2017‒2018 年度活動

慢性冠動脈疾患診断ガイドライン(2018年改訂版)

JCS 2018 Guideline on Diagnosis of Chronic Coronary Heart Diseases

合同研究班参加学会

日本循環器学会  日本医学放射線学会  日本核医学会  日本画像医学会  日本冠疾患学会

日本小児循環器学会  日本心エコー図学会  日本心血管インターベンション治療学会

日本心血管画像動態学会  日本心臓核医学会  日本心臓病学会日本超音波医学会  日本動脈硬化学会  日本不整脈心電学会  日本脈管学会

班員

上嶋 健治上嶋 健治京都大学医学部附属病院京都大学医学部附属病院

相談支援センター相談支援センター上村 史朗上村 史朗

川崎医科大学川崎医科大学循環器内科学循環器内科学

池田 隆徳池田 隆徳東邦大学大学院東邦大学大学院循環器内科学循環器内科学

赤阪 隆史赤阪 隆史和歌山県立医科大学和歌山県立医科大学

循環器内科循環器内科

木村 一雄木村 一雄横浜市立大学附属市民総合医療センター横浜市立大学附属市民総合医療センター

心臓血管センター心臓血管センター木村 剛木村 剛京都大学大学院京都大学大学院

循環器内科学循環器内科学

木原 康樹木原 康樹広島大学大学院広島大学大学院循環器内科学循環器内科学

尾辻 豊尾辻 豊産業医科大学産業医科大学第2 内科学第2 内科学

佐久間 肇佐久間 肇三重大学大学院三重大学大学院

放射線医学放射線医学陣崎 雅弘陣崎 雅弘

慶應義塾大学慶應義塾大学放射線科学放射線科学

汲田 伸一郎汲田 伸一郎

日本医科大学日本医科大学放射線医学放射線医学

草間 芳樹草間 芳樹本庄総合病院本庄総合病院

内科内科

夛田 浩夛田 浩福井大学福井大学循環器内科学循環器内科学近森 大志郎近森 大志郎

東京医科大学東京医科大学循環器内科循環器内科

竹石 恭知竹石 恭知福島県立医科大学福島県立医科大学

循環器内科学循環器内科学

代田 浩之代田 浩之順天堂大学大学院順天堂大学大学院

循環器内科学循環器内科学

中嶋 憲一中嶋 憲一

金沢大学金沢大学核医学核医学中田 智明中田 智明函館五稜郭病院函館五稜郭病院

循環器内科循環器内科

寺岡 邦彦寺岡 邦彦榊原記念クリニック榊原記念クリニック

内科内科

辻田 賢一辻田 賢一熊本大学大学院熊本大学大学院循環器内科学循環器内科学

野出 孝一野出 孝一佐賀大学佐賀大学循環器内科循環器内科野原 淳野原 淳

金沢大学金沢大学保健管理センター保健管理センター

野上 昭彦野上 昭彦筑波大学筑波大学循環器内科循環器内科

中谷 敏中谷 敏大阪大学大学院大阪大学大学院保健学専攻機能診断科学保健学専攻機能診断科学

三浦 大三浦 大東京都立小児総合医療センター東京都立小児総合医療センター

循環器科循環器科望月 輝一望月 輝一愛媛大学大学院愛媛大学大学院

放射線医学放射線医学

船橋 伸禎船橋 伸禎千葉大学大学院千葉大学大学院循環器内科学循環器内科学

平山 篤志平山 篤志日本大学医学部附属板橋病院日本大学医学部附属板橋病院

循環器内科循環器内科

渡辺 昌文渡辺 昌文山形大学山形大学内科学第一内科学第一

吉岡 邦浩吉岡 邦浩岩手医科大学岩手医科大学放射線医学放射線医学

横井 宏佳横井 宏佳福岡山王病院福岡山王病院循環器センター循環器センター山岸 正和山岸 正和大阪人間科学大学大阪人間科学大学班長玉木 長良玉木 長良京都府立医科大学大学院京都府立医科大学大学院

放射線診断治療学放射線診断治療学2019 年3 月29 日発行

本ガイドライン発行後のあらたな知見をまとめたフォーカスアップデート版が発行されているので,併せて参照のこと

フォーカスアップデート版 冠攣縮性狭心症と冠微小循環障害の診断と治療 (2023 年3 月10 日発行)

フォーカスアップデート版 安定冠動脈疾患の診断と治療 (2022 年3 月11 日発行)

協力員

大原 貴裕東北医科薬科大学

地域医療学海北 幸一熊本大学大学院

循環器内科学

石川 友一福岡市立こども病院

循環器科

浅沼 俊彦大阪大学大学院保健学専攻機能診断科学

神山 浩日本大学小児科学分野川尻 剛照

金沢大学循環器病態内科学

加藤 恵理京都大学大学院循環器内科学

笠井 督雄新潟大学地域医療教育センター

魚沼基幹病院循環器内科

山田 祥岳慶應義塾大学放射線科学吉永 恵一郎

放射線医学総合研究所 分子イメージング

診断治療研究部

宮川 正男愛媛大学医学部附属病院

放射線診断科

宮内 克己順天堂大学循環器内科学

渡邉 哲山形大学内科学第一

和田 英樹順天堂大学医学部附属静岡病院

循環器内科城戸 輝仁愛媛大学大学院

放射線医学木下利雄

東邦大学循環器内科学分野

北川 覚也三重大学医学部附属病院

放射線科

木曽 啓祐国立循環器病研究センター病院

放射線部

倉田 聖愛媛大学大学院

放射線医学栗栖 智広島大学大学院

循環器内科学

久米 輝善川崎医科大学循環器内科学

桐山 智成日本医科大学放射線医学

佐藤 明筑波大学循環器内科塩野 泰紹和歌山県立医科大学

循環器内科

小谷 英太郎日本医科大学多摩永山病院

内科・循環器内科

小菅 雅美横浜市立大学附属市民総合医療センター

心臓血管センター

竹内 正明産業医科大学病院臨床検査・輸血部田中 敦史

佐賀大学循環器内科

瀧 淳一

金沢大学核医学

塩見 紘樹京都大学大学院循環器内科学

中橋 卓也高岡市民病院

内科中原 健裕

慶應義塾大学放射線科学

田中 良一岩手医科大学口腔顎顔面再建学

田中 信大東京医科大学八王子医療センター

循環器内科

林 研至金沢大学循環器病態内科学東 将浩大阪医療センター

放射線診断科

橋本 暁佳札幌医科大学循環器・腎臓・代謝内分泌内科学

野村 章洋金沢大学医学部附属病院先端医療開発センター

松尾 仁司岐阜ハートセンター

循環器内科松本 直也

日本大学循環器内科学分野

深町 大介日本大学医学部附属板橋病院

循環器内科

廣 高史日本大学循環器内科学分野

(五十音順,構成員の所属は2019 年3 月現在)

外部評価委員

清水 渉日本医科大学大学院

循環器内科学安田 聡国立循環器病研究センター病院

心臓血管内科部門

香坂 俊慶應義塾大学循環器内科

尾崎 行男藤田医科大学循環器内科吉野 秀朗杏林大学医学部付属病院

循環器内科

目次

改訂にあたって10

表1推奨クラス分類11表2エビデンスレベル11表3 Minds 推奨グレード11表4 Minds エビデンス分類(治療に関する論文のエビデンスレベルの分類)

11 第1 章慢性冠動脈疾患の診断における各種検査法の意義12 1. 運動負荷心電図 ........................ 12

1.1 感度と特異度 ...................... 12 1.2 適応と禁忌 ........................ 12表5運動負荷の禁忌13 1.3 安全性と事前のチェック項目 ........ 13 1.4 プロトコール ...................... 13表6 Bruce 法13

表7運動中止基準14

1.5 評価のための指標 .................. 14表8運動負荷心電図の虚血判定基準14 1.6 今後の課題 ........................ 15

表9運動負荷心電図15

2. ホルター心電図 ........................ 15

2.1 特質と技術的側面 .................. 15 2.2 判定のための留意事項 .............. 16表10 ホルター心電図による心筋虚血の偽陽性・偽陰性

の原因

16 2.3 慢性冠動脈疾患における意義 ........ 17表11 慢性冠動脈疾患の診断におけるホルター心電図17

表12 無症候性心筋虚血の分類(Cohn 分類) 18

2.4 今後の課題 ........................ 18 3. 加算平均心電図(SAE),T 波オルタナンス

(TWA)検査,体表面電位図,心磁図 ...... 19 3.1 SAE .............................. 19表13 SAE による心室LP のパラメータと判定基準19 3.2 TWA 検査 .......................... 20表14 運動負荷法を用いたM-TWA のパラメータと判定

基準

20 3.3 体表面電位図 ...................... 21 3.4 心磁図 ............................ 21

表15 慢性冠動脈疾患の診断におけるSAE,TWA,体

表面電位図,心磁図

22 4. 安静時心エコー法 ...................... 22

4.1 慢性冠動脈疾患の診療における意義 .. 22 4.2 他の検査法との比較 ................ 23 4.3 適応 .............................. 23表16 安静時心エコー法23 4.4 得られる情報 ...................... 24図1左室分画モデル模式図24

表17 左室分画の呼称24図2左室拡張機能,左室充満圧の推定アルゴリズム26

4.5 今後の課題 ........................ 25

5. 負荷心エコー法 ........................ 25

5.1 特質と技術的側面 .................. 25表18 負荷心エコー法での負荷手段(保険未収載を含む)27 5.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 27表19 各種負荷法の冠動脈疾患診断精度28 5.3 今後の課題 ........................ 28

表20 負荷心エコー法29

6. 心筋ストレインエコー法,心筋コントラスト

エコー法 .............................. 29 6.1 心筋ストレインエコー法 ............ 30図3心不全症状を有する84 歳男性の心筋ストレインエコー法

30 6.2 心筋コントラストエコー法 .......... 31図4 ST 上昇型急性心筋梗塞の71 歳女性における心筋コントラストエコー法

32 表21 慢性冠動脈疾患の診断における心筋ストレインエ

コー法,心筋コントラストエコー法

32 7. 心臓核医学検査 ........................ 33

7.1 心筋血流イメージング .............. 33図5回旋枝領域の冠動脈疾患の症例における運動負荷Tc-99m 心筋血流イメージング

33 図6予後予測に用いられる左室17 領域分画および5段階の半定量評価法

34 7.2 負荷心筋血流イメージング .......... 35

表22 心筋血流イメージング39

8. 心臓核医学による心室機能解析 .......... 39

8.1 心電図同期心筋血流SPECT による左室機能解析法 .......................... 40表23 心電図同期心筋血流SPECT による左室容積と

LVEF の基準値

41 表24 心電図同期心筋血流SPECT における拡張能の基

準値(60 歳未満)

41 表25 心電図同期心筋血流SPECT における位相関連指

標の各ソフトウェアによる基準値

42 8.2 心プールシンチグラフィによる左右心室機能評価 ............................ 42

表26 心電図同期心筋血流SPECT による核医学的心機

能評価

42 9. 心筋交感神経イメージング .............. 43

9.1 心臓の交感神経支配 ................ 43 9.2 心筋交感神経イメージング製剤 ...... 43 9.3 前処置・撮像 ...................... 43表27 MIBG の集積に影響を与える薬物とその機序,必

要な中止期間

44 図7 MIBG 評価における関心領域の設定44

9.4 臨床的意義 ........................ 44表28 慢性冠動脈疾患による心不全(虚血性心不全)の

心筋交感神経イメージングによる予後評価

45 表29 心筋交感神経イメージングの要点45

10. 心筋脂肪酸イメージング ................ 46

10.1 心筋のエネルギー代謝 .............. 46 10.2 心筋I-123 BMIPP イメージング法の実際.................................. 46 10.3 心筋I-123 BMIPP 集積異常の機序と臨床的意義 ............................ 47表30 正常心筋ならびに各種虚血性心筋傷害の病態にお

ける心筋血流・エネルギー代謝状態の比較

47 10.4 安定型・慢性冠動脈疾患とその疑い .. 48

表31 各種虚血性心筋傷害の病態におけるBMIPP イ

メージング

49 11. PET .................................. 49

11.1 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 50表32 FDG-PET による心筋バイアビリティ診断50

表33 アンモニア血流PET 51

12. 冠動脈CT .............................. 52図8冠動脈CT のさまざまな表示方法53

12.1 心臓領域におけるMDCT の進歩 ...... 53 12.2 撮像の実際と画像再構成 ............ 54 12.3 被曝 .............................. 55 12.4 造影剤の副作用 .................... 56 12.5 適応 .............................. 56表34 冠動脈CT 57 12.6 非造影心臓CT の評価 .............. 59 12.7 冠動脈CT の評価とレポーティング .. 59図9 AHA 冠動脈セグメント分類60

図10 SCCT 冠動脈セグメント分類60図11 60 歳代男性,労作性狭心症の画像所見61表35 64 列CT および二管球CT による冠動脈狭窄(>50%)検出の診断精度

61 表36 推奨されている狭窄グレード分類62

12.8 新しい技術,評価方法 .............. 62

13. 血流予備量比(FFR)-CT ................ 63

13.1 背景 .............................. 63図12 NXT 研究における典型的な日本人症例64 13.2 基本概念 .......................... 64 13.3 冠動脈CT 撮像プロトコールおよび画質の重要性 ............................ 65 13.4 再現性 ............................ 65 13.5 診断能 ............................ 65 13.6 診断,治療方針,費用,生活の質(QOL)への影響 .......................... 66 13.7 わが国における現状 ................ 67 13.8 将来の展望 ........................ 67

表37 FFR-CT 67

14. MRI .................................. 68

14.1 特質と技術的側面 .................. 68 14.2 各種撮像法 ........................ 69図13 シネMRI 左室垂直長軸像69

図14 遅延造影MRI 左室短軸像69図15 負荷心筋パーフュージョンMRI 左室短軸像70図16 whole heart 冠動脈MRA 70

14.3 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 71 14.4 今後の課題 ........................ 72

表38 慢性冠動脈疾患の診断におけるMRI 検査法72

15. 冠動脈造影 ............................ 72

15.1 適応 .............................. 73表39 冠動脈造影の適応74 15.2 診断能 ............................ 73 15.3 得られる結果とその意義 ............ 73 15.4 合併症 ............................ 75

16. 冠攣縮誘発試験 ........................ 75

16.1 特質と技術的側面 .................. 75 16.2 適応基準 .......................... 76表40 冠攣縮誘発試験76 16.3 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 76 16.4 禁忌 .............................. 77 16.5 合併症 ............................ 77 17. 血管内超音波法(IVUS)および光干渉断層法

(OCT) ................................ 77 17.1 血管内イメージングの特徴 .......... 77表41 IVUS,FD-OCT とOFDI の基本性能78

17.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 78 17.3 今後の課題 ........................ 80

表42 IVUS,OCT の適応79

18. 血管内視鏡 ............................ 80

18.1 特徴 .............................. 80図17 ステント留置後の血管内視鏡所見81

表43 血管内視鏡検査81

19. 冠動脈内圧測定とFFR .................. 81

19.1 特質と技術的側面 .................. 82 19.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 82

表44 冠動脈内圧測定とFFR 85

20. 冠動脈血流速計測 ...................... 86

20.1 特質と技術的側面 .................. 86 20.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義 .. 86

表45 冠動脈血流速計測88

第2 章リスク評価と管理88 1. 包括的リスク管理 ...................... 88

1.1 高血圧 ............................ 89 1.2 糖尿病 ............................ 89 1.3 脂質異常症 ........................ 90表46 リスク区分別脂質管理目標値91

図18 高リスク冠動脈疾患二次予防患者の治療目標91表47 包括的リスク管理92

1.4 CKD .............................. 91 1.5 喫煙 .............................. 92 2. 追加危険因子とバイオマーカー .......... 92

2.1 追加危険因子とその管理 ............ 93 2.2 バイオマーカーと遺伝的リスクスコア .. 94

表48 追加危険因子とバイオマーカー95

3. 家族性高コレステロール血症(FH) ...... 95

3.1 臨床像 ............................ 96図19 FH 家系における正常者,FH へテロ接合体,FH

ホモ接合体の血清総コレステロール値の分布

96 表49 成人(15 歳以上)FH ヘテロ接合体診断基準96図20 腱黄色腫,皮膚黄色腫および角膜輪97図21 アキレス腱黄色腫のX 線撮像方法98

3.2 診断 .............................. 98

3.3 脂質管理 .......................... 99図22 成人(15 歳以上)FH ヘテロ接合体治療のフロー

チャート

100 図23 成人(15 歳以上)FH ホモ接合体治療のフロー

チャート

101 3.4 家族の診断と治療 ................ 100 3.5 今後の課題 ...................... 100

表50 FH 101

第3 章慢性冠動脈疾患の病態と診断目的に基づいた検査計画法102 1. 心筋虚血の診断 ...................... 102図24 心筋虚血の診断アルゴリズム103

1.1 臨床所見の初期評価 .............. 102 1.2 検査法の選択 .................... 104 1.3 冠攣縮性狭心症における心筋虚血の診断................................ 106

表51 安定冠動脈疾患を疑う患者に対する心筋虚血評価

のための検査法

107 2. 冠動脈病変の評価 .................... 107

2.1 慢性冠動脈疾患における冠動脈病変の評価................................ 108 2.2 心筋梗塞例における冠動脈病変評価 .. 110 2.3 PCI に伴う心筋虚血と病変の評価 .. 111

表52 冠動脈病変の評価のための検査法112

3. 心筋バイアビリティの診断 ............ 112

3.1 各種モダリティによる検出法 ...... 113表53 ドブタミン負荷心エコー法の禁忌例115 3.2 検査法の選択基準 ................ 120表54 メタ解析による冬眠心筋の検出能(%) 121

表55 心筋バイアビリティの評価のための検査法121

4. 心機能の評価 ........................ 122

4.1 慢性冠動脈疾患における心機能の評価 122表56 心機能評価のための検査法123 4.2 慢性冠動脈疾患への適用 .......... 124 4.3 今後の課題 ...................... 124 5. 予後の予測 .......................... 125

5.1 臨床徴候 ........................ 125 5.2 リスクスコア .................... 125 5.3 生化学検査 ...................... 125 5.4 運動負荷心電図 .................. 125 5.5 心エコー法 ...................... 125 5.6 心臓核医学検査 .................. 126 5.7 心臓CT 検査 .................... 126 5.8 心臓MRI 検査 .................... 127 5.9 冠動脈造影検査 .................. 127 5.10 FFR ............................ 127 5.11 IVUS ............................ 129

表57 予後予測のための検査法128

6. 治療方針の決定 ...................... 129

6.1 心筋梗塞のない冠動脈疾患 ........ 129 6.2 陳旧性心筋梗塞(OMI) ............ 130 6.3 冠攣縮性狭心症 .................. 131

6.4 無症候性心筋虚血 ................ 131 6.5 今後の課題 ...................... 132

表58 治療方針決定のための検査法132

7. 治療効果の評価 ...................... 133

7.1 心筋梗塞のない冠動脈疾患 ........ 133 7.2 陳旧性心筋梗塞(OMI) ............ 134 7.3 冠攣縮性狭心症 .................. 135 7.4 無症候性心筋虚血 ................ 135 7.5 不整脈 .......................... 136 7.6 今後の課題 ...................... 137

図25 治療効果の評価のためのアルゴリズム137表59 虚血治療の評価のための検査法138

8. 冠動脈疾患高リスク小児の診断と評価(川崎病

など) ................................ 139 8.1 対象疾患 ........................ 139表60 先天性冠動脈奇形の分類139 8.2 心電図 .......................... 140 8.3 心エコー法 ...................... 140 8.4 心筋血流イメージング ............ 141表61 放射性医薬品の適正な小児投与量の算出142 8.5 冠動脈CTA ...................... 142 8.6 MRI,MRA ...................... 143表62 小児におけるMRA の冠動脈視認性とデータ収集144

表63 冠動脈疾患高リスク小児の診断と評価(川崎病な

ど)のための検査法

146 8.7 心臓カテーテル法 ................ 148 9. polyvascular disease の診断 .......... 149

9.1 polyvascular disease とは ........ 149 9.2 脳血管疾患 ...................... 149表64 脳血管(頚動脈)疾患の診断のための検査法149 9.3 末梢動脈疾患(PAD) .............. 150表65 PAD の診断のための検査法151総括  .................................... 152

付表........................................................................................................ 153文献........................................................................................................ 162

(無断転載を禁ずる)

略語一覧ABI ankle brachial index足関節上腕血圧比ACC American College of Cardiologyアメリカ心臓病学会ACS acute coronary syndrome急性冠症候群AHA American Heart Associationアメリカ心臓協会APV averaged peak velocity平均最大血流速度ARH autosomal recessive hypercholesterolemia常染色体劣性高コレステロール血症AS Agatston scoreアガストンスコアASO arteriosclerosis obliterans閉塞性動脈硬化症ATP adenosine triphosphateアデノシン三リン酸

BMIPP β-methyl-p-iodophenylpentadecanoic acid βメチル-p-ヨードフェニルペンタデカン酸BNP brain natriuretic peptide脳性ナトリウム利尿ペプチドCABG coronary artery bypass grafting冠動脈バイパス術

CACS coronary artery calcium score冠動脈石灰化スコアCANM Canadian Association of Nuclear Medicineカナダ核医学会

CanSCMR Canadian Society of Cardiovascular Magnetic Resonanceカナダ心血管磁気共鳴学会

推奨とエビデンスレベル

CAR Canadian Association of Radiologistsカナダ放射線医協会CCS Canadian Cardiovascular Societyカナダ心臓血管学会CDC Centers for Disease Control and Preventionアメリカ疾病予防管理センターCFR coronary flow reserve冠血流予備能CFVR coronary flow velocity reserve冠血流速予備能CKD chronic kidney disease慢性腎臓病CNCS Canadian Nuclear Cardiology Societyカナダ心臓核医学会CPAP continuous positive airway pressure持続的陽圧呼吸CT computed tomographyコンピュータ断層撮影CTA computed tomography angiographyコンピュータ断層血管造影CTDI vol Computed Tomography Dose Index volume CT線量指標DES drug eluting stent薬剤溶出性ステントDLP Dose Length Product線積分線量ECV extracellular volume:細胞外液量EDV end-diastolic volume拡張末期容積eGFR estimated glomerular filtration rate推算糸球体濾過値EMA European Medicines Agency欧州医薬品庁ESC European Society of Cardiology欧州心臓病学会ESV end-systolic volume収縮末期容積FBP filtered back projectionフィルタ逆投影法FDA Food and Drug Administrationアメリカ食品医薬品局FDG fluorodeoxyglucoseフルオロデオキシグルコースFDG PET fluorodeoxyglucose positron emission tomographyフルオロデオキシグルコースPET(ポジトロン(陽電子)放出型断層撮影[法]) FFR fractional flow reserve心筋血流予備量比FFR-CT CT-derived fractional flow reserve血流予備量比CT FH familial hypercholesterolemia家族性高コレステロール血症1/3FR mean one third mean filling rate拡張早期1/3での平均充満速度GLS global longitudinal strain長軸方向グローバルストレインICD implantable cardioverter defibrillator植込み型除細動器iFR instantaneous wave-free ratio瞬時血流予備量比IMC intima-media complex内膜中膜複合体IMT intima media thickness内膜中膜複合体厚IVUS intravascular ultrasound血管内超音波法

LDLコレステロールlow density lipoprotein cholesterol低比重リポ蛋白コレステロールLP late potential遅延電位

LVEF left ventricular ejection fraction左室駆出率MACE major adverse cardiovascular events主要有害心血管イベントMDCT multi-detector [row] CT多列検出器CT MIBI methoxy-isobutyl isonitrileメトキシ・イソブチルイソニトリルMRA magnetic resonance angiography磁気共鳴血管造影MRI magnetic resonance imaging磁気共鳴像

MTT mean transit time平均通過時間M-TWA microvolt (μV)- T wave alternansマイクロボルトT波オルタナンスNSF nephrogenic systemic fibrosis腎性全身性線維症

NURD non-uniform rotational distortion回転ムラ

OCT optical coherence tomography光干渉断層法OMI previous (old) myocardial infarction陳旧性心筋梗塞PAD peripheral arterial disease末梢動脈疾患PCI percutaneous coronary intervention経皮的冠動脈インターベンションPESP postextrasystolic potentiation期外収縮後増強PET positron emission tomographyポジトロン(陽電子)放出型断層撮影PFR peak filling rate最大充満速度QCA quantitative coronary arteriography定量的冠動脈造影法QOL quality of life生活の質

RCT randomized controlled trialランダム化比較試験

RI radioisotopeラジオアイソトープSAE signal averaged electrocardiogram加算平均心電図SPECT single photon emission computed tomography単光子放出型コンピュータ断層撮影TCFA Thin-cap fibroatheroma薄被膜線維性粥腫

TBI toe brachial index足趾上腕血圧比

Tc technetiumテクネチウム

TOF time-of-flightタイム・オブ・フライト

TPF time-to-peak filling最大充満速度到達時間

TWA T wave alternans T波オルタナンス

改訂にあたって

循環器疾患の診断と病態評価のための検査法の進歩は目覚ましい.ことにコンピュータ断層撮影(CT),磁気共鳴像(MRI),ラジオアイソトープ(RI)そして心エコー法を用いての非観血的診断法はこの10年,過去に例をみないほど発展した.また,血管内超音波法(IVUS)に端を発した血管内画像診断においては,単に形態評価にとどまらず,機能評価の分野で飛躍的な進歩をみた.本ガイドラインの初版は1998年から1999年にかけて冠動脈疾患の多種多様な検査法を概括し,その時点での各検査法の位置づけを行う目的で作成されたものであり,その後,2005年度, 2010年度に新たな検査法の進歩を取り入れて部分改訂された(慢性虚血性心疾患の診断と病態把握のための検査法の選択基準に関するガイドライン).今回は,この領域のほか「心臓核医学検査ガイドライン(2010年改訂版,班長:玉木長良先生)」1)および「冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン(班長:山科 章先生)」2)をとりまとめての大幅改訂を行った.

本改訂版の構成は初版,前回改訂版にリスク評価を加えた3つに分けて,第1章を「慢性冠動脈疾患の診断における各種検査法の意義」とし,それぞれの検査法についてその特質と技術的側面および有用性を活かせる各種病態を解説した.第2章に慢性冠動脈疾患の「リスク評価と管理」を新たに追加し,第3章を「慢性冠動脈疾患の病態と診断目的に基づいた検査計画法」として,各種病態や予後,治療の評価を行ううえで各種検査法をどのように選択し利用するかを解説した.ガイドライン作成の基礎となる発表論文は2010年以降のものを追加したが,できるだけわが国で検討されたデータを使用した.本ガイドラインの対象疾患は慢性の冠動脈疾患に限定し,急性心筋梗塞と不安定狭心症については別個にガイドラインが作成されているので今回のガイドラインからは一部を除外した.

本ガイドラインは循環器科医を中心とする臨床医が慢性冠動脈疾患を診断し,その病態評価を行い,治療方針を立て,治療効果を判定し,患者を管理していくうえで役立つように作成したものである.とくに各検査法の特質,診断性能,どのような診断目的や病態解析に有効か,どのようなピットホールがあるかを解説した.個々の患者についていくつかの検査法を組み合わせて必要な情報を得るため

に,どのように検査法を選択すればよいかをサポートするものとなっている.このため,ガイドラインとしては策定が困難である各検査・診断法と臨床アウトカムとの連関を示す「エビデンスレベル」についても可及的に言及した.臨床医以外の関連医療従事者の方々にも参考になると思われる.このガイドラインを病棟,外来,検査室での備え付けの一冊として活用いただければ幸いである.

1 推奨とエビデンスレベル

推奨とエビデンスレベルの記載については,近年の日本循環器学会のガイドライン,あるいはアメリカ心臓病学会(ACC)/アメリカ心臓協会(AHA)や欧州心臓病学会(ESC)と同様の分類とした(表1,2).これらはすでに十分普及している分類であり,また海外のガイドラインとの比較の上でも有用である.

一方でわが国においては,日本医療機能評価機構による医療情報サービス事業Mindsによる推奨グレードおよびエビデンスレベルの記載が普及してきている(表3,4) 3).「Minds診療ガイドライン作成の手引き2007」3)において,分類方法は従来の推奨クラス・エビデンスレベルの記載とは少し異なっており,たとえばMindsエビデンス分類では試験および研究手法の分類といえる.

双方とも有用な分類であり,本ガイドラインでは可能な限り双方の記載方法を併記することとした.これらは国内外の公表されている論文に基づいて各執筆者が判断し,最終的には班員および外部評価委員の査読会議により決定したものである.

2 検査前確率および 心血管リスクの表記

本ガイドラインは「各種検査法の意義」,「リスク評価と

管理」および「病態と診断目的に基づいた検査計画法」について解説し,指針を示すものである.各種検査法における検査前確率(pretest probability)の高低については,低(<30%),中(30≦~<70%),高(≧70%)とした.

また心血管リスクについては,日本動脈硬化学会による「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版」4) において,予測される10年間の冠動脈疾患発症リスクを,低リスク(<2%),中リスク(2≦~<9%),高リスク(≧9%)としており,この分類に準じる記載とした.

ただし,文献によっては異なる分類を行っており,その場合は別途記載することとした.

表4 Minds エビデンス分類(治療に関する論文のエビデンスレベルの分類)

Iシステマティック・レビュー/ ランダム化比較試験のメタアナリシス

II 1 つ以上のランダム化比較試験

III非ランダム化比較試験

IVa分析疫学的研究(コホート研究)

IVb分析疫学的研究(症例対照研究,横断研究)

V記述研究(症例報告やケースシリーズ)

VI患者データに基づかない,専門委員会や専門家個人の意見(Minds診療ガイドライン選定部会.医学書院.2007. p. 15 3)より)

表3 Minds 推奨グレード

グレードA強い科学的根拠があり,行うよう強く勧められる.

グレードB科学的根拠があり,行うよう勧められる.

グレードC1科学的根拠はないが,行うよう勧められる.

グレードC2科学的根拠はなく,行わないよう勧められる.

グレードD無効性あるいは害を示す科学的根拠があり,行わないよう勧められる.推奨グレードは,エビデンスのレベル・数と結論のばらつき,臨床的有効性の大きさ,臨床上の適用性,害やコストに関するエビデンスなどから総合的に判断される(Minds診療ガイドライン選定部会.医学書院.2007. p. 16 3)より)

表1 推奨クラス分類

クラスI手技・治療が有効・有用であるというエビデンスがあるか,あるいは見解が広く一致している.クラスII手技・治療の有効性・有用性に関するエビデンスあるいは見解が一致していない.

クラスIIaエビデンス・見解から有用・有効である可能性が高い.

クラスIIbエビデンス・見解から有用性・有効性がそれほど確立されていない.

クラスIII手技・治療が有効・有用でなく,ときに有害であるとのエビデンスがあるか,あるいは見解が広く一致している.

表2 エビデンスレベル

レベルA複数のランダム化介入臨床試験,またはメタ解析で実証されたもの.レベルB単一のランダム化介入臨床試験,または大規模なランダム化介入でない臨床試験で実証されたもの.レベルC専門家,および/ または小規模臨床試験(後ろ向き試験および登録研究を含む)で意見が一致したもの.

第1章 慢性冠動脈疾患の診断における

各種検査法の意義

1 運動負荷心電図

【要旨】

運動負荷心電図は慢性冠動脈疾患において,狭心症の診断,心筋梗塞後の心筋虚血の診断,重症度の評価・予後の予測,治療効果の判定などに広く利用される.本法の問題は,診断感度(68%)と特異度(77%)がとくに高いとはいえない点にある.診断基準として,狭心症では0.1 mV以上の水平型ないし下行傾斜型のST下降(安静時ST下降のある場合,付加的な0.2 mV以上の下降),梗塞後心筋虚血では異常Q波誘導のST上昇を伴わない

0.1 mV以上のST下降が妥当である.自覚症状,運動耐

容能,血圧反応は予後の予測に有用である.また,安定狭心症の検出とリスク評価に関する運動負荷心電図検査の適切使用に関しては,症状を有する場合は低および中リスクの患者,無症状では高リスクの患者が適切使用となる.

運動負荷心電図検査の目的のうち,もっとも重要なものは冠動脈疾患の存在診断である.心電図検査は心筋(細胞)の電気活動を評価するものであり,心筋の虚血を反映するとされていることから,運動負荷により心電図に(虚血性)変化がみられるかどうかを評価する.心筋が虚血に陥るかどうか,すなわち冠動脈に機能的狭窄があるかどうかを判定するものであり,冠動脈狭窄の形態的評価である冠動脈造影とは相補的な意義を持つ.本検査は冠動脈疾患の存在診断以外には冠動脈血行再建術後のフォローアップ,冠動脈疾患患者における非心臓手術の術前検査,心臓リハビリテーションや生活習慣病に対する運動処方などにも用いられる.また,欧米では長期の予後予測に関してデュークトレッドミルスコアが使用されている5). 1.1 感度と特異度

運動負荷心電図検査によって冠動脈狭窄を検索する際の感度,特異度はそれぞれ70%,75%前後とされているが6-10),検査対象者による検査前確率(pretest probability)についても念頭におく必要がある6).

検査前確率とは,検査対象中の有病者の割合である.冠動脈疾患の有病率が高い集団,たとえば冠危険因子が複数あり典型的な狭心痛を有する高齢男性では,負荷心電図が陽性なら冠動脈疾患(真陽性[true positive])である確率はきわめて高く,たとえ陰性であっても偽陰性(false negative)の可能性が残る.逆に,一般の若・中年を対象としたスクリーニングテストでは,負荷心電図が陽性であっても正常冠動脈例(偽陽性[false positive])が多く含まれる.臨床医は,負荷心電図の陽性か陰性かの判定とともに,総合的な判断で次の診断ステップを決定しなくてはならない.

1.2 適応と禁忌

冠動脈疾患が疑われる症例での確定診断はもとより,高リスク患者のスクリーニングや,冠動脈血行再建術後あるいは薬物治療中の冠動脈疾患患者のフォローアップ,などが運動負荷心電図の適応になるが,それぞれに関しては各論で詳述する.

本検査の禁忌については,急性心筋梗塞や重症弁膜症など運動負荷が病態を悪化させる場合である(表5)

11a).

不安定狭心症については,近年AHAのガイドラインにおいて同症が疑われる症例でも検査前の評価によってリスクが低いと考えられる場合は適応とする見解が示されている11).WPW症候群や左脚ブロック症例のように二次性ST変化を認める場合には心電図変化のみでは冠動脈疾患の診断は不可能であり,運動負荷心エコー法や運動負荷心筋シンチグラフィなどイメージング検査の併用が有用な場合がある12).

1.3 安全性と事前のチェック項目

運動負荷心電図検査は一般に安全に行われるが13),負荷検査である以上,心筋虚血が誘発される可能性があり,場合によっては心事故につながることを前提として施行しなければならない14).したがって,一定の確率で心筋梗塞,あるいは突然死も招来しうることを検査前に被検者に説明しなければならない.また,同意書に署名をしてもらう必要がある.さらに,緊急事態に備えて検査室には緊急薬品や点滴セット,挿管チューブなどを揃えた救急カートおよび除細動器を常備し,緊急治療室への移動経路についても確認しておかなくてはならない.

検査は十分経験を積んだ医師と検査技師あるいは看護師など複数の医療スタッフのもとに,症状,心電図,心拍数,血圧などを監視しながら施行する.症状出現時の心電図変化を評価するのみならず,無症候性の虚血性心電図変化や不整脈,血圧の変化を見逃さないように細心の注意を払う必要がある.

1.4 プロトコール

運動負荷の方法には,古典的なマスター法,トレッドミル法,エルゴメータ法がある.マスター法にはシングル(1分30秒),ダブル(3分),トリプル(4分30秒)がある.マスター法は手技が比較的簡便であり,専用の負荷機器が必要でないことから,従来広く行われてきた運動負荷法である13).しかし,マスター法では負荷量をコントロールで

きないこと,予後指標として重要な運動耐容能を評価できないこと,負荷中の心電図変化を捉えられないことから,トレッドミル法あるいはエルゴメータ法で行うほうが望ましく,とくに高リスク例ではマスター法は避けるべきである.

トレッドミル法では,歩行速度と傾斜角度の増加方法において標準的なBruce法が広く用いられる(表6)

15).検査

前の問診で日常の運動能が高い被検者では負荷量の少ないステージの時間を短縮してもよい.逆に運動能の低い被検者,狭心痛閾値の低い患者,高齢者では初段階負荷量をさらに細かく分けて段階的に増加させる場合もある.運動中止基準(表7)

16, 17)を参考に症候限界性負荷をかけるの

が原則であり,この際自覚症状の指標としてBorg指数18)が有用である.心電図は四肢の電極の貼付位置を両肩と両側の腸骨付近で代用するMason-Liker 12誘導を装着し,検査中は血圧と併せて連続して心電図が観察されるモニターで監視する19).虚血性変化がみられなかった場合でも目標心拍数[予測最大心拍数(220-年齢/分)の85~90%の心拍数]に達しなかった場合は負荷不十分にて判定不能とする.

エルゴメータ法は,負荷を無段階的に増加させることが可能な点がトレッドミル法との大きな違いであるが,通常は8~12分程度で最大負荷になるように,毎分の負荷増加量を10~20 W前後の間で調整する20).欠点として,不慣れな被検者では大腿四頭筋の疲労のために目標心拍数に達する前に負荷終了になることがあげられる.運動負荷の場合,被検者の中止要請,ST下降を伴う軽度の胸痛,ST下降を伴わない中等度の胸痛,呼吸困難,下肢疲労,全身

疲労の症状および所見がある場合は運動を中止する.表5運動負荷の禁忌

絶対禁忌

1 急性心筋梗塞発症早期,高リスクの不安定狭心症2 コントロール不良の不整脈3 症候性高度大動脈弁狭窄4 急性あるいは重症心不全5 急性肺塞栓または肺梗塞6 急性心筋炎または心膜炎7 解離性大動脈瘤などの重篤な血管病変相対禁忌

1 左冠動脈主幹部の狭窄2 中等度の狭窄性弁膜症3 高度の電解質異常4 重症高血圧5 頻脈性不整脈または徐脈性不整脈6 閉塞性肥大型心筋症などの流出路狭窄7 運動負荷が十分行えない精神的・身体的障害8 高度房室ブロック(Fletcher GF, et al. 2013 11a)より作表)表6 Bruce 法

ステージ(各3 分)速度mile/h(km/h)傾斜(%)予測METs

1 2 3 4 5 6 7 1.7(2.7) 2.5(4.0) 3.4(5.5) 4.2(6.9) 5.0(8.0) 5.5(8.8) 6.0(9.6) 10 12 14 16 18 20 22 4.8 6.8 9.6 13.2 16.6 20.0 ―

(Bruce RA, et al. 1963 15)を参考に作表)

1.5 評価のための指標

1.5.1 ST下降

マスターダブル法では,75%以上の冠動脈狭窄に対し,

0.1 mVの下降が感度77%,特異度83%と報告されてい

る21).わが国においては陽性基準として0.1 mV以上の水平型(horizontal)あるいは下降型(sagging)のST下降をとることがもっとも多い13).トレッドミル法における心筋

虚血の判定基準としてもっとも一般的に用いられるのは,J点から0.06~0.08秒後のST部分の基線(PQ接合部)からの下降度である(表8) 20).0.1 mV以上の下降があり,かつST部分の傾きが水平型(horizontal)あるいは下降型(sagging)の場合に陽性と判定する20).安静時心電図にてST下降が存在する場合は,安静時のSTレベルからさらに

0.2 mVの下降が判定基準として用いられる6, 22).運動中に

上行型(upsloping)のST下降があり運動終了後に徐々に水平型ないし下降型に変わりT波逆転を伴って長く持続するものは偽陽性を示唆する23).

冠動脈疾患では冠動脈狭窄枝が多いほどST下降が高率に出現することが知られている24).予後不良の指標として,

0.2 mV以上のST下降,低運動量でのST下降,血圧の上

昇不良,低運動耐容能などが参考になる21-26).

最近の自動解析装置では運動負荷中の心拍数の変化とST下降の関係からHR-STループやST/HRスロープが解析される.ST下降が有意でもST/HRスロープが小さいと偽陽性の確率が高くなる31).また,HR-STループの回転が反時計方向の場合も偽陽性の確率が高いとされている32).

1.5.2 ST上昇

ST上昇は負荷前のSTレベルからの計測で評価する. aVRおよびV1誘導以外のST上昇は貫壁性の虚血を示唆する可能性が高い.心筋梗塞の既往があって異常Q波のみられる誘導でのST上昇については,梗塞部心筋の虚血以外

表7運動中止基準

自覚症状

被検者の中止要請ST下降を伴う軽度の胸痛ST下降を伴わない中等度の胸痛呼吸困難,下肢疲労,全身疲労 [旧Borg指数17(かなりきつい)相当 18)]他覚所見

ふらつきろうばい運動失調蒼白チアノーゼ嘔気欠伸その他の末梢循環不全症状ST変化

ST下降(水平型,下降型で0.1 mV以上) ST上昇(0.1 mV以上)不整脈

心室頻拍R on T現象連続する心室期外収縮2段脈,3段脈30%以上の心室期外収縮持続する上室頻拍や心房細動の出現2度,3度の房室ブロック脚ブロックの出現血圧反応

過度の血圧上昇(収縮期250 mmHg以上,拡張期120 mmHg以上)血圧の低下(運動中10 mmHg以上の低下,あるいは上昇しない場合)心拍反応

予測最大心拍数の85~90%異常な徐脈その他

心電図モニターや血圧モニターが正常に作動しない(斎藤宗靖. 1993 16), American College of Sports Medicine. 1986 17)より作表)表8運動負荷心電図の虚血判定基準

確定基準

ST下降水平型ないし下降型で0.1 mV以上(J点から0.06~0.08秒後で測定する) ST上昇

0.1 mV以上安静時ST下降がある

水平型ないし下降型でさらに0.2 mV以上のST下降参考所見

前胸部誘導での陰性U波の出現偽陽性を示唆する所見

HR-STループが反時計方向回転運動中の上行型ST下降が運動終了後徐々に水平型・下降型に変わり長く続く場合(late recovery pattern)左室肥大に合併するST変化ST変化の回復が早期に認められる(Myers J, et al. 1993 20)より作表)

に壁運動異常あるいは他部位の虚血の相反性変化などを機序とする可能性も報告されている33-35).

1.5.3 その他

前胸部誘導におけるU波の陰転化は虚血性変化を示唆する36).運動負荷中は基線の揺れがあって評価が困難なため,とくに負荷終了直後の基線の安定した状態での観察が必要である.陰性U波の出現は,感度は高くないが特異度が高く,左前下行枝の中枢側病変を示唆するとされていて37),予後不良の指標となることも報告されている.また,運動負荷でみられる右側胸部誘導の陽性U波は後下壁虚血を反映し,左回旋枝の病変あるいは右冠動脈の病変を示唆するとの報告もある.R波の高さ38, 39)やQ波の深さ40, 41)については冠動脈疾患の診断に有用であるとの報告があるが特異性は低いといわれている.

なお,左脚ブロック42),WPW症候群6),ジギタリス服用例43)におけるST下降は冠動脈疾患の判定基準にならない.一方,右脚ブロックではV5,V6 などの左側前胸部誘導のST下降は参考になるとされている44).

1.6 今後の課題

運動負荷心電図は胸痛を訴える症例に対するもっとも一般的な検査法であるが,最大の問題は診断の感度と特異度が必ずしも高くないことである.0.1 mVのST下降を指標とした冠動脈疾患の診断能は,メタ解析で感度68%,特異度77%(24,074人)である20).わが国の報告24, 45-47)でも感度73%,特異度74%(1,055人)と同等であった.負荷心電図が陰性の高リスク例や,陽性の低リスク例,および安静時心電図にてすでに異常Q波やST変化を有する症例では,その他の情報を加味した判断が必要である. 2 ホルター心電図

【要旨】

ホルター心電図法は患者への負担が少なく,日常生活中の心筋虚血の診断ができる.慢性冠動脈疾患において,本法が役立つ疾患や病態には,冠攣縮性狭心症,労作性狭心症ならびに無症候性心筋虚血がある.ホルター心電図による心筋虚血の診断基準,適応や性能の信頼性に関しての基準はいまだ統一されていないが, ST下降の陽性基準としては,コントロール時の基線に比し,0.1 mV以上の水平または下行傾斜型のST下降を示し,最大ST下降に到達するまで1分を要し,0.1 mV以上のST下降が30~60秒持続する場合が推奨される.虚血回数の計測には,虚血エピソードの間隔が1分以上あいているものを数える.ST上昇の陽性基準は,Q波のない誘導で0.1 mV以上のST上昇が30~60秒以上持続する場合である.ホルター心電図による冠動脈病変の診断感度と特異度はそれぞれ62%および61%である.いずれのST変化においても体位変換に伴う非虚血性ST変化との鑑別が重要である.また,ST下降の評価に影響を及ぼす諸因子により非特異的心電図変化を示す例では,ホルター心電図による心筋虚血の診断精度は低く,心臓核医学検査や冠動脈CTなどが推奨される.

ホルター心電図は携帯型心電計を用いて日常生活時の行動中に長時間連続記録ができ,アナライザにて高速解析する検査である.ホルター心電図は心筋虚血の診断方法として冠動脈造影,核医学検査,運動負荷心電図などとともに使用されるが,他の諸検査法に比し患者の負担が少なく,日常生活中の心筋虚血の診断や病態生理の解明に有用である.しかし,ホルター心電図装置の精度における信頼性や,ホルター心電図による心筋虚血の診断基準,あるいはその適応について推奨できる基準がきわめて少なく,多くの混乱がある.ここでは,日常診療上ホルター心電図が役立つと考えられる慢性冠動脈疾患,病態,適応範囲,ならびにホルター心電図の有用性と問題点に関して記載する.

2.1 特質と技術的側面

携帯型心電図検査のうちのひとつであるホルター心電図

表9運動負荷心電図の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

慢性冠動脈疾患の診断目的I B C1 IVb

の特徴として,心電図を長時間記録できる(24~48時間),被検者の自由度が大きく日常生活中に記録できる,一方で記録終了後に解析するため危険な心電図変化が出現していても緊急対応性はない,通常誘導数が2ないし3チャネルのため情報量に限界がある,などが挙げられる.近年, 12誘導心電図記録型のホルター心電図も使用されるようになった.

携帯型心電図検査には通常のホルター心電図の他,ワイヤレスの1ないし2誘導ホルター,イベント・スイッチ式の体外式あるいは植込み型心電ループレコーダー,携帯型心電計などがあり,これらは不整脈発作や失神発作の診断に有用である.

電極は電気的,機械的に長時間安定なディスポーザブル電極が使用される.記録器は携帯に適するよう小型軽量化され,かつ堅牢で電気的,機械的に長時間安定化が図られている.その記録媒体としてデジタルカード式やICメモリタイプの記録器が使用されている.アナライザも最近の目覚ましいコンピュータの発達によりその解析速度,解析精度が改善されているが,各メーカーによりその時間軸の精度,解析された波形の偽陽性率・偽陰性率,あるいはその再現性にばらつきがある48).

2.2 判定のための留意事項

2.2.1 誘導法の選択,記録時間

冠動脈疾患の診断のためには適切な心電図記録が必要である.日常活動中の安定した心電図記録を得るために,電極,誘導コード,ペースト,誘導法に注意を要する.もっとも虚血性変化を反映しやすい誘導はV5類似誘導であり,とくにCM5誘導は体動の影響が少なく,虚血性変化の検出率がすぐれる49).通常,2誘導法で検査を行い, AHAによる指針では,V1とV5誘導近似の誘導法の組み合わせが推奨されている50).また,異型狭心症におけるST上昇をとらえるためには,上下方向の誘導(II,III,aVF)とV2 あるいはV3誘導近似の誘導法が高い診断率を示す51).心筋虚血の発現率,持続時間,ST変化の程度には日内変動のみならず日差変動が認められるため,24時間記録のみでは日差変動による変化の評価は難しく,心筋虚血検出および治療効果判定には48時間記録が望ましい.

2.2.2 ST変化の判定基準

ホルター心電図で終始持続するST下降の診断的意義は乏しく,一過性のST変化の検出および評価が重要である. ST下降の陽性基準はコントロール時の基線に比し,1)0.1 mV以上の水平または下行傾斜型のST下降を示し,2)最

大ST下降に到達するまでに1分を要し,3)0.1 mV以上のST下降が30~60秒以上持続する,場合である48, 52-54).ST低下の計測はS点またはJ点より0.08秒後の時点で行い,J型のST低下は虚血性ST低下とは判定しない51).虚血回数を数える場合には,各虚血間隔が少なくとも1分以上とする定義が用いられる55).一方,ST上昇の陽性基準はQ波のない誘導で0.1 mV以上のST上昇が30~60秒以上持続する場合である48).安静時心電図が正常で胸痛を認めた症例に対して施行されたホルター心電図,トレッドミル運動負荷心電図,および冠動脈造影の検討によれば,ホルター心電図による冠動脈病変の診断感度と特異度はそれぞれ62%および61%であった.これらはトレッドミル運動負荷心電図の診断感度(67%)と特異度(75%)より低かった56).

2.2.3 ST変化の判定に影響を及ぼす因子

ホルター心電図の虚血性ST変化を評価する際,体位変換に伴う非虚血性ST変化との鑑別が重要である51, 53, 54).あらかじめ仰臥位,側臥位,立位,あるいは過換気時の心電図を記録し,判読の参考にする48).虚血性ST変化は心拍数増加に伴って徐々に起こり,最大変化までに1分以上を要することが多い.ST区間のトレンドでは,虚血発作に一致して楔形の変化がみられる.一方,体位性ST変化は体位の変動を表す基線の動揺とともに,非常に短時間(数拍~数秒)でST変化が完了するのが特徴で,ST区間のトレンドは箱型の変化を示す51).

表10にST下降の評価に影響を及ぼす諸因子を示す57).ジギタリスは盆状ST下降をきたす.抗不整脈薬,抗うつ薬,鎮静薬の一部は再分極の変化によるST-T変化をもた

表10 ホルター心電図による心筋虚血の偽陽性・偽陰性の

原因1 ST部分に及ぼす体位変化2 過換気3 過度の運動を突然始めた際のST変化4 血管調節性あるいはバルサルバ手技で誘発されるST変化5 心室内伝導障害6 診断されていない,あるいは正しく診断されていない左室肥大7 頻脈性不整脈による二次性ST変化8 心房細動・粗動による偽陽性変化9 電解質異常や薬物による二次性ST変化10 誘導部位の不適正11 不正確な較正12 記録の正確性の欠如13  信号処理過程(データの圧縮あるいはフィルタリング)の記録

に伴うST特性の変化(Kadish AH, et al. 2001 57)より) (c) 2001 by the American College of Cardiology and American Heart Association, Inc.

らす.低K血症,過呼吸もST変化の原因となる.左室肥大,心室内伝導障害,早期興奮症候群(WPW症候群など)では再分極異常によるST-T変化があるため心筋虚血に伴うST変化との鑑別が難しい.右脚ブロックでは左側胸部誘導でのST変化の評価は可能である.心房細動,心房粗動,頻脈性不整脈で認められる非特異的ST下降も偽陽性の原因となる.女性では冠動脈病変を認めない例でも水平型ST下降を呈する場合が多い.このように,ST下降の評価に影響を及ぼす諸因子により非特異的心電図変化を示す例では,ホルター心電図による心筋虚血の診断精度は低く,心臓核医学検査や冠動脈CTなどが推奨される.

2.3 慢性冠動脈疾患における意義

慢性冠動脈疾患におけるホルター心電図検査の目的に適した疾患ならびに病態は,冠攣縮性狭心症,冠動脈有意狭窄の判明している労作性狭心症や無症候性心筋虚血例である48, 51, 58, 59).運動負荷心電図と比較してホルター心電図の有用な点は,日常活動における心筋虚血を評価できる点,術前で身体的障害,末梢血管障害,重症肺疾患などのために運動できない症例にリスク評価を行える点などである49).また,12誘導ホルター心電図は心筋虚血,とくに無症候性心筋虚血あるいは一過性の虚血イベントの診断を向上させる可能性がある60).12誘導のST-T変化を解析する

ことで心筋虚血部位の同定が可能となり,とくに後下壁の心筋虚血の検出については,従来の2誘導ホルター心電図より有用であると報告されている61).12誘導ホルター心電図は不整脈の検出と発生部位の同定,ならびに心不全症例に対する心臓再同期療法後のペーシング状況の確認にも有用である60).日本循環器学会およびAHAより提言された,冠動脈疾患,冠攣縮性狭心症に対するホルター心電図検査の適応を示した指針のまとめを表11に示す49, 62, 69).

2.3.1 無症候性冠動脈疾患

無症候性心筋虚血とは,虚血による自覚症状を認めない症例において心筋虚血の客観的証拠を認めるものと定義され63),高齢者64, 65)や糖尿病患者66-69)に多くみられる.無症候性心筋虚血は運動あるいは薬物負荷試験で無症状であるが,一過性ST変化,灌流欠損,可逆性の局所壁運動低下といった心筋虚血所見を示す63).無症候性心筋虚血の診断は,ホルター心電図,運動負荷試験,負荷心筋シンチグラフィなどの所見を統合して行う51).

Cohnは無症候性心筋虚血を3型に分類している(表12) 70).CohnのI型に相当する,見かけ上の健常成人における一過性心筋虚血出現率は運動負荷試験では欧米で1.2 ~ 6%であると報告されている71, 72).一方,健常人を対象

表11 慢性冠動脈疾患の診断におけるホルター心電図の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

自覚症状に基づいて冠攣縮性狭心症を強く疑い,失神や動悸の症状を伴い,その原因を特定できていない場合I C B IVb

冠攣縮性狭心症の疑いがある場合IIa C B IVb

運動ができない血管手術患者の術前評価IIa C B IVa

運動ができない胸痛患者の評価IIa C C1 VI 20 年以上の糖尿病罹患歴があり,動脈硬化の危険因子をもつ無症候性2 型糖尿病および耐糖能異常の場合IIb C B IVa

冠動脈疾患を有するが,非典型的胸痛症候群の場合IIb C C1 VI

運動ができる胸痛患者の初期評価III C C2 VI

無症状患者におけるルーチン検査III C C2 VI (Crawford MH, et al. 1999 49),日本循環器学会. 2013 62), Nakao YM, et al. 2015 69)より作表)

としたホルター心電図記録による虚血性ST下降を示す偽陽性の出現率は2~30%,平均10.3%であり65, 73),見かけ上の健常人のホルター心電図法による一過性無症候性虚血性ST変化を鑑別することはきわめて困難である.Cohn分類II,III型におけるホルター心電図での無症候性虚血出現率は欧米で22~59%,平均35%である74).わが国においてもほぼ同程度であり75, 76),これらの群に対するホルター心電図の有用性はCohnI型に比し高い.さらに,狭心症の発作様式別では,冠トーヌスが関連する狭心症ほどその頻度は増加する48).

糖尿病における無症候性心筋虚血と心血管事故が関連すると報告されている.20年以上の糖尿病罹患歴があり動脈硬化の危険因子をもつ無症候性2型糖尿病および耐糖能異常症例にホルター心電図を行ったところ,中等度以上の虚血性ST-T変化や不整脈を認めた症例では高率に冠動脈疾患と診断され,将来の心血管イベントの累積発生率が有意に高かった69).一方,正常心電図を有する無症候性2型糖尿病患者に対する心筋虚血のルーチンスクリーニング検査はすすめられないとの報告がある.負荷心筋シンチグラフィによるスクリーニングが行われた群と行われなかった群の心事故の発生率はともに低く(4.8年の経過観察期間),両群で有意差を認めなかった77).無症候性症例に対する心筋虚血検出検査の有益性,費用,リスクのバランスについてはいまだ結論が出ていない78).

2.3.2 労作性狭心症

ホルター心電図では,虚血性変化の診断,日常生活における一過性ST変化の頻度,その出現時間帯,ST下降度,心拍数との関連,あるいは,いかなる状況において出現したか,などを知ることが可能である79).また,心筋虚血時に発生する不整脈の把握にも有用である.安定狭心症では,ホルター心電図により20~45%の確率で心筋虚血を検出することが可能で,心筋虚血の存在は将来の冠動脈イベントと関連があると報告されている49).しかし,ホルター心電図の制約上,虚血部位や虚血の重症度判定について評価することは困難である48).冠動脈造影などで狭窄の程度が明らかな症例においては日常生活中の行動と一過性心筋虚血との関連性,あるいは抗狭心症薬の薬効評価を検討

する場合には有用である80).

2.3.3 冠攣縮性狭心症

本疾患は基本的には不安定狭心症で,Braunwaldの重症度分類でクラスII(亜急性安静狭心症)あるいはクラスIII(急性安静狭心症)に相当するため81),その評価は速やかに行われなければならない.多くはその発作出現状況の詳細な病歴聴取により診断は可能であるが,発作時心電図による確定診断にはホルター心電図が有用である48).冠攣縮性狭心症で胸痛を伴うST変化が確認されるのは20~ 30%程度であり,無症候性冠攣縮が多く存在する62).また,発作時には電気的交互脈や,心室頻拍,心室細動などの致死性不整脈が出現することがある.自覚症状や病歴などから本症が疑われる場合には,V5類似誘導とともに右冠動脈の攣縮による心電図変化を反映しやすい心臓の下方軸の起電力を表すII,III,aVFのいずれかの類似誘導を組み合わせて記録するのが望ましい51).また,可能ならば2チャンネルよりもマルチチャンネルあるいは12誘導ホルター心電図を記録する.さらに24時間よりも48時間の記録のほうが発作時心電図を確認できる可能性が高くなる62).

ホルター心電図は診断後の治療評価にも用いられる.本疾患における一過性心筋虚血のほとんどは深夜から早朝にかけて発現し,その心電図変化をとらえるにはホルター心電図がもっとも有力な方法であり,ホルター心電図適応の最たる疾患と考えられる.また,発作出現の活動期においては,入院後,抗狭心症薬の治療効果判定のために月2回以上ホルター心電図を記録しなければならないこともしばしばあるが,保険診療上のホルター心電図記録は現在月1回しか認められていないという制約があることを考慮する48).

2.4 今後の課題

現在使用されている患者携帯用心電計には長時間連続記録のホルター心電図がもっとも使用されており,記録方法としてデジタルカード式やメモリ内蔵式が用いられている.これらの装置は自動的に長時間連続記録する方式であり,冠動脈疾患におけるホルター心電図の役割として一過性ST変化の評価の他に,時間生物学的見地による急性心筋梗塞,狭心症,心臓死の好発時間帯の検討82),また,心拍変動解析による自律神経活動の評価と予後推定などでの有用性が明らかにされた83-85).12誘導心電図記録型のホルター心電図により冠動脈疾患の診断精度が向上することが期待される.

表12 無症候性心筋虚血の分類(Cohn 分類)

I型心筋虚血が存在するが,まったく無症状のものII型心筋梗塞後で胸痛を伴わない心筋虚血発作がみられるものIII型明らかな狭心症発作とともに無症状の心筋虚血発作がみられるもの(Cohn PF. 1985 70)より作表)

一方,頻度の少ない発作をとらえるため数日間携帯することを考慮したイベント・スイッチ方式の装置や,緊急対応型として心電図の電送方式による装置も使用されている.今後,それぞれの心臓発作の状況や目的に応じた携帯型心電計の使い分けが必要であり,医療効率の面からの検討も重要である.

3 加算平均心電図(SAE),T波オルタ ナンス(TWA)検査,体表面電位図, 心磁図

【要旨】

冠動脈疾患患者の慢性期の管理において重要なのは,致死性不整脈あるいはそれに起因する心臓突然死を事前に察知し,未然に防ぐことにある.心臓突然死の可能性が高いと判断されれば,植込み型除細動器(ICD)などを用いて対応することになる.心機能異常を反映するLVEFが予知指標のゴールドスタンダードとされている.しかし,脱分極異常を反映する(SAEで検出される)心室遅延電位(LP)や再分極異常を反映するTWAなどの指標も有用であることが示されている.体表面上の電位分布の心周期に伴う変化を詳細に解析する検査法として体表面電位図があり,これは心筋虚血や梗塞の部位・程度の診断,心室不整脈の発生しやすさの診断に有用である.また,心臓が発している磁場を計測することで得られる体表面マッピングとして心磁図があり,心筋梗塞の部位・程度の診断に活用できる.

3.1 SAE

SAEとは,通常の体表心電図では記録できないような微小レベルの心電信号を加算平均することで検出する検査法

であり,QRS波終末部の遅延電位である心室LPを検出するのに用いられる86).心室LPはQRS波の一部であるため「脱分極(伝導)異常」を反映し,致死性不整脈あるいはそれに起因する心臓突然死の予知指標として活用されている87, 88).簡易な検査法であり,わが国では循環器の専門病院に広く普及している.

3.1.1 特質と技術的側面

心腔内からしか記録することのできない微小な電位でも,SAEを用いると体表から記録することができる.SAEでは,複数の心電波形を加算平均しノイズ処理することでそれを可能にする.心室でLPが記録されると,持続性心室不整脈が発現しやすい状態と判断される.SAE検査は,平成24(2012)年度の診療報酬改定で,致死性不整脈の予知における保険収載技術として承認された.

心室LPを検出するには,まずSAEを用いてX,Y,Z誘導の心電図を90~150心拍以上記録し,加算平均する.次に加算平均された心電図をフィルタリングし,3つの誘導の心電図を合成して,空間(ベクトル)マグニチュード心電図を作成する.そうすると,目的とするQRS波終末部の微小電位を検出することができる.近年,ホルター心電図波形を加算平均して解析することも可能となっている.心室LPの判定は,3つのパラメータ,すなわち,1)フィルタ処理されたQRS幅(fQRS),2)QRS終末部40ミリ秒において記録された電位の2乗の平均値の平方根(RMS 40), 3)QRS終末部で40μV以下の低電位の持続時間(LAS 40)を測定して行われる.機種によって陽性基準は異なるが,フクダ電子社製の機種であれば,1)fQRS>135ミリ秒, 2)RMS 40<15 μV,3)LAS 40>39ミリ秒の3項目うち,2項目以上を満たす場合を陽性とする(表13).

判定する際に脚ブロック例を除外することに留意する.右脚または左脚ブロックがあると必然的にfQRSは延長し,多くはLAS 40の延長も伴うため,陽性となってしまう.頻

表13 SAE による心室LP のパラメータと判定基準

パラメータ定義意味陽性基準fQRS(ミリ秒)フィルタ処理されたQRS幅心室脱分極電位全体の時間>135 ミリ秒RMS40(μV) QRS終末部40ミリ秒において記録された電位の2乗の平均値の平方根心室脱分極電位終末部の低電位の程度<15 μV LAS40(ミリ秒) QRS終末部で40μV以下の低電位の持続時間心室脱分極電位終末部の低電位の持続時間>39 ミリ秒3つのパラメータのうち2つ以上の基準を満たした場合を心室LP陽性と判定する.

脈性心房細動例や頻発性期外収縮例においても,QRS波の同定が難しく加算に時間がかかってしまうなどして,信頼性の高いデータを得られないことが多い.

3.1.2 慢性冠動脈心疾患の診断における意義

持続性不整脈のメカニズムはリエントリーである.心筋梗塞後患者では時として経過中にリエントリーをメカニズムとする不整脈(とくに持続性心室頻拍)をきたし,これが致命的になることがある.リエントリーが成立するには一方向性ブロックと伝導遅延の存在が必要である.一方向性ブロックは結果として形成されるものであるため確認することはできないが,伝導遅延の存在は心室LPの有無で確認することができる.このように,心室LPは危険な持続性心室頻拍や心臓突然死の予知に用いられている.心室LPの予知指標としての有用性は,基礎心疾患別では心筋梗塞後でもっとも確立している89-93).しかし,冠動脈患者の心臓突然死(主として心室細動)の予知において,有用性を否定する臨床研究結果が出されたこともあり94),以前ほどの信頼性はないのが現状である.

3.1.3 今後の課題

2000年頃までは,心筋梗塞後患者の持続性心室頻拍の予知に心室LPは頻用された.しかし,近年では,より有用な指標があることわかり,単独で活用されることは少なく,おもに他の非侵襲的指標との併用で用いられることが多くなっている93).

3.2 TWA検査

TWAとは,形の異なるT波が1拍ごとに交互(ABABAB ...)に出現する現象である.このTWAを微小レベルで非侵襲的に検出するのがT波オルタナンス検査である95). TWAは心室の「再分極異常」を反映し,致死性不整脈あるいはそれに起因する心臓突然死の予知指標として活用されている.簡易な検査法であるが,運動負荷法を必要とし,使用する電極がやや高価なこともあって,おもに不整脈の専門病院で使用されている.

3.2.1 特質と技術的側面

心室細動が発現する直前にはTWAを認めることが多い.心室細動を呈する患者では安定期にも微小なTWAを呈しているという仮説に基づいて考案された検査法である.運動負荷中に記録した心電図をスペクトル解析することで測定されるマイクロボルトTWA(M-TWA)で,多くのエビデンスが出されている87, 88).運動負荷を要するM-TWA検査は,平成24年度の診療報酬改正で,致死性不整脈の予知における保険収載技術として承認された.

TWAの出現には心拍数閾値があるため,測定時にはエルゴメータやトレッドミルによる運動負荷で心拍数をある一定の値(110~120拍/分くらい)まで上昇させる必要がある.ペーシングを用いて行うこともあるが,この場合は心房ペーシングでのみ可能となる.M-TWAの陽性基準は, X,Y,Z誘導あるいは隣り合う胸部誘導においてオルタナンス電圧(交互電位: TWAの程度を反映するパラメータ)が1.9 μV以上で,かつオルタナンス比(交互比: 交互電位とノイズとの比でデータの信憑性を表すパラメータ)が3.0超あり,これが心拍数110拍/分以下で出現し,1分以上持続した場合である.それらを満たさなければ陰性,判定できなければ判定不能となる.(表14)

持続性心房細動例や期外収縮頻発例では,交互性の判定が困難になるため解析できない.また,TWAの出現には心拍数閾値があるため,運動負荷法で心拍数をやや上昇させた状態で測定が行われるが,高度徐脈例やβ遮断薬服用例では目標値まで心拍数を増加できず,判定不能となる.

3.2.2 慢性冠動脈心疾患の診断における意義

M-TWAは,心筋梗塞,虚血性心筋症などの心疾患を有する患者において多くのエビデンスを出している96-99).心筋梗塞後の患者においては,心機能の程度にかかわらず,心臓突然死の予知に有用であることが示されている96).低心機能患者に限定した大規模臨床試験の結果がいくつか出されているが100, 101),いずれもM-TWAが致死性心室不

表14 運動負荷法を用いたM-TWA のパラメータと判定基準

パラメータ定義意味陽性基準オルタナンス電圧(μV)至適心拍数における加算平均されたT波の交互電位高心室再分極における交互電位の程度>1.9 μVオルタナンス比至適心拍数における交互電位とノイズ電位との比心室再分極における交互電位の信憑性>3.0 2つのパラメータの両方の基準を満たした場合をTWA陽性と判定する.

整脈というよりは,総死亡あるいは心臓死の予知に有用であることを示している.最近では,心筋梗塞や虚血性心筋症においてホルター心電図で測定したTWAの有用性を示す報告も出されている.TWAの予知指標としての有用性について,関連する国際学会がTWAの解釈および測定に関するガイドラインを発行している102).

3.2.3 今後の課題

近年,ホルター心電図の波形からmodified moving average (MMA)法とよばれる手法を用いて,簡易にタイムドメイン解析で24時間連続的にTWAを検出する測定法(MMA- TWA),あるいはM-TWAと同様にスペクトル/フリークエンシー(frequency domain: FD)解析で24時間連続的にTWAを検出する測定法(FD-TWA)もあり,すでに臨床で活用されている.しかし,それらの有用性については十分なエビデンスは出されておらず,今後の課題といえる.

3.3 体表面電位図

体表面電位図は,胸壁上で心臓を囲むようにして多数の誘導点を設け,電位情報を地図状に表現する検査法である.山田らによって開発された87誘導点法による装置が現在の基準的なシステムとなっている103).心筋虚血や梗塞の部位・程度の診断,心室不整脈の発生しやすさの診断に用いられる.

3.3.1 特質と技術的側面

体表面電位図法は前胸部および背部の体表面上で得られる心電情報を収集できる.誘導部位直下の心起電力を強く反映する多数の単極誘導心電図から構成されるため,心臓の各部位における心起電力の評価ができる.これが,心起電力を固定したベクトル心電図,誘導部位が少なく双極誘導も混在する標準12誘導心電図との違いである.保険適用となっている検査法である.

わが国の基準システムともなっているフクダ電子社製の装置では,87誘導を13列(A ~M)の電極シートを用いて胸壁を一周するように前胸部で密,背部で粗に配置し, Wilsonの中心電極を不関電極とした電位を記録する.A, E,I列はそれぞれ右腋窩中線,胸骨正中線,左腋窩中線上に配置し,A列とE列を4等分するようにB,C,D列を置く.同様に,E列とI列を4等分するようにF,G,H列を置く.J列は,I列とJ列の間隔がH列とI列の間隔と等しくなるように配置する.同様にM列は,M列とA列の間隔がA列とB列の間隔と等しくなるように配置する.行に関しては,6行と4行が胸骨正中線上で,それぞれ第2肋間と第5肋間の高さとなるように決定し,5行を6行と4行の中間

の高さに置く.各行間の間隔が等しくなるように7,3,2, 1行を決定する.両腋窩部のA,I列には,6,7行はない.

体表面電位図の記録には,このように特殊な電極シートを用いて記録しなければならず,新機種の開発を行っていないこともあって,供給が徐々にできなくなっている.

3.3.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

体表面電位図は心筋梗塞や心筋虚血の部位および大きさを詳細に診断することができる.全波形を表示することが可能であるが,診断用途に応じて等電位図(isopotential map),等積分値図(isointegral map),等時線図(isochrone map)といったデータ表示法があり,目的に応じて使い分けられる.等電位図は,従来もっとも頻繁に用いられてきた表示法である.この表示法を用いれば,標準12誘導心電図では診断が不可能な心筋梗塞も診断可能となる104, 105).また,T波やST部分の電位図を用いれば虚血の部位診断を高めることができる106, 107).等積分値図は梗塞巣の定量診断の精度に役立つ108, 109).さらに,ST-T等積分値図を作成すれば心筋虚血部位の推定が可能となる110).また,重症心室不整脈の発生しやすさの評価に用いることができる111).等時線図は運動負荷後の虚血領域の診断に用いることができる112).

3.3.3 今後の課題

体表面電位図は保険適用が認められているものの,現在では使用する施設が少なくなっている.その理由は,記録や解析が煩雑で,新機種の開発が行われていないためメンテナンスも難しくなっていることに加えて,心エコー法や,心臓MRI,心臓核医学検査など,直接的に心臓の形態や機能を評価しうる検査法が診断において主流になったことが大きい.

3.4 心磁図

心臓では心筋興奮による活動電流によって磁場が発生する.心臓の磁場を体の外部から計測する装置を心磁計とよぶが,これによって記録された心磁情報が心磁図である113).体表面マッピングの手法の1つであり,心筋梗塞の部位や程度を詳細に診断できる.

3.4.1 特質と技術的側面

磁場計測で得られる心磁図は,心臓の電流が作る磁場を直接計測するため,電位計測で得られる心電図(電位図)に比べて,P波,QRS波,ST部分などの情報の歪みがな

く,感度が高いという特徴を有する.そのため,センサー直下の心筋電流を反映する情報を取り出すことで,電流源の推定が容易となる.また,体表面電極を必要としないため,信号の直流成分のフィルタを除去する必要がなく,ST部分の絶対値としての偏位も評価できる.2003年に保険適用となった.

心磁計は,超伝導体を用いたSQUID(superconducting quantum interference device)と呼ばれる特殊な磁気センサーを用いて,心臓の活動に伴って体表面に現れてくる微小な磁場を測定する.これによって表示された心磁図は,心エコー法や心臓核医学検査と同じように心臓の形態を画像で表示可能である.また,技術の進歩により,日立ハイテクノロジーズ社製の装置では三次元表示することも可能となっている.心臓全体を一度に計測できるマルチチャネル化が進み,センサー間の空間的位置精度や再現性の問題が解決され,無侵襲な上に着衣のまま非接触計測が可能となっている.

3.4.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

心磁図には時間波形図,磁界(分布)図,電流アロー図,電流積分図法,カレントレシオ法などの表示法がある.時間波形図は磁界強度を心電図と同様に波形として表示するものであり,ST部分の偏位(虚血性変化)を正確に評価できる114).心磁図を加算平均し微小な信号を検出することで,心室頻拍の基質を調べることもできる115).磁界(分布)図は各時相の等磁界を結んだもので,右ねじの法則を用いれば起電力の推定が可能で,通常の体表面心電図では診断困難な梗塞巣や心筋虚血の存在を評価することができる116).電流アロー図は隣接する2点間の磁界勾配(空間差分)により各点の電流をベクトル矢として表示する方法で,期外収縮の起源の推定に有用である117).また,持続性不整脈の興奮旋回を矢印で表示することができる.電流積分図法は安静時心磁図において,脱分極過程(QRS部分)と再分極過程(JT部分)のそれぞれの電流量総和(それぞれQRSi,JTiという)を求める方法で,安静時の心室再分極異常をとらえることができる118).カレントレシオ法は軽度の運動負荷前後の心磁図QRS波での電流量変化を表示する方法で,虚血性変化の診断に有用である119).

3.4.3 今後の課題

心磁図(心磁計)は,非侵襲的に着衣のまま短時間に計測でき,情報量も多いという特徴がある.しかし,検査法としては普及していない.その理由は,共通の測定法,解析法が定められておらず,また装置そのものが高価であるからであろう.実際,わが国でも数施設でしか使用されていない.

4 安静時心エコー法

【要旨】

心エコー法は非侵襲的にくり返し実施できるという特徴があり,症状の有無を問わずさまざまな状態の患者に実施可能である.また診断のみならず予後や合併症の評価,局所壁運動異常,左室収縮能/拡張能についての情報を得ることができる.安静時心エコー法は冠動脈疾患が疑われる患者の初回評価として行われるべきであるが,以降は漫然と繰り返すのではなく,症状,検査結果の変化に応じて実施されることが望まれる.

4.1 慢性冠動脈疾患の診断における意義

安静時心エコー法は,慢性冠動脈疾患患者で,高血圧や弁膜症をもつ人ではとくに治療や予後についての情報を与える2, 48).合併する他の疾患の診断にも有用である.さらに,簡便で比較的容易に繰り返し実施できるのがこの方法の利点である.

慢性冠動脈疾患において,安静時心エコー法により検出された心拡大や心機能低下が予後と関連することが報告されている120, 121).罹患冠動脈数よりもLVEFの低下のほうが予後予測において重要であるとされている122).LVEFなどの全体的な心収縮能,局所壁運動異常,拡張機能,左室充満能,肺高血圧の有無などの評価により治療方針が決

表15 慢性冠動脈疾患の診断におけるSAE,TWA,体表

面電位図,心磁図の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

SAE IIb C B IVa

TWA IIb C B IVa

体表面電位図IIb C C1 IVb

心磁図IIb C C1 IVb

定される123).

心エコー図から複数の冠動脈支配領域における局所壁運動異常が明らかで虚血範囲の広範な冠動脈疾患が示唆される場合には,冠動脈コンピュータ断層血管造影(CTA)や冠動脈造影などの診断的血管造影を迅速に行う根拠となる124).

肥満患者や肺疾患のある患者,胸部手術後や胸郭に変形のある患者では左室内膜の描出が不良となることがしばしば認められる.超音波造影剤を用いることによって内膜の描出が改善されるが,わが国では保険適用外である125).

4.2 他の検査法との比較

核医学検査はより正確にLVEFを測定できるが,弁疾患や心膜の情報は得られないうえ,放射線被曝の問題がある.心臓MRIはどの施設でも実施できるものではないが,心機能をより正確に計測することができ,心筋や弁の構造についての情報を得ることができる.また,心臓MRIは,遅延造影法によって生存心筋についての評価もでき,心臓CTよりも正確に心機能や心臓の構造を評価することができる.CTの放射線被曝の問題は年々少なくなっているが,事前確率の低い患者や若年の患者ではCTや核医学検査は行いにくい125).またベッドサイドで簡単にできる検査法である点においても心エコー法はすぐれる. 4.3 適応

上述のように安静時心エコー図から得られる情報は多い.冠動脈疾患を疑う患者の初回検査として,安静時心エコー法による評価を行うべきである126).一方,簡便で非侵襲的であるがゆえに,不必要な症例においても心エコー法が実施されることが多く,スタッフに負担を生じ,ひいては必要な患者に心エコー法を実施できないこともある.近年においては,適切な心エコー法の実施適応についても提唱されている127).安静時心エコー法の適切な使用の指針は,プライマリケアのみではなく,専門施設にもあてはまるとされている128).初回あるいはフォローアップ中に,胸痛,息切れなどの症状や,X線検査,心電図,採血などの検査結果が心疾患や構造的疾患を疑わせる場合には,安静時心エコー法の実施は適切と考えられている125).一方,既知の冠動脈疾患を有している患者のフォローにおいて,症状や徴候がなく,状態や臨床所見に変化のない場合には,ルーチンに心機能を評価するのは不適切と考えられている125).逆に,急な胸痛や血行動態が不安定化した際に心エコー法による評価は適切である125).

わが国においても安静時心エコー法を漫然と実施するのではなく,適応を考えて実施するために,欧米のガイドラインに準じて指針を提案する(表16)

125-127).

表16 安静時心エコー法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈疾患が疑われる患者に対する初回検査としての局所壁運動異常の検索,LVEF 測定によるリスク層別化,左室拡張能の評価※表56 も参照I B B IVa異常Q 波,心不全症状,重篤な心室不整脈または診断されていない心雑音を有する冠動脈疾患患者におけるドプラ法を含めた左室収縮能,拡張能,心筋/心膜異常の評価※表56 も参照I B B IVaフォローアップ中に心不全症状が新たに出現した/増悪した場合や,病歴や心電図から心筋梗塞を生じたことが疑われる場合のLVEF や局所壁運動の評価I C B IVa

高血圧や糖尿病患者で,心電図異常を示す場合の心臓の構造/機能評価IIb C C1 IVa正常心電図で心筋梗塞の既往がなく,心不全症状や重篤な心室不整脈を有さず,心疾患を示唆する症状がない患者におけるルーチンの心機能評価※表56 も参照III C C2 VI臨床症状が変化しないか,治療の変更が予定されない,または心血管イベントの生じるリスクの低い患者における繰り返しの心機能評価※表56 も参照III C C2 VI

4.4 得られる情報

4.4.1 左室収縮能

アメリカ心エコー図学会のガイドラインでは,左室を16 ~18分割して局所壁運動を評価する方法が提示されている(図1)

129-131).基部と左室中部においては,右室自由壁と心室中隔の前壁接合部から反時計回りに,前壁中隔,下壁中隔,下壁,下側壁,前側壁,前壁と名付けられる.わが国では従来下壁中隔を「中隔」,下側壁を「後壁」,前側壁を「側壁」と呼称してきた132).一般には,いまだ旧呼称が使われている場面も多いため,表17に新旧の呼称の対比を示す.心尖部を基部,左室中部と同様に6つにわけると18分画,中隔,下壁,側壁,前壁の4 つに分けた場合を16分画,4 つに加えて心尖部の心内腔ではない心筋部分(apical cap)を加えたものが17分画となる.ルーチン検査では16分割法が推奨される.心筋灌流を評価する場合には他の画像手法との対比も考慮して17分割法が推奨される.

壁運動は,1)正常もしくは過収縮,2)低収縮(壁厚増加の低下),3)無収縮(壁厚増加を認めないか無視できる

もの,例として瘢痕),4)奇異性運動(収縮期の壁厚減少や伸展運動)の4段階評価が一般的である.壁運動を評価する場合には,各区画を複数の断面で評価しなくてはならない.

一般的には二次元エコー図を用いて四腔像,二腔像を用いた修正Simpson法による左室容積やLVEFの計測が推奨されている.

図1左室分画モデル模式図右室自由壁と心室中隔の前壁接合部から反時計回りに,基部と心室中部は前壁中隔,下壁中隔,下壁,下側壁,前側壁,前壁と名付けられる. 130)* (Voigt JU, et al. 2015 129) より) Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the ESC are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Japanese Circulation Society is solely responsible for the translation in this publication/reprint. *各分画の日本語の呼称については,日本心エコー図学会ガイドライン作成委員会の和訳131)に従った.表17を参照.

1

7 13

15 14 16

10 4

8 12

9 11

2 6

3 5 1

4

2 6

3 5

1

7 13

17 15

14 16

10 4

8 12

9 11

2 6

3 5 1

7 13

16 15

14 18

17 10

4

8 12

9 11

2 6

3 5

全モデル1. 基部前壁2. 基部前壁中隔3. 基部下壁中隔4. 基部下壁5. 基部下側壁6. 基部前側壁7. 乳頭筋位前壁8. 乳頭筋位前壁中隔9. 乳頭筋位下壁中隔10. 乳頭筋位下壁11. 乳頭筋位下側壁12. 乳頭筋位前側壁18 分画モデルのみ

13. 心尖部前壁14. 心尖部前壁中隔15. 心尖部下壁中隔16. 心尖部下壁17. 心尖部下側壁18. 心尖部前側壁

あるいは,各壁はよく以下のように分類される: 3., 9., 15(18分画).: 中隔;   5., 11., 17(18分画).: 後壁;   6., 12., 18 (18分画).: 側壁

16, 17分画モデル13. 心尖部前壁14. 心尖部中隔15. 心尖部下壁16. 心尖部側壁17 分画モデルのみ

17 心尖部

表17 左室分画の呼称番号*英語 130)日本語旧呼称(英語) 132)旧呼称(日本語)

1 Anterior 前壁 Anterior 前壁

2 Anteroseptal 前壁中隔 Anteroseptal 前壁中隔

3 Inferoseptal 下壁中隔 Septal 中隔

4 Inferior 下壁 Inferior 下壁

5 Inferolateral 下側壁 Posterior 後壁

6 Anterolateral 前側壁 Lateral 側壁

*図1の基部の番号に一致

4.4.2 左室拡張能

心臓拡張機能は左室収縮能とは独立して予後を規定するということが知られている.僧帽弁通過血流のE波,E波減速時間(E-DcT),A波,組織ドプラ法を用いたe’波(中隔側と側壁側を平均)とそれから求められたE/e’,体表面積で補正した左房容積,三尖弁逆流血流速度を拡張能評価のために標準的に計測することが推奨される(図2) 133, 134).

4.4.3 冠動脈血流の直接描出(ドプラ心エコー法)

冠動脈血流,とくに左前下行枝遠位部血流速波形の記録が,経胸壁ドプラ法で可能である135).侵襲も少なく有用な方法であるが,すべての施設で可能というわけではない.

4.4.4 心筋バイアビリティ

心筋バイアビリティの診断には負荷心エコー法や心臓MRI,心筋単光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)やフルオロデオキシグルコース-ポジトロン(陽電子)放出型断層撮影(FDG-PET)などの検査が有用である.しかし,安静時心エコー法においても心筋が菲薄化し,輝度が上昇している場合にはバイアビリティに乏しいことが示唆される.

4.4.5 僧帽弁逆流

心機能が低下し左室拡大を生じると,僧帽弁テザリングが生じ機能性・虚血性僧帽弁逆流が生じる.弁尖収縮期閉鎖位置が正常よりも心尖方向へ変位(テンティング)していると,逆流の原因は機能性・虚血性であると診断できる.機能性・虚血性僧帽弁逆流は少量であっても予後が悪化する136).心不全増悪時の僧帽弁逆流が治療によって改善されることが知られており,状態が安定してからの再評価が必要である137).

4.4.6 左室壁在血栓

左室壁在血栓も心エコー法により検出される.壁運動の低下した部位に好発する.疑わしければ通常の断面とは異なる像を描出することも必要である.

4.5 今後の課題

超音波造影剤を用いた心筋灌流評価により核医学検査と同等の結果が得られることが報告されてきたが,わが国においてはその使用に制限があるため,広く用いられてはいない138). 5 負荷心エコー法

【要旨】

負荷心エコー法に用いられる負荷には,運動負荷と薬物負荷がある.薬物負荷には血管拡張薬とドブタミンが用いられるが,壁運動の観察による虚血診断能はドブタミンのほうが高い.冠動脈疾患における負荷心エコー法の適応は,冠動脈狭窄の存在診断,重症度(虚血の広がり)評価,予後予測,安静時壁運動異常部位のバイアビリティ評価である.負荷による壁運動異常の出現領域により冠動脈病変の部位が診断できる.その検出感度は高度狭窄病変を有する例や多枝病変例で高い.本法はトレッドミル負荷心電図検査よりも心筋虚血検出に関する診断能が高い.ドブタミンを用いると,低用量ドブタミン負荷で心筋バイアビリティの診断ができ,高用量ドブタミン負荷で心筋虚血の検出ができる.負荷心エコー法で陽性の症例は予後が不良である.

加えた負荷に対して反応しうる機能の程度を予備能といい,予備能を調べるために負荷をかける検査法を負荷試験と呼ぶ.冠動脈疾患において,狭窄部位よりも末梢の冠血流予備能(CFR)が低下しており,負荷により生じた虚血のため壁運動異常が誘発される.慢性冠動脈疾患診療における負荷試験は冠動脈狭窄の診断と心予備能評価目的で施行される場合が多い.この際,評価手段として心エコー法を用いるものを負荷心エコー法と呼ぶ.負荷心エコー法は心筋の局所壁運動異常の評価だけでなく,心機能全般の変化も評価できることが特徴である.

5.1 特質と技術的側面

負荷心エコー法はおもに断層法,ドプラ法を用いて心血行動態変化を非侵襲的に繰り返し評価できる点が特徴である.運動負荷時には心拍数や呼吸数が増加し,画像が安定しないため,安静時と比べると壁運動評価は困難となる.このような限界を克服するため,心内膜面の自動トレース法を用いた壁運動の定量的評価法,あるいはデジタル処理により各負荷時相の壁運動を同時に比較評価できる分割画面表示法などが導入されてきた.定量的評価法は信頼性の面で問題が残されており,多くの施設では検者の視覚評価に頼ったデジタル分割画面の壁運動評価法を用いている.

図2左室拡張機能,左室充満圧の推定アルゴリズムA. LVEFが正常な患者における左室拡張機能障害の診断アルゴリズムB. LVEFが低下した患者,ならびに心筋に異常を有するLVEFが正常な患者(臨床背景および他の二次元データで検討)における左室充満圧の推定および左室拡張機能の重症度判定アルゴリズム(Nagueh SF, et al. 2016 133)より) *2 Copyright (2016) by the American Society of Echocardiography, with permission from Elsevier. *2 :日本心エコー図学会ガイドライン作成委員会の和訳134) を参考にした.

A

B LVEFが正常な患者

僧帽弁流入

1. 平均E/e’>14 2. 中隔e’ 速度<7 cm/ 秒または側壁e’ 速度<10 cm/ 秒3. 三尖弁逆流の速度>2.8 m/ 秒4. 左房容積係数>34 mL/m2

1. 平均E/e’ 比>14 2. 三尖弁逆流の速度>2.8 m/ 秒3. LA 容積係数>34 mL/m2

左房圧は正常グレードIの拡張機能障害

症状がある時

冠動脈疾患を検討,または拡張期負荷試験を行う

(*1:1 つのパラメータしか得られない場合は左房上の評価不能.LVEF 低下例においては,肺静脈S/D 比<1 を左房圧上昇とみなしうる)左房圧は上昇

グレードIIの拡張機能障害左房圧は上昇

グレードIIIの拡張機能障害

左房圧および拡張機能障害の重症度評価不能*1

E/A 比≦0.8 かつE>50 cm/ 秒

またはE/A 比>0.8 かつ<2 3 つの基準を評価する*1

2 つの基準しか評価できない場合2 つ陰性2 つ陽性1 つ陽性かつ1 つ陰性

3 つのうち2 つまたは3 つ全部が陰性3 つのうち2 つまたは3 つ全部が陽性

E/A 比≦0.8 かつE≦50 cm/ 秒E/A 比≧2

陽性<50%陽性>50%陽性 50%

拡張機能正常拡張機能障害不確定(結論出せず)

心内膜面の描出能は近年超音波診断装置の進歩とともに,大きく改善された.

組織ドプラ法も壁運動異常の評価法として負荷心エコー法に用いられる139).しかし,組織ドプラ法では心全体の運動や隣接する健常心筋による牽引などの影響を除外しえず,運動速度が超音波ビームと関心領域の角度に依存するなどの限界がある.このような組織ドプラ法の欠点を克服する新手法として二次元,三次元スペックルトラッキング法によるストレインイメージングが導入され,虚血領域の検出や心筋バイアビリティの評価手段として使用されている140, 141).慢性冠動脈疾患を対象とする負荷心エコー法での負荷手段を表18に示す142-145).動的運動負荷法は生理的であるが,トレッドミルを用いた場合,運動負荷中の記録は困難であり,負荷終了直後の比較的短時間に画像収集を行う必要があるが,呼吸数の増加のため,良好な画像記録が困難となる場合が多い.一方,臥位または半座位の自転車エルゴメータ負荷は,負荷中も画像収集が可能であり,負荷のどの時点から壁運動異常が出現したかを評価できる.また薬物負荷は記録体位が一定のため,各段階での画像記録が比較的容易という利点を有する.負荷薬剤としては,虚血診断能およびバイアビリティ評価の点でドブタミンが好んで用いられている.

5.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

5.2.1 目的

慢性冠動脈疾患における負荷心エコー法の主たる目的は,虚血を惹起する有意冠動脈狭窄の存在およびその重症度評価である.その他,予後予測や再灌流療法後の心筋バイアビリティ評価146)にも用いられる.すなわち,安静時に存在する心機能異常が経皮的冠動脈インターベンション(PCI)により回復しうるかどうかの判定にも負荷心エコー法は利用される147, 148). 5.2.2 利点と欠点

慢性冠動脈疾患において,負荷試験は心筋虚血を誘発してその存在と広がりを診断する目的で行われる.通常,評価手段としては負荷心電図が用いられる.しかし,安静時からST-T波形異常,脚ブロック,左室肥大などのある症例では,心電図による虚血評価の妥当性が問題となる.負荷心エコー法では虚血による壁運動異常の存在と程度,およびその広がりが直接観察できるため,負荷心電図法に比べ心筋虚血診断の感度および特異度は高い.

心筋虚血の代表的な画像診断法として心臓核医学検査がある.負荷核医学検査に対する負荷心エコー法の利点としては,高価な装置や大がかりな設備を必要としない,取り扱いに難がある放射性医薬品を必要としないことより,簡便かつ廉価に検査が行える点にある.一方,欠点として,良好な画像記録が困難な症例がある一定数存在すること,検査に際して術者の技量が大きく関与することが挙げられる.これらが施設間における本法の感度,特異度の大きなばらつきを生む最大の原因と考えられる.

5.2.3 得られる結果とその意義

a. 冠動脈狭窄の診断

負荷により生じた壁運動異常とその広がりから心筋虚血の部位が診断できる.検出感度は多枝病変患者のほうが1枝病変患者より高く,70%以上の狭窄を有する患者のほうが70%未満の病変を有する患者より高い149, 150).また,安静時局所壁運動異常を有する患者のほうが,検出感度が高くなる151).負荷心エコー法により誘発可能な心筋虚血の存在,分布,程度は心臓カテーテル法の適応を決める上で有用な情報を提供する.検査成績が陰性であれば将来の心事故の発生リスクが低い.一方,経胸壁ドプラ心エコー法を用いて冠血流速予備能(CFVR)を評価することにより,冠血流速度評価部位より末梢の冠動脈狭窄を検出する手法が導入された152).本法の問題点としては,全例で主要3冠動脈血流速度予備能の測定が可能ではないこと,評価できても記録部より末梢の病変の評価はできないことが挙げられる. b. 気絶心筋(myocardial stunning)の評価

心筋バイアビリティは血行再建術によって左室壁運動が改善されることを意味し,臨床的には気絶心筋(myocardial stunning)と冬眠心筋(hibernating myocardium)が含まれる.気絶心筋は急性虚血解除後に長時間の心機能異常を示す生存した心筋であり,冬眠心筋は慢性の冠血流減少による安静時心機能の持続的異常状態で心筋酸素需給比率の改善により機能異常が改善可能な状態である.気絶心

表18 負荷心エコー法での負荷手段(保険未収載を含む)

1 運動負荷法

1)  動的運動負荷法(エルゴメータ,トレッドミルなど) 2)  等尺性負荷法(ハンドグリップなど)

2 ペーシング負荷法

3 薬物負荷法

1) 交感神経作動薬(ドブタミン点滴静注など) 2) 冠血管拡張薬(ATP静注など)

4 その他の負荷法

筋が臨床的に問題となるのは急性心筋梗塞に対する早期再灌流療法後に残存する心機能異常である.この場合の心筋バイアビリティの評価は,予後予測,治療法の選択などの上で きわめて重要となる.イヌモデルを用いたドブタミン負荷心エコー法の報告では,低用量のドブタミンによる再灌流心筋の収縮期壁厚増加の増大が示されている153).気絶心筋ではドブタミン,イソプロテレノール,ドパミン,エピネフリンなどの陽性変力薬の投与や期外収縮後の心収縮増強作用などによって,一時的に収縮性を正常近くまで回復させることができる.こうした事実を背景に,低用量ドブタミン負荷心エコー法を用いた気絶心筋の臨床評価法が報告されている154).またその際,高用量ドブタミン負荷を同時に行うことにより,残存する心筋虚血の検出も可能である155).ドブタミン負荷心エコー法は,心筋バイアビリティと心筋虚血の両者が一度の検査で評価可能であり,心筋バイアビリティがあって心筋虚血を起こしうる患者の選別と血行再建術の適応決定に有用である.ストレインイメージングは視覚的壁運動評価法および組織ドプラ法に比べ局所の壁運動動態検出にすぐれるため,心筋バイアビリティを感度よく評価できるとの報告がある156). c. 冬眠心筋の評価

冬眠心筋は臨床的には,高度冠動脈狭窄を有する領域に左室機能異常がある場合に冠動脈血行再建術の適応を決定する際に問題となる.冬眠心筋の診断にはPETやタリウム(Tl)-201心筋血流イメージングなどが用いられてきた157).これらは心筋の血液灌流や代謝活動を検出することにより心筋バイアビリティを診断するものである.気絶心筋の場合と同様,冬眠心筋でもドブタミン負荷により収縮予備能の検出が可能なことが動物モデルで示されており158, 159),臨床的にも低用量ドブタミン負荷心エコー法が冬眠心筋の検出法として用いられる158).しかし冬眠心筋では,慢性的な低灌流により引き起こされた不全心筋の収縮予備能を,低灌流状態が持続している中で心筋虚血を悪化させうる陽性変力薬により検出しようとする矛盾に留意する必要がある.すなわち,ドブタミン負荷により心筋虚血が増悪し,バイアビリティがあっても壁運動が低下したまま(収縮予備能が隠蔽される)の可能性もある. d. 予後の予測

運動または薬物負荷心エコー法における心筋虚血誘発の有無は予後予測の上で有用である.負荷心エコー法が陰性の場合には心事故の発生率は低い160).負荷心エコー法は,通常のトレッドミル心電図検査より心筋虚血検出に関する特異度が高い161).トレッドミル心電図検査が陽性でも,負荷心エコー法で異常壁運動が検出されない場合,心事故の発生率が低いことが報告されている162, 163).一方,負荷心エコー法が陽性の例は,そのまま放置すれば致死性あ

るいは非致死性の心事故が発生する可能性が高い164, 165). e. 心ポンプ機能予備能の評価

負荷心エコー法により心ポンプ機能予備能の評価が可能である.慢性冠動脈疾患においても心筋虚血による心ポンプ機能変化が検出できる.壁運動異常を伴う冠動脈疾患の一回拍出量評価には心臓の形態変化に依存しないドプラ法が適しており166),心筋虚血による左室駆出血流速度および左室流入血流速度波形の変化が報告されている167-169).しかしこれらの変化は虚血の程度だけでなく心拍数,前負荷,後負荷など種々の因子の影響を受けるため非特異的な反応であり,壁運動異常の検出に比べると直接的な心筋虚血診断手段とはいえず,その感度も低い.

5.2.4 各種負荷法の診断能

現在の負荷心エコー法はデジタル化された画像情報の保存が可能で,分割画面を用いて負荷前後の壁運動を同一画面上で比較しながら評価できる.このような手法が完備されてから視覚的壁運動評価の信頼性は飛躍的に改善された.負荷手段としては運動負荷と薬物負荷が一般的であり,薬物負荷の手段としてはドブタミンまたは血管拡張薬が用いられる.血管拡張薬にはジピリダモールとアデノシンがあり,盗血現象を利用して心筋虚血を誘発する.このため,血流分布の不均衡を検出するのにすぐれた核医学心筋血流イメージング法の負荷手段には適しているが,負荷により誘発される壁運動異常の頻度はドブタミンより低いため170, 171),壁運動異常を用いた冠動脈狭窄の検出に際しては,ドブタミンが一般的に用いられる.各種負荷法の冠動脈疾患診断精度を表19 172)に示す.

5.3 今後の課題

冠動脈疾患の診断における負荷心エコー法の問題点は,対象患者全例で十分な確信を持って判定可能な画像を記

表19 各種負荷法の冠動脈疾患診断精度

感度(%)特異度(%)

運動負荷心電図55~80 70~90負荷心筋シンチグラム80~95 70~95運動負荷心エコー法70~95 75~95ドブタミン負荷心エコー法75~90 75~95ジピリダモール負荷心エコー法45~80 80~95 (高野照夫,他.1997 172)より)

録できないことである.またその評価は視覚的壁運動評価であるため,術者の技量や主観の影響が大きいことが最大の問題点である.この点に関しては,実時間三次元心エコー法などのより客観性の高い壁運動異常評価法や173),二次元,三次元ストレインイメージングなどの新技術が開発され174-176),臨床応用の期待が高まっている.2012年4月より新たに運動負荷心エコー法が保険収載され,2018年4月にはドブタミン負荷心エコー法も保険収載され,本検査法の臨床への普及に大きく寄与する状況が整いつつある.今後,さらに負荷心エコー法をルーチン検査として定着させていくには,本法に習熟した医師および超音波検査士を養成していくことが不可欠であろう. 6 心筋ストレインエコー法, 心筋コントラストエコー法

表20 負荷心エコー法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

1.冠動脈疾患の診断

a)安定胸痛の評価冠動脈疾患の可能性が低く,心電図による虚血評価が可能であり,運動ができる場合III C D IVa

冠動脈疾患の可能性が中等度以上の場合I B B IVa

b)急性胸痛の評価*冠動脈疾患の可能性が中等度であり,心電図で継時的ST変化がなく,かつ心筋逸脱酵素は陰性の場合I A B II

冠動脈疾患の可能性が高く,心電図でST上昇ありの場合III C D IVb

2.予後予測(リスク評価)不安定狭心症・非ST上昇型心筋梗塞後患者で虚血症状なし,心不全症状なし,早期の心臓カテーテル法の予定なしの場合* I B B III ACS,PCI後,症状なし,退院前評価を行う場合III C D IVb

PCI後,症状ありの場合I B B III

PCI後,症状なし,インターベンションから2年未満の場合III C C2 IVb 3.心筋バイアビリティ評価

冠動脈造影で狭窄が確認されており,血行再建に適している場合I A A III

*慢性冠動脈疾患ではない

【要旨】

心筋ストレインエコー法は,組織ドプラ法またはスペックルトラッキング法により得られる心筋ストレインを解析することで,心筋運動を定量的に評価する方法である.長軸方向グローバルストレイン(GLS)は,LVEFではわからない収縮異常を検出でき,慢性冠動脈疾患患者の心機能評価や予後の推定に有用であることが報告されている.

心筋コントラストエコー法は,微小気泡を含む超音波造影剤を血管内に投与することで,心エコー図上で心筋灌流を可視化する方法である.灌流評価での使用が保

6.1 心筋ストレインエコー法

心筋ストレインエコー法は,心エコー法での局所心筋運動の客観的定量評価を目的として開発された方法で,組織ドプラ法またはスペックルトラッキング法を用いることで解析が可能である.組織ドプラ法では超音波照射方向のストレインしか評価できないという角度依存性の問題があったが,スペックルトラッキング法では左室すべての領域のストレインを解析することができるため,左室全体の評価にも応用されるようになった.GLSは,LVEFではわからない収縮異常を検出できることが示唆され,慢性冠動脈疾患だけでなくさまざまな疾患の予後推定に有用であることが近年報告されている.

6.1.1 特質と技術的側面

スペックルトラッキング法は,画像上のエコースペックルにパターンマッチングにより自動追随する技術であり,本法を用いることで左室すべての領域の心筋ストレインを評価できる177).近年では,二次元(2D)画像だけでなく,三次元(3D)画像による三次元スペックルトラッキング法が可能になっている178).スペックルトラッキング法の精度は画質に大きく依存するため,正確なストレイン計測のためには良好な画像を描出することが重要である.

ストレインは物体の変形を表す尺度で,(「変化後の長さ」-「元の長さ」)÷「元の長さ」で算出される.心筋ストレイ

ンはこれを心筋の変形に応用した指標であり,局所心筋がある方向にどれだけ伸縮したかを表す.「元の長さ(初期長)」は,左室心筋解析の場合,拡張末期の心筋長が用いられ,ストレイン値が正の値なら拡張末期よりも心筋は伸びていて,負の値なら心筋は縮んでいることを表している.収縮の指標としては収縮期最大ストレイン値が用いられる.

従来の心エコー法による局所心筋運動の評価では,壁厚変化の方向すなわち短軸像における半径方向や長軸像における横断方向の心筋の動きを視覚的に評価するが,心筋ストレイン解析ではそれに直行する円周方向や長軸方向の動きも解析できる(図3).

各領域の長軸方向ストレインの平均を表すGLSは,新しい左室全体の収縮指標として,2015年のASE/EACVIのガイドラインに取り上げられた130).本指標は心尖3断面上の左室心筋の全周長を線分とみなし,各断面における収縮期最大ストレインの平均値として算出される.正常値の平均は-20%程度である179).GLSはマイナス値をとるため,値の増減の表記にしばしば混乱をきたしやすく,絶対値による表記が推奨される130).

6.1.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

心筋梗塞サイズの評価は,診断だけでなく予後の推定にも重要であり,従来はLVEFや壁運動スコア指数がこの目的のために用いられてきた.急性心筋梗塞患者での検討では,GLSはこれらの指標と比べて正確に梗塞サイズを推定できる180).さらに,急性心筋梗塞後の心機能改善や予後の推定にも有用である181-183).慢性虚血性心筋症患者を対象とした検討では,GLSの絶対値が11.5%より低下してい

図3心不全症状を有する84 歳男性の心筋ストレインエコー法心不全症状で来院.スペックルトラッキング法により,心筋ストレイン解析を行った(左:心尖四腔像におけるスペックルトラッキング法の解析画像,右:心尖3断面における各領域の長軸方向ストレイン波形と収縮期最大ストレインのpolar map).後側壁の収縮期最大ストレインは著明に低下し,GLSは-12.4%であった.

険収載されている造影剤がないことから普及には至っていないが,微小循環の血管容積と血流速度および心筋血流量を定量的に評価することが可能である.

る群では,低下していない群と比べて予後不良であることが報告されている184).

近年の報告では,心不全患者の予後予測においてGLSはLVEFよりもすぐれていることが示唆されている.冠動脈疾患を含む慢性心不全患者の前向き研究では,多変量解析でGLSのみがイベント発生の予測因子であり,LVEFや左室充満圧指標であるE/e’は予測因子として残らなかった185, 186).また,LVEFが低下した心不全に限定した場合でも,GLSはすべてのエコー指標の中でもっともすぐれた予後予測能を示し,LVEF低下群のリスク層別化にも有用と考えられる187).したがって,慢性冠動脈疾患患者の中でも,とくに心不全例では,GLS測定が推奨される.

左室ディスシンクロニーの評価においても,心筋ストレイン解析は有用である.心筋梗塞後の患者において,高リスクの心室不整脈の出現を予測することは難しいが,ストレイン解析から得られるディスシンクロニー指標では,このような不整脈の出現をLVEFから独立して予測することができる188).

慢性の虚血心において,局所心筋のバイアビリティ評価は治療方針決定のために必須である.慢性冠閉塞を作製した動物実験では,壊死心筋が貫壁性であるほど収縮期ストレイン値が低下することが示されている189).慢性冠動脈疾患患者における検討では,心筋全層および内膜側と外膜側それぞれで層別にストレイン解析を行うことで,非梗塞群,心内膜下梗塞群,貫壁性梗塞群を鑑別できることが報告されている190).

6.1.3 今後の課題

心筋ストレイン値は,同一メーカーの解析ソフトであれば再現性は良好だが,各メーカー間では有意な差があることが知られている.GLS値は各メーカー間での標準化が試みられたことから,現在ではこの差はあまり問題にならないようなレベルにまで改善されている179).一方,局所ストレイン値に関してはこの差は無視できないため191),局所評価においては同一メーカーの解析ソフトでの比較が推奨される.

心筋は三次元的に運動しているため,二次元画像から心筋ストレインを評価することには限界があり,正確な評価には三次元スペックルトラッキング法による解析が望ましい.しかし,現状の三次元法の空間・時間分解能は二次元法と比べて低く,これらの改良が今後の課題である.

6.2 心筋コントラストエコー法

心筋コントラストエコー法は,超音波造影剤を用いることで,心エコー図上で心筋灌流を評価する方法である.超

音波造影剤は微小気泡(マイクロバブル)を含んだ溶液であり,心筋内の微小循環を流れる気泡により,心筋が染影される.心筋灌流評価での使用が保険収載されている造影剤がないことから普及には至っていないが,心筋内微小循環を直接可視化できるだけでなく,微小循環の血管容積と血流速度および心筋血流量を定量的に評価することが可能である.

6.2.1 特質と技術的側面

超音波造影剤の気泡は,空気やフルオロカーボンガスを含有し,赤血球と同じように毛細血管を通過することから,得られる心筋染影は心筋の微小循環(おもには毛細血管床)を観察したものである.したがって,虚血などで微小循環が阻害されている領域では,染影欠損や染影低下がみられる192).

超音波造影剤の投与経路により,冠動脈注入法と末梢静脈注入法がある.カテーテルで直接冠動脈に注入する場合は通常の設定で心筋染影を得ることができるが,末梢静脈注入の場合には心筋染影は得られない.この理由は末梢静脈注入では心筋内の微小循環に流入する微小気泡の量が少ないことに加えて,照射超音波自体が微小循環内の気泡を壊してしまう性質をもつためである.このような理由から,間歇的に超音波を送信することで気泡の破壊を最小限にする間歇送信法が考案された.臨床での評価では,間歇送信法による灌流評価は心筋シンチグラフィとほぼ同等の成績を示し193),多施設共同研究でも心筋シンチグラフィとよく一致することが報告されている194).

その後,パルスインバージョン法などの複数のパルス波を使用した高感度な造影法が開発されたため,気泡を破壊しない低音圧超音波で心筋灌流を可視化できるようになった195).このようなモードでは間歇送信の必要はなく,リアルタイムでの心筋灌流評価が可能である.リアルタイム評価では左室の壁運動も同時に観察できるため,虚血診断に有利である.ただし,低音圧でも十分なエコー信号を得るためにはフルオロカーボンガスの造影剤が必須である.

6.2.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

心筋コントラストエコー法は心筋内微小循環の定量評価に有用で,Weiらの方法が用いられる196).超音波造影剤が一定の濃度で血液内を流れている時,送信超音波が微小気泡を完全に破壊する音圧であれば,間歇送信の送信間隔を徐々に延長させると,超音波ビーム内に気泡がより多く流入し,最終的には一定のレベルでプラトーに達する.コントラスト染影度と送信間隔の関係はy = A(1-e -βt)と

いう関数で近似され,この曲線を輝度回復曲線という(yはコントラスト染影度,tは送信間隔の時間,Aは染影度のプラトー値,βはプラトーに達する送信間隔Tの逆数).

この関数から得られるA値は心筋内微小循環の血管容積を反映し,β値は微小循環の血流速度を反映しているため,両者の積A×β値は心筋血流量とよく相関する196).この方法は間歇送信法だけでなく,リアルタイム法でも可能である197).とくに心筋内微小循環の血流速度を非侵襲的に評価することは,心筋コントラストエコー法以外の方法では困難であり,β値の予備能(β reserve)は,ドプラガイドワイヤ法から得られたCFRとよく相関することが報告されている198).

心筋コントラストエコー法は微小循環を可視化する方法であるが,心筋バイアビリティも推定することができる.急性心筋梗塞患者では,再灌流療法後にコントラスト染影欠損(no reflow現象)を認める症例があり(図4),このよ

うな場合,慢性期の心機能の改善は期待できない199).また,高率に出血性梗塞を伴い200),遠隔期の予後も不良である201).慢性冠動脈疾患患者においても,輝度回復曲線からのA×β値は,ドブタミン負荷心エコー法や心筋シンチグラフィと比較して,より高い精度で心筋バイアビリティを推定できることが報告されている202).

6.2.3 今後の課題

現在のところ,心筋灌流評価に使用できる超音波造影剤がないことが普及への障害となっている.しかし,心筋内微小循環を直接可視化できるだけでなく,β値のような従来では測定できなかった指標も評価できることから,心筋灌流用の造影剤が将来認可されれば臨床でも活用されるものと期待される.

図4 ST 上昇型急性心筋梗塞の71 歳女性における心筋コントラストエコー法左前下行枝のPCI後に,冠動脈注入法による心筋コントラストエコー法を施行した(左:超音波造影剤注入前,右:注入後).TIMI 3 flowが得られたにもかかわらず,心尖部を中心に染影欠損領域を認めた(no reflow現象:矢印間).

表21 慢性冠動脈疾患の診断における心筋ストレインエコー法,心筋コントラストエコー法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心筋ストレインエコー法によるGLS 解析での予後の推定I B B IVa

心筋ストレインエコー法による局所心筋のバイアビリティ評価IIa C B IVb

心筋コントラストエコー法による心筋内微小循環の評価IIa C B IVb

7 心臓核医学検査

7.1 心筋血流イメージング

7.1.1 特徴とエビデンス

冠動脈疾患診療における心臓核医学検査は非侵襲的な生理的画像診断法であり,診断・重症度評価・治療方針の決定や予後評価に広く用いられている.心臓核医学検査では運動負荷・薬物負荷の心筋血流評価が容易に実施できる.とくに運動負荷検査と組み合わせることで心筋虚血の診断が可能なことが大きな特徴である.また運動負荷検査が不可能あるいは禁忌である場合においても,血管拡張薬を用いた負荷により安全に冠動脈疾患の診断およびリスク評価が可能である.冠動脈疾患の診断には基本的な診断法選択の過程でベイズの定理に基づいた検査前確率を考慮した利用が求められる.

冠動脈疾患の診断においては,負荷・安静心筋血流SPECT検査が1970年代から今日に至るまで広く日常臨床で利用されている.とくに検査前確率が中等度の症例を対象とした場合に,有効性の高いことが示されている.また欧米・わが国を含め,数千人の患者を対象とした予後の検討が行われてきており,診断,予後評価における有用性に

【要旨】

心臓核医学検査は非侵襲的な生理的画像診断法であり,心疾患の診断・重症度評価・治療方針の決定や予後評価に広く用いられている.心臓核医学検査では心筋血流・心筋脂肪酸代謝・心臓交感神経機能を映像化することが可能である.負荷心筋血流SPECTは冠動脈病変の検出において高い診断精度を有している.中等度の冠動脈疾患リスク患者において心筋血流SPECTによる予後予測価値が示されており,虚血心筋量の増大に伴って心事故の発生率が増加し,また冠動脈血行再建術による虚血心筋量の減少が大きいほど予後良好であったことから,血行再建の適応に関しては負荷心筋血流SPECTで計測された左室10%以上の虚血心筋を証明することが推奨されている.SPECTは心筋バイアビリティ評価に役立つが,本検査で心筋バイアビリティ評価が不十分な場合,F-18 FDGを用いたPETが有用である.ついて豊富なエビデンスの蓄積がなされていることも大き

な特徴である.

核医学検査の特徴は造影剤を使用することなく,微量の放射性医薬品で非侵襲的な生理的情報を得ることができる点にある.このため慢性腎臓病(CKD)患者における診断では第一選択となりうる非侵襲的モダリティである.放射性医薬品による被曝線量に関しては,心筋血流SPECTへの半減期の短いテクネチウム(Tc)-99m標識製剤の導入で大幅な軽減が図られている.一方,心臓核医学検査は他の画像診断と比較すると形態学的情報を得ることには弱点がある.この点を考慮し,他の形態画像を病態に応じ適宜組み合わせ,総合的に病態を判断する方法として融合画像(フュージョンイメージング)が普及しつつある203).エビデンスは十分ではないが,一つのモダリティ診断よりも診断的有用性は高いとする報告や,予後推定,治療法の選択に有用との報告がある204, 205).心臓核医学検査のうち,現在臨床に広く用いられ,エビデンスの確立しているものは心筋血流の評価と心筋バイアビリティの評価である.

7.1.2 安静・負荷心筋血流検査

冠動脈疾患の診断・治療方針の決定の手段としてもっとも汎用されている心臓核医学検査が負荷・安静心筋血流SPECT検査である(図5).放射性医薬品はTl-201や半減期が短く画質良好なTc-99mメトキシ・イソブチルイソニトリル(MIBI),Tc-99mテトロホスミンがわが国においても普及している.負荷方法は運動が可能な場合は運動負荷(トレッドミルまたは自転車エルゴメータ),不可能あるいは禁忌の場合は血管拡張薬(アデノシン,アデノシン三リン酸[ATP],ジピリダモール,注記:ATP,ジピリダモー

図5回旋枝領域の冠動脈疾患の症例における運動負荷Tc- 99m 心筋血流イメージング運動負荷時に側壁領域に血流低下を認め,安静時に改善されていることから,回旋枝領域の心筋虚血と考えられる所見である.

負荷時画像安静時画像

ルは負荷心筋血流SPECT検査用医薬品としてはわが国において保険収載されていない)が用いられる.わが国ではアデノシンが負荷検査用医薬品として保険収載されている.有意狭窄冠動脈の診断精度は,千人単位の大規模観察研究,多施設研究,メタ解析,ランダム化比較試験(RCT)など多くの研究によって報告されている.負荷の種類によって分けると運動負荷心筋血流SPECTの有意狭窄冠動脈検出感度は82~88%,特異度は70~88%と報告されている.また血管拡張性負荷心筋血流SPECTの感度は88~91%,特異度は75~90%である8, 206-214).

近年,ガンマ線検出器に半導体素子(テルル化カドミウム半導体)を用いた心臓専用ガンマカメラが普及しつつあり,同装置を用いた際の感度・特異度はそれぞれ左前下行枝84~87%・62~86%,左回旋枝75~84%・84~93%,右冠動脈74~80%・77~88%と報告されている215-217).

心電図同期収集法は近年標準的撮像法として普及するようになり,心筋血流と心機能の両者の同時解析が可能である.心電図同期法で解析可能な指標は左室壁運動,壁厚変化率,左室容積とLVEF,左室拡張能,左室同期性指標などであるが,多枝病変や左冠動脈主幹部病変を含む高リスク症例の指標として,負荷に伴う気絶心筋を表す壁運動低下,安静時または負荷後のLVEF<45%,負荷後に伴う5%以上のLVEF低下,左室一過性内腔拡大現象(安静時に比べて10%以上の内腔拡大),アイソトープの肺野集積の亢進,右室の描出などがあげられる218-222).

中等度の冠動脈疾患リスク患者で心筋血流SPECTは予後予測価値が示されている.一般的に年間の心筋梗塞・心臓死率1%未満が低リスク,1~3%が中リスク,3%以上が高リスクとされている.これを用いると,複数の大規模レジストリー,臨床研究,メタ解析では,負荷血流SPECT所見が正常範囲内であった場合の心血管死と非致死性心筋梗塞の発生率は きわめて低い223, 224).さらに心事故発生率はSPECT画像より半定量的に算出した負荷時の血流欠損スコアに比例して増加することから予後予測としての有用性が示されている(図6) 224-227).虚血心筋量の増大に伴って心事故の発生率が増加し,また冠動脈血行再建術による虚血心筋量の減少が大きいほど予後良好であったことから,血行再建の適応に関しては負荷心筋血流SPECTで計測された左室10%以上の虚血心筋を証明することが推奨されている126, 227, 228).

7.1.3 心筋バイアビリティ検出

冠動脈疾患において,心臓核医学検査は心筋バイアビリティを検出する目的では有用である.通常は心筋血流SPECTで虚血の有無や血流低下の程度により判断され,高い診断精度を示す.Tl-201は細胞膜とNa/Kポンプの機

能により,Tc-99mはミトコンドリアの機能によりバイアビリティを判断している229).%uptake計測による定量評価を用いるとバイアビリティ評価の精度が上昇するとされ,その場合の閾値を50~60%に設定している報告が多い230).血行再建後の壁運動改善の予測にTl-201心筋血流SPECTが有用であるとする報告は多数みられる231, 232).報告により相違はあるが,ドブタミン負荷エコーに比較して診断感度は同等もしくはそれ以上であるが,特異度は劣るとされ, Tl-201心筋血流SPECTでは感度86%,特異度59%と報告されている233).負荷Tl-201心筋血流SPECTによる評価では通常の遅延像撮像を使用した場合には不十分な再分布のために残存心筋の過小評価を生ずることがあり,少量追加投与や24時間後像撮像が対策としてとられることがある230).Tc-99m心筋血流SPECTでは感度81%,特異度66%と報告されている232).過小評価を予防するためにニトログリセリンの舌下も有効とされている234, 235).心筋負荷血流シンチグラフィ検査において心筋バイアビリティ評価が不十分な場合,F-18 FDG-PETによる心筋バイアビリティ診断が有用である.

7.1.4 心臓核医学検査の被曝

心臓核医学検査においても冠動脈疾患の診断における有用性と放射線被曝によるリスクを考慮し,検査手法,検査プロトコールを最適なものにする必要がある.Tl-201は物理的半減期が72.9時間と長いため被曝線量が多い(111 MBqを投与した場合の全身被曝線量は15.5 mSvとなる) 236).これに対しTc-99m標識心筋血流放射性医薬品は半減期が6時間と短いため,シンチグラフィにおける被曝線量を低下させることが可能である.わが国で一般的に使

図6予後予測に用いられる左室17 領域分画および5 段階の半定量評価法

心尖部

5段階視覚的半定量評価0=正常1=軽度低下2=中等度低下3=高度低下4=完全欠損

13 7 1

2

3 6 17

5 左前下行枝

左回旋枝右冠動脈

4 10

8

9 12

11 15

14 16乳頭筋位基部

用されている740 MBqから1110 MBqの投与負荷・安静プロトコールにおける全身の被曝線量は6~9 mSvである236).被曝線量を低減させる観点からはTc-99m標識心筋血流放射性医薬品の使用が推奨される.ただし,以前のTc-99m標識心筋血流検査で腸管への集積が高度であった場合はTl-201検査が推奨される.また撮像終了後の水分摂取により尿中からの排泄を促進することも被曝線量低減に有用である237).近年導入が進んでいる心臓専用半導体検出器搭載ガンマカメラは通常の5~6倍のガンマ線感度を示すため,被曝低減化に有用である215).この高感度特性を活かしてTc-99mを用いた低用量負荷・安静プロトコールや負荷イメージングが正常であった場合,安静イメージングを省略する負荷のみプロトコールの有用性が報告されている238-240).

7.2 負荷心筋血流イメージング

7.2.1 適応

慢性冠動脈疾患における負荷心筋血流イメージングは,虚血の存在診断,重症度評価に基づく予後予測とリスクの層別化,血行再建の適応判定,治療効果の判定と治療開始後の予後予測などに積極的な適応がある. a. 虚血の存在診断

虚血の存在診断を目的に負荷心筋血流イメージングが行われる.もっともよい適応は,検査前確率が中等度以上の典型的狭心痛の場合で,可逆性欠損が中等度以上もしくは高リスク所見(7.2.2 予後予測,リスク層別化 を参照のこと)であれば冠動脈造影の適応となる126, 241).十分な運動ができる場合は運動負荷が推奨されるが,十分な運動ができない場合や完全左脚ブロック,心室ペーシング,WPW症候群などの心室早期興奮症候群例においては血管拡張薬を用いた薬物負荷が勧められる242).これらの例で運動負荷を行うと偽陽性の確率が高まるためである.さらにST低下を伴う左室肥大やジギタリス服用例なども運動負荷心電図では虚血の診断が不可能であるため,負荷心筋血流イメージングが良い適応となる.負荷に用いられる薬物にはジピリダモール,ATP,アデノシンがある.アデノシンの副作用は軽微であるが頻度が高く243),運動負荷に比べて肝臓,消化管への心外高集積が目立つため,これに伴うアーチファクトがしばしば問題となる.このため副作用の軽減と画質の向上が期待できる低レベル運動負荷の併用も推奨されている242, 244).アデノシン受容体ではキサンチン製剤であるアミノフィリンやカフェインと競合阻害するため,アデノシン負荷の際には最低12時間以上カフェイン摂取を控えるべきである242, 246).気管支喘息などでアデノシ

ンが使えない場合はドブタミン負荷が行われる.ドブタミン負荷ではβ遮断薬服用患者においても負荷不十分にならないように,必要に応じてアトロピンを併用する方法が一般的であり,診断精度は感度85%,特異度72%,正診率83%程度である245).ドブタミン負荷は血管拡張薬を用いた薬物負荷と比べ感度がやや低いため,十分な運動ができずアデノシンが使えない場合の第三の負荷方法として推奨されている247).

虚血の存在診断は,胸部および冠動脈CTAなどで冠動脈に高度石灰化が検出された場合にも適応である.冠動脈の石灰化と虚血の存在には正の相関があり248, 249),冠動脈石灰化スコア(CACS)400以上は中等度の検査前確率に相当するため,負荷血流イメージングを検討する.負荷血流イメージングが正常でも,CACSが1,000以上の高度石灰化の場合は血行再建を要する重症冠動脈病変合併率が中等度と報告されている250).したがって,このような症例で胸痛を訴える場合は冠動脈造影の適応である.反対に, CACSが100以下の無症状の患者では虚血はまれであり248, 251),血流イメージングの適応ではない.近年SPECT- CT装置の普及が進んでいる.吸収補正用に撮像された低線量CT画像から視覚的に評価した冠動脈石灰化の重症度がカルシウムスコアとよく相関するので,吸収補正用のCTを撮像した際には冠動脈石灰化の重症度を評価することが勧められる252).

無症状例の虚血の存在診断は,検査前確率が高い場合,冠危険因子の重積した高リスク症例253),運動耐容能が低下した症例254),CACSが高値の症例など249, 255)には負荷心筋血流イメージングを検討してもよいが,検査前確率が中等度未満の場合には適応はない126).CACSは無症状例においても長期予後のリスク層別化に有用であり254),症例に応じてCACSの測定を先に検討してもよい126).無症状の2型糖尿病患者1,123人にアデノシン負荷心筋血流イメージングを行ったDIAD研究では,22%に異常所見を認め,罹病期間が長いと中等度以上の血流欠損合併が5倍多かったと報告された256).また3年間の予後調査で,虚血心筋量が薬物療法で大幅に改善されたと報告されており257),このような症例での負荷心筋血流イメージングの重症度評価や経過観察の意義が示されている.

虚血の存在診断は,心電図でST-T変化がある場合,心エコー図で壁運動異常などがある場合でも必要になりうるが,まとまったエビデンスはなく,今後の課題である. b. 冠動脈疾患の診断精度

慢性冠動脈疾患の診断において,近年の各種画像診断の精度向上は目覚ましい.冠動脈CTA,MRI,負荷心エ

コー法,心筋血流SPECT,PETにはそれぞれ長所短所があり,診断精度に関してもたくさんの報告がある.報告によってばらつきがあるが,各施設で得意とするモダリティの診断精度が,一般的に報告されている診断精度に近いと考えられる.負荷心筋血流イメージングの診断精度は感度73~92%,特異度63~87%程度とされている206, 207, 258, 259).一般に薬物負荷と運動負荷では特異度に差はないが,通常,運動負荷が不十分な症例が血管拡張性負荷に移行するため,真の冠動脈疾患をより多く含む血管拡張性負荷のほうが感度は高くなる206, 207, 260).しかしこの傾向はアデノシンの投与量が140 μg/kg/分で行われた報告であり,わが国で用いられている120 μg/kg/分では運動負荷と同等の感度と考えられる261, 262).さらにこれらの報告はTl-201を用いた検討であり,心筋抽出率が高流量域で低下するTc- 99m製剤の場合はさらに感度の低下が危惧される.明確なエビデンスはないが,画像の解釈の際に考慮すべき点である.従来の診断精度は冠動脈造影における50~70%以上の解剖学的狭窄度をゴールドスタンダードとして算出されてきたが,機能的狭窄度を反映する虚血とは必ずしも一致しない.そこで最近では,70%以上の高度狭窄度と中等度の狭窄度(30~70%)では心筋血流予備量比(FFR)<0.8をゴールドスタンダードとして診断精度を検討した報告が増えている.これを有意冠動脈病変の基準とし,中等度の検査前確率を対象としたEVINCI研究263)では,冠動脈CTA,PET,SPECT,MRI,エコーの診断精度が比較されている.全体では冠動脈CTAがAUC 0.91,感度91%,特異度92%で診断精度がもっとも高く,SPECTはAUC 0.74,感度74%,特異度73%で良好とされたが,画質が良好な症例のみで比較した場合,感度81%,特異度86%,正診率84%まで改善され,もっとも診断精度が安定していたPETと同等の良好な診断精度が得られている263).日本人のSPECTの画質はアーチファクトを除けばそのほとんどが欧米の「画質が良好」の範疇に相当するため,日本人のSPECT診断精度はPETに近いと考えることもできる.冠動脈疾患疑い例に対し,冠動脈CTA,PET,SPECTを施行し,FFR<0.8を有意病変として診断精度を比較した研究では,感度は冠動脈CTA 90%,SPECT 57%,PET 87%とSPECTで低かったが,特異度はそれぞれ60%, 94%,84%とSPECTで高く,正診率は74%,77%,85%であった264-266).FFRを基準に診断した場合,PETの診断精度がもっとも高く安定しており,SPECTでは低感度に留意する必要がある264-266).半導体カメラを用いた検討では,冠動脈造影上の75%以上を有意病変とした場合の感度,特異度,正診率はそれぞれ52%,68%,58%と低かったが,有意病変を視覚的に90%以上もしくは90%未満かつ50%以上でFFR<0.8とした場合は感度,特異度,正診率

が77%,91%,84%に改善されている238).SPECTは解剖学的狭窄を必ずしも反映しないが,flow-limitingな生理的狭窄は精度よく診断できることが示されている238).

SPECTは相対的な血流分布を画像化しているため,多枝病変などによるバランスされた虚血の検出感度が低いことが弱点であったが267),半導体カメラの登場により心筋血流量の定量評価が可能となった268, 269).Tl-201を用いたダイナミック撮像による検討では,左主幹部または3枝病変の診断精度が,MFR(myocardial flow reserve)≦1.5 をカットオフとすると,感度,特異度,正診率はそれぞれ86%,78%,80%と良好な結果が得られている270). SPECTを用いた心筋血流定量評価は,検査法がやや煩雑なため日常診療でルーチンに行うのには不向きであるが,症例を選んで行えば通常のSPECT検査で過小評価されやすいバランスされた虚血も精度よく診断できる可能性がある.

MRIとの比較では,SPECTは感度が低いが特異度は高く,MRIは陰性適中率が高いが特異度が低いとされる271-273).

負荷心筋血流イメージングの診断精度を検討した報告は,抗狭心症薬を休薬した状態で検討されたものであり,服薬継続下での検査では診断精度,とくに感度が低下することに留意する必要がある274, 275).

7.2.2 予後予測,リスク層別化

予後予測における負荷心筋血流イメージングのエビデンスは豊富にある.冠動脈造影で評価した冠動脈病変の重症度よりも,虚血の程度と広がりを加味した虚血心筋量のほうが予後とよく相関し276),非致死性心筋梗塞や心臓死などのハードイベントとの相関が強い228, 277).日本人ではイベント発生率は欧米より低いが同様の傾向にあることが4,000人以上の前向きの多施設予後調査(J-ACCESS研究)で確認された224).負荷心筋血流イメージングが正常の場合,予後は良好で,年間のハードイベント発生率は0.6%程度であり278),日本人ではさらに少ない279).冠動脈造影で中等度狭窄病変を認めた場合にもSPECTが正常であれば年間心事故発生率はおよそ1%未満であり,血行再建の適応に迷った時にはdeferする一つの根拠となりうるが,多枝病変例においてはCFRやFFRと比較すると予後予測能はやや劣る280, 281).一方,高リスク所見を認めた場合の予後は不良である.2,686人の観察研究からは,中等度以上の虚血(10%以上に相当)かつLVEF低下例(LVEF< 30%)では年間死亡率が正常例の50倍であることが示されている282).一般に,多枝領域に広がる固定性/可逆性欠損,

一過性虚血性内腔拡大,LVEF<45%,負荷時の肺野高集積などが高リスク所見とされており,予後推定の際に参考になる.

安定狭心症が疑われた10,003人を冠動脈CTAと機能検査(負荷心電図10.2%,負荷心筋血流シンチ67.5%,負荷心エコー22.4%)の2群に割り付けた193施設による前向きRCTであるPROMISE研究では,2年間の心筋梗塞,死亡,入院を要する不安定狭心症/合併症からなるイベント発生率に2群間で差がなかった283).しかし冠動脈造影や血行再建の施行率は冠動脈CTA群の方が高かった.この研究の対象はイベント発生率が2年間で3%と比較的予後良好な集団で,イベントの半数近くが不安定狭心症による入院でありハードイベントは少なく低リスクに近い患者群であった.したがって,リスクの低い患者群では冠動脈CTAは過大評価の傾向にあり,費用対効果の面からは冠動脈CTAは推奨されない.さらに無症状もしくは軽い胸痛を訴える中等度の検査前確率の患者において,冠動脈CTAと負荷心筋血流SPECTを比較した多施設共同RCT(IAEA- SPECT/CTA試験)では,その後の精査を要した割合がSPECT群で49%減少しており,費用対効果の面から中等度の検査前確率患者にはSPECTのほうが推奨される284).日本人の安定狭心症または疑い例2,878人を対象に,冠動脈CTA,負荷血流イメージング,冠動脈造影のいずれかを最初の検査に選んだ場合の予後が検討された(J-COMPASS試験).冠動脈CTAと負荷血流イメージングでは主要心血管イベント(MACE)発生率に差はなかったが,冠動脈造影施行率は2.7倍であった.血行再建も冠動脈造影で高率で(オッズ比5.36),冠動脈CTA(オッズ比1.62)は負荷血流イメージングより高率であった285).この研究からは安定狭心症に対し冠動脈造影を最初に行うことは推奨されず,形態評価は機能評価より血行再建が多くなる傾向が示された.

有意狭窄が確認された2,287人の安定狭心症患者を適切な内科療法とPCI施行後に内科療法を継続する2群にランダム化し予後を比較したCOURAGE試験では,ハードイベント発生率に差がなかった286).しかし,治療前と治療開始1年前後に2回目のSPECTが施行され中等度~高度虚血と診断された105人を対象としたCOURAGE試験のNuclear sub-studyでは,治療によって虚血が5%以上改善していればその後の心事故発生率は半減することが報告された227).同様の予後予測能は日本人でも単施設で検証されており,やはり5%以上の虚血改善がその後の予後改善につながる287).さらに多施設共同研究(J-ACCESS 4研究)においても同様の検討が行われ,内科療法または血行再建が行われた114人において5%以上の虚血心筋の改善のあった群ではそうではなかった群にくらべ心事故率が有意に少

ないと報告された288).

SPECTを用いて予後を予測する際には,画像の解釈のみならず臨床情報も重要である.とくに糖尿病とCKDは重要な予後悪化因子であり,日本人を対象として2型糖尿病485人にSPECTを行った予後調査(J-ACCESS 2研究)では,summed stress score(SSS)> 9 と推算糸球体濾過値(eGFR)低下が有意なイベント予測因子であり289), CKD 529人にSPECTを行った予後調査(J-ACCESS 3研究)では,SSS≧8,eGFR<15(mL/分/1.73 m 2),C反応性蛋白≧0.3(mg/dL)が有意なイベント予測因子であった290).心機能も予後予測の重要な指標の一つであり, J-ACCESS研究のデータでもLVEF<45%は,LVEF≧ 45%の5.6倍の心事故発生率であった224).そこで糖尿病合併の有無,eGFR,LVEF,年齢,性別を加味した心イベント発生率推算式が日本人の正常データベースとJ-ACCESS研究のデータから導き出された291).心筋梗塞,心臓死,入院を要する心不全を合わせたイベントの3年間の予想発症率が計算でき,治療法選択や患者への説明の際に便利である.

負荷時の所見と予後の関係もいくつか報告されている.血管拡張薬を用いた薬物負荷検査でもまれに(<1%)虚血性ST低下を認めるが292, 293),血流画像が正常であればST低下が誘発されても予後良好292-295)という報告がある一方,血流欠損を伴った場合,重症冠動脈病変の可能性が高い293, 296).また,血流画像が正常でもST低下が誘発されれば重症冠動脈病変の可能性が高く297),将来の心事故率が高いという報告もあるので293, 297),薬物負荷検査でST低下を認めた場合は血流画像が正常であっても慎重な管理が勧められる.負荷中の虚血性心電図変化に関して, J-ACCESS研究のサブ解析では,運動負荷で虚血性心電図変化に可逆性血流欠損を伴った場合心事故発生率が高かったが,可逆性血流欠損を認めなかった例ではむしろイベントが少なかった298).心拍数の変化も予後に関係する.血管拡張薬による負荷の場合,正常では心拍数が30 /分程度上昇するが,上昇率が20 /分前後より低い場合には血流画像が正常でも心イベントや死亡が多く,独立した予測因子と考えられており留意すべきである299, 300).ただし,β遮断薬やカフェイン摂取後では心拍数上昇も鈍くなるのでこれらの確認も必要である.

7.2.3 血行再建の適応判定

血行再建術前の心筋血流イメージングのおもな適応は,虚血の重症度判定,リスクの層別化と予後予測,心機能低下例における虚血の検出,気絶心筋や冬眠心筋検出を含

めたバイアビリティの評価である208).虚血がなければ血行再建の適応はなく,虚血を認めた場合には虚血心筋量に応じて予後が悪化するため,定量ないし半定量的に虚血心筋量を評価することが重要である.とくに10%を超える虚血心筋を認めた場合は内科療法では予後が悪く,血行再建術により予後が改善される.逆に10%に満たない虚血心筋の場合は血行再建によりしばしば予後を悪化させてしまうため,内科療法が推奨される228).同様の結果はJ-ACCESS研究のサブ解析でも確認されている301).心機能低下例においては,原疾患としての虚血性心筋症の検出と,バイアビリティ評価が中心となる.バイアビリティの評価にはおもにドブタミン負荷エコー,MRI,SPECT,PETが利用される.この中で心機能低下例の機能回復予測における診断精度はF-18 FDG-PETがもっとも高く,ゴールドスタンダードとされている231, 302, 303).負荷心筋血流イメージングではTl-201, Tc-99m製剤いずれにおいても,可逆性血流欠損もしくは健常部の50%以上の集積があればバイアビリティありと判定される235, 304-306).Tl-201においては固定性欠損を認めた場合でも再静注または24時間後撮像の追加により20%程度に再分布を認め,バイアビリティの感度が向上する.バイアビリティのない場合,血行再建しても生命予後の改善は得られないが,バイアビリティがあれば血行再建後の予後はLVEFの改善がなくとも良好である307).一方,バイアビリティ評価は冠動脈バイパス術(CABG)の恩恵を受ける患者を同定できないという報告もある(STICH研究) 308).バイアビリティのないリモデリングした(左室収縮末期容積係数[LVESVI]≧84 mL/m 2)例の生命予後がもっとも悪く309),リモデリングの進行にも注目すべきであろう.バイアビリティ評価に関してはF-18 FDG- PETに基づく低心機能例の管理にもその有用性を示せなかったが(PARR-2研究) 310),サブ解析では冬眠心筋の領域が大きい例では血行再建により予後が改善されており311),生存心筋が10%以上残っていれば血行再建により生存率の改善が期待できる308, 312).バイアビリティのある低心機能の慢性冠動脈疾患患者の生命予後は,血行再建の有無にかかわらず左室収縮末期容積(ESV)が唯一の予測因子であったとの報告もあり,リモデリングが進行した例ではバイアビリティがあっても血行再建後の予後はよくない313).

冠動脈CTAや冠動脈造影で中等度(30~70%程度)狭窄を認めた場合の血行再建の適応決定に心筋血流イメージングは重要な役割を果たす.前述のごとく虚血心筋量がその後の心事故発生率と高い相関関係があり228, 277),10%を超える虚血心筋を認めた場合に積極的に血行再建を検討する.侵襲的に中等度狭窄病変を評価した場合,CFR <2.0,またはFFR<0.8で血行再建を積極的に検討する

が,CFRとFFRはしばしば乖離する314).FAME研究315), FAME 2研究316)以降,血行再建の適応判定にFFRがゴールドスタンダードのように用いられ,ガイドラインでも推奨されているが317, 318),FFRが保たれていてもCFR<2.0は予後不良である319).FFRの虚血のカットオフ値は0.75であり320),「グレイゾーン」(FFR 0.75~0.80)の長期予後は血行再建したほうが良好とする報告と321),0.75未満でdeferしても0.80未満でdeferした場合と同等とする報告322)があり,今後の検討が必要である.末梢循環の要素を含んだCFRのほうがこれを含まないFFRより心筋血流イメージングと相関がよく323),FAME研究のように,5,340人の多枝病変例に対し血流イメージングにおける虚血ガイド下に血行再建を行った群で予後が良好だったとの観察研究もある324).

7.2.4 治療効果判定と治療開始後の予後予測

血行再建術後の治療効果判定に心筋血流イメージングが活用されている325-327).虚血心筋量の改善の程度と同時に,心機能の改善度も評価できる328).PCI後6ヵ月では治療血管領域の虚血評価に有用で,再狭窄や残存狭窄の推定に役立つ329).虚血例の半数以上が無症状であり,有症状例より予後良好だがその程度は虚血の広がりと関係が深い329).無症状例においてはPCI後2年以内の負荷心筋血流イメージングは適正基準(appropriate use criteria)では推奨されていないが241),PCI後5年時のルーチン心筋血流イメージングでは60%に異常所見を認め,その多くはリモートエリアにあり,新規病変が疑われた330).症状の有無にかかわらず異常所見を認めた例では,その後のMACEやハードイベントが多かったことより,PCI 5年後には症状がなくても心筋血流イメージングを考慮してもよい330). COURAGE試験のNuclear sub-studyでは,治療開始前と治療開始半年から1.5年後に2回目の負荷心筋血流イメージングが行われている.2回目の検査で残存虚血なしではその後4年以上イベントが発生していない一方で,残存虚血の程度と相関して心事故が増加しており,治療効果の判定(残存虚血)の評価に留まらず,治療後の予後予測に有用である227).この研究では,さらに5%以上の虚血解除ができるとその後の心事故発生率は半減しており,虚血の改善量もその後の予後と関連が深いことがわかった227).内科治療でも虚血改善度が大きければ予後は改善されるが, 5%以上の虚血解除が達成できたのはPCI先行群のほうが有意に高率で,虚血心筋量が中等度以上の場合にはPCI先行により予後が改善されると推定できる.同様の結果は日本人の単施設および多施設からの観察研究でも確認され

ている287, 288).

このように心筋血流イメージングは,内科療法,血行再建術後いずれにおいても治療効果の判定が可能で,その後の予後推定と治療法の変更などを検討するのに役立つ.高リスクや有症状でない限り治療開始後2年以内のルーチン検査は推奨されていないが,2年から5年の期間は経過をみながら,5年経った時点では症状がなくても心筋血流イメージングを検討することが望ましい. 8 心臓核医学による心室機能解析

表22 心筋血流イメージングの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心電図評価が困難な症例(完全左脚ブロック,心室ペーシング,心室早期興奮症候群は薬物負荷に限る) I B B I

負荷心電図が異常な場合I B B I

検査前確率が中等度以上で,典型的な狭心痛の場合I B B I

既知冠動脈疾患の残存虚血の存在と部位診断を行う場合I B B I

心筋梗塞の部位診断を行う場合I B B I

冠動脈血行再建術の適応を決定する場合I B B I検査前確率が中等度以上もしくはCACS 400 以上の非典型的胸痛の症例IIa B C1 II

中等度(40~75%)狭窄病変の機能的狭窄度評価を行う場合IIa B C1 II

治療効果を判定する場合IIa C C1 III検査前確率が中等度以上だが運動負荷ができないため,薬物負荷検査を行う場合IIa C C1 III無症候患者のうち,糖尿病,濃厚な冠動脈疾患の家族歴, CACS 400 以上のいずれかを伴う場合IIb C C2 IVb

検査前確率が低い胸痛症例における虚血の存在診断を行う場合IIb C C2 IVb

PCI 後5 年以降の検査を行う場合IIb C C2 IVb

検査前確率が中等度未満の無症候症例III C D V

PCI 後2 年以内のルーチン検査を行う場合III C D V

【要旨】

近年,心室機能解析に超音波法が広く用いられるようになったが,心電図同期(gated)心筋血流SPECTより

核医学的な手法を用いた左室機能の評価法として,ラジオアイソトープ(RI)血管造影あるいは平衡時心電図同期心プール検査法が用いられてきた.最近,心筋血流用放射性医薬品を用いた心電図同期心筋血流SPECTが一般的に利用されるようになっており,専用の解析ソフトウェアも広く利用されるようになっているため331-333),本法を中心に心機能評価法を記載する.心電図同期心筋血流SPECTでは専用の心室機能解析ソフトウェアを用いて左室容積を作成し,心室容積,駆出分画,局所壁運動を,またその容積の微分曲線を用いて拡張能を計算する.心電図同期SPECTより算出された心機能指標の再現性は良好であり,他のモダリティによる算出値とも良好な相関が得られている.同法を用いて解析される左室機能値ならびに局所収縮能の情報は,心筋SPECT像より得られる心筋血流情報に付加価値を与えるものであり,冠動脈疾患を主体とした心疾患例において種々の有用性が認められている.以下に,心電図同期心筋血流SPECTの一般的なデータ収集・解析法と基準値を記載する.さらに,近年利用されるようになった左室の位相解析法による収縮時相の不均一性(dyssynchrony)を評価する方法を記す.

8.1 心電図同期心筋血流SPECTによる 左室機能解析法

8.1.1 左室容積と収縮機能

心電図同期心筋血流SPECTは心電図のR波に同期させ,通常1心拍を8~16分割したSPECTデータ収集を行うことにより,LVEFと容量の算出さらには局所収縮能評価を行う.心筋血流像自体の評価には非同期像が用いられているが,各時相のSPECT像も壁運動とともに観察することができる.心電図同期心筋血流SPECTを用いた心室機能解析として各種心室機能解析ソフトウェアが臨床使用されて

おり334-337),いずれの解析結果も高い再現性が得られている.心電図同期SPECTにより算出されるLVEFおよび左室容量は,心臓MRIをはじめ心エコー法,CTなど他のモダリティによる算出値とも良好な相関が得られている338-345).一般的には,算出された絶対値についてはソフトウェア間の互換性はないので,治療方針の決定や経時的な比較にはソフトウェアの特徴を考慮して,同一のソフトウェアで行うことが望ましい346, 347).心電図同期SPECTに適しているのは,放射性医薬品ではTc-99m標識心筋血流製剤すなわちTc- 99m MIBIまたはテトロホスミンであり,半減期6時間,投与量740-1100 MBqで十分な心筋カウントが得られる.なお,心臓専用の半導体カメラを用いる場合には高感度であるため,収集時間を短縮させたり投与量を減量させても同等の画像が得られる.一般に,各機能解析ソフトウェアについても,欧米で主流となっているTc-99m心筋血流イメージングを想定して開発されているものが多い.

日本人を対象にした基準値も日本心臓核医学会のワーキンググループデータを用いて決定されているが,ソフトウェアに依存するため,QGSソフトウェアを用いた場合の基準値を記載する(表23) 348, 349).なお,心電図同期SPECTでは,投与量や画質の点からも有利な Tc-99m標識心筋血流用放射性医薬品を用いることが多い.Tl-201やI-123βメチル-p-ヨードフェニルペンタデカン酸(BMIPP)の心電図同期SPECT検査も可能であるが338, 350, 351),欠損が高度な場合(とくにI-123 BMIPPで欠損が高度の場合)には,輪郭抽出の精度について注意を要する.

8.1.2 左室拡張能

心電図同期心筋血流SPECTデータは,RR間隔を16~ 32分割(心電図同期SPECTでは16分割を用いることが多い)して収集することにより,左室拡張能の算出が可能である352-356).核医学的に計算される拡張能は容積曲線の微分値(dV/dt)から計算されるが,一般的に用いられている指標は,最大充満速度(PFR[/秒]),拡張早期1/3での平均充満速度(1/3FR mean[/秒]),最大充満速度到達時間(TPF[/ミリ秒])である.これらの指標は心拍数や微分作成時の曲線フィッティングの方法によっても異なるが,汎用されているQGSソフトウェア(Cedars Sinai Medical Center, 米国)処理での基準値を示す(表24) 348, 349).

8.1.3 壁運動解析

壁運動の解析には断層画像の動画表示,三次元輪郭表示での視覚的観察が用いられる.心電図同期SPECTによる壁運動は心内腔輪郭の拡張末期から収縮末期への移動

算出された心機能指標の再現性は高く,他のモダリティによる算出値とも良好な整合性が得られている.また右室の機能解析も可能となる.Tc-99m心筋血流イメージングによる心電図同期法を用いることにより,局所心筋血流と収縮能を同時に評価することができ,また拡張能のパラメータも算出可能である.負荷心筋血流イメージング収集時に心電図同期法を用いることにより,安静時および負荷後の左室機能も得ることができる.近年心電図同期SPECTを用いて位相解析を適用して局所の壁運動解析や収縮時相のdyssynchronyが解析できるようになっているが,その診断および予後における臨床的有用性については今後の課題となる.

距離(mm)により,また収縮時壁肥厚率(wall thickening [%])はカウントの上昇率によって計算される.壁運動や収縮時壁肥厚率のマップ表示も利用され,その基準値も公開されている348, 357).

8.1.4 負荷後の心機能変化

心電図同期SPECTは再現性の良い解析方法である.重症虚血や多枝病変を有する冠動脈疾患症例においては,負荷に起因する左室機能障害が遷延する場合もあり,いわゆるpost-stress stunning(すなわち負荷後の一過性の駆出分画低下や左室内腔の拡大)を捉えることもできるため,診断や予後評価の指標となると報告されている358, 359).これらの指標は運動負荷だけでなくアデノシンやジピリダモールなどの冠血管拡張薬を用いた薬物負荷心筋血流SPECTでも観察されるが,メカニズムは十分に解明されていない.心内膜下虚血の関与も想定されているが,必ずしも実際のLVEF低下や内腔拡大を反映していない可能性があることには注意を要する. 8.1.5 位相解析

心臓核医学領域での位相解析は1980年代に始まるが,心電図同期心プールシンチグラフィにおいて画素ごとの時間放射能曲線をFourier変換し,基本波成分の三角関数の位相と振幅を機能画像として表示し,ヒストグラム解析する手法である.この位相は,収縮の時相のずれをマップとして表示できるので,局所の壁運動異常,Wolff-Parkinson- White症候群の副伝導路検出,両心室ペーシング360)などに適用された.その後,心電図同期心筋血流SPECTの普及とともに,心筋局所の時間放射能曲線すなわち収縮拡張のカウント変化曲線を用いて,同様に局所のデータ点の位相を解析する方法に応用された361).左室内の収縮のタイミングを解析するにあたっては,左室内の位相の分布をヒストグラム処理して,その分布の標準偏差(SD),位相の広がりの範囲を示す95%バンド幅(bandwidth)および無秩序さの指標であるエントロピーを計算することが多い.心電図同期心筋血流SPECTに基づく位相解析の利点としては,元画像がデジタル情報であり容易に定量化できること,心電図同期収集が心筋SPECTの標準的収集条件となっており,とくに追加の検査が不要であること,元画像が同じであれば手動設定の要素が少ないため,同一ソフトウェアを用いる限りは再現性が良好であること,マップ上の局所の心筋血流と位相の異常を直接比較できること,などがあげられる.ただし,この位相解析の基準値については解析アルゴリズムに依存するので,表25に各ソフトウェアの基準値を示した362).しかしながら,基準値は異なってもソフトウェアによる壁運動異常の診断能としては同等とする報告もあり363),誘発虚血との関連,多枝病変との関連,心不全の虚血性と非虚血性の鑑別などの診断的利用が報告されてきた364-366).さらに,位相値のばらつきが心臓再同

表24 心電図同期心筋血流SPECT における拡張能の基準

値(60 歳未満)

平均 ± SD ± 2SD の範囲

PFR(/秒) 2.79 ± 0.53 1.73 ~ 3.85 1/3 FR mean(/秒) 1.68 ± 0.30 1.08 ~ 2.28 TPF(ミリ秒) 159 ± 26 108 ~ 210 TPF/RR interval 0.17 ± 0.02 0.13 ~ 0.22 (Nakajima K. 2010 348) より抜粋) © The Japanese Society of Nuclear Medicine 2010. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

表23 心電図同期心筋血流SPECT による左室容積とLVEF の基準値

男性女性

平均 ± SD ± 2SD の範囲平均 ± SD ± 2SD の範囲

LVEF(%) 64 ± 7 50 ~ 78 69 ± 7 54 ~ 84 EDV(mL) 80 ± 16 49 ~ 112 64 ± 13 39 ~ 90 ESV(mL) 29 ± 9 12 ~ 47 20 ± 7 7 ~ 34 EDV index(mL/m2) 47 ± 9 30 ~ 64 42 ± 7 29 ~ 55 ESV index(mL/m2) 17 ± 5 8 ~ 27 13 ± 4 5 ~ 22 EDVI index, ESVI indexはそれぞれ体表面積で補正した値(/m2) (Nakajima K. 2010 348) より抜粋) © The Japanese Society of Nuclear Medicine 2010. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

期療法の有効性の指標となるとする報告や367-369),予後評価に有用であるとの報告もあるが370),その有効性についてはいまだ確立されていない.

8.1.6 アーチファクト

心電図同期心筋血流SPECTを用いた機能解析における誤差要因として,いくつかの因子が挙げられている.肝あるいは胆嚢に高集積が残存する場合は左室下壁との分離が困難になるため,肝実質から排泄までの撮像時間を遅らせるか,また胆嚢集積に関してはミルク摂取や食事により胆嚢からの洗い出しを図る371).欠損を有する心筋でも左室輪郭抽出は可能であるが,高度欠損が広範囲を占める場合は誤差要因となる.現行の解析ソフトウェアでは,左室内腔が小さい心臓では容積の過小評価が生じてLVEFは過大評価されるが,ソフトウェア内の補正アルゴリズムによって対策が施されたものもある336).また,心電図同期の原理からみて,収集中の不整脈など,心拍変動が大きい場合には精度が低下する.また,心電図へのノイズの混入や,まれにR波とT波の両者をトリガーすることもあるので,心

電図同期が適切であるかどうか収集時に注意する372).

8.2 心プールシンチグラフィによる 左右心室機能評価

心プール検査は左室の壁運動の評価において心室造影とよく相関し,冠動脈疾患の病態の把握に有用であるが,利用頻度は減少している.しかしながら,ドキソルビシンなどの心毒性のある抗癌薬の使用時には,心機能の初期評価および経過観察に有用である373).化学療法の施行と併せた心プール検査での評価は,米国のACC/AHA心臓核医学ガイドラインでもクラス I の評価を得ている.とくに定量性,再現性が高いため,国内においても経時的な心機能の観察が必要な場合には考慮されてよい検査である.今後定量的解析にすぐれた三次元心エコー法やMRIによる評価にも期待がかかる.

右室機能の評価法としては,心電図同期心筋血流

表26 心電図同期心筋血流SPECT による核医学的心機能評価の推奨とエビデンス

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

左心機能の初期評価と経過観察

冠動脈疾患患者の左心機能の経過観察冠動脈疾患患者の予後評価心不全患者の左心機能評価I B B IVa

左室拡張機能の評価IIb C C1 IVb

位相解析による左室dyssynchrony の評価IIb C C1 IVb

表25 心電図同期心筋血流SPECT における位相関連指標の各ソフトウェアによる基準値

ECTb cREPO QGS HFV

位相95%バンド幅(°)平均± SD 29.4 ± 9.3 40.3 ± 11.6 21.9 ± 8.6 19.9 ± 9.1

± 2SDの範囲11 ~ 49 17~64 5~39 2~38

位相SD(°)平均± SD 11.5 ± 5.5 10.3 ± 3.2 5.3 ± 3.0 5.4 ± 2.5

± 2SDの範囲1~23 4~17 0~11 0~10

エントロピー(%)平均± SD 43.0 ± 6.4 24.0 ± 8.3

± 2SDの範囲30~56 7~41

ECTb: Emory Cardiac Toolbox with SyncTool(Emory University/Syntermed, USA), cREPO: cardioREPO(富士フイルムRIファーマ社), QGS: Quantitative Gated SPECT(Cedars Sinai Medical Center, USA), HFV: Heart Function View(日本メジフィジックス社) (Nakajim K, et al. 2017 362)より改変) © The Autors 2016. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/)

SPECTでの評価ができないため,Tc-99m-赤血球を用いた平衡時心電図同期心プールシンチグラフィにより左前斜位の画像を用いて算出する.この方向は左右心室を同時に見ることができるので,右室に関心領域を設定してLVEFを算出する.近年では,心電図同期心プールSPECTを用いて,左右心室の容積と機能を同時に解析する方法も用いられるが,右室機能については,弁口部の設定や収集角度などにより変動があり,その精度には依然として課題がある374, 375).

9 心筋交感神経イメージング

【要旨】

I-123 metaiodobenzylguanidine(MIBG)はノルエピネフリンと類似の動態を示す性質を持ち,心臓交感神経機能を評価可能な放射性医薬品である.このMIBGの臨床的な有用性は,虚血の診断よりも,心不全や心室不整脈合併症例における予後評価で高い.予後評価には心縦隔比や洗い出し率(washout rate)などの定量的指標が用いられる.また,β遮断薬をはじめとする薬物療法や心臓再同期療法などの治療効果判定への有用性も報告されている.しかし,心縦隔比や洗い出し率などの定量指標は使用する機器や撮像のタイミングによって変動するため,これら指標の標準化が重要である.

9.1 心臓の交感神経支配

心臓の交感神経支配は両側の星状神経節から由来し,心臓周囲の神経叢を形成し,血管走行とともに心外膜側から心筋に分布する376).交感神経末端では神経伝達物質の産生,放出,摂取が行われており,ノルエピネフリンは心基部から心尖部にかけて分布している377).

9.2 心筋交感神経イメージング製剤

I-123 MIBGは心臓交感神経機能が評価可能な放射性医薬品である.MIBGを標識するI-123 は半減期13時間で, γ線の実効エネルギーは159 keVである.I-123 MIBGはノルエピネフリンと類似の構造を持ち,ノルエピネフリンと同様の機序で交感神経末端に取り込まれる.I-123 MIBGはカテコール-O-メチル転移酵素やモノアミン酸化酵素による代謝を受けず,カテコラミン受容体にも結合しないた

め,I-123 MIBGは交感神経末端への取り込み・貯蔵・放出の一連の動態を反映した挙動を示す378-380).

PET製剤でも心臓交感神経機能の評価が可能である.C-11 hydroxyephedrine,C-11エピネフリン,F-18 fluorodopaなどさまざまなPET製剤があるが,いずれも臨床的な使用は制限されており,保険適用外である.

9.3 前処置・撮像

9.3.1 甲状腺ブロック

I-123は比較的短半減期でありγ線のみ放出する核種のため,甲状腺ブロックは必須ではない381).甲状腺への被曝低減を考慮する場合には,ヨウ化カリウムやルゴール液を用いることもある.

9.3.2 検査前の休薬

MIBGの集積に影響を及ぼす可能性のある薬剤はさまざまあり,三環系抗うつ薬や抗精神病薬をはじめ,該当する薬物は検査前に休薬することが望ましい(表27) 381).

9.3.3 撮像方法

安静時にI-123 MIBG 111 MBqを静注する.撮像は静注後15~30分後(早期像)と180~240分後(後期像)の2回行う.撮像はプラナー像とSPECT像を収集する.

撮像の際には,使用するコリメータに注意が必要である.低エネルギー用コリメータ,中エネルギー用コリメータで測定値が変わるため,使用するコリメータに応じて変換係数を用いた補正が必要である382, 383).

9.3.4 評価方法

プラナー像から心縦隔比(H/M比),洗い出し率を算出し,SPECT像で局所評価を行う.H/M比,洗い出し率はプラナー像を用い,心臓全体と上縦隔に関心領域を設定して算出する(図7) 384).H/M比,洗い出し率の算出式は以下の通りである.

H/M比=心臓カウント/縦隔カウント*洗 い出し率(%)={(心臓カウント[早期像]-縦隔カウ

ント[早期像])-(心臓カウント[後期像]-縦隔カウント[後期像])}/(心臓カウント[早期像]-縦隔カウント[早期像])×100 *  心臓カウント/縦隔カウントは関心領域の単位面積内

の平均カウントを示す. H/M比の基準値は,標準中エネルギーコリメータを使用

した場合に,早期像で2.2~4.0,後期像で2.2~4.4 である382, 383).洗い出し率の基準値は,時間減衰補正を加えて6 ~30%である.

9.4 臨床的意義

MIBGは心疾患の予後評価がもっとも重要な適応であり,心不全,心筋症,心室不整脈患者のリスク層別化に有用である.

冠動脈疾患では心筋交感神経機能は障害され,虚血や瘢痕の領域ではMIBGの集積は低下する385-389).冠動脈疾患の診断には心筋血流シンチグラフィが有用であり,交感神経機能障害は病態評価として,冠動脈の解剖学的評価とは相補的な役割に限定される.一方で,心不全を合併する慢性冠動脈疾患(虚血性心不全)や,心室不整脈を合併する冠動脈疾患においてはリスク層別化に有用と考えられている.その有用性について以下に述べる.

9.4.1 予後評価(表28)

冠動脈疾患を含む心不全患者において,H/M比や洗い出し率は予後規定因子であることが示されている.わが国における検討では,冠動脈疾患合併を含む心機能の低下した心不全患者において,後期像H/M比,洗い出し率はいずれも心イベント発生の予測因子であった390, 391).また,海外の報告でも同様に後期像H/M比は心イベント発生の予測因子であることが示され392),さらに心イベント発生の予測モデルにH/M比を加えることで予測能が改善されることが示されている393).いずれの報告においても,H/M比のカットオフ値は,標準中エネルギーコリメータのH/M比に換算すると2.0である.また,後期像MIBGの局所集積低下が多い症例では,不整脈によるICD作動のイベントが多く,致死性不整脈の予測にも有用であると考えられる394).

9.4.2 診断

慢性冠動脈疾患の診断における心臓交感神経機能イメージングの役割は限定的である.慢性冠動脈疾患の評価は,心臓交感神経機能評価だけでは十分でなく,冠動脈造影や冠動脈CTなどの形態的評価と,負荷心筋血流シンチグラフィなどの病態的な虚血評価,F-18 FDG-PETや心臓MRI(遅延ガドリニウム造影[LGE])などを用いた心筋バイアビリティ評価など,さまざまなモダリティを総合して病態を評価する必要がある.

図7 MIBG 評価における関心領域の設定H: 心臓,M: 縦隔(Merlet P, et al. 1992 384)より作図)上縦隔

(M)

肺

肝臓左心室

(H)

表27 MIBG の集積に影響を与える薬物とその機序,必要な中止期間

薬物機序中止期間

オピオイド取り込み阻害7~14日トラマドール取り込み阻害7~14日三環系抗うつ薬アミトリプチリン,イミプラミン,アモキサピンなど取り込み阻害7~21日アドレナリン作動薬アンフェタミン,エフェドリン,ドパミン,イソプロテレノール,サルブタモールなど貯蔵顆粒の減少7~14日

降圧薬/心血管作動薬ラベタロール取り込みの阻害および枯渇21日

レセルピン枯渇および移送の阻害14日グアネチジン枯渇および移送の阻害14日カルシウム拮抗薬(ニフェジピン,ニカルジピン,アムロジピン)取り込みの亢進および保持14日

抗精神病薬フェノチアジン,チオキサントン,ブチロフェノンなど取り込み阻害21~28日(Flotats A, et al. 2010 381)より改変) (c) 2010 EANM

MIBGは梗塞や虚血領域で集積低下を示す.心筋梗塞や狭心症ではしばしば血流の低下した領域より広範囲にMIBG欠損が観察され,血流とのミスマッチ領域はリスク領域を反映していると考えられる385-389).これまでの報告では,MIBGは冠動脈疾患の診断において運動負荷Tl- 201シンチグラフィと同等の検査性能を有するとする報告がある395).しかし,年齢とともに下壁への集積が低下し,

下壁の偽陽性症例が多くなることに加え,アーチファクトにより左心室下壁の評価が難しい場合も多い396, 397).また,冠動脈疾患でなくとも局所で集積が低下することがあるため,注意が必要である398).

表29 心筋交感神経イメージングの要点

I-123 MIBG用途交感神経機能評価

特性半減期13時間

実効エネルギー159 keV構造ノルエピネフリン類似

前処置・撮像前処置甲状腺ブロック不要

休薬処置三環系抗うつ薬,抗精神病薬

撮像方法投与量111 MBq

撮像早期像:静注後15~30分

後期像:静注後180~240分プラナー像およびSPECT像撮像

評価方法心縦隔比(H/M比)心臓カウント / 縦隔カウント

洗い出し率(WR) (心臓カウント[早期像]-縦隔カウント[早期像])- (心臓カウント[後期像] -縦隔カウント[後期像])

×100心臓カウント[早期像] -縦隔カウント[早期像]

基準値H/M比: 2.2~4.4

WR: 6~30%(時間減衰補正有り)

臨床的意義予後評価心不全合併例,心室不整脈合併例に有用

診断慢性冠動脈疾患の診断としての役割は限定的治療効果評価薬物治療,心臓再同期療法

表28 慢性冠動脈疾患による心不全(虚血性心不全)の心筋交感神経イメージングに

よる予後評価の推奨とエビデンスレベル心不全を対象とした研究で,対象に含まれる慢性冠動脈疾患例の割合は報告によりさまざまである

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

虚血性心不全の予後評価IIa C B IVb

9.4.3 治療効果の評価

慢性冠動脈疾患に合併する心不全の治療効果の判定にもMIBGでの評価が有用であると考えられる.心不全に対する標準的な薬物療法(ACE阻害薬,β遮断薬,アルドステロン受容体拮抗薬など)の効果判定にMIBGが有用であることが示されている399-403).さらに,心臓再同期療法の治療効果の評価にも有用であったとする報告もある404, 405).

10 心筋脂肪酸イメージング

【要旨】

心筋細胞の脂肪酸β酸化は,その主要なエネルギー産生系として重要である.しかし,酸素欠乏すなわち心筋血流障害(虚血)の影響を受けやすく,このことが逆に心筋脂肪酸代謝異常から虚血性心筋傷害を検出することを可能にしている.側鎖型の長鎖脂肪酸であるI-123 BMIPPにより,日常臨床で心筋脂肪酸代謝イメージングが可能となり,わが国を中心に多くの臨床的有用性が証明されている.心筋脂肪酸代謝イメージングは,慢性・安定型冠動脈疾患の病態において,可逆的心筋虚血,慢性的に持続する心筋虚血あるいは無症候性ないし臨床的に診断困難な症例における潜在的心筋虚血・冠動脈疾患の検出において,安静時心筋血流イメージングに比べてすぐれている.慢性心筋虚血状態や一過性の心筋虚血後の病態では,心筋脂肪酸代謝は糖代謝に比べて容易に阻害され,また回復に時間を要する(心筋虚血メモリー)ため,診断が可能となる.また,いわゆる心筋血流と壁運動異常の乖離(気絶心筋・冬眠心筋)も,心筋血流-BMIPP集積乖離として検出でき,将来の心事故に関連するリスク心筋の評価・予後予測に有用である.しかし本法は負荷試験困難例における安静時検査としての有用性が高い一方で,心筋脂肪酸代謝障害は心筋虚血の重症度とその持続時間に影響されることに注意を要する.

10.1 心筋のエネルギー代謝

心筋は豊富なエネルギー(ATP)産生を必要としており,そのため好気的条件下においては,長鎖脂肪酸にそのエネルギー基質の60%以上を依存しており406, 407),残りはおもにブドウ糖,そして数%はアミノ酸,乳酸を利用している

(脂肪酸-グルコースサイクル).しかし,多くの酸素を必要とする脂肪酸β酸化は,心筋血流障害(虚血)の影響を受けやすく408, 409),逆にこのことが心筋脂肪酸代謝異常から虚血性心筋傷害を鋭敏に検出することを可能にしている.生体内で利用されているパルミチン酸を用いた脂肪酸代謝は,C-11標識によりPETでそのβ酸化を直接評価できるが,直鎖脂肪酸であるため代謝が速く,画像化は困難であり,実臨床には向かない.一方,パルミチン酸の側位にメチル基を導入した側鎖型長鎖脂肪酸として,iodine(I) -123 BMIPPやI-123-iodophenyl-9-methyl- pentadecanoic acid(I-123-9-MPA)が開発された.これらは,β酸化を受けにくいために心筋停滞性が良く,通常のガンマカメラを用いての画像化が容易であり,日常臨床で心筋細胞内のエネルギー代謝・脂肪酸代謝を分子レベルで捉えられる画像診断法である.本法は必ずしも直接的なβ酸化の評価法ではないが,心筋細胞における長鎖脂肪酸の特異的輸送蛋白による取り込みと細胞内の輸送・貯蔵(中性脂肪プール)を反映し,また心筋内ATP濃度に依存して集積するため410, 411),一連の心筋脂肪酸代謝を間接的に反映し,画像化する.ここでは,日常臨床で広く利用され,臨床的知見を有している心筋I-123 BMIPPイメージング法について解説する.

10.2 心筋I-123 BMIPPイメージング法の実際

10.2.1 データ収集方法

心筋の脂肪酸取り込みをよくするには血糖値を下げた状態が良いため,検査当日,空腹状態で安静時にI-123 BMIPP 111~148 MBq(3~4 mCi)を静注する.その20 ~30分後に,正面平面像の撮像(省略も可能)に続き,断層撮像(SPECT法)を施行する.また, I-123 BMIPPはそのエネルギーピークの差を利用して,心筋血流製剤であるTl-201との2核種同時収集も可能であり,同一断層像にて心筋血流と脂肪酸代謝を正確に比較することができる.2核種同時収集には,クロストーク(おもにI-123 によるdown-scatterでTl-201画像への影響)の問題があるが, I-123 BMIPP集積異常例ほどその影響が少ないため,虚血性心筋代謝障害の評価や心筋血流-脂肪酸代謝乖離(後述)の有無を正確に評価しやすくなる.ただし,Tc-99m-心筋血流製剤との2核種同時収集はエネルギーピークが近すぎるため,通常のガンマカメラでは困難であり,エネルギー分解能の良い半導体カメラが必要となる.

10.2.2 解析方法(視覚的評価,半定量法)

通常,SPECT像による視覚的判定(集積低下の部位・範囲・程度の評価)および視覚的半定量的評価法として,心筋血流SPECT画像にならい,17-セグメント・5-ポイントスコア化するのが一般的である.また短軸断層像を同心円状に配置する二次元極座標表示法も汎用されており,これにより集積異常の評価が容易となり,客観的かつ定量的評価もできる.近年,画像解析支援ソフトウェアも進歩し, 17-セグメント・5-ポイントスコアの自動化や二次元極座標表示法を用いた集積異常の定量化も容易になり,予後判定や血流-代謝乖離の定量評価にも応用されている412, 413).

正常例では,心筋I-123 BMIPPの心筋集積率が良好なため,心筋内分布は均一である.I-123製剤はエネルギーが高いため,Tl-201のような減弱性や横隔膜吸収による下壁領域の集積低下(アーチファクト)が少ない414).なお,心筋I-123 BMIPPの早期(20~30分後)・後期(3~4時間後)2回撮像による評価や心筋洗い出し率の評価法も報告されているが,その臨床的意義は冠動脈疾患では確立していない.

10.3 心筋I-123 BMIPP集積異常の機序と 臨床的意義

心筋I-123 BMIPP集積異常(低下)の機序は,理論的には前述のように,心筋細胞膜における長鎖脂肪酸の特異的蛋白(CD36)による取り込み低下,心筋細胞内の特異的輸送蛋白(H-FABP)による輸送異常,心筋内脂質貯蔵能力(中性脂肪貯蔵プール)の低下,ミトコンドリアへの輸送(カルニチンシャトル)障害,ミトコンドリアβ酸化の低下

とこれによる心筋内ATP濃度の低下であり,これらが単独にあるいは関連した異常を反映している.

心筋脂肪酸代謝障害のもっとも重要な原因が心筋血流障害,すなわち心筋虚血である.心筋虚血(酸素欠乏)が生じると,酸素を大量に必要とする心筋ミトコンドリア内の脂肪酸β酸化は速やかに阻害され,ATP産生は低下する.一方,心筋細胞内で脂肪酸はATPの枯渇からアシル-CoAに活性化されないため(脂肪酸の消費低下),心筋内脂肪酸貯蔵プールは縮小し,またミトコンドリアへの輸送も阻害される.このようにして,一連の虚血性心筋脂肪酸代謝障害が生じるため,心筋I-123 BMIPP集積異常が生じる.しかし,急性期のカテーテル治療や冠動脈血行再建術などによる冠血流の再開・心筋虚血の解除の後も心筋脂肪酸代謝障害はしばしば持続し,虚血メモリー415-417)として知られている.この現象が心筋I-123 BMIPPイメージングによる心筋虚血障害の検出精度を大きく向上させている.これは糖代謝と異なり,心筋の脂肪酸β酸化の回復が遅れるためで,その間糖代謝によるATP産生によって心筋生存性が維持されても不十分なため,心筋細胞機能(収縮機能)の正常化までは時間がかかる.これが虚血性心筋傷害である冬眠心筋や気絶心筋を心筋I-123 BMIPPイメージングによって検出できる機序である.表30に,健常心筋,虚血心筋,急性虚血解除後の心筋(気絶心筋),慢性虚血心筋(冬眠心筋),梗塞(壊死)心筋における心筋血流,収縮能(壁運動),心筋脂肪酸代謝(I-123 BMIPP集積),心筋糖代謝(FDG集積)の関係をまとめる.このように,心筋血流,収縮能(壁運動),心筋脂肪酸代謝の三者を比較することにより,虚血性心筋傷害の病態を詳細に把握でき,さ

表30 正常心筋ならびに各種虚血性心筋傷害の病態における心筋血流・エネルギー代謝状態の比較

安静時心筋血流(心筋生存性)負荷時心筋血流安静時壁運動心筋エネルギー代謝(空腹時)

BMIPP(脂肪酸)集積FDG 集積(糖代謝)

健常心筋正常増加正常正常無(時に生理的集積)虚血心筋(可逆的心筋虚血)正常増加不良(心筋虚血)正常(負荷時可逆的低下)正常~低下(可逆的低下)増加(代償的) *気絶心筋(急性虚血解除後)正常~軽度低下増加低下(可逆的)低下(可逆的)増加(代償的) *慢性虚血冬眠心筋虚血性不全心筋軽~中等度低下増加不良(心筋虚血)低下(可逆的)低下(可逆的)増加(代償的)梗塞心筋高度低下高度低下高度低下(不可逆的)高度低下(不可逆的)高度低下(不可逆的)

らに治療効果判定や予後評価にも有用である.本イメージング法は,通常のガンマカメラで撮像でき,非侵襲的・安静時検査として施行でき,肝腎心機能に対する影響はなく,合併症の有無に影響されないため,安全に施行できる.また,BMIPPイメージングではFDGイメージングと異なり,血中基質(糖,コレステロール・脂肪酸,インスリンなど)の影響が少なく,糖尿病や高脂血症合併例でも非合併例と同様に冠動脈疾患を診断できるという利点がある418, 419).

10.4 安定型・慢性冠動脈疾患とその疑い

虚血性心筋脂肪酸代謝障害はその心筋虚血重症度に依存する.したがって,心筋I-123 BMIPPイメージングによる診断精度は,急性・重症ほど高く,逆に慢性・軽症ほど低くなる.安定型・慢性冠動脈疾患では運動やストレスによる誘発性・反復性,持続性,またしばしば無痛性・潜在性の心筋虚血が生じており,また虚血性心筋脂肪酸代謝障害の回復も虚血消失(心筋血流改善)に遅れる.このことを利用して,安静時の心筋I-123 BMIPPイメージングにより,虚血検出,重症度判定や過去近接期の虚血発作の有無の判定が可能となり,安定型・慢性冠動脈疾患においても虚血メモリー検出画像としての診断的意義がある420-422).

10.4.1 診断的意義

心筋I-123 BMIPPイメージングの大きな利点は,安静時検査である点にある.したがって,何らかの理由で運動あるいは薬物負荷検査が困難な症例(薬物使用禁忌例[気管支喘息・房室ブロック・高度徐脈・低血圧など],硝酸薬やβ遮断薬などの抗狭心症薬服用例や急性冠症候群[ACS]を否定しえない冠動脈疾患疑い症例など)で有用性が高い.心筋脂肪酸代謝障害が生じるには,一定以上の高度な慢性心筋虚血が生じることが必要である.安定型・慢性冠動脈疾患の診断精度は,その有用性が確立している負荷心筋血流イメージングに比較すると,ほぼ同等(一致率90%前後)との報告もある422).しかし,日常臨床では可逆的虚血の診断精度は必ずしも高くないが(50~60%),安静時の壁運動異常とは比較的良く一致する(70%) 423).このように,安静時心筋血流イメージングに比べると,その診断精度は明らかにすぐれている420, 421, 423-425).心筋梗塞の既往がなければ,両者の乖離(心筋血流-BMIPP集積乖離),すなわち正常心筋血流像に対しBMIPP異常像を示す.また負荷心筋血流イメージング陰性例(偽陰性,多枝病変,心不全合併ないし負荷不十分例など)においても冠動脈支配に一致した心筋BMIPP集積低下があれば,冠動脈疾患の可能性・虚血発作既往の可能性が高いと考えられ,多発性のBMIPP集積異常は多枝病変の可能性を示唆

する418, 425, 426).

10.4.2 冠攣縮性狭心症

冠攣縮性狭心症自体は,しばしば運動,寒冷刺激,その他ストレスで誘発され,また安定型・慢性冠動脈疾患に合併することも多い.しかし,通常の運動あるいは血管拡張薬による負荷試験の診断精度は高くない.また夜間や早朝の高度で急性の心筋虚血発作が多いため,自然発作を捉えることも容易ではない.しかし,本症では比較的長く持続するST上昇型の重症虚血発作が多いため,心筋I-123 BMIPPイメージングは冠攣縮の寛解後も高い感度と特異度(いずれも70~90%)で診断でき,カルシウム拮抗薬などによる治療効果判定にも有用である427-430).この検査で異常を呈した場合,その後冠動脈造影や冠動脈CTによる冠動脈の形態評価も必要となる.ただし,心筋脂肪酸代謝障害は虚血性代謝障害の反映であり,診断精度は虚血の重症度と虚血発作からの回復時間の影響を受けるため,陰性例ではその解釈には注意を要する.

10.4.3 冬眠心筋(hibernating myocardium)

慢性・持続性虚血により局所壁運動異常を生じた虚血心筋は,冬眠心筋として知られている.心筋壊死がなくても高度な持続する心筋虚血のために収縮能を停止させた(いわば冬眠状態の)心筋で,冠動脈血行再建術などの適応を決定する上でその診断は重要である.つまり冬眠心筋では,心筋生存性は維持され,慢性の心筋虚血が解消されれば数ヵ月の経過で収縮能が回復する.しかし,生存性を有している慢性虚血による冬眠心筋か否かは,可逆的な心筋虚血を誘発できれば診断は可能であるが,局所壁運動評価のみでは判定できない.冬眠心筋は壊死心筋とは異なり,安静時心筋イメージングはほぼ正常(心筋生存性あり)で,脂肪酸代謝障害と糖代謝亢進を認め418),I-123 BMIPP集積は低下(虚血性傷害心筋の評価)を示すため,両者の乖離所見として安静時イメージングで診断できる.心筋I-123 BMIPP集積異常の程度や範囲は壁運動の低下やLVEF低下と相関する.また,ともに冠動脈血行再建術後数ヵ月の経過で改善されることから,冬眠心筋の診断とその回復予測において,心筋I-123 BMIPPイメージングは有用である421, 431-434).

10.4.4 予後評価

心筋I-123 BMIPP集積異常は過去の虚血イベントの集積の反映でもあるため,慢性に持続する集積異常は予後を反映する435-439).ACSあるいは胸痛患者を含め,冠動脈疾

患患者の予後指標として,従来より可逆的心筋血流異常の程度,LVEF低下,糖尿病が有意な因子として知られているが,心筋I-123 BMIPP集積異常や血流との乖離所見の程度は相加的に有意に将来の心事故と関連しており,その予後予測の精度向上に貢献できる439).一方,心筋梗塞非合併例では,心筋I-123 BMIPPイメージングが正常ないし軽度の異常に留まれば予後は良好である(高い陰性適中率) 440).このように,心筋I-123 BMIPPイメージングによる冠動脈疾患のリスク層別化(低リスクと高リスクの識別)・予後評価が行えるのは,心筋脂肪酸代謝が心筋虚血に鋭敏に反応して阻害されることにより,梗塞心筋ならびに将来の心事故につながるリスク(虚血)心筋の両者を表現できるためである.

10.4.5 虚血性心不全,虚血性心筋症

安定型・慢性冠動脈疾患の典型的症状を欠くも,心不全症状を主体に発症する慢性冠動脈疾患症例も増加しており,とくに高齢者,糖尿病患者,腎不全患者では注意が必要である.明らかな器質的疾患(高血圧性心肥大,弁膜症,先天性心疾患,心筋症など)が否定されれば,冠動脈疾患に起因する心不全(虚血性心不全,虚血性心筋症)か否かの鑑別が重要である.確定診断には冠動脈造影検査が必要になるが,病態の特殊性や腎機能を含む全身状態不良から容易に施行できないことも多い.このような場合,心筋I-123 BMIPPイメージングは安静時検査として比較的容易に安全に施行できる.冠動脈支配領域に対応してI-123 BMIPP集積欠損がある場合には冠動脈疾患を強く示唆する.また,安静時心筋血流イメージングを同時に施行

(2核種同時イメージング)することで,安静時心筋血流欠損から生存性が期待できない(I-123 BMIPP集積も欠損)心筋梗塞に起因する左室リモデリングによる心不全か,あるいは安静時心筋血流(生存性)はある程度維持されるも, I-123 BMIPP集積は異常(心筋血流-代謝の乖離所見)を示す,すなわち冠動脈血行再建術の効果が期待できる冠動脈疾患に起因する心不全かを識別できる441).この点で,しばしば鑑別診断上問題となる,虚血性心筋症と病像を異にする特発性拡張型心筋症においても,心筋細胞傷害,心内膜下虚血,心筋エネルギー産生障害からBMIPP集積低下や血流障害(線維化)を示すことがあり,I-123 BMIPP集積異常は予後とも関連しうる442, 443).しかし,その異常は虚血性心不全と比較すると,冠動脈支配とは一致しない軽度・び漫性ないし不均一な異常が多く,また血流-BMIPP集積乖離も軽度であることが,虚血性心不全との鑑別点になる.

10.4.6 糖尿病,CKD,透析例における診断と予後評価

糖尿病,CKD,透析例は,高血圧の合併例も多く,冠動脈疾患および心不全・突然死などの心血管事故の高リスク患者である.しかし,しばしば症状に乏しく,実際の冠動脈疾患の精査は造影剤検査が困難であるため,診断が遅れる傾向にあり,造影剤による腎障害の増悪と合わせ,さらに予後を不良にしている.このような高リスク患者における負荷心筋血流イメージングの有用性は高いが,全身状態,血圧から負荷検査が困難である場合には,心筋I-123 BMIPPイメージングが有用である.糖尿病や腎障害患者における無症候性の冠動脈疾患の診断444, 445),将来の心血管事故・生命予後予測446-450)や薬効評価451),慢性透析患者では突然死リスク評価452)における有用性がわが国の多施設共同研究(B-SAFE研究)を含め報告されている.

11 PET

表31 各種虚血性心筋傷害の病態におけるBMIPP イメー

ジングの推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心筋虚血診断IIa C B IVa

冬眠心筋の評価IIb C B IVb冠攣縮性狭心症の診断IIa C B IVa透析心の虚血診断I B B III透析心の予後・リスク評価I B B III予後評価・リスク層別化IIa B B IVa【要旨】

ポジトロン(陽電子)放出型断層撮影(PET)はSPECTと比較して画質にすぐれ,半減期の短い核種を使用するため被曝も少ない.慢性冠動脈疾患におけるPET検査についてはF-18-FDGを用いた心筋バイアビリティの診断とN-13-アンモニアを用いた心筋血流評価が保険収載されている.

11.1 慢性冠動脈疾患の診断における意義

PETでは,ポジトロン放出核種から対向180度方向に発生する511 keVの高エネルギーのガンマ線を360度方向にくまなく配列された検出器で同時計測し,位置情報を得る. SPECTと比較して単位時間当たりのガンマ線カウントがはるかに多く,空間分解能も高い.PET/CT一体型スキャナーが普及し,CTを用いた吸収減弱補正が標準的となっており,SPECTよりすぐれた良好な画質が得られる.

循環器領域におけるPET検査としては,2002年よりF-18-FDGを用いた心筋バイアビリティの診断,2012年よりFDGを用いた心サルコイドーシスにおける炎症部位の診断,およびN-13-アンモニアを用いた心筋血流評価,さらには2018年よりFDGを用いた大血管炎における炎症部位の診断が保険収載されている.心筋バイアビリティ診断で用いられるF-18 FDGは半減期が約110分と長く,院内

での小型サイクロトロンによる合成のほかに,メーカーからの供給によっても検査することができる.心筋血流PETで用いられる N-13-アンモニアは半減期が10分と短く,施設内合成が必須である.

11.1.1 F-18 FDGを用いた心筋バイアビリティ診断(表32)

FDGは,グルコースの2位の水素原子をF-18で置換したグルコースアナログであり,グルコースと同様に細胞膜のグルコーストランスポータを介して細胞内に取り込まれ,ヘキソキナーゼによりリン酸化される.グルコースと異なり,その後代謝されることなく細胞内に滞留する453).糖代謝の活発な細胞において取り込みが多いため,悪性腫瘍の診断を中心に利用されているが,心筋細胞454, 455)にも高い集積が認められ,わが国では左室機能低下症例における心筋バイアビリティ診断が保険適用である.

心筋梗塞によって左室機能が低下し,梗塞領域を灌流する冠動脈に狭窄が認められる症例において,再灌流療法後に梗塞部位の壁運動やLVEFの改善が得られた場合,梗塞領域の心筋にはバイアビリティがあったと判定される233, 456).再灌流療法前に梗塞領域に心筋バイアビリティが残存するか否かを判定することで,治療効果を予測し,無駄な侵襲的治療を避けることができる310).また,心筋バイアビリティの残存する症例においては,再灌流療法を行ったほうが薬物療法で保存的に治療するよりも心事故発生率が低いことが示されている230, 307, 457).FDG-PETを用いた心筋バイアビリティの診断は,冠動脈疾患による心不全患者において,心筋血流SPECTで判定困難な場合にのみ保険適用となる.すなわち,血流イメージング単体では心筋バイアビリティがないと判定される左室機能低下症例に限定される.実際には 血流イメージングで心筋バイアビリティがないと判定され,保存的治療が行われるも十分な左室機能改善が得られない治療の難しい症例において,再灌流療法の治療効果を期待してFDG-PETによる心筋バイアビリティ診断が行われることが多い.

表32 FDG-PET による心筋バイアビリティ診断の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

左室機能低下を伴う心不全を呈する冠動脈疾患症例IIa B B III左室機能低下を伴う心不全の原因鑑別のため,心筋血流イメージングとともに行うIIa C B IVb

FDGは半減期が約110分と長く,小型サイクロトロンを用いた施設内合成に加えてメーカーからの供給が可能である.FDG-PETを用いた心筋バイアビリティ判定は他の検査法と比較してバイアビリティの検出感度が高く,心筋血流SPECTなどで判定が困難な場合にのみ保険適用となる.心筋梗塞によって左室機能の低下した症例において,心筋バイアビリティの有無を事前に判定し,治療効果を予測することは, 治療方針決定や予後改善に役立つ.

N-13アンモニアは半減期が10分であり,施設内合成が必須である.他の検査で判定が困難な冠動脈疾患の診断にのみ保険適用となる.冠動脈狭窄の診断能はSPECTよりすぐれ,アンモニアPETで判定された虚血や梗塞の重症度や左室機能は予後と相関する.コンパートメント解析を用いた心筋血流定量も標準的に行われ,視覚的評価と合わせて使用することで正確性の高い予後層別化が可能である.また,左冠動脈主幹部病変や3枝病変の診断に役立つ.

心筋のエネルギー代謝としてはTCA回路による好気性の脂肪酸と嫌気性の解糖系が中心であるが,そのほかにも乳酸,ケトン体,アミノ酸などさまざまな基質によって行われており,食物摂取や空腹,運動,心筋虚血や心機能低下などさまざまな要因によって規定される458).心筋バイアビリティ診断では生存している心筋細胞へのFDGの摂取を促すため,ブドウ糖の取り込みが亢進している状態で検査を行う.前処置として,糖尿病がなければ6時間以上の絶食ののちFDG投与30分前に50~100gのブドウ糖を経口投与する.糖尿病患者ではインスリンとブドウ糖を持続静注し,血糖値を一定にコントロールするグルコース-インスリンクランプ法を用いるか459),ブドウ糖の経口投与後に血糖値に応じて即効型インスリン1~5単位を静注する460).FDGはスキャナーのスペックに応じて185~444 MBq(3~7 MBq/kg)を投与するが,三次元モード収集では単位時間あたりのカウントを稼げるため,FDG投与量を111~259 MBq(2~5MBq/kg)と二次元モード収集より少なくできる461).FDG投与45分以降,通常は60~90分後に心臓を中心とする1 bedの撮像を行う.撮像タイミングが遅いほうが血液プールの集積が下がるため,心筋とのコントラストは良好となる.FDG投与90分後以降では心筋コントラストは良好となるが,単位時間当たりのカウント数は減少することに注意する.

左室心筋を短軸,垂直長軸および水平長軸の3断面に再構成し,通常はSPECTもしくはPETの心筋血流イメージングと比較し判定する.安静時心筋血流SPECT単体では梗塞領域の血流製剤の集積がTlでは50%,Tc製剤では60%以上であれば心筋バイアビリティがあると判定するが,FDG-PET単体でも50%以上の集積があればバイアビリティありと判定できる462).梗塞領域において,安静時血

流イメージングで認める集積よりFDG集積が高い場合に心筋バイアビリティありと判定する.血流イメージングでは50%以下の集積であっても,FDG集積のほうが高いミスマッチパターンであれば,バイアビリティありと判定される303, 463).心筋バイアビリティの判定においてメタ解析でFDG-PETは感度91%,特異度61%と報告され,心筋血流イメージングやドブタミン負荷エコーに比較してもっとも高い感度となっている233).すなわち,他のモダリティに比較して心筋バイアビリティの残存する症例を見逃す可能性は少ないが,FDG-PETによってバイアビリティありと判定されても,治療後に必ずしも左室機能の改善が得られない可能性についてはある程度考慮する必要がある.また,心機能低下の原因に関して,FDG-PETを用いると感度100%,特異度80%で虚血性と非虚血性を鑑別できるという報告もある464).

11.1.2 N-13-アンモニアを用いた心筋血流評価(表33)

N-13-アンモニアを用いた心筋血流PETは2012年4月の改定により保険収載されたが,他のモダリティで判定が困難な冠動脈疾患の診断目的にのみ保険適用となっている.心筋血流PETで用いられるトレーサには,物理的半減期が76秒のルビジウム(Rb)-82,2分のO-15-水,10分のN-13-アンモニアがあるが,わが国ではアンモニアのみが保険適用である.N-13-アンモニアは心筋細胞内でグルタミン酸抱合を受けて停滞し,血流PET製剤のなかでは半減期も比較的長く,ポジトロンの飛程距離も短いため,視覚的診断に適した良好な画質が得られる465).初回循環時の心筋抽出率も約80%と良好で466),心筋血流定量解析に

表33 アンモニア血流PET の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

検査前確率の中等度から高度の症例における冠動脈疾患の診断のためのアンモニア血流PET I B A IVaアンモニア血流PET で得られた虚血および梗塞心筋量によるリスク層別化・予後評価I B A IVaアンモニア血流PET における心筋血流定量解析によるリスク層別化・予後評価(視覚的評価に加えて) I B A IVaアンモニア血流PET における心電図同期を用いた左室機能解析によるリスク層別化・予後評価(視覚的血流評価に加えて) IIa B B IVaアンモニア血流PET における心筋血流定量解析による左冠動脈主幹部病変や重症多枝病変の検出IIa C B IVb

も適している.

視覚的評価に加えてコンパートメント解析を用いた心筋血流定量を行うことが標準的であり,原則的には右肘静脈に投与ルートを確保する.投与は370~740 MBqのN-13-アンモニアを30 mL以上の生理食塩水で後押しし,投与時間が30秒程度となるようボーラス注入を行う.トレーサの注入と同時か少し前からリストモードによる撮像を行い,コンパートメント解析のためのダイナミックデータを得る.スキャナーの寝台の上で撮像を行いながら負荷をかけるため,アデノシンなどの薬物負荷や寒冷刺激が選択され,運動負荷は基本的に行わない.薬物負荷の方法はSPECTに準ずる.安静,負荷のどちらが先行しても半減期が10分と短いため,2回の撮像の間隔を4~5半減期である40~ 50分程度空ければ,先に投与したトレーサの残存は無視でき,2回の撮像を同じ投与量で行える.投与終了90秒後にはほとんどのトレーサが心筋に取り込まれるため,投与終了90秒~3分後から5~15分程度のデータを利用し,視覚的評価用の画像再構成を行う.血流定量解析用のソフトウェアのうち,メーカーからリリースされているいくつかのソフトウェアを比較した研究において,心筋血流定量解析の再現性は高く,ソフトウェア間ではほとんど差がないことが報告されている467).

侵襲的冠動脈造影における狭窄をゴールドスタンダード(あるいはリファレンス・スタンダード)とした場合,視覚的評価による心筋血流PETの診断能はメタ解析において感度90~93%,特異度81~88%と高く,SPECTよりすぐれている259, 468, 469).PETで血流異常を認めなかった場合の陰性適中率は高く,心事故発生率も非常に低いと報告されている470).心筋血流PETにおいてもSPECTと同様に,視覚的評価によって半定量的に評価された虚血や梗塞の重症度は予後と相関することが報告されている471-474).左室機能解析におけるLVEFが独立した予後予測因子であるとされている475, 476).心筋血流定量解析から得られるCFRは視覚的評価による血流異常と独立した予後予測因子であることが報告され,これらを組み合わせることでも正確性が高い予後層別化が可能であるとされている477, 478).実臨床においては心筋血流SPECTで虚血の診断が難しい多枝病変,とくに左冠動脈主幹部病変や3枝病変において心筋血流PETの有用性が高いと考えられる478-480).心筋血流PETにおけるエビデンスの多くはジェネレータによって合成でき,米国では保険適用となっているRb-82を用いた報告が多く,アンモニアを用いた報告も増えつつあるが十分とはいえない.

心筋血流PETはSPECTに比較して被曝が少なく,診断能も高いが,N-13-アンモニアは小型サイクロトロンを用いた施設内合成が必要なため,行えるのは国内ではごく一

部の施設に限られている.今後,半減期が長く,メーカーからの供給が可能である18Fを用いた製剤がわが国でも使用できるようになれば,PETスキャナーを有する多くの施設で心筋血流PETが行えるようになる.将来的に利用できる可能性のあるF-18製剤として期待されるF-18 flurpiridazは,心筋抽出率も94%と高く481),血中から速やかに心筋細胞に取り込まれ良好な停滞を示す.アンモニアと比較して血液プールおよび肺・肝に対する心筋コントラストが高く視覚的評価に適しているうえ482),血流定量解析にもすぐれている483).

12 冠動脈CT

【要旨】

循環器診療で広く活用されるようになった冠動脈CTについて,その特長,撮像の原理と実際,被曝管理,評価方法とレポーティングについて紹介し,冠動脈の形態評価(狭窄,プラーク)と近年研究報告されてきた心筋血流評価や冠血流解析などの機能評価が慢性冠動脈疾患の診断アルゴリズムの中でどのように活用されるかについて概説する.

冠動脈CTは,多列検出器CT(MDCT)機器の技術的な進歩とともに日常臨床で急速に普及している484).これまでは診断のスタンダードとして冠動脈造影が長く行われてきたが,冠動脈CTは虚血心の診断アルゴリズムの中で負荷心電図と負荷心筋血流イメージング(SPECT,MRI, PET)や負荷心エコー法にならぶ非観血的な検査として重要な役割を担うようになっている2).冠動脈CTについて,冠動脈の狭窄やプラークなどの形態的な評価だけでなく(図8),撮像方法や解析方法を駆使した心筋血流や冠血流といった機能の評価の可能性も報告されている2, 48, 485, 486).一方,冠動脈CTは不整脈や高度石灰化を伴う症例では十分な評価が行えない場合もあり,造影剤の副作用や被曝に対する知識も十分持ったうえで施行する必要がある.ここでは,冠動脈CTの原理,撮像とその注意点,基本的な評価方法について概説し,最後に新しい技術・評価方法を紹介する.

12.1 心臓領域におけるMDCTの進歩

MDCTは,1)検出器の多列化,2)空間分解能,3)時間分解能の向上などの機器の進歩と,4)逐次近似画像再構成法などの周辺技術の進歩によって,冠動脈CTの画質改善と診断能の向上に貢献している.米国の合同ガイドラインでは,冠動脈CTにおけるCT機器の推奨仕様について言及されている487).

12.1.1 検出器の多列化

MDCT検出幅の拡大の最大のメリットは,撮像時間の短縮にある.冠動脈CTの最小要件である64列CTは5~8秒で冠動脈CTを撮像することが可能であり,256列CTや320列CTは,管球1回転で心臓全体をカバーする16 cmの検出幅を有し,1秒以下で心臓を撮像することが可能である.撮像時間の短縮は,呼吸停止時間の短縮や撮像中の心拍変動の低減に効果があり,撮像心位相のズレによるbanding artifactが低減することで,冠動脈の連続性が保たれたデータ収集が可能になる.

12.1.2 時間分解能

時間分解能とは,「1枚のCT画像に含まれる時間的要素」と定義され,CTは時間分解能が高い(数値が小さい)ほど,ブレなく鮮明な心臓(冠動脈)の画像を得ることが可能である.心電図同期撮像では,X線管球が半周(180度+ファン角)のデータ収集を行うことで画像再構成(ハーフ再構成)が可能となるため,時間分解能はX線管球の回転速度のほぼ半分となる.先のガイドラインでも管球回転速度が

0.35 s/rot以下のMDCTを推奨している.現在臨床使用さ

れている高位機種のMDCTは管球回転速度が0.25~0.28 s/rotとさらに高速化し,時間分解能の向上が得られている.さらに2管球CTは,それぞれのシステムが90度分のデータ収集を行うことで,通常の1管球CTの半分の回転で画像再構成が可能であり,同じ管球回転速度でも単純に2倍

の時間分解能を得ることが可能である.また,複数心拍から同じ心位相のデータを組み合わせて再構成(マルチセクタ再構成)を行う場合,各セクタの撮像に必要な時間が短くなり,時間分解能を向上させることが可能になる.

12.1.3 空間分解能

空間分解能とは,どこまで近接した二つの物体を識別できるか,どこまで小さいものを見えるのかを示す能力を指す.64列CTは,0.5~0.625 mmという薄いスライス厚で撮像することが可能であり,XY方向も0.35 mmの空間分解能が達成されていることから,ひずみのない等方性ボクセルが得られる.空間分解能には,スライス厚だけでなく,管電圧や管電流など撮像条件,ガントリー回転速度や再構成に必要なデータ数(ビュー数)など複数の要因が影響を及ぼすため,各CT機器はさまざまな特長を活かして空間分解能の向上に取り組んでいる.これまで,高速のX線連続照射や管球の細かい往復移動を用いてデータ数を増やすことで空間分解能の向上が可能であったが,2017年に登場したスライス厚が0.25 mmの超高精細CTでは0.15 mmのXY方向空間分解能が得られている.これらの技術によって,小血管の狭窄度評価や冠動脈ステントや石灰化病変の狭窄度評価の精度が向上することが期待される.しかし,現在の冠動脈CTは,時間分解能と空間分解能において冠動脈造影より依然として劣っており,時間的分解能不足から起きるmotion artifact,不適切な分割再構成によるmisregistration artifact,ステントや石灰化など高吸収域から発生するbeam hardening artifactなどの問題を完全には克服できておらず,すべての冠動脈造影を冠動脈CTで代用できているわけではない.

12.1.4 逐次近似再構成

従来のフィルタ逆投影法(FBP)では,撮像した後に短時間で再構成画像を作成できるが,一方で画像ノイズが多

図8冠動脈CT のさまざまな表示方法Axial: 体軸断層像, MPR: multi-planar reformat, CPR: curved planar reformat, AGV: angiographic view, VR: volume rendering.

Axial MPR CPR AGV VR

いという欠点があった.逐次近似再構成法は,はじめに初期画像を仮定し,その画像から計算で作成した投影(順投影)と実測投影との誤差量を算出し,その誤差が小さくなくなるように断層画像の推定を繰り返す画像再構成法である.この再構成方法には,画像ノイズを低減するという特長があり,通常線量で撮像された画像の画質向上や,低線量の撮像と組み合わせて画質を保ったまま被曝低減撮像に用いることが可能である.

12.2 撮像の実際と画像再構成

心電図同期撮像と組み合わせることで,拍動の影響の少ない明瞭な冠動脈,心臓の画像を得ることができる.

12.2.1 心電図同期撮像

心電図同期撮像には,1)心電図を同時に記録しながら撮像後に任意の心位相のデータを収集する方法(後ろ向き心電図同期撮像: retrospective ECG-gating scan)と,2)撮像前に心電図R波からの時間を設定し特定心位相のみにX線を照射しデータ収集する方法(前向き心電図同期撮像: prospective ECG-gating scan)がある.後ろ向き心電図同期撮像は,冠動脈CTの初期より採用された方法で,評価に用いない心位相にもX線照射を行うので線量増加の原因になっていたが,被曝低減のためにも心拍数に応じて静止画像を得やすい心位相に線量を調整する機能(dose modulation)を併用すべきである.前向き心電図同期撮像は,あらかじめ設定された心位相のみ照射するため,被曝低減に効果があり,適切な心拍数コントロールができている症例においては冠動脈CTの標準的な撮像法とされている.適切な心位相と撮像可能な心拍数はCTの時間分解能と再構成方法に依存するので,注意が必要である.冠動脈や心筋の血流は拡張期優位に流れるという循環生理の観点から,低心拍で静止画像が得られる場合には拡張期中期での撮像が好ましく,高心拍の場合は目標心位相に収縮末期まで含めることも考慮しなければならない487).

12.2.2 非造影心臓CT

非造影心臓CTとは,心電図同期撮像された単純CTを指す.冠動脈石灰化がおもな評価項目であるが,これまでは電子ビームCTを用いて多くのエビデンスが蓄積されてきた488, 489).MDCTでも撮像条件を調整することで電子ビームCTと同等の精度で評価が可能である.冠動脈CTが撮像可能な機種であればその基準を満たすものであり,

0.5 s/rot以上のガントリーの回転速度を有する4列以上の

MDCTを用いて,2.5~3 mmのスライス厚で,拡張早期から中期に目標心位相を設定して,心臓全体を呼吸停止下

に,前向き心電図同期撮像を行うことが推奨されている490).

12.2.3 造影剤注入プロトコール

冠動脈CTの安定した評価には,冠動脈内の十分な造影効果が得られていることが必要である.血管内のCT値が250 Hounsfield unit(HU)以上あることが望ましいとされ,成人の場合,高濃度造影剤(270~400 mgI/mL)を高い注入速度(4~7 mL/秒)で静脈投与しなければならない.体格が小さく低電圧撮像が可能な被験者では注入速度を下げることができる場合もあるが,一般に20 Gのルート確保が必要になる.造影剤の注入時間は,撮像時間より長く設定することが基本であり,少なくとも10秒以上であることが望ましい487).冠動脈プラークのCT値は隣接する血管内腔のCT値に影響を受けるので,適切なCT値になるようにプロトコールを調整すべきである491).体格(体重,体表面積)や心機能なども造影効果に影響するので,検査前の情報収集が重要である487).

12.2.4 前投薬

冠動脈CT検査前の前投薬では,心拍数コントールを目的としたβ遮断薬と冠動脈の拡張を目的とした亜硝酸薬について概説する.

β遮断薬の心拍コントロールには二つの利点がある.一つは心拍数を下げることで心臓の動きを抑えて静止した画像を得やすくなる点であり,もう一つは前向き心電図同期撮像が可能な心拍数にまで下げることによって被曝低減ができる点である.β遮断薬には経口剤や静注剤があるが,半減期やβ 1選択性の有無(気管支喘息のリスクとなる)を考慮し選択する.一般に,検査1時間前に患者の体重・投与前心拍数に応じて,β 1選択性を有するメトプロロールを20~100 mg内服し,効果が不十分な場合は追加内服もしくは検査時に静注投与を行う.ランジオロール塩酸塩は,短い半減期(約4分)とβ 1選択性を有する冠動脈CTに認可された静注剤であり,検査直前に使用可能で薬効が残らないので検査室でも扱いやすい.

亜硝酸剤は,血管の平滑筋に直接作用することで血管を拡張させ,冠動脈狭窄の診断能向上に寄与する.薬剤としては,ニトログリセリンの舌下錠剤(1錠:0.3 mg)または舌下噴霧剤(1パフ:0.3 mg)を用いることが多い.投与直後に一過性に心拍数が上がるので,冠動脈CTの本撮像5分前に投与することが望ましい.舌下錠剤と舌下噴霧剤では,同量の投与でも,舌下噴霧剤の方が血管拡張作用が強く,舌下錠剤は吸収が安定しないこともあるため,舌下噴

霧剤2パフ(0.6 mg:硝酸イソソルビド1 mg冠動脈投与に相当)の投与が望ましい.亜硝酸薬の禁忌項目として,重度の低血圧または重症の大動脈狭窄症,閉塞隅角緑内障がある.また,ホスホジエステラーゼ阻害薬を服用中の患者では禁忌とされている.

12.2.5 撮像タイミング

64列MDCT以降のMDCTは,撮像時間も短く,造影剤の減量が可能である一方で,至適撮像タイミングをとらえる必要がある.これには,造影剤の注入条件だけでなく,撮像時間,患者要因(体格,心機能)も影響する.現在,通常の冠動脈CTではbolus tracking法またはtiming bolus (test injectionと同義)法を用いて撮像タイミングが決定されている.

bolus tracking法は,本撮像時に造影剤投与後から大動脈に設定した関心領域の造影効果をモニタリングし,ある域値に到達した後に本撮像を行う方法である.簡便な方法であるが,造影剤の減量が難しく,心機能低下例で撮像タイミングの決定が難しいことがある.timing bolus法は,本撮像の前に少量の造影剤を投与し,その時間濃度曲線より本撮像の撮像タイミングを推定する方法である.この方法は,撮像タイミングを客観的に決定することが可能であり,本撮像時の造影剤の減量も容易である.

12.2.6 画像再構成

空間分解能は,スライス厚やビュー数などMDCTの機械的な性能と画像再構成の過程の双方に影響を受ける.前述したFBPや逐次近似再構成法の上に,目的に応じたフィルタ処理(再構成関数)を用いて画像再構成を行うことが多い.冠動脈CTでは,一般に血管評価用の関数を用いるが,石灰化病変や冠動脈ステントを評価する際には高周波が強調されるような関数を用い,空間分解能を高めた画像を併用することも必要になる.その画像は,空間分解能は良くなるが同時にノイズも増えるので,非石灰化プラークなどCT値の低い対象物の評価には向かない487).

12.3 被曝

日本におけるX線被曝による発癌リスクが先進国の中でもっとも高いことや492),64列CTを用いた冠動脈CTによる発癌リスクが報告された493).冠動脈CTは薄いスライス厚,オーバーラップ撮像が必要であり,撮像範囲に比し被曝線量が多い.以下に被曝に関する基本的な知識とその低減・管理に関する取り組みについて概説する. 12.3.1 放射線管理と防護

放射線管理と防護に関する基本原則では,放射線被曝を伴う行為は便益が大きい場合にのみ正当化され(行為の正当化),設備や撮像条件が最適化されているという前提(防護の最適化)のもとに行われる.医療被曝に線量限度は定められていないが,CT検査による便益がどの程度あるのかを鑑みて,線量の最適化に努め,被曝低減に取り組まなければならない494).

12.3.2 被曝線量の単位と評価法

放射線被曝の問題は,吸収線量と実効線量の2つで論じられる.吸収線量(単位Gy)は,線量計を使って実測するべきものであるが,現実的には困難である.吸収線量を推測できるものとして,CT線量指標(CTDI vol)および線量と長さの積(DLP)などの指標がある495).CTDI vol は管球1回転あたりの積分線量を表した数値(単位mGy)であり,DLPはCTDI vol に撮像範囲の距離を乗じたもので,検査全体の被曝線量の指標となる(単位mGy・cm).いずれもCT装置の線量レポートに表示されていることが多い.

一方,実効線量(単位Sv)は,吸収された線量が体に及ぼす影響(放射線感受性)を組織ごとに求めておいて(組織加重係数),DLPに撮像部位に応じた加重係数を掛けたものである.被曝のリスクを比較するための指標で,CTと他の検査法を比較する時には実効線量が用いられる.

12.3.3 CTの被曝に伴うリスク

放射線被曝による障害にはさまざまなものが知られているが,ヒトで癌発生率の増加が観察されたのは100 mGy以上の場合であり,これより低い線量で発癌リスクが増加するというエビデンスはない.ただ,被曝のリスクを過小評価しないために,どんなに少ない線量でも発癌のリスクはあるとする立場がとられている(閾値なき直線仮説: LNT仮説).100 mSv以上の被曝線量において100 mSvあたり0.5%の発癌リスクの増加があるとされている.最近の疫学的研究では,発癌の最低線量を急性被曝で10~50 mSv,遷延被曝で50~100 mSvと推定するものもある496).

12.3.4 被曝線量に影響する因子

線量は装置側の撮像条件,撮像プロトコール,患者の体格や解剖学的部位,さらには画質との関連によって決まる. a. 撮像条件

管電圧,管電流,ガントリーの回転速度,ピッチなどの要因がある.管電圧は通常120 kVを用いるが,米国の心血管CT学会(SCCT)ガイドラインでも,先述した逐次近

似再構成を組み合わせた低電圧撮像を推奨している.例えば,体重が100 kg以下ないしBMIが30 kg/m 2以下の場合は100 kVを,小児や小柄な成人では100 kVまたは80kVを推奨している487).管電流は患者の体格や部位に応じて変わるべきであり,ヘリカルピッチは数値が小さいほど重なりが多く,被曝線量が増加することに注意が必要である. b. 画質と被曝線量

被曝線量と画質は密接な関係にあり,線量が低下すると画質が低下し,逆に画質が低下する原因がある場合は線量を増大させる必要がある.いかに画質低下が著明にならないように線量を低減していくかが重要になる.とくに若年者・女性は放射線感受性も高く,生涯にわたる発癌リスクが上昇することから,適応に関しては慎重に判断する必要がある497).

冠動脈CTでの被曝は,過去の報告をまとめてみると大体8~15 mSv程度であり,冠動脈造影(3~6 mSv)より多い傾向にある.ノイズ低減フィルタや管電流自動制御など被曝低減技術を併用した冠動脈CTは3~8 mSv程度まで低減できたと報告されている.被検者の体格や心拍数にもよるが,先に述べたさまざまな被曝低減技術を,面検出器CTや2管球CTなどの最新のCTに組み合わせた場合,1~ 3 mSv前後のX線量で撮像することが可能である.

12.4 造影剤の副作用

12.4.1 造影剤アレルギー

ヨード造影剤の副作用の発現率は,軽症は3%,重症は0.04%程度とされる.致死的副作用は17万人に1人といわれている498).重篤な副作用の発現率と関連する危険因子としては,アレルギー歴(アトピー,食物アレルギーなど)があると約2倍,気管支喘息の既往があると約10倍,過去に中等度以上の造影剤反応歴があると4~5倍,重篤な心疾患があると約3倍といわれている499).したがって,これらについての問診は必ず投与前に行う必要がある.アレルギー歴のある患者には慎重投与,気管支喘息や中等度以上の造影剤反応歴,重篤な心疾患のある患者には投与は原則禁忌である.また,以前の造影CTで副作用のなかった被検者でも重篤な造影剤アレルギーが起こりうることを知っておく必要がある.CT検査室において,造影剤の副作用・アナフィラキシーに対処できるように使用頻度の高い薬物(アドレナリン・H1抗ヒスタミン薬)などをそろえた態勢(救急カート)を整えておくことは必須である. 12.4.2 造影剤腎症とCKD

造影剤腎症の定義は,2012年の合同委員会で発表されたガイドラインでは「造影剤投与後72時間以内に,クレアチニン値(Cr)が25%以上もしくは0.5 mg/dL以上上昇するもの」とされている500).最近では,eGFR(194×Cr -1.094 ×年齢-0.287[女性は×0.739])を用いて腎機能を評価することが推奨されている.CKDの新しい重症度分類ではeGFRと尿蛋白の組み合わせによる評価が行われているが,一般に腎機能障害のある患者はヨード造影剤による急性腎不全(造影剤腎症)が起こりやすく,eGFR<45 mL/分/1.73m 2未満の患者に対し造影を行う場合は慎重に実施すべきである.そのような被検者には,造影剤の減量や造影前後の補液が推奨される.リスクの高い患者に対しては,生理食塩水を造影開始6時間前より1 mL/kg/時で輸液し,造影終了後も同様の補液を6~12時間行うことが一般的である500).

また,ビグアナイド系糖尿病用薬では相互作用により乳酸アシドーシスが現れることがあるので,造影剤使用の前後に投与を48時間中止することが推奨される500).既存の腎障害の他にも,脱水状態,糖尿病,高齢者,うっ血性心不全などがあると,造影剤腎症を起こしやすい.造影剤腎症になると,冠動脈疾患の再発を含めてその後の死亡率が上昇することが臨床研究で証明されており,造影剤腎症を予防することはきわめて重要な課題である501).

また,冠動脈CTではβ遮断薬を投与することがあるが, β遮断薬投与患者群ではヨード造影剤の副作用の重篤化もしくは発生率の増加が報告されている502).しかし,これらの報告でのβ遮断薬投与群は,心障害のある患者と思われるため,通常の冠動脈CTが行われる患者でβ遮断薬投与によってヨード造影剤のリスクが高くなるかどうかについては,今後の検討が必要である.ちなみに,β遮断薬服用中の患者におけるアナフィラキシー反応は,通常用量のエピネフィリンによる治療に抵抗することがあり,グルカゴン投与が奨められている503).

12.5 適応(表34)

冠動脈CTの適応については,関連する学会より,さまざまなシナリオ(臨床状況)に応じた適正基準(appropriate use criteria)が作成されている.1)冠動脈CTの使用全般485),2)急性および慢性胸痛における冠動脈CTの使用(各種画像検査を含む) 504, 505),3)安定冠動脈疾患に対する各種画像検査の適正基準506)が作成されている.SCCTからは,冠動脈CTの被曝低減507),検査の実践487),そしてレ

ポーティング486)に関するガイドラインが作成されている.

わが国では,日本循環器学会から「冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン(2009年)」2)と「慢性虚血性心疾患の診断と病態把握のための検査法の選択基準に関するガイドライン(2010年改訂版)」48)が作成され,冠動脈CTの基礎と臨床応用について記述されている.冠動脈CTにはX線被曝とヨード造影剤による副作用と

いうリスクがあるため,その適応は個別に考える必要がある.もっとも適切な冠動脈CTの適応は,安定冠動脈疾患を疑う有症状の患者で,中程度の検査前確率を有し,心電図による虚血性変化が評価困難かつ運動負荷が難しい場合とされる.無症候の患者や,検査前確率が低い場合,心

表34 冠動脈CT の推奨とエビデンスレベル1)無症候性の場合

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

CACS によるリスク層別化

胸痛がなく,冠動脈疾患の低リスク群III C C2 VI

胸痛がなく,冠動脈疾患の中リスク群IIa A B II

胸痛がなく,冠動脈疾患の高リスク群IIa A B II X 線CT による狭窄枝の検出

胸痛がなく,冠動脈疾患の低リスク群III C C2 VI

胸痛がなく,冠動脈疾患の中リスク群III C C2 VI

胸痛がなく,冠動脈疾患の高リスク群IIb C C1 VI

2)狭心症ないし臨床像から冠動脈疾患が疑われる場合

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

X 線CT による狭窄枝の検出胸痛があり,冠動脈疾患の低リスク群で,運動負荷が困難

あるいは運動負荷心電図が判定困難な場合I A A I胸痛があり,冠動脈疾患の中リスク群で,運動負荷が困難

あるいは運動負荷心電図が判定困難な場合I A A I胸痛があり,冠動脈疾患の高リスク群で,運動負荷が困難

あるいは運動負荷心電図が判定困難な場合IIa B B II

冠攣縮性狭心症を強く疑う場合III C C2 VI不安定狭心症/ 非ST 上昇型急性心筋梗塞を疑う場合

低中リスク群(心電図変化なし,血液生化学検査陰性) IIa B A II

高リスク群(心電図変化あり,血液生化学検査陽性) III C D VI

表34 冠動脈CT の推奨とエビデンスレベル(続き) 3)他の検査との組み合わせについて

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

組み合わせ検査としての冠動脈CT

運動負荷心電図が判定困難な場合I A B III

負荷MPI が軽度灌流異常もしくは判定困難のときIIa B B III負荷CTP による心筋虚血の検出

冠動脈CT が判定困難もしくは中等度狭窄以上のときIIa B B II

負荷CTP 単独での心筋虚血診断IIa B B II後期撮像による梗塞イメージング

SPECT やMRI ができない場合の代替手段としてIIb C C1 IVa

4)その他のシナリオ,他の検査との組み合わせについて

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心不全の原因としての冠動脈病変の検索IIb B C2 VI血行再建術後のフォローアップ

CABG 後の評価IIa B B I

PCI 後(>3mm のステント) IIa B B IVa

PCI 後(≦3mm のステント) IIb B D IVa経皮的古典的バルーン血管拡張術(POBA),方向性冠動

脈粥腫切除術(DCA),ロータブレータ治療部位評価IIa B C1 VI

心大血管手術の術前評価IIa B B IVb

非心臓手術の術前評価IIb C C2 IVb

川崎病の冠動脈病変(瘤) IIa C C1 IVb

先天性冠動脈奇形I B B I

健診でのスクリーニング検査III C C2 VI

電図による虚血性変化が評価可能な場合などは適切な使用とはいえない.新規の冠動脈疾患だけではなく,CABG後508)や3 mm以上のステントを留置した症例509),先天性の冠動脈奇形510)などは冠動脈CTの良い適応となる場合がある.

冠動脈疾患の検査前確率の推定は,米国の大きな疫学調査での年齢,性別,症状・冠危険因子からその可能性を推定する方法(デュークリスクスコア,フラミンガムリスクスコア)と,わが国の疫学調査をもとに脳卒中や冠動脈疾患(心筋梗塞,狭心症)による10年死亡リスクを算出する方法(NIPPON DATA)がある511-513).

12.6 非造影心臓CTの評価

非造影心臓CTでは,冠動脈石灰化のほかに,内臓および心臓周囲脂肪,心筋の脂肪変性などの評価が可能である.

12.6.1 冠動脈石灰化

冠動脈石灰化は,病理学的に炎症性変化により形成された動脈硬化プラークが安定化する過程で出現するものと考えられ,石灰化の有無およびその量は冠動脈硬化の重症度と相関し,将来の心血管イベントを予測することが可能であることが知られている514).Agatstonらは,各スライスでCT値が130 HU以上かつ2ピクセル以上を有する部分を有意な石灰化と定義し,その石灰化部分の最高のCT値によって重み付けの係数を乗じた値の冠動脈全体の総和をCACS(アガストンスコア[AS])とした515).石灰化はASのほか,volumeスコアや,massスコアなどの3 つの方法で定量することが可能である.これらのCACSは,年齢・性別・人種によってその出現率と程度は異なるといわれているが,将来の心血管イベントの独立した予測因子であり,前述の検査前確率と組み合わせたリスクの再分類が冠動脈病変の検出にも有用であることが報告されている516-519). CACSによるリスク層別化は,無症候性の中等度リスク群においてはその有効性が報告されているが,すべての症例を対象に検査するか否かについてはデータの蓄積を待たなければならない506, 520, 521).

12.6.2 内臓および心臓周囲脂肪,心筋の脂肪変性

内臓脂肪や心臓周囲脂肪が多いと,インスリン感受性促進・抗炎症作用を有するアディポネクチンの分泌が低下し,脂肪そのものから分泌される各種の炎症性サイトカインによって動脈硬化が惹起されるといわれている.最近の研究では「心臓周囲脂肪は冠危険因子や冠動脈石灰化とは独立した,将来の冠動脈イベント発生に対する有意な危険因子

である」と報告されている522).

12.6.3 心筋の脂肪変性

心筋の脂肪変性は,陳旧性心筋梗塞(OMI)や心筋症の症例で観察される.何らかの原因で心筋の壊死・脱落・線維化が起きたときに時間の経過とともに脂肪変性が生じる523).冠動脈支配領域に一致して内膜側優位の脂肪変性はOMIの所見である可能性が高い.

12.7 冠動脈CTの評価とレポーティング

12.7.1 解析

冠動脈CTの評価には,心臓専用の三次元ワークステーションを用いて解析することが推奨される.冠動脈の解剖は複雑であるため,複数の断面・表示方法を相互に観察することが重要である.観察者はCT画像の成り立ちと限界,ワークステーションの使用法,そして得られた画像の解釈と問題を熟知する必要がある.SCCTガイドラインでは,冠動脈CTに適した画像表示について以下のように推奨している(図8):推奨(体軸断層像[axial],multi-planar reformat[MPR],maximum intensity projection[MIP]),任意(curved planar reformat[CPR]),推奨せず(volume rendering[VR]) 486).MIP法としては,心腔の造影剤を抜いた表示法であるangiographic viewが有効である524). VR像は冠動脈狭窄度の評価には向かないが,走行や病変部位の確認など,全体像を理解しやすいメリットがある.

12.7.2 解剖

三次元データである冠動脈CTは,冠動脈の起始部から末梢まで冠動脈と周囲組織との位置関係の理解が容易である.冠動脈奇形については,起始・走向・終末部の評価が可能であり,冠動脈の左右バランス(dominance)の評価も可能である486).

冠動脈の分類は,AHA分類とSCCT分類がおもに利用されている(図9,10) 486, 525).SCCT分類は,AHA分類を少し修正した形になっているが,どちらも体系的に分類されているので使いやすい.施設内(依頼医~診断医)で使用する分類・表記方法を統一しておくことが望ましい.

12.7.3 狭窄

冠動脈CTAでの冠動脈狭窄の評価は,狭窄部位の短軸断像で最初に血管径(直径)を計測し,その前後の健常部の血管径を計測し,狭窄度を算出する.複数の表示画像を

補完的に観察し,評価することが重要である(図11).メタ解析の結果では,64列CTまたは2管球CTによる冠動脈狭窄(>50%)の診断能は感度89%,特異度96%,陽性適中率が78%,陰性適中率98%であり,有意狭窄病変の除外に十分な診断能を持っていることが報告された(表35) 526-537).この定量的な狭窄度は,冠動脈造影や血管内エコーの結果とおおむね良い相関を示すが,標準偏差が大きいことも報告されている486).そのため,SCCTガイドラインでも段階的な狭窄度評価を推奨している(表36) 486).冠動脈CTによる形態的な有意狭窄(≧50%)の評価に関して,海外12施設1,884人を5年間追跡した研究では,有病変枝数の増加が将来の心事故の発生率に関連し,そのイベント発生率は冠動脈病変を有しない症例(5.6%)に比

して,非有意狭窄枝を有する症例(13.2%),有意狭窄枝を有する症例(36.3%)が有意に多かったことが報告されている538).

冠動脈血行再建術には,責任病変となる冠動脈狭窄の同定と心筋虚血の評価が重要である.観血的なFFR(< 0.8)を基準とした場合の冠動脈CT(≧50%)の診断能は感度45%,特異度79%であり539),SPECT(PET)の負荷心筋血流イメージングで診断される心筋虚血を基準とした場合の冠動脈CT(≧50%)の陽性適中率は29~44%,陰性適中率は88%~100%と報告されている540).冠動脈CTは心筋虚血の除外診断には有効であるが,冠動脈CTのみ

図9 AHA 冠動脈セグメント分類(Austen WG, et al. 1975 525)より) (c) 1975 by American Heart Association, Inc.

右冠動脈左前下行枝

大動脈

円錐枝

右室枝大動脈左主幹部

5 11

1 2 3

4 6 7 8 9 10

13 12

14 15

回旋枝洞結節枝

洞結節枝

房室枝

心房回旋枝

後下行枝後下行枝

後側壁枝

鈍縁枝第1対角枝

第2対角枝

鋭縁枝

図10 SCCT 冠動脈セグメント分類(Leipsic J, et al. 2014 486)より) Copyright (2014) Society of Cardiovascular Computed Tomography., with permission from Elsevier.

右冠動脈1 2

3 4 15 15

16 16 18 18 13 13 14 14 12 12

11 11 17 17

5 6 7 9 10 10

8 左前下行枝

回旋枝

右後下行枝

左後下行枝

右後側壁枝左後側壁枝左主幹部第1対角枝

中間枝第1鈍縁枝第2鈍縁枝第2対角枝

で治療適応を判断するには不十分である場合が多く,虚血評価を含めた心精査が推奨される. 12.7.4 プラーク

冠動脈CTAでは,ポジティブリモデリングが生じた壁内

図11 60 歳代男性,労作性狭心症の画像所見A: 冠動脈造影, B: OCT, C: 冠動脈CTA(CPR像), D: 冠動脈CTA(MPR ~横断像), E: 冠動脈壁と血管内腔のシェーマ(白抜きは石灰化を示す)冠動脈CTAは陽性リモデリングと小石灰化病変を伴う中等度狭窄を描出しており(黄矢印),それらは冠動脈造影とOCTで確認された(白矢印).

表35 64 列CT および二管球CT による冠動脈狭窄(>50%)検出の診断精度(診断能は評価可能セグメントのみで計算)

患者数セグメント数感度(%)特異度(%)陽性適中率(%)陰性適中率(%)

Leschka et al. 527) 67 1,005 94 97 87 99 Leber et al. 528) 55 732 76 97 75 97 Raff et al. 529) 70 1,065 86 95 66 98 Mollet et al. 530) 51 725 99 95 76 99 Ropers et al. 531) 81 1,128 93 97 56 100 Schuijf et al. 532) 60 854 85 98 82 99 Ong et al. 533) 134 1,474 82 96 79 96 Ehara et al. 534) 69 966 90 94 89 95 Nikolaou et al. 535) 72 1,020 82 95 69 97 Weustink et al. 536) 77 1,489 95 95 75 99 Leber et al. 537) 88 1,232 94 99 81 99 Total 824 11,690 89 96 78 98 (Schroeder S, et al. 2008 526)より改変) Translated and adapted by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the ESC are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Japanese Circulation Society is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

表36 推奨されている狭窄グレード分類

0 正常 プラーク,内腔狭窄ともに認めない

1 軽微 25%未満の狭窄,または狭窄を伴わないプラーク

2 軽度 25~49%の狭窄

3 中等度 50~69%の狭窄

4 高度 70~99%の狭窄

5 閉塞

(Leipsic J, et al. 2014 486)より) Copyright (2014) Society of Cardiovascular Computed Tomography., with permission from Elsevier.

のプラークを描出し,石灰化プラーク,非石灰化プラークおよび部分石灰化プラーク(partially calcified)を鑑別することが可能である.プラークを「非石灰化」と表現するのは, CT 値が低いからといって必ずしも病理学的検査の結果と相関しないためであり,「軟部組織性(soft)」,「脂質に富む(lipid-rich)」という表現より好ましい541).ACSの発症に関与するとされる,1)低輝度プラーク(low attenuation plaque <30 HU),2)陽性リモデリング(positive remodeling>1.1), 3)ナプキンリングサイン(napkin-ring sign),4)小石灰化(spotty calcium)などがある.これらの所見が二つ以上みられる場合は,高リスクプラークとして報告すべきである541-543).わが国でも冠動脈CTの多施設研究において, 2,802人の2年間の追跡調査の中で,心事故の発生率はプラークのない症例(0%),石灰化を有する症例(2.1%),プラーク(非石灰化もしくは部分石灰化)を有する症例(2.1%)であり,冠動脈CTにおけるプラーク評価の重要性が示されている544).

12.7.5 心機能(オプション)

後ろ向き心電図同期撮像を行った場合,5%または10%間隔の1心周期のデータを利用して左心室の拡張末期容積(EDV),ESV,LVEF,左心室心筋重量を算出することが可能である545).心拍コントロールでβ遮断薬を使用していた場合は,収縮力が低下し,ESVの増加,LVEF・心拍出量の低下がみられるので,その解釈に注意が必要である546).

12.7.6 非冠動脈・心外所見

冠動脈CTでは,冠動脈以外の解剖だけでなく,弁や心筋,大動脈や大静脈など血管系を同時に観察可能であり,また撮像範囲には肺野,縦隔,消化器系臓器などの一部が含まれている.これらを評価する意義は,1)非冠動脈(心臓)疾患の主要病変または二次性続発病変を発見できるかもしれないこと,2)非心血管疾患の診断が最終病名となる

可能性があることにある486).急性胸痛に対して大動脈解離や肺血栓塞栓症を鑑別に挙げる必要があり,心機能低下や不整脈の既往がある場合は左心耳などの心内血栓の評価を,また冠動脈疾患の有病率が高い年代は悪性腫瘍を含めた心外所見を有する症例も少なくなく,正しい評価やその後の精査・経過観察のアルゴリズムについての知識も重要である547, 548).被曝低減の観点から撮像範囲をしぼり,再構成の範囲は最大にして最適化された画像で評価することが望ましい.

12.7.7 Coronary Artery Disease‒Reporting and Data System(CAD-RADS)レポートシステム

2016年,SCCTガイドラインを基本とした,冠動脈CTのレポートシステムが3 つの学会から合同で提案された543).これは冠動脈病変を0から5までの段階評価で標準化し,後の精査に関する推奨事項まで含んだ体系的なものである.安定狭心症ならびに急性胸痛に対する冠動脈CTA評価に対する後の検査に関する推奨事項は,近年の大規模多施設研究のアウトカムをもとに作成されている. CAD-RADSは,診断側と治療側の医療者の意思疎通を図り,蓄積されていくデータを教育や研究だけなく,その結果を個々の施設でフィードバックさせることで日常臨床の質を向上させるものとして期待されている.

12.8 新しい技術,評価方法

通常の冠動脈CTAで評価される冠動脈の狭窄やプラークなどの形態的な評価のほかに,撮像方法や解析方法を駆使した機能評価が開発され,臨床研究がすすめられている.下記のいくつかはすでに研究報告が集約され,方法論が確立しているものがあるが,これまで述べた冠動脈CTAの形態評価とは異なるという点でこの細目に分類している.

12.8.1 融合画像

冠動脈CTの解剖情報とSPECTやPETの機能情報(血流や代謝)を重ね合わせることでCT/SPECT(CT/PET)の融合画像(fusion image, hybrid imaging)が得られる549).治療方針の決定や予後評価に有用であるという報告があるが,融合画像が真の付加価値とCTおよび核医学検査の二つの被曝と経済的コストにおいて,臨床の利益にかなうものであるかどうか議論されている264, 550).冠動脈CTAで狭窄が見られる場合は,その狭窄病変に一致した心筋虚血など機能異常があるかどうかの判定に有用である.

12.8.2 CT perfusion

冠動脈CTでも,薬物(ATPやアデノシンなど)を負荷して心筋の造影剤の染まり(CT perfusion: CTP)を観察することで心筋虚血の評価が可能である551).負荷時の1心位相の三次元データで心筋CT値を基準に評価する静的(static) CTPと,心筋の染まりを経時的に撮像し解析するダイナミック(dynamic)CTPがある.すでに数多くの単施設研究や多施設共同臨床研究が報告されており,1)CTPによる狭窄枝検出や心筋虚血診断はSPECTやMRに劣らない診断能を有すること,2)冠動脈CTA診断に対するCTPの付加価値,3)適正に行われた静的CTPとダイナミックCTPの虚血診断能は同等であることなどが明らかになっている552-556).

心筋梗塞巣は造影早期相で造影欠損,5~8分後の後期相でヨード遅延造影(LIE)を示すので,バイアビリティの評価も可能である557, 558).

負荷CTPは,SCCTガイドラインでも有意狭窄枝の検出に関する有用性について報告されており486),冠動脈CTAで中等度以上の狭窄が疑われる症例や評価不能病変を有する症例での診断補助や,これまでの負荷MPI(心臓核医学)の代替検査としての役割が期待される552-555).冠動脈CTAを行うすべての症例に行う必要はないが,冠動脈CTAと負荷CTPを一度の検査の中で行う場合には,被検者のX 線被曝と造影剤使用量が増えるため,それらに配慮した被曝低減の撮像プロトコールを用いるべきである552, 556).

12.8.3 デュアルエネルギーCT

異なる管電圧(実効エネルギー)を有するX線を照射すると,得られる線減弱係数(CT値)は同じ物質であっても異なる.デュアルエネルギーCTには2管球CT,高速管電圧切り替え方式(rapid kV switching),二層検出器方式などいくつかの撮像方法があるが,上記の原理を利用してヨード造影剤濃度を血流量として計算し心筋虚血を評価する研究や,後期相のLIEを強調し梗塞巣を評価する研究が報告されている559, 560).

12.8.4 FFR-CT(CT-FFR)

CT-FFRとは,通常の冠動脈CTのデータを使用して左心室心筋容量と冠動脈の解剖情報を抽出し,循環生理学の基礎に基づき冠動脈血流量と末梢血管抵抗を推定したうえでコンピュータ演算の中で負荷時(最大反応性充血)を仮定した状態において,冠動脈にどのような圧・血流状態が起きるのかを流体力学を応用して計算し,冠動脈狭窄前後の圧格差~冠動脈FFRを推定するという評価方法で

ある561-564) (詳細は13. 血流予備量比(FFR)-CTを参照のこと).

12.8.5 その他の解析方法

このほか,石灰化病変に対するサブトラクション冠動脈CTA 565),冠動脈CTAのコントラスト勾配解析(transluminal attenuation gradient: TAG) 566),冠動脈CTAを用いた冠動脈支配領域の定量評価567)などが報告されているが,有用性と臨床応用の可能性については今後の検討を要する.

13 血流予備量比(FFR)-CT

【要旨】

FFR-CTとは,CTで得られる冠動脈の情報から数値流体力学を用いて,FFRを推定する方法である.閾値は侵襲的FFRの基準に習い,0.80 と設定されている.非侵襲的CT画像により心筋虚血および血行再建術の適応の有無まで判断できることは非常に有益であるが,現時点の心筋虚血評価の試金石である負荷心筋シンチグラフィと比較すると,臨床研究での検討がまだそれほど多くなく,今後のエビデンスの蓄積が必要である.

13.1 背景

通常の侵襲的なFFRは,心臓カテーテル法において,冠動脈狭窄部位前後の冠動脈内圧から求められる数値であり,その狭窄によって起きている心筋虚血の程度を表す指標である.この侵襲的FFRの測定により,冠動脈血行再建術の治療効果を予測することが可能となる.侵襲的FFRのカットオフ値には,当初負荷心筋シンチグラフィなどの負荷検査ともっともよく相関する0.75 568-570)が用いられたが,現在では0.75~0.80 571, 572)が用いられている. FAME試験(1,005人)では,侵襲的FFRガイド下(カットオフ値0.8)のPCIは,侵襲的冠動脈造影の狭窄度に基づくPCIに比べ,1年間の追跡調査中において主要心血管イベントの発生率は有意に低く(侵襲的FFRガイド下のPCI群13.2% vs. 侵襲的冠動脈造影の狭窄度に基づくPCI群18.3%,P=0.02) 315),医療費も有意に削減された($14,315 vs. $16,700,P <0.001) 573) と報告されている.また,

FAME 2試験(1,220人)では,侵襲的FFR上心筋虚血を有する部位に対して,至適薬物療法に加えPCIを施行することによって,至適薬物療法単独と比較して,緊急血行再建術の必要性を低減できた(1.6% vs. 11.1%,P < 0.001) 316)と報告されている.しかしながら,圧測定ワイヤーによる心臓カテーテル法でのFFRの測定は,カテーテル操作に伴う侵襲的な手技に加え,最大充血を惹起するための静脈内または冠動脈内への薬理的介入,測定に要する時間および費用という問題点がある.このような背景から,近年,冠動脈CT画像に数値流体力学技術を適用することによって,FFRを非侵襲的に算出する方法,すなわちFFR-CTが試みられ(図12) 574),欧米では心筋虚血把握において選択肢の一つとなりつつある. 13.2 基本概念

FFR-CTは,患者固有の画像データと母集団の生理学モデルを統合した数理モデルと数値流体力学を用いて,血流の支配方程式を解き,模擬的な充血下の速度および圧力を算出するものである.最近では,Navier-Stokes方程式を解き,患者固有の動脈モデルを模擬することができるコンピュータ手法が開発され,冠動脈に適用されている575, 576).一例として,ハートフローFFRCTの解析手順は,まず冠動脈CT画像データを取得し,画質を評価した後,画像セグメンテーションアルゴリズムを用いて,大動脈近位部および冠動脈の三次元モデルを抽出する.次に,左室心筋体積を算出し,全体の冠血流需要を評価する.そして,ベー

図12 NXT 研究における典型的な日本人症例心電図異常を指摘された65歳男性の,冠動脈CTA, FFR-CT,侵襲的FFR.冠動脈CTAにおいて,形態的にはRCAとLCX OM2に50%以上の狭窄を認めた.FFR-CTでは,それぞれ0.88, 0.95で機能的虚血は見られなかった.侵襲的FFRでも,それぞれ0.93,0.99であり,FFR-CTでの所見と同等の結果であった. (Miyoshi T, et al. 2015 574)より)

>50% RCA stenosis

FFR-CT 0.88

FFR  0.93 FFR  0.99 FFR-CT 0.95

>50% LCx OM2 stenosis

スライン(安静時),続いて最大充血時の順に,大動脈圧および微小循環抵抗を表した生理学モデルを定義する.患者固有のモデルで模擬的な最大充血条件下の血流量および血圧を算出し,圧力フィールドから前述の数値流体力学を用いてFFR-CT(平均冠動脈圧と平均大動脈圧の比)を算出する577).

13.3 冠動脈CT撮像プロトコールおよび 画質の重要性

FFR-CT解析は侵襲的FFRを予測するものであるため,硝酸薬を用いて冠動脈CT時と心臓カテーテル時の血管内径の差を最小限に抑えること,撮像プロトコールを最適化して十分な空間時間分解能を得ること,ならびに石灰化・モーションおよびその他の画像アーチファクトが存在する状態でも精細な画像セグメンテーション法により,内腔寸法を算出することが必要である.

FFR-CT解析では,標準的な冠動脈CT画像データを使用するが,そのためには冠動脈CT撮像に関するSCCTガイドライン487)を遵守し,三次元定量解析に適した良質な画像データを取得することが重要である.とくに,心拍数コントロール目的にβ遮断薬を使用し,心拍数60 /分未満にて撮像することが理想である.また,画像データの再構成は,視野を心臓に限定し,空間分解能をおおよそ0.4~

0.5 mm以上,最薄スライス厚 1 mm未満を得ることが望ま

しい487).

標準的な冠動脈CTの空間分解能は,FFR-CT解析用の解剖学モデルを構成することができるレベルではあるが,画質が悪い場合は,冠動脈CTデータの解釈を妨げ,FFR- CTモデリングに必要な画像セグメンテーションが損なわれることがある(ミスアライメントアーチファクト). DeFACTO研究(後述)の副次的解析では,β遮断薬投与およびニトログリセリン30分以内の舌下により,FFR-CTの特異度は改善された(β遮断薬: 有66.0% vs. 無 51.0%, P=0.03,ニトログリセリン:有 75.0% vs. 無 54.0%,P= 0.013).また,ミスアライメントアーチファクトがある場合には感度が低下したが(有: 43.0% vs. 無: 86.0%,P= 0.001),モーションアーチファクトの有無や冠動脈石灰化の程度は診断能に影響を与えなかった578).

13.4 再現性

NXT研究(後述)の副次的解析では,侵襲的FFRを2回測定した患者28人(血管58枝)を対象にFFR-CTおよび侵襲的FFRの再現性を検討した.FFR-CT の測定は,2回のタイムポイントで独立した2人の分析者が,同一の冠動

脈CTデータセットを用いて盲検的に行った.このうち12枝がFFR 0.80以下を示した.FFR-CTの1回目と2回目間(51±11日間隔)の変動係数は3.4%(95%CI, 1.4~4.6),侵襲的FFRの1回目と2回目間(29±8日間隔)変動係数は2.7%(95%CI, 1.8~3.3)であり,FFRが0.70~0.90の血管からなるサブグループにおいてもFFR-CTとFFRともにそれぞれ3.3%(95%CI, 1.5~4.3)および3.6%(95%CI, 2.3~4.6)であったことから,いずれも再現性は高いとしている579).

13.5 診断能

DISCOVER-FLOW研究では,冠動脈疾患が既知あるいは疑われ,冠動脈CT/侵襲的冠動脈造影検査/侵襲的FFRを施行した患者103人の血管159枝(3ヵ国4施設)を対象に,侵襲的FFR(カットオフ値: 0.8)を参照基準として,冠動脈CT/FFR-CT(カットオフ値: 0.8)と冠動脈CT単独における50%以上狭窄の診断能が比較された.それぞれの血管ごとの診断精度は84.3%,58.5%,感度は87.9%,91.4%,特異度は82.2%,39.6%,陽性適中率は73.9%,46.5%,陰性適中率は92.2%,88.9%であり, receiver operator characteristics(ROC)曲線のarea under the curve(AUC)では,FFR-CTの診断能のほうが有意に高かった(0.90 vs. 0.75,P=0.001).また,FFR-CT 値のほうが若干過小評価した(0.022±0.116,P=0.016)ものの,FFR-CT 値と侵襲的FFRの強い相関関係を示した(r =0.717,P<0.001) 580).このうち,CACS(AS)を計測した42人(66枝)を対象とした副次的解析では,AS 101~ 400 が11人,400以上が13人含まれており,ASが0~ 100/101~400/400以上の3群それぞれの,患者および冠動脈ごとの診断精度はそれぞれ82.5%・95.0%・100%,および77.8%・100%・100%であり,FFR-CTは高度石灰化病変に伴う狭窄の診断補助に有益であるとした581).

DeFACTO研究582)では,冠動脈CTのみ(50%以上狭窄を有意)による診断にFFR-CTを追加することで診断能が改善されると予測し,冠動脈CT(64列以上)の後,60日以内に侵襲的冠動脈造影(3枝に対する侵襲的FFRを含む)を施行した安定狭心症患者252人(5カ国17施設)を対象にFFR-CTの診断能を前向きに検討した.その結果,137人で侵襲的FFRの有意な低下(カットオフ値: 0.8)を認め,侵襲的FFR(カットオフ値:0.8)を参照基準として,冠動脈CT/FFR-CT(カットオフ値:0.8)は,感度90%,特異度54%,陽性適中率67%,陰性適中率84%であった.ただし,診断精度は73%,95%CIは67~78%という結果にな

り,冠動脈CTのみの診断精度が64%,95%CIが58~ 70%という結果と比較すると,95%CIの下限が70%を超えず,一部予測した結果が得られなかった583).

NXT研究584)では,これら二つの研究をもとに更新されたFFR-CT解析プログラムを用いて,冠動脈CT上30~ 90%の狭窄を認めた患者254人(日本を含む9カ国10施設)を対象に,侵襲的FFR(カットオフ値:0.8)を参照基準として,冠動脈CT/FFR-CT(カットオフ値:0.8)と冠動脈CTでの50%以上狭窄を比較するとともに,冠動脈CT/FFR- CTの再現性評価(前述)および冠動脈高度石灰化を伴う患者群の検討も副次的解析として計画された.本解析結果では,患者ごとの解析でのそれぞれの診断能は,診断精度(81% vs. 53%),感度(86% vs. 94%),特異度(79% vs. 34%),陽性適中率(65% vs. 40%),陰性適中率(93% vs. 92%)であった.またROC曲線のAUCは,それぞれ0.90 (95%CI, 0.87~0.94)vs. 0.81(95%CI, 0.76~0.87)であり,FFR-CTの診断能のほうが有意に高かった(P= 0.0008) 561).CACS計測を行った214人の副次的解析では, AS(患者ごと:302±468[0~3599],冠動脈ごと:95± 172[0~1703])をもとに四分位群に分けたところ,FFR- CTの診断精度・感度・特異度は患者ごと,冠動脈ごとともに四分位群間に差はみられず,診断精度と特異度はいずれも冠動脈CTのみの評価よりもすぐれていた.患者ごとの評価において高 AS群(Q4: 416~3599)と低~中 AS群(Q1~Q3: 0~415)に分けると,ROC曲線のAUCはそれぞれ0.86 および0.92(P=0.45)と有意差はなく,冠動脈ごとの評価でも高AS群(Q4: 121~1703)と低~中AS群(Q1~Q3: 0~120)のROC曲線のAUCはそれぞれ0.91および0.95(P=0.65)と有意差はなかった.高AS群の虚血診断において,FFR-CTは冠動脈CTのみの評価と比べて,冠動脈ごとの解析ではすぐれていたが(AUC: 0.91 vs. 0.71,P=0.0004),患者ごとの解析では有意差がつかなかった(AUC: 0.86 vs. 0.72,P=0.09) 585).この臨床試験に含まれていた日本人患者57人のみを対象とした事後解析では,FFR-CTの診断精度は冠動脈CT単独の場合と比較して有意に高く(それぞれ74% vs. 47%,P<0.001),さらにASが1,000を超える高度石灰化症例を除外した47人のみを解析したところ,診断精度83%,特異度76%であり,NXT本研究とほぼ同様の結果となった(図12) 574).

13.6 診断,治療方針,費用, 生活の質(QOL)への影響

Douglasらは侵襲的冠動脈造影検査を要する患者選択にFFR-CTが有益か否かを検討した(PLATFORM研究) 586).新たに胸痛を認めた中等度リスク患者を前向きに登録し,

最初のコホート(コホート1)において通常の診療手順により,非侵襲的な診断法(冠動脈CT・負荷心電図・負荷心エコー・SPECT・MRI)を予定する群(Group 1A)と侵襲的冠動脈造影検査を予定する群(Group 1B)に分けた.その後,それぞれ予定した検査を施行し,それらの結果に基づいた加療後,1年間の経過観察を行った.次のコホート(コホート2)では,コホート1の登録終了後に患者登録を行い,通常診療手順により,非侵襲的な診断法を予定する群(Group 2A)と侵襲的冠動脈造影法を予定する群(Group 2B)に分けた.その後,全症例に予定した検査ではない冠動脈CTを行い,狭窄度30%以上で血管径2 mm以上の病変にFFR-CT(カットオフ値: 0.80)を追加し,冠動脈CT/ FFR-CTの結果に基づいた加療後,1年間の経過観察を行った.

その結果,侵襲的冠動脈造影検査予定群である Group 1B(187人)および Group 2B(193人)において,侵襲的冠動脈造影検査上閉塞性冠動脈病変を認めなかった症例はそれぞれ137人(73%)および24人(12%)であり,両者の頻度差は61%(95%CI 53~69, p<0.0001)であった.すなわち61%の侵襲的冠動脈造影検査がFFR-CTを施行することで中止されうることとなった.平均累積放射線被曝量は,Group 1B は9.4±4.9 mSv,Group 2B は9.9±8.7 mSvであり,同等(P=0.20)であった.一方,非侵襲的検査予定群である Group 1A(100人)および Group 2A (104人)では,侵襲的冠動脈造影検査上閉塞性冠動脈病変を認めなかった症例はそれぞれ6人(6%),13人(13%)であり,頻度に有意差を認めなかった(P=0.95).以上よりFFR-CTは侵襲的冠動脈造影検査を要する患者選択に有効であること,安全であること,またFFR-CTが正常ならば,侵襲的冠動脈造影検査を施行した際に閉塞性冠動脈病変を認めない可能性が高いことが示された586a).

費用とQOLに関する副次的解析では,侵襲的冠動脈造影検査予定群におけるGroup 2B(冠動脈CT /FFR-CT診療群)は,Group 1B(通常診療群)と比較して患者の平均費用(診断的検査,侵襲的手技,入院および90日の追跡期間中の投薬)が32%削減された(Group 1B: 10,734米ドルvs Group 2B: 7,343米ドル,P<0.0001)が,非侵襲的検査予定群では有意差がなかった(Group 1A: 2,137米ドルvs. Group 2A: 2,679米ドル,P=0.26).また,QOLはすべての群において改善されたものの,非侵襲的検査予定群では,冠動脈CT/FFR-CT診療群(Group 2A)のほうが通常診療群(Group 1A)に比べ,より改善される傾向にあった587).

さらに1年間の追跡調査(対象:581人)を行ったところ,

主要心血管イベントは侵襲的冠動脈造影検査予定群(Group 1B, Group 2B)ではそれぞれ2人,非侵襲的検査予定群では1人(通常診療群: Group 1Aより)を認めるのみであった.侵襲的冠動脈造影検査予定群の中では, Group 2B(冠動脈CT/FFR-CT診療群)のほうが Group 1B(通常診療群)よりも有意に費用総額が少なかった(Group 1B: 12,145米ドル vs. Group 2B: 8,127米ドル,P <0.0001).一方で,非侵襲的検査予定群において,費用総額はFFR-CT費をゼロと仮定した場合,Group 2A(冠動脈CT/FFR-CT診療群)とGroup 1A(通常診療群)の間に有意差を認めなかった(Group 1A: 2,579米ドル vs Group 2A: 3,049米ドル,P=0.82)が,冠動脈CTと同等にした場合,Group 2A(冠動脈CT/FFR-CT診療群: 3,223米ドル)のほうが有意に高くなった(P<0.01).QOLは冠動脈CT/FFR-CT診療群と通常診療群ともに同じように改善されたが,5 item EuroQOL scaleスコアは非侵襲的検査予定群において冠動脈CT/FFR-CT診療群のほうが通常診療群よりも改善された(平均変化量:それぞれ0.12 vs. 0.07, P=0.02) 588).

米国以外では,たとえば英国では,2017年2月に発表されたNICE(National Institute for Health and Care Excellence)において,「FFR-CTは安全で高い診断能を有し,用いることで侵襲的な検査が避けられるであろう.そして1患者当たり£214の費用を削減できそうである」と報告されている589).

わが国では,試算の検討であるが,NXT研究全254人に費やした医療費を,わが国の医療制度下で行われたと仮定したところ,冠動脈CT/FFR-CT診療群では,通常診療群と比較して1年経過時点で費用が削減(10,360米ドル換算 vs 7,222米ドル換算)され,心臓イベントの発現も減少する(2.4% vs. 1.9%)と計算された590).

13.7 わが国における現状

わが国においては,2018年12月時点でハートフローFFRCTが保険収載されたが,適応となる施設は限定されている591). (1) 医学的理由により心臓CT検査が行われた患者

(2) 症状が安定した患者(3) 心臓CT上目視で50%以上の狭窄病変を認めており,

心臓CTや症状だけでは心筋虚血の有無の判断が困難な患者(4) 虚血が検出された場合には血行再建(PCIあるいは

CABG)の適応となる患者や病変一方で,前述したFFR-CTの代表的な研究であるDISCOVER-FLOW研究,DeFACTO研究,NXT研究などの除外基準にほぼ準拠した除外基準があり,たとえばPCIやCABGの既往も挙げられている.CABGに関してはまだ試行段階577)であり適応外とされているが,PCIに関しては小規模ながら(症例数44人)FFR-CTを用いた事前のPCIシミュレーションが,ステント留置による血流改善の予測に有用であるとする報告592)もなされており,今後も検討が必要と考えられる.

13.8 将来の展望

以上,現時点で薬事承認されているハートフローFFRCTの現状を中心に述べた.現在,冠動脈CTのみに比較して,冠動脈CT/FFR-CTがどのくらい治療方針を変えるかを主要評価項目として,全世界50施設5,000人を目標にしたADVANCE研究が行われている593, 594).一方で,ハートフローFFRCT以外にも,冠動脈CTから異なるアルゴリズムを用いて侵襲的FFRを推計する試みがなされている562-564).非侵襲的CT画像により心筋虚血および血行再建術の適応の有無まで判断できることは非常に有益であるが,これまで心筋虚血評価の試金石である負荷心筋シンチグラフィと比較して臨床研究での検討がまだ十分ではなく,今後のエビデンスの蓄積が必要である.

表37 FFR-CT の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

安定狭心症で心臓CT上で中等度以上の狭窄病変を認め,総合的に心筋虚血の有無の判断が困難かつ虚血が検出された場合には血行再建術の適応となる患者IIb B B II

14 MRI

心臓MRIは,慢性冠動脈疾患の診断・治療方針の決定においてとくに重要な因子である心筋梗塞と心筋虚血の評価において高い診断能を示す.遅延造影MRIは心筋梗塞巣の局在と広がりを明瞭に描出し,心筋バイアビリティ診断,右室梗塞の検出595, 596)や無症候の心内膜下梗塞・小梗塞の検出596)に有効である.負荷心筋パーフュージョンMRIは心筋虚血の有無と広がりの診断に有用で,空間解像度が高いため,心内膜下虚血も明瞭に描出し,多施設研究やメタ解析では負荷心筋SPECTよりもすぐれた有意冠動脈狭窄診断能が示されている597).また,冠動脈疾患患者の予後予測における遅延造影MRI 598, 599)や負荷心筋パーフュージョンMRI 600-602)の有用性を示すエビデンスも蓄積されている.心臓MRIの課題として,複数の撮像法を組み合わせると検査時間が長くなること,検査方法や撮像方法に関する知識や技術が不十分であると十分な画質や診断能が得られない場合があることなどがあげられる.

【要旨】

心臓MRIは撮像法の高速化やソフトウェアの技術的発展により,高い空間分解能と時間分解能によって安定して心臓の形態や機能をとらえることが可能となり,冠動脈疾患における心筋虚血と梗塞の診断に高い診断能を示す.遅延造影MRIは,急性期から慢性期までの梗塞病変を,心内膜下梗塞を含めて明瞭に描出し,心筋バイアビリティの評価に有用である.負荷心筋パーフュージョンMRIは,造影剤の心筋初回循環の動態から心筋血流を診断する検査法であり,心内膜下虚血も良好に描出され,遅延造影MRIと比較することによって虚血心筋と梗塞心筋を正確に鑑別できる.シネMRIは,空間分解能の高い動画像を任意方向から観察可能で,左室変形や壁運動異常を有する梗塞症例においても正確な機能評価が可能である.冠動脈磁気共鳴血管造影(MRA)は,放射線被曝を患者に与えずに冠動脈狭窄を描出し,最近の高速撮像法の進歩によって,日常臨床で使用可能なレベルの冠動脈像が7分程度の撮像時間で得られるようになっている. 14.1 特質と技術的側面

14.1.1 利点と欠点

MRIは生体内の水や脂肪に含まれるプロトンの核磁気共鳴現象を利用した画像診断法であり,放射線被曝がないのが特長である.心臓を撮像する場合,心拍動と呼吸運動の2つの動きに適切に対処するため,呼吸停止下ないしは呼吸同期下に心電図同期撮像が行われる.心臓MRIは一般的に撮像時間が長いが,パラレルイメージングやcompressed sensing法などの技術革新により,高速撮像も可能となっている603).MRIは核医学検査と比較して空間解像度が高く,心内膜下梗塞や心内膜下虚血を診断できる利点がある.また,病変と正常部のコントラスト分解能が高いため,遅延造影MRIは造影CTよりも明瞭に梗塞心筋や線維化を描出できる.石灰化や骨の影響を受けず,肺による視野の制限もないため,任意方向の断面で動画像を撮像することが可能であり,再現性と客観性の点ですぐれている.

一方,心臓MRIの弱点として,装置が心エコー法より高価であること,ベッドサイドで実施できないこと,撮像法によっては技師の熟練がある程度必要なこと,マルチスライスCTと比較すると撮像時間が長いこと,などがあげられる.また,負荷心筋パーフュージョンMRIでは薬物負荷をMR装置内で行う必要があることも普及の妨げになっていると考えられる.

さまざまなデバイス留置後の心臓MRI検査の可否については,2007年にACC/AHAなどの委員会が示した指針によると604),冠動脈薬剤溶出性ステント(DES)に関しては留置直後から1.5テスラや3テスラのMRI検査を実施しても安全性に問題はなく,DES以外の冠動脈ステントに関しても問題があるとの事例は報告されていない.また,人工弁に関しても術後にMRIを行って問題はない.一方,ペースメーカやICDに関しては,MR条件付き対応のデバイスが増えているが,デバイスごとに定められたMRI検査の施設基準と実施条件を遵守する必要があるので十分に注意する.

14.1.2 ガドリニウム造影剤の安全性

遅延造影MRIや負荷心筋パーフュージョンMRIでは造影剤投与が必要であるが,ガドリニウム造影剤による副作用として腎性全身性線維症(NSF)がある.NSFとは腎不全患者,とくに透析患者においてみられる,皮膚の腫脹や硬化,疼痛などで,比較的急性に発症し,進行すると四肢関節の拘縮を生ずる疾患である.ガドリニウム造影剤はガ

ドリニウムをキレート剤と結合させた構造を有し,静脈投与後は腎臓の糸球体で濾過され,すみやかに体外に排泄される.しかし,腎不全患者ではガドリニウム造影剤は体内に長時間残留し,キレートから遊離した金属ガドリニウムが皮膚などに沈着し,線維化をきたすと考えられている. MR造影剤には直鎖型と環状型があり,ガドリニウムとキレートの結合安定性は環状型のほうが直鎖型よりも高く, NSFは透析患者にキレート安定性の低い直鎖型造影剤が投与された場合に発生率が高い.造影心臓MRI検査を実施する際には,ガドリニウムキレート安定性の高い環状型造影剤を使用すべきである.ESUR ガイドライン605)では,腎機能低下症例(CKD 4~5)に造影MRIを行わなければならない場合,環状型造影剤を最小限の投与量(≦0.1 mmol/kg)で使用し,7日以内に造影MRI検査を繰り返し実施しないよう勧告している606, 607).

14.2 各種撮像法

14.2.1 心臓の形態と機能の診断:シネMRI(図13)

シネMRIは骨や空気の影響を受けず,任意方向の撮像断面における空間解像度の高い心臓の動画像を撮像できるのが特長で,左室変形や壁運動異常を有する心筋梗塞症例においても正確な左室機能計測値が得られ,現在もっとも正確な心機能と局所壁運動の診断法である608).また, MRI による左室機能や心筋重量の計測は再現性が高く,結果のばらつきが少ないため,経時的変化や治療効果を判定するのに適している609, 610).最近では,ルーチン心臓検査で撮像されたシネMRI画像をfeature tracking法を用い

て解析し,心筋ストレインを定量評価することが可能になり,シネMRIによるグローバルストレインは,LVEFや梗塞心筋重量よりもすぐれた心筋梗塞後の予後予測因子であると報告されている611).

14.2.2 心筋梗塞の診断:遅延造影MRI(図14)

遅延造影MRIは現在もっとも正確な心筋梗塞の画像診断法である.ガドリニウム造影剤を静注して10分ほど経過してからLGEを撮像すると,急性期から慢性期までの心筋梗塞病変が高信号を示し,心筋梗塞の有無と広がりを診断できる.LGEの特長は,造影領域が急性期から慢性期に至るまでTTC染色による病理学的梗塞領域とよく一致し612),空間分解能が高いため,核医学では評価できなかった右室梗塞595)や心内膜下梗塞596)も明瞭に診断できることである.動物実験モデルの病理組織所見を基準にした研究によると,遅延造影MRI による心内膜下梗塞の診断感度は92%と心筋SPECTの診断感度(28%)よりも高い612).

14.2.3 心筋虚血の診断:負荷心筋パーフュージョンMRI (図15)

狭心症患者における冠動脈狭窄に対する血行再建術の目的は,狭窄によって生じる心筋虚血を解消することにあるが,冠動脈造影や冠動脈CTによる形態的な狭窄度は血

図13 シネMRI 左室垂直長軸像造影剤を使用せずとも左室内腔は高信号を示し,心筋との境界は明瞭である.図14 遅延造影MRI 左室短軸像

下壁内膜下の梗塞病変が高信号を呈し,無信号の非梗塞心筋と明瞭なコントラストを示す.

流に対する機能的な狭窄度とは必ずしも一致しない.PCIを行って予後改善を得るためには,心筋虚血の有無と虚血領域の範囲を診断することが重要である613).心筋パーフュージョンMRIは,ガドリニウム造影剤をボーラス静注して心筋のダイナミックMRIを撮像し,造影剤の心筋ファーストパスの動態から心筋血流分布を描出する検査法である.冠動脈狭窄に伴う心筋血流低下を描出するためには,アデノシンやATP,ジピリダモールなどの冠血管拡張薬による負荷を行う.負荷心筋パーフュージョンMRI は空間解像度が高いため,心内膜下虚血も明瞭に描出される.冠動脈造影における有意冠動脈狭窄を基準にしたこれまでの検討では,負荷心筋パーフュージョンMRIは負荷心筋SPECTよりも有意に高い診断能を示す271, 597, 614).

14.2.4 冠動脈狭窄の診断:冠動脈MRA(図16)

冠動脈MRAは放射線被曝を伴わない,造影剤を使用しない検査も可能,冠動脈高度石灰化の影響を受けないなど,冠動脈CTにはない特長をもつ.whole heart冠動脈MRAは心臓全体の三次元画像を呼吸同期と心電図同期を行いながら撮像する方法である615, 616).1.5テスラMRI装置による冠動脈MRAは空間解像度や撮像時間の点で冠動脈CTには及ばないものの,冠動脈奇形,川崎病の冠動脈瘤,腎不全症例では,冠動脈MRAが第一選択となる617, 618).また,冠動脈高度石灰化症例では,冠動脈CTの特異度や

陰性適中率が低下するが,冠動脈MRAは石灰化の影響をほとんど受けず,狭窄の診断が可能である.一方,金属ステント留置部位は金属アーチファクトのため画像として描出できないので,冠動脈MRAによる冠動脈ステントの再狭窄評価はできない.

MRAは放射線被曝を伴わず,非造影検査も可能で造影剤投与も不要であることから,冠動脈疾患のスクリーニングへの有用性が期待されているが,無症状の症例における冠動脈MRAの有効性を示すエビデンスはない.また,検査前確率の低い検診症例では冠動脈MRAの陽性適中率も低くなり,偽陽性症例が多く発生して不必要な冠動脈CTや冠動脈造影の増加を招くことに注意を要する.

14.2.5 血流計測:位相コントラストシネMRI

MRIによる血流計測では位相コントラストシネMRIが用いられている.位相法によるMRI では通常のマグニチュード画像のほかに位相差画像が得られ,位相差画像の信号は血流速度に比例する.冠動脈疾患の診断では,冠動脈やバイパスグラフトなどの血流計測に用いられることがある619, 620).

位相コントラストシネMRIを用いて安静時および冠血管拡張薬負荷時における冠静脈洞の血流を計測すると,従来は心筋血流PETを用いなければ評価できなかった左室心筋全体のグローバル血流予備能を非侵襲的に計測でき

図15 負荷心筋パーフュージョンMRI 左室短軸像左冠動脈前下行枝の狭窄に伴う前壁中隔の心筋虚血が造影剤ファーストパス中の低信号領域として描出されている.図16 whole heart 冠動脈MRA

房室間溝を通る断面のmaximum intensity projection像により,右冠動脈と左冠動脈起始部が描出されている.

る621).位相コントラストシネMRIによるグローバル血流予備能の低下は,虚血の有無と広がりや心筋遅延造影とは独立した予後予測因子であり,冠動脈疾患患者のリスク層別化に高い有効性を示すことが最近の欧米からの報告で示されている622, 623).

14.3 慢性冠動脈疾患の診断における意義

14.3.1 心筋バイアビリティの評価

遅延造影MRI は急性期から慢性期までの心筋梗塞病変を鮮明に描出し,その深達度(transmural extent)は心筋収縮機能の回復と高い相関を示すため,血行再建術の適応など治療方針の決定に有用である.慢性冠動脈疾患を対象とした報告によると,局所壁運動異常を示すセグメントのうち,血行再建により機能回復が認められる率は,梗塞心筋の深達度が0%のセグメントでは78%,1~25%では60%,26~50%では42%,51~75%では10%,76~ 100%では1.7%である624).また,いわゆる冬眠心筋や気絶心筋の状態において心筋壊死が含まれているか否かを明瞭に示し,病態の把握に役立つ.

遅延造影MRIは心筋線維化を高い解像度で描出し,心筋の造影パターンから冠動脈疾患による虚血性心筋症と非虚血性の拡張型心筋症を高い精度で鑑別することができる625).虚血性心筋症では遅延造影が内膜下ないし内膜から連続して外膜側に連続して認められる.一方,非虚血性心筋症では約30%に心筋中層の遅延造影が認められ,心筋中層の遅延造影は不整脈死のリスクと密接に関連している626).

14.3.2 心筋虚血の診断

負荷心筋パーフュージョンMRIでは,冠動脈狭窄に伴う心筋虚血領域が描出され,狭心症などにおける冠動脈狭窄病変の診断だけでなく,PCI後の再狭窄の診断も可能である.MRIは核医学検査よりも空間分解能が高いため,心内膜下虚血や多枝病変の診断にすぐれている.冠動脈造影における有意狭窄を基準とした検討によると,負荷心筋パーフュージョンMRIはSPECTよりも高い診断能を示す614).FFRを併用した冠動脈造影を基準としたメタ解析においても,負荷心筋パーフュージョンMRIによる冠動脈病変診断能は負荷心筋SPECTより有意に高く,負荷心筋血流PETとほぼ同等と報告されている627).

14.3.3 予後予測

負荷心筋血流MRIと遅延造影MRIの予後予測に関するエビデンスの蓄積も進みつつある.Lipinskiらによるメタ解析では,負荷心筋血流MRIで虚血陰性症例の年間イベ

ント発生率(心臓死または心筋梗塞)が0.8±0.7%であったのに対し,虚血陽性症例の年間イベント発生率は4.9± 3.1%であり,オッズ比は6.5(95%CI 4.4~9.6)と報告されている628).一方,遅延造影MRIで梗塞や線維化のみられない症例の年間イベント発生率は1.4±1.0%,遅延造影陽性症例の年間イベント発生率は4.6±4.0%,オッズ比は3.8(95%CI 2.6~5.7)となっている.このように,負荷心筋血流MRIで虚血が見られなかった場合,年間イベント発生率は1%よりも低く,負荷心臓MRI検査は冠動脈疾患疑い患者のリスク層別化に関して,心臓核医学検査と同様の価値を有すると考えられる.

CE-MARC 研究は心臓MRIと心筋SPECTの診断能を比較した前向き研究であるが,その参加者を対象に, MACE発生のリスク予測における心臓MRIと心筋SPECTの有用性の比較が行われている629).心臓MRIと心筋SPECTの両者が実施された628人のうち104人にMACEの発生がみられ,単変量解析における心臓MRIと心筋SPECTによるMACE予測のハザード比はそれぞれ2.77(P <0.001),1.62(p=0.014)であった.多変量解析を行うと心臓MRIだけが有意の予後予測因子として残り,この結果は冠動脈疾患疑い患者のリスク層別化において,心臓MRIを選択することの重要性を示している.

負荷心筋SPECTの領域では,心筋全体に対する虚血心筋の割合が10%を超えると,血行再建を行うほうが内科的治療と比較して予後を改善されることが知られている228).最近の研究では,負荷心筋パーフュージョンMRIにおいて血行再建の適応とすべき虚血心筋量の閾値は9%であり,虚血心筋量が9%未満の場合は血行再建を行わなくても,虚血のない症例と同様の予後が得られることが明らかになっている630).

14.3.4 冠動脈MRA

慢性冠動脈疾患における冠動脈MRAの最大の利点は,放射線被曝を伴わずに冠動脈狭窄の除外診断が可能であることである.一方,冠動脈MRAの弱点としては,撮像に時間がかかること,CTと比較して空間分解能が低いこと,冠動脈ステント内腔の評価が困難なことなどが挙げられる.2001年に報告されたグラディエントエコー法による冠動脈MRAに関する,カテーテルによる冠動脈造影を基準にした多施設共同研究では,左主幹部と3枝病変に対しては良好な感度と特異度が得られた.一方,冠動脈全体では,感度は93%と高いものの特異度が42%と不十分であった631).その後,冠動脈MRA撮像法はステディー・ステートを用いたwhole heart冠動脈MRAへと進歩し632),日本

におけるカテーテルによる冠動脈造影を基準にした多施設研究では,感度87%,特異度71%,陽性適中率71%,陰性適中率87%と診断能力の向上が示されている633).

3テスラ装置は1.5テスラ装置よりも画像の信号対雑音比にすぐれ,より画質の高い冠動脈MRAが得られる.メタ解析によると,3テスラ冠動脈MRAの感度は93%,特異度は83%と報告されており634),64列CTの診断能に近づいている.最近では高速撮像法の進歩によって,日常臨床に使用可能なレベルの冠動脈像が7分程度の撮像時間で得られるようになっている635, 636).

14.4 今後の課題

心臓MRI 検査法のうち,遅延造影MRIはその有用性がほぼ確立されており,装置による診断能のばらつきが少なく負荷検査の必要もないため,シネMRIとともに日常診療に広く利用されている.一方,負荷心筋パーフュージョンMRIはMR装置内で薬物負荷を行う必要があるため,シネMRIや遅延造影MRIと比較するとその普及はまだ限られている.今後は,撮像方法と検査手順の標準化や,心筋血流定量解析ソフトウェアによる虚血の客観的評価法の普及などが重要である. 15 冠動脈造影

【要旨】

冠動脈造影は冠動脈の解剖の詳細を知るためのもっともすぐれた検査法である.本法は冠動脈疾患の重症度診断,予後予測,治療適応,治療効果判定に有用である.しかしながら,本法は患者の機能的な重症度や冠動脈病変の生理学的異常を直接的に示すものではない.冠動脈造影・左室造影より得られる重要な生命予後の規定因子として,左主幹部50%以上の狭窄および左心機能の低下した(LVEF<50%)3枝疾患がある.また本法で得られる冠動脈病変部位・狭窄度・血管径・病変長・血栓像の有無・石灰化の有無などの因子は,PCIの初期成功および長期成績を予測する上で重要である.さらに冠動脈末梢病変の有無は,CABGの適応決定に重要である.

冠動脈造影は冠動脈の狭窄性病変(時に拡張性病変)の存在の有無,部位,分布,程度(狭窄度)を冠動脈全体にわたって評価することのできる検査法である.冠動脈造影は冠動脈の解剖の詳細を知るためのもっともすぐれた検査法である.

冠動脈造影法の歴史は,1958年にMason Sonesにより

表38 慢性冠動脈疾患の診断におけるMRI 検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

シネMRI(心不全を伴う慢性冠動脈疾患) IIa C C1 V遅延造影MRI(慢性冠動脈疾患に伴う虚血性心筋症と非虚血性心筋症の鑑別) IIa B B IVa

遅延造影MRI(心筋バイアビリティ評価) IIa C C1 IVa

負荷心筋血流MRI(虚血評価と血行再建の適応判定) IIa B B II

冠動脈MRA(胸痛などの症状があり,冠動脈疾患除外) IIb C C1 IVb

冠動脈MRA(無症状,冠動脈疾患検診) III C C2 VI

左右のバルサルバ洞にカテーテル先端を置き,20~30 mLの造影剤を3~6秒かけて注入する,いわゆるsemiselective法が考案されたことにはじまり637),1967年にJudkinsにより,左右冠動脈造影用に先端形状を工夫したカテーテルが作成され,経皮的に大腿動脈より挿入する方法が確立された638).その後,選択的冠動脈造影法として,上腕動脈切開法によるSones法と経皮的大腿動脈穿刺法によるJudkins法が用いられてきたが,今日ではカテーテル挿入法はすべて経皮的穿刺法となっている.また,カテーテルの小径化により,低侵襲な橈骨動脈穿刺法による冠動脈造影検査が主流となってきている.撮像機器の進歩も著しく,デジタルフラットパネルディテクタなどの普及によって,画質の向上や被曝線量の減少も進んでいるほか,冠動脈造影対応型造影剤自動注入器を使用することによって,より少ない造影剤の使用量で,より安定した造影所見を得ることが可能となっている639).

15.1 適応

冠動脈造影の適応については,年齢,日常生活動作(ADL),合併疾患の有無,患者の希望など多くの要素を考慮して,総合的に判定されるべきもので,一律の適応基準を設定することは困難である.しかしながら,一般的には,薬物治療抵抗性で日常生活の妨げになる狭心症もしくは非侵襲的検査の結果で高リスクまたは一部の中リスクである患者などが適応になると考えられている.また,非典型的な症状で,かつ負荷検査で診断には至らなかったが,確定診断が必要であるという場合にも,冠動脈造影が施行されることは理にかなっていると考えられている.標準的な適応基準を明確にすることは,冠動脈造影の濫用を防止するうえで重要と思われる.冠動脈造影の大きな目的の1つは,PCIやCABGなどの侵襲的治療の適応決定である. PCIやCABGの確実な治療効果として,罹患枝数などによらず現在明らかになっているものは,狭心症の改善効果であり,その意味においても狭心症を有する症例と無症候性の症例に分けて考えることが重要である.表39に冠動脈造影のおもな適応および推奨を示す640, 641).

15.2 診断能

冠動脈造影は冠動脈の解剖の詳細を知るためのもっともすぐれた検査法である.しかしながら,本法は患者の機能的な重症度や冠動脈病変の生理学的異常を直接的に示すものではない.冠動脈造影では,近傍の造影上「正常」とされる部位を対照とする狭窄度の評価が一般的であるが,対照部位に存在する動脈硬化のために,その評価は一般

的に過小評価となる.また絶対径としての最小血管径を評価しても,本来あるべき血管内径は病変部位により異なるために,血管内径の異常値を定義することは困難である.さらに不規則な形状の冠動脈内腔では,内腔面積の推定が困難である.PCI直後において,この問題は顕著である.

冠動脈病変の評価においては再現性の問題が避けられない.とくに視覚的判定においては再現性に問題が起きやすい.この点を克服するために,エッジディテクション法やビデオデンシトメトリー法などの定量的冠動脈造影法(QCA)が開発されてきた642).QCAを用いることにより,再現性・客観性は著しく向上するが,解像力の問題から内径1 mm以下の部位の正確性は劣る.一方,病変の生理学的意義の評価については,内径1 mm前後のレンジが きわめて重要である.冠動脈造影によって得られる像は,内腔辺縁像であり,冠動脈壁性状・病変(粥腫)進展の程度についての情報は得られない.なお,冠動脈壁性状・病変進展の程度や本来の血管内径の推定には後述される冠動脈IVUSなど,血管壁の評価ができる検査法の併用が有用である643).

15.3 得られる結果とその意義

冠動脈疾患の有無の診断に関しては,前項で述べた限界はあるものの,冠動脈造影は冠動脈狭窄の存在,冠動脈攣縮の存在を視覚的に示すもっともすぐれた検査法である.冠動脈疾患の存在を明らかにすることによって,冠動脈血行再建術や薬物療法の必要性を明確にすることができる.

15.3.1 重症度の診断

冠動脈疾患の重症度の診断は冠動脈造影のもっとも重要な目的である.重症度評価とは,生命予後に関するリスクの層別化である.生命予後を規定する因子で,冠動脈造影・左室造影より得られるものとして現在明らかにされているのは,左主幹部50%以上の狭窄の存在および左心機能の低下した(LVEF<50%)3枝疾患の存在である644).これらの病型においては,CABGにより生命予後改善効果が示されている.また,冠動脈造影上の冠動脈病変の複雑性をスコア化したSYNTAXスコアが,3枝疾患や左主幹部疾患などの重症冠動脈疾患におけるCABGとPCIの治療法選択に有用であることが報告されている645, 656).

15.3.2 治療適応の決定

冠動脈CT検査が冠動脈病変の評価法を大きく進化させたとはいえ,侵襲的治療(PCI,CABG)に対する解剖学的

適性の診断には冠動脈造影が必須である.冠動脈造影により得られる病変部位・狭窄度・血管径・病変長・血栓像の有無・石灰化の有無などの因子は,PCIの初期成功および長期成績を予測する上で重要である.冠動脈末梢病変の有無はCABGの適応決定に重要である. 15.3.3 治療効果判定

PCI後の再狭窄,冠動脈バイパスグラフト開存,冠動脈病変退縮などの有無を評価する目的で,冠動脈造影が施行されることが多い.デバイスの改良を評価する臨床試験に

表39 冠動脈造影の適応に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

生命を脅かす心室不整脈もしくは致死性不整脈からの蘇生後の症例I B B IVa

安定冠動脈疾患患者が心不全症状もしくは徴候を呈した際の,リスク評価目的の冠動脈造影I B A III臨床症状や非侵襲的検査の結果から重症冠動脈疾患が強く疑われ,冠動脈造影を行うことの危険性より利益のほうが大きいと考えられる際の冠動脈造影I C A IVaガイドラインに準拠した薬物治療にもかかわらず虚血症状がコントロール不良である,狭心症が疑われる症例に対する冠動脈造影I C A III患者背景や非侵襲的検査の結果から強く症候性の安定型冠動脈疾患が疑われる症例に対して,冠動脈疾患重症度を評価する目的で行う冠動脈造影IIa C C1 VI負荷検査ができない,もしくは負荷検査で確定的な診断が出来なかった,症候性の安定型冠動脈疾患が疑われる症例に対する冠動脈造影IIa C C1 VI左室機能が低下(LVEF ≦50%)しており,非侵襲的検査において中等度の虚血リスクを有する安定冠動脈疾患症例に対するリスクの評価としての冠動脈造影IIa C B IVa心不全の原因として冠動脈疾患の関与が疑われ,検査結果によって冠動脈血行再建の適応となる症例に対して行う冠動脈造影IIa C A I左室機能は保たれている(LVEF >50%)が,狭心痛のためにQOL が低下しており,非侵襲的検査で中等度リスクを有する症例に対して行う冠動脈造影IIa C B II適切な負荷検査の結果,冠動脈疾患の存在が示唆されなかったが,臨床的に冠動脈疾患の存在が強く疑われる症例に対する冠動脈造影IIb C C1 VI合併疾患や患者の希望で血行再建の対象とならない安定型冠動脈疾患症例に対するリスク評価目的の冠動脈造影III B C2 II左室機能が保たれており(LVEF >50%),非侵襲的検査の結果で低リスクと診断された安定冠動脈疾患患者に対するリスク評価目的の冠動脈造影III B D II

自覚症状や虚血所見の無い患者に対する,PCI 後のルーチンの冠動脈造影III A D I

臨床的に低リスクと考えられ,非侵襲的検査で評価がされていない症例に対する冠動脈造影III C C2 VI

非侵襲的検査で虚血を示す根拠がなく,無症状の症例に対するリスク評価目的の冠動脈造影III C C2 VI

非心臓手術術前評価において,ルーチンに行う冠動脈造影III C C2 VI自覚症状や虚血所見のない患者に対して,CABG 後にグラフト開存評価を目的として行う冠動脈造影III C C2 VI

おいて,定量的冠動脈造影の果たした役割は大きいが,一方で臨床試験における評価指標は造影上の指標ではなく,臨床的指標であるべきとしばしば指摘されてきた.とくに治療効果判定のための冠動脈造影の臨床的意義については明らかにされていない.また,追跡冠動脈造影の施行により,PCIの再施行率が増加するとの報告もある647).こうした結果を踏まえると,これまで慣習的に行われてきたPCI後にルーチンで行われる追跡冠動脈造影は自覚症状や虚血所見のない患者には推奨されない. また,CABG後に行われるグラフト開存評価目的の冠動脈造影についても自覚症状や虚血所見のない場合には推奨されない.

15.4 合併症

冠動脈造影による死亡の発生率は0.2%以下,主要合併症(脳血管障害,心筋梗塞,出血)は0.5%以下であるとされている648).運動負荷試験で血圧低下を認める症例や低い心拍数で広範に強いST下降を認める症例では合併症の危険性が高いとされている25).さらに他の危険因子としては,左主幹部疾患,重症3枝疾患,左心機能低下例,重症大動脈弁狭窄症,高齢などが指摘されている649).

近年ではカテーテルの細小化,カテーテル手技や合併症治療手段の向上により重大合併症の発症率は減少傾向にある.たとえば冠動脈解離による心筋梗塞の発生は,しばしば緊急CABGや死亡に至る重篤な合併症であったが,近年では速やかなステント留置術により心筋梗塞を回避することが可能である.また,橈骨動脈穿刺法による冠動脈造影では,大腿動脈穿刺法に比べて,大出血の合併症の発症率が約70%,死亡および,心筋梗塞,脳血管障害の主要心血管合併症が約30%少ないことが報告されている650).さらに,従来はイオン性造影剤によりアナフィラキシーショックを呈することがまれでなかったが,非イオン性造影剤の使用によりその発生率は激減している.欧米では非イオン性造影剤による血栓形成の問題が指摘されているが,日本人の場合には大きな問題にはなっていないようである.

また,冠動脈造影の施行がPCIやCABGの濫用の原因となるとの批判がある.適応を逸脱した冠動脈造影の施行により,臨床的意義の明らかでないPCIやCABGの増加をもたらすという,いわゆるoculo-stenotic reflexの問題は以前より指摘されており,適切な適応のもとで冠動脈造影が行われるべきである. 16 冠攣縮誘発試験

16.1 特質と技術的側面

わが国では安静狭心症が多く存在する.この安静狭心症において,冠動脈造影により冠攣縮が証明されることが多い651, 652).しかしホルター心電図装着時に狭心症発作が起こるのは必ずしも高頻度ではない.そのためにとくに安静狭心症例に対して,アセチルコリンないしエルゴノビンにより侵襲的冠攣縮誘発試験が試みられる.

代表的な試験としてアセチルコリン負荷試験653)およびエルゴノビン負荷試験654)がある.アセチルコリン負荷試験では20~100μgのアセチルコリンの選択的冠動脈内注入が行われる.とくに自然発作回数が多く,活動性が高いと考えられる例では,少量(20μg)の冠動脈内投与から開始する.自然発作時に血圧低下や高度の徐脈が認められることがあるため,右室内への一時的ペーシング電極の挿入を要する.

エルゴノビン負荷試験に関しては,開始当初に高用量のエルゴノビン経静脈投与による死亡例も報告されているが655),その後,冠動脈内投与エルゴノビン負荷試験の有用性が報告され,選択的でより投与量が少なくてすむ冠動脈内投与が普及している656, 657).冠動脈内投与法における

【要旨】

冠攣縮誘発試験はアセチルコリンないしエルゴノビンを選択的に冠動脈内に注入して冠動脈を造影して行われる.本法は安静狭心症における冠攣縮の証明および非定型的胸痛患者における冠攣縮の除外を目的として施行される.一部の症例では,労作性狭心症や急性期を除く心筋梗塞例も対象とされる.冠攣縮の検出は感度・特異度ともに80~90%と高い.負荷試験前の薬物治療によって,また発作の活動性の低い患者では,感度が低くなる.本法で誘発された冠攣縮に臨床的な病的意義があるか判断に迷う例もある.多枝冠攣縮は長期予後が不良である.なお,アセチルコリンを用いた冠攣縮薬物誘発試験については,2017年8月25日付で「オビソート注射用0.1 g」の効能・効果追加が承認され,アセチルコリン負荷試験に関しては,2018年度に冠攣縮薬物誘発試験として正式に保険適用となった.

エルゴノビン投与量は,施設ごとで異なる量を用いており,現在のところ一定の基準はないが658),投与量は少なくとも左右冠動脈ともに20~60μgを用いる施設が多く,安全性を考慮すれば,単回投与をなるべく避け,持続投与法が推奨される.

16.2 適応基準

表40に冠攣縮誘発試験の適応基準として,日本循環器学会の「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン」の適応分類を参考にまとめた62, 659-664).

16.3 慢性冠動脈疾患の診断における意義

16.3.1 診断目的

診断目的は,1)安静狭心症および一部の労作性狭心症における冠攣縮の証明,2)安静狭心症の重症度の診断, 3)非定型的胸痛患者における冠攣縮の除外である.

16.3.2 診断能

冠攣縮誘発試験は一般に感度・特異度ともに80~90%と高い654, 657, 665-668).しかしながら負荷試験前に薬物治療が施行されている場合や,冠攣縮の活動性の低い患者では,ホルター心電図でST上昇が確認されている例でも冠攣縮が誘発されないことがある.また冠攣縮の活動性には日内変動があることが知られており,早朝においてのみ発作が

誘発される例がある666).そのため,冠攣縮薬物誘発試験においては,診断精度を向上させるため,可能な限り午前中での負荷試験施行が望まれる.また,服薬中のカルシウム拮抗薬,持続性硝酸薬は可能であれば2日間以上休薬することが望ましい.一方,胸痛の既往がまったくない患者でも心電図変化を伴う冠攣縮が誘発されることがあり,これらの冠攣縮の病的意義の評価は困難である.さらに心電図変化を伴わず,完全あるいは亜完全閉塞に至らない冠攣縮の病的意義の評価も困難である.

16.3.3 得られる結果とその診断的意義

安静狭心症および一部の労作性狭心症において冠攣縮を証明することにより,狭心症として硝酸薬,カルシウム拮抗薬の長期投与が正当化される.さらに,冠攣縮を誘発する可能性があるβ遮断薬の投与を行うか否かという治療方針上の情報も得られる.安静狭心症の重症度の診断において,多枝同時冠攣縮を呈する患者は長期予後が不良であるとされている667).また潜在する動脈硬化病変と予後との関連も指摘されている669).このような例で薬剤の投与量や投与期間の決定のための指針となる.非定型的胸痛患者における冠攣縮の除外は,とくに冠攣縮による狭心症が多いとされる日本人において重要である670).近年普及したMDCTによる冠動脈評価法は陰性適中率が非常に高いため,非定型的胸痛患者における冠動脈狭窄病変の除外が心臓カテーテル法による冠動脈造影を行わずに可能となっ

表40 冠攣縮誘発試験の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

症候より冠攣縮性狭心症が疑われるが,非侵襲的評価法では診断されない症例での造影検査時の攣縮誘発試験I B C1 IVa非侵襲的評価法により冠攣縮が診断された症例で,薬物の効果が確認できないか,あるいは効果が十分でない症例での造影検査時の攣縮誘発試験IIa B C1 IVa非侵襲的評価法により冠攣縮が診断され,薬物治療が有効であることが判明している症例での造影検査時の攣縮誘発試験IIb B C1 IVa

冠攣縮性狭心症を疑わせる症候のない症例における造影検査時の攣縮誘発試験III C C2 VI誘発された冠攣縮により重症合併症の発生が強く予測される症例(左冠動脈主幹部病変例,閉塞病変を含む多枝冠動脈病変例,高度心機能低下例,未治療のうっ血性心不全例など)での造影検査時の攣縮誘発試験III C C2 VI

ACS 症例の緊急冠動脈造影検査時の攣縮誘発試験III C C2 VI (日本循環器学会.2013 62)を参考に作表)

たが,冠動脈狭窄を認めないからといって,狭心症を否定することはできない.一方で非定型的胸痛患者に対して狭心症の確定診断を得ずに,漫然と硝酸薬,カルシウム拮抗薬を長期投与することも問題である.非定型的胸痛を有する患者に冠攣縮誘発試験を行い治療の必要性を決定することは重要である.

16.4 禁忌

冠攣縮薬物誘発試験は患者にとって侵襲を伴う検査であり,検査の適応に関しては,慎重かつ細心の注意を払う必要がある.表40に記載しているように,1)冠攣縮性狭心症を疑わせる症候のない例,2)誘発された冠攣縮により致死的となりうる重症の合併症が強く予測される例(左冠動脈主幹部病変例,閉塞病変を含む多枝冠動脈病変例,高度心機能低下例,未治療のうっ血性心不全例など), 3)ACS例の緊急冠動脈造影検査時など,冠攣縮誘発試験を実施することにより,患者に不利益をもたらす可能性が高い場合は施行すべきでない.

16.5 合併症

冠攣縮誘発試験実施において,とくに冠攣縮活動性が高い例や多枝冠攣縮例においては,高度かつ広範な冠攣縮の誘発や,誘発冠攣縮が遷延することがあり,血圧低下や心原性ショック,重症不整脈,心停止などが生じる可能性がある.そのため,硝酸薬の冠動脈内注入による冠攣縮の早急な解除,血圧低下に対する昇圧薬の投与,および重篤な不整脈にもただちに対応する必要がある.合併症に関する最近の報告671)では,アセチルコリンおよびエルゴノビン冠動脈内投与による冠攣縮薬物誘発試験を施行した17,700人中,手技中の重篤な合併症の発生は0.89%に認められており,その中で,死亡が1人(0.006%),急性心筋梗塞が2人(0.01%)に認められている.

17 血管内超音波法(IVUS)および 光干渉断層法(OCT)冠動脈造影は,冠動脈疾患の画像診断におけるゴール

ドスタンダードであり,PCIやCABGの適応および治療後の評価のよりどころとして長く用いられてきている.しかし,冠動脈造影は造影剤による血管内腔の二次元投影像であることから,血管の重なりや長軸方向の短縮が避けられず,分岐部病変の評価が不正確となる点,さらに冠動脈壁に実際に起こっている動脈硬化性プラークの分布や性状を評価することは困難であるという欠点を有している643).一方,IVUSやOCTは,直径約 1 mmのカテーテルを冠動脈内に挿入し,超音波や近赤外線を用いて血管断面を画像化する血管内イメージング法であり,これらを用いることにより,より精密な血管計測と冠動脈プラークの形態的特徴を詳細に評価することが可能となる.

17.1 血管内イメージングの特徴

17.1.1 IVUS

IVUSはカテーテル先端の振動子から超音波信号を発射し,冠動脈壁で反射する超音波信号を電気信号に変換した上で冠動脈の血管断面構造を描出するものである.機械走査式と電子走査式に大別され,機械走査式では単一の振動子がカテーテル内を高速で回転することにより360度方向の画像を構築する.電子走査式は複数の超音波振動子をカテーテル先端部に円周上に配置し,それぞれから超音波を発生させ360度方向の画像を得るものである.一般に,機械走査式は発振周波数が高く(40~60 MHz)高解像度であるが,探触子がカテーテル中で回転するため,蛇行血管では回転ムラ(NURD)によって画像が歪むことがある.電子走査式は,回転する部分がないため蛇行血管でNURDが生じることはないが,20 MHzと周波数が低く画像解像度に劣る.いずれのIVUSもセンサー部分が病変部を越えるまでカテーテルを進めた後,モーターを用いて一定速度(0.5~1.0 mm/秒)で引き抜き(プルバック)ながら血管断面情報を採取する.

最近では探触子に高周波数(60 MHz)を採用し,撮像フレームレートを増加させることにより,高解像度で高速プルバック(9.0 mm/秒)が可能なIVUSが主流になりつつある672).一般に,IVUSは後述のOCTと比較し,画像解

【要旨】

IVUSとOCTは,血管断面を画像化する侵襲的血管内イメージング法であり,精密な血管測定と冠動脈造影のみではわからない冠動脈プラークの形態評価が可能となる.IVUSはPCI中の合併症の病態把握や緊急対応の方針決定に有用で,複雑病変やびまん性病変における

予後改善に寄与することが明らかになっている.一方, OCTは画像分解能のさらにすぐれたイメージング法であり,IVUSと同様にPCIのガイドとしての有用性が示されつつある.

像度は劣るが,十分な信号深達度を有し冠動脈壁全層の評価に適するという利点を有している.

17.1.2 OCT

OCTは,波長約1,300 nmの近赤外線を用いた比較的新しい血管内イメージング法である.本法は,冠動脈から反射してきた光と,装置内の反射ミラーから反射させた光同士の干渉を解析することによって,冠動脈血管断面像を構築するものである.現在,臨床で使用可能なOCTには, frequency domain OCT(FD-OCT,Abbott 社)とoptical frequency domain imaging(OFDI,テルモ社)の2種類がある673).ともに近赤外線帯の発振周波数を高速に変化させることで,深さ方向への情報が瞬時に得られるため,空間分解能が非常に高いうえに画像構築にかかる時間が短く,IVUSと比較して高速でのプルバックが可能となっている.表41にIVUS,FD-OCTとOFDIの基本性能を示す. OCTで用いられる近赤外線は冠動脈内を流れる赤血球により減衰するため,ガイディングカテーテルから造影剤や低分子デキストランを注入して冠血流を一時的に遮断している数秒間に撮像する技術が用いられる.

17.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

17.2.1 IVUS

冠動脈壁は内腔側から内膜・中膜・外膜の3層構造を呈する.IVUSは,健常の内膜を描出することは困難であるが,動脈硬化病変では冠動脈プラークを内膜の局所的肥厚として描出する.実際の観察では内膜と中膜の境界は明らかでないことが多く,プラーク断面積は,中-外膜境界をトレースしてそこから内腔面積を引いた値(内膜面積+中膜面積)となり,内膜中膜複合体(IMC)と呼ばれる.病

変内で狭窄がもっとも強い部分での断面積を最小血管内腔面積(minimum lumen area: MLA)とよぶ.冠動脈プラークは,IVUSのエコー輝度によりソフトプラーク,ハードプラークに分類されるが,実際の硬度や組織性状との相関は高くない.最近では,超音波信号を病理学的所見と対比させ,種々のアルゴリズムで解析することによってIVUS画像上で各組織性状を色別で表示して,冠動脈組織性状を推測できるようになった(virtual histology IVUS[VH- IVUS]: Volcano 社,integrated backscatter IVUS[IB- IVUS]: テルモ社,iMAP: Boston Scientific社) 674).一方で,石灰化病変はエコー輝度が高く,後方に音響陰影を伴うという特徴を示すため,高い感度・特異度(90%以上)で判別が可能である.また,石灰化を伴わないにもかかわらず後方に音響減衰を伴ったプラークをattenuated plaqueと呼び,PCI後にno reflow/slow flowを引き起こしやすい病変として特徴づけられている675, 676).さらに近年,近赤外分光法(near-infrared spectroscopy: NIRS)を用いてコレステロールエステルに富む脂質コアプラーク(lipid core plaque: LCP)の検出が可能なシステムとIVUSを組み合わせたNIRS-IVUS(Infraredx社)が開発され臨床応用されている677).このような組織性状評価に基づいた治療戦略が症例の予後改善につながることが示されれば,今後さらにIVUSが活用されていくと予想される.

一方,IVUSは冠動脈ステントのサイズや長さの決定にも有用である.冠動脈内腔径に加えて血管リモデリングも加味した血管径の評価は,バルーンやステントのサイズ決定に重要である.従来からIVUSで測定した遠位参照血管の血管外径(中-外膜境界)に0.8~0.9を乗じたサイズを選ぶ方法が広く行われてきた.最近では後期内腔損失が少ないDESが主流となり,血管内腔径を参考に留置ステント

表41 IVUS,FD-OCT とOFDI の基本性能

IVUS* FD-OCT OFDI

解像度(Axial) 200μm以下12~15 μm < 20μm解像度(Lateral) 200μm以下19 μm < 20μm**フレームレート30/60/90 (フレーム/秒) 180 フレーム/秒158 フレーム/秒

プルバック速度0.5/1.0/2.0 3.0/6.0/9.0 (mm/秒) 36 mm/秒18 mm/秒最速40 mm/秒最大スキャン径32 mm 10 mm 9~10 mm * テルモ社 アルタビューTM ** 中心から1.5 mm部分

径を決定することも多くなっている.ただし,病変部が陰性モデリングしている場合には,参照血管径のみを参考にすると冠動脈穿孔のリスクがあり注意が必要である.また,病変近位部および遠位部の残存プラーク量を評価することでステント長の決定,さらに冠動脈血腫や穿孔などの合併症の予測や検出にも有用な情報を提供してくれる.

最近ではIVUSガイドPCIの臨床的有用性を示す観察研究,メタ解析,さらにRCTの結果が数多く報告されている678, 679).とくに病変長の長い病変680)や慢性完全閉塞病変681)を対象にしたIVUSガイドPCIの有用性が示されており,RCTに限定したメタ解析においても,IVUSガイドPCIは冠動脈造影単独と比較して主要心血管イベント,とくに標的血管再血行再建を有意に減少させることが示唆されている682).

17.2.2 OCT

OCTでは冠動脈内膜は高輝度,中膜は低輝度,外膜は高輝度の層状構造として明瞭に観察され,冠動脈プラークは以下のような特徴を有する.線維性プラークは境界不明瞭で内部均一な高輝度領域として描出される.脂質性プラークは境界が不明瞭な低輝度領域として描出され,石灰化プラークは脂質性プラークと同様に低輝度領域として描出されるがその境界は明瞭である.また,OCTは石灰化の輪郭を同定できるため表在性の石灰化病変の定量的評価が可能である683).それぞれのプラークに対するOCTの診断感度と特異度は,脂質性プラークで感度90~94%,特異度90~92%,石灰化プラークで感度95~96%,特異度97%,線維性プラークで感度71~79%,特異度97~ 98%と報告されている684).病理学的な検討から,動脈硬化が進展すると脂質やコレステロール結晶などからなる薄被膜線維性粥腫(TCFA)となり,このTCFAの破綻がACSの主因と考えられている.OCT上では薄い線維性被膜(65μm以下)を有し,かつ血管全周の4分の1以上に及ぶ壊死性コアを有するものをTCFAと定義する685).一方, ACSの責任病変をOCTで観察すると,43.7%にTCFAの破綻(plaque rupture),31.0%にプラークのびらん(erosion),

7.9%に石灰化結節(calcified nodule)を認めたと報告されている686).

OCTガイドPCIでは,遠位参照血管内腔径をもとに留置ステント径を決定する.測定した血管内腔径より0.25~ 0.5 mm大きいステントを選択することが多い.最近では,後述するILUMIEN III試験の結果から,中膜外縁(外弾性板)に合わせてステントのサイズを決定する場合もある. PCI時にOCTで評価した石灰化の程度やバルーン拡張による石灰化の離断形成の有無と,冠動脈ステントの拡張不良や慢性期ステント内再狭窄が関連することも指摘されている687, 688).また,OCTで捉えられたTCFAがPCI後にno reflow/slow flow(PCIに関連する心筋梗塞:type 4)を引き起こしやすい病変として特徴づけられている689, 690). OCTは至適冠動脈ステント留置術の実現に有用な情報を提供する.またOCTでは断層画像を二次元長軸像や三次元イメージングすることが可能である.三次元イメージングによって複雑な冠動脈の構造やステント・ガイドワイヤーの位置関係を視覚的に観察することができ,とくに分岐部治療におけるPCIのガイドとしての有用性が高まっている.

OCTガイドと冠動脈造影単独を後ろ向きに比較した最近の検討では,OCTガイドはPCI後1年間での心臓死および心筋梗塞を有意に減少させたと報告している691).多施設前向き試験(ILUMIEN I)では,OCTがPCI手技の選択に及ぼす影響が検討されているが,OCTにより57%で治療ストラテジーの変更,27%の症例で治療の最適化のために追加的な処置が行われたと報告されている692).さらに最近の多施設共同RCT(ILUMIEN III)では,OCTガイド群においてもIVUSと同等のステント拡張性が得られ,30日後までの主要心血管イベントに有意差を認めていない693).OCTガイドとIVUSガイドPCIの成績・予後を直接比較で検討したわが国の多施設共同RCT(OPINION試験)では,標的血管再不全(標的血管に関連した死亡,心筋梗塞,虚血関連の血行再建)に有意差はなく,OCTガイ

表42 IVUS,OCT の適応に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

左冠動脈主幹部病変の評価,および適切な治療法を選択するためにIVUS を用いるIIa B B IIIステント不全の原因となっているメカニズムを確認するためにIVUS あるいはOCT を用いるIIa C B IVb

ドのIVUSガイドPCIに対する非劣性が証明されている(非劣性の P=0.042) 694).OCTガイドPCIに関連して蓄積されているエビデンスは現時点ではIVUSには及ばないが,画像分解能にすぐれたOCTの冠動脈疾患の診断および治療領域での活用が期待される.

17.3 今後の課題

冠動脈複雑病変において,血管内イメージングガイドを併用するPCIが冠動脈造影単独によるPCIと比較して,急性期治療成績のみならず慢性期の臨床予後を改善する可能性が示されつつある.一方で,個々の症例における冠動脈病変評価やPCIの適応判断,治療手技は多岐にわたるため,患者の臨床背景,冠動脈造影,血管内イメージング所見を総合的に判断して最適な治療戦略を構築することが,質の高い冠動脈治療につながるものと考える.

18 血管内視鏡

内視鏡の歴史はドイツの医師ボッチニが1805年に製作した導光器から始まり,尿道や膀胱を観察する器具が製作されていった.1957年にファイバースコープが登場し,胃の中を直接,リアルタイムに見ることができるようになった.

1980年代になって光ファイバー製造技術の進歩により,細くて高画素数で解像力にすぐれたファイバーカテーテルが開発され,血管領域への内視鏡の応用が進められた.現

【要旨】

血管内視鏡により冠動脈内腔の詳細な構造および性状が直視的に得られ,冠動脈内の血栓やプラークそして冠動脈壁の性状の診断に有用である.血栓は赤血球主体の赤色血栓,血小板主体の白色血栓,その混合である混合血栓に分類される.プラークは表面の色調により黄色プラークと白色プラークに分類され,黄色度の強いプラークは線維性被膜が薄く大きな脂質コア(lipid core)を有する脆弱性プラーク(vulnerable plaque)である.黄色プラークの割合が大きく,程度が強いほど,冠動脈硬化が進行していることを示す.また冠動脈内のびらんや解離所見なども血管内視鏡にて確認することができ,冠動脈疾患の原因究明の一助になる.そしてDESにおけるステント再内皮化の評価にも有用であり,抗血小板薬の調整に効果的である.在は照明用ファイバーの本数が6,000本ある血管内視鏡で,

冠動脈内を良好に描出することが可能となっている.現在,バルーンで血管を閉塞するタイプのものは使用できず,血液をデキストラン液などでフラッシュする血流維持型の内視鏡だけが使用されている.

18.1 特徴

血管内視鏡は他の検査とは異なり,血管の内部の実像を生体内で直視下に観察可能な唯一の手技である695).直径が0.75 mmと非常に細く,冠動脈の中に安全に挿入することができ,冠動脈内のプラークの状態を直接見ることが可能である.プラークとは血管内膜の動脈硬化による局所肥厚のことであるが,その色調や表面形態,あるいは血栓などの「実像」を観察可能である.とくにACSなどにおける血栓や動脈硬化性の黄色プラークの検出696-698),留置したステントの評価において,血管内視鏡がすぐれている.わが国独自の技術であり,諸外国のデータは少ないが,日本人でのエビデンスが多い検査手技でもある.

18.1.1 黄色プラーク

冠動脈内の黄色プラークとは,血管壁に脂質が沈着して脂質コアを形成し,その脂質コアが増大し,かつその脂質コアを覆う線維性被膜が薄くなっていくことによって表面が黄色く見えるようになったものをいう.プラークの黄色調の程度をグレード評価(グレード0:白色,グレード1:淡黄色,グレード2:黄色,グレード3:濃黄色)すると,色調と線維性被膜の厚さは生体内でもよく相関し685, 699),黄色調グレードが大きくなるほど,プラークの脆弱性が高まり,破綻しやすいプラークであること,つまりACSを発症しやすいプラークであることを意味する.

スタチンでLDLコレステロールを積極的に低下させることで黄色の色調グレードが低下し,プラークが安定化することが明らかにされている700).また,プラークの破綻がすべてACSの発症につながるわけではなく,無症候性のプラーク破綻があることも,血管内視鏡によって明らかになってきた.内膜の亀裂やびらん,潰瘍などの所見も認め,さまざまなプラーク破綻の所見が観察される.スタチンなどのコレステロール低下薬による動脈硬化抑制効果を判定するためにも,血管内視鏡は重要である700-702).

18.1.2 血栓

血管内視鏡は微量の血栓も検出でき,IVUSやOCTに比べて血栓の同定にはすぐれている695).血栓は血小板フィブリン血栓と考えられる白色血栓と赤血球を多く含む赤色

血栓に分けられる.両者が混在した混合血栓であることも多い696-698).

18.1.3 ステント留置後の新生内膜

血管内視鏡はACSや安定狭心症のステント治療後の評価として,留置したステント部分が慢性期に新生内膜で覆われているかどうか,ステントに血栓の付着などがないかの評価に有用である.ステントの金属部分が新生内膜でしっかり覆われて,血栓も認めなければ,ステント留置後の抗血小板薬を減らす一助となる703).

新生内膜によるステントの被膜に関してはグレード0~ 3の4段階に分類されている(図17) 704).

以前の第一世代のDESにおいて問題となった,超遅発性ステント血栓症(VLST)の一因として考えられたステント外側への造影剤の染み出し所見(peri-stent contrast staining: PSS)部位にも,新生内膜被覆不良や血栓の付着などがより多く認められていた705, 706).その後第二世代DESでは,新生内膜被覆が第一世代DESと比較してより良好であった707).第三世代DESとなり,ステントストラットの薄さなどにより血栓性が低下していることが示され

た708).

さらにステント留置部の黄色プラークが1年後の経過で心臓死,ACSの発症,標的病変再血行再建に関与していることも示されており,スタチン投与によるLDLコレステロール低下がリスク低下に関与していることも示されている709).このように,血管内視鏡によるステントの内膜評価により,被覆に基づく早期の抗血小板薬2剤併用療法の中止や脂質管理において参考となる所見を得られることが多い.

19 冠動脈内圧測定とFFR

図17 ステント留置後の血管内視鏡所見グレード0:ステントストラットがはっきり見えるグレード1:ステントストラットに薄く新生内膜で被覆されているが,ステントが見えるグレード2:ステントはほぼ新生内膜で被覆されているが,ストラットがわずかに透見できるグレード3:新生内膜で被覆されてストラットも確認できない(高山忠輝,他.2011 704)より)

グレード 0グレード 1グレード 2グレード 3

表43 血管内視鏡検査の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

ステント留置後慢性期IIb B C1 III

フォローアップにおける脆弱性プラークの検出IIa B C1 III

【要旨】

本ガイドラインの2010年度改訂版から今回の改訂までの間に,侵襲的冠動脈狭窄の生理学的診断法,とくに

19.1 特質と技術的側面

慢性冠動脈疾患の診断においては,冠動脈造影が標準的検査法とされ,造影による狭窄度が重症度判定や冠動脈血行再建術の適応決定に用いられてきた.しかし,冠動脈造影検査から得られる解剖学的情報では,機能的重症度の判定が不正確であることが示されている710).

FFRは冠動脈造影検査と同時に実施できる冠動脈狭窄の生理学的重症度評価法であり,冠動脈狭窄病変の血行動態的重症度を正確に判定することができる.FFRはプレッシャーガイドワイヤーを用いて冠動脈内圧を測定して計測できる.

冠血流はおもに拡張期に心筋を灌流し,心筋最大充血時の拡張期には冠血流-冠内圧の関係は直線相関するため,冠血流の比は冠内圧の比で表すことができる.FFRは心筋最大充血時における狭窄遠位部圧(Pd)と狭窄近位部圧(Pa)の比で概算される.この時のPdとPaは拡張期ではなく全心周期の平均圧が用いられる.FFRは厳密には中心静脈圧(Pv)を考慮した(Pd-Pv)/(Pa-Pv)の計算式で求められるが,特殊な場合を除いてPvはPdやPaに比較して きわめて小さいためPv≈0として扱い,FFR≒ Pd/ Paの式で計算することが多い568, 711). FFRの値は理論的には0.0から1.0の値を取り,正常冠

動脈では1.0になる.FFRの数値はFFRを計測している冠動脈に仮に狭窄がなかった場合と比較して,冠血流が狭窄によってどの程度低下しているのかを表している.たとえば,FFR=0.60 は冠動脈狭窄によって冠血流が正常の60%まで低下していることを示す712).

冠動脈内圧測定は,プレッシャーガイドワイヤーを用いて実施する.プレッシャーガイドワイヤーはPCI用のガイドワイヤーとほぼ同じ形態をしており,先端の不透過部分(約3 cm)の近位端に圧センサーが装着されており,この部分で冠内圧を測定する.また,冠内圧測定用のモノレールタイプのカテーテルも開発されており,これを用いてもFFRの計測が可能である.

FFR測定の手順は次のとおりである.最初にプレッシャーガイドワイヤーを体外でゼロキャリブレーションする.次にガイディングカテーテル内に挿入し,圧センサー部分をガイディングカテーテルの先端に合わせて,ガイディングカテーテルの先端圧と圧センサーの圧を同一化(equalization)させる.亜硝酸薬を冠動脈内に投与し,ガイドワイヤー挿入による冠攣縮を予防し,最大充血時と安静時で冠動脈径を一定に保った後,プレッシャーガイドワイヤーを測定する冠動脈枝の可及的遠位部まで挿入する.この状態で冠拡張薬(アデノシン,ATP,塩酸パパベリン,ニコランジルなど)を投与して心筋最大充血を誘発し,心筋最大充血時にプレッシャーガイドワイヤーで冠動脈遠位部圧(Pd)とガイディングカテーテルの先端で冠動脈近位部圧(Pa)を同時測定し,FFRを計算する.その後,冠動脈病変の分布や,心筋虚血の原因となる病変の同定をするために,冠内圧を計測しながらプレッシャーガイドワイヤーをゆっくりと手前に引き抜いて,引き抜き圧測定を行うこともある.最後にプレッシャーガイドワイヤーの圧センサー部位をガイディングカテーテルの先端に再度一致させ,圧ドリフトが生じていないことを確認する.

19.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

19.2.1 FFR測定の目的

FFRを測定する目的は,1)冠動脈狭窄が心筋虚血の原因になるか否かの判断,2)冠血流低下の程度の評価, 3)冠動脈血行再建術の適応判定および適切な治療方法の選択,4)予後予測,5)冠動脈血行再建術による冠血流の改善の程度の評価である.

冠内圧測定の領域は目覚ましく進歩している.FFRに関して複数の大規模臨床試験が実施され,FFRは心筋虚血の原因となる冠動脈病変の同定に高い診断性能を有するのみでなく,FFRに基づいて冠動脈血行再建術を実施することで予後改善に結びつくことが示された.現在FFRは冠動脈病変による心筋虚血診断,冠動脈血行再建術の適応決定のゴールドスタンダードと考えられている.

また,新しい冠動脈狭窄の診断法として,安静時の冠内圧に基づいた瞬時血流予備量比(iFR)が提唱された. iFRはFFRと同等の高い診断精度を有することが示されている.また冠動脈血行再建術の適応を決定する際にiFRを用いた場合,FFRに基づいた冠動脈血行再建術に対し非劣性であることが示された.そこでiFRはFFRの代わりに用いることができると考えられてきている.冠内圧測定に基づくFFRとiFRは,プレッシャーガイドワイヤーを用いて比較的容易に測定でき,診断能,再現性が高い.さらにそれらの結果に基づいた冠動脈血行再建術が臨床成績の改善と結びつくことが示されているため,冠動脈病変を評価する際にもっとも多く用いられる侵襲的生理学的冠動脈診断法である.

19.2.2 適応

FFRは他の心筋虚血診断法を用いて虚血評価がされていない,もしくはされていても心筋虚血の診断が判然としない冠動脈狭窄が適応となる.おもには冠動脈造影上の中等度狭窄病変(30 ~ 70%狭窄)が良い適応となるが569),軽度狭窄であってもFFRが陽性になる場合,反対に高度狭窄であってもFFRが陰性になる場合があり710, 713),軽度狭窄や高度狭窄においても心筋虚血診断が判然としない場合には,安全に計測できる限りFFRを測定してもよい.また,連続性病変やびまん性狭窄病変は,冠動脈造影での狭窄が軽度であっても,冠動脈枝に存在する冠動脈プラークが総和として有意な冠血流障害を引き起こす可能性があり,FFR測定のよい適応と考えられる714, 715).

多枝疾患もFFR計測の良い適応と考えられる.多枝疾患は,冠動脈造影や非侵襲的虚血診断法では,心筋虚血の有無と程度を正確に評価することが困難である716).一方でFFRは多枝疾患であっても冠動脈枝ごとに正確な冠血流障害診断が可能である315).冠動脈造影で多枝疾患と判定される病変にFFRを実施すると,多くの症例で罹患枝数が変化し,治療方針が変更されることが報告されている.またFFRによって治療方針を変更した場合,変更後の臨床成績のほうが,変更しない場合よりも良好であることが示されている717, 718).

左冠動脈主幹部病変も冠動脈造影や非侵襲的診断法では心筋虚血の正確な評価が難しいとされている病変の一つであり,FFR計測の良い適応である.FFRの結果に基づいて冠動脈血行再建術を行なった場合も,また血行再建を見送った場合もその後の予後が良好であることが報告されている719, 720).左冠動脈主幹部病変をFFRで評価する場合,プレッシャーガイドワイヤーは前下行枝もしくは回旋枝に挿入して評価する.この際には前下行枝と回旋枝でなるべく病変が存在しない冠動脈にプレッシャーガイドワイヤーを挿入しFFRを測定する.もしも前下行枝や回旋枝に血行動態的高度狭窄が存在する場合にはFFRの値は影響されるため,たとえ狭窄のない枝でFFRを計測しても解釈に注意を要する721-723).

バイパスグラフトに生じた狭窄病変もFFRを用いて血流障害の程度評価ができる可能性が報告されている.しかし通常の冠動脈病変に比較してエビデンスが限られていることに注意が必要である724).

冠動脈血行再建術後の治療効果の判定,すなわち冠動脈血行再建術による心筋血流改善の程度をFFRで判定できる.とくにバルーン拡張後,ステント留置後のFFR値がその後の臨床成績に関連することが報告されている725-727). 19.2.3 禁忌

心筋最大充血を誘発するための冠拡張薬が禁忌の場合はFFRの計測ができない.たとえば,薬剤へのアレルギーやアデノシンによる喘息などが挙げられる.しかしアデノシンが禁忌であっても,他の薬剤を用いることができる場合には,FFRの測定が可能である.

完全閉塞病変ではプレッシャーガイドワイヤーで冠動脈の遠位部圧の測定ができないため,基本的にはFFRの測定が不可能である.

ST上昇型心筋梗塞の梗塞責任血管は支配領域の微小循環障害のため,確実な心筋最大充血が得られないと考えられ,FFR測定は推奨されない.しかし,非責任病変のFFRの計測は心筋梗塞の影響を受けないことが報告され728), ST上昇型心筋梗塞症例の責任病変へのPCIと同時に測定可能とされている.FFRで虚血が有意な非責任血管の治療は,費用対効果の面で有効である可能性が報告されてきている.

高度屈曲病変や高度石灰化病変など,プレッシャーガイドワイヤーの挿入が危険もしくは不可能と考えられる病変やアコーデオン現象でFFRの値に疑問が生じうるような病変では,FFR測定は推奨されない.

19.2.4 心筋虚血診断能

FFRの心筋虚血診断精度に関しては,初期の報告で,運動負荷心電図,ドブタミン負荷心エコー法,負荷心筋シンチグラフィとの比較で検証されており,FFR<0.75を虚血有意とした場合の感度は88%,特異度は100%,陽性適中率は100%,陰性適中率は88%,診断精度は93%と報告されている569).その後の追試でもFFRの診断精度は75~ 97%と報告されている729, 730).FFRは冠動脈狭窄病変による心筋虚血の診断においてもっとも診断精度が高い診断法と考えられている.

19.2.5 FFRと臨床成績の関連

冠動脈血行再建術を行う場合には,冠動脈造影所見に基づいて実施するよりも,FFRに基づいて実施するほうがその後の臨床転帰がすぐれることが報告されている315, 731).したがって,他の生理学的診断法によって心筋虚血が証明されていない冠動脈病変に冠動脈血行再建術を実施する場合には,FFRで心筋虚血評価を実施するべきである.

FFR≦0.80 の病変では,薬物療法単独よりも薬物療法に冠動脈血行再建術を追加することでその後の臨床転帰が改善されることが報告されている.臨床転帰の改善はおもに将来における緊急再血行再建の実施率が低下すること

による316, 732).したがって,FFR≦0.80の病変に対しては,冠動脈血行再建術の実施を考慮すべきである.

また,FFR>0.80 の病変においては,冠動脈血行再建術を見送っても,その後の予後が良好であることが報告されている315, 732-734).したがって,FFR>0.80の病変に対しては,冠動脈血行再建術を実施すべきではない.ただしFFRにて冠動脈血行再建術を見送った場合でも,冠危険因子の是正を積極的に実施すべきである.

19.2.6 FFR値の解釈

a. 心筋虚血のカットオフ値

FFRの心筋虚血のカットオフ値は0.75未満とされている569).これは複数の非侵襲的虚血診断法との比較から導き出されたカットオフ値である.追試においても,カットオフ値が0.75~0.80 になることが示されており,FFR= 0.75~0.80に関しては心筋虚血のグレイゾーンとして扱われている728, 729).あくまでFFRは心外膜冠動脈狭窄による血流障害の程度を示す指標であり,FFR<0.75では心筋虚血をきたしうるが,FFR≧0.75でも微小循環障害の程度によっては心筋虚血をきたしうる. b. 冠動脈血行再建術の適応のカットオフ値

FFRの冠動脈血行再建術の適応を決定するカットオフ値は0.80以下とされている315, 316, 732).これは大規模臨床試験でFFR≦0.80 が血行再建を実施するためのカットオフ値として用いられ,臨床転帰が改善されることが証明されたためである.また,メタ解析および大規模前向きレジストリーでも,冠動脈血行再建術によって臨床転帰が改善されるカットオフ値は0.75~0.80 になることが報告されている734-736).一方で,FFR≧0.75の病変に対しては,冠動脈血行再建術を見送った場合も予後良好であることが報告されている733, 734).したがって,FFR=0.75~0.80は冠動脈血行再建術においてもグレイゾーンと考えられる. c. 連続変数としての解釈

FFR≦0.80が冠動脈血行再建術の適応を決めるためのシングルカットオフ値として用いられる一方で,本来FFRは0~1.0の連続変数である.心筋虚血陽性の病変の中でも,FFR値がより低いほうが冠動脈狭窄による血流障害が心筋虚血に関与する程度が強く,逆に心筋虚血陰性の病変の中でも,FFR値がより高いほうが冠動脈狭窄による血流障害の程度は軽い.したがって,FFRの値によって,冠動脈血行再建術や薬物療法の効果やその後の臨床成績が異なる.とくに冠動脈血行再建術を見送った場合,FFRの値と心血管イベントの発生率の間に負の相関関係が成り立つことが示されている735-737). 19.2.7 冠動脈血行再建術の適応決定

a. 冠動脈血行再建術の適応

FFR≦0.80の病変は,冠動脈血行再建術の適応があると判定できる.これはFFR≦0.80の病変においては,薬物療法単独よりも冠動脈血行再建術を追加することで,その後の臨床転帰が改善されることが報告されていることに基づく316, 732).しかしこれはFFR≦0.80の病変すべてに冠動脈血行再建術を実施しなければならないとの解釈をすべきでない.FFR≦0.80 の病変であっても,冠動脈血行再建術が効果的でないと考えられるびまん性病変や小血管病変,もしくは冠動脈血行再建術が安全に行えない複雑病変の場合には,冠動脈血行再建術を回避して薬物療法を選択することも,適切な臨床判断である.冠動脈血行再建術を実施する場合にFFR≦0.80であれば,その冠動脈血行再建術を正当化できる. b. 冠動脈血行再建術の回避

FFR>0.80の病変においては臨床成績を悪化させる可能性が報告されているため,基本的に冠動脈血行再建術を回避すべきである315, 732-735). c.  グレイゾーンのFFRにおける血行再建の適応および

回避についてFFR=0.75~0.80の病変に関しては複数の研究が異なる結果を報告しており,治療方針に関して定まった見解はない738, 739).そのため,FFR値以外に患者背景や病変背景などを加味して総合的に治療方針を決定すべきである. d. 冠動脈血行再建術法の選択(PCIとCABG)

FFRに関する多くのエビデンスがPCIの領域で蓄積されている.一方でCABGの領域に関するエビデンスは限られる.これまでの報告では,CABGにおいても適応のカットオフ値はPCIと同じFFR≦0.80が用いられており,これをCABGの場合にも適用することは妥当と考えられる740, 741).しかしCABGの適応を決めるカットオフ値として,この値が最適であるかどうかに関しての検証は十分でないことに注意が必要である.

19.2.8 冠動脈血行再建術後の治療効果の評価

冠動脈血行再建術後にFFRを測定することで,その治療効果判定が可能になる.たとえばFFR=0.60の病変が,治療後にFFR=0.90に改善された場合には,冠動脈血行再建術により冠血流が30パーセンテージポイント改善され心筋虚血が改善されたことを示す712).またカテーテル治療後のFFR値はその後の臨床成績と関連することが報告されており,カテーテル治療のエンドポイントとしても用いることができる.

冠動脈バルーン形成術後ではFFR≧0.90の場合に,2年後の段階で臨床成績が良好であることが報告されている725).ベアメタルステント留置後においてもFFR≧0.90の場合は6ヵ月後の段階でイベント発生率が低いことが報告されている726).DES留置後においては,FFR≧0.89~ 0.92の場合にその後の臨床成績がすぐれることが報告されている727, 742, 743).エンドポイントの値に多少の違いはあるが,FFRの値が高いほど臨床イベントが低くなる傾向が示されている.しかし,びまん性病変や連続病変の場合など高いFFR値を達成することが難しい場合も多い.また,高い値を達成しようとすると総ステント長やステント数が増加し合併症リスクや医療コストも増加する.したがってPCI後に高いFFR値が得られることは良好な臨床成績に結びつく一方で,FFR値が低い場合により高いFFRを目指してPCIを追加することと良好な臨床成績の関連は検証されていないことに注意すべきである744).

19.2.9 FFRに基づく冠動脈血行再建術の経済効果

冠動脈造影に基づくPCIに比較して,FFRに基づくPCIは臨床成績を改善するのみでなく,医療経済的にも望ましいことが報告されている573).これはおもに不必要な冠動脈血行再建術を回避することで医療コスト削減に繋がっている.

またFFRが有意に低下している病変に対し,冠動脈血行再建術を実施する場合の医療コストは,薬物療法単独で治療する場合に比較して初期には高くなるが後に同等になることが示されている.これは,FFRが有意に低下している病変で冠動脈血行再建術を回避すると,冠動脈血行再建術の実施率が後に増加するため,医療コストのキャッチアップ現象が生じるためである.FFRが有意に低下している病変に対する冠動脈血行再建術は,薬物療法単独に比較してより良い臨床成績が得られ,長期的な医療コストは同等で

あるため,有効な医療資源の投入方法と考えられる745).

19.2.10 iFR

FFRと同じく冠内圧測定に基づく冠動脈狭窄の生理学的診断法として,iFRがある746).iFRもプレッシャーガイドワイヤーを用いて狭窄遠位部圧(Pd)と狭窄近位部圧(Pa)の比で計算されるが,FFRは薬剤で誘発された心筋最大充血時に測定する一方で,iFRは安静時に測定すること,さらにFFRが全心周期におけるPdとPaの平均圧の比であるのに対して,iFRは拡張期の後半75%のwave-free periodと呼ばれる特殊な時相において測定される点が異なる.iFRはPd wave-free period/Pa wave-free period で計算され,iFR≦0.89の場合に冠動脈狭窄が血行動態的な有意狭窄と判定する747).iFRでは心筋虚血のカットオフ値,冠動脈血行再建術のカットオフ値ともにiFR≦0.89が用いられる748, 749).

iFRの診断精度に関しては,FFRとの直接比較,また他の虚血診断法を対象としてiFRとFFRの比較で検証されており,概ねFFRと同等であることが報告されている750-755).またiFRに基づいて冠動脈血行再建術を行なった場合に, FFRに基づいた冠動脈血行再建術に対して非劣性であることが2 つの大規模臨床試験で報告されており,iFRをFFRの代わりに用いることが可能であることが示されつつある748, 749).

iFRの他にも安静時の冠内圧に基づく指標が報告されている.しかしこれらの臨床的有用性は今後の報告を待たなければならない756-758).

表44 冠動脈内圧測定とFFR の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

FFR/iFR心筋虚血を生じうる心外膜冠動脈狭窄の同定目的I A A I FFR/iFR PCI の適応決定目的I A A I FFR/iFR CABG の適応決定目的IIb B B IVa FFR PCI 後の治療効果判定目的IIb C B IVa

20 冠動脈血流速計測

【要旨】

冠動脈血流速計測はおもに冠血流速予備能(CFVR)を求めるために行う.冠血流予備能(CFR)とは冠血流量が安静時に比較して最大負荷時に何倍まで増加しうるかを表す冠動脈の生理学的指標であり,冠循環生理の基本となる概念である.日常臨床では冠血流そのものを描出・計測することは難しく,冠動脈径が変化しなければCFR=CFVRと考えられることから,CFVRで代用される.CFRまたはCFVR,すなわちCF(V)Rは非侵襲的検査法,侵襲的検査法のさまざまな方法で計測することができる.

CF(V)Rは心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害の総和としての心筋虚血評価法である.CF(V)Rは患者予後と関連することを示すエビデンスが豊富にある.一方で心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害をそれぞれ個別に評価できないため,心筋虚血の原因となる部位の特定が難しく,冠動脈血行再建術の適応を決める場合には用いにくい.しかし冠血流速計測に冠内圧測定を組み合わせることで,心外膜冠動脈病変と微小循環障害を個別に評価でき,さらにはより詳細な冠循環の病態評価が可能になる.

20.1 特質と技術的側面

冠動脈血流速計測はおもにCFVRを求めるために実施する.CF(V)Rは冠血流(速)が安静時に比較して心筋負荷時に何倍まで増加しうるかを表す指標であり,安静時の冠血流(速)と負荷時の冠血流(速)の比で定義される759). PETを用いると心筋血流量を定量評価しCFRを算出することもできるが760, 761),心エコー法もしくはドプラガイドワイヤを用いた超音波ドプラ法による冠動脈血流速度からCFVRを算出する方法が多く用いられる319, 762).冠動脈血流速からCFVRを求める場合,安静時と負荷時において血管径が同じと仮定できれば,安静時と負荷時の冠血流速度の比は冠血流量の比と同じであると考えられるため,冠血流速度の比であるCFVRを算出し,CFRを求める.

以前はカテーテル型ドプラ血流計測装置が用いられたこともあったが763),現在では心臓カテーテル時にCFVRを

計測するためにはドプラセンサーが装着されたドプラガイドワイヤ,もしくはドプラセンサーと圧トランスデューサの両方が備わったデュアルセンサーガイドワイヤーのいずれかを用いる764, 765).

これらのガイドワイヤーでCFVRを計測する場合,亜硝酸剤を冠動脈内に投与し冠攣縮予防と最大冠拡張を得た後にガイドワイヤーを冠動脈内に挿入する.冠動脈狭窄病変によるCFVRへの影響を評価する場合には,狭窄部より血管径の5~10倍(20mm以上)遠位部にドプラセンサーが位置するようにガイドワイヤーを挿入する.この時サンプルボリウムの位置がワイヤーのセンサー部より5mm遠位部にあることにも配慮する.また,10~15%の症例で血流シグナルが取りにくい症例があるとされており,その場合ガイドワイヤーを操作してドプラセンサーの位置と方向を調節し,可能な限り質の高い血流シグナルが取得できるように努める730).

CFVRは安静時と心筋最大充血時の平均最大血流速度(APV)の比(APV hyperemia/APV baseline)で計測できる.心筋最大充血の誘発にはアデノシンやATPの持続静脈注射もしくは冠動脈内投与,塩酸パパベリンの冠動脈内投与,ニコランジルの冠動脈内投与などが用いられる.

心臓カテーテル時にCFVRを計測するその他の方法として,プレッシャーガイドワイヤーに装着された温度センサーを用いた熱希釈法がある.この方法では,プレッシャーガイドワイヤーを冠動脈に挿入し,ガイディングカテーテルから室温の生理食塩水を冠動脈内にボーラス投与して平均通過時間(MTT)を測定する.安静時と心筋最大充血時のMTTの比によってCFVRを測定する766, 767).

非侵襲的手法としては,経胸壁または経食道心エコー法を用いて冠動脈血流速シグナルをカラードプラ法で描出し,パルスドプラ法でサンプルボリウムを冠血流速シグナルの上に設定することで冠血流速シグナルの時相変化を記録でき,安静時と最大充血時の平均流速からCFVRが計測できる762).

20.2 慢性冠動脈疾患の診断における意義

20.2.1 CF(V)R計測の目的

CFRおよびCFVRは心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害による心筋虚血を反映した指標である.したがって,冠動脈病変の血行動態的狭窄度の判定および冠微小循環障害の評価に用いる.しかし,心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害が心筋虚血にそれぞれどの程度関与しているかを分

けて評価することができないため,PCIの適応や効果判定などにおける結果の解釈には注意を要する.

20.2.2 適応

冠動脈狭窄の血行動態的重症度判定に用いることができる319).また冠微小循環障害の評価に用いることができる768).

20.2.3 禁忌

心筋最大充血を誘発するための冠拡張薬が禁忌の場合はCF(V)Rの計測ができない.たとえば,薬剤アレルギーやアデノシンによる喘息が挙げられる.しかしアデノシンが禁忌であっても,他の薬剤を用いることができる場合にはCF(V)Rの測定が可能である.

高度屈曲病変や高度石灰化病変など,ガイドワイヤーの挿入が危険もしくは不可能と考えられる病変はガイドワイヤーの挿入を回避すべきである.

完全閉塞病変では,ガイドワイヤー通過後にマイクロカテーテルを用いてドプラガイドワイヤを挿入することができれば,閉塞遠位部で逆行性または順行性の側副血流速度を検出することも可能で,CF(V)R測定も可能な場合がある.

20.2.4 診断性能

CF(V)Rによる心筋虚血の診断性能はCF(V)R<2.0をカットオフ値に用いた場合,感度86~92%,特異度89 ~100%,診断精度89~96%,陽性適中率84~100%,陰性適中率77~95%と報告されている729, 730).

20.2.5 測定値の解釈

一般的にCF(V)R<2.0の場合に心筋虚血陽性と判断する729, 730).正常値は報告によりばらつきがある.動物実験や健常成人ではCF(V)Rは3.5~5 とされている759, 769, 770).一方,冠動脈狭窄を認めないが冠危険因子を有する患者では,CFRが2.6~2.7と報告されている771, 772).

CF(V)R≧2.0 で心筋虚血陰性の場合には,血行動態的に有意な心外膜冠動脈病変および冠微小循環障害の存在を否定できる.一方でCF(V)R<2.0 で心筋虚血陽性であった場合は,心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害のいずれか,もしくはそれらの複合により心筋虚血が生じていることを示す.CF(V)Rでは心筋虚血が陽性であっても,その原因が心外膜冠動脈病変であることを特定できないため,冠動脈血行再建術の適応を決める指標としては用いづらい.

また,安静時血流(速)と心筋最大充血時血流(速)の比で算出されるCF(V)Rは,それぞれの血流(速)変化の影

響を受けることに注意が必要である.つまりCF(V)Rは血行動態の変化(心拍数,血圧),左室前後負荷,左室収縮能,心筋重量などに影響される729, 730).

20.2.6 臨床成績との関連

複数の研究がCF(V)Rと予後との関連を報告している. CF(V)R≧2.0の場合に比較して,CF(V)R<2.0の場合には心血管イベントが増加する319, 762, 773, 774).

冠動脈血行再建術の適応に関して,CF(V)R≧2.0の中等度狭窄病変に対しては冠動脈血行再建術を見送ることは安全であることが示されている280).

冠動脈血行再建術後の評価において,冠動脈バルーン形成術後に血管狭窄度≦35%かつCF(V)R≧2.5の場合には,その後の成績は良好であることが示されている775).

20.2.7 冠動脈血流速度と冠動脈内圧の 組み合わせによる冠循環評価法

CF(V)Rは,心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害を分けて評価することができない.しかし,冠動脈血流速度に冠内圧の情報を加えることで,心外膜冠動脈病変と冠微小循環障害をそれぞれ個別に評価できる方法が提唱されている.冠動脈血流速度と冠内圧の同時測定は,デュアルセンサーガイドワイヤーを用いることで可能である. a. baseline stenosis resistance(BSR)

BSRは安静時における心外膜冠動脈狭窄の血管抵抗を評価する指標で,心外膜冠動脈狭窄に特異的な指標である.Pa baseline-d baseline/APV baselineで求めることができる750). b. hyperemic stenosis resistance(HSR)

HSRは心筋最大充血時の心外膜冠動脈狭窄の血管抵抗を評価する指標で,心外膜冠動脈狭窄に特異的な指標である.Pa hyperemia-Pd hyperemia/APV hyperemiaで求めることができる776). c. microvascular resistance(MVR)

MVRは冠微小循環の血管抵抗を特異的に評価する指標であり,安静時のMVRはPd baseline/APV baseline,心筋最大充血時のMVRはPd hyperemia/APV hyperemiaで求めることができる777). d. index of microcirculatory resistance(IMR)

プレッシャーガイドワイヤーを用いた熱希釈法を応用して冠微小循環の血管抵抗を特異的に評価する方法に, IMRがある.IMRはPd hyperemia/MTT hyperemiaで求めることができる778).

第2章 リスク評価と管理

1 包括的リスク管理

【要旨】

冠動脈疾患を有する患者は,一次予防患者に比較し,心血管イベント再発リスクが高く,生活・運動習慣,食事療法,薬物療法を含めた介入が重要である.一般的に高血圧,糖尿病,脂質異常症,慢性腎臓病(CKD),喫煙などが冠動脈疾患の危険因子である.高血圧については,近年の大規模臨床試験にて積極的な降圧の有用性が示されているが,わが国においては,冠動脈疾患を有する高血圧患者を対象とする積極的降圧治療のエ

ビデンスは乏しく,現時点では140/90 mmHg未満を目標としている.また,心筋梗塞既往歴,糖尿病,CKDや脂質異常症,喫煙,家族歴などの危険因子が重複している患者では,有意な冠動脈狭窄が残存していないこと,心筋虚血や心電図所見の変化がないことを確認して130/80 mmHg未満を目標とした.糖尿病については,年齢,糖尿病の罹病期間,合併症の状態,低血糖リスクなどを考慮する必要がある.「糖尿病診療ガイドライン2016」780)では,合併症予防の観点よりHbA1c 7.0%未満を目標値としている.二次予防患者を対象にした脂質管理は,スタチンを中心とした積極的脂質低下療法によるエビデンスが豊富である.「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版」4)でも,二次予防の患者に対しては少

e. FFRとCF(V)Rの一致と不一致

同一冠動脈においてFFRとCF(V)Rの両方を測定することで,より詳細な冠循環の病態把握ができる.同一冠動脈においてFFRとCF(V)Rの両方を計測した場合にFFR,CF(V)Rがともに陰性の場合には冠血流は保たれており,心外膜冠動脈病変も冠微小循環も心筋虚血を生じていないことを示す.一方でFFR,CF(V)Rがともに陽性の場合には,心外膜冠動脈に血行動態的有意狭窄の存在を示す.しかし約30~40%の病変でFFRとCF(V)Rの結果が不一致になることが報告されている.CF(V)Rが

陽性でFFRが陰性の病変は,おもに冠微小循環障害の存在を示唆する.一方,CF(V)Rが陰性でFFRが陽性の病変は冠微小循環が健全であること,また心外膜冠動脈の病変は有意狭窄でないことを示唆する.この際のFFRの低下は,心外膜の冠動脈狭窄が高度ではないが心筋最大充血時に冠血流(速)が大きく増加したために圧較差が増大した結果と考えられ,冠内圧は低下しても冠血流(速)が保たれている病態が考えられる214, 777, 779).

表45 冠動脈血流速計測の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

CV(F)R心外膜冠動脈狭窄および冠微小循環障害による心筋虚血評価目的IIa B B IVa BSR/HSR心筋虚血を生じうる心外膜冠動脈狭窄の同定目的IIb C B IVb IMR/MVR冠微小循環障害の評価目的IIb C B IVa

冠動脈疾患患者では,一般住民と比較して心血管イベント発生率が高いことから,その予防は臨床的にも医療経済的にも意義が大きい.これまでの疫学研究から高血圧,糖尿病,脂質異常症,喫煙,CKDなどが動脈硬化進展や心血管事故発症の危険因子であり,危険因子の重複も多く,その重複によりイベントリスクが高まることから,包括的リスク管理が重要であることは言うまでもない.欧米の観察研究によれば,冠動脈疾患患者では複数の危険因子に対する管理が良好であれば長期予後も軽快することが報告されている781, 782).日本においても,2017年に発表されたJ-DOIT 3試験において,対象は一次予防の糖尿病患者ではあるが,長期にわたる血糖・血圧・脂質・肥満に対する積極的な介入の有用性が示された783).心血管イベント再発の予防として,生活・運動習慣784),食事療法,薬物療法を含めた積極的な介入が重要である.

1.1 高血圧

高血圧は冠動脈疾患や脳血管疾患の重要な危険因子であるが,日常診療でもっとも多く遭遇する冠危険因子でもある.NIPPON DATA 2010 における試算では,わが国における2010年の高血圧有病者数は約4300万人と推定されている785).高血圧と心血管疾患発症との関連は,国内外の多くのコホート研究により明らかにされてきた.わが国の主要なコホート研究のメタ解析であるEPOCH-JAPANでは,至適血圧(収縮期血圧120 mmHg未満かつ拡張期血圧80 mmHg未満)を超えて血圧が高くなれば,その上昇に相関して心血管疾患死亡リスクが上昇することが示された786).

一方,降圧目標の設定については,1990年代の欧米の大規模臨床試験がほぼ一貫しており,血圧140/90 mmHgまではイベントは減少するが,それ以下に降下させてもイベント減少が認められないことから,日米欧のガイドラインでは達成目標値を140/90 mmHgとしている.最近のメタ解析でも全死亡,心血管死亡,心筋梗塞,心不全すべてのイベントは降圧により減少するが,収縮期血圧は140 mmHgで下げ止まりを認める.ただ,脳卒中に関しては,

さらに血圧を低下させてもイベントが減少することも示している.こうしたイベント抑制に対する降圧は140/90 mmHgでほぼ横ばいとされるが,過度の降圧,とくに拡張期血圧の降下は冠灌流圧を低下させ,心筋虚血を誘導し,心血管イベントを増加させることも報告されている(J型現象).2014年に日本高血圧学会から発表された「高血圧治療ガイドライン2014」(JSH2014) 787)では,140/90 mmHg未満を冠動脈疾患合併患者の降圧目標とし,心筋梗塞既往歴,糖尿病,CKDや脂質異常症,喫煙,家族歴などの危険因子が重複している患者では,心血管イベントリスクが高いため,有意な冠動脈狭窄が残存していないこと,心筋虚血や心電図所見の変化がないことを確認して130/80 mmHg未満を達成目標値とした.

こうした,ここ20年間覆ることがなかった降圧目標値に対し,厳格治療の有用性を示したのがSPRINT試験788)である.心血管疾患のリスクが高い患者を対象に,厳格な降圧治療(収縮期血圧120 mmHg未満)は標準治療(140 mmHg未満)に比し,ACS,脳卒中,非代償性心不全,心血管死からなる複合エンドポイントおよび全死亡の発生率を有意に低下させることを報告した.しかし,SPRINT試験は糖尿病,CKD,心不全や脳卒中の既往がある患者を除外しており,実臨床の二次予防で多数を占める患者集団が除外されていることを考慮しなければならない.また, 42 の試験(144,220人)のメタ解析でも,従来の推奨血圧より低い,収縮期血圧120~124 mmHgで心血管イベント発生率が有意に低下することを示している789).このような新たなエビデンスにより,最新のACC/AHAの高血圧ガイドラインでは,慢性冠動脈疾患を有する高血圧患者の降圧目標を130/80 mmHg未満と設定している790).一方,日本においては,冠動脈疾患を有する高血圧患者を対象とする積極的降圧治療のエビデンスは乏しい.現時点では二次予防患者に対しては日本高血圧学会が推奨する140/90 mmHgを目標に,先に述べた条件の患者では130/80 mmHgを達成目標値として推奨する.

1.2 糖尿病

これまでの疫学調査にて,糖尿病は脳卒中や心血管疾患発症のリスクを約2~4倍上昇させると報告されている791, 792).また,メタ解析ではHbA1cが1%上昇すると心血管イベント発生率が18%上昇することが示された793).そして,糖尿病合併心血管疾患患者の死亡率や再発イベント率が高いことも明らかになっている794, 795).

観察研究で得られた知見,すなわち血糖上昇に伴いイベ

なくともLDLコレステロール100 mg/dL未満を目標としている.二次予防でも再発リスクの高い家族性高コレステロール血症(FH),ACS,高リスク糖尿病といった患者に対しては,欧米のガイドラインと同様にLDLコレステロール値の目標値を70 mg/dL未満として,より厳格な脂質低下療法が推奨される.そして,二次予防では上記疾患を合併することが多く,包括的に管理することがもっとも重要である.

ントが増加することに基づき,血糖低下による大血管障害の発症抑制が期待された.厳格な血糖コントロールによる介入試験であるACCORD 796),ADVANCE 797),VADT 798)試験が実施されたが,数年間の介入でも大血管障害の発症は抑制できず,さらにACCORD試験では強化療法群で有意な死亡率の上昇を認めた.この理由は,厳格な血糖管理が低血糖を誘発するためと推測されている.一方,早期の血糖コントロールは長期間の合併症発症や死亡を減少させることも報告されており(legacy effect: 遺産効果),低血糖を回避した早期からの血糖管理が重視されている799).

血糖管理の目標は,年齢,糖尿病の罹病期間,合併症の状態,低血糖のリスクなどを考慮する必要がある.日本糖尿病学会からの「糖尿病診療ガイドライン2016」では,合併症予防の観点よりHbA1c 7.0%未満を目標値としている.薬物治療は,第一選択薬として世界共通であるメトホルミンが推奨される.そして2017年の大規模臨床試験で心血管イベント抑制効果を証明したSGLT2阻害薬800, 801)やGLP-1受容体作動薬802)使用の推奨度はあがっているが,どのような患者群に使用すべきかは今後の課題である.どの薬剤を使用するにしても,低血糖やそれぞれの薬剤の副作用および心血管系に対する影響などに留意することは言うまでもない.

また,糖尿病合併患者では心血管イベントの発生率が高いことから,血圧管理やスタチンを使用した脂質低下療法などによる包括的管理は必要不可欠である.「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版」においても,二次予防患者でFH,ACSと並んで,糖尿病に非心原性脳梗塞,末梢動脈疾患(PAD),CKD,メタボリックシンドローム,喫煙などの合併した場合を高リスクと位置づけ,LDLコレステロール70 mg/dL未満を達成目標値とした積極的脂質低下療法が推奨される.

1.3 脂質異常症

脂質異常症は,総コレステロール,LDLコレステロール,中性脂肪が高い状態,またはHDLコレステロールが低い状態を示す総称である.それぞれの値,およびnon-HDLコレステロール値と心血管疾患についての関連が報告されているが803-809),介入試験も含めてもっともエビデンスが豊富なのはLDLコレステロールである.フラミンガム研究をはじめ,多くの欧米での疫学研究では,LDLコレステロール値が高くなれば,冠動脈疾患の発症率・死亡率が上昇することを示してきた810).日本人を対象にしたCIRCS研究では,LDLコレステロール値80 mg/dL未満を対照とすると,80~99 mg/dLの群では1.35倍,100~119 mg/dLでは1.66倍,120~139 mg/dLでは2.15倍,140 mg/dL以上

の群では2.8倍,冠動脈疾患の発症が増加していた811).

1990年代より欧米を中心に行われた大規模臨床試験にて,スタチンを用いた脂質低下療法が心血管イベントを減少させることを立証してきた.2005年に報告されたCholesterol Treatment Trialists'(CTT)Collaboratorsによるメタ解析では,スタチンによるLDLコレステロール1 mmol低下が心血管イベントを21%低下させることを示した812).一方,国内では二次予防患者を対象とした心血管イベントに対する介入試験は少ない.代わりにIVUSによる冠動脈プラークの変化をエンドポイントとした介入試験が多く報告されている.ESTABLISH試験813),JAPAN- ACS試験814),PRECISE-IVUS試験815)は,スタチンまたはスタチンとエゼチミブの併用による積極的脂質低下療法がプラークを退縮させることを示した.また,エゼチミブやPCSK9阻害薬といったスタチン以外のコレステロール治療薬をスタチンに追加することで心血管イベントをさらに抑制することが近年報告されている816, 817).こうした臨床試験の結果をうけて2017年に発表されたST上昇型急性心筋梗塞に対するESCガイドライン818)では,「最大耐容量スタチンを用いてもLDLコレステロール値が目標の70 mg/dL未満に達しなければ,PCSK9阻害薬やエゼチミブの併用を考慮する」と追記された.わが国では,冠動脈疾患の既往例での二次予防のLDLコレステロール管理目標値は,これまで100 mg/dL未満とされていた.2017年に改訂された「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」でも,二次予防の患者に対しては少なくとも100 mg/dL未満を目標として管理し,管理が難しい場合には50%以上のLDLコレステロール低下を目標としている(表46) 4).しかし,FH, ACS,高リスク糖尿病といった高リスクの患者群に対しては,欧米のガイドラインと同様に,LDLコレステロール値の目標値を70 mg/dL未満として,より厳格な脂質低下療法が推奨されることになった(図18).

わが国では欧米のガイドラインで推奨される高用量のスタチンは保険で認められておらず,中等量のスタチン使用に限定される.また,前述のとおり国内で心血管死などの心血管イベントをエンドポイントとした二次予防目的の脂質低下療法の介入試験が少ないことにも起因する.このような状況下で,2017年日本全国733施設,14,774人が参加したREAL-CAD試験の結果が発表された.20歳から80歳の安定狭心症患者にピタバスタチン1 mg投与群と4 mg投与群にランダム割り付けが行われ,ピタバスタチン4 mg群で19%の心血管イベントの有意な減少が認められた.とくに全死亡や心筋梗塞,再血行再建などのイベントが有意に減少し,その結果は年齢や性別などで層別した集団にか

表46 リスク区分別脂質管理目標値

治療方針の原則管理区分脂質管理目標値(mg/dL)

LDL-C Non-HDL-C TG HDL-C

一次予防まず生活習慣の改善を行った後,薬物療法の適応を考慮する低リスク<160 <190 <150 ≧40

中リスク<140 <170高リスク<120 <150

二次予防生活習慣の是正と薬物治療を考慮する冠動脈疾患の既往<100 (<70) * <130 (<100) * *家族性高コレステロール血症,急性冠症候群の時に考慮する.糖尿病でも他の高リスク病態(出典の表1-3b)を合併する時はこれに準ずる.・ 一次予防における管理目標達成の手段は非薬物療法が基本であるが,低リスクにおいてもLDL-Cが180mg/dL以上の場合は薬物治療を考慮するとともに,家族性高コレステロール血症の可能性を念頭においておくこと(出典の第5章参照).・ まずLDL-Cの管理目標値を達成し、その後non-HDL-Cの達成を目指す.・ これらの値はあくまでも到達努力目標値であり,一次予防(低・中リスク)においてはLDL-C低下率20~ 30%,二次予防においてはLDL-C低下率50%以上も目標値となり得る.・ 高齢者(75歳以上)については出典の第7章を参照. (日本動脈硬化学会.2017 4)より)

かわらず一貫して認められたことも大きな特徴である.本試験の結果より,わが国の安定狭心症患者に対しても,保険内最大用量のスタチンの投与が推奨される819).

中性脂肪についても空腹時,非空腹時にかかわらず,その上昇は,将来の冠動脈疾患や脳梗塞の発症や死亡を予測することが知られており,スタチン投与下のリスク管理の上で重要と考えられる.わが国のEMPATHY研究においても,スタチン治療を行った網膜症および高コレステロール血症を合併する高リスク糖尿病患者において,中性脂肪上昇は初発冠動脈疾患に関連することが報告されている820). 1.4 CKD

CKDは動脈硬化疾患の重要な危険因子である.過去の大規模レジストリーにより,eGFR 60 mL/分/1.73m 2未満の患者では,eGFRの低下に伴い,総死亡や心血管疾患の発症リスクが増加することが明らかにされている821).また,透析患者の死亡率は,腎疾患のない対照群と比較すると40倍高く,その50%以上が心血管疾患に起因する死亡であることも大きな特徴である822).

CKDでは高血圧や糖尿病を基礎疾患とすることが多く,

図18 高リスク冠動脈疾患二次予防患者の治療目標

高リスクの二次予防患者群

積極的脂質低下療法(LDL-C 70 mg/dL未満を目標)

FH

ACS

糖尿病・非心原性脳梗塞・PAD・CKD・メタボリックシンドローム・喫煙・主要危険因子の重複

動脈硬化性疾患のスクリーニングは重要であると同時に包括的なリスク管理が必要なことは言うまでもない.これまでの大規模臨床試験から,透析患者に対するスタチンによる二次予防効果は認められていないが823, 824),非透析のCKD患者に対するスタチンの有効性は立証されており825, 826), CKD早期からのスタチン投与を推奨する.血圧管理としては,とくに蛋白尿を認める例では臓器保護効果を期待し, ACE阻害薬やARBを用いた降圧療法が望ましい827, 828).

1.5 喫煙

喫煙は心血管疾患の独立した危険因子であり,タバコにより動脈硬化が進展することは明らかである829, 830).喫煙による冠動脈疾患の発症は,喫煙の程度とその期間に比例して増大することが知られている.また,たとえ少量の喫煙であっても心血管リスクは増大するため831),二次予防患者や心血管疾患のリスクが高い患者に対しては禁煙を強く推奨する.また,受動喫煙も心血管イベント増加に関与することから832),各家庭や公共施設,職場などで受動喫煙を回避することは社会的責務である.

禁煙が心血管イベントを有意に抑制することは,これまでの観察研究から明らかである.急性心筋梗塞患者を対象にしたわが国の観察研究においても,禁煙者は非禁煙者に比べて総死亡リスクが61%低かった833).冠動脈疾患患者

を対象としたメタ解析でも,禁煙は死亡の相対リスクを36%低下させた834).これら禁煙の効果を示す研究はいずれも観察研究ではあるが,禁煙は他の危険因子に対する薬物介入の効果に優るとも劣らないことを認識しておく必要がある.しかし,患者に禁煙指導を行っても,ニコチン依存のため禁煙や禁煙の継続が困難な場合も少なくない.こういった場合はカウンセリングに加え,禁煙補助薬の使用も検討すべきである.また,医療施設と患者の両者が一定の条件を満たす場合,12週にわたる禁煙治療が保険適用になっており,単発でない一定期間の禁煙指導と治療を実施すべきである.

2 追加危険因子とバイオマーカー

表47 包括的リスク管理における推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈疾患を有する患者においては,血圧,血糖,脂質,禁煙などを含めた包括的リスク管理を行う. I A A I

冠動脈疾患を有する患者においては,140/90 mmHg 未満を降圧目標とする. I A A I心筋梗塞の既往,糖尿病,CKD,脂質異常症,喫煙,家族歴などの危険因子が重複している患者では,心筋虚血や心電図所見の変化がないことを確認のうえ,130/80 mmHg 未満を達成目標とする. IIa B B II

糖尿病の治療目標をHbA1c 7.0%未満とする. IIa B B II

糖尿病の治療に際しては,低血糖に留意する. I A A I冠動脈疾患を有する患者においては,スタチンを中心とした積極的脂質低下療法を行い, LDL コレステロールの管理目標値を少なくとも100 mg/dL 未満とする. I A A I二次予防の患者のうち,FH,ACS または高リスク糖尿病患者においては,LDL コレステロールの管理目標値を70 mg/dL 未満とする. IIa B B II

冠動脈疾患を有する患者には,禁煙を強く勧める. I A A I

【要旨】

高血圧,糖尿病,脂質異常症などの代表的な危険因子に加えられる追加危険因子(additional risk factors)として,家族歴,尿酸,閉塞型睡眠時無呼吸(持続的陽圧呼吸[CPAP]),生活習慣,心理的・社会的側面など

2.1 追加危険因子とその管理

2.1.1 家族歴

従来から家族歴の重要性は認識されているものの,冠動脈疾患に対してどの程度の影響力を及ぼしているかを検証した大規模な研究は少ない.過去の横断研究では,心筋梗塞家族歴が心筋梗塞発症に対するオッズ比はおよそ2倍とされており,高血圧や脂質異常症など他の危険因子と相乗的にリスクが増加することが示されている835, 836).急性心筋梗塞を発症した日本人においても,家族歴は急性心筋梗塞の独立した危険因子であった(オッズ比1.84,95%CI 1.30~2.62,P<0.01) 837).さらに,縦断研究においても同様に心筋梗塞発症に対する有意な危険因子であることが示されており,その影響は若年者においてより強いことも示されている838, 839).また,その他の危険因子が軽微であったとしても,心血管疾患の家族歴を有していれば,心血管疾患発症への影響が強くなることも示されていることから840),他の危険因子の有無にかかわらず,家族歴の有無はきわめて重要な危険因子の一つであり,とくに若年者においては家族歴の聴取は必須である.

2.1.2 尿酸

高尿酸血症が動脈硬化性疾患の危険因子であるかどうかは長年議論されており,いまだ十分な結論は得られていない841).最近のメタ解析などにより,尿酸値は高血圧や冠動脈疾患などの独立した危険因子である可能性が高まっている842-844).しかし,高尿酸血症に伴う痛風や腎障害の発症を抑制するために適切な尿酸低下療法を実施することは妥当であるが,尿酸低下療法が心血管イベントの抑制につながるかどうかは介入試験のエビデンスに乏しいため,今後の研究結果を待つ必要がある. 2.1.3 閉塞型睡眠時無呼吸(CPAP)

心血管疾患患者が閉塞型睡眠時無呼吸を有する頻度は高いものの,十分な診断がなされていないことが多いため845),まずは閉塞型睡眠時無呼吸の可能性を考慮し,適切な診断を行うことが求められる.閉塞型睡眠時無呼吸を有する冠動脈疾患患者は,主要心血管イベントの発生および死亡率の増加との関連が強い846, 847).冠動脈疾患の既往もしくは複数の危険因子をもつ閉塞型睡眠時無呼吸患者に対して,CPAP療法の実施により,夜間を含む24時間平均血圧の低下が認められている848).一方で,CPAP療法による主要心血管イベントに対する二次予防効果は十分証明されていないが,睡眠の質およびQOLの改善には有効であり,CPAP療法に対するアドヒアランスの向上による二次予防効果の可能性も示唆されている849, 850).

2.1.4 運動

運動療法を中心とする心臓リハビリテーションが,冠動脈疾患の二次予防に有効であることはすでに多くの研究により確立している851).中等度程度の有酸素運動(ウォーキングなど)を1日につき計30分以上,1週間のうち5日以上実施することが一般的に望まれるが,患者のリスクや状態に応じて運動強度や実施内容を検討する.それに加えて,階段の積極的な利用や屋外活動などにより日常生活内における身体活動量の増加を図る.

2.1.5 飲酒管理

飲酒者においては,アルコールの過剰摂取を避け,アルコール摂取量を25 g/日以下に抑える.適切な飲酒習慣は冠動脈疾患の危険因子とはならない.

2.1.6 インフルエンザワクチン予防接種

多くのコホート研究および複数のRCTから,心血管二次予防において,インフルエンザワクチンが心血管罹患率および総死亡率を低下させることが示されている852-855).冬季のインフルエンザ罹患が,心不全や虚血発作など心血管疾患増悪に影響すると思われる.一方で比較的若年を対象としたコホート研究で有意の低下が認められなかった報告もある852).したがってとくに高齢者を中心に,慢性冠動脈疾患患者において毎年の予防接種が推奨される.

2.1.7 心理的側面

心筋梗塞から退院後の患者の健康関連QOLは国民標準値まで改善しておらず,退院後の抑うつ症状が身体的QOLの回復遅延と関連している856).さらに,心筋梗塞後

があげられる.冠動脈疾患の危険因子は身体的側面から心理的・社会的側面まで多岐にわたっているため,個々の症例におけるそれぞれの危険因子を幅広く精査し,必要に応じて包括的な介入を行う必要がある.また,冠動脈疾患に対するバイオマーカーとして日常診療に広く用いられているのは,高感度C反応性蛋白をはじめとする炎症性マーカー,脂質関連マーカー,および心筋特異性にすぐれたトロポニンなどの心筋壊死マーカーである.さらに近年では,遺伝的要因を検証することにより冠動脈疾患のリスクを予測する試みが欧米を中心に行われており,今後の臨床応用が期待されている.

に抑うつ症状を有する患者では,1年以内に心血管イベントを再発するリスクが有意に高いと報告されており857, 858),患者の心理的側面(抑うつ,不安,不眠など)に対しても注意を払い,必要に応じて精神科や心療内科などとの連携を行う.

2.1.8 社会的側面

生活習慣の是正,服薬の継続,定期的な病院受診などの必要性について,十分な患者・家族教育を継続的に実施する.その中で,患者・家族の社会的背景も考慮し,必要に応じて社会的支援を講じる.

2.2 バイオマーカーと遺伝的リスクスコア

2.2.1 炎症性マーカー

炎症性マーカーは心血管系に特異的ではないものの,動脈硬化の発症・進展および冠動脈プラークの不安定化・破綻には炎症性機転が深く関与していることから,高感度C反応性蛋白をはじめとした炎症性マーカー高値はその後の再狭窄や心血管イベントの独立した予測因子であることが多くの研究で示されてきた859-861).さらに,炎症を標的とした多くの介入試験においてサロゲートマーカーとして用いられてきた経緯もあり862, 863),冠動脈疾患の予測因子としてもっとも重要なバイオマーカーの一つとして頻用されている.

2.2.2 脂質関連および心筋壊死マーカー

脂質関連マーカーとしては,各リポ蛋白の比(LDL/ HDLコレステロール比など)や食後高脂血症,Lp(a), MDA-LDL,レムナントリポ蛋白,small-dense LDL,アポ蛋白Bなどがあげられ,いずれも冠動脈疾患を含む動脈硬化性疾患との関連が報告され,臨床応用されている.詳細は日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版」を参照されたい4).

心筋壊死マーカーは,古典的にはクレアチニンキナーゼおよびそのMB分画が心筋逸脱酵素として臨床現場では頻用されてきたが,近年では高感度トロポニンが測定可能となり,ACSが疑われる症例などにおいて,発症後数時間以内の早期から高い感度・特異度での診断が可能となっている864-867).臨床現場で測定されるトロポニンには,高感度トロポニンT(hs-TnT)と高感度トロポニンI(hs-TnI)があり,非ST上昇型心筋梗塞が疑われた2,226人を対象とした前向き多施設研究では868),いずれも高い診断精度を示したが,24ヵ月後の死亡率に対する予測能はわずかにhs-TnTのほうが有用であった.また,PCI施行後のトロポ

ニン上昇は,PCI手技に伴う心筋障害を示唆し,短期・長期予後との関連が指摘されている869-872).さらに,待機的PCIが施行される安定冠動脈疾患患者2,029人を対象としたコホート研究では,PCI施行前のhs-TnT上昇(≧14 ng/ L)が527人(26%)に認められ,このhs-TnT上昇は1年後死亡率の独立した予測因子であった(調整ハザード比2.08, 95%CI 1.10~3.92, P=0.024) 873).このように,高感度トロポニンは冠動脈疾患患者の予後予測能にすぐれた心筋特異的バイオマーカーであるものの,トロポニン高値に対する特異的な介入方法や治療介入効果の指標としての有用性などは確立しておらず874, 875),さらなる検証が必要である.

2.2.3 age- and sex-specific gene expression score (ASGES)

ASGESは,末梢血白血球中の23個の遺伝子発現プロファイルに基づいて1~40のスケールで算出されるリスク評価スコアであり,冠動脈疾患の可能性を定量的に評価する検査法として欧米からの報告が相次いでいる.このリスクスコアは冠動脈造影や冠動脈CTなど従来の診断法の精度と相関し,低スコアでは冠動脈疾患の可能性は低いとされている876).さらに,ASGESが15以下では冠動脈疾患に対する感度89%,特異度52%,陰性適中率96%であり877),その後の負荷試験や冠動脈造影においても異常所見は認められず,1年間の追跡期間においても冠動脈血行再建術や主要心血管イベントの発症は低率であった(ASGES≦ 15群: 1.2% vs.>15群: 4.5%,P=0.03) 878).また,≦15群と比べた>15群の冠動脈疾患のオッズ比は2.5(95%CI 1.6~3.8, P<0.001)であり,主要心血管複合イベントの発生も高率であった(調整ハザード比1.70,95%CI 1.10~ 2.64,P=0.017) 879).このように,ASGESは冠動脈疾患の診断および心血管イベントの予後予測指標として有用であり,冠動脈疾患に対するより簡便な診断法としての臨床応用が期待されているが,人種や患者背景(糖尿病患者などでの使用は意図されていない)などの違いによる予測能は明らかにされておらず,今後のさらなる検証が必要である.

2.2.4 遺伝的リスクスコア

近年のゲノムワイド関連解析(GWAS)の進歩により, SNPなど多数の冠動脈疾患に関連する遺伝的マーカーが発見され,それらから遺伝的リスクスコア(genetic risk scores)を算出し,冠動脈疾患のリスクを評価する試みが多く報告されている880-882).このような遺伝的要因のスコア化は,従来の危険因子とは独立した冠動脈疾患との関連が

認められており883),家族歴などを含む従来の危険因子との併用により冠動脈疾患の予測能向上への寄与が期待されている884, 885).今後の実臨床への応用に向け,わが国におけるエビデンスの蓄積や具体的な活用方法の確立も含め,さらなる解析手法の発展が望まれる.

3 家族性高コレステロール血症(FH)

FHは高LDLコレステロール血症,腱黄色腫,冠動脈硬化症を三徴とするもっとも高頻度の常染色体優性遺伝疾患のひとつであり,早発性冠動脈硬化症による若年死リスク群である886).しかしわが国におけるFHの診断率は非常に低く,多くのFH患者は未診断のために検査・治療ともに

【要旨】

FH患者は早発性冠動脈硬化症の高リスク群であり,一般人の200~300人に1人という高頻度の優性遺伝性疾患である.冠動脈疾患患者ではさらに高頻度と考えら

れるが,わが国での診断率は非常に低く,二次予防においても再発率が高い集団だが,FHの大多数は診断がなされず十分な検査・治療が行われていない.FHでは一次・二次予防ともにより厳しくLDLコレステロール管理を行い,また他のリスク管理を行うことが大切である.また,FHは常染色体優性遺伝性疾患であり,家族の診断治療も忘れてはならない.

表48 追加危険因子とバイオマーカーに関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

家族歴の聴取I B B IVa

尿酸低下療法IIa A B I

閉塞型睡眠時無呼吸に対するCPAP IIa A B II

運動療法I A A I

飲酒管理IIa C C1 VI

インフルエンザワクチンの予防接種I B B II

心理的側面への配慮IIa C B IVa

社会的側面への配慮I C C1 VI

冠動脈疾患の予測因子としての炎症性マーカーの臨床応用IIa B B IVa

冠動脈疾患の予測因子としての脂質関連/ 心筋壊死マーカーの臨床応用IIb B C1 IVa

冠動脈疾患の予測因子としてのASGES * の臨床応用IIb C C1 IVa

冠動脈疾患の予測因子としての遺伝的リスクスコア* の臨床応用IIb C C1 IVa *日本人におけるエビデンスの蓄積は乏しく,臨床応用へ向けた今後の課題である.

不十分となる887).冠動脈疾患患者には多くのFH患者が含まれており,FHと診断した上での十分なリスク管理,また家族の診断治療にもつなげることが求められる.

3.1 臨床像

3.1.1 疫学

FHは遺伝的LDL受容体機能異常が原因であり,まれな常染色体劣性高コレステロール血症(ARH)を除いて,常染色体優性遺伝を呈する.原因遺伝子変異を1つもつFHヘテロ接合体,2つもつ重症型のFHホモ接合体に分けることができる.FHヘテロ接合体はかつて500人に1人とされていたが,近年は分子遺伝学的研究の進歩などから,日本を含むさまざまな国々でヘテロ接合体が一般人の200~ 300人に1人と報告されている887-889).

FHは高脂血症治療患者や冠動脈疾患患者において,一般健常者よりも高頻度となる.全国調査では,医療機関を受診している高LDLコレステロール血症患者の8.5%がFHとの報告がある890).またFHの特異的身体所見である腱黄色腫は,わが国のACS患者のおよそ1~2割に認めると報告されている891, 892).冠動脈疾患患者であるということだけでFHを疑うべき根拠になると考えられる.

FH診断に関する国際研究において,オランダでは国内FHの70%以上が診断されており,ヨーロッパは比較的診断率が高い国が多いが,日本は1%未満と診断率が非常に低い国のひとつと報告されている887).冠動脈疾患患者での診断率向上は喫緊の課題である.なおARHはわが国では数例の報告があるのみであるが,家族歴が不明瞭なFH患者ではARHを疑う必要がある893, 894).

3.1.2 高LDLコレステロール血症

FHでは遺伝子変異数とコレステロール値に相関があり,総コレステロール値は家系内正常者では179±26,FHヘテロ接合体では338±63,FHホモ接合体では713±122 (それぞれ平均±SD[mg/dL])であり,FHヘテロ接合体では正常者のおよそ2倍,ホモ接合体では正常者の4倍となる(図19) 886).上昇しているのはLDLコレステロールであるが,厚生労働科学研究難治性疾患克服研究事業「原発性高脂血症に関する調査研究」班の全国調査で,BujoらはFHヘテロ接合体641人の未治療時平均LDLコレステロールは248 mg/dL(男性296人,女性345人,平均年齢51歳)で,男女差はなかったと報告している895).

高LDLコレステロール血症自体はFHに特異的な所見ではない.LDLコレステロール値の分布において,非FHとFHヘテロ接合体の間に大きなオーバーラップが認められ

る(図19).日本動脈硬化学会による診断基準(表49)では,成人(15歳以上)における診断基準を感度・特異度のバランスからLDLコレステロール180 mg/dL以上としているが4),その根拠である多施設共同研究でもFHの約5%は180 mg/dL未満であった896).すなわち「LDLコレステロー

図19 FH 家系における正常者,FH へテロ接合体,FH ホ

モ接合体の血清総コレステロール値の分布(Mabuchi H. 2017 886)より) © 2017 Japan Atherosclerosis Society. This article is distributed under the terms of the latest version of CC BY-NC-SA defined by the Creative Commons Attribution License. https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/

血清総コレステロール(mg/dL)

0 0

10 20

30 40

50 60

70 80

90 100

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

正常者FHヘテロ接合体FHホモ接合体

症例数

表49 成人(15 歳以上)FH ヘテロ接合体診断基準

1. 高LDL-C血症(未治療時のLDL-C値180 mg/dL以上) 2. 腱黄色腫(手背,肘,膝等またはアキレス腱肥厚)あるいは皮膚結節性黄色腫3. FH あるいは早発性冠動脈疾患の家族歴(2親等以内) • 続発性脂質異常症を除外した上で診断する. • 2項目以上でFHと診断する.FHヘテロ接合体疑いは遺伝子検査による診断が望ましい. • 皮膚結節性黄色腫に眼瞼黄色腫は含まない. • アキレス腱肥厚はX線撮影により9 mm以上にて診断する. • LDL-Cが250 mg/dL以上の場合,FHを強く疑う. • すでに薬物治療中の場合,治療のきっかけとなった脂質値を参考にする. • 早発性冠動脈疾患は男性55歳未満,女性65歳未満と定義する. • FHと診断した場合,家族についても調べることが望ましい. • この診断基準はホモ接合体にも当てはまる. (日本動脈硬化学会.2017 4)より)

ル180 mg/dL未満を根拠にFHを否定するのは誤り」である.Mabuchiらは遺伝子診断が確定している家族調査において,LDLコレステロール値160 mg/dLをカットオフ値とするのが最適であると報告しており897),LDLコレステロール 160 mg/dL以上でFHを疑うべきである.なお小児FH診断基準ではLDLコレステロール値は140 mg/dL以上である4).したがってFHの診断で重要なのは,非特異的なLDLコレステロール値よりも,特異性の高い黄色腫と家族歴である.

3.1.3 腱黄色腫,皮膚黄色腫,角膜輪

a 腱黄色腫

診断に直結するのが特異性の高い黄色腫であり,アキレス腱で確認できることが多い(図20) 886, 898-900).また腱黄色腫を認めるFHは冠動脈疾患リスクが高い901).腱黄色腫はコレステロール蓄積により腱組織が肥厚した状態で,経験を積めば触診で判断可能だが,定量的なアキレス腱側面X線撮像が有用である(図21) 899, 900).本来はもっとも薄い腱中央付近が紡錘形に肥厚することが多く,9 mm以上を肥厚ありと判断する901).計測部位の上下も観察して皮下組織を含めずアキレス腱の厚みを計測することに注意する.手指や肘関節の腱組織にも出現することがあり,関節を屈曲させて腱組織に生じていることを確認する(図20) 886, 898-900).

腱黄色腫は年齢とともに明瞭となる.FHヘテロ接合体では小児期は認めず,思春期頃から徐々に出現し,壮年期以降は6~7割程度に認める.逆にFHの3~4割は未治療でも腱黄色腫を生涯認めず,黄色腫がないことはFHを否定する根拠にはならない.また黄色腫は治療で退縮し,若年時からの治療で出現しにくくなる. b 皮膚黄色腫

FHホモ接合体では乳幼児期の皮膚黄色腫出現が特徴となるが,腱黄色腫はこの時期には通常認められない.乳幼児期の皮膚黄色腫はシトステロール血症でも認めることがあり902),皮膚黄色腫を認める症例は早期に専門医の診察が必要である(図20) 886, 898-900).

なお眼瞼黄色腫については,正脂血症者でも数%に出現するなど特異性が低く,FHの診断に利用できないことに注意する. c. 角膜輪

50歳未満のFHヘテロ接合体の3割程度に認める(図20) 886, 898-900).12時もしくは6時方向から出現し,広がれば全周性となる.高齢者では多くに出現する老人環と区別することは難しいが,50歳未満で明瞭な角膜輪を認める場合は,FHに伴う身体所見と考える.

図20 腱黄色腫,皮膚黄色腫および角膜輪(野原淳.Modern Physician 2017; 37: 1149-1153 899),馬渕 宏.2005 900)より)

A. 腱黄色腫上段はアキレス腱,下段は手背伸筋腱B. 皮膚黄色腫上段は手首,下段は殿部C. 角膜輪6時方向,三日月状

3.1.4 早発性冠動脈硬化症と再発リスク

FHヘテロ接合体の男性では30歳前後から,女性では50歳前後から急性心筋梗塞を発症しうる886).ストロングスタチンが広く用いられる以前,FHの死因の6割が心血管死であった.Tadaらは冠動脈CTでは男性FHで20歳頃から,女性FHでは30歳頃から画像的にプラークが確認されることを報告している903).海外のコホート研究において, NordestgaardらはFH症例でスタチン内服がない場合には心血管リスクは13倍と報告している887).またMundalら904)の報告では,FHでは脂質低下薬の処方が多いにもかかわらず,20~39歳のFHでは心血管死リスクが8倍であり,若年死のリスクであった.Perakら905)は,脂質値がFHレベルの男性では10~20年分,女性では20~30年分,心血管疾患発症が加速すると報告している.FHは早期診断・早期治療で予後が改善可能な疾患である. FHは冠動脈疾患二次予防でも再発リスクが高い.

NanchenらはFH患者の平均年齢は10歳以上若く,FH患者群では高用量スタチンが用いられているにもかかわらず,ACSによる入院から1年間の冠動脈イベント再発リスクが非FH患者群に比べて約2倍以上であると報告している906).わが国のACS患者の1~2割に腱黄色腫が認められており891, 892),FHとして診断して十分に治療することが重要である.

3.2 診断

3.2.1 臨床診断

a. 成人 907)

日本動脈硬化学会による診断基準を示す(表49) 4).FH以外の腱黄色腫はまれであり,臨床的に高LDLコレステ

図21 アキレス腱黄色腫のX 線撮像方法(野原淳.Modern Physician 2017; 37: 1149-1153 899)より改変)

筋肉皮膚

アキレス腱

90度

A 正常下腿の軸と足部の軸が90度.皮膚より1 mm程度は皮下組織がある.

B アキレス腱黄色腫9.0 mm以上を肥厚とする.紡錘状を示すことが多い.最も太い部位を測定.

皮下組織は含めないよう注意

アキレス腱足底

測定部位

ロール血症に腱黄色腫を伴っていればFHと診断してよい.また,とくに男性家族はすでに亡くなっていることがあり,早発性冠動脈硬化症(男性55歳未満,女性65歳未満)の家族歴での代用を認めている. b. FHホモ接合体

小児期から冠動脈硬化症や大動脈弁上狭窄などが進行し,無治療では成人前に心血管死することも少なくない予後不良の疾患である.臨床診断ではFHホモ接合体の両親はともにFHヘテロ接合体で,ヘテロ接合体のおよそ2倍のLDLコレステロール値を呈し(多くはLDLコレステロール500 mg/dL以上),乳児期から皮膚黄色腫の出現があることから診断される.

ホモ接合体を疑う症例では,早期にFH診療の専門医にコンサルトする必要がある908).なお,FHホモ接合体は指定難病であり,医療費助成対象であり,遺伝子診断も申請時の診断根拠となる.

3.2.2 遺伝子診断

臨床的に診断されたFHで遺伝子変異が確定するのは6~8割である886).FHの原因変異はLDLR遺伝子変異がもっとも多いが,わが国では5%程度がPCSK9遺伝子変異によるFHである886, 909).白人においてはAPOB遺伝子変異の報告も少なくない.LDLR,PCSK9,APOB遺伝子は変異が1つあればFHヘテロ接合体,2つあればFHホモ接合体となり,常染色体優性遺伝形式を呈する.LDLR遺伝子変異とPCSK9遺伝子変異によるダブルヘテロ接合体の家系図は臨床的に単純なメンデル遺伝形式を呈しない場合がある.LDLRAP1遺伝子によるARHは劣性遺伝形式でホモ接合体の場合のみFHホモ接合体の臨床像となる. Tadaらは臨床診断FHでも遺伝子変異が同定されたFHは心血管リスクがより高いことを報告している910).

なおLDLコレステロールが400 mg/dL前後の重症ヘテロ接合体とされていた症例が,遺伝子解析でFHホモ接合体と判明することがある.とくに重症例において,遺伝子診断は薬物療法への反応性,予後の推定,治療方針決定に重要な情報を与えてくれる.FHの遺伝子診断は現時点で保険収載されていない.

3.2.3 FH疑い症例

すべてのFH疑い症例を確定診断することは不可能であり,現実にはFHの可能性を意識して検査治療をおこなっていくことは重要である.現時点ではわが国のFH診断基準に「FH疑い」の定義はないが,高脂血症や冠動脈疾患の家族歴がある場合やLDLコレステロールが高い場合など,FHに準じて動脈硬化症の検査やリスク管理を行っていくことを考慮すべきである.

3.2.4 鑑別疾患

a. 黄色腫を伴う類似疾患

FHホモ接合体並の高LDLコレステロール血症と類似の皮膚黄色腫を認める乳児で,両親が高LDLコレステロール血症ではない場合,ARH 893)のほか高シトステロール血症を呈するシトステロール血症902)も鑑別になる.脳腱黄色腫症はLDLコレステロール値に不釣り合いな腱黄色腫を示し,血中コレスタノール高値であることから診断される911).

3.3 脂質管理

3.3.1 一次予防および二次予防の管理目標値

FHは単独で高リスクとされ,生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質低下療法を開始する(図22) 4, 912).LDLコレステロールの管理目標値は,一次予防FHヘテロ接合体で100 mg/dL未満,あるいは未治療時の50%未満であるが,二次予防ではFHヘテロ接合体・ホモ接合体問わず70 mg/dL未満である.FHにおける食事療法として,1)飽和脂肪酸4.5%以上7%未満,2)トランス脂肪酸の摂取を減らす,3)コレステロール200 mg/日以下を指導する.

3.3.2 治療薬の選択

薬物療法の第一選択はスタチンであり,FHにおける心血管イベント抑制への有効性が国内外で報告されている913, 914).ストロングスタチンを中心としエゼチミブ,レジンなどを併用するが,これらの薬剤で二次予防FHのLDLコレステロールを70 mg/dL未満にコントロールすることはしばしば困難である.PCSK9阻害薬は,スタチンなど既存治療薬で治療されているFHヘテロ接合体のLDLコレステロール値をさらに約60%低下させ,Lp(a)も低下させる915, 916).冠動脈疾患高リスク群を対象としたFOURIER試験においてエボロクマブによる心血管イベント抑制817), ACS後を対象としたODYSSEY OUTCOME試験ではアリロクマブによる心血管イベント抑制と総死亡抑制が報告された.PCSK9阻害薬は,医療経済的観点から,最大耐容量スタチンにエゼチミブを併用しても効果不十分なFHの二次予防が良い適応であると考えられる917). a FHヘテロ接合体治療フローチャート

ストロングスタチンを中心とした治療を開始し,必要に応じてエゼチミブを併用するが,効果不十分であれば,さらに追加薬剤を検討する4, 912).とくにFHの二次予防では,必要に応じてPCSK9阻害薬を考慮する(図22) 4, 917).

PCSK9阻害薬併用でも効果不十分な二次予防症例には, LDLアフェレシスを検討するが,このような症例はFHホモ接合体を再度疑うべきであり,積極的な遺伝子診断を考慮する. b. FHホモ接合体治療フローチャート

予後不良で効果不十分であれば,漫然とは治療せず,積極的に強力な治療を考慮する(図23).スタチン,エゼチミブ,PCSK9阻害薬はLDL受容体活性に依存する薬剤であり,無効例や低反応例が多いが,LDL受容体の残存活性が多少でもあれば,ある程度のLDLコレステロール低下が得られる.

LDLアフェレシスはFHホモ接合体で現在も中核をなす治療法である.FHホモ接合体では複数の積極的治療を組み合わせて治療にあたる必要がある.MTP阻害薬はLDL受容体活性に依存しない薬剤であり,FHホモ接合体のみ適応があり,内服でLDLコレステロールを半減させうる薬剤であるが,消化器症状や肝障害をきたしやすいため,専門医の指導のもと十分な食事指導とアルコール制限で少量から使用する918). 3.4 家族の診断と治療

FHの若年死予防には早期診断・早期治療が重要であるが,わが国の診断率は非常に低いとされている887).したがって,家族内に多数の未診断例がいることも珍しくない.親および兄弟は50%の確率でFHである.FHと診断すれば,医療者はその家族にも検査・治療の機会を提供するべきである.

3.5 今後の課題

FHは非FHより積極的な脂質低下療法が求められており,とくに二次予防では十分にLDLコレステロールを低下させることが重要である.慢性冠動脈疾患患者においては,本疾患を適切に診断して十分な治療を行い,さらに家族の早期診断・治療につなぐことが重要である.

図22 成人(15 歳以上)FH ヘテロ接合体治療のフローチャート(日本動脈硬化学会.2017 4)より)

FHヘテロ接合体の診断

生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質低下療法を開始するLDL-C管理目標値 一次予防:100 mg/dL未満,あるいは未治療時の50%未満二次予防:70 mg/dL未満

スタチン最大耐用量* かつ/または エゼチミブ併用

PCSK9阻害薬** かつ/または レジン かつ/または プロブコールを追加する

効果不十分

LDLアフェレシス***

効果不十分スタチン不耐性患者の場合,別のスタチンの処方や投与間隔を考慮し,できる限り最大耐用量まで増量する

PCSK9阻害薬を開始するときには専門医に相談することが望ましい

PCSK9阻害薬はアフェレシス時に除去されるため,アフェレシス後に皮下注射する

*

**

***

図23 成人(15 歳以上)FH ホモ接合体治療のフローチャート(日本動脈硬化学会.2017 14)より)

FHホモ接合体の診断(必ず専門医に相談すること)

生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質低下療法を開始する

LDL-C管理目標値一次予防:100 mg/dL未満二次予防:70 mg/dL未満

第一選択薬:スタチンを速やかに最大耐用量まで増量

エゼチミブ・PCSK9阻害薬・MTP阻害薬・レジン・プロブコール可及的速やかなLDLアフェレシスの導入

表50 FH に関する推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

早発性冠動脈硬化症(男性55 歳未満,女性65 歳未満)の患者に対しては,FH を疑う. I C A IVb

冠動脈疾患患者では腱黄色腫の有無を確認する. IIa C B IVa LDLコレステロール低下療法の第一選択はストロングスタチンとし,必要に応じてエゼチミブを併用する. I C A VI FH の冠動脈疾患二次予防では,LDLコレステロールの管理目標値は70 mg/dL 未満とし,必要に応じて適切なLDLコレステロール低下療法併用を考慮する. IIa C B VI

FH と診断された患者には,家族調査を行う. I C B VI

第3章 慢性冠動脈疾患の病態と

診断目的に基づいた検査計画法

1 心筋虚血の診断

【要旨】

心筋虚血の存在診断には,通常,禁忌例を除き,負荷検査を行うことが多い.非侵襲的検査法としては運動負荷心電図検査が広く用いられるが,不適応例では冠動脈CT検査,負荷心エコー法や負荷心筋血流イメージングを用いる.冠動脈造影検査の適否は,臨床所見や各検査所見,患者の希望などを考慮し総合的に判断する必要があるが,非侵襲的検査により心筋虚血の重症度が高いと考えられる高リスク例では,冠動脈血行再建術を考慮し冠動脈造影検査を行う.また冠攣縮性狭心症が疑われる患者では,労作性狭心症患者とは病態が異なるため,診断にはホルター心電図や冠攣縮誘発試験を行う.

慢性冠動脈疾患の診断および病態把握には心筋虚血の診断が不可欠である.また,薬物治療,PCI,CABGなどの治療法の選択には冠動脈の解剖学的狭窄よりも心筋虚血の定量的ならびに部位診断が必要である.心筋虚血の存在診断には,通常,禁忌例を除き,負荷検査が行われる.非侵襲的検査法としては,簡便性,費用対効果にすぐれ,重症度,運動耐容能および予後を評価できる運動負荷心電図検査が広く用いられている.しかし,運動負荷心電図検査は虚血責任血管や虚血部位の診断に関する感度,特異度が必ずしも高くはなく,運動負荷が施行できない場合や心電図で虚血診断が難しい場合には,負荷心筋血流イメージング法や負荷心エコー法を用いる.また近年では,冠動脈CT検査の使用頻度が急速に増加している.症状および非侵襲的検査から心筋虚血の重症度が高いと考えられる高リスク例では,冠動脈血行再建術を考慮し冠動脈造影検査を行う.冠動脈造影検査は冠動脈疾患の診断を確実にし,血行再建術の必要性を判断するのに必須の検査であるが侵襲的である.冠動脈造影検査の適否については,臨床所

見や各検査所見,患者の希望などを考慮し,総合的に判断する必要がある.また,わが国では欧米に比べ冠攣縮性狭心症患者が高率で,労作性狭心症患者とは病態が異なるため,ホルター心電図や冠攣縮誘発試験による診断が必要である.

さまざまな心筋虚血の評価法があるが,その目的に応じた適切な検査法を選択することが望まれる.以下に心筋虚血の診断アルゴリズム(図24)について述べるが,各検査法の詳細については本ガイドラインの各項を参照されたい.なお,FFR-CTは,2018年12月時点でハートフローFFRCTが保険収載されたが,使用できる施設は限定されており,今後のエビデンスの構築も必要であるため,このアルゴリズム上には記載していない.

1.1 臨床所見の初期評価

病歴,冠危険因子などの臨床所見から総合的に冠動脈疾患の存在する確率(検査前確率)を推定することが重要である511).

1.1.1 病歴聴取

的確な病歴聴取は狭心症診断のもっとも重要な出発点である.また,病歴聴取は患者の社会的背景や性格の把握,患者との信頼関係の形成,インフォームドコンセントにも重要である. a.症状

胸部症状の部位,性状,持続時間,出現の状況や消失の仕方,随伴症状などを聴取する.症状の部位としては前胸部正中部,左前胸部や心窩部などがあげられ,前胸部正中部がもっとも多い.症状は,ある程度の範囲をもって示され,指1本で示されるような限局した症状は冠動脈疾患の可能性は低い.症状は,しばしば首や喉,顎,腕や肩,背中に放散し,時にこれらの部位に限局されることもある919).症状の性状は,圧迫されるような感じ,締め付けられるような感じ,重苦しい感じなどと表現されることが多く,重症虚血では息切れが主訴のこともある.一般的に,

刺されるような痛み,ずきずきひりひりした痛みと表現される鋭い痛みについては,冠動脈疾患の可能性は低い.持続時間は数分以内であることが多く,身体的労作や精神的興奮,寒冷などによって誘発される.労作で誘発される場合は労作の中止により,また速効性硝酸薬の使用により数分以内で消失する.女性,高齢者,糖尿病患者は症状が非典型的なことが少なくなく,また高齢者,糖尿病患者,心筋梗塞既往患者や外科的冠動脈血行再建術後の患者では無症候性心筋虚血をきたしやすく,病歴聴取の際に注意する920).

b.既往歴,内服歴

糖尿病,高血圧,脂質異常症の有無ならびにその管理,喫煙歴や冠動脈疾患の家族歴の有無,内服歴について聴取する.これらの冠危険因子の詳細については本ガイドラインの第2章を参照されたい.

1.1.2 身体所見

身体所見には特記すべき所見のないことが多いが,重症

安定冠動脈疾患を疑う患者*

冠動脈疾患の検査前確率の推定

十分な運動が可能か?心電図による虚血評価が可能か?

運動負荷心電図

中程度リスク/

判定不能低リスク

経過観察

経過観察経過観察内科的治療

経過観察内科的治療

経過観察高リスク

冠動脈造影

冠動脈造影冠動脈造影

異常

異常異常

境界的異常/

判定不能

境界的異常/

判定不能境界的異常/

判定不能

境界的異常/

判定不能

正常

正常異常正常

正常

運動負荷試験の不適応例はここから

★へ

★

心筋虚血評価§負荷心筋血流イメージング(SPECT†,MRI,CT,PET)

負荷心エコー図

心筋虚血評価§負荷心筋血流イメージング(SPECT†,MRI,CT,PET)

負荷心エコー図

冠動脈CT

冠動脈CT

可能不可能

Dukeスコアによるリスク層別

* 心電図,心エコー図所見などから冠動脈疾患が強く疑われる無症候性患者もこれに準ずる.

(点線矢印):明らかに冠動脈血行再建の適応と考えられる高度狭窄病変を認めた場合には冠動脈造影検査を行う. † 運動可能な場合は運動負荷心筋シンチグラフィ,可能でない場合は薬物負荷心筋シンチグラフィを行う. § 心筋虚血評価法の1つとしてFFR-CTも含まれるが,2018年12月時点では保険適用になる施設は限定されている.注)検査法の選択では,禁忌や検査に伴うリスク・副作用を十分に考慮する.図24 心筋虚血の診断アルゴリズム

例では発作時に聴診で左室壁運動の低下や僧帽弁逆流により奔馬調律や収縮期逆流性雑音を聴取することがある.身体所見は胸部症状を呈する他の疾患(心筋心膜疾患,心不全,肺・胸膜疾患,肺塞栓症,消化器疾患,筋・骨格系疾患など)との鑑別に重要である.

1.1.3 標準12誘導心電図

冠動脈疾患の日常診療において,標準12誘導心電図はもっとも簡便かつ基本となる診断検査法である.狭心症状を有する患者や狭心症発作時には12誘導心電図を記録する.しかし安定狭心症患者では,非発作時の心電図は正常所見を示すことがあり,安静時心電図所見が正常であっても冠動脈疾患は除外できない921).

心筋虚血の診断には,おもにST-T変化が用いられる.しかし,心電図のST-T部分は心肥大,心室内伝導障害,心筋疾患,電解質異常,ジギタリスなどの薬剤使用,自律神経緊張などさまざまな病態でも変化する922, 923).これらの変化と心筋虚血との鑑別はしばしば困難であり,病歴や臨床所見,他の検査結果などとあわせて総合的に診断する必要がある. a.ST上昇

ST上昇は,虚血責任冠動脈の完全閉塞による貫壁性虚血を示唆し922),貫壁性虚血を生じた部位に面した誘導でST上昇を認める.しかし,STレベルの上昇は健常人でも正常心電図所見として認める.正常のSTレベルは,年齢・性別・誘導により異なり,一般的にV2-3誘導がもっとも高く,男性が女性よりも高い924).国際定義922)では,急性心筋虚血の心電図所見として,ST上昇は隣接する2つ以上の誘導で次のように定義している:V2-3誘導では40歳以上の男性の場合は0.20 mV以上のST上昇,40歳未満の男性の場合は0.25 mV以上のST上昇,女性の場合は年齢を問わず0.15 mV以上のST上昇,V2-3誘導以外では0.1 mV以上のST上昇(この定義は左室肥大や左脚ブロックのない場合に適用され,STレベルはJ点で計測する). b.ST下降

ST下降は心内膜下虚血を反映するもっとも重要な心電図所見である.しかし一般的に,ST下降は虚血責任冠動脈にかかわらずV4-6誘導を中心に認めるため,ST上昇と異なりST下降から虚血責任血管を診断するのは難しい.しかし,ST下降が高度なほど,ST下降を認める誘導数が多いほど,ST下降が遷延するほど,より高度な心筋虚血を反映する.

日常診療では,心電図はaVR誘導を除いた11誘導で診断されることが多い.しかし,aVR誘導は右肩の方向から左室内腔を覗き込む誘導で,左室心内膜側の広範な虚血の診断に有用である.広範なST下降とともにaVR誘導の

ST上昇を認めた場合は,左主幹部や多枝病変による重症虚血が疑われる925). c.陰性T波

陰性T波は心筋虚血領域の再分極の異常を反映していると考えられ,ST下降と並ぶ代表的な心電図所見である. d.陰性U波

陰性U波は,虚血発作時や運動負荷試験時に一過性に出現した場合は高度心筋虚血を示唆する特異度の高い心電図指標であり,その診断的意義は高い.陰性U波は虚血部位に面した誘導で出現するとされ,V3-5誘導を中心に認める陰性U波は左前下行枝病変を示唆する926).T波に続く浅い小さな波であるため,虚血発作時には陰性U波の出現を念頭に置き診断することが重要である.一方,陰性U波は,血圧上昇時や大動脈弁閉鎖不全症などの病態でも認めるため,他の臨床所見などとあわせて総合的に心筋虚血を診断する. e.異常Q波

異常Q波の存在は,心筋梗塞の診断に役立つ922).しかし,III誘導の孤立性Q波やV1誘導のQSパターンは正常例でも認めるため922),病歴や臨床所見,他の検査結果などとあわせて診断する必要がある.

1.1.4 胸部X線検査

胸部X線は,安定狭心症患者では正常のことが多い.しかし,心筋梗塞既往患者,冠動脈疾患以外の心疾患患者,また冠動脈疾患以外の原因で胸部症状を訴える肺・胸膜疾患や骨格系疾患の患者では異常所見を認めることがある.心陰影の拡大は,心筋梗塞の既往や心不全,弁膜症,心膜液貯留などの存在を示唆する.また肺うっ血の存在は,重症虚血の診断上重要である.

1.2 検査法の選択

冠動脈疾患の検査前確率を推測し,これに基づいて診断検査法を選択し,その結果から次の診断ストラテジーを立てることが重要である.心筋虚血を誘発し,その存在と程度を診断する目的で負荷検査を行う.ただし,負荷検査は原則としてACS患者には禁忌であり,検査予約時や検査施行前には症状や安静時心電図所見の変化がないかを必ず確認する.

1.2.1 運動負荷心電図検査

心筋虚血の診断には,簡便性,費用対効果にすぐれ,運動耐容能および予後評価もできる運動負荷心電図検査が

広く使用されている.ただし,その適応には制限もあり,運動負荷が可能であり,かつ,安静時心電図でWPW症候群や左脚ブロックなどのST-T異常がないなど心電図で虚血診断が可能であることが条件となる.診断の際には,検査前確率を念頭に置くことが重要である.冠危険因子を複数有する高齢男性で典型的な労作性狭心症の臨床像を示す例では,運動負荷中の連続心電図記録や血圧監視が可能な運動負荷試験を選択することが望ましい.判定が陽性なら冠動脈疾患である確率(真陽性 true positive)は高く,たとえ陰性であっても偽陰性(false negative)の可能性を念頭に置く必要がある.逆に,一般の若年・中年を対象としたスクリーニングテストでは,運動負荷心電図が陽性であっても正常冠動脈例(偽陽性 false positive)が含まれる場合も少なくない927).このように虚血診断は負荷心電図の判定結果だけではなく総合的に行う928).

運動負荷試験は心筋虚血の診断のみならず予後の推定にも役立つ.病変枝数が多いほどST下降は高率で,0.2 mV以上のST下降,低運動量でのST下降,血圧の上昇不良,低運動耐容能は予後不良の指標とされる5, 27, 29, 30, 929, 930).また,トレッドミル運動負荷心電図検査では,運動負荷時間,最大ST下降度,胸部症状から算出したデュークトレッドミルスコア[(運動時間)-5 ×(最大ST下降mm)-4 ×(狭心症スコア:負荷試験中に狭心症症状がなければ0点,狭心症症状があれば1点,狭心症症状が運動中止の理由なら2点)]によりリスク層別化が可能であり,スコアが-11以下なら高リスク,+5以上なら低リスクとされる5).低リスクであれば予後は良好であり経過観察とし,高リスクと判断された場合には冠血行再建を考慮し冠動脈造影検査を優先する.中等度リスクと判断された場合や判定不能であれば,さらなる診断のために次の非侵襲的検査法を選択する.

運動負荷心電図検査は,心筋虚血の非侵襲的検査の第一選択であるが,その限界も明らかになっている.とくに安静時心電図の非特異的ST下降(0.1 mV以上)を認める例,心肥大合併例,心内伝導異常を有する例(脚ブロック,心室ペーシング,WPW症候群など),ジギタリス服用例,電解質異常を認める例,心筋梗塞既往例では非診断的(判定が困難,偽陽性ないし偽陰性が高率)であることが知られている.このように心電図で虚血診断が難しい症例や運動負荷が禁忌もしくは不向きな症例(高齢者,動脈瘤やPADを有する例など)では,他の検査法を選択する.なお,運動負荷心電図法については,本ガイドラインでの各検査法の項も参照されたい.

1.2.2 その他の非侵襲的検査法の選択

運動負荷心電図検査に続く,あるいはそれに代わる非侵襲的検査法の選択肢として,生理学的・機能的心筋虚血を

評価できる負荷心エコー法931-933),負荷心筋血流シンチグラフィ,MRI,CT,PETなどの負荷心筋血流イメージングがある227, 228, 263, 266, 301, 934-938).これらの検査は,先に述べた検査前確率が中等度であると考えられる症例において診断的有用性が高い.負荷心エコー法の負荷心筋血流イメージングに対する利点は,高価な装置や大掛かりな施設を必要とせず,また取り扱いに注意を要する放射性医薬品を必要としないため,簡便かつ廉価に検査が行えることである.短所としては,良好な記録が難しい症例が存在すること,検査に際して術者の技量が大きく関与することなどがあげられる.一方,負荷心筋血流シンチグラフィは造影剤を使用することなく高い診断精度で心筋虚血を評価でき,古くから日常診療で広く利用されている.心筋虚血の存在だけでなく虚血の範囲や程度など重症度も評価でき,予後予測においても豊富なエビデンスがある227, 228, 263, 301, 934-936).しかし,正常心筋部位と虚血心筋部位の血流コントラストによる相対的評価であるため,多枝病変や左主幹部病変例など心筋虚血が広範に及ぶ重症例での虚血検出には限界があり,また放射線被曝が比較的多く,画像分解能が低く冠動脈の形態評価はできないという短所がある.PETを用いた負荷心筋血流イメージングは,SPECTと比較して画質にすぐれ,他の検査で判定困難な心筋虚血の診断にのみ保険適用となっている.心筋血流PET製剤であるN-13-アンモニアは,半減期が10分と短く,施設内で合成が可能な限られた施設で行われている.放射線被曝のない負荷心筋パーフュージョンMRIは,空間解像度が高く心内膜下に限局する心筋虚血や多枝病変によるびまん性の心筋虚血も明瞭に描出でき,負荷心筋血流シンチグラフィよりも診断能が高いことが報告されている266, 597).しかし一方で,検査の煩雑さや検査時間の長さ,読影に高度の熟練を要するなどの問題があり,その普及はまだ十分とはいえない.冠動脈CT検査は,冠動脈狭窄の検出において高い診断精度を有し939-941),短時間で低侵襲に施行できるため,検査件数が近年飛躍的に増加している.また,CTによる負荷心筋血流イメージングは,薬剤を負荷して心筋の造影剤の染まりを観察することで心筋虚血の評価が可能である.狭窄枝検出や心筋虚血診断に関してSPECTやMRに劣らない診断能を有することから,冠動脈CTの評価不能病変・中等度以上の狭窄病変に対する補助診断としての有用性が報告されている.運動負荷心電図検査に続く,あるいはそれに代わる非侵襲的検査としては,冠動脈CTによる形態評価,負荷心筋血流イメージング(SPECT,MRI,CT, PET)または負荷心エコー法による心筋虚血評価が選択肢となる.いずれの検査法を選択するかは推定される冠動脈

疾患の検査前確率と,施設要件(個々の施設での診断精度は十分であるか)と患者要件(個々の患者の適応は十分か)を考慮して決定する.患者要件では,とくに禁忌や検査に伴うリスク・副作用を十分に考慮する必要がある.侵襲的な冠動脈造影や冠動脈血行再建術の適応決定には非侵襲的な心筋虚血が重要であり,エビデンスの豊富な負荷心筋血流SPECTによる心筋虚血評価が第一選択となることが多い.

負荷心筋血流シンチグラフィを選択した場合,正常所見であれば冠動脈狭窄は機能的に有意ではなく予後は良好であり,経過観察とする.軽度の灌流異常を認めた場合や判定困難な場合には,冠動脈CT検査も考慮される.一方,負荷心筋血流シンチグラフィで中等度以上の異常を認める場合は高リスクであり,冠動脈血行再建術を考慮して冠動脈造影検査を行う.

冠動脈CT検査は陰性適中率が高く,除外診断能にすぐれている941).冠動脈CTが正常であれば,冠動脈病変はほぼ否定され経過観察とし,軽度の異常である場合にも虚血を合併することは少なく経過観察とする.有意狭窄病変を認めても,冠動脈CT検査では解剖学的評価しかできないため,冠血行再建の適応は原則として他の診断法によって心筋虚血の存在を証明し決定する.ただし,明らかに冠血行再建の適応と考えられる高度狭窄病変を認めた場合には冠動脈造影検査を行う.一方,冠動脈CTで判定困難な場合(高度石灰化やモーションアーチファクトによる判定困難,境界的狭窄など)にはMRAあるいは他の検査法で心筋虚血評価を行う.最近では,冠動脈CTと心筋血流SPECTの融合(フュージョン)画像が検討され,形態・機能画像の利点を共有することにより虚血責任冠動脈の診断を正確かつ容易に行うことが可能となり942),今後の発展が期待される.なお,ここで述べた各検査法の詳細については,本ガイドラインでの各検査法の項も参照されたい.

1.3 冠攣縮性狭心症における心筋虚血の診断

冠攣縮性狭心症は,欧米人に比較して日本人で多い62).冠攣縮性狭心症と安定労作狭心症では発症機序ならびに病態や臨床像が異なるため,心筋虚血の診断法も異なる.安定労作狭心症では,有意な冠動脈狭窄病変により労作時の心筋酸素需要が酸素供給を上回り心筋虚血が生じる.このため,心筋虚血の診断には運動負荷試験が有用である.一方,冠攣縮性狭心症では,冠攣縮による機能的狭窄による冠動脈の閉塞あるいは高度狭窄によって冠血流量が減少して心筋虚血をきたす.また,発作は夜間から早朝にかけて高率に生じる.このため冠攣縮性狭心症の診断には,発作を捉えるためにホルター心電図や冠攣縮誘発試験が必

要である.冠攣縮性狭心症の診断については,「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013年改訂版)」62) に詳述されており,本項ではその一部を述べる.

1.3.1 症状

症状の性状自体は労作性狭心症と変わらないが,冠攣縮性狭心症の発作は,1)とくに夜間から早朝にかけての安静時(睡眠中を含む)に出現する.通常,日中の運動によっては誘発されないが,早朝は軽度の労作でも誘発され,明らかな日内変動を認める,2)過換気や飲酒によって誘発されることがある,3)発作消失には速効性硝酸薬が著効し,発作予防にはCa拮抗薬が有効である,4)しばしば不整脈を伴い,完全房室ブロック,心室頻拍や心室細動を合併する場合には意識障害や意識消失がみられる,などの特徴がある943).

1.3.2 標準12誘導心電図

非発作時の心電図は正常のことが多いが,発作時と非発作時の12誘導心電図を記録し比較することで確定診断できる場合がある.発作時の典型的な心電図所見は冠攣縮部位に面した誘導におけるST上昇であり944),虚血回復時には陰性T波を認めることが多い.しかし,心電図変化は冠攣縮の程度により異なり,ST下降を呈する場合や陰性U波の新規出現を認める場合もある945).

1.3.3 ホルター心電図

冠攣縮性狭心症で胸部症状を伴うST変化の頻度は20~ 30%程度とされ,無症候性冠攣縮が多く存在する.また発作は夜間や早朝の安静時に多く,時に不整脈を伴うことから,ホルター心電図が診断に非常に有用な検査である62).可能ならば2チャンネルよりもマルチチャンネルあるいは12誘導ホルター心電図を記録する.また記録時間が長いほど発作時心電図を確認できる可能性は高くなる.

1.3.4 冠攣縮誘発試験

冠攣縮を誘発するおもな試験には,非侵襲的評価法として1分間30回程度の過換気を数分行う過換気負荷試験946, 947),侵襲的評価法として心臓カテーテル法でアセチルコリン653,667,948)あるいはエルゴノビン656, 657)を冠動脈内注入して行う薬物負荷試験がある.冠攣縮誘発試験を行う際に,とくに失神や重症不整脈の合併が危惧される例では十分な配慮を必要とする.詳細については本ガイドラインの別項を参照されたい.

1.3.5 診断アルゴリズム

冠攣縮性狭心症の診断については,「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン(2013年改訂版)」62)から提唱されている診断アルゴリズムを参照されたい.

2 冠動脈病変の評価冠動脈疾患は,長年にわたり徐々に進行する動脈硬化な

らびにこれを修飾する急激な冠動脈血栓の形成により,狭心症や心筋梗塞として発症する.冠動脈病変の進行と症状の出現とは必ずしも一致しない.冠動脈狭窄が進行しても,冠動脈には需要に見合う血流を供給し得る自己調節機序がある.狭窄度が進行してその機序が破綻した時点で初めて狭心症状が出現する950).また心筋梗塞は狭窄度がより軽度の病変からも発症することが明らかにされた951, 952).以上のような症状と病変の不一致はあるが,冠動脈狭窄度を評価することは,症状が冠動脈疾患によるものであることを診断し,重症度を評価して,血行再建を含めた治療方針を決定する上で必須である.

選択的冠動脈造影検査が行われて以来637, 638),冠動脈造影は冠動脈狭窄度決定のゴールドスタンダードとなった.最近はMDCT,心エコー法やMRIでも冠動脈狭窄度の評価が可能である.侵襲的検査では,血管内イメージング法の進歩に伴い,動脈硬化の過程で血管内のプラークが増加するにつれて血管内腔を保つように血管径が外側へ拡大する血管リモデリングが明らかにされた953).血管内腔を評価する冠動脈造影では,このような病変を評価できないことが知られている954).さらに,IVUSやOCT,血管内視鏡検査による動脈硬化病変の観察はその病変の性状を決定し,ACSの発症予測を可能にする.形態学的な冠動脈狭窄の評価で症状を説明できない中等度狭窄病変に対しては,機能的に冠動脈狭窄度を評価するドプラガイドワイ

表51 安定冠動脈疾患を疑う患者に対する心筋虚血評価のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

運動負荷が可能,かつ心電図による虚血評価が可能な患者に対する運動負荷試験I B C1 IVb

運動負荷を行えない,あるいは心電図による虚血評価が難しい患者に対する負荷イメージングI B C1 IVb

運動負荷を行えない,あるいは心電図による虚血評価が難しい患者に対する冠動脈CT IIa C C1 VI臨床的に低リスクと考えられ,非侵襲的検査による虚血評価を行っていない患者に対する冠動脈造影III C C2 VI

【要旨】

冠動脈疾患の診断,治療,予後予測において冠動脈病変の評価は重要である.冠動脈造影がゴールドスタンダードとされていた時代においては,冠動脈の狭窄度を形態的あるいは機能的に評価することが重要であったが,冠動脈疾患の予後を規定するACSの原因となる不安定プラーク(vulnerable plaque)が狭窄度とは関係なく存在することが明らかになり,虚血の評価だけでなく不安定プラークを同定することも重要となっている.冠動脈造影では不安定プラークの同定ができないため, IVUSやOCT 949),血管内視鏡検査での血管イメージングにはより正確な冠動脈狭窄の形態的評価だけでなく,不安定プラークの検出も期待される.一方,非侵襲的検査においてもMDCTやwhole heart MRAによる冠動脈病変の診断精度が向上し,MDCT,MRAでは狭窄度だけでなく,プラークの存在や性状を含めた形態情報が得られるようになった.

しかし,慢性冠動脈疾患の治療に際しては虚血の評価も重要で,冠動脈造影はその評価のゴールドスタンダードであるが,形態的な評価だけでなく非侵襲的検査法であるドプラ心エコー法,MRIや侵襲的なドプラガイ

ドワイヤやプレッシャーガイドワイヤーを用いた機能的評価が必要である.ただ,絶対的な評価法がない現時点では,冠動脈狭窄度の評価に際して1つの方法で決定するのではなく,他の虚血所見を考慮した評価が望まれる.

ヤ764)やプレッシャーガイドワイヤー569)が用いられる.

2.1 慢性冠動脈疾患における 冠動脈病変の評価

安定労作狭心症と無症候性心筋虚血955, 956)では,有症候性,無症候性にかかわらず一定の労作で虚血所見が生じる.ここでは安定した慢性冠動脈疾患症例での冠動脈病変の評価法について述べる.

2.1.1 狭窄度評価の対象

症状の安定している患者においては,負荷心電図にて虚血性ST-T変化の出現を認めること,負荷心エコー法にて壁運動低下の出現を認めること,心筋血流イメージングで血流低下を認めること,などが心筋虚血の客観的指標となる.次のステップとして冠動脈狭窄度の評価が必要となる.

2.1.2 非侵襲的評価

a.冠動脈CT

MDCTは空間分解能と時間分解能が向上し,現在主流の64列MDCTでは,冠動脈疾患の確定診断に用いられるようになった957).現在320列MDCTが実用化され,さらに空間分解能を向上させた機器が開発されている2). MDCTでは,冠動脈内腔狭窄評価,冠動脈ステント内開存度の評価,冠動脈バイパスグラフトおよび吻合部以降の開存度評価が可能となっただけでなく958),冠動脈非石灰化プラークの検出959)や冠動脈outward remodelingの評価960)なども可能である.しかし,放射線被曝線量は撮像機器の進歩により低減されているが,スクリーニング検査には問題がある957). i.病変の評価

冠動脈の有意狭窄の検出に関する64列MDCTと冠動脈造影との比較では,感度はそれぞれ82%,99%,特異度は64%,91%,陽性適中率は64%,92%,陰性適中率は81%,99%と報告されている941, 961, 962).MDCTは高い陰性適中率を示すことから,症状が非典型的な場合などの除外診断にはとくに有用である618, 957, 963).しかし,冠動脈疾患が疑われる症例において,冠動脈CTと運動負荷試験を比較したランダム化試験のメタ解析では,冠動脈CT施行例で心筋梗塞の発症が減少したもののPCIは増加し,入院や死亡の減少には繋がっていない940).

冠動脈造影と異なり,血管壁や周囲の組織も描出されることから,術前の病変性状評価が可能であり,完全閉塞病変においても,側副血行路の描出や閉塞血管の走行も把握でき,治療の妥当性や成功率を推測することができる964).また冠動脈ステント留置例では内腔の評価に加え,ステン

トfractureの描出も可能である965).最近,MDCTによりFFR-CTを算出した冠動脈狭窄の機能的評価が可能となり939),侵襲的FFR測定と比較して良好な診断精度を示したとの報告がある561).しかし,ステントが留置された冠動脈ではFFR-CTの算出はできない.

MDCTの問題点として,息止めが困難な症例,頻脈または不整脈症例,高度石灰化病変を伴う症例では十分な評価が行えない場合がある957). ii.冠動脈石灰化の評価

冠動脈狭窄や心イベントの予測に,電子ビームCTによる定量的な冠動脈石灰化の評価が有用とされている514, 966). MDCTでも電子ビームCTと同等の精度で評価が可能である2, 490, 967).冠動脈石灰化の程度は,冠動脈狭窄病変と関連し検出感度は高いが,特異度が低いのが欠点である967, 968).ACCF/AHAによる勧告では,フラミンガムリスクスコアなどで心血管事故の発生率が10年間で10~20%と推定される中等度リスクを有する無症状の症例において冠動脈硬化の定量が有用であるとしており,逆に低リスクと高リスクの患者では推奨していない969).冠動脈石灰化の発症・進展には人種差があり,日本人は血圧,LDLコレステロールがより高値でも,アメリカ人より冠動脈石灰化の頻度が低いことが報告されている970).わが国のMDCTによる374人の検討では,冠動脈石灰化による冠動脈狭窄病変の検出感度は75%,特異度は92%であった971).この研究の対象は冠動脈造影を行った患者であり,スクリーニング検査としての感度,特異度には適用できない967).わが国を含む7ヵ国による多施設共同研究CORE 64 962)のサブ解析で,有症候性の冠動脈疾患疑い患者で, 64列MDCTにより冠動脈石灰化を認めない症例の約20%が50%以上の狭窄を有し,有症候性の場合は冠動脈石灰化を認めなくとも,その後の冠動脈造影を不要とはいえないことが指摘された972). iii.不安定プラークの評価

64列以上のMDCTでは,冠動脈造影では検出できないプラークの質を評価できる.MDCTにおける不安定プラーク(vulnerable plaque)の特徴は,狭窄度のほかに,微少石灰化,positive remodeling,低CT値,napkin-ring signが知られている973, 974).napkin-ring signは,低吸収プラークを取り囲むリング状の高吸収域を指し,positive remodeling,低CT値と並んで,ACSの独立予測因子となる975).

なお,冠動脈CTによる病変評価法については,本ガイドラインの各検査法の項も参照されたい. b.心臓MRI

心臓MRIは,最近の技術革新により,冠動脈疾患の診

断・治療方針決定における有用性を示すエビデンスが急速に集積している2, 618, 976).シネMRIによる正確な心機能と局所壁運動の評価が可能であるほか608),遅延造影MRIによる心内膜下梗塞の診断感度は心筋SPECTより高いとされる597).MDCTに比べ撮像時間が長く,空間分解能が不十分なこと,冠動脈ステント内腔の評価が困難なこと, MRI非対応のペースメーカやICDが植え込まれている患者には適用できないなどの問題点があるが,放射線被曝がない非侵襲的冠動脈評価法として期待される.最近,条件付きMRI対応デバイスが使用可能となったが,安全にMRI検査を行うには認定施設での対応が必要であり977),また,デバイスによる金属アーチファクトがMRI画像へ高率に混入する問題がある. i.冠動脈MRA

冠動脈MRAは心臓MDCTと比較し,1)放射線被曝を伴わない,2)造影剤が不要,3)冠動脈高度石灰化の影響を受けないなどの利点を有する2, 976).whole heart冠動脈MRAは呼吸同期および心電図同期を行い心臓全体の三次元画像を撮像する方法で615),冠動脈狭窄の診断能は感度78%,特異度91~96%であり616, 978),わが国における多施設研究では,感度88%,特異度72%,陽性適中率71%,陰性適中率88%と報告されている633).近年,非造影T1強調画像による高輝度病変が,MDCTにおける低CT値の不安定プラークと一致すること978a),高輝度プラークが心事故と関連すること979),およびスタチン治療によるプラーク安定化を非造影T1強調画像の輝度で検出できること980)が報告され,MRIにおいても冠動脈プラークの質的評価が可能となっている.

冠動脈MRAは,放射線被曝が問題になる若年者の冠動脈奇形や川崎病の冠動脈瘤の評価,および造影剤が不要であることから腎不全症例の冠動脈評価に有用であり,また冠動脈高度石灰化症例でも有用である2, 616, 617).今後,冠動脈造影に代わるスクリーニング検査としての役割を担うことが期待されるが,ステント留置部位は金属アーチファクトのため画像として描出できないので,再狭窄の評価には不向きである2). ii.負荷心筋パーフュージョンMRI

冠動脈の形態的な狭窄度評価とともに,PCIを行って予後改善を得るためには,心筋虚血の診断が重要である613).負荷心筋パーフュージョンMRIは,ガドリニウム造影剤を投与し,造影剤の心筋ファーストパスの動態から心筋血流分布をみる方法で,アデノシンなどの薬物負荷を行う.メタ解析研究の結果では,負荷心筋パーフュージョンMRIの冠動脈狭窄の平均診断感度は89%,特異度は76%であった934).心筋虚血の診断に広く用いられている心筋SPECTとの比較においても,負荷心筋パーフュージョンMRIはす

ぐれた冠動脈狭窄診断能を有し,とくに冠動脈多枝病変において心筋SPECTより有意に高い診断能を認めた597).また,冠動脈狭窄の機能的評価法であるFFRを指標としたメタ解析においても,負荷心筋パーフュージョンMRIは負荷心筋SPECTよりもすぐれた有意狭窄病変の診断能を示すと報告されている266).

大動脈瘤症例の術前冠動脈評価では,危険を伴う冠動脈造影は避けられ,代替のMDCTも高度石灰化のために十分な診断ができない場合があり,心臓MRIの有用性が報告されている981).

なお,MRI法による冠動脈病変の評価については,本ガイドラインの各検査法の項を参照されたい. c.心エコー法

心エコー法は,コストが低く,病室で検査が可能,放射線被曝がないことが利点であるが,検者の技術的訓練が必要,体格などにより画像が不良な症例があることが欠点である.冠動脈病変を診断するには,虚血の結果としての心筋壁運動異常を検出する方法と,冠動脈を直接描出し血流速シグナル情報から冠動脈狭窄を診断する方法が代表的である2). i.負荷心エコー法

負荷心エコー法は,負荷心電図と異なり,ジゴキシン使用や左脚ブロック,左室肥大などで安静時心電図上ST-T変化がある例でも適用でき,診断精度も高い982).運動負荷(トレッドミルやエルゴメータ)や薬物(ドブタミンやジピリダモール)負荷により心筋虚血を誘発し,それにより生じた左室局所の壁運動異常を検出することで,冠動脈狭窄の診断がなされる983).運動負荷法では,負荷前および負荷直後に標準断面を描出し,左室壁の各分画で出現する壁運動異常から,責任冠動脈病変が推定される.薬物負荷法は,運動困難な例にも適用でき,一般にはドブタミン負荷が行われる983).薬物負荷前,低用量負荷,高用量負荷,負荷後で標準断面を記録し,各分画の壁運動の変化から冠動脈狭窄病変を診断する.

運動負荷心エコー法の診断能は感度86%,特異度81%,正診率85%である982, 984).ドブタミン負荷法では,冠動脈の有意狭窄の診断能は感度82%,特異度84%,正診率83%である982, 985-988).冠動脈病変の診断率は,核医学検査と同程度で,装置がより簡便で安価である利点を有する半面2),観察者間変動(interobserver’s variability)が大きく,検者に熟練が求められる.壁運動の視認性を高めるために経静脈コントラストの使用や,画像収集の簡便化のために三次元心エコー法の適用,客観的な壁運動評価のための組織ドプラや組織トラッキング法の応用が今後期待される983).

ii.冠動脈血流速シグナルの評価

超音波ドプラ法の進歩により冠動脈血流速シグナルを直接描出でき,CFRの評価や狭窄血流の描出による冠動脈病変の非侵襲的診断が行われるようになった135).カラードプラ法で冠動脈血流速シグナルを描出し,パルスドプラ法により,冠血流プロファイルを記録する2).左前下行枝血流の検出率は90%と高いが,右冠動脈や左回旋枝の検出率は,やや劣る983).冠動脈狭窄例では,正常にみられる流速の拡張期優位性は失われ,心周期全体を通じて低速血流が持続する特有な波形をとる.ATPやジピリダモール負荷によるCFRの測定では,冠動脈の狭窄度が50%程度の軽度例の診断にも有用である.また冠動脈病変の検出のみならず,心筋微小循環障害の診断にも有用である135, 989, 990).

なお,心エコー法による冠動脈病変の評価については,本ガイドラインの各検査法の項をも参照されたい. d.心臓核医学検査

心臓核医学検査は非侵襲的な生理的画像診断法で,冠動脈疾患の診断においてはSPECTによる負荷・安静心筋血流SPECT検査が広く日常臨床に利用されている.運動負荷検査が不可能あるいは禁忌である場合においても,血管拡張薬を用いた負荷により心筋虚血の診断が可能である2).運動負荷心筋血流SPECTによる冠動脈狭窄(50%以上)の診断精度は感度73~96%,特異度36~96%,アデノシン負荷では感度75~96%,特異度38~100%と報告されている208).従来は,診断精度を冠動脈造影での狭窄度を基準として検討していたが,最近では,冠動脈狭窄の機能的評価法であるFFR(0.8以下)を加味した診断精度が検討されている263).

心筋血流SPECTは相対的な血流分布を画像化するため, 3枝病変や左冠動脈主幹部病変によるバランスされた虚血の場合には偽陰性となりうる問題があった219, 267).しかし,心臓専用半導体ガンマカメラの登場により心筋血流量の定量評価が可能となり268, 269),3枝病変または左主幹部病変の診断精度が,感度86%,特異度78%,正診率は80%と,それぞれ良好な結果が得られている270).

負荷心筋血流SPECTにより虚血心筋量の計測が可能である.虚血心筋量の増大に伴って心事故の発生率が増加し,左室心筋の10%を超える虚血心筋を認めた場合には,薬物療法に比べ冠動脈血行再建術により予後が改善される228, 301).このため,冠動脈血行再建術の適応判定に際しては負荷心筋血流SPECTなどで左室心筋の10%以上の虚血心筋を証明することが推奨されている126).

なお,核医学検査法による冠動脈病変の評価については,本ガイドラインの各検査法の項も参照されたい. 2.1.3 侵襲的評価

MDCTなど非侵襲的検査法による冠動脈狭窄度の評価がある程度可能となったが,冠動脈狭窄度の評価のゴールドスタンダードは依然として冠動脈造影である.従来, AHA分類の75%を有意狭窄とする判定基準に加え,エッジディテクション法やビデオデンシトメトリー法などの定量的計測が行われている642).PCIの前後の評価や薬剤による介入試験における効果の判定など,同一症例での経時的な変化をみるには定量的評価が必須である991).

冠動脈造影だけでは冠動脈狭窄の臨床的な意義を十分に評価できないことは,IVUSにより指摘されている992, 993).冠動脈造影は冠動脈内腔を投影しているため,冠動脈血管壁の性状や血管リモデリングの評価はできない.また中等度の狭窄病変の場合,虚血所見の有無が重要となる730).このような場合,IVUSや血管内視鏡検査などによる形態的評価に加え,プレッシャーガイドワイヤー569)やドプラガイドワイヤ764)を用いた機能的評価が有用である.冠動脈造影施行時にFFRを求め冠動脈狭窄の機能的重症度を評価することにより,心筋虚血の原因となるか否かの判断ができ,治療方針の決定に有用である994).心筋肥大や糖尿病などの微小循環障害をもつ症例では,冠動脈狭窄を有しない場合でもCFRが低下するので,注意を要する.

2.2 心筋梗塞例における冠動脈病変評価

2.2.1 狭窄度評価の対象

心筋梗塞例における冠動脈狭窄の評価においては,心筋梗塞領域の残存心筋の有無,非梗塞領域における虚血の有無,左心機能が重要となる995, 996).狭心症状がある場合には,梗塞領域と非梗塞領域のそれぞれでの冠動脈狭窄度の評価が必要である.ただし,心筋梗塞患者では無症候性虚血が多いため,客観的虚血所見の有無が重要となる.また,LVEFが40%未満の低左心機能例では,予後予測のために冠動脈狭窄度の評価は必須である.

2.2.2 狭窄度の評価法

非梗塞領域における冠動脈狭窄病変の評価は,先に述べた安定型冠動脈疾患と同様に行える.しかし,梗塞領域の虚血評価においては心筋内微小循環障害がCFRを修飾するので,機能評価法では狭窄度評価を誤る可能性があるため,冠動脈狭窄度評価は形態的評価を用いて行われる.非侵襲的検査としてはMDCTが用いられる.わが国では心筋梗塞例に対するPCIによる血行再建の施行率が高いた

め,ステント内の評価ができないMRAは,責任冠動脈の評価には不向きである2).

侵襲的評価法としては冠動脈造影,IVUS,血管内視鏡検査,OCTが用いられる.とくにIVUSやOCTは梗塞責任部位にプラークの破裂像を検出できる付加的意義があり,また血管内視鏡検査では黄色プラークや血栓を認めることで不安定病巣を診断できる949).

2.2.3 梗塞後狭心症と無症候性心筋虚血

梗塞後狭心症は,心筋梗塞後に生じる狭心症発作であり,発生頻度は,血栓溶解療法のみ施行された場合には20%,PCIが施行された場合には6% 997, 998)とされ,ステントが使用されると頻度はさらに低下する999).非梗塞部位と梗塞部位での虚血発作に分類されるが,十分な薬物療法を実施しても改善しない場合は冠動脈造影を行う1000).無症候性心筋虚血は,狭心痛やそれに類似した症状を有しないが,心電図や核医学検査などで一過性の心筋虚血を認めるもので,Cohnの報告では心筋梗塞後の無症候な残存虚血の頻度は20~50%とされる1001).無症候性であっても虚血が客観的に証明されれば,積極的治療を選択すべきことが示されている955, 956, 1002).また,心筋梗塞の既往がある患者では不安定プラークが多く認められることが報告され1003),このような患者はvulnerable patient(不安定プラークをもつ患者)と呼ばれ,再発の危険が高い1004).MDCT所見による検討では,低吸収プラーク(low attenuation plaque)を伴う代償性拡大(positive remodeling)を示す病変が存在する場合にACSを発症する危険が高いとの報告がある542).また,心臓MRIで評価可能であった心筋梗塞後の微小循環障害(MVO)

1005)および心筋バイアビリティ

の評価が,近年,MDCTにおける遅延造影でも可能となっている1006).今後,慢性冠動脈疾患においてACSの発症を予防するには,vulnerable patientを同定する血管内イメージングを用いた評価に加え,MDCTなどの非侵襲的検査に期待されるところが大きい.

2.3 PCIに伴う心筋虚血と病変の評価

PCIの適応判定には,心筋虚血および冠動脈病変の評価が必須である.安定冠動脈疾患に対して待機的にPCI,経皮的冠動脈ステント留置術を施行する際には,原則として,術前の検査などにより機能的心筋虚血の存在が示されていることが,平成30年度の診療報酬改訂から算定要件として加えられた.すなわち,PCI,ステント留置術を実施するためには,明確な医学的根拠が求められる.具体的には, ACS(急性心筋梗塞,不安定狭心症)では,一方向から撮

像して75%以上の狭窄病変が存在することで十分であるが,安定冠動脈疾患では,1)90%狭窄以上の狭窄病変,2)安定労作狭心症の原因と考えられる狭窄病変(他に有意狭窄病変が認められない場合に限る),3)機能的虚血の評価のための検査を実施し,機能的虚血の原因と確認されている狭窄病変の存在が算定要件を満たす上で必要とされており,冠動脈CT,心臓MRI,心エコー法,心臓核医学検査などの非侵襲検査,および機能的心筋虚血を評価できるドプラガイドワイヤやプレッシャーガイドワイヤーの必要性は,今後,さらに増すと考えられる.一方,PCI施行時のデバイスの選択,エンドポイントの決定には侵襲的冠動脈病変の評価が必須である.

2.3.1 デバイスの選択

PCIに使用するバルーンやステントのサイズを決定するには,血管径を冠動脈造影や冠動脈内イメージングで定量的に測定することが必須である.IVUSやOCTを使用することにより,血管内腔狭窄度の評価にとどまらず,冠動脈造影では明らかでない石灰化などプラーク性状や血管壁の観察も可能であり1007-1009),PCIのデバイスの選択に重要な情報をもたらす1010).

2.3.2 エンドポイントの決定

最近,冠動脈造影ガイドとIVUSガイドによるPCIを比較し,IVUSガイドによりPCIの成績が向上したとの報告が示された1011, 1012).ステント留置後のステント血栓症やステント再狭窄の予測因子は,ステント拡張不良,残存病変,血栓,冠動脈解離などである.最小ステント面積もステント内再狭窄予測因子であり,IVUSによる観察は,PCIのエンドポイント決定に有用な情報をもたらす1013, 1014).

2.3.3 治療後の評価とフォローアップ

PCIには,いずれの方法においても再狭窄のリスクはある程度避けられない.薬剤溶出性ステントの再狭窄が生じる頻度は,5~10%であり,従来のステント(ベアメタルステント)に比べ再狭窄率は大幅に低減したが1015-1020),晩期ステント血栓症の存在が問題視されている1021).わが国ではかつて治療6ヵ月後程に再度冠動脈造影を行い,再狭窄の有無を確認することもあった.しかし,最近,わが国で行われたReACT試験は,PCI後8~12ヵ月にフォローアップの冠動脈造影を行う臨床的有用性は認められず,フォローアップ冠動脈造影施行群では1年以内のTLRの頻度が高いとの結果であった647).

MDCT,心臓MRIを用いる非侵襲的な手法で治療後の

評価およびフォローアップができれば,その意義は大きい. MDCTによれば,治療に関連する病変の経過のみならず,プラークの進行および退縮を含む冠動脈病変の変化の確認,非石灰化不安定プラークの検出が可能である. MDCTによるステント内腔の評価は,近位部に留置された3 mm以上のステントについては,相当な成績が得られている.冠動脈MRAではステント内腔を描出することはできないが,負荷心筋パーフュージョンMRIによる心筋虚血の有無から,冠動脈再狭窄の診断を行うことができると考えられる2). 3 心筋バイアビリティの診断

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈造影

解剖学的評価I C B V

狭窄病変の評価I B A III不安定プラーク

の評価IIb C C1 IVb冠動脈CT

解剖学的評価I B B IVb

狭窄病変の評価IIa B B II不安定プラーク

の評価IIa B B II心臓MRI

解剖学的評価I C B V

狭窄病変の評価IIa B B II不安定プラーク

の評価IIb C C1 IVb心エコー法

狭窄病変の評価IIb C C1 IVb

表52 冠動脈病変の評価のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心臓核医学検査

狭窄病変の評価IIa B C1 II IVUS/OCT

狭窄病変の評価IIa B B III不安定プラーク

の評価IIa B B III血管内視鏡

狭窄病変の評価IIb B C1 III不安定プラーク

の評価IIb B C1 III冠動脈血流測定

狭窄病変の評価IIb C B IVb冠動脈内圧測定

狭窄病変の評価I A A I

【要旨】

心筋バイアビリティに関しては冬眠心筋(hibernating myocardium)と気絶心筋(myocardial stunning)の2つの病態が問題になり,単独で存在または共存している.冬眠心筋は強い血流低下にさらされながらも収縮をなくして壊死を免れている心筋で,気絶心筋は強い虚血にさらされた後,虚血が解消された状態で,ともに心筋細胞の正常な収縮性は欠如しているが,代謝活性を含め細胞膜は健全性を残す.収縮力の障害は侵襲的あるいは

心筋バイアビリティとは心筋梗塞や高度の心筋虚血によって心筋収縮力が消失ないし低下しても,何らかの方法によって虚血部の心筋に血行再建術が行われれば,心筋が生存できる性質をいう1022).冠動脈疾患に対するPCIやCABGを中心とする血行再建術により,収縮低下が認められた領域の機能改善がしばしば認められ,陽性変力刺激にて反応する部位が血行再建術後に改善することが観察されたことに発した概念である.このように,心筋バイアビリティという概念は臨床的なものであるが,完全な理解のためには全体および局所の機能に加えて血流,代謝の評価が必要となる.心筋梗塞例であってもその心内膜側または周辺にバイアビリティのある心筋があれば,虚血が解消されることによって心筋収縮力の回復が期待できるため,心筋バイアビリティ判定はPCIやCABGの適応決定に欠かすことができない.これまで心筋血流SPECT画像とドブタミン負荷経胸壁心エコー法により報告されたデータによると,左室全体および局所の機能回復の存在とその程度は,良好な予後をもたらすとされており230, 1023),予後予測にも大変有用である.

バイアビリティには2つの病態がある.冬眠心筋は冠動脈の高度狭窄のために,強い虚血に陥った心筋が壊死は免れているが,収縮力を失っている状態であり155),数ヵ月もその状態が続くことがある.それはあたかも冬眠(ハイバネーション)している動物が春を待つ状態と似ていて,何らかの方法によって虚血部の心筋に血行再建術が行われるか心筋酸素需要が減れば心筋収縮不全が改善される性質をいう1022).ここでは代謝の応答能の低下が起こり,エネルギー消費を抑えて心筋壊死を抑制すると考えられており,このような状態の心筋には血行再建術が有効である.

一方,気絶心筋は強い虚血にさらされた心筋が,虚血が解消された後も収縮力を消失している状態をいう1024).動物実験で冠動脈結紮による一時的虚血が除かれた後も壁運動の回復が遅れることから発見された.臨床的には労作性狭心症,冠攣縮性狭心症,心筋梗塞の血行再建術の後で見出される.動物が危機に際して気絶した後,危機が去っても気絶状態(スタニング)がしばらく残っていること

から名付けられた.気絶心筋による心収縮障害はふつう数時間以内に回復するが,心筋梗塞後の血行再建術時では数週間も持続することがあり,慢性気絶心筋と呼ばれる.気絶心筋はすでに血流は回復しているので,その診断には冠動脈造影,核医学的方法により心筋血流が存在することを確認する必要がある.

最近では冬眠心筋において安静時血流や酸素代謝が比較的保たれる部分もあるといわれ,前述の説では説明できない場面もある.また冬眠心筋では灌流予備能が低下していることから,反復する間欠的な気絶心筋がかかわっているという説があり1024-1026),現在この2つの現象が連続性のあるものか別個のものかは議論のあるところである.病理学的には冬眠心筋には筋鞘の減少はあるが細胞容積は減少していない.機能回復は細胞退行分化と関連があり,進行した病理学的変化があれば予後や回復は不良である.冬眠心筋であれ,気絶心筋であれ,心筋バイアビリティの検出は科学的,臨床的に意義が高い.しかし現時点では心筋バイアビリティの定義におけるゴールドスタンダードが存在しないため,方法論として,正確な血流,代謝,膜機能,収縮および拡張機能,空間,および時間的分解能による左室の三次元構築が非侵襲的に評価できることがカギとなる.

3.1 各種モダリティによる検出法

3.1.1 心電図

心電図での心筋バイアビリティの評価は異常Q波,ST上昇,運動負荷心電図所見およびQTディスパージョンで行われる(慢性冠動脈疾患の診断における各種検査法の意義1~3を参照).異常Q波は誘導点直下の心筋の貫壁性壊死を反映し,異常Q波の広がりから壊死心筋の広がりが推定できる.しかし,Q波心筋梗塞患者の梗塞部心筋には少なからず生存心筋が存在する.

一方,心筋梗塞患者では運動負荷により梗塞部でST上昇が生じる.機序として,梗塞部残存心筋に生じた新たな心筋虚血,あるいは対側心筋のレシプロカル変化などが考えられるが,運動負荷誘発性の壁運動増悪も原因となりうるため,虚血やバイアビリティを必ずしも示唆するものではない.運動負荷ST上昇をF-18 FDG-PETで評価した検討34)では,心筋バイアビリティを感度66%,特異度100%で診断できた.ドブタミン負荷時での梗塞部ST上昇は心筋バイアビリティを感度69%,特異度83%で検出した1027).いずれも特異度は良いが感度がやや劣った.運動負荷時の非梗塞部ST下降は,1 枝病変心筋梗塞を対象とすると,

非侵襲的な検査で証明される.気絶心筋はすでに血流は回復しており,冠動脈造影,核医学的方法により心筋血流が十分に存在することが確認される.血行再建により局所または全体の左室機能が改善するだけでなく,冠動脈疾患の症状は安定し,自然歴も有意に改善するため,この時期においては種々の手段を使って心筋バイアビリティを診断し,適応ある例に血行再建術を行う.最近ではMRIやCTを用いた心室機能,壁厚,線維化の描出などの性状評価も可能である.

F-18 FDG-PETで心筋バイアビリティありと判定された症例を感度84%,特異度100%で検出した1028).しかし,多枝病変例を含めるとST下降を梗塞部心筋のバイアビリティの指標とすることは問題がある.陰性T波の陽転化や,陽性U波の陰転化の研究もある1028, 1029).

標準12誘導心電図でのQT時間の誘導部位間の差,QTディスパージョンが心不全や心筋梗塞などの心疾患の予後に関与する因子として注目されている.この指標は急性心筋虚血で増大することが知られ,心筋虚血の指標となる. 44人の慢性心筋梗塞患者でF-18 FDG-PETの心筋バイアビリティとQTディスパージョンを検討した報告1030)では, QTディスパージョンが70ミリ秒以上で心筋バイアビリティの診断感度は83%,特異度は71%であった.

以上のように,心電図による心筋バイアビリティの評価には限界があり,他の検査法が施行できないような条件下で限定的に用いる指標と考えられる.

3.1.2 心エコー法

安静時心エコー法は,その非侵襲性,簡便性,迅速性から慢性冠動脈疾患の診断,病態評価に広く用いられる一方,その診断性能は得られる画質に依存し,評価は半定量的評価に留まったり,術者の熟練度・経験の影響を受けるなどの制限がある.心エコー法による心筋バイアビリティ検出の中心は負荷による収縮予備能であり,また近年では造影剤などを用いた判定も行われる. a.左室形態

慢性期の心筋梗塞でみられる壁菲薄化,エコー輝度の増加や左室瘤形成は高度の心筋線維化の結果であり,同部位の心筋バイアビリティは乏しいと考えられる.一方,梗塞を起こしたにもかかわらず慢性期に壁が菲薄化していない場合,壁運動が消失していても冬眠心筋や気絶心筋の可能性がある. b.壁運動とドブタミン負荷試験

左室内膜面の運動は心エコー法による壁運動評価の基本であり,Bモード像でのトレースを用いて用手法または自動法で輪郭抽出が行われる.壁運動評価は,心臓の前後運動の影響を避けるためにセンターライン法などを使う.一方,内膜面の運動のみでなく,収縮期の壁厚増大による評価も行われる.

安静時に左室壁が運動していることは心筋バイアビリティの証拠となるが,壁運動障害が強い場合は冬眠心筋や気絶心筋との鑑別は安静時心エコー法では困難であり,薬剤などを加えて壁運動が変化するかをみる負荷試験が必要である.その中でもドブタミン負荷はもっとも普及している方法である.冠動脈閉塞・再灌流実験で10μ g/kg/分のドブタミンの静脈内投与により無収縮または低収縮を示す

領域の壁運動が回復することが示されている1031).臨床研究でも負荷心エコー法による心筋バイアビリティ診断に関して,いくつかの観察研究で心筋バイアビリティが検出された症例が血行再建術を受けることによって予後改善が図られることが示されている1032, 1033).急性心筋梗塞に対する血栓溶解療法後の壁運動障害,すなわち気絶心筋はドブタミン投与により改善する1034).また冠動脈多枝病変においてドブタミン負荷心エコー法にみられる壁運動障害,すなわち冬眠心筋の改善の有無により,血行再建術後の壁運動回復を予測できることが示されている1035).Charneyらはドブタミン負荷心エコー法と安静時Tl-201血流イメージングを比較して,血行再建術後におけるバイアビリティの検出能はほぼ同等であるが,心エコー法の方がより低費用であることを示した1036).

心筋バイアビリティの診断のために行われる低用量ドブタミン負荷心エコー法では,通常,ドブタミンは2μg/kg/分より開始し,心電図モニターを行いながら1分ごとに血圧を測定する.自覚症状の出現,心電図上のST変化,不整脈多発,血圧上昇(200 mmHg以上)または収縮期血圧の20 mmHg以上の低下がなければ,3分ごとに2μg/kg/分ずつ増量し,10μg/kg/分まで投与する.

心エコー法は左室長軸,短軸,心尖部二腔および四腔像をドブタミン負荷前,各負荷ステージにおいて動画に記録し,終了後,負荷前後を同時表示し,壁運動を視覚的に判定する.無収縮,または高度の低収縮の部分での壁運動が改善された場合に,バイアビリティありと判定する.低用量ドブタミン負荷心エコー法による心筋バイアビリティの検出の感度,特異度は80~90%と報告されている144, 1035, 1037-1042).ドブタミンの副作用の中でもっとも多いものは不整脈で,多くは上室期外収縮や心室期外収縮である.上室頻拍や心室頻拍の生じた場合は検査を中止する.また,狭心痛が生じた場合も検査を中止し,ただちにニトログリセリンを舌下またはスプレーで使用する.検査にあたっては他の負荷検査と同様,救急薬剤品セットと除細動器を用意しておく.ドブタミン負荷試験の禁忌は他の負荷試験と同様に,一般に,1)急性心筋梗塞(発症後4~10日以内),2)不安定狭心症,3)左主幹部狭窄の判明している例,4)明らかなうっ血性心不全,5)重症で生命の危険がある頻脈性不整脈,6)重症の狭窄性弁膜症,7)肥大型閉塞性心筋症, 8)急性心膜・心筋炎,心内膜炎,9)大動脈解離などが挙げられる(表53)

1043).壁運動異常の検出法としては肉眼

視による観察が一般的であるが,近年,局所の心筋運動を正確に評価可能と考えられるストレインイメージングを評価手段として用いた心筋バイアビリティの評価も報告さ

れ1044, 1045),その併用で感度が上がるという報告もある.負荷心エコー法による心筋バイアビリティ診断の欠点として描出不良,定性的判定,検者間の再現性などが挙げられるが,心筋収縮をドプラ法で検出する組織ドプラ法1046)をドブタミン負荷心エコー法に併用してバイアビリティや運動耐容能の診断精度が向上したとの報告もある1047).

その他の負荷法として運動負荷,ジピリダモール負荷1032),ATP負荷,ニトログリセリン負荷などもあるが,その有用性はドブタミン負荷ほど明らかではないとされる. c.心筋コントラストエコー法

選択的冠動脈造影時に冠動脈内にコントラスト剤を注入し,末梢循環のrun-offを評価する心筋コントラストエコー法を応用して心筋バイアビリティを判定する方法が広く行われるようになってきている.心筋コントラストエコー法は,理論的には血行再建術が施行された急性心筋梗塞の気絶心筋の評価に有用である.ドブタミン負荷心エコー法による収縮予備能の判定と異なり,心筋コントラストエコー法では残存冠動脈狭窄,冠予備能,心筋壊死,間質線維化の範囲などの因子に影響されないという特長がある.コホート研究にて,心機能回復に対する心筋コントラストエコー法のバイアビリティ検出精度はTlシンチグラフィに比して特異度は劣ったが感度は同程度であった1048).今後,心筋コントラストエコー法とドブタミン負荷心エコー法の併用による感度の向上効果が期待される.ただし,現在市販されているコントラスト剤の心臓への使用は保険適用が認められていない.

血行再建術に成功した梗塞心筋でも造影剤流入の不良が起こることがある199, 1049).これはno reflow現象といわれ,再灌流障害に基づく冠微小循環障害を示すものと考えられる.no reflow現象を示す心筋は血行再建術後に残存する壁運動障害の回復が遅れ,しばしば壁運動障害がそのまま持続することもある.最近では種々の経静脈性超音波造影剤が開発され,末梢静脈からの超音波造影剤の注入に

よる心筋バイアビリティの評価の可能性が期待できるようになった.当初は不良であった経静脈性心筋コントラストエコー法の画質も超音波造影剤の開発と超音波装置の改良が加えられ,組織からのノイズを減弱させるセカンドハーモニック法や超音波による微小気泡の破壊を極力抑えるための間歇送信法などを基礎としたさまざまな方法により広く臨床応用されつつある.責任冠動脈が完全閉塞していて灌流領域の心筋がほぼ線維化しているようなバイアビリティのない領域には,超音波造影剤による染影を認めない.

3.1.3 心臓核医学検査

核医学的手法を用いた心筋バイアビリティ検出は, SPECTではTl-201 やTc-99m製剤,I-123 BMIPP/MIBG製剤が用いられ,PETではF-18 FDGやN-13-アンモニアが臨床の場で用いられている.他方O-15 標識水,Rb-82などのPET製剤は,いまだ保険適用されておらず,これからの応用が期待されている. a.Tl-201

心筋血流イメージングは心臓核医学検査の主たる検査であり,冠動脈疾患の診断や評価に利用されている.Tl- 201はカリウムのアナログであり,Na/K ATPaseを通じて能動的に心筋細胞内に取り込まれるという性質をもつため,バイアビリティ診断は膜の健常性評価というかたちで行われる.Tl-201は静脈注射された後,心筋血流に比例して分布し心筋細胞内に取り込まれるため,虚血や梗塞病変がTl-201集積低下として描出される.Tl-201の再分布現象とは,血流の低下した領域が虚血心筋の場合,心筋からの洗い出しが正常心筋や梗塞心筋に比べて遅く,初期像で集積低下していた領域が3~ 4時間後の後期像で見かけ上分布が改善する性質により起こる1050).

この再分布現象の有無により虚血心筋と梗塞心筋の鑑別を行うことがルーチンに行われている.しかし,Tl-201の再分布がない領域の30~ 50%で血行再建術後の心機能回復がみられ,再分布による左室収縮能回復の予測には感度の低下が問題視される1051).これを改善するため,24時間後の再分布,安静時の再分布1052),運動負荷後期像後のTl-201少量追加投与(再静注法)

1053)などが行われる.Bax

JJらの総説によると,Tl-201によるバイアビリティ評価法では感度は良好であるが,心エコー法に比べて特異度が低いとの結果が得られており231),心機能情報の追加やSPECTの減弱補正による精度向上の試みがなされている.撮像機器のイノベーションによりCTとのfusion imageが得られるようになり1054),減弱補正に対して今後,この領域の応用も進むと考えられる.

表53 ドブタミン負荷心エコー法の禁忌例

急性心筋梗塞(発症後4~10日以内)不安定狭心症左主幹部狭窄の判明している例明らかなうっ血性心不全重症で生命の危険がある頻脈性不整脈重症の狭窄性弁膜症肥大型閉塞性心筋症急性心膜・心筋炎,心内膜炎大動脈解離(Krahwinkl W, et al. 1997 1043)より) Translated and reproduced by permission of Oxford University Press on behalf of the European Society of Cardiology. OUP and the ESC are not responsible or in any way liable for the accuracy of the translation. The Japanese Circulation Society is solely responsible for the translation in this publication/reprint.

b.Tc-99m 標識心筋血流製剤

Tc-99m MIBIやTc-99mテトロホスミンなどのTc-99m標識心筋血流製剤はTl-201同様,心筋集積による心筋バイアビリティの評価が可能であり,Tl-201と同等の検出能を有すると報告されている1055, 1056).心筋バイアビリティを判定した研究において,Tc-99m標識心筋血流製剤が正常心筋の50~60%以上の集積を示す領域をバイアビリティありとする報告が多く,一般化されている235, 306, 1055).

Tc-99m標識心筋血流製剤では,ファーストパス法や心電図同期心筋血流SPECTを施行することで,左心機能指標を容易に算出できるため,心筋血流状態のみでなく,左室壁運動,壁厚変化などの付加情報を用いて心筋バイアビリティ評価の精度向上が図られ1057, 1058),血行再建術後の心機能予測にも有用性が示されている1059, 1060).わが国における安静時心電図同期Tc-99m MIBI SPECTを用いた多施設共同前向き観察研究でも,血行再建前の集積と機能情報の良好な再現性が示され,また2つの情報を組み合わせることが,術後の壁運動改善予測に有用であることが示された305).さらにドブタミン負荷心電図同期心筋血流SPECTにて,心機能予備能の面からバイアビリティ診断の有用性も示されている1061-1063).

Tc-99m MIBIの保持能とミトコンドリア機能低下との関連1064)から,心不全や3枝疾患におけるTc-99m MIBIの洗い出しと心機能,心筋バイアビリティ,予後との関連が注目されている.また,臨床報告もなされており1065),今後の臨床応用が期待される.

Tsaiらによるメタ解析では,冠動脈疾患症例を対象とした心筋のバイアビリティ評価を,PETをゴールドスタンダードとしてTc-99m MIBIやTc-99mテトロホスミンSPECTの検出能を比較した8つの論文を総計した感度は82%(95%CI 81~84),同特異度は88%(95%CI 86~ 90)であり,SPECTの良好な検出能を報告している1066). c.PETを用いた代謝情報から

心筋のエネルギー源はおもに遊離脂肪酸とブドウ糖である.空腹時健常心筋ではその約60%以上を脂肪酸に依存するのに対し,虚血心筋ではブドウ糖を用いる解糖系に依存する.虚血が進むと嫌気性解糖系が主となり,さらにその状態が進行すると代謝の消失した心筋壊死に至る.したがって,心筋局所のエネルギー基質の利用率を計測することにより,心筋虚血の有無およびその程度を詳細に評価することが可能である.PETによる判定には血流の所見とブドウ糖代謝を示すF-18 FDGの集積の所見を利用する.すなわち,機能と血流が低下しても糖代謝の亢進した領域を冬眠心筋407, 453, 1067),糖代謝が機能,血流と同様に低下した領域を梗塞心筋とする.この判定基準を利用すると,機能低下した領域のうち術後機能回復する領域を80~90%

の精度で予測することができる303)と同時に,このような機能と血流が低下しても糖代謝の亢進した領域をもつ患者は心事故を起こしやすく,血行再建の必要性があることがメタ解析で示されている355).F-18 FDG-PETによる心機能回復予測の報告のまとめでは感度88%,特異度73%であり,血流評価に比べて特異度が良好であり1055),このようにF-18 FDG-PETは長らく“生存し,回復可能な心筋”検出のゴールドスタンダードとなっている1068).他の診断機種との検討では,Baxらの総説233)では,左室壁運動の回復予測にもっとも感度がよかったのがF-18 FDG-PETであり,他方,もっとも特異度がよかったのがドブタミン負荷心エコー法であった.さらにPETで定義される心筋瘢痕組織や冬眠心筋は,臨床データを組み合わせた9つの研究(対象はLVEF 40%未満)のメタ解析で,左室機能回復に対するF-18 FDG-PETの感度は91%(80~100%),特異度は61%(44~92%)であり233),感度は他の診断手段より高く,とくに血行再建術を考慮している左室機能障害をもつ症例ではF-18 FDG-PETはもっともすぐれた心筋バイアビリティの診断法である.

一方,前述のF-18 FDG-PETによるバイアビリティ診断をもとに血行再建術を行った研究のメタ解析では,血行再建術により有意に予後改善がみられるが,負荷心エコー法やSPECTとの間に差は認められなかった355).ただ,重症の冠動脈疾患の場合,他の画像診断で十分な画像が得られないことが多く,このような場合に鮮明な画像の得られるPETの果たす役割は大きいと考えられる.また,F-18 FDG-PETにドブタミン負荷を用いることも試みられている1069).

2002年からF-18 FDG-PETが保険適用され,またF-18 FDGの国内での供給体制が確立されつつあり,これによりサイクロトロンなしにPETカメラを設備するのみでブドウ糖代謝のイメージングが可能となる.さらにはSPECT装置に特別なコリメータを装着したり,同時計数回路を設置することで,ブドウ糖代謝の画像が得られる.このF-18 FDG SPECTではPETのような高画質は期待できないが,心筋バイアビリティの判定ではPETと同程度の成績が得られることより1070),今後FDGによる判定法の普及版として期待される. d.SPECTを用いた心筋脂肪酸代謝情報から

I-123 BMIPPの導入により,SPECTにて心筋脂肪酸代謝の評価が可能となった.I-123 BMIPPは投与後,血液中の遊離脂肪酸と同様に心筋に摂取され,BMIPPCoAとなり,一部ミトコンドリアに移行する.しかし側鎖型脂肪酸であるため,そのままではβ酸化を受けず,貯蔵型脂肪酸

として長時間心筋内にとどまる.したがって,C-11標識パルミチン酸のような直鎖型脂肪酸のように心筋の洗い出しから脂肪酸のβ酸化を直接解析はできない.I-123 BMIPP投与後の心筋集積から脂肪酸利用を解析するものである.

虚血心筋ではTl-201 などの血流分布に比べてI-123 BMIPP分布の低下する解離現象を呈することが多い.これは脂肪酸の利用障害に伴って,血流に比例して心筋細胞内に拡散したI-123 BMIPPが利用されずに血中に逆拡散されるためと考えられる1071).このような解離を示す領域ではF-18 FDG集積の亢進することが確認されており,エネルギー代謝が脂肪酸からブドウ糖に移行した虚血心筋を表現しているものと考えられる1073).これを利用して,血流とI-123 BMIPPの併用による心筋バイアビリティの評価が可能となる.血行再建術の前後でBMIPPを用いた心筋脂肪酸代謝の解析が行われ416, 1073, 1074),血流と代謝の解離した領域に慢性期の機能回復がみられる.逆に,血流も代謝も同様に低下した解離のない領域は梗塞心筋と考えられている. e.今後の課題

核医学検査は,生存心筋細胞に摂取されるトレーサの動態や心筋細胞のエネルギー代謝を解析することで,心筋のバイアビリティ評価に関する有用な情報を提供しうる.これまでの心筋バイアビリティの評価では,機能回復の予測に焦点を当てていたが,今後は患者のQOLや予後の改善など広い視点に立った判定が必要である.現在CZT(テルル化亜鉛カドミウム)検出器を搭載した心臓用半導体SPECTシステムも利用できるようになった1075).同半導体検出器はガンマ線を直接電気信号に変換することで効率・精度の良い信号処理を可能とし,高分解能,散乱線成分低減による低ノイズ画像が得られる.さらに独自の高分解能再構成アルゴリズムと半導体検出器によるすぐれた感度,分解能,撮像時間を実現し,放射性医薬品の投与量の減量が可能で高いエネルギー分解能により患者への負担を軽減し,またエネルギーピークの弁別が容易となるため2核種同時収集検査の精度が向上するとされている.

3.1.4 心臓MRI

a.方法

心臓MRIによる心筋バイアビリティ検出には,シネMRIによる心形態・壁運動評価と遅延造影MRIを用いた線維化した梗塞領域診断の2つに分けられる. i.収縮予備能

安静時に壁収縮がみられない例における冬眠心筋の検出に,心臓MRIでは壁厚の保持と負荷による壁運動出現の2つの所見が用いられる.前者は拡張末期の壁厚が5.5 mm以上,後者は通常低用量ドブタミン負荷により拡張末

期に比べ収縮期壁厚が1 mm以上の増大が用いられる1076, 1077).この場合のMRI撮像法としては,心電図同期によるシネMRIや高速MRIが使用される.ドブタミン負荷は10μg/kg/分を末梢静脈より点滴注入し,3~5分後に撮像を行う.ドブタミン負荷による壁運動の評価としてタギング法を行うこともある1078, 1079).PETによるバイアビリティ評価を基準とした心臓MRI収縮予備能の感度は88%,特異度は87%であり1080),心機能改善を基準とした場合の感度は89%,特異度は94%と良好であったとの報告がある1081).気絶心筋の診断の場合も冬眠心筋と同様の方法を用いる.低用量ドブタミン負荷による気絶心筋の収縮期壁厚増大を2mm以上とする報告があり1076),さらにタギング法により局所心機能を定量評価する試みもされている1078).前者のドブタミン負荷心臓MRIに関するカナダの学会からの共同声明(CCS/CAR/CANM/CNCS/CanSCMR joint position statement on advanced noninvasive cardiac imaging)

1082) で

は,総計401症例の10論文からのメタ解析では,血行再建術後,経過観察中に収縮能が回復した心筋のドブタミン負荷心臓MRIの感度,特異度はそれぞれ91%,94%と良好であり,ドブタミン負荷心エコー法と同等,あるいはよりすぐれた結果を示した. ii.T1強調画像MR撮像法による造影効果(遅延造影)による心筋線維化の検出

ガドリニウムMR造影剤を用いたT1強調画像における遅延造影は,心筋線維化検出のゴールドスタンダードとして,心筋バイアビリティ評価に用いられている.SPECTやPETと比較して心臓MRIは空間解像能がすぐれており, MRIにおける遅延造影を用いることで,瘢痕/線維化が生じた心筋部位の位置と機能情報に加えて,貫壁性か心内膜下に限局するかといった病変の壁進行度も診断することができるため,瘢痕/線維化し回復しない心筋を,高い診断精度で表示することができる1083).実際に,貫壁性梗塞では核医学的バイアビリティ判定との診断一致率はきわめて高かったが,心臓MRIで造影遅延を示す領域が壁厚の50%未満であるような心内膜下梗塞領域に対しては, SPECTなどの核医学検査では47%の領域が梗塞と診断することができなかった1084).このように遅延造影MRIは,いわゆる冬眠心筋や気絶心筋の状態において心筋線維化病変が含まれているか否かを明瞭に示すことが可能で,病態の把握や血行再建術の適応など治療方針の決定に大変有用である. b.特徴,利点

利点として,核医学やCTと異なり放射線被曝がない.空間分解能にすぐれているため,心臓MRIでは心内膜面

と心外膜面の境界を容易に区別できる.心時相ごとの任意の断層像を容易に得ることができる.欠点として,撮像時間が長くなる,撮像と病態に精通した熟練者が必要になるという側面ももつ.心拍動や呼吸運動によるアーチファクトが問題となっていたが,高速撮像1085),心電図同期や呼吸同期で実用化が図られた.造影剤の使用により,心筋内の経時的造影効果を定量的に測定できる.バイアビリティに対する遅延造影心臓MRI診断は,ほぼ臨床的に確立していると考えてよい. c.診断能

慢性期心筋梗塞のF-18 FDG-PETによるバイアビリティをゴールドスタンダードとして,心臓MRIにおける壁厚保持所見による冬眠心筋の診断感度は72%,特異度は89%であった.さらに低用量ドブタミン負荷心臓MRIを加えることで1086),より詳細な気絶心筋や冬眠心筋に関する情報を提供し,左室心筋機能の回復と将来の有害事象を予測できるとされる146, 1076, 1087, 1088).なかでも心筋壁厚の25~50%に遅延造影が観察される部位における心筋のバイアビリティについては,回復の可能性の診断精度を改善することが可能であるとされる1087).ドブタミン負荷を行った経食道心エコー法とMRIによる壁運動の診断能を比較すると,経食道心エコー法による感度は77%,特異度94%に対し,心臓MRIによる感度は94%,特異度100%であった1077).一方,急性心筋梗塞時に血行再建術を行った症例の気絶心筋の診断については4~6ヵ月後の壁運動回復を基準として,心臓MRIにおける壁厚保持所見による診断感度が92%,特異度が56%であり,ドブタミン負荷による異常な壁運動出現を指標とした場合の感度は89%,特異度94%であったとの報告がある1081).

カナダの学会からのドブタミン負荷心臓MRIに関する共同声明(CCS/CAR/CANM/CNCS/CanSCMR joint position statement on advanced noninvasive cardiac imaging)

1082)で

は,総計357人の13の研究のメタ解析からは,遅延造影は左室機能の回復予測に関して,感度81%,特異度は83%と,とくに定量化においては,PETと同等,SPECTよりすぐれていると報告している624, 1089, 1090). d.適応と禁忌

バイアビリティが不明な冠動脈疾患の多くの症例が適応となるが,とくに心エコー法で壁運動の描出が不良な例に推奨される.Sharplesらは1088),心筋のバイアビリティを評価する際に,1)当初行う二次元経胸壁心エコー法で,左室すべて,もしくは一部の画像評価が十分でなければ, MRIを行い,その際に必要なら低用量ドブタミン負荷心臓MRIを追加して行う.2)もし二次元経胸壁心エコー法で左室すべての部位で十分な画像評価が可能であれば,心臓MRIを行わずドブタミン負荷心エコー法を勧めるべきで

ある,と提言している.しかし,結果や費用対効果に関して,このアプローチを支持するRCTからのエビデンスはいまだ存在していない.

禁忌としては体内金属や閉所恐怖症であるが,現在ペースメーカ,心臓再同期療法ペースメーカ(CRT-P),ICD,両室ペーシング機能付きICD(CRT-D)の中には,条件付きで心臓MRI撮像可能な機種も存在する.

重篤な腎障害のある患者へのガドリニウム造影剤使用に関しては,腎性全身性線維症(NSF)の発症の恐れがあり,使用が制限される.長期透析が行われている終末期腎障害や,急性腎不全,非透析例で血清クレアチニン値から算出されるeGFRが30 mL/分/1.73m 2未満の慢性腎不全などは,原則としてガドリニウム造影剤を使用せずに,他の検査法で代替すべきと考えられている.またMRI検査室ではモニターや緊急処置の際に不便なため,心不全が進行すると考えられる例や,ドブタミン負荷にて重症不整脈が出現する例への検査施行は不適である. e.新しい技術

心臓MRI領域では,T1マッピングによる心筋細胞外液量(ECV)定量計測が最重要トピックスとなっている.

遅延造影心臓MRIでは,びまん性に心筋線維化病変を有する場合,正常心筋として選択する部位に困難な場合がある.さらに遅延造影心臓MRIは定性的な評価であるために,軽度の心筋性状変化を評価することは困難であった.近年,心臓MRIによる新しい心筋組織性状評価方法としてT1マッピング法が開発され,臨床でも使用されるようになってきている1091).この検査により高血圧性心疾患や大動脈弁狭窄症など“びまん性に心筋線維化をきたしうる疾患”で心筋線維化の定量評価が可能となったが1092),一方,心筋梗塞症における心筋バイアビリティ評価にも活発に使用されている1093).

3.1.5 X 線CT

心臓CTの多列化は320列で一段落し,多列化に代わり,デュアルエネルギーCT,photon counting CT,スペクトルCTなど新しい種類のCTが登場してきた1094, 1095).後ろ向き心電図同期法(retrospective ECG gating)撮像を行うことで壁厚測定,収縮期と拡張期の壁運動の評価が可能であり,これら技術を用いて新しい心筋性状評価が可能となってきている.また通常のマルチスライスCTであっても,100 mL程度のヨード造影剤注入後,管電圧,高管電流で撮像し,逐次近似法を用いた再構成法で画像作成することで心臓MRIと同様,心筋線維化を描出できる1096).

a.方法,診断能

造影剤の使用は必須であるが,X線CTで後ろ向き心電図同期法撮像を行うことで壁厚測定,収縮期と拡張期の壁運動の評価が可能である.RI,MRIに比して空間分解能は格段に良い.四次元左室壁運動解析を行うには,1心拍をRR間隔10%ごとの総計10位相の画像再構成による10フレーム画像より,5%ごとの20フレーム画像のほうが壁運動表示はなめらかではあるが,根本となる時間分解能は両者に変わりがなく,心エコー法,心臓MRIより時間分解能は劣る.ただし最近のメタ解析では,心臓MRIを基準としたCTにより計測されたLVEF,ESV,拡張末期容積,心筋重量の相関係数はそれぞれ0.93,0.95,0.93,0.96と良好である1097).

その他,薬物などによる負荷心筋CT検査は,解剖情報と心筋還流などの生理的情報の両者を評価できる新しい方法である1098). b.利点

CTによるバイアビリティ診断の利点として,心エコー法では左室心尖部領域が観察困難であるがCTでは観察困難となる領域がない,撮像時間が短い,撮像に際し心臓MRIのような体内金属異物の制約がなく急性期にも検査可能,そして1回の検査で同時に冠動脈狭窄,壁運動が評価可能な点などがあげられる.心筋梗塞における梗塞心筋では線維化のみでなく,脂肪変性523)や石灰化を起こすこともあるが,CTではCT値により診断できる. c.欠点

欠点としてヨード造影剤使用が不可避な点,放射線被曝が問題となる.画質的には低コントラスト分解能がMRIよりCTが劣るため,遅延造影の診断が心臓MRIよりCTで困難である. d.新しい技術

一般的にCTで心筋線維化の存在を示唆する遅延造影を明瞭に描出するには低い管電圧での撮像が望ましいが,その代わりに管電流を最大限に設定しても放射線量が十分ではないことが多く,画像ノイズが発生する.第一世代と第二世代320列CTの違いは,後者は低電圧撮像時に最大管電流を前者より高く設定でき,かつ逐次近似法を用いた画像再構成法の組み合わせをすることで画像ノイズが低減した画質良好な画像を得ることができる.心臓MRIを基準とした16列CT,第一世代320列CT(通常管電圧),第二世代320列CT(低管電圧+逐次近似法を用いた画像再構成法)の心筋線維化の検出能の検討で,第二世代320列CTがもっとも診断能にすぐれ,部位ごとの感度,特異度,陽性,陰性適中率,総診断精度はそれぞれ73%,97%, 85%,95%,93%まで改善した1096). e.検査の適応

心臓CTの適切使用に関する2010年ガイドラインの記載485)では放射線被曝と造影剤使用というCT自体のデメリットにより,CTを第一選択として心筋梗塞の経過観察や心不全症例での左室機能評価を行うことは「不適切」とされている.逆に,心筋梗塞の経過観察,心不全症例での左室機能評価で,技術的な問題で経胸壁心エコー法や心臓MRIなどで十分な画質の画像が得られない場合,CTを用いて評価することは適切とされる.これは二管球CTによる時間分解能の改善や,320列CTによる不整脈症例でも明瞭な心臓画像を得ることができるなどのCT自体の進歩やワークステーション,解析ソフトウェアなどの進歩によることが大きい.また,関連する事項として,新規発症の心不全症例で,病因を推定するためのCTによる冠動脈評価は,冠動脈疾患のリスクとLVEFに応じて6段階に分けられており,LVEFが低下して冠動脈疾患のリスクが低度か中等度の場合にのみ,CTを用いた冠動脈評価は「適切」で,その他の場合の検査の適切性は「不確定」となっている. f.その他

CTを用いた左室機能評価は,経胸壁心エコー法で観察しにくい心尖部の評価に有用であり,とくに心尖部の壁運動低下例では高頻度に存在する心尖部血栓の検出精度も経胸壁心エコー法より高いと考えられている.欠点の一つである後ろ向き心電図同期法に伴う放射線被曝量の増加については収縮末期から拡張末期までのみ管電流を上げて,それ以外の心位相の管電流を下げるtube current dose modulationを使用することで放射線被曝量の低減が可能で,しかも管電流を下げた位相の画質は落ちるが,壁運動評価自体は可能である.CTを用いた左室機能評価はLVEFのみでなく,局所性左室壁運動評価も可能であり,左室収縮期壁厚増加の程度や左室心筋の低CT値の有無,そして冠動脈の情報を合わせると心筋バイアビリティ評価の診断精度も上昇すると考えられる.前述のように,さらに後期相の撮像を前向き心電図同期法(prospective ECG gating)で追加することで,最少限の放射線被曝の追加で心筋の線維化,炎症部位の検出も可能であるが,これらを描出するには通常使用量の50 mLより多くの造影剤が必要となる.

心位相を20分割して,各心位相で左室容積を計測することができれば左室容積曲線を作成でき,理論的には左室容積曲線より左室拡張能の計測も可能である.しかし現在もっとも時間分解能のすぐれる二管球CTでも,その時間分解能は75ミリ秒程度であり,心エコー法や侵襲的左室造影よりも劣るため,とくに動きの速い心位相での容積は

信頼度が低く,CTによる左室容積曲線は真の容積曲線とは異なるとされ,現時点では左室拡張能の評価は困難と考える.

今後心筋バイアビリティ評価におけるCTの新しい展開としてはスペクトルCTを用いた心筋ヨード量測定心不全患者での心筋ECV計測など,心臓MRIと同様のことが可能となるであろう.

3.1.6 心臓カテーテル法,左室造影

a.方法

冠動脈疾患の心臓カテーテル法では,心筋バイアビリティの評価は左室造影によって行われる.経動脈的に左室造影を行い,動画として記録する.左室容積,LVEF,左室局所の壁運動などの情報も得る. b.所見の意味,病態との関係

左室造影における局所壁運動はその部位の収縮能力を反映している.壁運動の分類は,AHA分類に基づき正常収縮(normokinesis),低収縮(hypokinesis),無収縮(akinesis),奇異性運動(dyskinesia)と視覚的に評価される.

壁運動異常を定量的に評価する方法として,定量性にすぐれたセンターライン法が普及している1099).左室造影で壁運動が保たれていれば心筋バイアビリティの証明となる.しかし,遷延する虚血後に生じる気絶心筋や慢性の虚血による冬眠心筋に伴う高度壁運動障害における心筋バイアビリティを判定することは困難である.ただ,期外収縮後増強(PESP)により壁運動の改善が認められる部位はバイアビリティがあると考えられる1100, 1101).しかしPESPが認められなくてもバイアビリティがないとはいえないことや,PESPによる壁運動の改善が心臓の負荷状態によって変化することに留意する1102).硝酸薬の投与による壁運動の改善で心筋バイアビリティを判定する方法は1103),PESPの評価と同様の注意が必要である.

冠動脈の狭窄度や冠血流で心筋バイアビリティを評価することは困難である.冠動脈造影での側副血行路がバイアビリティに関与していることも多い. c.特徴,利点,欠点

左室造影は心エコー法と異なり,全例解像度の高い画像が得られることと観察部位(方向)が一定であることが最大の利点である.しかし,不十分な造影や不整脈により評価が困難なことがある.欠点としては,侵襲的検査法であること,また異なる負荷条件下で左室壁運動を観察するためには,一度に2方向から撮像できるバイプレーン装置でなければ,複数回の左室造影を行う必要がある. d.適応と禁忌

冠動脈疾患が疑われる患者が適応となる.しかし侵襲的検査法であるがゆえの合併症もありうるため,検査によっ

て得られる情報が危険性を明らかに上回る場合が適応と考えられる.負荷前後での壁運動評価は心エコー法を優先すべきである. e.結論

左室収縮能評価のスタンダードとして,心臓カテーテル法が用いられるが,単独で心筋バイアビリティを評価することは困難である.

3.2 検査法の選択基準

心筋バイアビリティ評価の意義の一つは,心筋梗塞例に対して血行再建術施行の有用性を予測することにある. OMIについては種々の画像診断を使用し,心筋バイアビリティを評価した上で,血行再建術の適応を決定する.この際,局所的に壁運動の消失している例でも冬眠心筋としてバイアビリティが存在しうるので,それらについては,低用量ドブタミンなどを用いた負荷心エコー法または運動負荷や薬物負荷による心筋血流イメージングを行い,バイアビリティを評価する必要がある.またPET装置のある施設ではF-18 FDG-PETをゴールドスタンダードとして用いることができる.

近年は心臓MRI,CTも遅延造影現象や運動評価を用いたバイアビリティ評価が臨床応用されてきている.高度の一過性心筋虚血後,とくに血行再建術後の壁運動消失については,気絶心筋としてバイアビリティが存在しうるので評価が必要であり,そのような場合心筋コントラストエコー法も有用である.

これまでの観察研究ではバイアビリティのある冬眠心筋の血行再建によって患者の生存率および左室機能を改善できる可能性が示唆されてきたが1079, 1104, 1105),ランダム化試験でないため,とくにCABGのセレクションバイアスが問題となっていた.2002年に発表された,左室機能障害を有する冠動脈疾患患者の血行再建前のバイアビリティ評価に関する24 の非ランダム化試験のメタ解析(平均LVEF 32%,総計3,088人)では307),心筋バイアビリティがある症例では薬物療法と比較して年間死亡率が80%低減されたが,バイアビリティがない症例では血行再建を行っても有意な改善は見られなかったと報告している1106).

メタ解析による主要検査法の冬眠心筋の検出能を記載する(表54) 302).冬眠心筋の定義はすべて血行再建術後の壁運動改善としている.表54に記載の冬眠心筋の検出能はいずれもすぐれており,とくに検出感度ではF-18 FDG- PETと心臓MRIによる拡張末期壁厚保持がすぐれ,同特異度はドブタミン負荷心エコー法,ドブタミン負荷心臓

MRIがすぐれている.西村らも,壁運動回復の診断能はTl-201,Tc-99m製剤のSPECTで感度80%,特異度60%, F-18 FDG-PETで感度90%,特異度65%程度であろうと述べている1107).そのため診断手段は各検査の禁忌や,検出能の特徴を考慮して決めるとよいと考える.

むしろ心筋バイアビリティの検査にあたってはこれまでのガイドラインなど307, 308, 312, 1067, 1108-1115)で記載されているように,“冠動脈疾患を有する心不全症例に対しては,冠動

脈血行再建術前に,治療方針を決めるために.心筋バイアビリティを評価する”など,対象とする疾患とその目的をきちんと厳守することが重要ではないかと考える.

表55にこれまでのデータによる各検査のエビデンスレベルを記載する.

表54 メタ解析による冬眠心筋の検出能(%)

メタ解析の試験数総症例数診断手段感度(%)特異度(%)陽性適中率(%)陰性適中率(%)

41試験症例数 1,421ドブタミン負荷エコー法82 80 77 85 40試験症例数 1,119 Tl-201 SPECT 87 55 64 81 25試験症例数721 Tc-99m セスタミビSPECT 81 66 71 77 24試験症例数756 F-18 FDG-PET 93 58 51 86 13試験症例数420 MRI拡張末期壁厚保持95 41 56 92 13試験症例数420ドブタミン負荷MRI 74 82 78 78 13試験症例数420遅延造影MRI 84 63 72 78症例数を考慮して平均化した.冬眠心筋の定義は全て再疎通療法後の壁運動改善. (Schinkel AF, et al.2007 302)より作表)

表55 心筋バイアビリティの評価のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈疾患を有する無症状症例に対し,血行再建術の適応評価における心筋バイアビリティ評価のため,核医学検査を施行する. I B B III冠動脈疾患を有し,狭心痛のない,新規発症心不全症例において,血行再建術の禁忌がなければ,心筋虚血や心筋バイアビリティ評価のため非侵襲的画像診断(核医学,心臓MRI,負荷心エコー法など)を施行する. IIa C B III冠動脈疾患を有し,冠動脈血行再建術が適応と考えられる心不全症例に対して,血行再建術前に,心臓MRI,負荷心エコー法を施行する. IIa B B III冠動脈疾患と重度の左室機能障害を有する症例に対し,冠動脈血行再建術か心臓移植により回復する可能性のある心筋の範囲と予後をF-18 FDG-PET で評価する. I B B III中等度以上の固定した血流欠損が心筋にある,もしくは他の検査で診断が不明瞭の症例にF-18 FDG-PET を施行する. I B B III冠動脈疾患と中等度の左室収縮機能障害をもち,冠動脈血行再建術か心臓移植により回復する可能性のある心筋の範囲と予後をF-18 FDG-PET で評価する. IIa B B III虚血性心筋症で無収縮の部位をもつ左室機能障害重症例において,血行再建術後の心機能改善予測に,遅延造影,ドブタミン負荷心臓MRI を施行する. I B B III中等度以上の左室機能障害をもつ症例において,血行再建術による予後を推定するのに,遅延造影,ドブタミン負荷心臓MRI を施行する. IIa B B III

4 心機能の評価

【要旨】

慢性冠動脈疾患の心機能評価には,左室収縮能と拡張能の評価,ならびに右室機能の評価が行われる.慢性冠動脈疾患において,陳旧性心筋梗塞(OMI),虚血症状や心不全徴候,複雑な心室不整脈の出現などを認める場合は心機能評価が推奨される.心機能の評価は,重症度の診断,治療方針の決定,治療効果の評価のみならず,予後予測にも有用である.心エコー法,心臓核医学,心臓MRI,心臓CT,心室造影法など,さまざまな画像診断モダリティが使用されるが,非侵襲性,簡便・迅速な機動性,反復施行の容易さ,安全性,費用の点などから,心エコー法による心機能評価が第一選択として推奨される.目的に応じて検査法を選択するとともに,場合によっては,相互に組み合わせて補完的に検査を進めることが必要である.

慢性冠動脈疾患における心機能の評価は,心エコー法,心臓核医学,心臓CT,心臓MRI,カテーテル検査・心室造影法により行われる.心機能評価は,冠動脈疾患が強く疑われる場合や,心不全や不整脈が新たに生じた場合,治療方針を変更する場合に行うべきであり,予後を予測するうえでも重要である120, 121).複数の画像診断モダリティの中から,危険性・有益性,禁忌,放射線被曝,検査費用を考慮して選択する506).ここでは病態に応じた非侵襲的画像診断の選択を中心に述べる.

4.1 慢性冠動脈疾患における心機能の評価 (表56)

4.1.1 心エコー法

心エコー法は,その非侵襲性,簡便・迅速な機動性,反復施行が容易さ,安全性,費用の点などから,心機能の評価に頻用されている127, 1116-1119).ベッドサイドや救急処置室,手術室においても広く用いられる.慢性冠動脈疾患患者の心機能は,しばしば正常であるが,局所壁運動異常の検出や,大動脈弁狭窄症などの他の胸痛の原因となる疾患との鑑別においても心エコー法は有用である.とくに,心雑音や心筋梗塞の既往,心不全徴候を有する場合は有用である126, 127).経胸壁心エコー法では,二次元/三次元エコー,

パルス・連続ドプラ,カラードプラ,組織ドプラ,ストレイン解析などにより,右室および左室の収縮能および拡張能を評価する.心尖部四腔断面および二腔断面から左室内膜面のトレースにより拡張末期・収縮末期の左室容積を算出する修正シンプソン法1117)を用いて,LVEFを求める.拡張末期・収縮末期の左室内径の計測より左室内径短縮率を求めるTeichholz法1120)は,左室壁運動異常やリモデリングを有する症例では不正確であり,推奨されない.三次元エコーによる左室容積およびLVEF測定は,心臓MRIによる測定と同等に正確である1121).ドプラ法により一回拍出係数および心拍出量を算出できる.近年,組織ドプラやストレイン解析による収縮機能評価は再現性が良く,わずかな心機能低下から検出可能である1122).左室拡張能の評価は,単一のエコー指標では正確に評価できず,複合的な指標で判断する.左室拡張障害は,心筋虚血の最初の徴候であり,息切れや胸痛を訴える患者の微小血管障害を示唆する133, 1123).心エコー法による右室機能評価はtricuspid annular plane systolic excursion(TAPSE)と組織ドプラの三尖弁輪側壁の弁輪収縮期速度(S′)が比較的簡便に行える1117, 1124).

4.1.2 心臓核医学検査

心臓核医学による心機能評価は,心電図同期心筋血流SPECTでは専用の心機能解析ソフトウェアを用いて行われる.心室容積よりLVEFを,またその容積の微分曲線を用いて拡張能を評価する.心電図同期SPECTより算出された心機能指標の再現性は高い.負荷心臓核医学では,一過性の左室拡大とLVEF低下を認めるが,一過性心筋虚血を反映し,血流評価によらない冠動脈疾患診断の助けとなる.運動負荷が行えない症例では,薬物負荷が行われる.アデノシンが一般的に用いられるが,気管支喘息の患者では気管支攣縮を誘発する場合がある.この場合,ドブタミンまたはregadenoson(選択的A2A受容体刺激薬:保険未収載)

1125)が用いられる.心電図同期SPECTは,心機能評価に有用であるが,放射線被曝の問題がある.

心プールシンチグラフィでは左右心室機能評価が可能であり,心電図同期SPECTによる評価が困難な症例において用いられる場合がある.

4.1.3 心臓MRI

心臓MRIは,骨や空気の影響を受けず,任意方向の撮像断面における空間解像度の高い心臓の動画像を撮像できる特長を持ち,左室変形や壁運動異常を有する心筋梗塞症例においても正確な左室機能計測値が得られ,左室およ

び右室の容積,心筋重量,LVEF測定において,現在もっとも正確な診断法である1126-1129).心エコー法による診断が困難な場合,とくに右室の評価にはもっとも良い代替法である608).ガドリニウム遅延造影は,心筋線維化に一致して認められ,遅延造影の分布様式により,虚血性と非虚血性心筋傷害の鑑別,心筋バイアビリティの評価に有用である939, 1127, 1130).

4.1.4 X線CT

心電図同期MDCTによる心機能の評価は,心臓MRIと同様に,左室および右室の容積,心筋重量,LVEF測定において,正確に診断が可能である1131-1133).冠動脈CT施行時に,造影剤や被曝量を増加させることなく,心電図同期による画像再構成により計測を行うことができる1134)心臓MRIによる心機能評価が標準的とされ,X線CTは被曝の問題もあり,施行頻度は減少している939).しかし心臓MRIは費用が高く,撮像に時間がかかることより,施行可能施設が限定される1131).また閉所恐怖症,ペースメーカやICDを有する患者には心臓MRIは相対的な禁忌とされ, X線CTによる心機能解析が有用である1135).

4.1.5 心臓カテーテル法・心室造影法

カテーテル検査・心室造影法は,以前は他の検査の至適基準とされていたが,近年,左室機能測定には,より低侵襲で定量性にすぐれた心臓MRIなどの非侵襲的な評価が頻用されるようになった.

収縮期の指標として,二方向左室造影法により,LVEFの測定,局所壁運動の評価が行われる1136-1140).左室造影法では乳頭筋や肉柱が造影された左室内腔輪郭内に含まれるため,真の内腔容積よりも計算値は過大評価の傾向になる.心臓MRIを標準とした心室造影法と心臓CTとを比較した試験では,左室全体および左室局所の壁運動評価において,左室造影法より心臓CTの方が,正確性が高いことが報告されている1141).インピーダンスカテーテルは造影剤を必要とせず,左室容積・LVEFを測定できる1142, 1143).熱希釈法により心拍出量も測定できる.LVEF以外の収縮性指標としてdP/dtがある.これに前負荷・後負荷の変化の影響を補正した(dP/dt)/Pが用いられる1144).圧-容積曲線

表56 心機能評価のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心エコー法による左室機能評価慢性冠動脈疾患が疑われるすべての患者に,初回診察時に行う. I B B IVa心エコー法による左室機能評価OMI,異常Q 波,心不全徴候,複雑な心室不整脈,未診断の心雑音を有する患者に行う. I B A IVb心電図同期SPECT による心機能評価心エコー法による評価が困難な場合に,左室容積とLVEF の評価に用いる. IIa C B IVb心臓MRI による心機能評価心エコー法による評価が困難な場合,右室の評価が必要であれば行う. I C A IVb心臓CT他の非侵襲的な検査による評価が困難な場合に行う. I C B IVb左室造影冠動脈造影が必要な患者に行う. IIa B B III侵襲的肺動脈圧測定と心拍出量の測定循環不全を伴う心不全を呈する患者で,臨床評価が不十分なときに行う. I C B IVb侵襲的肺動脈圧測定と心拍出量の測定治療反応性の正常血圧の心不全患者にルーチンに行う. III B D II心エコー図,心臓核医学,心臓MRI,心臓CT による左心機能の評価正常心電図,心筋梗塞の既往なし,心不全徴候なし,複雑な心室不整脈のない患者に対してルーチンに行う. III C C2 VI心エコー図,心臓核医学,心臓MRI,心臓CT による1 年未満の左心機能のルーチン評価臨床状態,治療の変更がない患者に行う. III C C2 VI

から左室一回仕事量なども求めることができる.

拡張機能の指標として,カテ先マノメータによる左室内圧の計測による-dP/dt,左室弛緩の時定数(Tまたはτ)などがある1145-1147).

4.2 慢性冠動脈疾患への適用

4.2.1 安静時の心機能評価

心エコー法による心機能評価はすべての慢性冠動脈疾患患者のリスク層別化において重要である.このため心エコー法による心機能評価は,慢性冠動脈疾患が疑われる全ての患者の初回診察時に行うべきである126).

慢性冠動脈疾患において,OMI,異常Q波,心不全徴候,複雑な心室不整脈,未診断の心雑音を有する患者では,心エコー法を用いた心機能評価が推奨される120, 126, 640, 1148).安静時のLVEFが35%未満であると,年間の死亡率が3%を超えると報告されている1149).心エコー法による心機能評価は,左室収縮障害および拡張障害の評価に加え,左室形態評価や心不全の原因検索を行うことが可能である.また左室機能障害の徴候がない患者においても,左室および左房拡大の評価や,大動脈弁狭窄症など非冠動脈疾患による胸痛の原因検索も可能であり,治療の指標や予後の情報を得ることができる.また肺動脈圧の推定,僧帽弁逆流の評価,左室瘤の同定,左室内血栓の検出なども可能であり,予後予測に有用である640).

一方,OMI,異常Q波,心不全徴候,複雑な心室不整脈を有する患者で,未診断の心雑音を評価する必要がない場合は,心臓核医学や心臓MRIによる心機能評価が考慮される640, 1150, 1151).

心臓MRIによる心室機能評価は正確で,心筋や弁膜の形態に関する情報も得られる.MRI遅延造影は,未検出の壊死瘢痕や生存心筋を同定できる939, 1152, 1153).心臓CTによる心機能評価も同様に有用である.上記3つの検査は,心エコー法に比べ,検査費用が高額である.心臓CTと心臓核医学では,放射線被曝線量の低減が図られてきているが,冠動脈疾患の検査前確率が低い患者や若年者には推奨されない.

左室造影法の適応は,冠動脈造影が必要な患者において,他の手法での評価が困難と考えられる場合である1154).侵襲的肺動脈圧測定と心拍出量の測定は,循環不全を伴う心不全を呈する患者で,臨床評価が不十分なときに推奨されるが1155, 1156),治療反応性の正常血圧の心不全患者に対してルーチンに行うことは推奨されない1157, 1158).

正常心電図で,心筋梗塞の既往や心不全の徴候がなく,複雑心室不整脈のない患者においては,心エコー図や心臓

核医学,心臓MRI,心臓CTによる長期間・複数回の心機能評価は推奨されない640).また,臨床状態に変化がなく,治療方針に変更がない患者では,1年未満の定期的な心機能評価は推奨されない.

4.2.2 負荷時の心機能評価

a.運動負荷可能時

運動が可能であるが,心電図変化が判別不能な場合,心臓核医学または心エコー法による心機能評価が推奨される640, 1150, 1159-1163).また左脚ブロックまたは心室ペーシングを有する場合,運動負荷または薬物負荷心臓核医学および心エコー法が推奨される1164, 1165). b.運動負荷不能時

心電図の判別の可否にかかわらず十分な運動負荷ができない慢性冠動脈疾患患者においては,薬物負荷心臓核医学または心エコー法が推奨される640, 1150, 1159).

4.2.3 定期的なフォローアップ時の心機能評価

心不全の発症または増悪の徴候を認める場合,あるいは心筋梗塞の治療介入歴のある患者では,心エコー法や心臓核医学による心機能評価が推奨される640).しかし臨床状態に変化がなく,心血管イベントの発生リスクが低い患者では,心エコー法や心臓核医学による心機能評価を定期的に行うことは不要とされている127).

4.2.4 無症候性心筋虚血患者のフォローアップ

無症候性心筋虚血の既往がある患者において,心事故の再発リスクが高い場合,十分な運動負荷ができない場合,心電図変化が判別不能な場合,冠動脈血行再建術が不完全な場合には,運動負荷または薬物負荷心臓核医学または心エコー法や心臓MRIによる2年以上の間隔でのフォローアップ評価が有用である127, 317, 1115).

冠動脈バイパス術後5年以内,PCI後2年以内の運動負荷または薬物負荷心臓核医学または心エコー法や心臓MRIによるフォローアップ評価は不要とされている127, 317, 1115).

4.3 今後の課題

心臓核医学では,SPECTのみならずPETにおいても心機能評価が可能になり,心臓MRIや心臓CTなどさまざまなモダリティによる正確な評価が可能になった.心エコー法においても三次元エコーによる心機能評価はこれらの心機能評価と同等な正確性を有している.さらにスペックルトラッキングなどのストレイン解析では,わずかな心機能

低下を早期から検出することができる.今後はこれらすぐれたモダリティを,患者の臨床状態や検査前確率を評価したうえで,危険性や有益性,費用対効果を考慮して適切に選択することが重要になる.

5 予後の予測

【要旨】

慢性冠動脈疾患に対する治療目標は症状改善と予後改善であり,予後を予測することは検査計画,治療方針を決定する上で重要である.臨床徴候,リスクスコア,生化学検査により予後予測を行い,さらなる検査計画を立案する.非侵襲的検査として,運動負荷心電図,心エコー法,心臓CTによる冠動脈石灰化スコア(CACS)は患者のリスク評価に有用である.心臓核医学検査は,虚血診断に加え,虚血範囲による予後予測にも有用である.冠動脈造影CTは冠動脈狭窄の有無,プラーク性状の評価に加えFFR-CTによる虚血診断も可能となっている.冠動脈造影検査は最適な治療戦略を決定する上でもっとも重要な情報を提供するが,予後予測にはFFRによる機能的虚血診断や,IVUSによる病変形態診断が有用である.

フラミンガム研究では慢性冠動脈疾患の死亡率は4%/年であったが1166),アスピリン,β遮断薬,スタチンなどの薬物治療が導入された2003年から2004年に行われた38,602人の登録研究では,1年間の死亡率1.9%,心血管死・心筋梗塞・脳卒中の発生率は4.5%であった1167).諸外国に比較してわが国の冠動脈疾患死亡率は低率であるが,減少している米国と比較すると相対的に増加傾向にある現状において1168),海外のエビデンス,わが国の研究結果を踏まえ,予後予測における各種検査法の臨床的意義を述べる.

5.1 臨床徴候

病歴および身体所見は患者に追加の費用やリスクを伴うことなく予後予測に有益である.安静時狭心症,新規狭心症,狭心症の増悪,呼吸困難症状の存在は死亡・心筋梗塞のリスクを増加させる1169).負荷試験を施行した5,712人の慢性冠動脈疾患患者の年間死亡率は呼吸困難のない狭心症患者2.4%に対し,呼吸困難の既往のある患者では6.4%であった1170).身体所見では心不全徴候のある患者,冠動脈以外の血管(頚動脈,下肢動脈など)に動脈硬化病

変を有する患者の心血管イベント発生率は高率である1167).

5.2 リスクスコア

ACSに比較して,慢性冠動脈疾患患者に対するリスクスコアは少ない.脂質低下療法の臨床試験として,年齢,性別,喫煙,心筋梗塞の既往,糖尿病,高血圧,血行再建術の既往,総コレステロール,HDLコレステロールによりリスク層別化したものが報告されている1171).わが国では,年齢,性別,喫煙,血圧,HDL コレステロール, LDLコレステロール,耐糖能異常,早発冠動脈疾患家族歴よりスコア化して予測される10年の冠動脈疾患発症のリスクを層別化した吹田スコアが報告されている1172).

5.3 生化学検査

炎症マーカーと心血管疾患に関するAHAとCDCからの声明では,すでに確立された予後予測マーカーとして,総コレステロール,LDLコレステロール,HDLコレステロール,中性脂肪,空腹時血糖,腎機能(eGFR)が推奨されている1173).新しいバイオマーカとしては,高感度C反応性蛋白1174),脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP) 1175),トロポニン1176)が注目されている.

5.4 運動負荷心電図

運動負荷心電図は,心筋虚血診断のみならず予後予測にも有用である.ACC/AHAの安定冠動脈疾患の診断と管理のためのガイドラインでは,低負荷での2 mm以上のST低下,負荷誘発性ST上昇,負荷誘発性の致死性不整脈の出現は,年間で3%以上の確率で死亡・心筋梗塞を発症する高リスク患者で,症状を伴う1 mm以上のST低下は年間で1~3%の確率で死亡・心筋梗塞を発症する中リスク患者であると述べられている640).もっとも重要な予後予測因子は,運動時間や自覚症状ではなく,最大運動耐容能であり,生命予後との関連が報告されている1177).

5.5 心エコー法

左心機能低下が予後不良因子であることが報告されている.冠動脈以外に原因のないLVEF 35%未満の左心機能低下患者は,年間で3%以上の確率で死亡・心筋梗塞を発症する高リスクの患者で,冠動脈以外に原因のないLVEF 35~49%の左心機能低下患者は年間で1~3%の確

率で死亡・心筋梗塞を発症する中リスクの患者であると, ACC/AHAの安定冠動脈疾患の診断と管理のためのガイドラインでは述べられている640).負荷心エコー法による局所壁運動低下や左心機能低下の出現は予後不良因子であることが報告されている1163).負荷心エコー法で異常所見を認めなければ,心血管イベントの発生率は年間1%未満である1178).

5.6 心臓核医学検査

5.6.1 心筋血流SPECT

負荷心筋血流シンチグラフィ検査は冠動脈疾患の予後予測に有用であることが多くの観察研究から示されている1179).負荷心筋血流SPECTから算出した虚血心筋量が大きくなれば,それに比例するように心血管イベントが増加するが,虚血陰性であれば,薬物療法の予後がきわめて良好であることが報告されている228).負荷心筋血流SPECTでの予後不良所見には,1)高度で広範囲な血流低下(左室の20%以上)

1180),2)左室内腔の持続性もしくは一

過性拡大1181),3)心電図同期SPECTから得られるLVEFの低下,ESVの増加が報告されている.負荷心筋血流SPECTの5,183人の調査では,欠損のなかった2,496人における心臓死と心筋梗塞の2年間の発症率は0.7%/年であり,陽性例の2.6%/年に比較して低率であった277).冠動脈疾患の疑いのある例で運動負荷血流イメージングが正常であった309人を追跡した調査では,10年間の心臓死はわずか1%であった1182).

J-ACCESS研究224)はわが国の117施設が参加した負荷心電図同期心筋血流SPECTの前向きコホート研究であり, 4,031人を登録し,その予後を3年間追跡した研究である.その後,リスクの高い無症候の2型糖尿病を登録したJ-ACCESS 2研究(症例数506人) 289),CKD患者を対象にしたJ-ACCESS 3研究(症例数431人)

1183),血行再建前後

に負荷シンチグラフィを行うJ-ACCESS4研究(症例数494人) 288)が行われた.J-ACCESS研究においては日本人におけるイベント発生率は欧米の報告に比較してきわめて低率(約1/3)であることが示された(4.3%/3年) 224).とくに負荷心電図同期SPECT正常例でのイベント発生率はきわめて低く,心筋血流正常例では0.81%/年,心筋血流正常+ESV正常例では0.67%/年,心筋血流正常+ESV正常+LVEF正常例では0.61%ときわめて低値であり,負荷心電図同期SPECTの予後はきわめて良好であることが示された1184).また負荷心電図同期SPECT陰性例はその検査前確率にかかわらず,予後良好であることも示されている1185).

J-ACCESS研究では,LVEF 45%以下,SDS(summed difference score)2以上,年齢,血行再建の既往,および糖尿病が心血管イベントの独立した予測因子であることが示された1186).これらの因子は将来の心不全発症の予測にも有用であることも報告されている1187).また,単施設からの発表においても,Yodaらが日本人を対象に虚血重症度と心血管イベントとの強い関連を報告している1188). J-ACCESS研究のデータから,日本人におけるリスクモデルが作成され,年齢,性,糖尿病,CKDの有無,SPECTの虚血心筋量,心電図同期SPECTから得られるLVEF, ESVからイベント発生率を予測することが可能であることが報告されている1189, 1190).

5.6.2 脂肪酸代謝イメージング

わが国では,I-123標識BMIPPイメージングが保険適用であり,予後に関するエビデンスも示されている.Zenらは677人の無症候の糖尿病,PADの患者において, BMIPPを用いることにより有意な予後予測が可能であることを示した450).Nishimuraらは閉塞性冠動脈疾患をもたない透析患者において,心臓死とBMIPPの集積異常パターンとの関連を示している1191).また,Hashimotoらは,非虚血性左室収縮能の保たれた心不全患者の予後予測にBMIPP欠損重症度が関与していることを示している1192).

5.6.3 交感神経イメージング

I-123標識MIBGの予後予測に関しても多くの報告がなされている.Nakataらは,わが国で行われた独立した心不全データベースを統合し,1,322人の心不全患者のMIBG所見と予後との関連を報告している.MIBGの心縦隔比はNYHA分類,LVEF,BNP値とは独立した致死性イベントの予測因子であることが示されている390).

5.6.4 PETによるCFR評価

PETを用いて計測されるCFRは心筋虚血のゴールドスタンダードである1193).この指標は欠損重症度や心機能, CACSとは独立した予後予測因子であることが報告されている477, 1194).

5.7 心臓CT検査

5.7.1 CACS

CACSは心血管イベントリスクの層別化に有用であることが知られている.ACC/AHAの合意文書において,

27,622人の無症候性の患者ではCACS 100~400の相対的リスクは4.3倍,401~999では7.2倍,そして1000以上では10.8倍であると報告されている1195).またCACSが0であれば年間の心事故発生率は0.1%,1~100 では0.5%, 100以上では2.4%と報告されている1196).以上より,無症候でリスクが中等度の患者のリスク評価においてCACSは有用である.一方,有症状の患者におけるCACSの予後予測能に関しての報告は多くない.CACSが0である症例の予後をみた報告では,3,924人を平均42ヵ月追跡した結果,心血管イベントは1.8%に認められた.一方,CACS陽性例では8.9%にイベント発生が認められた1197).現状では,多くのガイドラインにおいて,中等度リスクもしくは低リスクかつ糖尿病,もしくは若年発症冠動脈疾患の家族歴を有する患者のリスク評価に推奨されている.

5.7.2 冠動脈造影CT

冠動脈造影CTは,わが国においてもっとも用いられている画像診断である.CT装置の進歩により,放射線被曝の低減と画質の向上が得られており,多くの最新の臨床ガイドラインや診断の適切性指針において,CTによる診断が推奨されている487).冠動脈造影CTからの情報として,冠動脈狭窄の有無1198),プラーク性状の評価1199)が得られるとともに,流体力学とスーパーコンピューターを用いたFFR-CTによる虚血診断が可能となってきている1200).

CTから得られた冠動脈狭窄枝数,プラーク数とプラーク性状ともに,短期予後のみならず5年以上の長期的予後予測に関してのデータも示されている538, 1201, 1202).Feutcherらは,1,499例の冠動脈造影CTと平均7.8年の長期予後を報告し,狭窄重症度とプラーク性状と予後が強く関連していることを示した1203).

スーパーコンピューターを用いてCT画像からFFRを計算するFFR-CTと長期予後との関連はいまだ明らかではないが,カテーテル検査としてのゲートキーパーとしての役割が期待されている588, 1204, 1205).今後,長期予後予測が可能かどうかの報告が期待されている.

5.8 心臓MRI検査

冠動脈疾患患者の予後評価において,遅延造影MRIによる無症候性心筋傷害の検出が有用であることが明らかになってきている.Kwongらは,心筋梗塞の既往のない冠動脈疾患が疑われる患者において,MRIでの遅延造影の有無が,糖尿病などの他の危険因子で補正しても心臓死や主要心事故のもっとも強い予測因子であることを報告した598, 1206).また負荷心筋パーフュージョンMRIは,胸痛のある患者において,冠動脈疾患の診断のみならず,将来の

冠動脈疾患の発症,心筋梗塞,または心臓死を予測するのに有用であることが示された600, 602).Jahnkeらは冠動脈疾患患者において,アデノシンおよびドブタミン負荷心筋パーフュージョンMRIを行い,両者がともに異常の場合,心臓死や非致死性心筋梗塞の発症が有意に高率である(3年間で16.5%)ことを報告した601).さらに負荷心筋パーフュージョンMRIと遅延造影MRIの両者で異常所見を認める場合は,心臓死または急性心筋梗塞の発症が3倍以上になり,両者が陰性の場合,心イベント回避率は年間98.1%であることが示された1207).

5.9 冠動脈造影検査

冠動脈疾患患者の予後に病変枝数,左心機能が影響を及ぼしていることはよく知られている1208).また,狭窄度と狭窄部位が予後に影響を及ぼしているという報告もある.左前下行枝近位部に狭窄を有する患者の5年の生命予後は90%で,遠位部狭窄を有する患者の98%よりも不良である1209).以上の項目に病変形態を加えてスコア化したSYNTAXスコアは,最適な血行再建術を選択する上で有用である1210).左主幹部高度狭窄,左前下行枝近位部および左回旋枝に高度狭窄病変を有する患者の内科治療の予後は不良である.

冠動脈造影検査は冠動脈の解剖学的情報を提供するため,予後予測に有用であるが,虚血の有無を評価することはできない.また,狭窄度は近位部対照血管を指標とした相対的評価であり,びまん性動脈硬化を有する症例では過小評価となる.また,生命予後に影響を及ぼすACSの原因となる不安定プラークの破綻は冠動脈造影で50%未満の狭窄部でも発生することが知られている.このような冠動脈造影検査の限界を克服するために,FFR,IVUSによる予後予測が注目されている.

5.10 FFR

FFRは狭窄の機能的重症度を表す指標であり,冠血行再建の適応を決定する際に用いられている711, 569).その時点の狭窄重症度を表すものであり,その後の病変の進行・不安定化を予測するものではない.しかしその一方で,慢性安定冠動脈疾患においては,FFRにより虚血陰性が証明された病変のその後のイベント発生は少なく,予後は良好であることが報告されている733, 734, 1211).FFRにより得られる狭窄の機能的重症度は,病変自体の解剖学的な要素(内腔面積・病変長・病変形態)のみでなく,通過血流量

すなわち灌流領域の広さ,側副血行血流の程度,冠微小循環障害・心筋病変の存在など多くの因子の影響を受けている711).より低いFFR値は,より虚血が重症であることを表している1212).冠血行再建を含むイベント発生を予測するFFR値は0.80程度であるが,死亡・心筋梗塞というハードイベントを予測する値はFFR 0.50~0.65とより低値と考えられている735, 736).

また,ステントによる血行再建(PCI)後の約15~20%にも,FFRの改善不良例が存在し,PCI施行後の予後が不良であることが報告されている1213, 1214).FFR改善不良は,ステントの拡張不良,ステント端の解離など病変部の問題のほか1215),病変がびまん性に存在していることにも起因する.左前下行枝の病変に多く,CKDとの関連も報告されている1216).冠動脈の解剖学的開存とは独立して,予後不良を予測する可能性がある.ステント留置後のFFR値

は,ステント留置前のFFR値と相関を示すことも報告されており1216),治療前のFFR低値はステントによる血流改善不良の予測因子の一つと言える.

冠動脈3枝のFFR値(3V-FFR)を用いて,機能的心筋虚血総量を求めることができる.3枝においてFFRを計測し,その総和として3V-FFRを求めることにより,冠動脈プラークの広がりを,定量的に評価するものである.虚血を示すFFRとは独立した予後予測因子となりうるとの報告がある1217).

FFRは臨床的に広く用いられているが,侵襲的検査でありその使用は限定される.近年,PETを用いたCFRの評価が可能となり,予後予測にも用いられる314, 1218).FFRとCFRの虚血評価の結果が乖離する症例が約30%存在する

表57 予後予測のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心筋血流SPECT I A A I

脂肪酸代謝イメージングIIb C C2 IVa

交感神経イメージングIIb B C2 IVa

心筋血流PET I A B IVa

CACS I A A I CTA (プラークイメージングも含む) IIa A B II

FFR-CT IIb C C1 IVb

FFR I A A I

負荷心電図I C B IVb

心エコー法I A A I

心臓MRI IIb C C1 IVb

冠動脈造影I A A I

IVUS IIb C C1 IVb

ことも示されているが1219),とくにFFRが良好であっても, CFRが低値を示す症例にはびまん性病変や微小循環障害の存在が関与し,予後が不良であることが報告されている314, 1218, 1219).

5.11 IVUS

PROSPECT試験1220)では,ACS患者697人に責任血管以外を含めた3枝にIVUS検査が行われ,3年間で11.6%に非責任血管のプラーク破綻によるイベント発生が認められた.VH-IVUSによる解析の結果,プラーク破綻に関与している因子として,病変部の薄い線維性被膜,内腔面積

4.0 mm 2以下,プラーク70%以上の陽性リモデリングの存

在が挙げられ,この因子を複数有するとイベント発症率が高率であった.

6 治療方針の決定

慢性冠動脈疾患に対する治療法には,基礎となる薬剤療法や運動療法に加えて,冠動脈に対して血行再建を行うPCIやCABGがある.本来,血行再建の適応は心筋虚血の有無により決定されるべきであるが,待機的なPCIのうち,負荷検査による心筋虚血の評価が事前に行われていたのはわずか45%であったとの報告もあり1221),実臨床では造影所見のみに基づいて治療が行われることも多かった. FAME試験では315),多枝病変をもつ安定冠動脈疾患患者を対象に,有意な器質的狭窄すべてにPCIを行う群と,心

筋虚血が証明された機能的狭窄のみにPCIを行う群で予後を比較した.その結果,機能的狭窄のみにPCIを行った群で,有意に心血管イベントが抑制されることが示された.このような背景から,近年,治療方針を決定するうえで,心筋虚血の存在を証明することの重要性があらためて強く認識されるようになった.各種検査法で心筋虚血の範囲や程度を十分把握したうえで,QOLの向上や予後改善の観点から治療方針を決定していくことが重要である.

疾病の病態には人種差があり,本来,わが国での信頼できる臨床研究の結果を基に治療方針を決定すべきであるが,いまだ十分とはいえない.そこで本項では,海外での大規模臨床研究の結果を基に,わが国での研究データも含めて,慢性冠動脈疾患の治療方針の決定に有用な各種検査法について述べる.

6.1 心筋梗塞のない冠動脈疾患

6.1.1 治療方針決定の原則

心筋梗塞の既往のない左心機能の良好な冠動脈疾患の患者においては,各種検査法で心筋虚血の範囲や程度を十分把握し,予後の観点から病態のリスク層別化を行う.そのうえで,併存症や年齢なども加味して,薬剤治療などの非侵襲的治療のみとするか,侵襲的治療も必要か,さらに侵襲的治療ではPCI,CABGをどのように選択するかなどの治療方針を決定する必要がある.画像診断の進歩は目覚ましく,CTやMRAによる冠動脈の形態的評価の精度は大きく向上している.しかし,侵襲的治療を踏まえるならば,冠動脈造影は依然として不可欠な検査法である.冠動脈造影で狭窄度が75%以上のときには有意狭窄と判断し,侵襲的治療を念頭に置くが,原則として他の検査法で心筋虚血の有無を十分評価したうえで治療方針を決定する.

6.1.2 治療方針の決定における 冠動脈造影以外の検査の意義

a.非侵襲的検査

運動負荷心電図では,ST低下度が深い(0.2 mV以上), ST低下の閾値が低い,回復期のST低下持続が長いことは,心筋虚血が重症であることを示唆する.予後予測のためのデューク大学方式のトレッドミルスコア[(運動時間)-5 ×(最大ST下降mm)-4×(胸痛指標:胸痛がなければ0点,胸痛があれば1点,胸痛が運動中止理由なら2点)]で, -11以下なら高リスク,+5以上なら低リスクである5). ST低下を示す誘導から心筋虚血の領域を同定することは

【要旨】

心筋梗塞の既往のない左心機能の良好な冠動脈疾患の患者においては,各種検査法で心筋虚血の範囲や程度を十分把握し,予後の観点から病態のリスク層別化を行う.そのうえで,併存症や年齢なども加味して,薬物治療などの非侵襲的治療のみとするか侵襲的治療も必要か,さらに侵襲的治療ではPCI,CABGをどのように選択するかなどの治療方針を決定する必要がある.陳旧性心筋梗塞(OMI)の患者においては,心機能や梗塞領域の心筋バイアビリティの評価は,予後予測や責任病変に対する侵襲的治療の適応判定に重要である.

慢性冠動脈疾患において,冠攣縮性狭心症や無症候性狭心症の存在は病態を複雑にしており,各種検査法で心筋虚血の範囲や程度を十分把握したうえで,QOLの向上や予後改善を目的とした治療方針を決定していくことが重要である.

できない.また,脚ブロック,左室肥大,心室ペーシング, WPW症候群やジギタリス服用症例などではST変化の判定に限界があり,運動負荷心電図の感度,特異度は70%前後といわれている11).

負荷心エコー法や負荷心筋血流イメージングは,壁運動異常や心筋灌流異常の領域を確認することにより心筋虚血領域の同定が可能である.わが国で行われたJ-ACCESS研究301)では,心筋血流イメージングで虚血心筋量が10%をこえる症例では,血行再建が薬物治療よりも心血管イベントを減少させることが報告されている.運動負荷の困難な患者では,アデノシンなどを用いた薬物負荷による心筋血流イメージングが有用である.心筋交感神経イメージング(I-123 MIBG)や心筋脂肪酸代謝イメージング(I-123 BMIPP)は心筋虚血にさらされている領域を同定できる場合があり1222, 1223),とくに運動負荷の困難な患者において安全で有用な検査法である.冠動脈CTは,非侵襲的に冠動脈の形態評価を行うことが可能で,近年,冠動脈造影に先行して行われる機会が増えている.冠動脈狭窄のみならず,プラークや血管リモデリングの評価もできることが利点としてあげられる1224).一方,高度な石灰化が加わるとこれらの評価は困難となるため,最近では,非造影CTとの差分で石灰化を除去する手法の応用も開始されている1225).冠動脈MRAは,石灰化の影響をうけず,非造影で放射線被曝なく冠動脈の形態評価を行うことが可能であり,今後その普及が待たれる633). b.侵襲的検査

IVUSは,冠動脈病変のプラーク形態の診断に有用であり,石灰化の検出にもすぐれている検査法である.病変部や対照部の血管径,プラークの局在性などを正確に把握することができる.近年,組織性状評価モダリティが臨床使用可能となり,プラークの組織性状の診断に応用されている.OCTは,IVUSよりも高い解像度を有しており,内腔および血管表層の可視化にとくにすぐれている.プラークの破裂やびらん,石灰化結節の描出や線維性被膜厚の定量化が可能である1226).血管内視鏡は,血管内を肉眼的に観察できる検査法であり,血栓の有無や血管壁の色調を把握することができる1227).正常な血管壁は白色であるのに対して,動脈硬化病変は黄色であることが多い.このような血管内イメージング検査法は侵襲的ではあるが,PCIの戦略を決定する上で有益な情報を提供してくれる.

CFRは,冠血流が安静時から最大限に増加しうる程度を示す指標である.2.0以下は冠動脈の機能的狭窄を示唆するが,糖尿病や心肥大,心筋梗塞など微小血管障害をきたす病態からも影響を受ける1228).FFRは,薬剤による冠拡張誘発時の狭窄遠位部圧を大動脈圧で除した値であり315),0.75以下は虚血陽性,0.75~0.80 は境界域,0.80

以上は虚血陰性と診断できる.DEFER試験では,FFR 0.75以上で,PCIを回避した群と行った群で予後を比較した.5年の経過観察期間で,回避群の心臓死・心筋梗塞の発生率は3.3%であった.一方,施行群での発生率は7.9%であり,予後改善効果はないことが確認された733). c.心臓核医学検査による予後予測

負荷心筋血流シンチグラフィは,造影剤を使用することなく心筋虚血の範囲や程度を評価することができ,予後予測に関するデータの蓄積が豊富な点ですぐれている.負荷誘発性の虚血心筋量が左室の10%以上の症例では,血行再建術が薬物治療単独よりも有意に心臓死を減少させることが報告されている228).わが国で行われたJ-ACCESS研究でも224, 301),虚血心筋量に応じて心血管イベントが上昇すること,心電図同期SPECTによって算出されたLVEFもリスク層別化に有用であること,虚血心筋量が10%以上の症例では,血行再建群が薬物治療群よりも予後良好であることが報告されている.日本人におけるエビデンスも蓄積され,日本人データベースを用いた 個々の症例のリスク評価も可能となっている1229).

6.2 陳旧性心筋梗塞(OMI)

6.2.1 心機能の評価

OMIの患者において,心機能の評価は予後予測や治療方針の決定に重要である1230).心機能の評価には,安静時心エコー法が迅速かつ簡便に施行できる点ですぐれている.安静時心エコー法では,局所の壁運動,左室収縮能および拡張能,さらに弁機能の評価が可能である.また, OMIでは壁の菲薄化や心室瘤の形成,左室内血栓や左室リモデリングの有無なども評価できる.MRIや心電図同期を用いた心臓核医学検査は,後述する心筋バイアビリティの評価とあわせて同時に局所の壁運動や心機能の評価を行うことができる点ですぐれており,近年これらの検査の利用が増加している.

6.2.2 心筋バイアビリティの評価

a.負荷心エコー法

梗塞領域の心筋バイアビリティの評価は,予後予測や責任病変に対する侵襲的治療の適応判定に重要である.安静時心エコー法で無収縮と判定されても,すべてが不可逆的な壊死心筋とは限らない.冬眠心筋の病態のままの心筋が存在すれば,血行再建により心機能が改善する可能性がある.低用量のドブタミン負荷で壁運動の改善が認めら

れれば,心筋バイアビリティありと判定する.ドブタミン負荷心エコー法による心筋バイアビリティの診断精度は,感度74~87%,特異度73~86%と報告されている1231).視覚的な評価法は術者の主観や経験に左右されるため,客観性の高い評価法として,組織ストレインイメージング法などが検討されている. b.心臓核医学検査

心筋血流製剤であるTlやTcを投与し撮像する心筋血流SPECTが,心筋バイアビリティの評価に用いられる.安静時の心筋血流値で心筋バイアビリティを判断する場合,心筋ピークの50~60%をそのカットオフ値とする報告が多い1).心電図同期SPECTを追加し,壁運動の評価を追加することにより,診断能が向上する.心筋血流PETは, SPECTと比較して空間分解能にすぐれており,定性画像において診断能の向上を認める.F-18 FDGを用いたPET検査が心筋バイアビリティの評価に用いられる1).また,心筋血流量を定量することが可能で,薬物負荷を行うことによりCFRを非侵襲的に測定することができる. c.MRI

遅延造影MRIは,核医学検査よりも組織コントラスト分解能が高く,梗塞領域を高信号領域として明瞭に描出できる1232).負荷心筋血流MRIは,アデノシンなどの冠拡張剤の投与を行い,ガドリニウム造影剤の心筋ファーストパスの動態から心筋血流を評価することができる.シネMRIは,肺などの影響を受けず任意の撮像断面を設定して局所の壁運動を評価でき,正確な心機能評価が可能である. MRIは,これら各種方法を比較することによって,虚血・梗塞領域と壁運動異常の関連を総合的に評価できる点ですぐれている939).

6.2.3 心臓自律神経機能からみた治療方針の決定

心筋梗塞や心不全の予後と心臓自律神経系との関連性が強い1233, 1234).交感神経活動の評価として,血中.尿中カテコラミンの定量,I-123 MIBG心筋交感神経イメージングによる定量的評価(放射能カウントの心臓・縦隔比,洗い出し率)などが,副交感神経活動の評価として,心拍変動(ノンスペクトル解析法,スペクトル解析の高周波成分)や圧受容体感受性が用いられる.

6.3 冠攣縮性狭心症

冠攣縮性狭心症は欧米人に比べて日本人の発症率が高い.とくに多枝冠攣縮症例では突然死の危険性も高く,その診断は重要である.夜間・早朝に好発するが,その発作時に心電図で虚血性変化をとらえることができれば重要な診断根拠となるため,24~48時間のホルター心電図は,

まず行うべき検査である62).しかし,実臨床で発作時の虚血変化をとらえることは難しい.早朝に行う寒冷刺激試験,過換気負荷試験,運動負荷試験などが冠攣縮性狭心症の診断に有用とされている.

心筋交感神経イメージング(I-123 MIBG)や心筋脂肪酸代謝イメージング(I-123 BMIPP)は,発作時に強い心筋虚血にさらされていれば,虚血領域を同定できる可能性がある427, 1235).

アセチルコリンやエルゴノビンを用いた冠攣縮誘発試験は,冠動脈造影を行い,冠攣縮を直接視覚的に確認する方法である.診断精度を向上させるために,服薬中のカルシウム拮抗薬や長時間作用型硝酸薬は,可能であれば48時間以上休薬することが望ましい.冠攣縮誘発試験における陽性判定基準は,「心筋虚血の徴候(狭心痛および虚血性ST変化)を伴う冠動脈の一過性の完全または亜完全閉塞(>90%狭窄)と定義されている62).異型狭心症を対象とした検討では,アセチルコリン負荷試験の感度は89~ 93%,特異度は100%と高い.

喫煙や飲酒は重要な危険因子であり,禁煙や節酒・禁酒といった生活指導は不可欠である.

6.4 無症候性心筋虚血

無症候性心筋虚血は,「胸痛などの狭心症を示唆する症状がない状態での客観的な心筋虚血所見の存在」と定義される.病型分類には,一般にCohnらの分類が用いられており70),I型は心筋梗塞や狭心症の徴候がない無症候の心筋虚血,II型は心筋梗塞後の無症候性の心筋虚血,III型は明らかな狭心症があり,同時に併存する無症候性の心筋虚血である.高齢者,糖尿病患者,心筋梗塞や血行再建術既往のある患者は,無症候性心筋虚血をきたしやすい.最近の心筋血流SPECTを用いた研究では,既知の心疾患がない無症候性例の27%で心筋虚血が検出されたと報告されている1236).無症候性心筋虚血に対する治療は,有症候性への対応と同様である.そもそも無症候性であることから,血行再建術を行ってもQOLに大きな改善が得られない場合も想定される.有症候性と同様に,各種検査法で心筋虚血の範囲や程度を十分把握したうえで,QOLの向上や予後改善を目的として治療方針を決定していくことが重要である.

6.5 今後の課題

最近では,わが国においても冠動脈疾患に関する検査や治療に関する大規模な前向き研究が行われ,日本人での臨床データが発信されるようになった.冠動脈疾患の病態には人種差が存在するため,今後日本人での臨床データを数多く蓄積し,これらに基づいた治療方針を構築していくことが望まれる.

また,ACSの予防には,責任冠動脈病変以外の不安定プラークの検出も重要である.プラークの不安定化は必ずしも冠動脈狭窄度に依存する病態ではないため,心筋虚血を検出するための検査で不安定プラークの存在を検出することはできない.今後,冠動脈CTやMRAなどの非侵襲的検査によるプラーク性状の診断法の確立も待たれる.

表58 治療方針決定のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈造影

胸痛患者におけるルーチン検査としてIII C D VI

血行再建を考慮している患者における狭窄病変の形態的評価I B A II CT

狭窄病変の形態的評価IIa B B IVa運動負荷心電図

心筋虚血の評価IIa B B IVa心エコー法

心機能や心形態の評価I A A II

負荷による心筋虚血の評価IIa B B II

負荷による心筋バイアビリティの評価IIa B B II心筋血流シンチグラフィ

負荷による心筋虚血の評価I A A I

負荷による心筋バイアビリティの評価I A A I FFR 測定

心筋虚血の評価IIa B B II MRI

心機能や心形態の評価IIa C B IVa

負荷による心筋虚血の評価IIb C C1 IVb

7 治療効果の評価

【要旨】

冠動脈疾患の治療の基本は,心筋への酸素供給の不足を解消することにより,症状および長期的予後を改善することにある.従って冠動脈血行再建術の有無にかかわらず,エビデンスに基づいた十分な薬物治療,ならびに喫煙・高血圧症・糖尿病・脂質代謝異常症・肥満症などの危険因子の管理が必須である.さらに心機能,不整脈・弁膜症などの合併症や冠動脈の解剖学的所見,年齢や生活様式を考慮した総合的な治療戦略が必要となる.治療効果判定には,心筋虚血の有無,冠動脈病変の開存性に対する評価,および薬剤治療における自覚症状の消失や運動耐容能の改善などの評価が行われる.生命予後予測は単一の検査では難しく,運動負荷心電図,ホルター心電図,核医学検査,負荷心エコー法,冠動脈造影,CFR,FFRなどから複数の検査を組み合わせる必要があるが,個々の患者の症状,リスクを考慮し,不必要な治療効果判定検査は避けるべきである.

慢性安定冠動脈疾患の治療は,自覚症状と長期的な生命予後を改善することが目標となる.各種負荷試験により,治療による心筋虚血の消失あるいは虚血誘発閾値の改善を評価する.また,運動耐容能は予後予測の客観的な指標であり,運動耐容能が1 Met上昇するごとに生存率が12%改善されると報告されている.生命予後に対する治療効果の判定には,治療による予後規定因子の改善効果も検討する.また,冠動脈疾患にはいくつかの臨床的病型があり,治療評価における検査法も病型に応じて異なる.臨床病型を,心筋梗塞のない冠動脈疾患,OMI,冠攣縮性狭心症,無症候性心筋虚血の4つに分け,各種検査法の治療効果の評価における役割を記載する.

7.1 心筋梗塞のない冠動脈疾患

7.1.1 心電図,運動負荷心電図,心臓核医学検査, 負荷心エコー法

冠動脈疾患での治療効果の評価では,自覚症状の改善の確認と心筋虚血の改善効果の判定が重要である.侵襲的,非侵襲的治療を問わず,虚血心に対する治療成功例では運動耐容能が増加する1237, 1238).負荷心エコー法では治

療前に誘発された壁運動異常が誘発されなくなったことを確認することで,心筋虚血の治療効果が評価できる.また,運動負荷心電図は心筋虚血の改善効果と運動耐容能を同時に評価でき,有用である.

心筋梗塞のない冠動脈疾患の場合,運動負荷心筋血流イメージングの灌流低下の評価が有用である.ただし,運動負荷時の心筋血流画像は,相対的な心筋血流分布を反映しているので,3枝病変では冠動脈病変の検出が困難な場合がある1239).TI-201心筋血流イメージングは虚血診断,部位診断,重症度判定,予後予測などに広く利用されている.Tc-99m標識心筋血流製剤は,TI-201と同等の診断価値をもち,さらに心電図同期収集により血流と壁運動の同時評価が可能であるというメリットがある.

I-123 BMIPP心筋脂肪酸代謝イメージングとI-123- MIBG心筋交感神経イメージングは,安静時の心筋血流イメージと比較することにより,負荷を行うことなく心筋虚血が判定できる.とくに高齢者や運動が不可能な患者に有用である446, 1223).しかし,I-123 BMIPPとI-123-MIBGの欠損は,検査前数週間の心筋虚血をメモリしていることもあり,治療直後に施行すると,治療前の虚血メモリなのか治療時の一時的虚血の影響をみているのか,鑑別する必要がある.また,I-123-MIBG心筋交感神経イメージングにおいては,高齢者や糖尿病など自律神経障害が存在する場合,心筋血流が正常であっても下壁を中心に集積の低下を認めることが多く,治療効果を評価する際に注意を要する.

N-13-アンモニア,Rb-82 を用いた心筋血流PETでは,心筋血流イメージングの際にCFRを測定することが可能で,薬剤療法の治療効果の判定に有用である472).またF-18 FDG心筋糖代謝イメージングは心筋バイアビリティの評価に有用である1067, 1270).

7.1.2 X線CT,MRA,冠動脈造影,FFR,FFR-CT

狭心症状を認めた症例,および心筋虚血が疑われる症例では冠動脈評価が必要である.侵襲的治療の方針を判断する上で,冠動脈造影による冠動脈の狭窄度や側副血行路などの評価は欠かせないが,最近のX線CTは性能の進歩が著しく,冠動脈の非侵襲的イメージングとして急速に普及している.とくに運動負荷が十分にかけられない患者や虚血が否定しきれない症例に対して非侵襲的に冠動脈評価が行える点で非常に有用であり,冠動脈壁の性状診断にも応用されている542, 1241).心電図同期下での検査法であるがゆえ,頻脈や不整脈のある患者には施行困難であることが難点である.冠動脈MRAは放射線被曝を伴わず,造影剤を使用しないで行えるメリットがある.また,冠動脈

石灰化の影響が少ないことも利点であるが,撮像に熟練した技術を要する.冠動脈造影は侵襲的検査であるため,心筋虚血が強く疑われ,治療方針を明確にしたい場合に適している.冠動脈造影施行時の心筋虚血評価にはFFRが有益であり,一般的にFFR<0.75が血行再建術の適応,FFR 0.75~0.80がグレーゾーンとされている316, 561, 580, 583, 1242).一方で,治療効果の評価としてFFRが有効であるかのエビデンスは限られている.ベアメタルステント留置例では, PCI直後のFFR<0.90群でMACE発症率が有意に高かったとの報告がある1243).また,中~長期予後データでは, FFR≦0.86でMACE発症率が,FFR≦0.85およびFFR≦ 0.88で標的血管不全が有意に低かったことが報告されている1213, 1244).しかし,PCI直後のFFRに対してカットオフ値を設定するべきか,FFR値が低値であった場合に追加のPCIを行うべきか,またはPCI直後にFFRを施行すべきか,などコンセンサスが得られていない問題が多く,今後エビデンスが待たれるところである.なお,昨今注目を集めているFFR-CTは新規病変に対する評価には有用であることが示唆されているが,石灰化が強い病変またはステント留置後の病変は適応外である.また,日本循環器学会の「FFRCTの適正使用指針」591) によると,FFR-CTの機能性虚血の診断性能はFFRと完全に一致するものではなく, FFR-CTを診断補助とした際の臨床的予後についてはFFRと同程度であるか,引き続き科学的根拠を蓄積していく必要がある,としている.

7.2 陳旧性心筋梗塞(OMI)

7.2.1 OMIに合併した狭心症ないし心筋虚血

a.症状,心電図

OMIに労作性狭心症を合併する場合,治療効果の評価には自覚症状の確認が重要である.労作性心筋虚血の治療効果判定には,運動負荷心電図と負荷心筋血流イメージングが用いられる.運動負荷心電図では日本心電学会が示した「抗狭心症薬判定小委員会報告」1245)がある.ここでは同一運動時間におけるST下降の改善と運動耐容時間の改善を判定の指標としている.心電図上異常Q波のあるOMI患者では,負荷時のST上昇が心筋虚血を示す場合と左室壁運動異常を示す場合とがある.上昇したST部分の形状に差異はあるが,心電図所見のみからこれらを鑑別することは必ずしも簡単ではない1246).

一方,OMIでは無症候性心筋虚血が少なくない.無症候性心筋虚血における致死的心筋梗塞発症率,心不全発症率,全死亡率は症候性心筋虚血と同等であり,その治療評価は重要である1162, 1247).無症候性心筋虚血では運動負荷

心電図に加えて,ホルター心電図と負荷心筋血流イメージングも用いられる.ホルター心電図の場合,24時間におけるST下降の生じる頻度とST下降の合計時間が指標となる. b.負荷心筋血流イメージング

負荷心筋血流イメージングを用いると,負荷時の症状や心電図の情報に加えて,一過性灌流欠損の有無や程度により,心筋虚血の治療効果を総合的に評価できる.心筋梗塞の多くは安静時にも灌流低下を有するが,負荷試験での一過性灌流低下の改善が効果判定の指標となる1248).これは梗塞部,非梗塞部を問わない.Tl-201心筋シンチグラフィでは一過性灌流欠損の大きさとともに,灌流低下部の血流トレーサの取り込み率(% uptake)も指標となる1249).心電図同期法による評価法は,Tc-99mがTI-201よりも有利である.血行再建術後,負荷心筋血流イメージングで一過性欠損を認めれば,一般的に再狭窄やグラフト閉塞を示す.しかし血行再建後の間もない時期,負荷心電図でST下降がみられても心筋血流イメージングが正常の場合がある.また,血管は開通しているのに負荷心筋血流イメージングで一過性欠損がみられることもある.このような偽陽性所見はCABGで動脈グラフトを用いた場合に多くみられる1073).

以上のように,PCIやCABGでの再狭窄の判定には注意が必要である.負荷心筋血流イメージングは4~6週以後に施行した方が,再狭窄の感度,特異度がともに向上する.

7.2.2 心筋虚血を合併した左室機能不全(虚血性心筋症)

a.左室収縮能および拡張能

多枝疾患と左室機能低下はいずれも予後不良の因子であり,この2つが合併するととくに予後が悪い.このような例では心筋虚血と左室機能の改善が治療目標となる.心筋虚血の治療効果は上記の方法で評価する.

心筋虚血で左室機能が低下している症例への血行再建療法は,心機能の改善と心事故の減少を目的に行われる.心機能の改善の指標として,多くは収縮能の指標であるLVEFが用いられる.LVEFの測定は心エコー図が用いられることが多い.一方,心電図同期SPECTを用いた心筋シンチグラフィや心臓MRIは,左室機能と心筋灌流を同時に評価できることから,虚血性心筋症の治療評価に有用である. b.僧帽弁逆流

心筋梗塞に伴う左室機能不全例では,僧帽弁逆流を合併することがあり,合併例の予後は不良である.慢性冠動脈疾患での僧帽弁逆流は,左室リモデリングに伴う僧帽弁輪の拡大および乳頭筋の偏位を原因とする機能的僧帽弁閉

鎖不全症がもっとも多い.このような機能的僧帽弁閉鎖不全症は生存率,心不全発症率と強く相関しているため,ガイドラインに基づいた内服加療が必要である136, 1250, 1251).症候性僧帽弁逆流症患者においては,外科的治療も視野にいれた対応が必要である.治療効果はカラードプラ法にて僧帽弁逆流の検出と重症度の評価を行う.経胸壁心エコー法による評価が難しい場合,経食道心エコー法が有用である.

7.2.3 梗塞後左室リモデリングの予防と治療

心筋梗塞の発症後,壊死心筋部の線維化による修復により瘢痕化が進行し,梗塞部分の進展と菲薄化が進むことによって左室容積が拡大する例がある.さらに,非梗塞領域の心筋細胞の肥大,間質の線維化がおこることにより,左室の収縮・拡張機能の低下を引き起こす.このような過程を慢性期梗塞後左室リモデリングと呼ぶ.梗塞後左室リモデリングは予後不良の徴候である1252, 1253).

急性期左室リモデリングは,心筋梗塞後数週間から数ヵ月で生じるが,慢性期梗塞後左室リモデリングは長期にわたるため,左室拡張末期容積の経時的変化を評価することが大切である.同時にESV,LVEF,左室心筋重量,左室壁厚,心筋バイアビリティも評価の対象となる.治療評価には心エコー図,心電図同期心筋SPECT,心臓MRIなどが用いられる.心エコー図は簡便で繰り返し検査可能であるが,空間・時間分解能の問題は残る.心臓MRIは空間解像度が高く,左室容積やLVEFが放射線被曝を伴わずに計測できる利点があり,加えて遅延造影にて心筋壊死や線維化の診断が可能である.(クラスIIa,レベルB)

7.3 冠攣縮性狭心症

冠攣縮性狭心症の治療評価は,安定労作狭心症のそれと異なる.両疾患で発症機序が異なり,両者の間に病態や臨床像の違いはあるが,胸痛発作の改善と予後の改善は両疾患に共通の治療目標である.評価項目には胸痛が一般的に用いられており,その発作回数の推移とニトログリセリン舌下錠の使用量によって判定される.しかし,冠攣縮が関与する狭心症は,胸痛発作頻度が不安定である上に重篤な合併症をきたす危険性があるので,観察期間をむやみに長くすることができない.したがって,治療効果が不十分と判断できる臨床症状を認めた場合,ただちに治療を開始または強化すべきである.

安静時の虚血発作の改善を評価するには,ホルター心電図やイベントホルター心電図など客観的な評価法も有用である.ホルター心電図によって,ST上昇回数,ST上昇持続時間,最大ST上昇度などが解析できるため,胸痛の有無にかかわらず心電図所見から治療効果を判定できる.冠

攣縮の程度が軽く,攣縮時に冠動脈が完全閉塞に至らない症例では,発作時にST下降を示すこともある.また,冠攣縮により完全閉塞が生じても,側副血行路の発達により心筋虚血が貫壁性に至らず心内膜側にとどまり,ST下降を呈することもある.画像診断では心筋I-123 BMIPPとI-123-MIBG イメージングがともに冠攣縮性狭心症に対して高い感度と特異度を有し,治療効果判定,薬物治療の開始,または強化の指標となる427, 429, 1254-1256).

冠攣縮性狭心症の中には,自然寛解を示す例のあることも指摘されており,薬剤による治療を継続する必要のある症例と,薬剤の減量あるいは休薬できる症例の特徴を知ることが重要である1257).しかし,冠攣縮性狭心症の長期治療効果を判定するのは難しく,薬剤を中止すると突然発作が起きることや突然死をきたすことがあるため,自然寛解症例であっても薬剤の減量あるいは休薬,中止時には注意を要する.冠攣縮性狭心症の予後関連因子でもっとも重要なのは院外心停止の既往で,続いて,喫煙,安静時狭心症,器質的有意狭窄,多枝攣縮,発作時ST上昇,β遮断薬の使用が挙げられており,これらの症例ではとくに配慮が必要である.また,冠攣縮性狭心症患者においても,禁煙指導は重要である664).

冠攣縮性狭心症の長期予後について,わが国の報告では, 3年間の生存率は96%以上ときわめて良好である945, 1258, 1259).なお,心筋梗塞への進展は,冠攣縮性狭心症の発病後,数ヵ月以内に起きることが多いとの報告がある1257).このような時期を過ぎると,急性心筋梗塞の発症は少なく経過は良好であるが,中には突然死をきたす例のあることを考慮すべきである.

7.4 無症候性心筋虚血

7.4.1 治療選択

無症候性心筋虚血は各種検査において一過性心筋虚血を示すが,狭心痛を伴わない病態であり,臨床的にはCohnの分類が用いられていることが多い1001).無症候性心筋虚血の存在確認のために定期的に検査を行うことに対しての十分なエビデンスはないが,併存疾患やリスクファクターの進行・増悪が疑われた場合には治療効果判定を行うことが望ましい.

7.4.2 治療評価の指標

無症候性心筋虚血の治療評価法は負荷心電図,ホルター心電図,負荷心エコー法,負荷心筋血流イメージングが中

心となる.糖尿病患者はしばしば無症候性心筋虚血を合併するが,とくに心筋梗塞を合併した糖尿病患者は,糖尿病のない患者より予後は悪いとされる.CohnIII型のごとく無症候性心筋虚血を併せもつ有痛性狭心症の心事故発生率を下げるには,自覚症状の消失のみを治療の指標とすべきではない.無症候性心筋虚血の治療効果判定のための検査方法を以下に示すが,検査の選択には設備的要素,人的要素に依存するところが大きい.

7.4.3 運動負荷心電図

短期的治療効果および長期的治療効果の検査手段としてもっとも頻用される.CohnII,III型の無症候性の運動負荷心電図陽性例は,症候性運動負荷心電図陽性例と比較し,その臨床的意義は同等と考えられている.運動負荷心電図が陰性であったり,十分な運動耐容能が保たれている場合には,その予後は良く,治療効果判定の目安となる1260).しかし問題点として,運動が可能な患者に限られること,十分な負荷量が必要であること,判定可能な心電図波形であること,検査の感度が低いことなどがあげられる.

7.4.4 負荷心筋血流イメージング

負荷心筋血流イメージングは負荷時の症状や心電図情報に加えて,一過性灌流欠損の有無や程度で心筋虚血の治療効果を総合的に評価できるため,運動負荷心電図や負荷心エコー法よりも虚血の検出率は高い.PCI後の再狭窄患者は無症状なことも多いが,一般的に負荷心筋血流イメージングで一過性欠損を認めれば,再狭窄や血管閉塞が示唆される1261).バイパス血管,とくに静脈グラフトが無症候性に閉塞した患者でも本法が有用とされる1073).また,バイアビリティのない領域に対しての再灌流法は予後を改善しないため,心筋バイアビリティの評価が可能な本法は治療戦略決定にも有用である.さらに,負荷心筋血流イメージングが正常症例における心事故の発生率は,国内外ともに年間0.6%程度という点でほぼ一致した見解が得られており,予後予測においても有用である224, 1189, 1262-1265).

7.4.5 負荷心エコー法

虚血の際には症状や心電図異常の出現前に壁運動が低下するため,虚血の出現をもっとも早期に捉える負荷心エコー法は有用である.トレッドミル負荷心電図で陽性であっても負荷心エコー法で異常壁運動が検出されない場合は,心事故の発生率は低い.一方,負荷心エコー法で異常壁運動が検出される例では,心事故の発生の可能性は高い158, 1266).しかし,壁運動異常の判定が半定量的であり,正確な評価には判定者の経験や熟練度に依存するという問題がある.

7.4.6 冠動脈CT

最近では,無症候性に生じるST変化があり,虚血が疑われた場合には,冠動脈CTが多用されるようになっている.β遮断薬による心拍数の抑制などにより判読条件が十分なCT画像が得られれば,冠動脈径,あるいはプラークの判定も可能である.本検査は特異度が高いため,冠動脈病変がないことを証明するにはきわめて有力な手段である1267, 1268).狭窄病変の診断にも有効であるが,カルシウムの沈着のある石灰化病変では判定能は低下し,造影剤,被曝の問題は避けられない.

7.4.7 冠動脈造影

冠動脈造影は冠動脈の解剖学的所見を評価するのにもっとも適しているが,近年,慢性冠動脈疾患においては形態的指標より臨床的,機能的指標が重要であり,運動負荷心電図や心筋血流イメージングなどで顕著な虚血性変化がなければ冠動脈検査を行う必要はないとする報告が多い647, 1269-1271).また,費用,効果などを含めた臨床的意義も確立されていない.

7.5 不整脈

心筋梗塞および心筋虚血は,心室不整脈を含むさまざまな不整脈の発生要因となる69).とくに治療後も心筋虚血が残存する場合,心不全や心臓突然死の原因となるため,虚血の解除が重要となる.

ACSの急性期における不整脈は一過性でかならずしも継続した治療を必要としないこともあるが,OMIでは心室不整脈の基質を有することが多い.このため,心筋梗塞発症48時間以降に出現する持続性心室頻拍や心室細動については注意を要する.症状に加えて心機能,心室頻拍の有無は,ICDの適応を考慮するうえでも重要な治療評価判定項目である.

さらに,冠動脈疾患,とくに心筋梗塞では心房細動発症率も高いことが報告されている.心房細動による頻脈や不整脈は心筋梗塞後の心機能,冠動脈血流を悪化させる要因となる.心筋梗塞後の心房細動発症率は6~13%と記されており,発症の危険因子として高齢,心不全,糖尿病などが挙げられている1272-1274).心房細動と心室頻拍の発症や死亡率との関連性についても多くの報告があり,心房細動を合併した心筋梗塞症例では短期的のみならず長期的予後も不良である1273, 1275-1277).

欧州心臓病学会(ESC)の安定冠動脈疾患患者の管理の

ガイドラインでは,無症候性の慢性虚血疾患に対して,不整脈検出目的でホルター試験や不整脈誘発試験を行うことは推奨されていない126).しかし,とくに心筋虚血発症早期では高率に不整脈を合併し,突然死,心不全などの危険因子になりうる.また,不整脈を合併した心不全症例,心機能低下例では死亡率が高いことが知られており,無症状であっても検査を行う意義はある.

治療効果の評価

考慮が必要な病態

・自覚症状・運動負荷心電図・負荷心筋血流イメージング・心エコー法・心筋SPECT・心臓MRI・自覚症状・心電図・運動負荷心電図・負荷心筋血流イメージング・負荷心エコー法

心筋梗塞あり

・自覚症状・ホルター心電図・イベントホルター心電図・心筋血流イメージング・運動負荷心電図・負荷心筋血流イメージング・負荷心エコー法・冠動脈CT・冠動脈造影

無症候性心筋虚血

・自覚症状・心エコー法・心筋シンチグラフィ・心臓MRI

左室機能低下

・自覚症状・心エコー法・経食道心エコー法

僧帽弁逆流

・ホルター心電図

不整脈冠攣縮性狭心症

心筋梗塞なし

図25 治療効果の評価のためのアルゴリズム7.6 今後の課題

以上、治療効果の評価について、図25にまとめた。科学の進歩により,治療効果判定技術の質的向上は目覚ましい.しかし,冠動脈へのカテーテルインターベンションが全盛の中,治療効果判定のための検査をやみくもに実施すべきではない.わが国において各種検査法の費用対効果分析は遅れており,臨床的にも,医療経済的にも適切な治療戦略の提言が今後の大きな課題である.

表59 虚血治療の評価のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

運動負荷心電図虚血が疑われかつ判読可能な心電図があり,身体的制限

がない場合の虚血治療効果の評価I A A I負荷心エコー法

熟練した判読者がいる場合の虚血治療効果の評価IIa A B I冠動脈CT

運動負荷または心電図による虚血判断が困難な場合I A A Iホルター心電図

冠攣縮性狭心症症例IIa C B IVa心エコー法心機能低下例,心筋梗塞後,弁膜症症例の左心機能評価

や局所壁運動の評価I B B III心臓MRI心筋梗塞後,心機能低下例,弁膜症症例の左心機能評価

や局所壁運動の評価IIa C B IVa

心筋虚血の治療効果の評価IIb C C1 II心臓 MRA

冠動脈の解剖学的評価I A B I核医学検査

心不全症例の左心機能評価IIa B B IVa

冠攣縮性狭心症症例IIb C B IVa

心筋虚血の治療効果の評価IIa C B IVa負荷心筋血流イメージング

運動負荷がかけられない場合の虚血治療効果の評価I B B I冠動脈造影

ルーチンの冠動脈造影III B D II

8 冠動脈疾患高リスク小児の診断と 評価(川崎病など)

8.1 対象疾患

小児に特徴的な慢性冠動脈疾患の原因は,川崎病を主体に,冠動脈奇形,先天性心疾患,奇形症候群・先天代謝異常,移植心冠動脈病変などである.これらの疾患を有しても,小児期に治療を受けて長期生存する例が増え,小児期には無症状でも成人期に冠動脈疾患を発症する例もあるため,内科医による管理も重要である.小児・若年成人の突然死のうち,冠動脈疾患は24~31%の原因を占めるが1278, 1279),現在の学校心臓検診では検出に限界があり,運動時に胸痛・失神を認める場合は注意を要する.

8.1.1 川崎病

川崎病は4歳以下の乳幼児に好発する血管炎症候群であり,種々の急性期治療を行っても2~3%に冠動脈瘤を生じる1280).全国調査によれば1281),川崎病の発症数と罹患率は2015年まで上昇し続け2016年にやや減少に転じたものの,年間の発症数は約15,000人である.冠動脈瘤合併例の予後は瘤の内径と関連し,実測値4 mm以下の症例では,内中膜肥厚はないか軽微で,狭窄性病変はまれと考えられる1282).一方,6 mm以上の瘤では(とくに体表面積0.5 mm 2未満の年少児),冠動脈狭窄のリスクが高いと指摘されている1283, 1284).内径のZスコアに基づく最近の研究によれば,Zスコア5未満(退縮率87%,冠動脈イベント発生

率0%,主要心イベント発生率0%)に比べ,10 mm以上または実測値8 mm以上の巨大瘤(退縮率19%,冠動脈イベント発生率34%,主要心イベント発生率18~23%)では予後が不良であった1285, 1286).

8.1.2 冠動脈奇形

先天性の冠動脈奇形は約1%に発生し,冠動脈起始・走行異常,冠動脈開口部狭窄・閉鎖,冠動脈血管異常,冠動脈終末端異常に大別される(表60)

1287).先天性心疾患

に合併しやすいが,一見健常な小児にも合併することがあり,運動時突然死の原因にもなりうる1278, 1279).とくに,左冠動脈が右冠動脈洞から起始し両大血管間を走行する症例はリスクが高く,若年成人の心原性突然死の約1/3を占める1278).

8.1.3 先天性心疾患

完全大血管転位,両大血管右室起始,ファロー四徴,総動脈幹症といった円錐動脈幹奇形および大動脈弁疾患では,冠動脈奇形が好発する.心臓外科手術の術式に影響

【要旨】

小児の慢性冠動脈疾患の原因は,川崎病の冠動脈瘤と続発する狭窄性病変を主体に,単独の冠動脈奇形,先天性心疾患に合併する冠動脈奇形,冠動脈を移植するジャテーン手術・ロス手術後,奇形症候群・先天代謝異常などである.小児期だけでなく,成人期に冠動脈疾患や突然死を発症する例もあり,内科医による管理も重要である.心電図と心エコー法は安静時検査を基本とし,負荷検査も適宜併用する.心臓カテーテル法は,冠動脈造影のほか,FFRの計測,IVUSやOCTも行うことができるが侵襲もともなう.小児でも,心筋血流イメージング,冠動脈CTA検査,MRI・MRAなどが普及し,治療の必要性がなければ,とくに年長児では心臓カテーテル法の適応は限定されてきた.

表60 先天性冠動脈奇形の分類

1.冠動脈起始部位・走行異常1.1 大動脈基部から起始1.1.1 単一冠動脈1.1.2  正常起始に近い位置異常:高位起始,低位起始,交連起始1.1.3 冠動脈対側冠動脈起始a.左冠動脈右冠動脈洞起始b.右冠動脈左冠動脈洞起始c.冠動脈無冠動脈洞起始d.その他1.2 大動脈基部以外から起始1.2.1 肺動脈a.左冠動脈肺動脈起始(BWG症候群) b.右冠動脈肺動脈起始c.左前下行枝肺動脈洞起始d.左回旋枝肺動脈起始e.総冠動脈肺動脈起始1.2.2 大動脈弓と分枝2.冠動脈開口部狭窄・閉鎖2.1 冠動脈開口部狭窄2.2 冠動脈開口部閉鎖3.冠動脈血管異常3.1 心筋架橋3.2 重複冠動脈3.3 その他:冠動脈欠損・低形成,冠動脈心内膜下走行など4.冠動脈終末端異常4.1 冠動脈瘻4.2 冠静脈洞の異常:開口部閉鎖,欠損・低形成(Angelini P, et al. 2002 1287)より作表)

するので,冠動脈奇形の術前評価は確実に行わなければならない.また,冠動脈移植を行うジャテーン手術やロス手術では,術後,冠動脈疾患に留意して観察する必要がある.ジャテーン手術の冠動脈狭窄・閉塞は4~17%に生じ1288),冠動脈疾患の徴候がある例では40%に,ない例でも7%に認めるという報告がある1289).

8.1.4 奇形症候群・先天性代謝異常

奇形症候群では,円錐動脈幹奇形を伴う22q11.2欠失症候群,大動脈弁上部狭窄を伴うウィリアムス症候群などに冠動脈奇形が認められることがある.ウィリアムス症候群では,冠動脈の開口部狭窄(5~19%)のほか,広範な狭窄,閉塞,拡大などが高率に合併する1290).家族性高脂血症や乳児全身性動脈石灰化症といった先天性代謝異常では,小児でも成人と同様の冠動脈疾患をきたすリスクがある.とくに家族性高コレステロール血症(FH)は,遺伝子診断など診断精度の向上とともに,従来よりも冠動脈疾患を伴う割合が高いとの成績が示されており888),臨床上注意を要する.

8.2 心電図

8.2.1 運動負荷心電図

運動負荷心電図は,簡便かつ比較的安全に行える点で小児における臨床的意義は大きい.安静時心電図で明らかに心筋虚血を示唆する所見がある場合は,負荷検査の実施は慎重に判断する.肺高血圧,拡張型・拘束型心筋症,中等度の左室流出路狭窄をともなう肥大型心筋症(重度は禁忌),原因不明の運動関連性失神などは,とくにリスクが高い1291).

簡易的負荷であるマスター二階段試験では,成人で一般的なダブルマスター(3分間)は,運動耐容能の高い小児では十分な負荷にならないことがある.3歳以上の幼児では,任意のテンポで跳躍させるジャンプ法も用いられる1292).トレッドミル試験とエルゴメータ試験は,学童ではおおむね実施可能で,自分の意志で自転車を漕ぐ自転車エルゴメータ試験は負荷が少ないが安全性は高い.冠動脈瘤をともなう川崎病患者の心筋虚血の検出では,運動負荷心電図の感度は33~46%にとどまるので1293, 1294),適宜画像診断を併用するほうがよい1295).

8.2.2 安静時心電図,ホルター心電図ほか

安静時心電図とホルター心電図は,運動負荷ができない乳幼児でも実施できる長所があり,ST-T 変化や異常Q波の出現に注意する.川崎病の冠動脈病変では,QTディス

パージョンが高値を示すといわれている1280).ホルターを含む長時間心電図は,心筋虚血による失神,胸痛,不整脈の診断に有用なことがある.このほか,小児でも体表面心電図,SAE,心磁図に関する研究があるが,日常診療では汎用されていない.

8.3 心エコー法

8.3.1 安静時心エコー法

安静時の経胸壁心エコー法のもつ非侵襲性や迅速性といった特徴は,小児でより有利な長所といえる.小児では,経胸壁心エコー法でも冠動脈を描出しやすいので,起始・走行を含む奇形の観察と内径の計測を注意深く行うべきである.このほか,心臓の構造異常,弁膜症,血栓症,収縮能・拡張能の評価などにも心エコー法の有用性は高いが,心筋虚血の診断には限界がある.

冠動脈の拡大・瘤の診断に関して,内径の正常値は,川崎病に関する文献により1286, 1296),5歳未満3 mm未満,5歳以上4 mm未満とされてきた(それぞれ3 mm以下,4 mm以下とする文献もあるが1297),いずれにしても5歳以上の原典が明らかでない).AHAが2017年に発表した声明「川崎病の診断,治療と長期マネジメント」では1295),内径のZスコア2.0未満を正常としている.わが国でも小児の正常値が確立したことから1296),Zスコアが今後普及すると予想される.

日本のガイドラインにおける重症度分類では1280),内径4 mm以下を拡大(または小瘤),4~8 mmを中等瘤,8 mm以上を巨大瘤とし,6 mm以上は巨大瘤に準じた管理が勧められている.5歳以上で,周辺冠動脈径の1.5倍未満を拡大,1.5~4倍を中等瘤,4倍超を巨大瘤とする分類は一種の体格による補正である.AHAのガイドラインでは1295),Zスコアを基準に2以上2.5未満(または初診時2未満のときはフォロー中に1以上の減少)を拡大,2.5以上5未満を小瘤,5以上10未満かつ実測値8 mm未満を中等瘤, 10以上または実測値8 mm以上を巨大瘤としている.

8.3.2 負荷心エコー法ほか

小児でも,運動負荷や薬物負荷をかけた心エコー法により,心筋虚血をはじめとした心機能や血行動態の評価が行われている1298).ドブタミン負荷心エコー法は完全大血管転位のジャテーン手術後と川崎病における虚血性病変を検出でき1299, 1300),後者では長期の主要心イベントの予測にも有用といわれている1301).このほか,おもに川崎病に対す

る心筋コントラストエコー法や三次元心エコー法に関する報告がある1280).

8.4 心筋血流イメージング

8.4.1 対象疾患

a.川崎病

小児では川崎病後の冠動脈障害に対して利用されることが多い1302, 1303).AHAの声明では,川崎病後の冠動脈障害の経過観察に必要な画像診断について,冠動脈瘤内径による重症度別に検査方法および間隔を推奨している1280, 1295).中等瘤および巨大瘤を含む小冠動脈瘤以上(Zスコア2.5以上)のサイズ群で,負荷心エコー法,負荷MRI,SPECTによる負荷心筋血流SPECTおよびPETは推奨クラスIIa,エビデンスレベルBで,虚血誘発性検査としてreasonableと記されている.検査方針として負荷試験による虚血有無の確認がもっとも重要であるとしている.負荷心筋血流SPECTの検査間隔は小冠動脈瘤で2~3年ごと,中冠動脈瘤で1~3年ごと,巨大冠動脈瘤で6~12ヵ月ごとを推奨している. b.冠動脈奇形

冠動脈奇形では,左冠動脈肺動脈起始の術前後評価として用いられることがあり1304),心筋血流と脂肪酸代謝にミスマッチが生じることと心筋血流は術後早期から改善されることが報告されている1305). c.先天性心疾患

冠動脈移植を行うロス手術後やジャテーン手術後が対象となる.完全大血管転位のジャテーン手術後で6歳以下の小児10人を対象とした検討では,安静時およびアデノシン負荷心筋血流SPECTに異常を認めなかった1306).一方,ジャテーン手術後では11.3%に冠動脈狭窄および閉塞が生じ,経過観察中に左冠動脈入口部狭窄や心室細動を認めるにもかかわらず,心筋血流SPECTに異常を認めなかった症例が存在するとの報告がある1307).

8.4.2 放射性医薬品

「小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン」により1308),小児の標準的医薬品は被曝低減を考慮し,Tc心筋血流製剤(Tc-99mセスタミビ,Tc-99mテトロホスミン)が推奨される.塩化タリウム(Tl-201)は,心筋血流負荷/安静プロトコールにおいて,Tc心筋血流製剤と比較して,約8~10倍程度の被曝線量が見込まれるため1302),小児への使用は推奨されない. 8.4.3 放射線被曝

米国では18歳未満の小児の42.5%が放射線検査を, 0.7%が核医学検査を経験しており1309),小児の核医学検査の実施率は低い.わが国の15歳以下の小児核医学検査実施率は全核医学検査の3.4%で,小児心臓核医学検査実施率は全小児核医学検査の2.5%とそれぞれ低率である1310).しかし,小児では川崎病後の冠動脈障害を中心に,乳幼児期からの反復検査が必要なことも多く,小児期からの心臓核医学検査は累積被曝の大きな要因となっている可能性がある.一方,成人一個体当たりの被曝に関する米国での検討では,医療放射線被曝は実効線量で0.54 mSv(1980~ 1982年)から3.0 mSv(2006年)に,核医学検査による被曝は0.14 mSv(1980~1982年)から0.77 mSv(2006年)に増加しており,医療放射線被曝中の核医学検査の占有率は高い1311).

心臓核医学検査で患者への放射線被曝量を最小限にするために,小児患者への小線量投与の実践,Tc心筋血流製剤の使用,検査後の飲水と早期排尿,および診断に有用な精度の高い画像の得られる最小限の線量投与の実践が重要である237).画質と適切投与量の関係については,わが国でも「小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン」1308)に指針が示されている.また,低年齢ほど投与単位量当たりの実効線量が高くなるだけでなく放射線感受性も高くなること,物理学的半減期はTc心筋血流製剤で6時間であるのに対して,Tl-201で73時間と非常に長時間であることなどの核医学検査に関する特徴を知っておく必要がある.

8.4.4 負荷薬物

川崎病後の冠動脈狭窄性病変の診断法として,薬物負荷・安静心筋血流SPECTは重要である1312).わが国では,核医学検査用医薬品として認可されているアデノシンが主要な薬物負荷法である.川崎病後の冠動脈狭窄性病変の評価において,アデノシンによる薬物負荷の有用性の報告がある1313).アデノシンの副作用は軽微で発生率が高いが243),その半減期は10秒以内と短く,訴えが乏しく症状が潜在化しやすい乳幼児には有用性が高い.

8.4.5 Tc心筋血流製剤による心筋血流イメージング

川崎病後冠動脈狭窄性病変を対象として,Tc心筋血流製剤(Tc-99mセスタミビ,Tc-99mテトロホスミン)を放射性医薬品として用いた撮像プロトコールが提唱されている1314).推奨投与量は「小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン」を参考にする1308).良好な画像を得る

ために以下の点に留意する.1)撮像時の体位移動に十分注意し,撮像後に体位移動が確認された場合には再撮像を躊躇しない,2)負荷時撮像で放射性医薬品投与後1分間は最大負荷を継続する,3)Tc心筋血流製剤投与後の卵製品,ミルク,ココアなどの飲食により,肝臓,胆のうからの排泄促進を行う,4)肝集積を洗い出すために放射性医薬品投与後30分以上空けて撮像する.5)撮像時に左上肢を上げる背泳ぎ体位(Monzen体位)で肝臓集積の近傍によるアーチファクトを軽減する1315).6)撮像直前にソーダ飲水をして胃を膨満させることにより,腸管集積の近傍によるアーチファクトを軽減する.

8.4.6 心電図同期収集法

心電図同期収集法では,心筋血流と心機能の両者の同時解析が可能である.本法で解析可能な指標は左室壁運動,壁厚変化率,左室容積,LVEFおよび左室拡張能などである.川崎病の重症冠動脈障害例の虚血後心筋スタニング1316)および梗塞心筋のバイアビリティに関する検討が可能である1303, 1317).小心臓例(拡張期容積約50 mL以下の概ね6歳以下)では利用に限界がある.

8.4.7 放射性医薬品の適正投与量

日本循環器学会の「小児期心疾患における薬物療法ガイドライン」では1318),小児への放射性医薬品投与量の一般式として,小児投与量=成人投与量×(年齢+1)/(年齢+7)を示している.日本核医学会から2013年に「小児核医学検査適正施行のコンセンサスガイドライン」が示され1308),放射性医薬品ごとの投与推奨量が算出可能になった.表61 1308)に示すように放射性医薬品の適正投与量は「放射性医薬品ごとに設定されている基本量」と「各クラスの体重別に設定されている係数」の積で算出できる.

8.5 冠動脈CTA

8.5.1 対象疾患

a.川崎病

AHAは2017年に川崎病後の冠動脈障害の経過観察に必要な画像診断について,冠動脈瘤内径による重症度別に検査方法および間隔を推奨している1280, 1295).中等瘤および巨大瘤を含む小冠動脈瘤以上(Zスコア2.5以上)のサイズ群で,冠動脈CTA,冠動脈MRAおよび選択的冠動脈造影は推奨クラスIIb,エビデンスレベルCで,further imagingとしてmay be consideredと記されている.冠動脈CTAをはじめとする形態診断は,負荷試験による虚血の確認検査よりも低頻度でよいとしている.冠動脈CTAの検査間隔は

小冠動脈瘤群で3~5年ごとの考慮,中冠動脈瘤群で2~ 5年ごとの考慮,巨大冠動脈瘤群では発症6ヵ月以内に1度実施し,その後は1~5ヵ月ごとに考慮することを推奨している.

冠動脈CTAが冠動脈MRAと比較して優位な点は,冠動脈末梢の病変も含めた冠動脈枝全体の観察ができることで,劣る点は放射線被曝やβ遮断薬の使用であるが,心拍コントロールのための検査前β遮断薬は,小児でも静脈投与により半減期が短く,安全に使用できる1319).また,低年齢小児では,鎮静の面で,冠動脈CTAのほうが実施しやすい1320).他の冠動脈CTAを冠動脈MRAと比較した利点として,撮像時間が短い点,撮像技術や画像構築に特別な習得技術が必要とされない点があげられる.撮像時間が短い点は,小児にとって無鎮静検査としての意義が高い.

川崎病後の冠動脈障害に特徴的な病変として高度石灰化があり,冠動脈CTA所見の偽陽性の大きな理由の一つであるが1321),機器の進化により,その診断性能は飛躍的に向上している.冠動脈瘤および高度冠動脈狭窄に伴う虚血性病変の検出のために,冠動脈CTAは重要である1322).造影剤を使用し血流を描出対象としている冠動脈CTAは,川崎病後に特徴的な側副血行路の評価に有用である.川崎病患者を対象とした報告ではないが,完全閉塞にともなう側副血行路の評価に冠動脈CTAは選択的冠動脈造影よ

表61 放射性医薬品の適正な小児投与量の算出

例1) 体重20 kg,Tc-99mテトロホスミン(心筋2日法)の投与

量63.0(基本量)×4.86(係数)=306<592(最大投与量) →306 MBqを投与(ただし当該施設での成人投与量が592 MBqとされている場合)例2)体重10 kg,Tc-99m MIBI(心筋1日法)の1回目の投与量

28.0(基本量)×2.71(係数)=76<80(最小投与量) →80 MBqを投与例3)体重10 kg,Tc-99m MIBI(心筋1日法)の2回目の投与量

84.0(基本量)×2.71(係数)=228>160(最小投与量) →228 MBqを投与適正投与量は「放射性医薬品ごとに設定されている基本量」と「各クラスの体重別に設定されている係数」の積で算出できる.基本量および体重別係数はガイドライン1308)の表より選択する.係数選択でTc心筋血流製剤はクラスBに該当する.心臓核医学検査では1日法と2日法に分けて基本量が設定されている.放射性医薬品ごとの最小量が設定されているので,算出量が最小量を下回るようであれば最小量を投与する.また,当該施設での成人投与量(最大量)を越えないように注意する. (日本核医学会.2013 1308)より作表)

りも有用であるという報告がある1323). b.冠動脈奇形

米国主要8学会による心臓CTの適正使用に関するガイドラインでは,成人の冠動脈奇形の評価において,CTは9段階評価でもっとも使用されるべき検査と記されている1324).冠動脈奇形の種類は多様であり(表60) 1287),小児の冠動脈奇形の読影では冠動脈走行の正常バリエーションを知る必要がある.543人の冠動脈CTA施行者の冠動脈走行のバリエーションの検討では1325),対角枝および鈍角枝の本数のバリエーションが多く,10.9%に心筋架橋を, 3.3%に左冠動脈主幹部欠損(大動脈から左前下行枝と回旋枝が直接分枝)が認められた.冠動脈サイズの優位性については,右冠動脈優位が89%である1326). c.先天性心疾患

前述の先天性心疾患の術前の冠動脈評価や冠動脈移植を行うロス手術後やジャテーン手術後が対象となる. d.川崎病以外の疾患に合併する慢性冠動脈疾患

高安動脈炎は,全身の血管炎として,一般的に大血管炎として知られており1327),成人例ではあるが,冠動脈病変の合併報告がなされている1328).

8.5.2 放射線被曝

dual-source CTやarea-detector CTが汎用されるようになり,冠動脈CTAによる放射線被曝は加速度的に改善され,乳幼児を含めた経過観察にも適した検査になっている. 18歳以下を対象として経年的に検討したCT装置3機種の実効線量は,64列MDCT 6.8 mSv,64列dual-source CT

2.9 mSv,128列dual-source CT 1.0 mSvであり,被曝量

低減の理由の1つとして高ピッチ前向き心電図同期法の利用があげられる1329).また,乳幼児では,80 kVによる低管電圧撮像を積極的に利用することにより被曝を低減させることも重要である1330).

小児の実効線量(mSv)の算出で成人と同様のdoselength productから実効線量への変換係数を使用することはできず,身体部位別,年齢別(新生児,1歳,5歳,10歳,成人)および管電圧別(80,100,120,140 kV)に変換係数が設定されており,低年齢であるほど,また管電圧が低いほど,変換係数は大きい1331).

8.5.3 冠動脈CTAによるFFR(FFR-CT)

川崎病では冠動脈瘤形成部位の自然歴として石灰化と狭窄を認めることが多く,遠隔期にPCIの対象となることがある.冠動脈CTAは心血管予後の評価として侵襲的な選択的冠動脈造影の役割を果たすようになったが1332),機能的虚血を評価するためのFFR-CTのカットオフ値はFFRと完全に一致するものではない580).日本循環器学会はハー

トフローFFRCTの適正使用指針を示しており,スクリーニング目的,血行再建の対象とならない患者および対象となる冠動脈径が2 mm以下では「本品を使用しないこと」としている591).とくに2 mm以下の小冠動脈径ではFFR- CTが算出されず,小児へのFFR-CTの応用には限界があるかもしれない.

8.6 MRI,MRA

慢性冠動脈疾患診断における心臓MRIの役割は冠動脈形態,心筋性状,心機能および壁運動の3項目を評価することに集約される.成人領域においてこれらはすでに確立されているが,小児領域では検査の目的や撮像そのものが成人とは異なる要素を含む.心臓MRIを小児にどのように適用していくか,という点を中心に述べる.

8.6.1 冠動脈形態の診断

成人領域では,冠動脈形態診断の目的は第一に動脈硬化に伴う有意狭窄の検出である.現行の撮像方法は自由呼吸下でsteady-state free precession(SSFP)sequenceを用いたwhole heart approachによる冠動脈MRAが主流であり,最新のシステマティックレビューおよびメタ解析によれば634),冠動脈MRAにおける有意狭窄検出は感度89%,特異度72%とされ,造影した場合の感度は95%(非造影のみ87%)まで上昇する.一方,小児における冠動脈描出の主目的は,対象が先天性心疾患の場合は起始・走行,川崎病の場合は瘤・狭窄である.画質は体格および心拍数に大きく依存する1333, 1334).

表62に,近年の小児を対象に含む冠動脈MRAの冠動脈視認性に関する論文を示す.このうち新生児・小児の100人の先天性心疾患を対象にした詳しい解析では1334),冠動脈MRA撮像に必要な心静止時間は収縮末期については年齢および心拍数の影響を受けないが,拡張中期については年少群ほど短く,2歳以下については収縮中期心静止期を情報収集期間に設定して撮像することを推奨している.冠動脈描出可能例は84人で,4ヵ月未満では6人中1人(17%),4ヵ月以上で94人中83人(88%)であった.そのほか,112人の先天性心疾患に対する冠動脈MRAの画質の検証では,若年ほど画質が低下するものの99%の症例で冠動脈起始の確認が可能であったと述べられている1333).先天性心疾患40人の冠動脈MRAにて,右冠動脈は40人,左冠動脈主幹部・前下行枝38人,回旋枝36人で起始および近位の走行が確認できたと述べている1335).35人の川崎病に対する冠動脈MRAにおけるセグメントごと

の視認性の検証では1336),右冠動脈,左冠動脈主幹部・前下行枝近位で97%,回旋枝近位で91%の評価が可能であった.16人のジャテーン術後の完全大血管転位に対する冠動脈MRAでは1337),診断可能な画質が得られたのは32冠動脈中23本(72%)であった.

それぞれ造影剤や鎮静・調節呼吸の有無などが異なり一概に判定できないが,条件を整えて撮像すれば4ヵ月以上の児では冠動脈起始・近位の走行については評価可能であると考えられる.また,鎮静不要の8歳以上であれば成人同等の撮像で十分というコンセンサスが得られている1333-1343).

8.6.2 心筋性状評価

心臓MRIでの心筋性状はおもに虚血評価に用いる薬物負荷血流プロトコールとバイアビリティや炎症を描出する遅延ガドリニウム造影(LGE)に分けられる.

負荷血流に用いる薬物はアデノシンが主流だが,ジピリダモールを用いる場合もある.成人領域では,メタ解析にて,FFRと比較して感度90%,特異度85%と十分な虚血診断能をもつことが証明されている1344).小児においても有用で,冠動脈造影と比較して陽性適中率80%,陰性適中率88%,追跡1年におけるMACEの陽性適中率は78%,陰性適中率は98%であったという報告がある1345).また,川崎病で冠動脈瘤を有する小児15人中4人に負荷血流欠損を検出し(LGEは5人),冠動脈MRA/心筋性状/壁運動を含めた心臓MRIによる包括的評価が有用という指摘もある1340).

LGEについては川崎病1338, 1340)やジャテーン手術後の完全大血管転位1337)などで梗塞巣の描出やバイアビリティの

表62 小児におけるMRA の冠動脈視認性とデータ収集

著者診断患者数年齢(平均)磁場強度シーケンスコイルチャ

ネル数方法/ 撮影領域

設定造影剤鎮静冠動脈視認性(冠動脈- リファ

レンス)

Taylorら 1337) CHD(TGA) 16人8.7~14.1 (10.8) 1.5 SSFP 5 FB/標的Gd-DTPA 0.2 mmol/kg全身麻酔(1/16)近位部72% (手術所見) Mavrogeniら 1338) KD 20人7~12 (NR) 1.5 GRE 5 FB/標的なしなし全体100% (CAG) Greilら 1339) KD 6人2.5~7.8 (4.6) 1.5 SSFP 5 FB/心臓全体なしプロポフォール,ミダゾラム全体100% (CAG)

Takemuraら 1336) KD 35人0.6~6.6 (3.6) 1.5 SSFP(NR) FB/標的および心臓全体なしトリクロホスナトリウムシロップ+チオペンタールナトリウム近位部86~97%全体60% (なし) Beerbaumら 1335) CHD 40人2.6~25.8 (14.1) 1.5 SSFP 5 FB/心臓全体なし全身麻酔(10/40)近位部90% (CAG 12人) Tangcharoenら 1334) CHD 100人0.2~11 (3.9) 1.5 SSFP 2~5 FB/心臓全体Gd-DTPA 0.2 mmol/kg全身麻酔全体79% (手術所見58人)

Rajiahら 1333) CHD 112人0.03~68 (17) 1.5 SSFP(NR) FB/心臓全体なしあり(7歳未満)近位部99% (CAG 13%,

冠動脈CTA 2%)

Tackeら 1340) KD 63人12.5~18.6 (14.6) 1.5 SSFP(NR) FB/心臓全体なしなし近位部100% (なし) Kimら 1341) KD 17人0.2~24 (14) 1.5 SSFP 5/32 FB/標的および心臓全体なしNR全体74% (冠動脈CTA)

Hussainら 1342) CHD 48人, KD 1人, CM 1人0.05~18 (4) 1.5 SSFP 2~5 FB/標的および心臓全体なし全身麻酔心エコーに勝る(血管造影もしく

は手術記録)

Silva Vieiraら 1343) CHD 40人2~12 (6) 1.5 SSFP 5 FB/心臓全体なし/ Gd-BOPTA全身麻酔造影剤なし87%造影剤あり90% (なし) CAG: 冠動脈造影,CHD: 先天性心疾患,CM: 心筋症,FB: 自由呼吸,Gd-BOPTA: ガドペン酸メグルミン,Gd-DTPA: ガドキセト酸ナトリウム, GRE: 勾配エコー,KD: 川崎病,NR: 報告なし,SSFP: 定常状態自由歳差運動,TGA: 大血管転位

評価に用いられ,分布様式や深達度から虚血性心筋障害・非虚血性心筋障害などの鑑別に有用で1346),基本的に成人と同様に用いることが可能である.

8.6.3 心室機能・壁運動

成人同様に撮像可能であり,壁運動や容積・心筋重量の定量に用いられる1347).通常息止めにて撮像するが,従命困難な幼小児で鎮静を要する場合は,ある程度腹部を固定して呼吸に伴う胸郭の動きを最小限とし,撮像加算を2回以上とすることでモーションアーチファクトを軽減できる.

8.6.4 鎮静について

6ヵ月未満の乳児であれば授乳後の自然睡眠でも撮像可能だが1348),睡眠が浅く,短い撮像時間に最低限必要な撮像プロトコールで臨む必要がある.表62 でも記載したように,薬物を用いた深鎮静も有用であるが1349),十分な生体モニタリングを行い低換気および誤嚥の危険性を回避しなければならない.日本小児科学会・日本小児麻酔学会・日本小児放射線学会の「MRI検査時の鎮静に関する共同宣言」1350)に詳細な記載があるので参照にされたい.全身麻酔による検査は息止めも可能で,慣れたチームで行えばきわめて安全な方法1351-1353)であるが,麻酔科医・磁場中に使える高度な医療機器が必要で高コストである.

8.6.5 被曝について

心臓MRIの欠点は高コストかつ長時間検査であるが,利点として被曝のないこと,必ずしも造影剤を必要としないことがあげられる.近年の大規模研究で低線量であっても若年での被曝は発癌リスクになることが示されており(白血病リスク0.036/mGy増大1354),9.5年の追跡期間でCT 1回につき発癌リスク24%増大1355)),繰り返し画像でフォローアップすべき症例では心臓MRIを用いることに大きなベネフィットがある.

8.6.6 その他の留意すべき点

心臓に限らずMRI検査の前には埋込型の医療機器の存在をスクリーニングしておく必要がある1356).病歴が定かでなく埋込型医療機器の存在がはっきりしない場合は事前の単純撮像が有用である.ガドリニウム造影剤も問題となる場合がある.一般にヨード造影剤よりリスクは低いものの血管外漏出,単純な膨疹からアナフィラキシーまで生じうるアレルギー反応に注意が必要で1357-1359),検査前に造影剤使用の同意を書面で得るべきである.また重篤な合併症としてNSFが報告されている.進行性で治療法がなく,致命的な皮膚・皮下組織・関節・骨格筋・内臓の広汎な線維

化を特徴とする疾患である.eGFRが30 mL/分/1.73m 2未満の腎機能障害を有する場合に生じる.他の危険因子としては腎移植後や肝疾患の併存,炎症前状態などがあげられている1360, 1361).NSFはきわめてまれな疾患で,小児では成人よりさらに少ないとされている1362).新生児や乳幼児では腎機能が未成熟であるにもかかわらずNSFの発症が少ないため,高用量のガドリニウム造影剤を使用する施設があるが,必要最小限にとどめるべきであろう.

近年,ガドリニウム造影剤が脳内貯留することが示されている1363-1365).金属ガドリニウムは有毒であるが,造影剤として投与した場合の毒性については,NSFを除いて,現時点での報告はない.ガドリニウム造影剤を投与された9.9万人と投与されていない14.6万人を比較し,投与に伴うパーキンソン病の発生率は上昇していないことが示されている1366).また,ガドリニウム造影剤を投与された剖検脳の病理学的な検索では,変性は認められなかった1364).欧州医薬品庁(EMA)は2017年3月に線状型ガドリニウム造影剤の販売中止を示唆したが1367),米国食品医薬品局(FDA)はその2ヵ月後にガドリニウム造影剤によって健康被害が生じることはないと安全宣言を出し1368),さらにその後2017年12月にも新しい警告を出しており1369),識者間でも評価が定まっていないため,今後の推移を慎重に見守る必要がある.

さらに安全面で注意を要することとしては,とくに新生児や乳児では,撮像音による聴覚損傷を避けるため,耳の保護を考慮しなければならない1370).乳児には耳栓をした上でヘッドホンを装着している施設もある.また,乳幼児では検査の進行とともに低体温・高体温に傾く恐れがあり1371),体温の観察も重要である.

8.6.7 臨床応用

AHAによる川崎病のガイドラインでは1295),心血管系評価における心臓MRIの役割についても記載がある.乳幼児期の好発疾患であるため,急性期の冠動脈径や心室・弁機能スクリーニングには鎮静下心エコー法を基本とするが,瘤形成など異常を認めた場合,視認性の低下する学童期以降では,心臓MRIも適応という立場である.冠動脈MRAによる冠動脈形態評価は「正常冠動脈径に復した症例では有症候時に考慮,瘤・拡大残存例では定期的に考慮(推奨クラスIIb)」と位置づけている.一方,perfusionによる虚血評価を中心とする心筋性状評価は「冠動脈径にかかわらず有症候時は考慮(推奨クラスIIa)」と述べられている.

この指針の背景には,心臓MRIは高コスト(技術的に煩

表63 冠動脈疾患高リスク小児の診断と評価(川崎病など)のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

運動負荷心電図

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C1 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものIIa C B V冠動脈起始・走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後

を含む) I C B V

虚血イベントが疑われる全症例I C B IVb安静時心エコー法

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものI C A IVa

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものI C A IVa冠動脈起始・走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後

を含む) I C A V

虚血イベントが疑われる全症例I C A IVa負荷心エコー法

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C2 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものI C B IVa冠動脈起始・走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後

を含む) I C B V

虚血イベントが疑われる全症例I C B IVa心筋血流イメージング

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C2 V

冠動脈病変退縮例の川崎病で症状のないものIIa C C1 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものI B A IVb (安静時撮像のみ):冠動脈起始・走行異常の検索(とくに術前

症例に対して) IIa C C1 V冠動脈起始・走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後

を含む) I C B V

虚血イベントが疑われる全症例I B A IVb

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

冠動脈CTA

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C2 V

冠動脈病変退縮例の川崎病で症状のないものIIa C C1 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものIIa C B IVb鎮静を必要とする低年齢児(おおむね5 歳未満)の冠動脈起始・

走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後を含む) IIb C C1 V鎮静を必要とする高年齢児(おおむね5 歳以上)の冠動脈起始・

走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後を含む) IIa C B V

虚血イベントが疑われる全症例IIa C B IVb冠動脈MRA鎮静を必要とする低年齢児(おおむね7 歳未満)の冠動脈起始・

走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後を含む) IIb C C1 V鎮静を必要としない高年齢児(おおむね7 歳以上)の冠動脈起始・

走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後を含む) I C B V

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C1 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものIIa C B V

川崎病で虚血イベントを疑わせる症状を有するものI C A V負荷心筋血流SPECT:虚血イベントを疑わせる症状を有するも

の,冠動脈病変がある川崎病,冠動脈手術後例I B A IVb LGE

虚血イベントが疑われる全症例I C B Vジャテーン手術後およびロス手術後,冠動脈奇形およびその手

術後例I C B V

冠動脈病変がある川崎病で症状のないものIIb C C1 V

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C1 V

シネMR:川崎病を含めた心疾患を疑う全症例I C A IVb

表63 冠動脈疾患高リスク小児の診断と評価(川崎病など)のための検査法の推奨とエビデンスレベル

(続き)

雑)であり,エビデンスが少ないことがあると考えられるが,無被曝である利点を最大限活かし,学童期以降の定期的フォローアップに用いてもよいと考えられる.加えて若年性突然死の原因として冠動脈起始異常が一定程度含まれることから,適応を広げ,学童やアスリートのスクリーニングツールとしての整備も期待される.

8.6.8 今後の課題

心臓MRIによる小児の慢性冠動脈疾患診断は,被検者の状態や検者・装置による撮像方法および描出能が異なるため,どのような症例にどの程度の評価が可能かを,検査をオーダーする臨床医として把握しておかなければならない.また,とくに体格が小さく心拍数が多い新生児期や早期乳児期はチャレンジングであるが,造影剤や被曝・物理的侵襲を避けられる点は,放射線感受性が高く余命の長い小児にとって大きな利点である.小児循環器診療に携わる者は,これらを十分に踏まえた上で適切な検査法を確立していく努力も求められる.

8.7 心臓カテーテル法

8.7.1 冠動脈造影

心臓カテーテル法による冠動脈造影は,小児でも慢性冠動脈疾患を正確に診断するためのゴールドスタンダードである.冠動脈の中等度以上の瘤,狭窄・閉塞,起始・走行異常などが対象で,とくにカテーテル治療や手術の際に適応となる.冠動脈内圧測定,冠動脈血流速計測,IVUSといった詳しい検査を加えられる利点もある.一方,心臓カテーテル法の欠点は,侵襲や被曝をともな

うことである.検査中の血栓・塞栓,穿孔,血管損傷,不整脈,検査後の穿刺部の末梢循環不全,仮性動脈瘤のほか,年少児では全身麻酔のリスクも問題になる.より侵襲の少ない冠動脈CTAやMRAによる冠動脈評価が可能ならば,積極的な利用が勧められる.

8.7.2 冠動脈内圧測定とFFR,冠動脈血流速計測

おもに川崎病の冠動脈病変に対し,内圧測定や血流速計測による評価が行われている.小動脈瘤では拍動性の波形パターンで時間平均血流速度,CFR,ずり応力は正常であったが,巨大瘤では乱流性の波形パターンで時間平均血流速度,CFR,ずり応力はいずれも低下していた1372). FFRとCFRは,有意な冠動脈狭窄部位では低下し,カテーテル治療やCABGを行った後は改善された1373).

8.7.3 IVUSおよびOCT

IVUSはエコー信号,OCTは近赤外線を用いて血管構造を描出する検査法で,冠動脈の内膜肥厚,内腔の狭窄,血栓や石灰化の有無などを観察することができる.川崎病の冠動脈瘤に対するIVUSの検討では1282),内径4 mm超では内膜肥厚が高率に認められ,virtual histology-IVUSでは1374),肥厚した内膜に線維成分や石灰化だけでなく線維脂肪成分や脂質壊死など多彩な像が観察された.小児に対するOCTについても同様の報告があり1375),長期的な動脈硬化性病変や心血管イベントとの関連についての研究が期待される.

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

心臓カテーテル法

冠動脈病変のない川崎病で症状のないものIIb C C2 V

冠動脈病変のある川崎病で症状のないものIIa C B IVa冠動脈起始・走行異常の検索(ジャテーン手術後,ロス手術後

を含む) IIa C B V

虚血イベントが疑われる全症例I C B IVa

表63 冠動脈疾患高リスク小児の診断と評価(川崎病など)のための検査法の推奨とエビデンスレベル

(続き)

9 polyvascular diseaseの診断

【要旨】

冠動脈に動脈硬化性の病変を有する症例では,しばしば脳血管や下肢末梢動脈にも動脈硬化性の病変を合併する.このような複数の血管床に動脈硬化性の病変を有する病態をpolyvascular disease(多血管疾患,全身性動脈硬化性疾患)として包括的に捉えることが提唱されている.それは,polyvascular diseaseを有する症例では,罹患血管床が単一の症例と比較して予後が不良なためである.したがって,冠動脈疾患の診療にあたってはpolyvascular diseaseの可能性を念頭に置くことが重要である.polyvascular diseaseの診断には多くの検査法が存在するが,低腎機能の症例が多いことを考慮しつつ,侵襲性の低いものを選択する.

9.1 polyvascular diseaseとは

冠動脈疾患を有する症例では,心臓のみならず脳血管疾患や下肢の末梢動脈疾患(PAD)とも関連性があることが近年注目されている.これらの疾患は,もとをただせば動脈硬化性疾患(アテローム血栓症)であり,複数の血管床に病変を有する患者をpolyvascular disease(多血管疾患,全身性動脈硬化性疾患)として包括的に捉えることが提唱されている1376).

わが国も参加したアテローム血栓症の多施設共同前向き登録観察研究(REACH Registry)では,冠動脈,脳血管,下肢末梢動脈のいずれかの血管床にアテローム血栓症を有する場合,他の血管床にもしばしば病変を合併していることが示された1377-1379).

ここで重要なのは,polyvascular diseaseを有する患者の予後が不良なことである.REACH Registryの1年後の追跡調査研究では,polyvascular diseaseの患者では1年間の心血管イベント発生率が罹患血管床数に応じて増加することが明らかになった1167).具体的には,罹患血管床が1ヵ所の場合の心血管イベント発生率は12.58%であるのに対し,2ヵ所の症例では21.14%,3ヵ所では26.27%と,罹患血管床の増加に伴い発生率が有意に上昇していた(P< 0.001).さらに,REACH Registryの4年目の追跡データでは,多変量解析の結果,polyvascular diseaseが心血管イベント発生の最大の危険因子であることも示された(ハ

ザード比1.99,95%CI 1.78~2.24)

1380).

したがって,冠動脈疾患の診療にあたっては,常にこのpolyvascular diseaseの存在を認識することが重要であるし,逆に脳血管疾患や下肢PADをみた場合にも冠動脈疾患を含むpolyvasuclar diseaseの可能性を探ることが大切である.

9.2 脳血管疾患(表64)

9.2.1 polyvascular diseaseとしての意義

脳血管疾患は,虚血性脳血管障害(脳梗塞,一過性脳虚血発作)と,出血性脳血管障害(脳出血,くも膜下出血)に大別される.わが国における脳血管障害による年間死亡数は,およそ11万人と全死因の第4位であり1381),さらには介護が必要となった原因の第2位(18.4%)を占め1382),発症や再発の予防と適切な治療が重要である.

上記のREACH Registryでは,冠動脈疾患患者中16.9%に脳血管疾患を認めた1378).また,虚血性脳血管障

表64 脳血管(頚動脈)疾患の診断のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

無症候性のスクリーニング

超音波検査I A A I

CTA IIb C C2 VI

MRA IIa A B I

血管造影III C C2 VI症候性の精査

超音波検査I A A I

CTA I A B I

MRA I A B I

血管造影I A A * II *症例に応じて行うよう勧められる

害の既往がある患者は,既往のない患者に比べ,心血管イベントの再発率が高く(調整後ハザード比1.52,95%CI 1.40~1.65),とくに,非致死性脳梗塞の発症率が高いことが示され(調整後ハザード比 3.06,95%CI 2.62~ 3.57) 1383),冠動脈疾患のみならず脳血管障害の再発予防にも注意する必要がある.

9.2.2 症状と身体所見

突然発症の片麻痺が典型的な症状である.しかし,構音障害,視野障害,頭痛,悪心嘔吐,めまい,意識障害など多彩な症状を生じうるため,さまざまな場面で脳血管障害の可能性を考慮しなければならない.また発症早期の脳梗塞患者に対しては,遺伝子組み換え組織プラスミノゲン活性化因子(rt-PA)の静脈内投与やステントリトリーバーなどを用いた血管内治療を行う可能性があるため,迅速な対応が必要となる.

9.2.3 画像検査

脳血管疾患のスクリーニングは,頚動脈超音波検査,頭部CT,頭部MRI,頭頚部MRAまたはCTAを組み合わせて行う.さらに病態に応じて,脳血流シンチグラフィや脳血管造影が追加される. a.頚動脈超音波法

頚動脈超音波法は,非侵襲的で低コストであり,内膜肥厚の程度,頚動脈の狭窄度や潰瘍の有無,血流速度の計測など頚動脈狭窄の診断に有用である.石灰化やステントなどの障害物がある場合,診断が困難となること,検査の質が検査実施者の技量に左右されることが短所である.

頚動脈超音波法の適応は,1)頚動脈の狭窄および閉塞病変を伴いやすい疾患やそれを示唆する臨床所見(片麻痺,動脈雑音,脈拍減弱など)がある場合,2)他の領域の動脈硬化性疾患に対する,侵襲的治療のリスク評価が必要な場合,3)動脈硬化の危険因子をもっており,動脈硬化の進行の可能性がある場合,などがあげられる1384).

動脈硬化病変の評価として,左右の総頚動脈,頚動脈球部および内頚動脈での最大内膜中膜複合体厚(IMT)を計測する.狭窄度に関しては,総頚動脈では面積狭窄度を基本とし,必要に応じて径狭窄度を求める.内頚動脈ではNorth American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial(NASCET)法での狭窄度を基本とする.さらに狭窄部位での血流計測(最高血流速度など)も同時に行う1384). b.CT

CTは,短時間での検査が可能である.造影剤を用いることで狭窄の有無や程度,内腔の形態などを診断できる.石灰化を鋭敏に検出できるが,高度石灰化の場合には,内腔の観察が困難となる.短所として,ヨード造影剤のリス

クと放射線被曝があげられる.

脳血管疾患におけるCTAの適応は,動脈の狭窄や動脈瘤,動静脈奇形,静脈洞血栓症,解離が疑われる場合があげられる.

頚動脈分岐部における70~99%狭窄の診断精度は,感度68%,特異度77%と報告されている1385). c.MRI

MRIは,血管の内腔評価や壁の性状評価に用いられる. MRAでは造影剤を用いずに内腔を描出することができる(タイム・オブ・フライト[TOF]法).短所として,検査時間が長いこと,検査室に持ち込めない器具があること,アーチファクトにより画像の解釈が複雑になることがあげられる.また,造影剤を用いる方法(造影MRA)もあるが,その際にはガドリニウム造影剤のリスクを考慮する必要がある.

脳血管疾患におけるMRAの適応には,CTAでの適応の他に,脳動脈瘤や狭窄病変のスクリーニングも含められる.

頚動脈分岐部における70~99%狭窄の診断精度は,造影剤を用いないTOF法で感度76%,特異度86%,造影MRAでは感度86%,特異度91%と報告されている1385).

頚動脈における不安定プラークの描出目的の撮像シークエンスとして,T1強調画像,T2強調画像,プロトン密度強調画像があり,組み合わせて評価されることが多い.磁化準備型高速グラディエントエコー(magnetization prepared rapid acquisition with gradient echo: MPRAGE)法は脂肪と血流信号を抑制したT1強調画像撮像法の一つであり,出血を合併したプラークが高信号に描出される1386). d.脳血管造影

血管造影は,カテーテルを目的の血管まで進め撮像する.空間分解能,時間分解能にすぐれるが,侵襲的な検査である.脳血管造影における虚血性脳血管障害を合併するリスクは数パーセントと報告されているが1387),無症候を含めるとさらに多く存在すると考えられている1388).したがって,その適応は厳格に判断されるべきで,おもに血管内治療およびその術前後の精密検査に限られる.

9.3 末梢動脈疾患(PAD)(表65)

9.3.1 polyvascular diseaseとしての意義

末梢の慢性閉塞性動脈疾患の代表が閉塞性動脈硬化症(ASO)である.ASOは動脈硬化を原因とし,1970年代半ばを境に閉塞性血栓血管炎(いわゆるバージャー病)と逆転して増加を続け1389),PADの大部分を占める.そのため,

現在ではPADとASOはほぼ同義で使用される.

アテローム血栓症に伴うpolyvascular diseaseの中でPADは約半数(REACH Registry全体で55.3% 1378),わが国では49.5% 1379))に見られ,逆にPAD症例の約半数(REACH Registry全体で61.5% 1378),わが国では43.8% 1379))にpolyvascular diseaseは見られる.これは,冠動脈疾患や脳血管疾患でpolyvascular diseaseが見られる割合より高く,PADではpolyvascular diseaseの可能性を常に考慮し,検査を組み立てる必要がある.また,重症虚血肢は初期診断を受けてから5年後の全死因死亡率は8割に上る1389)ことも念頭に置く必要がある.

9.3.2 症状と身体所見

PADの存在診断は多くの場合,問診,視診,触診あるいは簡単な理学検査で可能である.50歳以上の高齢男性に好発し,症状の多くは間歇性跛行だが,重症化すると皮膚潰瘍,壊死を形成する1389).また,罹患肢の「やせ」,皮膚温の低下や左右差,皮膚色の蒼白化やチアノーゼ,爪の変形,脱毛,総大腿動脈・膝窩動脈・足背動脈・後脛骨動脈の拍動の減弱,thrillの触知や血管雑音の聴取が症候としてあげられる.

危険因子のコントロールは必須の治療であり1389),喫煙,糖尿病,高脂血症,高血圧の有無を確認する.

9.3.3 検査法

以下に示す検査法のうち,通常,四肢血圧測定と画像検査を組み合わせて行う.足関節上腕血圧比(ABI)に加えて画像検査を行うのが基本だが,病状により適切な検査を

選択するとともに,侵襲性の低いものを優先する. a.四肢血圧測定i.ABI

PADの診断に必須の検査法である.足関節収縮期血圧を上腕収縮期血圧の左右のうち高い方で除したものである.0.90以下では主幹動脈の狭窄が疑われ,1.40より高値ではマンシェットによる駆血が困難な状態を示し,動脈の高度石灰化の存在が疑われる1389).ACC/AHAのガイドラインでは,ABI 0.91~0.99は境界値と定義されている1390).また,間歇性跛行の重症度評価や神経性跛行との鑑別に運動負荷を併用したABI測定も行われる. ii.足趾血圧と足趾上腕血圧比(TBI)

足趾動脈の石灰化は足関節レベルより少ないため,腎不全や糖尿病など動脈石灰化が高度な症例では,ABIよりもTBIのほうが,より正確な測定が期待できる.TBIのカットオフ値は0.6~0.7とされている1391). b.画像検査

PADに対するスクリーニングや術前検査として,従来は侵襲的な血管造影が主体であったが,近年はエコー法やCT,MRIが中心的な役割を果たしている. i.エコー法

エコー法はベッドサイドで施行でき,放射線被曝がなく,造影剤も必要としない非侵襲的な検査法である.血管壁の性状や内腔の形態評価に加え,高い時間分解能を活かし,カラードプラ法やパルスドプラ法で血行動態を評価することが可能で,形態学的に境界域の狭窄性病変でも,血行動態学的に有意な狭窄か否かの判定ができるため,病態の把握にすぐれた検査法でもある.しかし,欠点として,施行者の技量に依存すること,腸骨動脈領域では消化管のガスにより十分な観察が困難となること,下腿動脈の詳細な全体像の把握も難しい場合があることが挙げられる1391). ii.CT

低侵襲的画像検査法の一つだが,放射線の被曝とヨード造影剤投与に関連する合併症のリスクがある.末梢血管の評価だけでなく,大血管,実質臓器の評価を同時に行うことも可能であるため,血管疾患の多くで利用が推奨される1392).単純CTおよび造影早期相で評価され,単純CTでは動脈壁の石灰化を観察し,造影早期相では内腔の評価を行う.16列以上のMDCTによるCTAの診断能は感度95 ~99%,特異度94~98%と報告されている1393, 1394).CTは石灰化を含めた血管壁の性状評価に有用だが,高度の石灰化を伴う病変やステント留置例で,正確な内腔評価が困難となる場合がある.この弱点を克服するため,サブトラクション法などの新たな撮像法も開発されている1395-1397).

表65 PAD の診断のための検査法の推奨とエビデンスレベル

推奨クラスエビデンス

レベルMinds

推奨グレードMinds

エビデンス

分類

ABI I B B IVa

TBI IIa C C1 IVb

超音波検査I C B IVb

CTA I C B IVb

MRA I C B IVb

血管造影I C C1 VI

iii.MRI

MRIは放射線被曝を伴わず,石灰化に妨害されずに血管内腔を評価できる利点があるが,CTと比較して空間分解能に劣り,石灰化情報を得られない欠点がある.また,体内留置デバイスやインプラントを有する症例では撮像が制限される場合があり,安全性の確認が必須である1391).

PADの診断に利用されるMRIの撮像法は,造影MRAと非造影MRAに大別される.造影MRAの診断精度は感度 97%,特異度96%とCTAとほぼ同等で1398),血流の速度や方向,乱流に影響されにくく,比較的短時間で広範囲の撮像が可能である1391).一方,ガドリニウム造影剤にはNSFのリスクがあるため1399),腎機能低下例では代替の検査法を考慮する必要がある.とくにPAD患者には高齢者が多く,低腎機能の症例も多いため,造影MRAの適応は慎重に判断する必要がある.

非造影MRAは造影剤を使用せずに下肢動脈を描出する撮像法で,造影MRAの代替手段の一つである.従来のタ

イム・オブ・フライト法に加えて,fresh blood imaging法などの撮像法も臨床応用されている.非造影MRAの診断能は,造影MRAと比較して,感度85.4%,特異度75.8%と報告されているが1400),末梢病変の正確な描出や金属ステントの内腔評価には制限がある1394, 1401). iv.血管造影

動脈内にカテーテルを挿入し,造影剤を直接動脈内に投与することで,選択的に動脈の内腔を評価する方法である.侵襲的な検査法であり,カテーテル挿入ルートに関連する出血性合併症や塞栓症のリスクがある.また,放射線被曝,ヨード造影剤に関連する合併症リスクも存在する.

血管造影は空間分解能が高く,狭窄や閉塞などの形態診断にすぐれるとともに,血流動態の評価も可能である.また,病変前後の圧較差の計測など血行力学的評価も同時に可能で,血管内治療時のガイドとしても用いられる1391).

総括

冒頭にも述べたように近年の循環器疾患画像診断は進歩が目覚ましい.慢性冠動脈疾患の診療でも,非侵襲的画像診断の検査数がこの数年増加し続けている.また侵襲的診断法も,技術的進歩とともに多くの臨床の場で活用されている.どちらも病態把握や治療に直結する重要な情報を提供する不可欠な手法になっている.

CTなどの非侵襲的画像診断法で発見された病変に対して,臨床症状あるいは虚血(機能的狭窄)の有無に関係なく,血行再建術が多数実施されるという状況も指摘され,医療の進歩がさらなる医療費の押し上げへと導いていることが指摘されている.近年では慢性冠動脈疾患における血行再建術の適用に,なんらかの虚血を示すことが求められるようになり,ますます画像診断法の効率的な利用が期待されている.画像診断の役割として重視されるべきことは,治療方針

の決定および予後に対するインパクトである.これを明確にするためには,数多くの大規模臨床試験が必要である.これまでは十分なエビデンスが蓄積されていなかったが,最近では国内外で多くのエビデンスが蓄積されつつある.これらを考慮のうえ,循環器疾患の中でもっとも罹患率の高い慢性冠動脈疾患の非侵襲的診断をどのように実施するのが望ましいか,また侵襲的検査をどのように活用するのがよいかを,現時点での入手可能なエビデンスとわが国の医療の現状を基にしてガイドラインとしてまとめた.新しいこころみとして,それぞれの記載について,エビデンスに基づいた推奨クラスも付記し,臨床の現場で利用しやすいように配慮した.このガイドラインが多くの臨床の場で活用されることを念じている.

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門

の長と共同研究の立場にある場合)

顧問株保有・

利益特許使用料講演料原稿料研究費奨学寄附金寄附講座その

他顧問株特

許研究費奨学寄附金

班長:山岸 正和アステラス・アムジェン・バイオファーマ第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムMSDアステラス製薬アボットバスキュラージャパンバイエル薬品ファイザー塩野義製薬富士薬品小野薬品工業大塚製薬帝人ファーマ田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業班長:玉木 長良日本メジフィジックス富士フィルムRI ファーマ班員:赤阪 隆史アステラス・アムジェン・バイオファーマアボットバスキュラージャパンセントジュードメディカルジャパン第一三共日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共Infraredxアシストジャパンアステラス製薬セントジュードメディカルジャパンノバルティスファーマハートフロージャパンバイエル薬品ファイザー第一三共アボットバスキュラージャパンテルモグッドマンセントジュードメディカルジャパンボストン・サイエンティフィックジャパン班員:池田 隆徳バイエル薬品小野薬品第一三共ブリストル・マイヤーズ スクイブファイザーベーリンガー・インゲルハイムボストン・サイエンティフィック第一三共日本メドトロニック日本ライフライン班員:上嶋 健治サイトサポートインスティチュート班員:上村 史朗アステラス・アムジェン・バイオファーマアボット バスキュラー ジャパンサノフィテルモバイエル薬品第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス製薬アボット バスキュラー ジャパンサノフィテルモバイエル薬品ボストン・サイエンティフィック ジャパン塩野義製薬グッドマン大塚製薬大日本住友製薬第一三共班員:尾辻 豊フクダライフテックMSDアステラス製薬アボットバスキュラーノバルティスファーマボストン・サイエンティフィック第一三共製薬田辺三菱製薬武田薬品工業

付表 慢性冠動脈疾患診断ガイドライン:班構成員の利益相反(COI)に関する開示(2016 年1 月1 日~2018 年12 月31 日)

氏名参加者自身の申告事項配偶者・一親等親族または収入・財産を共有する者についての申告事項所属する組織・部門の長に関する申告事項(参加者が組織・部門

の長と共同研究の立場にある場合)

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班員:辻田 賢一(続き)セント・ジュード・メディカルテルモノバルティス ファーマバイエル薬品ファイザーフィデスワンブリストル・マイヤーズ スクイブボストン・サイエンティフィックジャパン塩野義製薬大塚製薬第一三共中外製薬田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メドトロニック日本ライフライン武田薬品工業班員:寺岡 邦彦イカロス出版イカロス出版班員:中嶋 憲一富士フイルムRI ファーマ日本メジフィジックス富士フイルムRI ファーマ班員:中田 智明MSDアステラス製薬トーアエイヨーブリストル・マイヤーズ スクイブツムラ大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム日本メジフィジックス富士フィルムRI ファーマ武田薬品工業日本メジフィジックス富士フィルムRI ファーマ班員:中谷 敏エドワーズライフサイエンスアボットバスキュラージャパン班員:野上 昭彦アボットメディカルジャパンブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共ジョンソン・エンド・ジョンソンディーブイエックス日本メドトロニック班員:野出 孝一MSDアステラス・アムジェン・バイオファーマアステラス製薬アストラゼネカイーライリリーバイエル薬品ファイザーアステラス製薬テルモバイエル薬品旭化成帝人ファーマ田辺三菱製薬アステラス製薬バイエル薬品ブリストルマイヤーズ第一三共帝人ファーマ武田薬品工業

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班員:野出 孝一(続き)小野薬品大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本イーライリリー日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業日本ベーリンガーインゲルハイム米国イーライリリーアンドカンパニー班員:野原 淳アステラス・アムジェン・バイオファーマアステラス製薬エージェリオンファーマシューティカルズサノフィ班員:平山 篤志アステラス・アムジェン・バイオファーマアステラス製薬アストラゼネカサノフィトーアエイヨーバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ大日本住友製薬第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアクティブメディカルアボットメディカルセント・ジュード・メディカルフクダ電子ホクシンメディカルボストン・サイエンティフィック ジャパン栗原医療器械店大塚製薬日本メドトロニック日本ライフラインバイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ第一三共班員:横井 宏佳フィリップス・ジャパンMSDアステラス・アムジェン・バイオファーマーアステラス製薬アストラゼネカアボットバスキュラーカージナルヘルス合同会社サノフィーテルモハートフロージャパン合同会社バイエル薬品ボストン・サイエンティフィック大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本バイオセンサーズ日本メジフィジックス日本メドトロニック武田薬品工業第一三共

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班員:吉岡 邦浩バイエル薬品班員:渡辺 昌文バイエル薬品大塚製薬日本ベーリンガーインゲルハイム第一三共アステラス製薬バイエル薬品小野薬品工業中外製薬日本メドトロニック協力員:海北 幸一バイエル薬品第一三共SBI ファーマノバルティスファーマバイエル薬品(受託研究)

バイエル薬品(産学共同研究)第一三共

協力員:笠井 督雄日本メジフィジックス協力員:加藤 恵理アストラゼネカブリストル・マイヤーズ スクイブ興和小野薬品工業第一三共田辺三菱製薬アストラゼネカ興和創薬小野薬品工業第一三共ボストン・サイエンティフィックジャパン協力員:川尻 剛照アステラス・アムジェン・バイオファーマアステラス製薬サノフィアステラス・アムジェン・バイオファーマ協力員:木曽 啓祐日本メジフィジックス富士フイルム富山化学協力員:桐山 智成日本メジフィジックス日本メジフィジックスエーザイ公益財団法人テルモ生命科学第一三共日本メジフィジックス富士フイルムRI ファーマ協力員:久米 輝善アボット バスキュラー ジャパンテルモアステラス製薬アボット バスキュラージャパンテルモグッドマン協力員:小菅 雅美第一三共協力員:小谷 英太郎ブリストル・マイヤーズ スクイブ小野薬品工業第一三共

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協力員:塩野 泰紹フィリップス・ジャパンアボットバスキュラージャパンボルケーノ・ジャパンInfraredx, Inc.アシストジャパンアステラス製薬アボットバスキュラージャパンセント・ジュード・メディカルハートフロー・ジャパンバイエル薬品ファイザー第一三共協力員:塩見 紘樹EP クルーズIQVIA サービスーズジャパン大塚製薬イーピーエスアステラス製薬エムアイディボストンサイエンティフィックジャパン大塚製薬大日本住友製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム武田薬品工業協力員:竹内 正明GE ヘルスケア・ジャパン和光純薬工業積水メディカルロシュ・ダイアグノスティックスアボットジャパンベックマン・コールター協力員:田中 信大アボットバスキュラージャパンセント・ジュード・メディカルボストン・サイエンティフィックボルケーノ・ジャパン第一三共協力員:田中 良一一般社団法人日本臨床研究フォーラム協力員:野村 章洋キュア・アップ協力員:廣 高史ボストン・サイエンティフィックジャパン協力員:深町 大介サノフィ第一三共

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協力員:松尾 仁司Abott vascular Boston Scientific Phillips Phillips Volcanoアステラス・アムジェンカネカ第一三共日本メジフィジックス富士フィルムRI協力員:松本 直也日本メジフィジックス富士フイルムRI ファーマ富士フイルムRI ファーマ協力員:宮内 克己MSDアステラスアステラス・アムジェンサノフィバイエルブリストル・マイヤーズ スクイブベーリンガー日本ベーリンガー第一三共武田薬品工業協力員:宮川 正男日本メジフィジックス富士フイルムRI ファーマ協力員:山田 祥岳公益財団法人 上原記念生命科学財団協力員:渡邉 哲第一三共ファイザーアステラス製薬外部評価委員:尾崎 行男第一三共武田薬品工業大日本住友製薬外部評価委員:香坂 俊アストラゼネカバイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブバイエル薬品第一三共外部評価委員:清水 渉バイエル薬品ファイザーブリストル・マイヤーズ スクイブベーリンガー小野薬品工業第一三共日本ベーリンガーインゲルハイムアステラス製薬エーザイセント・ジュード・メディカルノバルティスバイエル薬品ファイザーブリストルベーリンガー小野薬品工業大塚製薬第一三共田辺三菱製薬日本ベーリンガーインゲルハイム

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外部評価委員:安田 聡バイエル薬品ブリストル・マイヤーズ スクイブ武田薬品工業サノフィアストラゼネカ第一三共IQVIA ジャパンJSRアクテリオンファーマーシューティカルズジャパンアボットバスキュラージャパンクインタイルズジャパンテルモバイエル薬品武田薬品工業バイエル薬品武田薬品工業第一三共外部評価委員:吉野 秀朗武田薬品工業*法人表記は省略*以下の構成員については特に申告事項なし班 員:船橋 伸禎班 員:望月 輝一班 員:三浦 大協力員:浅沼 俊彦協力員:石川 友一協力員:大原 貴裕協力員:神山 浩協力員:北川 覚也協力員:城戸 輝仁協力員:木下 利雄協力員:倉田 聖協力員:栗栖 智協力員:佐藤 明協力員:滝 淳一協力員:田中 敦史協力員:中橋 卓也協力員:中原 健裕協力員:橋本 暁佳協力員:林 研至協力員:東 将浩協力員:吉永 恵一郎協力員:和田 英樹

文献

1 日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2009年度合同研究班報告):心臓核医学検査ガイドライン(2010

年改訂版).http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2010tamaki.h.pdf 2. 日本循環器学会.循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2007-2008年度合同研究班報告):冠動脈病変の非侵襲的診断法に関するガイドライン.Circ J 2009; 73, Suppl III. http://www.j-circ. or.jp/guideline/pdf/JCS2010_yamashina_h.pdf 3. Minds診療ガイドライン選定部会 監修.福井次矢,吉田雅博,山口直人, 編.Minds診療ガイドライン作成の手引き 2007.医学書院 2007. 4. 日本動脈硬化学会. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版.日本動脈硬化学会 2017. 5. Mark DB, Shaw L, Harrell FE, et al. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med 1991; 325: 849-853. PMID: 1875969 6. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, et al. ACC/AHA Guidelines for Exercise Testing. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). J Am Coll Cardiol 1997; 30: 260- 311. PMID: 9207652 7. Gianrossi R, Detrano R, Mulvihill D, et al. Exercise-induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease. A meta-analysis. Circulation 1989; 80: 87-98. PMID: 2661056 8. Garber AM, Solomon NA. Cost-effectiveness of alternative test strategies for the diagnosis of coronary artery disease. Ann Intern Med 1999; 130: 719-728. PMID: 10357690 9. Lee TH, Boucher CA. Clinical practice. Noninvasive tests in patients with stable coronary artery disease. N Engl J Med 2001; 344: 1840- 1845. PMID: 11407346 10. Pearson TA. New tools for coronary risk assessment: what are their advantages and limitations? Circulation 2002; 105: 886-892. PMID: 11854132 11. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). Circulation 2002; 106: 1883-1892. PMID: 12356646 11a. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al. Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013; 128: 873-934. PMID: 23877260 12. Schartl M, Beckmann S, Bocksch W, et al. Stress echocardiography in special groups: in women, in left bundle branch block, in hypertension and after heart transplantation. Eur Heart J 1997; 18 Suppl: D63-D67. PMID: 9183613 13. 村山正博,太田嘉城,大津文雄,他.日本心電図学会 運動負荷心電図の標準化に関する小委員会 1994年報告─我が国における運動負荷心電図検査の実態.心電図 1996; 16: 185-208. 14. Stuart RJ, Ellestad MH. National survey of exercise stress testing facilities. Chest 1980; 77: 94-97. PMID: 7351157 15. Bruce RA, Blackmon JR, Jones JW, et al. Exercising testing in adult normal subjects and cardiac patients. Pediatrics 1963; 32 Suppl: 742-756. PMID: 14070531 16. 斎藤宗靖.心臓病と運動負荷試験 第2版.中外医学社 1993. 17. American College of Sports Medicine. Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 3rd Edition. Lea& Feibiger, 1986. 18. Borg G. Perceived exertion as an indicator of somatic stress. Scand J Rehabil Med 1970; 2: 92-98. PMID: 5523831 19. Pruvost P, Lablanche JM, Beuscart R, et al. Enhanced efficacy of computerized exercise test by multivariate analysis for the diagnosis of coronary artery disease. A study of 558 men without previous myocardial infarction. Eur Heart J 1987; 8: 1287-1294. PMID: 3325288 20. Myers J, Froelicher VF. Exercise testing. Procedures and implementation. Cardiol Clin 1993; 11: 199-213. PMID: 8508447 21. Cohn PF, Vokonas PS, Herman MV, et al. Postexercise electrocardiogram in patients with abnormal resting electrocardiograms. Circulation 1971; 43: 648-654. PMID: 5578841 22. Miranda CP, Lehmann KG, Froelicher VF. Correlation between resting ST segment depression, exercise testing, coronary angiography, and long-term prognosis. Am Heart J 1991; 122: 1617-1628. PMID: 1957757 23. Barlow JB. The “false positive” exercise electrocardiogram: value of

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