防できるかどうかはわかっていない751).わが国の検討では器質的心疾患症例のなかでも比較的心機能が保たれている例[左室

*1:血行動態が不安定の場合は,すみやかに電気的除細動を施行できる環境下で薬剤を使用*2:他の抗不整脈薬が使用できない場合の代替薬*3:持続性単形性心室頻拍の場合に限る*4:少量から漸増して使用する図25 器質的心疾患に合併する再発性/ 反復性の心室頻拍に対して使用される薬物の選択

器質的心疾患に伴う再発性/ 反復性の心室頻拍

循環動態:不安定*1循環動態:安定

[急性期]アミオダロン静注ニフェカラント静注プロカインアミド

*3

アミオダロン静注ニフェカラント静注(リドカイン静注

*2)

ランジオロール静注*4ランジオロール静注*4

心機能・低下心機能・温存

アミオダロン経口ソタロール経口べプリジル経口

アミオダロン経口アミオダロン経口とβ遮断薬

経口との併用

[維持期]カテーテルアブレーション

駆出率(LVEF)が30 ~50%]では電気生理学的検査に基づいたアミオダロン投与(150 mg/日もしくは200 mg/日)が頻拍再発の抑制に有効であったが,LVEF が30%未満の例ではかならずしもそうではなかったことが示されている752).ソタロールに関しては,プラセボを対象とした多施設RCT において,死亡もしくはICD 作動のイベント発生を有意に減少させた753).また,アミオダロンとβ遮断薬の併用は,β遮断薬単剤もしくはソタロール単剤投与と比較し,ICD 作動を有意に抑制することが報告されている81).

電気的ストーム例は入院のうえ管理する.アミオダロンもしくはニフェカラントを中心に再発の抑制を試みるが,アミオダロンにβ遮断薬を併用する場合においてメトプロロールと比較しプロプラノロールとの併用が有意にイベント発生を抑制したことが報告されている754).これらが無効の例ではNa+チャネル遮断薬も有効性を確かめながら選択する.上記の薬剤を用いても再発抑制が困難である場合にはカテーテルアブレーションが勧められる755–757).このとき,同時に内科的治療によって基礎心疾患の悪化を防ぐ努力も忘れてはならない.

3.2.2 一次予防

頻拍が突然死にかかわることは,院外心停止例や突然死例のホルター心電図,および突然死一次予防におけるICDの有効性によって裏づけられているが,一次予防におけるICD 治療の予後改善効果については,器質的心疾患の種類により多少異なる.心筋梗塞後の心機能低下例では従来の薬物治療群とくらべ,ICD 治療の有意な予後改善効果が証明されている一方で758–760),拡張型心筋症例では不整脈による突然死はICD によって抑制されるものの761),アミオダロンや従来の薬物治療群と比較して総死亡をエンドポイントとする有意な予後改善効果は認められていない760–763).ただし,ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類III 度の心機能が低下した拡張型心筋症例では従来の薬物治療群と比較してICD 治療が予後を改善することが証明されている761).

また,心筋梗塞後に頻発する心室期外収縮や非持続性心室頻拍の存在は突然死の危険を上昇させるものの,これをNa+チャネル遮断薬で治療しても予後は改善しない.心筋梗塞後例および心不全例でのメタ解析では,アミオダロ

ンは不整脈による突然死を29%,総死亡も13% 減少させたが764),その後のRCT では虚血性心疾患,非虚血性心疾患のいずれにおいてもアミオダロン群とプラセボ群との間には有意差が認められなかった760).近年のメタ解析の結果においてもアミオダロンは突然死および心血管死を抑制したものの,総死亡に関しては有意な改善効果を認めなかった750).

心不全例では突然死が好発するが,β遮断薬は突然死を含めた心不全の予後を改善する.重症心不全では,抗不整脈薬以外にもACE 阻害薬や抗アルドステロン薬が突然死も含めた予後を改善することが判明している.

4 QT 延長を伴わない 多形性心室頻拍

多形性心室頻拍は心室細動への前駆状態であり,急性の心筋虚血に伴い発症することが多い.急性虚血の場合は,単形性より多形性の頻拍を呈することが多い765, 766).また器質的心疾患を有さず発症する病態として,右室流出路起源の心室期外収縮をトリガーとするもの767, 768)と,左室プルキンエ線維からの異常電気活動をトリガーとするもの60, 769)とが存在する.上記には比較的短い連結期(通常300 ms 未満)の心室期外収縮を契機に頻拍[short coupled variant of torsade de pointes(short coupled TdP),図26]を発症するものが含まれる60, 770, 771).右室流出路起源のほうが左室プルキンエ線維起源のものとくらべトリガーとなる心室期外収縮の連結期が長く,QRS 幅が広いことが報告されている60, 771).薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表58 770–775)に示す.

4.1 多形性心室頻拍の停止

2 相性で150 J 以上の直流通電ショックを実施し,心肺蘇生術を二次救命処置に準拠して行う776).ショック抵抗性の多形性心室頻拍に対してはアミオダロン,ニフェカラントなどの抗不整脈薬を投与する729–731, 776).急性冠症候群(ACS)亜急性期に繰り返し出現する多形性心室頻拍に

図26 short coupled TdP のモニター心電図

対し,β遮断薬が有効な場合がある772).また,ACS に対する虚血解除後の亜急性期や,冠動脈疾患に対する冠動脈血行再建後の亜急性期に出現する多形性心室頻拍はストームを呈しやすく,キニジンが有効とする報告がある777). 4.2 short coupled TdP の再発予防

心筋虚血あるいは基礎心疾患を認めないshort coupled TdP に対する薬物治療については少数例の後ろ向き研究が主であり,現時点で有効な薬物治療は確立されていない.これまでにβ遮断薬,Ca 拮抗薬,キニジンが有効であったとの報告がある770, 771, 773–775, 777).

第8章 多形性心室頻拍・torsade de pointes

1 先天性QT 延長症候群

QT 延長症候群(LQTS)は,QT 間隔の延長とtorsade de pointes(TdP)とよばれる多形性心室頻拍を認め,失神や突然死を引き起こす症候群である778, 779).逆にいえばTdP のような特徴的な多形性心室頻拍の患者を診た場合は,その背景疾患としてLQTS を考えなくてはならない(図27A).

LQTS は先天性(遺伝性)と二次性(後天性)に分けられる.二次性LQTS は日常の心電図では明らかなQT 間隔の延長はないが,薬剤や徐脈などを誘因として発症するタ

イプを指す(図27B).しかし最近の研究から,二次性LQTS 患者にも先天性と同じ遺伝子異常を有する例が3 割近くにのぼることが判明し780),潜在性の先天性LQTS とも考えられている.したがって,LQTS に対する薬物治療は先天性でも二次性でも基本的にほぼ同じと考えてよい.先天性LQTS の薬物治療は,QT 延長に伴って生じるTdP発生時の急性期治療と,TdP や心停止・突然死を予防するための治療(予防的治療)に分けられる.

1.1 TdP 発生時の急性期治療781)

TdP は自然停止する場合はめまい,ふらつきや失神(意

表58 多形性心室頻拍あるいはshort coupled TdP に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

ACS 亜急性期(発症72 時間以降)における繰り返し出現する場合(ストーム)のβ遮断薬の静脈内投与772) IIa B B II short coupled TdP のトリガーとなる心室期外収縮が右室流出路起源の場合のβ遮断薬の予防的投与773, 774) IIa C C1 V short coupled TdP の予防のためのベラパミルの投与770) IIb C C1 V

short coupled TdP の予防のためのキニジンの投与771, 775) IIb C C1 V

識消失)発作として自覚されるが,自然停止せず心室細動に移行した場合はただちに心肺蘇生と電気的除細動が必要となる.TdP の停止と急性期の再発予防には硫酸マグネシウムの静注(30 ~40 mg/kg,すなわち体重60 kg の成人で硫酸マグネシウム2 g(1A)を5 ~10 分間で静注し,さらに効果があれば成人の場合3 ~20 mg/分782)(小児の場合:0.05 ~0.3 mg/kg/分)の持続点滴が有効である. β遮断薬(プロプラノロール,ランジオロール783))の静注も有効であるが,患者によっては抗不整脈薬(リドカインおよびメキシレチン)あるいはCa 拮抗薬(ベラパミル)がTdP の抑制に有効な場合もある784, 785).

徐脈がQT 延長を増悪させTdP の発生を助長する場合には,一時的ペーシングで心拍数を増加させる.低K 血症はTdP 発生を助長するので,できるだけ血清K 値≧4.0 mEq/L を目標に是正する.

1.2 TdP 予防的治療

先天性LQTS では遺伝子型により予後や薬物治療の治療効果も異なる.β遮断薬はLQT1 で74%,LQT2 でも63% の心イベント抑制効果を認めており787, 788),ほとんど

の先天性LQTS で第1 選択である.β遮断薬の内服は,失神の既往や心室頻拍/ 心室細動を認めた症例では推奨クラスI 適応であるが,無症状でもQTc ≧470 ms あれば(特にLQT1 かLQT2 の場合)推奨クラスI 適応となる.無症状でQTc <470 ms でもLQT1,LQT2(性別は問わず)あるいは女性LQT3 の場合789)はβ遮断薬内服が望ましい(推奨クラスIIa).一方,無症状でQTc <470 ms の男性LQT3,あるいは遺伝子型不明や未検査の場合では使用可(推奨クラスIIb)となっている790)(表59,図28).

さらに,β遮断薬のなかでもアテノロールやメトプロロールのようなβ1 選択性の高いβ 遮断薬よりも,β1 非選択性のβ遮断薬であるプロプラノロールやナドロールの有効性が高い791).特にLQT2 に対してはナドロールが推奨されている792, 793).

LQT3 はSCN5A の機能獲得変異により遅発性INa が増大することが原因のため,遅発性INa 遮断作用のあるメキシレチンがQT 時間を短縮する心イベントの予防に有効と考えられている794–797).またLQT7(Andersen-Tawil 症候群)はカテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)と同じ

A

B短長短

短長短

TdP TdP

TdP

1.0 秒

1.0 秒

1 mV

A:先天性QT 延長症候群(LQT2 型)患者の失神発作時のモニター心電図.Short-long-short のR-R 間隔の変化のあとにQRS 軸がねじれるような(矢印)波形が特徴の多形性心室頻拍(TdP)が出現B:2 次性(薬剤性)QT 延長によるTdP.ジソピラミド(300 mg/ 日)内服後に生じたTdP.先天性LQTS と同様にshort-long-short

のR-R 間隔変化のあとに発生している

図27 多形性心室頻拍(TdP)のモニター心電図

くフレカイニドが有効との報告がある798).

Ca 拮抗薬のベラパミルは急性効果としては早期後脱分極(EAD)を抑制しTdP の発生を抑制するため784, 785), β遮断薬のみでは再発を完全に抑制できない例に補助的な効果が期待される.LQT8(Timothy 症候群)はCACNA1C の機能獲得変異によりICa の増大が原因のため,ベラパミルが有効との症例報告があるが799),Ca 拮抗薬の長期投与のエビデンスはない.

低K 血症はQT 延長の増悪因子の1 つであり,補助的な薬としてK 製剤が処方される場合が多い.特に重症例では血清K 値を≧4.0 mEq/L に保つことが心イベント抑

制に効果があると考えられる800, 801)(表60).

先天性LQTS でも薬剤によりQT 延長を来たしTdP を生ずることはある.したがってQT 延長作用のある薬剤は禁忌であり,可能性がある薬剤(表61)の服薬にも十分注意する.

1.3 TdP 急性期治療

二次性LQTS の急性期治療に準ずる(図28).

表59 先天性LQTS に対するβ遮断薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

失神の既往や心室頻拍/ 心室細動を認めた症例に対するβ遮断薬I B A IVa

QTc ≧470 ms の無症候症例に対するβ遮断薬I B B IVa QTc <470 ms の無症候症例のうちLQT1,2,女性LQT3 症例に対するβ遮断薬IIa B B IVa LQT2 または重症LQT1 に対するナドロール治療に対するβ遮断薬IIa C C1 IVa QTc <470 ms の無症候症例のうち男性LQT3遺伝子診断陰性または未検査の症例に対するβ遮断薬IIb C C1 IVa

β遮断薬が効果不十分の場合

LQT3 の場合QTc >500 msメキシレチン

*

(推奨クラスIIa)

LQT2 または重症LQT1 の場合

ナドロール(推奨クラスIIa)

LQT7 の場合フレカイニド* (推奨クラスIIa)

*:β遮断薬に追加

失神の既往や心室頻拍/

心室細動

QTc ≧470 ms

LQT1,2(性別不問)

LQT3(女性)有症状のLQT7

LQT3(男性)遺伝子型不明または未検査β遮断薬(推奨クラスI)

β遮断薬(推奨クラスIIa)

β遮断薬(推奨クラスIIb)

No Yes

Yes

Yes

No

No

図28 先天性LQTS に対するTdP 予防・非急性期の薬物治療

2 二次性QT 延長症候群

二次性QT 延長症候群の治療の第1 原則は,1QT 延長の要因を同定し,これを除去すること,2基礎疾患がある場合は原疾患の治療を行うことである.具体的な対応として,原因薬剤あるいは被疑薬の中止,徐脈の是正,低K血症に対するカリウム製剤の投与などがあげられる(表61).QT 延長によるTdP を認めた場合,下記のような迅速な対応が必要であり,QT 延長の要因が除去され,TdPのリスクが回避されたと判断されるまで入院管理下で心電図モニタリングを観察することが原則である(図29).

(1) 硫酸マグネシウムを静注する.30 ~40 mg/kg を5 ~

10 分間で静注し,さらに効果があれば成人では3 ~ 20 mg/ 分,小児では1 ~5 mg/ 分(0.05 ~0.3 mg/ kg/ 分)の持続点滴を行う.硫酸マグネシウムはTdPの予防効果が高い782, 802)が,血中濃度の上昇による副作用が出現したときには,減量あるいは中止を考慮する.腎機能障害を有する患者や高齢患者では高マグネシウム血症を起こしやすいので,患者の症状を注意深く観察するだけでなく,血清マグネシウム値をモニタリングし投与量を調整する. (2) イソプロテレノールを0.5 ~5 μg/ 分(小児では0.1 ~

1μg/kg/ 分)で静注する.持続静注で心拍数100 拍/分を目標に投与量を調整する.その位置づけはあくまでペーシング治療までのブリッジであり803),先天的な背景が疑われる場合にはQT 延長をむしろ増悪させる可能性があるため,注意が必要である804).

表60 先天性LQTS に対するその他の薬剤(β遮断薬以外)の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

QTc >500 ms のLQT3 症例でのメキシレチン追加治療IIa B B IVa

LQT7 症例に対するフレカイニド追加治療IIa B C1 IVa

低K 血症例(K <4.0 mEq/L)に対するK 製剤の追加治療IIa C C1 V重症例あるいはLQT8 に対するCa 拮抗薬(ベラパミル)の追加治療IIb C C1 V

表61 二次性QT 延長症候群のおもな原因

1  薬物:

抗不整脈薬IA 群(キニジン,ジソピラミド,プロカインアミド,シベンゾリンなど) IC 群(フレカイニド) III 群(ソタロール,ニフェカラント,アミオダロンなど) IV 群(ベプリジル)抗菌薬(マクロライド系,ニューキノロン系,ST 合剤など)抗真菌薬(イトラコナゾールなど)抗アレルギー薬(ヒドロキシジンなど)脂質異常症治療薬(プロブコールなど)抗精神病薬(ハロペリドール,クロルプロマジンなど)三環系抗うつ薬(イミプラミン,アミトリプチリンなど)抗潰瘍薬(ファモチジン,スルピリドなど)制吐薬(ドンペリドンなど)抗癌薬(ドキソルビシンなど) 2  徐脈:

房室ブロック,洞不全症候群,心房細動停止時など3  電解質異常:

低K 血症,低Mg 血症,低Ca 血症4  心疾患:急性心筋梗塞,左室肥大,ストレス心筋症(たこつ

ぼ心筋症) 5  神経疾患:脳卒中,くも膜下出血,頭蓋内出血,他の中枢神

経疾患6  内分泌疾患:甲状腺機能低下症,副腎不全,神経性食欲不振

症7  炎症性疾患:心筋炎,シャーガス病,リウマチ性心疾患,膠

原病8  その他:女性,高齢,飢餓・低栄養,低体温,肝不全,HIV

感染薬剤の詳細については公的臨床データベースhttps://crediblemeds. org/ を参照

(3) 血清K 値が4.5 ~5.0 mEq/mL になるように補正する

こと781),徐脈や期外収縮によるshort-long-short シーケンスを認める場合には,一時ペーシングによるオーバードライブペーシング(ペーシングレート≧70/ 分) 803, 805)を考慮することも重要である.

第9章 特殊疾患に伴う心室細動・心室頻拍

1 ブルガダ症候群・ 早期再分極症候群

ブルガダ症候群と早期再分極症候群における特徴的な心電図波形の形成と心室細動発生の機序には諸説あるが,その1 つとして,心外膜側心筋における一過性外向きK+電流(Ito)の増加に伴い,心内膜- 心外膜間の電位勾配が生じることによるJ-ST 部の増高,そして再分極時間の不均一性から生じるリエントリーが動物実験モデルで報告されている806).この仮説の是非はいまだ議論が分かれるが,このモデルではIto の減少,内向き電流(Na,Ca)の増加によってJ-ST 部は減高し,リエントリーの発生も抑制される.これはブルガダ症候群と早期再分極症候群において現在一般に有効とされる薬物の作用機序とほぼ一致している.

薬物治療によって特徴的な心電図波形の軽減に伴いブルガダ症候群および早期再分極症候群における心室細動発生の抑制,頻度減少が報告されているが807–814),いまだ高いエビデンスレベルの研究は乏しい.本項は遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版4)に準じてお

り,同ガイドラインの診療フローチャートも参考にされたい.

1.1 ブルガダ症候群(表62 4),表63 4))ブルガダ症候群において心臓突然死を回避する治療法の第1 選択は植込み型除細動器(ICD)であり,現段階では薬物治療はあくまで補助的な治療法にすぎない.

1.1.1 急性期治療

心室細動ストーム時など頻回に心室細動が出現する際には,Ca2+電流を増加させ,また心拍数増加に伴いIto 電流を抑制するβ刺激薬のイソプロテレノールが有効である(保険適用外).わが国からの報告では,イソプロテレノール1 ~2μg を静脈内投与し,続けて0.15μg/分を持続投与する方法,あるいは0.003 ~0.006μg/kg/分持続投与する方法が有効とされる807, 808).

1.1.2 慢性期治療

24 時間以内に3 回以上の心室細動発作を認める心室細

低K 血症:K 補正原因治療,薬剤の除去徐脈:イソプロテレノール心室ペーシング

心室細動電気的除細動(DC ショック)反復する場合

マグネシウム静注

TdP

図29 先天性または二次性QT 延長症候群によるTdP 急性

期の薬物治療

動ストームの既往を有する場合,または一定の頻度で心室細動の再発を認める場合には,心室細動によるICD の適切作動を回避する目的で慢性期に経口で薬物治療が行われる場合がある. a.キニジン

欧米からの報告815, 816)では,発作予防のためには600 ~ 900 mg/日が推奨されているが,わが国での通常投与量は300 ~600 mg/日である.消化器系などの副作用出現に注意が必要817)で,有効性の観点も含めICD の代替治療としては強く推奨されない809). b.シロスタゾール(保険適用外)

PDE III 阻害薬で,Ca 電流を増加させ,また心拍数増加によりIto を減少させ,発作を抑制すると考えられる810, 818). c.ベプリジル

Ca 拮抗薬であるが,Ito を含む複数のK+チャネルを抑制する.また長期作用としてはむしろNa 電流が増加するとの報告もあり,これら作用により発作を抑制すると考えられる819).通常200 mg/日の投与で有効であるが, SCN5A 変異を有する例では100 mg/日の投与でも有効との報告もある811).またシロスタゾールとの併用が有効であったとの報告もある812).その他,ソタロール819a),ジゾピラミド819b),デノパミ

ン807)が有効であったとする報告があるが,いずれもきわめて少数例での報告であり,十分なエビデンスはない.

1.2 早期再分極症候群(表64)

ブルガダ症候群と同様に,心臓突然死の回避にはICDが第1 選択の治療法であり,薬物治療はあくまで補助的な治療法に過ぎない.また薬物治療に関する研究・報告はブルガダ症候群よりもさらに少なく,エビデンスレベルは低い.

ブルガダ症候群に有効な薬物は一般的に早期再分極症候群でも有効であるとされている.心室細動ストームの抑制にはブルガダ症候群同様に,イソプロテレノール点滴静注はもっとも有効な薬物で,その後の内服薬としてはキニジンの有効性が高い813).ICD 適応がありながら植込み同意が得られない例への心室細動発生予防目的でのキニジン投与も考慮されるが,長期的な有効性は不明である.特に日本人にはキニジンによる悪心や下痢など消化器系副作用が多いことも知られているため,使用にあたっては注意が必要である.PDE III 阻害薬であるシロスタゾール(保険

表62 ブルガダ症候群に対する心室細動再発予防のための薬物治療の推奨とエビデンスレベル推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心室細動ストームに対するイソプロテレノール静注(保険適用外)による急性期治療IIa C B IVb頻回の心室細動発作に対するキニジン内服IIa C B IVb ICD 適応症例であるが,植込み拒否あるいは禁忌例におけるキニジン内服IIb C B III頻回の心室細動発作に対するベプリジルあるいはシロスタゾール(保険適用外)の内服IIb C B V (日本循環器学会.2018 4)より)

表63 ブルガダ症候群に対する薬物治療

薬物の分類効果機序投与方法投与量

イソプロテレノール(保険適用外) β刺激薬ICa ↑心拍数増加によるIto ↓静脈投与1~2μg 投与後0.15μg/分または0.003~0.006 μg/kg/分キニジンIA 群抗不整脈薬Ito ↓内服300~600 mg/日シロスタゾール(保険適用外) PDE III 阻害薬細胞内cAMP ↑によるICa ↑内服200 mg/日ベプリジルIV 群抗不整脈薬INa ↑,Ito ↓内服100~200 mg/日(日本循環器学会.2018 4)より)

適用外)やベプリジルの有効性も報告されている814, 820).シロスタゾールとベプリジルの併用が有効との報告もある812).

2 カテコラミン誘発多形性心室頻拍

カテコラミン誘発多形性心室頻拍(CPVT)はまれな心室頻拍である821, 822).器質的心疾患を認めず,運動もしくはカテコラミン投与により,他に原因が考えられない二方向性/ 多形性心室頻拍,多形性心室期外収縮が誘発される場合(図30 823)),またはCPVT に関連する遺伝子変異を認める場合にCPVT と診断される.表65 4, 790)に診断基準を示す.

現在5 つの遺伝子型が報告されており,もっとも多いCPVT1 は常染色体顕性遺伝でRyR2 の遺伝子異常824, 825), CPVT2 は常染色体潜性遺伝で1p13-21 に存在するcalsequestrin 2(CASQ2)遺伝子異常が原因とされる826–829).これらの異常によりCa2+ハンドリングに異常をきたし,筋小胞体から大量のCa2+ 放出され遅延後脱分極を機序とする心室頻拍(VT)が起こる.心室細動あるいはVT ストームに至ることもある.原因不明の心臓性突然死のうち1/7 ~1/8 は本疾患とする報告830)もある.

2.1 治療

2.1.1 頻拍の停止

CPVT による心室頻拍/ 心室細動の急性期薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表66 に示す.二方向性/ 多形性VT の停止には,頻拍機序が撃発活動のためATP 822, 831)やベラパミル822, 832)が有効である.またβ遮断薬静注が

有効である781, 832, 833).反対にカテコラミン,ニフェカラント,アミオダロン,IA,IB 群薬は無効である781, 832, 834, 835). VT ストーム時にフレカイニドが使用され有効性を示した報告834)もある.電気的除細動はVT 時には無効なことが多いが,心室細動では効果的なこともある.VT ストームには深鎮静が有効である830, 834, 835).

2.1.2 頻拍の予防

CPVT の心室頻拍再発予防のための薬物治療の推奨とエビデンスレベルを表67 に示す.以前から,生活指導(強い運動制限とストレス回避)と,高用量のβ遮断薬(プロプラノール,アテノロール)

790, 822, 836, 837),ベラパミル822)

が使用されてきた.最近ではβ遮断薬でコントロール不十分な症例にフレカイニドの追加が推奨されている790, 836, 837).β遮断薬は第1 選択薬であるが効果は不十分であり,投与開始後4 年間の不整脈再発率は19%,致死的イベント発生率は3% と決して低くない838).予防治療はすなわち突然死予防であることから,遺伝子検査による確定診断時や臨床的に強くCPVT が疑われる際には,積極的にβ遮断薬にフレカイニドを追加することも検討してもよいかもしれない.服薬遵守と,薬効評価として定期的にホルター心電図や運動負荷心電図で評価を行うことが重要である. a.β遮断薬

β遮断薬の中では,ナドロールの有効性が報告839, 840)されている一方で,有効性はないという報告841)もある.β遮断薬の中で唯一カルベジロールはRyR2 に作用することが報告842)されているが,他のβ遮断薬より有効との報告はない. b.フレカイニド

β遮断薬でコントロール不十分な症例にはフレカイニド

表64 早期再分極症候群に対する心室細動再発予防のための薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心室細動ストームに対するイソプロテレノール静注(保険適用外)による急性期治療IIa C B IVb頻回の心室細動発作に対するキニジン内服IIa C B IVb ICD 適応症例であるが,植込み拒否あるいは禁忌例におけるキニジン内服IIb C C1 VI頻回の心室細動発作に対するベプリジルあるいはシロスタゾール(保険適用外)の内服IIb C B V

の追加が推奨される843–845).フレカイニド単独治療についても報告841, 846)されており,副作用などでβ遮断薬が投与できない場合には,フレカイニド単独投与も有効である可能性がある.フレカイニドと同じIC 群薬のプロパフェノンもリアノジンレセプター遮断作用を有し,臨床的にも有効であった報告例がある847). c.ベラパミル

少数例でβ遮断薬に追加することで効果があったと報告848, 849)されているが,現時点での予防効果は限定的841)である. A:多形性心室頻拍B:2 方向性心室頻拍C:非常に早い多形性心室頻拍から心室細動の誘発

図30 CPVT 例のモニター心電図(Sumitomo N. 2016

823)より) © 2015 Japanese Heart Rhythm Society. Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/ licenses/by-nc-nd/4.0/).

A

B

C

表65 CPVT の診断基準

1. 器質的心疾患を認めず,心電図が正常な40 歳未満の症例で,運動もしくはカテコラミン投与により,他に原因が考えられない二方向性VT,多形性PVC が誘発される. 2. 発端者もしくはその家族にCPVT に関連する遺伝子変異を認める. 3. 発端者の家族に,心疾患を認めないにもかかわらず,運動により多形性PVC,二方向性VT もしくは多形性VT が誘発される. 4. 器質的心疾患,冠動脈疾患を認めず,心電図が正常な40 歳以上の症例で,運動もしくはカテコラミン投与により,他に原因が考えられない二方向性VT,多形性PVC が誘発される. 1,2,3 は確定.4 は疑い. (日本循環器学会.2018 4),Priori SG, et al. 2013

790)より) Reprinted from Heart rhythm, Copyright (2013) Heart Rhythm Society., with permission from Elsevier. https://www.sciencedirect.com/journal/heart-rhythm

3 その他の遺伝性不整脈 (QT 短縮症候群など)

3.1 QT 短縮症候群

QT 短縮症候群(SQTS)は,著明なQT 短縮とともに心房細動,心室頻拍(VT)・心室細動による失神や突然死を特徴とするきわめてまれな疾患である.診断には,QT 間隔のみならず,臨床症状,家族歴,遺伝子変異などを総合して行う必要がある.SQTS の診断基準に関して,2013 年の米国不整脈学会(HRS)/ 欧州不整脈学会(EHRA)/ アジア太平洋不整脈学会(APHRS)合同ステートメントでは,1QTc ≦330 ms の症例,2QTc <360 ms で以下の条件(SQTS の遺伝子異常が同定される,SQTS の家族歴がある,40 歳以下での突然死の家族歴がある,器質的心疾患を伴わない心室細動またはVT がある)のうち1 つ以上を満たす症例としている850).

一方,2015 年の欧州心臓病学会(ESC)のガイドラインでは,1QTc ≦340 ms の症例を推奨クラスI,2QTc ≦ 360 ms で同様の条件のうち1 つ以上を満たす症例を推奨クラスIIa とする診断基準を提唱している837).遺伝的背景に関しては,SQTS は常染色体顕性遺伝形式をとり,現在までにK+チャネル,L 型Ca2+チャネル,Cl-/ HCO3 -交換輸送体をコードする7つの原因遺伝子が報告されている.突然死高リスク症例には植込み型除細動器(ICD)がもっとも突然死予防効果が高いと考えられ,心停止,失神,持続性VT が確認されている例は推奨クラスI の適応である837, 850).

3.2 薬物治療

SQTS 症例における薬物治療の目的は,併発する心房細動と心室不整脈の予防にある.ICD 植込み後に心室不整脈の再発を繰り返す症例,ICD 治療の適応であるが何らかの理由で導入できない症例では,心室細動予防の目的で薬

表66 CPVT による心室頻拍/心室細動の急性期薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

深鎮静I C B V

β遮断薬静注IIa C B V

Ca 拮抗薬静注,ATP 静注IIb C C1 V

表67 CPVT の心室頻拍再発予防のための薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

CPVT と診断されたすべての症例への生活指導(競争的スポーツ,トレーニングおよび高ストレス環境の回避) I C B IVa CPVT と診断されたすべての症例へのβ遮断薬経口投与

CPVT と診断され,β遮断薬の投与にもかかわらず再発する失神,多形性もしくは二方向性VT を認める症例へのフレカイニド経口投与IIa C B III CPVT に関連する遺伝子異常が検出されているが,症状を認めないキャリア(潜在性遺伝子異常陽性例)へのβ遮断薬経口投与IIa C C1 IVa CPVT と診断され,何らかの理由によりβ遮断薬経口投与が困難な症例におけるフレカイニド単独投与IIb C C1 V

物治療を考慮する.これまでの報告ではキニジンの有効性を示したものが多く,第1 選択にあげられている851–854).

2017 年,Mazzanti らは,キニジンの長期投与による不整脈イベント改善効果の結果を報告した854).17 症例(治療前QTc 331 ± 3 ms)がキニジン(584 ± 53 mg/日)にて加療開始され,2 症例は消化器症状のため中止され,残り15 症例において約6 年間投薬が継続された.全症例においてQTc 間隔は平均60 ms 延長し,フォロー期間中,キニジン投薬患者において致死性不整脈イベントは認められず,治療前後の年間心停止発生率は12% から0% に改善した.

キニジンは,薬理学的にIKr チャネルの活性化状態に親和性が高く,ソタロールなど他のIKr 阻害薬は,チャネルの不活性化状態に親和性が高い855).このため,IKr チャネル機能亢進であるSQTS1 型(KCNH2-N588K 変異など)では,ソタロールにくらべてキニジンの方がQT 延長効果が高いと考えられる852, 856).その他,ごく限られた症例で,

ジソピラミド857, 858),ニフェカラント859),また両者の併用860)のQT 間隔延長効果,イソプロテレノール861),アミオダロン862)の心室細動に対する抑制効果,プロパフェノンの心房細動に対する抑制効果863)が報告されている.

2013 年のHRS/EHRA/APHRS 合同ステートメントでは,推奨クラスIIb として,「無症候性のSQTS で,突然死の家族歴がある例に対するキニジンまたはソタロールの使用」を挙げている850).2015 年のESC ガイドラインでは,上記に加え,「ICD の適応があるSQTS であるがICD 治療が導入できない理由があるか,またはICD 治療を拒否している例へのキニジンまたはソタロールによる治療」も推奨クラスIIb として挙げている837).なお,ソタロールはエビデンスが少ないため,本ガイドラインではキニジンのみ推奨とエビデンスレベルを記載した(表68).

第10章 心室細動・無脈性心室頻拍・心停止

1 治療

心室細動/ 無脈性心室頻拍(pVT)は急激な心拍出量の低下をきたし,意識消失および心停止に至るきわめて重篤な不整脈であるため,ただちに心肺蘇生(CPR)を施行する.治療のフローチャートを図31 に示す.バソプレシン併用864, 865),マグネシウムのルーチン使用は推奨され

ない866, 867).しかしQT 延長に関連する多形性VT にはマグネシウムを考慮してもよい868).アトロピンは無脈性電気活動(PEA),心静止いずれもルーチン使用は推奨されないが868),心静止でアドレナリン投与が無効な場合に考慮してもよい869).難治性心室頻拍・細動に対する左星状神経節ブロック施行方法を図32 に示す.

表68 SQTS に対するキニジンの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心停止症例,または持続性心室頻拍が記録された症例であるが,ICD 植込みの禁忌症例,または拒否した症例に対するキニジンの投与IIb C C1 IVa突然死の家族歴を有する無症候症例に対するキニジンの投与IIb C C1 IVa

2 抗不整脈治療

抗不整脈薬は心拍再開(ROSC),生存入院の増加と関連しているが,長期生存または良好な神経学的転帰を改善させることは証明されていない.17 件の既報(10 件のランダム化比較試験,7 件の観察研究)に基づいたシステマティックレビュー/ メタ解析ではアミオダロン注射薬,リドカイン,ニフェカラントは,ROSC に有益だが生存退院は改善しなかった870).直近のシステマティックレビュー/ メタ解析(30 件の既報,39,914 人)ではアミオダロン,リドカイン,エスモロール,ニフェカラント,ソタロール,マグネシウム,バソプレシンいずれもROSC,生存入院,生存退院,神経学的転帰を改善するという決定的な証拠はない

が,唯一ニフェカラントはリドカインに比し有意に生存入院が多かった729).

わが国の多施設コホート研究で,ニフェカラント,アミオダロン,リドカインいずれかの抗不整脈薬を投与した群は,非投与群に比較すると1 ヵ月生存率が高値であったが,神経学的転帰については不明である871).CPR 時の注射薬の推奨とエビデンスレベルを表69 728–732, 742, 743, 772, 866–883, 886–888)に示す.

2.1 アミオダロン注射薬

2015 年の米国心臓協会(AHA)ガイドラインでは,アミオダロンは生存入院に有用とされていたが732, 879),2016年に発表された大規模,二重盲検のランダム化比較試験に

図31 心室細動・無脈性心室頻拍に対する治療のフローチャート*:左星状神経節ブロックは図32 参照

DC ショック

持続性再発性

虚血の関与

QT 延⻑ CPR 2 分アドレナリン静注3 〜5 分ごと(アトロピン,マグネシウム

のルーチン使用不可)

CPR 2 分ニフェカラント静注アミオダロン静注(リドカイン静注)

CPR 2 分β遮断薬(ランジオロール,

プロプラノロール)静注左星状神経節ブロック*マグネシウム静注

原因治療心臓電気ペーシング虚血の治療

ニフェカラント静注アミオダロン静注β遮断薬(ランジオロール,

プロプラノロール)静注左星状神経節ブロック*

DC ショックありなし

DC ショック

心室細動・無脈性心室頻拍

おいてプラセボにくらべて,良好な生存退院,神経学的転帰を得られなかった728).2 件のメタ解析で同様の結果が得られ880, 881),わが国の診療報酬データベース解析においても,生存退院はリドカインに比し優れなかった882).わが国の多施設コホート研究とレビューでは,アミオダロンの投与量は300 mg よりも125 ~150 mg が効果と副作用軽減の面で優れている可能性が示されている730, 872).アミオダロン初回投与量は150 mg 以下が適切かもしれない. 2.2 ニフェカラント

ニフェカラントはリドカインないしその他の従来治療よりも除細動効果が高い731, 873–875).わが国の多施設コホート研究で,ニフェカラントあるいはアミオダロンは24 時間生存を同程度に改善した730).わが国の診療報酬データベース876)および単施設前向き研究877)では,ニフェカラントとアミオダロンのROSC に差はないが,ニフェカラントは潜在性に入院生存を改善する可能性が示された.1 つの要因として,除細動成功までの時間がアミオダロンに比して

[施行方法]局所麻酔薬・	 1%塩酸リドカイン(キシロカイン)・	 1%塩酸メピバカイン(カルボカイン)・	 0.25%塩酸 ブピバカイン(マーカイン):長時間作用型・	 0.25%塩酸 ロピバカイン(アナペイ

ン):長時間作用型1. 	23 G ディスポーザル注射器に局所麻酔薬10 mL を準備する.術者は患者の頭側に立ち,患者の頸部を軽度後屈させて下顎拳上のポジションとする2. 	表在エコーにて内頸動静脈, 頸長筋, 第6 頸椎横突起の位置を把握し,マーキングする3. 	左頸部穿刺部位の清潔処理を行った後,左示指・中指・環指で胸鎖乳突筋と内頸動脈を左外側に圧排.輪状軟骨の高さで血管を穿刺しないように,第6 頸椎横突起基部をめがけて穿刺する4. 	皮膚表面から10 mm 以内の深さで横突起に到達する.針をわずかに引き抜き,血液の逆流がないことを確認しながら5 mL ずつ浸潤麻酔を行う.終了後は穿刺部位を指で圧迫する【ブロックの効果確認】麻酔から5 ~10 分前後で左顔面のホルネル徴候が出現する.心停止患者では瞳孔が散大しているため,左側の瞳孔のみが縮瞳する様子を観察しやすい.効果が得られたら電気ショックを施行し,除細動を試みる.効果不十分な場合はブロックを4 回まで施行可能

頸長筋

内頸静脈

内頸動脈

第6 頸椎横突起

左右

縮瞳

図32 難治性心室頻拍・細動に対する左星状神経節ブロック施行方法

2

3

4 ×

短いことがあげられる877, 878).このようにわが国においてはニフェカラントの有用性を示す報告が多い.

2.3 リドカイン

院外心停止例を対象とした大規模臨床試験において,リドカインはアミオダロンに比し生存入院は劣るが,生存退院に差はなかった732).前述の大規模臨床試験ではプラセボに比し高い生存退院および良好な神経学的転帰を示さなかった728).

2.4 β遮断薬

急性心筋梗塞後の電気的ストーム(ES)に対して,従来抗不整脈治療薬よりも交感神経遮断治療(エスモロール静注,プロプラノロール静注,星状神経節ブロック)が有効という報告がある772).J-Land II 試験などのわが国の臨床研究でニフェカラント・アミオダロン抵抗性のES に対するランジオロール静注の有用性が報告されている742, 743).また,院外心停止例におけるニフェカラント抵抗性心室細

動/ 無脈性心室頻拍(pVT)に対して左星状神経節ブロックが効果的であることが示されている883).星状神経節ブロックはエコーにて輪状軟骨の高さで第6 頸椎などを確認後,交感神経節を浸潤麻酔する手法である884, 885).従来抗不整脈薬で制御できない心室細動/pVT に対する手段として有効である886).

3 心拍再開後の抗不整脈薬治療

予防を目的とした抗不整脈薬投与について,リドカインが再発を抑制したとの観察研究があるが,傾向スコア解析では生存入院と生存退院では有意な効果はない887).心拍再開後の早期β遮断薬(経口または静注)投与は,長期生存を増加させたとの報告があるが888),血行動態不安定化,心不全悪化,徐脈性不整脈を惹起する可能性がある.

表69 心室細動・pVT に対するCPR 時の注射薬の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

CPR に反応しない心室細動/pVT に対してROSC を得るためのニフェカラント投与729–731, 870–878) IIa B B I CPR に反応しない心室細動/pVT に対してROSC を得るためのアミオダロン投与728–730, 732, 870–872, 879–882) IIa A B I QT 延長に関連する多形性VT に対するマグネシウム投与868) IIa B B III ES,抗不整脈薬抵抗性の心室細動/pVT に対する交感神経遮断治療742, 743, 772, 883, 886) IIa C B III CPR に反応しない心室細動/pVT に対してROSC を得るためのリドカイン投与728, 729, 732, 870) IIb B C2 I ROSC 後の心室細動/pVT に対するリドカインの予防的ルーチン投与887) IIb B C1 IVa ROSC 後,早期におけるβ遮断薬(経口/ 静注)のルーチン投与888) IIb C C1 IVb成人の心室細動/pVT に対するマグネシウムのルーチン投与866,

867) III A D I

PEA,心静止に対するアトロピンのルーチン投与868, 869) III B D IVa

第11章 小児の不整脈

小児患者においても,ほとんどの不整脈の機序は成人患者と同様であるが,不整脈の種類や症状は年齢によって異なり,自然消失する不整脈もある.そのため,治療選択も成人と異なる. 頻拍時の症状として,乳幼児では嘔吐や哺乳不良などの消化器症状や努力呼吸,幼児では胸痛や腹痛を訴えることがある.動悸を訴えることができるのは学童期以降であるが,症状をまったく訴えず学校心臓検診などではじめて発見されることも少なくない.

小児における頻拍性不整脈に対するカテーテルアブレーションの適応は,乳児,先天性心疾患の術前術後例にも拡大しており,薬物治療の意義は低くなっているが,いまだ重要な治療手段の1 つである.

もう1 つの問題は,抗不整脈薬の適応,用法,用量は成人を基準に決められており,小児に対する用法,用量が決められたものは数少ない.本ガイドラインでは,日本小児循環器学会が作成した抗不整脈薬ガイドライン889)に加え,小児について記載のある国内外のガイドライン3, 4, 688, 790, 836, 837)を基に提案を行った.小児の抗不整脈薬においては,欧米のガイドラインにおいても後方視的研究や小規模の観察研究レベルによるものが多く,成人のエビデンスとは異なる.このため小児への抗不整脈薬の使用は医師の裁量で判断する必要がある.なお,ここでいう小児とは15 歳までと定義する.

1 narrow QRS 頻拍

1.1 不整脈の機序と診断

narrow QRS 頻拍はおおむね発作性上室頻拍であり,房室回帰頻拍,房室結節リエントリー頻拍,心房頻拍(マイクロリエントリーを機序とするものを含む),心房内リエントリー頻拍などがあり,小児ではこの順で頻度が多い.その中でも房室回帰頻拍が半数以上を占め,学童期以上では房室結節リエントリー頻拍が多くなる890). 1.2 治療

1.2.1 頻拍発作の停止891, 892)(図33)

持続性/ 反復性頻拍では心不全になる可能性が高く,可及的すみやかに頻拍を停止させる.特に新生児,乳児期では早期に頻拍のコントロールを行うことが必要である. a.DC ショック

血行動態が不良で,上室頻拍かどうかの診断が困難な頻拍では,必要に応じて心肺蘇生を行いながらQRS 同期下カルディオバージョン(0.5 ~2.0 J/kg),もしくは電気的除細動を行う.

血行動態が安定していれば,迷走神経手技(息こらえ,アイスバッグ法,顔面浸水,頸動脈洞マッサージなど)を行い,効果がない場合に薬物治療を行う.新生児・乳児には経食道ペーシングも有効であるが,この食道誘導カテーテルを挿入する際の迷走神経反射で頻拍が停止することもある. b.薬物治療

ほとんどの上室頻拍が房室結節を頻拍回路に含んでいるため,房室結節伝導抑制作用のあるアデノシン三リン酸(ATP)を急速静注する893–897).ATP はジピリダモール投与下で作用が増強し,キサンチン誘導体投与下で作用が低下する.また,喘息の誘発に注意する.ATP は半減期が短いため,急速静注に引き続き5% 糖や生理食塩水で可及的すみやかな後押しを行う.再発する場合にはCa 拮抗薬(ベラパミル)をゆっくり静注898–900),またはジゴキシンを静注する.Ca 拮抗薬は乳児期以下では血圧低下など重篤な循環不全をきたす可能性があるため,禁忌である898, 899, 901).

房室回帰頻拍では副伝導路の不応期延長や伝導抑制をもたらすNa+チャネル遮断薬であるIC 群薬(フレカイニド), IA 群薬(プロカインアミド,ジソピラミド)をゆっくり静注する.アミオダロンも頻拍停止に使用されるが,洞調律化に時間を要することがあること,血圧低下をきたすことがあることなどにより,他の薬剤が無効の場合に使

用される902).

1.2.2 発作の予防(図34)

治療適応は,繰り返す頻拍発作や長時間続く場合であるが,新生児・乳児は早期に心不全となりやすく,頻拍の発見が遅れる可能性も高く,頻拍発作予防のため数ヵ月間は抗不整脈薬を投与することが望ましい.

近年,上室頻拍に対する予防的薬物治療は以前のジゴキシンとβ遮断薬からIC 群薬とIII 群薬(アミオダロン,ソタロール)に移行している836).また,これらの薬物の組み合わせは単一薬物治療に抵抗性のある上室頻拍の治療に有効である903)が,薬物相互作用にも考慮する必要がある.

1 歳以降も繰り返す上室頻拍は自然消失する可能性は低く904),重症度に応じて個別に長期管理方法を検討する.頻拍発作が短時間で停止し,器質的心疾患,早期興奮症候群の合併がない症例では治療を行わない選択肢もある.頻拍の既往のある患児あるいはその親には,年齢に応じた迷走神経刺激手技による頻拍の停止方法を指導する.

カテーテルアブレーションの成績は向上しており,5 歳, 15 kg を超えても薬物治療を要する場合にはカテーテルアブレーションを考慮するが,不整脈の種類や起源,体格によって慎重に適応を決定するべきである.

一方,発作時のみの単回経口投与は,迷走神経刺激手技が有効ではない場合に推奨される.ただし,高度な左室機能不全例や洞徐脈例では投与は慎重に考慮する.上室頻拍発作の単回治療において,ジルチアゼムとプロプラノロール107)やソタロールの単回経口投与の有効性が報告されている905).

1.3 発作性上室頻拍の各論

1.3.1 房室結節リエントリー頻拍

房室結節リエントリー頻拍の頻度は乳幼児では10% と少ないが,5 歳以上では高くなる.薬物治療とカテーテルアブレーションのどちらを選択するかは,年齢,体格,頻度,持続時間,症状の強さ,抗不整脈薬の有効性と忍容性,および合併する心疾患の有無などにより決定される.しかし薬物治療は有効率が30 ~50% 程度とやや低く,年長児以上ではカテーテルアブレーションに伴う房室ブロックのリスクが低いため,カテーテルアブレーションが第1 選択となる3, 836). *1:保険適用外

*2:新生児・乳児は禁忌DC ショック

慢性期の治療DC ショック

(カルディオバージョン)

発作性上室頻拍

血行動態の悪化

ATP

*1,アデノシンベラパミル

*2,ジゴキシン

迷走神経手技

Na+チャネル遮断薬IA 群薬(プロカインアミド,ジソピラミド) IC 群薬(フレカイニド)アミオダロン

ありなし

停止持続

停止持続

停止持続

図33 小児持続性/反復性頻拍に対する頻拍発作の停止のフローチャート

発作予防にはCa 拮抗薬とβ遮断薬が使用される.アテノロール単剤経口投与は,青年期の患者の59% に効果があるとの報告がある906).器質的心疾患のない例で,房室結節の伝導抑制のみで管理不良な場合に,β遮断薬とIC群の併用も行われている836).

1.3.2 房室回帰頻拍(表70)

ウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群では副伝導路を介した房室回帰頻拍,心房細動に伴い順行性副伝導路を介した心室頻回応答907),および心室非同期収縮に伴う心機能低下908)を起こす可能性がある.房室回帰頻拍の発症のピークは,1 歳までと10 代といわれ,乳児期に診断されたWPW 症候群の90% 以上が1 歳半までに自然に改善する909, 910)が,その後頻拍発作が出現する場合には5 歳を超えても自然消失せず発作を繰り返す911).

副伝導路の順行性有効不応期が短く(一般的には250 ms 未満),心房細動を合併した場合に心室頻回応答から心室細動に至る可能性があるが,小児および成人のWPW症候群患者における突然死の発生率は,有症状者,無症状者,および患者全体でそれぞれ0.0025,0.0000,0.0015人/ 年と報告されており,決して高くはない912–914).

小児カテーテルアブレーションの合併症の危険因子として5 歳未満,15 kg 以下があげられており890, 915, 916),頻拍発作を伴う年長児のWPW 症候群に対しては,カテーテルアブレーションを治療の第1 選択とし,5 歳未満で頻拍発作を繰り返す患児の初期治療には薬物治療が推奨されている3, 836).以上より,小児で抗不整脈薬による長期管理が推奨されるのは,乳幼児,カテーテルアブレーションのリス

クが高いまたは困難な例である.

乳幼児の上室頻拍に対する薬物治療の成績は,患児の年齢,用量,器質的心疾患の有無など異なる条件で複数報告されている646, 917–921).WPW 症候群の患児には,特に副伝導路の順行性有効不応期が短い例では,副伝導路の有効不応期の延長を目的にIC・IA 群薬またはIII 群薬が使用される.フレカイニドの有効率は73 ~100% であり920, 921),死亡例はなく,重篤な催不整脈性は1% 以下と報告されている920).ソタロールは有効率64 ~94% であるが922–925), 10% に洞房ブロック,高度房室ブロック,torsade de pointes(TdP)などの催不整脈性に注意が必要である924).副伝導路を介した房室回帰頻拍に対するアミオダロンの使用報告は少ないが,IC 群薬あるいはソタロールよりも優れた有効性および安全性を示す報告はなく,他の薬剤でコントロールできず,カテーテルアブレーションが選択できない場合に使用されることがある836).

小児のWPW 症候群に対して房室結節伝導を抑制する薬物がしばしば使用されるが,心房細動合併時に心室頻回応答926)を起こすリスクがあり,注意が必要である.

1.3.3 接合部異所性頻拍(表71)

小児における接合部頻拍はおもに乳幼児の先天性心疾患の術後急性期に2 ~10% にみられ,特に心室中隔欠損,房室中隔欠損,ファロー四徴症,完全大血管転位の心内修復術とノーウッド手術後に多い927).数日の間に自然に回復することが多いが,時に体外式膜型人工肺などの循環補助

頻回発作発作性上室頻拍

β遮断薬Na+チャネル遮断薬IA 群薬(プロカインアミド,ジソピラミド) IC 群薬(フレカイニド) K+チャネル遮断薬ソタロール,アミオダロンCa 拮抗薬β遮断薬ジゴキシン(乳幼児) Na+チャネル遮断薬IA 群薬(プロカインアミド,ジソピラミド) IC 群薬(フレカイニド) K+チャネル遮断薬ソタロール,アミオダロン

カテーテルアブレーション

副伝導路あり

薬剤抵抗性

副伝導路なし

図34 小児持続性/反復性頻拍における頻拍発作の予防のフローチャート

を要することもあり,術後早期の低心機能時に発生するため死亡率も高く,積極的な治療が必要である.

術後接合部頻拍の治療は,カテコラミンの減量・中止,心房オーバードライブペーシング,低体温療法(深部温34 ~35°C),深鎮静,薬物治療などを組み合わせて行う.薬物治療では,アミオダロンは死亡率を35% から4% に低下させるが928–931),アミオダロン単独で頻拍停止に至ったのは11% であり,非薬物治療を組み合わせる必要がある928).

わが国ではアミオダロン静注製剤が導入されるまでプロカインアミドとニフェカラントが使用されてきた.ニフェカラントはアミオダロンより即効性があり,短い半減期,血圧低下が少ない点で有用であるが,QT 延長およびTdP に

注意が必要である.ランジオロールの有効性も報告されている932).これらの治療が有効でない場合にはジゴキシン,フレカイニドの併用療法も推奨されている836).また,術中・術後のデクストメデトミジン投与が術後接合部頻拍を減少させる可能性も報告されている933, 934).一方,先天性,もしくは術後ではない接合部頻拍には,アミオダロン,β遮断薬,IC 群などの経口投与が用いられる927).

1.3.4 永続的接合部回帰頻拍

永続性接合部回帰頻拍は,後中隔領域に存在する減衰伝導特性を持った副伝導路によるlong RP’ narrow QRS 頻拍

表70 小児患者におけるWPW 症候群の予防的治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

15 kg 以上で,心臓突然死イベントおよび失神のある症例,心機能低下を伴う症例カテーテルアブレーションI C C1 V

IC 群薬(フレカイニドなど) IIa C C1 V

β遮断薬IIb C C2 VI 15 kg 以上で,上室性頻拍発作を繰り返す,または電気生理検査で持続する上室性頻拍を誘発し得る,または動悸のある症例カテーテルアブレーションI C C1 V

IC 群薬(フレカイニドなど) I C C1 V

ソタロールIIa C C1 V

アミオダロンIIb C C2 VI 15 kg 未満で,上室性頻拍発作を繰り返し,症状を伴う症例IC 群薬(フレカイニドなど) I C B IVaソタロール,IA 群薬(ジソピラミドなど) IIa C C1 V

β遮断薬,アミオダロンIIb C C1 V

カテーテルアブレーションIIb C C1 V無症候性の症例すべての抗不整脈薬投与III C D V

である.アミオダロン,ベラパミル,ジゴキシンが40 ~ 85% に有効で,IC 群は60 ~66% に有効であると報告されているが836),しばしば頻拍誘発性心筋症をきたすため,診断された際には治療が必要で836, 935, 936),根治にはカテーテルアブレーションが推奨される937).

1.3.5 異所性心房頻拍/ 多源性心房頻拍(図35)

心房頻拍の機序は自動能,撃発活動が多いが,マイクロリエントリーのものもある.頻拍は散発あるいは持続し,

うっ血性心不全や頻脈誘発性心筋症をきたすことがある.新生児,乳児例では通常数ヵ月で自然に洞調律となり,遠隔期での再発はまれであるが636, 652, 938),急性期では洞調律化は難しく,心拍数調節が主体となる939).年長児では薬物抵抗性で自然消失は少ない652, 938).

治療方針は,薬剤抵抗性,年長児,心機能低下例についてはカテーテルアブレーションが第1 選択とされる.薬物

表71 小児患者の接合部異所性頻拍に対する急性期薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

カテコラミンの減量および中止,冷却(深部温 34~35°C),心房オーバードライブペーシング,深鎮静I C C1 V血行動態が破綻した症例への体外式膜型人工肺の導入I C C1 V

アミオダロン静脈注射,持続静脈注射I C C1 V

ランジオロール持続静脈注射IIa C C1 Vニフェカラント,プロカインアミド持続静脈注射IIb C C1 Vフレカイニド,ジゴキシン静脈注射

*:保険適用外

経過観察異所性/ 多源性心房頻拍

心機能低下またはその可能性

不整脈の停止トリガードアクティビティβ遮断薬,Ca 拮抗薬,ATP *自動能Na+チャネル遮断薬IA 群(プロカインアミド、ジソピラミド) IC 群(フレカイニド) K+チャネル遮断薬(アミオダロン,ソタロール)べプリジル

*

心室拍数調節β遮断薬Ca 拮抗薬ジギタリスカテーテルアブレーション

頻拍が停止しない

図35 小児患者の異所性心房頻拍/多源性心房頻拍の治療のフローチャート

なしあり

治療は,不整脈の停止(洞調律維持)と心拍数の調節(レートコントロール)に分けられる.

a.不整脈の停止(洞調律維持)

異常自動能には,β遮断薬が有効652, 940)で,撃発活動,マイクロリエントリーにはβ遮断薬,Ca 拮抗薬が有効である.また,ATP で停止するものもある941, 942).その他IC・IA 群薬917, 943–945),難治例でIII 群薬946, 947),IV 群薬(ベプリジル)も有効である.β遮断薬を筆頭にジゴキシン, IC 群,III 群薬の中から1 ~3 剤併用し,7 割で洞調律化が得られたとの報告がある63, 938, 939, 948).多源性心房頻拍の治療成績は悪いが,アミオダロンとプロパフェノンの2剤で有効であったとの報告もある943).心機能低下例では陰性変力作用のある薬剤は慎重に使用すべきである. b.心拍数の調節(レートコントロール)

洞調律化できなければ,房室伝導を抑制するβ遮断薬,ベラパミル,ジゴキシンを併用する636, 938, 939).

1.3.6 心房粗動

心房粗動は,先天性心疾患術後患者の遠隔期合併症として発生することが多いが,器質的心疾患のない胎児期・新生児や,まれに学童期以降にも認められる.血行動態が不安定な新生児は同期下カルディオバージョンが第1 選択で洞調律化は87%,経食道オーバードライブペーシングは60 ~70% とされ949, 950),いったん停止した心房粗動は再発しにくく,抗不整脈薬の予防内服は不要である949).血行動態が安定していれば,ジゴキシンにフレカイニドかアミオダロンを追加して薬物治療を行うこともできるが,洞調律化には時間を要する.

年長児以降の器質的心疾患のない心房粗動は,ほとんどが三尖弁輪周囲を旋回するもので,血行動態に問題があれば同期下カルディオバージョンを行い,その後カテーテルアブレーションを行う.洞不全症候群を合併することがあり,術後の徐脈に留意する必要がある.

2 wide QRS 頻拍(図36,37)

wide QRS 頻拍の鑑別診断は,単形性/ 多形性心室頻拍,逆方向性房室回帰頻拍,脚ブロックを合併した上室頻拍,順行性副伝導路を介した心房細動に伴う心室頻回応答などがあげられる.一般に小児期の患者において,致死的な心室頻拍はまれである951, 952).治療は,成人領域と重複する部分も多いため,同項も参照していただきたい.なお,痙攣や失神があり,てんかんなどの神経疾患と診断された中に,心室頻拍や心室細動が含まれることに注意する.

2.1 血行動態が不安定な場合

カルディオバージョンもしくは電気的除細動は1 ~2 J/kgから開始し,不成功であれば4 J/kg まで行う.停止しなければ,下記の薬物治療を組み合わせる必要がある.

2.2 血行動態が安定している場合

リドカイン,ニフェカラントあるいはアミオダロンの静脈注射が使用される.アミオダロン静注は,新生児や人工心肺使用後などの低心機能の症例においては血圧低下や循環破綻の可能性があるため慎重に行う889).副伝導路による逆方向房室回帰頻拍が否定されていれば硫酸マグネシウムとβ遮断薬の投与も行われることがある836).安定した循環動態の患児においても,電気的除細動は常に考慮される.

2.3 心室頻拍の疾患各論

2.3.1 特発性心室頻拍 (表72) 836, 889)

小児での心室頻拍は,新生児と青年期に二峰性のピークを認め,運動負荷で心室期外収縮が消える場合には良性であることが多い.非持続性は比較的予後良好な症例も多いが,動悸,失神などの症状を訴える例や,不整脈の頻度が多い例では心不全になることがある.薬物治療に関しては成人の項目を参照されたい.また多形性心室頻拍は,カテコラミン誘発多形性心室頻拍の可能性があるため,そちらの項目を参照されたい.

年長児以降ではカテーテルアブレーションが第1 選択と考えられる3, 836).除細動を要する致死的不整脈で薬剤やカテーテルアブレーションでも治療困難である場合には植込み型除細動器(ICD)を検討する.

2.3.2 遺伝性不整脈

a.QT 延長症候群

学校生活において,LQT1 では競争的運動や水泳,マラソンはできるだけ避ける.治療はβ遮断薬が中心となる.注意欠陥多動性障害(ADHD)の治療薬であるメチルフェニデート,アトモキセチンはQT 延長症候群に使用すると心イベントが増えることが報告されている953).新生児のLQT2 で2:1 房室ブロックを合併した場合954, 955),ペースメーカやICD の植込みを要することがあり,β遮断薬,メキシレチン,フレカイニドなども使用する955).

図36 小児患者の心室頻拍停止のフローチャート

心室頻拍

血行動態の悪化

治療の適応

ありなし

[第1 選択] Ca 拮抗薬[第2 選択] β遮断薬Na+チャネル遮断薬ジソピラミドフレカイニドなど[第1 選択]

Na+チャネル遮断薬フレカイニドリドカインメキシレチンATP

* β遮断薬ランジオロール[第2 選択] Ca 拮抗薬[第1 選択]

Na+チャネル遮断薬フレカイニドリドカインメキシレチン[第2 選択]アミオダロンニフェカラントなど

アミオダロン,ニフェカラント

DC ショックまたは

ペーシング

RBBB +LAD 型LBBB +RAD 型その他

DC ショック

経過観察

*:保険適用外

なしあり

薬剤抵抗性

b.ブルガダ症候群

年長児での突然死の報告があるため,小児でも注意が必要である.コブド型心電図を示し,失神,心停止からの蘇生既往などを有する小児例では,ICD 植込みが突然死予防の唯一の治療手段であるが,体格やICD 植込み後の不適切作動などの問題がある.小児でもキニジンは予防治療に用いられ,ICD 植込みを遅らせる可能性がある836). c.カテコラミン誘発多形性心室頻拍

第9 章2. カテコラミン誘発多形性心室頻拍を参照されたい.

2.3.3 肥大型心筋症

肥大型心筋症の高リスクの患者には,心室性不整脈に対するアミオダロン投与やICD 植込みを行うことがある.小児では,ICD 植込み可能になるまではβ遮断薬やアミオダ

ロンが使用される836).

3 先天性心疾患患者における不整脈

心内修復術後の急性期または遠隔期の不整脈は,血行動態の変化や手術による瘢痕組織によって引き起こされる.先天性心疾患患者の場合,上室不整脈と心室不整脈が同一患者に合併することがある956, 957).先天性心疾患術後の不整脈は自然治癒することはなく,積極的な治療が必要である.薬剤治療を開始する場合には,心機能を考慮し,心機能低下の少ない薬剤選択が必要である.

持続性心室頻拍

[第1 選択] Na+チャネル遮断薬フレカイニドメキシレチンβ遮断薬[第2 選択] Ca 拮抗薬Na+チャネル遮断薬フレカイニドメキシレチンβ遮断薬Ca 拮抗薬

アミオダロンソタロールべプリジル

RBBB +LAD 型LBBB+RAD 型交感神経緊張(運動,緊張,興奮)

アブレーション

アブレーション施行が困難な場合

なし不明あり

難治性

薬剤抵抗性ICD

図37 小児患者の心室頻拍予防のフローチャート

[第1 選択] Ca 拮抗薬[第2 選択] β遮断薬Na+チャネル遮断薬フレカイニドメキシレチンなど

表72 小児患者の心室性不整脈に対する薬物治療の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心機能正常,単発心室期外収縮または促進型心室固有調律に対する無治療経過観察I B B IVa症状または心機能低下を伴う頻回の単発心室期外収縮または心室頻拍β遮断薬,IC 群薬IIa C C1 V

IA 群薬,III 群薬,ベラパミル* IIb C C1 Vベラパミル感受性心室頻拍に対する薬物治療幼児期以降ベラパミル* I C C1 V

乳児またはベラパミルが投与できない場合のβ遮断薬I C C1 V多形性心室頻拍,心室細動(突然死またはニアミスイベントがあり,不整脈の原因を除くことができない症例)植込み型除細動器I C C1 V

アミオダロン,β遮断薬(プロプラノロールなど) IIa C C1 V *:乳児以下には禁忌

3.1 心房性不整脈

先天性心疾患の手術のほとんどに心房切開が行われるため,遠隔期に瘢痕組織を介した心房内リエントリー性頻拍を認めることがある.カテーテルアブレーションが有効であることが多く,長期間の薬物治療を行う前にカテーテルアブレーションの適応について検討することが望ましい958).長期薬物治療の成績は良好とはいえず959),アミオダロンなどの薬物使用により,頻拍がコントロールされることもある反面,頻拍レートが落ちて房室伝導が1:1 となる危険性もある.ソタロールは術後遠隔期患者の78% で心房粗動をコントロールできたという報告もある960)が,実際に,先天性心疾患術後の心房内リエントリー性頻拍に使用される薬物は,通常の心房頻拍と同様にβ遮断薬,IC群薬,III 群薬が多い.

3.2 心室性不整脈

先天性心疾患手術後の心室頻拍として典型的なファロー四徴症術後患者では,12% の患者が心室頻拍を発症し,

21 年間で突然死の確率は8% に達する956, 961).心室性不整脈の症状が軽度であればβ遮断薬も推奨されるが,重度な症状や心室頻拍を誘発する場合はカテーテルアブレーションを検討することが望ましく,その成績は悪くはない962, 963).全般に薬物治療は,カテーテルアブレーションまでやその後の再発症例,ICD 植込みを施行した患者の補助的治療として行われる.心機能が悪ければIC 群薬は避け,β遮断薬やIII 群薬を用いるべきである836).

3.3 単心室およびフォンタン術後

三尖弁閉鎖などの単心室循環の心形態異常には,機能的修復術としてフォンタン術が行われてきた.フォンタン術のうち特に心房筋を導管として使用した術式で,心房拡大から不整脈基質の完成,そして多彩かつ難治性心房性不整脈が認められる964).これらの心房性不整脈には,人工血管への置換術などの外科的介入965),カテーテルアブレーション,そしてβ遮断薬やIII 群薬966–968)などの薬物治療が行われる.

第12章 妊娠中の不整脈

妊娠に伴う循環血漿量や心拍数・交感神経活性の増加,血中電解質やホルモン量の変動,心筋伸展による心筋電位不安定性などを背景に,治療介入の必要がない良性のものを含め,妊娠中に不整脈は増加する.不整脈は妊産婦に認めるもっとも多い心血管イベントであり,特に妊娠第2 三半期(14 ~27 週)から第3 三半期(28 週~)に起こりやすい969).洞頻脈を含む洞不整脈や上室期外収縮・心室期外収縮は,正常妊娠においても頻繁に認められる970).また,多くの妊産婦が動悸や眩暈の症状を訴えるが,このような症状がかならずしも不整脈に起因していない,というのも周産期の特徴である971).

妊娠前に不整脈既往を持つ妊産婦では,周産期にも再発しやすい.特に心房細動や心房粗動症例では,早産・低出生体重など児の合併症率も高く,十分に注意する972, 973).アブレーションや植込み型除細動器(ICD)の適応症例で

は,妊娠前の施行が好ましい.

妊娠中の不整脈に対する治療の多くは非妊娠時の不整脈治療に準ずるが,胎児への影響を考慮した使用薬剤の選択が必要である(表73).なお,薬物治療の安全性試験を妊婦や授乳婦で実施することは困難であり,一部の薬剤では,添付文書の記載と実臨床での使用経験が解離している.

本ガイドラインでは,先行ガイドライン974, 975)にならい,実臨床で使用される場合を想定した妊娠中総合評価を行った.一部で添付文書の記載とは異なる推奨となっていることに留意する.β遮断薬は,子宮内胎児発育遅延などの児への副作用に配慮しながら投与が可能(有益性投与)である974).アミオダロンは児の甲状腺に対する影響から,妊娠中はできるだけ避けることが望ましいが,低心機能高リ

スク症例ではこの限りではない.アミオダロンは母乳への移行率も高いため,内服例では母乳の授乳は勧められない.

1 上室期外収縮,心室期外収縮

器質的心疾患の有無に関わらず,周産期の合併率は高い970, 971).多くは無症状で治療を要さないが,症状が重度の場合や,発作性心房粗細動や心機能低下を合併する場合には,薬物治療を行う.

2 上室頻拍

妊娠中は薬物治療が主体となり,使用薬剤も非妊時に準ずる.バルサルバ手技を試みても持続するリエントリー性

上室頻拍に対し,アデノシンは胎盤通過性がなく胎児への影響はないため,安全に使用できる975, 976).重症例における予防には,ウォルフ・パーキンソン・ホワイト(WPW)症候群ではI 群薬,WPW 症候群以外ではβ遮断薬やベラパミルが多くの症例で有効である975).

異所性心房頻拍は,頻脈誘発性心筋症の原因となるため,洞調律復帰が難しい場合は,β遮断薬,ベラパミルやジゴキシンによる心拍コントロールを行う.心拍コントロールが不十分な場合は,専門施設でのアブレーション治療を考慮する975).

3 心房細動,心房粗動

器質的心疾患を伴う妊産婦の心房粗細動は,妊娠20 週

表73 妊婦,授乳婦などへの抗不整脈薬投与の安全性

分類一般名妊婦への投与(添付文書)妊娠中総合評価授乳婦への投与

(添付文書)授乳中総合評価

IA 群プロカインアミドおおむね適合おそらく安全授乳中止おそらく安全

シベンゾリンおおむね適合おそらく安全授乳中止データなしジソピラミド悪影響の可能性ありおそらく安全授乳中止おそらく安全キニジンおおむね適合安全授乳中止おそらく安全

IB 群リドカインおおむね適合安全記載なしおそらく安全

メキシレチンおおむね適合おそらく安全授乳中止おそらく安全アプリンジン禁忌悪影響の可能性あり授乳中止データなし

IC 群ピルシカイニドおおむね適合おそらく安全授乳中止データなし

プロパフェノンおおむね適合おそらく安全授乳中止おそらく安全フレカイニド禁忌おそらく安全授乳中止おそらく安全

II 群プロプラノロールおおむね適合(緊急時)おそらく安全授乳中止おそらく安全

ビソプロロール禁忌おそらく安全授乳中止データ不十分(類薬参照)メトプロロール禁忌おそらく安全授乳中止おそらく安全ナドロール禁忌おそらく安全授乳中止データ不十分(類薬参照)カルベジロール禁忌おそらく安全授乳中止おそらく安全ランジオロールおおむね適合おそらく安全記載なしデータなし

III 群アミオダロン悪影響の可能性あり悪影響の可能性あり授乳中止禁忌

ソタロール悪影響の可能性ありおそらく安全授乳中止データ不十分 (β遮断薬を

考慮した類薬参照)

IV 群ベラパミル禁忌おそらく安全授乳中止おそらく安全

ジルチアゼム禁忌おそらく安全授乳中止おそらく安全その他ジゴキシンおおむね適合安全記載なしおそらく安全

台に発症しやすく,母体死亡率や児の合併症率が高い973).アップストリーム治療の中のアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE 阻害薬)やアンジオテンシンII 受容体拮抗薬(ARB)は,妊娠中期以降使用禁忌である.器質的心疾患を伴わない妊産婦の心房粗細動はまれであり,甲状腺機能亢進症や電解質異常などの検索を行う.

持続性心房粗細動に対しては心拍数調節が中心となるが,血行動態が不安定な場合や,頻拍の持続により心不全が悪化する場合には,電気的除細動が選択される.発作の停止および予防目的の薬物治療は,非妊時に準ずるが,催不整脈作用,陰性変力価作用に注意する974).アミオダロンは,可能な限り他の抗不整脈薬へ変更し,必要最低限の使用とする.

非妊娠時の血栓リスクに準じて,抗凝固療法を行う19).ワルファリンは胎児への影響が大きいため,妊娠中はヘパリンによる抗凝固療法が推奨される.直接阻害型経口抗凝固薬の妊娠中使用の安全性はまだ十分に確立されていない975).

4 心室頻拍

特発性心室頻拍(流出路起源性やベラパミル感受性心室頻拍)の妊娠中合併例もあるが,多くは基礎心疾患を伴っている.器質的心疾患合併妊娠の1 ~2% に,臨床上有意な心室頻拍を認め,妊娠第3 三半期の出現がもっとも多い.心筋症・心不全症例に多く,心室頻拍合併例では,母体死亡や新生児死亡,早産,低出生体重などもより高率にみら

れる977).血行動態が不安定な場合は,緊急的に電気的除細動を施行する.安定していれば,β遮断薬やベラパミル,ソタロールや他の抗不整脈薬による内服治療を行う835).重症例ではICD 植え込みが考慮されるが,周産期心筋症に合併した心室性不整脈に対しては,その後心機能が回復する可能性があるため,慎重に適応を考慮する978, 979).

5 遺伝性不整脈疾患

先天性QT 延長症候群,特に2 型では,妊娠中よりも産後の不整脈イベントが多く,不整脈イベント回避にβ遮断薬は有効である980, 981).カテコラミン誘発多形性心室頻拍も,交感神経活性が亢進する妊娠中に悪化リスクがあるため,β遮断薬やフレカイニドを使用する.ブルガダ症候群では,妊娠による不整脈イベントの増加はないと報告されている982, 983).

6 徐脈性不整脈

妊娠中は心拍数増加傾向にあるため,非妊時にペースメーカ適応がなく経過観察されている症例では,問題なく妊娠・出産を終えることが多い.産後は,妊娠中の交感神経活性亢進がとれるため,徐脈増悪に注意する984).

付録

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】

クラス薬剤名不整脈に対する保険上の適用組成・剤形・用量用法米国FDA

基準/豪州ADEC

基準Mothers’ Milk 評価

基準

IAキニジン期外収縮,発作性頻拍,発作性心房細動の予防,新規心房細動,再発性心房細動,心房粗動,電気ショック療法との併用およびその後の洞調律の維持,急性心筋梗塞時における心室不整脈の予防錠:100 mg漸増法:1 回200 mg, 1 日3 回投与し漸増する.6 日間で無効なら中止維持:1 日200~600 mg,1~3 回分服,大量投与は3 日間で無効なら中止不明/C L3 IAジソピラミド内服:期外収縮,発作性上室性頻脈,心房細動(他の抗不整脈薬が使用できないか,または無効の場合)注射:期外収縮,発作性頻拍,発作性心房細動・粗動(緊急治療を要する場合)カプセル:50 mg,100 mg R 錠(徐放剤):150 mg注:50 mg(5 mL)内服:100 mg を1 日3 回,R 錠は150 mgを1 日2 回注射:1 回50~100 mg を5 分以上かけてゆっくり静注C/B2 L2 IAシベンゾリン内服:他の抗不整脈薬が使用できないか,無効の頻脈性不整脈注射:頻脈性不整脈錠:50 mg,100 mg注:70 mg(5 mL)内服:1 日300 mg から開始し450 mg まで増量可,1 日3 回に分服注射:1 回0.1 mL /kg (1.4 mg/kg)を生理

食塩水またはブドウ糖液で希釈,血圧・心電図監視下で2~5 分かけて静注不明/ 不明不明

IAピルメノール他の抗不整脈薬が使用できないか無効の頻脈性不整脈(心室性)カプセル:50 mg,100 mg内服:1 回100 mg を1 日2 回不明/ 不明不明IAプロカインアミド内服:期外収縮,発作性頻拍の治療・予防,新規心房細動,発作性心房細動の予防,再発性心房細動,急性心筋梗塞における心室性不整脈の予防,電気ショック療法との併用およびその後の洞調律の維持,手術・麻酔に伴う不整脈予防注射:期外収縮,発作性頻拍,手術および麻酔に伴う不整脈,新規心房細動,心房粗動(静注のみ)錠:125 mg,250 mg注:10%,1 mL,2 mL内服:1 回250~500 mg,3~6 時間ごと静注:1 回200~1,000 mg,50~100 mg/ 分の速度筋注:1 回500 mg,4 ~6 時間ごとC/B2 L3

(次ページに続く)

IBアプリンジン内服:頻脈性不整脈(他の抗不整脈薬が使用できないかまたは無効の場合)注射:頻脈性不整脈,頻脈性不整脈カプセル:10 mg,20 mg注:100 mg(10 mL)内服:1 日40 mg から開始し60 mg まで増量可,1 日2~3 回に分服注射:5%ブドウ糖液で10 倍希釈し1 回1.5 ~2 mL/kg(1.5 ~2 mg/kg)を5 ~10 mL/ 分の速さで静注,注入総量は100 mg まで不明/ 不明不明IBメキシレチン頻脈性不整脈(心室性)カプセル:50 mg,100 mg注:125 mg(5 mL)内服:1 日300~450 mg,3 回に分服注射:1 回125 mg(2 ~3 mg/kg)を5~10分かけて静注または0.4~0.6 mg/kg/ 時で点滴C/B1 L2 IBリドカイン期外収縮・発作性頻拍(上室性・心室性),急性心筋梗塞時および手術に伴う心室性不整脈の予防静注用:100 mg(5 mL)点滴用:2 g(200 mL)注射:1 回50~100 mg(1~2 mg/kg)を1~2 分間で緩徐に静注点滴用:1~2 mg/ 分(最高4 mg/ 分まで) B/A L2 ICピルジカイニド内服:頻脈性不整脈(他の抗不整脈薬が使用不可または無効の場合に使用)注射:緊急治療を要する頻脈性不整脈カプセル:25 mg,50 mg注:50 mg(5 mL)内服:1 日150 mg を3 回に分服,1 日225 mg まで増量可注射:期外収縮は1 回0.075 mL/kg(0.75 mg/kg)まで,頻脈は1 回0.1 mL/kg(1 mg/kg)まで,いずれも生理食塩水またはブドウ糖液で希釈,血圧・心電図監視下で10 分かけて静注不明/ 不明不明ICフレカイニド内服:頻脈性不整脈(発作性心房細動・粗動,心室性)注射:緊急治療を要する頻脈性不整脈錠:50 mg,100 mg注:50 mg(5 mL)内服:1 日100 mg から開始し200 mg まで増量可能.1 日2 回に分服注射:1 回0.1~0.2 mL /kg(1 ~2 mg/ kg)ブドウ糖液で希釈し血圧・心電図監視下で10 分かけて静注.総投与量は1 回150 mg までC/B3 L3 ICプロパフェノン頻脈性不整脈(他の抗不整脈薬が使用できないかまたは無効の場合)錠:100 mg,150 mg内服:1 回150 mg を1 日3 回,100 mg 錠は高齢者などへの初期用量C/ 不明不明

(次ページにつづく)

クラス薬剤名不整脈に対する保険上の適用組成・剤形・用量用法米国FDA

基準/豪州ADEC

基準Mothers’ Milk 評価

基準

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】(続き)

IIアテノロール頻脈性不整脈(洞性頻脈,期外収縮)錠:25 mg,50 mg内服:1 日1 回50~ 100 mg不明/C L3 IIアロチノロール頻脈性不整脈錠:5 mg,10 mg 1 回10 mg,1 日2 回(1 日30 mg まで増量

可)不明/ 不明不明

IIエスモロール手術時の上室性頻脈性不整脈に対する緊急処置注:100 mg(10 mL)成人には1 回0.11 mL/ kg(1 mg/kg)を30 秒間で静脈内に投与.引き続き持続投与を行う場合は,0.99 mL/kg/時(150 μg/kg/分)の投与速度で持続静脈内投与を開始し,適宜投与速度を調節不明/C不明IIカルベジロール頻脈性心房細動錠:1.25 mg,2.5 mg, 10 mg,20 mg開始:1 日1 回5 mg,効果不十分:1 日1 回10 mg,1 日1 回20 mg と段階的に増量.最大1 日1 回20 mg不明/C L3 IIカンテオロール不整脈細粒:1%,0.2%錠:5 mg LA(徐放)カプセル: 15 mg内服:(錠剤)初期1日10~15 mg,2~3回分包,30 mg まで増量可,(カプセル)1日1 回15~30 mg C/ 不明不明IIナドロール頻脈性不整脈錠:30 mg,60 mg内服:1 日1 回30~ 60 mg不明/ 不明不明IIビソプロロール2.5 mg,5 mg のみ:心室性期外収縮,頻脈性心房細動貼付:頻脈性心房細動錠:2.5 mg,5 mgテープ:2 mg,4 mg, 8 mg内服:11 日1 回5 mg,21 日1 回2.5 ~5 mg貼付:21 日1 回4~ 8 mg C/C不明IIピンドロール洞性頻脈錠:5 mg 1 回1~5 mg,1 日3回B/C L3 IIプロプラノロール期外収縮,発作性頻拍の予防,頻拍性心房細動,洞性頻脈,新規心房細動,発作性心房細動の予防.徐放錠は狭心症,本能性高血圧症のみの適用注射:期外収縮,発作性頻拍,頻拍性心房細動,麻酔に伴う不整脈,洞性頻脈,新規心房細動錠:10 mg,20 mg LA カプセル:60 mg注:2 mg(2 mL)内服:1 日30 mg から開始し90 mg まで増量可.1 日3 回に分服注射:詳細は添付文書を参照のこと不明/C L2 IIメトプロロール頻脈性不整脈錠:20 mg,40 mg徐放錠(SR・L 錠): 120 mg内服:1 日60~120 mg,2~3 回分包不明/C L2

(次ページにつづく)

クラス薬剤名不整脈に対する保険上の適用組成・剤形・用量用法米国FDA

基準/豪州ADEC

基準Mothers’ Milk 評価

基準

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】(続き)

IIランジオロール1手術時の心房細動,心房粗動,洞性頻脈の頻脈性不整脈に対する緊急処置,2手術後の循環動態監視下における心房細動,心房粗動,洞性頻脈の頻脈性不整脈に対する緊急処置,3心機能低下例における頻脈性不整脈(心房細動,心房粗動),4生命

に危険のある下記の不整脈で,難治性かつ緊急を要する場合:心室細動,血行動態不安定な心室頻拍点滴静注用:50 mg, 150 mg 11 分間0.125 mg/ kg/ 分の速度で静脈内持続投与した後,0.01 ~0.04 mg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与. 20.06 mg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与した後,0.02 mg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与を開始する.5~10分を目安に目標とする徐拍作用が得られない場合は,1 分間0.125 mg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与した後, 0.04 mg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与.3 1μg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与を開始後,1~10 μg/kg/ 分の用量で適宜調節.4 1μg/kg/ 分の速度で静脈内持続投与を開始後,1~10 μg/kg/ 分の用量で適宜調節.必要な場合には,最大40 μg/kg/ 分まで増量不明/ 不明不明

IIIアミオダロン錠:生命に危険のある下記の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効か,または使用できない場合(心室細動,心室性頻拍,心不全[低心機能]または肥大型心筋症に伴う心房細動)注:生命に危険のある心室細動,血行動態不安定な心室頻拍で難治性かつ緊急を要する場合.電気的除細動抵抗性の心室細動または無脈性心室頻拍による心停止錠:100 mg注:150 mg(3 mL)内服:導入期は400 mg/ 日,維持期:200 mg/ 日を1~2 回分服注射:点滴静注にて時間経過とともに所定の用法・用量で.詳細は添付文書参照不明/C L5 IIIソタロール生命に危険のある心室頻拍,心室細動の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効か使用できない場合錠:40 mg,80 mg 1 日80 mg から開始し,320 mg まで漸増可.1 日2 回に分服B/C L4 IIIニフェカラント生命に危険のある下記の不整脈で他の抗不整脈薬が無効か使用できない場合:心室頻脈,心室細動注:50 mg生理食塩水またはブドウ糖液で溶解,心電図監視下で単回静注は1回0.3 mg/kg を5 分間かけて,維持点滴は0.4 mg/kg/ 時を等速度で不明/ 不明不明

(次ページに続く)

クラス薬剤名不整脈に対する保険上の適用組成・剤形・用量用法米国FDA

基準/豪州ADEC

基準Mothers’ Milk 評価

基準

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】(続き)

表74 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量【成人】(続き)

IVジルチアゼム注射:頻脈性不整脈(上室性)錠:30 mg,60 mg R カプセル:100 mg, 200 mg注:10 mg,50 mg, 250 mg不整脈には注10 と注50 のみが保険適用.1回10 mg 約3 分間で緩徐に静注不明/C L3 IVベプリジル他の抗不整脈薬が使用できないか無効の場合:持続性心房細動,頻脈性不整脈(心室性)錠:50 mg,100 mg持続性心房細動内服:1 回50 mg を1日2 回より開始し,1回100 mg を1 日2 回まで増量可頻脈性不整脈(心室性)内服:1 回100 mg を1 日2 回不明/ 不明不明IVベラパミル内服:頻脈性不整脈(心房細動・粗動,発作性上室性頻拍)注射:頻脈性不整脈(発作性上室性頻拍,発作性心房細動・粗動)錠:40 mg注:5 mg(2 mL)内服:1 回1 から2 錠(40~80 mg)を1 日

3 回注射:1 回5 mg を徐々に静注(必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖液で希釈)不明/C L2

その他アデノシン三リン酸不整脈に対する保険上の適用はない.ただし,発作性上室性頻拍に有効注:10 mg注射:10 mg を1~2秒で静注(ただし保険適用外)不明/ 不明不明その他アトロピン迷走神経性徐脈・迷走神経性房室伝導障害,その他の徐脈・房室伝導障害未:98%以上注:0.5 mg (1 mL)内服:1 日1.5 mg を3 回に分服注射:1 回0.5 mg 皮下,筋注,静注不明/A L3その他ジゴキシン心房細動・粗動による頻脈,発作性上室性頻拍,手術・急性熱性疾患・出産ショック・急性中毒における心不全および各種頻脈の予防と治療錠:0.125 mg,0.25 mg内服:急速飽和療法(飽和量1 から4 mg)初回0.5~1 mg 以後0.5 mgを6~8 時間ごと注射:添付文書参照C/ 不明L2その他デスラノシド心房細動・粗動による頻脈,発作性上室頻拍,手術・急性熱性疾患・出産・ショック・急性中毒における各種頻脈の予防と治療注:0.4 mg(2 mL)急性飽和,維持ともに添付文書参照不明/ 不明不明その他マグネシウム不整脈に対する保険上の適用はない.ただしtorsade de pointes型心室頻拍に有効とされる注:2 g(20 mL)注射:1 回1~2 g を徐々に静注不明/ 不明不明その他メチルジゴキシン心房細動・粗動による頻脈,発作性上室頻拍錠:0.25 mg,0.1 mg急性飽和,維持ともに添付文書参照不明/ 不明不明妊婦(胎児)への危険度の表示は米国FDA 基準/ オーストラリア薬物評価委員会(ADEC)基準を示す.PDR.net ® 参照(http://www.pdr.net)

クラス薬剤名不整脈に対する保険上の適用組成・剤形・用量用法米国FDA

基準/豪州ADEC

基準Mothers’ Milk 評価

基準

表75 薬剤の胎児危険度分類基準(米国FDA 基準)カテゴリー米国FDA 基準

Aヒトの妊娠初期3ヵ月間の対照試験で,胎児への危険性は証明されず,またその後の妊娠期間でも危険であるという証拠もないもの

B動物生殖試験では胎仔への危険性は否定されているが,ヒト妊娠での対照試験は実施されていないもの.あるいは,動物生殖試験で有害な作用(または出生数の低下)が証明されているが,ヒトでの妊娠期3ヵ月の対照試験では実証されていない.またその後の妊娠期間でも危険であるという証拠はないもの

C動物生殖試験では,胎仔に催奇形性,胎仔毒性,その他の有害作用があることが証明されており,ヒトでの対照試験が実施されていないもの.あるいは,ヒト,動物ともに試験は実施されていないもの.ここに分類される薬剤は,潜在的な利益が胎児への潜在的危険性よりも大きい場合にのみ使用すること

Dヒトの胎児に明らかに危険であるという証拠があるが,危険であっても,妊婦への使用による利益が容認されるもの(たとえば,生命が危険にさらされているとき,または重篤な疾病で安全な薬剤が使用できないとき,あるいは効果がないとき,その薬剤をどうしても使用する必要がある場合)

X動物またはヒトでの試験で胎児異常が証明されている場合.あるいはヒトでの使用経験上胎児への危険性の証拠がある場合,またはその両方の場合で,この薬剤を妊婦に使用することは,他のどんな利益よりも明らかに危険性の方が大きいもの.ここに分類される薬剤は,妊婦または妊娠する可能性のある婦人には禁忌である本分類基準は2015 年に廃止され,現在は妊娠に関する安全性およびリスク評価を記述形式で添付文書に個別に記載することが義務付けられている

表76 薬剤の胎児危険度分類基準(豪州医薬品評価委員会[ADEC]基準)カテゴリー

A多数の妊婦および妊娠可能年齢の女性に使用されていた薬剤だが,形態異常や胎児に対する直接・間接の有害作用の頻度が増大するといういかなる証拠も観察されていない

B1妊婦および妊娠可能年齢の女性への使用経験はまだ限られているが,形態異常やヒト胎児への直接・間接的有害作用の発生率上昇は観察されていない動物を用いた研究では,胎仔への障害の発生が増加したという証拠は示されていない

B2妊婦および妊娠可能年齢の女性への使用経験はまだ限られているが,形態異常やヒト胎児への直接・間接的有害作用の発生率の上昇は観察されていない動物を用いた研究は不十分または欠如しているが,利用可能なデータでは胎仔への障害の発生が増加したという証拠は示されていない

B3妊婦および妊娠可能年齢の女性への使用経験はまだ限られているが,形態異常やヒト胎児への直接・間接的有害作用の発生率の上昇は観察されていない動物を用いた研究では,胎仔への障害の発生が増えるという証拠が得られている.しかし,このことについて,ヒトに関しての意義ははっきりしていないC薬理効果によって,形態異常を引き起こすことなく,胎児や新生児に有害作用を引き起こすか,または,有害作用を引き起こすことが疑われる薬剤.これらの効果は可逆的なこともあるDヒト胎児の形態異常や不可逆的な障害の発生率を上昇させると疑われる.またはその原因と推測される薬剤.これらの薬剤にはまた,有害な薬理作用があるかもしれないX胎児に永久的な障害を引き起こすリスクの高い薬剤であり,妊娠中あるいは妊娠の可能性がある場合は使用すべきでないhttps://www.tga.gov.au/australian-categorisation-system-prescribing-medicines-pregnancy

表77 授乳に関する薬剤危険度分類基準(Medications and Mothers’ Milk 2019)カテゴリー「Medications and Mothers’ Milk 2019」基準

L1適合:compatible

多くの授乳婦が使用するが,児への有害報告なし.対照試験でも児に対するリスクは示されず,乳児に害を与える可能性はほとんどない.または,経口摂取しても吸収されない

L2おおむね適合:probably compatible

少数例の研究に限られるが,乳児への有害報告なし.リスクの可能性がある根拠はほとんどない

L3おおむね適合:probably compatible

授乳婦の対照試験はないが,児に不都合な影響が出る可能性がある.または対照試験でごく軽微で危険性のない有害作用しか示されていない.潜在的な有益性が児の潜在的なリスクを凌駕する場合のみ投与(論文でのデータがない新薬は,安全と考えられても自動的にL3)

L4悪影響を与える可能性あり:potentially hazardous

児や乳汁産生にリスクがあるという明らかな証拠があるが,授乳婦の有益性が児へのリスクを上回る場合は許容

L5危険:hazardous

授乳婦の研究で児に重大で明らかなリスクがヒトでの使用経験を基に示されている.よって児に重大な障害を引き起こすリスクが高い.母乳育児の女性は禁忌

授乳婦(乳児)への危険度の表示は”Medication and Mothers’ Milk 2019” に従う(Hale TW, et al. 2019

985)より) Republished with permission of Springer Publishing Company, permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.

表78 各種抗不整脈薬の適用,用法・用量:小児クラス抗不整脈薬不整脈に関する保険適用投与法投与量

IAジソピラミド上室性頻拍,心室頻拍静注1~2 mg/kg を5 分以上で希釈静注

経口5~15 mg/kg,分3(最大300 mg)

IAプロカインアミド頻脈性不整脈静注2~10 mg/kg を希釈して10 分以上でゆっくり静注

経口頻拍が停止すれば中止20~60 mg/kg,分3~4

IBメキシレチン頻脈性不整脈(心室性)静注2~3 mg/kg を5~10 分で希釈静注効果があれば0.4~0.6 mg/kg/ 時間で持続点滴静注

経口5~15 mg/kg 分,3~4(最大450 mg)

IBリドカイン心室頻拍静注1 mg/kg を希釈静注有効ならば0.025~0.05 mg/kg/ 分を持続点滴ICフレカイニド頻脈性不整脈静注1~2 mg/kg を10 分間で希釈静注(最大150 mg)

経口1~4 mg/kg,分2(最大200 mg)

ICプロパフェノン頻脈性不整脈経口5~10 mg/kg,分3(最大450 mg) IIアテノロール頻脈性不整脈(洞性頻脈,期外収縮)経口1~2 mg/kg/ 日(分1) IIビソプロロール心室性期外収縮経口0.08~0.1 mg/kg/ 日(分1) IIプロプラノロール頻脈性不整脈,QT 延長症候群静注0.05~0.1 mg/kg を10 分以上かけてゆっくり静注

経口1~3 mg/kg,分3~4

IIIアミオダロン生命に危険のある心室頻拍,心室細動静注初期急速投与:2.5 mg/kg を5% ブドウ糖液で希釈し,10 分間で投与負荷投与:1 mg/kg/ 時を6 時間投与する維持投与:0.5 mg/kg/ 時を42 時間投与する追加投与:血行動態が不安定な心室頻拍あるいは心室細動が再発し,本剤投与が必要な場合に2.5 mg/kg を5% ブドウ糖液で希釈し,10 分間投与

経口継続投与:0.5 mg/kg/ 時初期投与量は1 日5~10 mg/kg,分1~2,1~2 週間維持量は1 日2.5~5 mg/kg,分1~2

IIIソタロール心室頻拍経口1~2 mg/kg から始め,8 mg/kg まで増量分2 IIIニフェカラント心室頻拍,心室細動静注単回0.3 mg/kg(10 分かけて),維持0.2~0.4 mg/kg/ 時IVベプリジル頻拍性不整脈(心室性)経口2~4 mg/kg,最大200 mg IVベラパミル頻脈性不整脈静注0.1 mg/kg を5 分以上で希釈静注

経口3~6 mg/kg,分3

その他アデノシン三リン酸保険上の適用なしただし,発作性上室頻拍に有効とされる静注0.1~0.3 mg/kg を原液のまま急速静注その他アトロピン迷走神経性徐脈,迷走神経性房室伝導障害静注0.01~0.02 mg/kg

その他ジゴキシン発作性上室性頻拍静注乳幼児0.03~0.05 mg/kg を3~4 回に分割静注

経口学童0.02~0.04 mg/kg を3~4 回に分割静注乳幼児0.01~0.025 mg/kg(維持量)学童0.008~0.02 mg/kg(維持量)

その他マグネシウム保険上の適用なしただし,torsade de pointes 型心室頻拍に有効とされる静注20~40 mg/kg を1~2 分で静注維持量は0.05~0.3 mg/kg/ 分を持続静注注:現在ジゴキシン,フレカイニド以外の抗不整脈薬はすべて「小児への有効性や安全性は確立されていない(使用経験が少ない)」と添付文書に記載されており,適応外使用に該当する.また経口薬を粉砕するなどして体重換算で投与する場合も,剤形変更として適応外使用に該当する

表79 各種経口抗凝固薬の適用,用法・用量

薬剤名(発売年)保険上の適用組成・剤形・用量用法

ビタミンK 拮抗薬ワルファリン(1962 年) 1 血栓塞栓症の治療および予防(すべての心房細動における

虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制) 2. 小児適応として,血栓塞栓症(静脈血栓症,心筋梗塞,肺

塞栓症,脳塞栓症,緩徐に進行する脳血栓症など)の治療および予防錠:0.5 mg,1 mg, 5 mg顆粒:0.2%血液凝固能検査に基づいて投与量を決定.初回を1 日1 回投与後,数日かけて目標治療域に入るように用量調節し,維持量を決定成人:初回は通常1 日1 回1~5 mg/日小児:維持量は12ヵ月未満 0.16 mg/ kg/日,1 歳以上15 歳未満0.04~0.1 mg/kg/ 日

直接トロンビン阻害薬ダビガトラン(2011 年)非弁膜症性心房細動における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制カプセル:75 mg, 110 mg 1 回150 mg を1 日2 回(成人)以下のいずれかの場合は1 回110 mgを1 日2 回で慎重投与【減量考慮基準】

1 中等度の腎機能障害(CCr 30~50 mL/ 分) 2 年齢≧70 歳3P 糖蛋白阻害薬の併用4 消化管出血の既往者CCr <30 mL/ 分は禁忌

活性化X 因子阻害薬リバーロキサバン(2012 年)非弁膜症性心房細動における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制,深部静脈血栓塞栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制錠:10 mg,15 mg細粒分包:10 mg, 15 mg 15 mg を1 日1 回(成人)以下の場合は10 mg を1 日1 回【減量基準】

腎機能障害(CCr 15~50 mL/ 分) CCr <15 mL/ 分は禁忌

アピキサバン(2013 年)非弁膜症性心房細動における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制,深部静脈血栓塞栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制錠:2.5 mg, 5.0 mg 1 回5 mg を1 日2 回(成人)以下の2 つ以上に該当する場合は1回2.5 mg を1 日2 回【減量基準】

1腎機能障害(血清Cr ≧1.5 mg/dL) 2体重≦60 kg 3年齢≧80 歳CCr <15 mL/ 分は禁忌

エドキサバン(2011 年)非弁膜症性心房細動における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制(2014 年に効能追加),深部静脈血栓塞栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制錠:15 mg,30 mg, 60 mg OD 錠:15 mg,30 mg,60 mg 60 mg を1 日1 回(成人)以下のいずれかの場合は30 mg を1日1 回【減量基準】

1体重<60 kg 2腎機能障害(CCr 15~50 mL/ 分) 3P 糖蛋白阻害薬の併用CCr <15 mL/ 分は禁忌

直接阻害型経口抗凝固薬(DOAC)は直接トロンビン阻害薬と活性化X 因子阻害薬の双方を指す成人における減量基準・減量考慮基準を満たさないDOAC のunder-dose での使用の有効性・安全性に関するエビデンスはない活性化X 因子阻害薬の用法・用量は,非弁膜症性心房細動における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制の場合を示す小児の遺伝性血栓症,フォンタン術後の心房細動,川崎病による冠動脈後遺症(巨大冠動脈瘤合併)などに対してはワルファリンが公知承認されているが,DOAC はされていないクレアチニン・クリアランス(CCr)の算出はCockcroft-Gault の式による

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付表 不整脈薬物治療ガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2017 年1 月1 日~2019 年12 月31 日)

副班長:岩﨑 雄樹第一三共第一三共アドバイザー:清水 渉バイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ小野薬品工業第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス製薬アボットメディカルジャパンエーザイセント・ジュード・メディカルバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ小野薬品工業大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム班員:赤尾 昌治第一三共バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブバイエル薬品バイエル薬品第一三共班員:池田 隆徳トーアエイヨーバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイム小野薬品工業第一三共バイエル薬品第一三共日本メドトロニック日本ライフライン班員:因田 恭也第一三共日本メドトロニックブリストル・マイヤーズ スクイブ帝人ファーマ田辺三菱製薬MSDアステラス製薬武田薬品工業第一三共班員:草野 研吾アボットバスキュラージャパンバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ日本メドトロニック第一三共EP クルーズイーピーエスボストン・サイエンティフィックジャパン日本メドトロニック班員:小林 義典フクダ電子興和日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共アボットメディカルジャパンセント・ジュード・メディカルバイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム

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班員:是恒 之宏ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共班員:笹野 哲郎第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム班員:髙橋 尚彦バイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共田辺三菱製薬小野薬品工業班員:庭野 慎一第一三共第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共バイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム班員:萩原 誠久バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイムAEGERION PHARMACEU- TICALSアステラス製薬バイエル薬品ファイザー第一三共持田製薬大塚製薬日本べーリンガーインゲルハイム武田薬品工業班員:久留 一郎ファイザー三和化学持田製薬帝人ファーマ富士薬品三和化学富士薬品きむらやアステラス製薬ノバルティスファーマバイエル薬品ファイザー三和化学持田製薬帝人ファーマ富士薬品班員:村川 裕二第一三共バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ班員:矢坂 正弘CSL ベーリングバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイム日本ベーリンガーインゲルハイム

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班員:渡邉 英一日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共日本メドトロニックボストン・サイエンティフィックジャパンバイオトロニックジャパンセント・ジュード・メディカル

第一三共バイエル薬品生産開発科学研究所

協力員:相庭 武司小野薬品工業ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック協力員:伊藤 英樹ブリストル・マイヤーズ スクイブ協力員:奥村 恭男第一三共バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズ スクイブアステラス・アムジェン・バイオファーマエイツーヘルスケアバイエル薬品アステラス製薬サノフィジョンソン・エンド・ジョンソン大塚製薬第一三共日本メジフィジックスボストン・サイエンティフィックジャパン日本メドトロニック日本ライフライン日本光電アボットメディカルジャパン協力員:小川 尚バイエル薬品バイオトロニックジャパンファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共日本メドトロニックライフサイエンス第一三共日本べーリンガーインゲルハイム協力員:小谷 英太郎小野薬品工業ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共小野薬品工業協力員:小松 隆第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共第一三共協力員:里見 和浩アボットメディカルジャパンジョンソン・エンド・ジョンソンセント・ジュード・メディカルバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共バイオトロニックジャパン

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利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その

他顧問株特許研究費奨学寄附金

協力員:里見 和浩(続き)日本べーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン協力員:志賀 剛エーザイトーアエイヨーバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ小野薬品工業第一三共第一三共エーザイ小野薬品工業協力員:鈴木 信也第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズスクイブ

協力員:関口 幸夫フクダ電子セント・ジュード・メディカルアボットジャパン協力員:永瀬 聡日本メドトロニックEP クルーズ協力員:原田 将英ジョンソン・エンド・ジョンソンブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム協力員:牧山 武第一三共日産化学EP クルーズ第一三共大塚製薬第一三共協力員:森田 典成フクダ電子第一三共協力員:吉岡 公一郎アキュレイディーブイエックスバイエル薬品メビックス第一三共外部評価委員:井上 博第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ外部評価委員:奥村 謙第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムジョンソン・エンド・ジョンソン日本メドトロニック

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利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その

他顧問株特許研究費奨学寄附金

外部評価委員:奥村 謙(続き)バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ外部評価委員:木村 剛アステラス・アムジェン・バイオファーマアボットバスキュラージャパンサノフィブリストル・マイヤーズ スクイブボストン・サイエンティフィックジャパン興和創薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムニプロEP クルーズエドワーズライフサイエンス第一三共ファイザーアステラス製薬大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業外部評価委員:筒井 裕之MSDノバルティスファーマバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブ大塚製薬第一三共帝人ファーマ田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業日本臨牀社IQVIA サービシーズジャパンアクテリオンファーマシューティカルズジャパンオムロンヘルスケア第一三共田辺三菱製薬日本たばこ産業日本ベーリンガーインゲルハイムMSD第一三共帝人ファーマ田辺三菱製薬

※法人表記は省略※以下の構成員については特に申告事項なし班 長:小野 克重班 員:石井 邦明班 員:住友 直方班 員:古川 哲史班 員:本荘 晴朗班 員:丸山 徹協力員:網野 真理協力員:神谷 千津子協力員:岸原 淳協力員:坂本 裕資協力員:篠原 徹二協力員:鈴木 敦協力員:速水 紀幸協力員:藤野 紀之協力員:丸山 光紀協力員:三明 淳一朗協力員:連 翔太協力員:村田 広茂協力員:横式 尚司協力員:淀川 顕司

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