班長

作成委員

外部評価委員2024 年2 月9 日更新2020 年3 月13 日発行

「急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)」「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018 年改訂版)」から新たな知見をまとめ,フォーカスアップデートとして作成した.

土師 一夫土師 一夫

市立柏原病院市立柏原病院循環器内科循環器内科平山 篤志平山 篤志

大阪警察病院大阪警察病院循環器内科循環器内科

香坂 俊香坂 俊

慶應義塾大学医学部慶應義塾大学医学部

循環器内科循環器内科

赤阪 隆史赤阪 隆史

和歌山県立医科大学医学部和歌山県立医科大学医学部

循環器内科循環器内科木村 一雄木村 一雄

横浜市立大学附属市民総合医療センター横浜市立大学附属市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター中村 正人中村 正人

東邦大学医療センター大橋病院東邦大学医療センター大橋病院

循環器内科循環器内科

木村 剛木村 剛

京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

上妻 謙上妻 謙

帝京大学医学部内科学講座帝京大学医学部内科学講座

循環器内科循環器内科大塚 文之大塚 文之

国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科部門心臓血管内科部門

石原 正治石原 正治

兵庫医科大学兵庫医科大学内科学講座内科学講座循環器・腎透析内科循環器・腎透析内科

中川 義久中川 義久

滋賀医科大学内科学講座滋賀医科大学内科学講座

循環器内科循環器内科夏秋 政浩夏秋 政浩

佐賀大学医学部佐賀大学医学部

循環器内科循環器内科新家 俊郎新家 俊郎

昭和大学医学部内科学講座昭和大学医学部内科学講座

循環器内科学部門循環器内科学部門

小菅 雅美小菅 雅美

横浜市立大学附属横浜市立大学附属市民総合医療センター市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター

安田 聡安田 聡

国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科部門心臓血管内科部門

(五十音順,構成員の所属は2020 年3 月現在)

2019 年度活動

2020 年 JCS ガイドライン フォーカスアップデート版

冠動脈疾患患者における抗血栓療法

JCS 2020 Guidelines Focused Update on Antithrombotic Therapy in Patients with Coronary Artery Disease

本ガイドライン作成班は[急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)] [安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018 年改訂版)]の班構成に基づく

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本冠疾患学会  日本胸部外科学会  日本集中治療医学会

日本心血管インターベンション治療学会  日本心臓血管外科学会日本心臓病学会  日本心臓リハビリテーション学会  日本不整脈心電学会

班員

石井 秀樹石井 秀樹名古屋大学大学院医学系研究科名古屋大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学石原 正治石原 正治兵庫医科大学内科学講座兵庫医科大学内科学講座

循環器内科・冠疾患科循環器内科・冠疾患科

荒井 裕国荒井 裕国東京医科歯科大学大学院東京医科歯科大学大学院

心臓血管外科心臓血管外科

阿古 潤哉阿古 潤哉北里大学医学部北里大学医学部循環器内科学循環器内科学折口 秀樹折口 秀樹地域医療機能推進機構九州病院地域医療機能推進機構九州病院

内科内科清水 渉清水 渉日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

下川 宏明下川 宏明東北大学大学院医学系研究科東北大学大学院医学系研究科

循環器内科学循環器内科学香坂 俊香坂 俊慶應義塾大学医学部慶應義塾大学医学部

循環器内科循環器内科

木村 剛木村 剛京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学竹村 博文竹村 博文金沢大学金沢大学先進総合外科先進総合外科

中尾 浩一中尾 浩一済生会熊本病院済生会熊本病院

循環器内科循環器内科中川 義久中川 義久

滋賀医科大学滋賀医科大学循環器内科循環器内科辻田 賢一辻田 賢一熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

循環器内科学循環器内科学

田原 良雄田原 良雄国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科萩原 誠久萩原 誠久東京女子医科大学東京女子医科大学

循環器内科循環器内科

宮崎 俊一宮崎 俊一近畿大学医学部近畿大学医学部

循環器内科循環器内科森野 禎浩森野 禎浩岩手医科大学内科学講座岩手医科大学内科学講座

循環器内科分野循環器内科分野

宮内 克己宮内 克己順天堂大学医学部附属順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者順天堂東京江東高齢者

医療センター医療センター平山 篤志平山 篤志日本大学医学部内科学系日本大学医学部内科学系

循環器内科学分野循環器内科学分野安田 聡安田 聡国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

吉野 秀朗吉野 秀朗杏林大学医学部第二内科学教室杏林大学医学部第二内科学教室

循環器内科循環器内科

協力員

岩永 善高岩永 善高近畿大学医学部近畿大学医学部

循環器内科循環器内科内田 敬二内田 敬二横浜市立大学附属横浜市立大学附属市民総合医療センター市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター

伊藤 智範伊藤 智範岩手医科大学岩手医科大学医学教育学講座医学教育学講座

飯野 賢治飯野 賢治金沢大学金沢大学先進総合外科先進総合外科遠藤 裕久遠藤 裕久順天堂大学医学部附属順天堂医院順天堂大学医学部附属順天堂医院

循環器内科循環器内科坂本 憲治坂本 憲治熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

循環器内科学循環器内科学

坂本 知浩坂本 知浩済生会熊本病院済生会熊本病院

循環器内科循環器内科金剛寺 謙金剛寺 謙杏林大学医学部第二内科学教室杏林大学医学部第二内科学教室

循環器内科循環器内科

小菅 雅美小菅 雅美横浜市立大学附属横浜市立大学附属市民総合医療センター市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター塩見 紘樹塩見 紘樹京都大学医学部附属病院京都大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科

髙橋 潤髙橋 潤東北大学病院東北大学病院循環器内科循環器内科竹内 一郎竹内 一郎横浜市立大学附属横浜市立大学附属市民総合医療センター市民総合医療センター高度救命救急センター高度救命救急センター鈴木 敦鈴木 敦東京女子医科大学東京女子医科大学

循環器内科循環器内科

下浜 孝郎下浜 孝郎北里大学医学部北里大学医学部循環器内科学循環器内科学田中 哲人田中 哲人名古屋大学医学部附属病院名古屋大学医学部附属病院

循環器内科循環器内科

野口 暉夫野口 暉夫国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科深町 大介深町 大介日本大学医学部附属板橋病院日本大学医学部附属板橋病院

循環器内科循環器内科

中島 啓裕中島 啓裕国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科田村 俊寛田村 俊寛天理よろづ相談所病院天理よろづ相談所病院

循環器内科循環器内科水野 友裕水野 友裕東京医科歯科大学大学院東京医科歯科大学大学院

心臓血管外科心臓血管外科

急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)

木村 一雄木村 一雄横浜市立大学附属市民総合医療センター横浜市立大学附属市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター

班長

班員

荒井 裕国荒井 裕国東京医科歯科大学大学院東京医科歯科大学大学院

医歯学総合研究科医歯学総合研究科心臓血管外科学心臓血管外科学伊藤 敏明伊藤 敏明名古屋第一赤十字病院名古屋第一赤十字病院

心臓血管外科心臓血管外科

浅井 徹浅井 徹順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

心臓血管外科学心臓血管外科学

阿古 潤哉阿古 潤哉北里大学大学院医療系研究科北里大学大学院医療系研究科

循環器内科学循環器内科学上野 高史上野 高史久留米大学病院久留米大学病院循環器病センター循環器病センター門田 一繁門田 一繁

倉敷中央病院倉敷中央病院循環器内科循環器内科

上妻 謙上妻 謙帝京大学医学部帝京大学医学部

内科内科尾崎 行男尾崎 行男藤田医科大学病院藤田医科大学病院

循環器内科循環器内科

大野 貴之大野 貴之三井記念病院三井記念病院心臓血管外科心臓血管外科小林 順二郎小林 順二郎国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管外科心臓血管外科

代田 浩之代田 浩之順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学高梨 秀一郎高梨 秀一郎

榊原記念病院榊原記念病院心臓血管外科心臓血管外科佐田 政隆佐田 政隆徳島大学大学院医歯薬学研究部徳島大学大学院医歯薬学研究部

循環器内科学循環器内科学

小宮 達彦小宮 達彦倉敷中央病院倉敷中央病院心臓血管外科心臓血管外科竹村 博文竹村 博文金沢大学大学院医薬保健学金沢大学大学院医薬保健学

総合研究科総合研究科先進総合外科学先進総合外科学

中尾 浩一中尾 浩一済生会熊本病院済生会熊本病院心臓血管センター循環器内科心臓血管センター循環器内科中川 義久中川 義久

滋賀医科大学滋賀医科大学循環器内科循環器内科

土井 潔土井 潔岐阜大学大学院医学系研究科岐阜大学大学院医学系研究科

高度先進外科学高度先進外科学近森 大志郎近森 大志郎

東京医科大学東京医科大学循環器内科学循環器内科学新浪 博士新浪 博士東京女子医科大学東京女子医科大学心臓血管外科学心臓血管外科学

横山 斉横山 斉福島県立医科大学大学院福島県立医科大学大学院

医学研究科医学研究科心臓血管外科学心臓血管外科学

安田 聡安田 聡国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科

福井 寿啓福井 寿啓熊本大学大学院生命科学研究部熊本大学大学院生命科学研究部

心臓血管外科学心臓血管外科学淀川 顕司淀川 顕司日本医科大学大学院医学研究科日本医科大学大学院医学研究科

循環器内科学分野循環器内科学分野

山口 淳一山口 淳一東京女子医科大学東京女子医科大学

循環器内科循環器内科

外部評価委員

筒井 裕之筒井 裕之九州大学大学院医学研究院九州大学大学院医学研究院

循環器内科学循環器内科学土師 一夫土師 一夫

市立柏原病院市立柏原病院循環器内科循環器内科

小川 久雄小川 久雄国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター赤阪 隆史赤阪 隆史和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科循環器内科山崎 力山崎 力国際医療福祉大学国際医療福祉大学未来研究支援センター未来研究支援センター

(五十音順,構成員の所属は2019 年3 月1 日時点)

安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018 年改訂版)

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本冠疾患学会  日本冠動脈外科学会  日本胸部外科学会日本心血管インターベンション治療学会  日本心臓血管外科学会  日本心臓病学会

中村 正人中村 正人東邦大学大学院医学研究科東邦大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学班長夜久 均夜久 均京都府立医科大学大学院医学研究科京都府立医科大学大学院医学研究科

心臓血管外科学心臓血管外科学

外部評価委員

小野 稔小野 稔東京大学大学院医学系研究科東京大学大学院医学系研究科

心臓外科学心臓外科学木村 一雄木村 一雄横浜市立大学附属横浜市立大学附属市民総合医療センター市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター

岡村 吉隆岡村 吉隆誠佑記念病院誠佑記念病院心臓血管外科心臓血管外科

赤阪 隆史赤阪 隆史和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科学循環器内科学木村 剛木村 剛京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学平山 篤志平山 篤志

大阪警察病院大阪警察病院循環器内科循環器内科

松居 喜郎松居 喜郎北海道大学大学院医学研究院北海道大学大学院医学研究院

循環器・呼吸器外科学循環器・呼吸器外科学種本 和雄種本 和雄

川崎医科大学川崎医科大学心臓血管外科学心臓血管外科学

塩見 紘樹塩見 紘樹京都大学大学院医学研究科京都大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学宮崎 俊一宮崎 俊一近畿大学医学部近畿大学医学部循環器内科学循環器内科学David Taggart David Taggart

Oxford University Oxford University

(五十音順,構成員の所属は2019 年3 月1 日時点)

協力員

大塚 文之大塚 文之国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管内科心臓血管内科小田 弘隆小田 弘隆

新潟市民病院新潟市民病院循環器内科循環器内科

大竹 寛雅大竹 寛雅神戸大学大学院医学研究科神戸大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学

畝  大畝  大国立病院機構岡山医療センター国立病院機構岡山医療センター

心臓血管外科心臓血管外科笠井 督雄笠井 督雄新潟大学地域医療教育センター新潟大学地域医療教育センター

魚沼基幹病院 循環器内科魚沼基幹病院 循環器内科佐々木 健一郎佐々木 健一郎

久留米大学医学部久留米大学医学部心臓・血管内科学心臓・血管内科学

島田 和典島田 和典順天堂大学大学院医学研究科順天堂大学大学院医学研究科

循環器内科学循環器内科学香坂 俊香坂 俊慶應義塾大学医学部慶應義塾大学医学部

内科学(循環器)内科学(循環器)

久保 隆史久保 隆史和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科学循環器内科学下川 智樹下川 智樹帝京大学医学部帝京大学医学部心臓血管外科学心臓血管外科学

高橋 政夫高橋 政夫平塚共済病院平塚共済病院心臓血管外科心臓血管外科田中 信大田中 信大東京医科大学八王子医療センター東京医科大学八王子医療センター

循環器内科循環器内科鈴木 友彰鈴木 友彰

滋賀医科大学滋賀医科大学心臓血管外科心臓血管外科

新家 俊郎新家 俊郎昭和大学医学部昭和大学医学部循環器内科学循環器内科学恒吉 裕史恒吉 裕史静岡県立総合病院静岡県立総合病院

心臓血管外科心臓血管外科

沼田 智沼田 智京都府立医科大学大学院京都府立医科大学大学院

医学研究科医学研究科心臓血管外科学心臓血管外科学藤田 知之藤田 知之国立循環器病研究センター国立循環器病研究センター

心臓血管外科心臓血管外科

中嶋 博之中嶋 博之埼玉医科大学国際医療センター埼玉医科大学国際医療センター

心臓血管外科心臓血管外科東條 大輝東條 大輝北里大学大学院医療系研究科北里大学大学院医療系研究科

循環器内科学循環器内科学松本 直也松本 直也日本大学病院日本大学病院循環器内科循環器内科

宮川 繁宮川 繁大阪大学大学院医学系研究科大阪大学大学院医学系研究科

最先端再生医療学最先端再生医療学本村 昇本村 昇東邦大学大学院医学研究科東邦大学大学院医学研究科

心臓・血管外科学心臓・血管外科学

水野 友裕水野 友裕東京医科歯科大学大学院東京医科歯科大学大学院

医歯学総合研究科医歯学総合研究科心臓血管外科学心臓血管外科学

真鍋 晋真鍋 晋土浦協同病院土浦協同病院心臓血管外科心臓血管外科山口 浩司山口 浩司徳島大学大学院医歯薬学研究部徳島大学大学院医歯薬学研究部

循環器内科学循環器内科学若狭 哲若狭 哲KKR 札幌医療センターKKR 札幌医療センター

心臓血管外科心臓血管外科

目次

緒言8表1推奨クラス分類9表2エビデンスレベル9

第1 章リスク評価(出血リスク・血栓リスク) 10 1. 出血リスク・血栓リスクの評価の必要性 .... 10表3 DAPT 継続期間を判断するためのリスクスコア使用

10 2. 海外からの出血リスク評価の指標 .......... 10表4 PRECISE-DAPT スコアとDAPT スコア11表5 PARIS スコア11 3. 海外からの血栓リスク評価の指標 .......... 12表6ステント血栓症の予測因子12 4. 本邦からのリスク評価の指標 .............. 12表7 CREDO-Kyoto リスクスコア13図1日本人における血栓リスクの評価指標13 5. ARC-HBR 評価基準の策定 .............. 14表8 PCI 施行時のARC-HBR 評価基準14

表9抗血小板薬服用患者における出血リスク評価指標の代表的な研究

15 6. ARC-HBR 評価基準は本邦においても適用可能か .............................. 16

表10 日本版高出血リスク(HBR)評価基準17

7. 「日本版HBR 評価基準」の策定 .......... 16図2 PCI 施行時に考慮すべき高出血リスク(HBR)の因子

18 8. 出血リスクと血栓リスクの優先順位 ........ 16図3高出血リスク(HBR)をふまえたPCI 施行後の抗血栓療法

19 第2 章負荷投与20 1. アスピリン .............................. 20表11 STEMI 患者における負荷投与20表12 NSTE-ACS 患者における負荷投与20表13 安定冠動脈疾患患者における負荷投与20表14 PCI 非施行患者における負荷投与20 2. P2Y12 受容体拮抗薬 ...................... 21

2.1 選択.................................. 21 2.2 投与時期.............................. 21

第3 章抗血小板薬2 剤併用療法,抗血小板薬単剤療法23 1. ACS 患者 .............................. 23表15 ACS 患者におけるDAPT 継続期間23

1.1 STEMI 患者 .......................... 23 1.2 NSTE-ACS 患者 ...................... 24 1.3 出血リスクを軽減するための抗血栓療法24

1.3.1 アスピリン単剤療法 ................ 24表16 DAPT 終了後に主としてアスピリン投与を

継続した臨床試験

1.3.2 P2Y12 受容体拮抗薬単剤療法 ........ 25表17 DAPT 終了後にP2Y12 受容体拮抗薬を継続した

臨床試験

26 1.3.3 デ・エスカレーション(De-escalation) ............ 26 1.3.4 その他の試み ...................... 26 2. 安定冠動脈疾患患者 ...................... 26表18 安定冠動脈疾患患者におけるDAPT 継続期間26 3. PCI 非施行患者 .......................... 27表19 PCI 非施行患者における抗血小板療法27

第4 章抗凝固薬服薬患者28 1. 心房細動を合併したPCI 施行患者およびACS 患者 .............................. 29表20 抗凝固薬を必要とする冠動脈疾患患者に対する

抗血栓療法

28 1.1 RCT ................................ 29表21 経口抗凝固薬を用いた心房細動合併患者に対する

PCI のRCT

29 1.2 抗凝固療法を必要とするACS 患者 ...... 30 1.3 機械弁の留置患者 ...................... 30 1.4 心房細動を合併した慢性期の安定冠動脈疾患患者 .................... 30 2. 本邦での推奨と注意事項 .................. 31表22 抗凝固療法施行患者に対するPCI 周術期の

出血を考慮した処置

31 第5 章心臓手術・非心臓手術における周術期の抗血栓療法32 1. 心臓手術 ................................ 32表23 CABG 周術期の抗血栓療法32

1.1 CABG 施行前の休薬 .................. 32表24 P2Y12 受容体拮抗薬の薬理作用の比較33 1.2 CABG 施行後の抗血栓療法 ............ 33 1.3 CABG を除く心臓手術 ................ 34 2. 非心臓手術 .............................. 34表25 待機的非心臓手術施行時の周術期における

抗血栓療法

34 2.1 術前リスク評価 ........................ 35 2.2 施行時期の検討 ........................ 35図4 PCI 施行後の待機的非心臓手術の推奨施行時期36 2.3 非心臓手術の出血リスク分類............ 36表26 非心臓手術・処置の出血リスク37図5冠動脈疾患患者における非心臓手術施行時の抗血小板薬の休薬

38 2.4 術前の休薬............................ 36図6待機的手術における抗血小板薬の術前の休薬時期と術後の再開時期

39 2.4.1 抗血小板薬 ........................ 36 2.4.2 抗凝固薬 .......................... 39表27 待機的手術における抗凝固薬の

術前の休薬時期と術後の再開時期

41 2.5 術後の抗血栓薬の再開 .................. 40

付表 班構成員の利益相反(COI)に関する開示 .............................................................. 42文献........................................................................................................ 45

(無断転載を禁ずる)

推奨とエビデンスレベル

ACC American college of cardiology米国心臓病学会ACS acute coronary syndrome急性冠症候群

AHA American heart association米国心臓協会

ARC-HBR academic research consortium for high bleeding risk高出血リスクに関する学術研究コンソーシアムAUC area under the curve曲線下面積BARC bleeding academic research consortium CABG coronary artery bypass grafting冠動脈バイパス術CCr creatinine clearanceクレアチニン・クリアランスCCS chronic coronary syndrome

CKD chronic kidney disease慢性腎臓病

CTO chronic total occlusion慢性完全閉塞DAPT dual (oral) antiplatelet therapy抗血小板薬2 剤併用療法DCB drug coated balloon薬剤コーティッドバルーンDES drug eluting stent薬剤溶出性ステント

DOAC direct oral anticoagulants直接経口抗凝固薬ESA European society of anaesthesiology欧州麻酔学会ESC European society of cardiology欧州心臓病学会EHRA European heart rhythm association欧州不整脈学会GPIIb/IIIa glycoprotein IIb/IIIa糖蛋白IIb/IIIa HBR high bleeding risk高出血リスク

LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率MACE major adverse cardiovascular events主要心血管イベントNACE net adverse clinical events全臨床的有害事象NSAIDs nonsteroidal antiinflammatory drugs非ステロイド系抗炎症薬NSTE-ACS non-ST elevation acute coronary syndrome非ST 上昇型急性冠症候群NSTEMI non-ST elevation myocardial infarction非ST 上昇型心筋梗塞OAC oral anticoagulant経口抗凝固薬PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPOBA percutaneous old balloon angioplasty経皮的古典的バルーン血管形成術PT-INR prothrombin timeinternational normalized ratioプロトロンビン時間国際標準比PVD peripheral vascular disease末梢血管疾患

SAPT single antiplatelet therapy抗血小板薬単剤療法STEMI ST elevation myocardial infarction ST 上昇型心筋梗塞SVG saphenous vein graft伏在静脈グラフト

TLF target lesion failure標的病変不全TTR time in therapeutic range (PT-INR が)至適範

囲内にある時間

TVF target vessel failure標的血管不全

略語一覧

ADAPT-DES Assessment of Dual Antiplatelet Therapy With Drug-Eluting Stents

BleeMACS Bleeding Complications in a Multicenter Registry of Patients Discharged With Diagnosis of Acute Coronary Syndrome

CHARISMA Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance DAPT Dual Antiplatelet Therapy Trial GUSTO Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries

おもな研究名

PARIS Patterns of non-adherence to Anti-platelet Regimens In Stented patients PLATO Platelet Inhibition and Patient Outcomes

PRECISE-DAPT Predicting Bleeding Complications In Patients Undergoing Stent Implantation and Subsequent Dual Anti Platelet Therapy PROTECT Patient Related Outcomes With Endeavor Versus Cypher Stenting Trial REACH Reduction of Atherothrombosis for Continued Health

緒言

2019 年に「ST 上昇型急性心筋梗塞ガイドライン」「非ST 上昇型急性冠症候群の診療に関するガイドライン」「心筋梗塞二次予防に関するガイドライン」を統合した「急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)

1, 2)」,そして冠動

脈バイパス術,経皮的冠動脈形成術(PCI)について統合・併記した「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018年改訂版)

3) 」が発表された.これらのガイドラインでは最

新のエビデンスを反映し,大幅な改訂が行われた.しかし,その後も冠動脈疾患の抗血栓療法に関する数多くの重要なエビデンスが報告され,新たな概念も発表された.これらは,明日からの日常臨床に直結し,ガイドラインに反映すべき重要な内容であった.このため次回の改訂をまつことなく,この領域のみに焦点をあてた「2020 年 JCS ガイドライン フォーカスアップデート版 冠動脈疾患患者における抗血栓療法」を発表することになった.

本邦では出血リスクが高く虚血イベントリスクが低いため,虚血と出血のリスクバランスが諸外国とは異なると言われている4, 5).実際,欧米諸国より低用量の抗血栓療法が推奨されており,また高齢者のプロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)も低めの目標値が推奨されている1–3).このため,欧米から報告されたエビデンスを本邦へ適用する場合には熟慮が必要であり,本邦における実臨床での検証が常に求められてきた.今回この点において,本アップデート版には本邦からの臨床試験の成績や大規模臨床研究の成果が多数含まれ,指針作成に大きな役割を果たした.なお,本ガイドラインの対象には再灌流療法,冠血行再建を行った患者だけでなく,薬物療法のみで保存的に管理を行う患者も包含している.

今回のアップデートの特徴は以下の通りである.

1 2019 年4 月に欧米誌に同時掲載された学術研究コン

ソーシアムによる高出血リスク患者についてのコンセンサスドキュメント(Academic Research Consortium for High Bleeding Risk: ARC-HBR) 6, 7)を治療戦略のガイドとして採用した.

2 さらに,このARC-HBR の評価基準6, 7)を基に,本ガ

イドライン作成班のコンセンサスとして「日本版HBR評価基準」を作成した.

3 急性冠症候群(ACS)と安定冠動脈疾患を併記するこ

とで,冠動脈疾患全般における抗血栓療法とした.また,実際的ガイドラインとするため,実臨床に即し,時系列に沿った項立てとした. 4.ガイドラインの必須項目に限定した簡易なフローチャー

トを作成した. 5.臨床現場において重要な課題である「周術期の抗血栓

療法」に関する項目を新たに設けた.

2018 年改訂版のガイドラインでは,ACS,安定冠動脈疾患ともに出血リスクの評価方法としてPRECISE-DAPTスコアが採用されたが1–3),本邦にはこれを支持する十分なエビデンスはなかった.最近,高出血リスク(HBR)の概念が提唱され6, 7),出血リスクが高いと言われる東アジアにおいては,この概念の方がより実践的と考えられた.日本人への適用を支持する論文も発表されている8, 9).このため,本アップデート版ではHBR の概念を基本戦略として採用することにした.加えて,低体重,フレイル,心不全,透析などのリスク因子を加味した「日本版HBR 評価基準」をガイドライン作成班のコンセンサスとして作成した.追加されたリスク因子は本邦におけるエビデンスを有する特徴的な因子であり,合併頻度が高いことからも臨床的な重要性が高いと結論した.2019 年の欧州心臓病学会(ESC)学術総会においては,新しい概念Chronic Coronary Syndrome(CCS)が提唱され,同学会のガイドラインとしても発表された10).この概念はACS の対義であり,新しい潮流としてシンポジウムが行われていた. CCS は安定冠動脈疾患に該当する新たな用語であり, ACS とCCS は別の疾患ではなく連続した1 つのスペクトラムとして捉えるべきであることを強調したものである.合理的で,実利的な概念であるため本ガイドラインにおける採用を考えたが,「急性冠症候群ガイドライン(2018 年改訂版)」から名称が変わることになった場合に予想される混乱を考慮し,採用を見送ることとした.

さらに,今回のアップデート版では,新たなエビデンスの蓄積によって推奨レベル,記載内容を一部大幅に改訂し

た.また,報告した推奨クラスは下記のようにクラスIIIに関しては臨床的有用性を鑑み,有効性・有用性なし(no benefit)と有害(harm)の2 つに分類して記載した(表1,表2).

本アップデート版で抗血栓療法に関する必要事項がすべて把握できるように,2018 年改訂版のガイドラインにおける重要な内容は一部重複して記載したが,ヘパリンなどの抗凝固薬に関しては変更がないため割愛した.

記載した内容は実臨床におけるすべての対象患者を反映したものではなく,エビデンスに準拠した標準的な対象患者における成績,指針である.特に,抗血栓療法は出血イベントリスクと血栓イベントリスクのバランスを考え,患者ごとに個別対応することが求められる.この観点からも,ガイドラインをパターン化して把握するのではなく,内容を読み解き,個別対応することで実臨床に応用いただきたい.なお,薬剤投与量が諸外国とは異なり大規模なエビデンスが若干不足している領域に関しても,専門家のコンセンサスとして見解が広く一致している内容に関しては適宜記載した.表1 推奨クラス分類

クラス I手技・治療が有効・有用であるというエビデンスがある,または見解が広く一致しているクラス II手技・治療が有効・有用であるというエビデンスまたは見解が一致していないクラス IIaエビデンス・見解から,有効・有用である可能性が高いクラス IIbエビデンス・見解から,有効性・有用性がそれほど確立されていない

クラス III手技・治療が有効・有用でなく,ときに有害であるとのエビデンスがある,または見解が広く一致しているクラス III No benefit手技・治療が有効・有用でないとのエビデンスがある,または見解が広く一致しているクラス III

Harm手技・治療が,有害であるとのエビデンスがある,または見解が広く一致している

注)本ガイドラインで,クラス分類・エビデンスレベルの表は,左枠内の文章そのものが推奨される記載となっている.例)

推奨クラスエビデンス

レベル

心房細動を合併するPCI 施行患者のなかでも特に出血リスクが高い患者に対して,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法は1ヵ月以上継続すべきではないIII Harm B解説)上記は,心房細動を合併するPCI 施行患者のなかでも特に出血リスクが高い患者に対して,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法を1ヵ月以上継続することはクラスIII Harm(有害であるとのエビデンスがある,または見解が広く一致している)であり,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法は1ヵ月以上継続しないことを強く推奨している.

表2 エビデンスレベル

レベル A複数の無作為臨床試験またはメタ解析で実証されたものレベル B単一の無作為臨床試験または大規模な無作為でない臨床試験で実証されたものレベル C専門家および/ または小規模臨床試験(後ろ向き試験および登録を含む)で意見が一致したもの

第1章 リスク評価(出血リスク・血栓リスク)

1 出血リスク・血栓リスクの評価の 必要性

STARS 試験11)に代表されるいくつかの臨床試験において,アスピリンとチエノピリジン系抗血小板薬の内服がステント血栓症の予防に有効性を示した.それ以来,抗血小板薬2 剤併用療法(DAPT)はステント留置後の標準治療となったが,その至適なDAPT 継続期間については議論が続いている.最近では,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行後に長期間DAPT を継続することに関して,アスピリン単独療法と比較して心筋梗塞とステント血栓症のリスクを減らすことをDAPT 試験が示している12).一方,長期間のDAPT は,出血リスクの増大と死亡率の上昇に関連していた.このDAPT 試験を含むメタ解析においても,長期間DAPT は短期間DAPT に比較して出血リスクと死亡率が有意に増大していた13, 14).DAPT を継続することにより出血性合併症を増やすリスクがあり,至適なDAPT 継続期間は「血栓症予防」と「出血性合併症発生リスク」の両者のトレードオフで検討するべき問題である. DAPT 期間のみならず,抗凝固療法を必要とするPCI 施行後の患者についても至適な抗血栓療法レジメンが追求されている.こうした状況をふまえて,すべての患者に均一のDAPT 期間を設定するのではなく,個々の患者における出血リスクと血栓リスクを予測評価し,リスクに基づく層別化に従ってDAPT 期間を含む適切な抗血栓療法を選択することは合理的である(表3). 2 海外からの出血リスク評価の指標

海外では,DAPT 継続期間を総合的に判断する評価指標が作成されている.PRECISE-DAPT スコアは,年齢,出血の既往,白血球数,ヘモグロビン値,クレアチニン・クリアランス(CCr)から,PCI 施行前にDAPT 期間中の出血リスクを予測する指標である15).PRECISE-DAPT 以前の古典的なDAPT スコアはPCI 施行から12 ヵ月以降の慢性期の指標で,喫煙,糖尿病合併,心筋梗塞の既往, PCI の既往,パクリタキセル溶出性ステント留置,ステント径3 mm 未満,心不全または左室駆出率(LVEF)< 30%,静脈グラフトステントで点数が上がり,年齢が高いと点数が下がる.DAPT スコアは1 つの評価指標で,出血リスクと血栓リスクの両方を同時に推測している.DAPTスコアが高い患者において,DAPT の継続は,出血リスクを高めることなく,死亡,心筋梗塞,脳卒中などの心血管イベントを抑制することが示されている(表4) 12, 16, 18).このDAPT スコアは日本人患者にも適応可能であるとの報告もある19).注意すべき点として,このスコア算出の基になったDAPT 試験では,PCI 施行後最初の1 年間に出血イベントを起こした患者が除外されていることが挙げられ, PCI 施行後1 年間のDAPT に忍容性のある低リスク患者にのみこのスコアは適用可能である.出血イベントや血栓イベントのリスク予測はPCI 施行後の1 年以降よりもPCI施行直後において一層重要であるが,この期間に関しての知見はまだ十分に得られていない.

海外の評価指標をそのまま本邦の臨床で使用することには注意が必要であるが,PARIS レジストリー20),ADAPT- DES 試験21),HORIZON AMI 試験22),CRUSADE 試験23)などから,出血リスクの評価指標が提案されている. PARIS レジストリーから導かれたPARIS スコアには,出血リスクスコアと血栓リスクスコアがある(表5).これらの研究において,慢性腎臓病(CKD),末梢血管疾患(PVD),心不全と抗凝固療薬の使用(または心房細動)な

表3 DAPT 継続期間を判断するためのリスクスコア使用の

推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

出血リスク・血栓リスクの評価指標を用いてリスクを層別化し,至適なDAPT 期間の設定を考慮する15–17). IIa B

表4 PRECISE-DAPT スコアとDAPT スコア

(Costa F, et al. 2017 15), Yeh RW, et al. 2015 18)を参考に作表)

PRECISE-DAPT スコアDAPT スコア

評価時期ステント留置時DAPT12ヵ月継続後DAPT 継続期間短期間(3~6ヵ月)対 標準/ 長期間(12~24ヵ月)標準(12ヵ月)対 長期間(30ヵ月)

スコア化因子ヘモグロビン,白血球数,年齢,クレアチニンクリアランス,出血の既往年齢,喫煙,糖尿病,心筋梗塞に対するPCI, PCI または心筋梗塞の既往,パクリタキセル溶出性ステント,ステント径3 mm 未満,心不全またはLVEF 30% 未満,静脈グラフトステントスコア範囲0~100 点-2~10 点推奨されるカットオフ値25 点以上:短期間DAPT 25 点未満:標準/ 長期間DAPT 2 点以上:長期間DAPT 2 点未満:標準DAPTウェブカリキュレーターwww.precisedaptscore.com

表5 PARIS スコア

(Baber U, et al. 2016 20)より)©2016 by the American College of Cardiology Foundation.

出血リスクスコアスコア年齢(歳)

<50 50~59 60~69 70~79 ≧80 0 +1 +2 +3 +4 BMI(kg/m2)

<25 25~34.9 ≧35 +2

0 +2

現在の喫煙習慣

ありなし+2

0 貧血

ありなし+3

0 CKD(クレアチニン・クリアランス<60 mL/ 分)

ありなし+2

0 3 剤の抗血栓療法(退院時)

ありなし+2

0 0~3 点を低リスク,4~7 点を中リスク,8 点以上を 高リスクに分類血栓リスクスコアスコア

糖尿病

なしあり,インスリン使用なしあり,インスリン使用あり0 +1 +3 ACS

なしあり,心筋トロポニン陰性あり,心筋トロポニン陽性0 +1 +2現在の喫煙習慣

ありなし+1

0 CKD(クレアチニン・クリアランス<60 mL/ 分)

ありなし+2

0 PCI の既往

ありなし+2

0 CABG の既往

ありなし+2

0 0~2 点を低リスク,3~4 点を中リスク,5 点以上を 高リスクに分類

どの因子は,共通した出血リスクの独立予測因子であった.

3 海外からの血栓リスク評価の指標

短期の血栓リスク評価としてはCADILLAC 試験24), ACUITY-PCI 試験25),NCDR CathPCI 26),TIMI 試験27)などのリスクスコア,あるいは予測式がある.

PCI施行後長期の血栓リスクの代表的な評価法としては,前述のDAPT スコアとPARIS スコアが挙げられる. DAPT スコアではステント径などの手技的要因が加味されているが,PARIS スコアは患者背景のみから退院後のイベントリスクを予測しており,急性冠症候群(ACS),糖尿病,クレアチニン・クリアランス(CCr),PCI やCABGによる冠血行再建の既往,喫煙を評価指標としている20).ステント血栓症の予測因子は2017 ESC ガイドラインにも示されているが(表6) 28–30),個々の因子がどの程度の予測能を有するか,ステント血栓症の頻度が極めて低下した今日においてはまだ不明な部分がある31).

4 本邦からのリスク評価の指標

日本人データを用いて出血イベント,血栓イベントの高リスク患者を同定するため,CREDO-Kyoto リスクスコアが提唱されている17)(表7).このスコアはCREDO-Kyotoレジストリー・コホート-2 32)のデータから規定され, RESET 試験33)・NEXT 試験34)を用いてリスクスコアの妥当性が外的評価されている.このCREDO-Kyoto リスクスコアは,血栓リスクと出血リスクを個別に評価するもので,血栓リスク(0 ~12 ポイント)で4 ポイント以上,出血リスク(0 ~11 ポイント)で3 ポイント以上が高リスクとされる.この血栓リスクと出血リスクの判別能(曲線下面積: AUC 値)は0.6 ~0.75 の範囲であり,海外からの指標とほぼ同等であるが,予測能が十分といえる値ではない35).

また,CREDO-Kyoto レジストリーからは出血リスクや血栓リスクに関係なくDAPT 期間が選択されている実情も確認されている17).今後,リスク層別化指標を適切に利用することによって,イベントの発生を低減できる可能性がある.

日本人において,貧血はリスク因子として重要である. CREDO-Kyoto レジストリー・コホート-2,RESET 試験, NEXT 試験の統合データベースの解析から,高度の貧血

だけでなく,男性でヘモグロビンが11.0 ~12.9 g/dL,女性で11.0 ~11.9 g/dL で定義される軽度の貧血であっても,出血リスクおよび血栓リスクと関与していることが報告されている36).他にも日本人における貧血と出血リスクの関連の報告がある37).

この他,本邦におけるプラスグレル市販後の実臨床調査データから,出血の独立したリスク因子として,PCI 施行後30 日以内は,非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の内服,抗凝固薬の内服,貧血,女性,脳血管障害の既往(以上PCI 術後30 日以内)

38),PCI 施行後31 日から1 年以内

は,80 歳以上の高齢,高血圧,胃潰瘍の既往がそれぞれ同定されている39).本邦におけるPCI 施行患者の連続登録であるJ-PCI レジストリーの解析からも,高齢者,特に80 歳以上の高齢者40)で,非ST 上昇型心筋梗塞(NSTEMI)患者では女性41)で出血性合併症が増加することが報告されている.また,経橈骨動脈アプローチによるPCI が出血性合併症を減らすことも報告されている42).韓国の臨床試験を用いて算出され,本邦の試験で外的評価を行ったスコアとしてADAPT スコアがある43).DAPT スコアにヘモグロビン,年齢の重みづけを加味したアジア版のスコアである.

以上より,日本人で血栓リスクを評価するには,CREDO- Kyoto リスクスコア(表7) 17),PARIS レジストリーやDAPT 試験などの血栓リスク因子に加えて,ACS 患者,ステント血栓症のリスクの高い患者などが,評価指標になると考えられる.図1 に日本人における血栓リスクを評価する指標(血栓イベントリスク因子,ステント血栓症リスク因子)を示す.

表6 ステント血栓症の予測因子

(Valgimigli M, et al. 2018 28),Roffi M, et al. 2016

29),Giustino G, et al. 2016 30)を参考に作表)

• 十分な抗血小板療法下でのステント血栓症の既往• 第1 世代DES • 非ST 上昇型またはST 上昇型心筋梗塞• complex PCI(3 本以上のステント留置,3 病変以上のステント治療,分岐部2 ステント,総ステント長60 mm 超,慢性完全閉塞へのステント留置) • 糖尿病合併例のび漫性病変• CKD(クレアチニン・クリアランス<60 mL/ 分)

表7 CREDO-Kyoto リスクスコア

(Natsuaki M, et al. 2016 17)より)

血栓リスク(心筋梗塞・ステント血栓症・虚血性脳卒中)の予測スコア

因子ポイント

CKD(透析またはeGFR <30 mL/ 分/1.73 m2) 2心房細動2 PVD 2貧血(ヘモグロビン値<11 g/dL) 2年齢(≧75 歳) 1心不全1糖尿病1慢性完全閉塞(CTO) 1スコアの範囲0~12 0~1 ポイントを低リスク,2~3 ポイントを中リスク,4 ポイント以上を高リスクに分類出血リスク(GUSTO 出血基準の中等度~重度

または生命を脅かす出血)の予測スコア

因子ポイント

血小板減少(<100,000/μL) 2 CKD(透析またはeGFR <30 mL/ 分/1.73 m2) 2 PVD 2心不全2心筋梗塞の既往1悪性腫瘍合併1心房細動1スコアの範囲0~11 0 ポイントを低リスク,1~2 ポイントを中リスク,3 ポイント以上を高リスクに分類

図1 日本人における血栓リスクの評価指標

血栓イベントリスク因子

ステント血栓症リスク因子

共通するリスク因子

・現在の喫煙習慣・PCI/CABG の既往・PVD・心不全・高齢・貧血・心房細動・第一世代のDES・3 本以上のステント留置・3 病変以上の治療・分岐部2 ステント・総ステント長>60 mm・SVG に対するステント・DAPT 治療下における

ステント血栓症の既往・小血管のステント

ACS CKD (GFR 高度低下)

CTO糖尿病

5 ARC-HBR 評価基準の策定

これまでは出血リスクに複数の評価指標が存在し,これらの基準に差異があることから研究間でのデータの解釈に悩む場面もあった.そこで,PCI 施行患者における高出血リスク(HBR)の共通の定義として学術研究コンソーシアム(ARC)によるコンセンサスドキュメント,ARC-HBR評価基準が策定された6, 7).これを用いることにより, HBR 患者を対象にした臨床試験の立案やデータ解釈が円滑に行えるようになることが期待される.ARC は欧米,日

本,韓国の専門家,政府機関,企業により構成されている. PCI 施行後1 年以内のBARC 出血基準 タイプ3 またはタイプ5 の出血リスクが4% 以上,または頭蓋内出血リスクが1% 以上の場合をHBR と定義して,大基準14 項目と小基準6 項目を専門家のコンセンサスとして示している(表8) 6, 7).大基準1 項目以上,または小基準2 項目以上が該当する場合にHBR 患者とされ,PCI 施行患者の約20%はHBR と判断された.ARC-HBR 評価基準の策定にあたり参考にされた評価指標に,CREDO-Kyoto リスクスコア17)を加えたものを表9 に示す12, 15, 17, 20, 45–47).

表8 PCI 施行時のARC-HBR 評価基準

(Urban P, et al. 2017 6),Urban P, et al. 2019 7)より)

大基準小基準

年齢≧75 歳

長期間の経口抗凝固薬の服薬& CKD: eGFR 高度低下あるいは末期腎不全(eGFR< 30 mL/ 分/1.73 m2) CKD: eGFR 中等度低下(eGFR 30~59 mL/ 分/1.73 m2)ヘモグロビン値<11 g/Lヘモグロビン値11~12.9 g/dL(男性),11~11.9 g/dL(女性)入院または輸血が必要な非外傷性出血の既往(6ヵ月以内,再発性の場合は時期を問わず)入院または輸血が必要な6~12ヵ月以内の初回の非外傷性出血中等度または重度の血小板減少症(血小板数<100,000/μL)慢性の出血性素因門脈圧亢進症を伴う肝硬変

長期間のNSAIDs またはステロイドの経口服用

12ヵ月以内の活動性の悪性腫瘍*(非黒色腫皮膚癌を除く)特発性頭蓋内出血の既往12ヵ月以内の外傷性脳出血脳動静脈奇形の合併6ヵ月以内の中等度または重度の虚血性脳卒中#主要項目に該当しない虚血性脳卒中の既往DAPT 期間中の延期不可能な大手術PCI 施行前30 日以内の大手術または大きな外傷& 血管保護を目指す用量での使用を除く44) * 12ヵ月以内に診断かつ/ または現在治療(手術,化学療法,放射線治療)を要するもの# National Institute of Health Stroke Scale ≧5大基準は,BARC 出血基準タイプ3 またはタイプ5 の出血リスクが1 年以内で4% 以上,頭蓋内出血リスクが1 年以内で1%以上で,単独で出血リスクを増加させる因子小基準は,BARC 出血基準タイプ3 またはタイプ5 の出血リスクが1 年以内で4%未満,頭蓋内出血が1 年以内で1% 未満であるが,単独で出血リスクを増加させる因子

表9 抗血小板薬服用患者における出血リスク評価指標の代表的な研究

REACHスコア 45) Dutch ASA

スコア46) DAPTスコア

*12) PARISスコア20) PRECISE-

DAPTスコア15) BleeMACS

47) CREDO-

Kyotoリスクスコア

17)

出版年2010 2014 2014 2016 2017 2018 2018算出データセットREACHレジストリーDutch ASAレジストリーDAPT 試験

(RCT) PARISレジストリー8 試験の統合解析BleeMACSレジストリーCREDO-Kyoto

レジストリー

登録患者数56,616 例235,531 例9,961 例4,190 例14,963 例15,401 例4,778 例

患者集団アテローム血栓症または同等のリスクを有する患者

†低用量アスピリン服用患者PCI 施行12ヵ月後のイベントのない安定した患者PCI 施行後の安定/ 不安定患者PCI 施行後の安定/ 不安定患者PCI を施行されたACS 患者PCI 施行後の安定/ 不安定患者

出血転帰重篤な出血

(2 年時) 530 日(中央値)の追跡期間

における上部消化管出血大出血(PCI 施行後

12~30ヵ月)大出血(2 年時) 552 日(中央値)の追跡期間における病院外

での出血重篤な非外傷性出血

(1 年時)大出血(3 年時)

出血の定義プロトコルで

定義初発の上部消化管出血イベントGUSTO出血基準(中等度~重度) BARC出血基準タイプ 3/5 TIMI 出血基準(小出血/ 大出

血)プロトコルで

定義GUSTO出血基準(中等度~重度)

HBR 患者の比率25% (スコア≧11) 83.1% (スコア≧1) 23.4% (スコア -2~0) 9.5% (スコア ≧8) 25% (スコア≧25) 25% (スコア ≧26) 13.4% (スコア≧3) HBR 患者での出血率2.76% (2 年時) 1~35% (スコア 2~13) 2.7% (12~30 ヵ月) 10.7% (2 年時) 1.8~4.2% (1 年時) 8.03% (1 年時) 13.5% (3 年時)同時の血栓リスクの評価なしなしありありなしなしありスコア範囲0~21 0~15 –2~10 0~14 0~100 0~80 0~11

判別能(AUC 値) 0.68 0.63 0.68 0.72 0.73 0.71 (内部検証サン

プルの外的評価は0.72) 0.66

外的評価データセットCHARISMA試験(RCT) Dutch health

insurance database PROTECT 試験

(RCT) ADAPT-DESレジストリーPLATO 試験

(RCT)およびBern PCIレジストリーSWEDEHEART RESET 試験

(RCT)およびNEXT 試験(RCT)

外的評価データセット,症例数15,603 例32,613 例8,136 例8,130 例8,595 例, 6,172 例PCI 施行ACS 患者96,239 例, PCI 非施行ACS患者  93,150 例4,669 例外的評価の判別能(AUC 値) 0.64 0.63 0.64 (出血) 0.64 0.70,  0.66 PCI 施行ACS 患者0.65, ACS 患者0.63

0.66 * DAPT スコアは純粋な出血リスクスコアではなく,PCI 施行後1 年以降の患者におけるDAPT の利害を予測するスコアであり,独立して出

血(しかし,虚血性でない)リスクにかかわる共変量を集積したものである. † REACH でのアテローム血栓症のリスクは,心血管死,心血管疾患,冠動脈疾患,PVD または3 つ以上の冠リスク因子である.

6 ARC-HBR 評価基準は 本邦においても適用可能か

ARC-HBR 評価基準をPCI 施行全患者登録研究であるCREDO-Kyoto レジストリー・コホート-2 に適用すると, HBR と判断される患者は43% 存在していた.出血(GUSTO 出血基準で中等度~重度の出血)の発生率は1年で10.4% と非常に高く,ARC-HBR 評価基準に示されたリスク因子数が増加するにしたがって出血リスクが増大していた8).ARC-HBR 評価基準では年率4% 以上の出血が予測される患者をHBR とするコンセンサスに基づいていることを勘案すれば,2 倍以上の出血発生率であったことになる.ARC-HBR 評価基準で非HBR とされる患者の出血イベント発生率は,1 年で3.4% と有意に低かった.また,STOPDAPT-2 試験48) のサブ解析でも,ARC-HBR 評価基準を用いてHBR 患者と非HBR 患者に分けて比較検討した結果が報告されており,12 ヵ月間のDAPT にくらべ1 ヵ月間のDAPT の有用性はHBR 患者でより大きいことが示されている9).このように,レジストリーレベルでも臨床試験レベルでも,ARC-HBR 評価基準は本邦においても十分に適用可能であることが示されている.

7 「日本版HBR 評価基準」の策定

ARC-HBR 評価基準に含まれていないが,本邦で特に出血リスクが高いと報告されている患者背景として,低体重,フレイル,透析を含むCKD,心不全,PVD などがあげられる.これらの因子は,出血リスクが高いだけでなく疾病頻度が高いことからも重要である.そこで,本邦に特徴的な出血リスク因子をARC-HBR 評価基準に加えた「日本版HBR 評価基準」を,本ガイドライン作成班のコンセンサスとして作成した(表10).この評価基準では,リスクの度合いにより主要項目と副次項目を分類しており,その根拠も示した.

CREDO-Kyotoレジストリー・コホート-2 において, PVD,心不全,低体重患者の出血性合併症(GUSTO 出血基準で中等度~重度の出血)の頻度は10.1 ~14.2% と高率であり,ARC-HBR 評価基準因子を含めた他の因子との重複がない場合でも,それぞれがおおむね4% 以上であった.ARC-HBR 評価基準の大基準,小基準のいずれも有しない非HBR 患者の出血性合併症は2.6% であったことを勘案し8),「日本版HBR 評価基準」においてこれらの

因子を主要項目とするのは妥当であると結論した.

本邦におけるPCI 患者の連続登録であるJ-PCI レジストリーの解析からは,特に80 歳以上の高齢者では出血リスクが指数関数的に高くなること40)が報告されている. REACH レジストリーでも高齢者では外傷性の頭蓋内出血の合併が多いことが報告されており45),「日本版HBR 評価基準」でも,ARC-HBR 評価基準に準じて75 歳以上の高齢を副次項目とし,80 歳以上は特に留意すべきことを付記した.

低体重患者の多くは女性であり,女性自体も出血のリスク因子であることが報告されている38, 41).低体重で特に留意すべきは,高齢の女性患者と考えられる.フレイルに由来する転倒に伴い,出血リスクが高くなる.これらのことから,低体重・フレイルを1 つにまとめ主要項目とした.

本邦では透析患者に対するPCI 施行率が高く,透析患者は出血リスクが高いことから51),高度CKD の項目に透析を付記した.

図2 は,この「日本版HBR 評価基準」の理解を助け,活用を促進するために,PCI 施行時に考慮すべきHBR 因子についてイラストで要点をまとめたものである.

実臨床においては個々の患者のリスクを適切に評価し至適なDAPT 期間を含む抗血栓療法を策定することが望まれる.一方で,リスクスコアに基づいて抗血栓療法レジメンを選択することによって,臨床成績が改善するか否かを前向きに評価した臨床研究は存在しないことに留意する必要がある.

8 出血リスクと血栓リスクの 優先順位

出血リスク因子と血栓リスク因子には共通の因子が多く,一般的に,出血リスクが高い場合には血栓リスクも高い.本邦のCREDO-Kyoto リスクスコアでも,eGFR が高度に低下したCKD,心房細動,PVD と心不全は,血栓リスクと出血リスク両方の共通因子になっている.このように,血栓リスクと出血リスクの予測因子が重複するという研究結果は,欧米でも本邦でも認められ,血栓リスクの高い患者は同時に出血リスクの高い患者であることを示している.そこで,Costa らはPRECISE-DAPT スコアによる出血スコアとPCI 手技の複雑性(complex PCI[表6 に具体的に記載])から,長期間DAPT の利点を検討している.この研究では,長期間DAPT が有効な患者は出血リスクの低いcomplex PCI 患者のみであり,出血リスクが低い非

表10 日本版高出血リスク(HBR)評価基準

少なくとも主要項目を1 つ,あるいは副次項目を2 つ満たした場合に高出血リスク(HBR)と定義する.

主要項目副次項目

年齢≧75 歳.年齢は個人差が大きいため一律に評価することは妥当でないが,≧80歳では急激にリスクが高くなる39, 40, 43, 49)

低体重・フレイル低体重(男性<55 kg,女性<50 kg)は欧米にない本邦に特徴的な出血リスク因子である50).特に高齢女性で留意が必要である38, 39, 41, 49).フレイルからくる転倒に伴う外傷性の出血リスクが高くなる.

CKD (eGFR 高度低下,透析)腎機能障害の程度に応じて出血リスクは高くなり6, 17, 43, 50),eGFR <30 mL/ 分/1.73 m2

は特にそのリスクが高い6).透析患者は, ACS,非ACS の両者ともに出血リスクが高く51),欧米にくらべ本邦では透析患者に対するPCI 施行率が高いため注意を要する. CKD (eGFR 中等度低下)eGFR 30~59 mL/分/1.73 m2

貧血ヘモグロビン値<11 g/dL.貧血の程度に応じて出血リスクが高くなる38, 39, 53).軽度貧血ヘモグロビン値 11~12.9 g/dL (男性),11~11.9 g/dL(女性)の軽度の

貧血であっても出血リスクは高い36).

心不全心不全の合併は出血リスクが高いことが報告されている17, 49).高齢者に対するPCI施行が多い本邦においては,特に心不全合併が出血リスクとなることを忘れてはならない.

抗凝固薬の長期服用PCI 施行例の約10% が抗凝固薬を服用しているが,長期間にわたる服用は出血リスクを著しく増加させる6, 17, 38).また,高齢者ではPCI 施行後の経過で心房細動を合併することも稀ではない. NSAIDs,ステロイド服用NSAIDs,ステロイドの長期服用は消化管出血のリスクを高める6, 38). PVD PVD の合併は,全身の動脈硬化の表現型であり,出血リスクが高い17).

非外傷性出血の既往入院または輸血を要する消化管出血や尿路出血などの既往は出血リスク因子である.特に6ヵ月以内の出血の既往例や再発例(時期に関わらず)は高リスクと考えるべ

きである6, 38, 39).非外傷性出血の既往入院または輸血が必要な6~12ヵ月以内の初回の非外傷性出血

脳血管障害特発性脳出血の既往,12ヵ月以内の外傷性脳出血,脳動静脈奇形の合併,6ヵ月以内の中等度または重度の虚血性脳卒中6, 38, 50)

は出血リスクが高い.特に,本邦はアスピリン併用で脳出血のリスクが高くなる.脳血管障害主要項目に該当しない虚血性脳卒中の既往

血小板数減少症血小板数<100 ×109 L の症例は出血リスクが高い6,17,52).

活動性悪性腫瘍悪性腫瘍の合併は出血リスクが高いと報告されている6, 17, 53).なお,活動性の悪性腫瘍とは12ヵ月以内に診断かつ/ または現在治療(手術,化学療法,放射線治療)を要する悪性腫瘍で,完全寛解例や維持療法施行中の例は含まない.

(次ページにつづく)

主要項目副次項目

門脈圧亢進症を伴う肝硬変肝機能障害は早期出血性合併症のリスク因子であり39),門脈圧亢進症を合併するとそのリスクは著しく高い6).慢性の出血性素因ARC-HBR 基準にも包含6) DAPT 期間中の延期不可能な大手術ARC-HBR 基準にも包含6) PCI 施行前30 日以内の大手術または大きな外傷ARC-HBR 基準でコンセンサスが得られている6)

図2 PCI 施行時に考慮すべき高出血リスク(HBR)の因子

赤丸内は,本邦で特に出血に注意を要すると考えられる因子

この図は本邦におけるHBR 因子の理解の一助としていただくためのイラストである.円の内側と外側は,「日本版HBR 評価基準」(表10)の主要項目と副次項目を示すものではないことに注意されたい.

表10 日本版高出血リスク(HBR)評価基準(つづき)

抗凝固薬・NSAIDs・ステロイド服用

悪性腫瘍

大手術大きな外傷

出血性素因

血小板減少症高齢

肝硬変

非外傷性出血脳血管障害低体重フレイル心不全

貧血末梢血管疾患

慢性腎臓病(透析)

complex PCI 患者,complex PCI であっても出血リスクが高い患者は短期間DAPT の方が予後が良好であった54).同様の成績はPARIS レジストリーからも報告されている20).

また,適切な抗血栓療法を実施する際に,血栓リスクを優先せず,出血リスクを先行して評価してDAPT 期間を考慮するのが実際的であると2017 ESC ガイドラインで述べられている28).East Asian paradox という言葉があるよう

に,本邦をはじめとした東アジア地域では,欧米よりも出血リスクが高く,血栓リスクは低いことが示されており4, 55, 56, 57),出血リスクを優先して抗血栓薬の投薬を決定するのが妥当であると判断し,本ガイドラインではHBRをふまえた抗血栓療法を推奨することにした(図3).

図3 高出血リスク(HBR)をふまえたPCI 施行後の抗血栓療法日本版HBR については,表10 参照心房細動合併虚血性心疾患の抗血栓療法については,2020 年改訂版 不整脈薬物治療ガイドライン 第5 章3.5「虚血性心疾患合併心房細動の抗凝固療法」の図14 を参照

注)短期間DAPT を選択した場合は,DAPT 後のSAPT ではP2Y12 受容体拮抗薬を考慮する.OAC 単独の場合には,投与可能であればDOAC を推奨する. C/P: クロピドグレル/ プラスグレル,DAPT: 抗血小板薬2 剤併用療法,HBR: 高出血リスク,OAC: 経口抗凝固薬SAPT: 抗血小板薬単剤療法

*OAC +DAPT

(2 週間以内)

3 ヵ月

入院中

6 ヵ月

12 ヵ月DAPT 1 ~3 ヵ月

SAPT

3 剤

OAC + C/P 12 ヵ月

OAC単独* DAPT

SAPT

DAPT 3 ~12 ヵ月

SAPT 1 ~3 ヵ月

低い

なし

ありなし高い

あり日本版HBR

OAC 服用血栓リスク

第2章 負荷投与

1 アスピリン

アスピリンが急性冠症候群(ACS)の予後改善に有用であることは多くの研究から明らかで,早期に投与するほど死亡率が低下することが示されている58, 59).重篤な血液異常,アスピリン喘息や過敏症のある患者を除き,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行予定の有無にかかわらず,確定診断に至らなくてもACS が強く疑われる時点で速やかにアスピリンを投与する.アスピリン81 mg の2 ~ 4 錠,または100 mg の2 ~3 錠を,早急に効果を得るために噛み砕いて服用させる.本邦では消炎鎮痛薬としてアスピリン330 mg 錠があり,しばしば負荷投与に用いられている.

表11 STEMI 患者における負荷投与の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アスピリン未服用の患者に対して, STEMI が強く疑われる時点でアスピリン162~324 mg を咀嚼服用させる58, 59). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者に対して,primary PCI 施行前にプラスグレル20 mg を投与する60–62). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者で,プラスグレルの投与が困難な場合には, primary PCI 施行前にクロピドグレル300 mg を投与する63). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者で,プラスグレルおよびクロピドグレルの投与が困難な場合には,primary PCI 施行前にチカグレロル180 mg の投与を考慮する64–66). IIb B

表12 NSTE-ACS 患者における負荷投与の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アスピリン未服用の患者に対して, NSTE-ACS が強く疑われる時点でアスピリン162~324 mg を咀嚼服用させる58, 59). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者に対して,冠動脈病変を確認後,PCI 施行前にプラスグレル20 mg を投与する60, 61, 67). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者に対して,プラスグレルの投与が困難な場合には,PCI 施行前にクロピドグレル300 mg を投与する63). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者に対して,プラスグレルおよびクロピドグレルの投与が困難な場合には,PCI 施行前にチカグレロル180 mg の投与を考慮する65– 67). IIb B表14 PCI 非施行患者における負荷投与の推奨と

エビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アスピリン未服用の患者に対して,ACSが強く疑われる時点でアスピリン162~ 324 mg を咀嚼服用させる58, 59). I A

表13 安定冠動脈疾患患者における負荷投与の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アスピリン未服用の患者に対して,PCI施行前にアスピリン162~324 mg を咀嚼服用させる58, 59). I A P2Y12 受容体拮抗薬未服用の患者に対して,冠動脈ステント留置時にプラスグレル20 mg またはクロピドグレル300 mgを投与する68, 69). I C

2 P2Y12 受容体拮抗薬

2.1 選択

PCI ではステント血栓症の予防のために,アスピリンとP2Y12 受容体拮抗薬によるDAPT が必要であり11),未服用の患者ではPCI 施行前に負荷投与を行う.特にACS は病変部に血栓が存在する病態であることからステント血栓症の発症リスクが高まるため,PCI 施行前の負荷投与は重要である.非ST 上昇型急性冠症候群(NSTE-ACS)患者を対象にしたPCI-CURE 試験63)では,アスピリン負荷投与に加え,クロピドグレル300 mg とプラセボの負荷投与にランダム割付けされ(PCI は10 日後[中央値]に施行),ランダム割付けからPCI 施行までの心血管イベント発生率はクロピドグレル群で有意に低かった.PCI 施行後は両群ともオープンラベルのP2Y12 受容体拮抗薬(クロピドグレルまたはチクロピジン)が投与されたが,PCI 施行から30日後までの心血管イベントもクロピドグレルを負荷投与した群で有意に低率であり,その差は追跡終了まで維持された.一方,待機的PCI 患者を対象にPCI の3 ~24 時間前にクロピドグレル300 mg とプラセボの負荷投与をランダム割付けしたCREDO 試験では,28 日後までの心血管イベントは両群で有意差がなかった68).しかし,PCI の6 時間以上前にクロピドグレルを負荷投与した患者に限れば,心血管イベントは少ない傾向にあった.これらの報告は,早期に抗血小板作用を発現させることの重要性を示唆しており,新たな抗血小板薬の開発,負荷投与のタイミングに関するさまざまな研究が行われることになった.

チエノピリジン系抗血小板薬はそのままでは活性のないプロドラッグであり,生体内で活性代謝物に変換された後, P2Y12 受容体と非可逆的に結合することで血小板凝集を抑制するため,クロピドグレルは効果発現まで時間を要する.プラスグレルは第3 世代のチエノピリジン系抗血小板薬であり,クロピドグレルに比べ代謝経路が単純で,作用が迅速に発現する.PCI 施行を予定するACS 患者を対象にしたTRITON-TIMI38 試験では,プラスグレル投与(負荷投与量60 mg,維持量10 mg を1 日1 回)とクロピドグレル投与(負荷投与量300 mg,維持量75 mg を1 日1 回)で,プラスグレル投与は心血管イベント発生を抑制し,その差は3 日後で既に有意であったが,致死性出血を含む大出血が有意に多く,冠動脈バイパス術(CABG)に関連した出血の発生率は4 倍以上であった60).

チエノピリジン系抗血小板薬の代謝にはCYP2C19 が関与するが,日本人ではCYP2C19 の遺伝子多型による代謝不全患者が多いことが知られている.代謝不全による影響を受けやすいクロピドグレルは,日本人にも欧米と同量の負荷投与量300 mg,維持量75 mg が用いられる.一方,プラスグレルはCYP2C19 遺伝子多型の影響を受けにくいため,欧米の負荷投与量60 mg,維持量10 mg の1/3 の量である負荷投与量20 mg と維持量3.75 mg に減量されている.日本人のACS 患者を対象に,プラスグレル投与(負荷投与量20 mg,維持量3.75 mg を1 日1 回)とクロピドグレル投与(負荷投与量300 mg,維持量75 mg を1 日1回)を比較したPRASFIT-ACS 試験では,症例数が少なく統計的な有意差はなかったが,プラスグレル投与が心血管イベント発生を抑制し,大出血の発生率は同等であった61).

チカグレロルは直接的かつ可逆的なP2Y12 受容体拮抗薬であり,クロピドグレルやプラスグレルなどの他のP2Y12受容体拮抗薬の投与が困難な患者でも投与が可能である. ACS 患者を対象にしたPLATO 試験64)では,チカグレロル投与(負荷投与量180 mg,維持量90 mg を1 日2 回)とクロピドグレル投与(負荷投与量300 mg,維持量75 mg を1 日1 回)で,チカグレロル投与は心血管イベント発生を有意に抑制し,大出血の発生率は同等であった.一方,日本人を中心としたアジア人のACS 患者を対象に, PLATO 試験と同用量のクロピドグレル投与とチカグレロル投与を比較したPHILO 試験では,有意差はなかったが数値上はチカグレロル投与で心血管イベント,出血が多かった65).欧米でACS 患者を対象にプラスグレル投与とチカグレロル投与を比較したISAR-REACT 5 試験では,心血管イベント発生はプラスグレル投与群で有意に低率であり,出血には有意差がなかった66).

cangrelor はP2Y12 受容体に可逆的に結合する静注のP2Y12 受容体拮抗薬であり,血中半減期が非常に短く(<10分),海外で使用されているが,本邦では認可されていない.

2.2 投与時期

PCI を予定するACS 患者を対象に,プラスグレル投与とクロピドグレル投与を比較したTRITON-TIMI38 試験では,NSTE-ACS 患者は冠動脈病変がPCI に適していることを確認された後にランダム化され,ST 上昇型心筋梗塞(STEMI)患者では冠動脈病変が判明する前にランダム化されて直ちに負荷投与が行われた60).ACCOAST 試

験ではNSTE-ACS 患者に対するP2Y12 受容体拮抗薬投与のタイミングが検討された67).冠動脈造影の2 ~48 時間前のプラスグレル30 mg 投与とプラセボ投与にランダム割付けされ,PCI 施行時にプラスグレル30 mg または60 mgが各群に投与されたが,プラスグレル前投与により心血管イベントは減少せず,大出血が有意に増加した. ATLANTIC 試験は救急車内でSTEMI と診断された患者を対象に,チカグレロル180 mg 負荷投与のタイミングを病院前(救急車内)と病院内(カテーテル室内)にランダム割付けした70).負荷投与までの時間差は31 分(中央値)であり,主要評価項目のPCI 施行前のST 上昇の改善(STsegment elevation resolution)および責任冠動脈のTIMI血流分類3 には差が認められなかった.しかし,副次評価項目のステント血栓症は病院前投与で有意に低率で,出血に差はなかった.TRITON-TIMI38 試験も対象をSTEMI患者に限定すると,冠動脈病変が解剖的に明らかになる前に負荷投与が行われたが,プラスグレル投与はクロピドグレル投与と比較し,出血を増やすことなく心血管イベントを減少させた62).

負荷投与では迅速に血小板凝集を抑制することが求められる.CRUSH 試験はSTEMI 患者を対象にプラスグレル負荷投与を通常服用と咀嚼服用にランダム割付けし,血小板凝集能とプラスグレル活性代謝物の血中濃度を経時的に測定した71).咀嚼服用では通常服用に比べ30 分後よりP2Y12 反応単位(PRU)が有意に低下し,その差は4 時間

後まで認められた.薬物動態解析では,咀嚼服用により吸収が3 倍以上促進されていた.本邦ではプラスグレル20 mg の口腔内崩壊錠(OD 錠)が使用可能であり,咀嚼服用と同様の迅速な効果の発現が期待できる.モルヒネはSTEMI 患者におけるP2Y12 受容体拮抗薬の効果発現を遅らせるとの報告もあり72),CRUSH 試験でもモルヒネにより穏やかな活性代謝物への曝露の低下がみられたが,最高血中濃度到達時間(Tmax)と最高血中濃度(Cmax)に差は認められなかった.

以上より,STEMI 患者では可及的速やかなP2Y12 受容体拮抗薬の負荷投与を,NSTE-ACS 患者ではPCI 直前の負荷投与を推奨する.安定冠動脈疾患でもP2Y12 受容体拮抗薬未服用患者ではステント留置前の負荷投与を推奨するが,待機的PCI までに十分な投与期間のある患者では,負荷投与なく初めから維持量を投与してもよい69).負荷投与においては,CYP2C19 遺伝子多型の影響を受けにくいこと,即効性が鍵であるとともに,吸収の促進,遅延因子の存在も考慮することが肝要である.今日においてもステント血栓症の発生はPCI 施行当日がもっとも多く,急性期の成績向上には負荷投与による早期の薬効発現が大きく寄与している.一方で,特に急性期は有効性と出血性合併症が表裏一体であり,出血性合併症を考慮したPCI 治療手技の実践が求められる.

第3章 抗血小板薬2剤併用療法,抗血小板薬

単剤療法

第3章 抗血小板薬2剤併用療法,

抗血小板薬単剤療法

1 ACS 患者

1.1 STEMI 患者

STARS 試験11)で実証されて以来,冠動脈ステント留置後はアスピリン81 ~162 mg/ 日とP2Y12 受容体拮抗薬の抗血小板薬2 剤併用療法(DAPT)が標準であり11 ,73, 74),本邦で急性冠症候群(ACS)に対する直接的冠動脈インターベンション(primary PCI)におけるステント留置率は90% 前後と高い87).DAPT 継続期間の決定には血栓リスクと出血リスクを的確に予測することが求められるが,日本人を含めた東アジア人は欧米人にくらべ,出血リスクが高く血栓リスクは低いとされ,欧米のガイドラインをそのまま適用できない可能性がある.また,それを示唆する成績が最近,東アジア諸国から報告されている5, 17, 57, 88).

抗血小板作用が強力でありCYP2C19 遺伝子多型の影響を受けにくいP2Y12 受容体拮抗薬であるプラスグレル,チカグレロルは,クロピドグレルとくらべ有意な血栓イベント抑制効果を有することが示されている64, 65, 76).しかし,出血イベントの発生はいずれの薬剤もクロピドグレルより高率であった.特に,プラスグレルは致死性の出血が多かったため,欧米での適応はPCI を予定されているACS患者に限定されることになった60).

一方,本邦におけるプラスグレルの承認用量は欧米の約3 分の1 と低用量である.この背景としては,健常者を被検者とした薬物動態試験において,西欧人にくらべ,東アジアに属する日本人,韓国人,中国人のプラスグレル活性代謝産物血中濃度は40% 以上高く,血小板機能が高度に抑制されたことや89),日本人を対象とした第2 相試験で低用量のプラスグレルでもクロピドグレルより強力な抗血小板作用を示したこと90)があげられる.これらの結果を受けて,PRASFIT ACS 試験で日本人ACS 患者を対象にプラスグレル投与とクロピドグレル投与が比較された.アスピ

表15 ACS 患者におけるDAPT 継続期間の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデン

スレベル

冠動脈ステント留置後は,アスピリン(81~162 mg/日)とプラスグレル(3.75 mg/日)またはクロピドグレル(75 mg/日)を3~12ヵ月間併用投与する61, 73–75). I A DAPT の適応患者で,アスピリンと併用するチエノピリジン系抗血小板薬の投与が困難な場合には,チカグレロルの投与を考慮してもよい64, 65). IIb B冠動脈ステント留置後,出血リスクが低く,ステント血栓症を含む血栓イベントのリスクが高い患者に対して,DAPT の長期継続を考慮する12). IIa B DES 留置後,出血リスクが高い患者に対して,DAPT は1~3ヵ月間に短期化する76, 77). I A禁忌がないかぎり,無期限にアスピリン81~162 mg/日を経口投与する78–80). I Aアスピリン服用の禁忌患者に対して,チエノピリジン系抗血小板薬単剤投与を考慮する81). IIa C血栓リスクと出血リスクがともに高い患者に対して,DAPT を短期間で終了し, P2Y12 受容体拮抗薬単剤投与の継続を考慮する48, 77, 82). IIa A左室,左房内血栓を有する心筋梗塞患者,重症心不全患者,左室瘤を合併する患者,人工弁置換術後の患者に対してワルファリンを併用する83). I B心房細動を合併する出血リスクが高いPCI 施行患者に対して,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用は1ヵ月以上長期継続すべきではない28, 84–86). III Harm B

リンとの併用下で,プラスグレル20 mg の初回負荷量投与後,翌日から維持量3.75 mg/ 日を投与するプラスグレル群は,クロピドグレル群より心血管イベントの発生が低率で,大出血イベントの発生も欧米でのTRITON-TIMI38 試験62)とは異なり,ほぼ同率であった61).承認後に実施されたプラスグレルの市販後調査でも,本邦での用量の有効性と忍容性は良好であることが報告されている39).

一方,チカグレロルは欧米と同じ用量で承認されている.本邦を中心とした東アジアでACS 患者を対象に行われたPHILO 試験では,チカグレロル群はクロピドグレル群にくらべ,血栓イベント,出血イベントの発生率とも有意ではないが高い傾向を示した65).さらに約7 万人のACS 患者を登録した韓国のコホート研究においては,チカグレロル投与はクロピドグレル投与にくらべ,死亡率は低いが出血イベント発生率は高く,またプラスグレル投与(欧米と同用量)はクロピドグレル投与にくらべ,出血イベントが高率で血栓イベント発生の低下は認められなかったことが報告されている88).同様に,800 例のACS 患者を対象に,通常量のチカグレロル投与とクロピドグレル投与をくらべた韓国のランダム化比較試験では,チカグレロル群で出血イベントが有意に高く(11.7% 対5.3%,P =0.002),統計学的には有意ではないが虚血イベントもチカグレロル群で高かった(9.2% 対5.8%,P =0.07) 57).これらの結果は,欧米での臨床試験の成績をそのまま本邦を含む東アジアの患者に適用することの難しさを示している.

2019 年10 月に,ACS 患者において,チカグレロル投与とプラスグレル投与(海外用量)を直接比較したISAR- REACT5 試験が発表され,プラスグレル群において血栓イベントが少なく,出血イベントは同等であると報告された66).プラスグレル群では,非ST 上昇型心筋梗塞(NSTEMI)患者において,冠動脈造影で冠動脈病変を確認した後に初回負荷量を投与することと患者リスクに合わせた減量が容認されていた.単一な治療戦略よりも個別対応が行われたプラスグレル群が,仮説とは異なり成績良好であったものと考えられている.

ACS 患者においては最初に高出血リスク(HBR)患者を識別することが重要であり,適切な抗血栓療法の選択を行うべきである7).特にST 上昇型心筋梗塞(STEMI)患者は血栓イベントの再発リスクが高く,DAPT 継続期間は延長される(図3).ここでのHBR は,日本版HBR 評価基準(表10)に基づき判断していただきたい.

STEMI 患者をはじめとしたACS 患者は血栓イベントの高リスクに分類され,欧米のガイドラインで標準的なDAPT 継続期間は1 年であるが,DAPT 継続期間の短縮が検証されている.DAPT-STEMI 試験では,薬剤溶出性ステント(DES)留置後のSTEMI 患者において,DAPT

継続期間6 ヵ月群は12 ヵ月継続群にくらべ,心血管イベントの発生予防に関して非劣性であった91).一方で, SMART-DATE 試験では,DES 留置後のACS 患者において,DAPT 期間6 ヵ月群は12 ヵ月継続群にくらべ,主要心血管イベントについての非劣性は証明されたが,2 次エンドポイントの1 つである心筋梗塞についてはDAPT 継続期間6 ヵ月群で発生率が有意に高かった75).さらに最近, DAPT を1 ~3 ヵ月で終了し,低用量アスピリンではなくP2Y12 受容体拮抗薬を継続する戦略の効果と安全性を示すエビデンスが蓄積されてきた(1.3.2「P2Y12 受容体拮抗薬単剤療法」).このため,本ガイドラインではACS 患者は血栓リスクが高い患者として,3 ~12 ヵ月のDAPT 継続を基本とした.しかし,6 ヵ月以内にDAPT を単剤に切り替える場合には,単剤として残す薬剤はアスピリンではなくP2Y12 受容体拮抗薬を考慮することを推奨する.

1.2 NSTE-ACS 患者

非ST 上昇型急性冠症候群(NSTE-ACS)患者に対する治療の最大の目標は,短期的および長期的な予後の改善であることから,有害事象発症リスクを推測することは治療戦略を考慮するうえで重要である.高リスクの基準を満たす場合には早期侵襲的治療戦略(24 時間以内),中等度リスクの場合は後期侵襲的治療戦略(72 時間以内)が選択されることが多い.冠動脈造影検査の結果,虚血責任病変が不明確な多枝病変の患者や,複数の病変が責任病変の可能性がある患者も存在し,冠動脈病変の複雑性や患者背景を総合的に考慮して,PCI,冠動脈バイパス術(CABG),保存的治療のいずれの治療方針を選択するか,ハートチーム内で協議して決定する.STEMI 患者とは異なり,NSTE-ACS 患者では全例でPCI による冠血行再建を前提として緊急カテーテル検査を行うわけではないため,抗血小板療法の強度やタイミングに苦慮することも多い.

NSTEMI患者も血栓イベントリスクが高い患者層であり, STEMI 患者と同様に,まずHBR か否かを評価し,その後も血栓リスクと出血リスクの両者のバランスを考慮しつつ適切な抗血栓療法を選択することが推奨される.

1.3 出血リスクを軽減するための抗血栓療法

1.3.1 アスピリン単剤療法

これまでのDAPT 継続期間短縮の妥当性を検証した研究の多くは,DAPT 継続期間終了後に低用量アスピリンを

継続するプロトコルで検討されてきた(表16) 75, 91–102). ACS 患者のみを対象とした研究は少なく,いずれの試験もDAPT 継続期間のランダム化比較試験という性質上,ややリスクの低い患者が登録される傾向にあり,その結果をすべての患者層には適用しがたいと考えられる.

1.3.2 P2Y12 受容体拮抗薬単剤療法

最近では,低用量アスピリンによる消化管出血,頭蓋内出血合併のリスクを軽減し,血栓イベントリスク抑制効果を維持するために,DAPT 終了後にアスピリンではなくP2Y12 受容体拮抗薬を継続する治療法が検討されるようになった(表17) 48, 77, 82, 103 ,104).ACS 患者を58% 含んだSMART-CHOICE 試験では,DAPT 期間3 ヵ月の後にP2Y12 受容体拮抗薬を継続する群とDAPT 12 ヵ月継続群に分けて比較されたが,心血管イベントの発生率は3 ヵ月群で非劣性であった82).GLOBAL LEADERS 試験では,チカグレロルとアスピリンによるDAPT 期間1 ヵ月の後にチカグレロルを継続する群と,チカグレロルまたはクロピドグレルとアスピリンによるDAPT 期間12 ヵ月の後にアスピリンを継続する群をくらべた.DAPT 期間1 ヵ月群の一次エンドポイントである心筋梗塞および全死亡の減少は示されなかったが,post hoc 解析であるがACS 患者(対

象の47%)において,虚血イベントを増加させることなく出血イベントの減少が認められた105).TWILIGHT 試験は,出血リスクまたは血栓リスクが高いPCI 患者を対象に,チカグレロル90 mg 1 日2 回+低用量アスピリンのDAPT を3 ヵ月継続後,アスピリンを中止する群とチカグレロル90 mg 1 日2 回+低用量アスピリンのDAPT を継続する群にランダム化した二重盲検試験であり,ACS 患者が65% 含まれていた.アスピリン中止群でBARC 出血基準タイプ 2, 3,5 の出血イベントは有意に少なく,虚血イベントの発生率は同等であった77).以上からDAPT 継続終了後に,低用量アスピリンよりも強い抗血小板作用を有すると考えられるP2Y12 受容体拮抗薬を継続する処方を高リスク患者で考慮することは妥当とした.STOPDAPT-2 試験48)には安定冠動脈疾患患者が多く含まれていた(表17).そこで現在,本邦において,エベロリムス溶出性コバルトクロムステントを用いたPCI 施行ACS 患者を1 ヵ月DAPT 群と12 ヵ月DAPT 群にランダムに割り付け,ステント留置後12 ヵ月の心血管/ 出血イベント発生率を評価するSTOPDAPT-2ACS 試験が進行中である.

表16 DAPT 終了後に主としてアスピリン投与を継続した臨床試験

試験名(登録患者数) DAPT 期間(月)対象患者デザイン主要評価項目結果RESET(2,117 例) 92) 3 vs. 12 PCI非劣性NACE〇OPTIMIZE(3,119 例) 93) 3 vs. 12 PCI非劣性NACE〇REDUCE ACS (1,496 例) 94) 3 vs. 12 ACS-PCI非劣性NACE〇EXCELLENT (1,443 例) 95) 6 vs. 12 PCI非劣性TVF〇SECURITY (1,399 例) 96) 6 vs. 12 PCI非劣性(早期終了) NACE〇ISAR-SAFE (4,000 例) 97) 6 vs. 12 PCI非劣性(早期終了) NACE〇I-LOVE-IT-2 (1,829 例) 98) 6 vs. 12 PCI非劣性TLF〇IVUS-XPL (1,400 例) 99) 6 vs. 12 PCI非劣性NACE〇OPTIMA-C (1,368 例) 100) 6 vs. 12 PCI非劣性MACE〇DAPT-STEMI (870 例) 91) 6 vs. 12 ACS-PCI非劣性NACE〇SMART-DATE (2,712 例) 75) 6 vs. 12 ACS-PCI非劣性MACE〇NIPPON (3,773 例) 101) 6 vs. 18 PCI非劣性(早期終了) NACE〇ITALIC (1,822 例) 102) 6 vs. 24 PCI非劣性(早期終了) NACE〇NACE: 全臨床的有害事象, MACE: 主要心血管イベント, TVF:標的血管不全,TLF: 標的病変不全

1.3.3 デ・エスカレーション(De-escalation)

出血リスクを低減するもう1 つの方法として,ACS 発症早期にのみプラスグレルまたはチカグレロルと低用量アスピリンのDAPT を行い,その後はクロピドグレルと低用量アスピリンのDAPT に切り替える(スイッチ)戦略も検討されている.小規模研究ではあるがTOPIC 試験において, ACS 発症1 ヵ月後にクロピドグレルにスイッチすることにより,1 年時の虚血イベントを増加させることなく,出血イベントを低下させたことが報告されている106).

1.3.4 その他の試み

個々の患者の病態に応じて,よりきめ細やかなDAPT の強化あるいは減弱化を行うことを目指し,遺伝子多型や血小板機能測定を基にした調整を行う試みも進んでいる.クロピドグレルの効果が減弱するCYP2C19 の機能欠失遺伝子多型の保因患者を同定し,保有していない症例は強い抗血小板薬からクロピドグレルに変更しても,有効性は損なわれず,出血性合併症は減ることが最近報告された107).一方,血小板機能測定結果をもとにDAPT の終了を判断する試みについては,今のところ強いエビデンスは得られていない108).

このように,現在は個別化対応の時代に移行しており,血栓イベントリスクの高いACS 患者においては6 ~12 ヵ月のDAPT が標準であるが,出血リスクを考慮して1 ~ 3 ヵ月へのDAPT 継続期間の短縮を選択する際には, P2Y12 受容体拮抗薬単剤を有力な選択肢として考慮すべきである. 2 安定冠動脈疾患患者

第1 世代のDES を用いたPCI 施行後は,冠動脈ステント留置部の治癒・安定化が遅れるという懸念からDAPT

表17 DAPT 終了後にP2Y12 受容体拮抗薬を継続した臨床試験

試験名 (登録患者数) DAPT 期間(月)対象患者デザイン主要評価項目結果GLOBAL LEADERS (15,968 例)103) 1 vs. 12 PCI優越性死亡/ 心筋梗塞× STOPDAPT-2 (3,045 例)48) 1 vs. 12 PCI非劣性NACE〇SMART-CHOICE (2,993 例)82) 3 vs. 12 PCI非劣性MACE〇TWILIGHT (9,006 例)77) 3 vs. 12 PCI優越性出血〇TICO (3,000 例)104) 3 vs. 12 ACS-PCI優越性NACE進行中STOPDAPT-2 ACS (4,100 例) 1 vs. 12 ACS-PCI非劣性NACE進行中NACE: 全臨床的有害事象, MACE: 主要心血管イベント

表18 安定冠動脈疾患患者におけるDAPT 継続期間の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠動脈ステント留置後,アスピリンとクロピドグレルまたはプラスグレルのDAPT を1~3ヵ月間継続する48, 76). I A禁忌がないかぎり,無期限にアスピリン81~100 mg/日を経口投与する78–80). I Aアスピリン服用の禁忌患者に対して,チエノピリジン系抗血小板薬単剤投与を考慮する81). IIa C虚血イベントリスクが高く,12ヵ月間のDAPT 継続期間に出血イベントがない出血リスクの低い患者に対して,30ヵ月までのDAPT 継続を考慮してよい12). IIb B出血リスクが高い患者に対して,DAPT継続期間の1~3ヵ月への短期化を考慮する9, 48). IIa B血栓リスクと出血リスクがともに高い患者に対して,1~3ヵ月後にDAPT を終了し,P2Y12 受容体拮抗薬投与の継続を考慮する9, 48, 77, 82). IIa A DCB のみでPCI を行った患者に対して, DAPT の1 ~3 ヵ月間の継続を考慮する109, 110). IIa B

継続期間は長期化される傾向にあった.第2 世代以後のDES は治癒反応の促進が図られ,DAPT 継続期間の短縮を検証する多くの臨床試験が行われた.ISAR-SAFE 試験111),ITALIC 試験112),SECURITY 試験96),また本邦で行われたNIPPON 試験101)などでは,一様に長期間のDAPT の有効性は証明されなかった.さらに第2 世代以降のDES においては,第1 世代のDES にくらべて明らかにステント血栓症のリスクが低いことが明らかとなり113), DAPT 継続期間は短期化に舵が切られた.

米国心臓病学会(ACC),米国心臓協会(AHA)および欧州心臓病学会(ESC)のガイドラインでは,冠動脈ステント留置後のステント血栓症予防のため,出血リスクの低い安定冠動脈疾患患者にはアスピリンに加えて少なくとも6 ヵ月間のクロピドグレル併用投与を,出血リスクの高い安定冠動脈疾患患者に対しては1 ~3ヵ月のクロピドグレル併用を推奨している28, 114).本邦におけるNIPPON 試験101)やSTOPDAPT 試験76)においても,DAPT 継続期間の短縮はステント血栓症や心血管イベント発生のリスク増加に関与していない.STOPDAPT-2 試験では,DAPT 継続期間1 ヵ月の後にクロピドグレルを継続する群とDAPT を1年間継続する群を比較検討したころ,DAPT 継続期間1 ヵ月群において,死亡,心筋梗塞,脳卒中,ステント血栓症,出血(TIMI 出血基準の大出血・小出血)から評価したネットクリニカルベネフィット(リスクを考慮した上での総合的な有用性)が良好であることが示された48).短期間のDAPT 継続とP2Y12 受容体拮抗薬による治療の忍容性はGLOBAL LEADERS 1 0 3),SMART-choice 8 2), STOP DAPT-2 48)試験などで示されている.また,STOPDAPT-2試験のうち,特にARC-HBR 評価基準でHBR と考えられる患者群では,DAPT 継続期間1 ヵ月群の有用性が大きいことが示されている9).以上の結果から,出血リスクの高い患者には長期間DAPT 継続は避け,3 ヵ月未満へのDAPT 継続期間の短期化の検討と出血リスクを考慮した抗血小板薬療法が推奨される.また,3 ヵ月以内にDAPT 継続期間を短縮し,単剤に切り替える場合にはP2Y12 受容体拮抗薬を考慮することを推奨する.一方,6 ヵ月以上DAPT を継続した後に,従来通り低用量アスピリン単剤を継続することも低リスク患者では妥当である.また,抗血小板療法の至適投与期間については,人種や新たに開発されるデバイスなどにより異なる可能性がある.

新たな試みとして,冠動脈ステントを留置せず薬剤コーティッドバルーン(DCB)のみでPCI を完遂し,DAPT継続期間の短縮を図る戦略が考慮される109).現状では本邦でのDCB 適応病変は,3.0 mm 未満の小血管とステント内再狭窄病変である.BASKET-SMALL2 試験では3.0 mm未満の小血管病変の治療において,DCB 治療と第2 世代

DES にランダム化して比較したところ,12 ヵ月時点でのMACE の発生はDCB 群7.5%,DES 群7.3% であり, DCB 群の非劣性が示された110).本試験でのDCB 治療後のDAPT 継続期間は安定冠動脈疾患患者では4 週間,急性冠症候群では12 ヵ月と規定されており,安定冠動脈疾患患者の治療でDAPT 継続期間の短縮の1 つの戦略となりうる.

3 PCI 非施行患者

ACS と診断されても,患者側のさまざまな要因により,侵襲的検査や冠血行再建を施行できない場合がある.ACS患者を対象に,アスピリン単剤投与群とアスピリンとクロピドグレルのDAPT 群を比較検討したCURE 試験では, DAPT 群において心血管イベントが少なく,アスピリン投与群では投与量の増加に伴い出血イベントが増加した115). PEGASUS-TIMI54 試験116),THEMIS 試験117)では,心筋梗塞の既往患者,心筋梗塞既往のない糖尿病患者を対象として,アスピリンとチカグレロルによるDAPT 群と,アスピリン単独療法が比較された.DAPT 群は心血管イベントを減少させたが,出血イベントが増加した.一方,冠血行再建を行わない75 歳以下のACS 患者を対象に,アスピリンとプラスグレルのDAPT 群と,アスピリンとクロピドグレルのDAPT 群にランダム化して比較検討したTRILOGY ACS 試験では,心血管イベント,出血イベントともに両群で差を認めなかった118).本邦では虚血リスクと出血リスクのバランスが欧米とは異なっており,これらの臨床試験の本邦への適用性は明らかでない.特に本邦にお

表19 PCI 非施行患者における抗血小板療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

アスピリン81~100 mg/日を継続的に投与する78–80) . I A ACS 患者に対して,低用量アスピリンとクロピドグレルのDAPT を少なくとも6 ~12ヵ月継続する115). I Bアスピリン服用の禁忌患者に対して,チエノピリジン系抗血小板薬単剤投与を考慮する81). IIa C出血リスクが高い患者に対して,アスピリンまたはチエノピリジン系抗血小板薬の単剤投与を考慮してもよい7). IIb C

いて侵襲的検査や冠血行再建を施行できない患者は,超高齢や重篤な合併症を有することが多く,心血管イベント発生の減少よりも出血イベントを増加させない方が優先順位として高い.いずれにしても,ACS 患者,安定冠動脈疾患患者に対して冠血行再建を行わず内科的に治療する際に

も,HBR を評価し,個々の患者の病態を考慮して抗血小板療法を行う必要があることに変わりはない.

第4章 抗凝固薬服薬患者

発作性または持続性の心房細動を合併する患者134),あるいは人工弁(機械弁) 122),左室・左房内血栓123),左室瘤124, 125),深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症,血栓素因を有する患者に対しては抗凝固療法が必要である.この中で,高齢化の進行に伴い心房細動を合併する患者に対するPCI施行は特に近年増加傾向にあり,現在はその10% 前後に冠動脈インターベンション(PCI)が施行されている135, 136).また,PCI 施行後に心房細動を新規合併する患者も増加しており,抗凝固療法と抗血小板薬併用の臨床的重要性は増大している.2019 年に発表されたPCI 施行例における出血リスクのARC-HBR 評価基準(表8)においては,抗凝固薬の長期服用は高出血リスク(HBR)の大基準を満たすことになり,年率4% 以上の頻度で重大な出血イベントを発症するとされ,抗凝固療法はHBR の代表といえる6, 7).抗凝固薬を服用しない患者では,ステント留置後の早期であれば,アスピリンとチエノピリジン系抗血小板薬の併用(DAPT)が必要とされてきたが,ワルファリンや直接経口抗凝固薬(DOAC)などの抗凝固薬の併用(3 剤併用療法)が必要になる場合,安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018 年改訂版) 3)以降は出血リスクを考慮し,アスピリンを投与しない2 剤のみの投与(クロピドグレルまたは

表20 抗凝固薬を必要とする冠動脈疾患患者に対する抗血栓療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

冠動脈ステント留置患者に対して,周術期に抗凝固療法とDAPT の3 剤併用療法を行う85, 86,119,120). I C冠動脈ステント留置患者に対して,周術期(2 週間以内)以降に抗凝固薬とP2Y12受容体拮抗薬との2 剤併用療法を行う84–

86, 119–121). I A心房細動に対する抗凝固薬の選択において,ワルファリンよりもDOAC を優先する85, 86,119–121). I A左室・左房内血栓を有する心筋梗塞患者,重症心不全患者,左室瘤を合併する患者,人工弁置換術後(機械弁)の患者に対して,急性冠症候群・冠血行再建後に抗血小板薬とワルファリンを併用する83, 122– 126). I B人工弁置換術後(機械弁)の患者に対して,慢性期(1 年以降)にワルファリンと低用量アスピリンの併用を考慮する127–

130). IIa C抗血小板薬投与中のワルファリン投与ではPT-INR の目標値を低め(2~2.5)

*に設定し,至適範囲内時間(TTR)を65%以上としてもよい28). IIb C慢性期(1 年以降)の心筋梗塞患者,ステント留置患者,CABG 施行患者,および冠血行再建術を受けていない冠動脈疾患患者に対して,抗凝固薬

**を単剤で投与する131–133). I B抗血小板薬併用の際に,脳卒中抑制効果が証明されている用量でDOAC を投与する. IIa A表20 つづき推奨クラスエビデンス

レベル

心房細動を合併するPCI 施行患者の中でも特に出血リスクが高い患者に対して,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法は1ヵ月以上継続すべきではない28, 84–86, 119–121, 131–133). III Harm B * 70 歳以上はPT-INR 1.6-2.5 ** エビデンスとして示されているのはリバーロキサバン

プラスグレル+抗凝固薬)が基本となってきた.さらに,慢性期は抗凝固単剤がよいという臨床試験が2 つ本邦で発表された132, 133).一般に抗血栓薬は併用することによって出血リスクが大幅に増加するため,血栓リスクが低下してきたら単剤での管理を優先すべきである.

1 心房細動を合併したPCI 施行患者 およびACS 患者

1.1 RCT

WOEST 試験では経口抗凝固薬を必要とするPCI 施行患者において,2 剤併用療法(ワルファリン+クロピドグレル)と3 剤併用療法(ワルファリン+クロピドグレル+アスピリン)の安全性と有効性の比較が行われた84).2 剤併用群では3 剤併用群よりも出血イベントが少なく,心血管イベントの発生率も低かった.以後,アスピリンを投与しない抗凝固薬とP2Y12 受容体拮抗薬の2 剤併用療法はWOEST-like regimen と称されるようになり,その後の抗血栓療法に大きな影響を与えた.しかし,この試験は少数

例に限られ,検証された抗凝固薬はワルファリンであった.

DOAC 時代になり,すべてのDOAC でWOEST-like regimen を評価する臨床試験が実施された(表21). PIONEER AF-PCI 試験では,リバーロキサバン15 mg +クロピドグレルの2 剤併用群と,従来のワルファリン+ DAPT の3 剤併用群の比較が行われ,2 剤併用群では3 剤併用群にくらべ出血イベントが有意に減少し,有効性のエンドポイントは同程度であった86).

同様の傾向はダビガトランを用いたRE-DUAL PCI 試験でも示されている85).RE-DUAL PCI 試験では3 剤併用群のアスピリン投与は最大3 ヵ月に制限されていたが,ダビガトラン220 mg/ 日群,300 mg/ 日群のほうが重大な出血イベントが少なかった.このRE-DUAL PCI 試験には日本人,東アジア人も含まれており,サブ解析で全体とほぼ同様の結果が示されており,本邦にもこの結果は適用可能と考えられる.

2019 年に発表されたAUGUSTUS 試験は,ワルファリンとアピキサバン標準用量の比較だけでなく,アスピリンの有無別に対照比較する2 × 2 ファクトリアルデザインのRCT で,重大な出血イベントはアピキサバン群でワルファ

表21 経口抗凝固薬を用いた心房細動合併患者に対するPCI のRCT

RE-DUAL PCI

試験85) PIONEER AF-PCI

試験86) AUGUSTUS

試験119) ENTRUST AF-PCI

試験120)

試験薬ダビガトランリバーロキサバンアピキサバンエドキサバン試験方法オープンラベル,

ランダム化オープンラベル,

ランダム化オープンラベル,

ランダム化オープンラベル,

ランダム化

登録数2,725 例2,124 例4,614 例1,506 例追跡期間30ヵ月(最長) 12ヵ月6ヵ月12ヵ月日本人の患者登録ありなしなしなし

割付け群・D 110 mg bid+

P2Y12I・D 150 mg bid+ P2Y12I・WF + ASA + P2Y12I・R 15 mg qd+ P2Y12I・R 2.5 mg bid + ASA +

P2Y12I・WF + ASA + P2Y12I・A 5 mg bid+ P2Y12I・A 5 mg bid + ASA +

P2Y12I・WF + P2Y12I・WF + ASA+ P2Y12Iアスピリンの追加投与は

二重盲検にて実施・E 60 mg qd+ P2Y12I・WF + ASA+ P2Y12I

WF とDAPT の3 剤併用群に対する試験薬群の出血イベント

*

の減少・D 110 mg 群48%・D 150 mg 群28%・R 15 mg 群41%・R 2.5 mg 群37%・A 5 mg+ P2Y12I 群

44%・E 60 mg 17%

A: アピキサバン,ASA: アスピリン,D: ダビガトラン,E: エドキサバン,P2Y12I: P2Y12 受容体拮抗薬(クロピドグレル,チカグレロル,プラスグレル(一部)),R: リバーロキサバン,WF: ワルファリン, bid: 1 日2 回,qd: 1 日1 回*ISTH 大出血または臨床的に重要な出血

リン群よりも有意に少なく,アスピリンの併用で出血が有意に増加し,そのリスクは2 倍近かった119).有効性イベントは死亡+入院で評価されており,出血による安全性イベントとある程度一致する可能性があるが,アピキサバン群でワルファリン群よりも有意に少なかった.アスピリンの追加についてはプラセボと比較してイベント抑制効果が認められなかった.ただし,ステント血栓症については,有意差はないものの数値的にはアスピリン中止群で発生率が高かったことがサブ解析で発表されているため,ステント血栓症のリスクが極めて高い場合には注意を要する137).

これらのRCT の結果,DOAC 併用時のアスピリン投与は避けるべきであることが示された.これはWOEST 試験の結果を裏付けるものであり,DOAC 併用時にアスピリンを早期に中止する戦略の妥当性を初めて実証した.さらに, 2019 年9 月にはエドキサバンを使用したENTRUST-AF PCI 試験も発表された.エドキサバン+クロピドグレルの組み合わせは,ワルファリン+クロピドグレル+途中までアスピリンを併用した群と比較して出血が少ない傾向であった120).

心房細動・抗凝固薬服薬例において,PCI 周術期は抗凝固療法とDAPT の3 剤,術後はDOAC +WOEST 試験と同様にクロピドグレルのみの処方が推奨される.4 種類のDOAC それぞれがRCT で,P2Y12 受容体拮抗薬との併用によりワルファリンとDAPT の3 剤よりも虚血性イベントを増やすことなく出血性合併症を一貫して20 ~40%減らした(表21).このため,禁忌がなければワルファリンよりもDOAC を優先して用いることを推奨する.最新のメタ解析からも,心房細動合併PCI 施行患者の抗血栓療法はDOAC +P2Y12 受容体拮抗薬の2 剤投与が心血管イベントを増やすことなく出血を減少させる点から勧められる.一方,抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法は避けるべきであり,出血リスク減少の観点からアスピリンは周術期2 週間以内とすべきと結論されている121).PCI 周術期のアスピリン中止可否について,現時点でエビデンスは存在せず,こうした患者群であったとしても周術期に限ってはアスピリンを併用すべきと考えられている.DOAC +P2Y12受容体拮抗薬の2 剤併用は通常12 ヵ月としている試験が多く,現状は12 ヵ月投与が標準と考えられるが,出血リスクが非常に高い患者に対しては,ステント留置後6 ヵ月以降は抗凝固薬単剤への変更を考慮する3, 138).

1.2 抗凝固療法を必要とするACS 患者

ACS 患者については,日本循環器学会2018 年改訂版の「安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン」3)において,血栓リスクの高い患者群では抗凝固薬とDAPT の3 剤併用

療法は6 ヵ月まで許容されていた.しかし,既述のDOACを用いた心房細動合併PCI のRCT では,すべてにACS患者が半数以上含まれており,いずれもサブ解析で,安定冠動脈疾患患者と同様に周術期以降はDOAC とクロピドグレルの2 剤投与の結果が良好であったことが発表されている.このため,血栓リスクが特に高いと懸念される患者を除けば,アスピリンを投与する3 剤併用は2 週間以内のごく短期間とし,その後はDOAC とチエノピリジン系抗血小板薬の2 剤にすべきと考えられる139, 140).血栓リスクの著しく高い患者に関しては出血リスクのバランスを考慮した1 ~3 ヵ月間の3 剤併用も許容される.なお,ACS 治療後に心房細動を合併する場合のエビデンスは十分ではないが,心房細動例にPCI を施行する場合と同じ考え方で対応することが妥当と考えられる.

1.3 機械弁の留置患者

機械弁が植え込まれている患者の場合,慣例的にワルファリンに低用量アスピリンが追加投与されていることが多いが127),メタ解析では,抗血小板薬の追加投与により血栓イベントは減少するものの,重大な出血が増加することが示されており128),抗血小板薬併用の必要性について一定した見解はない129).このため,機械弁の患者については慢性期に抗血小板薬単剤の併用が許容される可能性があり,心筋梗塞後やPCI 施行後であっても同様の治療でよい可能性がある.ただし,機械弁に関するエビデンスの多くは古く,現在にも適用できるかの判断が難しい.2017欧州心臓病学会(ESC)/ 欧州心臓胸部外科学会(EACTS)の心臓弁膜症に関するガイドラインでは,抗血小板薬の併用の推奨は至適用量のワルファリン投与にも関わらず血栓塞栓症を起こす場合の推奨に留まっている130).

1.4 心房細動を合併した慢性期の 安定冠動脈疾患患者

冠動脈疾患の慢性期の心房細動患者の対応についてのエビデンスは,海外からはレジストリー研究の結果しかなかったが131),2018 年改訂版のガイドライン作成時点でも話題となっていた本邦からの2 つのRCT が2019 年に発表された.抗凝固薬単剤と,抗血小板薬単剤を併用した場合を比較したOAC-ALONE 試験は症例数が予定より少なく終了したため,主要評価項目の全死亡+心筋梗塞+脳卒中+全身性塞栓症において非劣性は証明されなかったが有意差はなく,抗血小板薬単剤を併用した場合,抗凝固薬単

剤にくらべて出血が多い傾向となり,出血イベントを加えた複合エンドポイントについては非劣性が示された132). 2019 年に発表されたAFIRE 試験では,PCI あるいは冠動脈バイパス術(CABG)施行後1 年以上経過した患者あるいは冠血行再建は施行されていないが冠動脈に有意狭窄病変の存在が証明されている患者2,236 例が登録され,リバーロキサバン単剤群がリバーロキサバン+抗血小板薬単剤の併用群にくらべ,全死亡+脳卒中+全身性塞栓症+心筋梗塞+緊急冠血行再建を要する不安定狭心症を28% 抑制し,非劣性を示しただけではなく,イベントの減少には有意差が認められた.出血イベントも41% 減少し,全死亡が45% 有意に減少した133).したがって,出血リスクの高い日本人患者において,慢性期に抗凝固薬に抗血小板薬を併用する意義は一般的に認められず,出血リスクの増加により患者の予後を悪化させると考えられるため,本ガイドラインの推奨は,ステント留置後あるいは心筋梗塞後1年以上経過した慢性期においては抗凝固薬単独療法を標準とした(表20).

2 本邦での推奨と注意事項

以上より,抗凝固薬服用患者の冠動脈ステント留置時に,現在臨床的に広く行われている抗凝固薬とDAPT の3 剤併用療法を一定期間行うことの有効性は否定しないが,デバイスの進歩や出血リスクの高い高齢者を中心とした心房細動治療を考慮すると,欧米からの勧告や,安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン(2018 年版)では3 剤併用は1 ヵ月であったが,本ガイドラインでは2 週間以内,原則として入院期間に限定することとした.至適な3 剤併用期間を検討したRCT はないが,心房細動合併患者に対するPCIのRCT で3 剤の期間が最長であったのはAUGUSTUS 試験の2 週間であったことや137),そのサブ解析で病態に関わらず抗凝固薬とP2Y12 受容体拮抗薬の2 剤の方が出血リスクが低いことが示されたことを勘案した結果である.ただし,血栓リスクが高い場合には3 剤併用療法を1 ~ 3 ヵ月に延長することも考慮する.1 年以降は抗凝固薬単剤療法を標準とする.逆に,出血リスクが高い場合には2剤併用療法の6 ヵ月への短縮を考慮することも推奨する.これらの点は,安定冠動脈疾患の血行再建ガイドライン

(2018 年版)を踏襲する(図3).

2017 ESC ガイドラインではステント血栓症のリスクのため3 剤併用療法の早期中断が困難となる複雑なPCI 治療手技を示しており,本邦においてもこの考え方は3 剤併用療法の期間決定において参考になる28–30, 141)(表6).また, PCI 施行時にはDAPT の長期継続が必要な手技にならないように心掛け,出血性合併症を回避するように考慮すべきである(表22) 28).

なお,重大な出血イベントや緊急手術の際,抗凝固療法に対する拮抗薬が使用可能となっていることにも十分な理解が必要である.ダビガトランはモノクローナル抗体の特異的拮抗薬であるイダルシズマブが上市されており,急速静注または点滴静注することによって,速やかにダビガトランの抗凝固作用を中和することができる.他のDOACについては第Xa 因子阻害薬であるため,現在使用可能な拮抗薬は承認されていないが,遺伝子組換え不活性型のヒト第Xa 因子であるandexanet alfa が現在治験中である.また,ワルファリンについても静注用人プロトロンビン複合体製剤(商品名: ケイセントラ®)が上市されており,ビタミンK による拮抗にくらべて迅速かつ確実に抗凝固作用の是正が可能となっている.

抗凝固療法と併用するプラスグレルの本邦における保険承認用量は低用量であり,海外と同等に扱うことはできない.現状を重視してプラスグレルの併用を許容するが,現時点でのエビデンスはまだ不十分であり142),今後のデータ集積が必要である.

表22 抗凝固療法施行患者に対するPCI 周術期の出血を考慮した処置

(Valgimigli M, et al. 2018 28)を参考に作表)

• 抗凝固薬とDAPT の3 剤併用期間を可能なかぎり短くし,PCI 施行後は2 剤併用を考慮する• ワルファリン服用中の場合,PT-INR 目標値を治療域の低めに設定し,TTR を65% 以上にするように考慮する• プロトンポンプ阻害薬を可能なかぎり併用する• 可能であれば橈骨動脈からPCI を施行する• 可能であれば血栓リスクの高い複雑なPCI を避ける

第5章 心臓手術・非心臓手術における

周術期の抗血栓療法

周術期の抗血栓療法に関する指針として,これまで,本邦では日本循環器学会より「循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン(2009 年度版)」153),「心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013 年改訂版)」154),「非心臓手術における合併心疾患の評価と管理に関するガイドライン(2014 年改訂版)」155)が発行され,また,日本消化器内視鏡学会をはじめとする6 学会合同による「抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン(2012年)」156),「直接経口抗凝固薬(DOAC)を含めた抗凝固薬に関する追補2017」) 157)も発行された.海外では,欧州心臓病学会(ESC)/ 欧州麻酔学会(ESA)より「非心臓手術における心血管評価と管理に関するガイドライン(2014 年)」158),米国心臓病学会(ACC)/ 米国心臓協会(AHA)(2016 年) 159)およびESC(2017 年) 28)より「冠動脈疾患患者における抗血小板薬2 剤併用療法(DAPT)に関するフォーカスアップデート」,さらに欧州不整脈学会(EHRA)より「心房細動患者におけるDOAC 使用ガイド(2018 年)」138)が発行され,これらに基づいた周術期の抗血栓療法が行われてきた.薬剤溶出性ステント(DES)の進化に伴い,経皮的冠動脈インターベンション(PCI)施行後のステント血栓リスクは低下し,抗血栓療法に関するエビデンスが蓄積され,周術期の抗血栓療法に関する本邦の指針も改訂することになった.

1 心臓手術

1.1 CABG 施行前の休薬

冠動脈バイパス術(CABG)施行患者における術前からのアスピリン服用継続は,周術期の心筋梗塞や死亡を減少させることが報告されており,推奨されている(表23) 146, 160).急性冠症候群(ACS)患者では,アスピリン単剤よりもDAPT の方が虚血イベントを減少させるが,CABGが行われる場合にDAPT を手術施行時まで継続すると,

表23 CABG 周術期の抗血栓療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

ハートチームで出血リスクと血栓リスクを評価し,CABG 施行時期の検討を行い,周術期の抗血栓療法に関する計画を立てる. I Cアスピリン服用中でCABG を施行される患者に対して,周術期にアスピリン(81~162 mg/日)を継続する. I C冠動脈ステント留置後のDAPT 期間中にCABG を施行される患者に対して,術後,可及的速やかに負荷投与を行ったうえでP2Y12 受容体拮抗薬を再開し,推奨されるDAPT 期間が終了するまで継続する. I C ACS に対してCABG が施行される場合,長期の経口抗凝固薬投与が不要であれば,術後,可及的速やかに負荷投与を行ったうえでP2Y12 受容体拮抗薬を開始し,最長12ヵ月までDAPT を継続する. I C P2Y12 受容体拮抗薬服用中でCABG を施行される患者に対して,チカグレロルは中止後3 日以上,クロピドグレルは中止後5 日以上,プラスグレルは中止後7 日以上経過した後にCABG を施行することを考慮する143–145). IIa B安定冠動脈疾患患者に対するオフポンプCABG 術後の静脈グラフト開存率の改善を目的として,術後のDAPT を考慮する146, 147). IIa B抗凝固薬の適応がない場合の,CABG術後のグラフト開存率向上を目的とした抗凝固薬投与は推奨されない148, 149). III No benefit A CABG 術後のグラフト開存を含む予後改善を目的に,術前からアスピリンに加えて他の抗血小板薬を併用すべきではない150–152). III Harm B

周術期の出血性合併症が増加することが報告されている161–163).また,ACS 患者に限らずCABG 施行患者における術前のDAPT は,術後の心血管イベント減少やグラフト開存率向上には関連せず,術後出血の有意な増加と関連することが示されている150–152).このため,原則としてCABG 術前はP2Y12 受容体拮抗薬を中止することが推奨される.しかし,ACS 患者でDAPT が開始された後にCABG が必要となった場合,P2Y12 受容体拮抗薬を中止することによる血栓リスクと緊急手術による周術期の出血リスクを勘案したうえで,CABG の施行時期を判断する必要がある.このため,DAPT 中の冠動脈疾患患者では,出血リスクと血栓リスクの両者を常にハートチームで評価し, CABG 施行時期の検討を行い,周術期の抗血栓療法に関する計画を立てることが推奨される(表23).

P2Y12 受容体拮抗薬は表24 に示すように薬理作用が異なるため,術前の休薬期間にも相違がある164, 165).CURE試験のCABG 施行患者のサブ解析では,術前5 日以上のクロピドグレル休薬により出血性合併症は増加しないことが示された161).プラスグレルはTRITON-TIMI38 試験でクロピドグレルよりもCABG に関連した合併症が多いことが報告されており163),薬理学的にも作用消失までに7 日以上要することから164, 165),術前にはクロピドグレルよりも長期間の休薬が必要である.チカグレロルは,CABG 施行患者を対象とした複数の大規模観察研究により,3 日以上の休薬で周術期の出血性合併症は増加しないことが示されている143–145).P2Y12 受容体拮抗薬服用中でCABG を施行される患者では,チカグレロルは中止後3 日以上,クロピドグレルは中止後5 日以上,プラスグレルは中止後7日以上経過した後にCABG を行うことが推奨される(表

23,表24).また,P2Y12 受容体拮抗薬の投与開始後早期にCABG を施行される患者では,血小板機能評価がCABG の至適施行時期の決定に役立つ可能性も示唆されている166–169).

1.2 CABG 施行後の抗血栓療法

冠動脈ステント留置後早期にCABG を施行された患者では,術後速やかに負荷投与を行ったうえでDAPT を再開することが求められる.ACS に対するCABG の術後DAPT については,いくつかのランダム化比較試験(RCT)のサブ解析やメタ解析の結果が報告されている.CURE 試験のCABG 施行患者におけるサブ解析では,クロピドグレルを用いたDAPT 群の方がアスピリン単剤群よりも1 年間の心血管イベント(心血管死+心筋梗塞+脳卒中)は少なく出血イベントは多い傾向であったが,いずれも有意差には至らなかったことが示されている161).一方, TRITON-TIMI38 試験およびPLATO 試験のCABG 例におけるサブ解析やこれらを含むメタ解析では,ACS に対するCABG 術後はプラスグレルまたはチカグレロルを用いたDAPT の方がクロピドグレルを用いたDAPT よりも全死亡などの致死的転帰が少なく,クロピドグレルと比較した出血はプラスグレルで多かったもののチカグレロルでは有意差はみられなかったことが報告されている162, 163, 170).これらの結果をふまえ,ACS に対するCABG 術後には,長期の経口抗凝固薬投与が不要であれば,術後,可及的速やかに負荷投与を行ったうえでP2Y12 受容体拮抗薬を開始し,

表24 P2Y12 受容体拮抗薬の薬理作用の比較

(Rollini F, et al. 2016 165)より抜粋)©2016 Macmillan Publishers Limited.

クロピドグレルプラスグレルチカグレロル

受容体の阻害不可逆的不可逆的可逆的

プロドラッグYes Yes No半減期~6 時間~7 時間8~12 時間結合様式競合的競合的非競合的

服薬用法1 日1 回1 日1 回1 日2 回効果発現までの時間2~8 時間30 分~4 時間30 分~4 時間効果消失までの時間5~7 日7~10 日3~5 日チトクロームP450 との相互作用CYP2C19 No CYP3A

最長12 ヵ月までDAPT を継続することが推奨される(表23).安定冠動脈疾患に対するCABG 術後では,DAPTによる死亡率の改善は示されていないものの,いくつかのRCT やメタ解析の結果において,アスピリン単剤よりもDAPT の方が術後のグラフト開存率(特に静脈グラフト開存率)が高く,オフポンプCABG 施行時にはさらに有効性が高まることが示されている28, 146, 147, 171–173).

抗凝固薬を必要とする患者におけるCABG 術後のDAPT および抗凝固療法の3 剤併用療法についてはエビデンスが乏しいが,PCI 施行後の3 剤併用療法が出血リスクを増加させることを考慮すると,可能な限り避けるべきであろう.CABG 術後のワルファリンの効果を検討したメタ解析では,グラフト開存率の向上という点でワルファリンとアスピリンは同等であることが示されているが148),出血リスクの点でアスピリンの方が優れていることから,グラフト開存率の改善を目的とした抗血栓薬としてはワルファリンよりもアスピリンが用いられてきた.またPost CABG 試験では,アスピリンへの低用量ワルファリンの追加投与によるグラフト開存率の向上は認められないことが報告されている149).これらの結果から,抗凝固薬の適応がない患者におけるCABG 術後のグラフト開存率向上を目的とした抗凝固薬投与は推奨されない(表23).ただし, CABG 術後のDOAC の効果に関してはランダム化試験による評価は行われておらず,この点については今後の検証が必要である.

1.3 CABG を除く心臓手術

周術期管理に関する従来のガイドラインでは,「心臓手術」はCABG のことを指すものが大多数であり,人工弁置換術や弁形成術などCABG 以外の心臓手術に関しては十分に言及されていない.この領域におけるエビデンスは不十分であるが,冠動脈疾患患者における術前の休薬や術後の抗血栓薬再開に関しては,原則としてCABG に準じる形で良いと考えられる174).ただし,CABG が同時に施行されない限り術後のグラフト開存率向上を目的とした抗血栓療法を考慮する必要はない.また,人工弁置換術後には抗凝固療法が必要になることが多いが,周術期の抗凝固療法に関しては2.4「術前の休薬」および2.5「術後の抗血栓薬の再開」を参照されたい. 2 非心臓手術

表25 待機的非心臓手術施行時の周術期における抗血栓療法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベル

非心臓手術の出血リスクを評価し,周術期の抗血栓療法を検討する. I C出血リスクが許容される場合には周術期はアスピリンを継続し,血栓リスクが高く術前にP2Y12 受容体拮抗薬が休薬された場合は術後,可及的速やかに(24~72 時間以内に)負荷投与を行いP2Y12 受容体拮抗薬を再開する174–179). I B DES 留置後にP2Y12 受容体拮抗薬の休薬を要する待機的非心臓病手術を行う患者に対して,可能であれば手術はDES 留置後6ヵ月以降に延期する180). I B DES 留置後にP2Y12 受容体拮抗薬の休薬を要する待機的非心臓手術を行う患者に対して,血栓リスクが低い場合はPCI 施行後3ヵ月以降の手術を考慮する180–182). IIa B術前のP2Y12 受容体拮抗薬投与の休薬に関しては,チカグレロルでは遅くとも3 日前,クロピドグレルでは遅くとも5 日前,プラスグレルでは遅くとも7 日前を考慮する143–145). IIa B DAPT 継続中の患者に対して,複数の診療科による専門チームで術前評価を行うことを考慮する. IIa C DES 留置後にP2Y12 受容体拮抗薬の休薬を要する待機的非心臓手術を行う患者で周術期のアスピリン継続が可能な場合は,血栓リスクの低い患者ではPCI 施行後1~3ヵ月,血栓リスクの高い患者

*ではPCI 施行後1~6ヵ月での手術を考慮してもよい177, 180–182). IIb Cヘパリンによる抗血小板薬の代替療法は,ステント血栓症を予防するうえでの有効性は示されていないため推奨されない175). III No benefit B心房細動患者において,手術前のヘパリンによるワルファリンの代替療法は,心血管イベント減少に寄与せず周術期の出血性合併症を増加させる可能性があるため推奨されない183). III No benefit B

2.1 術前リスク評価

冠動脈ステントを留置された患者の5 ~25% は,留置後5 年以内に非心臓手術を受ける可能性があるとされている158).また,ステント留置患者では,非心臓手術後早期の心血管イベントのリスクが高いことが報告されている184–186).周術期には抗血小板薬の休薬に伴うステント血栓症のリスク上昇に加え,手術に伴う炎症等による血栓形成性の亢進などが心血管イベント増加に関連している可能性がある187, 188).DAPT 継続期間中に非心臓手術が考慮される場合,1手術に伴う出血リスク,2患者背景に関連した出血リスク,3抗血小板薬休薬に伴う血栓リスク,4手術を延期することによる心血管イベントリスクの低下などを勘案し,手術施行時期や周術期の抗血栓療法について議論することが望まれる150, 189, 190).術前のリスク評価は,循環器内科医・麻酔科医・外科医を含む複数の専門領域のメンバーで構成されたチームで行われることが推奨される.また,術前に抗血栓薬の休薬が必要となる場合は,周術期の出血リスクと血栓リスクおよび抗血栓薬の休薬の必要性について患者に十分な説明を行い,休薬に関する同意を得ることが望まれる.

2.2 施行時期の検討

PCI 施行後の非心臓手術では,周術期の血栓リスクおよび出血リスクを減らすため,推奨されるDAPT 期間が終了するまで可能な限り手術を延期することが望まれる.薬剤溶出性ステント(DES)留置後の患者におけるDAPT 期間と非心臓手術の施行時期に関するこれまでのガイドラインの推奨は,第1 世代DES 時代のエビデンスに基づいていた190–193).可能であれば,DES 留置後6 ヵ月以降への手術の延期が望ましいが,新世代DES は,第1 世代DES とくらべてステント血栓症のリスクが低く,最低限のDAPT継続期間も短縮されうる48, 95, 194, 195).実際,多くのレジストリー研究によってDES 留置後3 ~6 ヵ月で外科手術に伴う虚血イベント発生のリスクは安定化することが示されており180–182),より早期の手術が望まれるのであればDES

留置後3 ~6 ヵ月での手術も考慮される(図4).ただし, ACS 患者や複雑な手技のPCI が行われた患者など血栓リスクの高い場合は,周術期の心血管イベントのリスクを十分に考慮する必要があり,原則として手術はPCI 施行後6 ヵ月以降への延期が妥当と考えられる.冠動脈ステント留置後の手術では,ステントの種類にかかわらず留置後1 ヵ月間は術後の心血管イベント(心筋梗塞を含む)が多いことが2 つの大規模なコホート研究で示されており196, 197),待機的非心臓手術を受ける患者ではステント留置後1 ヵ月以内のDAPT 中止は推奨されない184).PCI 施行3 ~6 ヵ月以降に手術を延期することが困難な場合には, PCI 施行1 ヵ月以降での手術は考慮される(図4).ただし,そのような場合には,周術期に心血管イベントが発生した際にもただちに対応できるように,心臓カテーテル検査が常時施行可能な施設で手術を行うべきである.PCI 施行後1 ヵ月以内に緊急手術を行う必要がある場合には,DAPT継続下での手術もやむを得ないが,出血リスクは高いと考えて対応する必要がある.

PCI が経皮的古典的バルーン血管形成術(POBA)のみで行われた場合,PCI 施行後早期の非心臓手術は心血管イベント発生とあまり関連しないことが報告されており, POBA 施行後2 週間程度(可能であれば1 ヵ月程度)で非心臓手術を行うことは妥当であると考えられる158, 198, 199).一方,ベアメタルステント(BMS)留置が行われた患者では,DAPT 中止によってPCI 施行後早期のステント血栓症のリスクが高くなる.このため,PCI 施行後に非心臓手術が行われる場合はPCI 施行後1 ヵ月以降(可能であれば3 ヵ月以降)が望ましい(図4) 158, 197).薬剤コーティッドバルーン(DCB)によるPCI 施行後に手術が行われる場合の周術期における抗血栓療法に関してはエビデンスが乏しい.ESC ガイドライン(2017 フォーカスアップデート)

28)では,DCB 後のDAPT 継続期間についてDES/ BMS と同等に扱われており,ACS の高出血リスク(HBR)例で6 ヵ月(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB),安定冠動脈疾患患者のHBR 例で3 ヵ月(推奨クラスIIa,エビデンスレベルB )ないし1 ヵ月(推奨クラスIIb,エビデンスレベルC)が推奨されている.近年報告されたBASKET-SMALL2 試験では,冠動脈小血管(径3.0 mm未満)に対するPCI におけるDCB とDES の比較が行われ,安定冠動脈疾患患者ではDCB 後1 ヵ月という短期間のDAPT であったが,12 ヵ月間の主要心血管イベントに関してDES に対するDCB の非劣性が示された110).このため,本ガイドラインでは,DCB によるPCI 施行後にP2Y12 受容体拮抗薬の休薬を要する非心臓手術を行う場

表25 つづき

推奨クラスエビデンス

レベル

冠動脈ステント留置後1ヵ月以内の患者に対して,待機的非心臓手術を施行すべきではない184). III Harm B *血栓リスクについては,第1 章「リスク評価」参照

合,その施行時期は3 ヵ月以降を推奨し,手術をより早期に行う必要がある場合にはPCI 施行後1 ~3 ヵ月での施行を考慮しても良いものとした(図4).

2.3 非心臓手術の出血リスク分類

非心臓手術における30 日死亡率を予測するモデルとして提唱されたSurgical Mortality Probability Model (S-MPM)では,低リスク,中リスク,高リスク群の30 日死亡率はそれぞれ<0.5%,1.5 ~4.0%,>10% であったことが報告されている158, 200).非心臓手術についてさまざまな出血リスクの分類があり,イタリアの循環器科・外科・麻酔科の学会から合同でコンセンサスドキュメントが発表され174),EHRA から待機的手術における出血リスク分類が提唱されている138).本ガイドラインでは,最初に手術の出血リスクを,次いで個々の患者の周術期血栓リスクおよび出血リスクを考慮して,非心臓手術の周術期の抗血栓療法を決定することを推奨した(表26,図5).出血リスクの低い手術ではアスピリンは継続し,周術期血栓リスクが低ければP2Y12 受容体拮抗薬の休薬は可能だが,周術期血栓リスクが高い場合(ACS 患者や複雑な手技のPCIが行われた患者などでDAPT 継続中の場合など)は周術期のP2Y12 受容体拮抗薬の継続を考慮する.出血リスクが

中等度の手術では,アスピリンは継続とするが,周術期血栓リスクに関わらず可能な限りP2Y12 受容体拮抗薬を中止する.出血リスクが高い手術では,周術期血栓リスクが低ければDAPT を中止するが,周術期血栓リスクが高ければP2Y12 受容体拮抗薬のみ休薬しアスピリンは継続することを考慮する(表26,図5)

174, 201–203).ただし,閉鎖され

た場所における手術(脊柱管,頭蓋内,後眼房など)や胸部外科領域の出血リスクの高い手術では,出血が致命的となるため,DAPT の中止は必須である.

2.4 術前の休薬

2.4.1 抗血小板薬

非心臓手術でのアスピリン継続は,出血リスクを1.5 倍に増加させたが重篤な事象には至らなかったという報告や181),アスピリン中止により心イベントが約3 倍増加することから出血リスクが血栓リスクを上回る場合のみアスピリン中止が考慮されると結論するメタ解析の報告204)がある.多くの非心臓手術において,アスピリンは出血リスクを上回る利益をもたらすため,周術期にも継続することが

*ACS 患者や複雑な手技のPCI が行われた患者が含まれる(第1 章「リスク評価」参照). PCI 施行後(POBA を除く)1 ヵ月以内で緊急に手術を行う場合,DAPT 継続下での手術はやむを得ないが,出血リスクは高いと考えて対応する必要がある.

図4 PCI 施行後の待機的非心臓手術の推奨施行時期

POBA DCB BMS DES

低高

*血栓リスク

2 週間1ヵ月

3ヵ月

6ヵ月クラス III B

No benefitクラスIIa B

クラス I Bクラス III C

No benefit

クラス IIb C

クラス I Cクラス III B

Harm

クラス IIa B

クラス I Bクラス III B

Harm

クラス IIb C

クラス IIa B

クラス I Bクラス III B

Harm

クラス IIb C

クラス I B

原則である(図6A).しかし,出血リスクが高い手術で,周術期血栓リスクが低い患者や出血が重篤な状態を引き起こしうる患者などでは,手術の7 日前からのアスピリン休薬を考慮する(図6B)

10, 28, 181, 182, 205).

待機的な非心臓手術を受ける患者では,血栓リスクが高くなければ術前のP2Y12 受容体拮抗薬の休薬が望まれる.チカグレロルでは遅くとも3 日前,クロピドグレルでは遅くとも5 日前,プラスグレルでは遅くとも7 日前からの休薬が考慮される(表24,表25,図6)

143–145).ただし,僅

かな出血も許容されない手術(脊髄手術や他の脳神経外科手術など)や出血リスクが血栓リスクを大きく上回る場合(安定冠動脈疾患における単一ステント留置後6 ヵ月以上経過している場合など)は,待機的手術施行時に血小板凝

集抑制効果を完全に消失させるために,より長期間に渡るP2Y12 受容体拮抗薬の休薬が考慮されうる.

欧米ではステント血栓症のリスクが極めて高い患者に対し静注可能で可逆的な糖蛋白(GP)IIb/IIIa 受容体阻害薬であるeptifibatide やtirofiban 206)の使用が考慮されることもあるが,これらの薬剤は本邦では認可されていない.可逆的なP2Y12 受容体拮抗薬の静注薬であるcangrelor は,効果的に血小板凝集を抑制し207),ステント血栓症予防におけるP2Y12 阻害のよく知られた効果を有し,加えてeptifibatide やtirofiban よりも速く効果が消失する.これらを考慮すると,魅力的なGPIIb/IIIa 阻害薬の代替薬であ

表26 非心臓手術・処置の出血リスク

(Steffel J, et al. 2018 138),Rossini R, et al. 2014 174)を参考に作表)

出血リスク低中高

一般外科領域ヘルニア形成術,瘢痕ヘルニア形成外科手術,胆嚢摘出術,虫垂・結腸切除術,胃・小腸部分切除術,乳房手術,体表手術(膿瘍切開,皮膚小切開 手術)痔核切除術,脾臓摘出術,胃切除術,肥満手術, 直腸切除術,甲状腺切除術肝切除術,膵頭十二指腸切除術

血管外科領域頸動脈内膜剥離術,下肢動脈バイパス術,下肢動脈内剥離術,胸部・腹部ステントグラフト内挿術(TEVAR・EVAR),四肢切断術開腹による腹部大動脈手術開胸による胸部・胸腹部手術

整形外科領域手の手術,肩・膝の関節鏡,軽度の脊椎手術人工肩関節手術,主要な脊椎手術,膝手術(前十字靭帯,骨切り術),足の手術主要な人工関節手術(股関節,膝関節),主要な外傷手術(骨盤,長骨),高齢者の近位大腿骨骨折手術

泌尿器科領域膀胱鏡,尿管カテーテル,尿管鏡前立腺生検,精巣摘除術,包皮環状切除術根治的腎摘除,腎部分切除,経皮的腎瘻増設術, 経皮的砕石術,膀胱切除術,根治的前立腺切除術, 経尿道的前立腺切除術(TURP),経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT),陰茎切除術,部分精巣摘除術胸部外科領域肺楔状切除術,診断目的の胸腔鏡,胸壁切除術肺葉切除術,肺全摘術,縦隔鏡検査,胸骨切開, 縦隔腫瘤切除術食道切除術,胸膜肺切除術,肺剥皮術

消化管内視鏡上部消化管内視鏡,下部消化管内視鏡,生検を伴わない超音波内視鏡,カプセル内視鏡,内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP),内視鏡的粘膜生検(超音波内視鏡下穿刺吸引術を除く),バルーン内視鏡,マーキング(クリップ,高周波,点墨 など),消化管・膵管・胆管ステント留置法(事前の切開手技を伴わない),内視鏡的乳頭バルーン拡張術ポリペクトミー(ポリープ切除術),充実性病変に対する超音波内視鏡下穿刺吸引術,内視鏡的消化管拡張術,内視鏡的粘膜焼灼術,経皮内視鏡的胃瘻造設術,内視鏡的食道・胃静脈瘤治療アカラシアにおける内視鏡的消化管拡張術,内視鏡的粘膜切除術,内視鏡的粘膜下層剥離術,内視鏡的乳頭括約筋切開術,膵嚢胞病変に対する超音波内視鏡下穿刺吸引術

その他歯科処置(抜歯,歯周外科手術,膿瘍切開,インプラント挿入),白内障手術,気管支鏡など気管支生検,経気管支的針吸引など脊椎または硬膜外麻酔,腰椎穿刺,脊髄手術,頭蓋内手術,後眼房手術など

手術の出血リスクに加え,患者の出血リスクも考慮した上で判断する.「周術期血栓リスク:高」には,推奨されるDAPT 期間中の患者も含まれる.その他,血栓リスクに関しては,第1 章「リスク評価」参照.消化管内視鏡処置に関しては,日本消化器内視鏡学会等6 学会合同による「抗血栓薬服用者に対する消化管内視鏡診療ガイドライン(2012 年,2017 年追補)」も参照.図5 冠動脈疾患患者における非心臓手術施行時の抗血小板薬の休薬

中リスク低リスクアスピリン:継続

P2Y12I:休薬アスピリン:継続

P2Y12I:継続アスピリン:継続

P2Y12I:休薬胸部外科領域手術アスピリン:休薬P2Y12I:休薬

アスピリン:継続P2Y12I:休薬

アスピリン:休薬P2Y12I:休薬

アスピリン:継続P2Y12I:休薬

手術延期の上で

手術延期の上でNo

No No

No

手術延期が可能で,延期により血栓症リスクが減るか?

高低Yes

高リスク

手術延期が可能で,延期により血栓症リスクが減るか?

低高Yes Yes

低手術延期が可能で,延期により血栓症リスクが減るか?

非心臓手術の出血リスク

高P2Y12I: P2Y12 受容体拮抗薬

周術期血栓リスク周術期血栓リスク周術期血栓リスクYes出血が致命的な合併症となるか? (胸部外科,脊髄・頭蓋内・後眼房など)

手術延期の上で

るが208),本剤も本邦では認可されていない.なお,ヘパリンによる抗血小板薬の代替療法は,ステント血栓症予防についての有効性は示されておらず,推奨されない175).

PCI 施行後2 年間におけるDAPT 中断と心血管イベントの関連を評価した前向き観察研究であるPARIS レジストリーでは,コンプライアンス不良や出血に伴うDAPT の中止後早期に心血管イベントの増加がみられたが,手術などに伴う予定されたDAPT の中断は心血管イベント増加と関連しなかった180).P2Y12 受容体拮抗薬単剤投与中の患者が出血リスクの高い手術・処置を受ける場合,術前にP2Y12 受容体拮抗薬からアスピリンに切替え,アスピリン継続下で手術・処置を行うことも考慮されるが,この点に関する十分なエビデンスはなく,今後の検討を要する. 2.4.2 抗凝固薬

抗凝固薬を服用中の患者が,抜歯や体表手術など出血リスクの極めて低い(あるいは止血が容易に行える)手術を受ける場合,抗凝固薬は中断しないことが推奨される.出血リスクの低い手術を受ける場合は,DOAC 服用中の患者では手術の24 時間以前を最終の服用時間とすることが推奨される138).ただし,ダビガトラン服用中の患者では,クレアチニン・クリアランス(CCr)が50 ~79 mL/ 分であれば手術の36 時間以前,CCr が30 ~49 mL/ 分であれば手術の48 時間以前,またリバーロキサバン・アピキサバン・エドキサバン服用中の患者では,CCr が15 ~29 mL/ 分であれば手術の36 時間以前を,最終の服用時間とすることが望ましい(表27).出血リスクが中等度~高度の手術を受ける場合は,DOAC 服用中の患者では48 時間

アスピリンは継続を基本とするが,出血リスクが高い手術において,周術期血栓リスクが低い患者や出血が重篤な状態を引き起こしうる患者などでは,手術の7 日前からのアスピリン休薬を考慮する.

図6 待機的手術における抗血小板薬の術前の休薬時期と術後の再開時期

クロピドグレル

チカグレロル

アスピリン

14 13 12 11 10 9 8 6 4 2 1 0 1 2 3 4 5

負荷投与後,24~72 時間以内に再開

(病日)

(病日)

14 13 12 11 10 9 8 6 4 2 1 0 1 2 3 4 5

クロピドグレル

チカグレロル

プラスグレル

アスピリン負荷投与後,24~72 時間以内に再開

手術

手術

7 5 3

3 5 7

プラスグレル

A.アスピリンを継続する場合

B.アスピリンを休薬する場合

以前を最終の服用時間とすることが推奨される138).この場合も,ダビガトランに関しては,CCr が50 ~79 mL/ 分であれば72 時間以前,CCr が30 ~49 mL/ 分であれば96 時間以前を最終の服用時間とすることが望まれる(表27).ワルファリン服用患者では,手術前3 ~5 日の服用中止を考慮する.

従来,ワルファリン服用患者では周術期にヘパリンによる代替療法が行われてきた.しかし,手術を受けるワルファリン服用中の心房細動患者をヘパリンによる代替療法を行う群と行わない群にランダムに割付けたBRIDGE 試験では,30 日の観察期間における両群間の血栓塞栓症に差はみられなかった.一方,出血イベントはヘパリンによる代替療法群で有意に高率であった183).この結果をふまえると,心房細動でワルファリンを服用している患者における術前のヘパリンによる代替療法は推奨されない.ただし,人工弁置換術後などで確実な抗凝固療法の継続が必要とされる患者では,術前のヘパリン代替療法は考慮される可能性がある.DOAC 服用患者では,手術前は短期間の休薬で管理が可能であり,術前のヘパリンによる代替療法は不要であると考えられる138).

DOAC の中で,ダビガトランは特異的中和剤であるイダルシズマブが本邦で認可されており,利用可能となっている.イダルシズマブは,ダビガトランと高い親和性で特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体フラグメントであり,ダビガトラン服用中の患者で重篤な出血を来した場合や重大な出血が予想される緊急手術・処置が必要となる場合に使用することができる.RE-VERSE AD 試験では,イダルシズマブの静脈内投与直後からダビガトランによる抗凝固作用はほぼ消失し,その効果は24 時間持続することが示されており,頭蓋内出血を除く出血患者203 例における検討では止血評価が可能な患者において投与から止血確認までの時間が2.5 時間(中央値)であり,緊急手術施行

患者202 例における検討では投与から手術までの時間が1.6 時間(中央値)であったことが報告されている209, 210).

2.5 術後の抗血栓薬の再開

P2Y12 受容体拮抗薬が術前に休薬されていた場合,冠動脈ステント留置後あるいはACS 発症後早期の患者では術後の血小板凝集抑制作用の欠如が血栓リスク増加に関連するため,術後,可及的速やかに(24 ~72 時間以内に) P2Y12 受容体拮抗薬の負荷投与を行い,その後再開すべきである(図6) 174–176).通常,DOAC に関しては出血がコントロールされていれば術後6 ~8 時間から再開可能だが,術後の出血が問題となる患者では術後48 ~72 時間以降で再開する(表27).術前にイダルシズマブが投与された患者であっても,イダルシズマブは半減期が短いため(初期相半減期: ~45 分)投与24 時間後からダビガトランの再開は可能であり211),また他の抗凝固薬はイダルシズマブ投与後いつでも再開が可能である.ワルファリンは,病状が安定し術後の出血がコントロールされたと判断された時点で再開を考慮する.BRIDGE 試験では,ヘパリンによる代替療法が行われなかった群では術後24 時間以内にワルファリンが再開されており,それにより血栓塞栓症は増加せず出血は減少するという結果が示されていることから183),心房細動でワルファリンを服用している患者では術後のヘパリン代替療法は不要と考えられる.ただし,同試験における大手術はわずか1 割と少数であったことから,出血リスクの高い手術ではヘパリンによる術後管理が有効である可能性は否定しきれず,術後の出血が問題となる場合には術後の血栓塞栓症予防と容易な出血の管理を目的としてヘパリン投与が考慮される可能性はある.

表27待機的手術における抗凝固薬の術前の休薬時期と術後の再開時期

(Steffel J, et al. 2018 138)を参考に作表)

○:服用 △:手術の施行時間や患者の病状等もふまえ内服の可否を決定.術前のカッコ内は推奨される最終服薬のタイミングを表す.×:休薬

A.出血リスクが極めて低いまたは止血が容易である手術(抜歯,体表手術など)

5 日前4 日前3 日前2 日前1 日前手術日(術後) 1 日後2 日後3 日後

DOAC ○ ○ ○ ○ △ (≧12 時間) △術後6~8

時間以降○ ○ ○

ワルファリン○ ○ ○ ○ ○ △術後24 時

間以内○ ○ ○

B.出血リスクの低い手術

5 日前4 日前3 日前2 日前1 日前手術日(術後) 1 日後2 日後3 日後

ダビガトランCCr ≧80 mL/ 分○ ○ ○ ○ △ (≧24 時間)

△術後6~8時間以降○ ○ ○

CCr 50~79 mL/ 分○ ○ ○ △ (≧36 時間) × * ○ ○ ○ CCr 30~49 mL/ 分○ ○ ○ △ (≧48 時間) × * ○ ○ ○

リバーロキサバンアピキサバンエドキサバンCCr ≧ 30 mL/ 分○ ○ ○ ○ △ (≧24 時間) ○ ○ ○

CCr 15~29 mL/ 分○ ○ ○ △ (≧36 時間) × * ○ ○ ○

ワルファリン△

(>3~5 日) △

(>3~5 日) × * × * × * △ *

術後24 時間

以内○ * ○ * ○ *

C.出血リスクが中等度から高度の手術

5 日前4 日前3 日前2 日前1 日前手術日(術後) 1 日後2 日後3 日後

ダビガトランCCr ≧ 80 mL/ 分○ ○ ○ △ (≧48 時間) × * △ *

術後の出血の状況に応じて,可能な限り早期(術後6~8 時間以降) △ *

術後出血が問題となる場合は48~72時間以降を考慮

CCr 50~79 mL/ 分○ ○ △

(≧72 時間) × * × *

CCr 30~49 mL/ 分○ △ (≧96時間) × * × * × *

リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバン○ ○ ○ △ (≧48 時間) × *ワルファリン△

(>3~5 日) △

(>3~5 日) × * × * × * △ *

術後24 時間

以内○ * ○ * ○ *

*周術期のヘパリン代替療法は原則として推奨されない.ただし,人工弁置換術などで確実な抗凝固療法の継続が必要とされる患者では,周術期のヘパリン代替療法は考慮される可能性がある.また,術後の出血が問題となる場合には,術後の血栓塞栓症予防と容易な出血の管理を目的としてヘパリン投与が考慮される可能性はある.

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付表 2020 年JCS ガイドラインフォーカスアップデート版 冠動脈疾患患者における抗血栓療法ガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2017 年1 月1 日~2019 年12 月31 日)

班長:木村 一雄第一三共サノフィブリストル・マイヤーズ スクイブ日本ベーリンガーインゲルハイム大塚製薬バイエル薬品生産開発科学研究所日本医療研究開発機構サノフィブリストル・マイヤーズ スクイブ武田薬品工業小野薬品工業バイエル薬品班長:中村 正人サノフィテルモ第一三共バイエル薬品第一三共第一三共サノフィ作成委員:石原 正治アステラス・アムジェン・バイオファーマMSDサノフィバイエル薬品第一三共アステラス・アムジェン・バイオファーマMSDアステラス製薬アボット バスキュラー ジャパンエムアイディグッドマンサノフィ大日本住友製薬武田薬品工業テルモニプロ日本新薬バイエル薬品ファイザーフクダライフテックフクダ電子ボストン・サイエンティフィック ジャパン塩野義製薬興和創薬小野薬品工業大塚製薬第一三共帝人ファーマ田辺三菱製薬日本ライフラインアボットメディカルジャパン日本メドトロニック日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス・アムジェン・バイオファーマアボット バスキュラージャパン大塚製薬武田薬品工業作成委員:大塚 文之アボット バスキュラー ジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン作成委員:木村 剛アステラス・アムジェン・バイオファーマアボット バスキュラー ジャパン興和創薬サノフィ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムブリストル・マイヤーズ スクイブボストン・サイエンティフィックジャパンニプロEPクルーズエドワーズライフサイエンス第一三共ファイザー第一三共田辺三菱製薬武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイム大塚製薬アステラス製薬

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作成委員:上妻 謙サノフィテルモアボット バスキュラー ジャパン第一三共バイエル薬品エドワーズライフサイエンス日本ベーリンガーインゲルハイムボストン・サイエンティフィックジャパンブリストル・マイヤーズ スクイブ武田薬品工業ゼオンメディカル生命科学インスティテュートエドワーズライフサイエンスメディコスヒラタアボット バスキュラー ジャパンアステラス製薬アボット バスキュラー ジャパン第一三共作成委員:小菅 雅美第一三共作成委員:新家 俊郎第一三共アボット バスキュラー ジャパンサノフィバイエル薬品第一三共グッドマン第一三共アボット バスキュラー ジャパン大塚製薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本光電フクダライフテックフクダ電子フィリップス・レスプロニクス帝人ボストン・サイエンティフィック ジャパンアボットメディカルジャパン日本ライフラインボストン・サイエンティフィック ジャパン日本ライフラインフィリップス・レスピロニクスフクダ電子作成委員:中川 義久第一三共バイエル薬品アボット バスキュラー ジャパンブリストル・マイヤーズ スクイブ興和創薬ボストン・サイエンティフィックジャパンサノフィMSDバイエル薬品作成委員:夏秋 政浩アストラゼネカアボット バスキュラー ジャパン第一三共アステラス・アムジェン・バイオファーマ

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作成委員:安田 聡第一三共アボット バスキュラー ジャパンブリストル・マイヤーズ スクイブ武田薬品工業サノフィバイエル薬品アストラゼネカテルモアボット バスキュラー ジャパンバイエル薬品クインタイルズ・トランスナショナル・ジャパンJSR武田薬品工業IQVIA サービシーズジャパンアクテリオンファーマシューティカルズジャパンバイエル薬品武田薬品工業外部評価委員:赤阪 隆史セント・ジュード・メディカル第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス・アムジェン・バイオファーマアボット バスキュラー ジャパンInfraredxセント・ジュード・メディカルアシスト・ジャパンハートフロー・ジャパンバイエル薬品アステラス製薬ファイザー第一三共セント・ジュード・メディカルアボット バスキュラージャパングッドマンテルモボストン・サイエンティフィック ジャパンニプロ健康加齢医学振興財団日本心臓財団外部評価委員:香坂 俊バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブバイエル薬品第一三共外部評価委員:土師 一夫エーザイ外部評価委員:平山 篤志サノフィアステラス製薬大日本住友製薬ブリストル・マイヤーズ スクイブアストラゼネカトーアエイヨー日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス・アムジェン・バイオファーマ第一三共バイエル薬品アクティブメディカルアボットメディカルジャパンフクダ電子ホクシンメディカルボストン・サイエンティフィック ジャパン栗原医療器械店大塚製薬日本メドトロニック日本ライフライン第一三共ブリストル・マイヤーズスクイブバイエル薬品

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